Oncologia Ginecologica (Spanish Edition)

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Av. Príncep d’Astúries, 61, 8.° 1.ª 08012 Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: [email protected] Coordinadora de la traducción Mónica María Ramos Centeno, Linguavox S.L. y Starcell S.L. Revisión científica

Dr. Jon Aizpurua, Director de Ginecología y Obstetricia, Grupo IVF Spain (www.ivf-spain.com); Starcell S.L. El editor no es responsable de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que contiene. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos e interacciones farmacológicos que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico. Se insta al lector a consultar los prospectos informativos de los fármacos para obtener la información referente a las indicaciones, contraindicaciones, dosis, advertencias y precauciones que deben tenerse en cuenta. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2010 Wolters Kluwer Health España, S.A., Lippincott Williams & Wilkins ISBN edición española: 978-84-96921-66-5 Primera edición española de la obra original en lengua inglesa Gynecologic Oncology, 5th edition, de Jonathan S. Berek y Neville F. Hacker, publicada por Lippincott Williams & Wilkins. Copyright © 2010 Lippincott Williams & Wilkins 530 Walnut Street Philadelphia, PA 19106 (USA) LWW.com ISBN edición original: 978-0-7817-8807-6 Composición: Servei Gràfic NJR, S.L. Impresión: RR Donnelley-Shenzhen Impreso en: China A nuestras esposas, Deborah y Estelle; y a nuestras pacientes, cuyo valor frente a la adversidad nos inspira para seguir adelante con nuestra labor.

Colaboradores

Spencer R. Adams, M.D. Assistant Clinical Professor, Department of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California; Santa Monica-UCLA and Orthopedic Hospital, Santa Monica, California

Barbara L. Anderson, Ph.D. Professor, Department of Psychology and Obstetrics and Gynecology, The Ohio State University, Columbus, Ohio

Walter F. Baile, M.D. Professor, Department of Behavioral Science and Psychiatry; Psychiatrist and Director, Program for Interpersonal Communication and Relationship Enhancement (I*CARE), Faculty Development, M.D. Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston, Texas

Andrew Berchuck, M.D. Professor and Director, Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina

Ross S. Berkowitz, M.D. William H. Baker Professor of Gynecology, Department of Obstetrics and Gynecology, Harvard Medical School; Director of Gynecologic Oncology, Co-Director, New England Trophoblastic Disease Center, Brigham and Women’s Hospital, Dana Farber Cancer Institute,

Boston, Massachusetts

Carlos A. Brun, M.D. Department of Anesthesia, Stanford University School of Medicine, Stanford, California

Robert Buckman, M.B.B.S., Ph.D. Professor, Department of Medicine, University of Toronto; Medical Oncologist, Consultant in Education and Communication, Princess Margaret Hospital, Toronto, Ontario

Michael Campion, M.D. Director of Preinvasive Disease, Gynaecological Cancer Centre, Royal Hospital for Women, Randwick, New South Wales, Australia

Kristen M. Carpenter, Ph.D. Postdoctoral Fellow, Department of Psychology, The Ohio State University, Columbus, Ohio

Daniel W. Cramer, M.D. Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology, Harvard Medical School, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts

Oliver Dorigo, M.D., Ph.D. Assistant Professor, Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California

Maurize L. Druzin, M.D. Charles B. and Ann L. Johnson Professor and Chief,

Division of Maternal Fetal Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Stanford University School of Medicine; Chief of Obstetrics, Lucile Packard Children’s Hospital, Stanford, California

Patricia J. Eifel, M.D. Professor, Department of Radiation Oncology, MD Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston, Texas

Michael L. Friedlander M.B.Ch.B., Ph.D. Conjoint Professor of Medicine, University of New South Wales, Director of Medical Oncology, The Prince of Wales Hospital, Randwick, Sydney, Australia

Donald P. Goldstein, M.D. Professor of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Harvard Medical School; Senior Scientist, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts

Richard Grady, M.D. Associate Professor, Department of Urology, The University of Washington; Fellowship Program Director, Department of Surgery and Urology, Seattle Children’s Hospital, Seattle, Washington

Armando E. Giuliano, M.D. Chief of Science and Medicine, Department of Breast and Endocrine, John Wayne Cancer Institute; Director, John Wayne Cancer Institute Breast Center,

Saint John’s Health Center, Santa Monica, California

Kenneth D. Hatch, M.D. Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Arizona School of Medicine, University Medical Center, Tucson, Arizona

Michael R. Hendrickson, M.D. Professor, Department of Pathology, Stanford University School of Medicine; Director of Surgical Pathology, Stanford Hospital and Clinics, Stanford, California

Amreen Husain, M.D. Associate Professor and Associate Director, Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Stanford University School of Medicine, Stanford Cancer Center, Stanford, California

Ian Jacobs, M.B.B.S., M.D. Dean and Professor, Faculty of Biomedical Sciences, University College London, Department of Gynaecological Oncology, Institute for Women’s Health; Consultant, Gynaecological Oncology, University College Hospital London, London, England, United Kingdom

Margrit Juretzka, M.D., M.S. Assistant Professor, Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Stanford University School of Medicine, Stanford Cancer Center, Stanford, California

Christina S. Kong, M.D. Associate Professor, Department of Pathology, Stanford University School of Medicine; Director of Cytopathology, Stanford Hospital and Clinics, Stanford, California

Laura Kruper, M.D. Assistant Professor, Department of General and Oncologic Surgery; Breast Cancer Surgeon, Women’s Health Center, City of Hope National Medical Center, Duarte, California

Roger M. Lee, M.D. Assistant Clinical Professor, Department of Internal Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California; Santa Monica-UCLA and Orthopedic Medical Center, Santa Monica, California

Anna O. Levin, B.A. Graduate Research Associate, Department of Psychology, The Ohio State University, Columbus, Ohio

J. Norelle Lickiss, M.D. Clinical Professor, Central Clinical School Sydney Medical School, University of Sydney; Senior Staff Specialist, Department of Palliative Care, Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, New South Wales, Australia

Teri A. Longacre, M.D. Professor, Department of Pathology, Stanford University School of Medicine,

Associate Director of Surgical Pathology, Stanford Hospital and Clinics, Stanford, California

Maurie Markman, M.D. Vice President for Clinical Research, M.D. Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston, Texas

Ranjit Manchanda, M.B.B.S. Clinical Research Fellow, Department of Gynaecological Oncology, Gynaecological Cancer Research Centre, Institute for Women’s Health, University College London, London, England, United Kingdom

Otoniel Martínez-Maza, Ph.D. Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, and Microbiology, Immunology & Molecular Genetics, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los, Angeles, California

Larry G. Maxwell, M.D. Professor, Department of Obsterics and Gynecology, Uniformed Service University, Bethesda, Maryland; Chief, Division of Gynecology, Walter Reed Army Medical Center, Washington, DC

Usha Menon, M.D. Head, Gynaecological Cancer Research Centre, Department of Gynaecological Oncology, Gynaecological Cancer Research Centre, Institute for Women’s Health, University College London; Consultant Gynaecologist, University College London, London, England, United Kingdom

Jennifer A. M. Philip, Ph.D., M. Med., M.B.B.S. Deputy Director, Centre for Palliative Care Education & Research, Collaborative Centre of the University of Melbourne; Deputy Director, Palliative Medicine, Department of Medicine, St. Vincent’s Hospital, Fitzroy, Victoria, Australia

Norman W. Rizk, M.D. Berthold and Bell N. Guggenhime Professor in Medicine, Senior Dean of Clinical Affairs, Stanford University School of Medicine, Stanford, California

Samuel A. Skootsky, M.D. Professor, Department of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California

Iain M. Smith, M.D. Assistant Clinical Professor, Department of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California

Anil K. Sood, M.D. Professor, Department of Gynecologic Oncology and Cancer Biology, M.D. Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston, Texas

Prefacio a la primera edición Casi a principios de siglo, William Osler afirmaba: “El ejercicio de la medicina es un arte basado en la ciencia”. Esa breve caracterización de nuestra profesión sigue siendo cierta, a pesar de que nos acercamos al próximo siglo rodeados de brillantes y vertiginosos descubrimientos científicos.

Algunos aspectos de nuestro trabajo, como la compasión y las habilidades básicas de obtención de una historia o la realización de una exploración física, son o deberían ser comunes a todos los médicos y no han sufrido apenas cambios tras un siglo de investigación. Desde otro punto de vista, la ciencia y la tecnología han ampliado y diversificado en gran medida las habilidades técnicas necesarias en la especialidad, lo que podríamos llamar el “trabajo manual”, del término griego original “techne”. Así pues, las habilidades especiales necesarias para un oncólogo ginecológico proceden no sólo de la experiencia y la práctica, sino también de la expansión del conocimiento en otras muchas ramas de la ciencia. De hecho, de los avances en obstetricia y ginecología, además de en otras disciplinas, ha surgido la subespecialidad de Oncología ginecológica. No obstante, técnica y ciencia no están vinculados únicamente por su ascendencia. Su relación sigue siendo de interdependencia. Una de las virtudes permanentes de la medicina es que lo que se aprende en el laboratorio puede comprenderse incluso mejor a la cabecera del paciente, y que lo que se aprende de la experiencia con los pacientes contribuye a orientar la investigación científica. Esta interconexión estimula a los profesionales de la medicina a seguir siendo estudiantes a lo largo de toda su vida, de modo que se convierten también en los mejores profesores de medicina clínica. En este contexto de tradición científica, Jonathan S. Berek y Neville F. Hacker, con las contribuciones de prestigiosos colegas de su propia disciplina y de campos adyacentes, han reunido la información necesaria para que los clínicos desarrollen la perspicacia y las habilidades que se requieren para comprender y cuidar a las mujeres que padecen tumores. Este libro es una buena muestra de la indivisibilidad de la técnica y la ciencia en la medicina. Los dos coordinadores (uno en Los Angeles y otro en Sydney) trabajaron y estudiaron juntos durante 7 años en el mismo hospital y laboratorio y siguen manteniendo una fructífera colaboración intelectual desde ambos lados del Océano Pacífico. Sherman M. Mellinkoff, M.D. Dean Emeritus Professor of Medicine University of California, Los Angeles School of Medicine Los Angeles, California

Prefacio La Oncología ginecológica evolucionó lentamente como subespecialidad de la Ginecología y Obstetricia desde que el concepto se introdujo por primera vez en Estados Unidos en 1973. Canadá, Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda adoptaron el concepto en los 15 años siguientes y, más tarde, lo hicieron los países europeos. Aunque la oncología ginecológica ha sido practicada por los facultativos de Europa Occidental durante muchos años, su reconocimiento oficial como subespecialidad es mucho más reciente. La Europa del Este, India y gran parte de Asia todavía no han reconocido oficialmente esta disciplina. Con la subespecialización, la investigación sobre el cáncer ginecológico ha prosperado tanto a nivel clínico como molecular, y la acumulación de conocimientos ha crecido exponencialmente. El resultado del desarrollo de equipos que colaboran a nivel internacional como el Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) fue la incorporación de gran número de pacientes a los ensayos clínicos en un período de tiempo relativamente corto. Así mismo, el proyecto internacional Genoma Humano preparó el terreno para una mejora de la comprensión de la base genética del cáncer y facilitó el desarrollo de las terapias dirigidas. Las primeras cuatro ediciones de nuestro libro se titularon Oncología ginecológica práctica, y es ahora, en reconocimiento a su duradera utilidad, cuando Lippincott Williams & Wilkins ha rebautizado la quinta edición como Oncología ginecológica, de Berek & Hacker. La edición anterior fue traducida al chino y al español, lo que demuestra el interés internacional suscitado por esta obra. Esta nueva edición conserva el formato y el estilo básicos de las ediciones anteriores y se divide en cuatro secciones: principios generales, localizaciones de la enfermedad, cuestiones médicas y quirúrgicas, y calidad de vida. Se han revisado por completo todos los capítulos y se ha incorporado una revisión crítica de la literatura reciente. Igual que en las ediciones anteriores, donde no se ofrecen pruebas de primera mano, hemos aportado nuestros sesgos personales y hemos tratado de justificarlos con las referencias adecuadas a la literatura disponible. En esta edición hemos añadido un capítulo sobre el cáncer en el embarazo. Este libro no habría sido posible sin la colaboración de nuestros coautores, todos ellos reconocidos expertos en su campo. Hemos reclutado como autor al Dr. Michael Friedlander, reconocido internacionalmente como autoridad en el tratamiento del cáncer ginecológico. Durante las últimas dos décadas, ha ejercido como oncólogo asesor en el Royal Hospital for Women de Sydney, Australia, y su participación confiere solidez a los capítulos sobre el cáncer cervical, endometrial y ovárico. Nuestro más profundo agradecimiento a Tim Hengst y George Barile por sus fantásticas ilustraciones y dibujos,

y a Deborah Berek por su valiosa contribución al diseño y la redacción. Agradecemos a Estelle Hacker su ayuda con el manuscrito. Nuestro sincero agradecimiento a Kerry Garcia por su colaboración en Stanford. Apreciamos la importante contribución del personal de Lippincott Williams & Wilkins, especialmente de Sonya Seigafuse, Nicole Walz, Kerry Barrett y Daisy Sosa de Macmillan. Por último, hacemos extensivo nuestro agradecimiento a Charley Mitchell, que ha apoyado nuestro libro desde el principio. En Stanford, agradecemos la generosidad de nuestros benefactores, especialmente Nicole Kidman y el Stanford Women’s Cancer Program, así como el apoyo de nuestros colegas, Beverly Mitchell, directora del Stanford Cancer Center, y Dean Philip Pizzo, de la Stanford University School of Medicine. En Sydney, reconocemos la labor de nuestro Gynaecological Oncology Research Committee, especialmente de Aleco Vrisakis, nuestro presidente, y de Carmen Duncan, nuestra coordinadora de recaudación de fondos. En ambas instituciones, el apoyo constante de nuestros benefactores ha sido fundamental para la investigación y los programas clínicos sobre oncología ginecológica. Nuestro libro se ha escrito principalmente para especialistas en oncología ginecológica y colegas que inician su formación en esa especialidad, ginecólogos especialistas, y también oncólogos médicos y oncólogos especializados en radiación, cuyas prácticas constituyen un componente significativo del tratamiento del cáncer ginecológico. Ofrecemos este libro a aquellos que se esfuerzan por mejorar la asistencia a las mujeres con cánceres ginecológicos. Jonathan S. Berek Neville F. Hacker

Índice de capítulos Colaboradores Prefacio a la primera edición de Sherman M. Mellinkoff Prefacio

Sección I Capítulo 1: Principios Biología y genética generales G. Larry Maxwell Anil Sood

Andrew Berchuck

Capítulo 2: Estrategias biológicas, dirigidas e inmunitarias de tratamiento Oliver Dorigo Otoniel Martínez-Maza Jonathan S. Berek

Capítulo 3: Quimioterapia Maurie Markman

Capítulo 4: Radioterapia Patricia J. Eifel

Capítulo 5: Patología Christina S. Kong Teri A. Longacre Michael R. Hendrickson

Capítulo 6: Epidemiología y bioestadística Daniel W. Cramer

Capítulo 7: Marcadores tumorales y detección del cáncer Ranjit Manchando Ian Jacobs Usha Menon

Sección II Capítulo 8: Localizaciones Enfermedad preinvasiva Michael J. Campion de la enfermedad Capítulo 9: Cáncer cervical Neville F. Hacker Michael L. Friedlander

Capítulo 10: Cáncer uterino

Neville F. Hacker Michael Friedlander

Capítulo 11: Cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio y peritoneal Jonathan S. Berek Michael Friedlander Neville F. Hacker

Capítulo 12: Cáncer de células germinales y otros cánceres ováricos no epiteliales Jonathan S. Berek Michael Friedlander Neville F. Hacker

Capítulo 13: Cáncer vulvar Neville F. Hacker

Capítulo 14: Cáncer vaginal Neville F. Hacker

Capítulo 15: Neoplasia trofoblástica gestacional Ross S. Berkowitz Donald P. Goldstein

Capítulo 16: Enfermedad mamaria Laura Kruper Armando E. Giuliano

Capítulo 17: Cáncer y embarazo Amreen Husain Maurice Druzin

Sección III Capítulo 18: Cuestiones Valoración preoperatoria, terapéutica médica médicas y y cuidados intensivos quirúrgicas M. Iain Smith Roger M. Lee

Spencer R. Adams Samuel A. Skootsky

Capítulo 19: Tratamiento nutricional Carlos Brun Norman Rizk

Capítulo 20: Técnicas quirúrgicas Jonathan S. Berek Margrit Juretzka

Capítulo 21: Laparoscopia y robótica Margrit Juretzka Kenneth D. Hatch

Capítulo 22: Evisceración pélvica Kenneth D. Hatch Jonathan S. Berek

Sección IV Capítulo 23: Calidad de vida Técnicas comunicativas Robert Buckman Walter F. Baile

Capítulo 24: Alivio de los síntomas y cuidados paliativos Jennifer A. M. Philip J. Morelle Lickiss

Capítulo 25: Cuestiones psicológicas Anna O. Levin Kristen M. Carpenter Barbara L. Andersen 86° Índice alfabético de materias Índice alfabético de materias

El cáncer es una enfermedad compleja producida por alteraciones genéticas y epigenéticas que afectan a la proliferación, la senescencia y la muerte celulares (fig. 1-1). Las alteraciones subyacentes al desarrollo de los distintos tipos de cáncer poseen una etiología diversa, si bien la pérdida de mecanismos de reparación del ADN desempeña a menudo un papel importante al permitir la acumulación de mutaciones. Se han identificado los cambios moleculares responsables de que una célula normal llegue a ser maligna, pero su espectro varía considerablemente entre los distintos tipos de cáncer. El fenotipo maligno se caracteriza también por su capacidad de invadir los tejidos circundantes y extender una metástasis. El desarrollo de un cáncer provoca

una respuesta molecular importante en el microentorno local, respuesta que se caracteriza por la incorporación de elementos del estroma, por ejemplo nuevos vasos sanguíneos, así como por una actividad inmunitaria activa. Estos fenómenos secundarios desempeñan un papel fundamental en la evolución y avance de los tumores cancerígenos. Aunque la patogenia molecular de los cánceres ginecológicos sólo ha sido explicada en parte, los avances en la comprensión de estas enfermedades permiten mejoras en el diagnóstico, el tratamiento y la prevención. Los apartados iniciales de este capítulo resumen lo que se conoce sobre los mecanismos moleculares básicos implicados en el desarrollo de los tumores cancerígenos y en la evolución del fenotipo maligno. En los últimos apartados, se resumen las alteraciones moleculares características de los cánceres ginecológicos.

Regulación del crecimiento Proliferación El número de células de los tejidos normales se regula estrictamente por un mecanismo de equilibrio entre la proliferación y la muerte celular. En la vía final habitual para la división celular intervienen distintos «interruptores» moleculares que controlan la progresión del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S de la síntesis del ADN. Entre éstos figuran la proteína del retinoblastoma (Rb) y la proteína E2F, con sus diversas ciclinas, cinasas dependientes de ciclinas (CDK) e inhibidores de CDK reguladores. También están re gulados por ciclinas y CDK los procesos que permiten la evolución de la fase G2 a la mitosis y la división celular (fig. 1-2). En algunos tejidos, como la médula ósea, la epidermis y el tracto gastrointestinal, la vida de las células maduras es relativamente corta y se requieren altos índices de proliferación de las células progenitoras para mantener la población. En otros tejidos, como el hígado, los músculos y el cerebro, las células tienen una vida larga y la proliferación es escasa. Por mecanismos moleculares complejos se ha evolucionado hacia una proliferación cuidadosamente regulada, y esto implica un equilibrio perfectamente ajustado entre las señales estimulantes e inhibidoras del crecimiento.

Figura 1-1 Papel de la proliferación, la muerte celular, la senescencia y el daño del ADN en el desarrollo del cáncer.

Figura 1-2Regulación de la detención del ciclo celular en la fase G1 por inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas (CDK). A) Detención del ciclo celular. B) Progresión del ciclo celular.

La desregulación de la proliferación celular es uno de los principales sellos identificativos del cáncer. Es posible que exista un aumento de la actividad de los genes encargados de estimular la proliferación (oncogenes) o una pérdida de genes inhibidores del crecimiento (supresores de tumores), o que se den ambas circunstancias a la vez. En el pasado se creía que, con toda probabilidad, el

cáncer se debía únicamente a un aumento de la velocidad del proceso de proliferación o a un aumento de la cantidad de células en proliferación. Sin embargo, aunque el incremento de la proliferación es característico de muchos cánceres y resulta un atractivo objetivo terapéutico (1), el número de células cancerígenas en proceso de división y el tiempo requerido para que se cumpla un ciclo celular no son significativamente diferentes entre muchas células cancerígenas y las correspondientes células normales del mismo linaje. La alteración de la regulación de la proliferación es sólo uno de los múltiples factores que contribuyen a la transformación maligna.

Muerte celular Además de ser estimulado por un aumento de la proliferación, el crecimiento de un cáncer puede atribuirse también a la resistencia celular a la muerte. Se han descrito, al menos, tres procesos diferentes de muerte celular: apoptosis, necrosis y autofagia (2). Estos tres procesos pueden tener lugar simultáneamente dentro de un tumor, y los métodos para distinguirlos entre sí distan mucho de ser perfectos.

Apoptosis El término apoptosis procede del griego y alude a un proceso similar a la muerte y caída de las hojas de un árbol. La apoptosis es un proceso activo y dependiente de energía que implica la rotura del ADN por la acción de las endonucleasas y la de las proteínas por la acción de unas proteasas denominadas caspasas. Morfológicamente, la apoptosis se caracteriza por la condensación cromatínica, la aparición de burbujas nucleares y citoplasmáticas y la contracción celular. Los procesos moleculares que inciden sobre la apoptosis en respuesta a diversos estímulos son complejos y se conocen sólo parcialmente (3), pero se han descubierto varios marcadores fiables de la apoptosis, como son la annexina V, la activación de la caspasa 3 y la fragmentación del ADN (4). Estímulos externos como el factor de necrosis tumoral, el ligando inductor de apoptosis vinculado al factor de necrosis tumoral, la síntesis de ácidos grasos (FAS, fatty acid synthase) y otros ligandos que interactúan con los receptores de la superficie celular pueden inducir la activación de las caspasas y conducir a la apoptosis a través de una vía extrínseca (fig. 1-3). La vía intrínseca se activa en respuesta a una gran variedad de desencadenantes, incluidos los daños en el ADN y la carencia de factores de crecimiento. La vía intrínseca de la apoptosis se regula por medio de una interacción compleja de proteínas pro- y antiapoptóticas localizadas en la membrana mitocondrial y que afectan a su permeabilidad. Las proteínas que incrementan la permeabilidad permiten la liberación de citocromo C, el cual activa el complejo denominado apoptosoma, que desencadena la activación de las caspasas responsables de la apoptosis. Por el contrario, las proteínas que estabilizan las membranas mitocondriales inhiben la apoptosis. La primera gran intuición que llevó a la comprensión de la vía intrínseca de la apoptosis fue el descubrimiento de que el resultado de una translocación activadora del gen bcl-2 en linfomas de linfocitos B es la inhibición

prácticamente completa de la apoptosis (5). Estudios posteriores demostraron que el efecto antiapoptótico del bcl-2 se relaciona con la estabilización de la membrana mitocondrial. Por contra, otros genes relacionados con el bcl-2 (como el BAD, el BCL-XL y otros) también bloquean la apoptosis al inhibir la permeabilidad de la membrana. Otros genes de la familia BCL (como el BAX, el BAK y otros) incrementan la permeabilidad de la membrana y ejercen así una acción proapoptótica. Una mayor comprensión del complejo sistema de controles y compensaciones moleculares implicados en la regulación de la apoptosis ofrece posibilidades para los tratamientos de lucha contra el cáncer; en este momento, hay varias estrategias en fase de desarrollo (6). Además de limitar el número de células de una población, la apoptosis desempeña un papel importante en la prevención de la transformación maligna, lo que permite la eliminación de aquellas células que sufren daños genéticos. Tras una exposición celular a factores desencadenantes de mutaciones genéticas, como la radiación o sustancias cancerígenas, el ciclo celular se detiene para permitir la reparación del daño causado al ADN. Si la reparación del ADN no es suficiente, se desencadena un proceso de apoptosis para impedir la supervivencia de las células dañadas (fig. 1-1). Esto actúa como mecanismo de supervisión anticancerígena, al eliminar las células portadoras de mutaciones antes de que se transformen por completo. En este sentido, el gen supresor tumoral TP53 funciona como regulador decisivo de la detención del ciclo celular y la aparición de apoptosis en respuesta a un daño del ADN.

Necrosis La necrosis es un tipo de muerte celular, diferente de la apoptosis, que aparece como resultado de una compensación bioenergética (4). Entre los cambios morfológicos que desencadena figura el abultamiento de los orgánulos y la rotura de la membrana celular, que conducen a la pérdida de osmorregulación y a la rotura de la célula. La necrosis es un proceso peor regulado que lleva al derrame del contenido proteico, lo que puede desembocar en una fuerte respuesta inmunitaria. En esto contrasta con la silenciosa eliminación celular por apoptosis, que normalmente desencadena una respuesta inmunitaria mínima. Hay indicios de que ciertas sustancias pueden incrementar la muerte necrótica en tumores, lo que puede estimular una respuesta inmunitaria antitumoral beneficiosa.

Figura 1-3Vías de apoptosis. RE, retículo endoplasmático.

Autofagia La autofagia es un proceso potencialmente reversible en el cual una célula sometida a estrés «se come» a sí misma (4). Se ha identificado una gran variedad de factores de estrés que pueden producir autofagia (algunos de ellos pueden llevar incluso a la apoptosis), incluidas la carencia de factores de crecimiento y la acumulación de especies reactivas de oxígeno. A diferencia de la necrosis y la apoptosis, en las que la pérdida de integridad de las membranas nuclear y citoplasmática, respectivamente, son sucesos definitorios, la autofagia se caracteriza por la formación de vesículas citoplasmáticas autofágicas en las que quedan aisladas las proteínas y los orgánulos celulares. Esto permitiría la supervivencia de la célula en caso de que los orgánulos dañados pudiesen repararse. En cambio, si estas vesículas se fusionan con los lisosomas y provocan la degradación de sus contenidos, el proceso puede llevar a la muerte de la célula. Se ha demostrado que varios agentes terapéuticos contra el cáncer inducen la autofagia, mientras que la alteración dirigida de genes que participan en la autofagia, como el ATG5, puede inhibir la muerte celular (4).

Senescencia celular Las células normales sólo son capaces de dividirse un número limitado de veces antes de envejecer. La senescencia celular se regula a través de un reloj biológico vinculado al acortamiento progresivo de las secuencias repetitivas de ADN (TTAGGG) situadas en los extremos de cada cromosoma, denominadas telómeros. Se cree que los telómeros participan en la estabilización cromosómica y en la prevención de la recombinación durante la mitosis. En el momento de nacer, los cromosomas disponen de largas cadenas teloméricas (150000 bases) que se acortan progresivamente a un

ritmo de 50 a 200 bases cada vez que una célula se divide. El acortamiento telomérico es el reloj molecular causante de la senescencia (fig. 1-1). Las células malignas evitan a menudo la senescencia activando la expresión de la actividad telomerasa para evitar el acortamiento telomérico (7). La telomerasa consta de un complejo de ribonucleoproteínas cuyas subunidades proteínica y de ARN han sido ya identificadas. El componente de ARN funciona como una plantilla para la extensión telomérica, y la subunidad proteínica cataliza la síntesis de nuevas repeticiones teloméricas. Puede detectarse actividad de la telomerasa en un alto porcentaje de cánceres, incluido el cáncer ovárico (8,9), el cervical (10,11) y el de endometrio (12). Se ha sugerido que la presencia de telomerasa podría ser útil para el diagnóstico precoz del cáncer, pero la falta de especificidad supone un importante problema. En este sentido, el endometrio es uno de los tejidos adultos normales en los cuales la expresión de la telomerasa es más común (13), quizá porque durante los años fértiles este tejido experimenta cada mes un gran número de divisiones celulares completas a causa de su rápido crecimiento y renovación. Se están desarrollando tratamientos destinados a inhibir la telomerasa para revertir el estado de inmortalidad de las células cancerígenas y volver a hacerlas susceptibles de una senescencia replicativa normal (7).

Causas de las alteraciones genéticas Los cánceres humanos surgen como consecuencia de una serie de alteraciones genéticas y epigenéticas que conducen a la interrupción de los mecanismos de control del crecimiento normales, la muerte y la senescencia celular (14,15) . El daño genético puede ser hereditario o aparecer después del nacimiento como resultado de la exposición de la célula a procesos cancerígenos exógenos o procesos mutágenos endógenos (tabla 1-1). La incidencia de la mayoría de los cánceres aumenta con la edad porque, cuanto más se vive, más alta es la probabilidad de que una célula acumule el daño suficiente para llegar a transformarse por completo. Se cree que, como mínimo, son necesarias de tres a seis alteraciones para transformar completamente una célula. La mayoría de las células cancerígenas son inestables genéticamente, y esto conduce a una acumulación sustancial de cambios secundarios que influyen en la evolución del fenotipo maligno en términos de crecimiento, invasión, metástasis y respuesta al tratamiento, entre otras características. La inestabilidad genética también conduce al desarrollo de clones heterogéneos dentro de un tumor. Hay algunos indicios de que en un tumor que presente cierta resistencia al tratamiento existan células progenitoras (células madre) (16).

Propensión al cáncer hereditario Aunque la mayoría de los cánceres surgen ocasionalmente en la población a causa de un daño genético adquirido, las mutaciones hereditarias en genes propensos al cáncer son responsables de algunos casos. En las familias con estas mutaciones la incidencia de

tipos específicos de cáncer es alta, la edad de manifestación del cáncer es menor y no es excepcional que algunos individuos puedan verse afectados por múltiples cánceres primarios. Se han identificado ya muchos de los genes implicados en los síndromes de cáncer hereditario. Las formas más habituales de síndromes de cáncer hereditario predisponen al cáncer de mama u ovárico (BRCA1, BRCA2) y al cáncer de colon o de endometrio (genes del HNPCC) (tabla 1-2). En la tabla 1-2 se citan también otros síndromes de cáncer hereditario. Los genes relacionados con mayor frecuencia con los síndromes de cáncer hereditario son los supresores tumorales, seguidos de los genes reparadores del ADN. Sólo en contadas ocasiones aparecen mutaciones en la línea germinal de los oncogenes responsables de cánceres hereditarios. Aunque los individuos afectados son portadores de la alteración de la línea germinal en todas las células de su cuerpo, la propensión de estos genes al cáncer se caracteriza, paradójicamente, por un repertorio limitado de cánceres. Además, no hay relación entre los patrones de expresión de estos genes en los diversos órganos y el desarrollo de tipos de cáncer concretos. Por ejemplo, la expresión de BRCA1 es alta en los testículos, pero los hombres que heredan mutaciones en este gen no muestran predisposición al desarrollo de cáncer testicular. La penetrancia de los genes propensos al cáncer es incompleta, ya que no todos los individuos que heredan una mutación desarrollan cáncer. La aparición de cánceres en individuos portadores de mutaciones depende de la existencia de alteraciones genéticas adicionales.

Los síndromes de cáncer familiar descritos anteriormente se producen por mutaciones poco frecuentes que afectan a menos del 1 % de la población. Por otra parte, los polimorfismos genéticos comunes de baja penetrancia pueden afectar también a la propensión al cáncer, aunque en menor medida (17). Hay más de 10 millones de loci polimórficos en el genoma humano, y muchos de estos polimorfismos son frecuentes, es decir, el alelo más raro aparece en más del 5 % de los individuos. Aunque no se espera que los polimorfismos genéticos aumenten el riesgo lo suficiente como para producir cepas de cáncer familiar, su prevalencia relativamente alta sí podría explicar una parte importante de los cánceres clasificados actualmente como esporádicos. Por ejemplo, el 6 % de los judíos askenazíes porta el alelo raro del polimorfismo I1307K en el gen APC, que aumenta el riesgo de padecer cáncer colorrectal en un 50 %, aproximadamente (18). El desarrollo reciente de tecnologías genómicas que pueden examinar miles de polimorfismos a la vez en un gran número de individuos proporciona nuevos datos para la búsqueda de otros polimorfismos vinculados a la predisposición genética. Si se tuviera una comprensión más completa de los factores genéticos que influyen en la predisposición al cáncer, la puesta en marcha de métodos de detección y prevención en los subconjuntos de población con mayor riesgo sería más fácil.

Daño genético adquirido También se ha aclarado en cierta medida la etiología del daño genético adquirido que se observa en ciertos cánceres. Por ejemplo, hay un fuerte vínculo causal entre el humo del tabaco y los cánceres del tracto aerodigestivo, así como entre la radiación ultravioleta y el cáncer de piel. Sin embargo, para muchos tipos comunes de cáncer (de colon, mama, endometrio o de ovario) no hay una asociación clara con cancerígenos específicos. Se cree que las alteraciones genéticas responsables de estos cánceres pueden deberse principalmente a procesos mutágenos endógenos, como la metilación, la

desaminación y la hidrólisis del ADN. Además, en la síntesis del ADN pueden producirse errores espontáneos durante el proceso de replicación de ADN correspondiente a la proliferación normal. Del mismo modo, los radicales libres generados en respuesta a una inflamación y otros daños celulares pueden dañar el ADN. Estos procesos endógenos producen a diario múltiples mutaciones en cada célula del cuerpo. Hay varias familias de ge nes que se encargan de vigilar y reparar eficazmente los daños producidos en el ADN, pero algunas mutaciones son capaces de burlar la acción de estos genes. La variabilidad interindividual existente en la eficacia de los sistemas de respuesta a los daños sufridos por el ADN se debe a factores genéticos y de otros tipos, y esto puede afectar a la predisposición al cáncer.

Cambios epigenéticos Los cambios epigenéticos son cambios hereditarios que no se deben a alteraciones de la secuencia de ADN (15). La metilación de residuos de citosina adyacentes a residuos de guanina es el mecanismo principal de regulación epigenética, y este proceso está regulado a su vez por una familia de metiltransferasas de ADN. En la mayoría de los cánceres se registra una reducción global de la metilación del ADN, y esto puede favorecer la inestabilidad genómica. Por el contrario, la hipermetilación selectiva de citosinas en las regiones promotoras de genes supresores tumorales puede provocar su desactivación, favoreciendo así la carcinogenia. Hay una familia de genes sellados en los cuales la copia materna o la paterna suele estar completamente silenciada debido a la metilación. La pérdida de sellado en genes que estimulan la proliferación, como el factor de crecimiento análogo a la insulina 2 (IGF-2), puede ser un estímulo oncógeno por el aumento de la proliferación. La acetilación y la metilación de las proteínas de histona que revisten el ADN constituyen otro tipo de regulación epigenética que se altera en el cáncer. Todavía no se sabe mucho sobre la causa de estas alteraciones epigenéticas, pero es posible que, en el futuro, sean dianas terapéuticas de interés.

Oncogenes Las alteraciones de los genes que estimulan el crecimiento celular (oncogenes) pueden producir transformación maligna (14,15). Los oncogenes se activan por varios mecanismos. En algunos cánceres se ha descrito la amplificación de oncogenes con sobreexpresión resultante de la proteína correspondiente. En lugar de dos copias de uno de estos genes, es posible que haya muchas más. Algunos oncogenes se vuelven hiperactivos al verse afectados por mutaciones puntuales. Por último, puede producirse una translocación de determinados oncogenes de una posición cromosomática a otra, y este cambio es susceptible de dejarlos expuestos a la influencia de secuencias promotoras que provoquen la sobreexpresión del gen. Este último mecanismo se produce con frecuencia en la leucemia y los linfomas, pero no en los cánceres ginecológicos ni en otros tumores sólidos.

En los sistemas de cultivo celular realizados en el laboratorio, muchos genes que participan en las vías reguladoras del crecimiento normal desencadenan formas hiperactivas cuando son alterados a este tipo de formas a través de amplificación, mutación o translocación. Como consecuencia, un gran número de genes han sido clasificados como oncogenes. Los estudios en cánceres humanos han sugerido que, en el desarrollo de los cánceres humanos, el espectro real de genes alterados es más limitado. No se ha documentado que determinados genes que provocan transformaciones cuando se activan in vitro experimenten modificaciones en cánceres humanos. A continuación se resumen las distintas clases de oncogenes, y se dedica especial atención a aquellos que experimentan alteraciones en los cánceres ginecológicos.

Oncogenes de la membrana celular: factores peptídicos de crecimiento y sus receptores Los factores peptídicos de crecimiento (como los de las familias del factor de crecimiento epidérmico [EGF, epidermal growth factor], el factor de crecimiento derivado de plaquetas [PDGF, plateletderived growth factor] y el factor de crecimiento fibroblástico [FGF, fibroblast growth factor]) se fijan a los receptores de la membrana celular y desencadenan una cascada de procesos moleculares que conducen a la proliferación (fig. 1-4). Los factores de crecimiento participan en procesos celulares normales como el desarrollo, la comunicación estromoepitelial, la regeneración de tejidos y la curación de heridas. Los factores de crecimiento situados en el espacio extracelular pueden desencadenar, a partir de su fijación a los receptores de la membrana celular, una cascada de sucesos a nivel molecular que conducen a la proliferación. A diferencia de las hormonas endocrinas, que se secretan al torrente sanguíneo y actúan en órganos remotos, los factores peptídicos de crecimiento suelen actuar en el entorno local en el que han sido secretados. Se ha prestado considerable atención a la idea de que la estimulación autocrina del crecimiento puede ser una estrategia clave capaz de dotar de autonomía a la proliferación de las células cancerígenas. En este modelo se postula que los cánceres secretan factores estimuladores del crecimiento que interactúan con los receptores de la misma célula. Aunque los factores peptídicos de crecimiento generan una señal que estimula el crecimiento, hay pocos indicios de que la sobreproducción de factores de crecimiento precipite el desarrollo de la mayoría de los cánceres. Probablemente, en la mayoría de los casos el incremento de la expresión de los factores peptídicos de crecimiento actúa como un cofactor, más que como la fuerza motriz subyacente a la transformación maligna.

Figura 1-4 Vías de transducción de la señal mitógena. Los receptores de la membrana celular que se unen a los factores peptídicos de crecimiento se componen de un dominio extracelular de unión al ligando, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático de tirosina cinasa (19). La unión de un factor de crecimiento al dominio extracelular produce acumulación y cambios conformacionales en el receptor, y también la activación de la tirosina cinasa interna. Esta cinasa fosforila los residuos de tirosina del propio receptor del factor de crecimiento (autofosforilación) y de las dianas moleculares situadas en el interior de célula, lo que produce una activación de las señales secundarias. El crecimiento de algunos cánceres se debe a la sobreexpresión de los receptores tirosina cinasa. Las estrategias terapéuticas basadas en los receptores tirosina cinasa han sido un área de investigación activa. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor HER-2/neu habitualmente utilizado en el tratamiento de aquellos cánceres de mama que manifiestan sobreexpresión de esta tirosina cinasa (20). El cetuximab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor), mientras que el gefitinib en un inhibidor directo de la tirosina cinasa en los EGFR (21). El lapatinib es un inhibidor dual de la cinasa en los EGFR/HER-2. El imatinib inhibe la actividad de los receptores tirosina cinasa BCR-ABL, c-kit y PDGF y se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de leucemias mieloides crónicas y tumores del estroma gastrointestinal.

Oncogenes intracelulares Tras la interacción de los factores peptídicos de crecimiento y sus receptores, se generan señales moleculares secundarias de transmisión del estímulo de crecimiento al núcleo (fig. 1-4). Esta función se sirve de un conglomerado de vías transductoras de señales complejas y superpuestas propias de la membrana celular interna y el citoplasma.

Muchas de estas señales requieren la fosforilazión de proteínas por parte de las enzimas conocidas como cinasas no receptoras (22) . Estas cinasas transfieren un grupo fosfato de ATP a residuos específicos de aminoácidos de proteínas diana. Las cinasas que participan en la regulación del crecimiento son de dos tipos: las que fosforilan residuos de tirosina de las proteínas, incluidas las de la familia SRC (23), y las que son específicas de los residuos de serina o treonina, como AKT (24) . Fosfatasas como PTEN, que actúa en oposición a las cinasas quitando fosfatos a las proteínas diana, regulan la actividad de las cinasas. Las proteínas de enlace a GTP (proteínas G) son otra clase de moléculas implicadas en la transmisión de señales de crecimiento (fig. 1-4). Están situadas en la cara interna de la membrana celular y tienen actividad GTPasa intrínseca que cataliza el intercambio de trifosfato de guanosina (GTP) por difosfato de guanosina (GDP). En su forma activa ligada a GTP, las proteínas G interactúan con las cinasas que participan en la transmisión de la señal mitógena, como las de la familia de cinasas MAP (proteína cinasas activadas por mitógenos). Por el contrario, la hidrólisis de GTP a GDP, estimulada por las proteínas activadoras de GTPasa (GAP), produce la inactivación de las proteínas G. La familia ras de proteínas G figura entre los oncogenes que mutan con mayor frecuencia en los cánceres humanos (p. ej., cánceres gastrointestinales y de endometrio). La activación de los genes ras suele implicar mutaciones puntuales en los codones 12, 13 o 61 y produce moléculas constitutivamente activas. El gen BRAF codifica una cinasa que interactúa con las proteínas ras en la activación de la vía de las MAP cinasas. En muchos cánceres que carecen de mutaciones de ras se producen mutaciones de BRAF, y la mayor parte de ellas están relacionadas con el codón 599 del dominio cinasa (25). Se están desarrollando métodos terapéuticos para dificultar la señalización ras, incluidos los inhibidores de la farnesiltransferasa que bloquean la unión de ras con la membrana celular interna, los oligonucleótidos antisentido y la interferencia por ARN (26).

Oncogenes nucleares Si la proliferación va a producirse en respuesta a señales generadas en la membrana celular y el citoplasma, estos procesos deben conducir a la activación de factores de transcripción nuclear y otros productos genéticos responsables de estimular la replicación de ADN y la división celular. La expresión de varios genes codificadores de proteínas nucleares aumenta considerablemente tras pocos minutos de tratamiento de las células con factores peptídicos de crecimiento. Una vez inducidos, los productos de estos genes se unen a elementos específicos reguladores del ADN e inducen la transcripción de los genes implicados en la síntesis del ADN y la división celular. Ejemplos de ello son los oncogenes fos y jun, que inducen la formación del complejo de transcripción activador de proteína 1 (AP1) por dimerización. Sin embargo, cuando se sobreexpresan de forma inadecuada, estos factores de transcripción pueden actuar como oncogenes. En el desarrollo de los cánceres humanos, entre los factores de transcripción nuclear implicados en la estimulación de la proliferación se

produce con mucha mayor frecuencia la amplificación o sobreexpresión de los miembros de la familia myc (27). Muchos de los genes reguladores nucleares que controlan la proliferación, como myc, afectan también al umbral de la apoptosis. Así pues, existe una imbricación en las vías moleculares que regulan los procesos opuestos de proliferación y apoptosis. Algunos genes implicados en la remodelación de la cromatina han sido considerados también como oncogenes, pero principalmente en cánceres hematológicos más que en tumores sólidos. Por último, como comentábamos anteriormente, los genes que codifican las proteínas nucleares que inhiben la apoptosis (p. ej., bcl-2) actúan como oncogenes cuando cambian a formas constitutivamente activas.

Genes supresores tumorales La pérdida de función de un gen supresor tumoral también influye en el desarrollo de la mayoría de los cánceres. Esto suele ocurrir en un proceso de dos etapas en el que se desactivan ambas copias de un gen supresor tumoral. En la mayoría de los casos, se produce la mutación de una copia de un gen supresor tumoral y la pérdida de la otra copia a causa de la eliminación de un segmento del cromosoma en el que está situado dicho gen. Hay también indicios de que algunos genes supresores tumorales pueden desactivarse debido a la metilación de la región promotora del gen (15). La promotora es un área próxima a la secuencia de codificación que regula la transcripción del ADN al ARN. Cuando la región promotora está metilizada, se hace resistente a la activación y el gen queda silenciado a pesar de permanecer intacto estructuralmente. Este paradigma de las dos desactivaciones afecta tanto a los síndromes de cáncer hereditario, en los que una mutación es heredada y la otra adquirida, como a los cánceres esporádicos, en los que ambas son adquiridas. Los productos del gen supresor tumoral se encuentran en toda la célula mostrando sus diversas funciones. Una vez aceptado que la inactivación de los genes supresores tumorales es una característica definitoria de los cánceres, se han desarrollado estrategias terapéuticas genéticas destinadas a liberar en las células cancerígenas copias funcionales de estos genes perdidos.

Genes supresores tumorales nucleares El gen del retinoblastoma fue el primer gen supresor tumoral en ser descubierto (28). Se encontró en el contexto de un síndrome de cáncer hereditario poco frecuente, como muchos otros genes supresores tumorales (tabla 1-2). El gen Rb desempeña un papel fundamental en la regulación de la progresión del ciclo celular (fig. 1-2). En la fase G1 del ciclo celular, la proteína Rb se une al factor de transcripción E2F e impide que active la transcripción de otros genes implicados en la

progresión del ciclo celular. La detención de la fase G 1 se conserva gracias a inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas, como p16, p21 y p27, que evitan la fosforilazión del Rb (29). Cuando el Rb es fosforilado por complejos CDK-ciclinas, el E2F se libera y estimula la entrada del ciclo celular en la fase de síntesis de ADN. En la progresión de la fase G2 a la mitosis participan otras ciclinas y CDK. Se han observado mutaciones del gen Rb principalmente en retinoblastomas y sarcomas, pero raramente en otros tipos de cánceres. Para mantener detenida la fase G 1, los inhibidores de CDK p16, p21 y p27, entre otros, actúan como genes supresores tumorales. En algunos cánceres, incluidos melanomas familiares, se produce la pérdida de la función supresora tumoral del p16 a consecuencia de una eliminación genómica o de la metilación de la región promotora. Asimismo, se ha observado la pérdida del p21 y el p27 en algunos cánceres.

Figura 1-5

Inactivación del gen supresor tumoral p53 por mutación de aminoácidos «dominante negativa» o por mutación de truncamiento y eliminación.

Hasta el momento, la mutación del gen supresor tumoral TP53 es el acontecimiento genético descrito con mayor frecuencia en cánceres humanos (fig. 1-5) (30,31). El gen TP53 codifica una proteína de 393 aminoácidos que desempeña un papel fundamental tanto en la regulación de la proliferación como en la de la apoptosis. En células normales, la proteína p53 reside en el núcleo y ejerce su actividad supresora tumoral mediante combinación con los elementos reguladores de la transcripción de los genes, como el inhibidor de CDK p21, cuya función es detener las células en su fase de

desarrollo G1. El producto del gen MDM2 degrada la proteína p53 en caso necesario, mientras que p14ARF reduce la expresión del MDM2 cuando se necesita la expresión de p53 para iniciar la detención del ciclo celular. Muchos cánceres presentan mutaciones de aminoácidos en una copia del gen TP53 que provocan la sustitución de un único aminoácido en los exones 5 a 8, los cuales codifican los dominios de unión al ADN (fig. 1-5). Aunque estos genes TP53 mutantes codifican proteínas completas, no pueden combinarse con el ADN y controlar la transcripción de otros genes. La mutación de una copia del gen TP53 suele ir acompañada de la eliminación de la otra copia, lo que deja a la célula cancerígena con una sola proteína p53 mutante. Si la célula cancerígena conserva una copia normal del gen TP53, la proteína mutante puede formar complejo con una proteína p53 normal evitando su oligomerización y su interacción con el ADN. Dado que no es necesaria la desactivación de los dos alelos de TP53 para la pérdida de función de p53, se dice que el mutante p53 actúa de forma «dominante negativa». Aunque las células normales posean niveles bajos de proteína p53, ya que ésta se degrada rápidamente, las mutaciones de aminoácidos codifican productos de esta proteína que son resistentes a la degradación. La sobreacumulación resultante de proteína p53 mutante en el núcleo puede ser detectada inmunohistoquímicamente. Una menor cantidad de cánceres presenta mutaciones en el gen TP53, que codifica productos de proteínas truncadas. En estos casos, la pérdida del otro alelo se produce como segundo acontecimiento, igual que hemos visto en otros genes supresores tumorales. Se cree que la p53 normal, más allá de inhibir únicamente la proliferación, participa en la prevención del cáncer al estimular la apoptosis de las células que han experimentado un daño genético excesivo. En este sentido, se ha descrito a la p53 como el «guardián del genoma» porque retrasa la entrada en la fase S hasta que se ha terminado la limpieza de mutaciones del genoma. Si la reparación del ADN no es adecuada, la p53 puede iniciar el proceso de apoptosis, eliminando así las células con daño genético. Asimismo, a veces se clasifican como supresores tumorales a otros genes que reparan los daños de la secuencia de nucleótidos del ADN o de la rotura de la cadena. Hablaremos de estos otros genes en los siguientes apartados en relación con los síndromes de cáncer ginecológico hereditario.

Genes supresores tumorales extranucleares Aunque muchos genes supresores tumorales —incluidos TP53, Rb y pió— codifican proteínas nucleares, se han identificado algunos supresores tumorales extranucleares. Teóricamente, cualquier proteína que participe habitualmente en la inhibición de la proliferación podría actuar como supresor tumoral. En este sentido, serían candidatas interesantes las fosfatasas como PTEN, que habitualmente se oponen a la acción de las tirosina cinasas por desfosforilación de los residuos de tirosina. Además de su actividad como fosfatasa, PTEN es similar a las proteínas del citoesqueleto tensina y auxina, y se

ha defendido que PTEN podría actuar para inhibir la invasión y metástasis mediante la modulación del citoesqueleto. El gen supresor tumoral APC codifica una proteína citoplasmática que participa en la vía de señalización Wnt, que regula tanto la proliferación como la adhesión celulares. La desactivación de APC produce una transformación maligna, y mutaciones hereditarias en este gen provocan el síndrome de poliposis adenomatosa familiar. La familia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) de los factores peptídicos del crecimiento inhibe la proliferación de las células epiteliales normales y sirve como vía supresora de tumores (32). Se cree que el TGF-β provoca la detención de la fase G1 e induce la expresión de inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas, como p27. Se ha descubierto que tres formas estrechamente vinculadas del TGF-β son codificadas por genes distintos (TGF-β1, TGF-β2 y TGF-β3). El TGF-β se secreta de las células de forma inactiva unido a una porción de su molécula precursora, de la cual debe escindirse para generar TGF-β biológicamente activo. El TGF-β activo interactúa con los receptores de TGF-β tipo 1 y tipo 2 de la superficie celular, e inicia la actividad de las cinasas serina o treonina. Entre los principales objetivos intracelulares figura una clase de moléculas denominada Smad que se traslada al núcleo y actúa como regulador transcripcional. Aunque se han documentado mutaciones en los receptores de TGF-β y Smad en algunos cánceres, no parece ser una característica de los cánceres ginecológicos. Además de la desregulación primaria de oncogenes y genes supresores tumorales, en muchos cánceres se produce una expresión alterada del micro ARN que regula la expresión de estos genes (33). Los genes de micro ARN constan de una cadena simple de ARN de aproximadamente 21 a 23 nucleótidos que no codifica proteínas. Se unen al ARN mensajero que contiene secuencias complementarias y puede bloquear la traducción de proteínas.

Invasión y metástasis La metástasis es un proceso por el que las células cancerígenas se extienden del tumor inicial a otras partes del cuerpo (34). La metástasis del cáncer sólo puede avanzar si se completan una serie de pasos secuenciales que incluyen proliferación, angiogenia, invasión, embolismo o circulación, transporte, adhesión a los órganos, adhesión a la pared de los vasos y extravasación (fig. 1-6) (34). Se sabe desde hace tiempo que la mayoría de los tipos de cáncer siguen un patrón de metástasis específico por órganos. La tendencia de varios tipos de cáncer a formar metástasis en órganos concretos fue señalada en primer lugar por Paget, que formuló la hipótesis de que estos patrones resultaban de la «dependencia que tiene la semilla (célula cancerígena) de la tierra (el lugar donde se desarrolla la metástasis)» (35). Esta hipótesis resultó de un patrón no aleatorio de la metástasis. Paget llegó a la conclusión de que la metástasis sólo tiene lugar cuando la semilla y la tierra son compatibles. En la

actualidad, se estima a nivel molecular que la metástasis depende de un equilibrio entre los factores estimuladores frente a las señales inhibidoras de las células tumorales y anfitrionas. Para que se produzca metástasis, este equilibrio debe decantarse en favor de las señales estimuladoras. La progresión del cáncer es producto de una interferencia cambiante entre diferentes tipos de células del tumor y el tejido de soporte que las rodea, el estroma tumoral (36). El estroma tumoral contiene una matriz extracelular específica así como componentes celulares, como fibroblastos, células inmunitarias e inflamatorias y células de los vasos sanguíneos. La señalización interactiva entre tumor y estroma contribuye a la formación de un órgano pluricelular complejo. El microentorno del órgano puede modificar notablemente los patrones de expresión génica de las células cancerígenas y, por lo tanto, su conducta y potencial de crecimiento ( 36). Estudios recientes sobre las quemocinas y sus receptores proporcionan claves importantes sobre el motivo por el que algunos cánceres extienden una metástasis a órganos específicos. Por ejemplo, las células del cáncer de mama expresan con frecuencia altos niveles de receptores CXCR4 y CCR7 de quemocinas. Los ligandos específicos de estos receptores, CXCL12 y CCL 21, se encuentran en niveles altos en los ganglios linfáticos, en el pulmón, el hígado y la médula ósea que son lugares habituales de metástasis del cáncer de mama.

Figura 1-6 Vías

moleculares implicadas en la invasión y la metástasis. Redibujado de: Fidler IJ. The pathogenesis of cancer metastasis: the «seed and soil» hypothesis revisited. Nature Reviews Cancer2003;3:453-458.

Angiogenia Todas las células necesitan oxígeno y otros nutrientes para su supervivencia y crecimiento, por lo que tienen que estar a 100 µm de un capilar para recibir oxígeno (37). Por tanto, el desarrollo de nuevos vasos, denominado angiogenia, es necesario para el crecimiento sostenido del cáncer más allá de aproximadamente 1 mm de diámetro. La angiogenia se produce a raíz de un desequilibrio en favor de los factores proangiogénicos dentro del microentorno del tumor, junto con una reducción de la expresión de las influencias antiangiogénicas. Uno de los principales mediadores de la angiogenia es el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) (38), que incrementa la permeabilidad vascular, estimula la proliferación y migración de las células endoteliales y favorece la supervivencia de las mismas (39). Otros mediadores de la angiogenia incluyen los factores derivados del tumor y los factores del estroma anfitrión incluidos la interleucina 8, la integrina α v-β, el receptor EphA2 de tirosina cinasa y las metaloproteinasas de matriz (40). Desde una perspectiva translacional, las características del microentorno tumoral específico de cada paciente pueden influir en la respuesta a la terapia antiangiogénica (41) . Los tratamientos antiangiogénicos, como el bevicizumab enfocado

específicamente a la vía VEGF, están mostrando resultados prometedores en el cáncer ovárico y han superado ya la fase III de los ensayos clínicos (40). También están en desarrollo clínico los tratamientos enfocados a vías angiogénicas adicionales.

Invasión Un primer paso fundamental en la metástasis, y la característica principal que define la malignidad, es la invasión a través de la membrana basal. Esto requiere una interacción entre las células cancerígenas y un estroma subyacente permisivo (42). La invasión de las células malignas a través de la membrana basal y la migración de las células endoteliales para la angiogenia requieren la degradación de la matriz extracelular. Este proceso lo facilita un grupo de enzimas denominadas metaloproteinasas de matriz (MMP), que es una familia de endopeptidasas dependientes de zinc que metabolizan colágeno y otros componentes de la matriz extracelular. También estimulan la proliferación e inducen la liberación de VEGF. Los tumores ováricos muestran una sobreexpresión de MMP-2 y MMP-9, correspondiéndose este incremento de expresión con manifestaciones clínicas agresivas (43).

Adhesión La adhesión de las células tumorales a la matriz extracelular de los tejidos influye enormemente en la capacidad de las células malignas para invadir y crear metástasis (44) . Dada la naturaleza descamativa del cáncer ovárico, se han evaluado las moléculas de adhesión como las cinasas de adhesión focal, las integrinas y las cadherinas E por su papel en la metástasis peritoneal (45). Las proteínas de la matriz extracelular constan de colágenos de tipo I y IV, lamininas, heparina sulfato proteoglucano, fibronectina y otras glucoproteínas no colágenas (46). La adhesión celular a estas proteínas es facilitada en parte por un grupo de proteínas heterodiméricas transmembrana denominadas integrinas, que se componen de una subunidad α y β asociadas de forma no covalente que definen la especificidad del ligando de la integrina (47). Se han identificado aproximadamente 18 subunidades β y 8 subunidades α, y se sabe que hay, al menos 24 combinaciones de receptores ( 48). Los dominios intracelulares de las integrinas interactúan con los com ponentes citoesqueléticos y participan activamente en la generación de señales intracelulares. L a s cadherinas son otro grupo de moléculas de adhesión célula-célula que participan en el desarrollo y mantenimiento de los tejidos duros. Las cadherinas E forman el subgrupo encontrado con mayor frecuencia en las células epiteliales (49). Estas proteínas transmembrana intervienen en la adhesión célu la-célula. Las cadherinas de las células vecinas se combinan preferentemente con los mismos tipos de cadherinas de las células adyacentes. La cadherina E se expresa uniformemente en el cáncer ovárico, en tumores de bajo potencial de malignidad, en tumores benignos y, en particular, en quistes de inclusión de ovarios normales, pero no en el epitelio superficial normal (50). La disfunción de la cadherina se asocia a la pérdida

de cohesión célula-célula, la motilidad celular alterada y al aumento de invasividad y potencial metastásico. Se ha sugerido que tanto los cambios en la composición del complejo cadherinacatenina como la fosforilación de los componentes del complejo y las alteraciones de las interacciones con el citoesqueleto de actina intervienen en la regulación de la adhesión. Raramente se producen mutaciones de cadherina E (51), pero la expresión de la cadherina también puede verse reducida en ausencia de mutaciones. Las colas citoplasmáticas de las cadherinas existen como un complejo macromolecular con β-catenina, que participa en las vías de señalización Wnt que regulan tanto la adhesión como el crecimiento. La regulación de la actividad de la β-catenina depende también del producto del gen APC y de otros presentes en la vía Wnt (fig. 1-7). Las mutaciones del gen APC que anulan su capacidad para inhibir la actividad de la βcatenina son habituales tanto en el síndrome de la poliposis coli adenomatosa hereditaria como en los cánceres de colon esporádicos (52). Asimismo, se hanobservado también en algunos cánceres, incluidos cánceres de endometrio, mutaciones del gen de la β-catenina que producen moléculas constitutivamente activas (53).

Figura 1-7 La vía de señalización Wnt. Redibujado de: Spannuth WA, Sood AK, Coleman RL. Angiogenesis as a strategic target for ovarian cancer therapy. Nature Clinical Practice Oncology 2008; 5:194-204. VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.

Microentorno tumoral Dentro del microentorno tumoral, hay otros tipos de células que desempeñan también un papel fundamental en el crecimiento y la progresión del tumor. Por ejemplo, estudios recientes indican que ciertos tipos de células inflamatorias, incluidos macrófagos y mastocitos y sus citocinas asociadas, arrojan un pronóstico desfavorable y un aumento del crecimiento del tumor. Por el contrario, la presencia de una respuesta inmunitaria adaptativa caracterizada por células T citotóxicas se asocia a mejores resultados clínicos. Por otra parte, las células cancerígenas disponen de varios medios para burlar el reconocimiento y la des trucción inmunitarios, como la producción del ligando FAS para inducir una apoptosis linfocitaria y la secreción de HLA-G para inhibir la actividad de los linfocitos citolíticos naturales (54). Además, la pro ducción de citocinas por parte de las células cancerígenas favorece el crecimiento e inhibe la apoptosis. Todavía poseemos sólo una comprensión parcial de las relaciones mecanicistas entre el micro entorno y el crecimiento del tumor, pero se ha avanzado en las estrategias de inmunomodulación que se concentran en las propiedades promotoras del cáncer de las poblaciones de inmunocitos tanto innatos como adaptativos.

Cánceres ginecológicos Los cánceres ginecológicos varían en cuanto a grado, histología, estadio, respuesta al tratamiento y supervivencia. En la actualidad, se considera que esta heterogeneidad clínica se debe a diferencias en la patogenia molecular subyacente. Algunos cánceres surgen en un contexto de mutaciones hereditarias en genes con predisposición al cáncer, pero la mayoría se producen esporádicamente en ausencia de una predisposición hereditaria clara. El espectro de genes que sufren mutaciones varía entre los distintos tipos de cáncer. Para cada tipo de cáncer, hay unos pocos genes que mutan con frecuencia, mientras que sólo en una pequeña parte de casos se altera un espectro más amplio (55). Hay también una variedad significativa con respecto al espectro de cambios genéticos que se producen en un tipo de cáncer concreto. Cánceres con un aspecto microscópico similar pueden variar enormemente a nivel molecular. En algunos casos, las características moleculares pueden ser predictivas de fenotipos clínicos como el estadio, el tipo histológico y la supervivencia. A medida que profundizamos en el conocimiento de las implicaciones clínicas de las diversas alteraciones genéticas que se producen en los cánceres ginecológicos, gana fuerza la idea de que el perfil molecular puede ser valioso para predecir el comportamiento clínico y la respuesta al tratamiento.

Cáncer de endometrio Algunos estudios clínicos y epidemiológicos sobre el cáncer de endometrio sugieren la existencia de dos tipos claros de este cáncer (56) . Los casos de tipo I se asocian a una estimulación estrogénica sin oposición y al desarrollo frecuente en un

contexto de hiperplasia endometrial. La obesidad es la causa más frecuente de esta estimulación y forma parte de un síndrome metabólico que también incluye la resistencia a la insulina y la sobreexpresión de los factores de crecimiento análogos a la insulina, que también pueden participar en la carcinogenia. Los cánceres de tipo I son lesiones endometrioides, en estadio temprano y bien diferenciadas, con un pronóstico favorable. En cambio, los cánceres de tipo II son no endometrioides o escasamente diferenciados (o ambos a la vez), y son más virulentos. Se presentan a menudo en un estadio avanzado y la supervivencia es relativamente escasa. En la práctica, no todos los cánceres se pueden clasificar claramente como lesiones de tipo I o de tipo II puras, pudiéndose entender todos los cánceres endometriales como un espectro continuo en cuanto a etiología y conducta clínica. Sin embargo, a medida que se han despejado los acontecimientos genéticos implicados en el desarrollo del cáncer de endometrio, se han encontrado ciertas alteraciones concretas que aparecen a menudo, pero no siempre, en uno solo de los tipos principalmente (tabla 1-3). Al igual que en otros cánceres humanos, se cree que los de endometrio surgen a causa de una serie de alteraciones genéticas. Una pequeña minoría de cánceres de endometrio se produce en mujeres con una predisposición hereditaria clara a causa de mutaciones de línea germinal en genes reparadores de ADN, en el contexto de un síndrome de cáncer colorrectal sin poliposis hereditario (síndrome HNPCC, hereditary nonpolyposis colon cancer). Una cuestión fundamental todavía no resuelta en la comprensión de la carcinogenia de endometrio es el papel de la estimulación estrogénica sin oposición. Durante mucho tiempo se ha creído que los estrógenos pueden contribuir al desarrollo del cáncer de endometrio en virtud de su efecto mitógeno sobre el endometrio. Un índice más elevado de proliferación en respuesta a los estrógenos puede producir un aumento de frecuencia de las mutaciones espontáneas. Además, cuando se produce un daño genético, independientemente de cuál sea la causa, la presencia de estrógenos puede facilitar la expansión clonal. También se ha postulado que los estrógenos pueden actuar como «carcinógenos completos» que no sólo favorecen la carcinogenia al estimular la proliferación, sino que también actúan como agentes iniciadores en virtud de sus metabolitos carcinógenos. Por el contrario, los progestágenos se oponen a la acción de los estrógenos reduciendo los niveles de receptores de estrógenos y la proliferación, e incrementando la apoptosis.

Cáncer de endometrio hereditario Aproximadamente del 3 % al 5 % de los cánceres de endometrio surgen de mutaciones hereditarias en genes reparadores de ADN en el contexto de un síndrome de HNPCC. Este tipo de cáncer se manifiesta normalmente como una presentación familiar de cáncer de colon de aparición temprana (57,58). Hay también una mayor incidencia de otros tipos de cánceres, especialmente cáncer de endometrio en mujeres. El riesgo de cáncer

ovárico, de estómago y del tracto biliar, entre otros, aumenta también un poco. La identificación de los genes de reparación de los errores de emparejamiento de ADN responsables del HNPCC ha facilitado el desarrollo de pruebas genéticas (59). La mayor parte de los casos de HNPCC surgen de alteraciones en MSH2 y MLH1. Las mutaciones de MSH6 también se asocian a un aumento de la incidencia de cáncer de endometrio (60). Además, se ha constatado la participación de PMS1 y PMS2 en unpequeño número de estos cánceres. La pérdida de la reparación de incompatibilidad conduce a un «fenotipo mutador» en el que las mutaciones genéticas se acumulan por todo el genoma, especialmente en las secuencias repetitivas de ADN denominadas microsatélites. Entre los ejemplos de secuencias de microsatélites, se encuentran las repeticiones de mono-, di- y trinucleótidos (AAAA, CACACACA y CAGCAGCAGCAG). La tendencia a acumular mutaciones en las secuencias de microsatélites se conoce como inestabilidad microsatélite (IMS). Algunas secuencias de microsatélites están en zonas no codificantes del genoma, mientras que otras se encuentran en el interior de los genes. Se cree que la acumulación de mutaciones en secuencias de microsatélites de los genes supresores tumorales puede desactivarlos, acelerando así el proceso de transformación maligna.

Se han desarrollado los criterios de Amsterdam y Bethesda para crear pautas clínicas para el diagnóstico del HNPCC a partir del espectro de cánceres observados en una familia. Estos criterios son inexactos y deben tenerse en consideración las pruebas genéticas en todas las familias sospechosas de padecer HNPCC por su historial familiar. Resulta útil la participación de consejeros genéticos para facilitar este proceso. El análisis de cánceres en caso de inestabilidad de los microsatélites se ha propuesto como prueba genética de detección del HNPCC. Entre las familias

con mutaciones de línea germinal en genes de reparación de los errores de emparejamiento, se observa IMS en más del 90 % de cánceres de colon y aproximadamente en el 75 % de cánceres de endometrio (61,62). Sin embargo, la presencia de IMS se constata tan sólo en un 20 % a un 25 % de los cánceres de endometrio (63) y en un 15 % a un 20 % de los cánceres colorrectales en general (64), pudiendo atribuirse en la mayor parte de estos casos al silenciamiento del gen MLH1 debido a la metilación del promotor (65,66) . Otro método de detección del HNPCC consiste en teñir inmunohistoquímicamente los tumores para determinar dónde ha habido una pérdida de proteínas MSH2 o MLH1 (67). En los cánceres con IMS o pérdida de expresión de una de las proteínas de reparación de los errores de emparejamiento, pueden secuenciarse estos genes para identificar las mutaciones causantes de la enfermedad, la mayor parte de las cuales causan productos de proteínas truncadas. Actualmente, el análisis mutacional de los genes responsables continúa siendo la prueba de referencia para el diagnóstico del HNPCC (59). El análisis mutacional suele restringirse a MSH2 y MLH1, lo cual puede pasar por alto mutaciones en otros genes de reparación de los errores de emparejamiento. Se encontrará mutación de la línea germinal de MLH1 o MSH2 aproximadamente en la mitad de las familias en las que existan sospechas fundamentadas de HNPCC. El cáncer de endometrio es el tumor maligno extracolónico más frecuente en mujeres que padecen HNPCC. El riesgo de que una mujer desarrolle cáncer de endometrio se ha estimado en un 20 % a un 60 % envarios informes (68-70), superando incluso en algunos estudios al riesgo de padecer cáncer de colon. Además, el riesgo de sufrir cáncer ovárico aumenta aproximadamente en un 5 % a un 12 %. La característica clínica más llamativa de los cánceres relacionados con el HNPCC es su aparición temprana, normalmente al menos 10 años antes que los casos esporádicos. La edad media de las mujeres que presentan cáncer de endometrio esporádico está en torno a los 60 años, mientras que los cánceres asociados al HNPCC suelen diagnosticarse antes de la menopausia (promedio de edad en torno a los 40 años) (68,71,72). Las características clínicas de los cánceres de endometrio asociados al HNPCC son similares a las de la mayoría de los casos esporádicos (endometrioide, bien diferenciado, estadio inicial) y el índice de supervivencia es aproximadamente del 90 % (71,73). La edad media de aparición del cáncer ovárico en familias con HNPCC está en torno a los 40 años, y las características clínicas de estos cánceres suelen ser más favorables que en los casos esporádicos (74). Suelen estar en un estadio temprano y bien o moderadamente diferenciados, produciéndose aproximadamente el 20 % de éstos en el contexto de cánceres de endometrio simultáneos. Sin embargo, el estudio de grupos de pacientes con cánceres simultáneos de ovario y endometrio ha revelado que pocos presentan inestabilidad de microsatélites y que, con mucha probabilidad, no son atribuibles al síndrome de HNPCC (75).

La estrategia óptima para la prevención de la mortalidad asociada al HNPCC está poco clara. En las malignidades colónicas y extracolónicas, se emplean tanto pruebas de detección del cáncer como profilaxis quirúrgica. Debe considerarse la necesidad de la vigilancia y de la cirugía profiláctica desde muy pronto (entre los 25 y 35 años de edad), generalmente 10 años antes de la edad más temprana de aparición de cáncer en otros miembros de la familia que hayan padecido malignidad relacionada con HNPCC (72). Se han propuesto los ultrasonidos transvaginales como prueba de detección del cáncer endometrial y ovárico, pero parecen ser relativamente ineficaces (76). No hay pruebas de que CA125 ni otros marcadores sanguíneos favorezcan la detección precoz del cáncer de endometrio, pero puede justificarse el uso de CA125 como método de detección del cáncer ovárico asociado al HNPCC. La biopsia de endometrio puede ser la única prueba de detección con sensibilidad suficiente, y se ha sugerido que debería realizarse periódicamente a partir de los 30-35 años. Sin embargo, no se ha publicado ningún dato que demuestre que este método sea más eficaz para la reducción de la mortalidad que la realización de biopsias como respuesta a un sangrado uterino anómalo. La justificación de una histerectomía profiláctica en mujeres con HNPCC se basa en el alto riesgo de aparición de cáncer de endometrio y el hecho de que el útero no realiza una función esencial una vez completada la maternidad. Un estudio demostró que no existían casos de cáncer de endometrio en 61 portadoras de HNPCC que se sometieron a histerectomía profiláctica, mientras que este cáncer se desarrolló en 69 casos de 210 (33 %) que no se sometieron a cirugía (77). Por otro lado, dado que la supervivencia de mujeres con cánceres de endometrio asociados a HNPCC es de aproximadamente el 90 %, es posible que la histerectomía profiláctica no disminuya sensiblemente la mortalidad. Algunas mujeres de familias con HNPCC deciden someterse a una colectomía profiláctica. Esto ofrece la posibilidad de extirpar también el útero. Una histerectomía en combinación con la colectomía, bien por vía laparoscópica o laparotómica, no debe suponer un incremento considerable ni del tiempo ni de las complicaciones de la operación. Si no se ha realizado una biopsia endometrial antes de la histerectomía profiláctica, es necesario abrir el útero durante la cirugía y examinarlo con cuidado. Si se confirmase una sospecha visual de cáncer por medio de una sección congelada, podría realizarse una estadificación quirúrgica. En vista del mayor riesgo de cáncer ovárico en pacientes con síndrome de HNPCC, debe considerarse seriamente una salpingooforectomía profiláctica concomitante. La terapia de reemplazo de estrógenos tras la ooforectomía no está contraindicada en mujeres con HNPCC porque no hay evidencia de que pueda afectar adversamente a la incidencia de otros cánceres. De hecho, en la población general el tratamiento de reemplazo de estrógenos posmenopáusico reduce considerablemente el riesgo de padecer cáncer de colon (78).

Cáncer de endometrio esporádico Los estudios citogenéticos han descrito alteraciones cromosómicas graves en cánceres de endometrio, incluidos cambios en el número de copias de cromosomas concretos (79). Más recientemente, estudios comparativos de hibridación genómica (CGH, comparative genomic hybridization) han demostrado la existencia de áreas de pérdida y ganancia cromosómica tanto en cánceres de endometrio como en hiperplasias atípicas (80,81). Los lugares más comunes de ganancia cromosómica son 1q, 8q, 10p y 10q (82-84). También se observan con frecuencia pérdidas cromosómicas en estudios CGH y en estudios sobre heterocigosidad (85). Se ha observado una correlación entre mayor cantidad de alteraciones cromosómicas en CGH y manifestaciones clínicas más virulentas (86). El número total de alteraciones cromosómicas detectado con CGH es más bajo en los cánceres de endometrio que en los demás tipos de cáncer. El análisis de la ploidía mide de una forma sencilla el contenido total del ADN nuclear. Aproximadamente el 80 % de los cánceres de endometrio presentan un contenido normal de ADN diploide cuando se lleva a cabo un análisis de ploidía. En el 20 % de los casos se encuentra aneuploidía, que se presenta asociada a un estadio avanzado, grado bajo, histología no endometrioide y escasa supervivencia (87). La frecuencia de aneuploidía (20 %) es relativamente baja en los cánceres de endometrio en comparación con los cánceres ováricos (80 %). Se podría argumentar que los cánceres de endometrio suelen presentarse en una etapa temprana con mayor frecuencia que los cánceres ováricos porque suelen tener un nivel más bajo de anomalías genéticas, en oposición a la opinión convencional que atribuye el pronóstico favorable de los cánceres de endometrio al diagnóstico más temprano. Por último, se han descrito patrones de expresión génica utilizando micromatrices que distinguen entre endometrio normal y maligno, y entre varios tipos histológicos de cáncer (85, 88, 89). Distintos grupos han utilizado tipos de micromatrices diferentes, por lo que con frecuencia no pueden compararse directamente los resultados de los estudios. Además, la selección de controles normales de comparación para cánceres no ha sido uniforme (90), y no siempre se han empleado métodos de microdisección destinados a maximizar el aislamiento del cáncer (91). En el cáncer de endometrio se han identificado perfiles globales de expresión génica asociados tanto con la metástasis (92) como con la reaparición (93) de los ganglios linfáticos. Se están realizando estudios para validar estos grupos de biomarcadores y modelos de predicción moleculares. Este enfoque promete mejorar considerablemente la comprensión de la patogenia molecular del cáncer de endometrio y mejorar la predicción de fenotipos clínicos.

Genes supresores tumorales La inactivación del gen supresor tumoral TP53 figura entre los acontecimientos

genéticos descritos con mayor frecuencia en los cánceres de endometrio (30). La sobreexpresión de proteína p53 mutante se produce en aproximadamente el 20 % de los adenocarcinomas de endometrio y se asocia con varios factores de pronóstico conocido, incluidos estadio avanzado, grado bajo e histología no endometrioide (87,94). Se produce sobreexpresión en un 10 % de los cánceres en estadio I y II, y en un 40 % de los cánceres en estadio III y IV (94). Numerosos estudios han confirmado la clara relación entre sobreexpresión de p53 y factores de mal pronóstico y reducida supervivencia (95-101). En algunos de estos estudios, la sobreexpresión de p53 se ha asociado a una peor supervivencia incluso teniendo en cuenta el estadio (102,103). Esto sugiere que la pérdida de la función supresora tumoral de p53 confiere un fenotipo especialmente virulento. Aunque no se sabe mucho sobre las alteraciones moleculares en los sarcomas uterinos, se produce sobreexpresión de p53 mutante en una mayoría de sarcomas uterinos mesodérmicos mixtos (74 %) y en algunos leiomiosarcomas (104,105). Los cánceres de endometrio con sobreexpresión de proteína p53 suelen albergar mutaciones de aminoácidos en los exones 5 a 8 del gen, que provocan sustituciones de aminoácidos en la proteína (94,106-109). Estas mutaciones producen una pérdida de actividad de fijación del ADN. Dado que las mutaciones de TP53 se producen raramente, si es que se producen, en las hiperplasias de endometrio (106,110) probablemente constituyen un proceso tardío en el desarrollo de los cánceres de endometrio endometrioide de tipo I. Como alternativa, es posible que la adquisición de una mutación d e TP53 conduzca al desarrollo de cáncer de endometrio virulento escasamente diferenciado o seroso «tipo II» que no pasa a través de una fase de hiperplasia, y que va asociado a un rápido desarrollo de la enfermedad. En estudios sobre el carcinoma papilar seroso, se ha observado, en la gran mayoría de los casos, la mutación de TP53 y la sobreexpresión de la proteína p53, así como en su lesión precursora glandular displásica putativa (111,112). Se producen mutaciones del gen supresor tumoral PTEN en aproximadamente del 30 % al 50 % de los cánceres de endometrio (113-115), lo que supone la alteración genética más frecuente descrita hasta la fecha en estos cánceres. También se produce frecuentemente la eliminación de la segunda copia del gen, lo que ocasiona la pérdida total de la función de PTEN. La mayor parte de estas mutaciones son supresiones, inserciones y mutaciones sin sentido que conducen a productos truncados de proteínas, y sólo un 15 % aproximadamente corresponde a mutaciones finalizadoras que cambian un único aminoácido del dominio fosfatasa crítico. El gen PTEN codifica una fosfatasa que se opone a la actividad de las cinasas celulares. Por ejemplo, se ha demostrado que la pérdida de PTEN en los cánceres de endometrio está relacionada con un incremento de la actividad de la cinasa PI3 con la consiguiente fosforilación de su sustrato Akt dependiente (116). Las mutaciones del gen PTEN se asocian a histología endometrioide, estadio

temprano y comportamiento clínico favorable (117). Los casos no invasivos, bien diferenciados, presentan la mayor frecuencia de mutaciones. Además, se han observado mutaciones de PTEN en un 20 % de hiperplasias de endometrio, lo que sugiere que éste es un acontecimiento temprano en el desarrollo de algunos cánceres de endometrio endometrioides de tipo I (118). Se ha informado de que la pérdida de PTEN puede ocurrir en glándulas endometriales aparentemente normales y se defiende que éste puede ser el primer paso de la carcinogenia de endometrio (119,120). En ocasiones se encuentran carcinomas endometrioides simultáneos en el endometrio y en el ovario que no pueden distinguirse a nivel microscópico. En algunos de estos casos, se han identificado mutaciones idénticas de PTEN, lo que sugiere que el tumor ovárico es, en realidad, una metástasis procedente del endometrio (121). En otros casos, la mutación de PTEN observada en el cáncer de endometrio no se encontró en el tumor ovárico, lo que sugiere que se trata de dos cánceres primarios distintos. También se han observado mutaciones de PTEN en aproximadamente el 20 % de los cánceres ováricos endometrioides que surgen en ausencia de cánceres de endometrio (122). Como se comentaba en la sección relativa al cáncer de endometrio hereditario, se ha demostrado que las mutaciones hereditarias de los genes de reparación de los errores de emparejamiento de ADN son las responsables del síndrome HNPCC. El cáncer de endometrio es el segundo tumor maligno más observado en mujeres que padecen HNPCC. Los cánceres que se manifiestan en estas mujeres con síndrome de HNPCC se caracterizan por mutaciones en múltiples secuencias de repetición de microsatélites presentes a lo largo de todo el genoma. Esta IMS se ha observado también en aproximadamente el 20 % de los cánceres de endometrio esporádicos (123,124). Los cánceres de endometrio que presentan IMS tienden a ser cánceres de tipo I. En estos casos, la pérdida de reparación de incompatibilidad suele proceder del silenciamiento del gen MLH1 por metilación del promotor (65,66). También se ha documentado metilación del productor MLH1 en hiperplasias de endometrio (124,125) y en endometrios normales contiguos a tumores malignos, lo que sugiere que se trata de un hecho temprano en el desarrollo de algunos de estos cánceres (126). Se cree que los cambios globales en la metilación que producen una reducción de la expresión de ciertos supresores de tumores y genes reparadores de ADN constituyen una característica de algunos cánceres de endometrio, especialmente casos de tipo I (127,128). La pérdida de genes de reparación de los errores de emparejamiento de ADN puede acelerar el proceso de transformación maligna favoreciendo la acumulación de mutaciones en secuencias de microsatélites presentes en los genes implicados en la transformación maligna. Algunos otros genes supresores tumorales participan en ocasiones en el desarrollo de algunos cánceres de endometrio. El gen Par-4 es un factor proapoptótico que se pierde en algunos cánceres humanos. Esta reducción de expresión se produce en

aproximadamente el 40 % de los cánceres de endometrio y puede atribuirse a la metilación de la región promotora del gen (129). El gen Cables es un supresor tumoral putativo que participa en la regulación de la fosforilación de las cinasas dependientes de ciclinas 2 al inhibir la progresión del ciclo celular. Los ratones con Cables mutante desarrollan hiperplasia de endometrio a temprana edad, y la exposición a niveles bajos de estrógenos provoca cáncer de endometrio (130). Los estrógenos aumentan la expresión de Cables y el tratamiento con progestágenos lo reduce. También se produce la pérdida de expresión de Cables en cánceres e hiperplasias de endometrio humanas. Por último, en un 16 % de los cánceres de endometrio se han documentado mutaciones del gen CDC4, que participa en la regulación de la expresión de ciclina E durante la progresión del ciclo celular (131). Las mutaciones iban acompañadas de pérdida de los alelos normales y eran más comunes en cánceres con factores de peor pronóstico, como la metástasis de ganglios linfáticos y de alto grado. Se defiende que CDC4 puede actuar como supresor tumoral restringiendo la actividad de la ciclina E en su promoción de la progresión de la fase G1 a la fase S.

Oncogenes Se ha demostrado la existencia de alteraciones de oncogenes en los cánceres de endometrio, pero tienen lugar con menor frecuencia que la inactivación de los genes supresores tumorales (tabla 1-3). El aumento de expresión del receptor de tirosina cinasa HER-2/neu se documentó inicialmente en sólo un 10 % de los cánceres de endometrio (99,132-135) asociándose a un estadio avanzado y un pronóstico desfavorable. Recientemente se ha defendido que la sobreexpresión del HER-2/neu puede presentar mayor prevalencia en pacientes con cáncer de endometrio papilar seroso (136-138). En un estudio con micromatrices de tejidos de 483 cánceres de endometrio en el que se utilizaron análisis inmunohistoquímicos e hibridación in situ con inmunofluorescencia (FISH, fluorescent in situ hybridization), el mayor índice de sobreexpresión y amplificación de HER-2/neu se encontró en los carcinomas serosos (43 % y 29 %), mientras que los adenocarcinomas endometrioides de grado 1 mostraron los niveles más bajos (3 % y 1 %) (138). Estos datos sugieren también que las terapias basadas en HER-2/neu pueden desempeñar un papel en el tratamiento del carcinoma papilar seroso de endometrio. Los niveles de sobreexpresión de HER2/neu en el cáncer de endometrio son mucho menos espectaculares que en el cáncer de mama. El trastuzumab (anticuerpo del anti-HER-2/neu) no ha resultado un tratamiento útil en el cáncer de endometrio, con raras excepciones. E l oncogén fms codifica una tirosina cinasa que actúa como receptor para el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF, macrophage-colony stimulating factor). Se ha encontrado expresión de fms en cánceres de endometrio asociada a un estadio avanzado, grado bajo e invasión profunda del miometrio (139,140). Más tarde se demostró que fms y su ligando (M-CSF) suelen estar coexpresados en el cáncer de endometrio y se sugirió que este par receptor-ligando podría mediar una vía autocrina

estimuladora del crecimiento (141). En apoyo de esta hipótesis, los niveles de suero MCSF aparecen aumentados en pacientes con cáncer deendometrio. Además, M-CSF aumenta la invasividad de las líneas celulares de cáncer que expresan niveles significativos de fms, pero no tienen efecto sobre las líneas celulares con niveles bajos del receptor (142). Los oncogenes ras padecen mutaciones puntuales en los codones 12, 13 o 61 que producen moléculas constitutivamente activas en muchos tipos de cáncer. Inicialmente, se examinaron estos codones de los genes K-ras, H-ras y N-ras en 11 líneas celulares inmortalizadas de cáncer de endometrio (143). Se observaron mutaciones del codón 12 de K-ras en cuatro líneas celulares y tres mutaciones en el codón 61 de H-ras. Estudios posteriores sobre el adenocarcinoma primario de endometrio han confirmado que el codón 12 de K-ras presentaba mutaciones en aproximadamente el 10 % de los casos en EE.UU. y el 20 % de los casos japoneses (106,144-150). Estas mutaciones se producen con mayor frecuencia, pero no exclusivamente, en el cáncer de endometrio de tipo I. También se han identificado mutaciones de K -ras en algunas hiperplasias de endometrio (145,150,151), lo que sugiere que éste puede ser un proceso relativamente temprano en el desarrollo de algunos cánceres de tipo I. Como se ha apuntado previamente, el gen supresor tumoral PTEN que normalmente actúa restringiendo la actividad de PI3K, aparece inactivado con frecuencia en el cáncer de endometrio de tipo I. Por el contrario, el gen PIK3CA se activa oncogénicamente en algunos casos. La subunidad catalítica de PI3K (PIK3CA) se localiza en el cromosoma 3q26.3, y se han descrito mutaciones activadoras de este gen en algunos tipos de cáncer. En un estudio inicial, se observaron mutaciones de PIK3CA en un 36% de cánceres de endometrio, presentando un 24% de los casos mutaciones tanto en PTEN como en PIK3CA (152), lo que sugiere la existencia de un efecto aditivo de dos mutaciones en la misma vía. En un estudio posterior, se observó que un 39 % de los cánceres de endometrio y un 7 % de las hiperplasias de endometrio atípicas albergan mutaciones en PIK3CA (153). De este estudio se desprende, además, que la mutación de PIK3CA se produce en el momento de la invasión tumoral pudiendo servir, por tanto, como marcador de la misma. Al igual que en el estudio inicial, un alto porcentaje de casos presentaba mutaciones tanto en PTEN como en PIK3CA (152). Estos y otros estudios confirman que las mutaciones activadoras de PIK3CA son habituales en el cáncer de endometrio. Tanto la inactivación de PTEN como el descontrol de PIK3CA pueden conducir a la activación de AKT, lo que a su vez favorece la expresión de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR, mammalian target of rapamycin). Estudios recientes señalan que los inhibidores de mTOR desempeñan un papel en la gestión de la hiperplasia refractaria a la progesterona y en el tratamiento del cáncer de endometrio de tipo I (154,155). Se han observado alteraciones en la ruta Wnt que afectan a la cadherina E, APC y β-catenina, el producto del gen CTNNB1. La cadherina E es una

glucoproteína transmembrana que participa en la adhesión celular; la reducción de su expresión en las células cancerígenas se asocia a un incremento de la invasividad y un potencial mestastásico (fig. 1-7). Raramente se producen mutaciones de cadherina E en el cáncer de endometrio (51), pero la expresión de la cadherina también puede verse reducida en ausencia de mutaciones (156,157). La cola citoplasmática de la cadherina E es un complejo macromolecular con productos de gen APC y β-catenina, que la conecta al citoesqueleto. Parece que una función fundamental del gen supresor tumoral APC es regular la fosforilación de los residuos de serina y treonina (codones 33, 37, 41, 45) del exón 3 de β-catenina, lo que produce la degradación de la β-catenina. La inactivación de APC permite la acumulación de β-catenina, que se transloca al núcleo y actúa como factor de transcripción para inducir la expresión de ciclina D1 y tal vez de otros genes implicados en la progresión del ciclo celular (157). Las mutaciones de la línea germinal de APC son responsables del síndrome de la poliposis coli adenomatosa hereditaria, y las mutaciones somáticas son habituales en los cánceres del colon esporádicos, pero no se han descrito mutaciones de APC en cánceres de endometrio (52,158). El gen APC puede aparecer inactivado en algunos cánceres de endometrio debido a la metilación del promotor. Además, se ha demostrado que mutaciones de aminoácidos en el exón 3 de β-catenina llevan al mismo resultado final, es decir, a la anulación de la capacidad del APC para inducir la degradación de la βcatenina, lo que produce una actividad transcripcional anómala. Por este motivo, se considera al gen de la β-catenina como un oncogén (159). Se han observado mutaciones de β-catenina en varios tipos de cáncer, incluidos el cáncer de endometrio, el de próstata y el hepatocelular. Se produce mutación de β-catenina en un 10 % a un 15% de los cánceres de endometrio, pero la acumulación anómala de la proteína β-catenina se produce en aproximadamente una tercera parte de los casos, lo que sugiere que en algunos podrían participar otros mecanismos diferentes de la mutación (53,158). También se han observado mutaciones del gen del receptor 2 (FGFR2) del factor de crecimiento de los fibroblastos en aproximadamente el 10 % de los cánceres de endometrio (160). Las mutaciones de FGFR2 se encontraron casi exclusivamente en cánceres de endometrio, sin asociación alguna con los resultados clínicos. Serán necesarios nuevos estudios para evaluar la importancia de las mutaciones identificadas y de otros mecanismos de señalización incrementada de FGF en el cáncer de endometrio, así como cualquier posible utilidad clínica para el tratamiento médico del receptor. Entre los factores de transcripción nuclear implicados en la estimulación de la proliferación, la amplificación de los miembros de la familia myc participa con mucha mayor frecuencia en el desarrollo de los cánceres humanos. Se ha demostrado la expresión de c-myc en el endometrio normal (161), con una expresión más alta en la fase proliferativa. Algunos estudios apuntan a que myc puede aparecer

amplificado en parte de los cánceres de endometrio (135,162,163).

Cáncer de ovario Aproximadamente el 10 % de los cánceres ováricos se desarrollan en mujeres portadoras de mutaciones de línea germinal en genes de susceptibilidad al cáncer, especialmente BRCA1 o BRCA2. La gran mayoría de cánceres ováricos son esporádicos y se deben a una acumulación de daños genéticos. Todavía no se conocen las causas de las alteraciones genéticas adquiridas del epitelio ovárico, pero los carcinógenos exógenos, con la posible excepción del talco, no parecen tener una gran responsabilidad en ellas. Algunas mutaciones pueden aparecer espontáneamente debido al aumento de proliferación epitelial necesario para reparar defectos de ovulación. El estrés oxidativo y la formación de radicales libres como resultado de una inflamación y reparación de la región ovulatoria pueden contribuir también a la acumulación de daños en el ADN. Independientemente de los mecanismos implicados, los acontecimientos relacionados con la reproducción que reducen la duración de los ciclos de ovulación (p. ej., el embarazo y las píldoras anticonceptivas) actúan como protección contra el cáncer ovárico (164). El efecto protector de estos factores es mayor en magnitud de lo que se podría prever en función del tiempo en que se interfiere en la ovulación. Cinco años de uso de anticonceptivos orales proporciona una reducción de riesgo del 50%, mientras que sólo reduce los años totales de ovulación en menos de un 20%. Hay indicios que sugieren que el entorno progestagénico creado por el embarazo y la píldora podría proteger también contra el cáncer ovárico al aumentar la apoptosis de las células epiteliales ováricas, limpiando así el ovario de células que hayan adquirido daños genéticos (165). La acción de otras hormonas reproductivas como los estrógenos, andrógenos y gonadotropinas puede contribuir también al desarrollo de cánceres ováricos. Los cánceres ováricos epiteliales presentan heterogeneidad en cuanto a su comportamiento (limítrofes frente a invasivos) y su tipo histológico (seroso, mucinoso, endometrioide, de células claras). Aunque los mayores factores de riesgo epidemiológico afectan generalmente al riesgo de todos los subconjuntos de enfermedades, se han observado diferencias con respecto a la etiología y a las alteraciones moleculares. Por ejemplo, aunque se cree que los cánceres serosos se originan en las células epiteliales de la superficie del ovario, en quistes de inclusión subyacentes o en las trompas de Falopio, es probable que muchos cánceres de endometrio y de células claras se desarrollen en depósitos de endometriosis. Asimismo, se han observado diferencias en los patrones de alteraciones genéticas entre tipos histológicos (tabla 1-4). Se ha propuesto que los tumores de ovario se pueden clasificar como de alto o bajo grado en función de su histología, comportamiento clínico y fenotipos moleculares (166) . Generalmente, los tumores de grado bajo se

confinan al ovario en el diagnóstico e incluyen el carcinoma seroso de grado bajo, los carcinomas mucinosos, los endometrioides y los de células claras. Son genéticamente estables y secaracterizan por mutaciones en ciertos genes, incluidos K-ras, BRAF, PTEN y β-catenina. Los cánceres de grado alto suelen presentar un estadio avanzado y son predominantemente serosos, pero incluyen también carcinosarcomas y cánceres indiferenciados. Este grupo de tumores presenta un nivel alto de inestabilidad genética y se caracteriza por la mutación de TP53.

Paralelamente al avance en la comprensión de la patogenia molecular del cáncer ovárico, es probable que se conozcan cada vez mejor los distintos subconjuntos de la enfermedad a medida que se definan los diferentes entes por patrones característicos de firmas moleculares. La dilucidación de las bases moleculares que rigen la heterogeneidad clínica del cáncer ovárico puede conducir a avances futuros en el diagnóstico, el tratamiento y la prevención.

Cáncer ovárico hereditario Se ha sospechado durante mucho tiempo, a partir de estudios familiares y epidemiológicos, que aproximadamente el 10 % de los cánceres ováricos epiteliales son atribuibles a la herencia de mutaciones en genes de susceptibilidad al cáncer de alta penetrancia. En 1994 se identificó el gen BRCA1 en el cromosoma 17q y en 1995 se identificó el BRCA2 en el cromosoma 13q. Las mutaciones heredadas en estos dos genes de susceptibilidad al cáncer de mama y de ovario son responsables de aproximadamente el 6% y el 3% de los cánceres ováricos, respectivamente (167). Las mutaciones heredadas en los genes de reparación de los errores de emparejamiento de ADN implicadas en el HNPCC descritas en el apartado relativo al cáncer de endometrio hereditario son responsables de un 1% de los casos de cáncer ovárico. La gran mayoría de los cánceres ováricos asociados a BRCA son de tipo papilar seroso (168), al igual que la gran mayoría de los cánceres de peritoneo y de trompas de Falopio y algunos cánceres

de útero. Aunque hay informes contradictorios sobre si las mutaciones de BRCA aumentan el riesgo de cáncer seroso de útero (169,170), las pruebas a favor de la inclusión de los cánceres serosos de trompas de Falopio en este síndrome van cobrando fuerza (171). En dos estudios, se encontraron mutaciones de BRCA en un 28% (172) y un 17% (173) de mujeres con cáncer de trompas de Falopio. Asimismo, en algunos estudios se han documentado mutaciones de línea germinal de BRCA en aproximadamente la tercera parte de los pacientes con cáncer primario de peritoneo (173,174). Los productos de los genes BRCA1 y BRCA2 forman complejos con Rad51 y otras proteínas implicadas en la reparación de roturas de doble cadena en el ADN (DSB, double-stranded DNA breaks) mediante recombinación homóloga (175,176) . BRCA1 y BRCA2 han sido clasificados como genes supresores tumorales debido a que la copia no mutada se elimina invariablemente en los cánceres de mama y de ovario que se manifiestan en mujeres que heredan un gen mutante. En algunos estudios, la supervivencia de las portadoras de BRCA con cáncer ovárico fue mejor que la de los casos esporádicos análogos en términos de edad, estadio y otros factores de pronóstico (177). Se ha sugerido que la pérdida de reparación de ADN debida a la mutación de BRCA1 o BRCA2 podría mejorar la supervivencia aumentando la susceptibilidad de las células cancerígenas a la quimioterapia. La poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) es una enzima implicada en la reparación de la escisión de bases, una ruta clave para la reparación de las roturas de cadenas simples de ADN. La inhibición de la PARP conduce a la persistencia de lesiones de ADN normalmente reparadas por recombinación homóloga. Los inhibidores de la PARP han mostrado recientemente ser altamente selectivos con las células tumorales con defectos en la reparación de DSB por recombinación homóloga, especialmente en un contexto de mutación de BRCA1 o BRCA2 (178). En la actualidad, se están llevando a cabo investigaciones clínicas para determinar la eficacia de los inhibidores de la PARP en las portadoras de mutaciones de BRCA con cáncer ovárico recurrente. Las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 se asocian a un riesgo de cáncer de mama del 60% al 90% de por vida, manifestándose éste antes de los 30 años. BRCA2 también incrementa el riesgo de cáncer de mama en los hombres. Las pruebas de detección del cáncer, la mastectomía profiláctica y quimiopreventivos como el tamoxifeno son importantes para reducir la incidencia y mortalidad del cáncer de mama. El riesgo de por vida de cáncer ovárico afecta del 20% al 40% de portadoras de BRCA1 y del 10% al 20% de portadoras de BRCA2, pero este mayor riesgo no se manifiesta hasta cerca de los 40 años (179-183) . La edad media de manifestación del cáncer ovárico epitelial esporádico está en torno a los 60-65 años, en contraposición a los 45-50 de los casos asociados a BRCA1 y BRCA2. No está claro por qué sólo una parte de las mujeres portadoras de BRCA1 desarrollan cáncer ovárico. Se ha defendido que esta penetrancia incompleta puede deberse al

efecto de genes modificadores o a interacciones en el entorno genético (p. ej., el uso de la píldora anticonceptiva) (184). En algunas series, se han asociado las mutaciones del carboxiterminal de BRCA1 con una mayor frecuencia de cáncer de mama en comparación con el cáncer de ovario (185). Por el contrario, las mutaciones en el extremo amino proximal del gen producen una mayor probabilidad de desarrollar cáncer ovárico. Asimismo, algunos estudios han sugerido que el cáncer ovárico puede producirse con mayor frecuencia en familias con mutaciones por truncamiento en el exón 11 de BRCA2 (186). Se necesitan nuevos estudios para examinar si hay una correlación genotipofenotipo. Las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 son escasas y las portan menos de 1 de cada 500 individuos en la mayoría de las poblaciones, pero hay algunas excepciones dignas de atención (187). En algunos grupos étnicos se han identificado mutaciones fundadoras surgidas probablemente hace miles de años en un antepasado común. Las mutaciones fundadoras más habituales descritas hasta la fecha son la mutación 185 del AG d e BRCA1 y la mutación 6174 del T de BRCA2, que se producen en aproximadamente del 1,0% al 1,4% de los judíos askenazíes, respectivamente (180,188). La alta frecuencia de estas mutaciones indica que probablemente hayan surgido unas 100 generaciones atrás. En la población askenazí también se ha detectado una tercera mutación fundadora menos frecuente: la 5382 ins C en BRCA1. Dado que aproximadamente uno de cada 40 askenazíes son portadores de una mutación fundadora de BRCA y el examen de este grupo de mutaciones genéticas es mucho menos caro, el umbral para el diagnóstico genético es muy inferior en esta población. Debido a que las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en la población general se producen a lo largo de toda la secuencia codificante, el método más fiable para la detección de mutaciones es una secuenciación genética completa. No obstante, el esfuerzo y el coste que supone la secuenciación de estos grandes genes son relativamente altos y la realización de un análisis mutacional a individuos de bajo riesgo suele resultar poco práctica. La probabilidad de encontrar una mutación de BRCA1 o BRCA2 en mujeres mayores de 50 años sin antecedentes familiares de cáncer de mama u ovárico es inferior al 3%. En el extremo opuesto, en familias con dos casos de cáncer de mama y dos casos de cáncer ovárico, la probabilidad de encontrar una mutación puede alcanzar el 80% (186) . Por lo general, se ha recomendado la realización de estas pruebas cuando el historial familiar apunte al menos a una probabilidad del 5% de encontrar una mutación. En la práctica, esto se traduce en dos familiares de primer o segundo grado con cáncer ovárico a cualquier edad o cáncer de mama antes de los 50 años de edad (fig. 1-8). No obstante, se han encontrado algunas mutaciones en familias con historiales menos impresionantes, especialmente en familias con pocas mujeres. Es preferible comenzar por la realización de pruebas a individuos con un riesgo familiar alto que ya hayan padecido cáncer, porque una prueba negativa a un individuo no

afectado puede hacer suponer la ausencia de una herencia de alelo mutante aunque otros miembros de la familia porten una mutación. Cuando se identifica una mutación concreta en un individuo afectado, resulta mucho más rápido y barato buscar esa mutación concreta en los demás miembros de la familia. Las mutaciones de BRCA más nocivas codifican productos proteicos truncados, pero se han encontrado mutaciones de aminoácidos que alteran un amino -ácido simple susceptibles de aislamiento en el cáncer ovárico o de mama en algunas familias (189). En una cantidad significativa de familias del alto riesgo, la realización de pruebas de detección d e BRCA ponen de manifiesto variantes secuenciales de significado incierto o alteraciones no detectables, lo que supone un dilema en el momento del asesoramiento. La búsqueda de alteraciones genéticas de BRCA puede implicar también la secuenciación de los intrones situados entre exones codificantes. Las mutaciones intrónicas pueden afectar al empalme de ARN y producir la eliminación de los exones adyacentes. Además, pueden producirse reordenaciones genómicas desactivadoras de BRCA1 o BRCA2 y la identificación de dichas alteraciones requiere la realización de análisis moleculares además de la secuenciación. El hecho de no identificar una mutación de BRCA1 o BRCA2 en una familia puede resultar tranquilizador, pero hay que tener en cuenta que la realización de un análisis mutacional de BRCA puede omitir algunas mutaciones y también pueden existir otros genes hereditarios para el cáncer ovárico que todavía no se han descubierto.

Figura 1-8 Genealogía familiar de cáncer de ovario o de mama con mutación de BRCA1. Se indica la edad de los miembros de la familia y el tipo de cáncer. Los círculos de color rosa representan a los individuos afectados por el cáncer (los que están tachados indican aquellos pacientes que han fallecido a causa de la enfermedad). Los individuos señalados con una M presentan una mutación en BRCA1, mientras que los marcados con WT presentan genes BRCA1 normales.

Las mujeres deberían recibir material didáctico y un buen asesoramiento sobre la razón de ser, los riesgos potenciales y los beneficios posibles de estas pruebas antes de decidir si desean someterse a éstas. La participación de asesores genéticos en este proceso es beneficiosa, ya que disponen de una formación especializada en técnicas de asesoramiento imparcial que ayudan a los pacientes a tomar una decisión acorde con sus propias creencias y valores. Además, un seguimiento y asesoramiento posteriores a las pruebas resultan esenciales para ayudar a las mujeres a enfrentarse a diferentes

problemas, incluidas las decisiones sobre cirugía profiláctica y otras intervenciones diseñadas para reducir la mortalidad por cáncer. Debido a que se temía que un uso inadecuado de la información genética pudiese tener consecuencias devastadoras, incluidas dificultades para obtener empleo y seguros de incapacidad, médicos o de vida, los profesionales de la salud fueron reticentes en principio a guardar los resultados de los análisis genéticos en los historiales médicos. Dado que las pruebas de BRCA gozan en la actualidad de una gran aceptación y las compañías de seguros suelen asumir sus costes, se ha admitido la inclusión de sus resultados en el historial médico, ya que constituyen la base de decisión para realizar una cirugía profiláctica. No está demostrado el valor de las pruebas de detección del cáncer con CA125 o ultrasonidos en las primeras etapas de un cáncer ovárico, pero su uso parece razonable hasta disponer de estudios controlados. También se ha recomendado el uso de píldoras anticonceptivas como agente quimiopreventivo, dado que es un claro protector frente al cáncer ovárico para la población en general. Los anticonceptivos orales son una opción especialmente atractiva para las mujeres jóvenes que no han completado todavía su maternidad, pero todavía no se conoce la eficacia de este método en portadoras de BRCA (184). Dado que el índice de mortalidad del cáncer ovárico es del 70 %, debería comentarse la posibilidad de una salpingooforectomía bilateral profiláctica (BSO, bilateral salpingo-oophorectomy) a todas las mujeres portadoras de mutaciones de BRCA1 o BRCA2. Afortunadamente, la incidencia del cáncer ovárico en portadoras de mutaciones no comienza a manifestarse dramáticamente hasta cerca de los 40 años (190). Esto permite a las mujeres tener hijos antes de pensar en la posibilidad de una BSO al acercarse al final de su vida fértil. Los ovarios son órganos internos y la mayor parte de las mujeres experimentan sólo una pequeña sensación de alteración de su imagen corporal y de su autoestima tras la extirpación de estos órganos. Las compañías de seguros suelen pagar la BSO profiláctica a las mujeres portadoras. Las mujeres que carecen de mutaciones de BRCA o las que poseen alteraciones secuenciales de significación incierta pueden encontrar mayores problemas a nivel económico. La BSO profiláctica es el medio más utilizado y eficaz de que disponemos actualmente para reducir la mortalidad por cáncer ovárico en portadoras de mutaciones de BRCA. Hay pruebas contundentes de que este método reduce significativamente la mortalidad por cáncer ovárico. Además, es posible realizar la BSO profiláctica por vía laparoscópica en la mayor parte de las mujeres con una incidencia aceptablemente baja de complicaciones graves. El debate sobre los posibles resultados adversos es especialmente pertinente en el caso de mujeres sanas que se someten a los riesgos inherentes a toda cirugía abdominal. Las pacientes que se someten a una BSO profiláctica pueden experimentar menopausia quirúrgica. En mujeres premenopáusicas que no presenten un historial personal de cáncer de mama, puede administrarse sin peligro un sustituto de estrógenos. Aunque

históricamente haya existido preocupación porque la sustitución de estrógenos pueda incrementar el riesgo de cáncer de mama, este riesgo es ya extremadamente alto. Además, los niveles sistémicos de estrógenos de las mujeres ooforectomizadas premenopáusicas que toman un sustituto hormonal son inferiores a los que tendrían si conservasen sus ovarios. Se han valorado desde hace mucho tiempo los beneficios terapéuticos de la BSO en mujeres con cáncer de mama, y estudios más recientes apoyan la opinión de que esta intervención reduce significativamente el riesgo de cáncer de mama en portadoras de BRCA (191,192). Muchas portadoras de BRCA no se descubren hasta después de haber desarrollado un cáncer de mama de aparición temprana, y es este grupo el que plantea mayores dificultades a la hora de valorar los riesgos y beneficios de la terapia con sustitutos de estrógenos. Muchas pacientes deciden extirparse el útero en la operación quirúrgica porque ya no desean tener más hijos. Además, la probabilidad de una exposición futura al tamoxifeno, que incrementa entre dos y tres veces el riesgo de un cáncer de endometrio, como parte de un tratamiento o de la prevención del cáncer de mama, aboga también por esta histerectomía concomitante. La cuestión más problemática de la realización de una BSO profiláctica es determinar si el riesgo de transformación maligna aumenta únicamente en los ovarios y las trompas de Falopio o en todo el epitelio mülleriano. En raras excepciones, se ha descrito la aparición de un carcinoma papilar seroso de peritoneo (que no puede distinguirse histológica o macroscópicamente del cáncer ovárico) después de una salpingooforectomía profiláctica (193,194). No obstante, estos informes eran anteriores a la identificación de BRCA1 y BRCA2 y no está claro qué porcentaje de esas mujeres eran portadoras de mutaciones. El origen de los cánceres peritoneales primarios aparecidos después de una BSO profiláctica es incierto; se han publicado casos clínicos en los que un examen retrospectivo de los ovarios reveló cánceres ováricos ocultos que el patólogo no había reconocido (195). Por tanto, algunos cánceres que se creían originados en la cavidad peritoneal pueden ser, en realidad, recurrencias de un cáncer ovárico oculto. Algunos informes han documentado un incremento de la frecuencia de anomalías en el epitelio ovárico (invaginaciones, quistes de inclusión, estratificación y papilaciones) en las portadoras de BRCA (196), pero otros estudios no han confirmado la presencia de un patrón consistente de características histológicas premalignas (197,198) . Un examen cuidadoso de muestras de salpingooforectomía profilácticas ha llevado a la identificación de cánceres ocultos en un 12 % de mujeres en algunas series (199,200), lo que apoya la teoría de que los cánceres primarios de peritoneo que se manifiestan años después de una BSO pueden ser, en realidad, recurrencias de un cáncer ovárico. También se han encontrado cánceres de trompas de Falopio en estadio inicial en portadoras de BRCA1 sometidas a BSO profiláctica (201). Así pues, a la vista de estos datos, parece razonable recomendar la obtención de lavados citológicos rutinarios de la pelvis en combinación con BSO profiláctica. Finalmente, el patólogo debe ser informado

de la indicación de BSO profiláctica y cirugía. Deben examinarse múltiples secciones de los ovarios y de las trompas de Falopio para excluir la presencia de un carcinoma oculto. A este respecto, hay algunas pruebas que sugieren que la localización preferida para el desarrollo del cáncer en portadoras de mutaciones de BRCA1 y BRCA2 sería la fimbria tubárica, más que el epitelio ovárico (202). Algunos estudios retrospectivos han sugerido la eficacia de la BSO para la reducción del cáncer ovárico y de mama en las portadoras de mutaciones. Uno de los estudios sobre el efecto de la BSO profiláctica reveló un índice de reducción del 75% en cáncer ovárico y de mama (192). Otro estudio de 551 portadoras de BRCA1 y BRCA2 de varios registros encontró también pruebas de eficacia (191) . De 259 mujeres sometidas a ooforectomía profiláctica, al 2,3% se les descubrió un cáncer ovárico en estadio I en el momento de la intervención y dos mujeres desarrollaron más tarde un carcinoma papilar seroso de peritoneo. Entre los controles, 58 mujeres (19,9 %) desarrollaron cáncer ovárico después de un seguimiento medio de 8,8 años. Con la excepción de 6 mujeres cuyo cáncer se diagnosticó en la cirugía, la ooforectomía profiláctica redujo el riesgo de cáncer del epitelio celómico en un 96 %. Más tarde, un estudio internacional de registros médicos de más de 1 800 pacientes con un seguimiento medio de 3,5 años descubrió que la BSO profiláctica redujo el riesgo de cáncer ovárico, de trompas y peritoneal sólo en un 80%, debido en parte a un riesgo residual de cáncer primario de peritoneo estimado del 6% de por vida (203).

Cáncer de ovario esporádico Cambios genómicos globales Normalmente el carcinoma epitelial ovárico invasivo es una enfermedad monoclonal que se desarrolla como una expansión clonal de una única célula transformada en el ovario (204). No obstante, hay indicios de que algunos tumores serosos limítrofes (134), así como cánceres que se manifiestan a nivel peritoneal en pacientes con mutaciones de BRCA1 pueden ser policlonales (205). La mayoría de los cánceres ováricos se caracterizan por un alto grado de daño genético que se manifiesta a nivel molecular y genómico. Se ha demostrado la existencia de ganancias y pérdidas de varios segmentos del genoma usando hibridación genómica comparativa (206). Asimismo, también se ha demostrado que la pérdida de heterocigosidad (LOH, loss of heterozygosity), indicativa de supresión de loci genéticos específicos, se produce frecuentemente en muchos brazos cromosómicos (207). No está claro si la amplia gama de alteraciones genéticas presentes en el cáncer ovárico reflejan la necesidad de alterar varios genes para que tenga lugar el proceso de transformación maligna o si son resultado de una inestabilidad genómica generalizada. Tanto los estudios sobre CGH como sobre LOH han demostrado que los cánceres escasamente diferenciados y en un estadio avanzado presentan mayor número de modificaciones genéticas

que los casos de bajo grado y estadio inicial (208-210). Se estima que el genoma humano contiene 25 000 genes. Se han creado chips con micromatrices que contienen secuencias complementarias de miles de genes y permiten una valoración global del nivel de expresión de cada gen. Las matrices de expresión han demostrado ser útiles para predecir fenotipos clínicos en varios tipos de tumores sólidos. Se han identificado muchos genes que parecen tener mayor o menor expresión de lo normal en el proceso de transformación maligna (211,212). Además, las micromatrices han demostrado patrones de expresión génica que distinguen entre tipos histológicos (213) , entre casos limítrofes e invasivos (214) y entre enfermedades en estadio inicial o avanzado (212,215). También se han identificado firmas moleculares capaces de predecir la respuesta a la terapia (216,217) y la supervivencia (218). Se necesitan nuevas comprobaciones de las firmas genómicas, pero los métodos genómicos apuntan grandes posibilidades como guía de selección terapéutica en el futuro. Los pacientes con un perfil molecular de «pronóstico desfavorable» pueden ser los mejores candidatos para la experimentación de nuevos tratamientos. Los análisis con micromatrices han demostrado también que la desregulación de vías moleculares oncógenas varía considerablemente entre los cánceres ováricos (219). Esto puede proporcionar la oportunidad de incorporar terapias biológicas destinadas a vías oncógenas asociadas a SRC, ras, EGFR, etc., basadas en una comprensión de las alteraciones moleculares subyacentes al cáncer del paciente (216).

Genes supresores tumorales Hasta el momento, la alteración del gen supresor tumoral TP53 es el acontecimiento genético descrito con mayor frecuencia en cánceres ováricos (tabla 1-4) (220-225). La frecuencia de sobreexpresión de p53 mutante es significativamente superior en los casos en un estadio avanzado (40-60%) que en aquéllos todavía en estadio inicial (10-20%). No obstante, la distribución histológica de los casos en estadio inicial y avanzado varía significativamente y podría explicar la diferencia en el índice de mutación de TP53. En este sentido, se ha descubierto que aproximadamente dos tercios de los cánceres de ovario serosos en estadio inicial presentan mutaciones de TP53 en comparación con sólo el 21% de los casos no serosos (226). Se sospecha que la sobreexpresión de la proteína p53 mutante puede estar asociada con una supervivencia ligeramente inferior en cánceres ováricos en estadio avanzado (220,222,224,225,227-230). Por último, aunque hay una alta concordancia entre mutación de aminoácidos de TP53 en los exones 5 a 8 y sobreexpresión de la proteína, aproximadamente el 20% de los cánceres ováricos avanzados contienen mutaciones que producen productos proteicos truncados, que normalmente no están sobreexpresados (221,230). Algunas de estas mutaciones pueden encontrarse fuera de los exones 5 a 8. En total, un 70 % de los cánceres de ovario avanzados presentan mutaciones por truncamiento o mutaciones de aminoácidos en el gen TP53. La mayoría de las mutaciones de aminoácidos de TP53

son transiciones más que transversiones o microsupresiones (231,232), lo que sugiere que estas mutaciones, más que ser el resultado de carcinógenos exógenos, se producen espontáneamente. Se ha defendido que la pérdida de p53 funcional podría conferir un fenotipo quimiorresistente, debido a su papel en la apoptosis inducida por quimioterapia. En este sentido, varios estudios han estudiado la correlación entre quimiosensibilidad y mutación de TP53 en cánceres ováricos (233-236). Algunos sugieren una relación entre la mutación de p53 y la pérdida de quimiosensibilidad y resistencia a la terapia, pero en otros estudios no se ha observado tal relación. Es probable que el estado del gen TP53 sea tan sólo uno de los múltiples factores que determinan la quimiosensibilidad. La sobreexpresión de p53 es rara en tumores limítrofes serosos en estadio I y en cánceres serosos bien diferenciados, pero se produce aproximadamente en el 20 % de los casos limítrofes en estadio avanzado (237,238). En un estudio sobre tumores serosos limítrofes avanzados se ha asociado la sobreexpresión de p53 con un riesgo de mortalidad seis veces más alto (238). En algunos casos, pueden surgir cánceres serosos invasivos tras un primer diagnóstico de tumor limítrofe. Ortiz et al. demostraron que el estado mutacional de TP53 no era concordante entre el tumor limítrofe original y el cáncer invasivo posterior (239), lo que sugiere que el cáncer invasivo, o bien surge independientemente, o bien como proliferación clonal dentro del tumor original. Aunque las mutaciones del gen supresor tumoral Rb no son una característica común de los cánceres ováricos, pruebas recientes apuntan a que la inactivación de Rb intensifica sobremanera la formación de tumores en células ováricas con mutaciones de p53 (240). En un experimento con ratones en el que se inactivaron estos genes en el epitelio ovárico, se desarrollaron pocos cánceres en respuesta a la pérdida de sólo TP53 o Rb. Aunque ambos genes estuviesen desactivados, se desarrollaron en casi todos los casos cánceres ová ricos epiteliales con características serosas. Dado que las mutaciones de Rb son raras en los cánceres ováricos, es posible que la inactivación de uno de los genes de la ruta Rb pueda iniciar la transformación en combinación con TP53. Tal vez la inactivación de Rb en sí misma no sea un requisito necesario. Este experimento con ratones sobre el cáncer ovárico posiblemente contribuya en gran medida a la comprensión de la carcinogenia del epitelio ovárico. Los inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas (CDK) actúan como supresores tumorales debido a su inhibición de la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la S. La expresión de varios inhibidores de CDK parece reducirse en algunos cánceres ováricos. En aproximadamente el 15% de los cánceres ováricos, p16 sufre supresiones homocigóticas (241). Hay indicios que sugieren que p16 (242), CD KN2B (pl5) (243) y algunos otros genes supresores tumorales como BRCA1

(244,245) pueden inactivarse mediante silenciamiento transcripcional debido a metilación del promotor, más que a mutación o supresión. Igualmente, se ha observado una expresión reducida del inhibidor de CDK p21 en un porcentaje significativo de cánceres ováricos, independientemente de la ausencia de mutaciones inactivadoras (246,247). También puede producirse la pérdida de CDKN1B (p27), lo que se asocia a una escasa supervivencia en algunos estudios (248-251). Se ha defendido que la expresión anómala de p27 en el citoplasma puede estar más asociada con un resultado desfavorable (252). Las células epiteliales de un ovario normal se inhiben ante el péptido inhibidor del crecimiento TGF-β, mientras que la mayoría de las líneas celulares de un cáncer ovárico inmortalizado permanecen impasibles (253,254). El efecto del TGF-β en células de cáncer ovárico primario obtenidas directamente de pacientes no es tan simple. En estudios realizados usando células de cáncer ovárico desarrolladas en cultivo monocapa, la mayor parte mantuvieron su sensibilidad al efecto inhibidor de crecimiento de TGF-β (254). Por el contrario, cuando las células de cáncer ovárico se desarrollan en una matriz de colágeno, dejan de reaccionar (255). Hay algunos indicios de que pueden producirse mutaciones en los receptores de TGF-β de la superficie celular o de la familia de genes Smad implicadas en la señalización descendente o posterior (256); en otros estudios, estas vías de señalización se encontraron intactas (255) . Así pues, no ha quedado suficientemente demostrado que el trastorno de la vía TGF-β participe en el desarrollo del cáncer ovárico.

Oncogenes Los cánceres ováricos producen y son capaces de responder a varios factores peptídicos de crecimiento. Por ejemplo, algunos cánceres de ovario producen un factor de crecimiento epidérmico (257) y un factor de crecimiento transformante α (TGF-α, transforming growth factor-alpha) (258), y también expresan el receptor que vincula esos péptidos (receptor de EGF) (259,260) . Algunos cánceres producen un factor de crecimiento análogo a la insulina 1 (IGF-1, insulin-like growth factor-1) y una proteína vinculante IGF-1 y expresan un receptor IGF de tipo 1 (261). Muchos tipos de células epiteliales expresan también un factor de crecimiento derivado de plaquetas, incluidas las líneas celulares del cáncer ovárico humano, pero estas células no suelen responder al PDGF (253,262,263). Ade m á s , los cánceres ováricos producen un factor de crecimiento de fibroblastos básico y su receptor, actuando el FGF básico como mitógeno en algunos cánceres ováricos (264). Los cánceres ováricos producen un factor estimulante de colonias de macrófagos, y en algunos pacientes los niveles de suero de M-CSF son elevados (265). Dado que muchos cánceres ováricos expresan el receptor de M-CSF (fms), esto podría constituir una vía autocrina de estimulación del crecimiento en algunos cánceres (266). La ascitis de las pacientes con cáncer ovárico también contiene factores fosfolípidos como el LPA, que estimulan la proliferación e invasividad de las

células del cáncer ovárico (267). Los receptores acoplados a proteínas G edg-2 actúan como receptores funcionales del LPA. El descubrimiento de que la neutralización de la actividad de LPA reduce el crecimiento e incrementa la apoptosis de los cánceres ováricos sugiere que la manipulación de esta vía podría tener beneficios terapéuticos (268). Algunos grupos han demostrado también que las células epiteliales del ovario normal producen y son sensibles a muchos de los mismos factores peptídicos de crecimiento que las células epiteliales de un ovario afectado por un tumor maligno (260,269-271). Por tanto, a pesar de los datos de cultivos celulares que demuestran la regulación autocrina y paracrina del crecimiento de las células de cáncer ovárico por parte de los factores peptídicos de crecimiento, no queda claro todavía si las alteraciones de expresión de los factores de crecimiento desempeñan un papel fundamental en los eventos iniciales implicados en el desarrollo de los cánceres ováricos. Por otra parte, es posible que los factores de crecimiento puedan actuar inicialmente como cofactores «necesarios pero no suficientes» de apoyo al crecimiento y la metástasis posterior a la transformación maligna. La tirosina cinasa HER-2/neu es un miembro de una familia de receptores transmembrana relacionados que incluye el receptor EGF (272). Aproximadamente el 30 % de los cánceres de mama expresan niveles de HER-2/neu elevados (273), frecuentemente como resultado de una amplificación génica. La sobreexpresión de HER-2/neu en el cáncer de mama se ha asociado a una escasa supervivencia. La expresión de HER-2/neu aumenta en una parte de los cánceres ováricos y su sobreexpresión se ha asociado a una escasa supervivencia en algunos estudios (273,274), pero no en todos (275). A diferencia de los cánceres de mama, los cánceres de ovario que presentan sobreexpresión de HER2/neu raramente muestran niveles altos de amplificación génica. Los anticuerpos monoclonales que interactúan con HER-2/neu pueden reducir el crecimiento de las líneas celulares del cáncer ovárico y de mama que sobreexpresan este receptor (276,277). El tratamiento con anticuerpos anti-HER-2/neu (trastuzumab) ha demostrado su eficacia en el tratamiento del cáncer de mama y se administra frecuentemente en combinación con paclitaxel. Un estudio rea lizado por el Gynecologic Oncology Group descubrió que sólo el 11% de los cánceres ováricos presentan una sobreexpresión significativa de HER-2/neu (278). El índice de respuesta al tratamiento con trastuzumab como fármaco único fue decepcionantemente bajo (7%), pero quizá pueda obtenerse algún beneficio en el futuro usándolo en combinación con taxanos u otros citotóxicos. Las mutaciones activadoras de los codones 12 y 13 del gen K-ras son raras en los cánceres ováricos serosos invasivos de grado elevado (279,280). Algunos tipos de cánceres que carecen de mutaciones de K-ras muestran mutaciones activadoras en el codón 599 del gen descendente BRAF, pero éste no es el caso de los cánceres ováricos serosos de grado elevado. Por el contrario, son habituales las mutaciones de K-ras

en tumores ováricos serosos limítrofes, produciéndose en un 25 % a 50 % de los casos (281). Además, se producen mutaciones de BRAF en un 20% de los casos serosos limítrofes que carecen de mutaciones de K-ras (282). También se han detectado mutaciones de K-ras y BRAF en epitelio con cistoadenoma adyacente a tumores serosos limítrofes, lo que sugiere que se trata de un proceso inicial de su desarrollo (25). Se han observado mutaciones de K-ras en aproximadamente el 50 % de los cánceres ováricos de tipo mucinoso; sin embargo, no se han encontrado mutaciones de BRAF (283). Estos descubrimientos ponen de manifiesto las diferencias distintivas en cuanto a patología molecular entre los diferentes tipos histológicos, así como entre los tumores limítrofes y los cánceres ováricos invasivos (tabla 1-4). Del mismo modo que en los cánceres de endometrio, en algunos cánceres ováricos se produce acti vación de los oncogenes PIK3CA y AKT2. La región del cromosoma 3p26 que incluye la fosfatidilinositol 3-cinasa (PIK3CA) se amplifica en algunos cánceres de ovario (284). Además, se producen mutaciones activadoras de PIK3CA en aproximadamente el 10 % de los cánceres ováricos y son mucho más habituales en los cánceres endometrioides y de células claras (20%) que en los cánceres serosos (2 %) (285). Asimismo, la serina-treonina cinasa AKT2 dependiente de PIK3CA ha aparecido también amplificada y sobreexpresada en algunos cánceres de ovario (286). La actividad de PIK3CA y de la cinasa AKT2 es contrarrestada por la fosfatasa PTEN, y este gen supresor tumoral también aparece inactivado en aproximadamente el 20% de los cánceres de ovario endometrioides (287). Las mutaciones en el gen de la β-catenina son características de algunos cánceres de endometrio. Igualmente, las mutaciones de β-catenina están presentes en un 30 % de los cánceres ováricos endometrioides (288), pero no en otros tipos histológicos. Esto proporciona nuevos indicios de la heterogeneidad molecular de los distintos tipos histológicos del cáncer ovárico (tabla 1-4). En algunos cánceres ováricos endometrioides con acumulación nuclear anómala de β-catenina que carecía de mutaciones se encontraron mutados genes APC, AXIN1 o AXIN2, reguladores de la actividad de la β-catenina (288). Esto sugiere que las alteraciones de la vía de señalización Wnt son una característica de los cánceres de ovario endometrioides. En las investigaciones con ratones en las que se inactivaron las vías Wnt y PIK3/PTEN en el epitelio ovárico se produjo el desarrollo de cáncer de endometrio y endometriosis (289,290). El incremento de la actividad de los factores de transcripción nuclear y de las ciclinas puede intensificar también la transformación maligna. En este sentido, se ha documentado la existencia de amplificación del oncogén c-myc en aproximadamente el 30 % de los cánceres de ovario. Algunos estudios defienden que el gen c-myc se amplifica en aproximadamente el 30 % de los casos (291-294). La sobreexpresión de cmyc se observa con mayor frecuencia en cánceres serosos en estadio avanzado. A pesar

de estos informes de amplificación génica, las pruebas a favor de una sobreexpresión de la proteína c-myc han sido menos convincentes. Se ha informado de que algunos cánceres ováricos muestran una expresión aumentada de ciclina E, que participa en la progresión del ciclo celular (295). En un estudio sobre cánceres ováricos reducidos subóptimamente y en estadio avanzado, se asoció la elevada expresión de ciclina E con una reducción de 6 meses del tiempo medio de supervivencia (296). En algunos casos, pero no en todos, se descubrió que la amplificación del gen de la ciclina E era la causa subyacente a la sobreexpresión. En un gran estudio en el que se utilizaron matrices de tejido, se demostró que la sobreexpresión de ciclina E estaba asociada a una histología serosa y de células claras, estadio avanzado y pronóstico desfavorable (297).

Cáncer cervical El cáncer cervical es el tumor maligno ginecológico más habitual en el mundo, responsable de más de 400 000 casos al año. Estudios moleculares y epidemiológicos han demostrado que las infecciones por el virus del papiloma humano (VPH) transmitidas sexualmente participan en casi todos los cánceres y displasias cervicales (298). La infección por VPH también participa en el desarrollo de displasias y cánceres de vagina y vulva. La incidencia pico de la infección de VPH está en los 20 y 30 años de edad, y la incidencia del cáncer cervical aumenta desde los 20 años hasta su estancamiento entre los 40-50 años de edad. Aunque el VPH desempeña un papel fundamental en la patogenia de la mayor parte de los cánceres cervicales, sólo una pequeña minoría de las mujeres infectadas desarrolla un cáncer cervical invasivo. Esto sugiere que hay otros factores genéticos o ambientales implicados en la carcinogenia cervical. Por ejemplo, pacientes que sufren inmunodepresión debido a una infección por VIH (299) o por medicamentos immunosupresores tienen más probabilidad de desarrollar displasia o cáncer cervical invasivo posterior a una infección por VPH. Los programas de detección de cáncer cervical han reducido drásticamente en los países desarrollados tanto la incidencia del cáncer cervical invasivo como la mortalidad vinculada a esta enfermedad. El desarrollo reciente de vacunas para los subtipos oncógenos del VPH puede contribuir a reducir más aún la incidencia de la displasia y el cáncer cervical (300). Aunque la mortalidad por cáncer cervical es baja en Estados Unidos y en Europa occidental, sigue figurando entre las principales causas de mortalidad por cáncer en mujeres de países subdesarrollados.

Infección por el virus del papiloma humano Hay más de 100 subtipos de VPH, pero no todos infectan el tracto genital inferior. Los VPH-16 y 18 son los tipos más comunes asociados al cáncer cervical, estando presentes en más del 80 % de los casos. Los tipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82 se consideran tipos de alto riesgo, y los tipos 26, 53 y 66

como probablemente carcinógenos (298). Los tipos de bajo riesgo que pueden causar displasias o condiloma en el tracto genital inferior, pero raramente producen cáncer, incluyen los tipos 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 y 81. En la actualidad, la categorización del VPH permite valorar qué pacientes portan tipos de VPH de bajo riesgo o de alto riesgo, lo que resulta clínicamente útil en el tratamiento de pacientes con anomalías citológicas de bajo grado. La secuencia de ADN del VPH consta de 7 800 nucleótidos divididos en marcos abiertos de lectura (ORF, open reading frames) «tempranos» y «tardíos». Los ORF tempranos figuran entre los 4 200 primeros nucleótidos del genoma y codifican proteínas (E1-E8) importantes en la replicación viral y la transformación celular. Los ORF tardíos (L1 y L2) se encuentran entre la última mitad de la secuencia y codifican proteínas estructurales del virión. En subtipos oncógenos, como el VPH-16 y 18, la transformación puede estar acompañada por la integración del ADN episomal del VPH en el genoma anfitrión. La dehiscencia del genoma episomal del virus suele producirse en la región E1-E2, produciendo un fragmento lineal para la inserción. La ubicación de la dehiscencia puede ser importante porque E2 actúa como represor del promotor de E6-E7, y la rotura de E2 puede conducir a una expresión no regulada de los genes transformadores E6/E7. No obstante, el ADN del VPH-16 suele encontrarse en su forma episomal en algunos cánceres cervicales y la transcripción no regulada de E6-E7 puede producirse independientemente de la integración del ADN viral en el genoma celular. El examen de los efectos biológicos de las proteínas codificadas por el VPH ha esclarecido los mecanismos de transformación asociados al VPH. La expresión de la copia de E4 deriva en la producción de los filamentos intermedios que colocalizan con citoqueratinas. Las proteínas E4 de los subtipos oncógenos deterioran la matriz citoplasmática de la citoqueratina, mientras que las variedades no oncógenas no lo hacen. Se ha defendido que esto podría facilitar la liberación de partículas del VPH en los subtipos oncógenos como el VPH-16. El oncogén E5 codifica una proteína de 44 aminoácidos que normalmente forma dímeros dentro de la membrana celular. Las propiedades transformadoras del E5 parecen implicar la potenciación del factor de crecimiento epidérmico vinculado a la membrana o los receptores de factores de crecimiento derivados de plaquetas. Las oncoproteínas E6 y E7 son los principales genes transformadores de variedades oncógenas del VPH (fig. 1-9) (301). La transfección de estos genes in vitro produce la inmortalización y transformación de algunas líneas celulares. La proteína E7 del VPH actúa principalmente vinculándose al producto del gen supresor tumoral Rb e inactivándolo. E7 contiene dos dominios, uno de los cuales interviene en la conexión a Rb, mientras que el otro sirve como sustrato para la fosforilación de la caseína cinasa II (CKII). Las variaciones de potencial oncógeno entre los subtipos de VPH pueden tener relación con las diferencias de eficacia en la unión de E7 a Rb. Los tipos de VPH de alto riesgo contienen oncoproteínas de E7 que se unen a Rb con más compatibilidad que E7 de tipos de bajo riesgo. La actividad transformadora de E7 puede incrementarse

por mutación de CKII, lo que sugiere la participación de este centro de unión en el desarrollo de las neoplasias mediadas por VPH. Las proteínas E6 de los subtipos oncógenos del VPH se combinan con el producto del gen supresor tumoral TP53 y lo inactivan (302,303). Existe también una correlación entre la oncogenicidad de algunas variedades del VPH y la capacidad de sus oncoproteínas E6 para inactivar p53. La inactivación de Rb y p53 por E6 y E7 elude la necesidad de una inactivación mutacional de esto s genes reguladores del crecimiento fundamentales.

Figura 1-9 Neutralización de p53y Rbpor VPH-16/18 en el cáncer cervical. Los cánceres cervicales con VPH negativo son poco habituales, pero se ha documentado que muestran sobreexpresión de proteína p53 mutante (304). Esto sugiere que la inactivación del gen supresor tumoral p53, bien sea por la E6 del VPH o por mutación, es un requisito necesario para la carcinogenia cervical. En algunos estudios se ha visto que los valores de E6 y E7 de un cáncer cervical invasivo son válidos para predecir los resultados, mientras que la carga viral del VPH no es útil en este sentido (305).

Cambios genómicos Se han usado técnicas de hibridación genómica comparativa para identificar los loci cromosómicos cuyo número de copias aumenta o se reduce en los cánceres cervicales. Un descubrimiento sorprendentemente constante de distintos estudios es la elevada frecuencia de ganancias en el cromosoma 3q tanto en el cáncer de células escamosas (306,307) como en los adenocarcinomas (308). Otros cromosomas que muestran ganancias frecuentes son 1q y 11q. Las áreas más habituales de pérdida cromosómica son los cromosomas 3p y 2q. En su mayor parte, a excepción del gen de la tríada histidina frágil (FHIT, fragile histidine triad ) en el cromosoma 3p, no se ha demostrado que estas ganancias y pérdidas genómicas produzcan la captación de

oncogenes y genes supresores tumorales específicos del proceso de transformación maligna. Entra dentro de lo posible que estas alteraciones cromosómicas puedan ser secuelas frecuentes de infecciones por VPH oncógenos, aunque no desempeñen un papel significativo en la patogenia de los cánceres cervicales. No obstante, anomalías observadas en cánceres invasivos mediante hibridación genómica comparativa se han identificado también en displasias de alto grado, lo que sugiere que se trata de acontecimientos tempranos en la carcinogenia cervical (307,309,310).

Oncogenes y genes supresores tumorales Sólo un pequeño porcentaje de mujeres infectadas por el VPH desarrollan cáncer cervical, lo que sugiere que son necesarias otras alteraciones genéticas adicionales para la progresión a una displasia de alto grado y al cáncer, si bien se sabe poco sobre dichas alteraciones. Se ha observado una pérdida de alelos indicativa de la participación de los genes supresores tumorales en los loci de los cromosomas 3p, 11p y otros. También llama la atención el aumento de expresión del inhibidor p16 de cinasas dependientes de ciclinas en casi todas las displasias y cánceres cervicales (311). Se están llevando a cabo investigaciones clínicas para determinar si esto constituirá un elemento útil para mejorar el valor predictivo positivo de las pruebas de VPH de alto riesgo para la detección de la displasia cervical. Se ha examinado el papel de varios oncogenes en los carcinomas cervicales, sobre todo el de los genes ras y myc. Los genes ras mutantes son capaces de cooperar con el VPH en la transformación de células in vitro. Hay algunas pruebas de que las mutaciones de K-ras o de H-ras participan en un subconjunto de cánceres cervicales (304,312-315) . No se han observado alteraciones de genes ras en la neoplasia cervical intraepitelial, lo que sugiere que la mutación de ras es un acontecimiento tardío en la patogenia de algunos cánceres cervicales. Por el contrario, la amplificación y sobreexpresión de c-myc pueden constituir dos procesos tempranos en el desarrollo de algunos cánceres cervicales (316). Se ha demostrado la sobreexpresión de c-myc en un tercio de los carcinomas invasivos iniciales y en algunas lesiones CIN 3, pero no en el epitelio cervical normal ni en la displasia de bajo grado. La sobreexpresión del gen c-myc podría ser el resultado de la sobreexpresión del gen (de 4 a 20 veces) en algunos casos. En ciertos estudios la amplificación se relaciona con un pronóstico desfavorable en los casos en estadio inicial (317). Sin embargo, otros estudios no han confirmado el hallazgo de amplificación de cmyc en los cánceres cervicales. La integración del genoma del VPH junto a c-myc en el cromosoma 8q puede conducir a un incremento de expresión por aumento de la transcripción del gen, más que por amplificación. Se necesitan nuevos estudios para aclarar el papel de los genes ras, c-myc y otros oncogenes en la carcinogenia cervical. El gen de la tríada histidina frágil localizado en la banda cromosómica humana 3p14.2 se suprime frecuentemente en muchos cánceres diferentes, incluido el

cáncer cervical (318-320). La expresión reducida de este gen supresor tumoral putativo es un acontecimiento temprano en algunos cánceres cervicales (320,321). En un estudio se encontró considerablemente reducida o ausente la expresión de la proteína FHIT en el 71 % de los cánceres invasivos, el 52 % de las lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL, high-grade squamous intraepithelial lesions) asociadas a cánceres invasivos y el 21 % de HSIL no asociadas a cánceres invasivos (320). Además, la expresión reducida se asocia a un pronóstico desfavorable en los cánceres cervicales avanzados (322). En el caso de los cánceres de endometrio y de ovario, se cree que el silenciamiento del gen resultante de la hipermetilación del promotor puede desempeñar también un papel en la carcinogenia cervical (323,324). En este sentido, el gen 1A de la familia de dominios de asociación a RAS (RASSF1A) está situado en el cromosoma 3p21.3, en un área que suele ser sede de supresiones en el cáncer cervical. La función de este gen no se conoce por completo, pero se cree que está relacionada con las vías traductoras deseñales a través de ras. Aunque no se producen mutaciones de RASSF1A en los cánceres cervicales, sí tiene lugar la inactivación del gen por metilación del promotor en algunos casos, especialmente en adenocarcinomas (325,326). También se han descrito casos de hipermetilación de genes asociados a muerte celular programada (apoptosis) o a genes supresores tumorales, en asociación con cáncer cervical. Asimismo, la hipermetilación del ADN del VPH integrado en el genoma anfitrión podría desempeñar un papel en la supresión de la transformación asociada a oncogenes virales hasta que otras alteraciones moleculares superen este método de silenciamiento epigenético (327).

Enfermedad trofoblástica gestacional Se han aclarado en gran medida las alteraciones genéticas que dan lugar a la enfermedad trofoblástica gestacional. La característica más importante de estos tumores es un desequilibrio de los cromosomas parentales. En el caso de molas parciales, se trata de una copia haploide extra de un juego de cromosomas paternos, mientras que las molas completas suelen caracterizarse por la presencia de dos juegos haploides completos de los cromosomas paternos y la ausencia de cromosomas maternos. Aunque el riesgo de repetir embarazo molar es sólo del 1 % aproximadamente, las mujeres que han tenido dos embarazos molares tienen un riesgo aproximado del 25 % de desarrollar otra mola. Aunque esto sugiere un defecto hereditario que afecta a la gametogenia, toda afirmación al respecto es todavía pura especulación. Hasta el momento, no hay pruebas convincentes de que un daño en genes supresores tumorales u oncogenes concretos contribuya al desarrollo de la enfermedad trofoblástica gestacional. No obstante, estudios recientes de micromatrices han identificado varios genes expresados de modo diferente a los encontrados en las vellosidades normales, especialmente genes asociados con apoptosis celulares, inmunosupresión e invasión celular (328,329).

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El cáncer es una enfermedad causada por una serie de procesos que incluyen la acumulación de sucesivas lesiones y de alteraciones moleculares en el microentorno tumoral (1). Entre las lesiones moleculares se encuentra la sobreexpresión, la amplificación o la mutación de los oncogenes; la eliminación de los genes supresores tumorales, y la expresión inadecuada de los factores de crecimiento y de sus receptores celulares. Además de estos cambios moleculares, la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogenia) y la carencia de respuestas inmunitarias antitumorales efectivas en las células anfitrionas crean un microentorno que favorece la formación del cáncer (2). La mejora en la comprensión de estos mecanismos ofrece la oportunidad de estudiar nuevos tratamientos (3). Este capítulo ofrece una visión general de las estrategias biológicas, dirigidas e inmunoterápicas utilizadas en el tratamiento de los cánceres ginecológicos.

Estrategias biológicas y dirigidas de tratamiento El crecimiento de las células cancerígenas depende fundamentalmente de las vías transductoras de señales oncógenas. A través de los receptores transmembrana, se envían señales extracelulares a las células cancerígenas. La activación de los receptores de factores de crecimiento epidérmico (EGFR [epidermal growth factor receptors], HER2, HER3 y HER4), por ejemplo, estimula una cascada de proteínas intracelulares que finalmente produce cambios en la expresión génica. Las nuevas terapias intentan modular estas vías transductoras de señales bloqueando los receptores extracelulares transmembrana o interfiriendo más adelante en la acción de las proteínas intracelulares, como las tirosina cinasas. Este nuevo método terapéutico se denomina también direccionamiento molecular (4). Se lleva a cabo mediante anticuerpos monoclonales que se unen a los receptores transmembrana y proteínas séricas, como el factor de

crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), o mediante inhibidores químicos de moléculas pequeñas que evitan la activación de las proteínas transductoras de señales. El direccionamiento de la cascada señalizadora inhibe la proliferación de las células cancerígenas, induce la apoptosis y bloquea la metástasis. La especificidad de estas moléculas se basa en la convicción de que las células cancerígenas sobreexpresan varias proteínas en las vías transductoras de señales, y constituyen, por tanto, un objetivo preferente en comparación con las células normales. Conceptualmente, esto supondría un tratamiento más localizado en las células cancerígenas y con menos efectos secundarios, debido a la conservación del tejido normal (5). En este momento, se están realizando investigaciones clínicas para probar la eficacia de una gran variedad de estrategias dirigidas a las moléculas (tabla 2-1).

Angiogenia La formación de nuevos vasos sanguíneos (neoangiogenia) es un proceso normal durante el desarrollo embrionario, la remodelación de los tejidos y la cicatrización de las heridas (6). Los tumores malignos son capaces de inducir la angiogenia al segregar factores paracrinos que favorecen la formación de nuevos vasos sanguíneos. La angiogenia es un proceso complejo sobre el que ejercen su influencia varios factores proangiogénicos y antiangiogénicos, incluidos el VEGF, la interleucina 8 (IL-8), el factor de crecimiento de las células endoteliales derivado de plaquetas y las angiopoyetinas. La sobreexpresión de estos factores angiógenos produce neovascularización y un aumento del suministro de nutrientes y oxígeno al tumor. En la actualidad se están probando tres grandes estrategias de tratamiento dirigidas a la angiogenia para el tratamiento de los pacientes con cáncer (7). Un primer grupo de fármacos se dirige al VEGF (p. ej., bevacizumab, VEGFTrap), el segundo grupo evita que el VEGF se una a su receptor (p. ej., pertuzumab) y el tercer grupo inhibe la activación de la tirosina cinasa y la cascada señalizadora de la angiogenia (p. ej., vatalanib, sunitinib) (8).

Factor de crecimiento endotelial vascular El VEGF aparece sobreexpresado en los tumores malignos ginecológicos, por lo que es un excelente objetivo terapéutico (9). La inhibición de la señalización angiogénica inducida por el VEGF reduce la densidad microvascular del tumor y provoca la muerte de los tumores sólidos en varios modelos preclínicos. En este momento se dispone de varios fármacos para su uso clínico, concentrándose todos en la vía de señalización del VEGF. El fármaco más utilizado en la actualidad es el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal recombinado humano que se combina con todas las isoformas del VEGF-A. El bevacizumab ha sido aprobado para el tratamiento del carcinoma colorrectal, debido a que consigue un incremento general de la supervivencia en combinación con la quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastático (10,11). Además, ha mostrado efectos prometedores en el cáncer de pulmón de células no pequeñas con metástasis y en el carcinoma de mama recurrente o metastático (12). En el carcinoma de ovario, varios ensayos clínicos han demostrado asimismo la eficacia del tratamiento con bevacizumab. En un estudio realizado por el Gynecologic Oncology Group, se administraron por vía intravenosa 15 mg/kg de bevacizumab (fármaco simple) cada 21 días a 62 pacientes (13). Trece pacientes (21%) mostraron respuesta clínica: dos respuestas completas y once respuestas parciales. La duración media de la respuesta fue de 10 meses, y 25 pacientes (41,3 %) sobrevivieron sin muestras de progresión durante al menos 6 meses. En un segundo ensayo, el tratamiento con bevacizumab de 44 pacientes con carcinoma de ovario recurrente resistente al platino consiguió respuestas parciales en siete pacientes (15,9 %), y la enfermedad se estabilizó en 27 casos (61,4 %) (14). La supervivencia media sin muestras de progresión fue de 4,4 meses, con una supervivencia media total de 10,7 meses. El bevacizumab también se ha usado en combinación con otros fármacos. En un estudio de fase II de 13 pacientes con carcinoma ovárico recurrente o peritoneal primario, el tratamiento combinado con bevacizumab (15 mg/kg por vía intravenosa [i.v.] cada 21 días) y erlotinib (150 mg/día por vía oral [v.o.]) obtuvo una respuesta completa y una respuesta parcial, lo que supone un índice total de respuesta del 15 % (12); siete pacientes tenían cáncer estable. Otro estudio investigó la combinación de bevacizumab (10 mg/kg cada 14 días) y ciclofosfamida oral (50 mg/día v.o.) en 70 pacientes con cáncer ovárico recurrente (15). Se observaron respuestas parciales en 17 pacientes (24 %), con un plazo medio hasta la progresión y de supervivencia de 7,2 y 16,9 meses, respectivamente. La probabilidad de continuar con vida y sin muestras de progresión a los 6 meses es del 56 %. Se detectaron niveles séricos de VEGF y de trombospondina 1 en cuatro pacientes; aunque se redujeron con el paso del tiempo, esto no se correspondió con un resultado clínico. También se ha probado un tratamiento combinado de bevacizumab y taxanos semanalmente en pequeños grupos de pacientes (16). Las nueve pacientes evaluadas mostraron una reducción en suero del CA125 y una mejora

significativa de los síntomas de la enfermedad. Entre los efectos secundarios del bevacizumab se incluyen la trombosis venosa y arterial, la hemorragia, el síndrome nefrótico con proteinuria, la hipertensión, la leucoencefalopatía rara y la perforación intestinal. Todavía no se han identificado bien los factores de riesgo del tratamiento con bevacizumab, en particular para la perforación intestinal, pero se sabe que incluyen los tumores que afectan al tubo intestinal y la resección intestinal. En varios ensayos clínicos, se ha informado de incidencia de perforación intestinal en pacientes con cáncer ovárico durante la administración de bevacizumab. En uno de los estudios, 5 de 44 pacientes (11,4 %) recibieron tratamiento relacionado con la perforación gastrointestinal (14), mientras que otros no informaron de tales complicaciones (13). Críticas recientes han sugerido que la incidencia de la perforación intestinal en pacientes con cáncer ovárico tratados con bevacizumab es de aproximadamente del 5 % al 7 % (17,18). El Gynecologic Oncology Group ha iniciado un ensayo clínico que evaluará la adición de bevacizu-mab a la quimioterapia de primera línea tras la extirpación del tumor primario (19). Las pacientes reciben bevacizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel, seguidos de bevacizumab sólo como refuerzo. El Gynecologic Cancer InterGroup ha diseñado un ensayo similar para evaluar la seguridad y eficacia de añadir bevacizumab a la quimioterapia estándar (carboplatino y paclitaxel) en pacientes con cáncer ovárico epitelial avanzado o peritoneal primario (ICON7) (19). En la actualidad, se están investigando otras estrategias dirigidas a las vías angiogénicas (7) . VEGF-Trap (AVE 0005) es una proteína de fusión recombinante que consta de un dominio extracelular de los receptores de VEGF, VEGFR1 y VEGFR2, combinado con la fracción FC de la inmunoglobulina G1 (20). El VEGF se inactiva al unirse al dominio de unión del ligando de esta proteína de fusión, seguida de la destrucción de este complejo a través de los mecanismos del sistema inmunitario. Entre las moléculas pequeñas inhibidoras de tirosina cinasa dirigidas a la vía del VEGF, figuran pazopanib, vatalanib y sunitinib. El pazopanib es un inhibidor de múltiples receptores tirosina cinasas (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y de c-kit (3). Igualmente, el vatalanib (PTK787) actúa sobre múltiples tirosina cinasas receptoras de VEGF. El sunitinib (SU11248) inhibe la activación de PDGR, VEGFR, c-kit y SLT3, y ha obtenido prometedores resultados en el tratamiento del cáncer de células renales y de tumores del estroma gastrointestinal. Se están realizando nuevos ensayos en tumores ginecológicos malignos para evaluar la eficacia de estos fármacos sobre los pacientes.

Inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico La vía de los receptores del factor de crecimiento epidérmico desempeña un importante papel en la regulación del crecimiento y la diferenciación de las células epiteliales

mediante la regulación de la división, migración, adhesión, diferenciación y apoptosis celular (21) . La familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico consta de cuatro miembros: EGFR (HER1), HER2, HER3 y HER4 (22) . Se ha informado de la sobreexpresión de EGFR en el 35% al 70% de las pacientes con cáncer ovárico epitelial (23,24) . En el cáncer de endometrio, los EGFR aparecen sobreexpresados en el 43 % al 67% de los tumores, y se asocian a una supervivencia libre de progresión y global reducidas (25-27) . Además, la amplificación del gen HER2 se encuentra habitualmente en el carcinoma de endometrio. La sobreexpresión del receptor de HER2 es más frecuente en el cáncer no endometrial, asociándose con una forma agresiva de la enfermedad. En el carcinoma uterino papilar seroso, puede demostrarse la amplificación génica de HER2 en un 42 % de los casos (28). Están disponibles varios fármacos que actúan contra los receptores del factor de crecimiento epidérmico (29). El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une al dominio extracelular de HER2 (30). El bloqueo de HER2 afecta a varias moléculas para, en última instancia, reducir la proliferación celular. El pertuzumab es otro anticuerpo monoclonal humano que se une a un epítope diferente de HER2, en comparación con el trastuzumab (30). La unión a HER2 evita la dimerización del receptor, necesaria para su función (31).

Figura 2-1 Inhibición de la señalización de los receptores del factor de crecimiento epidérmico. El cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une al EGFR y evita su dimerización y activación (32). El gefitinib es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa del EGFR que evita la fosforilación del receptor al unirse al dominio intracelular de unión a AT P del receptor (33). El erlotinib es una pequeña molécula inhibidora de la tirosina cinasa del EGFR que evita la fosforilación del dominio intracelular del receptor EGFR (33). El lapatinib (GW572016) inhibe tanto el EGFR como el HER2 (fig. 2-1).

Receptor del factor de crecimiento epidérmico La inhibición de la señalización de EGFR se consigue mediante el uso de anticuerpos monoclonales frente a los receptores extracelulares o de inhibidores de moléculas pequeñas que actúan contra el dominio cinasa intracelular. Ambas estrategias producen la inhibición de la fosforilación o de la activación del receptor. El erlotinib es un potente inhibidor reversible de la tirosina cinasa del EGFR que bloquea la autofosforilación del receptor y se ha usado para el tratamiento del carcinoma ovárico. En un estudio, se trató a 34 pacientes con erlotinib como fármaco único (150 mg/día v.o.) durante 48 semanas ( 34). Dos pacientes mostraron una respuesta parcial que duró 8 y 17 semanas. Durante el tratamiento, la enfermedad se estabilizó en 15 pacientes (44 %) y avanzó en 17 (50 %). Los efectos secundarios del erlotinib se limitaron principalmente a los tejidos con una fuerte expresión de EGFR: se observaron sarpullidos y diarrea en un 68 % y un 38 % de las pacientes, respectivamente. El erlotinib se ha usado en combinación con el docetaxel y el carboplatino como tratamiento de primera línea tras una citorreducción quirúrgica en pacientes con cáncer de ovario, de trompas de Falopio y peritoneales primarios (35). En este estudio en el que se evaluó a 23 pacientes, 5 mostraron respuesta completa y 7 respuestas parciales. El tratamiento se toleró bien, siendo los principales efectos secundarios neutropenia y sarpullidos. El estudio demostró la viabilidad y tolerabilidad del erlotinib en combinación con la quimioterapia. El cetuximab (C225) es un anticuerpo monoclonal quimérico que actúa frente al EGFR. El tratamiento con este fármaco en pacientes con cáncer ovárico o peritoneal primario ha mostrado sólo una modesta actividad en los casos con un diagnóstico de tumor EGFR positivo. El cetuximab en combinación con carboplatino obtuvo tres respuestas completas (10,7 %) y seis respuestas parciales (21,4 %) en 28 pacientes con cáncer ovárico recurrente (36). Veintiséis de estas 28 pacientes (92,8 %) padecían tumores EGFR positivos. La combinación de paclitaxel, carboplatino y cetuximab en quimioterapia de primera línea para pacientes con cáncer ovárico en estadio III produjo una supervivencia libre de progresión de 14,4 meses, lo que no supone una prolongación significativa en comparación con los datos de anteriores estudios (37). El gefitinib (ZD1839) es un derivado de la quinazolina, de bajo peso molecular, que inhibe la activación de la tirosina cinasa del EGFR mediante la inhibición competitiva del dominio de unión a ATP del receptor. En un ensayo clínico realizado por el Gynecologic Oncology Group, se trató a 27 pacientes con cáncer ovárico epitelial recurrente o persistente con 500 mg de gefitinib al día (38). Cuatro pacientes (14,8 %) sobrevivieron sin muestras de progresión durante más de 6 meses, y hubo una respuesta objetiva (3,6 %). Los efectos secundarios observados comúnmente incluyeron sarpullidos y diarrea.

Resulta interesante que la expresión de EGFR se asociase a una mayor supervivencia sin muestras de progresión y, posiblemente, a una mayor supervivencia global. La paciente que manifestó la única respuesta antitumoral objetiva padecía un tumor con una mutación en el dominio catalítico del EGFR del tumor (2235dEL15). Esta paciente recibió 29 ciclos de gefitinib, y presentó una supervivencia sin muestras de progresión de aproximadamente 27 meses. En otro ensayo clínico, se trató a 24 pacientes con cáncer ovárico epitelial recurrente con 500 mg de gefitinib al día (39). Todas las muestras tumorales presentaban niveles detectables de EGFR y PGFR. En las 16 pacientes que completaron más de dos ciclos del tratamiento, no se observaron respuestas parciales ni totales. Sin embargo, el análisis de las muestras clínicas mostró que el gefitinib inhibía la fosforilación de EGFR, lo que proporcionó una prueba conceptual del tratamiento dirigido. El tratamiento de pacientes con cáncer ovárico recurrente usando una combinación de gefitinib, carboplatino y paxitaxel obtuvo un índice de respuesta total del 63 % (40). Cabe destacar que se observaron respuestas antitumorales en el 35 % de las pacientes con enfermedades resistentes al platino, en comparación con un índice de respuesta del 73 % en aquellas con enfermedad sensible al platino. Según los datos preliminares, ninguna de las 18 pacientes tratadas mostró mutaciones del receptor EGFR. El bevacizumab también se ha usado en combinación con el tamoxifeno. En 56 pacientes con cáncer de trompas de Falopio o de ovario primario, el tratamiento con tamoxifeno (40 mg/día) y gefitinib (500 mg/día) no obtuvo respuesta antitumoral objetiva, pero la enfermedad se estabilizó en 16 pacientes (41). En casos de carcinoma escamoso y adenocarcinoma cervical, el tratamiento con gefitinib (500 mg/día) produjo la estabilización de la enfermedad en 6 de las 28 pacientes (20 %), si bien no obtuvo respuesta clínica (42). La duración media de estabilización de la enfermedad fue de 111,5 días, con una supervivencia global media de 107 días. El lapatinib es una pequeña molécula inhibidora del receptor tirosina cinasa de HER2 y EGFR. La justificación del uso de lapatinib en el carcinoma de endometrio se apoya principalmente en estudios sobre líneas de células cancerosas humanas. Su eficacia en el cáncer de endometrio se está investigando en la actualidad mediante ensayos clínicos (28).

HER-2/neu El receptor HER-2/neu se activa por homodimerización o heterodimerización, lo que provoca la fosforilación de la tirosina y la posterior activación de varias señales descendentes que controlan, entre otras funciones, la proliferación, la migración y la invasión celular. El trastuzumab es un anticuerpo IgG1 monoclonal recombinante humano, específico para el dominio extracelular de HER2/neu.

La unión del anticuerpo a HER-2/neu evita la activación del receptor, con el consiguiente incremento de la apoptosis in vitro e in vivo, la reparación de los daños del ADN afectado y la inhibición de la neovascularización tumoral (30). Modelos preclínicos han sugerido que la actividad terapéutica puede depender también de células efectoras de la inmunidad innata que actúan sobre la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Además, el trastuzumab influye en la respuesta inmunitaria adaptativa y aumenta el procesamiento y la presentación de los antígenos (43). En el cáncer de mama, la adición de trastuzumab a la quimioterapia adyuvante en pacientes con tumores HER-2/neu-positivos reduce significativamente el índice de riesgo de recurrencia, y, por tanto, mejora la supervivencia (44). El oncogén HER-2/neu aparece sobreexpresado en varios tumores ginecológicos malignos, incluido el 20 % y 30 % de los cánceres ováricos (45). El Gynecologic Oncology Group llevó a cabo el mayor ensayo clínico para la evaluación de HER2/neu como diana en el carcinoma de ovario o el carcinoma peritoneal primario (46). Se examinó la expresión de HER2/neu en 837 muestras tumorales y se encontraron 95 pacientes (11,4 %) cuyos tumores presentaban sobreexpresión de HER/neu. A 41 de los pacientes con tumores HER2/neu-positivos, se les administró trastuzumab semanalmente. El tratamiento con fármaco simple logró una respuesta completa (2,4 %) y dos respuestas parciales (4,9 %), con una duración media de la respuesta de 8 semanas (el intervalo varió de 2 a 104 semanas). Los autores llegaron a la conclusión de que el tratamiento con trastuzumab como fármaco único en el cáncer ovárico recurrente tiene un valor limitado, dada la escasa frecuencia de sobreexpresión de HER-2/neu y el bajo índice de respuesta clínica antitumoral. La sobreexpresión de HER2/neu es poco frecuente en el cáncer cervical. En un estudio, sólo 1 de 35 (2,9%) carcinomas cervicales mostró una fuerte expresión de HER2/neu (47). En el caso del carcinoma papilar seroso de útero, 12 de 68 (18 %) tumores mostraron sobreexpresión de HER2/neu, lo que se asoció a un peor pronóstico global (48). En otro estudio, en 5 de 19 muestras (26%) destacó claramente el receptor proteico HER2/neu (49).

Vías de proteína cinasas activadas por mitógenos Las cascadas de proteína cinasas activadas por mitógenos (MAP) son activadas por varios cofactores, citocinas inflamatorias y estrés (50). Las cascadas señalizadoras incluyen varias moléculas, como RAS, MEK1/2, ERK1/2 y p38 MAPK. Se han desarrollado varias moléculas dirigidas a esta vía, pero todavía están en fase de investigación en su mayor parte. El sorafenib figura entre los primeros fármacos cuya eficacia se ha demostrado clínicamente. Se trata de un inhibidor competitivo de raf que se ha aprobado para el tratamiento del carcinoma de células renales y para el carcinoma

hepatocelular (51). Además de dirigirse a raf, el sorafenib también inhibe VEGFR2 y VEGFR3, FT3, c-kit y PDGFR-β.

Vía PI3-cinasa/ Akt/mTOR La vía de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3-cinasa)/AKT/mTOR es una importante vía de señalización oncógena en varios cánceres (52). La activación de esta vía puede demostrarse en más del 80 % de los cánceres de endometrio, en el 50 % y 70 % de los cánceres ováricos epiteliales y en aproximadamente el 50 % de los cánceres cervicales (53-55). La activación de la PI3-cinasa por parte de varios factores de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, plateletderived growth factor) o el factor de crecimiento análogo a la insulina, provoca la fosforilación y la posterior activación de la proteína oncógena central AKT. La AKT activada se libera de la membrana y provoca efectos descendentes, especialmente mediante la fosforilación de proteínas transductoras de señales como BAD, FKHR, caspasa 9 y la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR). La activación de estas señales descendentes conduce a un aumento de la proliferación celular, la invasividad, la resistencia a la medicación y la neoangiogénesis. El gen PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina eliminado en el cromosoma 10) es un gen supresor tumoral localizado en el cromosoma 10q23 que codifica una fosfatasa de especificidad dual para sustratos lipídicos y proteicos (56). El PTEN reduce la activación de AKT en la vía PTEN/PI3cinasa/AKT. Actualmente, varios inhibidores de la señalización PI3-cinasa/AKT/mTOR están en fase de investigación clínica (57,58). La rapamicina o los análogos de la rapamicina, por ejemplo, bloquean la actividad de mTOR, un complejo proteico responsable del aumento de la síntesis de las proteínas y de la proliferación celular (59). En la actualidad, se está trabajando en modelos preclínicos y ensayos clínicos, con varios inhibidores de mTOR, incluidos RAD001 y CCI779, así como con inhibidores específicos de la PI3-cinasa. Los inhibidores de PI3-cinasa/AKT/mTOR se han usado en el cáncer de endometrio con beneficios limitados (60). No obstante, los resultados de los ensayos clínicos que han probado la aplicación de inhibidores de mTOR en carcinomas de células renales y glioblastomas son muy alentadores (61).

Inmunoterapia El fallo inmunitario funcional contribuye a la génesis de los cánceres asociados a virus, como los causados por el virus del papiloma humano (VPH) o el virus de Epstein-Barr. El mayor éxito logrado en cuanto a avances inmunitarios para combatir el cáncer ginecológico se ha conseguido con la vacuna del VPH, que tiene una gran eficacia para la prevención de la displasia y el cáncer cervical (62). Aunque se han descrito muchas respuestas inmunitarias antitumorales inducidas efectivas, el papel relativo de las respuestas inmunitarias antitumorales naturales en la detección y destrucción de las células cancerosas, al menos como se concibió en principio cuando se definió el

concepto de vigilancia inmunitaria por primera vez (63), todavía no está claro. Algunos investigadores defienden que las respuestas inmunitarias participan principalmente en la protección de los cánceres asociados a virus, pero no en otras formas de cáncer (64). El cáncer es una enfermedad frecuente, y lo cierto es que no es necesaria una deficiencia inmunitaria manifiesta para su desarrollo. No obstante, estudios recientes han demostrado que muchos cánceres, incluidos aquellos para los que no se conoce una etiología viral, se ven con mayor frecuencia en pacientes que sufren una inmunidad disfuncional. En un reciente metaanálisis sobre la incidencia del cáncer en poblaciones con una deficiencia inmunitaria conocida (p. ej., receptores de trasplantes de órganos o pacientes con infección por VIH), Grulich et al. (65) observaron una mayor incidencia de los cánceres comunes, lo que sugiere que un deterioro inmunitario puede contribuir a la aparición del cáncer.

Componentes del sistema inmunitario implicados en las respuestas antitumorales Varios tipos de respuestas inmunitarias humanas pueden tener como objetivo las células tumorales. Las respuestas inmunitarias pueden clasificarse como humorales o celulares, distinción basada en la observación de sistemas experimentales en los que algunas respuestas inmunitarias pudieron transferirse mediante suero (vía humoral) y otras a través de las células (vía celular). En general, las respuestas humorales se refieren a respuestas de anticuerpos; los anticuerpos son moléculas solubles, bifuncionales, reactivas a los antígenos, compuestas por centros concretos de unión a antígenos asociados a una región constante que dirige las actividades biológicas de la molécula anticuerpo, como la unión a las células efectoras o la activación del complemento (fig. 2-2). Las respuestas inmunitarias celulares suelen hacer referencia a las respuestas citotóxicas, mediadas directamente por células inmunitarias activadas, más que por la producción de anticuerpos (fig. 2-3). Casi todas las respuestas inmunitarias presentan componentes humorales y celulares, y necesitan las actividades coordinadas de poblaciones de linfocitos que actúen en combinación con los demás y con las células presentadoras de antígenos. Estas actividades provocan varias funciones efectoras, como la producción de anticuerpos, la secreción de citocinas y la estimulación y expansión de células T citotóxicas. Las interacciones celulares implicadas en las respuestas inmunitarias incluyen el contacto directo célula-célula, así como las interacciones celulares mediadas por la secreción de, y la respuesta a, las citocinas. Estas últimas son moléculas biológicas mensajeras que tienen importantes funciones en la génesis, amplificación y funciones efectoras de las respuestas inmunitarias. Los linfocitos T tienen un papel esencial al actuar como células auxiliares en la generación de respuestas inmunitarias humorales y celulares, y como células efectoras en las respuestas celulares. Las células T citotóxicas son células T efectoras que pueden interactuar directamente con las células diana y

matarlas mediante la liberación de moléculas citotóxicas y la inducción de la apoptosis de las células diana. Las células precursoras de los linfocitos T maduran hasta convertirse en células T funcionales en el timo, donde aprenden a reconocer a los antígenos en el contexto de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) del individuo. La mayoría de los linfocitos T con capacidad de responder a los autoantígenos se eliminan durante el desarrollo tímico. Los linfocitos T se distinguen de otros tipos de linfocitos por sus actividades biológicas y por la expresión de moléculas distintivas en la superficie celular, incluidos receptores de antígenos de células T y el complejo molecular CD3. Los linfocitos T reconocen antígenos específicos mediante interacciones que conciernen al receptor de antígenos de las células T (fig. 2-2) (66).

Figura 2-2 Estructura básica de la inmunoglobulina.

Figura 2-3 Citotoxicidad mediada por células: dos tipos diferentes de citotoxicidad mediada por células. MHC, moléculas del complejo principal de histocompatibilidad; NK, linfocitos citolíticos naturales.

Hay dos grandes tipos de linfocitos T: células T auxiliares/inductoras, que expresan el marcador CD4 en la superficie celular, y células T

supresoras/citotóxicas, que expresan el marcador CD8. Los linfocitos T CD4 pueden ayudar a los linfocitos B produciendo anticuerpos, y también actuar como células auxiliares de otros linfocitos T. En gran parte de la actividad auxiliar de los linfocitos T interviene la producción de citocinas. Las células T CD4 se subdividen en dos subseries: la TH1 (inmunidad celular/proinflamatoria) y la TH2 (promotora de respuestas de anticuerpos), en función del patrón de producción de citocinas y de las propiedades biológicas de estas células. Estudios recientes han identificado una subserie de células T que inhibe las células autorreactivas, actuando quizá para evitar respuestas autoinmunitarias (67). Esta subserie de células T se ha denominado células T reguladoras. Otras subseries de células T descritas recientemente son las células TH17, importantes para dirigir las respuestas inmunitarias a bacterias y hongos (68,69). La subserie de linfocitos T CD8 incluye células que son citotóxicas y pueden eliminar directamente a las células diana. Un papel fundamental de estos linfocitos T citotóxicos es la lisis de las células infectadas por virus. Por otra parte, los linfocitos T citotóxicos pueden mediar directamente la lisis de las células tumorales. Las células T efectoras también pueden participar en las respuestas inmunitarias antitumorales al producir citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), que inducen la lisis de las células tumorales, y también intensificar otras respuestas efectoras de las células antitumorales. Tanto las células T CD4 como las CD8 responden a los antígenos sólo cuando se presentan en el contexto de moléculas MHC en células presentadoras de antígenos, en células diana o en ambas. El receptor de células T de las células T CD4 responde únicamente a antígenos en combinación con moléculas MHC de clase II, mientras que el receptor de las células T CD8 se ocupa de responder a antígenos en combinación con moléculas MHC de clase I. Además, ambas subseries de células T requieren una segunda señal coestimuladora simultánea para una estimulación óptima, en ausencia de la cual las células T pueden ser inducidas a entrar en un estado paradójico o, incluso, de apoptosis. Así pues, la provisión de señales coestimuladoras eficaces es necesaria para la inducción de respuestas antitumorales efectivas por parte de las células T activadas. Los linfocitos B son las células que producen y segregan anticuerpos, es decir, moléculas de unión a los antígenos (fig. 2-2). Se desarrollan a partir de linfocitos pre-B y, tras su exposición al antígeno y a las señales activadoras adecuadas, se diferencian para convertirse en células plasmáticas, esto es, en células que producen grandes cantidades de anticuerpos. Los linfocitos B maduros usan moléculas de inmunoglobulina en la superficie celular a modo de receptores de antígenos. Además de producir anticuerpos, los linfocitos B realizan otra importante función: pueden servir como eficaces células presentadoras de antígenos para los linfocitos T. Aunque la producción de anticuerpos antitumorales no parece desempeñar un papel

esencial en las respuestas inmunitarias antitumorales de las células afectadas, los anticuerpos monoclonales reactivos a antígenos asociados a tumores han demostrado ser muy útiles en el tratamiento antitumoral, así como en la detección de tumores o de moléculas asociadas a tumores. Desgraciadamente, no se han identificado antígenos específicos de tumores realmente exclusivos, ya que la mayor parte de los antígenos relacionados con tumores están expresados en cierta medida en los tejidos no tumorales. Además, debido a que algunos anticuerpos monoclonales son murinos y de origen no humano, el sistema inmunitario del anfitrión puede reconocer y responder a los anticuerpos monoclonales murinos. Esto ha llevado al desarrollo de anticuerpos monoclonales «humanos» (anticuerpos monoclonales creados mediante ingeniería genética, compuestos por regiones constantes humanas con regiones variables murinas reactivas a antígenos específicos), con el fin de evitar muchos de los problemas asociados a la administración de anticuerpos monoclonales murinos. Los macrófagos y las células dendríticas también desempeñan papeles clave en la generación de respuestas inmunitarias adaptativas mediadas por linfocitos, y actúan como células presentadoras de antígenos. Los linfocitos T auxiliares/inductores (CD4), portadores de un receptor de células T del antígeno adecuado y especificidad propia, son activados por las células presentadoras de antígenos, que muestran el antígeno procesado combinado con moléculas MHC propias (fig. 2-2). Las células presentadoras de antígenos también proporcionan señales coestimuladoras importantes para inducir la activación de los linfocitos T. Además de servir como células presentadoras de antígenos, los macrófagos pueden ingerir microorganismos, eliminarlos y actuar como células citotóxicas antitumorales. Estas células producen también varias citocinas, incluidas IL-1, IL-6, quimiocinas, IL-10 y TNF, que participan en muchas respuestas inmunitarias. Estas citocinas producidas por monocitos pueden tener efectos directos sobre el crecimiento y desarrollo de las células tumorales, así como sobre los factores inductores e inhibidores del crecimiento. Los linfocitos citolíticos naturales (NK cells, natural killer cells) son células que poseen una morfología linfocítica granular grande, no expresan el complejo receptor de células T CD3 y no responden a antígenos específicos. Gracias a la acción de lisinas, las células NK provocan la apoptosis de las células diana, incluidas células tumorales, sin ninguna restricción por la expresión de un antígeno o de moléculas MHC propias en las células diana. Por tanto, las NK son células efectoras de la respuesta inmunitaria innata (no restringida a antígenos) y pueden desempeñar un papel fundamental en las respuestas inmunitarias a las células tumorales. Las células que pueden llevar a cabo una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) son análogas de las NK. Las citocinas son moléculas mediadoras solubles que inducen, favorecen o presentan respuestas inmunitarias. Las citocinas son producidas por varios tipos de

células y desempeñan una importante función no sólo en las respuestas inmunitarias, sino también en respuestas biológicas ajenas a las respuestas inmunitarias, como la hematopoyesis o la respuesta de fase aguda. Las células auxiliares TH1 y TH2, que controlan la naturaleza de una respuesta inmunitaria al segregar juegos de citocinas característicos y mutuamente antagónicos (9-11), se definen por las citocinas que producen. Los clones de TH1 producen IL-2 e IFN, mientras que los clones de TH2 producen IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Las citocinas TH1 promueven respuestas inflamatorias y mediadas por células, mientras que las citocinas TH2 favorecen la producción de anticuerpos. En la mayoría de las respuestas inmunitarias, participan tanto componentes TH1 como TH2. Las investigaciones han identificado células T CD4-positivas que participan en el mantenimiento de la autolerancia inmunitaria suprimiendo activamente la activación y la expansión de linfocitos autorreactivos. Estas células se denominan células T reguladoras o, simplemente, células Treg. Las células Treg se caracterizan por la expresión de CD25 (la cadena receptora de IL-2) y el factor de transcripción FoxP3 (70,71). Se cree que la actividad de las células Treg es importante para evitar el desarrollo de enfermedades autoinmunes. La eliminación de las células Treg también podría favorecer respuestas inmunitarias frente a agentes infecciosos o frente al cáncer. Aunque todavía queda mucho por aprender sobre el papel de la actividad de las células Treg en la inmunidad antitumoral, está claro que estas células podrían participar en la modulación de la respuesta al cáncer de las células afectadas.

Estrategias de tratamiento Hay un gran interés por el desarrollo de terapias biológicas e inmunitarias frente a los tumores ginecológicos malignos. Por ejemplo, las pacientes con cáncer ovárico peritoneal residual microscópico o de pequeño volumen resultan atractivas candidatas para la inmunoterapia o la terapia biológica, especialmente para aquellos métodos basados en inmunoterapia o bioterapia peritoneal regional (72,73). Además, muchas pacientes cuya enfermedad está en estado avanzado presentan deficiencias inmunitarias, lo que sugiere la necesidad de métodos terapéuticos que refuercen el sistema inmunitario. Las células del epitelio cervical displásicas o cancerosas infectadas por VPH, un virus oncógeno, también suponen una atractiva diana para las estrategias de tratamiento basadas en un refuerzo inmunitario, incluido el desarrollo de vacunas para el tratamiento del VPH. Los avances en biología molecular, biotecnología, inmunología y biología de las citocinas han permitido que se disponga de nuevas y prometedoras estrategias inmunoterápicas frente a los cánceres ginecológicos. El estado actual de la inmunoterapia aplicable al cáncer ovárico y a otros tumores ginecológicos malignos se ha estudiado y descrito con todo detalle en excelentes publicaciones recientes (74-77), por lo que se aconseja su lectura para obtener una información más completa sobre la inmunoterapia aplicable al cáncer ginecológico. Más

adelante, se proporcionan ejemplos del uso actual de la inmunoterapia en ensayos clínicos, basados tanto en anticuerpos monoclonales como en tratamientos sobre la mejora de las respuestas inmunitarias de las células.

Inmunoterapia basada en anticuerpos y anticuerpos monoclonales Los anticuerpos monoclonales han desempeñado un importante papel tanto en el desarrollo de los fáramacos inmunoterápicos como en el de los marcadores tumorales. También se han usado anticuerpos monoclonales para la radioinmunodetección (78,79) y se están usando para el tratamiento. Los anticuerpos monoclonales tienen la capacidad potencial de inducir respuestas antitumorales a través de varias vías: a) complementando la activación y posterior lisis de las células tumorales; b) induciendo directamente efectos antiproliferativos, tal vez por interacción con las moléculas señalizadoras de la superficie de la célula tumoral; c) favoreciendo la actividad de las células fagocíticas, que pueden interactuar con complejos inmunitarios que contengan anticuerpos monoclonales, y d) mediando ADCC a través de interacciones de la porción Fc de los anticuerpos monoclonales con los receptores Fc de las células que median ADCC (80). Además, los anticuerpos monoclonales también pueden ser etiquetados con partículas radioactivas o sustancias antitumorales y usarse para centrar estos fármacos en las células tumorales (81). De hecho, en la actualidad han sido aprobados algunos medicamentos basados en anticuerpos monoclonales y se están usando con gran éxito en el tratamiento del cáncer. Entre estos medicamentos frente al cáncer basados en anticuerpos monoclonales y aprobados por la FDA figuran: bevacizumab (para el tratamiento del cáncer de colon y de pulmón), cetuximab (para el tratamiento del cáncer de colon y el de cabeza y cuello), gemtuzumab (para el tratamiento de la leucemia mielogenosa aguda), rituximab (para el tratamiento de linfomas no Hodgkin), y trastuzumab (para el tratamiento del cáncer de mama). Varios ensayos clínicos han utilizado anticuerpos monoclonales dirigidos frente a los antígenos del cáncer ovárico, incluidos CA125, el receptor de folato, el antígeno MUC1 y la glucoproteína asociada a tumores 72 (76). Varios estudios in vitro y ensayos clínicos han aportado pruebas de que el CA125 puede actuar como un antígeno tumoral que estimula respuestas inmunitarias humorales y celulares. El oregovomab (B43.13) es un anticuerpo monoclonal murino para CA125 que se ha usado en el tratamiento del cáncer ovárico; el anticuerpo se une al CA125 circulante y provoca la formación de complejos inmunitarios (complejos antígeno-anticuerpo). Estos complejos inmunitarios son reconocidos como extraños, fundamentalmente por su componente murino. Las células presentadoras de antígenos se ocupan de los mismos, permiten el procesamiento del antígeno CA125 autólogo y, finalmente, conducen a la inducción de anticuerpos específicos para CA125, células T auxiliares y células T citolíticas. En 2004, Berek et al. informaron de la administración de oregovomab en pacientes con

cáncer ovárico, como tratamiento de mantenimiento tras el de primera línea. Un subgrupo de pacientes con factores de pronóstico favorable tardó mucho más tiempo en recaer que las pacientes del grupo tratado con placebo (82). Un informe de seguimiento de 5 años de duración documentaba, en 2008, una supervivencia media de 57,5 meses en el grupo tratado con oregovomab y de 48,6 meses en el grupo tratado con placebo (83). Estas diferencias no eran estadísticamente significativas. Sin embargo, se descubrió que la velocidad de aumento de los valores de CA125 en la recaída es un indicador muy significativo de los resultados posrecaída. Otra estrategia basada en una red de anticuerpos ha empleado vacunas idiotípicas en pacientes con cáncer ovárico reincidente. ACA125 es un anticuerpo antiidiotípico murino que imita un epítope antigénico de CA125 (75,76,84,85). Así pues, los anticuerpos generados para ACA125 tienen la capacidad de reaccionar ante los epítopes antigénicos de CA125, de modo que el ACA125 serviría como vacuna antiidiotípica que favorecería la respuesta inmunitaria a CA125 (75). El tratamiento con ACA125 produjo respuestas tanto humorales como celulares, mostrando una mayor supervivencia media aquellos pacientes con respuestas anti-ACA125 detectables que aquellos que no desarrollaron respuestas (86,87). E l abagovomab es un anticuerpo antiidiotípico que imita el antígeno CA125. Los primeros resultados del tratamiento con abagovomab a pacientes con cáncer ovárico fueron publicados por Sabbatini et al., que informaron de que todas las pacientes habían desarrollado una respuesta al anticuerpo antiidiotípico (Ab3) (88). Además, se demostró la generación de inmunidad de células T a CA125 en cinco pacientes. Aunque las pacientes mostraban valores séricos cuantificables de CA125 en ambos estudios, ninguno de éstos analizó la expresión de CA125 en el tejido tumoral. Se está llevando a cabo un gran estudio multicéntrico para investigar el efecto del abagovomab como tratamiento de consolidación en pacientes con cáncer ovárico.

Inmunoterapia adoptiva La inmunoterapia adoptiva implica la expansión ex vivo de células inmunitarias antitumorales seguida de la administración de dichas células efectoras, y este método se añade a los ya existentes basados en el sistema inmunitario y aplicables a tratamientos antitumorales (74,75,89-92) . La inmunoterapia adoptiva, que supone la infusión de una gran cantidad de células efectoras inmunitarias autólogas activadas ex vivo, ha demostrado que produce regresión tumoral en varios tumores animales y humanos (90) y ha mostrado los mejores resultados obtenidos hasta la fecha en inmunoterapia tumoral (74). Este método puede proporcionar gran cantidad de células T específicas para un tumor, es decir, capaces de matar concretamente a las células tumorales pudiendo, posiblemente, llegar a eliminar por completo las células tumorales residuales (74). Anteriores métodos usaron células mononucleares sanguíneas periféricas

expuestas a IL-2 ex vivo para generar células agresoras activadas por linfocinas (LAK), que fueran citotóxicas para varios tipos de células tumorales (93,94). Aunque el tratamiento experimental de pacientes humanos con células LAK e IL2 consiguió algunas respuestas, se observó una considerable toxicidad (72,89-92,94-98). Dado que el índice global de respuesta al tratamiento con LAK es bajo, que este tipo de inmunoterapia adoptiva puede provocar una alta morbilidad y que resulta poco práctico en la mayoría de los entornos médicos, la inmunoterapia adoptiva con células LAK no parece ser una opción práctica para el tratamiento del cáncer ovárico. También se ha examinado el uso de inmunoterapia basada en linfocitos estimulados ex vivo que se infiltran en tumores o en linfocitos de ascitis asociados a tumores, con o sin IL-2 añadida, en el cáncer ovárico (74,92,97,98). Resulta evidente que es necesario optimizar este tipo de inmunoterapias adoptivas en cuanto a fuente celular, formas de estimulación, métodos de expansión ex vivo y citocinas que se administrarán durante dicho tratamiento (74). Entre los ajustes potencialmente importantes para estos métodos figuran: a) el uso de células dendríticas (CD) como células presentadoras de antígenos (CPA) para estimular las células T; b) la provisión de señales coestimuladoras efectivas a las células T reactivas por parte de las CPA, y c) la preparación del anfitrión con quimioterapia inmunosupresora antes de transferir las células adoptivas (74,99).

Tratamiento con células dendríticas y vacunas tumorales Los cánceres pueden desarrollarse o avanzar debido a que las células del sistema inmunitario no reciben una señal suficientemente potente para activar la destrucción de las células tumorales. En algunos casos, los cánceres son capaces de reducir respuestas inmunitarias como las citocinas, o bien otras moléculas producidas por las células tumorales, como la IL-10 ( 100), pueden inhibir las respuestas inmunitarias antitumorales. Tal vea sea posible contrarrestar esta carencia de respuesta inmunitaria al favorecer la actividad de las CAP proporcionando antígenos asociados, de manera que se ayude a inducir la generación de células T efectoras antitumorales (terapia de vacuna tumoral) o combinando ambos métodos. Publicaciones recientes (74,75) presentan una concienzuda exposición de los fundamentos y el diseño de posibles vacunas tumorales para el cáncer ovárico. En este momento, las estrategias de vacuna tumoral incluyen: a) la vacunación con antígenos concretos asociados al tumor, o vacunas de ADN que codifiquen los antígenos asociados al tumor, y b) la vacunación con preparados de células tumorales completas con o sin la administración de células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas. Se han usado adyuvantes para mejorar la inmunogenicidad de las vacunas tumorales. Existen varios antígenos asociados a tumores que constituyen posibles inmunogenes para las vacunas tumorales, a saber: a) antígenos de diferenciación; b) nuevos antígenos creados por mutación de genes que codifican proteínas de las células afectadas; c)

moléculas sobreexpresadas en las células tumorales (es decir, HER2, NY-ESO-1, CA125), y d) antígenos virales procedentes de virus oncógenos (p. ej., antígenos co -dificados por el VPH). Se está llevando a cabo un tratamiento experimental para el cáncer de ovario con una vacuna tumoral que usa antígenos NY-ESO-1. Casi la mitad de los cánceres epiteliales de ovario presentan NY-ESO-1 positivo ( 101). La vacunación con un péptido de NY-ESO-1 provocó la generación de inmunidad, tanto humoral como celular, a este antígeno en la mayor parte de las pacientes vacunadas (102) . También se han probado vacunas basadas en HER2 en pacientes con cáncer ovárico, tratamiento que ha conseguido la inducción de respuestas de células T específicas en la mayoría de las pacientes (103). El virus del papiloma humano, concretamente los subtipos 16, 18, 31 y 45, participa como principal agente etiológico en el cáncer cervical. Las células del epitelio cervical displásticas y cancerosas infectadas por el VPH retienen y expresan sistemáticamente dos de los genes virales, E6 y E7, que interactúan con, y dañan, respectivamente, la función de los productos de la p53 y del gen supresor tumoral del retinoblastoma. Otros factores distintos de la infección por VPH, como la función inmunitaria celular, son importantes para determinar si la infección de las células del epitelio cervical experimenta una regresión o avanza hacia el cáncer. Esto ha conducido al desarrollo de vacunas profilácticas y para el tratamiento del VPH, así como de tratamientos destinados a la mejora de la función inmunitaria del anfitrión. Se ha demostrado que las vacunas del virus del papiloma humano poseen una eficacia excepcional (62), ya que reducen claramente la incidencia de las infecciones por VPH-16 y VPH-18, así como la neoplasia cervical intraepitelial relacionada con el VPH-16 y VPH-18. Las vacunas del VPH Gardasil® y Cerverix® usan partículas análogas al VPH como inmunogenes para generar anticuerpos neutralizadores del VPH. Estos descubrimientos sugieren que las vacunas terapéuticas frente al cáncer basadas en el VPH también son eficaces para controlar el cáncer cervical (77). La elección de los antígenos diana para vacunas terapéuticas destinadas a cánceres positivos al VPH tiene una gran importancia y requiere una atenta consideración de la expresión de los antígenos codificados por el virus en las células tumorales (77). E6 y E7 del VPH resultan atractivos antígenos para su uso en vacunas terapéuticas, dado que estas proteínas codificadas por el VPH participan en la transformación celular, y, por tanto, aparecen expresadas sistemáticamente en las células tumorales con presencia de VPH. Entre las vacunas candidatas al tratamiento del VPH figuran las vacunas de ADN, con investigaciones recientes destinadas a mejorar la potencia y liberación de dichas vacunas mediante la unión del ADN de la vacuna a la cadena invariable asociada al MHC de clase II (77,104), o por fusión del ADN del VPH a la señal de clasificación de las proteínas de tipo I de la membrana lisosómica para mejorar la

presentación de antígenos mediada por el MHC de clase II (77,105,106). En la actualidad, se están preparando ensayos clínicos de dichas vacunas basadas en el ADN (77). Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos muy eficaces y desempeñan un papel fundamental en la inducción de respuestas de las células T CD-4 y CD-8. Las células dendríticas pueden ser impulsadas con péptidos de los antígenos tumorales o creadas por ingeniería biológica para expresar los antígenos tumorales, lo que permite usarlas en terapias experimentales destinadas a mejorar la inmunidad antitumoral. La exposición de las células T a las células dendríticas impulsadas con preparados antigénicos derivados del cáncer ovárico provocó la generación de células T efectoras citolíticas capaces de provocar la apoptosis de células tumorales autólogas in vitro (107-109). En un ensayo clínico en fase I, Hernando et al. (110) demostraron que pacientes con tumores ginecológicos malignos avanzados podían ser vacunadas eficazmente con células dendríticas impulsadas con un antígeno no tumoral de prueba, hemocianina extraída del molusco «lapa californiana» (KLH, keyhole limpet hemocyanin) y antígenos tumorales autólogos. Se observaron respuestas linfoproliferativas a KLH y a la estimulación de los lisados tumorales. El tratamiento fue seguro, bien tolerado, inmunológicamente activo y prácticamente carente de efectos secundarios importantes. Dada la capacidad excepcional de las células dendríticas para actuar como potentes células presentadoras de antígenos para la inducción de respuestas de las células T, una estrategia atractiva sería combinar vacunas tumorales con preparados de células dendríticas generadas ex vivo. Hay varias estrategias para generar células dendríticas ex vivo a partir de células mononucleares sanguíneas periféricas (74,111-114). Estas células dendríticas generadas ex vivo pueden ser impulsadas con antígenos tumorales, vacunas o con antígenos tumorales codificadores de ADN o de ARN antes de su administración, lo que ha provocado la inducción de respuestas antitumorales en estudios preclínicos (74,115-117). Es necesario superar varios grandes retos para la correcta implantación de tratamientos basados en CD eficaces en el cáncer ovárico: a) la identificación de los antígenos asociados al tumor o específicos del tumor; b) el estudio de medios para inducir una maduración óptima de las CD tras la absorción del antígeno; c) el desarrollo de esquemas para la generación de CD que mantengan la actividad óptima de las células presentadoras de antígenos y no produzcan factores inmunodepresores, y d) la promoción de técnicas de expansión ex vivo que proporcionen suficiente cantidad de CD para una inmunoterapia eficaz (74,118-120) . A medida que aumente el conocimiento sobre la inmunogenicidad de los antígenos existentes asociados a tumores, se identifiquen nuevos antígenos relacionados con el cáncer y se desarrollen mejor las técnicas de activación de las CD y de expresión de los

antígenos, la inmunoterapia basada en CD podrá proporcionar una alternativa terapéutica para el tratamiento de estos cánceres.

Tratamiento con modificadores de respuestas biológicas y citocinas: modulación de la inmunidad del anfitrión Las primeras terapias biológicas experimentales para el cáncer ovárico metastásico se ocuparon de modificadores de respuestas biológicas como Corynebacterium parvum (un bacilo anaerobio gramnegativo muerto por calor), el bacillus Calmette-Guérin (BCG) o modificaciones de estos fármacos (121-123). La exposición al C. parvum produjo la mejora no específica de las respuestas inmunitarias del anfitrión, incluida la in ducción de una respuesta inflamatoria aguda (123). El tratamiento con modificadores de respuestas bioló gicas para el cáncer ovárico, incluido el tratamiento con C. parvum y BCG, se examinó en varios estudios (121,123-125). Sin embargo, el tratamiento intraperitoneal (IP) con C. parvum indujo una reacción local profunda, incluida fibrosis peritoneal, y su toxicidad imposibilitó la realización de pruebas más extensas. Los tumores malignos que muestran una tendencia predominante a crecer en la cavidad peritoneal, como el cáncer ovárico residual, han sido tratados en muchos ensayos experimentales con medicamentos intraperitoneales, sobre todo con fármacos quimioterápicos citotóxicos (126). Se ha propuesto y usado, por motivos similares, la terapia con modificadores de la respuesta biológica intraperitoneal, la inmunoterapia con citocinas y la terapia génica. Estos métodos tienen la ventaja adicional de inducir potencialmente la activación de los mecanismos efectores inmunitarios regionales de la cavidad peritoneal (73), lo que podría ser especialmente cierto en el caso de las estrategias de tratamiento basadas en citocinas o en el de las inmunoterapias adoptivas, dado que las células efectoras inmunitarias activadas podrían requerir un contacto directo con las células diana malignas para lograr una actividad antitumoral más efectiva. Se han probado varias citocinas en ensayos clínicos pero, hasta la fecha, los resultados obtenidos han sido diversos (74) . Aquí se incluyen los ensayos realizados con IFN-α e IFN-γ, TNF-α e IL-2. En estudios recientes, el tratamiento de las pacientes con cáncer ovárico resistente con IL-12 humana recombinante intravenosa, una citocina inductora de TH1, consiguió la estabilización de la enfermedad en aproximadamente la mitad de las pacientes tratadas (127) . El tratamiento intraperitoneal con IL-12 en pacientes con carcinomatosis procedente de mesoteliomas o carcinomas müllerianos o gastrointestinales mostró un índice de respuesta completa del 10% y una estabilización de la enfermedad en casi la mitad de las pacientes tratadas (128). En un reciente ensayo de fase II, se documentó que el tratamiento con IL-2 administrado por vía subcutánea y con ácido retinoico administrado por vía oral mejora la supervivencia en pacientes con un cáncer ovárico que responda a la quimioterapia (129). La reciente identificación de subpoblaciones de células T que poseen potentes

propiedades inmuno-rreguladoras, como las células Treg y las células TH17, proporciona nuevas oportunidades para el diseño de tratamientos moduladores del sistema inmunitario del anfitrión con la intención de mejorar las respuestas inmunitarias al cáncer. Las células Treg, que son células T reguladoras inmunoinhibidoras, pueden inhibir la inducción de las células T citotóxicas, y, por tanto, las respuestas inmunitarias antitumorales del anfitrión. Se ha observado un aumento de los valores de células Treg en la ascitis, la sangre y los tumores de pacientes con cáncer ovárico avanzado (130). Estas células Treg pueden inhibir la inmunidad antitumoral y estimular el crecimiento de las células tumorales en el cáncer ovárico (131). Así pues, el bloqueo de la acción de estas células Treg es claramente un importante objetivo en la obtención de nuevos métodos inmunoterápicos para combatir el cáncer. Se han iniciado estudios destinados a bloquear la actividad de las Treg en pacientes con cáncer usando anticuerpos monoclonales dirigidos a CD25, una molécula de superficie celular expresada habitualmente en estas células. Hasta la fecha, estos estudios no han logrado una respuesta inmunitaria mejorada frente al cáncer (132), siendo necesaria la implantación de métodos más perfeccionados para actuar sobre las Treg. Las células TH17 son otra subpoblación de células T reguladoras identificadas recientemente, caracterizadas por la secreción de IL-17. Tienen la capacidad de modular la actividad de las Treg (68,69,133). Todavía no se ha definido claramente el papel que desempeñan las células TH17 en el cáncer. En un estudio reciente en animales, se documentó que la provisión de IL-2 en el microentorno del tumor se asociaba a una actividad reducida de las TH17 y a un incremento de la actividad de las Treg. Aunque se necesita profundizar en los estudios para definir el papel de las células TH17 en la reducción de la actividad de las Treg, y quizás en la mejora de las respuestas antitumorales, futuras estrategias experimentales de tratamiento destinadas a mejorar la actividad de TH17 serán sin duda valiosas para mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales.

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Principios generales Crecimiento tumoral y quimioterapia Se dispone de una amplia variedad de fármacos quimioterápicos, la elección y dosificación de los cuales depende tanto de los beneficios relativos de cada fármaco, como de la combinación de varios de ellos en función de los resultados de ensayos de fase II y fase III. La mayoría de los fármacos antineoplásicos muestra un índice terapéutico estrecho, por lo que la elección del tratamiento se basa en varios factores, como la edad, el estado general, las comorbilidades, la función orgánica, el tipo de tumor y si el paciente ha recibido o no quimioterapia anteriormente (tabla 3-1).

Es importante tener una buena comprensión de la posible evolución natural del tumor maligno de cada paciente, ya que podría influir a la hora de decidir cuándo iniciar el tratamiento (especialmente si la quimioterapia se aplica como método paliativo), así como sobre la adecuación de no aplicar quimioterapia a pacientes asintomáticos con enfermedad metastásica indolora. La quimioterapia debería limitarse a aquellos pacientes cuyo diagnóstico canceroso se haya confirmado mediante biopsia o citología. Todos los fármacos quimioterápicos tienen posibles efectos secundarios, por lo que es importante cerciorarse de que el paciente presenta enfermedad evaluable o marcadores tumorales elevados antes de comenzar el tratamiento, en especial en pacientes con enfermedad metastásica, a fin de poder evaluar la respuesta objetivamente. A la hora de elegir el tratamiento, debe tenerse en cuenta el alcance del tratamiento previo, la edad del paciente, su estado general de salud y otros problemas médicos relevantes (p. ej., una neuropatía derivada de una diabetes de larga evolución). Además, habrá que considerar y respetar el estado emocional, social y financiero del paciente. También es importante explicar con claridad al paciente los objetivos y la finalidad del tratamiento, la probabilidad de obtener un beneficio y los efectos secundarios, de modo que pueda tomar una decisión informada sobre la quimioterapia. En función de su probabilidad de respuesta a la quimioterapia y del posible beneficio obtenido del tratamiento, los tumores pueden agruparse en las cuatro categorías:

1. Tumores altamente quimiosensibles: tratamiento administrado con intención curativa (aquí se incluyen tumores de células germinales del

ovario y tumores trofoblásticos gestacionales en los que la quimioterapia cura a la mayor parte de las pacientes). La toxicidad es aceptable si la probabilidad de curación es alta, pero es preciso poner el máximo cuidado en limitar la toxicidad y reducir los efectos secundarios sin menoscabar la posibilidad de curación, como, por ejemplo, con reducciones inadecuadas de la dosis o descansos prolongados entre ciclos. 2. Tumores quimiosensibles, pero en los que la curación no es habitual. Se trata de cánceres epiteliales de ovario avanzados, cuyo índice de respuesta es de más del 70-89 %, pero en la mayor parte de los casos antes o después se sufrirá una recaída. La quimioterapia mejora la supervivencia, pero no devuelve una esperanza de vida normal a la mayoría de las pacientes. Las pacientes que sufren estos tumores suelen beneficiarse de la quimioterapia, por lo que debería ofrecérseles siempre, a no ser que existan circunstancias excepcionales. 3. Tumores con una respuesta a la quimioterapia relativamente escasa y en los que no está claro el impacto del tratamiento sobre la supervivencia global (p. ej., liomiosarcoma uterino). En estos casos, convendría tener en cuenta el estado médico general de la paciente a la hora de evaluar la relación riesgos-beneficios de un tratamiento con fármacos citotóxicos. 4. Tumores relativamente quimiorresistentes (p. ej., melanoma metastásico), cuya respuesta a la quimioterapia es escasa y poco predecible. Si decide realizarse el tratamiento, debe hacerse todo lo posible por incluir a estas pacientes en ensayos clínicos prospectivos y bien diseñados que prueben nuevos métodos de tratamiento.

Sensibilidad diferencial Los quimioterápicos deben mostrar una mayor actividad frente a los tumores que frente a los tejidos normales. La ventana terapéutica entre el efecto antitumoral y la toxicidad que ejercen sobre el tejido normal puede ser reducida, porque la mayor parte de los fármacos antineoplásicos actúan dañando la síntesis del ADN o el ARN, lo que afecta a las principales enzimas celulares o altera la síntesis de las proteínas. Las células normales también usan estos procesos vitales celulares de forma similar a las células malignas, especialmente las células fetales o las células reparadoras de tejidos, así como poblaciones de células normales en las que se necesita una proliferación celular constante (por ejemplo, médula ósea, epitelio gastrointestinal y folículos pilosos). Por tanto, el efecto diferencial de los fármacos antineoplásicos sobre los tumores, comparado con el que ejercen sobre los tejidos normales, es más cualitativo que cuantitativo, de modo que todos los quimioterápicos producen algún grado de lesión al tejido normal. La toxicidad de la mayoría de los quimioterápicos sobre los tejidos normales depende de la proliferación celular intrínseca del tejido diana. Por ello, la disminución del hemograma, las lesiones en las mucosas y la alopecia son fenómenos habituales en la mayor parte de los tratamientos quimioterápicos.

Índice terapéutico En el caso de los fármacos quimioterápicos, suele utilizarse la expresión «índice terapéutico» del fármaco para hacer referencia a su efecto neto sobre el paciente (es decir, se trata de un indicador de las dosis con las cuales el fármaco produce efecto terapéutico y efectos secundarios). La optimización del índice terapéutico en la quimioterapia del cáncer requiere un equilibrio entre el efecto terapéutico y los efectos secundarios. El éxito de la quimioterapia depende de factores biológicos y farmacológicos, porque el margen de efectos secundarios de los quimioterápicos disponibles suele ser pequeño.

Factores biológicos que influyen en el tratamiento Conceptos cinéticos de las células Tanto los tejidos normales como los tumorales poseen una cierta capacidad de crecimiento y están influenciados y regulados por fuerzas internas y externas. Las diferencias de crecimiento y de influencias reguladoras existentes entre los tejidos tumorales y los normales son la base de un tratamiento eficaz frente al cáncer. El aprovechamiento de estas diferencias es la clave para un uso eficaz de la radiación y la quimioterapia en el tratamiento del cáncer.

Patrones de crecimiento normal Todos los tejidos normales tienen capacidad de división y crecimiento celular. Sin embargo, los tejidos normales crecen según patrones considerablemente diferentes. Hay tres tipos generales de crecimiento del tejido normal: estático, expansivo y renovador.

1. La población estática comprende células relativamente bien diferenciadas que, tras una actividad proliferativa inicial en el período embrionario y neonatal, rara vez experimentan división celular. Los ejemplos típicos son los músculos estriados y las neuronas. 2. La población expansiva celular se caracteriza por su capacidad de proliferación ante estímulos concretos (esto es, lesiones en los tejidos). En estas circunstancias, un tejido normalmente inactivo (p. ej., el riñón o el hígado) experimenta una fase de proliferación en la que crece de nuevo. 3. La población de células renovadoras está constantemente en estado proliferativo. Se produce una división celular constante, un alto grado de renovación celular y una pérdida constante de células. Esto ocurre en la médula ósea, en la epidermis y en la mucosa gastrointestinal. El tratamiento farmacológico raramente daña los tejidos normales con un patrón de crecimiento estático, pero las poblaciones de células renovadoras, como la médula ósea, la mucosa gastrointestinal y los espermatozoides, suelen sufrir daños.

Crecimiento de las células tumorales El crecimiento de las células tumorales constituye una alteración de los mecanismos normales de detención del ciclo celular, lo que produce una proliferación continua y la posible muerte del anfitrión. No es la velocidad de la proliferación celular, sino la ausencia de un equilibrio regulado entre la pérdida y la proliferación celular, lo que diferencia las células malignas de las normales.

Crecimiento gompertziano Las características del crecimiento del cáncer se han evaluado en múltiples estudios realizados con animales y en estudios más limitados con pacientes humanos. Cuando los tumores son extremadamente pequeños, el crecimiento sigue un patrón exponencial que, más tarde, parece ralentizarse. Este patrón de crecimiento se conoce como crecimiento gompertziano. En rigor, hace referencia a un crecimiento exponencial con un retardo exponencial del crecimiento durante todo el ciclo de evolución del tumor. Dicho de otro modo, el crecimiento gompertziano significa que, a medida que una masa tumoral aumenta de tamaño, también se incrementa el tiempo necesario para doblar su volumen.

Tiempo de duplicación El tiempo de duplicación de un tumor humano es el tiempo que tarda la masa tumoral en doblar su tamaño. Hay una considerable variedad de tiempos de duplicación en los tumores humanos. Por ejemplo, los tumores embrionarios, los linfomas y algunos tumores mesenquimales malignos tienen tiempos de duplicación relativamente rápidos (20 a 40 días), mientras que los adenocarcinomas y los carcinomas de células escamosas poseen tiempos de duplicación relativamente lentos (50 a 150 días). En general, la metástasis tiene un tiempo de duplicación más rápido que los tumores primarios. Si se acepta que, en la evolución de un tumor, se produce en primer lugar un crecimiento exponencial y que un tumor surge de una única célula madre maligna:

1. Una masa de 1 mm habrá experimentado aproximadamente 20 duplicaciones tumorales. 2. Una masa de 5 mm (el primer tamaño que podría visualizarse en una radiografía) habrá experimentado 27 duplicaciones. 3. Una masa de 1 cm habrá experimentado 30 duplicaciones. Cuando se descubre clínicamente una lesión de este tipo, el médico entenderá que el tumor se ha detectado precozmente. La realidad es que podría haber experimentado ya 30 duplicaciones o consumido ya aproximadamente el 60 % de su ciclo vital. Desafortunadamente, los métodos de diagnóstico disponibles en la actualidad detectan

los tumores relativamente tarde, cuando ya han crecido, por lo que puede producirse una metástasis mucho antes de que se tengan pruebas evidentes de la lesión primaria. La segunda implicación de la cinética tumoral es que, en estados avanzados del crecimiento tumoral, unas pocas duplicaciones de la masa tumoral ejercen un impacto espectacular en el tamaño del tumor. Una vez que el tumor se hace palpable (1 cm de diámetro), sólo hacen falta tres duplicaciones más para que la masa tumoral alcance un tamaño enorme (8 cm de diámetro).

Ciclo celular La información sobre los patrones de crecimiento y los tiempos de duplicación hace referencia al crecimiento de la masa tumoral en su conjunto. El comportamiento cinético de las células tumorales individuales se ha descrito con detalle y se ha creado un modelo clásico del ciclo celular (fig. 3-1).

1. La fase M (fase mitótica) del ciclo celular es la fase de división celular. 2. La fase G1 (fase posmitótica) es un período de duración variable en que continúan las actividades celulares y la síntesis de las proteínas y el ARN. Estas células en fase G1 pueden diferenciarse o continuar con el ciclo proliferativo.

3. La fase S (fase de síntesis del ADN) es el período en que se produce la replicación del ADN. 4. La fase G2 (fase postsintética) es el período en que la célula posee un número diploide de cromosomas y el doble de ADN que una célula normal. La célula permanece en esta fase durante un período de tiempo relativamente corto, y, a continuación, inicia una nueva fase mitótica. 5. La fase G0 (fase de reposo) es el período durante el cual la célula no se divide. Las células pueden entrar y salir de la fase G0. El tiempo de generación es la duración del ciclo desde una fase M a otra fase M. Se producen variaciones en todas las fases del ciclo celular, pero son mayores durante el período G1. Las causas de estas variaciones son complejas y no se comprenden del todo todavía.

Figura 3-1 Ciclo celular.

Tras la división celular, la célula puede morir ( 1), diferenciarse (2) o entrar en fase de reposo (G0) (3). Una célula que esté en una de las dos últimas fases puede volver a reiniciar el ciclo en la fase G1.

Estos fenómenos del ciclo celular tienen importantes implicaciones para el oncólogo. Las diferentes sensibilidades a la quimioterapia y a la radioterapia están en relación con los diferentes estadios de la proliferación celular. Las células cancerosas en proceso de división que están atravesando activamente el ciclo celular son muy sensibles a los fármacos quimioterápicos. Sin embargo, las células en estado de reposo (G0) son relativamente insensibles a estos fármacos, a pesar de que ocupan espacio y forman parte de la masa tumoral.

Cinética celular En estudios de cinética celular realizados en tumores humanos, la duración de la fase S (fase de síntesis del ADN) es relativamente similar en la mayoría de los tumores, abarcando un intervalo que oscila entre un mínimo de 10 h y un máximo de aproximadamente 31 h. La duración del ciclo celular en los tumores humanos varía desde algo más de medio día a, tal vez, 5 días. Siendo la duración del ciclo celular de unas 24 h y oscilando la duración de los tiempos de duplicación entre 10 y 1 000 días, está claro que sólo una pequeña proporción de las células tumorales están en proceso de división celular a la vez. Dos factores fundamentales que afectan a la velocidad de crecimiento de los tumores son la fracción de crecimiento y la muerte celular. La fracción de crecimiento es el número de células de la masa tumoral que está experimentando división celular. Hay una fuerte variabilidad en la fracción de crecimiento de los tumores en seres humanos, que varía del 25 % a casi el 95 %. En el pasado, se creía que los tumores humanos contenían millones de células que crecían lentamente. En la

actualidad, se sabe que sólo una pequeña fracción de las células del tumor prolifera rápidamente, mientras que las demás permanecen inactivas sin realizar el ciclo celular. Las «células madre» del cáncer son una población muy pequeña de células que parece ser relativamente quimiorresistente y desempeña un papel fundamental en el desarrollo y progresión del cáncer. El crecimiento tumoral puede alterarse por los siguientes medios:

1. Quimioterapia citotóxica, que altera tanto el tiempo de generación como la fracción de crecimiento de un tumor. 2. Hormonas, que parece que alteran la fracción de crecimiento sin modificar el tiempo de generación. 3. Radioterapia, que altera tanto el tiempo de generación como la fracción de crecimiento. 4. Alteraciones en la tensión de oxígeno y el suministro vascular, que alteran la fracción de crecimiento sin alterar el tiempo de generación. 5. Inmunoterapias, que parece que alteran tanto el tiempo de generación como la fracción de crecimiento.

Fármacos específicos del ciclo celular frente a fármacos inespecíficos del ciclo celular Los fármacos antineoplásicos tienen mecanismos de acción complejos y alteran las células de múltiples formas. Fármacos distintos tienen diferentes puntos de acción en el ciclo celular, y su efectividad depende también de la capacidad proliferativa del tejido en cuestión. Usando algunos de estos conceptos cinéticos, es posible clasificar los fármacos quimioterápicos en función de su especificidad para el ciclo celular y de su punto de máxima actividad terapéutica dentro del ciclo celular (tabla 3-2): Inespecíficos del ciclo celular. Los fármacos inespecíficos del ciclo celular matan en todas las fases del ciclo y no dependen demasiado de la actividad proliferativa.

Específicos del ciclo celular. Los fármacos específicos del ciclo celular, como la hidroxiurea, dependen de la actividad proliferativa y de la fase concreta del ciclo celular para ejercer su acción, es decir, matan sólo en una fase de dicho ciclo y las células que no están en esa fase no se ven afectadas. Tienden a ser más efectivos en tumores con fase S relativamente larga y en aquellos tumores con una fracción de crecimiento relativamente elevada y un índice de proliferación rápido. Entre estas dos grandes clasificaciones hay un espectro de fármacos con distinto grado de dependencia del ciclo y de la proliferación celular. Además de la sensibilidad al ciclo y a la proliferación celular, los fármacos quimioterápicos pueden ejercer un mayor efecto en una fase concreta del ciclo celular. Así pues, estos fármacos pueden agruparse en función de su punto de acción en el ciclo celular y de su grado de dependencia de la actividad proliferativa (tabla 3-3).

Hipótesis de la muerte logarítmica (log kill) Del conocimiento de la cinética celular básica han surgido determinados conceptos de quimioterapia que se han revelado útiles en el diseño de los tratamientos quimioterápicos. En los sistemas tumorales que se han experimentado en animales, la supervivencia del animal es inversamente proporcional al número de células implantadas o al tamaño del tumor en el momento de iniciar el tratamiento (1). El tratamiento iniciado inmediatamente después de la implantación del tumor, o cuando el tamaño del tumor todavía es subclínico, logra más curaciones que el tratamiento iniciado cuando el tumor es grande y evidente clínicamente. Parece que los fármacos quimioterápicos actúan según una cinética de primer orden, es decir, matan una fracción constante de células, no un número constante de éstas. Este concepto tiene importantes consecuencias conceptuales en el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, una exposición única de las células tumorales a un fármaco antineoplásico podría producir de 2 a 5 ciclos logarítmicos de muerte celular. Con una cantidad típica de tumor en el cuerpo de 1012 células (1 kg), es improbable que una única dosis de quimioterapia sea curativa. Esto explica la necesidad de ciclos intermitentes de quimioterapia para alcanzar la magnitud de muerte celular necesaria y lograr la regresión tumoral y la curación. Este hecho proporciona también una justificación para la quimioterapia de combinación o de múltiples fármacos.

El índice de curación mejoraría significativamente si los tumores fuesen más reducidos, pero las masas celulares de 101 a 104 células son demasiado pequeñas para detectarse clínicamente. Estaría justificado, en consecuencia, el uso adyuvante de la quimioterapia en las primeras fases de la enfermedad, cuando es probable que la metástasis subclínica esté presente en muchos pacientes.

Heterogeneidad de las células tumorales y resistencia a los fármacos Los fármacos quimioterápicos suelen funcionar cuando se usan por primera vez en el tratamiento del cáncer, pero, luego, durante el tratamiento, los tumores acostumbran a hacerse resistentes. De ahí que los pacientes presenten habitualmente una remisión inicial seguida de una recurrencia que ya no responde a los fármacos que fueron eficaces al inicio del tratamiento. En la resistencia a los fármacos participan varios mecanismos celulares. Las células resistentes a los tumores pueden mostrar una desactivación incrementada o una activación reducida de los fármacos, permitir un mayor eflujo del fármaco o contrarrestar la respuesta normal al mismo. En algunos casos, se valora una especificidad alterada de una enzima inhibidora o un aumento de la producción de la enzima diana para explicar la resistencia al fármaco en términos farmacológicos.

Teorías sobre la superación de la resistencia a los fármacos Se ha sugerido que en los tumores malignos de crecimiento rápido se produce una mutación espontánea para mostrar una resistencia fenotípica al fármaco. Es la teoría de la mutación somática (2). La teoría sugiere que la mayor parte de las células de los mamíferos presentan una sensibilidad inicial intrínseca a los fármacos antineoplásicos, pero, después, desarrollan una resistencia espontánea en grados variables. Este concepto, conocido como hipótesis de Goldie-Coldman, se ha aplicado al crecimiento de los tumores malignos, y tiene importantes implicaciones clínicas. Goldie y Coldman desarrollaron un modelo matemático que relaciona la curabilidad con el tiempo de aparición de células simple o doblemente resistentes. Asumiendo un índice de mutación natural, el modelo predice una variación del tamaño de la fracción resistente en los tumores del mismo tamaño y tipo, que depende del índice de mutación y del punto en el que se desarrolle la primera mutación. Si se acepta este supuesto, la proporción de células resistentes de un tumor sin tratar probablemente será pequeña, y la respuesta inicial al tratamiento no se verá influenciada por el número de células resistentes. En la práctica clínica, esto significa que podría lograrse una remisión completa incluso aunque existiesen células resistentes. No obstante, la incapacidad de curar a un paciente de este tipo dependería directamente de la presencia de células resistentes.

Este modelo de resistencia espontánea al fármaco implica que:

1. Los tumores son curables con quimioterapia si no hay células permanentemente resistentes y si la quimioterapia se inicia antes de que se desarrolle la resistencia. 2. Si sólo se usa un antineoplásico, la probabilidad de curación disminuye rápidamente con la aparición de una línea resistente única. 3. Para minimizar la aparición de clones resistentes a los fármacos, se requieren múltiples fármacos efectivos, así como su aplicación lo antes posible en el curso de la enfermedad del paciente. 4. El índice de mutación espontánea hacia la resistencia se produce a aproximadamente la frecuencia natural de 1/10 000 a 1/1 000 000 divisiones celulares. Este modelo predice que la rotación de los ciclos de tratamiento ha de ser superior al uso secuencial de los fármacos concretos, ya que el uso secuencial de los fármacos antineoplásicos permitiría el desarrollo y crecimiento de una línea doblemente resistente. La frecuencia intrínseca de la mutación espontánea hacia la resistencia al fármaco probablemente está influenciada también por los factores etiológicos responsables del desarrollo del tumor. Los cánceres de pulmón y de vejiga, por ejemplo, proceden de una exposición a varias sustancias químicas carcinógenas, y pueden presentar un índice de mutación espontánea más elevado que el observado en otros tumores. En estas circunstancias, es posible que aparezcan numerosos clones resistentes a los fármacos antes incluso de que los tumores sean detectables clínicamente. Esta condición explicaría la incapacidad del tratamiento antineoplásico para curar un determinado número de cánceres habituales. Una hipótesis alternativa, desarrollada por Norton y Simon, se centra en los índices de crecimiento gompertziano mostrados por los tumores malignos (3,4). Este modelo matemático defiende que la eficacia del tratamiento de los tumores que muestran sensibilidad a determinados quimioterápicos mejorará si los fármacos simples, o regímenes de combinación, se aplican a sus dosis óptimas siguiendo el método denominado de «dosis densa», en lugar de hacerlo siguiendo un régimen de rotación. La diferencia fundamental entre los modelos de Norton-Simon y de Goldie-Coldman es que, en el anterior método, cada fármaco se administraba secuencialmente a su nivel óptimo para producir un efecto citotóxico, mientras que, en la nueva estrategia, que se basa en la administración rápida de la mayor cantidad posible de fármacos activos, la dosis de cada fármaco habrá de modificarse frecuentemente, dada la superposición de los efectos tóxicos (p. ej., mielosupresión). Ensayos aleatorizados sobre el cáncer de mama han proporcionado pruebas importantes en apoyo de la hipótesis de Norton-Simon, y se han diseñado nuevas estrategias para administrar los principios activos según el modelo de dosis densa. Los tumores trofoblásticos gestacionales de alto riesgo son muy sensibles a la quimioterapia; un buen

ejemplo de régimen de dosis densa es el tratamiento con EMA-CO cada 6 o 7 días.

Resistencia pleiótropa a los fármacos Si el fracaso del tratamiento farmacológico depende de la aparición espontánea de células resistentes, resulta crucial la comprensión de la resistencia a los fármacos para lograr el éxito terapéutico. Se ha descrito una amplia variedad de mecanismos de resistencia a los fármacos, aunque estos mecanismos suelen conferir resistencia a un fármaco o a una familia de fármacos en concreto. El fenómeno de resistencia pleiótropa a los fármacos se produce cuando determinados mecanismos de resistencia a los fármacos confieren una resistencia cruzada a fármacos estructuralmente distintos y con mecanismos de acción también diferentes (5). Algunas células con resistencia pleiótropa contienen una glucoproteína P en la superficie celular con un peso molecular de 170 kDa. En general, la aparición de resistencia pleiótropa a los fármacos se asocia a la pérdida de capacidad celular para acumular y retener fármacos antineoplásicos. Se ha demostrado además que esta glucoproteína P está directamente relacionada con la expresión de resistencia, y que las células que revierten y recuperan su sensibilidad pierden esta glucoproteína de la membrana.

Quimioterapia de dosis altas e intensidad de las dosis Los estudios en tumores sólidos humanos in vitro constatan, frecuentemente, pronunciadas curvas de respuesta a las dosis, lo que pone de manifiesto la importancia de una dosificación completa del fármaco. Aunque los datos retrospectivos apuntan a que la intensidad de la dosis puede ser importante, algunos ensayos aleatorizados prospectivos sobre cánceres epiteliales de ovario no han conseguido demostrar que el incremento de la dosis por ciclo de cisplatino o carboplatino o la prolongación de la duración del tratamiento durante más de 5 a 6 ciclos produzca una mejora de los resultados (6-8). Además, dos estudios aleatorizados recientes de quimioterapia a dosis elevadas (con apoyo de células madre progenitoras periféricas o de médula ósea) aplicados a cánceres ováricos avanzados no consiguieron demostrar que, con este régimen, se obtenga una mayor supervivencia que con los regímenes de dosis estándares (9,10). Aunque las pruebas no apunten a una mejora de los resultados por parte de las estrategias de dosis intensiva, lo cierto es que hay una dosis mínima por debajo de la cual se pone en riesgo la supervivencia. Desgraciadamente, resulta difícil establecer esta dosis. En general, el objetivo debería ser mantener una intensidad de la dosis compatible con el perfil de toxicidad aceptable para cada paciente concreto. Frecuentemente, la gravedad de la neutropenia puede reducirse con la administración de un fármaco estimulador de la médula ósea (p. ej., un factor estimulador de colonias de granulocitos). Estos fármacos pueden administrarse en el momento de constatar una

mielosupresión intensa, o bien profilácticamente con regímenes quimioterápicos con un alto riesgo conocido de mielosupresión de grado 3 o 4. Aunque se ha demostrado que un fármaco disponible comercialmente incrementa el recuento de plaquetas y reduce la necesidad de realizar transfusiones, todavía no se ha determinado su papel en el tratamiento de los cánceres ginecológicos.

Factores farmacológicos que influyen en el tratamiento Farmacológicamente, resulta útil describir una quimioterapia efectiva como la concentración durante un tiempo de un fármaco activo o de su metabolito en el foco de la acción antitumoral. Aunque no es posible determinar la farmacocinética pericelular exacta, aporta información sustancial sobre importantes factores farmacocinéticos (11). Efecto del fármaco = Concentración del fármaco × Duración de la exposición = C × T Dado que no suele ser posible realizar mediciones directas, se presta especial atención a los análisis de concentración por tiempo (C × T) en el plasma. En este resultado farmacocinético influyen muchos factores importantes, que incluyen la vía de administración y la absorción del fármaco, el transporte, la distribución, la biotransformación, la inactivación, la excreción y las interacciones con otros fármacos.

Vía de administración y absorción Tradicionalmente, los fármacos se han administrado por vía oral, intravenosa o intramuscular. Durante la última década, se ha prestado considerable atención a la administración regional de fármacos quimioterápicos, especialmente en el cáncer ovárico (12-15) . La estrategia intraperitoneal se basa en el hecho de que la eliminación peritoneal del fármaco es más lenta que su eliminación del plasma, de modo que la concentración del fármaco en la cavidad peritoneal es mayor que en el plasma. Estudios de una gran variedad de quimioterápicos han demostrado una diferencia de concentración de entre 30 y 1000 veces, dependiendo del peso molecular, la carga y la solubilidad lipídica del fármaco concreto. Se han realizado ensayos clínicos sobre el cáncer ovárico con cisplatino, carboplatino, paclita-xel y combinaciones de fármacos (12). Varios informes han observado que aproximadamente el 30 % de las pacientes con cáncer ovárico que presentan una enfermedad residual de pequeño volumen tras una quimioterapia sistemática con platino puede lograr una respuesta completa definida quirúrgicamente si sigue un tratamiento de segunda línea con cisplatino. Algunos ensayos aleatorizados han revelado recientemente que la administración intraperitoneal de cisplatino como tratamiento primario del

cáncer ovárico avanzado de pequeño volumen (mayor nódulo tumoral dentro de la cavidad peritoneal ≤1 cm de diámetro como máximo) produce una mejora tanto en el tiempo de progresión posterior de la enfermedad, como en la supervivencia global en comparación con la administración intravenosa de este fármaco, pero los efectos secundarios pueden ser también mayores (13-15). Se prevé que las investigaciones que se están realizando en este momento con tratamientos intraperitoneales definirán estrategias capaces de reducir los efectos secundarios de la administración regional del fármaco (16).

Distribución del fármaco Los antineoplásicos suelen producir su efecto antitumoral mediante la interactuación con moléculas diana intracelulares. Por tanto, resulta fundamental que un fármaco o un metabolito activo concreto sea capaz de alcanzar la célula cancerosa en una concentración suficiente para tener un efecto letal. Tras la absorción, los fármacos pueden unirse a la albúmina sérica o a otros componentes de la sangre; su capacidad para penetrar en los distintos compartimentos del cuerpo, los espacios vasculares y los sitios extracelulares depende en gran medida de la vinculación a las proteínas del plasma, la ionización relativa del pH fisiológico, el tamaño molecular y la solubilidad lipídica. Sitios santuario. Circunstancias excepcionales pueden dar lugar a sitios refugio o «santuario», que son áreas en las que el tumor es inaccesible para los fármacos que luchan frente al cáncer, de modo que la concentración de fármacos con el paso del tiempo no es suficiente para matar las células. Ejemplos de estos sitios son el fluido cerebroespinal y las zonas de grandes masas tumorales con necrosis tumoral central y baja tensión de oxígeno. Penetración celular. Aunque algunos fármacos se introducen en las células simplemente por difusión, en otros casos la penetración celular es un proceso activo. Por ejemplo, muchos alquilantes necesitan un sistema de transporte portador para penetrar en las células. En el caso de macromoléculas grandes, puede ser necesaria la pinocitosis para acceder a las células.

Metabolismo del fármaco Muchos antineoplásicos son activos como moléculas intactas, pero algunos requieren ser metabolizados para activarse. Muchos antimetabolitos necesitan un proceso de fosforilación para entrar en las células. El alquilante ciclofosfamida, por ejemplo, requiere absorción y metabolismo hepático para activarse. Es necesario prestar atención a estas necesidades metabólicas concretas para hacer una adecuada selección de los fármacos. Si se necesita una instalación directa de un alquilante, debería seleccionarse uno que se active como fármaco intacto (p. ej., tiotepa o mostaza de nitrógeno), en vez de la ciclofosfamida, ya que ésta necesita una biotransformación hepática y no se activaría localmente. Para determinar la actividad antitumoral no sólo es importante la activación

inicial, sino también el índice de degradación metabólica del fármaco o del metabolito activo. Por ejemplo, un importante mecanismo de resistencia a los fármacos en el cáncer de ovario es el aumento de metabolismo de los fármacos alquilantes debido a un incremento de las enzimas intracelulares (p. ej., glutatión S-transferasa).

Excreción La mayoría de los quimioterápicos se excretan a través del riñón o del hígado. Dado que el funcionamiento completo del riñón o del hígado es fundamental para una correcta excreción del fármaco, será necesario modificar la dosificación de determinados fármacos cuando alguno de estos órganos no funcione adecuadamente. Algunos fármacos (p. ej., vincristina, doxorubicina, paclitaxel) se excretan principalmente a través del hígado, mientras que otros (p. ej., metotrexato) se excretan casi por completo a través del riñón. La mayor parte de los protocolos experimentales y de los ensayos realizados por grupos cooperativos contienen fórmulas de modificación de las dosis en caso de lesiones orgánicas concretas que influyan en la excreción del fármaco.

Interacciones de los fármacos Hay muchas posibilidades de que se produzcan interacciones clínicamente importantes entre fármacos durante el tratamiento del cáncer. Estas interacciones pueden aumentar o reducir la actividad antitumoral de un fármaco concreto, así como incrementar o modificar sus efectos secundarios. Entre los tipos de interacción de potencial importancia entre fármacos se incluyen los de la tabla 3-4. Son de particular importancia las siguientes interacciones farmacológicas que se producen con los fármacos antineoplásicos:

1. Los fármacos alquilantes son compuestos altamente reactivos y pueden producir inactivación física o química directa cuando se combinan varios fármacos. 2. Los antibióticos que destruyen la flora digestiva alteran la absorción intestinal de determinados quimioterápicos (p. ej., disminuyen la absorción del metotrexato oral), lo que reduce su nivel circulante. 3. Fármacos como el cisplatino o el metotrexato se unen a la albúmina o a las proteínas plasmáticas y pueden ser desplazados de las mismas por unión con otros fármacos con afinidad por lugares similares, como la aspirina o las sulfonamidas, lo que incrementa el nivel circulante de cisplatino o metotrexato biodisponible. 4. Pueden producirse alteraciones en la activación de los fármacos, como cuando el metotrexato aumenta la activación del 5-fluorouracilo; o, por el contrario, la interacción del fármaco puede contrarrestar el efecto antitumoral, como cuando el 5-fluorouracilo dificulta la acción antifolato del metotrexato. 5. Los antibióticos nefrotóxicos alteran con frecuencia la excreción del metotrexato y pueden aumentar la toxicidad renal del cisplatino.

Principios de quimioterapia de combinación La quimioterapia de combinación se ha convertido en la estrategia estándar para el tratamiento de muchos tumores sólidos en adultos, incluidos el cáncer de mama y los tumores malignos pélvicos femeninos. El entusiasmo por las combinaciones de fármacos procede de las grandes limitaciones inherentes a la quimioterapia de fármaco único. Además, existe una base teórica sólida para la quimioterapia de combinación que se fundamenta en el conocimiento de la cinética celular, el metabolismo de los fármacos, la resistencia a los fármacos y la heterogeneidad de los tumores.

Limitaciones del tratamiento de fármaco único Las principales limitaciones de la quimioterapia de fármaco único son las siguientes:

1. Los efectos secundarios limitan la dosis y la duración de la administración del fármaco, lo que limita su capacidad potencial de destruir las células tumorales. 2. Los mecanismos de adaptación permiten la supervivencia celular y el consecuente crecimiento de células tumorales resistentes, a pesar de los efectos letales producidos en la masa tumoral. 3. Puede desarrollarse espontáneamente resistencia al fármaco. 4. Puede desarrollarse resistencia pleiótropa a los fármacos o multifármaco. Se han observado varios mecanismos diferentes de resistencia a los antineoplásicos, algunos de los cuales se citan en la tabla 3-5. La mayoría de los problemas inherentes al tratamiento de fármaco único no pueden corregirse con sólo modificar la dosis o la programación de dicho fármaco. Así pues, se ha optado por incrementar el uso de la quimioterapia de combinación de varios fármacos.

Mecanismos de la quimioterapia de combinación En las distintas fases del ciclo celular del tumor pueden actuar diferentes quimioterápicos. La utilización de múltiples fármacos con diferentes características cinéticas celulares reduce la masa tumoral en mayor medida que cualquier quimioterápico individual, a la vez que minimiza el impacto de la resistencia a un único

fármaco. Por ejemplo, si se administra un fármaco inespecífico del ciclo celular que logre una muerte celular de 2 logs en una masa tumoral de 109 células, y no se aplica un tratamiento posterior, se producirá una respuesta tumoral secundaria seguida de un nuevo crecimiento del tumor que no tendrá impacto sobre la supervivencia. Si un fármaco específico del ciclo celular produce un grado similar de muerte celular, sólo las células que inicien el ciclo celular se verán afectadas por dicho fármaco. Con el simple uso de combinaciones o secuencias de fármacos específicos y no específicos del ciclo celular, puede mejorarse la muerte logarítmica de los tumores. Mediante la identificación de combinaciones apropiadas y la secuenciación adecuada, suele alcanzarse una muerte logarítmica suficiente para lograr la curación.

Resistencia a los fármacos La quimioterapia de combinación ayuda a eludir las mutaciones espontáneas que producen resistencia a los fármacos. Tras la muerte celular inicial, el tumor residual puede contener células resistentes al fármaco. La probabilidad de aparición de células resistentes a los fármacos en una población determinada se reduce con el uso de dos o más fármacos con diferentes mecanismos de acción si se sigue un esquema de tratamiento secuenciado ajustadamente.

Interacción de los fármacos Las interacciones entre fármacos pueden ser aditivas, sinérgicas o antagónicas. Se denominan sinérgicas las combinaciones que provocan un incremento del efecto terapéutico debido a un aumento de la actividad antitumoral o a una reducción de los efectos secundarios. Los tratamientos con efectos aditivos producen una mejora de la actividad antitumoral equivalente a la suma de la actuación por separado de ambos fármacos. Por último, los antitumorales pueden antagonizar en la práctica el efecto de otros antitumorales, y producir un efecto terapéutico menor que si se usaran por separado; así, por ejemplo, el 5-fluorouracilo evita la acción antifolato del metotrexato si se usa antes de la administración de este último.

Dependencia de la programación En algunos casos, los mismos fármacos usados en diferentes secuencias pueden producir un efecto muy diferente, lo que indica la importancia de la programación. Puede citarse como ejemplo la reducción de los efectos secundarios cardíacos demostrada con la administración de bajas dosis semanales de doxorubicina en comparación con el bolo de altas dosis del fármaco. Aunque la dependencia de la programación es un fenómeno importante y bien documentado en los tumores experimentales, su importancia no está tan clara en la quimioterapia de cánceres humanos. En la tabla 3-6, se muestran los principios generales que permiten el desarrollo de combinaciones eficaces. Aunque no pueden usarse en todos los regímenes y son frecuentes ciertos solapamientos de toxicidad, estos conceptos son una característica fundamental de la mayoría de los regímenes que se están usando con éxito en el tratamiento del cáncer.

Remisión Una vez seleccionado el régimen de tratamiento, es necesario disponer de un método estandarizado para evaluar la respuesta al tratamiento con tales fármacos. Se usan frecuentemente las expresiones remisión (o respuesta) completa y remisión (o respuesta) parcial, que constituyen una forma adecuada de describir las repuestas y comparar los distintos regímenes publicados. Remisión (respuesta) completa. La remisión (respuesta) completa consiste en la total desaparición de toda evidencia objetiva del tumor, así como en la desaparición de todos los signos y síntomas relacionados con aquél. Las regresiones completas del cáncer se asocian en general a una prolongación significativa de la supervivencia.

Remisión (respuesta) parcial. La remisión (respuesta) parcial se ha definido como una reducción de entre el 30 % y el 50 % del tamaño de todas las lesiones evaluables, junto con cierto grado de mejora subjetiva y ausencia de nuevas lesiones durante el tratamiento. La remisión parcial suele producir una

mejora del estado general del paciente, pero en pocas ocasiones se asocia a una mayor supervivencia global. Por último, algunos términos indican respuestas menores, como la respuesta objetiva o l a respuesta secundaria, pero estas respuestas rara vez conducen a una mejora significativa de la supervivencia.

Criterio RECIST El Criterio de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST, response evaluation criteria in solid tumors) se ha usado para medir el efecto de la quimioterapia en un paciente determinado, y se usa actualmente en todos los ensayos clínicos (tabla 3-7). En los ensayos clínicos, resulta esencial la documentación inicial de las lesiones «diana» y «no diana» antes del tratamiento. Como punto de partida, deben identificarse como lesiones diana, registrarse y medirse, todas las lesiones evaluables, hasta un máximo de 5 lesiones por órgano y de 10 lesiones en total, representativas de los órganos afectados. Las lesiones diana deben seleccionarse en función de su tamaño (lesiones de mayor diámetro) y su adecuación para someterse a mediciones precisas una y otra vez (ya sea clínicamente o mediante técnicas de diagnóstico por la imagen). Debe calcularse y registrarse, como suma inicial de los mayores diámetros (MD), una suma del diámetro de todas las lesiones diana. La suma MD inicial se usará como referencia para tipificar la respuesta objetiva del tumor. Todas las demás lesiones (o localizaciones de la enfermedad) deben identificarse como lesiones no diana, y registrarse también antes de comenzar el tratamiento. No es necesario realizar mediciones de estas lesiones, pero es preciso hacer un seguimiento de la presencia o ausencia de cada una de éstas hasta el final del tratamiento.

Ajuste de la dosis La tolerancia a la quimioterapia varía en cada paciente, por lo que puede ser necesario ajustar el tratamiento para un paciente determinado, especialmente cuando se administra con intención paliativa. Un método adecuado implica el uso de una «escala variable». En la tabla 3-8, se muestra un esquema típico para el ajuste de la quimioterapia basado en la mielosupresión. Se reducen las dosis de los mielosupresores si el paciente muestra una gran sensibilidad al régimen, pero pueden volver a aplicarse los valores normales si la tolerancia mejora más adelante.

Muchos protocolos experimentales permiten un aumento de las dosis de los fármacos si no se produce una toxicidad significativa en los primeros ciclos del tratamiento. Una escala variable es una buena oportunidad de administrar la máxima cantidad posible de tratamiento. La escala variable mostrada tiene en cuenta únicamente la toxicidad sufrida por la médula ósea. En caso de que los fármacos utilizados en una determinada combinación produzcan otros efectos secundarios graves, como toxicidad renal o hepática, se usarán también escalas variables referidas a estos efectos para minimizar los efectos secundarios y maximizar el efecto terapéutico. Dado que el carboplatino se elimina por vía renal y produce, en ocasiones, una grave toxicidad de la médula, se han desarrollado escalas para ajustar la dosis dependiendo de la función renal (tabla 3-9). Los ajustes de la dosis se basan en la tasa de filtración glomerular (TFG), o el aclaramiento de creatinina, y la concentración sérica deseada multiplicada por el área bajo la curva de concentración (ABC), o en el nadir plaquetario para la actividad antitumoral del fármaco (17). La fórmula es: Dosis (mg) = ABC deseada × (TFG + 25)

El ABC deseada es de 4-5 mg/ml para pacientes tratados previamente, y de 5-7 mg/ml para los que no han recibido tratamiento previo. El uso de estos esquemas de ajuste de la dosis en función de la toxicidad concreta permite una administración más segura de quimioterápicos.

Efectos secundarios de los fármacos Los antineoplásicos figuran entre los fármacos más tóxicos que se utilizan en la medicina moderna. Muchos de los efectos secundarios tóxicos, especialmente aquellos que afectan a sistemas orgánicos con una población celular de rápida proliferación, dependen de la dosis y son predecibles. Normalmente, el mecanismo de toxicidad es similar al que produce el efecto destructor de células deseado en los tumores. Incluso los órganos con proliferación celular limitada pueden resultar dañados por los fármacos quimioterápicos, de forma idiosincrásica o relacionada con la dosis. En casi todos los casos, los quimioterápicos se usan en dosis que producen cierto grado de toxicidad a los tejidos normales. Los factores que producen efectos secundarios de la quimioterapia inesperadamente graves son: debilidad sistémica grave, edad avanzada, estado nutricional deficitario o la afectación directa de un órgano por un tumor primario o metastásico. Las reacciones idiosincrásicas a los fármacos también pueden tener consecuencias inesperadas y graves. Por tanto, una importante responsabilidad del oncólogo es el atento seguimiento de los pacientes que están recibiendo quimioterapia para el cáncer.

Efectos ecundarios hematológicos Las células proliferativas de las series eritrocítica, mieloide y megacariocítica de la médula ósea son muy susceptibles de sufrir daños por parte de muchos de los fármacos antineoplásicos utilizados habitualmente. La granulocitopenia y la trombocitopenia son efectos secundarios predecibles de la mayoría de los quimioterápicos usados habitualmente, y se observan en todos los regímenes eficaces de quimioterapia de combinación. La gravedad y duración de estos efectos secundarios son variables, y dependen de los fármacos, la dosis, la programación y la exposición previa del paciente a la radiación o la quimioterapia.

En general, se produce una granulocitopenia aguda de 6-12 días después de la administración de la mayoría de los quimioterápicos mielosupresores, y la recuperación no se da hasta los 21-24 días. La supresión de las plaquetas se produce de 4-5 días más tarde, con una recuperación posterior a la recuperación del recuento de leucocitos. Algunos fármacos destacan por producir una supresión aplazada de la médula ósea, entre ellos la mitomicina C y las nitrosoureas. La supresión medular de estos fármacos suele producirse a los 28-42 días, con recuperación a los 40-60 días después del tratamiento. Granulocitopenia. Los pacientes con un recuento absoluto de granulocitos inferior a 500/mm3 durante 5 días o más corren un alto riesgo de desarrollar rápidamente una sepsis fatal. La administración general de antibióticos empíricos de amplio espectro en pacientes granulocitopénicos febriles con cáncer ha reducido significativamente la probabilidad de una infección mortal. No puede dejarse de recalcar la importancia de una rápida administración de antibióticos de amplio espectro en presencia de fiebre en un paciente neutropénico, incluso en ausencia de signos indicadores de infección. La temperatura de los pacientes granulocitopénicos debe comprobarse cada 4 h; además, se les examinará con frecuencia en busca de síntomas de infección. La disponibilidad de los factores de crecimiento hematopoyéticos ha permitido a los médicos reducir la duración de la granulocitopenia en determinados pacientes.

Antes de proceder a la administración de antibióticos a un paciente granulocitopénico con fiebre, es necesario obtener cultivos de los posibles focos de infección (sangre, orina, esputo, heridas quirúrgicas recientes, catéter permanente, etc.). Además, se realizará un examen físico exhaustivo (incluidas garganta, región perianal y piel) en busca de un foco de infección concreto, lo que puede influir en la elección del tratamiento antibiótico (p. ej., infección por sonda). Trombocitopenia. Los pacientes con trombocitopenia sostenida que presenten un recuento de plaquetas inferior a 20000/mm3 tienen riesgo de sufrir una hemorragia espontánea, especialmente una hemorragia gastrointestinal o intracraneal aguda. Las transfusiones rutinarias de plaquetas en el caso de recuento plaquetario inferior a 10000-20000/mm3 han reducido significativamente el riesgo de hemorragia espontánea. Es habitual la trasfusión de 6 a 10 unidades de plaquetas de un donante a un paciente con un recuento de plaquetas inferior a 20 000/mm3. Se recomienda realizar transfusiones repetidas a intervalos de 2 a 3 días durante la duración de una trombocitopenia intensa. Aunque los pacientes con recuentos de plaquetas superiores a 50000/mm3 no suelen sufrir hemorragias graves, se recomienda la transfusión en estos casos:

1. Si el paciente manifiesta una hemorragia activa. 2. Si el paciente sufre una úlcera péptica activa. 3. Antes y durante una intervención quirúrgica. Un recuento postransfusión de plaquetas realizado 1 h después de la administración de las mismas debería mostrar un incremento gradual adecuado. Si no se detecta un aumento de plaquetas postransfusión, es probable que se haya producido una sensibilización previa a las plaquetas de donantes al azar, y que el paciente requiera en futuras transfusiones plaquetas compatibles con los antígenos leucocitarios de un donante humano único. Puede considerarse la administración de interleucina 11 recombinante para su uso en pacientes con trombocitopenia grave o con previsible desarrollo de ésta. El fármaco se administra por vía subcutánea, empezando de 6 h a 24 h después de la quimioterapia (50 µg/kg una vez al día) y continuando hasta que el recuento de plaquetas supere las 50000/mm3. El tratamiento con este fármaco debe suspenderse al menos 2 días antes de la siguiente sesión de quimioterapia.

Efectos secundarios gastrointestinales El tratamiento con fármacos antineoplásicos suele producir toxicidad grave en el tracto gastrointestinal. Es habitual la mucositis provocada por un efecto directo de las células del epitelio de las mucosas que se dividen rápidamente; una granulocitopenia concomitante permite que la mucosa dañada llegue a infectarse y sirva como puerta de

entrada de bacterias y hongos al flujo sanguíneo. El deterioro de la inmunidad celular por una enfermedad subyacente o por un tratamiento con corticoesteroides también puede contribuir a una infección general del tracto gastrointestinal. Otros efectos secundarios relacionados con el tracto gastrointestinal son el deterioro de la motilidad intestinal derivado de un efecto neuropático autónomo de los alcaloides de la vinca (vincristina y vinblastina), así como las náuseas y los vómitos provocados por muchos fármacos antineoplásicos. Tracto gastrointestinal superior. Con frecuencia, la mucositis suele aparecer de 3 a 5 días antes que la mielosupresión. Las lesiones de la boca y la faringe son difíciles de distinguir de una candidiasis o una infección por herpes simple. La esofagitis derivada de la toxicidad directa de los fármacos puede confundirse con una esofagitis por radiación o con infecciones producidas por bacterias, hongos o herpes simple, debido a que todas producen disfagia y dolor con quemazón retroesternal. La candidiasis oral leve (afta) responde a varios fármacos orales. Se necesitará un tratamiento más intensivo para la candidiasis esofágica o la candidiasis oral grave, así como para l a s infecciones por herpes simple. El tratamiento sintomático de la inflamación dolorosa del tracto gastrointestinal superior incluye enjuagues bucales salinos templados y anestésicos de uso tópico, como la lidocaína viscosa. Puede ser necesaria también la aplicación de fluidos intravenosos o hiperalimentación. Tracto gastrointestinal inferior. La mucositis del tracto gastrointestinal inferior va asociada invariablemente a la diarrea. Entre las complicaciones graves figuran la perforación intestinal, las hemorragias y la enterocolitis necrosante. La enterocolitis necrosante incluye un espectro de trastornos diarreicos graves que puede resultar fatal en un paciente con granulocitopenia. Es posible que el tratamiento con antibióticos de amplio espectro predisponga al paciente a una enterocolitis necrosante, así como la quimioterapia citotóxica, que puede dañar la integridad de la pared intestinal. Esta afección es más habitual en aquellos que reciben una quimioterapia intensiva (p. ej., pacientes con leucemia), pero puede observarse también en pacientes que siguen tratamiento para tumores sólidos (p. ej., tumores malignos ginecológicos). El microorganismo más común asociado a esta afección extremadamente grave es la Pseudomonas aeruginosa. Los síntomas de la enterocolitis necrosante incluyen diarrea acuosa o sanguinolenta, dolor abdominal, dolor de garganta, náuseas, vómitos y fiebre. El examen físico suele revelar un abdomen blando y distendido. La realización de una tomografía computarizada o de una ecografía abdominal o pélvica serán útiles para evaluar esta constelación de signos y síntomas. El tratamiento incluye la administración de antibióticos de amplio espectro con actividad específica frente a bacilos aeróbicos gramnegativos y frente a anaerobios. También pueden necesitarse descompresión nasogástrica, fluidos intravenosos y reposo intestinal. En los pacientes neutropénicos, es esencial la recuperación de los recuentos sanguíneos para experimentar una mejora de esta afección. En ocasiones, es necesaria una

intervención quirúrgica.

Inmunosupresión La mayoría de los fármacos antineoplásicos pueden producir supresión celular y, en menor medida, inmunidad humoral. La magnitud y duración de la inmunosupresión varía en función de la dosis y programación de la administración del fármaco, y se ha descrito inadecuadamente para la mayoría de los quimioterápicos. Sin embargo, la mayor parte de los efectos secundarios inmunosupresores agudos no persisten más allá de la finalización del tratamiento con estos fármacos. Los estudios de laboratorio sugieren una reducción de las defensas del anfitrión durante el tratamiento, asociada a una recuperación completa o casi completa 2 o 3 días después de finalizarlo. Este efecto inmunosupresor a corto plazo ha conducido a un aumento del uso de regímenes quimioterápicos intermitentes que permiten la recuperación inmunitaria durante los ciclos de tratamiento.

Reacciones dermatológicas Hay diversos efectos secundarios importantes causados por fármacos que incluyen reacciones cutáneas. La extravasación de ciertos fármacos quimioterápicos irritantes, como doxorubicina, actinomicina D, mitomicina C, vinblastina, vincristina y la mostaza de nitrógeno puede provocar descamación y necrosis de la piel. La extensión de la necrosis depende de la cantidad de fármaco extravasado, y puede oscilar desde un eritema local a una necrosis ulcerativa crónica. El tratamiento suele incluir la retirada inmediata de la vía intravenosa, la infiltración local de corticoesteroides y la aplicación de hielo cuatro veces al día durante 3 días, así como la elevación del miembro afectado. Es necesario un seguimiento a largo plazo de la zona afectada, e incluso, en lesiones graves, puede requerirse el desbridamiento quirúrgico y un injerto de piel de espesor total. La alopecia es un efecto secundario sumamente frecuente. Aunque no es intrínsecamente perjudicial, ejerce un fuerte impacto emocional sobre el paciente. Los fármacos que suelen producir pérdidas importantes de cabello son las antraciclinas, los taxanos como paclitaxel o docetaxel, y los fármacos alquilantes como ciclofosfamida. Sin embargo, las combinaciones de fármacos más usadas producen grados variables de alopecia. La alopecia es reversible, volviendo a crecer el cabello varias semanas después de haber concluido el tratamiento. Se han realizado intentos de minimizar la alopecia utilizando diversos métodos, como el enfriamiento del cuero cabelludo, con distintos grados de éxito en función de los fármacos usados. Los quimioterápicos y otros fármacos producen en ocasiones reacciones cutáneas generalizadas de tipo alérgico graves. Otras reacciones cutáneas observadas ocasionalmente con los fármacos quimioterá-picos son: incremento de la pigmentación de la piel (bleomicina), reacciones de fotosensibilidad, estriaciones

transversales o pérdida de las uñas, foliculitis (actinomicina D, metotrexato) y reacciones de recuerdo posradioterapia (doxorubicina). La doxorubicina liposómica, un fármaco cuya actividad se ha demostrado en cánceres de ovario resistentes al platino, puede producir un síndrome dermatológico doloroso caracterizado por una descamación de la piel, que afecta sobre todo a las manos y los pies (18). También puede observarse la formación de ampollas, focalizadas o diseminadas.

Efectos secundarios hepáticos Muchos anticancerígenos se asocian frecuentemente a elevaciones poco importantes de los valores de transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina, que desaparecen poco después de finalizar el tratamiento. No obstante, pueden producirse reacciones más graves. La administración a largo plazo de metotrexato induce una fibrosis hepática que evolucionará en algunos casos a una cirrosis. El tratamiento de la cirrosis y la hepatitis producidas por fármacos incluye la retirada del fármaco que las ocasiona, seguida de las mismas medidas de apoyo que se usan para la hepatitis o la cirrosis provocadas por cualquier otra causa. Este riesgo aumenta en caso de enfermedad hepática preexistente o de exposición a otras hepatotoxinas. Los antimetabolitos, como la 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina, pueden producir una ictericia colestá-tica reversible. Se han observados anomalías transitorias de las enzimas hepáticas en tratamientos con arabinósido de citosina, nitrosoureas y asparraginasa-L. La mitramicina, un fármaco utilizado ocasionalmente para controlar la hipercalcemia, provoca frecuentemente marcadas elevaciones de los valores de enzimas hepáticas asociadas a trastornos de coagulación e insuficiencia renal.

Complicaciones pulmonares Los pacientes con cáncer presentan una gran cantidad de problemas que pueden manifestarse en forma de complicaciones pulmonares. El compromiso respiratorio producido por una metástasis pulmonar, la embolia pulmonar, la neumonitis por radiación, la disfunción neuromuscular inducida por un tumor y la neumonía constituyen importantes complicaciones. Además, en algunos casos se observa una toxicidad pulmonar directa causada por fármacos anticancerígenos de uso habitual. Neumonitis intersticial. La neumonitis intersticial con fibrosis pulmonar es el patrón habitual de lesión pulmonar asociada a fármacos citotóxicos. Los fármacos que suelen causar este efecto son la bleomicina, los alquilantes, la gemcitabina y las nitrosoureas. Los resultados de las exploraciones físicas y radiológicas de tórax no son fáciles de distinguir de los de la neumonitis intersticial producida por agentes in fecciosos, virus o propagación linfática del cáncer.

El tratamiento de la neumonitis intersticial inducida por fármacos incluye la suspensión del agente sospechoso y el tratamiento sintomático. Los esteroides pueden aliviar los síntomas de algunos pacientes.

Efectos secundarios cardíacos Se han observado efectos secundarios cardíacos en varios fármacos quimioterápicos importantes frente al cáncer. Aunque el miocardio se compone en gran medida de células no divisorias, fármacos de la clase de los antibióticos antraciclinas, concretamente doxorubicina y daunomicina, pueden provocar una cardiomiopatía grave. El riesgo de efectos secundarios cardíacos aumenta con la dosis acumulativa total de doxorubicina. Por este motivo, en la actualidad se utiliza mayoritariamente una dosis acumulativa de 500 mg/m2 de área de superficie corporal ideal como dosis máxima tolerable de este fármaco. En caso de que no exista una alternativa satisfactoria, puede aumentarse la dosis terapéutica manteniendo un control atento y frecuente de la función del ventrículo izquierdo mediante estudios de la fracción de eyección. Con menor frecuencia, las antraciclinas y el paclitaxel producen arritmias agudas que suelen desaparecer a los pocos días de tratamiento con el fármaco; parece que no están relacionadas con la dosis total del fármaco. La radiación potencia la toxicidad cardíaca de las antraciclinas. El tratamiento médico de la cardiomiopatía inducida por antraciclinas es sintomático, pero con frecuencia resulta insatisfactorio. Es importante la detección precoz del compromiso cardíaco mediante gammagrafía cardíaca con radionúclidos antes de que aparezcan manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca congestiva. La suspensión del fármaco a la primera señal de reducción de la función del ventrículo izquierdo minimiza el riesgo de descompensación cardiovascular. En raras ocasiones, se ha informado de cardiotoxicidad por ciclofosfamida, especialmente en dosis masivas usadas en combinación con un trasplante de médula ósea. Esta complicación es poco probable con dosis convencionales de este fármaco. Se ha constatado que el busulfano y la mitomicina C producen fibrosis de endocardio y de miocardio respectivamente. Asimismo, también se ha observado que en algunos pacientes el 5-fluorouracilo es una causa poco frecuente de angina de pecho. Se ha reconocido además la toxicidad cardíaca como un importante efecto secundario del trastuzumab, un nuevo fármaco dirigido (receptor de HER-2/neu) de uso habitual en el tratamiento del cáncer de mama, especialmente cuando el fármaco se administra con doxorubicina o paclitaxel (19). Un importante efecto secundario del fármaco antiangiogénico bevacizumab es la aparición de hipertensión (20). En un paciente con anomalías cardíacas preexistentes, este efecto puede producir un deterioro de la función cardíaca. Es

probable que esta preocupación aumente a medida que esta clase de fármacos se utilice más en la práctica clínica habitual para el tratamiento de los tumores malignos ginecológicos.

Efectos secundarios genitourinarios Además de los quimioterápicos, otras complicaciones relacionadas con el cáncer, como la depleción de fluidos, las infecciones, la infiltración tumoral del riñón, la obstrucción uretral causada por un tumor, los daños provocados por la radiación y el síndrome de lisis tumoral, producen en ocasiones azoemia crónica o insuficiencia renal aguda. Entre los fármacos que causan daños renales figuran:

1. Cisplatino, que produce toxicidad tubular renal asociada con azoemia y pérdida de magnesio. 2. Metotrexato, que puede sedimentarse en los túbulos renales y provocar insuficiencia renal oligúrica (la toxicidad de este fármaco puede prevenirse mediante la conservación de un volumen de orina elevado y la alcalinización de la orina). 3. Nitrosoureas, que producen nefritis intersticial crónica con insuficiencia renal crónica. 4. Mitomicina C, que causa una hemólisis microangiopática sistémica e insuficiencia renal aguda. Los metabolitos de la ciclofosfamida irritan la mucosa de la vejiga urinaria y provocan una cistitis hemorrágica crónica, especialmente durante un tratamiento prolongado o con dosis altas. Una fuerte hidratación y diuresis pueden reducir el riesgo de esta complicación. El tratamiento de la toxicidad genitourinaria relacionada con estos fármacos requiere la suspensión de los fármacos posiblemente nefrotóxicos y una expansión de volumen para incrementar la filtración glomerular. Es necesario corregir las posibles anomalías metabólicas específicas, como la hiperuricemia y la hipomagnesemia. Si se desarrolla oliguria, o si el tratamiento médico no consigue restaurar una función renal aceptable, puede precisarse diálisis peritoneal a corto plazo o hemodiálisis. La administración diaria de 3 l de fluido con 100-150 mEq de bicarbonato sódico por litro mantiene el pH urinario por encima de 7. Si no se realiza un tratamiento de rescate continuado con leucovorina hasta que la concentración de metotrexato sea inferior a 5 × 10–8 M, este fármaco puede acumularse de forma prolongada a niveles tóxicos porque no se dializa bien. Se ha utilizado N-acetilcisteína o mesna (mercaptoetanesulfonato de sodio) en combinación con dosis muy elevadas de ciclofosfamida o ifosfamida para evitar la toxicidad de la vejiga a través de la inactivación del metabolito tóxico (acroleína). Una cistitis hemorrágica persistente que no responda a un tratamiento

conservador puede tratarse con ácido ε-aminocaproico.

Neurotoxicidad Muchos fármacos antineoplásicos se asocian a cierta neurotoxicidad central o periférica. Estos efectos secundarios neurológicos suelen ser leves, pero en algunas ocasiones llegan a revestir una mayor gravedad. Alcaloides de la vinca. Los alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina y vindesina) se asocian habitualmente a neuropatías autonómicas, sensoriales y motoras periféricas, que son los principales efectos secundarios de la vincristina. La toxicidad se presenta en primer lugar como pérdida de los reflejos profundos de un tendón, con parestesias distales. Pueden verse afectados los nervios craneales y aparecer una neuropatía autonómica en forma de íleo adinámico, atonía de la vejiga urinaria con retención o hipotensión. Todas estos efectos secundarios neurológicos de los alcaloides de la vinca son lentamente reversibles tras la suspensión del fármaco causante. Cisplatino. El cisplatino produce ototoxicidad, neuropatía periférica y, rara vez, neuritis retrobulbar y ceguera. Las dosis altas de cisplatino, que se usan en el tratamiento del cáncer ovárico, predisponen a sufrir una neuropatía periférica progresiva y algo retardada. Este defecto se caracteriza por una deficiencia sensorial y la pérdida de la propiocepción, aunque suele conservarse la fuerza motora. Se ha informado de la progresión de esta neuropatía de 1 a 2 meses después de la suspensión de una dosis alta de cisplatino. Paclitaxel. El paclitaxel se asocia al desarrollo de una neuropatía sensorial periférica. La incidencia y gravedad de los síntomas se relaciona con los niveles pico que este fármaco alcanza en el plasma. Además, la combinación de paclitaxel y cisplatino (o carboplatino) tiene un mayor potencial neurotóxico que cualquiera de los dos fármacos usados por separado (21). Otros fármacos. Rara vez, puede asociarse el 5-fluorouracilo con una toxicidad cerebelar aguda, relacionada aparentemente con su metabolismo del fluorocitrato, un metabolito neurotóxico del compuesto original. Se ha constatado que la hexametilmelamina produce neuropatía periférica y encefalopatía. Se ha observado alguna mejora de la neuropatía periférica gracias a la administración de complementos de vitamina B, pero su eficacia terapéutica puede ser reducida.

Reacciones vasculares y de hipersensibilidad Ocasionalmente, con los quimioterápicos se producen reacciones graves de hipersensibilidad en forma de anafilaxis. En casos excepcionales, se han asociado episodios de este tipo con ciclofosfamida, doxorubicina, cisplatino, melfalán por vía intravenosa y altas dosis de metotrexato. La administración de bleomicina

puede estar asociada a reacciones febriles acusadas, anafilaxis, fenómeno de Raynaud y una reacción análoga a la esclerodermia crónica. También se han documentado las mismas reacciones con procarbazina, etopósido y tenipósido. Se han observado reacciones de hipersensibilidad con paclitaxel, que se cree que obedecen a una hiper-sensibilidad al vehículo cremophor. Éstas pueden mejorar con infusiones intravenosas de dexametasona (20 mg), difenhidramina (50 mg) y cimetidina (300 mg) 30 min antes de la administración de paclitaxel. Se observa también una incidencia similar de las reacciones de hipersensibilidad con docetaxel, un antineoplásico estrechamente relacionado con paclitaxel. El carboplatino y el cisplatino pueden asociarse a un riesgo importante de reacciones de hipersensibili-dad en pacientes tratados con más de 6 ciclos en total de un fármaco platínico (22).

Neoplasias secundarias Muchos antineoplásicos son mutágenos y teratógenos. Parece que la capacidad de estos fármacos de inducir neoplasias secundarias varía en función de la clase (23), y que los principales causantes son los alquilantes (especialmente el melfalán), la procarbazina y las nitrosoureas. La administración prolongada de etopósido se ha relacionado también con el desarrollo de leucemia. Hay un riesgo acumulativo durante 7 años de desarrollo de leucemia no linfocítica aguda en un 9,6 % de las pacientes tratadas principalmente con melfalán oral para el cáncer ovárico que han recibido tratamiento durante más de 1 año (24). Así mismo, aunque se ha sugerido la relación del cisplatino con el desarrollo de leucemia aguda, cabe destacar que el riesgo es menor que con los alquilantes (25). Las evidencias de estudios a largo plazo sobre la enfermedad de Hodgkin apuntan a un alto riesgo cuando se combinan quimioterapia y radioterapia. En estos pacientes, hay un riesgo de leucemia aguda, así como un incremento de los tumores sólidos, observados especialmente en los puntos concretos que han recibido la radiación. Se ha documentado un aumento de frecuencia de la leucemia aguda en pacientes que han recibido tratamiento para la enfermedad de Hodgkin, el mieloma múltiple y el cáncer ovárico. La neoplasia secundaria suele aparecer de 4 a 7 años después de la tratamiento efectivo. No obstante, todos los indicios apuntan a que, después de 11 años, el riesgo de sufrir leucemia aguda para los pacientes tratados de enfermedad de Hodgkin es equiparable al de la población normal. El seguimiento a largo plazo de mujeres curadas de un coriocarcinoma, principalmente con tratamiento con antimetabolitos, no revela ningún indicio de aumento del riesgo de sufrir un segundo cáncer. Parece que la radiación por sí sola también produce un riesgo relativamente bajo de leucemia posterior, al igual que los regímenes de quimioterapia

por sí solos, especialmente los que carecen de fármacos alquilantes o procarbazina. La quimioterapia de combinación (incluidos los tratamientos de cáncer ovárico basados en cisplatino) y la radioterapia de campo limitado incrementan el riesgo sólo ligeramente. Se asocia un riesgo particularmente alto a:

1. Radioterapia extensiva más quimioterapia de combinación. 2. Tratamiento prolongado con fármacos alquilantes (más de 1 año). 3. Edad superior a 40 años en el tratamiento inicial. Disfunción gonadal Muchos antineoplásicos tienen efectos profundos y duraderos sobre la función ovárica y t e st i cul a r. Los fármacos quimioterápicos, especialmente los fármacos alquilantes, pueden producir azoospermia y amenorrea. Las características sexuales secundarias relacionadas con la función hormonal suelen sufrir menos perturbaciones. La quimioterapia de combinación intensiva prolongada suele ocasionar azoospermia en los hombres, de recuperación poco frecuente. El inicio de la amenorrea y de la insuficiencia ovárica va acompañado de una elevación de la hormona estimulante del folículo y de la hormona luteinizante, así como de una reducción de los valores de estradiol sérico. En algunas ocasiones, este patrón hormonal se observa con anterioridad al inicio de la amenorrea. En caso de detectarse este patrón característico, es preciso advertir a las pacientes que consideren la concepción, ya que este hallazgo predice un fallo ovárico prematuro y una menopausia precoz. Los daños del sistema reproductor son menos frecuentes cuando se utiliza una quimioterapia intensiva a corto plazo, especialmente con antimetabolitos, alcaloides de la vinca o antibióticos antitumorales. Por ejemplo, los hombres tratados de cáncer de testículos, los niños con leucemia aguda y las mujeres que se han curado de la enfermedad trofoblástica gestacional o de tumores de células germinales del ovario suelen recuperar su capacidad reproductora después del tratamiento (26-29).

Quimioterapia durante el embarazo El riesgo de anomalías congénitas producidas por fármacos quimioterápicos es mayor durante el primer trimestre, especialmente si se utilizan antimetabolitos (es decir, arabinósido de citosina o metotrexato) y fármacos alquilantes. La quimioterapia administrada durante el segundo o el tercer trimestre no suele ir asociada a un incremento de las anomalías fetales, aunque el número de pacientes estudiadas es relativamente bajo (v. cap. 17).

Anomalías metabólicas

Secreción inapropiada de la hormona antidiurética. La secreción inapropiada de la hormona antidiurética se caracteriza por la aparición de hiponatremia, elevada osmolalidad urinaria y valores altos de sodio en la orina, y se asocia a varias neoplasias, sobre todo al carcinoma pulmonar microcelular. También puede observarse como una complicación de los alcaloides de la vinca. Los síntomas son principalmente neurológicos e incluyen estado mental alterado, confusión, letargo, convulsiones y coma. La gravedad de los síntomas se relaciona con la rapidez del desarrollo de la hiponatremia. El diagnóstico se basa en:

1. Documentación de la hiponatremia. 2. Presencia de orina hipertónica al plasma. 3. Exclusión de hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal. Hiperuricemia. En algunos tumores, especialmente en los cánceres hematológicos en los que se observa una lisis tumoral rápida en respuesta al tratamiento inicial, aparece hiperuricemia como complicación de una quimioterapia efectiva frente al cáncer. La lisis rápida del tumor libera los iones intracelulares predominantes y ácido úrico, y esto puede provocar hiperuricemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia e hipercalemia críticas. La insuficiencia renal asociada a una hiperuricemia puede ser grave. La prevención del síndrome de lisis tumoral requiere una eliminación urinaria alta, el mantenimiento de un pH elevado en la orina (superior a 7,0) y un uso profiláctico de alopurinol, un inhibidor de la xantinooxidasa.

Fármacos antineoplásicos Fármacos alquilantes Esta clase de antineoplásicos actúa principalmente mediante la interacción química con el ADN. Estos fármacos forman grupos alquilos extremadamente inestables que reaccionan con los sitios nucleofílicos (ricos en electrones) de muchos compuestos orgánicos importantes, como los ácidos nucleicos, las proteínas y los aminoácidos. Estas interacciones producen los principales efectos citotóxicos.

Mecanismo Los fármacos alquilantes suelen unirse a la posición N-7 de la guanina y a otros puntos clave del ADN. Al hacerlo, interfieren en el apareamiento correcto de las bases, producen entrecruzamientos en el ADN y roturas monocatenarias y bicatenarias, inhibiendo así la síntesis de ADN, ARN y proteínas. Los fármacos alquilantes suelen denominarse radiomiméticos porque algunos de sus efectos son similares a los de la radiación. La mayoría de los fármacos alquilantes efectivos son bifuncionales o polifuncionales y poseen dos o más grupos alquilos potencialmente inestables por molécula. Estos fármacos alquilantes bifuncionales

permiten el entrecruzamiento del ADN, lo que provoca la alteración celular.

Los fármacos alquilantes presentan cierta tendencia a la resistencia cruzada con otros fármacos de la misma clase porque todos tienen mecanismos de acción similares.

Fármacos Aunque existen varios cientos de fármacos alquilantes, los que se usan con mayor frecuencia son ciclofosfamida, melfalán, tiotepa, clorambucilo e ifosfamida. Además de los fármacos alquilantes más habituales, algunos antineoplásicos de distintos tipos suelen clasificarse como análogos de los alquilantes, aunque su mecanismo de acción exacto no se conoce tan bien y es probable que consista en algo más que la alquilación. Aquí se incluyen las nitrosoureas, la DTIC (dacarbazina) y el cisplatino y carboplatino análogos al platino. Las características de los fármacos alquilantes utilizados habitualmente se enumeran en la tabla 3-10, y las de los análogos de los alquilantes en la tabla 3-11.

Antibióticos antitumorales Los antibióticos antitumorales son fármacos antineoplásicos que, por lo general, se han extraído como productos naturales de hongos que se encuentran en la naturaleza. Estos productos naturales suelen tener estructuras químicas diferentes y extremadamente complicadas, aunque funcionan en general formando complejos con el ADN.

Mecanismo

La interacción entre estos fármacos y el ADN suele comportar intercalación: el compuesto se inserta entre los pares de bases del ADN. Un segundo mecanismo que parece importante en su acción antitumoral es la formación de radicales libres capaces de dañar el ADN, el ARN y las proteínas vitales. Otros efectos son la quelación de iones metálicos y la alteración de las membranas de las células tumorales. Se cree que esta clase de antineoplásicos son inespecíficos del ciclo celular.

Fármacos Los principales fármacos de esta familia son los antibióticos antraciclinas: doxorubicina, doxorubicina liposómica y daunorubicina, así como actinomicina D, bleomicina, mitomicina C y mitramicina. Antraciclinas. Las antraciclinas son antibióticos extraídos del hongo Streptomyces. Estos compuestos pigmentados tienen un núcleo de antraquinona asociado a un aminoazúcar y poseen múltiples mecanismos de acción. Dada la estructura plana de la mitad antraquinona, estos fármacos actúan como intercaladores en la doble hélice del ADN. Además, se sabe que quelan cationes divalentes y son ávidos ligantes de calcio. Estos fármacos provocan roturas monocatenarias del ADN, inhiben su reparación y generan activamente radicales libres capaces de dañar el ADN. Las antraciclinas son capaces de reaccionar directamente ante las membranas celulares, dañar la estructura de la membrana y alterar su función.

Bleomicina. La bleomicina también se extrae del hongo Streptomyces. Su estructura contiene un fragmento de unión al ADN y una parte de unión iónica. Parece que su acción antitumoral se debe principalmente a que causa roturas monocatenarias y bicatenarias en el ADN, especialmente en las bases de guanina. El fármaco se excreta sobre todo por la orina, y puede observarse un aumento de toxicidad en los pacientes con deterioro de la función renal.

Mitomicina C. La mitomicina C es otro antibiótico que se aísla del hongo Streptomyces. Se activa in vivo en un fármaco alquilante que puede unirse al ADN, producir entrecruzamientos e inhibir la síntesis de ADN. Además, posee una mitad quinona que puede generar reacciones de radicales libres similares a las observadas en los antibióticos antraciclinas. Se administra por vía intravenosa y se degrada principalmente por vía metabólica. La eliminación por vía renal no es un mecanismo de excreción importante. Mitramicina. La mitramicina es un antibiótico antitumoral aislado Streptomyces. Posee propiedades antitumorales intrínsecas, y es tratamiento de la hipercalcemia. Su principal mecanismo de acción síntesis del ARN, aunque se une al ADN e inhibe tanto el ADN proteínas.

de otra especie de eficaz también en el es la inhibición de la como la síntesis de

En la tabla 3-12, se incluyen algunas características importantes de los antibióticos antitumorales.

Antimetabolitos La familia de antineoplásicos denominada antimetabolitos interactúa con enzimas intracelulares vitales y conduce a su inactivación o a la producción de productos dolosos incapaces de realizar la función intracelular normal. Por regla general, sus estructuras parecen análogas a las de las purinas y las pirimidinas normales, o se asemejan a sustancias normales vitales para la función celular. Algunos antimetabolitos son activos como fármacos intactos, pero otros requieren biotransformación para activarse.

Mecanismo Aunque muchos de estos fármacos actúan en puntos diferentes de las vías biosintéticas, parece que ejercen su actividad antitumoral afectando a las funciones cruciales para la viabilidad de la célula. Estos efectos suelen ser más perjudiciales para las células que proliferan activamente; por eso, los antimetabolitos se clasifican en general como fármacos específicos del ciclo celular.

Fármacos Aunque se han investigado cientos de antimetabolitos para el tratamiento del cáncer, sólo unos pocos se utilizan habitualmente. Entre éstos figuran:

1. Metotrexato: antagonista del folato, que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa. 2. 6-Mercaptopurina y 6-tioguanina: antagonistas de la purina. 3. 5-Fluorouracilo y arabinósido de citosina: antagonistas de la pirimidina. 4. Hidroxiurea: inhibidora de la ribonucleótico reductasa. 5. Gemcitabina: análoga de nucleósidos. En la mayor parte de los casos, los antimetabolitos no se usan como fármacos únicos, sino en combinaciones, dada su especificidad del ciclo celular y su capacidad para la inhibición complementaria. En la tabla 3-13, se resumen los antimetabolitos utilizados habitualmente en el tratamiento de los cánceres ginecológicos.

Alcaloides vegetales Los alcaloides vegetales más habituales son los alcaloides de la vinca, productos naturales derivados de la vinca común (Vinca rosea); las epipodofilotoxinas y el paclitaxel también se usan frecuentemente en los cánceres ginecológicos (tabla 3-14). Como la mayoría de los productos naturales, estos compuestos son moléculas grandes y complejas, pero la vincristina y la vinblastina se diferencian sólo por un único grupo metilo en una cadena lateral.

Mecanismo L a vincristina y la vinblastina actúan principalmente uniéndose a proteínas microtubulares intracelulares vitales, especialmente la tubulina. La unión a la tubulina produce la inhibición del ensamblaje microtubular, la destrucción del huso mitótico y, consecuentemente, la detención de las células en la mitosis. En general, se cree que esta clase de antineoplásicos son específicos del ciclo celular. En altas concentraciones, estos fármacos tienen también efectos sobre la síntesis de las proteínas y de los ácidos nucleicos.

El paclitaxel posee un mecanismo de acción exclusivo. Se une preferentemente a los microtúbulos y produce su polimerización y estabilización. Las células tratadas con paclitaxel contienen grandes cantidades de microtúbulos, libres y en grupos, que alteran la función microtubular y, por último, la muerte celular. La eliminación renal es mínima (5 %).

Fármacos L a vinblastina se usa principalmente en el tratamiento de los tumores de las células germinales del ovario. Su principal toxicidad es la mielosupresión. Por el contrario, l a vincristina causa poca mielosupresión. Su principal efecto secundario limitante de la dosis es la neuropatía periférica. La vincristina se ha usado en el tratamiento del carcinoma cervical. Se ha documentado una segunda familia de alcaloides vegetales que posee importantes

propiedades antitumorales. Los miembros de esta familia, conocidos como epipodofilotoxinas, son extractos de la mandrágora. Aunque los principales extractos de la planta tengan propiedades de unión a la tubulina similares a los de los alcaloides de la vinca, parece que el derivado del activo, el etopósido, no funciona inhibiendo la formación del huso mitótico ni uniéndose a la tubulina. En cambio, el fármaco posiblemente actúa provocando roturas monocatenarias en el ADN. A diferencia de muchos otros compuestos que actúan principalmente interaccionando con el ADN, parece que este fármaco es específico del ciclo celular y dependiente de la pauta de administración. El efecto secundario limitante de la dosis es la mielosupresión. Otros efectos secundarios son la hipotensión limitada por la tasa de infusión, las náuseas, los vómitos, la anorexia y la alopecia. El paclitaxel es un fármaco complejo de la clase de fármacos conocida como taxanos. Sus principales efectos tóxicos son: mielosupresión, alopecia, mialgias, artralgias y reacciones de hipersensibilidad (29). El efecto secundario limitante de la dosis más habitual es la granulocitopenia, aunque con determinados esquemas y programaciones el efecto secundario limitante es la neuropatía sensorial periférica. El fármaco es activo frente a cánceres de ovario, de endometrio, cervical y de mama.

Un segundo taxano, el docetaxel, también es activo frente a cánceres de ovario, de endometrio y de mama (30). El efecto secundario limitante de la dosis del docetaxel es la mielosupresión, fundamentalmente la neutropenia. También se observan reacciones de hipersensibilidad.

Inhibidores de la topoisomerasa 1 Esta clase de antineoplásico ejerce su efecto citotóxico mediante la inhibición de la enzima topoiso -merasa 1 (tabla 3-15) (31), fundamental para la replicación, reparación y transcripción del ADN. Los inhibidores de la topoisomerasa 1 se unen al complejo enzima-ADN, lo que conduce a roturas de cadena permanentes y a la muerte celular. El topotecán, primer inhibidor de la topoisomerasa 1 aprobado en Estados Unidos para su uso clínico, es activo en el cáncer ovárico resistente al platino y en el cáncer cervical. El principal efecto secundario de este fármaco es la mielosupresión. El fármaco se concibió para su administración con una pauta de 5 días, pero frecuentemente se utiliza con una programación semanal más cómoda. En la actualidad, se está investigando una fórmula oral para este fármaco.

E l irinotecán es un segundo inhibidor de la topoisomerasa 1 cuya actividad se ha demostrado tanto en el cáncer de ovario como en el cervical (31). Los principales efectos secundarios de este fármaco son la mielosupresión y la diarrea.

Otros fármacos Hay otros fármacos adicionales que también se emplean en el tratamiento de los cánceres ginecológicos (tabla 3-16). Especialmente interesante es un grupo de fármacos clasificados actualmente como antiangiogénicos (p. ej., bevacizumab), cuyos efectos biológicos tienen lugar sobre los vasos sanguíneos normales o anómalos que aportan nutrientes al tumor (20,32). Hasta la fecha, la experiencia con esta clase de fármacos en el tratamiento del cáncer ginecológico es limitada, pero los datos existentes sugieren que pueden desempeñar finalmente un importante papel en el tratamiento habitual de la enfermedad.

Nuevos ensayos sobre fármacos Se ha estudiado experimentalmente una serie de quimioterápicos, pero todavía no están disponibles comercialmente. Ya se ha demostrado la actividad de muchos de ellos frente a los tumores humanos, pero todavía no hay pruebas suficientes que permitan la experimentación en personas. Además, muchos fármacos experimentales están siendo estudiados en ensayos de fase I y fase II.

Ensayos de fase I. Estos estudios definen el espectro de efectos secundarios de un nuevo fármaco quimioterápico y se completan cuando se ha establecido el efecto secundario limitante de la dosis de una pauta/esquema y de dosis concretas. Ensayos de fase II. Estos estudios suelen usar la dosis establecida en los ensayos de fase I y aplicar esta dosis y esquema terapéutico a categorías tumorales seleccionadas. Ensayos de fase III. Estos estudios comparan de forma aleatoria un tratamiento eficaz con otro.

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La radiación desempeña un papel fundamental en el tratamiento de pacientes con cánceres ginecológicos. En los cánceres cervicales femeninos, la radioterapia es el principal tratamiento para pacientes con enfermedad avanzada (1,2), produce tasas de curación similares a las observadas después de una cirugía radical en pacientes con tumores tempranos (3-5) y reduce el riesgo de recurrencia local tras la cirugía en pacientes de alto riesgo (6,7). En mujeres con cáncer de endometrio, la radioterapia reduce el riesgo de recurrencia local después de una histerectomía en pacientes de alto riesgo (8), y es un tratamiento primario potencialmente curativo en pacientes con cánceres inoperables (9,10). En mujeres seleccionadas con cáncer de ovario, la radioterapia adyuvante postoperatoria abdominal total mejora la supervivencia a largo plazo (11,12). Además, la radioterapia es también el principal tratamiento curativo para la mayoría de las pacientes con cáncer vaginal invasivo (13,14), y desempeña un papel cada vez mayor en el tratamiento de los carcinomas de vulva (15,17). La tecnología informática y los sistemas de información han transformado muchos aspectos de la práctica radioterápica en las dos últimas décadas, y posibilitado la planificación de un tratamiento tridimensional basado en la tomografía computarizada (TC) y en las imágenes de resonancia magnética (RM), la planificación inversa optimizada, la administración del tratamiento controlada por ordenador y la braquiterapia de carga diferida remota. Estas técnicas permiten a los oncólogos radioterapeutas restringir las distribuciones de dosis de radiación a volúmenes blanco específicos, aplicando así la dosis máxima al tumor y tocando lo menos posible los tejidos sanos. Los biólogos y clínicos especializados en radiación han continuado avanzando también en la comprensión de los mecanismos moleculares implicados en la muerte celular inducida por radiación, en la naturaleza de las interacciones fármacos-radiación y en la importancia de la dosis de radiación, del tiempo de aplicación y de la dosis por fracción. En 1999 y 2000, los resultados de ensayos clínicos aleatorizados demostraron una importante mejora en el control de la enfermedad pélvica y de la supervivencia, al añadir a la radioterapia en pacientes con cáncer cervical

localmente avanzado una quimioterapia concurrente (18-21). Estos resultados condujeron a uno de los cambios más significativos logrados en décadas para el tratamiento estándar de los cánceres ginecológicos. En este capítulo, se revisarán los principios básicos de la radioterapia, la biología y la física de la radiación, y se presentará una panorámica general de las indicaciones y técnicas de radioterapia adecuadas para el tratamiento de los cánceres ginecológicos.

Biología de la radiación Daños provocados por la radiación y su reparación

Efectos celulares de la radiación ionizante La muerte celular se define como la pérdida de la capacidad clonógena (es decir, la capacidad de la célula para reproducirse). La muerte celular debida a la radiación ionizante es en la mayoría de los casos una muerte celular mitótica. No obstante, la radiación ionizante también produce muerte celular programada (apoptosis). La diana principal en la mayoría de las muertes celulares inducidas por radiación es el ADN del núcleo de las células. Los fotones o las partículas cargadas interactúan con el agua intracelular para crear radicales libres altamente reactivos que, a su vez, interactúan con el ADN y producen roturas catenarias que interfieren en la capacidad de la célula para reproducirse. Aunque esta interacción provoca la «muerte reproductora» de la célula, ésta puede continuar metabólicamente viva durante algún tiempo. A veces el daño provocado a la célula no se expresa morfológicamente hasta días o meses después, cuando la célula intente dividirse (muerte celular mitótica). En algunos casos, una célula dañada experimenta un número limitado de divisiones antes de morir, perdiendo la capacidad de reproducirse indefinidamente. La apoptosis (muerte celular programada) también desempeña un importante papel en la muerte celular inducida por radiación (22). A diferencia de la mitótica, la muerte por apoptosis puede producirse antes de la división celular o una vez completada la mitosis. Tanto la membrana plasmática como el ADN nuclear son dianas importantes en este tipo de muerte celular. Parece que la apoptosis es un mecanismo inducido por radiación particularmente importante en determinados tejidos normales posmitóticos, incluidas las glándulas salivales humanas y los linfocitos. También se ha observado apoptosis inducida por radiación en algunos tejidos proliferativos normales y en tumores. Los biólogos estudian activamente las vías que regulan la expresión de la apoptosis inducida por radiación con la esperanza de poder utilizarlas para mejorar el control local del tumor.

Curvas de supervivencia celular Los efectos de la radiación ionizante sobre la supervivencia de poblaciones celulares in vitro de ma mí feros suelen expresarse gráficamente como dosisrespuesta o curvas de «supervivencia ce lular» (23). Se representa la fracción superviviente de células (en una escala exponencial) en relación con la dosis de radiación (en una escala lineal). Los datos experimentales que utilizan dosis únicas de radiación escasamente ionizante (por ejemplo, rayos X, rayos γ, electrones o protones) suelen producir curvas de supervivencia celular con dos componentes (fig. 4-1): una región arco y una región exponencial. Se han diseñado varios modelos matemáticos, basados en diferentes mecanismos hipotéticos de muerte celular, para describir la relación dosis de radiación-respuesta. Entre éstos figuran:

1. Modelo multidiana (conocido también como modelo N-D0). 2. Modelo lineal cuadrático (conocido también como modelo α/β) El modelo multidiana (fig. 4-1 A) se define mediante la ecuación logeN = Dq/D0, donde N y Dq miden el tamaño del arco y D0 es la pendiente de la parte exponencial final de la curva de supervivencia. Este modelo procede de la teoría clásica de las dianas, que sostiene que cada célula contiene múltiples dianas sensibles y que, para matar la célula, hay que atacarlas todas. Se cree que la presencia de una región arco refleja la acumulación de daños subletales en algunas de las células irradiadas (24). Aunque el modelo multidiana describe con precisión la parte exponencial de la curva dosisrespuesta, es poco adecuado para los datos experimentales de la región arco. En particular, fracasa al predecir la pendiente aproximadamente lineal ( D1) de la porción inicial del arco (fig. 4-1 B). E l modelo lineal cuadrático describe la relación dosis-respuesta de acuerdo con la ecuación S = e – α + βD2, en la que S es la fracción superviviente, D es la dosis de radiación y α y β son constantes (fig. 4-1 B). Este modelo presupone dos componentes para la muerte celular: uno proporcional a la dosis (αD) y otro proporcional al cuadrado de la dosis (βD2). La dosis a la que son iguales los componentes lineal y cuadrático es α/β (fig. 4-1 A). Este modelo representa especialmente bien los datos experimentales de los primeros registros de muerte celular, que son los más relevantes para la irradiación fraccionada y de baja tasa de dosis (LDR, low dose rate), pero se curva ininterrumpidamente en un gráfico logarítmico-lineal. Esta curvatura no es consecuente con los datos experimentales, que demuestran la existencia de una línea recta en un gráfico logarítmico-lineal de la porción distal de la curva de supervivencia celular.

Figura 4-1 Parámetros

usados comúnmente para caracterizar la relación entre la dosis de radiación y la supervivencia celular en los cultivos de mamíferos. A) En el modelo multidiana, o N-D0, N es el número de extrapolaciones; N y Dq miden el tamaño del arco, y D0 representa la pendiente de la porción exponencial final de la curva de supervivencia. El modelo multidiana proporciona una descripción precisa de los datos experimentales de la porción exponencial de la curva de supervivencia. B) El modelo lineal cuadrático describe con mayor precisión la forma del arco inicial de la curva. Dado que el arco tiene más influencia sobre la radioterapia fraccionada, el modelo lineal cuadrático se usa con mayor frecuencia para predecir los resultados de la radioterapia clínica fraccionada. (Modificada con autorización de: Hall EJ. Radiobiology for the radiologist, 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.)

Fraccionamiento La radioterapia convencional suele aplicarse en ciclos fraccionados con dosis diarias de 180 a 200 cGy (centiGray) por fracción. Las curvas hipotéticas de supervivencia celular de los tejidos normales y de las células tumorales ilustran las ventajas del fraccionamiento (fig.4-2). Al dividir una dosis de radiación en múltiples dosis más pequeñas, separadas por un intervalo suficiente que permita la reparación máxima de los daños subletales, se alcanza una curva dosis-respuesta relativamente poco pronunciada, que expresa una repetición del arco de la curva de supervivencia celular de dosis única. La pendiente de la curva de supervivencia con dosis fraccionada depende del carácter del arco (N y Dq). El efecto conservador del fraccionamiento es mayor para las células cuya respuesta a la radiación se caracteriza por un arco relativamente

pronunciado, que expresa una mayor capacidad de las células para acumular y reparar daños subletales durante el intervalo de fraccionamiento. Muchos tejidos normales y algunos tumores poco sensibles muestran este tipo de respuesta a la irradiación fraccionada in vivo e in vitro. Por el contrario, la mayor parte de los tumores y algunos tejidos normales sumamente sensibles (p. ej., la médula ósea y las células de las criptas intestinales) presentan una curva dosis-respuesta con un arco relativamente estrecho, lo que indica un efecto relativamente poco conservador del fraccionamiento. La diferencia que hay entre la sensibilidad al fraccionamiento de los tumores y de los tejidos normales es un factor importante para determinar el índice terapéutico (diferencia entre el control del tumor y las complicaciones en los tejidos normales) de la irradiación fraccionada.

Efecto de la tasa de dosis Hasta aquí, esta exposición sobre las curvas de supervivencia celular y el fraccionamiento se refería a la irradiación aplicada en exposiciones intensas, es decir, a una tasa de 100 cGy por minuto o superior. A estas tasas de dosis, el arco de la curva de supervivencia es pronunciado. No obstante, a medida que esta tasa de dosis decrece, aumenta la posibilidad de que las células reparen los daños subletales durante la exposición; es lo que se denomina efecto de la tasa de dosis. La pendiente de la curva de supervivencia se vuelve cada vez menos pronunciada y el arco menos apreciable (fig.4-3), hasta que se alcanza una tasa de dosis a la cual se reparan los daños subletales. En los sistemas experimentales, parece que el efecto de tasa de dosis es mucho menos pronunciado para las células normales que para las células tumorales. Este efecto diferencial implica un índice terapéutico favorable que se aprovecha en la braquiterapia intersticial e intracavitaria con LDR. Las cuatro R El efecto biológico de una determinada dosis de radiación se ve influenciado por la dosis, el tamaño de la fracción, el intervalo entre fracciones y el tiempo durante el cual se administra la dosis. Cuatro factores, denominados habitualmente «las cuatro R de la radiobiología» rigen la influencia de la dosis, el tiempo y el fraccionamiento en la respuesta celular a la radiación. Se trata de:

1. Reparación. 2. Repoblación. 3. Redistribución. 4. Reoxigenación. Reparación Como se ha comentado anteriormente, dado que la irradiación fraccionada permite

una mayor recuperación de los daños subletales durante el tratamiento, cuando la dosis total se divide en fracciones más pequeñas se requiere una dosis total de radiación más elevada para conseguir un determinado efecto biológico. Cuanto mayor es el arco de la curva de supervivencia, más aumenta la dosis necesaria para conseguir el mismo grado de muerte celular alcanzado por una dosis única. Los experimentos con dos dosis y distintos intervalos entre fracciones indican que es necesario un plazo de, al menos, 4 h (y, probablemente, más de 6 h) para reparar por completo los daños subletales acumulados. Los estudios clínicos tienden a confirmar este descubrimiento. Por este motivo, los protocolos de fraccionamiento alterado suelen requerir un intervalo mínimo de 4 h a 6 h entre tratamientos.

Repoblación El término repoblación hace referencia a la proliferación celular que se produce durante la administración de la radiación. La magnitud del efecto de repoblación a la dosis requerida para producir un determinado grado de muerte celular depende del tiempo de duplicación de las células afectadas. Las células con un tiempo de duplicación relativamente corto requieren a veces un importante aumento de la dosis a fin de compensar una prolongación del tiempo de administración. Este fenómeno tiene una importancia considerable a efectos prácticos. La velocidad de repoblación de los tejidos normales que manifiestan lesiones por radiación poco después de la exposición (piel, superficie de las mucosas, etc.) limita la contracción de un ciclo de irradiación fraccionada. Sin embargo, una prolongación innecesaria probablemente reduzca la eficacia de una dosis de radiación porque da tiempo a la repoblación de clonogenes malignos durante el tratamiento (25,26). Además, los tratamientos citotóxicos — incluidas la quimioterapia, la radioterapia y, posiblemente, la resección quirúrgica— disparan, de hecho, un aumento del índice de proliferación de los clonogenes supervivientes. Esta «repoblación acelerada» aumenta el efecto perjudicial de los retrasos en el tratamiento, e influye en la eficacia de los tratamientos multimodalidad secuenciales (27,28).

Figura 4-2 Relación entre

la dosis de radiación y la fracción superviviente de las células tratadas in vitro con radiación administrada en dosis única o en fracciones. A) Corresponde a la mayor parte de los tumores y de los tejidos normales de respuesta aguda. B) Corresponde a los tejidos normales de respuesta tardía. En la mayoría de los tumores y de los tejidos normales de respuesta aguda, la respuesta celular a dosis de radiación únicas viene descrita por una curva con un arco inicial relativamente poco pronunciado (A, línea naranja) Las curvas de supervivencia celular de los tejidos normales de respuesta tardía (B, línea naranja) muestran un arco más pronunciado, lo que sugiere que estas células poseen una mayor capacidad de acumulación y reparación de los daños subletales producidos por la radiación. Cuando la dosis total de radiación se administra en varias fracciones más pequeñas (dosis A [dosis/fracción], línea azul) o en una fracción mayor (dosis B [dosis/fracción], línea roja), la respuesta a cada fracción es similar, y la curva total de supervivencia a la radiación refleja múltiples repeticiones de la porción inicial de la curva de supervivencia a dosis única. Nótese que la dosis total requerida para conseguir la muerte de una proporción de células específica disminuye a medida que aumenta la dosis por fracción (línea roja). Las flechas indican los efectos diferenciales de fracciones de radiación relativamente grandes/pequeñas. El mayor efecto diferencial de la irradiación fraccionada sobre los tejidos normales (B) que sobre los tumorales (A) refleja la mayor capacidad de los tejidos normales de provocar una respuesta tardía para acumular y reparar los daños subletales producidos por la radiación. (De: Karcher KH, Kogelnik HD, Reinartz G [eds.]. Progress in Radio-Oncology II. New York, Raven Press, 1982; 287–296.)

Figura 4-3 Respuesta de las células de las criptas yeyunales de ratones a diferentes tasas de dosis de rayos γ. Se sometió a los ratones a una irradiación corporal total y se determinó la proporción de células supervivientes de las criptas contando las microcolonias que se regeneraban en las criptas 3,5 días des pués de la irradiación. Con tasas de dosis bajas, se produjo una diferencia drástica en la muerte celular debida a la reparación del daño subletal. En este sistema, la tasa de dosis más bajas (0,54 cGy/min) produce una pequeña reducción del número de células supervivientes, incluso tras dosis altas, debido a que la repoblación durante una exposición larga compensa la muerte celular por radiación. (Con autorización de: Fu KK, Phillips TL, Kane LJ, et al. Tumor and normal tissue response to irradiation in vivo: variation with decreasing dose rates. Radiology 1975;114:709–716.)

Redistribución Estudios de poblaciones celulares sincronizadas han mostrado importantes diferencias en la radiosensibilidad de las células según las diferentes fases del ciclo celular (29). Las células suelen ser más sensibles a la radiación en la fase G2 avanzada y durante la mitosis, y más resistentes durante la fase S (de la mitad en adelante) y al principio de la fase G1. Cuando células de división asincrónica reciben una dosis de radiación fraccionada, la primera fracción tiende a sincronizar las células y mata a aquellas que están en las fases sensibles del ciclo celular. A continuación, durante el tiempo que transcurre hasta la administración de la siguiente fracción, las células restantes en fase S progresan hacia una fase más sensible del ciclo celular. La redistribución de las células a una fase más sensible del ciclo celular tiende a aumentar la muerte celular global que se consigue con una dosis fraccionada de radiación ionizante, especialmente si las células presentan un ciclo celular relativamente

corto.

Reoxigenación La sensibilidad de las células completamente oxigenadas a una radiación escasamente ionizante es aproximadamente tres veces superior a la de las células irradiadas en condiciones de anoxia. Esto convierte al oxígeno en el sensibilizador a la radiación más eficaz conocido hasta ahora. No se conocen del todo las interacciones moleculares responsables del efecto del oxígeno, pero se cree que ésteestabiliza los radicales libres reactivos producidos por los procesos ionizantes. La proporción entre la dosis necesaria para alcanzar un determinado grado de muerte celular en condiciones oxigenadas frente a las condiciones hipóxicas se denomina tasa de intensificación del oxígeno (fig.4-4). La mayoría de los tejidos normales están completamente oxigenados, pero se produce una hipoxia importante en, al menos, algunos tumores sólidos, lo que hace que las células hipóxicas resultantes se vuelvan relativamente resistentes a los efectos de la radiación. No obstante, la importancia clínica de la hipoxia tumoral es incierta, ya que las células inicialmente hipóxicas tienden a oxigenarse mejor durante el curso de la irradiación fraccionada (30). Este fenómeno, denominado reoxigenación, tiende a incrementar la respuesta de los tumores a las dosis de radiación fraccionada.

Figura 4-4 Curvas

de supervivencia para células de mamíferos irradiadas en condiciones oxigenadas y de hipoxia. La dosis necesaria para producir un nivel de daño determinado es aproximadamente tres veces superior en condiciones de hipoxia o anoxia que en condiciones de oxigenación completa. El índice de las dosis es la tasa de intensificación del oxígeno (OER, oxygen enhancement ratio). Algunas veces, también se reduce el arco en condiciones de hipoxia. (Modificada con autorización de: Hall EJ. Radiobiology for the radiologist, 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.)

Estrategias de tratamiento para contrarrestar la radiorresistencia de las células hipóxicas Se han probado muchas estrategias para contrarrestar la relativa radiorresistencia de las células hipóxicas presentes en tumores sólidos humanos (31-35). Entre éstas figuran:

1. Inhalación de oxígeno o carbógeno hiperbáricos. 2. Transfusión de glóbulos rojos o factores de crecimiento. 3. Fármacos (p. ej., misonidazol) que actúan como sensibilizadores de las células hipóxicas. 4. Radiación de alta transferencia lineal de energía. No se ha demostrado que ninguna de estas estrategias mejore de forma clara los resultados; no obstante, la mayoría de estos estudios se han visto dificultados por problemas técnicos o logísticos.

Numerosos estudios retrospectivos han constatado correlaciones entre el valor mínimo de hemoglobina durante el tratamiento y los resultados del mismo, pero todos han sido puestos en entredicho por posibles factores de riesgo de confusión (36,38). Incluso con análisis multivariantes, los investigadores no pueden excluir la posibilidad de que los pacientes cuyas cifras de hemoglobina caen a pesar de las transfusiones padezcan también tumores más agresivos o menos sensibles al tratamiento. Los estudios sobre la tensión de oxígeno intratumoral sugieren que los tumores hipóxicos tienden a tener un peor pronóstico; no obstante, parece que esta correlación está presente incluso en pacientes tratados quirúrgicamente, lo que indicaría en parte una tendencia de los tumores biológicamente agresivos a ser hipóxicos (39). Un estudio aleatorizado sobre la transfusión en pacientes anémicos con cáncer cervical localmente avanzado (40) dejó entrever una intensificación del control local en aquellos casos en que mejoraba la capacidad de transportar oxígeno. Sin embargo, los descubrimientos de este pequeño estudio todavía no han sido confirmados por un ensayo prospectivo de mayor magnitud, por lo que los resultados todavía no son concluyentes. Un grupo de investigadores (41) ha sugerido incluso que la transfusión alógena podría resultar perjudicial, aunque sus resultados entran en conflicto con los de la mayoría de los demás estudios. De todas formas, la hipoxia tumoral sigue siendo una de las causas probables del fracaso de la irradiación en el control de algunos tumores (p. ej., cánceres cervicales avanzados con una importante población de células tumorales hipóxicas) y la mayoría de los expertos recomiendan mantener durante la radioterapia las cifras de hemoglobina altas, por encima de los 10 g/dl (42). A finales de la década de 1990, la disponibilidad comercial de la eritropoyetina recombinante llevó a los investigadores a explorar el impacto de la intensificación de los valores de hemoglobina inducido por el factor de crecimiento sobre los resultados de los pacientes tratados con radioterapia. El entusiasmo inicial fue matizado por los resultados negativos de un ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer de cabeza y de cuello, así como por los informes de un aumento de episodios tromboembólicos en pacientes tratados con eritropoyetina (43). El Gynecologic Oncology Group finalizó prematuramente un ensayo aleatorizado de quimiorradiación con o sin eritropoyetina en pacientes con cáncer cervical localmente avanzado, debido a la preocupación por el riesgo de tromboembolia (44). En ese estudio, se produjeron episodios trombóticos en 11 de 57 pacientes (19,3 %) que recibieron eritropoyetina, en comparación con 4 de 52 pacientes (7,7 %) tratadas únicamente con quimiorradiación (p = NS); el impacto de la eritropoyetina sobre los resultados quedó sin determinar debido al pequeño número de pacientes en estudio. Transferencia lineal de energía y eficacia biológica relativa La cantidad de energía que se deposita a lo largo de la trayectoria del haz de

radiación se conoce como transferencia lineal de energía (45). Los fotones, los electrones de alta energía y los protones producen haces de radiación escasamente ionizantes (baja transferencia lineal de energía), mientras que las partículas atómicas de mayor tamaño (p. ej., los neutrones y las partículas α) producen haces de radiación de mucha mayor densidad ionizante (alta transferencia lineal de energía). Los efectos biológicos de los haces de radiación densamente ionizantes difieren en varios aspectos importantes de los haces de radiación más escasamente ionizantes. Con haces de radiación de alta transferencia lineal de energía:

1. Se producen lesiones no reparables o escasamente reparables, por lo que no aparece arco en la curva de supervivencia de las células tumorales. 2. La magnitud de muerte celular de una dosis determinada es mayor, de modo que aumenta la pendiente final de la curva de supervivencia. 3. Disminuye la tasa de intensificación del oxígeno. La unidad de eficacia biológica relativa se utiliza para comparar los efectos de los diferentes haces de radiación. La eficacia biológica relativa se define como la relación entre una dosis de radiación bajo prueba y la de rayos X de 250 kV necesaria para producir un efecto biológico específico. La eficacia biológica relativa puede variar en cierta medida dependiendo del tejido y de las principales variables biológicas en estudio. En la práctica, hay pocos medios para la producción de haces de alta transferencia lineal de energía, y su uso no ha tenido un impacto importante en los resultados del tratamiento de los cánceres ginecológicos. Hipertermia La temperatura es otro factor capaz de modificar el efecto de la radiación ionizante (46). Las temperaturas suprafisiológicas por sí solas pueden tener efectos negativos para las células, porque el calor es habitualmente tóxico para células en un entorno de pH bajo (frecuente en áreas de hipoxia) y para las células que estén pasando por la fase S, relativamente radiorresistente, del ciclo celular. Las temperaturas entre 42 °C y 43 °C sensibilizan las células a la radiación al reducir el arco e incrementar la pendiente de la curva de supervivencia. Dados los diferentes suministros vasculares de los tejidos normales y tumorales, la hipertermia puede producir elevaciones mayores de temperatura en los tumores e intensificar así los posibles beneficios terapéuticos al combinar calor con irradiación. Durante años, médicos y biólogos han intentado descubrir formas de aprovechar este efecto, pero se han visto entorpecidos por las limitaciones técnicas respecto a la capacidad de calentar selectivamente los tumores situados en zonas profundas (47). Un estudio de Amsterdam (48) informó de la mejora de la supervivencia al usar la hipertermia con irradiación en pacientes con cáncer cervical localmente avanzado. Las pacientes de este estudio

recibieron dosis relativamente bajas de radiación, no se les administró quimioterapia concurrente y presentaron un control de la enfermedad pélvica inferior a lo esperado en el grupo de control, pero los hallazgos sugieren que esta estrategia merece ser estudiada en mayor profundidad. Interacciones entre radiación y fármacos Fármacos y radiación interactúan de distintas maneras para modificar las respuestas celulares. Steel y Peckham (49) clasificaron estas interacciones en cuatro grupos: cooperación espacial (actividad independiente), aditividad, supraaditividad y subaditividad.

Cooperación espacial (acción independiente) La cooperación espacial es la situación en la cual los fármacos y la radiación actúan de manera independiente, con diferentes objetivos y mecanismos de acción, para que el efecto total de la combinación sea igual al de cada fármaco por separado. Por ejemplo, una zona protegida de la quimioterapia (cerebro) puede tratarse con radiación para evitar la recurrencia. Otra posibilidad es usar un fármaco para destruir una enfermedad microscópica distante y, al mismo tiempo, la radiación para esterilizar un tumor localizado.

Aditividad La aditividad es la situación en la que dos fármacos actúan sobre el mismo objetivo para causar un daño igual a la suma de sus efectos tóxicos individuales.

Supraaditividad Cuando existe supraaditividad, el fármaco potencia el efecto de la radiación y logra una respuesta mayor a la esperada de una aditividad simple.

Subaditividad Con subaditividad, la magnitud de la muerte celular resultante del uso de dos fármacos es menor a la esperada de una aditividad simple (la cantidad puede ser incluso mayor a la esperada de cualquiera de los tratamientos por sí solos). Clínicamente, es difícil determinar qué modo de interacción se produce al usar dos fármacos simultáneamente. Cuando se observa una respuesta mayor de lo que se espera de una simple radiación, suele describirse la interacción como sinérgica, pero quizá sea sólo aditiva o, incluso, subaditiva. Índice terapéutico

La radiación ionizante interactúa con todos los tejidos que encuentra a su paso, no sólo con el tejido tumoral. La radiación se considera un tratamiento eficaz frente al cáncer sólo si hay un efecto biológico diferente entre los tejidos tumorales y los normales. La diferencia entre el control del tumor y las complicaciones sobre los tejidos normales se conoce como ganancia terapéutica o índice terapéutico. En general, la relación entre la probabilidad de curar un tumor o la probabilidad de dañar un tejido sano y la dosis de radiación se describe mediante una curva sigmoidea (fig.4-5). Con dosis de radiación relativamente bajas, hay una cantidad de muerte celular insuficiente para crear la probabilidad de curación del tumor. A medida que la dosis aumenta, se alcanza un umbral en el cual empieza a observarse alguna curación. En la mayoría de los sistemas tumorales, la probabilidad de cura se eleva rápidamente a medida que la dosis de radiación aumenta más allá de dicho umbral, para luego estancarse. La forma y pendiente de la curva dosis-respuesta varía en función del tipo y tamaño del tumor (50,51). Se observa una relación sigmoidea similar al representar la probabilidad de complicaciones en relación con la dosis de radiación. Si la curva sigmoidea relativa a las complicaciones de los tejidos normales está a la derecha de la curva sigmoidea relativa al control tumoral, el tratamiento con las dosis que figuran entre ambas curvas logra el control tumoral sin causar complicaciones. La diferencia existente entre estas curvas representa el índice terapéutico. El objetivo fundamental de las investigaciones sobre radiación es mejorar el índice terapéutico mediante el aumento de separación de estas curvas dosis-respuesta, maximizando la probabilidad de controlar el tumor sin complicaciones.

Figura 4-5 Curvas sigmoideas dosis-respuesta teóricas para el control tumoral y las complicaciones. El índice terapéutico se refiere a la distancia entre las dos curvas. La dosis A controla el tumor en el 80 % de los casos con una incidencia de complicaciones del 5 %. La dosis B produce un aumento del 10 % al 15 % de la probabilidad de control del tumor, pero también aumenta el riesgo de complicaciones, lo cual limita finalmente el índice terapéutico. Un desplazamie nto hacia la izquierda de la curva de probabilidad del control tumoral (p. ej., mediante la adición de fármacos sensibilizadores) aumenta la posibilidad de una curación sin complicaciones.

Efectos de la radiación sobre los tejidos normales El grado de daño radiológico de los tejidos normales depende de varios factores, incluidos la dosis de radiación, el órgano, el volumen del tejido irradiado y la velocidad de división de las células irradiadas. Los tejidos con una rotación celular rápida (es decir, tejidos cuya actividad funcional requiere una renovación celular constante) tienden a manifestar daño radiológico poco después de la exposición, frecuentemente durante un ciclo fraccionado de radioterapia. Entre los ejemplos de tejidos de reacción aguda figuran la mayor parte de los epitelios (piel, cabello, mucosa gastrointestinal, médula ósea y tejidos reproductores). Por el contrario, los tejidos que muestran una rotación celular más lenta (es decir, tejidos cuya actividad funcional no requiere una renovación celular constante) tienden a manifestar los daños radiológicos meses o años después de la exposición a la radiación. Ejemplos de estos tejidos de reacción tardía son los tejidos conectivos, los músculos y los tejidos nerviosos. En algunos tejidos normales, la muerte celular se produce a través del mecanismo de apoptosis. Aunque la apoptosis no es el principal mecanismo de lesión en la mayoría de los daños sufridos por el tejido normal, es importante en la respuesta de los linfocitos, de las células de las glándulas salivales y de una pequeña proporción de células de las criptas intestinales (22).

Reacciones agudas Las reacciones agudas a la irradiación pélvica, como la diarrea, suelen ir asociadas a una denudación de la mucosa, que estimula a su vez un aumento de la proliferación celular (52). Esta respuesta regenerativa suele ser suficiente para evitar efectos secundarios graves con dosis semanales de 900 cGy a 1 000 cGy administrados en cinco fracciones. Esta programación deducida empíricamente es la que se usa de forma habitual para la radioterapia clínica. Si se acelera el tratamiento para administrar la dosis en períodos más cortos, quizá se sobrepase la capacidad regenerativa del epitelio y la reacción aguda será tan importante que obligará a hacer un descanso en el tratamiento para permitir la regeneración epitelial. La gravedad de las reacciones agudas depende también del volumen de tejidos normales irradiado y de la naturaleza específica de estos tejidos.

Reacciones tardías La patogenia de las complicaciones tardías de la radiación (es decir, aquellas que se producen meses o años después de la radioterapia) es diferente de la de las reacciones

agudas, y todavía no se comprende del todo. Se ha propuesto la hipótesis de que los efectos tardíos de la radiación se producen por:

1. Daños en el estroma vascular que provocan una proliferación epitelial con reducción del suministro sanguíneo y fibrosis posterior. 2. Daños en células madre parenquimales de proliferación lenta o infrecuente que pueden llegar a provocar pérdida de tejido o de función orgánica (52). Dado que los tejidos de reacción tardía no proliferan rápidamente, la duración del ciclo de tratamiento radiológico no altera su tolerancia. Sin embargo, estos tejidos normales de respuesta tardía tienden a ser bastante sensibles a los cambios de dosis por fracción, de modo que se observa una fuerte relación entre el tamaño de la fracción de radiación y el riesgo de complicaciones tardías. Así pues, para una determinada dosis de radiación administrada durante un período concreto, el riesgo de efectos tardíos será mayor cuanto mayores sean las fracciones. Este efecto del fraccionamiento es el responsable del beneficio que supone modificar los programas de fraccionamiento en contextos clínicos en los que las reacciones tardías del tejido normal limitan gravemente la dosis (53-54) (fig.4-2). Este efecto del fraccionamiento también tiene importantes consecuencias para tratamientos como la braquiterapia a alta tasa de dosis (HDR, high dose rate) y la radioterapia de intensidad modulada (IMRT, intensity modulated radiation therapy), en las que una parte del blanco (y posiblemente de los tejidos normales adyacentes) recibe frecuentemente dosis de más de 2 Gy por fracción. La probabilidad de desarrollar efectos graves de la radiación de forma tardía depende de varios factores, entre los que se incluyen la dosis de radiación, la dosis de radiación por fracción, el volumen de tejido irradiado, la tasa de dosis-radiación, las características del paciente, otros tratamientos (como la cirugía o la quimioterapia) y las principales variables medidas. Algunos tejidos, como el hígado, los riñones o los pulmones, están compuestos por subunidades funcionales que se organizan más o menos en paralelo; estos tejidos toleran una dosis alta de radiación administrada a una pequeña porción del órgano sin efectos tardíos graves, pero tienden a ser relativamente sensibles con dosis moderadas que afecten a la totalidad de los órganos. Otros órganos, como el intestino y los uréteres, están organizados de forma seriada, por lo que la administración de una dosis perjudicial, incluso a una pequeña parte del órgano, puede provocar un fallo total del mismo. Por las razones expuestas previamente, no es posible describir la tolerancia de los tejidos normales en términos de límites de dosis simples. No obstante, es posible realizar algunas generalizaciones sobre la tolerancia de los tejidos individuales (la dosis se refiere a una radiación externa administrada en fracciones diarias de 1,8 Gy a 2 Gy o con braquiterapia LDR). Útero. El útero y el cuello uterino se consideran habitualmente resistentes a la radiación, lo que significa realmente que el útero es susceptible de ser tratado con dosis muy altas (más de 100 Gy en algunos casos) sin que la paciente presente

complicaciones serias en las principales estructuras adyacentes (intestino y vejiga urinaria). Probablemente, el útero no es capaz de conservar el embarazo ante estas dosis. Es probable que incluso dosis moderadas de 40 Gy a 50 Gy provoquen la atrofia de músculos lisos suficiente para impedir la correcta evolución del embarazo, pero esto se ha evaluado en contadas ocasiones. Las mujeres que han recibido de 20 Gy a 30 Gy, o más, en el útero durante el período perimenárquico han llegado a quedarse embarazadas, pero tienden a sufrir abortos espontáneos en el segundo o tercer trimestre, debidos probablemente a un infradesarrollo del útero. Es frecuente que algunas partes del endometrio sigan funcionando después de dosis de 50 Gy o superiores. Ovarios. La dosis de radiación necesaria para provocar un fallo ovárico depende en gran medida de la edad de la paciente. Es posible que las adolescentes perimenárquicas sigan menstruando, e incluso llegar a quedarse embarazadas después de recibir una dosis de 30 Gy en los ovarios; sin embargo, suelen experimentar una menopausia prematura de 10 a 20 años después. La mayor parte de las mujeres adultas presentan fallo ovárico después de 20 Gy; una cantidad tan pequeña como 5-10 Gy puede inducir la menopausia en mujeres premenopáusicas de edad más avanzada. Vagina. La tolerancia a la radiación de la vagina depende de la región (superior, media, inferior, anterior, posterior o lateral) y de la longitud de la vagina tratada, así como de la dosis de radiación, el tamaño de las fracciones, la tasa de dosis, el soporte hormonal, etc. Es posible tratar pequeñas porciones de la superficie apical lateral de la vagina con una dosis muy alta (≥ 140 Gy) sin provocar complicaciones importantes a las estructuras adyacentes. No obstante, estas altas dosis causan atrofia y retracción de la vagina apical. La dosis de tolerancia vaginal es menor si el tratamiento abarca algo más que la vagina apical, o si la dosis incluye la vagina posterior o distal. Incluso dosis moderadas (40-50 Gy) reducen la elasticidad de la vagina, aunque a veces es difícil distinguir los efectos directos de la radiación de los del tumor o los provocados por la modificación del entorno hormonal, la edad, etc. Intestino delgado. El riesgo de efectos secundarios sobre el intestino delgado depende en gran medida de la dosis de radiación, del volumen irradiado y de la historia del paciente. En ausencia de factores que creen complicaciones, todo el intestino delgado tolera dosis de hasta 30 Gy sin mostrar efectos tardíos de importancia. Volúmenes más pequeños toleran de 45 Gy a 50 Gy con bajo riesgo de complicaciones; el riesgo de sufrir diarrea crónica y obstrucción intestinal aumenta rápidamente con dosis superiores a 60 Gy y se acerca al 100% si un volumen significativo del intestino delgado recibe 70 Gy o más. El riesgo de padecer obstrucción intestinal aumenta significativamente en aquellos pacientes que presentan una historia de cirugía transperitoneal mayor, infección pélvica o son grandes fumadores (56).

Recto. En la mayoría de los casos, el recto en su conjunto tolera de 45 Gy a 50 Gy con un bajo riesgo de secuelas importantes. Pequeñas porciones de la pared rectal anterior llegan a tolerar dosis de al menos 70-75 Gy. Sin embargo, el riesgo de sufrir efectos tardíos graves (hemorragia intensa, obstrucción, fístula) aumenta rápidamente a medida que se incrementa el volumen de recto tratado con dosis altas. Vejiga urinaria. Toda la vejiga urinaria tolera dosis de 45-50 Gy con una tasa muy baja de morbilidad grave. Esta dosis tiene efectos sutiles sobre la contractilidad de la vejiga, especialmente en pacientes que se han sometido también a una histerectomía radical. Pequeñas porciones de la vejiga urinaria toleran dosis de 80 Gy o más con un bajo riesgo de morbilidad grave (hemorragia intensa, contractura, fístula). No obstante, la relación dosis-respuesta está escasamente definida a este nivel, debido a la dificultad de determinar con precisión la dosis máxima administrada a la vejiga durante los tratamientos intracavitarios. Uréteres. Parece que los uréteres no tratados quirúrgicamente toleran de 85 Gy a 90 Gy de tratamiento combinado de haces externos y LDR intracavitario, con un bajo riesgo de estenosis. Riñones. La mayor parte de los pacientes toleran de 18 Gy a 22 Gy en ambos riñones con un riesgo de daño a largo plazo muy bajo. Las dosis más altas provocan daños permanentes en el parénquima renal. Si el paciente presenta una función renal normal, es posible tratar el 50 % o más del parénquima renal con una dosis alta sin provocar insuficiencia renal; sin embargo, podría producirse hipertensión renal si se oblitera un riñón completo con radiación. La existencia de una enfermedad renal subyacente o el uso simultáneo de quimioterapia quizá reduzcan la tolerancia renal. Hígado. En la mayor parte de los casos, el hígado tolera hasta 30 Gy (a 1,5 Gy por fracción) en el conjunto del órgano, aunque esta dosis provocará una elevación transitoria de los valores de fosfatasa alcalina y causa disfunción en una pequeña proporción de los pacientes. Las dosis más altas provocan daños graves del parénquima hepático, pero resultan tolerables si se aplican únicamente a una parte del hígado. La tolerancia depende en gran medida de la función hepática subyacente, y a veces se ve fuertemente reducida en caso de administración simultánea de fármacos quimioterápicos y durante períodos de regeneración hepática (p. ej., después de una hepatectomía parcial). Médula espinal y nervios. Una pequeña proporción de pacientes que reciben dosis de sólo 50 Gy en la médula espinal desarrollan mielitis transversa o parálisis, riesgo que aumentará rápidamente a medida que la dosis se aproxime a 60 Gy (a 2 Gy por fracción). Sin embargo, los nervios periféricos, incluida la cauda equina, raramente se ven afectados después de 50 Gy, y normalmente toleran dosis de 60 Gy sin secuelas graves.

Huesos. Tan sólo 10-15 Gy de radiación bastan para producir una depleción transitoria de los elementos de la médula ósea. Con dosis de más de 30-40 Gy, se ocasionan daños permanentes a los elementos de apoyo, y la médula ósea del área irradiada no se repoblará con normalidad. Este daño se observa en las imágenes de RM en forma de sustitución adiposa de la cavidad medular. El riesgo de fractura después de la radioterapia depende del hueso irradiado, del volumen óseo sometido a dosis altas, de la densidad del hueso y del uso simultáneo de esteroides, entre otros factores. Son poco frecuentes las fracturas sintomáticas después de un tratamiento de 4045 Gy de radiación pélvica. No obstante, es posible que una RM rutinaria detecte en ocasiones pequeñas fracturas por insuficiencia en la pelvis, normalmente asintomáticas, después de esta dosis (57). Pueden observarse fracturas de cadera con dosis de sólo 40 Gy que afectan a la totalidad de la cabeza y cuello femorales, y es probable que este riesgo aumente rápidamente a medida que la dosis se acerca a los 60 Gy.

Estrategias de tratamiento que aprovechan las diferencias entre los tejidos tumorales y los normales en la respuesta a la radioterapia fraccionada Se han diseñado una serie de esquemas de fraccionamiento modificados para aprovechar la diferente sensibilidad de los tejidos tumorales y normales al fraccionamiento y los posibles efectos de la repoblación celular del tumor. Entre éstos, se incluyen el hiperfraccionamiento, en el cual se reduce la dosis por fracción, se aumenta el número de fracciones y la dosis total, y no se modifica apenas la duración total del tratamiento; el fraccionamiento acelerado, en el que no se modifica la dosis por fracción, se reduce la duración total del tratamiento y se disminuye o no se modifica la dosis total, y el hipofraccionamiento, en el que aumenta la dosis por fracción y se reducen el número de fracciones, la dosis total y la duración total del tratamiento. En el caso del hiperfraccionamiento, el tratamiento suele administrarse dos o más veces al día, de jando al menos de 4 h a 6 h entre las fracciones para permitir la reparación del daño subletal. Este esquema debería permitir la administración de una dosis mayor de radiación sin aumentar el riesgo de complicaciones tardías ni la duración total del tratamiento. Los esquemas de hiperfraccionamiento son ventajosos si el incremento de dosis administrada por día no provoca efectos agudos inaceptables, y si los pacientes están dispuestos a sufrir la molestia añadida de dos o tres tratamientos diarios. Los esquemas de fraccionamiento acelerado no reducen el riesgo de efectos tardíos, y tienden a au mentar los efectos agudos del tratamiento, pero tienen la ventaja de que el tratamiento se completa en menos tiempo y esto reduce la repoblación de células tumorales durante el tratamiento (55). No obstante, es probable que estos esquemas tengan un valor limitado para el tratamiento de los cánceres ginecológicos, debido a que los efectos secundarios agudos tienden a limitar la tasa de administración

del tratamiento. Suelen evitarse las programaciones con hipofraccionamiento cuando es probable que el tratamiento consiga la curación del paciente, porque el α/β de los tejidos normales de respuesta tardía es inferior al α/β de la mayor parte de los tumores, por lo que dosis mayores tendrían un efecto terapéutico negativo. El melanoma maligno, que parece tener un α/β relativamente bajo, quizá sea una rara excepción a este patrón. Las programaciones hipofraccionadas se usan frecuentemente como tratamiento paliativo, ya que son cómodas y producen un alivio rápido de los síntomas. Sin embargo, la necesaria reducción de la dosis reduce la probabilidad de una erradicación completa del tumor del área tratada. El hipofraccionamiento es especialmente beneficioso si el blanco del tumor está a cierta distancia de las estructuras críticas, y si el plan del tratamiento de radiación se caracteriza por un gradiente de dosis rápido, ya que así el blanco recibe una dosis relativamente alta por fracción mientras que las estructuras de los tejidos normales no reciben más de, aproximadamente, 2 Gy por fracción. En circunstancias ideales, los planes de braquiterapia HDR y algunos planes de haces externos sumamente conformales logran esta geometría favorable.

Combinaciones de cirugía y radioterapia Dado que tanto la cirugía como la radioterapia son tratamientos efectivos, los oncólogos han intentado mejorar el control locorregional o reducir la morbilidad del tratamiento combinando ambas técnicas. Teóricamente, la cirugía elimina un tumor voluminoso que podría ser difícil de controlar con dosis de radiación tolerables, y la radiación podría esterilizar la enfermedad microscópica de la periferia del lecho quirúrgico. Las dos modalidades se han combinado de distintas maneras:

1. Irradiación preoperatoria. 2. Cirugía diagnóstica (etapificación quirúrgica) seguida de irradiación definitiva. 3. Irradiación intraoperatoria. 4. Resección quirúrgica seguida de irradiación postoperatoria. 5. Combinaciones de estos métodos.

Irradiación preoperatoria En ocasiones, se usa la irradiación preoperatoria para esterilizar la posible enfermedad microscópica localizada en los márgenes del lugar previsto para la operación. Posiblemente esto resulta más útil cuando el cirujano prevé un margen escaso adyacente a la estructura crítica, por ejemplo, la uretra o el ano en una paciente con cáncer vulvar localmente avanzado. La irradiación preoperatoria se ha abandonado en gran parte en favor de la irradiación postoperatoria, que puede planificarse cuando se dispone de la información

proporcionada por la muestra quirúrgica, y que evita el tratamiento innecesario de pacientes con enfermedad en un estadio muy precoz. La irradiación preoperatoria se usa todavía algunas veces para tratar a pacientes con cáncer de endometrio en estadio II que afecta notablemente al cuello del útero, y también es aplicable en algunas pacientes con cánceres cervicales voluminosos. Cuando el útero está todavía en su lugar y puede sostener un aplicador intrauterino, se administra una dosis mucho mayor a los tejidos paravaginales, a diferencia de lo que pasa tras la cirugía, cuando sólo puede usarse un aplicador intravaginal. Algunos estudios han sugerido que son necesarias dosis más pequeñas de radiación para esterilizar la enfermedad microscópica situada en un lecho tumoral no afectado por la cirugía, ya que el flujo sanguíneo intacto posee mayor capacidad de aportar oxígeno. Debido al aumento del riesgo de que aparezcan complicaciones en la operación después de una radiación de dosis alta, las dosis administradas antes de una resección quirúrgica suelen ser más pequeñas que las administradas en la irradiación definitiva del tumor. El mayor riesgo de la radioterapia preoperatoria es que, en caso de que resulte imposible la resección del tumor, la eficacia de la irradiación adicional se verá drásticamente reducida por el largo intervalo transcurrido entre ambos tratamientos.

Irradiación intraoperatoria En algunos casos, puede administrarse una radiación intraoperatoria con un implante permanente (en el caso del 125I o el 198Au), con catéteres de carga diferida en el lecho quirúrgico (si se aplica 192Ir), o con un haz de electrones especial o una unidad de ortovoltaje en el quirófano. Estas técnicas aplican la radiación directamente en la zona de máximo riesgo, al poder visualizarse directamente el objetivo y retirar del campo de radiación los tejidos normales próximos al área de tratamiento. La retirada de los tejidos normales del área de tratamiento es una ventaja física importante de las técnicas intraoperatorias con haces externos, que debe contrarrestar la desventaja biológica para todos los tejidos normales que permanecen en el área cuando se administra una dosis completa en una fracción grande única.

Irradiación postoperatoria La irradiación postoperatoria ha demostrado mejorar el control locorregional e incluso la supervivencia en varios casos importantes para los oncólogos ginecológicos. En el cáncer vulvar, la irradiación pélvica e inguinal postoperatoria reduce el riesgo de recurrencia inguinal y mejora la tasa de supervivencia de las pacientes con múltiples ganglios inguinales positivos (16). En el cáncer de endometrio, la irradiación pélvica postoperatoria reduce la incidencia de recurrencias pélvicas en pacientes con enfermedad de alto riesgo (8,58,59). En el cáncer cervical, la irradiación pélvica postoperatoria reduce la recurrencia pélvica en pacientes con implicación de los ganglios linfáticos y en

aquellas con características de alto riesgo en el tumor primario (6,7).

Estrategias combinadas La terapia combinada se optimiza cuando el plan de tratamiento aprovecha las ventajas complementarias de dos tratamientos, y esto requiere una estrecha colaboración entre especialistas en el momento de la evaluación inicial del paciente. Debido a que la morbilidad del tratamiento combinado suele ser mayor que el de un tratamiento de modalidad única, el combinado debería limitarse normalmente a situaciones en las que es probable que el método combinado aumente la supervivencia, permita la conservación de los órganos o reduzca significativamente el riesgo de recurrencia local en comparación con los resultados esperados del tratamiento con cualquiera de las modalidades por separado (60).

Principios físicos Radiaciones ionizantes de uso terapéutico Las radiaciones ionizantes están situadas en la parte de mayor energía del espectro electromagnético, y se caracterizan por su capacidad para excitar o ionizar los átomos de un material absorbente. La desintegración nuclear de los núcleos radiactivos produce diferentes tipos de radiación, incluidos los rayos γ eléctricamente neutros, los rayos β con carga negativa (electrones), las partículas α con carga positiva (iones de helio) y los neutrones. Las radiaciones ionizantes resultantes se aprovechan terapéuticamente para tratamientos de braquiterapia (226Ra, 137Cs, 186Ir y otros isótopos) o para producir haces de teleterapia (60Co). La energía media de los fotones producidos por la desintegración del cobalto radiactivo es de 1,2 millones de electronvoltios (MeV). La mayoría de los tratamientos con haces externos se aplican con aceleradores lineales que producen haces de fotones (rayos X) al bombardear un blanco (p. ej., de tungsteno) con electrones acelerados. La modificación de la energía de los electrones acelerados produce rayos X terapéuticos de diferentes energías. Tanto los rayos X como los rayos γ se componen de fotones, diferenciándose únicamente en que los rayos X son producidos por fuerzas extranucleares y los rayos γ por fuerzas intranucleares.

Interacciones de la radiación con la materia Rayos X y rayos γ Los fotones interactúan con la materia a través de tres mecanismos diferentes: el efecto fotoeléctrico, la dispersión Compton y la producción de pares. El efecto fotoeléctrico es el más importante en las energías utilizadas con fines diagnósticos. La absorción por efecto fotoeléctrico es proporcional a Z3, siendo Z el número atómico del material absorbente. Este efecto es el responsable de la mayor

absorción por parte del tejido óseo, lo que proporciona un contraste entre el tejido blando y el hueso al aplicar haces de rayos X de 250 kV (o menos) que se aprovecha para realizar diagnósticos. No obstante, la mayor absorción por parte del hueso, la dosis elevada en la piel y la escasa penetración de estos rayos los convierten en inadecuados para la mayor parte de las aplicaciones terapéuticas modernas. Los haces de radiación de kilovoltaje superficial, administrados mediante un cono transvaginal, se usan ocasionalmente en pacientes con tumores exofíticos de gran sangrado, a fin de conseguir la hemostasia antes del tratamiento definitivo (61). Los modernos haces terapéuticos de 1 a 20 megavoltios (MV) producen fotones que interactúan con los tejidos principalmente mediante la denominada dispersión de Compton. En este proceso, los fotones incidentes interactúan con los electrones débilmente ligados de la capa externa y los expulsan del átomo. Tanto el fotón como el electrón continúan interactuando con otros átomos y provocan nuevas ionizaciones. La absorción característica del efecto Compton es independiente de Z, pero varía en función de la densidad del material absorbente. Esto explica el escaso contraste de las películas de comprobación del portal de radiación. Los fotones absorbidos por el efecto Compton producen una cantidad creciente de electrones e ionizaciones dispersos a medida que penetran bajo la superficie de un material absorbente. Esto crea una zona de acumulación justo debajo de la superficie que es la responsable de la preservación de piel característica de las radioterapias de alta energía modernas (fig.4-6) . La dosis máxima de un haz de megavoltaje se alcanza de 0,5 cm a 3,0 cm por debajo de la superficie de la piel, dependiendo de la energía de los fotones. A mayores profundidades, la dosis se reduce a un ritmo bastante constante en función de la energía del haz. La mayor capacidad de preservar la piel y la penetración de los haces de energía de 15 MV (o más) resultan particularmente útiles para el tratamiento pélvico. La absorción por producción de pares se relaciona con Z2. En los tejidos blandos, este tipo de absorción comienza a imponerse sólo a energías fotónicas de más de 30 MeV aproximadamente, ya que la producción de pares tiene una importancia limitada en la planificación de las radioterapias actuales.

Electrones y otras partículas En la radioterapia se usan varios tipos de haces de partículas: haces de electrones, haces de protones y haces de neutrones. Los electrones son partículas muy ligeras. Cuando interactúan con la materia, tienden a perder la mayor parte de su energía en una sola interacción. La dosis de un haz de electrones es relativamente homogénea hasta una profundidad que depende de la energía del haz (fig.4-6). Más allá de esta profundidad, la dosis decrece a gran velocidad hasta cerca de cero. Los electrones se usan para tratar blancos

relativamente superficiales sin administrar una dosis significativa a los tejidos subyacentes. La profundidad aproximada (en centímetros) a la cual se produce la brusca disminución de la dosis se calcula dividiendo la energía del electrón por 3. Los protones son partículas de carga positiva mucho más pesadas que los electrones. El protón se dispersa mínimamente cuando interactúa con la materia, y a medida que su velocidad disminuye se van depositando cantidades crecientes de energía; finalmente, se detiene a una profundidad relacionada con su energía inicial. Esto conlleva una rápida deposición de la mayor parte de su energía en un área profunda (denominada pico de Bragg), con una disminución brusca de la dosis hasta prácticamente cero poco después del pico. Es posible que la regulación de la energía extienda este pico. La ausencia de una dosis de salida convierte a los haces de protones en la solución ideal para la terapia conformal, por lo que el interés por su uso ha aumentado a medida que el coste de fabricación de los generadores de protones se va haciendo un poco más razonable. El soporte físico, la garantía de calidad y las necesidades clínicas necesarias para tratar a los pacientes de forma segura con protones son complejos, sumamente especializados y lentos. Aunque en algunas situaciones clínicas complicadas los protones proporcionan claramente al menos una ventaja dosimétrica teórica sobre los fotones, todavía no existen comparaciones aleatorizadas. Además, dado que la profundidad de penetración de los protones depende en gran medida de la densidad del tejido intermedio, la presencia de estructuras variables rellenas de gas (p. ej., el intestino) en la pelvis media limita las aplicaciones en oncología ginecológica.

Figura 4-6 A) Curvas

de profundidad de la dosis para rayos X y rayos γ seleccionados. A medida que aumenta la energía, aumenta también la profundidad de la dosis máxima (Dmáx o D100). Para haces kilovoltaicos, la dosis es máxima en la superficie de la piel. En el caso de haces megavoltaicos dirigidos aposicionalmente (p. ej., haces de fotones de 60Co o de 25 MeV), la dosis máxima se alcanza a mayor profundidad que la superficie de la piel, permitiendo así la preservación de la misma. Los haces de alta energía penetran también a mayor profundidad, lo que les otorga mayor utilidad para el tratamiento de tumores pélvicos de localización profunda. B) Curvas de profundidad de la dosis para campos de haces de electrones de energías seleccionadas. La profundidad de la dosis máxima se incrementa al aumentar la energía. A profundidades justo por debajo del máximo, la dosis disminuye rápidamente, preservando los tejidos más profundos.

Los neutrones son partículas sin carga eléctrica que tienden a depositar la mayor parte de su energía en un único proceso intranuclear. Por esta razón, se producen lesiones no reparables o escasamente reparables, por lo que no aparece arco en la curva de supervivencia de las células tumorales. La disminución brusca de la dosis de neutrones es similar a la de un haz de fotones de 4 MV a 6 MV, pero la eficacia biológica relativamente alta de los haces de neutrones densamente ionizantes ha captado el interés de los investigadores clínicos. No obstante, los estudios clínicos sobre tratamientos de neutrones en pacientes con cáncer cervical estuvieron plagados de altos índices de complicaciones (62), y, en la actualidad, prácticamente no se usan los neutrones para tratar los tumores ginecológicos.

Medición de la dosis absorbida

La dosis absorbida es la cantidad de energía depositada por la fuente radiactiva en la materia irradiada. La unidad utilizada en la actualidad para medir la dosis de radiación es el Gray (Gy), que equivale a un 1 Joule (J) de energía absorbida por kilogramo de material. Antes de principios de la década de 1980, las dosis de radiación absorbidas se medían en radianes (rad): 1 rad = 1 cGy y 1 Gy = 100 rad. El índice de desintegración de una muestra de material radiactivo (como el radio o el cesio) hace referencia a la actividad de la muestra, y se mide en curios (Ci): 1 Ci = 3,7 × 1010 desintegraciones por segundo, y 1 mCi = 10–3 Ci. La administración segura de la radiación depende de la calibración precisa de las actividades del foco de radiación y de la potencia de la máquina. Esto se mide usando cámaras sensibles a la ionización en maquetas que simulan la densidad de los tejidos. Las calibraciones periódicas del equipo y de los focos forman parte fundamental de la garantía de calidad de cualquier departamento de oncología radiactiva.

Ley del cuadrado inverso La dosis de radiación transmitida desde un foco a cualquier punto del espacio varía de acuerdo con la inversa del cuadrado de la distancia entre el foco y el punto (63). Esta relación es especialmente importante en aplicaciones braquiterapéuticas, ya que produce una rápida disminución de la dosis a medida que aumenta la distancia desde un foco intracavitario o intersticial.

Técnicas de radiación Hay tres métodos de administración de la radioterapia:

1. Teleterapia: los rayos X se aplican a partir de un foco situado a cierta distancia del cuerpo (terapia de haces externos). 2. Braquiterapia: los focos de radiación están colocados dentro de, o adyacentes a, un volumen blanco (terapia intracavitaria o intersticial). 3. Soluciones radiactivas: se introducen en una cavidad (p. ej., el peritoneo) soluciones que contienen isótopos (p. ej., oro coloidal radiactivo o 32P) para tratar las paredes de la cavidad.

Teleterapia Habitualmente se usan varios términos para describir las distribuciones de dosis producidas por la irradiación de tejidos mediante haces externos. E l porcentaje de dosis en profundidad es el cambio de la dosis a medida que profundiza a lo largo del eje central del haz de radiación (fig.4-6). Dmáx es la dosis máxima administrada al tejido tratado. Con un único haz de fotones aposicional, la Dmáx se sitúa a una distancia por debajo de la superficie del tejido que

aumenta en función de la energía del haz de fotones (fig. 4.6). La distancia foco-piel es la distancia entre el foco de rayos X (p. ej., un foco de cobalto o el objetivo de un acelerador lineal) y la superficie de la piel.

Figura 4-7 Esquema de

un acelerador lineal terapéutico. Los pacientes se colocan sobre la camilla con un sistema de láseres alineados de manera precisa con el centro del haz de radiación. Los colimadores del cabezal de tratamiento, situados en un brazo giratorio, definen el tamaño y la rotación del campo de rotación. La camilla también gira alrededor del eje central del haz de radiación. Es posible acoplar dispositivos modificadores del haz, como protectores y cuñas, a una bandeja situada debajo del colimador (no se muestra en la figura). (Con autorización de: Karzmark CJ, Nunan CS, Tanabe E. Medical electron accelerators. New York: McGraw-Hill, 1993.)

Figura 4-8 Distribución de la isodosis para la irradiación con haces externos de la pelvis usando un haz de 18 MV. A) Un par de campos paralelos, anterior y posterior, opuestos. B) Campos anterior, posterior y laterales (técnica de los cuatro campos). La isodosis gruesa roja representa el área de tejido tratada a 45 Gy.

El isocentro es un punto situado dentro del paciente que permanece a una distancia fija

de la fuente de radiación cuando el foco del tratamiento (brazo móvil) gira alrededor del paciente (fig.4-7). La distancia foco-eje es la distancia que va del foco de rayos X al isocentro. L a curva de isodosis es una línea o superficie que conecta los puntos de dosis radiactiva similar (fig.4-8). En la distribución por el tejido de la dosis procedente de un haz externo de fotones influyen muchos factores, entre los que destacan:

1. Energía del haz (determinada por su voltaje). Los haces de fotones de mayor energía penetran más que los haces de menor energía. En otras palabras, la dosis de radiación administrada a los tejidos profundos en comparación con la que absorben los tejidos superficiales es mayor con haces de mayor energía. Los haces de mayor energía tienen además una mayor área de acumulación que los haces de menor energía, y esto permite una relativa preservación de la superficie de la piel y facilita la irradiación de los tejidos profundos (fig.4-6). 2. Distancia del foco al paciente. A medida que aumenta la distancia del foco a la piel, aumenta también el porcentaje de dosis en profundidad. 3. Tamaño del campo de radiación. El porcentaje de dosis en profundidad se incrementa en función del aumento del tamaño del campo, debido a la contribución creciente de la dispersión interna a la dosis de radiación. Este efecto es mayor con haces de radiación de energía relativamente baja. 4. Silueta del paciente y ángulo de incidencia del haz. 5. Densidad de los tejidos del volumen blanco (en especial gas frente a tejidos blandos). 6. Distintos dispositivos modeladores del haz, colocados entre el foco de radiación y el paciente, que modifican la forma o distribución de la dosis de radiación. Los aceleradores lineales modernos permiten muchas modificaciones de estos factores (fig.4-7). Un brazo giratorio permite realizar ajustes del haz isocéntrico, que mantiene una distancia fija entre el foco del haz y un punto situado en el interior del paciente. Este mecanismo facilita la correcta colocación del paciente y la planificación del tratamiento. La mayoría de los planes de tratamiento con radioterapia combinan dos o más haces para crear una distribución de la dosis diseñada para cumplir tres objetivos: a) maximizar la dosis de radiación administrada al blanco; b) producir una dosis relativamente homogénea dentro del volumen que interesa, para minimizar los puntos calientes o fríos que incrementarían los riesgos de complicaciones o recurrencia, respectivamente, y c) minimizar la dosis administrada a los tejidos no tumorales, teniendo en cuenta las diferentes tolerancias de los distintos tejidos normales.

El plan de tratamiento debe incluir el volumen blanco principal (tumor macroscópico o lecho tumoral), todas las áreas de riesgo de propagación microscópica de la enfermedad y un margen de tejido para dar cuenta de la incerteza con respecto a la ubicación del blanco, la reproductibilidad de la situación y el movimiento orgánico. El plan global suele diseñarse para administrar dosis diferentes a áreas de mayor o menor riesgo (p. ej., enfermedad macroscópica frente a enfermedad residual microscópica), aumentando la dosis en las áreas de mayor riesgo con campos de tratamiento más pequeños después de un tratamiento inicial a un volumen relativamente grande. Dos haces opuestos (p. ej., anterior-posterior y posterior-anterior) suelen producir una distribución de la dosis relativamente homogénea dentro del tejido intervenido, con cierta preservación de la superficie de la piel. En muchos casos se usan múltiples campos para «enfocar» la región de dosis alta a fin de ajustarse con mayor precisión a un volumen blanco profundo (fig.4-8). La tecnológica moderna ha posibilitado el uso de ordenadores para optimizar los ajustes de haz necesarios en planes de tratamiento que incluyen muchos campos y dispositivos modeladores del haz. Estos planes de tratamiento conformales proporcionan una distribución ajustada de la dosis en torno al volumen blanco. La forma más sencilla del tratamiento conformal usa ajustes de haz bastante convencionales, pero aprovecha las modernas técnicas de planificación de tratamiento a partir de TC para definir con precisión el volumen blanco y diseñar bloques que se adapten con precisión a ese volumen. Las reconstrucciones por TC permiten dar una forma más precisa a los campos que se introducen en el paciente desde ángulos oblicuos. Los colimadores multiláminas disponen de láminas controladas por ordenador capaces de crear campos de formas irregulares, sustituyendo así a los dispositivos modeladores del haz colocados manualmente. Dado que el terapeuta ya no tiene que entrar en la sala para cambiar los bloques en cada campo, a los pacientes se les trata con más campos y con ajustes de haz más complejos en una sesión de duración aceptable. Más recientemente, se ha concentrado la atención en la radioterapia de intensidad modulada (fig.4-9). Esta forma de radioterapia sumamente conformal utiliza algoritmos informáticos complejos para optimizar la administración de la radiación desde múltiples ángulos de haz. El terapeuta debe delimitar cuidadosamente los volúmenes blanco y todas las estructuras críticas de tejido normal en cada imagen de TC obtenida en posición de tratamiento. Se especifican las dosis de radiación máxima y mínima aceptables para cada área. Se usan técnicas de planificación inversa (según el diseño de los blancos realizado por el terapeuta y evitando estructuras en lugar de campos de radiación específicos) para diseñar un plan optimizado, que incluye por lo general múltiples campos de forma irregular a partir de cada uno de los ángulos de haz (normalmente de seis a nueve).

Figura 4-9 Distribución de dosis obtenida mediante radioterapia de intensidad modulada (IMRT) para tratar los ganglios linfáticos pélvicos después de una histerectomía. En este caso, se moduló cada uno de los siete campos para obtener una distribución que cubriera los ganglios linfáticos ilíaco y presacro, protegiendo de una dosis alta al intestino de la pelvis central. Un volumen mayor recibe una dosis de radiación más baja que con las técnicas estándar, por lo que la distribución tan ajustada de la dosis requiere una comprensión precisa de la anatomía, los tejidos en riesgo y el movimiento de los órganos internos.

Las láminas de los colimadores multiláminas se introducen en el campo o se retraen dinámicamente para administrar la cantidad de radiación deseada a los tejidos que forman parte del blanco. Con este método, se obtienen distribuciones de la radiación muy ajustadas. Sin embargo, se prolonga el tiempo necesario para planificar el tratamiento, así como la duración de las sesiones diarias. La garantía de calidad es también muy exigente para este tipo de tratamiento, ya que los campos son más difíciles de visualizar que los campos de radiación estáticos. Durante los últimos 5 años, ha aumentado exponencialmente el uso de radioterapia de intensidad modulada (IMRT, intensity modulated radiation therapy) y de otras técnicas de radiación sumamente conformales. En muchos casos, estas técnicas pueden usarse limpiamente para reducir la dosis administrada a los tejidos normales durante un ciclo de radioterapia; no obstante, el margen de error con estas técnicas aumenta considerablemente. A diferencia de los tratamientos tradicionales, que se basaban en distribuciones y formas de campo relativamente simples y comprobables empíricamente, los planes de IMRT dependen por completo de la comprensión que tenga el médico del volumen blanco y de los tejidos de riesgo. Si se equivoca o no consigue designar correctamente los tejidos de riesgo de la enfermedad, el proceso informatizado de planificación inversa tenderá a excluir áreas posiblemente tumorales o a tratar en demasía estructuras críticas. Dado que la dosis de radiación disminuye con rapidez más allá del volumen blanco establecido, los planes de IMRT requieren una gran certeza sobre la distribución de la enfermedad, una comprensión clara del movimiento de los órganos internos y una meticulosa inmovilización del paciente, ya que todavía no hay datos de nivel 1 que confirmen los beneficios de la IMRT para el tratamiento de los cánceres ginecológicos, las compañías proveedoras de seguros de cobertura médica quizá consideren que el tratamiento es experimental y rehúsen hacerse cargo de los costes.

Braquiterapia Tratamiento intracavitario

Todo tratamiento que implique la colocación de focos radiactivos dentro de una cavidad corporal natural se denomina tratamiento intracavitario. Los usos ginecológicos más habituales de terapia intracavitaria son la colocación de aplicadores intrauterinos o intravaginales que se cargan posteriormente con focos radiactivos encapsulados (137Cs o 192Ir) (tabla 4-1). Los sistemas de aplicadores presentan diferentes aspectos y configuraciones, pero los utilizados para el tratamiento radical del cáncer cervical o uterino tienden a tener varias características en común. Estos aplicadores suelen estar compuestos por un tubo hueco, o tándem, y algún tipo de receptáculo intravaginal para focos adicionales. La mayor variación entre sistemas afecta a los aplicadores vaginales, que difieren en la forma, la orientación de los focos y la presencia o ausencia de blindaje (64,65). Un aplicador que se utiliza habitualmente para tratar carcinomas de cuello de útero intactos es el sistema Fletcher-Suit-Delclos. Este sistema presenta características importantes, como la disposición perpendicular de los focos vaginales al tándem y la presencia de blindaje interno, que reduce en un 25 % la dosis que llega al recto desde los focos vaginales. El aplicador Fletcher-Williamson (fig.410) es semejante al aplicador Fletcher-Suit-Delclos pero está adaptado para su uso con focos dosificadores de iridio (66).

Los sistemas de alta tasa de dosis (HDR, high dose rate) suelen usar un aplicador vaginal con forma de anillo, y tienen una geometría similar a la de los miniovoides Delclos sin blindaje usados con los sistemas de aplicadores tipo Fletcher. Otros sistemas de aplicadores, como el cilindro abovedado de Delclos, se han diseñado específicamente para el tratamiento del vértice vaginal después de una histerectomía (67).

Figura 4-10 Aplicadores

tipo Fletcher-Williamson utilizados para aplicaciones intracavitarias de alta tasa de dosis y de baja tasa por pulsos. Cabe destacar los blindajes de tungsteno situados anterior y posteriormente en la posición media-inferior de los pequeños insertos ovoides (2 cm).

Figura 4-11

Vista posteroanterior y lateral de un sistema de aplicadores Fletcher-Suit-Delclos cargado con focos de

137 Cs para el tratamiento de un cáncer cervical invasivo. Las isodosis están expresadas en cGy por hora. En la figura se indican los siguientes puntos de referencia: punto A (A), vejiga urinaria (B) y recto (R). (Con autorización de: Eifel PJ, Berek JS, Thigpen JT. Cancer of the cervix, vagina, and vulva. In: DeVita V, Hellman S, Rosenberg S, eds. Cancer: principles and practice of oncology. Philadelphia: JB Lippincott Co., 2001; 1526-1556.)

La figura 4-11 ilustra una distribución típica de isodosis con forma de pera producida por una hilera de fuentes intrauterinas y colpostatos vaginales Fletcher-Suit-Delclos cargados c o n 137C s . La braquiterapia intracavitaria ha demostrado ser muy útil en el tratamiento del cáncer cervical, ya que permite administrar una dosis de radiación muy alta a un volumen pequeño en torno al aplicador (es decir, los

tejidos cervicales y paracervicales), sin un tratamiento excesivo de los tejidos normales que están más lejos de los focos. Debido al rápido cambio de la dosis en escasa distancia, resulta fundamental la correcta colocación del aplicador y de los focos intracavitarios. La compresión o retracción de la vejiga urinaria y del recto pueden distanciarlos de los focos vaginales, reduciendo significativamente la dosis que recibirán algunas partes de estos órganos. Para minimizar la exposición del personal médico a la radiación, los sistemas de aplicadores más actuales se cargan con focos radiactivos después de haberse confirmado su correcta colocación mediante rayos X anteroposteriores y laterales de la pelvis. En muchos casos, se usan dispositivos remotos de carga diferida para retirar automáticamente los focos del aplicador a una caja revestida de plomo cuando alguien entra en la sala donde está el paciente, reduciendo con ello más aún la exposición a la radiación de las visitas y del personal médico.

Tasa de dosis Históricamente, la mayoría de las braquiterapias se administraban a una tasa de dosis baja, de 40-60 cGy/h. Estas tasas de dosis aprovechan al máximo el efecto tasa de dosis descrito anteriormente, preservando diferencialmente los tejidos normales de respuesta tardía en comparación con los tejidos de respuesta aguda y las células tumorales. La dosis de terapia intracavitaria LDR necesaria para tratar radicalmente el cáncer cervical suele administrarse en un período de 72 a 96 h durante uno o dos ingresos hospitalarios. Aunque algunos investigadores han intentado reducir la duración de estos tratamientos duplicando la tasa de dosis (de 40 cGy/h a 80 cGy/h), los escasos datos clínicos sobre esta estrategia sugieren que la duplicación de la tasa de dosis produce un índice terapéutico menos favorable (68). Durante las últimas dos décadas, la aparición de la carga diferida remota controlada por ordenador ha permitido administrar tratamientos de radioterapia a altas tasas de dosis (en minutos en lugar de horas). El tratamiento con HDR ofrece ventajas prácticas al paciente, ya que se realiza normalmente de forma ambulatoria, aunque se necesitan más aplicaciones. Con esta técnica, se inserta de forma remota en el aplicador intracavitario un único foco de actividad muy elevada de 192Ir. Siguiendo el plan de tratamiento, en cada sesión el foco avanza en «pasos individuales» para aplicar la radiación a todo el volumen en tratamiento. Debido a la alta actividad del foco (habitualmente unos 10 Ci), el tratamiento debe administrarse en una sala perfectamente protegida, y es imprescindible seguir unos estrictos estándares de calidad y seguridad. La terapia con HDR se ha popularizado en los últimos 15 años, especialmente para aplicaciones ginecológicas intracavitarias. Esto se debe en parte a las ventajas prácticas que supone para los terapeutas, quienes concentran la mayoría de su práctica en un entorno

clínico ambulatorio, pero también a la reciente interrupción del suministro de focos de cesio adecuados para la braquiterapia ginecológica con LDR. Muchos médicos son reacios a cambiar a la terapia con HDR debido a las desventajas radiobiológicas teóricas de la irradiación en fracciones amplias y a la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados y bien controlados que comparen los regímenes de HDR y LDR (69). Una alternativa al tratamiento con HDR, que se usa con frecuencia en Europa y ha sido recientemente introducida en Estados Unidos, es la braquiterapia de tasa de dosis pulsada (PDR, pulsed dose rate). Con este método, el tratamiento se administra mediante pulsos intermitentes, utilizando un único foco dosificador de 192Ir, similar al foco usado para la braquiterapia HDR, pero de menor actividad. Si el tratamiento se administra en pulsos horarios de 40 cGy a 50 cGy, el tejido preservado sería casi idéntico al alcanzado por la braquiterapia de LDR. La PDR conserva varias ventajas con respecto a la braquiterapia LDR real. Los focos son fáciles de conseguir, los pacientes reciben cuidados de enfermería y las visitas que deseen durante los intervalos entre pulsos, y el método del foco de dosificación permite mayor flexibilidad al planificar el tratamiento. El equipo puede usarse tanto para braquiterapia intersticial como intracavitaria, y, dado que los aplicadores son idénticos a los usados para HDR, los médicos que optan por poner ambas opciones a disposición de sus pacientes necesitan un único juego de aplicadores. La dosis total de braquiterapia para el punto A deberá reducirse al pasar de regímenes de LDR a HDR. La dosis adecuada y la dosis por fracción se basan en el cálculo de la dosis que se considera biológicamente efectiva (BED, biological effective dose) para el tumor y los tejidos normales. La BED se calcula con la fórmula linealcuadrática descrita anteriormente en este capítulo, y es igual a la dosis nominal total (dn) por la eficacia relativa: BED = (dn) × (1 + d α/β), siendo d la dosis por fracción. Por ejemplo, asumiendo valores α/β de 10 y 3 para los tejidos tumorales y los normales, respectivamente, un esquema de fraccionamiento en el que se administrase una dosis total de 30 Gy en cinco fracciones de 6 Gy cada una, obtendría el siguiente resultado: BED tumoral = (30) × (1 + 6/10) = 48 Gy10 BED del tejido normal = (30) × (1 + 6/3) = 90 Gy3 Frecuentemente, los médicos expresan estas dosis en los términos más familiares de la dosis equivalente a 2 Gy por fracción, que es igual a BED/(1+2/[α/β]). Usando este método de cálculo, el ejemplo anterior obtendría dosis equivalentes de 40 Gy y 54 Gy, respectivamente, para el tumor y los tejidos normales. En otras palabras, el efecto sobre los tejidos normales es aproximadamente un 35 % superior al esperado de la misma dosis eficaz para el tumor administrada a 2 Gy por fracción o con braquiterapia LDR, la cual, de 40 cGy a 45 cGy/h, tiene un efecto similar al de una dosis dividida en fracciones

de 2 Gy. Obviamente, este efecto diferencial convertiría la HDR en inaceptable si los tejidos normales recibiesen la misma dosis que el tumor. Afortunadamente, con una correcta colocación del aplicador, la eficaz compresión de la vejiga urinaria y del recto y una colocación óptima del foco, la dosis total y la dosis por fracción administrada a los tejidos normales suelen ser considerablemente inferiores a las administradas al tumor, lo que permite conseguir una proporción entre el efecto sobre el tejido normal y sobre el tumor similar al conseguido con LDR. Si el tumor es muy grande o la anatomía vaginal es desfavorable, las dosis nominales para el tumor y los tejidos normales son similares; en estos casos, se puede tratar con mayor eficacia a las pacientes con LDR, PDR o un mayor número de fracciones de HDR de lo habitual (69-72). Es importante que los esquemas de fraccionamiento de la dosis utilizados para la terapia HDR produzcan un control tumoral y una tasa de complicaciones equivalentes a los observados con la terapia LDR. Se desconoce la dosis óptima por fracción de HDR, y, probablemente, sea específica del paciente, pero, en general, parece que el aumento del número de fracciones unido a la reducción de la dosis por fracción disminuye la tasa de complicaciones moderadas y graves (71,73). El régimen HDR más habitual en Estados Unidos probablemente sea el de cinco fracciones de 5,5 Gy a 6 Gy cada una en el punto A después de 45 Gy en la pelvis, aunque hay una gran variedad en el número de fracciones (2 a 13) y en la dosis por fracción (3-9 Gy) (74,75). Debido a la que las fracciones de radiación únicas y largas permiten una menor recuperación de los daños subletales que la irradiación LDR, las dosis de terapia HDR que produzcan un índice de control tumoral equivalente al observado en el tratamiento con LDR podrían producir un mayor riesgo de complicaciones tardías. No obstante, con un tratamiento intracavitario del cuello del útero, los tejidos normales vulnerables (principalmente, el recto y la vejiga) suelen permanecer a cierta distancia del tumor, por lo que recibirían una dosis y una dosis por fracción mucho menores que el punto de prescripción (normalmente, el punto A).

Implantes intersticiales L a braquiterapia intersticial consiste en la colocación de focos radiactivos entre tejidos. Es posible obtener varios focos de radiación (como 192Ir, 198Au, 103Pd e 125I), en forma de semillas o alambres radiactivos. El 192Ir puede obtenerse en forma de focos separados que por lo general se distribuyen a intervalos regulares (habitualmente 1 cm) en tubos de teflón o en forma de alambres cuya actividad se especifica en mCi por cm. Los focos se colocan en el tumor o en el lecho tumoral de múltiples formas:

1.

Es

posible

colocar implantes permanentes en

forma

de

semilla

(normalmente 125I , 103Pd o 198Au) utilizando un aplicador especial para semillas. Estos implantes suelen utilizarse para tratar el cáncer de próstata, pero también se han usado en algunas ocasiones para tratar el cáncer pélvico o los ganglios linfáticos aórticos, especialmente en caso de recurrencia ganglionar posterior a la irradiación. 2. Pueden colocarse implantes temporales de catéteres de teflón intraoperatoriamente y cargarlos luego con focos radiactivos (normalmente 192Ir). Se utilizan en algunas ocasiones para tratar lechos tumorales (76). 3. Es posible colocar implantes intersticiales temporales de agujas guiados por plantillas transperineales, utilizando una plantilla de lucita con orificios colocados a distancias regulares y un obturador central que alberga un tándem o agujas adicionales. Las agujas se cargan más tarde, normalmente con 192Ir. Estos implantes se usan para tratar tumores vaginales y algunos tumores cervicales. En algunos casos, especialmente en el tratamiento de lesiones vaginales apicales, la laparoscopia o la laparotomía pueden guiar y facilitar la colocación de las agujas (77-79). 4. Los implantes transperineales temporales también pueden colocarse a pulso, técnica que permite controlar mejor la colocación de las agujas en determinados casos. Los implantes a pulso son especialmente útiles para tratar tumores vaginales o uretrales (fig.4-2) (80).

Figura 4-12

Implante intersticial en un cáncer vaginal distal en estadio II. Las agujas se insertan transperinealmente de forma individual; se coloca un dedo en la vagina durante la inserción de las agujas para controlar la posición de cada aguja con respecto al tumor y a la superficie de la mucosa. A) Un cilindro de lucita en la vagina aleja de las agujas la parte no tumoral y crea canales para focos adicionales en la periferia del cilindro. B) Las radiografías postoperatorias muestran la colocación de las agujas con una nube de dosis superpuesta que contiene el volumen tratado a 30 Gy.

Figura 4-13

Implante intersticial para un cáncer cervical avanzado. (Reproducida con autorización de: Dr. Mark Schray, Division of Radiation Oncology, Mayo Clinic.)

La mayoría de los implantes ginecológicos intersticiales son implantes LDR temporales. Al igual que el tratamiento intracavitario, el tratamiento intersticial administra una dosis de radiación relativamente alta a un volumen pequeño, preservando los tejidos normales circundantes. Sin embargo, el riesgo para los tejidos normales adyacentes al tumor o del lecho tumoral suele ser todavía importante, especialmente si la colocación de la aguja es inadecuada. Algunos investigadores han defendido el uso de la braquiterapia intersticial guiada por plantillas para tratar casos difíciles de cáncer cervical localmente avanzado (81,82) (fig.4-3). La capacidad de esta técnica para colocar focos en el parametrio lateral supone teóricamente una ventaja sobre el tratamiento intracavitario en pacientes con afectación de la pared pélvica. Algunos investigadores han anunciado altos índices de control local con esta técnica (81,82). Sin embargo, los índices de supervivencia no son claramente superiores a los conseguidos con el tratamiento combinado intracavitario y de haces externos, y el riesgo de complicaciones importantes puede ser mayor (78,79). La comunidad de oncología radiactiva sigue dividida sobre la adecuación del tratamiento intersticial para pacientes con carcinomas cervicales intactos, dado que todavía no se han realizado ensayos aleatorizados para comparar el índice terapéutico de la irradiación intracavitaria convencional con el del tratamiento intersticial. Los implantes intersticiales también se usan en otras aplicaciones ginecológicas, incluidos el cáncer vaginal, la recurrencia vaginal del cuello de

endometrio o cervical y el cáncer de uretra.

Radioisótopos intraperitoneales Se han usado radioisótopos intraperitoneales para tratar el cáncer epitelial de ovario en un esfuerzo por responder a la dispersión transperitoneal de la enfermedad (83) . El fosfato crómico radiactivo (32P) ha reemplazado en gran medida al oro coloidal (198Au) en el tratamiento peritoneal. La mayor vida media (14,3 días), la desintegración pura y la energía media más alta (0,698 MeV) del 32P logran exposiciones ligeramente mayores, menores problemas de protección a la radiación y una penetración en los tejidos más profunda que los observados con el 198Au. Si un radioisótopo se distribuye uniformemente por el peritoneo, teóricamente es posible irradiar toda la superficie peritoneal. Sin embargo, el patrón de depósito de la energía en el interior del abdomen y de la dosis administrada bajo las superficies peritoneales depende de muchos factores, incluidas las características físicas del isótopo utilizado, la energía de los productos de su desintegración y la distribución del isótopo dentro de la cavidad peritoneal. En la práctica, el isótopo rara vez se distribuye uniformemente por el peritoneo y las superficies omentales (84). Las adherencias posquirúrgicas limitan la libre circulación del fluido, y esta distribución desigual podría ocasionar una infradosificación de algunas partes del peritoneo y una sobredosificación de algunos tejidos normales. Esto podría causar complicaciones inaceptables, especialmente si se combinan irradiación intraperitoneal e irradiación con haces externos (85). A pesar de que estudios aleatorizados han demostrado índices similares de supervivencia en pacientes con cáncer ovárico temprano tratados con 32P o con quimioterapia de fármaco único, el papel del tratamiento intraperitoneal todavía no se ha establecido con claridad (86), por lo que este método todavía se usa poco en la actualidad.

Usos clínicos de la radiación Cáncer cervical Aunque las técnicas de radioterapia específicas varían, el tratamiento curativo del cáncer cervical suele incluir una combinación de irradiación pélvica externa y de braquiterapia, frecuentemente con quimioterapia concurrente. El objetivo de la radioterapia es eliminar el cáncer del cuello del útero, de los tejidos paracervicales y de los ganglios linfáticos regionales (64). Todas estas regiones se engloban en un campo de radiación pélvica. No obstante, la dosis que puede administrarse a la pelvis está limitada por la tolerancia de los tejidos intrapélvicos normales, sobre todo el rectosigmoide, la vejiga urinaria y el intestino delgado. Dado que los tumores más voluminosos suelen afectar al cuello del útero, esta región suele necesitar dosis más altas que el resto de la pelvis para conseguir el control locorregional. Afortunadamente, suele ser posible administrar estas dosis altas con terapia intracavitaria.

Volumen de tratamiento Se han diseñado campos de haces externos característicos que incluyen el tumor principal, los tejidos paracervicales y los ganglios linfáticos ilíaco y presacro, todo ello con márgenes de 1,5-2 cm. Si están afectados los ganglios aórticos e ilíacos comunes, los campos de tratamiento suelen ampliarse para incluir al menos la región paraaórtica inferior. Los límites de los campos pélvicos anteroposterior y posteroanterior típicos son:

1. Inferior: a mitad del pubis o a 3-4 cm por debajo de la afección más distal del cuello del útero o de la vagina (evidenciada normalmente mediante un marcador vaginal radioopaco). 2. Superior: en la zona de transición L4-L5 o en la bifurcación de la aorta, para incluir los ganglios ilíacos comunes. En pacientes con tumores muy pequeños que tienen menor riesgo de una difusión ganglionar extensiva, el límite superior se sitúa en la transición L5-S1. En pacientes con afectación de los ganglios linfáticos, el campo es ampliable hasta incluir los ganglios paraaórti-cos. 3. Lateral: de 1 cm a 2 cm laterales hacia los ganglios linfáticos pélvicos según se ven en un lin -fangiograma o al menos 1 cm lateral hacia los márgenes de la pelvis ósea. Un blindaje adecuado a lo largo de los ganglios ilíacos comunes reduce la cantidad de intestino delgado y sigmoide del campo. Debe hacerse todo lo posible por minimizar el volumen de tratamiento con dosis altas, de modo que abarque adecuadamente el tumor y sus ganglios linfáticos regionales. En ocasiones, el uso de cuatro haces (anterior, posterior, lateral izquierdo y lateral derecho), en lugar de un par opuesto de haces (anterior y posterior) (fig.4-8) , reduce el volumen de tejido irradiado con dosis altas. No obstante, cuando se usan campos laterales, debe tenerse mucho cuidado de no blindar el tumor principal, la afección uterosacra o los ganglios ilíacos externos (87,88). En algunos pacientes con tumores localmente avanzados, la cantidad de tejido preservado con los campos laterales es relativamente pequeña después de incluir estas áreas. También habrá que tener en cuenta la médula ósea extra tratada con los campos laterales si en el plan de tratamiento se incluye quimioterapia. Con todo, cuando se trata la pelvis con posterioridad a una histerectomía, el uso de cuatro o más campos suele producir una distribución de la dosis más favorable que el uso de dos campos opuestos. Algunos médicos han defendido el uso de técnicas de radioterapia sumamente conformales, como IMRT, para tratar la pelvis en su conjunto ( 89,90). Cuando se usan estas técnicas altamente conformales, debe ponerse especial cuidado en cubrir adecuadamente el volumen blanco y tener en cuenta la respuesta tumoral y el movimiento de los órganos internos. A la mayoría de los pacientes con enfermedad localmente avanzada se les administra un ciclo inicial de tratamiento con irradiación de haces externos y quimioterapia concurrente. A las 4 o 5 semanas de quimiorradiación (40-45 Gy) suele

reducirse la afectación endocervical y se contrae el tumor exofítico, lo que facilita un tratamiento intracavitario óptimo. La dosis aplicada al tumor central se complementa entonces con una o dos sesiones de tratamiento LDR intracavitario o con un número variable de tratamientos HDR. Si el volumen inicial del tumor es pequeño, o si hay una excelente respuesta tumoral a la irradiación con haces externos y la quimioterapia concurrente, es posible adelantar la administración de braquiterapia en el tratamiento del paciente. Dado que el número de sesiones de braquiterapia es mayor con la terapia HDR que con la LDR, los profesionales que utilizan el método HDR suelen iniciar la braquiterapia antes de que se haya completado el tratamiento de haces externos, siempre que la respuesta inicial del tumor haya sido adecuada. La proporción de tratamiento de haces externos y de tratamiento intracavitario varía ligeramente en función del alcance del tumor (64). No obstante, algunos estudios han sugerido que el tratamiento intracavitario tiene una importancia fundamental para el éxito del tratamiento, incluso en pacientes con tumores muy voluminosos en estadio IIIB (1, 91). Según la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), las pacientes cuya enfermedad está en el estadio IA a menudo son tratadas únicamente con irradiación intracavitaria. La mayoría de las pacientes con enfermedad en estadio IB1 presenta un riesgo de metástasis a los ganglios linfáticos lo suficientemente alto como para justificar al menos una dosis moderada de radiación pélvica (p. ej., de 39,6 Gy) para esterilizar la posible extensión regional microscópica de la enfermedad. En pacientes con carcinoma de cuello de útero que sufran hemorragia vaginal, con el taponamiento vaginal, la aplicación de solución de Monsel y el inicio rápido de la irradiación con haces externos se consigue una hemostasia. En pacientes con sangrado excesivo, suele ser útil la irradiación transvaginal (en caso de ser posible) o varios días de tratamiento acelerado de radiación pélvica (p. ej., 1,8 Gy dos veces al día).

Dosis de radiación La dosis total de radiación aplicable al tumor central y a los ganglios regionales se personaliza en función de la cantidad de afectación presente en estos puntos (92). Se han usado varios métodos para prescribir y especificar las dosis administradas con tratamiento intracavitario. La mayoría de los oncólogos especifican sus tratamientos de radiación usando alguna variante del sistema Manchester, que utiliza dos puntos de referencia principales (fig.4-1):

1. Punto A: un punto a 2 cm (lateral) y 2 cm (superior) del orificio cervical externo en el implante. 2. Punto B: un punto a 3 cm (lateral) del punto A.

Aunque la dosis de cGy de la radioterapia con haces externos y de la intracavitaria quizá no sean equivalentes biológicamente (especialmente en el caso del tratamiento con HDR), suelen sumarse estas dosis para determinar la dosis total para los puntos A y B. La dosis total para el punto A (entre tratamiento con haces externos y LDR intracavitaria) que se considera adecuada para conseguir el control de la afectación central suele oscilar entre 75 Gy (para cánceres pequeños en estadio IB1) y 90 Gy (para tumores voluminosos o enfermedad localmente avanzada). La dosis prescrita para el punto B es de 45 Gy a 65 Gy, dependiendo de la extensión de la enfermedad al parametrio y las paredes laterales. La prescripción y la planificación del tratamiento no pueden limitarse a la especificación de la dosis a estos puntos de referencia. Deben considerarse otros factores, entre los que figuran los siguientes:

1. Posición y longitud del tándem intrauterino, que influye en la carga del tándem. 2. Tipo y posición de los aplicadores vaginales, que influye en la carga de los aplicadores vaginales. 3. Calidad del taponamiento vaginal. 4. Tamaño del tumor central, antes y después del tratamiento con haces externos. 5. Dosis para la superficie vaginal, limitada normalmente a 120-140 Gy. 6. Proximidad del sistema a la vejiga urinaria y al recto. 7. Tasa de dosis, o el tamaño de las fracciones. Se han descrito diversos métodos y dosis de referencia para calcular la dosis máxima para la vejiga urinaria y el recto basándose en placas ortogonales de referencia sobre los implantes. El método más habitual para especificar la dosis para el tejido normal consiste en calcular las dosis para los puntos de referencia definidos por la International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU) (fig.4-1) (93). Con este método, el punto de referencia para la vejiga urinaria se coloca en el extremo posterior de una sonda de Foley rellena con 7 cm 3 de material de contraste; el punto rectal se coloca 5 mm por detrás del aplicador vaginal o del taponamiento (lo que esté más atrás) a la altura de los focos vaginales. Las reconstrucciones tridimensionales de la situación intracavitaria sugieren que la mayoría de los métodos que utilizan rayos X ortogonales para calcular la dosis para las estructuras no afectadas tienden a subestimar la dosis máxima real (94). Por este motivo, es importante examinar cualitativamente cada sistema intracavitario en lugar de depender únicamente de los puntos de referencia de los tejidos normales. Algunos centros documentan también las horas totales en horas correspondientes a miligramos de radio (mgRaEq-h) de cada sistema intracavitario. Este número, que se

obtiene multiplicando el mgRaEq de cesio o de radio del sistema por el número de horas de focos radiactivos colocados, no sirve como medida única del tratamiento, pero se usa algunas veces para limitar la dosis integral total para la pelvis. Las dosis para los puntos que están a una distancia importante del sistema son casi proporcionales al mgRaEq-h total, ya que, a medida que aumenta la distancia, la tasa de dosis se acerca a la de un foco puntual único de similar actividad. En general, después de 40-45 Gy de irradiación con haces externos, el mgRaEq-h total (de una radioterapia intracavitaria administrada a 40-60 cGy/h) no debería de ser superior a 6 000-6 500. Una medición alternativa es el kerma de referencia en aire, definido como la dosis total transferida a 1 m del centro de la actividad y medida en µGy/m2; esta unidad sirve para el mismo propósito, pero puede usarse con mayor facilidad para isótopos de elementos distintos del radio o el cesio. Hay una tendencia creciente hacia el uso de la braquiterapia guiada por imágenes (IGBT, image guided brachytherapy), con una planificación del tratamiento basada en imágenes de TC o de RM obtenidas con el implante ya colocado. En teoría, la IGBT incluiría imágenes tridimensionales detalladas y cálculos de la distribución de la dosis por el tumor y por los tejidos normales, junto con los límites de dosis extraídos de los datos dosis-efecto obtenidos clínicamente. En la actualidad, hay muy pocos datos clínicos obtenidos de pacientes tratados con IGBT; además, los problemas logísticos crean importantes impedimentos para una IGBT fiable. Como primer paso, muchos médicos están obteniendo al menos imágenes ultrasónicas o por TC de los sistemas intracavitarios para descartar una perforación uterina ignorada (una fuente potencial de graves complicaciones) y conseguir cálculos más precisos de las relaciones entre los focos de radiación y las estructuras críticas.

Resultados del tratamiento La radioterapia es sumamente eficaz para el tratamiento del cáncer cervical en estadio IB1, y permite obtener índices de control de la enfermedad pélvica y central superiores al 98 % y al 95 % respectivamente, y un índice de supervivencia específico de la enfermedad de aproximadamente el 90 % (2,4). El índice de control pélvico disminuye a medida que aumenta el tamaño del tumor y el estadio FIGO, aunque dilatadas experiencias de instituciones individuales informan de índices de control pélvico durante 5 años del 60 % al 70 %, así como de índices de supervivencia específica de la enfermedad del 40 % al 50 %, incluso en cánceres voluminosos en estadio IIIB tratados únicamente con radiación (p. ej., antes del uso rutinario de quimioterapia concurrente) (1,2). Aunque estos índices de control indican claramente la necesidad de un tratamiento más eficaz de estas lesiones avanzadas, hay que destacar que estos carcinomas masivos, normalmente de más de 7 cm de diámetro, son controlables incluso en la mitad del tiempo utilizando sólo radioterapia, lo que refleja indudablemente la notable eficacia de una combinación cuidadosamente planificada de radioterapia de haces externos e intracavitaria.

Durante la última década, los estudios han demostrado un aumento significativo del control de la enfermedad pélvica y de la supervivencia al administrar quimioterapia que contenga cisplatino al mismo tiempo que la radiación a pacientes con cáncer cervical locorregionalmente avanzado (19-21,95-97). Algunos de los regímenes evaluados en estos estudios incluían también el 5-fluorouracilo. Se sabe que este fármaco es un potente sensibilizador a la radiación, especialmente eficaz para el tratamiento de los cánceres gastrointestinales, aunque su contribución a la quimiorradiación en pacientes con carcinoma de cuello uterino es incierta todavía. Otros ensayos aleatorizados sugieren que la mitomicina C (98,99) y la epirrubicina (100) también podrían mejorar los resultados cuando se administran de forma simultánea a la radiación en pacientes con cáncer cervical localmente avanzado.

Radioterapia pélvica adyuvante tras una histerectomía radical En pacientes con cáncer cervical en estadio IB y IIA tratados con histerectomía radical y linfadenectomía pélvica, la afectación de los ganglios linfáticos es, probablemente, el mayor factor predictivo de recurrencia local y fallecimiento. Las pacientes con afectación ganglionar tienen índices de supervivencia de sólo el 50 % al 60 % con respecto a las de las pacientes con ganglios negativos (101,102). La afectación parametrial y la afectación de los márgenes quirúrgicos predicen también un alto índice de recurrencia pélvica y se consideran indicios de irradiación postoperatoria. En el año 2000, el Southwest Oncology Group publicó los resultados de un estudio que compara la radiación postoperatoria y la quimiorradiación combinada en pacientes con ganglios linfáticos, parametrio o márgenes quirúrgicos positivos; el estudio demostró una reducción del 50 % en el riesgo de recurrencia al añadir cisplatino y 5-fluorouracilo a la radiación pélvica (96). En pacientes con ganglios negativos pero con tumor principal de alto riesgo (es decir, tamaño del tumor >4 cm, invasión estromal profunda o afectación del espacio vascular), la irradiación postoperatoria ha demostrado también que produce una importante reducción del riesgo de recurrencia (7,103). Este tema se trata en mayor profundidad en el capítulo 9. La desventaja de la radioterapia pélvica adyuvante es un cierto incremento del riesgo de complicaciones importantes con respecto a la cirugía o la radiación por sí solas (5,7). Por este motivo, la National Cancer Institute Consensus Conference (60) concluyó que «la terapia primaria debería evitar el uso rutinario de cirugía radical junto con radioterapia», sugiriendo que las pacientes que presenten factores de alto riesgo en la evaluación inicial deben ser tratadas preferentemente con radioterapia radical.

Cáncer cervical recurrente En algunas ocasiones, las pacientes que presentan una recurrencia pélvica aislada tras una histere tomía radical son tratadas satisfactoriamente con una radioterapia agresiva. El pronóstico es mej para aquellas pacientes con recurrencia central aislada que no está fijada a la pared pélvica y qu no afecta a los ganglios pélvicos. Estas pacientes presentan un índice de supervivencia del 60 % 70 % a los 5 años (104). Para pacientes cuyos tumores afectan a la pared pélvica o a los ganglios linfát cos, algunos grupos informan de un índice de supervivencia de más del 20 % a los 5 años utilizando únic mente radiación. Algunos grupos han informado de resultados esperanzadores con quimiorradiació combinada (105). Posiblemente, sea razonable extrapolar ensayos aleatorizados recientes que demuestra una mayor supervivencia con quimiorradiación concurrente en caso de cáncer cervical localmente ava zado para justificar una estrategia similar en pacientes con recurrencias pélvicas.

Complicaciones Se producen complicaciones tardías de la irradiación radical del cáncer cervical en un 5 % a un 15 % de las pacientes, y están relacionadas con la dosis por fracción, la dosis total administrada y el volumen irradiado (106). A veces, factores propios de la paciente, como una historia de infección pélvica, adicción al tabaco, cirugía abdominal previa y diabetes mellitus, incrementan también el riesgo de complicaciones (56,107). La colocación del sistema intracavitario también influye en el riesgo de complicaciones. Pueden observarse efectos tardíos en la vejiga urinaria (hematuria, fibrosis y contracción o fístulas) y en el rectosigmoide o en el íleo terminal (sangrado, estenosis, obstrucción o perforación). Es habitual la aglutinación del vértice de la vagina. Es menos frecuente un acortamiento vaginal grave, y se relaciona probablemente con la edad de la paciente, el estado de menopausia, la actividad sexual y la extensión inicial de la enfermedad (108,109). Desgraciadamente, la comprensión de los factores que influyen en la disfunción sexual en pacientes tratadas de cáncer cervical todavía no es completa. La mayoría de las complicaciones gastrointestinales se producen durante los 30 meses siguientes a la radioterapia, aunque a menudo aparecen complicaciones tardías muchos años después del tratamiento (109). En Estados Unidos, las complicaciones tardías de la radioterapia (que se producen más de 90 días después del tratamiento) suelen clasificarse según el «Esquema de morbilidad tardía producida por radiación» del Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for Research and Treatment of Cancer, que forma parte del sistema utilizado por el National Cancer Institute para informar de efectos adversos (tabla 4-2) Con todo, es importante reconocer que, con los tratamientos multimodalidad actuales, son varios los factores que contribuyen a la aparición de efectos adversos. En Europa, muchos grupos utilizan el «Glosario francoitaliano», un sistema de clasificación que incluye los efectos adversos relacionados con la radiación y la cirugía temprana y tardía

(110).

Paliación La radioterapia desempeña un papel importante en la paliación del cáncer cervical metastásico. Normalmente, los ciclos cortos de irradiación paliativa, como 2 000 cGy en 5 fracciones o 3 000 cGy en 10 fracciones, aliviarán los síntomas relacionados con la metástasis ósea o la enfermedad ganglionar paraaórtica. Este tratamiento alivia también los síntomas relacionados con la compresión producida por la extensión de la enfermedad ganglionar supraclavicular o mediastínica.

Cáncer de endometrio El papel de la radioterapia en el tratamiento del carcinoma de endometrio se trata con mayor detalle en el capítulo 10. La radioterapia está indicada para el tratamiento del cáncer de endometrio en los siuientes casos:

1. Tratamiento adyuvante para evitar la recurrencia locorregional tras una histerectomía y salingooforectomía bilateral. 2. Tratamientos preoperatorios para pacientes con afectación extensa del

estroma cervical. 3. Tratamiento curativo para algunas pacientes con problemas médicos que imposibilitan la cirugía y para pacientes ocasionales cuya enfermedad en estadio III afecta a la vagina. 4. Tratamientos curativos para pacientes con recurrencia pélvica o vaginal aislada, usando normalmente una combinación de radioterapia de haces externos y radioterapia intracavitaria o intersticial. 5. Tratamiento paliativo de la enfermedad pélvica masiva o metastásica. En el pasado, la enfermedad confinada al útero solía tratarse con radioterapia intracavitaria preoperatoria. Se colocaba un foco lineal intracavitario en el útero o se introducían en el útero múltiples cápsulas de radio (Heyman) o de cesio (Simon) (111). La irradiación preoperatoria reduce el riesgo de recurrencia en el vértice vaginal, pero nunca se ha demostrado que aumente la supervivencia, aunque se han realizado estudios aleatorizados para comparar la irradiación preoperatoria y postoperatoria (112,113). Parece que la irradiación postoperatoria personalizada logra índices similares de control pélvico, además de evitar el tratamiento innecesario de aquellas pacientes cuya histerectomía predice un riesgo mínimo de recurrencia, razón por la cual se ha abandonado la irradiación preoperatoria para la mayor parte de las pacientes (112,114,115). La mayoría de las pacientes con cáncer de endometrio en estadio I presentan tumores mínimamente invasivos de grado 1-2, que en raras ocasiones vuelven a aparecer después de la histerectomía y que no suelen necesitar tratamiento adicional. El uso de radioterapia pélvica adyuvante suele reservarse para pacientes con lesiones profundamente invasivas u otros hallazgos de alto riesgo en la cirugía (p. ej., afectación de los ganglios linfáticos o del estroma cervical) (112,114,115). La radioterapia pélvica adyuvante reduce el riesgo de recurrencia pélvica, pero no ha demostrado aumentar la supervivencia. En el año 2004, el Gynecologic Oncology Group informó de los resultados de un ensayo aleatorizado que estudiaba esta cuestión en pacientes con cánceres en estadio I (FIGO) de riesgo intermedio. Este estudio demostraba una reducción del riesgo global de recurrencia pélvica (sobre todo vaginal), sin una diferencia significativa en la supervivencia global de las pacientes que recibieron radioterapia pélvica postoperatoria (116). No obstante, utilizando un análisis parcial, los autores identificaron un subgrupo de pacientes con enfermedad de riesgo intermedio-alto que podría beneficiarse de la radioterapia adyuvante. En otro ensayo aleatorizado, Creutzberg et al. (58) descubrieron que la radioterapia postoperatoria reducía el riesgo de recurrencia pélvica, pero no tenía un impacto significativo sobre la supervivencia. Desgraciadamente, estos dos ensayos incluían un gran número de pacientes que presentaban hallazgos relativamente favorables (enfermedad de grado I o invasión del 50 %); ninguno de los ensayos incluyó un número suficiente de pacientes con tumores de grado 3 o con invasión miometrial profunda, para excluir diferencias clínicamente importantes en estos subgrupos.

Los cánceres papilares serosos de útero presentan un pronóstico particularmente desfavorable, así como tendencia a diseminarse intraperitonealmente de modo similar al observado en el cáncer ovárico. Parece que la irradiación de todo el abdomen es un tratamiento valioso para algunas pacientes con enfermedad residual mínima tras la histerectomía (117,118), aunque muchos grupos prefieren usar quimioterapia adyuvante con o sin radioterapia local para este grupo de pacientes. En el caso de las pacientes con cáncer de endometrio, el beneficio potencial del tratamiento adyuvante debe compensar el riesgo de complicaciones para cada paciente. Parece que la linfadenectomía en es tadio extensivo aumenta el riesgo de complicaciones intestinales graves después de la radioterapia (119,120).

Cáncer ovárico Varios investigadores independientes han establecido un rol curativo para la irradiación pélvica y abdominal completa que se aplicó a algunos subconjuntos de pacientes con cáncer epitelial de ovario (121-124). Los índices de supervivencia se relacionan claramente con un estadio inicial de la enfermedad y el volumen de la enfermedad residual. Los mejores índices de supervivencia corresponden a las pacientes con enfermedad en estadio II y a aquellas cuya enfermedad residual macroscópica se reduce a la pelvis, situación en la que puede administrarse una dosis de radiación relativamente alta. Debido a que la dispersión transperitoneal es la vía de diseminación más habitual del cáncer ovárico, es más probable que resulten curativos los campos de radiación que abarcan la cavidad peritoneal completa que aquellos que tratan únicamente la pelvis o la parte inferior del abdomen. Sin embargo, los tejidos normales de la parte superior del abdomen (p. ej., riñón, hígado, intestino y médula espinal) limitan a aproximadamente 22 Gy la dosis de radiación que puede administrarse al abdomen completo. Pueden administrarse dosis algo más altas a las partes del abdomen superior que no incluyan las estructuras normales más sensibles. Dado que 22 Gy no son suficientes para controlar la enfermedad macroscópica, no es razonable esperar que las pacientes cuya enfermedad se concentra en el abdomen superior se beneficien de la irradiación abdominal completa. Aunque se ha establecido un beneficio curativo para la radioterapia abdominal completa, los estudios aleatorizados nunca han conseguido determinar los beneficios relativos de la radioterapia abdominal y pélvica y la quimioterapia de combinación basada en el platino en pacientes adecuadamente seleccionadas que presentan una enfermedad residual mínima. La radioterapia también es útil para la paliación del dolor, del sangrado y de otros síntomas del cáncer ovárico. Algunas veces, la supervivencia sin enfermedad de las pacientes que presentan recurrencias localizadas es prolongada después de una radioterapia radical localizada, especialmente si se ha podido extirpar

quirúrgicamente toda la enfermedad macroscópica. Los altos índices de respuesta, aunque con frecuentes recaídas, observados después del tratamiento del cáncer ovárico con quimioterapia han animado a los investigadores a añadir una irradiación abdominal completa como tratamiento de rescate para respuestas incompletas o como parte de un programa inicial de tratamiento multimodalidad. Se ha informado de muchos estudios pequeños de brazo único sobre tratamientos secuenciales que muestran resultados variados. Un análisis retrospectivo de los datos de Toronto ha sugerido una mejora de los resultados para las pacientes de alto riesgo tratadas con quimioterapia secuencial e irradiación abdominal completa en comparación con los controles históricos tratados sólo con radiación (125). Sin embargo, tres estudios aleatorizados han comparado el tratamiento que utiliza únicamente quimioterapia con el tratamiento multimodalidad (126-128), con resultados decepcionantes. Aunque algunas pacientes con enfermedad residual mínima podrían beneficiarse, en general, los datos no apoyan el uso habitual de la quimioterapia secuencial y la irradiación abdominal y pélvica. La escasa tolerancia después de una quimioterapia extensiva y la posible inducción de la repoblación acelerada de clonogenes resistentes durante el tratamiento figuran entre las razones sugeridas para el fracaso de esta estrategia en la mayor parte de los controles (121,129,130).

Técnica Los primeros estudios sobre la radioterapia abdominal completa utilizaron una técnica de «banda móvil» en la que se desplazaba un campo de 10 cm de altura (normalmente 60Co) en incrementos de 2,5 cm para que cada «banda» recibiese 8 o 10 fracciones, normalmente de 2,25 Gy cada una (131,132). Con la aparición de los aceleradores lineales de alta energía, se reemplazó esta estrategia por una técnica de campo abierto (fig.4-4). Se han comparado estas dos técnicas en ensayos aleatorizados que demostraron la ausencia de diferencias significativas en la supervivencia, y un índice inferior de complicaciones intestinales (1 % frente al 6 %) con la técnica de campo abierto (132,133) . La mayoría de las técnicas de irradiación abdominal y pélvica incluyen un refuerzo en la pelvis, y algunos investigadores refuerzan los ganglios paraaórticos y los diafragmas mediales («refuerzo T») a 40-45 Gy después del tratamiento abdominal completo inicial (123). El diseño de los campos abdominales y pélvicos requiere una cuidadosa simulación, usando fluoroscopia y planificación basada en TC para confirmar la adecuada cobertura de las superficies y diafragmas peritoneales y la correcta protección de las estructuras sensibles.

Figura 4-14 Portales

de tratamiento para el carcinoma de ovario o el carcinoma papilar seroso de útero. El campo debe abarcar la cavidad peritoneal completa. Normalmente se coloca un blindaje para limitar la dosis que llega a los riñones a menos de 18-20 Gy. La dosis para el hígado suele limitarse a 25 Gy.

Efectos secundarios Los efectos secundarios agudos de la irradiación abdominal y pélvica incluyen náuseas, anorexia, fatiga general y diarrea en la mayoría de los pacientes (134). Estos síntomas suelen controlarse bastante bien con la medicación adecuada. Aproximadamente el 10 % de las pacientes presentarán una importante mielotoxicidad (recuento de plaquetas 100 000 o recuento de neutrófilos 1 500). El riesgo de efectos secundarios significativos es mucho mayor en pacientes que experimentan una irradiación abdominal y pélvica después de la quimioterapia, dependiendo dicho riesgo de los fármacos y de la duración de la quimioterapia previa. Un 40 % de las pacientes tratadas con irradiación abdominal y pélvica presentan valores temporalmente elevados de fosfatasa alcalina, pero la hepatitis sintomática es poco frecuente si la dosis de radiación aplicada al hígado no supera los 27 Gy. En ausencia de recurrencia del tumor, son raras las complicaciones intestinales tardías, pero el riesgo tiende a aumentar en función del alcance y número de operaciones abdominales previas (especialmente linfadenectomía) (135).

Cáncer vulvar La participación de la radioterapia en el tratamiento del cáncer vulvar ha aumentado considerablemente durante los últimos 25 años. La mejora del equipo y de las técnicas utilizadas en la radioterapia ha reducido los efectos secundarios que frustraron los primeros intentos de tratar la vulva con radiación, y estudios prospectivos han

aumentado el interés por esta modalidad eficaz. En concreto, el trascendental estudio aleatorizado publicado por Homesley et al. en 1986 demostró un notable aumento de la supervivencia al tratar a pacientes con ganglios linfáticos positivos con irradiación pélvica e inguinal después de una vulvectomía y linfadenectomía (16). La importancia de la radiación para el tratamiento del cáncer vulvar se explica con mayor detalle en el capítulo 13. En resumen, los posibles beneficios de la radioterapia en el tratamiento del cáncer vulvar incluyen: a) riesgo reducido de recurrencia regional y aumento de la supervivencia en pacientes con metástasis en los ganglios inguinales (16); b) riesgo reducido de recurrencia vulvar en pacientes con márgenes quirúrgicos positivos, múltiples recurrencias locales u otras características de alto riesgo (136,137), y c) evitación de cirugía exenterativa en pacientes cuya enfermedad afecta al ano o la uretra (138). La radioterapia también es una alternativa a la linfadenectomía inguinal en pacientes seleccionadas con ingles clínicamente negativas (17,139). Algunos informes han destacado la importancia primordial de una cuidadosa técnica de radioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer vulvar (17,139,140). Se han desarrollado múltiples estrategias para reducir la dosis de irradiación inguinal a las cabezas femorales. En la mayor parte de los casos se consigue fácilmente la adecuada cobertura del volumen en riesgo sin arriesgarse a una morbilidad femoral grave. No obstante, esto sólo se logra con una detallada planificación del tratamiento basada en TC. En general, la dosis total de radiación debe adaptarse a la cantidad de enfermedad residual, con dosis de aproximadamente 45-50 Gy para la enfermedad microscópica y de 60 Gy o más para los márgenes positivos, la extensión ganglionar extracapsular o la enfermedad macroscópica residual. En caso necesario, se«refuerza» la dosis aplicada a secciones de la vulva con alto riesgo de recurrencia mediante un campo de electrones frontal. Este método minimiza la cantidad de tejido expuesto a dosis altas, y, por tanto, reduce las reacciones cutáneas agudas. En casos relevantes, una IMRT diseñada cuidadosamente resulta útil. Quizá sea necesario el uso de bolos para incrementar la dosis en los tejidos superficiales de la «región de acumulación» de los haces de fotones y de electrones de baja energía. Deben minimizarse las interrupciones del tratamiento para evitar la posible proliferación del tumor durante los descansos de la radioterapia. Se ha investigado el uso de quimioterapia «sensibilizadora» concurrente (p. ej., infusión continua de 5-fluorouracilo o cisplatino) para mejorar los índices de control en numerosos estudios no controlados (141-147). Sin duda, los prometedores índices de respuesta y de control a largo plazo de la enfermedad macroscópica obtenidos en estos ensayos, así como el uso satisfactorio de la quimiorradiación en el cáncer cervical y el cáncer anal, incrementarán el interés por este método en el futuro.

Cabe esperar una descamación húmeda aguda de la piel de la vulva y de los pliegues inguinales. Es posible reducir los síntomas con un atento cuidado local, baños de asiento, evitación de prendas ajustadas y tratamiento inmediato de las infecciones fúngicas o bacterianas superpuestas. Es particularmente frecuente la sobreinfección por especies de Candida durante el tratamiento. Las complicaciones tardías son el linfedema, especialmente después de una disección inguinal radical. También es posible que se produzca atrofia, telangiectasia y fibrosis de la piel o de los tejidos subcutáneos, que podrían relacionarse con el tamaño de las fracciones diarias y la dosis total, la destrucción de tejidos procedente del tumor y la extensión de la cirugía local.

Cáncer vaginal Aunque en ocasiones es posible extirpar quirúrgicamente lesiones del vértice vaginal, la estrecha relación de la vagina con la vejiga urinaria y el recto suele imposibilitar la extirpación quirúrgica curativa sin sacrificar estos órganos. Por esta razón, la mayoría de las pacientes que presentan cáncer vaginal invasivo son tratadas con radioterapia, que alcanza índices de curación similares, etapa por etapa, a los alcanzados por la radioterapia en aquéllas con cáncer cervical (13,14,148). El tratamiento suele consistir en una combinación de irradiación con haces externos y braquiterapia. Pueden usarse técnicas intersticiales o intracavitarias, dependiendo del tamaño y la posición de la lesión principal y de su respuesta a la terapia de haces externos (fig.4-2). Dado que el gradiente de la dosis del tratamiento intracavitario es muy pronunciado, suelen usarse técnicas intersticiales para tratar los tumores que tienen más de 3-5 mm de espesor. Los tumores que están muy avanzados, propagados o fijados, o que afectan en gran medida al septo rectovaginal, recibirán además una dosis alta de refuerzo utilizando tratamiento conformal de haces externos o IMRT. El vértice vaginal puede desplazarse 2-3 cm al rellenarse y vaciarse la vejiga urinaria; el movimiento de este órgano interno debe tenerse muy en cuenta al planificar el tratamiento. La quimiorradiación concurrente puede ser de ayuda en el tratamiento de los cánceres vaginales, aunque no hay ensayos amplios sobre este grupo de pacientes. Muchos médicos creen que las similitudes histológicas y de comportamiento justifican el uso de regímenes que han demostrado ser beneficiosos en el cáncer cervical para el tratamiento de los cánceres vaginales localmente avanzados. Además, dado que el cáncer vaginal es muy raro y las técnicas de radioterapia son especializadas, las pacientes con esta enfermedad podrían beneficiarse de la remisión a centros con una experiencia relativamente amplia en la aplicación de radiación a cánceres ginecológicos.

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Los órganos del aparato reproductor constituyen un sistema mülleriano amplio que puede dar lugar a una amplia variedad de tumores similares histológicamente. Dada la existencia de este sistema mülleriano amplio, la clasificación de un tumor y la asignación de su localización primaria pueden resultar complicadas. Este capítulo ofrece una panorámica general de los principales tumores que afectan al sistema reproductor femenino, destacando sus características histopatológicas clave y los estudios de diagnóstico auxiliares pertinentes. Para aprovechar al máximo la información facilitada por el examen patológico, es importante que el médico comprenda los conceptos básicos de la patología relativa a los cánceres ginecológicos, y es igualmente importante que el patólogo posea un adecuado conocimiento de los datos clínicos, radiológicos y serológicos básicos. Para una correcta evaluación intraoperatoria y la adecuada planificación del tratamiento, la integración de la información clínica, radiológica y patológica resulta fundamental, lo que se produce con mayor facilidad en el marco de un equipo oncológico interdisciplinar, como los observados en la mayoría de los grandes centros oncológicos.

Cuello uterino Lesiones escamosas del cuello uterino Terminología Hay varios sistemas de clasificación de las lesiones preneoplásicas cervicales y resulta muy útil estar familiarizado con los mismos, ya que los términos se utilizan indistintamente (tabla 5-1). Con el paso de los años, los sistemas de clasificación han evolucionado hacia la distinción de menos categorías, pero más relevantes en términos clínicos. El más reciente es el sistema Bethesda, desarrollado para proporcionar una terminología diagnóstica uniforme de las muestras citológicas cervicales, aunque en la actualidad también se usa para diagnósticos histológicos. Se divide en dos categorías: lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL, low-grade squamous intraepithelial lesion) y lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL, high-grade squamous intraepithelial lesion). La categoría LSIL abarca el condiloma y la neoplasia cervical intraepitelial (CIN, cervical intraepithelial neoplasia) de grado 1, mientras que la categoría HSIL incluye el CIN 2 y el CIN 3. CIN 1 equivale a displasia leve, CIN 2 a displasia moderada y CIN 3 a displasia grave y carcinoma in situ. El sistema Bethesda y la terminología CIN son los que se usan con mayor frecuencia.

Lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado Hay tres subtipos principales de LSIL. Los condilomas planos, los más frecuentes en el cuello uterino, carecen de un patrón de crecimiento exofítico, y se asocian con mayor frecuencia a tipos de virus del papiloma humano (VPH) de medio y alto riesgo. Los condilomas acuminados son las clásicas verrugas genitales, con un patrón de crecimiento exofítico, y se asocian generalmente al VPH de tipo 6 y 11 de bajo riesgo. Los condilomas inmaduros, asociados a VPH de bajo riesgo, son los menos frecuentes, y muestran un patrón de crecimiento papilar, filiforme.

Las LSIL se caracterizan por una mucosa densa con células oscuras dilatadas que presentan un índice nú cleocitoplasma bajo en las capas superiores (fig. 5-1). Se observa binucleación en el 90 % de las LSIL; cuando los núcleos están rodeados por un halo de forma irregular y considerablemente hueco, se denominan coilocitos. No obstante, tanto la binucleación como los halos se observan formando parte de un proceso reactivo. En

este cambio reactivo, el núcleo aparece mínimamente dilatado y no hipercromático, mientras que el halo es menos distintivo, redondo y uniforme. También las vacuolas de glucógenos aparecen como halos redondos y uniformes. Además, las LSIL pueden ser imitadas por el papiloma escamoso (conocido también como pólipo ectocervical o fibroepitelial). Los papilomas escamosos carecen de coilocitos y poseen núcleos centrales fibrovasculares que no son típicos de los condilomas. El ASCUS-LSIL Triage Study analizó la variabilidad interobservador en el diagnóstico de las lesiones intraepiteliales escamosas mediante biopsia(1). Más de 2 700 biopsias cervicales y muestras obtenidas por el procedimiento de extirpación electroquirúrgica con asa (LEEP, loop electrosurgical excision procedure) fueron examinadas por uno o dos patólogos de plantilla de cuatro centros estadounidenses y revisadas más tarde por uno de cuatro patólogos especializados en control de calidad. Existió acuerdo en el diagnóstico de LSIL en el 43 % de los casos, pero un 41 % de los casos diagnosticados como LSIL por los patólogos de plantilla fueron rechazados por los patólogos del control de calidad por negativos. Cabe destacar que la mayoría de los casos rechazados eran positivos al VPH de alto riesgo, lo que plantea la cuestión de cuál de los diagnósticos era el correcto. El estudio no abordó la importancia de este descubrimiento.

Lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado Las HSIL se caracterizan por células oscuras atípicas con índices núcleo citoplasma altos que afectan de uno a dos tercios del epitelio en casos de CIN 2 (fig. 5-2) o a más de dos tercios en casos de CIN 3 (fig. 5-3). La mucosa afectada se caracteriza por la disposición desordenada de las células, con pérdida de polaridad y hacinamiento. Habitualmente, suelen identificarse formas mitóticas en la mitad superior de la mucosa.

Figura 5-1 Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (displasia leve, CIN 1). La mucosa está engrosada por la presencia de células displásicas y coilocitos en las capas superiores.

Figura 5-2

Lesión intraepitelial escamosa de alto grado (displasia moderada, CIN 2). Las células displásicas con índice núcleo-citoplasma alto abarcan menos de dos tercios de la mucosa.

Figura 5-3 Lesión intraepitelial escamosa de

alto grado (displasia grave, CIN 3). La mucosa escamosa destaca por una atipia de espesor completo y por la expansión de las células displásicas hacia las glándulas endocervicales.

La metaplasia escamosa inmadura y la atrofia a veces son difíciles de distinguir de las HSIL, ya que también se caracterizan por células con un índice núcleo-citoplasma elevado. Sin embargo, los núcleos de la metaplasia escamosa y de la atrofia deberían carecer de hacinamiento y mostrar un aspecto uniforme con membranas nucleares lisas. Se observan formas mitóticas cerca de la capa basal, pero no en la mitad superior de la mucosa. En casos confusos, es útil el uso de tinción inmunohistoquímíca para p16INK4a, un marcador indirecto de VPH de alto riesgo (2). En algunos casos, por diferentes razones (p. ej., seccionamiento tangencial, fragmento pequeño disociado,

instrumento de cauterización), resulta imposible establecer una distinción clara entre LSIL y HSIL. En estos casos, la mejor caracterización posible es SIL de grado no determinado. El estudio ALT constató una aceptable reproductibilidad del diagnóstico histológico de HSIL, con una concordancia del 76,9 % en las biopsias cervicales y del 80,2 % en los especímenes obtenidos por LEEP (1).

Carcinoma de células escamosas Los carcinomas cervicales de células escamosas (SCC, cervical squamous cell carcinomas) se subdividen en dos grupos principales: carcinomas microinvasivos y carcinomas invasivos. El carcinoma microinvasivo (estadio IA1, según la clasificación de la International Federation of Ginecology and Obstetrics [FIGO]) se define como una enfermedad microscópica con ≤3,0 mm de invasión estromal y ≤ 7,0 mm de extensión horizontal. Para obtener una medición precisa, es necesario tener una visión completa de la lesión, lo que requiere que los márgenes quirúrgicos sean negativos. Aunque la invasión linfaticovascular (ILV) se interpreta como un factor pronóstico desfavorable, la presencia o ausencia de IVL no modifica el estadio FIGO. La profundidad de la invasión se mide desde la mem brana basal del borde de la invasión hasta el foco invasor más profundo (fig. 5-4). Morfoló gicamente, el carcinoma microinvasivo se caracteriza por unas extensiones puntiagudas que se extienden desde la base de la HSIL hacia el interior de la submucosa, y aparece rodeado de inflamación crónica y estroma fibroblástico incontrolado (es decir, desmoplasia). Frecuentemente, en el borde de la invasión, las células neoplásicas comienzan a diferenciarse progresivamente y presentan abundante citoplasma eosinófilo, que puede ser queratinizante. El carcinoma microinvasivo es difícil de distinguir de las HSIL, especialmente cuando éstas afectan a las glándulas endocervicales o se asocian a modificaciones previas a una localización biópsica. En este caso, resulta útil examinar secciones de varios niveles del mismo foco. Los carcinomas de células escamosas manifiestamente invasivos pueden ser queratinizantes o no, y pueden oscilar de claramente diferenciados a escasamente diferenciados. Los SCC de bien a moderadamente diferenciados se caracterizan por nidos cohesivos y láminas de células neoplásicas con abundante citoplasma eosinófilo y bordes celulares claros (fig. 5-5). También podría encontrarse formación de perlas de queratina, queratinización central o necrosis en el interior de los nidos. En los carcinomas escasamente diferenciados, a veces la queratinización no está presente o es mínima, y son difíciles de distinguir de otros tipos de carcinomas escasamente diferenciados (p. ej., el adenocarcinoma). No se ha detectado que el tipo y el grado sean significativos para el pronóstico. Por el contrario, la profundidad de la invasión, la metástasis linfática o vascular y el tamaño son variables importantes para el pronóstico.

Figura 5-4 Carcinoma de células escamosas microinvasivo del cuello uterino. La invasión se mide desde la membrana basal del borde de la invasión (flecha superior) hasta el foco invasor más profundo (flecha inferior). El cáncer cervical de estadio IA1 según la clasificación de la FIGO se define por una profundidad de invasión de ≤3 mm y una extensión horizontal de ≤7 mm en una muestra con márgenes negativos.

Figura 5-5 Carcinoma de

células escamosas invasivo del cuello uterino, queratinizante y moderadamente diferenciado. Existe queratinización y necrosis dentro de los nidos de células escamosas malignas.

Virus del papiloma humano El ADN del VPH se ha detectado en prácticamente todos los casos de carcinoma y displasia cervicales, considerándose un factor necesario, aunque no suficiente, para el desarrollo de la gran mayoría de los carcinomas cervicales invasivos. Aunque las células epiteliales pueden ser infectadas por múltiples tipos del VPH, el riesgo de transformación oncógena se relaciona fundamentalmente con varios tipos específicos de alto riesgo. En

2003, un gran estudio epidemiológico realizado por la International Agency for Research on Cancer (IARC) reunió datos procedentes de nueve países e identificó 15 tipos de VPH de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82), tres tipos de alto riesgo probable (26, 53 y 66) y 12 de bajo riesgo (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 y CP6108). La IARC volvió a reunirse en 2005, para reevaluar la carcinogenicidad del VPH, y revisó la lista original de tipos de alto riesgo para incluir 13 tipos: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66 (3). En la actualidad, la mayor parte de los investigadores creen que la infección persistente por tipos de VPH de alto riesgo está relacionada con el posterior desarrollo de displasia de grado alto y carcinoma invasivo (4). Además, una proporción importante de LSIL se asocian a infecciones por tipos de VPH de alto riesgo, si bien muchas de ellas son transitorias (4,5).

Citología cervicovaginal (prueba de Papanicolau) Métodos de preparación de las muestras Hay dos tipos principales de muestras para la citología cervicovaginal: el frotis convencional y la preparación de base líquida. Los frotis convencionales implican directamente la tinción del material sobre un portaobjetos y la inmediata fijación de la muestra con etanol. Las ventajas de los frotis convencionales son su bajo coste y que no necesita de equipos especializados para procesar las muestras. Las desventajas son la falta de uniformidad en la preparación de la muestra, así como las tinciones que enmascaran la inflamación y la sangre o a la presencia de zonas espesas en el frotis. Los preparados de base líquida consisten en la colocación del material citológico en un líquido fijador, en lugar de teñirlo directamente sobre el portaobjetos. Los dos que se usan con mayor frecuencia son ThinPrep (Hologic, Bedford, MA) y SurePath (BD Diagnostics, Burlington, NC). ThinPrep utiliza un fijador a base de metanol y una preparación con filtro para obtener la muestra. SurePath utiliza un fijador a base de etanol, y el gradiente de Ficoll del sistema SurePath emplea además un cabezal desmontable en el dispositivo colector, lo que permite procesar la totalidad de la muestra. Las ventajas de los prepa rados de base líquida son la uniformidad en la preparación de la muestra y la reducción de los materiales insatisfactorios. Las desventajas son un coste mucho mayor y la necesidad de un equipo de procesamiento especializado para cada método de base líquida.

¿Quién certifica las pruebas de Papanicolau? En la mayor parte de los casos, las muestras citológicas cervicovaginales son analizadas por citotécnicos debidamente acreditados. En algunos laboratorios pequeños, el análisis inicial de las muestras lo realiza un patólogo. Si la prueba de Papanicolau no indica lesión intraepitelial o malignidad y carece de cambios reactivos o reparadores, el citotécnico

puede emitir el informe final. Un segundo citotécnico con mayor experiencia o un patólogo realiza una revisión a modo de control de calidad en, al menos, el 10 % de los casos negativos, y en todos los casos de pacientes con historia de prueba de Papanicolau anómala. Si no se detecta ninguna anomalía reactiva, reparadora o epitelial, un patólogo realiza una revisión de la muestra y emite el informe final. En Estados Unidos, la Clinical Laboratory Improvement Act (Ley de mejora de los laboratorios clínicos) de 1988 limita el número de pruebas de Papanicolau que revisa un citotécnico durante un período de 24 h. El límite nacional es de 100 muestras no digitalizadas o 200 muestras digitalizadas al día, pero cada estado establece límites inferiores (así, en California se han establecido 80 muestras no digitalizadas y 160 muestras digitalizadas). En la actualidad, es obligatorio que todos los patólogos y citotécnicos que analizan pruebas de Papanicolau pasen una prueba anual de competencia.

El sistema Bethesda En 1988, el National Cancer Institute patrocinó un seminario en Bethesda, Maryland, cuyo objetivo era desarrollar una terminología diagnóstica uniforme para las pruebas de Papanicolau. El sistema de clasificación resultante ha sido sometido a múltiples revisiones, y en la actualidad se usa el sistema Bethesda 2001 (6) (tabla 5-2).

Según el sistema Bethesda, el informe sobre la prueba de Papanicolau debería incluir las siguientes categorías: tipo de muestra (p. ej., convencional o base líquida), adecuación de la muestra e interpretación o resultado. La inclusión de una de las categorías que figuran en la clasificación general y de notas educativas y sugerencias es opcional. Si se realiza un análisis automatizado (p. ej., ThinPrep Imager o BD FocalPoint), deberá especificarse el instrumento y el resultado. En caso de llevar a cabo pruebas complementarias, los resultados se indican en el informe de la prueba de Papanicolau o por separado. L a adecuación de la muestra se divide en «satisfactoria para evaluación» e «insatisfactoria para evaluación». La presencia o ausencia de células de zonas de transformación (p. ej., células endocervicales o células metaplásicas escamosas) y de indicadores de calidad (p. ej., enmascaramiento por sangre o inflamación, celularidad escasa) se indican en el epígrafe «satisfactoria para evaluación». Las muestras pueden ser insatisfactorias por varios motivos, que deberán constar en el informe. Algunas muestras se rechazan sin llegar a procesarse: suele tratarse de portaobjetos rotos o de viales de recogida vacíos. Otras se clasifican como insatisfactorias después de haber procesado y examinado el portaobjetos. Una causa frecuente de muestras ThinPrep no satisfactorias es el uso de lubricantes que contengan carbómeros o polímeros de carbopol al obtener la muestra. Cytyc ha publicado una lista no exhaustiva de los lubricantes con menor probabilidad de interferir en el procesamiento (tabla 5-3). Otra causa habitual de muestras no satisfactorias es el efecto enmascarador de la sangre. Aunque los sistemas de base líquida eliminan la sangre de la muestra, el sistema ThinPrep no elimina tanta sangre como el gradiente de Ficoll del sistema SurePath.

Anomalías de células escamosas Las LSIL presentes en las muestras citológicas cervicales se caracterizan por núcleos oscuros y dilatados (más de tres veces el tamaño de un núcleo celular intermedio), con membranas nucleares gruesas e irregulares. Cuando las células presentan binucleación y están rodeadas por un halo claramente definido y, de forma irregular, con un ribete periférico de citoplasma densificado, se denominan coilocitos (fig. 5-6). Aunque los coilocitos son patognomónicos para el diagnóstico de las LSIL, su presencia no es imprescindible. Las LSIL se diagnostican a partir de células con núcleos irregulares, oscuros y dilatados, sin halo citoplasmático. Los coilocitos pueden confundirse con

grandes vacuolas de glucógenos o halos inflamatorios (fig. 5-7) En estos casos, el área despejada perinuclear no está claramente delimitada y tiende a ser redonda y regular, con el núcleo localizado en el centro. Cuando los resultados no son suficientes para diagnosticar una LSIL, se habla de células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US, atypical squamous cells of undetermined significance) (fig. 5-8). Por lo general, esto sucede si falta una de las características fundamentales: los núcleos no son lo suficientemente grandes (2,5 a 3 veces el tamaño de un núcleo celular intermedio), lo suficientemente oscuros o lo suficientemente irregulares. L a s HSIL se caracterizan por células con núcleos oscuros, membranas nucleares irregulares e índices núcleo-citoplasma elevados (fig. 5-9). Las células displásicas aparecen aisladas, en láminas o en forma de conjunto sincitial. La cromatina varía de áspera a suave y el citoplasma de fino a compacto. Los núcleos tienen un tamaño variable, pero suelen ser más pequeños que los observados en las LSIL. En preparados de base líquida, son más frecuentes las células individuales anómalas dispersas que las acumulaciones. Además, en el caso de ThinPrep, es posible que los núcleos no sean oscuros; el diagnóstico se basa en el hallazgo de células individuales con membranas nucleares irregulares y un índice núcleo-citoplasma elevado. Entre los posibles objetos de confusión con las HSIL, se encuentran la metaplasia escamosa, la atrofia, la proliferación reparadora, las células endometriales, los histiocitos y las células endocervicales. La atrofia y la metaplasia escamosa son especialmente difíciles de distinguir de las HSIL. En el caso de los cambios atróficos, las células basales y parabasales presentan índices núcleo-citoplasma elevados con núcleos oscuros y dilatados y el entorno puede tener forma de diátesis tumoral (fig. 5-10). El criterio diferenciador con las HSIL es la observación de membranas nucleares lisas, de láminas monocapa planas y de ausencia de variabilidad en la forma y el tamaño del núcleo. Las células metaplásicas escamosas poseen un índice núcleo-citoplasma elevado, citoplasma denso y membranas nucleares lisas. Si las características citológicas no son suficientes para emitir un diagnóstico de HSIL, se usa la expresión «células escamosas atípicas, que no excluye las HSIL» (ASC-H, atypical squamous cells-cannot exclude HSIL). Si la presencia de células displásicas es clara pero no se cumplen los criterios de HSIL, las modificaciones se clasifican como LSIL que no pueden excluir las HSIL.

Figura 5-6 Lesión intraepitelial escamosa de

bajo grado. Los coilocitos presentan halos irregulares claramente delineados y múltiples núcleos oscuros con márgenes nucleares irregulares (tinción de Papanicolau).

Figura 5-7

Halos inflamatorios. En algunas infecciones (p. ej. tricomonas), puede observarse un aclaramiento perinuclear con núcleo localizado centralmente y límites poco claros, que pueden confundirse con coilocitos (tinción de Papanicolau).

Figura 5-8 Células

escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US). El núcleo tiene 2,5 veces el tamaño de un núcleo celular intermedio, y las membranas celulares son lisas (tinción de Papanicolau).

Figura 5-9

Lesión intraepitelial escamosa de alto grado. Las células displásicas tienen núcleos oscuros con irregularidades focales en la membrana nuclear y presentan un índice núcleo-citoplasma elevado (tinción de Papanicolau).

Figura 5-10 Atrofia. La vaginitis atrófica se caracteriza por la presencia de láminas de células parabasales y un fondo inflamatorio que es posible confundir con un carcinoma de células escamosas (tinción de Papanicolau).

El diagnóstico citológico del carcinoma de células escamosas alude al carcinoma invasivo, porque el carcinoma in situ se engloba dentro de la categoría de HSIL. El SCC queratinizante presenta células individuales con núcleos densos y oscuros, así como citoplasma denso y anaranjado. Los SCC no queratinizantes forman conjuntos sincitiales o bien se presentan como células individuales con cromatina áspera, límites celulares escasamente definidos y citoplasma fino basofílico (es decir, azulado). Se observan macronucléolos y diátesis tumoral (esto es, necrosis, degeneración sanguínea, inflamación) en ambos tipos de SCC, pero son más frecuentes en los no queratinizantes. En las preparaciones de base líquida, la diátesis tumoral se observa como material necrótico que se adhiere a los bordes de los grupos celulares, y es menos apreciable que en los frotis convencionales, donde se dispersa por el fondo (fig. 5-11) . A veces resulta complicado distinguir el SCC de una HSIL porque hay importantes coincidencias morfológicas entre ambos. Puesto que en ambos puede encontrarse queratinización, el hallazgo de macronucléolos y de diátesis tumoral es el indicador más fiable de SCC, si bien dichos elementos no siempre están presentes. No obstante, tanto en las HSIL como en los SCC, el siguiente paso será la colposcopia con biopsia, que proporcionará el material para una evaluación más concluyente sobre el carcinoma invasivo.

Anomalías de células glandulares El diagnóstico de «células glandulares atípicas» se produce en menos del 1 % de las pruebas de Papa nicolau. Sin embargo, la enfermedad está presente en el 9 % y 38 % de los casos con HSIL, así como en la mayoría de los hallazgos habituales de anomalías (7). Otros posibles hallazgos son el adenocarcinoma endocervical in situ, el carcinoma

cervical, la patología endometrial (incluido el carcinoma) y el carcinoma extrauterino. Las mujeres posmenopáusicas presentan un mayor índice de anomalías, encontrándose en más de un 30 % de los casos una anomalía cervical o endometrial importante. El adenocarcinoma endocervical in situ (AIS, adenocarcinoma in situ) se caracteriza por núcleos dilatados y alargados, con membranas nucleares irregulares y cromatina áspera, dispuestos radialmente en forma de rosetas o formando bandas a modo de empalizadas apiñadas (fig. 5-12). Cuando se despojan parcialmente del citoplasma, los núcleos en forma de empalizada se asemejan a una serie de plumas. Esta presentación se conoce como plumaje (feathering) y se considera característica del AIS. También suelen estar presentes figuras mitóticas.

Figura 5-11

Carcinoma de células escamosas. La necrosis en preparados de base líquida se caracteriza por la presencia de desechos granulares que se adhieren a los bordes de los racimos celulares del tumor (tinción de Papanicolau).

Figura 5-12 Adenocarcinoma endocervical in situ. La acumulación de núcleos despojados de citoplasma (plumaje) es un rasgo característico. Los núcleos se muestran dilatados y alargados con cromatina áspera (tinción de Papanicolau).

El AIS endocervical se confunde fácilmente con la metaplasia tubárica, las muestras directas del endometrio y las HSIL que afectan a las glándulas endocervicales. La metaplasia tubárica se distingue por la ausencia de apiñamiento nuclear y membranas nucleares lisas. La presencia de cilios es característica, pero no siempre se observa. Las muestras directas de endometrio presentan bandas y láminas de células glandulares atípicas, con plumaje, formación de rosetas y figuras mitóticas frecuentes. La observación de células del estroma endometrial pequeñas y fuertemente adheridas ayuda a distinguirlas del AIS. La muestra de tejido del endometrio se obtiene como resultado de una endometriosis cervical o de una recogida de muestras inadvertida del segmento uterino inferior o de la cavidad endometrial (fig. 5-13). Esta última se produce con mayor frecuencia en pacientes con un cuello uterino reducido a causa de una biopsia previa mediante cono o LEEP. La presencia de glándulas incluidas en el estroma plantearía la posibilidad de una toma de muestras directa del endometrio. Las HSIL que afectan a las glán du las endocervicales se distinguen del AIS por la ausencia de empalizada y la presencia de células individuales con índice núcleo-citoplasma elevado, de membranas nucleares irregulares o de signos de queratinización. El AIS y la HSIL pueden coexistir. En caso de que los rasgos distintivos no sean suficientes para un diagnóstico de AIS, se utilizan los siguientes diagnósticos de Bethesda en función del grado de atipia presente: «células endocervicales atípicas no especificadas (NOS)» o «células endocervicales atípicas sugestivas de neoplasia». Este último diagnóstico se asocia a una mayor probabilidad de encontrar una lesión de importancia clínica en la biopsia.

Figura 5-13

Endometriosis. Las muestras directas de glándulas endometriales pueden confundirse con un adenocarcinoma endocervical in situ. Las membranas nucleares lisas y la ausencia de apiñamiento nuclear abogan en favor de un proceso benigno (tinción de Papanicolau).

Los adenocarcinomas se originan con mayor frecuencia en el endocérvix o el endometrio, pero a veces son el resultado de una dispersión a partir de un foco extrauterino (p. ej., ovario, mama, estómago, colon, riñón o vejiga urinaria). Los adenocarcinomas endocervicales invasivos se asemejan a los AIS, pero se diferencian por la presencia de diátesis tumoral en el fondo. El carcinoma de endometrio se caracteriza por grupos tridimensionales o racimos papilares de células con núcleos dilatados, y, frecuentemente, citoplasma vacuolado ( fig. 5-14). Son habituales los neutrófilos intracitoplasmáticos. Si las células tumorales contienen grandes vacuolas citoplásmicas y van asociadas con cuerpos de psamoma, está justificada la sospecha de carcinoma seroso. La presencia de células de adenocarcinoma sobre un fondo limpio o con una morfología inusual que no es típica de un tumor uterino primario aumenta la posibilidad de enfermedad metastásica (fig. 5-15). El diagnóstico de células endometriales atípicas se usa al percibir racimos de células endometriales que destacan por una leve dilatación nuclear, citoplasma vacuolado o neutrófilos citoplásmicos. En caso de que no pueda determinarse si el origen de las células atípicas es endocervical o endometrial, se utiliza el diagnóstico de «células glandulares atípicas no especificadas (NOS)» o «células glandulares atípicas sugestivas de neoplasia».

Otros El diagnóstico de «células endometriales en una mujer de 40 años o más» se usa en caso de identificar células glandulares o del estroma endometrial exfoliadas de aspecto benigno en una muestra para citología cervical de una mujer de 40 años o más. El sistema Bethesda 2001 estableció el corte por edad debido a que el laboratorio suele desconocer los datos menstruales, el estado menopáusico, el tratamiento hormonal y los factores clínicos de riesgo. En caso de mujeres premenopáusicas asintomáticas, no se recomiendan mayores estudios. No obstante, sí se recomienda la extracción de una muestra de endometrio en las mujeres premenopáusicas sintomáticas y en todas las mujeres posmenopáusicas (7).

Pruebas auxiliares A partir del estudio ALT (ASCUS LSIL Triage) ( 8) y la publicación de las «Directrices de consenso para el tratamiento de mujeres con anomalías cervicales citológicas» de la American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP), la prueba del VPH se realiza de manera rutinaria. En un principio, el único test disponible comercialmente para el VPH era el Hybrid Capture II, de Digene, que poseía el valor adicional de ser la prueba realizada en el estudio ALT. Con el paso del tiempo, han aparecido en el mercado varias pruebas diferentes que utilizan distintas metodologías.

Figura 5-14

Carcinoma de endometrio. Racimos papilares tridimensionales de células con núcleos dilatados (tinción de

Papanicolau).

Figura 5-15 Carcinoma metastásico. Células de adenocarcinoma en un fondo sin inflamación y necrosis plantean la posibilidad de diseminación desde un foco extrauterino (tinción de Papanicolau).

Algunas son pruebas directas del VPH, como la hibridación in situ (ISH, in situ hybridization), mientras que otras se basan en marcadores indirectos como p16INK4A y ProEx C. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) es la prueba de referencia tradicional para la detección del

VPH, y dos pruebas de Roche, disponibles actualmente en Europa, están pendientes de la aprobación por parte de la FDA en Estados Unidos. Hybrid Capture II (HC2), de Digene, ha sido aprobado por la FDA para su uso en la clasificación de pacientes con diagnóstico de ASC-US mediante citología cervical y para la clasificación de pacientes de más de 30 años con citología cervical negativa (8). Es posible realizar la prueba sobre muestras cervicales o en muestras en base líquida para citología cervical. El método implica la hibridación de la sonda del ARN genómico completo del VPH con el ADN de la muestra, seguida de la captura sobre una fase sólida y la detección mediante quimioluminiscencia. El umbral aprobado por la FDA para un resultado positivo es de 1,0 RLU/PC (relación unidad relativa de luz/control positivo presente en la muestra), que corresponde a aproximadamente 1 pg/ml o 5 000 copias de ADN de VPH por pozo de prueba (9). El HC2 utiliza dos sondas de ARN, una para los tipos de VPH de bajo riesgo (6, 11, 42, 43 y 44) y otra para los tipos de VPH de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68). Sólo tiene utilidad clínica la prueba del VPH de alto riesgo, porque el VPH de bajo riesgo no posee potencial oncógeno. Desde la creación de la HC2, el VPH-68 se ha reclasificado como categoría de bajo riesgo, mientras que el VPH-66 se considera ahora de alto riesgo. Aunque la sonda de alto riesgo no evalúa directamente el VPH-66, los estudios han demostrado que lo detecta mediante reactividad cruzada. Una de las principales críticas al HC2 es su reducida especificidad debida a fenómenos de reactividad cruzada, que aporta en contrapartida un aumento de la sensibilidad clínica. Como se ha visto en el caso del VPH-66, la reactividad cruzada permite la detección de tipos de VPH que actualmente no se consideran de alto riesgo. Se ha informado de resultados positivos de VPH de alto riesgo obtenidos con la prueba HC2 en muchas pacientes sin signos de displasia histológica o citológica. El HC2 produce falsos positivos causados por reactividad cruzada o fuga de señal. De Cremoux et al. informaron de una tasa de falsos positivos del 6,2 %, debiéndose el 1,9 % a reactividad cruzada y el 4,3 % a fuga de señal (10) . La reactividad cruzada con ADN de VPH de alto riesgo se produce en casos que poseen cargas muy elevadas de VPH de bajo riesgo; con cargas elevadas de VPH de alto riesgo se produce una reactividad cruzada similar con los tipos de bajo riesgo. Además, en casos de cargas virales elevadas, la señal quimioluminiscente ha producido también falsos positivos en muestras contiguas debido a la fuga de la señal. En la actualidad, los resultados de HC2 se interpretan como positivos o negativos en función del corte establecido de 1,0 RLU/PC. Aunque la prueba HC2 ha demostrado que permite una buena reproductibilidad entre laboratorios, esta reproductibilidad es escasa cerca del punto de corte de 1,0 RLU/PC (11) . En un importante número de casos con resultados de HC2 positivos próximos al punto de corte, los análisis de PCR resultaron negativos para el VPH (12). Este

hecho abogaría en favor de la creación de una categoría limítrofe cuando se informe de resultados de HC2 en casos próximos al punto de corte que representen un falso positivo. Se dispone también de otras pruebas basadas en portaobjetos, como la hibridación in situ, p16INK4A y ProEx C, pero estas pruebas carecen de la amplia validación del HC2, de Digene. Algunos estudios restringidos que han comparado Ventana HPV ISH con Digene HC2 han demostrado la insuficiente sensibilidad de HPV ISH para reemplazar al HC2 en la clasificación de ASC-US (4,5). Las pruebas destinadas a la detección del cáncer o su clasificación deben ser muy sensibles y poseer un índice bajo de falsos negativos y un elevado valor predictivo negativo.

Análisis automatizado La principal motivación subyacente a la creación de sistemas de análisis automatizado fue el incremento de la productividad y la mejora de la calidad. Tanto ThinPrep como SurePath poseen sistemas de digitalización que pueden usarse con sus preparados de base líquida. El ThinPrep Imaging System fue aprobado por la FDA en 2003 para la revisión dual de las muestras de citología cervical con ThinPrep. Una vez que el sistema de digitalización muestra el portaobjetos en pantalla, el citotecnólogo revisa 22 campos visuales seleccionados. Si observa alguna célula anómala, el citotecnólogo vuelve a visualizar manualmente el portaobjetos. Los estudios han demostrado que el sistema ThinPrep posee igual o mayor sensibilidad que el examen manual para la detección de LSIL y HSIL, así como una mayor especificidad para el diagnóstico de HSIL (15). El BD FocalPoint Slide Profiler ha sido aprobado por la FDA para la evaluación primaria de muestras de citología cervical convencional o SurePath. Funciona como instrumento de categorización, lo que permite archivar la parte de las muestras que no necesitan revisión posterior por parte de un citotecnólogo, así como identificar aquellas que es probable que contengan anomalías significativas y requieren revisión posterior. El BD FocalPoint GS Imaging System es un nuevo sistema de visualización guiada que también se usa en combinación con el Slide Profiler. El sistema de visualización guiada dirige al citotecnólogo a los campos visuales que contienen áreas anómalas detectadas en el análisis de la imagen.

Lesiones glandulares del cuello uterino Terminología Se han utilizado distintos términos para describir las lesiones glandulares preinvasivas del cuello del útero, como atipia, displasia y adenocarcinoma in situ. A diferencia de las lesiones escamosas cervicales, la displasia glandular cervical es una entidad controvertida y mal definida. Las lesiones glandulares que muestran algunas, pero no todas, las características del adenocarcinoma in situ, se han asociado al adenocarcinoma in situ y al invasivo, pero no hay un acuerdo uniforme en cuanto a los criterios de diagnóstico, las implicaciones clínicas, la prevalencia y el índice de progresión de estas

lesiones (16).

Adenocarcinoma in situ El diagnóstico histológico del adenocarcinoma in situ (ACIS) requiere la existencia de cambios displásicos inequívocos, que se manifiestan habitualmente por una basofilia de escasa potencia, hipercromasia nuclear con cromatina granular fina o gruesa, residuos nucleares cariorrécticos o apoptóticos, figuras mitóticas apicales y pérdida de polaridad (que puede ser sutil) (fig. 5-16). Las glándulas afectadas muestran una arquitectura lobular más pronunciada que las glándulas endocervicales adyacentes no afectadas, pero no hay infiltración irregular en el estroma. Es habitual la afectación parcial de las glándulas. Recientemente, se ha descrito una forma superficial de ACIS en la mucosa columnar superficial, que se caracteriza por alteraciones citológicas similares, pero la atipia es menos pronunciada. Se cree que esta lesión se produce con mayor frecuencia en las mujeres más jóvenes (por término medio, 26 años) y, por ello, se ha interpretado como una forma «precoz» de ACIS (17). Varios procesos se confunden con el ACIS, incluida la metaplasia tubárica o tubaricoendometrial, la endometriosis y las células endocervicales reactivas, así como una serie de alteraciones endocervicales que no necesariamente representan un proceso reactivo (18). Con frecuencia, estas últimas alteraciones plantean la mayor dificultad diagnóstica, y se clasifican en función de la anomalía presente: hiperplasia glandular endocervical, mucosa endocervical mitóticamente activa, mucosa endocervical estratificada y metaplasia oxifílica atípica.

Figura 5-16

Adenocarcinoma cervical in situ. El carcinoma in situ muestra hipercromasia nuclear, estratificación, cromatina irregular y figuras mitóticas apicales. A la derecha, se ve una glándula endocervical normal.

En los últimos años, se ha recurrido al uso de biomarcadores, especialmente una combinación de Ki-67 y p16, para realizar el diagnóstico diferencial del ACIS. Por norma general, la expresión potente y diseminada de p16 en combinación con el aumento de Ki-67 se asocia con mayor frecuencia al ACIS, mientras que una expresión débil o focalizada de p16 con o sin aumento de Ki67 es más característica de una imitación de ACIS (19). Se producen excepciones, por lo que es importante ser plenamente conscientes de los diferentes patrones de expresión de estos marcadores en las lesiones individuales, a fin de evitar la sobreinterpretación teniendo en cuenta únicamente los patrones de tinción (20).

Figura 5-17 Adenocarcinoma cervical invasivo. Las glándulas profundamente infiltradas presentan un contorno irregular y están rodeadas por un estroma edematoso. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Adenocarcinoma invasivo El diagnóstico del adenocarcinoma cervical invasivo resulta muy difícil en las lesiones tempranas o superficialmente invasivas, así como en muestras para biopsia limitadas (superficiales). A diferencia del carcinoma cervical escamoso, la invasión no se asocia a una reacción importante del estroma; en estos casos, la identificación de la invasión se basa en la presencia de una irregularidad glandular importante, en un patrón de

infiltración glandular y en la presencia de estructuras glandulares neoplásicas complejas, dilatadas y profundas en las criptas endocervicales normales (fig. 5-17). Debido a las dificultades para el diagnóstico de las lesiones invasivas tempranas, el concepto de adenocarcinoma microinvasivo no goza de la misma aceptación que el de carcinoma de células escamosas microinvasivo; no obstante, la mayor parte de los médicos consideran una profundidad máxima de invasión de 3 mm con márgenes negativos y ausencia de invasión linfovascular como el límite máximo para la consideración de un tratamiento conservador. Las mediciones se realizan desde la superficie y se expresan en milímetros. El adenocarcinoma invasivo de tipo normal o endocervical representa de un 60 % a un 70 % de los adenocarcinomas cervicales. Hay dos variantes, adenoma malignum (adenocarcinoma de desviación mínima) y adenocarcinoma villoglandular, que son muy poco frecuentes pero suscitan frecuentes problemas de diagnóstico. Otros subtipos histológicos son el carcinoma seroso, el de células claras, el endometrioide, el mesonéfrico, el de tipo intestinal, el basal adenoide, el quístico adenoide y el neuroendocrino (4,5). Sólo se comentarán aquellos con problemas clínicos distintivos o de diagnóstico diferencial que afectan al pronóstico o al tratamiento.

Carcinoma de desviación mínima (adenoma malignum) Este tumor, que se caracteriza por un aspecto histológico engañosamente benigno, está presente en menos del 10 % de todos los adenocarcinomas cervicales. Las pacientes presentan sangrado irregular, dilatación cervical difusa o secreción de moco vaginal. Se ha informado de una relación con el síndrome de Peutz-Jeghers (21). Se han dado casos en un abanico de edades muy amplio, pero prácticamente todas las pacientes son mayores de 20 años. Microscópicamente, el tumor se caracteriza por glándulas quísticamente dilatadas, irregulares (en forma de garra) con atipia citológica mínima y reacción estromal mínima (fig. 5-18). El diagnóstico es más fácil de determinar mediante la atenta búsqueda de focos de atipia citológica, reacción estromal o adenocarcinoma de tipo convencional. Este tumor sustituye al tejido endocervical normal y al glandular del endometrio, e imita una metaplasia mucinosa en los raspados del útero y la biopsia. La tinción intracitoplasmática del antígeno carcinoembrionario (CEA, carcinoembryonic antigen) es útil en algunos casos, pero no todos estos carcinomas (adenoma malignum) son positivos a CEA, y, en algunas ocasiones, el CEA se expresa en glándulas endocervicales normales, aunque normalmente sólo a lo largo de la superficie (glucocáliz). Estos carcinomas no presentan tinción de p16.

Carcinoma villoglandular Este tumor afecta sobre todo a mujeres jóvenes, y se caracteriza por un patrón

arquitectónico de crecimiento villoglandular y un bajo grado nuclear. Tiene un buen pronóstico, pero sólo si es exofítico con invasión mínima o inexistente (fig. 5-19). Se ha informado de una asociación con el VPH, y puede ser positivo a p16.

Carcinoma de células claras El carcinoma de células claras aparece tanto en mujeres jóvenes (exposición dietiestilbestrol in utero) como en mujeres de más edad, y puede localizarse en ectocérvix (asociado normalmente con la exposición al dietiestilbestrol) o en endocérvix. Se observan varios patrones, incluidos tubuloquístico, glandular, sólido papilar (21).

a el el y

Carcinoma mesonéfrico Los residuos mesonéfricos pueden desarrollar hiperplasia y carcinoma; es frecuente observar un espectro de estas modificaciones en los carcinomas (21). Los carcinomas suelen presentar una importante dificultad de diagnóstico debido a su situación profunda y lateral en el cuello uterino. A veces no hay componente superficial. En los carcinomas se observan patrones ductales, reticulares, tubulares, sólidos y fusiformes. La mayoría son de grado nuclear bajo a moderado, por lo que en algunos casos resultan difíciles de distinguir de la hiperplasia mesonéfrica florida. La distinción suele basarse en la falta de arquitectura lobular y de patrón de infiltración. El diagnóstico de adenocarcinoma mesonéfrico de grado alto se basa en la identificación de túbulos mesonéfricos residuales normales o hiperplásicos, con su material lumínico eosinófilo característico. El pronóstico es incierto debido al limitado número de casos, pero probablemente sea similar al del adenocarcinoma endocervical normal. Se desconoce si estos tumores están asociados al VPH, y en su mayoría son negativos al p16.

Figura 5-18

Adenocarcinoma de desviación mínima (adenoma malignum). Glándulas mucinosas grandes e irregulares muestran habitualmente características citológicas leves o mínimamente atípicas. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Carcinoma neuroendocrino El carcinoma neuroendocrino, en sus variantes de células grandes y de células pequeñas, es el responsable de menos del 5 % de todos los carcinomas cervicales. Estos tumores son muy agresivos y, aunque a veces se presentan en forma de pequeñas lesiones, la mayoría son profundamente invasivos. Muestran las características habituales del carcinoma neuroendocrino, siendo habituales los índices mitóticos elevados y la necrosis (fig. 5-20) . El carcinoma neuroendocrino se asocia frecuentemente con ACIS, HSIL y adenocarcinoma cervical invasivo convencional. La mayoría albergan un VPH-18 y son positivos a p16. Con poca frecuencia se produce un carcinoma neuroendocrino bien diferenciado (carcinoide) en el cuello del útero; en este caso, el pronóstico puede ser mejor. Debe excluirse siempre la metástasis.

Figura 5-19 Adenocarcinoma villoglandular cervical. Las vellosidades alargadas y estilizadas están revestidas por un epitelio bien diferenciado con un patrón de crecimiento exofítico. Este tumor se asocia a un buen pronóstico, ya que no hay invasión del estroma cervical o ésta es mínima. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Carcinoma basal adenoide (epitelioma basal adenoide) El carcinoma adenoide de células basales (epitelioma) se produce en mujeres de edad avanzada, posmenopáusicas (promedio de edad de 65 años). La mayor parte son asintomáticos, y el tumor se descubre durante la evaluación de un frotis de Papanicolau atípico. Con frecuencia, está asociado a una HSIL. El cuello del útero suele ser normal en el examen físico y colposcópico. El tumor es citológicamente blando (suele tener aspecto de «carcinomas de células escamosas blando») y presenta diferenciación basaloide, adenoide y escamoide. Las áreas adenoides están compuestas por pequeños túbulos estrechamente apiñados, en ocasiones con secreciones intralumínicas reminiscentes de túbulos mesonéfricos (fig. 5-21). Habitualmente no hay respuesta estromal. Las figuras mitóticas son infrecuentes o inexistentes. El tumor tiene un pronóstico favorable, a diferencia del adenocarcinoma cervical, de cuyo patrón quístico adenoide es necesario distinguirlo (21) . El pronóstico asociado al carcinoma basal adenoide es extremadamente favorable, y por ello se prefiere el término diagnóstico de epitelioma basal adenoide.

Figura 5-20

Carcinoma neuroendocrino cervical. Las células malignas con elevado índice mitótico se disponen siguiendo un patrón de crecimiento laminar. La necrosis suele estar presente en estos tumores clínicamente agresivos.

Carcinoma quístico adenoide A diferencia del carcinoma basal adenoide (epitelioma), el carcinoma quístico adenoide es una neoplasia clínicamente agresiva. Se compone de nidos agujereados que contienen material hialino eosinófilo en el interior de los lúmenes de las glándulas, asemejándose al carcinoma quístico adenoide de las glándulas salivares.

Localización del adenocarcinoma primario frente al metastásico Quizá resulte difícil distinguir el adenocarcinoma primario de endometrio y el adenocarcinoma primario endocervical en las muestras de raspado y biopsia, especialmente si no hay una lesión precursora. Cuando las evaluaciones clínica e histológica no consiguen identificar claramente un carcinoma como cervical o de endometrio, suele resultar útil un panel inmunohistoquímico que incluye varios marcadores, como receptores de estrógenos (ER, estrogen receptors), receptores de progesterona (PgR, progesterone receptors), vimentina, CEA y p16 (19,22,23). Usando este panel concreto (tabla 5-4), las proliferaciones glandulares positivas a ER/PgR, positivas a vimentina, negativas a CEA y negativas a p16 tienen casi siempre su origen en el endometrio (fig. 5-22), mientras que aquellas que son negativas a ER y PgR, negativas a vimentina, positivas a CEA y positivas a p16 es muy probable que tengan un origen endocervical (fig. 5-23). No obstante, puede producirse una sobreexpresión de p16 en otros carcinomas independientes del estado del VPH, incluido el carcinoma seroso uterino (así como el cervical). La distinción entre estos dos lugares de origen se basa en si un patrón de tinción fuerte con p16 es focal o difuso en un caso concreto, y por esta razón este patrón de reactividad es más útil en secciones de tejido completo. En las muestras limitadas, como las que se encuentran en las muestras

de raspados y biopsias de rutina, estos patrones resultan engañosos.

Figura 5-21 Carcinoma basal adenoide

(epitelioma). Esta variante de adenocarcinoma cervical se caracteriza por la presencia de nidos de células escamosas y basaloides blandas. Suele existir una lesión intraepitelial escamosa en la mucosa superior. Generalmente, se denomina epitelioma basal adenoide porque tiene un pronóstico muy favorable. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Carcinoma metastásico Los lugares de origen más frecuentes para los carcinomas metastásicos presentes en los raspados uterinos son la mama, el estómago, el ovario y el colon. La mayoría de las pacientes tienen una historia previa de carcinoma, y la metástasis no es la primera manifestación de la enfermedad. Los linfomas y los melanomas, aunque poco frecuentes, continúan planteando problemas de diagnóstico cuando aparecen en esta ubicación como consecuencia de su mimetismo con el carcinoma o el sarcoma no diferenciados. El uso de un panel básico para tumores no diferenciados y de un umbral bajo para la sospecha de metástasis evitará la mayoría de los errores de clasificación.

Figura 5-22 Adenocarcinoma endometrial (A). El adenocarcinoma de endometrio suele ser positivo a ER/PgR (B), neg ativo a p16 (C) y positivo a vimentina (D).

Tumores mesenquimales En el cuello del útero se producen tumores del estroma y de los músculos lisos; son parecidos a sus equivalentes uterinos más habituales. Aunque la vagina es su ubicación más habitual, también puede producirse un rabdomiosarcoma embrionario en el cuello del útero. A diferencia del rabdomiosarcoma vaginal, que es más frecuente en las niñas, e l rabdomiosarcoma cervical tiende a manifestarse en mujeres jóvenes. La mayor parte de estos tumores son embrionarios, pero también se observan variantes fusiformes y alveolares.

Tumores mixtos epiteliales y mesenquimales Los mismos tumores mixtos epiteliales y mesenquimales que se producen en el cuerpo del útero se manifiestan en el cuello uterino. Tienden a mostrar la misma demografía de pacientes que sus análogos uterinos, pero los adenosarcomas cervicales suelen aparecer a una edad más temprana (24). La mayoría aparecen durante la edad reproductora, con sangrado anómalo y pólipos recurrentes. Los datos son limitados, pero parece que la mayoría tienen un pronóstico más favorable, debido posiblemente a la detección precoz y al bajo estadio de la enfermedad en la mayoría de las pacientes. En el caso de los tumores que afectan al cuerpo uterino, la profundidad de la invasión y el excesivo crecimiento sarcomatoso son indicadores de un pronóstico adverso.

Figura 5-23

Adenocarcinoma endocervical (A). A diferencia del adenocarcinoma endometrial (v. figura 5-22), el adenocarcinoma endocervical suele ser negativo a Er/PgR (B), negativo a vimentina (C) y positivo a p16 (D).

Otros tumores En el cuello del útero aparecen también otras neoplasias. Entre éstas, se incluye el sarcoma alveolar de partes blandas, el rabdomiosarcoma y los tumores de las vainas nerviosas. Parece que los sarcomas alveolares de partes blandas del aparato reproductor femenino tienen mejor pronóstico que los que aparecen en otras ubicaciones. En la región cervicovaginal se dan también tumores del saco vitelino. El melanoma, el linfoma y la leucemia suelen afectar al cuello del útero de forma secundaria, bien como metástasis o bien en el escenario de una enfermedad generalizada (18).

Vagina Lesiones escamosas de la vagina Lesión intraepitelial escamosa Las lesiones preneoplásicas de la vagina se denominan neoplasia intraepitelial vaginal (VAIN, vaginal intraepithelial neoplasia) y van del grado 1 al 3. Al igual que en el cuello del útero, el condiloma y VAIN 1 se corresponden con LSIL y VAIN 2 y VAIN 3 se corresponden con HSIL. Las LSIL y HSIL de la vagina tiene las mismas características morfológicas que las del cuello del útero. Las LSIL se confunden con la papilomatosis vaginal, que muestra arquitectura papilar, paraqueratosis y halos citoplasmáticos. Sin embargo, la papilomatosis carece de acantosis significativa y de atipia nuclear. Las HSIL se confunden también con atrofia y metaplasia escamosa inmadura, pero se distingue

fácilmente por la carencia de atipia nuclear en estas dos últimas.

Carcinoma de células escamosas No es frecuente el carcinoma de células escamosas primario en la vagina. El SCC vaginal se produce con mayor frecuencia como resultado de una afectación secundaria por extensión a partir del cuello del útero o la vulva. Las características morfológicas son las mismas que en el caso del cuello uterino. En pacientes con adenosis vaginal, es posible confundir una metaplasia escamosa inmadura que afecte a zonas de adenosis con un SCC invasivo, pero ambas entidades se distinguen fácilmente por la ausencia de atipia citológica y de respuesta desmoplásica en el proceso benigno.

Figura 5-24 Adenocarcinoma de células claras vaginal. En esta muestra de carcinoma de células claras, las láminas de células malignas con citoplasma claro sustituyen en gran medida al tejido normal.

Lesiones glandulares de la vagina El adenocarcinoma de células claras es la lesión glandular maligna más habitual en la vagina, seguida por los subtipos endometrioide, mucinoso y mesonéfrico. Estos últimos subtipos histológicos se producen predominantemente en las mujeres perimenopáusicas.

Adenocarcinoma de células claras El carcinoma de células claras de la región cervicovaginal se relaciona claramente con la exposición del útero al dietilestilbestrol (DES), y su incidencia ha disminuido a medida que se ha reducido el uso de este teratógeno. Suele producirse en combinación con adenosis. Aunque la parte superior de la vagina es el lugar más afectado en las mujeres expuestas a DES, en las mujeres no expuestas el lugar más afectado es el cuello del útero. El aspecto es el mismo que en el caso del ovario (fig. 5-

24). El pronóstico se determina en función del tamaño del tumor, la profundidad de la invasión y la afectación de los ganglios linfáticos.

Adenosis La presencia de epitelio glandular en la vagina se denomina adenosis. La adenosis muestra un epitelio análogo al endocervical mucinoso o un epitelio tuboendometrioide. Frecuentemente es asintomática, pero puede detectarse en un examen colposcópico. La adenosis atípica, que muestra una atipia citológica y arquitectónica, se observa frecuentemente en combinación con el adenocarcinoma de células claras.

Pólipo fibroepitelial estromal El pólipo fibroepitelial estromal es una lesión polipoide exofítica, normalmente pequeña, que se produce en mujeres en edad reproductora, sobre todo en la vagina, pero también en la vulva y el cuello del útero. Casi una tercera parte aparecen durante el embarazo. Los pólipos suelen formarse en la pared anterior, y su tamaño oscila entre los 0,5 cm y los 4,0 cm. Histológicamente, se caracterizan por pequeñas células fusiformes y grandes células multinucleadas en forma de estrella en un estroma mixoide (fig. 5-25). Las figuras mitóticas son prominentes y pueden despertar la sospecha de un proceso maligno. Sin embargo, los pólipos fibroepiteliales del estroma se diferencian del sarcoma botrioides por la ausencia de una capa de cámbium.

Figura 5-25 Pólipo

fibroepitelial estromal. Las células atípicas del estroma (detalle) pueden asemejarse a un tumor maligno, pero éste es un proceso benigno, probablemente reactivo. Aunque la lesión se extiende al epitelio superficial, no hay condensación celular (que forme la denominada «capa de cámbium») en la superficie; la ausencia de una capa de cámbium ayuda a distinguir esta lesión del sarcoma botrioides en una muestra limitada (v. fig. 5-26). Este pólipo se produce sobre todo en la vagina, pero también puede observarse en la vulva y en el cuello del útero.

Sarcoma botrioides El rabdomiosarcoma embrionario es el sarcoma vaginal más frecuente. Se produce casi siempre en niñas (incluso de corta edad), pero se ha informado de algunos casos en mujeres jóvenes y posmenopáusicas. Los tumores se presentan en forma de masas vaginales polipoides que, frecuentemente, sobresalen a través del introito y son variables en tamaño, que oscila de los 0,2 cm a los 12 cm. Microscópicamente, el tumor se compone de células pequeñas (de forma pequeña a ovalada) o fusiformes, rodeadas de un estroma mixoide edematoso (fig. 5-26) . Se observa una capa de cámbium celular de una densidad característica en la zona subepitelial. Hay presencia de rabdomioblastos (células estriadas), pero pueden estar dispersos o mal definidos. La identificación de los rabdomioblastos se facilita mediante la inmunotinción para miogenina o Myo-D1. El tratamiento preferido para el sarcoma botrioides es la escisión local amplia y la quimioterapia de combinación. La estadificación en niñas se basa en la clasificación del colectivo Intergroup Rhabdomyosarcoma Study; en las mujeres adultas se estadifica según el sistema TNM y FIGO. La mayoría de los

rabdomiosarcomas de la región vulvovaginal son de tipo embrionario, pero hay tumores poco frecuentes de tipo alveolar que poseen un peor pronóstico.

Figura 5-26

Sarcoma botrioides (rabdomiosarcoma embrionario). A) Patrón de crecimiento botrioide del rabdomiosarcoma embrionario cervical (por cortesía del Dr. Matthew Quick). B) Las células en forma de estrella situadas en el estroma mixoide están más condensadas por debajo del epitelio superficial, formando una capa de cámbium característica. C) Pequeñas células con núcleos hipercromáticos salpicadas por células más grandes con citoplasma eosinofílico más abundante.

Melanoma El melanoma es la segunda neoplasia maligna más frecuente de las que se producen en la vagina (por detrás del carcinoma de células escamosas). Las pacientes afectadas suelen rondar los 60 años y presentan sangrado vaginal. La mayoría de las lesiones, aunque no todas, son pigmentadas, nodulares o planas, y miden de 2 cm a 3 cm en el momento del diagnóstico; puede haber ulceración. El lugar de aparición más habitual es la pared anterior del tercio inferior de la vagina. El diagnóstico es difícil en biopsias pequeñas, debido a que frecuentemente no hay un componente in situ o diseminación pagetoide. Las lesiones de células epitelioides se asemejan a veces al carcinoma, mientras que las lesiones de células fusiformes se confunden con un sarcoma. Para establecer un diagnóstico suele ser necesario el uso de tinciones inmunohistoquímicas para los marcadores del melanoma. Es pronóstico es desfavorable.

Nódulo postoperatorio de células fusiformes En el interior de la vagina se producen una serie de procesos reactivos, especialmente después de una operación quirúrgica. Este tipo de lesiones están compuestas por una proliferación celular de células fusiformes que se asemeja a un proceso neoplásico. Esta lesión se ha denominado nódulo postoperatorio de células fusiformes.

Vulva Lesiones vulva res de células escamosas Terminología De igual modo que ocurre en el caso del cuello del útero, se utilizan distintos sistemas terminológicos para describir las lesiones preneoplásicas que afectan a la vulva (25) (tabla 5-5). Estos sistemas se parecen a los utilizados para el cuello uterino. La lesión intraepitelial vulvar de bajo grado (LVIL, low-grade vulvar intraepithelial lesion) se corresponde con el condiloma acuminado y VIN 1, mientras que la lesión intraepitelial vulvar de alto grado (HVIL, high-grade vulvar intraepithelial lesion) se corresponde con VIN 2, VIN 3 y el carcinoma in situ. La principal diferencia reside en la graduación de VIN. La última clasificación de la Organización Mundial de la Salud (2003) graduó las VIN en una escala de 1 a 3, subdividiendo VIN 3 en un tipo clásico y un tipo simple. Por el contrario, la International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD) decidió, en 2004, eliminar la categoría VIN 1 y suprimir la graduación de VIN. Esta decisión se basó en la ausencia de pruebas de que los condilomas —que eran la razón de ser de la mayoría de lesiones VIN 1— progresen a carcinomas, y de la ausencia de reproducibilidad interobservador para el diagnóstico de VIN 1 o para la diferenciación entre VIN 2 y VIN 3 (26). La ISSVD conservó la distinción entre VIN clásica y VIN simple (diferenciada). Debido a esta variabilidad en la terminología, es mejor que el patólogo especifique qué sistema terminológico está usando, especialmente si el diagnóstico es de «neoplasia intraepitelial vulvar (VIN)», sin ninguna otra especificación.

Neoplasia intraepitelial vulvar El sistema de dos niveles análogo a Bethesda resulta una forma sencilla de considerar las lesiones precursoras de la vulva. Las LVIL son, en su gran mayoría, condilomas acuminados asociados a los tipos 6 y 11 de bajo riesgo del VPH (fig. 5-27). Los condilomas planos son poco frecuentes en la vulva, pero pueden estar asociados al VPH de alto riesgo. Los pólipos fibroepiteliales (acrocordones) y la mucosa himenal se confunden con los condilomas exofíticos. Una atipia inflamatoria no específica o la psoriasis pueden diagnosticarse erróneamente como condilomas planos.

Figura 5-27 Condiloma. Los condilomas exofíticos son frecuentes en la vulva y están asociados a los tipos 6 y 11 del VPH de bajo riesgo.

Las HVIL se subdividen en dos tipos principales de VIN 3: VIN clásica (bowenoide) y VIN simple (diferenciada). Estos dos tipos de VIN 3 destacan las dos diferentes vías —relacionadas con el VPH y no relacionadas con el VPH— que conducen al desarrollo del carcinoma vulvar de células escamosas. Se identifican VPH de alto riesgo en un 53 % a un 90 % de los casos de VIN 3 clásica, siendo el VPH-16 el tipo más habitual (27). No obstante, también se han identificado casos de VPH-18, 31, 33, 35, 51, 52 y 68 en VIN clásicas (28). Por el contrario, el VPH se identifica con poca frecuencia en las VIN simples (28). Habitualmente, las VIN clásicas son multicéntricas, con extensión al perineo y afectación del cuello del útero y de la vagina. Hay tres patrones o subtipos de VIN clásicas: verrugosas, basaloides y pagetoides. El patrón verrugoso se caracteriza por coilocitosis prominente o arquitectura verrugosa (fig. 5-28), mientras que e l basaloide está más escasamente diferenciado (fig. 5-29). La atipia afecta a dos tercios o más del epitelio y destaca por su desorganización, células con índices núcleocitoplasma elevados, núcleos oscuros e irregulares y numerosas figuras mitóticas, incluidas formas anómalas. Suelen existir células disqueratóticas y las células displásicas

profundizan frecuentemente en las glándulas pilosebáceas, por lo que es posible confundirlo con un carcinoma invasivo. El subtipo pagetoide es poco frecuente, pero es importante saber reconocerlo, porque se confunde fácilmente con una enfermedad de Paget extramamaria. Para distinguir estas dos entidades, se necesitan tinciones especiales ya que, histológicamente, ambas se caracterizan por células individuales y racimos de células de citoplasma pálido que afectan al epitelio escamoso de la vulva. Las VIN simples se localizan en la vulva, normalmente adyacentes a áreas de carcinoma invasivo en las pacientes de avanzada edad. Es poco frecuente que se identifique previamente (29). Las modificaciones morfológicas de las VIN simples son sutiles, y se caracterizan por atipia nuclear de la capa de células basales y expansión de la capa basal en forma de estrías reticulares estrechas y alargadas que se van ramificando (fig. 5-30). La maduración también es anómala, como demuestra la presencia de querati-nocitos alargados con núcleos grandes y polimórficos, y de abundante citoplasma claramente eosinófilo en las capas media a superficial. Estos queratinocitos anómalos se extienden también a la capa basal y afectan a las estrías reticulares (29). El espesor del epitelio es variable y puede ser atrófico o acantótico (es decir, engrosado). El diagnóstico diferencial para las VIN simples incluye liquen escleroso con hiperplasia escamosa y otras afecciones dermatológicas benignas, como liquen simple crónico, psoriasis, dermatitis espongiótica y vulvitis por Candida.

Figura 5-28 VIN clásica de

tipo verrugoso. En la superficie, se aprecia una coilocitosis prominente sobre una atipia grave que afecta a las dos terceras partes del epitelio subyacente.

Figura 5-29

VIN clásica de tipo basaloide. Células oscuras con índice núcleo-citoplasma elevado y núcleos irregulares que afectan al espesor total del epitelio escamoso.

El liquen escleroso se considera un factor de riesgo para el desarrollo del carcinoma vulvar de células escamosas, y es probable que participe en la vía independiente del VPH. El liquen escleroso es negativo al VPH, y se identifica con mayor frecuencia en combinación con una VIN simple que con una VIN clásica (4,5).

Carcinoma de células escamosas Los carcinomas de células escamosas invasivos primarios localizados en la vulva se subdividen en dos tipos principales: carcinoma de células escamosas convencional y carcinoma verrugoso. Los carcinomas de células escamosas convencionales muestran diferentes patrones de crecimiento, incluidos verrugoso, basaloide y queratinizante (fig. 5-31). Los carcinomas de células escamosas invasivos de características verrugosas o basaloides se asocian habitualmente a VIN clásicas y VPH de alto riesgo, mientras que los carcinomas de células escamosas queratinizantes y bien diferenciados se asocian con mayor frecuencia a VIN simples (27).

Figura 5-30 VIN simple. Queranocitos anómalos con abundante citoplasma claramente eosinófilo que afectan a las capas media a superficial y se extienden en forma de estrías reticulares alargadas, que se van ramificando.

Figura 5-31 Carcinoma vulvar de

células escamosas convencional queratinizante. En el examen microscópico, se aprecia cómo nidos de células tumorales bien diferenciadas invaden el estroma en for ma de sierra.

El carcinoma verrugoso es una variante especial y poco frecuente del carcinoma de células escamosas, caracterizado por su crecimiento lento y su mínimo potencial metastásico. Es típicamente exofítico, bien delimitado y se compone de frondas hiperqueranocíticas de epitelio escamoso citológicamente blando. La conexión con el estroma subyacente consiste característicamente en un límite pujante con inflamación crónica asociada (fig. 5-32).

Figura 5-32

Carcinoma vulvar verrugoso. A) Pieza de vulvectomía que muestra un tumor verrugoso exofítico. B) Tumor exofítico con frondas hiperqueranocíticas de epitelio escamoso blando y bien diferenciado, con un límite pujante sobre el estroma subyacente.

Quiste de Bartolino El quiste del conducto de Bartolino es el desarrollo quístico más frecuente en la vulva. Se produce en la parte posterior del vestíbulo vulvar. La extirpación suele reservarse para aquellas lesiones que no responder al tratamiento conservador. No obstante, algunos investigadores recomiendan la extirpación de los quistes de la glándula de Bartolino para descartar la posibilidad de un adenocarcinoma cuando los quistes o abscesos se producen en pacientes de más de 40 años. El revestimiento quístico suele ser variable: suele estar presente un epitelio mucinoso análogo al endocervical, escamoso y transicional. La presencia de atipia, estratificación celular y figuras mitóticas es una característica preocupante, por lo que es imprescindible realizar un examen patológico completo de la totalidad de la pared quística para descartar un carcinoma.

Adenocarcinoma de la glándula de Bartolino Aunque poco frecuente, esta neoplasia afecta a mujeres de 50 años en adelante. La impresión clínica suele ser la de un quiste del conducto de Bartolino. Los tipos histológicos incluyen adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas,

carcinoma quístico adenoide y tipos híbridos. Una zona de transición a la glándula de Bartolino adyacente confirma el diagnóstico. Aproximadamente un 20 % de las pacientes presenta metástasis a los ganglios linfáticos de la ingle isolateral en el diagnóstico inicial.

Pólipo fibroepitelial estromal Los pólipos fibroepiteliales estromales también se producen en la vulva, pero son mucho menos frecuentes que en la vagina (30). Pueden ser individuales o múltiples. Los pólipos fibroepiteliales estromales son probablemente una lesión reactiva, más que un verdadero neoplasma.

Hidradenoma papilar de la vulva Una neoplasia glandular benigna poco frecuente, el hidradenoma papilar, aparece normalmente en la región del surco intralabial en mujeres jóvenes. El tumor está bien delimitado y se compone de papilas complejas y ramificadas revestidas por una doble capa de células mioepiteliales externas y epiteliales internas (31).

Enfermedad de Paget extramamaria La enfermedad de Paget vulvar es un neoplasma intraepitelial que se caracteriza por grandes células redondas con abundante citoplasma pálido, que suelen formar pequeñas cavidades intracitoplasmáticas o estructuras similares a glándulas (31). La enfermedad de Paget vulvar puede ser primaria o secundaria, y se presenta clínicamente como una lesión roja eccematosa. Afecta principalmente a las mujeres posmenopáusicas. Aproximadamente el 90 % son primarias y no invasivas (cutáneas), mientras que el 10 % restante va asociada a un carcinoma invasivo subyacente (cutáneo, anorrectal, urotelial). Todas las formas de la enfermedad de Paget son inmunorreactivas a la citoqueratina y al antígeno de la membrana epitelial. La enfermedad de Paget vulvar cutánea primaria expresa también CK7 y HER-2/ neu (fig. 533), mientras que la enfermedad de Paget secundaria suele mostrar un inmunofenotipo del lugar de origen primario.

Tumores mesenquimales En la región vulvovaginal de las mujeres en edad reproductora, se producen distintas neoplasias del estroma especializado del aparato genital (32). En su mayor parte son pequeños, sensibles a hormonas y clínicamente indoloros. Los tumores del estroma especializado del aparato genital más frecuentes son el angiomiofibroblastoma, el angiofibroma celular y el angiomixoma superficial (33). Con frecuencia se confunden clínicamente con un quiste de la glándula de Bartolino, estas lesiones del estroma especializado del aparato genital a veces vuelven a aparecer localmente si no se extirpan por completo, pero no están asociadas a un comportamiento clínico agresivo. Debido a su predilección por las mujeres prepubescentes, no es probable que se confunda un fi broma vulvar prepubescente con ninguna otra lesión

mesenquimal vulvar típica. Esta lesión, que suele afectar sobre todo a los labios mayores, se presenta como una masa vulvar subcutánea indolora mal definida y unilateral, o, raras veces, bilateral, con características microscópicas que sugieren un proceso hamar-tomatoso. Otras neoplasias mesenquimales que presentan un comportamiento clínicamente benigno son el lipo ma, el neurofibroma, el schwannoma, el tumor de células granulares, el tumor glómico y el hemangioma. El dermatofibrosarcoma protuberans es un tumor cutáneo de grado bajo con un alto riesgo de recurrencia si no se extirpa por completo. Los sarcomas de grado alto que se producen con mayor frecuencia en la vulva son el rabdomiosarcoma, el sarcoma epitelioide de tipo proximal, el sarcoma alveolar de partes blandas, el sarcoma de Ewing, el tumor neurorrectodermal primitivo periférico y el angiosarcoma posradiación. En raras ocasiones, la región vulvar se ve afectada por tumores de músculo liso. Los criterios de malignidad son diferentes de los de los tumores de músculo liso uterinos, basándose en el tamaño (5 cm), el índice mitótico (5 figuras mitóticas por 10 campos de gran aumento), los márgenes infiltrativos y la atipia celular.

Figura 5-33 Enfermedad de Paget vulvar. A)

Las células de Paget están confinadas al compartimento intraepidérmico y forman pequeñas estructuras con forma de glándulas. B) Las células de Paget expresan citoqueratina 7.

Angiomixoma agresivo El angiomixoma agresivo se produce en el tejido blando inguinal y vulvar profundo, y se caracteriza por una proliferación paucicelular de células fusiformes separadas por un estroma mixoide laxo (fig. 5-34). La actividad mitótica es escasa. A pesar de su aspecto histológico blando, se trata de un tumor infiltrativo que invade localmente las estructuras pélvicas profundas si no se extirpa por completo (31). El angiomixoma agresivo se produce con mayor frecuencia de los 30 años a los 50 años. Frecuentemente, la impresión clínica es de quiste de la glándula de Bartolino o de hernia. La extensión de la enfermedad suele subestimarse.

Figura 5-34 Angiomixoma agresivo de

vulva. Proliferación paucicelular de células fusiformes separadas por estroma mixoide laxo. A pesar del aspecto blando, se trata de un tumor infiltrativo con propensión a la recurrencia si su extirpación no es completa.

Tumores melanocíticos El melanoma maligno es el responsable de menos del 10 % de todas las neoplasias malignas vulvares, y consta de tres tipos: mucosal o lentiginoso acral, nodular y de extensión superficial. Hasta un 25 % permanece sin clasificar. El melanoma vulvar se produce con mayor frecuencia en mujeres blancas de edad avanzada, y su presentación típica es la de una masa nodular posiblemente pigmentada; son habituales las lesiones satélite. Los melanomas expresan proteínas S-100, HMB-45 y Melan A (fig. 5-35). En todos los melanomas vulvares es preciso constatar los niveles de Clark y el espesor de Breslow. En la vulva, aparecen lunares benignos, atípicos y displásicos. Los lunares benignos pueden ser congéni-tos o adquiridos. Los lunares vulvar atípicos (lunares vulvares atípicos de tipo genital) se producen principalmente en mujeres jóvenes en edad reproductora, y se caracterizan por melanocitos superficiales atípicos y nidos melanocíticos convergentes de tamaño variable. Se distinguen del melanoma por su pequeño tamaño, circunscripción, ausencia de diseminación pagetoide, atipia citológica significativa y actividad mitótica de los melanocitos dérmicos más profundos. Los lunares vulvares atípicos pueden parecer más atípicos durante el embarazo. No están asociados con los lunares displásicos de ninguna otra parte. Los lunares displásicos también se producen predominantemente en las mujeres más jóvenes, pero muestran bordes irregulares; microscópicamente, se observan racimos de células nevulares epitelioides y fusiformes atípicas con nucléolos prominentes y polimorfismo nuclear. A diferencia de los lunares vulvares atípicos, los lunares vulvares displásicos se asocian a lunares displásicos de otras partes del tronco o las extremidades.

Otras neoplasias Otros tumores que se producen en la vulva son los tumores de apéndices cutáneos, los tumores originarios de glándulas anogenitales especializadas análogas a las mamarias y los tumores de las glándulas vestibulares menores y con origen en las glándulas de Skene (31).

Figura 5-35

Melanoma vulvar. A) Nidos de células epitelioides sustituyen en gran medida al tejido vulvar normal. B) Gran expresión de la proteína S100.

Cuerpo uterino Neoplasias endometriales Las modificaciones morfológicas producidas en el endometrio que preocupan a los oncólogos ginecológicos se limitan y tienen que ver fundamentalmente con el carcinoma de endometrio y sus precursores. Esta sección se ocupa de estas proliferaciones y de aquellas que participan en su diagnóstico diferencial. Al abordar las proliferaciones no secretoras que se producen en el endometrio, resulta útil comprender que el endometrio da lugar a distintos fenotipos epiteliales

que se encuentran con mayor frecuencia en otras partes del sistema derivado mülleriano: los ovarios, las trompas de Falopio y el endocérvix. Se usa el término metaplasia para las proliferaciones epiteliales benignas de este tipo, y la expresión carcinomas de tipos especiales para los patrones malignos. Las proliferaciones epiteliales que se producen en el endometrio, bien sean benignas o malignas, suelen ser mezclas de estos tipos diferenciados de epitelio. Los precursores del carcinoma contienen distintos grados de estos fenotipos epiteliales mixtos; de ahí la designación global de hiperplasia/metaplasia, que debe sobreentenderse cuando se utilice hiperplasia sin ningún modificador.

Hiperplasia/ metaplasia de endometrio El término hiperplasia de endometrio denota un endometrio proliferativo caracterizado por anomalías de la arquitectura glandular que producen un apiñamiento glandular y toman la forma de una dilatación quística de las glándulas (hiperplasia simple) o de una germinación glandular (hiperplasia compleja). La taxonomía actual estratifica todavía más los endometrios hiperplásicos en función de sus características citológicas, y diferencia hiperplasia de endometrio atípica e hiperplasia de endometrio no atípica, este último término implica la ausencia de una atipia citológica significativa. El riesgo que plantea la hiperplasia de un desarrollo posterior de carcinoma de endometrio se relaciona, en líneas generales, con el grado de atipia citológica observada. La valoración de la atipia puede ser objeto de desacuerdo entre los observadores. La clasificación de la OMS se ha simplificado a simple sin atipia, compleja sin atipia e hiper-plasia atípica (simple o compleja) (tabla 5-6) (figs. 5-36 y 5-37).

Figura 5-36 Hiperplasia endometrial simple

sin atipia. Se observa un número creciente de glándulas redondas, algunas de las cuales están dilatadas quísticamente. No hay atipia citológica.

Figura 5-37

Hiperplasia atípica compleja. Glándulas apiñadas e irregulares muestran un pequeño estroma intermedio. Las glándulas muestran núcleos pleomórficos redondeados con nucléolos prominentes. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Diagnóstico diferencial Endometrio atrófico o escasamente proliferativo con arquitectura de hiperplasia. Si una hiper-plasia compleja constituye el último endometrio no derramado de una mujer posmenopáusica, y, posteriormente, el epitelio se vuelve atrófico a consecuencia de la retirada de los estrógenos, el patrón suele imitar la hiperplasia. Se evita la confusión al observar que el epitelio es atrófico y no proliferativo. Adenocarcinoma bien diferenciado (normal o de tipo especial). Ésta es la cuestión clave para el diagnóstico diferencial, y, desafortunadamente, la que muestra mayor grado de desacuerdo entre los expertos en patología ginecológica. Las razones de ello se establecen en otra fuente (41), pero, a continuación, se expone el diagnóstico diferencial.

Carcinoma de endometrio Tipos histológicos En primer lugar, los carcinomas se clasifican en función de sus diferentes características histopatológicas histológicas (tabla 5-7). El endometrio da lugar a una serie de carcinomas diferenciados, pero más del 80 % son neoplasias glandulares que se parecen al epitelio encontrado en la hiperplasia de endometrio. La diferenciación escamosa o escamoide (morular) se encuentra frecuentemente en este adenocarcinoma endometrioide o normal. El término endometrioide se usa para denotar este patrón histológico y para distinguirlo de endometrial, que es el término genérico para los carcinomas que se originan anatómicamente en el endometrio. Otros tipos müllerianos diferenciados (p. ej., seroso, células claras, mucinoso) constituyen el resto de carcinomas de endometrio, los denominados tipos especiales. Los carcinomas de endometrio también se agrupan en función del fondo hormonal (y epidemiológico asociado) en el que surgen: entornos hiperestrogénicos (tipo I) o entornos hipoestrogénicos (tipo II). Las pacientes del primer grupo (tipo I) suelen tener entre 40 años y 60 años de edad (aunque el carcinoma puede desarrollarse en mujeres más jóvenes, incluyendo, en casos excepcionales, a las que todavía están en la veintena). Quizá presenten una historia de anovulación crónica o de tratamiento restitutivo hormonal a base de estrógenos; los carcinomas son normalmente tumores no mioinvasivos, bien diferenciados, en estadio I, asociados a hiperplasia/metaplasia endometrial (encontrada simultáneamente o en muestras previas de endometrio). La mayoría de los tumores son positivos a los receptores de estrógenos y de progesterona (ER y PgR), negativos a p53 y expresan bajos niveles de proliferación del antígeno Ki-67. Las pacientes de este primer grupo tienen un pronóstico muy favorable después de la histerectomía.

Por el contrario, las pacientes del segundo grupo (tipo II) tienden a ser de mayor edad y no suelen tener historia de hiperestrogenismo. En estos casos, el endometrio no neoplásico circundante es casi siempre atrófico, o tiene un débil apoyo estrogénico, pero es posible que exista un componente in situ con características citológicas de grado alto. Los carcinomas que se desarrollan en este grupo de pacientes suelen ser de tipo especial, con un pronóstico desfavorable, o bien neoplasias endometrioides de grado alto que están en un estadio avanzado con mioinvasión profunda. Tienden a ser negativos a ER y PgR, expresan claramente p53 y muestran un marcador Ki-67 elevado.

La mayoría de los adenocarcinomas endometriales son de tipo endometrioide. En estos tumores, las glándulas malignas están revestidas por un epitelio estratificado, de núcleos frecuentemente dilatados, y reminiscente de un endometrio benigno. Un subtipo diferente de carcinoma endometrioide es el carcinoma villoglandular, caracterizado por papilas largas y finas forradas por células relativamente blandas con núcleos en forma de puro (fig. 5-38).

Figura 5-38 Carcinoma villoglandular. Las papilas, delicadas y alargadas (análogas a las estructuras vellosas del adenoma velloso del intestino grueso), están recubiertas por brotes epiteliales pequeños y complejos. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Figura 5-39

Adenocarcinoma endometrioide bien diferenciado. Las glándulas contiguas con mínimo o ningún estroma

intermedio (A) y la atipia citológica (v. los nucléolos prominentes, B) son características del carcinoma endometrial normal. Los nidos glandulares con amplia formación porosa constituyen otro patrón común observado en el adenocarcinoma endometrioide (C-D). Nótese que, en este ejemplo, la atipia citológica no es apreciablemente diferente de la observada en la hiperplasia endometrial (D), y el diagnóstico de carcinoma se basa en su arquitectura compleja.

El carcinoma villoglandular es un tumor de bajo grado con un excelente pronóstico; la principal razón para establecer este subtipo es que no debe confundirse con el carcinoma endometrial seroso (v. más adelante), que también es papilar pero tiene un pronóstico mucho más desfavorable.

Adenocarcinoma bien diferenciado frente a hiperplasia o metaplasia atípicas Durante los últimos años, se han publicado diversas definiciones morfológicas para el adenocarcinoma bien diferenciado, que varían en varios aspectos (4,5). La mayoría requieren un cierto nivel de atipia citológica o de complejidad arquitectónica. La complejidad arquitectónica normalmente presenta una o varias de estas formas: extensa germinación y ramificación de glándulas y estructuras papilares con estructuras secundarias sobrepuestas (brotes o papilas secundarias) y un patrón poroso (fig. 5-39). En este tipo de casos confusos, es habitual que exista desacuerdo entre los expertos. Afortunadamente, este desacuerdo evita la toma de decisiones clínicas en sólo un pequeño subconjunto de pacientes, incluidas aquellas con comorbilidades o aquellas para las que es importante la conservación uterina.

Adenocarcinoma con elementos escamosos Los elementos escamosos son muy comunes en los adenocarcinomas endometrioides de cualquier grado (fig. 5-40). La presencia de diferenciación escamosa no afecta al pronóstico. Un dato importante: las áreas escamosas (benignas o malignas), que suelen formar láminas, no se tienen en cuenta al determinar el grado arquitectónico (v. más adelante).

Carcinomas ciliados y secretores Otros subtipos de adenocarcinomas endometrioides son los poco frecuentes carcinomas secretores y carcinomas ciliados. Ambos están bien diferenciados y tienen un pronóstico favorable. Estos patrones morfológicos también se observan de manera focal en un carcinoma endometrioide, por otro lado normal en los demás aspectos.

Adenocarcinoma mucinoso El adenocarcinoma mucinoso (fig. 5-41) suele ser de grado bajo y estadio temprano, observándose con frecuencia en mujeres tratadas con tamoxifeno. Si se observa este patrón en una muestra endometrial, puede ponerse en duda el origen anatómico (cuello uterino o endometrio). En la tabla 5-5, se exponen los criterios para dilucidar este asunto.

Figura 5-40 Adenocarcinoma endometrioide

con elementos escamosos. En la mitad derecha del campo, se observa un área sólida de células escamosas de aspecto aparentemente benigno.

Carcinoma seroso. Este tumor representa entre el 5 % y el 10 % de todos los carcinomas de endometrio, y es conocido por su conducta agresiva (36-38). Afecta habitualmente a mujeres posmenopáusicas, y surge en un contexto de atrofia endometrial. Las características distintivas de este carcinoma son una tendencia a la invasión miometrial, una amplia invasión del espacio linfático y una precoz diseminación (sin signos clínicos apreciables) más allá del útero (sobre todo en forma de afectación difusa del peritoneo). Microscópicamente, el tumor se compone de frondas papilares complejas revestidas por células sumamente malignas que poseen prominentes nucléolos eosinófilos (fig. 5-42). El carcinoma seroso uterino suele carecer de ER y PgR y muestra una fuerte inmunorreactividad a p53. El carcinoma seroso de endometrio no está estadificado en grados: se considera un tumor de grado alto por definición. Sólo una pequeña parte de las proliferaciones papilares del endometrio son carcinomas serosos; con mayor frecuencia, se trata de hiperplasias/metaplasias papilares y carcinomas endometrioides villoglandulares. Todas son proliferaciones benignas o de bajo grado, y es preciso distinguirlas del carcinoma seroso (tabla 5-8). También debe excluirse el carcinoma seroso con metástasis endometriales.

Carcinoma seroso in situ (carcinoma intraepitelial de endometrio) Esta lesión se caracteriza por la sustitución del epitelio endometrial benigno (a menudo atrófico) por células sumamente malignas semejantes a un carcinoma seroso (fig. 5-43) (38). Se considera como un precursor del carcinoma seroso y, en ocasiones, se observa

adyacente a éste (39).

Carcinoma de células claras El carcinoma de células claras primario localizado en el endometrio no presenta diferencias histológicas con respecto a un carcinoma de células claras situado en el ovario. Esta neoplasia combina rasgos citológicos de alto grado, caracterizados por núcleos dilatados y angulosos y grandes nucléolos irregulares con eliminación citoplasmática (al menos en las áreas focales). La arquitectura es papilar, glandular o laminar. Cuando es glandular, los núcleos celulares del tumor suelen proyectarse al espacio luminal y crean un aspecto de clavo o lápida (fig. 5-44) . El diagnóstico diferencial incluye, en primer lugar, la modificación hipersecretora ( reacción de Arias-Stella) (fig. 5-45), observada tanto en el embarazo como con la administración de progestágenos, y, en segundo lugar, la variante secretora no agresiva clínicamente del carcinoma endometrioide.

Carcinoma de células escamosas El carcinoma de células escamosas endometrial primario es muy poco frecuente, y mucho menos común que la extensión de un carcinoma cervical uterino primario al endometrio. El carcinoma de células escamosas endometrial primario puede asociarse a estenosis cervical y piómetra.

Figura 5-41 Adenocarcinoma mucinoso. Glándulas confluentes y de aspecto poroso rodeadas por un epitelio mucinoso. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Carcinoma indiferenciado Este tumor no muestra diferenciación glandular ni escamosa. Supone del 1 % al 2 % de todos los carcinomas endometriales, y presenta características epidemiológicas similares a las del carcinoma endometrioide.

Carcinoma mixto La heterogeneidad tumoral es, por supuesto, ubicua, y una consecuencia bien establecida de la progresión del tumor; los carcinomas endometriales no constituyen una excepción. Cuando las diferencias entre componentes llegan a ser lo suficientemente evidentes, se emplea el término mixto. Para reunir las condiciones de este diagnóstico, el componente secundario (o componentes) ha de ocupar el 10 % o más del tumor.

Figura 5-42 Carcinoma seroso de endometrio. Las papilas y las glándulas están compuestas por células malignas con una clara atipia nuclear. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Clasificación histológica del carcinoma endometrioide El grado histológico se asigna según el porcentaje de crecimiento epitelial sólido (no se incluyen las áreas de diferenciación escamosa):

1. Grado 1 (FIGO): el tumor muestra glándulas bien formadas y tiene un patrón de crecimiento sólido del 5 % como máximo. 2. Grado 2 (FIGO): el patrón de crecimiento sólido ocupa entre el 6 % y el 50 % del tumor. 3. Grado 3 (FIGO): los tumores muestran un crecimiento epitelial sólido superior al 50 %.

Figura 5-43 Carcinoma

seroso in situ de endometrio. La atipia nuclear de alto grado del carcinoma seroso contrasta con el epitelio glandular inactivo y benigno del endometrio adyacente, no hiperplásico.

La atipia nuclear grave supone un aumento de un grado, pero, en esta situación, siempre debe excluirse la posibilidad de un carcinoma no endometrioide (seroso o células claras).

Figura 5-44 Carcinoma de

células claras de endometrio. Las glándulas malignas están rodeadas por células anaplásticas en forma de clavo con citoplasma claro. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Estadificación patológica del carcinoma de endometrio Afectación endocervical En el tejido obtenido por histerectomía, suele diagnosticarse una afectación endocervical. Con escasa frecuencia se diagnostica a partir de un raspado endocervical, pero el cáncer presente en el raspado endocervical suele ser una contaminación procedente de la cavidad uterina.

Figura 5-45 Reacción de Arias-Stella del endometrio. El revestimiento glandular muestra células dilatadas en forma de clavo con citoplasma claro y núcleos «manchados», un patrón que puede confundirse con el carcinoma de células claras.

Invasión miometrial La profundidad de la invasión miometrial se expresa como proporción del miometrio invadido por el carcinoma; en el sistema de estadificación de FIGO, se registra como mitad interior o exterior. La presencia de invasión del espacio linfático o vascular no se usa para determinar la profundidad de la invasión. La inclusión de adenomiosis en el adenocarcinoma suele parecer una invasión miometrial en el examen visual intraoperatorio; la presencia de estroma endometrial residual o de glándulas basales benignas entre el tumor y el miometrio es una característica microscópica útil para establecer una diferenciación.

Afectación ovárica Debe considerarse la posibilidad de una afectación primaria simultánea antes de diagnosticar metástasis ováricas en casos de carcinoma endometrioide uterino bien diferenciado. En la mayoría de estos casos, el tumor uterino muestra una mínima o ninguna invasión miometrial, y no existe compromiso del estroma linfovascular o cervical.

Neoplasias mesenquimales Los tumores del estroma endometrial y los tumores de músculo liso son los responsables de la mayoría de las neoplasias mesenquimales que afectan al cuerpo uterino. Aunque la mayoría de los tumores del estroma endometrial son fácilmente diferenciables de las neoplasias de músculo liso, hay algunos casos en los que no es posible establecer una distinción clara utilizando el microscopio y la inmunohistoquímica convencionales. Estos tumores «mixtos» se denominan, en ocasiones, estromomiomas; sin embargo, si las citadas lesiones siguen manteniendo su ambigüedad a pesar del análisis

inmunohistoquímico y hay una alta probabilidad de proliferación del estroma endometrial por otros motivos, es preciso asignarlos al grupo del estroma endometrial a efectos de tratamiento (40).

Tumores de músculo liso Los tumores de músculo liso son la neoplasia mesenquimal más habitual en el útero. En su mayor parte, se componen de ramilletes entrelazados de fibras fusiformes de músculos lisos (fig. 5-46), pero también se encuentran variantes epitelioides (fig. 547) y mixoides (fig. 5-48).

Liomioma El liomioma es el tumor de útero más común. Aparece durante la edad reproductora y suele ser múltiple. El aspecto general típico es el de un nódulo miometrial sólido bien circunscrito, de color blando a marrón claro, con una superficie de trabeculada en secciones cortadas.

Figura 5-46 Tumor uterino

de músculo liso (liomioma), morfología estándar. El tumor de músculo liso habitual forma una masa fibrosa intramiometrial diferenciada. La histología blanda de las células fusiformes se caracteriza por núcleos ovoides de extremos romos sin atipia.

Figura 5-47 Tumor uterino de

músculo liso (liomioma), morfología epitelioide. Algunos tumores de músculo liso muestran una pronunciada histología epitelioide, que imita procesos epiteliales.

Figura 5-48 Tumor uterino de músculo liso (liomioma), morfología mixoide. En raras ocasiones, los tumores de músculo liso experimentan una gran modificación mixoide. En estos casos, debe excluirse la posibilidad de un liomiosarcoma mixoide.

Los cambios degenerativos modifican este aspecto, y se observan habitualmente edema, hemorragia, fibro-sis y necrosis hialina (de tipo infarto). En ocasiones, se encuentran liomiomas mitóticamente activos que contienen 15 o más figuras mitóticas por 10 campos de gran aumento. En ausencia de otras características atípicas (es decir, necrosis coagulativa de células tumorales o atipia citológica significativa), estas

neoplasias son clínicamente benignas (41).

Liomioma celular Los liomiomas que muestran celularidad densa sin necrosis de células tumorales o atipia citológica significativa se denominan liomiomas celulares. Son clínicamente benignos, pero se confunden con neoplasias del estroma endometrial (fig. 5-49). Se distinguen de los tumores de estroma por la presencia de expresión difusa de los marcadores de músculo liso desmina y caldesmón, con expresión mínima o ausencia de CD10 (41).

Liomioma atípico Los liomiomas que muestran atipia citológica de moderada a grave, difusa o multifocal, pero no necrosis de células tumorales o aumento del índice mitótico (10 figuras mitóticas por 10 campos de gran aumento) se denominan liomiomas atípicos con bajo potencial de recurrencia (fig. 5-50). La mayoría de estos tumores son clínicamente benignos, aunque puede producirse recurrencia local en algunos casos (42).

Liomiosarcoma Los liomiosarcomas son tumores uterinos poco comunes, pero constituyen el sarcoma más habitual del útero. Afectan típicamente a mujeres adultas en edad perimenopáusica. Son tumores típicamente solitarios, carnosos, intramurales y necróticos. La presencia de necrosis coagulativa de células tumorales, de atipia citológica de moderada a grave y de numerosas figuras mitóticas distingue el liomiosarcoma del liomioma (fig. 5-51). El liomiosarcoma es una neoplasia sumamente maligna y su pronóstico es desfavorable. Los liomiosarcomas epitelioides muestran patrones de diferenciación epitelioide además de las características normales de malignidad observadas en el liomiosarcoma más convencional: atipia citológica, necrosis de células tumorales y aumento del índice mitótico (5 figuras mitóticas por 10 campos de gran aumento) (41).

Figura 5-49 Liomioma celular. Los liomiomas con pronunciada celularidad pueden imitar la diferenciación del estroma endometrial (v. figs. 5-53 y 5-54). A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

El liomiosarcoma mixoide es un tumor grande y gelatinoso, que, en general, parece estar circunscrito en el examen macroscópico. Microscópicamente, las células de los músculos lisos suelen estar ampliamente separadas por el material mixoide (fig. 5-52). La baja celularidad característica explica parcialmente la presencia de sólo unas cuantas figuras mitóticas por 10 campos de gran aumento en la mayoría de los liomiosarcomas mixoides. A pesar de los bajos recuentos mitóticos, el liomiosarcoma mixoide tiene el mismo pronóstico desfavorable que el liomiosarcoma típico (41).

Figura 5-50 Liomioma atípico. Una marcada atipia nuclear difusa en ausencia de necrosis de las células tumorales y con aumento del índice mitótico se clasifica como liomioma atípico, el cual presenta un bajo riesgo de recurrencia.

Tumores de músculo liso de potencial maligno incierto Los tumores de músculo liso uterinos que no pueden ser diagnosticados con seguridad como benignos o malignos se denominan tumores de músculo liso de potencial maligno incierto. Este diagnóstico se utiliza si existe incertidumbre con respecto al tipo de necrosis (hialina frente a coagulativa), el subtipo de diferenciación de los músculos lisos (estándar frente a epitelioide frente a mixoide), el grado de atipia citológica o el índice mitótico (41).

Neoplasias de músculo liso con patrones de crecimiento anómalo Los tumores de músculo liso uterinos presentan patrones de distribución inusuales. Como en otras neoplasias de músculo liso uterinas, los tumores que muestran estos patrones de distribución anómalos presentan una histología fusiforme, epitelioide o mixoide (41).

Liomiomatosis difusa El término liomiomatosis difusa hace referencia a la presencia de numerosos nódulos pequeños de músculos lisos histológicamente benignos distribuidos difusamente por todo el útero. Los nódulos alcanzan hasta 3 cm de diámetro, pero la mayoría tienen menos de 1 cm. Esta afección es benigna.

Liomiomatosis intravenosa Esta afección se caracteriza por la presencia de cordones de músculo liso histológicamente benignos dentro de los cauces venosos situados más allá de los límites

de un liomioma. Podría observarse la extensión a las venas pélvicas, y, en ocasiones, a la vena cava inferior y la parte derecha del corazón.

Liomiomatosis benigna metastásica Esta afección clinicopatológica consiste en la presencia de tumores de músculo liso histológicamente benignos en el pulmón, en ganglios linfáticos pélvicos o en el abdomen, conjuntamente con un tumor de músculo liso uterino histológicamente benigno. Por lo general, el tumor uterino se extirpa años antes de detectar los tumores extrauterinos.

Liomiomatosis peritoneal diseminada La liomiomatosis peritoneal diseminada es una afección poco frecuente caracterizada por nódulos dispersos de músculo liso histológicamente benigno en el mesenterio y el peritoneo, que se cuentan por decenas o, incluso, centenares. Los nódulos suelen ser pequeños, firmes, de color gris a blanco y cubren las superficies peritoneales, simulando clínicamente una malignidad diseminada. Esta afección se produce habitualmente durante la edad reproductora, y muchas pacientes están embarazadas en el momento del diagnóstico. A pesar de su aspecto alarmante, la liomiomatosis peritoneal diseminada se asocia generalmente a un curso clínico indoloro, y se trata de forma conservadora con un seguimiento a largo plazo.

Figura 5-51 Liomiosarcoma uterino. Los criterios diagnósticos para el liomiosarcoma uterino son la atipia difusa, la necrosis de células tumorales y el aumento del índice mitótico. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Tumores del estroma endometrial Las neoplasias del conjunto estromal del endometrio se parecen al estroma del endometrio normal en fase proliferativa. En el útero, se dividen en dos categorías principales: nódulo del estroma endometrial y sarcoma del estroma endometrial. Ambos se componen de una población monomorfa de células ovoides a fusiformes con escaso citoplasma y pequeños núcleos blandos y uniformes, con cromatina distribuida uniformemente. Estas células están incrustadas en un abundante marco de reticulina, que contiene una delicada vasculatura ramificada sumamente característica. A veces se produce un espesamiento focal de la hialina de las paredes de los vasos y de las bandas de colágeno. El nódulo del estroma endometrial es clínicamente benigno, mientras que el sarcoma del estroma endometrial es susceptible de volver a aparecer, a veces muchos años después de que haya sido extraído el tumor primario.

Figura 5-52

Liomiosarcoma mixoide uterino. Esta variante poco frecuente de liomiosarcoma uterino puede mostrar una conducta clínicamente agresiva en ausencia de actividad mitótica significativa (2 figuras mitóticas por 50 campos de gran aumento). La presencia de atipia citológica y necrosis de células tumorales distingue esta lesión infiltrativa del liomioma mixoide. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Nódulo del estroma endometrial El nódulo del estroma endometrial está bien delimitado, suele ser pequeño e intramural (fig. 5-53). No hay infiltración de la vasculatura uterina o del miometrio. Debido a que el diagnóstico se basa en la delimitación completa y la ausencia de invasión linfovascular, la distinción entre nódulo del estroma y sarcoma estromal sólo puede hacerse, generalmente, en el momento de la histerectomía.

Figura 5-53 Nódulo del estroma endometrial. Los tumores del estroma endometrial están compuestos por células pequeñas y uniformes con citoplasma escaso, igual que las células del estroma de un endometrio normal en fase proliferativa. Cuando un tumor del estroma endometrial está bien circunscrito y no hay invasión linfovascular, es clínicamente benigno, y se clasifica como un nódulo del estroma endometrial.

Sarcoma del estroma endometrial (bajo grado) El sarcoma del estroma endometrial es el responsable de menos del 20 % de todos los sarcomas uterinos. Se produce casi exclusivamente en mujeres adultas y tiene una incidencia máxima en la quinta década de la vida; más del 75 % de estas mujeres son premenopáusicas. No hay correlación con una irradiación previa, ni las pacientes comparten el perfil de riesgo de las pacientes con carcinoma endometrial. El sarcoma del estroma endometrial es una neoplasia indolora con un curso clínico prolongado. En el momento de su presentación clínica, la mayoría de los tumores se limitan al útero. La enfermedad extrauterina se asocia a un riesgo más elevado de reaparición, pero aún es compatible con la supervivencia a largo plazo. Las pacientes solicitan atención clínica a causa de una masa que puede estar asociada a un dolor abdominal o un sangrado uterino. Cuando está en estado avanzado, el útero se amplía asimétricamente a causa de una masa tumoral que suele ser de color amarillo a marrón claro y se infiltra en el miometrio normal circundante, extendiéndose a menudo al interior de la cavidad endometrial en forma de excrecencia polipoide. La neoplasia se distingue del nódulo del estroma endometrial por la presencia de márgenes infiltrativos o invasión vascular (fig. 5-54). En la mayoría de los casos, es difícil encontrar las figuras mitóticas, pero algunos tumores tienen más de 10 figuras mitóticas por 10 campos de gran aumento. Aunque tradicionalmente se graduaba el sarcoma del estroma endometrial en función de su índice mitótico, actualmente la utilidad de esta clasificación es relativamente escasa en la práctica diagnóstica y el tratamiento del paciente (43) . Es preciso distinguir el sarcoma del estroma endometrial del «sarcoma

indiferenciado», una neoplasia sumamente agresiva clínicamente, que comparte con el sarcoma del estroma endometrial un aspecto generalmente indiferenciado, pero posee un mayor grado de atipia citológica.

Sarcoma uterino indiferenciado El sarcoma uterino indiferenciado es mucho menos frecuente que el sarcoma del estroma endometrial de bajo grado (44). Los sarcomas uterinos indiferenciados se reconocen fácilmente como citológicamente malignos, y están compuestos por células indiferenciadas, de redondeadas a fusiformes, a menudo pleomórficas, de celularidad alta y con un elevado índice mitótico (fig. 5-55). En su mayoría, se parecen al estroma maligno indiferenciado encontrado a menudo en los carcinosarcomas. Los sarcomas uterinos indiferenciados, en agudo contraste con los sarcomas del estroma endometrial, son neoplasias agresivas con una alta incidencia de metástasis.

Figura 5-54 Sarcoma del estroma endometrial. La presencia de márgenes infiltrativos y la invasión linfovascular diferencian el sarcoma del estroma endometrial de bajo grado del nódulo benigno del estroma. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Tumores müllerianos mixtos Los tumores müllerianos mixtos son proliferaciones epiteliomesenquimales bifásicas que muestran variadas conductas clínicas, desde benignas a sumamente malignas. El

adenofibroma, el adenomioma y el adenomioma polipoide atípico son las lesiones epiteliomesenquimales bifásicas que suelen aparecer en el extremo benigno del espectro, mientras que el adenosarcoma y el carcinosarcoma constituyen el extremo maligno del espectro (tabla 5-9).

Figura 5-55 Sarcoma uterino indiferenciado. Los tumores mesenquimales que muestran destacada celularidad, atipia citológica e índice mitótico alto se clasifican como sarcomas uterinos indiferenciados. También pueden existir elementos heterólogos.

Adenofibroma Los adenofibromas se consideran clínicamente benignos, con bajo riesgo de recurrencia tras su completa extirpación. Por lo general, presentan un amplio estroma de fibrótico a escasamente celular, con superficies intermedias de revestimiento epitelial en forma de grietas, semejantes morfológicamente al tumor filoides de mama (fig. 5-56). Las autoridades difieren en el índice mitótico apropiado para distinguir el adenofibroma del adenosarcoma. Zaloudek y Norris recomiendan un umbral de 4 figuras mitóticas por 10 campos de gran aumento (45), mientras que Clement y Scully sugieren un umbral de 2 figuras mitóti-cas por 10 campos de gran aumento (46). En la mayoría de los casos, 4 figuras mitóticas por 10 campos de gran aumento son suficientes para diagnosticar adenosarcoma, pero, en tumores con estroma especialmente celular o recuentos mitóticos limítrofes, se prefiere considerar que presentan un potencial maligno incierto,

especialmente si hay condensación subepitelial (v. «Adenosarcoma» más adelante).

Adenomioma polipoide atípico El adenomioma polipoide atípico consiste en una proliferación polipoide endometrial compuesta por glándulas irregulares situadas en un estroma de músculo liso o, con mayor frecuencia, músculo liso y tejido fibroso (fig. 5-57). En la mayoría de los casos, existe metaplasia morular o escamosa, que frecuentemente es florida. Los muestreos endometriales suelen consistir en grandes fragmentos o masas de tejido que se asemejan a un carcinoma. Esta afección se produce en mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas; no es infrecuente una historia clínica de esterilidad. Estas lesiones pueden volver a desarrollarse localmente, pero no tienen potencial metastásico. Se autoriza la conservación de la capacidad reproductora utilizando procedimientos de histerectomía reducida para el adenomioma polipoide atípico convencional, siempre que exista un seguimiento continuo (47).

Figura 5-56

Adenofibroma de útero. Glándulas irregulares hendidas rodeadas por un prominente estroma paucicelular mitóticamente inactivo.

Adenosarcoma El adenosarcoma es un tumor bifásico maligno poco frecuente, normalmente de bajo grado, que se compone de elementos epiteliales benignos y estroma sarcomatoso. La mayoría de las pacientes con adenosarcoma de cuerpo uterino son posmenopáusicas. Se ha informado de una relación con el tratamiento con tamoxifeno y estrógenos sin oposición. El adenosarcoma de cuerpo uterino se presenta típicamente como una excrecencia polipoide que sobresale por el orificio cervical, o que parece surgir del cuello del útero o

del segmento uterino inferior. A menudo, existe una historia de pólipos recurrentes que, a posteriori, constituyen formas tempranas o sutiles de adenosarcoma. Microscópicamente, el tumor consta de elementos glandulares de contorno irregular, uniformemente distribuidos y, a menudo, quísticos, frecuentemente con papilaciones internas dispersas por un estroma de celularidad variable. El estroma forma un brazalete o collar hipercelular característico (denominado capa de cámbium) alrededor de las glándulas, lo que produce a menudo configuraciones glandulares estrelladas e irregulares (fig. 5-58). Aproximadamente el 25 % de los adenosarcomas son mioinvasivos. La mayoría de las pacientes con adenosarcoma uterino se recuperan tras la histerectomía. No obstante, se asocian la mioinvasión profunda, la invasión linfovascular, el estroma heterólogo de alto grado, el crecimiento excesivo del estroma y la propagación extrauterina con la reaparición de la enfermedad. Por crecimiento excesivo del estroma, se entiende una proliferación de estroma puro que constituye más del 25 % del tumor. Aproximadamente, del 10 % al 25 % de pacientes con adenosarcoma uterino fallecen a causa de su enfermedad. Esta cifra se eleva al 50 % en aquellas cuyos tumores presentan crecimiento excesivo del estroma. El adenosarcoma suele representar un desafío para el patólogo debido a su importante solapamiento con el adenofibroma y otras formas de pólipos benignos. La mayoría de los adenosarcomas surgen en el cuerpo uterino, pero también se producen adenosarcomas cervicales, vaginales, tubáricos, ováricos y peritoneales primarios. La afectación de puntos extragenitales adicionales en mujeres se ha asociado a la endometriosis.

Figura 5-57 Adenomioma polipoide

atípico. Este pólipo suele aparecer en el segmento uterino inferior, y está compuesto por glándulas endometrioides complejas con metaplasia escamosa surgida en un estroma fibromuscular. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Carcinosarcoma A pesar de la consagrada expresión «tumor mülleriano maligno mixto», en la actualidad, se prefiere el término carcinosarcoma para los tumores mixtos compuestos por carcinoma y sarcoma. Con raras excepciones, el carcinosarcoma es una enfermedad que afecta a mujeres menopáusicas de edad avanzada; existe una relación con la radiación pélvica previa. La mayoría de las pacientes presenta un sangrado uterino. El aspecto típico es el de una masa polipoide, carnosa, necrótica y hemorrágica, que llena la cavidad uterina y se extiende por el orificio cervical. La regla de oro para diagnosticar el carcinosarcoma requiere la presencia de una neoplasia bifásica diferenciada, compuesta por elementos epiteliales y mesenquimales de aspecto maligno separados pero mezclados (fig. 5-59). Los elementos epiteliales y los mesenquimales no deben fundirse entre sí. Tanto las características nucleares de grado alto como el patrón bifásico de este tumor son obvios en el caso típico. Los componentes del estroma pueden ser homólogos (liomiosarcoma, sarcoma estromal, fibrosarcoma) o heterólogos (condrosarcoma, rabdomiosarcoma, osteosarcoma, liposarcoma). Aunque la tradición sostiene que los elementos heterólogos no afectan al pronóstico, un estudio reciente del Memorial Sloan-Kettering sugiere que el carcinosarcoma uterino quirúrgico en estadio I con elementos heterólogos es más

agresivo que el carcinosarcoma sin elementos heterólogos (48). El pronóstico depende también del estadio, del tamaño del tumor y de la profundidad de la invasión miometrial.

Ovario Se observan cuatro grandes categorías histogenéticas de tumores ováricos: tumores del epitelio de superficie-estroma (65-70 %), tumores de los cordones sexuales-estroma (1520 %), tumores de células germinales (5-10 %) y metástasis (5 %).

Figura 5-58 Adenosarcoma de

útero. A diferencia del adenofibroma, el estroma del adenosarcoma es celular y mitóticamente activo. La condensación de estroma alrededor del componente glandular forma una capa de cámbium característica.

Tumores del epitelio de superficie-estroma Los tumores del epitelio de superficie-estroma son las neoplasias de ovario más frecuentes (tabla 5-10). Hay seis tipos: seroso, mucinoso, endometrioide, de células claras, transicional e indiferenciado (4,5). Históricamente, se han incluido también los tumores de tipo escamoso en los tumores del epitelio de superficie-estroma, pero los tumores escamosos puros son poco frecuentes (la mayoría aparecen en teratomas).

Tumores serosos Los tumores de tipo seroso representan el 45 % de las neoplasias del epitelio de superficie-estroma ovárico. Se caracterizan por la presencia de células epiteliales que se parecen a las de las trompas de Falopio, y abarcan un grupo de tres entidades distintas biológicamente: cistoadenofibroma seroso benigno, tumor seroso de bajo potencial maligno (tumor seroso limítrofe) y carcinoma seroso.

Tumores serosos benignos

Los cistoadenomas serosos benignos o cistoadenofibromas constituyen casi la mitad de todos los tumores ováricos serosos. Los tumores serosos benignos se producen en un amplio margen de edades, pero son más frecuentes durante la edad reproductora. Frecuentemente son bilaterales, y están formados por cantidades variables de estroma y quistes fibrosos. Suelen tener un tamaño de 1 cm a 10 cm (raramente alcanzan los 30 cm). Los quistes son uniloculares o multiloculares, y pueden contener proyecciones papilares. También hay papilomas superficiales. Microscópicamente, los quistes están revestidos por una sola capa de epitelio que sintetiza las células epiteliales ciliadas de la trompa de Falopio.

Tumores serosos de bajo potencial maligno (tumores serosos limítrofes) Los tumores serosos de bajo potencial maligno constituyen aproximadamente el 15 % de todos los tumores ováricos serosos, y son los responsables de la inmensa mayoría de todas las neoplasias del epitelio de superficie-estroma limítrofes. Se producen a una edad ligeramente más joven que el carcinoma seroso (por término medio, de los 45 años a los 60 años). A menudo son bilaterales y más grandes que los tumores serosos benignos, y pueden presentarse con enfermedad que sobrepasa los límites del ovario. Los tumores serosos del grupo de bajo potencial maligno son predominantemente quísticos, con cantidades variables de proyecciones epiteliales papilares, aunque también aparecen tumores sólidos con excrecencias papilares superficiales. Microscópicamente, los tumores serosos de bajo potencial maligno se componen de estructuras papilares y micropapilares ramificadas y arquitectónicamente complejas, que no se diferencian de los carcinomas serosos de bajo grado, si bien, en este caso, no producen invasión destructora del estroma ovárico. Los núcleos son uniformes o ligeramente atípicos (fig. 560). La actividad mitótica es escasa. Frecuentemente se advierte la presencia de cuerpos de psamoma, pero carecen de valor diagnóstico.

Figura 5-59 Carcinosarcoma de útero. A) Lesión bifásica compuesta de glándulas y estroma malignos. B) En el carcinosarcoma, pueden estar presentes elementos heterólogos, como el cartílago que se aprecia aquí.

Patrón micropapilar. Aproximadamente el 10 % de los tumores serosos de bajo potencial maligno contienen focos de importante arquitectura micropapilar, definida como una ramificación no jerárquica de papilas delgadas y alargadas al menos cinco veces más largas que anchas (fig. 5-61), o por un patrón poroso tipo criba que ocupa una extensión continua de 5 mm. La variante micropapilar se asocia con mayor frecuencia a la afectación de la superficie ovárica bilateral y a la presencia de enfermedad extraovárica (51). Si la enfermedad extraovárica es invasiva, los tumores serosos de bajo potencial maligno con arquitectura micropapilar tienen un peor pronóstico.

Figura 5-60 Tumor seroso limítrofe (bajo potencial maligno). Las papilas están revestidas por un epitelio tubárico estratificado con penachos. La actividad mitótica es mínima y la atipia citológica es de leve a moderada. No hay invasión del estroma.

Microinvasión estromal. La microinvasión estromal, definida como una extensión lineal de 5 mm o un área de 10 mm2 se observa en un 10 % a un 15 % de los tumores serosos de bajo potencial maligno. La microinvasión estromal se caracteriza por células eosinófilas o pequeñas micropapilas situadas dentro de los espacios estromales bajo las papilas más grandes (fig. 5-62). Se observa con mayor frecuencia durante el embarazo. Aunque pueda estar asociada con un pequeño riesgo a largo plazo de reaparición de la enfermedad, cuando se produce en pacientes que no están embarazadas el pronóstico general es favorable. Parece que la microinvasión estromal constituye un vínculo histológico entre los tumores serosos de bajo potencial maligno y el carcinoma seroso de bajo grado, y se trata, probablemente, de una forma genuina de invasión temprana (52).

Figura 5-61

Tumor seroso limítrofe con patrón micropapilar. En esta variante, las papilas son alargadas, y su longitud quintuplica, como mínimo, su anchura. La afectación de la superficie ovárica, bilateral, y los implantes extraováricos son más comunes en esta variante que en el tumor seroso limítrofe habitual.

Figura 5-62 Microinvasión estromal en un tumor seroso

limítrofe. Pueden observarse pequeños focos de células aisladas intraestromales y pequeñas papilas sin ramificación en el 10% al 15 % de los tumores serosos limítrofes. Aunque estos focos suponen probablemente una invasión estromal temprana, su presencia no justifica un diagnóstico de carcinoma, siempre que sean pequeños (5 mm) y no muestren una atipia citológica significativa.

Figura 5-63 A) Implante no invasivo de un tumor seroso limítrofe. B) Implante invasivo de un tumor seroso limítrofe. A diferencia de los implantes no invasivos, los implantes invasivos poseen una interfase estromal irregular.

Enfermedad extraovárica. Aproximadamente del 30 % al 40 % de los tumores serosos de bajo potencial maligno se asocian a lesiones aparentemente similares en la pelvis y otros puntos intraabdominales, incluidos los ganglios linfáticos. Estas lesiones, denominadas implantes, pueden ser microscópicas o macros -cópicas, y se subclasifican en tipos invasivos y no invasivos, en función de la presencia de infiltración destructiva en las estructuras subyacentes al tejido normal (fig. 5-63). Los implantes no invasivos se dividen en los tipos epitelial y desmoplásico, dependiendo de si hay o no una respuesta estromal asociada. La distinción entre implantes invasivos y no invasivos es importante, porque la enfermedad invasiva extraovárica se asocia a un pronóstico mucho más desfavorable (53). A veces es difícil determinar si un implante es invasivo o no; en estos casos, los implantes se clasifican como indeterminados. Parece que los implantes de invasión indeterminada tienen un pronóstico intermedio con respecto al de los implantes invasivos y no invasivos (54).

Figura 5-64 Afectación de

ganglios linfáticos por un tumor seroso limítrofe. La afectación de los ganglios linfáticos por un tumor seroso limítrofe puede ser florida, si bien esto no implica un peor pronóstico.

La afectación de los ganglios linfáticos (fig. 5-64) se produce en un 20 % a un 30 % de los casos de tumores serosos ováricos de bajo potencial maligno (55), pero la presencia de afectación de los ganglios linfáticos no confiere un pronóstico peor a menos que muestre un patrón invasivo. La endosalpingiosis coexiste con frecuencia con las lesiones serosas de bajo potencial maligno (limítrofes) en los ganglios linfáticos y peritoneales, pero la presencia de endosalpingiosis por sí sola no eclipsa la enfermedad. La frecuente coexistencia de endosalpingiosis con «implantes» de tumor seroso ovárico de bajo potencial maligno podría apoyar la idea de que los tumores serosos surgen en la endosalpingiosis, por lo menos en un subconjunto de casos. Carcinoma seroso. El carcinoma seroso es el responsable del 35 % al 40 % de todos los tumores serosos ováricos, y, aproximadamente, del 75 % de los carcinomas del epitelio de superficie-estroma. El carcinoma seroso ovárico tiende a aparecer de la sexta a la séptima décadas de vida (edad media de 56 años). El carcinoma seroso es bilateral en, aproximadamente, el 60% de los casos, siendo sólido y quístico o mayo-ritariamente sólido. A escala microscópica, los carcinomas serosos muestran papilas finas (carcinoma de bajo grado) que puede llegar a fundirse y formar láminas de células sólidas con espacios parecidos a una hendidura (carcinoma de alto grado). Una fuerte atipia nuclear y numerosas figuras mitóticas potencialmente atípicas son características de los tumores de alto grado (fig. 5-65) . Frecuentemente se ven cuerpos de psamoma, pero no son específicos. El carcinoma seroso ovárico se clasifica utilizando un sistema de tres categorías, en función de las características arquitectónicas y citológicas, o un sistema de dos categorías, basado en el grado de atipia nuclear y el índice mitótico (56, 57). Los

carcinomas serosos de grado alto (grados 2 y 3) son los carcinomas del epitelio de superficie más comunes, y se asocian a mutaciones de p53 y anomalías somáticas o de líneas germinales de BRCA1 o BRCA2. Los carcinomas serosos de bajo grado (grado 1) (fig. 5-66) son mucho menos frecuentes que los carcinomas serosos de alto grado, y de hecho suponen menos del 10 % de los carcinomas serosos. Los carcinomas serosos de bajo grado (grado 1) muestran mutaciones en B-RAF y K-RAS, semejantes a las observadas en los tumores serosos de bajo potencial maligno (58).

Figura 5-65 Carcinoma seroso ovárico de frecuentes figuras mitóticas.

alto grado. Las láminas y las papilas muestran un notable pleomorfismo nuclear y

Figura 5-66 Carcinoma seroso

ovárico de bajo grado. Papilas simples y ramificadas invaden el estroma, pero muestran una atipia citológica moderada y escasa actividad mitótica.

El carcinoma seroso de alto grado es el tumor ginecológico más frecuente en mujeres con mutaciones de línea germinal en BRCA1 y BRCA2; también se desarrolla en las trompas de Falopio y en la superficie del peritoneo. El psamocarcinoma seroso, una variante muy poco frecuente del carcinoma seroso de bajo grado, se caracteriza por la presencia de calcificación psamomatosa masiva (al menos el 75 % de los nidos de células tumorales contienen un cuerpo de psamoma), la distribución predominantemente extraovárica de la enfermedad y una atipia citológica de bajo grado. El pronóstico del psamocarcinoma seroso es favorable (59).

Tumores mucinosos Los tumores del epitelio de superficie de tipo mucinoso son los responsables del 15 % de todos los tumores ováricos de Estados Unidos y Europa. Estos tumores se caracterizan por células epiteliales que se parecen a las del endocérvix (tipo endocervical) o del tracto gastrointestinal (tipo intestinal). Al igual que en el caso de los tumores serosos, constituyen un grupo de tres entidades diferenciadas: cistoadenoma mucinoso benigno o adenofibroma, tumor mucinoso fronterizo (tumor de bajo potencial maligno) y carcinoma mucinoso (4,5).

Tumores mucinosos benignos Casi el 80 % de todos los tumores mucinosos ováricos son cistoadenomas uniloculares o multiloculares benignos. Se producen en una amplia franja de edades, pero se diagnostican con mayor frecuencia durante la edad reproductora. Los tumores mucinosos

benignos son típicamente unilaterales, y pueden alcanzar un gran tamaño, extendiéndose a 30 cm o más de diámetro. Microscópicamente, estos tumores se componen de un revestimiento epitelial columnar con abundante mucina intracelular de tono pálido, que recuerda al epitelio endocervical o de tipo gástrico. A veces hay células caliciformes, pero son poco comunes en los tumores mucinosos benignos (al contrario que los tumores mucinosos de tipo intestinal de bajo potencial maligno o los carcinomas mucinosos).

Tumores mucinosos de bajo potencial maligno (tumore mucinosos limítrofes): tipo intestinal Los tumores mucinosos limítrofes justifican del 10 % al 15 % de todos los tumores mucinosos ováricos, y el más frecuente es el de tipo intestinal. Los tumores mucinosos limítrofes de tipo intestinal son unilate -rales, y, a menudo, más grandes que los tumores mucinosos benignos. Se producen con mayor frecuencia hacia el final de la edad reproductora (edad media de 45 años). Microscópicamente, los quistes multiloculares están forrados por un epitelio mucinoso variablemente estratificado que forma pliegues papilares complejos. Las células individuales muestran una atipia citológica leve a moderada, con incremento de las figuras mitóticas (fig. 5-67). Se observan células caliciformes. La presencia de atipia nuclear notable o grave que afecta a todo el espesor del epitelio estratificado, esto es, no limitada a las criptas, se clasifica como carcinoma intraepitelial. En los tumores mucinosos limítrofes de tipo intestinal, se distinguen dos patrones de microinvasión. El primer patrón consiste en la infiltración del estroma por células individuales o pequeños nidos de células citológicamente semejantes a las células de cualquier otra parte del tumor limítrofe. Estos focos no deben exceder los 5 mm de extensión lineal ni los 10 mm2 de área. Éste es un hallazgo poco frecuente en los tumores mucinosos limítrofes (con respecto a la frecuencia de microinvasión en tumores serosos limítrofes). El segundo patrón de microinvasión, más frecuente, consta de uno o más pequeños focos de nidos (≤ 5 mm de extensión lineal o ≤ 10 mm2 de área), células individuales y glándulas que muestran las características citológicas de las células de un carcinoma de alto grado: este último patrón se clasifica como carcinoma microinvasivo. Los focos de carcinoma microinvasivo tienen un valor pronóstico incierto, pero su presencia ha de inducir al patólogo a realizar una búsqueda de focos más grandes de carcinoma invasivo (49).

Tumores mucinosos de bajo potencial maligno (tumore mucinosos limítrofes): tipo endocervical Los tumores mucinosos limítrofes de tipo mülleriano (endocervical) son bilaterales en un 40 % de los casos, y tienen una fuerte relación con la endometriosis, que está presente

en un 50 % de los episodios. El promedio de edad de las pacientes con tumores mucinosos limítrofes de tipo endocervical está en torno a los 35 años. Estos tumores están compuestos por papilas complejas, arquitectónicamente similares a las de los tumores serosos limítrofes, revestidas por un epitelio columnar secretor de mucina y un epitelio eosinófilo ciliado. La atipia nuclear oscila entre leve y moderada, y quizás haya figuras mitóticas. Normalmente, hay un importante infiltrado neutrofílico en el estroma de las papilas. Es posible que se observe microinvasión estromal, similar a la de los tumores serosos limítrofes. También están presentes implantes extraováricos en un 20 % de los casos, pero su presencia no se asocia a un peor pronóstico.

Carcinoma mucinoso de tipo intestinal Los carcinomas mucinosos son los responsables de un 10 % de todos los tumores mucinosos ováricos. Se distinguen dos patrones de invasión diferentes que coexisten en un mismo tumor. El patrón invasivo de crecimiento expansivo, o de proliferación glandular confluente, se reconoce por su notable hacinamiento glandular con poco estroma intermedio (fig. 5-68). El patrón de invasión destructiva del estroma, que es menos frecuente, se reconoce por la presencia de nidos irregulares y células aisladas con características citológicas malignas que se infiltran en el estroma (fig. 5-69). La presencia de invasión del estroma, ya sea de tipo confluente o destructivo, ha de exceder los 5 mm de extensión lineal o los 10 mm2 de área para ser clasificada como carcinoma; de lo contrario, se emitirá un diagnóstico de carcinoma microinvasivo.

Figura 5-67

Tumor mucinoso limítrofe de tipo intestinal. Un patrón de crecimiento papilar, estratificación y atipia nuclear distingue estos tumores del cistoadenoma. La diferenciación intestinal se pone de manifiesto mediante las células caliciformes y, en algunos casos, las células de Paneth. No hay invasión del estroma. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Figura 5-68

Adenocarcinoma mucinoso de ovario. La invasión expansiva del estroma en un tumor mucinoso de ovario se clasifica como carcinoma mucinoso, pero no parece implicar el mismo pronóstico inquietante que los tumores mucinosos ováricos con invasión destructiva del estroma (v. fig. 5-69). A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

La mayoría de los carcinomas mucinosos de ovario están confinados en éste en el momento del diagnóstico; un carcinoma mucinoso de estadio avanzado que afecte al ovario en el primer diagnóstico debe ser evaluado como posible metástasis procedente de otro punto, especialmente del tracto gastrointestinal (49).

Figura 5-69

Adenocarcinoma mucinoso de ovario. La invasión destructiva del estroma en un tumor mucinoso de ovario se clasifica como carcinoma mucinoso. Tiene que considerarse siempre una metástasis (p. ej., del tracto gastrointestinal), especialmente en presencia de enfermedad en estadio avanzado o afectación ovárica bilateral.

Tumor mucinoso con seudomixoma peritoneal Aunque la OMS incluye los tumores mucinosos ováricos asociados a seudomixoma peritoneal como una categoría diferenciada, la mayoría de estos tumores son metástasis de tumores mucinosos primarios del apéndice vermiforme (fig. 570). En muy pocas ocasiones, los tumores mucinosos ováricos primarios de tipo intestinal se asocian a un seudomixoma peritoneal; estos tumores suelen tener un componente teratomatoso asociado en el ovario (61,62). Todavía no se comprende bien la evolución natural de estos tumores.

Tumores endometrioides Los tumores epiteliales de superficie de tipo endometrioide muestran las características histológicas glandulares o estromales de las glándulas o el estroma del endometrio. Los tumores ováricos que presentan diferenciación endometrioide son los responsables de menos del 10 % de todos los tumores del epitelio de superficie-estroma.

Tumores endometrioides benignos y tumores endometrioides de bajo potencial maligno (tumores endo me trioides limítrofes) Los tumores endometrioides benignos son poco frecuentes, y, cuando están presentes, suelen ser unila-terales. Los tumores endometrioides limítrofes pueden ser bilaterales (30 %). Ambos son clínicamente benignos. Estos tumores se parecen a sus homólogos uterinos, y están compuestos por proliferaciones glan-dulares o villoglandulares, que a veces muestran aclaramiento citoplasmático o modificaciones de tipo secretor con vacuolización subnuclear o supranuclear. Es frecuente la metaplasia escamosa. Las modificaciones que se producen en los tumores endometrioides limítrofes son análogas a las observadas en la hiperplasia atípica compleja del endometrio, puesto que se produce tanto atipia citológica como arquitectónica, pero no invasión del estroma.

Carcinoma endometrioide El carcinoma endometrioide ovárico típico es comparable al adenocarcinoma endometrioide uterino de grado 1 o 2 (FIGO), aunque algunos tumores ocasionales tienen un patrón de crecimiento más sólido, de grado superior. Es frecuente la metaplasia escamosa, al igual que otras modificaciones metaplásicas (secretoras, células ciliadas, oxifílicas, mucinosas). Los carcinomas endometrioides del ovario muestran una amplia gama de patrones que plantean problemas de diagnóstico diferencial al patólogo; estos patrones son fusiforme, tubular, insular, trabecular, microglandular, adenoide basal y adenoide quístico. Cuando son prominentes, estos patrones se confunden con tumores de células de Sertoli o de Sertoli-Leydig, tumores carcinoides o tumores de células granulares (fig. 5-71). Las metástasis del tracto gastrointestinal también pueden asemejarse a un carcinoma endometrioide primario. En un 40 % de los casos se observa una asociación con endometriosis, ya sea ovárica o de cualquier otro punto de la pelvis. En un 20 % de las pacientes se constatan carcinomas endometrioides primarios simultáneos en el útero (49).

Figura 5-70 Seudomixoma peritoneal. En esta afección se observa un epitelio citológicamente muci-noso de bajo grado dentro de las bolsas de mucina del estroma ovárico (A), en el peritoneo (B) y en el interior del apéndice (C). En la mayor parte de los casos, están asociados a una neoplasia mucinosa del apéndice; en raras ocasiones se encuentra esta afección en tumores mucinosos ováricos que

surgen en un teratoma maduro.

Figura 5-71 Adenocarcinoma endometrioide de ovario. El carcinoma endometrioide de ovario pre -senta una morfología similar al carcinoma endometrioide de endometrio, incluida la diferenciación de células escamosas.

Tumores de células claras Los tumores del epitelio de superficie-estroma con diferenciación de células claras se caracterizan por la presencia de células epiteliales que contienen un citoplasma claro rico en glucógeno y células tipo «tachuela», con distintos grados de estroma fibroso. Aunque hace tiempo se consideraban de origen mesonéfrico, en la actualidad, los tumores del epitelio superficial con células claras se reconocen como procedentes del conducto mülleriano. Los tumores de células claras son los responsables del 3 % de todos los tumores del epitelio de superficie-estroma. Casi todos son malignos

Tumores de células claras benignos y tu-mores de células claras de bajo potencial maligno (tumo res de células claras limítrofes) Los tumores adenofibromatosos de células claras benignos y limítrofes son extremadamente raros (1% de los tumores de células claras), y aparecen de la segunda a la séptima décadas de vida.

Carcinoma de células claras Los carcinomas de células claras tienden a producirse entre la quinta y la séptima décadas de vida (el 10 % en la cuarta década). Hay una mayor prevalencia del carcinoma de células claras en Japón que en los países occidentales, sin que se conozcan las causas por el momento. Dos tercios de las mujeres que padecen carcinoma de células claras son nulíparas. Más de la mitad presentan una endometriosis asociada que afecta al ovario y a otras zonas pélvicas. Si está asociado a endometriosis, es posible que se produzca un car -cinoma mixto endometrioide y de células claras. Las pacientes con carcinoma de células claras tienen riesgo de desarrollar hipercalcemia paraneoplásica o trombosis venosa pélvica. La mayoría de los car -

cinomas de células claras, incluso los que están en estadio avanzado, son unilaterales (49). Los tumores se componen de glándulas, túbulos, quistes o láminas sólidas de células poliédricas con citoplasma ópticamente claro o granular eosinófilo (fig. 5-72). Son características las células con forma de tachuela. Quizás estén presentes cuerpos de psamoma, y un 25 % de los casos contienen cuerpos hialinos eosinófilos. Los carcinomas de células claras de ovario no están clasificados por grados (49).

Tumores de células transicionales (Brenner) Se cree que los tumores de células transicionales parten de metaplasias del epitelio de la superficie del ovario y son análogos a los nidos de Walthard, que son inclusiones epiteliales de tipo transicional que se producen bajo la serosa de las trompas de Falopio y las regiones hiliares de los ovarios. Son poco frecuentes (3 % de todos los tumores del epitelio de superficie-estroma) La mayoría son clínicamente benignos.

Figura 5-72 Adenocarcinoma de células claras de ovario. Las glándulas están revestidas por células poligonales con citoplasma claro y núcleos alargados hipercromáticos y pleomórficos. A) Bajo aumento. B) Gran aumento.

Tumor de células transicionales (Brenner) benigno Los tumores de Brenner son el tipo más frecuente de tumores de células transicionales de ovario. Frecuentemente son microscópicos, o se detectan de forma casual en

laparotomías realizadas a causa de afecciones pélvicas no relacionadas. Afectan a pacientes que están en su cuarta a octava décadas de vida (edad media de 50 años). Normalmente, son tumores sólidos unilaterales con pequeños quistes en la sección de corte; la mayor parte miden menos de 2 cm. A veces presentan una consistencia arenosa debido a la presencia de motas de calcificación (fig. 5-73) o están asociados a un tumor quístico mucinoso. Microscópicamente, contienen nidos de células citológicamente blandas de aspecto urotelial, rodeadas por un prominente estroma fibromatoso. Los nidos individuales pueden ser sólidos o microquísticos, con un revestimiento interno epitelial mucinoso.

Figura 5-73

Tumor de Brenner ovárico. Los nidos de epitelio transicional están situados en un estroma fibroso. Las calcificaciones del estroma presentan, en ocasiones, una textura arenosa.

Tumor de células ransicionales Brenner) de bajo potencial maligno limítrofe) Los tumores limítrofes son, por lo general, unilaterales, sólidos y quísticos, y habitualmente más grandes (de 10 a 25 cm) que los tumores de Brenner benignos. Microscópicamente, se caracterizan por frondas papilares gruesas revestidas por un uroepitelio estratificado que recuerda a un carcinoma urotelial papilar de bajo grado de los conductos urinarios. A pesar de su proliferación epitelial, estos tumores son clínicamente benignos.

Tumor de Brenner maligno Los tumores de células transicionales malignos con elementos transicionales de proliferación benigna o atípica se denominan tumores de Brenner malignos. Estos tumores muestran pleomorfismo nuclear, hipercromasia y numerosas figuras mitóticas, así como invasión destructiva del estroma.

Carcinoma de células transicionales

Los tumores de células transicionales malignos sin elementos transicionales de proliferación benigna o atípica se denominan carcinomas de células transicionales. El diagnóstico de carcinoma de células transicionales es bastante subjetivo.

Tumores epiteliales indiferenciados Los carcinomas indiferenciados carecen de las características histológicas de un tipo específico de células müllerianas. Siempre son de alto grado. Dado que las áreas indiferenciadas en los carcinomas de ovario de alto grado que contienen características específicas de células serosas claras, o cualquier otra diferenciación, son habituales, los carcinomas indiferenciados puros son infrecuentes (49).

Tumores del epitelio de superficie-estroma mixtos Los tumores del epitelio de superficie-estroma mixtos tienen dos o más tipos celulares histológicos diferenciados, y cada uno de éstos ocupa al menos un 10 % del tumor.

Tumores de los cordones se-xuales-estroma Los tumores de los cordones sexuales-estroma muestran una diferenciación celular ovárica, testicular o una mezcla de ambas (63) . Muchos de los tumores de este subtipo expresan una cantidad variable de inhibina, característica que se utiliza con frecuencia para confirmar la presencia de diferenciación de los cordones sexualesestroma.

Tumores de células granulares del adulto El tumor de células granulares del adulto es el tumor de cordones sexuales-estroma más frecuente en el ovario. Este tumor afecta a mujeres de una amplia franja de edad (edad medid de 52 años), si bien es más frecuente en los últimos años de la vida reproductora que en el grupo de edad pediátrica. Las pacientes suelen presentar síntomas estrogénicos (50).

Figura 5-74 Tumor de

células granulares del adulto. A) Cordones de células con núcleos similares a granos de café rodean a un macrofolículo. En estos tumores, el índice mitótico suele ser bajo. B) Patrón microfolicular con cuerpos de Call-Exner.

Los tumores de células granulares que aparecen en edad adulta son unilaterales y sólidos, sólidos y quísticos, o en su mayor parte quísticos. Microscópicamente, se caracterizan por una proliferación de células ovoides, predominantemente uniformes, con un patrón de cromatina abierta y surcos nucleares (fig. 5-74). Existen figuras mitóticas, pero normalmente son escasas. Se observa un abanico de patrones, incluidos trabecular, insular, difuso (sarcomatoide) y microfolicular, que presenta cuerpos de Call-Exner característicos (pequeños espacios redondos rellenos de material eosinófilo formado por las células granulares circundantes). También se ven macrofolículos en la mayoría de los tumores de células granulares en adultos. El tumor de células granulares que afecta a adultos es una neoplasia de bajo potencial maligno; puede reaparecer muchos años después de su diagnóstico inicial. La característica más importante a la hora de establecer un pronóstico es el estadio de la enfermedad.

Figura 5-75 Tumor de células granulares juvenil. Los macrofolículos de este tumor están rodeados por células con núcleos más hipercromáticos y, frecuentemente, más activos mitóticamente que los de tipo adulto.

Tumores de células granulares juveniles Los tumores de células granulares juveniles tienden a producirse en mujeres más jóvenes (el 97 % afecta a mujeres menores de 30 años). Las pacientes suelen presentar seudoprecocidad isosexual o irregularidades menstruales. La mayoría de los tumores de células granulares juveniles son unilaterales y de estadio bajo, con un aspecto macroscópico similar al del tumor de células granulares que afecta a adultos. Se distinguen de la variante adulta por la presencia de folículos más largos, más irregulares y núcleos redondeados más atípicos, eucromáticos o hipercromáticos y sin surcos (fig. 5-75). Frecuentemente, las figuras mitóticas son numerosas. La mayoría de los tumores de células granulares juveniles son clínicamente benignos. Aproximadamente el 10 % de las pacientes experimenta recurrencia, por lo general dentro de los 5 primeros años que siguen al diagnóstico inicial (63).

Tumores de células de Sertoli-Leydig Los tumores de células de Sertoli-Leydig suelen afectar a mujeres de unos 25 años, pero aparecen a una edad tan temprana como los 2 años o tan avanzada como los 75 años. Aproximadamente un tercio de las pacientes acuden a consulta por virilización; las manifestaciones estrogénicas son menos frecuentes. Casi la mitad de las pacientes no muestran manifestaciones endocrinológicas (64). Los tumores de células de Sertoli-Leydig suelen ser unilaterales y de estadio bajo, pero el 10 % presenta afectación de la superficie ovárica. Menos del 5 % muestra propagación extraovárica en el momento del diagnóstico. La mayoría son sólidos o sólidos y quísticos, de color amarillo pálido o marrón claro. Sus rasgos característicos son túbulos o cordones de células de Sertoli con nidos intercalados de células de Leydig enredados en estroma

gonadal primitivo (fig. 5-76). Raras veces se observan tumores con sólo células de Sertoli. Aproximadamente el 20 % posee elementos heterólogos, epiteliales o mesenquimales, e incluye diferenciación mucinosa, cartilaginosa, neuroendocrinológica (tumor carcinoide) o esqueletomuscular (rabdomiosarcoma). En un 15 % de los casos, se observan elementos retiformes similares a la red testicular. Los tumores se clasifican en función del grado de formación de túbulos de Sertoli y de la extensión del estroma primitivo. Los tumores bien diferenciados tienen un índice mitótico de menos de 5 figuras mitóticas por 10 campos de gran aumento, mientras que los tumores escasamente diferenciados tienen un índice mitótico superior a 10 mitosis por 10 campos de gran aumento, y los tumores intermedios poseen un índice mitótico intermedio.

Figura 5-76 Tumor de

células de Sertoli-Leydig. Túbulos de Sertoli con células de Leydig intercaladas forman este tumor bien

diferenciado.

Tumor de los cordones sexuales con túbulos anulares Una variante poco frecuente del tumor de células de Sertoli, el tumor de los cordones sexuales con túbulos anulares, se distingue por la presencia de túbulos anulares simples o complejos compuestos por células de Sertoli dispuestas en torno a un material hialino (fig. 5-77). Los tumores son unilaterales, y frecuentemente están asociados a manifestaciones hormonales. Hasta un 25 % de estos tumores son clínicamente malignos (50) . Un tercio se producen en pacientes con síndrome de PeutzJeghers; cuando sucede así, el tumor de los cordones sexuales con túbulos anulares es clínicamente benigno, bilateral y con frecuentes incidentalomas pequeños.

Ginandro-blastoma Si los tumores de los cordones sexuales-estroma contienen componentes menores de otros tipos de tumores de los cordones sexuales-estroma, el tumor suele denominarse

por su componente principal. No obstante, cuando un tumor está compuesto por una mezcla de túbulos de células de Sertoli bien diferenciados y elementos de células granulares, y la segunda población celular constituye al menos el 10 % del tumor, éste se clasifica como ginandroblastoma, y se informa de los subtipos y su participación relativa. La mayoría de estos tumores son benignos.

Fibroma-tecoma Este grupo de tumores del estroma se compone de células fusiformes y ovales con citoplasma escaso (fibroma) o más abundante, pálido y rico en lípidos (tecoma), asociado con grados variables de colágeno. En los fibromas no suelen existir manifestaciones estrogénicas, que sí se producen en un 60 % de pacientes de tecomas. Los tumores de este grupo tienen a producirse a mediana edad (fibroma) o tras la menopausia (tecoma). En su mayoría son unilaterales, sólidos y microscópicos, y varían del gris o blanco (fibroma) al amarillo brillante (tecoma). Microscópicamente, los tumores se componen de células dispuestas en fascículos o siguiendo un patrón estoriforme; es posible que se observen placas de calcificación y de hialina (fig. 5-78). Las pacientes con síndrome del carcinoma nevoide de células basales desarrollan fibromas de ovario a una edad más joven; en este caso, los fibromas son bilaterales, multinodulares y calcificados. Casi todos los fibromas y tecomas son clínicamente benignos. Algunos fibromas se presentas con ascitis y derrame pleural (síndrome de Meigs), que se solucionan con la extirpación del tumor.

Tumores estromales esclerosantes Estos tumores estromales se producen en mujeres jóvenes, y rara vez se asocian a manifestaciones endocrinas. Son unilaterales y clínicamente benignos. Los tumores estromales esclerosantes se caracterizan por la presencia de áreas de proliferación de estroma alternativas, relativamente hipercelulares e hipocelulares, dispuestas en un patrón seudolobular. Frecuentemente, se distingue también un amplio patrón vascular de paredes finas.

Figura 5-77

Tumor de los cordones sexuales con túbulos anulares. Prominentes cuerpos hialinos rodeados por una proliferación de túbulos anulares complejos. Es posible que este tumor se asocie a un síndrome de Peutz-Jeghers, que normalmente es secundario y clínicamente benigno en este contexto. Los tumores que no están asociados al síndrome pueden reaparecer y mostrar un comportamiento clínicamente agresivo.

Figura 5-78 Fibroma-tecoma de ovario. Células fusiformes diseminadas por un estroma variablemente fibroso.

Figura 5-79

Tumor de células esteroideas de ovario. Nidos de células poligonales con núcleos centrales redondeados que pueden mostrarse finamente vacuolados, eosinófilos o, menos frecuentemente, con un citoplasma ópticamente claro.

Tumores de células esteroideas sin otra especificación Los tumores de células esteroideas tienen a producirse en mujeres jóvenes en edad reproductora (el 25 % son menores de 30 años de edad). Estos tumores son unilaterales. En su mayor parte están confinados en el ovario en el momento del diagnóstico, pero un 20 % presenta propagación extraovárica en el diagnóstico y el 30 % es clínicamente maligno. Las manifestaciones endocrinas, si existen, tienden a ser androgénicas, aunque también se observan manifestaciones estrogénicas, progestogénicas y cushingoides (63). En su mayor parte, son sólidos y de color amarillo pálido o naranja, dependiendo el color del contenido esteroideo. Microscópicamente, los tumores se componen de nidos sólidos de células uniformes, redondas o poligonales, con bordes celulares diferenciados y núcleos centrales que contienen nucléolos pequeños pero diferenciados (fig. 5-79). El citoplasma está finamente vacuolado o bien es eosinófilo y granular. La mayoría de los tumores son mitóticamente inactivos, con menos de 2 figuras mitóticas por 10 campos de gran aumento; parece que los tumores con un índice mitótico elevado son más agresivos.

Tumores de células de Leydig y luteomas estromales Los tumores de células esteroideas sin otra especificación deben distinguirse de los tumores de células de Leydig y los luteomas estromales, que tienden a mostrar una evolución clínica benigna. Los tumores de células de Leydig se reconocen por la presencia de cristales de Reinke. Son, o bien pequeños y de localización típicamente hiliar, o bien grandes y sustituyen la mayor parte del parénquima ovárico. Los luteomas estromales normalmente son tumores pequeños (menos de 3 cm), bien delimitados, que se producen dentro del estroma ovárico y están circunscritos a él. Se ha establecido un criterio de tamaño de 1 cm para distinguir los tumores de células de Leydig y los luteomas estromales de las proliferaciones de células

esteroideas ováricas no neoplásicas benignas (v. más adelante).

Tumores de células germinales Estos tumores proceden de las células germinales primordiales del ovario. En su mayoría, son teratomas quísticos maduros y clínicamente benignos. Los demás tumores de células germinales son malignos, produciéndose sobre todo en niñas y adolescentes (63).

Teratoma quístico maduro Los teratomas maduros suelen ser quísticos, aunque hay variantes sólidas. Se producen en una franja de edades muy amplia, que oscila de los 2 años a los 80 años (edad media de 32 años). Un 15 % es bilateral en el momento de su aparición. Los teratomas maduros son uno de los tumores ováricos más frecuentes, y están presentes en un 30 % al 45 % de todos los tumores ováricos, y en un 60 % de todos los tumores ováricos benignos. Puede producirse recurrencia en el ovario isolateral residual tras una cistectomía, especialmente si los tumores eran múltiples o fracturados. La presencia de implantes de tejido glial maduro en el peritoneo (implantes de grado 0) no afecta negativamente al pronóstico (50) (fig. 5-80).

Figura 5-80 Teratoma maduro. La neoplasia quística contiene material dental, capilar y sebáceo.

Los teratomas monodérmicos maduros no son infrecuentes en el ovario, e incluyen el t u m o r struma ovarii (tiroideo), el tumor carcinoide, el tumor carcinoide estrumal, el ependimoma y el tumor neuroectodérmico primitivo. En contadas ocasiones se desarrolla un carcinoma somático secundario en los teratomas maduros que afectan a mujeres posmenopáusicas. El carcinoma escamoso y el adenocarcinoma, normalmente de tipo intestinal, son los responsables de la mayoría de los casos de carcinoma secundario. Los sarcomas secundarios son menos frecuentes y tienden a producirse en pacientes más jóvenes.

Teratoma inmaduro Los teratomas inmaduros se distinguen de los teratomas maduros por la presencia de cantidades variables de tejido embrionario inmaduro, normalmente en forma de tejido neuroectodérmico inmaduro (fig. 5-81). El pronóstico depende del grado y estadio de la enfermedad. Los tumores se clasifican en función de la cantidad de tejido inmaduro existente. La clasificación se basa tradicionalmente en un sistema de tres grados, aunque también se utiliza un sistema de dos grados. El tratamiento de los teratomas inmaduros ha evolucionado en los últimos años. Se considera que la cirugía por sí sola es curativa en niñas y pacientes adolescentes con teratomas inmaduros, independientemente de su grado. Se usa quimioterapia en aquellas pacientes que sufren recaídas.

Figura 5-81

Teratoma inmaduro. A) Los teratomas se clasifican según la cantidad de tejido inmaduro presente, en su gran mayoría tejido nervioso inmaduro. B) La presencia de tejido glial maduro no afecta al pronóstico, incluso cuando forma depósitos nodulares por todo el peritoneo (gliomatosis).

Disgerminoma El disgerminoma es idéntico a su homólogo testicular, el seminoma. Los tumores ováricos son unilaterales en un 80 % de las pacientes, grandes (15 cm por término medio), sólidos y de aspecto marrón claro; se observa formación quística en áreas de infarto. La mayoría se producen en la segunda o tercera décadas de vida, aunque un 5 % aparece en niñas menores de 5 años de edad. Los tumores están compuestos por una proliferación difusa de células redondeadas con membranas celulares definidas y núcleos centrales con 1-4 nu cléolos prominentes (fig. 5-82). Los linfocitos y granulomas suelen estar presentes. Algunos tumores contienen células sincitiotrofoblásticas, que se asocian a unos valores elevados de gonadotropina coriónica β-humana en suero. Las células neoplásicas expresan fosfatasa alcalina placentaria, CD117 y OCT 3/4. Las calcificaciones harán que se tenga en consideración la presencia de gonadoblastoma concomitante (50).

Figura 5-82

Disgerminoma. A) El patrón de crecimiento sólido, lobulado y de color marrón claro es característico del disgerminoma. B y C) El tumor se compone de láminas de células ovoides a poligonales con citoplasma claro, limites celulares prominentes y núcleos centrales con múltiples nucléolos pequeños. La presencia de linfocitos maduros diseminados resulta característica.

Figura 5-83 Tumor del saco

vitelino del ovario. A) Patrón microquístico reticular del tumor del saco vitelino. Estos tumores expresan AFP (B) y glipicano 3, así como SALL4 (C).

Tumor del saco vitelino El tumor del saco vitelino (tumor del seno endodérmico) se produce en mujeres desde tan sólo 17 meses a 43 años (edad media de 20 años). El tumor es generalmente unilateral, sólido y quístico, con áreas de hemorragia y necrosis. Es característico un patrón reticular o tubuloquístico, con cuerpos de Schiller-Duval, pero también se observan patrones microquísticos, macroquísticos, sólidos y glandulares (fig. 5-83). Los tumores del saco vitelino se asocian a un valor elevado de α-fetoproteína en suero (AFP). Los tumores expresan AFP, citoqueratina, glipigano 3 y SALL4 (65).

Gonado-blastoma Este tumor se compone de células de disgerminoma mezcladas con derivados de los cordones sexuales, que se parecen a células de Sertoli o de la granulosa. El gonadoblastoma suele diagnosticarse en niñas o adultas jóvenes. La mayoría son bilaterales, pero quizá no sean apreciables macroscópicamente. En más del 80 % de los casos, se observan calcificaciones dentro de los cuerpos hialinizados de los cordones sexuales. Casi todos los gonadoblastomas se asocian a un desorden gonadal subyacente, bien sea disgenesia pura o mixta, detectándose un cromosoma Y.

Carcinoma embrionario El carcinoma embrionario puro es poco frecuente en el ovario, pero puede combinarse con otros tumores de células germinales, lo que parece que es especialmente común en el gonadoblastoma. El carcinoma embrionario expresa citoqueratina, CD117, OCT 3/4 y CD30.

Tumores ováricos misceláneos El ovario alberga otros tumores benignos y malignos que no son fáciles de clasificar en una u otra de las principales categorías tumorales ováricas. La mayor parte de estos tumores son muy poco frecuentes, e incluyen entidades diversas como paraganglioma, mixoma, carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico, carcinoma de células pequeñas de tipo pulmonar y carcinoma neuroendocrino de células grandes, entre otros (66). Sólo el carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico se produce con la frecuencia suficiente para justificar su exposición en este capítulo.

Carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico Es un tumor poco frecuente sumamente maligno, que se manifiesta en mujeres jóvenes, a menudo conjuntamente con hipercalcemia paraneoplásica. Suele ser grande y unilateral, incluso en presencia de una enfermedad en estadio avanzado. Aproximadamente el 50 % está confinado al ovario en el momento de su diagnóstico, y parece que esto se asocia a un mejor pronóstico que los tumores con propagación extraovárica. El carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico se compone normalmente de células pequeñas, indiferenciadas y mitóticamente activas (fig. 5-84), aunque presenta también células grandes y éstas pueden constituir, en algunos casos, el tipo celular predominante. Las células tumorales crecen en láminas sólidas perforadas por espacios de tipo folicular de diferentes tamaños. El epitelio mucinoso se observa en un 15 % de los tumores (66). El carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico no debe confundirse con el carcinoma de células pequeñas de tipo pulmonar. Este último tumor afecta a mujeres posmenopáusicas y es histológica e inmunohistológicamente semejante al carcinoma neuroendocrino de células pequeñas de pulmón.

Tumores secundarios de ovario (metástasis) Los tumores que afectan secundariamente al ovario son el carcinoma, el linfoma o la leucemia, el melanoma y el sarcoma. El tracto gastrointestinal tubular, particularmente el colon, es el foco más habitual de carcinoma metastásico (fig. 5-85), seguido por la mama y el tracto pancreaticobiliar. No obstante, los tumores que surgen en cualquier punto se propagan secundariamente al ovario; la frecuencia relativa de la localización primaria varía según los diferentes países, dependiendo de la incidencia relativa de los distintos tipos de cáncer y de los diferentes patrones de tratamiento de

éstos. El tumor de Kruckenberg clásico hace referencia al carcinoma metastático de células en anillo de sello que afecta a los ovarios (fig. 5-86), y aparece normalmente en el estómago, en el apéndice o en el intestino grueso. Entre las características que sugieren una metástasis ovárica se incluyen la enfermedad bilateral, los nódulos de superficie, la afectación linfática extensiva y un diámetro inferior a 10 cm.

Figura 5-84 Carcinoma de

células pequeñas de tipo hipercalcémico de ovario. Láminas de pequeñas células inmaduras con índice mitótico alto agujereadas por espacios de tipo folicular que contienen material eosinófilo.

Figura 5-85

Adenocarcinoma colorrectal metastásico. A) El carcinoma colorrectal metastásico suele parecerse a un tumor ovárico primario. Obsérvese la cápsula externa lisa. B) Un patrón glandular en forma de guirnalda, la presencia de una extensa necrosis secundaria de «células sucias» y la presencia de residuos celulares necróticos dentro de los lúmenes glandulares son las características del carcinoma colorrectal metastásico.

Figura 5-86 Adenocarcinoma gástrico metastásico de células en anillo de sello (tumor de Kruckenberg). Los carcinomas metastáticos de células en anillo de sello se asocian a menudo a una hiperplasia estromal ovárica que puede imitar un proceso estromal.

Lesiones no neoplásicas del ovario Muchas lesiones no neoplásicas de ovario imitan un tumor ovárico. La mayoría se producen durante los años reproductores. Algunas se asocian a esterilidad. Entre éstas, se incluyen los quistes de origen folicular, el edema masivo de ovario, la hiperplasia y la hipertecosis estromales, la endometriosis y varios cambios asociados al embarazo (67).

Quistes de origen folicular Los quistes de origen folicular se clasifican como foliculares o lúteos, dependiendo de si el revestimiento quístico está compuesto de granulosa luteínica o no luteínica y células de la teca. Por definición, son mayores de 3 cm, y la mayoría de los quistes de origen folicular no exceden los 8 cm de diámetro. La ruptura de un quiste folicular o de cuerpo lúteo pueden causar dolor abdominal agudo o hemoperitoneo.

Enfermedad ovárica poliquística (ovarios escleroquísticos) Los ovarios escleroquísticos muestran agrandamiento ovárico bilateral con numerosos quistes corticales, la mayoría de los cuales miden menos de 3 cm, subyacentes a una banda fibrosa blanca de tejido cortical. La etiología de esta afección relativamente común es heterogénea, pero, en muchos casos, la causa sub -yacente se ha atribuido a la resistencia a la insulina del tejido periférico o a una anomalía del eje hipotálamohipófiso-ovárico. Las pacientes presentan anovulación, disfunción menstrual e hiperandrogenemia (sín drome del ovario poliquístico, síndrome de SteinLeventhal).

Edema masivo de ovario El edema masivo de ovario se produce predominantemente en niñas, adolescentes y mujeres jóvenes. La etiología es incierta, pero se cree que se trata del resultado de una obstrucción parcial, linfática o venosa, que conduce a la acumulación de fluido del edema y a la dilatación ovárica. Las pacientes presentan dolor y distensión abdominales, o irregularidades menstruales. Las pacientes afectadas muestran síntomas de virilismo, hirsutismo y, en raras ocasiones, de seudopubertad precoz. El ovario afectado es gelatinoso, de -bido a la acumulación de fluido dentro del intersticio del ovario, que separa, y, en ocasiones, envuelve, las estructuras foliculares preexistentes (67).

Hiperplasia estromal La hiperplasia estromal afecta predominantemente al grupo de edad posmenopáusico. Los ovarios se dilatan bilateralmente debido al estroma hiperplásico, que puede contener células luteinizadas. La afección es benigna y generalmente asintomática; se localiza a menudo casualmente durante una cirugía por otras causas.

Hipertecosis estromal Se observa hipertecosis estromal en combinación con hiperplasia estromal en mujeres posmenopáusicas, pero también en mujeres en edad reproductora. En mujeres premenopáusicas se observa virilización, acné, obesidad, hipertensión e intolerancia a la glucosa asociados a la hipertecosis estromal. Un pequeño porcentaje de pacientes padece síndrome HAIRAN (hiperandrogenismo, insulinorresistencia y acantosis nigricans). Los ovarios aparecen dilatados bilateralmente, debido a una proliferación de células de teca semejantes a las de la teca interna.

Endometriosis La endometriosis se presenta comúnmente durante la edad reproductora, y abarca de uno a múltiples depósitos microscópicos de glándulas y estroma endometriales ectópicos a grandes quistes hemorrágicos (endometriomas) que parecen una masa tumoral. Los quistes más grandes deben examinarse atentamente para descartar la presencia de un carcinoma de células claras o endometrioide oculto.

Endometriosis polipoide Los focos de endometriosis raramente forman grandes masas polipoides en el ovario, en las trompas de Falopio, en el intestino o en el peritoneo (fig. 5-87). La mayor parte de las lesiones de las que se tiene constancia han seguido un curso clínico benigno (68), pero debe realizarse una extirpación y un examen microscópico completos para descartar

adenosarcoma, sarcoma estromal o adenocarcinoma surgidos en el entorno de la endometriosis.

Luteoma del embarazo El luteoma del embarazo es una afección benigna que se produce en la segunda mitad del embarazo y remite después del parto. Uno o los dos ovarios se agrandan a causa de uno o varios nódulos de células esteroideas con abundante citoplasma eosinófilo. Se produce necrosis y cambios degenerativos. La mayoría se descubren durante una cesárea.

Figura 5-87 Endometriosis polipoide. Cuando son grandes y multifocales, estas masas polipoides de tejido endometrial ectópico pueden simular un tumor.

Quiste gigante solitario luteinizado del embarazo y el período posparto El quiste folicular gigante solitario luteinizado del embarazo y el período posparto es un quiste inusual, unilateral y de paredes finas, revestido por células grandes con abundante citoplasma con núcleos focales pleomórficos e hipercromáticos. Se cree que estas células atípicas son degenerativas. No tiene una capa de teca diferenciable.

Hiperreactio luteinalis La hiperreactio luteinalis se caracteriza por una dilatación ovárica bilateral secundaria al desarrollo de múltiples quistes luteinizados. Esta afección es poco frecuente en un embarazo normal, pero se produce en un 10 % a un 40 % de mujeres con enfermedad trofoblástica gestacional, y en pacientes que se someten a una inducción de la ovulación (especialmente aquellas con ovarios poliquísticos preexistentes).

Trompa de Falopio

Los criterios tradicionales, aunque arbitrarios, para distinguir el carcinoma seroso de ovario del carcinoma seroso de peritoneo se basaban en la presencia de, al menos, 5 mm de afectación del parénquima ovárico, o, en el caso de una enfermedad de estadio bajo, en la presencia exclusiva de afectación ovárica (superficial o parenquimal). El carcinoma seroso primario de las trompas de Falopio, aunque se ha considerado muy poco frecuente, se basa en la exclusión de la enfermedad ovárica y uterina primarias. La base histórica para estas diferenciaciones se fundamenta, en gran parte, en la hipótesis de que la mayoría de los carcinomas serosos surgen en el epitelio de superficie del ovario o de la inclusión glandular dentro del parénquima ovárico. Esta hipótesis ha sido puesta en entredicho en los últimos años, por el resurgimiento de la teoría alternativa que defiende que el carcinoma seroso surge del epitelio de las fimbrias de la trompa de Falopio. El descubrimiento de carcinoma intraepitelial tubárico (fig. 5-88) en mujeres que se someten a una salpingooforectomía preventiva, en pacientes con carcinoma seroso ovárico y en mujeres con carcinoma seroso peritoneal, ha desmentido esta creencia, y ha generado un renovado interés en las fimbrias tubáricas como posible foco del carcinoma seroso. El hecho de que todos estos ejemplos señalen al epitelio tubárico primario como foco del carcinoma o a la afectación secundaria por parte de un carcinoma surgido en otro punto se encuentra actualmente sin respuesta, salvo en los casos en los que la trompa de Falopio es el único punto afectado. Se ha identificado un p53 característico en el epitelio tubárico fimbriado que puede representar una lesión precursora del carcinoma intraepitelial tubárico (fig. 5-89), pero esto requiere un mayor estudio (69). No es infrecuente que la metástasis afecte a la mucosa y la serosa de las trompas de Falopio.

Figura 5-88 Carcinoma seroso intraepitelial tubárico. La mucosa tubárica es reemplazada focalmente por células estratificadas con núcleos notablemente pleomórficos. La lesión se limita a la mucosa, y se produce típicamente en la fimbria y el segmento distal de

las trompas de Falopio en mujeres con mutaciones de línea germinal de BRCA.

Figura 5-89 Trompa de

Falopio con «firma p53». Es posible que una mucosa tubárica histológicamente normal (A) muestre sobreexpresión nuclear de p53 (B), pero escaso índice de proliferación de Ki-67 (C). Aunque se haya propuesto que esta lesión puede ser precursora del carcinoma seroso tubárico, no se sabe que se asocie a un pronóstico adverso en ausencia de carcinoma morfológico.

Debería realizarse un corte seriado y un examen microscópico completo de las trompas de Falopio procedentes de las muestras obtenidas por salpingooforectomía preventiva, a fin de descartar un carcinoma intraepitelial tubárico oculto (70).

Carcinoma tubárico primario El carcinoma seroso es el subtipo histológico de carcinoma más frecuente en las trompas de Falopio (fig. 5-90), pero también pueden aparecer neoplasias endometrioides (adenofibroma, limítrofe y carcinoma). La distinción entre los tres tipos de tumor endometrioide y tumores serosos se basa en los criterios que se usan en cualquier otra parte del aparato reproductor femenino para estas distinciones.

Tumor adenomatoide Los tumores adenomatoides son neoplasias mesoteliales benignas y frecuentes, que surgen en la subserosa de la región paratubárica, pero se observan también en el útero y, raramente, en el ovario. Cuando se presentan en las trompas de Falopio, son pequeños nódulos de color marrón claro y sólidos, que miden a menudo menos de 1 cm de diámetro. Los tumores uterinos suelen ser más grandes y surgen en el miometrio. La presencia de células tubulares y en anillo de sello se asemejan a un carcinoma metastásico (fig. 5-91).

Enfermedad trofoblástica gestacional La enfermedad trofoblástica gestacional surge a consecuencia del desarrollo anómalo de la placenta, y el resultado es una proliferación del tejido sincitiotrofoblástico, citotrofoblástico o trofoblástico intermedio (71).

Mola hidatiforme La mola hidatiforme es la forma más común de la enfermedad trofoblástica gestacional, y es parcial o completa. La mola completa es diploide (46,XX o 46,XY), y deriva enteramente de cromosomas paternos, a causa de la fecundación de un ovocito anucleado por un solo espermatozoide, mientras que la mola parcial es triploide (69,XXX, 69,XXY o 69,XYY), y deriva de la fecundación de un óvulo normal por dos espermatozoides.

Figura 5-90 Carcinoma seroso invasivo, trompas de Falopio. En este carcinoma seroso tubárico invasivo temprano se observa la invasión superficial del estroma tubárico.

Figura 5-91 Tumor adenomatoide, trompas de Falopio. El aspecto de anillo de sello puede simular un carcinoma metastásico.

Mola hidatiforme completa Las molas completas muestran vellosidades hidrópicas uniformemente alargadas con grados variables de proliferación trofoblástica circunferencial. En un examen macroscópico, las molas completas de segundo trimestre bien diferenciadas tienen el aspecto de vesículas transparentes en forma de uva, pero las molas completas en abortos del trimestre anterior son difíciles de detectar, incluso en un examen microscópico. Las molas completas son de origen paterno, razón por la que las proteínas codificadas por genes sellados paternalmente no están expresadas en el tejido estromal velloso ni en el citotrofoblasto de las molas completas. Una de estas proteínas (p57) se utiliza para establecer el diagnóstico de mola completa en casos de difícil diagnóstico (fig. 5-92). Las molas completas evolucionan a molas invasivas o a coriocarcinomas. La evolución se asocia a un aumento progresivo de los valores de gonadotropina coriónica β-humana en suero.

Mola hidatiforme parcial Las molas parciales muestran una población dimórfica de vellosidades pequeñas y más grandes con grados menores de proliferación trofoblástica. La mayoría están asociadas a un feto. La progresión de una mola parcial a mola invasiva o coriocarcinoma es rara o inexistente.

Mola invasiva La mola invasiva se diagnostica a partir de una invasión del miometrio o de sus vasos sanguíneos (fig. 5-93). Las localizaciones habituales de propagación extrauterina incluyen la vagina, la vulva y el pulmón.

Coriocarcinoma El coriocarcinoma es un tumor sumamente maligno, compuesto por células sincitiotrofoblásticas y citotrofoblásticas dispuestas en una configuración bilaminar (fig. 594). Casi nunca hay presencia de vellosidades coriónicas. Son frecuentes la hemorragia y la necrosis. Las pacientes suelen presentar abundante sangrado vaginal (50). También hay metástasis remotas de pulmón, cerebro o hígado.

Tumor trofoblástico del lecho placentario Esta forma poco habitual de enfermedad trofoblástica gestacional está compuesta por células trofoblásti-cas intermedias (fig. 5-95). El tumor forma una masa diferenciada o bien se infiltra de manera irregular en el miometrio y causa dilatación uterina. Aunque la mayoría de los tumores trofoblásticos del lecho placen-tario sigue un curso clínico benigno, el comportamiento de estos tumores es imprevisible, y, en ocasiones, se propagan a través del útero y extienden una metástasis a puntos remotos. Parece que la variante epitelioide, compuesta por células más pequeñas y epitelioides, que recuerdan a un carcinoma de células escamosas, es más agresiva (71).

Lecho placentario exagerado El lecho placentario exagerado es una afección benigna caracterizada por una profusión de células trofo-blásticas intermedias que se asemeja un tumor trofoblástico de lecho placentario. La lesión no es diferente del lecho de implantación habitual, pero las células trofoblásticas intermedias individuales son más grandes y más numerosas; también puede existir hipercromasia nuclear. A diferencia del tumor trofoblástico del lecho placentario, suelen haber vellosidades coriónicas y células sincitiotrofoblásticas gigantes, las figuras mitóticas son raras o no existen, y no hay necrosis.

Nódulo y placa del lecho placentario Los nódulos del lecho placentario son fundamentalmente lechos de implantación hialinizados. Se producen durante la edad reproductora, y pueden ser una causa de sangrado uterino o un incidentaloma. Se trata de lesiones discretas, que forman nódulos o placas, pero ocasionalmente pueden presentarse en forma de lesiones o fragmentos múltiples en un muestreo uterino (fig. 5-96). La historia de embarazo puede ser remota o, incluso, no existir. Un nódulo o placa del lecho placentario es un proceso benigno, y no debe confundirse con un tumor trofoblástico del lecho placentario.

Figura 5-92 Mola hidatiforme

completa. A) Vellosidades hidrópicas aumentadas que corresponden a las vesículas en forma de uva observadas en muestras de raspado. B) Las células del estroma velloso y las células citotrofoblásticas no expresan p57 nuclear sellado paternalmente en la mola hidatiforme completa.

Figura 5-93 Mola invasiva. Una mola hidatiforme completa con abundante proliferación trofoblástica invade el miometrio en esta muestra de histerectomía.

Figura 5-94 Coriocarcinoma. El patrón bilaminar de células sincitiotrofoblásticas y citotrofoblásticas es diagnóstico de este tumor.

Figura 5-95

Tumor trofoblástico del lecho placentario. A) Células grandes, poligonales y eosinófilas atípicas infiltran difusamente el miometrio profundo. B) El lactógeno placentario humano se expresa a través de células trofoblásticas intermedias neoplásicas.

Figura 5-96 Nódulo del lecho placentario. En las muestras obtenidas por raspado es posible observar en ocasiones nódulos o placas discretos de tejido trofoblástico intermedio hialinizado.

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La epidemiología y la bioestadística son disciplinas útiles para la oncología ginecológica, ya que ayudan a definir la incidencia del cáncer y la supervivencia al mismo, identificando los factores de riesgo y aplicando estrategias de tratamiento o prevención, incluido el adecuado diseño de los ensayos clínicos. Así pues, la epidemiología y la bioestadística son esenciales para la práctica de la medicina basada en la evidencia. En este capítulo, se analizan algunos de los principios clave de la epidemiología y la bioestadística bajo los títulos de estadística descriptiva, de estudios etiológicos, inferencia y validez estadísticas y de riesgo y prevención del cáncer. Los lectores deben consultar textos especializados sobre estadística y epidemiología para obtener una información más detallada y acceder a las fórmulas de cálculo (1,2).

Estadística descriptiva El cáncer que afecta a una población se describe mediante un análisis estadístico que relaciona su incidencia y la supervivencia al mismo. Resulta particularmente interesante la variabilidad de la incidencia del cáncer en función de la edad, la etnia y la localización geográfica. Los datos que ofrece la estadística descriptiva sobre el cáncer en Estados Unidos pueden obtenerse a través de la página web del National Cancer Institute (http://www.seer.cancer.gov/). También es posible acceder a un estudio estadístico descriptivo sobre el cáncer a escala mundial en el sitio web de la International Agency for Research on Cancer (http://www-dep.iarc.fr/).

Incidencia La tasa de incidencia (IR, incidence rate) se define como el número de nuevos casos de la enfermedad en una población durante un período determinado: IR = casos nuevos/personas-tiempo El hecho de que el tiempo sea uno de los componentes del denominador ayuda a los

especialistas a evitar la confusión de esta fórmula con la de la prevalencia, otro factor mensurable de la enfermedad que incluye tanto los casos antiguos como los nuevos. Incidencia y mortalidad del cáncer. La incidencia y la mortalidad del cáncer suelen expresarse en número de casos (o fallecimientos) por 100 000 habitantes por año, o en casos por 100 000 habitantes-años. La incidencia o la mortalidad se miden en una población concreta durante un período específico. Por ejemplo, registros sobre el cáncer de un estado o de un país cuentan el número de nuevos casos de cáncer diagnosticados o los casos de fallecimiento acontecidos en esa población durante 1 año y dividen esa cifra por el censo estimado de la población total de la región. Incidencia o mortalidad brutas. La incidencia o mortalidad brutas son el número total de nuevos casos de cáncer (o fallecimientos) que se producen durante un período concreto en el conjunto de la población.

Figura 6-1 Curvas

de incidencia por edad de los cánceres ginecológicos en mujeres de Estados Unidos (1996 a 2000). (Modificada de: Ries LAG MD, Krapcho M, Stinchcomb DG, Howlader N, Horner MJ, Mariotto A, et al., eds. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2005. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Disponible en: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2005/. Basado en los datos presentados por SEER en noviembre de 2007 en su sitio web 2008.)

Incidencia o mortalidad por edad. La incidencia (o mortalidad) por edad es el número de casos nuevos de cáncer (o fallecimientos) que se produce en individuos de un grupo de edad concreto durante un período determinado, dividido entre la población total para ese grupo de edad. Las tasas de incidencia o mortalidad por edad son la mejor manera de describir la presencia de cáncer en una población, y suelen estratificarse en grupos de 5 o 10 años. En las figuras 6-1 y 6-2 se muestran las curvas anuales de incidencia y mortalidad por edad de los cánceres ginecológicos malignos habituales en Estados Unidos a partir de todas las mujeres del área de prospección del programa Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) de 1996 a 2000 (3). El cáncer cervical invasivo muestra una subida gradual y un período de estancamiento después de los 50 años de edad en aproximadamente 16 casos por 100 000 mujeres-

años. El cáncer de cuerpo uterino (principalmente endometrio) aumenta durante la perimenopausia, y alcanza un pico de aproximadamente 90 casos por 100 000 mujeresaños después de los 60 años de edad. El cáncer de ovario también muestra un aumento durante la perimenopausia, alcanzando su máximo después de los 70 años de edad con aproximadamente 60 casos por 100 000 mujeres-años. Las curvas de mortalidad del cáncer muestran pautas semejantes a las de la edad, pero el cáncer ovárico se presenta como el más mortal de los cánceres ginecológicos. Los cánceres cervicales in situ ya no se tabulan en los registros del SEER. La inmensa mayoría de estos casos se observa entre los 20 y los 50 años, con un pico de aproximadamente 200 casos por 100 000 mujeres y año en la franja de edad de 25 a 29 años. Por otra parte, el SEER ya no contabiliza los tumores ováricos de bajo potencial de malignidad, lo que ha provocado un descenso del 21 % en la incidencia y del 6 % en la mortalidad entre 2004 y 2006.

Figura 6-2 Curvas de

mortalidad por edad de los cánceres ginecológicos en mujeres de Estados Unidos (1996 a 2000). (Modificada de: Ries LAG MD, Krapcho M, Stinchcomb DG, Howlader N, Horner MJ, Mariotto A, et al., eds. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2005. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Disponible en: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2005/. Basado en los datos presentados por SEER en noviembre de 2007 en su sitio web 2008.)

Incidencia o mortalidad acumulativas. La incidencia (o mortalidad) acumulativas se entienden como la proporción de personas que desarrollan la enfermedad (o fallecen a causa de ésta) durante cierto período de observación. Técnicamente, «incidencia» acumulativa es un nombre inapropiado, ya que esta fórmula no contiene tiempo en el denominador, pero, en cambio, se expresa

como porcentaje. La IR acumulativa (CIR, cumulative incidence rate) se calcula grosso modo a partir de la IR por edad me -diante la siguiente fórmula:

donde IRi es la tasa por edad para la franja de edad i, y Ti es el valor del intervalo de edades de la banda i (generalmente 5 años). La incidencia acumulativa, sumada sobre la franja de edad de 0 a 85 años, refleja el «riesgo vital» de padecer cáncer o morir a causa de éste. El riesgo vital de que una mujer estadounidense padezca o muera a causa de cáncer de cuello uterino, de cuerpo uterino o de ovario se muestra en la tabla 6-1, que confirma que una mujer estadounidense tiene mayor riesgo de padecer cáncer de cuerpo uterino que cervical u ovárico, pero el riesgo de muerte es mayor en el cáncer de ovario que en el cervical y el endometrial juntos. Incidencia o mortalidad ajustadas a la edad. La incidencia ajustada a la edad (AAI, age-adjusted incidence) o la mortalidad ajustada a la edad se obtienen sumando las medias ponderadas de las tasas de incidencia o de mortalidad por cada franja de edad. La ponderación se obtiene de la distribución de edades de una población estándar:

donde IRi es la IR de la franja de edad i, y Wi es el número de personas de la banda i existente en la población estándar. Las tasas ajustadas a la edad son mejores que las tasas brutas para sintetizar o resumir la incidencia o mortalidad cuando se compara la incidencia de los casos de cáncer entre poblaciones que varían en su estructura por edades. Una población «envejecida» presentaría una mayor incidencia bruta de cáncer ovárico y una menor incidencia bruta de carcinoma in situ de cuello uterino que una población «joven», aunque ambas poblaciones puedan tener idénticas incidencias por edad para cada enfermedad. En la tabla 6-2 se muestran las tasas ajustadas de cáncer para la «población mundial estándar». A escala mundial, el cáncer cervical es el más importante de los cánceres ginecológicos, y sólo es superado por el cáncer de mama en la incidencia general. El cáncer cervical es más frecuente en el sur de África y en América Central, y menos frecuente en Norteamérica y algunos puntos de Asia. El cáncer de cuerpo uterino es menos frecuente en África y Asia, y más frecuente en Norteamérica. El cáncer ovárico es menos frecuente en África y Asia, y más frecuente en el norte de Europa.

Prevalencia La prevalencia (P) es la proporción de gente que sufre una afección o una enfermedad particular en un momento concreto. La prevalencia se calcula multiplicando la incidencia por la duración media de la enfermedad:

Prevalencia = incidencia × duración media de la enfermedad Generalmente, la prevalencia se obtiene de estudios transversales en los que se identifica el número de individuos vivos con una afección concreta en una muestra representativa y se establece como porcentaje del número total de personas que componen la muestra. Otros ejemplos de estudios que producen datos de prevalencia son los basados en resultados de autopsias y pruebas de detección del cáncer. La frecuencia de cánceres no identificados previamente encontrados en una serie de autopsias proporciona datos sobre la prevalencia del cáncer oculto. La primera realización de una prueba de detección del cáncer a una población no examinada previamente proporciona la prevalencia de la enfermedad preclínica.

Supervivencia al cáncer Cuando la proporción de pacientes que sobreviven al cáncer se representa en función del tiempo, la pauta suele ajustarse a una función exponencial. Decir que la supervivencia es exponencial significa que la tasa de defunción es constante en el tiempo, y esto se demuestra representando el logaritmo de probabilidad de supervivencia en función del tiempo y verificando que se obtiene una línea recta. Las medidas globales para una curva de supervivencia suelen incluir el tiempo medio de supervivencia, o el punto en el que han fallecido el 50 % de los pacientes, y la probabilidad de supervivencia en 1, 2 y 5 años. Supervivencia relativa. La supervivencia relativa se define como la proporción entre la tasa de supervivencia observada en el grupo de pacientes y la tasa de supervivencia esperada para una población con características demográficas

similares. En la figura 6-3 se muestran las tasas de supervivencia relativa para mujeres estadounidenses diagnosticadas en 2000 de los principales cánceres ginecológicos; estas cifras revelan que la supervivencia es mayor después de un cáncer de cuerpo uterino, peor después de un cáncer de ovario e intermedia después de un cáncer de cuello de útero. En la tabla 6-3 se muestran las tasas de supervivencia relativa a 5 años para mujeres estadounidenses, en función del cáncer ginecológico padecido y del estadio de éste. El estadio en el momento del diagnóstico y la supervivencia a 5 años son más favorables para el cáncer del cuerpo uterino y menos favorables para el cáncer del ovario. En general, las afroamericanas tienden a ser diagnosticadas en estadios más avanzados y tienen una menor supervivencia que las mujeres de raza blanca, especialmente en los casos de cáncer de cuerpo y cuello uterinos.

Figura 6-3 Tasas

de supervivencia relativa a cánceres invasivos de cuello uterino, de cuerpo uterino y de ovarios en mujeres diagnosticadas en Estados Unidos en 1995. (Modificada de: Ries LAG MD, Krapcho M, Stinchcomb DG, Howlader N, Horner MJ, Mariotto A, et al., eds. SEER Cancer Statistics Review,1975-2005. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Disponible en: http://seer.cancer.gov/ csr/1975_2005/. Basado en los datos presentados por SEER en noviembre de 2007 en su sitio web 2008.)

Estudios etiológicos A diferencia de los estudios descriptivos, los estudios etiológicos analizan la relación entre la incidencia y la supervivencia al cáncer y factores personales como la dieta y la historia reproductiva. Esta relación suele describirse mediante parámetros epidemiológicos, riesgo relativo (RR) y riesgo atribuible.

Figura 6-4 Diseño de un estudio caso-control. El RR es el riesgo de enfermedad o muerte en una población expuesta a cierto

factor de interés dividido por el riesgo existente en la no expuesta. La ausencia de asociación se indica por un RR 1 (valor nulo); un número mayor que 1 indicaría que la exposición aumenta el riesgo de enfermedad, y un número menor que 1 indica que la exposición reduce el riesgo de enfermedad. El riesgo atribuible es el riesgo de enfermedad o muerte en una población expuesta a cierto factor de interés menos el riesgo existente en la no expuesta. El valor nulo es 0; un número mayor que 0 indicaría que la exposición aumenta el riesgo de enfermedad y un número menor que 0 indica que la exposición reduce el riesgo de enfermedad.

Estudio caso-control En un estudio caso-control, se seleccionan poblaciones sanas y enfermas, a fin de valorar las características existentes o pasadas (exposiciones), para determinar la relación posible entre exposición y enfermedad. El investigador comienza a estudiar casos de enfermedad y controles sanos, que se analizan para determinar si estuvieron sometidos a una exposición concreta (antes de la enfermedad). Se compara la probabilidad de exposición de los casos de enfermedad (a/b) con la probabilidad de exposición de los sujetos de control (c/d); este cálculo se denomina odds ratio de exposición (exposure odds ratio) (fig. 6-4). Odds ratio de exposición. La probabilidad o posibilidad de exposición entre casos dividida por la probabilidad de exposición entre los sujetos control es la proporción de probabilidades de exposición; se aproxima al riesgo relativo. Si pudiese describirse a una población entera por su exposición y enfermedad, la tasa de probabilidad de exposición sería matemáticamente idéntica al riesgo relativo obtenido en un estudio de cohorte. Como sólo es posible estudiar subconjuntos de sujetos casoscontroles, el odds ratio de exposición de la población de muestra se aproxima al riesgo relativo, siempre que los sujetos casos-controles que forman parte de la muestra no hayan sido seleccionados de manera preferencial por su estado de exposición. El riesgo atribuible no puede calcularse directamente en un estudio caso-control.

Estudios de cohorte En un estudio de cohorte, los grupos en estudio (las cohortes) se definen por características (o exposiciones) ocurridas antes de la enfermedad de interés, realizándoseles un seguimiento para observar el riesgo de enfermedad en las cohortes. El investigador inicia el estudio con individuos expuestos y no expuestos, a los que realiza un seguimiento durante cierto tiempo para identificar el número de casos de enfermedad que surjan. El tamaño inicial de la cohorte y el número de años que se estudia a los miembros de la cohorte determina la relación persona-tiempo aportada por las cohortes. A continuación, el investigador calcula las tasas de enfermedad en sujetos expuestos y no expuestos, y determina el riesgo relativo o atribuible. Para exposiciones

poco frecuentes, el investigador puede utilizar la población general como grupo no expuesto y calcular un parámetro equivalente al riesgo relativo, que se conoce como tasa de morbilidad (o morbosidad) estandarizada (fig. 6-5).

Figura 6-5 Diseño de un estudio de cohorte. Tasa de morbilidad o mortalidad estandarizada. La tasa de morbilidad o de mortalidad estandarizada (SMR, standardized morbidity or mortality ratio) es el número observado de miembros de la cohorte expuestos que ha desarrollado la enfermedad, dividido por el número esperado si en la cohorte hubiera prevalecido la tasa de enfermedad de la población en general. Los estudios de cohorte se diferencian en función del momento en que haya ocurrido o vaya a ocurrir la exposición y el resultado con respecto al momento en que el investigador inicia el estudio. Estudio de cohorte retrospectivo. En un estudio de cohorte retrospectivo, en el momento que se ini -cia el estudio las exposiciones y los resultados ya han tenido lugar. Por ejemplo, los estudios de segundos cánceres después de una radiación terapéutica se basan en el seguimiento de mujeres irradiadas a causa de un cáncer

cervical de 10 años a 30 años atrás. Se utilizan los historiales médicos y los certificados de defunción para identificar los casos de fallecimiento posterior a consecuencia de cánceres distintos del cervical. Estudio de cohorte prospectivo. En un estudio de cohorte prospectivo, la exposición pertinente puede haber ocurrido o no en el momento de comenzar el estudio, pero el resultado todavía no se ha producido. Una vez seleccionada la cohorte, el investigador debe esperar a que se produzca la enfermedad o consecuencia en los miembros de la cohorte. The Nurses’ Health Study (4) es un buen ejemplo de estudio de cohorte prospectivo. Ensayo clínico. Un ensayo clínico es un tipo especial de estudio de cohorte prospectivo en el que el investigador asigna un tratamiento o un fármaco preventivo de modo aleatorizado para minimizar la posibilidad de sesgo responsable de los diferentes resultados observados posteriormente entre cohortes de tratamiento. Obviamente, tales estudios no pueden utilizarse para evaluar un efecto perjudicial de una exposición, excepto cuando se produzca como un efecto secundario involuntario del tratamiento. Los ensayos clínicos son la única manera satisfactoria de evaluar el efecto de los diferentes tratamientos frente al cáncer sobre la reaparición de la enfermedad o el fallecimiento, ya que, en teoría, superan muchos de los sesgos que afectan a los estudios caso-control o a los de cohorte, como se verá en el próximo apartado.

Inferencia estadística y validez Los médicos deben comprender las cuestiones que afectan al significado y la validez estadísticos para evaluar aquellos estudios que afirman que cierta exposición provoca cáncer, que un nuevo tratamiento obtiene mejores resultados que el tratamiento estándar, o que una prueba de detección reduce la mortalidad.

Inferencia estadística La inferencia estadística es un proceso de extracción de conclusiones a partir de datos obtenidos por contraste de hipótesis, durante el cual se toma la decisión de rechazar o no rechazar una hipótesis nula. La evaluación de hipótesis abarca los siguientes pasos:

1. Se realizan observaciones y se resumen mediante ciertos parámetros estadísticos (media, proporción, RR, etc.). 2. Se establece un tema de investigación en términos de hipótesis nula, que afirma que no hay diferencia alguna entre el parámetro observado y cierto valor teórico. 3. Se escoge una prueba estadística basada en el diseño del estudio y la naturaleza de los parámetros estudiados. 4. Se realizan los cálculos estadísticos correspondientes y se interpreta su valor

asociado p a partir de la tabla estadística apropiada, o se genera mediante un programa estadístico. 5. Un valor p inferior al tradicional 5 % conduce al rechazo de la hipótesis nula, mientras que un valor superior al 5 % conduce a la decisión de no rechazar la hipótesis nula. El error es posible con cualquiera de las dos decisiones. 6. A partir de los resultados del ensayo, se crea un intervalo de confianza para el parámetro, que define el intervalo en el que se espera que esté el valor real del parámetro. La precisión se refiere a una característica de un parámetro que cae en un intervalo de confianza estrecho, un hecho deseable en estudios grandes.

Error de tipo I El grado de conflicto entre el parámetro observado y lo asumido por la hipótesis nula se recoge en el error de tipo I, valor p o α, e indica la probabilidad de rechazar erróneamente la hipótesis nula. En la práctica, se elige a priori un nivel α, normalmente p = 0,05, y, si la asociación evaluada tiene un valor p inferior al nivel α predeterminado, los resultados se consideran estadísticamente significativos. Es importante tener en cuenta, sin embargo, que cuando se realizan muchas pruebas, algunos resultados se obtienen por casualidad. Por ejemplo, si se realizan 100 pruebas y se establece un nivel α 0,05, se estima que cinco resultados significativos se observarán por casualidad. Una forma de corregir este problema de las pruebas múltiples, denominada corrección de Bonferroni, consiste en dividir el nivel α por el número de prue bas realizadas. Si se utiliza este método y se realizan 100 pruebas, el nivel α será 0,05/100 o 0,0005.

Error de tipo II Un error de tipo II, o β, indica la probabilidad de no rechazar la hipótesis nula cuando, en realidad, es falsa. Para calcular un error β, debe establecerse una hipótesis alternativa.

Potencia La potencia es 1 menos el error β, y refleja la capacidad de un estudio para detectar un efecto verdadero. Es decir, la potencia es la capacidad de una estadística de contraste para encontrar diferencias de una determinada magnitud en los parámetros de las pruebas. En la planificación de un ensayo clínico, el investigador calcula a menudo el poder que tendrá un estudio para detectar una relación, dado un cierto tamaño del estudio y ciertas suposiciones sobre la naturaleza de la relación. Pequeños ensayos clínicos que no encuentran diferencia significativa entre tratamientos pueden citarse como prueba de un resultado «sin efecto terapéutico» cuando la potencia estadística haya quedado muy por debajo del objetivo del 80 %, que es el aceptado para una diferencia significativa de las tasas de respuesta.

Pruebas y distribuciones estadísticas No hay reglas sencillas para determinar qué prueba estadística es adecuada para cada situación. La elección depende de si la variable es cualitativa (nominal) o cuantitativa (numérica), qué suposiciones se hacen sobre la distribución del parámetro medido, cuál es la naturaleza de la cuestión en estudio y el número de grupos o variables estudiados. Por ejemplo, se usa una prueba ji cuadrado para evaluar la hipótesis nula cuyas proporciones son iguales o cuyas variables nominales son independientes. La prueba t no pareada se usa para comparar dos medias de muestras independientes, mientras que la prueba t pareada compara la diferencia o el cambio de una variable numérica en grupos o muestras similares o pareados.

Validez L a validez tiene dos componentes: la validez interna y la validez externa. La validez interna significa libertad de sesgos. El sesgo hace referencia a un error sistemático en el diseño, en el proceder o en el análisis de un estudio que lleva a una conclusión errónea; normalmente se divide en sesgo de observación, sesgo de selección y confusión. La validez externa de un estudio hace referencia a la capacidad de gene -ralizar los resultados observados en una población en estudio a otra. Aunque existe controversia sobre qué características de un estudio contribuyen a la generalizabilidad, está claro que la validez externa supone un problema sólo para aquellos estudios que poseen validez interna, que es el principal foco de esta discusión.

Sesgo de observación El sesgo de observación o clasificación errónea se produce cuando los individuos se clasifican incorrectamente con respecto a la exposición o la enfermedad. Si hay la misma probabilidad de clasificación errónea si el sujeto es un caso o un control, o si es miembro de una cohorte expuesta o no expuesta, el sesgo de observación será no diferencial, y provocará que el RR se incline hacia el valor nulo, 1. Por el contrario, si es más probable que la clasificación errónea se produzca con sujetos casos que con sujetos control, o con miembros de cohortes expuestas que con los de cohortes no expuestas, podría resultar un RR falsamente elevado (o reducido) (p. ej., si hay casos preferencialmente anulados o admitidos para una exposición concreta en comparación con los sujetos de control). Los criterios de exposición o enfermedad han de estar claramente definidos para minimizar el sesgo de observación, y, siempre que sea posible, la exposición o enfermedad se confirmará a partir de registros médicos. Lo ideal es que los investigadores que registran el estado de la enfermedad en un estudio de cohorte, o el estado de exposición en un estudio caso-control, no conozcan el grupo de estudio del sujeto o ignoren las hipótesis clave. En un ensayo clínico, un diseño doble ciego permite minimizar el sesgo de observación, porque ni el sujeto ni el investigador saben qué tratamiento concreto se le está administrando al paciente.

Sesgo de selección El sesgo de selección es un error que resulta de diferencias sistemáticas en las características de los sujetos que se han o no se han seleccionado para el estudio. Por ejemplo, en un estudio caso-control, podría producirse un sesgo de selección si los casos expuestos fuesen mucho mejores o peores que los casos no expuestos. Si el grupo de casos está compuesto por individuos con supervivencia a largo plazo, podrían tener una frecuencia de exposición diferente que los individuos recién diagnosticados. También se produce un sesgo de selección en el proceso de selección de los sujetos de control; por ejemplo, los sujetos de control podrían seleccionarse entre pacientes hospitalizados por un tipo de enfermedad que pudiera estar relacionado con la exposición. Es menos probable que se produzca sesgo de selección en estudios de cohorte o en estudios caso-control basados en la población, en los cuales se estudian la mayoría de los casos de un área concreta y los sujetos de control se seleccionan de la población general.

Confusión La confusión se produce cuando algún factor no considerado en el diseño ni el análisis explica una asociación, ya que ese factor se relaciona tanto con la exposición como con la enfermedad. Los posibles factores de confusión para cualquier estudio sobre el cáncer son la edad, el origen étnico y el nivel socioeconómico. Durante el diseño de un estudio se controla la confusión emparejando los sujetos y controles en variables de confusión clave, o durante la fase analítica del estudio mediante la estratificación o el análisis multivariante. La estratificación implica el examen de la asociación de interés en grupos semejantes con respecto a un posible factor de confusión, mientras que el análisis multivariante es una técnica estadística que tiene en cuenta varios factores de confusión a la vez. En un ensayo clínico, se evita la confusión mediante aleatorización; es decir, los sujetos son asignados a grupos de tratamiento al azar, de modo que ni los prejuicios del investigador ni las preferencias del sujeto influyan en la asignación del tratamiento. En la práctica, la asignación aleatoria de los participantes se determina utilizando números al azar generados por ordenador, o tablas de números al azar publicadas en la mayoría de los libros de texto sobre estadística (5,6). La tabla inicial del informe de un ensayo clínico suele mostrar exposiciones sobre cómo se comparan los grupos de tratamiento con respeto a la edad, el origen étnico u otras variables importantes, para demostrar que la aleatorización equilibró, de hecho, las variables clave. Las tablas de este tipo son estudios útiles en los estudios caso-control y los estudios de cohorte.

Otros criterios para evaluar un estudio epidemiológico Además de la validez, otros criterios aplicados para evaluar un estudio epidemiológico son la consistencia, si hay relación dosis-respuesta o si la asociación tiene credibilidad biológica.

Consistencia Se dice que son consistentes aquellas mediciones que armonizan cuando se repiten. En el contexto de una asociación epidemiológica, los RR que son consistentes entre estudios, especialmente aquellos en los que se han utilizado métodos de estudio diferentes, proporcionan evidencia para una asociación causal. Con todo, hay que considerar también la posibilidad de que un sesgo sistemático afecte a todos los estudios. La consistencia se valora de manera formal con un estudio denominado metaanálisis. En un metaanálisis, los resultados de estudios independientes que examinan la misma exposición (o tratamiento) y el resultado se combinan para poder realizar una prueba más potente de la hipótesis nula. Como parte del metaanálisis, se realiza un test de heterogeneidad para mostrar si hay diferencias estadísticas entre los resultados de los diferentes estudios. El metaanálisis se ha convertido en un componente importante de las revisiones médicas basadas en la evidencia. Por ejemplo, en 45 estudios, el uso de anticonceptivos orales fue menos común en los casos de cáncer ovárico que en los controles; cuando se combinaron en un metaanálisis los resultados de los estudios, las mujeres que habían utilizado alguna vez anticonceptivos orales obtuvieron una reducción estimada del 17 % del riesgo de cáncer ovárico en comparación con las mujeres que nunca habían utilizado anticonceptivos orales (7).

Dosis-respuesta La expresión dosis-respuesta se refiere a una relación entre exposición y enfermedad tal que un cambio en la duración, en la cantidad o en la intensidad de la exposición se asocia a un aumento o disminución en el riesgo de la enfermedad.

Credibilidad biológica Una asociación tiene credibilidad biológica si se apoya en un armazón de diversas observaciones procedentes de la historia natural o la estructura demográfica de la enfermedad y de los modelos experimentales pertinentes.

Riesgo y prevención del cáncer En este apartado, se examinan los factores de riesgo para los cánceres ginecológicos, así como la utilidad de esta información para la prevención de éstos. La tabla 6-4 resume los principales factores de riesgo epidemiológico para el cáncer cervical, endometrial y ovárico.

Cáncer cervical El carcinoma de células escamosas invasivo del cuello uterino es la última etapa de un proceso que comienza con la transformación atípica del epitelio cervical de la unión escamocolumnar, y conduce a una neoplasia cervical intraepitelial (CIN, cervical intraepithelial neoplasia) de distintos grados y a una posible enfermedad invasiva. Por eso, los factores de riesgo para el cáncer cervical son los asociados a una transformación atípica y los que afectan a la persistencia y avance de la enfermedad. Los factores asociados a la transformación atípica se relacionan en gran medida con aquellas prácticas sexuales que aumentan la posibilidad de infección por el virus del papiloma humano (VPH). La edad temprana del primer contacto sexual también es importante, porque la adolescencia es un período de elevada metaplasia escamosa, y las relaciones sexuales en este momento incrementan la probabilidad de transformación atípica (8). La mujer que haya tenido relaciones con múltiples parejas o con un hombre «de alto riesgo» que haya mantenido contacto con múltiples parejas tiene una mayor probabilidad de exposición al VPH. Se calcula que el 27 % de las mujeres estadounidenses entre 14 y 59 años padecen una infección prevalente por el VPH. La prevalencia es más elevada entre mujeres de 20 a 24 años, donde alcanza el 45 % (9) . La relación con la infección por el VPH implica que, para reducir el riesgo de padecer cáncer cervical, una mujer debe optar por prácticas sexuales seguras y métodos anticonceptivos de barrera (10). Parece que la circuncisión masculina reduce el riesgo de infección masculina por el VPH y de cáncer cervical en sus parejas (11). El reciente desarrollo de vacunas para el VPH supone un método esperanzador para la verdadera prevención de primer orden de este importante cáncer a escala mundial (12). Es importante recordar que las vacunas disponibles actualmente para el VPH sólo actúan contra los tipos 16 y 18 de VPH, que se estiman responsables de un 70 % de los cánceres cervicales (13,14). Por tanto, la realización de citologías (pruebas de Papanicolau) sigue siendo una importante

estrategia de prevención del cáncer cervical (14,15). Desgraciadamente, la vacunación no acelera la eliminación de infecciones prevalentes de VPH, lo que significa que la vacuna no es efectiva en mujeres que ya han sido infectadas (16). Así pues, las mujeres deben vacunarse antes de iniciar su vida sexual. Se están realizando ensayos de la vacuna en hombres, porque las vacunas del VPH previenen no sólo las verrugas anogenitales y el cáncer anogenital, sino también un subconjunto de cánceres anal, de pene, oral, de cabeza y de cuello, así como la papilomatosis respiratoria juvenil en sus hijos (17). Los modelos matemáticos sugieren que la vacunación masculina tendrá un impacto pequeño en la prevención del cáncer cervical en mujeres (18). Aunque la implementación de la vacunación frente al VPH se ha realizado con bastante facilidad en los países desarrollados, el elevado coste de la vacuna ha hecho que su distribución sea difícil en los países en vías de desarrollo, donde se produce un 80 % de los cánceres cervicales (19). También se ha asociado el tabaco a un aumento del riesgo de padecer cáncer cervical, incluso después del ajuste de varios factores de confusión (20). Esta asociación tiene credibilidad biológica, porque en el moco cervical de las fumadoras se secretan sustancias potencialmente mutágenas (21). En países del tercer mundo, la exposición habitual al humo de la leña se asocia a un aumento del riesgo de cáncer cervical en mujeres infectadas por el VPH (22). Aparte de los factores que afectan al riesgo de cáncer cervical porque desencadenan una transformación atípica, otros modulan el riesgo de cáncer cervical al influir en la probabilidad de que una lesión preinvasiva perdure o avance. Un factor relacionado indiscutiblemente con la progresión de las CIN es la frecuencia de las pruebas citológicas cervicales. Los estudios poblacionales han demostrado una correlación entre la realización de pruebas citológicas y la reducción de la mortalidad por cáncer cervical (23) . Los estudios de casocontrol demuestran que las mujeres que se han hecho citologías al menos cada 3 años tienen una décima parte del riesgo de desarrollo de una enfermedad invasiva en comparación con las mujeres que nunca se han hecho una prueba de Papanicolau (24). La aparición reciente de pruebas del VPH ha mejorado aún más la detección del cáncer cervical (v. apartado «Estrategias de detección»). Otros factores relacionados con el avance de la enfermedad son la administración de anticonceptivos orales y la dieta. Se ha informado de que esta administración a largo plazo aumenta el riesgo de lesiones intraepiteliales de alto grado y cáncer cervical invasivo (25), y se ha postulado además la existencia de un vínculo con los adenocarcinomas de cuello uterino (26). Butterworth et al. atribuyeron los potenciales efectos perjudiciales de los anticonceptivos orales para el cuello del útero a la deficiencia de folatos, por lo que recomendaron su aporte complementario (27). Estudios más recientes han descubierto que los valores altos de homocisteína quizá tengan relación con el riesgo de cáncer cervical invasivo, lo que sugiere de nuevo la importancia de los folatos y las vitaminas B12 o B6 (28). Por último, es probable que el avance de la CIN sea mayor en mujeres inmunodeprimidas,

como las infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (29) o las que se someten a un trasplante de riñón (30).

Cáncer de endometrio El riesgo de adenocarcinoma de endometrio se ha atribuido principalmente a los estrógenos (31) . Las situaciones que conducen a un exceso de estrógenos en relación con la progesterona, o que aumentan la exposición vital a los estrógenos, también incrementan el riesgo de padecer cáncer de endometrio. Por ejemplo, una edad de menstruación temprana y de menopausia tardía incrementa el riesgo de cáncer de endometrio (32-38). Además, la obesidad, que conlleva un aumento de la producción de estrógenos por la conversión periférica de la androstenediona, es la responsable de un 57 % de todos los cánceres de endometrio de Estados Unidos (39). Por otro lado, los factores de protección son aquellos que se asocian a la reducción de la producción de estrógenos. La esterilización quirúrgica a una edad temprana con conservación del útero es un fuerte factor de protección (40). La delgadez y el ejercicio regular reducen los valores de estrógenos y protegen frente al cáncer de endometrio (41). El tabaco también reduce los estrógenos y protege frente al cáncer de endometrio, pero, obviamente, no puede recomendarse como medida preventiva (42). El cáncer endometrial como consecuencia de la reducción de la degradación de estrógenos se ilustra en los informes de casos clínicos de la enfermedad en mujeres con cirrosis de hígado (43). El cáncer de endometrio como resultado de estrógenos exógenos queda demostrado por la impresionante evidencia de que los estrógenos sin oposición administrados para la menopausia aumentan el riesgo de cáncer de endometrio en un proporción dosis-respuesta (44). El tamoxifeno, con su efecto bloqueante de estrógenos en el pecho y agonista de estrógenos en el útero, también ha demostrado aumentar el riesgo de cáncer endometrial en datos de ensayos clínicos (45). Sin embargo, los estrógenos menopáusicos administrados con un progestágeno no han mostrado un aumento del riesgo (46), y se ha informado de que la administración pasada de píldoras anticonceptivas de combinación reduce el riesgo de cáncer de endometrio (47). Los ensayos clínicos han sugerido tasas de hiperplasia muy bajas con un régimen continuo de 0,625 mg de estrógenos conjugados y 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona (48). De acuerdo con los papeles clave de los estrógenos y la progesterona en esta enfermedad, el riesgo de padecer cáncer de endometrio se ve modificado por polimorfismos genéticos del receptor de la progesterona (49), el receptor α de los estrógenos (50), los genes del metabolismo de los estrógenos (51) y la aromatasa, que cataliza la conversión de andrógenos a estrógenos (52). No está tan claro cómo actuarían en el modelo de «exceso de estrógenos» los genes de reparación de los errores de emparejamiento de ADN que están asociados a un aumento del riesgo de cánceres colorrectales y endometriales (53). Aunque el exceso de estrógenos explique bien la

mayoría de los factores de riesgo de cáncer de endometrio, la observación constante de que incluso los dispositivos intrauterinos (DIU) inertes reducen el riesgo sugiere que en esta reducción también influyen los factores inmunitarios relacionados con la inflamación de bajo grado que se produce con los DIU (54).

Cáncer ovárico El cáncer ovárico se ha asociado a una serie de descubrimientos diferentes, existiendo distintas teorías para explicarlos. Los factores de riesgo observados constantemente para el cáncer ovárico incluyen un efecto protector del embarazo, de la lactancia y la administración de anticonceptivos orales. Una teoría popular para justificar estas conclusiones es que estos acontecimientos producen una interrupción de la ovulación mensual, y, por tanto, de la alteración y curación repetidas de la superficie del ovario (ovulación incesante), que es la causa del cáncer ovárico (55). No obstante, este modelo no explica fácilmente el hecho de que la ocurrencia máxima del cáncer ovárico se produzca bastante después del cese de la ovulación. Además, se observan tasas muy bajas de la enfermedad en Japón, donde la tasa de natalidad es baja y la administración de anticonceptivos orales también. Una teoría alternativa a la ovulación incesante es que el cáncer ovárico puede surgir del estímulo excesivo de la gonadotropina del ovario (56). Los modelos animales clásicos para el cáncer ovárico implicaron una alteración de la respuesta ovárico-hipofisaria, la destrucción prematura de los ovocitos mediante radiación o toxinas químicas (57,58) o el trasplante del ovario del animal a su bazo, que conduce a un aumento del metabolismo de las hormonas ováricas antes de que puedan ejercer una inhibición de la respuesta (59). Se ha reivindicado también la importancia de las gonadotropinas, dada la observación de que los tumores ováricos no se desarrollan en roedores que hayan sido hipofisectomizados antes del tratamiento experimental, o a los que se le hayan administrado estrógenos que inhiban la liberación de la gonadotropina (60,61). Más recientemente, se ha demostrado que los tumores de estroma gonadal se desarrollan invariablemente en ratones con una supresión dirigida del gen regulador de la disminución de gonadotropina, a-inhibina (62), a menos que los ratones sean incapaces también de secretar gonadotropinas (63). La mayoría de estos tumores experimentales eran estromales en origen, y se ha discutido su pertinencia para los tipos epiteliales observados en mujeres. Sin embargo, los ovuladores mensuales, a diferencia de los roedores, tienen quistes de inclusión y una abundante mezcla estroma-epitelial, que podría conducir a la proliferación epitelial como la principal manifestación de estímulo del estroma ovárico en humanos. Los datos epidemiológicos apoyan la aplicabilidad de estos modelos al cáncer ovárico humano. La incidencia del cáncer ovárico aumenta bruscamente entre los 45 y los 54 años, y se mantiene elevada durante el resto de la vida de la mujer, paralelamente a los valores de gonadotropina durante este período. La fuerte

asociación protectora entre anticonceptivos orales y cáncer ovárico (64) duplica los efectos de los estrógenos exógenos en los modelos animales. También son relevantes para los modelos animales los estudios de cohorte que demuestran que el cáncer ovárico se produce después de la irradiación de un cáncer cervical y una vez transcurrido un período de 10 a 15 años (65,66). Parmley y Woodruff propusieron que los cánceres epiteliales de ovario quizá sean mesoteliomas ováricos surgidos de la transformación del revestimiento superficial del ovario expuesto a contaminantes pélvicos (67). Uno de estos contaminantes podría ser el talco utilizado en la higiene genital, que se ha identificado bastante sistemáticamente como un factor de riesgo (68). Además del talco, otros «contaminantes» pélvicos para explicar la endometriosis podrían ser los productos menstruales que se cree que salen fuera de las trompas de Falopio durante la menstruación (69). De hecho, una endometriosis previa es un factor de riesgo para el cáncer ovárico (70), especialmente el endometrioide y el de células claras (71). La teoría de la contaminación pélvica explicaría también por qué la ligadura de trompas disminuye el riesgo de cáncer ovárico (72). Otras teorías han sugerido la participación de los andrógenos, la progesterona y la inflamación, ofreciendo explicaciones alternativas, pero no necesariamente enfrentadas, para los factores de riesgo del cáncer ovárico (73,74). Las ovulaciones ininterrumpidas podrían tener consecuencias inmunes relacionadas con la glucoproteína de superficie y el marcador tumoral mucina humana 1 (MUC1) (75). El MUC1 es una proteína de gran peso molecular expresada de forma sumamente glucosilada a niveles bajos por muchos tipos de célu -las epiteliales normales, y de forma subglucosilada a niveles altos por la mayoría de los adenocarcinomas epiteliales, incluidos el cáncer de endometrio, el de mama y el ovárico (76). En los pacientes con cáncer, los anticuerpos anti-MUC1 podrían asociarse a un pronóstico más favorable (77,78). Resulta interesante que los anticuerpos anti-MUC1 también se encuentran en individuos sanos, especialmente en mujeres durante el embarazo y la lactancia, lo que lleva a la hipótesis de que podría desarrollarse una inmunidad natural frente a tumores producidos MUC1 que justificaría el efecto protector a largo plazo del embarazo o la lactancia en el riesgo de cáncer de mama (79). Esto lleva a proponer la teoría más amplia de que el riesgo de cáncer ovárico se asocia a una variedad de acontecimientos aparentemente dispares —incluidos ligadura de trompas, mastitis, fractura ósea y, posiblemente, el uso de DIU—, cuya influencia quizá se relacione con su capacidad de elevar los anticuerpos anti-MUC1 y aumentar la inmunidad o reducir los anticuerpos antiMUC1 para incrementar la tolerancia inmunitaria a cánceres que expresan MUC1 (80). Por último, hay varios factores genéticos de riesgo importantes para el cáncer ovárico. Tener una madre o hermana con la enfermedad aumenta el riesgo de cáncer ovárico de dos a tres veces aproximadamente (81) . Los factores genéticos específicos incluyen mutaciones del BRCA1 y BRCA2, así como de los genes de reparación de los errores de emparejamiento del ADN (82). Aunque es más probable que estos

factores genéticos se encuentren en familias en las que varios miembros han padecido un cáncer ovárico o de mama, también se encuentran en un número sorprendente de mujeres con cáncer ovárico «esporádico»: el 10 % en una serie (83) y hasta el 40 % en mujeres de origen judío (84).

Otros tumores ginecológicos Aparte de los adenocarcinomas de células claras de la vagina asociados al uso materno de dietilestilbes-trol (85), el carcinoma vaginal es principalmente una enfermedad de mujeres mayores de 50 años de edad. El cáncer vulvar tiene una distribución de incidencia por edad semejante al cáncer vaginal. Parece que la infección por el VPH desempeña un papel tanto en el cáncer vaginal como en el vulvar (86-88). En una población basada en un estudio caso-control, se detectó el VPH en más del 80 % de los bloques tumorales de pacientes con cáncer vaginal in situ y en el 60 % de los de cánceres vaginales invasivos (87). En el caso del cáncer vulvar, se han definido dos tipos del mismo (86,88). El primero, que afecta a mujeres más jóvenes, se asocia al VPH, y tiene una etapa preinvasiva. El segundo tipo se produce en mujeres de más edad, y surge en áreas con trastornos epiteliales no neoplásicos, como el liquen escleroso. No resulta sorprendente que los factores de riesgo conocidos para los tumores cervicales afecten también a las neoplasias vulvar y vaginal, incluidos la historia sexual y el tabaco (87,89-91). Sería interesante el estudio adicional de factores dietéticos, especialmente en lo que se refiere a folatos y carotenoides. Los tumores trofoblásticos incluyen molas hidatiformes parciales y completas, molas invasivas y coriocarcinoma. Probablemente, se conoce mejor la epidemiología de la mola hidatiforme que la de otras enfermedades trofoblásticas, lo que seguramente sea importante, dada la asociación entre el embarazo molar y la posterior mola invasiva o coriocarcinoma. La prevalencia del embarazo molar varía de 1 de cada 100 partos en Asia, Indonesia y en otros países del tercer mundo a 1 de cada 1 000-1 500 partos en Estados Unidos (92). Claramente, el riesgo de tener un embarazo molar aumenta con la edad materna (93,94), pero no es menos cierto que las adolescentes también tienen un mayor riesgo (95). Una mola hidatiforme previa es también un factor de riesgo importante; los embarazos posteriores tienen un riesgo del 1 % de ser también una mola hidatiforme (96). Los patrones citogenéticos característicos de las molas hidatiformes completas y parciales se exponen en el capítulo 15, y podrían indicar la importancia de las células germinales anómalas en el origen de estos desórdenes. Berkowitz et al. (97) han sugerido que la deficiencia del precursor de la vitamina A, el caroteno, o de las grasas animales necesarias para su absorción, podría ser un factor causante de esta enfermedad. La deficiencia de la vitamina A causa desgaste fetal y anomalías de desarrollo epitelial en animales hembra, así como degeneración de epitelio seminífero con escaso desarrollo de gametos en animales macho (98-100). Además, las regiones donde es habitual el embarazo molar tienen una incidencia alta de ceguera nocturna (101). También resulta interesante que las combinaciones paternas de grupos

sanguíneos podrían influir en el riesgo de un embarazo molar. Las madres con grupo sanguíneo A y los padres con grupo A o 0 tienen un mayor riesgo en comparación con todas las demás combinaciones de grupos sanguíneos (102-104). Los anticonceptivos orales se asocian con un mayor riesgo de mola hidatiforme, que aumenta con la duración del uso. Diez o más años de uso se asocian con un aumento de riesgo de más del doble (105). El tabaco también duplica el riesgo de mola hidatiforme, cuadruplicándose éste después de fumar durante 10 años o más (102,106,107). También se ha tenido en cuenta el papel del alcohol y de las infecciones (VPH, virus adenoasociados y tuberculosis) (108).

Prevención del cáncer La prevención del cáncer se realiza mediante prevención primaria (identificación y modificación de los factores de riesgo para la enfermedad), prevención secundaria (detección de la enfermedad en etapas iniciales, de tratamiento más sencillo) o prevención terciaria (tratamiento eficaz de la enfermedad clínica). Esta sección trata sobre las medidas de prevención primarias y secundarias. L o s métodos de prevención primaria no son seguros en absoluto, pero se recomienda lo siguiente:

1. Para el cáncer cervical, puede ser beneficioso el uso de métodos anticonceptivos de barrera, evitar el tabaco y mantener una dieta rica en folatos, vitaminas B y β-caroteno. Se ha demostrado el beneficio de la vacuna del VPH y, por tanto, debe utilizarse en mujeres antes de iniciar su vida sexual. 2. Para el cáncer de endometrio, es beneficioso el mantenimiento de un peso ideal, así como evitar una dieta rica en grasas y un tratamiento de estrógenos sin oposición durante la menopausia. 3. Para el cáncer ovárico, puede ser beneficiosa la administración de anticonceptivos orales, si no están contraindicados médicamente, y evitar el talco en la higiene genital. Las mujeres que saben que son portadoras de una mutación que las predispone a este cáncer deberían someterse a una salpingooforectomía profiláctica una vez que hayan completado su maternidad.

Prevención secundaria Muchas muertes por cáncer son evitables también mediante la detección de la enfermedad en un estadio de más fácil curación. La prevención secundaria del cáncer cervical ha resultado un éxito, y posiblemente consigan diseñarse programas de detección para los demás cánceres ginecológicos. Para tener éxito, un programa de detección debe ir dirigido a una enfermedad «adecuada» con una prueba de detección «adecuada» (109). Una enfermedad adecuada es aquella que tenga graves consecuencias, como es el caso de la mayoría de los cánceres. También es conveniente disponer de un tratamiento tal que, al aplicarlo a la enfermedad detectada en fase preclínica, sea más efectivo que aplicado después de que hayan aparecido los síntomas de la enfermedad. Además, la duración de la fase preclínica de la enfermedad ha de ser

suficientemente larga para que existan posibilidades de detectar a la persona enferma. También ha de estar disponible una prueba de detección adecuada por su simplicidad, aceptabilidad por parte de los pacientes, bajo coste y alto grado de validez (definida por las mediciones de la tabla 6-5).

Sensibilidad La sensibilidad de una prueba se define como la proporción de personas que padecen la enfermedad y para las que la prueba de detección muestra un resultado positivo.

Especificidad La especificidad de una prueba se define como la proporción de personas que no padecen la enfermedad y para las que la prueba de detección muestra un resultado negativo.

Valor predictivo El valor predictivo de una prueba positiva se define como la proporción de verdaderos positivos entre todos los positivos detectados. La fórmula alternativa mostrada en la tabla 6-5 revela que el valor predictivo está en función de la sensibilidad, especificidad y prevalencia de la enfermedad, lo que implica que es más probable que una prueba de detección positiva indique la enfermedad en una población de alto riesgo que en una población de bajo riesgo (tabla 6-5).

Estrategias de detección La citología cervical supone una de las pruebas de detección más eficaces jamás creadas; el debate se centra en cómo obtener de ésta la máxima eficacia. Las recientes directrices de la American Cancer Society (110) son que el intervalo entre pruebas puede alargarse hasta 3 años sin peligro en mujeres que han tenido por lo menos tres pruebas negativas consecutivas y pertenecen a grupos de bajo riesgo (p. ej., no tienen historia de inmunodepresión). El American College of Obstetricians and Gynecologists propuso pautas similares en 2000, aunque dejaba a discreción del médico la decisión de reducir los intervalos entre las pruebas (111). Un análisis reciente sobre los efectos potenciales de prolongar los intervalos entre pruebas concluyó que resultaría un riesgo por exceso de 3 casos de cáncer cervical por 100 000 mujeres investi -gadas de media (112). Sin embargo, para evitar un caso adicional de cáncer mediante la realización anual de pruebas de detección a mujeres durante 3 años, se necesitarían aproximadamente 280 000 pruebas de Papanicolau y 15 000 exámenes colposcópicos adicionales. La prueba del VPH, que implica la detección del ADN del virus en una muestra cervical, mejora mucho la sensibilidad de la citología tradicional. En un estudio

realizado a 10 154 mujeres de 30 a 69 años, la prueba de VPH presentó una sensibilidad mucho más alta (95 %) que la citología (55 %) y una especificidad semejante (95 % para la prueba del VPH y 97 % para la citología). La prueba del VPH en combinación con la citología aumenta la sensibilidad al 100 % (113). Un análisis de la relación costebeneficio reveló que el número máximo de vidas salvadas se alcanza con la realización de una citología y una prueba de VPH combinadas cada 2 años hasta la muerte (114).

No tiene justificación la realización de pruebas de detección del cáncer de endometrio en mujeres asintomáticas de la población general, pero podría ser adecuada la realización de biopsias endometriales o la evaluación de la banda endometrial mediante ultrasonidos transvaginales en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas con riesgo de cáncer de endometrio, incluidas las que padecen obesidad, están expuestas a estrógenos sin oposición, usan tamoxifeno o proceden de familias con cáncer tanto de colon como de endometrio. Considerando la opinión del especialista, se recomienda que las mujeres con alto riesgo de cáncer ovárico a causa de una mutación de BRCA1 o BRCA2 se sometan a pruebas de detección semestrales o anuales mediante ultrasonidos transvaginales y mediciones de CA125 (115). Se está llevando a cabo un gran estudio en el Reino Unido para determinar si el uso de mediciones anuales de CA125 con exploración ultrasónica secundaria sería efectivo para reducir la mortalidad por cáncer ovárico en mujeres posmenopáusicas de riesgo normal (116).

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Aproximadamente una de cada tres mujeres padece cáncer a lo largo de su vida (1,2), y una de cada cuatro fallece a causa de la enfermedad (3,4). Los cánceres ginecológicos son los responsables del 12 % de estos casos (2). En los últimos 30 años, las tasas de incidencia estandarizadas por edad de cánceres en mujeres han aumentado un 32 % (1975-2004). Sin embargo, de 1993 a 2004, el aumento se limitó al 3 % (2). No obstante, aún esta última cifra es de dos a tres veces superior al aumento del cáncer en hombres. La mayor parte de este aumento se ha producido en la población posmenopáusica. Entre las estrategias establecidas para combatir el cáncer en el siglo XXI figura la detección en la población asintomática de estadios previos a la malignidad y de la propia enfermedad en estadio temprano. Estas estrategias de detección se basan en los criterios impuestos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (5) (tabla 71) . La detección a gran escala del cáncer cervical cumple la mayor parte de estos principios, y los programas de detección organizada realizados en numerosos países han llevado a una reducción significativa de la mortalidad por cáncer cervical (6-9). El cáncer ovárico es la otra afectación ginecológica que cumple los criterios que justifican la detección de una enfermedad en la población (10). La enfermedad se diagnostica generalmente en estadios avanzados, cuando las

oportunidades de supervivencia a largo plazo son escasas. Se dispone de un tratamiento efectivo para el estadio temprano de la enfermedad, y hay evidencias preliminares de que la detección precoz aumenta la supervivencia a largo plazo. En un estudio aleatorio controlado de detección del cáncer ovárico, se concluyó que una estrategia que combine un estudio secuencial de CA125 y ultrasonidos transvaginales mejora significativamente la supervivencia media en mujeres con cáncer ovárico en el grupo de detección (72,9 meses) en comparación con el grupo de control (41,8 meses) (11). En un estudio reciente que incluía a 25 327 mujeres, se ha observado que las pruebas anuales de detección mediante ultrasonidos transvaginales reducen el estadio de la enfermedad en el momento de su diagnóstico y aumentan la supervivencia al cáncer ovárico. El 82 % de las mujeres que padecieron cáncer ovárico diagnosticado en pruebas de detección del cáncer presentaban una enfermedad en estadio temprano (I o II) en comparación con el 34 % de las del grupo de control no sometido a pruebas de detección (p 0,0001) (12). Es poco probable que la detección masiva del cáncer de endometrio sea beneficiosa para la población de bajo riesgo, porque las mujeres están todavía en estadios tempranos cuando comienzan a manifestarse los síntomas de la enfermedad. No obstante, se recomiendan las pruebas de detección del cáncer para la población de alto riesgo (13-15). Los cánceres vaginal y vulvar son demasiado poco frecuentes para justificar estas pruebas, aunque sí es importante concienciar sobre la existencia de estas enfermedades a la población de edad avanzada.

Marcadores tumorales Los marcadores tumorales son moléculas o sustancias producidas por, o en respuesta a, una proliferación neoplásica que entra en la circulación en cantidades perceptibles. Indican la presencia probable de un cáncer, o proporcionan información sobre su

comportamiento. Para los protocolos de detección del cáncer, el valor del marcador depende mucho de su sensibilidad (proporción de cánceres detectados por una prueba positiva) y especificidad (proporción de casos no cancerígenos identificados por una prueba negativa), que debe establecerse adecuadamente antes de adoptarlo para la práctica rutinaria. Un marcador tumoral ideal es el que tiene un 100 % de sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo. Sin embargo, en la práctica esto nunca se consigue. El mayor impedimento es la falta de especificidad, ya que la mayoría de los marcadores no son específicos de los tumores, sino que están asociados a éstos, y se presentan en valores elevados en múltiples cánceres, así como en enfermedades benignas y fisiológicas. Por tanto, en la mayoría de las enfermedades los marcadores tumorales no son diagnósticos pero sí contribuyen al diagnóstico diferencial. También desempeñan un papel importante en la detección, la determinación de la eficacia terapéutica, la detección de recurrencia y la predicción del pronóstico. Se ha investigado una gran variedad de antígenos tumorales macromoleculares —incluidos enzimas, hormonas, receptores, factores de crecimiento, modificadores de respuesta biológica y glucoconjugados— como potenciales marcadores tumorales. Las innovadoras estrategias de detección, que utilizan nuevas tecnologías basadas en espectrometrías de masas y micromatrices para explorar el ADN, el ARN y la sobreexpresión de proteínas, identifican constantemente nuevos biomarcadores que podrían complementar a los ya anteriormente identificados mediante técnicas basadas en anticuerpos o genes candidatos. Este capítulo se centrará en los diferentes marcadores tumorales pertinentes para los cánceres ginecológicos y su papel en la detección. A pesar de la importante investigación de una gran variedad de marcadores, el número de marcadores clínicamente útiles es limitado. Se ha citado como razón importante el deficiente diseño del estudio que lleva a conclusiones incongruentes. Varios grupos multidisciplinares, a partir de la evaluación crítica de la evidencia disponible, han desarrollado unas directrices generales para la aplicación y el uso de los marcadores tumorales (16-20) . La National Cancer Institute’s Early Detection Research Network ha propuesto cinco fases para el desarrollo de un biomarcador: exploración preclínica, estudios clínicos y validación, estudios longitudinales retrospectivos de archivos, estudios de detección prospectivos y estudios clínicos aleatorizados para valorar las variables de la detección del cáncer. También se han publicado directrices generales sobre las cuestiones metodológicas relacionadas con la medición y el control de calidad interno y externo. Sin embargo, en relación con los marcadores tumorales, faltan revisiones sistemáticas como las realizadas por Cochrane Collaboration. Durante muchas décadas se ha utilizado la evaluación de células exfoliadas. En ginecología, el programa de detección del cáncer cervical se basaba en los cambios nucleocitoplasmáticos detectados en la observación al microscopio de células con tinción de Papanicolau obtenidas de muestras cervicales. Estos cambios no cumplen

enteramente los criterios de los verdaderos marcadores tumorales, ya que su presencia denota generalmente una afección premaligna subyacente (neoplasia cervical intraepitelial) más que una verdadera neoplasia. En la actualidad, hay un número creciente de sofisticadas técnicas moleculares disponibles para examinar episodios clave asociados con la carcinogenia, incluida la presencia del ADN del virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo, la actividad de la telomerasa y la mutación de K-ras en secreciones cervicales. También se están poniendo en práctica distintas modalidades de obtención de imágenes para identificar las características morfológicas de cáncer. Estas características, aunque no son sumamente específicas, actúan como marcadores de gran sensibilidad para la detección del cáncer. En ginecología, la técnica más utilizada son los ultrasonidos en tiempo real, ya que sus efectos secundarios son mínimos y proporcionan una morfología detallada del tumor que se cuantifica mediante diversos sistemas de puntuación. Un componente importante de las pruebas de detección del cáncer, tanto ovárico como endometrial, es la detallada caracterización de la morfología en la exploración transvaginal. Otro marcador que se ha utilizado en la detección de los cánceres genitales es la neovascularización asociada a la malignidad. Se utiliza el sistema Doppler de flujo en color para detectar patrones alterados del flujo sanguíneo y disminución de resistencia en los nuevos vasos de paredes finas de los cánceres ováricos y endometriales. La colposcopia explota el mismo fenómeno de manera totalmente diferente: los nuevos vasos anómalos se representan directamente en forma de patrones de mosaicismo y punteado. Un aspecto importante de la detección es definir los grupos de riesgo. Incluso en el caso del cáncer cervical, en el que la norma es la investigación masiva, se usa la edad para definir a la población que ha de someterse a las pruebas de detección. En el Reino Unido, la normativa actual limita las pruebas de detección a mujeres entre 25 y 64 años (21). En los estudios clínicos, los grupos de riesgo para el cáncer ovárico esporádico se definen por la edad (≥ 50), y para el cáncer ovárico hereditario se definen por criterios de historial familiar y presencia de mutaciones de BRCA1 o BRCA2. El aumento de riesgo basado en la historia familiar se usa también para definir la población diana que será sometida a la detección del cáncer de endometrio.

Cáncer ovárico y de trompas de Falopio El cáncer ovárico es el responsable del 4 % de los cánceres producidos en mujeres, con más de 190 000 nuevos casos diagnosticados en todo el mundo cada año. Las tasas de incidencia son más altas en Estados Unidos y el norte de Europa y más bajas en África y Asia. Es el cáncer ginecológico más frecuente en Inglaterra y Gales, con el 2,1 % de mujeres que tienen un riesgo vital de desarrollar la

enfermedad (22). Es también el más mortal a causa del estadio avanzado que presenta la mayoría de las mujeres en el momento del diagnóstico. Aproximadamente el 85 % de los casos ocurre después de los 50 años, y el 80-85 % de los cánceres son de origen epitelial. Tradicionalmente, los tumores serosos son los más frecuentes, se presentan en un estadio avanzado, y tienen el resultado más desfavorable (23). Sin embargo, en el grupo de edad reproductora los más comunes son los tumores de células germinales, los tumores de células granulares y de cordones sexuales y los tumores mucinosos y endometrioides. El escaso conocimiento de los procesos moleculares y biológicos que participan en la carcinogenia ovárica ha entorpecido la capacidad de detectar esta enfermedad. No se ha identificado una lesión precursora del cáncer ovárico perceptible en pruebas de detección, lo que limita el objetivo de estas pruebas al descubrimiento de una enfermedad asintomática en fase temprana (10). Se han investigado todos los marcadores tumorales bioquímicos, morfológicos, vasculares y citológicos del tumor con un éxito variable. Aunque la detección pueda discernir cánceres tempranos (24) y se ha informado de que se asocia a un beneficio en términos de supervivencia, todavía sólo hay evidencias preliminares de que la detección del cáncer ovárico reduzca la mortalidad (11). Además, no se sabe si la enfermedad detectada en estadio temprano incluirá un número significativo de carcinomas serosos de grado alto o sólo los cánceres de mejor pronóstico histológico. Hasta que se haya informado de este posible impacto sobre la mortalidad, no deberían realizarse pruebas de detección a las mujeres de la población general fuera del contexto de una investigación. Se esperan para 2012 a 2014 los resultados de los estudios actualmente en marcha, que probablemente ayudarán a solucionar estas cuestiones.

Marcadores bioquímicos CA125 El CA125 (marcador tumoral) es una glucoproteína de 200 kilodaltons (kDa) reconocida por el anticuerpo monoclonal murino OC125 y descrita por vez primera por Bast et al. en 1981 (25). Recientemente, y a través de manipulación clónica, se descubrió que posee características de la mucina conocida como MUC16 (26). Porta dos dominios antigénicos mayores, clasificados como A, el dominio de unión al anticuerpo monoclonal OC125, y B, el dominio de unión al anticuerpo monoclonal M11 (27). El primer estudio inmunitario para CA125 utilizó el anticuerpo OC125 tanto para la captura como para la detección (1,29) . El estudio CA125 II de segunda generación heterólogo incorpora anticuerpos M11 y OC125, y se utiliza extensamente en la actualidad para la medición del CA125. Se dispone de cierta cantidad de estudios de CA125, la mayoría de los cuales se correlacionan bien entre sí y son clínicamente fiables (30). No obstante, las diferencias entre las especificidades reactivas y el diseño de las investigaciones conllevan una variación en los valores obtenidos, y los resultados podrían no ser intercambiables. El cambio de metodología exige la reevaluación de las muestras iniciales o la evaluación paralela con ambos métodos (30,31) . Esto es importante para los pacientes que están sometiéndose a controles en serie,

como en las pruebas de detección. El CA125 no es específico del cáncer ovárico, y se haya ampliamente distribuido en los tejidos adultos. Se encuentra en estructuras procedentes del epitelio celómico (como el endocérvix, el endometrio y las trompas de Falopio) y en tejidos desarrollados de las células mesoteliales (como la pleura, el pericardio y el peritoneo) (32). Está expresado en el ovario adulto normal (33), y también se ha descrito en tejidos epiteliales del colon, el páncreas, el pulmón, el riñón, la próstata, la mama, el estómago y la vesícula biliar (28,34). Los valores de CA125 en los fluidos corporales o en los quistes ováricos no se corresponden exactamente con los valores séricos. La concentración sérica depende no sólo de la producción de antígenos por parte del tumor, sino también de otros factores que afectan a su puesta en circulación (35). El valor de corte adoptado con mayor frecuencia es de 35 UI/ml, que se basa en la distribución de valores en sujetos sanos, ya que el 99 % de 888 hombres y mujeres presentaron niveles por debajo de los 35 UI/ml (36) . No obstante, los valores de CA125 presentan una amplia variabilidad y se ven influenciados por la edad, la raza, el ciclo menstrual, el embarazo, la histerectomía y algunas enfermedades benignas. En las mujeres posmenopáusicas, los valores de CA125 tienden a ser inferiores que en la población general, y llegan a encontrarse valores por debajo de los 20 UI/ml (37-40). Los niveles fluctúan durante el ciclo menstrual y aumentan durante la menstruación (28,41). Se ha descubierto que los valores de las mujeres de raza blanca son más altos que los de las africanas o asiáticas (42). Algunos informes (42), pero no todos (43-44), han constatado que la ingesta de cafeína, la histerectomía y el tabaco pueden reducir los valores de CA125 (42). Ciertas enfermedades ginecológicas benignas, como la endometriosis, los fibromas, las infecciones y la enfermedad inflamatoria pélvica, pueden incrementar el título de CA125. En el embarazo, los valores máximos de CA125 se producen en el primer trimestre y en el posparto (28,45-49), habiéndose informado hasta la fecha de grandes fluctuaciones en los niveles (hasta 300 UI/ml), que vuelven a la normalidad a las 10 semanas del parto (47). Se ha documentado que valores de 112 UI/ml y 65 UI/ml corresponden al percentil 99 y al percentil 96 del primer trimestre, respectivamente (50,51), pero en teoría es necesario definir valores diferentes para las distintas etapas del embarazo y el posparto (52). El CA125 presenta también valores elevados ante la presencia de enfermedades no ginecológicas que provocan una inflamación de peritoneo, pleura o pericardio, pancreatitis, hepatitis, cirrosis, ascitis, tuberculosis y otras neoplasias, como el cáncer de páncreas, de mama, de colon y de pulmón (28,34). Las enfermedades fisiológicas y benignas asociadas a un CA125 elevado provocan falsos positivos si se usa el CA125 para el diagnóstico o detección del cáncer. Aproximadamente el 85 % de las pacientes con cánceres epiteliales de ovario tienen valores de CA125 de más de 35 UI/ml (36,53) , encontrándose cifras elevadas en el 50 % de las pacientes con enfermedad en estadio I y en más

del 90 % de las pacientes con enfermedad en estadio II a IV (28). Los valores de CA125 se elevan con menor frecuencia en los tumores mucinosos y limítrofes que en los tumores serosos (28,54,55). El CA125 está a veces elevado en la fase preclínica asintomática de la enfermedad, ya que se constataron valores elevados en el 25 % de 59 muestras séricas recogidas 5 años antes del diagnóstico de cáncer ovárico (38). En un estudio prospectivo de detección del cáncer ovárico en mujeres suecas, se alcanzó una especificidad del 97 % y un valor predictivo positivo del 4,6 % usando CA125 (30 UI/ml) en 4 290 voluntarias de 50 años en adelante (56). Los datos publicados recientemente del Shizuoka Cohort Study on Ovarian Cancer Screening (SCSOCS) afirmaban que el intervalo entre la primera detección de un valor de CA125 ligeramente elevado y el diagnóstico de la enfermedad mediante cirugía es significativamente menor en pacientes de cáncer ovárico de tipo seroso, en comparación con las de cáncer de tipo no seroso (1,4 frente a 3,8 años, p = 0,011) (57). Aunque el 47 % de los cánceres ováricos de tipo no seroso se desarrollaron a partir de valores ligeramente elevados de CA125 (entre 35 y 65 UI/ml), el 75 % de los cánceres ováricos serosos aparecieron de repente a partir de cifras normales de CA125 (35 UI/ml) (57). Se ha observado que, en mujeres posmenopáusicas, un CA125 elevado en ausencia de cáncer ovárico es un factor de riesgo de fallecimiento a causa de otra enfermedad maligna (58,59). Estos descubrimientos conllevan consecuencias al realizar las pruebas de detección a mujeres posmenopáusicas asintomáticas.

Mejora de la sensibilidad, especificidad y capacidad de discriminación Ultrasonidos pélvicos como prueba de segunda línea La especificidad de la detección del cáncer con CA125 se reforzó en principio con la adición de ultrasonidos pélvicos como prueba de segunda línea para evaluar el volumen y la morfología ováricos. Con el uso de una técnica de detección multimodal que incorporaba mediciones secuenciales de CA125 y ultrasonidos pélvicos, se alcanzó una especificidad del 99,9% y un valor predictivo positivo del 26,8% en la detección del cáncer ovárico y de trompas de Falopio en 22 000 mujeres posmenopáusicas (60,61). Con la muestra de datos recogida, se ha usado la morfología ovárica para perfeccionar los algoritmos de interpretación de los ultrasonidos en mujeres posmenopáusicas con valores elevados de CA125 (62,63).

Algoritmo del riesgo de cáncer ovárico El desarrollo de un método más avanzado para sustituir los valores de corte absolutos en la interpretación de los títulos de CA125 ha aportado otras mejoras a la estrategia. El

análisis detallado de más de 50 000 valores séricos de CA125, obtenidos del seguimiento durante una media de 8,6 años de 22 000 voluntarias en el estudio de Jacobs et al. (11,61), reveló que las cifras elevadas de CA125 en mujeres que no padecían cáncer ovárico se mantenían estables o disminuían con el tiempo, mientras que los valores asociados a la malignidad tendían a aumentar. Este descubrimiento se aplicó a un algoritmo informatizado que usa la incidencia del cáncer ovárico específica para la edad de la paciente y el perfil de CA125 para calcular su riesgo de cáncer ovárico (64-66). Cuanto más se aproxima el perfil del CA125 al comportamiento del CA125 observado en los casos de cáncer ovárico, mayor es el riesgo de que se padezca este tipo de cáncer. El resultado final se presenta como el riesgo estimado para esa mujer de padecer cáncer, por lo que un riesgo de cáncer de ovario del 2 % implica un riesgo de 1 entre 50. El algoritmo del riesgo de cáncer de ovario aumenta la sensibilidad de CA125 en comparación con un valor de corte simple, porque se identifica a las mujeres con cifras normales pero al alza como sujetos de mayor riesgo. Al mismo tiempo, se mejora la especificidad, porque las mujeres con valores estables pero elevados se clasifican ahora como de bajo riesgo. Para una especificidad deseada del 98 %, el cálculo del riesgo de cáncer de ovario alcanzó una sensibilidad del 86 % en la detección preclínica del cáncer ovárico (64). En una evaluación prospectiva realizada en una prueba piloto aleatorizada y controlada de detección del cáncer ovárico, la especificidad y el valor predictivo positivo para el cáncer epitelial de ovario invasivo pri -mario fueron del 99,8 % (IC 99,7-99,9) y del 19 % (IC 4,1-45,6), respectivamente (67). Estos datos forman parte del estudio colectivo que se está realizando en el Reino Unido para la detección del cáncer ovárico (UKCTOCS, U.K. Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening) (disponible en: http://www.ukctocs. org.uk) (fig. 7-1). El algoritmo del riesgo de cáncer de ovario está siendo evaluado también prospectivamente en pruebas piloto de detección del cáncer ovárico realizadas a mujeres de alto riesgo bajo el auspicio de la Cancer Genetics Network (CGN) y el Gynecology Oncology Group (GOG) en Estados Unidos y el Familial Ovarian Cancer Screening Study en el Reino Unido (UKFOCSS). El algoritmo del riesgo de cáncer de ovario se usa para clasificar a las mujeres en las categorías de riesgo baja, intermedia y elevada, en función de sus resultados de CA125. Las mujeres de riesgo intermedio tienen que repetir la prueba de CA125 en un periodo de 6 a 8 semanas, mientras que a las de alto riesgo se les realiza una ecografía transvaginal. Una ecografía transvaginal anómala conduce a una valoración ginecológica para la preparación de la cirugía.

Panel de marcadores Una diferenciación precisa entre masas tumorales benignas y malignas es esencial, ya sea para evitar la realización de operaciones innecesarias a

mujeres con lesiones benignas, ya sea para planificar una cirugía adecuada realizada por oncólogos ginecológicos expertos en centros especializados para aquellas que padecen cáncer (68-72). Tanto los datos prospectivos como los retrospectivos muestran que el CA125 se utiliza como método auxiliar para distinguir las masas tumorales benignas de las malignas, especialmente en mujeres posmenopáusicas (73-77). Con un límite superior de 35 UI/ml se alcanza una sensibilidad del 78 %, una especificidad del 95 % y un valor predictivo positivo del 82 % para el cáncer ovárico. Una opción para mejorar la precisión del diagnóstico es usar una combinación (o panel) de marcadores en lugar de un único biomarcador. No obstante, el aumento de sensibilidad logrado suele ir acompañado de una disminución de la especificidad. Además del CA125, son útiles el inhibidor de la tripsina asociado a tumores, el CA19-9, el CA72-4 y el antígeno carcinoembrionario en el cáncer ovárico mucinoso (77). Se ha informado de un aumento de la sensibilidad preoperatoria para la enfermedad en estadio inicial combinando CA125 con CA72-4, CA15-3 y un factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF, macrophage-colony stimulating factor) (78). Sin embargo, la mayoría de los estudios anteriores informaban de la limitada capacidad de mejora de la sensibilidad diagnóstica mediante la adición de otros marcadores séricos en el caso de pacientes con tumores no mucinosos (79-82). Un panel de 8 marcadores diferentes (CA125, M-CSF, OVX1, ácido siálico unido a lípidos, CA15-3, CA72-4, CA19-9 y CA54/61) mejoró la sensibilidad para diferenciar las masas tumorales pélvicas benignas de las malignas (83). Sirviéndose del mismo conjunto de datos, se analizó un subconjunto de cuatro marcadores utilizando una red neuronal artificial que demostró mejorar la especificidad del CA125 por sí solo (87,5 % frente al 68,4 %), manteniendo una sensibilidad comparable (79,0 % frente al 82,4 %) (84). Además, podría conseguirse una mayor especificidad utilizando marcadores múltiples si se empleasen valores en serie, como en el caso del CA125. Los datos preliminares de un panel de cinco marcadores tumorales séricos obtenidos durante 6 años de seguimiento de 1 257 mujeres sanas con alto riesgo de cáncer ovárico mostraron la considerable heterogeneidad de los patrones de marcadores tumorales, e indicaron que un valor fijo de corte para la detección puede ser subóptimo hasta un punto que depende en gran medida del coeficiente de correlación de intraclase. Los valores longitudinales de los marcadores (tendencias) y el coeficiente de correlación intraclase llevarán al desarrollo de reglas de detección individuales para mejorar el diagnóstico precoz del cáncer ovárico (85).

Figura 7-1 Estudio colectivo para la detección del cáncer ovárico en el Reino Unido. En caso de un riesgo normal de cáncer ovárico (ROC 1 de 2 000), se repite una prueba de CA125 al año. En caso de un ROC intermedio (> 1 de 2 000 a 1 de 500), se repite la prueba de CA125 en 6 semanas. En caso de un ROC elevado (> 1 de 500), se realizan ultrasonidos transvaginales y prueba de CA125 en 6 a 8 semanas. El desenlace primario es la mortalidad por cáncer de ovario y trompas de Falopio. El seguimiento se realiza por cuestionario postal y a través de la U.K. Office of National Statistics. Las mujeres del brazo diagnosticado se someten a seis pruebas de detección, y cada mujer permanece en el estudio durante 7 años. (Disponible en: http://www.ukctocs.org.uk.)

Recientemente, un informe preliminar que utiliza un panel de seis marcadores (leptina, prolactina, osteopontina, factor inhibidor de los macrófagos, IGF-2 y CA125) observó una gran mejora de la sensibilidad y la especificidad en comparación con el CA125 por sí solo (86). Los datos inmunohisto-químicos sugirieron que la HE4 y la mesotelina tienen valor discriminatorio en cánceres negativos a CA125 (87). Un análisis reciente con un panel de nueve marcadores —CA125, SMRP, HE4, CA72-4, activina, inhibina, osteopontina, factor de crecimiento epidérmico y ERBB2 (HER2)— descubrió que la adición de la HE4 al CA125, sin el uso de ultrasonidos, aumentó la sensibilidad al 76,4 % con una especificidad del 90 %, y al 81 % con una especificidad del 90 %. Se descubrió que la HE4 es el marcador más sensible por sí solo, y que también mejora la detección de la enfermedad en un estadio temprano (88). La adición de HE4 es más prometedora en mujeres premenopáusicas, porque se eleva en el cáncer ovárico y no suele hacerlo en las afecciones benignas encontradas habitualmente en mujeres más jóvenes. Se está realizando una investigación más amplia de estos marcadores séricos.

Otros marca -dores tumorales Aunque se ha investigado un gran número de marcadores séricos, sólo unos pocos han sido validados para el uso clínico. Las limitaciones de sensibilidad y especificidad restringen su utilización para propósitos de detección. Durante los últimos 5 años, se han hecho progresos significativos en el desarrollo de nuevos marcadores tumorales para la detección precoz del cáncer ovárico (tabla 7-2). La mayor parte de estos estudios han utilizado muestras de mujeres con cáncer diagnosticado clínicamente (es decir, con diagnóstico diferencial de cáncer ovárico), en comparación con mujeres

asintomáticas con la enfermedad preclínica (es decir, con detección precoz de cáncer ovárico). No se detallan en este capítulo los marcadores tumorales de cáncer ovárico no asociados a publicaciones recientes. Se trata del CA15-3, el CASA, el antígeno carcinoembrionario, la tetranectina, el inhibidor de la tripsina asociado a tumores (TATI), el ácido lisofosfatídico, el ácido siálico unido a lípidos, la lactato deshidrogenasa, la galactosiltransferasa asociada a tumores, el OVX1, los glucanos detectados, los factores de crecimiento, el CA130, el HER-2/neu, la p105, el gen AKT2 y el antígeno sialil-SSEA-1.

Últimos métodos de alto rendimiento Proteómica La proteómica es el estudio de la expresión, la estructura y la función de todas las proteínas en función del estado, el momento, la edad y el entorno (172-174). En la era de la proteómica, ha existido un gran interés por identificar los patrones generales de las proteínas y péptidos séricos que se relacionan con el riesgo de cáncer. En la actualidad, se dispone de una gran variedad de técnicas para la identificación y caracterización de las proteínas, en las que se combinan una alta sensibilidad y especificidad con un elevado rendimiento. Las técnicas de espectrometría de masas usadas habitualmente para volatilizar e ionizar proteínas y pépti-dos incluyen la ionización por electrospray, el análisis por espectrometría de masas en «tiempo de vuelo» mediante desorción/ionización por láser de superficie (SELDI-TOF, surface-enhanced laser desorption ionization time-of-flight) y el análisis por desorción/ionización por láser asistida por matriz en «tiempo de vuelo». Estas tecnologías tienen el potencial de identificar patrones o cambios en miles de proteínas de menos de 20 kDa. Cuando se combinan con matrices que absorben de forma selectiva ciertas proteínas séricas, estos métodos analizan globalmente casi todas

las pequeñas proteínas de soluciones complejas, como el suero o el plasma (175,176). Se ha usado una combinación de espectros de masas generados con estas nuevas tecnologías y algoritmos informáticos basados en inteligencia artificial para descubrir pequeños grupos de proteínas clave con el fin de diferenciar personas sanas de pacientes con cáncer ovárico (177). Dos métodos proteómicos diferentes utilizados son la identificación de un patrón de valores máximos discriminatorio en la espectrografía de masas y el análisis proteómico para identificar un número limitado de marcadores fundamentales, que pueden ser probados a continuación mediante métodos más convencionales. Este último parece más prometedor, pero requiere un mayor desarrollo. Varios estudios han informado de mejores sensibilidades y especificidades diagnósticas en los perfiles generados por espectrometría de masas en comparación con las obtenidas por los biomarcadores establecidos (178-181). En un estudio preliminar, el SELDI-TOF, en combinación con potentes algoritmos informáticos, identificó una proteína sérica específica del cáncer ovárico con una sensibilidad del 100 %, una especificidad del 95 % y un valor predictivo positivo del 94 % (178). Se identificaron tres biomarcadores séricos potenciales para el cáncer ovárico de estadio inicial: la apolipoproteína A1 (reducida), una forma truncada de la transtiretina (reducida) y un fragmento dividido de la cadena pesada del inhibidor interα-tripsina H4 (ITIH4, aumentado) (179). Todos se validaron posteriormente ( 182). Se usaron SELDI-MS y tecnología de inteligencia artificial para identificar cuatro picos proteicos distintivos en muestras de plasma con una sensibilidad del 90 % al 96,3 % y una especificidad del 100 % (183). Se in -formó de un biomarcador potencial para distinguir el cáncer invasivo del limítrofe utilizando MALDI-MS (matrix assisted laser desorption/ionization-mass spectrometry) (184), y un informe reciente presentó una lista de 80 supuestos biomarcadores como base para una investigación adicional (185). La euforia inicial se ha visto moderada en gran medida por varios informes que indican problemas y limitaciones potenciales relacionadas con aspectos como la fiabilidad de la multiplataforma, la reproductibilidad, la estandarización de la manipulación de la muestra, el procesamiento y la sensibilidad al análisis de las muestras pequeñas (186-200). Los cambios en las variables de manipulación preanalítica (p. ej., transporte, temperatura ambiente, tiempo de incubación) afectan a los perfiles de las proteínas séricas, incluidos los biomarcadores propuestos para la enfermedad (186). Una estrategia diferente a partir de donantes sanos y de pacientes enfermas de cáncer ovárico ha mostrado que el CA125 sigue siendo el mejor marcador individual para el cáncer ovárico no mucinoso, complementado por el CA15-3 o las proteínas solubles relacionadas con la mesotelina (187). Los avances en bioinformática están permitiendo el desarrollo de algoritmos sofisticados para analizar el gran volumen de datos espectrométricos de masas preprocesados e identificar los picos «comunes» más informativos, pero estos métodos todavía necesitan

un mayor perfeccionamiento (188-190). Las consecuencias del análisis del espectro proteómico para la identificación de nuevos marcadores tumorales son inmensas. Se requieren estudios clínicos multicéntricos prospectivos a largo plazo y bien diseñados para validar y estandarizar esta tecnología (191,192) . Es probable que la futura detección precoz del cáncer ovárico (y otros cánceres) incluya marcadores descubiertos mediante estas técnicas de perfil proteómico.

Metabolómica, epigenética y epigenómica La metabolómica se refiere a la caracterización y cuantificación rápida, de alto rendimiento, de los meta-bolitos de moléculas pequeñas. Los metabolitos son los productos finales de los procesos celulares reguladores. Los datos preliminares sugieren que la metabolómica es un método automatizado prometedor, además de la genómica y la proteómica funcionales, para el análisis de los cambios moleculares en los tumores malignos. El análisis de firmas cuantitativas de metabolitos primarios en 66 carcinomas ováricos invasivos y 9 tumores ováricos limítrofes mediante cromatografía de gases y espectrometría de masas de «tiempo de vuelo» mostró una separación del 88 % de los tumores limítrofes frente a los carcinomas (193). Los mecanismos epigenéticos han mostrado ser extremadamente importantes en el inicio y la progresión de cáncer humano (194). El ADN extraído de células cancerosas muertas varía en tamaño, mientras que el ADN extraído de células sanas que experimentan apoptosis se trunca uniformemente (195). Se ha demostrado la existencia de ADN tumoral hipermetilado circulando libremente en el suero o el plasma de pacientes con cáncer (196,197). El ADN tumoral circulante sirve como marcador indirecto de tumores invasivos de crecimiento rápido activos (198). No obstante, antes de que pueda determinarse la utilidad clínica de los marcadores epigenéticos circulantes, deben solucionarse varias cuestiones relacionadas con la estandarización de la metodología, el tipo de pruebas, la reproductibilidad, la eficacia y la comparación con otros marcadores (198).

Marcadores morfológicos Las pruebas de detección del cáncer con ultrasonidos en tiempo real intentan detectar lo antes posible los cambios arquitectónicos del ovario que acompañan a la carcinogenia. Se evalúan tanto el volumen como la morfología ováricos, con cortes para el volumen que van de 10 ml a 20 ml, en función del estado menopáusico (199). Se prefiere la vía transvaginal, porque su mejor resolución permite una evaluación más exacta de la morfología ovárica y endometrial y no requiere que la vesícula esté llena. La persistencia de anomalías en una exploración repetida de 4 a 6 semanas después de la detección inicial ayuda a reducir las tasas de falsos positivos

(200). La ausencia de cambios fisiológicos en el volumen ovárico en mujeres posmenopáusicas reduce todavía más el número de falsos positivos en este grupo, en comparación con las mujeres premenopáusicas. Sin embargo, aun en las mujeres de mayor edad, hay una elevada prevalencia de lesiones ováricas benignas. En un estudio ultrasónico e histopatológico por autopsia de 52 mujeres posmenopáusicas consecutivas que fallecieron por causas diferentes de cánceres ginecológico o intraperitoneal, se observó que el 56 % presentaba una lesión anexial benigna de hasta 50 mm de diámetro (201). Como consecuencia de este tipo de utilización de la ecografía se detectan muchos tumores ováricos benignos y se lleva a cabo una cirugía innecesaria en mujeres sanas y asintomáticas. A medida que se han ido acumulando los datos del seguimiento a largo plazo de las participantes en estudios de detección precoz, ha sido posible definir con mayor exactitud el riesgo de cáncer ovárico asociado a varios hallazgos ultrasónicos. Se encontraron quistes ováricos uniloculares de menos de 10 cm de diámetro en el 18 % de mujeres posmenopáusicas asintomáticas mayores de 50 años, los cuales están asociados a un riesgo muy bajo de malignidad. La restricción de la definición de anormalidad de la compleja morfología ovárica para la interpretación de los ultrasonidos pélvicos aumenta la especificidad y el valor predictivo positivo en la detección multimodal (63). Por el contrario, los quistes ováricos complejos con anomalías en sus paredes o áreas sólidas se asocian a un riesgo significativo de malignidad (200,202). Para reducir aún más el número de falsos positivos, algunos protocolos de detección utilizan un sistema de puntuación compensada o un índice morfológico basado en el volumen (ovárico en su contorno), en la presencia de proyecciones papilares y en la complejidad quística (es decir, el número de lóculos, la estructura de las paredes, el grosor septal y la ecogenicidad de fluidos). Todavía no hay un índice estandarizado, y los sistemas difieren en cuanto al número y tipo de variables evaluadas (203-208). Otros utilizan una valoración subjetiva de las imágenes en escala de grises. Basándose en los cambios anatómicos macroscópicos en el momento de la cirugía, las proyecciones papilares tienen la mayor correlación posible con un diagnóstico de cáncer ovárico, asociándose los quistes simples y el grosor septal a la menor correlación con este diagnóstico maligno (209) . Nuevas modalidades, como los ultrasonidos tridimensionales (3-D) y el sistema power Doppler 3D (210,211), los modelos informáticos de reconocimiento de patrones y las redes neuronales artificiales (212-215) , aumentan la reproducibilidad de los resultados y mejoran el rendimiento ultrasónico. Se ha comprobado que la evaluación subjetiva en la que un examinador experto utiliza Doppler (reconocimiento de patrones) y escala de grises es mejor que el uso exclusivo de CA125 (216) o los modelos matemáticos de regresión logística (215) para diferenciar la enfermedad benigna de la maligna. Recientemente, el estudio International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) informó de un

modelo de regresión logística que integraba 12 variables e incluía reconocimiento de patrones basado en ultrasonidos, y concluyó que es superior al CA125 por sí solo para diferenciar masas ováricas benignas y malignas. La adición de los valores de CA125 al modelo no mejoró su rendimiento (217,218). El escaneado histológico de ovarios es otra técnica basada en ultrasonidos muy prometedora para el futuro (219). Estas tecnologías necesitan una validación externa y comparaciones adicionales con otros modelos establecidos. Se han estudiado otras pruebas de segunda línea para reducir la tasa de falsos positivos y facilitar la diferenciación entre lesiones ováricas benignas y malignas. El índice de riesgo de malignidad combina los valores de CA125 en suero con la morfología ovárica detectada por ultrasonidos y el estado menopáusico, y es ampliamente utilizado como instrumento discriminatorio para la evaluación primaria de pacientes con una masa anexial (220). Inicialmente, se informó de que tiene una sensibilidad del 85 % y una especificidad del 97 % (220), pero se ha confirmado tanto retrospectiva como prospectivamente en oncología ginecológica y unidades de ginecología general (221-229), con estudios prospectivos que informan de una sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo ligeramente menores (228,229). Una comparación reciente concluyó que tiene el mismo rendimiento que los modelos de regresión logística o las redes neuronales artificiales (230). Las pacientes con un índice de riesgo de malignidad elevado tienen, por término medio, 42 veces más posibilidades de padecer cáncer ovárico (220). La sensibilidad del índice de riesgo de malignidad puede incrementarse subiendo su valor de corte (223-225), usando redes neuronales artificiales (213) o modificando el cálculo del propio índice (226,227). En mujeres con un corte de índice de riesgo de malignidad entre 25 y 1 000, la adición de ultrasonidos especializados e imágenes por resonancia magnética mejoró la sensibilidad (94%) y la especificidad (90%) (231). La precisión también mejora con la evaluación ultrasónica de un «signo de semiluna ovárico» en mujeres con un índice de riesgo de malignidad superior a 200 (232). Cuando se detectan casualmente en mujeres posmenopáusicas, los quistes anexiales que en un examen por ultrasonidos transvaginales son considerados benignos tienden a ser tratados de forma conservadora (233). Los datos del seguimiento realizado a estas mujeres en estudios de detección de cáncer aleatorizados serán importantes a la hora de determinar las estrategias óptimas para la intervención quirúrgica en la detección.

Marcadores vasculares La neovascularización es un proceso temprano necesario para el crecimiento tumoral y la neoplasia (234). Los tumores de crecimiento rápido contienen muchos vasos nuevos que tienen menos músculo liso en sus paredes, y, por tanto, ofrecen menor resistencia al caudal sanguíneo que los vasos de los tumores ováricos benignos. Las imágenes del sistema Doppler de flujo en color utilizan estos patrones alterados del flujo sanguíneo como marcadores para diferenciar las lesiones malignas de las fisiológicas y benignas. Se ha utilizado este sistema como prueba

de detección de primera línea en combinación con los ultrasonidos transvaginales (235,236), y como prueba de segunda línea tras un ultrasonido anómalo (237,238), tanto en pruebas de detección realizadas a la población general como a la de alto riesgo. La confianza inicial en el Doppler para diferenciar entre masas ováricas benignas y malignas, mejorando así la especificidad de los ultrasonidos (235,236) no se ha confirmado, en principio, en estudios posteriores (208,239,240). Aunque se ha demostrado que el índice de pulsatilidad media de los vasos que riegan los cánceres ováricos es inferior al de los vasos que riegan los tumores ováricos benignos, la coincidencia de la resistencia vascular de estos dos grupos impide una diferenciación fiable de la enfermedad maligna y benigna. Sin embargo, recientemente el grupo International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) propuso un modelo de regresión logística para distinguir entre masas benignas y malignas, que utiliza tanto los índices de caudal Doppler en color como la morfología tumoral evaluada mediante imágenes en escala de grises. Se alcanzó una sensibilidad del 93 % y una especificidad del 73 % a una probabilidad de 0,10 (217). Este modelo se comprobó más tarde de manera prospectiva en un estudio multicentro (218). También se ha informado de que la ausencia de flujo sanguíneo en un tumor ovárico, detectada por un Doppler en color, puede excluir el cáncer ( 240). El estudio de detección del cáncer de Kentucky no corroboró estos datos, ya que constató que un 6 % de los tumores ováricos sin riego sanguíneo eran malignos (208). Incluso al simplificar los exámenes con Doppler y limitarlos a la expresión del flujo de color interno, la ecografía en escala de grises resultó ser un indicador de malignidad más sensible que la ecografía con Doppler (241). Las cuestiones clave con respecto a los exámenes con Doppler como un posible estudio de segunda línea para los protocolos de detección del cáncer ovárico basados en ultrasonidos son a) si el examen debería centrarse en las diferencias cuantitativas o cualitativas del flujo sanguíneo de las masas complejas y b) las dificultades provocadas por la variabilidad interobservador y la estandarización. Se ha descubierto que los modelos de reconocimiento de patrones que usan una combinación de escalas de grises y ultrasonidos con Doppler en color son mejores que el CA125 por sí solo a la hora de diferenciar masas anexiales benignas y malignas (216). No obstante, todavía no se ha establecido la efectividad de una estrategia de detección que utilice evaluación Doppler de masas ováricas junto con ecografía en escala de grises. El estudio UKCTOCS está recogiendo datos Doppler de masas anexiales anómalas detectadas en pruebas ultrasónicas, aunque éstos no se están usando en el algoritmo de detección (http://www.ukctocs.org.uk). Recientemente, algunos estudios han demostrado que los exámenes power Doppler tridimensionales son más precisos que los exámenes Doppler bidimensionales (210,242), aunque esto también es discutible (243).

Poblaciones diana Hay dos poblaciones diferentes en riesgo creciente de cáncer ovárico: la población en general y la población de alto riesgo.

Población general La mayoría de los cánceres ováricos son esporádicos y se producen en la población general. Más del 90% de los cánceres esporádicos se producen en mujeres de más de 50 años, por lo que los estudios de detección del cáncer en la población general suelen ir dirigidos a este grupo de edad. Para determinar el riesgo se utilizan algunos de l o s demás factores de riesgo conocidos para la población general, como la administración de anticonceptivos orales, la paridad y la histerectomía. En la actualidad, algunos grupos están investigando también el papel de los polimorfismos de nucleótidos simples en genes de baja penetrancia (244). En el futuro, quizá sea posible identificar a las mujeres con mayor susceptibilidad al cáncer ovárico esporádico a través de su perfil genético.

Población de alto riesgo Los síndromes hereditarios son los responsables de aproximadamente el 5 % al 10 % de los cánceres ováricos. Se consideran de alto riesgo las mujeres de familias con miembros afectadas de cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer ovárico y de mama o síndrome de Lynch que tengan un riesgo vital de desarrollar cáncer ovárico superior al 10 %. Gran parte de este riesgo se debe a mutaciones surgidas en BRCA1, BRCA2, y en los genes de reparación de errores de emparejamiento. Un metaanálisis reciente indicó que el riesgo acumulativo medio de padecer cáncer ovárico a los 70 años es del 40 % (35-46 %) en portadoras de mutaciones en BRCA1 y del 18 % (13-23 %) en portadoras de mutaciones en BRCA2 (162). Las portadoras de mutaciones génicas en los genes de reparación de los errores de emparejamiento tienen un riesgo vital de cáncer ovárico de aproximadamente el 10 % al 12 % (245-246). En mujeres con evidencia clara de predisposición hereditaria, suele recomendarse la realización de pruebas de detección a partir de los 35 años, aunque la eficacia de esta vigilancia no se ha establecido todavía (247). Las pruebas de detección del cáncer en mujeres premenopáusicas son problemáticas, ya que esta población padece diversas afecciones tanto fisiológicas (p. ej., variaciones del ciclo menstrual) como benignas (p. ej., endometriosis, quistes ováricos) que producen falsos positivos en pruebas realizadas con ultrasonidos y CA125. Por tanto, los criterios para la interpretación de las pruebas de detección tienen que ser diferentes de los desarrollados para las mujeres posmenopáusicas de la población general. Hasta la fecha, se ha informado de 24 estudios sobre pruebas de detección de cáncer ovárico familiar (tabla 7-3). Se han sometido a estas pruebas más de 17 000

mujeres, detectándose 76 cánceres peritoneales y epiteliales de ovario invasivos; para ello, se utilizaron fundamentalmente la ecografía y los valores de CA125 como pruebas de primera línea. Los criterios para interpretar los resultados de las pruebas varían, y los protocolos de detección no siempre se han expuesto con claridad. La mayoría de los estudios han usado una combinación de valores absolutos de CA125 y ultrasonidos. Diez de los estudios informaron de cánceres de intervalo, que se constataron entre 2 y 46 meses después de la última prueba (199,248-156). Además, el cáncer primario de peritoneo multifocal probablemente sea una variante fenotípica del cáncer ovárico familiar, por lo que ni el CA125 ni los ultrasonidos son fiables para detectar la enfermedad en estadio temprano (250,257). No se ha encontrado que la realización de pruebas anuales de detección con esta modalidad sea eficaz para detectar la enfermedad en estadio temprano (251,252,258). Se está poniendo a prueba en la fase 2 de UKFOCSS y en los estudios de CGN y GOG (EE.UU.) una versión premenopáusica modificada del algoritmo del riesgo de cáncer de ovario. Estas investigaciones están evaluando pruebas de detección del cáncer con una frecuencia de 3 a 4 meses, y es probable que pu -bliquen los resultados en 2012. A las mujeres de la población de alto riesgo que soliciten pruebas de detección del cáncer, se las informa sobre la ausencia actual de evidencias sobre la eficacia de las pruebas del CA125 y los ultrasonidos, así como de las tasas de falsos positivos asociadas; sin embargo, muchas siguen optando por la realización de dichas pruebas a pesar de comprender sus riesgos y limitaciones. La opción de primera línea recomendada para estas mujeres es la reducción del riesgo mediante salpingoforectomía cuando ya no deseen tener más hijos (259-261).

Estudios actuales sobre las pruebas de detección del cáncer ovárico Han surgido dos estrategias diferentes para la detección del cáncer: una se basa en la ecografía y la otra en la medición del marcador tumoral sérico CA125 con ecografía como prueba secundaria (prueba de detección multimodal) (199,262-270). En conjunto, los datos de grandes estudios prospectivos sobre las pruebas de detección del cáncer ovárico en la población general (tabla 7-4) sugieren que la prueba multimodal secuencial posee una mayor especificidad y un mayor valor predictivo positivo en comparación con las estrategias basadas únicamente en ultrasonidos transvaginales. Sin embargo, como prueba de primera línea, la ecografía ofrece una mayor sensibilidad a la enfermedad en estadio temprano.

Estudios en la población general Los estudios aleatorizados controlados que se están llevando a cabo en la población general intentan evaluar el impacto de las pruebas de detección sobre la mortalidad por cáncer ovárico. En el estudio UKCTOCS, se escogió al azar a más de a 202 638 mujeres posmenopáusicas para servir de control o someterlas a pruebas anuales de detección con ecografía o estrategia multimodal siguiendo una distribución 2:1:1. En el grupo multimodal, se usa el algoritmo del riesgo de cáncer de

ovario para clasificar a las mujeres en las categorías de riesgo bajo, intermedio y elevado, en función de sus resultados de CA125. Las pacientes de riesgo intermedio tienen que repetir la prueba del CA125 en un período de 12 semanas, mientras que a las de alto riesgo se las remite a ultrasonidos transvaginales y repetición del CA125 a las 6 semanas. Además de la mortalidad por cáncer ovárico, el estudio se ocupa también de los problemas de la población diana, el cumplimiento, la economía sanitaria y la morbilidad física y psicológica de las pruebas de detección. Los resultados se esperan alrededor de 2013 (http://www.ukctocs.org.uk).

En el The Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial han participado 78 000 mujeres de entre 55 años y 74 años en 10 centros de detección

del cáncer de los Estados Unidos, con aleatorización equilibrada para el grupo control y el grupo de intervención (fig. 7-2). En el caso del cáncer ovárico, a las mujeres se les realizaron pruebas de detección utilizando tanto el CA125 sérico como la ecografía transvaginal durante 3 años, y sólo el CA125 durante 2 años más. El seguimiento continuará durante al menos 13 años más, a partir de la aleatorización, para evaluar el estado de salud y la causa de la defunción (287). Los resultados publicados recientemente sobre la prevalencia en 28 816 mu -jeres detectadas informaron de 29 neoplasias, de las cuales 20 eran invasivas y 9 limítrofes. De todas las mujeres detectadas, el 4,7 % presentó una exploración anómala, y el 1,4 % un CA125 anómala. El valor predictivo positivo del cáncer invasivo fue del 3,7 %, el 1 % y el 23,5 % para CA125, ultrasonidos transvaginales y CA125 junto con ultrasonidos transvaginales anómalos, respectivamente (288). El Japanese Shizuoka Cohort Study of Ovarian Cancer Screening RCT, que utilizó una estrategia basada en CA125 absoluto y ultrasonidos anuales en 82 487 mujeres posmenopáusicas de bajo riesgo, no encontró una diferencia estadísticamente significativa en el número de cánceres ováricos detectados por las pruebas (n = 27) y los del brazo de control (n = 32). Se produjeron ocho cánceres de intervalo adicionales en el brazo detectado. La proporción de cánceres ováricos de estadio I fue superior en el grupo detectado (63 %) que en el grupo de control (38 %), aunque sin llegar a alcanzar una importancia estadística (p = 0,2285). Se encontraron tasas del cáncer ovárico de 0,31 por 1 000 en la detección prevalente y del 0,38 al 0,74 por 1 000 en detecciones posteriores (24).

Figura 7-2 Estudio PLCO del National Institutes of Health (287). La detección ovárica forma parte del estudio, y la medición de resultados primaria se concentra en la mortalidad por cáncer ovárico. Se realizará un seguimiento a todas las mujeres hasta 2013 a través de un cuestionario postal.

Estudios en población de alto riesgo Todavía no se ha establecido la sensibilidad y efectividad de las pruebas de detección del cáncer en la población de alto riesgo más joven (289) . Parece que las pruebas de detección anuales no son efectivas; de ahí que los estudios que se están

realizando en el Reino Unido y Estados Unidos estén probando una estrategia de mayor frecuencia (3 a 4 meses) para la detección del cáncer usando el algoritmo del riesgo de cáncer de ovario. El UK Familial Ovarian Cancer Screening Study que se está llevando a cabo en el Reino Unido es un estudio prospectivo basado en ecografía transvaginal y títulos de CA125 cada 4 meses (290). Este estudio en curso ha incluido a más de 3 700 mujeres de 31 centros del Reino Unido. Se están realizando pruebas similares en Estados Unidos bajo los auspicios del National Cancer Institute y del GOG (291), con posibilidad de metaanálisis en el futuro. En los estudios estadounidenses, las pruebas de detección se basan en los valores séricos trimestrales del CA125, que se interpretan utilizando el algoritmo del riesgo de cáncer de ovario. Los resultados preliminares de 2343 mujeres de alto riesgo del estudio estadounidense de CGN informaron de que, después de 6 284 pruebas, 38 mujeres se sometieron a cirugía. Se detectaron cinco cánceres ováricos: dos casos prevalentes (uno en estadio temprano y otro en estadio tardío) y tres casuales (los tres en estadio temprano), lo cual supone un valor predictivo positivo del 13 %. En salpingooforectomías reductoras de riesgo, se detectaron tres cánceres ocultos más, y una mujer desarrolló un cáncer de intervalo (estadio tardío) (253).

Cáncer de endometrio El cáncer de endometrio es una enfermedad que afecta principalmente a las mujeres posmenopáusicas. Sólo el 7 % se produce en el grupo de edad reproductora, y están relacionados fundamentalmente con casos de predisposición familiar, obesidad y síndrome del ovario poliquístico. La prevalencia del cáncer de endometrio en mujeres asintomáticas es baja, y el pronóstico global es bueno en las mujeres que presentan estadios tempranos con sangrados anómalos. La mayoría de los cánceres de endometrio (77 %) se diagnostican en un estadio temprano, favorable. Hay consenso en cuanto a la falta de justificación de pruebas de detección del cáncer de endometrio en mujeres que no presentan factores de riesgo (292-297) . El único estudio que apoya una detección masiva para el cáncer de endometrio es el de la Universidad de Tohoku, en Japón. El estudio informó de que el estadio temprano (88,1 % frente al 65,3 %), el grado bajo (74 % frente al 61,0 %) y la supervivencia a 5 años (94 % frente al 84,3 %) eran sig nificativamente más frecuentes en los 126 casos de cáncer de endometrio detectados mediante pruebas masivas a partir de frotis de endometrio que en los 1 069 casos diagnosticados clínicamente durante el período de 1987 a 1997 (298). Sin embargo, incluso en mujeres con incremento de riesgo como consecuencia de la administración de estrógenos sin oposición, tratamiento con tamoxifeno, nuliparidad, infertilidad o anovulación, obesidad, diabetes o hipertensión, el American Cancer Society Working Group no recomienda las pruebas de detección para el cáncer de endometrio. Igual que en el caso de las mujeres de riesgo medio, las pacientes con riesgo alto de desarrollar cáncer de endometrio tienden a presentar síntomas en un estadio temprano y favorable.

Las pruebas de detección del cáncer sólo se recomiendan en mujeres que padezcan o presenten alto riesgo de padecer cáncer de colon sin poliposis hereditario o síndrome de Lynch. El síndrome de Lynch es un síndrome autosómico dominante que se caracteriza por el desarrollo de varios cánceres diferentes, entre los cuales los más habituales son el cáncer colorrectal y el de endometrio. Históricamente, se ha diagnosticado el cáncer de colon sin poliposis hereditario en función de unos criterios clínicos estrictos basados en antecedentes familiares, denominados criterios de Amsterdam. Lo provoca una mutación en uno de los genes de reparación de los errores de emparejamiento de ADN: MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 y PMS2. Los miembros de familias con síndrome de Lynch o cáncer de colon sin poliposis hereditario tienen un riesgo vital del 30 % al 60 % de padecer cáncer de endometrio (246,299-302). Se han utilizado varias estrategias para detectar el cáncer de endometrio en mujeres con síndrome de Lynch, pero la eficacia de las pruebas de detección del cáncer de endometrio en estas mujeres todavía no se ha demostrado. Las principales modalidades utilizadas son los ultrasonidos transvaginales y las muestras de endometrio. Estas últimas se han utilizado solas o en combinación con una histeroscopia. Sin embargo, los datos disponibles son limitados, y no hay evidencia a favor de ningún método de detección en concreto. Se producen cánceres de intervalo a pesar de las pruebas de detección, y todavía se desconoce el impacto de éstas sobre la morbilidad y la mortalidad. Aunque se han utilizado los ultrasonidos transvaginales como herramienta de detección de primera línea, no hay consenso sobre el valor de corte apropiado para el grosor endometrial en mujeres premenopáusicas asintomáticas, y se ha constatado que se producen cánceres de intervalo (303-304). La biopsia de endometrio mediante Pipelle es un método consolidado para la obtención de muestras endometriales y bien tolerado por las mujeres como método ambulatorio. No obstante, el procedimiento y la obtención de tejido tienen una tasa de fracaso de aproximadamente el 10 % (305-306), y la frecuencia de muestras inadecuadas es más frecuente en el grupo de edad posmenopáusica. La precisión del diagnóstico de Pipelle es mayor en las mujeres posmenopáusicas. Un gran metaanálisis sobre el uso de Pipelle informó de una sensibilidad del 99 % para el diagnóstico de cáncer de endometrio y del 81 % para el de hiperplasia en mujeres posmenopáusicas. En mujeres premenopáusicas, la sensibilidad para el cáncer de endometrio fue del 91 % con una especificidad superior al 98 % (305). En la actualidad, se obtiene una muestra de endometrio mediante histeroscopia de forma rutinaria ambulatoriamente. La histeroscopia permite la biopsia directa de una lesión focal, así como detectar pólipos y fibromas submucosos que pasarían desapercibidos mediante ultrasonidos y Pipelle (307,308). La eficacia y la aceptabilidad para la paciente de una histeroscopia ambulatoria son similares a las del

procedimiento hospitalario. En total, se ha informado recientemente de cinco cánceres de endometrio en dos series prospectivas que utilizaban histeroscopia anual para el seguimiento endometrial de 119 mujeres de alto riesgo (306,309). En estas dos series, se obtuvieron tasas de error de la histeroscopia ambulatoria en un 8 % y un 11 %, respectivamente. La mayor serie conocida de pruebas de detección del cáncer mediante la determinación del grosor endometrial en mujeres de alto riesgo procede de Finlandia. Se detectaron 11 cánceres en las pruebas y 2 cánceres de intervalo en 175 mujeres finlandesas que se sometían a controles anuales con ultrasonidos y biopsias de endometrio (304). Los cánceres de intervalo se produjeron en mujeres sintomáticas a los 3 y 31 meses de una revisión. Las exploraciones transvaginales por sí solas habrían pasado por alto seis de los cánceres de esta cohorte. Además, se encontró hiperplasia atípica compleja en cuatro mujeres, hiperplasia compleja sin atipia en ocho e hiperplasia simple en dos de las mujeres que se sometían a revisiones. Los datos recogidos prospectivamente en mujeres que se sometieron a pruebas de detección del cáncer sugieren que el cáncer podría presentar un sangrado anómalo durante los 3 meses anteriores al diagnóstico (306,309). Este hecho refuerza la importancia de recordar a las pacientes que se someten a pruebas de detección del cáncer que informen de cualquier síntoma menstrual o patrón de sangrado anómalo, para proceder a su investigación. Los datos demuestran que las pruebas de detección del cáncer pueden llevar a la detección del cáncer de endometrio en mujeres de alto riesgo. A pesar de las deficiencias encontradas, las pruebas de detección del cáncer son útiles para aquellas pacientes que desean retrasar o evitar una cirugía preventiva. Las mujeres de este grupo de alto riesgo deben ser informadas sobre los riesgos y los síntomas del cáncer de endometrio, así como sobre los beneficios, los riesgos y las limitaciones potenciales de las pruebas de detección del cáncer de endometrio. Para mujeres con síndrome de Lynch que opten por las pruebas de detección del cáncer de endometrio, las directrices más actuales recomiendan una estrategia de ultrasonidos transvaginales y muestras endometriales a partir de los 30 a 35 años (13-15). La obtención histeroscópica de muestras se asocia al beneficio añadido del diagnóstico de lesiones premalignas focales en mujeres asintomáticas. Se recomiendan histerectomía y salpingooforectomía bilateral profilácticas como alternativa para la prevención del cáncer endometrial y ovárico en aquellas pacientes con síndrome de Lynch que no deseen tener más hijos (310).

Marcadores morfológicos El marcador tumoral utilizado con mayor frecuencia es el grosor endometrial, que se mide mediante ultrasonidos transvaginales. Se define como la distancia desde la interfase proximal a la distal del halo hipoecoico que rodea al miometrio más ecógeno. Por convención, se mide el doble del grosor (grosor de ambas capas endometriales) del punto más grueso de la vista sagital media. En los primeros estudios,

se utilizaban valores de corte de 12 mm para mujeres premenopáusicas y de 5 mm para posmenopáusicas, pero no hay consenso sobre este particular, y se ha constatado que se producen cánceres de intervalo. Independientemente del grosor endometrial, se investigará cualquier posible anomalía, como un pólipo, por ejemplo. En pacientes sintomáticas con sangrado posmenopáusico que no están recibiendo tratamiento restitutivo hormonal, un valor de corte de 4,0 mm para el grosor endometrial tiene una sensibilidad de detección del cáncer de endometrio del 98 % y un valor predictivo negativo del 99 % (311). El estudio Postmenopausal Estrogen and Progestin Interventions Trial descubrió que un umbral de grosor endometrial de 5 mm producía un valor predictivo positivo del 9 %, un valor predictivo negativo del 99 %, una sensibilidad del 90 % y una especificidad del 48 % para la detección del cáncer y la hiperplasia endometriales (312). Un metaanálisis posterior sugirió un grosor endometrial de 5 mm como valor de corte para investigar el sangrado posmenopáusico. Una prueba negativa reduciría la probabilidad de cáncer de endometrio al 2,5 % (313). Aunque estos valores de corte descarten eficazmente la atrofia endometrial, no sirven para diferenciar entre hiperplasia y carcinoma (314). El grosor endometrial de las mujeres que utilizan tratamiento restitutivo hormonal secuencial es mayor que el de las que usan un preparado combinado continuo. La Scottish Intercollegiate Guidelines Network recomienda el uso de un valor de corte de 3 mm para mujeres que presenten las siguientes circunstancias: a) aquellas con tratamiento restitutivo hormonal combinada continua; b) aquellas que no hayan utilizado tratamiento restitutivo hormonal durante 1 año, y c) aquellas que nunca hayan utilizado tratamiento restitutivo hormonal. Recomienda también un valor de corte de 5 mm en mujeres con las que se utilice un preparado secuencial (315). Como marcador tumoral en mujeres posmenopáusicas asintomáticas, el grosor endometrial tiene el mismo escaso valor predictivo positivo, pero un alto valor predictivo negativo, para la detección de enfermedades endometriales graves (312). Los estudios de detección del cáncer que usan ecografía Doppler convencional y en color en mujeres posmenopáusicas aparentemente sanas han reconocido que los carcinomas endometriales pueden detectarse en un estadio preclínico (235,316,317) y que la ecografía transvaginal es más sensible que la biopsia endometrial ciega (318). No obstante, en ausencia de síntomas no se justifica la repetición de la obtención de muestras en pacientes que presentan un engrosamiento del endometrio y resultados negativos en la biopsia inicial (319). Se detecta acumulación de fluido endometrial en el 12 % de las mujeres posmenopáusicas asintomáticas de mayor edad, pero rara vez es signo de malignidad (317). Otras técnicas que se están investigando en este momento y no forman parte de los protocolos habituales son la ecografía en 3D para la medición del volumen endometrial y el análisis mediante power Doppler (320-322), así como la ecohisterografía con infusión salina (323,324). La capacidad de la ecografía en 3D para distinguir entre hiperplasia y cáncer todavía es limitada. La ecohisterografía con infusión salina es mejor que los ultrasonidos

transvaginales estándar para evaluar una patología intrauterina como los pólipos o los fibromas, pero tiene un valor limitado en el diagnóstico de la hiperplasia y el carcinoma (325). Las mujeres en tratamiento con tamoxifeno son más propensas a desarrollar pólipos o hiperplasia endometriales, y presentan de cuatro a cinco veces mayor riesgo de padecer cáncer de endometrio. En pacientes asintomáticas tratadas con tamoxifeno a largo plazo, son habituales los hallazgos ecográficos anómalos en ausencia de patología endometrial subyacente. El aparente incremento de grosor observado por los ultrasonidos probablemente se deba a cambios inducidos por el tamoxifeno en el estroma endometrial y en el miometrio (326,327). La sensibilidad y la especificidad de los ultrasonidos transvaginales como pruebas de detección del cáncer son, pues, considerablemente reducidas, desconociéndose el valor de corte ideal para el grosor endometrial de las mujeres tratadas con tamoxifeno (315) . Probablemente la mejor opción para este grupo sea la rápida investigación de cualquier sangrado vaginal anómalo, más que la realización de pruebas de detección del cáncer (328,329). Podría resultar útil la valoración del endometrio previa al tratamiento con tamoxifeno, pero es necesaria una mayor investigación a este respecto. Los limitados datos de que se dispone sugieren que es posible identificar a las mujeres con hiperplasia atípica grave a partir de las lesiones hiperplásicas detectadas en la biopsia endometrial previa a la administración de tamoxifeno (330). No se ha informado del desarrollo de lesiones atípicas en el seguimiento posterior de las lesiones tratadas antes del tratamiento con tamoxifeno (331).

Marcadores citológicos Aunque el frotis cervical con tinción de Papanicolau se ha diseñado para detectar cánceres cervicales, también detecta la presencia de malignidad en mujeres con tumores endometriales. La presencia de células endometriales de aspecto tanto normal como anormal en los frotis cervicales realizados en la segunda mitad del ciclo menstrual o en mujeres posmenopáusicas debería poner en alerta a los especialistas sobre la posibilidad de una enfermedad endometrial subyacente. En un análisis retrospectivo, el 13,5 % de las mujeres posmenopáusicas con células endometriales anómalas en un frotis de rutina, el 23 % de las que presentaban células atípicas y el 77 % de las que tenían células sospechosas presentaron hiperplasia o carcinoma endometrial (332). Entre las premenopáusicas, tres de las 57 que tenían células endometriales normales en la fase secretora del ciclo menstrual padecían hiperplasia endometrial, mientras que una de las dos con células atípicas tenía pólipos endometriales, y las dos con células sospechosas de carcinoma presentaban carcinoma endometrial (332) . Se obtuvo un valor predictivo positivo del 64 % para el diagnóstico tardío de cáncer endometrial en el seguimiento de 359 mujeres que recibieron un informe citológico de malignidad endometrial del Victorian Cytology Service de 1982 a 1987 (333). En otra serie, el 13,5% de las mujeres con células endometriales de algún tipo en la citología padecían carcinoma endometrial

(334). La presencia de anomalías glandulares y lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado en la citología se asocia también a un incremento del riesgo de carcinoma endometrial (334-337) . La sensibilidad de la citología cervical realizada en el plazo de 2 años del diagnóstico de cáncer endometrial es del 28% (333). La escasa sensibilidad de la citología con frotis de Papanicolau convencional que muestra indirectamente el endometrio mejora mediante la obtención de material directamente de la cavidad endometrial con los distintos instrumentos de obtención de muestras disponibles comercialmente. Aunque estas técnicas son sencillas, de bajo riesgo y buen rendimiento, presentan dificultades técnicas debido a la estenosis cervical y los diversos grados de incomodidad para las pacientes. Probablemente, lo mejor sea limitar su uso a la detección del cáncer en mujeres asintomáticas que den un resultado positivo en las pruebas de detección ultrasónicas de primera línea (338). No obstante, poseen un bajo valor predictivo positivo y una precisión diagnóstica más baja que la biopsia con Pipelle (305,339).

Marcadores moleculares La tecnología basada en la reacción en cadena de la polimerasa ha posibilitado la detección de mutaciones y otros procesos clave en un pequeño número de células cancerosas dispersas entre grandes cantidades de células normales. Las mutaciones en los oncogenes y los genes supresores tumorales se han utilizado como marcadores moleculares para detectar el carcinoma endometrial en los frotis cervicales. Se descubrió que las mutaciones de K-ras están presentes desde 5 meses antes del diagnóstico de cáncer de endometrio. Además de las mutaciones de K-ras, que están presentes en el 10 % al 30% de los tumores, también se han encontrado mutaciones en los genes p53 (20 % de los cánceres) y PTEN/MMACI (34 % de los cánceres) (340,341). No obstante, algunas de estas mutaciones podrían ser sucesos tardíos en la carcinogenia endometrial y no resultar adecuadas para la realización de pruebas de detección del cáncer. La telomerasa se expresa en el endometrio de ciclo normal (342) y preferentemente en la mayoría de los tejidos malignos, incluido el carcinoma endometrial (343,344). Se ha citado como posible marcador de la hiperplasia y del carcinoma endometriales en mujeres posmenopáusicas, debido a que su actividad suele ser escasa o nula en el endometrio atrófico posmenopáusico (343,345-348). La inestabilidad de los microsatélites y la inmunohistoquímíca son otros marcadores moleculares con potencial para predecir el desarrollo de cáncer de endometrio en mujeres positivas a cáncer de colon sin poliposis hereditario (349-351) . La inestabilidad de microsatélites podría producirse en un 75 % de los tumores de endometrio relacionados con cáncer de colon sin poliposis hereditario y síndrome de Lynch (352-355) y en un 33 % de los esporádicos (353,355-358). La metilación del ADN también participa en el cáncer de endometrio esporádico y causa la inestabilidad de los microsatélites de estos tumores (359). Se ha

demostrado que la hiperplasia endometrial evidencia la inestabilidad de los microsatélites y precede al cáncer de endometrio (349,350). En un estudio piloto se ha observado inestabilidad de los microsatélites en casos de cáncer de endometrio, pero no en mujeres con endometrio normal (360). El ADN para análisis molecular se obtiene de una muestra de células endometriales extraídas mediante Pipelle (biopsia ciega) (360) , frotis cervical (361) , e incluso de un modo no invasivo a partir de tampones y compresas (362,363). El rendimiento del ADN en la biopsia endometrial mediante Pipelle ha resultado ser comparable a las tasas de recuperación de ADN a partir de muestras fecales (364). La capacidad de obtener suficiente ADN para el análisis no se ve afectada por el momento del ciclo menstrual, pero la extracción resulta menos efectiva si la muestra está muy teñida de sangre (360) . Las pruebas de detección del cáncer mediante ADN posiblemente sean útiles como auxiliares de los protocolos de detección en el futuro, pero todavía se necesitan nuevas investigaciones para lograrlo.

Otros biomarcadores séricos Se ha investigado el papel que desempeñan en el cáncer de endometrio un gran número de marcadores séricos, como CA125, antígeno carcinoembrionario, SCC, CA15-3, CA125, CA19-9, CA72-4, CASA AST, ALT, SAP, γ-GT, antígeno de OVX1, CYFRA 21-1, proteína placentaria 4, UGF y M-CSF. Sin embargo, ninguno de éstos tiene un papel consolidado en la detección del cáncer o el tratamiento clínico. Datos preliminares han apuntado recientemente a YKL-40 como un nuevo marcador que parece prometedor para funciones de detección y pronóstico (365) . Los estudios proteómicos que usan tecnologías de espectrometría de masas han identificado un panel de biomarcadores prometedores, entre éstos, la piruvato cinasa, la chaperonina y la α-1-antitripsina, que proporcionan una alta sensibilidad (0,85-0,95), una alta especificidad (0,93-0,95) y un alto valor predictivo positivo (0,88-0,95) para el cáncer de endometrio (366,367). No obstante, estas observaciones requieren una mayor comprobación, ya que todavía no se ha determinado su valor clínico. Hasta que se consiga describir el marcador tumoral ideal para el cáncer de endometrio, las pruebas de detección del cáncer seguirán caracterizándose por tasas bajas de falsos negativos, pero altas de falsos positivos. Aunque las pruebas de detección del cáncer sean inadecuadas para la población en general, es importante el uso de una estrategia para la evaluación temprana de los sangrados en mujeres posmenopáusicas con un uso juicioso de la histeroscopia y la biopsia endometrial para la detección precoz del cáncer de endometrio.

Cáncer cervical El cáncer cervical es la principal causa de muerte por cáncer ginecológico en el mundo,

produciéndose la mayor parte de estas defunciones en el Tercer Mundo. Más del 90 % de los casos de carcinoma in situ se producen en mujeres menores de 45 años, con una incidencia máxima en el grupo de edad de 25 años a 29 años. Por el contrario, la incidencia del cáncer cervical invasivo es bastante uniforme en los grupos de edad mayores de 25 años, produciéndose de un 42 % a un 46 % en la edad reproductora (22,38). Las pruebas de detección del cáncer cervical son una de las medidas de salud pública más habituales y adecuadas para la prevención del cáncer. La protección frente al cáncer cervical que proporcionan las pruebas de detección de este cáncer oscila entre un 60 % y un 85 % (8). Es ligeramente inferior en el grupo de edad menor de 40 años que en el grupo mayor de esta edad. Las pruebas de detección primarias han consistido tradicionalmente en un programa basado en citologías exfoliativas repetitivas con colposcopia como prueba de segunda línea. Esto ha conducido a una significativa reducción de la incidencia del cáncer cervical en el Reino Unido y en el resto de los países occidentales. Se ha sugerido que una cobertura global del 80 % podría decrecer potencialmente asociada a tasas de mortalidad del 95 %. Aunque las pruebas de detección citológicas puedan ser menos eficaces frente al adenocarcinoma cervical (15 % de los cánceres cervicales), tienen un impacto sustancial incluso en este grupo. Una revisión de las historias citológicas de mujeres menores de 70 años con cáncer cervical reveló que el 49 % se había producido a pesar de la adecuada realización de pruebas citológicas y seguimiento durante los 5 años anteriores al diagnóstico (369). Aunque el cáncer cervical es una enfermedad que puede prevenirse y curarse por completo si se detecta en un estadio temprano, las pruebas de detección citológicas no necesariamente significan la erradicación de esta enfermedad.

Citología cervical Se ha informado de una sensibilidad y una especificidad de la citología cervical que oscilan entre el 30 % y el 87 % y el 86 % al 100 %, respectivamente (370). El método tradicional para obtener muestras citológicas (frotis de Papanicolau) está siendo sustituido en muchos centros por la citología de base líquida (371). Se dispone comercialmente de varios sistemas de citología de base líquida, como SurePath, ThinPrep, Cytoscreen y Labonard Easy Prep. La citología de base líquida permite la preparación de muestras más homogéneas y fáciles de interpretar, así como un proceso de manipulación de muestras en el laboratorio más automatizado, lo que incrementa la productividad. No obstante, la citología de base líquida carece de criterios formales para la definición de la adecuación de la muestra. Los datos sugieren que, en comparación con los frotis de Papanicolau, la citología de base líquida está asociada a un incremento de la sensibilidad para muestras anómalas y a una menor cantidad de muestras inadecuadas o insatisfactorias (371). Un estudio piloto inglés informó de un aumento de la sensibilidad del 2,8 % al 12 % y de una reducción del 87 % en cuanto a muestras inadecuadas (9-1,6 %) con las citología de base líquida, a la vez que se mantenía la especificidad. También constató una reducción de los tumores glandulares detectados del 0,08 % al 0,04 %, si bien los

datos de seguimiento no mostraron ningún cambio en el número de adenocarcinomas (371). La sensibilidad es mayor en los frotis de bajo grado que en los de alto grado. Una serie de revisiones sistemáticas han demostrado preferencia por las citologías de base líquida (372-374), mientras que otras no encontraron diferencias entre la citología de base líquida y los frotis de Papanicolau convencionales (375,376) . Un metaanálisis reciente de todos los estudios que utilizan biopsia obtenida por colposcopia como criterio de referencia descubrió que la sensibilidad y la especificidad de las citología de base líquida no son significativamente diferentes de las de los frotis de Papanicolau (377).

ADN del virus del papiloma humano Se ha observado un claro vínculo causal entre el VPH y todos los grados de neoplasia intraepitelial cervical (CIN, cervical intraepithelial neoplasia) y el cáncer cervical invasivo (166,378). Se ha detectado ADN del VPH en el 99,7 % de los cánceres cervicales, y puede desarrollarse un cáncer entre 5 y 30 años después de la infección primaria. Hay una considerable variabilidad mundial con respecto a la distribución de los tipos virales de alto riesgo, pero aproximadamente el 70 % de los cánceres están vinculados a los tipos 16 y 18 del VPH (379-381). Los tipos 6 y 11 del VPH, de bajo riesgo, son los responsables de las verrugas genitales, lesiones cervicales de bajo grado y papilomatosis respiratoria. Las infecciones múltiples son más frecuentes por debajo de los 30 años y menos comunes entre los 30 años y los 64 años (381). Revisiones y metaanálisis sistemáticos recientes han puesto de manifiesto que las pruebas de ADN del VPH identifican de manera precisa insuficiencias en el tratamiento con mayor antelación que el seguimiento citológico, y su rendimiento puede superar al de éste (382-384). Se ha demostrado que los análisis del ADN de los VPH de alto riesgo tienen una mayor sensibilidad, aunque una especificidad ligeramente menor (del orden del 8 % al 12 %) que la citología por sí sola para la detección de la enfermedad de alto grado (382). La combinación de análisis del VPH y citología se asocia a una sensibilidad incluso mayor (382), y podría salvar años de vida a un coste razonable en comparación con la citología por sí sola (385). Los estudios de patrones muestran que una estrategia de detección del cáncer basada en análisis de ADN del VPH y citología cada 2 a 3 años proporciona una mayor reducción del cáncer y es más barata que la citología convencional anual (386). Es extremadamente improbable que mujeres con un análisis negativo de ADN del VPH de alto riesgo y una citología normal desarrollen CIN o cáncer en los próximos 5 a 10 años (387,388). Las mujeres con ADN del VPH de alto riesgo negativo y frotis de bajo potencial de malignidad, o que muestra células escamosas atípicas de importancia no determinada (ASC-US, atypical squamous cells of undetermined significance), tienen un riesgo inferior al 2 % de desarrollar CIN de alto grado o cáncer en los próximos 2 años, lo que es similar a las mujeres con un frotis negativo (389). Un análisis de ADN del VPH de alto riesgo positivo en combinación con un frotis gravemente discariótico y enfermedad de alto grado en la colposcopia sugiere un riesgo del 60 % al 80 % de CIN 3 o peor en los próximos 2 años (390,391).

Se recomienda el análisis de ADN del VPH para la clasificación de citologías de ASC-US (células escamosas atípicas de importancia no determinada) o frotis limítrofes, así como la predicción del riesgo de recurrencia después del tratamiento y la identificación de mujeres con citologías anómalas e histología de bajo grado que necesitan un seguimiento poscolposcópico (371,392,394). Ello ayudará a identificar a un grupo de mujeres que tienen más probabilidad de desarrollar CIN de alto grado o cáncer. El valor de la identificación del VPH se incrementa todavía más mediante una subclasificación, ya que algunas variantes del VPH-16 confieren un riesgo 6,5 veces mayor de desarrollo de CIN 2 o CIN 3 en comparación con otras variantes del VPH-16 (395). Así pues, respecto a la citología por sí sola, el análisis del VPH de alto riesgo mejora la estratificación del riesgo y aumenta la eficacia de las pruebas de detección del cáncer cervical. No obstante, podría no ser tan efectivo en mujeres adolescentes, debido al escaso valor predictivo positivo resultante de una alta prevalencia de la infección por el VPH y una escasa incidencia de lesiones precancerosas progresivas en este grupo de edad (396,397) . El análisis de ADN del VPH de alto riesgo ha sido incluido en las recién publicadas directrices de consenso 2006 adoptadas por la American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, y se ha recomendado como prueba conjunta con la citología para la detección rutinaria del cáncer en mujeres de más de 30 años (392,393).

Otras estrategias de detección del cáncer Algunas estrategias alternativas, como la inspección visual del cuello del útero tras la aplicación de ácido acético (VIA, visual inspection of the cervix after application of acetic acid), la inspección visual tras la aplicación de iodina de Lugol (VILI, visual inspection after Lugol’s iodine), la inspección visual con una lupa (VIAM, visual inspection with a magnifying glass) y el análisis de ADN del VPH, están emergiendo como opciones eficaces para la detección del cáncer, especialmente en los países subdesarrollados que tienen recursos limitados y carecen de programas de detección eficaces. Un metaanálisis reciente (398) de cinco estrategias de detección del cáncer a partir de 11 estudios que afectaron a 58 000 mujeres mostró que la VIA, la VILI y la VIAM poseen una alta sensibilidad (79 %) y especificidad (85 %) para la enfermedad de alto grado. Los frotis de Papanicolau tuvieron una sensibilidad inferior (57 %), pero una mayor especificidad (93 %). Un gran estudio aleatorizado controlado demostró que la estrategia de detección del cáncer basada en la VIA es eficaz y conduce a un descenso de la mortalidad en el brazo estudiado (alto riesgo de 0,65) (399). No obstante, la sensibilidad expuesta con estrategias como la VIA podría estar ligeramente exagerada debido a un error de clasificación del criterio de referencia (biopsia obtenida por colposcopia) (400).

Citometría de imagen para ADN La cuantificación de ADN mediante citometría de imagen es un nuevo método de análisis

de muestras automatizado que mide la cantidad de ADN de los núcleos celulares utilizando un citómetro de imagen automatizado, lo que minimiza la necesidad de citotécnicos especializados. Los datos preliminares sugieren que detecta satisfactoriamente lesiones de alto grado (401,402). Combinada con la citología convencional y el análisis de ADN del VPH en una estrategia multimodal, demostró aumentar el valor predictivo positivo y la identificación de las lesiones de bajo grado de probable evolución (403). También se está investigando la imaginería hiperespectral, que utiliza novedosos algoritmos de diferencias espectrales y espaciales para distinguir entre células normales, precancerosas y cancerosas (404).

Marcadores moleculares Aunque se ha informado de que la expresión de la telomerasa es un marcador discriminante de lesiones de células escamosas premalignas y malignas, todavía se está evaluando su utilidad clínica. Se detectó en el 100 % de las muestras de cáncer cervical y en el 62 % al 96 % de las de CIN de alto grado (347,405,406): del 88 % al 100 % de frotis invasivos y del 40 % al 59 % de muestras citológicas anómalas en mujeres con CIN (407-410), así como en cinco casos de CIN sin anomalías citológicas (411). Sin embargo, también se ha informado de datos contradictorios que muestran una escasa sensibilidad (4,5-25 %) en CIN de alto grado (405,409) y un aumento de la expresión en el 46 % al 56 % de las lesiones benignas. Una reciente revisión sistemática de diez estudios informó de que el odds ratio diagnóstico de una prueba de telomerasa positiva es de 3,2 (1,9-5,6) para las lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL), de 5,8 (3,1-10) para las lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL), de 8,1 (3,1-20,3) para el cáncer cervical frente a las HSIL, y de 40,9 (18,2-91) para el cáncer cervical frente a las LSIL. La telomerasa transcriptasa inversa de la subunidad catalítica de la proteína humana telomerasa es el factor limitante determinante de la actividad de la telomerasa. Se ha mostrado prometedora también para identificar las CIN de alto grado en las pruebas de detección del cáncer cervical y para predecir enfermedades progresivas (414,415). Otro método que se está investigando para reducir la tasa de falsos negativos de las citologías consiste en la inmunotinción de las muestras utilizando anticuerpos de proteínas que regulan la replicación del ADN, como CDC6 y MCM5 (416). Recientemente, se ha descubierto también que una combinación de LR67 y VEGF-C es útil para detectar CIN de alto grado, pero se necesitan nuevas evaluaciones y comprobaciones de muestras citológicas antes de poder tener esta práctica en cuenta para tareas de detección del cáncer (417).

Marcadores séricos No se han encontrado marcadores séricos suficientemente sensibles (especialmente para

cáncer cervical de estadio temprano) o específicos para tareas de detección del cáncer. Sin embargo, se han investigado diversos marcadores séricos para la valoración del pronóstico, el control de la respuesta al tratamiento y la detección de recurrencia.

Resumen Una de las estrategias establecidas para combatir el cáncer en el siglo XXI es la detección en la población asintomática de estadios previos a la malignidad y de la propia enfermedad en estadio temprano. La eficacia de las pruebas de detección del cáncer ovárico la determinarán diversas investigaciones que se están aplicando en este momento tanto a poblaciones de alto como de bajo riesgo. Los resultados de estos estudios se esperan para 2012-2014. No se recomienda el uso de estos estudios selectivos fuera del contexto de investigación. A pesar del gran número de marcadores séricos estudiados, sólo unos pocos se han aceptado para su uso clínico, y sus limitaciones de sensibilidad/especificidad restringen su uso para tareas de detección del cáncer. El CA125 sérico sigue siendo el marcador más usado clínicamente para el cáncer epitelial de ovario. Las nuevas tecnologías de imagen y los algoritmos relacionados pueden servir como auxiliares útiles para distinguir entre masas anexiales benignas y malignas. Dada la heterogeneidad del cáncer, la máxima ventaja se obtendría de una combinación de modalidades como el algoritmo de riesgo de cáncer ovárico, el reconocimiento de patrones mediante ultrasonidos transvaginales y los modelos de marcadores útiles. Las tecnologías genómica, epigenética, metabolómica y proteómica se muestran muy prometedoras en un futuro. Sin embargo, se necesitan nuevas investigaciones y comprobaciones antes de que esta promesa se convierta en realidad. No se recomienda la realización de estudios de detección del cáncer de endometrio en poblaciones de bajo riesgo. No se ha establecido un método ideal para la detección de este cáncer en mujeres de alto riesgo asintomáticas. Aunque se están investigando varios biomarcadores y marcadores moleculares para la detección del cáncer, no se ha utilizado ninguno en la práctica clínica. En los países desarrollados, hay programas de detección del cáncer cervical consolidados y eficaces basados en citología/colposcopia. Durante estos últimos años, se han producido cambios significativos, como la presentación de la citología de base líquida y el análisis de ADN del VPH: nuevos métodos como la VIA, la VILI, la VIAM o el análisis de ADN del VPH ofrecen posibilidades para los países en vías de desarrollo. No se han encontrado marcadores séricos que sean eficaces para la detección del cáncer cervical. A pesar de la disponibilidad de la vacuna del VPH y de sus posibilidades de cara al futuro, quedan todavía una serie de cuestiones sin resolver, y un programa eficaz de detección del cáncer seguirá siendo la piedra angular de cualquier estrategia preventiva para el cáncer cervical durante muchos años

todavía.

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Cuello uterino El cáncer cervical sigue siendo el segundo cáncer femenino más frecuente del mundo y es el único de los cánceres humanos que puede atribuirse por completo a una infección. Es el responsable del 15 % de los cánceres femeninos y de la décima parte de las muertes de mujeres por cáncer (1). Es el cáncer más frecuente entre las mujeres de los países en vías de desarrollo, donde supone del 20 % al 30 % de los cánceres femeninos (2,3). El impacto social se ve acentuado por la temprana edad de la defunción (4). Esto

se debe a unas inadecuadas pruebas de detección del cáncer que llevan a un diagnóstico tardío y a la ausencia de opciones de tratamiento estándar. En los países occidentales desarrollados, el cáncer cervical es el responsable de sólo el 4 % al 6 % de los cánceres femeninos (5,6). Esta diferencia refleja en gran medida el impacto de las pruebas de detección sistemática usando métodos de citología cervical (7-9). El objetivo principal de las pruebas de detección del cáncer cervical es su prevención. Esto se consigue mediante el diagnóstico, la erradicación y el seguimiento de las lesiones cervicales preinvasivas (10-12). La capacidad de detectar la enfermedad cervical preinvasiva, junto con un acceso relativamente fácil al cuello del útero para su examen y valoración, han contribuido enormemente a la comprensión de la carcinogenia cervical y a la definición de las lesiones precursoras del cáncer cervical. El conocimiento actual de que casi todos los cánceres cervicales se deben a una infección persistente por aproximadamente 15 tipos de virus del papiloma humano (VPH) ha conducido a nuevas estrategias prometedoras para la prevención del cáncer cervical (13-15).

Clasificación de la enfermedad cervical preinvasiva (fase previa al cáncer) La hipótesis de que el carcinoma escamoso invasivo del cuello uterino parte de la progresión de una lesión preinvasiva, en lugar de ser un proceso de novo, fue defendida inicialmente por Schauenstein en 1908 (16). El término carcinoma in situ se introdujo más tarde, para describir las modificaciones cancerosas limitadas al epitelio (17).

Displasia: terminología Aunque citadas previamente por Papanicolau y Traut ( 18), Reagan y Hamonic describieron, en 1956 (19), las diferencias citológicas entre el carcinoma in situ y un grupo de lesiones «menos anaplásicas», para las que acuñaron el término de displasia (20). En 1975, la Organización Mundial de la Salud (OMS) definió la displasia como una «lesión en la que parte del epitelio se sustituye por células que muestran diferentes grados de atipia». Las modificaciones displásicas se han clasificado en leves, moderadas y graves. Desgraciadamente, no se han definido criterios precisos para estas subdivisiones, por lo que la clasificación sigue siendo demasiado subjetiva (21-24). Se planteó una terminología dual para las anomalías epiteliales que condujo a planes de tratamiento irracionales. Si se realizaba un diagnóstico de «displasia», ésta se consideraba una modificación no específica y se sometía a la paciente a una biopsia cónica. Si se planteaba un diagnóstico de carcinoma in situ, éste se consideraba un «cáncer preinvasivo», y se sometía a la paciente a una histerectomía obligatoria (23-25).

Neoplasia cervical intraepitelial Estaba demostrado que el carcinoma de células escamosas invasivo del cuello uterino era el resultado final de una atipia displásica intraepitelial progresiva producida en el epitelio metaplásico de la zona de transformación cervical (26).

La clasificación de las lesiones desde displasia leve a carcinoma in situ no reflejaba fielmente el continuum biológico y morfológico de la enfermedad cervical preinvasiva. El diagnóstico era muy subjetivo y no reproducible. Tras su investigación pionera sobre la evolución natural de los precursores del cáncer cervical, Richart (27) propuso el término «neoplasia cervical intraepitelial» (CIN, cervical intraepithelial neoplasia) para describir el espectro biológico de la enfermedad escamosa preinvasiva. Se describieron tres grados de CIN, concretamente CIN 1 (displasia leve), CIN 2 (displasia moderada) y CIN 3 (displasia grave/carcinoma in situ). El sistema era coherente con la evidencia biológica que sugería claramente un único proceso de carcinogenia escamosa cervical (27-33). Cuarenta años de experiencia con la terminología CIN, unidos a los recientes avances en la comprensión del papel del virus del papiloma humano (VPH) como agente causal de la neoplasia cervical (32-38), han llevado a una reevaluación crítica de este modelo. Además, han conducido a una reclasificación profunda de la terminología que describe las anomalías citológicas acorde con la enfermedad preinvasiva (39-46).La gradación de CIN es muy subjetiva. No existe una distinción citológica o histológica reproducible en el extremo inicial del continuum CIN entre CIN 1 y una simple infección por el VPH. Tanto la concordancia interobservador como la intraobservador en el diagnóstico son escasas (45-48). De nuevo, la diferenciación entre CIN 2 y CIN 3 suele no ser reproducible (49-52). En realidad, las dos cuestiones fundamentales para la valoración del epitelio cervical son: a) ¿las modificaciones son precursoras del cáncer?, y b) ¿la lesión es un cáncer invasivo? En términos histológicos, una CIN 3 se considera claramente como un auténtico precursor del cáncer.La CIN 3 posee un diagnóstico morfológico fiable y reproducible, y presenta células no diferenciadas con anomalías genéticas fijas que llegan a sustituir casi por completo el grosor del epitelio cervical (48,49). La CIN 3 se distingue de manera fiable de una infección por el VPH contraída recientemente, y es un verdadero marcador indirecto de riesgo de cáncer posterior. Todavía no hay certeza con respecto al potencial de progresión de las lesiones displásicas menos graves (53,54). Cada vez más, se interpreta la CIN 1 como un marcador histológico insensible de infección por el VPH. El diagnóstico incluye errores de procesamiento e interpretación de las biopsias dirigidas por colposcopia (48). Un diagnóstico de CIN 1, estandarizado para indicar positividad a un determinado tipo de VPH de alto riesgo, no predice un riesgo significativamente mayor de CIN 3 que una biopsia negativa (53). Las lesiones de CIN 1 confirmadas histológicamente confieren un riesgo más bajo de desarrollar cáncer cervical que un informe citológico de lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (53). Datos recientes indican la considerable heterogeneidad del diagnóstico microscópico, la

biología y el comportamiento clínico de las lesiones CIN 2 (54). La CIN 2 puede deberse a tipos del VPH no carcinógenos, y es equívoca en cuanto a su potencial canceroso (55). Algunas representan una infección aguda por el VPH, con un aspecto microscópico más grave, y están destinadas a experimentar una regresión. En otras ocasiones, se trata de un precáncer incipiente que persistirá y evolucionará con un alto riesgo de invasión futura si no se trata a tiempo. El dilema clínico reside en la incapacidad de diferenciar de manera fiable estas lesiones menos graves que la CIN 3, que suponen un alto riesgo de progresión hacia el cáncer de aquellas que probablemente experimenten regresión. Los nuevos marcadores moleculares son prometedores a este respecto (56-58), pero la validación prospectiva para determinar el riesgo de invasión no es ética.

Precáncer cervical: conceptos actuales La progresión gradual de la neoplasia cervical intraepitelial cada vez más grave hacia el cáncer invasivo, implícita en el continuum CIN, continúa siendo un importante concepto histopatológico para ayudar al tratamiento clínico. Dos décadas de investigaciones epidemiológicas y preventivas sobre el modelo de cáncer cervical producido por el VPH han revolucionado la comprensión del precáncer cervical (15). La infección por el VPH constituye un amplio estado de transición entre la normalidad y el precáncer. Una lesión precancerosa definida sigue siendo el objetivo de los programas de detección del cáncer y de tratamiento preventivo, y representa una verdadera variable subrogada para el riesgo de cáncer (59). Con la creciente detección de lesiones más pequeñas y menos graves en los programas de detección de cáncer cervical y la inclusión de estas lesiones en el continuum precáncer, ha disminuido la probabilidad de diagnosticar una lesión precancerosa como indicador subrogado del riesgo de cáncer invasivo, lo que ha alterado el efecto y la valoración de los programas de prevención del cáncer cervical. La CIN 3, especialmente el carcinoma in situ de grosor completo, comparte el mismo espectro de tipos de VPH y perfil de cofactores que el cáncer invasivo. Las lesiones CIN 3 muestran el mismo contenido aneuploide en el ADN y la misma inestabilidad genética observados en el cáncer invasivo.La CIN 3 es el marcador indirecto de riesgo de cáncer más certero. Algunas lesiones CIN 3 son pequeñas; algunas experimentan regresión, especialmente después de una biopsia, siendo el riesgo final de invasión por parte de estas lesiones menos seguro. En este momento no hay un indicador fiable de la probabilidad de que las lesiones CIN 3 progresen hacia el cáncer, y, por este motivo, todas se tratan como si fueran precancerosas. La CIN 2 muestra una mayor heterogeneidad en su biología y definición (54). Puede deberse a tipos de VPH de bajo riesgo que rara vez se encuentran en el cáncer y posee, además, un mayor potencial de regresión. Un diagnóstico de CIN 2 no constituye una variable vicariante fiable para el riesgo de cáncer. Aunque de potencial maligno

equívoco, en ausencia de indicadores fiables del riesgo de progresión se tiende a tratar las lesiones CIN 2 como precáncer para obtener un mayor margen de seguridad frente al desarrollo de cáncer. Un diagnóstico histológico de lesiones intraepiteliales cervicales de bajo grado (infección por el VPH/ CIN 1) tiende a interpretarse cada vez con mayor frecuencia como no representativo de precáncer.La persistencia de tipos de VPH oncógenos se vincula claramente al precáncer (60-62). Una infección accidental de VPH podría no estar asociada a ninguna anomalía microscópica, y además la mayoría de las anomalías de bajo grado experimentarán una regresión (63,64), especialmente en mujeres jóvenes (65). Sólo una mínima parte de los precánceres proceden de infecciones por el VPH en ausencia de anomalías microscópicas leves o equívocas. Se encuentran frecuentemente lesiones de alto grado dentro de un campo más amplio de enfermedad de bajo grado, lo que sugiere que podría desarrollarse CIN 3 en el epitelio infectado por el VPH de alto riesgo independientemente de —y dentro de— una lesión CIN 1, en lugar de tratarse de una progresión gradual clásica. El potencial de progresión observado para las lesiones de bajo grado es pequeño pero categórico, variando del 12 % al 33 % (25,26,66-68).

Comprensión de la zona de transformación cervical Embriogénesis El cuello uterino y la vagina proceden de los conductos müllerianos e inicialmente están revestidos por una única capa de epitelio columnar derivado del mülleriano. A las 18 a 20 semanas de gestación, este epitelio columnar que reviste el conducto vaginal se coloniza por el crecimiento ascendente de un epitelio escamoso estratificado desde el endodermo cloacal.

Unión escamocolumnar original La unión durante el período fetal del epitelio escamoso estratificado de la vagina y el ectocérvix con el epitelio columnar del canal endocervical se denomina unión escamocolumnar original (69). El epitelio escamoso original se extiende desde la línea de Hart o la unión vulvovaginal mucocutánea a la unión escamocolumnar original. La posición de la unión escamocolumnar original es variable, situándose en el ectocérvix en el 66 %, dentro del canal endocervical en el 30 % y en las bóvedas vaginales en el 4 % de las recién nacidas (70). La posición de la unión escamocolumnar original determina la extensión de la metaplasia escamosa cervical (70,71). La metaplasia escamosa es un proceso fundamental de la carcinogenia cervical. La embriogénesis, al establecer la distribución del epitelio escamoso y columnar natural, constituye una importante influencia temprana en la determinación del riesgo futuro de transformación neoplásica (fig. 8-1).

Nueva unión escamocolumnar El volumen del cuello uterino altera completamente la vida de una mujer en respuesta a la estimulación hormonal (69,70). Una mayor secreción de estrógenos, especialmente en la pubertad y en el primer embarazo, provoca un aumento del volumen cervical y una eversión del epitelio columnar endocervical a una posición ectocervical (70) . Esta eversión del epitelio columnar sobre el ectocérvix se denomina ectropión. Frecuentemente, el ectropión se denomina erróneamente como erosión. El aumento de estrógenos en la pubertad permite la colonización por Lactobacillus de la flora normal de la vagina. Estos microorganismos producen ácido láctico, lo que reduce el pH vaginal a 4 o menos (70). En los años posteriores a la pubertad, el epitelio columnar endocervical evertido queda expuesto a la acidez del entorno vaginal. Los daños que produce la acidez vaginal al epitelio columnar evertido provocan la proliferación de células de reserva del estroma subyacentes al epitelio columnar. Estodesemboca en la sustitución del epitelio columnar por un epitelio inmaduro, indiferenciado, estratificado, escamoso y metaplásico (70,71) . A continuación, la metaplasia escamosa inmadura experimenta un proceso de maduración que produce un epitelio maduro, estratificado, escamoso y metaplásico, difícil de distinguir del epitelio escamoso original.

Figura 8-1 Ubicación de

la unión escamocolumnar en diferentes momentos de la vida de la mujer. EC, epitelio columnar; EE, epitelio escamoso; UEC, unión escamocolumnar.

La unión lineal original entre el epitelio escamoso y el columnar se sustituye por una zona de metaplasia escamosa de distintos grados de maduración. En el margen superior o cefálico de esta zona hay una demarcación bien definida entre el epitelio, que aparece morfológicamente escamoso, y el epitelio velloso, de aspecto colposcópico columnar. Esta unión colposcópica se denomina nueva unión escamocolumnar.

Zona de transformación La zona de transformación se define como el área situada entre la unión escamocolumnar original y la nueva unión escamocolumnar colposcópica (28,29). La primera evaluación clínica de la mayoría de las mujeres se realiza en los años posteriores a la pubertad. El epitelio metaplásico escamoso maduro suele haber sustituido al límite distal o caudal del epitelio columnar. A medida que la zona de transformación madura, se hace imposible distinguir la unión escamocolumnar original. Únicamente la presencia de folículos de Naboth y de dehiscencias glandulares deja entrever el origen columnar original de la metaplasia escamosa madura. La neoplasia cervical se origina casi invariablemente en la zona de transformación. Entender la metaplasia escamosa es la clave para la comprensión de los conceptos de la zona de transformación cervical y su papel en la carcinogenia cervical (fig. 8-2). Por razones que apenas se conocen, la infección persistente por el VPH causa cáncer principalmente en la zona de transformación entre los diferentes tipos de epitelios (p. ej., cuello uterino, ano y orofaringe) La infección por el VPH carcinogénica es frecuente igualmente en los epitelios cervical y vaginal (72). El cáncer cervical es el segundo más frecuente en mujeres, mientras que el cáncer vaginal es raro, lo que demuestra la gran importancia del epitelio metaplásico de la zona de transformación para la carcinogenia cervical (73).

Figura 8-2 Anatomía de la zona de transformación. La metaplasia escamosa es un proceso permanente, pero no es continuo. Se produce en «borbotones», y su mayor actividad se produce durante la pubertad y el primer embarazo. Durante la fase de maduración, las vellosidades columnares se fusionan, pierden su aspecto característico de epitelio columnar y producen una miríada de formas citológicas, colposcópicas e histológicas. El proceso fluctúa en respuesta a las influencias hormonales pero, finalmente, produce un epitelio glucogenado escamoso maduro. La presencia de un infiltrado inflamatorio subepitelial en las muestras para biopsia de metaplasias escamosas inmaduras podría conducir a un diagnóstico histológico erróneo de cervicitis crónica. La presencia de estas células blancas inflamatorias es una parte normal del proceso metaplásico y no forma parte de una respuesta a un organismo infeccioso. Un diagnóstico histológico de «cervicitis crónica» suele ser engañoso, y no debería aceptarse como una explicación satisfactoria de un frotis de Papanicolau anómalo (fig. 8-3). Si la nueva unión escamocolumnar se observa en su integridad en ausencia de enfermedad premaligna, la incidencia de la enfermedad escamosa encima de —o cefálica a—la nueva unión escamocolumnar es virtualmente nula, y el examen colposcópico del cuello uterino se describe como satisfactorio. Si no se ve la nueva unión escamocolumnar en su integridad, el examen colposcópico se describe como insatisfactorio. La zona de transformación define además el límite distal de la neoplasia intraepitelial glandular de alto grado, la lesión precursora del adenocarcinoma invasivo del cuello del útero.

Límite superior de la metaplasia escamosa

La nueva unión escamocolumnar es una frontera inestable. Evaluaciones colposcópicas sucesivas del cuello del útero muestran con frecuencia que la nueva unión escamocolumnar se ha desplazado en dirección cefálica. Un examen colposcópico atento de las vellosidades columnares situadas inmediatamente por encima de la nueva unión escamocolumnar revela puntas opalescentes opacas y fusiones incipientes de las vellosidades (fig. 8-4). El estudio histológico de muestras de biopsia dirigida por colposcopia permite observar la hiperplasia de las células de reserva y la metaplasia escamosa inmadura temprana que se produce en el epitelio y que parece colposcópicamente columnar. Esta metaplasia escamosa inmadura temprana puede extenderse hasta 10 mm por encima de la nueva unión escamocolumnar.

Figura 8-3 Histología de la metaplasia escamosa inmadura (cervicitis crónica).

Figura 8-4 Aspecto colposcópico de la metaplasia escamosa inmadura. El epitelio metaplásico inmaduro situado en dirección cefálica respecto a la nueva unión escamocolumnar no está incluido en la definición actual de la zona de transformación, pero representa el epitelio con mayor riesgo de transformación neoplásica futura. Durante las fases dinámicas de la metaplasia, que tienen lugar especialmente en la pubertad y el primer embarazo, las células metaplásicas inmaduras son activamente fagocíticas (70) . La fase más decisiva es el inicio de la metaplasia escamosa en la pubertad y el inicio de la adolescencia. La edad de la pérdida de la virginidad es una importante variable epidemiológica para determinar el riesgo de neoplasia cervical (74–78). El riesgo vital de desarrollo del cáncer cervical aumenta 26 veces si la edad del primer contacto sexual está dentro del primer año a partir de la primera menstruación, comparado con si este contacto tiene lugar a los 23 años o más (76). Los potenciales carcinógenos presentes en el entorno vaginal en el momento de la actividad metaplásica pueden desviar la transformación metaplásica inicial a la vía neoplásica. El epitelio metaplásico maduro expuesto a los mismos mutágenos tiene menos riesgo de transformación neoplásica.

Virus del papiloma humano y neoplasia cervical Investigaciones moleculares, biológicas y epidemiológicas de gran alcance confirman que ciertos tipos de VPH son carcinógenos en el ser humano (13-15,79-85). Las infecciones por el VPH son las responsables de aproximadamente el 5

% del total de cánceres humanos y de, al menos, 500 000 muertes cada año (1). Es necesaria la infección con tipos específicos del VPH para el desarrollo de la inmensa mayoría de los cánceres cervicales (> 99,7 %) y de su lesión precursora inmediata (CIN 3) (85). La magnitud del vínculo entre VPH y cáncer cervical es mayor que la asociación entre tabaco y cáncer de pulmón. Las cuatro fases principales del desarrollo del cáncer cervical son: a) infección del epitelio metaplásico de la zona de transformación por uno o más tipos carcinógenos del VPH; b) persistencia del virus en lugar de eliminación del mismo por parte de la respuesta inmunitaria del anfitrión; c) progresión clonal del epitelio infectado de forma persistente hacia el precáncer cervical (CIN 3), y d) invasión. No se conocen los procesos moleculares concretos que impulsan a las células cervicales infectadas por el VPH a la invasión, pero este modelo causal se apoya en un gran volumen de datos epidemiológicos y de laboratorio.

Taxonomía y biología Los Papillomavirus son virus pequeños, de ADN bicatenario, que carecen de envoltura vírica y están rodeados por una cápside proteica icosaédrica de 72 caras. El genoma del VPH está compuesto por un ADN bicatenario circular de aproximadamente 7 900 pares de bases nucleótidas. Los Papillomavirus son un grupo divergente de virus relacionados evolutivamente con características biológicas similares, pero enormes diferencias en cuanto a especificidad de especie, localización predilecta y potencial oncógeno (86,87). Se han secuenciado por completo más de 100 tipos del VPH. Los tipos de VPH se dividen en árboles filogenéticos basados en la secuencia de ADN y homologías proteínicas que ayudan a comprender la clasificación y el comportamiento del VPH (88,89). Se reconocen cuatro grupos principales: dos que infectan la piel de los genitales, contraídos normalmente por vía sexual, y dos que infectan la piel no genital, contraídos a través de virus esparcidos (87). En cada caso, uno de los grupos causa verrugas que rara vez llegan a ser malignas y el otro incluye tipos oncógenos asociados a la inducción del cáncer. Dentro de los cuatro grandes grupos de VPH, la secuenciación genética define clados de virus que producen patologías similares (87). Los virus de los clados A7 y A9 se asocian con mayor frecuencia a los cánceres anogenitales (14). Además de los que infectan únicamente a humanos, hay un gran número de otros virus del papiloma específicos de una especie que afectan a otros mamíferos, incluido el ganado bovino, los caballos, las ovejas, los perros, los conejos, los monos, los cerdos y los ciervos. El genoma del VPH suele mantenerse como un episoma viral estable (independiente del genoma de las células del anfitrión) en el núcleo de las células infectadas. Codifica únicamente ocho genes (90). En algunas lesiones CIN de alto grado, y sobre todo en el cáncer cervical, los genomas de VPH están enlazados covalentemente o integrados en los cromosomas del anfitrión (91-94). Esta integración se produce al azar dentro del

genoma de las células del anfitrión, pero es altamente específica con relación al genoma viral, afectando a los genes E1 y E2, con importantes consecuencias para la regulación de la expresión génica del virus (fig. 8-5) (95,96). Esta integración del genoma del VPH en el genoma del anfitrión se asocia al cáncer invasivo y podría servir como un importante biomarcador para distinguir la infección por el VPH y el précancer (97). La integración viral podría no ser necesaria para la invasión, ya que no todas las mujeres con cáncer invasivo presentan una integración fácil de cuantificar (94,98). La actividad transcriptora continuada de los oncogenes del VPH es necesaria para mantener el cáncer (99).

Figura 8-5 Genoma del VPH y su expresión dentro del epitelio. El genoma del VPH consta de aproximadamente 8 000 pares de bases de ADN monocatenario circular. Los genes del VPH se denominan E o L, en función de su expresión en el estadio de diferenciación temprana o tardía del epitelio: E1, E2, E5, E6 y E7 están expresados al principio de la diferenciación, E4 se expresa de principio a fin, y L1 y L2 están expresados durante las etapas finales de la diferenciación. El genoma viral se mantiene en la capa basal del epitelio, donde se establece la infección por el VPH. Las proteínas tempranas están expresadas a niveles bajos para el mantenimiento del genoma (elevando la posibilidad de un estado latente) y la proliferación celular. A medida que se diferencian las células del epitelio basal, el ciclo de vida viral entra en sucesivas etapas de amplificación genómica, ensamblaje del virus y liberación de éste, con un cambio en los patrones de expresión de genes tempranos a genes tardíos, incluidos L1 y L2, que ensamblan la cápside viral. (Reproducida con autorización de: Schiffman M, Castle PE, Jerónimo J, Rodríguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. The Lancet 2007;370:890-907.)

Los genes tardíos L1 y L2, cuyas secuencias gozan de una gran conservación en todos los Papillomavirus, codifican las proteínas comunes de la cápside. Estas proteínas virales reflejan la expresión del gen viral tardío y están presentes exclusivamente en queratinocitos bien diferenciados (100). Ambas proteínas desempeñan un papel importante al facilitar la eficaz infectividad del virus. Las proteínas codificadas por los genes E6 y E7 de los tipos de VPH de alto riesgo, especialmente VPH-16 (clado A9) y 18 (clado A7), participan directamente en la transformación celular en presencia de un oncogén activo (84,101) . E6 y E7 son las oncoproteínas primarias del VPH con numerosas dianas celulares (90,101-103). Tanto E6 como E7 pueden inmortalizar los queratinocitos primarios del epitelio cervical e influir en la transcripción a partir de los promotores celulares y virales (104). La actividad de estas oncoproteínas virales produce inestabilidad genómica, que conduce a un fenotipo maligno. Las proteínas E6 de los tipos de VPH de alto riesgo se unen a la proteína supresora tumoral p53 (105,106), lo que induce la ubiquitinación y

degradación de p53, perdiéndose el control dependiente de p53 sobre el ciclo celular del anfitrión (107-111). El papel de E6 como proteína antiapoptótica es de importancia clave para el desarrollo del cáncer cervical, ya que compromete la eficacia de la respuesta celular al daño del ADN y permite que la acumulación de mutaciones secundarias avance sin obstáculos. E6 incrementa también la actividad de la telomerasa en los queratinocitos a través del aumento de transcripción del gen de la subunidad catalítica de la telomerasa (hTERT) mediante la inducción de c-myc (112,113). La actividad de la telomerasa suele estar ausente en las células somáticas, lo que conduce a un acortamiento de los telómeros con sucesivas divisiones celulares y a una posible senescencia celular. La intervención de E6 en la actividad de la telomerasa podría predisponer a la infección a largo plazo y al desarrollo del cáncer. Recientemente, los oncogenes virales E6 y E7 han demostrado oponerse a la inhibición del promotor hTERT mediado por BRCA (114). El producto del gen E7 es una fosfoproteína nuclear que está asociada al producto del gen del retinoblastoma (pRb), que es un gen supresor tumoral importante para el control negativo del crecimiento celular (115–117). E7 es la proteína transformadora primaria. La degradación de p53 por parte de E6 y la inactivación funcional de pRb por parte de E7 son los principales mecanismos mediante los que la expresión de las oncoproteínas E6 y E7 del VPH subvierte la función de los reguladores negativos del ciclo celular (118-120). La expresión descontrolada de los oncogenes virales es un factor que predispone al desarrollo de los cánceres asociados al VPH. Los productos del gen E2 participan en la regulación de la transcripción del genoma del VPH. El proceso de integración del VPH en el genoma celular, que se produce en algunas lesiones CIN de alto grado y en la mayoría de los cánceres cervicales invasivos, desestabiliza el gen E2 (84). Esto aumenta los niveles de expresión de E6 y E7, lo que conduce a su vez a un aumento de la actividad inmortalizadora (84,121-125). Tanto la proteína E6 como la E7 están expresadas en niveles bajos en el proceso de infección por el VPH. En algún momento impreciso de la transformación neoplásica y el desarrollo del precáncer, se descontrola la expresión de E6 y E7 por influencia genética o epigenética, lo que conduce a una sobreexpresión en las lesiones CIN 3. La expresión anómala de oncogenes virales de alto riesgo podría predisponer al desarrollo de cáncer cervical, aunque esta expresión por sí sola no es suficiente (90). La oncogénesis producida por el VPH requiere la acumulación de mutaciones genéticas adicionales con el paso del tiempo. El promedio de edad de las mujeres que padecen cáncer cervical invasivo es de 50 años, mientras que el promedio de edad de las pacientes con CIN 3 es de 28 años. Esto apunta a una larga etapa precancerosa en la mayoría de los cánceres invasivos, que permite la acumulación de mutaciones genéticas

secundarias. Estas mutaciones se producen aleatoriamente, pero también podrían reflejar la influencia de cofactores como los carcinógenos del tabaco o las influencias hormonales. Este tema se trata en mayor profundidad en otro apartado de este capítulo.

Patrón de enfermedad específico del tipo de VPH Las diferentes secuencias de nucleótidos genómicos de cada tipo específico del VPH son las responsables de los tropismos anatómicos concretos de cada tipo de VPH. Hay más de 30 tipos de VPH genital. Estos transfectan sobre todo las membranas mucosas del aparato reproductor, pero también pueden estar presentes en el epitelio queratinizado de la vulva, el perineo, el pene y el área anorrectal. Los tipos genitales del VPH también pueden asociarse ocasionalmente a las lesiones orofaríngea, conjuntival y subungular. Los tipos de VPH genital se dividen en grupos en función de su frecuencia de asociación con tumores malignos y presunto potencial oncógeno. La International Agency for Research on Cancer (IARC) reevaluó la carcinogenicidad del VPH en 2005 y revisó estos agrupamientos, de modo que la lista de tipos de VPH de alto riesgo incluye 13 tipos, concretamente los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66 del VPH (86). Los tipos de VPH de bajo riesgo, especialmente los tipos 6 y 11 (clado A10), se asocian al condiloma acuminado del aparato reproductor en ambos sexos. Los tipos 6 y 11 del VPH también se detectan solos en lesiones cervicales de bajo grado (condiloma acuminado exofítico, infección por el VPH subclínica, lesiones CIN 1 y algunas lesiones CIN 2). Utilizando las técnicas de detección del VPH más fiables, no se ha encontrado ningún cáncer cervical asociado a tipos de VPH de bajo riesgo, especialmente los tipos 6 y 11. Parece que estos virus no inducen la transformación maligna; son incapaces de integrarse en el genoma humano. Las proteínas E6 y E7 de los tipos de VPH de «bajo riesgo» sólo se unen débilmente a p53 y pRb, por lo que no inmortalizan a los queratinocitos in vitro. El VPH-16 es el tipo detectado universalmente con mayor frecuencia en la neoplasia intraepitelial de alto grado y en los cánceres invasivos. El VPH-16 está asociado al 50 % de los cánceres cervicales de tipo escamoso y a más del 30 % de los adenocarcinomas (14,126–127). Está presente en más del 80 % de las lesiones cervicales, vaginales, vulvares, perianales y peneanas preinvasivas de alto grado. Se detecta en más del 25 % de las lesiones cervicales de bajo grado, en el 40 % de las infecciones vulvares subclínicas por el VPH y en el 10 % de los condilomas acuminados genitales, especialmente en las lesiones recidivantes (14,127-129). El VPH-18 es el segundo tipo de VPH más frecuente (25 %) en el cáncer cervical invasivo, pero es poco frecuente (5 %) en las lesiones cervicales preinvasivas (130,131). La asociación del VPH-18 con los adenocarcinomas agresivos, especialmente en mujeres jóvenes, y la escasa representación de este tipo viral en las lesiones preinvasivas han hecho sospechar que el VPH-18 pueda estar asociado a cánceres «de

evolución rápida» que escapen a una detección citológica fiable (132,133). Aunque sigue siendo un tema discutido (134), los datos epidemiológicos y moleculares apoyan esta hipótesis (135,136) . El ADN del VPH-18 se detecta con 2,6 veces mayor frecuencia en los cánceres cervicales invasivos que se producen en el año siguiente a un frotis negativo (133). El promedio de edad de las pacientes con cánceres que contienen VPH-18 es de 8 a 12 años menor, y las tasas de recurrencia son más altas (45 % frente al 16%) que las de las pacientes con cánceres que contienen VPH-16 (137). La ausencia de lesiones precancerosas escamosas inducidas por el VPH-18 contribuye a la detección fallida de lesiones glandulares y endocervicales en poblaciones a las que se han realizado pruebas correctas de detección del cáncer, lo que conlleva un incremento esperado de la proporción de adenocarcinomas.

Virus del papiloma humano y cáncer cervical: una asociación causal o casual Aunque se desconoce la prevalencia real de la infección cervical por el VPH, es la infección de transmisión sexual más frecuente, a la que están expuestas la mayoría de las mujeres sexualmente activas menores de 35 años (138). La incidencia acumulada de 2 años para la primera infección genital por el VPH en mujeres jóvenes es del 32 % (139). Las incidencias son similares para las vírgenes y las que no lo son a partir del momento en que disponen de una nueva pareja. Para las mujeres monógamas, el riesgo de contraer el VPH tras el inicio de su vida sexual es del 46 % a 3 años (140). El tabaco, el uso de anticonceptivos orales y la existencia de un nuevo compañero sexual son predictivos de infección accidental. El uso del preservativo masculino no protege de la infección (141). La infección en vírgenes es poco frecuente, pero cualquier contacto sexual sin penetración supone un aumento del riesgo (139). Las células basales del epitelio cervical se inoculan con el virus a través de microtraumas. La prevalencia e incidencia del VPH alcanzan su máximo en mujeres menores de 20 años de edad y declinan en mujeres mayores de 30 debido a la eliminación del VPH, si bien la mayoría de las mujeres del mundo están expuestas a uno o más tipos de VPH genital durante su vida sexual (138,142). La mayoría de las infecciones por el VPH, estén o no asociadas a una anomalía citológica, son transitorias; normalmente se aclaran o eliminan a través de la inmunidad mediada por células en un período de varios meses a 2 años (143). El tiempo medio de aclaramiento de la infección por el VPH en una mujer inmunocompetente es de 6 a 18 meses (promedio: 12 meses), con un 90 % de mujeres que aclaran un tipo específico de VPH tras 2 años de observación (144). Las respuestas inmunitarias humorales y celulares a los tipos genitales de VPH son difíciles de detectar, posiblemente porque el virus es no lítico para las células infectadas y no se propaga sistemáticamente. El aclaramiento viral no suele ir asociado con la reaparición del mismo tipo de VPH. El mismo tipo de VPH reaparecerá ocasionalmente (145). No está claro si esto supone una nueva infección o un resurgimiento a partir de un estado latente en las células basales del epitelio con muy

pocas copias virales y sin expresión viral tardía. La alta tasa de infección por el VPH entre mujeres infectadas por VIH inmunodeprimidas apoya el concepto de latencia (146-148). No obstante, aquéllas infectadas por el VIH con recuentos normales de CD4 muestran un aumento de la persistencia del VPH de alto riesgo en comparación con las mujeres no infectadas por VIH, lo que sugiere que la eliminación el VPH sufre un deterioro en este grupo (149). Los picos secundarios de infección por el VPH en mujeres mayores y posmenopáusicas sugieren la posibilidad de reactivación de una reserva latente a causa de la senescencia de la inmunidad mediada por células, aunque también podría deberse al comportamiento sexual (de las mujeres o de sus parejas). Cuanto más tiempo se mantiene un tipo concreto de VPH en el epitelio, menor es la probabilidad de eliminación dentro de un período definido y mayor el riesgo de precáncer (144). Las estrategias clínicas que requieren la detección repetida de un tipo de concreto de VPH durante 12 meses o más antes de la derivación a un especialista para un examen diagnóstico aprovechan esta evolución natural para separar las infecciones transitorias de las lesiones persistentes que conllevan un mayor riesgo para la paciente (61,150,151). Parece que sólo una infección persistente en el epitelio cervical por el VPH de alto riesgo dispara la progresión neoplásica (150–154) (v. tabla 8-5) (fig. 8-6). No hay una definición aceptada para el concepto de persistencia clínicamente significativa. Las estrategias de seguimiento sugieren que una persistencia que vaya más allá de 1 año, y, con toda seguridad, más allá de 2 años, define un mayor riesgo para las pacientes (151). La pequeña proporción de infecciones de VPH de alto riesgo (alrededor del 10 %) que persiste durante varios años está fuertemente vinculada a un alto riesgo de desarrollar CIN 3 (89). No se conocen por completo los factores de riesgo para la persistencia del VPH y la progresión a CIN 3. El tipo de VPH es el factor más importante que afecta al riesgo de persistencia viral (89). El VPH posee un elevado potencial carcinogénico con un riesgo absoluto de CIN 3 que se aproxima al 40 % a los 3-5 años (38). Los riesgos de progresión a CIN 3 con otros tipos de VPH son varias veces inferiores. Más del 20 % al 30 % de mujeres con enfermedad cervical asociada al VPH, independientemente del grado de CIN, presentan más de un tipo de VPH (155). Las mujeres infectadas con varios tipos de VPH tienen un riesgo mucho mayor, pero no está claro si este riesgo es igual o superior al riesgo acumulado asociado a cada uno de los tipos de VPH. También se desconoce si la infección por varios tipos de VPH influye en la persistencia de un tipo de VPH determinado o en el riesgo de progresión a CIN 3 (145,155,156). Parece que la carga viral o cantidad de ADN del VPH en el epitelio cervical tiene un efecto independiente sobre la incidencia de CIN como variable subrogada para la persistencia del VPH, pero no predice de manera independiente el

riesgo futuro de CIN 3 o cáncer (157). Una carga viral baja se asocia a hallazgos microscópicos normales y un bajo riesgo de progresión neoplásica. Las cargas virales elevadas no implican normalmente un aumento del riesgo prospectivo de cáncer, excepto en el caso del VPH-16 (158,159). Las lesiones cervicales de bajo grado contraídas recientemente contienen algunas de las cargas virales más altas, similares a los condilomas acuminados, y frecuentemente experimentan una regresión (160). En los cánceres cervicales la cantidad de virus intacto es pequeña, probablemente como consecuencia de la integración de su genoma. La infección con varios tipos de VPH es un factor de complicación añadido porque esto afectará a la carga viral, pero el cáncer cervical suele ser un proceso monoclonal relacionado con un único tipo concreto del VPH. No está claro el papel de la carga viral en la evolución natural de la infección por el VPH, y su medición no resulta útil clínicamente (15).

Figura 8-6 Principales

etapas de desarrollo del cáncer cervical. La infección accidental por el VPH se mide mejor mediante pruebas moleculares. La mayoría de las infecciones por el VPH no muestran anomalías citológicas concurrentes. Aproximadamente el 30 % de las infecciones producen citopatologías concurrentes, normalmente cambios no clásicos (equívocos). La mayoría de las infecciones por el VPH se aclaran en 2 años. El 10 % persisten durante 2 años y están claramente relacionadas con la formación del precáncer. (Reproducida con autorización de: Schiffman M, Castle PE, Jerónimo J, Rodríguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. The Lancet 2007;370:890-907.)

El tiempo modal desde una infección por el VPH hasta CIN 3 es de 7 a 15 años, produciéndose la infección alrededor de los 20 años y el diagnóstico máximo de CIN 3 a los 25-30 años (127,161). El promedio de edad de diagnóstico de CIN 3 depende de la edad admitida socialmente para el primer intercambio sexual, de un intermediario para la exposición inicial al VPH y de la edad de inicio y la intensidad de las pruebas de detección. A veces el tiempo transcurrido entre la infección por el VPH y la formación de CIN 3 es corto, frecuentemente de un plazo de 5 años (162). También se han diagnosticado CIN 3 a los 2 años de la primera experiencia sexual y se han documentado casos de CIN 2-3 de rápida formación a los pocos meses de una infección accidental por el VPH (78,163). La importancia biológica y el riesgo de invasión asociados a estas lesiones tempranas de CIN 3 son inciertos. Es posible que puedan

experimentar una regresión, pero su seguimiento prospectivo no es ético. Las lesiones CIN 3 constituyen una población homóloga de lesiones aneuploides, relacionadas en su mayor parte con VPH oncógenos, y son verdaderas precursoras del cáncer. El tiempo de transición al cáncer invasivo es variable, pudiendo ser de sólo 12-18 meses o, incluso, de varias décadas. La mayoría de las anomalías cervicales no se transforman en cáncer invasivo. El promedio de edad de las mujeres con cáncer invasivo es de dos a tres décadas más tarde que el de las lesiones CIN 3, y es mayor todavía en las comunidades no sometidas a pruebas de detección. Los cánceres cervicales invasivos detectados a través de estas pruebas suelen estar en una etapa temprana y se detectan en mujeres al menos 10 años mayores que las que presentan CIN 3. Esto sugiere, generalmente, un largo período de transición de CIN 3 a cáncer invasivo. Los cánceres invasivos de inicio rápido, que suelen producirse en mujeres jóvenes, son poco frecuentes, pero, algunas veces, letales, y poseen un impacto desproporcionado sobre las estrategias preventivas y de detección del cáncer (15). La neoplasia cervical puede entenderse como el resultado de la interacción entre una «semilla», es decir, los tipos de alto riesgo de VPH, y un «suelo», esto es, el epitelio metaplásico inmaduro de la zona de transformación cervical. La exposición a tipos específicos de VPH de alto riesgo, en presencia de actividad de cofactores, podría desviar el proceso metaplásico a la vía neoplásica. La expresión de la enfermedad comienza en la nueva unión escamocolumnar. La anomalía producida inicialmente suele ser una lesión cervical de bajo grado. Estas lesiones representan una combinación heteróloga de verdaderos precursores del cáncer e infecciones por el VPH benignas (164). La etapa más crítica en la carcinogenia cervical no es la infección por el VPH, sino la progresión a CIN 3. La infección por el VPH por sí sola es necesaria, pero no es suficiente para inducir el carcinoma en un anfitrión inmunocompetente.La infección por el VPH con tipos virales oncógenos es mucho más frecuente que la neoplasia cervical, lo que indica la necesidad de cofactores en el proceso de carcinogenia cervical (165).

Interacción de los cofactores con el virus del papiloma humano Los posibles cofactores que participan en la carcinogenia del tracto genital inferior y cervical son el tabaco, la infección por otros agentes microbianos, las deficiencias vitamínicas específicas, las influen cias hormonales y la immunodeficiencia.

Tabaco El consumo de tabaco ha demostrado ser un factor de riesgo para el carcinoma vulvar y cervical(167-172). Se ha constatado un incremento del riesgo de desarrollar una lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL, high-grade squamous intraepithelial lesion) en las mujeres positivas al VPH de alto riesgo que fuman o que son

fumadoras pasivas. La detección de índices elevados de productos de descomposición genotóxicos del humo del tabaco (incluidos nicotina, cotinina, hidrocarburos y alquitrán) en las secreciones cervicales de las fumadoras y la demostración de la actividad mutágena de estos productos en las células cervicales, similares a los observados en las células del pulmón, apuntan a un importante papel de estos compuestos en la carcinogenia cervical. La asociación entre tabaco y persistencia del VPH es menos consistente. El consumo de tabaco influye en la inmunidad epitelial y reduce la cantidad de células de Langerhans presentadoras de antígenos presentes en el epitelio cervical (173,174). La infección por el VPH y las CIN cervicales se asocian a una disminución de la cantidad de células de Langerhans intra-epiteliales. Esta depleción inmunológica local podría favorecer la persistencia viral y contribuir a la transformación maligna. Los concentrados de humo de tabaco han demostrado in vitro que transforman las células endocervicales inmortalizadas por el VPH-16 (169), aunque no se ha identificado un aumento del riesgo de adenocarcinoma en combinación con el uso de productos del tabaco. El incremento del riesgo asociado a las fumadoras pasivas es el mismo que el de las fumadoras activas (167,168). Aunque, los títu -los elevados de nitrosaminas inhaladas por las fumadoras pasivas podrían ser relevantes. El abandono del tabaco favorece la solución de las anomalías asociadas al VPH observadas en las citologías, debido probablemente a la mejora de la inmunidad celular.

Infección por otros agentes microbianos La infección por el VPH genital y la neoplasia cervical son más frecuentes en aquellas mujeres que han tenido múltiples compañeros sexuales o cuyo compañero ha tenido múltiples compañeras sexuales (175,176). Se ha informado de un aumento de la incidencia de otras enfermedades de transmisión sexual en asociación con la infección por el VPH genital y la neoplasia cervical (176) . La alteración de la integridad epitelial y de la metaplasia reparadora asociada a la cervicitis aguda debida a Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, virus del herpes simple (VHS) o Trichomonas vaginalis podría incrementar la susceptibilidad a la infección por el VPH genital. Los estudios epidemiológicos sobre estas asociaciones no han desvelado una visión clara de esta cuestión (177-181). Tampoco está claro el papel de la inflamación crónica debida a la coinfección con Chlamydia trachomatis, pero parece que la infección por clamidia se asocia a un aumento de la persistencia de la infección por el VPH de alto riesgo (182). La infección por clamidia en mujeres positivas al VPH se asocia también al desarrollo de CIN de alto grado y cáncer invasivo, lo que sugiere un posible papel de cofactor (183,184).

Influencia de las hormonas sexuales Los condilomas acuminados aumentan rápidamente en número y tamaño

durante el embarazo. Esto podría apuntar a que el estado de los estrógenos en la maternidad facilita la replicación del VPH, aunque reflejaría también un efecto inmunosupresor del embarazo. El incremento de detección de ADN de VPH en las muestras citológicas cervicales obtenidas durante el embarazo, incluida la detección de tipos oncógenos del VPH en hasta un 27 % de las mujeres embarazadas, sugiere una replicación viral activa inducida hormonalmente (185,186). Las CIN y el cáncer cervical se encuentran con mayor frecuencia en mujeres con mayor número de partos (187–189) y en aquéllas que toman anticonceptivos orales independientemente de su actividad sexual (189–195). Los estudios epidemiológicos han demostrado un aumento del riesgo de CIN en las usuarias de la píldora anticonceptiva oral a largo plazo, duplicándose a los 5 o más años de su uso. La deficiencia de ácido fólico, inducida por los anticonceptivos orales, junto con la reducción del metabolismo de mutá-genos, es un mecanismo propuesto para explicar el incremento del riesgo (196). El seguimiento prospec tivo de mujeres positivas al VPH de alto riesgo no ha demostrado un aumento del riesgo de CIN 3 en las usuarias de anticonceptivos orales (189) . No se ha constatado un valor clínico demostrable para suspender el uso de anticonceptivos orales en el tratamiento de la enfermedad asociada al VPH. Todavía no están claros los beneficios protectores de los métodos anticonceptivos de barrera (197). Estudios recientes han confirmado una asociación temprana entre el uso de preservativo y la disminución de la persistencia de los tipos de VPH de alto y bajo riesgo y la reducción de la progresión de CIN 3 en las mujeres positivas a VPH de alto riesgo (198,199). También se ha informado del aumento del aclaramiento del VPH y de la regresión de las CIN de bajo grado con el uso del preservativo (200).

Inmunosupresión exógena y endógena La inducción iatrógena de inmunodepresión en las receptoras de un trasplante renal incrementa la tasa de CIN hasta 16 veces la de la población general (201). El riesgo de CIN y cáncer cervical es mayor en mujeres infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y los índices de fracaso del tratamiento de las lesiones preinvasivas son también mayores (202-207). La prevalencia y la persistencia del VPH aumentan en las mujeres positivas al VIH. La infección por VIH tiene una menor influencia sobre la probabilidad de desarrollar un cáncer invasivo, pero aumenta el riesgo (206). La supresión inmunitaria sistémica producida por afecciones como la enfermedad de Hodgkin, la leucemia y las enfermedades vasculares del colágeno está asociada a un aumento de la incidencia y a la resistencia de la enfermedad asociada al VPH.

Factores dietéticos La deficiencia de vitamina A o β-carotenos en la dieta podría incrementar el riesgo de CIN y cáncer cervical (208). La inclusión en la dieta de una mayor cantidad

de vitaminas A, C y E, así como de β-carotenos, unida al aumento de los valores circulantes de determinados micronutrientes, podría tener un efecto protector frente a la neoplasia cervical (209-211). Cantidades más elevadas de vitamina A y carotenoides en la dieta, reflejadas en un mayor consumo de verduras en la dieta y en el aumento de los valores circulantes de cislicopeno, se asocian a una reducción superior al 50 % de la persistencia del ADN del VPH de alto riesgo (211). Hay una posible asociación protectora entre una mayor cantidad de ácido fólico y el riesgo de CIN de alto grado. Parece que un estatus socioeconómico bajo sigue siendo un factor de riesgo para las mujeres infectadas por el VPH, incluso cuando se estandariza el servicio médico disponible.

Vacunas para el virus del papiloma humano La vacuna del VPH supone un importante avance científico y de salud pública en la prevención del cáncer cervical (212-214). La mayoría de los cánceres cervicales invasivos y las lesiones CIN se atribuyen a la infección por VPH de alto riesgo (15). Se calcula que la carga económica anual de la enfermedad asociada al VPH en Estados Unidos es de más de 5 000 millones de dólares, y el 90% de este dinero se gasta en el seguimiento de citologías anómalas y el tratamiento de las lesiones precancerosas (215,216) . Una vacuna profiláctica o terapéutica frente al VPH ofrece la posibilidad de actuar y de causar un impacto sustancial sobre la infección por el VPH y las tasas de CIN y cáncer cervical (217). El VPH no puede cultivarse en el laboratorio, por lo que no son posibles las estrategias estándar para el desarrollo de vacunas, como la inactivación del virus vivo o el desarrollo de virus atenuados. Se han creado vacunas profilácticas utilizando tecnología de ADN recombinante. Las vacunas profilácticas del VPH, diseñadas para evitar la infección por el VPH, se basan en la tecnología de partículas similares a los virus (VLP, viruslike particle) desarrollada gracias a la investigación pionera de Zhou y Fraser en Brisbane, Australia (218,219). Fraser describe este proceso como la expresión de la principal proteína de la cápside del virus en células euca-riotas y su autoensamblaje para producir cápsides virales vacías (212). Las VLP son estructuras tridimensionales similares a las partículas del virus del papiloma, producidas por la expresión de las proteínas L1 y L2 de la cápside viral del VPH. Estas VLP sin ADN son cápsides vacías que no contienen materiales oncóge-nos ni infecciosos. Las partículas similares a los virus recuerdan desde el punto de vista inmunológico a los virus, y su administración induce la formación de anticuerpos para un tipo específico de VPH (220,221). La inmunogenicidad del VPH implica la exposición de la principal proteína de la cápside (L1) al sistema inmunitario. Las vacunas de VLP con L1 inducen potentes respuestas inmunitarias mediadas por células, así como también humorales (222-224). Estas vacunas han demostrado su eficacia profiláctica en modelos animales (225) y, más tarde, en ensayos clínicos humanos (220,221,213 revisado). Se han desarrollado dos vacunas: una vacuna tetravalente dirigida al VPH-16, 18, 6 y 11 (Gardasil®, aprobada por la FDA en 2006), y una vacuna bivalente dirigida al VPH-16 y 18 (Cervarix®).

Eficacia de la vacuna Los ensayos clínicos demuestran que las vacunas del VPH son eficaces y seguras (220,221,226-229). Por razones éticas y científicas, las variables subrogadas fueron la prevención de la infección por el VPH, la persistencia viral a largo plazo, y el desarrollo de neoplasia genital y verrugas genitales, en oposición al desarrollo del cáncer cervical. Se han realizado estudios sobre todo a mujeres sexualmente activas de entre 16 y 25 años, pero recientemente se han ampliado para incluir a mujeres de hasta 45 años (p. ej., FUTURE III). Los grupos de edad donde no es frecuente una nueva infección por el VPH incluyen niños y niñas de 9 años a 15 años, en los que las cifras de anticuerpos producidos son, por término medio, mucho más altas que en las mujeres de 16 a 24 años (230). Las mujeres de 25 a 45 años tienen también un índice más bajo de nuevas infecciones por el VPH y la respuesta de los anticuerpos es menor (231,232), pero la vacuna tetravalente previene el 90 % de las nuevas infecciones por el VPH de alto riesgo en las mujeres de este grupo de edad (233). La vacuna tetravalente demuestra, siguiendo protocolos clínicos exactos, una eficacia del 100 % en la prevención de condilomas y lesiones vulvovaginales precancerosas, así como una eficacia del 98 % en la prevención de lesiones cervicales de alto grado en mujeres jóvenes sexualmente activas (212,213). En poblaciones de ensayo, que se rigen por criterios menos estrictos, ya que incluyen a mujeres con infección conocida o enfermedad asociada con los tipos de la vacuna (previa a la vacunación), la vacuna tetravalente muestra una efectividad del 44 % en la prevención de las CIN 2-3 y del 73 % en la prevención de condilomas y otras lesiones vulvovaginales asociadas al VPH (213). En estudios de protocolo estricto, la vacuna bivalente muestra una eficacia del 100 % en la prevención de la infección cervical persistente por el VPH de alto riesgo y el desarrollo de lesiones CIN por el tipo de la vacuna (220,234,235). En mujeres elegidas bajo condiciones de protocolo menos estrictas, que recibieron al menos una dosis de vacuna y que dieron un resultado negativo para tipos de VPH de alto riesgo, o que no presentaron anomalía citológica en las pruebas de detección del cáncer a los 90 días de su participación en el estudio, la eficacia de la vacuna tetravalente fue del 94 % en la prevención de infecciones persistentes por el VPH de alto riesgo a los 12 meses y del 96 % en la prevención de pruebas de Papanicolau anómalas (236) . No se han demostrado efectos terapéuticos en mujeres con infecciones ya existentes por el tipo de VPH de la vacuna o con enfermedad relacionada con el VPH, cuyas lesiones experimentan regresiones o progresiones en tasas similares en las receptoras de vacuna y las de placebo (237). Los estudios de seguimiento a mujeres vacunadas con ambas vacunas han demostrado una eficacia sostenida durante al menos 5 años. Tres administraciones de la vacuna inducen cifras máximas de anticuerpos 20 veces superiores a las observadas en infecciones naturales por el VPH (212).

Los títulos de anticuerpos caen significativamente durante los 2 primeros años después de la inmunización, pero se mantienen por encima de los estimulados por infección natural durante, al menos, 5 años (238). Estos valores se asocian a una protección continuada frente a la infección. Un estudio de modelado sugiere que los títulos de anticuerpos permanecerán por encima de los asociados a la infección natural durante 12 años o más (239). Se conserva la memoria inmunitaria, y una única dosis de recuerdo administrada 60 meses después de haber completado el protocolo de vacunación del VPH ha demostrado producir un potente incremento anammésico de los títulos de anticuerpos, no observados en sujetos no inmunizados, con la eficacia sostenida continuada típica de muchas vacunas (238). La inmunización con VLP de VPH-16 y 18 proporciona cierta protección frente a otros tipos de VPH de alto riesgo y el desarrollo de la enfermedad asociada. La vacuna bivalente frente al VPH-16/18 ha demostrado proporcionar una importante protección frente a la infección por el VPH-45 y protección parcial frente a la infección por el VPH-33 (220). La vacuna tetravalente (VPH-6/11/16/18) presentó una protección del 27 % frente a las nuevas lesiones cervicales de alto grado asociadas a 10 tipos de VPH que no tienen vacuna (212). El nivel real de protección cruzada con las vacunas disponibles en estos momentos no es suficiente hoy por hoy para justificar cambios en la práctica clínica actuales, por lo que las mujeres vacunadas deberían seguir sometiéndose a las pruebas convencionales de detección de neoplasia cervical (240,241). La inmunogenicidad y la eficacia clínica de las vacunas del VPH en mujeres inmunodeprimidas y en mujeres con enfermedad crónica es incierta, pero está en estudio. La vacuna tetravalente parece segura en mujeres embarazadas, ya que no se ha constatado un incremento de las tasas de pérdida espontánea del embarazo o de anomalías fetales en comparación con los riesgos del placebo. La vacuna se ha clasificado en la categoría B en términos de riesgo durante el embarazo y no se recomienda la vacunación durante el mismo (240,242) . Las mujeres que se quedan embarazadas durante el programa de vacunación deben ser informadas de que las consecuencias adversas de la vacunación sobre su embarazo son muy improbables.

Seguridad de la vacuna En los ensayos controlados con placebo, no se han observado efectos adversos graves atribuibles a la vacunación (227,228,234,243–245). La reactogenicidad local en el lugar de la inmunización, la fiebre y el malestar general fueron ligeramente más frecuentes que con el placebo, pero no obligaron a interrumpir el programa de vacunación. La inflamación y el enrojecimiento en el lugar de la vacunación fue mayor con la vacuna bivalente complementada con lípido A monofosforilado que con el placebo (234). Desde la aprobación de la vacuna, se han administrado ya más de 12 millones de dosis de la

vacuna tetravalente a mujeres jóvenes. El servicio de información sobre efectos adversos indica que no se producen más efectos secundarios graves y poco frecuentes en las receptoras de la vacuna de los que podrían esperarse en la población de la misma edad no vacunada (212,213) . El desvanecimiento tras la vacunación es el efecto adverso más frecuente.

Despliegue de la vacuna La vacuna tetravalente del VPH está autorizada en la actualidad en más de 80 países, y la vacuna bivalente en otros tantos. La vacunación se ha aprobado para mujeres jóvenes de hasta 26 años de edad. El mayor beneficio para la salud pública se consigue mediante la vacunación de niñas y mujeres jóvenes antes de su primera relación sexual, ya que las vacunas son profilácticas (246). El U.S. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomienda la vacunación rutinaria con la vacuna tetravalente del VPH de todas las niñas de 11 a 12 años, y la vacunación de «puesta al día» de todas las adolescentes y mujeres entre 13 y 26 años (240). El modelo sugiere que el impacto más inmediato se producirá sobre la prevención de las CIN detectadas por los programas actuales de detección del cáncer (212,247,248). La vacunación de las niñas de 9 a 10 años debe dejarse a discreción de los responsables sanitarios. La vacunación de mujeres jóvenes sexualmente activas proporciona cierta protección. No se recomienda la realización rutinaria de citologías o análisis de ADN del VPH antes de la vacunación, aunque estas pruebas podrían ser adecuadas en el caso de las mujeres sexualmente activas. La población inmunizada ha de seguir sometiéndose a las pruebas de detección del cáncer cervical para diagnosticar la enfermedad causada por los tipos de VPH no incluidos en la vacuna, para vigilar la eficacia continuada del programa de vacunación (que podría no ser del 100 %) y para identificar a las mujeres infectadas por el VPH, ya que la vacuna no es terapéutica. La dosificación óptima de la vacuna es de tres dosis a los 0, 2 y 6 meses. En algunos países se están utilizando programaciones aceleradas de 4 meses. El ACIP recomienda (240):

1. La primera y la segunda dosis han de administrarse, al menos, con 4 semanas de separación. 2. La segunda y la tercera dosis han de administrarse, al menos, con 12 semanas de separación. 3. Si se interrumpe el calendario de vacunación, éste no se reiniciará por completo, sino que la dosis requerida se administrará lo antes posible. Todos los estudios que examinan la rentabilidad sugieren que la vacunación de niñas de 12 años frente al VPH es rentable (247-252), seguida de pruebas de

detección anuales a partir de los 18 años o, incluso, de pruebas de detección trienales a partir de los 25 años. En estos estudios no se han tenido en cuenta los costes de productividad perdida a causa de la enfermedad y el fallecimiento por cáncer cervical, los cuales mejorarán todavía más la rentabilidad de la prevención. El ahorro de costes se consigue mediante la reducción de los resultados citológicos anómalos, de la realización de colposcopias, de las biopsias cervicales y de los métodos de tratamiento, así como mediante la reducción de costes por diagnóstico y tratamiento de las verrugas genitales. También se reducirán los costes, tanto económicos como personales, asociados a las complicaciones de los tratamientos a mujeres jóvenes, incluida la morbilidad obstétrica relacionada con el deterioro de la función cervical en el embarazo, como el parto prematuro, los bebés de bajo peso y la rotura prematura de membranas. Se ha informado de hallazgos contradictorios en la valoración de la rentabilidad de la vacunación de hombres y mujeres (247,251), aunque todavía no hay datos sobre la eficacia de la vacunación a hombres jóvenes. La vacuna del VPH puede administrarse con otras vacunas apropiadas para esa edad, como las del meningococo, el tétano, la difteria y la tos ferina. Las mujeres en período de lactancia y las que sufren deficiencias inmunitarias pueden recibir la vacuna, pero no se recomienda en el embarazo debido a la insuficiencia de datos que garanticen su seguridad (240). La mayoría de las enfermedades cervicales en mujeres mayores se produce por la persistencia de infecciones por el VPH ya existentes. Las vacunas no tratan la infección previa por el VPH ni la enfermedad asociada. Durante la vida se producen nuevas infecciones por el VPH de alto riesgo, pero su frecuencia es reducida. La protección cruzada frente a la infección por otros tipos de VPH no incluidos en la vacuna es parcial (253) o nula (221) . El beneficio de la vacunación en la prevención del cáncer cervical disminuye con el aumento de edad (241,246). Además, el beneficio aplicable a las pruebas de detección del cáncer cervical se incrementa. A una edad todavía no determinada, los beneficios y la rentabilidad de las pruebas de detección del cáncer podrían superar a los de la vacunación. La reducción del riesgo de cáncer cervical mediante la vacunación se determinará por el número de tipos de VPH oncógenos incluidos en la vacuna, la proporción de población vacunada, la durabilidad de la protección y el cumplimiento continuado por parte de las mujeres y los responsables sanitarios con las directrices de detección del cáncer. La posible reducción del 70 % del riesgo de cáncer cervical asociada a las actuales vacunas no podrá evaluarse durante varias décadas, hasta que las niñas vacunadas en la actualidad alcancen el promedio de edad para el diagnóstico del cáncer cervical (48 años). La relajación prematura de las medidas actuales para el control del cáncer podría favorecer el aumento de las tasas de cáncer, contrarrestando así parte de los beneficios de la vacunación. La vacunación generalizada frente al VPH reducirá la prevalencia de CIN 2-3

en la población, lo que provocará la reducción del valor predictivo positivo y el aumento del valor predictivo negativo de las pruebas de detección basadas en citologías para la detección del precáncer. La reducción de la incidencia de la enfermedad en la comunidad planteará la necesidad de pruebas de detección más sensibles. En este contexto, las pruebas de detección específicas para los tipos 16 y 18 del VPH probablemente alterarán las recomendaciones de detección para las mujeres vacunadas y no vacunadas en el futuro. En la actualidad, las mujeres vacunadas deben continuar sometiéndose a pruebas de detección conforme a las recomendaciones, con un atento seguimiento de los cambios en las características de realización de las pruebas. El desarrollo de una vacuna eficaz frente al VPH podría proporcionar una poderosa estrategia para el control del cáncer cervical en regiones con pocos recursos y en poblaciones marginadas de países en vías de desarrollo. Los programas de detección citológica han sido relativamente ineficaces en los países pobres y han rendido menos de lo esperado entre las minorías marginadas de las regiones desarrolladas. Los motivos son complejos. Reflejan disparidades raciales, étnicas y socioeconómicas en la participación en el programa de detección, además de la relativa poca sensibilidad de una única citología y del modelo multivisita para el diagnóstico y el tratamiento. El éxito de los programas de vacunación frente al VPH en las regiones pobres dependerá del coste de la vacuna, la epidemiología del VPH, el entorno sociocultural y el compromiso de las organizaciones sanitarias nacionales e internacionales con los problemas logísticos para la implementación de programas de vacunación frente al VPH a gran escala comparados con otras prioridades sanitarias. En la actualidad, se está realizando un esfuerzo internacional para conseguir que la vacunación frente al VPH pueda ser asequible globalmente. La política que rodea una vacuna dirigida frente a una enfermedad de transmisión sexual y destinada a la prevención de una enfermedad que afecta únicamente a mujeres, posiblemente años más tarde, es muy controvertida (254,255). Se ha despertado la preocupación de que, al proteger a las chicas y mujeres jóvenes del desarrollo posterior de la enfermedad asociada al VPH mediante la vacunación, pueda favorecerse una conducta sexual peligrosa y una actividad sexual prematura («desinhibición conductual») (256-259). Este hecho se ha visto como una barrera potencial a la aceptación y la implementación de la vacuna, así como a la aceptación por parte de los padres y responsables sanitarios. La base para estas preocupaciones es la percepción de que el temor a la infección por el VPH es un motivo para la abstinencia o para las prácticas de sexo seguro entre adolescentes. En realidad, la consciencia del VPH como una enfermedad de transmisión sexual es muy escasa entre chicos y chicas (260), e incluso entre adultos (261). En términos generales, la aceptación de la vacuna del VPH entre las jóvenes, los padres y los responsables sanitarios es muy elevada (259), influenciada por la alta eficacia y seguridad de las vacunas, los riesgos y la gravedad de las enfermedades

a las que se dirige y el apoyo por parte de las organizaciones de profesionales. Las cuestiones polémicas siguen siendo la vacunación obligatoria, la asequibilidad, el acceso, el impacto sobre el comportamiento con respecto a las pruebas de detección y la influencia sobre la conducta sexual (262-266). Según las directrices de la American Cancer Society para el uso de la vacuna frente al VPH (240), las limitaciones de las vacunas actuales son: a) las vacunas no protegen frente a todos los tipos cancerígenos del VPH; b) las vacunas no tratan las infecciones de VPH ya existentes; c) se desconocen la duración y la extensión de la protección necesarias para prevenir el cáncer; d) el coste de la vacunación y la posible necesidad de dosis de refuerzo podría limitar el uso de la vacuna entre mujeres pobres y sin seguro médico, y e) el régimen de tres dosis podría no ser viable en poblaciones pobres y con escasa atención médica. Las directrices citadas sugieren la necesidad de mayor investigación para obtener: a) datos a largo plazo sobre la duración de la inmunidad inducida por la vacuna; b) datos sobre la seguridad de la vacuna, incluidas la toxicidad para la reproducción y la interacción de la vacuna del VPH con otras vacunas para adolescentes; c) datos de registro para valorar el alcance de la vacuna; d) datos de control para valorar la eficacia de la vacuna en función de la población; e) datos sobre los cambios en cuanto a lesiones y población en la frecuencia del VPH de tipos específicos con respecto al espectro completo de las enfermedades asociadas al VPH, y f) datos cualitativos y cuantitativos sobre la aceptabilidad de las vacunas y su impacto sobre la conducta sexual y las prácticas de detección del cáncer. La vacunación frente a un subconjunto de tipos de alto riesgo del VPH podría no tener el mismo efecto protector a largo plazo que la destrucción o extirpación de la zona de transformación en mujeres con lesiones CIN instauradas. La prevención evitará el trauma, los costes y la morbilidad asociada a la detección, el diagnóstico y el tratamiento de las lesiones CIN. Existe una importante necesidad de comprender el impacto probable de la vacunación sobre las pruebas de detección del cáncer, incluidas las características de la realización de la citología y de los análisis del ADN del VPH de alto riesgo, así como el comportamiento de las mujeres ante las pruebas y las recomendaciones de los responsables sanitarios con respecto a éstas. La combinación de vacunación de adolescentes y mujeres jóvenes con el análisis primario del ADN del VPH en mujeres de mayor edad podría reducir sustancialmente la incidencia del cáncer cervical, requiriendo a la vez un número limitado de consultas médicas. Un enfoque de este tipo necesita validación antes de ser adoptado a gran escala (fig. 8-7).

Figura 8-7 Vacunación frente al VPH y evolución natural de la infección por el VPH en la prevención del cáncer cervical. La frecuencia máxima de infecciones transitorias por tipos carcinógenos de VPH (línea azul) se produce en mujeres alrededor de la veintena, tras el inicio de su actividad sexual. La prevalencia máxima del précancer cervical se produce aproximadamente 10 años después (línea verde). La frecuencia máxima del cáncer invasivo tiene lugar a los 40-50 años de edad (línea roja). El modelo convencional de prevención del cáncer cervical se basa en series repetidas de exámenes cito-lógicos, que incluyen frotis de Papanicolau y colposcopia (pequeñas flechas azules). Las estrategias alternativas incluyen vacunación de adolescentes frente al VPH (flecha marrón grande), una o dos series de pruebas de detección del VPH en las edades máximas de afecciones precancerosas tratables y cáncer temprano (flechas rojizas grandes), o ambas. (Reproducida con autorización de: Schiffman M, Castle PE. The promise of global cervical-cancer prevention. N Engl J Med 2005;353:2101-2104.)

Detección de la neoplasia cervical La incidencia y las tasas de mortalidad por cáncer cervical en Estados Unidos han disminuido constantemente desde la década de 1950 (267). Aunque la incidencia del cáncer cervical en los países occidentales comenzó a descender antes de la introducción de los programas de detección, la reducción significativa de la incidencia y mortalidad por cáncer cervical se atribuye en gran parte al éxito de la detección generalizada (267–270) . La citología es la prueba de detección del cáncer más rentable jamás creada, que sirve además como modelo para la detección de otras neoplasias. Se ha demostrado un efecto de cohorte para la incidencia y la mortalidad del cáncer cervical (271) . Las mujeres que comenzaron sus años reproductores en épocas de gran trastorno social, como durante la Primera y la Segunda Guerras Mundiales, mantuvieron un riesgo alto de neoplasia cervical durante toda su vida. Parece que en las mujeres cuyos primeros años reproductores coincidieron con las dos décadas posteriores al final de la Segunda Guerra Mundial —un período de retorno a costumbres sexuales y sociales muy tradicionales en muchos países occidentales—el riesgo de desarrollo de cáncer cervical fue menor. En cambio, a partir de la década de 1970 se produjo una incidencia creciente del cáncer cervical en las mujeres jóvenes de

muchos países occidentales, a pesar de las espectaculares mejoras en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad cervical preinvasiva (5,271-273).

Características de rendimiento de las pruebas convencionales de detección citológica cervical La precisión de la citología nunca se ha evaluado en un estudio prospectivo doble ciego. Sólo hace relativamente poco tiempo que se ha cuestionado la precisión de la citología (273), aunque se haya sospechado durante mucho tiempo que tiene una tasa definida de falsos negativos para el cáncer invasivo y sus precursores (274-278).

Sensibilidad de las pruebas de detección cervicales mediante citología Los índices de sensibilidad indicados por los expertos bajo condiciones de investigación no son reprodu-cibles en la práctica clínica rutinaria. El rendimiento razonable de la prueba utilizando un laboratorio competente tiene como resultado tasas de falsos negativos del 15 % al 30 % para lesiones de alto grado (HGL, high-grade lesions) (CIN 2 a 3) (279-282). Las tasas de falsos negativos para el cáncer cervical invasivo pueden ser aún más altas, acercándose al 50 % en algunas series, a causa del efecto enmascarador de la sangre, las exudaciones inflamatorias y los desechos necróticos. En países occidentales, muchas mujeres que desarrollan cáncer invasivo nunca se habían sometido a pruebas de detección, pero hasta un 50 % de las que se habían sometido a dichas pruebas desarrollan, aun así, cáncer (283,284). Esto ocurre con más frecuencia entre mujeres más jóvenes con cáncer invasivo y refleja la sensibilidad subóptima inherente a las pruebas convencionales de detección mediante citología (fig. 8-8). Un resultado falso negativo citológico se produce cuando el informe del frotis no prevé la presencia de ningún grado de neoplasia cervical. Esto ocurre en casos de falsos negativos «verdaderos» (70 %) y de errores de laboratorio (30 %) (285,286) . Los frotis falsos negativos verdaderos no presentan células anómalas, incluso en la revisión del portaobjetos, en presencia de enfermedad cervical demostrada histológicamente. Los principales factores que contribuyen a la tasa de falsos negativos son: a) recogida de muestras; b) errores de laboratorio, y c) deficiencias en los mecanismos de garantía de calidad del laboratorio. Recogida de muestras. La precisión del diagnóstico citológico es sumamente sensible a la variabilidad mues tra a muestra del número de células por frotis. La calidad de la toma de muestras es el factor clave que contribuye a esta variabilidad. El cuello del útero puede descamarse de manera imprevisible. Una muestra de HGL grande, de cuatro cuadrantes, no siempre proporciona células representativas, a pesar de una recogida rigurosa. La paciente debe ser informada de la necesidad de abstenerse de realizar lavados vaginales o utilizar tampones o medicamentos intravaginales durante

al menos 48 h antes del examen planificado. Hay que evitar también los contactos sexuales en las 48 h previas a la visita y reprogramarla si comenzase el sangrado menstrual. Los mejores resultados se obtienen con el uso simultáneo de la espátula de Ayre e instrumentos de obtención de muestras o citocepillos que toman muestras adecuadamente tanto del endocérvix como del ectocérvix.

Figura 8-8 Sensibilidad y especificidad de las pruebas de detección como proporciones recíprocas. Error de laboratorio. U n tercio de los informes citológicos falsos negativos es atribuible a errores de laboratorio (280,285). En respuesta a la presión médica y de los intermediarios para solucionar este problema, se ha producido un significativo aumento del número de informes citológicos que muestran pequeñas anomalías. El efecto de esto ha sido disminuir la especificidad de la metodología citológica sin aumentar apreciablemente la sensibilidad de la prueba para lesiones de alto grado y cáncer (282,286–289). Garantía de calidad. A los laboratorios de Estados Unidos se les exige repetir el examen de un 10% de los casos negativos seleccionados al azar. Esta estrategia tiene un valor incierto, ya que proporciona una garantía de calidad limitada dada la frecuencia relativamente baja de las lesiones de alto grado y cáncer. La Health Care Financing Agency ha restringido el número de citologías que un citopatólogo puede evaluar a 80 portaobjetos diarios.

Especificidad de las pruebas de detección cervicales mediante citología Históricamente, el objetivo primario de las pruebas de detección cervical era el descubrimiento de un cáncer cervical clínicamente oculto. Se requería una especificidad alta, aun a costa de reducir la sensibilidad. El reconocimiento de que las pruebas citológicas previenen el cáncer cervical mediante la detección de la enfermedad preinvasiva ha modificado este equilibrio, lo que ha favorecido el aumento de la

sensibilidad. Los criterios citológicos para las HGL y el cáncer invasivo se formularon cuando se demandaba especificidad, por lo que los laboratorios competentes trabajan con una tasa de falsos positivos muy baja, generalmente entre el 2 % y el 5 %, para el diagnóstico de la enfermedad de alto grado (290). La especificidad de las pruebas citológicas se ha visto menoscabada por la sobrepredicción citológica de la enfermedad de bajo grado (270) . La valoración colposcópica de mujeres con anomalías citológicas de bajo grado revela que no hay enfermedad en un 30 % de los casos (287).

Citología cervical de base líquida, de capas finas Un metaanálisis de 28 estudios en los que se evaluó la precisión de la citología convencional como prueba de detección informó de una sensibilidad y especificidad medias del 58 % y el 69 %, respectivamente (281). Un gran estudio realizado en EE.UU. concluyó que el cálculo de la sensibilidad del frotis convencional había sido parcial en la mayoría de los estudios (287) . Basándose en los estudios menos parciales, concluyó que la sensibilidad de la citología convencional era un 51 % más baja de lo que generalmente se creía. Los errores de obtención y preparación de muestras son los responsables de más del 70 % de las citologías con resultados falsos negativos (289). Hasta el 80 % de las células cervicales se desechan con los instrumentos de recogida que se usan en la obtención de frotis convencionales (288,290) . A veces las células anómalas presentes en el portaobjetos son difíciles de identificar e interpretar en frotis convencionales, debido a los efectos enmascaradores de los secadores, al exceso de sangre, moco y desechos inflamatorios, o a áreas de abundante celularidad, donde es posible que el fijador haya penetrado insuficientemente. Cuando se revisan citologías negativas previas de mujeres diagnosticadas con cáncer de cuello de útero, muchas demuestran haber sido informadas falsamente como negativas (283,284,291). Para solucionar estos problemas, se ha desarrollado un nuevo método de preparación de portaobjetos aplicado a las muestras ginecológicas. La muestra cervical se toma del modo rutinario, utilizando instrumentos convencionales de obtención de muestras. En lugar de untar la muestra sobre un portaobjetos de cristal, el dispositivo de recogida se aclara en un frasco que contiene 20 ml de un conservante líquido disuelto en alcohol.

Técnicas citológicas de base líquida La técnica de citología de base líquida investigada más a fondo es el método ThinPrep (Cytyc Corporation, Boxborough, MA; aprobado por la FDA en mayo de 1996) (292) . La técnica de preparación del portaobjetos está automatizada. La evaluación de los portaobjetos suelen realizarla citotecnólo gos/citólogos, pero también puede utilizarse una tecnología de análisis de imágenes automatizada (fig. 8-9). Otra

técnica de citología de base líquida, SurePath (TripPath Imaging, Burlington, NC; aprobado por la FDA en mayo de 2003), está disponible para el uso ginecológico. Un análisis holandés sugirió la necesidad de una mayor evaluación de la citología de base líquid a SurePath (293), mientras que la evaluación de ambas tecnologías realizada en el Reino Unido concluyó que no existía evidencia suficiente para recomendar un producto de citología de base líquida sobre otro (294-296). Los estudios que evalúan el método ThinPrep incluyen tanto estudios de muestras cortadas (295–298), en los que se prepara primero un frotis convencional y el resto de la muestra se aclara en un frasco para la preparación de capas finas, como estudios directos al vial (299–302), en los que se usa la muestra en capas finas como sustituto de la citología rutinaria. Estos estudios iniciales indicaron un aumento sustancial de la detecció de anomalías cervicales de grado alto, confirmadas por biopsia, que oscilaba entre el 16 % y el 100 %. Los mismos estudios mostraron una disminución significativa de los informes citológicos «poco satisfactorios». La citología ThinPrep fue aprobada por la FDA como sustituto de la prueba de Papanicolau convencional, basándose en que la prueba era apreciablemente más efectiva que el frotis convencional para la detección de anomalías cervicales de bajo grado y más graves en diferentes poblaciones.

Figura 8-9 Comparación de un frotis de Papanicolau estándar (A) con un preparado monocapa (B). En Estados Unidos, se produjo una rápida adopción de la citología de base líquida para la detección cervical durante la década pasada. La mayoría de las muestras cervicales extraídas en Estados Unidos se introducen en solución a pesar de la ausencia de grandes estudios aleatorizados (303). Es probable que este uso aumente con las recientes mejoras tecnológicas en la automatización del procesamiento y la evaluación de las muestras de citología de base líquida, especialmente la utilización de un digitalizador de imágenes (304). La capacidad de esta tecnología de utilizar las muestras de citología de base líquida para el análisis del ADN del VPH y otros organismos de transmisión sexual aumenta aun más su utilidad clínica. Las cuestiones que preocupan a los programas de detección de todo el mundo son: a) la citología de base líquida, ¿es más sensible y específica que la citología convencional?, y b) ¿es rentable la implementación de la citología de base líquida? Los programas de detección dependen de análisis que adoptan un modelo de base poblacional en oposición a los limitados estudios clínicos y de laboratorio de poblaciones clínicas específicas. Los resultados de estos análisis han sido tan variados como los programas de detección (305-312).

Citología de base líquida: eficacia clínica y rentabilidad Un análisis realizado para la U.S. Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) en 1999 valoró la eficacia y rentabilidad de las nuevas tecnologías de análisis citológico cervical basándose en un metaanálisis de las investigaciones publicadas (287) . Este estudio informó de que la prueba ThinPrep era la nueva tecnología más rentable para el examen citológico cervical. El informe indicó una mayor sensibilidad de la citología de base líquida en comparación con la citología convencional, pero no se constataron valoraciones precisas para el efecto sobre la especificidad, especialmente debido a que se informó del aumento de detección de células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US) y de lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL). Los autores señalaron que las pruebas eran insuficientes para recomendar la adopción de citología de base líquida, e indicaron la necesidad de un estudio adicional. Tras una extensa revisión y evaluación de la literatura, la American Cancer Society (ACS) informó, en 2002, de que la citología de base líquida (ThinPrep) era más sensible pero, posiblemente, menos específica que la citología convencional para la detección de HSIL (313). Las directrices revisadas de la ACS recomendaron la citología de base líquida como una alternativa a los frotis convencionales que podría realizarse cada dos años. La experiencia del Reino Unido apoya firmemente la afirmación de que la citología de base líquida proporciona un mayor rendimiento clínico en las pruebas de detección del cáncer cervical. El estudio piloto 2001 Scottish Cervical Screening Programme constató que el uso de citología de base líquida aumenta la detección de HSIL y reduce significativamente las tasas de citologías insatisfactorias en comparación con el frotis convencional (311) . Ante estos resultados, el programa escocés de detección del cáncer cervical decidió introducir el uso de citología de base líquida. En Inglaterra, se informó de conclusiones semejantes después de la evaluación clínica provisional del estudio piloto realizado por el U.K. National Screening Program (308) . Esto condujo al National Institute for Clinical Excellence (NICE) en 2003 a recomendar el uso de las citología de base líquida como herramienta primaria para las pruebas de detección del cáncer cervical en Inglaterra y Gales (309). La experiencia británica abogó totalmente a favor de una eficacia clínica mejorada por la citología de base líquida (314). La introducción de esta prueba será completa en el Reino Unido en 2008, tras una implementación piloto (315). Los objetivos deseados son reducir la tasa de muestras inadecuadas y aumentar la capacidad de detección. Esto se ha logrado manteniendo, además, la especificidad (316). Se ha conseguido un cierto aumento en las tasas de detección (317), pero el incremento de la sensibilidad no era un objetivo específico de la implementación. La rentabilidad se verá influenciada por una serie de variables adicionales, como la disponibilidad y la implementación de herramientas de detección automatizadas, el aumento de los intervalos de detección gracias al aumento de la sensibilidad de detección, la reducción

de las tasas de frotis poco satisfactorios, las directrices para la realización de un examen colposcópico, la introducción de la prueba de ADN del VPH en grupos de mayor edad para aumentar los intervalos de detección seguros, el uso de una prueba confirmatoria de ADN del VPH para la clasificación de los resultados de citologías de base líquida equívocas y el uso de las muestras de este tipo de citologías para investigar además la presencia de otras enfermedades de transmisión sexual. Las revisiones sistemáticas más recientes han concluido que la evidencia acerca de la citología de base líquida no era lo suficientemente buena para juzgar el rendimiento de esta prueba con respecto a la citología convencional. La U.S. Preventive Services Task Force, en un informe de 2003, concluyó que no existía evidencia suficiente para recomendar la adopción de la citología de base líquida (312). Metaanálisis recientes sobre el rendimiento de este tipo de citología, basados en estudios no aleatorizados, ha llegado a conclusiones contradictorias (303,318-320). En 2007, Ronco et al. presentaron los resultados de la primera gran comparación controlada y aleatorizada entre la citología convencional y la citología de base líquida en más de 45 000 mujeres que se presentaron a pruebas de detección primaria en nueve centros de Europa (321). Los mismos citólogos examinaron ambos tipos de portaobjetos y los resultados anómalos fueron revisados por un panel de citólogos. La confirmación histológica de CIN o peor en una biopsia obtenida colposcópicamente fue el objetivo principal, cegándose a los patólogos con respecto a los resultados citológicos. La sensibilidad y la especificidad no pudieron calcularse cuando las pacientes con citología normal no realizaron colposcopia. La frecuencia de hallazgos anómalos fue mayor con la citología de base líquida que con la citología convencional (6,3 % frente al 3,8 %). La citología de base líquida mostró un aumento significativo de la sensibilidad para las CIN 1, pero no para las CIN 3 ni para el cáncer invasivo, y fue ligeramente más sensible en la detección de lesiones CIN 2, pero esto no llegó a ser significativo. La detección de la enfermedad de alto grado y del cáncer invasivo fue semejante en ambos grupos, lo que sugiere que la sensibilidad y la frecuencia de resultados falsos negativos fueron también semejantes. La probabilidad de CIN confirmada histológicamente después de un resultado positivo fue más baja en el grupo de citología de base líquida, lo que sugiere una especificidad más baja, un valor predictivo positivo más bajo y unas tasas de falsos positivos más elevadas. Con la citología de base líquida se calificaron proporcionalmente más portaobjetos como células escamosas atípicas de significado no determinado. El hallazgo de una sensibilidad más baja de la citología de base líquida para las CIN de grado alto o peor en este gran estudio aleatorizado y bien diseñado resultó sorprendente, y se contrapone a la afirmación del fabricante de que este tipo de citología es «apreciablemente más sensible» que la citología convencional para detectar la neoplasia cervical.

Una reciente comparación holandesa aleatorizada, prospectiva y de gran volumen entre la citología de base líquida y la citología convencional mostró que no hay diferencia significativa estadísticamente en las tasas de positividad de las pruebas citológicas, pero hay muchas menos pruebas poco satisfactorias (322) . La presentación de menos pruebas poco satisfactorias, la capacidad de realizar pruebas adicionales en la muestra de base líquida y los beneficios para el laboratorio, como la automatización y el ahorro de tiempo, deberán ponderarse con el potencial trauma físico y psicológico para las mujeres asociado a los resultados falsos positivos (318,320,323).

Sistema Bethesda 2001 El sistema Bethesda para la presentación de informes sobre diagnósticos citológicos cervicales/vaginales se desarrolló originalmente en 1988 en un taller del United States National Cancer Institute (Bethesda, MD) (41). Las recomendaciones del taller 1988 lograron rápidamente una gran aceptación en la práctica de los laboratorios estadounidenses y de otros países. En 1991, un segundo taller patrocinado por el NCI revisó y modificó el sistema Bethesda a partir de la experiencia clínica y de laboratorio (43) (fig. 8-10). Un informe citológico cervicalvaginal que utilizase el sistema Bethesda revisado en 1991 tendría tres componentes: a) una descripción de la adecuación del frotis; b) una categorización general (es decir, «dentro de los límites normales» o «no dentro de los límites normales»), y c) descripción de la anomalía citológica, especificando escamosa o glandular. La morfología anómala que podría representar enfermedad escamosa preinvasiva se dividía en tres categorías descriptivas: ASC-US, LSIL y HSIL. Con la utilización de nuevas tecnologías de detección del cáncer cervical y en respuesta a recientes hallazgos de investigación, en 2001, el NCI patrocinó un nuevo taller multidisciplinar para reevaluar y actualizar el sistema Bethesda (45). Los cambios clínicamente más relevantes se describen en el capítulo 6.

Estudio de clasificación de ASCUS-LSIL (ensayo ALTS) En Estados Unidos, se realizan anualmente más de 55 millones de pruebas de Papanicolau. El 5 % se catalogan como ASC-US y el 2 % como LSIL. El dilema clínico es la necesidad de identificar el pequeño número de mujeres con CIN 3 y cáncer invasivo comparado con la elevada prevalencia de informes de ASC-US y LSIL (324,325). Son necesarias estrategias eficaces de clasificación colposcópica para identificar la minoría de mujeres con la enfermedad clínicamente significativa, y evitar así una intervención excesiva para las demás.

Figura 8-10

Comparación de la terminología para la clasificación de la enfermedad escamosa asociada al VPH. A) Sistema Bethesda. Las interpretaciones equívocas de ASC-US (células escamosas atípicas de significado no determinado) y ASC-H (células escamosas atípicas, no pueden excluirse lesiones intraepite-liales escamosas de alto grado) se señalan con punteado, cuya cantidad y color indican las frecuencias esperadas dentro del diagnóstico diferencial. B) Clasificación CIN. C) Clasificación de displasias. D) An tiguo sistema de Papanicolau. (Reproducida con autorización de: Schiffman M, Castle PE, Jerónimo J, Rodríguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. The Lancet 2007;370:890-907.)

El estudio para la clasificación de las ASC-US/LSIL (ALTS, ASC-US/LSIL Triage Study) (48,54,55,326–331) fue un estudio aleatorizado multicentro que comparaba la sensibilidad y la especificidad de las siguientes estrategias para detectar una CIN 3 en mujeres enviadas al especialista con informes citológicos de ASC-US y LSIL: a) colposcopia inmediata (considerada como el estándar de referencia); b) clasificación para colposcopia basada en los resultados de la prueba de ADN de VPH realizada a la entrada al programa mediante Hybrid Capture 2 (HC 2) y los resultados de la citología de base líquida de capas finas con un umbral de remisión a colposcopia de HSIL; o c) tratamiento conservador con clasificación basada únicamente en la repetición de los resultados de la citología en un umbral de remisión de HSIL. El estudio se aplicó a una mayoría de mujeres jóvenes con una media de edad de 29 años, e incluyó un seguimiento de 2 años con colposcopia final. Se ofreció el procedimiento de extirpación electroquirúrgica con asa (LEEP, loop electrosurgical excision procedure) a las mujeres con diagnósticos histológicos de CIN 2 o CIN 3 en cualquier visita o una CIN 1 persistente al final.

Ensayo ALTS: resultados de ASC-US Participaron 3 488 mujeres con un informe citológico de ASC-US para remisión al especialista comunitario. La interpretación de ASC-US no fue altamente reproducible, ya que sólo se confirmó el informe de ASC-US en un 32 % de las mujeres en la citología de base líquida de entrada al programa (54,326). El porcentaje global de CIN 2-3 en la población ASC-US en estudio era del 15,4 %. El diagnóstico acumulado de 2 años de CIN 3 fue del 8 % al 9 % en todos los brazos del estudio (329,330) . Una única prueba de ADN del VPH en el momento de entrada al programa identificó al

92% de las mujeres que presentaron finalmente un diagnóstico de CIN 3, con remisión a colposcopia de un 53 % de las mujeres con un informe citológico de ASC-US. Sólo el 1,4 % de las mujeres que presentaron VPH negativo en el momento de entrada al programa desarrollaron CIN 3 durante los 2 años siguientes. La citología en serie con un resultado repetido de ASC-US como umbral para la remisión al especialista requeriría dos visitas para lograr una sensibilidad semejante (95 %), y se habría remitido a colposcopia al 67 % de las mujeres. La clasificación basada en el VPH es, como mínimo, tan sensible como la colposcopia inmediata para detectar una CIN 3, pero remite aproximadamente a la mitad de las mujeres a colposcopia. La citología repetida es sensible en un umbral de remisión al especialista de ASC-US, pero requiere dos revisiones y más exámenes colposcópicos que la clasificación basada en el VPH. El ensayo ALTS demuestra que el análisis del ADN del VPH asociado al cáncer es una opción viable en el manejo de mujeres con ASC-US. La American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) establece en sus Directrices 2001 de consenso para el tratamiento que el análisis confirmatorio del VPH es la prueba de clasificación preferida para un resultado citológico de ASC-US obtenido mediante citología de base líquida (332). El sistema Bethesda 2001 no suscribió específicamente el análisis del ADN del VPH. Se recomienda la presentación simultánea de los resultados de la citología y del ADN del VPH, pero no siempre es posible.

Ensayo ALTS: resultados de LSIL Participaron 1 572 mujeres con un informe citológico de LSIL para remisión al especialista comunitario (331) . La interpretación citológica de LSIL fue más reproducible y se asoció a un riesgo del 25% de CIN 2-3 en un período de 2 años. Se detectaron cinco cánceres invasivos y un caso de adenocarcinoma in situ. Ninguna estrategia de clasificación intermedia redujo apreciablemente la necesidad de remisión a colposcopia. La mayoría de los casos de LSIL (más del 85 %) son positivos a un ADN de VPH oncógeno, por lo que se desaconseja el uso del análisis del ADN del VPH para la clasificación inicial de LSIL. La citología repetida con un umbral de HSIL para remisión a colposcopia remitió sólo al 19 % de las mujeres a colposcopia, pero detectó sólo el 48 % de los casos de CIN 3 acumulado. Esta estrategia no es suficientemente sensible para la detección oportuna de CIN 3. Si el umbral de remisión se redujese a un solo resultado de ASC-US o a la repetición de la citología, se remitiría al 80 % de las mujeres, lo que lograría una sensibilidad del 90 % para la detección de CIN 3. Tres exámenes citológicos secuenciales con un umbral de remisión de LSIL demostraron una sensibilidad (93 %) y una tasa de referencia (69 %) aceptables. La elevada retención de las pacientes es fundamental para esta estrategia, que requiere el compromiso

de la paciente y del responsable sanitario para obtener muestras cervicales de calidad cada 6 meses. Se remitiría finalmente a colposcopia a dos tercios de las mujeres. En caso de lograr un compromiso, podría considerarse el seguimiento citológico de LSIL en poblaciones seleccionadas como, por ejemplo, adolescentes con alto riesgo de infección por el VPH y resultados cito-lógicos anómalos, pero con bajo riesgo de cáncer. La falta de seguimiento de las pacientes sigue siendo una preocupación importante. Los datos de ALTS sugieren que, actualmente, no hay una clasificación eficaz para LSIL. En general, el nivel de riesgo de CIN 2-3 justifica la evaluación colposcópica. Tanto en los grupos de estudio ASC-US como LSIL, las tasas de detección acumuladas en 2 años para CIN 3 no variaron apreciablemente por brazo de estudio. Sin embargo, en ambos grupos de estudio, la detección acumulada de CIN 2 se redujo significativamente en las mujeres a las que se realizó un seguimiento semestral mediante citología convencional con respecto a las remitidas a colposcopia inmediata. Esto implica una regresión significativa de los casos prevalentes de CIN 2 pasados por alto en 2 años. La CIN 2 representa un grupo heterogéneo de lesiones, de las cuales sólo algunas son casos de CIN 3 incipientes. En la actualidad, las lesiones de CIN 2 se tratan. Para evitar un posible sobretratamiento, sería útil determinar la probabilidad de que esas lesiones experimenten una regresión, posiblemente mediante la identificación de biomarcadores de riesgo de cáncer en los casos de CIN 2.

Ensayo ALTS: realización de colposcopia La estrategia de colposcopia inmediata se incluyó en forma de brazo en el ensayo ALTS como estándar de referencia para una sensibilidad y seguridad óptimas. Especialmente preocupante fue el hallazgo de que la colposcopia inmediata en respuesta a un informe citológico de ASC-US o de LSIL obtuvo sólo una sensibilidad del 56 % para los casos de CIN 3 acumulados detectados durante el ensayo (330). Parte de las lesiones de CIN 3 podrían desarrollarse después de la entrada en el programa y detectarse adecuadamente en las visitas de seguimiento. La revisión de los casos de CIN 3 sugirió que muchos casos prevalentes expresados se pasaron por alto en el examen colposcópico inicial. Algunas de las lesiones de CIN 3 se detectaron en las muestras obtenidas por LEEP al final del estudio. El seguimiento prospectivo de las lesiones de CIN 3 no puede justificarse éticamente. Si el objetivo de las pruebas de detección del cáncer cervical es la detección oportuna de CIN 3, el ensayo ALTS sugiere que la biopsia obtenida colposcópicamente no constituye un criterio de referencia de sensibilidad absoluta.

Ensayo ALTS: riesgo de CIN 2-3

El riesgo acumulado en 2 años de CIN 2-3 fue prácticamente el mismo para las mujeres con LSIL y con ASC-US VPH positivo (27,6 % y 26,7 %, respectivamente) (332). Las mujeres con ASC-US VPH positivo presentaron mayor probabilidad de obtener una colposcopia negativa o histología negativa en el análisis de los resultados de la biopsia dirigida por colposcopia. Tanto los casos de ASC-US VPH positivos como de LSIL presentaron un riesgo de detección de CIN 2-3 del 18 % en la biopsia dirigida por colposcopia, lo que implica la necesidad del tratamiento colposcópico inicial indicado en las Directrices 2001 de consenso para el tratamiento de la ASCCP. Las mujeres con CIN 1 documentada se tratan la mayoría de las veces apresuradamente con colposcopia intermitente y citología repetida. A aquellas con resultados negativos en la colposcopia y la biopsia, suele hacérseles un seguimiento mediante citología únicamente. Se supone que las mujeres con CIN 1 detectada en un examen colposcópico inicial sufren un mayor riesgo de avanzar a CIN 2-3 que las mujeres que no tienen una patología confirmada, pero el seguimiento durante 2 años de las mujeres del estudio ALTS no reveló diferencia alguna en el riesgo de avanzar a CIN 2-3 en mujeres sin ninguna enfermedad documentada en la colposcopia inicial y en mujeres iniciales con CIN 1 documentada. Esto refuerza la necesidad de seguimiento para la mayoría de las pacientes (82 %) con resultados citológicos de LSIL y ASC-US VPH positivos y que tienen un diagnóstico de CIN 1 o afección menos importante en la evaluación colposcópica inicial. Se revisaron los datos longitudinales de ALTS para determinar la estrategia de seguimiento más eficaz para la detección de la enfermedad de alto grado prevalente en mujeres remitidas con LSIL o ASC-US VPH positivo y que tenían CIN 1 o afección menos grave en la colposcopia inicial. El análisis del ADN del VPH cada 12 meses fue la prueba que mostró, por sí sola, la sensibilidad más alta y remisión más baja para repetir la colposcopia. El análisis del ADN del VPH en el examen de seguimiento semestral mostró la misma sensibilidad, pero remitió a un 13 % más de pacientes a repetir la colposcopia (62,4 frente al 55 %). La adición de la citología al análisis del VPH sólo aumentó ligeramente la sensibilidad, aunque incrementó notablemente la remisión al especialista. Tres pruebas citológicas repetidas en un umbral de ASC-US y sin análisis de VPH consiguieron una sensibilidad ligeramente más elevada, pero remitieron a colposcopia a un porcentaje mucho mayor de mujeres y requirieron múltiples visitas a la consulta.

Ensayo ALTS: modelo rentable Se realizó un análisis de gran alcance sobre la rentabilidad de las estrategias alternativas en función del ensayo ALTS (333). La política de ignorar los resultados citológicos ambiguos reducía apreciablemente la eficacia de las pruebas de detección del cáncer cervical y no se consideró una alternativa viable. Las tres estrategias de manejo estudiadas (repetir la citología, colposcopia inmediata y análisis del ADN oncógeno del

VPH) consiguen diferencias muy pequeñas en la reducción de la incidencia del cáncer, aunque la citología repetida fue menos efectiva que las otras dos estrategias alternativas en todas las condiciones del modelo. Los costes asociados a cada estrategia de manejo variaban sustancialmente. El análisis confirmatorio del ADN del VPH resultó mucho menos costoso que la citología repetida, ya que eliminó la necesidad de repetir los exámenes clínicos para obtener una nueva muestra cervical y redujo el número de exámenes colposcópicos del 40 % al 60 %. La remisión a colposcopia de todas las mujeres con resultados citológicos de ASC-US resultó siempre más cara que la citología repetida o el análisis del ADN del VPH.

Ensayo ALTS: implicaciones para las pruebas de detección A continuación, el modelo evaluó las opciones de detección más eficaces teniendo en cuenta las estrategias alternativas para tratar los resultados citológicos ambiguos, modificando simultáneamente los tipos de pruebas citológicas y la frecuencia de los controles de detección (334). Parece que el modelo más rentable es un control de detección trienal que utilice citología de base líquida en combinación con un análisis del ADN del VPH en caso de resultado citológico de ASC-US. Debido en parte a estas conclusiones, y teniendo en cuenta la ausencia de evidencia directa de que los controles anuales ofrezcan mejores resultados que los controles más distanciados en el tiempo, la U.S. Preventive Services Task Force recomendó que las pruebas de detección del cáncer cervical se realicen «al menos cada tres años» en lugar de cada año (335) . Las directrices de la American Cancer Society sugieren un intervalo de 3 años en las pruebas de detección del cáncer para mujeres de 30 años o más que hayan obtenido resultados negativos en tres o más citologías consecutivas (313) . La American Cancer Society también recomendó una combinación de citología y análisis del ADN del VPH como alternativa razonable a la citología como prueba única para mujeres de 30 años o más, con la recomendación explícita de que la prueba no se realice más a menudo que cada tres años. Un análisis de los datos del National Breast and Cervical Cancer Early Detecction Programm, realizado por el Centers for Disease Control and Prevention (CDC), concluyó que «las mujeres de 30 a 64 años con tres o más citologías previas negativas que se someten a controles trienales (una vez cada tres años) después de la última prueba negativa tienen un exceso de un riesgo de cáncer con respecto a las pruebas anuales de no más de 3 de cada 100 000» (335). Los investigadores suecos informaron de una incidencia anual del cáncer cervical escamoso del 0,8 por 100 000 mujeres con, al menos, una prueba negativa previa (336). Debido en parte a estas conclusiones, el programa del CDC modificó su política de detección de acuerdo con las otras organizaciones nacionales, aumentando el intervalo entre controles a 3 años después de tres pruebas negativas consecutivas. Más del 80 % de mujeres estadounidenses se ha sometido a un control

cervical durante los últimos 3 años.

Análisis del VPH en los controles primarios Grandes estudios sobre las pruebas de ADN del VPH, que emplearon diseños tanto de muestra representativa como longitudinales, proporcionaron una evidencia convincente en apoyo del uso complementario del análisis del ADN del VPH en los controles rutinarios para mujeres mayores de 30 años, así como para las más jóvenes en determinadas circunstancias (337–350). Estos estudios demuestran que el análisis del ADN del VPH mediante los instrumentos de detección disponibles clínicamente permite identificar a casi todas las pacientes con CIN 3, neoplasia glandular de alto grado y cáncer invasivo. La adición de citología de base líquida al análisis del ADN del VPH aumenta la sensibilidad en un 5 %. La combinación del análisis del ADN del VPH y la citología de base líquida tiene una sensibilidad del 90 % al 100 % para CIN 3 y cáncer invasivo. El valor predictivo negativo de esta combinación de pruebas está por encima del 99 % en todos los estudios y se acerca al 100 % en la mayoría de éstos. Un análisis del ADN del VPH negativo prácticamente excluye todo riesgo de enfermedad subyacente, incluso en presencia de un informe de anomalía citológica. En respuesta a esta experiencia colectiva, la FDA aprobó en 2003 el análisis del ADN del VPH como instrumento de detección primario en combinación con la citología en mujeres de más de 30 años. Aunque la alta sensibilidad y el elevado valor predictivo negativo sean ventajas obvias del análisis del VPH, su uso como instrumento de detección primario se ve obstaculizado potencialmente por su baja especificidad y el riesgo de sobretratamiento de las mujeres con ADN de VPH positivo (351). La especificidad y el valor predictivo positivo se reducen al combinar el análisis del ADN de VPH con la citología de base líquida, lo que refleja una relación inversa entre la sensibilidad y la especificidad en la metodología de detección del cáncer. El análisis del ADN del VPH identifica muchas infecciones de VPH transitorias no asociadas a CIN de alto grado, especialmente en mujeres más jóvenes. Éste es el principal factor que contribuye a la reducción de la especificidad. Las mujeres positivas al ADN del VPH pero que tienen una citología normal o no presentan evidencia clínica de enfermedad relacionada con el VPH corren mayor riesgo de desarrollar neoplasia cervical en el futuro (352,353). Estas mujeres no han de ser interpretadas como «falsos positivos», sino que requieren un seguimiento estricto y la repetición de las pruebas. Para que el análisis de VPH sea rentable en los controles primarios, se necesita una política eficiente para el manejo de las mujeres con análisis positivos de ADN de VPH de alto riesgo, pero con un informe citológico negativo o ambiguo (354). Esta estrategia utilizaría el análisis del ADN del VPH como prueba única en el control primario y reservaría la citología para la clasificación de las mujeres

positivas al análisis del ADN del VPH.

Estudio HART El estudio HART (HART, HPV in addition to routine testing), realizado en el Reino Unido reunió a 11 085 mujeres que acudieron a 161 consultas de familia británicas para controles cervicales rutinarios (343). Este estudio confirmó que el análisis del ADN del VPH es una técnica de detección primaria más sensible que la citología convencional (no la de base líquida) para detectar CIN de alto grado (97,1 % frente al 76,6 %). La detección del ADN de VPH de alto riesgo en combinación con la citología convencional obtuvo una sensibilidad del 100% en lesiones CIN de alto grado y más graves. El análisis del ADN del VPH fue apreciablemente menos específico que la citología convencional (93,3 % frente al 95,8 %) y obtuvo un valor predictivo positivo un 12,8 %, inferior al de una citología convencional ambigua o peor (15,8 %). La elevada tasa de análisis positivos del ADN del VPH en mujeres sin anomalías histológicas significativas en este estudio es un impedimento para el uso del análisis del ADN del VPH en las pruebas primarias. Los autores estimaron que las tasas de remisión a colposcopia se reducirían si: a) las mujeres con informes citológicos ambiguos (y posiblemente con LSIL) pero con ADN de VPH negativo se reenviasen a los controles rutinarios; b) las mujeres con ADN de VPH positivo con citología negativa o ambigua fuesen reexaminadas en 12 meses, y c) el intervalo entre pruebas de detección se ampliase a 5 años. Recientemente, se ha informado de los resultados de tres grandes estudios europeos controlados y aleatorizados, de base poblacional, sobre el análisis del ADN del VPH en las pruebas primarias de detección del cáncer cervical, realizados en los Países Bajos (355), Suecia (356) e Italia (357,358). En cada estudio, se comparó la combinación de análisis del ADN del VPH y citología con la citología convencional como prueba única para la detección de la neoplasia cervical. En el estudio holandés (355), la implementación del análisis del ADN del VPH junto a la citología convencional condujo a un aumento del 70 % en el número de lesiones confirmadas histológicamente diagnosticadas como CIN 3 o peor en la primera ronda de detección. En la segunda ronda, se detectó un 55 % menos de mujeres con CIN 3 o peor en el grupo de prueba combinada en comparación al grupo de citología como prueba única. Se informó de resultados semejantes para lesiones CIN 2, que generalmente se tratan cuando son identificadas. La menor detección de lesiones precursoras de alto grado en la segunda ronda de la investigación sugiere la detección precoz de lesiones de alto grado que habrían persistido más que un subconjunto de lesiones regresivas. Esto se ve apoyado además por el hecho de que la disminución en el número de lesiones detectadas en la segunda ronda fue casi el mismo al incremento observado en la primera ronda.

Esta detección precoz de una proporción sustancial de lesiones CIN 3 persistentes conduce a una mayor protección frente al cáncer cervical invasivo a partir de una única ronda de pruebas de detección del cáncer. Esto permitiría la ampliación segura del intervalo entre las pruebas con la probable disminución de los costes y mejora de la participación. La no participación en las pruebas de detección del cáncer es todavía el mayor factor de riesgo para el desarrollo futuro del cáncer cervical. Las mujeres con ADN de VPH de alto riesgo negativo pero con citología anómala tienen un riesgo insignificante de CIN 3 o más grave, lo que apoya el modelo de detección primaria con análisis del ADN del VPH y citología como prueba de clasificación de las mujeres con ADN de VPH positivo. El seguimiento conservador de las mujeres que dan positivo para el ADN del VPH y con una citología normal conllevó pocas remisiones a colposcopia y puede haber evitado la detección de lesiones de bajo grado rápidamente regresivas. Las mujeres para este ensayo se seleccionaron de los 30 años en adelante, como es la norma en los Países Bajos. El gran ensayo italiano controlado y aleatorizado sobre el análisis del ADN del VPH en comparación con la citología convencional también demostró una ganancia substancial de la sensibilidad de la prueba del ADN del VPH sobre la citología para la detección de CIN 2-3, con sólo una pequeña reducción en el valor predictivo positivo para mujeres de 35 a 60 años (357,358). Entre mujeres más jóvenes, de 25 a 34 años de edad, el análisis del ADN del VPH obtuvo una sensibilidad aún más alta para la detección de CIN 2-3 en comparación con la citología que en el grupo de mayor edad. La detección y la remisión a colposcopia intensivas de mujeres jóvenes y adolescentes con análisis del ADN del VPH positivo condujo a la detección de una elevada incidencia de lesiones CIN 2-3 poco después de la infección inicial por el VPH. La diferencia en las tasas de detección de CIN de alto grado en mujeres jóvenes cuando se remite a colposcopia a todas las mujeres con análisis del ADN del VPH positivo, en comparación a cuando se remite sólo a aquellas que también presentaban anomalía citológica asociada de ASC-US o más grave, sirvió a los autores para sugerir que la mayoría de las anomalías, incluidas las lesiones CIN 2-3, en mujeres jóvenes están destinadas a experimentar una regresión. Para confirmarlo serán necesarios todavía más ciclos de detección. Esto suscita un problema respecto al aumento de remisión a colposcopia de mujeres jóvenes y el tratamiento de CIN de alto grado con el aumento de riesgo asociado de morbilidad relacionada con el embarazo. La recomendación del estudio es que las mujeres menores de 35 años con análisis de ADN de VPH positivo sólo deben remitirse a colposcopia si la citología es anómala o si la positividad al VPH persiste después de 1 año. El ensayo sueco de base poblacional controlado y aleatorizado sobre el análisis del ADN del VPH en comparación con la citología convencional en mujeres de 32 a 38 años demostró una detección de CIN 2-3 o cáncer superior al 51 % en las personas a las que se le hizo la prueba del ADN del VPH (356). En las siguientes rondas de detección, el grupo examinado mediante ADN del VPH presentó un

42% menos de detección de CIN 2 o más grave y una disminución del 47 % en CIN 3 o más grave. Las mujeres con detección persistente de ADN del VPH en rondas de detección posteriores permanecieron con alto riesgo de CIN 2-3 o más grave después de su remisión a colposcopia. Los autores concluyeron que la sensibilidad mejorada de las pruebas de detección del cáncer cervical mediante VPH no era atribuible al sobrediagnóstico, sino a la detección precoz de lesiones de alto grado que no experimentan regresión. A partir de los datos disponibles en la actualidad, puede concluirse que la combinación del análisis del ADN del VPH con la citología aumenta significativamente la sensibilidad para la detección. Las mujeres con resultados «doble negativos» pueden acudir a revisión sin peligro a intervalos más largos, compensando así el mayor coste de la ronda inicial (350). Se desconoce la duración del estado de bajo riesgo después de una prueba negativa de ADN del VPH. Las pacientes identificadas como de mayor riesgo en una análisis positivo de ADN del VPH, pero que no presentan una enfermedad identificable, han de ser sometidas a un seguimiento más estricto. No hay consenso con respecto a cuál es la edad apropiada para dejar de realizar pruebas de detección. Las pruebas de detección del cáncer mantenidas siempre continúan salvando vidas, pero los beneficios para las mujeres que acuden a revisiones regulares más allá de los 65 años son mínimos. La probabilidad de un resultado citológico falso positivo es mucho mayor que la de un resultado positivo verdadero después de los 65 años para mujeres que se someten a revisiones regulares. El elevado valor predictivo negativo del análisis del ADN del VPH podría utilizarse como método adicional para que las mujeres abandonen de forma segura las revisiones de rutina más allá de una cierta edad. El incremento de la aplicación del análisis del ADN del VPH en las pruebas de detección primaria dependerá inevitablemente de la aceptabilidad para la población diana del análisis de un virus de transmisión sexual y la provisión del análisis de ADN del VPH a bajo coste (359) . A medida que una generación más joven que ha recibido la vacuna frente al VPH alcance la edad para someterse a las pruebas de de tección, y teniendo en cuenta que la probabilidad anticipada de que la enfermedad se desarrolle en dicha generación es menor, las pruebas de diagnóstico requeridas tendrán que ser más sensibles. El análisis del ADN del VPH de alto riesgo puede llegar a convertirse en la prueba de detección primaria de preferencia para esta población, debido a su mayor sensibilidad y a su elevado valor predictivo negativo. El análisis del VPH podría desempeñar un importante papel en las pruebas primarias para la detección del cáncer cervical en los países en vías de desarrollo (360,361). La tasa bruta de incidencia del cáncer cervical en algunos países

en vías de desarrollo es de hasta 100 casos por 100 000 mujeres, en comparación con la tasa de aproximadamente 4-10 mujeres por cada 100 000 en los países desarrollados. La sencillez de la toma de muestras, la estabilidad del medio de transporte y la capacidad de automatizar el procesamiento de las muestras son importantes ventajas en los países en vías de desarrollo.

Método sistemático para la colposcopia La colposcopia es el examen del epitelio del cuello del útero, del tracto genital inferior y del área anogenital, usando aumento de iluminación tras la aplicación de soluciones específicas para detectar aspectos anómalos indicadores de neoplasia o para confirmar la normalidad. Parte del procedimiento se concentra en realizar biopsias de las áreas que presentan un mayor índice de anomalías.

Indicaciones para la colposcopia La colposcopia suele realizarse en respuesta a una citología anómala. Los resultados anómalos en pruebas de detección complementarias, como el análisis del VPH, también sirven en ocasiones para recomendar una colposcopia. En caso de que el cuello del útero sea clínicamente anómalo o sospechoso en un examen a simple vista, también está indicada la colposcopia. También pueden valorarse mediante colposcopia y con el objetivo de excluir una causa neoplásica un sangrado intermenstrual o poscoital anómalo e inexplicado, así como un flujo vaginal persistente e inexplicado. Otras indicaciones son una historia personal de exposición a dietilestilbestrol in utero, de neoplasia vaginal o vulvar, de condiloma acuminado y, posiblemente, de parejas sexuales de pacientes con neoplasia del aparato reproductor o condiloma acuminado. No hay contraindicaciones absolutas para la colposcopia. En mujeres que están menstruando es posible posponer el examen hasta que haya cesado el sangrado. Los casos de cervicitis aguda o vulvovaginitis han de evaluarse y tratarse antes de realizar la colposcopia a menos que se sospeche una escasa colaboración de la paciente. El procedimiento de colposcopia se modifica en el embarazo, con un uso menos liberal de la biopsia en ausencia de señales de peligro de enfermedad de grado alto o cáncer, y se evitará el raspado endocervical. Las mujeres posmenopáusicas que no utilizan sustitutos hormonales podrían beneficiarse de un ciclo de 3 semanas de estrógenos por vía oral o tópica antes de la colposcopia. Las pacientes han de evitar el uso de cualquier producto intravaginal durante las 24 h anteriores al examen.

Examen clínico inicial Se preparará a la paciente para el examen mediante una explicación completa del motivo que justifica la colposcopia y una descripción verbal completa del procedimiento. Se obtendrá una historia clínica completa y se realizará un examen general. También es

preciso determinar si hay una historia previa de enfermedad cervical premaligna o de tratamiento cervical. Así mismo, es relevante una historia de supresión inmunitaria endógena o exógena. Debe obtenerse una historia social de hábito de tabaco o consumo de otra droga «recreativa». Antes del examen colposcópico, hay que realizar un examen clínico y con espéculo del cuello del útero, la vagina, la vulva y el área perianal. La neoplasia escamosa puede ser multicéntrica (afecta a más de un punto del aparato reproductor, es decir, el cuello del útero, la vagina o la vulva) o multifocal (afecta a varias áreas de una misma localización). Debe realizarse un examen bimanual pélvico y rectal, generalmente al terminar la colposcopia, para excluir enfermedad ginecológica o pélvica coexistente y clínicamente palpable. En muy pocos casos, las citologías anómalas están causadas por neoplasias palpables del endocérvix, del cuerpo uterino, de los anexos uterinos o del intestino.

Localización del foco de células anómalas La colposcopia se realiza en posición de litotomía dorsal con una sábana que cubre las piernas de la paciente. Se visualiza el cuello del útero utilizando un espéculo estándar. El examen colposcópico conlleva la aplicación de tres soluciones estándar al cuello del útero para determinar el foco de células anómalas que aparecen en la citología.

1. En primer lugar, se aplica una solución salina normal para eliminar el moco y los residuos enmascaradores, humedecer el cuello uterino y examinarlo antes de que sea alterado por las soluciones siguientes. Los dos hallazgos colposcópicos anómalos que se detectan tras la aplicación de la solución salina normal son hiperqueratosis (leucoplasia) y vasos atípicos. La hiperqueratosis es un área epitelial blanca y endurecida situada en el cuello del útero (o el tracto genital inferior) detectable clínicamente antes de la aplicación del ácido acético. En este caso, está indicada la biopsia para excluir un proceso neoplásico subyacente. Los vasos atípicos son anomalías vasculares extrañas perceptibles colposcópicamente y que se producen conjuntamente con el cáncer invasivo. El examen del cuello del útero utilizando un filtro verde acentúa la angioarquitectura. 2. A continuación, se aplica con generosidad una solución de ácido acético del 3 % al 5 % al cuello del útero utilizando algodones empapados o una técnica de rociado. Los hallazgos colposcópicos anómalos tras la aplicación del ácido acético son el epitelio acetoblanco y posibles patrones vasculares anómalos. Los patrones vasculares anómalos, que reflejan la distribución capilar subyacente, son el mosaicismo y el punteado. La hinchazón de tejido asociada a la aplicación inicial de ácido acético comprime los capilares subepiteliales y desdibuja parcialmente los patrones vasculares. A

medida que se desvanece la reacción al ácido acético, el mosaicismo y el punteado resaltan sobre el fondo más blanco. 3. La aplicación de iodina de Lugol (concentración de un cuarto) al cuello del útero (si la paciente no es alérgica al yodo) se conoce como prueba de Schiller. El epitelio escamoso ectocervical y vaginal normal contiene glucógeno y se tiñe de color marrón caoba tras la aplicación de la solución de iodina. El epitelio columnar normal y el epitelio neoplásico o metaplásico escamoso inmaduro no contienen glucógeno, por lo que no se tiñen con la solución de iodina y muestran un color amarillo mostaza. La aplicación de la solución de iodina se considera un procedimiento colposcópico opcional y no se efectúa uniformemente, pero tiene un valor inestimable para la evaluación de la mucosa vaginal.

Delimitación de los márgenes de la lesión Una vez que se ha localizado el foco de las células anómalas de la citología, es preciso determinar los márgenes periféricos y distales de la lesión.

Margen distal El margen distal o periférico de la lesión suele identificarse fácilmente. A veces, la lesión se extiende sobre las bóvedas vaginales, especialmente en pacientes expuestas a dietilestilbestrol.

Margen proximal La delimitación del margen proximal o superior de la lesión requiere la visualización colposcópica de la nueva unión escamocolumnar, la cual establece la colposcopia como satisfactoria o poco satisfactoria. La delimitación poco exacta de la posición de la nueva unión escamocolumnar es uno de los errores de clasificación colposcópica más frecuentes. Un espéculo endocervical puede ser útil si el margen proximal está dentro del canal.

Raspado endocervical El raspado endocervical se realiza para descartar la existencia de un cáncer oculto en el canal (362,363). Con la creciente incidencia del adenocarcinoma cervical in situ (AIS) y del adenocarcinoma invasivo, muchos de los cuales están asociados a lesiones CIN escamosas, el raspado endocervical es una medida de seguridad que podría evitar que se pasen por alto estas lesiones. La realización rutinaria de un raspado endocervical está sujeta a polémica. Cuando es posible visualizar la nueva unión escamocolumnar completa, resulta razonable omitir el raspado endocervical rutinario. Un raspado endocervical negativo de una paciente con una citología anómala de alto grado y una colposcopia poco satisfactoria no

excluye un cáncer endocervical oculto, por lo que resulta obligatoria una biopsia cónica por escisión estéril. Cuando está específicamente indicada, la recogida de una muestra endocervical utilizando un citocepillo ha demostrado ser un instrumento de obtención de muestras más sensible que el raspado endocervical en caso de enfermedad escamosa y glandular endocervical. Sin embargo, disminuye la especificidad (364).

Biopsia cervical dirigida por colposcopia Las biopsias cervicales han de ir dirigidas a las lesiones más importantes. A veces las lesiones multicua-drante requieren múltiples biopsias. Deben extraerse cuidadosamente muestras de cualquier área sospechosa de invasión oculta. El método más fiable para garantizar la precisión de las biopsias dirigidas es la clasificación de las lesiones a partir de una puntuación colposcópica. Las biopsias cervicales han de tomarse con el colposcopio. La puntuación de las lesiones obtenida por graduación colposcópica y las localizaciones de las biopsias se registrará cuidadosamente.

Documentación de hallazgos colposcópicos También se documentarán con detalle los hallazgos del examen colposcópico. La documentación fotográfica es muy valiosa. Para garantizar la atención y el seguimiento adecuados, debe establecerse y conservarse un sistema con el fin de registrar la información de la paciente, los resultados del laboratorio y el plan de tratamiento, así como para rastrear los registros. Los sistemas informatizados modernos satisfacen eficazmente muchas de estas necesidades.

Zona de transformación anómala Si la zona de transformación se desvía por una vía neoplásica, las alteraciones epiteliales y vasculares producen el aspecto morfológico típico de una zona de transformación anómala (365). En la tabla 8-1, se describen los signos colposcópicos de una zona de transformación anómala. La metaplasia escamosa, la reparación y regeneración y la inflamación e infección podrían conducir al hallazgo de una zona de transformación colposcópicamente anómala, igual que el epitelio acetoblanco y los vasos anómalos. Los cambios significativos en el medio hormonal (como los que acompañan al embarazo, el uso de la píldora anticonceptiva oral, la retirada de los estrógenos y la sustitución de estrógeno) producen a veces signos colposcópicos anómalos en ausencia de enfermedad cervical. Los vasos atípicos, considerados como una de las marcas colposcópicas distintivas del cáncer invasivo, también pueden presentarse en combinación con afecciones benignas, incluida la metaplasia inmadura, folículos de Naboth, inflamación, radioterapia y tejido de granulación.

Sistemas de graduación colposcópica La base para la toma de decisiones sobre el manejo colposcópico es el proceso de correlación citológica-colposcópica-histológica, en el que cada componente proporciona ciertas salvaguardias. Hay cuatro diagnósticos colposcópicos básicos: a) normal; b) enfermedad de bajo grado (infección por el VPH/CIN 1); c) enfermedad de alto grado (CIN 2 o 3), y d) cáncer invasivo. Se han desarrollado sistemas de graduación colposcópica para ofrecer una predicción objetiva, precisa, reproducible y clínicamente significativa de la gravedad de las lesiones CIN a partir del análisis discriminatorio de signos colposcópicos específicos (366-369). La determinación rutinaria de un diagnóstico colposcópico permite aplicar medidas de control de calidad a la colposcopia (370,371). En programas de control de calidad colposcópica, se exige que el colposcopista logre al menos una tasa de precisión del 80 % en la correlación colposcópica-histológica o reciba formación correctiva para la evaluación colposcópica de las lesiones cervicales (372). En la práctica colposcópica actual, el índice colposcópico de Reid representa el medio más reproducible y clínicamente válido de estandarizar la evaluación de las lesiones cervicales (368,369) (tabla 8-2). Índice colposcópico de Reid. E l índice colposcópico de Reid utiliza cuatro características colposcó-picas de las lesiones cervicales premalignas para lograr certeza predictiva. El índice colposcópico permite la diferenciación precisa de la enfermedad de bajo grado y la enfermedad de alto grado. No está diseñado para diferenciar la neoplasia cervical premaligna de la maligna. Los cuatro criterios colposcópicos utilizados son: a) el margen de la lesión; b) el color del acetoblanqueamiento; c) el tipo de patrón vascular, y d) la reacción a la tinción con iodina. Los cuatro signos colposcópicos se puntúan individual y secuencialmente. El valor de estos signos colposcópicos se maximiza combinándolos en un sistema de puntuación ponderada. Se asignan valores de 0, 1 o 2 a cada criterio, como se describe en la tabla 8-

2. A continuación, se indica la puntuación total en forma de proporción, cuyo denominador siempre es 8. El numerador es la puntuación obtenida al sumar las puntuaciones establecidas para la evaluación de los cuatro signos colposcópicos, y fluctúa como indicador pronóstico de la gravedad de la enfermedad. Las puntuaciones de 0 a 2 son predictivas de lesiones de bajo grado (infección por el VPH/CIN 1, (fig. 8-11). Las puntuaciones de 6 a 8 suelen indicar lesiones de alto grado (CIN 2 a 3, (fig. 8-12). Las puntuaciones de 3 a 5 indican un área de superposición entre lesiones de bajo grado y de alto grado.

Figura 8-11 anómalo fino.

Colposcopia de lesiones cervicales de bajo grado que muestran epitelio acetoblanco con patrón vascular

Figura 8-12

Colposcopia de lesión cervical de alto grado que muestra un epitelio acetoblanco denso y un patrón vascular anómalo tosco.

La precisión predictiva general del índice supera el 90 % después de un período de formación corto. El índice colposcópico permite una concordancia colposcópica-histológica significativamente más precisa de la que se consigue con métodos menos sistemáticos de diagnóstico colposcópico.

Signos colposcópicos de advertencia de cáncer invasivo Aunque es una circunstancia poco frecuente en muchos entornos colposcópicos, el cáncer invasivo no debe pasarse por alto y sigue representando el mayor desafío para el colposcopista. Los profesionales que trabajan en oncología pueden, con el tiempo, adquirir una experiencia significativa en la colposcopia del cáncer cervical, incluso el oculto. Aunque la mayoría de los cánceres invasivos sean apreciables clínicamente y no requieran colposcopia para su identificación, las lesiones invasivas tempranas permanecen a veces clínicamente ocultas. La exclusión de un cáncer invasivo exige un alto índice de sospecha y de conocimiento de las señales de alerta. Las señales de alerta

colposcópica se muestran en la tabla 8-3. Otras señales de alerta para el cáncer invasivo incluyen: 1. Alguna evidencia citológica de posible carcinoma escamoso, de adenocarcinoma o de AIS, o hallazgos citológicos recurrentes de alto grado en una paciente tratada anteriormente de CIN 3. 2. Cualquier evidencia histológica de cáncer invasivo o CIN 2 o 3 en una biopsia con sacabocados seccionada tangencialmente en la que no pueda definirse adecuadamente la membrana basal. 3. Anomalía citológica de alto grado en una mujer posmenopáusica o irradiada anteriormente.

Directrices de consenso 2006 de la ASCCP En 2001, se redactaron las Directrices de consenso de la American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) para contribuir al tratamiento de las mujeres con anomalías citológicas (332) y en el tratamiento de los precursores del cáncer cervical (373), en parte en respuesta al sistema Bethesda 2001. Desde 2001, los avances en la comprensión y el conocimiento de la patogenia y la evolución natural de la infección cervical por el VPH y de los precursores del cáncer cervical, de las futuras implicaciones para el embarazo del tratamiento de CIN en mujeres jóvenes y del tratamiento del adenocarcinoma in situ han conducido a una revisión crítica de las directrices anteriores (374,375). Las Directrices de consenso 2006 de la ASCCP se representan en la figuras 8-13 y 8-14. Aunque las Directrices hayan sido desarrolladas para EE.UU., la mayor parte de las recomendaciones son pertinentes internacionalmente.

Resumen de los aspectos clave de las Directrices de consenso 2006 de la ASCCP Tratamiento de las mujeres con CIN 1 precedida por ASC-US, ASC-H o citología de LSIL A las mujeres con un diagnóstico histológico de CIN 1 (que suele implicar remisión previa a colposcopia y biopsia dirigida por colposcopia), precedida por ASC-US, ASCH o citología de LSIL, se las someterá a un seguimiento anual con análisis de ADN del VPH o con citologías semestrales o anuales (fig. 8-14 A). En caso de que el ADN del VPH siga siendo positivo, o si la citología repetida muestra ASC-US o superior, se recomienda repetir la colposcopia. Si el análisis del ADN del VPH es negativo, o dos citologías consecutivas muestran resultados negativos, se recomienda volver a las revisiones de rutina. Si la CIN 1 persiste durante 2 años o más, lo adecuado es el seguimiento o tratamiento continuados. El tratamiento puede ser ablativo o por escisión. Si la colposcopia es poco satisfactoria, la muestra endocervical es positiva para CIN o la paciente ha sido tratada anteriormente, se recomienda un procedimiento

diagnóstico por escisión.

Figura 8-13. A-J

Algoritmos de las Directrices de consenso 2006 para el tratamiento de mujeres con anomalías citológicas cervicales. (De: The Journal of Lower Genital Tract Disease 2007;11(4). Con la autorización de la ASCCP © American Society for Colposcopy and Cervical Pathology 2007. No pueden realizarse copias de los algoritmos sin el consentimiento previo de la ASCCP.)

Dos citologías negativas consecutivas en un seguimiento prospectivo de lesiones de bajo grado, aunque son estadísticamente alentadoras, no representan necesariamente una regresión de la enfermedad y no constituyen una garantía frente a la progresión de la misma.

Tratamiento de las mujeres con CIN 1 precedida por citología de HSIL o AGCNOS Las mujeres con un diagnóstico histológico de CIN 1 que ha sido clasificado en la evaluación de citologías anómalas como HSIL (CIN 2-3) o células glandulares atípicas no

especificadas (AGC-NOS, atypical glandular cells not otherwise specified) pueden tratarse mediante un procedimiento diagnóstico por escisión o mediante colposcopia y citología semestrales durante 1 año (fig. 8-14 B). Estas opciones se ofrece a mujeres con un hallazgo citológico de AGC-NOS que tengan un examen colposcópico satisfactorio y muestras endocervicales negativas. También puede realizarse una revisión completa de los resultados citológicos, colposcópicos e histológicos, con tratamiento conforme a las Directrices para revisar un diagnóstico. Si se opta por una observación prospectiva, se recomienda un procedimiento diagnóstico por escisión si la citología repetida a los 6 o 12 meses informa de HSIL o AGC-NOS. Si la histología de una biopsia dirigida por colposcopia obtenida en un seguimiento prospectivo confirma una CIN de alto grado, se gestionará conforme a las Directrices sin tener en consideración el resultado de la citología. Después de dos resultados consecutivos «negativos para neoplasia intraepitelial o cáncer» en seguimientos prospectivos, la paciente puede volver a las revisiones citológicas rutinarias. Se aplica la misma advertencia en relación con las implicaciones de citologías negativas en el seguimiento de CIN demostradas histológicamente, aunque, en esta situación, se haya incluido colposcopia en el régimen de seguimiento, lo que proporciona una mayor seguridad. Si una CIN 1 va precedida de una citología de HSIL o AGC-NOS y la colposcopia es poco satisfactoria, se recomienda un procedimiento diagnóstico por escisión, excepto en poblaciones especiales, como las mujeres embarazadas.

Figura 8-14. A-F Algoritmos de las Directrices de consenso 2006 para el manejo de mujeres con anomalías citológicas

cervicales. (De: The Journal of Lower Genital Tract Disease 2007;11(4). Con la autorización de la ASCCP © American Society for Colposcopy and Cervical Pathology 2007. No pueden realizarse copias de los algoritmos sin el consentimiento previo de la ASCCP.)

CIN 1 en la adolescencia y el embarazo Para adolescentes con CNI 1, se recomienda el seguimiento anual mediante citología (fig. 8-14 C). Sólo deberían remitirse a colposcopia aquellas que presenten HSIL o superior a los 12 meses. A los 24 meses, hay que remitir a aquellas con ASC-US o superior. El seguimiento prospectivo mediante análisis del ADN del VPH en este grupo de edad carece de valor, debido a la frecuencia de resultados positivos.

Tratamiento de mujeres con CIN 2 o 3 La heterogeneidad de las lesiones CIN 2 es significativa y las tasas de regresión son más altas que para la CIN 3. La distinción histológica entre CIN 2 y CIN 3 sigue siendo subjetiva y estos diagnósticos siguen presentándose combinados en las Directrices de consenso 2006 para definir el umbral de tratamiento de las lesiones intraepiteliales escamosas. Tanto el procedimiento por escisión como el ablativo son modalidades de tratamiento aceptables para mujeres con una CIN 2 o 3 demostrada histológicamente mediante colposcopia satisfactoria (fig. 8-14 D). Se recomienda un procedimiento por escisión en caso de una CIN 2 o 3 residual/recurrente. La ablación es inaceptable para mujeres con un diagnóstico histológico de CIN 2 o 3 y colposcopia poco satisfactoria. El seguimiento citológico y colposcópico de CIN 2 o 3 es inaceptable, salvo en circunstancias específicas. Las opciones de seguimiento postratamiento aceptables incluyen la citología semestral como método único, la citología y la colposcopia semestrales combinadas y el análisis del ADN del VPH a los 6 a 12 meses. Si el análisis del ADN del VPH es positivo, o si la citología repetida muestra ASC-US o superior, situaciones muy comunes especialmente en un examen postratamiento semestral, se recomienda la remisión a colposcopia y la obtención de muestras endocervicales. Si el análisis del ADN del VPH es negativo, o si dos citologías postratamiento consecutivas presentan resultados «negativos para lesión intraepitelial o cáncer», se recomiendan revisiones rutinarias durante, al menos, 20 años, que deberían ser anuales durante los primeros 5 años, como mínimo. Hay que enfatizar la capacidad de un análisis del ADN del VPH como predictor de normalidad tras un tratamiento de CIN 2 o 3. Si se informa histológicamente de CIN 2 o 3 en los márgenes de una muestra extirpada o de una muestra endocervical obtenida inmediatamente después del procedimiento, es preferible un seguimiento citológico a los 4-6 meses con muestra endocervical. El papel de la colposcopia en esta opción de seguimiento no se define claramente en las Directrices. En la práctica, se realizarán citología y colposcopia

en la mayoría de los entornos clínicos. Es aceptable repetir el procedimiento de diagnóstico por escisión. Las Directrices contemplan la histerectomía en caso de que no sea posible repetir el procedimiento diagnóstico por escisión, aunque es necesario extremar las precauciones para excluir un cáncer invasivo oculto dentro del canal endocervical antes de la histerectomía. Para mujeres con una CIN 2 o 3 residual/recurrente demostrada histológicamente, las Directrices permiten repetir el procedimiento de escisión o practicar una histerectomía. Si no fuese posible repetir el procedimiento de escisión, la práctica es realizar una histerectomía radical modificada. La muestra se evalúa intraoperatoriamente, si fuese necesario por sección congelada, para determinar si hay necesidad de linfadenectomía.

CIN 2 o 3 en la adolescencia y el embarazo Para adolescentes con un diagnóstico histológico de una CIN 2 o 3 no especificada, las Directrices indican que es aceptable el tratamiento, o bien la observación semestral mediante citología y colposcopia durante un máximo de 24 meses, siempre que la colposcopia sea satisfactoria (fig. 8-14 E). Teniendo en cuenta la subjetividad de esta distinción histológica, se prefiere la observación para un diagnóstico de sólo CIN 2, si bien el tratamiento también es aceptable. Se recomienda el tratamiento para un diagnóstico histológico especificado de una CIN 3, o en el caso de que la colposcopia no sea satisfactoria. Aunque el cáncer cervical invasivo es muy poco frecuente en este grupo de edad, el seguimiento prospectivo de un diagnóstico histológico de CIN 2 o 3 no especificada en mujeres jóvenes debería limitarse a aquellas con probabilidad de cumplir las recomendaciones. Tras dos resultados consecutivos «negativos para lesión intraepitelial o cáncer», que impliquen citología y colposcopia negativas con exámenes colposcópicos satisfactorios, estas adolescentes y mujeres jóvenes pueden volver a las revisiones citológicas rutinarias. Se le recomendará un intervalo anual entre revisiones. Se recomienda tratamiento si se diagnostica una CIN 3 histológicamente o si la CIN 2 o la CIN 3 persisten durante 24 meses.

Tratamiento de mujeres con adenocarcinoma cervica in situ (AIS) La histerectomía sigue siendo la recomendación preferida para mujeres con un diagnóstico histológico de AIS en una muestra obtenida por procedimiento diagnóstico mediante escisión (fig. 8-14 F). Un diagnóstico histológico de AIS a partir de una biopsia con sacabocados o un diagnóstico citológico de AIS no es suficiente para justificar un histerectomía sin un procedimiento diagnóstico mediante escisión. La dificultad para definir los límites colposcópicos de las lesiones AIS, la extensión frecuente de la enfermedad al interior del canal endocervical y la presencia de «lesiones salteadas multifocales» (es decir, lesiones que no son contiguas) comprometen los procedimientos de escisión conservadores.

Que los márgenes de una muestra de escisión sean negativos no significa que la lesión se haya extirpado por completo. Si se desea mantener la fertilidad, resulta aceptable el tratamiento de escisión conservador. El índice global de fracaso de la escisión es inferior al 10 %. El estado de los márgenes es un indicador pronóstico clínico útil de la enfermedad residual, como lo es la muestra endocervical en el momento de la escisión. Si se realiza un procedimiento de escisión conservador y los márgenes están afectados, o la muestra endocervical obtenida en el momento de la extirpación muestra AIS o CIN, se recomienda la reescisión. Es aceptable la realización de una nueva evaluación a los seis meses utilizando una combinación de citología, colposcopia, análisis del ADN del VPH y muestras endocervicales. Se recomienda el seguimiento a largo plazo de las mujeres que no se sometan a histerectomía para AIS.

Tratamiento de la neoplasia cervical intraepitelial Históricamente, Anderson (376) en el Reino Unido, en 1965, y Kolstad y Klem (377) en el Norwegian Radium Institute, en 1969, demostraron que la biopsia cónica era tan efectiva como la histerectomía para prevenir la progresión del carcinoma in situ a cáncer cervical invasivo. En 1973, Staff y Mattingly (378), en Wisconsin, demostraron que las biopsias con sacabocados dirigidas colposcópica-mente, tomadas por un colposcopista experto, eran tan precisas como una biopsia cónica para obtener un diagnóstico histológico en mujeres con una citología anómala. Este hecho posibilitó el uso de modalidades físicas para destruir la zona de transformación anómala en pacientes seleccionadas. Posteriormente, se informó de las elevadas tasas de curación primaria con morbilidad mínima en técnicas ablativas, como la criocirugía (379), la diatermia para electrocoagulación (380) y el láser de dióxido de carbono (381). La selección de pacientes se basa en un conjunto de reglas de clasificación (tabla 8-4) . La conización diagnóstica se utiliza en la actualidad únicamente para indicaciones específicas en las que todavía hay un verdadero riesgo de cáncer invasivo oculto. En la década de 1990, se popularizaron los procedimientos de extirpación electroquirúrgica con asa (LEEP), debido a la preocupación con respecto a la incidencia de cáncer cervical invasivo en pacientes que se habían sometido a tratamiento ablativo (382). Se ha informado de cáncer invasivo tras cada una de las modalidades ablativas (383) . El cáncer manifestado tras un tratamiento ablativo, se produjo

en un plazo de 12 meses en el 66 % de los casos y de 2 años en el 90 %. Esto sugiere que existió un error de clasificación en la evaluación inicial y que se pasó por alto el cáncer invasivo. Los informes de una baja incidencia de los errores de clasificación de cáncer cervical invasivo o neoplasia glandular de alto grado como enfermedad intraepitelial escamosa han cuestionado la seguridad de la ablación de lesiones escamosas de alto grado (384-386). La LEEP permite la extirpación de la zona de transformación con eliminación de un volumen de tejido semejante al eliminado por procedimientos ablativos, y sin mayor morbilidad. Cuando el procedimiento es realizado por personal inexperto, a veces es difícil una evaluación histológica adecuada por las dificultades de orientación o del instrumento para diatermia.

Morbilidad relacionada con el embarazo asociada al tratamiento de las CIN Todos los procedimientos de escisión utilizados en el tratamiento de la neoplasia intraepitelial cervical se asocian a una morbilidad obstétrica adversa. Metaanálisis e investigaciones recientes han confirmado que los procedimientos por escisión para las CIN se asocian a un aumento del riesgo de parto prematuro y de bebés de bajo peso al nacer en futuros embarazos (387-394). El mayor aumento de riesgo se asocia a la conización fría, en la que hay un riesgo significativamente mayor de mortalidad perinatal, parto prematuro extremo y niños de muy bajo peso al nacer (388,392). Un reciente estudio de cohorte noruego de base poblacional informó de una incidencia de partos prematuros del 17,2 % en mujeres que dieron a luz tras una conización cervical, en comparación con el 6,7 % de las mujeres que dieron a luz antes de la conización cervical y con el 6,2 % de aquellas que nunca se sometieron a conización cervical (392). El exceso de riesgo fue más elevado para el aborto tardío y para el parto prematuro antes de la semana 33. La extirpación grande con asa se asocia también a un incremento del riesgo de parto prematuro y de bebé de bajo peso al nacer, pero no se asocia a un incremento de la mortalidad perinatal ni a partos prematuros extremos (388 revisado, 393). Es probable que los procedimientos de extirpación con asa que extraen grandes cantidades de tejido cervical tengan el mismo impacto negativo que la conización fría. Los médicos están obligados a informar a las mujeres del riesgo de consecuencias adversas para el embarazo que conllevan los procedimientos de tratamiento mediante escisión. Los procedimientos ablativos se asocian a menores consecuencias adversas para el embarazo que los procedimientos de escisión (388), aunque el tratamiento con diatermia radical se asocia a una importante morbilidad relacionada con el embarazo. Siempre que sea posible, se evitará el tratamiento en adolescentes y mujeres jóvenes, especialmente en lesiones de bajo grado que presentan una

elevada tasa de regresión espontánea. El método «observar y tratar», que combina diagnóstico y tratamiento en una misma visita, no suele recomendarse en la actualidad, debido a la posibilidad de que el tratamiento sea innecesario (394).

Modalidades de tratamiento Las modalidades de tratamiento para la enfermedad cervical preinvasiva son los procedimientos ablativos (que incluyen la criocirugía, la diatermia para electrocoagulación y el láser de CO2) y los procedimientos por escisión (incluidas la LEEP, la conización cervical (escisión), la extirpación mediante láser de CO2 y la histerectomía). En la Base de datos Cochrane de revisión sistemática 2003, se examinaron las modalidades de tratamiento quirúrgico de la neoplasia cervical intraepitelial (395). La evidencia de 28 ensayos controlados aleatorizados sugirió que hay una técnica mucho mejor que las demás para extirpar una CIN. La crioterapia es un tratamiento efectivo de LSIL, pero no de HSIL.

Criocirugía La criocirugía es una opción terapéutica sencilla, efectiva, económica y relativamente fácil para el tratamiento de pacientes seleccionadas con una CIN. La criocirugía cervical, que se utilizó por primera vez en 1968, implica la destrucción de la lesión por crionecrosis, incluida toda la zona de transformación. La hipotermia se produce por la evaporación de refrigerantes líquidos. Se permite la expansión de un pequeño chorro de óxido nitroso (N2O) comprimido, que forma una bola helada en la superficie de una sonda metálica colocada en contacto con la superficie de los tejidos que se desea congelar. La cristalización del agua intracelular provoca la muerte celular. Las puntas de criosonda más apropiadas son los miniconos de 19 mm y de 25 mm. Se usa un gel hidroso-luble para revestir la punta de la sonda antes del procedimiento. Las temperaturas alcanzadas por la punta de la sonda son de –65 °C a –85 °C con N2O. La muerte celular se produce entre –20 °C y –30 °C. La zona mortal durante la criocirugía empieza a 2 mm proximales al margen de la bola helada, con una temperatura en el margen de la bola helada igual a 0 °C. Para garantizar una profundidad de congelación de 5 mm, se requiere una extensión lateral total de congelación de 7 mm. Para la criocirugía cervical, la sonda ha de cubrir la lesión y la zona de transformación completa. Si la zona de transformación es grande, se requieren tratamientos de solapamiento sucesivos, lo que incrementa la duración e incomodidad del procedimiento. Por tanto, la criocirugía se utiliza principalmente para lesiones ectocervicales más pequeñas. Suele utilizarse para lesiones de bajo grado (LGL) sin extensión al interior del canal endocervical.

Técnica El procedimiento se realiza bajo supervisión colposcópica sin anestesia. La medicación profiláctica previa con antiinflamatorios no esteroideos de 30 min a 60 min antes del procedimiento reduce el dolor y los calambres asociados a la liberación de prostaglandina de las células agonizantes. El procedimiento no debe realizarse ni durante el embarazo ni durante el período menstrual. El procedimiento se lleva a cabo del siguiente modo:

1. Se expone el cuello del útero utilizando un espéculo y se realiza una cuidadosa colposcopia para comprobar la topografía de la lesión y para garantizar el cumplimiento de las normas de clasificación. 2. Se escoge la criopunta tibia que se adapta mejor a la topografía del cuello uterino y se aplica una fina capa de gel hidrosoluble a la punta. 3. Se coloca la criopunta a temperatura ambiente en el cuello del útero, con cuidado de cubrir toda la lesión y la zona de transformación. La sonda debe estar separada de las paredes vaginales. El procedimiento comienza al activar el disparador de la criopistola. Si la sonda toca la vagina, se detiene el tratamiento y se reinicia de nuevo.

4. La cristalización empieza en la parte trasera de la sonda y continúa hasta que se observa que la bola helada alcanza una extensión de 7 mm alrededor del borde de la sonda. Esta señal visual es el indicador de la profundidad de la congelación (aproximadamente 5 mm) y sirve para determinar la duración del procedimiento. 5. A continuación, la sonda se descongela completamente y se retira del cuello del útero. Suele usarse una técnica de congelación-descongelación-congelación. Esta técnica fue propuesta por Creasman et al. (396) para reducir la tasa de fracaso del 29 % al 7 %, aunque otros han informado de resultados semejantes con una sola congelación (397,398). No se inicia la segunda congelación hasta que se observa claramente la descongelación de los tejidos después del tratamiento inicial. Las pacientes experimentan un flujo aguado, maloliente y sanguinolento durante las 2 a 3 semanas posteriores al procedimiento. Esto puede reducirse mediante el desbridamiento del tejido necrótico ampolloso con un fórceps anular y gasa 48 h después del procedimiento. La paciente debe abstenerse de mantener relaciones sexuales y usar tampones durante las 4 semanas siguientes al procedimiento.

Se ha informado de tasas de curación primaria por encima del 90 % con el tratamiento crioquirúrgico de las lesiones CIN. Cuanto más grande es la lesión, más baja es la tasa de curación primaria. La criocirugía para lesiones ectocervicales grandes que cubren el ectocérvix se asocia a tasas de fracaso de hasta el 42 %. La afectación glandular endocervical eleva la tasa de fracaso del 9 % al 27 %. También se ha informado de que las tasas de curación disminuyen a medida que aumenta la gravedad de la enfermedad, concretamente un 94 % para la CIN 1, un 93 % para la CIN 2 y un 84 % para la CIN 3 (399). Esto podría reflejar en parte el incremento de tamaño de las HGL, que suelen ocupar con frecuencia dos o más cuadrantes del cuello del útero (400) (tabla 8-5).

Procedimiento de extirpación electroquirúrgica con asa Para minimizar el riesgo de no descubrir cáncer invasivo temprano y neoplasia glandular de alto grado en el momento de la clasificación colposcópica, la LEEP de la zona de transformación se ha convertido en una opción terapéutica valiosa ampliamente utilizada. El equipo es relativamente económico, y la habilidad quirúrgica necesaria se adquiere con facilidad. El procedimiento combina las ventajas de los procedimientos ablativos conservadores en cuanto a preservación del tejido cervical con la seguridad de la evaluación histológica de la lesión completa. Cartier desarrolló originalmente un método electroquirúrgico para el tratamiento de CIN utilizando asas de alambre fino, rectangulares, de 5 mm, para la obtención de muestras y el tratamiento del cuello uterino, extrayendo el epitelio y el estroma subyacente en múltiples tiras de 5 mm (401). El proceso era lento y el daño térmico del borde de las tiras comprometía la muestra con frecuencia. Prendiville et al. (402,403) presentaron electrodos de asa más grandes, de 1 cm a 2 cm de ancho y de 0,7 cm a 1,5 cm de profundidad, para la extirpación de la zona de transformación completa, generalmente en un solo paso. La combinación de asas de alambre muy delgado y modernos generadores electroquirúrgicos capaces de emitir potencias elevadas (35-55 W) ha permitido realizar cortes electroquirúrgicos con escaso daño térmico asociado. La técnica para la extirpación electroquirúrgica de asa es la siguiente:

1. Se visualiza el cuello del útero utilizando un espéculo, revestido de plástico o nilón no conductivo, con succión conectada. En pacientes que hayan sido madres, es conveniente mejorar el acceso al cuello uterino mediante un retractor de paredes laterales vaginales no conductivo, para minimizar el riesgo de una lesión accidental de las paredes laterales de la vagina.

Figura 8-15

Configuración en «sombrero vaquero» («cowboy-hat» configuration) para LEEP.

2. Se evalúa colposcópicamente el cuello del útero para determinar la distribución de la lesión y de la zona de transformación. Se elige el tamaño de asa adecuado. La solución de Lugol ayuda a delimitar el margen externo de la extirpación. El procedimiento se realiza bajo control colposcópico. 3. Se infiltra el cuello del útero con 4-6 ml de anestésico local (lidocaína del 1-2 % con epine-frina) utilizando una jeringuilla dental con una aguja de calibre 27. El anestésico local se inyecta a modo de infiltración subepitelial lenta en las posiciones 3, 6, 9 y 12 del reloj, después de haber observado los posibles efectos secundarios con una dosis de prueba de 1 ml. 4. Se conecta una almohadilla de conexión a tierra al muslo de la paciente, con cuidado de asegurar la adherencia apropiada. 5. El generador electroquirúrgico se ajusta a una potencia adecuada al tamaño del asa escogida para el procedimiento, generalmente de 35-55 W de corriente combinada o de corte puro. 6. Se conecta la succión al espéculo. 7. Se extirpa la muestra activando el generador con un pedal o un interruptor manual con el asa a 2 mm del tejido. El asa avanza perpendicularmente por el cuello del útero desde 2 mm a 3 mm laterales a la lesión y de la zona de transformación a una profundidad de 5 mm a 7 mm, y se arrastra a través del cuello uterino hasta 2 mm laterales del lado opuesto de la zona de transformación. La muestra extirpada suele tener generalmente forma de cúpula, de 5 mm a 6 mm de profundidad en los márgenes laterales, y de 7 mm a 10 mm de profundidad en el centro. Las lesiones más grandes requieren más de una pasada con el electrodo. Se extirpa primero la porción central de la lesión, y después, en pasos adicionales, el tejido restante de la lesión (fig. 8-15). El tejido más periférico de una CIN puede destruirse con el electrodo de bola, siempre que se realice una biopsia dirigida y se cumplan las normas de clasificación para ablación. 8. La base del cráter se fulgura levemente con el electrodo de bola de 5

mm, poniendo el generador electroquirúrgico a 40-60 W de corriente de coagulación. Con esto, pretende detenerse el sangrado sin quemar el tejido del cráter, lo que desvitalizaría un volumen significativo de tejido y aumentaría el riesgo de sangrado e infección postoperatorios. 9. Si no se ha realizado ya previamente, debería realizarse un raspado endocervical, una toma de muestras o una biopsia en forma de «sombrero vaquero» («cowboy-hat»). 10. Se aplica solución de Monsel al cuello del útero para mantener la hemostasia. Las complicaciones son mínimas, en comparación a las asociadas a los procedimientos con láser de CO2 (395). Se produce sangrado postoperatorio en el 2 % al 5 % de las pacientes. La infección postoperatoria es poco frecuente. La estenosis cervical y la incompetencia cervical clínicamente importantes son complicaciones poco frecuentes, pero la paciente ha de ser consciente de la posibilidad de dichas secuelas adversas para la reproducción. Las tasas de curación son comparables a las logradas con procedimientos de láser de CO y con conización fría, a menudo por encima del 95 % (395). La extirpación con asa electroquirúrgica ofrece varias ventajas sobre la ablación mediante láser de CO2. El procedimiento es más rápido y fácil. Sin embargo, la facilidad de uso conlleva un riesgo asociado de utilización excesiva. La aceptación por parte de la paciente es mayor, y se reduce el dolor intraoperatorio. La presentación de la muestra completa para su estudio histológico aumenta la probabilidad que detectar un cáncer insospechado y no extirpado. En muchos estudios amplios sobre las técnicas de LEEP, la tasa de cáncer invasivo y de enfermedad glandular de alto grado insospechados ha sido del 1 % al 2 % (404-407). Otra ventaja potencial de la LEEP es la capacidad de «observar y tratar» en una sola visita. Sin embargo, el estudio histológico de muestras extirpadas con asa siguiendo la estrategia «observar y tratar» no reveló enfermedad en un 5 % a 40 % de muestras, especialmente en mujeres jóvenes remitidas por anomalías citológicas secundarias (408).

Ablación mediante láser de dióxido de carbono de la zona de transformación El láser de CO2 es la elección ideal para vaporizar volúmenes de tejido claramente definidos a una profundidad determinada con precisión (409–411). Para lograr vaporización óptima con un daño térmico lateral mínimo, el láser de CO 2 debe utilizarse con la potencia máxima con la que el cirujano se sienta cómodo. El mínimo es de 25 W, pero lo ideal sería usar más de 60 W. El uso cauteloso de potencias bajas es uno de los errores más comunes de la cirugía con láser de CO2, ya que causan daño térmico.

La mayoría de los ginecólogos que tratan lesiones cervicales preinvasivas con láser de CO2 tiene acceso a un láser que proporciona 50 W de potencia máxima o menos. Así pues, es mejor usar el láser «en modo continuo» para la ablación de las lesiones cervicales. Sin embargo, además de utilizar la mayor potencia de salida controlable, puede minimizarse más aún la conducción térmica eligiendo «superpulso rápido» como modo temporal. La principal ventaja de los láseres de mayor potencia es que alcanzan una potencia media más elevada en los ajustes de superpulso rápido. Esto ofrece una ventaja clara en situaciones en las que el control del daño térmico es fundamental, como en pacientes expuestas a dietilestilbestrol, mujeres en fase de amamantamiento, posmenopáusicas o postirradiadas. Para procedimientos ablativos de la zona de transformación, la densidad de potencia media ha de mantenerse entre 750 W/cm2 y 2 000 W/cm2 (412).

Control quirúrgico del láser de CO2 El cirujano controla el láser de CO2 fácilmente ajustando la potencia, siempre que se seleccione la geometría del haz Y adecuada (v. más adelante en este capítulo). Para la ablación de la zona de transformación cervical, se selecciona un ajuste de láser de alta potencia. Se amplía progresivamente el diámetro del rayo desenfocando el haz con el micromanipulador hasta encontrar el punto en el que el cráter de impacto (probado en un depresor lingual de madera humedecido) sea hemisférico. Esto permite controlar la vaporización del tejido con una conducción térmica lateral mínima. Cuanto mayor es el ajuste de potencia media del láser, mayor es el tamaño del rayo o el cráter de impacto en una geometría de haz Y. Para la ablación de la zona de transformación, ofrece la ventaja de minimizar la conducción térmica y el daño asociado para el tejido. La energía del láser se administra en ráfagas cortas, o bien utilizando un temporizador mecánico en la consola del láser, o bien, preferiblemente, activando los pulsos de láser con un pedal, lo que permite una vaporización de tejido precisa y controlada. La ablación de la zona de transformación mediante láser de CO2 se realizará siempre utilizando un micromanipulador conectado a un colposcopio o a un microscopio de operaciones. Se requiere una colposcopia atenta en el momento de la ablación de la zona de transformación para determinar la extensión lateral de la enfermedad. Debe tratarse la zona de transformación completa, ya que la ablación selectiva de áreas de la enfermedad tiene como resultado tasas de curación primaria mucho más bajas. Una ventaja importante de la ablación con láser de CO2 es la capacidad de destruir tejido a una profundidad controlada con precisión. La profundidad máxima de afectación glandular con una CIN es de 5,2 mm, mientras que la profundidad máxima de las glándulas no afectadas es de 7,9 mm. La frecuencia y la profundidad de afectación de las criptas glandulares aumenta con el grado de la CIN. La zona de transformación suele

destruirse generalmente a una profundidad de 7 mm a 10 mm.

Control del dolor y el sangrado intraoperatorios La ablación de la zona de transformación con láser de CO2 se realiza generalmente con anestesia local. Se infiltra el cuello del útero con 4 ml a 6 ml de anestésico local, como lidocaína al 1 %, con o sin un fármaco vasoespástico. Lo mejor es realizar una infiltración subepitelial lenta, utilizando una jeringuilla dental con una aguja dental de calibre 27. Un bloqueo paracervical, más profundo, no siempre proporciona la anestesia adecuada, y su administración se asocia frecuentemente a mayor molestia y sangrado. La ablación con láser se vincula generalmente a un sangrado mínimo. En caso de encontrar un vaso pequeño, como una arteriola, se consigue fácilmente la hemostasia ejerciendo presión directa con un aplicador con punta de algodón humedecido, aplicando inmediatamente el láser sobre la punta del aplicador en el sitio del vaso. Al terminar el procedimiento, se aplica solución de Monsel al cuello del útero para minimizar el riesgo de sangrado postoperatorio. La ablación de la zona de transformación con láser de CO2 es un excelente tratamiento para pacientes seleccionadas con CIN, y logra tasas de curación primaria de hasta el 95 %, con una morbilidad mínima (395).

Secuelas de los procedimientos de tratamiento conservadores Las pacientes pueden experimentar un flujo vaginal durante unas 3 semanas tras el procedimiento. La infección es poco frecuente, pero la persistencia de un flujo desagradable o el desarrollo de dolor pélvico postoperatorio justifica la valoración. Es posible que se produzca un sangrado menor en las primeras 2 semanas después de la operación, pero suele desaparecer enseguida. Si el sangrado fuese más fuerte o no se calmase rápidamente, ha de examinarse a la paciente y garantizar la hemostasia utilizando solución de Monsel. En pocas ocasiones es necesaria sutura para asegurar la hemostasia en presencia de un sangrado secundario. La paciente ha de abstenerse de usar tampones, llevar a cabo lavados vaginales y tener relaciones sexuales vaginales durante las 3 o 4 semanas siguientes a la cirugía. La citología y la colposcopia se repetirán 6 y 12 meses después del tratamiento. Si estas evaluaciones son normales, la paciente puede volver a las revisiones anuales, especialmente si el análisis del ADN del VPH de alto riesgo es negativo. Una proporción significativa de pacientes continúa mostrando anomalías menores en las citologías durante los primeros 12 meses después de tratamiento, lo que refleja cambios reparadores o expresión continuada de cambios inducidos por el VPH mínimamente desarrollados. Estas pacientes casi nunca necesitan tratamiento adicional.

Conización cervical por escisión

La conización por escisión realizada con un escalpelo, denominada a veces conización fría, ha sido tradi-cionalmente la respuesta estándar a las anomalías citológicas (413) y sigue siendo una opción terapéutica importante en el tratamiento de la CIN. Es tanto diagnóstica como terapéutica. La geometría de la conización ha de adaptarse al tamaño y a la forma de la lesión, así como a la geometría del cuello del útero (fig. 8-16). El procedimiento se realiza de la siguiente manera:

1. Se realiza un examen colposcópico cuidadoso para delimitar los márgenes laterales de la lesión y de la zona de transformación. La solución de Lugol ayuda a esta delimitación. 2. Se colocan suturas laterales en las posiciones horarias 3 y 9 del cuello del útero para proporcionar tracción y hemostasis. 3. El cuello del útero se infiltra con un fármaco vasoespástico para reducir el sangrado intraoperatorio. 4. Se sondea el canal endocervical para guiar la dirección y la profundidad de la extirpación. 5. La muestra se extirpa con una hoja de escalpelo número 11, preferiblemente de forma cilíndrica. 6. La muestra extirpada se marca en la posición 12 utilizando sutura, para permitir la adecuada orientación del patólogo. 7. Se realiza un raspado fraccionario (o biopsia) del canal endocervical y del endometrio para excluir enfermedad escamosa o glandular residual del canal endocervical superior o enfermedad del endometrio. 8. Al terminar el procedimiento, se cauteriza la base del lecho quirúrgico para asegurar o mantener la hemostasia, o bien se realizan suturas hemostáticas. Las suturas tradicionales de Sturmdorf no son adecuadas, ya que hay riesgo de ocultar la enfermedad residual. Si el sangrado persiste, se realiza una sutura sencilla en U anterior y posteriormente. La conización cervical alcanza tasas de curación de más del 95 % para las CIN de alto grado. El riesgo de estenosis cervical e incompetencia cervical es más alto en el caso de conización cervical realizada con escalpelo que en caso de utilizar láser de CO2 y conización por escisión electroquirúrgica. Esto se debe, en parte, al hecho de que la conización cervical realizada con escalpelo se ha utilizado tradicionalmente para las lesiones más graves, cuando no se descarta cáncer invasivo o cuando la colposcopia ha sido poco satisfactoria, a menudo con extensión significativa de la enfermedad al interior del canal endocervical (414).

Histerectomía Rara vez se indica la histerectomía en el tratamiento primario de la CIN. La indicación más común se produce en caso de coexistencia de una afección ginecológica que justifique la histerectomía. Estas afecciones incluyen el sangrado

uterino disfuncional, los fibromas, el prolapso uterovaginal o la petición de esterilización por parte de la paciente. Antes de cualquier histerectomía, es importante realizar una evaluación colposcópica. Si no se observan la lesión y la zona de transformación completas, si hay sospecha citológica, colposcópica o histológica de cáncer invasivo, si la muestra endocervical es positiva para neoplasia de alto grado, o si hay alguna prueba de neoplasia glandular de alto grado, ha de realizarse una conización por escisión para descartar cáncer invasivo antes de realizar la histerectomía.

Figura 8-16

Tejido extirpado mediante procedimientos de conización cervical que dependen de la extensión de la enfermedad y de la anatomía y la forma del cuello uterino.

En el 2 % al 3 % de las pacientes con CIN de alto grado, la enfermedad se extiende a la cúpula vaginal (415). Si el muñón vaginal no se modela cuidadosamente en estas pacientes, utilizando preferiblemente una técnica vaginal, podría suturarse epitelio neoplásico dentro de la cúpula vaginal. La neoplasia intraepitelial vaginal (VAIN, vaginal intraepithelial neoplasia) de alto grado se produce en la cúpula vaginal del 1 % al 7 % de las pacientes que se han sometido a histerectomía para el tratamiento de una CIN. Coppleson y Reid (416) informaron de 38 casos entre 8 998 mujeres (0,4 %) de cáncer invasivo desarrollado en la cúpula vaginal después de una histerectomía. Si la histerectomía se realiza para el tratamiento de una CIN, la paciente ha de someterse a colposcopia y examen citológico de la cúpula vaginal en dos ocasiones en

los 18 meses siguientes a la cirugía. A partir de ahí, se le realizarán frotis de la cúpula vaginal anualmente.

Adenocarcino-ma cervical in situ La incidencia informada de neoplasia glandular cervical ha aumentado, predominantemente entre mujeres nulíparas y primíparas en los grupos de edad reproductora, con hasta un 30 % de casos en mujeres menores de 35 años (417-421). Estos cambios en el perfil clínico del cáncer cervical han dirigido la atención hacia AIS. Existen pruebas convincentes de que el AIS es una lesión precursora (422-426). El promedio de edad para el diagnóstico de AIS es 15 años menor que para el de adenocarcinoma invasivo (427,428). El AIS coexiste frecuentemente con el adenocarcinoma invasivo en las muestras histológicas. Hasta la tercera parte de las pacientes que se someten a una biopsia cónica realizada en respuesta a la evidencia citológica de un AIS presentan ya cáncer invasivo. Las mujeres diagnosticadas de adenocarcinoma cervical han presentado con frecuencia pruebas citológicas previas de atipia endocervical en las citologías durante intervalos de 2 a 10 años. Algunos tipos específicos del VPH, en particular el VPH-18, manifiestan una fuerte implicación en la etiología de la neoplasia glandular de alto grado (131). La infección persistente por el VPH de alto riesgo, especialmente en el caso del VPH 18, es el mayor factor de riesgo para desarrollar un AIS. El uso prolongado de anticonceptivos orales durante más de 5 años puede actuar como cofactor para el desarrollo de neoplasia glandular, especialmente en mujeres jóvenes ( 131,429) . La generalización de la vacuna frente a los VPH-16 y 18, que están asociados al 90 % de las neoplasias glandulares, debería reducir significativamente la incidencia tanto de AIS como del adenocarcinoma (15,212,213). La relación entre AIS y grados menores de neoplasia glandular cervical es más polémica. No se ha realizado ningún estudio prospectivo de displasia glandular, y el potencial neoplásico de estas lesiones está en duda. La displasia glandular, en menor grado que el adenocarcinoma in situ, engloba un grupo heterogéneo de lesiones con potencial progresivo variable. En comparación con el AIS, es mucho menos previsible la asociación de la displasia glandular con tipos de VPH de alto riesgo, lo que dificulta todavía más la comprensión del significado de tales lesiones.

Presentación clínica El adenocarcinoma in situ se diagnostica generalmente después de un resultado citológico anómalo. El frotis anómalo puede predecir la presencia de una enfermedad glandular de alto grado. Sólo del 38 % al 69 % de los casos de AIS se detectan mediante una citología previa a conización. El diagnóstico aumenta al 85 % tras colposcopia, biopsia y muestra endocervical. En el 50 % de los casos, el AIS coexiste con una

CIN escamosa de alto grado, razón por la cual el frotis anómalo con frecuencia anunciará sólo la lesión escamosa (430). El diagnóstico de AIS es, a menudo, un hallazgo casual en la evaluación histológica de una muestra extirpada para el tratamiento de una CIN de alto grado, lo que supone un argumento a favor de la extirpación rutinaria de cualquier CIN de alto grado. El sistema Bethesda 2001 incluye una categoría para células glandulares atípicas (AGC). Las pacientes con informes citológicos de AGC tienen un riesgo de entre el 30 % y el 50 % de padecer enfermedad cervical de alto grado, y un riesgo mucho mayor de enfermedad significativa que aquellas con informes citológicos de ASC (431-435). Un informe citológico de AGC es una indicación para la remisión a colposcopia y a una cuidadosa evaluación endocervical. La lesión subyacente suele ser una CIN escamosa de alto grado, que se produce en hasta el 25 % de las pacientes. El AIS, el adenocarcinoma cervical y la enfermedad endometrial, incluidos la hiperplasia y el carcinoma, ocurren en hasta el 20 % de las pacientes (431-435). Frecuentemente, las características colposcópicas del AIS y del adenocarcinoma temprano se observan como no específicas. Un punto de vista minoritario afirma que la mayoría de las lesiones glandulares de alto grado tiene características colposcópicas específicas. Se observa un acetoblanqueamiento discreto o extenso de vellosidades columnares individuales o fusionadas, rodeado por estructuras vellosas normales (fig. 817), así como vasos prominentes atípicos, especialmente junto a una invasión temprana. Aunque si hay sospecha citológica o clínica de neoplasia glandular se impone la realización de una colposcopia, para el diagnóstico definitivo es obligatoria una conización por escisión.

Tratamiento El potencial de AIS de afectar a todo el canal endocervical y su asociación frecuente con un carcinoma invasivo exige un conización por escisión formal en el tratamiento de este adenocarcinoma (436). El AIS suele ser unifocal y estar situado en la zona de transformación (437). La biopsia cónica ha de consistir en un cilindro de, al menos, 2,5 cm de profundidad, y se realiza con un bisturí frío para evitar daño térmico en la muestra. Hay que tener el máximo cuidado en la extirpación del vértice del cono para evitar distorsión traumática o térmica. Si los márgenes de la conización están libres de enfermedad, más del 80 % de las pacientes presenta seguimiento citológico y colposcópico negativo después de 12 meses a partir del tratamiento (438-441). Sin embargo, aun cuando los márgenes de extirpación están limpios, del 6 % al 25 % de las mujeres que procedieron a la histerectomía manifestaron enfermedad persistente en la muestra (442). Por esta razón, se sigue considerando como criterio de referencia la histerectomía para las mujeres con AIS que no desean conservar la fertilidad (443,444). Para las mujeres más jóvenes, el tratamiento puede consistir en la conización

por escisión sólo si los márgenes de extirpación están limpios. Es importante un cuidadoso seguimiento citológico y colposcópico, ya que se detecta AIS recurrente en el 7 % al 10 % de estas pacientes, así como enfermedad preinvasiva escamosa y glandular hasta en el 33 % de ellas (445,446). Se ha informado de cáncer invasivo incluso 7 años después de la conización (436,446-449). Si los márgenes de extirpación son positivos, más del 50 % de las pacientes presentará enfermedad residual en la histerectomía (443,446) . Las pacientes con márgenes de conización y/o raspado endocervi-cal positivos requieren repetición de la conización por escisión con muestra endocervical adicional para descartar cáncer invasivo. Si la biopsia cónica repetida es negativa para cáncer invasivo, se indica histerectomía para las pacientes de mayor edad, y debería considerarse seriamente en el caso de las más jóvenes.

Figura 8-17 Aspecto colposcópico de una lesión de adenocarcinoma in situ con vasos atípicos prominentes. En la práctica clínica moderna, hasta el 50 % de las pacientes con AIS se diagnostican tras la evaluación histológica de una muestra obtenida mediante escisión con asa. No hay acuerdo sobre el tratamiento adecuado de estos casos. La estrategia estándar ha sido proceder a la conización con bisturí frío independientemente del estado de los márgenes. Estudios recientes han informado del seguimiento de

estas mujeres en casos de márgenes limpios (440,450,451). Un metaanálisis actual que compara la coni-zación con bisturí frío y la extirpación con asa no encontró diferencia en la probabilidad de obtener márgenes negativos, ni en la de encontrar enfermedad residual o desarrollo posterior de adenocarcinoma cervical (452). Se necesitan estudios prospectivos adicionales para determinar la seguridad del tratamiento conservador en mujeres jóvenes que desean conservar la fertilidad y a las que se ha diagnosticado AIS tras un procedimiento de extirpación con asa. El análisis del ADN del VPH es una prueba valiosa de curación tras el tratamiento conservador de AIS cervical (453)

Vagina Clasificación de la neoplasia intraepitelial vaginal La neoplasia intraepitelial vaginal se clasifica de modo similar a las lesiones cervicales: VAIN 1 (displasia leve), VAIN 2 (displasia moderada) y VAIN 3 (displasia grave/ carcinoma in situ). La VAIN 3 es una lesión premaligna, pero la evolución natural de los grados menores de VAIN no ha sido sometida a estudios prospectivos. La VAIN 1 es un cambio inducido por el VPH sin un potencial progresivo establecido, pero se asocia a tipos de VPH de alto riesgo en el 64 % al 84 % de los casos (454). El tratamiento debe ser conservador, generalmente mediante observación. La mayor parte de las VAIN de alto grado y los cánceres vaginales tienen su origen en tipos de VPH de alto riesgo.

Perfil clínico Desde la década de 1970, se ha realizado cada vez con mayor frecuencia el diagnóstico de VAIN de alto grado. El promedio de edad para el diagnóstico ha disminuido hasta los 35 años, pero las pacientes con VAIN de alto grado son mayores que el promedio de mujeres diagnosticadas con CIN de alto grado. El aumento de la tasa de diagnóstico de VAIN de alto grado se debe a la mejora del conocimiento clínico, al aumento de pruebas de detección del cáncer y a un incremento absoluto de la incidencia. La escasa frecuencia del cáncer escamoso vaginal primario, que es el responsable del 1 % al 2 % de los cánceres genitales femeninos, sugiere que el potencial maligno de la VAIN es escaso, pero a menudo se produce la progresión a cáncer invasivo (455). La VAIN de alto grado se produce generalmente en asociación con una CIN de alto grado, que se extiende a las bóvedas vaginales en aproximadamente el 3 % de los casos, pero también se producen focos primarios de VAIN de alto grado (456,457). La VAIN 2-3 afecta al tercio superior de la vagina en más del 70% de los casos, y, con menor frecuencia, al tercio inferior, viéndose afectado el tercio medio en pocas ocasiones. Ocasionalmente, se extiende a través de la vagina una enfermedad multifocal, especialmente en presencia de neoplasia intraepitelial multicéntrica de gran extensión. Esto refleja el «efecto de campo» («field effect») de la carcinogenia escamosa en el

tracto genital inferior, relacionada con el VPH-16 en concreto ( 458). Otro argumento a favor de este hecho es el desarrollo más rápido de VAIN entre mujeres con una historia previa de neoplasia anogenital. Los antecedentes de tratamiento de cáncer cervical y de consumo de tabaco son importantes factores de riesgo para el desarrollo de VAIN de alto grado (55,459), al igual que la immunosupresión debida, por ejemplo, al trasplante de un órgano o a una infección concurrente por VIH (455). Las lesiones VAIN de alto grado son asintomáticas, y suelen diagnosticarse mediante colposcopia y biopsia tras una prueba citológica anómala (460). En mujeres que no se han sometido a una histerectomía, se detecta una CIN de alto grado concomitante o precedente en más de dos tercios de las pacientes con VAIN de alto grado. Por tanto, el análisis citológico cervical suele ser, generalmente, positivo en presencia de VAIN. En la colposcopia ha de inspeccionarse sobre todo la cúpula vaginal, así como las paredes vaginales. Además, ciertas indicaciones específicas requieren una atenta colposcopia vaginal (tabla 8-6). Las pacientes con VAIN tienen una incidencia del 10 % de VIN de alto grado coexistente. Es preciso realizar una atenta colposcopia vulvar a todas las mujeres con VAIN.

Diagnóstico Las VAIN de alto grado se diagnostican normalmente mediante histología de biopsias dirigidas por colposcopia. Por lo general, las lesiones son planas y pasan desapercibidas antes de la aplicación de ácido acético, aunque ocasionalmente se observan lesiones blancas, rosas o rojas en relieve. Una hiperqueratosis o leucoplasia clínicamente visibles pueden indicar una lesión VAIN subyacente. La descamación y la ulceración del epitelio vaginal, sobre todo en pacientes perimenopáusicas y posmenopáusicas, pueden indicar VAIN de alto grado. Ocasionalmente, las lesiones condilomatosas recalcitrantes de la vagina revelan una morfología displásica de alto grado.

Figura 8-18 Aspecto colposcópico de la neoplasia vaginal intraepitelial de alto grado con ácido acético.

Figura 8-19 Aspecto colposcópico tras la tinción con iodina de Lugol. Las VAIN 2 a 3 tienen un aspecto colposcópico similar a las CIN de alto grado (figs. 8-18 y figs. 8-19) después de la aplicación de ácido acético al 5 % (461). La reacción tarda más en desarrollarse que en las CIN, y la rugosidad de la vagina dificulta todavía más la detección. Los patrones vasculares son generalmente indistintos o están ausentes. A menudo se observa un punteado capilar fino con VAIN de alto grado a medida que se desvanece la reacción al ácido acético. Los patrones vasculares

prominentes anómalos se desarrollan tarde en el proceso neoplásico. Un punteado varicoso ampliamente espaciado y, con menor frecuencia, mosaicismo en un área de VAIN de alto grado, son sumamente indicativos de cáncer invasivo. La capacidad de predecir con fiabilidad el probable estado histológico de las lesiones vaginales colposcó-picamente supone un reto hasta para el colposcopista más experimentado. Una lesión puede parecer trivial y pasar desapercibida, pero, sin embargo, revelar displasia de alto grado en la biopsia. Quizá sea necesario un examen bajo anestesia local o general, especialmente en presencia de enfermedad extendida, para permitir un diagnóstico exacto. La dificultad de la valoración colposcópica de la vagina hace que el examen tras la aplicación de solución acuosa de yodo tenga un valor incalculable. El epitelio vaginal escasamente diferenciado no es glucogenado y rechaza la tinción de yodo. Las lesiones VAIN de alto grado adquieren un tono amarillo mostaza que destaca en comparación con el color marrón caoba de la mucosa normal circundante. Esto ayuda a realizar una cartografía de las lesiones significativas y a obtener biopsias precisas. La aplicación de yodo acuoso es obligatoria para la delineación de los márgenes de tratamiento.

Tratamiento de la neoplasia intraepitelial vaginal de alto grado La neoplasia intraepitelial vaginal puede ser muy difícil de tratar, especialmente si la enfermedad está extendida y es multifocal, o cuando la cúpula vaginal está afectada por una histerectomía previa. La extirpación quirúrgica, que requiere frecuentemente una vaginectomía parcial, o la irradiación vaginal, se ha utilizado históricamente como principal modalidad de tratamiento. Ambos métodos llevan asociada una morbilidad significativa. El láser de CO2 se considera el tratamiento preferente para la mayoría de los casos de VAIN (462,463). La pared vaginal es relativamente delgada comparada con otros puntos del aparato reproductor, y está muy próxima a otros órganos esenciales. El acceso quirúrgico es, a veces, difícil. El láser de CO2 proporciona al cirujano la capacidad de actuar a una profundidad controlada con precisión y lograr las tasas de curación muy altas en pacientes seleccionadas (464). También es posible usar una crema de 5-fluorouracilo (5-FU) de uso tópico con un efecto positivo en pacientes cuidadosamente seleccionadas (465,466). La crema de 5-FU produce inflamación y ulceración clínicas que, a menudo, tratan adecuadamente las lesiones de VAIN. Hay que tener cuidado de proteger la piel vulvar y de evitar la denudación persistente de la mucosa vaginal, especialmente en la bóveda posterior. La aplicación de imiquimod al 5 % en crema se considera un tratamiento alternativo para VAIN de alto grado cuando no esté indicada la extirpación (467–469). Aunque los datos son limitados, imiquimod crema ha demostrado conseguir un gran aclaramiento y tasas de respuesta para VAIN. Las tasas de reaparición no son

mayores que con otros tratamientos tópicos, y parece seguro y bien tolerado por la mayoría de las pacientes. El imiquimod se ha utilizado para el tratamiento de lesiones VAIN multifocales extendidas, tanto como tratamiento primario, como con el objetivo de reducir la extensión de la enfermedad antes de la ablación (469). El tratamiento ablativo conservador requiere una colposcopia experta, el uso liberal de biopsias dirigidas y ninguna prueba citológica, colposcópica o histológica de cáncer invasivo. El tratamiento con láser de dióxido de carbono para VAIN de alto grado se realiza mejor con láser de gran potencia ultrapulsado o superpulsado. El rayo se desenfoca hasta una geometría de haz adecuada y se controla mediante un micromanipulador conectado a un colposcopio o a un microscopio de operaciones. La mucosa vaginal se destruye hasta la lámina propia, que está en su mayor parte a 2 mm o 3 mm. Sólo se requiere un tratamiento superficial porque la mucosa vaginal no contiene criptas glandulares ni faneras. Es importante cierto grado de conservadurismo, ya que después de una destrucción demasiado entusiasta de la mucosa vaginal se retrasan la curación y la cicatrización. El tratamiento de la VAIN de alto grado en la cúpula vaginal supone un desafío quirúrgico particular. Woodman et al. (470) informaron de resultados de cirugía con láser de la cúpula vaginal para VAIN posteriores a histerectomía en 23 pacientes a las que se le realizó un seguimiento durante un período medio de 30 meses. Sólo 6 pacientes permanecieron libres de enfermedad, y se desarrolló cáncer invasivo en 2 pacientes. Hoffman et al. (471) informaron de 32 pacientes que se sometieron a vaginectomía superior para VAIN 3. Se encontró cáncer invasivo oculto en 9 pacientes (28 %). Este difícil problema se ve cada vez más como una indicación de extirpación quirúrgica, aunque la ablación con láser de CO2 pueda desempeñar un papel si la paciente es joven y presenta un buen estado de salud.

Vulva y área perianal Desde aproximadamente 1970, ha existido un marcado aumento de la incidencia de la enfermedad vulvar preinvasiva de alto grado y una disminución de la edad modal de diagnóstico (472-473). Ha habido un aumento mucho menor de la incidencia de cáncer vulvar invasivo, debido probablemente a que la enfermedad preinvasiva se trata activamente (474-476). Aunque más del 95% de las neoplasias cervicales (15) y hasta el 90% de todas las lesiones VIN de alto grado estén asociadas al VPH (454), sólo se detecta ADN del VPH en aproximadamente el 50 % de las pacientes con cánceres vulvares (477). Muchos de los cánceres negativos al VPH, especialmente en mujeres de más edad, se asocian a liquen escleroso (478-484).

Clasificación Se ha reconocido la neoplasia preinvasiva de la vulva durante más de 75 años, pero la

terminología descriptiva ha sido confusa. El carcinoma vulvar in situ ha sido descrito como enfermedad de Bowen, eritroplasia de Queyrat, carcinoma in situ simple, papulosis bowenoide, craurosis vulvar y leucoplasia. Esta confusión se debía al uso de términos semejantes para describir un grupo de enfermedades vulvares no neoplásicas a las que Jeffcoate (485) asignó el término de distrofia vulvar crónica en 1966. En 1986, la International Society for the Study of Vulvar Disease (ISSVD) acordó una nueva clasificación para los desórdenes epiteliales vulvares (tabla 87) (486). Aunque esta clasificación representara en su momento un avance significativo en la racionalización de una terminología anteriormente confusa, tenía imprecisiones significativas. El concepto de neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) se introdujo para mantener la uniformidad y la coherencia con la clasificación de progresión para las CIN. Aunque este planteamiento parece lógico, de CIN 1 a CIN 3 hay un continuum biológico reconocido, mientras que no se ha establecido aún un continuum biológico neoplásico de VIN 1 a VIN 3 y al cáncer invasivo (454). A pesar de que la tasa de progresión de VIN 3 a cáncer invasivo sigue siendo objeto de controversia, su potencial maligno es indiscutible (487-492). En cambio, no hay pruebas directas de que VIN 1 posea potencial maligno alguno. La detección de los tipos de ADN del VPH de alto riesgo en el 30 % al 40 % de las lesiones VIN 1, una tasa considerablemente más alta que en el condiloma acuminado, se ha utilizado como argumento para mantener las lesiones de bajo grado dentro del diagnóstico de VIN (454), pero la inclusión de tales lesiones en el continuum neoplásico es un argumento a favor de un enfoque terapéutico más agresivo, y es decisivo para excluir las VIN de bajo grado de la categoría de «neoplasia intra-epitelial» (493). Cuando se observa atipia escamosa leve en la piel vulvar, limitada generalmente a la epidermis inferior, lo más probable es que la lesión sea del tipo atipia reactiva no neoplásica. En el diagnóstico de VIN 1 se produce una considerable variabilidad interobservador e intraobservador, y esta categoría diagnóstica no es reproducible (494).

La mayoría de las lesiones VIN histológicas se clasifican como VIN 2 o 3, obteniéndose un buen acuerdo histológico cuando las VIN 2 o 3 se combinan como un único diagnóstico VIN de alto grado (494). Una cuidadosa revisión histológica y molecular realizada en la década de 1990, especialmente por Kurman et al., condujo a una reclasificación de VIN 3 en tres subtipos histológicos: basaloide, verrugoso (o bowenoide) y diferenciado (o carcinoma simple) (495-496). Otra correlación clínica adicional refinó el diagnóstico de VIN de alto grado para incluir dos lesiones distintas que poseen morfología, biología y características clínicas diferentes (494). Las VIN de tipo usual se observan unidas a un 30 % de cánceres vulvares escamosos invasivos, tanto de tipo verrugoso (condilomatoso) como de tipo basaloide. En la mayoría de los casos, se relacionan con un VPH de alto riesgo, como ocurre en los cánceres asociados. Poseen un potencial invasivo claro, especialmente en mujeres de más de 30 años de edad. Una variante del tipo usual de VIN es la lesión papular pigmentada multifocal, observada en mujeres jóvenes —a menudo de procedencia no europea—, asociada a verrugas genitales y presente, a veces, en el embarazo. Estas lesiones experimentan en ocasiones una regresión espontánea, y, aunque hay un claro potencial de progresión, está justificado un seguimiento prospectivo estricto (495,496). La VIN de tipo diferenciado, menos habitual, se observa en mujeres de más edad, a menudo junto a un carcinoma vulvar de células escamosas queratinizante invasivo (494,497,498). Puede producirse con dermatosis vulvares crónicas, especialmente liquen escleroso, pero también con hiperplasia de células escamosas, liquen crónico simple y liquen plano erosivo. La VIN de tipo diferenciado

no está asociada al VPH ni al cáncer de células escamosas queratinizante. Clínicamente, estas lesiones son difíciles de distinguir de un fondo distrófico. El único indicador clínico puede ser un nódulo queratítico o una úlcera superficial. En 2004, la ISSVD recomendó las siguientes modificaciones a la terminología para la neoplasia intraepi-telial vulvar escamosa (494):

1. Ya no se utilizará el término VIN 1, reemplazándose por condiloma acuminado plano o efecto del VPH. Se desaconseja el término «atipia» en este contexto. 2. El término VIN se aplica a las lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado histológicas (VIN 2 o 3). 3. Hay dos categorías de VIN: a) La VIN más común, de tipo usual, que abarca VIN 2, VIN 3 y los términos clínicos e histológicos antiguos: enfermedad de Bowen, papulosis bowenoide, displasia y carcinoma in situ. Estas lesiones se asocian a tipos de VPH de alto riesgo, especialmente VPH-16. La VIN de tipo usual se subcategoriza histológicamente como verrugosa (condilomatosa), basaloide o mixta. b) La VIN menos frecuente, de tipo diferenciado, cuyas lesiones no se asocian al VPH, pero se producen con frecuencia vinculadas a un fondo de dermatosis vulvar, especialmente de liquen escleroso. 4. Las lesiones ocasionales de VIN que no son clasificables como VIN de tipo usual ni diferenciado se denominan VIN de tipo no clasificado (o VIN, NOS). (Incluye la poco frecuente VIN pagetoide.) 5. La clasificación se realiza únicamente en función de la morfología histológica, no por el aspecto clínico o el tipo de VPH. La tabla 8-7 muestra la clasificación VIN de la ISSVD 2004.

Enfermedad de Paget La enfermedad vulvar de Paget es una lesión intraepitelial poco frecuente. En algunas ocasiones, va asociada a un carcinoma invasivo subyacente. Estas afecciones se exponen en el capítulo 13.

Perfil clínico de la neoplasia intraepitelial vulvar de grado alto El aumento de la incidencia de VIN 3 en las últimas décadas se debe a la mejora del conocimiento clínico, al aumento de la precisión diagnóstica y a un incremento absoluto de la incidencia de la enfermedad. Algunos tipos específicos del VPH (en particular el VPH-16) manifiestan una fuerte implicación en el origen de la VIN de alto grado (454,499-502). Otras lesiones vulvares inducidas por el VPH, incluidos el condiloma acuminado y la infección subclínica por el VPH, coexisten o preceden con frecuencia a un diagnóstico de VIN 3. El consumo de tabaco, la deficiencia nutricional, una higiene personal escasa, las enfermedades granulomatosas vulvares, la supresión inmunitaria sistémica endógena o exógena (incluida la

infección por VIH), la radioterapia previa y el embarazo se han implicado como cofactores en la patogenia de VIN 3 (474,489). Hay una fuerte asociación entre la VIN 3 y las enfermedades de transmisión sexual, con tasas que varían del 20 % al 60 %.

Distribución Las lesiones VIN de alto grado tienden a estar localizadas y ser unifocales en las pacientes de mayor edad. A estas lesiones se les supone un mayor potencial maligno, ya que el cáncer invasivo vulvar se produce fundamentalmente en los grupos de mayor edad. Sin embargo, muchos de los cánceres invasivos en mujeres de edad avanzada se producen en un entorno de liquen escleroso y sin una historia previa de VIN 3 o evidencia histológica de VIN 3 simultánea. En pacientes más jóvenes, las lesiones VIN de alto grado son, con frecuencia, multifocales y extensas. Las lesiones permanecen separadas o se unen para desarrollar una enfermedad de campo amplio. Las lesiones pueden extenderse lateralmente desde la cara interior de las membranas mucosas de los labios menores a la piel cubierta de pelo de los labios mayores, y desde el clítoris, el área periclitoral y el monte púbico, anteriormente, al área del perineo y perianal, posteriormente. Es necesario inspeccionar con atención las zonas de difícil acceso, como la uretra, el clítoris, la vagina y el canal anal.

Síntomas Más del 30 % de las mujeres con VIN 3 experimenta sintomatología vulvar. Los síntomas más comunes son prurito, quemazón, dolor y disuria (503). Frecuentemente, los síntomas vulvares se agravan al orinar. Las pacientes presentan un nódulo localizado o el engrosamiento de la piel vulvar, o notan un área de incremento o reducción de la pigmentación. La paciente podría presentar una historia de condiloma acuminado vulvar recalcitrante. Es frecuente el retraso en el diagnóstico de VIN de grado alto, incluso en pacientes sintomáticas (473,489,503). Se recomienda la inspección de la vulva, especialmente en el momento de realizar una colposcopia por citología cervical anómala.

Aspecto clínico El aspecto clínico de las lesiones de VIN 3 varía según la edad de la paciente y el color de su piel, así como en función de la ubicación de las lesiones en la región vulvar y perianal (figs. 8-20 y figs. 8-21). Tanto en la piel vulvar queratinizada vellosa como en la no vellosa, las lesiones tienden a ser en relieve o papulares. Pueden ser de color blanco, rojo o marrón. Las lesiones blancas se deben a hiperqueratosis o deshidratación de la capa exterior queratinizada. Las lesiones rojas resultan de un aumento de la vascularización, que refleja una respuesta inflamatoria o un incremento de la formación

de vasos sanguíneos secundario a factores angiogénicos de neoplasia. Las lesiones marrones o pigmentadas, que se producen en más del 10% de las pacientes, resultan de la incontinencia de melanina, generalmente en el epitelio escamoso queratinizado. En la superficie de las mucosas y, con menor frecuencia, en las superficies queratinizadas, las lesiones de VIN 3 son o planas o maculares. Ocasionalmente, estas lesiones maculares destacan por el eritema o pigmentación asociados. Por lo general, las lesiones maculares son subclínicas y se detectan en el examen colposcópico tras la aplicación de solución de ácido acético al 5%. El aspecto clínico de la VIN 3 en mujeres de piel oscura es similar cuando se detecta en la superficie de las mucosas, pero varía en las áreas queratinizadas y vellosas. Puede producirse una hipopig-mentación relativa que da lugar a placas eritematosas o de color rosado, lesiones que adoptan un tono acetoblanco intenso tras la aplicación de una solución de ácido acético. En mujeres de mayor edad, a menudo aparecen lesiones localizadas unifocales que afectan a las mucosas. Ha de extremarse la precaución en la valoración de lesiones vulvares sospechosas en mujeres de mayor edad, que tienen un mayor riesgo de cáncer invasivo oculto. Las señales de alerta de una lesión invasiva oculta incluyen la decoloración amarilla, la nodularidad, la ulceración, la descamación gruesa y la vascularidad anómala. Frecuentemente, se encuentra neoplasia intraepitelial vulvar de grado 3 en la biopsia de condiloma acuminado recalcitrante y de aspecto anómalo. Se informa de VIN 3 en las biopsias del 30 % de las pacientes con lesiones condilomatosas grandes y persistentes, especialmente si las lesiones están pigmentadas o son coalescentes y sésiles con una superficie micropapilar. Las lesiones condilomatosas que muestran una morfología displásica intensa en la biopsia contienen con frecuencia tipos de VPH de alto riesgo, detectándose los tipos 16 y 18 en más del 70 % de estas lesiones (500).

Diagnóstico En la actualidad, la colposcopia constituye un estándar aceptado para la evaluación diagnóstica de la enfermedad vulvar preinvasiva. Mediante la aplicación de solución de ácido acético al 5 % y la valoración colposcópica usando un aumento de 7 como mínimo, las lesiones adoptan un aspecto de áreas aceto-blancas densas claramente delimitadas. Generalmente, resulta evidente una distribución multifocal. La reacción al ácido acético se observa mejor en lesiones rojas o no pigmentadas. Las lesiones pigmentadas a menudo desarrollan un tono acetoblanco o un borde acetoblanqueado. El examen clínico inicial puede identificar lesiones visibles clínicamente.

Figura 8-20 Aspecto clínico de una neoplasia intraepitelial vulvar que muestra lesiones papulares hiperqueratósicas.

Figura 8-21 A) VIN 3 multifocal con múltiples

lesiones hiperpigmentadas e hiperqueratósicas. B) VIN 3 multifocal con áreas hiperpigmentadas confluentes sobre la vulva que se extienden a las áreas perineal y perianal.

La colposcopia permite la identificación de lesiones subclínicas no identificadas con anterioridad, y definir mejor la distribución de la enfermedad visible clínicamente. En lesiones vulvares de alto grado preinvasivas, los patrones vasculares son a menudo imperceptibles o inexistentes, especialmente en presencia de hiperqueratosis. Las lesiones maculares de las membranas mucosas muestran un patrón capilar de punteado y, algunas veces, un punteado fino en las lesiones papulares. Las anomalías vasculares marcadas caracterizadas por un punteado varicoso, ampliamente espaciado y, raramente, por mosaicismo constituyen una clara

señal de alerta de cáncer invasivo, por lo que la lesión debe extirparse. Las señales colposcópicas de alerta de cáncer vulvar se producen tardíamente en el proceso neoplásico, lo que limita la sensibilidad de la colposcopia para la identificación del cáncer invasivo temprano. Hay evidencia histológica de VIN 3 fuera de los márgenes de la enfermedad identificados colposcópicamente, sobre todo lateralmente en las áreas con vello. En último término, el diagnóstico depende del uso liberal de la biopsia dirigida. Particularmente, éste es el caso si se está considerando un tratamiento ablativo, ya sea como tratamiento único o en combinación con procedimientos de escisión. Las biopsias se obtienen mejor con un instrumento Keyes para biopsias bajo anestesia local y en la propia consulta.

Evolución natural de la neoplasia intraepitelial vulvar de alto grado La VIN 3 coexiste con el cáncer invasivo en el 30 % al 50 % de los casos. Se encuentra distrofia vulvar hasta en el 50 % de las muestras, con liquen escleroso e hiperplasia escamosa representados por igual. Sólo en un 10 % al 15 % de las muestras no se constata enfermedad coexistente (473,489,503). Pocos estudios han examinado la evolución natural de VIN sin tratamiento. Jones y Rowan, de Nueva Zelanda (488), informaron en 1994 del seguimiento de 113 mujeres con VIN 3 diagnosticadas entre 1961 y 1993. De 105 mujeres que recibieron tratamiento para su enfermedad, 4 (3,8 %) desarrollaron cáncer invasivo de 7 a 18 años después del tratamiento. De ocho casos de VIN 3 sin tratamiento, se informó de progresión a cáncer invasivo de 7 pacientes (87,5 %) en el plazo de 8 años, retrocediendo espontáneamente la enfermedad en la otra paciente. Esta elevadísima incidencia de la progresión en un período razonablemente corto resulta preocupante. Estudios más recientes, con seguimiento mucho más corto de mujeres sin tratamiento, sugieren una tasa de progresión más baja (487,491). Un estudio más reciente de Nueva Zelanda informó de mujeres que experimentaron regresión espontánea de VIN 2 o 3 (495). Estas mujeres tenían un promedio de edad de 19 años, una presentación inicial a través de una clínica de salud sexual y por una historia previa de condiloma acuminado. La mayoría presentaba lesiones multifocales y pigmentadas. El tiempo medio de regresión fue de 9,5 meses. La aparición, generalmente en mujeres jóvenes, de lesiones vulvares papulares multifocales pigmentadas clasificadas histológicamente como VIN 3 es bien conocida y se ha descrito como «papulosis bowenoide» (504). Los informes de regresión espontánea, especialmente asociada con el embarazo, sugieren características epidemiológicas distintivas para la papulosis bowenoide, pero este término ha sido abandonado por la International Society for the Study of Vulvar Disease y la International Society for Gynecologic Pathologists. La VIN de alto grado es una enfermedad que presenta un perfil clínico y un aspecto histológico individual y variado. Esta

gama abarca la entidad descrita previamente como «papulosis bowenoide».

Tratamiento de la neoplasia intraepitelial vulvar de alto grado El tratamiento apunta al control de los síntomas y a la prevención de la progresión al cáncer invasivo. Se han utilizado muchas modalidades de tratamiento, e, históricamente, el carcinoma vulvar in situ se ha tratado mediante vulvectomía simple (505). Un enfoque tan radical no está justificado, y se asocia a una morbilidad significativa, especialmente en mujeres jóvenes, incluidas las cicatrices, la dispareunia, las dificultades urinarias, la pérdida de elasticidad para el parto vaginal y una imagen de «castración» para la paciente. Desde la década de 1970, se ha producido una tendencia hacia los tratamientos más conservadoras, utilizando inicialmente estrategias mediante escisión, y, más recientemente, modalidades ablativas (506,507). El riesgo de que se produzca una neoplasia oculta conjuntamente con VIN 3 es demasiado bajo para exigir la extirpación completa de la enfermedad en todas las pacientes, pero demasiado alto para permitir la ablación rutinaria. Se ha informado de que las mujeres que se someten al tratamiento por escisión para VIN 3 presentan una incidencia del 15 % al 23 % de carcinoma de células escamosas invasivo insospechado en el examen histológico de la muestra extirpada (503,508,509). El perfil clínico de la VIN, que incluye una amplia gama de edad y una marcada variabilidad en cuanto a extensión, distribución y sintomatología, exige la individualización de la estrategia terapéutica para cada paciente. Un período de seguimiento prospectivo estricto sin tratamiento es apropiado para mujeres jóvenes e immunocompetentes con enfermedad multifocal, especialmente si están embarazadas. Las pacientes deben cumplir con el régimen de seguimiento y comprender y aceptar los riesgos del retraso del tratamiento.

Extirpación local amplia, procedimientos de colgajo y vulvectomía superficial (skinning) La mejor manera de tratar lesiones VIN de alto grado localizadas es mediante la extirpación superficial local. La lesión ha de ser extirpada con un margen libre de enfermedad de, al menos, 5 mm. Una extirpación local ancha resulta ideal para las lesiones laterales y unifocales, o para hemorroides afectadas de neoplasia intraepitelial de grado alto. Es obligatoria en caso de que la lesión presente señales de alerta de posible cáncer invasivo. El cierre primario del defecto logra generalmente una curación sin complicaciones y unos resultados funcionales y estéticos muy satisfactorios. La elasticidad de la piel vulvar permite la conservación de las funciones sexuales y reproductoras, de particular importancia en las pacientes jóvenes. La muestra quirúrgica se someterá a una evaluación histológica cuidadosa para descartar

enfermedad invasiva y para garantizar que los márgenes de extirpación están limpios. La extirpación quirúrgica con márgenes quirúrgicos libres de enfermedad logra una tasa de curación del 90 % en caso de enfermedad localizada. Si los márgenes de extirpación están afectados por la enfermedad, la tasa de curación cae al 50 %, exigiendo un seguimiento muy estricto. Siempre que se haya eliminado toda la enfermedad macroscópica, no se justifica la reescisión para los márgenes positivos. La mayoría de las recurrencias se producen en un plazo de tres años a partir del tratamiento, aunque tanto la recurrencia como la progresión al cáncer puedan suceder también más tarde. El desarrollo de síntomas es motivo para una revisión urgente. Las lesiones grandes y confluentes o la enfermedad multifocal extendida, especialmente en presencia de señales colposcópicas de alerta de invasión temprana, requieren procedimientos de escisión más amplios, con colgajos rotatorios para rellenar el defecto, o vulvectomía superficial (skinning) con un injerto de piel de espesor parcial (510,511). Podría no ser posible el cierre primario de una herida vulvar grande sin una tensión excesiva que condujera a la apertura de la misma o dejase una cicatriz excesiva. Se han usado colgajos cutáneos sin componente muscular para casos de extirpación extensa de VIN (512–514). Se han utilizado también colgajos perineales de piel y tejido fascial rotados alrededor de una rama perforante de la arteria ilíaca interna para cerrar defectos vulvovaginales más grandes (512). Para cerrar defectos vulvares pueden elevarse colgajos de piel fina del glúteo con menos de 1 cm de grasa subyacente y rotarse medialmente (513). Por lo general, se consigue una buena curación postoperatoria sin morbilidad significativa ni impacto negativo a largo plazo sobre las funciones sexuales. La vulvectomía cutánea (skinning) fue presentada por Rutledge y Sinclair (510) para lesiones extensas de VIN, especialmente aquellas situadas en la piel vellosa que podrían afectar a las faneras. Las lesiones se delinean cuidadosamente y se extirpa una capa superficial de piel vulvar, preservando los tejidos subcutáneos. La piel vulvar en riesgo es reemplazada con epidermis de la cara interior del muslo o de la nalga donante. Se preserva el clítoris, extirpando superficialmente o utilizando ablación con láser para las lesiones en el prepucio o las glándulas. El epitelio se regenera sin pérdida de sensibilidad. DiSaia (511) informó de una tasa de recurrencia del 39 % en pacientes con VIN 3 tratada mediante vulvec-tomía cutánea con injertos de piel de grosor parcial. No se produjeron recurrencias en las áreas injertadas, aunque tal recurrencia haya sido informada. Si bien este procedimiento ha quedado obsoleto en gran parte por el tratamiento con láser de CO2 para muchas pacientes con enfermedad extensa, sigue siendo una opción terapéutica importante cuando hay un incremento del riesgo de cáncer invasivo oculto.

Cirugía con láser de CO2 La neoplasia intraepitelial vulvar se produce cada vez con mayor frecuencia en mujeres jóvenes, pudiendo ser muy extensa, afectando al área vellosa de los labios mayores en más del 30 % de los casos. Es posible que la extirpación de áreas tan amplias, aun con injertos de piel, cause una deformación anatómica y una cicatriz importante. Con una colposcopia cuidadosa y experta y un uso liberal de la biopsia dirigida, el riesgo de cáncer oculto en pacientes seleccionadas es bajo. Algunos consideran un procedimiento ablativo en estas pacientes jóvenes utilizando el láser de CO2 como tratamiento de elección (515–519). La morbilidad asociada a la ablación de áreas grandes de VIN 3 ha resultado ser inaceptable en algunos estudios. Las primeras 2 semanas siguientes a un procedimiento ablativo con láser de gran extensión se asocian a un dolor significativo, especialmente durante la micción. El uso de la tecnología de láser y los ajustes apropiados, una experiencia quirúrgica avanzada con un control cuidadoso de la profundidad de ablación y unos cuidados postoperatorios adecuados mitigarán mucho la morbilidad potencial. La ablación mediante láser de CO2 es especialmente útil en pacientes con enfermedad peri-clitoral y perianal, donde la conservación anatómica y funcional suponen un beneficio substancial.

Principios físicos que rigen la cirugía vulvar con láser 1. Elección de la longitud de onda apropiada para el láser: el láser de CO2 es el único que ha demostrado ser seguro y efectivo para el tratamiento de VIN de alto grado. 2. Aportación rápida de la dosis de energía necesaria: la cirugía vulvar con láser exige la mini-mización del daño térmico lateral para evitar formación de cicatrices y morbilidad. El cirujano ha de ser capaz de controlar la potencia más elevada para conseguir una ablación rápida y precisa. Para los procedimientos ablativos, una potencia de menos de 50 W en el modo continuo se asocia a un aumento del riesgo de daño térmico, por lo que ha de evitarse.

Figura 8-22 Representación esquemática de la geometría del rayo láser de CO2.

3. Elección del modo temporal apropiado: la opción de escoger superpulso rápido o la tec nología más reciente de ultrapulso proporciona una ventaja terapéutica clara para la abla ción de lesiones vulvares con láser de CO2. La capacidad de vaporizar con precisión el tejido enfermo bajo control visual con propagación mínima de calor al tejido adyacente es la clave para una cirugía con láser sin morbilidad. 4. Elección de la densidad de potencia adecuada: la ablación con láser de CO2 requiere densidades de potencia entre 800 W/cm2 y 1 400 W/cm2. 5. Elección de la geometría de haz adecuada: el rayo láser incidente produce un cráter de impacto cónico con una marcada variabilidad de intensidad entre los distintos puntos de la man cha focal. La importancia clínica del concepto de geometría de haz reside en que la forma del cráter refleja el perfil de intensidad de la energía incidente (fig. 8-22). Cuando el rayo láser incidente está muy enfocado, el cráter de vaporización es un «agujero de taladro» profundo y estrecho. Esto refleja la alta densidad de potencia y se denomina arbitrariamente geometría de haz X. La geometría de haz X se utiliza para cortar o para procedimientos de escisión. Si el rayo láser incidente se desenfoca por completo, simplemente coagulará una zona ancha de tejido en el lugar del impacto, pero no tendrá la potencia suficiente para vaporizar el tejido. Una mancha focal ancha y desenfocada produce la geometría de haz Z. Por el contrario, el desenfoque del rayo láser a una geometría de haz redondeada intermedia produce una vaporización superficial redondeada en el lugar de impacto, la denominada geometría de haz Y, que permite controlar la vaporización de tejido a una profundidad relativamente uniforme y previsible. Para el tratamiento ablativo de VIN, se selecciona un ajuste de láser de alta potencia. Se amplía progresivamente el diámetro del rayo desenfocando el haz con el micromanipulador hasta encontrar el punto en el que el cráter de impacto sea hemisférico. Esto permite la vaporización controlada del tejido con una conducción

térmica lateral mínima. Antes de utilizarlo sobre la piel, debería probarse el láser en un depresor lingual humedecido para desenfocar el rayo hasta la geometría de haz Y hemisférica. 6. Emisión de pulsos discontinua controlada: la cirugía con láser de CO2 de la piel vulvar requiere formación y habilidad en el uso del pedal para liberar la energía del láser en chorros cortos, a fin de controlar la profundidad de ablación.

Estrategias quirúrgicas que rigen la cirugía vulvar con láser de CO2 1. Elección del sistema adecuado para la liberación de energía: en los procedimientos ablativos, el láser se controlará mediante un micromanipulador a través de un colposcopio o de un microscopio de operaciones con un objetivo de 300 mm, para producir un tamaño de mancha relativamente grande con una excelente profundidad de campo. El ángulo de impacto del láser se controla mediante tracción sobre la piel. En ocasiones, es necesario el uso de un espejo manual para reflejar el rayo a lugares de difícil acceso. 2. Minimización del daño térmico: el daño térmico se minimiza todavía más mediante enfriamiento de la piel vulvar, antes de la cirugía y durante la misma, con compresas de laparotomía empapadas en solución salina helada. Esta sencilla estrategia reduce el dolor y la inflamación postoperatorios y favorece la curación. 3. Delineación precisa de los márgenes de tratamiento: el láser se utiliza bajo control colposcópico. La posible extensión de VIN de alto grado más allá de las áreas visibles colposcópicamente implica la necesidad de tratar los márgenes de las manchas de cierto tamaño. El láser puede utilizarse inicialmente para circunscribir la distribución de las lesiones antes de que se desvanezca la reacción al ácido acético. 4. Control preciso de la profundidad: resulta más fácil determinar la profundidad de ablación si se posee una comprensión precisa de las marcas visuales de los planos quirúrgicos de la vulva descritas por Reid et al. (516,517). Primer plano quirúrgico. La destrucción del primer plano quirúrgico elimina el epitelio superficial de la membrana basal. Se hace oscilar rápidamente el rayo láser a lo largo del tejido diana de la mancha describiendo una serie de líneas más o menos paralelas. Al limpiar los desechos del impacto con un algodón humedecido, podrá observarse el aspecto «arenoso» húmedo de la dermis papilar. Segundo plano quirúrgico. La ablación del segundo plano elimina la epidermis y la dermis papilar superficial. Este plano se alcanza con una oscilación ligeramente más lenta del rayo láser a través del primer plano quirúrgico abrasando la dermis papilar, pero sin penetrarla. El efecto visual es una contracción del tejido diana a causa de la deshidratación, y una superficie amarillenta ligeramente áspera, con aspecto similar a la gamuza. La ablación se extiende a la dermis papilar profunda con un daño térmico mínimo a la dermis reticular subyacente. El segundo plano quirúrgico es la profundidad de ablación

preferida para tratar el condiloma acuminado con láser de CO2. Tercer plano quirúrgico. La destrucción del tercer plano quirúrgico elimina la epidermis, la dermis papilar y la dermis reticular superficial que contiene las porciones superiores de las faneras, concretamente los conductos pilosebáceos y los folículos pilosos. Esto se logra mediante un movimiento más lento y dirigido del rayo láser a través del segundo plano quirúrgico. Se observa cómo el tejido se relaja y se separa a medida que queda expuesta la dermis reticular media en forma de fibras húmedas de color blanco grisáceos semejantes a toscos manojos de colágeno. La curación se produce a partir de la base de las faneras y no deja cicatriz, o bien ésta es mínima. Los procedimientos ablativos para VIN 3 deben realizarse en el tercer plano quirúrgico (fig. 8-23). Las faneras se ven afectadas por el proceso VIN en más del 50% de los casos (517). La profundidad de afectación del folículo capilar suele ser generalmente de menos de 1 mm, pero puede extenderse hasta los 2 mm. La afectación medida para las glándulas sudoríparas ha alcanzado más de 3 mm de profundidad. Más allá de los 3 mm, se crea el equivalente a un defecto térmico de tercer grado, que produce curación retardada, cicatriz y alopecia. Las implicaciones de la enfermedad residual después del tratamiento de las VIN son diferentes de las de las CIN residuales, que podrían ocultarse y escapar a la detección. Aunque el cirujano deba conocer la afectación de las faneras, ésta no es una indicación de destruir más allá de la dermis reticular media. Cuarto plano quirúrgico. La destrucción de la dermis reticular crea un daño térmico que se extiende a los tejidos subcutáneos, y por tanto hay que evitarla. 5. Control del dolor y el sangrado intraoperatorios y postoperatorios: los procedimientos de láser de CO2 para VIN de alto grado se realizan bajo anestesia local o general, a menos que la enfermedad esté localizada. Al finalizar el procedimiento se administra una inyección subcutánea con un anestésico local de larga duración para aliviar el dolor en el período postoperatorio inmediato. Generalmente, suele ser necesaria analgesia narcótica en el período postoperatorio inmediato o, alternativamente, analgesia epidural prolongada. Los baños de asiento regulares seguidos de la aplicación tópica de una mezcla a partes iguales de crema de lidocaína al 1 % y de sulfadiazina de plata al 2 % en el lugar de la operación ayuda a aliviar el dolor. Las molestias postoperatorias suelen ser más intensas del tercer al sexto día después de la operación. Las pacientes han de disponer de analgésicos narcóticos orales adecuados para aliviar estas molestias tras el alta hos pitalaria.

Figura 8-23 Representación esquemática de los tres planos quirúrgicos.

Seguimiento a largo plazo Independientemente de la modalidad de tratamiento, la recurrencia de VIN es habitual. Incluso con el moderno tratamiento de la VIN, el cáncer invasivo todavía se desarrollará en el 3 % al 5 % de las mujeres, lo que supone un riesgo considerablemente más alto que el riesgo de cáncer cervical tras el tratamiento de una CIN. La VIN recurrente es un problema importante y puede deberse tanto a un tratamiento primario incompleto como a una recurrencia de la enfermedad. Un seguimiento de por vida es un componente importante del tratamiento de una VIN de alto grado.

Modificadores de la respuesta inmunitaria: imiquimod La cirugía es el tratamiento preferido para la VIN de alto grado, a fin de eliminar las lesiones visibles, aliviar los síntomas y prevenir el cáncer invasivo. Sin embargo, los márgenes de las muestras extirpadas son positivos a la enfermedad en el 24 % al 68 % de los casos, y es frecuente la recidiva de la enfermedad. La cirugía no erradica el VPH, causa primaria de la mayoría de los casos de VIN. El descubrimiento de que las lesiones VIN 2 o 3, especialmente las lesiones multifocales de las mujeres más jóvenes, se asocian en gran medida al VPH aboga por la posible eficacia de los modificadores de la respuesta inmunitaria en el tratamiento de VIN de alto grado (375,376). El imiquimod es una imidazoquinolina, un nuevo compuesto sintético que actúa como estimulante tópico de la respuesta inmunitaria. Refuerza las vías inmunitarias, tanto la innata como la adquirida, especialmente la respuesta inmunitaria mediada por las células T efectoras de tipo 1, lo que favorece actividades antivirales, antitumorales e inmunorreguladoras (520,521). El imiquimod provoca la inducción de citoci-nas en la piel,

lo que ayuda al sistema inmunitario del anfitrión a reconocer la presencia de una infección o un tumor víricos, y lo conduce teóricamente a la erradicación de la lesión. También estimula la activación, la maduración y la migración de las células de Langerhans, las principales células presentadoras de antígenos de la piel, que se reducen drásticamente debido a la infección por el VPH (521,522). La aplicación tópica por parte del paciente de imiquimod crema al 5 % es clínicamente eficaz y segura para el tratamiento del condiloma acuminado (523-526). Se autorizó en 1997 para el tratamiento del condiloma acuminado anogenital, y se recomienda para esta aplicación en las directrices para enfermedades de transmisión sexual de los U.S. Centers for Disease Control and Prevention, así como en las directrices europeas, latinoamericanas y australianas. Los efectos beneficiosos, la aceptabilidad por parte del paciente y la baja morbilidad de imiquimod en el tratamiento del condiloma acuminado genital ha llevado a su reciente evaluación para el tratamiento de las VIN 2 o 3. Los informes de casos clínicos demostraron su eficacia frente a VIN 2 o 3, incluso en una paciente de trasplante pulmonar inmunodeprimida (527). Estudios piloto, en los que se aplicaba imiquimod de una a tres veces por semana a la hora de acostarse, han informado de una tasa de respuesta completa del 30 % y de una respuesta parcial del 60 % después de 6 a 30 semanas de tratamiento (469,528) . A diferencia del tratamiento quirúrgico, el imiquimod se centra en la causa de muchos casos de VIN, preservando la anatomía y la función de la vulva. La exclusión del cáncer invasivo es un aspecto importante de evaluación previa al tratamiento. En un reciente ensayo con placebo, controlado y aleatorizado, sobre el efecto del imiquimod en el tratamiento de la VIN de alto grado, se trató a 26 mujeres con la crema activa (529). Tras un período de observación de un año, 9 mujeres (35 %) mostraron una respuesta completa y 12 (46 %) mostraron una respuesta parcial. Se observó la regresión de VIN 2 o 3 a enfermedad de bajo grado en 18 de las 26 pacientes tratadas (69 %) y 15 de ellas obtuvieron un resultado negativo en el análisis de ADN del VPH después del tratamiento. Tres pacientes desarrollaron un cáncer invasivo temprano a una profundidad de menos de 1 mm, dos después del tratamiento con placebo, y una después del imiquimod, lo que refuerza la necesidad de un seguimiento cercano. Las pacientes informaron de un adecuado alivio de los síntomas y de la ausencia de efectos adversos sobre su calidad de vida en cuanto a su salud, su imagen corporal o su sexualidad. El imiquimod se tolera bien y es menos invasivo que la cirugía. Ninguna modalidad de tratamiento es ideal para todas las mujeres. El tratamiento se individualiza en función de la edad, la distribución, la gravedad, la enfermedad asociada y el tratamiento anterior.

Neoplasia del tracto genital inferior multicéntrica

El concepto de neoplasia de tracto genital inferior multicéntrica está bien documentado (530) y se debe al «efecto de campo» de los tipos de VPH de alto riesgo (531,532). En esta región pueden producirse, sincrónica o metacrónicamente, múltiples lesiones invasivas o preinvasivas primarias que afectan al cuello del útero, la vagina, la vulva y/o el ano. La enfermedad preinvasiva multicéntrica muestra una tasa de recurrencia más alta después del tratamiento que la enfermedad unicéntrica (533). La detección continuada del ADN del VPH de alto riesgo tiene como resultado un riesgo de recurrencia del 45 %. Otros factores de riesgo para la recurrencia son la edad, la inmunodeficiencia, el tabaco, la elección de la modalidad de tratamiento y los márgenes quirúrgicos positivos. En más del 30 % de los pacientes con VIN 3 o neoplasia escamosa multicéntrica, se produce una neoplasia intraepitelial perianal (PAIN, perianal intraepithelial neoplasia) de alto grado. La PAIN de alto grado puede producirse en un condiloma acuminado perianal recalcitrante o en forma de lesiones papulares hiperqueratósicas engrosadas y, frecuentemente pigmentadas, que son visibles a simple vista. Un examen proctoscópico utilizando el colposcopio tras la aplicación de ácido acético revelará la propagación de la enfermedad escamosa preinvasiva de alto grado por encima de la línea anocutánea. El cáncer escamoso del ano sigue siendo una enfermedad poco común (534), aunque su incidencia haya aumentado apreciablemente en hombres homosexuales (535,536). El análisis vírico confirma una fuerte asociación al VPH-16 (537). La PAIN de alto grado se trata del mismo modo que la VIN 3. Es importante la conservación de los tejidos sanos mediante una cuidadosa delineación colposcópica de las áreas enfermas. El láser de CO2 proporciona cierta ventaja terapéutica en esta área, debido a que la rotura de fibras nerviosas que se produce en una extirpación de espesor completo puede reducir la capacidad para diferenciar excrementos y flatulencia, lo que produce cierto grado de incontinencia anal. La enfermedad también puede extenderse posteriormente al ano y al surco interglúteo. Aunque requiera un importante cuidado postoperatorio para el control del dolor y el cuidado de la herida, la cirugía moderna con láser de CO2 suele ser el tratamiento elegido para esta complicada situación, una vez descartada la existencia de cáncer invasivo. La aplicación tópica de imiquimod crema puede ser un tratamiento primario o bien complementario cuando existan dificultades de acceso.

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El cáncer cervical es el segundo cáncer femenino más frecuente a escala mundial y el más común de los que afectan a las mujeres en muchos países en vías de desarrollo. Las estimaciones globales anuales para el año 2000 fueron de 470 600 nuevos casos y 233 400 fallecimientos (1). Es probable que se subestimen tanto la incidencia como las tasas de mortalidad en los países subdesarrollados debido a una escasa información sobre los datos reales. En Estados Unidos, se preveían para 2009 11 270 nuevos casos con 4 070 fallecimientos (2). El promedio de edad para el cáncer cervical es de 51,4 años, con un grupo similar de pacientes entre los grupos de edades de 30 a 39 años y de 60 a 69 años (1). Hay una tendencia a presentar estadios más avanzados a medida que aumenta la edad, lo que sugiere que las pacientes de más edad no se han sometido a tantas revisiones como las más jóvenes (1). En los últimos años, la biología molecular ha establecido una sólida relación causal entre la infección persistente por genotipos del virus del papiloma humano

(VPH) de alto riesgo y el cáncer cervical. En un estudio de casi 1000 casos de cáncer cervical en todo el mundo, la prevalencia de la infección por el VPH fue del 99,7 % (3). Esta relación causal ha conducido a un compromiso de prevención del cáncer cervical globalmente, utilizando tanto prevención primaria por vacunación frente al VPH en mujeres jóvenes como prevención secundaria mediante pruebas de detección directa del VPH cancerígeno en mujeres de más edad (4). En la actualidad, la FDA ha aprobado dos vacunas frente al VPH: Gardasil® tetravalente y Cervarix® bivalente. El cáncer cervical progresa lentamente de una neoplasia cervical intraepitelial (CIN, cervical intraepithelial neoplasia) preinvasiva al cáncer invasivo, y la realización de pruebas de detección a mujeres asintomáticas mediante frotis de Papanicolau permite el diagnóstico en la fase preinvasiva, fácilmente tratable. Por tanto, la implementación de programas de detección adecuados es un asunto sanitario importante. En países desarrollados, la mayoría de los casos de cáncer cervical se produce en mujeres que no se han sometido a citologías regulares. En países con escasos recursos, no es fácil disponer de las instalaciones para realizar las pruebas de detección a mujeres asintomáticas; además, los prejuicios culturales y la falta de educación pública también obstaculizan el diagnóstico precoz. Así pues, la mayoría de las pacientes de los países en vías de desarrollo presenta una enfermedad avanzada que ya puede haber erosionado la vesícula, el recto, los nervios pélvicos o el hueso. La radioterapia y las instalaciones para cuidados paliativos suelen ser también inadecuadas en estos países, por lo que muchas de estas mujeres fallecen como marginadas sociales, con dolor intenso y flujo vaginal pestilente. La mayor parte de estas mujeres tienen aún hijos dependientes, de lo cual se deduce fácilmente la devastación social causada por esta enfermedad. Incluso en Estados Unidos, casi el 9% de las mujeres no recibe tratamiento para su enfermedad (5). Trimble et al. informaron de que esto es especialmente común en mujeres mayores solteras, con enferme dad en estadio tardío. Entre los obstáculos al tratamiento se han citado la falta de acceso a instalaciones terapéuticas, la falta de recursos económicos y un apoyo social inadecuado.

Diagnóstico El diagnóstico precoz del cáncer cervical puede ser muy complicado debido a tres factores:

1. Naturaleza con frecuencia asintomática de la enfermedad en estadio temprano. 2. Origen de algunos tumores en el interior del canal endocervical o bajo el epitelio del ectocérvix, localización que imposibilita su visualización mediante un examen con espéculo. 3. Importante tasa de falsos negativos de las citologías, aun en mujeres que

se someten a pruebas de detección regulares.

Síntomas El síntoma más frecuente del cáncer cervical invasivo es un sangrado vaginal anormal. En mujeres sexualmente activas, suele incluir un sangrado poscoital, pero también puede producirse un sangrado intermenstrual o posmenopáusico. A diferencia del cáncer de endometrio, que normalmente presenta un sangrado temprano, e l cáncer cervical a menudo es asintomático hasta que alcanza un estado bastante avanzado en mujeres sexualmente inactivas. Los tumores grandes suelen llegar a infectarse, y puede producirse un flujo vaginal, a veces maloliente, antes del inicio del sangrado. En casos muy avanzados, a veces aparecen otros síntomas como dolor pélvico, presión en el intestino o la vejiga y, ocasionalmente, paso de orina o heces a través de la vagina. En una revisión de 81 pacientes con diagnóstico de cáncer cervical en el sur de California, Pretorius et al. (6) informaron de que el 56 % presentaba un sangrado vaginal anormal; el 28 %, citología anormal; el 9 %, dolor; el 4%, flujo vaginal, y el 4 %, otros síntomas. Las pacientes que presentaban una citología anormal tenían tumores más pequeños y una enfermedad en estadio más temprano.

Citología La presencia de células malignas sobre un fondo de residuos necróticos, sangre y células inflamatorias es típica del carcinoma invasivo (fig. 9-1). En general, es posible diferenciar entre células glandulares y escamosas, excepto en lesiones escasamente diferenciadas. La tasa de falsos negativos citológicos en presencia de cáncer invasivo alcanza el 50 %, por lo que nunca puede confiarse en una citología negativa de una paciente sintomática(7).

Figura 9-1

Citología de un carcinoma cervical de células escamosas. Las células escamosas malignas, por separado y en

grupos, muestran pleomorfismo nuclear. A la izquierda, puede observarse una célula «renacuajo». (Ampliación original de 165x.)

Signos El examen físico debe incluir la palpación hepática, supraclavicular y de los nódulos inguinales para descartar metástasis. En un examen con espéculo, la lesión primaria puede ser exofítica, endofítica, ulcerosa o polipoide. Si el tumor surge bajo el epitelio o en el canal endocervical, el ectocérvix puede parecer normal macroscópicamente. La propagación directa a la vagina suele apreciarse claramente, pero la infiltración puede ser subepitelial y sospecharse sólo por obliteración de los fondos de saco vaginales o la presencia de estenosis apical. En este último caso, resulta difícil ver el cuello del útero. En la palpación, el cuello del útero es firme (excepto durante el embarazo) y generalmente expandido. El tamaño del cuello del útero se determina mejor por examen rectal, que también es necesario para descubrir cualquier propagación de la enfermedad al parametrio.

Biopsia Todo crecimiento tumoral o ulceración obvios han de someterse a biopsia en sacabocados o escisión con asa de diatermia ambulatorias para confirmación histológica. También ha de someterse a biopsia y raspado endocervical (ECC, endocervical curettage) todo cuello uterino excepcionalmente firme o expandido. En caso de que la paciente presente un cuello uterino de aspecto normal pero sea sintomática o tenga una citología anómala, habrá de realizarse una colposcopia. Si no es posible establecer un diagnóstico definitivo de cáncer invasivo a partir de la biopsia ambulatoria, podría ser necesaria una conización diagnóstica.

Colposcopia para cáncer incasivo La detección colposcópica de un carcinoma microinvasivo depende de su tamaño y localización. Lesiones muy pequeñas podrían pasarse por alto, aunque la probabilidad de sufrir una invasión temprana del estroma aumenta con la extensión superficial de la lesión preinvasiva (8). Si el carcinoma microinvasivo se localiza por completo en el interior del canal endocervical, el ectocérvix puede ser colposcópicamente normal. Los microcarcinomas ectocervicales están asociados típicamente con vasos atípicos, propensos a sangrar. Los vasos atípicos muestran una disposición casual y completamente irregular, gran variación de calibre y cambios bruscos de dirección, formando a menudo ángulos agudos (fig. 9-2). La distancia intercapilar aumenta y tiende a ser variable (8). Los cánceres auténticamente invasivos generalmente se perciben a simple vista, pero el colposcopio destaca su irregularidad superficial y los vasos sanguíneos sumamente atípicos (fig. 9-3). Los tumores endofíticos pueden presentar como una «erosión», cuya verdadera naturaleza se advierte únicamente por su superficie papilar y sus vasos atípicos.

Una superficie queratocítica podría enmascarar las características colposcópicas de una lesión endofítica, por lo que es obligatoria la biopsia de las áreas con queratosis.

Figura 9-2 Aspecto colposcópico del cáncer cervical microinvasivo. Nótese la anomalía vascular varicosa grave con punteado grueso y formas de transición a vasos atípicos.

Figura 9-3

Aspecto colposcópico del cáncer cervical invasivo. Destaca la irregularidad superficial y los vasos atípicos

dilatados.

Los adenocarcinomas no presentan características específicas. A menudo, se presentan conjuntamente con una CIN escamosa; en estas lesiones se observan todos los cambios vasculares descritos anteriormente.

Estadificación El cáncer cervical se estadifica clínicamente, ya que la mayoría de las pacientes de todo el mundo son tratadas únicamente con radioterapia. L a tabla 9-1 resume el sistema de estadificación establecido por la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) en 1994 (9) . Las tablas de estadificación quirúrgica actualizadas de la FIGO (2008) figuran en la tabla 91 A, en la página 665. En la tabla 9-2 se presenta una comparación de la estadificación propuesta por la FIGO y la clasificación TNM (tumor, nódulos, metástasis).

Estadificación clínica Frecuentemente, la estadificación clínica es poco precisa para definir la extensión de la enfermedad. El Gynecologic Oncology Group (GOG) (10), en un estudio sobre 290 pacientes con cáncer cervical estadificado quirúrgicamente, informó de errores en la clasificación clínica de la FIGO que abarcaban desde el 24 % en el estadio IB al 67 % para el estadio IVA de la enfermedad. La mayoría de las pacientes pasaron a un estadio superior a partir de la exploración quirúrgica, y los ganglios linfáticos paraaórticos y pélvicos fueron los puntos con mayor probabilidad de metástasis oculta. Otras localizaciones de enfermedad oculta fueron el parametrio, el peritoneo y el mesenterio. Hasta el 14 % de las pacientes pudo reasignarse a un estadio inferior (11), generalmente al descubrir un proceso patológico benigno, como enfermedad inflamatoria pélvica, endometriosis o fibromas.

Estudios diagnósticos no invasivos Dado que la información sobre la extensión de la enfermedad es fundamental a la hora de planificar el tratamiento, para definir con mayor precisión dicha extensión se han utilizado varios estudios sobre diagnóstico por la imagen. Tomografía computarizada. Desde mediados de la década de 1970, se viene utilizando la tomografía computarizada (TC) para ayudar a establecer el estadio de un cáncer pélvico. Además de los ganglios linfáticos, la TC pélvica y abdominal permite la evaluación del hígado, del tracto urinario y de las estructuras óseas. La TC detecta únicamente cambios en el tamaño de los ganglios, y generalmente se consideran positivos aquellos de más de 1 cm de diámetro. Los ganglios de tamaño normal que contienen depósitos microscópicos dan falsos negativos, mientras que la dilatación ganglionar producida por cambios hiperplásicos o inflamatorios provoca falsos positivos. Si se consideran positivos los ganglios de más de 1,5 cm de diámetro, la sensibilidad de la prueba mejora a costa de la especificidad.

En una revisión de la bibliografía, Hacker y Berek (12) informaron de que la precisión

global para la detección de la metástasis a los ganglios linfáticos paraaórticos era del 84,4 %, con una tasa de falsos positivos de aproximadamente el 21 % (9 de 41 lecturas positivas) y una tasa de falsos negativos de aproximadamente el 13 % (13 de 99 lecturas negativas). Diagnóstico por la imagen mediante TC. Dado que la TC no permite distinguir entre el cáncer y los tejidos blandos normales del útero y del cuello uterino, su uso se limita a la evaluación del cáncer cervical temprano. Las imágenes por resonancia magnética (RM), que se han utilizado desde principios de la década de 1980, poseen una resolución de alto contraste y capacidad de representación multiplanar, por lo que constituyen una modalidad valiosa para determinar el tamaño del tumor, el grado de penetración en el estroma, la extensión a la vagina, la extensión al cuerpo uterino, la extensión al parametrio y el estado de los ganglios linfáticos (13) (fig. 9-4). Subak et al. (14) evaluaron el uso de TC o RM previo a la exploración quirúrgica en 79 pacientes con carcinoma cervical en estadios FIGO IB, IIA o IIB. Informaron de que el tamaño tumoral estimado mediante RM estaba dentro de un margen de 0,5 cm con respecto a la muestra quirúrgica de 64 de las 69 pacientes (93 %) y tenía una precisión del 78 % en la medición de la profundidad de invasión del estroma. Sin embargo, la TC no permitió evaluar el tamaño tumoral o la profundidad de invasión. Para la evaluación del estadio de la enfermedad, la RM mostró una precisión del 90 % en comparación con el 65 % de la TC (p 0,005), y también fue más precisa en la valoración de la invasión del parametrio (94 % frente a 76%, p 0,005). Ambas modalidades arrojaron resultados similares en la evaluación de la metástasis a los ganglios linfáticos (precisión del 86 % en ambos casos). Narayan et al., en Melbourne, observaron que el diámetro cervical determinado en el examen bajo anestesia apenas se correspondía con el diámetro establecido por RM, pero este último se ajustaba en gran medida al diámetro patológico encontrado tras la extirpación quirúrgica de la muestra (p 0,0001) (15) . La capacidad de la RM de determinar con mayor precisión el diámetro tumoral y la infiltración al parametrio, especialmente en pacientes con tumores cervicales voluminosos, convierte a esta técnica en un auxiliar muy útil para la evaluación clínica destinada a la planificación del tratamiento (16) . La RM es adecuada también para la evaluación de las pacientes embarazadas, porque no supone riesgo para el feto (17). Un metaanálisis que comparó la utilidad del linfangiograma, la TC y la RM para la detección de metástasis pélvica y a los ganglios linfáticos paraaórticos en pacientes con cáncer cervical concluyó que las tres modalidades de diagnóstico por la imagen obtenían resultados comparables (18).

Figura 9-4

Imagen obtenida por RM que muestra un tumor cervical de tamaño moderado con extensión al cuerpo uterino. (Cortesía del Dr. Kailash Narayan, Melbourne, Australia.)

Tomografía por emisión de positrones. La técnica de la tomografía por emisión de positrones (PET) se ha venido utilizando en algunos centros desde mediados de la década de 1990. Se basa en las alteraciones metabólicas, más que en las anatómicas, para la detección de la enfermedad. La PET utiliza radionúclidos, que se desintegran con la emisión de positrones (partículas de carga positiva). Dado que las células cancerosas son voraces consumidoras de glucosa, puede usarse un análogo de la glucosa identificado como radionúclido, la 2-[18F] fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG), para detectar la ubicación de la neoplasia mediante la identificación de los puntos de mayor glucólisis. La técnica PET tiene la capacidad de determinar la extensión de la enfermedad, especialmente en ganglios linfáticos no dilatados y en puntos remotos, con mayor precisión que los estudios convencionales de diagnóstico por la imagen. Rose et al. (19) utilizaron la PET para el examen de 32 pacientes con cáncer cervical en estadios IIB a I VA antes de realizar una linfadenectomía de estadificación quirúrgica. En el caso de los ganglios linfáticos paraaórticos, la PET mostró una sensibilidad del 75 %, una especificidad del 92 %, un valor predictivo positivo del 75 % y un valor predictivo negativo del 92 %. En un estudio destinado a determinar si el diagnóstico mediante imágenes PET permitiría prescindir de la estadificación quirúrgica, Narayan et al. informaron de una sensibilidad del 83 %, una especificidad del 92 %, un valor predictivo positivo del 91 % y un valor predictivo negativo del 85 % en 24 pacientes a las que se evaluó por su estado ganglionar pélvico (20). Sin embargo, la PET detectó sólo 4 de los 7 casos (57 %) de ganglios paraaórticos positivos. Todos los ganglios confirmados histológicamente que la PET no había visualizado tenían 1 cm de diámetro.

Grigsby et al. compararon retrospectivamente los resultados de la estadificación de ganglios linfáticos mediante TC con los de la técnica PET-FDG de cuerpo entero en 101 pacientes consecutivas con cáncer cervical que fueron remitidas a radioterapia primaria (21). La TC mostró ganglios linfáticos pélvicos anormalmente dilatados en 20 pacientes (20 %) y ganglios linfáticos paraaórticos en 7 (7 %). La PET mostró una absorción anormal de FDG en los ganglios pélvicos de 67 pacientes (67 %), en los ganglios paraaórticos de 21 pacientes (21 %) y en los ganglios supraclaviculares de 8 pacientes (8 %). Para las 94 pacientes con ganglios paraa-órticos negativos en el examen mediante TC, la supervivencia sin enfermedad a 2 años fue del 64 % en pacientes con PET negativa y del 18 % en pacientes con PET positiva (p 0,0001) (fig. 9-5). Un análisis multivariable o multifactorial demostró que el factor más importante para la supervivencia sin enfermedad era la presencia de ganglios linfáticos paraaórticos positivos como los detectados mediante diagnóstico por la imagen con PET (p = 0,025).

Figura 9-5 Curvas

de supervivencia para pacientes con TC negativa en relación con el estado detectado por PET para los ganglios linfáticos paraaórticos. (Adaptada con autorización de: Grigsby PW, Siegel BA, Dehdashti F. Lymph node staging by positron emission tomography in patients with carcinoma of the cervix. J Clin Oncol 2001;19:3745-3749.)

El uso combinado de RM y PET para la estadificación previa al tratamiento del cáncer cervical inoperable ha permitido una mejor comprensión de la relación entre el volumen tumoral según el estadio FIGO y la metástasis ganglionar (22). La extensión del cáncer cervical al interior del útero puede detectarse fácilmente con RM. En un análisis monovariable, Narayan et al. informaron de una relación significativa entre la afectación ganglionar y tanto el estadio (p = 0,018) como la afectación del cuerpo uterino; sin embargo, en un análisis multivariable, sólo se relacionó la extensión al cuerpo uterino con el riesgo de afectación de los

ganglios linfáticos (21). La positividad de los ganglios pélvicos documentada con PET fue del 75 % (39 de 52) en pacientes con extensión uterina, en comparación con el 11 % (2 de 18) documentado en aquellas sin extensión (p 0,001). Un análisis reciente de 15 estudios publicados sobre el uso de la PET en el cáncer cervical constató una sensibilidad global de la PET-FDG para la metástasis del cáncer cervical a los ganglios linfáticos paraaórticos del 84 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 68-94%), y una especificidad del 95 % (IC del 95 %, 89-98%) (23). Citología por aspiración con aguja fina. Si durante un examen físico o un estudio de diagnóstico por la imagen se detectan masas abdominales o pélvicas, o ganglios linfáticos dilatados, puede realizarse una aspiración con aguja fina guiada por TC o ultrasonidos. El procedimiento se realiza con anestesia local y no presenta complicaciones importantes, aunque existan problemas de coagulación o perforación de una víscera hueca. La precisión informada en caso de ganglios abdominopélvicos varía del 74 % al 95 % (24,25) . La toma de decisiones terapéuticas sólo debería basarse en un diagnóstico citológico positivo.

Estadificación quirúrgica La incapacidad de las pruebas diagnósticas no invasivas disponibles para detectar pequeñas metástasis a los ganglios linfáticos ha llevado a muchos investigadores de la década de 1970 a realizar laparotomías de estadificación previas al tratamiento para identificar a aquellas pacientes con ganglios paraaórticos positivos. Estas pacientes se trataron a continuación con radiación de campo extendido para abarcar los ganglios afectados. El método utilizado inicialmente era transperitoneal, pero estaba asociado a un importante riesgo de adherencias postoperatorias, asas intestinales fijas y aumento de la morbilidad posradiación (26). De las primeras 33 pacientes estadificadas con este método en la University of California, Los Angeles (UCLA), 10 (30,3%) presentaron posteriormente complicaciones en el intestino delgado que requirieron una interven ción quirúrgica (27). Estas complicaciones incluyeron fístulas enterovaginales en 5 pacientes, obstrucción del intestino delgado en 9 y enteritis por radiación en 6. Tras esta experiencia, el grupo de UCLA decidió utilizar un método extraperitoneal ( 27). Aunque se describió originalmente como una incisión lateral izquierda en forma de J, suele realizarse con mayor facilidad mediante una incisión en la línea media que facilita el acceso a ambos lados de la pelvis. Si se cierra con suturas Smead-Jones continuas con PDS o Maxon, la incisión en la línea media no retrasa el inicio de la radioterapia. Antes de la disección ganglionar, se abre el peritoneo y se realiza una atenta exploración de la cavidad peritoneal. A continuación, se separa el peritoneo de la pared abdominal anterior y lateral para exponer ambas paredes laterales pélvicas. Para facilitar la exposición deben cortarse transversalmente y de modo extraperitoneal los

ligamentos redondos. La disección podría extenderse en dirección cefálica hasta donde sea necesario aumentando la incisión en la línea media inferior alrededor del ombligo hasta el epigastrio. Las complicaciones quirúrgicas de las laparotomías de estadificación incluyen lesiones de los grandes vasos, especialmente la vena cava inferior, y heridas en el uréter, pero son poco frecuentes en manos de un cirujano experto. En el informe GOG de casi 300 pacientes (10), la mortalidad operatoria fue del 0,3 % (un caso), y se produjeron heridas intraoperatorias de la vena o del uréter en 4 casos (1,6 %) y fístula urinaria u obstrucción intestinal operatoria en 7 pacientes (2,9 %). En la década de 1990, algunos investigadores propusieron la estadificación laparoscópica (28), que se describe en el capítulo 21. A pesar de las ventajas teóricas de la estadificación quirúrgica, siguen sin demostrarse los beneficios para la paciente. Lai et al., de Taipei, realizaron un ensayo aleatorizado para comparar la estadificación quirúrgica y clínica de pacientes con cáncer cervical localmente avanzado (29). Las pacientes del brazo quirúrgico se asignaron al azar a un método laparoscópico o a uno extraperitoneal. Aunque se documentó metástasis a los ganglios paraaórticos en el 25 % de las pacientes del brazo quirúrgico, el reclutamiento de pacientes se completó con 61, ya que los resultados provisionales mostraron resultados significativamente peores en términos de supervivencia sin muestras de progresión (p = 0,003) y supervivencia general (p = 0,024) en las pacientes del brazo quirúrgico. Se realizó una revisión retrospectiva de tres estudios de fase III del Gynecologic Oncology Group (GOG 85, 120 y 165) para comparar los resultados de las pacientes que presentaron ganglios linfáticos paraaór-ticos negativos en la estadificación quirúrgica previa al tratamiento con los de las pacientes a las que se sometió únicamente a exclusión radiográfica (TC o RM) de enfermedad ganglionar paraaórtica antes de la quimiorradiación pélvica (30). Eran 555 en el grupo de estadificación quirúrgica y 130 en el grupo radiográfico. En el análisis multivariable, la estadificación radiográfica se asoció a un peor pronóstico tanto en la progresión de la enfermedad (índice de riesgo [HR, hazard ratio] 1,35; IC del 95 %, 1,01-1,81) como para el fallecimiento (HR 1,46; IC del 95 %, 1,08-1,99). Los resultados del estudio colectivo sobre estadificación quirúrgica, PET y RM que están llevando a cabo la red American College of Radiology Imaging y el GOG ayudarán a aclarar si hay un hueco para la esta-dificación quirúrgica en la era del diagnóstico por la imagen PET (disponible en http://www.clinical-trials.gov). Basándose en un modelo matemático creado a partir de la bibliografía disponible, Petereit et al. predijeron que la estadificación quirúrgica salvaría entre 2,6, 6 y 7 vidas por cada 100 pacientes tratadas en los estadios IB, IIB y IIIB, respectivamente (31).

Patrones de propagación El cáncer cervical se propaga por los medios siguientes:

1. Infiltración directa del estroma cervical, el cuerpo uterino, la vagina y el parametrio. 2. Penetración linfática y metástasis. 3. Diseminación hematógena.

Infiltración directa El cáncer cervical invasivo, tanto escamoso como glandular, surge de una neoplasia intraepitelial. Las células malignas penetran la membrana basal y, a continuación, se infiltran progresivamente en el estroma subyacente. A partir de aquí, pueden infiltrarse de forma progresiva: lateralmente, afectando a los ligamentos cardinal y uterosacro; superiormente, afectando al cuerpo uterino; inferiormente, afectando a la vagina; anteriormente, afectando a la vejiga urinaria, y posteriormente, afectando al peritoneo del saco de Douglas y al recto.

Propagación linfática El cáncer cervical puede propagarse a todos los grupos de ganglios pélvicos, aunque los que se ven afectados con mayor frecuencia son los ganglios obturadores. No siempre se ven afectados antes los ganglios parametriales que los de las paredes laterales pélvicas. Aunque las células tumorales pueden alcanzar los ganglios paraaórticos e ilíacos comunes directamente a través del tronco cervical posterior (32,33), esto es muy poco frecuente, y la propagación del cáncer cervical a los ganglios linfáticos se produce casi invariablemente de manera ordenada a partir de los ganglios de la pared lateral pélvica al ilíaco común, y, a continuación, al grupo paraaórtico. A partir de los ganglios paraaórticos, el cáncer puede propagarse ocasionalmente a través del conducto torácico a los ganglios escalenos del lado izquierdo (29). En la tabla 9-3 se muestra la incidencia de la metástasis a los ganglios linfáticos pélvicos en el cáncer cervical en estadio IB. En la tabla 9-4 se muestra la incidencia de la metástasis a los ganglios paraaórticos en el cáncer cervical en estadios II y III.

Dargent, en 2000, presentó por primera vez el concepto de identificación de ganglios centinela para el cáncer cervical (52). Más tarde, han sido varios los autores que, inyectando una combinación de tinte azul patentado y radiocoloide al cuello uterino antes de la operación, han confirmado la capacidad de identificar ganglios centinela en el 70 % al 100% de las pacientes (53-56) (v. cap. 21). Habitualmente, se han localizado ganglios centinela en los grupos ganglionares hipogástricos, ilíacos externos y obturadores, aunque también se han documentado casos en la región ilíaca común y la paraaórtica. En una paciente, se encontró un ganglio centinela en la ingle izquierda (57). En el tumor primario, es frecuente la invasión linfática por parte de las células tumorales, que también se observan ocasionalmente en los canales linfáticos del parametrio. Burghardt y Girardi (58) opinan que, en ocasiones, se producen embolias tumorales que ocupan un vaso linfático y crecen hasta convertirse en focos de afectación parametrial discontinua.

No es frecuente que el cáncer cervical afecte a los ovarios, pero lo más probable es que esto suceda a través de la conexión linfática entre el útero y las estructuras adyacentes (59). En un estudio de pacientes con cáncer cervical en estadio clínico IB, el GOG informó de propagación ovárica en 4 de 770 pacientes (0,5 %)

con carcinomas de células escamosas y en 2 de 121 pacientes (1,7 %) con adenocarcinoma. Las 6 pacientes con metástasis ovárica presentaban otros signos de propagación extracervical (60).

Diseminación hematógena Aunque se ha informado de propagación a prácticamente todas las partes del cuerpo, los órganos más sensibles a la propagación hematógena son los pulmones, el hígado y los huesos.

Tratamiento El tratamiento del cáncer invasivo abarca el adecuado tratamiento de la lesión primaria y de los focos potenciales de enfermedad metastásica. En el tratamiento primario se utilizan tanto cirugía como radioterapia, aunque la cirugía definitiva suele limitarse a aquellas pacientes con enfermedad en estadios I o IIA temprano. Algunos centros europeos y asiáticos también aplican cirugía primaria a las pacientes con enfermedad en estadio IIB (61-63).

Carcinoma microinvasivo El término microcarcinoma del cuello uterino fue introducido por primera vez en la literatura alemana por Mestwerdt, en 1947 (64). Este autor defendió que la mayor penetración aceptable era de 5 mm. Desde entonces, tanto la terminología como el tratamiento han sido objeto de un duro debate. En 1961, el Comité oncológico de la FIGO recomendó subdividir el cáncer cervical en estadio clínico I en estadio IA y estadio IB, definiéndose vagamente el estadio IA como un cáncer preclínico con invasión temprana del estroma. Esto sirvió de poco para aclarar incluso la definición. En 1974, el Comité terminológico de la Society of Gynecologic Oncologists (SGO), en Estados Unidos, propuso definir el carcinoma microinvasivo como una lesión que invade la membrana basal a una profundidad máxima de 3 mm, y que no presenta signos de invasión del espacio linfovascular. Aunque esta definición no establecía dimensiones horizontales, se entendía que las pacientes cuya enfermedad cumplía estos requisitos no corrían prácticamente ningún riesgo de metástasis a los ganglios linfáticos y que el tratamiento adecuado era la histerectomía o una biopsia cónica (65-67). En 1985, la FIGO incluyó por primera vez medidas en la definición de la enfermedad en estadio IA (68). La nueva definición establecía que el estadio IA era un carcinoma preclínico (es decir, diagnosticado únicamente mediante microscopio) y que debía dividirse en dos grupos: estadio IA1, en el que la invasión del estroma era mínima, y estadio IA2, en el que la profundidad de la invasión del estroma no superaba los 5 mm y

la propagación horizontal no superaba los 7 mm. La invasión del espacio vascular no influye en la estadificación. Esta definición todavía no consigue establecer el límite entre las lesiones de estadio IA1 y IA2. En 1995, la FIGO adoptó una definición más precisa para el carcinoma microinvasivo. Se definió el estadio IA1 como un tumor que invade una profundidad máxima de 3 mm, mientras que el estadio IA2 hace referencia a un tumor que invade una profundidad de entre 3 mm y 5 mm. En ambos estadios, la extensión horizontal no supera los 7 mm. La invasión del espacio linfovascular no forma parte de la definición.

Estadio IA1: carcinoma escamoso Aunque es posible observar invasión del estroma en biopsias pequeñas en sacabocados, el diagnóstico definitivo de microinvasión sólo se realiza a partir de muestras obtenidas por conización (o histerectomía) (69). La muestra obtenida por conización debe estudiarse a fondo, no sólo para realizar un diagnóstico correcto sino también para determinar los márgenes de un modo fiable. En una amplia revisión de la literatura, Ostor (70) informó de que en 2 274 lesiones escamosas con invasión inferior a 1 mm sólo hubo 3 casos de metástasis a los ganglios linfáticos (0,1 %) y se produjo recurrencia invasiva en 8 casos (0,4%). De 1 324 lesiones escamosas con invasión de 1 mm a 3 m; se produjeron 7 casos de metástasis a los ganglios linfáticos (0,5%) y 26 casos de desarrollo de recurrencia invasiva (2 %). En estas lesiones no se establecía el límite horizontal, por lo que no encajan estrictamente en la definición FIGO actual de enfermedad en estadio IA1, y la mayor parte de los casos se trataron sin disección de los ganglios linfáticos. Los estudios sobre enfermedad en estadio IA en pacientes que cumplan la definición FIGO de 1995 son escasos. Elliott et al., en Sydney, informaron sobre 476 de estas pacientes (71). Se produjeron 418 (88 %) tumores escamosos y 58 (12 %) tumores glandulares. En las 180 pacientes que se sometieron a linfadenectomía, la incidencia de ganglios positivos en los casos en estadio IA1 fue del 0,8 % (1 caso de 121). Lee et al. (72), de Corea del Sur, informaron de ganglios positivos en 3 de 116 pacientes (2,6 %) que se sometieron a linfadenectomía a causa de un carcinoma cervical de células escamosas en estadio IA1. Roman et al. (73) constataron 87 casos de carcinoma microinvasivo diagnosticado mediante biopsia cónica seguida de una repetición de la biopsia cónica o de histerectomía. Los predictores sintomáticos de invasión residual incluían el estado de los márgenes internos (invasión residual presente en el 22 % de las mujeres con displasia en los márgenes frente al 3% con márgenes negativos; p 0,03) y el estado combinado de los márgenes internos y del raspado endocervical posconización (invasión residual del 4% en caso de que ambos sean negativos, del 13 % si uno es positivo y del 33 % si

ambos son positivos; p 0,015). La profundidad de la invasión y el número de focos invasivos no resultaron significativos. Los investigadores concluyeron que, si los márgenes internos o el raspado endocervical posconización contenían displasia o carcinoma, el riesgo de invasión residual era alto y justificaba la repetición de la conización antes de la planificación del tratamiento definitivo. Un estudio de Chang Mai, en Tailandia, confirmó estas conclusiones ( 74). Se revisaron los estudios histopatológicos de 129 pacientes que se habían sometido a una histerectomía después de una biopsia cónica que mostró carcinoma de células escamosas microinvasivo. Todas presentaban CIN de alto grado o carcinoma invasivo en los márgenes cónicos. De las 129 pacientes, 77 (59,7%) mostraron enfermedad residual en la muestra obtenida en la histerectomía, y, entre estas últimas, 20 (15,5 %) padecían cáncer invasivo residual: 18 eran microinvasivos y 2 eran manifiestamente invasivos. Los factores que afectaron significativamente al riesgo de enfermedad residual fueron el raspado endocervical posconización (p = 0,001), los márgenes cónicos positivos para cáncer invasivo (p = 0,003) y la profundidad de invasión del estroma > 1 mm (p = 0,014). También se recomendó repetir la conización para determinar la gravedad exacta de la lesión antes de planificar el tratamiento definitivo.

Figura 9-6

Algoritmo para el tratamiento de pacientes con citología de alto grado y colposcopia inadecuada o con carcinoma cervical microinvasivo en la biopsia en sacabocados.

Teniendo en cuenta estas consideraciones, una biopsia cónica con márgenes quirúrgicos limpios y un raspado endocervical negativo sería un tratamiento adecuado para una paciente con carcinoma cervical escamoso en estadio IA1. Si no se desea la maternidad en el futuro, podría considerarse una histerectomía extrafascial. En caso de que los márgenes cónicos o el raspado endocervical posconización revelen una displasia de alto grado o un carcinoma microinvasivo, debe repetirse la conización antes de proceder a una histerectomía simple, ya que podría existir una enfermedad más invasiva. La invasión del espacio linfovascular no es frecuente en las lesiones en estadio IA1, como se desprende del informe de Ostor (70), que refleja una incidencia del 15 % a partir de una revisión de la bibliografía. Elliott et al. (71) informaron de la invasión del espacio linfovascular en el 8,5 % de los tumores que invadían un máximo de 1 mm; en el 19 % de los que invadían entre 1,1 mm y 2 mm; en el 29 % de los que abarcaban entre 2,1 mm y 3 mm, y en el 53 % de los invadían de 3,1 mm a 5 mm. Lee et al. (72) también encontraron una correlación positiva entre la profundidad de invasión y la invasión del espacio linfovascular, pero no encontraron una correlación clara entre la invasión del espacio linfático vascular y la metástasis a los ganglios linfáticos, ya que sólo 2 de sus 4 pacientes con ganglios positivos presentaban invasión del espacio linfático vascular (72). Su importancia en el cáncer cervical microinvasivo sigue siendo objeto de polémica, y no se menciona en la definición FIGO. Es probable que no deba tenerse en cuenta al planificar el tratamiento, a menos que sea muy amplia. En la figura 9-6 se propone un algoritmo para el tratamiento del cáncer cervical microinvasivo.

Estadio IA2: carcinoma escamoso A pesar de la gran cantidad de literatura existente sobre el carcinoma cervical microinvasivo, se dispone de una información limitada sobre las lesiones de 3 mm a 5 mm de profundidad con una extensión horizontal de hasta 7 mm (es decir, lesiones en estadio IA2 según la FIGO de 1995). La definición FIGO de 1985 del estadio IA2 incluía todos aquellos casos que no presentasen invasión temprana del estroma, lo que solía significar 1 mm de invasión, aproximadamente. Así pues, algunos grandes estudios europeos sobre este grupo de pacientes habrían subestimado el riesgo de metástasis a los ganglios linfáticos y de recurrencia invasiva en las pacientes cuyos tumores invadían de 3 mm a 5 mm. Por ejemplo, Kolstad ( 75), en una revisión de 411 pacientes con carcinoma cervical escamoso en estadio IA2 según la FIGO de 1985, informó de sólo 4 fallecimientos relacionados con el cáncer (1 %) y 12 recurrencias locales (2,9 %). Así mismo, Burghardt et al. (76) informaron de 2 recurrencias en las paredes laterales pélvicas después de una histerectomía abdominal entre un total de 89 pacientes (2,2 %). Desarrollaron una recurrencia local otras 3 pacientes (3,4 %). Cuatro de las 5

recurrencias mostraban invasión del espacio vascular. Los investigadores de Estados Unidos han tendido a separar las lesiones con invasión de hasta 3 mm sin afectación del espacio vascular de las lesiones en estadio IA2, ya que tales casos cumplían los criterios SGO para un tratamiento conservador. Por tanto, algunas publicaciones, principalmente estadounidenses, han informado de casos con invasión del estroma de 3 mm a 5 mm, aunque la mayor parte de éstas no incluían la dimensión horizontal requerida por la definición FIGO actual. La incidencia global de la metástasis a los ganglios linfáticos en estos casos fue del 7,1 %, aunque osciló del 0 % al 13,8 % (tabla 9-5). La incidencia de la recurrencia invasiva fue del 3,6 %, y del 2,9 % en las pacientes que fallecieron a causa de su enfermedad. Se trató a la mayoría de las pacientes con histerectomía radical y disección de los ganglios linfáticos pélvicos.

Takeshima et al. (82) informaron que, de 73 pacientes con una invasión entre 3 mm y 5 mm de profundidad, la incidencia de metástasis a los ganglios linfáticos fue del 3,4 % para tumores con una extensión horizontal máxima de 7 mm y del 9,1 % para aquéllos con una extensión superior a 7 mm. Elliott et al. también informaron de ganglios positivos en el 3,4 % de las pacientes (2 de 59) con cáncer cervical en estadio IA2 (71). Es evidente que se necesitan más datos sobre este grupo de pacientes, y se espera que el Comité oncológico de la FIGO no modifique la definición actual de microinvasión para que pueda obtenerse mayor información del riesgo de metástasis a los ganglios linfáticos y del riesgo de recurrencia con varios métodos de tratamiento. E l tratamiento recomendado para el estadio IA2 del carcinoma cervical escamoso es la histerecto-mía radical modificada y la disección de los ganglios linfáticos pélvicos. En una paciente no apta médicamente, podría usarse la irradiación intracavitaria. Muchas pacientes con cáncer cervical temprano son jóvenes, por lo que para ellas es importante la conservación de la fertilidad. Por tanto, se han explorado métodos quirúrgicos que extirpan la lesión primaria y los ganglios linfáticos regionales pero conservan el cuerpo uterino para una futura maternidad.

En el pasado, se han utilizado la biopsia cónica y la linfadenectomía, pero, en 1994, Dargent et al. comenzaron a utilizar una estrategia pionera que combinaba el uso de cervicectomía uterina radical y linfadenectomía pélvica laparoscópica (83). Normalmente, se coloca un cerclaje cervical no absorbible alrededor del istmo uterino en el momento de la cervicectomía uterina. Otros grupos han confirmado después que la operación es factible en manos expertas, las tasas de curación son altas y, en muchos casos, pueden llevarse adelante embarazos posteriores (v. tabla 21-3). Covens et al. (84) informaron de una tasa actuarial de concepción a 12 meses del 37 % tras una cervicectomía uterina radical en 30 pacientes con enfermedad en estadios IA o IB temprano (85). La traquelectomía abdominal radical fue documentada por primera vez por Smith et al. en 1997 (85). Una ventaja de este método es que la anatomía es más familiar para la mayoría de los oncólogos ginecológicos. Aunque este procedimiento no haya logrado todavía una amplia aceptación, se ha informado de resultados satisfactorios de embarazo (86). Aunque la cervicectomía radical se asocia con un tiempo operatorio menor y una morbilidad inferior a corto plazo que la histerectomía radical, hay algunas morbilidades a largo plazo. En una revisión retrospectiva de 29 pacientes que se habían sometido a cervicectomía radical, el grupo del Bartholomew’s Hospital de Londres informó de dismenorrea en 24 % de las pacientes, menstruación irregular en el 17 %, candidiasis recurrente en el 14 %, problemas con la sutura cervical en el 14%, estenosis ístmica en el 10% y amenorrea prolongada en el 7% (87). Una cuestión fundamental para la cervicectomía por cualquier vía es la extensión del tumor hacia el canal endocervical. Para evitar la recurrencia local es fundamental que el margen quirúrgico endocervical sea adecuado, por lo que es deseable algún tipo de diagnóstico por la imagen antes de la operación. La resonancia magnética parece ser sumamente sensible y específica para determinar la extensión tumoral más allá del orificio interno del útero (88).

Adenocarcinoma microinvasivo Aunque se aceptada sin inconveniente el concepto de carcinoma escamoso microinvasivo, su homólogo glandular es más polémico, en parte a causa de la falta de datos disponibles, pero también a causa de la dificultad para determinar con exactitud la verdadera extensión de las lesiones glandulares. Generalmente, se ha entendido la microinvasión como profundidad de invasión o grosor tumoral máximo de 5 mm, y la medición se ha realizado a partir de la superficie de la mucosa (89,90) o a partir de la base del epitelio superficial (91). La anchura y el volumen de la afectación tumoral han variado de forma considerable, y sólo recientemente se han realizado informes basados específicamente en la microinvasión definida según la estadificación actual de la FIGO.

La mayoría de los casos surgen adyacentes a la zona de transformación, aunque Teshima et al. ( 92) han informado de 3 casos entre 30 (10 %) surgidos fuera de esta zona. El adenocarcinoma in situ puede subir por todo el canal endocervical y la invasión puede producirse en cualquier punto (92). Lee y Flynn (93), en un estudio de 40 casos de adenocarcinoma invasivo de 5 mm como máximo, informaron de que, en el 78 % de los casos, el centro del foco invasivo estaba situado en la región de la zona de transformación. La variante endometrioide tiene mayor probabilidad de alcanzar la parte más alta del canal. Mientras que las lesiones escamosas son generalmente monofocales, las lesiones glandulares son multifocales en algunas ocasiones. Ostor et al. (90) informaron de que 21 de 77 casos (27,3 %) eran multicéntricos, lo que implicó la afectación de ambos labios cervicales, sin continuidad alrededor de los «bordes» 3 y 9 (según posición horaria). Informaron de que no existían lesiones «salteadas», que definie ron arbitrariamente como separación entre varios adenocarcinomas microinvasivos de más de 3 mm en el mismo labio. En 4 de los 40 casos (10 %) estudiados por Lee y Flynn (93) existía más de un foco de enfermedad invasiva. En las lesiones en estadio IA1 (FIGO) rara vez se ha informado de ganglios linfáticos positivos, aunque Elliott registró una metástasis ganglionar solitaria en una paciente con invasión de 1 mm en el estroma (71). Berek et al. (89), en un informe de UCLA sobre 102 pacientes con adenocarcinoma primario en el cuello uterino, notificaron la ausencia de metástasis a los ganglios linfáticos en pacientes cuyo tumor tenía menos de 2 cm de diámetro, aunque 2 de 18 pacientes (11,1 %) con 2 mm a 5 mm de invasión presentaron ganglios positivos. Kaku et al. (91) señalaron recurrencias en la cúpula vaginal en 2 de 30 pacientes (6,7 %) con menos de 5 mm de invasión. Una paciente presentaba un volumen tumoral de 1,222 mm3, pero la otra tenía un tumor con una profundidad de 3,9 mm y una anchura de 4,9 mm (es decir, estadio FIGO IA2). La única recurrencia de adenocarcinoma en las 77 pacientes descritas por Ostor et al. (90) afectó a una paciente cuyo tumor invadía una profundidad de 3,2 mm, pero tenía 21 mm de longitud (es decir, estadio IB1). Un estudio de Melbourne informó de 29 pacientes con adenocarcinoma cervical microinvasivo en estadio IA1 y de 9 en estadio IA2 (94). Se utilizaron diferentes métodos de tratamiento. Se realizó biopsia cónica del cuello del útero a 18 pacientes, incluidas 2 con enfermedad en estadio IA2. No se observaron recurrencias durante un seguimiento medio de 72 meses. En una revisión de la bibliografía, los mismos autores observaron ganglios positivos en 12 de 814 pacientes (1,5 %) que se sometieron a disección de ganglios linfáticos pélvicos a causa de un adenocarcinoma cervical microinvasivo. La invasión del espacio linfovascular estuvo presente en 25 pacientes (3 %), siempre sin afectación de los ganglios linfáticos (94). Se utilizó la base de datos de The Surveillance, Epidemiology, and End Results

(SEER) para identificar 131 casos de adenocarcinoma cervical en estadio IA1 y 170 casos en estadio IA2 tratados entre 1988 y 1997 (95). No existía revisión histológica y las pacientes recibieron diferentes tratamientos, desde la biopsia cónica a la histerectomía radical y la linfadenectomía pélvica. Sólo se utilizó histerectomía simple en 118 pacientes (39,2 %). Con un seguimiento medio de 46,5 meses, la supervivencia registrada fue del 99,2 % en las pacientes con la enfermedad en estadio IA1 y del 98,2 % para aquellas en estadio IA2. En vista de estas observaciones, parece razonable tratar la enfermedad de forma semejante a su homóloga escamosa. Si se desea mantener la fertilidad, el tratamiento adecuado para la lesión primaria parece ser una biopsia cónica con márgenes negativos (96), especialmente en ausencia de invasión del espacio linfovascular. La biopsia cónica debe realizarse con bisturí frío; los procedimientos de extirpación con asa dificultan la visibilidad de la profundidad y de los márgenes de invasión, por lo que no son aceptables ni para el diagnóstico ni para el tratamiento (97). Después de la maternidad, parece razonable recomendar la histerectomía, ya que las citologías y las colposcopias son menos seguras, y Poynor et al. (98) han informado de que el raspado endocervical fue positivo antes de la conización cervical en sólo el 43 % de las pacientes con lesiones glandulares.

Cáncer cervical en estadio IB1 y en estadio IIA temprano En 1994, la FIGO reconoció la importancia pronóstica del tamaño del tumor al subdividir la enfermedad de estadio IB en estadio IB1 (lesión primaria ≤4 cm de diámetro) y estadio IB2 (lesión primaria >4 cm de diámetro). Las pacientes en estadio IB1 se consideran universalmente las candidatas ideales para la histerectomía radical y la linfadenectomía pélvica, aunque es posible obtener la misma tasa de curación con radioterapia primaria (99). La elección de la modalidad debe depender principalmente de la disponibilidad de la especialización adecuada. Desde la introducción de las becas de formación en oncología ginecológica, se dispone de una amplia experiencia en cirugía pélvica radical en Estados Unidos y en la mayoría de los países desarrollados. En un estudio sobre patrones de atención médica (Patterns of care) llevado a cabo en Estados Unidos se considera que no puede decirse lo mismo de la radiología oncológica, especialmente fuera de unidades de atención terciaria (100). Si se goza de experiencia tanto quirúrgica como radioterapéutica, ha de reservarse el tratamiento con radiación para aquellas pacientes no aptas para cirugía. La edad no ha de considerarse una contraindicación para la cirugía radical, ya que las pacientes de edad avanzada experimentan una morbilidad similar a la de las pacientes más jóvenes (101). La cirugía primaria tiene la ventaja de extirpar la enfermedad primaria y permitir una estadificación quirúrgica precisa, de modo que permite enfocar con mayor precisión cualquier tratamiento adyuvante. Además, evita el posible

daño crónico por radiación a la vejiga urinaria, el intestino grueso y delgado y la vagina, que son difíciles de tratar. Es más fácil reparar los daños quirúrgicos a estos mismos órganos porque no se ve comprometido el riego sanguíneo. En general, no suele informarse de las disfunciones sexuales, pero representan un problema para muchas pacientes que se han sometido tanto a terapia de haces externos como a braquiterapia, debido a estenosis, fibrosis y atrofia vaginal (102). Aunque la vagina se acorta aproximadamente 1,5 cm después de una histerectomía radical, es más elástica; en pacientes premenopáusicas, puede conservarse la función ovárica. En pacientes posmenopáusicas, la vagina no irradiada responde mejor al tratamiento estrogénico.

Influencia de la conización diagnóstica La influencia de la biopsia cónica previa sobre la morbilidad de la histerectomía radical es objeto de controversia. Samlal et al. (103) informaron de diferencias significativas en la morbilidad, pero el intervalo conización-histerectomía radical de su estudio fue de 6 semanas. En su opinión, el retraso de la cirugía definitiva permitiría la disminución de la reacción tisular, con lo cual disminuiría la morbilidad. Otros autores han manifestado que el intervalo entre la conización y la histerectomía radical no tiene influencia en la morbilidad, por lo que recomiendan no retrasar la cirugía (104). La política defendida aquí es continuar inmediatamente con la histerectomía radical si los márgenes quirúrgicos de la biopsia cónica se encuentran afectados, y aplazar la cirugía 6 semanas si los márgenes cónicos están limpios.

Tipos de histerectomía radical En 1974, Piver et al. (105) describieron los cinco tipos de histerectomía citados a continuación: extrafascial, radical modificada, radical, radical extendida y evisceración parcial. Histerectomía extrafascial (tipo I). Es una histerectomía simple adecuada para el carcinoma cervical en estadio IA1. Histerectomía radical modificada (tipo II). Se trata básicamente de la histerectomía descrita por Ernst Wertheim (106). La arteria uterina se liga en su cruce con el uréter y se resecciona la mitad central de los ligamentos cardinales y de los ligamentos uterosacros proximales. Piver et al. (105) describieron la extirpación del tercio superior de la vagina, pero esto no suele ser necesario a menos que la neoplasia intraepitelial vaginal (VAIN) 3 sea extensa. La operación descrita por Wertheim optó por la extracción selectiva de los ganglios dilatados en lugar de realizar una linfadenectomía pélvica sistemática. La histerectomía radical modificada es adecuada para el estadio IA2 del cáncer cervical. Histerectomía radical (tipo III). La operación realizada con mayor frecuencia en caso de cáncer cervical en estadio IB es la que describió originalmente Meigs en 1944 (107).

La arteria uterina se liga en su origen a partir de la arteria vesical superior o de la ilíaca interna, lo que permite la extirpación de los ligamentos cardinales en toda su anchura. Piver (105) describió originalmente la extirpación de los ligamentos uterosacros a la altura de sus conexiones sacras y la resección de la mitad superior de la vagina. Esta disección extensa de los ligamentos uterosacros y de la vagina rara vez es necesaria para el estadio IB del cáncer cervical. Histerectomía radical extendida (tipo IV). Se diferencia de la operación del tipo III en tres aspectos: a) el uréter se disecciona por completo a partir del ligamento vesicouterino; b) se sacrifica la arteria vesical superior, y c) se extirpan tres cuartos de la vagina. El riesgo de fístula ureteral aumenta con este procedimiento, que Piver (105) utilizó para recurrencias centrales pequeñas seleccionadas posteriores a la radioterapia. Evisceración parcial (tipo V). La indicación para este procedimiento era la eliminación de una recurrencia central que afectaba a una porción del uréter distal o de la vejiga urinaria. El órgano pertinente se extirpaba parcialmente y se reimplantaba el uréter en la vejiga. Este procedimiento se realiza ocasionalmente si al realizar la histerectomía radical se encuentra cáncer incrustado inesperadamente en el uréter distal. Como alternativa, es posible detener la intervención y tratar al paciente con radiación primaria. Tras una reunión de consenso en Kyoto (Japón), organizada por Shingo Fujii en febrero de 2007, se redactó una nueva clasificación para la histerectomía radical (108). La clasificación se basa únicamente en la extensión lateral de la resección. Se describen cuatro tipos básicos, A-D, agregando cuando sea necesario algunos subtipos que consideren la conservación del nervio y la linfade-nectomía paracervical. Se valora por separado la disección de los ganglios linfáticos, y se definen cuatro niveles (1-4) según la correspondiente anatomía arterial y la radicalidad del procedimiento. A continuación, se ofrece una descripción de los procedimientos a partir del documento original de Querleu y Morrow.

Tipo A: resección mínima del paracérvix Se trata de una histerectomía extrafascial. El paracérvix se corta transversalmente en una posición media con respecto al uréter y lateral con respecto al cuello del útero. Los ligamentos uterosacro y vesicouterino no se cortan transversalmente a distancia del útero. Por lo general, la resección vaginal es mínima, habitualmente inferior a 10 mm, sin eliminación de la parte vaginal del paracérvix (paracolpos).

Tipo B: corte transversal del paracérvix a la altura del uréter Este tipo tiene dos niveles: B1: sin extracción de los ganglios linfáticos paracervicales laterales. B2: con extracción de los ganglios paracervicales laterales.

La resección parcial de los ligamentos uterosacros y vesicouterinos es una parte estándar de esta categoría. Se destecha y se enrolla lateralmente el uréter, lo que permite el corte transversal del paracérvix a la altura del túnel ureteral. El componente neural del paracérvix caudal a la vena uterina profunda no se resecciona. Se reseccionan al menos 10 mm de la vagina a partir del cuello del útero o del tumor. La operación corresponde a la histerectomía radical proximal o modificada, y se adapta al cáncer cervical temprano. Esta intervención puede ser más radical sin incrementar la morbilidad postoperatoria mediante la disección de los ganglios linfáticos de la parte lateral del paracérvix, definiendo de este modo dos subtipos —B1 y B2— con extirpación adicional de los ganglios linfáticos paracervicales laterales. La frontera entre la disección de los ganglios linfáticos paracervicales e ilíacos o parietales se define arbitrariamente como el nervio obturador: los ganglios paracervicales son mediales y caudales. La combinación de las disecciones paracervical y parietal es simplemente una disección completa de los ganglios pélvicos. Tradicionalmente, se ha extirpado por completo la parte lateral del paracérvix en los tipos denominados III a IV o histerectomía radical distal. La morbilidad del tipo B2 no es diferente de la del B1, aunque la de la combinación de B1 con la disección de los ganglios linfáticos paracervicales pueda equivaler a la de la resección del tipo C1.

Tipo C En el tipo C, el paracérvix se corta transversalmente a la altura de la intersección con el sistema vascular ilíaco interno, y puede ser de dos tipos: C1: con conservación nerviosa. C2: sin conservación de los nervios autónomos. Este tipo implica la transección del ligamento uterosacro a la altura del recto y del ligamento vesicoute-rino a la altura de la vejiga urinaria. El uréter se moviliza completamente y se seccionan de 15 mm a 20 mm de vagina a partir del tumor o del cuello uterino y los paracolpos correspondientes, en función de la extensión vaginal y paracervical, y a elección del cirujano. El tipo C corresponde a las variantes de la histerectomía radical clásica. A diferencia de los tipos A y B, en los que no se ve amenazada la estimulación nerviosa autónoma a la vejiga, la cuestión de la preservación nerviosa es crucial. Se definen dos subcategorías: C1, con conservación nerviosa, y C2, sin conservación de los nervios autónomos. En C1, se corta transversalmente el ligamento uterosacro tras la separación de los nervios hipogástricos. Las ramas vesicales del plexo pélvico se preservan en el ligamento lateral de la vejiga (es decir, parte lateral del pilar vesical). Si se corta transversalmente la parte caudal del paracérvix, será necesaria la identificación

cuidadosa de los nervios vesicales. En el caso de C2, el paracérvix se transecciona por completo, incluida la parte caudal hasta la vena uterina profunda.

Tipo D En el tipo D, se extirpa el paracérvix entero: D1: resección del paracérvix completo junto con los vasos hipogástricos. D2: resección del paracérvix completo, junto con los vasos hipogástricos y la estructura muscular o fascial adyacente. Este grupo de operaciones poco frecuentes se caracteriza por procedimientos ultrarradicales adicionales, indicados en su mayor parte en el momento de la evisceración pélvica. El tipo D1 consiste en la resección de todo el paracérvix de la pared lateral pélvica junto con los vasos hipogástricos, dejando a la vista las raíces del nervio ciático. Se hace una resección total de los vasos de la parte lateral del para-cérvix (es decir, los vasos glúteos inferiores, pudendos internos y obturadores), que surgen del sistema ilíaco interno. El tipo D2 es el D1 más la resección de todo el paracérvix con los vasos hipogástricos y las estructuras musculares o fasciales adyacentes. Esta resección corresponde al procedimiento de resección endopélvica extendida lateralmente (LEER, laterally extended endopelvic resection) (109).

Disección de los ganglios linfáticos La disección de los ganglios linfáticos consta de cuatro niveles: Nivel 1: ilíaco externo e interno. Nivel 2: ilíaco común (incluido presacro). Nivel 3: inframesentérico aórtico. Nivel 4: infrarrenal aórtico. Esta clasificación ignora la disección pélvica, ampliamente usada, frente a paraaórtica, en la que el límite de la disección de la pelvis se establece alrededor del área ilíaca central común. Dentro de cada nivel, e independientemente de los demás, deben definirse varios tipos de disección de ganglios linfáticos para describir adecuadamente la radicalidad del procedimiento: diagnóstica (únicamente un muestreo mínimo de ganglios centinela, extirpación de los ganglios dilatados exclusivamente o muestreo aleatorio), disección sistemática de los ganglios linfáticos y extirpación (resección de todos los ganglios > 2 cm) (110).

Técnica para histerectomía radical Se administran antibióticos profilácticos a la paciente durante 24 h y se usan compresores neumáticos de pantorrilla durante y después de la cirugía hasta que la paciente se moviliza por completo. Además, se administra heparina subcutánea profiláctica durante 5 días después de la cirugía. Incisión. El abdomen puede abrirse con una incisión inferior de línea media que se extiende hacia la izquierda del ombligo o con una incisión Maylard o Cherney transversal baja. La incisión transversal baja, que se describe en el capítulo 20, requiere la división del músculo recto mayor del abdomen, pero proporciona una excelente exposición del tumor primario y de las paredes laterales pélvicas. La incisión de línea media, que se amplía con facilidad, proporciona una mejor exposición de la región paraaórtica, pero esto rara vez es necesario para el cáncer cervical en estadio temprano. Exploración. Tras acceder a la cavidad peritoneal, se realiza una palpación sistemática de todos los órganos y se documenta cualquier signo de propagación metastásica mediante sección congelada. Se examinan el pliegue vesicouterino y el saco de Douglas en busca de signos de infiltración tumoral y cualquier posible anomalía existente en las trompas y los ovarios. Se extraen todos los ganglios paraaórticos o pélvicos que presentan aumento del tamaño y se obtienen secciones congeladas para diferenciar entre cambios malignos e inflamatorios. Histerectomía radical. Con el útero sometido a tracción, se accede al retroperitoneo a través de los ligamentos redondos bilateralmente. Se identifica el uréter cuando cruza del borde pélvico y se accede a los espacios de las paredes laterales pélvicas mediante una combinación de disección cortante y roma (figs. 9-6 y 9-7). El espacio paravesical (fig. 9-7) está rodeado por:

1. Arteria umbilical obliterada (una continuación de la arteria vesical superior), que pasa a lo largo de la vejiga, centralmente. 2. Músculo obturador interno, lateralmente. 3. Ligamento cardinal o paracérvix, posteriormente. 4. Sínfisis púbica, anteriormente. El espacio pararrectal está rodeado por:

1. Recto, centralmente. 2. Arteria hipogástrica, lateralmente. 3. Ligamento cardinal o paracérvix, anteriormente. 4. Sacro, posteriormente. El suelo de estos espacios está formado por el músculo elevador del ano.

Desplazamiento de la vejiga urinaria. Se abre la plica vesicouterina del peritoneo y se separa la vejiga del cuello uterino anterior y de la vagina superior. Ha de realizarse antes de ligar el aporte sanguíneo, ya que, ocasionalmente, el tumor podría infiltrar el interior de la base de la vejiga e imposibilitar la histerec-tomía. En esta situación, en lugar de extirpar la parte afectada de la vejiga urinaria, suele cerrarse el abdomen y tratarse a la paciente con radiación primaria. Ligadura de la arteria uterina. La arteria uterina suele provenir de la arteria vesical superior, cerca de su origen desde la arteria hipogástrica. En la histerectomía radical de tipo III o tipo C la arteria se liga en su origen, o en el punto donde cruza el uréter en la histerectomía radical modificada o de tipo B, desplazándose a continuación sobre el uréter mediante una suave tracción y disección. Han de identificarse las venas uterinas y ligarse con clips para evitar un sangrado molesto.

Figura 9-7 Espacios paravesical y pararrectal. Disección del uréter. El techo del túnel ureteral es el ligamento vesicouterino anterior. Éste puede abatirse de manera gradual bilateralmente (fig. 9-8) y evitar así un molesto sangrado venoso que se produce al avanzar a ciegas con unas pinzas de ángulo recto por el túnel. Cada uréter se desplaza fuera de su conexión peritoneal, bastante abajo de la pelvis, para evitar una derivación innecesaria de su riego sanguíneo peritoneal. También se separa del lado del útero, lo que expone el ligamento vesicouterino posterior o caudal, que asimismo se divide en un histerectomía de tipo III, pero no en un procedimiento de tipo II. La superficie anterolateral del uréter distal se deja conectada a la vejiga en un

esfuerzo adicional para preservar el riego sanguíneo. Si se corta transversalmente el ligamento vesicouterino caudal, es deseable identificar y preservar la rama vesical del plexo hipogástrico inferior (111,112). Disección posterior. Se realiza una incisión peritoneal a través del saco de Douglas y se identifica el espacio rectovaginal mediante una tracción posterior sobre el recto. El recto se separa de la vagina posterior y de los ligamentos uterosacros mediante disección cortante y roma, dividiéndose estos últimos a la altura del recto (tipo III o C) o más cerca del cuello del útero (tipo II o B) (fig. 9-9). Disección lateral. Tras la división de los ligamentos uterosacros, se sujetan con grapas los ligamentos cardinales (paracérvix) a la altura de la pared lateral pélvica (tipo III o C) o más medialmente (tipo II o B), después de lo cual suelen ser necesarias dos sujeciones más a través de los tejidos paravaginales para alcanzar la vagina. En caso de que vayan a extirparse los ovarios, se dividen también los ligamentos infundibulopélvicos en esta fase. Si van a conservarse, se liberan del fondo cortando transversalmente el ligamento ovárico y la trompa de Falopio. Resección vaginal. La longitud de vagina que se ha de extirpar depende de la naturaleza de la lesión primaria y de los hallazgos colposcópicos en la vagina. Si la lesión primaria se limita al cuello del útero y no hay signos de VAIN, sólo es necesario extirpar de 1,5 cm a 2 cm de la vagina superior, lo que se consigue accediendo a la vagina anteriormente y cortándola transversalmente con bisturí o tijeras. Se cierra la cúpula tras asegurarse de evitar «orejas de perro». Se suturan los ángulos vaginales a los tejidos paravaginales y los ligamentos uterosacros.

Figura 9-8 Disección gradual del ligamento vesicouterino anterior.

Figura 9-9 Ligamentos y espacios pélvicos.

Figura 9-10 Ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos y su relación con los vasos retroperineales mayores. Linfadenectomía pélvica. Una vez extirpado el útero, la exposición de la pared lateral pélvica es excelente. En caso de que exista algún ganglio linfático pélvico o paraaórtico voluminoso positivo confirmado por sección congelada, la política defendida aquí es extirpar únicamente los ganglios dilatados y confiar en la radiación de haces externos para esterilizar cualquier posible micrometástasis. Si no hay ganglios sospechosos, se realiza una linfadenectomía pélvica completa (fig. 910). Mediante disección cortante con tijeras Metzenbaum, se retira todo el tejido adiposo de los vasos desde la región ilíaca común media hasta la vena ilíaca circunfleja distalmente, preservando el nervio genitofemoral sobre el músculo psoas. Se accede a la fosa obturatriz retrayendo la arteria y la vena ilíacas externas medialmente y retirando el tejido adiposo de la pared lateral pélvica. A continuación, se extirpa todo el tejido adiposo de la fosa obturatriz mediante disección cortante, teniendo cuidado de evitar especialmente el nervio obturatriz, que accede a la fosa en la bifurcación de la vena ilíaca común. En al menos un 30 % de las pacientes se observa una vena obturatriz accesoria que, en caso de no ser identificada, puede romperse fácilmente. Se accede a la vena ilíaca externa distal inferiormente. Postextirpación. Se irriga la cavidad peritoneal con agua tibia o solución salina. No se

cierra el peritoneo pélvico ni se utilizan drenajes a menos que existan dudas sobre la hemostasia. Cuando se deja abierto el espacio retroperitoneal y se usan antibióticos profilácticos, los drenajes pueden incrementar la morbilidad febril, la celulitis pélvica y la longitud del íleo postoperatorio (113). Se coloca un catéter suprapúbico en la vejiga urinaria y se cierra el abdomen con una técnica de sutura continua en un solo plano.

Complicaciones de la histerectomía radical Complicaciones intraoperatorias La pérdida media de sangre informada suele oscilar entre los 500 dl (114) y los 1 500 dl (115). Ocasionalmente se producen heridas intraoperatorias que afectan a los vasos sanguíneos pélvicos, al uréter, a la vejiga urinaria y al recto o al nervio obturatriz. Estas heridas han de percibirse y repararse inmediatamente. Incluso el seccionamiento completo del nervio obturatriz no suele provocar problemas importantes para caminar.

Complicaciones postoperatorias Pocas veces se facilita información detallada sobre la morbilidad postoperatoria. La tabla 9-6 aporta datos de tres series de las que se dispone de información detallada. Puede observarse que la complicación más común es la infección del tracto urinario, relacionada con la necesidad de un drenaje prolongado mediante catéter. También es relativamente frecuente la morbilidad febril por causas tales como la atelectasis o la infección de la herida. Ocasionalmente, se producen casos de íleo prolongado que, según la experiencia recogida por los autores, podrían derivar de una ascitis linfática que a veces se desarrolla después de una linfadenectomía (117). Puede requerir paracentesis repetida, pero finalmente se calmará por completo. Indudablemente, la trombosis venosa está infradiagnosticada, pero, con las medidas profilácticas apropiadas,

el embolismo pulmonar es poco frecuente. Las fístulas vesicovaginales ureterovaginales se producen en, aproximadamente, el 1% de los casos.

o

Complicaciones tardías Disfunción vesical. La complicación tardía más alarmante es la disfunción vesical prolongada, que necesita vaciado periódico con ayuda de los músculos abdominales y, en algunos casos, autocatete-rización. Covens et al. (118) informaron de una diferencia significativa en la incidencia de la disfunción vesical a 3 meses entre distintos cirujanos de la University of Toronto. El 21 % de las pacientes informó de una disfunción vesical objetiva o subjetiva, pero el porcentaje entre los ocho cirujanos afectados varió del 0% al 44 %. Samlal et al. (115), de Amsterdam, utilizando una disección más radical de los ligamentos cardinales de la que se practica generalmente en Estados Unidos (técnica de Okabayashi), informaron de una incidencia de esta complicación del 5,2%. Las dificultades de evacuación y la disfunción intestinal son inevitables en el período postoperatorio inmediato, y es deseable el uso de drenaje suprapúbico o uretral con catéter durante al menos los primeros 5 días. Si se realiza una cistometría para evaluar la disfunción vesical se encuentran dos pautas anormales (119). Es más frecuente la vejiga hipertónica con presión uretral elevada. La vejiga hipotónica se produce con mucha menor frecuencia. Las pacientes con una pauta hipertónica tienen la sensación de un llenado vesical normal y la molestia habitual de una vejiga llena. Este estado se autorreduce generalmente a las 3 semanas de la cirugía. El pronóstico es mucho peor para las pacientes con vejiga hipotónica, algunas de las cuales requieren finalmente autocateterización de por vida. Disfunción sexual. Un gran estudio sueco sobre la sexualidad en supervivientes al cáncer cervical informó de disfunción sexual en el 55 % de las pacientes tratadas únicamente con histerectomía radical (120). Los problemas incluían lubricación insuficiente, hinchazón genital reducida en la excitación, longitud y elasticidad vaginales reducidas y dispareunia. La adición de braquiterapia preoperatoria o radiación de haces externos no aumentó el riesgo de disfunción sexual. Este hecho contrasta claramente con la propia experiencia de los autores en el Royal Hospital for Women, donde Grumann et al., en un estudio más detallado de un grupo mucho más pequeño de pacientes, informaron de que la histerectomía radical no se asociaba a secuelas sexuales importantes (121). Las diferencias entre ambos grupos podrían explicarse por la radicalidad de la cirugía. Los autores no extirpan más de 1,5 cm de vagina normal en la histerectomía radical, así que los registros de acortamiento vaginal son muy poco frecuentes. Otros estudios también han informado de un resultado favorable en términos de función

sexual tras una histerectomía radical (122,123), y la operación con conservación nerviosa es la que tiene más probabilidades de mejorar la función sexual, especialmente en términos de sensación orgásmica y lubricación vaginal. Para evitar disfunción sexual, vesical o intestinal, se ha desarrollado una histerectomía radical con conservación nerviosa (111,112,124-126). La operación parece estar asociada a una rápida recuperación de función vesical y a una necesidad mínima de autocateterización (127,131). A partir del plexo hipogástrico superior, situado sobre el promontorio sacro, dos nervios hipogástricos que contienen fibras simpáticas se cruzan con la pelvis menor bajo el uréter y son los responsables de funciones tales como la distensibilidad vesical, la continencia urinaria y las pequeñas contracciones musculares que se producen en el orgasmo. Los nervios hipogástricos se fusionan con las fibras parasimpáticas de los nervios esplácnicos pélvicos, procedentes de las raíces sacras 2, 3 y 4, para formar el plexo hipogástrico inferior, situado en la parte dorsal del parametrio y del ligamento vesicouterino dorsal. Las fibras parasimpáticas son las responsables de la lubricación vaginal y la hinchazón genital durante la excitación sexual, de la contractilidad del detrusor y de varias funciones rectales. La operación con conservación nerviosa, tal y como la describen Trimbos y et al. (112), consta de tres pasos básicos: a) se identifica el nervio hipogástrico y se preserva a su paso por una vaina holgada bajo el uréter y lateral al ligamento uterosacro; b) se lateraliza el plexo hipogástrico inferior y se evita durante la disección parametrial, y c) se preserva la parte más distal del plexo hipogástrico inferior durante la disección de la parte caudal o posterior del ligamento vesicouterino. La conservación nerviosa se produce inevitablemente en un tipo de histerectomía radical más conservador. Landoni et al. presentaron un estudio prospectivo y aleatorizado que comparaba la histerectomía radical de tipo II frente a la de tipo III para el cáncer cervical en estadios IB a IIA (131). No existía diferencia significativa en la tasa de recurrencia (24 % en el tipo II frente al 26 % en el tipo III) ni en el número de pacientes fallecidas a causa de la enfermedad (18 % de tipo II frente al 20 % de tipo III) entre ambos procedimientos, pero la morbilidad urológica se redujo significativamente con la operación menos radical (13 % frente al 28 %). Los tumores de menos de 2 cm de diámetro, con menos de 10 mm de invasión del estroma, sin invasión del espacio vascular y ganglios linfáticos negativos tienen un riesgo de invasión parametrial de mienos del 10% (132,133). Tiene justificación un estudio adicional para determinar la viabilidad de omitir la parametrectomía en estas pacientes de poco riesgo (133). Linfedema. El linfedema, como complicación tardía de la linfadenectomía pélvica, está infradocumen-tado en la literatura médica. En un estudio de 233 pacientes que se sometieron a una linfadenectomía pélvica en el centro de trabajo de los autores, 47

(20,2 %) desarrollaron un linfedema (134). El inicio de la hinchazón se produjo en los 3 primeros meses en el 53 % de las pacientes, en los 6 primeros meses en el 71 % y en los 12 primeros meses en el 84 %. La adición de irradiación pélvica después de la operación incrementó el riesgo de linfedema.

Carcinoma cervical en estadio IB2 El manejo óptimo para las pacientes con tumores primarios con un diámetro superior a 4 cm es objeto de polémica. El fracaso local, regional y distante es más probable que en las lesiones en estadio IB1, cualquiera que sea la modalidad de tratamiento primario elegida. La mayoría de las pacientes curan, por lo que la calidad de vida es un tema importante, y son necesarios estudios adecuadamente aleatorizados para determinar el mejor método.

Terapia primaria de radiación Hay una fuerte correlación entre el tamaño del tumor y el resultado para las pacientes con cáncer cervical en estadio IB (135). Pérez et al., de St. Louis, informaron de tasas de supervivencia a 10 años sin enfermedad del 90 % para tumores en estadio IB 2 cm, del 76 % en los de 2-4 cm, del 61 % en los de 4,1-5 cm y del 47 % en los >5 cm (136). Para lesiones 2 cm, dosis de 75 Gy en el punto A produjeron tasas de fracaso pélvico del 10 %, mientras que para lesiones más extensas, incluso dosis de 85 Gy tuvieron como resultado tasas de fracaso pélvico del 35 % al 50 % (136). Un estudio reciente de Cambridge informó de una tasa de control local de sólo el 66,7 % para 12 pacientes con cáncer cervical en estadio IB2, incluso tres pacientes (25 %) presentaron una toxicidad tardía de grado 3 o 4 (137). Los tumores grandes requieren radioterapia agresiva y las tasas de complicación son elevadas. Pérez et al. (138), en un estudio de 552 pacientes con cáncer cervical en estadios IB a IIA tratadas únicamente con radiación, informaron de morbilidad de grado 3 en el 7 % de los casos y morbilidad de grado 2 en otro 10 % de los casos. La morbilidad de grado 3 incluyó seis fístulas rectovaginales, una fístula rectouterina, cinco fístulas vesicovaginales, una fístula enterocólica, una fístula enterocutánea, una perforación del sigmoide, siete estenosis rectales, diez estenosis ureterales y diez obstrucciones del intestino delgado. Montana et al. (139) informaron de morbilidad de grados 2 y 3 en un 8 % de los casos de carcinomas de células escamosas en estadio IB tratados únicamente con radiación, y registraron una relación entre la dosis aplicada al punto A y la dosis aplicada a la vejiga urinaria y el recto, así como la incidencia de complicaciones. Actualmente, la quimiorradiación se aplica generalmente en línea con los informes sobre el cáncer cervical avanzado (140).

Radiación e histerectomía extrafascial

En 1969, Durrance et al. (141) informaron inicialmente de que podría reducirse el fracaso central del 15 % (14 de 94 pacientes) al 2,6% (1 de 39 pacientes) mediante la adición de histerectomía extrafascial tras la irradiación pélvica primaria. El GOG informó recientemente de los resultados de un ensayo de 256 pacientes con tumores ≥4 cm de diámetro que se aleatorizaron entre tratamiento únicamente con radiación (n = 124) y radiación atenuada seguida por histerectomía extrafascial (n = 132) (142). El 25% de las pacientes tenía tumores ≥7 cm de diámetro. Se produjo una menor incidencia de recaída local en el grupo de histerectomía (27 % frente al 14 % en 5 años), aunque los resultados no variaron estadísticamente. Sus conclusiones fueron algo ambiguas: «En términos generales, no existió un beneficio clínicamente importante con el uso de la histerectomía extrafascial. Sin embargo, hay signos evidentes que sugieren que las pacientes con tumores de 4 cm, 5 cm y 6 cm podrían haberse beneficiado de la histerectomía extrafascial».

Quimiorradiación e histerectomía extrafascial Un estudio del GOG, de 1999, (143) sobre cánceres cervicales voluminosos (≥4 cm) asignó a pacientes al azar a un tratamiento con radioterapia (cesio en haces externos e intracavitario) e histerectomía extrafascial de 3 a 6 semanas después, con o sin cisplatino semanal durante la radiación externa. El cisplatino se administró a una dosis de 40 mg/m2 (dosis máxima, 70 mg/semanales) semanalmente durante 6 semanas. Participaron en el estudio 375 pacientes. El cáncer residual presente en la pieza de la histerectomía se redujo apreciablemente en el grupo que recibió cisplatino (47 % frente al 57 %). La supervivencia en 24 meses mejoró significativamente con la adición de cisplatino (89 % frente al 79 %), al igual que la supervivencia sin recurrencia (81 % frente al 69 %). Los efectos secundarios hematológico y gastrointestinal de grado 3 y 4 fueron más frecuentes en el grupo que recibió cisplatino, mientras que las demás toxicidades fueron equivalentes en ambas ramas de tratamiento.

Quimioterapia neoadyuvante En 1993, Sardi et al. (144) publicaron los resultados de un ensayo aleatorizado de quimioterapia neoadyuvante para pacientes con cáncer cervical en estadio IB voluminoso. En el grupo de control (75 pacientes), se llevó a cabo una operación de Wertheim-Meigs seguida de irradiación pélvica completa adyuvante, mientras que en el grupo neoadyuvante (76 pacientes), los mismos procedimientos fueron precedidos por tres ciclos de quimioterapia con un régimen de vincristina «rápida», bleomicina y cisplatino (VBP). El protocolo de quimioterapia consistió en 50 mg/m2 de cisplatino el día 1, 1 mg/m2 de vincristina el día 1 y 25 mg/m2 de bleomicina los días 1, 2 y 3 (esta última administrada en forma de infusión de 6 h). Se administraron tres ciclos a intervalos de 10 días. La supervivencia y el intervalo sin muestras de progresión mejoraron apreciablemente en las pacientes con un volumen ecográfico superior a 60 dl, principalmente debido a una disminución de la incidencia de fracasos locorregionales. En

el grupo de control, se observaron recurrencias pélvicas en el 24,3 % de las pacientes, en comparación con el 7,6 % de las pacientes del grupo neoadyuvante. En 2002, se publicó un metaanálisis que utilizaba los datos actualizados de pacientes individuales procedentes de cinco ensayos controlados aleatorizados realizados en todo el mundo entre 1988 y 1999, que comparaba la quimioterapia neoadyuvante más cirugía con la radioterapia sola (145). Había 872 pacientes en el metaanálisis y 368 fallecimientos. Los resultados generales mostraron un beneficio sumamente significativo para el grupo de quimioterapia neoadyuvante y cirugía, con una reducción del riesgo de muerte del 36 % y una mejora absoluta del 15 % en la supervivencia a 5 años. Un metaanálisis actualizado, que se servía de datos de 28 ensayos y más de 3 000 pacientes, reveló que sólo se obtenían resultados favorables si la duración del ciclo de quimioterapia era, como máximo, de 14 días, o si la intensidad de la dosis de cisplatino era, al menos, de 25 mg/m2 semanales (146).

Figura 9-11

Pieza procedente de la histerectomía radical de una paciente con un cáncer cervical exofí-tico en estadio

IB2.

Histerectomía radical primaria e irradiación postoperatoria personalizada La opción preferida de los autores para el tratamiento del carcinoma cervical en estadio IB2 es la histe rectomía radical primaria y la radiación adyuvante postoperatoria, con o sin quimioterapia, dependiendo de los resultados de la operación (fig. 9-11). Esta filosofía también se aplica a las pacientes con enfermedad en estadio IIA, siempre que el tumor no afecte a la pared vaginal anterior. En la figura 9-12, se muestra el enfoque de los autores del cáncer cervical en estadio IB o IIA. Las pacientes de mayor edad toleran la cirugía radical extraordinariamente bien, aunque aproximadamente el 10 % de las pacientes mayores de 70 años presentan una contraindicación médica para la cirugía (101). La tolerancia a la radiación en pacientes de edad avanzada es objeto de polémica. Aunque se haya informado de resultados comparables a los de pacientes más jóvenes (147), otros han señalado que los estados comórbidos de

las pacientes mayores exigen interrupciones más frecuentes del tratamiento, y la posibilidad de administrar tratamiento intracavitario es menor, lo que perjudica el pronóstico general (148). Son varias las ventajas de una estrategia quirúrgica primaria. En primer lugar, permite la estadificación exacta de la enfermedad, con lo cual puede modificarse el tratamiento adyuvante en función de las necesidades (149) . En segundo lugar, permite la resección de los ganglios linfáticos voluminosos positivos, lo cual mejora significativamente el pronóstico (110,150) . En tercer lugar, permite la extirpación del cáncer primario, lo que evita la dificultad de determinar si hay una posible enfermedad residual una vez que el cuello uterino haya respondido a la radiación. Por último, para la mayoría de las pacientes premenopáusicas, permite la conservación de la función ovárica. La estrategia quirúrgica primaria es obligatoria en pacientes con enfermedad pélvica inflamatoria aguda o crónica, con problemas anatómicos que dificulten una radioterapia óptima o con un bulto pélvico coexistente y no diagnosticado (151). En un estudio retrospectivo que comparaba la histerectomía radical en el estadio IB1 frente a IB2 de la enfermedad, Finan et al. (39) informaron de la ausencia de aumento significativo de la morbilidad en pacientes con la enfermedad en estadio IB2. Observaron ganglios positivos en el 15,5 % de las pacientes (28 de 181) con enfermedad en estadio IB1 frente al 43,8 % (21 de 48) en estadio IB2. Los ganglios para-aórticos positivos estuvieron presentes en el 1,8 % de las pacientes con disección paraaórtica para la enfermedad en estadio IB1 (2 de 111) frente al 6,3 % de las pacientes en estadio IB2 (2 de 32). Estas pacientes no se recuperan sin una radiación de campo extendido (47). Además, aproximadamente la mitad de las pacientes con ganglios positivos presenta una gran metástasis ganglionar. También es poco probable que estas pacientes puedan salvarse sin una resección de los ganglios dilatados; pero si se extirpan los ganglios voluminosos y se somete a la paciente a radiación adyuvante, el pronóstico se iguala al de una paciente con micrometástasis ganglionar (110,150). En el informe de Finan et al. (39), se observaron márgenes quirúrgicos positivos en el 5,0 % de las pacientes (9 de 181) con enfermedad en estadio IB1 frente al 12,5 % de las pacientes (6 de 48) con estadio IB2. Además, el 77 % de las pacientes (27 de 35) con enfermedad en estadio IB2 presentaba más de 15 mm de invasión del estroma, en comparación con el 27,3 % de las que presentaron (30 de 110) estadio IB1.

Figura 9-12

Algoritmo para el tratamiento del carcinoma cervical en estadios IB y IIA temprano. GOG, Gynecologic

Oncology Group.

Aunque el tratamiento óptimo de las pacientes con enfermedad en estadio IB2 esté a la espera de nuevos estudios prospectivos aleatorizados, la propia experiencia de los autores y la de otros (151-157) sugiere que pueden alcanzarse tasas adecuadas de supervivencia con una morbilidad tolerablemente baja con un método quirúrgico primario y irradiación postoperatoria personalizada en la mayoría de los casos. En el único estudio prospectivo aleatorizado que observó la cirugía radical frente a la radiación primaria en el cáncer cervical en estadio IB a IIA, Landoni et al. (99) informaron de que, para las pacientes con un diámetro cervical superior a 4 cm, la tasa de recidiva pélvica en el grupo tratado con radioterapia era más del doble de la tasa de recidiva sistémica (30 % frente al 13 %). Además, se produjo una tasa significativamente más alta de recidiva pélvica entre aquellas que se sometieron únicamente a radiación (16 de 54, 30 %) que entre las que se sometieron a cirugía más radiación adyuvante (9 de 46, 20 %). Para determinar la rentabilidad de las tres estrategias habituales para el tratamiento del carcinoma cervical escamoso en estadio IB2, Rocconi et al. crearon un modelo de análisis de decisiones (158). Eligieron una cohorte hipotética de 10 000 pacientes, que es la cifra que ellos calculan de casos nuevos de cáncer cervical en estadio IB2 diagnosticados en Estados Unidos cada 5 años, y asumieron que todas las pacientes habían sido diagnosticadas y estadificadas clínicamente por un oncólogo ginecológico, y que cada paciente se sometió a una TC de la pelvis y el abdomen para descartar enfermedad avanzada. Se realizó una revisión de la literatura para determinar las complicaciones de grados 3 y 4 y las tasas de supervivencia libres de enfermedad

para cada modalidad, y se calcularon los costes para cada cohorte de 10 000 pacientes. La estrategia más barata resultó ser la histerectomía radical con linfadenectomía pélvica y paraa-órtica y quimiorradiación personalizada para pacientes de alto riesgo, con un coste de 284 millones de dólares por cada 10 000 mujeres y una tasa de supervivencia sin enfermedad del 69 % (158). La quimioterapia coadyuvante seguida de histerectomía radical y quimiorradiación personalizada para pacientes de alto riesgo tuvo un coste estimado de 299 millones de dólares (con una tasa de supervivencia sin enfermedad del 69,3 %), mientras que la quimiorradiación primaria mostró un coste estimado de 508 millones de dólares y una tasa de supervivencia sin enfermedad del 70%. Se llegó a la conclusión de que la cirugía primaria era la estrategia más rentable, y que la quimioterapia neoadyuvante costaría aproximadamente 500 000 dólares por superviviente adicional, mientras que la quimiorradiación primaria supondría 2,2 millones de dólares adicionales por superviviente adicional.

Factores pronóstico para los estadios IB a IIA Los principales factores pronóstico para pacientes con histerectomía y linfadenectomía pélvica para cáncer cervical en estadio IB a IIA son los siguientes:

1. Estado de los ganglios linfáticos. 2. Tamaño del tumor primario. 3. Profundidad de la invasión del estroma. 4. Presencia o ausencia de invasión del espacio linfovascular. 5. Presencia o ausencia de extensión parametrial. 6. Tipo histológico celular. 7. Estado de los márgenes vaginales.

Estado de los ganglios linfáticos El factor pronóstico más importante es el estado de los ganglios linfáticos. En la tabla 97, se muestran los datos sobre supervivencia de las pacientes con ganglios positivos. En la tabla 9-8 se aprecia la influencia del número de ganglios positivos. Las pacientes con un único ganglio positivo por debajo de la bifurcación ilíaca común tienen un pronóstico similar al de las pacientes con ganglios negativos (166,169,170). Las pacientes con ganglios paraaórticos positivos tratados con radiación de campo extendido tienen una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente el 50 % (110,171).

Tamaño tumoral, profundidad de la invasión del estroma, invasión del espacio linfovascular En 1989, el GOG (170) publicó los resultados de un estudio clinicopatológico prospectivo sobre 732 pacientes con carcinoma cervical en estadio IB tratadas mediante histerectomía radical y linfadenectomía pélvica bilateral. De ellas, 645 pacientes no presentaban enfermedad macroscópica más allá del cuello uterino o del útero en su conjunto, y los ganglios paraaórticos eran negativos. Otras 100 pacientes sufrían micrometástasis en los ganglios pélvicos, pero su supervivencia no fue significativamente diferente de la de las pacientes con ganglios negativos.

Figura 9-13

Supervivencia sin enfermedad para pacientes con cáncer cervical tras histerectomía radical y linfadenectomía pélvica bilateral. (Adaptada con autorización de: Delgado G, Bundy B, Zaino R, Sevin B-U, Creasman WT, Major F. Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 1990;38:352-357.)

Hay tres factores pronóstico independientes:

1. Tamaño clínico del tumor. 2. Presencia o ausencia de invasión del espacio linfovascular. 3. Profundidad de la invasión tumoral. Se calculó un riesgo relativo (RR) para cada variable pronóstica y una estimación total del riesgo multiplicando el RR adecuado por las tres variables independientes. Por ejemplo, se calculó un RR de 2,9 para un tumor de 4 cm de diámetro. Si el tumor invadía 12 mm del tercio externo del cuello del útero, se calculó un RR de 37. Ala invasión del espacio linfovascular se otorgó un RR de 1,7. Por tanto, la estimación total de riesgo fue de 2,9 × 37 × 1,7 = 182,4. A esta última cifra se la denominó puntuación GOG. Se crearon curvas de supervivencia sin enfermedad para varios grupos de RR (fig. 9-13). Se aprecia que la probabilidad de recurrencia para una paciente con una puntuación GOG superior a 120 es del 40 % a 3 años. La extensión de la invasión del espacio linfovascular varía notablemente entre tumores, y Roman et al. (172) han demostrado que la cantidad de invasión del espacio linfovascular se corresponde significativamente con el riesgo de metástasis ganglionar en mujeres con cáncer cervical en estadio temprano. La magnitud de invasión del espacio linfático vascular, definida por el porcentaje de todas las secciones histológicas y el número total de focos con invasión de dicho espacio, ha demostrado ser un factor pronóstico independiente para el tiempo de recurrencia en mujeres con carcinoma escamoso del cuello del útero en estadio temprano (173).

Invasión parametrial Burghardt et al. (174) analizaron 1 004 casos de carcinoma cervical en estadio IB, IIA o IIB tratados con histerectomía radical en Graz, Munich y Erlangen, con todas las piezas quirúrgicas procesadas como secciones gigantes. Esta técnica de procesamiento permite una valoración precisa del volumen tumoral y la extensión parametrial. La tasa de supervivencia a 5 años para 734 pacientes sin extensión parametrial fue del 85,8 %, en comparación con el 62,4 % de las 270 pacientes con extensión parametrial. El grupo de Yale ( 175) informó de que las pacientes con extensión parametrial, independientemente del estado de los ganglios linfáticos, presentaba un intervalo sin enfermedad significativamente más corto que el de las pacientes con sólo ganglios positivos, con recurrencia pélvica en 12 de 19 de estas pacientes (63 %). Por el contrario, un estudio japonés de 117 pacientes con enfermedad en estadio IB a IIB e invasión parametrial tras histerectomía radical las dividió en dos grupos en función del

estado de los ganglios linfáticos pélvicos. La supervivencia a 5 años para las pacientes con ganglios positivos y ganglios negativos fue del 52% y el 89 %, respectivamente (p = 0,0005) (176). La recurrencia extrapélvica fue más frecuente en pacientes con ganglios positivos (p = 0,005).

Tipo histológico celular El carcinoma cervical microcelular es poco frecuente pero tiene un pronóstico inequívocamente peor (177). El significado pronóstico del tipo histológico adenocarcinoma es más polémico. Estos tumores suelen surgir en el canal endocervical y el diagnóstico suele producirse tarde, por lo que es difícil estar seguro de estar comparando lesiones de tamaño equiparable. Muchos centros informan del tipo histológico adenocarcinoma como un factor de pronóstico desfavorable en análisis multivariable (166,178,179), pero Shingleton et al. (180) fueron incapaces de confirmarlo. En un estudio de evaluación de la atención a los pacientes del American College of Surgeons, evaluaron a 11 175 pacientes de 703 hospitales con cáncer cervical tratado de 1984 a 1990. Hubo 9 351 casos de carcinomas de células escamosas (83,8 %), 1405 casos de adenocarcinoma (12,6 %) y 401 casos de carcinoma adenoescamoso (3,6 %). En un análisis multivariable de pacientes con enfermedad en estadio clínico IB, el tipo histológico no influyó en la supervivencia. El significado pronóstico del carcinoma cervical adenoescamoso también es controvertido, ya que algunos autores informan de un pronóstico significativamente peor para las pacientes con estos tumores (181,182), mientras que otros informan de que no hay diferencia de las lesiones escamosas con respecto al potencial metastásico o el resultado (183,184). Farley et al. investigaron a 185 mujeres con adenocarcinomas puros y a 88 mujeres con carcinomas adenoescamosos (185). Informaron de que no hay diferencia en cuestión de supervivencia en las pacientes con enfermedad en estadio FIGO I (adenocarcinoma, 89 %; carcinoma adenoescamoso 86 %; p = 0,64), pero la supervivencia media y total decrece significativamente en las pacientes con carcinoma adenoescamoso avanzado (estadios FIGO II a IV).

Márgenes vaginales cerrados Investigadores del Jackson Memorial Hospital de Miami, Florida, revisaron los informes de 1 223 pacientes con cáncer cervical en estadio IA2, IB o IIA que se habían sometido a histerectomía radical (165). Cincuenta y una pacientes (4,2 %) tenían márgenes vaginales positivos o cerrados, definiéndose estos últimos como tumores no superiores a 0,5 cm a partir del margen vaginal de resección. Veintitrés de estos casos tenían ganglios negativos y carecían de afectación parametrial, y 16 de los 23 (69,6 %) recibieron irradiación postoperatoria. La tasa de supervivencia a 5 años mejoró significativamente con la adición de radiación adyuvante (81,3 % frente al 28,6 %; p 0,05). Se recomendó

que los márgenes vaginales cerrados sin otros factores de alto riesgo se considerasen una variable pronóstica pobre.

Nuevos marcadores Se ha informado de que algunos nuevos marcadores poseen un valor pronóstico en el cáncer cervical en estadio temprano. Concentración sérica de antígenos en el carcinoma de células escamosas. El grupo de Groninga, Países Bajos, ha demostrado que el aumento de la concentración sérica de antígenos previa al tratamiento en el carcinoma de células escamosas (SCC-Ag, serum squamous cell carcinoma antigen) posee una fuerte correlación con el estadio FIGO, el tamaño tumoral, la invasión profunda del estroma y la metástasis a los ganglios linfáticos (186). Incluso en pacientes con ganglios negativos, el riesgo de recurrencia fue tres veces mayor si las cifras de SCC-Ag eran altas antes de la cirugía. Un estudio japonés recomendó el seguimiento rutinario del SCC- Ag tras el tratamiento, porque la supervivencia global fue más alta cuando se predijo la recurrencia en función de la elevación de los marcadores tumorales que cuando se diagnosticó por otras modalidades (p = 0,03) (187). La predicción de la recurrencia en ganglios linfáticos paraaórticos aislados mantuvo una significativa correlación con la elevación de SCC-Ag como signo inicial (p = 0,001). Genotipo del virus del papiloma humano. Los tumores cervicales asociados al VPH de tipo 18 se han relacionado con un mayor riesgo de recurrencia y muerte en pacientes con cáncer cervical tratado quirúrgicamente (188,189). También se ha sugerido que los tumores que contienen VPH-18 pueden progresar a invasión sin una fase preinvasiva prolongada (190). Densidad microvascular. La angiogénesis se considera esencial para el crecimiento tumoral y el desarrollo de metástasis, por lo que no resulta sorprendente que se haya informado de que una densidad microvascular elevada influya negativamente en la supervivencia al cáncer cervical en estadio clínico IB y en la identificación del riesgo de recidiva en pacientes con ganglios negativos (191).

Irradiación postoperatoria Ha de administrarse irradiación pélvica adyuvante tras la histerectomía radical en dos situaciones: a) pacientes con ganglios positivos, parametrio positivo o márgenes quirúrgicos positivos, y b) pacientes con ganglios negativos pero características de alto riesgo en el tumor primario.

Pacientes con ganglios positivos, parametrio positivo y márgenes quirúrgicos positivos

En 2000, el Southwest Oncology Group (SWOG) y el Gynecologic Oncology Group publicaron los resultados de un estudio aleatorizado sobre mujeres con carcinoma cervical con estadio FIGO IA2, IB y IIA con ganglios linfáticos afectación positiva del parametrio o márgenes quirúrgicos positivos en el momento de la histerectomía radical primaria y la linfadenectomía pélvica (192). Las pacientes tenían que tener ganglios paraaórticos negativos confirmados. Los regímenes fueron los siguientes: Régimen I: irradiación pélvica externa con cisplatino e infusión de 5-fluorouracilo (5FU). Régimen II: irradiación pélvica externa. Las pacientes del régimen I recibieron 70 mg/m2 de cisplatino intravenoso seguido de una infusión intravenosa continua durante 96 h de 5-FU (4 000 mg/m2) cada 3 semanas durante cuatro ciclos. La cantidad de radioterapia administrada a ambos brazos fue de 4 930 cGy en la pelvis, mediante una técnica de cuatro campos. Las pacientes con enfermedad metastásica en los ganglios ilíacos comunes altos también recibieron 4500 cGy en el campo paraaórtico. La tasa de supervivencia a 3 años de las mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante más radiación fue del 87 %, mientras que la de las que recibieron únicamente radiación adyuvante fue del 77 %. Esta diferencia resultó estadísticamente significativa. Se publicó un informe de seguimiento en 2005 (193) . La mejora absoluta de la supervivencia a 5 años para las pacientes sometidas a quimioterapia adyuvante con tumores ≤2 cm fue de sólo el 5 % (77% frente al 82 %), mientras que para los tumores > 2 cm fue del 19 % (58 % frente al 77 %). Del mismo modo, el beneficio absoluto en la supervivencia a 5 años fue menos evidente entre las pacientes con una única metástasis ganglionar (79 % frente al 83 %) que en caso de existir al menos dos ganglios positivos (55 % frente al 75 %).

Pacientes con ganglios negativos pero características de alto riesgo en el tumor primario Aunque las pacientes con ganglios negativos presentan una tasa de supervivencia del 85 % al 90 % tras la histerectomía radical y la linfadenectomía pélvica, éstas contribuyen aproximadamente al 50 % de los fracasos del tratamiento, produciéndose la mayoría de los fracasos en la pelvis (alrededor del 70 %) (194). En 1999, el GOG publicó los resultados de un estudio aleatorizado sobre la irradiación adyuvante pélvica completa a una dosis de 50,4 Gy en comparación con la ausencia de tratamiento adicional tras la histerectomía radical en pacientes de alto riesgo con cáncer cervical en estadio IB y ganglios negativos

(195). Para ser aptas para este estudio, las pacientes tenían que tener al menos dos de los siguientes factores de riesgo: más de un tercio de invasión del estroma, invasión del espacio linfovascular y un tamaño tumoral grande (normalmente ≥4 cm). Participaron en el estudio 277 pacientes. La adición de radiación redujo significativamente el riesgo de recurrencia, con una tasa libre de recurrencia a 2 años del 88 % en el grupo de radiación y del 79 % en el grupo de observación. Se produjeron efectos secundarios gastrointestinales o urológicos intensos (grados GOG 3 a 4) en el 6,2 % de las pacientes irradiadas y en el 1,4 % de los controles. En 2006, se publicó una actualización de este estudio GOG, que informó de siete recurrencias más y de 19 fallecimientos adicionales (196). El brazo del estudio al que se aplicó radioterapia siguió mostrando una reducción estadísticamente significativa del riesgo de recurrencia, pero la mejora de la supervivencia global con radiación no alcanzó significación estadística (HR = 0,70; IC del 90% 0,45-1,05; p = 0,074). La irirradiación postoperatoria pareció ser especialmente beneficiosa en pacientes con histologías adeno o adenoescamosas. El grupo de la Leiden University, en los Países Bajos, identificó a 51 pacientes (13 %) que poseían dos de los tres factores de alto riesgo identificados por el GOG entre 402 pacientes que se sometieron a histerectomía radical por cáncer cervical en estadio temprano (197). Compararon a 34 pacientes (66 %) que recibieron irradiación pélvica postoperatoria con 17 pacientes (33 %) que no la recibieron. Se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia específica al cáncer a 5 años a favor del grupo de alto riesgo tratado con irradiación pélvica (86 % frente al 57 %). La morbilidad de la radiación se corresponde en gran medida con el volumen blanco: una revisión clínica de la experiencia de los autores en pacientes con cáncer cervical en estadio IB con ganglios negativos en el Royal Hospital for Women de Sydney reveló que un 87 % de las recurrencias se producía en la pelvis central (cúpula vaginal o tejidos blancos paravaginales). Así pues, decidió dirigirse un estudio sobre un campo de radiación concentrado en la pelvis central para ver si la tasa de fracaso central podía reducirse sin provocar una morbilidad significativa. Los resultados se publicaron en 1999 (198). Los portales para los campos de radiación estándar y pélvico pequeño usados en las pacientes tratadas en el Royal Hospital for Women se muestran en la tabla 9-9 (fig. 9-14) . El campo pequeño reduce la cantidad de intestino delgado y grueso sometida a radiación.

Figura 9-14 Comparación entre campo estándar (A) y campo pequeño para irradiación pélvica (B). Se seleccionaron pacientes de alto riesgo con ganglios negativos con una puntuación GOG mínima de 120 (fig. 9-13). Se seleccionaron 25 pacientes consecutivas con una puntuación GOG media de 166 (intervalo de 120 a 263). Con un seguimiento medio de 32 meses (intervalo de 12 meses a 64 meses), se produjo sólo una recurrencia (4 %) a los 16 meses. Un análisis de rangos logarítmicos demostró una mejora significativa de la tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años al comparar a este grupo con las pacientes de alto riesgo del estudio GOG (puntuación GOG > 120) sometidas a observación sin irradiación postoperatoria (p = 0,005) (198). No se produjo morbilidad mayor, pero se registró morbilidad menor en cuatro pacientes: linfedema en tres e incontinencia rectal leve en una. Un estudio japonés de 2003 comparó la irradiación pélvica adyuvante de campo pequeño aplicada a 42 pacientes con cáncer cervical de alto riesgo en estadio I o II y ganglios negativos con la irradiación pélvica completa aplicada a 42 pacientes con ganglios linfáticos positivos (199). La tasa de control pélvico a 5 años fue del 93 % en la cohorte de campo pélvico pequeño y del 90 % en el grupo de campo pélvico completo. Se concluyó que la irradiación de campo pélvico pequeño parecía ser adecuada para las

pacientes de alto riesgo con ganglios negativos. El mismo grupo informó más tarde de una reducción de los efectos hematológicos y gastrointestinales con la técnica de campo pequeño (200).

Quimioterapia adyuvante tras histerectomía radical Los japoneses han informado de resultados favorables para pacientes de riesgo alto o intermedio tratadas con quimioterapia adyuvante después de una histerectomía radical (201). Se definió el riesgo intermedio como una invasión del estroma > 50 % (n = 30), y el riesgo alto como márgenes quirúrgicos positivos, invasión parametrial o metástasis a los ganglios linfáticos (n = 35). A los casos de riesgo intermedio se les administraron tres ciclos de bleomicina, vincristina, mitomicina C y cisplatino, y cinco ciclos a los casos de alto riesgo. La supervivencia sin enfermedad estimada a 5 años fue del 93,3 % para las 30 pacientes con tumores de riesgo intermedio y del 85,7 % para las 35 con tumores de alto riesgo. La incidencia de recurrencia locorregional fue del 3,3 % en el grupo de riesgo intermedio y del 8,6 % en el grupo de alto riesgo.

Enfermedad en estadios IIB a IVA Terapia primaria de radiación La radioterapia puede usarse para tratar todos los estadios del cáncer cervical, pero para la enfermedad en estadio temprano suele reservarse para pacientes no aptas médicamente. La radioterapia radical del haces externos más braquiterapia constituye el criterio de referencia para la enfermedad avanzada, pero, a medida que aumenta el volumen de la lesión primaria, se reduce la probabilidad de esterilizarla con la radiación. Al aumentar la dosis de radiación, aumenta la morbilidad tardía para el intestino, la vejiga urinaria y la cúpula vaginal, por lo que se han investigado varias estrategias para intentar mejorar el control local. Las estrategias que se han investigado incluyen: 1. Hiperfraccionamiento de la radiación. 2. Quimioterapia neoadyuvante previa a la radiación. 3. Uso de sensibilizadores a la radiación de las células hipóxicas. 4. Uso simultáneo de radiación y quimioterapia (quimiorradiación). La radiación hiperfraccionada no ha sido adecuadamente estudiada para el cáncer cervical (202), y los ensayos de quimioterapia neoadyuvante seguida de radiación han sido, por lo general, desalentadores. Un metaanálisis del Reino Unido observó los datos actualizados de pacientes individuales de 18 ensayos aleatorizados controlados realizados en todo el mundo entre 1982 y 1995 (203). Se produjo un valor elevado de heterogeneidad estadística, aunque los estudios que usaron una intensidad de dosis de cisplatino más alta y un ciclo más corto parecieron aumentar

la supervivencia, mientras que la dosis de menor intensidad y ciclo más largo parecieron reducir la supervivencia. La hidroxiurea y el misonidazol son los sensibilizadores a la radiación mejor estudiados (204) , pero han mostrado resultados inferiores a la quimiorradiación basada en el cisplatino (140).

Quimioterapia y radiación simultáneas Tres grandes ensayos prospectivos aleatorizados, publicados en 1999, establecieron la quimiorradiación como el tratamiento preferido para las pacientes con cáncer cervical avanzado. El GOG publicó los resultados de un estudio aleatorizado de fase III sobre la irradiación pélvica de haces externos y la irradiación intracavitaria en combinación con hidroxiurea simultánea frente a cisplatino semanal frente a 5 FU-cisplatino e hidroxiurea (HFC) en 526 pacientes con cáncer cervical en estadios IIB, III y I VA que se habían sometido a un muestreo quirúrgico extraperitoneal de los ganglios linfáticos paraaórticos. Las mujeres con enfermedad intraperitoneal o metástasis de la enfermedad a los ganglios linfáticos paraaórticos no fueron elegidas (140). Los regímenes de quimioterapia fueron los siguientes: Régimen I: 40 (mg/m2)/semana de cisplatino durante 6 semanas. Régimen II: 2 mg/m2 de hidroxiurea por vía oral dos veces por semana durante 6 semanas, 1 000 (mg/m2)/día de 5-FU como infusión de 96 h los días 1 y 29, 50 mg/m2 de cisplatino los días 1 y 29. Régimen III: 3 g de hidroxiurea por vía oral dos veces por semana. Los dos regímenes que incluyeron cisplatino mejoraron la supervivencia sin enfermedad en comparación con la hidroxiurea sola (p 0,005). El porcentaje de pacientes sin recurrencia a 24 meses fue del 70 % para el cisplatino semanal, del 67 % para la combinación HFC y del 50 % para la hidroxiurea. La leucopenia de grado 3 o 4 y los efectos gastrointestinales de grado 4 aumentaron con el tratamiento con HFC en comparación con el cisplatino semanal o la hidroxiurea (p = 0,0001 y p = 0,02, respectivamente). Los investigadores concluyeron que el cisplatino semanal fue más eficaz que la hidroxiurea y más tolera ble que la combinación HFC como régimen de quimiorradiación simultánea para cáncer cervical localmente avanzado. El seguimiento a largo plazo de estas pacientes confirmó la mejora de la supervivencia global y sin muestras de progresión en ambos brazos tratados con cisplatino en comparación con el de hidro-xiurea (p 0,001) (205). El riesgo relativo de progresión de la enfermedad o fallecimiento fue del 0,57 (IC del 95 %, 0,43 a

0,75) con el cisplatino y del 0,51 (IC 95 %, 0,38 a 0,67) con la quimioterapia de combinación basada en cisplatino en comparación con la hidroxiurea. Se produjo una mejora de la supervivencia individual y colectiva en las pacientes con enfermedad en estadios IIB y III. El Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) distribuyó aleatoriamente a 403 pacientes con cáncer cervical avanzado confinado a la pelvis entre irradiación paraaórtica e pélvica y irradiación pélvica con cisplatino y 5-fluorouracilo simultáneos (206). Con un seguimiento medio de 43 meses, la supervivencia actuarial a 5 años fue del 73 % en las pacientes con quimiorradiación y del 58 % en las que recibieron únicamente radiación (p = 0,004). La supervivencia sin enfermedad a 5 años fue del 67% en el brazo expuesto a quimiorradiación y del 40 % en el brazo expuesto sólo a radiación, respectivamente (p 0,001). Las tasas de metástasis distal y recurrencia locorregional fueron significativamente mayores en las pacientes tratadas únicamente con radiación. Los grupos GOG-SWOG distribuyeron aleatoriamente a 388 pacientes con enfermedad en estadio FIGO IIB, III o IVA y ganglios paraaórticos negativos en un muestreo de ganglios linfáticos paraaórticos retro-peritoneales en dos grupos, sometiendo a uno de ellos a irradiación pélvica estándar con hidroxiurea y al otro a irradiación pélvica estándar con 5fluorouracilo y cisplatino (207). Tanto la supervivencia sin muestras de progresión ( p = 0,03) como la global (p = 0,02) fueron significativamente mejores en las pacientes que recibieron 5 FU-cisplatino. A partir de la publicación de estos ensayos clínicos y de la declaración clínica del NCI en 1999, se ha producido un cambio significativo en el tratamiento del cáncer cervical en Estados Unidos, con un aumento del número de pacientes que reciben quimiorradiación simultánea del 20 % en 1997 al 72% en 2001 (208). Todavía no se ha establecido el régimen óptimo para la quimioterapia, pero está muy extendido el uso de una dosis de cisplatino como fármaco único de 40 mg/m2, administrada semanalmente durante la terapia con haces externos. Las altas tasas de finalización de la quimioterapia alcanzadas en los ensayos multicéntricos pueden ser difíciles de reproducir en la práctica estándar, y los efectos secundarios quizá sean más intensos de lo indicado, posiblemente porque las pacientes de los ensayos son más jóvenes y presentan menos comorbilidad (209).

Cáncer cervical en estadio IIIB con hidronefrosis Hay dos criterios para el diagnóstico del cáncer cervical en estadio IIIB: a) fijación tumoral a la pared lateral pélvica, o b) presencia de hidronefrosis. Cuando el tumor no está fijado a la pared lateral pélvica y el nivel de obstrucción ureteral está por encima de la masa tumoral principal, es más probable que sea el resultado de la compresión ureteral externa por parte de ganglios linfáticos paraaórticos o pélvicos dilatados. La

resección de estos ganglios con un método extraperitoneal antes de la radioterapia puede mejorar notablemente la supervivencia (110,150). Si no se resecciona la metástasis ganglionar macroscópica, la supervivencia se ve significativamente comprometida. Los datos del Mallindkrodt Institute of Radiology de St. Louis revelaron que la supervivencia sin enfermedad a 5 años era del 35 % en pacientes con hidronefrosis y tumor fijado a la pared lateral pélvica, pero que ésta se redujo al 23 % en 16 pacientes que presentaban hidronefrosis sin fijación en las paredes laterales (p 0,001) (210) . Cuando el nivel de obstrucción ureteral estaba por debajo del borde pélvico, la PFS a 5 años fue del 39 %, pero se redujo al 22 % cuando la obstrucción se produjo por encima del borde (p = 0,02). Las pacientes con hidronefrosis bilateral y aclaramiento de creatinina 50 ml/min deberían considerar la colocación optativa de un stent antes de comenzar la radioterapia (211).

Radiación de campo extendido La estadificación clínica falla al detectar la extensión de la enfermedad a los ganglios linfáticos paraaórticos en aproximadamente el 7% de las pacientes con enfermedad en estadio IB, el 17 % en estadio IIB y el 29 % en estadio III (tabla 9-4). Estas pacientes sufrirán un fracaso «geográfico» del tratamiento si se usan puntos de radioterapia estándar. Como procedimiento de rutina, la estadificación operatoria no ha conseguido alcanzar su objetivo de mejorar notablemente la supervivencia. Hay tres razones principales para ello. En primer lugar, las pacientes con ganglios paraaórticos positivos suelen tener metástasis remota oculta, y, por tanto, requieren una quimioterapia sistémica eficaz. En segundo lugar, la incapacidad de controlar la enfer medad pélvica ha contribuido significativamente a una supervivencia general escasa en este grupo de pacientes (tabla 9-10). Por último, si se acepta que aproximadamente el 25 % de las pacientes tendrá ganglios paraaórticos positivos y aproximadamente el 25 % se beneficiará de la radiación de campo extendido (tabla 9-11), es evidente que sólo el 6 %, más o menos, de las pacientes sometidas a laparotomía de estadificación obtendrán un beneficio en términos de supervivencia como consecuencia de la modificación del tratamiento. Los mayores beneficios en materia de supervivencia corresponderán a la enfermedad en estadio más temprano, gracias al mejor control de la enfermedad pélvica.

Debido a la elevada incidencia demostrada de los ganglios linfáticos paraaórticos positivos en pacientes con cáncer cervical avanzado, podría justificarse una irradiación profiláctica de campo extendido, dada la incidencia aceptable de complicaciones en ausencia de laparotomía previa (215). El RTOG, en Estados Unidos, dirigió un ensayo aleatorizado sobre irradiación paraaórtica profiláctica (4 500 cGy) en 330 pacientes con cáncer cervical en estadio IB y IIA (> 4 cm) o IIB (216). Se excluyó a las pacientes con signos linfangiográficos o quirúrgicos de afectación ganglionar paraaórtica. Se demostraron tasas de supervivencia a 5 años apreciablemente mejores (66 % frente al 55 %) para las pacientes que recibieron radioterapia de campo extendido. Además, las pacientes tratadas únicamente con irradiación pélvica presentaron un mayor riesgo de fracaso remoto (32 % frente al 25 %). La morbilidad gastrointestinal grave fue más frecuente en el grupo de recibió terapia de campo extendido, pero se observó fundamentalmente en pacientes con cirugía abdominal previa.

El GOG dirigió un estudio de quimiorradiación de campo extendido para pacientes con metástasis de ganglios linfáticos paraaórticos demostrada mediante biopsia (217). La dosis de radiación aplicada al área paraaórtica fue de 4 500 cGy y el régimen quimioterapéutico fue de 1 000 mg/m2/diarios de 5-fluorouracilo durante 96 h y 50 mg/m2 de cisplatino en las semanas 1 y 5. Había 86 pacientes evaluables con enfermedad en estadios IB a IVA y supervivencia a 3 años global y sin muestras de progresión del 39 % y el 34 %, respectivamente. La toxicidad aguda grave fue fundamentalmente gastrointestinal (18,6%) y hematológica (15 %), y la principal morbilidad tardía fue gastrointestinal (riesgo actuarial del 14 % a 4 años). El estudio demostró la viabilidad de la quimiorradiación de campo extendido y confirmó que no todas las pacientes con metástasis de ganglios paraaórticos padecían enfermedad sistémica. En el caso de las pacientes sin enfermedad ganglionar paraaórtica demostrada, el estudio RTOG publicado en 1999 demostró que la irradiación pélvica más quimioterapia simultánea era superior a la irradiación profiláctica de campo extendido sin quimioterapia (206). La práctica de los autores es seguir aplicando quimiorradiación de campo extendido en el borde superior de L1 a las pacientes con metástasis a los ganglios linfáticos paraaórticos o ilíacos comunes comprobada, aunque frecuentemente haya que reducir la dosis de cisplatino. Se ha informado del uso de radiación modulada e intensidad de campo extendido con cisplatino simultáneo para lograr un mejor control locorregional, y la metástasis remota constiyuye el fracaso predominante (218).

Plan de tratamiento para el cáncer cervical avanzado En vista de los resultados mencionados anteriormente, el método actual de los autores para las pacientes con cáncer cervical avanzado en el Royal Hospital for Women de Sydney se resume en la figura 9-15. Se somete a todas las pacientes a TC pectoral, pélvica y abdominal y a una PET. Si hay metástasis sistémica, se administra irradiación pélvica paliativa. Se realiza laparotomía pretratamiento si se dan las siguientes condiciones: a) patología anexial; b) ganglios linfáticos paraaórticos o pélvicos de, al menos, 2 cm de diámetro, y c) ninguna metástasis sistémica. Los ganglios dilatados se extirpan mediante un método extraperitoneal, ya que la evidencia apunta con fuerza hacia la idea de que este tipo de método iguala el pronóstico al de las pacientes con micrometástasis (110,150). A las pacientes con ganglios positivos voluminosos que han sido extirpados del área pélvica y paraaórtica se les administra radiación de campo extendido con 30-40 mg/m2 semanales de cisplatino, y a las demás pacientes se les administra quimiorradiación pélvica.

Figura 9-15 Algoritmo para el tratamiento de pacientes con cáncer cervical avanzado.

Enfermedad en estadio IVA con fístula vesicovaginal o rectovaginal. En los países occidentales, algunas pacientes ocasionales padecen fístula vesicovaginal o rectovaginal en el momento de la presentación. Si una TC del tórax, la pelvis y el abdomen o una PET no muestran signos de enfermedad sistémica, estas pacientes son adecuadas para una evisceración pélvica primaria.

Pronóstico En la tabla 9-12, se muestra la supervivencia de las pacientes con cáncer cervical según el Annual Report on the Results of Treatment in Gynaecological Cancer. Las pacientes de más edad tienen una menor supervivencia en cualquier estadio. Las diferencias que resultan de la variedad de casos, el grupo de edad, el tipo de tumor y otros factores podrían ser las responsables de las variaciones o diferencias entre centros.

Observación postratamiento Después de la radioterapia, la paciente debe someterse a revisión mensualmente durante los primeros 3 meses. La regresión podría continuar durante todo el período,

pero si se produce cualquier progresión, habría de obtenerse una confirmación histológica y considerarse la cirugía. Tras la observación inmediata posradiación o el chequeo postoperatorio, suele someterse a revisión a las pacientes cada tres meses durante 2 años, cada 6 meses hasta los 5 años y anualmente a partir de ese momento. Se ha cuestionado el papel del seguimiento rutinario, porque la mayoría de las recurrencias se detectan cuando las pacientes acuden a la consulta por nuevos síntomas (219). Con todo, el seguimiento permite también el apoyo psicosocial a la paciente así como la recogida de datos; en un estudio holandés, el 32 % de los casos de recurrencia se diagnosticaron en una revisión rutinaria (219). El intervalo medio sin enfermedad fue de 18 meses. En cada visita, se preguntará a la paciente sobre posibles síntomas, y el examen físico deberá incluir la valoración de los ganglios inguinales y supraclaviculares, así como un examen abdominal y rectovaginal. Debe obtenerse una muestra para citología en cada visita. Chen et al. (220) informaron de que el 72 % de las recurrencias vaginales fueron asintomáticas, y la mayoría tenían un frotis citológico anómalo. Las demás se detectaron por una ulceración percibida en un examen visual o por palpación de un nódulo o endurecimiento en forma de brazalete. Teniendo en cuenta que la única posibilidad realista de curación es en pacientes con recurrencia pélvica central, no es necesario obtener rutinariamente radiografías de tórax o TC de la pelvis o el abdomen. Cualquier síntoma (p. ej., tos) debe investigarse inmediatamente. La PET-FDG de cuerpo entero parece ser una herramienta sensible y específica para la detección del cáncer cervical recurrente en pacientes con hallazgos clínicos sospechosos de recurrencia (221). También se ha informado de que es una modalidad sensible para la detección del cáncer cervical recurrente en pacientes asintomáticas. Un estudio de 121 pacientes consecutivas de la República de Corea informó de una sensibilidad del 96,1 %, una especificidad del 84,4 % y una precisión del 91,7 % para la detección de la enfermedad recurrente (222). Estos autores sugirieron que el diagnóstico temprano podría tener un impacto favorable sobre la supervivencia. El examen mediante PET tiene limitaciones para la detección de lesiones menores de 1 cm3 (223).

Tipos histológicos no escamosos Adenocarcinoma En la actualidad, los adenocarcinomas suponen del 20 % al 25 % de los cánceres cervicales en los países industrializados. En los Estados Unidos, las tasas de incidencia de adenocarcinoma ajustadas por edad aumentaron un 29,1 % desde mediados de la

década de 1970, y la proporción de adenocarcinomas relativa a los carcinomas escamosos aumentó en un 95,2 % (224). Las tasas de incidencia ajustadas por edad del adenocarcinoma cervical aumentaron también en toda Europa, especialmente entre las mujeres más jóvenes (225). La mayor parte de este incremento relativo se debe a una menor incidencia de los carcinomas escamosos como consecuencia de los programas de detección del cáncer, pero se ha vinculado también el uso de anticonceptivos orales con el aumento absoluto de los adenocarcinomas en mujeres menores de 35 años (226). En Inglaterra, el incremento sustancial de adenocarcinomas en los últimos años se ha atribuido en gran medida a un efecto cohorte de nacimiento, asociado presumiblemente a la mayor exposición al virus del papiloma humano después de la revolución sexual de la década de 1960 (227). Un estudio canadiense informó de la presencia del VPH en el 70% de los casos (53 de 77), y el VPH-16 fue el tipo predominante (228). No existió correlación entre el estado del VPH y el resultado. Es probable que la vacunación frente al VPH (229) y mejores pruebas citológicas y de VPH (230) inviertan esta tendencia en el futuro. Generalmente, se ha observado que los adenocarcinomas son más resistentes a la radiación que los carcinomas escamosos. En un estudio aleatorizado italiano sobre cirugía radical frente a radioterapia para cáncer cervical en estadios IB a IIA, 46 de las 343 pacientes (13,4%) presentaron adenocarcinomas (99). Se observó que la cirugía y la radioterapia fueron idénticas en términos de tasas de supervivencia y de supervivencia sin muestras de progresión a 5 años en todo el grupo, pero, en el caso de las pacientes con adenocarcinoma, la cirugía fue significativamente mejor tanto en la tasa de supervivencia global (79 % frente al 59 %, p = 0,05), como en la tasa de supervivencia sin muestras de progresión (66 % frente al 47 %, p = 0,02). Los especialistas de los Países Bajos han demostrado que las concentraciones séricas del CA125 antes del tratamiento tienen un significado pronóstico en los adenocarcinomas (231). La tasa de supervivencia a 5 años para los adenocarcinomas en estadio IB fue del 52,4 % cuando los valores del CA125 eran elevados y del 95,6 % con títulos normales (p 0,01). Del mismo modo, el 42 % de las pacientes con concentraciones séricas del CA125 elevadas presentaban metástasis a los ganglios linfáticos, mientras que sólo se encontraron en el 4 % de las pacientes con cifras normales (p = 0,012). Aunque el significado pronóstico del adenocarcinoma es algo polémico, la metástasis a los ganglios linfáticos parece augurar un pronóstico mucho peor para las pacientes con adenocarcinomas que para las que padecen carcinomas escamosos (115,224,232).

Carcinoma adenoescamoso Los carcinomas adenoescamosos constituyen del 20 % al 30 % aproximadamente de

todos los adenocarcinomas cervicales. La mayoría de los estudios informan de un resultado más desfavorable, aunque la interpretación de la bibliografía es confusa, ya que los investigadores no utilizan criterios uniformes para el diagnóstico. El principal problema reside en si deben incluirse los carcinomas de células escamosas escasamente diferenciados en los que los elementos glandulares se distinguen únicamente con el uso de tinciones de mucina. En la mayor serie de casos IB estadificados quirúrgicamente, Helm et al. (233) compararon a 38 pacientes con carcinomas adenoescamosos con pacientes con otros subtipos histológicos de adenocarcinoma en cuanto a estadio, tamaño de la lesión, estado ganglionar, grado de adenocarcinoma y edad en el momento del diagnóstico. El diagnóstico se basó en tinciones de hematoxilina y eosina sin uso de tinción de mucina. Se incluyeron los carcinomas de células vidriosas. Las tasas de supervivencia global a 5 años y de supervivencia sin enfermedad para los casos adenoescamosos y adenocarcinomas emparejados no fueron significativamente diferentes (83 % frente al 90 % y 78 % frente al 81 %, respectivamente), pero el tiempo medio de recurrencia fue significativamente más corto en el grupo adenoescamoso: 11 meses frente a 32 meses (p = 0,003). Además, no fue posible emparejar a seis pacientes con carcinomas adenoescamosos. Cinco de ellas tenían ganglios positivos junto con lesiones que medían entre 2 cm y 4 cm de diámetro, y una presentaba una lesión de 8 cm con ganglios negativos. El M.D. Anderson Cancer Center publicó hallazgos semejantes después de comparar a 29 pacientes con carcinoma adenoescamoso en estadio IB1 con 97 pacientes con adenocarcinoma cervical en estadio IB1 que se sometieron a histerectomía radical. Los autores no encontraron diferencias en las tasas de recu rrencia entre ambos entre grupos histológicos, pero el tiempo de recurrencia fue menor para las pacientes con carcinoma adenoescamoso (7,9 meses frente al 15 meses; p = 0,01) (184).

Carcinoma de células vidriosas En 1956, Glucksman y Cherry (234) definieron el carcinoma cervical de «células vidriosas» como un carcinoma adenoescamoso escasamente diferenciado, cuyas células poseen una cantidad moderada de citoplasma y un aspecto típico de «vidrio esmerilado». La supervivencia era escasa, independientemente del modo terapéutico. En 1982, Maier y Norris (235) sugirieron que los carcinomas escamosos macrocelulares no queratinizantes escasamente diferenciados poseían un aspecto histológico similar. Posteriormente, Tamimi et al. ( 236) revisaron su experiencia en carcinomas cervicales macrocelulares no queratinizantes indiferenciados adquirida en el University Hospital de Seattle, Washington, e informaron de 29 casos en un período de 8 años. El promedio de edad de las pacientes era de 31 años, y todos los casos estaban en estadio IB. Todos los casos, excepto uno, se trataron con histerectomía radical, y se obtuvo una tasa de supervivencia del 55 %. En todos los casos menos uno, el intervalo de recurrencia fue inferior a 8 meses. Los investigadores llegaron a la

conclusión de que el pronóstico desfavorable atribuido al carcinoma denominado habitualmente «de células vidriosas» era válido también para este grupo extenso de cánceres cervicales macrocelulares indiferenciados que mostraban características histológicas similares. Una serie contemporánea de 22 pacientes estudiada por la University of Washington sugiere un mejor pronóstico que el informado anteriormente (237). La supervivencia global fue del 73 %, con una supervivencia global para las pacientes con enfermedad en estadio I del 86 % (12 de 14). La recaída pélvica se asoció a invasión del espacio linfovascular, invasión profunda del estroma y tamaño tumoral grande.

Adenoma maligno El término adenoma cervical maligno lo usó por primera vez Gusserow, en 1870, para describir un adenocarcinoma muy diferenciado. McKelvey y Goodlin (238) informaron de cinco casos en 1963, cuatro de los cuales tuvieron un desenlace fatal en un período de 4 años a partir de su presentación. Señalaron el aspecto histológico engañosamente benigno del tumor y afirmaron que «si una lesión podía reconocerse como maligna según los criterios habituales para el adenocarcinoma cervical, podía excluirse del grupo del adenoma maligno». McKelvey y Goodlin sugirieron que estos tumores eran resistentes a la radiación. En 1975, Silverberg y Hurt (239) informaron de cinco casos más. Se trató a todas las pacientes mediante técnicas radioterapéuticas modernas y cuatro de ellas consiguieron sobrevivir a largo plazo. Los autores opinaron que, con el tratamiento adecuado, el tumor no era más maligno que lo esperado de un adenocar-cinoma altamente diferenciado, y propusieron el nombre de adenocarcinoma de desviación mínima. Se ha observado una asociación con el síndrome de Peutz-Jeghers, así como con los tumores de los cordones sexuales con túbulos anulares, una neoplasia ovárica distintiva con características intermedias entre las de células granulares y las de células de Sertoli (240). Estos tumores representan aproximadamente el 1% de los adenocarcinomas cervicales y se producen principalmente entre la quinta y la sexta décadas de vida (241). A menudo, el diagnóstico se retrasa porque las citologías son normales o muestran anomalías muy pequeñas. Clínicamente, las pacientes presentan generalmente un flujo acuoso o mucoso o un sangrado uterino anormal. En el examen físico, el cuello uterino suele ser firme y endurecido (242) . La biopsia en sacabocados no resulta útil, y es necesaria una biopsia en cuña o cónica profunda para evidenciar la profundidad de penetración glandular. La histerectomía radical, la salpingooforectomía bilateral y la linfadenectomía

pélvica constituyen el tratamiento elegido para los casos operables, cuyo pronóstico parece ser muy bueno (242). En casos más avanzados, es habitual la metástasis a los ganglios linfáticos, y el pronóstico general es desfavorable, con sólo tres de 22 pacientes (14 %) vivas y sin enfermedad a 2 años en una serie grande (243).

Carcinoma quístico adenoide El carcinoma quístico adenoide es un tumor raro que se produce normalmente en las glándulas salivales pero también en el aparato respiratorio, en la piel, en las membranas mucosas de la cabeza y el cuello y en el pecho. En el aparato reproductor femenino, se produce en la glándula de Bartolino, en el endometrio y en el cuello del útero (244). Se observan características ultraestructurales tanto del epitelio escamoso como del glandular, por lo que todavía no se ha resuelto el problema de la etiología de estos tumores. Aproximadamente la mitad de los tumores se han asociado a una displasia o carcinoma escamoso (245), pero la asociación con el adenocarcinoma es menos frecuente. Estos tumores ocurren generalmente en mujeres de raza negra posmenopáusicas de elevada paridad (244, 246). La mayoría presentan un sangrado posmenopáusico, pero algunos se sospechan por la presencia de células pequeñas «indiferenciadas» en una citología rutinaria (244). Aproximadamente la mitad de los casos están en estadio I en el momento del diagnóstico, pero la supervivencia general es escasa. Prempree et al. (246), en una revisión de la bibliografía, informaron de una tasa de supervivencia a 3 y 5 años de sólo el 56,3 % (9 de 16) para pacientes con enfermedad en estadio I, independientemente del tipo de tratamiento. La tasa de la supervivencia para la enfermedad en estadio II fue del 27,3 % (3 de 11), y no sobrevivió ninguna paciente con enfermedad en estadio III o I V. Es frecuente la metástasis pulmonar, mientras que los tumores se expanden localmente por invasión directa de los tejidos e infiltración perineural.

Carcinoma basal adenoide Es un tumor poco frecuente con un excelente pronóstico. Los carcinomas basales adenoides coexisten con carcinomas in situ o carcinomas escamosos invasivos, y el 50 % coexisten con un adenocarcinoma in situ o invasivo (247). La enfermedad se limita casi invariablemente al cuello del útero, y en una revisión de 26 casos informados en la bibliografía, sólo se produjo un fallecimiento a causa de la enfermedad (con metástasis pulmonar) (248). Generalmente, la invasión es superficial, y una opción razonable de tratamiento es la histerectomía radical o extrafascial sin linfadenectomía.

Adenocarcinoma de células claras El adenocarcinoma cervical de células claras era poco frecuente hasta 1970, cuando su incidencia aumentó debido a su asociación con la exposición in utero antes de la decimoctava semana de embarazo al dietilestilbestrol y a los estrógenos no esteroideos relacionados (249). El tumor se produce en dos grupos de edad distintivos: las mujeres

más jóvenes de 24 años y las mayores de 45 años (250). Estas últimas no están relacionadas con la exposición al dietilestilbestrol in utero, pero incluso en las mujeres jóvenes, no hay historia de exposición a la hormona en el 25 % de los casos. El tratamiento debe ser semejante al utilizado para otros adenocarcinomas. A diferencia del carcinoma de células claras del endometrio, que implica un pronóstico mucho más desfavorable, el adenocarcinoma de células claras del cuello del útero tiene un pronóstico comparable al de otros adenocarcinomas (250,251).

Adenocarcinoma papilar villoglandular Esta lesión poco frecuente tiende a producirse en las mujeres más jóvenes y tiene un pronóstico más favorable. Young y Scully (252) revisaron sus archivos de consulta para informar de 13 casos. Las edades de las pacientes variaban de 23 a 54 años (promedio 33 años). Dos de las pacientes estaban embarazadas; ambas eran asintomáticas, ambas tenían un cuello uterino de aspecto enormemente anómalo y una tenía una citología anómala. El tratamiento abarcó desde la biopsia cónica en casos muy superficiales a la histerectomía radical y la linfadenectomía pélvica. Con seguimiento de 2 a 14 años, no se observaron recurrencias. En la mayor serie publicada por Finan et al. (253), ninguno de los 24 casos presentó invasión linfovascular o metástasis a los ganglios linfáticos, y todas las pacientes seguían libres de enfermedad a los 7 meses a 77 meses de seguimiento. Una revisión de siete casos realizada por Kaku et Al. (254) reveló invasión linfovascular en dos pacientes, las cuales sufrieron también metástasis a los ganglios linfáticos pélvicos. Una de las dos sufrió recurrencia a los 30 meses y falleció a los 46. Teniendo en cuenta su pronóstico generalmente excelente y la edad de presentación (joven), el tratamiento conservador en pacientes seleccionadas que quieran conservar la fertilidad está justificado (253).

Carcinoma microcelular Los carcinomas microcelulares constituyen un grupo de tumores heterogéneo y poco frecuente, que representa del 0,5 % al 5% de todos los cánceres cervicales invasivos (255). En una evaluación completa de 2 201 cánceres cervicales invasivos en el University of Kentucky Medical Center, Van Nagell et al. ( 177) observaron 25 casos (1,1 %) de carcinoma microcelular. Se caracterizaron por un área nuclear de 160 μm 2 o menos y un diámetro nuclear máximo de 16,2 μm. El 33 % de los carcinomas microcelulares respondió positivamente a los marcadores neuroendocrinos (enolasa específica neuronal y cromogranina), mientras que el resto respondió sólo a marcadores epiteliales, como la citoqueratina y el antígeno de la membrana epitelial. Ambos tipos de cánceres microcelulares mostraron una frecuencia más alta de invasión del espacio linfovascular, una tasa apreciablemente más elevada de recurrencia, especialmente en puntos extrapélvicos, y una tasa de supervivencia más baja.

Los tumores neuroendocrinos surgen a partir de las células argirófilas o células de captación y descarbo-xilación de los precursores de las aminas (APUD, amine precursor uptake and decarboxylation) del cuello del útero (255). Ninguno de los tumores neuroendocrinos de la serie de Kentucky mostró signos clínicos de un síndrome paraendocrino, aunque estos tumores se presentan a veces con síndrome carcinoide, mostrando entonces las pacientes títulos elevados de ácido 5hidroxiindoleacético en la orina. Un estudio epidemiológico que utilizó los datos poblacionales comunicados al programa The Surveillance, Epidemiology, and End Results, en Estados Unidos, comparó 239 casos de tumores endocrinos del cuello del útero con 18 458 carcinomas de células escamosas (256). El promedio de edad para el diagnóstico fue de 49 años para los tumores endocrinos frente a los 52 años para los carcinomas escamosos (p 0,01). Los tumores endocrinos tienen mayor tendencia a diagnosticarse en un estadio FIGO más avanzado (p 0,01) y a presentar afectación de los ganglios linfáticos en el momento del diagnóstico (57 % frente al 18 %, p 0,01). En todos los estadios de la enfermedad, la supervivencia fue peor para las mujeres con tumores endocrinos. Un estudio posterior que revisa los datos de SEER de 1977 a 2003 identificó a 290 mujeres (0,9 %) con carcinoma cervical microcelular, 27 527 (83,3 %) con carcinoma de células escamosas y con 5 231 pacientes (15,8 %) con adenocarcinoma (257) . La supervivencia a cinco años para el carcinoma microcelu-lar (35,7 %) fue la peor en comparación con el carcinoma de células escamosas (60,5 %) y el adenocarcinoma (69,7 %). Se observó que los carcinomas microcelulares tenían predilección por la metástasis ganglionar y remota, pero la supervivencia disminuyó incluso en las pacientes con estadio temprano y ganglios negativos. Dada la propensión de los carcinomas microcelulares a la propagación sistémica temprana, generalmente se recomienda quimioterapia además de cirugía o radioterapia. El grupo del Chang Gung Memorial Hospital, de Taiwán, administró quimioterapia adyuvante a 23 pacientes consecutivas con cáncer cervical microcelular en estadio IB a II que habían sido tratadas primariamente con histerectomía radical (258). Diez de las 14 pacientes (71,4 %) que recibieron una combinación de vincristina, doxorubicina y ciclofosfamida alternada con cisplatino y etopósido no presentaron signos de la enfermedad durante un seguimiento medio de 41 meses, mientras que sólo 3 de las 9 (33,3 %) que recibieron cisplatino, vinblastina y bleomicina (PVB) sobrevivieron. La tasa de supervivencia fue del 70 % para las pacientes con ganglios linfáticos negativos y del 35 % para las que tienen ganglios linfáticos positivos (p = 0,05). Todas las pacientes que fallecieron por la enfermedad tenían metástasis extrapélvica. El grupo de Buenos Aires (259) informó de 20 pacientes con carcinoma cervical neuroendocrino. Las pacientes con estadios IA2 (una) o IB1 (cuatro) fueron tratadas con

histerectomía radical y linfadenecto-mía pélvica con o sin quimioterapia adyuvante, y todas las pacientes sobrevivieron. Trece pacientes con enfermedad en estadio IB2 a IVA recibieron quimioterapia neoadyuvante con el plan VBP rápido (1 [mg/ m2]/día de vincristina el día 1, 25 [mg/m2]/día de bleomicina los días 1 a 3 y 50 [mg/m2]/día de cisplatino el día 1, durante 3 ciclos con intervalos de 10 días). El tratamiento se completó con 5 000 cGy de radiación adyuvante de pelvis completa. La respuesta a la quimioterapia neoadyuvante fue superior al 50 % en 9 de 13 pacientes (69,4 %), y se produjo una respuesta completa en 2 de 13 pacientes (15,3 %). Cuando el tumor residual fue inferior a 2 cm tras la quimioterapia neoadyuvante, la supervivencia global fue del 58 %, en comparación con el 21 % en los casos en los que era mayor de 2 cm (p 0,05). Para pacientes con ganglios negativos, la supervivencia global fue del 72 %, en comparación con el 11 % de aquellas con ganglios positivos (p 0,01).

Carcinoma papilar seroso Este tumor se parece microscópicamente a sus homólogos en otros puntos del peritoneo y el aparato reproductor femenino. Zhou et al. informaron de una serie de 17 casos (260). Se produjo una distribución bimodal de la edad, con un pico máximo antes de los 40 años y el segundo pico después de los 65 años. Ocho pacientes (47 %) presentaban una masa polipoide o exofítica, dos pacientes (12 %) tenían una lesión ulcerosa y en siete pacientes no se observó ninguna anomalía (41 %). Dos tumores estaban en estadio IA, doce en estadio IB, dos en estadio II y uno en estadio III. Siete tumores (41 %) se combinaban con otro subtipo histológico de adenocarcinoma cervical, sobre todo adenocarcinoma villoglandular de bajo grado. Ocho pacientes (47 %) sobrevivieron sin signos de la enfermedad con un seguimiento medio de 56 meses. Los investigadores concluyeron que los tumores pueden comportarse agresivamente con metástasis supradiafragmática y un curso rápidamente mortal si se diagnostican en una etapa avanzada, pero el resultado para pacientes con tumores en estadio I fue semejante al de las pacientes con adenocarcinomas cervicales de tipo normal.

Sarcoma Una revisión de la bibliografía realizada por Rotmensch et al. (261) en 1983 identificó 105 casos informados de sarcomas cervicales. Se clasificaron del modo mostrado en la tabla 9-13. Se utilizaron distintos tratamientos para los sarcomas cervicales, pero el pronóstico general fue desfavorable, excepto en el caso de los adenosarcomas. Los autores concluyeron que se necesitan unos criterios de diagnóstico más rígidos que permitan la evaluación de diferentes tratamientos.

Sarcoma botrioides En 1988, Daya y Scully (262) revisaron 13 casos de este tumor poco frecuente. Las edades de las pacientes variaba de los 12 a los 26 años, con un promedio de 18 años. Todas presentaban lesiones polipoides con sangrado vaginal o «algo» que salía del

introito o ambos. Las pacientes fueron tratadas con diversos procedimientos operatorios (desde polipectomía cervical a histerectomía con disección de los ganglios paraaórticos y pélvicos), con o sin quimioterapia adyuvante. Doce de las trece pacientes (92 %) seguían vivas y sanas de 1 a 8 años después de la cirugía.

Los resultados de los cuatro protocolos de tratamiento del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group fueron resumidos por Arndt et al. en 2001 (263). Participaron en los cuatro protocolos 151 pacientes y se detectaron 23 tumores (15 %) cervicales. El método de tratamiento moderno consiste en la cirugía conservadora y quimioterapia (principalmente, vincristina, actinomicina D y ciclofosfamida), con o sin radioterapia. La supervivencia global a 5 años para las 151 pacientes fue del 82 %. Para las pacientes con tumores botrioides embrionarios localizados, no existió una diferencia significativa en la supervivencia a 5 años entre pacientes con tumores en diferentes puntos. Las pacientes con enfermedad más avanzada han de tratarse inicialmente con quimioterapia, y la extirpación quirúrgica ha de intentar conservar la función de la vejiga, el recto, la vagina y los ovarios si es posible (264).

Tumor mülleriano mixto maligno En la bibliografía inglesa, sólo se ha informado de unos 40 casos de este tumor. Sharma et al. (265), de la University of Iowa, informaron de cinco casos con un promedio de edad de 49,6 años. La mayoría de las pacientes presentaban un sangrado vaginal anómalo. Dos pacientes tenían enfermedad en estadio IB1; dos, en estadio IB2, y, la otra, estadio IVB. Las cuatro pacientes con enfermedad limitada al cuello del útero fueron tratadas con histerectomía radical, con o sin irradiación postoperatoria, y estaban vivas sin muestras de enfermedad a los 28, 35, 42 y 65 meses, respectivamente.

Linfoma Los linfomas cervicales son poco frecuentes. De 9 500 mujeres con linfomas comunicadas por el Armed Forces Institute of Pathology, sólo 6 (0,06 %) padecían lesiones cervicales primarias (266).

Las pacientes presentan generalmente sangrado vaginal anormal, y, clínicamente, el cuello uterino está expandido por una masa subepitelial sin ulceración o fungación. El diagnóstico histológico resulta difícil. Harris y Scully (267) informaron de que sólo 15 de 25 casos (55 %) remitidos para la consulta fueron diagnosticados correctamente por el patólogo que las envió. Komaki et al. (268) destacaron la importancia de distinguir el linfoma maligno del carcinoma o el sarcoma indiferenciados, porque el linfoma cervical puede tratarse con éxito aunque la enfermedad esté localmente avanzada. Perrin et al. (269) revisaron la bibliografía en 1992, y encontraron 72 casos de linfoma cervical o de vagina superior comunicados desde 1963. La interpretación de los datos se vio dificultada por métodos obsoletos de clasificación histológica en aproximadamente la mitad de los casos. La información sobre estadificación, si existía, tendía a ofrecerse según la clasificación FIGO más que según la clasificación Ann Arbor, utilizada en la práctica habitual para el linfoma. Los investigadores concluyeron que el resultado para los linfomas cervicales y vaginales era impredeci-ble, pero que podían lograrse excelentes resultados aunque el tumor fuese de alto grado, voluminoso o extendido. Destacaron la necesidad de una estadificación detallada, que incluyera TC de tórax, de pelvis y de abdomen, aspiración de médula ósea, análisis hematológico y bioquímica. Con respecto al tratamiento, no encontraron ninguna prueba de que la cirugía ginecológica radical fuese ventajosa (269). Para enfermedad localizada (estadio Ann Arbor IE) y no voluminosa (estadio FIGO I e II) de grado bajo e intermedio, recomendaron radioterapia pélvica o la moderna quimioterapia de combinación. Para enfermedad más extendida (estadio IIE), voluminosa y localmente avanzada (esta dios FIGO III y IV), o enfermedad de alto grado, recomendaron la quimioterapia moderna, posiblemente en combinación con radioterapia.

Carcinoma verrugoso Esta lesión papilomatosa, de lento crecimiento y localmente agresiva fue descrita por primera vez en el cérvix en 1972 (270). En una revisión de la bibliografía, en 1988, Crowther et al. (271) informaron de 34 casos de carcinoma cervical verrugoso, aunque creían que algunos de éstos debían considerarse como papilomas que habían experimentado una modificación maligna a carcinomas de células escamosos. La edad de las mujeres oscilaba entre los 30 y los 84 años (promedio de 51 años), y sólo dos habían padecido anteriormente verrugas genitales. Los síntomas incluían flujo vaginal (42 %) y sangrado anormal (50 %), mientras que el 35% presentó una citología anómala. La colposcopia no resultó útil porque la lesión se parecía a un condiloma acuminado grande. Las lesiones estaban confinadas al cuello del útero en el 41 % de los casos y afectaban a la vagina y al parametrio en el 36 % y en el 23% de los casos, respectivamente. En un caso se

produjo invasión de la vejiga urinaria. La cirugía radical es el pilar básico del tratamiento. La radicalidad de la cirugía varió en los casos revisados por Crowther et al. (271), pero de 14 pacientes sometidas a histerectomía radical (con vaginectomía en 3 casos), se produjo recurrencia en seis (43 %). Tres de estas recurrencias se salvaron con radioterapia o con cirugía exenterativa. La radioterapia se utilizó como tratamiento primario o secundario en 17 casos, produciéndose fracasos en diez de éstos (59 %). No se observaron cambios anaplásicos. Se encontró metástasis a los ganglios linfáticos en dos pacientes y metástasis pulmonar en una tercera, pero una detallada evaluación histológica en la autopsia mostró nidos de células escamosas cancerosas clásicas que invadían el estroma en dos de estos casos. En términos generales, se observó enfermedad recurrente o persistente en 21 de los 34 casos (62 %), con un 82 % de recaídas en un período de 8 meses. Schwade et al. (272) informaron de transformación anaplásica y rápido empeoramiento clínico tras la radioterapia en un 10,7 % de los carcinomas verrugosos, pero sugirieron que muchas de estas lesiones eran grandes y podían contener ya áreas ocultas de carcinoma de células escamosas.

Melanoma El melanoma cervical maligno es una entidad rara, por lo que es importante descartar una lesión metastásica. Revisiones de la bibliografía y estudios de casos fueron publicados por Mordel et al. (273) en 1989 y Santosa et al. (274) en 1990. Se informó de que estos tumores suelen producirse, por norma general, en la séptima y octava décadas de la vida, presentándose la mayor parte de las lesiones con sangrado vaginal anormal. Macroscópicamente, los tumores son masas polipoides totalmente coloreadas, y la mayoría de las pacientes presenta enfermedad en estadio FIGO I o II en el momento del diagnóstico. El tratamiento recomendado suele ser la histerectomía radical con o sin linfadenectomía pélvica. La radiación adyuvante puede mejorar el control local si los márgenes quirúrgicos son cerrados. La tasa de supervivencia a 5 años es escasa, no superando el 40 % para enfermedad en estadio I y alcanzando sólo el 14 % en el estadio II (273).

Carcinoma metastásico La metástasis de los tumores epiteliales malignos al cuello del útero es algo que se produce con muy poca frecuencia. Lemoine y Hall (275) revisaron los archivos de patología quirúrgica del London Hospital correspondientes a los 65 años transcurridos entre 1919 y 1984 y sólo encontraron 33 casos aceptables. Se excluyeron los casos que implicaban extensión directa desde la localización primaria, como el endometrio o el recto. También revisaron la bibliografía correspondiente a presentaciones de casos clínicos y series pequeñas. Las localizaciones primarias de la enfermedad documentadas incluían estómago (25 casos), ovario (23), colon (21), mama (14), riñón (1), pelvis renal

(1), carcinoide (1) y páncreas (1). Las pacientes presentan casi invariablemente sangrado vaginal, y las características histológicas de la biopsia cervical llevan a la búsqueda de un tumor primario asintomático.

Cáncer del muñón cervical La histerectomía subtotal se realiza con menor frecuencia en la actualidad que en el pasado, pero, cuando surge un cáncer invasivo un muñón cervical, los principios de tratamiento son los mismos que para un útero intacto. La técnica para la traquelectomía abdominal radical es, en esencia, la misma que para la histerectomía radical, y la única dificultad es el mantenimiento de la tracción adecuada sobre el muñón. A veces, la vejiga urinaria está adherida al muñón y es necesaria una cuidadosa disección. La capacidad de administrar una dosis adecuada de radiación a pacientes con enfermedad avanzada depende de la longitud del canal cervical y se ve comprometida si el canal tiene menos de 2 cm largo. Aunque las tasas de supervivencia a 5 años se comparan favorablemente con las de las pacientes con un útero intacto, las tasas de complicación son más elevadas, debido a la cirugía anterior y a los métodos, a veces comprometedores, de radioterapia (276).

Cáncer invasivo encontrado tras una histerectomía simple Cuando se descubre un cáncer cervical invasivo después de una histerectomía simple, las opciones de tratamiento incluyen irradiación pélvica completa o cirugía radical consistente en parametrectomía radical, vaginectomía superior y linfadenectomía pélvica. La preferencia de los autores es realizar la cirugía radical, siempre que la TC de tórax, pelvis y abdomen o un examen PET no muestren signos de enfermedad metastásica y no existan características de alto riesgo en la pieza obtenida por histerectomía (es decir, márgenes quirúrgicos positivos, infiltración tumoral profunda o invasión prominente del espacio vascular). En presencia de características de alto riesgo, se prefiere la irradiación pélvica primaria. La operación es considerablemente más difícil que una histerectomía radical, y la principal dificultad es la identificación de la vejiga urinaria, que suele estar adherida a la cúpula vaginal. Operar en posición de litotomía baja para permitir el uso de un instrumento metálico (p. ej., un retractor maleable estrecho), para presionar hacia arriba sobre la cúpula desde abajo, facilita la identificación de los límites vesicales. Kinney et al. (277), de la Clínica Mayo, informaron de 27 pacientes sometidas a reoperación. En dos de los 27 casos (7 %) se desarrollaron fístulas ureterovaginales, pero la tasa absoluta de supervivencia a 5 años fue del 82 %. El grupo de Irvine, California, informó de 18 pacientes con un seguimiento medio de 72 meses (278). La supervivencia actuarial global fue del 89 %. La morbilidad fue comparable a la de las

pacientes sometidas a histerectomía radical primaria. Hopkins et al. (279) informaron de 92 pacientes que fueron tratadas con radioterapia primaria. El pronóstico fue semejante al de las pacientes tratadas inicialmente con cirugía o radioterapia radicales para lesiones escamosas. Cincuenta y siete pacientes con carcinoma de células escamosas en estadio I obtuvieron una tasa de supervivencia a 5 años del 85 %, mientras que 27 pacientes con adenocarcinoma en estadio I mostraron una tasa de supervivencia a 5 años del 42 %. Los investigadores sugirieron que han de investigarse métodos alternativos para el adenocarcinoma. Un estudio de Corea del Sur informó de 64 pacientes que fueron tratadas con radioterapia de haces externos o irradiación intracavitaria (280). La supervivencia global a 5 años fue del 75,8 %. En un examen retrospectivo de pacientes en estadios IA, IB y IIB (residuo macroscópico tras la cirugía), las tasas de supervivencia global a 5 años fueron del 90,9 %, 88,8 % y 27,9 %, respectivamente. Un estudio de Chandigarh, India, informó de 105 pacientes a las que se encontró un cáncer cervical invasivo tras una histerectomía total (n = 82) o subtotal (n = 23) (281). Todas las pacientes fueron tratadas con radiación de haces externos, con o sin irradiación intracavitaria. Las tasas de supervivencia global a 5 años, de supervivencia sin enfermedad y de control pélvico para todas las pacientes fueron del 55,2 %, del 53,3 % y del 72 %, respectivamente. Los factores pronóstico adversos tienen en cuenta la ausencia de braquiterapia, hemoglobina 10 G% y el intervalo entre la cirugía y la radiación > 80 días.

Masa pélvica coexistente Podría descubrirse una masa pélvica coexistente, o bien clínicamente, o en una TC de pelvis y abdomen destinada a estadificación. Las masas sólidas de origen uterino son generalmente leiomiomas y no necesitan investigación adicional. Si el tratamiento preferido es la radiación, ha de drenarse cualquier piómetra o hematómetra coexistente, guiándose por ultrasonidos si fuese necesario. Si hay signos ultrasónicos de un acopio adicional puede ser necesaria la dilatación repetida del cuello uterino y la aspiración de pus cada 2 a 3 días. Han de utilizarse antibióticos de amplio espectro para tratar bacteroides, estreptococos anaerobios y coliformes aerobias. La infección activa reduce la respuesta a la radiación y puede complicarse en una infección sistémica si se almacenan barritas de braquiterapia en el útero. Han de explorarse las masas anexiales coexistentes y obtenerse un diagnóstico histológico. Si el riesgo de malignidad es bajo, podría ser adecuado un método laparoscópico. Las masas anexiales benignas pueden extirparse quirúrgicamente, así como las masas inflamatorias, que puede usarse una alfombra omental para prevenir adherencias intestinales. Las masas malignas requieren estadificación quirúrgica o cirugía citorreductora, dependiendo del caso individual.

Sangrado cervical Ocasionalmente, podría producirse un sangrado torrencial tras la biopsia o el examen pélvico, especialmente en caso de cáncer friable y avanzado. Generalmente, este sangrado se controla con un apósito de gasa ancha empapado en solución de Monsel (subsulfato férrico) aplicado ajustadamente al cuello del útero. Ha de cambiarse después de 48 h. Si no se consigue controlar el sangrado, debe considerarse la embolización de las arterias hipogástrica o uterina (282), aunque este método podría incrementar la hipoxia tumoral, y reducir así la sensibilidad a la radiación. El inicio de la terapia con haces externos controla el sangrado en unos pocos días. Pueden aumentarse de 300 cGy a 500 cGy las fracciones diarias durante 2-3 días, o administrar un tratamiento con ortovoltaje transvaginal si se dispone de los medios adecuados.

Cáncer cervical recurrente El tratamiento de la enfermedad recurrente depende del que se escoja como tratamiento primario y de la localización de la recurrencia. Si la enfermedad vuelve a aparecer en la pelvis después de radioterapia primaria, la mayoría de las pacientes requieren algún tipo de evisceración pélvica (v. cap. 22), aunque en algunos casos pueda ser suficiente la histerectomía radical. Eifel et al. investigaron el plazo temporal de la recurrencia pélvica central en 2 997 pacientes tratadas con radioterapia para carcinoma cervical de células escamosas en estadios I y II en el M.D. Anderson Cancer Center de Houston, Texas ( 283). Las tasas de recurrencia fueron del 6,8 %, 7,8 %, y 9,6 % en 5, 10 y 20 años, respectivamente. El riesgo de recurrencia pélvica central se correspondía independientemente con el tamaño del tumor (p 0,0001) pero no con el estadio FIGO. Aunque después de 3 años el riesgo de recurrencia central era bajo, continuaba siendo ligeramente superior para las pacientes con tumores ≥5 cm que para aquellas con tumores más pequeños (p = 0,001). Las pacientes con recurrencia después de 36 meses presentaron una supervivencia apreciablemente mejor después del tratamiento de rescate. Con recurrencia pélvica después de la cirugía primaria, el tratamiento preferido es la radioterapia. Grigsby informó de 36 pacientes que recibieron haces externos y braquiterapia para el cáncer cervical recurrente después de una histerectomía radical (284). El tumor fue recurrente en la pelvis central en 33 pacientes (92 %) y en las paredes laterales pélvicas en tres casos. La supervivencia global a 5 y 10 años fue del 74 % y el 50 %, respectivamente. Diez pacientes (28 %) desarrollaron una nueva recurrencia después de la irradiación, y siete (70 %) mostraron un componente pélvico para el fracaso. Cuatro pacientes (11,1 %) desarrollaron complicaciones graves, incluida una fractura de cadera, una obstrucción intestinal que requirió colostomía y dos fístulas.

Thomas et al. informaron de ocho de 17 pacientes (47 %) vivas sin muestras de enfermedad de 21 meses a 58 meses después del tratamiento mediante radiación con quimioterapia concurrente (5-fluorouracilo con o sin mitomicina C), La enfermedad recurrente estaba presente sólo en la pelvis o en la pelvis y en los ganglios paraaórticos, y siete de las ocho supervivientes padecieron un componente de la enfermedad en las paredes laterales pélvicas (285). Se informó de metástasis pulmonar tras histerectomía radical primaria en el 6,4 % de las pacientes (24 de 377) con ganglios pélvicos negativos y el 11,3 % de las pacientes (16 de 142) con ganglios pélvicos positivos (286). Cuando el pulmón fue el único punto de recurrencia, se logró una supervivencia del 46 % a 5 años mediante resección quirúrgica seguida de quimioterapia en 12 pacientes que inicialmente tenían ganglios pélvicos negativos y que ahora presentaban de una a tres metástasis pulmonares. Se practicó cirugía en presencia de metástasis unilaterales o bilaterales.

Histerectomía radical para recurrencia Las pacientes seleccionadas con enfermedad persistente o recurrente limitada al cuello del útero tras radioterapia primaria podrían ser adecuadas para histerectomía radical, con o sin resección parcial de intestino, de vejiga urinaria o de uréter. La tasa de morbilidad es alta, pero algunas pacientes se curan sin necesidad de estoma. Rutledge et al. (287), de Londres, Ontario, publicaron los datos de 41 pacientes que se sometieron a cirugía conservadora posradiación para un cáncer cervical recurrente o persistente. Trece pacientes que experimentaron inicialmente enfermedad en estadio IB o IIA se sometieron a histerectomía abdominal radical o vaginal radical. La tasa de supervivencia a 5 años para este grupo fue del 84 %, y se produjo una morbilidad grave en el 31 % de los casos. Un segundo grupo de 20 pacientes presentaban la enfermedad inicial más avanzada y se sometieron todas a histerectomía abdominal radical. Este grupo tuvo una tasa de supervivencia a 5 años del 49 % y una tasa de morbilidad grave del 50%. Un tercer grupo de ocho pacientes requirió una operación de Wertheim de gran extensión para abarcar la enfermedad localmente avanzada que afectaba a la base de la vejiga o al parametrio. Este grupo tuvo una tasa de supervivencia a 5 años del 25 %, pero experimentó una tasa de morbilidad grave del 75 %, incluidos dos fallecimientos relacionados con el tratamiento. Se produjo la formación de fístulas en el 26 % de las pacientes. Un estudio italiano de 34 pacientes informó de una tasa de supervivencia actuarial a 5 años del 49 % para la totalidad del grupo, con complicaciones graves en el 44 % de los casos y una tasa de fístulas del 15 % (252). Las pacientes con enfermedad en estadio FIGO IB-IIA en el diagnóstico primario, sin afectación clínica del parametrio y un diámetro tumoral pequeño (≤ 4 cm) en el momento de la recurrencia tuvieron una supervivencia del 65 % (11 de 17). Parece ser que la cirugía conservadora es práctica sólo para pacientes con

enfermedad pequeña limitada al cuello del útero, detectada preferiblemente mediante biopsia de 4 a 6 meses después de la irradiación primaria para un cáncer cervical voluminoso en estadio IB o IIA.

Quimioterapia Las pacientes con cáncer cervical recurrente o metastásico suelen ser sintomáticas y pueden experimentar dolor, anorexia, pérdida de peso, sangrado vaginal, caquexia y disnea, entre otros síntomas. El papel de la quimioterapia en estas pacientes es paliativo, con el objetivo principal de aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida. El objetivo secundario es prolongar la supervivencia. En la probabilidad de respuesta a la quimioterapia influyen muchos factores, entre éstos, el estado general, la edad de la paciente, el subtipo histológico, la localización de la recurrencia (pulmón frente a pelvis), el número de puntos metastásicos, la radioterapia o quimioterapia previas y el intervalo desde la radioterapia o la quimiorradiación inicial (289-290). Estos factores deben tenerse en consideración al tomar decisiones sobre el tratamiento, porque pueden influir en la elección de éste, así como en el grado de respuesta. Se dispone de varios quimioterápicos para tratar a las pacientes con cáncer cervical metastásico, describiéndose en la tabla 9-14 las tasas de respuesta a éstos como fármacos únicos (291). Estos estudios abarcan los últimos 20 años y se componen de muchos ensayos que incluyeron subconjuntos de pacientes muy diferentes, lo que dificulta su interpretación. En general, los fármacos más activos por sí solos son: cisplatino, paclitaxel, topotecán, vinorelbina, gemcitabina e ifosfamida (289,290,292,293).

El cisplatino es el fármaco más activo frente al carcinoma de células escamosas, y su dosis y modo de administración preferidos son 50 mg/m2 cada 3 semanas, por vía intravenosa (291). Aunque el grado de respuesta es mayor con 100 mg/m2 (31,4 %) que con 50 mg/m2 (20,7 %), esto se consigue a costa de efectos importantes, y no hay diferencia en la duración de la respuesta, el intervalo sin muestras de progresión o la supervivencia global (294). La duración de la respuesta sigue siendo desalentadora (4-6 meses). Las tasas de respuesta con quimioterapia de combinación son generalmente el doble de las observadas con agentes únicos, aunque la mayoría de las respuestas sean parciales y de corta duración (4-6 meses) (289,290,292,293). Ocasionalmente, se producen remisiones a largo plazo, y se han observado anecdóticamente tres respuestas completas duraderas a largo plazo (>10 años): una en una paciente con múltiples metástasis pulmonares, otra en una paciente con metástasis a los ganglios linfáticos supraclaviculares diagnosticada mediante citología obtenida por aspiración con aguja fina, y, la más inusual, en una paciente con recurrencia pélvica tras radiación y quimioterapia neoadyuvante que presentó una gran recurrencia pélvica fija con obstrucción casi completa del recto y no apta para evisceración. Las dos primeras pacientes fueron tratadas con cisplatino y carboplatino como agentes únicos, y la tercera con carboplatino y paclitaxel. Curiosamente, el grupo del Memorial Sloan Kettering

informó recientemente de tres casos de cáncer cervical metastásico recurrente en los que las pacientes permanecieron sin enfermedad muchos años después de completar la cirugía y quimioterapia de rescate (295). Un gran número de estudios de fase II y un número menor de estudios de fase III han investigado una variedad de combinaciones basadas en el cisplatino para el tratamiento de pacientes con cáncer cervical metastásico y éstos han sido revisados por varios autores (289,290,292). También ha habido una revisión sistemática reciente de todos los ensayos aleatorizados (293). Las tasas de respuesta o el tiempo hasta la progresión son las variables medidas tradicionalmente en los estudios de fase II, mientras que la supervivencia sin muestras de progresión y la supervivencia global son las principales variables medidas en los ensayos de fase III. En el pasado, relativamente pocos estudios tenían en cuenta la calidad de vida como variable que medir, pero, en la actualidad ésta se reconoce como una medida importante y debería incluirse en todos los ensayos de fase III. Se ha informado de tasas de respuesta de hasta el 75 % con algunas combinaciones en ensayos de fase II. Por término medio, la tasa de supervivencia sin progresión ha sido de 6 a 8 meses (289,290,292). Los regímenes de la combinación han incluido generalmente cisplatino, junto con uno o dos fármacos más. Long ha revisado recientemente la bibliografía publicada sobre la actividad de estos regímenes de cisplatino combinado con uno, dos o tres fármacos más, y llegó a la conclusión de que, aunque se duplicarán las tasas de respuesta y aumentara también la supervivencia sin muestras de progresión, esto no significó una prolongación de la supervivencia global en la mayoría de los estudios (289). Se ha informado de tasas de respuesta muy altas con regímenes de tres fármacos, pero estas elevadas tasas de respuesta no se han confirmado en ensayos aleatorizados. Por ejemplo, se informó de que la combinación de bleomicina, ifosfamida y cisplatino obtuvo una tasa de respuesta del 69 % y una supervivencia media de 10 meses en un estudio de fase II sobre 49 pacientes (296). Sin embargo, cuando el GOG comparó este régimen con el de cisplatino e ifosfamida, las tasas de respuesta fueron las mismas en ambos grupos (aproximadamente el 32 %), y están en la misma línea de las logradas por el cisplatino solo (297). Los regímenes de doble fármaco más activos incluyen el cisplatino en combinación con paclitaxel, gemcitabina, vinorelbina o topotecán. El GOG publicó datos sobre cisplatino y paclitaxel como tratamiento de primera línea para el carcinoma de células escamosas avanzado y recurrente (298). De 41 pacientes evaluadas, cinco (12,2 %) obtuvieron una respuesta completa y 14 (34,1 %) obtuvieron una respuesta parcial, para una tasa de respuesta global del 46,3 %. El intervalo medio sin muestras de progresión fue de > 5,4 meses (intervalo de 0,3 a > 22 meses), con una supervivencia media de >10,0 meses (intervalo de 0,9 a 22,2 meses). Las tasas

de respuesta fueron más altas en pacientes con enfermedad en puntos no irradiados (70 % frente al 23 %; p = 0,008), un hallazgo común en muchos estudios. También se ha informado de una tasa de respuesta particularmente elevada con la combinación de cisplatino y gemcitabina. Se administró el cisplatino en forma de infusión intravenosa diaria (70 mg/m2) y la gemcitabina en forma de infusión intravenosa durante 30 min los días 1 y 8 (1 250 mg/m2) en un ciclo de 21 días (299). Se evaluó a cuarenta pacientes que habían sido sometidas a irradiación pélvica previa, o presentaban estadio 4 en el momento del diagnóstico, y los autores informaron de que tres (7,5 %) obtuvieron una respuesta completa, 27 (67,5 %) una respuesta parcial y cinco (12,5 %) mantuvieron la enfermedad estable. Así mismo, cinco (12,5 %) progresaron en el tratamiento. El tiempo medio hasta la progresión fue de 8,3 meses y la supervivencia media de 9,6 meses. El 30 % de las pacientes continuaban vivas pasados 12 meses. El GOG publicó un estudio de fase II sobre cisplatino y vinorelbina en 73 pacientes con carcinoma cervical de células escamosas avanzado o recurrente (300). La dosis inicial administrada fue de 75 mg/m2 de cisplatino cada 4 semanas y de 30 mg/m2 de vinorelbina semanalmente. La tasa de respuesta global fue del 30 % (5 respuestas completas y 15 parciales). La duración media de la respuesta global fue de > 5,5 meses. El efecto secundario principal fue la neutropenia: 16 % de grado 3 y 67 % de grado 4. Los efectos gastrointestinales y la neurológicos fueron poco frecuentes y leves. Fiorica et al. informaron de un ensayo de fase II de cisplatino y topotecán como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer cervical escamoso y no escamoso persistente o recurrente (301). Había 32 pacientes evaluables y la tasa de respuesta global fue del 28 % (9 de 32), con tres respuestas completas (9 %). Las tasas de la respuesta fueron las mismas para los tejidos irradiados y para los no irradiados. La duración media de respuesta fue de 5 meses (intervalo de 2 a >15 meses) y la supervivencia de media fue de 10 meses. El actual estudio GOG 204 compara los tratamientos de doble fármaco de paclitaxel, topotecán, vinorel-bina y gemcitabina en combinación con cisplatino, y determinará con cuál de éstos, si es que hay alguno, muestra mejores resultados. El GOG ha llevado a cabo los dos principales estudios contemporáneos de fase III. Uno comparaba el cisplatino sólo con el paclitaxel y el cisplatino, y el otro comparaba el cisplatino sólo con el topotecán y el cisplatino. El GOG 169 comparó la combinación de cisplatino y paclitaxel con cisplatino como agente único en 280 pacientes con carcinoma cervical de células escamosas en estadio IVB, recurrente o persistente (302). Se distribuyó aleatoriamente a las pacientes para recibir 50 mg/m2 de cisplatino o 50 mg/m2 de

cisplatino y 135 mg/m2 de paclitaxel cada 3 semanas durante seis ciclos. Había 234 pacientes elegibles para respuesta. Es importante destacar que más del 90 % de todas las pacientes se habían sometido a radioterapia previa. Se produjeron respuestas objetivas en el 19 % de las pacientes que recibieron cisplatino (6 % completas y 13 % parciales), frente al 36 % (15 % completas y 21 % parciales) que recibieron cisplatino y paclitaxel (p = 0, 002). La supervivencia media sin muestras de progresión fue de 2,8 meses y 4,8 meses para el cisplatino frente a la combinación, respectivamente (p 0,001). No hubo diferencia en la supervivencia media (8,8 frente a 9,7 meses). En el grupo de combinación fueron muy habituales la anemia y la neutropenia de grado 3 a 4. El GOG concluyó que la combinación de cisplatino y paclitaxel fue superior al cisplatino como agente único en lo que respecta a la tasa de respuesta y a la supervivencia sin enfermedad con calidad de vida sostenida. El carboplatino y el paclitaxel son una combinación más atractiva en cuanto a efectos secundarios y facilidad de administración, y, aunque los estudios de fase II han demostrado que es un régimen muy activo (303,304), esto no ha sido confirmado en ensayos aleatorizados. El GOG 179 demostró la superioridad del cisplatino y el topotecán sobre el cisplatino como agente único en un estudio de 356 pacientes con carcinoma cervical en estadio IV, recurrente o persistente (305). Se repartió aleatoriamente a las pacientes entre tres grupos de tratamiento: 50 mg/m2 de cisplatino como agente único cada 3 semanas (n = 146); 0,75 mg/m 2 de topotecán en los días 1-3 más 50 mg/m2 de cisplatino el día 1 cada 3 semanas (n = 147), o metotrexato más vinblastina más doxorubicina más cisplatino (MVAC) cada cuatro semanas. El brazo MVAC del estudio se cerró prematuramente debido a una excesiva toxicidad. Casi el 80 % de las pacientes había recibido radioterapia y casi el 60 % habían recibido quimioterapia basada en cisplatino antes de la aleatorización. Se consiguieron respuestas objetivas en 39 de 147 pacientes (27 %) con la combinación en comparación con 19 de 146 (13 %) tratadas con cisplatino como agente único (p = 0,004). Se observaron 14 respuestas completas con la combinación (10 %), en comparación con las 4 (3 %) de agente único. La supervivencia media sin muestras de progresión fue de 4,6 meses para la combinación, frente a 4,9 meses (p = 0,014), y la supervivencia media global para la combinación fue de 9,4 frente a 6,5 meses (p = 0,017). El 57 % de las pacientes habían sido tratadas anteriormente con quimiorradiación basada en cisplatino. La supervivencia media de las pacientes que no recibieron cisplatino previo fue de 15,4 meses para la combinación de topotecán y cisplatino, en comparación con los 7,9 meses de aquellas que habían sido sometidas previamente a quimiorradiación con cisplatino. La probabilidad de supervivencia aumentó para ambos grupos de tratamiento cuanto más se distanciaba la paciente de la quimioterapia previa con cisplatino.

Éste es el único estudio hasta la fecha que ha informado de un beneficio sobre la supervivencia global con la quimioterapia de combinación. Los autores concluyeron que debe considerarse al topotecán y al cisplatino como el tratamiento estándar para pacientes con cáncer cervical avanzado o recurrente. Las puntuaciones sobre calidad de vida fueron semejantes en los dos brazos del estudio. Dado el creciente número de pacientes tratadas con quimiorradiación simultánea con cisplatino como tratamiento primario, es necesario desarrollar nuevas combinaciones activas no basadas en el cisplatino, ya que las tasas de respuesta para la quimioterapia adicional basada en el cisplatino son mucho más bajas que en las pacientes no tratadas anteriormente. Sólo se han realizado unos pocos estudios para evaluar los tratamientos de doble fármaco que no contienen cisplatino en pacientes que han recibido cisplatino como parte de su tratamiento primario y que han recaído en los 12 meses siguientes. Hay varios fármacos posibles que podrían combinarse y que incluyen cualquiera de los fármacos activos únicos discutidos anteriormente. En un estudio de fase II de topotecán y paclitaxel para el cáncer cervical recurrente, persistente o metastásico, un grupo de Nueva York informó de 7 respuestas (54 %) entre 13 pacientes evaluables (1 completa y 6 parciales) (3). La supervivencia sin muestras de progresión y global fue de 3,8 y 8,6 meses, respectivamente. En la actualidad, se desconoce el papel de las terapias dirigidas en el cáncer cervical, pero hay una fuerte base teórica para apoyar tales estudios, y ésta es un área de investigación activa. Por ejemplo, el EGFR-1 está sumamente elevado en los tumores cervicales primarios y recurrentes, pudiendo resultar beneficiosos fármacos como el cetuximab (306,307). El bevacizumab ha mostrado actividad en combinación con el 5fluorouracilo en un pequeño número de pacientes que habían recibido un fuerte tratamiento anteriormente, y también debe investigarse en mayor profundidad (308). El GOG está investigando tanto el cetuximab como el cisplatino (GOG 0076DD), así como la actividad del erlotinib (GOG 0277D) y el bevacizumab (GOG 0277C) en pacientes con cáncer cervical metastásico, y los resultados de estos estudios influirán en la próxima generación de ensayos sobre el cáncer cervical. Por último, la forma de actuación y la elección del tratamiento se ven influenciadas por múltiples factores. Entre éstos, se incluyen la edad y el estado general de la paciente, la localización de la recurrencia, el tiempo hasta la recurrencia, los síntomas de la paciente, el número de localizaciones metastásicas, el tratamiento previo (incluida la quimiorradiación) y el ritmo de la enfermedad. La quimioterapia para el cáncer cervical metastásico suele resultar decepcionante, y, a pesar de unas tasas de respuesta más elevadas con la quimioterapia de combinación, la duración de la respuesta es relativamente corta en la mayoría de pacientes.

El objetivo del tratamiento es paliar los síntomas y mejorar la calidad de vida. Lo ideal sería registrar a las pacientes elegibles en ensayos clínicos. Sin embargo, en ausencia de ensayos apropiados, la práctica consiste en utilizar combinaciones basadas en el platino como cisplatino y topotecán o carboplatino y paclitaxel o gemcitabina en pacientes con un buen estado general. Se considerarían los fármacos únicos como el carboplatino solo o el cisplatino semanal en pacientes con un peor estado general.

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El carcinoma endometrial es el tumor maligno del aparato reproductor femenino más habitual en el mundo occidental y el cuarto cáncer más frecuente en mujeres después del de mama, el de pulmón y el colorrectal. Los países en vías de desarrollo y Japón tienen unas tasas de incidencia de cuatro a cinco veces menores que los países industrializados occidentales; las tasas más bajas corresponden a la India y al sur de Asia (1). En Estados Unidos, se esperan 42 160 nuevos casos y 7 780 muertes a causa de esta enfermedad en 2009 (2). En las mujeres de raza negra, el riesgo de desarrollar la enfermedad es un 40 % menor, pero el riesgo de fallecer a causa de ella es un 54 % mayor, debido fundamentalmente al diagnóstico tardío (3). Se identifican dos subtipos clinicopatológicos diferentes de cáncer de endometrio: el relacionado con los estrógenos (tipo I, endometrioide) y el no

relacionado con los estrógenos (tipo II, no endometrioide). Cada subtipo posee alteraciones genéticas específicas: los tumores endometrioides muestran inestabilidad de microsatélites y mutaciones de PTEN, PIK3CA, K-ras y CTNNBI (β-catenina) y los tumores no endometrioides (principalmente serosos y de células claras) muestran mutaciones de p53 e inestabilidad cromosómica (4). Aproximadamente el 80 % de los nuevos carcinomas endometriales diagnosticados en el mundo occidental son de tipo endometrioide (4). Cualquier factor que incremente la exposición a estrógenos sin oposición (p. ej., tratamiento de restitución de estrógenos, obesidad, ciclos anovulatorios o tumores secretores de estrógenos) incrementa el riesgo de estos tumores, mientras que los factores que reducen la exposición a los estrógenos o incrementan los valores de progesterona (p. ej., anticonceptivos orales o tabaco) tienden a ser protectores (1). El promedio de edad de las pacientes con cáncer endometrioide es de, aproximadamente, 63 años, y más o menos el 70 % están limitados al cuerpo uterino en el momento del diagnóstico. Su supervivencia a 5 años es del 83 % aproximadamente (5). Por el contrario, el promedio de edad de las pacientes con cáncer no endometrioide es de 67 años, y al menos la mitad de ellas presenta ya propagación fuera del cuerpo uterino en el momento del diagnóstico. Su supervivencia a 5 años es de, aproximadamente, el 62 % para carcinomas de células claras y el 53 % para cánceres papilares serosos (5). Ocasionalmente, se desarrolla un cáncer de endometrio después del tratamiento con radiación para el cáncer cervical. En estos casos, la mayoría se diagnostica en un estadio avanzado de la enfermedad y se trata de subtipos histológicos de alto riesgo. Su pronóstico es desfavorable, pero parece que no significativamente peor que el de pacientes con cánceres esporádicos de alto grado y en estadio avanzado (6).

Pruebas de detección para mujeres asintomáticas Todavía no se ha diseñado el método ideal para la recogida de muestras endometriales ambulatoriamente, ni se ha desarrollado ningún análisis de sangre con la sensibilidad y la especificidad suficientes. Por lo tanto, no es factible un cribado sistemático de la población. Sin embargo, se justifican las pruebas de detección del carcinoma endometrial o sus precursores en ciertos grupos de alto riesgo, incluidos los citados en la tabla 10-1.

Sólo el 50 %, aproximadamente, de las mujeres con cáncer de endometrio presentan células malignas en un frotis de Papanicolau (7). Sin embargo, comparadas con las pacientes que tienen resultados normales en las citologías cervicales, es más probable que las pacientes con células sospechosas o malignas padezcan una invasión miometrial más profunda, un grado tumoral más elevado, unos resultados citológicos positivos peritoneales y una etapa más avanzada de la enfermedad (8). El aspecto de las células endometriales aparentemente normales en citologías cervicales tomadas en la segunda mitad del ciclo menstrual o en mujeres posmenopáusicas está sujeto a polémica. Montz publicó la histología endometrial de 93 mujeres posmenopáusicas asintomáticas que recibían tratamiento restitutivo hormonal (TRH) y presentaron células endometriales normales en una citología. Dieciocho pacientes (19 %) mostraron anomalías identificadas, incluidos siete pólipos endometriales, siete casos de hiperplasia simple (uno con atipia), tres casos de hiperplasia compleja (uno con atipia) y un carcinoma endometrial (9). Un reciente estudio holandés sobre 29144 mujeres posmenopáusicas asintomáticas informó de que, cuando se encontraron células endometriales normales en la citología, la tasa de prevalencia de la enfermedad uterina (pre-)maligna fue apreciablemente más alta (6,5 %) en comparación con los frotis, que no mostraban estas células (0,2 %), y que tuvieron como resultado un riesgo relativo de 40,2 (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 9,4-172,2) (10) . Si se encuentran células endometriales morfológicamente anómalas, aproximadamente el 25 % de las mujeres padecerá carcinoma endometrial (11). Las directrices del sistema Bethesda recomendaron que se registrase e informase de la presencia de células endometriales benignas en las mujeres a partir de 40 años. Beal et al. apuntaron que estas células raramente se asociaron a una patología endometrial significativa en mujeres premenopáusicas asintomáticas, y que podría no ser necesaria una evaluación adicional para estas mujeres (12). Por el contrario, Moroney et al., mediante citología de base líquida, informaron de que el 2,1 % de las mujeres premenopáusicas asintomáticas con células endometriales benignas padecía una patología endometrial significativa (13). Los resultados insatisfactorios obtenidos con la citología cervical se deben al muestreo indirecto del endometrio, por lo que se han desarrollado varios dispositivos disponibles comercialmente para obtener muestras directas (p. ej., Pipelle, Gyno Sampler, aspirador Vabra). También puede obtenerse una muestra satisfactoria para biopsia endometrial en la consulta con una pequeña cureta, tipo Novak o Kevorkian (fig. 10-1). Todas estas técnicas ambulatorias para la obtención de muestras endometriales causan ciertas molestias a las pacientes, y en aproximadamente el 8% no es posible obtener una muestra debido a un orificio interno del útero estenótico. Este porcentaje de fracaso aumenta, aproximadamente, al 18% en mujeres mayores de 70 años de edad (14).

Un metaanálisis informó de que Pipelle es el instrumento más adecuado, con tasas de detección del cáncer endometrial en mujeres posmenopáusicas y premenopáusicas del 99,6 % y 91 %, respectivamente (15). La sensibilidad para la detección de la hiperplasia endometrial fue del 81 %. La especificidad de todos los instrumentos fue del 98 %. En la década de 1990 se investigó la ecografía transvaginal, con o sin sonografía dinámica a color, como técnica de detección del cáncer. El grosor medio de la banda endometrial fue de 3,4 mm ± 1,2 mm en mujeres con endometrio atrófico, de 9,7 mm ± 2,5 mm en mujeres con hiperplasia y de 18,2 mm ± 6,2 mm en mujeres con cáncer de endometrio (16). En un gran estudio pluriinstitucional sobre 1168 mujeres, las 114 mujeres con cáncer endometrial y el 95 % de las 112 mujeres con hiperplasia endometrial mostraron un grosor endometrial de 5 mm o más (17) . Un metaanálisis informó de que el 4 % de los cánceres endometriales se pasaría por alto con una ecografía transvaginal que investigase un sangrado posmenopáusico, con una tasa de falsos positivos de hasta el 50 % (18). El tamoxifeno aumenta de dos a tres veces el riesgo de cáncer endometrial (19) y produce una imagen ecográfica característica de un endometrio con ecogeneidad irregular que se atribuye a una dilatación glandular quística, a un edema estromal y a un edema y una hiperplasia del miometrio adyacente (20). No resulta útil el examen ultrasónico rutinario de mujeres asintomáticas tratadas con tamoxifeno, debido a que su especificidad y su valor predictivo positivo son bajos. Expertos canadienses estudiaron a 304 mujeres tratadas con tamoxifeno como tratamiento para el cáncer de mama. Incluso utilizando un valor de corte de 9 mm para el grosor endometrial, el valor predictivo positivo para la detección del cáncer endometrial fue de sólo el 1,4 % (21).

Figura 10-1

Instrumentos utilizados para la obtención de muestras endometriales. A) Cureta metálica, por ejemplo, Kevorkian (en la imagen); B) instrumento de plástico flexible para la obtención de muestras, por ejemplo, Pipelle (Unimar), Endocell (en la imagen) (Wallach Surgical Devices, Inc.). (De: Hillard PJA. Benign Diseases of the Female Reproductive Tract. En: Berek JS [ed.]. Berek & Novak's Gynecology. 14th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007.)

Los pacientes que toman tamoxifeno deben ser informadas del aumento de riesgo de

cáncer endometrial, y se les pedirá que avisen inmediatamente de cualquier sangrado o manchado anómalo. Todo sangrado o manchado ha de ser investigado por biopsia. Una revisión retrospectiva de mujeres tratadas con tamoxifeno que fueron sometidas a dilatación y raspado reveló que sólo se encontró cáncer uterino en aquellas mujeres que experimentaban sangrado vaginal (20).

Características clínicas Síntomas Ha de descartarse el carcinoma endometrial en todas las pacientes citadas en la tabla 10-2 El 90 % de las pacientes con cáncer endometrial presentará un sangrado vaginal anómalo, sobre todo un sangrado posmenopáusico, que se da generalmente en una fase temprana de la enfermedad. En la tabla 10-3 se exponen las causas habituales del sangrado posmenopáusico. Un sangrado intermenstrual o sangrado demasiado prolongado en mujeres perimenopáusicas o premenopáusicas anovulatorias ha de despertar sospechas. El diagnóstico podría retrasarse innecesariamente en estas mujeres porque el sangrado se atribuye generalmente al «desequilibrio hormonal». También se necesita un elevado índice de sospecha para realizar un diagnóstico temprano en mujeres menores de 40 años de edad. Ocasionalmente, el sangrado vaginal no es causado por una estenosis cervical, especialmente en pacientes delgadas, de edad avanzada y con deficiencia de estrógenos. En algunas pacientes con estenosis cervical se desarrolla un hematómetra, y un pequeño porcentaje experimenta un flujo vaginal purulento que resulta de una piómetra.

Signos El reconocimiento físico revela comúnmente a una mujer obesa, hipertensa y posmenopáusica, aunque aproximadamente la tercera parte de las pacientes no tiene exceso de peso. El examen abdominal suele ser normal, excepto en casos avanzados en que puede existir ascitis o una metástasis hepática u omental palpable. Ocasionalmente, un hematómetra presenta el aspecto de una masa de línea media lisa y grande que surge de la pelvis. En el examen pélvico, es importante inspeccionar y palpar la vulva, la vagina y el cuello del útero para descartar una propagación metastásica u otras causas de sangrado vaginal anómalo. El útero quizá sea voluminoso, pero a menudo no se dilata de forma apreciable. Se realizará un examen rectovaginal para evaluar las trompas de Falopio, los ovarios y el fondo de saco. Un carcinoma endometrial podría extenderse a estos puntos por metástasis, o podrían advertirse tumores ováricos coexistentes como un tumor de células granulares, un tecoma o un carcinoma epitelial ovárico.

Diagnóstico Todas las pacientes sospechosas de padecer carcinoma endometrial han de someterse a un raspado endocervical y a una biopsia endometrial ambulatoria. Una biopsia endometrial histológicamente positiva permite la planificación del tratamiento definitivo. Teniendo en cuenta que la tasa de falsos negativos es de, aproximadamente, el 10 %, una biopsia endometrial negativa en una paciente sintomática dará lugar a un raspado fraccionado bajo anestesia. Un diagnóstico de hiperplasia endometrial en la biopsia endometrial no obvia la necesidad de un mayor estudio. Frecuentemente, se realiza una histeroscopia en combinación con el legrado, que podría identificar algunos pequeños pólipos sangrantes que habrían pasado desapercibidos de otro modo. Se ha especulado que la histeroscopia que utiliza un medio líquido podría facilitar la diseminación abdominal de las células malignas, pero no hay evidencia de que tenga impacto alguno sobre la supervivencia sin enfermedad (22,23).

Raspado fraccionado Con la paciente bajo anestesia, se realiza un atento examen rectovaginal bimanual, se coloca un espéculo pesado en la vagina y se sujeta el cuello del útero con unas pinzas. Se raspa el canal endocervical antes de la dilatación cervical y se coloca el tejido en un recipiente adecuadamente etiquetado. A continuación, se sondea el útero, se dilata el cuello del útero y se realiza un raspado sistemático del endometrio. El tejido se coloca en un recipiente aparte para que pueda determinarse por separado el estado histopatológico del endocérvix y del endometrio.

Pruebas preoperatorias En la tabla 10-4, se muestran las pruebas preoperatorias habituales para el carcinoma endometrial en estadio temprano. Si no se ha realizado un raspado fraccionado, deberá hacerse un raspado endocervical para evaluar el endocérvix. Algunas veces son necesarias otras pruebas no habituales, especialmente en casos más avanzados o si el raspado muestra resultados histológicos de alto riesgo. Se realizará una colonoscopia si hay sangre oculta en las heces o si se ha producido un cambio reciente en los hábitos intestinales porque, en ocasiones, se produce un cáncer de colon simultáneo, especialmente si hay una historia familiar de cáncer intestinal.Una tomografía computarizada (TC) pélvica y abdominal resulta útil para determinar la extensión de la enfermedad metastásica en las siguientes circunstancias:

1. Resultados anómalos en la prueba de función hepática. 2. Hepatomegalia clínica. 3. Masa abdominal superior palpable. 4. Enfermedad pélvica extrauterina palpable. 5. Ascitis clínica. 6. Carcinoma endometrioide o no endometrioide de grado 3. Sin embargo, posee una utilidad limitada para determinar la profundidad de la invasión miometrial o la presencia de enfermedad ganglionar (24,25). Un estudio colectivo del National Cancer Institute ha evaluado el diagnóstico por la imagen con resonancia magnética (RM) como instrumento para la estadificación preoperatoria (26). Se incluyó

en el estudio a 88 pacientes de cinco hospitales participantes. En la evaluación de la profundidad de la invasión miometrial, la precisión global fue del 66 %, pero el diagnóstico por la imagen se consideró adecuado para la evaluación de los ganglios linfáticos paraaórticos en sólo el 8 % de los casos. Estudios posteriores han mostrado una precisión del 83,3 % (100 de 120 casos) para diferenciar la invasión miometrial profunda de la superficial (27), y un valor predictivo positivo del 89,8 % en la detección de la afectación cervical (28). Por tanto, la RM podría contribuir a diferenciar pacientes de alto y de bajo riesgo. Se ha evaluado recientemente la tomografía por emisión de positrones (PET) para la valoración preoperatoria de pacientes con cáncer endometrial. Aunque su sensibilidad para la detección de lesiones extrauterinas (excepto ganglios retroperitoneales) fue algo superior a la TC o a la RM (83,3 % frente al 66,7 %), su utilidad es limitada por su incapacidad de identificar ganglios linfáticos menores de 1 cm de diámetro (29). Los valores elevados de CA125 han demostrado estar en correlación con un estadio avanzado de la enfermedad y el estado positivo de los ganglios linfáticos (30).

Estadificación En 1988, el Cancer Committee of the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) sustituyó el antiguo sistema de estadificación clínica (tabla 10-5) por un sistema de estadificación quirúrgica para el cáncer de endometrio (tabla 10-6). Las tablas de estadificación quirúrgica actualizadas de la FIGO (2008) figuran en la tabla 10-6 A, en la página 666. Anteriormente, la enfermedad se estadificaba clínicamente, a partir del examen bajo anestesia, del sondeo uterino y de un número limitado de pruebas preoperatorias. El cambio se realizó principalmente en respuesta a los estudios del Gynecologic Oncology Group (GOG), que demostraron la elevada incidencia de metástasis a los ganglios linfáticos en los casos de alto riesgo (31,32). A medida que se ha documentado una mayor experiencia en la estadificación quirúrgica del cáncer de endometrio, parece evidente que no hay necesidad de realizar linfadenectomías sistemáticas en casos de bajo riesgo (tumores endometrioides de grado 1 o 2 confinados a la mitad interna del miometrio) (33). Estas pacientes requieren sólo la extirpación de los ganglios sospechosos a la palpación. En casos de alto riesgo (enfermedad en estadio IC o II, histología serosa o de células claras, grado 3) se realiza una linfadenectomía pélvica sistemática, con la extirpación de, al menos, todos los ganglios linfáticos paraaórticos sospechosos clínicamente (33).

Patrones de propagación El carcinoma endometrial se propaga por las siguientes vías:

1. Extensión directa a estructuras adyacentes.

2. Paso a través de las trompas de las células exfoliadas. 3. Diseminación linfática. 4. Diseminación hematógena.

Extensión directa. La extensión directa es la vía de propagación más habitual, y provoca la infiltración del miometrio y, finalmente, de la serosa del útero. A veces resultan invadidos el cuello del útero, las trompas de Falopio y, por último, la vagina y el parametrio. Los tumores que surgen en el cuerpo superior afectan a las trompas o a la serosa antes de afectar al cuello del útero, mientras que los tumores que surgen en la parte más baja del útero afectan antes al cuello uterino. No se ha definido claramente la ruta anatómica exacta por la que el cáncer endometrial afecta al cuello del útero, pero probablemente implica una combinación de extensión a superficie contigua, invasión de capas tisulares profundas y diseminación linfática (34). Diseminación a través de las trompas. La presencia de células malignas en lavados peritoneales y el desarrollo de metástasis intraabdominales dispersas en algunas pacientes de cáncer endometrial en estadio temprano sugieren claramente que las células podrían ser exfoliadas del tumor primario y transportadas a la cavidad peritoneal por un flujo retrógrado a través de las trompas de Falopio. Diseminación linfática. La diseminación linfática es claramente la responsable de la propagación a los ganglios linfáticos paraaórticos y pélvicos. Aunque los canales linfáticos pasan directamente del fundus a los ganglios paraaórticos por el ligamento infundibulopélvico, es raro encontrar ganglios paraaórticos positivos en ausencia de ganglios pélvicos positivos. Sin embargo, es bastante común

encontrar metástasis microscópicas tanto en los ganglios paraaórticos como en los pélvicos, lo que sugiere una propagación simultánea a ambos ganglios en algunas pacientes. En esto se diferencia del cáncer cervical, en el que la metástasis a los ganglios paraaórticos siempre es secundaria a la metástasis a los ganglios pélvicos. Parece probable que la metástasis vaginal también se deba a una diseminación linfovascular. Normalmente se produce en ausencia de afectación cervical (lo que excluye la extensión directa como mecanismo) incluso con la esterilización preoperatoria del útero con radiación intracavitaria, y esto descarta la implantación de células en el momento de la cirugía como mecanismo de extensión (35). En un estudio de 632 pacientes con cáncer endometrial en estadio I tratadas con histerectomía en la Clínica Mayo entre 1984 y 1996, Mariani et al. informaron de que la histología de grado 3 y la invasión linfovascular eran predictores importantes de la recidiva vaginal, mientras que la profundidad de la invasión miometrial no lo era (36).

Diseminación hematógena. La diseminación hematógena produce casi siempre metástasis pulmonar y, en menor grado, metástasis hepática, cerebral, ósea y a otros puntos.

Variables de pronóstico Aunque el estadio de la enfermedad sea la variable pronóstico más significativa, varios factores han demostrado estar en correlación con los resultados de pacientes con el mismo estadio de la enfermedad. Estas variables de pronóstico se resumen en la tabla 10-8. Su conocimiento es esencial para el diseño de los programas de tratamiento adecuados.

Edad Parece que la edad es una variable de pronóstico independiente. El GOG informó de unas tasas de supervivencia relativa a 5 años del 96,3 % para 28 pacientes no mayores de 40 años de edad, del 87,3 % para 261 pacientes de 51 a 60 años, del 78 % para 312 pacientes de 61 a 70 años, del 70,7 % para 119 pacientes de 71 a 80 años y del 53,6 % para 23 pacientes mayores de 80 años (p = 0,001) (37). Todas ellas tenían enfermedad en estadio I o en estadio II oculta. Usando un modelo de riesgo proporcional del tiempo de supervivencia relativo y tomando como punto de referencia arbitrario los 45 años de edad, el riesgo relativo de fallecer a causa de la enfermedad quedó así: 2,0 a los 55 años; 3,4 a los 65 años, y 4,7 a los 75 años de edad. Un estudio sobre 51 471 pacientes de la base de datos de The Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) del National Cancer Institute de Estados Unidos demostró que la probabilidad de supervivencia global de las pacientes de 40 años o menos era mayor, en comparación con la de las mujeres mayores de 40 años, independientemente de otros predictores clinicopatológicos (38). Los investigadores japoneses han informado de que el estado menopáusico es una variable de pronóstico independiente para el cáncer endometrial temprano, pero no para pacientes con enfermedad avanzada (39).

Tipo histológico Una revisión retrospectiva de 388 pacientes tratadas en la Clínica Mayo registró un subtipo histológico poco frecuente en 52 pacientes (13 %). Había 20 carcinomas

adenoescamosos, 14 papilares serosos, 11 de células claras y 7 carcinomas indiferenciados (40). A diferencia de la tasa de supervivencia del 92% en las pacientes con carcinoma endometrial, la tasa de supervivencia para estas otras pacientes fue de sólo el 33%. En el momento de la estadificación quirúrgica, el 62 % de aquellas con un subtipo histológico desfavorable presentaba diseminación extrauterina de la enfermedad. Zaino et al. (41) investigaron el significado pronóstico de la diferenciación escamosa en 456 pacientes con adenocarcinomas típicos, y en 175 mujeres con áreas de diferenciación escamosa que habían sido incluidas en un estudio clinicopatológico del GOG sobre la enfermedad en estadio I y II. Informaron de que el comportamiento biológico de estos tumores reflejaba el grado histológico y la profundidad de invasión del componente glandular. Aunque se obtuvo información valiosa sobre el pronóstico al dividir estos tumores en adenoacantomas y carcinomas adenoescamosos, se consiguió más información al clasificarlos por el grado histológico del componente glandular. Zaino et al. (41) recomendaron la sustitución de los términos adenoacantoma y carcinoma adenoescamoso por el término único adenocarcinoma con diferenciación escamosa. Los carcinomas papilares serosos tienen un pronóstico desfavorable incluso en ausencia de invasión miometrial profunda o de metástasis a los ganglios linfáticos (4,42-45). Se diseminan ampliamente, con una particular predilección por la reaparición en el abdomen superior (46,47). Los mecanismos que se han propuesto para explicar la diseminación intraabdominal característica de estos tumores son la diseminación a través de las trompas, la invasión linfovascular y la enfermedad multifocal. Sherman et al. (42) realizaron la interesante observación de que el «carcinoma intraepitelial seroso» estaba presente en el endocérvix en el 22 % de sus casos, en la trompa de Falopio en el 5 %, en la superficie del ovario en el 10 % y en la superficie peritoneal o el omento en el 25 %. Los elementos papilares serosos suelen estar mezclados, a menudo, con los carcinomas endometrioides, pero un componente seroso del 25 % augurará un pronóstico desfavorable (42).

Al contrario que en la vía lenta activada por estrógenos que conduce al carcinoma endometrioide, biológicamente menos activa, parece que por la vía rápida activada por p53 se desarrolla un carcinoma seroso (4,45) y carcinomas de células claras (4). Los carcinomas de células claras suponen menos del 5 % de los carcinomas endometriales, aunque algunos elementos de células claras están presenten habitualmente en los tumores papilares serosos (42) . La invasión del espacio vascular es más común en estas lesiones (46). En una revisión de 181 pacientes con carcinoma endometrial de células claras tratadas entre 1970 y 1992, Abeler et al. (47) documentaron tasas actuariales de supervivencia sin enfermedad a 5 y 10 años del 43 % y el 39 %, respectivamente. Dos tercios de las recidivas se produjeron fuera de la pelvis, normalmente en el abdomen superior, el hígado y los pulmones. Se usaron datos de la SEER de 1988 a 2001 para comparar los carcinomas uterinos papilares serosos (n = 1 473), de células claras (n = 391) y endometrioides de grado 3 (n = 2 316) (44). Los carcinomas serosos y de células claras se produjeron en pacientes de mayor edad y se diagnosticaron en un estadio más avanzado. Representaban el 10 %, el 3% y el 15 % de los cánceres endometriales, respectivamente, pero fueron los responsables del 39 %, el 8 % y el 27 % de muertes por cáncer. Cuando los carcinomas papilares serosos o de células claras se limitan al raspado, sin ninguna característica adversa en la muestra obtenida por histerectomía, el pronóstico podría no verse afectado (48). Los carcinomas de células escamosas son poco frecuentes en el endometrio. En una revisión de la literatura, Abeler y Kjorstad (49) estimaron que la tasa de supervivencia para pacientes con enfermedad en estadio clínico I era del 36 %.

Grado histológico e invasión miometrial Hay una fuerte correlación entre el grado histológico, la invasión miometrial y el pronóstico. El GOG publicó las características quirurgicopatológicas de 621 pacientes con

carcinoma endometrial en estadio (32). En las tablas 10-9 y 10-10 se muestra la frecuencia de la metástasis ganglionar pélvica y paraaórtica positiva en relación con el grado histológico y la profundidad de la invasión miometrial. Cuando los carci nomas de grado 1 se limitaban al tercio interno del miometrio, la incidencia de ganglios pélvicos positivos fue inferior al 3 %, mientras que cuando las lesiones de grado 3 afectaban al tercio externo, la incidencia de ganglios pélvicos positivos fue del 34 %. En el caso de los ganglios aórticos, los valores correspondientes fueron menos del 1% y el 23 %, respectivamente. Normalmente es posible evitar la recurrencia local en la cúpula vaginal mediante una braquiterapia profiláctica de la misma, pero en la tabla 10-11 se muestra el riesgo de metástasis remota en relación co el grado histológico y la invasión miometrial (50).

Invasión del espacio vascular La invasión del espacio vascular posiblemente sea un factor de riesgo independiente para la recurrencia y el fallecimiento a causa de un carcinoma endometrial de cualquier tipo histológico (36,51-53). Aalders et al. (51) informaron de recurrencias y fallecimientos en el 26,7 % de las pacientes con enfermedad en estadio I que presentaban invasión del espacio vascular, en comparación con el 9,1 % de las que no presentaban este tipo de invasión (p = 0,01). Abeler et al. revisaron 1 974 casos de carcinoma endometrial en el Norwegian Radium Hospital e informaron de una tasa de supervivencia a 5 años del 83,5 % de las pacientes sin invasión vascular demostrable, en comparación con el 64,5 % de aquellas que presentaban invasión (52). Un estudio japonés informó de que la invasión del espacio linfovascular y el número de ganglios linfáticos paraaórticos positivos actuaron como factores pronóstico independientes en las pacientes con cáncer endometrial en estadio IIIC (54).

La incidencia global de la invasión linfovascular en el carcinoma endometrial en estadio I es aproximadamente del 15 %, aunque aumenta con la invasión miometrial y disminuye con la diferenciación tumoral. Hanson et al. (55) informaron de invasión del espacio vascular en el 5 % de las pacientes con invasión limitada al tercio interno del miometrio, en comparación con el 70 % de la invasión del tercio externo Así mismo, estaba presente en el 2 % de los carcinomas de grado 1 y en el 42 % de las lesiones de grado 3. Ambros y Kurman (56), en un análisis multivariable, informaron de que sólo la profundidad de la invasión miometrial, la ploidía del ADN y los cambios asociados a la invasión vascular se correlacionan significativamente con la supervivencia de las pacientes de adenocarcinomas endometrioides en estadio I. Los cambios asociados a la invasión vascular se definieron como invasión vascular por parte del tumor o como presencia de infiltrados linfocíticos perivasculares en el miometrio, o ambos. En el estudio realizado por el GOG, la invasión del espacio vascular conllevó un riesgo relativo de fallecimiento de 1,5 (37).

Resultados citológicos peritoneales El significado de un resultado citológico peritoneal positivo está sujeto a polémica (57). En la tabla 10-12 se muestra la incidencia de los hallazgos citológicos positivos sobre la enfermedad en estadio I. Los lavados positivos son más habituales en pacientes con tipo histológico de grado 3, metástasis a los anexos, invasión miometrial profunda o ganglios paraaórticos o pélvicos positivos (32,57-62). El estudio GOG publicado por Morrow et al. (63) analizó a 697 pacientes con información sobre resultados citológicos peritoneales y un adecuado seguimiento. La enfermedad reapareció en 25 de las 86 pacientes (29,1 %) con lavados positivos, en comparación con 64 de las 611 pacientes (10,5 %) con lavados negativos. Los autores notaron, sin embargo, que 17 de las 25 recurrencias estaban fuera de la cavidad peritoneal. El GOG estimó que el riesgo relativo de fallecimiento para pacientes con lavados citológicos positivos aumentaba por tres (37).

En una revisión de los estudios relativos a las pacientes con cáncer de endometrio en estadio clínico I, Milosevic et al. (64) informaron de citología peritoneal positiva en el 8,3 %, 12,1 % y 15,9% de las pacientes con tipos histológicos de grado 1, 2, y 3, respectivamente. La invasión miometrial superficial y profunda se asoció a lavados positivos en el 7,6 % y el 17,2 % de los casos, respectivamente. Los autores llegaron a la conclusión de que el pronóstico desfavorable asociado a los lavados malignos era, en gran medida, un reflejo de otros factores pronóstico adversos. Kadar et al. (62) estudiaron a 269 pacientes con cáncer endometrial en estadio I y estadio II e informaron de que, si la enfermedad estaba limitada al útero, los resultados citológicos peritoneales positivos no influían en la supervivencia. Si la enfermedad se había propagado a los anexos, a los ganglios linfáticos o al peritoneo, los hallazgos citológicos peritoneales positivos reducían la tasa de supervivencia del 73 % al 13 % a 5 años, pero todas las recurrencias se producían en puntos remotos. Otros autores han informado también de la imposibilidad de atribuir significado pronóstico al hecho de que la enfermedad se limite al útero (65-68). Grimshaw et al. constataron que el 70 % de las pacientes con cáncer endometrial y citología peritoneal positiva padecían enfermedad extrauterina en el momento de la cirugía, hecho que empeoró el pronóstico de estas pacientes (66). En la Duke University se llegó a conclusiones opuestas, ya que Havrilesky et al. informaron de que la citología positiva era un factor pronóstico independiente desfavorable para las pacientes con enfermedad en estadios I a IIIA (69). En Japón, Saga et al. también llegaron a la conclusión de que la citología peritoneal positiva era un factor pronóstico independiente desfavorable después de revisar 307 casos de pacientes estadificadas quirúrgicamente con enfermedad confinada al útero (70). Takeshima et al. (61) estudiaron a 534 pacientes con cáncer endometrial para valorar el significado pronóstico de los lavados peritoneales positivos. Llegaron a la conclusión de que no son un indicador pronóstico independiente negativo, aunque potencian otros indicadores pronóstico. Observaron que para las pacientes con

citología peritoneal positiva, en ausencia de otros factores pronóstico adversos, no se justifica un aumento de estadificación.

Estos mismos investigadores colocaron un catéter en el abdomen para permitir la irrigación peritoneal en 50 pacientes con cáncer de endometrio en estadio temprano y frotis peritoneales positivos detectados en la cirugía (65). Se obtuvieron lavados a través del catéter a los 7 y 14 días después de la operación. Sólo en 5 de 50 pacientes (10 %) se observó la persistencia de la citología peritoneal positiva, y a cuatro de ellas se les había extirpado por completo la metástasis anexial que padecían. Se concluyó que las células malignas encontradas en la cavidad peritoneal generalmente tienen un bajo potencial maligno, y que sólo en algunos casos, como en las pacientes con metástasis anexial, las células malignas podrían desarrollar un crecimiento independiente.

Estado de los receptores hormonales En general, los valores medios de los receptores de estrógenos (RE) y de los receptores de la progesterona (RP) son inversamente proporcionales al grado histológico (71-74). Sin embargo, el contenido de RE y RP ha demostrado ser un indicador pronóstico independiente para el cáncer endometrial; es decir, las pacientes cuyos tumores son positivos para uno o ambos receptores sobreviven más tiempo que aquellas cuyo carcinoma carece de estos receptores (71-73,75). Liao et al. (72) informaron de que, incluso en pacientes con metástasis a los ganglios linfáticos, el pronóstico mejoraba sensiblemente si el tumor era positivo a los receptores. El RP posiblemente sea un predictor más potente de la supervivencia que el RE, y, al menos en el caso del RE, el valor absoluto de los receptores puede ser importante: cuanto más alto, mejor es el pronóstico (76).

Grado nuclear El grado nuclear es un índice pronóstico importante (76). Christopherson et al. (77) descubrieron que es un índice más preciso que el grado histológico. El sistema de clasificación FIGO tiene en cuenta el grado nuclear del tumor, y una «atipia nuclear» inadecuada para el grado arquitectónico eleva el grado en 1. No obstante, hay

una gran variabilidad en la literatura con respecto a los criterios para la gradación nuclear, y la reproductibilidad intraobservador e interobservador de la gradación nuclear es escasa (78).

Tamaño tumoral En un análisis de 142 pacientes con carcinoma endometrial en estadio clínico I, Schink et al. (79) informaron del tamaño tumoral como un factor pronóstico independiente. La metástasis a los ganglios linfáticos se produjo en el 4% de las pacientes con tumores de no más de 2 cm de diámetro, en el 15 % de aquellas con tumores >2 cm de diámetro y en el 35 % de las mujeres cuyos tumores afectaban a toda la cavidad uterina. En la tabla 10-13 se muestra la incidencia de la metástasis ganglionar en relación con el tamaño tumoral y la profundidad de invasión.

Ploidía del ADN y otros marcadores biológicos Aproximadamente la cuarta parte de las pacientes con carcinomas endometriales tienen tumores aneuploides, lo que supone una baja incidencia en comparación con muchos otros tumores sólidos, incluidos los carcinomas ováricos y cervicales. Sin embargo, las pacientes con tumores aneuploides tienen un riesgo apreciablemente mayor de recurrencia y fallecimiento temprano a causa de la enfermedad (56,80,81). En un estudio futuro de 174 pacientes, Susini et al. informaron de una probabilidad de supervivencia a 10 años del 53,2 % en pacientes con tumores con ADN aneuploide, comparado con el 91,0 % para pacientes con tumores de ADN diploide. En un análisis multivariable, el tipo aneuploide de ADN resultó el predictor independiente más potente de resultado desfavorable, seguido por la edad y el estadio (81). El GOG calculó que el riesgo relativo es de 4,1 para la muerte asociada a la enfermedad en pacientes con tumores aneuploides (82). También se han expuesto varias mutaciones genéticas que tienen un significado pronóstico en el cáncer endometrial. Investigadores griegos informaron de que la pérdida de expresión de β-catenina es un potente predictor independiente de un pronóstico desfavorable, mientras que la pérdida de PTEN se asocia a un peor pronóstico para pacientes con enfermedad en estadio temprano (83). La mutación de p53 se asoció a un estado más avanzado, metástasis a los ganglios linfáticos e histología no endometrioide en análisis monovariable, pero no resultó un factor pronóstico independiente en los análisis multivariables (83) . El aumento de expresión de las metaloproteinasas de matriz (84) , de la expresión nuclear de bcl-2 (85) y de la expresión de Ki-67 (86), también tiene significado pronóstico. Las implicaciones clínicas de estos marcadores biológicos todavía no están claras.

Método de tratamiento Al contrario que en el cáncer cervical, las pacientes con cáncer endometrial tratadas sólo con histerectomía o con histerectomía y radiación muestran claramente mejores resultados que las tratadas sólo con radiación. Esto está probablemente relacionado con la incapacidad de la radioterapia para eliminar eficazmente la enfermedad del miometrio (87, 88). Grigsby et al. (87) informaron de 116 pacientes con carcinoma endometrial en estadio II. Se trató a 90 de ellas con radiación y cirugía combinadas, mientras que 26 recibieron sólo radiación. Los resultados del tratamiento se exponen en la tabla 10-14.

Hiperplasia endometrial En los manuales clásicos se afirma que las hiperplasias endometriales representan un continuo de gravedad morfológica; su forma más grave, denominada hiperplasia adenomatosa atípica o carcinoma in situ, se considerada el precursor inmediato del carcinoma endometrial (89, 90). Desde mediados de la década de 1980, se ha puesto en duda este concepto de continuo. Estudios independientes de Kurman et al. (91) y de Ferenczy et al. (92) han sugerido lo siguiente:

1. La hiperplasia endometrial y la neoplasia endometrial son dos enfermedades biológicamente diferentes. 2. La única característica importante que las distingue es la presencia o ausencia de atipia citológica. Ferenczy et al. (92) sugirieron el uso del término hiperplasia endometrial para cualquier grado de proliferación glandular desprovista de atipia citológica, y el término neoplasia epitelial de endometrio para lesiones con atipia citológica. Utilizando criterios semejantes, en un estudio de seguimiento a largo plazo de 170 pacientes con

hiperplasia endometrial, Kurman et al. (91) informaron de un riesgo del 1,6 % de progresión al carcinoma en pacientes carentes de atipia citológica, en comparación con un riesgo del 23 % en pacientes con atipia citológica. Posteriormente, Ferenczy y Gelfand ( 93) informaron sobre 85 mujeres menopáusicas con hiperplasia endometrial. Sesenta y cinco pacientes no mostraban atipia citológica y el 84 % de este grupo respondió al acetato de medroxiprogesterona. Cuatro (6 %) padecieron hiperplasia recurrente después de suspender el acetato de medroxiprogesterona y ninguna desarrolló carcinoma, con un seguimiento medio de 7 años. Por el contrario, de las 20 pacientes que mostraron atipia citológica, sólo el 50 % respondió al acetato de medroxiprogesterona. Se desarrolló hiperplasia recurrente en cinco (25 %) de ellas y adenocarcinoma en otras cinco (25 %). La tabla 10-15 muestra la clasificación propuesta por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la hiperplasia endometrial. Aunque los estudios de Kurman y Ferenczy son importantes, se ha cuestionado la reproductibilidad del diagnóstico. En un estudio del GOG, un grupo de tres patólogos ginecológicos expertos revisaron las muestras aisladas de 306 pacientes remitidas con un diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica. La mayoría de los diagnósticos que emitió este grupo fue de adenocarcinoma en el 29 % de los casos, ciclo endometrial en el 7 % e hiperplasia no atípica en el 18 % (94). También fue habitual la variación interobservador. Los patólogos que realizaron este estudio revisaron también las muestras de histerectomía del mismo estudio GOG, que dispuso 289 piezas de histerectomía para su revisión (95). Se encontró un carcinoma endometrial concurrente en el 42,6 % de los casos (123 de 289 piezas). De éstos, el 30,9 % (38 de 123 piezas) presentaba invasión miometrial y el 10,6 % (13 de 123 piezas) presentaba invasión de la mitad exterior del miometrio. Incluso en los casos en que el diagnóstico de consenso del grupo de expertos que participaban en el estudio fue de un estadio inferior al de hiperplasia endometrial atípica, 14 de 74 mujeres (18,9 %) seguían teniendo carcinoma en la pieza de histerectomía.

Tratamiento La mayoría de las mujeres con hiperplasia endometrial responde al

tratamiento con progestágeno. En las pacientes que no responden, el riesgo de evolucionar a un cáncer invasivo es apreciablemente mayor y ha de aconsejarse la histerectomía. Las pacientes con menor probabilidad de responder al tratamiento pueden ser identificadas a partir de una citología atípica. En la figura. 10-2 se esboza el plan de tratamiento propuesto. Ferenczy y Gelgand informaron de 85 mujeres con hiperplasia endometrial tratadas con medroxiprogesterona (93). Las 65 pacientes que no tenían atipia citológica recibieron 10 mg diarios durante 14 días al mes, mientras que las 20 pacientes con atipia citológica recibieron 20 mg diariamente. Se realizó a ambos grupos un muestreo endometrial cada 3 meses. En el grupo sin atipia citológica, un 14 % presentó persistencia de su hiperplasia, pero ninguna evolucionó a carcinoma. De las 20 pacientes con atipia citológica, el 50 % mostró persistencia de su hiperplasia y el 25 % desarrolló un claro carcinoma en un plazo medio de 5,5 años después del inicio de el tratamiento hormonal. El tipo de progestágeno utilizado no parece importante, no se ha investigado la dosis óptima, y los regímenes recomendados son, esencialmente, arbitrarios (96). A menudo, se toleran mejor las dosis altas de progestágenos que las dosis bajas. Los principales efectos secundarios son el aumento de peso, el edema, la tromboflebitis y, ocasionalmente, la hipertensión. La incidencia de la trombosis y el embolismo venosos también puede aumentar ligeramente. Otros métodos de tratamiento hormonal incluyen dispositivos intrauterinos liberadores de levonorgestrel (97), el uso de danazol en una dosis de 400 mg diarios durante 3 meses (98) y el uso combinado de análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y progestágenos (99).

Tratamiento del cáncer de endometrio La pieza clave del tratamiento para el cáncer de endometrio es la histerectomía abdominal total y la salpingooforectomía bilateral, y ha de realizarse esta operación en todos los casos que sea posible. Además, muchas pacientes requieren algún tipo de radioterapia adyuvante para contribuir a prevenir una recurrencia en la cúpula vaginal y para esterilizar la enfermedad de los ganglios linfáticos. Es difícil documentar que la radiación mejora realmente las tasas de supervivencia, pero tanto el estudio del GOG (100) como el estudio PORTEC (postoperative radiation therapy in endometrial carcinoma) sobre radioterapia postoperatoria en el carcinoma endometrial (101), que estudiaban el efecto de la cirugía en comparación con el efecto de la cirugía más irradiación pélvica adyuvante en pacientes con cáncer de endometrio en estadio I de riesgo medio a alto, mostraron una mejor tasa de supervivencia libre de enfermedad en el grupo tratado con radiación. Ningún ensayo mostró una mejora de la supervivencia global debido a la capacidad de

rescatar con radioterapia la mayoría de las recurrencias pélvicas del grupo tratado únicamente con cirugía. Es posible que represente un beneficio en términos de supervivencia para las pacientes con tumores de alto grado profundamente invasivos, pero en la actualidad no hay datos prospectivos que lo demuestren (102). Con el creciente énfasis por la estadificación quirurgicopatológica, ahora es posible adoptar un enfoque más individualizado para la radiación adyuvante.

Figura 10-2 Tratamiento de la hiperplasia endometrial. MPA, acetato de medroxiprogesterona. La afectación cervical microscópica (raspado endocervical positivo) suele denominarse (extraoficialmente) enfermedad oculta en estadio II. A efectos prácticos, si el cuello del útero no está endurecido ni expandido, estas pacientes serán tratadas igual que las pacientes con enfermedad en estadio I.

Estadio I y estadio II oculto Técnica quirúrgica El plan de tratamiento recomendado se muestra en la figura. 10-3.

El enfoque inicial para todas las pacientes médicamente aptas debe ser la histerectomía abdominal total y la salpingooforectomía bilateral. No es necesaria la eliminación del muñón vaginal. Se extirparán los anexos, porque en éstos podría alojarse una metástasis microscópica. Además, las pacientes con carcinoma endometrial presentan un mayor riesgo de cáncer ovárico. En ocasiones, se producen ambos tumores a la vez (103). En las pacientes citadas en la tabla 10-16 se realizará una estadificación quirúrgica, incluida linfadenectomía. En el capítulo 21, se describe el uso de la histerectomía vaginal asistida laparoscópicamente.

Figura 10-3

Tratamiento de pacientes con carcinoma endometrial en estadio I y en estadio II oculto. BSO, salpingooforectomía bilateral; TAH, histerectomía abdominal completa.

La laparotomía se realiza mejor mediante una incisión abdominal en la línea media inferior, especialmente en pacientes obesas. Esta incisión permite un fácil acceso al abdomen superior, incluido el omento y los ganglios linfáticos paraaórticos. Normalmente, se usa una incisión de Pfannenstiel en pacientes con tumores de grado 1 o

2 y un útero de tamaño normal. Un método alternativo es utilizar una incisión transversal que divida el músculo (p. ej., Maylard o Cherney), como se explica en el capítulo 20. Esta incisión también proporciona un acceso razonable al abdomen superior. Una vez abierto el abdomen, se realizan lavados peritoneales con 50 dl de solución salina normal. Se realiza una exploración completa del abdomen y de la pelvis, con particular atención al hígado, al diafragma, al omento y a los ganglios paraaórticos. Se extirpa o se hace una biopsia de todas las lesiones sospechosas. Se sujeta el útero con pinzas que abarcan los ligamentos redondos y ováricos y la trompa de Falopio. Después de dividir los ligamentos redondos, se extiende la incisión anteriormente alrededor de la plica vesicouterina del peritoneo y, posteriormente, paralela y lateral a los ligamentos infundibulopélvicos. Con un retractor Deaver estrecho en el retroperineo que proporcione un suave tracción en dirección cefálica, hacia los vasos ilíacos comunes, se exponen los vasos ilíacos y el uréter. Con el retroperitoneo a la vista, se visualizan y se palpan los ganglios linfáticos pélvicos, y se extirpan los ganglios dilatados. Con cada uréter bajo visión directa, se dividen y sujetan los ligamentos infundibulopélvicos. Se separa la vejiga urinaria de la parte delantera del cuello del útero y, a continuación, se esqueletizan los vasos uterinos y se dividen a la altura del istmo. Se utilizan pinzas Kocher rectas para asegurar los ligamentos cardinales y uterosacros. Se extirpan el útero, las trompas y los ovarios, y se cierra la cúpula vaginal. El peritoneo pélvico no se cierra y, generalmente, no es necesario colocar drenajes en la pelvis. El colon sigmoide se coloca en la pelvis para ayudar a descartar asas en el intestino delgado. Una herida abdominal vertical se cierra mejor con un tipo de sutura de retención interna Smead-Jones continua, utilizando sutura absorbible de acción prolongada, como Maxon o PDS.

Estadificación quirúrgica La decisión de realizar una estadificación quirúrgica suele basarse en la histopatología de los raspados uterinos, en los hallazgos macroscópicos al abrir el útero en la mesa de operaciones y, posiblemente, en una sección quirúrgica del útero extirpado. Se ha informado de una correlación relativamente escasa entre el grado del cáncer en los raspados o la biopsia y el grado final en el útero extirpado, presumiblemente a causa de un error de muestreo en el procedimiento diagnóstico. La menor correlación es la que se asocia a los tumores de grado 1, ya que del 20 % al 40 % aumentan de grado tras la evaluación de la pieza obtenida por histerectomía (104,105). La práctica de los autores es abrir la pieza en la mesa de operaciones para

determinar la necesidad de estadificación quirúrgica en pacientes con tumores de grado 1 a 2 (figs. 10-4 y 10-5). Todas las pacientes con tumores de grado 3 ( fig. 106), carcinomas papilares serosos o de células claras se estadifican quirúrgicamente. En los tumores de grado 1, el examen macroscópico predice con bastante exactitud la profundidad de la invasión miometrial. En un análisis de 113 pacientes con carcinoma endometrial en estadio quirúrgico I, Goff y Rice (106) informaron de que el examen macroscópico de la pieza fresca predijo correctamente la profundidad de invasión en 55 de las 63 lesiones de grado 1 (87, 3 %) y 24 de las 37 lesiones de grado 2 (64,9 %), pero sólo 4 de las 13 lesiones de grado 3 (30,8 %). Franchi et al. concluyeron también que la inspección macroscópica del útero abierto es un método seguro y económico después de evaluar 403 cánceres endometriales y obtener una predicción exacta de la profundidad de invasión en 344 casos (85,3 %) (107). Hay que tener en cuenta también el tamaño tumoral al determinar la necesidad de estadificación quirúrgica; los autores lo utilizan especialmente para las lesiones de grado 2. Schink et al. (79) informaron de una incidencia del 22 % de metástasis a los ganglios linfáticos en tumores de grado 2 de más de 2 cm de diámetro (7 de 32). Ninguno de los 19 tumores de grado 2 de menos de 2 cm de diámetro presentaba metástasis ganglionar.

Figura 10-4 Pequeño carcinoma endometrial fundal de grado 1. Esta paciente no requiere estadificación quirúrgica.

Figura 10-5 Carcinoma endometrial de grado 2 que ocupa la mayor parte del cuerpo uterino. Una paciente de este tipo ha de ser sometida a una estadificación quirúrgica

Figura 10-6 Supervivencia para pacientes

con (A) cáncer endometrial de bajo riesgo y (B) cáncer endometrial de alto

riesgo frente a extensión de linfadenectomía. (Reproducida con autorización de: Chan J, et al. Therapeutic role of lymph node resection in endometrioid corpus cancer: A study of 12,333 patients. Cancer 2006;107:1823-1828.)

Si hay dudas con respecto a la necesidad de estadificación quirúrgica, puede obtenerse una sección congelada intraoperatoria, si bien en un 5 % al 10 % de los casos no permite distinguir entre una invasión miometrial profunda y una superficial (106-108). Si la histopatología final es peor de lo anticipado intraoperatoriamente, el pronóstico no se verá perjudicado si se administra irradiación pélvica de haces externos en función del grado histológico y la profundidad de la invasión miometrial, siempre que se hayan extirpado todos los ganglios paraaórticos y pélvicos como parte del tratamiento estándar para todas las pacientes.

Linfadenectomía pélvica Ningún examen preoperatorio es capaz de detectar la micrometástasis a los ganglios linfáticos, por lo que, si se desea obtener una estadificación quirúrgica exacta, debe realizarse una linfadenectomía pélvica completa en todas las pacientes que cumplan los criterios de la tabla 10-16 El muestreo sólo proporcionará una información inexacta (109). En un análisis de 11 443 pacientes registradas en la base de datos de la SEER entre 1990 y 2001, Chan et al. informaron de que la eliminación de 21 a 25 ganglios linfáticos aumentó apreciablemente la probabilidad de detectar al menos un ganglio linfático positivo en el cáncer endometrioide uterino (110). Lutman et al. también informaron de que el escrutinio de ganglios linfáticos pélvicos constituía un pronóstico variable importante para pacientes con carcinoma endometrial en estadios FIGO I y II e histología de alto riesgo (111). Por otro lado, en un análisis de 5 556 pacientes de la base de datos SEER con carcinoma endometrial endometrioide de bajo riesgo, Chan et al. no consiguieron encontrar ninguna ventaja en términos de supervivencia independientemente de la extensión de la linfadenectomía (33) (fig. 10-6). La disección incluirá la extirpación de los ganglios ilíacos comunes y de la almohadilla grasa que cubre la vena cava inferior distal. Si se considera que una linfadenectomía pélvica no es aconsejable debido al estado médico general de la paciente, lo que es poco frecuente, se realizará la resección de todos los ganglios pélvicos dilatados.

Tratamiento de los ganglios linfáticos paraaórticos Aunque algunos autores recomienden una linfadenectomía paraaórtica sistemática en todas las pacientes de alto riesgo (112) o en pacientes con dos o más ganglios linfáticos pélvicos positivos (113), esto supone una cirugía delicada para un grupo de pacientes que suelen ser de edad avanzada y obesas. Una linfadenectomía paraaórtica extensa aumenta considerablemente la duración de la operación y la pérdida de sangre, y esto incrementa también la morbilidad postoperatoria, especialmente un posible linfedema de

las extremidades inferiores. Este último se produce, según la experiencia de los autores, en el 20 % de las pacientes (114). El linfedema es una enfermedad crónica, que a menudo se complica por episodios recurrentes de celulitis. Para evitar un empeoramiento progresivo de esta enfermedad, resultan esenciales los masajes regulares y el uso de medias quirúrgicas, y ambos llegan a ser progresivamente más fatigosos, especialmente para pacientes de edad avanzada. En opinión de los autores, es sumamente deseable la prevención primaria del linfedema mediante el uso selectivo de linfadenectomía pélvica y el rechazo de la linfadenectomía paraaórtica sistemática. Los datos del GOG (63) sugirieron que las pacientes con ganglios paraaórticos positivos tienen probabilidad de presentar:

1. Ganglios pélvicos positivos a nivel macroscópico, 2. Anexos positivos macroscópicamente. 3. Lesiones de grado 2 o 3 con invasión miometrial del tercio externo. Nomura et al. revisaron retrospectivamente a 841 pacientes con cáncer endometrial que se sometieron a cirugía inicial en el Hospital de la Universidad de Keio, en Japón (115). En un análisis multivariable, el factor clinicopatológico que mostró una mayor relación con la metástasis ganglionar paraaórtica fue la metástasis a los ganglios linfáticos pélvicos. Entre 155 pacientes que se sometieron a linfadenectomía pélvica y paraaórtica sistemática, el 96,2 % (101 de 105 casos) presentaba ganglios paraaórticos negativos cuando los ganglios pélvicos eran negativos. Sin embargo, cuando los ganglios pélvicos eran positivos, el 48 % (24 de 50 casos) también presentaba ganglios paraaórticos positivos. Estas conclusiones están en línea con las de la Clínica Mayo (112).

Biopsia del omento Además de la linfadenectomía, como parte de la estadificación quirúrgica se realiza también una biopsia del omento, ya que puede producirse una metástasis omental oculta, especialmente en pacientes con tumores de grado 3 o lesiones profundamente invasivas (116). Ha de inspeccionarse atentamente el omento, así como todas las superficies peritoneales, y extirpar cualquier lesión sospechosa. Si el omento parece normal, se realizará una biopsia generosa (p. ej., 5 × 5 cm). La estrategia actual de los autores consiste en extirpar todos los ganglios paraaórticos dilatados y administrar radiación de campo extendido a todas las pacientes con ganglios pélvicos positivos macroscópicamente o más de un ganglio pélvico positivo microscópicamente.

Biopsia de ganglios centinela Se ha investigado la identificación de ganglios centinela en varios tumores

sólidos, ya que se supone que, si uno o más ganglios centinela son negativos, los restantes ganglios regionales serán negativos, lo que evitaría una linfadenectomía completa (117). La cartografía linfática se realiza introduciendo trazadores alrededor del tumor e identificando los ganglios receptores. Generalmente, se utiliza un tinte azul o un trazador radioactivo, obteniéndose los mejores resultados al combinar ambas técnicas. La sustancia radiactiva que se usa con mayor frecuencia es el tecnecio 99, debido a su corta vida media (6 h).

Se han utilizado tres estrategias para la identificación de los ganglios centinela en el cáncer endometrial: a) inyección en el cuello del útero; b) inyección alrededor del tumor a través de un histeroscopio, y c) inyección en el miometrio subseroso del fundus. En la tabla 10-17 se muestran los resultados de algunos estudios preliminares. La inyección alrededor del tumor parece la estrategia más lógica, pero los datos son escasos y todavía se están realizando estudios sobre la viabilidad y la estandarización de esta técnica. Aunque se ha informado de que se detecta al menos un ganglio centinela en un 100 % de los casos, en menos del 50 % de los casos se detectan simultáneamente ganglios centinela pélvicos bilaterales y ganglios centinela paraaórticos. La identificación de ganglios centinela para el cáncer de endometrio todavía es completamente experimental.

Papel de la linfadenectomía La linfadenectomía pélvica, con o sin linfadenectomía paraaórtica, desempeña un importante papel en la estadificación quirúrgica del cáncer endometrial, al proporcionar una información pronóstica más precisa. El papel terapéutico de la linfadenectomía no se conoce tanto, pero se acepta cada vez más su capacidad para modificar el tratamiento adyuvante. El valor terapéutico de la extirpación de los ganglios linfáticos fue investigado por Kilgore et al,. de Birmingham, Alabama, que informaron de 649 pacientes con adenocarcinoma de endometrio tratadas quirúrgicamente (126). Doscientas doce pacientes tenían un muestreo de ganglios pélvicos de múltiples zonas (promedio de ganglios: 11), 205 tenían muestreo de zona limitada (promedio de ganglios: 4) y 208 no tenían muestreo

ganglionar. La decisión con respecto al muestreo de ganglios linfáticos dependía del cirujano, y las características de pronóstico (que incluían grado tumoral, profundidad de invasión, metástasis anexial, afectación cervical y hallazgos citológicos positivos) se distribuyeron equitativamente entre los tres grupos. A todas las pacientes se les administró radioterapia adyuvante en función de los factores pronóstico tradicionales. Con un seguimiento medio de 3 años, las pacientes que se sometieron a muestreo de ganglios pélvicos de múltiples zonas mostraron una supervivencia global significativamente mejor (p = 0,0002), así como una mejor supervivencia tanto para grupos de bajo riesgo como de alto riesgo (bajo riesgo, p = 0,026; alto riesgo, p = 0,0006). Los autores concluyeron que sus resultados apuntaban claramente a un beneficio terapéutico de la linfadenectomía, pero para confirmarlo habrá que esperar a la realización de estudios aleatorizados. Si hay beneficio terapéutico, seguramente está relacionado con la resección de ganglios voluminosos positivos, que no es probable que sean esterilizados por la radioterapia de haces externos. El estudio ASTEC del U.K. Medical Research Council llevó a cabo un estudio aleatorizado para evaluar los efectos terapéuticos de la linfadenectomía. Los resultados se publicaron recientemente (127). No se encontró ningún beneficio terapéutico. No obstante, el número de ganglios linfáticos extirpados fue insuficiente para mostrar un beneficio en, al menos, la tercera parte de las pacientes; no se requirió disección de los ganglios paraaórticos y la irradiación posterior no se adaptó al estado ganglionar, así que es difícil establecer una conclusión definitiva. La viabilidad de utilizar los resultados de la linfadenectomía para modificar la radioterapia adyuvante se ha estudiado en varios estudios no aleatorizados y se discutirá en el apartado correspondiente a la radiación adyuvante.

Histerectomía vaginal En pacientes seleccionadas con una obesidad importante y problemas médicos que las sitúan en riesgo alto para operaciones abdominales, se considerará la histerectomía vaginal. Peters et al. (128) informaron de una tasa de supervivencia del 94 % en 56 pacientes con carcinoma endometrial en estadio I sometidas a histerectomía vaginal. El 75 % padecía lesiones de grado 1, y 32 pacientes recibieron radiación adyuvante, principalmente braquiterapia. Investigadores japoneses informaron de 171 pacientes de 70 años en adelante, de las cuales se trató a 128 (75 %) con histerectomía vaginal y a 43 con histerectomía abdominal (129). Las tasas de supervivencia específica a la enfermedad a 10 años fueron del 83 % y del 84 %, respectivamente (p = ni). Las pacientes del grupo de histerectomía

vaginal disfrutaron de tiempos de operación apreciablemente más cortos, menor pérdida de sangre y estancias postoperatorias más cortas. Se produjeron complicaciones graves en el 5,4 % de los procedimientos vaginales y en el 7,0 % de los abdominales. La mortalidad perioperativa fue de cero después de la histerectomía vaginal y del 2,3 % después de la histerectomía abdominal. Los investigadores concluyeron que la histerectomía vaginal ha de ser considerada la estrategia opcional para el tratamiento de pacientes de edad avanzada con cáncer endometrial. Se está usando cada vez más la histerectomía vaginal asistida laparoscópicamente para el tratamiento del cáncer endometrial, especialmente en pacientes obesas. El uso de la laparoscopia facilita la extracción de los anexos y de los ganglios linfáticos pélvicos.

Radiación adyuvante El uso de la radiación adyuvante para pacientes con cáncer endometrial está disminuyendo. En casos de alto riesgo, la estadificación quirúrgica ha permitido que el tratamiento se adapte mejor a las necesidades de cada paciente concreta. Las opciones para la radiación postoperatoria son las siguientes:

1. Observación. 2. Braquiterapia de la cúpula. 3. Irradiación pélvica externa. 4. Irradiación de campo extendido. 5. Irradiación abdominal completa. Observación Las pacientes con tumores de grado 1 o 2 en estadio IA o IB tienen un pronóstico excelente, por lo que este grupo no necesita radiación adyuvante. Investigadores canadienses informaron de 227 pacientes de este tipo a las que se les realizó un seguimiento sin radiación, y su tasa supervivencia sin recidiva a 5 años fue del 95 % (130). Elliot et al. (131), de Australia, trataron sólo con histerectomía a 308 pacientes con lesiones de grado 1 o 2 limitadas al tercio interno del miometrio. Se produjeron diez recurrencias vaginales (3,2 %), ocho en la cúpula, una en el tercio central y otra en el tercio inferior. El Danish Endometrial Cancer Group (DEMCA) realizó un seguimiento prospectivo de 641 pacientes con tumores de grado 1 y 2 y una invasión miometrial no superior al 50 % (estadios IA y IB) que habían sido tratadas con histerectomía abdominal total y salpingooforectomía bilateral sin radiación adyuvante (132). Con un seguimiento de 68 a 92 meses, la tasa de supervivencia sin enfermedad fue del 93 % (596 de 641). Fanning et al. compararon la cirugía con radiación adyuvante con la cirugía por sí sola para pacientes con adenocarcinomas en estadio I, grado 2 de subtipo histológico favorable y menos de un tercio de invasión miometrial (133). La tasa de supervivencia a 5 años para la cirugía con radiación fue del 94 % (128 de 136) y la

tasa de recurrencia fue del 2,2 % (3 de 136). La tasa de supervivencia a 5 años del grupo sometido únicamente a cirugía fue del 98 % (51 de 52) y la tasa de recurrencia fue del 1,9% (1 de 52). Si se trata a las pacientes sin tratamiento adyuvante, se las someterá a un seguimiento atento para que las posibles recurrencias en la cúpula puedan diagnosticarse en una fase temprana o cuando son curables (132-135). A veces, la primera sospecha para un diagnóstico de recurrencia surge al observar células de adenocarcinoma en un frotis rutinario de la cúpula.

Braquiterapia vaginal La braquiterapia vaginal reduce apreciablemente la incidencia de recurrencia en la cúpula. La administración de tratamiento de alta tasa de dosis puede realizarse ambulatoriamente y la morbilidad es baja. Un estudio reciente de la Universidad de Virginia informó de que la braquiterapia postoperatoria, comparada con la observación, mejoraba la supervivencia a un coste de 65 900 dólares americanos por superviviente (136). Varios estudios publicados han demostrado tasas bajas de recurrencia en la cúpula vaginal y las paredes laterales pélvicas mediante una braquiterapia de cúpula sin irradiación pélvica externa después de una linfadenectomía pélvica con ganglios negativos. La tabla 10-18 revela una recurrencia en la cúpula del 0,6 % y una recurrencia en las paredes pélvicas del 1,1 % con este método en 1135 pacientes, sobre todo de alto riesgo, con enfermedad en estadio I y estadio II oculto. Los datos de la Clínica Mayo sugieren que ha de considerarse la braquiterapia de alta tasa de dosis en casos de bajo riesgo con invasión amplia del espacio vascular (36).

Hay que esperar a los resultados de estudios aleatorizados y controlados para determinar el emplazamiento exacto de la braquiterapia vaginal. Si sólo se ha

realizado un muestreo de ganglios linfáticos, podría ser más seguro utilizar irradiación pélvica externa debido el aumento del riesgo de recurrencia en las paredes pélvicas.

Irradiación pélvica externa Teniendo en cuenta el creciente número de pacientes de centros oncológicos a las que se somete a linfadenectomía pélvica como parte de su cirugía primaria, las indicaciones para la irradiación pélvica externa son cada vez menos. Los pacientes con ganglios pélvicos negativos reciben habitualmente sólo braquiterapia de cúpula, mientras que se prefiere la irradiación pélvica y paraaórtica para las pacientes con ganglios pélvicos positivos y voluminosos o más de un ganglio pélvico positivo microscópicamente. La irradiación pélvica externa es una opción razonable para pacientes de alto riesgo que no se han sometido a estadificación quirúrgica, pero ue presentan una TC pélvica y abdominal negativa y una concentración normal de CA125 en suero. El GOG publicó los resultados de un estudio aleatorizado sobre la irradiación pélvica adyuvante después de una estadificación quirúrgica completa en pacientes con carcinoma endometrial de riesgo intermedio (100). Las pacientes elegibles presentaban enfermedad en estadios quirúrgicos IB, IC, IIA (oculto) o IIB (oculto) y se les administró de forma aleatoria una radioterapia pélvica externa de de 5 040 cGy, o bien ningún tratamiento adicional. Participaron 390 pacientes elegibles en el estudio y se les realizó un seguimiento medio de 56 meses. La tasa de supervivencia sin muestras de progresión a 2 años fue significativamente más elevada en el grupo que recibió radiación adyuvante (96 % frente al 88 %; p = 0,004). Sin embargo, las tasas de supervivencia generales no fueron significativamente diferentes porque se produjeron más recurrencias pélvicas o vaginales en el grupo al que no se había administrado tratamiento adicional (17 frente a 3), y éstas se trataron a menudo efectivamente con un tratamiento de segunda línea. En el año 2000 se publicó un estudio europeo aleatorizado (el estudio PORTEC) sobre cirugía y irradiación pélvica externa postoperatoria (46 Gy) frente a cirugía sola para pacientes con cáncer de endometrio en estadio I (101). Las pacientes elegibles fueron las que mostraban enfermedad en estadio IC, grado 1; estadio IB o IC, grado 2, o estadio IB, grado 3. También eran elegibles las pacientes con carcinoma de células claras o carcinoma papilar seroso. La cirugía consistió en una histerectomía abdominal total y salpingooforectomía bilateral sin linfadenectomía. Se repartió aleatoriamente a un total de 715 pacientes de 19 centros de radiación oncológica. Las tasas de supervivencia actuariales globales a 5 años fueron semejantes en los dos grupos: 81% (radioterapia) y 85 % (controles) (p = 0,31). Las tasas de

mortalidad asociadas al cáncer de endometrio fueron del 9% en el grupo de radioterapia y del 6% en el grupo de control (p = 0,37). Se produjeron complicaciones relacionadas con el tratamiento en el 25 % de las pacientes de radioterapia y en el 6% de los controles (p = 0,0001). Se observaron complicaciones de grado 3-4 en ocho pacientes, de las cuales siete pertenecían al grupo de radioterapia (2 %). La supervivencia a dos años después de una recurrencia vaginal fue del 79 %, en contraste al 21 % después de una recurrencia pélvica o metástasis remota. La supervivencia tras una recidiva fue apreciablemente mejor (p = 0,02) en las pacientes del grupo de control. Tras un análisis multivariable, los investigadores concluyeron que la radioterapia postoperatoria no era adecuada para pacientes con cáncer endometrial en estadio I menores de 60 años y para pacientes con tumores de grado 2 e invasión superficial. Un seguimiento posterior a 10 años del ensayo PORTEC reveló que las tasas de recidiva locorregional a 10 años eran del 5% tras la radiación y del 14 % para los controles (p 0,0001), y las tasas de supervivencia globales a 10 años eran del 66 % y del 73%, respectivamente (p = 0,09) (146). Las tasas de mortalidad vinculadas al cáncer de endometrio fueron del 11 % (radioterapia) y del 9% (controles) (p = 0,47). Los investigadores concluyeron que la radioterapia estaba indicada para pacientes que no habían sido estadificadas quirúrgicamente pero presentaban características de alto riesgo, debido al importante beneficio en términos de control locorregional. Para aclarar el efecto de la radioterapia pélvica de haces externos postoperatorios en pacientes con cáncer endometrial temprano, Johnson y Cornes (Reino Unido) realizaron un metaanálisis de los datos de cinco ensayos aleatorizados. Se realizó linfadenectomía pélvica en sólo dos de los cinco ensayos. Los autores concluyeron que no debería utilizarse la irradiación pélvica de haces externos adyuvante en caso de cáncer de riesgo bajo (IA o IB, grado I) o intermedio (IB, grado 2), pero se asoció a un beneficio del 10 % en términos de supervivencia en el caso de enfermedad de alto riesgo (estadio IC, grado 3) (147). La irradiación externa parece tan efectiva como la braquiterapia vaginal para la esterilización de las micrometástasis de la cúpula vaginal; por tanto, no hay razón, probablemente, para administrar radiación externa o en la cúpula después de la cirugía, ya que la morbilidad aumenta considerablemente. Weiss et al. trataron a 61 mujeres con cáncer endometrial en estadio IC mediante irradiación pélvica postoperatoria sin braquiterapia vaginal. Ninguna paciente desarrolló una recurrencia vaginal (148). En la tabla 10-19 se muestran las indicaciones para la irradiación pélvica externa.

Radiación de campo extendido Los factores de riesgo de metástasis a los ganglios linfáticos pélvicos auguran

un riesgo menor pero significativo de metástasis paraaórtica; además, se ha informado de tasas de fracaso del 15 % al 20 % en el área paraaórtica de las pacientes tratadas sólo con irradiación pélvica (149). Aproximadamente el 50 % de las pacientes con ganglios pélvicos positivos presentará también ganglios paraaórticos positivos (115) . La metástasis a los ganglios linfáticos paraaórticos se asocia a un número creciente de metástasis de los ganglios linfáticos pélvicos y a la afectación ganglionar pélvica bilateral (150). Utilizando lo que ahora se consideran técnicas de irradiación relativamente poco sofisticadas y una dosis entre 45 Gy y 50 Gy, aproximadamente el 40 % de las pacientes con ganglios paraaórticos positivos consigue una supervivencia sin enfermedad a largo plazo mediante radioterapia de campo extendido (151). Mariani et al. informaron de que 9 de 11 pacientes con ganglios paraaórticos positivos presentaron fracaso en el área paraaórtica tras una linfadenectomía adecuada (definida como la extracción de cinco o más ganglios paraaórticos) y radiación de campo extendido (112). En la tabla 10-20 se enumeran las indicaciones actuales según estos autores para la radiación de campo extendido.

Irradiación abdominal completa Se ha utilizado durante muchos años la irradiación abdominal completa en pacientes seleccionadas con metástasis omental, anexial o peritoneal extirpada por completo, pero el GOG publicó recientemente un ensayo de fase III aleatorizado que comparaba la irradiación abdominal completa con la quimioterapia en pacientes con carcinoma endometrial en estadio III o IV que presentaban una enfermedad residual postoperatoria de 2 cm como máximo. Había 396 pacientes evaluables. La dosis de irradiación fue de 30 Gy en 20 fracciones, con un refuerzo de 15 Gy. La quimioterapia consistió en 60 mg/m 2 de doxorubicina y 50 mg/m2 de cisplatino

cada 3 semanas durante siete ciclos, seguidos de un ciclo de cisplatino (152). El estudio mostró un aumento significativo de la supervivencia sin enfermedad a 2 años para el brazo de quimioterapia, 58 % frente al 46 % (p 0,01). A 60 meses, y ajustando según el estadio, se predijo una supervivencia del 55 % para las pacientes sometidas a quimioterapia y del 42 % para aquellas que habían recibido radiación. La quimioterapia también fue más tóxica y probablemente contribuyó al fallecimiento de ocho pacientes (4 %) en comparación a las 5 (2 %) del grupo de radiación. En el brazo de quimioterapia, se redujo el fracaso a distancia de un 18 % a un 10 %, pero no hubo diferencias en las tasas de fracaso pélvico o abdominal entre ambos grupos. En un estudio no aleatorizado de 180 pacientes con cáncer de endometrio III y IV estadificado quirúrgicamente y tratado con irradiación abdominal completa con refuerzo pélvico, más o menos paraaórtico, el GOG informó de una tasa de supervivencia sin enfermedad a 3 años del 29 % para el carcinoma endometrial y del 27 % para los carcinomas serosos y de células claras (153). No sobrevivió ninguna paciente con enfermedad residual macroscópica. La toxicidad grave incluyó depresión de la médula ósea en el 12,6 % de las pacientes, toxicidad gastrointestinal en el 15% y toxicidad hepática en el 2,2 %. El grupo de la Duke University informó de 356 pacientes con cáncer endometrial en estadio avanzado. Postoperatoriamente, se utilizó irradiación abdominal completa en un 48 % de las pacientes (n = 171), quimioterapia en un 29 % (n = 102) y quimioterapia más radiación en el 23 % (n = 83). Tras un ajuste por edad, grado, estadio y estado de extirpación, se observó un beneficio significativo en términos de supervivencia para el grupo de tratamiento combinado en comparaciósn con cualquiera de las dos modalidades por separado (154). Una revisión retrospectiva de 86 pacientes de la Universidad de Minnesota con extensión peritoneal de un carcinoma endometrial informó de una tasa de recurrencia de sólo el 16% para pacientes con la enfermedad en estadio IIIA y sólo un punto de diseminación peritoneal después del tratamiento con irradiación abdominal completa (155). El 6 % de pacientes necesitó una intervención quirúrgica debido a la obstrucción del intestino delgado. Martínez et al. publicaron los datos de supervivencia a 10 años de un estudio prospectivo no aleatorizado sobre irradiación abdominal completa con refuerzo pélvico en pacientes con cáncer de endometrio en estadios I a III, que se consideraban de alto riesgo de recurrencia intraabdominopélvica (156). Se trató a 132 pacientes entre 1981 y 2001, incluidas 89 (68 %) con enfermedad en estadio III y 58 (45 %) con histología papilar serosa o de células claras. La supervivencia por causa específica a 5 y 10 años para pacientes con tumores papilares serosos o de células claras fue del 80 % y el 74 %, respectivamente. Se observó toxicidad gastrointestinal crónica de grado 3 o 4 en el 14 % de pacientes y toxicidad renal de grado 3 en el 2 %.

L o s estudios anteriores sugieren una ventaja al combinar radiación con quimioterapia en pacientes con cáncer endometrial, pero estos autores todavía considerarían el uso de la irradiación abdominal completa en las circunstancias mostradas en la tabla 10-21.

Progestágenos complementarios Aunque se ha establecido el papel de los progestágenos en el tratamiento de las pacientes con cáncer endometrial avanzado y recurrente, no han demostrado ser útiles en un tratamiento adyuvante o complementario (157-160). En un estudio aleatorizado de 1148 pacientes del Norwegian Radium Hospital con cáncer de endometrio en estadio clínico I o II, la muerte a causa de una enfermedad intercurrente, especialmente enfermedad cardiovascular, fue más frecuente en el grupo tratado con progesteronas (p = 0,04) (159). En 461 pacientes de alto riesgo, se observó una menor tendencia a la muerte a causa de cáncer y una mejor tasa de supervivencia sin enfermedad en el grupo de tratamiento, pero la supervivencia bruta permaneció sin cambios. Se concluyó que se necesitan estudios adicionales en pacientes de alto riesgo, pero la evidencia sugiere que no es probable que el tratamiento profiláctico con progestágenos sea un método rentable para pacientes con cáncer endometrial, a menos que la paciente tenga un tumor de alto riesgo positivo a los receptores. Un ensayo australiano, neozelandés y británico sobre 1 012 pacientes con enfermedad de alto riesgo mostró más recaídas en el grupo control, pero ninguna diferencia en cuanto a supervivencia (160). Las pacientes recibieron 200 mg de acetato de medroxiprogesterona dos veces al día durante, al menos, 3 años, o hasta recurrencia. El estado del receptor esteroideo no influyó en el resultado de ningún brazo.

Quimioterapia complementaria El valor del tratamiento sistémico complementario en pacientes con cáncer endometrial de alto riesgo en estadio temprano todavía resulta polémico. Se han realizado cuatro ensayos aleatorizados que evaluaron la eficacia de la quimioterapia como adyuvante. El ensayo más antiguo (GOG 34), que utilizó doxorubicina como agente único, no mostró ningún beneficio en un estudio de 192 pacientes con enfermedad en estadio clínico I o II (oculto) que presentaban uno o más factores de riesgo de recurrencia tras la estadificación quirúrgica (161). Maggi et al.

realizaron un ensayo controlado aleatorizado sobre 345 pacientes de cáncer endometrial de alto riesgo que comparaba 5 ciclos de cisplatino, doxorubicina y ciclofosfamida con la irradiación pélvica externa. En un análisis multivariable, los investigadores no informaron de diferencia alguna entre ambos tratamientos en términos de supervivencia sin muestras de progresión o global (162). Un ensayo multicentro japonés aleatorizado comparó la irradiación pélvica completa con tres o más ciclos de quimioterapia con ciclofosfamida, doxorubicina y cisplatino (CAP) en 385 pacientes evaluables con adenocarcinoma endometrioide en estadios IC a IIIC («riesgo intermedio»: 60 % estadio IC, 15 % grado 3) (163). En un seguimiento medio a 5 años, no hubo diferencias significativas en cuanto a supervivencia sin muestras de progresión (irradiación pélvica completa 83,5 % frente al CAP 81,8 %) o a supervivencia global (85,3 % frente al 86,7 %). En un análisis de subgrupo de casos de «riesgo intermedio a alto» (estadio IC > 70 años; estadio IC grado 3; estadio II o estadio IIIA [citología], n = 120), se sugirió un beneficio en términos de supervivencia para el grupo tratado con CAP (163). Hogberg et al. presentó los resultados de un ensayo europeo de radiación como tratamiento único frente a quimioterapia adyuvante antes o después de la radiación en 382 pacientes con enfermedad en estadio I, II, IIIA (sólo citología peritoneal positiva) o IIIC que tenían factores de alto riesgo de recurrencia (una o más invasiones miometriales profundas, ADN no diploide, o histología serosa, de células claras, de grado 3, anaplásica) (164). La quimioterapia no estaba estandarizada y podía ser doxorubicina y platino (AP); paclitaxel, doxorubicina y platino (TAP); paclitaxel y platino (TP), o paclitaxel, cisplatino y epirubicina. El estudio sugirió una mejora de la supervivencia sin enfermedad con la quimioterapia (7 % de mejora a 5 años, p = 0,03), pero los datos de supervivencia eran demasiado tempranos para extraer cualquier conclusión (164). Estos datos refuerzan la necesidad de ensayos adecuadamente realizados con un único tratamiento quimioterapéutico adyuvante para el cáncer endometrial. Se ha documentado un aumento de las tasas de recidiva pélvica con el uso de quimioterapia adyuvante sola en pacientes con enfermedad de alto riesgo o en estadio avanzado. El estudio PORTEC 3 es un ensayo aleatorizado de fase III que compara la quimiorradiación y la quimioterapia adyuvante con la irradiación pélvica en pacientes con cáncer endometrial de alto riesgo, y debería establecer el papel, si es que éste existe, de la quimioterapia adyuvante y la quimiorradiación simultánea.

Estadio clínico II Cuando tanto el cuello del útero como el endometrio se ven afectados clínicamente por un adenocarcinoma, es difícil distinguir entre un adenocarcinoma en estadio IB del cuello uterino y un carcinoma endometrial en estadio II. La evaluación histopatológica no es útil para la diferenciación de estas dos enfermedades, y el diagnóstico ha de basarse en las características clínicas y

epidemiológicas. Si la paciente es obesa y de edad avanzada con un útero voluminoso, es más probable que se trate de un cáncer endometrial, mientras que si la mujer es más joven con un cuello uterino voluminoso y un cuerpo uterino normal es más probable que padezca cáncer cervical. La falta de estudios prospectivos aleatorizados impide realizar declaraciones dogmáticas acerca del método terapéutico óptimo, pero el tratamiento moderno favorece la cirugía primaria, con radiación adyuvante ajustada en función de las conclusiones quirúrgicas. Un gran estudio italiano retrospectivo informó sobre 203 pacientes que se sometieron a cirugía primaria para un cáncer endometrial en estadio II (165). Se realizó una histerectomía simple a 135 pacientes (66%) e histerectomía radical a 68 (34 %). Se administró radiación adyuvante a 66 de 111 pacientes (59%) con enfermedad en estadio IIA y a 67 de 92 pacientes (73 %) con estadio IIB. Las tasas de la supervivencia fueron del 79 % en el grupo de histerectomía simple y del 94 % en el grupo de histerectomía radical a 5 años, y del 74 % y el 94% a 10 años, respectivamente (p = 0,05). Aunque la radiación adyuvante redujo la recurrencia locorregional, no se produjo una diferencia significativa en la supervivencia. En Estados Unidos, se usaron los datos de The Surveillance, Epidemiology, and End Results para determinar si el tratamiento primario con histerectomía simple o radical, con o sin radiación adyuvante, alteró la supervivencia relacionada con la enfermedad en las pacientes de cáncer endometrial en estadio FIGO II (166). Se analizaron los casos diagnosticados entre 1988 y 1994 y se incluyó a 555 pacientes (60 %) sometidas a histerectomía simple y a 377 pacientes (40 %) sometidas a histerectomía radical. Las tasas de supervivencia acumulada para pacientes tratadas únicamente con cirugía fueron del 84,4 % en el caso de la histerectomía simple y del 93 % en la histerectomía radical (p = 0,05). No se registró una diferencia significativa en cuanto a supervivencia entre radiación adyuvante y ausencia de radiación en ninguno de los grupos. Los investigadores concluyeron que la histerectomía radical se asociaba a una mayor supervivencia al compararla con la histerectomía simple en el adenocarcinoma de cuerpo uterino en estadio II (FIGO). Un estudio estadounidense multicentro evaluó a 162 pacientes de cáncer endometrial en estadio quirúrgico II (167). Se realizó una histerectomía extrafascial al 75 % de las pacientes y una histerectomía radical al 25 %. Se extirparon como mínimo 10 ganglios en más del 90 % de casos. Se observó una supervivencia a 5 años sin enfermedad sensiblemente mejor en las pacientes sometidas a histerectomía radical (94 %) en comparación con las de histerectomía extrafascial (76 %) (p = 0,05). La radiación adyuvante no mejoró la supervivencia. El método actual de estos autores para pacientes con carcinoma endometrial

en estadio II consiste en realizar cirugía primaria y estadificación quirúrgica, siempre que la paciente sea médicamente apta. La cirugía es la siguiente:

1. Histerectomía radical modificada (tipo II). 2. Salpingooforectomía bilateral. 3. Lavados peritoneales para estudio citológico. 4. Linfadenectomía pélvica hasta la bifurcación aórtica. 5. Resección de los ganglios paraaórticos que macroscópicamente presentan un aumento de tamaño. 6. Biopsia omental. 7. Biopsia de todos los ganglios peritoneales sospechosos. Postoperatoriamente, se ajusta la radiación adyuvante a cada caso concreto. Si los ganglios linfáticos son negativos, no se administra radiación adyuvante. Las pacientes con micrometástasis ganglionar en la pelvis reciben irradiación pélvica externa, mientas que a aquellas con múltiples ganglios pélvicos positivos o ganglios pélvicos macroscópicamente positivos se les administra tratamiento de haces externos y campo extendido. A las pacientes con enfermedad en la parte superior del abdomen se les realiza cirugía citorreductora.

Estadio quirúrgico IIIA Entre las pacientes con cáncer endometrial en estadio IIIA se incluyen aquellas con lavados peritoneales positivos, aquellas cuyo tumor afecta a la serosa uterina y aquellas cuya enfermedad afecta a las trompas o a los ovarios. En estas pacientes se extirpa toda la enfermedad macroscópica. Las pacientes que presentan únicamente histología endometrioide y lavados positivos tienen un pronóstico favorable, con o sin tratamiento adyuvante (168). La quimioterapia adyuvante, con o sin irradiación pélvica, es apropiada cuando la enfermedad afecta a los anexos o a la serosa uterina.

Estadio quirúrgico IIIB El único estudio disponible específico sobre pacientes con cáncer endometrial en estadio quirúrgico IIIB (FIGO) es el que publicaron Nicklin y Petersen en 2000 (169). Las metástasis vaginales aisladas son muy poco frecuentes y sólo pudieron identificarse en 14 (0,7 %) de las 1 940 pacientes con cáncer endometrial tratadas en el Queensland Centre for Gynecological Cancer de enero de 1982 a diciembre de 1996. Ninguna de las 14 pacientes del estudio sufrieron disección de los ganglios linfáticos pélvicos o paraaórticos, así que muchas podrían haber ascendido al estadio IIIC de haberse realizado dicha disección. La supervivencia fue semejante a la de las pacientes con enfermedad en estadio IIIC, y los autores concluyeron que podría estudiarse esta situación para abolir este subestadio e incluir a estas pacientes en el mismo grupo que las clasificadas actualmente como estadio IIIC.

Estadio quirúrgico IVA Es muy poco frecuente que el cáncer endometrial se extienda sólo a la mucosa vesical o rectal. En el último informe anual de FIGO, sólo 49 de 7 990 pacientes (0,6 %) con cáncer endometrial presentaban la enfermedad en estadio IVA (5). El tratamiento debe ser individualizado, pero podría requerir algún tipo de evisceración pélvica modificada, con o sin irradiación pélvica o quimioterapia.

Estadio quirúrgico IVB El carcinoma endometrial en estadio IVB es poco frecuente y los resultados del tratamiento suelen ser escasos. No obstante, se observa alguna paciente ocasional con un adenocarcinoma bien diferenciado que se ha extendido por metástasis debido a un retraso prolongado por parte de la paciente o del médico, o debido a una estenosis cervical que ha evitado la aparición de un sangrado anómalo. Estos tumores contienen generalmente RE y R P, y puede producirse una supervivencia prolongada con tratamiento con progestágeno antes de o después de una histerectomía abdominal total, una salpingooforectomía bilateral y, posiblemente, radioterapia. En una serie de 83 pacientes publicada por Aalders et al. (170) del Norwegian Radium Hospital, el pulmón fue el principal punto de extensión extrapélvica, con un 36 % de pacientes que mostraban metástasis pulmonar. El tratamiento de la enfermedad en estadio IV debe ser individualizado, pero, generalmente, implica una combinación de cirugía, radioterapia o quimioterapia. Es posible que sea útil la cirugía citorreductora, aunque los datos disponibles se limitan a pequeños estudios retrospectivos. Investigadores de Baltimore publicaron los resultados de la mayor serie disponible (65 pacientes) con cáncer de endometrio en estadio IVB. La citorreducción óptima, definida como un tumor residual de 1 cm diámetro, se logró en 36 pacientes (55,4 %), mientras que 29 pacientes (44,6 %) experimentaron una resección subóptima (171). La supervivencia media fue de 34 meses en el grupo óptimo y de sólo 11 meses en el grupo de subóptimo (p = 0,0001). Las pacientes sin enfermedad residual macroscópica tuvieron una supervivencia media de 40,6 meses. Se ha informado de resultados semejantes en una serie más pequeña de los Países Bajos (172). Al tomar la decisión de realizar una cirugía primaria en una paciente con cáncer endometrial avanzado, se tendrán en cuenta tanto la ubicación como la extensión de la enfermedad metastásica. En el estudio de Goff et al., los factores que influyeron en la decisión de no realizar una cirugía citorreductora fueron presencia de metástasis pulmonar, invasión de la vejiga urinaria, afectación clínica de las paredes laterales pélvicas, metástasis ósea y metástasis hepática (173). Un objetivo importante del tratamiento es el control local de enfermedad en la pelvis y paliar el sangrado, el flujo, el dolor y la formación de fístulas.

En un apartado posterior de este capítulo, se comenta el tratamiento hormonal y la quimioterapia en pacientes con cáncer de endometrio avanzado y recurrente.

Circunstancias clínicas especiales Cáncer endometrial diagnosticado tras histerectomía La mejor forma de evitar esta situación es la adecuada investigación preoperatoria de cualquier sangrado vaginal anómalo y la apertura rutinaria del útero extirpado en el quirófano, para que puedan extraerse los anexos y realizarse una estadificación adecuada si se descubre un cáncer de endometrio insospechado. Cuando el diagnóstico se realiza durante el período postoperatorio, se recomiendan las pruebas siguientes:

1. PET o TC de tórax, pelvis y abdomen. 2. Medición de CA125 en suero. Si la concentración de CA125 es elevada, o si la PET o la TC revelan linfadenopatía u otros signos de enfermedad metastásica, se indicará generalmente una laparotomía. Si todas las pruebas son negativas, la estrategia de estos autores será la siguiente:

1. Lesiones endometrioides de grado 1 o 2 con una invasión miometrial inferior a la mitad: no necesitan tratamiento posterior, aunque se recomienda una ooforectomía laparoscópica profiláctica debido al riesgo de cáncer ovárico subsecuente. Esto es especialmente importante si hay historia familiar de cáncer de mama, ovárico o de colon (síndrome de Lynch II). 2. Todas las demás lesiones: laparotomía adicional con extirpación de anexos, estadificación quirúrgica y radiación postoperatoria adecuada.

Tumores primarios simultáneos en el endometrio y el ovario Esta circunstancia poco común se produce con mucha más frecuencia en mujeres jóvenes (174). En la mitad de los casos, como mínimo, los tumores endometrial y ovárico son de tipo endometrioide, y es difícil distinguir entre lesiones primarias y metastásicas. Investigadores israelíes informaron de que en un 62 % de los casos de tumores simultáneos de endometrio y ovario podrían diferenciarse de los tumores metastásicos por una expresión inmunohistoquímica diferente de RE y RP (p = 0,0006) y un 32 % podrían diferenciarse por una clara inmunotinción de bcl-2 (p = 0,03) (175). El Gynecologic Oncology Group informó de 74 casos, 23 (31 %) de los cuales presentaban diseminación microscópica del tumor en la pelvis o el abdomen (103). Sesenta y cuatro pacientes (86 %) padecían tumores endometrioides en ambos sitios, y

se encontró endometriosis en los ovarios en 23 pacientes (31 %). Las pacientes con tumor limitado al útero y el ovario presentaron una probabilidad de recurrencia a 5 años del 10 %, en comparación con una probabilidad del 27 % para las que padecían enfermedad metastásica (p = 0,006). Así mismo, aquellas con enfermedad de no más de grado I en cualquiera de estas ubicaciones mostraron una probabilidad de recurrencia a 5 años del 8 %, en comparación con la probabilidad del 22 % de aquellas con un grado superior en el ovario o en el endometrio (p = 0,05). El tratamiento se determina a partir de la premisa de que cada una de las lesiones es primaria, y de que muchas de éstas requieren únicamente cirugía sin radiación o quimioterapia adyuvante (176).

Carcinomas endometriales en mujeres jóvenes Aproximadamente el 5% de los cánceres endometriales se produjeron en mujeres de 40 años o más jóvenes. La mayoría se asocia a una historia de anovulación crónica y suelen ser tumores bien diferenciados. Una minoría se produce junto con un síndrome de cáncer colorrectal sin poliposis hereditario en el que está presente un espectro histológico más variado (177). Los adenocarcinomas de endometrio se producen ocasionalmente en mujeres muy jóvenes (hasta 30 años de edad), por lo general junto con un síndrome de ovario poliquístico. Aproximadamente el 90 % de las lesiones son bien diferenciadas y se limitan al endometrio (178). La conservación de la fecundidad es, a menudo, un tema que preocupa a estas mujeres jóvenes y varias pequeñas series han informado del retroceso del carcinoma en aproximadamente el 80 % de casos tratados con diversos progestágenos (179-183). Se recomienda una RM previa al tratamiento para descartar una invasión miometrial significativa, y los tumores deben tener una histología de grado 1 y ser RP positivos. Aunque el tratamiento conservador se realice con éxito, sólo un 40 % de estas pacientes llevará a buen fin su embarazo. La estrategia habitual es un ensayo trimestral con 160 mg/día a 320 mg/día de acetato de megestrol por vía oral o 200 mg/día a 500 mg/día de medroxiprogesterona. Gotlieb et al. informaron de una respuesta completa con acetato de megestrol en 13 pacientes tratadas, en un período medio de 3,5 meses. En seis pacientes (46 %) se produjo recurrencia de 19 meses a 358 meses más tarde, si bien cuatro de ellas respondieron a un segundo ciclo de progestágenos (179). Investigadores taiwaneses informaron de la remisión completa en 8 de 9 pacientes (89 %) con una combinación de acetato de megestrol y tamoxifeno (180). Una paciente no respondió, pero consiguió una remisión completa al cambiar el tamoxifeno por un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina. Cuatro (50 %) de las que respondieron inicialmente al tratamiento desarrollaron más tarde cáncer de endometrio recurrente.

Es importante un diagnóstico por la imagen adecuado de los ovarios antes de tomar una decisión con respecto al tratamiento conservador. En la revisión de los autores de 254 pacientes con cáncer de endometrio en el Royal Hospital for Women (Sydney), se encontraron tumores malignos ováricos simultáneos en cinco de 17 pacientes (29,4 %) menores de 45 años en comparación con las 11 de 237 pacientes (4,6 %) mayores de 45 años (p 0,001). Otras tres pacientes jóvenes (17,7 %) manifestaron afectación ovárica secundaria (174). En una serie de 102 mujeres de 24 a 45 años que se sometieron a histerectomía para el cáncer de endometrio en Los Angeles, 26 (25 %) presentaron además un tumor ovárico epitelial simultáneo, 23 se clasificaron como primarios sincrónicos y 3 eran metástasis (184). En la serie combinada (179-183) , aproxima Fdamente el 40 % de las pacientes que respondieron inicialmente manifestaron recurrencia más tarde. Por tanto, es razonable recomendar la histerectomía una vez completada la maternidad para evitar la necesidad de tratamiento hormonal continuo y vigilancia con ecografía transvaginal. La conservación de los ovarios está poco justificada, a menos que sea por motivos psicológicos, si tenemos en cuenta la importante incidencia de la afectación ovárica (174,184) y la eficacia del tratamiento hormonal.

Carcinoma endometrial tras la ablación del endometrio Con el creciente uso de la ablación endometrial como alternativa a la histerectomía en mujeres con sangrado uterino disfuncional que no responden al tratamiento hormonal, se han publicado varios informes sobre el desarrollo subsecuente de cáncer de endometrio. Valle y Baggish (185) revisaron 8 presentaciones de casos clínicos y advirtieron de la necesidad de seleccionar a la paciente adecuada. Recomendaron que se realice a todas las pacientes una biopsia previa a la ablación donde se perciba un endometrio normal, y aconsejaron la histerectomía para aquellas pacientes con hiperplasia persistente insensible al tratamiento hormonal. Sugirieron además que, si se realiza una ablación endometrial en pacientes de alto riesgo debido a contraindicaciones médicas para la laparotomía, ha de mantenerse luego un seguimiento atento que incluya ecografías periódicas y muestreo endometrial. Debe practicarse una histeroscopia con biopsias de endometrio en caso de que se produzca sangrado.

Seguimiento El seguimiento tras el tratamiento del cáncer de endometrio debe negociarse con la paciente, pero la política de los autores de este texto es alternar las revisiones con el ginecólogo que la derivó. Las visitas se programan cada 3 meses durante el primer año, cada 4 meses durante el segundo año y cada 6 meses hasta los 5 años. Aproximadamente el 10 % de las recurrencias se produce después de los 5 primeros años (186), por lo que debe advertirse a las pacientes que informen de

inmediato ante cualquier sangrado anómalo u otros síntomas. El seguimiento brinda un apoyo psicológico valioso para las pacientes y permite una recogida de datos precisa. En cada visita, ha de registrarse una historia pertinente e investigarse adecuadamente todos los síntomas sospechosos. Los autores no llevan a cabo ningún estudio radiológico rutinario, pero es importante realizar un frotis de la cúpula vaginal de todas las mujeres a las que no se ha administrado radiación adyuvante. Bristow et al. informaron de que la citología vaginal rutinaria detectó una recurrencia aislada asintomática situada en la cúpula en sólo dos de 377 pacientes (0,5%), y que esto no resulta rentable (187). Sin embargo, la mayor parte de sus pacientes habían recibido irradiación postoperatoria y no se beneficiarían de la detección precoz de recurrencia en la cúpula.

Cáncer endometrial recurrente Según las cifras publicadas en el 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer, aproximadamente el 22 % de las pacientes tratadas de cáncer de endometrio fallecieron en un plazo de 5 años (5) (tabla 10-17). Los niveles de CA125 en suero suelen ser elevados en las pacientes con enfermedad recurrente, especialmente si la reaparición es intraperitoneal (188). Pastner et al. (189) informaron de que ninguna de las seis pacientes con recurrencia vaginal aislada presentaban valores elevados, pero podrían producirse falsos positivos en presencia de lesión intestinal grave producida por radiación. Una gran serie de 379 pacientes con enfermedad recurrente publicada por Aalders et al. (186), del Norwegian Radium Hospital, proporciona alguna información importante, aunque los protocolos de tratamiento se hayan modificado parcialmente desde ese informe (190). Se observó recurrencia local en el 50 % de las pacientes, metástasis remota en el 29 % y metástasis local y remota simultáneas en el 21%. El tiempo medio desde el tratamiento primario hasta la detección de recurrencia fue de 14 meses en pacientes con recurrencia local y de 19 meses para aquellas que presentaron metástasis remota. El 34% de todas las recurrencias se detectaron dentro del primer año y el 76 % dentro de los 3 primeros años a partir del tratamiento primario. En el momento del diagnóstico, el 32 % de todas las pacientes eran asintomáticas y el diagnóstico se realizó en un examen físico o radiológico de rutina. De las pacientes con recurrencia local, el 36 % eran asintomáticas, el 37 % presentaban sangrado vaginal y el 16 %, dolor pélvico.

Recurrencia vaginal aislada La metástasis vaginal aislada es la más sensible al tratamiento con objetivos curativos. Antes de iniciar el tratamiento de una recurrencia aparentemente localizada, debe realizarse una PET o una TC para descartar diseminación sistémica.

En el estudio danés sobre cáncer endometrial en que se realizó un seguimiento sin radiación a pacientes de bajo riesgo, se informó de 17 recurrencias vaginales, y 15 de éstas (88,2 %) se solucionaron con radioterapia. Por el contrario, ninguna de las 7 pacientes con recurrencias pélvicas se salvaron (132). Un estudio multicéntrico estadounidense identificó a 69 pacientes con cáncer endometrial en estadio quirúrgico I que habían sido tratadas sin radiación adyuvante y desarrollaron una recurrencia vaginal aislada (135). De éstas, 10 (15 %) habían sido diagnosticadas inicialmente de enfermedad en estadio IA. Histológicamente, 22 pacientes (32 %) tenían enfermedad de grado 1, 26 pacientes (38 %) tenían enfermedad de grado 2 y 21 (30 %) tenían enfermedad de grado 3. La radioterapia rescató al 81 % de las pacientes, aunque el 18 % falleció a causa de una recurrencia posterior. Desde St. Louis, se informó de una tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años del 68 % en 50 pacientes, con una tasa de complicaciones baja. El tiempo medio de recurrencia fue de 25 meses (entre 4 meses y 179 meses) (190). En el análisis multivariable, la edad, el grado histológico y el tamaño de la recurrencia fueron predictores significativos de la supervivencia global. Todas las pacientes que presentaron la enfermedad en grado 3 habían fallecido 3,6 años después del momento de la recurrencia. Se ha informado de los resultados de la braquiterapia, normalmente combinada con tratamiento de haces externos, en una serie de 22 pacientes de Canadá (191). Después de un seguimiento medio de 32 meses, todas las pacientes manifestaban control locorregional. Una desarrolló una metástasis remota y falleció a causa de la enfermedad. En caso de lesiones voluminosas (4 cm de diámetro), una resección quirúrgica previa a la irradiación mejora el control local. La laparotomía tiene la ventaja de permitir una exploración completa de la pelvis y del abdomen para descartar otros focos metastásicos. Si la paciente ha sido sometida ya a irradiación pélvica previa, la laparotomía exploratoria para algún tipo de evisceración pélvica ofrece la única posibilidad de curación.

Recurrencia sistémica: el papel de la cirugía La cirugía, generalmente combinada con radiación, quimioterapia o tratamiento hormonal, puede ser importante en pacientes seleccionadas con cáncer endometrial recurrente, especialmente en caso de que pueda extirparse toda la enfermedad residual. Un estudio de 35 pacientes que se sometieron a cirugía citorreductora de rescate en el Johnes Hopkins Medical Center informó de citorreducción completa en 23 pacientes (66 %) (192). Estas pacientes tuvieron una supervivencia media de 39 meses en comparación con los 13,5 meses de las pacientes con enfermedad residual macroscópica.

En el análisis multivariable, la cirugía de rescate y el estado de la enfermedad residual fueron predictores significativos e independientes de la supervivencia tras la recurrencia. Conclusiones semejantes se extrajeron de una serie más pequeña de pacientes del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (193). Para las pacientes con un intervalo sin enfermedad largo (2 años) y una recurrencia aislada en cualquier punto (p. ej., pulmón, hígado o ganglios linfáticos) ha de considerarse la resección quirúrgica siempre que la paciente sea médicamente apta y la cirugía técnicamente posible.

Papel del tratamiento hormonal Los progestágenos se han usado con éxito para el tratamiento de pacientes con cáncer endometrial avanzado o recurrente. Aunque se ha utilizado la administración por vía parenteral, la administración por vía oral es igualmente eficaz (194,195). El GOG distribuyó aleatoriamente a 299 pacientes con cáncer endometrial avanzado o recurrente a recibir 200 mg diarios o 1 000 mg diarios de acetato de medroxiprogesterona por vía oral (196). Entre las 145 pacientes que recibieron el régimen de dosis baja, hubo 25 respuestas completas (17 %) y 11 parciales (8 %), con una tasa general de respuesta del 25 %. Para las 154 pacientes que recibieron el régimen de dosis alta, hubo 14 respuestas completas (9 %) y 10 parciales (6 %), con una tasa general de respuesta del 15 %. El período medio de supervivencia fue de 11,1 meses y 7,0 meses, respectivamente, para los regímenes de dosis baja y de dosis alta. El GOG concluyó que 200 mg diarios de acetato de medroxiprogesterona era una estrategia inicial razonable para el tratamiento del cáncer endometrial avanzado o recurrente, especialmente en pacientes con tumores bien diferenciados o positivos a RP. Las pacientes con tumores escasamente diferenciados o negativos a RP manifestaron sólo una tasa de respuesta del 8% al 9% (196). Si se obtiene una respuesta objetiva, se continúa con los progestágenos indefinidamente. Algunas respuestas se mantienen durante varios años. Los efectos secundarios de los progestágenos suelen ser poco importantes, e incluyen aumento de peso, edema, tromboflebitis, dolor de cabeza y, ocasionalmente, hipertensión. Hay un incremento del riesgo de tromboembolia. También se ha utilizado el antiestrógeno no esteroideo tamoxifeno para tratar a pacientes con cáncer endometrial recurrente. Es un modulador selectivo de la respuesta a los estrógenos de primera generación e inhibe la unión del estradiol a los RE uterinos, lo que bloquea presumiblemente el estímulo proliferativo de los estrógenos circulantes. Suele observarse respuesta en pacientes que han respondido anteriormente a los progestágenos, pero también se producen respuestas ocasionales en pacientes insensibles a éstos (197,198). Se inicia la administración de

tamoxifeno por vía oral con una dosis de 10 mg a 20 mg dos veces al día, y se continúa mientras la enfermedad responda. En una revisión de la bibliografía, Moore et al. (199) informaron de una tasa de respuesta acumulada del 22 % para el tamoxifeno como fármaco único. Se ha evaluado el arzoxifeno, un modulador selectivo de la respuesta a los estrógenos de tercera generación, en 29 pacientes con cáncer endometrial avanzado o recurrente (200). El fármaco se administró por vía oral a una dosis de 20 mg diarios y la toxicidad fue mínima. Hubo nueve respuestas (31 %) y una duración media de respuesta de 13,9 meses, la mayor documentada en un ensayo de fase II para esta población de pacientes. El arzoxifeno merece una mayor evaluación en pacientes con cáncer endometrial avanzado y recurrente.

Papel de la quimioterapia citotóxica La quimioterapia citotóxica para el cáncer endometrial se administra con intención paliativa y las respuestas son, por lo general, de corta duración. Muchas mujeres con cáncer endometrial tienen una edad avanzada y presentan comorbilidades como obesidad, diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular. Quizás hayan sido sometidas a irradiación pélvica, y esto puede limitar la reserva hematológica. Hay que tener en cuenta todos estos factores al hacer recomendaciones de tratamiento, pero ha de considerarse la quimioterapia en pacientes con un buen estado general. Los fármacos más activos son aquellos que contienen platino, los taxanos y las antraciclinas. Las tasas de respuesta son del orden del 30 %, pero la duración de la respuesta generalmente sólo se mide en meses (201-204). La respuesta al tratamiento de segunda línea suele ser escasa. Las mejores tasas de respuesta se producen con los taxanos, y el GOG ha informado de que el paclitaxel tiene una tasa de respuesta del 35 % en mujeres no tratadas anteriormente (205) y del 27 % pacientes tratadas anteriormente. En este último grupo, la duración media de respuesta fue de 4,2 meses y la supervivencia global media fue de 10,3 meses. El GOG estudió también el topotecán como fármaco de segunda línea, pero la tasa de respuesta fue de sólo el 9 % (206). Ha habido varios ensayos aleatorizados sobre quimioterapia de combinación frente a quimioterapia de fármaco único, y se han realizado recientemente dos revisiones sistemáticas de la quimioterapia para el cáncer endometrial metastásico. Ambos concluyeron que la quimioterapia de combinación con doxorubicina y cisplatino obtuvo mayores tasas de respuesta que la doxorubicina por sí sola (207,208). La combinación se asoció con tasas de respuesta del orden del 40 % con supervivencia de 5 a 7 meses sin muestras de progresión. La adición de paclitaxel a cualquiera de los regímenes anteriores tuvo como resultado una tasa de respuesta más elevada (57 % frente al 37 %) y una pequeña ventaja en cuanto a supervivencia. Sin embargo, la toxicidad es excesiva, y se han producido varias muertes relacionadas con el tratamiento

(209). Se ha evaluado la combinación de carboplatino y paclitaxel en un escenario no aleatorizado, y se han comunicado tasas de respuesta de hasta el 67 %, con un 29 % de respuestas completas. La toxicidad es aceptable, la supervivencia media sin muestras de progresión ha alcanzado los 14 meses y supervivencia global ha sido de aproximadamente 26 meses (210,211). Este régimen se utiliza habitualmente en la comunidad para tratar a pacientes con cáncer endometrial metastásico. El GOG está comparando en la actualidad la combinación de carboplatino y paclitaxel con la de paclitaxel, doxorubicina y cisplatino (TAP), y los resultados de este estudio serán importantes para una mayor adecuación de la quimioterapia para el cáncer endometrial. Recientemente, el GOG informó de los resultados de un ensayo aleatorizado de fase III sobre la irradiación abdominal completa frente a doxorubicina-cisplatino en el cáncer endometrial avanzado (152). Para ser elegible, el tamaño máximo de la enfermedad residual tenía que ser de 2 cm de diámetro y había 388 pacientes evaluables. Se produjo una supervivencia sin muestras de progresión y global significativamente mejor en el grupo de quimioterapia, pero aproximadamente el 55 % de las pacientes sufrieron recurrencia. También se están haciendo investigaciones sobre los nuevos tratamientos dirigidos, incluidos sorafenib y bevacizumab, así como trastuzumab, en tumores con HER-2 amplificado (del 15 % al 30 % de los cánceres de endometrio serosos y de alto grado muestran signos de amplificación). Uno de los nuevos fármacos más activos (temsirolimús) se dirige frente a la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), y se ha informado de una tasa de respuesta del 26 % en pacientes que no habían recibido quimioterapia anteriormente (212). Los carcinomas papilares serosos uterinos son semejantes histológicamente a los tumores serosos ováricos, pero la tasa de respuesta documentada para la quimioterapia que contiene cisplatino ha sido contradictoria, con algunos estudios que sugieren una respuesta más baja (213). Sin embargo, hay datos que apuntan a tasas de respuesta elevadas para carboplatino o cisplatino y paclitaxel. Rodríguez et al. (214) informaron de una respuesta completa en 3 de 13 pacientes (23 %) y de una respuesta parcial en 8 de 13 pacientes (62 %) a varias combinaciones del platino, incluidas cisplatino o paclitaxel en tres pacientes. La duración media de la respuesta fue de 7,5 meses (entre 1 y 30 meses) (190). La experiencia de los autores en el Royal Hospital for Women justificaría nuevos estudios sobre la quimioterapia basada en el platino en pacientes con carcinomas endometriales serosos (215). Las 6 pacientes en estadio I o II a las cuales se administró quimioterapia adyuvante basada en platino no presentaron tumor durante un seguimiento medio de 31,6 meses (intervalo: 12-68 meses) y 4 de 12 (33 %) con enfermedad en estadio III a IV permanecieron libres de tumor con un seguimiento

medio de 22,5 meses. Ha habido varios informes retrospectivos de fase II similares (216-218). Kelly et al. estudiaron a 75 pacientes con carcinomas serosos en estadio I e informaron de que la quimioterapia basada en el platino mejoró tanto la supervivencia sin enfermedad, como la supervivencia global (216). Concluyeron que las pacientes con enfermedad en estadio IA podrían someterse a observación, pero recomendaron una radioterapia de la cúpula vaginal y una quimioterapia basada en platino simultánea para todas las demás pacientes en estadio I. El impacto de la quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinomas papilares serosos uterinos deberá ser aclarado por el estudio PORTEC 3, actualmente en curso.

Tratamien torestitutivo hormonal El TRH es una cuestión importante después del tratamiento para el cáncer endometrial, en especial para las mujeres más jóvenes. Las pacientes con enfermedad en estadio I tienen un buen pronóstico, por lo que son importantes tanto la prevención de la osteoporosis como las cuestiones relacionadas con la calidad de vida. Aunque se haya indicado con frecuencia que el tratamiento de restitución de estrógenos está contraindicado en pacientes que hayan padecido cáncer endometrial, Creasman et al. (219) han cuestionado esta afirmación. En un estudio no aleatorizado no se encontró ningún efecto nocivo atribuible a los estrógenos administrados a 47 pacientes con cáncer de endometrio en estadio I, en comparación con las 174 pacientes con factores de riesgo similares a las que no se administraron estrógenos. De hecho, la supervivencia sin enfermedad fue sensiblemente más larga en el grupo tratado con estrógenos. Nuestra práctica consiste en ofrecer a las pacientes diariamente 0,625 mg de estrógenos conjugados o de tibilona.

Pronóstico Aunque cada institución por separado pueda publicar resultados superiores, los datos más completos sobre supervivencia son los proporcionados por el Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer (Informe anual sobre los resultados del tratamiento del cáncer ginecológico). En la tabla 10-22 se muestran la supervivencia por estadios quirúrgicos FIGO para los años 1999 a 2001. En la tabla 10-23 se muestra la supervivencia por grado histológico. Se destaca la importancia del grado histológico por el hecho que las pacientes con tumores en estadio II, grado 1 y 2, tienen un mejor pronóstico que las pacientes con lesiones en estadio I, grado 3. En la tabla 10-24 se expone la supervivencia en relación con el grado y la profundidad de invasión miometrial en la enfermedad en estadio I, y en la tabla 10-25 se muestra el pronóstico desfavorable asociado al carcinoma papilar seroso y al carcinoma de células claras.

Sarcomas uterinos Los sarcomas uterinos son tumores mesodérmicos poco frecuentes responsables de aproximadamente el 3 % de los cánceres uterinos (220). Constituyen un grupo de tumores heterogéneo; de ahí que la experiencia individual con cada lesión sea limitada. Las principales lesiones son liomiosarcomas, carcinosarcomas y sarcomas del estroma endometrial; los dos primeros tienen una incidencia más alta en las mujeres de raza negra en Estados Unidos (221). Los protocolos del tratamiento no están estandarizados y hay pocos estudios controlados que evalúen métodos terapéuticos diferentes. La mayoría de los subgrupos se comportan de manera agresiva y tiene un pronóstico desfavorable, con elevadas tasas de recurrencia local y de metástasis remota (222). Se cree que la irradiación pélvica predispone al desarrollo posterior de sarcomas uterinos (223). Zelmanowicz et al. (224) informaron de que los carcinomas endometriales y los tumores müllerianos mixtos malignos tienen un perfil semejante en cuanto a factores de riesgo, lo que es compatible con la hipótesis que la patogenia de estos dos tumores es semejante. Los criterios para la clasificación histopatológica de los sarcomas han ido cambiando, por lo que estas lesiones deben ser revisadas por un patólogo ginecológico experto. Se pone mucho menos énfasis en el recuento mitótico de lo que se hacía anteriormente.

Clasificación Los derivados mesodérmicos de los cuales pueden surgir los sarcomas incluyen el músculo liso uterino, el estroma endometrial y las paredes de los vasos linfáticos y sanguíneos. Los sarcomas uterinos se dividen básicamente en dos tipos:

1. Puros, en los que sólo están presentes elementos mesodérmicos malignos (p. ej., liomiosarcoma y sarcoma del estroma endometrial). 2. Mixtos, en los que están presentes elementos mesodérmicos malignos y elementos epiteliales malignos (p. ej., carcinosarcoma). También se subdividen en tumores homólogos y heterólogos, dependiendo de si los

elementos mesodérmicos malignos están presentes normalmente en el útero. El estroma y los músculos lisos malignos son elementos homólogos, mientras que los músculos estriados y los cartílagos malignos representan elementos heterólogos.

Estadificación Hay un nuevo sistema de estadificación FIGO para los sarcomas uterinos (tabla 10-26), que puede consultarse en la página 667. La información más exacta sobre el pronóstico se obtiene mediante estadificación quirúrgica, especialmente para los carcinosarcomas.

Tumores de músculo liso Los liomiosarcomas, que han de ser diferenciados de los liomiomas celulares y los liomiomas atípicos (v. cap. 5), se producen con mayor frecuencia en el grupo de edad de 45 a 55 años, y son los responsables de, aproximadamente, el 30 % de los sarcomas uterinos. En el estudio SEER de 1 396 pacientes, el promedio de edad de las pacientes fue de 52 años (225). Los liomiosarcomas surgen generalmente de novo a partir del músculo liso uterino, aunque raramente puedan surgir en un liomioma preexistente. Un subconjunto de miomas con supresión de un segmento específico del cromosoma 1 presenta tanto una morfología celular específica como un perfil de transcripción genética similar al de los liomiosarcomas. De este modo, la citogenética contribuye a identificar estas excepciones a la regla y permitir la predicción de la progresión maligna (226). Una revisión de 1 432 pacientes que se sometieron a histerectomía por presuntos fibromas en la University of Southern California reveló liomiosarcoma en las piezas de la histerectomía de diez pacientes (0,7 %). La incidencia aumentó constantemente de la cuarta a la séptima década de vida (0,2 %; 0,9 %; 1,4 %, y 1,7 %, respectivamente) (227). La mayoría de los liomiosarcomas van acompañados de dolor, sensación de presión, sangrado uterino anómalo y una masa abdominal inferior. El agrandamiento rápido de un fibroma es un posible signo de malignidad. Algunas pacientes presentan signos de enfermedad metastásica como tos persistente, dolor de espalda o ascitis. En el examen físico resulta imposible distinguir los liomiosarcomas de los liomiomas grandes o de otros sarcomas uterinos. Las citologías son infructuosas y los raspados uterinos tienen valor diagnóstico sólo en el 10 % al 20 % de tumores submucosos (228). Normalmente, el diagnóstico no se realiza antes de la cirugía. L a liomiomatosis intravenosa es un tumor de músculo liso uterino, relativamente benigno y poco frecuente, en el que gran parte del tumor está presente en (y puede surgir de) las venas (229). Se extiende en forma de cuerdas elásticas más allá del útero hacia el interior del parametrio u, ocasionalmente, hacia el interior de la vena cava. Algunas pacientes sobreviven durante períodos prolongados a pesar de la resección

incompleta del tejido enfermo. En algunos tumores, los títulos de RE y de RP son elevados y es posible que se produzca una regresión después de la menopausia. La liomiomatosis peritoneal diseminada es una enfermedad en la que las superficies peritoneales presentan numerosos nódulos de músculo liso histológicamente benignos (230). Se asocia con frecuencia a un embarazo de término o con el uso de anticonceptivos orales, pudiendo producirse una regresión una vez finalizado el embarazo. El liomioma benigno metastásico es un desorden poco frecuente caracterizado por un tumor de músculo liso histológicamente benigno que se origina en el útero y se extiende a otra parte, generalmente a los pulmones. La cuestión de si las lesiones pulmonares son metástasis de un tumor uterino primario benigno o el desarrollo sincrónico o metacrónico de una lesión pulmonar independiente es controvertida. Tampoco está claro cuál es el tratamiento óptimo, pero se recomienda la resección quirúrgica y el tratamiento hormonal (231).

Tratamiento quirúrgico El único tratamiento de valor curativo demostrado para el liomiosarcoma francamente maligno es la extirpación quirúrgica. Esto suele implicar histerectomía abdominal total y salpingooforectomía bilateral, aunque en mujeres jóvenes resulta razonable conservar los ovarios, especialmente si el tumor ha surgido en un fibroma (232). Lissoni et al. (233) informaron de 8 pacientes jóvenes con un diagnóstico de liomiosarcoma tras una miomectomía, a las que se realizó un seguimiento conservador. Todas eran nulíparas y ninguna mostró signos de enfermedad en los exámenes realizados mediante ecografía, histeroscopia, radiografía de tórax y TC o RM pélvica y abdominal. El recuento mitótico de los liomiosarcomas fue de 6 por cada 10 campos de gran aumento, con un intervalo de 5 a 33. Con un seguimiento medio de 42 meses, se registraron tres nacimientos vivos, pero una paciente sufrió recurrencia y falleció. Un estudio GOG sobre 59 pacientes con liomiosarcomas informó de ganglios linfáticos positivos en sólo el 3,5 % de las pacientes, lavados positivos en sólo un 5,3 % y afectación anexial en sólo el 3,4 % (233). De 71 pacientes con liomiosarcoma limitado al útero y/o al cuello uterino, el grupo del Memorial Sloan-Kettering informó de metástasis ováricas en dos pacientes (2,8 %) y metástasis de ganglios linfáticos en ninguna. Tres de las 37 pacientes (8,1 %) con enfermedad extrauterina macroscópica tenían ganglios positivos y todos eran clínicamente sospechosos (234). Wu et al. informaron de que no existía afectación de los ganglios linfáticos paraaórticos o pélvicos en 21 pacientes sometidas a estadificación quirúrgica completa (235-236). El estudio SEER informó de metástasis a los ganglios linfáticos en 23 de 348 pacientes (6,6 %) que se sometieron a linfadenectomía, pero la práctica de una linfadenectomía no se asoció a un aumento de

la supervivencia (224) porque la mayoría de las metástasis a los ganglios linfáticos se encontraban en pacientes con enfermedad avanzada. La diseminación de los liomiosarcomas es principalmente hematógena, así que la estadificación quirúrgica probablemente tiene menos importancia en estos tumores. El Johns Hopkins Medical Center informó de un posible papel de la citorreducción secundaria en los liomiosarcomas. En una revisión reciente de 128 pacientes con liomiosarcoma uterino recurrente, los investigadores informaron de una supervivencia prolongada en un grupo selecto que mostró una supervivencia sin muestras de progresión prolongada y un punto aislado de enfermedad recurrente sensible a la resección completa. Ni la quimioterapia ni la radioterapia fueron beneficiosas (237).

Quimioterapia Un gran estudio sobre 1 042 pacientes con sarcomas uterinos contabilizadas en el registro noruego del cáncer de 1965 a 1992 informó de la ausencia de cambios en la tasa de supervivencia a 5 años tras la introducción de la quimioterapia en los protocolos de tratamiento (238). Los fármacos más activos son doxorubicina, cisplatino, ifosfamida, paclitaxel, docetaxel y gemcitabina. Desgraciadamente, la mayoría de las respuestas son parciales y de corta duración. En los ensayos GOG, los liomiosarcomas presentaron una tasa de respuesta global a la doxorubicina del 25 % (7 de 28) (239). La doxorubicina liposómica no mostró ventajas sobre los resultados históricos de la doxorubicina (240). Se constató una tasa de respuesta parcial del 17,2 % (6 de 35) a la ifosfamida (241) y del 3 % (1 de 33) al cisplatino (242). Para el paclitaxel, se produjeron 3 respuestas completas (9 %), mientras que 8 pacientes (24 %) mantuvieron la enfermedad estable durante, como mínimo, dos ciclos de tratamiento (243). La combinación de gemcitabina más docetaxel se mostró activa en pacientes con liomiosarcomas metastásicos, y GOG informó de respuestas objetivas en un total de 15 de 42 pacientes (35,8%). La tasa de respuesta completa fue del 4,8 % y la tasa de respuesta parcial fue del 31 %, y la enfermedad de 11 pacientes más (26,2 %) permaneció estable (244). También se ha informado de que la combinación de docetaxel y gemcitabina es activa como tratamiento de segunda línea para las pacientes con liomiosarcoma metastásico. En un estudio de 48 pacientes, el 90% de las cuales habían progresado con quimioterapia basada en la doxorubicina, Hensley et al. informaron de una respuesta completa en 3 pacientes (8,8 %) y de una respuesta parcial en 15 (44,1 %), lo que supuso una respuesta global del 53 % (IC del 95 %, 35-70 %)

(245). En otras 7 pacientes (2,06 %) la enfermedad permaneció estable. El 50 % de las pacientes que fueron tratadas anteriormente con doxorubicina mostró algún tipo de respuesta. El plazo medio hasta la progresión fue de 5,6 meses. La quimioterapia adyuvante destinada a eliminar micrometástasis después de una histerectomía resulta un concepto atractivo, dada la tendencia a una diseminación hematógena temprana. Sin embargo, en un estudio GOG aleatorizado sobre el uso de doxorubicina después de una histerectomía abdominal total y una salpingooforectomía bilateral para el sarcoma uterino en estadio I o II, la quimioterapia adyuvante no prolongó ni la supervivencia ni el intervalo libre de progresión (246). Un estudio de 27 pacientes del Massachusetts General Hospital también informó de que el uso de quimioterapia adyuvante tras una cirugía óptima no reducía la tasa de recurrencia en pacientes con liomiosarcomas (247). Ha de evaluarse el uso de docetaxel y gemcitabina en estudios futuros.

Radioterapia La irradiación pélvica postoperatoria con haces externos no ha demostrado ningún beneficio en términos de supervivencia, aunque normalmente se cree que mejora el control del tumor en la pelvis (248). Sin embargo, el reciente ensayo clínico aleatorizado sobre irradiación pélvica externa adyuvante frente a observación en pacientes con liomiosarcomas no metastásicos no reveló beneficios ni siquiera en términos de control local (249).

Resumen del tratamiento de los liomiosarcomas El único beneficio demostrado para pacientes con liomiosarcomas procede de la histerectomía abdominal total. Normalmente, los ovarios han de ser extirpados en mujeres posmenopáusicas. Parece que la estadificación quirúrgica no tiene ningún valor, ni tampoco la quimioterapia adyuvante. Estas pacientes han de participar en ensayos clínicos de nuevos agentes terapéuticos, especialmente docetaxel y gemcitabina. La irradiación pélvica no ofrece beneficios, probablemente, en términos de control local y de supervivencia.

Tumores del estroma endometrial Los tumores del estroma endometrial se dividen en dos categorías principales: nódulos del estroma endometrial benignos y sarcomas del estroma endometrial. La división de los sarcomas del estroma endometrial en categorías de alto grado y bajo grado ha perdido aceptación, y, en la actualidad, el término sarcoma del estroma endometrial se considera más bien restringido a las neoplasias que se denominarían formalmente sarcomas del estroma endometrial de «bajo grado» (250) . Los tumores de alto grado sin signos reconocibles de un fenotipo definido de estroma endometrial se denominan ahora sarcomas endometriales

(251) o sarcomas uterinos indiferenciados. Ya no se usan los recuentos mitóticos para diferenciar entre lesiones de alto grado y de bajo grado. Los sarcomas del estroma endometrial constituyen del 15% al 25 % de los sarcomas uterinos (252). La mayoría de las pacientes están en la franja de edad de 42 a 53 años. Más de la mitad de las pacientes son premenopáusicas, pudiendo verse afectadas mujeres y chicas jóvenes. El síntoma inicial más frecuente es el sangrado vaginal, y puede producirse también dolor abdominal y dilatación uterina (253) . Aunque pueden ser intramurales, la mayoría de los sarcomas del estroma endometrial afectan al endometrio y habitualmente se llega al diagnóstico tras un raspado uterino. Los sarcomas del estroma endometrial tienen márgenes infiltrativos y muestran invasión venosa y linfática. Aunque su comportamiento es relativamente lento y poco activo, a veces se producen recurrencias tardías y metástasis remotas (252, 253). Los puntos de recurrencia más frecuentes para pacientes con enfermedad en estadio I son la pelvis y el abdomen (252, 253). No es infrecuente una supervivencia prolongada o, incluso, la curación después de una resección quirúrgica de las lesiones recurrentes o metastásicas. Los sarcomas uterinos indiferenciados tienen un comportamiento agresivo en comparación con el de los sarcomas del estroma endometrial. En la serie original presentada por Evans, seis de las siete pacientes fallecieron por la enfermedad entre 10 y 34 meses después del diagnóstico (251).

Tratamiento quirúrgico La histerectomía abdominal total y la salpingooforectomía bilateral, con cirugía citorreductora radical de la afectación extrauterina, ha sido la recomendación estándar para los sarcomas del estroma endometrial (254). La conservación de los ovarios es una opción posible para las mujeres premenopáusicas con enfermedad en estadio I. En un estudio caso-control pluriinstitutional, Li et al. informaron de la ausencia de diferencias en la supervivencia sin muestras de progresión o global al comparar a 12 pacientes premenopáusicas no sometidas a salpingooforectomía bilateral con 24 controles (255). Los veintidós tumores disponibles demostraron ser positivos tanto a los receptores de estrógenos como a los de progesterona. Los datos disponibles sobre la incidencia de la metástasis a los ganglios linfáticos en el sarcoma del estroma endometrial son limitados. Goff et al. informaron de cinco tumores del estroma endometrial de bajo grado y cinco de alto grado, extrayéndose muestras de los ganglios linfáticos de siete de éstos. Ninguno de los siete presentaba ganglios positivos (256). Ayhan et al. informaron sobre ocho casos de

sarcoma del estroma endometrial (dos de bajo grado y seis de alto grado). Se extrajeron muestras de ganglios linfáticos de cuatro de éstos, pero ninguno presentaba metástasis a los ganglios linfáticos (257). Riopel et al. informaron de ganglios positivos en 5 de 15 pacientes (33 %) con sarcomas de estroma endometrial de bajo grado. En dos de las cinco pacientes, se encontraron las metástasis ganglionares años después, en el momento de la recurrencia; de las tres pacientes que presentaban metástasis a los ganglios linfáticos en la presentación inicial de la enfermedad, dos de ellas sufrían afectación extrauterina macroscópica (258). Las pacientes con recurrencia tardía de un sarcoma del estroma endometrial se benefician de la cirugía citorreductora agresiva para extirpar toda la enfermedad macroscópica si es posible.

Quimioterapia o tratamiento hormonal Los sarcomas del estroma endometrial suelen contener receptores de estrógenos y de progesterona (255), y las pacientes con enfermedad avanzada y recurrente responden bien a los progestágenos o los inhibidores de la aromatasa como el letrozol (259). Chu et al. informaron sobre ocho pacientes con sarcoma del estroma endometrial recurrente que fueron tratadas con progestágeno. Se observaron respuestas completas en cuatro pacientes (50 %) y en otras tres (38 %) la enfermedad se mantuvo estable. Hay muchas presentaciones de casos clínicos sometidos a tratamiento hormonal y las respuestas son muy duraderas. No hay datos que apoyen el tratamiento hormonal profiláctico (260) Las pacientes con una historia previa de sarcoma del estroma endometrial de bajo grado no deben recibir estrógenos ni tamoxifeno (259), porque es posible que se estimule el crecimiento, aunque no parece que los estrógenos y la progesterona de ovarios que funcionen con normalidad constituyan un problema (255,260). Los datos sobre el papel de la quimioterapia sistémica en mujeres con sarcoma del estroma endometrial son limitados. Sin embargo, podría considerarse la quimioterapia en pacientes seleccionadas que progresan con el tratamiento hormonal, así como en aquellas con sarcomas endometriales indiferenciados metastásicos. Hay algunas presentaciones de casos clínicos anecdóticas sobre respuesta a diversos fármacos, de modo que el uso de fármacos semejantes a los usados en los carcinosarcomas sería una opción razonable. Un informe chino reciente sugirió que una combinación de ifosfamida, epirubicina y cisplatino manifestó actividad en pacientes con sarcomas endometriales indiferenciados (261).

Radioterapia La radioterapia no es apropiada para los sarcomas del estroma endometrial. Es posible que reduzca la recurrencia pélvica, pero no mejora la supervivencia de las pacientes con

sarcomas endometriales.

Resumen del tratamiento para tumores del estroma endometrial Las pacientes con sarcomas del estroma endometrial han de ser sometidos a histerectomía abdominal total, salpingooforectomía y resección de toda la enfermedad extrauterina. La conservación de los ovarios es una opción para las pacientes premenopáusicas con enfermedad en estadio I. Las pacientes con la enfermedad avanzada responden bien a los progestágenos y a los inhibidores de la a ro m a t a s a . Las recurrencias tardías no son infrecuentes, pero una citorreducción secundaria agresiva para eliminar toda la enfermedad macroscópica podría conseguir una supervivencia a largo plazo. Las pacientes con sarcomas uterinos indiferenciados han de ser sometidas a histerectomía abdominal total y salpingooforectomía bilateral. La irradiación pélvica reducirá la recurrencia pélvica sin mejorar supervivencia.

Carcinosarcomas Los tumores mesodérmicos mixtos malignos (TMMM) o carcinosarcomas se producen generalmente en un grupo de edad avanzada, y la mayor parte de las pacientes son posmenopáusicas (234). Las variantes francamente malignas crecen rápidamente y suelen ir acompañadas por sangrado posmenopáusico, dolor pélvico, una masa abdominal inferior palpable o síntomas de enfermedad metastásica. La mayoría de las pacientes tienen un útero agrandado y el tumor sobresale en forma de pólipo por el orificio cervical en aproximadamente la mitad de ellas (220). El raspado uterino detecta generalmente tejido maligno en el útero, aunque la determinación de la naturaleza exacta del tumor pueda requerir un examen histológico del espécimen completo. En la actualidad hay indicios convincentes de que la mayoría, aunque no todos, los carcinosarcomas uterinos son tumores monoclonales y, en realidad, carcinomas metaplásicos (262). El comportamiento de estos tumores es similar al de los adenocarcinomas endometrioides de alto grado. Las metástasis son generalmente del elemento carcinomatoso, y se cree que el elemento sarcomatoso surge como consecuencia de la desdiferenciación del componente carcinomatoso (263). La diferenciación heteróloga, incluida la diferenciación rabdomiosarcomatosa, no es infrecuente en los TMMM, y, en ocasiones, se ha informado de sarcomas heterólogos puros (264).

Cirugía Ha de realizarse la estadificación quirúrgica de los carcinosarcomas, igual que de los carcinomas endometriales de alto grado. El GOG publicó un estudio clinicopatológico de 301 carcinosarcomas en 1993 (234). Las metástasis anexiales

estaban presentes en el 12 % de las pacientes, las metástasis de los ganglios linfáticos en el 18 % y los lavados peritoneales eran positivos en el 21 %. No se realizaron biopsias omentales. Un estudio californiano de 62 pacientes con carcinosarcoma limitado aparentemente al útero informó de metástasis ocultas en 38 pacientes (61 %) (265). Las metástasis anexiales estaban presentes en el 23 % de las pacientes, los ganglios pélvicos positivos en el 31 %, los ganglios paraaórticos positivos en el 6 %, la afectación omental en el 13 % y los lavados peritoneales positivos en el 29 %. La experiencia de los autores de este texto en Sydney sugiere que es posible obtener tasas de supervivencia muy buenas en pacientes con carcinosarcomas si se someten a estadificación quirúrgica, radiación postoperatoria basada en los resultados quirúrgicos y quimioterapia adyuvante con cisplatino y epirubicina (266). En un estudio de 38 pacientes con la enfermedad limitada clínicamente al útero, se clasificó a nueve de ellas (24 %) en un estadio superior (III o IV). Los ganglios linfáticos positivos estaban presentes en el 13 % de los casos, la metástasis anexial en el 11 % y la metástasis omental en el 8 %.

Quimioterapia Hay varios fármacos activos, incluidos el cisplatino, carboplatino, las antraciclinas, la ifosfamida y el paclitaxel. Como éstos son tumores relativamente raros, los estudios han sido en general pequeños y la acumulación de pacientes lenta. Para el cisplatino (50 mg/m2 cada 3 semanas), el GOG informó de una tasa de respuesta completa del 8% y de una tasa de respuesta parcial del 11 % en 63 pacientes con tumores mesodérmicos mixtos avanzados o recurrentes que no habían recibido quimioterapia previa (242). La ifosfamida es también un fármaco activo para los sarcomas mesodérmicos mixtos, como demostró el GOG al obtener nueve respuestas de 28 pacientes (31,2 %) (267). Se observó una pequeña mejora de la supervivencia sin muestras de progresión con la adición de cisplatino a la ifosfamida en un ensayo GOG de fase III, pero la toxicidad añadida podría no justificar el uso de esta combinación (268). El GOG también evaluó el paclitaxel en 44 pacientes con carcinosarcoma uterino. Cuatro pacientes (9,1 %) obtuvieron una respuesta completa y cuatro (9,1 %) lograron una respuesta parcial (269). Más recientemente, el GOG publicó los resultados de un estudio aleatorizado que comparaba la ifosfamida por sí sola con la ifosfamida más paclitaxel en 179 pacientes con carcinosarcoma uterino avanzado (270). Se informó de una tasa de respuesta del 29 % con ifosfamida sola y del 45 % con el combinado. La probabilidad de respuesta estratificada por estado general fue 2,21 veces superior para el combinado (p

= 0,017). La media de supervivencias sin muestras de progresión y global para la ifosfamida comparada con la ifosfamida más paclitaxel fue de 3,6 frente a 5,8 meses y de 8,4 frente a 13,5 meses, respectivamente.

Quimioterapia adyuvante para la enfermedad en estadio temprano En un estudio no aleatorizado, Peters et al. (271) informaron de 17 pacientes con sarcomas del estroma uterino o tumores mesodérmicos mixtos de alto riesgo en estadio clínico I que habían sido tratadas con seis ciclos de 100 mg/m2 de cisplatino y 40-60 mg/m2 de doxorubicina cada 3 semanas a 4 semanas. Catorce de las pacientes presentaban invasión del tercio externo del miometrio, siete padecían metástasis a los ganglios linfáticos documentada, y cinco lavados peritoneales positivos. Con un seguimiento medio de 34 meses, se produjeron sólo cuatro recurrencias, lo que arrojaba una tasa de supervivencia proyectada a 5 años del 75 %. Esta experiencia es semejante a los propios datos de los autores del Royal Hospital for Women (266) con cisplatino y epirubicina, junto con radiación ajustada a los resultados quirúrgicos. El GOG informó de una supervivencia global a 5 años del 62 % para 65 pacientes con enfermedad completamente extirpada en estadio clínico I o II tratadas con ifosfamida y cisplatino adyuvante. No se administró radiación postoperatoria, y los autores comentaron que la recidiva pélvica seguía constituyendo un problema (272). Wolfson et al. publicaron recientemente los resultados de un ensayo clínico aleatorizado y relativamente grande que comparaba la irradiación abdominal completa con tres ciclos de cisplatino, ifosfamida y mesna (CIM) en 201 pacientes con carcinosarcoma uterino en estadios I a IV (273). La probabilidad bruta estimada de recurrencia a 5 años fue del 58 % para irradiación abdominal completa y del 52 % para CIM. Una vez ajustada por estadio y edad, la tasa de recurrencia fue un 29 % más baja para las pacientes que habían recibido CIM. Se concluyó que los resultados del ensayo favorecían a la quimioterapia, aunque las diferencias fueran pequeñas.

Radiación Varios estudios no aleatorizados han sugerido que la radioterapia reduce la recurrencia local (274-276). En un informe sobre 300 pacientes tratadas en el M.D. Anderson Hospital entre 1954 y 1998, Callister et al. informaron de que la radioterapia redujo el riesgo de recurrencia local del 48 % al 28 %, y prolongó el tiempo de recurrencia remota pero no mejoró la supervivencia global (276) . El reciente estudio aleatorizado EORTC sobre sarcomas uterinos en estadios I y II confirmó que la irradiación pélvica externa reduce la recidiva pélvica, pero no mejora la supervivencia global para el carcinosarcoma (249). Participaron en el estudio 91 pacientes con carcinosarcoma.

Con los limitados datos disponibles, la estrategia actual de estos autores consiste en tratar a las pacientes con ganglios negativos mediante braquiterapia de cúpula. Se aplica irradiación pélvica completa a las pacientes que no han sufrido disección de ganglios linfáticos o que presentaban sólo un ganglio pélvico positivo, y radiación de campo extendido a las pacientes con múltiples ganglios pélvicos positivos o ganglios paraaórticos positivos.

Resumen del tratamiento del carcinosarcoma La evidencia actual parece sugerir que hay que realizar la estadificación quirúrgica completa de los carcinosarcomas uterinos, y la resección de toda la enfermedad metastásica macroscópica. La radiación postoperatoria debe ajustarse en función de los resultados de la operación. La quimioterapia adyuvante con cisplatino y epirubicina o con una combinación basada en la ifosfamida puede ser beneficiosa, según pequeños estudios de fase II, pero se necesita un ensayo aleatorizado de fase III para confirmarlo.

Pronóstico Los sarcomas uterinos francamente malignos generalmente tienen un pronóstico desfavorable. La estadificación quirúrgica es la variable de pronóstico más importante, y en un estudio japonés multicéntrico también fue importante la edad más joven (menos de 50 años) (277). En el estudio Mayo de 208 pacientes con liomiosarcoma (232), la media de supervivencia específica de la enfermedad para 130 pacientes con enfermedad en estadio I fue de 7,8 años, mientras que resultó de 3,7 años para 13 pacientes con la enfermedad en estadio II, de 2,3 años para 18 con estadio III y de 1,3 años para 41 con estadio IV. Treinta y tres pacientes con un tumor menor de 5 cm de diámetro mostraron una supervivencia media de más de 30 años, mientras que 128 con tumores mayores de 5 cm diámetro lograron una supervivencia media de 3,5 años. La importancia del tamaño del tumor confirmó las conclusiones de un gran estudio nórdico (278). La quimioterapia o la radioterapia adyuvantes no parecieron ser de ningún beneficio (232) . Si el liomiosarcoma surge en un fibroma benigno, el pronóstico parece algo mejor (228). Un análisis reciente de 1 396 leiomiosarcomas identificados en la base de datos SEER de 1988 a 2003 informó de supervivencias específicas de la enfermedad a 5 años del 75,8 %, 60,1 %, 44,9 % y 28,7 % para los estadios I, II, III, y IV, respectivamente ( 224). Los factores pronóstico independientes en un análisis multivariable fueron la edad, la raza, el estadio, el grado y la cirugía primaria. La ooforectomía o la linfadenectomía no tuvieron impacto sobre la supervivencia. Para 301 tumores mesodérmicos mixtos, el GOG informó de una tasa de recurrencia del 53 % (homólogos 44 %; heterólogos 63%) (234). Los factores

relacionados apreciablemente con el intervalo sin muestras de progresión en un análisis monovariable fueron: extensión anexial, metástasis a los ganglios linfáticos, tamaño del tumor, invasión del espacio vascular, profundidad de la invasión de miometrial, lavados peritoneales positivos, grado histológico y tipo celular. En el análisis multivariable, los factores pronóstico significativos fueron la extensión anexial, la metástasis a los ganglios linfáticos, el tipo celular y el grado celular. Se han documentado mejores supervivencias en los estudios más pequeños, incluido el de los autores, siguiendo una estrategia de estadificación quirúrgica, radiación personalizada y quimioterapia adyuvante (266,271). Estaría justificado un ensayo aleatorizado para determinar el papel de la quimioterapia adyuvante tras la estadificación quirúrgica y la radiación postoperatoria personalizada. Los nódulos del estroma endometrial son benignos, pero, generalmente, sólo es posible distinguirlos de los sarcomas del estroma endometrial tras la histerectomía. Para las mujeres más jóvenes, que deseen conservar la fertilidad, podría ser útil una combinación de diagnóstico por la imagen e histeroscopia para controlar el crecimiento de la lesión, y la extirpación local ha dado buenos resultados en casos ocasionales (279). Los sarcomas del estroma endometrial son tumores relativamente inactivos o lentos con tendencia a recurrencia muy tardía (de la tercera parte a la mitad de las pacientes que sufren recurrencia 30 años después del tratamiento) (253,260). Chang et al. (253) informaron de que, para los sarcomas del estroma endometrial, el estadio y el índice mitótico fueron predictores independientes de la supervivencia sin enfermedad y global, pero cuando se consideró sólo a las pacientes en estadio I el índice mítótico desapareció del modelo de Cox. Los autores de este texto colocaron la mayoría de los sarcomas de alto grado en la categoría de sarcoma indiferenciado en función de las células anaplásicas, que mostraban índices mitóticos superiores a 20 por cada 10 campos de gran aumento. Los sarcomas endometriales son tumores sumamente agresivos con un pronóstico muy desfavorable (251). Li et al. informaron de una tasa de recurrencia del 24 % (9 de 37) para los sarcomas del estroma endometrial en estadio I, en comparación con el 73 % (8 de 11) para los sarcomas endometriales (261).

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El cáncer epitelial de ovario (CEO) tiene la tasa de mortalidad clínica más elevada de todos los tumores malignos ginecológicos porque más de dos tercios de las pacientes presentan la enfermedad en estado avanzado en el momento del diagnóstico (1). Supone un importante desafío quirúrgico, requiere tratamientos intensivos y, a menudo, complejos, y demanda una gran energía física y psicológica por parte de la paciente. En la actualidad, se cree que los carcinomas serosos, que son los más frecuentes, están relacionados etiológicamente con el cáncer de las trompas de Falopio y el peritoneal (2-7). Se producen más de 21 550 nuevos casos de cáncer ovárico anualmente en Estados Unidos, esperándose que más de 14 600 mujeres fallezcan a causa de su enfermedad (1). Es el quinto cáncer más frecuente en mujeres en Estados Unidos después de los cánceres de pulmón, de mama, de colon y de útero. Es el responsable del 4 % de todos los cánceres femeninos y del 31 % de los cánceres del aparato reproductor femenino. El cáncer ovárico es la cuarta causa más frecuente de mortalidad por tumor maligno en mujeres. Al nacer, una mujer presenta un riesgo de padecer cáncer ovárico en algún momento de su vida de aproximadamente el 1,5 % y el riesgo de fallecer a causa de éste es de casi el 1 % (2). La supervivencia a 5 años al cáncer ovárico de cualquier estadio y etiología ha mejorado significativamente en Estados Unidos, desde un 37 % en 1975-1977 a un 45 % en 1996-2003 (p 0,05) (1). La tasa de mortalidad por 100 000 habitantes ha disminuido en un 8 % desde el 9,51 en 1991 al 8,75 en 2004.

Clasificación Aproximadamente el 90 % de los cánceres ováricos surge de células del

epitelio celómico o mesotelio modificado (2). Estas células son un producto del mesodermo primitivo, que puede experimentar metaplasia. La transformación neoplásica puede producirse cuando las células tengan predisposición genética a la oncogenia o estén expuestas a un agente oncógeno. Se cree que los cánceres epiteliales de ovario surgen de una sola capa de células que cubre el ovario o que recubre los quistes inmediatamente por debajo de la superficie ovárica. Normalmente, estas células permanecen inactivas, pero proliferan tras la ovulación para reparar los defectos creados por la rotura de un folículo. La comprensión de la patogenia molecular del cáncer ovárico aumenta rápidamente. Se sabe ahora que hay, al menos, dos vías moleculares diferentes que conducen al desarrollo de los cánceres ováricos y que éstas producen tumores que tienen comportamientos biológicos bastante diferentes y, probablemente, células de origen diferentes ( 3) . Están los tumores que se forman en el epitelio superficial del ovario y en las inclusiones müllerianas, bien sea por endosalpingiosis o por invaginación del epitelio superficial del ovario durante la reparación de la ovulación o por implantación de células del endometrio, denominados tumores de tipo I. Normalmente, este proceso implica una vía de múltiples pasos y relativamente lenta y es la responsable de muchos cánceres en estadio temprano como el endometrioide, el de células claras, el mucinoso y el seroso de bajo grado. Por el contrario, los cánceres serosos, de alto grado, y más frecuentes, denominados de tipo II, tienen un fenotipo que se parece al de la mucosa de las trompas de Falopio y suelen presentar mutaciones de p53. Parece que estos tumores se desarrollan rápidamente y casi siempre están en un estadio avanzado en el momento de su descubrimiento (3).

Patología Cáncer invasivo Aproximadamente del 75 % al 80 % de los cánceres epiteliales son de tipo histológico seroso. Los tipos menos comunes son los carcinomas mucinosos (10 %), los endometrioides (10 %), los de células claras, los de Brenner y los indiferenciados, representando cada uno de estos tres últimos menos del 1 % de las lesiones epiteliales (2). Cada tipo de tumor posee un patrón histológico que reproduce las características epiteliales de una sección del tracto genital inferior. Por ejemplo, el patrón seroso o papilar tiene un aspecto semejante al del epitelio glandular que recubre las trompas de Falopio, y se ha propuesto que muchos cánceres epiteliales serosos podrían tener su origen en el epitelio tubárico distal. Así pues, estas lesiones afectan tanto a los ovarios como a las trompas, por lo que resulta difícil determinar su origen (4-7) (v. explicación más abajo). Los tumores mucinosos contienen células que se parecen a las glándulas endocervicales, y los tumores endometrioides se parecen al endometrio. En el capítulo 5 se expone en mayor profundidad la información relativa a la histología.

Tumores limítrofes Un grupo importante de tumores que hay que distinguir son los tumores de bajo potencial de malignidad, también denominados tumores limítrofes (8-11). Estos tumores tienden a permanecer confinados en el ovario durante largos períodos de tiempo, se producen principalmente en mujeres premenopáusicas y van asociados a un pronóstico excelente. Se manifiestan normalmente entre los 30 y 50 años, mientras que los carcinomas invasivos se encuentran con mayor frecuencia entre las edades de 50 y 70 años (2). Aunque sea poco frecuente, podrían producirse implantes metastásicos con los tumores limítrofes. Estos implantes se han subdividido en formas no invasivas y formas invasivas. El último grupo tiene una mayor probabilidad de desarrollar enfermedad proliferativa progresiva en la cavidad peritoneal, que a veces desemboca en obstrucción intestinal y muerte (9-11).

Carcinoma peritoneal La transformación maligna primaria del peritoneo se ha denominado carcinoma peritoneal o carcinoma papilar seroso peritoneal primario. Tiene el aspecto de un carcinoma «mülleriano» y simula clínicamente un cáncer ovárico. En estos casos, es posible que exista cáncer microscópico o macroscópico pequeño en la superficie del ovario y enfermedad extensiva en el abdomen superior, especialmente en el omento. El carcinoma peritoneal también explica por qué el «cáncer ovárico» surge en una paciente cuyos ovarios se hayan extirpado quirúrgicamente muchos años atrás (12-14).

Características clínicas La incidencia máxima del cáncer epitelial ovárico invasivo se produce de los 56 a los 60 años (2,15). La incidencia específica por edad de esta enfermedad aumenta velozmente de los 20 a los 80 años de edad y posteriormente disminuye (16). El promedio de edad de las pacientes con tumores limítrofes es de aproximadamente 46 años (2,8). Del 80 % al 90 % de los cánceres ováricos, incluidas las formas limítrofes, se producen después de los 40 años, mientras que del 30 % al 40 % de los tumores malignos se producen después de los 65 años. La posibilidad de que un tumor epitelial primario sea limítrofe o invasivo en una paciente menor de 40 años es de aproximadamente 1 a 10, pero después de esa edad se eleva a 1 a 3 (2). Menos del 1 % de los cánceres epiteliales de ovario se producen antes de los 20 años y los dos tercios de los tumores malignos que sufren estas pacientes son tumores de células germinales (2,16). Aproximadamente el 30 % de las neoplasias ováricas que se producen en mujeres posmenopáusicas son malignas, mientras que sólo un 7 % de los tumores epiteliales ováricos de las pacientes premenopáusicas lo son francamente (2).

Etiología El cáncer de ovario se ha asociado a baja paridad e infertilidad (17). Aunque haya habido diversas variables epidemiológicas asociadas al cáncer ovárico —como el aumento de riesgo por uso de talco o con consumo de galactosa, y la reducción de riesgo con la ligadura de trompas (v. cap. 7)— ninguna ha manifestado una correlación tan clara como la historia reproductora previa y la duración de la etapa reproductora (17,18). La menarquia precoz y la menopausia tardía aumentan el riesgo de cáncer ovárico (18). Estos factores y la relación de paridad y esterilidad con el riesgo de cáncer ovárico han llevado a la hipótesis de que la supresión de la ovulación podría ser un factor importante. Teóricamente, el epitelio superficial experimenta rotura y reparación repetitivas. Se cree que este proceso podría conllevar una mayor probabilidad de mutaciones espontáneas que enmascaran mutaciones de línea germinal o de otro tipo y producir un fenotipo oncógeno (v. cap. 1). Algunos cánceres ováricos serosos surgen, en realidad, en las trompas de Falopio (4-7), una situación que podría haber quedado oculta por una definición excesivamente rígida del cáncer de trompas de Falopio. Las pruebas moleculares y genéticas apoyan esta etiología, así como el hallazgo de alteraciones histológicas muy tempranas en el epitelio tubárico que parecen ser lesiones precursoras de los carcinomas serosos (3). En un estudio de cohorte de más de 1,1 millones de mujeres noruegas se encontró una asociación positiva entre el índice de masa corporal (IMC), la altura y el riesgo de cáncer ovárico, especialmente de tipo endometrioide, en mujeres menores de 60 años (19). Las mujeres que tuvieron un IMC muy alto y fueron clínicamente obesas en la infancia y la adolescencia tienen un riesgo relativo del 1,56 de desarrollar cáncer ovárico comparadas con las mujeres con un IMC medio. Ha existido una fuerte polémica en torno a la posibilidad de que los fármacos que favorecen la fertilidad aumenten el riesgo de cáncer ovárico. En un metaanálisis de ocho estudios caso-control sobre fármacos estimuladores de la fertilidad y cáncer ovárico (20) hubo 5 207 mujeres con cáncer en comparación con 7 705 controles. El riesgo relativo (RR) de cáncer ovárico producido por la exposición a fármacos para la fertilidad fue de 0,97, es decir, el uso de estos medicamentos se asoció a un aumento del riesgo. Sin embargo, en la misma cohorte, la nuliparidad (comparada con la multiparidad >4) conllevó un RR de 2,42, y la esterilidad per se durante 5 años o más (comparada con 1 año) se asoció a un RR de 2,7. Estos resultados apoyan la hipótesis de que el aumento de riesgo para estas mujeres deriva de su esterilidad, independientemente del uso de fármacos estimuladores de la fertilidad. La mayoría de los estudios caso-control y de cohorte no han conseguido relacionar el tratamiento restitutivo hormonal (TRH) con un aumento del riesgo de cáncer epitelial

ovárico (21). Un gran estudio de cohorte ha vuelto a desatar la controversia sobre este tema (22). De las 44 241 mujeres posmenopáusicas que participaron en el Breast Cancer Detection Demonstration Project, 329 desarrollaron cáncer ovárico. Las mujeres a las que se había administrado únicamente tratamiento de restitución de estrógenos durante más de 10 años sin progestágenos mostraron un incremento del riesgo de desarrollar cáncer ovárico. En 20 años, el riesgo relativo se multiplicó 3,2 veces. La incidencia del cáncer ovárico varía en diferentes zonas geográficas del mundo. Los países occidentales, incluidos Estados Unidos y el Reino Unido, tienen una incidencia del cáncer ovárico de tres a siete veces mayor que Japón, donde los tumores del epitelio ovárico se consideran raros (2). Parece ser que, en Asia, la incidencia de los tumores de células germinales del ovario es ligeramente superior a la de Occidente. Las inmigrantes japonesas a Estados Unidos muestran un aumento significativo de la incidencia del CEO, acercándose con el tiempo a la de las mujeres blancas estadounidenses. La incidencia de los tumores epiteliales es aproximadamente 1,5 veces mayor en las mujeres de raza blanca que en las de raza negra (1).

Prevención Dado que la paridad se relaciona inversamente con el riesgo de cáncer ovárico, tener al menos un hijo protege frente a la enfermedad, con una reducción del riesgo de 0,3 a 0,4. Los anticonceptivos orales reducen el riesgo de CEO (17). Las mujeres que usan anticonceptivos orales durante 5 años o más reducen su riesgo relativo a 0,5, es decir, hay una reducción del 50 % de la probabilidad de desarrollar cáncer ovárico. Las mujeres que han tenido dos hijos y han utilizado anticonceptivos orales durante 5 años o más tienen un RR de cáncer ovárico de sólo 0,3, es decir, una reducción del riesgo del 70 % (23) . Por tanto, la píldora anticonceptiva oral es el único método documentado de quimioprevención para el cáncer ovárico y debe recomendarse a las mujeres para este fin. Al aconsejar a las pacientes sobre las opciones para el control de la natalidad, debe hacerse hincapié en este importante beneficio de los anticonceptivos orales. Esto también es importante para las mujeres con marcada historia familiar de cáncer ovárico. Se consideró que la fenretinida, un retinoide, podría ser un fármaco quimioprofiláctico para el cáncer ovárico (24). Sin embargo, en un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo, no existió diferencia en la incidencia o la supervivencia del cáncer ovárico después de 5 años (25). El Gynecology Oncology Group (GOG) inició un ensayo confirmativo, pero lo clausuró debido a la escasa incorporación de pacientes. Dado que algunos tumores epiteliales serosos podrían surgir en las trompas de Falopio y que hay una tasa más elevada de carcinoma tubárico en mujeres con mutaciones de BRCA1 y BRCA2, resulta esencial que la cirugía profiláctica reductora de riesgo incluya la extirpación de ambos ovarios y ambas trompas

de Falopio. La realización de una salpingooforectomía profiláctica reduce significativamente el riesgo de cáncer ovárico y de trompas de Falopio (13,14), pero no lo elimina, ya que todo el peritoneo está potencialmente en riesgo. Los carcinomas peritoneales pueden producirse aun después de una ooforectomía profiláctica. Dado que los ovarios protegen de enfermedades cardiovasculares y ortopédicas, no deben realizarse ooforectomías profilácticas de manera rutinaria en mujeres premenopáusicas con bajo riesgo de cáncer de ovario.

Detección No hay un método efectivo demostrado para la detección del cáncer de ovario. En vista de los resultados falsos positivos del CA125 y de la ecografía transvaginal, especialmente en mujeres premenopáusicas, estas pruebas no resultan rentables y no deben usarse rutinariamente para la detección del cáncer ovárico. En el futuro, nuevos marcadores o tecnologías podrían mejorar la especificidad de las pruebas de detección del cáncer, pero para confirmarlo serán necesarios grandes estudios prospectivos (27-41). Las pruebas de detección del cáncer en mujeres que presentan riesgo familiar tienen un mejor rendimiento, pero se necesitan estudios adicionales al respecto. Los exámenes pélvicos anuales rutinarios resultan desalentadores para la detección precoz del cáncer ovárico (26) . Han sido más prometedoras las pruebas de detección del cáncer mediante ecografía transvaginal y transabdominal (27-29), aunque su especificidad ha sido limitada. Sin embargo, avances recientes en la ecografía transvaginal (30-33) han permitido una sensibilidad muy elevada (>95 %) para la detección del cáncer ovárico en estadio temprano, aunque esta prueba por sí sola podría llegar a requerir de 10 a 15 laparotomías por cáncer ovárico detectado (34). Un Doppler transvaginal de flujo en color que valore la vascularidad de los vasos ováricos ha demostrado ser un auxiliar útil para la ecografía (31-33), pero no ha mostrado la misma utilidad como prueba de detección. Se ha demostrado que el CA125 contribuye al diagnóstico precoz de CEO (34-41). Se ha clonado el CA125 y, aunque la función de la molécula no está clara, la dilucidación del gen MUC16 y su control podrían aumentar la comprensión de este importante marcador en el cáncer ovárico (42-44). Parece que la unión de MUC16 a la mesotelina interviene en la adhesión celular y facilita la metástasis peritoneal en modelos animales (45-47). Con respecto a la sensibilidad de la prueba, el CA125 detecta el 50 % de las pacientes con enfermedad en estadio I y el 60 % de las que presentan estadio II (28). Los datos sugieren que la especificidad del CA125 mejora al combinar la prueba con una ecografía transvaginal (35), o siguiendo las concentraciones del CA125 durante un cierto tiempo (41-51). De este modo, el algoritmo del riesgo de cáncer ovárico (ROC, risk of ovarian cancer) podría ayudar a mejorar la eficacia de las pruebas de detección del cáncer (51).

Se han documentado títulos alterados de más de 50 biomarcadores en el suero o la orina de las pacientes de cáncer ovárico. En los últimos años, podrían haberse identificado nuevos marcadores para el cáncer ovárico, incluida la mesotelina, un fragmento de EGFR (sEGFR) de 110 kDa, el ácido lisofosfatídico, la HE4, la prostatina, la osteopontina y las calicreínas humanas 6 y 10 (52-58) . Los análisis múltiples miden más de 50 biomarcadores con unos pocos cientos de microlitros de suero (59). Utilizando la tecnología múltiple, una combinación de CA125, HE4, sEGFR y vCAM-1 soluble ha distinguido un 90% de pacientes de cáncer ovárico en estadio I del 98 % de los controles sanos. El uso de desorción/ionización por láser de superficie (SELDI, surface-enhanced laser desorption and ionization) con resolución posterior mediante espectroscopia de masas ha demostrado un patrón de grupos funcionales de bajo peso molecular capaz de distinguir el suero de las pacientes de cáncer ovárico del de las mujeres sanas con una sensibilidad del 100 % y una especificidad del 95 % (60). La repetición prospectiva de estos resultados y la determinación de la sensibilidad para la enfermedad en estadio I debería estar disponible en un futuro próximo. Se han suscitado cuestiones metodológicas con respecto a estos datos (61). La SELDI también podría identificar un número limitado de picos proteicos que podrían ser examinados con técnicas más convencionales (62). Otra estrategia es la medición de los valores plasmáticos de ADN y el desequilibrio alélico mediante una técnica conocida como análisis digital del polimorfismo de nucleótido único. En un estudio de Chang et al. (63), este análisis mostró una correlación positiva del 87 % (13 de 15) en la enfermedad en estadio I y II, y una correlación del 95 % (37 de 39) en pacientes con estadio III y IV. En el capítulo 7 se presenta una exposición completa sobre las pruebas de detección del cáncer.

Riesgo genético para el cáncer epitelial de ovario Parece que los cánceres ováricos surgen de un solo clon, es decir, son monoclonales, de modo que se inician a partir de una única mutación (v. cap. 1) (64). Por el contrario, hay indicios de que los carcinomas peritoneales podrían tener un origen multifocal (65).

Cáncer de ovario hereditario El riesgo de cáncer ovárico es más alto en mujeres con antecedentes familiares que en el resto de la población general (66-80). Aunque la mayoría de los cánceres epiteliales de ovario son esporádicos, de un 10 % a un 14 % de las mujeres con CEO muestran una mutación de línea germinal en BRCA1 o BRCA2 (67,79,80). En el capítulo 1 se explican en mayor profundidad las mutaciones de línea germinal y su biología.

BRCA1 y BRCA2 La mayoría de los cánceres ováricos hereditarios se producen por mutaciones en el gen BRCA1, que está situado en el cromosoma 17 (66), con una pequeña proporción asociada a mutaciones en BRCA2, situado en el cromosoma 13 (41). Aunque éstos son supuestamente los responsables de la mayoría de los cánceres ováricos, es probable que existan otros genes, todavía desconocidos, que también predispongan al cáncer de mama y al cáncer de ovario (75). En el pasado se creía que existían dos síndromes distintos asociados con el riesgo genético: el cáncer ovárico hereditario específico de esta ubicación y el síndrome hereditario de cáncer de mama o de ovario. Sin embargo, en la actualidad, se acepta que estos grupos representan básicamente un continuo de mutaciones de BRCA1 y BRCA2 con grados diferentes de penetrancia dentro de una familia dada (43,51). Hay otras causas genéticas del cáncer ovárico menos comunes, y hay un riesgo más alto de cáncer ovárico y endometrial en mujeres con síndrome de Lynch II, conocido también como el síndrome de cáncer colorrectal sin poliposis hereditario (síndrome HNPCC, hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome) (76). Las mutaciones son autosómicas dominantes, por lo que debe evaluarse atentamente el historial familiar completo y analizarse el árbol genealógico, tanto de la rama materna como paterna (70). En cada uno de estos genes se han identificado numerosas mutaciones diferentes, con distintos grados de penetrancia entre sí, lo que podría explicar el predominio del cáncer de mama, del cáncer ovárico o de ambos en una determinada familia. En base al análisis de mujeres que tienen una mutación en el gen BRCA1 y pertenecen a familias de alto riesgo, la probabilidad de que sufran cáncer ovárico llega a ser del 28 % al 44 %; en el caso de las que sufren una mutación de BRCA2, se ha calculado un riesgo de hasta el 27 % (67,68,74). En mujeres con una mutación de BRCA1 o BRCA2, el riesgo de cáncer ovárico y de mama alcanza el 54 % y el 82 %, respectivamente (78). Los cánceres ováricos hereditarios se producen generalmente en mujeres unos 10 años más jóvenes que aquellas que desarrollan tumores no hereditarios (67,78). Como el promedio de edad del CEO suele estar entre los 55 y 60 años, una mujer con un familiar en primer o segundo grado que haya padecido cáncer ovárico premenopáusico podría tener una mayor probabilidad de portar un gen afectado. Puede existir cáncer de ovario y de mama en una familia que tenga una combinación de cánceres de epitelio ovárico y de mama que afecten a una mezcla de parientes de primer y de segundo grado. Las mujeres con este síndrome tienden a padecer cáncer de mama cuando todavía son muy jóvenes, pudiendo tratarse de cánceres bilaterales. Si se ven afectadas dos familiares de primer grado, esta

genealogía es acorde con un modo de herencia autosómica dominante (66,71).

Efecto fundador Hay una tasa más elevada de portadoras de mutaciones de BRCA1 y BRCA2 entre mujeres descendientes de judíos askenazíes, islandesas y de otros grupos étnicos (72,73,75). Se han identificado tres mutaciones específicas portadas por la población askenazí: 185delAG y 5382insC en BRCA1 y 6174delT en BRCA2. La tasa total de portadoras de, al menos, una de estas mutaciones para una paciente descendiente de judíos askenazíes es de 1 de 40 o 2,5 %, lo que supone un porcentaje considerablemente más elevado que el de la población blanca general. Este aumento de riesgo es el resultado del denominado efecto fundador, esto es, una tasa más elevada de mutaciones que han tenido lugar dentro de un área geográfica definida.

Análisis del árbol genealógico El riesgo de cáncer ovárico depende del número de parientes de primer y segundo grado con una historia de carcinoma epitelial de ovario o de cáncer de mama y de la edad de comienzo. El grado de riesgo es difícil de determinar con precisión a menos que se realice un análisis completo del árbol genealógico, por lo que todas las pacientes deben ser remitidas a un servicio oncológico familiar para asesoramiento genético. Risch et al. (79) descubrieron que la proporción hereditaria de tumores ováricos invasivos fue de aproximadamente el 13 %, llegando al 18 % en el gran subgrupo de los cánceres ováricos serosos. Esto se produjo independientemente de la historia familiar. Un estudio polaco de menores dimensiones publicó conclusiones semejantes (80). Si esto se confirmase en otros estudios de base poblacional, tendría importantes consecuencias sobre los análisis genéticos y justificaría la consideración de los análisis genéticos en la mayoría de las pacientes con cánceres serosos de alto grado independientemente de su árbol genealógico y su historial familiar.

Síndrome de Lynch II o síndrome HNPCC El síndrome HNPCC, que abarca múltiples adenocarcinomas, afecta a una combinación de cánceres de colon familiares (conocidos como síndrome de Lynch I); una tasa elevada de cánceres de ovario, endometrio y mama; y otros tumores malignos de los sistemas gastrointestinal y genitourinario (76). A este síndrome se han asociado mutaciones de MSH2, MLH1, PMS1 y PMS2. El riesgo de que una mujer que pertenezca a una de estas familias desarrolle cáncer epitelial ovárico depende de la frecuencia de esta enfermedad en sus parientes de primer y segundo grado, si bien parece que tienen, al menos, el triple del RR de la población general. Con el fin de determinar con mayor precisión el riesgo concreto, un genetista ha de realizar un análisis

del árbol genealógico completo de estas familias.

Tratamiento de mujeres con alto riesgo de padecer cáncer ovárico El tratamiento de una mujer con una historia familiar intensa de cáncer epitelial ovárico debe ser individualizado y depende de su edad, de su planificación familiar y del nivel de riesgo. Es importante la realización de un análisis completo del árbol genealógico. Un genetista ha de evaluar el árbol genealógico familiar de, al menos, tres generaciones. Resulta más sencillo tomar las decisiones adecuadas para tratar a estas mujeres después de un estudio cuidadoso de su árbol genealógico, y, siempre que sea posible, de la comprobación del diagnóstico histológico de los miembros de la familia con cáncer ovárico, así como la edad de comienzo y otros tumores que hayan afectado a la familia. Se ha establecido claramente el valor de los análisis de BRCA1 y BRCA2, existiendo ahora directrices generales para estos análisis (70,77,78). Nunca se enfatizará demasiado sobre la importancia del asesoramiento genético, ya que la decisión es compleja. La American Society of Clinical Oncologists ha ofrecido unas pautas que destacan la importancia de una evaluación cuidadosa realizada por genetistas, el cuidadoso mantenimiento de los historiales médicos y una clara comprensión en una clínica de prospección genética sobre cómo aconsejar y tratar a estas pacientes. Todavía hay dudas sobre cómo utilizar la información, el impacto sobre el grado de certeza, cómo serán interpretados los resultados y cómo se utilizará la información en una familia concreta (p. ej., para aconsejar descendencia). Aunque hay algunos datos contradictorios, el comportamiento del cáncer de mama en mujeres con mutaciones de línea germinal en BRCA1 o BRCA2 parece comparable al de los tumores esporádicos (69). No obstante, las mujeres con cáncer de mama que portan estas mutaciones poseen un riesgo mucho mayor de padecer cáncer ovárico, así como un segundo cáncer de mama. El riesgo de por vida de padecer cáncer ovárico es del 54 % para mujeres que tienen una mutación de BRCA1 y del 23 % para aquellas con mutación de BRCA2; para los dos grupos juntos, hay un riesgo de por vida del 82% de padecer cáncer de mama (78). Aunque recomendado por los National Institutes of Health Consensus Conference on Ovarian Cancer (81), el valor del cribado con ecografía transvaginal, concentraciones de CA125 u otros procedimientos no ha sido establecido claramente en mujeres de alto riesgo. Bourne et al. (49) han demostrado que esta estrategia detecta tumores con una frecuencia 10 veces mayor que en la población general, por lo que recomiendan las pruebas de detección del cáncer en mujeres de alto riesgo. Sin embargo, las conclusiones de dos estudios prospectivos de detección del cáncer con ecografía transvaginal y títulos de CA125 anuales en 888 portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 de los Países Bajos y 279 portadoras de mutaciones del Reino Unido no son alentadoras y sugieren un beneficio

muy limitado, si es que existe, de estas pruebas de detección aun en mujeres de alto riesgo (82,83). A pesar de la revisión ginecológica anual, Hermsen et al. (82) informaron de que un elevado porcentaje de cánceres ováricos en portadoras de BRCA1 y BRCA2 fueron cánceres de intervalo y la mayoría de los cánceres diagnosticados estaban ya en estadio avanzado. Woodward publicó conclusiones semejantes (83) . Por tanto, es poco probable que las revisiones anuales reduzcan la mortalidad por cáncer ovárico en las portadoras de mutaciones de BRCA1 y BRCA2 (82,84). Esta importante cuestión ha sido abordada también por GOG 199, un estudio sobre la detección del cáncer con ROCA a partir de resultados de ecografía transvaginal y CA125 anuales en comparación con los resultados de una salpingooforectomía bilateral profiláctica. La incorporación de pacientes al estudio se completó en noviembre de 2006, con 2 605 mujeres registradas: 1 030 (40 %) en la cohorte quirúrgica y 1575 (60 %) en la cohorte de pruebas de detección. Se está realizando un seguimiento prospectivo a 5 años, que finalizará en noviembre de 2011 (85). Los datos obtenidos a través de un consorcio pluriinstitucional de centros de cribado genético indican que el uso de la píldora anticonceptiva oral va asociado a una reducción del riesgo de desarrollo de cáncer ovárico en mujeres que tienen una mutación en BRCA1 o BRCA2 (86). En mujeres que habían tomado la píldora anticonceptiva oral durante 5 años o más, el RR de cáncer ovárico fue de 0,4, es decir, se produjo una reducción del 60 % en la incidencia de la enfermedad. Sin embargo, otro estudio no consiguió confirmar esta conclusión (87). La ligadura de trompas también reduce el riesgo de cáncer ovárico en pacientes con mutaciones de BRCA1 (pero no en las de BRCA2), aunque este efecto protector no es, ni con mucho, tan potente como el de la ooforectomía (88). Se ha documentado el valor de la ooforectomía profiláctica en estas pacientes (89-94). Las mujeres con alto riesgo de cáncer ovárico que se someten a ooforectomía profiláctica tienen posibilidades de albergar una neoplasia oculta: en una serie de 98 operaciones de este tipo, tres pacientes (3,1 %) mostraron tumores malignos ováricos en estadio temprano (90). La protección frente al cáncer ovárico es muy alta: la realización de una salpingooforectomía profiláctica reduce el riesgo de cáncer ginecológico relacionado con BRCA en un 96 % (92). Aunque se reduzca el riesgo de cáncer ovárico, todavía queda un pequeño riesgo de desarrollar posteriormente un carcinoma peritoneal, tumor al que también tienen una mayor predisposición las mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. En estas series, el riesgo de desarrollo de carcinoma peritoneal fue del 0,8 % y del 1 %, respectivamente (90,91). La salpingooforectomía profiláctica en mujeres premenopáusicas redujo en un 50 % a un 80 % el riesgo de desarrollar un cáncer de mama subsecuente (90,91). El papel de la histerectomía es más polémico. Aunque la mayoría de los estudios no

muestren un aumento en la tasa de tumores uterinos y cervicales, hay algunos informes de un incremento de riesgo de tumores papilares serosos en el endometrio (95). Las mujeres tratadas con tamoxifeno presentan un mayor riesgo de lesiones endometriales benignas (p. ej., pólipos) y de cáncer endometrial. Por tanto, resulta razonable considerar la realización de una histerectomía profiláctica en combinación con una salpingooforectomía, debiendo individualizarse esta decisión. Grann et al. informaron de la aplicación del modelo de Markov, es decir, un análisis estimado de la supervivencia ajustada por calidad, a una cohorte simulada de mujeres de 30 años positivas en las pruebas de mutaciones de BRCA1 y BRCA2 (96). El análisis predijo que una mujer de 30 años podría prolongar su supervivencia más allá de la asociada al seguimiento en 1,8 años en el caso del tamoxifeno, en 2,6 años con salpingooforectomía profiláctica, en 4,6 años uniendo tamoxifeno y salpingooforectomía profiláctica, en 3,5 años con mastectomía profiláctica y en 4,9 años con ambas cirugías profilácticas. Para la supervivencia ajustada por calidad, se estimó un aumento de la supervivencia de 2,8 años con tamoxifeno, 4,4 años para la salpingooforectomía profiláctica, 6,3 años para el tamoxifeno con salpingooforectomía profiláctica, 2,6 años para la mastectomía y 2,6 años con ambas operaciones. La supervivencia de las mujeres con una mutación de BRCA1 o de BRCA2 y que desarrollan cáncer ovárico es más larga que la de las que no presentan dicha mutación. En un estudio, la supervivencia media de las portadoras de mutaciones fue de 53,4 meses en comparación con los 37,8 meses de aquellas con cáncer ovárico esporádico que acudieron a la misma institución (97). Estas conclusiones han sido confirmadas recientemente por un estudio israelí de base poblacional en el que Chetrit et al. informaron de que, entre las mujeres askenazíes con cáncer ovárico, las que presentaban mutaciones de BRCA1 y BRCA2 presentaron una mayor supervivencia a largo plazo (38 % frente a 24 % a 5 años). Esto podría ser el resultado de un comportamiento clínico diferente o de una mejor respuesta a la quimioterapia (98).

Recomendaciones A continuación, se resumen las recomendaciones actuales para el tratamiento de las mujeres con alto riesgo de desarrollar cáncer ovárico (77,78,81,86-96):

1. Las mujeres que parezcan tener un alto riesgo de cáncer ovárico o de cáncer de mama han de someterse a asesoramiento genético; si hay una probabilidad del 10 % o más de padecer una mutación de BRCA, debe ofrecérsele análisis genético para BRCA1 y BRCA2. 2. Las mujeres que deseen conservar su capacidad reproductora o retrasar la cirugía profiláctica pueden someterse a revisiones periódicas mediante ecografía transvaginal cada 6 meses, aunque la eficacia de esta estrategia no se haya establecido claramente.

3. Debe recomendarse el uso de anticonceptivos orales a jóvenes mujeres antes de planificar una familia. 4. A las mujeres que no deseen mantener su fertilidad o que hayan completado su familia se les recomendará la salpingooforectomía bilateral profiláctica. La mayoría de los cánceres ováricos relacionados con BRCA1 se producen en mujeres mayores de 40 años y los cánceres ováricos relaciones con BRCA2 son más probables en mujeres posmenopáusicas. El riesgo de cáncer ovárico antes de los 40 años de edad es muy bajo. El riesgo potencial debe documentarse claramente y establecerse preferiblemente con un análisis de BRCA1 y BRCA2, antes de la operación. Debe advertirse a estas mujeres que la operación no ofrece una protección absoluta, ya que ocasionalmente se producen carcinomas peritoneales (90,91). Es aceptable la realización simultánea de una histerectomía profiláctica, de modo que conviene discutir esta opción con las pacientes. 5. En mujeres que tienen una historia familiar de cáncer de mama o cáncer ovárico, las mamografías y RM anuales han de comenzar a realizarse a los 30 años (o incluso antes si hubiera miembros de su familia con cáncer de mama documentado de aparición muy temprana). 6. A las mujeres con un síndrome HNPCC documentado se las tratará según las pautas anteriores; además, se las someterá a mamografía, colonoscopia y biopsia endometrial periódicas para detectar cualquier posible signo canceroso (76).

Síntomas La mayoría de las mujeres con cáncer epitelial ovárico presentan síntomas pélvicos, abdominales y menstruales vagos e inespecíficos (99-103). Goff et al. (104) presentaron recientemente un índice de síntomas del cáncer de ovario, en el que se manifiesta que los síntomas asociados al cáncer ovárico son dolores pélvicos o abdominales, frecuencia o urgencia urinarias, aumento de tamaño o hinchazón abdominales y dificultad para comer o para sentirse saciadas. Estos síntomas son especialmente sospechosos cuando se manifiestan durante menos de 1 año y duran más de 12 días al mes. El índice mostró una sensibilidad del 56,7 % para el cáncer ovárico temprano y del 79,5 % para la enfermedad en estadio avanzado. Un estudio del Royal Hospital for Women (Sydney) comparó a 100 pacientes con un CEO en estadio temprano y a 100 pacientes con la enfermedad en estadio avanzado. El 90 % de las mujeres con la enfermedad temprana y el 100 % de las pacientes con enfermedad avanzada informaron de, por lo menos, uno de estos síntomas. Con la enfermedad temprana, un 51 % de las pacientes citaron el dolor abdominal y el 32 % la hinchazón abdominal; con la enfermedad avanzada, la hinchazón abdominal fue citada por el 62 % de las pacientes y el dolor abdominal por el 40 %. El 70 % de las pacientes con enfermedad temprana y el 69 % de las de enfermedad avanzada informaron de una duración de los síntomas inferior a 3

meses. Las pacientes con tumores menores de 5 cm de diámetro tenían tres veces más probabilidad de presentar enfermedad en estado avanzado. Las pacientes con tumores en grado I presentaron 40 veces mayor probabilidad de tener la enfermedad en estadio temprano que las pacientes con tumores de grado 3 (105). Estas conclusiones fueron confirmadas por un estudio australiano de base poblacional en el que no pareció existir una diferencia significativa en la duración o la naturaleza de los síntomas entre las pacientes con enfermedad temprana y aquellas con enfermedad en estadio avanzado (106). Estos dos estudios refuerzan la idea de que el cáncer ovárico en estadio temprano y tardío son entidades biológicamente diferentes, y contradice la extendida idea equivocada de que el cáncer ovárico se diagnostica en una etapa temprana porque se reconocen antes los síntomas que en las pacientes con la enfermedad (84,105,106,107) más avanzada.

Signo El signo más importante es la presencia de una masa pélvica en el reconocimiento físico. Una masa pélvica sólida, irregular y fija es sumamente sospechosa de un tumor maligno ovárico. Si además hay una masa abdominal superior o ascitis, prácticamente es seguro el diagnóstico de cáncer ovárico. Dado que la paciente suele informar de síntomas abdominales, podría no sometérsela a un examen pélvico, pasando desapercibida la presencia del tumor. Suelen producirse derrames pleurales conjuntamente con ascitis y, muy ocasionalmente, en ausencia de ascitis en pacientes con enfermedad avanzada.

Diagnóstico El diagnóstico de un cáncer ovárico requiere una laparotomía exploratoria. En l a figura 11-1 se resume la evaluación preoperatoria de la paciente con una masa anexial. Los signos ecográficos de la malignidad incluyen una masa anexial pélvica con áreas de complejidad, como bordes irregulares; múltiples patrones ecogénicos dentro de la masa, y múltiples septos densos e irregulares. Los tumores bilaterales tienen mayor probabilidad de ser malignos, aunque las características individuales de las lesiones son más significativas. En el caso de las neoplasias anexiales, la ecografía transvaginal podría alcanzar mejor resolución que la ecografía transabdominal (27-30). El sistema Doppler de sonografía dinámica en color aumenta la especificidad de la ecografía porque permite llegar a conclusiones coherentes con la malignidad (31-33).

Figura 11-1 Evaluación preoperatoria de la paciente con una masa anexial. RMI, índice de riesgo de malignidad. El tamaño de la lesión reviste importancia. Si una masa quística compleja supera los 8 cm a 10 cm de diámetro, la probabilidad de que la lesión sea neoplásica es alta, a menos que la paciente haya estado tomando citrato de clomifeno u otros fármacos para inducir la ovulación (100) . En pacientes premenopáusicas es razonable mantener un período de observación, siempre que la masa anexial no sea clíni camente sospechosa (es decir, que sea móvil, en su mayor parte quística, unilateral y de contorno regular). Generalmente, se permite un intervalo de observación no superior a 2 meses. Si la lesión no es neoplásica, debería permanecer estable o experimentar una regresión, demostrada por examen pélvico y ecografía pélvica. Si una masa aumenta de tamaño o de complejidad, debe considerarse neoplásica y extirparse quirúrgicamente. En mujeres posmenopáusicas con quistes uniloculares de 8 cm a 10 cm o menos y concentraciones séricas de CA125 normales, es aceptable una estrategia de observación, la cual podría reducir el número de intervenciones quirúrgicas (108-110). Las pacientes premenopáusicas cuyas lesiones sean clínicamente sospechosas (es decir, grandes, predominantemente sólidas, relativamente inmóviles o de

forma irregular) han de someterse a laparotomía, así como las pacientes posmenopáusicas con masas anexiales complejas de cualquier tamaño. Antes de la exploración prevista, la paciente se someterá a análisis hematológicos y bioquímicos rutinarios. La valoración preoperatoria de una paciente de más de 40 años de edad que va a someterse a laparotomía incluirá una radiografía de tórax. La tomografía computarizada pélvica o abdominal (TC), al igual que el diagnóstico por la imagen obtenidas por resonancia magnética (RM), carecen de valor en pacientes con una masa pélvica definida (111-115). Las pacientes con ascitis, pero sin masa pélvica, han de someterse a TC o RM para observar en concreto los posibles tumores hepáticos o pancreáticos (112). En la actualidad se está evaluando todavía el valor de los exámenes mediante tomografía por emisión de positrones (PET), pero podría contribuir a la especificidad de los resultados obtenidos por TC (114). La evaluación preoperatoria ha de descartar otros cánceres primarios con metástasis al ovario. Está indicada la colonoscopia en pacientes seleccionadas con signos y síntomas sospechosos de cáncer de colon. Esto incluiría a todas las pacientes con signos de sangre visible u oculta en las heces, o que presente una historia reciente de diarrea o estreñimiento. Está indicada la gastroscopia si hay síntomas gastrointestinales superiores como náuseas, vómitos o hematemesis (116). En caso de que exista alguna masa mamaria está indicada la mamografía bilateral ya que, ocasionalmente, el cáncer de mama metastásico a los ovarios parece un cáncer ovárico primario. Las pacientes que tengan menstruaciones irregulares o sangrado posmenopáusico han de someterse a biopsia endometrial y raspado endocervical para descartar una metástasis de cáncer uterino o endocervical al ovario. Diagnóstico diferencial. Los cánceres epiteliales de ovario se diferencian de los tumores benignos y de los quistes funcionales ováricos (117-119). Distintas afecciones benignas del aparato reproductor (como la enfermedad inflamatoria pélvica, la endometriosis y el liomioma uterino pedunculado) parecen un cáncer ovárico. Deben descartarse las causas no ginecológicas de un tumor pélvico, como una masa colónica inflamatoria o neoplásica (100). Un riñón pélvico puede simular cáncer ovárico. E l índice de riesgo de malignidad (R M I , risk of malignancy index), descrito inicialmente por Jacobs en 1990, es un método para diferenciar entre masas benignas y malignas (117). La utilización de este índice podría facilitar a los oncólogos ginecológicos la clasificación de las masas pélvicas sospechosas. El RMI incluye el estado menopáusico, una puntuación ecográfica y la concentración sérica de CA125. En un análisis de 204 pacientes consecutivas con masa ovárica realizado en el Royal Hospital for Women (Sydney), un RMI menor de 200 identificó correctamente 83 de 108 (77 %) masas ováricas benignas (118). Un RMI mayor de 200 identificó correctamente 11 de 19 (58 %) tumores ováricos limítrofes y 70 de 77 (91 %) cánceres ováricos invasivos. Un RMI mayor de 200 mostró una sensibilidad del 84 %, una especificidad del

77 %, un valor predictivo positivo del 76 % y un valor predictivo negativo del 85 % para la detección de tumores ováricos limítrofes e invasivos (118).

Patrones de propagación Los cánceres epiteliales de ovario se propagan principalmente por exfoliación de células a la cavidad peritoneal, diseminación linfática y propagación hematógena. Transcelómica. La vía más temprana y habitual de diseminación es la exfoliación de células que se implantan en la superficie de la cavidad peritoneal. Las células tienden a seguir el sentido circulatorio del fluido peritoneal. El líquido tiende a desplazarse con el impulso respiratorio desde la pelvis subiendo por los surcos paracólicos, especialmente el derecho, a lo largo de los mesenterios intestinales hacia el hemidiafragma derecho. Por tanto, las metástasis se observan normalmente en el fondo de saco posterior, los surcos paracólicos, el hemidiafragma derecho, la cápsula hepática, las superficies peritoneales de los intestinos y sus mesenterios y el omento. La enfermedad rara vez invade el lumen intestinal, pero aglutina progresivamente asas de intestino, lo que provoca una obstrucción intestinal funcional. Esta afección se conoce como íleo carcinomatoso. Linfática. La diseminación linfática a los ganglios linfáticos pélvicos y frecuente, especialmente en la enfermedad en estadio avanzado propagación a través de los canales linfáticos del diafragma y a través linfáticos retroperitoneales puede llevar a la diseminación más allá especialmente a los ganglios linfáticos supraclaviculares (120).

paraaórticos es (120-123). La de los ganglios del diafragma,

Burghardt et al. realizaron una linfadenectomía pélvica y paraaórtica sistemática en 123 pacientes (122) e informaron de que el 78 % de las pacientes con enfermedad en estadio III presentan metástasis a los ganglios linfáticos pélvicos. En otra serie (123), la tasa de ganglios linfáticos paraaórticos positivos fue del 18 % en estadio I, del 20 % en estadio II, del 42 % en estadio III y del 67 % en estadio IV Hematógena. La diseminación hematógena en el momento del diagnóstico es poco frecuente, con pro pagación al parénquima de órganos vitales, como los pulmones y el hígado, en sólo un 2 % a un 3 % de las pacientes. La mayoría de las pacientes con enfermedad más allá del diafragma en el momento del diagnóstico presentan un derrame pleural derecho. Se observan metástasis sistémicas con mayor frecuencia en aquellas pacientes que han sobrevivido durante algunos años. Dauplat et al., de UCLA (124), informaron que la metástasis remota acorde con la enfermedad en estadio IV se produjo finalmente en el 38 % de las pacientes cuya enfermedad había sido intraperitoneal en origen. Las localizaciones de la propagación hematógena y la supervivencia media a las mismas fue la siguiente:

• Metástasis al parénquima pulmonar en el 7,1 % de las pacientes, supervivencia

media de 9 meses.

• Ganglios subcutáneos en el 3,5 % de las pacientes, supervivencia media de 12 meses.

• Derrame pericárdico maligno en el 2,4 %, supervivencia media de 2,3 meses. • Sistema nervioso central en el 2 %, supervivencia media de 1,3 meses. • Metástasis ósea en el 1,6 %, supervivencia media de 4 meses. Los factores de riesgo significativos para la metástasis remota fueron la ascitis maligna, la carcinomatosis peritoneal, la enfermedad metastásica grande en el interior del abdomen y la afectación de los ganglios linfáticos retroperitoneales en el momento de la cirugía inicial.

Factores pronóstico Los resultados de las pacientes después del tratamiento pueden evaluarse en el contexto de los factores pronóstico, que se agrupan en factores patológicos, biológicos y clínicos.

Factores patológicos La morfología y el patrón histológico, incluida la arquitectura y el grado de la lesión, son variables pronóstico importantes (125-130). En general, estadio por estadio, el tipo histológico no tiene significado pronóstico, salvo en los carcinomas de células claras, que se asocian con un pronóstico peor que los demás tipos histológicos (128,129). Se cree que el grado histológico, ya sea determinado por el patrón de diferenciación o por la extensión de la anaplasia celular y la proporción de células indiferenciadas, posee significado pronóstico (129,131). Sin embargo, los estudios de la reproductibilidad de la graduación de los cánceres ováricos han mostrado un alto grado de variación intraobservador e interobservador (130) . Debido a la heterogeneidad significativa de los tumores y de los sesgos observacionales, todavía no se ha establecido claramente el valor del grado histológico como factor pronóstico independiente. Baak et al. (131) han presentado un sistema de graduación estándar basado en el análisis morfométrico que aparentamente correlaciona con el pronóstico, especialmente en su capacidad de distinguir los patrones de bajo grado o limítrofes de otros tumores.

Factores biológicos Varios factores biológicos han mostrado correlación con el pronóstico del CEO (132-164). Mediante citometría de flujo, Friedlander et al. (133) evidenciaron que los cánceres ováricos suelen ser aneuploides. Además, ellos y otros demostraron que hay una fuerte correlación entre el estadio FIGO y la ploidía; esto es, los cánceres de estadio bajo tienden a ser diploides y los tumores de estadio alto tienden a ser aneuploides (132-139)

(fig. 11-2). Las pacientes con tumores diploides tienen una supervivencia media apreciablemente más larga que aquellas con tumores aneuploides: 5 años frente a 1 año, respectivamente (134). Los análisis multivariables han demostrado que la ploidía es una variable pronóstico independiente, y uno de los predictores de supervivencia más significativos (135). Se han identificado más de 100 protooncogenes y los estudios se han centrado en la amplificación o expresión de estos loci genéticos y de su relación con el desarrollo y la progresión del cáncer ovárico (140-155). Por ejemplo, Slamon et al. (142) informaron de que el 30 % de los tumores epiteliales ováricos expresaban el oncogén HER2/neu y de que este grupo tenía un pronóstico más desfavorable, especialmente las pacientes con más de cinco copias del gen. Berchuck et al. (143) informaron de una incidencia semejante (32 %) de la expresión de HER2/neu. En su serie, las pacientes cuyos tumores expresaron el gen tuvieron una supervivencia más baja de la media (15,7 frente a 32,8 meses). Otros autores no han corroborado esta conclusión (144), y una revisión de la literatura por parte de Leary et al. (145) reveló una incidencia global de la expresión de HER2/neu de sólo el 11 %.

Figura 11-2 Supervivencia de

las pacientes con cáncer epitelial ovárico en base a la evaluación de la ploidía. (Adaptada con autorización de: Tropé C, Kaern J, Vergote I. Adjuvant therapy for early-stage epithelial ovarian cancer. En: Gershenson DM, McGuire WP (eds.). Ovarian cancer: controversies in management. New York: Churchill Livingstone; 1998. p. 41-63.)

Otras variables pronóstico son p53, bcl-2, K-ras, Ki67, interleucina 6, PTEN, lisofosfolípidos y factor de crecimiento derivado de plaquetas (150-160). En el capítulo 1 se explican en mayor profundidad estas variables moleculares. Se ha estudiado el análisis clonogénico in vitro en el cáncer ovárico. Se ha informado de una importante correlación inversa entre el crecimiento clonogénico in vitro y la supervivencia (161-164). El análisis multivariable ha descubierto que el crecimiento

clonogénico en un medio de cultivo semisólido es una variable independiente significativa (163). Se ha sugerido el uso de un «análisis de resistencia extrema a los fármacos» como un posible medio de dirigir el tratamiento definiendo in vitro los tumores sensibles y resistentes al platino, pero este análisis no predice ni altera independientemente el resultado en una enfermedad primaria o recurrente (164).

Factores clínicos Además del estadio, la extensión de la enfermedad residual tras la cirugía primaria, el volumen de la ascitis, la edad de la paciente y su estado general constituyen variables pronóstico independientes (165-174). Entre pacientes con enfermedad en estadio I, Dembo et al. (165) mostraron, en un análisis multivariable, que el grado del tumor y la «adherencia densa» al peritoneo pélvico ejercieron un impacto adverso significativo sobre el pronóstico, mientras que el derrame o la rotura tumoral intraoperatorios no lo tuvieron. Un estudio posterior de Sjöval et al. confirmó estos hallazgos (166). Vergote et al. realizaron un análisis multivariable de éstos y otros estudios (168), que informó de que las variables de pronóstico desfavorable para la enfermedad en estadio temprano fueron el grado tumoral, la penetración capsular, las excrecencias superficiales y la ascitis maligna, pero no la rotura yatrógena.

Cirugía inicial para el cáncer ovárico Estadificación Los tumores malignos del epitelio ovárico se estadifican según el sistema de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), cuyo sistema de estadificación 1988 se expone en la tabla 11-1 y en la figura 11-3. En la figura 11-3 se presenta la correlación entre la estadificación TNM y los estadios FIGO. La estadificación de la FIGO se basa en los resultados de la exploración quirúrgica. Debe descartarse la presencia de metástasis extraperitoneal mediante una valoración preoperatoria. La estadificación de la FIGO 2008 para los tumores epiteliales de ovario malignos permanece sin cambios. Debe realizarse una estadificación quirúrgica completa para determinar el tratamiento posterior en función del estadio de la enfermedad. En pacientes cuya laparotomía exploratoria no revele ningún signo macroscópico de la enfermedad en la inspección y palpación del espacio intraabdominal completo, se realizará una cuidadosa búsqueda de extensión microscópica. En series anteriores en las que las pacientes no experimentaron una cuidadosa estadificación quirúrgica, la supervivencia global a 5 años de las pacientes con un aparente CEO en estadio I fue de sólo aproximadamente el 60 % (175). Desde entonces, se ha informado de tasas de supervivencia del 90 % al 100 % en pacientes adecuadamente estadificadas con enfermedad en estadio IA o IB (175-179).

Figura 11-3

Estadificación del cáncer ovárico (FIGO y TNM). (Adaptada con autorización de: Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P, Quinn MA, Benedet JL, Creasman WT, et al. Carcinoma of the ovary. En: Pecorelli S [ed.]. Twenty-Sixth Annual Report on the Results of Treatment in Gynaecological Cancer. Int J Gynecol Oncol 2006; 95[suppl. 1]:S161–S192.)

Técnica de estadificación quirúrgica En las pacientes cuyo examen preoperatorio sugiere un probable tumor maligno en el ovario, se recomienda realizar una incisión abdominal en la línea media o paramedia para permitir un acceso adecuado al abdomen superior. Cuando se descubre inesperadamente un tumor maligno en una paciente que tiene una incisión transversa inferior, los músculos rectos pueden dividirse o separarse de la sínfisis púbica para permitir un mejor acceso al abdomen superior (v. cap. 20). Si esto no es suficiente, se alarga la incisión hacia un lado para crear un incisión en «J». El tumor ovárico debe extirparse intacto, si es posible, y se obtendrá una sección histológica congelada. Si hay un tumor maligno ovárico y, aparentemente, éste se limita a los ovarios o a la pelvis, se realizará una atenta estadificación quirúrgica, que abarca los siguientes pasos:

1. Todo fluido libre, especialmente el del fondo de saco pélvico, deberá someterse a una evaluación citológica. 2. Si no hay ningún fluido libre, se realizarán «lavados» peritoneales introduciendo y recuperando de 50 dl a 100 dl de solución salina desde el fondo de saco pélvico, por cada surco paracólico, y desde debajo de cada hemidiafragma. La obtención de muestras de la parte de abajo de los diafragmas será más fácil con el uso de un catéter de goma rojo unido al extremo de una pera de goma. 3. Se realiza una exploración sistemática de todas las superficies y vísceras intraabdominales. Se hará en el sentido de las agujas del reloj, a partir del intestino ciego en dirección cefálica a lo largo del surco paracólico y el colon ascendente hasta el riñón derecho, el hígado y la vesícula biliar, el hemidiafragma derecho, la entrada a la bolsa omental del área paraaórtica, a través del colon transverso hasta el hemidiafragma izquierdo, y hacia abajo por el surco izquierdo y el colon descendente hasta el colon rectosigmoide. Deben inspeccionarse el intestino delgado y su mesenterio desde el ligamento de Treitz hasta el intestino ciego. 4. Se realizará una biopsia de todas las áreas o adherencias sospechosas de las superficies peritoneales. Si no hay signos de enfermedad, se realizarán múltiples biopsias intraperitoneales. Se extraerán biopsias del peritoneo del fondo de saco pélvico, de ambos surcos paracólicos, del peritoneo que cubre la vejiga urinaria y de los mesenterios intestinales. 5. También debe extraerse una muestra del diafragma, bien sea por biopsia o raspando con un depresor lingual y realizando un frotis

citológico (180). Pueden obtenerse con mayor facilidad las biopsias de cualquier irregularidad de la superficie del diafragma con el uso del laparoscopio y el instrumento correspondiente para biopsias. 6. Debe extirparse el omento desde el colon transverso, procedimiento que se denomina omentectomía infracólica. El procedimiento se inicia en la parte inferior del omento mayor, donde se realiza una incisión del peritoneo justo a escasos milímetros del colon transverso. Se sujetan, ligan y dividen las ramificaciones de los vasos gastroepiploicos, así como todas las pequeñas ramificaciones vasculares que riegan el omento infracólico. Si el ligamento gastrocólico es normal al tacto, no es necesario extirparlo. 7. Deben diseccionarse y explorarse los espacios retroperitoneales para evaluar los ganglios linfáticos pélvicos. La disección retroperitoneal pélvica se realiza cortando el peritoneo sobre los músculos psoas. Esto puede hacerse en el lado ipsolateral sólo en el caso de tumores unilaterales. Deben extirparse y someterse a sección congelada todos los ganglios linfáticos que presenten aumento de tamaño. En caso de que no exista metástasis, debe realizarse una linfadenectomía pélvica según protocolo. 8. Debe explorarse el área paraaórtica. Se realizará una incisión vertical en dirección cefálica en el surco paracólico y una incisión oblicua a través del peritoneo parietal posterior desde la fosa ilíaca derecha hasta el ligamento de Treitz. A continuación, podrá desplazarse el colon derecho y exponer los ganglios linfáticos paraaórticos. Se extirparán todos los ganglios con aumento de tamaño y, al menos, los ganglios caudales hasta la arteria mesentérica inferior resecada (181).

Resultados Hasta 3 de cada 10 pacientes cuyo tumor parece confinado a la pelvis presentan enfermedad metastásica oculta en el abdomen superior o en los ganglios linfáticos retroperitoneales. En la estadificación quirúrgica, en cánceres epiteliales de ovario aparentemente de estadio bajo, se encuentran metástasis en el diafragma en aproximadamente el 7 % de las pacientes, en los ganglios linfáticos para aórticos en el 15 %, en los ganglios pélvicos en el 6 %, en el omento en el 9 % y en la citología peritoneal en el 26 % (121,175-178). La importancia de una cuidadosa estadificación quirúrgica inicial queda de manifiesto por las conclusiones de un estudio colectivo nacional (175) en el que se sometieron a estadificación quirúrgica adicional 100 pacientes con enfermedad aparentemente en estadio I y II remitidas a tratamiento. En esta serie, se pasó a un estadio superior al 28 % de las pacientes que inicialmente parecían de estadio I y al 43 % de las que parecían presentar enfermedad en estadio II. Como consecuencia de la cirugía, se aumentó el estadio del 31 % de las pacientes, reclasificándose al 77 % en el estadio III de la enfermedad. El grado histológico constituyó un predictor significativo de la metástasis oculta; es decir, se aumentó el estadio del 16 % de las pacientes con

lesiones de grado 1, del 34 % de las que presentaban grado 2 y del 46 % con enfermedad de grado 3. Tras una laparotomía estadificadora completa, sólo una pequeña parte de las mujeres presentará enfermedad local (estadio FIGO I). De las 21 650 mujeres diagnosticadas anualmente de cáncer epitelial ovárico en Estados Unidos, casi 4 000 tienen la enfermedad limitada a los ovarios (1,182). El pronóstico de estas pacientes depende de las características clinicopatológicas, que se describen más abajo. Debido a este énfasis en la importancia de la estadificación quirúrgica, la tasa de muestreo de ganglios linfáticos ha aumentado en Estados Unidos, donde un estudio indica que, para las mujeres con enfermedad en estadio I y II, el porcentaje de las que se han sometido a muestreo de ganglios linfáticos aumentó del 38 % al 59 % de 1991 a 1996 (183).

Cáncer ovárico en estadio temprano El tratamiento primario para el CEO en estadio I es quirúrgico, es decir, una histerectomía abdominal completa, salpingooforectomía bilateral y estadificación quirúrgica (175,184). En ciertas circunstancias, podría permitirse una ooforectomía unilateral, como se discute más adelante. En función de las variables pronóstico resumidas anteriormente (126,135,165-170,172,173,184), el CEO en estadio temprano se subdivide en enfermedad de bajo riesgo y de alto riesgo (tabla 11-2).

Tumores limítrofes El principal tratamiento para los tumores ováricos limítrofes es la extirpación quirúrgica del tumor primario (3,185-192). No hay datos que sugieran que la radiación o la quimioterapia adyuvantes mejoren la supervivencia (193-195). Después de que una sección congelada haya determinado que la histología es limítrofe, las pacientes premenopáusicas que deseen conservar la función ovárica pueden ser tratadas con una operación «conservadora», es decir, una ooforectomía unilateral ( 3,186,188). En un estudio de pacientes que se sometieron a cistectomía ovárica unilateral sólo para tumores serosos limítrofes aparentemente en estadio I, Lim-Tan et al. ( 187) confirmaron que esta operación conservadora también es segura; sólo el 8 % de las pacientes sufrió recurrencia de 2 a 18 años después, siempre con enfermedad curable limitada a los ovarios. La recurrencia se asoció con «márgenes positivos» en los quistes ováricos extirpados. En una serie retrospectiva de 339 pacientes estudiada por Zaetta et al. (191), siete (2 %) progresaron a un carcinoma invasivo, cinco a serosos y dos a mucinosos. Aunque la tasa de recurrencia después de la cirugía conservadora de la fertilidad fue del 18,5 % frente al 4,6 % después de la cirugía no conservadora de la fertilidad, se curaron todas las pacientes menos una con recurrencia del tumor limítrofe o progresión a carcinoma. La supervivencia sin enfermedad fue del 99,6 % para el estadio I, del 95,8 % para el estadio II y del 89 % para el estadio III. Así, pues, es

posible mantener la función hormonal y la fertilidad en la mayoría de las pacientes con tumores limítrofes. En pacientes a las que se ha realizado una ooforectomía o una cistectomía y se documenta más tarde un tumor limítrofe en la patología permanente, no es necesaria la estadificación quirúrgica adicional, pero debe hacérseles un seguimiento con ecografía transvaginal.

Conservación de la fertilidad en el cáncer ovárico de estadio temprano Las pacientes que hayan experimentado una laparotomía estadificadora completa en la que no se hayan encontrado signos de extensión más allá del ovario pueden conservar el útero y el ovario contralateral si desean conservar la fertilidad (196,197). En un estudio realizado por Park et al. (197), 59 mujeres con estadios IA-IC se sometieron a cirugía conservadora de la fertilidad, sin que se produjese recurrencia en aquellas con enfermedad en grado 1 o 2. Las mujeres con enfermedad en grado 3 o estadio superior presentaron una tasa de recurrencia significativamente más elevada y una menor supervivencia. Las mujeres que se someten a cirugía conservadora de la fertilidad para el CEO de bajo grado y estadio bajo, deben ser objeto de un seguimiento atento con ecografía transvaginal y determinación de la concentraciones séricas de CA125. Generalmente, habrá de extirparse el otro ovario y el útero una vez completada la maternidad (v. más adelante el apartado sobre tratamiento).

Cáncer ovárico en estadio avanzado El tratamiento quirúrgico de todas las pacientes con enfermedad en estadio avanzado se realiza de manera similar, con modificaciones introducidas por el estado general y el estado de salud de la paciente, así como por la extensión de la enfermedad residual presente en el momento de inicio del tratamiento. En la figura 11-4 se esboza un plan de tratamiento. Si la paciente es médicamente estable, deberá someterse a un procedimiento exploratorio inicial con la extirpación de la mayor cantidad de enfermedad

posible (199-216) . La operación para extirpar el tumor primario, así como la enfermedad metastásica asociada, se denomina citorreducción (debulking) o cirugía citorreductora. A continuación, la mayoría de las pacientes recibe quimioterapia intravenosa de combinación con un número empírico de ciclos, de seis a ocho. En algunas pacientes con la enfermedad completamente extirpada, podría considerarse la quimioterapia intraperitoneal. En pacientes seleccionadas que no sean aptas para una cirugía citorreductora inicial, podría administrarse una quimioterapia neoadyuvante durante unos pocos ciclos antes de la cirugía, como se expone más adelante. No se ha demostrado que una segunda laparotomía exploratoria mejore los resultados. Es mejor limitarla a los protocolos de investigación (198). La valoración preoperatoria de la resecabilidad es limitada. Se ha sugerido que, utilizando un valor de corte de 500 UI, los valores de CA125 podrían predecir la probabilidad de una resección óptima (211,214), pero otros estudios han mostrado que estas determinaciones tienen un valor predictivo bajo (215). Se han utilizado la TC, la RM y la TC-PET para tratar de predecir la resección subóptima (216-219). En una serie de Dowdy et al. (216), la presencia de engrosamiento peritoneal difuso y ascitis en la TC se asoció con un 32 % de citorreducciones óptimas, en oposición al 71 % del grupo en que no hubo este resultado, con un valor predictivo positivo del 68 %. Sin embargo, en un estudio pluriinstitucional de mayor envergadura para confirmar los resultados, la precisión de la TC (218) en predecir una citorreducción subóptima cayó hasta el 34 % en algunas cohortes. También la TC-PET mostró un limitado valor predictivo positivo (219). Vergote et al. (Bélgica) informaron del uso de laparoscopia abierta en 173 pacientes con una masa pélvica, un «pastel» omental o una ascitis de gran volumen para excluir otros tumores primarios y para determinar la resecabilidad. Setenta y una de las pacientes (41 %) desarrollaron una metástasis en el punto de acceso de la laparoscopia (220). Según la experiencia de los autores, prácticamente siempre es posible extirpar el tumor primario (si es necesario con una resección en bloque del colon rectosigmoide) y el «pastel» omental, así que el motivo principal para recomendar la quimioterapia neoadyuvante es mejorar la aptitud médica de la paciente.

Cirugía citorreductora Las pacientes con cáncer epitelial ovárico en estadio avanzado documentado en una laparotomía exploratoria inicial deben someterse a una cirugía citorreductora (199-216). La operación incluye normalmente la realización de una histerectomía abdominal completa y una salpingooforectomía bilateral, junto con una omentectomía completa y la resección de todas las lesiones metastásicas de las superficies peritoneales o intestinales. A menudo, el tumor pélvico afecta directamente al

colon rectosigmoide, el íleon terminal y el intestino ciego (fig. 11-5). En una minoría de las pacientes, la mayoría o la totalidad de la enfermedad está limitada a las vísceras pélvicas y al omento, por lo que la extracción de estos órganos tendrá como resultado la extirpación de todo el tumor macroscópico, situación que se asocia con una probabilidad razonable de supervivencia prolongada sin muestras de progresión.

Base teórica El fundamento de la cirugía citorreductora está en relación con consideraciones teóricas generales (207,221,222): a) los beneficios fisiológicos de la extirpación del tumor, y b) la mejor perfusión del tumor y el aumento de la fracción de crecimiento, lo que incrementa la probabilidad de respuesta a la quimioterapia o la radioterapia.

Figura 11-4 Esquema de tratamiento para pacientes con cáncer epitelial ovárico en estadio avanzado. i.p., intraperitoneal; i.v., intravenosa; PFI, intervalo sin muestras de progresión.

Figura 11-5 Carcinoma ovárico extenso que afecta a la vejiga urinaria y a las áreas rectosigmoide e ileocecal. (Adaptada con autorización de: Heintz APM, Berek JS. Cytoreductive surgery for ovarian carcinoma. En: Piver MS [ed.]. Ovarian malignancies. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1987. p. 134.)

Beneficios fisiológicos. Algunas veces es posible controlar razonablemente bien la ascitis tras la extirpación del tumor primario y de un «pastel» omental grande. Además, la extracción del «pastel» omental suele aliviar las náuseas y la saciedad temprana que experimentan muchas pacientes. La eliminación de la metástasis intestinal permite restaurar una adecuada función intestinal y mejora el estado nutricional general de la paciente, lo que facilitaría la capacidad de la paciente para tolerar la quimioterapia posterior. Perfusión tumoral y cinética celular. Un tumor grande y voluminoso podría contener áreas escasamente vascularizadas, y estas áreas estarán expuestas a concentraciones subóptimas de quimioterápicos. Así mismo, estas áreas están mal oxigenadas, por lo que la radioterapia, que requiere una oxigenación adecuada para conseguir la máxima mortalidad celular, será menos efectiva. De este modo, la extracción quirúrgica de estos tumores voluminosos elimina las áreas con mayor probabilidad de ser relativamente resistentes al tratamiento. Además, las masas tumorales más grandes tienden a estar compuestas por una mayor proporción de células que estén en fase de «descanso» o no división (es decir, las células G0 que, en esencia, son resistentes al tratamiento). La fracción de bajo crecimiento es característica de las masas tumorales voluminosas, pudiendo la cirugía citorreductora dividirlas en masas residuales más pequeñas con una fracción de crecimiento relativamente más alta.

La hipótesis de la muerte celular fraccional, de Skipper (221), postula que cada tratamiento destruye una proporción constante de las células del tumor. Esta teoría sostiene que una dosis determinada de un fármaco matará una fracción constante de células siempre que la fracción de crecimiento y el fenotipo sean los mismos. Por tanto, un tratamiento que reduzca una población de células tumorales de 109 a 104 células también reduciría una población de 105 células a una sola célula. Si el número absoluto de células tumorales es inferior al inicio del tratamiento, deberían ser necesarios menos ciclos de tratamiento para erradicar el cáncer, siempre que las células no sean intrínsecamente resistentes a ésta. Cuanto mayor sea el volumen tumoral inicial, mayor será la exposición necesaria al fármaco y, por tanto, mayor será también la posibilidad de desarrollar una resistencia adquirida al mismo. Sin embargo, dado que la tasa de mutación espontánea de los tumores es una propiedad inherente a la malignidad, la probabilidad de desarrollar una resistencia fenotípica al fármaco también aumenta en función del tamaño tumoral. La posibilidad de desarrollar un clon de células resistentes a un fármaco específico depende tanto del tamaño del tumor como de su frecuencia de mutación (221,222). Éste es uno de los problemas inherentes a la cirugía citorreductora de grandes masas tumorales: la resistencia fenotípica al fármaco podría haberse desarrollado ya antes de la intervención quirúrgica.

Objetivos de la cirugía citorreductora El principal objetivo de la cirugía citorreductora es la extracción de todo el tumor primario y, si es posible, de toda la enfermedad metastásica. Si no es posible la resección de toda la metástasis, el objetivo será reducir el volumen tumoral mediante la resección de todos los tumores individuales a un estado «óptimo». Griffiths (199) propuso inicialmente que deben reducirse todos los ganglios metastásicos a 1,5 cm de diámetro máximo, y demostró que la supervivencia era apreciablemente más larga en dichas pacientes. Posteriormente, Hacker y Berek (201,204-207) demostraron que las pacientes cuyas lesiones residuales de mayor tamaño eran ≤ 5 mm tuvieron una supervivencia superior, lo que fue corroborado por Hoskins et al. al presentar los datos del GOG (203). La supervivencia media de las pacientes de esta categoría fue de 40 meses, en comparación con los 18 meses de las pacientes cuyas lesiones fueron de ≤1,5 cm y con los 6 meses de las pacientes con ganglios mayores de 1,5 cm (fig. 11-6). Claramente, aquellas pacientes cuya enfermedad ha sido extirpada por completo tienen el mejor pronóstico y un 60 % de las pacientes de esta categoría estará libre de enfermedad a 5 años (fig. 11-7). La resecabilidad del tumor metastásico se determina generalmente por la ubicación de la enfermedad. Es difícil lograr una citorreducción óptima cuando hay enfermedad extensa

en el diafragma, el parénquima hepático, a lo largo de la base del mesenterio del intestino delgado, el omento menor o la porta hepatis (212). La capacidad de la cirugía citorreductora para influir en la supervivencia se ve limitada por la extensión de la metástasis antes de la citorreducción, posiblemente debido a la mayor probabilidad de que existan clones de células fenotípicamente resistentes en las masas metastásicas de gran tamaño (201,204). Las pacientes cuyo tumor metastásico es muy grande (es decir, >10 cm antes de la cirugía citorreductora) tienen una supervivencia más corta que aquellas con áreas de enfermedad más pequeñas (134) (fig. 11-8). La carcinomatosis extensa, la presencia de ascitis y un grado tumoral desfavorable, incluso con lesiones que midan 5 mm, constituyen factores pronóstico desfavorables (204-207,212).

Figura 11-6 Supervivencia frente a diámetro de la enfermedad residual de mayor tamaño. (Adaptada de: Hacker NF, Berek JS, Lagasse LD, Nieberg RK, Elashoff RM. Primary cytoreductive surgery for epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 1983;61:413420. Con autorización del American College of Obstetricians and Gynecologists.)

Figura 11-7

Supervivencia de pacientes con cáncer epitelial ovárico en estadio IIIC en base al tamaño máximo del tumor residual tras la laparotomía exploratoria y la resección tumoral. (Adaptada con autorización de: Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P, Quinn MA, Benedet JL, Creasman WT, et al. Carcinoma of the ovary. En: Pecorelli S [ed.]. Twenty-Sixth Annual Report on the Results of Treatment in Gynaecological Cancer. Int J Gynecol Oncol 2006;95[suppl. 1]:S161-S192.)

Figura 11-8

Supervivencia frente a diámetro de la enfermedad de mayor tamaño antes de la citorreducción. (Adaptada de: Hacker NF, Berek JS, Lagasse LD, Nieberg RK, Elashoff RM. Primary cytoreductive surgery for epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 1983;61:413-420. Con autorización del American College of Obstetricians and Gynecologists.)

Exploración La posición supina en la mesa de operaciones es suficiente para la mayoría de las pacientes. Sin embargo, para aquellas con enfermedad pélvica extensa que puedan necesitar una resección baja del colon, debería usarse la posición de litotomía baja. Las operaciones de citorreducción deben realizarse a través de una incisión vertical para

lograr el adecuado acceso al abdomen superior, así como a la pelvis. Una vez abierta la cavidad peritoneal, debe evacuarse el fluido ascítico, en caso de que exista. En algunos centros, el líquido se somete rutinariamente a estudios in vitro adecuados, especialmente análisis clonogénico. En casos de ascitis masivas, debe prestarse una especial atención al control hemodinámico, especialmente en pacientes con función cardiovascular límite. Se realizará una atenta inspección y palpación de la cavidad peritoneal y del retroperitoneo para valorar la extensión del tumor primario y de la enfermedad metastásica. Deben palparse todas las vísceras abdominales para descartar la posibilidad de que la enfermedad ovárica sea metastásica, especialmente a partir del estómago, del colon o del páncreas. Si no se consideraba factible el logro de un estado óptimo, no están indicadas las resecciones urológicas o intestinales extensas, salvo para solucionar una obstrucción intestinal. Sin embargo, la extirpación del tumor primario y del «pastel» omental suelen ser tanto posibles como deseables.

Resección del tumor pélvico El principio esencial para la extracción del tumor pélvico es utilizar el método retroperitoneal (206,207). Para lograrlo, se accede lateralmente al retroperitoneo, a lo largo de la superficie de los músculos psoas, evitando así los vasos ilíacos y los uréteres. El procedimiento se inicia mediante la división de los ligamentos redondos bilateralmente, en caso de que haya útero. La incisión peritoneal se extiende en dirección cefálica, lateral a los vasos ováricos dentro del ligamento infundibulopélvico y caudalmente hacia la vejiga urinaria. Con una cuidadosa disección, se explora el espacio retroperitoneal y se identifican los uréteres y los vasos pélvicos. Se identifican y se revelan los espacios pararrectal y paravesical del modo descrito en el capítulo 9. Se disecciona el peritoneo que cubre la vejiga urinaria para conectar anteriormente las incisiones peritoneales. Se identifica el plano vesicouterino, y, mediante una cuidadosa disección cortante, se desplaza la vejiga urinaria a partir de la superficie anterior del cuello del útero. Se aíslan los vasos ováricos, se ligan dos veces y se dividen. Se realiza la histerectomía que, a menudo, no es una operación «simple». Es necesario exponer cuidadosamente los uréteres para evitar dañarlos. Durante este procedimiento se identifican los vasos uterinos. La histerectomía y la resección del tumor contiguo se completan con la ligadura de los vasos uterinos y del resto de los tejidos del interior de los ligamentos cardinales. Dado que los cánceres epiteliales de ovario tienden a no invadir las cavidades del colon o de la vejiga urinaria, suele ser posible resecar los tumores pélvicos sin tener que resecar también porciones del colon inferior o del tracto urinario (223-226). Sin embargo, si la enfermedad rodea el colon rectosigmoide y su mesenterio, será necesario

extraer esa porción del colon y limpiar la enfermedad pélvica (fig. 11-9) (223,224). Esto se justifica si se logra dejar a la paciente con la enfermedad «óptima» al finalizar la citorreducción. Una vez identificado el espacio pararrectal en estas pacientes, se identifica el área proximal de afectación colónica, se divide el colon y su mesenterio, y se extirpa el rectosigmoide y el útero en bloque. Se realiza una reanastomosis del colon, tal como se describe en el capítulo 20. Rara vez es necesario resecar porciones del tracto urinario inferior (225). Ocasionalmente, podría ser necesaria la resección de una pequeña parte de la vejiga urinaria. Si es así, debe realizarse una cistotomía para ayudar a la resección de la enfermedad. En contadas ocasiones es necesaria una resección parcial del uréter, seguida de una reanastomosis primaria (ureteroureterostomía), ureteroneocistostomía o transureteroureterostomía, tal como se describe en el capítulo 20.

Omentectomía El cáncer epitelial ovárico avanzado a menudo sustituye por completo al omento, formando un «pastel» omental. A veces esta enfermedad se adhiere al peritoneo parietal de la pared abdominal anterior y dificulta el acceso a la cavidad abdominal. Tras liberar el omento de todas las adherencias al peritoneo parietal, se liberan las asas adherentes del intestino delgado mediante disección cortante. A continuación, se eleva y se tira con cuidado del omento en dirección supina para exponer la conexión del omento infracólico al colon transverso. Se realiza una incisión en el peritoneo para abrir el plano adecuado, avanzando mediante disección cortante a lo largo de la serosa del colon transverso. Se ligan los vasos pequeños con hemoclips. A continuación, se separa el omento de la curvatura mayor del estómago mediante la ligadura de las arterias gastroepiploicas derecha e izquierda y la ligadura de las arterias gástricas cortas (fig. 11-10).

Figura 11-9

La resección del tumor pélvico puede incluir la extracción del útero, de las trompas y de los ovarios, así como de fragmentos del tracto intestinal inferior. Las flechas representan el plano de resección.

La enfermedad presente en el ligamento gastrocólico puede extenderse hasta el hilio del bazo y la flexura esplénica del colon a la izquierda y hasta la cápsula del hígado y la flexura hepática del colon a la derecha. Normalmente, la enfermedad no invade el parénquima del hígado ni del bazo, pudiendo encontrarse un plano entre el tumor y estos órganos. No obstante, en algunas ocasiones, será necesario realizar una esplenectomía para extraer toda la enfermedad omental (213,226,227) (fig. 1111). En casos seleccionados, se ha utilizado un raspado o una resección del diafragma para resecar de manera óptima la enfermedad abdominal superior (213).

Resección intestinal La enfermedad puede afectar a áreas focales del intestino delgado o grueso, debiendo realizarse una resección si eso permite la extracción de toda, o de la mayor parte, de la enfermedad abdominal metastásica. Aparte del colon rectosigmoide, las localizaciones más frecuentes de la metástasis intestinal son el íleon terminal, el intestino ciego y el colon transverso. Podría ser necesaria la resección de uno o de más de estos segmentos intestinales (223-226).

Resección de otras metástasis Deben extirparse las demás masas tumorales macroscópicas localizadas en el peritoneo parietal, especialmente si se trata de masas aisladas y su extirpación permite una

citorreducción óptima. La resección de la enfermedad extendida a partir de las superficies del diafragma no suele ser práctica ni factible, aunque podrían resecarse metástasis solitarias, suturarse el diafragma y colocarse una sonda torácica durante unos días si fuese necesario (228).

Figura 11-10

Separación del omento del estómago y del colon transverso. (Adaptada con autorización de: Heintz APM, Berek JS. Cytoreductive surgery for ovarian carcinoma. En: Piver MS [ed.]. Ovarian malignancies. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1987. p. 134.)

Figura 11-11 «Pastel» omental adherido de manera densa al bazo. El uso de un aspirador quirúrgico ultrasónico Cavitron (CUSA, Cavitron Ultrasonic Surgical Aspirator), un láser de haces de argón y un instrumento con asa electroquirúrgica podría facilitar la resección de pequeños nódulos tumorales, especialmente los situados sobre superficies planas (229-231).

Resección de ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos

Se ha informado de que la realización de una linfadenectomía pélvica y paraaórtica en pacientes con enfermedad en estadio IIIC-IV prolonga la supervivencia (123), pero un estudio aleatorizado internacional fracasó en la confirmación de este dato (232) . Se dividió aleatoriamente a pacientes cuya cavidad peritoneal había sido sometida a una citorreducción óptima entre un tratamiento con linfadenectomía pélvica y paraaórtica y otro con sólo resección de los ganglios que presenten aumento de tamaño. Se asignaron 216 pacientes evaluables al brazo de linfadenectomía sistemática y 211 al brazo de extirpación ganglionar. Se asoció a las pacientes de cada grupo en función de características clínicas como el estadio de la enfermedad, el grado del tumor y el estado de la enfermedad residual. Aunque hubo una mejora de 6 meses en la supervivencia sin muestras de progresión, no se produjo diferencia en la supervivencia global a 5 años (48,5 % frente a 47 %, respectivamente; IC del 95 %, 8,4-10,6 %). Du Bois et al. analizaron tres ensayos alemanes de fase III para tratar de determinar retrospectivamente el papel de la linfadenectomía (233). Había un total de 3 336 pacientes, de las cuales 1 059 (32 %) no presentaban enfermedad residual macroscópica intraperitoneal. Se practicó una linfadenectomía retroperitoneal a 757 de esas 1 059 pacientes (72 %), y se produjo una ventaja significativa de supervivencia en el grupo sometido a linfadenectomía (66 % frente a 55 %; p = 0,003). No pudo demostrarse ventaja alguna en caso de existir enfermedad residual macroscópica. Los autores concluyeron que hay justificación para un ensayo controlado aleatorizado para resolver la cuestión de la disección sistemática de ganglios linfáticos paraaórticos y pélvicos frente a extirpación ganglionar en pacientes sin enfermedad intraperitoneal residual.

Viabilidad y resultados Un análisis de los datos retrospectivos disponibles sugiere que estas operaciones son factibles en un 70 % a 90 % de las pacientes siempre que sean practicadas por oncólogos ginecológicos (205,207,210,213). La morbilidad de consideración está alrededor del 5 %, y la mortalidad operatoria alrededor del 1 % (182,187). La resección intestinal en estas pacientes no parece aumentar la morbilidad general de la operación (205,207). Algunos autores han cuestionado la capacidad de la cirugía citorreductora para mejorar los resultados generales de las pacientes con cáncer ovárico (234). Preocupa el hecho de que estas operaciones son excesivamente morbosas y tal vez la quimioterapia moderna sea suficiente por sí sola. No se ha realizado ningún estudio prospectivo aleatorizado para definir el valor de la cirugía citorreductora primaria. Sin embargo, todos los estudios retrospectivos indican que el diámetro del nódulo tumoral residual de mayor tamaño antes del inicio de la quimioterapia se relaciona significativamente con la supervivencia sin muestras de progresión

en pacientes con cáncer ovárico avanzado. Además, es probable que mejore significativamente la calidad de la vida con la eliminación de las masas tumorales voluminosas de la pelvis y del abdomen superior. En un metaanálisis de 81 estudios de mujeres a las que se practicó cirugía citorreductora para un cáncer ovárico avanzado, Bristow et al. (235) documentaron que la extensión de la extirpación mostraba correlación con un mayor beneficio en términos de supervivencia, es decir, a mayor porcentaje de reducción tumoral, mayor supervivencia. Cada aumento del 10 % de citorreducción significó un aumento del 5,5 % en la supervivencia media. Las mujeres cuya citorreducción abarcó más del 75% de su volumen tumoral tuvieron una supervivencia media de 33,9 meses en comparación con los 22,7 meses de las mujeres cuyos tumores fueron citorreducidos en menos del 75 % (p 0,001). Las pacientes con enfermedad en estadio IV se benefician de una citorreducción óptima (208,236). En casos seleccionados, la resección de las metástasis hepáticas aisladas a menos de 1 cm tiene como resultado una resección óptima de la enfermedad (236). La European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) realizó un estudio prospectivo aleatorizado sobre la cirugía citorreductora de «intervalo». Se practicó cirugía de intervalo después de tres ciclos de quimioterapia de combinación con platino a pacientes cuyo primer intento de citorreducción había sido subóptimo. Las pacientes del grupo quirúrgico del estudio demostraron un beneficio de supervivencia en comparación con las que no experimentaron extirpación de intervalo (237). La mayor parte de estas pacientes no habían tenido un intento agresivo de extirpación del tumor en su cirugía inicial. En un análisis del seguimiento a 10 años, el riesgo de mortalidad se redujo en más del 40 % en el grupo asignado aleatoriamente al brazo de extirpación del estudio (238). Por lo tanto, la práctica de una extirpación lo antes posible en el curso del tratamiento de la paciente debe considerarse como el estándar de referencia (239). El GOG realizó un estudio prospectivo de fase III sobre la cirugía citorreductora de intervalo (240), pero el diseño del estudio fue diferente porque las pacientes que formaban parte del ensayo se habían sometido ya a un intento de resección máxima del tumor en su cirugía inicial. Las conclusiones aleatorizadas no mostraron diferencia entre el grupo de pacientes que tuvieron un intento adicional de extirpación después de tres ciclos de quimioterapia y el grupo de las que no tuvieron este intento. La supervivencia media de las 216 mujeres que se sometieron a citorreducción de intervalo fue de 32 meses, en comparación con los 33 meses de las 209 mujeres que no experimentaron citorreducción quirúrgica. Hay pruebas de que la supervivencia de las mujeres con cáncer ovárico avanzado mejora cuando el cirujano recibe formación específica para practicar cirugía citorreductora (241)

y cuando hay centralización de la atención médica (242). Por tanto, siempre que sea posible, las pacientes con cáncer ovárico avanzado deben ser remitidas a una unidad subespecializada para la cirugía primaria, haciendo todo lo posible por conseguir una citorreducción lo más completa posible.

Tratamiento con quimioterapia y radiación Cáncer ovárico de bajo riesgo en estadio temprano Guthrie et al. (184) estudiaron los resultados de 656 pacientes con cáncer epitelial ovárico en estadio temprano. Ninguna paciente sin tratamiento que tuviera cáncer en etapa IA, grado 1 murió de su enfermedad; así pues, la radiación y la quimioterapias adyuvantes fueron innecesarias. Además, el GOG llevó a cabo un ensayo prospectivo aleatorizado que comparaba los efectos de la observación frente a la administración de melfalán en pacientes con enfermedad en etapas IA y IB, grados 1 y 2. La supervivencia a 5 años para cada grupo fue del 94 % y del 96 %, respectivamente, lo que confirmó que no es necesario ningún tratamiento adyuvante posterior para estas pacientes.

Cáncer ovárico de alto riesgo en estadio temprano En pacientes cuya enfermedad sea de alto riesgo (p. ej., peor diferenciada o que presente células malignas en el fluido ascítico o en los lavados peritoneales), está indicado el tratamiento complementario. Las opciones de tratamiento incluyen quimioterapia o radiación abdominal completa (186-206). Se han realizado algunas comparaciones de estas modalidades, que se resumen más adelante.

Quimioterapia La quimioterapia para pacientes con CEO de alto riesgo en estadio temprano puede ser de fármaco único o multifármaco (243-249). Algunos investigadores han cuestionado la idoneidad de la quimioterapia excesivamente agresiva en mujeres con enfermedad en estadio temprano, aduciendo que la evidencia de un impacto duradero sobre la supervivencia es insignificante (250,251). Además, la posibilidad de leucemia con los agentes alquilantes y el platino convierte en arriesgada la administración de tratamiento adyuvante a menos que haya un beneficio significativo (244,245). El cisplatino, el carboplatino, la ciclofosfamida y el paclitaxel son activos frente al cáncer ovárico epitelial como fármacos únicos, y han sido administrados, o bien solos, o en varias combinaciones, como tratamiento adyuvante. Ha habido algunas series iniciales en las que se utilizaron cisplatino, ciclofosfamida o ambos para tratar a pacientes con enfermedad en estadio I (252-260). En un ensayo GOG sobre tres ciclos de cisplatino y ciclofosfamida frente a 32P intraperitoneal en pacientes con enfermedad en etapas IB y IC, la supervivencia sin muestras de progresión en mujeres que recibieron la quimioterapia basada en platino fue un 31 % más alta que la de las que recibieron el

radiocoloide (254). Resultados similares fueron registrados en un ensayo multicentro llevado a cabo en Italia por el Gruppo Italiano Collaborativo Oncologica Ginecologica para la supervivencia sin muestras de progresión, aunque esto no comportó una ventaja global en términos de supervivencia (259). El carboplatino sustituye al cisplatino en el tratamiento de estas pacientes (260), porque se tolera mucho mejor, tiene menos efectos secundarios y una eficacia aparentemente semejante. Se han realizado recientemente dos grandes ensayos clínicos aleatorizados de fase III paralelos en mujeres con enfermedad en estadio temprano: el International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1 (ICON1) y el Adjuvant Chemotherapy Trial in Ovarian Neoplasia (ACTION) (260,261). En el ensayo ICON1 participaron 477 pacientes de 84 centros europeos. Fueron elegibles para el ensayo pacientes en cualquier estadio siempre que, en opinión del investigador, no estuviera claro si el tratamiento adyuvante aportaría algún beneficio. Se afirmó que la mayoría de las pacientes tenían la enfermedad en estadio I y IIA, pero no se requirió una estadificación quirúrgica óptima, por lo que probablemente un número indeterminado de esas mujeres padeciese la enfermedad en estadio III. Se administró quimioterapia adyuvante basada en platino a 241 pacientes y no se administró quimioterapia adyuvante a 236 pacientes. La supervivencia a 5 años fue del 73 % en el grupo que recibió quimioterapia adyuvante en comparación con el 62 % del grupo de control (índice de riesgo [HR, hazard ratio] = 0,65; p = 0,01) (261). En el ensayo ACTION, se distribuyó aleatoriamente a 440 pacientes de 40 centros europeos: 224 pacientes recibieron quimioterapia adyuvante basada en platino y 224 no la recibieron (260). Eran elegibles pacientes en estadio I y IIA, grados 2 y 3. Solamente se realizó una estadificación óptima de un tercio del grupo total (151 pacientes). En el grupo de observación, la estadificación óptima se asoció con una mejor supervivencia (HR = 2,31; p = 0,03); en las pacientes de estadificación no óptima, la quimioterapia adyuvante se asoció con una mejora de la supervivencia (HR = 1,78; p = 0,009). En pacientes con estadificación óptima, no se observó ningún beneficio para la quimioterapia adyuvante. Por tanto, en el ensayo ACTION, el beneficio de la quimioterapia adyuvante se limitó a las pacientes sin estadificación óptima, lo que sugiere que las pacientes podrían beneficiarse únicamente en caso de tener una mayor probabilidad de propagación microscópica oculta.

Figura 11-12 Supervivencia global en pacientes con carcinoma ovárico en estadio temprano (ensayos ICON1/ACTION). Quimioterapia de combinación o de agente único basada en cisplatino o en carboplatino (n = 465 pacientes) (línea azul) frente a ninguna quimioterapia adyuvante (n = 460 pacientes) (línea violeta) hasta la progresión clínica. El índice de riesgo es 0,67 (IC del 95% = 0,50-0,90; p = 0,008 usando un test de rango logarítmico) en favor de la quimioterapia. La supervivencia a 5 años fue del 82% para el grupo de quimioterapia adyuvante frente al 74 % para las que no recibieron quimioterapia adyuvante (221). Estos datos deben interpretarse con precaución, ya que la mayoría de las pacientes no estaban completamente estadificadas, y el beneficio del tratamiento en principio se produce únicamente en aquellas pacientes que no se sometieron a una laparotomía para estadificación completa. (Adaptada con autorización de: Trimbos JB, Parmar M, Guthrie D, Swart AM, Vergote I, Bolls G, et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1 and Adjuvant Chemotherapy in Ovarian Neoplasm Trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003;95:105-112.)

Al combinar y analizar los datos de los dos ensayos (262), se aleatorizó a un total de 465 pacientes para recibir quimioterapia adyuvante basada en platino y 460 para observación hasta la progresión de la enfermedad (fig. 11-12) Después de un seguimiento medio de más de 4 años, la supervivencia global fue del 82 % en el brazo de quimioterapia y del 74 % en el brazo de observación (HR = 0,67; p = 0,001). La supervivencia libre de recurrencia también fue mejor en el brazo de quimioterapia: 76 % frente a 65 % (HR = 0,64; p = 0,001). Las resultados de este análisis deben interpretarse con precaución, porque la mayoría de las pacientes no se sometieron a una atenta estadificación quirúrgica, pero los resultados sugieren que la quimioterapia basada en platino debe administrarse a pacientes que no hayan sido estadificadas óptimamente. El GOG informó de los resultados de un estudio aleatorizado de tres ciclos frente a seis ciclos de carboplatino y paclitaxel en 457 pacientes con cáncer ovárico en estadio temprano (231). Un número inesperadamente amplio de pacientes (126, aproximadamente el 28 %) tenía una estadificación quirúrgica incompleta o inadecuadamente documentada. La tasa de recurrencia fue un 24% inferior (HR = 0,76; IC = 0,5-1,13; p = 0,18) para seis frente a tres ciclos, pero esto no fue significativo estadísticamente. La probabilidad de recurrencia estimada a 5 años fue del 20,1 % para los seis ciclos y del 25,4 % para los tres ciclos. Se concluyó que tres ciclos de carboplatino y paclitaxel adyuvante eran una opción razonable para las

mujeres con cáncer ovárico de alto riesgo en estadio temprano.

El ensayo GOG actual incluye pacientes con enfermedad de alto riesgo en estadio I y II y ofrece tres ciclos de carboplatino y paclitaxel seguidos por una aleatorización para observación frente a 26 semanas de paclitaxel a baja dosis semanal (40 mg/m2). El estadio I de alto riesgo se define como estadios IA o IB, grado 3, estadio IC o carcinoma de células claras. L a tabla 11-3 resume los ensayos aleatorizados de fase III documentados desde 1995 para el tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio bajo (247,248,252,260,262).

Radioterapia Hay dos métodos generales de tratamiento con radiación para los cánceres epiteliales de ovario en estadio bajo: radiocoloides intraperitoneales y radioterapia abdominal completa. En un estudio retrospectivo sobre 32P, la tasa de supervivencia a 5 años fue del 85 % (215). En una serie de pacientes con enfermedad en estadio I tratadas con radiación abdominal completa (246), la tasa de supervivencia libre de recidiva a 5 años fue del 78 %, pero muchas de estas pacientes tenían variables de alto riesgo (p. ej., grado histológico desfavorable). El GOG realizó un ensayo prospectivo de las pacientes con estadio IB, grado 3, estadio IC

o estadio II sin enfermedad residual. Se compararon 12 ciclos de melfalán con 32P intraperitoneal, sin que se produjera diferencia en la supervivencia (248). Sin embargo, en un ensayo italiano multicentro (182), una comparación aleatorizada de 6 ciclos de cisplatino como agente único frente a 32P mostró una supervivencia sin enfermedad del 84 % con el cisplatino y del 61 % con el 32P (p 0,01). Además, el protocolo GOG que aleatorizó cisplatino y ciclofosfamida frente a 32P mostró la superioridad de la quimioterapia basada en platino (254). Por tanto, aunque el 32P produce resultados similares al melfalán como agente único, es preferible la quimioterapia basada en platino (tabla 11-3). La radiación pélvica por sí sola no es tan efectiva como el melfalán en estas pacientes, y no debería usarse en el cáncer ovárico (243).

Recomendaciones para el tratamiento adyuvante del cáncer ovárico en estadio temprano Enfermedad en estadio temprano de bajo riesgo No se recomienda ninguna quimioterapia adyuvante para estas pacientes.

Enfermedad en estadio temprano de alto riesgo 1. Debe administrarse quimioterapia adyuvante a las pacientes con cánceres epiteliales de ovario en estadio I de alto riesgo. El tipo depende del estado general de salud de la paciente y de la presencia de comorbilidades médicas. 2. En la mayoría de las pacientes, se usa el tratamiento de quimioterapia con carboplatino y paclitaxel durante tres a seis ciclos, aunque en mujeres más delicadas podría ser preferible el carboplatino como agente único.

Cáncer ovárico en estadio avanzado Quimioterapia La quimioterapia sistémica es el tratamiento estándar para el CEO metastásico (264-288). Tras la introducción del cisplatino en la última mitad de la década de 1970, la quimioterapia de combinación basada en platino se ha convertido en el régimen de tratamiento utilizado con mayor frecuencia en Estados Unidos (240). El paclitaxel ha comenzado a estar disponible en la década de 1980, incorporándose a la quimioterapia de combinación para el ovario en la década de 1990 (264-271). Más adelante, se resumen los ensayos comparativos sobre paclitaxel, cisplatino y carboplatino (tabla 114).

Figura 11-13

Supervivencia de pacientes con cáncer ovárico en estadio avanzado: metaanálisis de varios ensayos que compararon los regímenes de quimioterapia de combinación que contenían cisplatino con los que no lo contenían. (Adaptada con autorización de: Advanced Ovarian Cancer Trialists Group. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: an overview of randomized clinical trials. BMJ 1991; 303:884.)

Quimioterapia de combinación con cisplatino La quimioterapia de combinación ha demostrado ser superior al tratamiento de agente único en la mayoría de los estudios sobre quimioterapia inicial en

pacientes con CEO avanzado (272-285). Una vez que el cisplatino llegó a estar disponible para el tratamiento del cáncer ovárico, un estudio prospectivo realizado en Inglaterra mostró que el cisplatino era mejor que un agente alquilante, la ciclofosfamida, como agente único (277). A la vez, se probó el cisplatino en varias combinaciones diferentes, y se demostró que eran superiores los regímenes que contenían platino (278). Un metaanálisis comparó los resultados en las pacientes a las que se administró una quimioterapia de combinación con cisplatino con los de las pacientes que no recibieron cisplatino (275). El grupo de cisplatino obtuvo una ligera ventaja en términos de supervivencia de 2 años a 5 años, pero esta diferencia desapareció a los 8 años (fig. 1113). La mayoría de los estudios que utilizan regímenes de PC (cisplatino y ciclofosfamida) o PAC (cisplatino, doxorubicina y ciclofosfamida) han informado de tasas semejantes de supervivencia (279-284). La comparación prospectiva aleatorizada de dosis equitóxicas de PAC frente a PC realizada por el GOG no mostró beneficio con la inclusión de doxorubicina en la combinación (280). Aunque un metaanálisis de los datos combinados de cuatro ensayos mostrara una ventaja de supervivencia del 7 % a 6 años para las pacientes tratadas con el régimen que contenía doxorubicina (284), la curva de supervivencia convergió a los 8 años.

Paclitaxel El siguiente avance importante en el tratamiento de la enfermedad en estadio avanzado fue la incorporación de paclitaxel a los regímenes quimioterapéuticos. Una serie de ensayos clínicos prospectivos aleatorizados con brazos que contenían paclitaxel ha definido el protocolo de tratamiento recomendado en la actualidad para el cáncer epitelial ovárico avanzado (272-274,288). Estos estudios se exponen en la tabla 11-4. Se ha demostrado que el paclitaxel es muy activo frente al cáncer ovárico (264-270). La tasa global de respuesta del paclitaxel en ensayos de fase II fue del 36 % en pacientes tratadas anteriormente (268), que es una tasa más elevada que la observada en el cisplatino cuando se probó en primer lugar. En base a los datos del GOG (Protocolo 111), McGuire et al. mostraron que la combinación de cisplatino (75 mg/m2) y paclitaxel (135 mg/m2) fue superior al cisplatino (75 mg/m2) con ciclofosfamida (600 mg/m2), al administrarse seis ciclos de cada combinación (272). En pacientes con una resección subóptima, el grupo que contenía paclitaxel presentó una reducción del 36 % en la mortalidad (fig. 1114). Estos datos fueron corroborados por un ensayo realizado colectivamente por la European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC), el Nordic Ovarian Cancer (NOCOVA) y el National Cancer Institute of Canada (NCIC), en el que se trató a pacientes con enfermedad óptima y subóptima (273). En este estudio, el grupo

que contenía paclitaxel produjo una mejora significativa tanto en el intervalo sin muestras de progresión como en la supervivencia global en ambos grupos: óptimo y subóptimo (fig. 11-15) . En base a los resultados de estos dos estudios, el paclitaxel debe incluirse en el tratamiento primario de todas las mujeres con cáncer epitelial ovárico en estadio avanzado, a menos que lo impidan los efectos secundarios. Una comparación de tres grupos de paclitaxel (T) frente a cisplatino (P) frente a PT en pacientes subóptimas en estadio III y IV (Protocolo 132) mostró equivalencia en los tres grupos, pero se permitía el paso de un fármaco a otro (274). El estudio mostró esencialmente que el régimen de combinación se toleró mejor que la administración secuencial de los fármacos en pacientes con resección subóptima.

Carboplatino El análogo del platino de segunda generación, el carboplatino, se presentó y desarrolló para tener menos toxicidad que su antecesor: el cisplatino. Con el carboplatino se observan menos efectos secundarios gastrointestinales, especialmente náuseas y vómitos, y se producen menos efectos secundarios nefrotóxicos, neurotóxicos y ototóxicos (285,286). Sin embargo, el carboplatino se asocia con un grado más alto de mielosupresión que el cisplatino. Los estudios iniciales mostraron que el carboplatino y el cisplatino tenían una proporción de equivalencia de aproximadamente 4:1. Por tanto, se usó una dosis estándar de aproximadamente 400 mg/m2 de carboplatino como agente único en la mayoría de los ensayos de fase II. La forma óptima de establecer la dosis de carboplatino es usando el área bajo la curva de concentración (ABC) y la tasa de filtración glomerular según la fórmula de Calvert (287), como se indicaba en el capítulo 4. El ABC deseada es de 5 a 7 en pacientes de cáncer ovárico sin tratamiento previo. Un nadir plaquetario de aproximadamente 50 000/dl supone un objetivo adecuado (287).

Carboplatino y paclitaxel Dos estudios clínicos prospectivos aleatorizados han comparado la combinación de paclitaxel y carboplatino con la combinación de paclitaxel y cisplatino (288, 289) (tabla 11-4) . En ambos estudios, la eficacia y la supervivencia fueron semejantes, pero los efectos secundarios fueron más aceptables en el régimen que contenía carboplatino. En el primer ensayo, Protocolo GOG 158, se aleatorizó carboplatino (ABC = 7,5) y 175 mg/m2 de paclitaxel durante 3 h frente a 75 mg/m2 de cisplatino y 135 mg/m2 de paclitaxel durante 24 h (288). La supervivencia sin muestras de progresión del grupo que contenía carboplatino fue de 20,7 meses en com paración con los 19,4 meses del grupo de control (fig. 11-16). La supervivencia global fue de 57,4 meses para el brazo de

carboplatino frente a 48,7 meses para el brazo de control. El riesgo relativo de progresión para el grupo de carboplatino más paclitaxel fue de 0,88, y el RR de muerte fue de 0,84. Los efectos gastrointestinales y la neurotoxicidad del brazo de carboplatino fueron apreciablemente más bajas que las del brazo de cisplatino. Se obtuvo un resultado similar en un gran ensayo aleatorizado alemán (289), en el cual la dosis de carboplatino fue de ABC = 6, y la de paclitaxel de 185 mg/m2 durante 3 h en comparación con la misma dosis de paclitaxel y 75 mg/m2 de cisplatino. La supervivencia global fue de 44,1 meses para el brazo que contenía carboplatino frente a 43,3 meses para el brazo de control. Así pues, el régimen preferido para pacientes con la enfermedad en estadio avanzado es la combinación de paclitaxel más carboplatino.

Figura 11-14

Supervivencia de pacientes con cánceres epiteliales de ovario subóptimos en estadios III y IV tratadas con paclitaxel y cisplatino frente a ciclofosfamida y cisplatino: estudio del Gynecologic Oncology Group (Protocolo 111). (Adaptada con autorización de: McGuire WP, Hoskins W, Brady MF, Kucera PR, Partridge EE, Look KY, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996;334:1-6.)

Figura 11-15 Supervivencia de pacientes con cánceres epiteliales de ovario en estadios III y IV tratadas con paclitaxel y cisplatino o ciclofosfamida y cisplatino: resultados de un estudio de los ensayos de grupos colectivos europeos. Supervivencia por tratamiento y supervivencia por grupo de tratamiento (óptimo frente a subóptimo). (Adaptada con autorización de: Stuart G, Bertelsen K, Mangioni C, Tropé C, James K, Kaye S, et al. Updated analysis shows a highly significant improved survival for cisplatin-paclitaxel as first line treatment of advanced stage epithelial ovarian cancer: mature results of the EORTC- GCCG, NOCOVA, NCIC CTG and Scottish Intergroup Trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;34: 1394[abst.].)

Figura 11-16

Supervivencia de pacientes con cánceres epiteliales de ovario en estadio III tratadas con carboplatino y paclitaxel frente a cisplatino y paclitaxel: estudio del Gynecologic Oncology Group (Protocolo 158). A) Supervivencia por tratamiento. B) Supervivencia por grupo de tratamiento (microscópico frente a macroscópico). (Adaptada con autorización de: Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, Fowler JM, Clarke-Pearson D, Burger RA, et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003;21:3194-3200.)

El tercer ensayo del International Collaborative Ovarian Neoplasm Group (ICON3) fue un estudio de 2074 mujeres con cáncer ovárico en cualquier estadio, incluidas un 20 % con enfermedad en estadio I o II (290). La combinación de carboplatino más paclitaxel se comparó con dos regímenes sin paclitaxel: carboplatino (70 %) o ciclofosfamida, doxorubicina y cisplatino (CAP) (30 %). Se escogieron los regímenes antes de la aleatorización y se basaron en las preferencias del especialista que realizó el tratamiento. La tercera parte de las pacientes que recibieron carboplatino o CAP recibieron posteriormente paclitaxel de segunda línea, administrándose a menudo esta quimioterapia adicional antes de la progresión clínica. Con un seguimiento medio de 51 meses, el grupo de carboplatino más paclitaxel y el grupo de control mostraron una supervivencia sin muestras de progresión (0,93) y una supervivencia global (0,98) semejantes. La supervivencia media para el

grupo de paclitaxel más carboplatino y el grupo testigo fue de 36,1 y 35,4 meses, respectivamente. La duración media de la supervivencia sin muestras de progresión fue de 17,3 meses y 16,1 meses, respectivamente. Los investigadores concluyeron que el carboplatino como agente único y la combinación CAP fueron tan efectivos como la combinación de paclitaxel y carboplatino para la quimioterapia de primera línea. Dado que el carboplatino como agente único tuvo una toxicidad más baja que los otros regímenes y la supervivencia media fue semejante en un ensayo previo que había comparado carboplatino y CAP como tratamientos de primera línea (291) , los investigadores sugirieron el carboplatino por sí solo como tratamiento de preferencia. El diseño de este estudio limita la extracción de algunas conclusiones definitivas. Se incluyeron a pacientes con cáncer ovárico en estadios FIGO I a IV, la extensión de la cirugía primaria fue variable y el estudio no fue auditado por un comité de seguimiento independiente. Además, la mayoría de las pacientes (85 %) que recayeron tras el tratamiento con carboplatino como agente único recibieron posteriormente paclitaxel. Los investigadores sugirieron que una explicación para el resultado favorable con carboplatino como agente único fue que al 30 % de las pacientes se les escaló la dosis para que sus recuentos nadir no descendiesen significativamente, aunque esto se contempló en el protocolo. Se ha iniciado un estudio que compara la dosificación ABC estándar del carboplatino con el escalado de la dosis en función de los recuentos nadir, lo que ayudará a aclarar la cuestión de si la dosificación «óptima» de carboplatino marca una diferencia. Las conclusiones del estudio ICON no fueron concluyentes, y no han alterado el estándar de referencia.

Carboplatino y docetaxel El docetaxel tiene un perfil de efectos ecundarios diferente al paclitaxel. El estudio del Scottish Gynaecological Cancer Trials Group (SCOT-ROC) asignó aleatoriamente a 1 077 mujeres con CEO en estadios IC a IV a un tratamiento de carboplatino con paclitaxel o con docetaxel (292) . La eficacia del docetaxel pareció ser semejante al paclitaxel: la supervivencia media sin muestras de progresión fue de 15,1 meses frente a 15,4 meses, y el grupo de docetaxel presentó menos debilidad en las extremidades, efectos neurológicos, artralgias y mialgias que el grupo de paclitaxel. Sin embargo, el régimen de docetaxel más carboplatino se asoció con una mielosupresión apreciablemente mayor y con sus consecuencias: infecciones graves y neutropenia intensa prolongada. Por tanto, será necesario un estudio adicional para determinar si el docetaxel debe suplantar al paclitaxel en el tratamiento primario del CEO.

Ensayo de cinco brazos

Un gran ensayo internacional intergrupal (GOG 182/SWOG 182/ICON5/ANZGOG) comparó l a combinación estándar de carboplatino y paclitaxel con estos fármacos en combinación con gemcitabina, topotecán o doxorubicina liposómica en dobletes o tripletes secuenciales (292,293). Fue el mayor ensayo aleatorizado jamás realizado con mujeres con cáncer ovárico avanzado, y reunió a más de 4 000 pacientes. Se han presentado los resultados y no parece que existan diferencias entre cualquiera de los brazos en términos de supervivencia sin muestras de progresión o de supervivencia media, aunque sí hubo diferencias en los efectos secundarios experimentados por los diferentes grupos. Se concluyó que la combinación de carboplatino y paclitaxel debe permanecer como estándar de referencia (294). En la tabla 11-4 se expone un resumen de estos ensayos.

Intensificación de la dosis Quimioterapia intravenosa. Un ensayo prospectivo realizado por el GOG examinó la cuestión de la intensificación de la dosis de cisplatino (295). En este estudio se distribuyó aleatoriamente a 243 pacientes con cáncer ovárico subóptimo para recibir 50 mg/m2 o 100 mg/m2 de cisplatino más 500 mg/m2 de ciclofosfamida. No se percibió diferencia en las tasas de respuesta de las pacientes con enfermedad mesurable, y los tiempos globales de supervivencia fueron idénticos. La mayor toxicidad se asoció al régimen de dosis alta. Un grupo escocés informó de que las pacientes que recibieron 100 mg/m2 de cisplatino más 750 mg/m2 de ciclofosfamida tuvieron una supervivencia media significativamente mayor en comparación con las que recibieron 50 mg/m2 de cisplatino más la misma dosis de ciclofosfamida (296). El tiempo medio de supervivencia global fue de 114 semanas en el grupo de dosis alta y de 69 semanas en el grupo de dosis baja (p = 0,0008), pero esta diferencia desapareció con un seguimiento más largo (297). Por tanto, la duplicación de la dosis de cisplatino no mejora la supervivencia de estas pacientes. El escalamiento de las dosis de paclitaxel y de carboplatino requiere un factor estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) a causa de los efectos mielosupresores combinados, pero no hay signos que apoyen la necesidad de un ciclo más intensivo de cualquiera de los dos (270,298). Quimioterapia intraperitoneal. Un ensayo aleatorizado prospectivo en 546 pacientes evaluables tratadas con cisplatino intraperitoneal frente a cisplatino intravenoso (100 mg/m2), administrado cada uno con 750 mg/m2 de ciclofosfamida, fue realizado conjuntamente por el Southwest Oncology Group (SWOG) y el GOG en pacientes con cáncer ovárico avanzado después de una citorreducción óptima (nódulos residuales 2 cm diámetro) (299). El brazo de cisplatino intraperitoneal mostró una supervivencia global media algo superior a la del brazo intravenoso, 49 meses frente a 41 meses (p = 0,03). En las pacientes con enfermedad residual mínima (diámetro residual máximo 0,5 cm), en las que sería esperable encontrar el mayor

beneficio, no hubo diferencia entre los dos tratamientos, 51 meses frente a 46 meses (p = 0,08) (tabla 11-5). En un ensayo de seguimiento de 532 pacientes (Protocolo GOG 114) se inició el brazo de dosis intensa administrando una dosis moderadamente alta de carboplatino (dosis ABC = 9) durante dos ciclos de inducción, seguidos de 100 mg/m2 de cisplatino intraperitoneal y 135 mg/m2 de paclitaxel intravenoso durante 24 h frente a 75 mg/m2 de cisplatino intravenoso y 135 mg/m2 de paclitaxel intravenoso (300). En el brazo de dosis intensa, la supervivencia media sin muestras de progresión fue de 27,6 meses comparada con los 22,5 meses del brazo de control (p = 0,02). No obstante, no hubo diferencia en la supervivencia media (52,9 meses frente a 47,6 meses, p = 0,056). Así pues, no está claro si la intensificación de la dosis con cisplatino intraperitoneal ejerce un impacto a largo plazo sobre la supervivencia de estas pacientes. Un ensayo de fase II con paclitaxel intravenoso más cisplatino y paclitaxel intraperitoneales fue bien tolerado, y se asoció con una supervivencia a 2 años del 91 % (302). Un estudio prospectivo aleatorizado del GOG comparó cisplatino y paclitaxel intraperitoneales con cisplatino y paclitaxel intravenosos (301). Se asignaron aleatoriamente 429 pacientes y 415 fueron elegibles. La supervivencia media sin muestras de progresión fue de 23,8 meses en el brazo intraperitoneal frente a 18,3 meses en el grupo intravenoso (p = 0,05). La supervivencia media global fue de 65,6 meses en el grupo intraperitoneal y de 49,7 meses en el grupo intravenoso (p = 0,03) (fig. 11-17). El 90 % de las pacientes del grupo intravenoso recibieron los seis ciclos planeados de tratamiento, mientras que sólo el 42 % de las pacientes recibieron los seis ciclos asignados de tratamiento intraperitoneal, cambiando las restantes al tratamiento intravenoso. Las razones para la interrupción del tratamiento intraperitoneal fueron principalmente problemas relacionados con el catéter, pero también hubo más efectos secundarios en este grupo, con más pacientes que experimentaron fatiga intensa, dolor, efectos secundarios hematológicos, náuseas y vómitos, así como metabólicos y neurotóxicos. Es probable que, con más experiencia, modificaciones adecuadas de las dosis y mejores antieméticos, pueda reducirse la toxicidad. Los resultados de este estudio, junto con los estudios anteriores, condujeron al NCI a emitir un comunicado clínico para recomendar la consideración de la quimioterapia intraperitoneal en las mujeres con cáncer ovárico en estadio III citorreducido óptimamente. Tanto una revisión de Cochrane como un metaanálisis aparte concluyeron que la quimioterapia intraperitoneal se asocia con mejores resultados que la quimioterapia intravenosa (304,305). El metaanálisis abarcó seis ensayos aleatorizados con un total de 1 716 pacientes con cáncer ovárico. El HR acumulado para la supervivencia sin muestras de progresión del cisplatino intraperitonetal en comparación con los regímenes de tratamiento intravenoso fue de 0,792 (IC del 95 %, 0,688-0,912; p = 0,001), y el índice de riesgo acumulado para

la supervivencia global fue de 0,799 (IC del 95 %, 0,702-0,910; p = 0,0007). Los autores concluyeron que estos resultados justificaban la incorporación de un régimen de cisplatino intraperitoneal en el tratamiento de primera línea del cáncer ovárico en estadio III óptimamente citorreducido (304). L a revisión de Cochrane llegó a conclusiones semejantes. Los revisores concluyeron que su análisis establecía que la quimioterapia intraperitoneal se asocia a una mayor supervivencia global y supervivencia sin muestras de progresión en pacientes con cáncer ovárico en estadio III óptimamente citorreducido. Sin embargo, también hicieron comentarios acerca del potencial de complicaciones relacionadas con el catéter y del aumento de los efectos secundarios con este tratamiento, y concluyeron que en la siguiente fase de ensayos clínicos deben establecerse la dosis, la periodización y el mecanismo de administración óptimos (305). El papel de la quimioterapia intraperitoneal todavía es polémico, ya que algunos investigadores alegan que los ensayos realizados hasta la fecha no fueron pruebas puras de tratamiento intraperitoneal y las ponen en duda. Además, hay preocupación acerca de las dificultades técnicas y del aumento de los efectos secundarios con este tipo de tratamiento (306).

Quimioterapia neoadyuvante Algunos autores han sugerido que, en pacientes con enfermedad avanzada, puede administrarse quimioterapia antes de la cirugía citorreductora. Una serie realizada en Yale por Schwartz et al. (307) sugirió quela supervivencia de pacientes con quimioterapia neoadyuvante era comparable a la de las pacientes tratadas históricamente con cirugía cirorreductora primaria en la misma institución.

La quimioterapia neoadyuvante podría ser apropiada para pacientes seleccionadas con alto riesgo de morbilidad o mortalidad operatorias (p. ej., aquellas con enfermedad cardíaca significativa [308,309] o aquellas con grandes derrames pleurales), pero la cirugía citorreductora primaria debe considerarse como el estándar de referencia para la mayoría de las pacientes. Bristow et al. (310) informaron

recientemente de los resultados de una visión de conjunto de la quimioterapia neoadyuvante, y concluyeron que la quimioterapia neoadyuvante representa una estrategia alternativa viable para el número limitado de pacientes consideradas no aptas para una citorreducción óptima por un equipo quirúrgico experto en cáncer ovárico; sin embargo, los datos disponibles en la actualidad sugieren que el resultado alcanzable en términos de supervivencia con la quimioterapia inicial es inferior al de la cirugía citorreductora primaria satisfactoria.

Figura 11-17

Supervivencia global después de quimioterapia con cisplatino y paclitaxel intraperitoneal frente a intravenosa (Adaptada con autorización de: Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Eng J Med 2006; 354:34-43.)

La EORTC ha completado un gran ensayo aleatorizado de cirugía seguida por seis ciclos de carboplatino y paclitaxel frente a tres ciclos de quimioterapia seguida por citorreducción quirúrgica y tres ciclos adicionales de quimioterapia. Cuando estos datos estén disponibles, los resultados ayudarán a establecer el papel potencial de la quimioterapia neoadyuvante.

Quimioterapia y terapias moleculares dirigidas La inhibición de la angiogénesis con fármacos como el bevacizumab ha demostrado actividad y beneficio en mujeres con cáncer ovárico recurrente; en vista de ello, dos grandes ensayos aleatorizados se están encargando de investigar el impacto, si existe, de la adición de bevacizumab al carboplatino y paclitaxel estándar en pacientes con cáncer ovárico avanzado. Hay indicios en otros tipos de tumores, como el cáncer de mama, el cáncer de colon y el cáncer de pulmón, de que la adición de bevacizumab a la quimioterapia aumenta las tasas de respuesta y la supervivencia sin muestras de progresión, así como la supervivencia global en algunos estudios (311-313). El GOG 218 es un ensayo de fase III de tres brazos, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Las pacientes del brazo 1 recibirán 6 ciclos de carboplatino y paclitaxel, y el placebo que comienza con el segundo ciclo y continúa durante 10 ciclos adicionales una vez finalizada la quimioterapia. Las pacientes del brazo 2 recibirán 6 ciclos de carboplatino y paclitaxel más bevacizumab, comenzando en el ciclo 2 y administrado con la quimioterapia seguido por 10 ciclos de placebo. Las pacientes del brazo 3 recibirán bevacizumab empezando en el ciclo 2 de carboplatino y paclitaxel y después 10 ciclos adicionales de bevacizumab una vez terminada la quimioterapia. Este estudio se ha diseñado para investigar el beneficio del bevacizumab en combinación con la quimioterapia, así como para el mantenimiento. El bevacizumab se administra a una dosis de 15 mg/kg empezando en el segundo ciclo de la quimioterapia para reducir el riesgo de perforación gastrointestinal, que ha sido una complicación poco frecuente de este agente en su uso para el cáncer colorrectal. El estudio ICON7 es semejante, pero es un estudio de dos brazos de carboplatino y paclitaxel más o menos 7,5 mg/kg de bevacizumab administrado cada 3 semanas con la quimioterapia, y, después, como tratamiento de mantenimiento. Los resultados de estos estudios estarán disponibles en varios años.

Recomendaciones quimioterapéuticas para pacientes con cáncer avanzado de ovario Para la quimioterapia de primera línea del CEO avanzado, se recomienda lo siguiente (tabla 11-6):

1. Quimioterapia de combinación con carboplatino y paclitaxel durante 6 a 8 ciclos. La dosis y la programación recomendadas son: carboplatino (dosis inicial ABC = 5-6) y paclitaxel (175 mg/m2) administrados durante 3 h cada 3 semanas. 2. Debe tenerse en cuenta la quimioterapia intraperitoneal con cisplatino y paclitaxel en pacientes seleccionadas con cáncer ovárico en estadio III a las que se ha practicado una citorreducción óptima. 3. Considerar la participación en un ensayo clínico si la paciente es apta y da su consentimiento informado por escrito.

4. Una opción para las pacientes delicadas que no toleran la combinación consiste en administrar carboplatino como agente único (ABC = 5-6). 5. En las que muestran hipersensibilidad al paclitaxel puede administrarse un fármaco alternativo (p. ej., docetaxel, topotecán, gemcitabina o doxorubicina liposómica). 6. En pacientes que no toleran la quimioterapia intravenosa, ésta puede sustituirse por un fármaco oral (p. ej., un agente alquilante oral o un etopósido oral).

Consolidación y mantenimiento de la respuesta clínica completa a la quimioterapia de primera línea Dado que hasta un 80 % de las mujeres con enfermedad en estadio avanzado que respondieron completamente a su quimioterapia de primera línea sufrieron finalmente una recaída, se han realizado varios ensayos que administran un fármaco a estas pacientes inmediatamente después de su tratamiento primario en un esfuerzo por reducir la tasa de recaída.

Paclitaxel En un estudio dirigido por el GOG y el SWOG, 277 mujeres con cáncer ovárico avanzado que habían mostrado una respuesta clínica completa a la quimioterapia de primera línea fueron repartidas aleatoriamente para recibir 3 o 12 ciclos adicionales de paclitaxel como agente único (175 mg/m2 o 135 mg/m2 cada 28 días) (314). Se excluyó a las pacientes que habían desarrollado neurotoxicidad de grado 2 o 3 durante la quimioterapia inicial. A causa de la acumulación de efectos secundarios, el número medio de ciclos reales de paclitaxel recibido por el grupo asignado para recibir 12 ciclos fue de 9. La neuropatía de grado 2 a 3 relacionada con el tratamiento fue más común con el tratamiento más largo, 24 % frente a 14 % de las pacientes, respectivamente. El estudio se cerró después de un seguimiento medio de sólo 8,5 meses, y los resultados provisionales mostraron una significativa prolongación de 7 meses en la supervivencia media sin muestras de progresión (28 frente a 21 meses) con 9 frente a 3 meses del paclitaxel de consolidación. Sin embargo, no se produjo diferencia en la supervivencia media global. La tasa de progresión de la enfermedad aumentó apreciablemente una vez finalizado el tratamiento de mantenimiento, lo que sugirió que no sería probable obtener una mejoría en la supervivencia a largo plazo. Además, es improbable que se observe un beneficio de supervivencia con un seguimiento más largo porque a las pacientes asignadas a tres ciclos se les dio la opción de recibir nueve ciclos adicionales de paclitaxel después de finalizar el estudio (315).

Topotecán En dos ensayos aleatorizados, uno realizado en Italia (316) y el otro en Alemania (317), se administraron cuatro ciclos adicionales de topotecán a pacientes que habían sido

tratadas con seis ciclos de carboplatino y paclitaxel. En un ensayo más grande realizado en Alemania, 1 059 pacientes evaluables fueron asignadas aleatoriamente a seis ciclos de paclitaxel (175 mg/m2 durante 3 h) y carboplatino (ABC = 5) con (537 pacientes) o sin (522 pacientes) cuatro ciclos adicionales de topotecán (1,25 mg/m2 i.v. los días 1 a 5 cada 3 semanas) (316). En el ensayo italiano, se repartió aleatoriamente a 273 mujeres para recibir cuatro ciclos adicionales (137 pacientes) de topotecán a una dosis de 1 mg/m2 en los días 1 a 5 cada 3 semanas o ninguna quimioterapia complementaria (136 pacientes) (316) . No se produjeron diferencias significativas ni en la supervivencia sin muestras de progresión ni en la global en las pacientes que recibieron de cuatro a seis ciclos de topotecán de mantenimiento.

Cisplatino En un ensayo clínico aleatorizado de cisplatino intraperitoneal de consolidación frente a observación no existió diferencia en términos de supervivencia entre ambos grupos de tratamiento (316).

Resumen El beneficio clínico de la quimioterapia de consolidación y mantenimiento parece dudoso. Las pacientes y sus médicos pueden considerar el tratamiento prolongado con paclitaxel como agente único como una opción, pero no debe considerarse el estándar de referencia.

Administración de la quimioterapia y mejora de la toxicidad Paclitaxel. L a principal preocupación a la hora de combinar paclitaxel y carboplatino es el potencial aumento de la toxicidad para la médula ósea. En general, infusiones más cortas de paclitaxel (p. ej., 3 h) tienden a reducir la probabilidad de depresión medular al combinar este fármaco con el carboplatino (270), aunque en la práctica esto no suela ser un problema. Por el contrario, al combinar paclitaxel con cisplatino, la principal preocupación es la potenciación de la neurotoxicidad. Estos efectos secundarios se minimizan utilizando una dosis menor de paclitaxel administrada durante un período de tiempo más largo (p. ej., 135 mg/m 2 durante 24 h). Carboplatino. Los efectos secundarios renales y gastrointestinales del carboplatino son modestos comparados con el cisplatino; con este fármaco, las pacientes no requieren hidratación previa y lo normal es la administración ambulatoria. El carboplatino tiende a ser más tóxico para la médula ósea que el cisplatino. Los factores de crecimiento, como el G-CSF, han facilitado la administración de combinaciones de fármacos cuya dosis límite está limitada por la neutropenia, aunque normalmente no sean necesarios con el carboplatino y el paclitaxel. El uso de los

factores de crecimiento se expone en el capítulo 2. Algunos datos sugieren que la amifostina reduce la neurotoxicidad inducida por el carboplatino y el paclitaxel (319). En un ensayo aleatorizado de fase III de 187 mujeres, la incidencia de la neutropenia de grado 3-4 fue inferior en el brazo con amifostina (31,3 % frente a 37,9 %; p = 0,03), así como la incidencia de mucositis grave (4,7 % frente a 15,4 %; p 0,0001). La amifostina resultó aparentemente más protectora frente a la neurotoxicidad (neurotoxicidad de grado 3-4, 3,7 % frente a 7,2 %; p = 0,02). En un estudio similar, De Vos et al. ( 320) descubrieron que la amifostina obtuvo un beneficio menor pero estadísticamente significativo en términos de reducción de la neurotoxicidad, sin evitar los efectos secundarios en la médula ósea inducidos por el paclitaxel más carboplatino. El fármaco no ha encontrado un uso generalizado. Cisplatino. La quimioterapia de combinación con cisplatino se administra cada 3 a 4 semanas mediante infusión intravenosa durante 1 h a 1,5 h. El cisplatino requiere una adecuada hidratación, y se administra hospitalaria o ambulatoriamente. La hidratación consiste en medio suero fisiológico intravenoso a una tasa de 300 dl a 500 dl/h durante 2 h a 4 h, hasta que la evacuación urinaria sea superior a 100 dl/h. Cuando la evacuación urinaria es satisfactoria, se inyecta el cisplatino en suero fisiológico normal y se reduce la tasa de fluido intravenoso a 150-200 dl/h durante 6 h, suspendiéndolo luego si la paciente está estable. Los principales efectos secundarios de este régimen son renales, gastrointestinales, hematológicos y neurológicos. Los efectos renales y neurológicos suelen limitar el tratamiento a 6 ciclos. Los efectos gastrointestinales agudos y retardados del cisplatino (es decir, náuseas y vómitos) se minimizan con los antieméticos adecuados, incluidos un antagonista de 5HT3 junto con dexametasona y aprepitant, un bloqueante del receptor de NK1. Las tres directrices publicadas recomiendan este método para evitar las náuseas y los vómitos agudos, y también dexametasona y aprepitant para reducir las náuseas y los vómitos retardados (321-323). Por ejemplo, las directrices de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) para una cobertura antiemética adecuada consisten en: un antagonista de 5HT3 (p. ej., 8 mg de ondansetrón i.v., 0,25 mg de palonosetrón u otro antagonista de 5HT3), así como 12 mg de dexametasona por vía oral y 125 mg de aprepitant por vía oral antes del cisplatino, seguidos de 8 mg de dexametasona diariamente, a partir de los días 2 a 4, y de 80 mg de aprepitant por vía oral en los días 2 y 3 (323).

Radioterapia Una alternativa a la quimioterapia de combinación de primera línea para pacientes seleccionadas con cáncer ovárico metastásico es la radioterapia abdominal completa. Este método no se utilizó en Estados Unidos, pero fue el estándar en algunas

instituciones canadienses para pacientes sin tumor macroscópico residual en el abdomen superior (246). Se ha comparado con el clorambucilo oral y parece superior a él (246), pero no ha sido probado frente a la quimioterapia de combinación. Se ha informado de un ensayo de tres ciclos de quimioterapia de «inducción» de cisplatino a dosis alta y ciclofosfamida seguidos por radioterapia abdominal completa para «consolidar» la respuesta inicial (324). No se ha demostrado ningún beneficio visible al añadir radiación abdominal completa tras la quimioterapia en pacientes con enfermedad óptima.

Tratamiento hormonal No hay signos de que el tratamiento hormonal por sí solo sea un tratamiento primario adecuado para el cáncer ovárico avanzado (325).

Inmunoterapia Hay cierto interés por el uso de modificadores de la respuesta biológica en el cáncer ovárico, y parece que, en un ensayo de interferón-γ con cisplatino y ciclofosfamida, se observó cierto beneficio con la adición del interferón (326) . Un ensayo de carboplatino y paclitaxel con o sin interferón-γ concluyó que se produjeron más efectos adversos con el interferón-γ y ningún beneficio en términos de supervivencia para las mujeres con cáncer ovárico avanzado (327). Se han realizado ensayos de anticuerpos monoclonales dirigidos a los antígenos asociados al cáncer ovárico (328-334). Se estudió a mujeres en fase de remisión clínica tras quimioterapia con platino y taxanos en un ensayo prospectivo aleatorizado de oregovomab de mantenimiento, un anticuerpo monoclonal dirigido a CA125, sin que se observase ningún beneficio en la supervivencia sin muestras de progresión (330-331). Los estudios de consolidación con anticuerpos monoclonales dirigidos a los antígenos asociados al tumor de la globulina de la grasa de la leche humana no han mostrado ventajas de supervivencia (331); sin embargo, se mejoró el control de la enfermedad intraperitoneal, pero esto conllevó un aumento de la enfermedad extraperitoneal (331). El trastuzumab, un anticuerpo humano dirigido a la proteína extracelular producida con la sobreexpresión del oncogén HER2/neu, se ha utilizado mucho en el cáncer de mama, donde ha demostrado mejorar la tasa de respuesta a la quimioterapia en pacientes seleccionadas de cáncer de mama con amplificación de HER2. El GOG ha realizado un ensayo sobre el anticuerpo trastuzumab en cánceres ováricos con sobreexpresión de HER-2/neu, pero la tasa de respuesta fue baja: 9,7 % (334). El fundamento para el uso de estos fármacos en el cáncer ovárico se expone en el capítulo 2.

Evaluación del tratamiento Muchas pacientes que experimentan una cirugía citorreductora óptima y quimioterapia

subsecuente para el cáncer epitelial ovárico no mostrarán signos de la enfermedad al término del tratamiento. Anteriormente, se consideraba la posibilidad de una segunda operación exploratoria como práctica estándar, pero rara vez se realiza en la actualidad (335-343).

Marcadores tumorales Las concentraciones elevadas de CA125 son útiles para predecir la presencia de enfermedad, pero los valores normales son un índice insensible de la ausencia de enfermedad. En un estudio prospectivo (347), el valor predictivo positivo resultó ser del 100 %, es decir, si el valor de CA125 era mayor de 35 U/dl, se detectaba siempre la enfermedad al realizar una segunda laparotomía exploratoria a las pacientes. El valor predictivo de la prueba negativa fue sólo del 56 %, es decir, aunque el valor fuese menor de 35 U/dl, la enfermedad existía en el 44 % de las pacientes. Una revisión de la literatura sugiere que una concentración alta de CA125 predice la persistencia de enfermedad en una segunda exploración en el 97 % de los casos (36). Pueden utilizarse los valores séricos de CA125 durante la quimioterapia para realizar un seguimiento de las pacientes cuyas cifras eran elevadas al inicio del tratamiento (36,347). Las variaciones de concentración suelen estar correlacionadas con la respuesta. Es probable que aquellas pacientes con cifras todavía elevadas después de tres ciclos de tratamiento tengan clones resistentes. Los valores crecientes durante el tratamiento indican, casi invariablemente, el fracaso del mismo. Un estudio retrospectivo determinó que la duplicación de la concentración de CA125 a partir de su nadir en aquellas pacientes con un valor elevado persistente predice con exactitud la progresión de la enfermedad (348). El Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) creó una definición estándar para la progresión de los valores de CA125, cuyo uso en los ensayos clínicos se ha generalizado en la actualidad. Las pacientes con concentraciones altas de CA125 previas al tratamiento que se normalizan deben mostrar cifras de CA125 superiores o iguales a dos veces el límite superior de lo normal en dos ocasiones con, al menos, 1 semana de diferencia. Las pacientes con concentraciones altas de CA125 previas al tratamiento, que no llegan a normalizarse, deben mostrar indicios de cifras de CA125 iguales o superiores a dos veces el valor del nadir en dos ocasiones con, al menos, 1 semana de diferencia (349). Sin embargo, un ensayo de 527 pacientes, repartidas aleatoriamente entre un tratamiento temprano para la recaída basado sólo en las concentraciones de CA125 frente a un tratamiento retardado que comenzó al detectarse recurrencia clínica sintomática, no demostró beneficios en cuanto a supervivencia en el tratamiento temprano basado únicamente en la elevación de los valores séricos del marcador (350).

Evaluación radiológica

En pacientes con cáncer epitelial ovárico en estadio I a III, las pruebas radiológicas han tenido, generalmente, un valor limitado para determinar la presencia de enfermedad subclínica. Puede detectarse fácilmente la presencia de ascitis, pero una metástasis omental de tamaño bastante grande puede pasar desapercibida en un examen con TC (112,351,352). En caso de que las enzimas hepáticas sean anormales, podría examinarse el hígado mediante TC o ecografía. Una citología positiva obtenida por aspiración con aguja fina dirigida por TC indicará persistencia tumoral, pero un resultado negativo no es definitivo. La tasa de falsos negativos de un examen con TC es de un 45 % (351). La PET con o sin diagnóstico por la imagen de TC ayuda a descubrir una recidiva, pero parece que hay una tasa de falsos positivos mayor con PET que con TC (113-115). Una revisión concluyó que la PET obtuvo una sensibilidad del 90 % y una especificidad del 85 % en la detección del cáncer ovárico recurrente, y que pareció ser especialmente útil para el diagnóstico de la enfermedad recurrente cuando subían las concentraciones de CA125 y el diagnóstico por la imagen convencional era negativo o no decisivo (113). Los avances tecnológicos han desarrollado una TC combinada con PET 18fluorodesoxiglucosa (18FDG-PET-TC) que proporciona imágenes simultáneas de 18FDGPET y de TC. El papel de la 18FDG-PET-TC para la detección del cáncer ovárico recurrente es prometedor, y esta técnica es especialmente útil para la selección de las pacientes con enfermedad recurrente tardía que podrían beneficiarse de una cirugía citorreductora secundaria (353-355) . Puede utilizarse la RM como alternativa a la TC en pacientes con alergia al medio de contraste (115).

Segunda operación exploratoria Una segunda operación exploratoria es la que se realiza a una paciente que no muestra signos clínicos de enfermedad tras el tratamiento de quimioterapia prescrito, a fin de determinar la respuesta al tratamiento.

Segunda laparotomía exploratoria La técnica para una segunda laparotomía exploratoria es, esencialmente, idéntica a la utilizada para una laparotomía estadificadora. Las áreas más importantes para la biopsia son aquellas en las que se había documentado tumor anteriormente, ya que es más probable obtener aquí un resultado positivo. Deben tomarse muestras de todas las adherencias o irregularidades superficiales. Además, deben obtenerse muestras para biopsia de las paredes laterales pélvicas, el fondo de saco pélvico, la vejiga urinaria, los surcos paracólicos, el omento residual y el diafragma. Debe realizarse, al menos, un muestreo de ganglios linfáticos paraaórticos y pélvicos a aquellas pacientes cuyos tejidos ganglionares no hayan sido extraídos anteriormente. Aproximadamente el 30 % de las pacientes sin signos de enfermedad

macroscópica presentarán metástasis microscópicas (335). Además, en muchas pacientes con enfermedad microscópica, se detectará enfermedad macroscópica en sólo alguna biopsia o muestra citológica ocasionales. Por tanto, debe obtenerse un gran número de muestras (20-30) para minimizar la tasa de falsos negativos de la operación. En pacientes seleccionadas en las que se descubra un tumor residual macroscópico en la segunda cirugía exploratoria, se realizará una resección de las masas aisladas. La extirpación de todas las áreas macroscópicas de la enfermedad podría facilitar la respuesta al tratamiento de rescate (356,357), así como permitir la recogida de tejido para análisis in vitro. La segunda laparotomía exploratoria no ha demostrado influir en la supervivencia de la paciente, aunque la información obtenida en la segunda exploración tenga correlación con los resultados y la supervivencia posteriores (336-339,342,343). Las pacientes que no presentan signos histológicos de la enfermedad tienen una supervivencia apreciablemente más larga que aquellas en las que se documenta enfermedad microscópica o macroscópica. La operación debe realizarse selectivamente (p. ej., en pacientes que reciben tratamiento en un centro donde se realizan ensayos clínicos sobre tratamientos de segunda línea). La probabilidad de que una paciente muestre recurrencia tras una segunda laparotomía exploratoria negativa es del 30 % al 60 % en 5 años (339-342). La mayoría de las recurrencias tras una segunda laparotomía exploratoria negativa se producen en pacientes con cánceres escasamente diferenciados (342). Los pacientes con tumores inicialmente en estadio I y II presentan resultados negativos en la segunda laparotomía exploratoria en un 85 % a 95 % de los casos y en un 70 % a 80 %, respectivamente. En pacientes con enfermedad en estadio III y resección óptima tratadas con el régimen de platino y paclitaxel, la tasa de resultados negativos en la segunda exploración es de, aproximadamente, el 45 % al 50 % (256).

Segunda laparoscopia exploratoria La segunda laparoscopia exploratoria es útil en pacientes que participan en protocolos de tratamiento experimental. La ventaja de la laparoscopia es que es una operación menos invasiva; la desventaja es que la visibilidad puede verse limitada por la presencia frecuente de adherencias intraperitoneales (344-346) . El desarrollo de nuevas técnicas de disección de ganglios linfáticos retroperitoneales ha aumentado potencialmente la utilidad de la estrategia de segunda exploración endoscópica.

Terapia secundaria Citorreducción secundaria

L a citorreducción secundaria podría definirse como una tentativa de cirugía citorreductora en algún momento después de la finalización de la quimioterapia de primera línea (356). Las pacientes con enfermedad progresiva durante la quimioterapia no son candidatas adecuadas para la citorreducción secundaria, pero aquellas que están clínicamente libres de enfermedad y se someten a una segunda laparotomía exploratoria podrían beneficiarse si se consigue resecar toda la enfermedad residual macroscópica (357). En ocasiones, las pacientes con enfermedad recurrente son aptas para la extirpación quirúrgica de su enfermedad. La resección tumoral en estas circunstancias debería restringirse a aquellas con un intervalo sin enfermedad de al menos 12 meses, pero preferiblemente 24 meses, o a aquellas cuya enfermedad macroscópica pueda resecarse en su totalidad, independientemente del intervalo sin enfermedad (358,360,361).

Quimioterapia para el cáncer ovárico recurrente A la mayoría de las mujeres que sufren una recidiva se les ofrecerá quimioterapia adicional con probabilidad de beneficio relacionado en parte con la respuesta inicial y la duración de la respuesta. Los objetivos del tratamiento incluyen la mejoría de los síntomas de la enfermedad, la conservación o mejora de la calidad de vida, el retraso de la progresión y, posiblemente, la prolongación de la supervivencia, especialmente en mujeres con recurrencia sensible al platino.

Se dispone de muchos quimioterápicos activos (platino, paclitaxel, topotecán, doxorubicina liposómica, docetaxel, gemcitabina y etopósido), así como fármacos dirigidos (bevacizumab), basándose la elección de tratamiento en muchos factores, incluidos la probabilidad de beneficio, la toxicidad potencial y la comodidad para la paciente (367,368). Las mujeres que recaen más allá de 6 meses después de la quimioterapia primaria se clasifican como sensibles al platino, y generalmente reciben quimioterapia adicional basada en platino, con tasas de respuesta del 27 % al 65

% y una supervivencia media de 12 meses a 24 meses (369,370) . Las pacientes que recaen durante los 6 meses siguientes a la finalización de la quimioterapia de primera línea se clasifican como resistentes al platino, y tienen una supervivencia media de 6 meses a 9 meses y una probabilidad del 10 % al 30 % de responder a la quimioterapia. Las pacientes que progresan durante el tratamiento se clasifican como pacientes con enfermedad resistente al platino. La tasa de respuesta objetiva a la quimioterapia en pacientes con cáncer ovárico resistente al platino es inferior al 20 % (368). Suele tratarse habitualmente con quimioterapia a las pacientes con un cáncer ovárico que muestra resistencia tanto primaria como secundaria al platino, en cuyo caso se les puede ofrecer varias líneas de tratamiento que dependen de la respuesta, del estado general, de las peticiones de la paciente y de las recomendaciones del médico. Un estudio que compara el topotecán con la doxorubicina liposómica demostró las bajas tasas de respuesta y el pronóstico desfavorable de las mujeres con cáncer ovárico resistente al platino (371). En un análisis del subconjunto de pacientes resistentes al platino, el tiempo medio hasta la progresión fue de 9,1 a 13,6 semanas para el topotecán y la doxorubicina liposómica, respectivamente. La supervivencia media fue de 35,6 semanas para la doxorubicina liposómica pegilada (PLD, pegylated liposomal doxorubicin) y de 41,3 semanas para el topotecán (p = 0,455). Se registraron tasas de respuesta objetiva en un 6,5 % de las pacientes a las que se administró topotecán y en un 12,3 % de las que recibieron PLD (p = 0,118). Se desconoce si el tratamiento mejoró el control de los síntomas o la calidad de vida, porque no se abordó específicamente esta cuestión. No deben subestimarse los potenciales efectos adversos asociados a la quimioterapia, que han sido bien documentados en ensayos en los que participaron mujeres con cáncer ovárico recurrente. Los tres fármacos utilizados con mayor frecuencia son el paclitaxel, el topotecán y la doxorubicina liposómica. Los efectos adversos informados con relación al paclitaxel incluyeron alopecia en el 62-100 % de las pacientes, neurotoxicidad (cualquier grado) en el 5-42 % y leucopenia grave en el 4-24 %. El topotecán se asocia con mielosupresión en el 49-76 % de las pacientes, lo que supone un porcentaje significativamente mayor que con la doxorubicina liposómica o el paclitaxel. La doxorubicina liposómica se asocia con eritrodisestesia palmoplantar de cualquier grado en más del 50 % de las pacientes y grave en el 23%. Además, se ha informado de estomatitis intensa en un 10 % de las pacientes (368). Un gran estudio internacional está evaluando en la actualidad el impacto de la quimioterapia sobre la calidad de vida y la mejoría de los síntomas en pacientes con cáncer ovárico con resistencia primaria o secundaria al platino.

Quimioterapia de segunda línea Las tasas de respuesta a la quimioterapia de segunda línea están en la gama del 10 % al 40 % para la mayoría de los fármacos probados por vía oral o intravenosa, y dependen

de muchos factores. Los predictores de respuesta más importantes son la respuesta a la quimioterapia de primera línea y el intervalo sin tratamiento (370-434) (tabla 11-7).

Enfermedad sensible al platino Algunos estudios sugieren que una combinación de platino más paclitaxel podría ser mejor que el platino como agente único en el tratamiento de segunda línea de algunas pacientes (376,377). En un estudio de 25 mujeres que sufrieron recidiva al menos 6 meses más tarde de recibir carboplatino y paclitaxel de primera línea, un segundo tratamiento con la misma combinación obtuvo una tasa de respuesta del 91 % y una supervivencia media sin muestras de progresión de más de 9 meses (377). Otros estudios sugieren que debe considerarse el tratamiento de agente único (cisplatino o carboplatino) como el estándar de referencia para la enfermedad sensible al platino (378,379). En la mayoría de los estudios no hay ventajas en cuanto a supervivencia, y los efectos secundarios/toxicidad son mayores con los regímenes multifármaco que con los de fármaco único. Sin embargo, la combinación de carboplatino y paclitaxel se tolera relativamente bien y ha demostrado obtener una tasa más alta de respuesta y asociarse a una mayor supervivencia que el carboplatino por sí solo (379,380). En dos ensayos multinacionales aleatorizados de fase III (381) y un estudio aleatorizado de fase II (382) , se ha probado el uso de la quimioterapia de combinación de platino más paclitaxel frente a platino como agente único. En un informe (381) sobre los ensayos ICON4 y AGO-OVAR-2.2, 802 mujeres con cáncer ovárico sensible al platino que recayeron tras al menos 6 a 12 meses de haber finalizado el tratamiento fueron asignadas aleatoriamente a una quimioterapia basada en platino (72 % carboplatino o cisplatino solo; 17 % CAP; 4 % carboplatino más cisplatino, y 3 % cisplatino más doxorubicina) o a una quimioterapia basada en platino más paclitaxel (80 % paclitaxel más carboplatino; 10 % paclitaxel más cisplatino; 5 % paclitaxel más carboplatino y cisplatino, y 4 % paclitaxel solo). El ensayo AGO-OVAR-2.2 no alcanzó el número de pacientes deseado. En ambos ensayos, una proporción significativa de las pacientes no había recibido paclitaxel en su régimen quimioterapéutico inicial. En una combinación de los ensayos para su análisis, se percibió una ventaja de supervivencia significativa para el tratamiento que contenía paclitaxel (HR = 0,82), con un seguimiento medio de 42 meses. La ventaja absoluta de supervivencia a 2 años fue del 7 % (57 % frente al 50 %), y se produjo una mejora de 5 meses en la supervivencia media (29 meses frente a 24 meses). La supervivencia sin progresión fue mejor con el régimen de paclitaxel (HR = 0,76); se produjo una diferencia del 10 % en la supervivencia sin progresión a 1 año (50 % frente a 40 %) y una prolongación de 3 meses en la supervivencia media sin muestras de progresión (13 meses frente a 10 meses). Los efectos secundarios fueron

comparables, pero se produjo una incidencia significativamente mayor de efectos secundarios neurológicos y alopecia en el grupo de paclitaxel, mientras que la mielosupresión fue significativamente mayor en los regímenes que no lo contenían. Estos datos apoyan la leve ventaja de un régimen de segunda línea que contenga tanto paclitaxel como un agente de platino en pacientes que no hayan recibido paclitaxel en su régimen quimioterapéutico primario. Dos ensayos aleatorizados han comparado el carboplatino como agente único con el carboplatino y la gemcitabina o la doxorubicina liposómica (435,436). Hubo una tasa más alta de respuesta con el tratamiento de combinación y una supervivencia sin muestras de progresión más larga, pero los estudios no pudieron observar la supervivencia global. En el estudio del GCIG, que comparó el carboplatino y la gemcitabina con el carboplatino como agente único, la tasa de respuesta fue del 47,2 % para la combinación y del 30,9 % para el carboplatino, con una supervivencia sin muestras de progresión de 8,6 y 5,8 meses, respectivamente (435). Un estudio del SWOG sobre carboplatino frente a carboplatino y doxorubicina liposómica se clausuró anticipadamente debido a la falta de participantes, pero de las 61 mujeres que participaron se obtuvo una tasa de respuesta del 67 % para la combinación y del 32 % para el carboplatino. La supervivencia sin muestras de progresión fue de 12 meses frente a 8 meses; curiosamente, la supervivencia global fue de 26 meses frente a 18 meses (p = 0,02) (436). Un estudio francés de fase II confirmó la alta tasa de respuesta del 67 % con carboplatino y doxorubicina liposómica en pacientes con cáncer ovárico recurrente sensible al platino. Un gran estudio del GCIG (CALYPSO), que compara el carboplatino y la doxorubicina liposómica con el carboplatino y el paclitaxel, ha completado el número de pacientes deseado, y se esperan los resultados en los próximos 18 meses (437).

Enfermedad resistente y resistente al platino En las pacientes resistentes al cisplatino, es decir, aquellas cuya enfermedad sigue progresando durante el tratamiento, la tasa de respuesta al carboplatino de segunda línea es inferior al 10 % (375). El tratamiento de mujeres resistentes al platino (es decir, aquellas cuya enfermedad progresa durante los 6 meses siguientes a la finalización de la quimioterapia) es difícil: suelen seleccionarse fármacos sin resistencia cruzada, pero no parece que este tratamiento obtenga un mejor resultado. Habitualmente, se utiliza tratamiento de agente único, porque los regímenes de combinación se asocian a más efectos secundarios sin ningún beneficio adicional visible. Se ha informado de tasas de respuesta del 48 % al 64 % con una dosis densa semanal de carboplatino (ABC = 4) y paclitaxel (90 mg/m2), lo que merece estudios adicionales (438) . Hay diversos fármacos activos; los utilizados con mayor frecuencia son el paclitaxel, el docetaxel, el topotecán, la doxorubicina liposómica, la gemcitabina, el etopósido oral, el tamoxifeno y el

bevacizumab. Otros fármacos activos son la vinorelbina y la ifosfamida, así como fármacos más recientes como la trabectidina. Los escasos resultados logrados por la quimioterapia en esta población de pacientes han quedado bien demostrados en un ensayo reciente en el que 195 pacientes con cáncer ovárico resistente al platino se asignaron aleatoriamente a tratamiento con doxorubicina liposómica o gemcitabina. En los grupos de gemcitabina y doxorubicina liposómica pegilada, la supervivencia media sin muestras de progresión fue de 3,6 meses frente a 3,1 meses, la supervivencia global media fue de 12,7 meses frente a 13,5 meses, y la tasa de respuesta general fue de 6,1 % frente a 8,3 %. En el subconjunto de pacientes con enfermedad mensurable, la tasa general de respuesta fue del 9,2 % frente al 11,7 %, respectivamente. Ninguna de las variables de eficacia mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento. En el grupo de doxorubicina liposómica la frecuencia del síndrome piemano y mucositis fue mayor, mientras que en el grupo de gemcitabina hubo más estreñimiento, náuseas y vómitos, fatiga y neutropenia (439). Algunos investigadores han intentado tratar a las pacientes con fármacos sin platino para prolongar el intervalo libre de platino, esperando que su uso permitiera al tumor llegar a ser sensible al platino durante el intervalo de uso de fármacos sin resistencia cruzada. La base de este método era que el intervalo libre de platino equivalía al intervalo sin tratamiento; antes de la disponibilidad de otros fármacos activos, estos dos términos eran sinónimos. Sin embargo, no hay datos que apoyen la hipótesis de que la interposición de otro fármaco pueda producir un aumento de sensibilidad al platino como consecuencia de un mayor intervalo desde el último tratamiento con platino.

Taxanos El paclitaxel como agente único muestra respuestas objetivas en el 20 % al 30 % de las pacientes en los ensayos de fase II de mujeres con cáncer ovárico resistente al platino (380,383-388). Los principales efectos secundarios son astenia y neuropatías periféricas. Una dosis de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 cada 3 semanas, ya sea en forma de infusión de 3 h o de 24 h, puede considerarse estándar, ya que un ensayo aleatorizado mostró tasas de respuesta semejantes para ambos regímenes (384). Las infusiones de 3 h producen más neurotoxicidad pero menos mielosupresión. Dosis más elevadas de paclitaxel (250 mg/m2 frente a 175 mg/m2 por dosis) que usen un factor de crecimiento hematopoyético producen tasas de respuesta más elevadas pero con muchos más efectos secundarios y sin beneficio para la supervivencia (386). El paclitaxel semanal es activo y sus efectos secundarios, especialmente la mielosupresión, son menores que con los regímenes de 3 semanas. En un estudio de 53 mujeres con cáncer ovárico resistente al platino, el paclitaxel semanal (80

mg/m2 durante 1 h) mostró una respuesta objetiva del 25 % en pacientes con enfermedad mensurable, y el 27 % de las pacientes sin enfermedad mensurable mostró una reducción del 75 % de las concentraciones séricas de CA125 (386). El docetaxel también muestra alguna actividad en estas pacientes (389-391). El GOG estudió a 60 mujeres con cáncer peritoneal primario u ovárico resistente al platino (391). Aunque hubo una tasa de respuesta objetiva del 22 %, la duración media de respuesta fue de sólo 2,5 meses, y el tratamiento se complicó por neutropenia grave en las tres cuartas partes de las pacientes.

Topotecán El topotecán es un tratamiento activo de segunda línea para pacientes con enfermedad sensible al platino y resistente al mismo (392-407). En un estudio de 139 mujeres que recibieron 1,5 mg/m2 de topotecán al día durante 5 días, las tasas de respuesta fueron del 19 % y del 13 % en pacientes con enfermedad sensible y resistente al platino, respectivamente (392) . El efecto secundario predominante del topotecán es hematológica, especialmente neutropenia. Con una programación de dosis a 5 días, del 70 % al 80 % de las pacientes desarrollan neutropenia grave, y el 25 % muestra neutropenia febril con o sin infección (359,360). En algunos estudios, los regímenes de 5 días producen mejores tasas de respuesta que los regímenes de menor duración (392-402), pero en otros la reducción de la dosis a 1,0 (mg/m2)/día durante 3 días se asoció a tasas de respuesta similares con menos efectos secundarios (403,404). En un estudio de 31 pacientes, la mitad de las cuales era resistente al platino (405), 2 mg/m2 diarios de topotecán durante 3 días cada 21 días obtuvo una tasa de respuesta del 32 %. Una infusión continua de topotecán (0,4 mg/m2 diarios durante 14-21 días) obtuvo una tasa de respuesta objetiva del 27 % al 35 % en pacientes resistentes al platino (398,399) . El topotecán semanal administrado a una dosis de 4 mg/m2 semanales durante 3 semanas con 1 semana de descanso al mes obtuvo una tasa de respuesta semejante al régimen de 5 días, con muchos menos efectos secundarios. Por tanto, en la actualidad, éste es el régimen que se considera de referencia para este fármaco (407). El topotecán oral, que no está disponible actualmente en Estados Unidos, produce una tasa de respuesta similar con menos efectos secundarios hematológicos (401). Un ensayo aleatorizado de 266 mujeres comparó las formulaciones intravenosa y oral de topotecán como régimen de tercera línea después de un régimen inicial basado en platino (406). Comparado con el topotecán intravenoso (1,5 mg/m2 diario durante 5 días cada 3 semanas), el topotecán oral (2,3 mg/m2 diarios durante 5 días cada 3 semanas) produjo una tasa de respuesta similar (13 % frente a 20 %), mielosupresión menos grave y una supervivencia media sólo ligeramente inferior (51 semanas frente a 58 semanas).

Doxorubicina liposómica La doxorubicina liposómica (Doxil en Estados Unidos y Caelyx en Europa) muestra actividad en la enfermedad resistente al platino y a los taxanos (371,408,409) . Los efectos secundarios graves, predominante en la doxorubicina liposómica, son el síndrome piemano, también conocido como eritrodisestesia palmoplantar o eritema acral. Se observó esta morbilidad en el 20 % de las pacientes que recibieron 50 mg/m2 cada 4 semanas (408). La doxorubicina liposómica tiende a producir una baja tasa de efectos secundarios neurológicos y de alopecia. En un estudio de 89 pacientes con enfermedad resistente al platino, incluidas 82 pacientes resistentes al paclitaxel, la doxorubicina liposómica (50 mg/m2 cada 3 semanas) produjo una respuesta en el 17 % de los casos (una respuesta completa y 14 parciales) (409). En otro estudio, se informó de una respuesta objetiva del 26 %, aunque no se produjeron respuestas en las mujeres que experimentaron progresión durante el tratamiento de primera línea (408). Se han realizado dos ensayos aleatorizados que comparan la doxorubicina liposómica con el topotecán o el paclitaxel. En un estudio de 237 mujeres que sufrieron recaída después de recibir un régimen de platino, 117 de las cuales (49,4 %) tenían enfermedad resistente al platino (371), se compararon 50 mg/m2 de doxorubicina liposómica durante 1 h cada 4 semanas y 1,5 mg/m2 diarios de topotecán durante 5 días cada 3 semanas. Los dos tratamientos mostraron una tasa general de respuesta (20 % frente a 17 %), tiempo hasta la progresión (22 semanas frente a 20 semanas) y supervivencia global media (66 semanas frente a 56 semanas) similares. La mielotoxicidad fue significativamente más baja en las pacientes tratadas con doxorubicina liposómica que en las tratadas con topotecán. En un segundo estudio que comparó la doxorubicina liposómica con el paclitaxel como agente único en 214 pacientes tratadas con platino que no habían recibido taxanos anteriormente (410), la tasa de respuesta general para la doxorubicina liposómica y el paclitaxel fueron del 18 % frente al 22 %, respectivamente, y las duraciones de supervivencia media fueron de 46 semanas y 56 semanas, respectivamente. Ninguna mostró una diferencia significativa. En la práctica, la mayoría de las pacientes fueron tratadas con una dosis inicial de 40 mg/m2 de doxorubicina liposómica cada 4 semanas a causa de los efectos secundarios asociados a una dosis más alta y la necesidad habitual de reducir la dosis al utilizar 50 mg/m2.

Gemcitabina Se ha asociado la gemcitabina con tasas de respuesta del 20 % al 50 % con un 6 % de pacientes resistentes al platino (413-417) . Los principales efectos secundarios fueron la mielosupresión y los gastrointestinales. Se ha utilizado este fármaco en combinaciones doblete con cisplatino o carboplatino con respuestas y efectos secundarios aceptables y en la combinación triplete con carboplatino y paclitaxel (415).

Etopósido oral Los efectos secundarios más comunes con etopósido oral son mielosupresión y gastrointestinales: se observó neutropenia de grado 4 en, aproximadamente, la cuarta parte de las pacientes y del 10 % al 15 % sufrieron náuseas graves y vómitos (418-420). Aunque un estudio inicial de etopósido intravenoso informó de una tasa de respuesta objetiva de sólo el 8 % entre 24 pacientes (418), un estudio posterior de etopósido oral administrado durante un tratamiento prolongado (50 mg/m2 diarios durante 21 días cada 4 semanas) obtuvo una tasa de respuesta del 27 % en 41 mujeres con enfermedad resistente al platino, tres de las cuales consiguieron respuestas completas duraderas (419). En 25 pacientes con enfermedad resistente al platino y a los taxanos, se informó de ocho respuestas objetivas (32 %). Debe considerarse al etopósido oral como uno de los principales fármacos a utilizar en pacientes con enfermedad resistente al platino y al paclitaxel.

Otros quimioterápicos También se asociaron otros fármacos orales activos con tasas de respuesta del 20 % al 25 %, incluidos la hexametamelamina (418-422), la capecitabina (424), la ifosfamida con mesna (425) y la trabectedina (440).

Terapia hormonal El tamoxifeno se ha asociado con tasas de respuesta del 15 % al 20 % en carcinomas ováricos bien diferenciados (426-430). En una serie, el acetato de leuprolida, agonista de la gonadotropina, ha demostrado producir una tasa de respuesta del 10 % (431). Se realizan ensayos que combinan el tamoxifeno y el acetato de leuprolida, y el tamoxifeno y la quimioterapia de combinación (432) . Se están estudiando los inhibidores de aromatasa (p. ej., letrozol, anastrozol y exemestano, que han demostrado tener actividad en el cáncer de mama metastásico) para la recidiva del cáncer ovárico (433). Una ventaja importante de esta clase de fármacos es su bajísima toxicidad (434).

Terapias dirigidas Se está entrando en una nueva era en el tratamiento del cáncer en la que el conocimiento de las vías moleculares de las células normales y malignas ha conducido al desarrollo de fármacos con dianas molecu lares específicas. El mayor éxito hasta la fecha en el cáncer ovárico se ha concentrado en la angiogénesis, en particular en el VEGF, que ha demostrado desempeñar un papel fundamental en la biología del CEO (441). Hay tres estrategias principales dirigidas a la angiogénesis: la primera se dirige al propio VEGF, la segunda se dirige al receptor del VEGF y la tercera a inhibir la activación de la tirosina cinasa y la señalización descendente con micromoléculas que

actúan intracelularmente. El bevacizumab es el primer fármaco dirigido que muestra una actividad significativa como agente único en el cáncer ovárico. Es un anticuerpo monoclonal humano dirigido a la angiogénesis mediante la unión al VEGF-A, que bloquea la interacción del VEGF con su receptor. Ha habido varios estudios de fase II que informaron del uso de bevacizumab en pacientes con cáncer ovárico sensible al platino y resistente al platino, con tasas de respuesta del 16 % al 22 %, tanto en las pacientes sensibles al platino como en las resistentes al mismo (442,443) . Además, hasta un 40 % de las pacientes lograron la estabilización de la enfermedad durante, al menos, 6 meses. Un estudio de 70 pacientes con cáncer ovárico recurrente que utilizó quimioterapia metronómica de dosis baja con 50 mg diarios de ciclofosfamida y 10 mg/kg de bevacizumab intravenoso cada 2 semanas mostró una considerable actividad (444). La variable principal era la supervivencia sin muestras de progresión a 6 meses. La probabilidad de seguir con vida y sin muestras de progresión a los 6 meses fue del 56 %. Se consiguió una respuesta parcial en 17 pacientes (24 %). Los tiempos medios hasta la progresión y de supervivencia fueron de 7,2 meses y de 16,9 meses, respectivamente. Los efectos secundarios del bevacizumab se conocen ahora en profundidad, e incluyen hipertensión, fatiga, proteinuria y perforación o fístula gastrointestinales. Raramente se producen trombosis vasculares e isquemia del SNC, hipertensión pulmonar, sangrado y complicaciones en la cicatrización de heridas. El efecto secundario más común es la hipertensión. Ésta es de grado 3 en el 7 % de las pacientes y, generalmente, es fácilmente tratable, mientras que el efecto secundario más preocupante es la perforación intestinal. El estudio de Cannistra se clausuró tras la participación de 44 pacientes a causa de una incidencia del 11 % de perforación intestinal (441-444). Se ha sugerido que pueden evitarse las complicaciones de perforación intestinal mediante un cuidadoso cribado de las pacientes. Simpkins et al. (445) limitaron el tratamiento con bevacizumab a las pacientes sin síntomas clínicos de obstrucción intestinal, signos de afectación rectosigmoide en el examen pélvico o afectación intestinal en la TC. Su estudio incluyó a 25 pacientes con cáncer ovárico resistente al platino que habían recibido un fuerte tratamiento previo. Se observó una tasa de respuesta del 28 % y no se produjeron perforaciones intestinales ni ningún otro efecto de grado 3 ni 4 (445). Esto destaca la importancia de la selección de las pacientes y también sugiere que cuando los médicos gocen de más experiencia con estos fármacos, la toxicidad será menor. E l VEGF-Trap funciona como un receptor soluble del decodificador que absorbe un ligando antes de que pueda interactuar con su receptor. Se está evaluando en estudios de fase II en pacientes con cáncer ovárico recurrente. Actualmente, están también en

ensayo clínico otros fármacos orales dirigidos a la angiogénesis mediante inhibición de la tirosina cinasa (446).

Quimioterapia de segunda línea de dosis intensa En pacientes con enfermedad microscópica residual mínima (≤ 5 mm) limitada a la cavidad peritoneal, se han utilizado quimioterapia intraperitoneal o inmunoterapia (447-464). Se han usado quimioterápicos citotóxicos, como el cisplatino, el paclitaxel, el 5-fluorouracilo (5-FU), el etopósido (VP-16) y la mitoxantrona, como fármacos únicos en pacientes con CEO persistente (447-452), observándose respuestas completas en pacientes que comienzan su tratamiento con enfermedad residual mínima. Se ha informado de tasas de respuesta documentadas quirúrgicamente con esta estrategia de un 20-40 % para pacientes cuidadosamente seleccionadas, y la tasa general de respuesta ha sido del 10 % al 20 %. Aunque se haya sugerido que esta estrategia produce una mejora significativa de la supervivencia (455), no hay datos prospectivos de fase III que lo demuestren, y las pacientes tratadas con este método tienden a ser aquellas con un pronóstico más favorable independientemente del tratamiento posterior. La inmunoterapia intraperitoneal con interferón-α, interferón-γ, factor de necrosis tumoral e interleucina 2 tiene interés histórico, ya que demostró cierta actividad en pacientes con enfermedad residual mínima (456-463) (v. cap. 2). La tasa de respuesta para las citocinas, el interferón-α y el interferón-γ intraperito-neales es la misma que para los fármacos citotóxicos: aproximadamente del 28 % al 50 % (456-458,461,463). La combinación de cisplatino e interferón-α logró una tasa de respuesta completa documentada quirúrgicamente del 50 %, que es mayor que la producida por cualquier agente único por sí solo (458). Sin embargo, debido a que los interferones no están aprobados por la FDA para su uso en el cáncer ovárico, ya no se utilizan. El tratamiento intraperitoneal de segunda línea no es adecuado para la mayoría de las pacientes porque, con frecuencia, presentan adherencias intraperitoneales extensas o enfermedad extraperitoneal. Por tanto, la inmunoterapia y la quimioterapia intraperitoneal de segunda línea deben considerarse experimentales. Quimioterapia a dosis altas y trasplante autólogo de médula ósea. Se ha evaluado el uso de quimioterapia a dosis altas y el trasplante autólogo de médula ósea o la protección periférica de las células madre en pacientes con cáncer ovárico avanzado (465-467). En un ensayo de altas dosis de carboplatino con trasplante autólogo de médula ósea, 7 de las 11 pacientes con enfermedad resistente extensa obtuvieron una respuesta objetiva. La dosis máxima tolerada de carboplatino a dosis alta fue de 2 g/m2 (465). Se ha informado de un ensayo aleatorizado de fase III de 57 pacientes tratadas con quimioterapia de dosis alta (6 000 mg/m2 de ciclofosfamida y 1 600 mg/m2 de carboplatino) con soporte periférico para las células madre sanguíneas como

consolidación frente a 53 pacientes tratadas con dosis convencionales de mantenimiento (600 mg/m2 de ciclofosfamida y 300 mg/m2 de carboplatino) (467). Sólo 43 de las 57 mujeres (75 %) completaron el tratamiento de dosis alta, mientras que 48 de 53 (92 %) completaron el régimen de dosis estándar. No se produjeron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia sin progresión y global entre ambos grupos de pacientes. El GOG inició un ensayo clínico prospectivo aleatorizado de quimioterapia de combinación de dosis muy alta apoyada con trasplante autólogo de médula frente a quimioterapia de dosis estándar con paclitaxel y carboplatino, pero este ensayo se suspendió por el escaso número de participantes. Recientemente, se ha publicado un estudio europeo sobre la quimioterapia de dosis alta (468). Ciento cuarenta y nueve pacientes con cáncer ovárico no tratado se asignaron aleatoriamente, tras una cirugía citorreductora, para recibir quimioterapia de combinación estándar o tratamiento secuencial de altas dosis con dos ciclos de ciclofosfamida y paclitaxel seguidos de tres ciclos de altas dosis de carboplatino y paclitaxel con soporte para las células madre. Se añadieron altas dosis de melfalán al ciclo final. Tras un seguimiento medio de 38 meses, la supervivencia sin muestras de progresión fue de 20,5 meses en el brazo estándar y de 29, 6 meses en el brazo de dosis alta. La supervivencia media global fue de 62,8 meses en el brazo estándar y de 54,4 meses en el brazo de dosis alta. Éste es el primer ensayo aleatorizado que compara la quimioterapia secuencial de dosis elevada y dosis estándar en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer ovárico avanzado, y no se observó diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia sin progresión o global. Los investigadores concluyeron que la quimioterapia de dosis alta no parece superior a la quimioterapia de dosis convencional.

Radiación abdominal completa La radioterapia abdominal completa administrada como tratamiento de segunda línea ha mostrado ser potencialmente eficaz en un pequeño subconjunto de pacientes seleccionadas con enfermedad microscópica, pero se asocia con una morbilidad relativamente alta. El principal problema asociado a este tratamiento es el desarrollo de morbilidad intestinal aguda y crónica. Hasta un 30 % de las pacientes tratadas con este método desarrolló obstrucción intestinal, y esto supondría una cirugía exploratoria potencialmente morbosa (469). Dado que hay muchos quimioterápicos nuevos disponibles para el tratamiento del cáncer ovárico reincidente, la mayoría de los centros han dejado de usar la radioterapia abdominal completa de segunda línea.

Obstrucción intestinal Las pacientes con CEO desarrollan a menudo obstrucción intestinal, ya sea en el momento del diagnóstico inicial, o, con mayor frecuencia, en asociación con la

enfermedad recurrente (470-478) . La obstrucción podría relacionarse con un bloqueo mecánico o con un íleo carcinomatoso. Puede lograrse la corrección de la obstrucción intestinal en la mayoría de las pacientes cuya obstrucción aparece en el momento del diagnóstico inicial. Sin embargo, la decisión de realizar una intervención exploratoria para paliar esta obstrucción en pacientes con enfermedad recurrente es más difícil. En pacientes cuya esperanza de vida es muy corta (p. ej., menos de 2 meses) no está indicado el alivio quirúrgico de la obstrucción (470). En aquellas cuya esperanza de vida es más larga, los rasgos que predicen una probabilidad razonable de corrección de la obstrucción son la edad joven, un buen estado nutricional y la ausencia de ascitis de acumulación rápida. Para la mayoría de las pacientes con cáncer ovárico recurrente que presentan obstrucción intestinal, el tratamiento inicial debe incluir la documentación radiográfica de la obstrucción, la corrección de los desequilibrios de electrólitos y la alimentación parenteral (471-475) . En muchas pacientes, la obstrucción podría aliviarse con este método conservador. Una serie gastrointestinal superior preoperatoria y un enema de bario definirán las posibles localizaciones de la obstrucción. Si se considera adecuada una cirugía exploratoria, el tipo de operación a realizar dependerá de a) el lugar y b) el número de obstrucciones. La presencia de múltiples puntos de obstrucción no es rara en las pacientes con cáncer epitelial ovárico recurrente. Más de la mitad de las pacientes sufren obstrucción del intestino delgado, la tercera parte padece obstrucción de colon y un sexta parte muestra ambas cosas (474-476). Si la obstrucción se limita principalmente a un área del intestino (p. ej., el íleon terminal), puede extirparse este área o derivarse (bypass), dependiendo de lo que pueda lograrse sin riesgo. E l bypass intestinal suele ser menos morboso que la resección; en pacientes con cáncer progresivo, el tiempo de supervivencia después de estas dos operaciones es el mismo (474-476). Si hay múltiples obstrucciones, no suele estar indicada la resección de varios segmentos del intestino, por lo que debe realizarse un bypass intestinal o una colostomía. Ocasionalmente, en esta circunstancia podría resultar útil una gastrostomía (476), que normalmente se coloca percutáneamente (477). La cirugía para la obstrucción intestinal en pacientes con cáncer ovárico conlleva una mortalidad operatoria de, aproximadamente, el 10 % y una tasa de complicaciones graves de un 30 % (470-476). La necesidad de múltiples reanastomosis y la radioterapia anterior aumentan la morbilidad, que consiste principalmente en sepsis y fístulas enterocutáneas. La supervivencia media va de 3 meses a 12 meses, aunque aproximadamente el 20 % de estas pacientes sobrevive más de 12 meses (471).

Supervivencia Hay una tendencia hacia una mayor supervivencia al cáncer ovárico (1,447). La FIGO ha informado de una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia en todos los estadios a partir del 29,8 % en el intervalo 1976 a 1978 hasta el 49,7 % en el intervalo 1999 a 2001 (479). En Estados Unidos, la supervivencia a 5 años para todos los estadios combinados aumentó del 37 % en 19751977 al 45 % en 1996-2003 (1). La tasa de mortalidad disminuyó del 9,51 por 100 000 al 8,75 por 100 000 de 1991 a 2003, una reducción del 8 % (1). La tasa de supervivencia a 5 años para pacientes cuidadosamente estadificadas con enfermedad en estadio IA es del 89,6 %, del 86,1 % para el estadio IB y del 83,4 % para el estadio IC (479). La supervivencia a 5 años para la enfermedad en estadio II es del 70,7 %, 65,5 % y 71,4 % para los estadios IIA, IIB y IIC, respectivamente. Para el estadio IIIA, la supervivencia a 5 años es del 46,7 %, para el estadio IIIB es del 41,5 %, para el estadio IIIC es del 32,5 % y para el estadio IV del 18,6 % (479). En la figura 1118 se muestra la proporción de cada estadio en el momento del diagnóstico, y, en la figura 11-19, se indica la supervivencia por subestadio. La supervivencia a 5 años de las pacientes con enfermedad en estadio III con sólo enfermedad residual microscópica al inicio del tratamiento es del 63,5 % en comparación con el 32,9 % de aquellas con enfermedad residual óptima (≤ 2 cm) y el 24,8 % de las que presentan enfermedad residual subóptima (> 2 cm) (279) (fig. 11-19). Incluyendo a pacientes de todos los estadios, las de menos de 50 años tienen una tasa de supervivencia a 5 años de, aproximadamente, el 40 %, comparada con un 15 % para las pacientes mayores de 50 años (279). Las pacientes cuyo índice de Karnofsky (IK) es bajo (70) tienen una supervivencia apreciablemente más corta que aquellas con un IK superior a 70 (169,174). Con respecto a las pacientes con cáncer invasivo, para la enfermedad en estadios I y II, la tasa de supervivencia a 5 años para el cáncer epitelial ovárico de grado 1 es de, aproximadamente, el 90,3 %, en comparación con un 79,7 % para el grado 2 y el 75 % para el grado 3 (479) (fig. 11-20). Al examinar a las pa cientes en estadios III y IV, las supervivencias a 5 años para los grados 1, 2, y 3 son del 57,2 %, del 31 % y del 28,5 %, respectivamente (479) (fig. 11-21). La supervivencia de las pacientes con tumores limítrofes es excelente, teniendo las lesiones en estadio I una supervivencia del 98 % a 10 años (8,10,185,192,479). Si se incluyen todos los estadios de los tumores limítrofes, la tasa de supervivencia a 5 años es del 87 % (479) (fig. 11-22).

Figura 11-18

Supervivencia por estadios de las pacientes con cáncer epitelial ovárico. El porcentaje de pacientes diagnosticadas en cada estadio se muestra al lado de la supervivencia a 5 años por estadio. (Adaptada con autorización de: Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P, Quinn MA, Benedet JL, Creasman WT, et al. Carcinoma of the ovary. En: Pecorelli S [ed.]. Twenty-Sixth Annual Report on the Results of Treatment in Gynaecological Cancer. Int J Gynecol Oncol 2006;95[suppl. 1]:S161-S192.)

Figura 11-19 Supervivencia por subestadios de

las pacientes con cáncer epitelial ovárico. (Adaptada con autorización de: Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P, Quinn MA, Benedet JL, Creasman WT, et al. Carcinoma of the ovary. En: Pecorelli S [ed.]. Twenty-Sixth Annual Report on the Results of Treatment in Gynaecological Cancer. Int J Gynecol Oncol 2006;95[suppl. 1]:S161S192.)

Figura 11-20

Supervivencia por grado tumoral de las pacientes con CEO en estadio FIGO I y II. (Adaptada con autorización de: Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P, Quinn MA, Benedet JL, Creasman WT, et al. Carcinoma of the ovary. En: Pecorelli S [ed.]. Twenty-Sixth Annual Report on the Results of Treatment in Gynaecological Cancer . Int J Gynecol Oncol 2006;95[suppl. 1]: S161-S192.)

Figura 11-21

Supervivencia por grado tumoral de las pacientes con CEO en estadio FIGO III y IV. (Adaptada con autorización de: Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P, Quinn MA, Benedet JL, Creasman WT, et al. Carcinoma of the ovary. En: Pecorelli S [ed.]. Twenty-Sixth Annual Report on the Results of Treatment in Gynaecological Cancer. Int J Gynecol Oncol 2006;95[suppl.1]:S161-S192.)

Figura 11-22

Supervivencia de pacientes con cáncer epitelial ovárico limítrofe frente a invasivo. (Adaptada con autorización de: Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P, Quinn MA, Benedet JL, Creasman W T, et al. Carcinoma of the ovary. En: Pecorelli S [ed.]. Twenty-Sixth Annual Report on the Results of Treatment in Gynaecological Cancer. Int J Gynecol Oncol 2006;95[suppl. 1]:S161-S192.)

Cáncer de trompas de Falopio El carcinoma de las trompas de Falopio es el responsable, en la actualidad, del 0,3 % de todos los cánceres del aparato reproductor femenino (99,480-485). Los datos moleculares y genéticos sugieren que muchos cánceres ováricos serosos surgen en la trompa de Falopio distal (2). Puede ser necesario revisar las definiciones de tumores malignos ovárico y de trompas de Falopio cuando se reevalúe la distinción entre estas dos entidades. Tanto en sus características histológicas como en su comportamiento clínico, el carcinoma de trompas de Falopio es similar al cáncer ovárico; así pues, el tratamiento será esencialmente el mismo. Casi todos los cánceres de trompas de Falopio son de origen «epitelial» y, en su mayor parte, de histología serosa. En alguna ocasión, se ha informado también de sarcomas. A menudo, las trompas de Falopio se ven afectadas secundariamente por otras localizaciones primarias, principalmente los ovarios, el endometrio, el tracto gastrointestinal o la mama (99). Pueden ser afectados secundariamente por un cáncer primario de peritoneo.

Características clínicas Los cánceres tubáricos se han observado con mayor frecuencia en la quinta y sexta décadas de vida, con un promedio de edad de 55 a 60 años (99,480-484). Las mujeres con mutaciones de línea germinal en BRCA1 y BRCA2 presentan en riesgo considerablemente más elevado de desarrollar un carcinoma de trompas de Falopio; por tanto, la cirugía profiláctica de estas mujeres debe

incluir una extirpación completa de ambas trompas de Falopio junto con los ovarios (90,486).

Signos y síntomas La tríada clásica de síntomas y signos asociados al cáncer de trompas de Falopio es: a) u n abundante flujo vaginal acuoso, es decir, hydrops tubae profluens; b) dolor pélvico, y c) una masa pélvica. Sin embargo, esta tríada se observa en menos del 15 % de las pacientes (90). El síntoma referido con mayor frecuencia es el flujo o sangrado vaginal, que se documenta en más del 50 % de las pacientes (302,482). También se observan en muchas pacientes el dolor o presión pélvicos o en el abdomen inferior. Sin embargo, a veces la presentación es bastante vaga e inespecífica. En las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas con un flujo vaginal persistente o inexplicado, incluso en ausencia de sangrado, el médico debe preocuparse por la posibilidad de un cáncer tubárico oculto. El cáncer de las trompas de Falopio suele detectarse casualmente en mujeres asintomáticas a las que se realiza una histerectomía abdominal con salpingooforectomía bilateral. En el examen físico, se encuentra una masa pélvica en, aproximadamente, el 60 % de las pacientes, pudiendo existir ascitis si hay enfermedad avanzada. Las pacientes con carcinoma tubárico tendrán una dilatación y raspado negativos (483,487), aunque puedan observarse células anómalas o adenocarcinomatosas en las muestras citológicas cervicales del 10 % de las pacientes.

Patrón de propagación Los cánceres tubáricos se propagan, en gran medida, del mismo modo que los tumores malignos epiteliales ováricos, principalmente mediante exfoliación transcelómica de células que se implantan por toda la cavidad peritoneal. En aproximadamente el 80 % de las pacientes con enfermedad avanzada, la metástasis se limita a la cavidad peritoneal en el momento del diagnóstico (482). Las trompas de Falopio gozan de una generosa penetración de canales linfáticos, por lo que es habitual la propagación a los ganglios linfáticos paraaórticos y pélvicos. Se ha documentado metástasis a los ganglios linfáticos paraaórticos en, al menos, el 33 % de las pacientes en cualquier estadio de la enfermedad (482).

Estadificación El cáncer de las trompas de Falopio se estadifica conforme a lo establecido por la International Federation of Gynecology and Obstetrics (480). La estadificación se basa en los hallazgos quirúrgicos de la laparotomía (tabla 11-8). Según este sistema,

aproximadamente el 29 % de las pacientes tienen enfermedad en estadio I, el 23 % en estadio II, el 39 % en estadio III y el 7 % en estadio IV en el momento del diagnóstico (480). En estas pacientes se observa una incidencia algo más baja de la enfermedad avanzada que en las pacientes con carcinomas epiteliales ováricos, lo que podría producirse porque muchos cánceres de trompas de Falopio en estadio avanzado se interpretan como cánceres ováricos o peritoneales. La estadificación de la FIGO 2008 para el carcinoma de trompas de Falopio permanece inalterada.

Tratamiento El tratamiento de esta enfermedad es idéntico al del cáncer epitelial ovárico.

Cirugía Las pacientes con carcinoma tubárico deben someterse a una histerectomía abdominal y una salpingooforectomía bilateral (99,484,488-493) . Si no hay signos de propagación macroscópica del tumor, se realizará una operación de estadificación. Deben evaluarse adecuadamente los ganglios linfáticos retroperitoneales, y se realizarán biopsias y estudios citológicos peritoneales, junto con una omentectomía infracólica. En pacientes con enfermedad metastásica, debe realizarse un esfuerzo para extirpar el mayor volumen tumoral posible. La extrapolación de la experiencia con el cáncer epitelial ovárico sugiere que los mejores resultados se lograrán en pacientes cuya enfermedad macroscópica pueda ser extirpada en su totalidad (459).

Quimioterapia Al igual que en el con cáncer epitelial ovárico, los fármacos más activos son el platino y los taxanos. El cisplatino o el carboplatino más paclitaxel muestran resultados de respuesta y supervivencia similares a los del cáncer epitelial ovárico (99,489-493) . Por tanto, en las pacientes con tumores malignos epiteliales tubáricos deberían utilizarse los mismos tratamientos que para el CEO (490,493). Otros quimioterápicos que son efectivos frente al cáncer ovárico parecen también activos en los carcinomas de trompas de Falopio. Estos fármacos incluyen: docetaxel, etopósido, topotecán, gemcitabina y doxorubicina liposómica (494-498). Los datos sobre lesiones bien estadificadas son escasos, por lo que no está claro si las pacientes con la enfermedad limitada a las trompas de Falopio (es decir, un carcinoma en estadio IA y grado 1 o 2) se benefician del tratamiento adyuvante.

Radiación El papel de la radiación en el tratamiento de la enfermedad sigue estando poco claro, porque las pacientes no han sido tratadas de manera uniforme y las pocas pacientes tratadas impiden llegar a conclusiones significativas (485,499-501). En la enfermedad en estadio avanzado, la quimioterapia parece más efectiva (501). Se ha utilizado la radiación abdominal completa en pacientes sin signos de enfermedad macroscópica en el abdomen (es decir, enfermedad extirpada por completo o únicamente metástasis microscópica), pero resultó ineficaz (499). Al igual que en el cáncer epitelial ovárico, es posible que sea útil en pacientes adecuadamente seleccionadas.

Pronóstico La supervivencia global a 5 años para pacientes con carcinomas epiteliales tubáricos es del 56 % (480). Esta cifra es más elevada que en el caso de las pacientes con cáncer ovárico, y refleja una proporción mayor de pacientes con enfermedad en estadio temprano. La tasa de supervivencia a 5 años publicada para pacientes con enfermedad en estadio I es del 81 %, del 67 % para la enfermedad en estadio II, del 41 % para la enfermedad en estadio III y del 33 % para el estadio IV (480).

Sarcomas tubáricos Se han descrito algunos sarcomas tubáricos, en su mayor parte tumores mesodérmicos mixtos malignos, pero son raros (502). Se ha informado de liomiosarcomas (503). Se producen principalmente en la sexta década de vida y suelen estar avanzados en el momento del diagnóstico (2). Hay que intentar la extirpación de toda la enfermedad macroscópica y administrarse quimioterapia de combinación basada en platino (502). Es necesario distinguir estas lesiones de los tumores del estroma extragastrointestinal, que se tratan con imatinib (467). La supervivencia de pacientes con sarcomas tubáricos

primarios es generalmente escasa, falleciendo la mayoría a causa de su enfermedad en un plazo de 2 años (2).

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Comparados con los cánceres epiteliales de ovario, los demás tumores malignos de las estructuras anexiales del aparato reproductor femenino son raros. Los cánceres ováricos no epiteliales incluyen tumores malignos de estirpe germinal, tumores de los cordones sexuales y el estroma, carcinomas metastásicos al ovario y varios cánceres ováricos muy raros (p. ej., sarcomas, tumores de células lipoides). Los tumores malignos no epiteliales del ovario son los responsables de, aproximadamente, el 10% de todos los cánceres ováricos (1,2). Aunque hay muchas similitudes en la manifestación, la evaluación y el tratamiento de estas pacientes, estos tumores también tienen características distintivas que requieren un enfoque especial (1-5).

Tumores malignos de células germinales Los tumores de células germinales proceden de las células germinales primitivas del ovario. Su incidencia sólo alcanza aproximadamente una décima parte de la incidencia de los tumores malignos de células germinales de los testículos. Aunque puedan surgir en localizaciones extragonadales, como el mediastino y el retroperitoneo, la mayoría de los tumores de células germinales surgen en las gónadas, a partir de las células germinales indiferenciadas. La variada localización de estos cánceres se explica por la migración embrionaria de las células germinales desde la parte caudal del saco vitelino hasta el mesenterio dorsal antes de su incorporación a los cordones sexuales de las gónadas en desarrollo (1,2). Los tumores de células germinales son un modelo de cáncer curable. El tratamiento de las pacientes con tumores ováricos de células germinales se ha extrapolado en gran medida de la experiencia en el tratamiento de los tumores de células germinales testiculares, mucho más frecuentes. Ha habido muchos

estudios aleatorizados sobre los tumores de células germinales testiculares que han proporcionado una sólida base científica para la toma de decisiones sobre el tratamiento (6,7). La evolución de los pacientes con tumores de células germinales testiculares es mejor en centros especializados, por lo que resulta razonable pensar que lo mismo sucederá con los tumores ováricos de este tipo. La tasa de curación es alta, y, actualmente, se están realizando esfuerzos para reducir la toxicidad y los efectos secundarios sin poner en peligro la supervivencia. Todavía hay un pequeño número de pacientes que fallece a causa de la enfermedad, por lo que se están llevando a cabo estudios para intentar mejorar los resultados para este subconjunto de alto riesgo y pronóstico desfavorable (6,7). En una de las mayores series publicadas, que incluyó a 113 pacientes con tumores ováricos de células germinales avanzados tratadas con quimioterapia basada en cisplatino, Murugaesu et al. (8) informaron de q u e el estadio y los marcadores tumorales elevados actuaban como indicadores independientes de un pronóstico desfavorable. Estas conclusiones son importantes porque identifican factores pronóstico semejantes para los tumores de células germinales ováricos que ya se han descrito previamente para los tumores de células germinales testiculares. Esto concuerda con la observación clínica de que los tumores testiculares y ováricos de células germinales se comportan de modo similar. Esto es importante para el tratamiento de las pacientes con tumores ováricos de células germinales, porque podría ayudar a identificar qué pacientes podrían necesitar estrategias terapéuticas más intensivas (8).

Clasificación En la tabla 12-1 (1), se presenta una clasificación histológica de los tumores ováricos de células germinales. Algunos tumores de células germinales secretan tanto α-

fetoproteína como gonadotropina coriónica humana (GCh); por lo tanto, la presencia de hormonas circulantes puede ser clínicamente útil para el diagnóstico de una masa pélvica y para el seguimiento de una paciente después de la cirugía. Hasta un 95% de los disgerminomas producen fosfatasa alcalina placentaria (PLAP, placental alkaline phosphatase) y lactato dehidrogenasa (LDH), por lo que un seguimiento continuado de la concentración sérica de LDH podría ser útil para controlar la evolución de la enfermedad. La PLAP es más útil como marcador inmunohistoquímico que como marcador sérico. Cuando coincide la identificación histológica e inmunohistológica de estas sustancias en un tumor, surge la clasificación de tumor de células germinales (fig. 12-1) (9). En este esquema, el carcinoma embrionario, que es un cáncer compuesto por células indiferenciadas, sintetiza tanto GCh como α-fetoproteína, y esta lesión es la predecesora de otros tumores de células germinales (4,9). Los tumores de células germinales más diferenciados (como el tumor del seno endodérmico, que secreta αfetoproteína, y el coriocarcinoma, que secreta GCh) derivan de los tejidos extraembrionarios; los teratomas inmaduros derivados de las células embrionarias han perdido la capacidad de secretar estas sustancias. En el 3% de los disgerminomas se observan cifras elevadas de GCh (1).

Epidemiología Aunque del 20% al 25% de las neoplasias ováricas benignas y malignas tienen un origen germinal, sólo un 3% de estos tumores son malignos (1). Los tumores malignos de células germinales son los responsables de menos del 5% de todos los cánceres ováricos en países occidentales. Los tumores malignos de células germinales suponen el 15% de los cánceres ováricos de las sociedades asiáticas y de raza negra, donde los cánceres epiteliales de ovario son mucho menos frecuentes. En las dos primeras décadas de vida, casi el 70% de los tumores ováricos son de estirpe germinal, la tercera parte de éstos son malignos (1,2). Los tumores de células germinales son los responsables de las dos terceras partes de los cánceres ováricos en este grupo de edad. También se observan cánceres de células germinales en la tercera década, pero a partir de ahí son bastante raros.

Figura 12-1 Relación entre ejemplos de tumores malignos de células germinales puros y los marcadores que secretan. AFP, α-fetoporteína; GCh, gonadotropina coriónica humana.

Características clínicas Síntomas A diferencia de los tumores epiteliales de ovario, de crecimiento relativamente lento, los cánceres de células germinales crecen rápidamente y suelen caracterizarse por un dolor pélvico subagudo asociado a distensión capsular, hemorragia o necrosis. Esta masa pélvica de rápido crecimiento podría producir síntomas de presión sobre la vejiga o el recto, y causar irregularidades menstruales en pacientes menárquicas. En algunas pacientes jóvenes, podrían confundirse los síntomas iniciales de la neoplasia con los del embarazo, lo que llevaría a un retraso en el diagnóstico. Pueden desarrollarse síntomas agudos asociados con torsión o rotura anexial, los cuales son suceptibles de confundirse con los de la apendicitis aguda. En casos más avanzados, podría desarrollarse ascitis y es posible que la paciente presente distensión abdominal (3).

Signos En pacientes con una masa anexial palpable se realiza la evaluación del modo descrito en el capítulo 11. Algunas mujeres con tumores de célula germinales serán premenárquicas y podrían requerir un examen bajo anestesia. Si las lesiones son

principalmente sólidas o una combinación de sólida y quística, según se observa en un examen ultrasonográfico, es probable la presencia de una neoplasia y posible la de un tumor maligno (fig. 12-2). El resto del reconocimiento se concentrará en buscar signos de ascitis, derrame pleural y organomegalia.

Diagnóstico Las masas anexiales que midan 2 cm o más en niñas premenárquicas, o las masas complejas de 8 cm o más en pacientes premenopáusicas, normalmente necesitarán una exploración quirúrgica (fig. 12-3). En pacientes jóvenes, los análisis de sangre deben incluir concentraciones séricas de GCh, α-fetoproteína y CA125, un hemograma completo y pruebas de función hepática. Es importante realizar una radiografía de tórax porque los tumores de células germinales pueden extenderse por metástasis a los pulmones o el mediastino. Dada la propensión de estos tumores a surgir en gónadas disgenéticas, lo ideal sería obtener preoperatoriamente un cariotipo de todas las niñas premenárquicas, pero esto podría no ser práctico (3,10). En una tomografía computarizada (TC) preoperatoria, o en un diagnóstico por la imagen obtenido por resonancia magnética (RM), es posible documentar la presencia y la extensión de una linfadenopatía retroperitoneal o de una metástasis al hígado, pero, a menos que la metástasis sea muy extensa, es poco probable que esto influya sobre la decisión inicial de operación de la paciente. Si las pacientes posmenárquicas presentan lesiones fundamentalmente quísticas de hasta 8 cm de diámetro, podrían someterse a observación o a un ensayo de supresión hormonal durante dos ciclos (11).

Figura 12-2 Disgerminoma de

ovario. La lesión es fundamentalmente sólida, con algunas áreas quísticas y de necrosis. (De: Berek JS, Natarajan S. Ovarian and fallopian tube cancer. En: Berek JS [ed.]. Berek & Novak’s Gynecology. 14th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007.)

Disgerminoma El disgerminoma es el tumor maligno de células germinales más frecuente y causa aproximadamente del 30% al 40% de todos los cánceres ováricos de estirpe germinal (2,9). Aunque estos tumores constituyen sólo del 1% al 3% de todos los cánceres ováricos, suponen del 5% al 10% de los cánceres ováricos que afectan a pacientes menores de 20 años de edad. El 75% de los disgerminomas se produce entre los 10 y los 30 años, y el 5% aparece antes de los 10 años de edad; son muy raros después de los 50 años (1,4). Dado que estos tumores malignos afectan a mujeres jóvenes, del 20% al 30% de las malignidades ováricas asociadas al embarazo son disgerminomas. Aproximadamente el 5% de los disgerminomas se descubren en mujeres fenotípicas con gónadas anómalas (1,10). Este tumor maligno se asocia a menudo a pacientes que tengan disgenesia gonadal pura (46,XY, gónadas bilaterales en cordón o bandeleta), disgenesia gonadal mixta (45,X/46,XY, gónada unilateral en cordón o bandeleta, testículo contralateral) y síndrome de insensibilidad a andrógenos (46,XY, feminización testicular). Por tanto, en pacientes premenárquicas con masa pélvica es necesario determinar el cariotipo (fig. 12-4). En la mayoría de las pacientes con disgenesia gonadal, los disgerminomas surgen en un

gonadoblastoma, que es un tumor ovárico benigno compuesto por células germinales y estroma de los cordones sexuales. Si no se extirpan los gonadoblastomas en las pacientes con disgenesia gonadal, más del 50% se convertirán en tumores ováricos malignos (12).

Figura 12-3

Evaluación de una masa pélvica en mujeres jóvenes. AFP, α-fetoporteína; GCh, gonado-tropina coriónica humana; LDH, lactato deshidrogenasa; PLAP, fosfatasa alcalina placentaria.

Aproximadamente el 65% de los disgerminomas están en estadio I (es decir, limitados a uno o a ambos ovarios) en el momento del diagnóstico (1,3,5,13-16). Aproximadamente del 85% al 90% de los tumores en estadio I están limitados a un ovario; del 10% al 15% son bilaterales. El disgerminoma es el único tumor maligno de células germinales que posee una tasa de bilateralidad significativa, ya que los demás tumores de células germinales rara vez son bilaterales. En aquellas pacientes que han conservado el ovario contralateral, puede desarrollarse la enfermedad en el 5% al 10% de las gónadas conservadas durante los 2 años siguientes (1). Esta cifra incluye a aquellas pacientes que no reciben tratamiento adicional, así como a las que presentan disgenesia gonadal.

En el 25% de las pacientes que presentan enfermedad metastásica, lo más común es que el tumor se propague a través del sistema linfático, especialmente a los ganglios paraaórticos superiores. También puede propagarse hematógenamente o por extensión directa a través de la cápsula ovárica mediante exfoliación y diseminación de células por toda la superficie peritoneal. A veces se da metástasis al ovario contralateral, aunque no exista ningún otro signo de diseminación. Una localización poco frecuente de la enfermedad metastásica es el hueso, y, cuando la metástasis se extiende a este punto, suelen observarse lesiones principalmente en las vértebras inferiores. Con frecuencia, se observa metástasis a los pulmones, al hígado y al cerebro en las pacientes con enfermedad de larga evolución o recurrente. Normalmente, la metástasis al mediastino y a los ganglios linfáticos supraclaviculares es una manifestación tardía de la enfermedad (13,14).

Figura 12-4 Adolescente de 16 años con disgenesia gonadal 46,XY y ausencia de caracteres sexuales secundarios, que presenta desarrollo de disgerminoma.

Tratamiento El tratamiento de las pacientes con disgerminoma temprano es principalmente quirúrgico, e incluye la resección de la lesión primaria y una adecuada estadificación quirúrgica. A las pacientes con enfermedad metastásica, se les administra quimioterapia,

radiación o ambas. Teniendo en cuenta que la enfermedad afecta principalmente a mujeres jóvenes, debe valorarse especialmente la conservación de la fertilidad siempre que sea posible. En la figura 12-5 se presenta un algoritmo para el tratamiento del disgerminoma ovárico.

Cirugía La operación mínima para el disgerminoma ovárico es la ooforectomía unilateral (15,17). Si se desea conservar la fertilidad, como suele ser el caso, y dada la sensibilidad del tumor a la quimioterapia. pueden mantenerse in situ el ovario contralateral, la trompa de Falopio y el útero, aun en presencia de enfermedad metastásica. Si no es necesario conservar la fertilidad, podría ser apropiado realizar una histerectomía abdominal total y una salpingooforectomía bilateral en pacientes con enfermedad avanzada (5), aunque esto sólo será adecuado para una pequeña minoría de las pacientes. En pacientes cuyo cariotipo contenga un cromosoma Y, será preciso extirpar ambos ovarios, aunque puede conservarse el útero in situ para el posible implante futuro de un embrión. Aunque no se ha demostrado el valor de la cirugía citorreductora, en la operación inicial se extirpará toda enfermedad macroscópica que sea fácilmente resecable (p. ej., un «pastel» omental). En los casos en que la neoplasia parece estar confinada al ovario, al menos a primera vista, es preciso realizar una estadificación atenta para determinar la presencia de enfermedad metastásica oculta. Hay que inspeccionar y palpar todas las superficies peritoneales, y llevar a cabo biopsias de todas las lesiones sospechosas. Una linfadenectomía pélvica unilateral y, al menos, la cuidadosa palpación y la biopsia por escisión de los ganglios paraaórticos que presentan aumento de tamaño son partes especialmente importantes de la estadificación. A menudo estos tumores extienden una metástasis a los ganglios paraaórticos que rodean a los vasos renales. El disgerminoma es el único tumor de células germinales que tiende a ser bilateral, pero no todas las lesiones bilaterales manifiestan un agrandamiento ovárico obvio. Por tanto, es deseable la cuidadosa inspección y palpación del ovario contralateral y la biopsia por escisión de todas las lesiones sospechosas (5,15-17). En caso de encontrar un pequeño tumor contralateral, sería posible extirparlo conservando el resto del ovario normal.

Figura 12-5 Tratamiento del disgerminoma de

ovario. BEP, bleomicina, etopósido y cisplatino; LDH, lactato deshidrogenasa;

Q, quimioterapia; TC, tomografía computarizada.

Muchas pacientes con disgerminoma tendrán un tumor aparentemente confinado a un solo ovario y serán remitidas después de una salpingooforectomía unilateral sin estadificación quirúrgica. Las opciones para estas pacientes son: a) repetir la laparotomía para realizar una estadificación quirúrgica; b) TC pélvica y abdominal regular, o c) quimioterapia complementaria. Al tratarse de tumores de crecimiento rápido, preferimos realizar un seguimiento regular de las pacientes con tumores en estadio I. También deben vigilarse los marcadores tumorales (LDH, α-fetoproteína y β-GCh) en caso de existir elementos mixtos de células germinales ocultos (fig. 12-1).

Radiación Los disgerminomas son muy sensibles a la radioterapia, y las dosis de 2 500 cGy a 3 500 cGy son muy curativas, incluso con enfermedad metastásica macroscópica. La pérdida de la fertilidad es un problema asociado a la radioterapia, por lo que rara vez se utilizará la radiación como tratamiento de primera línea (5, 16).

Quimioterapia Ha habido numerosos informes de control satisfactorio de disgerminomas

metastásicos mediante quimioterapia sistémica, por lo que ésta debe considerarse como el tratamiento de referencia (17-27). La ventaja obvia es la conservación de la fertilidad en la mayoría de las pacientes tratadas con quimioterapia (17,28-32). El régimen quimioterapéutico utilizado con mayor frecuencia para los tumores de células germinales es la combinación BEP (bleomicina, etopósido y cisplatino), aunque se han utilizado regímenes menos intensivos en pacientes seleccionadas con disgerminomas. En el pasado, se utilizaron con frecuencia VBP (vinblastina, bleomicina y cisplatino) y VAC (vincristina, actinomicina y ciclofosfamida), pero raramente se prescriben en la actualidad (17-22) (tabla 12-2). El Gynecologic Oncology Group (GOG) estudió tres ciclos de EC: etopósido (120 mg/m2 por vía intravenosa en los días 1, 2 y 3 cada 4 semanas) y carboplatino (400 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 cada 4 semanas) en 39 pacientes con disgerminoma ovárico completamente resecado, en estadios IB, IC, II o III (25). Los resultados fueron excelentes y el GOG informó de una tasa de remisión sostenida sin muestras de progresión del 100%. Para pacientes con tumores de células germinales avanzados no resecados por completo, el GOG estudió una quimioterapia basada en cisplatino en dos protocolos consecutivos (18,19). En el primer estudio, las pacientes recibieron cuatro ciclos de vinblastina (12 mg/m2 cada 3 semanas), bleomicina (20 unidades/m2 por vía intravenosa cada semana durante 12 semanas) y cisplatino (20 [mg/m2]/día por vía intravenosa durante 5 días cada 3 semanas). Las pacientes con enfermedad persistente o progresiva en la segunda laparotomía exploratoria fueron tratadas con seis ciclos de VAC. En el segundo ensayo, las pacientes recibieron inicialmente tres ciclos de BEP, seguidos por una consolidación con VAC, que se suspendió luego en pacientes con disgerminomas (19). No parece que la combinación VAC mejore el resultado del régimen de BEP, por lo que ya no se utiliza. En estos dos protocolos se trató a un total de 20 pacientes evaluables con disgerminoma en estadios III y IV, 19 de las cuales seguían vivas y sin enfermedad de 6 meses a 68 meses después (media = 26 meses). Catorce de estas pacientes se sometieron a una segunda laparotomía exploratoria y todos los resultados fueron negativos. Un estudio realizado por el M. D. Anderson Hospital (22) utilizó BEP en 14 pacientes con enfermedad residual y todas seguían libres de enfermedad en un seguimiento a largo plazo. En otra serie de 26 pacientes con disgerminoma ovárico puro que recibieron quimioterapia con BEP, el 54% de las cuales padecía enfermedad en estadio IIIC o IV, 25 (96%) quedaron libres de enfermedad de modo continuado después de tres a seis ciclos de tratamiento (27). Estos resultados sugieren que las pacientes con disgerminoma en estadio

avanzado resecado de forma incompleta tienen un excelente pronóstico cuando se tratan con quimioterapia de combinación basada en cisplatino (26-31) . El mejor régimen, a partir de los datos extraídos de los cánceres de testículos, es de tres a cuatro ciclos de BEP (32,33), dependiendo de la extensión de la enfermedad y de la presencia o la ausencia de metástasis a las vísceras. Estos son tumores poco frecuentes y la mayor parte de los principios del tratamiento se extrapolan a partir de los seminomas, sus homólogos en hombres. Si la bleomicina está contraindicada o excluida a causa de sus efectos secundarios pulmonares, ha de considerarse la administración de cuatro ciclos de cisplatino y etopósido.

No hay necesidad de realizar una segunda laparotomía exploratoria en las pacientes con disgerminomas (34-36). No está claro el papel de la cirugía para resecar las masas residuales tras la quimioterapia en los disgerminomas, ya que la gran mayoría de las pacientes sólo tendrán un tejido necrótico y tumor no viable. En general, a estas pacientes se las sometará a un seguimiento atento con exámenes y marcadores tumorales. Debería considerarse la tomografía por emisión de positrones (PET) en pacientes que presenten masas residuales voluminosas más de 4 semanas después de la quimioterapia. Una PET positiva es un predictor fiable de seminoma residual en hombres con lesiones residuales > 3 cm (37), y lo mismo puede aplicarse a mujeres con disgerminomas. Si la PET es positiva, o si hay signos de enfermedad progresiva en los exámenes, lo ideal sería llevar a cabo una evaluación histológica y confirmar la presencia de enfermedad residual antes de iniciar un tratamiento de rescate.

Enfermedad recurrente Aproximadamente el 75% de las recurrencias se producen durante el primer año después del tratamiento inicial (1-4), y sus localizaciones más habituales son la cavidad peritoneal y los ganglios linfáticos retroperitoneales. Estas pacientes deben tratarse con radiación o quimioterapia, dependiendo de su tratamiento primario. Aquellas con enfermedad recurrente que no hayan recibido otro tratamiento quirúrgico serán tratadas con quimioterapia. Si se ha administrado una quimioterapia previa con BEP, una opción razonable a partir de la experiencia con tumores testiculares sería un régimen alternativo como TIP (paclitaxel, ifosfamida y cisplatino) (38).

Estas decisiones sobre el tratamiento han de tomarse en un contexto multidisciplinar con la participación de especialistas en el tratamiento de pacientes con tumores de células germinales (tabla 12-3).

Debe considerarse el uso de quimioterapia de dosis alta con apoyo de células madre periféricas. Se han utilizado varios regímenes de dosis altas en estudios de fase 2 y la elección depende de la quimioterapia anterior, del tiempo hasta la recurrencia y de los efectos secundarios residuales del tratamiento anterior. Como alternativa es posible administrar radioterapia, pero este tratamiento conlleva la importante desventaja de causar pérdida de fertilidad en caso de ser necesaria radiación pélvica y abdominal. Además, comprometerá la capacidad de administrar quimioterapia adicional en caso de fracaso.

Embarazo Los disgerminomas tienden a producirse en pacientes jóvenes, por lo que es posible que coexistan con el embarazo. Cuando se encuentra un cáncer en estadio IA, es posible extirpar el tumor intacto y proseguir con la gestación. En pacientes con enfermedad más avanzada, la continuación del embarazo dependerá del momento gestacional. Puede administrarse quimioterapia en el segundo y tercer trimestre en las mismas dosis administradas a pacientes no gestantes sin aparente perjuicio para el feto (28).

Pronóstico En pacientes cuya enfermedad inicial está en estadio IA (es decir, un disgerminoma unilateral encapsulado), la ooforectomía unilateral por sí sola tiene como resultado una tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años de más del 95% (5,16). Las características que se han asociado con una tendencia más alta a la reaparición incluyen las lesiones mayores de 10 cm a 15 cm de diámetro, la edad inferior a 20 años y un patrón microscópico con numerosas mitosis, anaplasia y un patrón medular (1,9). Kumar et al. resumieron los datos sobre tumores de células germinales ováricos del programa The Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) de 1988 a 2004 (39). Hubo un total de 1 296 pacientes con disgerminomas, teratomas inmaduros o con tumores mixtos de células germinales, 613 (47,3%) de las cuales fueron sometidas a linfadenectomías. Se produjeron metástasis a los ganglios linfáticos en un 28% de los disgerminomas, un 8% de los teratomas inmaduros y un 16% de los tumores mixtos de células germinales (p 0,05). Para pacientes con ganglios negativos, la supervivencia a 5 años fue del 95,7%, en comparación con el 82,8% en aquellas con ganglios positivos (p 0,001). El análisis multivariable reveló que la presencia de afectación de los ganglios linfáticos constituye un predictor independiente de escasa supervivencia. Aunque el tratamiento de la enfermedad avanzada con cirugía seguida por radiación pélvica y abdominal tuviera como resultado en el pasado una tasa de supervivencia a 5 años del 63% al 83%, en la actualidad se informa de tasas de curación del 90% al 100% para este mismo grupo de pacientes con el uso de quimioterapia de combinación con BEP o EC (18-31).

Teratomas inmaduros Los teratomas inmaduros contienen elementos que se parecen a tejidos procedentes del embrión. A veces se combinan elementos teratomatosos inmaduros con otros tumores de células germinales a modo de tumores mixtos de células germinales. Los teratomas inmaduros puros son los responsables de menos del 1% de los cánceres ováricos, pero se trata del segundo tumor maligno de células germinales más frecuente. Esta lesión representa del 10% al 20% de todos los tumores malignos de ovario observados en mujeres menores de 20 años, y el 30% de los fallecimientos por cáncer ovárico en este grupo de edad (1). Aproximadamente el 50% de los teratomas inmaduros puros de ovario se producen entre los 10 y los 20 años, y es muy raro que aparezcan en mujeres posmenopáusicas. La semicuantificación de la cantidad de neuroepitelio se correlaciona con la supervivencia en los teratomas inmaduros de ovario y se toma como base para la graduación de estos tumores (40-42) . La supervivencia de aquellas pacientes con menos de un campo de bajo aumento (4) de neuroepitelio inmaduro en el portaobjetos que

contiene mayor cantidad de dicho tejido (grado 1) es de, al menos, el 95%, mientras que cantidades mayores de neuroepitelio inmaduro (grados 2 y 3) parecen asociarse a una supervivencia global inferior (aproximadamente del 85%) (42). Sin embargo, esto podría no ser aplicable a los teratomas inmaduros de ovario manifestados en niñas, ya que parece que éstos responden muy bien a la cirugía por sí sola, independientemente del grado de inmadurez (43,44). Algunas autoridades han recomendado un sistema de graduación de dos niveles, y aconsejan la clasificación de los teratomas inmaduros en bajo grado o alto grado, debido a la significativa dificultad interobservador e intraobservador con un sistema de clasificación en tres grados (42). Ésta es la práctica actual de los autores. Los teratomas inmaduros ováricos se asocian a gliomatosis peritoneal, un hallazgo de pronóstico favorable si está compuesto por tejidos completamente maduros. Informes recientes que utilizan métodos moleculares han determinado que estos «implantes» gliales no proceden del tumor, sino que representan metaplasias de células madre müllerianas pluripotenciales inducidas por el teratoma en el peritoneo (45,46). La transformación maligna de un teratoma maduro constituye un acontecimiento poco frecuente. El carcinoma de células escamosas es el subtipo de tumor maligno más frecuente en este contexto, pero también se producen adenocarcinomas, melanomas primarios y carcinoides (v. más adelante) ( 24). Se ha informado de un riesgo de entre el 0,5% y el 2% de teratomas, generalmente en pacientes posmenopáusicas.

Diagnóstico La evaluación preoperatoria y el diagnóstico diferencial son los mismos que los de las pacientes con otros tumores de células germinales. Algunas de estas lesiones contendrán calcificaciones semejantes a los teratomas maduros, que es posible detectar con una radiografía abdominal o una ecografía. En raras ocasiones, se asocian a la producción de hormonas esteroideas y van acompañados de seudoprecocidad sexual (4). Los marcadores tumorales son negativos a menos que exista un tumor mixto de células germinales.

Tratamiento Cirugía En una paciente premenopáusica cuya lesión parezca confinada a un único ovario se realizará una ooforectomía unilateral y estadificación quirúrgica. En pacientes posmenopáusicas, podría realizarse una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral. La afectación contralateral es poco frecuente, y una resección de rutina o una biopsia en cuña del ovario contralateral resultan innnecesarias

(2). Han de extraerse muestras de todas las lesiones de las superficies peritoneales para someterlas a evaluación histológica. El punto más habitual de propagación es el peritoneo y, con mucha menor frecuencia, los ganglios linfáticos retroperitoneales. Son poco frecuentes las metástasis transportadas por la sangre al parénquima de los órganos, como los pulmones, el hígado o el cerebro. Cuando las hay, se observan normalmente en pacientes con enfermedad tardía o recurrente, y, con mayor frecuencia, en tumores de alto grado (4). No está claro si la extirpación quirúrgica de los implantes metastáticos mejora la respuesta a la quimioterapia de combinación (47,48). Parece que, en último término, la curación depende de la capacidad de administrar la quimioterapia con inmediatez. Se evitará cualquier cirugía que pueda ser potencialmente mórbida y, por lo tanto, retrasar la quimioterapia, si bien cuando se complete la quimioterapia se considerará la resección quirúrgica de cualquier enfermedad residual.

Quimioterapia Las pacientes con tumores en estadio IA de grado 1 tienen un excelente pronóstico y no requieren tratamiento complementario alguno. En pacientes con tumores en estadio IA, grados 2 o 3, de alto grado, se ha administrado habitualmente quimioterapia complementaria, aunque se ha cuestionado su necesidad, ya que se ha informado también de excelentes resultados con una estrecha vigilancia y tratando únicamente a pacientes que muestran recurrencia (v. más adelante) (20-22,35,49-61). El régimen de quimioterapia de combinación utilizado con mayor frecuencia en el pasado ha sido VAC (55-57), pero un estudio del GOG informó de una tasa de supervivencia sin recidiva de sólo el 75% en pacientes con enfermedad resecada de forma incompleta (57). La estrategia durante los últimos 20 años ha sido incorporar cisplatino al tratamiento primario de estos tumores, concentrándose la mayor parte de la experiencia en regímenes de VBP y BEP. El GOG ha estado estudiando prospectivamente tres ciclos de tratamiento con BEP en pacientes con tumores de células germinales ováricos en estadios I, II y III completamente resecados (24). En términos generales, la incidencia de efectos secundarios fue aceptable, y 91 de 93 pacientes (97,8%) con tumores no disgerminomatosos quedaron clínicamente libres de la enfermedad. En estudios no aleatorizados, el régimen con BEP muestra resultados superiores al régimen con VAC en el tratamiento de tumores de células germinales de ovario no disgerminomatosos completamente resecados. Algunas pacientes progresan rápidamente tras la operación, por lo que, en general, el tratamiento debería iniciarse lo antes posible después de la cirugía, preferiblemente en un plazo de 7 a 10 días.

El cambio de VBP a BEP ha sido motivado por la experiencia con pacientes de cáncer testicular, en los que la sustitución de vinblastina por etopósido se ha asociado a un mejor índice terapéutico (es decir, eficacia equivalente y morbilidad más baja), especialmente menos efectos secundarios neurológicos y gastrointestinales. Además, parece que la administración de bleomicina es importante en este grupo de pacientes. En un estudio aleatorizado de tres ciclos de etopósido más cisplatino con o sin bleomicina (EP frente a BEP) en 166 pacientes con tumores de células germinales de los testículos, el régimen con BEP obtuvo una tasa de supervivencia sin recidiva del 84% comparado con el 69% del régimen de EP (p = 0,03) (33). El cisplatino obtiene mejores resultados que el carboplatino en los tumores de células germinales metastásicos de los testículos. Ciento noventa y dos pacientes con tumores de células germinales de los testículos con pronóstico favorable fueron incluidos en un estudio de cuatro ciclos de etopósido más cisplatino (EP) frente a cuatro ciclos de etopósido más carboplatino (EC). Se produjeron tres recaídas con el régimen de EP en comparación con las siete del régimen de EC (34). Un grupo alemán repartió aleatoriamente a las pacientes entre: a) un régimen de BEP de tres ciclos en dosis estándar administradas los días 1-5, y b) un régimen de CEB con carboplatino (ABC objetivo 5 mg/dl × min) el día 1; 120 mg/m2 de etopósido los días 1 a 3, y 30 mg de bleomicina los días 1, 8 y 15 (62). Se administraron cuatro ciclos de CEB, con la omisión de la bleomicina en el cuarto ciclo para que las dosis acumulativas de etopósido y bleomicina de ambos brazos de tratamiento fueran comparables. En el ensayo participaron 54 pacientes: 29 fueron tratadas con quimioterapia PEB y 25 con CEB. Después del tratamiento recayeron más pacientes tratadas con CEB (32% frente al 13%). Cuatro pacientes (16%) tratadas con CEB fallecieron a causa de la progresión de la enfermedad en contraste con una sola de las pacientes (3%) tratadas con terapia de BEP. El ensayo finalizó anticipadamente después de un análisis provisional. La inferioridad del carboplatino fue confirmada en un ensayo aleatorizado de mayores dimensiones publicado por Horwich et al. (63). En vista de estos resultados, la combinación BEP es el régimen de tratamiento preferido para pacientes con enfermedad residual macroscópica y ha sustituido al régimen de VAC en pacientes con enfermedad completamente resecada.

Radiación Normalmente no se utiliza radioterapia en el tratamiento primario de pacientes con teratomas inmaduros. Además, no hay evidencia de que la combinación de quimioterapia y radiación posea una tasa más elevada de control de la enfermedad que la quimioterapia por sí sola. La radiación debe reservarse para pacientes con enfermedad persistente localizada después de la quimioterapia (5,35).

Segunda laparotomía exploratoria

Se ha cuestionado la necesidad de una segunda operación exploratoria en los tumores de células germinales ováricos (36,37). No se justifica en pacientes que han recibido la quimioterapia como tratamiento complementario (es decir, estadio IA, grados 2 y 3), porque estas pacientes tienen un excelente pronóstico. Sin embargo, se sigue prefiriendo una laparotomía de revisión en pacientes con enfermedad residual al término de la quimioterapia, porque estas pacientes podrían tener un teratoma maduro residual y están en riesgo de síndrome de teratoma creciente, una complicación poco frecuente de los teratomas inmaduros (64,65). Además, en caso de teratoma maduro residual pueden surgir nuevos cánceres en una fecha posterior, por lo que es importante resecar la masa residual y descartar la enfermedad persistente porque podría estar indicada una quimioterapia adicional. Los fundamentos de la cirugía se basan en la mayor experiencia quirúrgica en hombres con masas residuales después de una quimioterapia para tumores de células germinales con un componente de teratoma inmaduro (66). Mathew et al. (67) informaron de su experiencia con laparotomía para evaluar la naturaleza de las masas residuales posquimioterapia en tumores de células germinales ováricos. Sesenta y ocho pacientes completaron la quimioterapia de combinación con regímenes de cisplatino, de las cuales 35 presentaron masas radiológicas residuales. Veintinueve de estas 35 pacientes se sometieron a laparotomía y tres (10,3%) mostraron un tumor viable, siete (24%) un teratoma inmaduro, tres (10,3%) un teratoma maduro y 16 (55,2%) únicamente necrosis o fibrosis. Ninguna de las pacientes con un disgerminoma o carcinoma embrionario y masa residual radiológica de 5 cm presentó un tumor viable, mientras que todas aquellas con tumores primarios que contenían un componente de teratoma mostraron tumor residual, lo que avala la cirugía en pacientes con teratoma inmaduro y masa residual (67). Un ovario contralateral que presenta aumento de tamaño podría contener un quiste benigno o un teratoma quístico maduro, por lo que debería realizarse una cistectomía ovárica (2,4).

Pronóstico El rasgo pronóstico más importante del teratoma inmaduro es el grado de la lesión (1,40). Además, el estadio de la enfermedad y la extensión del tumor al principio del tratamiento también influyen en su «curabilidad». Las pacientes cuyos tumores han sido resecados de forma incompleta antes del tratamiento tienen una probabilidad apreciablemente más baja de supervivencia a 5 años que aquellas cuyas lesiones han sido completamente resecadas (esto es, 94% frente al 50%) (4). En términos generales, la tasa de supervivencia a 5 años para pacientes de teratomas inmaduros puros en cualquier estadio es del 70% al 80%, y alcanza el 90% al 95% en pacientes con lesiones en estadio quirúrgico I (35,40,49). El grado de la inmadurez predice generalmente el potencial metastásico y la curabilidad. Se ha informado de tasas de supervivencia a 5 años del 82%, 62% y 30%

para pacientes con grados 1, 2, y 3, respectivamente (40). Sin embargo, muchas de estas pacientes fueron tratadas antes de que la quimioterapia óptima estuviera disponible, por lo que estas cifras no se corresponden con la experiencia actual y los datos publicados recientemente. Por ejemplo, Lai et al. informaron de los resultados a largo plazo de 84 pacientes con tumores de células germinales ováricos, incluidos 29 teratomas inmaduros, y la supervivencia a 5 años fue del 97,4% (68). Ocasionalmente, estos tumores se asocian a elementos gliales maduros o de bajo grado implantados en el peritoneo. Estas pacientes tienen una supervivencia favorable a largo plazo (4). No obstante, los elementos gliales maduros pueden crecer e imitar una enfermedad maligna, que podría exigir resección para aliviar la presión sobre las estructuras circundantes.

Tumor del seno endodérmico A los tumores del seno endodérmico (EST, endodermal sinus tumors) se los ha denominado también carcinomas del saco vitelino, porque proceden del saco vitelino primitivo (1). Estas lesiones constituyen el tercer tumor maligno de células germinales de ovario más frecuente. Las pacientes con EST tienen un promedio de edad de 18 años (1-3,69,70). Aproximadamente la tercera parte de las pacientes son premenárquicas en el momento de la manifestación inicial de la enfermedad. El síntoma más frecuente es el dolor abdominal o pélvico, que se produce en un 75% de los casos, mientras que se documenta una masa pélvica asintomática en el 10% (3). La mayoría de las lesiones de EST secretan α-fetoproteína y, en raras ocasiones, podrían elaborar cantidades perceptibles de α-1-antitripsina (AAT). Hay una clara correlación entre la extensión de la enfermedad y el valor de α-fetoproteína, aunque también se han observado discordancias. La concentración sérica de estos marcadores, especialmente la de α-fetoproteína, es útil para controlar la respuesta de la paciente al tratamiento (69-75).

Tratamiento Cirugía El tratamiento del EST consiste en la exploración quirúrgica, una salpingooforectomía unilateral y una sección congelada para el diagnóstico. No está indicada la adición de una histerectomía y salpingooforectomía contralateral porque no altera el resultado (4,72). Además, con una cirugía conservadora y quimioterapia complementaria es posible preservar la fertilidad, al igual que ocurre con otros tumores de células germinales (17). Si es posible, debe resecarse toda la metástasis macroscópica, pero no está indicada una concienzuda estadificación quirúrgica porque todas las pacientes necesitan quimioterapia. En la cirugía, los tumores tienden a ser

sólidos y grandes, con un tamaño de 7 cm a 28 cm (media = estas lesiones no se observa bilateralidad, y el otro ovario enfermedad metastásica cuando hay otras metástasis en mayoría de las pacientes presenta la enfermedad en estadio I, 6% en estadio II y 23% en estadio III (76).

15 cm) en la serie GOG. En sólo se ve afectado por la la cavidad peritoneal. La temprano: 71% en estadio

Quimioterapia Todas las pacientes con tumores del seno endodérmico son tratadas con quimioterapia complementaria o terapéutica. Antes del uso rutinario de la quimioterapia de combinación para esta enfermedad, la tasa de supervivencia a 2 años era de aproximadamente el 25%. Después de la introducción del régimen de VAC, esta tasa mejoró al 60-70%, lo cual demuestra la quimiosensibilidad de la mayoría de estos tumores (56,57). Actualmente, se trata a todas las pacientes con regímenes basados en cisplatino, como BEP, que se considera el estándar de referencia. La probabilidad de curación se acerca en la actualidad al 100% para pacientes en estadios tempranos, y al menos al 75% para pacientes en estadios más avanzados. No se ha establecido el número óptimo de ciclos de tratamiento para los tumores de células germinales ováricos, pero es razonable extrapolar la experiencia, mucho más amplia, en tumores de células germinales testiculares, para los que se consideran óptimos tres ciclos de BEP para pacientes de bajo riesgo con buen pronóstico y cuatro ciclos para pacientes con tumores de medio a alto riesgo (7). Se recomiendan cuatro ciclos de cisplatino y etopósido para aquellas pacientes que, debido a los efectos secundarios asociados a la bleomicina, no son tratadas con ésta o cuyo tratamiento se suspende. Una estrategia alternativa es la administración de VIP (etopósido, ifosfamida y cisplatino) en pacientes con la enfermedad más avanzada para los que está contraindicada la bleomicina. Cuatro ciclos de VIP equivalen a cuatro ciclos de BEP, pero su mielotoxicidad es mayor y se suelen requerir el complemento de un factor de crecimiento (6,7). Hace algunos años, el grupo del Charing Cross Hospital de Londres desarrolló el régimen POMB-ACE para tumores de células germinales de alto riesgo y cualquier tipo histológico (75) (tabla 12-3). Parece que sus resultados son superiores a los de BEP en pacientes con características de pronóstico desfavorable. Este protocolo introduce siete fármacos en el tratamiento inicial, con lo que pretende minimizarse la probabilidad de desarrollo de resistencia a los fármacos, lo que es especialmente pertinente para pacientes con enfermedad metastásica masiva. El régimen POMB-ACE tiende a utilizarse como tratamiento primario en estos casos, así como para pacientes con metástasis al hígado o al cerebro. La programación de POMB es sólo moderadamente mielosupresora, por lo que los intervalos entre cada ciclo pueden mantenerse a un máximo de 14 días (generalmente, 9-11 días), lo que minimiza el tiempo para el crecimiento del tumor entre

ciclos. Los efectos secundarios pulmonares se reducen con la administración de bleomicina en una infusión de 48 h. Con un seguimiento máximo de 9 años, el grupo del Charing Cross no observado efectos secundarios a largo plazo en las pacientes tratadas con POMBACE. Las niñas se han desarrollado con normalidad, la menstruación ha sido fisiológica y varias mujeres han completado embarazos normales. Todavía no está claro si el régimen POMB-ACE es superior al BEP, pero es improbable que esto llegue a tratarse jamás en un estudio aleatorizado.

Laparotomía de revisión No se ha establecido el valor de una laparotomía de revisión en pacientes con EST. Es razonable omitir la cirugía en pacientes cuyos valores de α-fetoproteína se normalizan y permanecen normales al finalizar su tratamiento (73,74). Se ha informado de casos en los que la concentración de α-fetoproteína se ha normalizado a pesar de existir una enfermedad mensurable persistente; algunos de estos casos han sido tumores mixtos de células germinales (74).

Tumores de células germinales ováricos poco frecuentes Carcinoma embrionario El carcinoma embrionario del ovario es un tumor muy raro que se diferencia de un coriocarcinoma ovárico por la ausencia de células sincitiotrofoblásticas y citotrofoblásticas. Las pacientes son muy jóvenes, con edades entre 4 y 28 años (media = 14 años) en dos series (76). Se ha informado de pacientes de más edad (77). Los carcinomas embrionarios pueden secretar estrógenos, en cuyo caso la paciente exhibiría síntomas y signos de seudopubertad precoz o sangrado irregular (1). Por lo demás, su manifestación es semejante a la del tumor del seno endodérmico. Las lesiones primarias tienden a ser grandes, y aproximadamente dos tercios se limitan a un ovario en el momento de la presentación. Estas lesiones secretan con frecuencia α-fetoproteína y GCh, que son útiles para controlar la respuesta al tratamiento posterior (73). El tratamiento de carcinomas embrionarios es el mismo que para el EST (es decir, una ooforectomía unilateral seguida de quimioterapia de combinación con BEP) (21,61,78).

Coriocarcinoma de ovario El coriocarcinoma puro no gestacional de ovario es un tumor muy raro. Histológicamente, tiene el mismo aspecto que un coriocarcinoma gestacional metastásico a los ovarios (79). La mayoría de las pacientes de este cáncer son menores de 20 años. La presencia de GCh puede ser útil para vigilar la respuesta de la paciente al tratamiento. Cuando aparecen valores elevados de GCh, se ha observado precocidad isosexual, lo que ocurre en aproximadamente el 50% de las mujeres cuyos tumores aparecen antes de la

menarquia (80). Existe un reducido número de informes sobre el uso de la quimioterapia para estos coriocarcinomas no gestacionales, pero se ha informado de respuestas completas para el régimen MAC (metotrexato, actinomicina D y ciclofosfamida) usado de la manera descrita para la enfermedad trofoblástica gestacional (79) (v. cap. 15). Estos tumores son tan raros que no se dispone de datos de calidad sobre los mismos, pero las opciones también incluyen los regímenes BEP o POMB-ACE. El pronóstico para el coriocarcinoma ovárico ha sido desfavorable, ya que la mayoría de las pacientes presentan metástasis al parénquima orgánico en el momento del diagnóstico inicial.

Poliembrioma El poliembrioma de ovario es otro tumor muy raro, compuesto por «cuerpos embrioides». Este tumor replica las estructuras de la diferenciación embrionaria temprana (es decir, las tres capas somáticas: endodermo, mesodermo y ectodermo) (1,9). La lesión tiende a producirse en niñas premenárquicas muy jóvenes con signos de seudopubertad, y los valores de α-fetoproteína y de GCh son elevados. Es posible someter a las mujeres con poliembriomas estadificados quirúrgicamente y confinados a un ovario a pruebas con marcadores tumorales en serie y técnicas de diagnóstico por la imagen para evitar una quimioterapia citotóxica. En las pacientes que requieren quimioterapia, es adecuado un régimen de BEP (56).

Tumores de células germinales mixtos Los tumores de células germinales mixtos contienen dos o más elementos de las lesiones descritas anteriormente. En una serie (78), el componente más común de una malignidad mixta fue el disgerminoma, que se produjo en un 80% de los casos, seguido del EST en el 70%, el teratoma inmaduro en el 53%, el coriocarcinoma en el 20% y el carcinoma embrionario en el 16%. La combinación más frecuente fue de disgerminoma y EST. Las lesiones mixtas pueden secretar α-fetoproteína o GCh (o ambas, o ninguna), dependiendo de sus componentes. Estas lesiones deben ser tratadas con quimioterapia de combinación, preferiblemente BEP. El marcador sérico, en caso de ser positivo inicialmente, podría llegar a negativizarse durante la quimioterapia, pero esto podría reflejar únicamente el retroceso de un único componente de la lesión mixta. Por tanto, en estas pacientes estaría indicada una laparotomía de revisión si hay enfermedad residual tras la quimioterapia, especialmente si había un componente teratomatoso inmaduro en el tumor original. Los rasgos pronóstico más importantes son el tamaño del tumor primario y la cantidad relativa de sus componentes con mayor potencial de malignidad (78). En lesiones en estadio IA menores de 10 cm, la supervivencia es del 100%. Los tumores compuestos por menos de un tercio de EST, coriocarcinoma o teratoma inmaduro de

grado 3 también tienen un excelente pronóstico, pero es menos favorable cuando estos componentes abarcan la mayor parte de la lesión mixta.

Seguimiento de los tumores de células germinales ováricos en estadio I El seguimiento es una estrategia común para el tratamiento de hombres jóvenes con tumores de células germinales de los testículos en aparente estadio I. Hay un buen número de pruebas que apoyan esta estrategia, así como directrices que rigen su adecuado seguimiento (6,7). Aunque del 20% al 30% de las pacientes sufrirán una recaída, casi todas se curarán con la quimioterapia de rescate con BEP, y además es posible evitar los efectos adversos de la quimioterapia en la mayoría de los pacientes. Aunque ésta sea una estrategia muy común para el tratamiento de hombres jóvenes con tumores de células germinales testiculares en estadio I, su uso no se ha generalizado en las mujeres con tumores de células germinales ováricos. Sin embargo, en la actualidad, se dispone de algunos datos que apoyan el seguimiento en pacientes seleccionadas que han sido estadificadas quirúrgicamente. Cushing et al. publicaron un estudio de 44 pacientes pediátricas con teratomas inmaduros ováricos resecados por completo, a las que se les realizó un atento seguimiento de recurrencia de la enfermedad con el diagnóstico por la imagen y los marcadores séricos tumorales adecuados (81). Treinta y una pacientes (70,5%) tenían teratomas inmaduros ováricos puros con grado tumoral 1 (n = 17), 2 (n = 12) o 3 (n = 2). Trece pacientes (29,5%) presentaban un teratoma ovárico inmaduro más focos microscópicos de tumor del saco vitelino. La supervivencia sin progresión y la supervivencia global a 4 años para el grupo de teratoma ovárico inmaduro y para el grupo de teratoma ovárico inmaduro más tumor de saco vitelino fueron del 97,7% (IC del 95%, 84,9-99,7%) y del 100%, respectivamente. La única recaída de tumor de saco vitelino se produjo en una niña con teratoma ovárico inmaduro y tumor de saco vitelino que, a continuación, fue tratada con quimioterapia y se salvó (81). El Charing Cross Group publicó un estudio de 24 pacientes con tumores de células germinales ováricos en estadio IA que se unieron también a un programa de seguimiento. El grupo constaba de nueve pacientes (37,5%) con disgerminoma, nueve (37,5%) con teratoma inmaduro puro y seis (25%) con tumores del seno endodérmico (con o sin teratoma inmaduro). El tratamiento consistió en la resección quirúrgica sin quimioterapia complementaria y en un programa de seguimiento sucesivo mediante revisiones clínicas, serológicas y radiológicas. Se realizó una segunda operación exploratoria y todas las pacientes menos una continuaban vivas y en remisión después de un seguimiento medio de 6,8 años. La supervivencia global a 5 años fue del 95% y la supervivencia sin enfermedad a 5 años fue del 68%. Ocho pacientes necesitaron quimioterapia para la enfermedad recurrente o para un segundo tumor primario de células germinales de ovario. Esto incluyó a tres pacientes con

teratoma inmaduro de grado II, tres pacientes con disgerminoma y dos pacientes con disgerminoma que desarrollaron un disgerminoma contralateral 4,5 y 5,2 años después del primer tumor. Todas menos una, que falleció a causa de una embolia pulmonar, fueron tratadas con éxito con quimioterapia (82). Más recientemente, el mismo grupo actualizó su experiencia e informó de la seguridad del programa de seguimiento continuo de todos los tumores de células germinales femeninos en estadio I (83). Entre 1981 y 2003, se remitió a 37 pacientes (promedio de edad 26 años, intervalo 14-48 años) con enfermedad en estadio I a los hospitales Mount Vernon y Charing Cross. Las pacientes se sometieron a cirugía y estadifi-cación seguida de un seguimiento intenso, que incluyó diagnóstico por la imagen y marcadores tumorales regulares. El período medio de seguimiento fue de 6 años. Las tasas de recaída para tumores no disgerminomatosos en estadio IA y disgerminomas fueron 8 de 22 (36%) y 2 de 9 (22%), respectivamente. Además, también recayó una paciente con teratoma maduro e implantes de tejido glial. Diez de estas 11 pacientes (91%) fueron tratadas con éxito con la quimioterapia basada en platino. Sólo una paciente falleció a causa de que su enfermedad, que resultó resistente a la quimioterapia. Todas las recaídas se produjeron en un plazo de 13 meses a partir de la cirugía inicial. La supervivencia global específica de la enfermedad para los tumores ováricos malignos de células germinales fue del 94%. Más del 50% de las pacientes sometidas a cirugía conservadora de la fertilidad lograron embarazos con éxito. Se concluyó que el seguimiento de los tumores de células germinales ováricos en estadio IA es muy seguro, y que sus resultados son comparables a los de los tumores testiculares. Los autores cuestionaron la necesidad de quimioterapia complementaria potencialmente tóxica en pacientes con tumores no disgerminomas, que tienen más del 90% de posibilidades de ser rescatadas con quimioterapia en caso de recidiva. Esta estrategia resulta atractiva y está apoyada por un gran número de estudios pediátricos, pero la experiencia en adultos es mucho menor. Merece un estudio adicional, pero esto requerirá colaboración internacional. Si se propugna un programa de seguimiento, resultará esencial la contemplación de los protocolos utilizados por el grupo del Charing Cross y la comprensión por parte de las pacientes de que los datos en adultos son limitados.

Efectos tardíos del tratamiento de tumores malignos de germinales de ovario Aunque hay datos abundantes con respecto a los efectos tardíos del tratamiento basado en cisplatino en los pacientes con cáncer testicular, se dispone de mucha menos información con respecto a las mujeres que padecen tumores ováricos de células germinales. Están bien documentados los efectos secundarios/toxicidad de la quimioterapia con BEP, que incluyen efectos pulmonares significativos en un 5% de las pacientes, un 1% de los cuales son mortales; leucemia mieloide aguda o

síndrome mielodisplásico en el células 0,2% al 1% de las pacientes; neuropatía en el 20% a 30%; fenómeno de Raynaud en el 20%; zumbidos en el 24%, y pérdida auditiva de tonos altos en un 70% de las pacientes. Además, se producen efectos tardíos sobre la función gonadal, se incrementa el riesgo de hipertensión y enfermedad cardiovascular y el 30% de las pacientes presenta cierto grado de deterioro renal (84,85). Estos efectos secundarios subrayan la importancia de limitar el número de ciclos de quimioterapia y también destacan la necesidad de remitir a estas pacientes a especialistas con experiencia en el tratamiento de tumores de células germinales.

Función gonadal Una causa importante de esterilidad en pacientes con tumores ováricos de células germinales es la innecesaria salpingooforectomía bilateral e histerectomía. Aunque con la quimioterapia basada en platino son frecuentes la disfunción o el fallo ovárico temporal, la mayoría de las mujeres recuperarán su función ovárica normal y generalmente conservarán su capacidad reproductora (10,16,17,28-32). En una serie representativa de 47 pacientes tratadas con quimioterapia de combinación para tumores malignos de células germinales, el 91,5% recuperó su función menstrual normal, produciéndose 14 nacimientos vivos sanos sin defectos de nacimiento (17) . Los factores como una mayor edad al inicio de la quimioterapia, una mayor dosis acumulativa del fármaco y una mayor duración del tratamiento poseen efectos adversos sobre la futura función gonadal (29). El GOG publicó recientemente un gran estudio sobre la función sexual y reproductora después de la quimioterapia basada en platino en 132 supervivientes a tumores de células germinales ováricas. Interesante y bastante revelador fue el hecho de que sólo 71 (53,8%) se sometieron a cirugía conservadora de la fertilidad, y, de ellas, el 87,3% todavía tenía períodos menstruales regulares. Veinticuatro supervivientes tuvieron 37 hijos después del tratamiento frente al cáncer (86).

Tumores malignos secundarios Una causa importante de la morbimortalidad tardía en pacientes que reciben quimioterapia para tumores de células germinales es el desarrollo de tumores secundarios. En concreto, el etopósido se ha asociado al desarrollo de leucemias relacionadas con el tratamiento. La posibilidad de desarrollar una leucemia relacionada con el tratamiento depende de la dosis de etopósido. La incidencia de la leucemia es de aproximadamente el 0,4% al 0,5% (lo que implica que la probabilidad se multiplica por 30) en pacientes que reciben dosis acumuladas de etopósido inferiores a 2 000 mg/m2

(87), en comparación con el 5% (lo que implica que la probabilidad se multiplica por 336) de aquellas que reciben más de 2 000 mg/m2 (88). En un tratamiento típico con tres o cuatro ciclos de BEP, las pacientes reciben una dosis acumulada de etopósido de 1 500 mg/m2 o 2 000 mg/m2, respectivamente. A pesar del riesgo de leucemia secundaria, el análisis de riesgo-beneficio ha concluido que la quimioterapia que contiene regímenes de etopósido es beneficiosa en tumores de células germinales avanzados; se espera un caso de leucemia inducida por el tratamiento para cada 20 pacientes curadas adicionalmente con BEP en comparación con las que reciben PVB (cisplatino, vinblastina y bleomicina). Está menos claro el balance riesgobeneficio en el caso de enfermedad de poco riesgo o en caso de altas dosis de etopósido en contextos de rescate (88).

Tumores de los cordones sexuales-estroma Los tumores de los cordones sexuales-estroma son los responsables de, aproximadamente, el 5% al 8% de todos los cánceres ováricos (1-4,89-93). Este grupo de neoplasias ováricas procede de los cordones sexuales y del estroma ovárico o del mesénquima. Estos tumores suelen estar compuestos por varias combinaciones de elementos, incluidas células «femeninas» (es decir, células de la granulosa y de la teca) y células «masculinas» (es decir, células de Sertoli y de Leydig), así como células indiferenciadas morfológicamente. En la tabla 12-4 se presenta una clasificación de este grupo de tumores.

Tumores de células de la granulosa estroma Los tumores de células de la granulosa-estroma incluyen tumores de células de la granulosa, tecomas y fibromas. Los tumores de células de la granulosa son tumores malignos de bajo grado. Los tecomas y los fibromas son benignos, pero, en raras ocasiones, tienen características morfológicas malignas, en cuyo caso se denominan fibrosarcomas. Los tumores de células granulares, los cuales secretan estrógenos, se observan en mujeres de todas las edades. Se encuentran en niñas prepúberes en un 5% de los casos; el resto se distribuye por toda la edad reproductora y los años posmenopáusicos (92-95). Son bilaterales en sólo el 2% de las pacientes. De los raros casos de lesiones prepúberes, el 75% se asocia a seudoprecocidad sexual a causa de la secreción de estrógenos (93). En el grupo de edad reproductora, la mayoría de las pacientes presentan irregularidades menstruales o amenorrea secundaria, y es frecuente la hiperplasia quística del endometrio. En mujeres posmenopáusicas, el síntoma de manifestación suele ser un sangrado uterino anómalo. En realidad, la secreción de estrógenos de estas pacientes puede ser suficiente para estimular el desarrollo de un cáncer endometrial. El cáncer de endometrio se produce conjuntamente con los tumores de células granulares en, al menos, el 5% de los casos, asociándose el 25% al 50% de los mismos con una hiperplasia endometrial (1,92-94) . En raras ocasiones, los tumores de células de la granulosa podrían producir andrógenos y causar virilización. Los demás síntomas y signos de los tumores de células granulares son inespecíficos y los mismos que la mayoría de las malignidades ováricas. La ascitis está presente en, aproximadamente, el 10% de los casos, y en raras ocasiones se produce un derrame pleural (92,93). Los tumores de granulosa tienden a ser hemorrágicos; ocasionalmente se rompen y provocan un hemoperitoneo. Los tumores de células de la granulosa suelen estar en estadio I en el momento del diagnóstico, pero podrían reaparecer de 5 a 30 años después del diagnóstico inicial (91). Estos tumores también se propagan hematógenamente y desarrollan metástasis en los pulmones, el hígado y el cerebro años después del diagnóstico inicial. Cuando vuelven a presentarse, a veces progresan con bastante rapidez. Los tecomas malignos son extremadamente raros, y su manifestación, tratamiento y resultado es semejante al de los tumores de células de la granulosa (95).

Diagnóstico Los tumores de células de la granulosa secretan inhibina, que constituye un marcador útil para la enfermedad (96-99). La inhibina es un producto ovárico que disminuye a valores no detectables tras la menopausia. Sin embargo, ciertos cánceres ováricos (carcinomas mucinosos del epitelio ovárico y tumores de células de la

granulosa) producen inhibina, que puede ser anterior a la enfermedad clínica (100-102). Una cifra elevada de inhibina sérica en una mujer premenopáusica que presenta amenorrea e infertilidad sugiere un tumor de células de la granulosa. Las células de la granulosa producen la sustancia inhibitoria mülleriana (MIS, müllerian inhibitory substance), que se convierte en un marcador potencial de estos tumores (99). Parece que un valor elevado de MIS tiene una alta especificidad, pero la prueba no está clínicamente disponible, salvo para propósitos de investigación. Un valor elevado de estradiol no constituye un marcador sensible para esta enfermedad (101). La tinción de los marcadores tumorales de células de la granulosa del ovario facilita el diagnóstico histológico (p. ej., inhibina, CD99 y MIS) (96, 97). Al parecer, los anticuerpos que actúan frente a la inhibina son los más útiles, pero no son específicos. En un informe, la tinción positiva a la inhibina estuvo presente en un 94% de los tumores de células de la granulosa y en un 10-20% de los tumores ováricos endometrioides y los carcinomas metastásicos al ovario (99). Este último mostró una tinción visiblemente más débil.

Tratamiento El tratamiento de los tumores de células granulares depende de la edad de la paciente y de la extensión de la enfermedad. Para la mayoría de las pacientes, la cirugía por sí sola es suficiente como tratamiento primario, y sFe reserva la radiación y la quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad recurrente o metastásica (92-95).

Cirugía Los tumores de células granulares son bilaterales en sólo un 2% de las pacientes, por lo que la salpingooforectomía unilateral es el tratamiento apropiado para los tumores en estadio IA en niñas o en mujeres en edad reproductora (90). En el momento de la laparotomía, si se identifica un tumor de células granulares por sección congelada, se realiza una operación de estadificación, incluida la valoración del ovario contralateral. Se realizará una biopsia del ovario opuesto en caso de que ésta haya aumentado de tamaño. En mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas para quienes la conservación ovárica no es importante, ha de realizarse una histerectomía y una salpingooforectomía bilateral. En pacientes premenopáusicas en las que el útero se deja in situ, se llevará a cabo una dilatación y raspado del útero debido a la posibilidad de un adenocarcinoma de endometrio coexistente (92).

Radiación No hay pruebas que apoyen el uso de radioterapia complementaria para tumores de células de la granulosa, aunque la radiación pélvica pueda ayudar a

paliar recurrencias pélvicas aisladas (92). La radiación puede inducir respuestas clínicas y remisiones ocasionales a largo plazo en pacientes con tumores de células de la granulosa persistentes o recurrentes, especialmente en caso de que se haya citorreducido quirúrgicamente la enfermedad (102-104). En una revisión de 34 pacientes tratadas en un centro durante más de 40 años, 14 fueron tratadas de enfermedad mensurable (103). Tres (21%) seguían vivas sin progresión de 10 a 21 años después del tratamiento.

Quimioterapia No hay pruebas de que la quimioterapia complementaria en pacientes con enfermedad en estadio I sirva para prevenir la recurrencia. Se han tratado las lesiones y las recurrencias metastásicas con varios fármacos antineoplásicos diferentes. No ha habido un régimen constantemente eficaz en estas pacientes, aunque se ha informado anecdóticamente de respuestas completas en pacientes tratadas con ciclofosfamida y melfalán como fármacos únicos, así como con combinaciones de VAC, PAC (cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamida), PVB, BEP (4,105-117) y, más recientemente, carboplatino y paclitaxel (102). La escasa frecuencia de estos tumores ha imposibilitado la realización de estudios aleatorizados bien diseñados que evalúen el valor del tratamiento en pacientes con enfermedad en estadio II a III. En una serie retrospectiva, la quimioterapia postoperatoria se ha asociado a un prolongado intervalo sin muestras de progresión en mujeres con enfermedad en estadio III o IV (107), pero no ha mostrado un beneficio en términos de supervivencia global (108). A pesar de la ausencia de datos que apoyen un beneficio para la supervivencia, algunos expertos recomiendan la quimioterapia postoperatoria para mujeres con enfermedad en estadio II a IV completamente resecada, a causa del alto riesgo de progresión de la enfermedad y del potencial de supervivencia a largo plazo después de la quimioterapia basada en platino (102,109-112). Entre las opciones aceptables figuran BEP, EP, PAC y carboplatino con paclitaxel (102). En pacientes con citorreducción subóptima de la enfermedad, las combinaciones de BEP han producido tasas de respuesta global del 58% al 83% (109,114). En un estudio, 14 de 38 pacientes (37%) con enfermedad avanzada sometidas a laparotomía de revisión después de cuatro ciclos de BEP obtuvieron resultados negativos (109). Con un seguimiento medio de 3 años, 11 de 16 pacientes (69%) con enfermedad primaria avanzada y 21 de 41 pacientes (51%) con enfermedad recurrente no mostraron progresión. Este régimen se asoció a efectos secundarios graves y dos fallecimientos relacionados con la bleomicina. Otros regímenes de quimioterapia con tasas de respuesta relativamente altas son los siguientes: carboplatino y etopósido (115), PVB (92,116) y PAC (105,117). Es necesario desarrollar regímenes con menor toxicidad e igualmente activos para este

grupo de pacientes de mayor edad. El paclitaxel es un fármaco activo, y se ha informado de que la combinación de platino con un taxano obtiene una tasa de respuesta del 60%, lo que lo convierte en una alternativa más viable (118,119).

Enfermedad recurrente El tiempo medio de recidiva es de, aproximadamente, 4-6 años después del diagnóstico inicial (91,112,113). No hay una estrategia estándar para el tratamiento de la enfermedad recurrente. Un lugar habitual de reaparición es la pelvis, aunque el abdomen superior pueda estar afectado también. La cirugía adicional puede ser eficaz si el tumor está localizado, pero la enfermedad intraabdominal difusa es difícil de tratar. Tanto la quimioterapia como la radiación son útiles en pacientes seleccionadas. Aproximadamente el 30% de estos tumores poseen receptores de estrógenos y el 100%, receptores de progesterona (120,121). Se ha sugerido como opción la administración de agentes hormonales como progestágenos o agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteiníca (LHRH, luteinizing hormonereleasing hormone), pero los datos disponibles son muy escasos (101). Pequeñas series clínicas y presentaciones de casos clínicos han indicado que los agonistas de LHRH obtuvieron una tasa de respuesta del 50% en 13 pacientes (121-123), mientras que cuatro de cinco pacientes respondieron a un fármaco progestágeno, según los informes (124). Freeman informó recientemente de dos pacientes con tumores de células de la granulosa adultos recurrentes que habían recibido múltiples modalidades de tratamiento, incluida quimioterapia, y habían progresado previamente con leuprolida. Ambas pacientes fueron tratadas con anastrozol. Los valores de inhibina B se normalizaron, al igual que los resultados clínicos. Ambas se mantuvieron en tratamiento durante 14 y 18 meses, respectivamente (125). Las cifras son demasiado pequeñas para extraer alguna conclusión, y es probable que se haya producido un sesgo significativo de publicación, con más informes sobre respuestas al tratamiento.

Pronóstico El pronóstico de los tumores de células de la granulosa depende del estadio quirúrgico de la enfermedad en el momento del diagnóstico (91, 93, 102). La mayoría de los tumores de células de la granulosa tienen un patrón de crecimiento lento y están limitados a un ovario; la tasa de curación para la enfermedad en estadio I es del 75% al 92% (93,112). Sin embargo, no son raras las recurrencias tardías (90,91,93). En un informe sobre 37 mujeres con enfermedad en estadio I, las tasas de supervivencia a 5, 10 y 20 años fueron del 94%, 82% y 62%, respectivamente. Las tasas de supervivencia para los estadios II a IV a 5 y 10 años fueron del 55% y el 34%, respectivamente (102). En tumores adultos, la atipia celular, el índice mitótico y la ausencia de cuerpos de Call-Exner son los únicos predictores patológicos sintomáticos de

recurrencia temprana (111). No parece que ni el cariotipo tumoral anómalo ni la sobreexpresión de p53 tengan valor pronóstico (126). Se ha correlacionado la ploidía del ADN tumoral con la supervivencia. Holland et al. (106) informaron de aneuploidía de ADN en 13 de 37 pacientes (35%) con tumores primarios de células de la granulosa. Se descubrió que la presencia de enfermedad residual constituye el predictor más importante de supervivencia sin muestras de progresión, pero la ploidía del ADN fue un factor pronóstico independiente. Las pacientes sin enfermedad residual y tumores de ADN diploide lograron una supervivencia sin muestras de progresión a 10 años del 96%.

Tumores juveniles de las células de la granulosa Los tumores juveniles de las células de la granulosa del ovario son raros y suponen menos del 5% de los tumores ováricos de la niñez y la adolescencia (115). Aproximadamente el 90% se diagnostican en estadio I y tienen un pronóstico favorable. El subtipo juvenil es menos agresivo que el tipo adulto. Los tumores en estadio avanzado se han tratado satisfactoriamente con quimioterapia de combinación basada en platino (p. ej., BEP) (102).

Tumores de Sertoli-Leydig Los tumores de Sertoli-Leydig se producen con mayor frecuencia en la tercera y cuarta décadas de vida, observándose un 75%de las lesiones en mujeres menores de 40 años. Estas lesiones son las responsables de menos del 0,2% de los cánceres ováricos (1). Los tumores de células de Sertoli-Leydig suelen ser casi siempre tumores malignos de bajo grado, aunque en algunas situaciones una variedad escasamente diferenciada pueda comportarse de modo más agresivo.

Figura 12-6 Mujer con tumor de células de Sertoli-Leydig que presenta calvicie temporal. Estos tumores producen típicamente andrógenos, observándose virilización clínica en un 70% al 85% de las pacientes (127,128). Los signos de virilización incluyen oligomenorrea seguida de amenorrea, atrofia mamaria, acné, hirsutismo, clitoromegalia, enronquecimiento de la voz y entradas en la línea de nacimiento del pelo (fig. 12-6). Una medición de andrógenos plasmáticos podría revelar cifras de testosterona y androstenediona elevadas, con sulfato de dehidroepiandrosterona normal o ligeramente elevado (1). El tumor de Sertoli-Leydig raramente se asocia a manifestaciones de estrogenización (es decir, precocidad isosexual, sangrado irregular o posmenopáusico) (128).

Tratamiento Estas lesiones de bajo grado son bilaterales en menos del 1% de casos, por lo que el tratamiento habitual es la salpingooforectomía unilateral y la evaluación del ovario contralateral en pacientes en edad reproductora (128). En pacientes de mayor edad, son apropiadas la histerectomía y la salpingooforectomía bilateral. Hay escasos datos con respecto a la utilidad de la quimioterapia en pacientes con enfermedad persistente, pero se ha informado de las respuestas en pacientes con enfermedad mensurable tratadas con cisplatino en combinación con doxorubicina o ifosfamida, o con ambas (128), así como los regímenes mencionados anteriormente para los tumores de células de la granulosa. A causa de su escasa frecuencia, la mayoría de las series los ha incluido con los tumores de células de la granulosa (110). También puede usarse la radiación pélvica para un tumor pélvico recurrente pero con respuestas limitadas.

Pronóstico La tasa de supervivencia a 5 años es del 70% al 90%, y las recurrencias posteriores son raras (1,2,128). Las lesiones escasamente diferenciadas son las responsables de la mayoría de los fallecimientos.

Cánceres ováricos poco frecuentes Hay varios tipos de tumores ováricos malignos, que constituyen, en total, sólo el 0,1% de los tumores malignos de ovario. Estas lesiones incluyen tumores de células lipoides (o lípidos), sarcomas ováricos primarios y carcinomas ováricos microcelulares.

Tumores de células lipoides Se cree que los tumores de células lipoides surgen en los lechos corticales suprarrenales situados en las inmediaciones del ovario. Se ha informado de más de 100 casos, observándose bilateralidad sólo en unos pocos (1). La mayoría se asocian a virilización y, ocasionalmente, a obesidad, hipertensión e intolerancia a la glucosa, lo que refleja una secreción de glucocorticoides. Se ha informado de casos raros de secreción de estrógenos y precocidad isosexual. La mayoría de estos tumores tiene un comportamiento benigno o de bajo grado, pero aproximadamente el 20% desarrolla lesiones metastásicas, gran parte de las cuales son inicialmente mayores de 8 cm de diámetro. Las metástasis suelen producirse en la cavidad peritoneal, pero, ocasionalmente, se producen en puntos remotos. El tratamiento primario consiste en la extirpación quirúrgica de la lesión primaria. No hay datos con respecto a la radiación o a la quimioterapia para esta enfermedad.

Sarcomas Los sarcomas ováricos mesodérmicos mixtos malignos son extremadamente raros (129-135). La mayoría de las lesiones son heterólogas, y el 80% de éstas se producen en mujeres posmenopáusicas. Su manifestación es semejante a la de la mayoría de los tumores malignos del ovario. Estas lesiones son biológicamente agresivas, y gran parte de las pacientes presentan signos de metástasis. Estas pacientes deben ser tratadas con cirugía citorreductora y quimioterapia postoperatoria de combinación que contenga platino (134,135). Silasi et al. informaron recientemente de su experiencia con 22 pacientes de Yale. Todas, excepto dos, presentaban enfermedad en estadio avanzado (136). La supervivencia media de la cohorte entera fue de 38 meses. La supervivencia media fue de 46 meses para 18 pacientes con una extirpación óptima (1 cm), y de 27 meses para cuatro pacientes con extirpación subóptima (> 1 cm). Seis pacientes fueron tratadas con citorreducción óptima y cisplatino e ifosfamida complementarios; tuvieron un intervalo medio sin muestras de progresión de 13 meses y una supervivencia media de 51 meses. Se administró una combinación de carboplatino y paclitaxel a cuatro pacientes después de una

citorreducción óptima; su intervalo medio sin muestras de progresión fue de 6 meses y la supervivencia media fue de 38 meses. La diferencia de supervivencia entre el grupo de cisplatino e ifosfamida y el grupo de carboplatino y paclitaxel no fue estadísticamente significativa (p = 0,48). El tratamiento de primera línea con cisplatino e ifosfamida o carboplatino y paclitaxel logra tasas de supervivencia comparables a las observadas en el cáncer epitelial de ovario. Leiser et al. informó de la experiencia del Memorial Sloan-Kettering con platino y paclitaxel en 30 pacientes con carcinosarcomas del ovario, y también éstos resultaron muy activos (137). Doce pacientes (40%) mostraron una respuesta completa, siete (23%) una respuesta parcial, dos (7%) enfermedad estable y nueve (30%) progresión de la enfermedad. El tiempo medio hasta la progresión en aquellas pacientes que manifestaron respuesta fue de 12 meses; con un seguimiento medio de 23 meses, la supervivencia media fue de 43 meses para las supervivientes. Las tasas de supervivencia a 3 años y 5 años fueron del 53% y el 30%, respectivamente.

Carcinomas microcelulares Este raro tumor se produce en un promedio de edad de 24 años (intervalo de 2 a 46 años) (138). Todos los tumores son bilaterales. Aproximadamente dos tercios de los tumores van acompañados de hipercalcemia paraneoplásica. Este tumor es el responsable de la mitad de todos los casos de hipercalcemia asociados a los tumores ováricos. Aproximadamente el 50% de los tumores se había propagado más allá de los ovarios en el momento del diagnóstico (1,2). El tratamiento consiste en cirugía seguida de quimioterapia basada en platino o radioterapia. Además del tratamiento primario de la enfermedad, el control de la hipercalcemia podría requerir hidratación agresiva, diuréticos de asa y la administración de bisfosfonatos. Se han publicado varios informes recientes sobre el tratamiento de las pacientes con carcinoma microcelular de ovario. En un estudio colectivo del Gynecologic Cancer Intergroup, se reunieron datos de 17 pacientes tratadas en Australia, Canadá y Europa (139). El seguimiento medio fue de 13 meses para todas las pacientes y de 35,5 meses para las supervivientes. Diez pacientes presentaban tumores en estadio FIGO I; seis, tumores en estadio III, y de una se desconoce el estadio. Todas fueron sometidas a resección quirúrgica. Se administró quimioterapia complementaria basada en platino a todas las pacientes. Siete recibieron radiación pélvica complementaria, abdominal completa o de campo extendido. No se alcanzó la supervivencia media para los tumores en estadio I, mientras que fue de 6 meses para los tumores en estadio III. De las diez pacientes con tumores en estadio I, seis recibieron radioterapia complementaria, cinco de las cuales vivieron y sin enfermedad; cuatro no recibieron radioterapia complementaria: una de ellas vivió y sin enfermedad, y tres recayeron, de las cuales una vivió y sin enfermedad después de la resección. De las siete pacientes con tumores en estadio III o estadio desconocido, murieron todas menos una. Las recurrencias fueron más frecuentes en la pelvis y el abdomen. Las pacientes que recibieron tratamiento de

rescate con quimioterapia y radioterapia no experimentaron beneficio. Aunque se desconoce cuál es la estrategia óptima para el tratamiento de la enfermedad, a la vista de estos resultados se recomienda un tratamiento multimodalidad, que incluya resección quirúrgica de la enfermedad macroscópica, quimioterapia con carboplatino y paclitaxel o con cisplatino e ifosfamida, y la adición de radioterapia secuencial o simultáneamente. Otros autores han recomendado quimioterapia de dosis alta con apoyo de células madre y han informado a varias supervivientes a largo plazo (140).

Tumores metastásicos Aproximadamente del 5% al 6% de los tumores ováricos son metástasis procedentes de otros órganos, principalmente del aparato reproductor femenino, de la mama o del tracto gastrointestinal (141-155). Las metástasis pueden producirse a partir de la extensión directa de otra neoplasia pélvica, por propagación hematógena, por propagación linfática o por diseminación transcelómica, con implantación superficial de tumores que se esparcen en la cavidad peritoneal.

Ginecológicos Los cánceres no ováricos del aparato reproductor pueden propagarse por extensión directa o de una metástasis a los ovarios. El carcinoma tubárico afecta secundariamente a los ovarios en el 13% de los casos (1), generalmente por extensión directa. Bajo algunas circunstancias, es difícil saber si el tumor se originó en la trompa o en el ovario cuando ambos se ven afectados. El cáncer cervical se extiende al ovario sólo en raros casos (1%), y en la mayor parte de éstos se trata de un estadio clínico avanzado o un adenocarcinoma. Aunque el adenocarcinoma del endometrio pueda esparcirse e implantarse directamente en la superficie de los ovarios en un 5% de los casos, probablemente ocurran con mayor frecuencia dos tumores primarios síncronos. En estos casos, se asocia generalmente un carcinoma endometrioide de ovario con el adenocarcinoma de endometrio (156).

No ginecológicos La frecuencia de los carcinomas de mama metastásicos a los ovarios varía según el método de determinación, pero el fenómeno es habitual. Según datos de autopsia de mujeres fallecidas a causa de un cáncer de mama metastásico, los ovarios se ven afectados en un 24% de los casos, y la afectación es bilateral en un 80% de las pacientes (141-147). Así mismo, cuando se extirpan los ovarios para paliar un cáncer de mama avanzado, aproximadamente en el 20% al 30% de los casos se descubre afectación ovárica, que es bilateral en un 60%. Parece que la afectación de los ovarios en el cáncer de mama en estadio temprano se corresponde con cifras considerablemente inferiores, pero no se dispone de datos precisos. En la mayor parte de las pacientes, o la afectación ovárica está oculta o bien se descubre la presencia

de una masa pélvica después de que se haya manifestado otra enfermedad metastásica.

Tumor de Krukenberg El tumor de Krukenberg, que puede ser el responsable del 30% al 40% de los cánceres metastásicos a los ovarios, surge en el estroma ovárico y presenta células características en forma de anillo de sello y rellenas de mucina (148,149). El tumor primario está localizado normalmente en el estómago (fig. 12-7) y, con menor frecuencia, en el colon, la mama o el tracto biliar. Rara vez el cuello del útero o la vejiga urinaria podrían ser la localización primaria. Los tumores de Krukenberg son los responsables de aproximadamente el 2% de los cánceres ováricos de algunas instituciones, y suelen ser bilaterales. Normalmente, estas lesiones se descubren hasta que la enfermedad primaria está avanzada y, por tanto, la mayoría de las pacientes fallece a causa de su enfermedad en el plazo de un año. A veces, nunca se encuentra el tumor primario.

Otros gastrointestinales En otros casos de metástasis desde el tracto gastrointestinal al ovario, el tumor no presenta el aspecto histológico clásico de un tumor de Krukenberg; la mayor parte de éstos son de colon y, con menor frecuencia, de intestino delgado. De un 1% a un 2% de mujeres con carcinoma intestinal desarrollarán metástasis a los ovarios durante su enfermedad (143, 150, 151). Antes de una exploración en busca de un tumor anexial en una mujer mayor de 40 años, se indica una colonoscopia o gastroscopia para descartar un carcinoma gastrointestinal primario con metástasis a los ovarios, en caso de que exista algún síntoma gastrointestinal. El cáncer de colon metastásico puede parecerse histológicamente a un cistadenocarcinoma mucinoso de ovario, de modo que resulta difícil la distinción histológica entre ambos (150-154). Las lesiones que surgen en el apéndice pueden asociarse a metástasis ovárica y, con frecuencia, se han confundido con tumores malignos ováricos primarios, especialmente cuando van asociadas a un seudomixoma peritoneal (150,154) (v. caps. 5 y 11). Por tanto, es razonable considerar la práctica de una salpingooforectomía bilateral profiláctica en el momento de la cirugía para mujeres con cáncer de colon (155).

Figura 12-7 Tumores bilaterales de Krukenberg a partir de un cáncer primario de estómago.

Melanoma Se ha informado de casos poco frecuentes de melanoma maligno metastásico a los ovarios (157), que conviene distinguir del caso raro de un melanoma que surja en un teratoma ovárico (158). En estas circunstancias, por lo general los melanomas se propagan ampliamente. Se justificaría la extirpación para paliar el dolor abdominal o pélvico, el sangrado o la torsión.

Carcinoide Los tumores carcinoides metastásicos son raros y representan menos del 2% de las lesiones metastásicas a los ovarios (159). Por el contrario, sólo un 2% de los carcinoides primarios muestran evidencia de metástasis ovárica, y sólo el 40% de estas pacientes presenta el síndrome carcinoide en el momento de descubrir el carcinoide metastásico (160). No obstante, en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas a las que se realiza una exploración en busca de un carcinoide intestinal, es razonable la extirpación de los ovarios para descartar una metástasis ovárica posterior. Además, el descubrimiento de un carcinoide ovárico ha de llevar a una búsqueda cuidadosa de una lesión intestinal primaria.

Linfoma y leucemia Los linfomas y la leucemia pueden afectar al ovario. Cuando esto ocurre, la afectación suele ser bilateral (161-163). Aproximadamente el 5% de las pacientes con enfermedad de Hodgkin tendrá afectación linfomatosa de los ovarios, pero esto ocurre normalmente con la enfermedad en estadio avanzado. Con el linfoma de Burkitt, es muy frecuente la afectación ovárica. Otros tipos de linfoma afectan a los ovarios con mucha menor frecuencia, y la infiltración leucémica de los ovarios también es poco frecuente.

A veces, los ovarios son la única localización visible de la afectación de las vísceras abdominales o pélvicas por parte de un linfoma; si se diera el caso, podría ser necesaria una cuidadosa exploración quirúrgica. Debería realizarse una consulta intraoperatoria con un oncólogo hematólogo para determinar la necesidad de dichos procedimientos en caso de que la sección congelada de una masa ovárica sólida revele un linfoma. En general, la mayoría de los linfomas ya no requieren una estadificación quirúrgica extensa, aunque generalmente conviene realizar una biopsia de los ganglios linfáticos que presentan aumento de tamaño. En algunos casos de la enfermedad de Hodgkin, podría ser necesaria una evaluación más extensa. El tratamiento implica el del linfoma o la leucemia en general. La eliminación de una masa ovárica grande puede mejorar la comodidad de la paciente y facilitar una respuesta a la radiación o la quimioterapia posteriores (163).

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El cáncer vulvar es poco común, y representa aproximadamente el 4% de los tumores malignos del aparato reproductor femenino. Jemal et al. estimaron que, en 2009, se diagnosticarían 3 580 nuevos casos de cáncer vulvar en Estados Unidos, y que 900 mujeres iban a fallecer por esta causa (1). Los carcinomas de células escamosas son los responsables de, aproximadamente, el 90% de los casos, mientras que los melanomas, los adenocarcinomas, los carcinomas de células basales y los sarcomas son mucho menos frecuentes. En las últimas décadas, se ha producido un aumento significativo en la incidencia de la neoplasia intraepitelial vulvar (VIN, vulvar intraepithelial neoplasia) y en el cáncer relacionado con la misma en mujeres jóvenes (2,3,4), lo que se ha achacado a los cambios en el comportamiento sexual, a la infección por el virus del papiloma humano (VPH) y al consumo de tabaco (5). Judson et al. revisaron 13 176 carcinomas vulvares in situ e invasivos registrados en la base de datos SEER (The Surveillance, Epidemiology, and End Results) durante un período de 28 años (19732000); el 57% de los casos eran in situ (2). Entre 1973 y 2000, se produjo un incremento del 411% en la incidencia del carcinoma in situ, mientras que la incidencia del carcinoma invasivo aumentó un 20% durante el mismo período. La incidencia de la enfermedad in situ aumentó hasta los 40 a 49 años de edad, y a continuación disminuyó; sin embargo, el riesgo de cáncer invasivo aumentó con la edad, y lo hizo con mayor rapidez después de los 50 años. Se prevé que la reciente implementación de la vacunación profiláctica frente al VPH en mujeres jóvenes tendrá como resultado una disminución significativa en la incidencia del cáncer vulvar in situ e invasivo relacionado con el VPH, especialmente en las mujeres más jóvenes. A principios del siglo XX, las pacientes solían recibir el diagnóstico cuando la

enfermedad estaba ya en un estadio avanzado, y además las técnicas quirúrgicas estaban poco desarrolladas; por ello, la tasa de supervivencia a 5 años para el cáncer vulvar era del 20% al 25% (6,7). Basset (8), en Francia, fue el primero en sugerir una disección «en bloque» de la vulva, la ingle y los ganglios linfáticos ilíacos, aunque realizó la operación sólo en cadáveres. Taussig ( 9), en Estados Unidos, y Way (10), en Gran Bretaña, fueron los primeros en practicar una disección radical «en bloque» para el cáncer de vulva e informaron de tasas de supervivencia a 5 años del 60% al 70%. La morbilidad postoperatoria fue elevada después de estos procedimientos, con apertura de la herida, infección y hospitalización prolongada. Para pacientes cuya enfermedad afectaba al ano, el recto o la uretra proximal, se combinó a menudo una evisceración pélvica con la vulvectomía radical. Desde aproximadamente 1980, se produjo un cambio de orientación en el tratamiento del cáncer vulvar (11). Los avances más significativos fueron los siguientes:

1. Individualización del tratamiento para todas las pacientes con enfermedad invasiva (12,13). 2. Introducción de una estrategia de equipo multidisciplinar en el tratamiento (11). 3. Conservación vulvar en pacientes con tumores monofocales y el resto de la vulva normal (12-16). 4. Omisión de la disección de la ingle para pacientes con tumores T1 y no más de 1 mm de invasión estromal (12-13). 5. Eliminación de la linfadenectomía pélvica rutinaria (17-21). 6. Uso de incisiones apartadas de la ingle para la disección de la misma, a fin de mejorar la curación de la herida (22). 7. Omisión de la disección de la ingle contralateral en pacientes con lesiones T1 laterales y ganglios isolaterales negativos (12,13,23).

8. Uso de radioterapia preoperatoria para obviar la necesidad de evisceración en pacientes con enfermedad avanzada (24,25). 9. Uso de radiación postoperatoria para reducir la incidencia de la recurrencia inguinal en pacientes con múltiples ganglios inguinales positivos (21). Las nuevas técnicas que están en investigación en la actualidad incluyen la resección de ganglios centinela, que pretende evitar la disección inguinal completa en pacientes con cáncer vulvar temprano (26-29), y la quimiorradiación para pacientes con cáncer vulvar avanzado (30-35). La resección de los ganglios voluminosos positivos sin disección inguinal completa, para reducir el riesgo de linfedema antes de la radiación pélvica e inguinal, es otra iniciativa destinada a reducir la morbilidad sin poner en peligro la supervivencia (36). Este cambio de orientación en la filosofía de tratamiento del cáncer vulvar ha sido bien

ejemplificado en las revisiones retrospectivas de la experiencia en la University of Miami (37) y la Clínica Mayo (38). Ambos centros informaron de la tendencia hacia un enfoque más conservador, así como de una reducción de la morbilidad postoperatoria sin poner en peligro la supervivencia.

Etiología No se ha identificado ningún factor etiológico específico para el cáncer vulvar, y la relación de la enfermedad invasiva con la distrofia vulvar y la neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) es una cuestión sujeta a controversia. Normalmente, el prurito crónico es un importante antecedente en pacientes con cáncer vulvar invasivo (39). Tradicionalmente, se ha considerado que la VIN posee un bajo potencial maligno, y de hecho la progresión a enfermedad invasiva es más probable en personas de edad avanzada o inmunodeficientes (40). Jones et al. han mostrado su desacuerdo con este concepto (41), al presentar una serie de 405 casos de VIN 2-3 observados en Auckland (Nueva Zelanda) entre 1962 y 2003. La progresión a la enfermedad maligna se produjo en 10 de 16 (62,5%) pacientes con VIN persistente que no recibieron tratamiento. La progresión tardó entre 1,1 y 7,3 años (promedio: 3,9 años) en producirse. Se detectó cáncer vulvar, perianal o uretral invasivo en 17 mujeres (3,8%) que habían recibido tratamiento (promedio de edad: 42 años). Nueve (2%) de los casos supusieron un fracaso del tratamiento, con un intervalo medio entre el tratamiento y la invasión de 2,4 años, mientras que ocho (1,8%) fueron nuevos carcinomas de «campo», con un intervalo medio del tratamiento a la invasión de 13,5 años. Se produjo la regresión espontánea de VIN en 47 mujeres (11,6%). Estas mujeres eran jóvenes (promedio de edad: 24,6 años), y el intervalo medio hasta la regresión completa fue de 9,5 meses. A partir de los datos de 2685 pacientes con cáncer vulvar invasivo del programa SEER del National Cancer Institute, Sturgeon et al. (42) informaron de un aumento del riesgo de un cáncer posterior de 1,3 veces. La mayor parte de los cánceres secundarios se relacionaba con el consumo de tabaco (es decir, cánceres de pulmón, de cavidad oral, de faringe, de fosas nasales y de laringe) o con una infección por el VPH (p. ej., cuello uterino, vagina y ano). La frecuente asociación entre el cáncer cervical, vaginal y vulvar sugiere la presencia de un patógeno común. El estudio de caso-control de Brinton et al. (43) constató un aumento significativo del riesgo en caso de múltiples parejas sexuales e historia de verrugas genitales y de consumo de tabaco. Se ha informado de ADN del VPH en el 20% al 60% de las pacientes con cáncer vulvar invasivo (44). Hording et al. (45) registraron la presencia de los subtipos 16 o 33 del VPH en sólo 2 de 51 (4%) carcinomas vulvares queratinizantes invasivos, mientras que uno de los dos estaba presente en 12 de 17 (71%) carcinomas verrugosos invasivos y en 10 de 10

(100%) carcinomas basaloides invasivos. El grupo positivo al VPH se ha caracterizado por un promedio de edad más joven, un mayor consumo de tabaco y la presencia de VIN en asociación con el componente invasivo (45-48). Estos estudios sugieren dos tipos etiológicos diferentes de cáncer vulvar. Uno de los tipos se observa principalmente en pacientes más jóvenes, se relaciona con la infección por VPH y el consumo de tabaco y se asocia normalmente a VIN basaloides o verrugosas. El tipo más frecuente se observa principalmente en pacientes de edad avanzada, no está relacionado con el tabaco o la infección por el VPH y no es frecuente una VIN concurrente, pero hay una incidencia alta de lesiones distróficas adyacentes al tumor, incluido el liquen escleroso. En caso de que exista VIN, es de tipo diferenciado y adyacente al cáncer invasivo (49). Otras enfermedades conocidas que se asocian ocasionalmente al cáncer vulvar son la sífilis y las enfermedades venéreas granulomatosas no luéticas, especialmente el linfogranuloma venéreo y el granuloma inguinal (donovanosis). Estas enfermedades no son frecuentes en los países occidentales.

Enfermedad no invasiva Trastornos epiteliales no neoplásicos En la tabla 13-1 se muestra la recomendación más reciente para la clasificación de las enfermedades vulvares propuesta por la International Society for the Study of Vulvar Disease (ISSVD). La nueva clasificación de neoplasia intraepitelial vulvar escamosa (VIN) se introdujo en 2004 (50). El término VIN 1 ya no se utiliza, y las VIN 2 y 3 se denominan simplemente VIN. En todos los casos, el diagnóstico requiere biopsia de lesiones sospechosas, detectadas con mayor facilidad mediante una cuidadosa inspección de la vulva bajo una luz brillante, ayudándose si fuera necesario por una lupa. La antigua clasificación de VIN 1, 2 y 3 se basaba en el grado de anomalías histológicas. Sin embargo, no hay pruebas de que el espectro morfológico de VIN 1-3 refleje un continuo biológico, ni de que VIN 1 sea precursor del cáncer (49,50). Las lesiones VIN de grado alto (2 y 3) incluyen 2 tipos: a) VIN de tipo usual (verrugoso, basaloide y mixto), que se relaciona con el VPH en la mayoría de los casos —el cáncer escamoso invasivo de tipo verrugoso o basaloide se asocia a VIN de tipo usual—, y b) VIN de tipo diferenciado, que se observa especialmente en mujeres de edad avanzada con liquen escleroso y/o hiperplasia de células escamosas. Ni la VIN de tipo diferenciado ni el carcinoma de células escamosas queratinizante asociado están relacionados con el VPH. El potencial de malignidad de estos trastornos epiteliales no neoplásicos es bajo, especialmente ahora que las lesiones con atipia se clasifican como VIN.

Sin embargo, las pacientes con liquen escleroso e hiperplasia concurrente pueden tener un riesgo especial. Rodke et al. (51) informaron del desarrollo de carcinoma vulvar en 3 de 18 de estos casos (17%), lo que les llevó a postular que las áreas de hiperplasia estaban superpuestas sobre un fondo de liquen escleroso a causa de irritación y trauma crónicos.

Carli et al., de la clínica vulvar de la University of Florencia (Italia), informaron de una asociación con el liquen escleroso en un 32% de los casos de cáncer vulvar no relacionados con el VPH (52), si bien apuntaban que faltaba por establecer la existencia de condiciones accesorias necesarias para promover la progresión del liquen escleroso al cáncer. Scurry defiende también una asociación entre el liquen escleroso y el cáncer vulvar (53). En su opinión, contribuye a un círculo vicioso de picor y rascado que conduce a un liquen simple crónico superpuesto, a hiperplasia de células escamosas y, por último, a

carcinoma.

Neoplasia intraepitelial vulvar El tratamiento de la VIN se discute en el capítulo 8.

Enfermedad de Paget vulvar La descripción original de la enfermedad de Paget fue la de una lesión de mama (Paget, 1874), en la que el aspecto del pezón anunciaba un carcinoma subyacente. Es mucho menos frecuente un carcinoma invasivo subyacente a la enfermedad de Paget vulvar. La enfermedad de Paget vulvar ha sido objeto de dos clasificaciones recientes; de éstas, en la tabla 13-2 se muestra la propuesta por Wilkinson y Brown en 2002 (54). En esta clasificación, la enfermedad de Paget de tipo 1 es de origen cutáneo primario, y se divide en tipo 1a, neoplasia intraepitelial primaria; tipo 1b, neoplasia intraepitelial con invasión subyacente, y tipo 1c, manifestación de un adenocarcinoma de un apéndice cutáneo o de origen glandular vulvar subyacente. La enfermedad de Paget de tipo 2 es de origen no cutáneo. En la clasificación de Kurman, la enfermedad de Paget de tipo 2 es una manifestación de un adenocarcinoma primario y/o rectal asociado, y la de tipo 3 es una manifestación de una neoplasia urotelial (55).

Enfermedad de Paget de tipo 1 En una revisión de los casos de tipo 1 de la bibliofrafía inglesa, Niikura et al. informaron de 565 casos de enfermedad de Paget de tipo 1, incluida su propia serie de 22 casos (56). Había 425 pacientes (75%) con la enfermedad de tipo 1a; 89 (16%) con el tipo 1b, y 51 (9%) con el tipo 1c. MacLean et al. informaron de que 6 de 76 pacientes (8%) de un registro británico tenían un carcinoma subyacente (tipo 1c) (57). En la serie británica, 14 pacientes (18,4%) padecieron un cáncer sistémico. En seis de ellas, el tumor primario fue de mama; en tres, de vesícula, y, en cada una de las restantes, fue colorrectal, cervical y uterino. Una paciente tuvo un melanoma. Sólo en cuatro de estos tumores se trató de cáncer sincrónico. Niikura et al. determinaron que, si sólo se considerasen las neoplasias sincrónicas o las que se produjeron en un plazo de 12 meses desde el diagnóstico, únicamente el 8% de las pacientes (44 de 534) con enfermedad de Paget primaria presentó un tumor maligno no vulvar (56). Fanning et al. publicaron una serie combinada de 100 pacientes con enfermedad de Paget vulvar (58). Su promedio de edad era de 70 años. Se produjo una prevalencia del 12% de la enfermedad de Paget vulvar invasiva, y una prevalencia del 4% del adenocarcinoma vulvar asociado. El 34% de las pacientes experimentó recurrencia en un plazo medio de 3 años.

Características clínicas. La enfermedad afecta fundamentalmente a mujeres blancas posmenopáusicas, cuyos síntomas son generalmente prurito y molestia vulvar. Macroscópicamente, la lesión tiene un aspecto eccematoso, y suele comenzar en las zonas pilosas de la vulva. Podría extenderse hasta afectar al monte púbico, los muslos y las nalgas. También se ha descrito su extensión hasta afectar a la mucosa del recto, a la vagina o al tracto urinario (59). Las lesiones más extensas suelen tener un aspecto en relieve y aterciopelado, y a veces supuran constantemente. Investigación. Todas las pacientes con enfermedad de Paget vulvar han de ser examinadas en busca de un tumor maligno asociado. Estas pruebas incluirán mamografía, tomografía computarizada (TC) de la pelvis y el abdomen, ecografía transvaginal y citología cervical. Si las lesiones afectan al ano, se realizará una colonoscopia, mientras que si se ve afectada la uretra lo indicado será una cistoscopia. Tratamiento. El pilar fundamental del tratamiento es la amplia resección superficial de la enfermedad macroscópica. Los adenocarcinomas subyacentes suelen ser clínicamente visibles, pero no siempre es así. Las células de Paget invaden la dermis subyacente, que debe extirparse para ser evaluada histológicamente de forma adecuada. Por este motivo, el láser no es satisfactorio para el tratamiento de la enfermedad de Paget primaria. Por lo general, la herida quirúrgica puede cerrarse primariamente, pero es necesario un injerto de piel de espesor parcial para cubrir una herida extensa. A diferencia del carcinoma de células escamosas in situ, en el que la extensión histológica de la enfermedad suele correlacionarse razonablemente con la lesión macroscópica, la enfermedad de Paget se extiende normalmente bastante más allá de la lesión macroscópica (60). Esto tiene como resultado frecuentes márgenes quirúrgicos positivos. El grupo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center informó de márgenes positivos en 20 de 28 pacientes (71%) (61). De las 20 pacientes con márgenes positivos a nivel microscópico, 14 (70%) desarrollaron enfermedad recurrente, mientras que, de las 8 pacientes con márgenes negativos, sólo 3 (38%) sufrieron recurrencia. Con un seguimiento medio de 49 meses (intervalo: 3-186 meses), no se percibió correlación entre recurrencia de la enfermedad y el estado de los márgenes (p = 0,20). Los márgenes quirúrgicos podrían estudiarse en secciones congeladas (62), aunque es posible que induzcan a error en comparación con la histología definitiva (63) . La resección de la lesión macroscópica completa controlará los síntomas y descartará la enfermedad invasiva. El papel de la radioterapia en el cáncer vulvar de Paget ha sido revisado por Brown et al. (64). Podría ser de mayor utilidad cuando la enfermedad afecta al ano o a la uretra, ya que la cirugía implicaría formación de desviaciones y estomas.

En caso de que exista un carcinoma invasivo subyacente, ha de tratarse del mismo modo que un cáncer vulvar escamoso. Podría requerir una vulvectomía radical y, al menos, una linfadenectomía inguinofemoral isolateral. A partir de su revisión de la bibliografía, Niikura et al. informaron de ganglios positivos en el 30% de las pacientes (23 de 70) con enfermedad vulvar de Paget de tipo 1b o 1c (56). Se ha informado de la metástasis a los ganglios linfáticos en pacientes con tumores muy superficialmente invasivos. Fine et al. informaron de una paciente que padecía una invasión no superior a 1 mm sobre una longitud máxima de 10 mm en su operación primaria. Tres semanas más tarde, se le observó un ganglio inguinal palpable y, en la disección inguinal, se resecaron seis ganglios inguinales positivos de cada ingle (65). Ewing et al. informaron de un ganglio centinela positivo en una paciente cuya enfermedad de Paget extirpada mostraba focos dispersos de invasión dérmica superficial a una profundidad máxima de 0,7 mm (66). La enfermedad de Paget mínimamente invasiva es rara, y en los dos casos comentados los márgenes quirúrgicos mostraron enfermedad intraepitelial. Parece prudente, como mínimo, observar las ingles con atención, preferiblemente mediante ultrasonidos, en caso de no extirpar los ganglios en una paciente con enfermedad de Paget superficialmente invasiva. La enfermedad se caracteriza por recurrencias locales durante muchos años (61,57) . Las lesiones recurrentes suelen producirse in situ, aunque 5 de 76 pacientes (6,7%) del registro británico mostraron progresión a la enfermedad invasiva entre 1 y 21 años después del diagnóstico inicial (57). La edad en el momento del diagnóstico de la recurrencia invasiva osciló entre los 63 y 88 años (promedio de edad: 76,2 años). Los investigadores del Norwegian Radium Hospital demostraron que los tumores no diploides presentan un mayor riesgo de recurrencia a pesar de la radicalidad quirúrgica (67). En general, las lesiones recurrentes han de ser tratadas mediante resección quirúrgica adicional aunque, ocasionalmente, el láser podría ser útil, en especial en caso de enfermedad perianal.

Carcinoma de células escamosas Cáncer vulvar invasivo El carcinoma vulvar de células escamosas es una enfermedad que afecta predominantemente a mujeres posmenopáusicas, con un promedio de edad en el momento del diagnóstico de aproximadamente 65 años.

Características clínicas La mayoría de las pacientes presenta un bulto o una masa vulvar, aunque a menudo hay una larga historia de prurito, asociado generalmente a una distrofia vulvar. Otros síntomas menos frecuentes son el sangrado vulvar, el flujo o la disuria. Ocasionalmente, el síntoma inicial podría ser una gran masa metastásica en la

ingle, aunque esto es ahora mucho menos frecuente que en el pasado, porque las mujeres tienden a acudir a la consulta en los primeros estadios de la enfermedad. En el reconocimiento físico, la lesión suele aparecer en relieve y con un aspecto carnoso, ulceroso, leucopláquico o verrugoso. A menudo, las lesiones verrugosas se diagnostican inicialmente como condiloma acuminado. La mayoría de los carcinomas escamosos de la vulva se producen en los labios mayores, pero los labios menores, el clítoris y el perineo también pueden ser localizaciones primarias de la enfermedad. Un estudio reciente de un hospital universitario alemán informó de que la localización del tumor había cambiado apreciablemente de los labios al área entre el clítoris y la uretra (3). Aproximadamente el 10% de los casos es demasiado extenso para determinar una localización de origen, y alrededor del 5% de los casos es multifocal. Como parte de la evaluación clínica, deberán examinarse atentamente los ganglios linfáticos inguinales y realizarse un examen pélvico completo. Ha de extraerse un frotis de Papanicolau del cuello del útero, y es recomendable realizar una colposcopia del cuello uterino y de la vagina, debido a la frecuente asociación con otras neoplasias intraepiteliales escamosas del tracto genital inferior.

Diagnóstico El diagnóstico requiere una muestra obtenida por biopsia con Keyes o en cuña, que se extrae normalmente ambulatoriamente con anestesia local. La muestra de la biopsia ha de incluir un fragmento de la dermis y del tejido conectivo subyacente para que el patólogo pueda evaluar adecuadamente la profundidad y naturaleza de la invasión estromal. Es preferible dejar la lesión primaria in situ, si es posible, para permitir al cirujano el diseño de los márgenes quirúrgicos adecuados.

Figura 13-1 Ganglios

linfáticos inguinofemorales. (Reproducida con autorización de: Hacker NF. Vulvar cancer. En: Hacker NF, Moore JG. Essentials of obstetrics and gynecology, 5th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2008.)

El retraso del médico es un problema frecuente en el diagnóstico del cáncer vulvar, especialmente si la lesión tiene un aspecto verrugoso. Aunque el diagnóstico de condiloma aislado no requiere confirmación histológica, ha de realizarse una biopsia adecuada de cualquier lesión verrugosa confluente antes de iniciar el tratamiento médico o ablativo.

Vías de propagación El cáncer vulvar se propaga por las siguientes vías: 1. Extensión directa, que afecta a estructuras adyacentes como la vagina, la

uretra y el ano. 2. Embolización linfática a los ganglios linfáticos regionales. 3. Propagación hematógena a localizaciones remotas, incluidos pulmones, hígado y huesos. La metástasis linfática puede producirse en fases tempranas de la enfermedad. Inicialmente, la propagación afecta por lo general a los ganglios linfáticos inguinales, que están situados entre la fascia de Camper y la fascia lata. De estos ganglios inguinales superficiales, la enfermedad se propaga a los ganglios femorales, que están situados mediales a la vena femoral (fig. 13-1). El ganglio de Cloquet, situado bajo el ligamento inguinal, es el más cefálico del grupo de ganglios femorales. Se ha informado de metástasis a los ganglios femorales sin afectación de los ganglios inguinales (68-71). Además, Gordinier et al. informaron de recurrencia inguinal en 9 de 104 pacientes (8,7%) tratadas con linfadenectomía inguinal superficial en el M.D. Anderson Cancer Center (72). La media de ganglios linfáticos extraídos por ingle fue de 7 y el promedio temporal hasta la recurrencia fue de 22 meses. A partir de los ganglios inguinofemorales, el cáncer se propaga a los ganglios pélvicos, especialmente al grupo ilíaco externo. Aunque se hayan descrito las vías linfáticas directas desde el clítoris y la glándula de Bartolino hasta los ganglios pélvicos, parece que estos canales tienen un significado clínico mínimo (17,73,74). Se ha informado de que, desde 1970, la incidencia global de la metástasis a los ganglios linfáticos ha sido de aproximadamente el 30% (tabla 13-3). En la tabla 13-4, se muestra la incidencia en relación con el estadio clínico de la enfermedad, y, en la tabla 13-5, la incidencia con respecto a la profundidad de la invasión. La metástasis a los ganglios pélvicos es rara, con una frecuencia general informada de aproximadamente el 9%. Un 20% de las pacientes con ganglios inguinales positivos tiene también ganglios pélvicos positivos (90). Son raras las metástasis a los ganglios pélvicos en ausencia de ganglios inguinales clínicamente sospechosos (N2) (18) y de tres o más ganglios inguinales positivos (17,18,79,82). Los datos recientes de la Clínica Mayo sugirieron que, además de tener tres o más ganglios inguinales positivos, todas las pacientes con ganglios pélvicos positivos presentaban un tumor con invasión > 4 mm (82) . Ya no se utiliza la linfadenectomía pélvica sistemática en el tratamiento de pacientes con cáncer vulvar.

La propagación hematógena suele producirse tarde en el curso del cáncer vulvar, y es rara en ausencia de metástasis a los ganglios linfáticos. La propagación hematógena es poco frecuente en pacientes con uno o dos ganglios inguinales positivos, pero es más frecuente en pacientes con tres o más ganglios positivos (18).

Estadificación En 1969, la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) adoptó un sistema de clasificación clínica basado en la clasificación TNM (tabla 13-6). La estadificación se basaba en una evaluación clínica del tumor primario y de los ganglios linfáticos regionales, así como en una búsqueda limitada de metástasis remota. La evaluación clínica de los ganglios linfáticos inguinales es inexacta en aproximadamente un 25% al 30% de los casos (10,19,91). En ganglios que no son clínicamente sospechosos, es posible que haya una metástasis microscópica, y que el agrandamiento de los ganglios sospechosos se deba únicamente a una inflamación. En comparación con la estadificación quirúrgica del cáncer vulvar, el porcentaje de error de la estadificación clínica aumenta desde un 18% para la enfermedad en estadio I a un 44% para la enfermedad en estadio IV (92). Estos factores llevaron al Comité oncológico de la FIGO a presentar una estadificación quirúrgica para el cáncer vulvar en 1988. Las tablas de estadificación quirúrgica actualizadas de FIGO (2009) figuran en las páginas 665-668 (cap. 17). En 1994, se realizaron varias modificaciones, con una subdivisión del estadio I. En la tabla 13-7 se muestra la estadificación actual de FIGO. La mayoría de los datos disponibles se basan todavía en la estadificación FIGO de 1969, lo que resulta adecuado porque el nuevo sistema de estadificación requiere nuevas modificaciones. El sistema de estadificación presenta dos problemas principales en su propuesta actual. En primer lugar, las pacientes con ganglios linfáticos negativos tienen un pronóstico muy favorable, a pesar del tamaño del tumor primario (18,78,81,92), de modo que la tasa de supervivencia de los estadios I y II debería ser superior al 80%. En segundo lugar, la supervivencia depende del número de

ganglios linfáticos positivos (17,18,92,93) . Así pues, el estadio III representa a un grupo muy heterogéneo de pacientes, que abarca desde aquellas con ganglios negativos y afectación de la vagina o uretra distal, que tienen un pronóstico excelente, hasta aquellas con múltiples ganglios inguinales positivos, que tienen un pronóstico muy desfavorable. Rouzier et al. informaron de una cohorte de 895 pacientes con cáncer vulvar en estadio FIGO III registradas en la base de datos SEER de 1988 a 2004. La supervivencia global a 5 años para pacientes con enfermedad ganglionar metastásica regional (39%) fue apreciablemente peor que la de las pacientes con tumores localmente avanzados pero con ganglios negativos (62%, p 0,0001) (94).

Tratamiento Tras la labor pionera de Taussig ( 9) en Estados Unidos y de Way (7,10) en Gran Bretaña, la vulvectomía radical «en bloque» y la disección bilateral de las ingles y los ganglios pélvicos se convirtieron en el tratamiento estándar para la mayoría de las pacientes con cáncer vulvar operable. Si la enfermedad afectase al ano, al septo rectovaginal o la uretra proximal, se combinaría esta disección con algún tipo de evisceración pélvica.

Aunque la tasa de supervivencia mejoró notablemente con esta estrategia quirúrgica agresiva, varios factores han llevado a realizar modificaciones de este plan «estándar» de tratamiento durante los últimos 25 años. Estos factores se resumen así: 1. La enfermedad se produce en mujeres más jóvenes, que presentan tumores más pequeños. Jones et al. (4) revisaron retrospectivamente a dos cohortes de mujeres de Nueva Zelanda con carcinoma escamoso vulvar. Sólo 1 de las 56 pacientes (1,8%) observadas entre 1965 y 1974 era menor de 50 años, mientras que 12 de 57 mujeres (21%) observadas entre 1990 y 1994 pertenecían a este grupo de menor edad (p = 0,001). Las mujeres más jóvenes presentaban notablemente más VIN basaloide o verrugosa asociada con un carcinoma invasivo (p = 0,001), observándose con mayor frecuencia el consumo de tabaco y múltiples neoplasias en el tracto genital inferior (p = 0,001). 2. Ha existido preocupación sobre la morbilidad postoperatoria y la hospitalización a largo plazo que se asocian habitualmente a la disección radical «en bloque». 3. Se ha producido una concienciación cada vez mayor de las consecuencias psicosexuales de la vulvectomía radical.

El tratamiento actual del cáncer vulvar requiere una estrategia de equipo experto y multidisciplinar, disponible sólo en centros con unidades de atención terciaria. Dos estudios locales europeos pusieron de manifiesto las deficiencias del tratamiento en unidades que no gozan de estas características. En el estudio británico, los investigadores revisaron retrospectivamente los registros de 411 pacientes de carcinoma de células escamosas que habían sido notificadas a la Central Intelligence Unit of the West Midlands durante dos períodos de 3 años: 1980 a 1982 y 1986 a 1988 (95). Las mujeres fueron tratadas en 35 hospitales diferentes, 16 de los cuales tenían un promedio de 1 caso o menos al año. Se utilizaron quince intervenciones diferentes, entre las cuales las más comunes fueron la vulvectomía simple (35%) y la vulvectomía radical con linfadenectomía inguinal bilateral (34%). La hemivulvectomía se practicó sólo a cinco pacientes (1,2%). El tratamiento de los ganglios linfáticos también fue inadecuado. Sólo se le realizó una linfadenectomía a 190 de las 411 pacientes (46%), y se practicó una disección unilateral a sólo 9 pacientes (2,1%). Los datos de supervivencia de todos los estadios FIGO son peores si se comparan con los datos del Gynecologic Oncology Group (GOG) sobre unidades especializadas de Estados Unidos (92): 78% frente al 98% para la enfermedad en estadio I; 53% frente al 85% para el estadio II; 27% frente al 74% para el estadio III, y 13% frente al 31% para el estadio IV. La omisión de la linfadenectomía fue el principal factor pronóstico único, pero el tratamiento en un hospital con menos de 20 casos en total constituyó un factor pronóstico más desfavorable todavía en el análisis monovariable. En los Países Bajos, se informó de una experiencia semejante (96). Como en el estudio británico, las pacientes de mayor edad tendían a no ser remitidas a unidades de oncología ginecológica, y al 80% de las pacientes de hospitales locales no se le practicó disección de ganglios inguinales.

Tratamiento del cáncer vulvar temprano (T1, T2 N0 o N1) El enfoque moderno para el tratamiento de pacientes con carcinoma limitado a la vulva ha de individualizarse (12,13,15,16,97-99). No hay una operación «estándar» aplicable a todas las pacientes, y por tanto la intervención ha de ser la más conservadora posible compatible con la curación de la enfermedad. A la hora de determinar la operación adecuada, es necesario valorar independientemente el tratamiento más oportuno de: 1. Lesión primaria.

2. Ganglios linfáticos inguinales. Antes de cualquier cirugía, se somete a todas las pacientes a una colposcopia del cuello del útero, de la vagina y de la vulva, ya que podrían existir otras lesiones preinvasivas (y, raramente, invasivas) en otros puntos del tracto genital inferior.

Tratamiento de la lesión primaria Los dos factores que han de tenerse en cuenta para determinar el tratamiento del tumor primario son: 1. Estado del resto de la vulva. 2. Edad de la paciente. Aunque la vulvectomía radical se ha considerado el tratamiento estándar para la lesión vulvar primaria, esta operación se asocia a importantes alteraciones de la función sexual y la imagen corporal. DiSaia et al. (14) consideraron la alteración psicosexual como la principal morbilidad a largo plazo asociada al tratamiento del cáncer vulvar. Andersen y Hacker (100) informaron de que, al compararlas con mujeres adultas sanas, se redujo la excitación sexual al octavo percentil y la imagen corporal al cuarto percentil en mujeres sometidas a vulvectomía. Desde principios de la década de 1980, varios investigadores han recomendado una extirpación local radical en lugar de una vulvectomía radical para la lesión primaria en pacientes con tumores T1 y T2 (9-13,16,90,97,98,101,102). Independientemente de si se realiza una vulvectomía radical o una extirpación local radical, los márgenes quirúrgicos adyacentes al tumor son los mismos, y un análisis de la bibliografía disponible indica que la incidencia de recurrencia local invasiva es baja si el margen histopatológico es de, al menos, 8 mm (tabla 13-8). Teniendo en cuenta un 20% de merma del tejido en la fijación con formalina, esto se traduce en un margen quirúrgico de, al menos, 1 cm. De Hulla et al. informaron de que, en el 50% de las pacientes, los márgenes histológicos fueron de 8 mm o menos a pesar de unos márgenes macroscópicos intencionales de 1 cm (102), pero, según la experiencia del autor, esto sucederá sólo si se tensa la piel antes de hacer las incisiones. Cuando surge un cáncer vulvar en presencia de VIN o algún trastorno epitelial no neoplásico, el tratamiento se ve condicionado por la edad de la paciente. Las pacientes de edad avanzada, que a menudo han soportado muchos años de picor crónico, no suelen inquietarse por la perspectiva de una vulvectomía radical. En mujeres más jóvenes, es deseable conservar la mayor cantidad de vulva posible; por tanto, se realizará una extirpación local radical para la enfermedad invasiva, tratándose la enfermedad asociada de la forma más apropiada. Por ejemplo, pueden ser necesarios esteroides tópicos para la hiperplasia escamosa o el liquen escleroso, mientras que la VIN se tratará mediante extirpación local superficial y cierre primario o injerto de piel de espesor parcial.

La extirpación radical local es más adecuada para las lesiones de los laterales y parte posterior de la vulva (fig. 13-2), donde es posible la conservación del clítoris. Para lesiones anteriores que implican al clítoris o están próximas a éste, cualquier tipo de extirpación quirúrgica tiene consecuencias psicosexuales, especialmente en las pacientes más jóvenes. Chan et al. identificaron a 41 pacientes con carcinoma escamoso en la vulva anterior que no afectaba al clítoris (105). A 13 pacientes (32%) se les practicó una vulvectomía radical modificada para conservar el clítoris, y a 28 (68%) una vulvectomía radical. De las 13 pacientes que conservaron el clítoris, 8 presentaban enfermedad en estadio I, 2 tenían estadio II, 2 presentaban estadio III y 1 estadio IV. Tras un seguimiento medio de 59 meses, ninguna de las 13 pacientes sometidas a cirugía conservadora sufrió recurrencia locorregional.

Figura 13-2 Pequeño carcinoma vulvar (T1) en el frenillo posterior. En pacientes jóvenes con afectación del clítoris o cuyos márgenes quirúrgicos sean de menos de 5 mm, ha de considerarse el tratamiento de la lesión

primaria con un pequeño campo de radioterapia. Las lesiones vulvares pequeñas responden muy bien a radiaciones externas de aproximadamente 5 000 cGy, y puede realizarse una biopsia después del tratamiento para confirmar la ausencia de enfermedad residual (106). Dos informes recientes han examinado la experiencia de un único centro con carcinomas vulvares de células escamosas T1 y T2 (97,98). En el estudio de Kentucky, se observó a 61 pacientes con una lesión lateral T1 y a 61 pacientes con una lesión lateral T2 entre 1963 y 2003 (97). Se realizó una vulvectomía radical a 60 pacientes (49%) y una hemivulvectomía radical a 62 (51%). Se constató metástasis a los ganglios inguinales isolaterales en el 11% de las pacientes (7 de 61) con una lesión T1, y en el 31% (19 de 61) de las pacientes con una lesión T2. La supervivencia sin enfermedad de las pacientes con lesiones T1 y T2 fue del 98% y del 93% respectivamente a 5 años. La recurrencia local o remota no fue más frecuente en las pacientes tratadas con vulvectomía radical que en las tratadas con hemivulvectomía radical, o viceversa. Se ha publicado recientemente la experiencia del grupo del autor en el Royal Hospital for Women (Sydney) con cáncer vulvar en estadios FIGO I y II (98). Se trataron 121 casos entre 1987 y 2005, lo que supuso un 37,7% de las 339 pacientes con cáncer invasivo vulvar vistas durante este período. Se realizó una extirpación radical local a 116 pacientes (95,9%). Sólo se sometió a 5 pacientes a vulvectomía radical, en todos los casos para tratar un tumor multifocal. Con un seguimiento medio de 84 meses, la supervivencia global a 5 años fue del 96,4%.

Técnica para la extirpación radical local La extirpación radical local implica una extirpación amplia y profunda del tumor primario. Los márgenes quirúrgicos han de tener, al menos, 1 cm, y se dibujan con rotulador en la vulva en su estado natural. La incisión se amplía hacia abajo hasta la fascia inferior del diafragma urogenital, que está en el mismo plano de la fascia lata y la fascia superior a la sínfisis púbica. La herida quirúrgica se cierra en dos capas. Para lesiones perineales, la proximidad al ano impide a veces unos márgenes adecuados, y en estos casos ha de considerarse la radiación preoperatoria o postoperatoria. En las lesiones periuretrales, es factible extirpar la mitad distal de la uretra sin pérdida de continencia. La figura 13-3 muestra el resultado estético satisfactorio conseguido en el tratamiento de la lesión mostrada en la figura 13-2.

Figura 13-3

Resultado estético satisfactorio tras una escisión radical local y una disección inguinal bilateral (para el pequeño carcinoma vulvar posterior mostrado en la fig. 13-2).

Tratamiento de los ganglios linfáticos inguinales El tratamiento adecuado de los ganglios linfáticos regionales es el factor individual más importante para reducir la mortalidad por cáncer vulvar temprano. El creciente número de informes de que dispone la bibliografía al respecto ha puesto de manifiesto dos factores: 1. Las únicas pacientes sin riesgo importante de metástasis a los ganglios linfáticos son aquellas con un tumor T1 que invada el estroma a una profundidad no superior a 1 mm (tabla 13-5). 2. Las pacientes que desarrollan una enfermedad recurrente en una ingle no diseccionada tienen una tasa de mortalidad muy alta (tabla 13-9). Todas las pacientes con un tumor T1 con más de 1 mm de invasión del estroma

y todas las pacientes con un tumor T2 requieren linfadenectomía inguinofemoral. Ha de obtenerse una biopsia en cuña o con sacabocados de Keyes del tumor primario y determinarse la profundidad de la invasión. Si es 1 mm en la muestra de la biopsia, y la lesión es ≤2 cm de diámetro, se extirpa toda la lesión localmente y se analiza histológicamente para determinar la profundidad de la invasión. En caso de que no exista todavía un foco invasivo de más de 1 mm de profundidad, puede prescindirse de la disección inguinal. Aunque se haya informado de que alguna paciente ocasional con un tumor T1 y una invasión estromal de menos de 1 mm ha desarrollado metástasis a los ganglios inguinales (108-110), la incidencia es tan baja que carece de relevancia práctica. Si está indicada una disección inguinal en pacientes con cáncer vulvar temprano, ha de realizarse una linfadenectomía inguinofemoral completa. El GOG informó de seis recurrencias inguinales entre 121 pacientes con tumores T1N0 o N1 tras una disección (inguinal) superficial, aunque se constató que los ganglios inguinales eran negativos (111). No está claro si todas estas recurrencias afectaron a los ganglios femorales, pero este gran estudio pluriinstitucional indica que la modificación de la disección inguinal aumenta las recurrencias inguinales y, por tanto, la mortalidad. De la experiencia acumulada disponible actualmente en la bibliografía, se desprende que no es necesario realizar una disección inguinal bilateral si la lesión primaria es unilateral y los ganglios isolaterales son negativos (tabla 13-10). Una serie reciente de la Clínica Mayo informó de 48 ganglios inguinales positivos (29,4%) en 163 pacientes con cáncer vulvar unilateral. Sólo tres pacientes (1,8%) tenían ganglios contralaterales positivos con ganglios isolaterales negativos, y ninguna tenía tumores T1. El único factor de riesgo independiente para la afectación ganglionar bilateral fue el número total de ganglios inguinales positivos, con una tasa de probabilidad de 1,84 (IC, 1,30-2,59). Con cada ganglio adicional positivo, la posibilidad de tener afectados los ganglios inguinales bilaterales aumenta un 84%. Las lesiones que afectan a los labios menores se someten a disección bilateral a causa de la mayor frecuencia del flujo linfático contralateral en esta región (114).

Medición de la profundidad de invasión El Nomenclature Committee of the International Society of Gynecological Pathologists ha recomendado medir la profundidad de invasión desde la papila dérmica más superficial adyacente al tumor hasta el foco de invasión más profundo. Este método fue propuesto originalmente por Wilkinson et al. (84). También se mide habitualmente el espesor del tumor (83,115), y Fu (116) calculó que la diferencia media entre el espesor del tumor y la profundidad de invasión determinada con el método de Wilkinson es de 0,3 mm.

Técnica para la disección inguinal Se practica una incisión lineal a lo largo de los cuatro quintos mediales de una línea trazada entre la espina ilíaca anterosuperior y el tubérculo púbico. Es mejor realizar la incisión aproximadamente 1 cm por encima del pliegue inguinal (fig. 13-4). Los estudios de linfangiogramas bilaterales han demostrado que no hay ganglios linfáticos adyacentes a la espina ilíaca anterosuperior (117). Basándose en estudios embriológicos y anatómicos, Micheletti et al. han propuesto que podrían utilizarse los vasos ilíacos circunflejos superficiales como marca quirúrgica lateral (118). Se continúa la incisión a través de los tejidos subcutáneos hasta la fascia superficial, que se corta y se sujeta con pinzas hemostáticas para colocarla en tracción y extraer el tejido adiposo entre ésta y la fascia lata, por encima del triángulo femoral (fig. 13-5). Después se continúa la disección hasta 2 cm por encima del ligamento inguinal para abarcar todos los nodos inguinales.

Figura 13-4 Incisión cutánea para disección inguinal a través de una incisión separada. Se practica una incisión a lo largo de los cuatro quintos mediales de una línea trazada entre la espina ilíaca anterosuperior y el tubérculo púbico.

Figura 13-5

Se mantiene sujeta con pinzas la fascia de Camper mientras se extrae del triángulo femoral el tejido adiposo subyacente portador de ganglios. Cabe destacar la conservación del tejido subcutáneo sobre la fascia superficial. Esto garantiza que no se produzca necrosis cutánea.

Normalmente, se sujeta la vena safena en el vértice del triángulo femoral y en su punto de acceso a la vena femoral. Algunos autores han sugerido que la conservación de la vena safena reduce la morbilidad (119,120), aunque en un estudio de 64 pacientes, 31 de las cuales experimentaron conservación safena, Zhang et al. no informaron de diferencia alguna en la incidencia de fiebre postoperatoria, de celulitis aguda y de formación de seroma y de quistes linfáticos (120). Para evitar la necrosis cutánea, se conserva todo el tejido subcutáneo por encima de la fascia superficial. Se extrae del interior de la fosa oval todo el tejido adiposo que contiene los ganglios

linfáticos femorales. Sólo hay de uno a tres ganglios linfáticos femorales, que siempre están situados en posición medial con respecto a la vena femoral en la apertura de la fosa oval (121). Por tanto, no es necesario extraer la fascia lata lateral hasta los vasos femorales ni realizar una transposición del músculo sartorio. No siempre está presente el ganglio de Cloquet, pero debe comprobarse su presencia mediante la retracción del ligamento inguinal hacia el cefálico sobre el canal femoral. Al finalizar la disección, se coloca un drenaje por succión en la ingle y se cierra la herida en dos capas.

Tratamiento postoperatorio A pesar de la edad y el estado médico general de la mayoría de las pacientes con cáncer vulvar, generalmente la cirugía se tolera muy bien. Sin embargo, se espera una tasa de mortalidad postoperatoria del 1% al 2%, por lo general a consecuencia de una embolia pulmonar o un infarto de miocardio. Las pacientes han de comenzar una dieta blanda en el primer día del postoperatorio. Se recomienda el reposo en cama durante 2 o 3 días para permitir la inmovilización de las heridas y contribuir a su curación. Conviene usar compresión neumática de la pantorrilla y heparina subcutánea para ayudar a prevenir una trombosis venosa profunda, y se animará a la paciente a realizar movimientos activos con las piernas sin carga de peso. Se emplean algodones perineales hasta que la paciente recupera la movilidad completa, momento en que resultan útiles los baños de asiento y la hidroterapia, seguidos del secado del perineo con un secador de pelo. Se mantiene el drenaje por succión de cada ingle durante aproximadamente 7 a 10 días para ayudar a reducir la incidencia de seromas inguinales. Se deja una sonda Foley en la vejiga urinaria hasta que la paciente reciba el alta.

Complicaciones postoperatorias tempranas La principal morbilidad inmediata está relacionada con la disección inguinal. Con el método de incisión separada y la conservación de la grasa subcutánea en los colgajos superior e inferior, en la actualidad la incidencia de abertura de la herida es muy baja. El problema más habitual es la formación de quistes linfáticos, que ocurre en el 40% de los casos aproximadamente (122). Parece que éstos se desarrollan con mayor frecuencia desde la introducción de la costumbre de dejar la fascia lata sobre los músculos del lecho del triángulo femoral. En caso de que sean grandes, normalmente lo más sencillo es hacer una incisión lineal de aproximadamente 1 cm de largo para permitir un drenaje adecuado. Debe mantenerse un drenaje colocando una mecha estrecha de gasa en la incisión, y cambiándola dos veces al día hasta que los colgajos cutáneos cierren los tejidos subyacentes. Parece que la movilización temprana y los paseos inmediatamente después de la salida del hospital aumentan la incidencia de los quistes linfáticos. Otras complicaciones postoperatorias tempranas son: celulitis, infección del tracto

urinario, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto de miocardio, hemorragia y, raramente, osteítis del pubis.

Complicaciones tardías La principal complicación tardía es el edema crónico en las piernas, del que se ha informado en hasta un 69% de las pacientes (93). Según la experiencia del grupo del autor en el Royal Hospital for Women, la incidencia de linfedema tras una disección inguinal fue del 62% (123). En aproximadamente el 50% de las pacientes, el linfedema comienza a gestarse en un plazo de 3 meses, mientras que aproximadamente el 85% comienza en un plazo de 12 meses (123). El linfedema se relaciona en gran medida con la aparición de complicaciones tempranas (122), especialmente celulitis. Se produce linfangitis recurrente o celulitis en las piernas en aproximadamente el 10% de las pacientes, que, generalmente, responden a comprimidos de eritromicina o flucloxacilina. La incontinencia urinaria de esfuerzo, con o sin prolapso genital, aparece en aproximadamente el 10% de las pacientes y podría requerir una cirugía correctora. La estenosis introital puede conducir a una dispareunia, que posiblemente requerirá una incisión relajante vertical, suturada transversalmente. Una complicación tardía poco frecuente es la hernia femoral, que en general se previene durante la cirugía mediante el cierre del canal femoral con una sutura desde el ligamento inguinal hasta el ligamento de Cooper. La osteomielitis púbica y las fístulas rectovaginales o rectoperineales son complicaciones tardías poco frecuentes.

Tratamiento de una paciente con ganglios inguinales positivos Tradicionalmente, las pacientes con ganglios inguinales positivos eran sometidas a una linfadenectomía pélvica; sin embargo, en 1977 el GOG inició un estudio prospectivo en el que se repartió aleatoriamente a las pacientes con ganglios inguinales positivos entre una disección de ganglios pélvicos isolaterales o irradiación pélvica e inguinal bilateral (21). La radioterapia consistió en 4 500 cGy a 5 000 cGy en el plano medio de la pelvis a razón de 180 cGy/día a 200 cGy/día. La tasa de supervivencia para el grupo de radiación (68% a 2 años) fue notablemente mejor que para el grupo de linfadenectomía pélvica (54% a 2 años; p = 0,03). La ventaja en términos de supervivencia se limitó a pacientes con ganglios inguinales visibles clínicamente, o más de un ganglio inguinal positivo. Se produjo recurrencia inguinal en 3 de 59 pacientes (5,1%) tratadas con radiación, en comparación con 13 de 55 (23,6%) tratadas con linfadenectomía (p = 0,02). Cuatro de las pacientes que recibieron radiación sufrieron recurrencia pélvica, en comparación con sólo una de las sometidas a linfadenectomía. Estos datos destacan el valor de la irradiación inguinal profiláctica para prevenir la recurrencia inguinal en pacientes con múltiples ganglios inguinales positivos. En la década de 1990, varios investigadores demostraron que la morfología de

los ganglios inguinales positivos también es de significado pronóstico, lo que permite una diferenciación adicional entre pacientes con ganglios positivos. Origoni et al. (124) demostraron que en pacientes con ganglios linfáticos positivos había una diferencia significativa en la supervivencia que dependía del tamaño de los ganglios implicados y de la presencia o ausencia de extensión extracapsular. Las pacientes cuyos ganglios afectados eran menores de 5 mm de diámetro tenían una tasa de supervivencia a 5 años del 90,9%, en comparación con el 41,6% en caso de ganglios de 5 a 15 mm de diámetro y el 20,6% en los ganglios de más de 15 mm de diámetro (p = 0,001). Del mismo modo, si la afectación ganglionar seguía siendo intracapsular, la tasa de supervivencia a 5 años era del 85,7%, en comparación con el 25% si existía propagación extracapsular (p = 0,001). Resultados semejantes obtuvo el grupo en Gateshead, que informó de que, en un análisis multivariable, las únicas variables significativas fueron el estadio FIGO (III, IVA o IVB) y la presencia o ausencia de extensión extracapsular (125). Van der Velden et al. (126) demostraron que incluso en pacientes con un ganglio positivo, la presencia de propagación extracapsular redujo la tasa de supervivencia del 88% (14 de 16 pacientes) al 44% (7 de 16 pacientes). Raspagliesi et al. informaron recientemente de una supervivencia a 10 años del 55% en pacientes con ganglios linfáticos positivos con 50% de sustitución ganglionar, en comparación con el 34,3% de las pacientes con ganglios linfáticos positivos con >50% de sustitución ganglionar (p 0,01) (81). A partir de las observaciones anteriores, las recomendaciones del grupo del autor para el tratamiento de las pacientes con ganglios inguinales positivos son las siguientes: 1. Las pacientes con una micrometástasis serán sometidas a observación (depósito metastásico ≤5 mm de diámetro). El pronóstico para este grupo de pacientes es excelente (18). Incluso si se ha practicado ya una disección inguinal unilateral para una lesión lateral, no estaría indicada la disección de la otra ingle, ya que la afectación de los ganglios linfáticos contralaterales sólo es probable si hay múltiples metástasis a los ganglios inguinales isolaterales (21,82,127). 2. Las pacientes con tres o más micrometástasis, una macrometástasis (≥10 mm de diámetro) o cualquier signo de propagación extracapsular han de recibir radiación inguinal y pélvica bilateral. 3. Los datos disponibles sobre pacientes con dos micrometástasis son insuficientes para extraer conclusiones definitivas. Si se opta por la observación de estas pacientes, que es la política habitual del grupo del autor, podría ser prudente observar la ingle contralateral con ultrasonidos durante los primeros 6-12 meses, en caso de que no se haya sometido a disección.

Cartografía linfática

La principal morbilidad asociada al tratamiento moderno del cáncer vulvar es el linfedema crónico, que se produce aproximadamente en el 60% de las pacientes y es una enfermedad crónica. De ahí que exista un importante interés en eliminar o modificar la disección inguinal en las pacientes con ganglios negativos. Se han probado varios métodos no invasivos para detectar la metástasis del cáncer vulvar a los ganglios linfáticos, incluida la tomografía por emisión de positrones (128) y el examen mediante tomografía computarizada (129), con resultados decepcionantes. El examen ecográfico parece más prometedor, especialmente cuando se combina con la citología por aspiración con aguja fina, pero todavía se producen falsos negativos y falsos positivos (129,130). Durante la década pasada, se desarrolló una considerable investigación sobre la importancia de la identificación de los ganglios centinela en pacientes con cáncer vulvar. Este concepto fue introducido inicialmente por Cabanas para el tratamiento de pacientes con cáncer peneano (131) y, posteriormente, por Morton et al. para el tratamiento de melanomas. (132). La hipótesis es que si el ganglio centinela es negativo, todos los demás ganglios serán negativos, por lo que podría ahorrársele a la paciente la morbilidad de una disección inguinal completa. Se identifica el ganglio (o ganglios) centinela mediante una inyección de azul de isosulfán intradérmico alrededor de la lesión vulvar primaria, ya sea solo o en combinación con coloide de azufre marcado con Tc99m radiactivo intradérmico (26,28). Después de las inyecciones, se aísla el(los) ganglio(s) de la ingle mediante disección y conteo de rayos gamma. En una revisión de la bibliografía realizada por Makar et al. en 2001, se informó de la correcta identificación de ganglios centinela utilizando la técnica de tinte azul en 85 de 103 pacientes (82,5%), y la técnica de linfoescintigrafía en 128 de 128 pacientes (100%) (29). Se ha informado de ganglios centinela falsos negativos (132,133) , aunque parece que su incidencia es baja. En presencia de ganglios palpables sospechosos, o de sustitución ganglionar por cáncer, la incidencia de falsos negativos es más elevada, probablemente porque la enfermedad metastásica obstruye el flujo a estos ganglios (134,135). La incidencia de ganglios centinela falsos negativos puede reducirse mediante ultraestadificación, utilizando seccionamiento seriado solo (136) o en combinación con tinción inmunohistoquimíca de la citoqueratina (137). Molpus et al. informaron de que 2 de 18 (11%) ganglios centinela negativos mostraron micrometástasis (0,2 mm) tras un seccionamiento seriado y tinción inmunohistoquímica (138). Los resultados de un estudio observacional multicéntrico europeo sobre la detección de ganglios centinela en el cáncer vulvar fueron publicados recientemente por Van der Zee et al. (26). Se utilizaron técnicas de biotrazador y de tinte azul, y las pacientes de

elección estaban entre aquellas con carcinomas de células escamosas T1 o T2 4 cm diámetro. Cuando el ganglio centinela era negativo en la ultraestadificación patológica, se desestimó la disección inguinal y se sometió a la paciente a observación clínica cada 2 meses durante 2 años. Desde marzo de 2000 a junio de 2006, se incluyó a 403 pacientes evaluables en el estudio, que fueron sometidas a 623 disecciones inguinales. Se encontraron ganglios centinela metastásicos en 163 ingles (26,2%). El examen patológico rutinario detectó 95 (58,3%) ganglios centinela positivos y la ultraestadificación detectó 68 (41,7%). En 8 de 276 pacientes del estudio observacional, se observó recurrencia inguinal tras un procedimiento con ganglios centinela negativos. La tasa actuarial de recurrencia inguinal después de 2 años fue del 3% (IC del 95%, 1-6%). Se sometió a todas las pacientes con recurrencia inguinal a linfa denectomía inguinofemoral bilateral y (quimio)rradiación adyuvante. Seis de las ocho pacientes fallecieron a causa de la enfermedad, mientras dos permanecían sin muestras de enfermedad 6 y 50 meses después de la recurrencia. El tiempo medio hasta la recurrencia fue de 12 meses (intervalo: 5-16 meses) (190). Como se esperaba, la morbilidad tanto a corto como a largo plazo se redujo considerablemente. Aunque la biopsia de ganglios centinela es claramente superior a los intentos anteriores de reducir la morbilidad postoperatoria por omisión selectiva (69,112) o modificación de la disección inguinal (14), la cuestión fundamental es determinar la tasa de falsos negativos del procedimiento, no sólo en los mejores centros, sino en la práctica del especialista medio. La elevada tasa de mortalidad en la recu-rrencia de una ingle no diseccionada es de importancia vital para la paciente que se somete a este procedimiento, por lo que resultará crucial su correcto consentimiento informado. A este último respecto, es importante un estudio reciente de De Hulla et al. (139). Los autores enviaron cuestionarios estructurados a las pacientes que habían sido tratadas de cáncer vulvar y a los ginecólogos. La tasa de respuesta de las pacientes fue del 91% (107 de 118): el 40% de ellas había experimentado celulitis en las extremidades inferiores y el 49% todavía experimentaba dolor y/o linfedema graves en las piernas. El 60% de las pacientes prefirió una linfadenectomía completa en lugar de una tasa de falsos negativos del 5% en el procedimiento de ganglios centinela. No se relacionó su preferencia con la edad o con los efectos secundarios que experimentaron. La respuesta de los ginecólogos fue del 80% (80 de 100), el 60% de los cuales se mostró dispuesto a aceptar una tasa de falsos negativos del 5% al 20% para el procedimiento de ganglios centinela. Los autores concluyeron que, aunque los ginecólogos puedan considerar que éste es un enfoque prometedor, la mayoría de las pacientes de cáncer vulvar no aconsejaría su introducción porque no están preparadas para asumir ningún riesgo de pasar por alto una metástasis a los ganglios linfáticos. Las mujeres con cáncer de mama han expresado sentimientos exactamente iguales

sobre el procedimiento de ganglios centinela (140), incluso aunque la mayoría de ellas reciban tratamiento adyuvante tras la cirugía y el riesgo de recurrencia ganglionar sea mucho más bajo (0,1-0,3%) (141). Un estudio reciente de la propia institución del autor sobre 60 pacientes con cáncer vulvar y ganglios linfáticos clínicamente negativos reveló conclusiones semejantes. Aunque el 73% de estas mujeres informara de linfedema, el 80% indicó que preferiría una linfadenectomía completa antes que asumir un riesgo del 5% de falsos negativos en el procedimiento de ganglios centinela (142). Si se lleva a cabo un procedimiento de ganglios linfáticos centinela tras obtener un adecuado consentimiento informado, es importante realizar una linfadenectomía inguinofemoral completa en caso de no detectar un ganglio centinela. Esto es especialmente probable en lesiones próximas a la línea media, en las que suele ser necesaria una disección inguinal bilateral (28,135). En opinión del autor, ha de realizarse un seguimiento de la ingle no diseccionada mediante ecografía trimestral durante los primeros 12 meses para permitir la detección precoz de cualquier aumento de tamaño de los ganglios linfáticos.

Enfermedad avanzada El cáncer ha de ser tomado en consideración si hay un tumor primario T3 o T4 o ganglios inguinales voluminosos positivos. El cáncer vulvar avanzado es poco frecuente en los países desarrollados, y la mayoría de los datos derivan de la experiencia de único centro o de informes pluriinstitucionales de brazo único. El tratamiento ha de ser individualizado, y si es posible la metodología ha de ser la de un equipo multidisciplinar. Al igual que con la enfermedad en estadio temprano, resulta ventajoso determinar de manera independiente el tratamiento más apropiado para a) el tumor primario y b) los ganglios linfáticos pélvicos e inguinales.

Tratamiento de los ganglios linfáticos inguinales y pélvicos La preferencia del autor es determinar inicialmente el estado de los ganglios linfáticos inguinales y pélvicos, mediante un examen clínico y una TC de la ingle, la pelvis y el abdomen. A continuación, se reparte a las pacientes en tres grupos, de la siguiente manera: 1. Pacientes sin ganglios clínicamente o radiológicamente sospechosos. Estas pacientes se tratan con linfadenectomía inguinofemoral bilateral, realizada mediante incisiones inguinales separadas. En caso de que existan ganglios negativos o hasta dos micrometástasis (depósitos tumorales 5 mm) sin

propagación extracapsular, las ingles no necesitarán campos de radiación posteriores a la extirpación. Al igual que con la enfermedad en estadio temprano, si hay macrometástasis (depósito tumoral > 5 mm, 3 o más micrometástasis o propagación extracapsular), está indicada la radiación pélvica e inguinal. 2. Pacientes con ganglios clínica o radiológicamente sospechosos. a) Se extirpan todos los ganglios inguinales con aumento de tamaño con una estrategia de incisión separada y se envían a diagnóstico por sección congelada. Si se confirma la enfermedad metastásica, no se realiza una linfadenectomía completa. b) Se extirpan todos los ganglios pélvicos con aumento de tamaño observados en la TC con un método extraperitoneal. c) Se administra irradiación inguinal y pélvica en cuanto cicatricen las incisiones inguinales, lo que suele producirse en un plazo de aproximadamente 2 semanas. d) Si la sección congelada no revela enfermedad metastásica en los ganglios extirpados, se realiza una disección inguinal completa. Se ha publicado la experiencia del grupo del autor con resección de ganglios positivos voluminosos en lugar de disección inguinal completa en pacientes con cáncer vulvar avanzado (36). Se comparó a 17 pacientes tratadas con extirpación ganglionar en Australia con 23 pacientes semejantes tratadas mediante disección inguinal completa en el Academic Medical Hospital de Amsterdam. Ambos grupos de pacientes recibieron radiación inguinal y pélvica postoperatoriamente. Tanto la supervivencia específica a la enfermedad como los intervalos sin recurrencia fueron superiores en el grupo tratado con extirpación ganglionar, aunque las series eran tan reducidas que las diferencias no son estadísticamente significativas. 3. Pacientes con ganglios inguinales fijos, no resecables (fig. 13-6). Estas pacientes han de tratarse con radiación pélvica e inguinal primaria, probablemente combinada con quimioterapia. Puede ser adecuado resecar la masa inguinal residual posterior a la radiación, en caso de que no exista ningún otro signo de enfermedad metastásica (143). En la figura 13-7 se muestra un algoritmo para el tratamiento de pacientes con cáncer vulvar avanzado.

Tratamiento del tumor primario Cirugía Si el tumor afecta a la parte distal de la vagina y/o al orificio uretral, y puede resecarse sin necesidad de un estoma, la resección quirúrgica primaria es la mejor opción. Con frecuencia, será necesaria una vulvectomía radical, aunque también es apropiada una vulvectomía radical modificada que conserve cierto espacio alrededor de la lesión y conserve la parte sana de la vulva.

Figura 13-6 Ganglio linfático fijo ulceroso en la ingle derecha.

Figura 13-7

Algoritmo para el tratamiento de las pacientes con cáncer vulvar localmente avanzado, en las que la resección quirúrgica del tumor primario exigiría la creación de un estoma

Pueden emplearse dos técnicas quirúrgicas básicas: 1. Técnica «en bloque», con una incisión trapezoide o en forma de mariposa (91) (fig. 13-8). 2. Técnica de incisiones separadas, que supone tres incisiones distintas, una para la vulvectomía radical y una para cada disección inguinal (22).

Figura 13-8 Incisión utilizada para una vulvectomía radical y disección inguinal bilateral «en bloque».

Técnica de vulvectomía radical y disección inguinal bilateral «en bloque» La operación suele realizarse con el paciente en posición de litotomía baja; puede procederse a las disecciones vulvar e inguinal simultáneamente con dos equipos de cirujanos si fuera adecuado. La incisión cutánea se ha modificado considerablemente desde la técnica original de Stanley Way, a fin de permitir el cierre primario de la piel. Se acomete inicialmente la disección inguinal extendiendo la incisión abdominal hacia abajo, hasta la aponeurosis del músculo oblicuo externo, aproximadamente 2 cm por encima del ligamento inguinal. Se levanta un colgajo de piel sobre el triángulo femoral, con conservación de la grasa subcutánea por encima de la fascia superficial (de Camper). La técnica para la disección inguinal se ha descrito ya anteriormente. La incisión vulvar se alarga posteriormente a lo largo de cada pliegue labiocrural, o dentro de margen de 1 cm de la lesión primaria. En la siguiente sección, se describe la técnica para la vulvectomía.

Técnica para la vulvectomía radical

Si se realiza la vulvectomía radical mediante una incisión separada, la incisión lateral es básicamente elíptica. Cada incisión lateral debe comenzar en el monte púbico anteriormente y extenderse a través del tejido adiposo y la fascia superficial hasta la fascia que cubre la sínfisis púbica. A continuación, resulta sencillo desarrollar directamente el plano inmediatamente superior a la sínfisis púbica y la fascia lata. La incisión cutánea se extiende posteriormente por los pliegues labiocrurales hasta el área perianal, bajando hasta la fascia lata. Se realiza una incisión central para limpiar el tumor con márgenes de, al menos, 1 cm. Si fuese necesario, podría resecarse la mitad distal de la uretra sin peligro de incontinencia. Si el tumor afecta a la uretra o la vagina, la transfección de la vulva facilita la disección alrededor del tumor, y esto mejorará la exposición del área afectada. La pieza incluye los músculos bulbocavernosos y el bulbo vestibular. Debido a la vascularidad, es deseable realizar la mayor parte de la disección mediante diatermia después de la incisión cutánea. Además, hay que sujetar los vasos que dan riego al clítoris, al igual que los vasos pudendos internos posterolateralmente.

Cierre de defectos grandes Generalmente, puede cerrarse el defecto vulvar sin ejercer tensión. Sin embargo, si ha sido necesario realizar una disección más amplia debido al gran tamaño de la lesión primaria, se dispone de varias opciones para reparar el defecto. Entre éstas, figuran: 1. Es posible dejar un área abierta para granular, lo que normalmente sucede en un período de 6 a 8 semanas (144). Es especialmente útil alrededor de la uretra, donde las suturas pueden causar desviación uretral y direccionamiento erróneo del caudal urinario. 2. Es posible diseñar colgajos de injertos cutáneos de espesor total (145,146). Un ejemplo es el colgajo romboide, que es más adecuado para cubrir los defectos grandes de la vulva posterior (147). 3. Es posible crear injertos miocutáneos de gracilis unilaterales o bilaterales (fig. 13-9). Son los más útiles cuando se ha resecado un área extensa desde el monte púbico al área perianal. El injerto aporta un nuevo riego sanguíneo al área, y por esta razón es especialmente pertinente si la vulva ha quedado deficientemente vascularizada tras una resección quirúrgica o radiación previa (148). 4. Si hay defectos extensos en la ingle y la vulva, es adecuado un injerto miocutáneo del tensor de la fascia lata (149). La técnica para realizar estos injertos se expone en el capítulo 20. Si la enfermedad primaria afecta al ano, al recto, al septo rectovaginal o a la uretra próxima, la adecuada limpieza quirúrgica del tumor primario sólo es posible por evisceración pélvica combinada con vulvectomía radical y disección inguinal bilateral. A menudo, esta cirugía radical es inadecuada para las pacientes de edad

avanzada e, incluso en candidatas adecuadas para la cirugía, la morbilidad psicológica es elevada (100,150) y se produce también una importante morbilidad postoperatoria. Sin embargo, con este método es de esperar una tasa de supervivencia a 5 años del 50% aproximadamente (151,152). La cirugía por sí sola raramente es curativa en pacientes con ganglios inguinales fijos o ulcerosos (N3).

Radioterapia Boronow (24) fue el primero en sugerir un método combinado de radiación y cirugía como alternativa a la evisceración pélvica en pacientes con cáncer vulvar avanzado. En su informe inicial, recomendó el radio intracavitario, con o sin irradiación externa, para eliminar la enfermedad genital interna, y la cirugía posterior, normalmente vulvectomía radical y disección inguinal bilateral, para tratar la enfermedad genital externa.

Figura 13-9 Injerto miocutáneo de gracilis unilateral utilizado para cubrir un defecto vulvar lateral grande.

Figura 13-10 Carcinoma vulvar de

células escamosas avanzado que afecta al canal anal. Un método quirúrgico primario habría precisado vulvectomía radical, proctectomía anal y colostomía permanente.

Figura 13-11

Cáncer vulvar avanzado mostrado en la figura 13-10 después de una radioterapia de haces externos de 50,4 cGy. La resección del lecho tumoral mostró la enfermedad residual microscópica. La radioterapia evitó la necesidad de un estoma permanente.

En 1984, Hacker et al. (25) informaron del uso de teleterapia preoperatoria en pacientes con cáncer vulvar avanzado; se reservó la braquiterapia para pacientes con enfermedad persistente que, de otro modo, hubieran necesitado evisceración (figs. 13-10 y 13-11). En lugar de practicar una vulvectomía radical a todas las pacientes, sólo se resecó el lecho tumoral, y se dio por sentado que los focos microscópicos presentes originalmente en la vulva habrían sido esterilizados ya por la radiación.

En las piezas de la mitad de las pacientes no había enfermedad residual. Con la aplicación predominante de la teleterapia, la morbilidad a largo plazo fue baja y ninguna paciente desarrolló fístulas. Dos pacientes cuyo tumor primario estaba fijado al hueso sobrevivieron a largo plazo (25). En 1987, Boronow et al. ( 153) actualizaron su técnica con radiación preoperatoria para el cáncer vulvovaginal localmente avanzado, e informaron de 37 casos primarios y 11 casos de enfermedad recurrente. La tasa de supervivencia a 5 años en los casos primarios fue del 75,6%, mientras que los casos recurrentes mostraron una tasa de supervivencia a 5 años del 62,6%. Diecisiete de las 40 piezas obtenidas por vulvectomía (42,5%) no contenían enfermedad residual. Ocho pacientes (16,7%) sufrieron recurrencia local y cinco pacientes (10,4%) desarrollaron una fístula. Este segundo informe presentó tres ajustes principales: a) el uso de la terapia de haces externos para todos los casos, y de forma más selectiva de la braquiterapia; b) una cirugía vulvar más conservadora, y c) resección de los ganglios N2 y N3 voluminosos sin disección inguinal completa para minimizar el linfedema. En 1989, Thomas et al. (154) informaron de la administración de radiación con infusión simultánea de 5-fluorouracilo (5-FU), con o sin mitomicina C que recibieron quimiorradiación primaria; seis mostraron una respuesta inicial completa en la vulva, pero tres de ellas mostraron posteriormente una recurrencia local. Varios estudios posteriores informaron del uso de quimiorradiación seguida de extirpación amplia del lecho tumoral. Investigadores italianos informaron de 31 pacientes con cáncer vulvar locorregionalmente avanzado que fueron tratadas con una combinación de mitomicina C y 5-FU combinadas con radiación en la vulva, las ingles y la pelvis (31). Se administró un total de 54 Gy, con un intervalo de descanso de 2 semanas después de 36 Gy. La tasa de respuesta patológica completa fue del 36% en la vulva y del 55% en la ingle. La tasa de supervivencia a 5 años fue del 55% para las pacientes tratadas por lesiones primarias y del 57% para aquellas con enfermedad recurrente. Un segundo estudio italiano parecido sobre 58 pacientes informó de una tasa de respuesta patológica completa del 31% tanto en la vulva como en la ingle (32). La tasa de respuesta patológica completa en la vulva con estas dosis de radiación no es mayor que la observada con sólo radiación, pero la toxicidad local aguda fue mucho mayor con la adición de quimioterapia, y se necesitó invariablemente al menos una 1 semana de interrupción en el tratamiento. Cunningham et al. (34) usaron radioterapia en combinación con cisplatino (50 mg/m2 el día 1) y 5-FU (1 000 [mg/m2]/24 h × 96 h) durante la primera y la última semana del tratamiento. Las dosis de radiación aplicadas a la vulva y a las ingles oscilaron de 50 Gy a 65 Gy. Nueve de 14 pacientes (64%) lograron una respuesta clínica completa, por lo

que no se practicó una extirpación quirúrgica de la localización primaria en estas 9 pacientes. Sólo se observó una recurrencia durante un seguimiento medio de 36 meses (intervalo: 7-81 meses). Leiserowitz et al. (35) omitieron la disección inguinal después de una quimiorradiación preoperatoria con 5-FU, con o sin cisplatino, en 23 pacientes. Ninguna paciente sufrió recurrencia inguinal, pero es difícil creer que puedan repetirse estos resultados con la aplicación a las ingles de una dosis media de radiación de sólo 36 Gy. Beriwal et al. informaron de 18 pacientes que recibieron radioterapia y quimioterapia de intensidad modulada preoperatorias para el cáncer vulvar localmente avanzado (30). Se sometió a cirugía a 14 pacientes, con una respuesta patológica completa en 9 pacientes (64%) y una respuesta parcial en 5 (36%). Con la experiencia adquirida en la actualidad, la radiación preoperatoria, con o sin quimioterapia simultánea, ha de ser considerada el tratamiento de primera elección para pacientes con cáncer vulvar avanzado que, de no ser así, requerirían algún tipo de evisceración pélvica. La quimiorradiación se asocia a una toxicidad más aguda y crónica, especialmente si no se realiza ninguna interrupción durante el tratamiento.

Papel de la radiación La radioterapia, con o sin adición de quimioterapia simultánea, desempeña un papel cada vez más importante en el tratamiento de las pacientes con cáncer vulvar. Las indicaciones de radioterapia en pacientes con esta enfermedad todavía están en evolución. En la actualidad, parece que la radiación está claramente indicada en las siguientes situaciones: 1. Antes de la cirugía, en pacientes con enfermedad avanzada que, de no ser así, requerirían evisceración pélvica. 2. Después de la cirugía, para tratar los ganglios linfáticos inguinales y pélvicos en pacientes con más de dos micrometástasis, con una macrometástasis o con propagación extracapsular. Se recomienda radiación inguinal y pélvica bilateral (21), aunque investigadores del norte de Inglaterra han sugerido que la radiación pélvica e inguinal unilateral podría ser adecuada para las pacientes con ganglios inguinales positivos sólo unilateralmente. Esta recomendación (155) se basa en la experiencia con 20 pacientes, nueve (45%) de las cuales sufrieron recurrencia. Ninguna de las recurrencias fue contralateral (ingle no irradiada). También se ha sugerido que la radiación adyuvante podría beneficiar a las pacientes con un sólo ganglio positivo si se ha realizado una disección de ganglios inguinales menos extensa (156).

Las posibles aplicaciones de la radioterapia son las siguientes: 1. Después de la cirugía, para ayudar a prevenir la recurrencia local y mejorar la supervivencia en pacientes con márgenes quirúrgicos afectados o próximos (5 mm) (157-159), Faul et al. (Pittsburgh) revisaron retrospectivamente a 62 pacientes con carcimoma vulvar invasivo que habían presentado márgenes de extirpación positivos o próximos (8 mm). Después de la cirugía, se trató a la mitad de pacientes (31) con radiación adyuvante en la vulva y a la otra mitad se la sometió únicamente a observación. Se produjo recurrencia local en el 58% de las pacientes observadas y en el 16% de las que recibieron radiación adyuvante (159). 2. Como terapia primaria en pacientes con tumores primarios pequeños, especialmente lesiones clitorianas o periclitorianas en mujeres jóvenes y de mediana edad, para las que una resección quirúrgica tendría consecuencias psicológicas importantes (106). Se ha propuesto la irradiación inguinal como alternativa a la disección inguinal en pacientes con ganglios linfáticos N0. El GOG informó de los resultados de un ensayo de fase III en el que se asignó aleatoriamente a las pacientes con tumores T1, T2 o T3 y ganglios inguinales N0 o N1 a ser sometidas a resección quirúrgica (e irradiación postoperatoria para pacientes con ganglios inguinales positivos) o bien a irradiación inguinal primaria (160). En pacientes con ganglios N1, se permitió un análisis citológico de los ganglios mediante aspiración con aguja fina, y se excluyeron del ensayo las que dieron resultados positivos. El estudio se clausuró prematuramente porque 5 de las 26 pacientes del grupo de irradiación inguinal del estudio mostraron recurrencias inguinales. De las 23 pacientes sometidas a disección inguinal, 5 mostraron metástasis a los ganglios inguinales, pero no se produjeron recurrencias inguinales después de la irradiación postoperatoria. La dosis de radiación fue de 5 000 cGy administrada en fracciones diarias de 200 cGy a una profundidad de 3 cm por debajo de la superficie anterior de la piel. Posteriormente, Koh et al. ( 161) revisaron las TC anteriores al tratamiento de 50 pacientes con cáncer ginecológico para determinar la distancia de cada vaso femoral bajo la superficie de piel que lo cubría. La profundidad de los vasos femorales en estas pacientes osciló entre los 2,0 cm y 18,5 cm, con una profundidad media de 6,1 cm. Es evidente que muchas pacientes del estudio GOG recibieron una dosis escasa debido a que no se usó una TC para definir la diana. En 2002, van der Velden y Ansink publicaron una revisión Cochrane sobre la irradiación inguinal primaria frente a disección inguinal primaria en pacientes con cáncer vulvar temprano (162). Sólo tres estudios cumplieron los criterios mínimos para la inclusión en la revisión, pero se concluyó que, aunque la irradiación inguinal es menos mórbida, está asociada a un mayor riesgo de recurrencia inguinal. Ganglios

positivos grandes, poco susceptibles de ser controlados mediante radiación, podrían ser poco apreciables clínicamente, incluso en pacientes relativamente delgadas, por lo que este resultado no resulta sorprendente.

Cáncer vulvar recurrente La mayoría de las recurrencias de cáncer vulvar se producen en la propia vulva, pero se producen recurrencias remotas, especialmente en presencia de metástasis a múltiples ganglios linfáticos (18,163). Rouzier et al. (Francia) identificaron tres patrones de recurrencia local con pronósticos muy diferentes: a) recurrencia en la localización primaria del tumor (hasta 2 cm de la cicatriz de la vulvectomía); b) recurrencia vulvar remota (> 2 cm de la localización primaria del tumor), y c) recurrencia de puente cutáneo (80). Su estudio incluyó a 215 pacientes y la supervivencia sin recidiva local fue del 78,6% a 5 años. Se excluyeron del análisis las pacientes con márgenes positivos que no recibieron radioterapia y las pacientes con más de 1 mm de invasión estromal no sometidas a disección inguinal. La recurrencia local en un punto alejado del tumor primario (que podría considerarse una nueva lesión primaria) mostró un buen pronóstico, con una supervivencia del 66,7% de las pacientes a 3 años. Por el contrario, la supervivencia tras la recurrencia en la localización primaria del tumor fue escasa, con una supervivencia de sólo el 15,4% de las pacientes a 3 años. Ninguna de las siete pacientes con recurrencia de puente cutáneo estaba viva un año después. La revisión de los propios datos del equipo del autor del Royal Hospital for Women (Sydney) ha confirmado que estos tres patrones de recurrencia local son entidades diferentes (98). En nuestra experiencia, las recurrencias en la localización primaria se produjeron en un intervalo medio de 21 meses, asociándose habitualmente a márgenes quirúrgicos 8 mm. Por el contrario, las recurrencias vulvares en una localización remota se produjeron en un intervalo medio de 69 meses, asociándose generalmente con liquen escleroso o VIN. A diferencia de lo expuesto por Rouzier, las pacientes del centro del autor con recurrencias en las localizaciones primaria y remota tuvieron un excelente pronóstico. Las recurrencias vulvares locales suelen ser fáciles de tratar con una resección quirúrgica adicional (22,80,164). Se dispone de diferentes técnicas de cirugía plástica que podrían facilitar la adecuada resección quirúrgica, especialmente en las recurrencias de mayor tamaño. Es posible utilizar injertos miocutáneos de colgajos de glúteo a muslo, colgajos de recto abdominal, colgajos de gracilis y colgajos del tensor de la fascia lata (fig. 13-12) (165). También se ha utilizado la radioterapia, especialmente una combinación de

terapia de haces externos con agujas intersticiales, para tratar las recurrencias vulvares. Hoffman et al. informaron de 10 pacientes tratadas de este modo, 9 de las cuales seguían vivas tras un seguimiento medio de 28 meses (166). Sin embargo, 6 de las 10 mostraron radionecrosis graves en un plazo medio de 8,5 meses después de la radiación, por lo que estos autores concluyeron que, aunque el tratamiento es muy efectivo, presenta también una elevada morbilidad. Las recurrencias regionales y remotas son difíciles de tratar (157). En la recurrencia inguinal podría usarse la radioterapia con cirugía, mientras que para las metástasis remotas podrían ofrecerse quimioterápicos activos frente a los carcinomas escamosos. Los más activos son cisplatino, metotrexato, ciclofosfamida, bleomicina y mitomicina C, pero las tasas de respuesta son bajas y la duración de la respuesta suele resultar decepcionante (167). La supervivencia a largo plazo es muy rara en caso de recurrencia regional o remota (157).

Pronóstico Con el tratamiento adecuado, el pronóstico del cáncer vulvar suele ser bueno, con una tasa de supervivencia global a 5 años en casos operables de, aproximadamente, el 70%. La supervivencia está en correlación con el estadio clínico FIGO de la enfermedad (tabla 13-11), así como con el estado de los ganglios linfáticos. En el vigésimo sexto informe anual de FIGO, las pacientes con ganglios linfáticos negativos tuvieron una tasa de supervivencia a 5 años del 80,7%, que se redujo a un 13,3% en las pacientes con 4 o más ganglios positivos (tabla 1312).

Figura 13-12 Injerto miocutáneo del tensor de una recurrencia en un campo irradiado.

la fascia lata utilizado para cubrir la ingle izquierda tras la resección de

El GOG estadificó a 588 pacientes con cáncer vulvar según los nuevos criterios de estadificación quirúrgica e informó de tasas de supervivencia a 5 años del 98%, 85%, 74% y 31% para los estadios I, II, III y IV (92). El número de ganglios inguinales positivos es la variable pronóstica simple más importante (18,20,21,93,171). Las pacientes con un ganglio positivo microscópicamente tienen un pronóstico favorable, independientemente del estadio de la enfermedad (18,20), pero las pacientes con tres o más ganglios positivos tienen un pronóstico desfavorable (18,103). Teniendo en cuenta que el número de ganglios positivos tiene correlación con el estadio clínico de los ganglios inguinales (18), la supervivencia presenta también una notable correlación con esta variable. En el estudio GOG, las pacientes con ganglios N0 o N1 mostraron una tasa de supervivencia a 2 años del 78%, en comparación con el 52% de las pacientes con ganglios N2 y el 33% de las pacientes con ganglios N3 (p = 0,01) (21). La propagación extracapsular es un factor pronóstico desfavorable (124-126) . La tasa de supervivencia de las pacientes con ganglios pélvicos positivos es de, aproximadamente, el 11% (90). Los investigadores del Norwegian Radium Hospital evaluaron el valor pronóstico de la ploidía del ADN en 118 carcinomas vulvares de células escamosas (171). La tasa de supervivencia bruta fue del 62% para los tumores diploides y del 23% para los tumores aneuploides (p 0,001). Los tumores aneuploides sin metástasis a los ganglios linfáticos tuvieron una tasa de supervivencia a 5 años relacionada con el cáncer del 44%, en comparación con el 58% de los tumores diploides con metástasis a los ganglios linfáticos. En un análisis de regresión de Cox con multivariable, los parámetros pronóstico independientes más importantes fueron:

1. Afectación de los ganglios linfáticos (p 0,0001). 2. Ploidía del tumor (p 0,0001). 3. Tamaño tumoral (p 0,0039).

Figura 13-13 Melanoma vulvar que afecta el labio menor derecho. Un documento más reciente del Norwegian Radiation Hospital evaluó el valor pronóstico de la expresión atípica de los inhibidores de las cinasas p16, p21 y p27 del ciclo celular entre 224 pacientes con carcinoma vulvar de células escamosas (172,173). Un título bajo de proteína p16 y uno alto de proteína p21 se asociaron a una supervivencia relacionada con la enfermedad más corta. Investigadores holandeses estudiaron a 75 pacientes de 80 años o más, 57 (76%) de las cuales recibieron un tratamiento estándar (174). Al evaluar los parámetros de todas las pacientes disponibles preoperatoriamente en relación con la supervivencia del grupo total, la única variable pronóstica independiente fue el estado general del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Al evaluar tanto las variables clínicas como las histopatológicas en el subgrupo sometido a tratamiento estándar, tanto el estado general como la afectación de los ganglios linfáticos del ECOG supusieron variables pronósticas independientes para la supervivencia global. La edad no fue una variable pronóstica significativa.

Melanoma Los melanomas vulvares son poco frecuentes, aunque constituyen el segundo cáncer vulvar más habitual. La mayoría se originan de novo (175), pero pueden surgir de un nevo de unión preexistente. Se producen predominantemente en mujeres blancas posmenopáusicas, sobre todo en los labios menores o el clítoris (fig. 13-13). La incidencia de los melanomas cutáneos está aumentando notablemente en todo el mundo. La mayoría de las pacientes con un melanoma vulvar no presentan síntomas, salvo la presencia de una lesión pigmentada que podría estar creciendo. Algunas pacientes tienen picor o sangrado, y en unos pocos casos se constata una masa inguinal. Ocasionalmente, se producen variedades amelanóticas. Cualquier lesión vulvar pigmentada debería

extirparse o biopsiarse, a menos que se sepa que está presente desde hace años y no ha experimentado cambio alguno. Hay tres tipos histológicos básicos: a) el melanoma de propagación superficial, que tiende a mantenerse relativamente superficial desde el inicio de su desarrollo; b) el melanoma lentiginoso de la mucosa, una peca plana que se extiende bastante pero también tiende a ser superficial, y c) el melanoma nodular, que es una lesión elevada que penetra profundamente y puede extender una metástasis muy amplia. Un estudio sueco de 219 casos informó de que el melanoma lentiginoso de la mucosa fue el tipo más frecuente (57%) (176).

Estadificación La estadificación FIGO utilizada para las lesiones escamosas no es aplicable a los melanomas, porque estas lesiones suelen ser mucho más pequeñas y el pronóstico se relaciona con la profundidad de penetración más que con el diámetro de la lesión (177-179). El sistema de clasificación establecido por Clark et al. (180) para los melanomas cutáneos es más difícil de aplicar a las lesiones vulvares debido a la diferente morfología de la piel. Chung et al. (174) propusieron un sistema modificado que mantenía las definiciones de Clark para los niveles I y V, pero definía arbitrariamente los niveles II, III y IV utilizando medidas en milímetros. Breslow (181) midió la parte más gruesa del melanoma desde la superficie del epitelio intacto al punto de invasión más profundo. En la tabla 13-13 se expone una comparación de estos sistemas.

En 2002, entró en vigor un sistema de estadificación revisado por el American Joint Committee on Cancer (AJCC), que refleja los nuevos factores pronóstico que han demostrado ser valiosos predictores de la supervivencia (182). Estos factores son el espesor del tumor primario (nivel de sustitución de la invasión), la ulceración, el número de ganglios linfáticos metastáticos, la enfermedad micrometastásica basada en la técnica de biopsia de ganglios linfáticos centinela o disección ganglionar optativa, la(s) localización(es) de la enfermedad metastásica remota y los valores séricos de la lactato deshidrogenasa (LDH).

Tratamiento Gracias a una mejor comprensión del valor pronóstico del microestadio, se ha desarrollado cierta individualización del tratamiento. Es posible tratar las lesiones con menos de 1 mm de invasión únicamente con extirpación radical local (174,175). Tradicionalmente, para lesiones más invasivas, se ha realizado una vulvectomía radical «en bloque» con resección de los ganglios inguinales regionales. En la década de 1980, comenzó a utilizarse una cirugía más conservadora para los melanomas cutáneos (183,184), y, aunque los melanomas vulvares parezcan ser biológicamente diferentes y conllevar un pronóstico mucho peor que el melanoma cutáneo (185), esta tendencia ha continuado (186-189). En 1987, Davidson et al. informaron de 32 pacientes con melanoma vulvar sometidas a extirpación local (n = 14), vulvectomía simple (n = 7) o resección radical (n = 11) (184). Ningún grupo mostró una mayor supervivencia, a pesar de que la tasa de supervivencia global a 5 años fue de sólo el 25%. Trimble et al. informaron de 59 pacientes que se sometieron a vulvectomía radical y 19 sometidas a resecciones más conservadoras (188). La supervivencia no mejoró con la técnica más radical, por lo que los autores recomendaron la extirpación radical local para el tumor primario, con disección inguinal para tumores con un grosor superior a 1 mm. En 1994, el Gynecologic Oncology Group (GOG) realizó un estudio clinicopatológico prospectivo de 71 pacientes evaluables con melanoma vulvar diagnosticado entre 1983 y 1990 (190). Se exigió que todas las pacientes tuviesen como terapia mínima una hemivulvectomía radical modificada. Siete de las 37 pacientes (19%) con vulvectomía radical desarrollaron una recurrencia local, en comparación con 3 de las 34 (9%) sometidas a hemivulvectomía. La conveniencia de la disección de los ganglios inguinales es controvertida. El Intergroup Surgical Melanoma Program realizó un ensayo prospectivo pluriinstitucional aleatorizado de disección electiva de ganglios linfáticos frente a observación para melanomas cutáneos de espesor intermedio (1 mm a 4 mm) (191). Participaron en el ensayo 740 pacientes, y la disección electiva de los ganglios linfáticos tuvo como resultado una tasa de supervivencia notablemente mejor a 5 años para las 522 pacientes de 60 años o menos (88% frente al 81%; p 0,04), las 335 pacientes con tumores de 1 mm a 2 mm de espesor (96% frente al 86%; p 0,02), las 403 pacientes sin ulceración tumoral (95% frente al 84%; p 0,01) y las 284 pacientes con tumores de 1 mm a 2 mm de espesor y ausencia de ulceración (97% frente al 87%; p 0,005). De Hulla et al. informaron de 9 pacientes con melanoma vulvar que se sometieron a un procedimiento de ganglios centinela (192) . Dos de 9 pacientes (22%) desarrollaron una recurrencia inguinal después de tener ganglios centinela negativos, en comparación con 0 de 24 pacientes tratadas convencionalmente (p = 0,06). Los autores postularon que las recurrencias se debieron a una metástasis en tránsito. En un estudio sobre 344 pacientes con melanomas cutáneos tratadas en el M.D.

Anderson Hospital, 27 de 243 pacientes (11%) con un ganglio centinela histológicamente negativo desarrollaron metástasis local, en tránsito, ganglionar y/o remota tras un seguimiento de medio de 35 meses (193). Diez pacientes (4%) desarrollaron una recurrencia ganglionar en la cuenca cartografiada anteriormente, pero la ultraestadificación mostró signos de micrometástasis oculta en el 80% de estos 10 casos. Los autores concluyeron que los datos apoyaban todavía más la biopsia de ganglios centinela en pacientes con melanomas cutáneos. Al igual que en el caso de los ganglios centinela del carcinoma vulvar escamoso, la biopsia de ganglios centinela en pacientes con melanoma vulvar es una operación comprometida, pero en una paciente bien informada, en manos de un equipo experto y con ultraestadificación de los ganglios negativos, parece que la cartografía linfática es notablemente superior a la ausencia de disección ganglionar en pacientes con más de 1 mm de invasión estromal. No se produce metástasis a los ganglios pélvicos en ausencia de metástasis a los ganglios inguinales (194,195). Además, el pronóstico de las pacientes con ganglios pélvicos positivos es tan desfavorable que parece ser inútil la práctica de una linfadenectomía pélvica para esta enfermedad. Los melanomas suelen afectar habitualmente al clítoris y a los labios menores y, por tanto, el margen de resección vaginouretral es una localización habitual de recurrencia y deben extremarse las precauciones para lograr un margen adecuado de resección «interna». Podratz et al. (179) demostraron una tasa de supervivencia a 10 años del 61% para lesiones laterales, en comparación con el 37% para lesiones centrales (p 0,027). La política actual del autor es realizar una extirpación radical local con márgenes de 1 cm a 2 cm para la lesión primaria. En pacientes con más de 1 mm de invasión estromal, se realiza, al menos, una linfadenectomía inguinofemoral isolateral. Se reserva la biopsia de ganglios centinela para las pocas pacientes que no quieren asumir el riesgo del 50% al 60% de desarrollar linfedema. El interferón α-2b (IFN-α-2b) ha sido el primer fármaco en mostrar un valor significativo como tratamiento adyuvante para el melanoma en un ensayo controlado aleatorizado (196). El Eastern Cooperative Oncology Group incluyó a 287 pacientes en un ensayo adyuvante de dosis elevadas de IFN-α-2b tras cirugía para un melanoma primario profundo (> 4 mm) o metastásico regional. Con un seguimiento medio de 6,9 años, se produjo una prolongación significativa de la supervivencia sin recidiva y global en el grupo tratado con interferón. La proporción de pacientes que continuaron sin enfermedad mejoró también del 26% al 37%. Los resultados fueron confirmados por un ensayo intergrupal de mayor alcance que

comparó la eficacia de la dosis elevada de IFN-α-2b durante 1 año con la vacunación mediante GM2 combinado con hemocianina de lapa californiana (197). Se repartió aleatoriamente a 880 pacientes, clausurándose el ensayo después de un análisis provisional que indicó la inferioridad de la vacunación en comparación con dosis elevadas de IFN-α-2b. Los regímenes con dosis elevadas de interferón provocan una notable morbilidad, pero deben ser considerados el tratamiento estándar para todas las pacientes con melanoma de alto riesgo que se consideren capaces de tolerarlo (198). La inmunoterapia para el melanoma abarca varias estrategias diferentes con vacunas que utilizan tumores celulares completos, péptidos, células dendríticas mediadas por citocinas, ADN y ARN, y anticuerpos. Aunque los ensayos clínicos iniciales son prometedores, estas estrategias son todavía experimentales (199).

Pronóstico El comportamiento de los melanomas vulvares es bastante imprevisible, pero el pronóstico global es desfavorable. La tasa media de supervivencia a 5 años para los casos publicados de melanoma vulvar oscila entre el 21,7% (175) y el 54% (176). Las pacientes con lesiones que invadan 1 mm o menos tienen un excelente pronóstico, pero, a medida que aumenta la profundidad de la invasión, el pronóstico empeora. Chung et al. (177) informaron de una tasa corregida de supervivencia a 5 años del 100% para pacientes con lesiones de nivel II, del 40% para lesiones de nivel III o IV y del 20% para lesiones de nivel V. Se ha informado de que el volumen tumoral está relacionado con el pronóstico, de modo que el pronóstico de las pacientes con una lesión que posee un volumen inferior a 100 mm3 es excelente (195). La ploidía del ADN y la angioinvasión han demostrado ser factores pronóstico independientes de la supervivencia sin enfermedad (200).

Carcinoma de la glándula de Bartolino El carcinoma primario de la glándula de Bartolino constituye aproximadamente el 5% de los tumores malignos vulvares. A causa de su rareza, la experiencia individual con el tumor es limitada, y las recomendaciones para su tratamiento han de basarse en revisiones de la bibliografía (73,201). Las glándulas bilaterales de Bartolino son las glándulas vestibulares de mayor tamaño situadas posterolateralmente en la vulva. Su conducto principal está revestido de epitelio escamoso estratificado, que cambia a epitelio de transición a medida que se alcanzan los conductos terminales. Los tumores pueden surgir en la glándula o en el conducto y, pueden producirse distintos tipos histológicos, incluidos adenocarcinomas, carcinomas escamosos y, raramente, carcinomas de células de transición, adenoescamosos y quísticos adenoides. Se ha informado de un caso de cáncer microcelular neuroendocrino de la glándula de Bartolino (202).

La clasificación de un tumor vulvar como carcinoma de glándula de Bartolino ha requerido normalmente el cumplimiento de los criterios propuestos por Honan en 1897. Esos criterios son:

1. Tumor en la posición anatómica correcta. 2. Tumor situado profundamente en el labio mayor. 3. Piel de recubrimiento del tumor intacta. 4. Existencia de alguna glándula normal reconocible. La adhesión estricta a estos criterios tiene como resultado el infradiagnóstico de algunos casos. Los tumores grandes pueden ulcerarse a través de la piel que los recubre y destruir la glándula normal residual. Aunque el mejor criterio sea la transición entre tejido sano y maligno, algunos casos se diagnostican por sus características histológicas y su ubicación anatómica. Es frecuente que los carcinomas de la glándula de Bartolino se diagnostiquen erróneamente al principio como un quiste o absceso de Bartolino. Un estudio de Tampa informó de que 8 de 11 casos habían sido tratados inicialmente como si se tratara de un proceso contagioso antes de la derivarlos al especialista (203). De ahí que sea habitual el retraso en el diagnóstico, especialmente en pacientes premenopáusicas. El diagnóstico diferencial de cualquier otra neoplasia pararrectovaginal incluye el carcinoma cloacogénico y la neoplasia secundaria (201). La variedad quística adenoide es la responsable de, aproximadamente, el 10% de los carcinomas de la glándula de Bartolino (204,205). La mayor serie ha sido publicada por la University of Michigan, donde se vieron 11 casos durante un período de 58 años (201). Es un tumor de lento crecimiento con una marcada propensión a la invasión perineural y local. La infiltración perineural es bastante característica y explica el prurito y la sensación de quemazón que muchas pacientes experimentan mucho tiempo antes de que sea evidente una masa palpable (206).

Tratamiento Aunque el tratamiento haya incluido tradicionalmente la vulvectomía radical y la disección inguinal bilateral, Copeland et al. (201), del M.D. Anderson Hospital, han informado de buenos resultados con una hemivulvectomía o extirpación radical local del tumor primario. Estas lesiones vulvares son profundas y por lo tanto requieren una disección extensa en la fosa isquiorrectal, que se facilita con una resección «en bloque» de la lesión primaria y de los ganglios linfáticos inguinofemorales isolaterales (fig. 1314) . La radiación postoperatoria de la vulva redujo la probabilidad de recurrencia local en la serie de Copeland del 27% (6 de 22) al 7% (1 de 14). En caso de que los ganglios inguinales isolaterales sean positivos, podría estar indicada una radiación inguinal y pélvica bilateral, basada en los mismos criterios indicados para los carcinomas de células escamosas.

Figura 13-14

Resección «en bloque» de la ingle derecha y de la vulva derecha posterior para un carcinoma de la glándula de Bartolino. Destaca la conservación del clítoris y del labio menor derecho anterior.

Los especialistas del Massachusetts General Hospital informaron de 10 mujeres con carcinoma de la glándula de Bartolino que fueron tratadas con quimiorradiación primaria para el tumor primario y los ganglios linfáticos regionales (207). Se trataba de cuatro pacientes con enfermedad en estadio I, una con estadio II, tres con estadio III y dos con estadio IV. La supervivencia a 5 años fue del 66%, y los autores concluyeron que la quimiorradiación supuso una alternativa eficaz a la cirugía. A fin de evitar la cirugía eviscerativa, no debería dudarse en utilizar la quimiorradiación primaria en caso de que el tumor esté fijado a la rama púbica inferior o afecte a las estructuras adyacentes, como el esfínter anal o el recto. La extirpación radical local, con o sin linfadenectomía inguinofemoral isolateral, es también el tratamiento de elección para la lesión primaria con carcinomas quísticos adenoideos, y se recomienda la radiación adyuvante para la invasión perineural o los márgenes positivos.

Pronóstico Dada la ubicación profunda de la glándula, los casos tienden a estar más avanzados que los carcinomas escamosos en el momento del diagnóstico pero, estadio a estadio, el pronóstico es similar. Los tumores quísticos adenoides presentan menor probabilidad de extender una metástasis a los ganglios linfáticos y su pronóstico es algo mejor. Las recurrencias tardías se producen en los pulmones, en el hígado o en el hueso, de modo

que, al evaluar el tratamiento, son más adecuadas las tasas de supervivencia a 10 y 15 años (208). La naturaleza lentamente progresiva de estos tumores se refleja en la disparidad entre las curvas de supervivencia y de intervalo sin muestras de progresión (209).

Otros adenocarcinomas vulvares Los adenocarcinomas vulvares surgen generalmente en una glándula de Bartolino o se producen en asociación con una enfermedad de Paget. En raras ocasiones surgen a partir de apéndices cutáneos, glándulas parauretrales, glándulas vestibulares menores, tejido mamario anómalo, endometriosis o un resto cloacal mal depositado (116). Un tipo especialmente agresivo es el carcinoma adenoescamoso. Este tumor tiene varios sinónimos, incluidos cilindroma, carcinoma seudoglandular de células escamosas y adenoacantoma de la glándula sudorípara de Lever. El tumor presenta propensión a la invasión perineural, a la metástasis temprana a los ganglios linfáticos y a la recurrencia local. Underwood et al. (210) informaron de una tasa bruta de supervivencia a 5 años del 5,6% (1 de 18) para el carcinoma vulvar adenoescamoso, en comparación con el 62,3% (48 de 77) de las pacientes con carcinoma de células escamosas. El tratamiento será la vulvectomía radical y la disección inguinal bilateral, y la radiación postoperatoria podría ser adecuada.

Carcinoma de células basales El carcinoma de células basales (CCB) es la neoplasia maligna humana más habitual. Al igual que en los melanomas, su incidencia se correlaciona en gran medida con la exposición a los rayos solares, produciéndose la inmensa mayoría en la región de la cabeza y el cuello. De 3 604 casos de CCB vistos en la University of Florencia (Italia) entre 1995 y 2003, 63 casos (1,7%) surgieron en la vulva (211). Los carcinomas de células basales constituyen del 2% al 4% de los cánceres vulvares. Al igual que en otros carcinomas de células basales, las lesiones vulvares se presentan habitualmente en forma de úlcera corrosiva con bordes enrollados, si bien hay otras variedades morfológicas, como nódulos y máculas. La mayoría de las lesiones tienen menos de 2 cm de diámetro y generalmente están situadas en la parte anterior de los labios mayores. En ocasiones, se forman lesiones gigantes (212). Los carcinomas de células basales afectan generalmente a mujeres blancas posmenopáusicas, y según un estudio de Vancouver el promedio de edad es de 74 años (213). Son localmente agresivos, por lo que el tratamiento adecuado suele ser la escisión radical local. Son moderadamente radiosensibles, por lo que la radiación podría ser útil en casos seleccionados. Se ha informado de metástasis a los ganglios linfáticos regionales, pero es rara (214,215), y ha habido un caso documentado de propagación hematógena (212). La duración de los síntomas antes del diagnóstico suele

ser de varios años en pacientes con carcinomas de células basales metastásicos (215). La tasa de recurrencia local es del 10% al 20% (215). Aproximadamente del 3% al 5% de los carcinomas de células basales contienen un componente escamoso maligno, el denominado carcinoma basoescamoso. Estas lesiones son más agresivas y han de tratarse como carcinomas escamosos (214) . Otro subtipo de carcinoma de células basales es el carcinoma de células basales adenoide, que ha de diferenciarse del carcinoma quístico adenoide, que es más agresivo y surge en una glándula de Bartolino o en la piel (215).

Carcinoma verrugoso Lo más frecuente es que los carcinomas verrugosos se encuentren en la cavidad oral, pero podrían encontrarse en cualquier membrana húmeda compuesta por epitelio escamoso (216). Se trata de entidades diferenciadas, sin ninguna asociación con la infección por el virus del papiloma humano y con un patrón característico de distribución de citoqueratinas AE1 y AE3 en una tinción inmunohistoquimíca (217). Macroscópicamente, los tumores presentan aspecto de coliflor, y el diámetro de las lesiones documentadas oscila entre 1 cm y 15 cm (218) . Microscópicamente contienen múltiples frondas papilares que carecen del tejido conjuntivo central que caracteriza al condiloma acuminado. Las características macroscópicas y microscópicas de un carcinoma verrugoso son muy semejantes a las del condiloma gigante de Buschke-Löwenstein, y probablemente representan el mismo tipo de enfermedad (116). Se requiere una biopsia adecuada de la base de la lesión para diferenciar un carcinoma verrugoso de un condiloma acuminado benigno o de un carcinoma de células escamosas con un patrón de crecimiento verrugoso. Clínicamente, los carcinomas verrugosos suelen producirse en mujeres posmenopáusicas y crecen lentamente, pero las lesiones son localmente destructivas. Incluso el hueso podría resultar invadido. Se ha documentado metástasis a los ganglios linfáticos regionales, aunque es rara (219). El tratamiento básico es la extirpación radical local, aunque si se detectan palpablemente ganglios inguinales sospechosos han de evaluarse mediante una toma de muestras citológicas a través de aspiración con aguja fina o una biopsia excisional. Generalmente, el aumento de tamaño de los ganglios se explica por una hipertrofia inflamatoria (220). En caso de que los ganglios contengan metástasis, está indicada la extirpación radical local y, al menos, una linfadenectomía inguinofemoral isolateral. Junto con el carcinoma verrugoso, podría observarse una neoplasia intraepitelial vulvar o un carcinoma de células escamosas invasivo. Un estudio griego de 17 casos diagnosticados durante un período de 12 años informó de la coexistencia de carcinoma vulvar escamoso y verrugoso en 6 casos (35%) (221).

La radioterapia está contraindicada, ya que puede inducir una transformación anaplásica, con la subsiguiente metástasis regional y remota (222). Japaze et al. (220) informaron de una tasa corregida de supervivencia a 5 años del 94% en 17 pacientes tratadas únicamente con cirugía, en comparación con el 42% en 7 pacientes tratadas con cirugía y radiación. Si hay recurrencia, el tratamiento elegido será una nueva extirpación quirúrgica. Ocasionalmente, podría ser necesario algún tipo de evisceración.

Sarcomas vulvares Los sarcomas representan del 1% al 2% de los tumores malignos vulvares y comprenden un grupo heterogéneo de tumores. El más habitual es el leiomiosarcoma, y otros tipos histológicos son los fibrosarcomas, neurofibrosarcomas, liposarcomas, rabdomiosarcomas, angiosarcomas, sarcomas epitelioides y schwannomas malignos (116). Una publicación reciente de Johns Hopkins informó de siete casos de sarcoma vulvar entre 453 pacientes con tumores vulvares malignos desde 1977 a 1997, con una incidencia del 1,5% (223-225). El tratamiento primario es la extirpación quirúrgica (221). La radiación adyuvante podría ser útil para tumores de alto grado y lesiones de bajo grado localmente recurrentes (222). La tasa de supervivencia a 2 años fue de aproximadamente el 70%. En la serie de Johns Hopkins (220), no se produjeron recurrencias, con un seguimiento de 60 a 172 meses. Tan sólo se practicó disección inguinal a una de sus pacientes. Los leiomiosarcomas suelen tener aspecto de masas amplias y, a menudo, dolorosas, situadas generalmente en el labio mayor. En 1979, en una revisión de 32 tumores vulvares de músculos lisos, Tavassoli y Norris ( 226) informaron de que la recurrencia se asoció a tres determinantes principales: un diámetro superior a 5 cm, márgenes infiltrativos y 5 o más figuras mitóticas por 10 campos de gran aumento. La ausencia de una o, incluso, de todas estas características no garantizó que no existiese recurrencia (226). Un estudio más reciente del Massachusetts General Hospital sugirió que un tumor vulvar de músculos finos ha de ser considerado un sarcoma cuando existan tres o cuatro de las siguientes características: a) más de 5 cm en la dimensión mayor; b) márgenes infiltrativos; c) 5 mitosis/10 campos de gran aumento, y d) atipia citológica de moderada a grave (227). La metástasis linfática es poco frecuente y se trata habitualmente con extirpación radical local. Los sarcomas epitelioides se desarrollan habitualmente en los tejidos blandos de las extremidades de mujeres jóvenes, pero también pueden aparecer raramente en la vulva. Ulbright et al. (228) describieron dos casos y revisaron otros tres informes. Concluyeron que estos tumores parecen un quiste de Bartolino, y que recibien por tanto un tratamiento inicial inadecuado. También sugirieron que los sarcomas vulvares epitelioides se comportan más agresivamente que sus homólogos

extragenitales, con cuatro de las cinco pacientes fallecidas a causa de la enfermedad metastásica. En general, los sarcomas epitelioides son propensos a una enfermedad local extendida en el momento del diagnóstico, recurrencia local, metástasis a los ganglios linfáticos y metástasis remota (229,230). El tratamiento consiste en la extirpación radical del tumor y, al menos, la disección inguinal isolateral. El tratamiento sistémico es ineficaz. Los rabdomiosarcomas son los sarcomas de tejidos blandos más comunes en la niñez, y el 20% de ellos afecta a la pelvis o al tracto genitourinario (231). Se han logrado avances sustanciales en el tratamiento de estos tumores desde finales de la década de 1970. Anteriormente, la cirugía pélvica radical era la estrategia estándar, pero los resultados eran escasos. Se ha desarrollado una estrategia multimodal, principalmente como resultado de cuatro protocolos establecidos con éxito y organizados por el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG), y esto ha mejorado significativamente las tasas de supervivencia, con la correspondiente reducción de la morbilidad (232). Arndt et al. resumieron los resultados de estos cuatro protocolos en 2001. Participaron en los estudios 151 pacientes; la vulva fue la localización primaria menos frecuente, con tan sólo 20 (13%) rabdomiosarcomas vulvares. Sólo 5 (25%) de las pacientes tenían 15 años o más y los subtipos histológicos fueron 8 embrionarios (40%), 3 botrioides (15%) y 9 alveolares indiferenciados (45%). Se trataron todos los casos con quimioterapia (vincristina, dactinomicina ± ciclofosfamida ± doxorubicina), con o sin radioterapia. Se realizó una extirpación local amplia del tumor, con o sin linfadenectomía inguinofemoral, antes de la quimioterapia o después de ésta. Las pacientes con rabdomiosarcoma local y/o regional del aparato reproductor femenino tienen un excelente pronóstico, con una estimación de supervivencia global a 5 años del 87% (232).

Linfomas El aparato reproductor puede verse afectado primariamente por linfomas malignos, pero lo más habitual es que esta afectación sea la manifestación de una enfermedad sistémica. En el tracto genital inferior, la parte afectada con mayor frecuencia es el cuello del útero, seguido por la vulva y la vagina (116). La mayoría de las pacientes están en su tercera a sexta década de vida, y aproximadamente tres cuartos de los casos implican linfomas no Hodgkin de células grandes o histiocíticos difusos. El resto son linfomas de Burkitt o nodulares (233). El tratamiento consta de extirpación quirúrgica seguida de quimioterapia y/o radiación, y la tasa de supervivencia global a 5 años es de, aproximadamente, el 70% (233).

Tumor del seno endodérmico

Ha habido ocho presentaciones de casos clínicos de tumores de seno endodérmico en la vulva. Tres de estas ocho pacientes de las que se dispone de datos murieron a causa de metástasis remota (116,234). La mayoría de las pacientes eran adultas jóvenes con un promedio de edad de 21 años, al revés de los tumores de saco vitelino vaginales, que suelen afectar a niñas. A diferencia de su homólogo ovárico, no siempre se asocian a concentraciones séricas elevadas de α-fetoproteína. La propagación a los ganglios linfáticos es temprana, por lo que parece que la extirpación amplia del tumor primario, la disección inguinal isolateral y la quimioterapia basada en platino son el tratamiento más adecuado (234).

Carcinoma de células de Merkel Los carcinomas de células de Merkel son carcinomas cutáneos microcelulares primarios que se asemejan a carcinomas pulmonares de células en forma de avena. Extienden una metástasis amplia y tienen un pronóstico muy desfavorable (235,236). Deben extirparse localmente y tratarse con quimioterapia basada en cisplatino.

Dermatofibrosarcoma protuberans Se trata de un raro tumor maligno cutáneo de bajo grado que afecta al tejido conjuntivo dérmico y, en ocasiones, se produce en la vulva. Posee una marcada tendencia a la recurrencia local, pero un bajo riesgo de propagación sistémica (237,238) . La extirpación radical local debería ser tratamiento suficiente.

Schwannoma maligno Se ha informado de cinco casos de schwannoma maligno en la región vulvar. Las pacientes tenían de 25 a 45 años. Cuatro de las cinco permanecían sin presencia tumoral de 1 a 9 años después de la cirugía radical, pero la quinta paciente falleció a causa de múltiples metástasis pulmonares (116).

Tumores vulvares secundarios El 8% de los tumores vulvares es metastásico (116) . La localización primaria más frecuente es el cuello del útero, seguido por el endometrio, el riñón y la uretra. La mayoría de las pacientes que desarrollaron metástasis vulvar presentaba tumores primarios avanzados en el momento del diagnóstico, y en aproximadamente un 25% de las pacientes la lesión primaria y la metástasis vulvar se diagnosticaron a la vez (239).

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Los carcinomas primarios de la vagina suponen del 2 % al 3 % de las neoplasias malignas del aparato reproductor femenino. Jemal et al. ya estimaron que, en 2009, se diagnosticarían 2 160 nuevos casos de cáncer vaginal en Estados Unidos y que 770 mujeres iban a fallecer por esta causa (1). Más del 50 % de las pacientes es diagnosticada en la séptima, octava y novena décadas, y en aproximadamente en el 80 % de los casos se trata de un tipo histológico de células escamosas (2). Hasta finales de la década de 1930, se consideraba que el cáncer vaginal era incurable. La mayoría de las pacientes presentaba una enfermedad que se había propagado más allá de la vagina, y en aquel entonces las técnicas de radioterapia todavía no estaban bien desarrolladas. Con las técnicas de radioterapia modernas, las tasas de curación de casos incluso avanzados son comparables ahora a las del cáncer cervical (3-5). Según el Annual Report, la tasa de supervivencia global a 5 años ha aumentado del 34,1 % en 1959-1963 al 53,6 % en 1999-2001 (2). Fu (6) informó de que un 84 % de los carcinomas que afectaban a la vagina eran secundarios, procedentes generalmente del cuello del útero (32 %), del endometrio (18 %), del colon y el recto (9 %), del ovario (6 %) o de la vulva (6 %). De 164 carcinomas de células escamosas, 44 (27 %) eran primarios y 120 (73 %) secundarios. Entre estos últimos, 95 (79 %) se originaron en el cuello del útero, 17 (14 %) en la vulva y 8 (7 %) en ambos a la vez (6). Esta aparente discrepancia está relacionada, en parte, con la clasificación y estadificación de los tumores malignos de la pelvis femenina establecida por la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). La estadificación requiere que un tumor que se ha extendido al portio y ha alcanzado el área del orificio externo se considere un carcinoma cervical, mientras que un tumor que afecte a la vulva y a la vagina ha de clasificarse como un carcinoma vulvar. Los carcinomas endometriales y los coriocarcinomas suelen extenderse por metástasis a la vagina, mientras que tumores de la vejiga urinaria o el recto pueden invadir la vagina directamente.

Tumores vaginales primarios En la tabla 14-1 se muestran los tipos histológicos de los tumores vaginales primarios (7-19). Los más frecuentes son los carcinomas de células escamosas, aunque también se ven adenocarcinomas, melanomas y sarcomas. En algunos casos, los sarcomas se detectan tras una radioterapia para el cáncer cervical.

Carcinoma de células escamosas El carcinoma de células escamosos es el cáncer vaginal más habitual. La edad media de las pacientes es de aproximadamente 67 años, aunque en algunos casos este tumor se detecta en la tercera y cuarta décadas (4,7,10,13). Aproximadamente el 80 % de las pacientes son mayores de 50 años (2).

Etiología Las mujeres que han sido tratadas de un cáncer anogenital previo, especialmente cervical, sufren un elevado riesgo relativo de desarrollar cáncer vaginal, aunque el riesgo absoluto es bajo (20). En un estudio poblacional de 156 mujeres con cáncer vaginal in situ o invasivo, Daling et al. determinaron que presentaban muchos de los factores de riesgo de las pacientes con cáncer cervical, y que había una fuerte relación con la infección por el virus del papiloma humano (VPH) (20). La presencia de anticuerpos del VPH-16 se relacionó en gran medida con este riesgo. Un estudio de 341 casos del Radiumhemmet observó que, en pacientes jóvenes, la enfermedad parecía estar relacionada etiológicamente con el cáncer cervical, y, por tanto, con la infección por VPH, pero en pacientes de mayor edad no se constató esta asociación (21). Hasta un 30 % de las pacientes con carcinoma vaginal primario tienen una historia de cáncer cervical in situ o invasivo tratado, al menos, 5 años antes

(11-13). En un informe de la Universidad de Carolina del Sur, se observó una historia previa de cáncer cervical invasivo en el 20 % de los casos y de neoplasia cervical intraepitelial (CIN, cervical intraepithelial neoplasia) en el 7 % (15). El intervalo medio entre el diagnóstico de cáncer cervical y el diagnóstico de cáncer vaginal fue de 14 años, con un intervalo de 5 años, 8 meses a 28 años. El 16 % de las pacientes tenía una historia de irradiación pélvica previa. Hay tres mecanismos posibles para la aparición de un cáncer vaginal tras una neoplasia cervical:

1. Enfermedad residual oculta. 2. Nueva enfermedad primaria que surge en un tracto genital inferior «de riesgo».

3. Carcinogenicidad por radiación. En el primer caso, no se apreció la extensión de neoplasia intraepitelial desde el cuello del útero a la vagina superior, ni se obtuvo un muñón vaginal adecuado, porque no se realizó una colposcopia vaginal antes del tratamiento quirúrgico del tumor cervical. Los márgenes quirúrgicos de la resección vaginal superior suelen mostrar neoplasia in situ, y estos focos persistentes progresan con el tiempo a una enfermedad invasiva. En el segundo caso, la colposcopia vaginal es negativa, y los márgenes quirúrgicos de la resección están libres de enfermedad. La distinción entre un nuevo cáncer vaginal primario y un cáncer cervical recurrente es controvertida. Muchos especialistas utilizan un valor de corte de 5 años, porque el 95 % de los cánceres cervicales recurrirán dentro de este período (22,23), pero otros prefieren un intervalo de 10 años (19). La radioterapia pélvica previa se ha considerado como una posible causa del carcinoma vaginal (8). En una serie sueca de 314 pacientes con carcinoma vaginal de células escamosas, 44 pacientes (14 %) informaron de radiación pélvica previa en un promedio de 22 años atrás (intervalo: 5-55 años) (19). El uso prudente de la radiación pélvica puede ser especialmente importante en pacientes jóvenes, que quizá vivan lo suficiente para desarrollar una segunda neoplasia en la vagina irradiada (24).

Figura 14-1 Carcinoma de

células escamosas de la vagina de una paciente con un prolapso genital. Al parecer, el cáncer se relacionó con el uso a largo plazo de un pesario.

El verdadero potencial maligno de la neoplasia intraepitelial vaginal no está claro, ya que una vez diagnosticada suele aplicársele tratamiento. Benedet y Saunders (25) revisaron 136 casos de carcinoma vaginal in situ observados en un período de 30 años. Cuatro casos (3 %) progresaron a un cáncer vaginal invasivo a pesar de los diversos métodos de tratamiento. Rome et al. informaron de 9 casos (6,8 %) de cáncer vaginal invasivo temprano detectado durante el tratamiento inicial de 132 casos de neoplasia intraepitelial vaginal (VAIN, vaginal intraepithelial neoplasia) (26). La irritación local crónica producida por el uso a largo plazo de un pesario puede llegar a ser significativa (6) (fig. 14-1), aunque éstos se usen con menor frecuencia en la ginecología moderna.

Detección Para que las pruebas de detección del cáncer sean rentables, la incidencia de la enfermedad debe ser suficiente para justificar el coste de estas pruebas. En Estados Unidos, la incidencia ajustada por edad del cáncer vaginal es de 0,6 por 100 000 mujeres, lo que hace inadecuadas las pruebas rutinarias de detección del cáncer en todas las pacientes (27). No obstante, las mujeres con una historia de neoplasia cervical intraepitelial o invasiva tienen mayor riesgo y deben ser sometidas a un seguimiento atento con citologías. Hasta un 59 % de las pacientes con cáncer vaginal habían sufrido una histerectomía previa (9). Sin embargo, cuando se controlan la edad y la enfermedad cervical previa, no existe un aumento del riesgo de cáncer vaginal en mujeres con histerectomía para una enfermedad benigna (28).

Signos y síntomas La mayoría de las pacientes con cáncer vaginal presentan sangrado y flujo vaginal indoloros. El sangrado suele ser posmenopáusico, pero también puede ser poscoital. En la gran serie publicada por el Radiumhemmet, el 14 % de las pacientes eran asintomáticas y el diagnóstico se realizó por examen rutinario (7 %) o por citología en la que se detectaron anomalías (7 %) (19). Como el cuello vesical está próximo a la vagina, el dolor vesical y la frecuencia de micción aparecen antes que con el cáncer cervical. Los tumores posteriores pueden producir tenesmo. Aproximadamente el 5 % de las pacientes presenta dolor pélvico debido a la extensión de la enfermedad más allá de la vagina. La mayoría de las lesiones están situadas en el tercio superior de la vagina, generalmente en el vértice o en la pared posterior (19). Macroscópicamente, las lesiones suelen ser exofíticas (fungosas, polipoides), pero también es posible que sean endofíticas. La ulceración de la superficie suele producirse en un momento avanzado del curso de la enfermedad.

Diagnóstico Frecuentemente, se pasa por alto el diagnóstico de carcinoma vaginal en el primer examen, en especial si la lesión es pequeña y está situada en los dos tercios inferiores de la vagina, donde podría quedar cubierta por las hojas del espéculo. El diagnóstico definitivo se realiza generalmente por biopsia de una lesión macroscópica que, a menudo, se realiza en la consulta y sin anestesia. Sobre todo en pacientes de edad avanzada o en aquellas con cierto grado de estenosis vaginal, podría ser deseable el examen bajo anestesia para permitir una biopsia y estadificación clínica adecuadas. Esta última puede requerir una cistoscopia o proctoscopia, dependiendo de la ubicación del tumor. En pacientes con una citología anómala y ausencia de anomalías macroscópicas, es necesaria una atenta colposcopia vaginal y el uso de abundante solución de Lugol para teñir la vagina. Este procedimiento se realiza inicialmente en la consulta, pero a veces es necesario repetirlo con la paciente sometida a anestesia regional o general para permitir la extirpación de las lesiones colposcópicamente anómalas. Para el diagnóstico definitivo de carcinoma vaginal temprano, podría ser necesario resecar la cúpula vaginal entera y someterla a una atenta evaluación histológica, porque la lesión podría quedar parcialmente enterrada por el cierre de la cúpula vaginal durante la histerectomía. Suele realizarse con bisturí frío, pero Fanning et al. han informado del uso exitoso del procedimiento de extirpación electroquirúrgica con asa para la vaginectomía parcial superior de 15 pacientes (29). Ocasionalmente, podría producirse una cistotomía accidental, que requiere una reparación inmediata.

Hoffman et al. (30), de la Universidad del Sur de Florida, informaron de 32 pacientes que se sometieron a vaginectomía superior para VAIN 3. Se encontró un carcinoma invasivo oculto en nueve pacientes (28 %). En cinco casos, la profundidad de la invasión era menor de 2 mm, pero en cuatro casos la invasión osciló entre 3,5 mm y la afectación del espesor completo.

Estadificación En la tabla 14-2 se muestra la estadificación FIGO (2009) para el carcinoma vaginal. En las páginas 665 a 668 se incluyen las tablas actualizadas de la estadificación FIGO. La estadificación es clínica y se basa en los hallazgos del examen pélvico y físico general, la cistoscopia, la proctoscopia, la radiografía torácica y posibles radiografías del esqueleto, en caso de que estas últimas estén justificadas por un dolor óseo. Dada la dificultad de determinar con precisión cualquier propagación a los tejidos subvaginales, especialmente en las lesiones anteriores o posteriores, son frecuentes las diferencias entre observaciones. Esto se refleja en la gran variedad de distribuciones de estadificación y la gran variedad de supervivencias dentro de un estadio determinado. En l a tabla 14-3, se muestra la distribución de 13 series por estadio FIGO. Menos de un tercio de las pacientes presenta enfermedad limitada a la vagina, aunque Hellman et al. informaron del diagnóstico apreciablemente mayor de pacientes en un estadio temprano en los últimos 20 años de su estudio, en comparación con los 20 primeros (19). La estadificación quirúrgica del cáncer vaginal se ha utilizado con menor frecuencia que para el cáncer cervical, pero, en pacientes premenopáusicas seleccionadas, una laparotomía previa al tratamiento permite una mejor definición de la extensión de la enfermedad, la extirpación de los ganglios linfáticos que han aumentado de tamaño macroscópicamente y la elevación del ovario a la parte superior del surco paracólico, más allá del campo de radiación.

Peters et al. (34) propusieron los criterios para el carcinoma microinvasivo de la vagina: invasión focal asociada a VAIN 3, ausencia de invasión linfovascular, márgenes limpios en una vaginectomía parcial o total y una profundidad de invasión máxima inferior a 2,5 mm, medidos desde la superficie suprayacente. Sin embargo, Eddy et al. (35) informaron de seis pacientes que cumplían estos criterios y fueron tratadas con vaginectomía parcial o total. En una de las seis, se desarrolló una recurrencia vesical a los 35 meses.

Patrones de propagación El cáncer vaginal se propaga por las siguientes vías:

1. Extensión directa a los tejidos blandos de la pelvis, a los huesos pélvicos y a los órganos adyacentes (vejiga y recto). 2. Propagación linfática a los ganglios linfáticos pélvicos y, posteriormente, a los paraaórticos. Las lesiones del tercio inferior de la vagina se extienden por metástasis directamente a los ganglios linfáticos inguinofemorales; los ganglios pélvicos pueden verse afectados de forma secundaria. 3. Propagación hematógena a órganos remotos, incluidos pulmones, hígado y huesos. La propagación hematógena es un fenómeno tardío en el cáncer vaginal, ya que normalmente la enfermedad queda confinada a la pelvis durante la mayor parte de su curso. Hay poca información disponible sobre la incidencia de metástasis a los ganglios linfáticos en el cáncer vaginal, porque la mayoría de las pacientes se tratan con radioterapia. Rubin et al. (13) informaron de que 16 de 38 pacientes (42,1 %) en todos los estadios de la enfermedad presentaban anomalías linfangiográficas, pero muchas de estas anomalías no se confirmaron histológicamente. Al-Kurdi y Monaghan (36) realizaron disecciones de ganglios linfáticos en 35 pacientes e informaron de ganglios pélvicos positivos en 10 pacientes (28,6 %). En 6 de 19 pacientes (31,6 %) en las que la enfermedad afectaba a la vagina inferior, se encontraron ganglios inguinales positivos. Stock et al. (32) informaron de ganglios pélvicos positivos en 10 de 29 pacientes (34,5 %) con todos los estadios de la enfermedad que experimentaron linfadenectomía pélvica bilateral como parte de su tratamiento o estadificación. Una de las ocho pacientes (12,5 %) que se sometieron a disección paraórtica presentaba ganglios paraaórticos positivos.

Van Dam et al. describieron la detección de ganglios centinela en tres pacientes con cáncer vaginal primario (37). Se inyectaron preoperatoriamente 60 MBq de nanocoloide marcado con tecnecio alrededor del tumor y se detectaron los ganglios centinela usando un laparoscopio o una sonda manual. Se encontraron ganglios centinela en dos de las tres pacientes. La primera paciente descrita tenía un tumor de 1 cm en la vagina distal anterior. La linfocentellografía reveló ganglios centinela en la ingle y la fosa obturatriz, pero ambos fueron histológicamente negativos. La segunda paciente tenía un carcinoma de células escamosas en la cúpula vaginal y se había sometido 2 años antes a una histerectomía abdominal para un carcinoma cervical escamoso en estadio Ia1. Independientemente de que se considere un cáncer vaginal o un cáncer cervical recurrente, la linfocentellografía mostró dos ganglios centinela justo debajo de la bifurcación ilíaca común, y ambos eran positivos histológicamente.

Evaluación preoperatoria Además de los exámenes estándar para la estadificación, resulta útil el uso de una tomografía computarizada (TC) o una imagen por resonancia magnética (RM) de la pelvis y el abdomen para la evaluación del estado del tumor primario, el hígado, los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos y los uréteres. El grupo de St. Louis comparó la TC y la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa F-18 (FDG-PET) en la detección del tumor primario y la metástasis a los ganglios linfáticos en pacientes con carcinoma vaginal (38). De las 21 pacientes con un tumor primario intacto, la TC visualizó el tumor en 9 de ellas (43 %), mientras que la FDG-PET identificó una respuesta anómala en las 21 (100 %). Así mismo, la TC mostró ganglios linfáticos anormalmente grandes en el 17 % de los casos, en comparación con la respuesta anómala percibida por FDG-PET en el 35 % de las pacientes.

Tratamiento La experiencia en el tratamiento del cáncer vaginal primario es limitada, a causa de la escasa frecuencia de esta enfermedad. La mayoría de los centros de oncología ginecológica de Estados Unidos sólo ven de dos a cinco nuevos casos al año, e incluso en algunos centros europeos, donde la derivación de casos de oncología está en general más centralizada, sólo se espera aproximadamente un nuevo caso por mes (31) . El tratamiento ha de ser individualizado, y varía en función del estadio de la enfermedad y la localización de la afectación vaginal, lo que limita más aún la experiencia a este respecto. Los factores anatómicos y las consideraciones psicológicas condicionan notablemente la planificación de tratamiento. La proximidad de la vagina al recto, a la vejiga urinaria y a la uretra limita la dosis de radiación aplicable y restringe los márgenes quirúrgicos alcanzables, a menos que se realice un procedimiento exenterativo. Para la mayoría de las pacientes, el mantenimiento de la funcionalidad de la vagina es un

factor importante en la planificación del tratamiento.

Cirugía La cirugía tiene un papel limitado en el tratamiento de las pacientes con cáncer vaginal a causa de la radicalidad necesaria para lograr unos márgenes quirúrgicos limpios. Sin embargo, en casos seleccionados se logran resultados satisfactorios (9,17,19,32,36,39-41). La cirugía es útil en las siguientes circunstancias:

1. En pacientes con enfermedad en estadio I que afecta a la vagina posterosuperior. Si el útero permanece todavía in situ, estas pacientes requieren histerectomía radical, vaginectomía parcial y linfadenectomía pélvica bilateral. Si la paciente había sido sometida ya a una histerectomía, puede realizarse una vaginectomía radical superior y una linfadenectomía pélvica tras el desarrollo de los espacios paravesical y pararrectal, y la disección de cada uréter en la parte externa de su punto de acceso a la vejiga urinaria. Un informe chino describió a cuatro pacientes sometidas a histerectomía radical laparoscópica, linfadenectomía pélvica y vaginectomía total para un carcinoma vaginal en estadio I (39). Para la reconstrucción vaginal se utilizó el colon sigmoide. La duración media de la operación fue de 305 min (intervalo: 260-350 min), la pérdida media de sangre fue de 325 ml (intervalo: 250-400 ml) y la media de ganglios linfáticos resecados fue de 16 (intervalo: 13-20 ganglios). La estancia postoperatoria media fue de 7 días (intervalo: 6-8 días) y todas las pacientes permanecían clínicamente libres de la enfermedad con un seguimiento medio de 46 meses (intervalo: 40-54 meses). En Italia, se describió un método quirúrgico para conservar la función reproductora y sexual (40). Tres mujeres nulíparas menores de 40 años con carcinoma de células escamosas en estadio I confinado al tercio superior de la vagina se sometieron a tumorectomía radical y linfadenectomía pélvica. Una cuarta paciente se sometió a hemivaginectomía parcial con paracolpectomía isolateral y linfadenectomía pélvica. Una paciente con afectación microscópica del paracolpio recibió radiación adyuvante después de una transposición ovárica por vía laparoscópica. Con un seguimiento de 9 meses a 51 meses, todas las pacientes menstruaban regularmente, eran sexualmente activas y permanecían clínicamente libres de la enfermedad. Aunque este método posea un obvio atractivo, el número de casos es muy limitado, y probablemente este tipo de estrategia deba limitarse a lesiones pequeñas, especialmente las situadas en la vagina superior. Los autores recomendaron un seguimiento más intensivo, destinado particularmente a la detección precoz de cualquier recaída locorregional y/o un segundo tumor del tracto genital inferior (40). 2. En jóvenes pacientes que requieren radioterapia. En estas pacientes, la laparotomía previa al tratamiento podría permitir la transposición ovárica, la

estadificación quirúrgica y la resección de los ganglios linfáticos que han aumentado de tamaño. 3. En pacientes con enfermedad en estadio IVA, especialmente si hay una fístula rectovaginal o vesicovaginal. Una opción adecuada de tratamiento para estas pacientes es la exenteración pélvica primaria, siempre que sean médicamente aptas. Eddy et al. (15) informaron de la supervivencia sin enfermedad a 5 años en tres de seis pacientes con la enfermedad en estadio IVA tratadas con radiación preoperatoria seguida de exenteración pélvica anterior o total. En las pacientes sexualmente activas, debería realizarse simultáneamente una reconstrucción vaginal. 4. En pacientes con una recurrencia central después de radioterapia. La resección quirúrgica, que generalmente necesita exenteración pélvica, es la única opción para este grupo de pacientes. Van Dam et al. informaron de una paciente con recurrencia 6 meses después de la quimiorradiación para un carcinoma en estadio III de la vagina superior (37). Se detectaron ganglios centinela en la fosa obturatriz que fueron histológicamente negativos. A continuación, la paciente se sometió a una exenteración pélvica posterior.

Radioterapia La radioterapia es el tratamiento de preferencia para todas las pacientes no citadas anteriormente, y comprende una integración de teleterapia y terapia intracavitaria/intersticial (3,4,5,7,18,19,31,33). Algunas lesiones en estadios I y II seleccionadas pueden tratarse adecuadamente sólo con braquiterapia (3,4,33,42). Para lesiones de mayor tamaño, el tratamiento se inicia generalmente con una irradiación externa de aproximadamente 5 000 cGy para reducir el tumor primario y tratar los ganglios linfáticos pélvicos. A continuación, se realiza un tratamiento intracavitario o intersticial. El control local mejora con una dosis tumoral total de, al menos, 7 000 cGy (3,43). Si el útero está intacto y la lesión afecta a la vagina superior, es posible usar ovoides y un tándem intrauterino. Si se ha extirpado el útero previamente, podría utilizarse un tipo de aplicador Bloedorn o un cilindro vaginal. Si la lesión es más profundamente invasiva (grosor superior a 0,5 cm), la irradiación intersticial, sola o en combinación con el tratamiento intracavitario, mejora la distribución de la dosis (18,33). Rara vez se ha utilizado la radiación de campo extendido en pacientes con cáncer vaginal, pero este tratamiento debe administrarse si se documentan ganglios paraaórticos positivos después de la estadificación quirúrgica, de la TC, de la evaluación citológica con aspiración con aguja fina o de una PET. Si está afectado el tercio inferior de la vagina, deben tratarse o disecarse los ganglios inguinales. Existe una escasa documentación de experiencias con quimiorradiación para el cáncer vaginal (4,44), aunque en la actualidad muchos centros utilizan de forma rutinaria este tratamiento combinado, igual que se hace para el carcinoma cervical. En el

centro del autor, se usan 35 mg/m 2 de cisplatino administrados el primer día de cada semana de tratamiento de haces externos. El reducido número de casos hace prácticamente imposible que se llegue a realizar un estudio prospectivo aleatorizado que compare la radiación estándar con la quimiorradiación en pacientes con cáncer vaginal.

Complicaciones del tratamiento Generalmente, se informa de complicaciones importantes derivadas del tratamiento en un 10 % al 15 % de las pacientes tratadas para el cáncer vaginal primario, tanto si el tratamiento se basa en la cirugía como en la ra diación. Los investigadores del M.D. Anderson Hospital informaron de complicaciones graves en 39 de 311 pacientes (13 %), pero se estimó una incidencia actuarial del 19 % a 20 años (3) . La estrecha proximidad del recto, la vejiga y la uretra hace que estas estructuras presenten este tipo de lesiones, y puede producirse cistitis de radiación, proctitis de radiación, fístulas rectovaginales o vesicovaginales, estenosis rectal o ulceración. Ocasionalmente, se produce una necrosis de la vagina por radiación, por lo que la fibrosis inducida por radiación y la correspondiente estenosis vaginal constituyen una preocupación constante. Stryker informó de morbilidad vaginal en 9 de 15 pacientes (60 %) que se sometieron a tratamiento de haces externos más braquiterapia intracavitaria, y en 3 de 10 pacientes (30 %) que se sometieron a tratamiento de haces externos más braquiterapia intersticial. Sugirió que, al combinar tratamiento de haces externos con braquiterapia, fueron preferibles las técnicas intersticiales (45). Hay que animar a las pacientes sexualmente activas a continuar con sus relaciones habituales, pero para aquellas que no son sexualmente activas y para las cuales el coito es de momento demasiado doloroso es aconsejable el uso de estrógenos tópicos y de un dilatador vaginal, al menos cada dos noches. No hay suficiente documentación sobre la aptitud de la función vaginal tras la radioterapia para el cáncer vaginal.

Pronóstico La tasa de supervivencia global a 5 años documentada para el cáncer vaginal es de aproximadamente el 52 %, lo que supone un 15 % menos que para el carcinoma cervical o vulvar, y refleja las dificultades que supone el tratamiento de esta enfermedad y su estadio avanzado en el momento del diagnóstico (tabla 14-4). Incluso para pacientes con enfermedad en estadio I, la tasa de supervivencia a 5 años en la serie combinada es de sólo, aproximadamente, el 74 %. En el volumen 26 del Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer, la supervivencia a 5 años de 224 pacientes con cáncer vaginal es la siguiente: estadio I, 77,6 %; estadio II, 52,2 %; estadio III, 42,5 %; estadio IVA, 20,5%, y estadio IVB, 12,9 % (2).

Los mejores resultados se han documentado en centros individuales. En un informe de 193 casos de carcinoma vaginal primario de células escamosas del M.D. Anderson Hospital en Houston, Frank et al. informaron de una tasa de supervivencia específica de la enfermedad a 5 años del 85 % para 50 pacientes con enfermedad en estadio FIGO I, del 78 % para 97 pacientes con estadio II y del 58 % para 46 pacientes con estadios IIIIV (5). Las tasas de supervivencia específicas de la enfermedad a 5 años fueron del 82 % y del 60 % para pacientes con tumores ≥ 4 cm y > 4 cm, respectivamente (p = 0,0001). Kirkbridge et al. (4), del Princess Margaret Hospital (Toronto), informaron de 138 pacientes con carcinoma vaginal invasivo. Las tasas de supervivencia de causa específica a 5 años por estadio fueron del 77 % para los estadios I/II y del 56 % para los estadios III/IV. En un análisis multivariable, sólo el tamaño del tumor y el estadio de la enfermedad fueron variables significativas.

La mayoría de las recurrencias se producen en la pelvis (48), por lo que una radioterapia mejorada, que podría incluir quimiorradiación y/o una mayor experiencia con las técnicas intersticiales, mejora los resultados. Chyle et al. (3) informaron de que el rescate tras la primera recidiva era escaso, con una tasa de supervivencia a 5 años de sólo el 12 %. Debido a la escasa frecuencia de la enfermedad, las pacientes con cáncer vaginal han de ser atendidas de un modo centralizado en un número limitado de unidades de atención terciaria para lograr un incremento de experiencia en su tratamiento.

Adenocarcinoma Aproximadamente el 10 % de los carcinomas vaginales primarios son adenocarcinomas, que afectan a una población de mujeres más jóvenes, independientemente de que se haya producido una exposición a dietilestilbestrol in utero (49). Los adenocarcinomas pueden surgir en áreas de adenosis vaginal, especialmente en pacientes expuestas a dietilestilbestrol in utero, aunque también es probable que surjan en restos wolffianos, en glándulas periuretrales y en focos de endometriosis. Se ha informado de que tienen un pronóstico peor que los carcinomas escamosos (3,41), aunque no ha sido confirmado por otros grupos (2,19).

La adenosis vaginal consiste en el secuestro de epitelio glandular mülleriano en el interior de la mucosa vaginal durante la embriogénesis. Se cree que se produce como consecuencia de un trastorno del desarrollo, y se ha informado de su aparición en mujeres no expuestas a dietilestilbestrol de cualquier edad, incluida la infancia (50). En algunos casos, se produce metaplasia intestinal en tejidos de origen mülleriano, y se han descrito adenocarcinomas vaginales primarios de tipo intestinal (51). Al diagnosticarse un adenocarcinoma vaginal hay que tener en cuenta la posibilidad de un tumor secundario a partir de localizaciones como el colon, el endometrio o el ovario.

Exposición al dietilestilbestrol in utero En 1970, Herbst y Scully (52) informaron inicialmente de siete mujeres de 15 a 22 años de edad con adenocarcinoma vaginal de células claras, observadas durante un período de 4 años. Poste riormente, Herbst et al. (53) informaron de que la administración de dietilestilbestrol durante el embarazo produjo un adenocarcinoma vaginal en seis de estos siete casos. En 1971, Herbst y Scully crearon un registro para la investigación sobre la carcinogenia hormonal transplacentaria a fin de investigar los aspectos clínico, patológico y epidemiológico del adenocarcinoma vaginal y cervical de células claras en mujeres nacidas después de 1940 (es decir, durante los años en que se utilizó dietilestilbestrol para conservar los embarazos de alto riesgo). Estas situaciones de alto riesgo incluían a mujeres diabéticas y embarazos de gemelos en mujeres con una historia de aborto espontáneo. Ese mismo año, se interrumpió la administración de dietilestilbestrol para pacientes embarazadas. En el registro, se han documentado más de 500 casos de carcinoma vaginal o cervical de células claras, aunque sólo aproximadamente dos tercios de los casos investigados por completo tengan una historia de exposición prenatal a dietilestilbestrol. En todos los casos, la madre fue tratada en la primera mitad del embarazo (54). Un 10 % adicional de las madres recibió algún tipo de medicación desconocida, pero en el 25 % de los casos no hubo indicios de tratamiento hormonal materno. Estos cánceres son más frecuentes a partir de los 14 años, y la edad máxima de diagnóstico son los 19 años. Las pacientes con exposición a dietilestilbestrol de mayor edad documentadas con carcinoma vaginal de células claras tenían 52 años de edad. El riesgo estimado de adenocarcinoma de células claras en una hija expuesta es de 1:1 000 o inferior. Aproximadamente el 70 % de los adenocarcinomas vaginales están en estadio I en el momento del diagnóstico. Aunque la exposición in utero a dietilestilbestrol raramente desencadena un adenocarcinoma vaginal, se produce adenosis vaginal en aproximadamente el 45 % de estas pacientes, y aproximadamente el 25 % de las mujeres

expuestas presentan cambios estructurales en el cuello del útero y la vagina. Estos cambios incluyen un septo vaginal transverso, un anillo cervical, una cresta (una arista elevada, generalmente en la parte anterior del cuello del útero) o una hipoplasia cervical. La aparición de estas anomalías se relaciona con la dosis de medicación administrada y el momento de la primera exposición, de modo que el riesgo es insignificante en caso de que la administración comience después de la semana 22. Se han descrito dos tipos de células en la adenosis vaginal y el ectropión cervical: las células muci-nosas, que se parecen al epitelio endocervical, y las células tubaricoendometriales. Robboy et al. (55) informaron de focos de epitelio tubaricoendometrial atípico en 16 de 20 casos (80 %) de los adenocarcinomas cervicales o vaginales de células claras. Los focos eran casi inmediatamente adyacentes al tumor, por lo que los autores sugirieron que la adenosis vaginal atípica y el ectropión cervical atípico de tipo tubaricoendometrial podrían ser precursores del adenocarcinoma de células claras. Sandberg y Christian (56) informaron de la presencia de un adenocarcinoma cervicovaginal de células en sólo una de dos gemelas genéticamente idénticas (monocigóticas), expuestas simultáneamente a dietilestilbestrol in utero. Ambas gemelas presentaban cambios teratológicos benignos. Esta discordancia sugiere que podrían actuar otros factores, además de la exposición embrionaria a dietilestilbestrol, en la formación de los tumores. Las áreas de adenosis vaginal y ectropión cervical se cubren progresivamente de epitelio escamoso metaplásico a medida que el individuo madura, de modo que las áreas de adenosis pueden desaparecer por completo y ser sustituidas por un epitelio escamoso glucogenado normal. Las anomalías estructurales (p. ej., «capuchas» cervicales) también tienden a desaparecer progresivamente (57). Además de los cambios benignos en el tracto genital inferior, se ha informado de otras anomalías en el tracto genital superior en mujeres expuestas a dietilestilbestrol en su período embrionario. Kaufman et al. (58) observaron anomalías en la histerosalpingografía en 185 de 267 casos (69 %) mujeres expuestas. La anomalía más habitual fue un útero en forma de T, con o sin una pequeña cavidad; otras anomalías menos comunes incluyen los anillos de constricción, los defectos de relleno uterinos, las sinequias, los divertículos y el útero unicorne o bicorne. Estas anomalías producen trastornos en la experiencia reproductora de las mujeres expuestas al dietilestilbestrol, con un incremento de la incidencia de esterilidad primaria, embarazo ectópico, aborto espontáneo y parto prematuro (59). Se recomienda que las jóvenes expuestas a dietilestilbestrol in utero comiencen a someterse a revisiones al inicio de su menstruación o, aproximadamente, a los 14 años de edad. Los aspectos más importantes de estas revisiones serán la atenta inspección y palpación de toda la vagina y el cuello del útero, así como la obtención de muestras citológicas mediante raspado directo de la vagina y

del cuello uterino. El examen colposcópico no es esencial si las evaluaciones clínicas y citológicas son negativas, pero la tinción con solución de Lugol semiconcentrada delineará las áreas de adenosis.

Tratamiento En general, los tumores relacionados con el dietilestilbestrol se tratan de manera semejante a los carcinomas escamosos, salvo por el hecho de que, en estas pacientes jóvenes, el esfuerzo por conservar la función vaginal y ovárica debe ser máximo. Para tumores en estadio temprano, especialmente los que afectan a la vagina superior, se ha realizado con éxito en un porcentaje alto de casos histerectomía radical, linfadenectomía pélvica, vaginectomía y sustitución de la vagina por un injerto de piel de espesor parcial. Una combinación de extirpación local amplia, linfadenectomía retroperitoneal e irradiación local es eficaz para los tumores en estadio I (60). La extirpación quirúrgica local por sí sola para el tratamiento de tumores primarios pequeños se asocia a una incidencia más elevada de recurrencia local y regional. Aproximadamente el 16 % de las pacientes con enfermedad en estadio I tiene ganglios pélvicos positivos (61). Si se usa únicamente radiación, podría lograrse un resultado funcional óptimo con el uso de laparotomía para estadificación previa al tratamiento, que permitiese la linfadenectomía pélvica y la transposición ovárica. Podría considerarse la congelación de embriones con vistas a un embarazo con madre de alquiler en caso de que la función ovárica esté en peligro y la paciente tenga una pareja adecuada.

Pronóstico La tasa de supervivencia global a 5 años para las pacientes registradas con carcinoma vaginal de células claras, independientemente del tratamiento aplicado, es del 78 %. La tasa de supervivencia depende en gran medida del estadio de la enfermedad: 87 % para pacientes con enfermedad en estadio I, 76 % para pacientes en estadio II y 30 % para aquellas en estadio III (61).

Carcinoma microcelular El carcinoma vaginal microcelular primario es extremadamente raro, pero un 5 % de estos tumores surgen en localizaciones extrapulmonares. En el aparato reproductor femenino, estos tumores aparecen con mayor frecuencia en el cuello del útero, seguido del ovario, el endometrio, la vagina y la vulva (62). Al igual que en otras localizaciones primarias, el carcinoma vaginal microcelular es propenso al fracaso a distancia, y tiene un pronóstico desfavorable. El tratamiento debe incluir quimiorradiación simultánea.

Carcinoma verrugoso Los carcinomas vaginales verrugosos son poco frecuentes, pero sus características clínicas y patológicas son semejantes a las de sus homólogos vulvares (63) . Son

tumores grandes y verrugosos, localmente agresivos, pero con una tendencia mínima a la extensión de una metástasis. El tratamiento preferido es la extirpación quirúrgica amplia del tumor. Crowther et al. (63), en una revisión bibliográfica, informaron de un resultado exitoso en cuatro de cinco pacientes con pequeñas lesiones tratadas con extirpación amplia. Así mismo, para lesiones de mayor tamaño, se practicó con éxito una exenteración o una vaginectomía en siete de siete pacientes, pero se produjeron tres fallecimientos postoperatorios. No se requiere una linfadenectomía regional, siempre que no exista sospecha de linfadenopatía. La radioterapia ha influido en la transformación rápida de estas lesiones en un tumor con mayor grado de malignidad, y Crowther et al. (63) han informado de recurrencia en las cuatro pacientes tratadas con radioterapia primaria.

Melanoma Los melanomas vaginales malignos son raros, con menos de 250 casos documentados hasta 2002 (64). El 26th Annual Report documentó 13 casos (4 %) entre 324 casos de cáncer vaginal (2). Probablemente, se forman a partir de los melanocitos presentes en la vagina del 3 % de las mujeres normales (65). El promedio de edad de las pacientes es de 58 años, pero también se ha informado de melanomas vaginales desde la tercera a la novena décadas de vida (66). Casi todos los casos se producen en mujeres blancas (67). Clínicamente, la mayoría de las pacientes presentan sangrado, masa o flujo vaginal (66,67) . Las lesiones surgen con mayor frecuencia en la parte distal de la vagina, especialmente en la pared anterior (67,68). Pueden ser no pigmentadas y, con frecuencia, son ulcerosas, por lo que se confunden fácilmente con carcinomas escamosos. La mayoría son profundamente invasivos. Utilizando el sistema de expresión de la lesión en función del nivel de invasión de Chung (tal como se define para los melanomas vulvares [69]), Chung et al. (68) informaron de que 13 de 15 (87 %) melanomas vaginales eran de nivel IV. Un estudio más reciente de Houston informó de que 20 de 26 casos (77 %) eran lesiones de nivel IV (70). Aproximadamente el 60 % de los casos de Chung mostraba propagación de células melanocíticas al epitelio adyacente, y, en aproximadamente el 30 % de los casos, la propagación lateral era extensa (68). Tradicionalmente, el sostén principal del tratamiento ha sido la cirugía radical, que ha supuesto frecuentemente una exenteración pélvica anterior, posterior o total, dependiendo de la localización de la lesión. Las lesiones pequeñas de la vagina superior se han tratado con histerectomía radical, vaginectomía subtotal y linfadenectomía pélvica, mientras que las lesiones pequeñas de la vagina distal se han tratado con vaginectomía parcial, vulvectomía total o parcial y linfadenectomía inguinofemoral bilateral. Más recientemente se han practicado operaciones conservadoras (p. ej., extirpación local amplia), seguidas, con frecuencia, por radioterapia pélvica

(64,67,71,72,73), pero no parece que en términos de supervivencia o de intervalo libre de enfermedad la cirugía radical suponga un beneficio significativo frente a la conservadora. La cuestión fundamental es extirpar la totalidad de la enfermedad macroscópica siempre que sea posible (73). La radioterapia postoperatoria es eficaz para la prevención de la recurrencia local; suelen ser preferibles fracciones altas de dosis (> 400 cGy) en lugar de fracciones convencionales o bajas (74). La quimioterapia (p. ej., con metilo-CCNU [semustina] o dacarbazina) resulta decepcionante, ya que la mayoría de las pacientes fallece a causa de metástasis remotas (70). El pronóstico general para las pacientes de melanoma vaginal es desfavorable, porque la mayoría presenta lesiones con penetración profunda en el momento del diagnóstico. Buchanan et al. (71) hicieron una revisión bibliográfica e informaron de que sólo 18 de 197 pacientes (9,1 %) sobrevivieron durante 5 años o más. Seis de las 18 pacientes fueron tratadas con procedimientos quirúrgicos radicales, 4 con radiación, 6 con extirpación local amplia y 1 con radiación más extirpación amplia. Se desconoce el método terapéutico de una de las pacientes. Tanto la revisión de Reid et al. ( 67) como la de Buchanan et al. (71) observaron que el tamaño de la lesión fue el mejor índice pronóstico. De las trece supervivientes a 5 años cuyo tamaño tumoral se conoce, 11 (84,6 %) tenían lesiones inferiores a 3 cm de diámetro máximo. De diez supervivientes a 5 años cuya profundidad de invasión fue registrada, sólo 2 (20 %) tenían una invasión de más de 2 mm (71). Se ha demostrado que el tratamiento adyuvante con interferón α-2b mejora la supervivencia sin recidiva, así como la global, en pacientes con melanomas cutáneos de alto riesgo (75), pero todavía no hay datos sobre este tratamiento en melanomas vaginales. Una vez constatada la recurrencia, el pronóstico es muy desfavorable, con un período medio de supervivencia de 8,5 meses.

Sarcomas vaginales Liomiosarcoma Los sarcomas vaginales, como los fibrosarcomas y los liomiosarcomas, son tumores raros. Suelen ser lesiones voluminosas y se producen con mayor frecuencia en la vagina superior. Tavassoli y Norris ( 76) informaron de 60 tumores vaginales de músculos lisos, de los que sólo 5 experimentaron recurrencia. Todas las recurrencias se observaron en tumores de más de 3 cm de diámetro con atipia citológica moderada a pronunciada y más de cinco mitosis por 10 campos de gran aumento. Una revisión de liomiosarcomas vaginales del año 2000 reveló menos que 70 casos documentados en la bibliografía inglesa (77). El promedio de edad en el momento del diagnóstico fue de 47 años, y la supervivencia global a 5 años fue del 43 %. La extirpación quirúrgica es el pilar básico del tratamiento. Si la lesión está bien

diferenciada y los márgenes quirúrgicos no se ven afectados, como es probable en los tumores de bajo potencial maligno, la probabilidad de curación es buena. En las lesiones francamente malignas, es habitual la propagación linfática y hematógena. La radiación pélvica adyuvante está indicada para estos tumores (78).

Rabdomiosarcoma El rabdomiosarcoma, un tumor maligno de los rabdomioblastos, es el tumor de tejidos blandos más común en niñas. El rabdomiosarcoma del aparato reproductor femenino es una de las formas más susceptibles de curación de esta enfermedad, pero constituyen sólo el 4 % de todos los rabdomiosarcomas pediátricos (79). El sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) es un tumor en forma de racimo sumamente maligno. El término botrioide procede de la palabra griega botrys, que significa «uvas», y, cuando crece, el tumor suele tener el aspecto de una masa polipoide que sale de la vagina. Microscópicamente, su característica típica es la presencia de rabdomioblastos con estriaciones transversales (células estriadas). Más del 75 % de los rabdomiosarcomas vulvovaginales son de tipo histológico botrioide (80). En el aparato reproductor femenino, el sarcoma botrioide suele aparecer en la vagina durante los primeros años de vida, en el cuello del útero durante los años reproductores y en el cuerpo uterino durante el período posmenopáusico. Los métodos de tratamiento han variado con el paso de los años, y la cirugía radical, incluida la exente-ración pélvica para el tratamiento primario, ha sido sustituida progresivamente por quimioterapia, cirugía más conservadora y radiación. El grupo más influyente a este respecto ha sido el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG), que realizó cuatro ensayos consecutivos a partir de 1972 (79,81). El estudio inicial (1972-1978) utilizó resección quirúrgica radical seguida de quimioterapia, con o sin radioterapia. En el segundo estudio (1978-1984), se administró en primer lugar quimioterapia multiagente para reducir el tamaño del tumor, con el objetivo de permitir una cirugía más conservadora y la preservación de los órganos; se reservó la radioterapia para las pacientes con enfermedad residual después de la cirugía. Tanto en el tercer (1984-1991) como en el cuarto (1991-1997) estudios, se intensificó todavía más la quimioterapia, con el objetivo de reducir más aún la extensión de la cirugía necesaria. Después de la quimioterapia de inducción, se estudió atentamente la respuesta clínica y radiológica, y se administró tratamiento local sólo en caso de persistencia de tumor residual (79). En la tabla 14-5, se muestra la clasificación por grupos del IRSG. Se administró la quimioterapia según el grupo tumoral. Las pacientes con tumores del grupo I, II o III recibieron 12 meses de tratamiento con VAC (vincristina, actinomicina D y ciclofosfamida), VAI (vincristina, actinomicina D e ifosfamida) más VAC, o VIE (vincristina, ifosfamida y etopósido) más VAC. Las pacientes con tumores del grupo IV

fueron distribuidas aleatoriamente para recibir VM (vincristina y melfalán) o ID (ifosfamida y doxorubicina) administrada como tratamiento inicial, seguido de VAC más radioterapia.

Al igual que la cirugía, la radioterapia se ha limitado más en los últimos años, en un intento de reducir la morbilidad y conservar la capacidad reproductora. Desde 1990, sólo se ha incluido la enfermedad residual en el volumen tratado con braquiterapia en el Gustave Roussy Institute, de París (79) . Antes de la radioterapia debe realizarse quirúrgicamente una transposición ovárica. Los tumores mayores de 40 mm después de la quimioterapia no son candidatos para la braquiterapia por sí sola (79). En una revisión de los registros de 82 casos de rabdomiosarcoma vaginal tratados según los protocolos IRSG I-IV, se estimó que la supervivencia a 5 años fue de más del 85 % en las pacientes con tumores locorregionales (81).

Otros sarcomas vaginales Se han descritos otros tumores mesodérmicos malignos que surgen en la vagina, incluidos el histiocitoma fibroso maligno (82), el angiosarcoma (83) y el hemangiopericitoma (84). Pertur y Young sugirieron que estos últimos tumores probablemente representan sarcomas del estroma endometrial extrauterino (85).

Tumor del seno endodérmico (tumor del saco vitelino) Estos raros tumores de células germinales se encuentran ocasionalmente en localizaciones extragonadales, como la vagina. Leverger et al. (86) informaron de 11 casos de este tipo en el Gustave-Roussy Institut. El promedio de edad de las pacientes fue de 10 meses, y el síntoma de presentación fue un sangrado vaginal. El diagnóstico se realizó por examen y biopsia con la paciente bajo anestesia. Todas las niñas tenían valores séricos elevados de α-fetoproteínas. De 1977 a 1983, se curaron seis de ocho niñas, con un seguimiento medio de 3 años. El tratamiento consistió en quimioterapia primaria para reducir el volumen del tumor, seguida de colpectomía parcial, radioterapia

o ambas.

Carcinoma de la uretra El carcinoma primario de la uretra femenina es un tumor maligno infrecuente, responsable de menos del 0,1 % de todos los cánceres genitales femeninos (87). Se ha documentado la enfermedad de la tercera a la novena décadas de vida, con un promedio de edad de aproximadamente 65 años. Los síntomas de presentación más frecuentes son el sangrado uretral, la hematuria, la disuria, la obstrucción urinaria y una masa en el introito (88). Entre los síntomas de presentación menos frecuentes, se incluyen la incontinencia urinaria, el dolor perineal y la dispareunia. La mayoría de los tumores afecta a la uretra anterior o distal, y puede confundirse con una carúncula uretral o un prolapso de la mucosa. Histológicamente, estas lesiones distales suelen ser carcinomas de células escamosas. Los tumores que afectan a la uretra posterior o proximal suelen ser adenocarcinomas o carcinomas de células transicionales. En la tabla 14-6 se muestra la frecuencia relativa de las diferentes variantes histológicas. Los carcinomas uretrales surgen ocasionalmente en un divertículo uretral (90). No existe una estadificación FIGO para esta enfermedad, por lo que se han sugerido varias clasificaciones de estadificación (89,91,94,95). En la tabla 14-7 se muestra el sistema de estadificación TNM. Los tumores distales se propagan a los ganglios linfáticos de la ingle, mientras que los tumores proximales se propagan a los ganglios pélvicos, hecho que hay que tener en cuenta durante la planificación del tratamiento. La afectación del cuello de la vejiga es una causa frecuente de recurrencia local, por lo que debe realizarse un examen bajo anestesia con evaluación endoscópica y biopsia del cuello de la vejiga como parte de las tareas diagnósticas previas al tratamiento.

El tratamiento del cáncer uretral ha de ser individualizado (87) y multimodal (88,93,96). En las lesiones distales pequeñas puede extirparse la mitad distal de la uretra sin pérdida de continencia urinaria. Debe realizarse una linfadenectomía inguinofemoral bilateral para todas las lesiones que afectan a la mitad distal de la uretra, excepto para las más superficiales. La radiación intersticial obtiene resultados satisfactorios en las lesiones tempranas más proximales. La mayoría de las pacientes presenta enfermedad avanzada y la cirugía es sólo subóptima. La radioterapia se considera el tratamiento de elección, aunque pueda causar complicaciones, como estenosis urinaria, fístula o incontinencia total. La cirugía se utiliza en combinación con radiación para lesiones avanzadas (91). La exenteración anterior y dosis altas de radioterapia intraoperatoria con iridio 192 (192Ir), seguida varias semanas después por radiación pélvica de haces externos, ha demostrado control local en cuatro de seis pacientes (67 %), con un seguimiento medio de 21 meses (intervalo: 12-47 meses) (96). Cuatro de las seis pacientes fueron tratadas también con quimioterapia simultánea o neoadyuvante basada en platino. Klein et al., del Memorial Sloan-Kettering, informaron de cinco mujeres que fueron tratadas con radiación preoperatoria seguida de exenteración anterior combinada con resección de la rama púbica inferior (97). Dos fallecieron a causa de metástasis remota y una a causa de complicaciones quirúrgicas un mes después. En pacientes no aptas médicamente, se ha utilizado con éxito el tratamiento de haces externos seguido de braquiterapia de alta tasa de dosis administrada con un cargador diferido remoto, usando un aplicador vaginal blindado y un catéter uretral modificado (98). La experiencia con quimiorradiación se limita a presentaciones de casos clínicos, pero los resultados parecen favorables (99-101). Los quimioterápicos utilizados han incluido cisplatino, 5-fluorouracilo y mitomicina C. A partir de la experiencia con otras localizaciones primarias, este tratamiento inicial parece aceptable para casos localmente avanzados. La presentación de un caso clínico japonés describió una uretrectomía conservadora de vejiga con resección de la pared vaginal anterior y derivación urinaria continente a través del apéndice (procedimiento de Mitrofanoff) para un cáncer uretral distal de 2 × 2 cm que invadía la pared vaginal anterior. La paciente tenía 77 años, y 4 años después de la cirugía permanecía libre de enfermedad (102).

Pronóstico Bracken et al. (89), del M.D. Anderson Hospital, informaron de una tasa de supervivencia global a 5 años de sólo el 32 % para 81 casos de carcinoma uretral femenino. Analizadas en función del tamaño tumoral, las tasas de supervivencia a 5 años fueron del 60 %, 46 % y 13 % para lesiones de 2 cm, 2-4 cm y > 4 cm, respectivamente. Grigsby (92), del Mallinckrodt Institute of Radiology de St. Louis, informó de una tasa de supervivencia a 5 años del 42 % para 44 casos. La distribución por estadios es la siguiente: T1 en 8, T2 en

5, T3 en 22 y T4 en 9. El tratamiento incluyó cirugía en 7 casos, radioterapia en 25 casos y cirugía más radioterapia combinadas en 12. La tasa de complicaciones graves fue del 29 % para el tratamiento con cirugía, del 24 % para la radioterapia y del 8 % para el tratamiento combinado. Los factores clínicos más importantes que afectaron al pronóstico fueron el tamaño tumoral y el tipo histológico: ninguna de las 13 mujeres con adenocarcinomas seguía viva 5 años más tarde, y sólo 1 de las 10 mujeres con tumores mayores de 4 cm de diámetro consiguió sobrevivir 5 años. La principal causa de fracaso del tratamiento es la recurrencia local.

Melanoma maligno Este raro tumor es el responsable del 0,2 % de todos los melanomas. Di Marco et al. informaron de la experiencia de la Clínica Mayo con 11 casos (promedio de edad: 68 años) tratados de 1950 a 1999 (103). La mayoría de las pacientes presentaba hematuria o una masa uretral. Cuatro pacientes fueron tratadas con cirugía radical, incluida exenteración anterior en dos pacientes. Dos (50 %) de las cuatro pacientes que se sometieron a cirugía radical sufrieron recurrencia a 4 y 34 meses, respectivamente. Las siete pacientes restantes se sometieron a extirpación local con uretrectomía parcial. Este grupo experimentó recurrencia uretral en cinco de las siete pacientes (71 %). Ninguna

paciente recibió tratamiento adyuvante. Los autores sugirieron que la opción más adecuada podría ser la uretrectomía radical con conservación vesical y un estoma continente cateterizable. El estoma cateterizable podría construirse utilizando una apendicovesicostomía o una ileovesicostomía para la derivación urinaria.

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La neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) figura entre los escasos tumores malignos humanos susceptibles de curarse, aun en presencia de metástasis extendida (1-3) . La NTG abarca un espectro de tumores interrelacionados, incluidos la mola hidatiforme, la mola invasiva, el tumor trofoblástico del sitio placentario y el coriocarcinoma, que presentan diferentes grados de propensión a la invasión local y la metástasis. Aunque la NTG se produzca con mayor frecuencia después de un embarazo molar, puede seguir también a cualquier episodio gestacional, incluidos abortos espontáneos o terapéuticos y embarazos ectópicos o a término. Se han realizado impresionantes avances en el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de las pacientes con NTG desde la introducción de la quimioterapia en 1956.

Mola hidatiforme Mola hidatiforme completa frente a parcial Las molas hidatiformes se clasifican como molas completas o parciales en función de su morfología macroscópica, su histopatología y su cariotipo (tabla 15-1).

Mola hidatiforme completa Patología. Las molas completas carecen de tejidos embrionarios o fetales identificables, y las vellosidades coriónicas muestran inflamación hidatiforme generalizado e hiperplasia trofoblástica difusa.

Cromosomas. Los estudios citogenéticos han demostrado que las molas hidatiformes completas suelen tener un cariotipo 46,XX y los cromosomas molares son completamente de origen paterno (4). Parece que las molas completas surgen de un óvulo que ha sido fertilizado por un espermatozoide haploide, que duplica luego sus propios cromosomas; el núcleo del óvulo puede estar ausente o desactivado (5). Aunque la mayoría de las molas completas tengan un patrón cromosómico 46,XX, aproximadamente el 10 % tienen un cariotipo 46,XY (6). También parece que los cromosomas de una mola completa 46,XY son enteramente de origen paterno, pero, en esta circunstancia, un óvulo aparentemente vacío es fertilizado por dos espermatozoides.

Mola hidatiforme parcial Patología. Las molas hidatiformes parciales se caracterizan por los siguientes rasgos patológicos (7):

1. Vellosidades coriónicas de tamaño variable con inflamación hidatiforme focal y cavitación.

2. Marcado festoneado de las vellosidades. 3. Hiperplasia trofoblástica focal con o sin atipia. 4. Prominentes inclusiones trofoblásticas en el estroma. 5. Tejidos embrionarios o fetales identificables. Cromosomas. Las molas parciales suelen tener un cariotipo triploide (69 cromosomas), con el par haploide extra de cromosomas derivados del padre (8). Cuando hay un feto junto con una mola parcial, suele mostrar los estigmas de la triploidía, incluido retraso del crecimiento y múltiples malformaciones congénitas. En una cuidadosa revisión de material patológico de los autores, Genest et al. concluyeron que probablemente no existan las molas parciales no triploides (9).

Características clínicas En la tabla 15-2 se exponen los signos y los síntomas de presentación de las pacientes

con embarazos molares parciales o completos (10-12).

Mola hidatiforme completa Sangrado vaginal. El sangrado vaginal es el síntoma inicial más habitual en pacientes con embarazo molar completo, y ocurre en el 97 % de los casos. Los tejidos molares podrían separarse de la decidua e interrumpir los vasos maternos, por lo que grandes volúmenes de sangre retenida podrían dilatar la cavidad endometrial. Debido a que los coágulos intrauterinos experimentan oxidación y licuación, aparece en la vagina un líquido con aspecto de «jugo de ciruela». El sangrado vaginal puede ser considerable y prolongado, de modo que la mitad de estas pacientes presentan anemia (hemoglobina 10 g/100 ml).

Tamaño uterino excesivo. El agrandamiento uterino excesivo para el momento de la gestación es uno de los signos clásicos de una mola completa, aunque sólo se produzca en aproximadamente la mitad de las pacientes. La cavidad endometrial se expande tanto a causa del tejido coriónico como de la sangre retenida. El tamaño uterino excesivo se asocia generalmente con concentraciones notablemente elevadas de gonadotropina coriónica humana (GCh), ya que la dilatación uterina resulta en parte de un crecimiento trofoblástico exuberante. Toxemia. Se observa preeclampsia en aproximadamente el 27 % de las pacientes con una mola hidatiforme completa. Aunque la preeclampsia se asocia a menudo a hipertensión, proteinuria e hiperreflexia, en raras ocasiones se producen convulsiones eclámpticas. La toxemia se desarrolla casi exclusivamente en pacientes con tamaño uterino excesivo y concentraciones notablemente elevadas de GCh. Ha de considerarse el diagnóstico de mola hidatiforme siempre que se desarrolle preeclampsia en una fase temprana del embarazo. Hiperemesis gravídica. En la cuarta parte de las pacientes con una mola completa, se produce una hiperemesis que requiere antieméticos y/o tratamiento de

restitución intravenoso, especialmente en aquellas con tamaño uterino excesivo y concentraciones notablemente elevadas de GCh. En ocasiones se producen trastornos graves de los electrólitos, que requieren tratamiento con fluidos parenterales. Hipertiroidismo. Se observa un hipertiroidismo clínicamente visible en aproximadamente el 7 % de las pacientes con una gestación molar completa. Estas pacientes presentan taquicardia, piel cálida y temblor, y el diagnóstico se confirma con la detección de valores séricos elevados de tiroxina libre (T4) y triiodotironina (T3). Las pruebas de laboratorio detectan habitualmente hipertiroidismo en pacientes asintomáticas con molas hidatiformes. Galton et al. (13) informaron de 11 pacientes cuyas pruebas de función tiroidea eran elevadas antes de la evacuación molar, pero sus valores de función tiroidea regresaron rápidamente a la normalidad después de la evacuación. Si se sospecha hipertiroidismo, es importante administrar bloqueantes βadrenérgicos antes de la inducción de la anestesia para la evacuación molar, ya que la anestesia o la cirugía podrían desatar una crisis tiroidea. Esta última se manifiesta con hipertermia, delirio, convulsiones, fibrilación atrial, insuficiencia cardíaca con gasto elevado o colapso cardiovascular. La administración de bloqueantes β-adrenérgicos previene o invierte rápidamente muchas de las complicaciones metabólicas y cardiovasculares de una crisis tiroidea. Algunos investigadores han sugerido que la GCh es el estimulador de la tiroides en las pacientes de mola hidatiforme, debido a las correlaciones positivas observadas en ocasiones entre la GCh sérica y las concentraciones totales de T4 o T3. Sin embargo, Amir et al. (14) midieron la función tiroidea en 47 pacientes con una mola completa e informaron de la ausencia de correlación entre las concentraciones séricas de GCh y el índice sérico de T4 libre o de T3 libre. Por tanto, no se ha establecido claramente la identidad de un factor tirotrópico en la mola hidatiforme. Aunque algunos investigadores hayan especulado sobre una tirotropina coriónica independiente, esta sustancia todavía no ha sido aislada. Embolización trofoblástica. Se produce dificultad respiratoria en aproximadamente el 2 % de las pacientes con una mola hidatiforme completa. Estas pacientes sufren dolor torácico, disnea, taquipnea y taquicardia, y a veces experimentan dificultad respiratoria grave tras la evacuación molar. La auscultación torácica suele revelar estertores difusos, y la radiografía torácica podría mostrar infiltrados pulmonares bilaterales. Los signos y síntomas de dificultad respiratoria suelen desaparecer en 72 h con apoyo cardiopulmonar. La insuficiencia respiratoria podría no deberse únicamente a la embolización trofoblástica, sino también a complicaciones cardiopulmonares derivadas de la crisis tiroidea, la toxemia y la restitución masiva de fluidos.

Quistes ováricos tecaluteínicos. Aproximadamente en la mitad de las pacientes de mola completa se desarrollan grandes quistes ováricos tecaluteínicos (> 6 cm de diámetro). Estos quistes contienen un fluido de color ámbar o serosanguíneo y suelen ser bilaterales y multiloculares. Su formación podría estar relacionada con el incremento de las concentraciones séricas de GCh y prolactina (15) . La dilatación ovárica se produce casi exclusivamente en pacientes con valores notablemente elevados de GCh. El útero podría estar excesivamente dilatado y dificultar por tanto la palpación de los quistes tecaluteínicos en el examen físico; sin embargo, la ecografía documenta adecuadamente su presencia y tamaño. Tras la evacuación molar, los quistes tecaluteínicos suelen retroceder espontáneamente en un plazo de 2 a 4 meses. Los quistes tecaluteínicos prominentes provocan frecuentemente síntomas de presión pélvica acusada, y podrían descomprimirse con aspiración laparoscópica o transabdominal para aliviar estos síntomas. En caso de que se produzca un dolor pélvico agudo, debe realizarse una laparoscopia para evaluar una posible torsión o rotura quística; la manipulación laparoscópica podría ayudar a tratar satisfactoriamente una torsión ovárica incompleta o una rotura quística (16). Aunque desde la década de 1970 a principios de la década de 1980 las molas completas solían diagnosticarse en el segundo trimestre, en los últimos años el diagnóstico se ha venido realizando habitualmente en el primer trimestre (17). Es por esto que, en la actualidad, el diagnóstico de mola completa suele realizarse antes de que se desarrollen los signos y síntomas clínicos clásicos. Con este diagnóstico precoz, se observa tamaño excesivo del útero, hiperemesis, anemia y preeclampsia en el momento del diagnóstico en sólo el 28 %, 8 %, 5 % y 1 % de las pacientes, respectivamente. Entre 1988 y 1993, ninguna de las 74 pacientes con mola completa tratadas por los autores sufrió dificultad respiratoria o hipertiroidismo. No obstante, las pacientes siguen presentando sangrado vaginal y concentraciones notablemente elevadas de GCh. Las características histopatológicas de la mola completa son diferentes en el primer trimestre (18). En este primer trimestre, las molas completas tienen menor hiperplasia trofoblástica circunferencial y vellosidades más pequeñas; la mayor sutilidad de sus alteraciones morfológicas podría conducir a su clasificación errónea como molas parciales o abortos espontáneos no molares. La inmunohistoquimíca para p57 (producto génico impreso paternamente y expresado maternalmente) es útil para confirmar el diagnóstico de mola completa (19). Los núcleos de las células deciduales (tejidos derivados maternalmente) y los trofoblastos vellosos extra de todos los tipos de gestación responden positivamente a p57. Casi todas las molas completas presentan ausencia (o casi ausencia) de actividad estromal vellosa o nuclear citotrofoblástica para p57, mientras que los demás tipos de gestaciones (incluidas las molas parciales) muestran reactividad nuclear en más del 25 % de los casos. Fisher et al. (20) mostraron que se mantiene el cromosoma materno 11 en el caso, poco frecuente,

de que la mola completa muestre actividad de p57, lo que ayudaría a explicar la rara aparición de molas hidatiformes completas recurrentes de origen biparental.

Mola hidatiforme parcial Las pacientes con una mola hidatiforme parcial no suelen presentar los rasgos clínicos característicos de un embarazo molar completo. En general, estas pacientes muestran los signos y los síntomas de un aborto incompleto o frustrado, y el diagnóstico de mola parcial se realiza únicamente después de una revisión histológica de los raspados (21). El principal síntoma de presentación en las 81 pacientes con mola parcial tratadas en el New England Trophoblastic Disease Center (NETDC) fue el sangrado vaginal, que se produjo en 59 pacientes (72,8 %). Hubo ausencia de latido cardíaco fetal en 12 pacientes (14,8 %). Sólo en tres pacientes (3,7 %) se produjo dilatación uterina excesiva, y preeclampsia en dos más (2,5 %). Ninguna paciente presentó quistes ováricos tecaluteínicos, hiperemesis o hipertiroidismo. El diagnóstico clínico fue de aborto incompleto o frustrado en 74 pacientes (91,4 %) y de mola hidatiforme en sólo 5 pacientes (6,2 %). Se midieron las concentraciones de GCh previas a la evacuación en 30 pacientes, y sólo en 2 pacientes fueron superiores a 100 000 mUI/ml (10).

Mola hidatiforme completa Evolución natural Se admite ampliamente que las molas completas poseen un potencial de invasión local y propagación remota. Tras la evacuación molar, se produjo invasión uterina local en el 15 % de las pacientes y metástasis en el 4 % de las pacientes (11,12). Una revisión de 858 pacientes con mola hidatiforme completa reveló que dos quintas partes de las pacientes tenían los siguientes signos de notable proliferación trofoblástica en el momento de la presentación:

1. Concentración de gonadotropina coriónica humana mayor de 100 000 mUI/ml.

2. Agrandamiento uterino excesivo. 3. Quistes tecaluteínicos mayores de 6 cm de diámetro. Las pacientes con cualquiera de estos signos tienen alto riesgo de desarrollar un tumor posmolar persistente. En la tabla 15-3 se muestran las secuelas padecidas por 858 pacientes con molas hidatiformes completas de alto y bajo riesgo. Tras la evacuación molar, se produjo invasión uterina local en el 31 % y metástasis en el 8,8 % de las 352 pacientes de alto riesgo. En las 506 pacientes de bajo riesgo, se encontró invasión local en sólo el 3,4 % y metástasis en el 0,6 %. Las mujeres de mayor edad tienen también un mayor riesgo de NTG posmolar. Tsukamoto et al. informaron de que el

56 % de las mujeres mayores de 50 años desarrollaron NTG persistente tras la evacuación molar (22).

Mola hidatiforme parcial Aproximadamente del 2 % al 4 % de las pacientes con una mola parcial tienen un tumor posmolar persistente y necesitan quimioterapia para lograr su remisión (23). Estas pacientes que desarrollan una enfermedad persistente no presentan características clínicas o histopatológicas distintivas.

Diagnóstico L a ecografía es una técnica fiable y sensible para el diagnóstico del embarazo molar completo. Dado que las vellosidades coriónicas muestran una inflamación hidatiforme difusa, las molas completas producen un patrón ecográfico vesicular característico, denominado patrón de «tormenta de nieve». La ecografía sigue siendo útil para la detección de las molas completas en el primer trimestre (24). Esta técnica también podría contribuir al diagnóstico del embarazo molar parcial mediante la demostración de espacios quísticos focales en los tejidos placentarios y un incremento del diámetro transversal del saco gestacional (25).

Tratamiento Tras el diagnóstico de embarazo molar debe evaluarse cuidadosamente la presencia de complicaciones médicas, incluidas la preeclampsia, el hipertiroidismo, el desequilibrio de electrólitos y la anemia. Una vez estabilizada la paciente, se tomará una decisión con respecto al método de evacuación más apropiado.

Histerectomía Si la paciente desea una esterilización quirúrgica, es posible realizar una histerectomía con la mola in situ. En el momento de la cirugía, los ovarios pueden conservarse, incluso aunque existan quistes tecaluteínicos. Los quistes ováricos prominentes

pueden descomprimirse mediante aspiración. Aunque la histerectomía elimina el riesgo asociado de invasión local, no evita la propagación remota.

Raspado por aspiración El raspado por aspiración es el método de evacuación preferido, independientemente del tamaño uterino, en pacientes que desean conservar la fecundidad. Consta de los siguientes pasos:

1. Infusión de oxitocina. Se inicia en el quirófano, antes de la inducción de la anestesia. 2. Dilatación cervical. A medida que va dilatándose el cuello del útero, el cirujano suele encontrarse con un aumento del sangrado uterino. Es posible que la sangre retenida en la cavidad endometrial sea expulsada durante la dilatación cervical. No obstante, el sangrado uterino activo no debe impedir la rápida finalización de la dilatación cervical. 3. Raspado por aspiración. Pocos minutos después de iniciado el raspado por aspiración, el útero disminuye drásticamente de tamaño y, por norma general, el sangrado se controla fácilmente. Si el útero tiene un tamaño de más de 14 semanas, puede colocarse una mano en la parte superior del fundus y masajear el útero para estimular la contracción uterina y reducir el riesgo de perforación. 4. Raspado cortante. Cuando se considere finalizada la evacuación por aspiración, se realizará un raspado cortante para eliminar todo el tejido molar residual. Las piezas obtenidas por aspiración y por raspado cortante se someterán por separado a examen patológico.

Quimioterapia profiláctica El uso de la quimioterapia profiláctica en el momento de la evacuación de una mola completa está sujeto a controversia (26). El debate concierne a la adecuación de exponer a todas las pacientes a un tratamiento potencialmente tóxico cuando sólo aproximadamente el 20 % está en peligro de desarrollar NTG persistente.

En un estudio de 247 pacientes con embarazo molar completo que recibieron un solo ciclo de actinomicina D (Act-D) profilácticamente en el momento de la evacuación, se desarrolló posteriormente una invasión uterina local en sólo 10 pacientes (4 %), y en ningún caso se produjo metástasis (tabla 15-4). Además, las 10 pacientes con invasión local consiguieron la remisión después de sólo un ciclo adicional de quimioterapia. La quimioterapia profiláctica, por tanto, no sólo previno la metástasis, sino que redujo la incidencia y la morbilidad de la invasión uterina local. Kim et al. (27) y Limpongsanurak (28) realizaron estudios prospectivos y aleatorizados sobre la quimioterapia profiláctica en pacientes con una mola completa, y observaron una disminución significativa de la NTG persistente en las pacientes con mola de alto riesgo que recibieron quimioterapia profiláctica. Por tanto, la profilaxis es especialmente útil en el tratamiento del embarazo molar completo de alto riesgo, sobre todo si no se dispone de seguimiento hormonal o si éste no es fiable.

Seguimiento Gonadotropina coriónica humana La gonadotropina coriónica humana es un producto secretorio previsible de las células trofoblásticas. Al igual que las demás hormonas glucoproteicas (hormona luteinizante [LH], hormona foliculoestimulante [FSH] y hormona estimulante de la tiroides [TSH]), la GCh está compuesta por dos cadenas de polipéptidos (α y β) ligadas a una mitad de carbohidrato. Hay una considerable reactividad cruzada entre la GCh y la LH, ya que comparten cadenas indiferenciables. Cada una de las cadenas β de estas cuatro hormonas glucoproteicas es bioquímicamente exclusiva y les confiere especificidad biológica e inmunológica. El radioinmunoensayo de la subunidad β es la prueba más fiable de que se dispone para el tratamiento de las pacientes con neoplasia trofoblástica gestacional, y resulta especialmente útil para la cuantificación de concentraciones bajas de GCh sin interferencia sustancial de los valores fisiológicos de LH. Después de la evacuación molar o la histerectomía con mola in situ, debe realizarse un seguimiento de las pacientes, consistente en la determinación semanal de las concentraciones de la subunidad β de la GCh hasta que éstas sean normales durante 3 semanas consecutivas, y, a continuación, se procederá al recuento mensual hasta que los títulos sean normales durante, al menos, 3 meses consecutivos. En la figura 15-1 se presenta la curva de regresión posmolar normal de la β-GCh. Cuando una paciente con embarazo molar, parcial o completo, alcanza una concentración no detectable de GCh, el riesgo de padecer una recidiva del tumor es muy bajo (29-31) . Partiendo de estas conclusiones, en la actualidad, se permite el embarazo tras sólo tres meses de seguimiento, un hecho especialmente importante para aquellas pacientes de mayor edad que sienten que su oportunidad de embarazo exitoso se agota.

Figura 15-1

Curva de regresión normal de la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana (β-GCh) tras la evacuación molar. (Reproducida con autorización de: Morrow CP, Kletzky OA, DiSaia PJ, Townsend DE, Mishell DR, Nakamura RM. Clinical and laboratory correlates of molar pregnancy and trophoblastic disease. Am J Ob stet Gynecol 1977;128:424-430.)

Anticoncepción Se anima a las pacientes a utilizar anticonceptivos eficaces durante todo el intervalo de seguimiento de la gonadotropina. No deben colocarse dispositivos intrauterinos hasta que la paciente alcance una concentración normal de GCh, a causa del riesgo potencial de perforación uterina, infección y sangrado. Si la paciente no desea esterilización quirúrgica, la opción a elegir será el uso de anticonceptivos hormonales o de métodos de barrera. Se ha informado de que la incidencia de NTG posmolar aumenta entre las pacientes que utilizan anticonceptivos orales antes de la remisión de la gonadotropina (32). Sin embargo, tanto los datos del NETDC como del Gynecologic Oncology Group (GOG) indican que estos fármacos no aumentan el riesgo de enfermedad trofoblástica posmolar (33,34). Además, el método anticonceptivo no influye sobre el período medio de regresión de la GCh. Parece que los anticonceptivos orales pueden prescribirse sin

peligro después de una evacuación molar y durante todo el intervalo de seguimiento hormonal.

Neoplasia trofoblástica gestacional Enfermedad no metastásica La NTG localmente invasiva se desarrolla en el 15 % de las pacientes tras la evacuación de una mola completa, y pocas veces después de otras gestaciones (11,12). Estas pacientes suelen presentar clínicamente uno o más de los siguientes síntomas:

1. Sangrado vaginal irregular. 2. Quistes tecaluteínicos. 3. Subinvolución uterina o agrandamiento asimétrico. 4. Concentraciones séricas de GCh persistentemente elevadas. El tumor trofoblástico podría perforar el miometrio y provocar un sangrado intraperitoneal, o deteriorar los vasos uterinos y causar una hemorragia vaginal. El tumor voluminoso y necrótico afecta a la pared uterina y sirve como nido para la infección. Las pacientes con asepsia uterina presentan un flujo vaginal purulento y dolor pélvico agudo. Tras la evacuación molar, una NTG persistente mostraría características histológicas de mola hidatiforme o de coriocarcinoma. Sin embargo, después de un embarazo no molar, la NTG persistente siempre muestra un patrón histológico de coriocarcinoma. Histológicamente, el coriocarcinoma se caracteriza por láminas de sincitiotrofoblastos y citotrofoblastos anaplásicos sin conservación de estructura de vellosidad coriónica alguna. Tumor trofoblástico del sitio placentario. El tumor trofoblástico del sitio placentario es una variante infrecuente pero importante de NTG que consta predominantemente de trofoblastos intermedios y algunos elementos sincitiales (35). Estos tumores producen pequeñas cantidades de GCh y lactógeno placentario humano con relación a su masa, y tienden a permanecer confinados en el útero, y sólo tardíamente pueden ocasionar metástasis. A diferencia de otros tumores trofoblásticos, los tumores del sitio placentario son relativamente insensibles a la quimioterapia. Pueden lograrse tasas elevadas de curación mediante diagnóstico precoz y resección quirúrgica. La quimioterapia de combinación intensiva puede lograr la remisión completa en pacientes con enfermedad metastásica, especialmente cuando el intervalo a partir del embarazo causal sea inferior a 4 años (36).

Enfermedad metastásica y coriocarcinoma La NTG metastásica se desarrolla en el 4 % de las pacientes tras la evacuación de una mola completa y pocas veces después de otras gestaciones (11,12). La metástasis suele asociarse a un coriocarcinoma, si bien su histología precisa no suele determinarse

generalmente, ya que el diagnóstico y el tratamiento se basan en el aumento de las concentraciones de GCh. Aproximadamente la mitad de los coriocarcinomas se producen después de una mola hidatiforme y la otra mitad después de otros embarazos, incluidos los normales. El coriocarcinoma tiene una tendencia a la invasión vascular temprana, con propagación generalizada. Los tumores trofoblásticos con frecuencia son hemorrágicos porque inundan a menudo una red de vasos frágiles. Por tanto, los síntomas de metástasis proceden de un sangrado espontáneo de los focos metastásicos. En la tabla 15-5, se muestran las localizaciones de la propagación metastásica. Pulmonar. En el momento de la presentación, el 80 % de las pacientes con NTG metastásica muestra afectación pulmonar en las radiografías torácicas. Las pacientes con metástasis pulmonares presentan dolor en el pecho, tos, hemoptisis, disnea o una lesión asintomática en una radiografía torácica. Los síntomas respiratorios pueden ser de inicio agudo o prolongarse durante muchos meses. La neoplasia trofoblástica gestacional radiográficos en los pulmones:

produce

principalmente

cuatro

patrones

1. Patrón alveolar o de «tormenta de nieve». 2. Densidades discretas y redondeadas. 3. Derrame pleural. 4. Patrón embólico provocado por una oclusión arterial pulmonar.

A veces se considera que la paciente sufre una enfermedad pulmonar primaria porque los síntomas respiratorios y los hallazgos radiográficos son importantes. Algunas pacientes con amplia afectación pulmonar no presentan síntomas ginecológicos o éstos son mínimos, por lo que el diagnóstico de NTG sólo se confirma tras la realización de una toracotomía. Esto ocurre especialmente en pacientes con un embarazo causal no molar. Tras una oclusión arterial pulmonar por embolia trofoblástica, algunos pacientes con NTG presentan hipertensión pulmonar. Aunque las pacientes con hipertensión pulmonar puedan ser muy sintomáticas, la placa torácica puede revelar sólo

cambios mínimos. Vaginal. La metástasis vaginal se produce en el 30 % de las pacientes con tumor metastásico. Estas lesiones suelen ser sumamente vasculares y tienen un aspecto enrojecido o violáceo. Sangran abundantemente al extraer una muestra para biopsia, por lo que deben evitarse los intentos de confirmación histológica del diagnóstico. Las metástasis vaginal podría localizarse en las bóvedas o suburetralmente, y producir sangrado irregular o un flujo purulento. Hepática. La metástasis hepática se produce en el 10 % de las pacientes con tumor trofoblástico diseminado. La afectación hepática se encuentra casi exclusivamente en pacientes con retrasos prolongados en el diagnóstico y con volúmenes tumorales de gran alcance. Podría producirse un dolor epigástrico o en el cuadrante superior derecho si la metástasis tensa la cápsula de Glisson. Las lesiones hepáticas son hemorrágicas y friables y podrían romperse y provocar un desangramiento peritoneal. Sistema nervioso central. El 10 % de la enfermedad metastásica trofoblástica afecta al cerebro. Prácticamente todas las pacientes con metástasis en el cerebro sufren también afectación pulmonar y/o vaginal. Dado que las lesiones cerebrales pueden experimentar hemorragia espontánea, las pacientes podrían sufrir déficits neurológicos focales agudos.

Estadificación El sistema de estadificación de la NTG (2000) combina la estadificación anatómica y un sistema de puntuación de pronóstico (tablas 15-6 y 15-7). Se espera que este sistema de estadificación favorezca la comparación de los datos entre distintos centros.

El estadio I incluye a todas las pacientes con concentraciones persistentemente elevadas de GCh y tumor confinado al cuerpo uterino. El estadio II comprende a todas las pacientes con metástasis a la vagina y/o la pelvis. El estadio III incluye a todas las pacientes con metástasis pulmonares con o sin afectación uterina, vaginal o pélvica. El diagnóstico se basa en una concentración creciente de GCh en presencia de lesiones pulmonares en una placa torácica. Las pacientes en estadio IV presentan una enfermedad muy avanzada con afectación del cerebro, el hígado, los riñones o el tracto gastrointestinal. Estas pacientes están en la categoría de mayor riesgo, ya que es más probable que sean resistentes a la quimioterapia. En la mayoría de los casos, su enfermedad procede de un embarazo no molar y tienen un patrón histológico de coriocarcinoma.

Sistema de puntuación de pronóstico Además de la estadificación anatómica, es importante considerar otras variables para predecir la probabilidad de resistencia al fármaco y ayudar a seleccionar la quimioterapia apropiada. Un sistema de puntuación de pronóstico, basado en el desarrollado por Bagshawe, predice de manera fiable el potencial de resistencia a la quimioterapia (3). Si la puntuación de pronóstico es de 7 o más, se clasifica a la paciente como de alto riesgo y se administra quimioterapia intensiva de combinación para lograr la remisión. Las pacientes con enfermedad en estadio I suelen tener una puntuación de bajo riesgo y las pacientes con enfermedad en estadio IV tienen una puntuación de alto riesgo,

aplicándose principalmente la distinción entre riesgo bajo y alto a las pacientes con enfermedad en estadio II o III.

Valoración diagnóstica El tratamiento óptimo de la NTG persistente requiere una evaluación completa de la extensión de la enfermedad antes del inicio del mismo. Todas las pacientes con NTG persistente han de ser sometidas a una evaluación cuidadosa previa al tratamiento, que incluirá:

1. Historia y reconocimiento físico completos. 2. Medición de la concentración sérica de GCh. 3. Pruebas de función hepática, tiroidea y renal. 4. Determinación de los recuentos periféricos básicos de leucocitos y plaquetas. El examen para el diagnóstico de la metástasis incluye:

1. Radiografía torácica y/o tomografía computarizada (TC) de tórax. 2. Ecografía o TC del abdomen y la pelvis. 3. TC o imagen por resonancia magnética (RM) de la cabeza. 4. Angiografía selectiva de los órganos abdominales y pélvicos, si está indicada. 5. Tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa F-18 (FDG-PET) de cuerpo entero para identificar la enfermedad oculta (37). La ecografía y/o TC hepáticas documentan la mayoría de las metástasis hepáticas en pacientes con resultados anómalos en las pruebas de función hepática. La TC o RM de la cabeza ha facilitado el diagnóstico temprano de las lesiones cerebrales asintomáticas (38). En ausencia de metástasis pulmonar o vaginal, el riesgo de propagación cerebral y hepática es sumamente bajo. En pacientes con coriocarcinoma y/o enfermedad metastásica, se han medido tradicionalmente las concentraciones de GCh en el líquido cefalorraquídeo para descartar la afectación cerebral en caso de TC cerebral negativa (39, 40). Sin embargo, en esta era de RM y FDG-PET, la necesidad de determinar las concentraciones de GCh es limitada. También han de realizarse rutinariamente pruebas de guayacol para materia fecal en pacientes con NTG persistente. Si la prueba de guayacol es positiva o si la paciente informa de síntomas gastrointestinales, se realizará una evaluación radiográfica completa del tracto gastrointestinal. Parece que la ecografía pélvica es útil para detectar la afectación trofoblástica extensa del útero, y también puede contribuir a identificar los puntos de tumor uterino resistente (41). La ecografía podría ayudar a seleccionar las pacientes que se beneficiarán de la histerectomía porque permite detectar un tumor uterino extenso con precisión y de forma no invasiva. Si el útero contiene grandes volúmenes tumorales, la

histerectomía reduce sustancialmente la carga tumoral y limita la necesidad de quimioterapia, y también elimina el potencial de hemorragia o infección (42).

Tratamiento de la neoplasia trofoblástica gestacional Estadio I El protocolo NETDC para el tratamiento de la enfermedad en estadio I se expone en la tabla 15-8. La elección del tratamiento depende fundamentalmente de que la paciente desee conservar la fecundidad o no.

Histerectomía más quimioterapia Si la paciente ya no desea conservar la fecundidad, puede utilizarse como tratamiento primario la histerectomía con quimioterapia complementaria con fármaco único. La quimioterapia complementaria se administra por tres razones:

1. Para reducir la probabilidad de difundir células tumorales viables en la cirugía. 2. Para mantener una concentración citotóxica de quimioterapia en el flujo sanguíneo y en los tejidos en caso de que la cirugía disemine células tumorales viables. 3. Para tratar cualquier metástasis oculta que pueda existir ya en el momento de la cirugía. La TC podría detectar metástasis pulmonares ocultas en aproximadamente el 40 % de las pacientes con enfermedad presumiblemente no metastásica (43).

La quimioterapia se administra sin peligro en el momento de la histerectomía sin aumentar el riesgo de sangrado o asepsia. En el NETDC, se trató a 32 pacientes con enfermedad en estadio I con histerectomía primaria y un solo ciclo de quimioterapia complementaria, y en todas se logró una remisión completa sin ningún tratamiento adicional. También se practica una histerectomía a todas las pacientes con un tumor trofoblástico del sitio placentario. Lo más prudente es practicar una histerectomía para la enfermedad no metastásica porque los tumores del sitio placentario son

relativamente resistentes a la quimioterapia.

Quimioterapia como tratamiento único La quimioterapia con fármaco único es el tratamiento de elección en pacientes con enfermedad en estadio I que desean conservar la fecundidad. Entre julio de 1965 y junio de 2006, se trató en el NETDC a 502 pacientes con quimioterapia primaria con fármaco único. De estas pacientes, 419 (83,4 %) lograron una remisión completa con metotrexato/actinomicina D secuencial. Las 83 (16,6 %) restantes con enfermedad resistente a metotrexato/actinomicina D lograron la remisión posteriormente con quimioterapia de combinación o intervención quirúrgica. Si la paciente es resistente a la quimioterapia con fármaco único y desean conservar la fecundidad, se les administrará una quimioterapia de combinación. Si la paciente es resistente tanto a la quimioterapia con fármaco único como a la de combinación y quiere conservar la fecundidad, podría considerarse la realización de una resección uterina local. Al planificar una resección local, una ecografía, una RM, un arteriograma y/o una PET preoperatorios pueden ayudar a definir la localización del tumor resistente.

Seguimiento A todas las pacientes con lesiones en estadio I se las somete a un seguimiento que incluye:

1. Concentraciones semanales de GCh hasta que sean normales durante 3 semanas consecutivas. 2. Concentraciones mensuales de GCh hasta que sean normales durante 12 meses consecutivos. 3. Anticoncepción eficaz durante todo el período de seguimiento hormonal.

Estadios II y III Se trata a las pacientes de bajo riesgo con quimioterapia primaria con fármaco único, y a las pacientes de alto riesgo con quimioterapia de combinación primaria intensiva. En la tabla 15-9, se presenta un protocolo para el tratamiento de las pacientes con enfermedad en estadios II y III. Las 28 pacientes con enfermedad en estadios II tratadas en el NETDC entre julio de 1965 y junio de 2006 lograron la remisión. La quimioterapia con fármaco único indujo la remisión completa en 16 (80 %) de 20 pacientes con NTG de bajo riesgo. Cuatro pacientes con enfermedad resistente se curaron gracias a la quimioterapia de combinación. En cambio, sólo dos de ocho pacientes con NTG de alto riesgo lograron la remisión con un tratamiento con fármaco único, mientras que las demás necesitaron

quimioterapia de combinación y resección local.

Metástasis vaginal La metástasis vaginal puede sangrar abundantemente porque es sumamente vascular y friable. Yingna et al. informaron de que 18 (35,3 %) de 51 pacientes con metástasis vaginal presentaron hemorragia vaginal (44). Cuando el sangrado sea sustancial se controla con el taponamiento de la lesión hemorrágica o mediante escisión local amplia. También puede utilizarse la embolización arteriográfica de las arterias hipogástricas para controlar la hemorragia producida por la metástasis vaginal.

Metástasis pulmonar De las 161 pacientes con enfermedad en estadio III tratadas en el NETDC entre julio de 1965 y junio de 2006, 160 (99,3 %) lograron la remisión completa. Se indujo la remisión de la gonadotropina con quimioterapia con fármaco único en 90 de 110 (81,7 %) pacientes con NTG neoplasia trofoblástica gestacional de bajo riesgo. Las 20 pacientes restantes con NTG de bajo riesgo resistente a la quimioterapia con fármaco único lograron posteriormente la remisión con quimioterapia de combinación y/o resección pulmonar local. Cincuenta de las 51 (98 %) pacientes en estadio III con puntuaciones de alto riesgo tratadas con quimioterapia de combinación primaria se curaron. To racotomía. La toracotomía tiene un papel limitado en el tratamiento de la enfermedad en estadio III. Sin embargo, si una paciente muestra una metástasis pulmonar viable persistente a pesar de la quimioterapia intensiva, es posible utilizar la toracotomía para extirpar el foco resistente (45). Ha de realizarse un diagnóstico concienzudo de la metástasis antes de proceder a la cirugía para descartar otras localizaciones de enfermedad persistente. Pueden persistir nódulos fibróticos

pulmonares indefinidamente en las radiografías de tórax, incluso después de lograr una remisión completa de la gonadotropina. A las pacientes que se someten a una toracotomía para la enfermedad resistente, se les administra quimioterapia postoperatoria para tratar las posibles micrometástasis ocultas.

Histerectomía A veces la histerectomía es necesaria en pacientes con NTG metastásica para controlar una hemorragia o una asepsia uterinas. Además, en pacientes con tumor uterino extenso la histerectomía reduce sustancialmente la masa tumoral trofoblástica, lo que limita la necesidad de múltiples ciclos de quimioterapia.

Seguimiento El seguimiento de las pacientes con enfermedad en estadio II y III es el mismo que para las pacientes con enfermedad en estadio I.

Estadio IV En la tabla 15-10 se muestra un protocolo para el tratamiento de la enfermedad en estadio I V. Estas pacientes presentan el mayor riesgo de desarrollo de tumores rápidamente progresivos e insensibles a pesar de un tratamiento multimodal intensivo. Deben remitirse a centros con experiencia especial en el tratamiento de la enfermedad trofoblástica.

Todas las pacientes con enfermedad en estadio IV deben ser tratadas con quimioterapia de combinación intensiva primaria y con el uso selectivo de radioterapia y cirugía. Antes de 1975, sólo 6 de las 20 pacientes (30 %) con enfermedad en estadio IV tratadas en el NETDC lograron una remisión completa. Sin embargo, desde 1975, 17 de las 21 pacientes (80,9 %) con tumores en estadio IV lograron la remisión de la gonadotropina. Esta mejora de la supervivencia se debe al uso

de la quimioterapia de combinación primaria en combinación con un tratamiento de radiación y cirugía.

Metástasis hepáticas El tratamiento de la metástasis hepática es especialmente desafiante y problemático. Si una paciente es resistente a la quimioterapia sistémica, la infusión arterial hepática de la quimioterapia puede inducir una remisión completa en casos seleccionados. También puede ser necesaria una resección hepática para controlar un sangrado agudo o para extirpar un foco de tumor resistente.

Metástasis cerebral Si se diagnostica una metástasis cerebral, se procederá inmediatamente a una irradiación cerebral completa (3 000 cGy en diez fracciones). Una alternativa consiste en administrar una radiación localizada de haces externos. Yordan et al. informaron del fallecimiento a consecuencia de una afectación cerebral de 11 de 25 pacientes (44 %) tratadas únicamente con quimioterapia, pero de ninguna de las 18 pacientes tratadas con irradiación cerebral y quimioterapia (46) . El riesgo de hemorragia cerebral espontánea se reduce con el uso simultáneo de la quimioterapia de combinación y la irradiación cerebral, ya que la irradiación tiene un efecto tanto hemostático como tumoricida. Craneotomía. Puede ser necesaria una craneotomía para realizar una descompresión aguda o para controlar un sangrado, y debe utilizarse para tratar las complicaciones que ponen en riesgo la vida de la paciente, con la esperanza de que pueda salvarse finalmente gracias a la quimioterapia. En escasas ocasiones, la metástasis cerebral resistente a la quimioterapia se trata mediante resección local. Afortunadamente, la mayoría de las pacientes con metástasis cerebral que logra una remisión sostenida no suele arrastrar déficits neurológicos residuales (47).

Tratamiento de rescate en caso de resistencia a los fármacos A pesar de la eficacia de los regímenes habituales, existe la necesidad de identificar nuevos fármacos con potencial para tratar una NTG resistente. Aunque se han usado con éxito tanto la ifosfamida como el paclitaxel, se necesitan nuevos estudios para definir su papel potencial como tratamiento de primera o de segunda línea (48,49). Osborne et al. informaron de que un régimen que combinaba dos de estos tres fármacos (paclitaxel, etopósido y cisplatino) indujo una remisión completa en dos pacientes con recaída de NTG de alto riesgo (50). Wan et al. demostraron la eficacia de los regímenes con floxuridina en pacientes resistentes a los fármacos (51). Matsui et al. descubrieron que también puede utilizarse con eficacia una combinación de 5fluorouracilo con actinomicina D como tratamiento de rescate (52).

Se han presentado casos clínicos individuales que muestran el éxito de la quimioterapia de dosis alta con médula ósea autóloga o células madre en pacientes con NTG resistente a otros tratamientos (53,54).

Seguimiento A las pacientes con enfermedad en estadio IV se las somete a un seguimiento que incluye:

1. Concentraciones de GCh semanalmente hasta que sean normales durante 3 semanas consecutivas. 2. Concentraciones de GCh mensualmente hasta que sean normales durante 24 meses consecutivos. 3. Anticoncepción eficaz durante todo el período de seguimiento hormonal. Estas pacientes requieren un seguimiento prolongado de la gonadotropina, porque presentan un mayor riesgo de recurrencia tardía. En la figura 15-2 se presenta un algoritmo para el tratamiento de la NTG. Muchas pruebas de GCh tienen alguna reactividad cruzada con la hormona luteinizante. Tras varios ciclos de quimioterapia de combinación, puede dañarse la función esteroidal ovárica, elevando así los valores de hormona luteinizante. Así pues, las pacientes que reciban quimioterapia de combinación deberían tomar anticonceptivos orales para suprimir los títulos de hormona luteinizante y evitar problemas de reactividad cruzada.

Figura 15-2 Tratamiento de la neoplasia trofoblástica gestacional. GCh, gonadotropina coriónica humana. Algunas pacientes podrían presentar un aumento de falsos positivos en las concentraciones séricas de GCh debido a anticuerpos heterófilos circulantes (55). A menudo, las pacientes con coriocarcinoma fantasma o GCh fantasma no experimentan un aumento progresivo de las concentraciones de GCh ni ningún embarazo precedente claro. Es preciso entonces enviar muestras de orina y de suero a un laboratorio de referencia para la GCh para evaluar la posibilidad de títulos de GCh falsos positivos.

Quimioterapia Quimioterapia con fármaco único La quimioterapia con fármaco único, tanto con actinomicina D como con metotrexato, ha logrado excelentes tasas de remisión tanto en NTG no metastásica como en las metastásicas de bajo riesgo (56). Hay varios protocolos disponibles para el tratamiento de pacientes con metotrexato o actinomicina D (tabla 1511). Puede administrarse actinomicina D cada 2 semanas en un régimen de 5 días o en una

terapia de pulsos, y también es posible administrar metotrexato en un régimen de 5 días o semanal en forma de pulsos. Ningún estudio ha comparado el éxito y la morbilidad de todos estos protocolos. En la elección de la quimioterapia han de tenerse en cuenta los efectos secundarios sistémicos asociados. El régimen óptimo debe maximizar la tasa de respuesta y minimizar la morbilidad. En 1964, Bagshawe y Wilde (57) informaron de la administración de metotrexato con ácido folínico (MTX-FA) en NTG para limitar los efectos secundarios sistémicos, y, posteriormente, se ha confirmado que el MTX-FA es efectivo y seguro en el tratamiento de NTG (58) (tabla 15-12). El metotrexato con ácido folínico ha sido el régimen de fármaco único preferido para el tratamiento de neoplasia trofoblástica gestacional en el NETDC desde 1974 (58). Una evaluación de 185 pacientes que recibieron este tratamiento reveló la consecución de una remisión completa en 162 pacientes (87,6 %), de las cuales 132 (81,5 %) necesitaron sólo un ciclo de MTX-FA para lograr la remisión. El MTX-FA indujo la remisión en 147 de 163 pacientes (90,2 %) con NTG en estadio I y en 15 de 22 pacientes (68,2%) con NTG de bajo riesgo en estadios II y III. La resistencia al tratamiento fue más común en pacientes con coriocarcinoma, con metástasis y cuando las concentraciones séricas de GCh previas al tratamiento excedían los 50000 mUI/ml. Después del tratamiento con MTX-FA, se produjo trombocitopenia, granulocitopenia y hepatotoxicidad en sólo 3 (1,6 %), 11 (5,9 %) y 26 (14,1 %) pacientes, respectivamente. El MTX-FA logró, por tanto, excelentes resultados terapéuticos con efectos secundarios mínimos, y alcanzó este objetivo con una exposición limitada a la quimioterapia.

Administración de un tratamiento de fármaco único La concentración sérica de GCh se mide semanalmente después de cada ciclo de quimioterapia, y la curva de regresión de GCh sirve como base principal para determinar la necesidad de tratamiento adicional. Después del primer tratamiento:

1. Se interrumpe la quimioterapia adicional a medida que cae progresivamente la concentración de GCh. 2. La quimioterapia con fármaco único adicional no se administra a ningún intervalo de tiempo predeterminado ni fijo. El segundo ciclo de quimioterapia se administra bajo las siguientes condiciones:

1. Si la concentración de GCh se estanca durante más de 3 semanas consecutivas o comienza a subir otra vez. 2. Si la concentración de GCh no disminuye hasta 10 veces la cifra inicial en los 18 días siguien tes a la finalización del primer tratamiento. Si es necesario un segundo ciclo de MTX-FA, la dosis de metotrexato será la misma si la respuesta de la paciente al primer tratamiento fue adecuada. Se entiende por respuesta adecuada una reducción de la concentración de GCh de 10 veces la cifra inicial después de un ciclo de quimioterapia. Si la respuesta al primer tratamiento es inadecuada, se aumenta la dosis de metotrexato de 1,0 a 1,5 (mg/kg)/día durante los 4 días del tratamiento. Si la respuesta a dos ciclos consecutivos de MTX-FA es inadecuada, se considera que la paciente es resistente al metotrexato, y se sustituye inmediatamente por actinomicina D en pacientes con neoplasia trofoblástica gestacional no metastásica y de bajo riesgo. Si los

valores de GCh no disminuyen en 10 veces la cifra inicial después del tratamiento con actinomicina D, se considera que la paciente también es resistente a actinomicina D como fármaco único, por lo que, a continuación, se la tratará intensivamente con quimioterapia de combinación para lograr la remisión.

Quimioterapia de combinación MAC III En el pasado, el régimen de combinación de fármacos preferido en el NETDC fue MAC III (tratamiento triple), que incluía MTX-FA, actinomicina D y ciclofosfamida ( 59). Sin embargo, el tratamiento triple resultó inadecuado como tratamiento inicial en pacientes con metástasis y una puntuación de pronóstico de alto riesgo. Los datos del GOG, del M.D. Anderson Hospital y del NETDC indicaron que el tratamiento triple indujo la remisión en sólo 21 (49 %) de 43 pacientes con metástasis y una puntuación de alto riesgo (7 o superior) (60,62).

EMA-CO Se ha informado de que el etopósido indujo la remisión completa en 56 (93 %) de 60 pacientes con NTG no metastásica y metastásica de bajo riesgo (63). En 1984, Bagshawe (64) fue el primero en describir un nuevo régimen de combinación que incluía etopósido, metotrexato, actinomicina D, ciclofosfamida y vincristina (EMA-CO; tabla 15-13), e informó de un 83 % de remisión en las pacientes con metástasis y una puntuación de alto riesgo. Bolis et al. confirmaron que el EMA-CO primario inducía la remisión completa en el 76 % de las pacientes con NTG metastásica y una puntuación de alto riesgo (65). Bower et al. actualizaron los datos del Charing Cross Hospital e informaron de que el EMA-CO indujo la remisión completa en 130 de 151 pacientes (86,1 %) con NTG

metastásica de alto riesgo (66). Además, Newlands et al. informaron de remisión utilizando EMA-CO con metotrexato intratecal en 30 de 35 pacientes (86 %) con metástasis cerebral (67). Generalmente, el régimen de EMA-CO se tolera bien, y rara vez es necesario suspender el tratamiento a causa de la toxicidad, especialmente con el uso prudente de estimulantes medulares. En la actualidad, es el tratamiento primario preferido en pacientes con metástasis y una puntuación de pronóstico de alto riesgo. Si las pacientes desarrollan resistencia al EMA-CO, todavía es posible conseguir la remisión sustituyendo la ciclofosfamida y la vincristina por etopósido y cisplatino el día 8 (66). El protocolo óptimo de combinación de fármacos incluirá con mayor probabilidad etopósido, metotrexato y actinomicina D, y quizá otros fármacos administrados con la mayor intensidad de dosis posible. La vinblastina, la bleomicina y el cisplatino también indujeron una remisión efectiva en cuatro de siete pacientes resistentes al tratamiento triple (68). Otros regímenes que han mostrado actividad en pacientes con NTG resistente son aquellos compuestos por un doblete de tres fármacos posibles: paclitaxel, etopósido y cisplatino (TE/A) (50); los regímenes que contienen floxuridina (FUDR) (51), y 5-fluorouracilo/actinomicina D (52), así como los trasplantes autólogos de médula o el rescate de células madre (53,54).

Duración del tratamiento Las pacientes que necesitan quimioterapia de combinación deben recibir un tratamiento intensivo para lograr la remisión. La quimioterapia de combinación se administra tan a menudo como permita la incidencia de efectos secundarios hasta que la paciente consiga tres concentraciones normales consecutivas de GCh. Una vez alcanzados valores normales de GCh, se realizarán al menos dos ciclos adicionales de quimioterapia como tratamiento de consolidación para reducir el riesgo de recidiva.

Tumores secundarios Los investigadores han informado de un aumento de riesgo de tumores secundarios, incluidos la leucemia, el cáncer de colon, el melanoma y el cáncer de mama, en pacientes tratadas con quimioterapia para los tumores trofoblásticos gestacionales (69). El aumento de riesgo de tumores secundarios se ha atribuido a la inclusión de etopósido en la quimioterapia de combinación. El aumento de la incidencia del cáncer de colon, el melanoma y el cáncer de mama no fueron visibles hasta más de 5, 10 y 25 años después del tratamiento, respectivamente, y se limitaron a las pacientes que recibieron una dosis total de, al menos, 2 mg/m2.

Embarazos posteriores

Embarazos posteriores a una mola hidatiforme Las pacientes con molas hidatiformes pueden aspirar a una reproducción normal en el futuro (70). Desde el 1 de julio de 1965 hasta el 31 de diciembre de 2007, las pacientes tratadas en el NETDC de gestaciones molares completas tuvieron 1 337 embarazos posteriores con un resultado de 912 nacimientos vivos de gestación completa (68,1 %), 101 partos prematuros (7,6 %), 11 embarazos ectópicos (0,9 %), 7 alumbramientos de mortinatos (0,5 %) y 20 nuevos embarazos molares (1,5 %). Se produjeron abortos espontáneos en el primer y segundo trimestre en 245 embarazos (18,3 %). Se realizaron 41 abortos terapéuticos (3,1 %). Se detectaron malformaciones congénitas importantes y leves en 40 de 1 020 niños (3,9 %). Se realizó una cesárea primaria en 81 de 414 (19,6 %) nacimientos a término o prematuros desde 1979 a 2007. Por tanto, debe informarse a las pacientes con un embarazo molar completo de que no sufrirán un aumento del riesgo de complicaciones obstétricas prenatales o durante el parto en los embarazos posteriores. Aunque sólo se dispone de datos relativos a 294 embarazos posteriores a una mola parcial, las cifras son igualmente alentadoras. Si una paciente ha tenido una mola hidatiforme presentará un aumento de riesgo de embarazo molar en futuras concepciones. Aproximadamente 1 de cada 100 pacientes tiene, al menos, dos gestaciones molares. Algunas pacientes con embarazos molares repetitivos desarrollan un embarazo molar con parejas diferentes (71). Los embarazos molares posteriores se caracterizan por un tipo histológico cada vez peor y un aumento del riesgo de NGT posmolar. Después de dos episodios de embarazo molar, las pacientes todavía pueden conseguir una gestación completa normal en un embarazo posterior. Por tanto, en los embarazos posteriores, la paciente se someterá a:

1. Ecografía pélvica durante el primer trimestre para confirmar el desarrollo gestacional normal. 2. Medición de GCh a las 6 semanas del parto para descartar una neoplasia trofoblástica oculta.

Embarazos posteriores a una neoplasia trofoblástica gestacional persistente Las pacientes con NTG tratadas exitosamente con quimioterapia pueden aspirar a una reproducción normal en el futuro (70). Desde 1965 a 2007, el NETDC informó de 631 embarazos posteriores en pacientes tratadas con quimioterapia que tuvieron como resultado 422 partos vivos de gestación completa (66,9%), 42 partos prematuros (6,7 %), 7 embarazos ectópicos (1,1 %), 9 alumbramientos de un mortinato (1,4 %) y 9 embarazos molares (1,4 %). Se produjeron abortos espontáneos en el primer y segundo trimestre en 132 embarazos (22,4 %). Se realizaron 28 abortos terapéuticos (4,4 %). Se detectaron anomalías congénitas importantes y leves en 10 de 473 niños (2,1 %). Se realizó una cesárea primaria en 81 de 371 (21,8 %) nacimientos posteriores a término o

prematuros desde 1979 a 2007. Resulta especialmente alentador que no aumentase la frecuencia de malformaciones congénitas, a pesar del conocido potencial teratógeno y mutágeno de los quimioterápicos.

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Para los especialistas en ginecología, resulta esencial tanto la comprensión de las enfermedades benignas y malignas de la mama, como la capacidad de detectar y

diagnosticar el cáncer en este órgano y la valoración de las distintas opciones de tratamiento para la paciente de cáncer de mama. En este capítulo, se tratan las afecciones benignas que simulan un tumor maligno, así como el diagnóstico y tratamiento de los cánceres de mama in situ e invasivos.

Detección Examen físico Los tumores malignos de mama suelen ser asintomáticos, y normalmente sólo se detectan en un examen físico o en mamografías para la detección del cáncer. Han de registrarse en la historia médica todos los hallazgos físicos de las exploraciones mamarias de rutina, ya que servirán de referencia en el futuro. Para el examen mamario y ganglionar, se examinará a la paciente tanto en posición vertical como supina. El examen empieza con la inspección de las mamas con la paciente sentada cómodamente y los brazos relajados a los costados. Se apreciarán las diferencias en la simetría o el contorno de las mamas, así como cualquier cambio en la piel, como edemas o eritemas. Se observan los hoyuelos cutáneos o la retractación de los pezones, haciendo que la paciente levante los brazos por encima de la cabeza y luego ejerza presión con las manos sobre la cadera (fig. 16-1). A continuación, se palparán los ganglios de las áreas cervical, supraclavicular y axilar para observar si están inflamados. Con la paciente todavía sentada, se examinará cada una de las mamas utilizando la mano no dominante para dar soporte al pecho mientras se realiza la palpación con la parte plana de los dedos de la mano dominante, mejor que con las puntas. Se palpará el cuadrante superior externo de la mama hasta la clavícula, la cola axilar de Spence y la axila para detectar posibles masas. También ha de comprobarse la presencia de secreciones en los pezones. A continuación, se pedirá a la paciente que se tumbe y eleve uno de sus brazos sobre la cabeza, manteniendo el otro brazo a su costado. El examen mamario comienza en el lado del brazo levantado. Una vez más, se realiza una palpación sistemática de la mama desde la clavícula hasta el margen costal. La forma de examinar el pecho no es tan importante como su coherencia y atención; es importante escoger un método que permita el examen de toda la mama y que pueda repetirse metódicamente. Una técnica que utilizan muchos profesionales es la palpación de la mama en círculos concéntricos que se agrandan progresivamente. En mujeres con pechos grandes y oscilantes, que tienden a caerse lateralmente, resulta útil la colocación de una almohada o toalla bajo la escápula para elevar el lado examinado, ya que la palpación es difícil en estos casos.

Figura 16-1 Retractación de la piel del cuadrante externo inferior observada únicamente al levantar el brazo. Se palpó un pequeño carcinoma.

Los principales elementos que se identifican con un examen mamario son la nodularidad, la sensibilidad y las masas dominantes. Han de documentarse todas las anomalías e identificar el área afectada en función de su posición con respecto a las agujas del reloj y su distancia del pezón, por ejemplo, una lesión de la mama derecha a las 10 en punto y a 5 cm del pezón está situada en el cuadrante superior externo. Muchas pacientes, especialmente mujeres jóvenes premenopáusicas, presentan un parénquima mamario nodular. Con frecuencia, la nodularidad es difusa, aunque tiende a prevalecer en los cuadrantes superiores externos, donde hay más tejido mamario. Los nódulos son pequeños, indistintos y de tamaño semejante. Por el contrario, los cánceres de mama tienden a presentarse como masas firmes e insensibles, con márgenes poco claros, y destacan a menudo sobre la nodularidad circundante. Las masas malignas también pueden estar fijadas a la pared mamaria (fascia subyacente) o a la piel. Sin embargo, no todos los cánceres de mama poseen estas características, por lo que todas las masas mamarias dominantes requieren una evaluación adicional. Alrededor de la menstruación, muchas mujeres presentan un aumento de la

nodularidad e congestión mamaria, que enmascara temporalmente las posibles lesiones subyacentes. Si una paciente acude al médico preocupada por una masa que ha palpado y el médico no confirma el hallazgo de la paciente debido a la congestión mamaria, hay que repetir el examen después del período menstrual. El diagnóstico por la imagen, ya sea mamografía o ecografía, es útil en aquellos casos en los que la paciente ha palpado una masa y el médico no consigue confirmar el hallazgo de aquélla.

Autoexploración mamaria Aunque, hasta la fecha, no hay pruebas de que la autoexploración mamaria reduzca la tasa de mortalidad a través del diagnóstico precoz del cáncer de mama, son muchas las organizaciones que siguen recomendado esta práctica (1,2). Se entiende como un instrumento de control que las mujeres tomen conciencia de la composición normal de la mama y sean capaces de detectar los cambios que puedan producirse. La autoexploración mamaria es útil para detectar cánceres de intervalo entre exploraciones clínicas. Es importante destacar que no hay que utilizarla aisladamente, sino como complemento a las exploraciones mamarias clínicas y a las mamografías. Tanto la American Cancer Society (ACS) como la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan comenzar la práctica de autoexploración mamaria a los 20 años de edad. Iniciarla a una edad temprana permite a las mujeres familiarizarse con la composición de los pechos, tomar conciencia de la importancia del control del cáncer de mama y establecer un hábito saludable de cara al futuro. Las mujeres han de informar de cualquier cambio a su médico. Entre las directrices de la ACS para la detección precoz del cáncer de mama, se establece que el examen clínico de las mamas se realizará cada 3 años a partir de los 20 años, con la opción de autoexploración mamaria mensual a partir de la misma edad. Las mujeres premenopáusicas observan que los exámenes mensuales son más informativos durante la semana siguiente a su menstruación. Hay razones complejas por las que muchas mujeres no realizan la autoexploración, pero educar y tranquilizar a las pacientes las anima a vencer sus barreras psicológicas. En mujeres que han sido tratadas ya de un cáncer de mama, la autoexploración es una forma complementaria para detectar una posible recurrencia. Al igual que el examen clínico de mama, la autoexploración comienza con una inspección visual. La mujer debe inspeccionar sus mamas de pie o sentada ante un espejo, buscando asimetría, retractación del pezón u hoyuelos cutáneos. Los hoyuelos cutáneos se perciben con mayor facilidad al elevar los brazos sobre la cabeza o apretar las manos contra las caderas y realizar un movimiento de «constricción» (contraer los músculos del pecho). De pie o sentada, la mujer realizará una palpación completa de los senos con las yemas de los dedos de la mano contraria, en primer lugar con una ligera presión y aumentando, a continuación, la firmeza. Esta práctica puede realizarse durante la ducha y con las manos enjabonadas para aumentar la sensibilidad de la palpación. Por

último, la mujer se acuesta y vuelve a palparse los cuadrantes del seno que se extienden hacia la axila. En la página web Susan G. Komen for the Cure (http://ww5.komen.org/) se dan instrucciones adecuadas para la autoexploración mamaria.

Diagnósticos por la imagen del cáncer de mama Las dos técnicas más frecuentes e importantes para la detección precoz por imágenes de los tumores malignos son la mamografía y la ecografía. Recientemente, se ha añadido la imagen por resonancia magnética (RM) como herramienta de detección en subconjuntos de mujeres con mayor riesgo de cáncer de mama, así como instrumento diagnóstico en ciertas situaciones clínicas.

Mamografía para la detección del cáncer Las pruebas de detección del cáncer de mama en mujeres asintomáticas han demostrado reducir la mortalidad en un 20 % al 30 %, probablemente debido a su detección precoz. La mitad de la reducción de las muertes por cáncer de mama observada en Estados Unidos se ha atribuido a la detección precoz mediante mamografía (3). Varios ensayos aleatorizados controlados apoyan el uso de la mamografía para la detección del cáncer de mama en mujeres mayores de 50 años de edad. La controversia con respecto al beneficio de las pruebas de detección a mujeres de 40 a 49 años se debió principalmente a la falta de ensayos aleatorizados controlados diseñados específicamente para evaluar la eficacia de las pruebas de detección en este grupo de edad concreto. Sin embargo, cuando se aunaron los datos sobre las pruebas de detección del cáncer a mujeres de 40 a 49 años procedentes de varios ensayos aleatorizados controlados y se examinaron en un metaanálisis, se observó una reducción significativa (18 %) de la tasa de mortalidad por cáncer de mama en este grupo de mujeres (4). Además, el Swedish Two-Country Trial demostró una reducción del 23 % en la tasa de mortalidad de este grupo de mujeres gracias a los exámenes mamográficos, con un seguimiento de 18 años (5). Más aún, un estudio del Reino Unido ha mostrado un beneficio de supervivencia en mujeres más jóvenes equivalente al observado en mujeres mayores de 50 años (6). En la actualidad, la American Cancer Society y el National Cancer Institute recomiendan la realización anual de esta prueba de detección del cáncer a partir de los 40 años en mujeres de riesgo normal (7). Hay otras recomendaciones para la detección del cáncer en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama; estas recomendaciones incluyen exámenes clínicos de las mamas más frecuentes, el inicio de las pruebas de detección del cáncer antes de los 40 años y el uso de otras modalidades auxiliares a la mamografía, como ecografía y RM. No se ha establecido un límite de edad final para las pruebas de detección del cáncer de mama. La mamografía es el mejor método de detección para un cáncer de mama no

palpable, pero, en ocasiones, pasa por alto algunos tumores malignos palpables y no palpables detectados ecográficamente. La mamografía no debe usarse de forma aislada. Ni la tecnología de la mamografía ni su interpretación por parte de los radiólogos es infalible. La base de cualquier programa de detección o prueba diagnóstica de anomalías mamarias es la exploración física. La mamografía y la exploración mamaria clínica se complementan entre sí; se recomienda que las mujeres realicen autoexploración durante el intervalo entre sus mamografías anuales (8). Hay que advertir a las pacientes que la compresión de la mama a veces es incómoda, pero es necesaria una compresión constante para obtener imágenes útiles. Además del uso de la mamografía como instrumento de investigación, hay circunstancias en las que es obligatoria una mamografía bilateral:

1. En las pacientes con una masa dominante, incluso si se planea realizar una biopsia, para valorar la lesión isolateral y descartar la enfermedad en la mama contralateral.

2. En las pacientes con ganglios axilares o supraclaviculares inflamados, para buscar un carcinoma de mama primario oculto.

3. Antes de cualquier operación estética de mama (aumento, sustitución de implantes, reducción mamaria) para descartar una enfermedad oculta.

Anomalías mamográficas La mamografía, utilizada como instrumento de detección del cáncer o en tareas diagnósticas de una masa mamaria, permite detectar microcalcificaciones, la densidad de la mama y deformaciones arquitectónicas (fig. 16-2). Para homologar la redacción de informes sobre los resultados mamográficos, el American College of Radiology desarrolló el Sistema de notificación de imágenes y datos de la mama (BI-RAD, Breast-Imaging Reporting and Data System) (9). Hay seis categorías (1-6) para clasificar los resultados, más una categoría 0 para aquellas evaluaciones incompletas con necesidad de estudios adicionales (tabla 16-1). Otras recomendaciones en cuanto a pruebas de imagen incluyen la magnificación, los conos de compresión y la ecografía. Es posible que la mamografía exploratoria de una paciente muestre una anomalía dudosa y la exploración con conos de compresión indique que el hallazgo es completamente normal, por lo que se clasificaría en la categoría 1 «negativa».

Figura 16-2

Placas mamográficas bilaterales que muestran un carcinoma típico en cada mama, lo que ilustra la importancia de la mamografía bilateral en las tareas diagnósticas de una masa visible clínicamente.

Hallazgos mamográficos Las microcalcificaciones son las anomalías mamográficas más frecuentes que necesitan biopsia. La evaluación de las microcalcificaciones abarca la revisión de su tamaño, número, ubicación, distribución y morfología. Las microcalcificaciones de tendencia benigna son lisas, redondeadas, firmes o esféricas de centro luminoso. Las calcificaciones en forma de bastoncillos o tubulares suelen asociarse a los conductos ectáticos. En caso de que sea necesario un análisis adicional, las técnicas más utilizadas son la magnificación y los conos de compresión. Las calcificaciones clasificadas como benignas no requieren confirmación histológica. Las calcificaciones que han de preocupar son aquellas que varían de forma y tamaño. La mayoría de las calcificaciones presentes en los cánceres de mama se forman en la parte intraductal del pecho, y son pequeñas e irregulares con distintos grados de maduración o densidad.

Los signos más frecuentes de cáncer de mama observados en la mamografía son:

1. Grupo de microcalcificaciones. 2. Masa observada como un área con aumento de radiodensidad. 3. Área de deformación arquitectónica en el parénquima mamario. 4. Aumento del espesor cutáneo o edema. 5. Raramente, sólo asimetría. Estos «signos habituales» también se observan en las lesiones benignas, lo que conduce a una tasa de falsos positivos del 15 % al 20 % en las exploraciones mamográficas (10). Por ejemplo, los grupos de microcalcificaciones también se observan en procesos benignos como hiperplasia, adenosis, fibroadenomas y papilomas ductales. Para el diagnóstico exacto es necesaria una biopsia por escisión o central estereoestática. La mamografía pasa por alto aproximadamente del 10 % al 15 % de los cánceres. Tiene una sensibilidad baja para la detección de cánceres en mamas densas y de cánceres lobulillares infiltrantes (11). Las mamografías con falsos negativos se producen especialmente en mujeres jóvenes con parénquima mamario denso y poca grasa (11). En caso de observar hallazgos sospechosos en el examen clínico, se realiza una biopsia de mama independientemente de los resultados de la mamografía; esto se discutirá en detalle más adelante (12).

Mamografía digital La mamografía digital se creó para soslayar algunas de las limitaciones de la mamografía radiográfica (13). Sus ventajas incluyen velocidad y resolución de mayor contraste, que teóricamente es mejor para detectar las densidades y masas del tejido denso. Puede manipularse el contraste de la imagen para ayudar en la evaluación de mamas densas, que tienen bajo contraste. La ventaja de la mamografía radiográfica es la resolución espacial, que es mejor para detectar las calcificaciones. La mamografía digital también necesita una dosis más baja de radiación que la radiográfica. Sin embargo, dado que la dosis de radiación de la mamografía radiográfica es muy baja, la diferencia en dosis de radiación no reviste una gran importancia. Los resultados de ensayos anteriores no han demostrado una diferencia significativa en la precisión de la detección del cáncer de mama entre mamografía digital y convencional; sin embargo, estos estudios se vieron limitados por el tamaño de la muestra. El Digital Mammographic Imaging Screening Trial (DMIST) se diseñó para valorar los resultados de la mamografía digital frente a la radiográfica. En el estudio participaron 49 500 voluntarias que se sometieron a ambos tipos de mamografía de detección: digital y radiográfica. El análisis por subconjuntos indicó que, en mujeres menores de 50 años, así como en mujeres con senos densos, la mamografía digital ofrece mayor precisión para la detección del cáncer de mama (14). Dado que las

imágenes digitales se almacenan electrónicamente, muchos centros planean la transición a mamografía digital en el futuro. En este momento, sin embargo, todavía son muchos los centros que utilizan la mamografía radiográfica convencional. Aunque la digital pueda ser beneficiosa en ciertos subgrupos de mujeres, las mujeres no deben renunciar a las pruebas mamográficas anuales de detección del cáncer de mama en caso de que su centro no disponga de esta tecnología.

Ecografía La ecografía mamaria es una conocida técnica de diagnóstico por la imagen que se utilizó en primer lugar como herramienta auxiliar, no como modalidad de detección. Actualmente, está en marcha un ensayo de la American College of Radiology Imaging Network para valorar las posibilidades de detección del cáncer de mama en Estados Unidos, aunque la práctica clínica actual utiliza ecografía mamaria con mamografía adjunta (15). Aunque hay estudios que están examinando el uso de los ultrasonidos para la detección del cáncer, actualmente no es posible examinar la totalidad de la mama utilizando ultrasonidos; el principal uso que se da a esta técnica es la concentración en un área de interés identificada como anómala en una mamografía o un examen clínico. La ecografía determina la presencia de una lesión o si los hallazgos de un examen de mama clínico están dentro del espectro del parénquima normal, como un lóbulo de grasa prominente. Si hay una lesión, la ecografía mamaria servirá para describir mejor las características del hallazgo. Existen indicaciones clínicas para el uso de ecografía como modalidad primaria de diagnóstico por la imagen. Éstas incluyen la evaluación de los hallazgos palpables en pacientes jóvenes (adolescentes y mujeres menores de 25 años), las mujeres embarazadas y las mujeres con sensibilidad mamaria eritematosa (15). En esta última categoría, el dilema diagnóstico oscila entre una infección o un cáncer de mama inflamatorio; la ecografía permite la evaluación inicial de la mama cuando está demasiado sensible para la compresión mamográfica. Otros usos de la ecografía mamaria son la evaluación de los ganglios linfáticos de las axilas en pacientes de cáncer de mama, el examen postoperatorio en caso de extracción de fluidos (seroma, hematoma), y como auxiliar en intervenciones como la aspiración o biopsia con aguja y la localización preoperatoria de lesiones no palpables. La ecografía obtiene una precisión del 95 % al 100 % al diferenciar masas sólidas de quistes, y ayuda a la evaluación de una densidad no palpable y de aspecto benigno identificada en una mamografía. Si esta lesión resulta ser un simple quiste, no será necesaria ninguna otra prueba diagnóstica en caso de que la paciente sea asintomática. Tienen que cumplirse determinados criterios para poder clasificar un quiste como «simple», entrando por tanto en la categoría 2 de BI-RAD: hallazgo benigno. Estos criterios son: a) anecoico; b) masa redondeada u ovalada bien delimitada con realce

posterior, y c) sombras finas en los bordes bilaterales (16).

Obtención de imágenes por resonancia magnética La imagen por RM utiliza campos magnéticos para producir imágenes transversales detalladas de tejidos y estructuras. El uso de RM de detección y diagnóstica se aprecia cada vez más como auxiliar de la mamografía en escenarios clínicos específicos. Sin embargo, al igual que en el caso de la mamografía y otras herramientas de detección, la RM se ha asociado a tasas de falsos negativos que dependen de la aplicación clínica específica. En estudios valorativos, la especificidad de la RM ha sido notablemente inferior a la de la mamografía, lo que ha dado como resultado un aumento de la tasa de revisiones y de biopsias, debido al incremento de lesiones benignas como necrosis adiposa, fibroadenomas y alteraciones fibroquísticas (17). Como la tecnología de RM se ha perfeccionado con bobinas específicas, agentes de contraste y protocolos específicos para la exploración de las mamas (17), la RM mamaria se está utilizando cada vez más en el contexto clínico. Es una herramienta útil en caso de hallazgos mamográficos o ecográficos equívocos, especialmente en pacientes con mamas densas, con cicatrices postumorectomía, sospecha clara de carcinoma lobulillar infiltrante, calcificaciones dispersas sospechosas de carcinoma ductal extenso in situ o cáncer intraductal extenso, secreciones sanguinolentas a través del pezón o implantes de silicona (11). En mujeres que tienen un cáncer de mama primario oculto que se presenta en forma de adenopatía axilar, la mamografía tiene escasa capacidad para identificar el cáncer de mama primario. Hay pruebas de que la RM permite identificar lesiones mamarias ocultas, lo que permite una estadificación más precisa y la posibilidad de una cirugía conservadora para la mama (18,19). Los estudios clínicos han mostrado que la RM es beneficiosa para controlar la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante (20), así como para determinar la extensión de la enfermedad en una paciente con cáncer de mama, a fin de estadificarla y detectar un posible cáncer de mama contralateral (21). La RM también se utiliza como auxiliar de la mamografía en mujeres de alto riesgo (22), (tabla 16-2).

Afecciones benignas de la mama Afección fibroquística La afección fibroquística es uno de los problemas de mama observados con mayor frecuencia en la práctica clínica. El término enfermedad sería erróneo, y es preferible el uso de una descripción más exacta o de términos como alteración o afección. La mastopatía fibroquística constituye un espectro de signos clínicos, síntomas y características histológicas. En una mujer con síntomas de mastopatía fibroquística, una parte importante de la evaluación será descartar un tumor maligno, ya que, por lo demás, el diagnóstico tiene escasa importancia clínica (23).

Presentación clínica Síntomas y signos. Se cree que la mastopatía fibroquística tiene una dependencia hormonal, ya que se produce principalmente en mujeres de 30 a 50 años, disminuye tras la menopausia y varía con los ciclos menstruales. Las mujeres presentan múltiples masas palpables y sensibles; generalmente, las mamas están más sensibles y las masas son más grandes poco antes de la menstruación, y los signos y síntomas disminuyen después de la misma. Se calcula que el 60 % de las mujeres tiene hallazgos clínicos compatibles con el diagnóstico de mastopatía fibroquística (23). La mastopatía fibroquística abarca alteraciones tanto del estroma (tejidos adiposos y fibrosos que dan forma y soporte al seno) como de los tejidos glandulares (lobulillos y conductos). Evaluación. En la evaluación de una mujer con probable mastopatía fibroquística debe descartarse un tumor maligno. Con frecuencia, durante el reconocimiento físico, las mamas presentan una nodularidad difusa, con áreas de incremento de la densidad, principalmente en los cuadrantes superiores externos, sin masas dominantes. Se realizará una mamografía y, en caso de que exista preocupación por la presencia de una

masa en el examen físico, una ecografía. Frecuentemente, resulta valiosa la repetición del examen físico tras el próximo ciclo menstrual para constatar la resolución de las áreas dudosas. En caso de una masa dominante, se recomienda una biopsia de mama, preferiblemente biopsia con aguja o citología de aspiración, para descartar un tumor maligno. Si son sintomáticos, se realiza la aspiración de los quistes grandes. Se comprobará la presencia de sangre en caso de que se produzca una secreción clara, acuosa, de color verdoso o pajizo a través del pezón en pacientes con mastopatía fibroquística, utilizando para ello un test de guayacol estándar o Hemoccult. Si la secreción procede de múltiples conductos, es bilateral y no contiene sangre, lo más probable es que sea benigna. Una secreción abundante puede ser signo de tumor maligno. Patología. Las características histológicas de la mastopatía fibroquística son variables (23). Pueden observarse microscópicamente alteraciones como fibrosis, formación de quistes, hiperplasia (crecimiento excesivo de las células que revisten los conductos), adenosis (agrandamiento de los lobulillos mamarios) y adenosis esclerosante. En el 50 % al 60 % de las mujeres asintomáticas se encuentran uno o más de estos rasgos histológicos (23). En caso de hiperplasia epitelial, es importante distinguir entre hiperplasia normal y atípica. La hiperplasia atípica se asocia a un incremento del riesgo de cáncer de mama en el futuro (v. más adelante).

Cáncer y afección fibroquística La conclusión de que hay una relación entre mastopatía fibroquística y carcinoma surgió, originalmente, porque era frecuente encontrar la primera y un tumor maligno en la misma mama (24). Sin embargo, dado que el 50 % al 60 % de las mujeres padecen mastopatía fibroquística y sólo una de cada ocho mujeres desarrollará un cáncer de mama a lo largo de su vida, no resulta sorprendente que ambas entidades coexistan con frecuencia. No todas las mujeres con mastopatía fibroquística sufren un mayor riesgo de padecer cáncer. Aquellas con características histológicas como fibrosis, quistes, metaplasia apocrina e hiperplasia leve no sufren ningún incremento del riesgo de desarrollar cáncer de mama (25,26). Características histológicas como la adenosis esclerosante y la hiperplasia papilar o sólida aumentan el riesgo ligeramente (1,5-2 veces). En las mujeres que presentan una hiperplasia atípica, bien sea lobulillar o ductal, el promedio de riesgo es cinco veces mayor.

Tumores benignos

Papiloma intraductal Un papiloma intraductal es una lesión benigna susceptible de causar una secreción serosa, serosanguínea o sanguinolenta a través del pezón (27). Es la etiología más frecuente de secreción sanguinolenta a través del pezón sin una masa asociada. Se trata de verdaderos pólipos de los conductos mamarios revestidos de epitelio o papilomas intraductales, a menudo solitarios, que se encuentran en el área subaureolar, surgiendo en un conducto mayor cercano al pezón. Los papilomas intraductales se observan normalmente en mujeres de 30 a 50 años, y no suelen ser palpables, ya que rara vez superan los 5 mm. La compresión de la parte de la mama cercana al pezón del cuadrante afectado suele inducir la secreción del conducto afectado. Dado que los tumores malignos también pueden manifestarse con secreción sanguinolenta del pezón, se realizará una mamografía para descartar otras anomalías en la mama. Normalmente, suele ser necesaria una biopsia para descartar un tumor maligno. La ductoscopia mediante fibra óptica es una técnica endoscópica que ha sido desarrollada durante los últimos 15 años para evaluar las secreciones sanguinolentas de los pezones: permite la visualización directa del sistema ductal de la mama a través de un orificio en el pezón. En el diagnóstico de las secreciones de pezón, la ductoscopia mediante fibra óptica ha demostrado una sensibilidad del 88 %, una especificidad del 77 %, un valor predictivo positivo del 83 % y un valor predictivo negativo del 82 % (28). Sin embargo, esta técnica no se utiliza generalizadamente en la práctica clínica, debido a la escasa experiencia, a su alto coste y a su escasa reproductibilidad. Además de la ductoscopia, otro procedimiento de detección del cáncer en mujeres con secreción de pezón es el lavado ductal. Consiste en la irrigación del conducto con solución salina y la evaluación citológica del producto de dicha irrigación. El análisis citológico del lavado ductal por sí solo tiene un valor predictivo positivo del 72 % y un valor predictivo negativo del 50 %, pero, cuando se combina con la ductoscopia mediante fibra óptica, el valor predictivo positivo aumenta al 86 % y el valor predictivo negativo aumenta al 87 % (28). Hay limitaciones para la utilización de esta técnica, como son la incomodidad para la paciente, el escaso rendimiento citológico y la limitada precisión. Tratamiento. El tratamiento preferido es la escisión local del conducto que produce la secreción, que puede realizarse con anestesia local, a través de una incisión circumaureolar que eleve el pezón y lo retire del tejido mamario. Para contribuir a localizar el conducto afectado, se utiliza una sonda lagrimal. Si no es posible identificar el conducto, se realiza una extirpación ductal total de los conductos subaureolares a través de la misma incisión. El riesgo posterior de cáncer de mama invasivo aumenta con la presencia de hiperplasia atípica en un papiloma, con un incremento de riesgo similar al de la enfermedad proliferativa con atipia (29) . Los

papilomas pueden tener un epitelio maligno in situ o invasivo (30).

Fibroadenoma Los fibroadenomas son las masas mamarias benignas más frecuentes en las mujeres (23). Hay proliferaciones no cancerosas compuestas de elementos epiteliales y del estroma. Rara vez se producen después de la menopausia, aunque en algunas ocasiones se encuentran fibroadenomas calcificados en mujeres posmenopáusicas. Se cree que la estimulación de estrógenos influye en su aparición (23). Síntomas y signos. Clínicamente, suele tratarse de una paciente joven que nota un bulto al vestirse o ducharse. La mayoría de estos bultos tienen entre 1 cm y 3 cm de diámetro, pero a veces crecen hasta alcanzar un gran tamaño (es decir, fibroadenoma gigante). En el reconocimiento físico, son firmes, elásticos, lisos y libremente móviles. Los fibroadenomas pueden ser múltiples. En la mamografía, tienen el aspecto de masas redondeadas u ovales circunscritas. En ocasiones se observan toscas calcificaciones en un fibroadenoma. En la ecografía, suelen tener el aspecto característico de masas ovaladas hipoecoicas, homogéneas y circunscritas, con lobulaciones ocasionales, y son más anchos que altos. En la RM, aparecen típicamente como masas lisas de elevada intensidad en imágenes potenciadas en T2. Aunque el riesgo de cáncer en un fibroadenoma sea muy bajo, algunos especialistas prefieren realizar una biopsia (por aspiración con aguja fina, central con aguja o por escisión) de cualquier masa sólida en pacientes mayores de 30 años para el diagnóstico definitivo. Una lesión benigna en la ecografía y la mamografía es benigna en un 99 % de los casos. Algunos especialistas omitirán las biopsias en las mujeres más jóvenes con lesiones características de los fibroadenomas, y llevaran a cabo el seguimiento de estas pacientes con ecografías periódicas (23). Los fibroadenomas complejos son fibroadenomas que contienen quistes, adenosis esclerosante, alteraciones papilares apocrinas o calcificaciones epiteliales. En un estudio de seguimiento clínico realizado por Dupont et al. (31), se demostró que los fibroadenomas complejos están asociados a un ligero aumento del riesgo de cáncer de mama. Las pacientes que tienen fibroadenomas simples sin características histológicas complejas no tienen ningún aumento de riesgo de desarrollo de cáncer invasivo. Tratamiento. Para tratar la lesión y confirmar la ausencia de un tumor maligno es posible realizar una extirpación completa bajo anestesia local, pocas veces es necesario hacerlo. Si la lesión permanece estable, es suficiente con realizar un seguimiento de cualquier fibroadenoma diagnosticado por examen clínico, diagnóstico por la imagen y biopsia con aguja. En caso de que el fibroadenoma aumente de tamaño, será necesario extirparlo. Por otra parte, suele recomendarse la extirpación de los fibroadenomas mayores de 2 cm o 3 cm para descartar un tumor filodes. Los

fibroadenomas pueden disminuir de tamaño o, incluso, desaparecer totalmente, especialmente en mujeres jóvenes, por lo que podría evitarse la extirpación (32).

Tumores filodes benignos Los tumores filodes son tumores fibroepiteliales de mama que se caracterizan por el crecimiento excesivo del estroma y una hipercelularidad combinada con un componente epitelial, que forman una estructura macroscópica en forma de hojas. Clínicamente, los tumores filodes tienden a producirse en mujeres de 35 a 55 años, y comprenden menos del 1 % de los tumores de mama (33). Estas lesiones suelen presentarse como masas aisladas difíciles de distinguirse de un fibroadenoma (34). El tamaño no es un criterio diagnóstico, aunque los tumores filodes tienden a ser más grandes que los fibroadenomas, frecuentemente con una historia del crecimiento rápido. En la mamografía y la ecografía, ambos presentan el aspecto de masas lobuladas u ovaladas bien circunscritas con bordes redondeados. No hay criterios clínicos ni radiográficos fiables para distinguir un tumor filodes de un fibroadenoma (33,34). Patología. Los tumores filodes se clasifican como benignos, limítrofes o malignos, en función de los criterios histológicos descritos por primera vez en 1978 por Pietruszka y Barnes (35). Estos criterios histológicos se basan en características histológicas como el número de mitosis, los márgenes tumorales infiltrativos o expansivos, el grado de crecimiento excesivo del estroma y el grado de atipia celular del estroma, y la combinación de todas éstas se usa para distinguir entre el espectro benigno y maligno (36). Incluso con criterios histológicos, la distinción definitiva entre fibroadenoma, tumor filodes benigno y tumor filodes maligno resulta muy complicada, por lo que la correlación entre grado histológico, comportamiento clínico y resultados ha supuesto un desafío. Incluso los tumores filodes «benignos» tienden a recurrir localmente, especialmente si el tumor sólo se ha enucleado. Los tumores filodes malignos poseen una tasa de recurrencia local más elevada, pero también pueden extender una metástasis, generalmente a los pulmones (36,37); por esta razón, se les denominó originalmente cistosarcomas filodes. La metástasis a los ganglios linfáticos axilares es muy poco frecuente, a pesar del gran tamaño de algunos tumores filodes clasificados como «malignos». Tratamiento. Debido a su elevada tendencia a la recurrencia local, el tratamiento de los tumores filodes debe consistir en una extirpación local amplia (36-38). Los tumores grandes no compatibles con la conservación de la mama y los tumores malignos con márgenes especialmente infiltrativos requieren una mastectomía total sin disección de los ganglios linfáticos de la axila; sin embargo, hay que evitar la mastectomía siempre que sea posible. Estos tumores malignos rara vez son multicéntricos y difícilmente se propagan por metástasis a los ganglios linfáticos. Normalmente, los tumores filodes se descubren en el examen histológico

posterior en pacientes sometidas a una biopsia por escisión de una masa con aspecto de fibroadenoma. Cuando el diagnóstico patológico es tumor filodes, se realiza una reescisión completa del área para extirpar la ubicación previa de la biopsia y cualquier posible tumor residual. No se utiliza ningún tipo de tratamiento adyuvante, ni radioterapia ni quimioterapia.

Cáncer de mama El cáncer de mama es el más frecuente en mujeres menores de 60 años y es la segunda causa de fallecimiento por cáncer en mujeres, después del de pulmón. Es el responsable del 26 % de todos los nuevos casos de cáncer en mujeres. Jemal et al. ya estimaron que, en el 2009, se diagnosticarían 192 370 nuevos casos de cáncer de mama invasivo y 62 280 nuevos casos de carcinoma ductal in situ en Estados Unidos, y que aproximadamente 40 170 mujeres iban a fallecer por esta causa (39) . El riesgo vital global de desarrollo de cáncer de mama en las mujeres de Estados Unidos es del 12,5 % (es decir, una de cada ocho mujeres) (39). Durante los últimos 50 años, se ha producido un aumento significativo de la incidencia del cáncer de mama en Estados Unidos. Este hecho guarda relación directa con el mayor uso de la mamografía para la detección de este tipo de cáncer (40). Las tasas de incidencia del cáncer de mama aumentaron después de 1980, pero se redujeron a razón de un 3,5 % anual desde 2001 a 2004, debido probablemente a la disminución del uso de la tratamiento restitutivo hormonal (TRH) en mujeres posmenopáusicas, así como a retrasos en el diagnóstico debido a una disminución del uso de las pruebas mamográficas (41). La tasa de mortalidad ha caído ligeramente, debido en parte a las pruebas mamográficas de detección del cáncer y a las mejoras del tratamiento sistémico (3). La mamografía de detección también ha tenido como resultado una reducción del tamaño del cáncer de mama en el momento del diagnóstico, y casi un tercio de los cánceres tienen 1 cm o menos de diámetro (42). Así pues, no resulta sorprendente que haya disminuido la afectación ganglionar y haya aumentado la proporción de casos de carcinoma ductal in situ. Se prevé que estas tendencias continúen durante la próxima década.

Factores predisponentes Uno de los pasos fundamentales para determinar el riesgo de cáncer de mama de una paciente es la obtención de una historia detallada. Esto permite al médico planificar estrategias preventivas y diagnósticas, así como informar a la paciente sobre el cáncer de mama. El riesgo de una mujer aumenta tanto por factores intrínsecos como extrínsecos. Las características intrínsecas incluyen los elementos genéticos y familiares, la edad, las exposiciones a hormonas endógenas y las lesiones de mama benignas con histologías de alto riesgo. Las características extrínsecas engloban las exposiciones ambientales, la dieta y las exposiciones a hormonas exógenas.

Edad El riesgo de desarrollar cáncer de mama aumenta constantemente con la edad. El cáncer de mama es raro antes de los 25 años: de hecho es el responsable de menos del 1 % de todos los casos de cáncer de mama. Después de los 30 años, se produce un aumento agudo de la incidencia, con un pequeño estancamiento entre los 45 y los 50 años, que apunta a la participación de factores hormonales (43). De 1996 a 2000, la incidencia del cáncer de mama en Estados Unidos fue de 25 por cada 100 000 en mujeres de 30 a 34 años, de 198 por cada 100 000 en mujeres de 45 a 49 años, y de 476 por cada 100 000 en mujeres de 70 a 74 años (44).

Historia previa de cáncer de mama Uno de los principales factores de riesgo independientes para el desarrollo del cáncer de mama es el diagnóstico previo de un cáncer de mama contralateral. Se ha informado de que el riesgo de cáncer de mama contralateral subsiguiente en una paciente con cáncer de mama unilateral aumenta del 0,5 % al 1% anualmente (45-48). La juventud (45,46,48) y la histología lobular (46-48) han resultado estar asociadas a una mayor probabilidad de cáncer de mama contralateral; la quimioterapia adyuvante redujo significativamente esta tasa (47,48). En pacientes con diagnóstico de cáncer de mama unilateral, la RM de mama ha demostrado detectar cánceres contralaterales ocultos clínica y mamográficamente en el 3,1 % de los casos en el momento del diagnóstico (21).

Historia familiar Una historia familiar de cáncer de mama aumenta el riesgo relativo global de una paciente (49). Sin embargo, el riesgo no aumenta significativamente en mujeres con familiares de primer grado (madre, hermana) con cánceres de mama posmenopáusicos, mientras que mujeres cuyas madres o hermanas tuvieron cáncer de mama bilateral premenopáusico tienen una probabilidad elevada de desarrollar la enfermedad. Si la madre o la hermana de la paciente tuvieron cáncer de mama unilateral premenopáusico, la probabilidad de la paciente de desarrollar cáncer de mama es de, aproximadamente, el 30 %. Si una mujer tiene varias familiares de primer grado con cáncer de mama, el riesgo aumenta. El riesgo de cáncer de mama aumenta considerablemente si hay un componente genético.

Síndromes hereditarios de cáncer de mama La mayoría de los cánceres de mama se produce esporádicamente sin una asociación genética reconocible, pudiendo atribuirse aproximadamente sólo del 5 % al 10 % a genes de susceptibilidad al cáncer de mama (50). Dos de los genes de susceptibilidad al cáncer de mama, BRCA1 (delimitado al cromosoma 17q21) y

BRCA2 (en el cromosoma 13q12-13), son genes supresores tumorales de elevada penetrancia genética heredados de modo autosómico dominante (51,52). Las mutaciones en estos genes justifican sólo aproximadamente el 15 % de todos los cánceres de mama familiares, lo que sugiere que existen otros genes de susceptibilidad al cáncer de mama (53). El riesgo vital de cáncer de mama estimado para mujeres con mutaciones genéticas de BRCA1 va del 36 % al 87 %, con una estimación conjunta del 65 % (54-56. Se ha informado de que el riesgo acumulado de cáncer ovárico en portadoras de BRCA1 está entre el 27 % y el 45 % (56-58. Se estima que el riesgo de desarrollar un cáncer de mama contralateral es del 60 % (58). Hay también un aumento de riesgo de desarrollo de otros cánceres como el de colon, el de páncreas, el uterino y el cervical (57,58). Los cánceres de mama que se producen en mujeres con mutaciones de BRCA1 son, en su mayor parte, negativos a los receptores de estrógenos (RE) (hasta un 90 %) y de grado nuclear elevado. El riesgo vital estimado para las portadoras de la mutación de BRCA2 es del 45 % al 84 % para el cáncer de mama y del 10 % al 20 % para el cáncer ovárico (49). Las mutaciones de BRCA2 se asocian también a un riesgo vital del 6 % para el cáncer de mama masculino. Se desconoce la prevalencia de BRCA1 y BRCA2 en la población general, pero se estima que es menor del 0,12 % y el 0,044 %, respectivamente (53) . En mujeres judías asquenazíes, la prevalencia de estas mutaciones alcanza el 2 % (59). En mujeres diagnosticadas de cáncer de mama antes de los 32 años, la incidencia de las mutaciones de BRCA1 o BRCA2 es de, aproximadamente, el 12 %, y, en las mujeres asquenazíes diagnosticadas de cáncer de mama antes de los 40 años, la incidencia es del 20 % (60,61). Tanto BRCA1 como BRCA2 son genes de gran tamaño con numerosas mutaciones posibles, lo que explica la extraordinaria variabilidad del riesgo de desarrollo de cáncer de mama, ovárico y de otros tipos (62). Hay otros síndromes hereditarios asociados al cáncer de mama con transmisión, mayoritariamente, autosómica dominante, como el síndrome de LiFraumeni, la enfermedad de Cowden, el síndrome de MuirTorre, una variante del cáncer de colon sin poliposis hereditario, la ataxiatelangiectasia (autosómica recesiva) y el síndrome de PeutzJeghers. Cada síndrome se asocia a un gen anómalo responsable de la producción de un fenotipo reconocido. En la práctica clínica, estos síndromes afectan a sólo una pequeña fracción de los cánceres de mama hereditarios; sin embargo, es importante que los especialistas sepan reconocer cuándo ha de considerarse a una paciente como candidata para las pruebas genéticas. En 1996, la American Society of Clinical Oncology (ASCO) publicó una declaración sobre las pruebas genéticas para detectar la predisposición al cáncer, que se actualizó en 2003 (63,64). Estas directrices se exponen en la tabla 16-3.

La American Society of Breast Surgeons publicó una declaración en 2006 en la que definía a las pacientes con alto riesgo de cáncer de mama. Las personas de esta población de alto riesgo son pacientes con cáncer de mama de aparición temprana (antes de los 50 años), dos cánceres de mama primarios, historia familiar de cáncer de mama de aparición temprana, mutación familiar de BRCA1/BRCA2 identificada previamente, historia personal o familiar de cáncer ovárico u origen judío askenazí (http://www.breastsurgeons.org/statements/PDF_Statements/BRCA_Testing.pdf). Las pacientes incluidas en este grupo tienen un riesgo del 10 % o superior de portar una mutación de BRCA1 o BRCA2, que es el valor de corte tradicional para realizar las pruebas.

Factores reproductivos y hormonales Varios estudios han mostrado una relación entre la menarquia temprana, la menopausia tardía y el cáncer de mama (65-67). Se cree que la exposición de por vida a los estrógenos endógenos desempeña un papel promotor en el desarrollo del cáncer de mama. Las mujeres con cáncer de mama empiezan a menstruar a un promedio de edad más joven (67), y, cuanto más larga es la fase reproductora de la mujer, mayor es el riesgo de desarrollo de un cáncer de mama (65). No hay una asociación clara entre el riesgo de cáncer de mama y la duración de las menstruaciones o la irregularidad menstrual. Los estudios del efecto de la lactancia sobre la incidencia del cáncer de mama no han sido concluyentes, pero no cabe duda de que la maternidad afecta al riesgo de cáncer de mama (66). Las mujeres que nunca han estado embarazadas tienen un mayor riesgo de cáncer de mama que las que han tenido hijos; además, la

edad tardía del primer nacimiento aumenta también el riesgo de cáncer de mama (66). Han existido informes contradictorios con respecto al efecto de los anticonceptivos orales sobre la incidencia del cáncer de mama. Un gran metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos encontró pruebas convincentes de que el riesgo relativo de cáncer de mama aumenta ligeramente en las mujeres que están utilizando actualmente anticonceptivos orales, y este riesgo se prolonga hasta 10 años después de suspender su uso (68). La incidencia del cáncer de mama aumenta rápidamente con la edad, por lo que el exceso estimado de cánceres diagnosticados aumentaba a medida que aumentaba la edad del último uso. Después de 10 o más años de suspender el uso de anticonceptivos orales, no existía un exceso de riesgo. Además, los cánceres de mama en mujeres que habían utilizado anticonceptivos orales tendían a estar menos avanzados clínicamente y a estar localizados en la mama. Ningún factor de riesgo, como la historia reproductora o la historia familiar de cáncer de mama, cambió los resultados tras haber tenido en cuenta el uso actual. Así mismo, la duración del uso, la edad de la primera utilización y la dosis y el tipo de hormonas tuvieron un pequeño efecto adicional sobre el riesgo de cáncer de mama. Dos grandes ensayos aleatorizados han investigado la asociación entre cáncer de mama y el TRH en mujeres posmenopáusicas. En el estudio Women’s Health Initiative (WHI), los investigadores demostraron que las mujeres escogidas aleatoriamente para el TRH de combinación tuvieron una incidencia apreciablemente mayor de cáncer de mama, accidente cerebrovascular y embolia pulmonar que las asignadas aleatoriamente a un placebo (69). El TRH redujo apreciablemente la incidencia de cáncer colorrectal y de las fracturas de cuello femoral. El ensayo se suspendió pronto, ya que era patente que los riesgos eran mayores que los beneficios. Se ha demostrado que el riesgo de cáncer de mama es mayor con el TRH de combinación que con la de sólo estrógenos. No obstante, el estudio WHI demostró que las mujeres que reciben TRH de sólo estrógenos tras una histerectomía sufren un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular (70). El Million Women Study, en el Reino Unido, estudió a 1 084 110 mujeres y también demostró que el uso actual de TRH se asocia a un aumento del riesgo de cáncer de mama (71). Poco después del informe de la Women’s Health Initiative, el uso del TRH en Estados Unidos se redujo en un 38 %, con aproximadamente 20 millones menos de prescripciones en 2003 que en 2002 (72). El análisis de los datos de los registros de la base de datos The Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) del National Cancer Institute indica que la tasa de incidencia del cáncer de mama femenino ajustada por edades se redujo en un 6,7 % en 2003. Parece que esta disminución de la incidencia del cáncer de mama está relacionada en el tiempo con la disminución del TRH en mujeres posmenopáusicas (73).

Al aconsejar a mujeres con quejas de síntomas posmenopáusicos, la decisión de iniciar un TRH de combinación debe individualizarse. Para algunas pacientes, la mejora del calidad de vida y la protección frente a fracturas es más importante que los riesgos potenciales. También hay que considerar el riesgo individual de cáncer de mama de una paciente posmenopáusica concreta antes de iniciar el TRH. Si se prescribe un TRH, se utilizarán formulaciones de dosis bajas, entendiendo que el riesgo de perjuicio aumentará probablemente con el uso prolongado y el beneficio de supervivencia disminuirá con el tiempo. Para las mujeres con alto riesgo de fracturas, los bisfosfonatos constituyen una alternativa adecuada. Todas las mujeres posmenopáusicas tratadas con TRH deben ser conscientes del aumento del riesgo de cáncer de mama, y se les aconsejará que sean especialmente diligentes con respecto al conocimiento del cáncer de mama y a las pruebas de detección del cáncer.

Dieta, obesidad y ejercicio Estudios anteriores asociaron las marcadas diferencias en la incidencia del cáncer de mama entre mujeres de diferentes áreas geográficas con las dietas de alto contenido en grasa y la obesidad en general (74). Los estudios epidemiológicos actuales han relacionado la obesidad y el índice de masa corporal (IMC) creciente a un aumento del riesgo de cáncer de mama posmenopáusico, pero no han podido demostrar el mismo aumento de riesgo en el cáncer de mama premenopáusico (75,76). Con respecto a la dieta y el cáncer de mama, la mayoría de los estudios epidemiológicos son estudios de casocontrol y estudios de cohorte. Se han realizado pocos ensayos de control aleatorizados y resultan problemáticos, porque el plan dietético aleatorizado tiene que seguirse durante muchos años. Un gran análisis conjunto de siete estudios de cohorte que incluía a 337 819 mujeres no encontró pruebas de una asociación positiva entre la ingesta de grasas y el riesgo de cáncer de mama al comparar a las mujeres del cuantil de mayor ingesta total de grasas con las del cuantil de menor ingestación (77). En el mismo estudio, el tipo de grasas ingeridas y el colesterol tampoco mostraron una asociación positiva con el aumento de riesgo. Así mismo, un gran ensayo reciente controlado y aleatorizado, que incluyó a 40 centros clínicos de Estados Unidos a partir de la Women’s Health Initiative, realizó un seguimiento de 48 835 mujeres posmenopáusicas durante 8 años que fueron asignadas al azar a un grupo de modificación dietética o a un grupo de control (78). Las modificaciones dietéticas incluían 5 raciones de frutas y verduras, 6 raciones de cereales y un porcentaje de grasa total del 20 % de las necesidades diarias de energía. Sorprendentemente, los resultados mostraron que una dieta magra no previene una reducción estadísticamente significativa del riesgo de cáncer de mama invasivo. No obstante, los resultados fueron confusos, ya que relativamente pocas mujeres cumplieron el objetivo dietético bajo en grasas (sólo el 14,4 % a los 6 años). Se han promovido estudios futuros, ya que es posible que los beneficios de la dieta magra tarden años en manifestarse.

En Estados Unidos, un gran estudio prospectivo sobre 90 655 mujeres premenopáusicas no constató asociación entre la ingesta de fibra y el riesgo de cáncer de mama, mientras que un estudio británico sobre 35 792 mujeres demostró una reducción del riesgo de cáncer de mama en las mujeres premenopáusicas que consumieron 30 g diarios de fibra en comparación con las que consumieron 20 g/día (79,80). Los estudios sobre carotenoides y vitaminas A, C y E en la dieta, medidos por ingestación de frutas y verduras, también han sido contradictorios. Un gran estudio de cohorte prospectivo que abarcó a 83 234 mujeres del Nurses’ Health Study mostró que las mujeres premenopáusicas que consumían cinco o más raciones de frutas y verduras tuvieron un riesgo moderadamente menor de cáncer de mama que las que consumían menos de dos porciones diarias (81). Estas conclusiones contrastan con las de un gran estudio prospectivo de 285 526 mujeres, que no mostró una asociación significativa entre la ingestación de fruta y verduras y la reducción del riesgo de cáncer de mama (82). Así mismo, un gran análisis conjunto de estudios de cohorte que abarcó a 351 825 mujeres no mostró una asociación significativa entre el mayor consumo de frutas y hortalizas y la reducción del riesgo de cáncer de mama (83). Se ha defendido que ciertos nutrientes seleccionados afectan a la reparación del ADN y desintoxicación metabólica en virtud de sus propiedades antioxidantes (84). En una gran revisión sistemática, el ejercicio ha demostrado reducir el riesgo de cáncer de mama posmenopáusico (85). Un estudio reciente de 64 777 mujeres del Nurses’ Health Study Cohort II evaluó los hábitos de ejercicio premenopáusico y mostró que las mujeres más activas (que corrían 3,25 h o caminaban 13 h a la semana) presentaban una reducción de riesgo de cáncer de mama premenopáusico del 23 % (86). Una gran revisión sistemática apoya también la reducción del riesgo de cáncer de mama gracias al ejercicio: se evaluaron 62 estudios con la conclusión de que el aumento de actividad física conllevó una reducción global del riesgo de cáncer de mama del 25 %, y se observó un efecto dependiente de la dosis en 28 de los estudios (87). Esta reducción del riesgo se observó tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas.

Alcohol El consumo regular de alcohol se ha relacionado con un incremento del riesgo de cáncer de mama. Se ha realizado un gran análisis conjunto de siete estudios de casocontrol prospectivos de Estados Unidos (Nurses’ Health Study, Iowa Women’s Health Study, New York State Cohort), Canadá (CNBSS), Suecia (Sweden Mammography Cohort) y Países Bajos (Netherlands Cohort Study). Con 322 647 mujeres y hasta 11 años de seguimiento, este estudio conjunto descubrió un aumento lineal del riesgo relativo de cáncer de mama que abarcaba desde el 9 % en mujeres con un consumo de 10 g diarios de alcohol (aproximadamente una bebida por día) al 41 % en mujeres que consumieron 60 g/día (aproximadamente cinco bebidas por día) en comparación con las abstemias (88). El tipo de bebida alcohólica no demostró tener importancia.

Exposición a la radiación La exposición previa a la radiación, especialmente en el área torácica, ha demostrado aumentar el riesgo de cáncer de mama. Un estudio de mujeres canadienses que recibieron radiación procedente de exámenes fluoroscópicos durante el tratamiento de la tuberculosis demostró que el riesgo de cáncer de mama asociado a la radiación se relacionaba con la edad de exposición (89). El riesgo fue más elevado para las mujeres expuestas a la edad de 10-14 años. Así mismo, las mujeres japonesas que sobrevivieron a la bomba atómica mostraron un aumento del riesgo de cáncer de mama; este riesgo fue mayor para las mujeres expuestas durante la infancia (90). Con respecto al riesgo de cáncer de mama producido por radioterapia, múltiples estudios demuestran un incremento del riesgo para las mujeres sometidas a tratamiento para la enfermedad de Hodgkin (91-94) . Las supervivientes a la enfermedad de Hodgkin tienen un mayor riesgo de cáncer de mama a partir de la exposición a la radiación, el cual se relaciona principalmente con la edad;el mayor riesgo se asocia al tratamiento aplicado entre los 10 y los 20 años. Además, el incremento del riesgo ha mostrado tener una manifestación tardía con un promedio temporal desde el tratamiento al cáncer de mama de 15 años.

Diagnóstico La mayoría de los tumores de mama se encuentran en el cuadrante superior externo, donde hay más tejido mamario, aunque el cáncer de mama puede producirse en cualquier parte de este órgano. A menudo, es la paciente quien descubre el cáncer de mama al notar un bulto indoloro. Con menor frecuencia, es el médico quien descubre un bulto durante un examen rutinario de la mama. Los hallazgos de la mamografía podrían sugerir que una lesión palpable es maligna. Por otra parte, la investigación mamográfica puede detectar una anomalía sin que exista un tumor palpable. Algunas veces, la paciente puede presentar un bulto axilar sin ningún carcinoma obvio en la mama. Un bulto en el pecho de una mujer de cualquier edad ha de tratarse como un posible carcinoma. El reconocimiento físico por sí solo no es adecuado para evaluar las masas palpables. A veces, el único indicio de un tumor maligno subyacente es el hallazgo de un área de engrosamiento entre la nodularidad normal. Los indicios obvios de malignidad incluyen la retractación del pezón, la formación de hoyuelos en la piel, la afectación ganglionar o la ulceración, aunque éstos son signos tardíos y, afortunadamente, no son frecuentes en el momento de la presentación de la enfermedad. Una vez obtenida la historia y realizado el reconocimiento, se utilizará el «test triple» para evaluar una masa palpable. El test triple se refiere a la combinación de reconocimiento físico, diagnóstico por la imagen de la mama (generalmente mamografía ± ecografía) y diagnóstico patológico, con una citología obtenida por

punción aspiración con aguja fina (PAAF) o una histología obtenida por biopsia central con aguja o biopsia por escisión. La certeza diagnóstica es de aproximadamente el 100 % cuando los resultados de las tres pruebas concuerdan (95,96). Las indicaciones para una biopsia por escisión incluyen la atipia citológica o histológica en la biopsia de aguja, cualquier discordancia entre cualquiera de las tres modalidades o el deseo de la paciente de eliminar una fuente de preocupación. En las figuras 16-3 y 16-4 se muestran los algoritmos para la evaluación de las masas mamarias en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. La American Cancer Society informa de que el 80 % de las biopsias de mama son benignas (http://www.cancer.org).

Pruebas citológicas mediante aspiración con aguja fina La PAAF se realiza con una aguja de calibre 20 o 22. Esta técnica tiene una certeza diagnóstica alta, con una tasa de falsos negativos del 10 % al 15 % y una tasa de falsos positivos escasa pero persistente, asociada a menudo a lesiones epiteliales proliferativas como la hiperplasia ductal o lobular (97,98). La PAAF ayuda al especialista a discutir alternativas con la paciente en caso de que una masa parezca ser maligna en el examen físico y/o en el diagnóstico por la imagen de la mama. Generalmente, el diagnóstico citológico negativo por PAAF suele no ser acorde con las otras modalidades, y, con frecuencia, habrá que realizar a continuación una biopsia por escisión. Es posible utilizar un diagnóstico citológico por PAAF de fibroadenoma (sin atipia) en una mujer joven para realizar un seguimiento seguro de la masa.

Biopsia Biopsia con aguja gruesa. La biopsia con aguja gruesa (BAG) es un procedimiento menos invasivo que la biopsia abierta para obtener el tejido necesario para un diagnóstico histopatológico preciso de una lesión mamográfica o ecográfica palpable o no palpable. Se utiliza una aguja de calibre 11 a 14 para obtener las muestras. En las muestras de tejido, se identificará una arquitectura anómala o una invasión, lo que proporcionará más información que la PAAF, y podrán, además, evaluarse marcadores tumorales específicos, como los RE, los receptores de progesterona (RP) o el HER-2/neu. Las indicaciones para BAG son las mismas que para la biopsia abierta, y se realizan manualmente para masas palpables. Las muestras para biopsia de las lesiones sospechosas no palpables observadas en una mamografía o ecografía se extraen utilizando una técnica de biopsia central guiada por imágenes (99,100).

Esquema para la evaluación de masas mamarias en mujeres premenopáusicas. 1Masa compleja: una masa quística con un componente sólido que puede ser maligno; 2Quiste complicado: normalmente, múltiples quistes simples o quistes con septaciones; BAG, biosia con aguja gruesa.

Figura 16-3

Figura 16-4 Esquema para la evaluación de masas mamarias en mujeres posmenopáusicas. BAG, biopsia con aguja gruesa. Varios estudios han mostrado una sensibilidad y especificidad del 85 % al 100 % de la BAG guiada por imágenes para el diagnóstico del cáncer de mama. La sensibilidad y el valor predictivo negativo de la BAG es menor para las calcificaciones observadas por mamografía (0,84 y 0,94, respectivamente) que para el diagnóstico de las masas (0,96 y 0,99, respectivamente) (99,100). Al utilizar la BAG para extraer muestras de microcalcificaciones, se realizará una radiografía de la muestra para comprobar la presencia de calcificaciones en el tejido extraído. Tras la BAG, se coloca un microclip para indicar el área de la biopsia y se obtiene una mamografía posbiopsia. Normalmente, la BAG no produce una deformación arquitectónica, que podría alterar la interpretación de futuras mamografías. Ciertas cuestiones técnicas, como lesiones muy superficiales o posteriores, podrían no permitir el uso de BAG. Las lesiones mamográficas en una mama muy pequeña no suelen ser viables para una biopsia central estereotáctica y los implantes de silicona pueden dificultar la BAG. Dependiendo de la ubicación de la lesión con relación al implante, se recomienda en ocasiones la biopsia abierta para evitar la rotura del implante. Si una lesión es perceptible mediante ultrasonidos, la BAG que se guía por ecografía es más sencilla y barata que la BAG estereotáctica, y no requiere equipo especial. Los dispositivos de vacío para la BAG permiten obtener múltiples muestras sin retirar y reinsertar la aguja.

Biopsia abierta. Una minoría de pacientes requiere biopsia quirúrgica, si la lesión no es viable para BAG, si la muestra es inadecuada o si los resultados patológicos son equívocos. Así mismo, la biopsia abierta de seguimiento está indicada si se realiza el diagnóstico benigno de una cicatriz radial o de una hiperplasia ductal atípica después de una BAG, a causa de la coexistencia de malignidad en el 20 % al 30 % de casos (99). Como se mencionó anteriormente, los resultados de la biopsia han de corresponderse con los resultados clínicos y mamográficos. Toda discordancia requerirá una biopsia adicional, ya sea la repetición de la BAG, o, más comúnmente, una biopsia quirúrgica. Biopsia abierta guiada por imágenes. Las lesiones no palpables, detectadas por una mamografía o una ecografía, que no son aptas para una BAG, requieren una biopsia abierta tras su localización preoperatoria mediante pruebas de imagen. Esta técnica requiere la colaboración del cirujano y el radiólogo, y consiste en la colocación de una aguja o alambre especial en el área de supuesta anomalía del parénquima mamario. Para facilitar la localización, muchos radiólogos inyectan también un tinte biológico. A continuación, el cirujano revisa las placas y localiza la anomalía con respecto a la punta del alambre o de la aguja y planea la operación en función de estos datos. Generalmente, la biopsia abierta puede realizarse de forma ambulatoria con ayuda de sedación intravenosa y anestesia local. Se llevan a cabo los pasos siguientes:

1. La sedación intravenosa suele ayudar a aliviar la ansiedad. La anestesia local se usa para infiltrar la piel y el tejido subcutáneo que rodea a la masa (si es palpable) o a la anomalía localizada por alambre.

2. Por lo general, la incisión se realiza directamente sobre la masa o área localizada, o en el punto de inserción del alambre. La incisión ha de realizarse teniendo en cuenta las actuaciones futuras: si es necesaria una mastectomía, la incisión quedará integrada en la mastectomía. La incisión se colocará de forma estética para que sea posible realizar una mastectomía parcial a través de la misma. Si el tumor está alejado de la aureola, es mejor evitar las incisiones circumalveolares.

3. Una vez realizada la incisión de la piel y el tejido subyacente, se sujeta la masa suavemente con una sutura de fijación o con unas pinzas Allis, para presentar la pieza en el campo operatorio.

4. Siempre que sea posible, se extirpará la totalidad de la masa. En caso de masas grandes que son difíciles de extirpar totalmente con anestesia local, es posible obtener una biopsia por incisión. No obstante, en el caso de la biopsia por incisión, ha de obtenerse una sección congelada para confirmar que se ha obtenido el tejido maligno. Es importante no extirpar demasiado tejido mamario adicional alrededor de la masa (o el alambre), ya que el principal propósito del procedimiento es obtener un diagnóstico del tejido para el tratamiento clínico sin provocar deformidad.

5. En el caso de anomalías localizadas por mamografía, se realiza una mamografía postescisión de la muestra quirúrgica para asegurar la correcta extirpación de la lesión en cuestión.

6. Una vez lograda la adecuada hemostasia, se irriga la herida, se confirma por mamografía que la pieza contiene la lesión y se cierra la incisión. Se reaproxima la grasa subcutánea más superficial con suturas finas y absorbibles, normalmente una sutura Vicryl 3/0 o 4/0. Para cerrar la piel, es mejor una sutura subcuticular absorbible, con Steristrips o Dermabond para la incisión, a fin de lograr el resultado más estético posible. Método en dos fases. El método en dos fases implica la biopsia inicial, con aguja o procedimiento abierto, seguida por el tratamiento definitivo subsiguiente. Las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama en la biopsia pueden discutir las diferentes opciones de tratamiento y buscar otras opiniones, si lo desean, antes de someterse al tratamiento definitivo. Para la mayoría de las pacientes, participar en la planificación del tratamiento es un aspecto psicológico importante del proceso curativo.

Patología y evolución natural El cáncer de mama constituye un grupo heterogéneo de lesiones histopatológicas (101). Independientemente del tipo histológico, la mayoría de los cánceres de mama surgen en la unidad terminal ductolobular. La clasificación utilizada más extensamente para los cánceres de mama invasivos, la de la Organización Mundial de la Salud, identifica el carcinoma invasivo como «ductal» y «lobular». Esta clasificación se basa en las características citológicas y los patrones de crecimiento de las células del tumor invasivo, dependiendo la distinción entre carcinoma lobular e intraductal del aspecto histológico más que del lugar de origen. El cáncer de mama puede ser invasivo (carcinoma ductal infiltrante, carcinoma lobulillar infiltrante), lo que indica invasión del estroma mamario con metástasis potencial a los ganglios linfáticos y remota, o in situ (carcinoma ductal in situ o carcinoma lobulillar in situ), lo que indica su incapacidad de propagación. El diagnóstico histológico más frecuente para el carcinoma de mama invasivo es el de carcinoma ductal infiltrante. Este tipo histológico es el responsable del 60 % al 70 % de los cánceres de mama en Estados Unidos (102). En realidad, se trata de un diagnóstico por defecto, ya que este de tipo tumor se define como un tipo de cáncer que no corresponde a ninguna de las demás categorías de carcinoma mamario invasivo (101), que se identifican por características histológicas definidas (mucinoso, tubular, medular). Mamográficamente, suele caracterizarse por un aspecto estrellado con microcalcificaciones. El aspecto macroscópico clásico del carcinoma ductal infiltrante es una masa firme, normalmente muy dura, con radios calcáreos y arenosos en el interior de la masa tumoral. Esta consistencia se debe a la respuesta fibrótica del estroma circundante, no a las células neoplásicas. A nivel microscópico, su aspecto es sumamente heterogéneo con respecto al patrón de crecimiento, las características citológicas, la

actividad mitótica y la extensión del componente in situ. El segundo diagnóstico histológico más frecuente de carcinoma de mama invasivo es el de carcinoma lobulillar infiltrante, que comprende del 5 % al 10 % de los cánceres de mama (102,103). A veces se presenta como una anomalía mamográfica o como una masa palpable, al igual que el carcinoma ductal invasivo, pero la extensión de la enfermedad podría subestimarse por los hallazgos del médico o radiográficos (103). El carcinoma lobulillar invasivo se presenta, a menudo, como una enfermedad multicéntrica del seno isolateral con carcinoma lobulillar in situ coexistente en, aproximadamente, el 5 % al 15 % de los casos (104,105). La incidencia del cáncer de mama contralateral en pacientes de carcinoma lobulillar infiltrante es de aproximadamente el 20 % (103). Macroscópicamente, algunos carcinomas lobulillares invasivos parecen masas firmes de tono blanco grisáceo semejantes a las de los cánceres ductales invasivos, y algunas podrían suponer únicamente una consistencia elástica del tejido mamario. Microscópicamente, el carcinoma lobulillar invasivo se caracteriza por pequeñas células neoplásicas uniformes que se infiltran en el estroma con un patrón de fila única (101), con una pequeña o nula reacción desmoplásica del estroma. Los demás tipos de carcinoma de mama invasivo son mucho menos comunes y constituyen subtipos del carcinoma ductal infiltrante. El carcinoma medular es el responsable de, aproximadamente, el 2 % al 5 % de los carcinomas de mama, y podría ser un tumor maligno de crecimiento lento menos agresivo que el carcinoma ductal infiltrante habitual (101,102,106.) A menudo, estos tumores están bien delimitados macroscópicamente y presentan un infiltrado linfocítico denso a la observación microscópica. El carcinoma tubular es un cáncer de mama bien diferenciado con limitado potencial metastásico y un excelente pronóstico, que tiene lugar en, aproximadamente, el 1 % de los cánceres de mama (102,106,107. ) El carcinoma mucinoso (coloide) es el responsable de menos del 5 % de todos los cánceres de mama, y se asocia a un pronóstico favorable (102,106,107). Macroscópicamente, los tumores están bien circunscritos y podrían tener áreas de aspecto mucinoso o gelatinoso. Microscópicamente, consisten en pequeños grupos o láminas de células tumorales dispersas en depósitos de mucina extracelular (101). La etiqueta de carcinoma papilar se utiliza para describir un carcinoma ductal predominantemente no invasivo; los carcinomas papilares invasivos son raros, y constituyen aproximadamente el 1 % de los cánceres de mama (102,107) . Una forma extremadamente rara de cáncer de mama es el carcinoma quístico adenoide, que es semejante histológicamente al tumor de las glándulas salivales (108). Frecuentemente, se presentan como una masa palpable sin ninguna característica clinicorradiológica. Estos cánceres extienden una metástasis tardía y tienden a estar bien diferenciados.

Patrones de crecimiento La velocidad de crecimiento tumoral de un cáncer de mama varía mucho entre pacientes y en función de los diferentes estadios de la enfermedad. Se han ideado muchos modelos matemáticos basados en la evolución natural del cáncer de mama, las suposiciones sobre la velocidad de crecimiento tumoral, la probabilidad de detectar un tumor de un determinado tamaño y la velocidad de manifestación clínica (109). Se ha estimado que el tiempo de duplicación del cáncer de mama oscila entre varias semanas para los tumores de crecimiento rápido y algunos meses para los de crecimiento lento. A partir de estudios seminales, se ha estimado que el tiempo medio de duplicación de los carcinomas mamarios es de 5,4 meses con una desviación estándar de 4 meses (110). Por poner un ejemplo de aplicación clínica, si se asume que el tiempo de duplicación es de 100 días, que el tiempo de duplicación es constante (que no suele ser el caso) y que el tumor se originó en una sola célula, pasarían 8 años hasta obtener un tumor de 1 cm (111), (fig. 16-5). Una cuestión importante es que durante el tiempo en que el tumor está creciendo antes de ser clínicamente visible, las células tumorales pueden estar circulando ya por el cuerpo. A causa de la larga fase preclínica del crecimiento tumoral y la tasa de metástasis temprana de algunos carcinomas infiltrantes, muchos clínicos consideran el cáncer de mama como una enfermedad sistémica en el momento del diagnóstico. Este enfoque pesimista no tiene justificación. Un enfoque más realista es considerar el cáncer de mama como una enfermedad de dos fases: una consta del tumor de mama primario con su posible extensión local y regional, y la otra consiste en la metástasis sistémica con el riesgo que conlleva para la vida.

Biología del cáncer de mama La biología del cáncer de mama es sumamente variable. Algunos expertos consideran el cáncer de mama como una enfermedad local que progresa de manera predecible hasta desarrollar una metástasis remota con el paso del tiempo. Es lo que se conoce como teoría halstediana, y toma su nombre del eminente cirujano que popularizó la mastectomía radical. Desde este punto de vista, el control local agresivo es necesario para la supervivencia. Otros consideran el cáncer de mama como una enfermedad «sistémica», con metástasis remota presente antes de que la paciente sea diagnosticada.

Figura 16-5

Velocidad de crecimiento del cáncer de mama, que indica una larga fase preclínica. (Tomada y con autorización de: Gullino PM. Natural history of breast cancer: progression from hyperplasia to neoplasia as predicted by angiogenesis. Cancer 1977;39:2699. Copyright 1977 American Cancer Society. Wiley-Liss, Inc., a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc.)

Desde el punto de vista sistémico, se cree que algunos tumores tienen la capacidad de extender una metástasis y otros no lo hacen; se pone el énfasis en el tratamiento sistémico con la idea de que las recurrencias locales se tratan a medida que aparecen, y de que no son relevantes para el desarrollo de una futura enfermedad remota o para la supervivencia. Otra teoría, conocida como la teoría del espectro, constituye una síntesis de ambos puntos de vista: entiende el cáncer de mama como una enfermedad heterogénea. En un extremo del espectro figuran los cánceres que se quedan en su fase local y en el otro extremo del espectro aparecen los cánceres que son metastásicos desde su inicio (112). Con esta visión, a menos que el control local inicial sea suficiente, algunos tumores desarrollarán la capacidad de propagarse a localizaciones remotas. No obstante, se reconoce que si hay una probabilidad alta de que el tumor se haya propagado ya en el momento del diagnóstico, el control local tendrá un escaso impacto global.

Estadificación Una vez confirmado el diagnóstico de cáncer de mama por citología o por histología, ha

de determinarse el estadio clínico de la enfermedad. La estadificación clínica comprende los hallazgos del reconocimiento físico y la información obtenida en el diagnóstico por la imagen. El American Joint Committee on Cancer (AJCC) utiliza el sistema TNM (tumorgangliosmetástasis), que se muestra en las tablas 16-4 y 16-5 (113). La ventaja de este sistema es su uso tanto preoperatoriamente para la estadificación clínica como postoperatoriamente para la estadificación patológica. En la última revisión de la estadificación del AJCC, se han incorporado nuevas áreas que hacen referencia a la evaluación de la axila y a los factores pronóstico: el número de ganglios axilares positivos, el método utilizado para la detección (examen clínico o biopsia de ganglios centinela) y la presencia de enfermedad micrometastásica.

Evaluación preoperatoria El estadio inicial de la enfermedad dicta el alcance de las pruebas preoperatorias (114). Según la National Comprehensive Cancer Network, para la mayoría de las pacientes con enfermedad en estadio TNM I o II (tumores pequeños, ganglios linfáticos no palpables y sin súntomas de metístasis), la evaluación preoperatoria consiste en (http://www.nccn.org):

1. Historia y exploración física. 2.Mamografía bilateral diagnóstica. 3. Hemograma completo. 4. Bioquímica sanguínea para detección del cáncer (incluidas pruebas hepáticas). 5. Antecedentes patológicos. 6. RM de mama opcional.

7. Radiografía torácica (necesaria habitualmente para la anestesia general). No es necesario un estudio por la imagen rutinario mediante gammagrafía ósea, TC abdominal (para evaluar la función hepática) y TC torácica, a menos que los síntomas o la bioquímica sanguínea sugieran metástasis ósea, hepática o pulmonar. Ha de realizarse una TC torácica a aquellas pacientes que presenten la enfermedad en estadio clínico III o I V. Aunque las directrices de NCCN para las tareas diagnósticas del estadio clínico III recomiendan una gammagrafía ósea o una TC abdominal sólo en caso de que lo exijan los síntomas o los resultados del laboratorio, la mayoría de los especialistas realizan estas pruebas a las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado. Las pacientes con enfermedad en estadio clínico IV se someterán tanto a una gammagrafía ósea como a una TC abdominal; si en el diagnóstico por la imagen se percibe metástasis, o si se da una disfunción clara de la médula ósea, la mayoría de los especialistas recomendará una biopsia de médula ósea para confirmar la metástasis ósea. Para algunos, la biopsia rutinaria de la médula ósea es una prueba de pronóstico importante para la estadificación de las pacientes con cáncer de mama que podría sustituir a la disección axilar (115). La tomografía por emisión de positrones (PET) utiliza un trazador análogo a la glucosa, la fluorodesoxiglucosa (FDG), que se absorbe por las células en proporción a su tasa de metabolismo de la glucosa (116); las células malignas presentan un incremento de la ingesta de glucosa con respecto al tejido normal. En noviembre de 2004, los Centers for Medicare and Medicaid Services aprobaron la cobertura de las pruebas diagnósticas con FDG-PET para las siguientes indicaciones: a) estadificación de pacientes con metástasis remota; b) reestadificación de pacientes con recurrencia locorregional, o c) seguimiento de la respuesta al tratamiento en mujeres con metástasis o cáncer de mama localmente avanzado cuando se planea un cambio en el tratamiento. En la actualidad, la FDG-PET ha de usarse como auxiliar a las modalidades estándar de diagnóstico por la imagen. En este momento, no se recomienda FDG-PET para la estadificación axilar en pacientes con un diagnóstico inicial de cáncer de mama, ya que los estudios de investigación han obtenido resultados variables y la FDGPET no detecta metástasis pequeñas (es decir, 1 cm) (116-119).

Tratamiento del cáncer de mama Cirugía El tratamiento tradicional del cáncer de mama era fundamentalmente quirúrgico, pero con el paso de los años ha evolucionado a una estrategia multidisciplinar que requiere la colaboración de cirujanos, patólogos, radiólogos, oncólogos, etc. La era moderna de la cirugía de mama comenzó con Halsted y el desarrollo de la mastectomía radical, que se basaba en su concepción del cáncer de mama como un

proceso localmente infiltrativo que se propaga principalmente a través del sistema linfático (120). La mastectomía radical implicaba la resección de toda la mama con la piel que la recubre, los músculos pectorales subyacentes y los ganglios linfáticos axilares en continuidad (121) (fig. 16-6 A). No obstante, esta operación inicial se diseñó para tratar a pacientes con ganglios linfáticos axilares palpables y enfermedad localmente avanzada. Aunque efectiva para el control local del tumor, esta cirugía fracasó en la curación de muchas pacientes, probablemente a causa de su estadio avanzado en el momento de su presentación.

Figura 16-6 Defectos después de una mastectomía. A) Mastectomía radical. B) Mastectomía radical modificada. Durante el siglo XX, se adoptaron variaciones más extensas de la mastectomía radical a fin de extirpar más tejido regional. Algunas de estas variaciones incluían la disección supraclavicular (122) y las disecciones de los ganglios linfáticos del mediastino, mamarios internos y supraclaviculares, que produjeron morbilidad y tasas de mortalidad más elevadas (123). La mastectomía radical ampliada, descrita por primera vez por Urbano (124), agregó una disección de los ganglios mamarios internos «en bloque» a la operación estándar. Esta cirugía no mejoró las tasas de supervivencia y aumentó la morbilidad.

L a mastectomía radical modificada (MRM) se adoptó gradualmente como tratamiento quirúrgico para el cáncer de mama invasivo, al reconocer que la mortalidad tras el tratamiento se debía a la propagación sistémica de células neoplásicas antes de la cirugía más que a una resección inadecuada. Además, la MRM es superior a las mastectomías más radicales, tanto funcional como estéticamente. La MRM es semejante a la mastectomía radical con extirpación completa de la mama y los ganglios axilares; sin embargo, se elimina menos cantidad de piel, por lo que no hay necesidad de injertos, y se conservan los músculos pectorales (fig. 16-6 B). La principal ventaja de la MRM es un mejor resultado funcional y estético. La mastectomía total o simple consiste en la extirpación de toda la mama, del pezón y del complejo aureolar con conservación de los músculos pectorales y de los ganglios linfáticos axilares. Generalmente, la pieza incluye los ganglios linfáticos subyacentes de la parte superior externa de la mama y la parte inferior de la axila. Para rebatir el concepto halstediano de la necesidad de un control local agresivo para el tratamiento del cáncer de mama invasivo, el estudio B-04 del National Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) llevó a cabo un ensayo aleatorizado que comparó la mastectomía halstediana con la cirugía menos extensa, con o sin radioterapia. En este ensayo, se asignaron al azar pacientes con ganglios axilares clínicamente negativos a una mastectomía radical, una mastectomía total con irradiación postoperatoria o una mastectomía total con disección retardada en caso de desarrollo de ganglios positivos. Las pacientes con ganglios axilares clínicamente positivos se asignaron al azar a una mastectomía radical o a una mastectomía total con irradiación postoperatoria. Tras un seguimiento de 25 años, no se percibió una diferencia significativa entre los tres grupos de mujeres con ganglios negativos, ni entre los dos grupos de mujeres con ganglios positivos, en cuanto a supervivencia sin enfermedad, supervivencia sin enfermedad remota o supervivencia global (125). Por tanto, la mastectomía radical no demostró poseer ventajas sobre la mastectomía total en cuanto a control local o supervivencia global; además, la extirpación de los ganglios linfáticos no demostró poseer efecto alguno sobre la supervivencia.

Cirugía conservadora de la mama La cirugía conservadora de la mama se desarrolló con los mismos objetivos que la mastectomía radical modificada: definir la extensión de la cirugía requerida para tratar el cáncer de mama invasivo sin poner en riesgo el resultado. Uno de los principales objetivos de la cirugía conservadora de la mama es preservar su aspecto estético. La radioterapia sin tratamiento quirúrgico demostró tener como resultado tasas elevadas de fracaso local (126). Dos importantes ensayos aleatorizados prospectivos compararon la cirugía estándar con una combinación de cirugía menos extensa con o sin radiación. En el estudio de Milán, se asignó aleatoriamente a las pacientes a a) mastectomía halstediana radical estándar, o b) cuadrantectomía, disección de ganglios

linfáticos axilares y radiación postoperatoria (127,128). Eran aptas para este ensayo las pacientes con tumores ≤2 cm con ganglios axilares clínicamente negativos (T1N0M0); ambos grupos (701 mujeres en total) eran equiparables (edad, tamaño del tumor, estado menopáusico, afectación ganglionar) ( 128) . Tras 20 años de seguimiento, no se apreció ninguna diferencia estadística significativa entre los dos grupos con respecto al cáncer de mama contralateral, a un segundo cáncer primario, a metástasis remotas o a la supervivencia global (tabla 16-6) (128); sin embargo, sí se produjo una diferencia estadística de la recurrencia en las paredes pélvicas, que fue del 8,8 % en el grupo de cirugía conservadora de la mama frente a un 2,3 % en el grupo de mastectomía radical.

Figura 16-7 Aspecto tras mastectomía parcial, disección axilar y radioterapia. E l NSABP realizó un ensayo semejante, el B-06 (129), en el que se eligieron las pacientes con tumores menores o iguales a 4 cm o sin ganglios palpables o con ganglios linfáticos axilares palpables no fijados (es decir, estadio I o II: T 1 o T2, y N0 o N1). Las

pacientes se asignaron al azar a a) mastectomía radical modificada (MRM); b) mastectomía parcial y disección de ganglios linfáticos axilares, o c) mastectomía parcial, disección de ganglios linfáticos axilares y radioterapia postoperatoria (fig. 16-7). Se exigieron márgenes de la pieza limpios de tumor para conservar la elegibilidad. Se repartieron aleatoriamente un total de 1 851 mujeres en los tres brazos del tratamiento, de modo que los tres grupos eran comparables. Después de 20 años de seguimiento, el ensayo B-06 del NSABP proporciona una prueba clara de que la combinación de mastectomía parcial, disección de ganglios linfáticos axilares y radioterapia postoperatoria es tan efectiva como la mastectomía radical modificada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en estadio temprano (130). Aunque no existiera diferencia significativa de la supervivencia global entre los tres grupos de tratamiento, se produjeron diferencias significativas en el control local. La tasa de recurrencia en la mama de las pacientes asignadas aleatoriamente a mastectomía parcial más radioterapia fue del 14,3 % en comparación con el 39,2 % de las sometidas únicamente a mastectomía parcial. Este ensayo estableció además la seguridad de la cirugía conservadora en el cáncer de mama de estadio temprano, y mostró la importancia de la radiación postoperatoria para reducir el riesgo de recurrencia en la mama. Los resultados de estos ensayos condujeron a que la National Institute of Health (NIH) Consensus Conference aprobara, en 1991, la cirugía conservadora como el tratamiento de referencia para el cáncer de mama en estadio temprano (131).

Estadificación de los ganglios linfáticos axilares La afectación de los ganglios axilares sigue siendo el factor pronóstico más significativo de recurrencia y supervivencia en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano. La disección de la cuenca ganglionar axilar proporciona un excelente control regional si hay metástasis, una información de pronóstico precisa y la posibilidad de tomar decisiones adecuadas con respecto al tratamiento adicional. Como parte de la cirugía conservadora de la mama, la disección axilar se realiza preferiblemente a través de una incisión aparte en la axila. Para la estadificación precisa y la prevención de recurrencias axilares en el cáncer de mama de estadio temprano, una NIH Consensus Development Conference concluyó que la extirpación de los ganglios de nivel I y II debe ser rutinaria (131). Los tres niveles de ganglios axilares se basan en su relación con el músculo pectoral menor. La disección axilar de nivel I y II implica la extirpación de todo el tejido adiposo y que dé soporte a los ganglios linfáticos desde el borde lateral y posterior al central del músculo pectoral menor. Es muy raro que existan «metástasis en salto» en los niveles superiores de la axila sin que estén afectados los niveles más bajos (132). Si durante la cirugía se encontrasen ganglios palpables en el centro del músculo pectoral, se realizará una disección completa que afecte a los tres niveles, y habitualmente es necesaria la transección del músculo pectoral menor.

Aunque la disección ganglionar axilar es adecuada para la estadificación, se conocen las morbilidades asociadas a este procedimiento, como parestesias, complicaciones de la herida y linfedema. Este último se produce en aproximadamente el 10 % al 20 % de las pacientes. Desde la aparición de la mamografía, ha ido disminuyendo el tamaño del cáncer de mama y de la afectación ganglionar positiva en el momento del diagnóstico. Las técnicas patológicas estándar han detectado afectación de los ganglios axilares en sólo el 30 % de las pacientes (42). Esto ha llevado a algunas autoridades a cuestionar el valor de la disección de ganglios linfáticos axilares de rutina en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano (42). La técnica de biopsia del ganglio linfático centinela (GLC), un procedimiento mínimamente invasivo, se basa en la observación de qué áreas específicas se drenan, a través de los canales linfáticos, a uno o dos ganglios primarios antes de afectar a los demás ganglios linfáticos de una cuenca ganglionar. Mediante la inyección de radioisótopos y/o tinte azul en la región del tumor o bajo la aureola y la práctica de una disección axilar limitada, pueden identificarse estos ganglios primarios o centinela simplemente con inspección visual o utilizando un contador manual de rayos gamma. Sólo se extirpan estos ganglios centinela y se analizan utilizando una tinción rutinaria de hematoxilinaeosina y/o inmunohistoquímica para identificar pequeños focos de metástasis. En caso de que las muestras teñidas con hematoxi-lina-eosina sean negativas, la mayoría de los centros realizan una inmunohistoquímica. Los estudios han demostrado que si los ganglios centinela están libres de tumor histopatológicamente, teóricamente el resto de los ganglios axilares lo estarán también, lo que evita la necesidad de una disección de ganglios linfáticos axilares completa (133-135. En manos expertas, la tasa de falsos negativos es baja, e incluso de casi 0 % con la adecuada selección de la paciente y el seguimiento de los detalles técnicos (134). Si los ganglios centinela muestran metástasis, el tratamiento estándar será la realización de una disección axilar completa de los niveles I y II. En 2005, la American Society of Clinical Oncology (ASCO) publicó una guía de recomendaciones para la técnica de biopsia del GLC en el cáncer de mama de estadio temprano (136). Estas pautas se basaban en 69 estudios en los que se comparaba el GLC con la disección de ganglios linfáticos axilares completa. Existían pruebas suficientes que demostraban que un ganglio linfático centinela negativo era predictivo de ganglios axilares negativos para que los expertos recomendaran el uso del GLC en pacientes de cáncer de mama en estadio temprano con ganglios clínicamente negativos, siempre que el procedimiento fuese realizado por un equipo experto. Los expertos recomendaron además someter a esta técnica los ganglios palpables sospechosos encontrados durante la disección. También aconsejaron realizar una disección de ganglios linfáticos axilares de compleción a las pacientes con metástasis de GLC, incluida la micrometástasis (> 0,2 mm a 2,0 mm).

Estos expertos ofrecieron también recomendaciones con respecto al uso del GLC en determinadas circunstancias clínicas. Con respecto a los casos de carcinoma ductal in situ, estos expertos recomendaron la técnica de biopsia del GLC para pacientes de mastectomía con carcinoma ductal in situ, en casos de carcinoma ductal in situ con microinvasión o en casos de carcinoma ductal in situ > 5 cm. Aunque el carcinoma ductal in situ posea una naturaleza no invasiva, en un 10 % al 20 % de las pacientes con diagnóstico de este carcinoma por biopsia central, se encontrará enfermedad invasiva después de la extirpación, debido a un error de muestreo (137). Si la invasión fuera descubierta después de la mastectomía, se habría perdido la oportunidad de estadificar la axila con disección del GLC. Otras circunstancias clínicas especiales en las que se recomienda biopsia del GLC son: a) en pacientes de edad avanzada; b) en pacientes obesas; c) en pacientes hombres; d) en tumores multicéntricos, y e) después de una biopsia por escisión previa. Los escenarios en los que no se recomienda biopsia del GLC incluyen: a) pacientes con una axila positiva clínicamente (N1); b) pacientes embarazadas; c) cirugía axilar previa; d) cáncer de mama inflamatorio; e) después del tratamiento sistémico preoperatorio, y f) pacientes con tumores 5 cm. Hay cada vez más pruebas que apoyan el uso de GLC en algunas de estas circunstancias. Los informes sobre el uso seguro de los radioisótopos en pacientes embarazadas todavía son limitados (138,139). Sin embargo, una revisión reciente concluyó que no debe ofrecerse biopsia del GLC a pacientes embarazadas con menos de 30 semanas de gestación (140). Con respecto a los aspectos técnicos del procedimiento, el panel de expertos apoya las Directrices para la práctica de linfadenectomía de ganglios centinela para el cáncer de mama publicadas por la American Society of Breast Surgeons (ASBS) (http://www.breastsurgeons.org/statements/PDF_Statements/SLN_Dissection.pdf). La ASBS mantiene que es necesaria una tasa de identificación del GLC del 85 % y una tasa máxima de falsos negativos del 5 % para renunciar a la disección axilar. Así mismo, recomienda también que los cirujanos realicen un mínimo de 20 casos de GLC seguidos de disección de ganglios linfáticos axilares de compleción, o posean el tutelaje adecuado, antes de confiar en el procedimiento para evitar disección de ganglios linfáticos axilares. Los expertos de la ASCO señalan que, en general, las tasas más bajas de falsos negativos se obtuvieron con métodos combinados de isótopos y tinte azul, pero no cabe esperar que la ASCO publique unas directrices concretas para la realización técnica del procedimiento.

Radioterapia adyuvante Resulta esencial la aplicación de radiación adyuvante tras los procedimientos conservadores de mama para conseguir tasas de recurrencia equivalentes a las obtenidas por la mastectomía. La radioterapia, combinada con la cirugía radical,

mejora el control local, pero las tasas globales de supervivencia no resultan afectadas (129,130,141). En el ensayo B-06, la tasa de recurrencia en la mama de las pacientes asignadas aleatoriamente a mastectomía parcial más radioterapia fueron del 14,3 % en comparación con el 39,2 % de las pacientes sometidas únicamente a mastectomía parcial. Aunque las tasas globales de supervivencia no fueran diferentes entre las pacientes que fueron tratadas con cirugía conservadora de la mama y las tratadas con mastectomías más extensas, como demostraron el ensayo B-06 y el estudio del Grupo de Milán, algunos pequeños ensayos aleatorizados han mostrado diferencias pequeñas, pero clínicamente pertinentes, en términos de supervivencia. Los análisis colectivos de múltiples ensayos, o metaanálisis, proporcionan con frecuencia suficiente base estadística para detectar estas pequeñas diferencias. En 2005, el Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) presentó las conclusiones de 78 ensayos clínicos aleatorizados que evaluaban la extensión de la cirugía y el uso de radiación (142). Este gran metaanálisis investigó el efecto de la recurrencia local sobre la mortalidad por cáncer de mama analizando los datos de 42 000 mujeres, divididas en grupos basados en el riesgo de recurrencia local a 5 años (riesgo 10 % o > 10 %). Este estudio pudo demostrar que la mejora del control local con radioterapia a 5 años tuvo como resultado un aumento significativo de la supervivencia al cáncer de mama a 15 años: por cada cuatro recurrencias locales evitadas durante más de 15 años, se evitará una muerte por cáncer de mama. Los tratamientos locales para mejorar el control local mostraron su mayor efecto en las pacientes con riesgo más elevado de recurrencia local. Se recomienda la radioterapia postoperatoria como parte de la cirugía conservadora de la mama para reducir las tasas de recurrencia local; sin embargo, también hay indicaciones para su uso en pacientes posmastectomía con un riesgo más elevado de fracaso locorregional. Los estudios, algunos de ellos incluidos en el análisis general del EBCTCG, han mostrado que el riesgo de fracaso locorregional es reducido y la supervivencia específica a la enfermedad mejora con la radioterapia posmastectomía (111,143-145). Una revisión de la bibliografía recomendó la radiación posmastectomía para mujeres con más que 4 ganglios positivos y mujeres con tumores de más de 5 cm de diámetro (146). La revisión concluyó que, en ese momento, no existían pruebas suficientes para la radiación de posmastectomía en pacientes de alto riesgo con ganglios negativos, incluidas mujeres premenopáusicas con tumores de más 2 cm de diámetro, signos de invasión vascular, invasión cutánea o de la fascia pectoral o con márgenes cerrados/positivos. Se están desarrollando ensayos clínicos que evalúan la cirugía conservadora de la mama con radioterapia intraoperatoria para el cáncer de mama localizado (147). El fundamento de la esta técnica se basa en el deseo de minimizar la duración del tratamiento y el hallazgo de que el 85 % de los cánceres de mama

recurrentes se limitan al mismo cuadrante de la mama en que surgió el tumor primario. El uso de cirugía conservadora de la mama con radioterapia intraoperatoria requiere una amplia movilización del tejido mamario y prolonga la duración de la operación. Todavía no se ha determinado si el efecto terapéutico de este procedimiento equivale a la radioterapia completa de mama utilizada tradicionalmente. Irradiación parcial acelerada de la mama. La observación de que la mayor parte de las recurrencias posteriores a una cirugía conservadora de la mama se producen en las inmediaciones del lecho quirúrgico llevó a investigar la administración de radioterapia únicamente en la cavidad de la mastectomía parcial y el tejido inmediatamente adyacente durante un período más corto, estrategia que se conoce como irradiación parcial acelerada de la mama (148,149). Los resultados de los estudios que utilizan braquiterapia intersticial con catéter para administrar irradiación parcial acelerada de la mama han mostrado unas tasas satisfactorias de control local, aunque esta técnica puede ser incómoda y difícil de aprender. El catéter con globo MammoSite se desarrolló como dispositivo de administración con un sólo catéter que permite un período más corto de radioterapia, generalmente 5 días en lugar de 5 a 6 semanas, como alternativa a la radiación de haces externos o a la braquiterapia con semillas. El catéter con globo se coloca en la cavidad de la mastectomía parcial y se llena de solución salina/contraste. Antes de iniciar el tratamiento, se comprueba la posición del globo para asegurar la adecuada acomodación a la cavidad de la mastectomía parcial. Se introduce la fuente de radiación en el catéter y se administra radioterapia dos veces al día durante cinco días. La fuente de la radiación se retira entre tratamientos. Una vez finalizado el tratamiento, se extrae el catéter con globo. Las recomendaciones de la ASBS para los criterios de elegibilidad son: edad superior a 45 años, carcinoma ductal invasivo o carcinoma ductal in situ, tamaño tumoral máximo de 3 cm, márgenes quirúrgicos microscópicos negativos y estado ganglionar negativo (http://www.breastsurgeons.org/statements/PDF_Statements/ APBI_statement_revised_100708.pdf). Otros factores que considerar para el uso de MammoSite son el adecuado espaciamiento cutáneo (generalmente 7 mm) y la acomodación del catéter a la cavidad quirúrgica. Los primeros resultados han sido prometedores, con unas tasas de recurrencia local a 5 años comparables a las logradas por la radiación convencional de mama completa, con reducción de la toxicidad y con resultado estético de bueno a excelente en la mayoría de las pacientes (150-151). Los estudios aleatorizados actualmente en progreso determinarán el papel de la irradiación parcial acelerada de mama.

Tratamiento adyuvante sistémico Las pacientes podrían tener micrometástasis sistémica no detectable clínicamente durante la cirugía primaria, que es la responsable de las recurrencias posteriores, como ponen de manifiesto las tasas de supervivencia más bajas en mujeres con enfermedad

ganglionar metastásica. El objetivo del tratamiento adyuvante sistémico es controlar la enfermedad microscópica, reducir el riesgo de recurrencia y aumentar la supervivencia a largo plazo. Los resultados de muchos ensayos aleatorizados bien diseñados apoyan el uso del tratamiento sistémico adyuvante, dada la reducción demostrada de las tasas de recurrencia y de mortalidad por cáncer de mama. Estas reducciones son más evidentes cuando se reúnen y analizan en conjunto los datos de varios ensayos, como es el caso del análisis general del Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) (152).

Quimioterapia adyuvante sistémica En 2005, el EBCTCG inició un metaanálisis general de 194 ensayos aleatorizados de quimioterapia adyuvante o tratamiento hormonal a partir de 1995. Muchos de los ensayos incluían combinaciones basadas en antraciclinas; ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo (CMF); tamoxifeno; o supresión ovárica. Ninguno de los ensayos utilizó fármacos más recientes, como taxanos, raloxifeno, trastuzumab o inhibidores de la aromatasa. Se produjo una reducción significativa de la tasa de mortalidad anual por cáncer de mama en las pacientes asignadas a un régimen semestral de poliquimioterapia basada en antraciclinas (principalmente, doxorubicina o epirubicina), que fue independiente del uso de tamoxifeno, del estado ganglionar, del estado de los RE o de otras características del tumor. Los beneficios fueron mayores para las mujeres más jóvenes, con una reducción de la mortalidad anual por cáncer de mama del 38 % para pacientes diagnosticadas antes de los 50 años y del 20 % para mujeres entre 50-69 años. Los regímenes de antraciclinas resultaron también más eficaces que los regímenes con CMF, con reducciones moderadas pero notablemente significativas de la tasa de recurrencia anual (11 %, p = 0,001) y de la tasa de mortalidad anual por cáncer de mama (16 %, p 0,00001). Cuatro ciclos de doxorubicina y ciclofosfamida (AC) han demostrado una supervivencia sin enfermedad y una supervivencia global a seis meses equivalente al CMF tradicional en dos ensayos del NSABP (B-15 y B-23) (153,154). Han aparecido nuevos quimioterápicos, en concreto, los miembros de la familia de los taxanos, incluidos el paclitaxel y el docetaxel, que actúan como tratamientos adyuvantes sistémicos eficaces para el cáncer de mama. Los taxanos han demostrado una actividad satisfactoria en pacientes con cáncer de mama metastásico, y presentan resistencia cruzada a las antraciclinas. Por estas razones, se han realizado el ensayo B-28 del NSABP y otros grandes ensayos aleatorizados similares, a fin de evaluar la eficacia de los taxanos. Los resultados del B-28 del NASBP demostraron que la adición de paclitaxel después de doxorubicina y ciclofosfamida tuvo como resultado una mejora significativa de la supervivencia sin enfermedad, pero no de la supervivencia global

(155). Por el contrario, en un gran estudio colectivo aleatorizado, tanto la tasa de supervivencia sin enfermedad como la de supervivencia global mejoraron en las pacientes con ganglios positivos que fueron asignadas aleatoriamente para recibir doxorubicina y ciclofosfamida en combinación con paclitaxel secuencial, en comparación con las que recibieron sólo doxorubicina y ciclofosfamida (156) . Los primeros resultados de los estudios apuntan a que la combinación de docetaxel y ciclofosfamida (TC) se asocia a una mayor supervivencia sin enfermedad que la combinación doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama en estadios I-III (157) . Los regímenes de dosis densa, en los que se administran los fármacos quimioterápicos cada 2 semanas con apoyo de un factor estimulante de las colonias de granulocitos en lugar de cada 3 semanas, han demostrado también una apreciable mejora de los resultados clínicos (158). Estos estudios demuestran que los taxanos son componentes valiosos de la quimioterapia adyuvante para pacientes con cáncer de mama en estadio temprano. La amplificación del gen HER-2/neu, un miembro de la familia de la vía de la tirosina cinasa, o la sobreexpresión de la proteína de HER-2/neu se producen en aproximadamente el 15 % al 25 % de los cánceres de mama, y se asocian a una conducta agresiva del tumor (159). El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humano que actúa frente al receptor del factor de crecimiento de HER-2/neu y que ha demostrado tener una actividad clínica en mujeres con cáncer de mama positivo a HER-2/neu metastásico (160) . El Herceptin Adjuvant (HERA) Trial es un gran estudio internacional intergrupal que investiga si la administración de trastuzumab es eficaz como tratamiento adyuvante en el cáncer de mama positivo a HER-2/neu tras un tratamiento quirúrgico y la compleción de la quimioterapia (161). Los resultados provisionales a 1 año indican una reducción significativa de los episodios de supervivencia sin enfermedad a casi la mitad (48 %, p 0,0001), lo que supuso un beneficio absoluto en la supervivencia sin enfermedad a 2 años del 8,4 %. En el análisis a 2 años se observó un beneficio en supervivencia significativo, con una reducción del 34 % en el riesgo de fallecimiento con la administración de trastuzumab durante 1 año (162). Los datos disponibles del panorama general del EBCTCG apoyan la quimioterapia como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama temprano (152). Sin embargo, algunas mujeres sólo obtendrán un pequeño beneficio de este régimen a costa de una morbilidad excesiva. Se utilizan varios factores pronóstico para predecir el riesgo de recurrencia futura o fallecimiento a causa del cáncer de mama, que incluyen la edad de la paciente, el tamaño del tumor, el número de ganglios axilares afectados, y el estado de HER-2- neu (comentado más adelante). Los médicos disponen de un modelo computacional validado (Adyuvant! online: http://www.adjuvantonline.com) para estimar la supervivencia sin enfermedad y global a 10 años a partir de los factores pronóstico mencionados anteriormente junto con la comorbilidad de la paciente y el grado tumoral; no se incluye el estado de HER-2/neu. Las estimaciones de recurrencia y muerte varían

en función de las distintas opciones de tratamiento, desde ausencia de tratamiento adicional a la forma más agresiva de poliquimioterapia. Aunque la quimioterapia ha beneficiado a las mujeres con enfermedad positiva a RE y ganglios negativos en grandes ensayos clínicos como el B-14 y el B-20 del NSABP (163,164), hay muchas pacientes que no extraerían mucho más beneficio adicional de la quimioterapia adyuvante, si no que, de hecho, estarían sobretratadas. Los especialistas disponen también de dos estrategias genéticas para ayudar a determinar qué pacientes tienen mayor probabilidad de beneficiarse de la quimioterapia adicional. Uno de estos instrumentos es una matriz de 21 genes que utiliza la reacción en cadena de la polimerasa de transcriptasa inversa o el ARN aislado a partir de un tejido de cáncer de mama empapado en parafina (Oncotype DX) (165) . Este instrumento puede cuantificar el riesgo de recurrencia a 10 años en pacientes tratadas con tamoxifeno con enfermedad positiva a RE y ganglios negativos. A las mujeres se les otorga una puntuación de recu-rrencia y se estratifican en función de sus niveles de riesgo: bajo, intermedio y alto. Otro instrumento basado en micromatrices analiza el perfil de expresión de 70 genes a partir de tejido mamario congelado para detectar a aquellas pacientes con cáncer de mama en estadio temprano que tienen mayor probabilidad de desarrollar recurrencia metastásica (MammaPrint) (166).

Tratamiento hormonal adyuvante En el análisis general del EBCTCG, se investigaron los efectos de la tratamiento hormonal para el cáncer de mama temprano sobre la recurrencia y supervivencia a 15 años (152). En mujeres con enfermedad positiva a RE, el tamoxifeno como tratamiento adyuvante administrado durante 5 años redujo la tasa anual de cáncer de mama cerca de un 31 %, independientemente de la edad de la paciente, del uso de quimioterapia o de otras características del tumor. El tratamiento con tamoxifeno durante 5 años fue apreciablemente más eficaz que el tratamiento de sólo 1 o 2 años. Entre las mujeres con enfermedad positiva para RE que fueron asignadas a 5 años de tamoxifeno, se produjo una reducción del 41 % en la tasa anual de recurrencia. La mayor parte del efecto sobre la recurrencia se observó durante los primeros 5 años; sin embargo, la mayoría del efecto sobre la mortalidad por cáncer de mama se observó después de este período. Durante años, el tamoxifeno constituyó el criterio de referencia del tratamiento hormonal para pacientes con cáncer de mama. Los inhibidores de la aromatasa (AI) se estudiaron en primer lugar en el contexto de metástasis en mujeres posmenopáusicas con enfermedad positiva a RE (122,167). Estos fármacos actúan reduciendo notablemente los títulos de estrógenos circulantes en mujeres posmenopáusicas. En 1996, se inició un ensayo multicentro aleatorizado doble ciego para investigar la eficacia del inhibidor de la aromatasa anastrozol como tratamiento adyuvante. El ensayo, conocido como Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC), comparó tamoxifeno con

anastrazol (Arimidex®), solo o en combinación con tamoxifeno, como tratamiento endocrino adyuvante para pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano (I y II) operable invasivo. Los resultados del ensayo ATAC demostraron, tras un seguimiento medio de 100 meses, que anastrazol era mejor tolerado y más efectivo para aumentar la supervivencia sin enfermedad y el tiempo hasta la recurrencia que tamoxifeno (168). Se produjo un aumento de la tasa anual de episodios de fractura con anastrozol con respecto a tamoxifeno (2,93 % frente al 1,90 %, respectivamente), pero este efecto desapareció una vez completado el tratamiento. Con anastrozol no se observó ninguno de los riesgos conocidos asociados a tamoxifeno (tromboembolia, cáncer de endometrio o sangrado vaginal). Otros inhibidores de la aromatasa, como letrozol y exemestano, constituyen alternativas adicionales para las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama sensible a las hormonas. En 2004, la ASCO publicó un informe situacional sobre el uso de los inhibidores de la aromatasa como tratamiento adyuvante (169). A partir de los resultados de varios grandes ensayos aleatorizados, las directrices de la ASCO recomiendan integrar los inhibidores de aromatasa en los regímenes adyuvantes. También recomendó los inhibidores de la aromatasa como tratamiento inicial para mujeres que no toleren el tamoxifeno. Por el contrario, las mujeres que no toleren dichos inhibidores deben recibir tamoxifeno. Además, las mujeres con tumores negativos a los receptores hormonales no deben recibir tratamiento hormonal adyuvante. El tratamiento endocrino en combinación con la quimioterapia aumenta aún más los beneficios relativos. La quimioterapia basada en antraciclinas reduce las tasas de mortalidad a 15 años para mujeres con enfermedad positiva a RE (la forma más frecuente de cáncer de mama). El metaanálisis de 2005 demostró que 5 años de tamoxifeno tras una quimioterapia basada en antraciclinas reducía aún más las tasas de mortalidad a 15 años; para pacientes con enfermedad positiva a RE y edad inferior a 50 años, la reducción final de la mortalidad fue de casi el 60 %, y, para las pacientes entre 50-69 años, la reducción de la mortalidad fue casi de la mitad (152). Los autores sugirieron que los efectos podrían haber sido incluso mayores si hubiera habido un cumplimiento absoluto de los tratamientos asignados.

En la práctica, los oncólogos utilizan el tratamiento sistémico adyuvante para la mayoría de las pacientes con cáncer de mama en estadio temprano > 1 cm y las pacientes con enfermedad ganglionar. Los factores que determinan el riesgo de recurrencia de la paciente son el tamaño del tumor, el estado de los RE y RP, el estado de HER-2/neu, el grado nuclear, el tipo histológico y la tasa de proliferación ( 170-172). Parece que otros factores bioquímicos y biológicos, como la ploidía, la fracción de la fase S y los títulos de catep-sina D, tienen cierto significado pronóstico (tabla 16-7), especialmente en pacientes con ganglios negativos (170). Las directrices generales de la NCCN recomiendan tener en cuenta la prueba Oncotype DX en caso de tumores de 0,6 cm a 1,0 cm con características desfavorables, y en ciertos casos de tumores > 1 cm. Es mejor utilizar Oncotype DX en pacientes que obtengan un beneficio dudoso de la aplicación de quimioterapia. En pacientes con tumores grandes o tumores con características agresivas, como HER-2/neu, la decisión de aplicar quimioterapia adyuvante es obvia, sin necesidad de realizar pruebas adicionales. En las pacientes con enfermedad ganglionar hay que considerar la administración de quimioterapia adyuvante. Debería ofrecerse tratamiento hormonal a la mayoría de las pacientes con tumores mayores de 0,5 cm (o mayores de 1 cm en caso de tumores tubulares o mucinosos) y positivos para RE. La tabla 16-7 resume estos factores pronóstico y su efecto sobre la recurrencia (170-172). En las conversaciones con las pacientes sobre el uso del tratamiento adyuvante, las referencias a la reducción del riesgo de mortalidad por cáncer de mama pueden resultar de ayuda y deben traducirse en beneficios absolutos a partir del cálculo del número de muertes evitadas por cada 100 mujeres (173). Por ejemplo, si el riesgo de fallecimiento a 10 años es del 10 %, y si la quimioterapia adyuvante reduce la tasa de mortalidad cerca del 30 %, el incremento absoluto del número de pacientes vivas será de 3 por cada 100 pacientes tratadas. Por otra parte, si el riesgo de fallecimiento a 10 años es del 50 %, la misma reducción proporcional de la mortalidad significaría la salvación de 15 vidas más. Las

recomendaciones

actuales

para

la

quimioterapia

adyuvante

y

el

tratamiento hormonal en el cáncer de mama se resumen así (tabla 16-8):

1. Las mujeres premenopáusicas con tumores negativos a RE serán tratadas con quimioterapia adyuvante.

2. Las mujeres premenopáusicas con tumores positivos a RE serán tratadas con tratamiento hormonal (tamoxifeno) y quimioterapia.

3. Las pacientes posmenopáusicas que tienen ganglios linfáticos negativos y valores positivos de receptores hormonales recibirán tratamiento endocrino adyuvante (preferiblemente inhibidores de la aromatasa) o con quimioterapia más tratamiento endocrino. Aquellas con ganglios linfáticos positivos deben recibir tanto tratamiento endocrino como quimioterapia.

4. Las mujeres posmenopáusicas que tienen valores negativos de receptores hormonales deben ser tratadas con quimioterapia adyuvante.

5. Todas las mujeres con cáncer de mama invasivo y con sobreexpresión de HER-2/neu deben trastuzumab.

someterse

a

un

tratamiento de

quimioterapia

con

A pesar de todas las pruebas existentes, la decisión sobre la terapia adyuvante reside en la adecuada formación e información de la paciente.

Enfermedad metastásica

Aunque la evolución natural del cáncer de mama pueda implicar una metástasis a cualquier órgano, el 85 % de las mujeres con cáncer de mama metastásico presentan afectación ósea, pulmonar o hepática (174),; los huesos son la localización más frecuente. La metástasis ósea pueden ocasionar fracturas y/o hipercalcemia patológicas. El tratamiento de la enfermedad metastásica incluye la cirugía (en caso de enfermedad localmente recurrente), la quimioterapia, el tratamiento hormonal y el tratamiento con radiación, si hay indicación para ello. Hay regímenes terapéuticos específicos para cada localización de la metástasis. Las tareas diagnósticas de la enfermedad metastásica también se ajustan a la localización concreta de la enfermedad. Si hay algún punto afectado, es sumamente probable que la metástasis se haya extendido también a otros órganos, lo que requiere minuciosas pruebas diagnósticas. Las pruebas diagnósticas iniciales para pacientes que presentan enfermedad recurrente o enfermedad en estadio IV incluyen pruebas de función hepática, pruebas de imagen torácica, gammagrafía ósea, radiografías de los huesos sintomáticos, documentación de la biopsia de la primera recurrencia si es posible, y, posiblemente, TC, PET y RM. El que una paciente haya recibido previamente quimioterapia o terapia endocrina determina también las opciones de tratamiento para el futuro. Para pacientes con recurrencia sistémica del cáncer de mama, la curación ya no es posible, y el objetivo del tratamiento es prolongar la supervivencia sin perjudicar la calidad de la vida. El algoritmo del tratamiento y las distintas opciones terapéuticas para la enfermedad de mama metastásica son complejos. Su exposición en detalle está más allá del alcance de este capítulo; no obstante, se mencionan algunos tratamientos importantes.

Bisfosfonatos Según las directrices de la NCCN para el cáncer de mama recurrente o metastásico, las pacientes se clasifican inicialmente según la presencia o la ausencia de metástasis óseas. Los dos subconjuntos de pacientes se subclasifican, a continuación, por el estado de HER-2/neu y de los receptores hormonales. A las mujeres con metástasis ósea, especialmente aquellas con lesiones líticas, se les ofrecerá un bisfosfonato con calcio y vitamina D. El uso de bisfosfonatos en este contexto no tiene impacto alguno sobre la supervivencia global, pero es valioso como cuidado paliativo (175).

Tratamientos hormonales La enfermedad metastásica podría responder al tratamiento hormonal. Éste puede implicar la cirugía ablativa ovárica, la radiación (utilizada con poca frecuencia), la ablación química, los fármacos que bloquean la síntesis hormonal o los fármacos que bloquean los receptores hormonales (176). El curso habitual de la enfermedad metastásica es la progresión tras una respuesta inicial al tratamiento hormonal, lo que indica que el fármaco ya no es efectivo. Se utiliza entonces un tratamiento secuencial

con otros fármacos de manera gradual, disminuyendo normalmente la respuesta con cada nueva línea terapéutica. Incluso las pacientes con enfermedad RE/RP negativa con metástasis limitada a los huesos o los tejidos blandos podrían considerarse para un ensayo de tratamiento endocrino, aunque la tasa de respuesta es muy baja. Las mujeres con metástasis visceral macroscópica progresiva deben recibir quimioterapia citotóxica inicial, no tratamiento hormonal, aunque sean positivas para RE. En pacientes premenopáusicas que progresan con el tamoxifeno, el tratamiento de segunda línea de preferencia es la ooforectomía, la radiación o la ablación química ovárica con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteínica, como la goserelina. En un metaanálisis de cuatro ensayos aleatorizados, la combinación de tamoxifeno y goserelina ha demostrado lograr un beneficio significativo en el período sin enfermedad y en la supervivencia, con una reducción del 30 % del riesgo de nuevo acontecimiento con el tratamiento combinado (177). Las mujeres premenopáusicas con enfermedad positiva a RE que han experimentado ablación/supresión ovárica deben ser tratadas según las directrices de las mujeres posmenopáusicas. Muchas mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo a los receptores hormonales obtienen beneficios de los tratamientos endocrinos secuenciales. Hay varios inhibidores de la aromatasa que son efectivos y bien tolerados en la enfermedad metastásica, como el anastrozol, el letrozol o el exemestano. El fulvestrant es un nuevo antagonista de RE que los reduce y no posee ninguno de los efectos agonistas de estrógenos del tamoxifeno (es decir, proliferación endometrial). Está indicado para pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico tratadas anteriormente con un antiestrógeno, que progresaron con el tratamiento. El fulvestrant es, como mínimo, tan efectivo como el anastrozol para el tratamiento de segunda línea de las pacientes con cáncer de mama metastásico (178).

Tratamientos dirigidos Las pacientes con enfermedad metastásica positiva a HER-2/neu podrían beneficiarse del tratamiento con trastuzumab como fármaco único o lapatinib en combinación con capecitabina, una forma oral del 5-fluo-rouracilo (179). El lapatinib, que también es un fármaco oral, actúa como inhibidor de la tirosina cinasa de HER-2/neu y del receptor del factor de crecimiento epidérmico. En un ensayo de fase III sin anonimato, la combinación de lapatinib más capecitabina fue superior a la capecitabina como fármaco único en mujeres con cáncer de mama metastásico positivo a HER-2 que habían progresado después de tratamientos con trastuzumab, antraciclinas y un taxano (179). El tiempo hasta la progresión aumentó en un 50 % en las pacientes que recibieron tratamiento de combinación, con un período medio hasta la progresión de 8,4 meses en comparación con los 4,4 meses de la capecitabina como fármaco único.

Otras enfermedades de la mama Carcinoma de mama preinvasivo (in situ) Tanto el carcinoma lobulillar como el ductal pueden estar limitados a la membrana basal de los conductos o los lobulillos. Por definición, teóricamente, estos cánceres preinvasivos no invaden el tejido circundante y carecen de capacidad de propagación. El objetivo del tratamiento de la enfermedad pura in situ es evitar que se produzca la enfermedad invasiva, o bien diagnosticar el desarrollo de la enfermedad invasiva mientras está localizada en la mama. Si se encuentra microinvasión o invasión en una revisión patológica, en una reescisión o en la mastectomía, la paciente será tratada de manera adecuada para la enfermedad invasiva. Carcinoma lobulillar in situ. Normalmente, el carcinoma lobulillar in situ constituye un hallazgo casual en la biopsia de una masa o en una anomalía mamográfica no relacionada con éste. Se desconoce la verdadera incidencia de carcinoma lobulillar in situ, debido a la falta de signos clínicos y mamográficos. La mayoría de los casos se produce en mujeres premenopáusicas. Se considera como un marcador de aumento de riesgo de cáncer de mama, no limitado al lado afectado por carcinoma lobulillar in situ. La mayoría de los cánceres subsiguientes son carcinomas ductales invasivos y, minoritariamente, carcinomas lobulillares infiltrativos. El riesgo de desarrollar un cáncer invasivo revelador es de, aproximadamente, el 1 % anual, riesgo que persiste indefinidamente (136,137). El carcinoma lobulillar in situ demostrado por biopsia se trata generalmente después de la biopsia con vigilancia por observación, exploración clínica bianual de la mama, mamografía y, posiblemente, RM de la mama anual. Las pacientes serán informadas de que poseen un riesgo más elevado de desarrollar cáncer de mama invasivo, y en ciertos casos se considerará la mastectomía profiláctica bilateral, como en mujeres con historias familiares claras de cáncer de mama o mujeres con mutaciones de BRCA1 o BRCA 2. La Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado el tamoxifeno como quimioprevención para las mujeres con carcinoma lobulillar in situ. En el Estudio P-1 del NSABP, se administró tamoxifeno como quimiopreventivo durante 5 años a las mujeres con un aumento de riesgo del cáncer de mama. Las mujeres con carcinoma lobulillar in situ tratadas con tamoxifeno obtuvieron una reducción de más del 50 % de desarrollar cáncer invasivo en comparación con las mujeres del grupo tratado con placebo. Ha de asesorarse a las mujeres que presentan carcinoma lobulillar in situ en la biopsia sobre la quimioprevención (v. más adelante) (180). Carcinoma ductal in situ. El carcinoma ductal in situ se produce típicamente en mujeres posmenopáusicas. La incidencia del carcinoma ductal in situ se ha multiplicado por 10 en dos décadas a partir de la implementación de la mamografía

como instrumento de detección del cáncer (181). La incidencia ha aumentado de, aproximadamente, 5 000 casos anuales en la década de 1980 a más de 50 000 casos anuales en la actualidad (39). Mamográficamente, el carcinoma ductal in situ se presenta típicamente como un grupo de microcalcificaciones ramificadas o en forma de Y, aunque en algunas ocasiones aparece como una masa palpable. El carcinoma ductal in situ se caracteriza por una proliferación clónica de células epiteliales malignas que no invaden más allá de la membrana basal. A diferencia de las pacientes con carcinoma lobulillar in situ, del 30 % al 60 % de las pacientes con carcinoma ductal in situ desarrollarán un cáncer invasivo en la misma mama si son tratadas únicamente con biopsia por escisión (182). La metástasis axilar se produce en menos del 5 % de las pacientes. La aparición de metástasis indica que en la biopsia se ha pasado por alto un componente invasivo. Aproximadamente del 15 % al 20 % de las pacientes con carcinoma ductal in situ diagnosticadas inicialmente con BAG serán estadificadas al alza durante la extirpación, debido a la detección de un carcinoma ductal infiltrante (137). Durante años, el tratamiento estándar para el carcinoma ductal in situ fue la mastectomía total. Actualmente, la mayoría de las mujeres estadounidenses con carcinoma ductal in situ son tratadas con cirugía conservadora de la mama, debido a la tendencia hacia este enfoque para el cáncer invasivo (181). Sin embargo, no se han realizado ensayos aleatorizados que comparen la mastectomía con la cirugía conservadora de la mama para el carcinoma ductal in situ. El ensayo aleatorizado B-17 del NSABP comparó la mastectomía parcial con o sin radiación postoperatoria para el carcinoma ductal in situ. Tras 8 años de seguimiento, la tasa global de recurrencia para el carcinoma ductal in situ o el carcinoma invasivo de la mama isolateral se redujo en más de la mitad, del 26,8 % al 12,1 %, en las pacientes que recibieron radiación (183). El beneficio de la radiación fue mayor para el carcinoma invasivo recurrente, con una reducción en 8 años del 13,4 % al 3,9 %. La radiación demostró beneficios en todos los subgrupos de pacientes, incluidas aquellas con pequeños tumores no palpables detectados por mamografía. El ensayo clínico aleatorizado NSABP-24 evaluó el tratamiento adyuvante con tamoxifeno unida a la mastectomía parcial y radiación. El ensayo incluyó a 1 800 mujeres con carcinoma ductal in situ que fueron asignadas al azar a mastectomía parcial y radioterapia, seguidas de 5 años de tamoxifeno o placebo. Tras 7 años de seguimiento, la adición de tamoxifeno redujo apreciablemente la tasa de todos los episodios de cáncer de mama (isolateral y contralateral, in situ e invasivo) en un 39 %, desde el 16 % del grupo de placebo al 10 % del grupo de tamoxifeno (p = 0,0003) (184).

Enfermedad de Paget La enfermedad de Paget en la mama, descrita por primera vez en 1874, es una manifestación rara del cáncer de mama, con cambios asociados en el pezón semejantes al eccema, con picor y ulceración (185). Grandes células características con núcleos irregulares, denominadas células de Paget, invaden el pezón y la aureola circundante. Hay controversia en cuanto al origen de las células de Paget: o bien que las células se originan a partir del carcinoma subyacente en la mama y, a continuación, emigran a los conductos mayores del complejo pezónaureolar, o bien que las células se originan en la epidermis. Inicialmente, es posible que no haya cambios visibles con la invasión del pezón. A menudo, las pacientes advierten una secreción del pezón, una combinación de suero y sangre procedente de los conductos afectados. La enfermedad de Paget se confunde frecuentemente con una dermatitis, lo que a veces conlleva un retraso en el diagnóstico. La malignidad subyacente determina el pronóstico general de las pacientes con enfermedad de Paget. La enfermedad de Paget asociada únicamente a un carcinoma ductal in situ tiene un pronóstico muy favorable, mientras que los casos de carcinoma ductal infiltrante y ganglios linfáticos afectados lo tienen desfavorable. El tratamiento tradicional ha sido la mastectomía total con disección de ganglios linfáticos, aunque en algunos centros se está realizando una cirugía conservadora de la mama. Los resultados de los estudios de cirugía conservadora de la mama se han correspondido generalmente con el tratamiento de la enfermedad de Paget con sólo carcinoma ductal in situ subyacente. Un pequeño estudio trató a pacientes con enfermedad de Paget sin una masa palpable o sin anomalía radiográfica con segmentectomía del complejo pezónaureolar seguida de radioterapia. La tasa de control local a 10 y 15 años fue del 87 %, con una supervivencia específica del 97 % (186). Otro estudio de un único centro mostró que, con la adecuada selección de las pacientes, la cirugía conservadora de la mama en los casos de enfermedad de Paget era equivalente a la mastectomía con respecto a la supervivencia específica de recurrencia, específica de la enfermedad y global (187).

Carcinoma inflamatorio El carcinoma de mama inflamatorio es una forma rara pero agresiva de cáncer de mama, caracterizado por el inicio rápido de la inflamación de la mama, unida a enrojecimiento, sensación de calor y edema. El diagnóstico diferencial incluye mastitis y celulitis de la mama. El hallazgo patológico característico asociado al carcinoma de mama inflamatorio es la invasión metastásica del sistema linfático dérmico y subcutáneo. No obstante, el diagnóstico de carcinoma de mama inflamatorio es principalmente clínico, y la ausencia de invasión linfática no lo excluye. Mamográficamente, se observa un engrosamiento de la piel debido a un proceso infiltrante. A menudo, no hay una masa palpable perceptible, porque el

tumor, que suele ser escasamente diferenciado, se infiltra por la mama con márgenes mal definidos. Según las directrices de estadificación de la sexta edición del AJCC (113, (tablas 16-4 y 16-5), incluso aunque no exista ninguna masa visible, el carcinoma de mama inflamatorio se clasifica, por definición, como una lesión T4d (tamaño tumoral primario). A continuación, dependiendo del grado de afectación ganglionar y de la presencia de metástasis remota, las pacientes con carcinoma de mama inflamatorio se clasifican en el estadio IIIb, IIIc, o IV. El primer paso del tratamiento es una biopsia cutánea con escisión de una pequeña porción de tejido subyacente, seguida de una estadificación completa a partir de los diagnósticos del laboratorio, mamografías bilaterales (± ultrasonidos), gammagrafía ósea, TC y RM de mama opcional. El tratamiento quirúrgico primario para el carcinoma inflamatorio se asocia a elevadas tasas de fracaso local y no mejora la supervivencia. El tratamiento del carcinoma de mama inflamatorio implica un enfoque de modalidad combinado que utiliza la quimioterapia, la radioterapia y, a veces, la cirugía. Si se consigue una buena respuesta con la quimioterapia de inducción, una de las opciones de la modalidad combinada incluye una mastectomía radical modificada con radioterapia postoperatoria para la pared torácica, los ganglios mamarios internos y los ganglios supraclaviculares, seguida de quimioterapia adicional (188). Si no hay respuesta a la quimioterapia de inducción, no se recomienda la mastectomía. A pesar de las mejoras en el tratamiento del carcinoma de mama inflamatorio, el pronóstico de las pacientes sigue siendo desfavorable.

Fertilidad futura Aproximadamente el 25 % de los casos de cáncer de mama se producen en mujeres premenopáusicas (189). Para las mujeres premenopáusicas con un diagnóstico de cáncer de mama, es importante el asesoramiento y el consejo sobre una futura maternidad. La esterilidad puede ser un problema importante para las pacientes tratadas con quimioterapia sistémica adyuvante y tratamiento endocrino. En pacientes premenopáusicas, las tasas de amenorrea son de hasta el 40 % al 70 % (190). Incluso si la amenorrea se resuelve y las pacientes recuperan sus ciclos menstruales, muchas supervivientes al cáncer presentan una reserva ovárica limitada con una capacidad apreciablemente reducida de lograr un embarazo (191). Es importante discutir la conservación de la fertilidad de las pacientes, si éstas la desean. En las recomendaciones establecidas por la ASCO, la única opción no considerada experimental es la realización de un ciclo de estimulación ovárica, recuperación de ovocitos y creación de embriones para conservación criogénica y posterior fecundación in vitro antes de comenzar la quimioterapia (192). Otra opción, no tan exitosa como la fecundación in vitro, pero que goza de una popularidad cada vez mayor, es la conservación criogénica de los ovocitos. Las supervivientes al cáncer de mama experimentan preocupación por el riesgo de recurrencia debido a los altos valores de hormonas circulantes durante el embarazo posterior. Los datos epidemiológicos no han

encontrado un efecto perjudicial del embarazo subsiguiente a un tratamiento de cáncer de mama, incluso si la concepción se produce seis meses después del tratamiento (193).

Pronóstico El factor pronóstico más fiable de supervivencia para las pacientes con cáncer de mama es el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico. Según datos recientes recogidos en la American College of Surgeons National Cancer Data Base sobre mujeres diagnosticadas de cáncer de mama entre 1995 y 1998, la tasa de supervivencia a 5 años para la enfermedad en estadio I es de casi el 100 %. Para pacientes con la enfermedad en estadio IIA, el pronóstico es favorable con una tasa supervivencia a 5 años del 92 %, y del 82 % para aquellas con enfermedad en estadio IIB. A medida que aumenta el grado de afectación ganglionar y/o el tamaño del tumor, se reducen las tasas de supervivencia. Las pacientes con cáncer de mama en estadio IIIA tienen una tasa de supervivencia a 5 años del 67 %, del 54 % las del estadio IIIB y aquellas con metástasis remota, el estadio I V, tienen una de tasa supervivencia a 5 años del 20 %. Como componentes primarios de la estadificación, dos indicadores de pronóstico significativos son la presencia o ausencia de afectación axilar y el tamaño del tumor (170,171). El subtipo histológico constituye también un factor pronóstico; ciertos subtipos de cáncer de mama, como el tubular o el mucinoso, tienen un pronóstico más favorable (106,107). El grado nuclear, la invasión linfovascular, la menor edad en el momento del diagnóstico y los índices de proliferación, como el índice mitótico, la fracción de la fase S y el Ki-67, han demostrado también un significado pronóstico en el cáncer de mama (170,171, 194-197). La positividad para RE y RP puede indicar una enfermedad menos agresiva, aunque estos factores sean más predictivos que de pronóstico. La principal utilidad de estos factores es determinar qué pacientes deben recibir tratamiento hormonal. La amplificación del oncogén Her-2/neu se asocia a una enfermedad más agresiva, y su presencia en un cáncer de mama invasivo indica que podría resultar beneficioso el uso del tratamiento con trastuzumab.

Quimioprevención En un ensayo del NSABP sobre tamoxifeno como adyuvante para el cáncer de mama, se observó que éste consiguió reducir la incidencia de los cánceres de mama contralaterales como resultado secundario (198). Como consecuencia, el NSABP realizó un ensayo aleatorizado y controlado, el Breast Cancer Prevention Trial (BCPT), que investigó la eficacia de tamoxifeno como quimiopreventivo en mujeres con riesgo elevado de cáncer de mama según su perfil de riesgo. Con más de 13 000 participantes, el grupo de mujeres que recibieron tamoxifeno durante 5 años experimentó una reducción del 50 % tanto en cánceres de mama invasivos como no invasivos, en comparación con las mujeres tratadas con placebo (199). Estos beneficios se

vieron empañados por la duplicación o triplicación del aumento de riesgo de cáncer endometrial, así como por el aumento de riesgo de trombosis venosa profunda, especialmente en mujeres posmenopáusicas. El raloxifeno, un modulador selectivo del receptor de estrógeno de segunda generación, se ha utilizado para la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. Muestra propiedades antiestrogénicas en la mama, y, posiblemente, en el endometrio, así como propiedades estrogénicas protectoras en el hueso. Las variables secundarias de los estudios sobre raloxifeno demostraron su capacidad para reducir el riesgo de cáncer de mama invasivo. Esto condujo al desarrollo de un ensayo aleatorizado doble ciego multicentro denominado Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) NSABP P-2 para comparar directamente la eficacia de raloxifeno con la de tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con un aumento del riesgo de presentar cáncer de mama (200,201) . Los resultados iniciales muestran que raloxifeno es tan efectivo como tamoxifeno para reducir el riesgo de cáncer de mama invasivo y posee un riesgo más bajo de episodios tromboembólicos y cataratas (202).

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El diagnóstico de cáncer durante el embarazo supone un grave problema médico y psicológico para la mujer, su familia y los médicos que la atienden. Normalmente, el embarazo es un tiempo feliz con grandes esperanzas para el futuro, por lo que el diagnóstico de una enfermedad que pone en peligro la vida puede generar reacciones inadecuadas por parte de la paciente, de su familia y del propio equipo médico. Al hacer frente a un diagnóstico de cáncer en el embarazo, la pregunta más importante que el obstetra ha de plantear al ginecólogo es: «¿Cuál sería el tratamiento óptimo para esta paciente con este diagnóstico si no estuviera embarazada?» La respuesta casi siempre será adecuada para la paciente embarazada. El cáncer en el embarazo presenta muchos retos y requiere su tratamiento por parte de un equipo que ha de incluir a un oncólogo ginecológico, un especialista en medicina maternofetal, un oncólogo médico, un oncólogo radioterapeuta y un pediatra neonatal. Las principales cuestiones que han de tenerse en cuenta son el tipo de cáncer diagnosticado a la mujer, el momento de la gestación en que se realiza el diagnóstico, el estadio en que está el cáncer en el momento de su diagnóstico, la actitud ética y social de la mujer con respecto a la interrupción del embarazo y el tratamiento progresivo del embarazo. El cáncer complica aproximadamente 1 de cada 1 000 embarazos. Los cánceres diagnosticados con mayor frecuencia durante el embarazo son cánceres de mama y de cuello uterino, melanoma y enfermedad de Hodgkin (1). En el diagnóstico y el tratamiento terapéutico del cáncer en el embarazo entran en consideración varios asuntos, incluidos el riesgo de los procedimientos diagnósticos para el feto nonato, los riesgos de las intervenciones terapéuticas para el embarazo en progreso y las implicaciones sociales del embarazo y la maternidad para la mujer. Lo

ideal sería poder tratar el cáncer y el embarazo sin resultados que afecten negativamente al bebé o a la madre. Esto no siempre es posible, por lo que el adecuado asesoramiento resulta fundamental en estas situaciones.

Diagnóstico En términos generales, los resultados del cáncer en el embarazo no son peores de lo que serían en caso de que no existiera embarazo. Aunque se ha especulado con que los resultados del cáncer en el embarazo son peores que en las pacientes no embarazadas, esta impresión no ha podido confirmarse en múltiples estudios realizados durante las cuatro últimas décadas, por lo que parece que el responsable de esta suposición infundada es el tratamiento subóptimo del cáncer durante el embarazo (2). La cuestión fundamental en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer en el embarazo es evitar retrasos innecesarios. El retraso puede causar un perjuicio mayor que el diagnóstico y la intervención terapéutica bien planificados, que, en su mayor parte, exponen al feto nonato a un riesgo mínimo después del primer trimestre. Muchos signos y síntomas del cáncer se confunden con los del embarazo, lo que provoca con frecuencia el retraso de la evaluación. Si se encuentra un síntoma físico en una mujer embarazada que pueda ser indicio de un tumor maligno, la forma correcta de actuar es investigarlo de la misma manera que si la mujer no estuviese embarazada.

Pruebas diagnósticas Con escasas excepciones, la mayoría de las modalidades diagnósticas son seguras en el embarazo. La ecografía tiene un gran historial de seguridad durante la gestación, y la mayoría de los procedimientos radiológicos provocarán cantidades insignificantes de exposición fetal a la radiación cuando se usan con prudencia y con la protección adecuada. Está fuera de lugar el retraso en los procedimientos diagnósticos necesarios a causa de riesgos teóricos y no demostrados para el feto. La resonancia magnética es ideal para el estudio de la pelvis y el abdomen durante la gestación, ya que no libera radiación. El diagnóstico por la imagen en el embarazo debe utilizarse con prudencia: el axioma «no realizar una prueba a menos que vaya a utilizarse la información obtenida para facilitar el cuidado del paciente» es más pertinente si cabe bajo estas circunstancias.

Efectos del tratamiento frente al cáncer sobre el feto La mayoría de los citotóxicos atraviesan la placenta y llegan al feto; de ahí la preocupación con respecto a los efectos de la quimioterapia en el niño nonato. La quimioterapia durante el primer trimestre ha demostrado aumentar el riesgo de abortos espontáneos, malformaciones graves y fallecimiento fetal, por lo que se evitarán a menos que se planee la interrupción del embarazo. La exposición en el segundo y el tercer trimestre se asocia principalmente a una restricción del crecimiento intrauterino y bajo peso al nacer, así como a un

potencial de partos prematuros y mielosupresión neonatal (3-5). De los distintos tipos de quimioterápicos, los antimetabolitos tienen mayor probabilidad de ser teratógenos que los alquilantes o las antraciclinas. Los estudios a largo plazo de niños nacidos de madres tratadas con quimioterapia por cánceres hematológicos en el embarazo han informado de un desarrollo físico, neurológico y psicológico normal, con ausencia de aumento de riesgo de malignidades infantiles (3-5). Se ha informado con mucha menor frecuencia del uso de la radioterapia en el embarazo, pero con la planificación del tratamiento y protección del feto adecuadas, los tumores que no afectan a la pelvis o al abdomen pueden tratarse con radioterapia si fuera necesario, obteniéndose buenos resultados en general (6).

Tratamiento con el embarazo en curso La fase gestacional del embarazo es un elemento fundamental de la información necesaria para ofrecer un tratamiento óptimo (fig. 17-1). Por ejemplo, en una paciente diagnosticada de cáncer en el primer trimestre o a principios del segundo, la interrupción del embarazo debe consultarse como opción terapéutica consensuada con la paciente y su familia, en caso de que el tratamiento utilizado sea perjudicial para la continuidad del mismo. Si se toma la decisión de continuar el embarazo, se discutirán cuidadosamente con la paciente los riesgos, los beneficios y las alternativas para el diagnóstico y la intervención terapéutica. Frecuentemente, es posible la extirpación quirúrgica del tumor con un riesgo mínimo de interrupción del embarazo. Lo ideal es la cirugía al principio del segundo trimestre de la gestación, aunque también es razonable en cualquier momento si sirve para maximizar la posibilidad de curación y supervivencia a largo plazo (7). Frecuentemente, se recomienda el parto del feto, pero rara vez es indispensable. Cada caso es único y el tratamiento ha de individualizarse con el máximo cuidado. Si la cirugía se realiza después de la semana 24, que se considera el límite inferior de viabilidad, con -viene prestar especial atención a la adecuada restitución de fluidos y a la prevención de hipotensión. Se recomienda la monitorización del feto y tener reservado un equipo de cesárea de emergencia en previsión de un posible compromiso fetal inminente. En todos los casos, después de las 24 semanas de gestación, ha de considerarse la introducción de un tratamiento prenatal con corticoesteroides para inducir la madurez pulmonar del feto (8,9). Los efectos beneficiosos de los esteroides sobre el desarrollo pulmonar, cerebral e intestinal del feto permiten a los equipos obstétrico y oncológico planificar las intervenciones y tener flexibilidad para realizar un parto prematuro si fuera necesario.

Debe instituirse la vigilancia fetal después de la semana 28, que incluye una serie de ecografías obstétricas para evaluar el crecimiento del feto y la función placentaria, así como una combinación de pruebas en reposo, análisis del perfil biofísico y mediciones Doppler de la arteria umbilical.

Consideración del parto tras 32 semanas de gestación El método del parto dependerá de las indicaciones obstétricas. La presencia de un tumor maligno no es, per se, una indicación para el parto por cesárea. En una unidad moderna de cuidados intensivos neonatales, la tasa de supervivencia neonatal en una gestación de 28 semanas con administración prenatal de corticoesteroides es superior al 90 %. Además, los resultados neurológicos a largo plazo son casi normales en más del 90 % de los supervivientes (10). Estas alentadoras estadísticas neonatales proporcionan a los equipos obstétrico y oncológico la flexibilidad necesaria para establecer el tratamiento óptimo para la madre, y permitir además llevar a buen término el embarazo.

Figura 17-1 Tratamiento de un cáncer no ginecológico durante los tres trimestres del embarazo.

Cánceres específicos en el embarazo Neoplasia intra -epitelial cervical y carcinoma invasivo del cuello del útero El embarazo representa una oportunidad para detectar distintas enfermedades que afectan a la mujer y, frecuentemente, es la única ocasión de someter a algunas mujeres a una prueba citológica para la detección del cáncer cervical. La incidencia registrada de cáncer cervical es de 1,2 por cada 10 000 embarazos (1).

Citología anómala en el embarazo En la actualidad, las recomendaciones para hacer frente a citologías anómalas durante el embarazo favorecen un enfoque conservador en ausencia de células francamente malignas. Las directrices de la American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) (11) recomiendan, por norma general, que las mujeres con una citología anómala realicen al mismo tiempo un análisis para detectar el virus del papiloma humano (VPH). En la figura 17-2, se presenta un algoritmo de procedimiento tras una prueba de Papanicolau anómala en el embarazo.

VPH de alto riesgo positivo En mujeres con una citología cervical negativa y una prueba de VPH de alto riesgo positiva, se recomienda repetir ambas pruebas a los 12 meses. En el caso de las mujeres embarazadas, se recomienda repetirlas en la visita programada a las 6 semanas del parto (11).

ASC-US A las mujeres cuya citología muestre células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US, atypical squamous cells of undetermined significance) y con una prueba de VPH de alto riesgo negativa también se les recomienda repetir ambas pruebas en la visita programada a las 6 semanas del parto (11). La posibilidad de encontrar una lesión invasiva tras una citología mínimamente anómala antes o después del parto es inferior al 1 % en mujeres con un frotis de ASC-US y una prueba de VPH de alto riesgo positiva. Las directrices actuales recomiendan que, en mujeres mayores de 21 años, los resultados de ASC-US y VPH positivo sean tratados por colposcopia en el momento del diagnóstico, o que se aplace la colposcopia hasta la evaluación posparto (11).

Figura 17-2

Proceder en caso de las citologías anómalas en el embarazo según las directrices de la ASCCP. AGC, células glandulares atípicas; AIS, adenocarcinoma in situ; ASC-H, células escamosas atípicas que no pueden excluir HSIL; ASC-US, células escamosas atípicas de significado indeterminado; CIN, neoplasia intraepitelial cervical; HSIL, lesión intraepitelial escamosa de alto grado; LSIL, lesión intraepitelial escamosa de bajo grado; VPH, virus del papiloma humano.

LSIL Es extremadamente improbable que las pacientes que presentan una lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL, low-grade squamous intraepithelial lesion) en la citología cervical tengan una lesión invasiva; un estudio de Jain et al. constató que ninguna de las 287 pacientes analizadas mostraron una lesión invasiva en la biopsia previa al parto (12). Así pues, las directrices actuales de la ASCCP establecen que se prefiere la colposcopia para las mujeres embarazadas no adolescentes con LSIL, pero con la opción de aplazar dicho procedimiento hasta, al menos, 6 semanas después del parto, siempre que no existan pruebas citológicas ni macroscópicas de un proceso más invasivo (11-14).

HSIL Las pacientes con lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL, highgrade squamous intraepithelial lesion) en una citología deben someterse a colposcopia (11). A causa del aumento de vascularidad que se produce en el cuello del útero durante el embarazo, los hallazgos colposcópicos son exagerados y más difíciles de interpretar. Por lo tanto, han ser expertos en esta área quienes realicen la colposcopia durante la gestación. Las mujeres con HSIL en una citología han de someterse antes del parto a una evaluación colposcópica realizada por un experto, así como a biopsias dirigidas por colposcopia de todos los hallazgos sospechosos. Existe el riesgo de un

sangrado excesivo del cuello del útero, pero la mayoría de los estudios han informado de la ausencia de resultados adversos significativos en las biopsias dirigidas por colposcopia durante el embarazo (13,14). La recomendación general es retrasar la colposcopia hasta el segundo trimestre, aunque la vascularidad del cuello del útero aumenta notablemente después del primer trimestre. En todos los casos se evitará el raspado endocervical, y ello a pesar de que esta conducta se deba principalmente a la ausencia de ensayos que hayan evaluado el riesgo de dicha técnica (13,14).

Células glandulares atípicas Las células glandulares atípicas (AGC, atypical glandular cells) de una citología deben evaluarse cuidadosamente en cualquier momento de la gestación, por lo que la mujer embarazada con células glandulares atípicas o adenocarcinoma in situ en la citología se someterá a biopsia dirigida por colposcopia y, si está indicado, a una conización cervical o a un procedimiento de extirpación electroquirúrgica con asa (LEEP, loop electrosurgical excision procedure) (14).

Tratamiento de la CIN 2-3 El riesgo de progresión de la neoplasia cervical intraepitelial (CIN, cervical intraepithelial neoplasia) 2-3 a un carcinoma microinvasivo o claramente invasivo es mínimo, y la tasa de regresión espontánea posparto de CIN 2-3 es relativamente alta, por lo que el tratamiento de la CIN durante el embarazo debe consistir únicamente en la observación, a menos que exista una sospecha clara de enfermedad invasiva o microinvasiva (15). Si estuviera indicado, se realizará un LEEP durante el embarazo, pero podría producirse un sangrado importante y el especialista ha de estar preparado para enfrentarse a esta posibilidad. El LEEP se reserva principalmente para pacientes en la primera etapa de la gestación, si existe una fuerte sospecha de presencia de enfermedad invasiva (15). Todas las pacientes con citologías anómalas o displasia cervical durante el embarazo se reevalúan a las 6-8 semanas del parto mediante una repetición de la citología y una evaluación colposcópica. En las pacientes con neoplasia intraepitelial cervical, en ausencia de otras contraindicaciones, el parto vaginal es seguro. Además, se ha informado de una mayor tasa de regresión de LSIL y HSIL después del parto vaginal (en comparación con la cesárea), que podría eliminar la necesidad de un procedimiento excisional posparto (15,16).

Cáncer cervical invasivo en el embarazo A escala mundial, el cáncer cervical invasivo es el más frecuente del aparato reproductor femenino, con aproximadamente medio millón de casos anuales y 250 000 fallecimientos (17). La mayoría de estos casos se observa en los países en vías de desarrollo en mujeres en edad reproductora, lo que explica la alta tasa de cáncer cervical durante el

embarazo. Aunque sea relativamente poco frecuente en Estados Unidos, constituye un importante problema de salud internacional. El cáncer cervical es uno de los cánceres diagnosticados con mayor frecuencia durante la gestación. El diagnóstico y el tratamiento del cáncer cervical durante el embarazo ha de ser realizado por un equipo multidisciplinar, y depende del estadio de la enfermedad y de lo avanzado de la gestación en el momento del diagnóstico, así como de los deseos y las convicciones de la paciente con respecto a la continuación o interrupción del embarazo (18).

Tratamiento Estadios IA1/IA2 El cáncer cervical en estadio temprano puede tratarse, a menudo, de manera conservadora. Si se diagnostica la enfermedad en estadio IA1 gracias a una biopsia cónica con márgenes negativos, lo razonable es continuar con el embarazo hasta su término y provocar el parto vaginal. Las pacientes con enfermedad en estadio IA2 identificado antes de que la gestación alcance la semana 20 a 24 han de ser sometidas a una linfadenectomía pélvica. Si los ganglios son positivos, se recomienda un tratamiento estándar. Si los ganglios son negativos, sería suficiente con una biopsia cónica de la lesión primaria con márgenes claros. Después de la semana 24, lo razonable será aguardar la madurez pulmonar del bebé, practicar una cesárea y tratar el cáncer después del parto. Las complicaciones asociadas a la conización cervical durante el embarazo son importantes. La conización cervical se ha asociado a una hemorragia importante en el 5 % al 15 % de las pacientes, y a un aborto en el 25 % (19,20) . Es probable que el retraso del tratamiento de una lesión oculta no tenga impacto sobre la supervivencia global; además, la probabilidad de una progresión significativa durante el embarazo es pequeña (21). La mayor parte de los primeros informes relativos a los carcinomas de células escamosas y al tratamiento de los adenocarcinomas del cuello del útero siguen siendo algo controvertidos, pero varios de ellos han descrito recientemente el tratamiento conservador del adenocarcinoma in situ y el adenocarcinoma invasivo temprano en el embarazo (22,23).

Estadios IB/IIA En pacientes con carcinomas claramente invasivos, el desarrollo de la gestación en el momento del diagnóstico es el aspecto que tiene más influencia sobre las recomendaciones de tratamiento, así como el deseo de la paciente de continuar el embarazo (24,25).

En el primer trimestre y principios del segundo, las opciones de tratamiento para las pacientes con enfermedad en estadio IB o IIA incluyen la histerectomía radical con el feto in situ frente al tratamiento estándar con quimiorradiación. Las tasas de supervivencia de las pacientes que han tratado su carcinoma cervical en estadio IB o IIA en la primera fase de la gestación son semejantes a las de las pacientes no embarazadas (24,25).

Figura 17-3 Tratamiento del cáncer cervical en el embarazo. Si la paciente opta por un tratamiento conservador, o si el diagnóstico no se realiza hasta después de las 24 semanas, se la someterá a seguimiento hasta alcanzar la madurez pulmonar fetal para, entonces, practicar una cesárea clásica seguida inmediatamente por una histerectomía radical y linfadenectomía pélvica (24-26) . Se recomienda el parto por cesárea clásica, que podría ofrecer mejores resultados según las observaciones recogidas en el informe de Sood et al. (26) , quienes informaron de una tasa de recurrencia del 14 % (1 de cada 7) en las pacientes con parto con cesárea y del 56 % (10 de cada 17) en las pacientes con parto vaginal. Sin embargo, otros autores no han observado beneficio alguno en el parto por cesárea con respecto al vaginal (27) . Este último representa un riesgo notablemente más alto de hemor-ragia y de infección, a lo que hay que añadir el potencial de metástasis al lugar de la episiotomía.

Enfermedad avanzada

A las pacientes con enfermedad en estadios IB2 a IVA debe ofrecérseles radiación pélvica, incluso de haces externos, con quimioterapia concurrente, si el diagnóstico se realiza en las primeras 20 semanas del embarazo (28) . En la figura 17-3 se presenta un algoritmo para el tratamiento del cáncer cervical en estadio avanzado. El tratamiento será administrado con el feto in situ. Tras varios tratamientos con terapia de haces externos, debería producirse un aborto espontáneo. No obstante, cuando el impacto psicológico de este tratamiento sea potencialmente devastador para la paciente, es razonable ofrecer la interrupción del embarazo por histerectomía o por inyección intracardíaca in utero (28), lo que tendrá como resultado la expulsión espontánea del feto o incluso requerirá una evacuación uterina. La radiación puede iniciarse antes de la evacuación del feto, especialmente si es necesario para controlar el sangrado de un tumor voluminoso. El tratamiento del cáncer cervical avanzado diagnosticado después de las 2024 semanas será generalmente conservador. Un retraso del tratamiento de 6 a 8 semanas mejorará notablemente el resultado para el feto, sin influir negativamente en el resultado para la madre (29,30). Por tanto, si no hay una urgencia importante a causa de una fuerte hemorragia o de la obstrucción de los uréteres, es razo -nable continuar con la observación hasta alcanzar una madurez fetal aceptable y practicar entonces una cesárea clásica. La quimiorradiación debe iniciarse lo antes posible después de la cesárea, normalmente a las 2-3 semanas. Se ha informado de quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer cervical localmente avanzado que deseaban un retraso significativo del tratamiento. Este método ofrece la posibilidad de permitir la maduración del feto antes de proceder al parto y la radioterapia definitiva, pero los informes son anecdóticos y los datos con respecto a su seguridad y resultados, limitados. En estos casos, resultan esenciales el adecuado asesoramiento y un tratamiento multidisciplinar. Maran et al. informaron del caso de una mujer de 26 años diagnosticada de enfermedad en estadio IIB a las 14 semanas de gestación que dio a luz un bebé sano y declinó tratamiento adicional frente al cáncer después de ser tratada con 50 mg/m2 de cisplatino los días 2 y 3, y 30 mg de bleomicina el día 1 durante tres ciclos cada tres semanas (29). Tewari et al. (30) informaron de dos casos tratados con cisplatino y vincristina con regresión satisfactoria del tumor que permitió llevar a término el embarazo y realizar luego una histerectomía radical. Una paciente con estadio IB2 (lesión de 7 cm) permanecía sin signos de enfermedad 2 años después, pero en la otra (estadio IIA, lesión de 4,5 cm) recurrió 5 meses después. Otro informe describió el caso de una paciente tratada con cisplatino y vincristina durante cuatro ciclos entre las semanas 23 a 33 de gestación con buenos resultados a largo plazo (31). La bibliografía contiene otras tres presentaciones de casos clínicos (32-34). Este tratamiento para el cáncer cervical en el embarazo se considera experimental, y sólo se usará en circunstancias excepcionales en que se haya informado exhaustivamente a la mujer de la falta de experiencia

previa adecuada.

Masas anexiales y cáncer ovárico en el embarazo Una de las razones más frecuentes para la intervención quirúrgica en el embarazo es el diagnóstico de una masa anexial, lo que se produce en un 0,2 % a 2 % de los embarazos (35) . Aproximadamente el 90 % de las masas anexiales diagnosticadas en el primer trimestre de la gestación son quistes de cuerpo lúteo del embarazo, que se resolverán espontáneamente. Por lo tanto, no se recomienda la intervención quirúrgica hasta principios del segundo trimestre. La mayoría de las lesiones que persisten son benignas, incluyendo teratomas y otras neoplasias ováricas benignas. Los tumores ováricos malignos y limítrofes son poco frecuentes durante el embarazo (35). La decisión de operar a causa de una masa anexial ha de tener en cuenta los riesgos y los beneficios de la intervención quirúrgica. Aunque el riesgo de tumor maligno sea muy bajo, el riesgo de torsión está entre el 6 % y el 20 %, y también hay riesgo de obstrucción del parto y de posición fetal anómala. El riesgo global de una intervención quirúrgica durante el embarazo se considera bajo; en una revisión de aproximadamente 12 000 casos de cirugía durante la gestación, Cohen-Kerem et al. concluyeron que la cirugía no aumenta el riesgo de aborto ni de anomalías congénitas. Se produjeron partos prematuros en el 3,5 % de los casos, principalmente después de cirugía abdominal y peritonitis en el tercer trimestre (36). También se ha informado de cirugía laparoscópica durante el embarazo, que ha demostrado ser segura. Aunque ofrezca ventajas, sólo hay datos limitados al respecto, de modo que únicamente ha de ser realizada por un ginecólogo de gran experiencia (37,38). El tratamiento de una masa anexial durante la gestación debería implicar la colaboración entre un cirujano ginecológico y un especialista en medicina maternofetal, teniendo muy en cuenta el tamaño y las características ecográficas de la masa, así como el desarrollo de la gestación en el momento del diagnóstico. Leiserowitz et al. (39) informaron de un estudio poblacional sobre 4 846 505 pacientes de obstetricia presentes en los registros de altas hospitalarias en California de 1991 a 1999. Hubo 9 375 mujeres (0,2 %) con un diagnóstico hospitalario de masa ovárica asociada al embarazo. La base de datos del registro del cáncer de California identificó 87 cánceres ováricos (0,93 % de las masas anexiales) y 115 tumores ováricos de bajo potencial maligno (1,2 % de las masas anexiales) en la misma cohorte. Treinta y cuatro de los 87 cánceres ováricos (39 %) eran tumores de células germinales. Los tumores ováricos malignos tuvieron un efecto adverso sobre la morbilidad materna, incluyendo el aumento de necesidad de cesárea, histerectomía, transfusión de sangre y hospitalización prolongada. Parece que no existieron efectos secundarios sobre los resultados de los

neonatos. Schmeler et al. (40) revisaron los registros de pacientes embarazadas con diagnóstico de masa anexial de, como mínimo, 5 cm de diámetro, y compararon a las pacientes sometidas a intervención quirúrgica con las sometidas únicamente a observación. En el Women’s & Infant’s Hospital of Rhode Island de la Brown University Medical School de Providence (Rhode Island, Estados Unidos), entre 1990 y 2003, se diagnosticaron masas anexiales de 5 cm o más en 63 de 127 000 mujeres embarazadas (0,05 %). Se practicó cirugía previa al parto en 17 pacientes (29 %), la mayoría de ellas con hallazgos ecográficos sospechosos de malignidad. En cuatro pacientes, se practicó cirugía a causa de una torsión ovárica. Las demás pacientes fueron tratadas sólo con observación, realizándose la cirugía en el período posparto o en el momento de la cesárea, cuando ésta hubo de realizarse por indicaciones obstétricas. Se encontraron cuatro pacientes (6,8 %) con un cáncer ovárico y una paciente (1,7 %) con un tumor de bajo potencial maligno. Los hallazgos ecográficos de estas cinco pacientes indicaron la intervención quirúrgica. Así pues, no fue pasado por alto ningún caso de tumor maligno. Los autores recomiendan la observación con cirugía posparto, siempre que los hallazgos ecográficos no sean sumamente sospechosos de malignidad. Yen et al. (41) realizaron el seguimiento de 174 pacientes embarazadas que presentaban tumores anexiales ≥ 4 cm de diámetro. El 14 % de las pacientes sufrió torsión, produciéndose ésta principalmente en masas anexiales de entre 6 cm y 8 cm. El 60 % de las torsiones se produjo entre las semanas 10 y 17 de gestación, y, sólo el 6 %, después de la semana 20. La incidencia de tumores malignos fue del 3,4 %, con el mayor riesgo en tumores mayores de 10 cm en diagnóstico inicial. Un crecimiento tumoral superior a 3,5 cm por semana se asoció también a un riesgo notablemente más alto de malignidad. Los autores recomendaron la intervención quirúrgica para tumores de 6 cm a 8 cm diagnosticados antes de la semana 20 de gestación y para cualquier masa anexial con hallazgos ecográficos sospechosos de malignidad o con una importante velocidad de crecimiento durante la observación progresiva. La incidencia del cáncer ovárico es muy baja durante la gestación; sin embargo, existe la posibilidad de pasar por alto un tumor ovárico maligno en estas mujeres en edad reproductiva, por lo que cualquier masa ovárica sospechosa debe extirparse quirúrgicamente en el segundo trimestre del embarazo. Los resultados quirúrgicos en un entorno bien controlado son excelentes durante la gestación (39). La mayoría de los cánceres están en estadio temprano, por lo que normalmente se aplaza la quimioterapia hasta después del parto en los tumores epiteliales en estadio I (42,43). Los tumores de células germinales son poco

frecuentes, pero, si hay una indicación para la quimioterapia, conviene iniciar el tratamiento cuanto antes, después de adelantar el parto, si es posible, o durante el segundo o tercer trimestre. La mayor parte de estos cánceres tienen un buen pronóstico tanto para la mujer como para el bebé (42,43).

Cáncer de mama en el embarazo El cáncer de mama es el tumor maligno invasivo diagnosticado con mayor frecuencia durante el embarazo y el período posparto. Se ha informado de una incidencia de 1/10 000 a 1/3 000, y se cree que, con la tendencia a retrasar la maternidad, la incidencia del cáncer de mama diagnosticado durante el embarazo aumentará aún más (44). Generalmente, el 3 % de las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama estarán en fase de lactación o embarazadas en el momento del diagnóstico (44). A veces el diagnóstico se retrasa debido a cambios fisiológicos que podrían enmascarar una masa mamaria o conducir a que una masa sea atribuida al embarazo o a la lactación. Con frecuencia, el estadio del cáncer de mama diagnosticado durante la gestación es más alto que el de las pacientes no embarazadas, y esto puede deberse a un retraso en el diagnóstico o a un efecto promocional de las hormonas de la gestación sobre los tumores de mama, que causan una agresividad biológica intrínseca. Cuando se examina por estadios, el embarazo per se no confiere un peor pronóstico (45,46). Cualquier mujer que presente una anomalía mamaria, independientemente del embarazo o la lactancia, ha de ser sometida a un examen completo. Si bien puede realizarse una mamografía diagnóstica con riesgo mínimo para el feto si se usa protección abdominal, ésta tiene un valor limitado debido a la densidad del tejido mamario durante el embarazo y la lactación. La ecografía es un método preciso para identificar lesiones quísticas y sólidas, y puede utilizarse también para guiar una aspiración con aguja fina (47). Una vez logrado el diagnóstico inicial y metastático, el tratamiento debe iniciarse de inmediato. No es necesario recomendar rutinariamente la interrupción del embarazo, pero algunas mujeres eligen esta opción para facilitar las opciones de tratamiento (48). Las estrategias del tratamiento para mujeres embarazadas son las mismas que para las mujeres no embarazadas con cáncer de mama. El estándar de referencia es la resección quirúrgica inicial seguida del tratamiento complementario postoperatorio, y dicho estándar debe aplicarse lo antes posible. Si el diagnóstico se realiza en el primer trimestre, la quimioterapia se retrasará hasta el segundo o tercer trimestre. Si fuera necesario, se aplica un tratamiento terapéutico a base de radiación durante el embarazo, con la adecuada protección para reducir la exposición fetal. Aun así, se desconoce la

cantidad de radiaciones ionizantes que es absolutamente segura para el feto (48). Las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama durante el embarazo deben ser tratadas por un equipo multidisciplinar, y la paciente ha de recibir información de los posibles resultados del embarazo en función de las metodologías de diagnóstico y tratamiento utilizadas (48).

Melanoma maligno en el embarazo La incidencia de melanoma cutáneo maligno ha aumentado del 3 % al 5 % anual, con un incremento de la incidencia en las mujeres (49). Los cambios que se producen en la piel durante el embarazo dificultan el diagnóstico, pero conviene evaluar exhaustivamente cualquier lesión sospechosa y tratarla del modo adecuado. Los efectos de las hormonas del embarazo sobre el melanoma maligno siguen generando controversia, aunque los estudios recientes no han mostrado una diferencia significativa de la supervivencia entre las pacientes de melanoma embarazadas y no embarazadas, siempre que los factores pronóstico, incluido el espesor del tumor, fuesen semejantes ( 49). Con un diagnóstico y tratamiento tempranos, se esperan excelentes resultados sin que el embarazo ejerza impacto negativo alguno sobre la enfermedad. O’Meara et al., de California, publicaron el mayor estudio poblacional sobre mujeres embarazadas con melanoma maligno (50). Reclutaron pacientes de 1991 a 1999 y compararon a mujeres embazadas que presentaban melanoma con controles de su misma edad. En su base de datos, la incidencia del embarazo asociado a melanoma en California fue de 8,5 por cada 100 000 mujeres embarazadas. Se compararon estos datos con la estadística nacional del SEER entre 1975 y 2000, lo que mostró que la incidencia de melanoma en mujeres de 20 a 45 años varió de 6 a 21,2 de cada 100 000. Estos autores informaron de que no existía diferencia en cuanto al estadio, el espesor tumoral, la afectación de los ganglios linfáticos o la supervivencia entre ambos grupos. El estudio se vio algo limitado por el hecho de que las mujeres que interrumpieron su embarazo antes de las 20 semanas no podían incluirse en el estudio, y hubo un número muy pequeño de mujeres con melanoma avanzado en el grupo de estudio. El factor pronóstico más importante fue el espesor del tumor, que fue similar al de las mujeres no embarazadas. Un gran estudio sueco tampoco encontró diferencias en los resultados de mujeres embarazadas y mujeres no embarazadas con melanoma (51). El potencial de metástasis a la placenta en las mujeres embarazadas con melanoma justifica una cuidadosa evaluación histológica por parte de los patólogos. En caso de afectación placentaria, el riesgo de metástasis del melanoma para el feto es de, aproximadamente, el 22 %. Los bebés nacidos con afectación placentaria concomitante deben considerarse de alto riesgo y someterse a una atenta vigilancia (52).

Linfoma y leucemia en el embarazo El promedio de edad de presentación de la enfermedad de Hodgkin son los 30 años y, dado que coincide con la edad pico de la reproducción, el diagnóstico de la enfermedad de Hodgkin en el embarazo se produce en uno de cada 6 000 embarazos. El diagnóstico por biopsia de los ganglios linfáticos se realiza con seguridad en una paciente embarazada, y todas las adenopatías sospechosas han de ser evaluadas independientemente del estado de la gestación. Tanto los linfomas de Hodgkin como los linfomas no hodgkinianos se tratan del mismo modo que en pacientes no embarazadas. La exposición a quimioterápicos en el segundo y tercer trimestre del embarazo no se asocia a malformaciones fetales, pero sí se produce un incremento del riesgo de muerte fetal o neonatal, de restricción del crecimiento intrauterino, de parto prematuro y de bajo peso al nacer. Si el diagnóstico de linfoma se realiza durante el primer trimestre, se recomienda la interrupción del embarazo, ya que hay una incidencia del 10 % al 20 % de anomalías congénitas en caso de exposición a quimioterápicos durante el primer trimestre. En casos de linfoma de crecimiento lento o de bajo grado, o si la paciente desea continuar con la gestación, el tratamiento se iniciará en el segundo trimestre (53). Las mujeres tratadas de linfoma durante el embarazo tienen la misma tasa de recurrencia y de supervivencia que las no embarazadas (53). La leucemia en el embarazo es muy rara, pero representa un reto muy difícil tanto para la paciente como para los médicos que la tratan. Una vez realizado el diagnóstico, el tratamiento para la leucemia se inicia lo antes posible, independientemente del momento en que se encuentre la gestación. Al principio del embarazo, se considera que lo más adecuado es la interrupción del embarazo, dada la teratogenicidad de los antineoplásicos y las potenciales complicaciones para la madre durante los períodos de inmunosupresión y pancitopenia extremas (54).

Resumen El diagnóstico de una neoplasia maligna durante el embarazo es emocionalmente devastador, pero el oncólogo y el obstetra han de ser capaces de determinar adecuadamente las mejores opciones de tratamiento y de aconsejar a la paciente con respecto a las posibles consecuencias para el embarazo y el pronóstico probable de las distintas opciones de tratamiento (55). Es improbable que la interrupción de la gestación mejore los resultados para la madre, excepto en las pacientes con cáncer cervical invasivo diagnosticado en el primer trimestre o principios del segundo. Las modalidades del tratamiento oncológico, que incluyen la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia (excepto a la pelvis o el abdomen), pueden administrarse sin peligro después del primer trimestre.

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Tablas de estadificación FIGO 2008 (actualizadas) Anexo. Las siguientes tablas contienen la estadificación actualizada de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) 2008 para el cáncer cervical, endometrial y vulvar, así como la nueva estadificación para los sarcomas uterinos. La estadificación FIGO para la neoplasia trofoblástica gestacional y para los cánceres de ovario, de trompas de Falopio y de vagina no ha sufrido cambios.

Dado que la mayoría de las pacientes con cáncer ginecológico son personas de mediana a avanzada edad, en el momento de acudir a la consulta, presentan una alta incidencia de problemas médicos, que deberán valorarse atentamente y, en caso necesario, tratarse antes de que se sometan a una cirugía agresiva, a fin de optimizar su situación médica. La identificación temprana, la evaluación y el tratamiento de los problemas médicos emergentes resultan también esenciales, especialmente en el período perioperatorio. Este capítulo aborda los problemas encontrados con mayor frecuencia en pacientes con cánceres ginecológicos.

Valoración preoperatoria El principio básico de todo tratamiento médico perioperatorio es la anticipación de problemas específicos. Siempre es preferible poseer un plan terapéutico que tener que reaccionar ante complicaciones. La cuidadosa valoración de los

riesgos y el seguimiento de las pacientes en el período perioperatorio minimizan la morbimortalidad.

Cardiovascular La cirugía puede suponer un importante estrés cardiovascular, debido a la depresión de la contractilidad miocárdica, a los cambios en el tono simpático inducidos por los fármacos de anestesia general y a los cambios rápidos del volumen intravascular producidos por la pérdida de sangre y de líquidos del «tercer espacio». La magnitud del estrés cardiovascular depende de las características de la paciente, de la naturaleza y el lugar de la operación, de la duración de la misma, y de que sea opcional o urgente.

Factores de riesgo cardiovascular Durante los últimos 30 años se han publicado múltiples estudios que valoran los riesgos clínicos de las afecciones cardíacas durante la cirugía (1-5). En la revisión del 2007 de las directrices sobre evaluación cardiovascular perioperatoria y atención a la cirugía no cardíaca (5,6) del American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA), se ha incluido un «índice sencillo» de uso común denominado índice de riesgo cardíaco revisado (tabla 18-1). Las directrices 2007 del ACC/AHA, revisadas recientemente, ofrecen un enfoque simplificado e integral para la evaluación de los riesgos cardiovasculares en pacientes sometidos a cirugía (6). En la figura 18-1 se muestra un algoritmo basado en este enfoque. Dicho enfoque, que supone un panorama de consenso obtenido de la revisión de la bibliografía publicada hasta la fecha, se actualiza periódicamente en el sitio web del ACC (http://www.acc.org) . Un factor fundamental de estas directrices es que las pruebas de esfuerzo cardíaco y/o las intervenciones (como la implantación de un stent coronario o la cirugía de revascularización miocárdica) raramente son necesarias simplemente para reducir el riesgo de la cirugía. De hecho, tales intervenciones suelen ser innecesarias a menos que hubieran de realizarse igualmente en caso de que la paciente no fuera a someterse a cirugía. Además, no debe realizarse ninguna prueba a menos que sea probable que ésta influya sobre el tratamiento del paciente.

Si la paciente presenta una afección cardíaca activa que implique un riesgo clínico importante (tabla 18-2) , es probable que la cirugía se retrase o se cancele hasta estabilizar la afección, a menos que se trate de una cirugía de emergencia (6,7). Para pacientes estables, el algoritmo puede utilizarse del siguiente modo: obtener información de la paciente y usar, a continuación, el índice de riesgo cardíaco revisado para determinar cuántos factores clínicos de riesgo (tabla 18-1) presenta. Se asigna un punto por cada uno de los seis posibles factores clínicos de riesgo. En función de la cantidad de puntos que le hayan sido asignados, la paciente se considera de alto riesgo (3 o más puntos), de riesgo intermedio (12 puntos) o de bajo riesgo (0 puntos). El primer paso es determinar la urgencia de la cirugía. Si se necesita una cirugía de emergencia, no hay tiempo para ninguna valoración cardíaca más allá de la historia disponible, y la paciente deberá ser trasladada inmediatamente a la sala de operaciones. En el caso de la cirugía urgente o electiva, hay más tiempo para valorar los riesgos cardíacos de la paciente. Si la paciente sufre una afección cardíaca activa (tabla 18-2), se retrasará cualquier cirugía, excepto la de emergencia, hasta que la afección cardíaca sea evaluada y tratada adecuadamente. A menudo, las pacientes necesitan una escasa evaluación. En general, las que van a someterse a una cirugía de bajo riesgo (tabla 18-3) no necesitan una evaluación adicional. Además, aquellas pacientes que presenten una buena capacidad funcional (equivalentes metabólicos [MET] superiores o iguales a 4) (tabla 18-4), que carezcan de síntomas y de afecciones activas, pueden someterse a una cirugía ginecológica normal sin necesidad de evaluación adicional (8) (fig. 18-1). En caso de que la paciente posea una capacidad funcional reducida o desconocida, la presencia de factores de riesgo clínicos contenidos en el índice de riesgo cardíaco revisado ayudará a determinar la necesidad de una mayor evaluación. Para aquellas pacientes que se someten a cirugías de riesgo intermedio (la

mayoría de las cirugías ginecológicas), la presencia de algún factor de riesgo clínico debe llevar a considerar una consulta a cardiología y/o pruebas de esfuerzo no invasivas si ello puede influir en el tratamiento (9). El bloqueo β perioperatorio se discutirá en detalle más adelante, pero, dados los resultados de estudios recientes, es necesario ser precavido al prescribir estos fármacos a pacientes con riesgo intermedio. Para la evaluación no invasiva de estas pacientes podrían utilizarse las pruebas con dipiridamol-talio o la ecocardiografía de esfuerzo con dobutamina (10,11). En caso de que las pruebas no invasivas muestren sólo anomalías menores, probablemente la paciente pueda someterse a cirugía con el tratamiento médico adecuado, incluido bloqueo β. Si se observan anomalías moderadas o graves, la atención médica subsecuente incluirá una consulta cardiológica. El cardiólogo podría recomendar la cancelación o demora de la cirugía, una revascularización coronaria seguida de cirugía no cardíaca o una intensificación de los cuidados en estas pacientes (6).

Infarto de miocardio Aun con la mejor valoración y preparación preoperatorias, a veces se produce

un infarto agudo de miocardio (IAM) postoperatorio después de una cirugía bajo anestesia general. Los factores de riesgo de IAM perioperatorio se relacionan con un riesgo subyacente de cardiopatía isquémica. Antes de la aparición de los últimos tratamientos para la cardiopatía isquémica, el riesgo de sufrir un segundo IAM después de una anestesia y cirugía general se consideraba demasiado alto durante los primeros meses siguientes al primero (12). La práctica cardiológica actual, que incluye revascularización, angioplastia o tratamientos médicos muy agresivos con fármacos reductores de lípidos y β-bloqueantes, resta utilidad a esta norma. Por norma general, en la actualidad se acepta que, con el tratamiento adecuado, las pacientes pueden someterse a cirugía 6 semanas después del infarto de miocardio, si fuera necesario. Tradicionalmente, se creía que la cirugía de revascularización de la arteria coronaria reducía el riesgo en pacientes con arteriopatía coronaria (13,14). Sin embargo, los últimos datos apuntan a que sólo ciertas pacientes con arteriopatía coronaria grave se benefician de la revascularización coronaria (estenosis significativa principal izquierda, arteriopatía coronaria de 3 vasos con reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda 50%, arteriopatía coronaria de 2 vasos con estenosis proximal de la arteria descendente anterior izquierda y fracción de eyección 50% o isquemia en la prueba de esfuerzo, o síndromes coronarios agudos activos, como un IAM) (6). Si no existe ninguno de los factores citados anteriormente, un tratamiento médico agresivo, inclusive con β-bloqueantes, será probablemente tan eficaz como la revascularización para reducir el riesgo quirúrgico, incluso en pacientes isquémicas de alto riesgo (p. ej., pacientes con ecocardiogramas preoperatorios de esfuerzo con dobutamina significativamente anómalos) (15).

Figura 18-1 Esquema de las etapas de la evaluación cardíaca preoperatoria en la cirugía ginecológica. *

Las afecciones cardíacas activas se exponen en la tabla 18-2.

**

El riesgo de la cirugía es expone en la tabla 18-3.

***

MET, equivalente metabólico (v. tabla 18-4).

****

Los factores de riesgo clínico se referencian en la tabla 18-1.

(De: Fliesher LA, Beckman JA, Brown KA, Calkins H, Chaikof E, et al. ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery]. Circulation 2007;116:e418-e499.)

También, con el uso creciente de las intervenciones coronarias percutáneas, la cirugía electiva o no urgente debe retrasarse hasta, al menos, 14 días después de la angioplastia con balón. Cuando se coloca un stent, es necesaria una doble terapia antiplaquetaria oral con aspirina y clopidogrel para reducir el riesgo de reestenosis y trombosis del stent. Así pues, el tratamiento con clopidogrel y aspirina debe iniciarse acto seguido a la colocación de un stent coronario, y toda cirugía electiva o no urgente se aplaza, al menos, 30 días tras la colocación de un stent coronario metal no recubierto, y 365 días tras la colocación de un stent liberador de fármaco. Cuando se lleve a cabo una cirugía, se continuará con la aspirina perioperatoria en cada una de estas situaciones (6). El IAM postoperatorio puede ser indoloro. El riesgo de IAM existe durante toda la primera semana, aunque se cree que la incidencia alcanza su máximo el tercer día después de la intervención. Además, el diagnóstico de un infarto de miocardio perioperatorio tiene significado pronóstico tanto a corto como a largo plazo. El IAM perioperorio se ha asociado con una notable mortalidad perioperatoria (30-50%) y con una supervivencia a largo plazo reducida (16,17). De ahí que, probablemente, sea prudente la observación del IAM perioperatorio en pacientes de alto riesgo. El electrocardiograma (ECG), iniciado inmediatamente después de la intervención y mantenido, al menos, hasta el tercer día del período postoperatorio, es el método de observación más utilizado (18,19). Varios estudios sostienen que el análisis de la troponina sérica también podría ser útil para la observación del IAM perioperatorio, pero su uso todavía no se ha consolidado (6,20,21). Dado que el riesgo de infarto de miocardio perioperatorio es mayor en pacientes sometidas a hipotensión intraoperatoria, deben tomarse medidas para mantener a las

pacientes de alto riesgo en un estado de presión sanguínea normal durante la cirugía. Si se produce hipotensión intraoperatoria, hay que considerar que la paciente tiene un alto riesgo de IAM postoperatorio y se le realizará el seguimiento adecuado. Teóricamente, cabría esperar que los β-bloqueantes faciliten el desarrollo de la hipotensión intraope-ratoria, dado el efecto aditivo de depresión miocárdica de estos medicamentos con la anestesia general. Sin embargo, la interrupción brusca de la medicación con β-bloqueantes se asocia a veces con un peligroso síndrome de rebote (es decir, hipertensión aguda e isquemia coronaria), que alcanza su incidencia máxima de 4 días a 7 días después de la interrupción del fármaco (22,23). Las pacientes toleran la anestesia general en presencia de tratamiento βbloqueante continuado. Aunque varios estudios de la década de 1990 sostenían que el uso de β-bloqueantes perioperatorios reducía el IAM postoperatorio no fatal y la mortalidad en muchas pacientes, incluidas las de riesgo intermedio, las investigaciones posteriores han puesto en entredicho esta afirmación (24,25,26). De hecho, recientemente, se ha publicado el mayor ensayo controlado con placebo sobre el uso de β-bloqueantes perioperatorios hasta la fecha, que demostró un incremento de la mortalidad y de los accidentes cerebrovasculares en las pacientes tratadas con β-bloqueantes en comparación con las tratadas con placebo (26). Dada la controversia actual que rodea a los β-bloqueantes, su uso sólo puede recomendarse firmemente en pacientes de alto riesgo (al menos 3 puntos en el índice de riesgo cardíaco revisado) que se sometan a cirugía vascular (6). Además, como se indicó anteriormente, ha de mantenerse el uso de los β-bloqueantes en las pacientes que ya los estaban tomando antes de la cirugía, ya que la interrupción brusca de los βbloqueantes podría dar lugar a una isquemia (22,23). Si se prescriben β-bloqueantes, la frecuencia cardíaca recomendada para un bloqueo β eficaz ha de estar por debajo de los 65 lpm, pero nunca por debajo de los 50 lpm. También se está sometiendo a debate en la actualidad la duración apropiada del bloqueo β, pero seguramente debería comenzar antes de la cirugía y mantenerse durante todo el período de hospitalización. Si es posible, tal vez se obtenga un beneficio adicional con el inicio del bloqueo β 1 mes antes de la cirugía para valorar la frecuencia cardíaca, y su continuación durante, al menos, 30 días después del alta hospitalaria, si es posible organizar un adecuado seguimiento médico postoperatorio (25,27).

Insuficiencia cardíaca congestiva Es bien sabido que la insuficiencia cardíaca se asocia a un peor resultado después de la cirugía no cardíaca (1,2,5). Si es posible, se identificará la causa de la insuficiencia cardíaca, ya que podría tener consecuencias sobre el riesgo perioperatorio

(6). Además, quizás sea razonable realizar una evaluación no invasiva de la función del ventrículo izquierdo (p. ej., un ecocardiograma) en pacientes sintomáticas, pero su utilidad todavía es dudosa (28). Las pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva moderada o grave han de ser tratadas antes de la cirugía con fármacos adecuados para optimizar su estado cardiovascular. Hace tiempo, se recomendaba el uso perioperatorio de un catéter en la arteria pulmonar (Swan-Ganz) que permitiese la optimización de la función cardíaca y que facilitase la administración intraoperatoria de los sueros y los fármacos cardíacos. Sin embargo, estudios recientes no han mostrado un beneficio claro de estos dispositivos en el tratamiento de las pacientes quirúrgicas de alto riesgo, por lo que, en general, ya no se recomienda el uso de este procedimiento (29).

Arritmias Las arritmias cardíacas que son hemodinámicamente significativas o sintomáticas deben recibir tratamiento y estabilizarse antes de la cirugía electiva o no urgente. La fibrilación auricular es la arritmia observada con mayor frecuencia, y podría requerir una cardioversión eléctrica o farmacológica. Como alternativa es posible intentar una estrategia de control de la frecuencia cardíaca con βbloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio o digoxina. Las arritmias ventriculares, como las contracciones ventriculares prematuras simples, la ectopia ventricular compleja o la taquicardia no sostenida, no suelen requerir tratamiento a no ser que vayan asociadas a un compromiso hemodinámico o que se produzcan en presencia de disfunción del ventrículo izquierdo o de isquemia cardíaca (30,31). No obstante, se realizará una cuidadosa evaluación de enfermedad cardiopulmonar subyacente, efectos secundarios farmacológicos, alteraciones del metabolismo e infecciones en las pacientes con cualquier arritmia en el período perioperatorio.

Alteraciones de la conducción Anomalías de la conducción de alto grado Las pacientes que no tienen marcapasos permanentes y que presentan un bloqueo cardíaco de tercer grado en el momento de la manifestación clínica sufren un riesgo importante de parada cardiorrespiratoria durante la cirugía. Normalmente, son incapaces de adecuar la presión a la vasodilatación y a la reducción de la contractilidad miocárdica inducida por la anestesia general o a la depleción volumétrica provocada por la pérdida de sangre durante la cirugía. Las pacientes con anomalías de la conducción de alto grado que incluyan un bloqueo cardíaco completo podrían necesitar un marcapasos transvenoso temporal o permanente.

Bloqueo bifascicular

En pacientes con grados más bajos de bloqueo cardíaco, concretamente bloqueo bifascicular (bloqueo cardíaco derecho con desviación a la rama izquierda), no aumenta significativamente el riesgo de desarrollar un grado más elevado de bloqueo ventricular, siempre que no exista una historia previa de síncope o bloqueo cardíaco de tercer grado. Estas pacientes rara vez requieren la colocación de un marcapasos temporal (32). Las pacientes con bloqueo bifascicular e historia de bloqueo cardíaco de tercer grado han de ser tratadas por bloqueo cardíaco completo con evaluación cardiológica preoperatoria y, probablemente, colocación de marcapasos. Un nuevo bloqueo bifascicular desarrollado en el contexto de un IAM conlleva un alto riesgo de progresión al bloqueo cardíaco completo. Por tanto, si esto ocurriera después de la cirugía, debe considerarse a la paciente de alto riesgo de desarrollo de un bloqueo atrioventricular completo. Estas pacientes requieren una consulta de cardiología y la colocación de un marcapasos temporal.

Marcapasos Las pacientes con un marcapasos permanente han de ser sometidas a una evaluación preoperatoria del marcapasos que permita examinar todas las funciones del mismo. Esta precaución asegura que los estímulos vagotónicos asociados a la anestesia general para la cirugía abdominal no pondrán de manifiesto inesperadamente un fallo en la demanda de apoyo al marcapasos. Normalmente, a las pacientes con implante de desfibriladores, se les apagan sus dispositivos poco antes de la cirugía y se les vuelven a encender poco después. Incluso los marcapasos y los desfibriladores más modernos son sensibles a los impulsos electromagnéticos creados por la electrocauterización, especialmente cuando la placa de electrocauterización se sitúa cerca del marcapasos. Es prudente colocar el electrodo independiente de la electrocauterización lo más lejos posible del pecho y usar dicha electrocauterización con moderación. Una precaución adicional consiste en disponer de un imán en la sala de operaciones para pasar rápidamente del modo «a demanda» al modo «fijo» del marcapasos. Las descargas inadecuadas del desfibrilador implantado se evitan apagando el dispositivo durante la cirugía (33). En aquellas pacientes con marcapasos permanentes, deberá comprobarse el funcionamiento adecuado del dispositivo después de la cirugía (6).

Profilaxis de la endocarditis Las directrices revisadas recientemente para la endocarditis infecciosa no recomiendan la administración de antibióticos sólo para prevenir la endocarditis en pacientes que se someten a intervenciones en el tracto genitourinario o gastrointestinal. Dado que no se han publicado datos que demuestren un beneficio de la profilaxis, las directrices actuales difieren sustancialmente

de las anteriores, por lo que, en la actualidad, se recomienda la profilaxis de la endocarditis infecciosa a muchas menos pacientes de lo que antes se creía (34). Hay muy pocos datos sobre el riesgo o la prevención de ésta en intervenciones del tracto gastrointestinal o genitourinario. Los enterococos forman parte de la flora normal del tracto gastrointestinal y son las principales bacterias de esta área con probabilidad de causar endocarditis. En las pacientes con mayor riesgo de afecciones cardíacas (válvula cardíaca protésica, endocarditis infecciosa previa o cardiopatía congénita) que recibirán antibióticos para prevenir la infección de la herida, podría ser razonable incluir un antibiótico activo frente a enterococos, como la penicilina, la ampicilina o la vancomicina. Sin embargo, ninguno de los estudios publicados demuestra que con ello se prevenga la endocarditis infecciosa por enterococos (34).

Hipertensión La importancia de una hipertensión leve a moderada (estadio 1 o 2 con presión sistólica por debajo de 180 mm Hg y presión diastólica por debajo de 110 mm Hg) en pacientes que van a someterse a cirugía sigue siendo polémica. Esta polémica procede de la dificultad de separar el riesgo de la hipertensión per se del riesgo de la hipertensión en el contexto de una cardiopatía hipertensiva o aterosclerótica. Numerosos estudios han mostrado que la hipertensión leve a moderada sin complicaciones (estadio 1 o 2), independientemente del estado del tratamiento, no constituye un factor de riesgo autónomo para complicaciones operatorias (1,2,35,36). Sin embargo, la presencia de hipertensión puede ser importante, ya que se ha informado de que las pacientes con hipertensión preoperatoria muestran en ocasiones una marcada inestabilidad intraoperatoria de la presión sanguínea y episodios de hipertensión postoperatoria (37). Parece que ciertos fármacos utilizados para el tratamiento de la hipertensión crónica, incluidos los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) aumentan la probabilidad de hipertensión intraoperatoria (38,39). También se admite generalmente que la hipertensión grave (estadio 3 con presión sistólica mayor de 180 mm Hg y diastólica mayor de 110 mm Hg) debe controlarse con medicación oral efectiva en los días o las semanas anteriores a una intervención electiva. Otra opción para la hipertensión grave es el uso de fármacos intravenosos de actuación rápida, que normalmente controlan la presión sanguínea en unas pocas horas. Un ensayo aleatorizado no consiguió demostrar un beneficio del aplazamiento de la cirugía en un grupo de pacientes seleccionadas con hipertensión grave (40). En la tabla 18-5 se exponen las causas de la hipertensión perioperatoria. Las pacientes con cardiopatía hipertensiva y aterosclerótica presentan a veces al mismo tiempo un mayor riesgo que las que sólo padecen hipertensión. Por lo que sabemos, el tipo de cirugía es importante para comprender el riesgo de la hipertensión. Independientemente

de cuál sea su causa, esta cuestión sigue siendo motivo de preocupación en las pacientes con arteriopatía coronaria.

El tratamiento de la hipertensión comienza con su identificación, seguida del desarrollo de un plan de control. En general, la mayoría de los antihipertensivos deben administrarse durante la mañana de la cirugía. A pesar de la aparición de muchos fármacos nuevos, siguen utilizándose los β-bloqueantes y la clonidina en pacientes con hipertensión. Es especialmente importante continuar con los β-bloqueantes y la clonidina para evitar un síndrome de abstinencia y un potencial rebote de la frecuencia cardíaca o de la presión arterial. Dado el posible problema de una hipotensión intraoperatoria, varios autores han sugerido retirar los IECA y los ARA-II la mañana de la cirugía (41,42). La mayoría de los profesionales retiran también los diuréticos, para evitar la depleción volumétrica. Aunque el uso de diuréticos se asocie con la depleción volumétrica y la hipopotasemia, la importancia de corregir los grados leves de hipopotasemia inducida por diuréticos en ausencia de cardiopatía significativa es objeto de controversia (43). La repleción nunca ha de ser rápida, y es más segura por vía oral o por ajuste de la medicación. En el período postoperatorio, muchas pacientes, especialmente las de edad avanzada, necesitan menos medicación antihipertensiva debido a los efectos saludables del reposo en cama y la restricción relativa de sodio. Si la presión arterial no es elevada, lo más adecuado es planificar una reincorporación progresiva de los fármacos, empezando por el más activo a aproximadamente la mitad de la dosis usual y agregando finalmente el diurético, si se utiliza, algo más tarde. Una excepción la constituiría el uso de β-bloqueantes, que, dado su posible beneficio para reducir los problemas cardíacos y la preocupación sobre sus efectos de rebote hipertensivo e isquemia cardíaca, si se retiran bruscamente, deben mantenerse en el período postoperatorio. Así mismo, la clonidina se mantendrá en el período perioperatorio para

evitar una hipertensión de rebote. Para las pacientes que únicamente toman como antihipertensivos los diuréticos tiazídicos, la mejor opción es la observación durante el período postoperatorio inmediato. En general, las pacientes que necesitan tratamiento antihipertensivo adicional en el período preoperatorio inmediato no deben tratarse con diuréticos, a causa del riesgo asociado de hipovolemia e hipopotasemia.

Pulmonar Se ha estimado que las complicaciones pulmonares son, al menos, tan comunes como las complicaciones cardíacas tras una cirugía no cardíaca (44). Después de una cirugía abdominal y pélvica, puede producirse atelectasia, neumonía postoperatoria, insuficiencia respiratoria y empeoramiento de una afección pulmonar previa. De hecho, las complicaciones pulmonares van, a menudo, asociadas con las estancias hospitalarias más largas tras una cirugía abdominal (45). Los profesionales han de procurar identificar a las pacientes con mayor riesgo de complicaciones pulmonares producidas por la intervención quirúrgica, y reducir este riesgo siempre que sea posible (fig. 18-2).

Figura 18-2 Evaluación pulmonar y cuidado postoperatorio. *Medidas para reducir las complicaciones pulmonares (v. tabla 186). EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Factores de riesgo pulmonar Los factores de riesgo pulmonar suelen agruparse normalmente en «relacionados con la intervención» o «relacionados con el paciente». Para los riesgos «relacionados con la intervención», una gran revisión de la bibliografía confirmó recientemente la creencia tradicional de que las intervenciones más próximas al diafragma aumentan el riesgo pulmonar perioperatorio (46). Esta observación se debe presumiblemente a la mayor probabilidad de disfunción diafragmática, o del dolor postoperatorio y la inspiración superficial asociados. Por esta razón, la cirugía abdominal superior crea un mayor riesgo postoperatorio que las intervenciones abdominales inferiores. La anestesia general, la cirugía de urgencia y las intervenciones prolongadas (más de 3 h de duración) aumentan también el riesgo de complicaciones pulmonares postoperatorias (46). Hay indicios de que el uso de bloqueantes neuromusculares de acción ultracorta durante la intervención puede reducir las complicaciones pulmonares postoperatorias (47) . La mayoría de los médicos cree que la analgesia y la anestesia epidural, así como el uso de cirugía laparoscópica en lugar de cirugía abierta, reducen los riesgos pulmonares postoperatorios. No obstante, todavía son limitados los datos comparativos de ambas técnicas y su asociación con las complicaciones pulmonares (48,49). Una revisión de los múltiples estudios realizados en los últimos años ha confirmado varios factores de riesgo de complicaciones pulmonares postoperatorias «relacionados con la paciente»: edad avanzada, clase ≥2 de la American Society of Anesthesiologists, insuficiencia cardíaca, dependencia funcional y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Un valor de albúmina sérica 3,5 mg/dl y una desnutrición manifiesta se han asociado también con el aumento de riesgo. Parece que el consumo actual de tabaco también aumenta los riesgos pulmonares postoperatorios (50). Aunque la EPOC constituya un conocido factor de riesgo de complicaciones pulmonares postoperatorias, se ha producido un considerable debate acerca del uso rutinario de la espirometría para investigar esta afección antes de una cirugía no torácica. El American College of Physicians recomienda la espirometría sólo si el historial y la exploración física sugieren una afección pulmonar indefinida (51). Un historial de consumo prolongado de tabaco, disnea, tos crónica, producción de esputo, sibilancias, o espiración prolongada e hiperdistensión observadas en la exploración física, serían hallazgos sospechosos de EPOC. Normalmente, las pacientes con estos hallazgos se someten a pruebas de función pulmonar con espirometría (y posiblemente una gasometría arterial), tanto si se proyecta una intervención como si no. Aunque la EPOC aumenta el riesgo de complicaciones postoperatorias,

normalmente este riesgo no llega a ser prohibitivo. Incluso las pacientes con EPOC grave toleran la cirugía abdominal si se las prepara adecuadamente (52). Cuando se identifica a una paciente con EPOC antes de una intervención electiva, debe hacerse todo lo posible para optimizar su función pulmonar y minimizar cualquier otro riesgo perioperatorio. Curiosamente, los estudios no han identificado a las pacientes asmáticas como pacientes de riesgo significativo de complicaciones postoperatorias graves cuando se tratan de forma adecuada (53). La obesidad aislada tampoco se ha asociado a un aumento de riesgo pulmonar. Sin embargo, se sabe que muchas de las comorbilidades relacionadas con la obesidad, como la apnea obstructiva del sueño, aumentan el riesgo perioperatorio (54). A las pacientes con apnea del sueño se les prescribe con frecuencia una máscara de presión positiva en las vías respiratorias para ayudarlas a respirar en su casa durante la noche. Este equipo ha de estar disponible en el período postoperatorio como asistencia en los episodios de respiración apneica. Las pacientes obesas (así como otras con anatomía inusual de las vías respiratorias superiores) podrían presentar dificultades para la intubación, en cuyo caso se necesitarán instrumentos de fibra óptica en el quirófano. La hipertensión pulmonar, asociada o no a una apnea del sueño, se ha asociado también con un aumento de los riesgos postoperatorios en la cirugía no cardíaca (55).

Reducción del riesgo pulmonar Los profesionales deben procurar reducir los riesgos perioperatorios siempre que sea posible (tabla 18-6). Algunos riesgos identificados (como la ubicación de la cirugía, el tipo de anestesia, la edad, el deterioro del estado general de salud y la obstrucción fija las vías respiratorias) no pueden mejorarse. Debe animarse, sin embargo, a dejar de fumar. Por lo menos un estudio ha mostrado que se necesita una abstinencia del consumo de tabaco durante las 6 semanas previas a la cirugía para reducir los riesgos pulmonares relacionados con el tabaco (56). En las pacientes con obstrucción de las vías respiratorias (EPOC y asma) conviene optimizar el estado pulmonar basal antes de la cirugía, lo cual implica el uso de broncodilatadores, esteroides inhalados o, posiblemente, antibióticos y/o esteroides orales. Por ejemplo, un ciclo de 1 semana de esteroides preoperatorios orales en pacientes con asma grave ha demostrado ser seguro para reducir el riesgo de broncoespasmo postoperatorio (57). Tanto las pacientes con EPOC como las asmáticas han de continuar con su medicación habitual durante el período postoperatorio. El moderno tratamiento ambulatorio para el asma acentúa el uso de esteroides inhalados así como el de agonistas β inhalados. El empeoramiento durante el período postoperatorio puede tratarse con dosis adicionales de broncodilatadores inhalados o bien con esteroides intravenosos si fuese necesario. El tratamiento de la EPOC implica normalmente tanto agonistas

β como

anticolinérgicos inhalados. El citado empeoramiento también se trata con dosis adicionales de las medicaciones o de esteroides inhalados. La ventilación no invasiva se ha utilizado con éxito en pacientes postoperatorias con empeoramiento de EPOC (58). Hay indicios claros de que las técnicas de expansión pulmonar reducen las complicaciones pulmonares postoperatorias (59). Dado que el bajo volumen pulmonar producido por la anestesia, el dolor del lugar de la intervención y la distensión intestinal contribuyen a la disfunción respiratoria en el período postoperatorio, los médicos han recomendado durante años ejercicios de respiración profunda, respiración con presión positiva intermitente y espirometría incentiva simple para procurar una expansión pulmonar en el período postoperatorio. La presión positiva continua de las vías respiratorias también se ha utilizado con éxito para reducir las complicaciones pulmonares postoperatorias tras la cirugía abdominal (60). El control adecuado del dolor también es importante para potenciar la respiración profunda y la expansión pulmonar tras la cirugía abdominal. Las últimas revisiones hacen hincapié también en el uso más juicioso de las sondas nasogástricas en el período postoperatorio, con el fin de reducir la neumonía y la atelectasia postoperatorias (60). Las recientes directrices sugieren el uso selectivo de esta sonda para las náuseas y los vómitos, la incapacidad de tolerar la ingesta oral o para la distensión abdominal sintomática.

Diabetes mellitus La diabetes mellitus afecta a un 7,8 % de la población adulta en Estados Unidos. La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune que ataca a las células β pancreáticas. Las personas con diabetes tipo 1 tienen una carencia casi total de insulina, debido a la destrucción de las células β pancreáticas, y, si no se les administra insulina, pueden desarrollar cetoacidosis. Aunque es frecuente en jóvenes, la diabetes tipo 1 también puede presentarse en adultos. Las personas con diabetes tipo 2 no tienen una deficiencia absoluta de insulina, por lo que no muestran tendencia a la cetoacidosis. El problema de la diabetes tipo 2 suele estar relacionado con la resistencia relativa a la insulina. El tratamiento con insulina no está limitado a la enfermedad de tipo 1, ya que muchas pacientes con tipo 2 requieren cierto grado de insulinización. Los pacientes con diabetes tipo 2 suelen ser de mayor edad y padecer sobrepeso. Ambos grupos experimentan las complicaciones citadas en la tabla 18-7. Muchas pacientes de edad avanzada padecen diabetes de tipo 2 leve de reciente aparición relacionada con la obesidad, son fáciles de controlar con la dieta o con los antidiabéticos orales y manifiestan pocas complicaciones, si bien pueden tener una enfermedad vascular aterosclerótica oculta. El tratamiento de la diabetes comienza con cierta comprensión de los factores que influyen en el metabolismo perioperatorio de la glucosa. La insulina es la principal hormona reductora de glucosa; el cortisol, el glucagón, la hormona del crecimiento y las catecolaminas son las principales hormonas elevadoras de glucosa. En el período preoperatorio, el estrés y el fenómeno «del alba» pueden aumentar la glucosa en la sangre. El fenómeno «del alba» es una hiperglucemia que se produce a primera hora de la mañana, a consecuencia del incremento nocturno de la hormona del crecimiento. Durante la cirugía, aumentar los valores del cortisol, de la epinefrina y de la hormona del crecimiento. En este período, se produce una hiperglucemia semejante en las pacientes diabéticas y no diabéticas como consecuencia de la glucogenólisis, de la inhibición de la absorción de glucosa y de una menor liberación de insulina. Tras la cirugía, en pacientes no diabéticas, la hiperglucemia se controla mediante un aumento de la liberación de insulina endógena durante un período de 4 h a 6 h. Las pacientes con diabetes pueden necesitar insulina exógena adicional.

Además de estos factores hormonales, son importantes otros factores para controlar la glucemia durante el período perioperatorio. La inactividad, el estrés y las infusiones intravenosas de glucosa tienden a incrementar los valores de glucosa en la sangre. La reducción de la ingesta de calorías y la semiinanición tienden a reducir la glucemia. Dado que, a veces, es difícil prever el efecto conjunto de estos factores, es importante vigilar con frecuencia los valores de glucosa en sangre.

Antidiabéticos orales En la actualidad se utilizan muchos más fármacos orales para tratar la diabetes que en el pasado (tabla 18-8) . Las sulfonilureas, como la gliburida, siguen siendo las más populares. La mayoría de las sulfonilureas son excretadas principalmente por el hígado. Normalmente, estos fármacos se retiran de 24 h a 48 h antes de la cirugía, dependiendo de su vida media. Pueden administrarse de nuevo en cuanto la paciente empiece a comer. La biguanida metformina se está utilizando con mayor frecuencia. Sin embargo, la metformina no ha de administrarse en el período perioperatorio y, probablemente, debe evitarse por completo en pacientes de oncología ginecológica con enfermedad sistémica. Existe un grave riesgo de acidosis láctica si la función renal disminuye a consecuencia de la quimioterapia, de la deshidratación, de la insuficiencia cardíaca congestiva, de la sepsis, de los agentes de contraste radiológico o de la retención de líquidos en el tercer espacio. No hay que utilizarse en pacientes con enfermedad hepática. La acarbosa es un oligosacárido complejo, inhibidor de la glucosidasa, que retrasa la digestión de los carbohidratos ingeridos, y que se utiliza poco en el período perioperatorio. La repaglinida, una meglitinida que estimula la liberación de insulina por parte del páncreas, se utiliza generalmente para mantener la concentración de azúcar en la sangre durante las comidas, por lo que su papel podría ser poco importante en el período perioperatorio, ya que las pacientes no comen. Su uso seguro depende de que la función renal y hepática sean estables. La tiazolidinediona rosiglitazona mejora el uso periférico de la glucosa y aumenta la sensibilidad a la insulina. Esta clase de medicación conlleva riesgo de retención de líquidos. Generalmente, no se recomienda para pacientes con clase III o IV de la NYHA. Las

tiazolidinedionas han de utilizarse con precaución durante el período perioperatorio, especialmente en pacientes con enfermedad cardíaca y/o en las que han recibido más líquidos intravenosos durante el período perioperatorio. El fármaco oral más reciente para la diabetes es el inhibidor de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), la sitagliptina. La DDP-4 destruye las hormonas incretinas. Así pues, la sitagliptina aumenta la concentración de hormonas incretinas (polipéptido insulinotropo dependiente de glucosa y péptido 1 análogo al glucagón) mediante la inhibición de su destrucción. Las incretinas mejoran la secreción de insulina dependiente de glucosa, la supresión dependiente de glucosa de la secreción demasiado alta de glucagón, la ralentización del vaciado gástrico, la reducción de la ingesta de alimentos y la promoción de la actividad de las células β. Generalmente, este medicamento no es útil durante el período perioperatorio si las pacientes siguen un régimen nil per os. Es necesario un ajuste de la dosis en las pacientes con insuficiencia renal.

Insulina La insulina es el pilar fundamental del tratamiento hospitalario de la diabetes debido a su sencilla dosificación durante el tratamiento. A pesar de los tratamientos más recientes, la insulina sigue siendo una herramienta importante para el tratamiento ambulatorio de la diabetes. Hay varios tipos de insulina disponibles para el tratamiento de la diabetes (tabla 18-9). Su uso depende de los objetivos del tratamiento. Las insulinas de acción prolongada, como la glargina y el detemir, se utilizan para garantizar las necesidades básicas de azúcar en la sangre. Las insulinas de acción corta, como la insulina de acción ultracorta o la insulina regular, se usan para cubrir la concentración de azúcar en la sangre durante las comidas o cualquier elevación de los valores de azúcar en la sangre no cubierta por la insulina basal.

Tatamiento Se sabe que la hiperglucemia dificulta la función de los neutrófilos y la curación de las heridas, lo que aumenta además el riesgo de infección de las mismas (61-66). Además, daña también el preacondicionamiento isquémico del corazón (un mecanismo protector para la lesión isquémica), aumenta el daño neuronal producido por la isquemia, reduce el óxido nítrico e incrementa la activación de las plaquetas, los marcadores inflamatorios y las especies reactivas del oxígeno (67), todo lo cual ejerce un fuerte impacto sobre la morbilidad y la mortalidad de la paciente. Varios estudios observacionales han mostrado que las pacientes hiperglucémicas presentan una mortalidad más elevada, un mayor riesgo de infección, una peor recuperación funcional y una estancia más larga (68-75) . El cuidadoso control glucémico ha mostrado reducir la mortalidad, el riesgo de infección y el período de estancia en la UCI (76-80). En un estudio sobre pacientes quirúrgicas en estado crítico en la UCI (77), se observó que un atento control glucémico con unos valores de glucosa en sangre alrededor de los 110 mg/dl redujo las infecciones sanguíneas, la insuficiencia renal aguda con necesidad de diálisis, las transfusiones de sangre, la duración de la ventilación mecánica y de los cuidados intensivos, y la mortalidad hospitalaria. También se redujo la mortalidad a 12 meses en las pacientes con tratamiento intensivo con insulina (77). La American Diabetic Association y el American

College of Endocrinology recomiendan mantener la glucemia preprandial en 110 mg/dl en las pacientes en cuidados intensivos, pero difieren en cuanto a las demás pacientes, y recomiendan valores de 90-130 mg/dl y 110 mg/dl, respectivamente (tabla 18-10) . Al tener en cuenta las ventajas de un control estricto de la glucosa, también debe considerarse el aumento de riesgo de hipoglucemia.

En la tabla 18-11 se expone información detallada sobre el tratamiento de las pacientes diabéticas que toman un hipoglucémico oral. Una paciente cuya diabetes esté adecuadamente controlada mediante la administración de sulfonilureas correrá el riesgo de presentar hipoglucemia si se le sigue administrando este fármaco durante el período de reducción de la ingesta calórica. Las sulfonilureas se retirarán la mañana de la cirugía o antes si la medicación es de acción prolongada. Debe administrarse una infusión de dextrosa para prevenir cualquier posible episodio de hipoglucemia. Con todo, se realizará un seguimiento de la glucosa a intervalos regulares para asegurar que los valores de azúcar en sangre permanezcan dentro de un intervalo aceptable. Cualquier episodio de hiperglucemia se tratará con insulina complementaria. Cuando se restablezca la nutrición oral, se reanuda el tratamiento con sulfonilureas. Las tiazolidinedionas pueden mantenerse durante el período perioperatorio, pero no deben usarse si la paciente ha recibido una cantidad excesiva de líquidos o ha presentado una insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la NYHA. Los inhibidores de la glucosidasa, las meglitinidas y el inhibidor de la DDP-4 sólo podrán reanudarse cuando la paciente inicie la nutrición oral. Por las razones mencionadas anteriormente, no suele utilizarse la metformina durante el período perioperatorio. Como alternativa, las pacientes pueden comenzar con un régimen basal-bolos de insulina perioperatoriamente, en lugar de reanudar su medicación hipoglucémica oral. Según varios estudios, a menudo, la ingesta nutricional oral de las pacientes es imprevisible a causa de las náuseas y los vómitos postoperatorios o del régimen nil per os. La necesidad total de insulina oscila entre 0,3 (UI/kg)/día y 0,6 (UI/kg)/día,

dependiendo del estado de resistencia a la insulina de las pacientes (81,82). La mitad de esa dosis de insulina se administra como insulina basal, usando glargina o detemir. La otra mitad se reparte en cuatro dosis administradas cada 6 h, o antes de cada comida, y a la hora de acostarse, con una insulina de acción corta o ultracorta. Toda hiperglucemia adicional ha de mantenerse con insulina complementaria a escala correctiva. Si no se consigue el control de la glucemia, se aumenta la dosis basal de insulina diariamente del 10 % al 20 %, y si se presentan episodios de hipoglucemia se reduce diariamente del 10 % al 20 %.

No hay que administrar insulina en una escala variable a las pacientes en tratamiento con insulina, ya que esta estrategia produce la fluctuación de los valores superior e inferior de glucemia y este valor podría no estar correctamente controlado todavía (81,83-85). En un ensayo controlado aleatorizado que comparaba el régimen de insulina a escala variable con el régimen de insulina basal-bolos, este último obtuvo como resultado un aumento significativo del control glucémico sin riesgo importante de hipoglucemia (81).

El tratamiento de las pacientes diabéticas que toman habitualmente insulina en casa se expone en la tabla 18-12. Dado que la ingesta calórica se reduce el día de la cirugía, también se reduce la dosis diaria total de insulina. Generalmente, se administra la mitad de la dosis de insulina basal la noche anterior o la misma mañana de la cirugía, para cubrir la producción endógena de glucosa. Se comenzará por administrar a las pacientes una infusión de dextrosa para prevenir la hipoglucemia. Se realizará un seguimiento de la glucosa para garantizar que la glucemia de la paciente permanece dentro de un intervalo aceptable. Postoperatoriamente, es probable que haya aumentado la concentración de la hormona del estrés de la paciente y ésta siga sometida a una infusión de dextrosa; por ello, frecuentemente se observa hiperglucemia a pesar de que la paciente no haya ingerido nada por vía oral. Es necesaria la comprobación frecuente de la glucemia para el tratamiento de estos episodios hiperglucémicos con una dosis correctiva de insulina. Una vez que las pacientes se recuperan de la cirugía y comienzan a alimentarse por vía oral, reanudan su régimen de insulina habitual. No obstante, se prestará la máxima atención a los posibles cambios del estado nutricional de la paciente. En pacientes graves con diabetes no controlada, la infusión continua de insulina es la mejor estrategia para el control glucémico (76-80). Comparada con los controles, la infusión continua de insulina con infusión de glucosa mantiene la sensibilidad normal a la insulina durante el período perioperatorio y reduce el valor sanguíneo de cortisol, glucagones, oxidación de las grasas y ácidos grasos libres (86). Se inicia con una infusión de insulina de 1 UI/h y se ajusta la tasa con incrementos horarios de 0,5 UI para mantener las glucemias por debajo de 140 mg/dl. También se administra una infusión de dextrosa al 5 %, con o sin potasio, a una tasa de 50 ml/h a 100 ml/h para evitar cualquier hipoglucemia. Dado que los datos recientes muestran resultados mejorados en cuanto a morbilidad y mortalidad a raíz del ajustado control glucémico, muchos hospitales han instaurado protocolos de goteo de insulina. El uso de esos protocolos adaptados a cada centro en particular es preferible a ajustar empíricamente el goteo de insulina de novo.

Trastornos del glándula tiroidea Hipotiroidismo El hipotiroidismo es un trastorno frecuente, y a veces pasa desapercibido en pacientes que se están preparando para una cirugía (87). Los síntomas incluyen intolerancia al frío, estreñimiento reciente o progresivo, ronquera, fatigabilidad y cambios cognitivos. Los signos incluyen bocio asociado, sequedad de la piel y una fase de relajación retrasada de los reflejos periféricos (percibida sobre todo en el tendón de Aquiles). Los estudios han sugerido que un hipotiroidismo leve a moderado no identificado es clínicamente importante, pero probablemente no justifica el temor a hiponatremia, dependencia prolongada de la máscara respiratoria, hipotermia, recuperación lenta de la anestesia o fallecimiento (88,89). Un estudio retrospectivo mantiene que estas pacientes presentan una mayor hipotensión intraoperatoria, íleo postoperatorio y confusión, y que la infección va acompañada de fiebre con menor frecuencia (88). Los valores de hormonas tiroideas de aquellas pacientes sospechosas de hipotiroidismo han de determinarse antes de la cirugía. Las pacientes con hipotiroidismo han de ser tratadas con hormonas de sustitución para restituir el funcionamiento normal del tiroides antes de la cirugía. En situaciones urgentes se administra a las pacientes no mixedematosas 1 día o 2 días de sustitución oral antes de la cirugía, con un cuidadoso seguimiento postoperatorio (90,91).

Hipertiroidismo En ocasiones el hipertiroidismo es una enfermedad muy llamativa, con taquicardia, fiebre y exoftalmia asociada con bocio. Otros signos y síntomas comunes incluyen la pérdida de peso frecuente, la fatiga, la diarrea, la intolerancia al calor, el temblor, la hiperreflexia y la debilidad muscular. El hipertiroidismo permanece a veces oculto en pacientes de avanzada edad. Una taquicardia inexplicada, la pérdida de peso, las arritmias o la fiebre pueden ser los únicos indicadores clínicos, y han de levantar siempre la sospecha de un hipertiroidismo no identificado en pacientes quirúrgicas. Con la adecuada preparación (92), las pacientes con hipertiroidismo que se someten a cirugía tiroidea evolucionan bien. Sin embargo, son escasos los datos con respecto a los problemas de las pacientes con hipertiroidismo que se someten a una cirugía no tiroidea, como la histerectomía radical. La preocupación habitual reside en el empeoramiento de la enfermedad hasta una fase de crisis tiroidea. Por eso, los valores de hormonas tiroideas se determinarán cuando se sospeche que una paciente sufre hipertiroidismo antes de una intervención. Si se confirma el diagnóstico, debe retrasarse la cirugía electiva hasta que el tratamiento haya restituido la función tiroidea normal (93). En el período postoperatorio, se medirán los valores de la hormona tiroidea cuando la paciente muestre taquicardia, fiebre o taquiarritmias de forma persistente y no explicada.

Corticoesteroides Conviene evaluar la necesidad de una cobertura complementaria de corticoesteroides en las pacientes que toman este tratamiento o que lo han tomado en un pasado reciente. En general, las pacientes que toman menos del equivalente a 5 mg de prednisona diarios no deben sufrir supresión suprarrenal (94-96). Existe variabilidad en la respuesta de las pacientes a la supresión del eje hipotálamo-hipófis-osuprarrenal mediante esteroides exógenos. En un estudio prospectivo de cohorte, a 75 pacientes se les administró un tratamiento a corto plazo con dosis altas de glucocorticoides de, al menos, 25 mg de prednisona diariamente durante 5-30 días (97). El 45 % de las pacientes experimentó supresión del eje hipotálamohipófiso-suprarrenal. De estas pacientes, la mayoría se recuperó en un plazo de 14 días. Sin embargo, un par de pacientes seguían deprimidas a los 3 y a los 6 meses. En un estudio retrospectivo, se administró a 279 pacientes prednisona, o su esteroide equivalente, en dosis de 5-30 mg diarios entre 1 semana y 15 años (98). Se utilizó la hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone) para valorar la supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Se produjo una tendencia a la correlación inversa entre la dosis y duración del tratamiento y la respuesta del cortisol plasmático a la CRH. Por otro lado, numerosas pacientes que tomaron altas dosis de esteroides durante más de 100 semanas todavía mantenían intacto su eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. A pesar de esta variabilidad, hay que esperar la supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal en pacientes que toman más de 25 mg de hidrocortisona, 5 mg de prednisona o 0,75 mg de

dexametasona diarios durante más de 3 semanas (99). Para saber con más exactitud si las pacientes en tratamiento con esteroides crónicos presentan supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal se realiza una prueba de estimulación con ACTH. En primer lugar, deberán obtenerse los valores basales de cortisol y hormona adrenocorticotropa (ACTH). Inmediatamente, se administran 250 µg de ACTH por vía intramuscular o intravenosa. A los 30 min de la administración de ACTH, se obtiene el valor de cortisol. Si el valor estimulado de cortisol no sobrepasa los 18 µg/ml, se sospechará que la paciente sufre supresión del eje hipotálamo-hipófisosuprarrenal, y se administrarán perioperatoriamente esteroides en dosis de estrés (97,100-102). La adición de corticoesteroides a las pacientes en las que se sospecha supresión suprarrenal dependerá del tipo de cirugía realizada. Las pacientes sometidas a cirugías menores, como una herniorrafia o una colonoscopia, deberían tomar su dosis habitual de esteroides orales el día de la cirugía sin necesidad de un complemento adicional. Las pacientes que se someten a un estrés quirúrgico moderado, como la histerectomía, han de tomar su dosis habitual de esteroides en la mañana de la cirugía y añadir 50 mg de hidrocortisona intravenosa justo antes de la cirugía, así como otros 25 mg por vía intravenosa cada 8 h durante tres dosis, reanudando su tratamiento habitual de esteroides por vía oral a la mañana siguiente. Las pacientes que se someten a una cirugía mayor, como una citorreducción primaria para un cáncer ovárico avanzado, han de tomar su dosis habitual de esteroides en la mañana de la cirugía y añadir 100 mg de hidrocortisona intravenosa justo antes de la cirugía, así como otros 50 mg por vía intravenosa cada 8 h durante tres dosis, reduciendo la dosis a la mitad cada día durante las siguientes 24 h a 48 h. A partir de ahí, la paciente puede reanudar los esteroides orales la mañana siguiente a la reducción total de la hidrocortisona en dosis de estrés (103,104). A aquellas pacientes que sigan sin poder tomar medicación oral, se les administrará cada mañana una dosis equivalente de hidrocortisona por vía intravenosa.

Prevención de la enfermedad tromboembólica Casi todas las pacientes hospitalizadas están en riesgo de sufrir una tromboembolia venosa y han de recibir algún tipo de profilaxis. Las pacientes quirúrgicas, en particular, padecen un mayor riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar asociado a la inmovilidad y la estimulación quirúrgica de la cascada de coagulación. Un análisis de hace años de datos históricos apuntó que casi la tercera parte de las pacientes quirúrgicas hospitalizadas podrían desarrollar tromboembolia venosa, y quizá el 1% pueda desarrollar una embolia pulmonar de consecuencias fatales si no se administra ninguna profilaxis (105).

Aunque es posible que las pacientes jóvenes sin riesgos adicionales que se someten a cirugías cortas (30 min) en estancia ambulatoria no necesiten más intervención específica que una movilización temprana, casi todas las demás pacientes postoperatorias han de recibir algún tipo de tromboprofilaxis. Las pacientes de cirugía ginecológica con un riesgo conocido especialmente elevado son las que padecen enfermedad maligna, las que se someten a cirugía abdominal abierta (frente a vaginal o laparoscópica), las de edad avanzada y aquellas con episodios previos de trombosis venosa. En la tabla 1813 se ofrece una lista más completa de los factores de riesgo de enfermedad tromboembólica venosa en pacientes hospitalizadas. El tratamiento preventivo de la trombosis venosa incluye la colocación de dispositivos mecánicos de compresión en las extremidades inferiores y distintos regímenes de anticoagulantes subcutáneos con heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular y otros nuevos fármacos, como el fondaparinux. Las dosis más elevadas de estos últimos fármacos podrían tener un riesgo asociado de sangrado postoperatorio. Hay informes contradictorios sobre los beneficios protectores relativos de cada uno de estos tratamientos. Al menos un ensayo aleatorizado ha mostrado que el uso adecuado de medias de compresión puede ser tan eficaz como la heparina subcutánea en cirugías mayores para tumores malignos ginecológicos (106). Otros ensayos han sugerido que dosis más elevadas de heparina no fraccionada subcutánea (tres veces al día) o heparina de bajo peso molecular podrían ser más protectoras que las dosis más bajas de heparina no fraccionada (107). Algunos cirujanos

han recomendado incluso el uso de dispositivos neumáticos de compresión y anticoagulantes subcutáneos a sus pacientes de mayor riesgo, aunque no hay datos claros de que la suma de ambos tratamientos suponga una mayor efectividad. La tromboprofilaxis de las pacientes hospitalizadas suele mantenerse hasta que se les da el alta hospitalaria. Una reciente declaración de consenso resume las recomendaciones generales para la prevención de la tromboembolia venosa en pacientes postoperatorias de ginecología (v. tabla 18-14).

Pruebas preoperatorias La cuestión de cuántas pruebas de laboratorio preoperatorias han de realizarse ha sido objeto de un considerable interés y debate (108,109). Es importante que el cirujano sepa que los datos de muchos estudios confirman que, a menos que existan indicadores clínicos, los resultados de las pruebas preoperatorias serán generalmente normales, falsamente positivos o realmente positivos, sin ningún resultado de relevancia clínica sobre las complicaciones perioperatorias (110-115).

El National Institute for Clinical Excellence of the United Kingdom desarrolló en 2003 unas directrices que intentaban proporcionar a los médicos algunas orientaciones sobre las pruebas preoperatorias para la cirugía electiva. Las directrices integraron todas las pruebas posibles pero, desafortunadamente, suele carecerse de las mismas, por lo que las recomendaciones se basan frecuentemente en las opiniones y el consenso de los expertos (116). Estas directrices clasifican a las pacientes por su edad, grado quirúrgico (menor, intermedio, mayor, mayor +); grado anestésico de acuerdo con la American Society of Anesthesiologists (ASA) y comorbilidad (cardíaca, respiratoria y renal) (tablas 18-15 y 18-16). Las recomendaciones para las pruebas preoperatorias incluyen

radiografía torácica, hemograma completo, electrocardiograma (ECG), estudio de coagulación, bioquímica, función renal, glucemia, análisis de orina, gasometría arterial y pruebas de función pulmonar. Las directrices completas están disponibles on line (116). Las pacientes más jóvenes (40 años de edad), sanas, sin comorbilidad y que se sometan a cirugía menor no suelen necesitar ninguna otra prueba preoperatoria. Sin embargo, las pacientes de oncología ginecológica son candidatas a cirugías mayores, como mínimo, de grado quirúrgico 3. Estas pacientes suelen presentar indicadores clínicos que exigen pruebas complementarias, especialmente cuando son de edad más avanzada (>60 años de edad) y presentan una clase ASA (American Society of Anesthesiologist) superior, múltiples comorbilidades o cáncer. Ha de realizarse un ECG preoperatorio a todas las mujeres de más de 60 años de edad, o más jóvenes si padecen una enfermedad cardíaca. Se recomiendan análisis bioquímicos y un hemograma completo. Las directrices no recomiendan medir la glucemia en muchas pacientes, pero generalmente está justificada la exclusión de aquellas que padecen diabetes debido al incremento de la morbimortalidad asociada a la hiperglucemia en pacientes hospitalizadas.

Normalmente no se recomienda la radiografía torácica, pero puede considerarse si la paciente presenta síntomas respiratorios o anomalías en el examen torácico. Se considera el análisis de orina para todas las pacientes ginecológicas. Curiosamente, no se recomiendan los estudios de coagulación para la mayoría de las pacientes, excepto para aquellas con comorbilidad renal o cardíaca de clase 3 ASA. Además, para aquellas

con metástasis hepática o con una notable desnutrición, también son razonables los estudios de coagulación previos a la cirugía. Puede considerarse la gasometría arterial en aquellas que presenten múltiples comorbilidades. No se recomiendan las pruebas de función pulmonar para las pacientes ginecológicas, aunque presenten comorbilidad respiratoria (tablas 18-17, 18-18 y 18-19). Las directrices sobre pruebas preoperatorias actúan simplemente como un mapa general de carreteras para los médicos. La combinación de los síntomas y las afecciones médicas de las pacientes con el seguimiento de las directrices proporcionará a los profesionales un enfoque más preciso de las pruebas preoperatorias necesarias al evaluar a las pacientes para cirugía electiva.

Cribado de defectos hemostásicos Una historia clínica y una exploración física adecuadas son, a menudo, muy útiles para detectar a aquellas pacientes con defectos hemostáticos antes de la intervención. Parte de la información más importante abarca el resultado del estrés hemostático previo y la historia familiar. Las intervenciones quirúrgicas secundarias no deberían necesitar transfusión, por lo que una historia de sangrado postoperatorio 2 o 3 días después de la cirugía también es sospechosa. A muchas pacientes se les han extraído ya piezas dentales. El sangrado no ha de durar más de 24 h y no ha de comenzar de nuevo una vez finalizado. Hay que investigar si existe historia familiar de sangrado o sospecha de sangrado. Se interrogará a la paciente acerca de hemorragias nasales, sangrado intestinal y abundante sangrado menstrual. La equimosis y el sangrado de las mucosas durante el examen han de ser motivo de preocupación. Al igual que ocurre con otras pruebas de laboratorio, algunos especialistas sostienen que en pacientes que, por lo demás, están sanas, no se justifica la búsqueda de defectos hemostáticos (117). En el caso de pacientes de cáncer que se someten a una cirugía en la que se espera que exista sangrado, parece prudente realizar algunas pruebas de laboratorio. Las pruebas solicitadas con mayor frecuencia para este fin son el recuento plaquetario, el índice internacional normalizado (INR, international normalized ratio) y el tiempo parcial de tromboplastina (TPT). Un recuento plaquetario bajo quizá se deba a una reducción de la producción, a una retención en el bazo o un aumento de su destrucción. Para recuentos plaquetarios inferiores a 100 000/cm3, puede ser necesaria una transfusión de plaquetas antes de la intervención, dependiendo de los riesgos adicionales. Ciertos fármacos de prescripción habitual (como la aspirina y los antiinflamatorios no esteroideos) inhiben la función de las plaquetas, por lo que deben retirarse desde 1 semana antes de la intervención, si es posible. La disfunción renal es otra causa habitual de disfunción plaquetaria adquirida.

Los valores elevados de INR y de TPT reflejan, a menudo, deficiencias de las proteínas de coagulación sanguínea (o inhibidores). Las pacientes con valores altos quizá necesiten sustitución del factor plasmático antes de la cirugía para minimizar el riesgo de hemorragia. Hay algunas pacientes cuyas pruebas de laboratorio son normales y, sin embargo, tienen historiales y/o exámenes sospechosos de defectos hemostáticos. Un posible responsable de ello tal vez quizá sea la enfermedad de von Willebrand, un defecto de coagulación de carácter hereditario de la función plaquetaria. La identificación y el tratamiento perioperatorio de éste y otros trastornos de la coagulación poco frecuentes podrían requerir pruebas de laboratorio adicionales, así como la experiencia de un hematólogo.

Antibióticos perioperatorios para la profilaxis de la infección de la herida Es razonable administrar 1 g de cefotetán por vía intravenosa o intramuscular justo antes de la cirugía, y, tras ésta, dos dosis adicionales cada 6 h, en pacientes que se someten a una cirugía extensa de oncología ginecológica. Un estudio demostró que los antibióticos preoperatorios deben administrarse en las 2 h anteriores a la cirugía para ser efectivos (118). Además, si se espera una resección intestinal, es prudente la limpieza

mecánica de intestino el día anterior a la cirugía, con o sin base de neomicina y eritromicina por vía oral.

Tratamiento postoperatorio Cardiovascular Hipertensión La presión sanguínea elevada, tanto lábil como persistente, es un problema habitual en los pacientes agudos. Los episodios de hipertensión perioperatoria suelen ocurrir habitualmente en pacientes hipertensas y, ocasionalmente, en aquellas con presión arterial normal a causa del dolor, la ansiedad, el estrés, los medicamentos y otros factores (v. tabla 18-5). La hipertensión perioperatoria es más frecuente durante la laringoscopia y la inducción (principalmente a causa del estímulo simpático), e inmediatamente después de la cirugía, a menudo en la sala de recuperación. Generalmente, las pacientes con hipertensión preexistente requieren alguna continuación de su medicación diaria para la hipertensión cuando son

hospitalizadas o están gravemente enfermas, pero es posible que las dosis necesiten valoración, y el uso de diuréticos para el control tensional es poco frecuente. Muchos fármacos pueden administrarse de forma intravenosa, o con un poco de suero a través de la sonda nasogástrica si la paciente no come o bebe. El uso de β-bloqueantes como antihipertensivos en un contexto de cuidados intensivos proporciona a veces beneficios adicionales, ya que disminuye el riesgo de fibrilación auricular e isquemia miocárdica en pacientes vulnerables, por lo que a menudo se seleccionan como fármacos de primera línea. Algunos estudios han sugerido que el uso rutinario de estos fármacos podría reducir la mortalidad cardiovascular después de una cirugía no cardíaca en pacientes de riesgo (119). Como mínimo, habrá que tener cuidado de no interrumpir bruscamente la administración de β-bloqueantes, ya que podría causar hipertensión de rebote y problemas asociados. Por otra parte, han de evitarse también los bloqueantes de los canales de calcio de acción corta sublinguales (p. ej., nifedipina), ya que su uso puede producir una taquicardia refleja e isquemia miocárdica.

En ocasiones, los medicamentos que contienen corticosteroides causan hipertensión en pacientes con tendencia a ello. Quizá sea necesaria la administración de antihipertensivos suaves hasta que pueda reducirse o retirarse la dosis de esteroides.

Muchos episodios de hipertensión se resuelven espontáneamente. Las pacientes con dolor y ansiedad responden mejor a la administración de analgésicos y ansiolíticos apropiados. Al evaluar a una paciente con hipertensión postoperatoria, debe comprobarse la adecuación de la ventilación y la estabilidad del estado cardíaco mediante exploración, gasometría arterial y ECG. La distensión de la vejiga urinaria puede provocar un aumento de la presión sanguínea, por lo que conviene aliviarla. Ocasionalmente, una paciente necesitará una infusión intravenosa continua para controlar una hipertensión grave. Se elegirán fármacos intravenosos con vida media corta, ya que permiten una titulación segura (dos elecciones habituales son el nitroprusiato, un vasodilatador, y los β -bloqueantes de acción corta), cambiando a fármacos de acción más larga cuando el estado de la paciente se estabilice (120).

Lesión e isquemia miocárdicas Las pacientes que se someten a tratamiento oncológico pueden tener una arteriopatía coronaria subyacente. Los factores estresantes del período postoperatorio, como la inflamación, el aumento del estado hipercoagulable y la hipoxemia, pueden producir una lesión o isquemia en el miocardio. Un estudio de pacientes no seleccionadas de edad superior a 50 años que se sometieron a cirugía no cardíaca mostró un riesgo de accidentes cardíacos postoperatorios de cerca del 1,5 % (5). La mayoría de los infartos de miocardio postoperatorios se producen durante los tres primeros días después de la cirugía, en un momento en que las pacientes reciben a veces sedantes que podrían enmascarar los síntomas de la isquemia. Las pacientes que experimentan un IAM postoperatorio presentan un aumento de mortalidad hospitalaria. Éstas han de ser tratadas inmediatamente por un cirujano y un cardiólogo, y observadas de cerca en una cama monitorizada donde se vigilará cualquier complicación que surja, como arritmias, edema pulmonar o shock. Además de la corrección de la anemia y la hipoxia, y del inicio de los β-bloqueantes en aquellas que puedan tolerarlos, el tratamiento de estos síndromes coronarios agudos implica el uso de anticoagulantes como la aspirina y la heparina. El uso de estos fármacos debe ajustarse para evitar el riesgo de hemorragia postoperatoria. Los infartos de miocardio se dividen habitualmente en lesiones con elevación del segmento ST o sin elevación del segmento ST, dependiendo del aspecto del ECG. Las pacientes que padecen un infarto de miocardio con elevación de ST o con inestabilidad hemodinámica obtienen mejores resultados si pueden tratarse con angiografía y angioplastia rápidas, mientras que aquellas en estado estable sin elevaciones del segmento ST pueden tratarse a menudo médicamente (al menos, inicialmente). A menos que exista contraindicación, todas las pacientes con infarto de miocardio postoperatorio han de recibir tratamiento con aspirina, β-bloqueantes, inhibidores de la HMG-CoA reductasa e IECA cuando se les dé el alta (121).

Arritmias Todos los médicos que trabajan en un hospital de cuidados intensivos han de estar familiarizados con el uso del desfibrilador y los algoritmos desarrollados por la American Heart Association for Advanced Life Support (122). Los desplazamientos de líquidos, las modificaciones de electrólitos y la isquemia miocárdica conllevan un aumento de riesgo de anomalías del ritmo cardíaco en las pacientes sometidas a tratamiento de un tumor ginecológico maligno. Las taquiarritmias, tanto ventriculares como supraventriculares, pueden ser bastante peligrosas y han de cardiovertirse eléctricamente de manera inmediata si la presión es baja o la paciente no está estable. En situaciones menos urgentes, hay varios medicamentos antiarrítmicos que pueden utilizarse para la conversión y estabilización químicas de estas taquiarritmias. Muchas de estas medicaciones son también proarrítmicas, de modo que es preciso buscar la causa subyacente a la alteración del ritmo para reducir la propensión a recurrencia. A menudo, al corregir el desequilibrio de electrólitos u otras causas desencadenantes, la frecuencia cardíaca se normaliza, lo que permite la retirada de estos fármacos. Las arritmias ventriculares persistentes o inestables suelen tratase a menudo, en situaciones agudas, con amiodarona intravenosa. Las taquicardias supraventriculares podrían responder a maniobras vagales o a un bolo rápido de adenosina. La fibrilación auricular es la taquiarritmia postoperatoria más frecuente, y merece una mención especial. Una vez que se estabiliza la presión sanguínea en una paciente con fibrilación auricular, hay que intentar el control de la frecuencia cardíaca. Los fármacos habituales para el control del ritmo son los β-bloqueantes (si se conserva la función del ventrículo izquierdo), el diltiazem o la digoxina. Si el ritmo persiste una vez corregidos otros precipitados (p. ej., hipopotasemia, hipoxemia, sobrecarga líquida), muchos médicos intentan una conversión química o eléctrica si la fibrilación auricular no ha durado más de 48 h. La restauración del ritmo sinusal normal suele mejorar el gasto cardíaco y reducir el riesgo de accidente cerebrovascular producido por un trombo atrial izquierdo que se forma en la cámara fibrilante Para las pacientes cuya fibrilación auricular dura más de unos pocos días, y que no tengan contraindicaciones, se considerará la administración de anticoagulantes para disminuir su riesgo de accidente cerebrovascular (123). L a s bradiarritmias surgen a menudo a partir de un excesivo estímulo vagal. Las náuseas, la distensión de la vejiga urinaria, el dolor y la manipulación de la sonda endotraqueal estimulan un tono vagal excesivo. Al igual que con las taquiarritmias, resulta esencial la atención a la presión sanguínea. Las pacientes que desarrollen hipotensión recibirán atropina y/o catecolaminas. Aquellas que no respondan a estos fármacos necesitarán a veces la colocación urgente de un marcapasos transvenoso. También puede intentarse un marcapasos transcutáneo si se dispone de éste en el hospital.

Shock E l shock se define como un síndrome clínico en el que la paciente muestra signos de reducción de la perfusión de los órganos vitales. Los síntomas típicos incluyen alteraciones del estado mental, piel fría y húmeda, oliguria y acidosis metabólica. En general, las pacientes con shock sufren una disminución substancial de la presión sanguínea, pero no se usa ningún valor absoluto para definir el shock. Una clasificación funcional de los estados de shock indica el método terapéutico aplicable a estas pacientes. Cada clase de shock muestra su propio proceso fisiopatológico y requiere una estrategia de tratamiento diferente. Tradicionalmente, se distinguen cuatro variedades de shock:

1. Shock hipovolémico: se produce como consecuencia de la pérdida de líquidos y la reducción de la presión de llenado cardíaco (p. ej., hemorragia postoperatoria o redistribución de los líquidos intravasculares). 2. Shock distributivo: se produce como consecuencia de una «vasodilatación» inadecuada y de una acumulación de sangre en el lecho venoso (p. ej., síndrome séptico, anafilaxis, reducción del tono vasomotor a causa de la causa de la anestesia epidural e insuficiencia suprarrenal por retirada de esteroides). 3. Shock cardiógeno: se produce como consecuencia de una reducción de la contractilidad y de la función miocárdica (p. ej., infarto o isquemia de miocardio agudos y/o insuficiencia cardíaca congestiva). 4. Shock obstructivo: se produce a consecuencia de una obstrucción mecánica del sistema cardiovascular (p. ej., embolia pulmonar, taponamiento cardíaco). Las causas habituales del shock que se produce durante el tratamiento perioperatorio de los cánceres ginecológicos son:

1. Hemorragia (hipovolémico). 2. Sepsis (distributivo). 3. IAM postoperatorio (cardiógeno). 4. Émbolo pulmonar (obstructivo). Un cuidadoso reconocimiento, la revisión de los análisis de laboratorio y los resultados de las demás pruebas, así como la consideración de la situación clínica, suelen sugerir la etiología de un shock concreto. Una vez reunida la información, el tratamiento comenzará inmediatamente. En el pasado, se utilizaba frecuentemente una monitorización hemodinámica invasiva con catéteres en las arterias pulmonares para diagnosticar y tratar estas afecciones. Los estudios recientes han mostrado que esta técnica no mejora claramente los resultados de las pacientes, por lo que su uso ha disminuido en la actualidad (124). En los últimos años, ha aumentado el interés por el uso de catéteres venosos centrales y ecocardiogramas para reunir esta información de forma no invasiva. El catéter pulmonar todavía es útil en ciertas

situaciones clínicas en las que el diagnóstico y el tratamiento del shock no están claros. Independientemente de que se mida directamente con un catéter pulmonar o se deduzca a partir de datos menos invasivos, cada uno de los estados de shock muestra un perfil hemodinámico característico. Así, pues, el tratamiento se dirige al defecto subyacente de la función cardiovascular:

1. El shock hipovolémico se trata con una infusión de cristaloides o coloides para aumentar el llenado cardíaco y, por tanto, el gasto cardíaco y la perfusión a los órganos vitales. No hay una evidencia clara de que los coloides supongan ninguna ventaja con respecto a los cristaloides para este fin (125). El shock hipovolémico constituye la forma más habitual de shock en la paciente quirúrgica, y el tratamiento de pacientes hipotensas oligúricas comienza normalmente con una «prueba de líquidos». 2. El shock distributivo requiere, a menudo, un tratamiento vasoconstrictor con un activo de catecolaminas en los receptores alfa del sistema circulatorio, lo que ayuda a restaurar la resistencia adecuada para crear una presión sanguínea perfusora. No obstante, es igualmente importante comenzar el tratamiento de la presunta causa de la vasodilatación: antibióticos inmediatos y control del foco en casos de sospecha de sepsis, esteroides en caso de que exista la posibilidad de insuficiencia suprarrenal secundaria, o retirada del fármaco que la causa y tratamiento antiinflamatorio si se sospecha una reacción alérgica. Se han publicado pautas para el tratamiento del shock séptico (126). 3. El shock cardiógeno se caracteriza por un gasto cardíaco inadecuado, por lo que frecuentemente se necesita un tratamiento inotrópico con compuestos de catecolaminas y dopaminérgicos para mantener la contractilidad adecuada. El tratamiento vasodilatador puede ser útil en el shock cardiógeno, ya que alivia la presión muscular después de la contracción del músculo cardíaco que falla. Esto permite mejorar la contractilidad sin un trabajo cardíaco excesivo, que quizás agrave la isquemia miocárdica. 4. El shock obstructivo es a veces difícil de tratar y quizá se requiera una combinación de medidas para mantener las presiones de relleno y la contractilidad adecuadas. Al igual que en el shock distributivo, es importante intentar la reversión de la causa desencadenante rápidamente (p. ej., anticoagulación para la embolia pulmonar, pericardiocentesis para el taponamiento), porque la repercusión final para la paciente depende de ello. En la figura 18-3 se muestra un algoritmo para el tratamiento de los síndromes de shock, si bien las pacientes en estado crítico presentarán con frecuencia estados de shock mixtos.

Insuficiencia respiratoria La insuficiencia respiratoria se define como un intercambio de gases insuficiente, es decir, el sistema respiratorio es incapaz de realizar el intercambio de oxígeno y dióxido

de carbono entre el aire ambiental y los glóbulos rojos en las cantidades necesarias para satisfacer las necesidades metabólicas del cuerpo. Bajo este término se agrupan todos los síndromes respiratorios caracterizados por la dificultad de oxigenación de la sangre; la insuficiencia respiratoria hipóxica y los casos de dificultad para eliminar el dióxido de carbono de la sangre se describen como insuficiencias ventilatorias. Aunque en realidad estén estrechamente conectadas, resulta útil para su valoración y tratamiento considerarlas como entidades separadas. Como parte de la evaluación inicial, se realizará una gasometría arterial, que se usa para determinar el grado y el tipo de insuficiencia en el intercambio de gases. Las pacientes con insuficiencia respiratoria suelen presentar un estado mental anómalo (agitación, somnolencia y desorientación), y las manifestaciones físicas incluyen taquicardia, hipertensión y, ocasionalmente, cianosis y sudoración (fig. 18-4).

Figura 18-3 Algoritmo para el tratamiento de la hipotensión. Las causas habituales de la insuficiencia respiratoria que se produce durante el tratamiento perioperatorio de las pacientes con cánceres ginecológicos son:

1. Depresión del sistema nervioso secundaria a sedantes o analgésicos.

2. Broncoespasmo. 3. Neumonía. 4. Edema pulmonar. 5. Propagación linfangítica del cáncer. 6. Debilidad de los músculos respiratorios. Insuficiencia respiratoria hipóxica La causa de la insuficiencia respiratoria hipóxica suele ser un desajuste entre el gas inhalado y el riego sanguíneo del parénquima pulmonar. La sangre que circula por las zonas con desajuste está relativamente desoxigenada. El grado de insuficiencia respiratoria hipóxica se caracteriza por el gradiente alvéolo-arterial de oxígeno. Este valor se determina midiendo la presión de oxígeno en sangre arterial con una gasometría arterial y calculando, a continuación, la presión alveolar de oxígeno usando los valores conocidos de la fracción de oxígeno del aire inspirado (que depende de la presión barométrica y de la cantidad de oxígeno administrada complementaria) y de la cantidad de presión alveolar de dióxido de carbono (que se calcula midiendo la presión arterial de dióxido de carbono de la gasometría y ajustándola al intercambio alveolar esperado para mantener los procesos metabólicos). Este cálculo suele realizarse hospitalariamente utilizando la siguiente ecuación de gas alveolar:

Figura 18-4 Manejo de la insuficiencia respiratoria. AC, control de asistencia; CPAP, presión positiva continua de la vía aérea; FiO2, fracción de oxígeno inspirado; gradiente A-a, gradiente alvéolo-arterial; PEEP, presión positiva al final de la espiración; SIMV, ventilación obligatoria intermitente sincronizada.

pO2 alveolar = concentración de O2 inspirado – concentración alveolar de CO2 pO2 alveolar = (FiO2 × [presión barométrica – presión del vapor de agua*]) – (PaCO2 arterial × 1,25) *713

mmHg al nivel del mar Sin el aporte complementario de oxígeno al nivel del mar, la concentración de oxígeno inspirado es de, aproximadamente, 150 mm Hg. La PaCO 2 normal es de 40 mm Hg en la sangre arterial. Por lo tanto, según la ecuación anterior, la concentración alveolar de oxígeno en una paciente sana que respira aire ambiental es de, aproximadamente, 100 mm Hg. Este dato se compararía a continuación con la concentración arterial de oxígeno medida en la muestra utilizada para la gasometría arterial y permitiría describir el gradiente alvéolo-arterial (po2 alveolar – po2 arterial). La diferencia alvéoloarterial de la concentración de oxígeno aumenta con la edad, pero normalmente no

excede los 20 mm Hg. Un gradiente superior a 20 mm Hg constituye la marca de corte para hablar de insuficiencia respiratoria hipóxica. El tratamiento de la insuficiencia respiratoria hipóxica consiste en mejorar la oxigenación de la sangre arterial e intentar la corrección del desajuste subyacente en la función pul mona r. Las intervenciones para mejorar la oxigenación incluyen el suplemento de oxígeno mediante una mascarilla o cánula nasal o la respiración con presión positiva para la hipoxemia resistente. La presión positiva sobre las vías respiratorias sirve, en parte, para hinchar parcial o totalmente las áreas desplomadas del pulmón, con lo que se obtiene, a menudo, una considerable mejora de la oxigenación. En un ventilador mecánico, pueden realizarse diferentes ajustes para aumentar las presiones de las vías respiratorias. Esto se consigue con mayor frecuencia mediante una presión positiva al final de la espiración (PEEP). Otras medidas adicionales para ayudar a revertir el desajuste subyacente entre ventilación y perfusión en caso de insuficiencia respiratoria hipóxica son las siguientes:

1. Broncodilatadores para el broncoespasmo. 2. Diuréticos para el exceso de edema pulmonar. 3. Antibióticos para la neumonía. 4. Fisioterapia torácica para la atelectasia. 5. Anticoagulantes para la embolia pulmonar. Insuficiencia ventilatoria La insuficiencia ventilatoria se produce en pacientes que no son capaces de eliminar la cantidad adecuada de dióxido de carbono de sus pulmones. Normalmente, estos problemas no se producen por un desajuste alvéolo-capilar, sino que es más probable que se deban a la incapacidad de los pulmones para expulsar eficazmente el gas del circuito respiratorio. A medida que la presión de CO2 aumenta en los alvéolos, comienza a aumentar también la presión arterial de CO2. El hallazgo de hipercapnia en la gasometría constituye la marca de corte para hablar de insuficiencia ventilatoria. La disfunción de «bombeo» puede producirse en cualquier punto desde la médula al diafragma o a las vías respiratorias inflamadas o destruidas de la paciente con EPOC. Los escenarios típicos de la paciente oncológica incluyen a una mujer sobresedada con una tasa respiratoria inadecuada o a la paciente debilitada incapaz de bombear adecuadamente el aire a través de sus pulmones enfermos. El tratamiento de la insuficiencia ventilatoria consiste en invertir la causa si es posible, y, si ésta no fuese fácilmente corregible, proporcionar un volumen corriente y una tasa respiratoria adecuadas con un ventilador mecánico. Este tratamiento se administra normalmente a través de una sonda endotraqueal conectada a un ventilador mecánico, aunque hay un creciente interés por el uso de mascarillas no invasivas para administrar presión positiva continua o por fases a las vías respiratorias en

determinadas situaciones (58).

Insuficiencia respiratoria crónica Algunas pacientes con cáncer ginecológico podrían haberse adaptado a una insuficiencia respiratoria crónica. El equilibrio basal de estas pacientes con EPOC podría presentar gradientes alvéolo-arteriales de oxígeno o presiones de dióxido de carbono anómalos. La hipoxemia crónica conduce a una elevación de la hemoglobina y a una química de aportación de oxígeno mejorada, por lo que estas pacientes no presentan insuficiencia aguda a menos que su presión de O2 baje de los 50 mm Hg. La EPOC puede conducir a una retención del dióxido de carbono, que es compensada por una alcalosis metabólica. El aumento del aporte complementario de oxígeno más allá de lo necesario para mantener las saturaciones de hemoglobina en los valores basales de la paciente conduce, en ocasiones, al empeoramiento de la función de bombeo en pacientes con retención crónica de CO2. Así mismo, el aumento de la ventilación por medios mecánicos a una presión «normal» de CO2 en la gasometría puede conducir a una alcalemia peligrosa en una paciente con EPOC que mantenía su equilibrio ácido-base en una presión superior de CO2. El objetivo de la oxigenación y la ventilación en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica ha de ser mantener su estado basal.

Síndrome de dificultad respiratoria del adulto Un patrón de insuficiencia respiratoria grave que merece mención especial es el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA). Se trata de un patrón de lesión pulmonar que puede ser causado por un daño directo (aspiración) o producirse como parte de un síndrome séptico y de la inflamación pulmonar resultante. Se caracteriza por una hipoxemia grave y una reducción de la elasticidad pulmonar, que parece deberse a una fuga capilar difusa en el parénquima pulmonar. En la radiografía torácica, el aspecto es de un edema pulmonar, aunque la medición directa con un catéter pulmonar muestra típicamente presiones de llenado bajas o normales en el lado izquierdo. El tratamiento habitual consiste en ventilación mecánica con volúmenes corrientes inferiores para minimizar la distensión pulmonar y evitar la sobrecarga de líquidos (127,128). A pesar de este potente apoyo, la tasa de mortalidad por este síndrome sigue siendo alta (129).

Ventilación mecánica Los médicos que trabajan con pacientes en estado crítico tienen que entender los principios de la ventilación mecánica. Algunas veces, las pacientes en fase postoperatoria continúan con ventilación mecánica hasta que se consigue estabilizarlas. Incluso las pacientes oncológicas aparentemente estables que están en planta corren frecuentemente el riesgo de una insuficiencia ventilatoria e hipóxica que pueda llegar a precisar ventilación mecánica.

La ventilación mecánica se realiza normalmente mediante la colocación de una sonda endotraqueal, aunque en ocasiones se utilizan mascarillas ajustadas para aquellas pacientes que están lo suficientemente despiertas para proteger sus vías respiratorias (ventilación de presión positiva no invasiva) (58). Con el paso de los años, se ha producido una proliferación tanto en los tipos de ventilación mecánica como en la terminología utilizada a este respecto, lo que produce a menudo cierta confusión. A pesar de las muchas modalidades, es poco lo que se sabe sobre las ventajas de un sistema de ventilación con respecto al otro en lo que se refiere a consecuencias a largo plazo para las pacientes. La comprensión básica del manejo del ventilador incluye dos áreas (muy similares a las asociadas a la insuficiencia respiratoria): ventilación y oxigenación. El manejo de la ventilación requiere el ajuste del momento y la frecuencia con que la máquina liberará una inhalación (con cada esfuerzo de la paciente o periódicamente), así como del modo de liberación de dicha inhalación (como volumen predeterminado o aplicando una presión fija). La capacidad de realizar estos ajustes permite al médico lograr dos objetivos: un apoyo total o parcial a los esfuerzos respiratorios de las pacientes y una ventilación adecuada sin presiones excesivas de las vías respiratorias. El manejo de la oxigenación requiere el ajuste de la fracción de oxígeno inspirado aportado a los pulmones y los ajustes de la presión de las vías respiratorias al final de la espiración. Estos valores también se determinan para lograr la saturación adecuada de oxígeno en sangre sin dañar los pulmones. Cuando se programa la máquina para aportar una inhalación mecánica completa con cada esfuerzo de la paciente, ésta recibe una ventilación completamente asistida. Normalmente, se establece una tasa respiratoria de respaldo, pero la paciente puede respirar tan a menudo como desee y recibe cada vez una inhalación corriente completamente asistida; es lo que se denomina habitualmente ventilación con control asistido. Cuando la máquina se ajusta para aportar sólo un cierto número de inhalaciones por minuto, la paciente ha de respirar sin apoyo de la máquina durante algunas inspiraciones adicionales además de la tasa fija. Esto se considera ventilación parcialmente asistida, y se establece típicamente como ventilación obligatoria intermitente sincronizada. La respiración mecánica en sí misma puede administrarse en forma de un volumen fijo en cada inhalación, lo que se conoce como ventilación con control de volumen. Esta manera de hacer asegura un volumen corriente adecuado, pero se corre el riesgo de un aumento de las presiones en la vía aérea si los pulmones encuentran dificultades para llenarse a causa de un aumento de la resistencia de las vías respiratorias o de la rigidez pulmonar. Las presiones elevadas en las vías respiratorias pueden provocar barotraumas, como el neumotórax, por lo que se recomiendan presiones máximas de las vías respiratorias por debajo de 35 cm H2O, si es posible

(130) . En lugar del control de volumen, la respiración mecánica puede administrarse en forma de presión fija; es lo que se denomina generalmente control de presión (o, en un modalidad ligeramente diferente, soporte de presión). De este modo, se evita el riesgo de un aumento de presión en las vías respiratorias, pero es posible proporcionar volúmenes corrientes más pequeños (o más grandes) con cada inhalación si se produce un cambio en la mecánica pulmonar (o en el esfuerzo de la paciente). Parte de los ventiladores más sofisticados pueden ajustar las presiones en cada inhalación para adaptarse al volumen deseado; es el llamado control de volumen regulado por presión. Independientemente de cuál sea el modo elegido, se realizarán habitualmente gasometrías arteriales a las pacientes con ventilación mecánica, llevando a cabo los ajustes mencionados anteriormente para mantener la concentración arterial de dióxido de carbono de la paciente cerca de su valor basal. Al modificar los ajustes de oxigenación del ventilador, la mayoría de los médicos de cuidados intensivos procura reducir la fracción de oxígeno inspirado (FiO2) por debajo del 65 %. Se cree que valores superiores a éste durante períodos prolongados dañan el parénquima pulmonar (131). La adición de PEEP suele aumentar la capacidad funcional de reserva del pulmón enfermo y permite reducciones de la FiO2. La PEEP debe valorarse para maximizar la oxigenación en caso de insuficiencia respiratoria, aunque es necesario mantener ciertas precauciones, ya que los valores más elevados pueden comenzar a desencadenar un barotrauma a partir del incremento de las presiones máximas. En algunas formas de insuficiencia respiratoria aguda, como el SDRA, podría intentarse la adopción de medidas adicionales para la hipoxemia resistente, incluida la prolongación del período inspiratorio del ciclo del ventilador o el cambio de las pacientes a la posición prona. Desgraciadamente, estas intervenciones no han mostrado en ningún ensayo prospectivo la mejora de los resultados a largo plazo (128). Una vez que la causa de la insuficiencia respiratoria ha mejorado o empieza a mejorar y se juzga que la paciente es hemodinámicamente estable, hay que comenzar con los intentos de retirada de la ventilación mecánica. Este proceso ha llegado a conocerse como «destete», aunque no deba ser tan lento como esta denominación sugiere. Aunque los médicos han probado muchos métodos para identificar a las pacientes que ya están listas para dejar la ventilación mecánica, ninguno ofrece una sensibilidad o especificidad perfecta. Los criterios tradicionales para el «destete», como una fuerza inspiratoria negativa inferior a 25 cm y una ventilación por minuto inferior a 10 l/min, han mostrado un escaso valor predictivo. Muchos médicos opinan que la prueba hospitalaria con mayor certeza predictiva es el índice de respiración superficial rápida, que divide la tasa respiratoria (respiraciones por minuto) por el volumen corriente (litros) medidos durante una breve retirada de la ventilación mecánica a la paciente. Un valor del índice de respiración superficial rápida inferior a 100 respiraciones/minuto/litros mostró el mejor valor predictivo para una extubación exitosa en una revisión reciente de varios predictores diferentes (132).

Finalmente, la prueba más útil para determinar si una paciente está preparada para la extubación sea probablemente un intento de respiración espontánea con escaso o ningún apoyo del ventilador. Esto se realiza, a menudo, con un apoyo mínimo de presión (7 cm H2O por respiración o menos) o dejando que la paciente respire a través de la sonda endotraqueal sin ningún apoyo del ventilador. Se planteará la extubación de las pacientes que pueden tolerar de 30 min a 2 h de respiración sin apoyo, en caso de que puedan proteger sus vías respiratorias, manejar sus secreciones y mantener la oxigenación y la ventilación (133). La extubación temprana ayuda a evitar una neumonía nosocomial, así como otras complicaciones asociadas al ventilador mecánico y a una estancia prolongada en la UCI.

Insuficiencia renal, líquidos y electrólitos Insuficiencia renal aguda La insuficiencia renal aguda (IRA), o lesión renal aguda, sigue constituyendo una complicación postoperatoria grave en pacientes quirúrgicas. Estas pacientes están especialmente predispuestas a padecer IRA, debido a la lesión fisiológica provocada por la intervención quirúrgica, la comorbilidad preexistente y la sepsis. Se ha calculado que la incidencia global de IRA en pacientes quirúrgicas es de un 1 % a un 2 %, aunque sea más alta en los grupos de riesgo (tabla 18-20), y las tasas de mortalidad siguen siendo elevadas a pesar de los avances en diálisis y cuidados paliativos (134). El factor preoperatorio que contribuye con mayor frecuencia a una IRA es el deterioro renal preexistente (135). En la actualidad, la mejor forma de tratamiento es la prevención.

Aunque en la bibliografía hay varias definiciones de insuficiencia renal aguda, el primer signo de una nueva disfunción renal o del empeoramiento de una ya existente es una elevación constante de la creatinina sérica o una escasa evacuación urinaria. La oliguria se define como una evacuación urinaria inferior a 400 ml/día. Habitualmente, la insuficiencia renal aguda refleja una pérdida brusca y un descenso sostenido de la tasa de filtración glomerular, que se manifiesta como un aumento de la creatinina sérica hasta el doble de su valor basal (136). En el contexto hospitalario, la oliguria aguda o la insuficiencia renal suelen deberse a una hipovolemia, una reducción del gasto cardíaco, una lesión renal postoperatoria o al uso de nefrotóxicos (137). Las causas prerrenales (v. más abajo) son las responsables de la mayoría de los casos (hasta un 90 %) de IRA en pacientes quirúrgicas (135). Las pacientes también sufren un aumento de riesgo de lesión renal aguda provocado por causas derivadas del tratamiento oncológico, como vómitos o diarrea graves, quimioterapia nefrotóxica o síndrome de lisis tumoral. El propio cáncer puede provocar también una obstrucción ureteral (tabla 18-21) (138). Las causas de la insuficiencia renal aguda se agrupan en tres categorías: prerrenales, intrínsecas y posrenales (tabla 18-21). La evaluación inicial intenta clasificar a la paciente en uno de estos grupos. Las insuficiencias prerrenales y las

insuficiencias renales intrínsecas producidas por isquemia o nefrotoxinas (necrosis tubular aguda) son las responsables de la mayoría de los casos (135). El reconocimiento físico ha de descartar cambios de la presión sanguínea ortostática, signos de enfermedad hepática, una vejiga urinaria palpables y un volumen de orina residual postevacuación elevado, determinado mediante cateterización vesical. Las pruebas de laboratorio incluirán la determinación las concentraciones de creatinina y sodio en suero y en orina (calcular la excreción fraccional de sodio [FexNa]; v. más abajo), la osmolalidad urinaria y el uroanálisis microscópico. Desgraciadamente, los resultados de los electrólitos urinarios pueden ser poco fiables y han de ser interpretados con precaución en pacientes con glucosuria, enfermedad renal preexistente y en aquellas en tratamiento con diuréticos. Las causas posrenales de la oliguria o de la insuficiencia renal aguda proceden de la obstrucción del tracto urinario. Si todavía quedan sospechas, incluso después de la colocación de una sonda uretral, puede solicitarse una ecografía renal, que podría mostrar la dilatación típica del sistema colector (hidro-nefrosis) encima de la obstrucción. Aunque bastante específico, este hallazgo podría no estar presente en todos los casos de obstrucción ureteral, hecho que comportaría la necesidad de realizar pruebas radiográficas adicionales (139). Frecuentemente, se coloca un stent percutáneo o cistoscópico para tratar los casos de obstrucción ureteral aguda. La azoemia prerrenal se diagnostica a menudo con índices urinarios. Tiende a estar asociada a una osmo-lalidad urinaria elevada, escaso sodio en la orina y una proporción elevada de creatinina orina/plasma. Hace muchos años se demostró que la mejor forma de distinguir entre insuficiencia renal aguda por causa prerrenal o por otras causas es la FexNa (140). Ésta se calcula fácilmente a partir de las concentraciones de creatinina y sodio en el suero y la orina, de la siguiente manera:

La azoemia prerrenal se asocia a una FexNa de menos del 1 %, mientras que la uropatía obstructiva (posrenal) y la mayor parte de las formas de insuficiencia renal intrínseca (excepto las necrosis tubulares agudas inducidas por pigmentos o por radiocontrastes) se asocian a niveles de FexNa superiores al 2 %. Las pacientes con una historia o reconocimiento físico sospechoso de depleción de volumen, o con índices urinarios compatibles con azoemia prerrenal, han de ser tratadas con la administración agresiva de líquidos y examen frecuente de signos de sobrecarga volumétrica. Los índices urinarios característicos de la insuficiencia renal aguda por causa prerrenal u otras causas se muestran en la tabla 18-22. Si se descartan las causas prerrenales y posrenales para la disfunción renal, es probable que la paciente sufra una enfermedad renal intrínseca. En la mayor

parte de estos casos, la responsable es una necrosis tubular aguda, aunque un pequeño porcentaje de las pacientes pueda presentar nefritis intersticial o una forma de glomerulonefritis (136). El análisis químico y microscópico de la orina sugiere la etiología. Los cilindros de glóbulos rojos en el sedimento diagnostican glomerulonefritis; los cilindros celulares y «fangosos» sugieren necrosis tubular aguda, y la presencia de eosinófilos en la orina (marcados con tinción de Wright) indica, a menudo, una nefritis intersticial inducida por fármacos. La necrosis tubular aguda suele deberse a una isquemia o a nefrotóxicos. Se sabe que muchos fármacos son nefrotóxicos, incluidos los agentes de radiocontraste y muchos quimioterápicos. Los médicos han de intentar evitar la nefrotoxicidad mediante una cuidadosa dosificación y la prevención de la hipovolemia. Por ejemplo, la administración de líquidos intravenosos (suero salino isotónico o bicarbonato de sodio) poco antes del tinte de radiocontraste ha demostrado reducir el riesgo de nefropatía provocada por los agentes de contraste. Aunque todavía suscita polémica, algunos estudios han sugerido una posible reducción de la nefrotoxicidad de los agentes de contraste con el uso de N-acetilcisteína (141,142).

Una causa de insuficiencia renal intrínseca que ha de tenerse en cuenta en cualquier paciente oncológica en tratamiento quimioterápico es el síndrome de lisis tumoral. Esta afección es consecuencia de la rápida destrucción de muchas células tumorales (a menudo, poco después del inicio de la quimioterapia) que produce la liberación repentina de fosfato intracelular y otros iones intracelulares (138). Pueden observarse anomalías metabólicas, incluidas hiperfosfatemia, hipocalcemia, hiperpotasemia, hiperuricemia y aumento de la creatinina sérica. La insuficiencia renal aguda se produce por la formación de cristales de ácido úrico en los túbulos renales. El síndrome se observa con mayor frecuencia en cánceres hematológicos de alto grado, como el linfoma, pero de hecho se presenta también en tumores sólidos que respondan notablemente a los quimioterápicos. Las medidas profilácticas incluyen hidratación y fármacos que reduzcan los valores de ácido úrico, como el alopurinol y la urato oxidasa. Frecuentemente, está indicada una hemodiálisis urgente (143). El tratamiento de las pacientes con insuficiencia renal aguda incluye la

retirada de cualquier fármaco nefrotóxico y el adecuado ajuste del resto de la medicación para un nuevo aclaramiento de la creatinina de la paciente. El adecuado reemplazo de líquidos es fundamental para asegurar la euvolemia. También se justifica una especial atención al estado del volumen de orina, los electrólitos séricos y el estado ácido-base. Se recomienda una consulta de nefrología a todas las pacientes cuyo diagnóstico sea dudoso o cuya insuficiencia renal aguda persista. Muchos clínicos utilizan diuréticos para mantener la evacuación urinaria (144). Esta estrategia facilita el tratamiento del volumen de orina, pero es controvertida, ya que varios estudios sugieren que los diuréticos son potencialmente dañinos y no reducen la mortalidad ni la probabilidad de que la paciente requiera un tratamiento de reemplazo renal con diálisis (145). A veces, es necesario el uso de un tratamiento de reemplazo renal (diálisis), ya que no hay fármacos efectivos para el tratamiento de la insuficiencia renal aguda establecida. Las indicaciones para hemodiálisis incluyen la hiperpotasemia, el edema pulmonar y la sobrecarga volumétrica que no pueden corregirse; la acidemia, y los síntomas urémicos (encefalopatía, hemorragia por disfunción plaquetaria o pericarditis). La selección de la modalidad de tratamiento de reemplazo renal (intermitente o continua), así como del momento oportuno de inicio y de la dosis terapéutica, sigue estando poco clara (146). Las pacientes que son hemodinámicamente inestables quizá se beneficien de técnicas de reemplazo renal continuas (hemodiálisis venosa continua o ultrafiltración) más que de un tratamiento intermitente (147). En la figura 18-5, se muestra un algoritmo para el tratamiento de la oliguria y/o elevación de la creatinina sérica. La prevención de insuficiencia renal aguda en el contexto quirúrgico resulta fundamental. Hay varias medidas preventivas cruciales para las pacientes de alto riesgo (especialmente aquellas con deterioro preexistente), que incluyen: a) optimización del estado volumétrico; b) manteniendo de la presión arterial media > 80 mm Hg; c) reducción del riesgo de infecciones nosocomiales mediante la rápida retirada las sondas intravasculares y vesical; d) uso adecuado de los antibióticos; e) tratamiento agresivo de cualquier sepsis, y f) uso restringido o evitación de fármacos potencialmente nefrotóxicos (134).

Alteraciones ácido-base Las alteraciones de la homeostasis ácido-base son frecuentes en la medicina de cuidados intensivos, por lo que es importante una correcta interpretación de estas alteraciones para que el tratamiento sea eficaz. Para una revisión exhaustiva de las alteraciones ácido-base, se remite al lector a varios excelentes resúmenes (148-150). El cuerpo humano requiere una ajustada regulación del equilibrio ácido-base pese a los constantes procesos metabólicos que producen importantes cargas ácidas. Esto se consigue gracias a varios sistemas antiácido, todos los cuales están en el equilibrio y

corrigen cualquier alteración. El más importante (y el más fácil de medir) es el equilibrio del bicarbonato y el ácido carbónico. Este sistema antiácido se refleja en los valores de bicarbonato sérico y la presión del dióxido de carbono (que está en equilibrio con el ácido carbónico sérico). Los cambios en estas mediciones con respecto al valor normal reflejan alteraciones del equilibrio ácido-base. Los cambios en la presión del dióxido de carbono sérico (CO2) reflejan alteraciones pulmonares primarias (hiperventilación o hipoventilación) con cambios respiratorios que afectan al equilibrio ácido-base, o un intento por parte de los pulmones de compensar alteraciones metabólicas causantes de cambios en la concentración de bicarbonato en la sangre. La hiperventilación como alteración primaria produce una baja presión de CO2 en la sangre, así como la alcalemia respiratoria resultante. La hipoventilación como alteración primaria eleva la presión de CO2 en la sangre, lo que causa una acidemia respiratoria. Por otra parte, cuando la alteración ácido-base primaria tiene su causa en un desajuste metabólico, el sistema respiratorio de la paciente intenta mantener el equilibrio del pH mediante hiperventilación o hipoventilación, creando así cambios compensatorios en la presión del CO2. Mediante el estudio del pH sérico y la comparación de los cambios de presión del CO2 sérico con los cambios en la concentración del bicarbonato sérico, el médico suele ser capaz de diferenciar una alcalemia y acidemia respiratoria primaria (así como su duración) de una compensación secundaria (150,151). Los nomogramas colocados en el cuarto del paciente se han diseñado también para este fin.

Figura 18-5 Manejo del aumento de creatinina sérica.

Los cambios primarios en la concentración del bicarbonato sérico reflejan a menudo procesos metabólicos inicialmente menos obvios que las alteraciones pulmonares primarias. La acidosis metabólica se define como una reducción de la concentración de bicarbonato sérico, y se produce como alteración primaria o como compensación de una alteración respiratoria. Normalmente, el primer paso en la evaluación de una paciente con una acidosis metabólica primaria es la medición de los electrólitos en suero y calcular el intervalo aniónico. Una fórmula para el cálculo del intervalo aniónico que utiliza las concentraciones de electrólitos en el suero es:

Intervalo aniónico = (Na+) – (Cl– + HCO3–) Un intervalo aniónico «normal» oscila de 10 mEq/l a 14 mEq/l. En la tabla 1823, se muestran causas seleccionadas de acidosis metabólica con intervalos aniónicos elevados y normales. El segundo paso en la evaluación de una acidosis metabólica es la valoración de la adecuación de la respuesta ventilatoria de la paciente. El mecanismo normal de compensación de la reducción de bicarbonato sérico es la hiperventilación, que disminuye la presión de CO2 y compensa el impacto de la reducción del bicarbonato en el pH del suero. La respuesta esperada a una acidosis metabólica primaria se estima con la siguiente ecuación (151): Presión de CO2 esperada = 1,5 (HCO3– medido) + 8 (intervalo ± 2) En las pacientes con acidosis metabólica cuyos valores de presión de CO2 caen por debajo de lo esperado según esta ecuación, debe sospecharse una segunda alteración (es decir, una alcalosis respiratoria adicional). En pacientes con una presión de CO 2 superior a este valor esperado, se sospechará una acidosis respiratoria adicional como complicación de su alteración metabólica (151). El tratamiento de la acidosis metabólica depende de su gravedad; en la mayoría de los casos basta con la identificación y el tratamiento directo de la causa subyacente. En pacientes con alteraciones profundas y valores de bicarbonato menores de 10 o pH inferior a 7,2, especialmente si existe hipotensión asociada o si se espera que empeore la enfermedad subyacente, puede considerarse un tratamiento con bicarbonato. El tratamiento con bicarbonato es polémico y ha de administrarse con cautela, porque existe un riesgo teórico de provocar un empeoramiento transitorio del pH del líquido cefalorraquídeo o de inducir una sobrecarga de líquidos y una alcalosis metabólica de rebote. Algunos investigadores han sugerido que la administración de bicarbonato exógeno podría incluso empeorar el resultado en caso de acidosis láctica (152,153). La alcalosis metabólica también puede presentarse en pacientes hospitalizadas. Quizá con mayor frecuencia, la alcalosis metabólica se asocia a una disminución volumétrica. En estos casos, la reabsorción de sodio por parte del riñón se vincula a la resorción del bicarbonato. La alcalosis metabólica no se resuelve hasta que la paciente recobra su volumen intravascular. Para determinar la causa primaria de la alcalosis metabólica y el tratamiento apropiado, el médico ha de realizar valoraciones del cloruro en orina para dividir a las pacientes en dos grupos (siempre que la paciente no haya recibido recientemente tratamiento con diuréticos): a) pacientes con cloruro urinario muy bajo —aquí se incluyen aquellas que han recibido

drenaje nasogástrico, diuréticos, las que han padecido vómitos o las que continúan con alcalosis después de una insuficiencia pulmonar hipercápnica; estas pacientes «sensibles al cloruro» son tratadas con solución salina normal —, b) pacientes con concentraciones urinarias de cloruro más elevadas —éstas no responden al cloruro sódico y su tratamiento consiste en tratar la enfermedad subyacente— (149). En la tabla 18-24 se muestran las causas de alcalosis metabólica.

Líquidos de mantenimiento La gestión adecuada del tratamiento de agua y electrólitos forma parte integrante del cuidado de las pacientes quirúrgicas y oncológicas, especialmente aquellas que no toman líquidos ni alimentos orales. En el adulto medio que toma líquidos oralmente, el promedio de pérdida diaria de agua es de aproximadamente 3 l (2 l como orina y 1 l como pérdidas insensibles en el sudor, la respiración y las heces). La enfermedad de las pacientes en estado crítico puede complicarse por pérdidas constantes adicionales, trastornos de la función renal, aumento de las pérdidas insensibles y alteraciones del metabolismo del agua libre inducidas por la enfermedad subyacente. El tratamiento exitoso de estas pacientes requiere la monitorización frecuente de su estado volumétrico y de los electrólitos séricos. Las pérdidas previsibles de líquidos y electrólitos deben reemplazarse, especialmente las provocadas por la succión nasogástrica y el aumento de pérdidas insensibles asociadas a la fiebre y la diarrea (154). Hay que tener en cuenta varias directrices sencillas al ocuparse del reemplazo de líquidos en la paciente hospitalizada. En una paciente sin enfermedad renal preexistente

ni alteración del metabolismo del agua o de los electrólitos, un régimen razonable de mantenimiento de líquidos sería de 3 l diarios de una solución salina seminormal con 20 mEq de cloruro de potasio por litro. En presencia de deterioro renal significativo (tasa de filtración glomerular 25 ml/min), no ha de administrarse rutinariamente el tratamiento de potasio, sino que el reemplazo se basará en la medición en serie del potasio sérico. En aquellas pacientes en las que se sospeche que puedan tener un defecto en la excreción de agua libre (v. abajo), es prudente disminuir el contenido de agua libre de los líquidos iniciales de mantenimiento (normalmente administrando suero salino normal a la mitad de velocidad). El líquido gástrico está compuesto por solución salina hipotónica (de un cuarto a un medio del suero salino normal) con 5-10 mEq/l de potasio. Las pérdidas de líquidos gástricos han de restituirse con líquidos de reemplazo añadidos a la prescripción de mantenimiento.

Hiponatremia e hipernatremia La hiponatremia es un trastorno común en pacientes de oncología ginecológica. La concentración de sodio sérico refleja el contenido total de agua en el cuerpo. El contenido total de sodio corporal se refleja en el volumen de líquido extracelular. La hiponatremia consiste en un exceso relativo de agua. Los desórdenes por exceso o déficit de sodio se expresan como sobrecarga o depleción de volumen extracelular. La hiponatremia es frecuente, y llega a afectar al 15 % de las pacientes hospitalizadas. Las causas más comunes de hiponatremia en pacientes hospitalizadas son la hipovolemia y el síndrome de secreción inadecuada de la hormona diurética (SIADH) (155) . Los estados de hiponatremia se agrupan en tres categorías diferentes:

1. Hiponatremia asociada con depleción del volumen extracelular (hipovolemia). Las pacientes hipovolémicas bloquean la excreción de agua libre y aumentan la secreción de la hormona antidiurética. Todas las formas de depleción del volumen intravascular en pacientes con función renal normal predisponen a esta forma de hiponatremia, especialmente cuando las pérdidas se han reemplazado con líquidos hipotónicos. Típicamente, el valor de sodio en la orina es bajo (20 mEq/l) y hay signos de depleción volumétrica (156). 2. Hiponatremia con estado volumétrico normal (euvolemia). Se observa en pacientes con SIADH y aquellas con hipotiroidismo. Debe determinarse la causa del SIADH, que puede incluir ciertos cánceres, trastornos intratorácicos, trastornos del sistema nervioso central y diversos fármacos, incluidos varios quimioterápicos. En el SIADH, las concentraciones de sodio en la orina suelen ser superiores a 30 mEq/l a 35 mEq/l (156). 3. Hiponatremia con aumento de sodio en todo el cuerpo y aumento de volumen extracelular (hipervolemia). La marca característica de estos trastornos es el edema, y las concentraciones de sodio en la orina suelen ser bajas, lo cual refleja la disminución del volumen arterial efectivo en estas

enfermedades. Las pacientes con esta categoría de hiponatremia suelen padecer insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome nefrótico o enfermedad hepática cirrótica (156). El tratamiento de la hiponatremia se ajusta en función de su fisiopatología. El tratamiento inmediato depende de los síntomas de la paciente, de la velocidad de desarrollo de la hiponatremia y de la concentración absoluta del sodio sérico. Las pacientes con reducción del volumen extracelular se tratan con una infusión de suero salino normal. Aquellas con volumen extracelular normal o aumentado pueden tratarse inicialmente con una restricción de agua libre (157). Las que presentan con hiponatremia persistente o que tiende a empeorar y un volumen extracelular adecuado pueden tratarse de manera aguda con furosemida para inducir una diuresis hipotónica y, a continuación, con reemplazo de la evacuación de orina mediante infusión salina normal. En raras ocasiones es necesario un tratamiento con suero salino hipertónico, que se reserva para pacientes con hiponatremia profunda asociada normalmente a convulsiones y/o marcada reducción del estado mental. En la figura 18-6 se presenta un algoritmo que detalla el tratamiento para las pacientes con hiponatremia. La hipernatremia, menos común en pacientes hospitalizadas, supone un déficit relativo de agua en todo el cuerpo (158). Generalmente, es el resultado de un reemplazo de agua inadecuado en una paciente incapaz de tomar líquidos espontáneamente. Esto podría ser magnificado o precipitado por la incapacidad de los riñones para reabsorber adecuadamente el agua (concentrar la orina), afección denominada diabetes insípida nefrógena. La hipercalcemia afecta a la capacidad del riñón para realizar la concentración. La hipoglucemia también puede empeorar las pérdidas de agua y causar un diuresis osmótica. El tratamiento de la hipernatremia consiste en proporcionar líquidos hipotónicos adecuados (a menudo, «agua libre» o líquidos con un soluto mínimo) y tratar la hipercalcemia y/o hiperglucemia. Algunas pacientes podrían sufrir alteraciones de la producción y secreción de la hormona antidiurética en el hipotálamo y la glándula hipofisaria posterior (diabetes insípida central), por lo que han de recibir una hormona exógena para mantener el equilibrio del agua.

Hipopotasemia e hiperpotasemia Las alteraciones de la concentración de potasio sérico son frecuentes e importantes a causa del papel esencial de este ion para mantener los potenciales transmembrana del corazón. Dado que el 98 % del potasio corporal es intracelular, pequeños cambios de la concentración del potasio sérico pueden ser reflejo de enormes excesos o déficits del contenido corporal de potasio. Por ejemplo, una disminución de la concentración de potasio plasmático a 3 mEq/l puede ser el reflejo de un déficit de 100 mEq a 200 mEq en el contenido de potasio corporal; una disminución a 2 mEq/L puede ser el reflejo de un déficit corporal de 300 mEq a 500 mEq de potasio.

Los cambios en la concentración del ion de hidrógeno tienen un impacto sobre la distribución de potasio entre los espacios intracelular y extracelular. En pacientes con acidemia, se produce un desplazamiento del potasio de ubicaciones intracelulares a otras extracelulares. En una paciente con acidemia e hipopotasemia, la concentración plasmática de potasio no se reduce adecuadamente, por lo que el déficit corporal de potasio será subestimado. Las causas posibles de la hipopotasemia incluyen una reducción de la ingesta dietética o un reemplazo insuficiente de los líquidos de mantenimiento, que empeora frecuentemente a causa de una diarrea, una succión nasogástrica o un tratamiento diurético. La hipopotasemia puede presentarse en forma de debilidad, íleo y calambres musculares. Y lo que es más preocupante, la hipopotasemia aumenta la irritabilidad del miocardio y puede provocar arritmias peligrosas (159). El tratamiento implica reversión de la causa subyacente y la repleción del déficit de potasio. El potasio se reemplaza con relativa lentitud en la mayoría de las circunstancias para dar tiempo a que se equilibren las membranas celulares. En general, las pacientes no deben recibir más de 10 mEq/h por vía intravenosa. Aquellas que se someten a un tratamiento con potasio en presencia de insuficiencia renal sufren una disminución de la capacidad de excretar potasio, por lo que hay que extremar las precauciones para evitar el riesgo de hiperpotasemia (se discute más adelante).

Figura 18-6 Algoritmo para la evaluación de la hiponatremia. Las causas habituales de la hiperpotasemia son la insuficiencia renal y la reducción de la capacidad para excretar la carga diaria de potasio, la desintegración celular (incluida hemólisis) y el aumento de la liberación de potasio a los líquidos extracelulares, así como la redistribución del compartimento intracelular al extracelular asociada a la acidemia. Ocasionalmente, la medición elevada de potasio sérico resulta de la hemólisis en el tubo de ensayo de la muestra de sangre extraída, y no refleja con precisión la concentración sérica (159). Las pacientes con potasio sérico elevado no suelen tener síntomas. Esta afección se detecta generalmente en pruebas de laboratorio o al percibir alteraciones en un ECG. Aunque pueden variar, los cambios en un ECG asociados a una elevación del potasio sérico incluyen ondas T en pico, intervalo prolongado de PR y ensanchamiento del complejo QRS. Estos cambios suelen anunciar valores peligrosos de potasio sérico que han de ser corregidos para evitar un paro cardíaco. El tratamiento inicial de la hiperpotasemia consiste en identificar y eliminar la causa subyacente y evaluar rápidamente los cambios que se produzcan en el ECG. En pacientes

con hiperpotasemia leve (K+ 6 mEq/l) y cambios mínimos en el ECG, quizá sea suficiente con el tratamiento de la causa subyacente y la atenta vigilancia de los valores de potasio en suero. En pacientes con títulos de potasio superiores a 6,5 mEq/l y signos de ensanchamiento de QRS, deben tomarse medidas inmediatas para reducir las concentraciones de potasio en suero mediante resinas de intercambio de potasio rectales u orales, como el poliestireno sulfonato sódico y un diurético de asa como la furosemida. Si existe insuficiencia renal, está indicada la ordenación urgente de diálisis. En con duración prolongada de QRS que se aproximen a una configuración de onda sinusoidal, o en hipotensas, los siguientes tratamientos pueden «ganar tiempo» hasta que se disponga un tratamiento más definitivo: gluconato de calcio para estabilizar la membranas de las células del miocardio, glucosa e insulina intravenosas (una unidad de insulina para cada gramo de glucosa en una ampolla de glucosa), y bicarbonato sódico (156).

Hipercalcemia La hipercalcemia se asocia a la enfermedad maligna, por lo que merece mención. Hay varios mecanismos para el desarrollo de este desorden, el más común de los cuales es el aumento de la resorción osteoclástica del hueso en pacientes de oncología ginecológica. Se cree que se produce por la secreción de factores humorales del tumor. Los tumores de células claras y microcelulares del ovario se asocian habitualmente a este síndrome. La presentación clínica de la hipercalcemia incluye letargo, confusión, alteraciones psiquiátricas, poliuria (causada por un defecto de concentración en el riñón), estreñimiento y, ocasionalmente, dolor abdominal y náuseas. El tratamiento agudo incluye hidratación con suero salino normal y administración de un diurético de asa para aumentar la excreción urinaria del calcio. El tratamiento subsiguiente se concentra en la causa subyacente (tratamiento del tumor) y también puede incluir el uso de bifosfonatos intravenosos para controlar las fluctuaciones de calcio (159).

Nutrición En las pacientes que no puedan comer durante varios días ha de considerarse un soporte nutricional (má allá de las calorías mínimas disponibles en los líquidos de mantenimiento a base de glucosa). Aunque lo criterios para esta intervención no estén bien definidos, y los ensayos clínicos hayan mostrado resultado variables, la mayoría de los médicos ha de considerar esta intervención después de varios días sin las calo rías adecuadas y ante la posibilidad de que la paciente continúe sin poder comer. Se prefiere la alimentación enteral, porque podría proteger a las pacientes de sangrados intestinales y complicaciones infecciosa (160) . La alimentación parenteral requiere generalmente colocación de una vía central y conllev riesgos adicionales. Un gran ensayo sobre pacientes posquirúrgicas ha mostrado que los riesgos so

más importantes que los beneficios sólo cuando las pacientes requieren alimentación parentera durante más de 14 días (161). En la actualidad, se dispone de varias fórmulas de alimentación enteral parenteral, necesitándose con frecuencia el ajuste de los constituyentes para evitar muchos de los proble mas de líquidos y electrólitos descritos anteriormente.

Transfusión sanguínea Anemia/ glóbulos rojos La anemia es un factor adicional de estrés para el sistema cardiovascular, y podría empeorar la isquemia miocárdica o la insuficiencia cardíaca. Una adecuada transfusión preoperatoria o perioperatoria podría reducir la morbilidad cardíaca en pacientes con arteriopatía coronaria o insuficiencia cardíaca importantes (6). Algunos estudios sugieren que, incluso una anemia leve preoperatoria, se asocia a un incremento del riesgo de accidentes cardíacos y mortalidad postoperatorios en las pacientes de avanzada edad que se someten a cirugía no cardíaca (162). No existe base empírica suficiente para establecer un umbral de uso ni para saber qué pacientes se beneficiarían de la transfusión (163). Un estudio sugirió que la restricción de la transfusión de glóbulos rojos a pacientes con cifras de hemoglobina inferiores a 7,0 g/dl (que no sufran una pérdida activa de sangre) no empeoró los resultados (164). Otros investigadores han demostrado perjuicios en pacientes transfundidas, incluidos el aumento de las tasas de infección, la isquemia miocárdica y la morbimortalidad postoperatorias (165). Además, hay riesgos de reacción a la transfusión y de contagio de enfermedades transmisibles. Debido a estos factores, un enfoque conservador o «restrictivo» con respecto a la transfusión puede ser, al menos, tan efectivo y posiblemente más seguro que una política de transfusión menos restrictiva (166). Las pacientes con angina inestable y riesgo de isquemia cardíaca u otro signo de perfusión inadecuada de los órganos vitales (v. más adelante) pueden requerir una transfusión de sangre menos restrictiva. Algunos estudios sugieren que las pacientes con síndromes coronarios agudos evolucionan mejor si sus cifras de hemoglobina se mantienen próximas a 10,0 g/dl (167). Recientemente, se han publicado las directrices actuales para la práctica de transfusiones perioperatorias (163). Los glóbulos rojos pueden trasfundirse en forma de sangre completa o glóbulos rojos desplasmatizados. La sangre completa contiene glóbulos rojos, plaquetas y plasma. Los glóbulos rojos desplasmatizados son concentrados de glóbulos rojos que se preparan eliminando la mayoría de las plaquetas y dejando únicamente unos 100 ml de plasma de una unidad de sangre completa. Además, los glóbulos rojos se lavan para eliminar los leucocitos y las proteínas plasmáticas contaminantes para la transfusión a pacientes seleccionadas que ha tenido reacciones febriles a éstos.

Con la posible excepción de la paciente con exanguinación masiva, la ventaja de la transfusión de sangre completa es pequeña, y, como regla práctica, han de utilizarse los glóbulos rojos desplasmatizados cuando esté indicado el tratamiento con glóbulos rojos. Las indicaciones posibles para la transfusión de glóbulos rojos incluyen:

1. Valor decreciente de hematócrito en una paciente que, debido a una insuficiencia de la médula ósea, es poco probable que vuelva a producir glóbulos rojos a corto plazo. Desgraciadamente, no existe información en la bibliografía para definir exactamente cuándo debe administrarse una transfusión. Además, a pesar de que se han realizado muchos ensayos, los datos son insuficientes para definir un detonante de transfusión en pacientes quirúrgicas con pérdida de sangre (166). Los expertos están de acuerdo en que probablemente deba realizarse una transfusión de glóbulos rojos si la hemoglobina es inferior a 6 g/dl y que ésta suele ser innecesaria para la mayoría de las pacientes cuando el valor es superior a 10 g/dl (163). Sin embargo, para los valores que quedan entre estos dos parámetros, no existe una evidencia sólida y la decisión sobre la transfusión ha de individualizarse. 2. Anemia en una paciente con síntomas tales como falta de aliento, dolor en el pecho o evidencia de perfusión y oxigenación inadecuadas de los órganos mayores. Se recomienda la monitorización de parámetros como la presión sanguínea, la frecuencia cardíaca, la saturación de oxígeno y la evacuación de orina, así como el electrocardiografía, para evaluar si los órganos vitales están recibiendo la perfusión adecuada (163). En general, las pacientes no presentan síntomas y deberían tener una perfusión adecuada si los valores de hemoglobina están por encima de 10 g/dl.

Reacciones hemolíticas y no hemolíticas agudas Es posible que se produzcan reacciones hemolíticas y no hemolíticas agudas a la transfusión. Las reacciones no hemolíticas a la transfusión suelen caracterizarse por fiebre, escalofríos o urticaria. Las reacciones hemolíticas a la transfusión ponen en riesgo la vida, debido a la hipotensión, coagulación intravascular diseminada (CID) y la insuficiencia renal asociadas. A menudo, se manifiesta con fiebre, dolor torácico, dolor lumbar, hipotensión, taquicardia y orina roja que indica hemoglobinuria ( 163) . Cuando una paciente sometida a una transfusión de glóbulos rojos manifiesta cualquier signo o síntoma sospechoso de una reacción hemolítica a la transfusión, ésta ha de detenerse inmediatamente y la cantidad de sangre restante se enviará al banco de sangre, junto con una muestra de la sangre de la paciente para cultivo y la repetición de la prueba de histocompatibilidad cruzada. También habría realizarse una prueba de detección de CID, un análisis de orina en busca de hemoglobina y un análisis de la sangre para observar el valor de bilirrubina. En pacientes con síntomas de reacción hemolítica a la transfusión que, en el análisis, no muestren signos de hemólisis, se sospechará una reacción de

hipersensibilidad a los leucocitos o las proteínas plasmáticas que contaminaban los glóbulos rojos transfundidos. La incidencia de las reacciones hemolíticas a la transfusión se minimiza prestando una especial atención a la información administrativa, asegurándose de que la paciente reciba sangre que haya superado una prueba de histocompatibilidad cruzada con su propia muestra sanguínea y con una cuidadosa ejecución de las pruebas de histocompatibilidad cruzada en el banco de sangre.

Plaquetas Los concentrados de plaquetas se preparan extrayendo las plaquetas de fracciones de sangre entera. Las plaquetas pueden almacenarse durante 5 días, y cada «unidad» de 50 ml de plaquetas procedentes de una fracción de sangre completa contiene, aproximadamente, 6 × 1010 plaquetas. También pueden obtenerse por féresis de un solo donante; cada «unidad» de féresis plaquetaria de donante único equivale a 5-6 unidades de fracción de sangre entera. Las transfusiones de plaquetas están indicadas en pacientes con:

1. Recuentos de plaquetas inferiores a 50 000/ml3 que muestren signos de sangrado (163). 2. Ciertas pacientes (v. más adelante) con recuentos plaquetarios inferiores a 10 000/ml3, como profilaxis frente a un sangrado agudo. Es de esperar que cada unidad de plaquetas obtenida de una fracción de sangre completa eleve el recuento plaquetario de la receptora en, aproximadamente, 5 000 ml3 a 10 000/ml3. En general, las transfusiones profilácticas de plaquetas están indicadas únicamente en pacientes cuyo recuento plaqueta-rio se espera recuperar en el futuro, ya que las plaquetas expresan antígenos de los leucocitos humanos y, por tanto, inducen anticuerpos en el receptor. Tras un tratamiento prolongado con plaquetas, la mayoría de las pacientes llegan a hacerse resistentes a las transfusiones de plaquetas, presumiblemente a causa de la destrucción por parte del sistema inmunitario de todas las plaquetas transfundidas.

Fracciones plasmáticas Hay varias fracciones plasmáticas disponibles para su transfusión. Las dos fracciones utilizadas con mayor frecuencia son el plasma fresco congelado y los crioprecipitados.

Plasma fresco congelado (PFC). Todas las proteínas participantes en la coagulación de la sangre presentes en la unidad sanguínea original están contenidas en el plasma fresco congelado, y constituyen una fuente adecuada de todos los factores de coagulación para el tratamiento de las deficiencias leves de los factores de coagulación. El plasma fresco congelado puede utilizarse para invertir rápidamente la toxicidad por warfarina, si existe sangrado. El PFC también ha de administrarse a

pacientes con sangrado si se eleva el INR o el tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA) (163). El plasma también puede utilizarse para invertir la coagulopatía asociada a una hemorragia masiva y al reemplazo de glóbulos rojos, y para restaurar los factores de coagulación perdidos. En pacientes que se sometan a transfusión de múltiples unidades de glóbulos rojos se revisarán el INR y el TPTA en busca de signos de coagulopatía y se administrará plasma fresco congelado cuando sea necesario para corregirla. Podrían requerirse varias «unidades» de plasma fresco congelado para restaurar los valores adecuados de los factores de coagulación. La vida media de los factores de coagulación transfundidos se mide en horas, por lo que es posible que el riesgo de hemorragia vuelva a aparecer cuando esos factores se hayan consumido.

Crioprecipitados. Los crioprecipitados se producen mediante la congelación del plasma, seguida de una descongelación que causa un precipitado rico en factor VIII y fibrinógenos. Esta fracción de crioprecipitado contiene aproximadamente 250 mg de fibrinógenos por unidad y 80 unidades del factor de coagulación VIII. Las unidades de crioprecipitados son más pequeñas en volumen que el plasma fresco congelado, y son útiles como auxiliares para tratar ciertas afecciones sangrantes, como CID (v. más adelante). Los crioprecipitados han de ser administrados a las pacientes con sangrados cuando las concentraciones de fibrinógenos sean inferiores a 80 mg/dl (163).

Trastornos de la coagulación Transfusión de sangre masiva En ocasiones, los cirujanos pélvicos se encuentran con inesperadas y abundantes hemorragias intraoperatorias, que pueden requerir grandes cantidades de sangre transfundida, administradas normalmente en unidades de glóbulos rojos desplasmatizadas. La «transfusión masiva» se define normalmente como el reemplazo de un volumen completo de sangre (5-6 l en una paciente de 70 kg) durante un período de 24 h, o la mitad del volumen de sangre en un período de 3 h. Algunos estudios han mostrado que esta coagulopatía de «lavado» comienza cuando se han transfundido más de 10 unidades de glóbulos rojos desplasmatizados (68,169). El resultado de esta transfusión rápida de sangre será una coagulopatía por dilución, cuando estas unidades transfundidas no contengan las cantidades adecuadas de proteínas sanguíneas o plaquetas. Esto puede empeorar con la hipotermia y acidosis provocadas por un shock hipovolémico. En estos casos habrá de realizarse atento seguimiento del INR, del TPTA, de la concentración de fibrinógenos y de los recuentos de plaquetas. En general, los valores de INR y de TPTA deben mantenerse 1,5 veces por debajo de los valores de control, los fibrinógenos se mantendrán por encima de 100 mg/dl y el recuento de plaquetas se sostendrá por encima de 50 000.

Coagulación intravascular diseminada La coagulación intravascular diseminada es un síndrome que complica el curso de varios estados patológicos y se caracteriza por la activación patológica de la cascada de coagulación y del sistema fibrinolítico. Se produce con mayor frecuencia en pacientes en estado crítico con sepsis y/o afección hepática. En pacientes de oncología ginecológica, quizá se asocie también a ciertos adenocarcinomas productores de mucina (170). En su forma aguda, la CID aparece rápidamente y se manifiesta con un sangrado en múltiples puntos a la vez, incluidos los pinchazos en las venas, las heridas quirúrgicas, las encías, el tracto gastrointestinal y la piel. Con menor frecuencia, la CID se manifiesta a través de un curso crónico de varios meses de duración, siendo más comunes las complicaciones trombóticas que las hemorrágicas; esta forma es más típica del síndrome asociado a los adenocarcinomas. La evidencia directa de CID requiere la manifestación de sedimentación de fibrina intravascular. El diagnóstico de laboratorio depende de la evidencia indirecta de actividad de coagulación. Las anomalías percibidas en el laboratorio con mayor frecuencia para este trastorno son la disminución del recuento plaquetario, un INR y un TPTA elevados, un dímero D (producto de la descomposición de la fibrina) incrementado y una disminución de la concentración de fibrinógenos (170, 171). El tratamiento primario de la CID se concentra en controlar la causa subyacente. El tratamiento típico incluiría tratamiento antibiótico empírico cuando se sospeche sepsis, el tratamiento de otros trastornos que afecten negativamente a la coagulación y el reemplazo con factores de coagulación adecuados en pacientes con sangrado activo. Quizá podría considerarse también alguna de las opciones polémicas, como la anticoagulación, el reemplazo de los factores, el ácido épsilon aminocaproico con heparina y los fármacos antiplaquetarios (170).

Efectos adversos de las transfusiones de sangre Algunos efectos adversos de las transfusiones incluyen la contaminación bacteriana, la lesión pulmonar relacionada con la transfusión, la transmisión de enfermedades contagiosas y las reacciones a la transfusión. La contaminación bacteriana, más común a partir de las plaquetas, es la principal causa de mortalidad por transfusión de sangre, y a menudo se manifiesta con fiebre a las 6 h de la transfusión. La lesión pulmonar relacionada con la transfusión es un edema pulmonar no cardiógeno producido por una respuesta inmunitaria del receptor a los anticuerpos de los leucocitos de la sangre transfundida. Normalmente, se manifiesta con hipoxia, fiebre y disnea pocas horas después de la transfusión. No se dispone de ningún tratamiento específico y éste se limita a detener la transfusión y aplicar medidas paliativas (163).

Con el desarrollo de mejores técnicas de depuración, los productos de la sangre se han convertido en mucho más seguros. La transmisión de enfermedades contagiosas, incluida la hepatitis y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), es rara, pero todavía ocurre. Aunque no sea cero, el riesgo de infecciones víricas transmitidas por transfusión (hepatitis B y C y VIH) es muy bajo. Actualmente, la contaminación bacteriana y la sepsis son las complicaciones infecciosas más comunes de las transfusiones de sangre (172) . El citomegalovirus todavía puede constituir un problema, aunque los seroconversores sean típicamente asintomáticos. El uso de productos combinados, como plaquetas y plasma, aumenta los riesgos porque se requieren múltiples donantes. En determinadas pacientes podría considerarse la donación autóloga de sangre con vistas a una cirugía electiva.

Tromboembolia Detección de tromboembolia venosa profunda Los signos y síntomas clínicos de la tromboembolia venosa (TEV) son muy poco fiables, y la detección de la enfermedad tromboembólica, una vez que se ha producido, constituye un desafío para la medicina de cuidados intensivos. La trombosis venosa profunda (TVP) de las extremidades inferiores se presenta normalmente como una pierna hinchada y dolorida, si bien no siempre aparece en algunas pacientes. El coágulo venoso de la extremidad inferior se detecta en la actualidad con una ecografía de compresión de la trifurcación de las venas femoral, oplítea y sural. Este método tiene una sensibilidad superior al 90 % para la trombosis proximal, pero es mucho menos sensible para la trombosis sural. Los médicos realizarán una serie de pruebas con este método o utilizar venografía con contraste (criterio de referencia) si la sospecha clínica sigue siendo alta (173).

Detección de un émbolo pulmonar La embolia pulmonar (EP) puede constituir una urgencia que ponga en peligro la vida. Los estudios realizados mediante autopsias sugieren que la embolia pulmonar explica hasta un 5% de las muertes inesperadas en pacientes hospitalizadas (174). Los síntomas y signos de presentación de la embolia pulmonar incluyen dolor torácico pleurítico, falta de aliento, tos con o sin hemoptisis y, en el caso de un émbolo muy grande, insuficiencia o síncope clínicos agudos e hipotensión. Las pacientes presentan, a menudo, taquicardia e hipoxia. El ECG puede manifestar muestras de esfuerzo coronario del lado derecho y la radiografía torácica, un infarto con efusión. Desafortunadamente, estos mismos signos y síntomas se manifiestan en otras afecciones, como la neumonía y la isquemia miocárdica. Por el contrario, una embolia pulmonar manifiesta a veces sólo algunos de estos rasgos clínicos, o incluso ninguno. A causa de esta manifestación variable, los médicos han de permanecer atentos, especialmente en sus pacientes postoperatorias relativamente inmóviles (175).

Una vez que lo sospechan, la mayoría de los médicos procuran confirmar la embolia pulmonar con una prueba radiográfica. El estándar de referencia para el diagnóstico de embolia pulmonar sigue siendo la angiografía directa, aunque esta prueba se realiza con escasa frecuencia en la actualidad. Las dos pruebas realizadas con mayor frecuencia para la embolia pulmonar son el estudio pulmonar de ventilaciónperfusión y el angiograma torácico por TC. Estas pruebas son más valiosas cuando coinciden con una sospecha previa. Desgraciadamente, en el caso de la prueba de ventilaciónperfusión, un gran estudio de pacientes hospitalizadas que comparó esta técnica con el angiograma pulmonar convencional mostró que los resultados de aquélla a menudo no fueron concluyentes. Una prueba enteramente negativa era útil para descartar un émbolo pulmonar (riesgo de embolia pulmonar 1 %), y una prueba positiva clásica obvió la necesidad de pruebas adicionales, pero, desafortunadamente, los resultados de las pruebas fueron normalmente de probabilidad intermedia o baja. La combinación de los resultados de la prueba de ventilación-perfusión con la probabilidad clínica previa a dicha prueba mejoró su certeza si la sospecha clínica estaba en correlación con los resultados del escáner (176). Una ventaja de la prueba ventilación-perfusión es la ausencia del riesgo de nefropatía por contraste asociado a la angiografía por TC; en pacientes con función renal marginal, se prefiere frecuentemente la realización de ventilación-perfusión. La angiografía por TC realizada con escáneres TC multidetector y venografía retardada de los muslos ha demostrado ser sensible y específica para la detección de tromboembolismo venoso en los estudio, recientes. Si la función renal de la paciente tolera el tinte de la angiografía, esta prueba ha suplantado en gran parte a la de ventilación-perfusión en muchos centros. El valor predictivo de esta prueba (al igual que la de ventilación-perfusión) disminuye si el resultado de la misma entra en contradicción con la sospecha previa (177). En un contexto ambulatorio o de sala de urgencias, los análisis de niveles sanguíneos elevados de dímero-D (subproductos de la cascada de coagulación) son pruebas sensibles para tromboembolismo venoso, y pueden utilizarse para detectar trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Desgraciadamente, esta prueba es relativamente inespecífica en las pacientes de cáncer postoperatorias y hospitalizadas que, a menudo, tienen otras muchas razones para presentar valores de dímero-D elevados (178).

Tratamiento Una vez documentadas, la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar requieren un tratamiento inmediato para reducir el riesgo de complicaciones (embolia pulmonar o embolia recurrente). Las pacientes que no tienen una contraindicación importante para el uso de anticoagulantes han de ser

tratadas inmediatamente con heparina, incluso antes de que se confirme el diagnóstico. Tradicionalmente, se las ha tratado con heparina no fraccionada intravenosa en un gran bolo inicial, seguido de una infusión continua de heparina ajustada para alcanzar un TPTA de, aproximadamente, dos a tres veces el valor de control. Más recientemente, varios estudios han demostrado que el tratamiento con heparina de bajo peso molecular es equivalente o superior al tratamiento con heparina no fraccionada estándar para la embolia pulmonar (179). No obstante, a las pacientes posquirúrgicas y en la unidad de cuidados intensivos se las trata con mayor frecuencia con infusiones de heparina no fraccionada, ya que es más fácil de revertir debido a la vida media más corta del fármaco. En casos de embolia pulmonar aguda con hipotensión, puede considerarse el tratamiento trombolítico. Sin embargo, muchas pacientes postoperatorias sufren un elevado riesgo de hemorragia con el tratamiento lítico, por lo que este tratamiento ha de considerarse con prudencia. Si las pacientes con embolia pulmonar manifiestan un sangrado activo o un riesgo alto de padecerlo y no es posible tratarlas con anticoagulantes, puede insertarse un filtro en la vena cava inferior para evitar una embolia pulmonar recurrente. También puede utilizarse un filtro colocado percutáneamente en la vena cava inferior en aquellas pacientes que desarrollan una embolia pulmonar recurrente, a pesar de una adecuada anticoagulación (179). Los filtros temporales de la vena cava inferior se han diseñado para ser retirados varios meses después de su colocación, y es probable que aumente todavía su importancia en el tratamiento de la embolia pulmonar (180). Una vez que se ha estabilizado a una paciente con embolia pulmonar, suele cambiarse el tratamiento con heparina intravenosa por los antagonistas orales de la vitamina K, para poder continuar con el tratamiento después del alta hospitalaria. La dosis oral de antagonistas de la vitamina K se ajusta para un INR de 2,0 a 3,0. Alternativamente, una paciente podría regresar a casa con inyecciones subcutáneas de heparina de bajo peso molecular o fondaparinux. La duración óptima de la anticoagulación para la trombosis venosa profunda y/o la embolia pulmonar sigue siendo polémica, pero, en general, estas medicaciones se mantienen durante, al menos, de 3 a 6 meses. Los estudios recientes han sugerido que el riesgo de trombosis recurrente persiste indefinidamente, especialmente en pacientes con un tumor maligno subyacente (181). En la actualidad, los médicos consideran el uso de un tratamiento prolongado, o, incluso, de por vida, para pacientes seleccionadas.

Infección En general, las infecciones en pacientes con cánceres ginecológicos han de tratarse del mismo modo que las de las demás pacientes hospitalizadas, es decir, con antibióticos

elegidos inicialmente en función de los posibles organismos infecciosos que se cambiarán, si es necesario, cuando se disponga de los resultados de los cultivos y de las pruebas de sensibilidad (182). Los médicos han de estar especialmente atentos a posibles infecciones causadas por un catéter venoso central, ya que muchas pacientes oncológicas requieren estos instrumentos para su tratamiento. Las tasas de infección por catéter venoso central alcanzan hasta un 5% dependiendo del tipo de catéter insertado (183,184).

Fiebre en la paciente neutropénica La neutropenia febril es uno de los efectos adversos más graves relacionados con la quimioterapia antineoplásica, porque causa una morbilidad y mortalidad significativas. Cuando el recuento absoluto de granulocitos cae por debajo de 1000/mm3, la incidencia de infecciones se eleva, y las pacientes infectadas suelen sufrir un rápido deterioro. Muchos médicos utilizan antibióticos profilácticos en un intento de reducir la frecuencia y la mortalidad de esta afección. Aunque las últimas directrices desaconsejan el uso de antibióticos profilácticos (185), varios estudios más recientes han demostrado los beneficios de la levofloxacina profiláctica (186,187). En pacientes con tumores sólidos que reciben una quimioterapia moderadamente mielosupresora, la levaquina profiláctica ha demostrado reducir la incidencia de la neutropenia febril y de la mortalidad por cualquier causa en el primer ciclo del tratamiento (188). Todavía existe controversia en temas como el coste, los efectos secundarios y la resistencia a los antibióticos. Las pacientes con neutropenia establecida que llega a ser febril pueden sufrir un rápido deterioro y han de ser tratadas inmediatamente con antibióticos empíricos de amplio espectro por vía intravenosa, independientemente de si hay signos focales de infección o de si existe un resultado de cultivo positivo. Con frecuencia, los patógenos encontrados en la paciente neutropénica son los Staphylococcus aureus y los organismos entéricos gramnegativos, como Escherichia coli, Klebsiella y Pseudomonas. Hay muchas combinaciones de antibióticos empíricos que consiguen cubrir los patógenos probables de la paciente neutropénica febril (185,189,190) . Parece que, para pacientes de bajo riesgo hospitalizadas que presentan fiebre y neutropenia durante la quimioterapia para el cáncer, es eficaz y seguro un tratamiento empírico con ciprofloxacino y amoxicilina/clavulánico orales (189). Este método es tan efectivo como el tratamiento intravenoso y, por lo tanto, es el enfoque de preferencia (190). Si se considera necesario el uso de antibióticos intravenosos, puede usarse una penicilina semisintética de amplio espectro, combinada a veces con un aminoglucósido y vancomicina. Si la neutropenia febril persiste después de varios días de antibióticos de amplio espectro, las directrices sugieren la adición empírica de antimicóticos (185). Un meticuloso seguimiento diario y el ajuste del

alcance antibiótico resulta fundamental, y es, probablemente, más importante que la combinación inicial concreta escogida. Se ha estudiado el uso de rescate de factores de crecimiento para la neutropenia febril, y el uso de factores estimulantes de las colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) puede acortar la duración de la neutropenia. Los G-CSF se prescriben a veces profilácticamente durante los ciclos de quimioterapia, aunque este uso siga siendo polémico en muchos regímenes de tratamiento (191,192).

Fungemia La fungemia es una enfermedad médica grave y una complicación postoperatoria de la cirugía que, en ocasiones, amenaza la vida. Las pacientes de riesgo son aquellas que reciben múltiples antibióticos e hiperalimentación. Las vías de acceso venoso central y las sondas Foley son vías de acceso para los organismos fúngicos. Otros factores de riesgo importantes son los cánceres, la quimioterapia, los corticosteroides y la hiperglucemia (193,194). La presentación clínica de la enfermedad difundida es idéntica a la de la sepsis gramnegativa. Estas pacientes podrían mostrar signos de enfermedad fúngica local, como hongos bucales. Los principales organismos encontrados son especies de Candida. En la actualidad, hay varios antifúngicos para tratar la enfermedad invasiva (195). Las pacientes con infecciones fúngicas localizadas han de ser tratadas intensamente con fármacos tópicos.

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El impacto del apoyo nutricional sobre los resultados y la calidad de vida de las pacientes de oncología ginecológica es algo ampliamente reconocido. Para facilitar la adecuada organización del apoyo nutricional, resulta fundamental el conocimiento de la clasificación de la desnutrición y su diagnóstico. Los médicos también han de familiarizarse con la nutrición enteral y parenteral, sus medios de administración y las complicaciones asociadas. También debe realizarse un adecuado seguimiento de la respuesta al tratamiento. Para lograr estos objetivos, lo ideal será contar con un equipo formado por médicos, expertos en nutrición y farmacólogos.

Desnutrición Aproximadamente del 40% al 55% de los pacientes adultos hospitalizados en Estados Unidos están desnutridos o en riesgo de desnutrición, y el 12% presenta una desnutrición grave (1-3). Se han documentado porcentajes similares de desnutrición en miles de pacientes hospitalizados en todo el mundo (4). Un estudio de 67 pacientes de oncología ginecológica hospitalizadas encontró una prevalencia de la desnutrición del 54% (IC del 95%, 41% al 66%) (3). En 2004, los mismos investigadores evaluaron a pacientes de oncología ginecológica en un ensayo de cohorte prospectivo (5). La valoración subjetiva utilizó la valoración global subjetiva, mientras que la valoración objetiva utilizó el índice pronóstico nutricional. Se observó una incidencia de la desnutrición del 61% y el 70%, respectivamente. Según las recomendaciones publicadas en 2005 por la Joint Commission for Accreditation

of Health Care Organizations (JCAHO), y en 2006 por el National Institute for Clinical Excellence, es importante detectar qué pacientes sufren desnutrición (6). El momento para establecer si una paciente necesita apoyo nutricional no es cuando ingresa en el hospital, sino cuando se le diagnostica el cáncer (7,8).

Factores de riesgo Los pacientes hospitalizados desnutridos suelen mostrar frecuentemente alguna de las siguientes enfermedades:

1. Insuficiencia cardíaca. 2. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 3. Infección. 4. Trastornos gastrointestinales. 5. Trastornos psiquiátricos. 6. Insuficiencia renal. 7. Cáncer. Es muy común que los pacientes desnutridos sufran más de una de estas enfermedades predisponentes (9). También suele ocurrir que estos pacientes tengan deficiencia de vitaminas y de oligoelementos, especialmente hierro y vitaminas A, D, E, B 12. Entre los primeros síntomas de la desnutrición figura, precisamente, la disminución de las reservas de estas vitaminas. Teniendo en cuenta que las vitaminas se almacenan en pequeñas cantidades, la administración de, únicamente, dextrosa y agua por vía intravenosa conduce a su rápido agotamiento, a una función anómala de las enzimas y a signos clínicos de avitaminosis.

Metabolismo corporal normal Según la primera ley de la termodinámica, la energía producida por el alimento ingerido ha de ser igual a la energía consumida o almacenada en el cuerpo en equilibrio. Aunque la cantidad de energía ingerida y la cantidad consumida y almacenada en un período de 24 h no se corresponda exactamente, el peso refleja finalmente el equilibrio entre ingesta de energía y consumo de energía.

Calorías La unidad de intercambio de energía es la caloría, que es la cantidad de calor necesaria para elevar la temperatura de 1 ml de agua 1 ºC bajo 1 atm de presión.

Calorías dietéticas La caloría dietética es igual a 1 000 cal. Así pues, 1 500 cal dietéticas equivalen a una dieta de 1 500 kcal. Esta notación se utiliza para describir las reservas corporales de

energía y la cantidad de alimento ingerido.

Reservas corporales Aunque la dieta sea variable, todos los alimentos se descomponen en la digestión en monosacáridos, aminoácidos, ácidos grasos y glicerol. A continuación, estas sustancias se envían a las reservas corporales o se metabolizan en forma de energía. Las reservas corporales de energía son muy diferentes de la composición de la dieta. La dieta media tiene de un 30% a un 50% de calorías grasas, de un 40% a un 60% de calorías en forma de carbohidratos, y de un 15% a un 20% de calorías en forma de proteínas. Aproximadamente, 1 200 cal de carbohidratos se almacenan en los músculos y el hígado en forma de glucógeno, mientras que de 130 000 a 160 000 cal se almacenan en forma de grasa; en 454 g de grasa hay 3 500 cal almacenadas. El cuerpo también contiene aproximadamente 54 000 cal en forma de proteínas en los músculos y los órganos, pero sólo del 30% al 50% de éstas pueden quemarse para obtener energía. El consumo de más del 50% de las proteínas totales del cuerpo es incompatible con la vida (9).

Metabolismo durante el ayuno Durante el ayuno, el cuerpo se adapta para economizar las reservas esenciales de proteínas. Las reservas de carbohidratos se agotan a los 3 días de ayuno completo en reposo, o con mayor rapidez si, por efecto metabólico de una enfermedad catabólica, se eleva el consumo de carbohidratos. Muchos órganos utilizan grandes cantidades de glucosa y fuerzan la descomposición de 75 g/día de músculo desde poco tiempo después del inicio del ayuno (10). Si el músculo siguiera descomponiéndose a esta velocidad, el ayuno produciría la muerte en 45-60 días pero, en su lugar, a los 2-3 días se produce la adaptación de un estado de alimentación a uno de ayuno (fig. 19-1) . En esta adaptación, los tejidos y órganos periféricos utilizan cuerpos cetónicos, un producto de descomposición de la grasa, en lugar de glucosa. Teniendo en cuenta que las reservas de grasa contienen un promedio de 160 000 cal, la supervivencia puede prolongarse hasta los 140-160 días. No obstante, sigue produciéndose cierta descomposición muscular que limita la supervivencia, ya que el cerebro y los glóbulos rojos necesitan glucosa y fuerzan, por tanto, la descomposición de 20 g/día de músculo aun después de una adaptación completa.

Características clínicas A pesar de las características metabólicas de la desnutrición, generalmente ésta se manifiesta a través de la pérdida de peso. La desnutrición grave se define como una pérdida de peso superior al 10% durante 2-3 meses o una ingesta oral inadecuada durante más de 7 días. Es esencial conocer el peso habitual de la paciente y su peso corporal ideal (PCI).

Peso corporal ideal Una fórmula práctica para determinar el PCI de las pacientes de oncología ginecológica, a fin de valorar su posible desnutrición, es la siguiente: Ecuación de Hamwi (mujeres): PCI = 45,35 + ([altura – 152,4]/2,54) × 2,267

Figura 19-1 Adaptación metabólica al ayuno. (Con autorización de: Cahill GF, Owen OE. Some observations on carbohydrate metabolism in man. En: Dickens F, Randle PJ, Whelan WI [eds.]. Carbohydrate metabolism and its disorders. New York: Academic Press; 1968. p. 497.)

Por ejemplo, el PCI de una mujer de aproximadamente 1,65 m de altura sería de unos 54,5 kg. Esta ecuación nunca ha sido homologada, pero se comparó con el índice de masa corporal que figuraba en las tablas de las compañías de seguros de vida de 4,2 millones de personas en 1964. En general, es equivalente a otras fórmulas de cálculo del PCI (11). Algunas fuentes recomiendan restar un 10% en caso de complexión delgada y sumarlo en caso de complexión atlética, aunque no se ha realizado definición alguna sobre estas complexiones. En muchos cánceres comunes, la pérdida de tan sólo un 6% del peso habitual tiene efectos pronóstico significativos sobre la supervivencia (12). La pérdida de peso refleja, a menudo, un estado general cada vez más débil. El peso de algunas pacientes a lo largo

de su vida puede ser un 70% de su peso corporal ideal debido a su complexión o a hábitos como el tabaco, y por esta razón es importante conocer su peso corporal habitual.

Pérdida de peso La pérdida de peso se produce a consecuencia de la pérdida de grasa, proteínas o agua corporales. Cada litro de agua corporal perdida supone una pérdida de peso de 1 kg, pero esta pérdida se corrige rápidamente mediante rehidratación. La medida en que la pérdida de proteínas o grasas corporales domina el cuadro clínico es un reflejo de la capacidad del cuerpo para adaptarse a un ahorro de combustible graso debido a una nutrición inadecuada (13) . Hay tres tipos básicos de desnutrición: kwashiorkor, marasmo y. una combinación de ambas, la caquexia (fig. 19-2). Kwashiorkor. Este tipo de desnutrición recibe diversas denominaciones: desnutrición proteínocalórica, desnutrición hipoalbuminémica, desnutrición de energía proteica o desnutrición tipo kwashiorkor del adulto. Si la desnutrición es rápida y se debe a factores de la enfermedad que afectan a la nutrición, es posible que se produzca una rápida depleción de las reservas de proteínas de forma desproporcionada con la pérdida de peso corporal. El término kwashiorkor significa «separación del pecho» en Swahili, y hacía referencia originalmente a una enfermedad pediátrica tropical.

Figura 19-2 Clasificación de la desnutrición.

En pacientes hospitalizadas, los principales signos de depleción proteica son:

1. Reducción de la albúmina sérica a menos de 3,5 mg/dl. 2. Reducción del recuento absoluto de linfocitos a menos de 1500/mm3. 3. Reducción de la transferrina sérica a menos de 150 mg/dl. 4. Pérdida de reactividad a antígenos comunes en pruebas cutáneas. En caso de que la hipoalbuminemia produzca ascitis o edema, es posible que esta forma de desnutrición no conlleve una pérdida de peso. Marasmo. La otra forma principal de desnutrición en adultos se denomina marasmo, ayuno o inanición crónica. Su forma más común es una desnutrición primaria debida a anorexia o insuficiencia dietética. Se caracteriza por la depleción de las reservas de grasa y por el aspecto obvio de desnutrición, con pérdida visible de músculo y grasa en los brazos y en las piernas. Aunque la pérdida de peso sea a menudo significativa en estas pacientes delgadas, es posible que exista una notable conservación de las reservas de proteínas. No es infrecuente que la paciente desnutrida tenga valores séricos normales de albúmina y transferrina, un recuento normal de linfocitos y respuestas normales a las pruebas cutáneas. Caquexia. Cuando las dos formas principales de desnutrición se producen a la vez en pacientes con desnutrición avanzada, la enfermedad se denomina caquexia.. La caquexia es una enfermedad potencialmente mortal que se ha denominado también marasmo-kwashiorkor combinado o desnutrición mixta del adulto La caquexia inducida por el cáncer se debe a citocinas proinflamatorias como la interleucina 1, la interleucina 2, el interferón γ y el factor de necrosis tumoral α. Las citocinas sirven para reducir la síntesis de proteínas e incrementar la proteólisis. La proteólisis aumenta la liberación de aminoácidos utilizados por el hígado para la producción de energía y como precursores en la formación de proteína C reactiva y péptido amiloide sérico. Las citocinas también estimulan la liberación de cortisol y catecolaminas. La acción de la caquexia reduce todavía más la actividad de la paciente (14) . En la enfermedad avanzada, se produce la depleción de las reservas corporales de grasa y de proteínas, lo que causa una demacración visible con pérdida de músculo y grasa corporal, así como una reducción de las proteínas séricas. Es difícil cuantificar la contribución exacta de la desnutrición a la mortalidad de pacientes de oncología ginecológica hospitalizadas. Las consecuencias adicionales de la desnutrición incluyen el deterioro inmunitario, la escasa curación de las heridas y la disfunción cardiorrespiratoria, todo lo cual afecta negativamente a la supervivencia de la paciente (15).

Diagnóstico

Para diagnosticar desnutrición han de realizarse análisis mínimos a todas las pacientes (8) o, preferiblemente, realizárseles una evaluación de desnutrición tras el diagnóstico del cáncer. Los valores bajos de proteínas séricas circulantes reflejan un deterioro de la función hepática y de otros órganos, aun en ausencia de una notable depleción de las proteínas viscerales y musculares (16). Esto se produce generalmente en un contexto de demandas metabólicas excesivas causadas por enfermedades específicas que afectan a la capacidad del cuerpo para conservar las proteínas. Por otra parte, podría mantenerse una cifra normal de proteínas circulantes, mientras que las reservas de proteínas y grasas disminuyen notablemente, lo cual reflejaría la adaptación gradual al ayuno en adultos con anorexia y desnutrición primaria. Un experto en nutrición puede llevar a cabo una evaluación nutricional, que incluirá una anamnesis, una exploración física y los resultados analíticos de pruebas de laboratorio. La evaluación incluirá los problemas/tratamientos médicos actuales, el apoyo social y el estado funcional, las medidas antropomórficas, el cálculo del PCI, el índice de masa corporal (IMC) y el cálculo de proteínas viscerales. La evaluación nutricional identifica el grado actual de desnutrición, determina el apoyo nutricional necesario y establece los objetivos del tratamiento. El análisis de la función inmunitaria también contribuye a la comprensión del estado nutricional. La antropometría, en la cual se calculan las reservas corporales por medición directa, y los marcadores bioquímicos, que valoran las proteínas circulantes, se usan conjuntamente para determinar el tipo concreto de desnutrición de cada paciente (tabla 19-1). Las técnicas antropométricas incluyen la medición del peso y la altura en adultos. El peso normal de la paciente se obtiene a partir de su historia. Para calcular el porcentaje de PCI se usa la fórmula de Hamwi descrita anteriormente. El IMC se calcula dividiendo el peso en kg por la altura en metros cuadrados (kg/m2). El IMC normal es de 18,5 a 25 y el de peso excesivo oscila de 25 a 29,9, a partir de 30 se considera obesidad y por debajo de 18,5, peso insuficiente. Las reservas de grasa se calculan valorando el espesor de un pliegue de piel. El pliegue cutáneo utilizado con mayor frecuencia es el tríceps. Para esta medición, la paciente se sienta con el brazo derecho colgando libremente a su costado. Si la paciente está postrada en cama, se flexiona el brazo derecho a la altura del hombro dejando el antebrazo cruzado sobre el pecho. Posteriormente, sobre el tríceps, se marca el punto medio entre el acromion y el olécranon. Se pellizca la piel y el tejido subcutáneo en ese punto y se colocan calibradores de presión regulada durante 3 segundos antes de realizar la lectura (17). Los calibradores están diseñados para ejercer una presión de 10 g/mm2, independientemente del grosor del pliegue, y pueden utilizarse para comparar el progreso de una paciente en un determinado período, así como para valorar la gravedad de la desnutrición.

Hay otros métodos de evaluación de la grasa, como el análisis de la impedancia bioeléctrica y las mediciones por inmersión, por lo que cada centro ha de estar en condiciones de proporcionar al menos un tipo de evaluación.

Evaluación de las reservas de proteínas La circunferencia media del brazo y el área muscular media del brazo ayudan a calcular las reservas de masa corporal magra/proteínas. El área muscular media del brazo es igual a pi por el grosor del pliegue cutáneo del tríceps. Se trata de un intento de calcular la masa corporal magra. Las reservas de proteínas también se valoran a partir del número de proteínas circulantes, la mayoría de las cuales son secretadas por el hígado (18,19). En caso de que exista desnutrición proteica, se inhiben rápidamente la síntesis y la secreción de las proteínas, que desaparecen en grado variable de la circulación en función de su vida metabólica media. Los marcadores más utilizados son la albúmina y la transferrina, cada uno con sus ventajas y sus desventajas (18). Albúmina. La albúmina tiene una vida media de 21 días, por lo que su reducción significativa podría no producirse hasta 1 mes después del inicio del ayuno. La albúmina también se reduce por una pérdida rápida de proteínas séricas (p. ej., pérdidas excesivas en el tracto gastrointestinal), por dilución, por reanimación volumétrica o por desplazamiento de líquidos en la ascitis. El restablecimiento de los valores normales de la albúmina sérica por medios nutricionales es lento y, a menudo, aparece después de una mejora clara del estado nutricional según otros criterios. Transferrina. La transferrina se sintetiza en el hígado y en otras partes del cuerpo, donde actúa como un péptido estimulante del crecimiento. En el hígado, su síntesis es regulada por las reservas de hierro de los hepatocitos, así como por el estado proteínico general. La vida media de esta proteína es de 9 días y su depósito corporal es de sólo 5 g. La velocidad de su síntesis es el factor clave que determina sus valores séricos, por lo que la transferrina sérica aumenta a los 9 días de la repleción nutricional. El problema de la interpretación de las cifras de transferrina es que la tasa de degradación aumenta durante la enfermedad y que la deficiencia de hierro eleva falsamente los valores séricos.

Por estas razones, tanto la transferrina como la albúmina deben interpretarse en el contexto de la determinación antropométrica del peso corporal y del grosor del pliegue cutáneo del tríceps. Proteínas transportadoras de retinol y tiroxina. La proteína transportadora de retinol y la prealbúmina transportadora de tiroxina también se sintetizan en el hígado y su vida media es de 10 h y 2-3 días, respectivamente. Sus cifras descienden pronunciadamente en caso de estrés metabólico, y, en el caso de la proteína transportadora del retinol, también se filtra y descompone por el hígado. Estos factores complican la interpretación de sus valores séricos para el diagnóstico de desnutrición, pero se utilizan en un entorno de investigación para evaluar con mayor rapidez la respuesta al apoyo nutricional. La inflamación causa una reducción ≥ 25% de todas las proteínas séricas citadas (20). En la tabla 19-2, se indica la vida media en el suero de estas proteínas circulantes.

Función inmunitaria El recuento total de linfocitos y la respuesta de hipersensibilidad cutánea retardada a los antígenos de las pruebas cutáneas actúan como marcadores inespecíficos del deterioro de la función inmunitaria en pacientes desnutridas (21) (fig. 19-3). En áreas de hambre endémica, las pacientes desnutridas sufren un riesgo mayor de infecciones oportunistas en los contextos hospitalario y ambulatorio, debido a:

1. Valores reducidos de componentes del complemento, incluido el C3. 2. Cantidades reducidas de inmunoglobulina A secretora en las secreciones externas del cuerpo. 3. Funcionamiento anómalo de las células T. 4. Deterioro de defensas no específicas, incluida la reducción de la integridad epitelial, la reducción de la producción de mucosa y la reducción de la motilidad ciliar. La mayoría de las pacientes con desnutrición proteica y calórica presenta múltiples deficiencias, y casi todas las deficiencias nutricionales, si son suficientemente graves, afectan a la función inmunitaria (22). La corrección de la desnutrición mejora la función inmunitaria, y esto es especialmente cierto en las pacientes de oncología ginecológica, cuya función inmunitaria se deteriora tanto por el tratamiento como por el propio tumor.

Figura 19-3 Alteraciones inmunológicas asociadas a la desnutrición. Recuento absoluto de linfocitos. El recuento absoluto de linfocitos se calcula multiplicando el porcentaje de linfocitos por el recuento total de leucocitos. Éste y las pruebas cutáneas son los marcadores inmunitarios del estado nutricional más utilizados. El recuento normal de linfocitos es superior a 2 000/mm3 en pacientes que no están recibiendo quimioterapia. No se considera válido a menos que el recuento de leucocitos sea normal. La mayoría de los linfocitos circulantes son células T, y la involución de los tejidos que producen las células T tienen lugar ya desde las primeras fases de la desnutrición. La respuesta a las pruebas de hipersensibilidad cutánea retardada refleja tres procesos:

1. Procesamiento del antígeno por macrófagos, lo que tiene como resultado la generación tanto de células T efectoras como de memoria. 2. Reconocimiento de la readministración del antígeno, que tiene como resultado la transformación de los blastos, la proliferación celular y la generación de células efectoras productoras de linfocinas. 3. Producción de irritación y sarpullido local secundario a la acción de las linfocinas y de los factores quimiotácticos de ese punto de la piel.

Los antígenos que se prueban con frecuencia son derivados proteicos purificados, estreptocinasa-estreptodornasa, parotiditis, Candida, Trichophyton y coccidioidina. La prevalencia de no reactividad a los antígenos de las pruebas cutáneas es de aproximadamente el 50% en pacientes cuyo valor de albúmina sérica es inferior a 3,0 g/dl, pero llega a ser del 30% en pacientes cuya cifra de albúmina sérica excede los 3,0 g/dl. Otros problemas que afectan a la interpretación de las pruebas cutáneas son:

1. Sólo alrededor del 60% de las pacientes sanas responden a la mayoría de los antígenos, por lo que la ausencia de respuesta a algunos antígenos podría no ser predictiva. 2. Las enfermedades primarias, incluida la sarcoidosis y el linfoma, así como los fármacos inmunosupresores, producen anergia. La hipersensibilidad retardada y el recuento absoluto de linfocitos son útiles en caso de deficiencias nutricionales sin complicaciones, pero normalmente no se consideran en esta población de pacientes. La evaluación de la desnutrición por medio de un examen clínico en combinación con pruebas de laboratorio disponibles habitualmente proporciona una estimación exacta en el más del 70% de las pacientes (23). Las dificultades de cada una de estas pruebas han impedido que la evaluación nutricional forme parte de la base de datos rutinaria de cada paciente hospitalizada. Valoración global subjetiva. Es el instrumento utilizado con mayor frecuencia por los expertos en nutrición para valorar el riesgo de desnutrición en pacientes hospitalizadas tanto para tratamiento médico como para cirugía. Es subjetiva, en tanto que no depende de datos obtenidos con calibradores ni pruebas de laboratorio, sino de la historia de la paciente en lo que concierne a cambio de peso, cambios en la dieta, síntomas gastrointestinales, estado funcional y enfermedad primaria, junto con el examen físico realizado por el nutricionista y la valoración global. Se ha desarrollado una variante, la valoración global subjetiva generada por la paciente, para la evaluación de las pacientes de oncología, y se considera sumamente sensible (> 90%) y específica para la detección de la desnutrición (24,25). Índice nutricional pronóstico. El índice nutricional pronóstico combina las pruebas antropométricas y las de laboratorio para calcular un único índice. Es un modelo predictivo lineal del aumento de morbilidad y mortalidad después de las intervenciones quirúrgicas, que utiliza la albúmina sérica en g/dl, el pliegue cutáneo del tríceps en mm, la transferrina sérica en mg/dl y la respuesta a la hipersensibilidad retardada (0-2). La fórmula es: Índice nutricional pronóstico (%) = 158 – 16,6 (albúmina sérica) – 0,78 (pliegue cutáneo del tríceps) – 0,2 (transferrina sérica) – 5,8 (hipersensibilidad retardada)

Por ejemplo, una paciente bien alimentada con albúmina sérica de 4,8 g/dl, pliegue del tríceps cutáneo de 14 mm, transferrina sérica de 250 mg/dl e hipersensibilidad retardada de 2, tiene un índice nutricional pronóstico de 158,0-152,2, o una probabilidad de complicaciones del 5,8%. Por otro lado, una paciente desnutrida con índices anómalos (albúmina sérica de 2,8 g/dl, pliegue del tríceps cutáneo de 9 mm, la transferrina sérica de 180 mg/dl y una hipersensibilidad retardada de 1) tiene un Índice nutricional pronóstico de 158-95,3, o una probabilidad de complicaciones del 62,7%. Un índice nutricional pronóstico superior a 40 es signo de buena alimentación, mientras que si es superior a 40 se interpreta como signo de desnutrición. En un estudio de 76 pacientes de oncología ginecológica, pudo sustituirse la albúmina sérica por el índice nutricional pronóstico para detectar la desnutrición (3). El índice nutricional pronóstico describe de modo fiable el riesgo quirúrgico basándose en el estado nutricional.

Impacto de la enfermedad sobre la desnutrición Muchas enfermedades sistémicas, incluido el cáncer, predisponen a las pacientes a sufrir desnutrición (fig. 19-4). Aunque las anomalías en el metabolismo, en la digestión, en la absorción y en el uso de los nutrientes contribuyen a la desnutrición de estas pacientes, la reducción de la ingesta de nutrientes es todavía un hallazgo casi universal en las pacientes desnutridas, a excepción de aquellas con hipertiroidismo simple. Muchos cambios que se producen en las pacientes con cáncer son semejantes a los observados en las enfermedades inflamatorias. En particular, el factor de necrosis tumoral, las interleucinas 1 y 6 (IL-1 y IL-6) y el interferón γ se asocian a la etiología de la anorexia y la caquexia (23).

Figura 19-4 Impacto de los factores de enfermedad sobre la nutrición.

Anorexia

La disminución del apetito, o anorexia, es el factor clave que contribuye a la reducción de la ingesta de alimentos en muchas enfermedades. Durante el crecimiento del tumor, la anorexia y la ingesta reducida de alimentos contribuyen notablemente al desarrollo de la desnutrición. La serotonina es clave en el control de apetito, y hay indicios de que la administración de aminoácidos neutrales contrarresta la anorexia facilitada por el aumento de concentración de triptófano observado en enfermos de cáncer con anorexia (26). Aunque la anorexia puede ser una característica del cáncer, también puede ser un efecto secundario de muchos fármacos, incluidos los antineoplásicos. Algunos fármacos de uso habitual (p. ej., anticolinérgicos, antihistamínicos, metildopa, simpaticomiméticos, clonidina y antidepresivos tricíclicos) provocan sequedad en la boca, y esto reduce las sensaciones y el buen sabor de los alimentos. Otro tipo frecuente de anorexia es la aversión adquirida al alimento cuando se sabe que va a provocar síntomas físicos adversos. Las enfermedades gastrointestinales, incluidas la esofagitis péptica, la gastritis y la úlcera péptica, suelen causar dispepsia. El síndrome del intestino irritable, las alergias a los alimentos, la intolerancia a la lactosa, los divertículos y la enfermedad biliar provocan diarrea o flatulencia capaces de contribuir a la anorexia. Todos estos problemas gastrointestinales hacen que las pacientes rechacen por completo los alimentos o que ingieran una dieta desequilibrada. Las mejoras en el tratamiento farmacológico de la náusea han reducido la anorexia asociada a la quimioterapia. Las clases farmacológicas para el posible tratamiento de la caquexia en el cáncer incluyen estimulantes del apetito, inhibidores metabólicos, anabolizantes y fármacos anticitocinas. El acetato de megestrol, un estimulante progestágeno del apetito, es un tratamiento aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para la anorexia. Este esteroide progestágeno aumenta el apetito tanto a través del sistema nervioso central como de los mecanismos periféricos, exactamente igual que el aumento de apetito que las mujeres notan durante la fase luteínica del ciclo menstrual. La ganancia de peso corporal consiste únicamente en grasa y no mejora la supervivencia. La administración de megestrol comienza con una dosis de 160 mg/día, que se va aumentando hasta 480-800 mg/día. Es posible que haya una tendencia al aumento de riesgo de tromboembolia o insuficiencia suprarrenal. Las directrices de la American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) recomiendan el megestrol como fármaco de primera línea. Si este tratamiento no surtiese el efecto deseado, podría justificarse un ensayo con corticoesteroides durante varias semanas (27).

Disfunción intestinal El mal funcionamiento mecánico del intestino es un problema especialmente habitual en las pacientes que se han sometido a radiación abdominal o a cirugía abdominal extensa.

Las adherencias postoperatorias o posradiación provocan una obstrucción parcial o completa del intestino. Los pacientes con un cáncer intraabdominal diseminado, como el cáncer ovárico, un íleo dinámico o una seudoobstrucción intestinal, podrían desarrollar un tracto gastrointestinal no funcional. El deterioro de la capacidad para autoalimentarse también reduce notablemente la ingesta de alimentos. El diagnóstico por la imagen o la laparotomía exploratoria están indicados para definir la naturaleza, la gravedad y la ubicación de una disfunción intestinal.

Alteraciones metabólicas El cáncer afecta específicamente al metabolismo de los nutrientes. Las pacientes con cáncer localizado y metastásico presentan un aumento de las tasas de producción hepática de glucosa, de resistencia a la insulina, de metabolismo corporal de la glucosa, de lipólisis y de descomposición de las proteínas corporales (28). Con frecuencia, si se ha entrado ya en una fase de desnutrición grave, la mejora de la nutrición no consigue corregir estas anomalías a pesar de una continua alimentación enteral o parenteral con los nutrientes adecuados (28-30). En la tabla 19-3, se muestran las alteraciones metabólicas específicas y sus consecuencias.

Apoyo nutricional El apoyo nutricional es un complemento del tratamiento primario para la paciente de oncología ginecológica. El objetivo es prevenir el deterioro del estado nutricional durante el tratamiento primario planificado (p. ej., radiación, cirugía o quimioterapia). Lo ideal es comenzar con el apoyo nutricional antes de que se produzca deterioro alguno del estado nutricional. Este objetivo necesita una evaluación temprana, la elección apropiada de las modalidades de tratamiento nutricional y una valoración exacta de las necesidades.

Una vez que se produce la deficiencia de proteínas es difícil revertirla, ya que sólo se recupera menos del 5% de las proteínas por día, independientemente de la cantidad de sustrato proporcionada. Las vitaminas y los minerales se recuperan con mayor facilidad, pero no hay sustituto para una adecuada planificación que satisfaga las necesidades calóricas y proteicas esenciales para el mantenimiento nutricional de las funciones vitales. La primera intervención consiste en el asesoramiento dietético.

Necesidades calóricas Las necesidades de proteínas y calorías se estiman en 0,8 (g/kg)/día y 20-35 (kcal/kg)/día respectivamente, para adultos sanos (12). Si hay desnutrición o si el metabolismo de la paciente se ve elevado por la infección u otras causas de estrés metabólico, deberán suministrarse de 1,5 (g/kg)/día a 2,5 (g/kg)/día de proteínas y de 35 (kcal/kg)/día a 45 (kcal/kg)/día. Hay fórmulas más exactas para pacientes pediátricas y pacientes de altura y peso extremos.

Necesidades de apoyo Hay dos aspectos clave del estado nutricional de la paciente que afectan a las decisiones sobre su apoyo nutricional:

1. Grado de desnutrición previa en el momento de la evaluación. 2. Grado de hipermetabolismo o alteración metabólica que se espera que interfiera en la rehabilitación nutricional. Si el grado de desnutrición previa es mínimo y la paciente sufre sólo un hipermetabolismo leve después de la cirugía electiva, se utiliza una forma temporal de apoyo nutricional. Por el contrario, si la paciente requiere calorías adicionales para recuperarse de una desnutrición grave previa, hay que recurrir a una ingesta forzada de calorías por vía enteral o parenteral. Pueden utilizarse las siguientes pautas:

1. Si una paciente va a estar sin nutrición durante un período de 7 días, se impone utilizar alguna forma de apoyo nutricional. 2. Si el apoyo nutricional va a ser continuado y enteral durante más de 4 semanas, se considerará la posibilidad de un acceso intestinal permanente. Si son necesarias más de 2 semanas de apoyo nutricional parenteral, debe colocarse un acceso central a largo plazo y realizar los preparativos para la nutrición enteral o parenteral en el domicilio de la paciente (31).

Método de apoyo La elección entre tratamiento parenteral y enteral se realizará en función de la disponibilidad y el estado funcional del tracto gastrointestinal (fig. 19-5) . Si el tracto gastrointestinal funciona con normalidad, no están justificados el gasto y las complicaciones de la nutrición parenteral. La evaluación de la capacidad de tragar y la valoración nutricional son útiles para determinar si la vía enteral es la mejor alternativa. La ingesta de nutrientes también mejora con las medidas farmacológicas descritas anteriormente. Si el tracto gastrointestinal es funcional pero la ingesta oral sigue siendo inadecuada, deberá colocarse un dispositivo de alimentación para facilitar la ingesta. Los síntomas de las pacientes que se quejan de depresión o dolor se tratan al mismo tiempo.

Alimentación enteral En vista de las dificultades inherentes al uso del apoyo nutricional parenteral, se hará siempre todo lo posible por utilizar la vía enteral siempre que ésta sea viable. Dependiendo de la complejidad esperada en la colocación, el acceso enteral se realiza en la habitación de la paciente y consiste en la colocación endoscópica de una sonda nasal de alimentación por parte de un especialista en gastroenterología, con guía fluoroscópica o ecográfica por parte de un radiólogo intervencionista, o bien por parte de un cirujano en el quirófano. Si se necesita una sonda de alimentación nasal a largo plazo, se cambia de fosa nasal cada 4 a 6 semanas (32). Si se requiere un acceso enteral durante más de 4 semanas, se considerará la realización de una gastrostomía o una yeyunostomía. El acceso por gastrostomía se utiliza de noche para un tratamiento de apoyo enteral por infusión continua de complementos isotónicos enterales a un ritmo de no más de 100 kcal/h. Al día siguiente, la paciente puede cubrir este acceso con la ropa y realizar sus actividades diarias habituales. Este método suele tener mejor aceptación entre las pacientes que la sonda nasogástrica, que es visible y molesta. En algunas pacientes, el acceso gastrostómico tiene la ventaja añadida de poder utilizar el estómago como un depósito para la alimentación por bolo, que es más conveniente. En casos de motilidad gástrica anómala, reflujo esofágico o posible aspiración del contenido gástrico, debe utilizarse una infusión lenta continua de complemento, o una sonda introducida más allá del píloro, en el yeyuno. La sonda gastrostómica también se usa como conducto de escape en caso de náuseas y vómitos.

Figura 19-5 Nutrición parenteral frente a enteral.

Si el tracto gastrointestinal está atrofiado por una desnutrición previa, se establece un período de rehabilitación con dietas de formulación especial para realimentar a la paciente gradualmente, hasta que puedan utilizarse las dietas de formulación habitual (33). El epitelio del tracto gastrointestinal se nutre directamente con los nutrientes infundidos en la fórmula que baña estas células, y, finalmente, siempre es posible utilizar una fórmula dietética completa. Si la paciente ya está gravemente desnutrida y padece hipermetabolismo, además de tener un tracto gastrointestinal no funcional, debe considerarse cuidadosamente el inicio de una nutrición parenteral concurrente para proporcionar las calorías y proteínas necesarias durante el período de rehabilitación nutricional del tracto gastrointestinal. La reducción de la nutrición parenteral comienza una vez que la alimentación por sonda esté entre el 33% y el 50% del objetivo de alimentación enteral, y se interrumpe cuando la alimentación por sonda esté entre el 50% y el 75% del objetivo (34). El paso de la alimentación por sonda a la alimentación oral requiere la evaluación de la capacidad de tragar, la retirada de la alimentación por sonda antes de las comidas, la administración de un bolo a través de la sonda después de cada comida oral o la alimentación nocturna. Cuando la ingesta oral sea de, aproximadamente, el 50% durante 2 días, puede comenzar a reducirse la duración y el volumen de la alimentación por sonda.

Alimentación parenteral La nutrición parenteral total (NPT) consiste en la provisión de todas las calorías necesarias mediante una solución intravenosa de dextrosa, aminoácidos y lípidos emulsionados, a través de un catéter localizado centralmente. La nutrición parenteral, aunque parezca más definitiva, no se utiliza en pacientes desnutridas con un tracto gastrointestinal funcional. En algunas pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia, la inflamación de las mucosas, las náuseas y los vómitos impiden la ingesta normal. En estas pacientes quizá sea necesaria la NPT como complemento para restablecer el estado funcional y permitir la continuación del tratamiento. En las pacientes con fístulas gastrointestinales mediales a distales suele ser necesario evitar la alimentación enteral. A las pacientes con desnutrición moderada a grave se les administra durante más de 7 días nutrición parenteral antes de la cirugía para que el tratamiento resulte beneficioso. Además, se valorará la esperanza de vida de las pacientes con cáncer avanzado. De acuerdo con las directrices de la ASPEN, sólo se considerará el apoyo nutricional especializado para aquellas pacientes con una esperanza de vida superior a 3 meses (35). La nutrición parenteral periférica se compone de elementos semejantes a la

NPT, pero combinada en concentraciones menores para que la infusión de la solución menos hiperosmolar (900 mOsm/l a 1 000 mOsm/l) pueda ser tolerada por las venas periféricas. Si se necesita una nutrición parenteral periférica durante no más de 5 días, probablemente no esté justificado el apoyo parenteral. Como alternativa, si la NPP se necesita durante 14 días o más, debe administrarse NPT (35). Los criterios para la administración de nutrición parenteral periférica incluyen un buen acceso y una capacidad periféricos para tolerar de 2,5 l a 3 l de líquido diariamente. Con el tiempo, una solución de nutrición parenteral periférica al 10% de glucosa puede causar una flebitis química, lo que limita el uso de cualquier vena periférica individual a un período de, aproximadamente, 10 días. En pacientes que reciben quimioterapia, las venas periféricas son, a menudo, esclerosas, por lo que debe utilizarse una vía venosa central para la nutrición y medicación. La NPT se administra generalmente a través de un catéter venoso central colocado quirúrgicamente en la vena subclavia, aunque puedan utilizarse otros lugares, como se describe en el capítulo 20. Se necesita una vena central grande para la solución al ≥ 20% de glucosa más los aminoácidos añadidos necesarios para la NPT. La paciente ha de recibir instrucciones especiales sobre la manipulación aséptica del emplazamiento del catéter y el uso del equipamiento requerido para la infusión. Muchos centros médicos poseen también equipos especiales de apoyo nutricional parenteral a domicilio, y, en algunas regiones, hay empresas privadas que proporcionan este servicio. Los potenciales problemas médicos para estas pacientes dependen, en gran parte, de la experiencia del equipo que proporciona el apoyo parenteral a domicilio.

Evaluación de la respuesta al apoyo nutricional El objetivo del apoyo nutricional es conseguir un estado anabólico o la reducción de pérdida de nitrógeno, por lo que la evaluación del balance de nitrógeno es instrumento clínico más útil para determinar la eficacia del tratamiento. balance de nitrógeno se define como la diferencia entre la ingesta y excreción de nitrógeno.

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Teniendo en cuenta que 1 g de nitrógeno equivale a 6,25 g de proteínas, la ingesta de nitrógeno se calcula dividiendo la ingesta de proteínas, determinada por los registros dietéticos, entre 6,25. La excreción de nitrógeno se define como el nitrógeno urinario excretado durante 24 h, más una estimación fija de 4,0 g por 24 h para las pérdidas no medidas de nitrógeno debidas a la presencia de esfacelos celulares en los excrementos (1 g), las pérdidas a través de la piel (0,2 g) y las pérdidas de nitrógeno no ureico por la orina (2 g) (36). Dado que el balance de nitrógeno resulta más útil comparado de forma secuencial en la misma paciente, las constantes particulares utilizadas para estimar la excreción no medida son importantes sólo para comparar los resultados publicados. Para cualquier cantidad de ingesta de nitrógeno, el balance del mismo mejora si se

aumenta la administración de calorías no proteicas. El beneficio máximo se consigue cuando la proporción de calorías no proteicas y gramos de nitrógeno es de 150:1 (37). Para valorar la adecuación de la ingesta de proteínas, las pacientes con función renal estable, ingesta constante de proteínas y capacidad de recoger una muestra de 24 h de orina podrían beneficiarse de un estudio del nitrógeno ureico de la orina (NUO), en que NUO = (gramos de proteínas/6,25) menos NUO (excreción en gramos) más 4. El objetivo es +2 a +4 o el menor balance negativo posible. Si el NUO es negativo, se considerará el incremento de la administración de proteínas, la ayuda a la absorción de éstas y el incremento de las calorías totales administradas. Las proteínas también varían en cuanto a su valor biológico, en función de su combinación de aminoácidos esenciales y no esenciales. La albúmina posee la combinación ideal de aminoácidos para el uso óptimo de la proteína, y se le asigna un valor biológico de 100. La caseína se aproxima a la albúmina en su calidad biológica, mientras que las proteínas de la carne, como las encontradas en los filetes o el atún, tienen un valor biológico de 80. Los cereales y las alubias, con valores biológicos individuales de 40 o menos, pueden combinarse en una mezcla proteica con un valor biológico de 80, ya que las combinaciones de aminoácidos de ambas proteínas son complementarias. La necesidad de proteínas para las personas normales es de 0,55 g/kg de proteínas con un valor biológico alto, como la leche o la albúmina, pero de 0,8 g/kg para la mezcla de proteínas encontradas en la dieta norteamericana media (38).

Efecto del apoyo nutricional en el pronóstico Aunque sea fácil demostrar el impacto de la renutrición en caso de ayuno sencillo, es mucho más difícil demostrar el efecto beneficioso del apoyo nutricional en una paciente con una enfermedad crónica como el cáncer (39). Frecuentemente, el curso de la enfermedad subyacente enmascara el efecto beneficioso del tratamiento nutricional. En pacientes con enfermedad leve o cirugía electiva, la desnutrición es relativamente bien tolerada desde un punto de vista clínico. En estos casos, la rehabilitación nutricional se produce generalmente sin ningún esfuerzo especial a medida que el estado subyacente, médico o quirúrgico, sigue su curso. En pacientes con enfermedad grave, la nutrición suele relegarse a la lista de problemas secundarios, ya que es el progreso de la enfermedad primaria el que dicta las decisiones terapéuticas. Sin embargo, el tratamiento nutricional es beneficioso en ambos casos, ya sea previniendo la desnutrición de la paciente o bien retrasándola (40). Por otra parte, un metaanálisis extenso de 53 estudios publicados sobre nutrición enteral y parenteral demostró que la supervivencia aumentó en 6 estudios, no sufrió cambios en 43 y empeoró en 2 (41). Con todo, la aplicación juiciosa del apoyo nutricional a pacientes de oncología ginecológica conduce a una mejora de la calidad de la vida y del pronóstico.

La nutrición suele ser un complemento del tratamiento médico y quirúrgico primario. Antes de iniciar un régimen de apoyo nutricional, conviene analizar y discutir el estado clínico actual de la paciente y los resultados esperados con la propia paciente y con sus allegados, especialmente en casos de enfermedad en fase terminal. Las cuestiones relacionadas con el final de la vida conviene tratarlas abiertamente y desde fases muy tempranas. Según lo expuesto en la página web de la American Medical Association, la decisión de utilizar cualquier tratamiento médico «debe tomarse en beneficio de la paciente» (qué resultados tienen más probabilidades de promover el bienestar del paciente). Dado el valor social y emocional de la nutrición, la autonomía de la paciente dependerá finalmente de un adecuado asesoramiento sobre los beneficios, las complicaciones potenciales y las responsabilidades derivadas del apoyo nutricional especializado. Si hay alguna duda sobre la adecuación de la administración de apoyo nutricional, conviene consultar a un asesor ético.

Complicaciones Después de una nutrición enteral o parenteral es posible que se produzcan complicaciones, ya sean mecánicas, infecciosas o metabólicas (42).

Alimentación enteral A veces las sondas colocadas por la nariz provocan daños en la mucosa nasal, necrosis septal, sinusitis, otitis, disfunción de las cuerdas vocales y ulceración. El uso de sondas de menor grosor (es decir, sondas 5-12 F) ayuda a minimizar las complicaciones. Las tasas generales de complicación se acercan al 10% e incluyen epistaxis, aspiración y dificultad respiratoria (43). En un estudio, las complicaciones cardiopulmonares de la vía transnasal fueron del 4%, mientras que las sondas transorales mostraron una tasa del 15% en pacientes no intubadas. Además, la colocación de una sonda nasotraqueal tuvo lugar en menos del 5% de las pacientes. En el 80% de estas pacientes no se sospechó una mala colocación, y se produjo un neumotórax en la mitad de las pacientes. Se ha documentado el desplazamiento de las sondas nasoenterales en un 16% al 41% de las colocaciones. El uso de una brida nasal puede contribuir a evitar que esto ocurra. Se produce oclusión de la sonda en hasta el 20% de las pacientes. La limpieza regular de la sonda y el uso de los protocolos específicos del centro para desatascarla (p. ej., Viokase ® o bicarbonato sodio) reduce el riesgo de oclusión. Por último, hasta el 20% de las pacientes con sondas enterales experimentarán disfagia. Los métodos enterostómicos alternativos se asocian a hemorragia, perforación e incontinencia intestinal, y obstrucción intestinal con necrosis. El riesgo de aspiración aumenta debido a la sedación y al íleo asociado con el procedimiento de

colocación en sí mismo. En el 50% de las colocaciones de sonda llega a producirse un neumoperitoneo y éste retrasaría el diagnóstico de una perforación, en caso de existir. Hay que observar el lugar de la ostomía en busca de fugas o síndrome de la gastrostomía endoscópica oculta. La retirada inadvertida de la ostomía, que a veces ocurre, debe repararse urgentemente. La alimentación enteral aumenta el riesgo de aspiración, por lo que la identificación de las pacientes con reflujo gastroesofágico, dismotilidad gástrica u obstrucción e intolerancia progresivas contribuye a minimizar el riesgo. Otras formas de reducir el riesgo de aspiración son la elevación de la cabecera de la cama, la evaluación de la capacidad de tragar, la valoración de la tolerancia a la alimentación por sonda y la vigilancia frecuente de las vías respiratorias. Las directrices de la ASPEN para los volúmenes residuales gástricos son su comprobación cada 4-5 h hasta alcanzar el objetivo y suspender comidas si los volúmenes residuales son superiores a 200 ml. Desgraciadamente, las náuseas y/o los vómitos se producen en el 12% al 20% de las pacientes que reciben nutrición enteral (35). La diarrea es la complicación más común asociada a la alimentación con sonda (44), y debe valorarse y tratarse de la siguiente manera:

1. En primer lugar, descartar una diarrea infecciosa, incluida la colitis seudomembranosa por C. difficile secundaria a antibióticos. 2. Incrementar la velocidad de infusión. Si la disfunción del tracto gastrointestinal está causada por la atrofia de las células epiteliales, frecuentemente se tolera un aumento gradual del ritmo de infusión, comenzando por una velocidad inicial de 25 ml/h y duplicándola cada 48 h. 3. Cambiar el tipo de fórmula enteral a una fórmula isoosmolar. Muchos de los complementos de alto valor calórico o de nitrógeno son hiperosmolares. El cambio a una fórmula isotónica suele reducir la hipermotilidad intestinal. Es importante revisar la medicación de la paciente para eliminar cualquier medicamento de efecto laxante. Puede realizarse un hiato aniónico de las heces para descartar una diarrea osmótica más que secretora. Se comprueba la grasa fecal si se sospecha de una mala absorción de las grasas, y se revisa la presencia de intolerancia al gluten o a la lactosa en el historial médico de la paciente. 4. Utilizar varios medicamentos específicos para reducir la motilidad intestinal. Se determina antes si hay obstrucción o diarrea infecciosa, ya que éstas son contraindicaciones para los reductores de la motilidad. 5. Reducir el nivel de apoyo enteral y combinarlo temporalmente con alimentación parenteral periférica hasta que los problemas de motilidad intestinal respondan a las estrategias expuestas anteriormente. Durante la evaluación de la diarrea, se prestará atención al estado clínico de la paciente, ya que la deshidratación se produce a veces rápidamente. La deshidratación con hipernatremia constituye un problema en personas de edad avanzada, la ingesta de

líquidos de las cuales a veces es inadecuada durante la administración de una fórmula hipertónica enteral. Cuando se usan fórmulas enterales ricas en carbohidratos, puede aparecer glucosuria incluso en pacientes sin historia previa de diabetes.

Alimentación parenteral Las complicaciones de la nutrición parenteral son, a menudo, más graves que las asociadas a la nutrición enteral (45) . El neumotórax y la trombosis venosa subclavia son las complicaciones más frecuentes relacionadas con los catéteres venosos centrales temporales y permanentes. El neumotórax sólo debería ocurrir en un 1% a 2% de las colocaciones de catéteres venosos centrales, pero esta tasa aumenta cuando se usa una punción transtorácica en lugar de una colocación quirúrgica abierta, o cuando el catéter es colocado por personal con poca experiencia (46). Resulta esencial una radiografía de tórax para confirmar la adecuada colocación del catéter y para descartar un neumotórax. A menudo, el neumotórax se resuelve espontáneamente, pero, a veces, es necesaria una sonda torácica o un catéter «pig-tail». Los catéteres centrales colocados periféricamente son otra opción para la NPT. La luz para la NPT se utilizará sólo para ésta con el objetivo de minimizar el riesgo de infección. Ha de evitarse el catéter venoso central femoral a causa del aumento de riesgo de infección y de trombosis. Los catéteres permanentes, como los Hickman o los Port, proporcionan un fácil acceso para la nutrición parenteral, los productos sanguíneos y la quimioterapia, pero también pueden estar mal colocados, provocar trombosis o llegar a infectarse. Se ha informado de trombosis del catéter en las venas centrales en el 5% al 10% de las pacientes que reciben nutrición parenteral, especialmente en estados hipercoagulables de sepsis o cáncer (47). En la mayoría de las pacientes, el catéter se limpia con solución de heparina (300 UI/ml) para evitar esta complicación, lo que predispone a la paciente al riesgo de trombocitopenia inducida por heparina. Si se produce trombosis venosa, se quita el catéter. Puede utilizarse nutrición parenteral periférica mientras se administra un ciclo de anticoagulación de intensidad completa para tratar la trombosis, y seleccionar un nuevo emplazamiento para el catéter venoso central. Se prescribirá un ciclo mínimo de tres meses de dosis completa de anticoagulación, evitándose además este emplazamiento en el futuro. En pacientes sometidas a nutrición parenteral de por vida, ha de realizarse cuidadosamente la elección del emplazamiento del catéter venoso central, porque sólo hay nueve emplazamientos externos para la colocación del mismo: venas yugulares internas, venas subclavias, venas femorales y, en algunos centros, la vena cava inferior. Se producen infecciones en el 2% al 5% de los catéteres centrales colocados para la nutrición parenteral. La mortalidad por infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el catéter es del 12% al 25% (48). Si la paciente tiene fiebre y no es posible encontrar un foco de infección periférico en un plazo de 96 h, se quita el catéter y

se somete a cultivo en busca de indicios de infección relacionada con el catéter. Las infecciones más comunes se producen por contaminantes cutáneos, como organismos grampositivos, pero pueden deberse también a hongos y bacterias poco habituales, especialmente si se adquieren durante la hospitalización. La fiebre en pacientes con NPT siempre requiere la investigación de una posible infección del torrente sanguíneo. Los catéteres infectados también son una fuente de flebitis séptica potencialmente mortal. Las infecciones transportadas por la sangre de origen diferente al catéter se tratan con antibióticos intravenosos sin necesidad de retirar el catéter, pero la paciente se someterá a una atenta observación, ya que el catéter podría convertirse en un nido de bacterias. El túnel subcutáneo de un catéter permanente puede ser un foco de infección. En pacientes tratadas con antibióticos de amplio espectro se produce a veces una candidiasis sistémica. La retina ha de ser examinada por un oftalmólogo en busca de las exudaciones algodonosas características de la candidiasis sistémica, y deben enviarse cultivos de sangre para procedimientos especiales de aislamiento fúngico si se sospecha de candidiasis. Para aquellas pacientes sospechosas de padecer candidemia, un tratamiento de primera línea razonable es caspofungina (70 mg i.v. el primer día y, a continuación, 50 mg i.v. diarios). Además de suspender la NPT, se quita el catéter venoso central y se considera la evaluación de endocarditis (49). Durante la nutrición parenteral pueden producirse distintas complicaciones metabólicas. La más frecuente es la sobrealimentación, que tiene como resultado la producción excesiva de CO2 y, ocasionalmente, hipercapnia en pacientes con enfermedad pulmonar (50). Se comprobarán periódicamente los valores de azúcar en sangre, porque puede producirse hiperglucemia o, incluso, coma hiperosmolar no cetósico a causa de una resistencia transitoria a la insulina, una deficiencia relativa de insulina o, con menor frecuencia, una deficiencia de cromo. Una escala variable de insulina subcutánea, un gotero de insulina, o la adición de insulina a las soluciones parenterales son medidas adecuadas (51) . En algunas ocasiones, se produce también hipoglucemia a raíz de la suspensión brusca de la NPT. Para evitarlo, se reduce a la mitad la tasa fija de infusión durante 1 h, antes de suspenderla completamente. Como alternativa, la NPT se sustituye por la misma cantidad de una infusión de D10W (dextrosa) durante 1 h. Se revisan los datos metabólicos básicos en previsión de acidosis metabólica, un problema menos frecuente desde la introducción de los tampones de acetato en las soluciones parenterales. Pueden producirse anomalías de fosfato, potasio, calcio y magnesio a causa de una administración excesiva o inadecuada, especialmente en presencia de trastornos subyacentes, como la insuficiencia renal o las fístulas gastrointestinales que, de por sí, predisponen a las anomalías de electrólitos (52,53). Suelen producirse deficiencias de oligoelementos, como zinc, cobre y cromo, pero en la

actualidad son raras, ya que estas sustancias se agregan de forma rutinaria a las soluciones parenterales (54). Las soluciones multivitamínicas son la fuente de vitamina K, por tanto habrá que controlar semanalmente el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de protrombina. La complicación metabólica más grave de la NPT es el síndrome de realimentación, un estado agudo de desequilibrio de electrólitos debido al inicio del apoyo nutricional. Es más probable que ocurra al iniciar la NPT en pacientes con desnutrición grave. La preocupación con respecto a este síndrome requiere inicialmente electrólitos séricos diarios y, frecuentemente, complementos de electrólitos (55). En ocasiones, se producen anomalías renales preocupantes. En pacientes con insuficiencia renal, o si la administración de aminoácidos relacionados con calorías no proteicas es excesiva, puede empeorar la azoemia, que podría tratarse mediante la reducción de la carga de aminoácidos. Sin embargo, las necesidades de aminoácidos podrían ser superiores en pacientes sometidas a hemodiálisis. La ponderación diaria y un gráfico estricto del equilibrio de líquidos son imprescindibles para el control del volumen. En ocasiones también aparecen complicaciones hepatobiliares. La esteatosis se asocia a la sobrealimentación de dextrosa, y también puede producirse una transaminitis leve que suele desaparecer en un plazo de 2 semanas. Esta última podría reflejar una sepsis. La colestasis se manifiesta como una paciente no ictérica (con bilirrubina 2) y un leve aumento de la fosfatasa alcalina, de la gamma glutamiltranspeptidasa y de la bilirrubina directa. Por último, se produce estasis de la vesícula biliar en casi todas las pacientes con NPT, aunque vonviene prestar atención al posible desarrollo de colangitis o colecistitis. En la actualidad, debido al uso de emulsiones intravenosas de lípidos, es infrecuente la deficiencia de ácidos grasos esenciales (56,57). En estudios animales, la deficiencia de éstos se produce después de 12 días sin aporte de lípidos. En humanos, esta complicación se evita proporcionando una infusión lipídica de 1 a 3 días a la semana. La deficiencia de ácidos grasos esenciales se manifiesta clínicamente en forma de piel escamosa, alopecia, hepatomegalia o trombocitopenia. Para evitar la hipertrigliceridemia debida a la administración de lípidos o la sobrealimentación de dextrosa, se comprueban semanalmente las cifras de triglicéridos. Las pacientes con alergia al huevo rara vez responderán a las infusiones lipídicas. En la mayoría de los casos, las complicaciones metabólicas asociadas a la nutrición parenteral responden a un atento tratamiento de líquidos y electrólitos con control diario de ingesta y evacuación. Las complicaciones se evitan mediante una comunicación efectiva entre el médico, el experto en nutrición, el farmacólogo y la paciente.

Apoyo nutricional en caso de fallo multiorgánico Los pacientes en estado crítico pueden desarrollar un fallo multiorgánico secundario a un descenso del consumo celular de oxígeno, citocinas inflamatorias o sepsis (58). Procesos en cascada, incluyendo en diferentes momentos hipoperfusión/hipoxia, immunodisfunción, disfunción endocrina, iniciación aguda y trastornos metabólicos, pueden llevar a un fallo orgánico temprano en un plazo de 5 a 7 días después del daño inicial, si bien puede tardar hasta 21 días en producirse. El tratamiento nutricional proporcionado a estas pacientes se ha denominado apoyo metabólico para diferenciarlo del apoyo nutricional administrado a pacientes más estables con ayuno y anorexia crónicos. En el apoyo nutricional, los objetivos son simplemente proporcionar las calorías y los nutrientes adecuados para compensar las deficiencias nutricionales y para mantener la síntesis de proteínas, el balance positivo de nitrógeno y la masa corporal magra (59) . El apoyo metabólico en las pacientes en estado crítico con riesgo de sufrir un fallo multiorgánico se concentra en la reposición calórica parcial, el mantenimiento del metabolismo orgánico y celular principal y la prevención de sobrealimentación. Los costes metabólicos de la sobrealimentación incluyen la lipogénesis, la gluconeogénesis, la termogénesis, el desequilibrio de electrólitos, la alcalosis metabólica y la hipervolemia. Una tasa de infusión excesiva o la elección de una combinación inadecuada de macronutrientes son perjudiciales para una paciente en estado crítico (60). El deterioro de las barreras físicas e inmunitarias del tracto gastrointestinal produce un fallo multiorgánico. El tracto gastrointestinal es especialmente sensible a las lesiones isquémicas y de reperfusión. La glutamina, uno de los alimentos preferidos por el epitelio intestinal, favorece la curación del epitelio del tracto gastrointestinal después de una herida (61). En estudios animales, una fórmula enteral que contiene glutamina ha demostrado mantener el metabolismo muscular de la glutamina sin estimular el crecimiento del tumor, a la vez que mejora la integridad de la mucosa del tracto gastrointestinal y el balance de nitrógeno (62). En la actualidad, no hay recomendaciones para la administración de glutamina a pacientes que no sufran traumas o quemaduras (63). En cuanto al tratamiento, la diferencia fundamental entre el fallo multiorgánico y la desnutrición crónica es que, en el primero, hay que evitar la sobrealimentación proporcionando un régimen nutricional hipocalórico conservador de proteínas.

Proporcionar apoyo nutricional Hay muchos métodos para calcular las necesidades basales de energía. A continuación, se ofrecen algunas directrices generales:

1. Las pacientes obesas mantienen su peso corporal cuando se les

administran de 15 a 25 kcal/kg de peso real por día. 2. Las pacientes de peso normal mantienen su peso cuando se les administran 35 kcal/kg de peso real diarias. 3. En pacientes con desnutrición, hay un coste anabólico que incluye las calorías necesarias para una nueva síntesis de proteínas. Las pacientes con enfermedades muy graves, en las cuales concurren la desnutrición y sepsis o trauma, que elevan las necesidades energéticas, quizá requieran hasta 45 (kcal/kg)/día. Hay otras fórmulas para calcular las necesidades energéticas que tienen en cuenta la altura de la paciente. Las pacientes más altas tienen un mayor gasto energético en reposo que las pacientes de menor altura y el mismo peso, porque sus hígados y otros órganos esenciales son más grandes. En personas de edad avanzada, las tasas metabólicas tienden a disminuir, debido en parte a una reducción de la masa corporal magra. Aunque estas ecuaciones sean útiles para la investigación nutricional clínica, suelen ser innecesarias para el tratamiento clínico. En los siguientes apartados, se ofrece un conjunto de directrices generales más prácticas.

Estimación de la necesidad calórica total Gravedad de la enfermedad Necesidades calóricas diarias Leve 35 kcal/kg Moderada 40 kcal/kg Grave 45 kcal/kg

Estimación de la necesidad de proteínas La necesidad de proteínas se estima en, aproximadamente, 1,0 g/kg de peso corporal real al día en pacientes de peso normal o 1,0 g/kg de peso ideal al día en pacientes obesas. Las pacientes de peso normal sometidas a estrés requieren 1,5-2,5 g/kg de peso corporal real/día, mientras que las pacientes obesas con estrés requieren 1,5-2 g/kg de peso ideal/día (34).

Estimación de las calorías no proteicas Un método sencillo para el cálculo de las calorías no proteicas es restar las calorías proteicas del número total de calorías requeridas diariamente (1 g de proteína = 4 cal). Las necesidades de calorías no proteicas se establecen calculando inicialmente la cantidad de nitrógeno administrado conforme a la siguiente fórmula: 1 g de nitrógeno =6,25 g de proteínas. Independientemente de que la vía sea enteral o parenteral, han de proporcionarse 150 cal no proteicas por cada gramo de nitrógeno administrado. Por tanto, la estimación de calorías no proteicas se calcula así:

Determinación de la necesidad de carbohidratos Lo habitual es proporcionar, aproximadamente, la mitad de las calorías totales en forma de carbohidratos. La mayoría de las soluciones nutricionales se han combinado de antemano, y las fórmulas concretas disponibles varían según los hospitales. Es posible personalizar las soluciones para NPT, lo que podría resultar útil para reducir la hipoglucemia. Es mejor discutir las soluciones personalizadas con un experto en nutrición y un farmacólogo, ya que debe mantenerse la estabilidad de la solución, lo que limita las proporciones de proteínas, grasas y carbohidratos que pueden combinarse.

Determinación de la necesidad de grasa La necesidad absoluta de grasa con respecto a los ácidos grasos esenciales (es decir, ácido linoleico y ácido linolénico) es de sólo el 4% de las calorías totales. La cantidad de grasa administrada generalmente, tanto por vía enteral como parenteral, supera esta cantidad. El saldo de calorías necesarias para satisfacer la necesidad calórica total después de haber calculado las calorías de las proteínas y de los carbohidratos se administra a menudo en forma de grasa. En todos los casos, el número de calorías administradas en forma de grasa debe estar muy por debajo del 60% de las calorías totales, que es la cuota máxima de grasa.

Ejemplo de cálculo A continuación, se presentan ejemplos de cálculo con las fórmulas enteral y parenteral.

Enterai Una mujer de 50 años de edad, que tiene un peso habitual de 70 kg, pesa en este momento 45 kg y está gravemente enferma con sepsis y estrés posquirúrgico. Se prescribe formulación enteral porque su tracto gastrointestinal es funcional,. Los siguientes pasos permiten el cálculo de las necesidades concretas:

1. La necesidad calórica diaria total se calcula multiplicando la necesidad calórica en función de su gravedad (en este caso, 45 [kcal/kg]/día) por el peso de la paciente (es decir, 45 kg). Por tanto, la necesidad calórica es 45 kcal/kg × 45 kg=2 025 kcal. 2. La necesidad mínima de proteínas se determina multiplicando el peso corporal ideal por 1,0 g/kg (p. ej., en este caso, 70 kg × 1,0 g/kg=70 g). Si una proteína es igual a 4 kcal/g, la necesidad de calorías proteicas es de 280 kcal. 3. La estimación de calorías no proteicas se determina multiplicando la necesidad

de proteínas (70 g) por 150, y dividiendo esta cifra por 6,25. Por tanto, las calorías no proteicas mínimas necesarias son (70 g × 150)/6,25=1680 kcal. 4. La determinación de necesidades específicas de carbohidratos y grasas es empírica; es decir, si aproximadamente la mitad de la necesidad calórica total se administra en carbohidratos (en este caso, 1 010 kcal), el resto de las calorías podrían administrarse en forma de grasas. Por lo tanto, calorías grasas=2025 - (1 010 + 280)=735 kcal. 5. Debe utilizarse una fórmula enteral que se aproxime a estas necesidades calóricas. Una fórmula estándar que contenga 1,0 kcal/ml, un 15% de proteínas, un 34% de grasas y un 51% de carbohidratos proporcionaría aproximadamente 150 kcal de proteína, 340 kcal de grasas y 510 kcal de carbohidratos por cada litro de fórmula administrada a la paciente. Por lo tanto, las necesidades calóricas de la paciente estarían cubiertas si se le administran aproximadamente 2 l diarios de esta fórmula.

Parenteral Una mujer de 70 años y 45 kg de peso ha perdido 15 kg a consecuencia de los cambios intestinales postirradiación. En vista de su deteriorada función gastrointestinal, se considera adecuada la alimentación parenteral. El cálculo de sus necesidades nutricionales se haría así:

1. La necesidad calórica diaria total se calcula multiplicando la necesidad calórica en función de su gravedad por el peso de la paciente (es decir, 45 kcal/kg × 45 kg=2 025 kcal). 2. La necesidad mínima de proteínas se determina multiplicando el peso corporal habitual (60 kg) por 1,0 g/kg=60 g. A 4 kcal/g, la necesidad de calorías proteicas es de 240 kcal. 3. Así pues, la necesidad calórica no proteica es de aproximadamente 1 785 kcal, que se dividirían en aproximadamente 775 kcal grasas y 1 010 kcal en forma de carbohidratos. 4. Una fórmula estándar de NPT que contenga un 20% de dextrosa y un 3,5% de proteínas (p. ej., Travasol®) proporcionaría 680 kcal de dextrosa por litro y 35 g (140 kcal) de proteínas por litro. Por tanto, 1,7 l de esta fórmula se aproximarían a las necesidades de carbohidratos y proteínas de la paciente. La solución parenteral se administra a razón de 75 ml/h. 5. Una sola unidad de emulsión intravenosa con un 10% de contenido graso proporciona 550 kcal/ unidad. Por tanto, la cantidad habitual de grasa administrada sería proporcionada por 1,4 unidades (o 700 ml). Dado que las emulsiones de contenido graso están disponibles únicamente en unidades completas, es preferible dar a esta paciente 2 unidades de emulsión grasa por día o una unidad con un contenido lipídico del 20%. En este ejemplo, la emulsión lipídica intravenosa proporciona las calorías adicionales

necesarias, con un margen para un aprovechamiento mayor de las proteínas administradas. Una razón adicional para administrar emulsiones grasas por vía parenteral es la necesidad de proporcionar los ácidos grasos esenciales en una cantidad mínima del 4% de las calorías totales. Por ejemplo, 4% × 2 000 kcal=80 kcal/día. Una unidad semanal de 550 kcal de emulsión grasa intravenosa puede satisfacer esta necesidad. En ausencia de administración de grasas se produce una deficiencia de ácidos grasos esenciales en un plazo de 4-6 semanas en la mayoría de las personas, una vez agotadas sus reservas endógenas de ácidos grasos esenciales. Al disminuir considerablemente el coste de las emulsiones lipídicas, la grasa se utiliza como fuente calórica parenteral en cantidades que exceden las necesidades mínimas de ácidos grasos esenciales, como recoge el ejemplo anterior.

La mayoría de las farmacias proporciona compuestos estándar de electrólitos por litro de solución, que se han diseñado junto con tampones de acetato para proporcionar una solución no ácida con un pH de 5,3 a 6,8. En situaciones inusuales de líquidos y electrólitos, la composición de la solución se diseña de forma personalizada, pero esto aumenta notablemente el coste de la nutrición parenteral e incrementa la posibilidad de que la solución llegue a ser insoluble o «se corte». Es preferible el uso de soluciones estándar de líquidos y electrólitos con los complementos que sean necesarios. En la tabla 19-4, se muestran las soluciones nutricionales habituales para uso por vía parenteral. La osmolalidad y el contenido calórico de la solución parenteral dependen de las concentraciones de glucosa y proteínas. En los preparados lipídicos, la osmolalidad y el contenido calórico dependen del porcentaje de lípidos que contenga la solución (tabla 19-5). Las vitaminas recomendadas que se proporcionan diariamente en las soluciones parenterales se enumeran en la tabla 19-6. Estas sustancias están disponibles en ampollas de formulación previa, de modo que una ampolla diaria agregada directamente a la solución parenteral satisface todas las necesidades en la mayoría de las pacientes. A las pacientes que estén particularmente estresadas (p. ej., heridas sépticas) se les administran 500 mg de vitamina C. A veces las pacientes que reciban medicamentos comunes como la fenitoína requieren complementos adicionales de vitaminas específicas (p. ej., vitamina D). La cantidad de vitamina K proporcionada en

la nutrición parenteral diaria se revisa de manera rutinaria por un farmacólogo. En la tabla 19-7 se exponen las principales necesidades en materia de minerales. Las necesidades diarias abarcan un amplio intervalo que depende, en gran medida, de la magnitud de las pérdidas renales y gastrointestinales. En pacientes con una excreción anormalmente alta, las pérdidas deben ser restituidas agresivamente. Los complementos de zinc, cobre, cromo y selenio son esenciales en la nutrición parenteral (tabla 19-8). Se han descrito estados de deficiencia de estos oligoelementos en pacientes que han estado recibiendo nutrición parenteral sin aporte complementario. Estas pacientes responden al reemplazo específico de los oligoelementos deficientes. Las pacientes que necesitan NPT en su domicilio son sometidas a una cuantificación de sus cifras de oligoelementos antes de darles el alta.

No se recomiendan los complementos de hierro en pacientes con enfermedad aguda. Los valores de hierro deben documentarse. No se ha establecido claramente

el manganeso como un componente esencial de las soluciones para NPT, pero se ha incluido en algunos regímenes recomendados. Normalmente no se aportan complementos de yodo, porque la absorción transcutánea de soluciones de yodo que se utilizan para limpiar el emplazamiento del catéter permite la ingesta de la cantidad necesaria de yodo. La deficiencia de yodo se asocia con un valor elevado de TSH. Las cifras de cromo son útiles en la paciente diabética, ya que el cromo es un cofactor receptor de la insulina y su deficiencia causa hipoglucemia o hiperglucemia. En caso de pérdidas gastrointestinales excesivas (p. ej., fístula del intestino delgado) se administra zinc adicional para compensar su pérdida. Se recomienda la administración de 12,2 mg de zinc adicionales por litro de pérdida a través del intestino delgado.

En pacientes a las cuales se está administrando aporte complementario enteral, 2 l diarios de este tipo de fórmulas aportan la cantidad dietética recomendada de vitaminas, minerales y oligoelementos.

Puede obtenerse más información de la American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) sobre apoyo nutricional en http://www.nutritioncare.org.

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Para tratar quirúrgicamente los cánceres ginecológicos, con frecuencia es necesario realizar intervenciones quirúrgicas más allá del aparato reproductor. Se trata de operaciones concretas que afectan a los tractos urológico e intestinal, y de cirugía plástica reconstructora que incluye la creación de una neovagina. Además, es frecuente la realización de accesos venosos centrales necesarios para la hiperalimentación o la quimioterapia. La responsabilidad de estas intervenciones recae en diversos facultativos en función de los centros. En algunos, la mayoría o la totalidad de estas intervenciones las realiza el oncólogo ginecológico, mientras que en otros centros se opta por el desarrollo de un equipo multidisciplinar compuesto por cirujanos colorrectales, urólogos, cirujanos

plásticos y anestesiólogos. En este capítulo, se exponen las técnicas quirúrgicas utilizadas en estas intervenciones no ginecológicas.

Vías centrales A menudo, es necesario el uso de catéteres de acceso venoso central en las pacientes de oncología ginecológica en estado crítico, de modo que pueda monitorizarse su presión venosa central o que sea posible la administración central de hiperalimentación o quimioterapia (1-4). Las venas utilizadas con mayor frecuencia son la subclavia y la yugular. Las venas braquiales se utilizan para catéteres centrales de inserción periférica (vías PICC) (5).

Catéter venoso en la vena subclavia Técnica infraclavicular. Aunque hay varias técnicas diferentes para la introducción de un catéter venoso central en la vena subclavia, la técnica infraclavicular sigue siendo la más sencilla y utilizada. La vena subclavia está inmediatamente por debajo de la clavícula, en el interior del triángulo costoclavicular, y casi siempre se accede a ella desde el lado derecho (fig. 20-1 A). El triángulo costoclavicular-escaleno está rodeado por el extremo medial de la clavícula, anteriormente; la superficie superior de la primera costilla, posteriormente, y el músculo escaleno anterior, lateralmente ( 1). El músculo escaleno anterior separa la vena subclavia anteriormente de la arteria subclavia posteriormente. Justo por debajo de la arteria subclavia están los nervios del plexo braquial. La vena subclavia está cubierta por los 5 cm mediales de la clavícula. Justo por debajo de la cabeza medial de la clavícula, la vena yugular interna derecha se une a la vena subclavia derecha para formar la vena innominada, que desciende hacia el pecho, donde se une con la vena innominada izquierda para formar la vena cava superior en el espacio retroesternal.

Figura 20-1 Puntos de

inserción de un catéter venoso central. En las ilustraciones, se muestran los puntos de inserción en la vena subclavia derecha mediante la técnica infraclavicular (A) y la técnica supraclavicular (B), y en la vena yugular interna derecha (C). La aguja se dirige hacia la escotadura yugular.

En el triángulo escaleno hay otras estructuras vitales. El nervio frénico discurre anterior al músculo escaleno anterior, y, por lo tanto, yace inmediatamente por debajo de la vena subclavia. Si se atraviesa la pared profunda de la vena, se corre el riesgo de lesionar el nervio frénico. Si se penetra la arteria subclavia, puede lesionarse el plexo braquial, que discurre justo por debajo de ésta. El conducto linfático derecho y el conducto torácico a la izquierda acceden a sus respectivas venas subclavias cerca de la unión con las venas yugulares internas, y, por tanto, pueden resultar dañados por una aguja mal colocada. La lesión más frecuente es la que afecta a la pleura, cuyo vértice está justo debajo de la vena subclavia a la altura de su unión con la vena yugular interna. La técnica para la inserción de un catéter infraclavicular en la vena subclavia derecha es la siguiente:

1. Se coloca a la paciente en posición supina, con los pies de la camilla elevados aproximadamente 30 cm para que la paciente quede en posición de Trendelenburg. Si es posible, se utilizará una camilla que pueda inclinarse en esta posición. Esta posición crea una distensión venosa e incrementa la presión intraluminal en el interior de la vena subclavia. Se ladeará la cabeza de la

paciente hacia el lado contrario del punto de inserción para poder identificar fácilmente los puntos de referencia. 2. Tras una cuidadosa preparación de la piel con povidona yodada, se anestesia la piel y los tejidos subyacentes con lidocaína sin epinefrina. 3. Se localiza el punto de inserción en la unión del centro y los dos tercios mediales de la clavícula, aproximadamente 1 cm por debajo del margen inferior del hueso. 4. Antes de introducir la aguja del catéter, se utiliza un punzón para localizar la vena subclavia y para identificar la presencia de sangre venosa oscura. Se utiliza una aguja de calibre 18 conectada a una jeringa de 10 ml llena de solución salina normal. 5. Se usa una aguja Intracath de calibre 14 para insertar el catéter (fig. 201 A). La aguja conectada a la jeringa se inserta en la piel con el bisel apuntando hacia el corazón. Hay que sujetar la aguja y guiarla paralelamente a la pared torácica anterior. 6. Una vez introducida en la piel, se dirige la aguja medialmente avanzando por la superficie inferior de la clavícula hacia la escotadura yugular. 7. Se tira suavemente de la jeringa para aplicar vacío en la zona de inserción de la aguja. La paciente debe exhalar durante la inserción para evitar un émbolo de aire. 8. Una vez obtenido un flujo libre de sangre, se mantiene cuidadosamente la aguja en su lugar, se separa la jeringa y se hace avanzar el catéter venoso central por el interior de la luz de la aguja. El catéter debe avanzar sin obstáculos y ha de haber retorno sanguíneo a través del mismo. Se permite que avance el catéter por la vena innominada y, a continuación, hasta el interior de la vena cava superior. Se aspira el catéter y, en caso de extraer la sangre con facilidad, se quita la aguja. 9. No debe retirarse el catéter mientras la aguja permanece en su lugar, ya que podría cortarse la punta y producir una embolia. 10. El extremo del catéter se conecta a un equipo intravenoso y se sutura el catéter a la piel. 11. Se comprueba la posición del catéter mediante una radiografía de tórax. Debe situarse en la vena cava superior, no en la aurícula ni en el ventrículo derechos, ya que esto podría provocar una lesión en el corazón. Si se desea realizar lecturas de la presión venosa central, se conectará la vía intravenosa a un manómetro, colocándose la base de la columna de agua a la altura de la aurícula derecha, que está aproximadamente 5 cm posterior a la cuarta unión costocondral cuando la paciente está en posición supina. La presión venosa central normal debe estar entre 5 cm H2O y 12 cm H2O. La tasa de complicaciones de la inserción de un catéter venoso central por vía

subclavia es de, aproximadamente, el 1% al 2% (1-4). Las complicaciones más graves son las relacionadas con la punción de la pleura y el pulmón o la perforación y laceración de los vasos, con resultado de neumotórax o hemotórax. Se observa infección relacionada con el catéter en aproximadamente el 0,5% de las pacientes, razón por la cual ha de extraerse si se sopecha que es un foco de infección. Inserción supraclavicular. Una vía alternativa de inserción en la vena subclavia es la vía supraclavicular (fig. 20-1 B). Algunos profesionales la prefieren a la vía infraclavicular, pero la morbilidad de la inserción es comparable en ambos métodos, por lo que el orden de preferencia dependerá de lo cómoda que sea cada una de estas técnicas para el médico. La técnica de inserción es idéntica a la de la vía infraclavicular, excepto en que la aguja se inserta por encima de la clavícula, aproximadamente 5 cm lateral a la línea media de la escotadura yugular. El ángulo de inserción es de, aproximadamente, 30º a partir de una línea dibujada entre los dos hombros y dirigida caudalmente. La aguja se dirige hacia la escotadura yugular.

Cateterización venosa yugular Otra alternativa para el acceso venoso central es el uso de las venas yugulares, tanto interna como externa. La cateterización venosa yugular suele ser el método elegido cuando el catéter se inserta de forma intraoperatoria, y fundamentalmente va a utilizarse para una monitorización intensiva. La ventaja es que el acceso es relativamente fácil cuando la paciente está anestesiada y preparada para la cirugía, pero su desventaja reside en la mayor dificultad de anclaje del catéter, ya que el cuello está sometido a una mayor movilidad que la pared anterior del tórax. En la figura 20-1 C se ilustra la ubicación del punto de inserción. La técnica de inserción es la siguiente:

1. Se coloca a la paciente en la posición de Trendelenburg. Con la cabeza de la paciente girada hacia el lado contrario de la inserción, se introduce la aguja justo encima de la cabeza medial de la clavícula, entre los extremos medial y central del músculo esternocleidomastoideo, donde se aprecia fácilmente una pequeña cavidad que ayuda a localizar el punto de inserción. 2. El ángulo de introducción es de, aproximadamente, 20º a 30º a partir de la mediana sagital de la paciente y en dirección al corazón. 3. Al igual que en la cateterización subclavia, resultará útil el uso de un punzón para ayudar a localizar el vaso apropiado. 4. La técnica de colocación del catéter es idéntica a la descrita para el catéter subclavio. No obstante, la longitud del catéter insertado es menor, ya que la distancia a la ubicación apropiada en la vena cava superior es más corta.

5. Si va a dejarse colocado el catéter, se comprobará la posición de la vía insertada intraoperatoriamente con una radiografía torácica realizada en la sala de postoperatorio. Aunque estudios individuales han informado de diversos resultados, un metaanálisis sobre el encauzamiento ecográfico de la canulación venosa central informó de menor tasa de fallos técnicos, reducción de la tasa de complicaciones y acceso más rápido con el uso del encauzamiento ecográfico bidimensional (5). El beneficio fue más notable en el caso de la cateterización venosa yugular interna que en el de la subclavia. Los catéteres yugulares externos también se utilizan en pacientes con anestesia general. Algunas pacientes tienen yugulares externas relativamente prominentes, que son muy fáciles de cateterizar. No obstante, la vía yugular externa no es duradera, por lo que no resulta útil para la hiperalimentación central. La tasa de complicaciones de la cateterización venosa yugular es básicamente la misma que la de la vía subclavia.

Vías semipermanentes La colocación de vías semipermanentes es útil en pacientes que necesitan un acceso prolongado al sistema venoso central, como aquellas que presentan una obstrucción o fístula intestinales crónicas y han de recibir hiperalimentación tras su alta hospitalaria (2).

Catéteres de Broviac, Hickman y Quinton Los tipos más frecuentes de vías son los catéteres de goma sintética flexible (p. ej., catéteres de Broviac, Hickman o Quinton); están disponibles en varios tamaños, aunque se utiliza el tipo adulto para la mayoría de las pacientes y se corta el catéter a la longitud necesaria. Hay catéteres con una sola luz o de doble luz. Para la nutrición parenteral suele ser suficiente con un catéter de una sola luz, mientras que los de doble luz son más adecuados en pacientes que requieren medicación frecuente en bolo, por ejemplo antibióticos o analgésicos intravenosos (2,3). El lugar más frecuente de inserción de un catéter semipermanente es la vena subclavia derecha. En principio, el método de inserción es idéntico a la técnica empleada para el catéter temporal, pero es posible simplificarlo y facilitar la introducción del catéter con una cánula de inserción denominada introductor Cook (fig. 20-2). Es preferible utilizar orientación fluoroscópica para la inserción del catéter. La técnica es la siguiente:

1. Una vez colocada correctamente la paciente y preparadas las áreas clavicular y torácica anterior, se identifica la vena subclavia de la manera descrita anteriormente.

2. El introductor Cook dispone de un equipo prefabricado. Se usa una aguja de calibre 18 para introducir un cable guía en la vena subclavia, y se pasa a continuación dicho cable a la vena cava superior bajo supervisión fluoroscópica (fig. 20-2 A). 3. Se comprueba la correcta colocación del cable guía, se inserta el introductor Cook sobre el cable guía y se hace avanzar por la vena subclavia (fig. 20-2 B). 4. El introductor consta de un catéter interno y una vaina externa. Tras la inserción del mecanismo completo, se retira la cánula central (fig. 20-2 C) y se hace pasar el catéter semipermanente a través de la vaina externa, que permanece en la vena subclavia (fig. 20-2 D). 5. Una vez insertado el catéter semipermanente, se retira la vaina externa, y se deja el catéter colocado en su lugar (fig. 20-2 E). 6. Se tunela el extremo proximal del catéter semipermanente bajo la piel de la pared anterior del pecho y se hace salir al exterior a través de una incisión perforante de la piel, como se ve en la ilustración (fig. 20-2 F). 7. Se conecta una vía intravenosa al adaptador del catéter, y se deja correr líquido por la vía para asegurar que no haya obstrucción. Por último, se sutura el catéter en su lugar.

Figura 20-2 Inserción del catéter semipermanente. Técnica de inserción de un catéter semipermanente (p. ej., Hickman). A) Se inserta una aguja en la vena subclavia derecha y, a continuación, un cable guía a través de la aguja para, finalmente, retirar ésta. B) A continuación, se inserta el introductor Cook sobre el cable guía. C) Una vez que el introductor y su vaina externa están correctamente colocados en la vena subclavia derecha, se retira la guía D) Se retira el catéter central del introductor Cook y se inserta el extremo libre del catéter semipermanente a través de la vaina externa. E) A continuación, se desprende la vaina del introductor Cook. F) Se tunela el catéter semipermanente en el tejido subcutáneo bajo la piel del lado derecho del pecho, y se deja salir al exterior el extremo libre.

Vías de catéter central insertadas periféricamente Otro tipo de vía semipermanente es el denominado catéter central insertado periféricamente, o vía PICC (peripherally inserted central catheters), que se inserta a través de un punto de acceso periférico (6). La vía PICC se inserta en la vena braquial, situada en la fosa antecubital. Se pasa el catéter en dirección cefálica hasta que alcanza la vena subclavia central. Esta vía es apropiada tanto para la infusión de nutrición parenteral como para la administración de quimioterapia. La vía PICC podría ser más deseable que una vía totalmente implantada cuando se espera un uso a corto plazo, por ejemplo, de 3 a 4 meses. Este método es menos duradero que los catéteres insertados centralmente y algo más molesto, debido a la ubicación del punto de inserción. No obstante, su principal ventaja es que es posible inserirlo fácilmente en la cama del paciente. Además,

puede colocarlo una enfermera diplomada o un técnico intravenoso con experiencia en la técnica de inserción. Como alternativa, un médico puede insertar un puerto implantable en la fosa antecubital.

Catéteres peritoneales Los catéteres peritoneales se utilizan en oncología ginecológica para la instilación de quimioterapia intraperitoneal. Un catéter utilizado habitualmente es el catéter Tenckhoff de diálisis peritoneal. Este catéter de diálisis se ha diseñado para minimizar el riesgo de infección, aunque esté colocado durante muchos meses (7). También es posible utilizar un catéter Hickman de acceso venoso. El catéter ha de implantarse en la cavidad peritoneal, lateral a la incisión de línea media para laparotomía (fig. 20-3). Se tunela el catéter a través del tejido subcutáneo y se saca por una incisión perforante lateral a la incisión fascial. En la cavidad peritoneal, la punta del catéter se dirige hacia el fondo de saco pélvico. Un método alternativo es el uso de un puerto completamente implantado, que se conecta directamente a un catéter de acceso venoso o a un catéter peritoneal fenestrado. Se inserta el puerto en el tejido subcutáneo y se coloca en el cuadrante inferior derecho o izquierdo del abdomen anterior, o encima de la caja torácica inferoanterior para un fácil acceso (fig. 20-4). Para la colocación del puerto, se utiliza tanto laparotomía como laparoscopia. Tras el procedimiento, se accede al puerto percutáneamente con una aguja de calibre 21. La tasa publicada de complicaciones relacionadas con el catéter oscila entre el 3% y el 34% (8-13). En el último estudio de fase III sobre quimioterapia intraperitoneal frente a intravenosa para el tratamiento del cáncer ovárico, Walker et al. informaron de que 40 (19,5%) de 205 pacientes asignadas aleatoriamente al grupo intraperitoneal sufrieron complicaciones, incluidas la infección (n = 21), la obstrucción (n = 10), el derrame (n = 3), los problemas de acceso (n = 5) y el derrame vaginal de líquido (n = 1) (8,14). Se suspendió el tratamiento intraperitoneal en 119 pacientes, un 34% de las cuales (40 de 119) se debían a problemas relacionados con el catéter. Se usaron tanto catéteres Tenckhoff como puertos implantables con catéteres fenestrados o venosos (Hickman) conectados. Las infecciones menores se tratan con antibióticos, y una peritonitis de bajo grado mediante la instilación de antibióticos directamente a través del catéter. En caso de infecciones persistentes y graves, tal vez sea necesario retirar el catéter peritoneal. En otros estudios, el problema más frecuente asociado a los catéteres fue la obstrucción (10,11), ya que no hay una forma eficaz de evitar alguna sedimentación de fibrina alrededor del catéter. Ocasionalmente, esto produce un efecto de «válvula de bola», es decir, el líquido fluirá hacia dentro pero no hacia fuera. Aunque algunos autores informan de una mayor formación de vainas de fibrina y adherencias con los catéteres fenestrados y los manguitos Dacron (15), un reciente estudio retrospectivo

sobre catéteres peritoneales fenestrados informó de que sólo 9 de 342 pacientes (3%) necesitaron una interrupción producida por complicaciones con el catéter (9).

Figura 20-3 Catéter peritoneal Tenckhoff. La imagen muestra la colocación del catéter Tenckhoff en la cavidad peritoneal.

Figura 20-4 Catéter peritoneal Port-a-Cath. tejidos subcutáneos de la cavidad peritoneal.

El catéter de acceso peritoneal totalmente implantable se tunela a través de los

Incisiones Un aspecto particularmente importante al planear la operación de cualquier paciente es determinar el tipo de incisión que va a practicarse. Al planear la intervención quirúrgica, la filosofía y el modus operandi del cirujano han de ser de tipo general. Hay ciertas incisiones que son más apropiadas para pacientes que se someten a cirugía para el cáncer que para afecciones benignas. Además, se seguirán unas pautas especiales para el cierre de las incisiones.

Incisiones verticales Las incisiones abdominales utilizadas en las pacientes de oncología ginecológica son, en su mayor parte, verticales. Las incisiones transversales también son adecuadas en ciertas circunstancias. A continuación, se exponen las indicaciones y las técnicas de estas incisiones, así como sus modificaciones. Lo mejor para explorar a pacientes con posibles tumores malignos en el ovario o las trompas de Falopio es la incisión abdominal vertical. Con una incisión vertical, es posible estadificar adecuadamente la enfermedad de la paciente. Además, este método permite la eliminación de una posible metástasis abdominal superior, que no siempre es visible preoperatoriamente. La localización más probable de la enfermedad abdominal superior extirpable es el omento. Para una omentectomía, es necesario el acceso a las flexuras esplénica y hepática. También es necesaria una incisión vertical en pacientes a las que se realiza una exploración en busca de obstrucción o fístulas intestinales. La incisión vertical facilita la práctica de una linfadenectomía paraaórtica. Las pacientes a las que se les realizan exploraciones por cáncer recurrente o para una posible evisceración pélvica también requieren una incisión abdominal vertical. La incisión vertical utilizada con mayor frecuencia se realiza en la línea media. Esta incisión tiene la ventaja de ser fácil de realizar; se practica rápidamente, porque la línea media es el área menos vascular de la pared abdominal y aquella en la que los tejidos que han de dividirse tienen menor profundidad. La principal fuente de irrigación sanguínea de la pared abdominal anterior son los vasos epigástricos inferiores, que están situados lateralmente a la vaina posterior a los músculos rectos del abdomen, por lo que la incisión en la línea media permite evitar estos vasos. El principal problema que conlleva la incisión en la línea media es que tiene una tasa de dehiscencia de la herida quirúrgica mayor que la de las demás incisiones. La tasa de rotura de la herida es de, aproximadamente, el 0,1% al 0,65% (16-21), aunque esta tasa pueda ser más alta en pacientes con cáncer, especialmente en aquellas con ascitis y malnutrición, o en las que necesitan radiación postoperatoria. Se ha informado de tasas de dehiscencia de hasta el 2% y el 3% en pacientes obesas y

diabéticas con cáncer (18). La mayoría de dehiscencias de la herida están relacionadas con la infección de la misma o con una técnica de sutura deficiente. La aparición de una hernia ventral se asocia a la alteración de la herida provocada por una infección, y es más frecuente en pacientes con un tumor maligno (21). El uso de mallas protésicas para herniorrafia puede reducir notablemente la tasa de recurrencia de las hernias.

Incisiones transversas En pacientes con una afección probablemente benigna que se someten a su primera exploración abdominal, suele utilizarse una incisión abdominal transversa inferior. La ventaja de esta incisión es que es más estética, suele ser menos dolorosa y conlleva una menor tasa de hernias por incisión. La desventaja es el problema relativo a la exposición del abdomen superior y la mayor frecuencia de aparición de hematomas por herida. Si es necesaria la exposición del abdomen superior, el cirujano tiene varias opciones: modificar la incisión mediante la división de los músculos rectos del abdomen en dirección transversal a la altura de la incisión (es decir, una incisión de Maylard) o separar los músculos rectos del abdomen a partir de la sínfisis púbica (incisión de Cherney). Tras la división o movilización de los músculos rectos, se ligan bilateralmente los vasos epigástricos inferiores y, si es necesario, se extiende lateralmente la incisión cortando (mediante diatermia) los músculos que «sujetan» la pared abdominal anterior. La conversión de la incisión a una incisión de Maylard o de Cherney siempre proporciona una exposición considerablemente mayor de la pelvis y del área paraaórtica inferior. Si es necesario mejorar el acceso al abdomen superior, puede modificarse la incisión extendiéndola en direccción cefálica en forma de «J», de «J» invertida o realizando u n a incisión de «palo de hockey». En general, cualquiera de estas técnicas es preferible a realizar una segunda incisión, es decir, una incisión de línea media que coincida con la incisión transversal, la denominada incisión en «T». La principal dificultad de este último método es la fragilidad de la incisión en el punto de intersección de ambas incisiones. En pacientes que se someten a histerectomía radical y linfadenectomía pélvica para un cáncer cervical en estadio temprano, es aceptable una incisión transversal en el abdomen inferior.

Cierre de la incisión La técnica de cierre de la incisión reviste una importancia fundamental (16-21). El cierre se realiza cerrando el peritoneo, la fascia, el tejido subcutáneo y la piel individualmente, o con un cierre conjunto del peritoneo y la fascia. Este cierre conjunto o sutura de retención interna (cierre de Smead-Jones) constituye la técnica de cierre más recio (16). El cierre conjunto con una única hebra continua de sutura absorbible de

monofilamento de poligluconato (Maxon) o polidioxanona (PDS) ha demostrado ser una alternativa segura y eficaz al uso de suturas discontinuas, incluso en incisiones verticales sobre la línea media (22-27).

Sutura de retención interna La técnica de Smead-Jones, o de retención interna, utiliza suturas discontinuas como las que se muestran en la figura 20-5. Las suturas se colocan siguiendo una distribución distante-distante, cercano-cercano, que supone una forma de «ocho» modificada. La primera sutura se coloca a través de la fascia anterior, el músculo recto, la fascia posterior y el peritoneo, y la segunda a través de la capa fascial anterior solamente. La clave reside en colocar las suturas al menos a 1,5 cm o 2,0 cm del borde fascial, con no más de 1 cm de separación entre sí (16) . La tasa de rotura en incisiones de línea media cerradas con esta técnica ha de ser inferior al 0,2%.

Figura 20-5 Cierre abdominal con retención interna. El cierre Smead-Jones distante-distante y cercanocercano.

Material de sutura La elección de la sutura dependerá de las circunstancias (13-18). Si hay evidencia de infección significativa, como en caso de existir un absceso o una herida intestinal, lo más apropiado será una sutura monofilamento no absorbible. Las sustancias utilizadas con mayor frecuencia son las suturas de nailon, como Prolene. Para incisiones verticales, una sutura sintética, absorbible y de larga duración ofrece la mejor combinación de resistencia, durabilidad y facilidad de uso. La

más adecuada es la sutura monofilamento de poligluconato (Maxon) o monofilamento de polidioxanona (PDS) (24). La sutura de ácido poliglicólico (PGA) trenzada, como Vicryl o Dexon, es adecuada para las incisiones transversales. Se necesita una sutura de grado 0 o 1 para proporcionar un cierre que tenga la resistencia adecuada. La reactividad del tejido a estas materias sintéticas es menor que al catgut cromado. Los materiales polifilamento no absorbibles, como el algodón o la seda, no se usan para el cierre de incisiones, debido al mayor potencial de formación de «absceso por sutura» (27).

Sutura de retención externa Las suturas de retención externa se utilizan para prevenir la evisceración en pacientes que presentan alto riesgo de que se produzca este episodio potencialmente funesto. El uso rutinario de suturas de retención interna ha reducido la necesidad de suturas de retención externa. Con todo, en pacientes con obesidad mórbida, en aquellos con una infección importante en la herida y en pacientes cuyas incisiones se han eviscerado en el pasado está indicada la adición de suturas de retención externa. Estas suturas se colocan de forma semejante a las suturas de retención interna, es decir, distante-distante, cercano-cercano, pero con las suturas distantes atravesando también la piel para que las suturas de retención puedan anudarse ex ternamente. El material de sutura preferido para este cierre es el nailon. Las suturas de retención externas se insertan a través de un «refuerzo» de goma que ayuda a proteger la piel de la herida por sutura. Las suturas se colocan a intervalos de, aproximadamente, 2 cm a 3 cm, y entre éstas las suturas fasciales discontinuas.

Cierre cutáneo Cierre primario. Normalmente, el cierre cutáneo de las incisiones verticales en enfermos de cáncer ha de ser discontinuo, con grapas cutáneas metálicas. Los cierres subcuticulares no son adecuados en la mayor parte de los casos para las incisiones verticales, pero son bastante estéticos y aceptables para pequeñas incisiones transversales con bajo riesgo de infección de la herida. Cierre secundario. El cierre cutáneo secundario o retardado es útil en pacientes cuyas incisiones están infectadas, esto es, después del drenaje de un absceso intraabdominal o de la reparación de una fístula intestinal. Se consigue con la colocación en la piel de una sutura de colchonero discontinua, que no esté anudada, para que la piel permanezca desunida. De este modo, la piel puede cerrarse más tarde, normalmente después de 3-4 días, cuando la infección esté bajo control.

Operaciones intestinales Preparación intestinal preoperatoria Si se planea o considera una resección intestinal, podría realizarse preoperatoriamente

una «preparación intestinal» mecánica y antibiótica. Si el intestino está adecuadamente preparado, el segmento está bien vascularizado y no hay sepsis, irradiación previa ni signos de tumor en el lugar de la anastomosis, es posible una reanastomosis de colon sin fugas en el 98% de los casos (25). La resección más proximal del intestino delgado puede realizarse sin la preparación del intestino, ya que esta parte del intestino no contiene bacterias. En la tabla 20-1 se presenta un protocolo efectivo para la preparación del intestino. Recientemente, la FDA publicó una alerta de seguridad que advierte del riesgo de nefropatía aguda por fosfatos, un tipo poco frecuente de insuficiencia renal asociado a la limpieza intestinal con fosfato de sodio oral que provoca un deterioro renal permanente. El aumento de riesgo se ha asociado a múltiples factores que incluyen la edad avanzada, la enfermedad renal y el uso de medicamentos que afectan a la perfusión y función renales. A raíz de esta publicación, se han retirado del mercado los preparados orales de fosfato de sodio sin receta, como Fleet Fosfosoda. Los regímenes de preparación intestinal deben individualizarse para cada paciente tras la evaluación de los factores de riesgo. Hay regímenes de preparación intestinal alternativos como el citrato de magnesio y el Golytely.

Todavía no hay consenso con respecto al uso de las preparaciones intestinales en general, así como con respecto a cuál sería la «preparación intestinal» óptima; no está claro que, además de la preparación mecánica, sea necesaria la preparación antibiótica (28). Varios metaanálisis sobre pacientes que se sometieron a intervenciones colorrectales optativas han observado que, o bien no había diferencia, o bien aumentaban las tasas de fuga anastomótica e infección de la herida cuando se había usado preparación intestinal mecánica profiláctica (29-31). Sin embargo, las resecciones intestinales para cánceres ginecológicos se realizan en una población de pacientes diferente, que presentan a menudo ascitis, carcinomatosis extensa y múltiples focos de afectación intestinal. Dada la carencia de estudios sobre la población ginecológica, el uso de la preparación mecánica y antibiótica del intestino se determina preferentemente según la preferencia del cirujano. Antes de una laparotomía para una pequeña obstrucción intestinal causada por un cáncer ovárico, resulta útil insertar una sonda nasogástrica durante 24-48 h antes de la operación, para evitar la posibilidad de vómitos y aspiración (32).

Operaciones intestinales menores Las operaciones intestinales más frecuentes son la lisis de adherencias, la reparación de una enterotomía y la creación de un estoma intestinal.

Reparación de enterotomía La enterotomía intestinal es un episodio accidental frecuente en la cirugía abdominal que pueden provocar incluso los profesionales más experimentados. Los factores que predisponen a las lesiones en la serosa y la mucosa son las adherencias extensas, la carcinomatosis intraabdominal, la radioterapia, la quimioterapia, la cirugía abdominal previa y la peritonitis. Normalmente, la enterotomía no causa ningún problema, siempre que sea identificada y reparada. To d o s los defectos se reparan en el momento en que se producen o se marcan con una puntada larga para no pasarlos por alto más tarde. Al finalizar cualquier exploración intraabdominal que necesite una lisis significativa de las adherencias, el cirujano «ha de repasar el intestino» atentamente para descartar lesiones en la serosa o enterotomía. Han de repararse todos aquellos defectos de la serosa a través de los cuales pueda verse la mucosa intestinal. Los defectos menos importantes se repararán en todas aquellas pacientes que hayan recibido radioterapia en el abdomen. Cuando haya dudas, se reparará el defecto para minimizar el riesgo de erosión intestinal, peritonitis, absceso y fístula. Cuando se produce una enterotomía, ha de realizarse una reparación con sutura discontinua 3-0 o 4-0 con una aguja gastrointestinal, colocada a intervalos de 2-3 mm a lo largo del defecto. Los materiales de sutura empleados con mayor frecuencia para este fin son la seda o el PGA (Vicryl o Dexon). La dirección de cierre será perpendicular a la luz intestinal para minimizar el potencial de estenosis luminal (fig. 20-6). En defectos pequeños (es decir, 5-6 mm), el cierre se logra con una sola capa de suturas pasadas a través de la serosa y la mucosa a la vez. Sin embargo, es preferible cerrar los defectos más extensos en dos capas: una capa interna de espesor completo cubierta por una capa externa seromuscular. Se extremarán las precauciones para aproximar los tejidos con cuidado sin cortar la frágil serosa.

Figura 20-6 Cierre de una enterotomía intestinal. A) Se recortan los bordes de la enterotomía. B) Se cierra la enterotomía en sentido perpendicular a la luz y en dos capas.

Gastrostomía La gastrostomía podría ser necesaria en pacientes con obstrucción intestinal crónica, producida normalmente por un cáncer ovárico terminal. Es especialmente útil en aquellas que requieren una intubación intestinal prolongada y cuya obstrucción intestinal subyacente no puede repararse adecuadamente. Este procedimiento podría permitir la retirada de una incómoda sonda nasogástrica que irrita la nasofaringe. Las dos intervenciones más habituales son la gastrostomía de Witzel y la de Stamm (32). Gastrostomía de Stamm. La técnica más sencilla es la gastrostomía de Stamm, en la que se realiza una pequeña incisión en la pared gástrica anteroinferior. Se introduce una sonda Foley con un globo de 30 ml en la cavidad peritoneal a través de una incisión perforante aparte, situada en el cuadrante superior izquierdo externo del abdomen. Se realizan dos o tres suturas en bolsa de tabaco sucesivas, con material de sutura absorbible 2-0, para invertir el estómago alrededor de la sonda. Se colocan suturas discontinuas de seda o PGA 2-0 en la serosa, usando el mismo material para suturar la serosa al peritoneo, y aproximando la pared gástrica a la pared abdominal anterior en un esfuerzo por evitar fugas.

Gastrostomía de Witzel. La técnica de Witzel es similar, pero el catéter se tunela por el interior de la pared gástrica durante varios centímetros con suturas Lembert de seda o PGA 2-0. Esta técnica produce un túnel de serosa que reduce aún más el riesgo de fugas. El paso más importante para evitar las fugas por gastrostomía es la aproximación de la serosa gástrica a la pared abdominal anterior. Gastrostomía percutánea. Otra técnica para la gastrostomía en pacientes que no se sometan a laparotomía por otra causa es la colocación de un catéter percutáneo en el estómago. Este método implica el paso inicial de un gastroscopio. El punto de inserción del catéter se ilumina mediante un foco de fibra óptica a través del gastroscopio, y el catéter se introduce en el estómago por vía percutánea.

Cecostomía La práctica de una cecostomía resulta útil en algunas pacientes que presentan una obstrucción de colon y un ciego muy dilatado, en las cuales está indicada una medida paliativa sencilla para aliviar la obstrucción. Cuando el estado de la paciente sea más estable, sería apropiado un procedimiento más definitivo para remediar la obstrucción. La cecostomía se realiza colocando una sonda Foley en la parte dilatada del intestino ciego. La sonda se sutura en su lugar con la técnica empleada para la gastrostomía de Stamm. Se exterioriza la sonda a través de una incisión perforante en el cuadrante inferior derecho del abdomen y se conecta al drenaje por gravedad.

Colostomía Las colostomías pueden ser temporales o permanentes. Una colostomía temporal está indicada para la «protección» de una reanastomosis de colon en pacientes sometidas a radioterapia previa o para paliar una proctitis y un sangrado graves por radiación. Está indicada también en pacientes que tienen una fístula en el intestino grueso (p. ej., fístula rectovaginal), para dejar bajar la inflamación antes de la reparación definitiva. La colostomía permanente está indicada en pacientes que tienen una fístula irreparable o una obstrucción de colon producida por un tumor pélvico que no puede extirparse. La colostomía permanente está indicada también en pacientes que se someten a una evisceración pélvica total, a menos que pueda conservarse el recto distal y el colon reanastomosado, y en aquellas que requieran una anoproctectomía a causa de un cáncer vulvar avanzado. La ubicación de la colostomía se selecciona de modo que puedan aplicarse el dispositivo y la bolsa esto-males a la piel de la pared abdominal anterior sin dificultad. El mejor sitio está, aproximadamente, a medio camino entre el ombligo y la cresta ilíaca anterior. Debe utilizarse el lugar más distal posible del intestino grueso. Tras la selección de la ubicación del estoma, se realiza una incisión cutánea circular en la que quepan dos

dedos. Se retira el tejido subcutáneo y se realiza una incisión similar en la fascia de la vaina del recto abdominal (fig. 20-7). Se trae el extremo del colon al estoma y se sutura a la fascia con sutura discontinua de seda o de PGA 2-0, y se saca el estoma hacia la piel para formar un capullo usando sutura trenzada absorbible 2-0 o 3-0 discontinua.

Temporal En aquellas pacientes que necesiten un desvío temporal, se crea habitualmente una colostomía transversal o sigmoide. Ha de utilizarse la parte más distal del colon para permitir unas heces lo más formadas posible. Generalmente, se crea una colostomía en asa. Se saca un asa de colon a través de una incisión aparte situada adecuadamente en la pared abdominal. Se sujeta el asa suturándola a la fascia subyacente. Es posible utilizar un refuerzo de vidrio o de plástico pasándolo a través de un orificio del mesenterio. El estoma puede abrirse inmediatamente por medio de una incisión a lo largo de las tenias del colon en dirección longitudinal. Una alternativa es dejar que el asa «madure» durante 1 o 2 días para minimizar el riesgo de sepsis si no se ha preparado el intestino. Para traer al exterior el colon, se puede llevar a cabo una colostomía terminal, que requiere el corte transversal del mismo. Esto puede lograrse fácilmente con la ayuda de una grapadora para anastomosis gastrointestinal, que cierra y corta el colon simultáneamente. El extremo distal se sutura a la fascia y el extremo proximal se saca para la colostomía. En caso de que sea necesario desviar el colon distal (debido a una obstrucción distal), se crea una colostomía de doble barril.

Figura 20-7 Formación de

una colostomía. A) Se saca el extremo del colon a través de la pared abdominal. B) Se sutura a la fascia y a la piel. C) Se crea un estoma en forma de «capullo».

Permanente Una colostomía permanente es una colostomía terminal o final, realizada lo más distalmente posible para permitir la cantidad máxima de reabsorción de líquidos. Si no hay obstrucción distal, es posible suturar el asa distal del colon transeccionado para crear una bolsa de Hartman. En pacientes que presenten una obstrucción distal completa, se creará una fístula mucosa.

Enterostomía Si el colon es quirúrgicamente inaccesible a causa de una carcinomatosis extensa o de adherencias producidas por la radiación, podría llegar a ser necesaria la paliación de la obstrucción intestinal mediante la creación de un estoma en el intestino delgado. El contenido del intestino delgado está suelto y es irritante en comparación con el del colon, por lo que sólo se practicará una ileostomía o una yeyunostomía cuando sea imprescindible.

Operaciones intestinales mayores

Resección y reanastomosis intestinales Cuando se ha resecado un segmento de intestino junto con su sección de mesenterio cuneiforme, es posible realizar una reanastomosis (32-37). La técnica utilizada con mayor frecuencia para la reanastomosis es la anastomosis terminoterminal, que se realiza como cierre en doble capa abierto o como anastomosis monocapa cerrada. Para crear una bolsa en forma de «J», es decir, un segmento de intestino creado para mejorar una escasa continencia colónica, se utiliza una anastomosis terminolateral (38-49). Para aumentar el tamaño de la luz en el lugar de la anastomosis, es útil una anastomosis laterolateral. El uso de grapadoras quirúrgicas permite la práctica de reanastomosis cada vez más rápidas, lo que resulta especialmente útil cuando es necesario realizar más de una resección o cuando la duración de la intervención es importante.

Anastomosis de sutura manual Enteroenterostomía terminoterminal Cuando va a realizarse una sutura manual de la reanastomosis, se sujetan los extremos proximal y distal con pinzas Bainbridge (fig. 20-8 A) y se colocan puntos Lembert seromusculares discontinuos posteriores con sutura de seda o PGA 3-0 (Vicryl o Dexon) (fig. 20-8 B). Se retiran las pinzas, se recortan los extremos desvitalizados y se coloca una sutura interna continua de espesor completo de 3-0 seda o PGA para completar la porción posterior de la anastomosis. Una vez alcanzado el extremo, se saca la aguja por la pared al exterior y se completa la capa continua anteriormente con puntos Connell (de fuera a dentro, de dentro a fuera) hasta terminar la capa interna (fig. 20-8 C). A continuación, se coloca la capa seromuscular anterior con sutura de seda o PGA 3-0 discontinua (fig. 20-8 D), y se repara el defecto del mesenterio intestinal. En ocasiones, se utiliza una técnica monocapa cerrada para la reanastomosis colónica en intestinos obstruidos no preparados, a fin de minimizar la contaminación peritoneal. No obstante, en la actualidad, se recomienda el uso de grapadoras quirúrgicas también en estas circunstancias (36).

Enteroenterostomía laterolateral La anastomosis laterolateral es especialmente útil en pacientes que se someten a bypass intestinal en lugar de resección para paliar la obstrucción intestinal, por ejemplo, en aquellas con un tumor no resecable o un tumor recurrente. Se alinean las asas intestinales lado a lado y se colocan pinzas con calzas de lino para evitar derrames del contenido intestinal. Se coloca una fila posterior de suturas Lembert discontinuas de seda o PGA 3-0 y se crean las luces. Se coloca una capa interna de sutura continua de espesor completo de PGA 3-0 y se continúa anteriormente hasta completar la capa con un punto Connell. Se finaliza la anastomosis con la colocación de una capa anterior seromuscular

utilizando sutura discontinua de seda o PGA 3-0.

Grapadoras intestinales La principal ventaja de las grapadoras gastrointestinales es la velocidad con que pueden emplearse. No se produce ningún incremento de la tasa de complicaciones con el uso de grapadoras en comparación con las anastomosis de sutura manual (32-37). Las grapadoras son especialmente útiles para facilitar la reanastomosis después de una resección baja del colon rectosigmoide, ya que la anastomosis suturada a mano es técnicamente complicada en lugares profundos de la pelvis. Una desventaja de las grapadoras es el incremento de los costes, así como su dificultad de uso cuando los tejidos intestinales son muy edematosos.

Tipos de grapadoras Las grapadoras están disponibles en instrumentos metálicos reutilizables o en instrumentos desechables para un solo uso (fig. 20-9 A-C). Grapadora toracoabdominal. La grapadora toracoabdominal (TA) está disponible en varios tamaños: TA-30, TA-55, TA-60 y TA-90, que hacen referencia a la longitud, en milímetros, de la fila de grapas. Las grapas individuales tienen una longitud de 3,5 mm o 4,8 mm. La grapadora toracoabdominal cierra la luz de adentro hacia afuera. Está disponible con un extremo giratorio flexible, denominado Roticulator-55, que se ajusta para trabajar en áreas estrechas (p. ej., la pelvis profunda). Grapadora para anastomosis gastrointestinal. La grapadora para anastomosis gastrointestinal coloca dos filas dobles de grapas y, a continuación, corta el tejido entre ambas filas.

Figura 20-8 Enteroenterostomía terminoterminal con sutura manual. A)

Se reseccionan el tumor y el intestino junto con el mesenterio. B) Se sutura la capa seromuscular posterior. C) Se coloca el punto Connell. D) Se coloca la capa seromuscular anterior. E) Anastomosis completa.

Grapadora para anastomosis terminoterminal. La grapadora para anastomosis terminoterminal se utiliza principalmente para aproximar dos extremos del colon, especialmente para facilitar la reanastomosis del colon inferior tras la evisceración pélvica o la resección de la enfermedad pélvica en pacientes con cáncer ovárico. La grapadora coloca una doble fila de grapas, aproxima los dos extremos del intestino y corta el tejido desvitalizado que queda en el interior de la línea de grapas. Está disponible en diámetros de 21 mm, 25 mm, 28 mm, 31 mm y 35 mm y utiliza un calibrador metálico para medir el diámetro de la luz intestinal (37). Grapadora intraluminal. La grapadora intraluminal es una grapadora para anastomosis desechable que tiene un yunque desmontable. Esta característica desmontable facilita la colocación del yunque en una parte del intestino que sea difícil de movilizar. Después de su colocación en la anastomosis, el yunque se reconecta al tallo de la grapadora intraluminal.

Figura 20-9

Grapadoras para anastomosis intestinal. Grapadoras de un solo uso. A) Toracoabdominal. B) Anastomosis gastrointestinal. C) Anastomosis terminoterminal.

Técnica de grapado Enteroente-rostomía terminoterminal funcional Esta operación se ilustra en la figura 20-10. Se utiliza la grapadora para anastomosis gastrointestinal para grapar y cortar cada extremo del segmento intestinal que desea resecarse. Se aproximan los bordes antimesentéricos de las asas intestinales y se resecan las esquinas. Se inserta una bifurcación de la grapadora para anastomosis gastrointestinal en cada luz intestinal, y, una vez alineadas, se acciona la grapadora. A continuación, se cierra el defecto donde se introdujo la grapadora con una grapadora toracoabdominal.

Figura 20-10

Anastomosis terminoterminal funcional utilizando una técnica de grapado. A) Se usa una grapadora de anastomosis gastrointestinal para resecar el intestino. B) Se colocan lado a lado los segmentos de intestino cortados transversalmente y se realiza una incisión en cada esquina antimesen-térica para crear dos orificios, en los que se colocan las dos bifurcaciones de una segunda grapadora de anastomosis gastrointestinal. Se activa la grapadora para crear la nueva luz intestinal. C) Se coloca una grapadora toracoabdominal en el extremo y se «dispara» para cerrar el defecto restante. Obsérvese la sección transversal de a-a’.

Enteroenterostomía laterolateral Cuando se realiza una enteroenterostomía de derivación, se alinean las dos asas intestinales que se desea anastomosar «lado a lado», se crea una enterotomía en cada asa y se desliza una bifurcación de la grapadora de anastomosis gastrointestinal en cada luz, se grapa y se retira. Esto crea la luz entre los dos segmentos intestinales, y la enterotomía que queda al retirar el instrumento se une, a continuación, con una grapadora toracoabdominal.

Figura 20-11

Anastomosis terminoterminal de la parte inferior del colon usando una grapadora para anastomosis terminoterminales. A) Tras la resección del colon rectosigmoide, se desplaza el extremo distal del colon descendente y se coloca una sutura en bolsa de tabaco manualmente o con un instrumento especial (ilustración). También se coloca una sutura en bolsa de tabaco alrededor del muñón rectal. El extremo abierto de la grapadora para anastomosis terminoterminal se inserta a través del ano, y se sujeta la bolsa de tabaco rectal alrededor del instrumento. El extremo del colon descendente se coloca encima del extremo de la grapadora, y se sujeta la segunda bolsa de tabaco. B) Se cierra la grapadora y se «dispara».

Anastomosis terminoterminal de la parte inferior del colon Se realiza una resección de la parte inferior del colon mediante el aislamiento y la extirpación de la parte del colon rectosigmoide afectada por la enfermedad. Se inserta una grapadora para anastomosis termino-terminal a través del ano, y se hace avanzar hasta el lugar de la anastomosis. Se abre el instrumento para acomodar el yunque al colon proximal, que se desplaza y sujeta sobre el extremo distal de la grapadora. De igual modo, se sujeta el colon distal sobre la grapadora con una sutura en bolsa de tabaco (fig. 20-11). A continuación, se cierra la grapadora y se aproximan los dos extremos del colon, se activa el instrumento y se extrae. Se coloca anteriormente una capa de refuerzo con sutura Lembert de seda o Vicryl 3-0. Se palpa la anastomosis para confirmar que está intacta. Además, puede llenarse la pelvis con solución salina e insuflarse aire a través del recto para buscar burbujas, lo que indicaría un defecto de la anastomosis (32).

Anastomosis terminolateral de la parte inferior del colon: bolsa en forma de «J» Puede realizarse una anastomosis terminolateral de la parte inferior del colon (terminoterminal funcional) alternativa utilizando una de las grapadoras desechables más recientes, la cual posee un yunque distal extraíble en una sola pieza: la grapadora intraluminal. De esta manera, se crea una bolsa en «J» que tiene el potencial de mejorar la continencia de las pacientes (fig. 20-12 A-D). Los estudios que comparan la bolsa colónica en «J» con la anastomosis terminoterminal directa han indicado que hay una menor tasa de fugas, mejor tasa de continencia, menos heces al día y mejor control de la urgencia y el flato (34,48). El problema de este método es que algunas pacientes tienen más dificultad para vaciar la bolsa, un problema que se minimiza limitando el tamaño de la bolsa a, aproximadamente, 5 cm de longitud (40).

Figura 20-12 Anastomosis

terminolateral de la parte inferior del colon para crear una bolsa en «J». A) La anastomosis terminolateral permite conservar el mesocolon y cubrir la cavidad sacro. B) El extremo terminal del colon ha creado una bolsa en «J» mediante el grapado de un asa «lado a lado» con una grapadora para anastomosis gastrointestinal. C) A continuación, se utiliza la grapadora para anastomosis terminoterminal para anastomosar el muñón rectal terminolateral con la bolsa. D) El extremo de la bolsa se grapa con una grapadora para anastomosis gastrointestinal, o con una grapadora toracoabdominal.

La bolsa en «J» se crea doblando, en primer lugar, el colon distal sobre sí mismo, y grapándolo lado a lado con una grapadora para anastomosis gastrointestinal (fig. 20-12

A). A continuación, se anastomosa la bolsa al muñón rectal, usando una técnica terminolateral con una grapadora para anastomosis terminoterminal (fig. 20-12 B) y separando el yunque, que se inserta en el segmento del colon proximal. Se inserta la varilla central de la grapadora para anastomosis terminoterminal abierta sin el yunque a través de una dehiscencia intestinal o por el ano (fig. 20-12 C). A continuación, se inserta la varilla a través de la línea de grapas, o cerca de ésta. En el otro segmento del intestino, se realiza una sutura en bolsa de tabaco y se inserta un yunque libre a través de la luz intestinal del interior de la sutura en bolsa de tabaco. A continuación, se enrosca el yunque en la varilla, se cierra la grapadora y se crea la anastomosis (fig. 2012 D).

Anastomosis laterolateral de la parte inferior del colon Cuando la porción de intestino extirpado es suficientemente proximal para permitir esta operación (es decir, conservación de 10 cm a 15 cm del recto), es posible utilizar una anastomosis laterolateral alternativa (terminoterminal funcional) del colon rectosigmoide. Se usa una grapadora para anastomosis gastrointestinal para realizar anastomosis colorrectal. Tras desplazar el segmento de colon que va resecarse, se cierra el colon proximal que va a reanastomosarse con una grapadora para anastomosis gastrointestinal o toracoabdominal TA-55. Se practica una herida perforante en el límite antimesentérico del colon aproximadamente 5 cm proximal al cierre con la línea de grapas. Se practica la herida perforante correspondiente en la pared anterolateral izquierda del recto, en el punto proximal de la ubicación planeada para la anas -tomosis. Se sitúa el colon proximal en el espacio retrorrectal, lado a lado con el recto, se coloca la grapadora para anastomosis gastrointestinal en el interior de los segmentos proximal y distal, se cierra la grapadora y se dispara. El defecto único restante se cierra con una sutura manual 3-0 en doble capa o con el dispositivo giratorio TA-55 (Roticulator-55).

Coloplastia de la parte inferior del colon Una nueva forma de anastomosis colorrectal es la coloplastia (v. cap. 22), que podría presentar ventajas sobre la bolsa colónica en «J» para las pacientes que se someten a evisceración pélvica. La principal ventaja es que esta técnica es más fácil de realizar en una pelvis estrecha, como es el caso de las pacientes que se someten a evisceración pélvica y creación simultánea de una neovagina. En un estudio aleatorizado sobre las tres técnicas, las pacientes que se sometieron a coloplastia y bolsa colónica en «J» mostraron una aceptación significativamente más favorable, mayor volumen de depósito y menor cantidad diaria de evacuaciones que aquellas que se sometieron a una anastomosis recta (49). En la figura 20-13 se ilustra la técnica de la coloplastia (fig. 20-13). Se realiza una incisión longitudi -nal de la parte inferior del colon proximal y, a continuación, se reaproxima en dirección transversal (fig. 20-13 A). De este modo, se crea un depósito

pequeño y sencillo. Se utiliza la grapadora para anastomosis terminoterminal y, a continuación, se cierra para crear la anastomosis del mismo modo que en las demás técnicas resumidas anteriormente (fig. 20-13 B).

Cuidado postoperatorio Históricamente, después de una resección del intestino delgado, solía colocarse una sonda nasogástrica durante aproximadamente 24-48 h para reducir el volumen de secreciones intestinales que debían pasar por el lugar de la anastomosis. No obstante, numerosos estudios, incluido un metaanálisis reciente de 33 estudios sobre 5240 pacientes que se sometieron a intervenciones abdominales abiertas (incluidos 14 estudios sobre intervenciones gastroduodenales o colorrectales), han demostrado que la descompresión nasogástrica profiláctica se asocia a un retorno más lento a la función intestinal y a un incremento de las complicacio -nes pulmonares, sin que se aprecie diferencia alguna en cuanto a fugas anastomóticas (50,51). Aunque la descompresión nasogástrica profiláctica no suele estar indicada, continúa formando parte integral del tratamiento de la obstrucción de intestino delgado. Su uso postoperatorio se individualiza en función del diagnóstico preoperatorio y de la valoración intraoperatoria. En pacientes que han recibido irradiación pélvica o abdominal, el tracto intestinal superior permanece intubado hasta la recuperación de la función intestinal, evidenciada por el paso de gases o heces. La alimentación oral empieza en cuanto las pacientes recuperan el apetito, ya que la alimentación temprana ha demostrado ser segura tanto después de la resección del intestino grueso como de la del intestino delgado (52-54). En pacientes que se han sometido a una resección colónica con reanastomosis se evitarán los enemas y los purgantes (49). Hay que continuar con los líquidos intravenosos mientras la paciente no reciba alimentación oral. En pacientes cuya recuperación probablemente se prolongue más allá de 7 días, como es el caso de las que han recibido anteriormente irradiación abdominal completa, ha de considerarse la administración de nutrición parenteral, como se indica en el capítulo 19. En estas pacientes, una sonda de gastrostomía es útil para evitar una intubación nasogástrica prolongada.

Figura 20-13 Coloplastia de la parte inferior del colon. A) Se realiza una incisión en sentido longitudinal en el colon distal y se resutura en dirección transversal para crear un ensanchamiento del fragmento de colon que va a anastomosarse al recto. B) Se anastomosa el recto al colon distal utilizando la grapadora para anastomosis terminoterminal.

Operaciones del tracto urinario La evaluación preoperatoria del tracto urinario es importante en pacientes con cánceres ginecológicos, debido a la frecuente afectación de los órganos urinarios, especialmente la vesícula y los uréteres distales (55-58). La función renal y la desobstrucción uretérica deben evaluarse preoperatoriamente.

Cistoscopia Como parte de la estadificación de los cánceres vaginal y cervical se realizará una cistoscopia, a menos que la enfermedad se haya diagnosticado en fase temprana (55). La cistoscopia también está indicada en pacientes con una fístula del tracto urinario inferior o con hematuria no explicada. El examen cistoscópico muestra compresión externa de la vejiga por un tumor, un edema ampollar producido por el bloqueo de los vasos linfáticos debido al crecimiento del tumor adyacente o a la afectación de la mucosa por parte del tumor. Cuando se observe una lesión en la mucosa, el diagnóstico se confirma por biopsia. Técnica. La cistoscopia se realiza con la paciente en posición de litotomía dorsal. Tras la preparación y el cubrimiento del área, se insertan un obturador y una vaina cistoscópicos en la uretra y se hacen avanzar cuidadosamente hacia el interior de la vejiga urinaria, después de lo cual se retira el obturador. Se introduce el cistoscopio en la vaina. Se instilan alrededor de 250 ml a 400 ml de solución salina normal en la vejiga urinaria, que

permitirán la atenta inspección de toda la mucosa.

Cistostomía En pacientes que necesitan un drenaje vesical prolongado, resulta útil una sonda suprapúbica por cistostomía. El uso de esta sonda puede ser interesante en pacientes que se sometan a histerectomía radical para el cáncer cervical o a resección extensa de un tumor pélvico, debido a la alteración temporal de la inervación vesical que producen estas disecciones. La sonda suprapúbica es más fácil de manejar para la paciente que la sonda Foley transuretral, y la tasa de infección vesical es menor (55). La otra ventaja de esta sonda es que facilita los intentos de anulación. La paciente pinza la sonda durante un intervalo determinado, orina y luego libera la sonda para comprobar la orina residual. Cuando la orina residual sea inferior a 75-100 ml, puede retirarse la sonda. Sin embargo, muchas pacientes también son tratadas satisfactoriamente después de una histerectomía radical con un período de cateterización transuretral continuo seguido de una autocateterización intermitente (59,60). Técnica. La sonda utilizada es una sonda Foley Silastic 18F con un globo de 5 ml a 10 ml. Las pacientes toleran bien esta sonda, ya que produce una irritación mínima del tejido local y tiene un calibre suficiente para que el bloqueo de la luz de la sonda no represente un problema importante. La colocación de la sonda suprapúbica requiere los siguientes pasos:

1. Se introduce la sonda a través de una incisión perforante de la piel, el tejido subcutáneo y la fascia, y se practica un pequeño orificio en la cúpula de la vejiga. 2. Se introduce la punta de la sonda en la vejiga y se coloca una sutura seromuscular en bolsa de tabaco alrededor del defecto con suturas PGA 3-0. 3. Se coloca una segunda capa de refuerzo con cualquier sutura de PGA trenzado absorbible 2-0 en la vejiga. 4. Con el globo Foley distendido, se tira de la sonda hacia arriba para que la vejiga se adapte cómodamente a la pared abdominal anterior. 5. La sonda se conecta a una bolsa de drenaje urinario o a una pequeña «bolsa para pierna», que es mucho más fácil de desplazar y, por tanto, más fácil de utilizar para la paciente después del alta hospitalaria.

Obstrucción ureteral La obstrucción ureteral es la complicación urinaria más común en pacientes de cáncer ginecológico. Este problema se observa especialmente en pacientes con cáncer cervical o vaginal, ya sea en el momento del diagnóstico o con enfermedad recurrente. Una posible causa es la extensión directa del tumor hacia la vejiga urinaria o los uréteres distales o la compresión por metástasis a los ganglios linfáticos. En pacientes con carcinomatosis intraabdominal, debida normalmente a un cáncer ovárico, un tumor pélvico extenso podría causar una notable obstrucción ureteral progresiva. La localización más frecuente de la obs -trucción del tracto urinario inferior en pacientes

ginecológicas es la unión ureterovesical (56). La obstrucción postoperatoria suele ser incompleta y producida por un edema, posible infección y devascularización parcial del uréter distal. No obstante, la obstrucción también puede ser completa, y, cuando esto ocurre, suele deberse frecuentemente a una ligadura por sutura inadvertida del uréter distal cuando el cirujano trata de ligar los vasos sanguíneos del ligamento cardinal (55). Puede producirse obstrucción crónica por una estenosis secundaria a irradiación pélvica, especialmente si también se ha realizado cirugía pélvica. En pacientes que tienen una obstrucción ureteral parcial, el paso de un stent retrógrado en el momento de la cistoscopia podría eludir el punto bloqueado. El stent retrógrado utilizado es un stent ureteral retrógrado en forma de doble «J» y de tamaño 7 F a 9 F; se inserta con ayuda de un instrumento para la colocación de stent que dispone de un accesorio elevador para la cistoscopia. Es preciso extremar las precauciones, ya que este procedimiento conlleva riesgo de perforación ureteral. Cuando el stent no pasa fácilmente, es preferible la realización de una nefrostomía percutánea. En aquellas pacientes con sospecha de obstrucción ureteral completa (es decir, debido a un aumento del valor de creatinina sérica o al desarrollo de una pielonefritis unilateral aguda) se realizará una urografía por TC si el valor de la creatinina sérica es inferior a 2,0 mg/dl; si el valor es más elevado, se realiza una ecografía. En pacientes con obstrucción ureteral completa, el problema debe corregirse inmediatamente, ya sea con una derivación urinaria temporal por medio de una nefrostomía percutánea o con una reexploración y reparación del uréter. La reparación se realiza por reanastomosis o por reimplante. Los grados leves de hidrouréter se tratan únicamente mediante el drenaje de la vejiga en la mayoría de las pacientes, ya que estos problemas suelen ser temporales y resolverse gradualmente a medida que se reduce el edema. La infección se tratará con los antibióticos apropiados. En pacientes que se someten a histerectomía radical y linfadenectomía pélvica bilateral, los daños urete-rales postoperatorios producidos por la desvascularización se reducen minimizando la recogida de líquido en el espacio retroperitoneal, dejando abierto el peritoneo pélvico.

Pielografía retrógrada Si no es posible realizar una urografía excretora (p. ej., a causa de la sensibilidad al contraste), o si el estudio no es concluyente, podría ser necesaria una pielografía retrógrada. Este procedimiento es potencialmente mórbido, y debe realizarse sólo si la información que se espera obtener es imprescindible para tomar una decisión con

respecto a la desviación del riñón afectado (55-57). El contraste inyectado más allá de una obstrucción de alto grado puede producir pielonefritis y sepsis, y esta situación requerirá un drenaje urgente a través de una nefrostomía percutánea. El intento de pasar una sonda ureteral retrógrada o un stent es útil para el diagnóstico, y canalizará el uréter si la obstrucción no ha sido producida por una ligadura por sutura mal colocada.

Nefrostomía percutánea En pacientes con un uréter obstruido que no es posible desobstruir por medio de un stent ureteral retrógrado puede colocarse una sonda de nefrostomía percutánea bajo supervisión fluoroscópica (56). Este procedimiento es relativamente fácil de realizar, y la sonda se cambiará o recolocará cuando sea necesario. Además, ocasionalmente es posible pasar un catéter o un stent ureteral antegrado a través de la nefrostomía para extraer el stent percutáneo en pacientes en las que no puede pasarse un catéter retrógrado.

Reanastomosis ureteral (ureterourete-rostomía) Cuando el uréter se ha cortado transversalmente o ha resultado dañado irreparablemente, deberá revisarse y reanastomosarse o reimplantarse en la vejiga urinaria. Si la lesión ureteral está por encima del borde pélvico, el procedimiento elegido será una reanastomosis sencilla. Se recortan los dos extremos de los uréteres en un ángulo de 45º. Se pasa un stent ureteral en forma de doble «J» por el uréter distal con un terminal de «memoria» insertado en la vejiga. Se coloca el extremo proximal del uréter sobre el stent y se sutura al extremo distal (58). Se colocan suturas discontinuas de PGA absorbible 4-0 a intervalos cortos y en forma de circunferencia (fig. 20-14). Después de varias semanas, con una una pielografía intravenosa se comprueba la ausencia de fugas y se retira el stent mediante cistoscopia.

Ureteroneocistostomía El reimplante del uréter distal en la vejiga se conoce como procedimiento de Leadbetter, o ureteroneocistostomía (44). Esta operación es la preferida para los uréteres que se han deteriorado distalmente al borde pélvico, siempre que la vejiga pueda desplazarse lo suficiente hacia el lado del reimplante. La creación de un túnel bajo la mucosa forma parte fundamental de un reimplante ureteral exitoso (fig. 20-15). El túnel minimiza el riesgo de reflujo vesicoureteral y de pielonefritis crónica recurrente (44). La técnica es la siguiente:

1. Se prepara el uréter distal mediante la cuidadosa resección de todo el tejido desvitalizado, conservando la mayor longitud posible. 2. Se desplaza la base de la vejiga urinaria y se fija su cúpula lateralmente al músculo psoas por medio de una cistopexia lateral («enganche de

psoas») (61). Esto permite la estabilización de la vejiga, así como su extensión hacia el extremo del uréter resecado, y es especialmente importante si el uréter es algo corto. 3. Se realiza una cistotomía y se inicia un túnel por inyección de solución salina en el plano submucoso para elevar la mucosa. Se realiza una incisión en la mucosa y se introducen por debajo de ésta unas pinzas para amígdalas durante 1 cm a 1,5 cm hasta el punto en que va a cortarse la serosa. Se efectúa una incisión en la serosa sobre la punta prominente de la sujeción para crear una abertura al túnel que pasa a través de la mucosa y la capa muscular de la mucosa de la pared vesical. 4. Se tira suavemente del uréter a través del túnel submucoso y se colocan puntos mucosamucosa con material de sutura discontinua PGA 4-0. Se pasa un stent uretérico, preferiblemente una doble «J» de plástico flexible, por el uréter hasta el cáliz renal, y se coloca el otro extremo en la luz vesical. El punto de entrada del uréter se sutura a la serosa vesical con PGA 4-0. 5. Se practica una cistotomía suprapúbica y se cierra la cistotomía con dos capas de sutura discontinua absorbible 2-0. Se drena el retroperitoneo con un drenaje de Jackson-Pratt. Se mantiene en su lugar el stent ureteral de 10 a 14 días, y, a continuación, se retira con un cistoscopio.

Figura 20-14

Ureteroureterostomía. A) Se cortan diagonalmente los dos extremos de los uréteres. B) Se inserta un stent ureteral en el uréter proximal y distal, y se colocan suturas discontinuas de espesor completo. C) Anastomosis completa.

Figura 20-15 Ureteroneocistostomía. A)

Se crea un túnel submucoso. B) Se introduce el uréter en la vejiga. C) Se pasa el uréter a través del túnel y se sutura a la serosa y la mucosa de la vejiga. La serosa de la vejiga se sutura al músculo psoas para estabilizar la anastomosis.

En casos en que la longitud del uréter viable sea inadecuada, es posible utilizar técnicas adicionales. El colgajo de Boari utiliza un segmento de vejiga para enlazar el defecto con el uréter restante (62). Se crea un colgajo en «U», se gira superiormente y se le da forma para crear la longitud adicional requerida. No ha de realizarse en pacientes con una historia de radiación previa, porque hay un mayor riesgo de isquemia y fracaso del colgajo. También es posible utilizar la interposición ileal para reemplazar una parte del uréter (63,64). En primer lugar, se aísla la longitud de íleon necesaria y se anastomosa el uréter al extremo proximal del segmento ileal de modo terminolateral con suturas absorbibles 4-0 suspendidas. A continuación, el íleon se anastomosa sin tensión a la cúpula de la vejiga desplazada. En pacientes con una vejiga fibrótica contraída o cuando sea necesario resecar una parte de la vejiga a causa de la enfermedad, también puede usarse parte del íleon para una ileocistoplastia de aumento. En este procedimiento, se destubulariza el íleon aislado abriéndolo a lo largo de su borde antimesentérico y doblándolo en forma de «U». Se cosen juntos los lados mediales, usando una sutura continua absorbible suspendida, para crear un segmento ileal que pueda anastomosarse a la vejiga urinaria (63).

Transureteroureterostomía Otro procedimiento que resulta útil en pacientes seleccionadas es la transureteroureterostomía (65). Cuando es necesario resecar el uréter distal por un lado

y el uréter proximal es demasiado corto para permitir una ureteroneocistostomía, puede anastomosarse el extremo distal del uréter resecado en el lado contralateral (66). Se tunela el extremo distal del uréter parcialmente resecado por debajo del mesenterio del colon sigmoide y se aproxima, terminolateralmente, al uréter receptor. Se utiliza un stent ureteral para proteger la anastomosis, dejándolo colocado durante, al menos, 7-10 días.

Derivación urinaria permanenet La derivación urinaria permanente debe realizarse después de una cistectomía o en pacientes que tengan una fístula irreparable en el tracto urinario inferior. Las fístulas del tracto urinario inferior se producen por un crecimiento sostenido del tumor o por una cirugía pélvica radical y/o irradiación pélvica. La fístula más habitual es la ureterovaginal.

Conducto urinario Las técnicas empleadas con mayor frecuencia para la derivación urinaria son la creación de un conducto ileal («procedimiento de Bricker») (67) , de un conducto de colon transverso (68) y de un conducto urinario «continente» (p. ej., la bolsa de Koch, Miami, Indiana, Maguncia y Roma) (69-84). El conducto ileal ha sido el medio más utilizado de derivación urinaria permanente, ya que es adecuado para la mayoría de las pacientes. En caso de que el íleon haya sufrido una lesión importante (p. ej., por radioterapia), se utiliza un segmento de colon transverso. El colon transverso suele estar alejado del campo irradiado, por lo que su vascularidad no está afectada. El conducto urinario continente es útil para pacientes de oncología ginecológica que requieran cirugía exenterativa. El primer conducto de este tipo fue el conducto ileal continente (o «bolsa de Koch»). Requiere un fragmento de íleon más largo (hasta 100 cm), una operación de mayor duración (4-6 h) y mayores habilidades técnicas para la creación del mecanismo de continencia. En la actualidad, se practica con poca frecuencia (69). El conducto de colon continente utiliza el intestino desde el íleon terminal hasta el fragmento central del colon transverso, y se ha popularizado en Indiana, Miami y Maguncia. Estas bolsas son algo más fáciles de realizar técnicamente que la bolsa de Koch. El tipo de conducto continente creado depende generalmente de la formación y preferencia del cirujano (70-78,82,83). Técnica. La técnica para la creación de un conducto ileal implica el aislamiento de un segmento de íleon de una parte del intestino de aspecto sano y no irradiado. Esto suele ocurrir normalmente a unos 30 cm a 40 cm proximales a la unión ileocecal. El conducto requiere un segmento de íleon de, aproximadamente, 20 cm y su mesenterio asociado (67). Una vez aislado el segmento, se reanastomosa el íleon (fig. 20-16). Se implantan los uréteres en el extremo proximal cerrado del segmento ileal y se coloca un stent uretérico doble «J» en cada uréter. Para el stent uretérico se utiliza una sonda de alimentación pediátrica del número 8, de plástico flexible y suave, ya que son

relativamente atraumáticas. Se sutura el extremo «romo» del conducto al área del promontorio sacro. El extremo distal del conducto se hace pasar por la pared abdominal anterior del cuadrante inferior derecho, aproximadamente a medio camino entre el ombligo y la cresta ilíaca anterior superior. Los stents ureterales se dejan colocados durante, aproximadamente, 10 días. Si se selecciona un conducto de colon transverso, la técnica es esencialmente la misma. En ambas técnicas hay que proceder con cuidado de garantizar que no se interrumpa la vascularidad del mesenterio intestinal. Hay que reaproximar el mesenterio del intestino reanastomosado para evitar hernias de asas intes -tinales a través del defecto. La técnica para la creación de un continente de Miami o una bolsa de Indiana (70-76) implica la resección del intestino a partir de los últimos 10 cm a 15 cm del íleon hasta el fragmento central del colon transverso. Se abre el colon a lo largo del borde antimesentérico a través de los teniae coli (fig. 20-17 A). Se usa el íleon para crear el mecanismo de continencia (fig. 20-17 B). La válvula ileocecal actúa como parte principal del mecanismo; se estrecha el íleon terminal y se colocan varias suturas en bolsa de tabaco cerca de la válvula para reforzar la parte continente del conducto (fig. 20-17 C). Se sutura o grapa el colon ascendente al colon transverso para crear una bolsa, y se practica una anastomosis ileotransversa para reconstruir el intestino (fig. 20-17 D).

Figura 20-16 Conducto ileal urinario. A) Se usa un segmento de íleon no irradiado para el conducto. B) Se reanastomosa el íleon y se cosen los uréteres al extremo «romo» del conducto. Nótese que los stents de los uréteres están colocados individualmente.

Se han descrito otras modificaciones del depósito continente ileocolónico. La bolsa de

Roma utiliza múltiples teniamiotomías transversales del intestino ciego en lugar de la destubularización para crear un depósito de baja presión (82,83). Bochner et al. describen el uso de un depósito ureteroileocecal modificado, que utiliza el apéndice para crear el estoma cutáneo (85).

Ureterostomía cutánea En algunos casos, una paciente en estado terminal sometida a cirugía exploratoria presentará una fístula vesical. En tales circunstancias, se liga un uréter y se crea una ureterostomía cutánea con el otro uréter. Se desplaza el uréter de sus conexiones y se trae lateralmente a través del espacio retroperitoneal hasta la pared abdominal anterolateral. Se tunela el uréter a través de la fascia y se saca por una incisión cutánea perforante, donde se sujeta para crear un pequeño estoma (55).

Figura 20-17

Conducto urinario continente colónico: bolsa de Miami. A) Se aísla el segmento de íleon distal y de colon ascendente y transverso, y se abre por su borde antimesentérico a través de los teniae coli. B) Se reimplantan los uréteres en el lado mesentérico del colon ascendente, se crea un mecanismo de continencia con suturas en bolsa de tabaco próximas a la unión ileocecal y se coloca una línea doble de grapas no cortantes con una grapadora para anastomosis gastrointestinal C) Se cierra el conducto con suturas continuas y se crea un estoma ileal. D) Se reconstruye el intestino con una anastomosis del íleon y el colon transverso.

Operaciones reconstructivas Las operaciones reconstructivas, especialmente la reconstrucción del suelo pélvico y la creación de una neovagina, son importantes para aquellas pacientes que se someten a extirpaciones amplias, como la evisceración pélvica (v. cap. 22). La reconstrucción de la vagina ayuda a proporcionar apoyo al suelo pélvico, lo que reduce la posibilidad de formación de hernias perineales. Al ayudar a rellenar la pelvis, la reconstrucción de la vagina también reduce la incidencia de fístulas enteroperineales. Debe practicarse una reconstrucción de suelo pélvico a todas las pacientes sometidas a evisceración pélvica, y se realizará simultáneamente una reconstrucción de la vagina en la mayoría de las pacientes. Es necesario que el cirujano esté familiarizado con los tipos de injerto que puede utilizar en estas operaciones de reconstrucción y las técnicas necesarias para llevarlas a cabo (86).

Injertos

Los injertos utilizados en las operaciones reconstructivas de la pelvis pueden ser injertos cutáneos de espesor total o parcial (dividido) (86-90), o injertos miocutáneos, compuestos por el espesor total de la piel, sus tejidos subcutáneos contiguos y una porción del músculo estrechamente asociado (91-110). Los injertos pediculados miocutáneos utilizados con mayor frecuencia contienen segmentos musculares del músculo recto del abdomen situado en la pared abdominal anterior, del músculo grácil situado en el muslo interno, del músculo bulbocavernoso de la vulva, del músculo tensor de la fascia lata situado en la parte lateral del muslo y del músculo glúteo mayor.

Injertos cutáneos Los injertos cutáneos han de extraerse en condiciones estériles (61). El lugar donante utilizado con mayor frecuencia para obtener un injerto de piel de espesor parcial es la parte medial y anterior del muslo o la nalga. Aunque el muslo pueda ser más fácilmente accesible para el cirujano, la nalga tiene ventajas estéticas como sitio donante; sin embargo, esta última es más incómoda en el período de recuperación postoperatorio. El sitio donante ha de seleccionarse preoperatoriamente tras discutirlo con la paciente. Se utiliza un dermatoma para extraer el injerto de piel. Hay varios tipos diferentes de dermatomas, incluido el dermatoma neumático de impulsión eléctrica Brown y el dermatoma manual Padgett. El cirujano seleccionará el instrumento con el que esté más familiarizado, ya que se obtiene un injerto igualmente bueno con cualquiera de éstos. La técnica para obtener un injerto de piel es la siguiente:

1. La anchura y el espesor del injerto se determinan modificando los ajustes del dermatoma. Puede obtenerse un injerto de espesor parcial ajustando el espesor entre 0,35 mm y 0,40 mm. Los injertos de espesor total tienen entre 0,50 mm y 0,60 mm. 2. Al utilizar el dermatoma, el cirujano aplicará una presión firme y estable para extraer un injerto de espesor uniforme. Para minimizar la fricción, se aplica aceite mineral sobre la piel por encima del lugar donde va a pasarse el dermatoma. 3. El ayudante del cirujano estirará y alisará la piel que va a extraerse con ayuda de un depresor lingual. Un segundo ayudante recoge el borde inicial del injerto a medida que éste es extraído. 4. El injerto extraído se conserva en solución salina mientras se prepara el lecho receptor. 5. Pueden hacerse pequeñas incisiones en la superficie del injerto. Esta técnica maximiza la dimensión del injerto al permitir el escape de líquido que, de no ser así, podría acumularse entre el injerto y el lecho receptor. Sin embargo, esta técnica podría producir una contractura cuando el injerto se usa para crear una neovagina.

Injertos pediculados El propósito del injerto pediculado es proporcionar una cantidad substancial de tejido junto con su suministro sanguíneo para reparar un defecto anatómico o para crear una nueva estructura, como una neovagina (86-92). El injerto pediculado puede ser un injerto de piel de espesor total y tejido subcutáneo, como los que se usan frecuentemente para cerrar un defecto vulvar, por ejemplo, una «Z-plastia» (un «colgajo romboide»), o un injerto miocutáneo, por ejemplo del músculo recto del abdomen o del músculo grácil. Antes de extraer un injerto pediculado, el cirujano dibujará con cuidado las incisiones en la piel con un rotulador. Durante la movilización del pedículo miocutáneo, el cirujano aislará con cuidado el paquete neurovascular que suministra el músculo y lo preservará.

Reconstrucción de la vagina La reconstrucción de la vagina en pacientes de oncología ginecológica se realiza para modificar o reemplazar una vagina que se ha estrechado como resultado de una cirugía y/o radiación vaginal previa o para crear una neovagina cuando se ha extirpado la vagina (87).

Injerto de espesor parcial Cuando la vagina está fibrótica después de una irradiación, debe resecarse el tejido vaginal cicatrizado antes de colocar el injerto de piel de espesor parcial (87-90). El injerto de piel se coloca encima de un stent vaginal que se introduce luego en el espacio creado con la resección de la antigua vagina cicatrizada (fig. 20-18 A). El stent de Heyer-Schulte es el stent vaginal preferido para este fin, porque se hincha y se extrae fácilmente, y la paciente puede cambiarlo y tiene su propia sonda de drenaje (fig. 20-18 B). Los injertos cutáneos de espesor parcial también se utilizan en pacientes que se someten a evisceración, pero este método es menos satisfactorio que el uso de injertos pediculados miocutáneos, como se expone a continuación. Cuando se practica una evisceración anterior, o cuando se reseca un fragmento del colon rectosigmoide pero la mayor parte se reanastomosa, puede crearse una neovagina utilizando injertos de piel. Se desplaza el omento ligando y separando los vasos gástricos cortos a lo largo de la curvatura mayor del estómago, procurando conservar el pedículo gastroepiploico izquierdo (fig. 20-19 A). A continuación, se coloca el omento en la pelvis y se sutura lateral y posteriormente al rectosigmoide para crear una cavidad para la neovagina. Se extraen injertos de piel de espesor parcial, se cosen sobre un stent vaginal y se introducen en el espacio pélvico recién creado (fig. 20-19 B).

Figura 20-18 Creación de una neovagina tras radiación. A) Se reseca la cicatriz de la vagina para preparar la reconstrucción de la vagina con injertos de piel de espesor parcial. B) Para crear la neo vagina, se introduce en el espacio pélvico un stent vaginal Heyer-Schulte con el injerto de piel colocado a su alrededor.

Figura 20-19 Desplazamiento del omento. A)

Se consigue ligando y separando la arteria gastroepiploica derecha y las arterias gástricas cortas a lo largo de la curvatura mayor del estómago. B) Se usa el omento para crear un «bolsillo» para la colocación de un injerto de piel de espesor parcial.

Injertos pediculados miocutáneos del músculo recto del abdomen vertical y transverso Puede utilizarse un único injerto pediculado del músculo recto del abdomen para crear una neovagina (91-97,111-115) o para reparar un defecto pélvico o perineal ( 95,96). Ésta es la técnica que se prefiere para la creación de una neovagina realizada al mismo tiempo que la evisceración pélvica (fig. 20-20). La técnica es relativamente sencilla, y tiene la ventaja de extraer un único pedículo obtenido del mismo lugar de la incisión abdominal utilizada para realizar la cirugía exploratoria. Este método evita el uso de incisiones separadas en la cara interna del muslo, como sería necesario si se utilizase un injerto pediculado miocutáneo del músculo grácil. La desventaja es que la cantidad de tejido desplazada del músculo abdominal anterior es limitada, y, por tanto, la capacidad de ajustar el tamaño de la neovagina también lo es. Si se crea un pedículo demasiado grande, existirá una tensión excesiva para el cierre abdominal, y esto puede generar también la distorsión de la piel de la pared abdominal anterior. La ubicación del pedículo se muestra en la figura 20-20 A. El pedículo, de forma ovalada,

debería medir aproximadamente de 6 a 8 cm × 10 cm. Se realiza una incisión en la piel del pedículo y se corta trans-versalmente la porción cefálica del músculo recto del abdomen y los tejidos miofasciales adjuntos (fig. 20-20 B). Se crea la neovagina tubular suturando juntos los lados del pedículo. Se deja abierto un extremo, que se convierte en la neovagina distal. Se extrae el pedículo, se moviliza y se coloca en la pelvis (fig. 20-20 C). A continuación, para completar el procedimiento, se sutura el injerto pediculado al introito vaginal preservado (fig. 20-20 D).

Figura 20-20 Injerto miocutáneo pediculado del músculo recto del abdomen transpélvico (colgajo TRAM). A)

Ubicación del colgajo miocutáneo pediculado del músculo recto del abdomen. B) Se extrae el pedículo y se crea la neovagina tubular suturando el espesor completo del músculo, del tejido subcutáneo y de la piel de la pared abdominal anterior. C) Se lleva el injerto pediculado a la parte inferior de la pelvis y se sutura su borde inicial al introito vaginal preservado D) El resultado final es una neovagina que también ayuda a proteger el suelo pélvico de adherencias intestinales.

Injertos miocutáneos pediculados del músculo grácil Pueden utilizarse injertos miocutáneos pediculados de los músculos gráciles bilaterales para construir una neovagina (86,87,102,103). Además, los injertos proporcionan un excelente apoyo para las vísceras pélvicas. El injerto miocutáneo del músculo grácil (fig. 20-21 A) se extrae de la cara interna del muslo. Se dibuja una línea desde el tubérculo púbico hasta el epicóndilo medial, marcando así el margen anterior del injerto. El injerto debe tener alrededor de 5 cm de ancho y aproximadamente 10 cm de largo. Puede preservarse un puente cutáneo entre la vulva y el pedículo. Se moviliza el injerto miocutáneo pediculado mediante el corte transversal del músculo grácil distalmente junto con la piel y el tejido subcutáneo (fig. 20-21 B) . El pedículo vascular es proximal y se identificará y preservará cuidadosamente. Se extrae el pedículo, se pasa bajo el puente cutáneo de la vulva y se exterioriza a través del introito (fig. 20-21 C). Se suturan juntos ambos injertos para crear una neovagina hueca (fig. 20-21 D y E). Se coloca en la pelvis la neovagina completa con una rotación posterior ascendente y se sutura al introito (fig. 20-21 F). Se sutura el vértice a la sínfisis púbica y/o al sacro anterior. Al finalizar el procedimiento, se baja el pedículo omental sobre el injerto para reconstruir el suelo pélvico (fig. 20-21 G).

Injertos pediculados bulbocavernosos Se ha utilizado un injerto miocutáneo pediculado bulbocavernoso para la reparación de las fístulas recto-vaginales provocadas por radiación (procedimiento de Martius), procedimiento que se ha adoptado también para la creación de una neovagina

(103,104,116). El procedimiento se realiza practicando una incisión sobre el labio mayor, aislando anterior y superiormente el músculo bulbocavernoso y desplazándolo sobre un pedículo vulvar posterior. Se tunela el injerto bajo el puente cutáneo del introito posterior y se sutura al pedículo del otro lado.

Segmento colónico Algunos autores han preferido utilizar un segmento de colon para crear la neovagina (86,105). Esta técnica ha obtenido diversos resultados en el pasado, aunque un método que use un fragmento del colon ascendente podría suponer una mejora sobre procedimientos anteriores.

Figura 20-21

Injerto miocutáneo pediculado del músculo grácil. A) Se dibuja el injerto pediculado en la cara interna del músculo que recubre el músculo grácil. B) Se desplaza el injerto miocutáneo pediculado. C) Se pasa el pedículo bajo el puente cutáneo de la vulva. D y E) Se suturan juntos ambos injertos (continúa).

Figura 20-21 (Continuación) F) Se coloca la neovagina en la pelvis y se sutura al introito. G) Se utiliza un pedículo omental para cubrir el injerto. (Reproducida de: Berek JS, Hacker NF, Lagasse LD. Vaginal reconstruction performed simultaneously with pelvic exenteration. Obstet Gynecol 1984;63:318. Con autorización del American College of Obstetricians and Gynecologists.)

Reconstrucción vulvar y perineal Siempre que sea posible, se cierra la vulva primariamente tras la vulvectomía radical (106-110,117). El cierre primario de la piel vulvar se logra en casi todas las pacientes mediante una extirpación local radical una estrategia de incisión aparte para la disección inguinal.

Injerto pediculado romboide Si hay tensión sobre los bordes de la piel, ésta se moviliza por medio de una «Z-plastia», utilizando la piel y el tejido subcutáneo adyacente; es lo que se denomina colgajo romboide (106). La técnica (fig. 20-22) implica la recolocación de un colgajo romboide de piel de espesor total con tejido subcutáneo. Por lo general, el uso de estos injertos pediculados permitirá el cierre primario de los defectos vulvares tras una cirugía radical vulvar pero, si es necesario, se utiliza un injerto de piel de espesor parcial. Para cubrir un defecto vulvar grande también es posible utilizar injertos miocutáneos pediculados, como un injerto unilateral de músculo grácil.

Injerto pediculado del músculo tensor de la fascia lata El injerto pediculado del músculo tensor de la fascia lata, extraído de la cara lateral del muslo, puede resultar útil para cubrir defectos grandes del abdomen inferior, de la ingle y de la vulva anterior (107). El colgajo es especialmente útil en pacientes que requieren

una resección extensa de grandes recurrencias inguinales o de grandes ganglios inguinales fijos.

Figura 20-22

A) «Colgajo romboide», utilizado para cerrar un defecto vulvar posterior. B) Los injertos pediculados son «Zplastias» bilaterales que se suturan juntas en la línea media.

El injerto se obtiene extrayendo un pedículo miocutáneo desde su origen proximal en la cara anterosupe-rior del hueso ilíaco hasta su inserción distal en el cóndilo lateral de la tibia. La longitud de los colgajos propuestos se determina midiendo la distancia a partir del riego vascular del músculo, situado de 6 cm a 8 cm distal a la espina ilíaca anterosuperior, hasta el punto más inferior o distal del lecho receptor (p. ej., la vulva posterior). El riego sanguíneo procede de la arteria circunfleja externa, situada bajo la fascia lata, entre el músculo recto del fémur y el músculo vasto externo. El límite posterior del injerto se define como una línea que baja desde el montículo mayor de la cadera hasta la rodilla, y el límite distal está situado 5 cm proximal a la rodilla. La anchura del colgajo viene determinada por la anchura del defecto que va a cubrirse, pero suele ser de 6 cm a 8 cm, con una longitud de hasta 40 cm. El injerto pediculado se extrae una vez creado el defecto, lo que permite una mayor precisión en las dimensiones del colgajo. El colgajo se corta, en primer lugar, distalmente, teniendo cuidado de no causar lesiones en el riego sanguíneo proximal. Una vez elevados los colgajos, se rotan en su lugar y se suturan desde su punto más distal al proximal. Se cierra el lecho donante primariamente.

Injertos pediculados del músculo glúteo mayor Puede utilizarse el músculo glúteo mayor, o un fragmento de éste, para reconstruir el

suelo pélvico y el pe -rineo (109,110). Este método es especialmente útil para defectos muy grandes, como los de las pacientes que se han sometido a una evisceración pélvica infraelevador total (v. cap. 22).

Vulvovaginoplastia Aunque los métodos preferidos para la reconstrucción vulvar y vaginal se hayan expuesto ya, en algunos casos es preciso realizar una vulvovaginoplastia denominada procedimiento de William. Este procedimiento (117) implica la incisión de un colgajo en forma de herradura sobre la vulva para crear una bolsa que puede utilizarse como neovagina. Esta operación tiene la ventaja de ser relativamente fácil de realizar y de que no requiere disección pélvica. Tiene la desventaja de ser menos adecuada anatómicamente para las relaciones sexuales vaginales, pero su dirección mejora con el uso regular. Es útil en una paciente que se ha sometido a una evisceración pélvica sin reconstrucción vaginal.

Reconstrucción del suelo pélvico Al finalizar una evisceración pélvica, ha de reconstruirse el suelo pélvico. Probablemente, el procedimiento más efectivo consiste en realizar un injerto pediculado omental (siempre que exista suficiente omento) y utilizar injertos miocutáneos pediculados siempre que sea posible para reconstruir la vagina. En pacientes en quienes esto no sea posible, las alternativas incluyen el uso de varios materiales de injerto, tanto naturales como sintéticos (118). Una de las materias naturales utilizadas ha sido la duramadre, pero es frecuente que no esté disponible (119,120). Todas las áreas que puedan «peritonealizarse» directamente deben cubrirse cuidadosamente con injertos pediculados peritoneales. Los injertos sintéticos que utilizan Marlex se han asociado a una elevada incidencia (> 20%) de morbilidad infecciosa, por lo que son mucho menos aconsejables. No obstante, si no es factible un injerto pediculado, el material sintético Gore-Tex podría ser la mejor alternativa (121,122).

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La laparoscopia como procedimiento quirúrgico se ha aceptado de manera general para numerosas intervenciones. Realizada con ayuda de monitores se ha convertido en la técnica de referencia, ya que el cirujano ve la operación en tiempo real. Los procedimientos laparoscópicos como la colecistectomía han sido adaptados por los cirujanos y aceptados por los pacientes debido a las grandes ventajas que esta técnica conlleva: una corta estancia hospitalaria, escaso tiempo de recuperación y rápida reanudación de la plena actividad. Sin embargo, este procedimiento se ha integrado en la práctica quirúrgica antes de que hayan podido realizarse ensayos prospectivos para evaluar su viabilidad, morbilidad y rentabilidad en comparación con la laparotomía estándar. Se trata de las mismas críticas en ginecología que recibieron procedimientos como la histerectomía vaginal, la extirpación de masas anexiales y el tratamiento de la endometriosis asistidos por laparoscopia, que son utilizados habitualmente por miles de ginecólogos. En oncología ginecológica sólo ha existido una oportunidad de estudiar el uso de la laparoscopia quirúrgica de modo prospectivo, a causa del escaso número de especialistas que realizan estas intervenciones y de la necesidad de practicar linfadenectomías pélvicas y/o paraaórticas para estadificar algunos cánceres ginecológicos. El hecho de que los cirujanos adopten tecnologías mínimamente invasivas e innovaciones en el instrumental, desde coaguladores bipolares a instrumentos robóticos a gran escala, sigue facilitando el uso de metodología laparoscópica para intervenciones quirúrgicas cada vez más complejas.

Linfadenectomía laparoscópica

pélvica

y

paraaórtica

por

vía

La práctica de una linfadenectomía pélvica y paraaórtica, ya sea parcial (muestreo de ganglios linfáticos) o completa, constituye el procedimiento

clave para la estadificación de los tumores malignos ginecológicos. En 1989, Dargent y Salvat (1), en Francia, utilizaron el laparoscopio para realizar linfadenectomías pélvicas limitadas en mujeres con cáncer cervical. Esta técnica no gozó de una gran aceptación, debido a su limitado acceso a los ganglios linfáticos pélvicos y a la incapacidad de evaluar los ganglios linfáticos de las cadenas iliaca común y paraaórtica. En 1991, Childers y Surwit (2) describieron una linfadenectomía pélvica y paraaórtica realizada en combinación con una histerectomía vaginal y salpingooforectomía bilateral asistida laparoscópicamente en dos mujeres con cáncer de endometrio. En 1992, Nezhat et al. (3) publicaron un caso de histerectomía radical y linfadenectomía pélvica y paraaórtica laparoscópicas, aunque la disección alcanzó sólo 2 cm por encima de la bifurcación aórtica, lo que supone una evaluación inadecuada. Estas primeras publicaciones ofrecieron limitadas presentaciones de casos clínicos que no aportaron información sobre morbilidad, mortalidad o complicaciones. Querleu et al. (4) realizaron linfadenectomías pélvicas laparoscópicas transperitoneales a 39 pacientes con cáncer cervical. Cinco pacientes presentaron ganglios linfáticos metastásicos y recibieron tratamiento con radioterapia. Treinta y dos pacientes se sometieron a histerectomía abdominal radical y a una evaluación del nivel de detalle de la linfadenectomía laparoscópica. La sensibilidad de la laparoscopia para los ganglios positivos fue del 100 %. Sin embargo, no se indicó el número de ganglios linfáticos adicionales encontrados en la laparotomía. Childers et al. (5) informaron de 59 pacientes con cáncer endometrial que fueron estadificadas laparoscópicamente, y a las que se sometió más tarde a histerectomía vaginal y salpingooforectomía bilateral. De las 31 pacientes consideradas candidatas por una estadificación basada en criterios que incluían alto grado o invasión miometrial profunda, se completó la disección de ganglios linfáticos en 29 (la obesidad lo impidió en dos pacientes), lo que supuso una tasa de viabilidad del 93 %. Se informó de tres complicaciones mayores y tres complicaciones menores. Las complicaciones quirúrgicas se produjeron al principio de la serie y condujeron a la adopción de técnicas alternativas a medida que la serie progresaba. La estancia media en el hospital fue de 2,9 días, pero se desconoce la duración de la operación, el recuento de ganglios linfáticos y el análisis de costes. Estas primeras series se concentraron en la linfadenectomía pélvica, pero seguía siendo necesario practicar linfadenectomía paraaórtica por laparoscopia para que esta técnica fuese generalmente aceptada como opción para la estadificación de todos los cánceres ginecológicos. En 1992, Childers et al. (6) publicaron su experiencia inicial con linfadenectomía pélvica y paraaórtica desde el duodeno hasta la bifurcación en 18 pacientes con cáncer cervical. Posteriormente, resumieron la experiencia de Arizona en linfadenectomía paraaórtica durante 1993 en un informe sobre 61 mujeres con cáncer ovárico, endometrial y

cervical (7). En tres pacientes (5 %), la obesidad impidió completar la cirugía, mientras que en otra paciente (0,8 %) las adherencias fueron las responsables del fracaso. Se dispone de los recuentos de ganglios linfáticos de 23 pacientes. Para la disección del lado derecho, el recuento medio de ganglios linfáticos fue de tres. La duración de la operación de las seis pacientes que se sometieron a linfadenectomía paraaórtica bilateral osciló entre 25 min y 70 min, dependiendo de si se realizó o no una intervención unilateral o bilateral (estos tiempos incluyeron sólo el tiempo para completar la linfadenectomía). La estancia hospitalaria de las 33 pacientes que se sometieron a linfadenectomía laparoscópica fue de 1,3 días. Se produjo una lesión de vena cava que requirió transfusión y laparotomía, una tasa de complicación comparable a la de la cirugía abierta. En 1995, Spirtos et al. (8) informaron de 40 pacientes que se sometieron a linfadenectomía paraaórtica parcial (muestreo). Se realizaron cinco laparotomías: dos para extirpar metástasis no sospechadas, dos para el control de hemorragias y una por fallo de equipo. En dos pacientes se juzgó inadecuada la disección del lado izquierdo, lo que supuso una tasa total de fracaso del 12,5 %. Se extirparon un promedio de ocho ganglios linfáticos paraaórticos: cuatro del lado derecho y cuatro del lado izquierdo. La mayoría de las pacientes también se sometió a linfadenectomía pélvica e histerectomía. La duración media de la operación fue de 3 h y 13 min, y la estancia media en el hospital fue de 2,9 días. En las primeras series (4-6,9), se utilizó la laparotomía para confirmar la precisión de la linfadenectomía, y en cada informe se identificaron todos los ganglios linfáticos positivos. Possover et al. (10) informaron de 84 pacientes que se sometieron a linfadenectomía pélvica y paraaórtica laparoscópica para cáncer cervical. El cirujano clasificó los ganglios linfáticos como positivos o negativos mediante visualización. La sensibilidad y especificidad de la visualización fueron del 92,3 %. Cuando se combinó el análisis por sección congelada con la valoración laparoscópica, se identificaron el 100 % de los ganglios linfáticos positivos. En 13 de las 84 pacientes (15,5 %), se modificó el plan de tratamiento durante la cirugía en función de estos resultados. En otro estudio, Possover et al. (11) analizaron grabaciones de 112 linfadenectomías paraaórticas y detallaron los afluentes ventrales de la vena cava infrarrenal (fig. 21-1). Dividieron la vena cava en tres partes basadas en la distribución de sus afluentes venosos. Esto supuso una notable contribución al conocimiento anatómico y constituye una importante guía para los cirujanos laparoscópicos noveles. En la figura 21-1 A, se muestra una vena perforante de la vena cava inferior a la altura de la bifurcación de la aorta. En la figura 21-1 B, se muestra un esquema de los lugares más comunes donde suelen encontrarse venas perforantes durante una linfadenectomía paraaórtica.

Figura 21-1 Venas perforantes de la vena cava. A)

Vena perforante de la vena cava a la altura de la bifurcación de la aorta. B) Esquema de los lugares más comunes donde suelen encontrarse venas perforantes durante la práctica de una linfadenectomía paraaórtica. La figura muestra la distribución anatómica de 237 afluentes venosos en 112 pacientes sometidas a linfadenectomía laparoscópica según las diferentes alturas de la vena cava inferior. (De: Possover M, Plaul K, Krause N, Schneider A. Left-sided laparoscopic para-aortic lymphadenectomy: anatomy of the ventral tributaries of the infrarenal vena cava. Am J Obstet Gynecol 1998;179:1295-1297.)

Múltiples estudios recientes siguen informando sobre la adecuación y seguridad de las disecciones laparoscópicas de los ganglios pélvicos y paraaórticos en los cánceres ginecológicos (12-19). En una de las mayores series hasta la fecha, Kohler et al. informaron sobre 650 pacientes sometidas a linfadenectomías laparoscópicas transperitoneales pélvicas (n = 499) o paraaórticas (n = 468) (pélvicas y paraaórticas combinadas n = 362) (19). El promedio de ganglios linfáticos pélvicos extirpados entre 1994 y 2003 se mantuvo bastante constante (16,9-21,9). Sin embargo, el promedio de ganglios linfáticos paraaórticos aumentó de 5,5 en 1994 a 18,5 en 2003, gracias a los avances técnicos y a una mayor formación. Se produjeron complicaciones intraoperatorias (lesiones intestinales o vasculares) en el 2,9 % de las pacientes, mientras que el 5,8 % sufrió complicaciones postoperatorias, lo que supuso una tasa total de complicaciones del 8,7 %. Los autores informaron de que no se encontró ninguna complicación intraoperatoria importante durante los últimos 5 años del estudio.

Querleu et al. informaron posteriormente de su experiencia en disecciones transperitoneales y extraperitoneales de ganglios linfáticos en 1 000 pacientes de cáncer ginecológico (18). Este estudio incluyó 777 linfadenectomías pélvicas (757 transperitoneales, 20 extraperitoneales) y 415 linfadenectomías aórticas (155 transperitoneales, 260 extraperitoneales) en pacientes con carcinoma cervical temprano (n = 456), carcinoma cervical avanzado (n = 219), carcinoma vaginal (n = 4), carcinoma endometrial (n = 182) y carcinoma ovárico (n = 139). El promedio de ganglios linfáticos pélvicos extirpados fue de 18 con un método transperitoneal, y el promedio de ganglios linfáticos paraaórticos extirpados fue de 17 con un método transperitoneal frente a 21 con un método extraperitoneal. Los autores informaron de un incremento del número de ganglios linfáticos extirpados a medida que se gana experiencia, alcanzando un promedio de 24 ganglios linfáticos pélvicos y 22 aórticos en 2003. Se produjeron complicaciones intraoperatorias en el 2 % de las pacientes, que incluyeron lesiones en las estructuras vasculares (1,1 %), intestinales (0,3 %), ureterales (0,3 %) y nerviosas (0,3 %). Acinco pacientes se les practicó una conversión a laparotomía para completar la disección de los ganglios linfáticos, debido a ganglios fijos o a adherencias grandes. La conversión a laparotomía tuvo que realizarse en dos pacientes más, debido a lesiones intestinales o ureterales. Cinco pacientes necesitaron una segunda intervención quirúrgica a causa de complicaciones postoperatorias, sobre todo obstrucción intestinal (n = 4). Estos estudios han demostrado la capacidad de los cirujanos laparoscópicos para realizar linfadenectomías pélvicas y paraaórticas. La American Medical Association Physicians Current Procedure Terminology (CPT 2007) enumera un total de cuatro intervenciones laparoscópicas para la disección de ganglios linfáticos, incluidos el muestreo de ganglios linfáticos paraaórticos y la linfadenectomía pélvica total. La cirugía laparoscópica ha sido utilizada por muchos cirujanos oncológicos y se ha aplicado a casi todos los focos de enfermedad en oncología ginecológica.

Indicaciones para la cirugía laparoscópica Cáncer de endometrio La mayoría de las mujeres con cáncer de endometrio presenta la enfermedad limitada al útero. El tratamiento consiste en histerectomía total, salpingooforectomía bilateral y estadificación quirúrgica, lo que incluye lavados peritoneales, inspección abdominal y muestreo de ganglios linfáticos retroperitoneales. Se ha propuesto la estadificación quirúrgica con laparoscopia operatoria seguida de histerectomía vaginal o laparoscópica total como alternativa a la laparotomía (2,12-15,20,21). Childers et al. (5,6) informaron en 1992 de dos pacientes que se sometieron a estadificación laparoscópica de los ganglios retroperitoneales seguida de histerectomía vaginal y salpingooforectomía bilateral; posteriormente, en 1993, presentaron su primera

serie importante (7). La estadificación laparoscópica se realizó con éxito en el 93 % de las pacientes, observándose que la obesidad constituye un factor restrictivo. Dos pacientes sufrieron complicaciones relacionadas con la histerectomía: una sufrió el corte transversal del uréter por la grapadora endoscópica y otra sufrió cistotomía. Spirtos et al. (20) informaron de 13 pacientes que se sometieron a estadificación e histerectomía laparoscópicas y las compararon con 17 pacientes sometidas a laparotomía. El grupo de laparotomía necesitó un período de hospitalización notablemente mayor (6,3 frente a 2,4 días, p 0,001), supusieron un mayor gasto hospitalario (19 158 frente a 13 988 dólares americanos, p 0,05) y necesitaron más tiempo para volver a la actividad normal (5,3 frente a 2,4 semanas, p 0,0001). Las pacientes a las que se les practicó laparotomía eran notablemente más obesas y tenían un mayor índice de masa corporal (IMC) (30,2 frente a 24,2 kg/m2). El efecto de la experiencia quirúrgica ha sido demostrado por Meléndez et al. (21). En las 100 primeras pacientes de cáncer endometrial, la duración de la intervención estadificadora se redujo desde una media de 196 min para las 25 primeras pacientes a 128 min para las 25 últimas pacientes. La estancia hospitalaria se redujo de 3,2 a 1,8 días. La reducción de la duración de la operación y de la estancia hospitalaria, junto con la disminución de uso de instrumental desechable caro, conlleva un ahorro significativo de costes para la laparoscopia. Todavía más importantes son los beneficios sociales para cada paciente.

Publicaciones posteriores han seguido mostrando una disminución de la duración de la operación, de la estancia hospitalaria y del coste total del tratamiento laparoscópico del cáncer endometrial (15, 22, 23). Las mujeres con cáncer endometrial son, a menudo, obesas, con un IMC superior a 35 kg/m2 (24). Esto se ha considerado un factor restrictivo para el uso de la laparoscopia en la estadificación y el tratamiento del cáncer endometrial. A medida que se han ido perfeccionando las técnicas quirúrgicas, la laparoscopia se ha utilizado también con éxito en estas mujeres. Holub et al. (25) consiguieron completar con

éxito tanto la estadificación como la histerectomía en el 94,4 % de 33 pacientes con IMC entre 30 y 40 kg/m2. Eltabbakh et al. (26) completaron la estadificación en el 88 % de 42 mujeres con IMC entre 28 y 60 kg/m2. En ambos estudios, se comprobaron los beneficios de una estancia hospitalaria más corta seguida de una recuperación más rápida. Sin embargo, muchos estudios retrospectivos que comparan laparoscopia y laparotomía han informado de un IMC notablemente inferior en las pacientes sometidas al tratamiento laparoscópico, lo que refleja un sesgo de selección que favorece la intervención abierta en pacientes obesas. Se esperan los resultados de nuevos estudios prospectivos para evaluar el impacto del IMC y de la obesidad en el método laparoscópico y la cirugía abierta. Varios informes han publicado la supervivencia a largo plazo (tabla 21-1) (15,23,27-34). En estas series, se ha estudiado a más de 900 pacientes durante un período medio de 16 a 53 meses. Los criterios de inclusión fueron heterogéneos, llegando algunos autores a informar únicamente de los resultados de las pacientes con enfermedad en estadios I y II. La tasa de recurrencia tras el tratamiento laparoscópico osciló entre el 0 % y el 9 %. En estos informes, cuando se establece una comparación con los controles históricos que se sometieron a laparotomía, y se ajustan por factores como el estadio, la edad y el peso, no se observa diferencia en términos de supervivencia. Aunque estos estudios ofrecen datos prometedores, es necesario un estudio clínico aleatorizado y con suficiente poder estadístico sobre la morbilidad operatoria y los resultados a corto y largo plazo de la laparotomía y la laparoscopia. Para responder a estas cuestiones, el Gynecologic Oncology Group (GOG) (35) llevó a cabo el ensayo LAP 2, un gran ensayo prospectivo aleatorizado diseñado para determinar la equivalencia de los resultados en cáncer de endometrio en estadio temprano de la histerectomía vaginal con salpingooforectomía bilateral y estadificación quirúrgica asistidas laparoscópicamente en comparación con la cirugía abierta tradicional. Este estudio abarcó a 2 616 pacientes, completando su inscripción en el año 2005. Se asignó aleatoriamente a 1 696 pacientes a laparoscopia y a 920 a laparotomía, con una proporción de aleatorización de dos a uno. Los datos preliminares se presentaron en la Annual Meeting of the Society of Gynecologic Oncologists de 2006. La duración de la estancia fue más corta en el grupo laparoscópico (promedio de 3 días, intervalo 0-95) frente al grupo laparotómico (promedio de 4 días, intervalo 149). La duración de la operación fue más larga en las intervenciones laparoscópicas (3,3 h frente a 2,2 h) y aproximadamente el 23 % de las pacientes asignadas aleatoriamente a la laparoscopia necesitó laparotomía para completar la estadificación. Los resultados de este importante estudio ayudarán a responder a muchas cuestiones sobre la viabilidad, selección adecuada de las pacientes y resultados oncológicos a corto y largo plazo de la laparoscopia en el tratamiento del cáncer de endometrio.

Varios estudios pequeños han observado el concepto de extirpación de los ganglios centinela en el cáncer de endometrio. Las técnicas utilizadas para la detección de los ganglios linfáticos centinela incluyen la inyección de tinta azul, la inyección de un radiocoloide o ambas. Hasta la fecha, los estudios sobre el cáncer de endometrio han centrado su atención en la inyección del trazador en el cuerpo uterino (subserosa o miometrio), el cuello del útero, el endometrio, utilizando un histeroscopio, o una combinación de varios (36). Las tasas de detección de los ganglios linfáticos centinela mediante inyección únicamente en el miometrio subseroso osciló entre el 0 % y el 92 % (37-42). Altgassen logró la tasa de detección más elevada (92 %), utilizando ocho puntos de inyección, a diferencia de los 1 a 3 puntos utilizados por otros autores. Del mismo modo, Li et al. (39) informaron de una tasa de detección del 75 % usando tres puntos del miometrio subseroso y dos puntos ístmicos subserosos. Las tasas de detección alcanzadas utilizando únicamente inyección cervical oscilaron entre el 80 % y el 100 % (43-46). Holub et al. informaron de una tasa de detección del 84 % mediante inyección cervical y miometrial subserosa (47). La inyección histeroscópica del endometrio ha logrado tasas de detección del 50 % al 100 % (48-51). Mientras la posibilidad de una valoración laparoscópica de los ganglios linfáticos centinela y de muestreo dirigido sea interesante, seguirá viva la investigación sobre la detección de ganglios linfáticos centinela en el cáncer de endometrio.

Cáncer cervical El uso de la laparoscopia en el tratamiento del cáncer cervical se vio limitado, inicialmente, por el hecho de que la linfadenectomía laparoscópica no ofrecía ventaja aparente, ya que la operación estándar para el tumor cervical primario era la histerectomía abdominal radical. Dargent (52) fue el primero en sugerir que la linfadenectomía laparoscópica pélvica podría preceder a una histerectomía vaginal radical de Schauta, y publicó los resultados a largo plazo, informando de una tasa de supervivencia a 3 años del 95,5 % en 51 pacientes con ganglios linfáticos pélvicos negativos. Querleu (53) informó de ocho pacientes y demostró un promedio de pérdida sanguínea inferior a 300 ml, una estancia hospitalaria media de 4,2 días y la reducción de dolor resultante de la eliminación de la incisión abdominal. Hatch et al. (54) informaron de 37 pacientes tratadas con linfadenectomía laparoscópica pélvica y paraaórtica seguida de histerectomía vaginal radical. La duración media de la intervención fue de 225 min, el promedio de pérdida sanguínea fue de 525 ml y la estancia media en el hospital fue de 3 días. Se necesitó transfusión de sangre en un 11 % de las pacientes, en comparación con el 35 % al 95 % publicado en la bibliografía para la histerectomía abdominal radical. Las complicaciones se produjeron al principio de la serie, e incluyeron dos cistostomías reparadas con cirugía sin aumento de estancia hospitalaria. En dos pacientes (5,4 %) se desarrollaron fístulas ureterovaginales que se

trataron con stents ureterales, los cuales se extrajeron 6 semanas después sin necesidad de más intervenciones quirúrgicas. Schneider et al. (55) informaron de 33 pacientes en las que se utilizaron técnicas bipolares para la linfadenectomía y para cortar transversalmente los ligamentos cardinales y los vasos uterinos. La histerectomía se completó con la técnica de SchautaStoeckel. Se produjeron cinco (15 %) lesiones intraoperatorias tratadas exitosamente sin secuelas posteriores. Cuatro pacientes necesitaron transfusión. Numerosos estudios retrospectivos que comparan la histerectomía radical asistida laparoscópicamente con la histerectomía abdominal radical han informado de un aumento de la duración de la operación con reducción de la pérdida de sangre y disminución de las tasas de transfusión y de la duración de la estancia hospitalaria en pacientes sometidas a procedimientos mínimamente invasivos (56-60). Los estudios han mostrado que las tasas de complicación descienden a medida que aumenta la experiencia del cirujano (61,62). Hertel et al. han publicado la supervivencia a largo plazo (14) para 200 pacientes, con un seguimiento medio de 40 meses. La supervivencia proyectada a 5 años fue del 83 %. Para las 100 pacientes que estaban en estadio I, con espacio linfovascular negativo y ganglios linfáticos negativos, la supervivencia fue del 98 %.

Histerectomía laparoscópica radical Aunque la mayoría de los informes iniciales de la bibliografía documentasen alguna forma de histerectomía vaginal radical asistida laparoscópicamente, cada vez son más los registros sobre histerectomía radical laparoscópica. Spirtos et al. (13) informaron de histerectomías laparoscópicas radicales (tipo III) con linfadenectomía aórtica y pélvica en 78 pacientes. La duración media de la operación fue de 205 min, la estancia hospitalaria duró 3,2 días y la pérdida de sangre fue de 225 ml, siendo necesaria una única transfusión. Las complicaciones intraoperatorias y postoperatorias fueron aceptables. Con un seguimiento mínimo de 3 años, la supervivencia sin enfermedad fue del 95 %. A partir de entonces, numerosos autores han informado de resultados similares (41,63-67). En una de las series más grandes, Puntambekar (65) informó de 248 pacientes con cáncer cervical en estadio temprano, en las que observó una duración media de la operación de 292 min, un promedio de 18 ganglios linfáticos pélvicos resecados, un promedio de pérdida sanguínea de 165 ml y una estancia hospitalaria media de 3 días. Otros estudios han informado generalmente de mayores duraciones de la operación, desde 196 min a 344 min (41,60,67,68) El tema de la pérdida de sangre y la transfusión reviste especial importancia para pacientes y cirujanos desde la identificación del virus de la inmunodeficiencia humana y

otros patógenos de transmisión sanguínea. Todos los informes sobre linfadenectomía e histerectomía radical laparoscópicas han observado una notable reducción de la pérdida sanguínea y de las tasas de transfusión. Otras ventajas sociales son la reducción de la estancia hospitalaria y el rápido retorno a la vida normal, incluso tras cirugía radical.

Histerectomía laparoscópica radical con conservación nerviosa La conservación del plexo nervioso hipogástrico superior, de los nervios hipogástricos y del plexo hipogástrico inferior es importante para el funcionamiento de la vejiga urinaria y del recto. El plexo hipogástrico superior está compuesto por los nervios simpáticos que permiten a la vejiga urinaria almacenar la orina. Si resulta dañado, la vejiga urinaria tendrá un pequeño volumen y alta presión bajo control parasimpático. El plexo hipogástrico inferior está compuesto por los nervios parasimpáticos que inician la micción. Si el plexo hipogástrico inferior resulta dañado, la paciente carecerá de sensación y no podrá iniciar la micción. El nervio hipogástrico conecta estos dos plexos. Si se corta este nervio, la paciente mostrará un patrón mixto consistente en un pequeño volumen inicial y una fase de alta presión seguida por un estado residual elevado e hipotónico, lo que acaba por requerir una autocateterización crónica. Las lesiones en el plexo hipogástrico superior se producen en el momento de la disección de los ganglios paraaórticos o de la disección de los ganglios presacros. El nervio hipogástrico sufre daños al sujetar los ligamentos cardinales o uterosacros. El plexo hipogástrico inferior resulta dañado con la disección lateral de los ligamentos cardinales, con la disección del ligamento vesicouterino posterior o con la extirpación del tejido paravaginal. La reciente descripción de la anatomía de estos nervios y de los vasos sanguíneos circundantes ha servido para establecer la importancia de las técnicas de conservación nerviosa en la práctica de la histerectomía radical (69). El laparoscopio es una excelente técnica para identificar y conservar los nervios, ya que agranda los pequeños vasos y nervios para que el cirujano pueda identificarlos con mayor facilidad. A continuación, se describe la técnica utilizada en la Universidad de Arizona (figs. 21-2 a 21-8).

1. Se sitúa a la paciente en posición de litotomía con inclinación de Trendelemburg en la mesa. Se introduce una sonda nasogástrica para

reducir la distensión estomacal. Se colocan los cuatro trocares en el abdomen inferior en forma de rombo.

Figura 21-2 El plexo nervioso hipogástrico superior se conserva durante la disección de los ganglios paraaórticos.

Figura 21-3 La tracción sobre el peritoneo que recubre la bifurcación de la aorta ayuda a identificar el curso del nervio hipogástrico de 2 cm a 3 cm medial al uréter en el borde pélvico.

Figura 21-4 El nervio hipogástrico sigue

por la pelvis a lo largo del uréter con ramificaciones hacia el recto, el útero y

el plexo hipogástrico inferior.

Figura 21-5

El nervio hipogástrico está 1 cm a 2 cm dorsal a la arteria uterina y puede preservarse si se evita la ligadura masiva del ligamento cardinal.

Figura 21-6 Se diseccionan los vasos y el tejido conjuntivo mediales al uréter para poder separar lateralmente el uréter del túnel de ligamentos cardinales.

Figura 21-7 Ahora el uréter está retraído lateralmente con el nervio hipogástrico. Ya se puede dividir el ligamento cardinal.

Figura 21-8 Se cortan transversalmente los vasos vesicouterinos anteriores y el tejido conjuntivo.

2. La disección de los ganglios paraaórticos se realiza en primer lugar cuando el tumor tiene un tamaño de 2 cm o superior. Esto permite la exposición del plexo hipogástrico superior (fig. 21-2). 3. El nervio hipogástrico se localiza abriendo el peritoneo entre el uréter y el mesenterio del colon sigmoide (fig. 21-3). El nervio hipogástrico se disecciona hacia abajo por la pelvis y se muestra su ubicación dorsal a la arteria uterina (fig. 21-4). 4. Se divide la arteria uterina y se disecciona el nervio hipogástrico lateral y dorsal al uréter (fig. 21-5). 5. Se divide el ligamento vesicouterino anterior con sus vasos y su tejido conjuntivo y se disecciona lateralmente el uréter (fig. 21-6). La ramificación del nervio que sigue al uréter hasta la base de la vejiga urinaria se preserva en el ligamento vesicouterino posterior (fig. 21-7). 6. El ligamento cardinal puede dividirse medial al nervio y al ligamento (fig. 21-8). La operación puede completarse por vía vaginal o con una disección laparoscópica adicional. La vía vaginal permite una extirpación más precisa del margen vaginal. Se deja colocado el catéter uretral durante 48 h. A continuación, se le permite a la paciente orinar y se obtiene el residuo posmiccional. Si la paciente ha experimentado una sensación correcta de vejiga llena y la orina residual es inferior a 60 ml, se retira el catéter. Si no es capaz de orinar, no tiene sensación de vejiga llena o el volumen de orina residual supera los 60 ml, se deja colocado el catéter durante 7 días más. Se realizó la operación con conservación de los nervios a un total de 33 pacientes. A 21 de

estas pacientes se les practicó una disección ganglionar laparoscópica y una traquelectomía vaginal radical. Doce se sometieron a una disección ganglionar laparoscópica y a una histerectomía radical completada por laparoscopia o por asistencia vaginal. Ocho de las pacientes no pudieron orinar con residuo inferior a 60 ml en 7 días. Todas las pacientes fueron capaces de orinar a los 21 días. Se ha propuesto la estadificación laparoscópica del cáncer cervical antes de la planificación del tratamiento (15,70,71). Vidaurreta et al. (70) estadificaron a 91 pacientes en estadios IIB, IIIA, IIIB y IVA. Se realizó una tomografía computarizada (TC) a 49 pacientes, con 38 lecturas normales y 11 positivas. La evaluación histológica reveló metástasis en 18 de las 38 (47,4 %) pacientes con escáneres negativos, y no se encontró metástasis en 5 de las 11 (45,5 %) pacientes con escáneres positivos. Hertel et al. (71) compararon la estadificación quirúrgica laparoscópica con la imagen por resonancia magnética (RM) y TC en 101 pacientes, 91 de las cuales se sometieron a TC, 67 a RM y 49 a ambas. Se encontraron resultados falsos positivos y falsos negativos en el 22 % de las pacientes. Diez pacientes tenían un falso positivo de metástasis ganglionar paraaórtica.

Ganglios centinela Los estudios iniciales de detección de ganglios centinela mostraron sensibilidad, valor predictivo negativo y precisión del 100 % (72-74). Los estudios posteriores han utilizado métodos de detección tanto con colorante azul como con tecnecio 99m con éxito variable (74-86) (tabla 21-2).

Traquelectomía vaginal radical con linfadenectomía laparoscópica La histerectomía radical, con o sin tratamiento complementario, se asocia a elevadas tasas de curación en las pacientes con cáncer cervical temprano. Sin embargo, en pacientes jóvenes que desean quedarse embarazadas, se han explorado progresivamente opciones quirúrgicas alternativas. En 1994, Dargent et al. (87) presentaron por primera vez una serie de 28 pacientes sometidas a linfadenectomía pélvica laparoscópica seguida por una traquelectomía vaginal radical. Después de un seguimiento medio de 36 meses, se produjo sólo una recurrencia en los ganglios paraaórticos de una paciente de 27 años con adenocarcinoma en estadio IB. Los ganglios linfáticos pélvicos habían sido negativos y los márgenes estaban limpios. De las ocho pacientes que intentaron un embarazo, tres fueron

sometidas a cesárea a las 36 semanas de gestación y tres sufrieron un aborto espontáneo. El segundo informe sobre traquelectomía vaginal radical fue publicado en 1998 por Roy y Plante (88). Treinta pacientes se sometieron a linfadenectomía pélvica laparoscópica y traquelectomía vaginal radical; sólo seis mujeres habían intentado un embarazo en el momento de publicarse el informe, de las que cuatro tenían niños sanos nacidos por cesárea. A partir de estos informes iniciales, varios autores han informado de su experiencia con la traquelectomía radical (tabla 21-3) (89-98) . Las indicaciones que se utilizan habitualmente son:

1. Deseo de futura maternidad. 2. Enfermedad en estadio IA1 con invasión extensa del espacio linfovascular. 3. Enfermedad en estadio IA2.

4. Estadio IB1 ≤2 cm de diámetro sin afectación del endocérvix superior en la RM o en la sección congelada intraoperatoria. 5. Histología: escamosa, adenocarcinoma o adenoescamosa. 6. Sin metástasis a los ganglios linfáticos regionales.

Los factores de riesgo para recurrencia incluyen tamaño de la lesión superior a 2 cm, profundidad de invasión superior a 1 cm e invasión del espacio linfovascular (76). Sin embargo, algunos autores sugieren que la cirugía conservadora de la fecundidad es apropiada para pacientes seleccionadas con lesiones mayores que

sean claramente exofíticas (99). Una revisión sistemática reciente de 504 mujeres que se sometieron a traquelectomía radical describió los resultados gestacionales de 200 embarazos que culminaron en 133 partos en el tercer trimestre. La tasa de aborto en el primer trimestre fue del 19 %, que es similar a la de la población general. La tasa de aborto espontáneo en el segundo trimestre fue del 9,5 % (19 de 200), si se define como anterior a las 24 semanas. En términos generales, 84 de 200 embarazos (42 %) tuvieron como resultado partos a término de niños viables, pero el 25 % (49 de 200) de todos los embarazos o el 37 % de los partos de tercer trimestre fueron pretérmino. Además, 13 de 133 (9,8 %) pacientes dieron a luz entre las 24 y las 28 semanas y 14 (10,5 %) lo hicieron entre las 24 y las 34 semanas (100). Estos embarazos deben ser tratados por especialistas en medicina maternofetal.

Cáncer ovárico Se ha usado la laparoscopia durante décadas para tratar las masas anexiales y como segunda exploración para evitar la laparotomía en pacientes con enfermedad persistente tras la quimioterapia primaria. Más recientemente, se ha informado de su utilidad para la estadificación del cáncer de ovario aparentemente temprano. La capacidad de realizar una evaluación retroperitoneal se recomienda también para las segundas intervenciones exploratorias.

Evaluación de las masas anexiales

sospechosas Se acepta la laparotomía como el estándar de referencia para el tratamiento de las masas anexiales sospechosas. Sin embargo, es posible tratar inadecuadamente las masas anexiales independientemente de que se use la laparotomía o la laparoscopia. Se ha informado de que la probabilidad de encontrar un tumor maligno inesperado al tratar una masa anexial está entre el 0,4 % y el 2,9 % (101-103). Childers et al. (104) y Canis et al. (105) utilizaron la laparoscopia para el tratamiento de masas anexiales sospechosas e informaron de tasas de malignidad del 14% y el 15 %, respectivamente. Más del 80 % de las masas fueron tratadas con laparoscopia. Todos los tumores malignos se diagnosticaron y trataron correctamente, incluidos los 13 estadificados por laparoscopia. Debe obtenerse una sección congelada para no retrasar la estadificación quirúrgica y el adecuado tratamiento. La estadificación requiere una omentectomía infracólica, lavados peritoneales, múltiples biopsias de las superficies peritoneales y hemidiafragmas, así como biopsias de los ganglios linfáticos paraaórticos. Se ha descrito la omentectomía laparoscópica utilizando una técnica de grapado (106), aunque posteriormente se ha simplificado todavía más con la aparición de instrumentos laparoscópicos para el sellado bipolar de los vasos, que incorporan tanto funciones de corte como de cauterización bipolar. Varios investigadores han informado de sus experiencias con la estadificación de cánceres ováricos tempranos, de trompas de Falopio o peritoneales primarios. En 1994, Querleu y LeBlanc (107) describieron el primer laparoscopio adecuado para la estadificación quirúrgica del carcinoma ovárico en ocho pacientes que se sometieron a un muestreo de ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos hasta la altura de las venas renales. Se extirpó un promedio de nueve ganglios (intervalo 6-17), con una duración media de la operación de 111 min, una estancia postoperatoria de 2,8 días y una pérdida de sangre inferior a 300 ml. Ninguno de los ganglios linfáticos fue positivo. En 1995, Childers et al. (108) informaron de 14 pacientes sometidas a la estadificación de un supuesto cáncer ovárico temprano. Se descubrió enfermedad metastásica en ocho pacientes (57 %) y se estableció el tratamiento adecuado. En series posteriores, Pomel (n = 10) (109), Tozzi ( n = 24) (110), Chi (n = 20) (111), Spirtos (n = 73) (112) y Leblanc (n = 44; 36 epiteliales y 8 de células germinales o de células de la granulosa) (113) han confirmado una viabilidad similar. Los resultados de estas pequeñas series son alentadores y apoyan el desarrollo de estudios con muestras más amplias y seguimiento a largo plazo. Sin embargo, la baja incidencia de la enfermedad en estadio temprano acentúa la dificultad de plantear un estudio clínico en este grupo de pacientes. En este momento, el uso de la laparoscopia para la estadificación del cáncer ovárico sigue estando en fase de investigación clínica. Podría tenerse en cuenta para pacientes con enfermedad

en aparente estadio temprano en el momento de la presentación, para la estadificación de pacientes no estadificadas o para pacientes que sean candidatas únicamente a estadificación y ooforectomía conservadora de la fertilidad. Las dos principales preocupaciones sobre el uso de la laparoscopia para las masas anexiales son: a) retraso en el diagnóstico y, por tanto, en el tratamiento, y b) rotura de una masa anexial que posteriormente resulte ser maligna, lo cual puede convertir un posible estadio IA en IC. Los estudios sobre laparotomía demuestran que, si se extirpa el tumor y se establece el tratamiento adecuado, la rotura no afecta a los resultados (114-116), pero es prudente evitarla para minimizar cualquier incremento teórico del riesgo. Si se rompe el tumor y se retrasa el tratamiento, el pronóstico es peor (117). Así pues, el uso de la laparoscopia debe limitarse a aquellas masas sospechosas que sean lo suficientemente pequeñas para extirparse intactas o si se utilizan bolsas endoscópicas que permitan la aspiración del quiste sin fugas de su contenido a la cavidad peritoneal.

Laparoscopia de segunda exploración La laparoscopia se utilizó inicialmente antes de una segunda laparotomía exploratoria planificada para identificar la enfermedad residual y evitar así la laparotomía. Este método tuvo como resultado la reducción de la necesidad de laparotomía en el 50 % de las pacientes (118). Los avances en los equipos laparoscópicos animaron a algunos investigadores a realizar el procedimiento completo de segunda exploración mediante laparoscopia. Childers et al. (108) informaron de 44 laparoscopias para la reevaluación de 40 mujeres. Veinticuatro intervenciones fueron positivas, incluidas cinco que fueron sólo microscópicamente positivas. Las laparoscopias de cinco pacientes (11 %) fueron inadecuadas a causa de las adherencias, desarrollándose enfermedad recurrente en todas ellas. Ocho de 20 pacientes (40 %) que presentaron resultados negativos desarrollaron más tarde enfermedad recurrente. Todos estos datos fueron semejantes a los obtenidos con una segunda laparotomía exploratoria. Abu-Rustum et al. (119) informaron de 31 mujeres sometidas a una laparoscopia de segunda evaluación y las compararon con 70 pacientes sometidas a laparotomía y con 8 sometidas a ambos procedimientos. Las tasas de positividad fueron del 54,8 %, el 61,4 % y el 62,5 %, respectivamente. Las tasas de recurrencia después de una segunda exploración negativa fueron del 14,8 % para la laparoscopia y del 14,3 % para la laparotomía. Clough et al. (120) informaron de 20 pacientes sometidas a laparoscopia seguida de laparotomía en la misma intervención, con un valor predictivo positivo del 86 % para la laparoscopia (12 de 14 pacientes). Abu-Rustum ha publicado los efectos del neumoperitoneo y la laparoscopia con

CO2 sobre la supervivencia a largo plazo de las mujeres que se someten a una segunda operación exploratoria (121). En un período de 11 años, 289 pacientes hubieron de someterse a una segunda operación exploratoria que resultó positiva. Se realizaron 131 laparoscopias con CO2, 139 laparotomías y 19 laparoscopias convertidas en laparotomías. Los grupos fueron supervisados por edad, estadio, histología, grado y tamaño de la enfermedad encontrado en la segunda exploración. La supervivencia media de las pacientes que se sometieron a laparoscopia fue de 41,1 meses y la de las que se sometieron a laparotomía fue de 38,9 meses (p = 0,742). Así pues, la supervivencia global fue independiente del método quirúrgico. Por normal general, en la práctica, se ha reducido la evaluación a través de una segunda exploración, ya que aproximadamente el 50 % de las pacientes cuya segunda operación exploratoria obtiene resultados negativos presenta finalmente una recurrencia de la enfermedad (122). Sin embargo, sigue siendo necesario el uso de técnicas mínimamente invasivas para el tratamiento de las pacientes con cáncer ovárico avanzado, incluida la colocación de puertos para quimioterapia intraperitoneal, si no se ha realizado ya durante la cirugía inicial.

Complicaciones La laparoscopia presenta una tasa de complicaciones más elevada para la enfermedad maligna que para la benigna (123). Esta tasa depende del tipo de caso y de la experiencia del cirujano. La laparoscopia presenta una tasa más elevada de lesiones intestinales en la segunda exploración debido a las adherencias de la cirugía anterior. Las heridas vasculares producidas por los trocares o durante la disección de los ganglios linfáticos pueden producirse en cualquier intervención. Se producen también infección postoperatoria de la herida, íleo y fiebre, pero en tasas más bajas que con la laparotomía. La hernia de omento o de intestino en las ubicaciones de los trocares es una complicación exclusiva de la laparoscopia. Boike et al. (124) informaron de 19 casos correspondientes a 11 centros. Ninguna paciente presentó hernias en un puerto inferior a 10 mm, por lo que se recomienda cerrar todos los puertos mayores de 10 mm. Kadar et al. (125) informaron de una tasa de hernias del 0,17% en un total de 3 560 intervenciones laparoscópicas. Se ha informado asimismo del implante de puertos en la pared abdominal para casi todos los tipos de tumores, especialmente para cáncer ovárico. Sin embargo, en una revisión de 1 335 laparoscopias transperitoneales en 1 288 mujeres con enfermedad maligna, Abu-Rustum et al. informaron de que los implantes relacionados con la laparoscopia para tumores subcutáneos son poco frecuentes, produciéndose en sólo 13 casos (0,97 %) (126).

Técnica Preparación preoperatoria La preparación de la paciente comienza con una dieta líquida clara el día anterior a la intervención quirúrgica. La evacuación del intestino se realiza por medio de un laxante o de una solución oral para lavado gastrointestinal. Es importante que el intestino, al estar vacío, se hunda durante la linfadenectomía laparoscópica para obtener una exposición adecuada. Esto resulta especialmente necesario en caso de que la paciente sea algo obesa y se planee una linfadenectomía paraaórtica.

Método quirúrgico La técnica laparoscópica recomendada es la siguiente:

1. Se coloca a la paciente en posición de litotomía dorsal, con las piernas sobre unos estribos que las sostienen y reducen la tensión sobre los nervios femoral y peroneal (fig. 21-9). Resulta útil disponer de unos estribos ajustables que permitan la conversión de una litotomía baja a una posición de piernas flexionadas para la cirugía vaginal. Los brazos se extienden a los costados y se coloca una sonda endotraqueal, así como una sonda Foley en la vejiga urinaria. 2. Si la paciente no tiene una incisión de línea media, se introduce el primer trocar en el ombligo. Si hay una incisión de línea media, se usará un trocar de 5 mm y se insuflará el cuadrante superior izquierdo. Esta estrategia de cuadrante superior izquierdo para pacientes con incisiones previas en la línea media permite colocar el laparoscopio lo más lejos posible de las adherencias, para poder diseccionarlas desde el ombligo antes de colocar el trocar de 10 mm. 3. Se colocan otros trocares en los cuadrantes inferiores derecho e izquierdo y en el área suprapúbica. Normalmente, se coloca un trocar de 10 mm en el área suprapúbica para poder situar el laparoscopio en ese puerto, lo que ayudará a compactar el intestino o a diseccionar las adherencias alrededor del puerto umbilical (figs. 21-9 y 21-10). 4. Debe compactarse cuidadosamente el intestino en el abdomen superior para obtener una exposición adecuada del área paraaórtica y de la pelvis. Pueden colocarse esponjas o compresas para minilaparotomía alrededor de las asas intestinales para facilitar la exposición y absorber pequeñas cantidades de sangre. Los principios de la cirugía laparoscópica son los mismos que los de la laparotomía. Debe producirse una exposición adecuada, la identificación de la anatomía y la extirpación del tejido correcto.

Figura 21-9 Colocación de la paciente para histerectomía radical asistida por laparoscopia.

Figura 21-10 Posición de los cirujanos y colocación de los trocares en el abdomen.

5. La linfadenectomía resulta más sencilla para el cirujano si se sitúa en el lado contrario al de la disección (es decir, el cirujano situado al lado derecho de la paciente disecciona los ganglios linfáticos pélvicos del lado izquierdo). Las incisiones peritoneales se dejan abiertas, sin colocar drenajes. 6. Normalmente, se realiza en primer lugar la linfadenectomía paraaórtica. Se extraen muestras de los ganglios linfáticos aórticos del lado derecho y del lado

izquierdo. Se realiza una incisión peritoneal entre el mesenterio sigmoide y el mesenterio del ciego. Se aísla la cadena de ganglios linfáticos y se lleva a cabo su disección. Se han usado satisfactoriamente para este fin la cirugía monopolar, la cirugía bipolar, el escalpelo armónico y el coagulador con haz de argón. Generalmente, se usan como puntos de referencia la reflexión del duodeno y el vaso mesentérico inferior superiormente y los músculos psoas lateralmente. Debe identificarse el uréter y someterse a tracción por parte del asistente para mantenerlo fuera del campo operatorio (fig. 21-11). 7. Se diseccionan los ganglios linfáticos ilíacos comunes proximales a través de la incisión retroperitoneal realizada desde los ganglios linfáticos paraaórticos hasta los ganglios linfáticos ilíacos comunes centrales. Los demás ganglios linfáticos ilíacos comunes se diseccionan a través de la incisión realizada para la linfadenectomía pélvica. 8. Mediante la división de los ligamentos redondos y el hallazgo del espacio pélvico lateral, se logra la exposición de los ganglios linfáticos pélvicos. Se retrae centralmente la arteria umbilical obliterada, que abre todo el espacio pélvico lateral. 9. La enfermedad y las circunstancias clínicas, tal como se han descrito previamente, determinan la extensión de la linfadenectomía pélvica. Para realizar un muestreo de los ganglios linfáticos pélvicos, se extirpan los ganglios linfáticos mediales a los ilíacos externos y anteriores al nervio obturador. Para una linfadenectomía completa, se extirpan también los ganglios linfáticos situados entre los vasos ilíacos y el músculo psoas, así como a partir de la fosa obturatriz (fig. 21-12). 10. Para evitar hernias intestinales, debe cerrarse la fascia y la capa peritoneal en todos los puertos de 10 mm o más. Es preciso disponer de los instrumentos necesarios para pasar la sutura a través de la incisión cutánea lateral al puerto y retroceder al lado contrario. Se cierra la piel y se inyecta anestésico local alrededor del puerto para reducir el dolor postoperatorio.

Figura 21-11 Disección completa de ganglios paraaórticos e ilíacos comunes del lado derecho.

Figura 21-12 Linfadenectomía pélvica derecha completada parcialmente.

Tratamiento postoperatorio A las pacientes ya se les administran líquidos el mismo día de la cirugía y se pasa rápidamente a dieta. Además, se anima a la paciente a levantarse enseguida; su progreso suele ser rápido. Es poco frecuente que después de la cirugía laparoscópica se produzca un íleo adinámico, pero toda distensión abdominal, empeoramiento del dolor o vómito debe ser atendida urgentemente. Las lesiones intestinales insospechadas se manifiestan mediante distensión abdominal, dolor y presencia de aire en la cavidad peritoneal. El CO2 debe absorberse en unas pocas horas, por lo que la presencia de aire en el abdomen será sumamente sospechosa.

Laparoscopia asistida por robótica La laparoscopia tradicional es difícil técnicamente en comparación con los procedimientos abiertos, debido sobre todo a factores como la falta de percepción de profundidad, las dificultades ergonómicas con movimientos direccionales a menudo contraintuitivos, la amplificación del temblor y la instrumentación relativamente rígida que carece de la flexibilidad de movimiento posible en la cirugía abierta. Incluso los procedimientos más sencillos, como la sutura, se asocian a un proceso de aprendizaje mucho más tortuoso y pueden ser más largos de realizar, lo que impide la adopción generalizada de técnicas mínimamente invasivas. Hace relativamente poco tiempo se han desarrollado instrumentos quirúrgicos asistidos por robots para enfrentarse a estos problemas. Se espera que faciliten el aprendizaje de las técnicas mínimamente invasivas y que amplíen el abanico de procedimientos que pueden realizarse laparoscópicamente. El sistema quirúrgico DaVinci (Intuitive Surgical, Sunnyvale, California) es, en la actualidad, el único sistema quirúrgico robotizado disponible comercialmente y aprobado por la FDA para intervenciones ginecológicas y otros tipos de cirugía. Integra varios componentes, incluidos una consola de cirujano, un carrito lateral al paciente, un sistema de visión 3D e instrumental de la marca EndoWrist. La consola del cirujano es una unidad remota que permite al cirujano manejar desde su asiento los instrumentos robóticos mientras observa el campo operatorio en 3D. El siguiente componente es el carrito lateral al paciente, que proporciona tres o cuatro brazos robóticos que controlan la endoscopia y dos o tres brazos para instrumental. Una característica importante del sistema DaVinci es el instrumental EndoWrist, que proporciona siete grados de movimiento, imitando la gama completa de movimientos de la mano y de la muñeca del cirujano. El componente final es el sistema InVision, que permite la presentación de las imágenes en tres dimensiones. Este sistema dispone de un endoscopio tridimensional de alta resolución, que proporciona visión 3D cuando el cirujano utiliza el visor estereoscópico. Una torre de visión adicional permite la visualización del campo operatorio al resto del equipo quirúrgico, aunque estas imágenes son bidimensionales. La experiencia en intervenciones ginecológicas todavía es limitada, pero va en aumento. Reynolds y Advincula informaron de su experiencia inicial con 16 pacientes que fueron sometidas a una histerectomía vaginal asistida por laparoscopia robotizada (127). Las indicaciones oncológicas incluían los carcinomas endometrial y ovárico, así como la displasia cervical. Esta serie informó de una duración de la operación entre 270 min y 600 min, con un promedio de pérdida sanguínea estimada de 300 ml. Varias series se han centrado en la experiencia con histerectomías para enfermedad benigna. Beste et al. informaron de 11 pacientes que se sometieron a

histerectomía laparoscópica total asistida por robótica (128). La pérdida sanguínea estimada varió entre los 25 ml y los 350 ml y la duración de la operación osciló entre los 49 min y los 227 min. Una paciente requirió conversión a laparotomía a causa de un sangrado a la altura de las arterias uterinas. Fiorentino et al. informaron de 20 pacientes con una pérdida sanguínea estimada media de 81 ml, un peso uterino medio de 98 g y una duración media de la operación de 200 min. Tuvo que realizarse una conversión a laparotomía en dos de las pacientes a causa de una escasa visibilidad, pero las 18 intervenciones restantes fueron satisfactorias (129). Al publicar su experiencia con 16 pacientes consecutivas que se sometieron a histerectomía o histerectomía supracervical laparoscópicas completas, Reynolds y Advincula observaron asimismo su viabilidad, sin ninguna conversión a laparotomía, con una pérdida sanguínea media de 72,5 ml y con una duración media de la operación de 242 min (170-432 min). Trece de las 16 pacientes requirieron lisis de las adherencias pélvicas debidas a cirugía pélvica previa (127). Más tarde, se ha descrito el uso de histerectomía radical robótica en el cáncer cervical. Kim et al. informaron de 10 pacientes con cáncer cervical en estadio IA1-IB1. La duración media de la operación fue de 207 min, el tiempo medio de acoplamiento fue de 26 min, la pérdida sanguínea estimada fue de 355 ml y el promedio de ganglios linfáticos pélvicos fue de 27,6. No fue necesaria ninguna conversión ( 130). Sert y Abeler compararon los resultados de las operaciones de siete pacientes consecutivas que se sometieron a una histerectomía radical laparoscópica robotizada con los de ocho intervenciones laparoscópicas previas (131). La pérdida sanguínea estimada (71 ml frente a 160 ml) y la estancia hospitalaria (4 frente a 8 días) se redujeron en el grupo de robótica comparado con el de laparoscopia, mientras que la duración de la operación (241 min frente a 300 min) y el recuento de ganglios linfáticos (13 frente a 15) no fueron notablemente diferentes. En 2008, Magrina et al. describieron la experiencia prospectiva de la Clínica Mayo con 27 pacientes sometidas a histerectomía radical robótica (132). Las pacientes se agruparon por edad, IMC, tipo de tumor maligno, estadio de la enfermedad y tipo de histerectomía radical. Las pacientes que se sometieron a cirugía robótica o laparoscópica presentaron una reducción de la pérdida sanguínea (133,1; 208,4 ml) y de la estancia hospitalaria (1,7; 2,4 días), en comparación con las sometidas a laparotomía (443,6 ml; 3,6 días). Sin embargo, la duración de la operación fue menor en el caso de la laparotomía abierta (166,8 min) y de las intervenciones robóticas (189,6 min), en comparación con la laparoscopia (220,4 min). Las dificultades de la cirugía robótica incluyen la falta de sensación táctil y el alto coste del sistema. Sin embargo, aunque las series iniciales son limitadas, estas experiencias sugieren que la robótica ofrece a la paciente los mismos beneficios que la laparoscopia tradicional, a la vez que mejora la destreza y visualización quirúrgicas. Al igual que con la laparoscopia tradicional, se necesitan nuevos estudios prospectivos para determinar las indicaciones apropiadas, su viabilidad y los resultados oncológicos.

Resumen La capacidad de tratar los cánceres ginecológicos mediante técnicas laparoscópicas depende del compromiso por parte del cirujano para aprender dichas técnicas. Se necesita un equipo instrumental actualizado y un equipo humano familiarizado con estos procedimientos. Se recomienda encarecidamente la experiencia práctica en un laboratorio animal y el aprendizaje tutelado en el quirófano. En manos de cirujanos laparoscópicos expertos y con una cuidadosa selección de las pacientes, la cirugía laparoscópica parece permitir estancias hospitalarias más cortas, una recuperación más rápida de la actividad y resultados comparables a los de la laparotomía. Se esperan los resultados de ensayos prospectivos aleatorizados. Tecnologías innovadoras, como las unidades quirúrgicas robotizadas, podrían ampliar aún más el alcance y el uso de estas técnicas mínimamente invasivas en el campo de la oncología ginecológica.

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La primera serie de evisceraciones pélvicas para el tratamiento del cáncer ginecológico fue publicada en 1946 por Alexander Brunschwig (1). Este informe inicial incluía a 22 pacientes, 5 de las cuales fallecieron a causa de la propia operación. Su técnica original incluía la sutura de ambos uréteres al colon, que se extirpaba a continuación mediante colostomía. Desde entonces, se han introducido importantes avances en la selección de las pacientes, la técnica quirúrgica, el uso de productos sanguíneos, la disponibilidad de antibióticos y el tratamiento médico intensivo. La operación logró una mayor aceptación cuando Bricker (2) publicó su técnica consistente en aislar un asa del íleon, cerrar un extremo, anastomosar los dos uréteres en este extremo y sacar el otro hacia fuera en forma de estoma. Esto eliminó la acidosis hiperclorémica y redujo notablemente la pielonefritis recurrente y la insuficiencia renal experimentadas con la colostomía húmeda. La

popularidad del asa ileal de Bricker se vio favorecida por el desarrollo de dispositivos herméticos para el estoma. La dificultad de cicatrización de la anastomosis de intestino delgado en algunas pacientes a causa de una fibrosis por radiación llevó al uso de un segmento de colon transverso no irradiado para el conducto (3). También se consiguió una reducción de las complicaciones intestinales con el uso de grapadoras quirúrgicas, que redujeron además la duración de la operación, la pérdida de sangre y las complicaciones médicas posteriores (4). El perfeccionamiento de la derivación urinaria condujo hasta el depósito urinario continente descrito en el capítulo 20. A medida que un mayor porcentaje de pacientes conseguía sobrevivir a largo plazo, el deseo de mejorar su calidad de vida condujo al desarrollo de técnicas reconstructivas para la vagina y el colon. Hoy en día, a la paciente que se somete a una evisceración pélvica, podría realizársele una anastomosis rectal con bolsa colónica en «J», una reconstrucción vaginal y una derivación urinaria continente, que le permitirían disfrutar de una calidad de vida casi normal sin grandes modificaciones de su aspecto físico. La terminología de la evisceración pélvica ha cambiado a medida que se han personalizado las intervenciones para extirpar únicamente el tumor y los órganos afectados. La evisceración total realizada por Brunschwig incluía la vejiga urinaria, el útero, la vagina, el ano, el recto y el colon sigmoide (1). Incluía generalmente una gran fase perineal (fig. 22-1), lo que conllevaba una colostomía y un estoma urinario permanentes. Rutledge et al. (5) y Symmonds et al. (6) informaron de una disminución de la morbilidad y una supervivencia aceptable con la práctica de una evisceración anterior, que extirpaba el útero, la vejiga urinaria y distintos fragmentos de la vagina (fig. 22-2). La aparición de las grapadoras circulares posibilitó la evisceración pélvica total con anastomosis rectosigmoide (supraelevador). Se extirpa el recto hasta 2-3 cm en el interior del canal anal y se conservan el soporte elevador del canal anal y el cuerpo perineal (fig. 22-3). La evisceración posterior extirpa el útero, la vagina y fragmentos del rectosigmoide y el ano. En la actualidad, se practica con poca frecuencia. En el capítulo 20 se exponen las técnicas reconstructivas de la vagina.

Figura 22-1 Evisceración pélvica total con fase perineal. Esta operación incluye la extirpación de la vejiga urinaria, del útero, de la vagina, del ano, del recto y del colon sigmoide, así como la ejecución de una fase perineal.

Indicaciones La indicación más común para la evisceración pélvica es un cáncer cervical recurrente o persistente tras la radioterapia. Algunas de las primeras series informaron de la práctica de evisceraciones como tratamiento primario para el cáncer cervical en estadio IVA y el cáncer vulvar con invasión uretral, vaginal o rectal. Con la radioterapia moderna, el uso de la evisceración como tratamiento primario es poco frecuente. También se ha utilizado la evisceración para el cáncer endometrial, el carcinoma vaginal, el rabdomiosarcoma y otros tumores poco frecuentes, siempre que fuese factible la resección central ultrarradical del cáncer y que no existiesen signos de propagación sistémica o linfática. Las pacientes con cáncer endometrial tienen una elevada probabilidad de propagación más allá de la pelvis y son, por lo general, malas candidatas para la cirugía exenterativa. La tasa de supervivencia de pacientes de cáncer endometrial seleccionadas cuidadosamente para someterse a evisceración es inferior al 20 % en 5 años (7). Para la óptima extirpación de un cáncer ovárico, suele realizarse a menudo una evisceración posterior modificada, que incluye la resección «en bloque» del peritoneo pélvico, el útero, las trompas, los ovarios y un segmento del rectosigmoide. Suele conservarse la mayor parte del recto y permite una anastomosis rectal baja. Dado que se deja cáncer ovárico rezagado, el procedimiento viola el principio de que la cirugía

exenterativa es curativa. En el tratamiento del cáncer ovárico, la evisceración modificada forma parte de un procedimiento citorreductor y va seguida de quimioterapia.

Selección de la paciente La valoración médica comienza con la confirmación histológica de la existencia de cáncer. La paciente no debería tener ninguna otra enfermedad potencialmente mortal y su estado médico general ha de ser el adecuado para una intervención quirúrgica prolongada (hasta 8 h) con un considerable desplazamiento de líquidos y pérdida de sangre.

Figura 22-2 Evisceración pélvica anterior.

Esta operación incluye la extirpación de la vejiga urinaria, del útero y de distintos fragmentos de la vagina, que dependen de la extensión de la enfermedad.

La búsqueda de enfermedad metastásica resulta imprescindible. La exploración física incluirá una cuidadosa palpación de los ganglios linfáticos periféricos y un análisis citológico mediante aspiración con aguja fina (PAAF) si se encuentra algún ganglio sospechoso. Debe prestarse especial atención a los ganglios inguinales y supraclaviculares. Se ha recomendado la biopsia aleatoria de ganglios linfáticos supraclaviculares no sospechosos, pero no se practica de forma rutinaria (8). Una tomografía computarizada (TC) de los pulmones es capaz de detectar signos de enfermedad pasados por alto en una radiografía torácica de rutina. La TC abdominal y pélvica son obligatorias para detectar metástasis hepática y el aumento de tamaño en los ganglios paraaórticos. Se realizará un análisis citológico mediante PAAF dirigida por

TC de todas las anomalías detectadas. No hay que confiar en los resultados de la TC para determinar la extirpabilidad en función de la aparente ausencia de estratos adiposos laterales al tumor. Se ha evaluado la resonancia magnética (RM) para la valoración preoperatoria de las candidatas a evisceración pélvica (9). Antes de proceder a evisceración pélvica, se evaluó en 23 pacientes la presencia y la ubicación del tumor recurrente, así como la extensión del tumor a la vejiga urinaria, al recto o a la pared lateral pélvica, y la presencia y ubicación de linfadenopatía. En cuatro pacientes (17,4 %), la RM ofreció falsos positivos para la infiltración de la pared lateral pélvica, y en una paciente (4,3 %) ofreció un falso negativo. Lai et al. (Taipei) evaluaron la tomografía por emisión de positrones (PET) para la reestadificación de un carcinoma cervical en el momento de su primera recurrencia (10). Se realizó una PET a 40 pacientes, así como una TC y/o resonancia magnética. A 22 pacientes (55 %) se les modificó el tratamiento, debido a los resultados de la PET. La PET demostró ser notablemente superior a la TC/RM (sensibilidad del 92 % frente al 60 %; p 0,0001) para la identificación de lesiones metastásicas. Además, en comparación con una cohorte anterior de pacientes que no habían experimentado reestadificación con PET, se produjo una supervivencia global a 2 años significativamente mejor (72 % frente a 36 %; p = 0,02). Husain et al. (11) utilizaron la PET con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) para determinar la enfermedad metastásica antes de la evisceración pélvica o la resección radical en 27 pacientes con cánceres cervicales o vaginales recurrentes. Observaron que la FDG-PET poseía una elevada sensibilidad (100 %) y una especificidad del 73 % para detectar la metástasis localizada en puntos extrapélvicos. Chung (12) realizóPET-TC a 52 pacientes sospechosas de padecer recurrencia de cáncer cervical. Se comprobó que 28 de 32 pacientes (87,5 %) con pruebas positivas tenían la enfermedad recurrente. Diecisiete de 20 pacientes (85 %) con PET-TC negativas no mostraron signos de la enfermedad. La sensibilidad fue del 90,2 % y la especificidad del 81,0 %.

Figura 22-3 Evisceración pélvica total del supraelevador.

Esta operación extirpa el útero, la vagina y fragmentos del colon

rectosigmoide con reanastomosis colónica.

La elevada sensibilidad de la PET-TC podría permitir al especialista clínico realizar biopsias guiadas por aguja o procedimientos mínimamente invasivos para confirmar la enfermedad metastásica y evitar un intento abortado de evisceración. Por otro lado, una especificidad del 70 % al 80 % requiere que las pacientes se sometan a exploración si las técnicas mínimamente invasivas no documentan enfermedad metastásica. Así pues, la PET supone una aportación importante a la investigación preoperatoria de una candidata para evisceración pélvica. La extensión del tumor a la pared lateral pélvica constituye una contraindicación para la evisceración; no obstante, ésta puede ser difícil de determinar incluso para el examinador más experimentado a causa de la fibrosis por radiación. Si surge cualquier duda sobre la resecabilidad, debe otorgarse a la paciente el beneficio de una laparotomía exploratoria y biopsias parametriales. Se ha descrito la utilidad de la laparoscopia para la valoración de los ganglios linfáticos, así como para la resecabilidad de la enfermedad en la pelvis. En manos de cirujanos con gran destreza laparoscópica, ésta podría ser una opción (13). La tríada clínica de edema unilateral en la pierna, dolor ciático y obstrucción ureteral indica casi siempre un cáncer no resecable en la pared pélvica posterolateral. A pesar de la cuidadosa valoración preoperatoria, existe un riesgo de

aproximadamente el 30 % de que las pacientes se sometan a laparotomía exploratoria y sean juzgadas candidatas inadecuadas para la evisceración. Miller et al. (14) informaron de que 111 de 394 pacientes (28,2 %) que se sometieron a exploración en el M.D. Anderson Cancer Center de la University of Texas mostraron hallazgos que llevaron a abortar la intervención exenterativa. Las razones para abortar la intervención fueron la enfermedad peritoneal en 49 pacientes (44 %), la metástasis ganglionar en 45 pacientes (40 %), la fijación parametrial en 15 pacientes (13 %) y la afectación hepática o intestinal en 5 pacientes (4,5 %).

Preparación preoperatoria de la paciente La paciente debe ser ampliamente informada de la seriedad de la operación. Tiene que prepararse para pasar varios días en la unidad de cuidados intensivos y un período prolongado de hospitalización, que puede durar varias semanas, y es necesario que comprenda que su actividad sexual quedará permanentemente alterada y que puede tener uno o dos estomas. Además, no hay garantía de curación. El tema más difícil de abordar es la posibilidad de que la enfermedad quizás no sea resecable y tenga que abortarse la intervención. Como mínimo, se realiza una preparación mecánica del intestino (v. cap. 20, tabla 20-1). Se inicia la administración de líquidos intravenosos en el momento de la preparación intestinal para evitar la deshidratación. El equipo que va a practicar la ostomía marcará las ubicaciones de los estomas en la paciente y se discutirá la gestión de las ostomías. Si la paciente sufre desnutrición grave, se iniciará una nutrición parenteral total antes de la cirugía. Dado que estas pacientes podrían no tener una ingesta calórica oral significativa durante 1 semana o más, se administra habitualmente nutrición parenteral total postoperatoria.

Técnica quirúrgica Se coloca a la paciente en posición de litotomía baja utilizando estribos de apoyo para las caderas, las rodillas y los muslos, que puedan cambiarse de posición durante la cirugía. Esta posición permite a los cirujanos realizar las fases abdominal y perineal de la operación simultáneamente. Se colocan dispositivos de compresión neumática intermitente en las pantorrillas como medida profiláctica frente a la trombosis venosa profunda. Una combinación de anestesia epidural y general permite mantener la epidural después de la cirugía para un mejor control del dolor, a la vez que se mantiene a la paciente consciente y se consigue conservar una mejor función respiratoria. Se realiza una incisión abdominal en la línea media, la cual ha de permitir tanto la exploración del abdomen superior como la práctica de la cirugía pélvica. Se palparán de forma cuidadosa el hígado y del omento. Se explora el resto del abdomen y se palpan los

ganglios paraaórticos. Se envían los ganglios paraaórticos derechos e izquierdos a análisis por sección congelada. Si éstos son negativos, se accede a los espacios pélvicos dividiendo el ligamento redondo en la pared lateral pélvica. Se exponen los espacios prevesical, paravesical, pararrectal y presacro, y se evalúa la resecabilidad de los ligamentos; se extirpan todos los ganglios linfáticos pélvicos que presenten aumento de tamaño o sean sospechosos, y se envían a evaluación por sección congelada. El hallazgo de más de un ganglio pélvico positivo, de ganglios paraaórticos positivos, de penetración peritoneal del tumor o de implantes tumorales en el abdomen o la pelvis suponen el abandono de la operación. La intervención comienza con la ligadura de la arteria ilíaca interna justo después de su cruce con la vena ilíaca interna. Esto sacrifica la arteria uterina, la arteria vesical y la arteria umbilical obliterada. El resto de la arteria hipogástrica permanece intacta. Ésta mantiene las arterias pudenda interna y hemorroidal inferior, que son importantes para conservar el riego sanguíneo del canal anal y el recto inferior, donde es posible que se realice una anastomosis rectal baja. También ha de conservarse la arteria obturatriz, ya que constituye el principal aporte sanguíneo del músculo grácil, el cual podría ser necesario para crear una neovagina. Se dividen los ligamentos cardinales de la pared lateral y las amplias conexiones del recto al sacro. Se dividen también las conexiones vaginales con el arco tendinoso. Las arterias y venas vaginales están situadas en el margen lateral de este pedículo. Se desplaza completamente la pieza y se identifica la entrada del recto y de la vagina a través del músculo pubo-coccígeo. Se han identificado varios puntos para la ligadura del músculo pubococcígeo para evisceración total frente a evisceración anterior (fig. 22-4).

Evisceración anterior Podría planificarse una evisceración anterior para las lesiones confinadas al cuello del útero y a la vagina superoanterior. Se extirpan el útero, el cuello del útero, la vejiga urinaria, la uretra y la vagina anterior, conservándose la vagina posterior y el recto. Una palpación bimanual intraoperatoria ayuda a seleccionar a las pacientes adecuadas. Se realiza una incisión en la reflexión peritoneal del fondo de saco y se aparta el recto con un dedo en éste y otro en la vagina para garantizar la adecuada resección del tumor. Un cirujano se ocupa de la fase perineal y el otro realiza la fase abdominal.

Figura 22-4 Representación transversal de

la pelvis en la cual se muestran las líneas de escisión a través del músculo pubococcígeo para las evisceraciones anterior y total.

La incisión perineal incluye el meato uretral y la vagina anterior. Se coloca una pinza curvada larga bajo el pubis en dirección caudal y anterior a la uretra. Se coloca otra pinza lateral a los ligamentos pubouretrales dirigida hacia fuera bajo la sínfisis púbica, primero a las dos en punto y luego a las diez en punto. Esto aísla los ligamentos pubouretrales derecho e izquierdo, lo que permite su sujeción, división y ligadura. Se realiza una incisión vaginal posterior bajo visión directa desde la parte inferior, garantizando un margen quirúrgico de al menos 4 cm. La pieza queda lista para su extirpación. Se proporciona hemostasia mediante ligaduras de sutura, y se coloca una compresa pélvica mientras se realiza la derivación urinaria. Se desplaza el omento y se hace descender el surco paracólico izquierdo hacia el interior de la pelvis. Éste se utiliza para cubrir el área denudada del recto, y podría servir de base para la construcción de una neovagina mediante un injerto de piel de espesor parcial. Se sutura el omento a la mucosa vaginal posterior que cubre el recto y las paredes laterales de la pelvis. Se extrae la piel y se coloca alrededor de un molde estéril. A continuación, se coloca en el interior del cilindro formado por el omento. Si no hay suficiente omento se utilizan colgajos bulbocavernosos (15).

Evisceración total del supraelevador La evisceración total del supraelevador con anastomosis rectal baja para pacientes cuya enfermedad se extiende más allá del cuello del útero hacia la vagina posterior debe incluir la extirpación del recto «en bloque» con la pieza. Esto suele implicar la resección del recto hasta unos 6 cm del borde anal (fig. 22-3). Para extraer la pieza, lo mejor es dividir el sigmoide con la grapadora para facilitar la

exposición del espacio presacro. Se desarrolla el espacio del plano avascular central hacia abajo hasta el punto en que el recto asoma entre los músculos elevadores. Se sacrifican las arterias rectales superior y media. La incisión de la mucosa vaginal alcanza de 1 cm a 2 cm en el interior del anillo himeneal. Se dividen las conexiones del supraelevador con la vejiga urinaria, la uretra y la vagina, dejando la pieza unida sólo por el recto. Se sitúa la mano rodeando el recto y se ejerce tracción cefálica. A continuación, se coloca una grapadora toracoabdominal a través del recto inferior con un margen de 4 cm. Es deseable la conservación de parte del recto inferior para mejorar la continencia y la función de almacenamiento de las heces de la paciente. A continuación, se extirpa la pieza del campo operatorio. Se proporciona hemostasia y se coloca una compresa mientras se realiza la derivación urinaria. Se desplaza el colon izquierdo, sacrificando las arterias sigmoideas y dejando los vasos mesentéricos inferiores. Se utiliza a continuación el sigmoide para crear una bolsa colónica en «J», y se realiza una anastomosis baja con la grapadora; el omento se desplaza hacia abajo para reforzar la anastomosis grapada y cubrir el área denudada de la pelvis. Dado que en esta operación se extirpa mayor cantidad de vagina que en la evisceración anterior, el omento podría no ser satisfactorio para una neovagina con injerto de piel de espesor parcial. Es más probable que la paciente necesite un injerto miocutáneo de los músculos gráciles del muslo central o del músculo recto del abdomen. Dada la abertura más pequeña del introito vaginal, se prefiere el injerto miocutáneo del músculo recto del abdomen.

Evisceración total con fase perineal Si el tumor se ha extendido a la parte inferior de la vagina y afecta a los músculos elevadores, es necesario extirparlo para tener una posibilidad de curación. Se desplaza la pieza desde arriba de forma similar a la descrita en las operaciones anteriores (fig. 22-5). Se realiza una incisión perineal alrededor del ano y todo lo lateral que sea necesario para conseguir un espacio libre del tumor. Se dividen los músculos anococcígeo y pubococcígeo de la manera necesaria para los márgenes. Esto produce un gran defecto pélvico y perineal, que se rellena mejor con colgajos miocutáneos de los gráciles bilaterales. Una alternativa consiste en utilizar el músculo recto del abdomen. Se extrae el omento y se utiliza como colgajo pediculado para proporcionar riego sanguíneo adicional y una barrera para las adherencias intestinales. Se coloca una colostomía permanente y se realiza una derivación urinaria.

Figura 22-5 Pieza extirpada quirúrgicamente

mediante evisceración pélvica total. Obsérvese, en la parte superior, la vejiga urinaria con un tracto fistuloso hacia la vagina, y, en la parte inferior, el recto.

Evisceración posterior En la actualidad, es poco frecuente la práctica de evisceraciones posteriores, excepto en algunos casos de cáncer vulvar que afecte al recto tras la radioterapia. Si el cáncer cervical recurre después de la radioterapia, incluso si se limita a la vagina posterior y al recto, deben extirparse también los uréteres distales, la vejiga urinaria y la uretra para evitar la morbilidad y la mortalidad por fístulas del tracto urinario, estenosis y denervación.

Anastomosis rectal baja durante la evisceración pélvica La aparición de la grapadora circular extremo-extremo ha facilitado enormemente y popularizado la práctica de una resección y reanastomosis rectales bajas para distintos cánceres ginecológicos y cirugía en general. La grapadora circular automática presenta muchas ventajas sobre la anastomosis tradicional con sutura manual. Permite el uso de un muñón anal o rectal más corto, causa menos inflamación en el tejido, crea un mayor contenido de colágeno y agiliza la curación (16). Esto es más probable debido al mejor riego sanguíneo de la anastomosis realizada con

grapas en comparación con la anastomosis suturada (17,18). Se ha informado de que la tasa de filtración anastomótica para la anastomosis rectal baja es inferior al 8% (19,20) en pacientes sin radiación previa. Las variables más importantes para la tasa de filtración anastomótica son la distancia del ano a la anastomosis, la irrigación de los extremos cortados, la tensión en la línea anastomótica y la eliminación de la cavidad pélvica (21,22). Graffner et al. (22) mostraron en una serie aleatorizada que la tasa de filtración anastomótica en pacientes no irradiadas previamente es la misma para las pacientes con colostomías derivativas que para aquellas sin colostomía. En la literatura ginecológica existen algunos informes sobre anastomosis rectal baja en mujeres con radioterapia pélvica previa. Berek et al. (23) informaron de 11 pacientes sin filtración anastomótica, a 7 de las cuales se había restablecido su continuidad intestinal con una grapadora de extremo a extremo. Harris y Wheeless (24) informaron de 17 pacientes con una tasa de filtración anastomótica del 12,4 % y una tasa de estenosis del 12,4 %. Ambos grupos aconsejaron realizar una colostomía derivativa en pacientes irradiadas previamente. Hatch et al. (21) informaron del uso de una colostomía derivativa en 12 de 31 pacientes irradiadas previamente. Seis pacientes (50 %) desarrollaron más tarde fístulas rectovaginales no relacionadas con el cáncer que precisaron una colostomía permanente. De las 19 pacientes sin colostomías protectoras, 6 (31,6 %) desarrollaron fístulas rectovaginales no relacionadas con el cáncer. En la serie de Hatch et al. (21), el factor más importante para la prevención de la fístula fue el uso de una envoltura omental para aportar un nuevo riego sanguíneo a la pelvis irradiada. En las pacientes sin colostomía derivativa, se utilizó nutrición parenteral total de 14 a 21 días. Mirhashemi et al. (20) realizaron un análisis de los factores de riesgo en 77 pacientes de la University of Miami a las que se les realizó una anastomosis rectal baja después de la cirugía exenterativa. Las indicaciones para la cirugía eran cáncer cervical recurrente (33), cáncer ovárico (27), cáncer vaginal recurrente (7), cáncer endometrial recurrente (4), cáncer de colon (3) y endometriosis (3). La radiación previa fue el factor clave para la tasa de filtración anastomótica, ya que presentaron filtración o fístula un 35 % de las pacientes irradiadas y un 7,5 % de las pacientes no irradiadas. La colostomía protectora no supuso una diferencia importante. De las 40 pacientes sometidas a evisceración pélvica total con anastomosis rectal baja, 36 habían recibido radioterapia pélvica. Se utilizó una colostomía protectora en 12 de estas pacientes y se desarrollaron 6 fístulas. De las 24 que no se sometieron a colostomía protectora, 6 desarrollaron una filtración anastomótica o fístulas. Sólo 1 de las 37 pacientes sometidas a evisceración posterior y anastomosis rectal baja habían recibido radioterapia previa, y esta paciente sufrió filtración anastomótica. De las 36 pacientes restantes, 3 sufrieron filtración anastomótica. No se utilizaron colostomías protectoras en ninguna de estas pacientes (20).

La extirpación del recto altera la fisiología del almacenamiento de heces y la defecación. El recto es el depósito de recogida de las heces y transmite impulsos a los nervios sensoriales para iniciar el impulso de defecar. Los reflejos inhibitorios del recto al ano son necesarios para asegurar la continencia mientras el recto se está llenando. Tras la resección de la mayor parte del recto, la capacidad de depósito, la sensación y el reflejo rectoanal quedan notablemente alterados (25) . El factor más importante para la restauración de la función intestinal normal es la restauración de la capacidad de depósito. La capacidad puede incrementarse conservando la mayor cantidad de recto posible o con una bolsa colónica en «J». La longitud de recto necesaria para la recuperación de una función aceptable es de 6 cm o más (26,27). Cuando la anastomosis está por encima de los 12 cm, se produce una escasa alteración de la función (28).

Entre los cirujanos colorrectales, se ha popularizado la bolsa colónica en «J» para el tratamiento del cáncer rectal con resección rectal baja. Ha reemplazado a la anastomosis coloanal a causa de sus mejores resultados. Los estudios que comparan la bolsa colónica en «J» con la anastomosis coloanal han mostrado: a) una reducción de la tasa de filtración anastomótica; b) una tasa de continencia más elevada; c) menos heces diarias; d) mejor control de la urgencia, y e) mejor control del meteorismo (29-32). Los ensayos prospectivos aleatorizados han confirmado los estudios observacionales (33,34) (tabla 22-1). El inconveniente más significativo de la bolsa colónica en «J» es la incapacidad de algunas pacientes para vaciar la bolsa. Esto es más probable debido a la longitud de la línea de grapas utilizada para construir la bolsa. Hida et al. (35) aleatorizaron prospectivamente a pacientes con una bolsa de 5 cm y a pacientes con una bolsa de 10 cm y observaron que la bolsa de 5 cm era mejor para la evacuación sin afectar a los demás parámetros (tabla 22-2). La mayoría de los autores informan del uso de una colostomía derivativa al crear la bolsa colónica en «J», lo que ha producido un descenso de la tasa de filtración anastomótica. Harris et al. han informado del funcionamiento a largo plazo de la anastomosis anal con

bolsa en «J» de 119 pacientes con cáncer colorrectal consecutivas elegidas al azar en la Cleveland Clinic. Las pacientes con bolsa en «J» frente a anastomosis coloanal mostraron un grado de continencia notablemente mejor a los 5-9 años de la cirugía y menos evacuaciones nocturnas (36). En la Cleveland Clinic se ha creado una nueva intervención denominada coloplastia para mejorar una función intestinal deficiente después de una anastomosis coloanal o de una anastomosis con bolsa colónica en «J» (37) (v. cap. 20). En un estudio aleatorizado sobre las tres técnicas, las pacientes que se sometieron a coloplastia y bolsa colónica en «J» mostraron una aceptación significativamente más favorable, mayor volumen de depósito y menor cantidad diaria de evacuaciones que las que se sometieron a una anastomosis recta. La ventaja de la coloplastia era que podía utilizarse en una pelvis estrecha. Esta técnica se aplica a mujeres sometidas a reconstrucción vaginal con injertos miocutáneos, que presentan una reducción del espacio para la anastomosis (37).

Existen algunas consideraciones anatómicas importantes para las pacientes que se someten a evisceración pélvica con derivación urinaria continente. La derivación urinaria continente utiliza la arteria cólica derecha hasta su anastomosis con la arteria cólica media. La bolsa colónica en «J» utiliza los vasos cólicos sigmoidal e izquierdo. El adecuado desplazamiento del colon izquierdo y descendente requiere el desplazamiento de la flexura esplénica y la rotación del colon izquierdo hacia el interior de la pelvis. Si se realiza una colostomía en asa derivativa, podría interrumpirse el suministro vascular desde la arteria marginal de Drummond. Hay que tener cuidado de conservar este suministro vascular para que la bolsa colónica en «J» y la anastomosis colorrectal resultante posean una adecuado riego sanguíneo. Husain et al. informaron de la experiencia en el Memorial Sloan-Kettering con 13 pacientes que se sometieron a evisceración pélvica total y anastomosis rectal baja con derivación urinaria continente. De ellas, 7 sufrieron filtración temprana y 2 presentaron fístulas más tarde, obteniéndose una tasa de éxito del 30 %. Se recomendó evitar la

anastomosis rectal baja si se practica una derivación continente (38). Debido a los problemas vasculares asociados a una colostomía en asa, el cirujano debe considerar una ileostomía en asa para la derivación del caudal fecal mientras cicatriza la anastomosis intestinal. La tasa de supervivencia global de las pacientes con evisceración pélvica y anastomosis rectal baja de la University of Alabama en Birmingham fue del 68 %, una tasa superior a la de las pacientes con evisceración anterior (53 %) (39), aunque la diferencia no fuera estadísticamente significativa. En ambos grupos de pacientes, la supervivencia mejoró notablemente si no existía propagación de la enfermedad más allá del cuello del útero y/o la vagina. Las pacientes con enfermedad confinada al cuello del útero y/o la vagina que se sometieron a una evisceración pélvica total y a una resección rectal baja mostraron una tasa de supervivencia corregida del 94 %, en comparación con el 70 % observado en las pacientes que se sometieron a una evisceración anterior. Aunque esta diferencia no sea estadísticamente significativa, sugiere que la intervención de mayor alcance podría mejorar la supervivencia en virtud de su mayor margen de tejido alrededor del tumor aparentemente confinado. La tasa de supervivencia de las pacientes con enfermedad en la vejiga urinaria, el recto o el parametrio fue del 38 %.

Derivación urinaria En el capítulo 20 se describen las técnicas de derivación urinaria. La selección de la técnica de derivación urinaria adecuada depende de varios factores. La mayoría de las mujeres que se someten a evisceración pélvica han recibido altas dosis de radioterapia pélvica, lo que produce fibrosis y falta de vascularidad en el íleon distal. Esto aumenta el riesgo de rotura anastomótica y de fístulas intestinales y urinarias. Actualmente, la mayoría de los centros prefieren el colon transverso si se elige un conducto urinario como método de derivación urinaria en una paciente que ha sido sometida a una dosis completa de radioterapia. Esto reduce las filtraciones anastomóticas intestinales y ureterocolónicas (40). El colon absorbe agua, sodio y cloruros, lo que podría conducir a una acidosis hipoclorémica con hiponatremia e hiperpotasemia si existe retención urinaria por estenosis del estoma o cuando se usa un segmento de colon largo. Si se utiliza un fragmento de colon de 10-15 cm y el estoma permanece abierto, rara vez se producen complicaciones por desequilibrio de electrólitos. Se prefiere la derivación urinaria continente en aquellas pacientes con capacidad motriz y motivación para mantener la evacuación e irrigación que esta opción requiere. Tiene la ventaja de evitar el uso de objetos externos y ayuda a la paciente a restablecer la imagen que tiene de sí misma. Para los depósitos continentes es necesario un mayor grado de función renal que para los conductos. La tasa de filtración glomerular ha de ser de 40 ml/min o superior.

La creatinina sérica debe ser inferior a 2 mg/dl y no debe existir proteinuria urinaria. Dado que el intestino ciego y el colon ascendente absorberán electrólitos, es importante que la paciente vacíe el depósito tres veces al día e irrigue una vez diaria. La paciente podría sufrir diarrea, ya que se ha acortado el intestino y se ha sacado el íleon distal del caudal gastrointestinal. Esto produce una reducción de la absorción de los ácidos biliares y esteatorrea. Este problema se trata con colestiramina y con fármacos de la motilidad como la combinación de difenoxilato y atropina o loperamida. Si las pacientes presentan una fibrosis pélvica significativa después de la radioterapia será necesario cortar los uréteres por encima del borde pélvico para que la anastomosis ureterointestinal sufra una menor tasa de fístulas y estenosis. El uréter izquierdo tendrá que desplazarse a través de la línea media por encima de la arteria mesentérica inferior para conseguir la longitud adecuada y reducir el riesgo de estenosis provocado por la deformación a la altura de esta arteria. Los depósitos continentes y el conducto del colon transverso son ideales para pacientes con uréteres cortos, porque la anastomosis queda en el abdomen central a superior.

Cuidados postoperatorios Las pacientes reciben la mejor atención en una unidad de cuidados intensivos con una vía arterial y un catéter venoso central. La monitorización del catéter central facilita la administración de productos sanguíneos, de coloides y de cristaloides, especialmente en aquellas pacientes cuya evacuación de orina no constituye un predictor fiable de su estado respecto a los líquidos. Las pacientes tienen un defecto abdominal y peritoneal pélvico grande que exuda suero y que podría presentar un importante desplazamiento de líquidos al tercer espacio. Un reemplazo de líquidos inadecuado podría llevar a un compromiso intravascular y a la reducción de la perfusión de los riñones. El hematócrito ha de mantenerse estable por encima del 30 % y los tiempos de protrombina y tromboplastina parcial deben ser normales con plasma fresco congelado. El catéter central puede utilizarse también para la nutrición parenteral total. Inmediatamente antes de la cirugía, se administra una cefalosporina de primera generación como medida profiláctica para la infección. Se continúa con este tratamiento después de la cirugía, hasta que la paciente haya permanecido sin fiebre durante 48 h. Si los episodios febriles persisten o se convierten en graves, se cambiará el antibiótico en función de los resultados del cultivo. Si no se dispone de cultivos, se ampliará el tratamiento antibiótico para cubrir los organismos anaeróbicos y gramnegativos. Si se produce derrame fecal durante la cirugía, normalmente se ampliará la cobertura antibiótica a los organismos anaeróbicos y gramnegativos.

Complicaciones Aunque la tasa de mortalidad sea inferior al 5 %, hasta un 50 % de las

pacientes podrían sufrir complicaciones importantes (41-43). La complicación intraoperatoria más importante es la hemorragia, con una pérdida sanguínea típica de 1 500 ml a 4 000 ml (44,45). La hemorragia postoperatoria suele tratarse mediante embolización percutánea, ya que una reexploración conlleva una elevada morbilidad. La duración de la cirugía (4-8 h), el gran volumen de pérdida sanguínea y la incapacidad para monitorear la evacuación de orina a causa de la derivación urinaria dificulta enormemente el correcto reemplazo de líquidos. El catéter central tiene un valor incalculable para la monitorización del reemplazo de sangre, coloides y cristaloides, que podría alcanzar los 1 500 ml/h durante el tratamiento intraoperatorio. Las complicaciones no quirúrgicas, por ejemplo el infarto de miocardio, la embolia pulmonar, la insuficiencia cardíaca, el accidente cerebrovascular y el fallo multiorgánico explican la tasa de mortalidad del 2 % al 3 %, y son algo más frecuentes en las pacientes de edad avanzada.

Complicaciones gastrointestinales Una filtración anastomótica o una fístula en el intestino delgado constituyen complicaciones graves, con una tasa de mortalidad del 20 % al 50 %. La incidencia de las fístulas de intestino delgado oscila del 10 % al 32 % (41-46) en pacientes con una anastomosis ileoileal en un intestino irradiado previamente. Las fístulas de intestino delgado prácticamente se han erradicado con el uso de conductos de colon transverso y la atención a la reconstrucción del suelo pélvico. Hoy en día, la derivación urinaria continente que se practica habitualmente utiliza una anastomosis ileocolónica con una baja tasa de fístulas de intestino delgado. La incidencia de la obstrucción de intestino delgado oscila entre el 4 % y el 9 %. Se intentará un tratamiento inicial conservador con descompresión nasogástrica y nutrición parenteral total, ya que la reoperación se ha asociado a un riesgo de mortalidad del 8-10 %. Las obstrucciones son más frecuentes en el íleon distal en la ubicación de la anastomosis ileal. Al evitar la anastomosis ileal y utilizar la reconstrucción del suelo pélvico, se ha reducido la morbilidad por obstrucción del intestino delgado.

Complicaciones en el tracto urinario La derivación urinaria estándar durante varias décadas fue el conducto urinario que utilizaba un segmento de íleon terminal. La elevada tasa de complicaciones de la anastomosis ileoileal llevó al desarrollo del conducto de colon transverso (47). No existen informes de filtración anastomótica intestinal con esta técnica, y también son escasas las filtraciones anastomóticas ureterocolónicas. La derivación urinaria continente que utiliza la bolsa de Miami (v. cap. 20) posee también una baja tasa de formación de fístulas intestinales y de filtraciones urinarias. Si se produjesen filtraciones urinarias o fístulas, se recomienda un tratamiento conservador con drenaje percutáneo. La tasa de mortalidad de la reexploración quirúrgica por

complicaciones urinarias alcanza hasta el 50 %. La complicación más frecuente a largo plazo es la pielonefritis, que requiere la rehospitalización del 14 % de las pacientes. La incidencia de estenosis ureteral ha disminuido con el uso de stents ureterales y es de, aproximadamente, el 8 % (48).

Resultados La tasa de supervivencia a 5 años ha mejorado notablemente con el paso del tiempo (tabla 22-3) (5,6,41,42,46,49-52). Las pacientes que se han sometido a evisceración anterior tienen una mejor tasa de supervivencia (30 % a 60 %) que las sometidas a evisceración total (20 % a 46 %), reflejo sin duda de la menor dimensión de la enfermedad recurrente. Se ha informado de que los factores clínicos que más influyen sobre la supervivencia son el plazo de tiempo entre la radioterapia inicial y la evisceración (50), el tamaño de la masa central (51,53) y la fijación preoperatoria de la pared lateral pélvica determinada por examen clínico (52). Los factores patológicos importantes son los ganglios positivos, los márgenes positivos y la propagación del tumor a los órganos adyacentes. La presencia de cáncer metastásico en los ganglios linfáticos pélvicos después de la radioterapia es un hallazgo de pronóstico desfavorable en el momento de la evisceración (tabla 22-4). Stanhope y Symmonds (55) lograron la tasa de supervivencia a 5 años más elevada, con un 23 %. En su análisis, eliminaron factores de alto riesgo confusos, como los márgenes positivos y la metástasis a otras superficies peritoneales.

Rutledge et al. (5) informaron en 1977 de una tasa de supervivencia a 5 años del 6,6 % en 30 pacientes con ganglios positivos. Este documento incluía a pacientes que tenían ganglios pélvicos e inguinales positivos y a las que fallecieron a causa de complicaciones operatorias. Diez años después, Rutledge y McGuffee (56) informaron de una tasa de supervivencia del 26,3 % en 41 pacientes con ganglios positivos. Observaron un aumento de la incidencia de ganglios positivos en estos últimos casos y sugirieron que había existido una mayor selección de las pacientes para eliminar otros factores de riesgo y que se habían producido menos fallecimientos por complicaciones operatorias. Se produjo también una disminución del número de evisceraciones posteriores practicadas. Estas pacientes tenían cánceres vulvares, uretrales y rectales, y habían recibido un tratamiento más agresivo independientemente de los factores de riesgo significativos para tasas de recurrencia más elevadas. La tasa de supervivencia a 5 años fue del 21,9 % para el cáncer cervical recurrente tras radioterapia, habiéndose eliminado la muerte por otras causas. Dada esta tasa de supervivencia, las pacientes con ganglios pélvicos positivos y ningún otro factor pronóstico desfavorable pueden considerarse candidatas para la evisceración. Morley et al. (42) informaron de una tasa de supervivencia a 5 años del 73 % para 57 pacientes con cáncer cervical de células escamosas frente a una del 22 % para 9 pacientes con adenocarcinoma cervical. Crozier et al. (57) informaron de una supervivencia media de 38 meses para 35 pacientes con adenocarcinoma y de 25 meses para 70 pacientes de control con carcinoma de células escamosas. Concluyeron que las pacientes con adenocarcinomas cervicales que reúnen los criterios para la evisceración pélvica obtienen resultados semejantes a los de las pacientes con carcinomas escamosos. La edad cronológica no constituye una contraindicación para la evisceración. Matthews et al. (45) compararon a 63 pacientes de 65 años o más con 363 pacientes

menores de 65 años que se sometieron a evisceración pélvica. Las tasas de mortalidad operatoria fueron del 11 % y el 8,5 %, y las tasas de supervivencia a 5 años fueron del 46 % y el 45 %, respectivamente.

Calidad de vida La calidad de vida después de la evisceración pélvica ha mejorado notablemente con la reconstrucción de órganos. Hawigorst-Knapstein et al. (58) informaron de 28 pacientes que fueron evaluadas periódicamente en un estudio prospectivo mediante exploración física, entrevista y cuestionarios en el período postoperatorio. Se dividió a las mujeres en grupos de dos, una o ninguna ostomía. Se realizó una comparación aparte de mujeres con o sin reconstrucción vaginal. En todos los puntos de la evaluación, lo que más afectó a la calidad de vida de las pacientes fue la preocupación por el avance del tumor. Un año después de la cirugía, las pacientes con dos ostomías informaron de una calidad de vida significativamente peor y una imagen corporal más desfavorable que las pacientes sin ostomía. Las mujeres con reconstrucción vaginal informaron de menores problemas en todas las categorías relacionadas con la calidad de vida y de muchos menos problemas sexuales. Ratliff et al. (59) evaluaron prospectivamente a 95 pacientes que se sometieron a evisceración pélvica y reconstrucción vaginal con músculo grácil miocutáneo. Cuarenta pacientes completaron el estudio y 21 de ellas (52,5 %) informaron de que no habían reanudado su actividad sexual después de la cirugía. De las 19 pacientes que reanudaron su actividad sexual, el 84 % lo hizo durante el primer año después de la cirugía. Los problemas más habituales consistieron en ajustar la autoconsciencia de la urostomía o la colostomía. La sequedad vaginal y el flujo vaginal supusieron también importantes problemas. Estos resultados indican la necesidad de un adecuado asesoramiento después de la cirugía exenterativa.

Conclusiones Aunque algunos centros europeos han recomendado la evisceración pélvica para pacientes con cáncer cervical primario avanzado (60), la mayoría de los centros restringen la operación a pacientes con recu-rrencia central posterior a la quimiorradiación. La única excepción serían las pacientes con enfermedad en estadio IVA y fístula rectovaginal o vesicovaginal. La evisceración pélvica constituye la única esperanza de curación para las mujeres con cánceres pélvicos recurrentes después de la radioterapia. La mayoría de las intervenciones se realizan para el cáncer cervical recurrente. La

morbilidad y la mortalidad operatorias pueden reducirse mediante una cuidadosa selección de las pacientes, atención a la técnica intraoperatoria, un excelente cuidado postoperatorio y el tratamiento temprano de las complicaciones. La tasa de supervivencia a 5 años es aceptable, dada la falta de tratamientos alternativos satisfactorios. Con las modernas técnicas de reconstrucción y rehabilitación, la paciente puede conservar un estilo de vida casi normal, pero su actividad sexual se verá siempre notablemente deteriorada.

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En oncología ginecológica, como en todas las ramas de la medicina, la entrevista clínica con la paciente (y, a menudo, con la familia) ha de cubrir cuatro objetivos concretos. El primero es reunir información sobre la paciente (esencial para determinar el diagnóstico clínico), el segundo es transmitir información a la paciente (imprescindible para comunicar el plan de tratamiento), el tercero es construir una relación (necesario para lograr un buen entendimiento y confianza) y el cuarto es apoyar a la paciente y a su familia en la crisis a la que los induce su enfermedad. Cuando se cumplen satisfactoriamente, estos objetivos permiten alcanzar la meta global, que es mejorar objetivamente el estado de la paciente («ayudar a que la paciente se sienta mejor»), si es posible. Los últimos dos objetivos adquieren una importancia especial como resultado de la mejora de la tasa de supervivencia de muchos cánceres, ya que, en la actualidad, la relación con el oncólogo y el equipo clínico puede durar muchos años y prolongarse durante diversas reagudizaciones de la enfermedad. La supervivencia media de las mujeres con cáncer ovárico en estadio avanzado ha aumentado considerablemente durante los últimos 20 años; hoy en día, no es raro que las pacientes experimenten remisión y recurrencia cuatro o cinco veces durante el curso de su enfermedad (1). Sin embargo, cada reaparición de la enfermedad supone una crisis en la que la paciente vuelve a recibir malas noticias y debe enfrentarse a los rigores de una nueva ronda de tratamiento, a la incerteza sobre el resultado y a la amenaza de muerte. En estos casos, el uso de técnicas comunicativas de apoyo en el contexto de una relación a largo plazo con la paciente reduce la ansiedad, facilita el afrontamiento de la enfermedad y proporciona esperanza (2-4,5). Independientemente de que la mejora médica sea posible o no, la consecución de estos objetivos produce la mejora de los síntomas subjetivos de la paciente («ayudar a que la paciente se sienta mejor»). Las técnicas comunicativas son esenciales para ambas cosas. Este capítulo establece un método básico y práctico para adquirir y mejorar unas técnicas

comunicativas efectivas.

Por qué son importantes las técnicas comunicativas Una buena técnica comunicativa facilita la capacidad del médico para realizar una historia clínica exacta y, por tanto, efectuar un diagnóstico correcto y formular un plan de tratamiento adecuado. Así pues, las técnicas comunicativas constituyen un componente fundamental de las técnicas terapéuticas del facultativo. Además, una buena técnica comunicativa modifica la actitud de la paciente hacia todo lo que concierne al tratamiento médico. Una comunicación efectiva modifica los sentimientos de la paciente con respecto al resultado clínico. Las técnicas comunicativas afectan a la percepción de la paciente sobre lo que le ha sucedido, así como a su evaluación (y sentimientos) acerca de su actuación, de su tratamiento y de su equipo de asistencia médica (6) . Las técnicas comunicativas y de relación interpersonal son muy importantes para las pacientes y constituyen un factor destacado para la satisfacción con la atención médica recibida (7). De hecho, la literatura sugiere que las pacientes tienden a elegir a su médico o a cambiar de médico en función de cómo perciben que éste se comunica e interactúa con ellas (8). Un asunto importante relacionado con esto es el de las consecuencias médicolegales. Las técnicas comunicativas han demostrado ser un factor determinante de criterios de valoración más objetivos, como los pleitos. Aproximadamente tres cuartas partes de las demandas contra los profesionales de la salud no están causadas por los pormenores del tratamiento médico, sino por errores y obstáculos en la comunicación. Levinson y Chaumeton (9) demostraron que las técnicas comunicativas constituían un factor clave para distinguir a los médicos que fueron demandados de los que no lo fueron. Las pacientes son muy sensibles a los mensajes comunicativos de sus oncólogos. Utilizando muestras de diálogos en conversaciones entre cirujanos y sus pacientes, Ambady et al. (10) fueron capaces de predecir eficazmente qué cirujanos tenían mayor probabilidad de ser demandados. Aquellos que comunicaban falta de empatía y preocupación a la paciente tenían más del doble de probabilidades de haber sido objeto de una demanda por mala praxis. Por otra parte, muchas compañías de seguros norteamericanas reducen en la actualidad sus primas por mala praxis a los médicos que han asistido a programas específicos sobre técnicas comunicativas. Las técnicas comunicativas son esenciales para asegurar un consentimiento informado, conseguir la participación de la familia en el cuidado de la paciente, reducir la incertidumbre asociada a una enfermedad nueva o recurrente y fomentar la participación en ensayos clínicos (11,12).

Las técnicas comunicativas pueden aprenderse Por qué es tan difícil adquirir habilidades comunicativas La mayoría de los oncólogos han recibido poca preparación para la comunicación con sus pacientes (11,13,14). Casi ninguno ha asistido a un curso formal sobre este tema, y muchos han aprendido observando a otros médicos (¡por supuesto, no hay ninguna garantía de que hayan aprendido nada útil!). Además, muchas comunicaciones clínicas, como dar malas noticias o comunicar la transición al cuidado paliativo, conllevan una fuerte carga emocional. El médico no sólo se enfrenta a los sentimientos de sus pacientes, sino también a los suyos propios, que a veces se caracterizan por una sensación de impotencia y frustración ante una enfermedad incurable o de duda sobre si ha hecho todo posible por la paciente (12,15) . A veces, estos sentimientos provocan que el médico ofrezca falsas esperanzas a la paciente, que evite comentar cuestiones importantes como el pronóstico de la enfermedad (16,17) u ofrezca tratamientos sabiendo que no hay posibilidad de éxito o que ésta es escasa (18).

Aprender técnicas de comunicación Desde el final de la década de 1970, los médicos han ido concienciándose cada vez más de la necesidad de mejorar su capacidad de comunicación, pero resulta difícil definir y evaluar las técnicas que deben adquirir estos profesionales. A finales de la década de 1970 y principios de la de 1980, la opinión general era que las técnicas comunicativas eran intuitivas, prácticamente talentos heredados («Uno tiene ese don o no lo tiene»). Esto iba unido a la creencia de que, de algún modo, el médico podía sentir o presentir lo que la paciente pensaba y adivinar lo que quería, lo que le permitía responder intuitivamente del modo adecuado. Esta creencia desalentó a un gran número de profesionales de la salud que encontraron este tema (como se enseñaba en aquel momento) excesivamente «sentimental», intangible y amorfo, sin ninguna pauta que pudiese seguir, incluso un facultativo sumamente motivado para mejorar sus habilidades. Desde mediados de la década de 1980, los investigadores y educadores han demostrado que las técnicas comunicativas pueden enseñarse y aprenderse (y conservarse durante los años de práctica), y que se trata de habilidades adquiridas, como cualquier otra técnica clínica, y no heredadas ni «otorgadas como si se tratara de un don celestial» (19-23). La mayor parte de este capítulo se dedica a describir dos protocolos prácticos utilizados por cualquier profesional médico para mejorar sus habilidades comunicativas. Se trata de a) un protocolo básico, el CLASS, que constituye la base de toda consulta médica, y b) una variante de ese método, el protocolo SPIKES, para comunicar malas noticias.

Ejemplificación de técnicas prácticas Se resumen brevemente los protocolos CLASS y SPIKES mediante reglas o pautas sencillas y prácticas. Ambos han sido publicados ya en forma de libro de texto (24), de folleto (25) y de manera ilustrativa mediante grabaciones de interacciones entre pacientes estandarizados (26). La revisión de este material de vídeo puede mejorar la comprensión de estas técnicas comunicativas.

CLASS: protocolo para una comunicación efectiva Hay, probablemente, una cantidad infinita de maneras de resumir y simplificar las entrevistas médicas, pero pocas (si es que hay) son prácticas y fáciles de recordar. El protocolo básico en cinco pasos establecido en los siguientes apartados para la comunicación médica, conocido por el acrónimo CLASS, tiene la ventaja de ser fácil de recordar y utilizar en la práctica. Además, ofrece un método técnico relativamente sencillo para hacer frente a las emociones. Esto es importante, ya que un estudio mostró que la mayoría de los oncólogos (más del 85 %) cree que el tratamiento de las emociones es la parte más difícil de cualquier entrevista clínica (27). La confianza y el entendimiento mutuo son especialmente importantes para pacientes que se enfrentan a una enfermedad grave, por lo que las técnicas comunicativas como las ejemplificadas en el protocolo CLASS ayudan a establecer la confianza y la relación profesional necesaria para la paciente y su familia. El protocolo CLASS identifica brevemente cinco componentes esenciales de la entrevista médica: 1, el contexto (el contexto físico o escenario) y la conexión (o construcción de la relación), 2, la capacidad de escucha, 3, el reconocimiento de las emociones de la paciente, 4, la estrategia para el tratamiento clínico y 5, el resumen (tabla 23-1).

C: contexto (o escenario) y conexión (o construcción de la relación) El contexto de la entrevista hace referencia al espacio físico o escenario, y la conexión implica los pasos necesarios para empezar a construir una relación o un entendimiento con la paciente. Estos dos pasos son importantes porque alimentan la confianza por parte de la paciente y de su familia, un ingrediente esencial de cualquier relación de colaboración. Son especialmente importantes en la primera entrevista, durante la cual suelen formarse las opiniones más duraderas. En la tabla 23-2 se exponen los componentes esenciales. El primer componente consiste en la disposición óptima del espacio. El se -gundo es conseguir un lenguaje corporal correcto. Es importante prestar atención al contacto visual, a la posible utilidad del contacto físico y a hacer las presentaciones. Unos cuantos segundos dedicados a establecer estas pautas iniciales de la entrevista pueden ahorrar muchos minutos de frustración y malentendidos posteriores (tanto para

el profesional como para la paciente). Estas reglas no son complejas, pero es fácil olvidarlas en el momento de la presentación.

Disposición del entorno Escenario Debe garantizarse en lo posible la privacidad. En un entorno hospitalario, si no se dispone de un espacio cerrado se correrán las cortinas alrededor de la cama. En la consulta, se cerrará la puerta. Se retirarán todos los objetos físicos que puedan estorbar, por ejemplo, se apartarán las mesitas, bandejas u otros obstáculos entre usted y la paciente. Se pedirá permiso para apagar la televisión o la radio durante unos minutos. Si se está en una consulta o sala, se colocará su silla al lado de la de la paciente, no al otro lado del escritorio. Hay pruebas de que las conversaciones a través de una esquina de la mesa se producen con tres veces mayor frecuencia que las conversaciones a través de su anchura total (28).

Se eliminará el desorden y los documentos de la parte del escritorio más próxima a la paciente. Si se está consultando el gráfico de la paciente, deberá levantarse la vista del mismo y no hablar a la paciente mientras se está leyendo. Si alguna de estas acciones resulta difícil, se indicará lo que se está haciendo («Hablaríamos con mayor comodidad si muevo la mesa/si apaga el televisor durante un momento»). A continuación, y esta es la regla más importante de todas, el médico se sentará. Esta regla es casi inviolable. Es prácticamente imposible convencer a una paciente de que le está dedicando una completa atención o de que le está escuchando atentamente si permanece de pie. Sólo se mantendrá una entrevista médica de pie si es

absolutamente imposible sentarse. Hay constancia de que, si el médico se sienta, la paciente percibe el espacio de tiempo pasado a su lado como más largo que si el médico se queda de pie. Así pues, el acto de sentarse no sólo indica a la paciente que ella tiene el control y que el médico está allí para escucharla, sino que ahorra tiempo y aumenta la eficiencia. Antes de iniciar la entrevista, se dará tiempo a la paciente para organizarse si es necesario. Si el médico acaba de examinarla, deberá permitirle que se vista o ayudarla a hacerlo para restablecer la sensación de decencia personal.

Distancia Es importante sentarse a una distancia cómoda de la paciente. Esta distancia (denominada en ocasiones «espacio vital») varía de una cultura a otra, pero una distancia de 60-90 cm suele ser generalmente adecuada para mantener una conservación privada y personal (28). Ésta es otra de las razones por la que el médico que se queda de pie a los pies de la cama («a 2 m de distancia y 1 m de altura», conocida coloquialmente como «posición inglesa») parece distante y frío. La altura a la que el médico se sienta también es importante; normalmente, sus ojos deben estar, aproximadamente, a la altura de los de la paciente. Si la paciente ya está alterada o enfadada, una técnica útil es sentarse a menor altura que la paciente, con los ojos del médico también a una altura más baja. A menudo esto reduce el enfado. Es mejor intentar parecer relajado, especialmente si no es así como uno se siente.

Colocación Siempre que sea posible, el médico se sentará al lado de la paciente y sus amigos o familiares al otro lado de ella. Algunas veces, los familiares tratan de dominar la conversación, por lo que es importante enviar una señal clara de que es la paciente la que tiene primacía.

Tener pañuelos a mano En casi todas las consultas de oncología, es importante tener una caja de pañuelos a mano. Si la paciente o sus familiares comienzan a llorar, hay que ofrecerles pañuelos. Esto no sólo expresa la aceptación del llanto, sino que hace que la persona se sienta menos vulnerable mientras llora.

Lenguaje corporal El médico intentará siempre parecer relajado y tranquilo y, para mostrar un aspecto relajado, ha de sentarse cómodamente con ambos pies apoyados en el suelo, relajar los hombros, desabrocharse el abrigo o la chaqueta si los lleva puestos, y dejar descansar las manos sobre las rodillas. (En psicoterapia, esto suele denominarse «posición neutral».) Hay que prestar atención al comportamiento no verbal, porque a

través de él se comunica que se está escuchando o que se está preocupado. Por ejemplo, si el médico está escuchando con los brazos cruzados, la paciente podría tener la sensación de que ya se ha formado una opinión y no está abierto a otros planteamientos.

Contacto visual Hay que mantener el contacto visual durante la mayor parte del tiempo mientras la paciente está hablando. Si la entrevista se torna fuerte o emocionalmente tensa, sobre todo si la paciente llora o está muy enfadada, es útil para ésta que el médico desvíe la mirada (romper el contacto visual) en ese momento.

Tocar a la paciente El contacto físico podría ser útil durante la conversación si a) se toca un área no amenazante, como la mano o el antebrazo; b) el médico se siente cómodo con el contacto físico, y c) la paciente aprecia el contacto físico y no se retrae. A la mayoría de los médicos no se les han explicado los detalles sobre el contacto clínico en ningún momento de su formación (29). Por tanto, es probable que se sientan incómodos con el contacto físico como técnica comunicativa hasta que adquieran cierta práctica. No obstante, hay una considerable evidencia (aunque los datos sean algo «intangibles») de que tocar a la paciente (especialmente por encima de la cintura para evitar malentendidos) resulta beneficioso durante una consulta médica (30). Probablemente el contacto físico sea apreciado en momentos de angustia y debe potenciarse, a condición de que el profesional sea sensible a la reacción de la paciente. Si la paciente se siente reconfortada por el contacto, esté puede continuar; si la paciente está incómoda, debe detenerse. A veces el contacto físico es malinterpretado (p. ej., como signo de lascivia, agresión o dominación), de modo que es necesario ser consciente de que este tipo de contacto es una técnica comunicativa que requiere una autorregulación extra.

Inicio Presentación Es importante asegurarse de que la paciente sepa quién es el médico y qué es lo que hace. Muchos facultativos, incluido el autor, prefieren estrechar la mano de la paciente al principio, aunque esto sea una cuestión de preferencia personal. A menudo, el apretón de manos expresa algo acerca de la dinámica familiar y acerca de la paciente. Con frecuencia, el esposo de la paciente también extiende la mano. Es importante asegurarse de estrechar la mano de la paciente antes que la de su esposo (incluso aunque éste esté más cerca) para demostrar que la paciente tiene prioridad y el esposo (a pesar de ser un miembro importante del equipo) está en segundo lugar. El «síndrome

de la bata blanca» es un fenómeno muy conocido que describe cómo el escenario médico produce ansiedad a muchos pacientes (¡a menudo eleva incluso la presión sanguínea!), por lo que un saludo amistoso podría contribuir en gran medida a tranquilizar a la paciente. Así mismo, conviene presentar también a las demás personas que estén en la sala (p. ej., los estudiantes de medicina, la enfermera), ya que la paciente podría no conocerlos.

L: capacidad de escucha Al comenzar el diálogo, el profesional ha de dar a entender que está «escuchando atentamente». Para un repaso general de las técnicas de entrevista, se recomienda consultar el artículo de Lipkin et al. (31). En los siguientes apartados, se exponen los cuatro puntos principales que deben tenerse en cuenta. Se trata de utilizar preguntas abiertas, técnicas de facilitación, de clarificación y de gestión del tiempo y las interrupciones (tabla 23-3).

Preguntas abiertas Las preguntas abiertas son aquellas que admiten cualquier tipo de respuesta. Es decir, la pregunta no condiciona al interlocutor ni le obliga a elegir entre una gama concreta de respuestas. Por supuesto, al realizar la historia médica es adecuado que la mayoría de las preguntas sean cerradas («¿Se le hinchan los tobillos?», «¿Ha tenido algún sangrado después de la menopausia?»). En el diálogo terapéutico, cuando el clínico trata de formar parte del sistema de apoyo de la paciente, las preguntas abiertas son esenciales para averiguar lo que la paciente está viviendo y poder ofrecerle un apoyo personalizado. De ahí que las preguntas abiertas («¿Cuál pensó que sería el diagnóstico?», «¿Cómo se sintió cuando le dijeron que...?», «¿Cómo la hizo sentir?») formen parte ineludible del diálogo terapéutico «aparte de la historia clínica».

Técnicas de facilitación Silencio La primera técnica (y la más importante) para facilitar el diálogo entre la paciente y el médico es el silencio (32). Si la paciente está hablando, el médico no debe hablar a la vez, sino esperar a que ella acabe antes de iniciar su próxima frase. Esta regla, la más sencilla de todas, es una de las que se ignoran con mayor frecuencia y de las que tienen mayor probabilidad de dar a la paciente la impresión de que el médico no la escucha.

Los silencios también tienen otro significado: son reveladores del estado de ánimo de la paciente, y de hecho con frecuencia lo son. A menudo, la paciente se calla cuando sus sentimientos son demasiado intensos para expresarlos con palabras. Por tanto, un silencio significa que la paciente está pensando o sintiendo algo importante, no que haya dejado de pensar. Si el médico respeta esa pausa o silencio, la paciente podría expresar ese pensamiento en palabras unos momentos después. Si es necesario romper el silencio, la manera ideal de hacerlo es decir: «¿En qué pensaba usted hace un momento?», «¿Por qué se detiene?», o algo que cause el mismo efecto.

Otras técnicas de facilitación sencillas Una vez que el médico ha animado a la paciente a hablar, es necesario que le demuestre que la está escuchando. Las técnicas que se describen a continuación mejoran la capacidad para ello. Además del silencio, pueden utilizarse las siguientes técnicas sencillas de facilitación: asentir, hacer una pausa, sonreír, decir « Sí»,«Mmm hmm», «Continúe», o una expresión similar.

Repetición y reiteración La repetición es probablemente la segunda técnica más importante de todas las que afectan a la entrevista (después de tomar asiento). Para demostrar que realmente está escuchando lo que dice la paciente, el médico debe utilizar alguna palabra clave de la última frase de la paciente en su respuesta («Me siento horrible la mayor parte del tiempo», «Explíqueme qué quiere decir con sentirse horrible»). La reiteración significa que el médico repite lo que la paciente le está contando, pero con sus propias palabras, no con las de ella («Desde que tomo estas nuevas pastillas, me siento adormilada», «Entonces, nota cierta somnolencia con las nuevas pastillas...»). Tanto la repetición como la reiteración confirman a la paciente que

está siendo escuchada.

Reflexión La reflexión es el acto de volver a exponer la afirmación de la paciente en función de lo que significa para el médico. Lleva el acto de escuchar un paso más allá, y demuestra que ha escuchado y ha interpretado lo que la paciente ha dicho («Si la he entendido bien, usted me dice que con estas nuevas pastillas pierde el control sobre su sueño y su despertar»).

Clarificación A menudo, las pacientes tienen dudas acerca de su tratamiento o de otros aspectos de la terapia. Aunque no pregunten directamente, quizá insinúen o expresen estas dudas mediante matices, protestas o preguntas poco claras. A continuación, se exponen algunos ejemplos de cómo se comunica indirectamente información importante. La paciente dice: «No sé cómo mi familia soportará esto más tiempo.» La paciente quiere decir: «Me siento realmente culpable.» La paciente dice: «No podría soportar otro ciclo de quimio.» La paciente quiere decir: «Me sentí tan horrorosa cuando se me cayó el pelo.» La paciente dice: «Doctor, ¿cuánto tiempo cree que me queda de vida?» La paciente quiere decir: «Me pregunto si veré la graduación de mi nieto.» La paciente dice: «¿Cómo será el final?» La paciente quiere decir: «¿Sufriré mucho?» Cuando la paciente habla, es muy tentador para el médico aceptar lo que está diciendo, incluso cuando el significado exacto o sus implicaciones no están claros. Esto provoca inmediatamente graves obstáculos en el diálogo. Es importante ser honesto cuando no se comprende lo que la paciente quiere decir. Pueden utilizarse muchas frases diferentes («Lo siento. No estoy seguro de lo que quiere decir con...», «Cuando dice..., ¿quiere decir que...?»). La clarificación le da a la paciente la oportunidad de explicar una declaración anterior o de ampliar algún aspecto de esa declaración, ahora que el médico ha mostrado interés por el tema. La clave para manejar estas cuestiones es usar estrategias que consigan acceder a la preocupación subyacente.

Gestionar el tiempo y las interrupciones Los médicos tienen una reputación notoria de ser maleducados en la gestión de las interrupciones (por parte del teléfono, el busca u otras personas). Con demasiada frecuencia parece que el médico ignore bruscamente a la paciente con la que está y se va inmediatamente a atender el teléfono o a responder al busca o al colega. Aunque el médico no se dé cuenta, esto es interpretado como un rechazo o un insulto por la paciente con la que está. Si el médico no puede ignorar todas las llamadas ni apagar su localizador o busca (y normalmente no puede), debe transmitir al menos a la paciente que siente la interrupción y que volverá en seguida («Lo siento, se trata de otro médico con el que debo hablar urgentemente, regresaré en un momento», «Se trata de algo muy urgente para otra paciente, regresaré en unos minutos»). Esto mismo es válido para las limitaciones de tiempo («Me temo que ahora tengo que ir al quirófano, pero ésta es una conversación importante. Continuaremos mañana por la mañana en la ronda de visitas»).

A: reconocimiento (y análisis) de las emociones Respuesta empática La respuesta empática es una técnica muy útil en una entrevista de alto contenido emocional, pero suele ser mal entendida por los estudiantes y el personal de prácticas (tabla 23-4). La respuesta empática no tiene nada que ver con los propios sentimientos personales. Si el paciente se siente triste, no es necesario que el médico se sienta triste también en ese momento. Es simplemente una técnica de reconocimiento, y de lo que se trata es de demostrar a la paciente que se ha observado la emoción que experimenta. Consta de tres pasos mentales:

1. Identificar la emoción que la paciente está experimentando. 2. Identificar el origen de esa emoción.

3. Responder de manera que la paciente comprenda que el médico ha hecho la conexión entre los pasos 1 y 2. A menudo, las respuestas empáticas más efectivas son del tipo «Usted parece estar... » o «Debe de ser... » (p. ej., «Debe de ser muy angustioso para usted saber que todo este tratamiento no le proporcionará una remisión larga» o, incluso, «Esto debe de ser terrible para usted»). El objetivo de la respuesta empática es demostrar que el médico ha identificado y reconocido la emoción que la paciente experimenta, y, al hacerlo así, lo legitima como un punto que es importante para la paciente y debe tratarse. De hecho, si la paciente experimenta una emoción fuerte (p. ej., rabia o llanto), el profesional debe reconocer la existencia de esa emoción o todas las demás tentativas de comunicación fallarán. Si las emociones intensas no son reconocidas de alguna manera, la paciente percibirá al médico como alguien insensible y esto arruinará el resto de la interacción.

S: estrategia de tratamiento Hay varias técnicas útiles para asegurar que se está diseñando un plan de tratamiento con el que la paciente está de acuerdo y que está dispuesta a seguir (tabla 23-5). A continuación, se ofrecen algunas pautas útiles:

1. Determinar cuál es la estrategia médica que el médico juzga como óptima. Definir mentalmente (o en voz alta) el plan ideal de tratamiento. 2. Valorar (mentalmente o preguntándoselo a la paciente) cuáles son sus expectativas con respecto a su enfermedad, tratamiento y resultados. Si hay una fuerte «incompatibilidad» entre la visión que tiene la paciente de la situación y los hechos médicos, el profesional debe saberlo, porque esto le

obligará a trabajar más duro para lograr que el plan parezca lógico y aceptable. Teniendo en cuenta las conclusiones de los pasos 1 y 2, deberá proponerse una estrategia. 3. Valorar la respuesta de la paciente a medida que se le va explicando la estrategia pro -puesta. Por ejemplo, tomar nota del progreso de la paciente en la formación de un plan de acción (las etapas suelen definirse como fases de precontemplación, contemplación, implementación y refuerzo). Hay que reconocer las emociones de la paciente a medida que se presenten, y continuar consensuando un plan que ella «apoye» y que esté dispuesta a seguir. Comprobar que la paciente ha entendido lo que el médico le ha dicho, haciéndole preguntas o pidiéndole que lo repita (no se le preguntará únicamente si le ha entendido, porque la mayor parte de las veces la paciente dirá que sí aunque no lo haya hecho).

S: resumen El resumen constituye el cierre de la entrevista. En oncología ginecológica, es probable que la relación con la paciente sea continuada y un componente importante de su tratamiento. El cierre de la entrevista es un momento importante para poner de manifiesto este punto. Es relativamente sencillo tratar tres aspectos en el resumen (tabla 23-6) : a) un resumen o una reiteración de los puntos fundamentales tratados en la conversación; b) una invitación para que la paciente haga preguntas, y c) un acuerdo claro para la próxima entrevista («un contrato claro para el contacto»). Esta parte de la entrevista no es necesariamente larga, pero requiere una atención y concentración considerables.

SPIKES: una variante de CLASS para dar malas noticias Entre los distintos tipos de entrevistas médicas, la comunicación de malas noticias constituye un caso especial y de importancia excepcional para ambas partes de la relación médico-paciente (24,33,34). La mejor forma de definir las malas noticias es «cualquier noticia que afecte negativamente a las expectativas de la paciente sobre su futuro» (35). En otras palabras, el «grado de negatividad» de las malas noticias se determina a partir de la diferencia entre las expectativas de la paciente sobre su futuro y la realidad médica. Esto reviste una gran importancia, porque lo que son buenas noticias para una paciente (p. ej., «Estoy muy contenta, porque este tumor es operable») pueden ser muy malas para otra (p. ej., «No podré soportar otra operación»). En oncología ginecológica, las malas noticias son habituales en muchas etapas de la enfermedad de la paciente: a) diagnóstico inicial; b) recurrencia o progresión de la enfermedad; c) empeoramiento clínico; d) desarrollo de nuevas complicaciones, y e) cambio de la intención terapéutica a

la paliativa. Es necesario poseer un protocolo que funcione en todas estas circunstancias.

El protocolo SPIKES se ha diseñado específicamente para este fin, y permite la evaluación de las expectativas de la paciente antes de compartir la información (tabla 23-7).

S: escenario (contexto + técnicas de escucha) En el protocolo SPIKES, por comodidad, se han combinado dos fases del protocolo CLASS: el contexto (v. tabla 23-2) y las técnicas de escucha (v. tabla 23-3), bajo el epígrafe «escenario».

P: percepción de su situación por parte de la paciente La regla de oro para dar malas noticias consiste en averiguar lo que la paciente ya sabe o sospecha antes de pasar a compartir la información. Para condensar esto en un lema, podría decirse «antes de hablar, pregunte». Las palabras exactas para averiguar lo que la paciente ya sabe son una elección personal (tabla 23-8) («¿Antes de darle los resultados, podría comentarme qué ha estado pensando sobre este tema?», «Cuando notó por primera vez esa hinchazón en el abdomen, ¿qué pensó que pasaba? ¿Pensó que se trataba de algo grave?» o «¿Qué le comentó acerca de su enfermedad el equipo médico que la envió aquí?»). A medida que la paciente contesta, hay que prestar especial atención a su vocabulario y a su comprensión del tema. Al empezar a dar información, resulta muy útil que uno pueda comenzar en el mismo nivel de conocimiento que tiene la paciente (36).

I: invitación clara para comunicar las noticias A continuación, el médico debe conseguir de la paciente una invitación clara a compartir la información (tabla 23-9) . La mayoría de las pacientes desean una revelación completa. Se ha producido un aumento constante del deseo de conocer la verdadera información desde el estudio de Oken (37), en 1961, en el que el 95 % de los cirujanos

no revelaba a sus pacientes un diagnóstico de cáncer. Veinte años después, un estudio de Novack et al. (38) mostró una inversión espectacular de esta proporción. Con respecto a la proporción de pacientes que indican que quieren ser informadas, el estudio de Jones (39), de 1981, mostró que el 50 % de las pacientes (inglesas) desean saberlo. Desde entonces, ha habido muchos estudios que establecen la proporción de pacientes que desean conocer la información por encima del 90 % (40-42).

Es sumamente probable que los intentos de disfrazar la información o de mentir a la paciente resulten insatisfactorios. La frase utilizada para obtener una invitación clara queda, de nuevo, a elección y juicio personal («¿Es usted el tipo de persona que querría saber exactamente lo que pasa?», «¿Le gustaría que continúe y le explique exactamente cuál es la situación y qué le recomendamos?» o... «¿Qué desea que haga con esta información?», «¿Le gustaría saber qué pasa exactamente?»). Una vez establecida esta situación, pueden trazarse los objetivos de la entrevista, por ejemplo: «Ahora voy a explicarle lo que ha mostrado la resonancia magnética.» Es importante respetar las normas culturales que influyen en la forma de dar malas noticias. Por ejemplo, en algunos países de Oriente Medio, no se utiliza la palabra «morir», y en otros incluso se interpreta que las malas noticias causarán la progresión de la enfermedad de la paciente (p. ej., en algunas tribus indias americanas, se siente que al dar malas noticias la situación empeora) (43).

K: conocimiento (explicar la realidad médica) Una vez obtenida una invitación clara a compartir la información, el facultativo comenzará a exponer los hechos médicos prestando atención a la reacción de la paciente ante la información, y siendo sensible al mismo tiempo. En otras palabras, la información y la respuesta a las emociones de la paciente deben atenderse simultáneamente.

Las pautas más importantes para la exposición de los datos médicos se muestran en la tabla 23-10. Comenzar en el nivel de comprensión y utilizar el vocabulario indicado por la paciente, lo que se denomina alineación. Utilizar un español sencillo e inteligible, evitando la jerga técnica de la profesión médica y dosificando la información en pequeñas cantidades. Comprobar que la paciente comprende la información antes de continuar (utilizando frases como «¿Comprende lo que le estoy diciendo?», «¿Está esto claro hasta ahora?», «¿Me he explicado bien hasta aquí?»). Utilizar un enfoque narrativo para dar sentido a lo que ha ocurrido. Explicar la sucesión de acontecimientos y cómo se interpretó la situación a medida que fue evolucionando («Cuando se quedó sin aliento, no sabíamos si se trataba simplemente de una infección en el pecho o de algo más grave. Por eso le hicimos la radiografía torácica»). Responder a todas las emociones expresadas a medida que surjan (v. más adelante).

E: emociones (análisis y respuesta empática) El reconocimiento de las emociones es más importante en una entrevista sobre malas noticias que en la mayoría de las demás entrevistas (v. apartado «A: reconocimiento» del protocolo CLASS; tabla 23-4). El médico puede utilizar efectivamente una respuesta empática si sus propios sentimientos llegan a ser intensos («Esto es muy penoso para mí también»). El valor de las respuestas empáticas reside en el hecho de que uno hace una observación casi impasible acerca de un asunto cargado de una fuerte emoción, ya sea para la paciente o para el médico. El hecho que esto sea interpretado por la paciente como un apoyo se debe a que la respuesta empática enfría la temperatura de un momento tenso y facilita la exploración de la situación sin provocar su intensificación.

S: estrategia y resumen

Terminar la entrevista planteando una estrategia de tratamiento y un cierre, del modo descrito en los apartados «S: estrategia» y «S: resumen» del protocolo CLASS (v. tabla 23-5).

Esperanza y falsas esperanzas Muchos médicos y pacientes a menudo dicen «Pero usted no puede perder la esperanza». Frecuentemente, los médicos utilizan esto como excusa para no decir la verdad a la paciente. Generalmente, lo que se intenta es evitar un mal rato para el médico, no para la paciente. Sin embargo, es probable que el médico se cree un problema mayor si promete una curación que no es posible o si da esperanzas infundadas. El apoyo a la paciente y el refuerzo de esperanzas realistas forma parte de la base de una relación verdaderamente terapéutica. Establecer unos objetivos prácticos para el tratamiento temprano permite a la paciente «esperar lo mejor mientras se prepara para lo peor» (44,45). Lo importante no es si hay que decir la verdad (existe la obligación moral, ética y legal de hacerlo si eso es lo que la paciente desea), sino cómo hay que decirla. Contar la verdad de forma poco sensible o ineficaz puede ser tan perjudicial y contraproducente como una mentira insensible. En la práctica, los protocolos anteriores permiten decir la verdad a un ritmo determinado por la paciente y de una manera que permita la aparición y el refuerzo de las estrategias de la paciente para afrontar la enfermedad.

La comunicación en los cuidados paliativos En el cuidado paliativo, las habilidades comunicativas son todavía más importantes que en los cuidados agudos, y, en ocasiones, son la única modalidad terapéutica disponible para el médico (46). En el cuidado paliativo, la comunicación tiene, como mínimo, tres funciones claras: a) recoger la historia; b) comunicar malas noticias, y c) establecer un diálogo terapéutico (es decir, el apoyo a la paciente). Aun cuando se sabe que el pronóstico es grave, es posible que haya etapas en las que no se logre la mejora o estabilización esperadas. En estas circunstancias, el protocolo SPIKES resulta útil, incluso cuando la relación entre el médico y la paciente no sea reciente. Otras veces, simplemente el escuchar a la paciente y reconocer las diversas emociones y reacciones que experimenta constituye una intervención terapéutica por sí misma. Esto es especialmente cierto en las conversaciones sobre la muerte. Cuando la paciente se da cuenta y admite que se está muriendo, no hay una «respuesta» que el médico pueda dar. En lugar de eso, escuchar las preguntas,

los problemas y las emociones supone un servicio valioso.

Hablar con los miembros de la familia Los miembros de la familia son un componente importante del contexto psicológico que rodea a la paciente. A menudo ayudan al especialista a confirmar los datos médicos y apoyar a la paciente a medida que ésta reacciona a la información. Sin embargo, en ocasiones algunos miembros de la familia están en una fase diferente de aceptación o de comprensión de la información médica que la propia paciente. Es lo que se denomina discordancia, y constituye un grave problema añadido para el médico. La pauta fundamental es buscar y mantener la claridad al hablar con el familiar. El médico debe enfatizar que él o ella cuida al paciente (no al familiar) y puede utilizar respuestas empáticas para reconocer y explorar las emociones subyacentes al estado del familiar. Esto es especialmente importante en caso de un conflicto potencial, como cuando un pariente dice al médico: «Mi madre no debe conocer el diagnóstico». Ésta es una situación frecuente y complicada, que requiere atención y esfuerzo para establecer la primacía del derecho de la paciente al conocimiento (si eso es lo que desea), sin dejar de valorar, al mismo tiempo, la importancia del familiar y su valor como parte del sistema de apoyo a la paciente. Otra situación particularmente difícil para el médico es comunicar al familiar que la paciente ha fallecido. El principio fundamental es utilizar un enfoque narrativo de los acontecimientos, estando preparado para responder en cualquier instante si el familiar pregunta si la paciente ha muerto.

Comunicación con otros profesionales de la salud Los profesionales de la medicina son sólo seres humanos. A veces, bajo un gran estrés, son bruscos, descorteses, agresivos o impacientes. Esto es prácticamente inevitable, pero con unas buenas técnicas comunicativas se minimiza el daño resultante. Los dos principios más útiles son a) aclaración y b) reconocimiento de la situación (utilizando respuestas empáticas). Siempre que uno responde a una emoción reconociéndola con una respuesta empática relativamente impasible, la disputa pierde intensidad. También resulta valioso recordar el lema «más vale prevenir que lamentar». Proporcionar una información temprana (un «ataque informativo preventivo»), en forma de conversación «simplemente a título informativo», evita disputas o graves situaciones de descontento más tarde («¿Por qué no me dijo...?»).

Motivación y método

Como toda intervención clínica, para ser satisfactoria la comunicación efectiva requiere motivación. Si uno está motivado para ser un buen comunicador clínico, puede lograrlo. Esto depende, en parte, de disponer de una estrategia básica para ello, cuestión en la cual resultan útiles los protocolos aquí expuestos. El resto consiste, en gran medida, en tener consciencia del efecto de las palabras y los actos sobre la paciente y su familia. Se necesita una gran dosis de cortesía y sentido común además de las estrategias específicas. Es importante tener presente el hecho de que, si se eligen mal, las palabras actúan a veces como escalpelos, pero, si se escogen con cuidado, a menudo son percibidas por la paciente y su familia como una fuente de consuelo y apoyo. Las tareas comunicativas tienen una enorme importancia en la relación entre médico y paciente. Como se ha dicho: «Haga mal esta parte de su trabajo y nunca se lo perdonarán; hágala bien, y se le recordará para siempre.»

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El cuidado completo de una mujer con cáncer ginecológico abarca el tratamiento contra el cáncer (ya sea para la curación o para el control de la enfermedad), el alivio adecuado de los síntomas y el apoyo personal y familiar. En el marco de una enfermedad progresiva, deben aclararse las prioridades terapéuticas desde el punto de vista de la paciente. Tales prioridades afectan a cuál será el lugar adecuado para su cuidado a medida que aumente su dependencia, al modo de invertir el tiempo para tareas importantes y a los asuntos personales relacionados con la preparación para la muerte. Estos temas no han de plantearse repentinamente en un momento de crisis. En lugar de eso, el debate, el esclarecimiento y la concienciación de tales prioridades ha de producirse con el paso del tiempo y a través de múltiples encuentros clínicos. No hay una dicotomía entre los cuidados destinados a la curación o el control del cáncer y los cuidados cuando la enfermedad progresa irreversiblemente; se trata en todos los casos de mejorar la calidad de vida (1). El concepto de «tratamiento mixto» o, mejor dicho, de cuidados paralelos, implica atención a los principios del cuidado paliativo (apoyo personal y familiar, alivio de los síntomas y planificación de los cuidados/preparación para la muerte) desde el momento del diagnóstico de una enfermedad que es probable que conduzca finalmente a la muerte (p. ej., un cáncer ovárico avanzado). Se han documentado ampliamente las carencias asociadas a la introducción de los cuidados paliativos y del alivio de los síntomas sólo después de que hayan fracasado los tratamientos de lucha contra el cáncer. Por ello, se recomienda encarecidamente la prestación de cuidados paliativos simultáneamente al tratamiento contra el cáncer (2,3). Los objetivos de los cuidados paliativos son: facilitar el bienestar, la autonomía y la dignidad, así como la rehabilitación y el desarrollo personales, especialmente ante una enfermedad incurable. Los esfuerzos se concentrarán en ayudar a la paciente a tener expectativas realistas y esperanzas bien fundadas en lo que no le fallará, en especial en la fidelidad de sus cuidadores y en el reconocimiento de su

valor extraordinario como persona, pase lo que pase. La calidad de vida de la paciente estará determinada por muchos aspectos de su vida, incluidos sus valores, sus relaciones y su autoestima, además de los temas relacionados con la salud. Incluso frente a una enfermedad progresiva, una mujer está en condiciones de conseguir muchos logros e incluso de hablar de «calidad» en múltiples áreas. El reto para aquellos que cuidan de su salud es crear un clima en el que puedan generarse tales logros. La última fase de la vida es crucial para la culminación de la vida humana. Las pacientes afirman que las cuestiones importantes para culminar una vida plena son el alivio del dolor y otros síntomas, una toma clara de decisiones por parte de los profesionales, la preparación para la muerte, ser capaces de ayudar a otros y afirmarse como personas plenas (4,5). Durante esta fase final, bien sea de meses, semanas o días, es responsabilidad de médicos y personal de enfermería facilitar al máximo la autonomía y la dignidad de la paciente mediante el atento alivio de los síntomas, una buena comunicación y una relación de apoyo. La actitud del médico hacia esta última fase de la vida y hacia la muerte en sí misma podría distorsionar el juicio clínico. En general, es crucial que el vínculo entre la paciente y su médico de atención primaria se refuerce en este momento, siendo deseable la continuidad de las relaciones profesionales (6).

Aspectos prácticos de los cuidados paliativos Los cuidados paliativos de una mujer con cáncer ginecológico avanzado constan de varios componentes: evaluación, aclaración y definición de las opciones terapéuticas, implementación del tratamiento, evaluación de los resultados, revisión y reevaluación continuados y pronóstico. La atención a cada una de estas tareas clínicas es necesaria para que la mujer desarrolle al máximo sus posibilidades en la parte final de la vida.

Evaluación Es esencial realizar una evaluación completa, que comienza por escuchar el relato de la paciente sobre su experiencia con el cáncer, desde la fase previa al diagnóstico hasta el momento actual. Deberán detallarse las respuestas a los tratamientos, los efectos secundarios experimentados, las esperanzas colmadas y, en el polo opuesto, las desilusiones experimentadas. La narración de su experiencia con la enfermedad proporcionará información no sólo sobre las respuestas de la paciente, sino también sobre sus vulnerabilidades y los apoyos de que dispone. También establece una comprensión compartida de lo que ha sucedido previamente, y, como tal, constituye una herramienta terapéutica mucho más útil que la opción de cubrir un formulario. Una evaluación completa abarca al menos:

1. Averiguar los síntomas actuales de la paciente y de otros problemas, en el orden de prioridades de la paciente, ya que sólo ella puede determinar qué

afecta a su calidad de la vida y requiere atención. 2. Esclarecer la naturaleza y la extensión del proceso neoplásico, con una atenta consideración a cualquier otro proceso patológico que pueda estar contribuyendo a los problemas actuales o que es probable que pueda hacerlo en un futuro próximo. 3. Establecer qué sabe y comprende la paciente de su enfermedad y de los objetivos del tratamiento. 4. La definición del contexto personal y social que rodea a la paciente, y del que ella podría obtener apoyo. 5. Elucidar sus objetivos actuales: la definición de estos objetivos y el debate sobre la posibilidad de alcanzarlos fortalece en gran medida la autoestima de una persona y, por tanto, su calidad de vida. Una evaluación adecuada implica la interacción no sólo con la paciente, sino también con miembros de su familia y amigos, aunque la extensión de esta interacción estará sujeta a los deseos de la mujer. La evaluación es un proceso continuo, ya que tanto las circunstancias de la enfermedad como las prioridades de la mujer cambian constantemente.

Toma de decisiones clínicas Normalmente, a partir de una evaluación completa, con o sin el apoyo de otras estrategias destinadas a elucidar el mecanismo de los síntomas problemáticos, suele ser posible definir las posibilidades terapéuticas razonables. La elección entre las distintas opciones terapéuticas debe reflejar las prioridades de la paciente. En general, se recomiendan las alternativas que impliquen una menor dependencia de los centros médicos y un menor uso del tiempo, de los recursos y de la energía personal de la paciente. Por ejemplo, es inapropiado recurrir a técnicas intravenosas (o espinales) para aliviar el dolor si no se han explorado adecuadamente las técnicas orales, transcutáneas o subcutáneas. Cuando la toma de decisiones compartidas sirve para darse cuenta de las prioridades elegidas por la mujer, frecuentemente se consigue mejorar su calidad de vida. Por ejemplo, la realización del objetivo de volver a casa es más importante que una corta prolongación de la vida con un nuevo ciclo de antibióticos. La cuidadosa consideración de las medidas antitumorales pertinentes (cirugía, radioterapia o quimioterapia) es siempre obligatoria porque, generalmente, el control del proceso neoplásico ofrece la mejor posibilidad de aliviar los síntomas. Los factores que deben considerarse al evaluar el tratamiento son (7):

1. Estadio de la enfermedad. 2. Probable evolución natural de la enfermedad con y sin intervención, incluidos los probables patrones sintomáticos.

3. Carga de investigación y tratamiento. 4. Probabilidad de éxito de la intervención. 5. Potencial de rehabilitación (físico, psicológico, social o espiritual). 6. Objetivos y prioridades de la paciente.

Figura 24-1 Factores pertinentes al considerar la continuación del tratamiento anticanceroso: beneficio frente a coste. Si se tiene en cuenta la relación coste-beneficio, es esencial evitar la medicina con escaso beneficio para la salud («flat of the curve»). El adecuado alivio de los síntomas suele aportar siempre un elevado beneficio en relación con su coste (en términos generales), mientras que las medidas anticancerosas ofrecen beneficios variables. Este tema, representado de forma sencilla en la figura 24-1, justifica una reflexión por parte de los médicos y los administradores. La toma de decisiones clínicas se realiza siempre en un contexto de valores predominantes, influenciados en gran medida por la cultura, las circunstancias sociales y los hechos (limitaciones legales, médicas y de recursos). Esto se representa esquemáticamente en la figura 24-2. Hay que tener presentes principios éticos como la autonomía, el beneficio, el no perjuicio y la justicia. Es necesario entenderlos adecuadamente y, tras la cuidadosa consideración de cada uno de ellos, encontrar el equilibrio entre principios a veces enfrentados. Normalmente, este debate comprenderá no sólo las aportaciones de la paciente y de sus allegados, sino también del equipo profesional encargado de su cuidado. Sin embargo, si se invoca la experiencia clínica, un médico responsable podrá sugerir una recomendación apropiada. Normalmente, en las decisiones sobre el tratamiento participará también la paciente, que será informada de forma adecuada acerca de las ventajas y

desventajas de las distintas opciones. Esta participación ayuda a la paciente a retomar el control en un momento potencialmente caótico de su vida. Aunque la paciente deba participar en la toma de decisiones, el médico que la atiende indicará la línea de acción que cree mejor y asumirá la responsabilidad, en último término, de cualquier intervención, a fin de que un resultado negativo no engendre culpa en la paciente y su familia. Por tanto, el médico no debe traicionar su buen juicio ni su consciencia ante la presión de la paciente o los familiares. El peso de la toma de decisiones es considerable, y la forma de tomar estas decisiones varía en función del contexto social, cultural, económico y médico. Cuando se producen desacuerdos entre la paciente (o su familia) y el médico con respecto a decisiones clínicas, suele ser útil realizar una consulta con todo el equipo médico para determinar si hay diferentes puntos de vista entre sus miembros. Casi siempre es posible conseguir una decisión negociada entre la paciente y el médico. En caso de no ser así, quizá sea interesante solicitar una segunda opinión o un «intermediario percibido como independiente» (8).

Figura 24-2 Contexto de toma de decisiones clínicas. No hay circunstancias que justifiquen la afirmación por parte de un médico de

que «no puede hacerse nada más». La decisión de no continuar con el tratamiento contra el cáncer para concentrarse únicamente en las medidas sintomáticas no indica nihilismo ni inactividad, sino que a veces refleja una auténtica experiencia clínica con objetivos claros de alivio y dignidad.

Evaluación de los resultados Quien mejor puede realizar la evaluación de los resultados de la intervención paliativa es la paciente informada, aunque también sean importantes las observaciones del médico y del personal de enfermería. Las evaluaciones se realizarán regularmente, a intervalos coherentes con el objetivo clínico. Por ejemplo, a veces es adecuado hacer un seguimiento de la evolución del dolor cada vez que se registran otros datos, como la presión sanguínea o la temperatura. Para pacientes con la enfermedad avanzada en que los objetivos del cuidado se centran en el alivio y la dignidad, se justifica la monitorización únicamente de los parámetros que sirvan a estos objetivos. Lo ideal sería introducir en la práctica clínica habitual mediciones formales de los resultados a partir de criterios subjetivos (hay muchos ejemplos de este tipo de valoraciones) (9-12), que deberían «medir» aquellos resultados correspondientes a las prioridades de la paciente en cuanto a alivio y objetivos personales.

Abordar el pronóstico Debe hacerse mención al arte del pronóstico, porque la estimación de la supervivencia depende en gran parte de la toma de decisiones clínicas. Hay un considerable corpus literario en que el médico puede basarse para formular un pronóstico (13-15) . Los factores que deben considerarse para la formulación de un pronóstico en pacientes con cáncer avanzado son: el estado general, los síntomas del síndrome caquéctico del cáncer y la calidad de vida valorada por la paciente, aunque también parece ser importante la presencia de una leucocitosis o una linfopenia. En particular, estos factores son diferentes a los considerados en un cáncer de diagnóstico reciente, como el tamaño y el estadio del tumor (15). Aunque sea posible determinar la probabilidad de supervivencia para una paciente particular, la comunicación de esta información a la paciente y a su familia requiere reflexión y cuidado. Esta conversación debe realizarse en el contexto de una relación de apoyo, y cuando el clínico disponga de tiempo suficiente para dedicarlo a esta tarea. Si la conversación ha sido motivada por una pregunta, es importante aclarar lo que la paciente ha preguntado y lo que la ha empujado a preguntarlo. Conviene determinar la comprensión que tiene la paciente de su situación actual. Con frecuencia resulta útil preguntar a la paciente cuál es su pronóstico y explicarle la incertidumbre de los elementos del pronóstico; la información se irá comunicando lentamente, al ritmo dictado por la paciente (16). Un método razonable para muchas pacientes ante una pregunta con respecto al pronóstico es ofrecer unos límites temporales dentro de los cuales es probable

que se produzca la muerte. Estos límites son útiles para determinar las prioridades y para planificar los cuidados médicos más favorables para estas prioridades. Los límites temporales no dan a la paciente ni a su familia una fecha de agonía en la que concentrarse, ni sugieren que pueda predecirse con exactitud lo que todavía es, en cierta medida, incierto (17).

Alivio de los síntomas En general, si el tratamiento es efectivo y la paciente responde, éste es el mejor modo y el más adecuado posible de aliviar los síntomas, pero la calidad de la vida de una paciente que no responda a la quimioterapia puede ser peor que la de una sin tratamiento. El tratamiento paliativo deberá administrarse de forma experta al mismo tiempo que la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, y se aplicará en función de las necesidades clínicas, no del pronóstico (3). Los síntomas son subjetivos, y su presencia y gravedad no son necesariamente visibles para el observador. A veces ocurre que una paciente con dolor intenso no siempre muestra signos de angustia y en cambio admite en un cuestionario detallado que el dolor es casi insoportable. Sus expresiones de dolor estarán influenciadas por factores culturales y ambientales, así como por sus relaciones personales e interpersonales. La evaluación exacta de los síntomas requiere habilidad, paciencia y una escucha activa y comprensiva. El significado de los síntomas para la paciente es variado y la ansiedad o desasosiego asociados al desarrollo de un síntoma concreto tendrán inevitablemente un impacto psicológico. Es importante dar a la paciente la oportunidad de expresar sus temores y ofrecer alguna explicación sencilla para el síntoma, ya que esto reducirá, al menos, la incertidumbre. Los síntomas se deben al propio tumor, al tratamiento y/o a causas no relacionadas. Los síntomas preceden a los signos o pruebas objetivas (radiografías o escáneres) de la enfermedad. Un ejemplo es el desarrollo de dolor en una pierna a causa de una infiltración del plexo lumbosacro, que puede anunciar un cáncer cervical recurrente. El diagnóstico por la imagen no siempre muestra la lesión sospechada en función de los síntomas, pero el dolor necesita tratamiento incluso mientras se aguarda un diagnóstico definitivo. Esperar hasta que se presenten signos objetivos puede ser desastroso en determinadas circunstancias, como en el diagnóstico precoz de una compresión tratable de la médula espinal. En la actualidad, la literatura disponible con respecto a la comprensión y el tratamiento de los principales síntomas del cáncer es considerable, por lo que aquí se presta atención a aquellos observados con mayor frecuencia y se enfatizan las consideraciones prácticas.

Tratamiento del dolor El dolor ha sido definido por la International Association for the Study of Pain

como «una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un daño tisular real o potencial, o descrita en función de ese daño». Así, pues, el dolor es subjetivo: todo dolor reside «en la mente». Los factores psicológicos influyen en la percepción del dolor de todas las mujeres: el dolor es la experiencia de una persona, no de una parte del cuerpo, y cambiar la experiencia de una persona supone un gran reto. El tratamiento efectivo del dolor depende de la comprensión y definición de los mecanismos de dolor afectados y de la prescripción de medicación tras considerar estos mecanismos. Todavía hay algunas controversias que afectan a la práctica ginecológica, entre las cuales está el hecho de que no ha disminuido la desigualdad mundial en el acceso a la analgesia para mujeres con cáncer ginecológico (18).

Figura 24-3 Esquema para la estrategia de tratamiento del dolor. AINE, antiinflamatorios no esteroideos. El dolor en el cáncer ginecológico se presenta de muchas formas y en cualquier estadio de la enfermedad, tanto como consecuencia de ésta como del tratamiento. El dolor causado por el tratamiento (p. ej., radioterapia) requiere la misma atención que el provocado por el tumor. Se han publicado muchas directrices para la evaluación y el tratamiento del dolor producido por el cáncer, incluidas las de la American Society of Clinical Oncology (19-21). Los sencillos pasos que se ofrecen a continuación proporcionan un método práctico para afrontar la complejidad de la investigación y práctica recientes (22). El tratamiento del dolor consta de cuatro pasos (fig. 24-3):

1. Reducir el estímulo nocivo en la periferia. 2. Elevar la resistencia al dolor. 3. Considerar y utilizar dosis apropiadas de fármacos opioides. 4. Reconocer el dolor neuropático residual y tratarlo correctamente.

Estos pasos se considerarán por orden, pero las medidas asociadas a ellos pueden aplicarse simultáneamente si las circunstancias clínicas lo dictaminan así.

Primer paso: reducir el estímulo nocivo en la periferia Este paso exige una comprensión adecuada del mecanismo de estímulo del dolor en cada paciente. El dolor de las pacientes de cáncer ginecológico suele estar asociado a la infiltración de los tejidos blandos, la afectación ósea, la afectación neuronal, los espasmos musculares (p. ej., espasmo del psoas), la infección dentro o cerca de la masa tumoral o el cólico intestinal. El dolor de espalda necesita una consideración especialmente cuidadosa, porque sus causas son muchas y los tratamientos, diversos. Normalmente, el mecanismo del dolor se diagnostica clínicamente. La historia debe incluir el modo de comienzo, las características, la distribución, los factores de agravamiento, la tendencia con el tiempo y la respuesta a las tentativas terapéuticas hasta el momento. Las estrategias terapéuticas varían en función del mecanismo que esté actuando, y hay que utilizar fármacos de acción periférica independientemente de las medidas terapéuticas específicas que puedan ser necesarias (p. ej., radioterapia, quimioterapia, antibióticos o cirugía). La metástasis ósea provoca frecuentemente cambios inflamatorios con la liberación de mediadores inflamatorios, incluidas las prostaglandinas. Cuando el dolor está provocado claramente por la metástasis ósea, resulta lógico administrar fármacos que intervengan en la síntesis de las prostaglandinas (p. ej., fármacos antiinflamatorios no esteroideos [AINE]). Estos fármacos se evitarán o se administrarán conprecaución en pacientes con historia de ulcera péptica, consumo excesivo de alcohol, diátesis hemorrágica, insuficiencia renal o alergias conocidas al ácido acetilsalicílico o a los fármacos relacionados. Cuando no puedan utilizarse AINE, el paracetamol resulta una alternativa útil. Aunque su mecanismo de acción todavía no se ha aclarado por completo, su utilidad clínica sugiere cierta acción periférica, aunque no un efecto antiinflamatorio directo. El paracetamol se tolera bastante bien y es seguro, pero debe administrarse en dosis reducidas en pacientes cuya función hepática esté deteriorada. Los fármacos de acción periférica, como el paracetamol y los AINE también son útiles para el dolor no óseo y para el dolor postoperatorio. Rara vez deben ser descartados en los regímenes analgésicos, incluso en pacientes moribundos. Los preparados rectales resultan útiles en pacientes que no puedan tomar fármacos orales. Los espasmos musculares requieren relajantes musculares y masajes suaves. El espasmo del músculo psoas, que se produce generalmente por la infiltración directa del tumor, no es infrecuente en el cáncer ginecológico ( 23). Si hay dolor en una parte del plexo lumbosacro asociado a la dificultad de extender por completo la cadera se

sospechará infiltración del músculo psoas. Cuando se esté considerando o aplicando la radioterapia, el alivio se logra normalmente con el seguimiento atento de los principios resumidos, pero sólo se tratará adecuadamente con opioides. El paracetamol y/o los AINE, un opioide oral (como la oxicodona) y un laxante deben complementarse con un fármaco activo frente a los espasmos de los músculos esqueléticos, como el diazepam. También es posible administrar corticoesteroides (p. ej., 2-4 mg diarios de dexametasona). La polimedicación está justificada para aliviar el dolor en el síndrome del psoas maligno. Si el dolor no responde a estas medidas, hay que pedir ayuda a un especialista (24). Ninguna paciente debe morir con dolor no tratado. La experiencia en el Royal Hospital for Women (Sydney) parece sugerir que el dolor asociado a la toxicidad subaguda y crónica por radiación (p. ej., la ulceración vulvovaginal) puede beneficiarse del tratamiento con oxígeno hiperbárico. El bloqueo regional con un anestésico local y las técnicas neurolíticas son dignos de consideración si el área de dolor se circunscribe a un nervio periférico accesible y es atribuible a éste, como el dolor en la región intercostal.

Segundo paso: aumentar la resistencia al dolor Puede considerarse que todos tenemos un umbral por encima del cual sentimos molestias por el dolor. Resulta útil considerar este umbral como «el sentido que uno tiene de controlar la situación». Este umbral es dinámico y se ve influenciado por muchos factores. El umbral del dolor puede elevarse mediante técnicas como la explicación, el consuelo, el cuidado, la consideración, la distracción y diversas formas de relajación. Así mismo, el umbral bajará, o el sentido de control de la paciente se verá afectado negativamente, por la depresión, la ansiedad, la incertidumbre, la soledad y el aislamiento. Los problemas relacionados con este umbral requieren, en general, un enfoque no farmacológico. Hay una gran variedad de estrategias para ayudar a enfrentarse al dolor, e, inicialmente, hay que probar con medidas sencillas, como la explicación de, por ejemplo, la causa probable del dolor. Resulta difícil establecer el diagnóstico de un umbral alterado en una paciente concreta, pero la metodología narrativa para la valoración de la paciente proporciona indicios. Cuando la paciente cuenta la historia de su diagnóstico, del tratamiento y de la pauta de su dolor, proporciona información no sólo acerca del cáncer, sino también acerca de sí misma, y se percibe fácilmente si hay una angustia excesiva. Muchas terapias complementarias, como el masaje y la meditación, ayudan a aliviar el dolor, y es probable que sus beneficios provengan del aumento de la sensación de control que experimentan las pacientes. En ocasiones, la ansiedad y la depresión son tan fuertes que la paciente no consigue relacionarse con sus seres queridos ni aceptar su enfermedad. En tales circunstancias,

una consulta psiquiátrica formal es beneficiosa y podría resultar útil la administración de ansiolíticos o antidepresivos. En general, los problemas relativos al umbral del dolor, incluida la angustia extrema, los sentimientos de inutilidad, de pérdida del sentido de la existencia, de culpa personal y de otras formas de dolor espiritual, requieren un enfoque diferente, con la ayuda de consejeros profesionales, de sacerdotes y, sobre todo, de personas cercanas a la paciente. El dolor y el sufrimiento están relacionados, pero son cosas distintas (25) . El sufrimiento se ha descrito como un sentido de desintegración personal inminente (26). En lenguaje corriente podría describirse como la sensación de estar a punto de «perder el control». El sufrimiento es consecuencia de los síntomas mal controlados, la percepción de la pérdida de la dignidad, la pérdida de la sensación de control o autonomía, el miedo al futuro y la pérdida de dicho futuro. El dolor es la principal causa del sufrimiento, o una manifestación del mismo (a través de desplazamientos de umbral), con el lenguaje del sufrimiento expresado a través del dolor. Un oncólogo clínico concienzudo ha de ser consciente del sufrimiento de la paciente y proporcionarle consuelo mientras busca formas de aliviar la angustia (que puede progresar a sufrimiento), mediante la comprensión y el alivio de las causas (como el dolor) y la petición de ayuda a otros colegas (27). Si el sufrimiento se define como una sensación de «desintegración personal» inminente, la respuesta al sufrimiento debe ser la «reintegración». Esta reintegración se ve facilitada por aquellos cuyas técnicas terapéuticas se concentren en cuestiones existenciales, las cuales pueden o no estar relacionadas con las cuestiones religiosas. No obstante, todos los médicos tienen la responsabilidad y el privilegio de ser conscientes de estos aspectos del tratamiento, a fin de proporcionar el «espacio» para que las pacientes puedan reflexionar sobre sus preocupaciones existenciales (especialmente, asegurando el adecuado control de los síntomas), y de dedicar tiempo a informarse acerca del saber actual sobre este particular (28).

Tercer paso: uso preciso y apropiado de los fármacos opioides Hay abundante literatura sobre la administración de opioides como complemento de los analgésicos de acción periférica, así como una amplia gama de opioides disponibles (29,30). A pesar de las iniciativas de la Organización Mundial de la Salud, hay todavía dificultades para conseguir opioides para el uso médico en algunos países. Se dispone de diferentes opioides, por lo que es necesario comprender los principios de elección de cada uno de éstos (tabla 24-1) (31). En la práctica, los opioides de baja potencia, como la codeína o el dextropropoxifeno, o los opioides de alta potencia, como la morfina, se combinan con fármacos de acción periférica, como el paracetamol o el ácido acetilsalicílico. No se administrarán al mismo tiempo opioides de baja y de alta potencia, pero podría estar justificado el cambio de un opioide a otro (32,33). Aunque la morfina sigue siendo el opioide de alta potencia

preferido inicialmente a ámbito global, se está considerando cada vez más la administración de otros opioides de alta potencia en caso de tener acceso a éstos, por ejemplo, la oxicodona, la metadona, el fentanilo y la hidromorfona (31). Es fundamental tener en cuenta la disponibilidad y la asequibilidad locales en la elección de opioides: ninguna mujer debe ser privada del alivio del dolor porque le hayan sido prescritos fármacos caros e inasequibles si hay fármacos más baratos que habrían proporcionado un beneficio significativo. Independientemente de los que se elijan, los opioides se administrarán con regularidad en función de la vida media de cada fármaco, en lugar de administrarlos al azar en respuesta a un estímulo doloroso grave. Las dosis de estos fármacos se ajustan cuidadosamente en función de la respuesta a los mismos y de sus efectos secundarios. La morfina y la oxicodona orales están disponibles en dos presentaciones: un preparado de liberación inmediata, que alcanza su pico de actuación 30 min después de su ingestión, y un preparado de liberación lenta, que, en el caso de la morfina, tarda varias horas en alcanzar su concentración máxima, mientras para la oxicodona la concentración máxima se alcanza en un plazo de 40 min (34). Por regla general, para una paciente que no haya tomado opioides anteriormente, la prescripción inicial consistirá en la dosificación regular de un preparado de liberación inmediata en forma de ejercicio de «averiguación de dosis». Esto permite el rápido aumento o la rápida reducción de la dosis en función de la respuesta clínica. Algunos tipos de dolor responden sólo parcialmente a los opioides (30,35), incluidos el dolor causado por irritación nerviosa, los espasmos musculares extremos, el dolor accidental (es decir, el dolor exacerbado por una actividad particular, como el movimiento) o el dolor elevado por una angustia no controlada. Incluso en estas circunstancias, los opioides siguen siendo «parcialmente efectivos», razón por la que deben administrarse y ajustarse por completo para garantizar un beneficio óptimo minimizando los efectos secundarios (36).

Morfina Lo mejor es administrar morfina de liberación inmediata cada 4 h, con una dosis doble (o dosis y media en personas delicadas) en el momento de acostarse, dejando un intervalo de descanso de aproximadamente 8 h durante la noche para que puedan dormir tanto la paciente como sus cuidadores. Una dosis inicial razonable de morfina oral en una paciente con dolor grave no tratada todavía con opioides sería de 10 mg en una paciente de talla media, o de 3-5 mg en pacientes delicadas o de edad muy avanzada. La dosis original se repetirá en un plazo de 1-2 h si no se ha producido un alivio adecuado del dolor. Durante las 24-48 h siguientes, se averiguará la dosis adecuada prescribiendo dosis regulares cada 4 h, junto con una o dos dosis «episódicas» equivalentes a la dosis estándar. La dosis correcta oscila entre los 2 mg y más de 100 mg

cada 4 h, pero la mayoría de las pacientes necesitan menos de 50 mg cada 4 h. Una vez establecida la dosis diaria necesaria, ésta se administra en una fórmula de liberación lenta, aunque se mantienen también dosis episódicas complementarias en la fórmula de liberación inmediata. Por ejemplo, en una paciente que tome 20 mg de una formulación de sulfato de morfina por vía oral cada 4 h puede pasarse a 60 mg de morfina de liberación lenta cada 12 h, con dosis adelantadas de 20 mg de la formulación de sulfato de morfina, si es necesario. La morfina de liberación lenta (u otro opioide de liberación lenta) no debe administrarse: a) en pacientes con dolor descontrolado o inestable; b) en pacientes con gran afectación del abdomen superior o el retroperitoneo por la enfermedad, ya que es probable que interfiera en la motilidad gastrointestinal, o c) cuando exista carga o impactación fecal. La morfina subcutánea resulta una elección mejor en estas circunstancias.

Si la morfina parenteral se vuelve esencial, la vía subcutánea resulta adecuada, ya sea con inyecciones intermitentes a través de una palomita permanente

cada 4 h o mediante infusión continua a través de una bomba de jeringa alimentada por batería. Cuando una paciente sufre estreñimiento o tiene una obstrucción intestinal y el dolor no se controla adecuadamente con analgésicos sencillos como el paracetamol, la administración de morfina por vía subcutánea cada 4 h constituye una estrategia útil para lograr el alivio del dolor y calcular la dosis necesaria de morfina. Una vez aliviado el estreñimiento, la dosis subcutánea de 24 h puede convertirse fácilmente a morfina oral. La vía intramuscular rara vez ofrece ventajas. En general, una dosis parenteral de un medio a un tercio de la dosis oral parece equianalgésica (37). Si la morfina oral o subcutánea es eficaz pero los efectos secundarios son molestos, ocasionalmente será necesaria la vía epidural, pero por lo general hay que intentar antes el cambio a otro opioide oral o parenteral. Las infusiones intravenosas de morfina, aunque a veces resulten útiles (p. ej., en una paciente con insuficiencia circulatoria periférica), no ofrecen ventajas significativas sobre la vía subcutánea para la mayoría de las pacientes, y, a causa de la necesidad de mantener un acceso intravenoso, generalmente conllevan mayor complejidad y trastorno para la paciente. Además, hay informes puntuales de desarrollo de tolerancia asociada a la vía intravenosa, que no siempre se supera con la adición de más morfina (38). En el contexto de un rápido aumento de la dosis de morfina intravenosa, el cese de la infusión y la reanudación de una dosis subcutánea apropiada cada 4 h podría ser útil. Simultáneamente, es importante la revisión de otros aspectos del tratamiento, como la posible necesidad de AINE o fármacos aplicables al dolor neuropático, así como prestar la debida atención a los factores psicológicos. La eficacia de la estrategia de dosificación regular para la administración de la morfina depende de la contribución de un metabólico activo (morfina-6-glucurónido), que, al igual que la morfina, es un potente agonista de los receptores. La insuficiencia hepática, si es grave, impide el metabolismo de la morfina a los glucurónidos. El deterioro renal, incluso si sólo es moderado, impide la excreción de los metabolitos activos. En estas dos circunstancias, es esencial la reducción de la dosis. En una paciente con deterioro renal quizá sea necesario prolongar el intervalo de la dosis de 4-8 h, o, incluso, 12 h. La administración de morfina en una paciente con acusado deterioro renal es muy complejo, pudiendo ser la mejor elección un opioide alternativo que no tenga metabolitos activos (39). Algunos médicos y enfermeras, así como muchas pacientes, continúan albergando conceptos erróneos sobre la administración de la morfina. Cuando se inicia un tratamiento con morfina, hay que asesorar a las pacientes sobre tres cuestiones a fin de contrarrestar temores ampliamente difundidos:

1. La administración de morfina con un cuidadoso ajuste de la dosis y una atenta monitorización no produce adicción en la inmensa mayoría de las pacientes (aunque sí dependencia física, pero esto es una cuestión diferente).

Sin embargo, se necesitará la ayuda de un especialista para utilizar adecuadamente la morfina en consumidores (actuales o antiguos) de heroína por vía intravenosa. 2. La introducción de la morfina no significa que la paciente se esté muriendo, sino que la morfina es el opioide más apropiado en ese momento. Es el tipo de dolor y su gravedad los que dictaminan cuándo hay que introducir un opioide, no el pronóstico de la paciente. La morfina, utilizada correctamente, no acelera la muerte. 3. Debe informarse a las pacientes y a sus familias de que la introducción de morfina no significa que ésta llegue a ser ineficaz en una fase más avanzada de la enfermedad, cuando la situación pueda ser peor. La morfina no pierde su eficacia, pero podría ser necesario aumentar la dosis más tarde en respuesta a la progresión del tumor.

Uso de opioides alternativos Se considerará la administración de otros opioides potentes cuando: a) el dolor persista a pesar del cuidadoso ajuste de la dosis; b) siga habiendo efectos secundarios inaceptables (p. ej., deterioro cognitivo, náuseas) a pesar del cuidadoso ajuste del fármaco, o c) se produzca somnolencia o toxicidad/efectos secundarios con la cantidad de fármaco necesaria para controlar el dolor. En estas circunstancias, tras la reconsideración del mecanismo del dolor y las demás medidas analgésicas, se considerará la introducción de un opioide alternativo. La disponibilidad varía de un país a otro, pero los oncólogos ginecológicos han de estar familiarizados con una gama específica de opioides (v. tabla 24-1). En países donde hay una elevada disponibilidad y asequibilidad de opioides, la elección podría depender de la vía de administración preferida (oral frente a transdérmica). L a oxicodona (disponible en comprimidos de liberación inmediata, suspensión, preparados de liberación lenta, presentación parenteral y supositorios) es algo más potente (del 20% al 50%) que la morfina: la oxicodona se utiliza mayoritariamente en una dosis de 5-20 mg cada 4-6 h. Algunas pacientes toleran mejor la misma dosis de oxicodona que la de morfina, y viceversa. En términos generales, sin embargo, su perfil de efectos secundarios es semejante (40). Informes puntuales sugieren que la oxicodona es más eficaz para el dolor neurógeno, de modo que podría ser útil para aliviar el dolor que sienten en las piernas las pacientes con cáncer cervical recurrente (41). La meperidina (petidina) tiene un escaso valor en el cuidado paliativo. Presenta poca biodisponibilidad oral y una vida media corta, por lo que requiere una administración frecuente, aproximadamente cada 2 h. En dosis elevadas (>1 g/día) o en caso de insuficiencia renal, los metabolitos producen neurotoxicidad, con delirios, agitación y convulsiones. También es adictiva. Si la paciente ya está siendo tratada con meperidina por vía subcutánea o intramuscular, el cambio a la morfina puede lograrse

con aproximadamente el 10% de la dosis de meperidina administrada en forma de morfina subcutánea, o el 30% de la dosis de meperidina administrada en forma de morfina oral cada 4 h. En ocasiones es útil la metadona, especialmente para aquellas pacientes que parecen tener un dolor más difícil de controlar. Su larga vida media a veces es desventajosa, especialmente en las personas mayores, y su acción sedante excede en duración a su actividad analgésica. Tiene mecanismos de acción que difieren ligeramente de los de la morfina, habiéndose informado de que poseen tanto actividad receptora de opioides como actividad sobre las vías receptoras de N-metil-D-aspartato (NMDA) (42). Por lo tanto, la metadona es útil ocasionalmente cuando se alcanzan las dosis más altas de otros opioides con una respuesta inadecuada o solamente parcial. El paso de la morfina a la metadona es difícil, siendo necesaria con frecuencia una reducción posterior de la dosis (43,44). La metadona tiene un perfil de efectos secundarios similar al de la morfina. Hidromorfona. al igual que la morfina, la hidromorfona es un agonista de receptores μ pero posee una solubilidad mucho mayor. Puede administrarse por vía oral, intravenosa y subcutánea, con una duración de acción y vida media semejantes a los de la morfina. Su elevada potencia permite inyecciones de menor volumen (45). El fentanilo ofrece una vía de administración transdérmica, lo que permite una administración continua de un opioide de acción breve (46). Generalmente se realiza un ajuste de la dosis de morfina, oxicodona o fentanilo subcutáneo o intravenoso antes de aplicar un sistema terapéutico transdérmico (STT) de fentanilo. El parche forma un depósito de fármaco en la dermis, teniendo como resultado un retraso de 12-48 h antes que se alcance la concentración máxima en plasma. Tras la eliminación del STT, la vida media terminal es de aproximadamente 13-25 h (47). En la práctica, esto significa que, cuando se coloca el parche, debe mantenerse el fármaco de liberación inmediata durante, al menos, 12 h. Si se producen efectos adversos, éstos continuarán tras la retirada del fentanilo STT, por lo que es necesaria la atenta monitorización de la paciente. Cuando una paciente que utiliza fentanilo STT experimenta un aumento del dolor, se le administrará al mismo tiempo un opioide de acción breve, y se usará esta dosis para calcular el incremento necesario del opioide, que se incorpora a continuación a la dosis de fentanilo STT. El fentanilo STT es una opción atractiva para muchas pacientes, debido a la comodidad del sistema de administración y al estreñimiento menos molesto en comparación con la morfina (46). Se observa habitualmente una intensificación de la dosis, relacionada probablemente con la corta vida media del fármaco. Si se produce una intensificación muy rápida de la dosis (sin muestras de progresión rápida del tumor), lo más sensato y menos caro es el cambio a otro opioide. El fentanilo es especialmente útil en pacientes a las que les queda poco tiempo de vida.

El desarrollo de citrato de fentanilo transmucoso proporciona una formulación de fentanilo de liberación inmediata para el dolor episódico intenso que ofrece un inicio rápido de la analgesia y una respuesta similar o mejor comparada con la morfina de liberación inmediata (48,49). Su coste puede ser un elemento decisivo para seguir usando los preparados tradicionales. Al usar fentanilo STT, debe recordarse que:

• Es un sistema de administración útil sólo para el dolor crónico. Puede ser peligroso para el dolor inestable y no ha de utilizarse después de la cirugía ni en estados de dolor que cambien rápidamente. • A causa de la formación de un depósito en la dermis, se produce un retraso en la respuesta que es especialmente importante en situaciones de toxicidad o sobredosis. • Debe disponerse de un opioide de acción breve para necesidades episódicas (por ejemplo, morfina de liberación inmediata o citrato de fentanilo transmucoso).

Efectos secundarios de los opioides Los efectos secundarios se evitan en gran medida con una prescripción precisa. Aunque hay algunos efectos adversos que son prácticamente invariables, como el estreñimiento, la variabilidad individual en el perfil de efectos secundarios puede utilizarse ventajosamente cambiando a un opioide alternativo. Se produce estreñimiento en la mayoría de las pacientes, de modo que deben prescribirse laxantes profilácticos. Una prescripción laxante razonable serían comprimidos de sen y docusato de sodio dos veces al día. La impactación fecal, mucho más probable si se administran los opioides sin un laxante, provoca diversas molestias, como náuseas, vómitos, dolor pélvico o confusión. El fentanilo STT estriñe un poco menos que la morfina de liberación lenta (46). El tratamiento con opioides se asocia a náuseas y vómitos como consecuencia de una estasis gástrica, de la estimulación de una zona activadora de quimiorreceptores o del estreñimiento. Son especialmente frecuentes las náuseas al iniciar el tratamiento con opioides o cambiar su dosis, pero la mayoría de las pacientes desarrollan tolerancia a este efecto secundario en un plazo de 48 h. Debería disponerse, si es necesario, de antieméticos adecuados, como la metoclopramida, 10 mg cuatro veces al día (oral/inyección subcutánea), o el haloperidol, 0,5-1,5 mg dos veces al día (oral/subcutáneo). Conviene prescribir la administración profiláctica regular de antieméticos durante, por lo menos, las primeras 48 h si la paciente está muy ansiosa o si hay una historia de náuseas o vómitos provocados por opioides. Si los vómitos persisten, se considerará la introducción de un opioide alternativo. Todos los opioides causan náuseas, pero parece existir una variabilidad individual, aunque impredecible en

la respuesta a los distintos fármacos. El desarrollo de la farmacogenética podría proporcionar en el futuro cierta capacidad de predecir la respuesta de un individuo. La prescripción de opioides debe ser individualizada. Al igual que con algunos otros medicamentos (p. ej., la digoxina), si la dosis prescrita es inadecuada, no habrá respuesta clínica. Sin embargo, si la dosis es demasiado alta, la paciente entrará en un nivel de toxicidad y desarrollará efectos secundarios relacionados con la dosis. Los efectos secundarios relacionados con la dosis de opioides incluyen la somnolencia y el delirio. En el extremo de la gama tóxica figura la insuficiencia respiratoria, con una reducción de la frecuencia respiratoria, que se observa raramente en la prescripción crónica de opioides, y nunca antes de que la paciente haya mostrado signos iniciales de toxicidad, como la somnolencia y el delirio. Si se desarrolla somnolencia y ésta persiste durante más de 24 h, es probable que la dosis del opioide esté por encima de la concentración terapéutica para esa paciente. Hay que excluir otras causas de somnolencia, como los fármacos sedantes o la hipercalcemia, y debe considerarse una reducción de la dosis de opioides. El desarrollo de confusión o alucinaciones indica que la dosis es excesiva o, muy ocasionalmente, una reacción idiosincrásica. La hidratación —bien sea oral, subcutánea o intravenosa— ayuda a eliminar los metabolitos problemáticos mientras se inicia la reducción de la dosis. Si el dolor no está bien controlado y hay somnolencia o confusión, suele requerirsese otra estrategia, como un opioide alternativo u otra vía de administración (p. ej., espinal). E l prurito causa problemas a un pequeño número de pacientes que toman morfina, debido a sus propiedades histaminogénicas. Aparece normalmente en un plazo de 48 h, y puede tratarse con la administración cautelosa de prometazina. Raramente se informa de prurito con otros opioides. Los efectos secundarios anticolinérgicos de los opioides no suelen ser molestos. La tolerancia a los opioides es un problema clínico significativo si el fármaco no se introduce y ajusta correctamente. Cuando los opioides se utilizan correctamente, el aumento de su necesidad durante el curso de una enfermedad suele significar un incremento del estímulo nocivo debido a la progresión de la enfermedad, más que una reducción de la efectividad del analgésico. Se ha descubierto que la ketamina, un fármaco utilizado tradicionalmente en anestesia, invierte la tolerancia a los opioides en algunas pacientes con dolor (50).

Cuarto paso: reconocer el dolor neuropático y tratarlo correctamente Dolor neuropático es un término utilizado para describir aquellos síndromes dolorosos en los que la fisiopatología está relacionada con procesos somatosensoriales anómalos que tienen su origen en una lesión del sistema

nervioso central o periférico. El dolor neuropático es una complicación frecuente en el cáncer ginecológico, especialmente en el cáncer cervical avanzado, y puede deberse a la infiltración tumoral (en especial, plexopatía lumbar) o producirse ocasionalmente en intervenciones terapéuticas. Es de naturaleza centelleante o bien como una quemazón, pero suele ser un dolor desagradable en un área de sensación alterada que corresponde a un dermatoma periférico. Cuando el origen del dolor es neuropático, el opioide y el fármaco de acción periférica se complementarán generalmente con antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivantes y/o corticoesteroides (51). En general, las medicaciones se inician con dosis bajas y se aumentan gradualmente en función de la tolerancia, aunque el tratamiento del dolor neuropático grave supone un desafío (52).

Otras dimensiones del dolor Se ha descubierto que la ketamina —un fármaco utilizado como anestesia— es útil en dosis más bajas para el tratamiento de dolores muy complejos, tanto de origen somático como neuropático. La ketamina actúa como un antagonista del sistema de receptores del NMDA, un sistema activado frecuentemente en estados de dolor resistente en los que parecen ineficaces las dosis elevadas de opioides. Dosis bajas de infusión subcutánea de ketamina reducen la tolerancia al opioide y mejoran la analgesia (50), y su utilización ha de ir precedida de la consulta con especialistas en medicina paliativa o del dolor, ya que tiene efectos secundarios importantes, como alucinaciones. No obstante, está cada vez más presente en el tratamiento de estados de dolor resistente (53). La analgesia espinal beneficia a un pequeño grupo de pacientes cuidadosamente seleccionadas y debe ser considerada un criterio anestésico en pacientes que siguen teniendo dolor a pesar de una aplicación adecuada de la analgesia según los pasos uno a cuatro, o para aquellas que tienen un dolor accidental muy grave, es decir, dolor ante una actividad particular, como sostener peso ( 54) . Antes de su implementación, hay que considerar la capacidad continuada del sistema sanitario para hacerse cargo de los dispositivos de administración de analgésicos espinales (bombas implantables, dispositivos Port-a-Cath insertados intratecalmente u otros sistemas). En algunos casos, la administración de analgesia espinal requiere hospitalización constante, ya que no se dispone de sistemas de apoyo adecuados en la comunidad. Los costes pueden ser notables.

Puntuación de pronóstico del dolor El reconocimiento de que las pacientes con dolor relacionado con el cáncer presentan una gran variabilidad en sus respuestas a los regímenes analgésicos estándares ha conducido al desarrollo de un sistema de clasificación del dolor. Basado en el sistema de clasificación TNM para el cáncer, supone un intento para agrupar el dolor de modo que puedan realizarse comparaciones apropiadas y predicciones de los resultados (tabla 242) (55). Según esta clasificación, la presencia de mecanismos de dolor especiales, dolor accidental (dolor durante una actividad), dolor psicológico, conducta adictiva y alteración de la función cognitiva se asocia a un aumento de la complejidad del tratamiento del dolor.

Consideraciones especiales para el tratamiento del dolor Paciente con insuficiencia renal En pacientes con deterioro renal hay que evitar los AINE, ya que suelen empeorar la función renal, y la administración de morfina tendrá como resultado la acumulación de sus metabolitos activos. Por tanto, si se prescribe morfina quizá sea necesaria una reducción de la dosis, y, lo que es más importante, se prolongará el intervalo entre dosis. A veces es preferible la administración de un opioide alternativo, como el fentanilo o la metadona, ya que se ha informado de que no contienen metabolitos activos (39).

Alergia a los opioides

Muchas pacientes informarán de que son alérgicas a los opioides o esta alergia aparecerá registrada en su historial médico. Cuando se mencione por primera vez una alergia, deberá realizarse un estudio detallado de dicho episodio. Con frecuencia, la primera vez aparecen náuseas y vómitos tras la administración de los opioides. En ocasiones, se informa de estados de confusión, especialmente en el contexto de una administración de analgesia postoperatoria. Ninguno de estos episodios constituye una verdadera reacción alérgica. La verdadera alergia a los opioides es muy rara. Si se sospecha de su existencia, lo adecuado es pedir ayuda a un experto en cuidados paliativos.

Paciente con motilidad del tracto gastrointestinal reducida La paciente que presenta hipomotilidad en el tracto gastrointestinal, que se observa habitualmente en pacientes con cáncer ovárico diseminado, podría no mostrar únicamente un deterioro peristáltico, sino también de la absorción de la medicación oral. La motilidad se deteriora todavía más a consecuencia de los fármacos bloqueantes de 5HT3 (p. ej., ondansetrón), que, aunque son antieméticos muy eficaces en pacientes sometidas a quimioterapia, pueden provocar estreñimiento. Hay que considerar la administración de analgésicos a través de una vía alternativa, como la transdérmica (fentanilo) o, para pacientes muy enfermas, la vía subcutánea. Así mismo, conviene buscar vías alternativas para la administración de analgésicos en pacientes con carga fecal reconocida.

Paciente con deterioro cognitivo La paciente con deterioro cognitivo no siempre se queja de dolor, pero si lo hace hay que creerla. Si es probable que la ubicación del cáncer cause dolor, se asume que el dolor está presente. La expresión facial ayuda al diagnóstico (a menos que el dolor sea crónico), así como la presencia de algún indicador fisiológico, como la taquicardia (56). Otros indicios son el nerviosismo y la agitación. Se preguntará a la familia si ha observado algún cambio de conducta. Hay que considerar la posibilidad de carga fecal dolorosa. En último término, el diagnóstico podría requerir un ensayo terapéutico de la analgesia y la observación de la respuesta. Es especialmente importante la interacción de los dos complejos sintomáticos del dolor y del delirio, ya que ambos son frecuentes en pacientes muy enfermas. Las pacientes con delirio padecen una disfunción cognitiva global, que incluye problemas de memoria, concentración, estado de alerta y, con frecuencia, alucinaciones y delirios. Se postula que los procesos inhibidores habituales también se ven afectados, con el consiguiente «desenmascaramiento» y aumento de las quejas de dolor. Cuando la respuesta a estas quejas pasa por el incremento incondicional de las dosis de opioides, la situación podría intensificarse, ya que las dosis elevadas de opioides (más allá del intervalo terapéutico) podrían contribuir a la aparición

de delirio (57,58). Cuando una paciente desarrolla este complejo conjunto de problemas clínicos, la estrategia recomendada es la siguiente:

1. Evaluar el mecanismo (o mecanismos) probable del dolor, y prescribir los regímenes analgésicos que tengan mayor probabilidad de resultar eficaces. 2. Evaluar las causas probables del delirio y corregirlas cuando sea posible. 3. Considerar la medicación de los síntomas del delirio con un antipsicótico apropiado, como el haloperidol o la olanzapina. 4. Revisar regularmente la dosis del opioide y considerar la sustitución de éste si es necesario (59).

Dificultad para tratar el dolor postoperatorio En ocasiones, resulta difícil el tratamiento del dolor en el contexto postoperatorio. Los posibles motivos son los siguientes:

1. Uso inadecuado del dispositivo de analgesia controlada por la paciente (ACP). Las pacientes con deterioro cognitivo (incluidas aquellas que desarrollan delirio postoperatoriamente), las que están ansiosas o deprimidas, las que están muy delicadas y aquellas a quien no se les ha explicado el uso de estos dispositivos en su lengua materna podrían tener dificultades para utilizar el dispositivo de ACP con eficacia. En estas pacientes es más sensato el uso de una estimación cuidadosa de la dosis probablemente necesaria. 2. Uso preoperatorio de opioides. Las pacientes que tienen una historia de abuso previo de opioides, especialmente las consumidoras de drogas intravenosas, tienen un grado de tolerancia que parece persistir aun cuando no hayan consumido opioides durante algunos años, por lo que es habitual que necesiten una dosis de opioides bastante mayor de lo esperado (60). Hay poca literatura que pueda ayudar en este complejo problema clínico, pero la experiencia sugiere lo siguiente: a. Discusión abierta de esta preocupación con la paciente y con otros facultativos que participen en su cuidado. Muchas antiguas adictas a los opioides temerán la prescripción de opioides para su dolor. b. Estar preparado para usar dosis más altas de opioides. c. Garantizar un único punto de prescripción. d. Prescribir cantidades precisas de opioides para períodos relativamente cortos, como 1 semana. Por otra parte, las pacientes que están tomando opioides preoperatorios como parte de su tratamiento actual necesitan continuar con dosis equivalentes de opioides, más una mitad adicional para dar cobertura al trauma operatorio.

3. Ansiedad extrema en la paciente. La ansiedad extrema altera notablemente los niveles de resistencia al dolor. Conviene no seguir incrementando únicamente la dosis de opioides en presencia de esta ansiedad extrema. En lugar de eso, probablemente resultará más efectivo el tratamiento mediante explicación, apoyo, asesoramiento y ansiolíticos, que conllevará menos efectos adversos.

Dolor benigno crónico Aunque no sea el tema de este capítulo, debe hacerse una llamada a la precaución en el tratamiento de las pacientes con dolor benigno crónico. En general, la estrategia del tratamiento del dolor en estas pacientes tiene un enfoque rehabilitativo. Cuestiones en común con el tratamiento del dolor canceroso son la necesidad de diagnóstico, de evaluación reiterada y el uso de fármacos e intervenciones acordes con el mecanismo concreto del dolor. La diferencia entre el tratamiento del dolor canceroso y del dolor benigno reside en la administración cautelosa de los opioides y el enfoque hacia la mejora funcional en el dolor benigno crónico (61). Hay un amplio corpus bibliográfico sobre este desafío clínico concreto (62,63).

Síntomas gastrointestinales En el cáncer ginecológico son frecuentes los síntomas gastrointestinales, tanto a causa del cáncer como de los distintos aspectos del tratamiento (64).

Anorexiacaquexia La anorexia es un síntoma frecuente e importante, con multitud de causas posibles y graves consecuencias nutricionales. La mejor estrategia inicial para su tratamiento incluye la preparación cuidadosa de comidas poco abundantes, la eliminación de la estasis gástrica reversible y del estreñimiento, el apoyo emocional y los complementos nutricionales directos. Resulta útil aleccionar tanto a la paciente como a su familia acerca de la importancia de estas medidas. Una amplia investigación ha aislado varios tratamientos potenciales, pero éstos están todavía en fase de ensayo y desarrollo (65). Hasta la introducción de estos fármacos en la práctica clínica, las posibilidades farmacológicas disponibles para los clínicos incluyen la administración de procinéticos, de progestágenos y la utilización cautelosa de corticoesteroides (65). Los fármacos procinéticos serán útiles cuando exista un síntoma de saciedad temprana que indique la presencia de estasis gástrica. Los progestágenos han demostrado, en ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados por placebo, aumentar el apetito y la ingestión de alimentos y producir una ganancia de peso en numerosas pacientes, sin provocar efectos secundarios no deseados (66), pero su coste es considerable. Los corticoesteroides también han demostrado mejorar el apetito y la actividad diaria en pacientes con cáncer, pero este efecto dura poco, siendo habitual el retorno a las respuestas iniciales en un plazo de 28 días. La selección de las pacientes es fundamental porque éstas sufrirán entonces los problemas de la retirada de los corticoesteroides.

Síntomas bucales Los síntomas bucales, incluidos la xerostomía, el dolor y la alteración del sabor, son sumamente molestos. La sequedad bucal puede deberse a muchos factores en las pacientes gravemente enfermas: candidiasis oral, radioterapia previa, respiración bucal, oxígeno nasal y fármacos, especialmente aquellos con efectos anticolinérgicos. El tratamiento de la xerostomía podría incluir la minimización de la medicación causante no esencial, la ingestión frecuente de pequeñas cantidades de bebida con un toque de limón/naranja para estimular la producción de saliva, el uso de saliva artificial o de preparados de glicerina, y las grageas de pilocarpina para estimular localmente la saliva y minimizar los efectos sistémicos. El cuidado de la boca es crucial en pacientes muy enfermas porque puede producirse un dolor franco a consecuencia de la mucositis relacionada con el tratamiento de úlceras infectadas. Frecuentemente, se pasa por alto la candidiasis oral, que responde a antimicóticos como los enjuagues de nistatina (cada 2 h o 3 h), las pastillas de amfotericina y, si es necesario, un derivado sistémico del triazol, como el fluconazol. El dolor producido por la mucositis se alivia con una suspensión de sucralfato y con paracetamol más morfina (por vía oral o subcutánea). La alteración del sabor, un síntoma no infrecuente en pacientes de cáncer, es difícil de aliviar. Una vez descartadas todas las causas anteriores de patología bucal, un dietista podría ayudar en la elección de los alimentos y la motivación.

Figura 24-4 Factores

del sistema nervioso central y del tracto intestinal que influyen en la náusea y el vómito. En la náusea, con o sin vómito, interviene el centro del vómito. D, dopaminérgico; H, histamínico; 5HT3, hidroxitriptófano; MCh, muscarínico.

Náuseas y vómitos Las náuseas y los vómitos son habituales en el cáncer ginecológico avanzado, por lo que cada síntoma requiere un diagnóstico preciso para poder aplicar el tratamiento adecuado. Los mecanismos de la náusea y el vómito son complejos (67). En la náusea, con o sin vómito, interviene finalmente el centro del vómito situado en la formación reticular del bulbo raquídeo, un área rica en receptores histamínicos y muscarínicos. En el centro del vómito influyen varias conexiones, cada una de las cuales puede ser la vía causal de la náusea (fig. 24-4 y tabla 24-2). Se sigue investigando para comprender mejor estos mecanismos y, por tanto, conseguir mejores métodos terapéuticos. Las vías causales incluyen:

1. Corteza cerebral (estimulada, por ejemplo, por respuestas condicionadas por la ansiedad). 2. Centro vestibular, rico en receptores histamínicos (H1) y muscarínicos (estimulado, p. ej., por metástasis cerebral). 3. Zona activadora de quimiorreceptores, rica en receptores dopaminérgicos y serotonérgicos (estimulada, por ejemplo, por la hipercalcemia, la uremia y algunos fármacos, incluidos los quimioterápicos).

4. Tracto gastrointestinal, con receptores dopaminérgicos, muscarínicos y serotonérgicos (estimulado, p. ej., por estasis gástrica, obstrucción intestinal, impactación fecal y anomalías de la motilidad intestinal). Una vez que se ha identificado el mecanismo probable por medio de una historia cuidadosa, un examen físico y las pruebas más pertinentes, se administra el antiemético apropiado (tablas 24-3 y 24-4). Aunque siguen siendo escasas las pruebas que demuestran la eficacia de este método, todavía resulta útil en la práctica, y se recomienda como estrategia apropiada (68). Cuando la ansiedad es el factor dominante, los ansiolíticos son cruciales para reducir las náuseas. Cuando se sospeche de mecanismos vestibulares, o cuando no pueda identificarse ninguna vía específica, resultan útiles los antihistamínicos, relativamente menos sedantes (p. ej., la ciclicina), que actúan directamente sobre el centro vestibular y el centro del vómito. La proclorperazina tiene cierta afinidad con los receptores dopaminérgicos, muscarínicos e histamínicos, y es bastante útil, aunque menos específica. La levomepromazina (metotrimeprazina) es una fenotiacina con un potente antagonista de receptores D2 y D1 y cierta actividad antagonista del receptor 5HT2. Es, por tanto, un antiemético de amplio espectro, que se utiliza con mayor frecuencia como fármaco de segunda o tercera línea cuando otros fármacos más específicos no parecen ser eficaces. Tiene un efecto notablemente sedante, por lo que a menudo se reserva para pacientes en la fase final de su vida (69).

Las náuseas claramente relacionadas con la zona de activación de los quimiorreceptores requieren un fármaco con elevada afinidad por los receptores dopaminérgicos, como el haloperidol. Es suficiente con una dosis de 1,5-3 mg o inferior por la noche (por vía oral o subcutánea). Las náuseas relacionadas con la quimioterapia o la radioterapia abdominal suelen controlarse bien con antagonistas de la serotonina, como el ondansetrón o el tropisetrón. Si hay una emesis retardada producida por la quimioterapia, la introducción de haloperidol puede ser un complemento útil. El estreñimiento es un efecto secundario

potencialmente problemático del ondansetrón, especialmente en pacientes propensas a la obstrucción intestinal. Es de esperar que las náuseas producidas por estímulos del tracto gastrointestinal asociados a la ralentización del intestino respondan a antieméticos gastrocinéticos, como la metoclopramida o la domperidona, que estimulan el vaciado gástrico y aumentan la motilidad intestinal. Estas acciones son contraproducentes en una paciente con una obstrucción gastrointestinal muy alta, ya que agravará el vómito. Son ventajosos los fármacos disponibles por más de una vía. La metoclopramida, el haloperidol y la ciclicina pueden utilizarse tanto oral como subcutáneamente. Además de los fármacos establecidos como antieméticos, también son útiles para reducir las náuseas los corticoesteroides, que actúan a través de un mecanismo desconocido, y se utilizan con frecuencia en programas de premedicación antes de la quimioterapia. Es preciso administrarlos con precaución si la paciente tiene una historia de ulceración péptica activa, de tuberculosis, de diabetes mellitus, de psicosis o de inestabilidad emocional grave.

Escasa motilidad gastrointestinal Numerosas mujeres con enfermedad intraabdominal extendida, generalmente a consecuencia de un cáncer ovárico, presentarán síntomas de escasa motilidad gastrointestinal. Normalmente, los síntomas iniciales serán un estreñimiento grave que requiere el incremento de la dosis de laxantes, seguido de saciedad temprana y náuseas. Finalmente, en algunos casos se desarrollarán síntomas de obstrucción gastrointestinal. El examen revela pocos o nulos ruidos intestinales, y las radiografías simples de abdomen son frecuentemente normales o muestran una carga fecal sin niveles hidroaéreos. La fisiopatología de este síndrome no se comprende bien, pero probablemente incluya la infiltración tumoral del plexo mientérico. La medicación intenta aumentar el peristaltismo intestinal mediante una infusión subcutánea de 60 mg a 90 mg de metoclopramida durante 24 h. La propia experiencia de los autores sugiere que los corticoesteroides (4-8 mg diarios de dexametasona) también son útiles para mejorar los síntomas de obstrucción en estos casos (70). El médico debe ser consciente de que la reducción de la motilidad gastrointestinal tendrá como consecuencia la reducción de la absorción de los medicamentos orales, incluidos los analgésicos. La reducción de la motilidad o la dismotilidad intestinales se producen, en ocasiones, después de una cirugía aparentemente exitosa para una obstrucción intestinal. Esta afección podría ser temporal y relacionada con la cirugía, pero también ser más duradera y consecuencia de una infiltración maligna subyacente. La dificultad a la que se enfrenta

el médico es encontrar el mejor tratamiento nutricional complementario para estas pacientes postoperatoriamente. Hay poca literatura en la que basar esta decisión, por lo que, como siempre, ésta deberá centrarse en el estado de la enfermedad de la paciente, en su estado general, en las opciones todavía disponibles contra el cáncer y en sus objetivos personales.

Estreñimiento El estreñimiento, un síntoma frecuente, se debe a cambios en la dieta, a la inactividad, al uso de opioides sin laxantes o a diversos grados de obstrucción intestinal provocada por el tumor. El estreñimiento se evita, en gran medida, mediante la anticipación y la prescripción cuidadosa de laxantes. Las revisiones recientes destacan la diversidad de los mecanismos que conducen al estreñimiento, así como las distintas clases de laxantes (tabla 24-4) (70-71) . Toda prescripción de opioides va acompañada de la de un laxante, ya que el estreñimiento es un efecto secundario inevitable. En la mayoría de los casos, la combinación de un ablandador fecal y un estimulante peristáltico, como el docusato de sodio y la sen, serán adecuados para prevenir el estreñimiento inducido por opioides. Hay que tener cuidado con el uso de los voluminizadores, ya que las pacientes muy débiles podrían no ser capaces de ingerir el volumen de agua necesario para su adecuado funcionamiento.

El estreñimiento grave es una causa habitual de síntomas importantes, incluidos las náuseas, los vómitos, la falsa diarrea, el dolor e, incluso, la confusión, especialmente en las personas mayores. Si no se identifica o no se

trata, el resultado es la inadecuada absorción de los medicamentos orales, entre éstos los analgésicos, e, incluso, rara vez, la perforación. Generalmente, la impactación fecal producida por opioides es evitable pero, si se produce, se requiere un tratamiento local potente, que incluye ablandadores fecales (p. ej., docusato de sodio), estimulantes del intestino grueso (p. ej., sen), supositorios estimulantes o el uso cauteloso de enemas. Podrían ser útiles los laxantes osmóticos (p. ej., lactulosa). La impactación fecal provocada por una demora en el colon sigmoide (con un recto vacío y dilatado) requiere, a veces, enemas altos de docusato de sodio si los laxantes orales no consiguen aliviar la situación. También pueden provocar estreñimiento otros fármacos, aparte de los opioides. Los fármacos que suelen afectar a esta población son los antagonistas de 5HT3 (p. ej., el ondansetrón) y los antidepresivos tricíclicos. El estreñimiento debido a una obstrucción mecánica requiere una intervención quirúrgica o la aceptación del problema como un episodio terminal.

Tratamiento médico de la obstrucción intestinal En las pacientes con cáncer ginecológico, la obstrucción se produce a cualquier altura del tracto gastrointestinal, e implica, con frecuencia, varios niveles diferentes. Es un problema habitual en estadios avanzados, particularmente en pacientes con cáncer ovárico. Desde el trabajo pionero del St. Christopher' Hospice (Londres) (72), se han realizado varios estudios, revisiones y recomendaciones (73-74). A continuación, se expone una estrategia práctica para el ginecólogo (tabla 24-5). A aquella paciente que sufra una obstrucción intestinal aguda se la someterá inicialmente a un régimen nil per os y se le administrán sueros intravenosos. Si se produce un vómito copioso, resultará útil la succión nasogástrica. Si la obstrucción no mejora en un plazo de 72-96 h, será necesario elegir entre la intervención quirúrgica y el tratamiento médico. En general, la cirugía, si tiene éxito, proporciona el mejor alivio paliativo de los síntomas. Esto es especialmente cierto en el caso de las pocas pacientes cuya obstrucción se debe a una causa benigna, como adhesiones producidas por radioterapia o cirugía previa. Así mismo, la obstrucción intestinal de una paciente cuyas opciones quimioterapéuticas no se han agotado todavía justifica una intervención quirúrgica activa. Los stents ofrecen un medio útil de eludir la obstrucción debida a una masa tumoral definida y se asocian con escasa morbilidad y mortalidad. Sin embargo, los stents son de poca ayuda en las pacientes que tienen más de una obstrucción (75). En pacientes cuya esperanza de vida es inferior a 2 meses, suele ser preferible un enfoque no intervencional. Una opción para el tratamiento conservador de la obstrucción alta o baja es un ensayo con cortico-esteroides (p. ej., dexametasona, 4-8 mg diarios por vía

parenteral durante 3-5 días) (70,76). Parece ser que éstos actúan reduciendo el edema inflamatorio y aumentan, por tanto, el diámetro de la cavidad. Puede repetirse en el futuro. Es necesario tener precaución con la administración de corticoesteroides en pacientes con historia de diabetes mellitus, ulceración péptica, infección reciente, perforación intestinal inminente, trastorno psiquiátrico importante o tuberculosis. Lo mejor es utilizar los corticoesteroides en pacientes que no pueden someterse a una intervención quirúrgica. En una paciente con obstrucción alta terminal, cuando las medidas mencionadas no hayan conseguido aliviar el problema, es útil un enfoque médico conservador. En resumen, este enfoque evita el uso de la sustitución completa de suero por vía intravenosa. Se apoya en un cuidadoso cuidado por boca, con pequeñas cantidades de alimentos y líquidos si se desean. La paciente queda ligeramente deshidratada, pero esto es beneficioso y reduce la cantidad de vómito. Se utilizan antieméticos de actuación central (p. ej., ciclicina), si es necesario, en combinación con dosis bajas de analgésicos opioides. Están contraindicados los antieméticos gastrocinéticos (como la metoclopramida o la domperidona). En muchos casos, será necesario todavía el drenaje gástrico mediante sonda nasogástrica o gastrostomía percutánea. El butilbromuro de hioscina cumple varias funciones en pacientes con obstrucción intestinal, ya que reduce las secreciones gastrointestinales y también el tono intestinal, de modo que incrementa eficazmente la capacidad intestinal. Esto alivia las náuseas de la paciente con obstrucción completa y evita múltiples vómitos pequeños, aunque sigan produciéndose vómitos de gran volumen con escasa frecuencia. Puede utilizarse una palomita subcutánea, con o sin una bomba de jeringa alimentada por batería, para administrar dosis apropiadas de antieméticos, como 25-150 mg diarios de ciclicina, así como 10-20 mg de butilbromuro de hioscina cada 6 h. Con un cuidadoso ajuste de la dosis, la paciente no debería estar somnolienta. La morfina puede administrarse en la misma jeringa que la hioscina, si hay dolor. Si el cólico no se controla con morfina, podría ser útil una dosis adicional de hioscina. En lugar de la ciclicina, puede probarse con 50-100 mg/día de proclorperazina rectal. La octreotida, comenzando por una dosis de 50 μg por vía subcutánea cada 8 h, alivia los síntomas y reduce aún más las secreciones y el cólico, y ha demostrado ser superior al hidrobromuro de hioscina, aunque también es más cara (73). Es probable que las dosis mayores de 600 μg diarios no proporcionen un beneficio adicional.

Algunas pacientes prefieren los ataques de vómito ocasionales a la sonda nasogástrica continua. En estas circunstancias, los electrólitos no deben monitorizarse ni corregirse. El desequilibrio de electrólitos llega a ser inevitable y hay que dejar que siga su curso. La obstrucción intestinal baja comienza con una defecación primero reducida y luego ausente, seguida de una distensión abdominal grave, dolor y, más tarde, náuseas y vómitos. Si no va a realizarse una colostomía o un stent, la atención se dirigirá a aliviar las molestias con dosis bajas de opioides. Los fármacos elegidos podrían ser la morfina subcutánea o el fentanilo transdérmico. Si se producen náuseas, son útiles los antieméticos. La metoclopramida por vía subcutánea contribuye a mantener el estómago vacío y puede combinarse con un antiemético de acción central (como la ciclicina). Podría tolerarse una dieta muy ligera si la paciente quiere intentar comer.

Diarrea y tenesmo Probablemente, lo mejor en una paciente de cáncer ginecológico avanzado es considerar la diarrea como un signo de impactación fecal hasta que se

demuestre lo contrario. Puede producirse una verdadera diarrea irritativa por afectación tumoral de la pared intestinal o después de la radioterapia. La loperamida es útil en el tratamiento de estas pacientes. Cuando la contaminación fecal se asocia a una fístula enterovaginal o rectovaginal, se considerará la derivación quirúrgica si es posible. Si esta cirugía no fuese posible, se pondrá el máximo énfasis en los cuidados de enfermería para mantener la vagina y el perineo lo más limpios y cómodos posible, así como para consolar a la paciente en esta situación. Los antibióticos, especialmente el metronidazol, tanto local como sistémico, reduce parcialmente el inquietante olor de la necrosis cuando ésta se produzca. Una sonda urinaria podría ayudar a restaurar la continencia urinaria. Se ha informado de casos de uso exitoso de octreotida para reducir el drenaje de una fístula de intestino delgado (77). El uso de voluminizadores de las heces (p. ej., la celulosa) reduce la cantidad de supuración fecal si la fístula es de colon. Generalmente, el tenesmo responde a los anticolinérgicos, a los corticoesteroides y a los opioides, a menudo en combinación. Experiencias puntuales han demostrado que las dosis bajas de ketamina, seguidas por dosis muy bajas de metadona, pueden ser eficaces en casos más resistentes. En ocasiones, podría estar justificada la resección del tumor como procedimiento paliativo. En casos graves, pueden ser necesarios anestésicos espinales locales o bloqueos del nervio sacro. Muchos de los síntomas gastrointestinales (lo que constituye una característica del cáncer ginecológico) son alteraciones de la motilidad gastrointestinal. Esta cuestión está siendo objeto de investigación en la actualidad y se están aclarando los mecanismos implicados (78). El oncólogo ginecológico debe tener en cuenta lo siguiente:

1. Las alteraciones de la motilidad gastrointestinal, como la tendencia al estreñimiento y la reducción de los sonidos intestinales, son una característica del cáncer ginecológico incluso antes de iniciar la administración de fármacos opioides. 2. En estas pacientes hay que administrar con precaución los fármacos que suelen causar estreñimiento. Por ejemplo, los fármacos opioides siempre han de ir acompañados de laxantes. Así mismo, debe minimizarse en la medida de lo posible la administración de bloqueantes de 5HT3 como antieméticos en el período postoperatorio, o como premedicación para la quimioterapia.

Ascitis La distensión abdominal causada por una ascitis intratable es un motivo importante de malestar. A pesar de ser una complicación habitual del cáncer avanzado, la estrategia óptima de tratamiento está lejos de estar clara. La paracentesis tiene un papel importante en el diagnóstico y el alivio inmediato de los síntomas, y se realizará cuando

exista una incomodidad abdominal importante, advirtiendo a las pacientes que, en ausencia de control sistémico del tumor maligno, lo normal es que la ascitis vuelva a acumularse. Los intentos de reducir la tasa de reacumulación incluyen la institución de diuréticos, especialmente 50-150 mg/día de espironolactona, acompañados, si es necesario, de un diurético de asa, como la furosemida. Esto podría ser útil inicialmente. Si se reacumula rápidamente la ascitis, el médico debe prever la necesidad de paracentesis recurrentes y fijar revisiones clínicas en consecuencia. Los procedimientos de derivación no son seguros, y se han asociado a una morbilidad y mortalidad elevadas. Hay que considerar la posibilidad de administrar citotóxicos sistémicos, aunque su potencial es limitado en pacientes con enfermedad avanzada que han recibido previamente un tratamiento intenso. Normalmente, las molestias se controlan con una combinación de fármacos, como paracetamol y una dosis baja de un opioide.

Síntomas respiratorios Una historia clínica, el reconocimiento físico y una radiografía de tórax deberían diferenciar entre disnea causada por un derrame pleural, obstrucción bronquial, afectación pulmonar difusa, fluctuación reducida debida a ascitis masiva, asma bronquial, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, insuficiencia cardíaca e infección respiratoria. Sin embargo, en el cáncer avanzado, la disnea suele ser multifactorial, ya que a esta situación contribuyen la anemia, la caquexia avanzada y la astenia muscular resultante. El tratamiento de comorbilidades que puedan afectar a estos síntomas, como la insuficiencia cardíaca, ha de tomarse en consideración en todas las pacientes. El drenaje de un derrame pleural, con la consideración temprana de una pleurodesis, proporciona el alivio rápido de la disnea, de la tos y de las molestias en la pared torácica. La radioterapia de una lesión bronquial que provoca hemoptisis, tos u obstrucción puede producir la paliación prolongada de los síntomas. Cuando la causa de la disnea no es reversible, la administración cuidadosa de la morfina mejora notablemente la situación (79). La morfina oral se inicia en dosis de 2-5 mg cada 4 h y se aumenta hasta que aparezca somnolencia, o hasta que no se consiga ningún beneficio adicional. En la práctica, esto suele significar generalmente dosis de aproximadamente 5-10 mg cada 4 h. No se comprende bien el mecanismo por el cual la morfina reduce la disnea, pero incluye tanto acciones centrales como periféricas. Si una paciente ya recibe morfina correctamente ajustada para el alivio del dolor, pero desarrolla un estado disneico a causa de la progresión del tumor, puede aumentarse de un 30% a un 50% la dosis de morfina para aliviar este estado. En las pacientes con una lesión bronquial obstructora o con linfangitis carcinomatosa, los corticoesteroides proporcionan cierto alivio al reducir el edema peritumoral. Esto se logra con dosis diarias equivalentes a 8-16 mg de dexametasona, con reducción a la dosis más baja posible cuando se obtenga efecto. Aquellas pacientes con obstrucción bronquial han de someterse a revisión inmediata por

parte de un oncólogo radioterapeuta. Hay polémica con respecto al papel del oxígeno en pacientes disneicas con cáncer avanzado que no sufren una hipoxia grave (80-81) . Algunas pacientes sienten que las mascarillas de oxígeno, o incluso las gafas nasales, inhiben la comunicación, restringen sus movimientos y producen claustrofobia. Para estas pacientes es suficiente con abrir la ventana o colocar un ventilador. Otras pacientes parecen beneficiarse del oxígeno, y se sienten incapaces de estar sin éste. El uso del oxígeno dependerá del informe que haga la paciente de la mejora de su disnea y no de los indicadores de oxigenación. Algunas pacientes que han dependido anteriormente del oxígeno a causa de la disnea se vuelven menos dependientes con la administración cuidadosa de morfina. Los ansiolíticos pueden ser valiosos en dosis modestas. Las benzodiazepinas (p. ej., 2 mg de diazepam por vía oral o 0,5 mg de lorazepam sublingualmente) pueden ofrecer un notable beneficio a la paciente ansiosa. Para aquellas pacientes que están en sus últimos días de vida, una infusión subcutánea de midazolam en dosis bajas (p. ej., 5-15 mg durante 24 h en pacientes sin tratamiento previo con benzodiazepinas) proporciona un alivio significativo de la disnea.

Síntomas del tracto urinario Los síntomas del tracto urinario son frecuentes en mujeres con cáncer ginecológico muy avanzado. La obstrucción bilateral de los uréteres, con la infección, el dolor y la insuficiencia renal aguda consiguientes, podría justificar medidas mecánicas como la nefrostomía o la introducción de un stent uretérico si el pronóstico por otras causas es de, al menos, varios meses con una buena calidad de vida. Aunque algunas pacientes se beneficien claramente, es necesario juzgar de forma adecuada cada caso individual, por lo que tales pacientes deben tratarse en consulta conjunta con un oncólogo ginecológico. En pacientes con ninguna opción razonable de tratamiento y síntomas problemáticos, es prudente abstenerse de la intervención mecánica. Puede lograrse una mejora de la permeabilidad de los uréteres con ciclos cortos de corticoesteroides (p. ej., 4 mg/día de dexametasona oral durante 3-5 días), pero sólo deben tomarse en consideración para objetivos a corto plazo, por ejemplo, para prolongar la vida durante unas cuantas semanas (82). Los síntomas vesicales podrían beneficiarse de la administración de AINE para reducir la irritabilidad del detrusor, o de fármacos con una acción anticolinérgica para reducir la contractilidad de la vejiga urinaria. En algunas circunstancias, es inevitable la cateterización. El mejor tratamiento de la incontinencia urinaria producida por fístulas a la vagina o al recto suele ser mediante derivación urinaria, si es posible. Si no lo es, una sonda urinaria podría ayudar a mantener el perineo seco.

Edema

Hay que descartar una trombosis venosa profunda, especialmente si hay otros signos como dolor, aumento de temperatura del miembro afectado o dilatación venosa superficial. La anticoagulación en pacientes con una trombosis venosa profunda conduce a una reducción de los síntomas, pero la decisión de utilizar anticoagulantes en una paciente con cáncer avanzado se tomará teniendo en cuenta el pronóstico y los objetivos de la paciente. Si la hinchazón es consecuencia de una obstrucción linfática, el tratamiento debe individualizarse. La fisioterapia, de manos de un experto, es sumamente útil para linfedemas moderados a graves. Los masajes, los vendajes y el ajuste de prendas complementarias proporcionan un gran alivio a la paciente (83). Hay que tener cuidado al colocar vendajes de compresión en piernas sumamente edematosas, para asegurar que no se interrumpa la circulación venosa. En raras ocasiones, una paciente con deficiencia nutricional grave (p. ej., asociada a varios meses de náuseas y anorexia) muestra edemas intensos provocados por una deficiencia de tiamina. Esto se asocia típicamente a un incremento de la presión venosa yugular y un pulso saltón. Si se reconoce, la mejora puede ser espectacular, y se produce en un plazo de 24-48 h tras la administración de tiamina.

Debilidad La debilidad o fatiga es profunda cuando hay una gran masa tumoral, pero hay muchas causas reversibles de este síntoma (84). Entre éstas, se incluyen las deficiencias nutricionales, la hipotensión, la hipopotasemia, la hipoglucemia o hiperglucemia, el hipoadrenalismo, la hipercalcemia, la insuficiencia renal, la infección y la anemia. Al menos algunas de éstas son fáciles de tratar en las circunstancias adecuadas. La anemia per se no requiere corrección en todas las pacientes, porque el aprovechamiento del beneficio es corto y no es proporcional al gasto de recursos. Una paciente confinada en cama a causa de la enfermedad avanzada suele tolerar una hemoglobina de 7,0 g/dl o inferior. Sin embargo, si la hemoglobina es baja y la debilidad es un síntoma dominante, podría justificarse una transfusión. Para algunas pacientes, la fatiga sigue siendo un síntoma dominante en ausencia de factores contributivos fácilmente corregibles. En aquellas mujeres que conservan cierto grado de autonomía, la evidencia preliminar sugiere que un programa que procure mantener e incrementar una actividad física suave mejora tanto la fatiga como la calidad de vida (85).

Hipercalcemia La hipercalcemia (nivel plasmático de calcio iónico elevado) es una conocida complicación del cáncer y una gran causante de síntomas, que abarcan letargo, debilidad, estreñimiento, náuseas graves, vómitos, confusión, síntomas psicóticos (en particular, paranoia) y exacerbación del dolor óseo. En

general, el tratamiento de la hipercalcemia va unido al tratamiento contra el cáncer dirigido a eliminar la causa de la hipercalcemia, si todavía es posible. La hipercalcemia suele augurar un pronóstico desfavorable, y, en pacientes relativamente asintomáticas o ya obnubiladas, podría no justificarse el tratamiento agresivo. Sin embargo, la presencia de síntomas problemáticos frecuentemente aconseja un tratamiento antihipercalcémico paliativo (86). El tratamiento de la hipercalcemia depende de su gravedad. En casos moderados o intensos, son necesarias las siguientes medidas:

1. Modesta rehidratación con suero salino intravenoso normal (2-3 l/día o más). A esto se añade un diurético de asa (p. ej., furosemida) para mantener una diuresis, especialmente en las pacientes de mayor edad. 2. Infusión de un bisfosfonato (p. ej., 60-90 mg de pamidronato por vía intravenosa en 250 ml de cristaloides durante 4-8 h, o 4 mg de ácido zoledrónico administrado durante 15 min) (87). La duración de la respuesta varía según el fármaco administrado y las circunstancias clínicas, pero es del orden de 35 días en el caso del pamidronato. Con estas medidas se espera una mejora de los síntomas en el plazo de pocos días, a medida que aumente la absorción ósea del calcio. Cuando el calcio es extremadamente elevado y el tratamiento intravenoso con bisfosfonatos no provoca una reducción rápida, la administración subcutánea de calcitonina combinada con los bisfosfonatos puede lograr una reducción más rápida de los valores de calcio, si bien la administración de calcitonina siempre exige la participación de un especialista. En caso de que vuelva a producirse hipercalcemia, podría repetirse la dosis de bisfosfonato. La tasa de recidiva depende, en parte, de la disponibilidad de un tratamiento eficaz para el tumor subyacente, así como de las características y el ritmo biológico del proceso neoplásico. Por lo tanto, la decisión de repetir la dosis de bisfosfonato tendrá en cuenta estos factores, el pronóstico probable y los síntomas implicados.

Cuidado de la paciente próxima a la muerte Un buen cuidado paliativo se preocupa del enriquecimiento de la vida, incluso al hacer frente a esta tarea humana común a todos, la de fallecer (88) . Es importante saber cuándo la mujer se está muriendo, puesto que es un diagnóstico importante con implicaciones tanto clínicas como sociales. Lo que es médicamente posible en este momento, como el tratamiento de la insuficiencia renal, de la septicemia o de la hipercalcemia, podría no ser necesariamente aconsejable desde el punto de vista médico.

Hay muchos indicadores físicos de que una mujer se está muriendo, y éstos son bien conocidos por los médicos, aunque no necesariamente por los miembros de la familia. Es posible que se produzca un cambio en el ritmo de la enfermedad, un cambio manifiesto en la función de los órganos vitales o un deteriora rápido de la fortaleza o el estado físico sin que existan factores reversibles, como una anemia grave, la septicemia, la hipercalcemia o interacciones entre fármacos. Hay signos psicológicos de que una paciente se está muriendo. Un médico experto notará cómo la paciente pierde gradualmente el interés por el mundo que la rodea, por sus amigos personales e, incluso, afloja gradualmente los lazos con sus seres más queridos. En algunas pacientes, este «corte de amarras» es muy obvio: la actividad intrapersonal es muy intensa y expresada sólo a unas cuantas personas de confianza. La misma paciente puede articular claramente su consciencia de que está llegando su hora o puede elegir no hablar de ello. La esencia de la respuesta clínica es respetar el misterio del individuo. El proceso de la muerte está cargado de incertidumbres. Cuando está claro que la paciente se muere, el objetivo es la dignidad, la intimidad, la paz y el espacio para que la mujer realice las tareas importantes que le quedan para completar «una vida bien vivida». Una vez constatado que la mujer se muere, su cuidado abarcará los siguientes aspectos:

1. Tratamiento riguroso de los síntomas. 2. Interrupción de aquellas intervenciones y tratamientos (incluidas medicaciones) que no sirvan para mantener el confort y la dignidad. 3. Comunicación sensible y explicación a la paciente y a su familia. 4. Atención a las necesidades sociales, psicológicas y espirituales (88). A veces está justificado ofrecer sedación directa cuando, a pesar del control adecuado de los síntomas, el malestar es extremo y ya no hay posibilidades de comunicación verbal. Hay circunstancias en las que la prioridad es dejar dormir a la paciente plácidamente mientras muere. Esta circunstancia se da, particularmente, en caso de que exista un delirio agitado después de tratar los factores susceptibles de ser tratados, como la impactación fecal, la retención urinaria o el dolor continuo. Si se producen alucinaciones, es más útil un antipsicótico, mientras que si hay agitación y angustia se utiliza una benzodiazepina, sola o en combinación con un antipsicótico. Entre las benzodiazepinas adecuadas figuran el midazolam (2-5 mg inmediatos por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa y 10-50 mg durante 24 h por infusión subcutánea, si la angustia se prolonga) o el lorazepam sublingual (0,5-2,5 mg cada 4-6 h). Los antipsicóticos utilizados habitualmente incluyen el haloperidol (0,5-5 mg dos veces al día oral o subcutáneamente), la risperidona (0,5-1 mg dos veces al día oralmente) o la olanzapina (2,5-10 mg diarios por vía oral u oblea bucal). Algunos de

los antiguos antipsicóticos sedantes (como la clorpromazina) siguen siendo útiles en este contexto. En algunas ocasiones, la angustia y la agitación no se calman con la combinación de una benzodia-zepina y un antipsicótico. En estas circunstancias, una cuidadosa dosificación de fenobarbital (50-100 mg administrado cada 8 h por vía oral o subcutánea) permite la calma en la parte final de la vida. Las dosis elevadas de opioides no son apropiadas para la sedación ante la muerte. Asegurarse de que una paciente duerma gran parte del tiempo durante las últimas horas (o días) de su vida no es eutanasia. El desarrollo de una respiración «crepitante», que indica la acumulación de secreciones, es habitual en la paciente próxima a la muerte. El tratamiento incluirá la recolocación/posicionamiento de la paciente y, posiblemente, la administración cautelosa de anticolinérgicos (0,2-0,4 mg de hidrobromuro de hioscina por vía subcutánea cada 4 h) para reducir la producción de secreciones. Este último ha de ir acompañado de medidas para mantener la boca húmeda, siempre asegurando a la familia que esto no suele causar sufrimiento a la paciente. Hay que evitar el uso de equipo complejo si es posible, por ejemplo, toda clase de tubos, para facilitar el máximo contacto físico con los seres queridos. El cuidado por parte del personal de enfermería debe seguir siendo excelente, con un énfasis especial en el cuidado de la presión, de la boca y del «aseo». Enseñar a los miembros de la familia a ayudar en el cuidado de su ser querido puede contribuir a aumentar la intimidad y reducir la sensación de impotencia que sienten muchas familias. Ante la muerte inminente, es obligatorio el respeto de las costumbres religiosas y culturales individuales. Es esencial que el personal médico y de enfermería acepte y comprenda el significado personal de la fase final de la vida. Es un período crucial del desarrollo personal y un tiempo para clarificar, reconciliar, curar y/o afirmar las relaciones personales, siempre una tarea compleja al final de la vida. «La muerte sirve como prueba maestra de nuestros años de aprendices. Evalúa la altura que hemos alcanzado, el valor de nuestra metafísica interior; examina su fortaleza, su utilidad, durabilidad y adecuación en el viaje y en la realidad más terrible: introduce un factor extraño en el sujeto y, de este modo, nos convoca directamente desde la esfera subjetivamente ideal, desde el reino libremente suspendido de las autodefiniciones ideales al reino “cósmico” del peligro y la difusión, y de la reunión desde el bullicio de este mundo de muerte en el que, a fin de cuentas, el ser se prueba a sí mismo después de todo» (89). Vale la pena reflexionar una vez más sobre los asuntos que las pacientes ven como significativos en la parte final de su vida, ya que de éstos dependerá todo el cuidado

proporcionado. Se trata de: a) recibir el tratamiento adecuado para el dolor y los demás síntomas; b) evitar la prolongación inadecuada de la vida; c) lograr una sensación de control; d) aliviar la carga de los cuidadores, y e) reforzar las relaciones con seres queridos (5,90). El cuidado adecuado de las pacientes con enfermedad progresiva incurable consiste también en ocuparse de la calidad del resto de su vida, en la reducción del malestar que pueda aliviarse y en el apoyo para el desarrollo y crecimiento personal, incluso al hacer frente a la tarea humana común a todos: la muerte. El cuidado que recibe la paciente y el respeto por sus relaciones continuadas con sus seres queridos mantiene e incrementa la dignidad personal de la mujer agonizante (91).

Nota final Se ha hecho mención al sufrimiento de las pacientes, pero no se ha dicho nada del dolor de los profesionales de la medicina que cuidan y acompañan a estas pacientes. Frecuentemente, este dolor no se articula ni se comparte. El médico sensible quizás obtenga consuelo de las palabras de un oncólogo francés: «El sufrimiento es algo semejante a atravesar un mar, una montaña o un desierto; es una experiencia, dolorosa sin duda, en la que la persona llegará a ser más ella misma y a descubrirse a sí misma; es una experiencia en la que la persona experimentará el mal, y, sin embargo, al mismo tiempo, le llevará a descubrir y expresar el significado más profundo de su propia vida. Esto es cierto también para el sufrimiento del médico» (92). No obstante, la sobrecarga de tribulaciones sigue existiendo para las mujeres con cáncer ginecológico, especialmente en situaciones de opresión, pobreza y explotación. La administración de cuidados paliativos competentes y compasivos salva la dignidad y la calidad humana del individuo que está sufriendo, y, en cierta medida, las del propio médico. Pocos médicos tienen una oportunidad como ésta.

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Para la mayoría de las mujeres, el diagnóstico de un cáncer ginecológico supone una crisis. En la mayor parte de los casos, se produce una adaptación y el sufrimiento emocional se disipa con la recuperación. En otros casos, sin embargo, el cáncer se convierte en un factor de estrés crónico, o bien porque la enfermedad se ha propagado por el cuerpo y sólo puede controlarse con tratamientos radicales, o bien porque las estrategias de afrontamiento de la superviviente no son adecuadas. En todo caso, el tratamiento de las pacientes de cáncer ginecológico debe considerar los aspectos psicológicos y conductuales de la enfermedad. En este capítulo se

presenta una revisión de los datos sobre las cuestiones psicológicas y conductuales relevantes en el cáncer ginecológico, incluida la presentación de la morbilidad sexual. Además, se proporciona información práctica que se usa para plantear el afrontamiento de la enfermedad y ayudar a la paciente en esta tarea.

Pruebas de detección del cáncer y seguimiento Las investigaciones revelan que las mujeres comienzan a preocuparse durante las pruebas médicas, mucho antes de que se sugiera un diagnóstico de cáncer (1) . En el caso de que existan anomalías en las pruebas, muchas mujeres sufrirán una notable ansiedad, sufrimiento y alteraciones de su vida cotidiana. Ideström et al. (2) describieron las reacciones a los resultados anómalos de las pruebas de Papanicolau en una muestra de 242 mujeres. Más de la mitad de las mujeres encuestadas (59%) informaron de sentimientos de preocupación y ansiedad tras conocer que sus citologías habían mostrado resultados anómalos, y aproximadamente la tercera parte de las mujeres (30%) informaron de alteraciones de su vida cotidiana entre el momento de los resultados de la citología inicial y las pruebas de seguimiento. Una proporción más pequeña de mujeres (8%) informó de síntomas de disfunción sexual. Otro gran estudio sobre 3 500 mujeres constató el aumento del riesgo de ansiedad en respuesta a unos resultados anómalos de la citología en las mujeres más jóvenes, las que tenían niños, las fumadoras o las que tenían niveles más altos de actividad física (3). Lerman et al. (4) informaron de que las mujeres que reciben resultados citológicos anómalos se preocupan más por el cáncer y tienen muchos más cambios de humor y alteraciones de sus actividades cotidianas, de su interés sexual y de los patrones del sueño que las mujeres con resultados normales. Con respecto a la primera consulta de oncología ginecológica, las pacientes informan de síntomas psiquiátricos notablemente elevados, con un 42% de mujeres que hablan de niveles clínicos de síntomas depresivos y un 30% de síntomas de ansiedad moderada a grave, independientemente de que el diagnóstico final sea de cáncer o de una enfermedad ginecológica benigna (5). La relación entre el aumento de desasosiego psicológico y la falta de seguimiento de las pruebas de detección del cáncer y de las recomendaciones de tratamiento está bien documentada en las enfermas de cáncer (p. ej., el cáncer de mama [6]). Las posibles explicaciones de este incumplimiento tras una citología anómala incluyen el miedo a los procedimientos diagnósticos, el no querer saber si algo va mal, el temor a un diagnóstico de cáncer, la creencia de que los resultados serán negativos (fatalismo) y el pensamiento de que se es demasiado mayor para el tratamiento (7). Afortunadamente, la falta de seguimiento de las recomendaciones puede combatirse con intervenciones breves y de bajo coste. Por ejemplo, Stewart et al. (8) redactaron un breve folleto psicoeducativo para mujeres que eran remitidas para una biopsia. Los resultados demostraron que las mujeres que recibieron el folleto sufrieron

muchas menos alteraciones psicológicas. Es más, el 75% de las mujeres que recibieron este material cumplió con el tratamiento y el seguimiento de 18 a 24 meses después, en comparación con el 46% de las mujeres que no recibieron este folleto.

El estrés del diagnóstico Diagnóstico inicial En el momento del diagnóstico de cáncer se produce un estrés agudo y grave (9,10). Además de sus efectos psicológicos inmediatos y posteriores, el estrés específico del cáncer provoca efectos biológicos. Por ejemplo, después de la cirugía y antes del tratamiento adyuvante, el estrés de las pacientes de cáncer de mama se asocia con una reducción de la actividad inmunitaria, demostrada en ensayos sobre la citotoxicidad de los linfocitos citolíticos naturales, la respuesta de éstos al interferón γ recombinante y las respuestas de los linfocitos T, incluidas las respuestas a la concanavalina A, a la fitohemaglutinina y a un anticuerpo monoclonal de T3 (11) . Las pacientes hacen frente a circunstancias difíciles a lo largo de su enfermedad, siendo el conocimiento del diagnóstico el primer golpe que reciben. Se ha utilizado el término conflicto existencial para describir este período y la conmoción emocional que le sigue durante el tratamiento (12) . Entre las emociones y las fuentes de sufrimiento se incluyen:

1. Depresión por la alteración de la vida y las dudas con respecto al futuro. 2. Ansiedad ante el tratamiento del cáncer. 3. Confusión por tratar con un entorno médico complejo. 4. Enfado por la pérdida de la capacidad de ser madre y la oportunidad de elegir si desea tener niños o no. 5. Culpa generada por la preocupación de que su actividad sexual anterior pueda haber «causado» el cáncer. La culpa se mezcla con inquietudes sobre cómo se verá alterada su actividad sexual futura tras el tratamiento del cáncer. Un estudio temprano realizado en 1989 comparó las alteraciones de carácter entre aquellas mujeres diagnosticadas recientemente de cáncer ginecológico con dos grupos parejos, uno con enfermedad ginecológica benigna pendiente de cirugía y otro sin enfermedad (es decir, mujeres sanas). Todas ellas rellenaron un cuestionario sobre las emociones que experimentaron durante su evaluación inicial (13). Los resultados fueron los siguientes:

1. Sólo las mujeres con cáncer afirmaron padecer alteraciones negativas que sugerían depresión. 2. Por el contrario, se informó de un grado elevado de ansiedad en los dos grupos con enfermedad, tanto benigna como maligna. 3. No se produjeron diferencias respecto a la ira entre los grupos.

4. Sólo las pacientes con cáncer informaron de grados altos de confusión. 5. Los niveles de cansancio fueron equivalentes entre ambos grupos de enfermedad. Desde este antiguo trabajo clínico, se han publicado datos similares que subrayan el notable sufrimiento psicológico de muchas pacientes de cáncer. Las alteraciones de la salud mental son habituales en las enfermas de cáncer, pero, en muchos casos, no se diagnostican y, normalmente, no se tratan. En consecuencia, se cree que del 30% al 50% de las enfermas de cáncer cumplen los criterios de los trastornos del estado de ánimo o de ansiedad, siendo la depresión el trastorno más habitual (14,15). En concreto, se estima que sufren un trastorno depresivo mayor del 22% al 29% de las pacientes con enfermedad en estadio temprano (16) y del 8% al 40% de las pacientes con enfermedad avanzada (17), y que la proporción aumenta aún más en caso de recurrencia (18). Zabora et al. constataron una prevalencia de trastorno depresivo mayor del 33% y el 30%, respectivamente, en enfermas de cáncer de mama y de cánceres ginecológicos (19). Finalmente, la depresión va acompañada de otras comorbilidades, como la ansiedad (20, 21), el empeoramiento de la calidad de vida (21-24), la fatiga (25,26) y un mayor sufrimiento causado por los síntomas físicos (27). Desgraciadamente, no es fácil identificar a las enfermas de cáncer con depresión comórbida. Por ejemplo, en 112 mujeres con depresión mayor que recibían tratamiento para el cáncer, Ella et al. observaron que sólo el 12% recibía antidepresivos y sólo el 5% seguía terapia psicológica (28). Las pacientes que experimentan niveles elevados de sufrimiento psicológico tienen muchas dificultades, como: a) problemas para comprender y recordar todo lo que se les ha dicho, ya se trate de información sencilla (p. ej., la hora de ingreso) o más compleja (p. ej., los órganos que se extirparán quirúrgicamente y la naturaleza de los efectos secundarios); b) dificultad para solucionar asuntos personales (p. ej., contactar con su compañía de seguros u organizar el cuidado de los niños durante la recuperación), y c) dificultad para comportarse como «paciente» y permitir que otros la cuiden. Incluso para aquellas mujeres con cierto conocimiento de la cirugía ginecológica, el tratamiento del cáncer es cualitativamente diferente. Por ejemplo, la madre, la hermana o la mejor amiga de una mujer podrían haberle relatado su experiencia con la histerectomía. Incluso aunque la cirugía adopte un método abdominal en lugar de vaginal, la experiencia preoperatoria y postoperatoria de la mujer con cáncer será notablemente diferente de las expectativas de la paciente (p. ej., preparación intestinal, duración de la recuperación, acortamiento vaginal, disfunción vesical). Así pues, es normal que las pacientes experimenten problemas cognitivos, emocionales y de conducta, y es rara la paciente que no necesita apoyo a medida que el tratamiento se acerca. Por último, el estrés agudo asociado al diagnóstico del cáncer puede augurar

dificultades posteriores. Cuando no hay un afrontamiento positivo, las pacientes informan posteriormente de la pérdida de significado de sus vidas (29). Se ha observado que las pacientes con niveles elevados de estrés en el momento del diagnóstico también sufren fuertes síntomas depresivos durante el seguimiento (30), así como una menor calidad de vida (30).

Recurrencia La investigación revela que las pacientes con cáncer recurrente presentan niveles de estrés equivalentes a los mostrados cuando recibieron su diagnóstico inicial. Un estudio controlado prospectivo realizó un seguimiento de 227 mujeres durante 8 años después de su diagnóstico de cáncer de mama. A 30 de ellas se les diagnosticó recurrencia durante este seguimiento, y se comparó su reacción a la misma con su reacción al diagnóstico inicial (31). Las mujeres que sufrieron recurrencia informaron de que el estrés frente al cáncer era equivalente al que habían sufrido después de sus diagnósticos iniciales. Sin embargo, su sufrimiento emocional y su funcionamiento social no se vieron alterados por la recurrencia, y resultaron equivalentes a los del grupo de control formado por mujeres sanas. Otro estudio comparó a pacientes con una recurrencia recién diagnosticada (n = 69) con pacientes con un diagnóstico inicial de cáncer de mama (n = 113). En comparación con las mujeres que se enfrentaban a su primer diagnóstico, las pacientes con recurrencia mostraron niveles de ansiedad y confusión notablemente más bajos. Como era de esperar, el rendimiento físico fue peor en las pacientes con recurrencia y la mejora de su calidad de vida fue más lenta durante los 12 meses siguientes al diagnóstico (32). Esto no sugiere que las mujeres con cáncer ginecológico recurrente no experimenten dificultades, especialmente cuando la enfermedad progresa. Muchas pacientes de cáncer ovárico, por ejemplo, se enfrentan al final de su vida. En una muestra de estas pacientes, Roberts et al. (33) observaron que el 39% mostraba temores agudos, siendo el más frecuente el temor al abandono (32%) y el temor al aislamiento social (17%). En conjunto, estos resultados sugieren que las decisiones difíciles asociadas a la recurrencia se toman en un contexto de sufrimiento emocional y debilitación física.

Intervención psicológica en el sufrimiento emocional causado por el diagnóstico Es posible reducir el sufrimiento emocional intenso producido por el diagnóstico del cáncer y la expectativa del tratamiento mediante intervención psicológica. Se han realizado muchos ensayos controlados aleatorizados que muestran su eficacia en pacientes con cáncer recién diagnosticado (34-36). Aunque la mayoría de los ensayos se han realizado con pacientes de cáncer de mama y se han utilizado terapias de grupo, los resultados son aplicables a las pacientes ginecológicas. Con respecto al apoyo psicológico, resultan eficaces las terapias breves o de crisis (8-10

sesiones). Estas intervenciones abarcan una evaluación del sufrimiento emocional y otras dificultades de la paciente, fijando su atención en los problemas inmediatos a los que se enfrenta y los limitados objetivos terapéuticos. El terapeuta ofrece sugerencias sobre el modo de enfrentarse y tratar los problemas. Los componentes de la terapia incluyen: a) reducción del sufrimiento psicológico, instruyendo a la paciente en técnicas de relajación para reducir la ansiedad y la tensión corporal, y aumentar su sensación de control; b) información sobre la enfermedad y el tratamiento; c) estrategias conductuales de afrontamiento, por ejemplo, escenificar conversaciones difíciles con la familia o el personal médico; d) estrategias cognitivas de afrontamiento, como la identificación de las preocupaciones y los pensamientos problemáticos para la paciente y la provisión de evaluaciones alternativas, y e) provisión de apoyo social y consuelo, reconociendo la dificultad de la situación y ofreciendo un entorno en el que la paciente pueda abordar abiertamente sus temores e inquietudes. Se han realizado menos ensayos controlados aleatorizados con enfermas de cáncer ginecológico, pero se han publicado dos estudios recientes (37, 38). Manne et al. (38) compararon la eficacia de dos intervenciones psicológicas, una intervención para mejorar la comunicación y el afrontamiento de la enfermedad y una intervención de asesoramiento y apoyo para la reducción de los síntomas depresivos y el sufrimiento psicológico específico del cáncer, con un grupo de control que recibió la atención habitual. Tanto el ciclo de intervenciones para mejorar la comunicación y el afrontamiento de la enfermedad como el de intervenciones de asesoramiento y apoyo tuvieron una duración de siete sesiones. Los resultados mostraron que, a los 6 y 9 meses, las mujeres que habían participado en ambos grupos presentaban síntomas depresivos equivalentes pero menos intensos que las pacientes depresivas que habían recibido únicamente la atención habitual (37). Scott et al. (38) crearon una intervención para mejorar la adaptación psicológica de las pacientes de cáncer ginecológico o de mama en estadio temprano, y de sus parejas. Noventa y cuatro parejas, todas ellas casadas, se asignaron al azar a un grupo de técnicas de afrontamiento para parejas, al grupo de técnicas de afrontamiento sólo para la paciente o al grupo de control con instrucción médica. La intervención diseñada para parejas mostró beneficios significativos a los 6 meses y a los 12 meses, en comparación con los otros dos grupos. Esto quiere decir que las parejas presentaron avances significativos en la comunicación de apoyo, la adaptación sexual y el sufrimiento psicológico, y las pacientes mejoraron sus técnicas de afrontamiento (38). Por último, Petersen y Quinlivan evaluaron la eficacia de una terapia de asesoramiento y relajación para síntomas psicológicos en 50 pacientes recién diagnosticadas. En comparación con el grupo de control, las mujeres que participaron en las 6 semanas de terapia mostraron una reducción de los síntomas ansiosodepresivos, incluida una disminución de la somatización (39).

En cuanto a la depresión, se han realizado múltiples ensayos con pacientes no enfermas de cáncer para evaluar la eficacia comparada de los dos principales tratamientos (40): fármacos (41) y/o psicoterapia (42). Entre las psicoterapias, la más ampliamente estudiada y que ofrece mayor éxito en el tratamiento es el tratamiento cognitivoconductual (43,44). En ensayos clínicos aleatorizados, generalmente, el tratamiento cognitivoconductual ha demostrado ser tan eficaz como la medicación antidepresiva (45), incluso en pacientes con depresión grave. Un informe de 2006 revisó los datos sobre medicación antidepresiva en pacientes con cáncer y depresión (46). Los autores encontraron pocos estudios, pero concluyeron que éstos aportaban cierta evidencia de que los antidepresivos son eficaces para reducir los síntomas depresivos en enfermos de cáncer. Los antidepresivos también mejoran el seguimiento de los regímenes de tratamiento recomendados.

Intervención psicológica en el sufrimiento emocional causado por el tratamiento Para la mujer es sumamente importante recibir información sobre el plan de tratamiento de su enfermedad. A pesar de los esfuerzos realizados para reducir la preocupación y proporcionar información exacta, todavía abundan las ideas equivocadas, y la ansiedad seguirá siendo alta a medida que las pacientes se aproximen a la cirugía, la radioterapia o la quimioterapia.

Cirugía Aunque se hayan realizado pocas investigaciones sobre las reacciones psicológicas de las pacientes ante la cirugía para el cáncer, existen numerosos estudios descriptivos de las reacciones de mujeres relativamente sanas que se someten a cirugía para afecciones benignas (p. ej., fibromas uterinos). Estas investigaciones sugieren una relación directa entre la magnitud de la ansiedad preoperatoria y postoperatoria; es decir, aquellas pacientes que presentan mayor ansiedad antes de la cirugía también serán las más ansiosas después de ésta, a pesar de que su ansiedad decrezca. Además, la magnitud del sufrimiento psicológico postoperatorio suele corresponderse con los indicadores conductuales de recuperación (p. ej., tiempo fuera de la cama, informes de dolor, días en el hospital). En un estudio temprano, Gottesman y Lewis observaron sentimientos de crisis mayores y más duraderos, así como una sensación más intensa de impotencia, en las pacientes de cáncer durante 2 meses después de su alta hospitalaria en comparación con las pacientes que se habían sometido a cirugía para afecciones benignas (47). La cirugía para el cáncer ginecológico se asocia a algunas condiciones de presión características, entre las cuales son especialmente destacables dos circunstancias

concretas. En primer lugar, las mujeres en edad fértil que son nulíparas o todavía no han logrado el núcleo familiar deseado a veces sufren algún tipo de perturbación si la cirugía les impide una futura maternidad. La aceptación puede tardar meses en producirse, y, durante ese tiempo, la mujer podría tener dificultades para relacionarse con sus hermanas o amigas que estén embarazadas o tengan niños pequeños. Dado que la edad de la maternidad se ha elevado en Estados Unidos, la probabilidad de que esta situación afecte a las mujeres con cáncer ginecológico ha aumentado. En segundo lugar, las intervenciones quirúrgicas radicales, como la vulvectomía radical o la evisceración pélvica, que producen desfiguración genital, producen depresión, sentimientos de aislamiento y una importante preocupación por la imagen corporal (48,49). Los esfuerzos para reducir el sufrimiento psicológico provocado por la cirugía o para facilitar la recuperación son normalmente informativos. Han demostrado ser eficaces las descripciones detalladas sobre la intervención, las sensaciones o los efectos secundarios, así como las estrategias conductuales de afrontamiento (p. ej., técnicas de relajación o ejercicios de distracción para el tratamiento del dolor). Las pacientes bien informadas tienden a tener estancias hospitalarias más cortas, consumir menos medicinas e informar de un dolor menos grave que las pacientes que reciben atención hospitalaria estándar e información clínica preoperatoria (50, 51). Se ha propuesto la hipótesis de que este tipo de preparación reduce el estrés al ayudar a la paciente a crear unas expectativas precisas y aumentar su sensación de control y de previsión.

Radioterapia Aunque hay diferencias individuales, la mayoría de las pacientes informan de confusión y emociones negativas con respecto a los tratamientos de radiación. Es frecuente la información errónea: algunas pacientes temen quedar contaminadas de manera permanente o contaminar a otros, y otras pacientes creen que la radiación ataca sólo a las células «malas», sin afectar a las demás. El conocimiento previo de la paciente sobre la radioterapia se basa a menudo en las experiencias de una amiga o pariente, y, si ese tratamiento sufrió complicaciones o no tuvo éxito, la paciente puede creer que le sucederá lo mismo a ella (52). La terapia de haces externos provoca temores o intranquilidad con respecto al tamaño o la seguridad de las máquinas de tratamiento y, con frecuencia, desazón por estar en una sala de radioterapia donde habrá probablemente otras pacientes con enfermedades visibles. Para algunas mujeres, el hecho de desnudarse y exponer el área pélvica supone un azoramiento diario y las marcas del campo de radiación constituyen recordatorios visibles del cáncer. En un estudio, aproximadamente el 80% de las pacientes expresaron reticencias a comentar estas preocupaciones a sus médicos (53). Esto ocurre cuando las pacientes perciben que sus médicos están demasiado ocupados, o cuando piensan que son incapaces de hacer

preguntas «inteligentes» a sus médicos. Amedida que la radioterapia se convierte en una rutina, muchas pacientes sienten menos sufrimiento emocional, pero comienzan a notar los efectos secundarios (fatiga, diarrea y anorexia). Los efectos secundarios complican la actividad cotidiana y exigen una reducción de la actividad y modificaciones de la dieta. Las pacientes que anteriormente no tenían síntomas comienzan a sentirse, y a verse a sí mismas, como «enfermas», dudando de la posibilidad de que su pronóstico sea positivo. Las mujeres premenopáusicas sufren sofocos, un síntoma evidente y doloroso de la pérdida de su fertilidad. Cabría esperar que, al final del tratamiento, estas pacientes mostrasen una disminución de su ansiedad y de sus temores, igual que sucede con las personas relativamente sanas que se someten a cirugía. En lugar de eso, las pacientes ginecológicas (54), lo mismo que otras pacientes de cáncer (55), informan de un patrón diferente de las respuestas de ansiedad. Las mujeres con mayor ansiedad antes del tratamiento están menos ansiosas el último día del mismo que el primero, aunque sigan siendo las que más sufren. Aquellas con niveles moderados de sufrimiento psicológico antes del tratamiento muestran una pequeña disminución de este dolor al final del tratamiento, y, sorprendentemente, aquellas con niveles bajos de ansiedad al inicio del tratamiento muestran una ansiedad visiblemente mayor el último día del tratamiento. Según lo esperado, los síntomas físicos de fatiga, dolor abdominal, anorexia, diarrea e irritación de la piel son significativos en todas las pacientes al final del tratamiento. A diferencia de la de haces externos, pocas pacientes conocen la radioterapia intracavitaria. Es frecuente la preocupación por el aislamiento prolongado y la contaminación permanente, por lo que las mujeres se enfrentan con el tratamiento inminente desviando su atención a pensamientos menos inquietantes (56). Durante el tratamiento, las mujeres sufren molestias físicas importantes, incluso aunque se les administre abundante medicación analgésica (54). Los dolores por gases, la sensación de quemazón y el dolor en la parte baja de la espalda son habituales, por lo que el malestar emocional a menudo es muy notable. Las restricciones de las visitas limitan el contacto con la familia y los amigos, y esto atemoriza a la paciente si lo percibe como aislamiento de los médicos y enfermeras. No es sorprendente que muchas mujeres estén irritables y enfadadas durante el tratamiento. Afortunadamente, la braquiterapia de baja tasa de dosis ha sido reemplazada en gran medida por la terapia de alta tasa de dosis en la mayoría de los países occidentales, por lo que el aislamiento prolongado ya no constituye un problema. Del 50% al 75% de las mujeres reciben una segunda aplicación de radiación. Aunque los médicos podrían esperar que ésta fuese una experiencia más fácil para las pacientes, no lo es. De hecho, las mujeres manifiestan sentirse más ansiosas durante su segundo tratamiento, así como más debilitadas después de éste. Incluso las

mujeres con niveles más bajos de ansiedad antes de su primer tratamiento intracavitario informan de niveles elevados de ansiedad después de su segunda aplicación (57). Sin ayuda, la recuperación del sufrimiento físico y psicológico causado por la radioterapia es lenta. Nail et al. (1986) han documentado una incidencia de náuseas en el 5%, anorexia en el 15%, diarrea en el 15% y fatiga en el 32% de las pacientes ginecológicas tratadas hasta 3 meses antes (58). A veces surgen complicaciones como la proctitis por radiación o las fístulas. La reducción de la lubricación y la sensibilidad vaginal también tienen como resultado un importante trastorno sexual durante la recuperación, representando la falta de interés sexual y la dispareunia, problemas importantes para muchas mujeres. De hecho, un estudio longitudinal observó que la disfunción sexual y los cambios vaginales adversos persistían 2 años después del tratamiento de radioterapia, informando de un 85% de las mujeres de escaso o ningún interés sexual y un 55% de dispareunia leve a grave (59). En vista de la incidencia, gravedad y persistencia de la disfunción sexual después de la radioterapia, todas las pacientes deben recibir información sobre los cuidados vaginales y la sexualidad después del tratamiento de radiación. Las modificaciones de la anatomía vaginal, incluido el acortamiento y la estenosis vaginales, comienzan durante el tratamiento de radiación (60) . El síntoma más común es la dispareunia, que parece ser más grave en las mujeres que reciben radiación intracavitaria y radiación externa, aunque también informan de este síntoma las pacientes que reciben sólo haces externos (61). Todas las pacientes necesitan un régimen de cuidado vaginal para reducir el dolor y mantener, en la medida de lo posible, la plasticidad vaginal. En el siguiente apartado se describen las intervenciones psicoeducativas diseñadas para aumentar el seguimiento de un tratamiento dilatador. Afortunadamente, la magnitud del dolor durante el coito disminuye durante los meses posteriores al tratamiento en las mujeres que conservan actividad sexual. En cuanto a las terapias psicológicas, la descripción, por parte de las pacientes, de su ansiedad, confusión e incomodidad con respecto a la expresión de estas preocupaciones proporciona objetivos para la actuación. Las pacientes más vulnerables al sufrimiento psicológico y con mayor probabilidad de necesitar ayuda psicológica durante el tratamiento son las siguientes (55, 57, 62):

1. Aquellas con relativamente poco sufrimiento psicológico antes del tratamiento. 2. Aquellas con una historia de problemas emocionales. 3. Aquellas con una enfermedad que cause molestias crónicas. 4. Aquellas que están aisladas socialmente. Existen varias estrategias útiles para tratar las preocupaciones que producen ansiedad a la paciente. Es posible ofrecer a la paciente un asesoramiento general centrado en sus problemas. Por ejemplo, Forester et al. ( 63) proporcionaron

sesiones semanales en las que las mujeres que recibían radiación externa podían discutir cualquier tema, aunque la mayoría de las sesiones fueron de apoyo y de información. Se percibieron beneficios al comparar a estas pacientes con las que no recibieron apoyo psicológico; las pacientes que tuvieron apoyo psicológico informaron de niveles más bajos de sufrimiento psicológico y de efectos secundarios menos graves. Otras intervenciones se han concentrado en ofrecer información. Los temas incluyen simulación, equipo de radiación, efectos secundarios de la radiación, duración de la recuperación y estrategias para tratar los efectos secundarios (p. ej., modificación de dieta, cuidado de la piel, descanso adecuado). La investigación sobre la preparación de las pacientes sugiere que esta información tiene que ser simplificada y repetida. En vez de proporcionar toda la información a las pacientes una sola vez al comienzo del tratamiento, una alternativa sería repetir partes de la misma a medida que sean más pertinentes. Por ejemplo, Israel y Mood (64) proporcionaron información sobre los procedimientos terapéuticos al inicio del el tratamiento, acerca de los efectos secundarios de la radiación y su tratamiento en el punto medio del tratamiento y acerca de las cuestiones emocionales, y la duración de la recuperación hacia el final de la terapia. Para prevenir la estenosis vaginal, los datos clínicos sugieren que las pacientes deben utilizar un dilatador regularmente (p. ej., dos a tres veces por semana durante 10-15 min). El coito puede servir como sustituto, aunque si la frecuencia es baja (es decir, menos de una vez a la semana) las pacientes también han de utilizar un dilatador. Sin el apoyo adecuado, el seguimiento de la terapia de dilatación es bajo. Ensayos recientes (65, 66) constataron el incremento del uso del dilatador entre mujeres que participaron en terapias psicoeducativas. Si no está contraindicada, el uso de una crema tópica de estrógenos ayuda a curar y mejorar el epitelio vaginal (67). Aun con estas intervenciones, a veces se produce dolor durante el coito hasta que el epitelio vaginal se haya curado lo suficiente.

Quimioterapia Las reacciones de las pacientes al saber que necesitan quimioterapia van desde la extrema negatividad (es decir, sentimientos de ira y depresión) hasta el alivio al saber que existe algún tipo de tratamiento para ellas. Esta combinación de emociones refleja el sufrimiento psicológico que supone tener que enfrentarse a un tratamiento difícil, que muchas creen que es sólo para cánceres «desesperados», y al temor de que no se podrá controlar la enfermedad. Para aliviar las preocupaciones de las pacientes, el personal médico suele proporcionar descripciones y documentación acerca de los efectos y los efectos secundarios del tratamiento. A pesar de ello, hasta el 10% de las pacientes informan de incertidumbre y desconocimiento al empezar el tratamiento (68). Otras se enfrentan a la quimioterapia con optimismo y creen que pertenecerán al pequeño subconjunto de personas que no experimentan ningún efecto secundario.

Una vez proporcionada información sobre la quimioterapia deben evaluarse las necesidades de comprensión de la paciente, ya que muchas pacientes se sienten confusas, o tienden a olvidar, cuando se les proporciona demasiada información. Una manera de asegurar la comprensión es pedir a la paciente que explique con sus propias palabras lo que se le ha dicho, como si se lo contase a su marido o a un amigo íntimo. Esta estrategia ofrece la oportunidad de reforzar su comprensión y de corregir cualquier equivocación. Las pacientes experimentan un nivel de sufrimiento psicológico significativo y constante durante toda la quimioterapia. Amedida que el tratamiento ocupa cada vez más la vida de la paciente, la invaden las preocupaciones, y los efectos secundarios intensos y nocivos engendran sentimientos más intensos de enfermedad. El enfrentamiento activo y la búsqueda de apoyo social se asocian con la reducción de la ansiedad y la depresión, mientras que su evitación se relaciona positivamente tanto con la ansiedad como con la depresión (69). Además, las mujeres que intentan controlar los efectos secundarios y no lo consiguen son víctimas de un mayor sufrimiento psicológico que aquellas que informan de que los han enfrentado con éxito (68). Las náuseas y los vómitos anticipatorios, es decir, los que aparecen previamente a la administración de la quimioterapia, complican el curso del tratamiento en aproximadamente el 25% de las pacientes. Se ha formulado la hipótesis de que esta situación perturbadora se desarrolla debido a que los estímulos que rodean la administración de la quimioterapia (p. ej., las agujas y el olor a alcohol) llegan a asociarse con las náuseas y vómitos posteriores al tratamiento. A medida que se repiten los ciclos, los estímulos se vuelven condicionados y provocan la náusea o el vómito antes de la administración de la quimioterapia. Una vez que se desarrollan estas reacciones anticipatorias, a veces se generalizan (p. ej., las sustancias que contienen alcohol como un perfume pueden causar la náusea) y pueden producirse cada vez antes (p. ej., al entrar en el hospital, antes de entrar a la sala de tratamiento). Los factores que sitúan a una paciente en riesgo de desarrollo de náuseas y vómitos anticipatorios incluyen (70, 71):

1. Edad inferior a 50 años. 2. Infusión prolongada y dosis más altas de quimioterapia. 3. Náuseas y vómitos graves después del tratamiento en los primeros ciclos. 4. Ansiedad y/o depresión extremas. 5. Propensión previa a las náuseas y/o el mareo. Además, las mujeres con niveles más altos de ansiedad tienden a ser más propensas tanto a las náuseas y vómitos posteriores al tratamiento como a los anticipatorios (72). Otro hecho concomitante de algunas quimioterapias es la confusión («cerebro

de quimio»), un síntoma penoso para la paciente y su familia. Los efectos farmacológicos de los quimioterápicos son los responsables de algunos cambios cognitivos (73) que acentúan todavía más la enfermedad y sus consecuencias para la paciente. En una revisión de 54 estudios que investigaron la eficacia de las terapias conductuales, los autores concluyeron que, además de controlar las náuseas y los vómitos anticipatorios, los tratamientos que integran varios métodos conductuales reducen la ansiedad y preocupación de las pacientes con respecto a otros tratamientos. La revisión también sugirió que, aunque diversos métodos conductuales hayan demostrado reducir el dolor agudo relacionado con el tratamiento, son los métodos de tipo hipnótico, que abarcan la relajación, la sugestión y las imágenes que distraen la atención, los que suponen la mayor promesa para el tratamiento del dolor (74).

Consecuencias psicológicas para las supervivientes a la oncología ginecológica Las supervivientes al cáncer pueden tener que enfrentarse con las secuelas permanentes de la enfermedad o de su tratamiento, que son esperadas pero, no obstante, molestas (p. ej., menopausia, supuesta pérdida de feminidad, infertilidad). Esto exigirá nuevos comportamientos o nuevas estrategias de afrontamiento emocional. En base a la escasa literatura sobre las supervivientes al cáncer ginecológico, son evidentes tres tendencias. Primera, los efectos secundarios del tratamiento (p. ej., la fatiga, el dolor, las dificultades sexuales y la disfunción vesical/intestinal) son habituales y persistentes (8, 75-79). De hecho, las pacientes afirman que las secuelas físicas de la terapia contra el cáncer suponen el desafío más importante para la supervivencia (80). Segundo, aunque las tasas generales de sufrimiento psicológico no son excepcionales, una parte significativa de las pacientes experimentan inadaptación psicológica como supervivientes (8, 76-78, 80, 81). Tercero, parece que las secuelas físicas y de ajuste psicológico covarían (75, 81, 82), y no son necesariamente mitigadas por el tiempo en los años que siguen al tratamiento del cáncer. No obstante, los datos indican que lamayoría de las pacientes supera este reto satisfactoriamente: muchas informan de que afrontan la vida con renovado vigor, han reforzado sus relaciones interpersonales y se han adaptado a ser «supervivientes (83, 84). Los datos longitudinales también lo confirman: en la mayoría de los casos, las emociones están dentro de lo normal de 6 a 12 meses después del tratamiento (85, 86). Un pequeño subconjunto (5-10%) arrastra un sufrimiento emocional permanente a partir del trauma del diagnóstico, del tratamiento y, más generalmente, de la amenaza de muerte. Cuando es pronunciado, este sufrimiento

a largo plazo se ha comparado con el trastorno por estrés postraumático. De hecho, el sufrimiento residual a partir del diagnóstico y el tratamiento de una enfermedad que amenace la vida se ha reconocido como una de las circunstancias susceptibles de precipitar este trastorno por estrés postraumático (87). Estas reacciones son considerables en las supervivientes a los cánceres ginecológicos, con tasas de síntomas constatadas del 19% (76), y son más habituales en aquellas que sufren regímenes terapéuticos más complicados y/o tratamientos contra el cáncer que las desfiguren y/o cambien su vida (p. ej., evisceración pélvica). Las pacientes con una historia previa de tratamiento psiquiátrico y/o estrés traumático tienen un mayor riesgo de trastorno por estrés postraumático después del cáncer (26), al igual que las pacientes que informan de tasas más elevadas de necesidad insatisfecha de asistencia complementaria (76).

Morbilidad en el comportamiento sexual El impacto a largo plazo de los cánceres ginecológicos y de los tratamientos del cáncer sobre la salud sexual está bien documentado (88,89) . Aunque los problemas sexuales no siempre son una de las principales preocupaciones de la mujer cuando se le diagnostica el cáncer, si éstos persisten a menudo se convierten en una gran preocupación para la mayoría de las supervivientes a largo plazo (90). De hecho, un estudio observó que las mujeres situaban los problemas de excitación sexual como los más preocupantes de sus síntomas relacionados con el tratamiento del cáncer (91). La mayoría de los profesionales de asistencia médica son conscientes de la probabilidad de dificultades sexuales para sus pacientes. Desgraciadamente, su evaluación, tratamiento o remisión para tratamiento son poco frecuentes. Stead et al. (92) entrevistaron a 43 médicos y enfermeras que atendían habitualmente a mujeres con cáncer ovárico y, mientras que el 98% afirmó que sentía que deben abordarse las cuestiones sexuales con las pacientes, sólo el 21% declaró hacerlo así realmente. Para orientación del lector, se proporciona una descripción de las reacciones sexuales no deterioradas y de las definiciones que da el DSM-IV de las disfunciones sexuales. A continuación, se presenta una investigación que describe la morbilidad sexual en las pacientes de oncología ginecológica. Por último, se ofrece una visión general de los posibles tratamientos disponibles para las pacientes remitidas a terapia sexual.

Descripción del ciclo de respuesta sexual y de las disfunciones sexuales Deseo sexual El deseo sexual constituye la fase menos comprendida de todas las que componen el ciclo de respuesta sexual. Se ha conceptualizado como un motor o una motivación para la actividad sexual. Existe la hipótesis de que los andrógenos constituyen la base hormonal para el deseo sexual en las mujeres, como sugieren los estudios experimentales de mujeres sin cáncer pero que sufrieron

menopausia por causas quirúrgicas (93). Los datos sugieren que los andrógenos exógenos aumentan la intensidad del deseo y la excitación sexuales, pero los estrógenos podrían no tener efecto. El diagnóstico de «deseo sexual inhibido» caracteriza a aquellas personas que afirman estar poco interesadas habitualmente en la actividad sexual. Esta actitud se manifiesta a través de la evitación de los contactos sexuales, el rechazo de la actividad sexual o el inicio poco frecuente de la actividad sexual. Las personas inhibidas informan de ausencia o baja frecuencia de fantasías sexuales u otros pensamientos sexuales excitantes o placenteros. Las personas con disfunción del deseo sexual podrían, sin embargo, experimentar excitación sexual y/o orgasmo una vez iniciada la actividad sexual. No obstante, la alteración del objetivo, de la intensidad o de la duración de la actividad sexual son típicos del trastorno de deseo, con alteración simultánea de la excitación y/o el orgasmo.

Excitación sexual La fase de excitación sexual comienza con estímulos psicológicos o físicos. Las respuestas fisiológicas que ocurren durante la fase de excitación incluyen la ingurgitación y la lubricación vaginal. La vasocongestión máxima produce una «plataforma» orgásmica congestionada en el tercio inferior de la cámara vaginal. La excitación sexual disfuncional incluiría una respuesta insuficiente, de modo que la penetración durante el coito heterosexual fuese difícil o incómoda. La mujer informa en ocasiones de que no se siente excitada y/o que su cuerpo no responde. Al igual que con las dificultades de la fase del deseo, los niveles bajos de excitación podrían conllevar fácilmente alteraciones del orgasmo.

Orgasmo Aunque no se conoce el mecanismo neurofisiológico específico del orgasmo, se ha propuesto que el orgasmo se dispara al alcanzar una determinada cota de excitación (94). Subjetivamente, la percepción que tiene la mujer del orgasmo se concentra normalmente en las sensaciones pélvicas, centrándose en el clítoris, la vagina y el útero. El orgasmo se caracteriza por las contracciones rítmicas del útero, de la plataforma orgásmica y del esfínter rectal. Se ha informado de que la consciencia que tiene la mujer del orgasmo es la misma, independientemente de la manera en que éste se alcance (95). El trastorno orgásmico de las mujeres (denominado anteriormente orgasmo inhibido) consiste en el retraso persistente o recurrente, o en la ausencia total, del orgasmo que sigue a la fase de excitación sexual. Hay una gran variabilidad entre mujeres en cuanto al tipo y la intensidad del estímulo que provoca el orgasmo. El diagnóstico debe tener en cuenta esta variabilidad individual, así como la consideración de la edad, de la

experiencia sexual y de la adecuación del estímulo sexual.

Resolución Si finaliza la estimulación efectiva y/o se produce el orgasmo, los cambios anatómicos y fisiológicos que tuvieron lugar durante la excitación remiten. La plataforma orgásmica desaparece, el útero retrocede hacia la pelvis verdadera y la vagina se acorta y estrecha. Estas respuestas corporales después del orgasmo van acompañadas normalmente de sentimientos subjetivos de liberación de tensión, relajación y satisfacción. Si no se alcanza el orgasmo, los mismos procesos fisiológicos se producen a menor velocidad. Las mujeres con disfunción de la excitación o el orgasmo informan habitualmente de insatisfacción también en el período de resolución, con síntomas de vasocongestión pélvica continuada, tensión sexual residual, falta de satisfacción y/o efecto negativo. Son poco frecuentes las quejas en la fase de resolución si las fases de excitación y orgasmo son normales; cuando se producen, a menudo están motivadas por sentimientos inhibitorios, como culpa o discordia marital, que se asocian habitualmente con la actividad sexual.

Descripción de la morbilidad sexual Cuando se les pregunta acerca de la sexualidad, las mujeres con cáncer afirman que ésta es una de las preocupaciones importantes que necesitan atención (48, 49, 96, 97). Esta afirmación no resulta sorprendente si se tiene en cuenta que del 30% al 90% de las pacientes experimenta notables trastornos sexuales. Los cambios físicos y fisiológicos producidos por los tratamientos del cáncer alteran la imagen corporal de la mujer, así como su percepción de sí misma en el ámbito sexual (autoesquema sexual). Amenudo las mujeres sienten que el tratamiento ha causado una pérdida de la feminidad, y también que tienen que enfrentarse a una pérdida temprana de la fertilidad, lo que puede ser especialmente negativo para las mujeres nulíparas o las que planeaban tener niños en el futuro. Algunas mujeres también tienen miedo de contaminar a sus parejas durante el coito, especialmente durante la radioterapia, o se sienten temerosas de que la actividad sexual reste efectividad al tratamiento o de que provoque la propagación del cáncer (98). Andersen et al. realizaron un estudio temprano completo sobre la disfunción sexual en mujeres con cáncer ginecológico (12,13). Compararon a mujeres con cánceres ginecológicos en estadio clínico I o II (n = 47) con dos grupos de mujeres de similares características: mujeres tratadas a causa de una enfermedad ginecológica benigna (n = 18) y mujeres ginecológicamente sanas (n = 57). Todas las mujeres fueron evaluadas después del diagnóstico pero antes del tratamiento, y reevaluadas de nuevo 4 meses, 8 meses y 12 meses después del tratamiento. La frecuencia de las relaciones sexuales disminuyó en las mujeres tratadas por enfermedad, bien fuese ésta benigna o

maligna. Teniendo en cuenta el ciclo de respuesta sexual, la disminución de la excitación sexual fue pronunciada en mujeres con enfermedad; sin embargo, las dificultades fueron más graves y angustiosas para las mujeres con cáncer, posiblemente a causa del importante dolor coital y poscoital, la menopausia prematura y/o los efectos secundarios del tratamiento. También se produjeron cambios en las fases de deseo, de orgasmo y de resolución del ciclo de respuesta sexual. Se diagnosticó una disfunción sexual a aproximadamente el 30% de las mujeres tratadas de cáncer. La tabla 25-1 ofrece un resumen de las tasas de disfunción sexual 12 meses después del tratamiento. En todos los casos, las tasas de disfunción fueron de dos a tres veces mayores de las encontradas en mujeres sanas. La naturaleza, la cronología temprana y el mantenimiento de la morbilidad que afecta a la actividad sexual indican el papel instrumental que el cáncer y los tratamientos para el cáncer desempeñan en estos déficits (especialmente en los problemas de excitación). Los cánceres ginecológicos se tratan con una combinación de cirugía, radiación o quimioterapia. Se ofrece, a continuación, un breve resumen del impacto de cada tratamiento concreto.

Intervenciones quirúrgicas. Las mujeres con cáncer cervical o endometrial podrían ser sometidas a una cirugía que acortase su vagina. En pacientes premenopáusicas con cáncer ovárico o endometrial, la ooforectomía conllevará síntomas menopáusicos relevantes para la sexualidad (p. ej., sequedad vaginal). El tratamiento quirúrgico del cáncer vulvar modifica drásticamente el aspecto y la estructura genitales, y esto da lugar a modificaciones de la imagen corporal. Radioterapia. Un posible resultado de la radioterapia, especialmente de la radiación intracavitaria, es la atrofia vaginal, el acortamiento, la estenosis y la reducción de la elasticidad del tejido. Las mujeres que se someten a radiación deben utilizar un dilatador para prevenir o mejorar algunos de estos síntomas. También es probable que se produzca insuficiencia ovárica. Quimioterapia. Durante la quimioterapia, es habitual la pérdida de deseo sexual. La quimioterapia también produce insuficiencia ovárica entre las pacientes que están cerca de la edad de la menopausia.

La morbilidad sexual persiste durante mucho tiempo en las supervivientes al cáncer ginecológico. En un estudio reciente, Carpenter et al. (99) examinaron la sexualidad en una muestra de 175 supervivientes a cánceres ginecológicos de 2 a 10 años después del tratamiento inicial. La morbilidad sexual fue predominante, informando la mayoría de las pacientes de grados de sensibilidad sexual al menos tan bajos como los manifestados por las mujeres que buscan tratamiento para la disfunción sexual. A pesar de estas dificultades sexuales, la mayoría reanudaron sus relaciones sexuales en tasas comparables a los estándares disponibles sobre mujeres de la misma edad (100), pero, consecuentemente con la investigación previa, la satisfacción y la sensibilidad sexuales se vieron notablemente deterioradas después del tratamiento (101-104). En conjunto, estos datos sugieren que la reanudación de las relaciones sexuales no es necesariamente un marcador adecuado de mejora de la salud sexual, y que la evaluación de las dificultades sexuales que siguen al tratamiento ginecológico del cáncer requiere un enfoque más integral.

Evaluación de la sexualidad/actividad sexual Es necesario obtener una breve historia sexual de todas las pacientes antes del tratamiento. Con la elaboración de una evaluación sexual se consiguen tres objetivos:

1. Identificar la sexualidad como un área de bienestar que el equipo médico considera importante. 2. Proporcionar los datos iniciales saludables necesarios para evaluar cualquier cambio futuro en la actividad sexual. Los informes retrospectivos suelen informar de tendencias. 3. Proporcionar un contexto informado para futuras conversaciones acerca de la sexualidad entre la paciente y el equipo médico. La mejor forma de obtener una historia sexual previa al tratamiento es preguntando a la paciente directamente. Los cuestionarios se utilizan para valorar aspectos tales como la conducta sexual (96,105) o la excitación sexual (12). Esta información es deseable incluso para las mujeres de mayor edad o aquellas que no tienen actividad sexual en la actualidad. El determinante más importante de la frecuencia de actividad sexual para una mujer es la presencia de una pareja sexual sana e interesada, no la edad (106). Las mujeres que actualmente no son sexualmente activas quizás deseen serlo en el futuro y necesitan saber cómo va a cambiar su actividad sexual. Son importantes las siguientes áreas:

1. Estado civil y disponibilidad actual de pareja sexual (o parejas).

2. Preocupación por la imagen corporal. 3. Frecuencia de la actividad sexual (coito o actividad íntima equivalente). 4. Existencia actual de disfunción sexual en la mujer (p. ej., falta de deseo, dificultades para alcanzar el orgasmo). 5. Presencia de disfunción sexual actual en la pareja (p. ej., eyaculación precoz, dificultades de erección, dificultades sexuales producidas por medicamentos). Para minimizar los problemas sexuales provocados por el cáncer ginecológico y su tratamiento, es necesaria una importante inversión de tiempo, energía y recursos. Existen, al menos, tres componentes esenciales en toda terapia sexual: a) información sobre la sexualidad (p. ej., anatomía sexual masculina y femenina, ciclo de respuesta sexual, disfunciones sexuales y posibles fuentes de dificultades después del tratamiento del cáncer); b) intervenciones quirúrgicas o médicas (p. ej., tratamiento hormonal, cirugía reconstructiva), y c) sugerencias concretas de terapia sexual. Dado que no todos los centros tienen capacidad para ofrecer los mismos servicios, se describe a continuación un sistema de elaboración de terapias.

Prevenir la morbilidad sexual: información Los médicos y las enfermeras deben conocer las posibles consecuencias sexuales para las pacientes de cáncer ginecológico. En el estudio de Stead et al. (92), las razones que esgrimieron los clínicos para no mantener conversaciones sobre las secuelas sexuales incluyeron la falta de conocimiento y experiencia con ese tipo de información, la turbación y la falta de recursos para proporcionar apoyo si fuese necesario. La adquisición de este conocimiento es crucial para el especialista en oncología ginecológica; lo mejor es que esta información forme parte de una comprensión más amplia del funcionamiento y la respuesta sexuales femeninos normales. A pesar de su preocupación, las pacientes hacen pocas preguntas a este respecto, por lo que será el personal sanitario quien inicie la conversación sobre temas de sexualidad y les proporcione información a todas las pacientes. En caso de que se formulen preguntas, una respuesta informada y comprensiva favorece futuras conversaciones. Los departamentos que atienden a pacientes de cáncer ginecológico necesitan un plan para proporcionar ayuda psicosexual. Para pacientes concretas, es deseable realizar esfuerzos preventivos en lugar de rehabilitadores, y entre éstos se incluye proporcionar de forma rutinaria información sexual a las pacientes (81). Los datos longitudinales indican que, si se desarrollan dificultades sexuales, la mayoría se manifiestan en los primeros meses de la recuperación (107); por lo tanto, la información debe proporcionarse antes e inmediatamente después del tratamiento, a medida que las pacientes reanuden su actividad sexual. La información constituye per se un componente importante de la terapia sexual (108). Gamel et al. ofrecen una revisión de la naturaleza y cronología de la

información destinada a las enfermas de cáncer ginecológico (109). En el momento del diagnóstico y el tratamiento, las pacientes deben ser adecuadamente informadas de los posibles efectos directos que los tratamientos podrían tener sobre la sexualidad, como la modificación del estado de salud en general (p. ej., fatiga crónica), cambios estructurales en los genitales, cambios hormonales y la interferencia con los componentes fisiológicos del ciclo de respuesta sexual. Durante la prolongada recuperación, los profesionales de la atención sanitaria abordarán las cuestiones relacionadas con las complicaciones sexuales de larga duración y las estrategias adecuadas para superarlas. Aunque los problemas sexuales de la mayoría de las pacientes de cáncer ginecológico sean más difíciles de tratar que los de las mujeres sanas, esta información ayuda a prevenir los problemas que resultan de la ignorancia o de los conceptos erróneos, y posiblemente reduzcan la gravedad de los problemas provocados por otros factores.

Reducir la morbilidad sexual: terapias médicas Algunas intervenciones médicas específicas mejoran la actividad sexual en algunas pacientes (110, 111). Por ejemplo, los medicamentos hormonales se utilizan para los síntomas de la menopausia, o a veces es necesaria una operación de Fenton para tratar una estenosis de introito después de una vulvectomía. Todas las pacientes con sequedad vaginal deben recibir instrucción sobre el uso de lubricantes durante la relación sexual, y a todas las que reciban radioterapia se les prescribirá el uso de un dilatador. Apesar de estos esfuerzos, ciertas actividades sexuales siguen siendo difíciles. Si la estenosis vaginal es grave, es posible que las pacientes y sus parejas necesiten reorientarse hacia un estilo de vida sexual que no incluya el coito vaginal.

Tratamiento de la morbilidad sexual: terapias sexuales conductuales Las pacientes con dificultades sexuales significativas han de ser remitidas a un profesional (generalmente, un psicólogo clínico doctorado) que goce de una amplia formación en terapia sexual y familiar dirigida a las dificultades concretas de las pacientes con cáncer ginecológico. Desgraciadamente, se han realizado pocos informes clínicos (112-114) o empíricos (38,109,115,116) sobre terapias sexuales para enfermas de cáncer. Algunas terapias proporcionan breves recomendaciones a las pacientes de cáncer ginecológico sobre diferentes temas, entre los que suele incluirse un apartado sobre sexualidad (115,117). Algunas intervenciones dirigidas específicamente a la sexualidad han aplicado estrategias de conocidas psicoterapias, como el tratamiento cognitivo-conductual, la formación en plena consciencia (114), la terapia sexual (112) y la terapia de pareja (38). Los resultados de estos estudios han mostrado la eficacia de las terapias psicológicas para mejorar la actividad sexual después del cáncer ginecológico. Para muchas pacientes, la terapia sexual de orientación conductual resulta la más prometedora. Las terapias conductuales se concentran en los problemas sexuales

concretos de la paciente. Los siguientes apartados proporcionan información y ejemplos de las terapias para problemas sexuales específicos.

Problemas de escaso deseo sexual En el tratamiento de los problemas de deseo, es importante determinar la causa con exactitud. Los problemas de deseo suelen producirse en los primeros meses de la recuperación. Por tanto, la falta de deseo podría no suponer un problema, sino más bien un signo de un proceso prolongado de recuperación totalmente normal. Las terapias para problemas de deseo tratan de:

1. Determinar qué aspectos de la actividad sexual resultan más o menos atractivos, y favorecer la actividad sexual bajo las circunstancias más deseables. 2. Aumentar la frecuencia y la variedad de las actividades íntimas que la mujer pueda encontrar placenteras. 3. Aumentar la frecuencia y la variedad de las fantasías sexuales de la mujer durante la actividad sexual y en otros momentos.

Problemas de escasa excitación sexual Las terapias para mejorar la excitación incluyen el uso de ejercicios de estimulación corporal individual y en pareja (es decir, enfoque sensorial) y la formación en plena consciencia. Se proponen a la mujer o a la pareja pasos graduales de actividad sexual, utilizando en cada fase estimulaciones más íntimas y grados más elevados de excitación. Por ejemplo, el enfoque sensorial para parejas podría abarcar pasos que incluyeran caricias en las manos, los brazos y la cara; caricias por todo el cuerpo, excepto los genitales, los pechos o las nalgas; caricias por todo el cuerpo sin estimulación genital; caricias por todo el cuerpo, y, finalmente, caricias por todo el cuerpo con estimulación directa. También pueden diseñarse actividades de masturbación para la paciente, siguiendo estas mismas pautas. Aunque estas actividades sean útiles para todas las parejas, son especialmente importantes para aquellas mujeres que no son capaces de reanudar sus relaciones. Estas actividades graduales aportan varios beneficios:

1. Pueden volver a presentar la actividad sexual como algo placentero y relajante para la mujer o la pareja. Esto es importante porque muchas pacientes llegan a la terapia sexual después de repetidos encuentros sexuales insatisfactorios, frustrantes y desalentadores. 2. Las actividades no son agotadoras, lo que es útil para la mujer que no está completamente recuperada o que se cansa fácilmente. 3. Las actividades no se centran en un área particular del cuerpo, ya que uno de los objetivos es encontrar nuevas áreas anteriormente inexploradas o

nuevos métodos de estímulo. 4. Puede eliminarse el contacto con un área afectada por el tratamiento o introducirse gradualmente. Esta estrategia reduce la ansiedad que produce para la mujer y su pareja. Además, ambos miembros de la pareja descubren qué sensibilidad, si existe, queda en las áreas del cuerpo modificadas por el tratamiento. Algunas áreas tienen sensaciones similares a las que tenían antes del tratamiento del cáncer, mientras que otras muestran una respuesta desagradable al contacto. Algunas parejas prefieren no explorar determinadas áreas. Cuando esto se realiza en el contexto de ejercicios de enfoque sensorial, quedan otras áreas para el contacto y prevalece una relación sexual afectuosa en lugar de una que provoque ansiedad o rechazo. Es importante que la paciente tratada para un cáncer ginecológico sea consciente de que el origen de sus dificultades sexuales está «en su cuerpo» y no «en su cabeza». Es decir, es probable que la morbilidad sexual se deba a un daño nervioso o a los cambios estructurales realizados. Las mujeres informan de que sus cuerpos no se sienten excitados; al mismo tiempo, apuntan pocos sentimientos o pensamientos excitantes (19). Además, las respuestas normales a la excitación se ven alteradas por los efectos secundarios del tratamiento. Por ejemplo, la dispareunia es un problema habitual después de la radioterapia, a causa del daño directo al epitelio vaginal, a la reducción de la ingurgitación vascular y a la disminución de la lubricación vaginal. Es importante que las pacientes reciban estas explicaciones causales, porque éstas ayudan a evitar sentimientos de culpa o responsabilidad debidas a las dificultades sexuales tras el cáncer.

Problemas de reacciones/ respuestas sexuales negativas Es comprensible que las mujeres puedan reaccionar negativamente a sus cambios corporales después de la cirugía radical (como la vulvectomía o la evisceración pélvica), aunque estas mismas reacciones suceden en cualquier persona con cáncer (118). Entre las respuestas extremas se incluyen la repugnancia o la ansiedad al mirar esa parte de su cuerpo y el temor a que sea vista por otros. Muchas mujeres sanas con dificultades o ansiedades sexuales experimentan sentimientos semejantes. En estas mujeres, han demostrado ser efectivos los tratamientos para la reducción de la ansiedad, la desensibilización sistemática (119,120) , los ejercicios individuales de enfoque sensorial (121,122) y la formación en plena consciencia (90). También se ha observado que el estímulo de la comunicación entre la pareja mejora notablemente la percepción que tienen las pacientes de la aceptación de su cuerpo por parte de sus parejas (38). Aunque estas intervenciones podrían no cambiar los sentimientos negativos de la mujer hacia su cuerpo por otros positivos, un objetivo accesible es que estos sentimientos lleguen a ser neutrales o, al menos, no perjudiciales para sus actividades sexuales y su estado de ánimo en general.

Reanudar las relaciones sexuales Las actividades sexuales graduales descritas anteriormente proporcionan un contexto sensual y relajante en el que es posible reanudar las relaciones. Aunque no exista una posición «correcta» para el coito, es posible que existan posiciones que sean más cómodas para la mujer que se está recuperando del tratamiento para el cáncer. Si el paciente se cansa fácilmente o necesita un apoyo para su cuerpo, la posición superior masculina es la menos fatigosa para la mujer. Por el contrario, si la mujer experimenta dolor con el coito (p. ej., después de la radiación intracavitaria), es importante que pueda controlar la profundidad de la penetración y la tasa de impulso. En este caso, la posición superior femenina es, a menudo, la óptima. Si esta posición no alivia el dolor y se necesita un período más largo de curación, se comunicará a la pareja la necesidad de esperar y se disfrutará de otras actividades íntimas. Cuando no sea posible el coito, la mujer debe utilizar el dilatador vaginal regularmente. Además de mantener la vagina «abierta», los ejercicios con el dilatador proporcionan una fuente de información a la mujer con respecto al grado de molestia vaginal persistente (66). Esta información le ayuda a decidir cuándo resulta más cómodo reanudar el coito.

Disfunción orgásmica En las pacientes de cáncer, la dificultad típica es un descenso notable de la frecuencia de orgasmos o la incapacidad de alcanzarlos. Este problema suele ir acompañado por las dificultades de excitación descritas anteriormente, por lo que la mujer siente que no está lo suficientemente excitada para lograr la meseta necesaria para el orgasmo. La disfunción orgásmica en las mujeres después de un tratamiento ginecológico es habitual. La difi-cultad es normalmente aguda, y la alteración se produce inmediatamente después del tratamiento; a veces es muy grave, hasta el punto de que una mujer que alcanzaba habitualmente el orgasmo con la actividad coital antes del tratamiento se vuelve anorgásmica. En este caso, es probable que la dificultad se deba a la alteración de estructuras o inervaciones. En algunas mujeres, el orgasmo se produce intermitentemente y es más difícil de lograr. Antes de empezar un programa de tratamiento para dificultades orgásmicas, es importante que se evalúen otras posibles razones para estas dificultades orgásmicas, como una excitación insuficiente o una dispareunia. El tratamiento más exitoso para mujeres anorgásmicas incluye una serie de ejercicios de masturbación y sexualidad individual. El tratamiento consiste en varios ejercicios graduales a lo largo de varias semanas. Las actividades consisten en tocar el propio cuerpo, identificar la anatomía genital, realizar un verdadero autoexamen

corporal y genital para identificar sensaciones gratas y, por último, practicar la estimulación genital directa. Aunque la anatomía pélvica o genital después del tratamiento del cáncer ha cambiado, es posible que todavía se pueda alcanzar el orgasmo por otros medios, ya que las mujeres experimentan orgasmos sin estimulación genital o sin órganos específicos como el clítoris, que antiguamente se consideraba fundamental para esta respuesta. Si la mujer se siente motivada para realizar el tratamiento, los ejercicios se realizan concienzudamente y no se alcanza el orgasmo, es posible que el cambio en la capacidad orgásmica sea duradero. Aun en este caso, los ejercicios ayudan a la mujer a asumir un papel más activo en su sexualidad y a mejorar su imagen corporal, además de permitirle descubrir nuevos modos de experimentar placer sexual (51,123).

Problemas durante la fase de resolución En mujeres sanas, rara vez se producen dificultades o disfunciones sexuales durante la resolución. Sin embargo, las alteraciones durante esta fase son frecuentes en las mujeres con cáncer ginecológico. Las fuentes de dificultad incluyen el dolor residual, si ha habido dispareunia, o la continuación de la excitación, debido a la falta de orgasmo. El remedio más sencillo para estos problemas es mejorar la actividad durante las primeras fases del ciclo de respuesta sexual, para que el período de resolución sea satisfactorio. Sin embargo, deben realizarse esfuerzos para contrarrestar los sentimientos de desánimo, la «decepción» o la tensión continuada en aquellas mujeres con cambios sexuales permanentes, sentimientos que podrían controlar la opinión de la mujer con respecto a su actividad sexual durante la fase de resolución. Debe reorientarse a la mujer hacia el enfoque de los aspectos positivos de su vida sexual, como su capacidad de seguir participando en actividades sexuales, la experimentación de acercamiento físico e intimidad con su pareja y la capacidad de compartir actividades sexuales alternativas con ella.

Nuevas técnicas de terapia sexual Además de los aquí expuestos, se necesitan nuevos tratamientos. Por ejemplo, un estudio de 2006 observó que la formación en plena consciencia es eficaz para el tratamiento de la disfunción sexual en enfermas de cáncer ginecológico (90,114). Además, el biofeedback ha demostrado cierta utilidad en el tratamiento de las disfunciones sexuales, y ha sido importante en el área de la rehabilitación física. Se ha utilizado para aumentar la excitación sexual en mujeres sanas (124) y en mujeres sexualmente disfuncionales (125), así como para el tratamiento de la dispareunia (126). Para las enfermas de cáncer ginecológico, podría tener cierta utilidad, por ejemplo, al ofrecer una reacción durante el tratamiento masturbatorio de mujeres que han sido sometidas a cirugía genital radical. Los cambios estructurales o neurales pueden ser tan intensos que las mujeres no puedan percibir el bajo nivel de sensación genital generada,

y el biofeedback podría proporcionarles la amplificación necesaria.

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Índice alfabético de materias Los números de página seguidos de una f indican figuras; los seguidos por una t indican tablas.

A Ablación con láser de dióxido de carbono neoplasia intraepitelial vulvar de alto grado, 324–327, 325f tratamiento de la neoplasia intraepitelial vaginal de alto grado, 318 zona de transformación cervical, 311–312 Absorción, farmacología quimioterapéutica, 64–66, 66t Acceso por gastrostomía, alimentación enteral y, 728–729 Acetato de leuprolida, cáncer ovárico, 488 medroxiprogesterona (MPA) hiperplasia endometrial, 409–410, 410t recurrencia cáncer endometrial, 426–427 megestrol, anorexia, 727 Acidosis metabólica, tratamiento postoperatorio, 702–705, 704t–705t Acortamiento telomérico, senescencia celular, 5–6 Actinomicina D cáncer ovárico coriocarcinoma, 522 disgerminoma, 516 tratamiento de la neoplasia trofoblástica gestacional, 603–605, 603t, 608–611, 610t Activita, marcadores tumorales del cáncer ovárico, 240t Adenocarcinoma adenocarcinoma papilar villoglandular, 379 cáncer cervical, 344 adenocarcinoma invasivo, 136f, 137 microinvasivo, 354–355 localización primaria frente a metástasis, 140, 142f–143f, 142t ovárico, 186, 188f, 190, 190f vaginal, 227–228, 583–585 de células claras, 137 cuello del útero, 379, endometrio, 161, 165f ovarios, 190, 191f vagina, 144 exposición al dietilestilbestrol, 583–584

de la glándula de Bartolino, 152, 566–568, 567f endometrio, 158, 159f–161f, 161, 225–227 endocervical frente a, 142f–143f, 142t hiperplasia endometrial/metaplasia, 158 in situ (AIS) anomalías glandulares, 135–136, 135f–136f cuello del útero, 306–307, 313–315, 315 endocervical F, 130–132, 131f endocervical frenta a endometrial, 142f–143f, 142t microinvasivo, 354–355 algoritmo de tratamiento, 352f histología, 124–125, 124f mucinoso cáncer de mama, 631 ovárico, 186, 188f endometrio, 160–161, 162f papilar villoglandular, 137, 139f cáncer cervical, 379 endometrio, 158, 159f vulvar, 568 Adenofibroma, 175, 176f Adenoma cervical maligno, 137, 138f, 378 Adenomioma polipoide atípico, 175–176, 177f Adenosarcoma, 176, 178f Adenosis vagina, 144, 584 Adhesión, 14–15, 15f Aditividad radioterapia, 91 Agonista de la hormona liberadora de la hormona luteínica (LHRH), tratamiento del cáncer de mama, 645 Ajuste de dosis quimioterapia de combinación, 68–69, 69t radioterapia, cáncer cervical, 109–111, 112t Albúmina, diagnóstico de desnutrición y, 724 Alcaloides de la vinca, neurotoxicidad, 74 vegetales antitumorales, 79–81, 80t Alimentación enteral complicaciones, 731–732

ejemplos de cálculo, 735–738 indicaciones, 728–729 Alimentación parenteral complicaciones, 732–733 ejemplos de cálculo, 735–738 indicaciones, 729–730 Alivio de los síntomas, 833–856. V. también Tratamiento del dolor Almacenamiento de glucógeno, metabolismo corporal normal, 720 Alopecia, quimioterapia, 72 Alquilantes clasificación, función, 76–77, 76t–77t farmacología quimioterapéutica, 65 mutagenicidad, teratogenicidad, 75 Alteraciones ácido–base, tratamiento postoperatorio, 702–705, 704t–705t de la salud mental en pacientes con cáncer, 861–863 Analgesia espinal, tratamiento del dolor, 844 Análisis citológico mediante aspiración con aguja fina, cáncer de mama, 627 árbol genealógico, tasa de cáncer ovárico, 447–448 clonógeno in vitro, pronóstico del cáncer ovárico, 454 cromosomas, mola hidatiforme, 593–594 micromatrices cáncer endometrial esporádico, 19–22 cáncer epitelial ovárico, 26–27 ploidía, cáncer de endometrio esporádico, 19–22 resistencia extrema a fármacos, pronóstico del cáncer ovárico, 454 en “tiempo de vuelo” mediante desorción/ionización por láser de superficie (SELDI–TOF), pruebas de detección del cáncer ovárico, 241 Anastomosis cirugía intestinal, 755, 758–761, 759f–760f colónica, 750f, 759–761 con bolsa en J, 759, 760f, 761

con bolsa en J, evisceración pélvica anastomosis coloanal frente a, 810–812, 811t total supraelevador, 809 con sutura manual, 755, 756f evisceración pélvica, 810–812, 811t técnicas, 755, 758–761, 759f–760f Anastrozol cáncer ovárico, 488 tratamiento del cáncer de mama, 642–643, 645 Anemia, tratamiento postoperatorio, 709 Anestesia factores de riesgo pulmonar, valoración preoperatoria, 677–680, 678f, 680t procedimientos para valoración preoperatoria, 687–689, 689t Angiogenia, 14 terapias biológicas y dirigidas, 41–42 Angiomixoma agresivo, vulva, 153–154, 154f Anomalías de la conducción, valoración preoperatoria, 675 de las células glandulares citología cervicovaginal, 130–132, 131f en el embarazo, 657 hiperplasia/metaplasia endometrial, 156–157, 156f–157f, 156t lesiones cervicales, 135 vagina, 144 metabólicas desnutrición y, 727 quimioterapia y, 75–76 tratamiento postoperatorio, 702–705, 703f, 704t–705t Anoproctectomía, carcinoma vulvar de células escamosas, 558, 559f Anorexia cáncer y, 727 tratamiento paliativo en pacientes con cáncer, 847 Ansiolíticos, dificultad respiratoria, 854 Antibióticos Antitumorales, 77–78, 78t regímenes preoperatorios, 690–691 Anticoncepción, mola hidatiforme, 599–600 Anticonceptivos orales, riesgo de cáncer

ovárico y, 22, 25–26 Anticuerpo/s ACA125, tratamiento del cáncer ovárico, 50 monoclonales, 9 cáncer ovárico, 481–482 inmunoterapia y, 49–50 Antieméticos, 843–844 quimioterapia del cáncer ovárico, 481 tratamiento paliativo de pacientes con cáncer, 847–849, 848f, 849 T Antígeno MUC1 inmunoterapia basada en anticuerpos, 50 riesgo de cáncer ovárico y, 227 Antígeno (cont.) polipeptídico específico tisular, marcadores tumorales del cáncer ovárico, 240t Antihistaminas, tratamiento náusea y vómito, 849 Antimetabolitos antineoplásicos, 79, 79t hepatotoxicidad, 72–73 Antineoplásicos alcaloides vegetales, 79–81, 80t alquilantes, 76–77, 76t–77t anorexia y, 727 antibióticos antitumorales, 77–78, 78t antimetabolitos, 79, 79t inhibidores de la topoisomerasa, 81, 81t miscelánea, 81, 81t pautas para el uso de, 57–59, 57t Antraciclinas antibióticos antitumorales, 77–78 carcinosarcomas, 434–435 tratamiento para el cáncer de mama, 641–643, 645 Antropometría, diagnóstico de desnutrición, 23 Aplicador Fletcher–Williamson, braquiterapia intracavitaria, 102–104, 103f Apoptosis, 4, 5f

radiación ionizante, 84–85 Aprepitant, quimioterapia del cáncer ovárico, 481 Área perianal clasificación, 319–320, 319t enfermedad de Paget, 320 preinvasiva, 318–328 neoplasia intraepitelial vulvar, 320–328, 322f, 325f, 327f Arritmias tratamiento postoperatorio, 698 valoración preoperatoria, 675 Arteria uterina, ligadura en la histerectomía radical, 358–359 Ascitis, pacientes de cáncer avanzado, 853–854 Autoexamen de mama (BSE), 616 Autofagia, 5 Autofosforilación inhibición de EGFR, 44–45 unión a factores peptídicos de crecimiento, 9 Ayuno, 720–722, 721t Azoemia, 699–702, 701t con alimentación parenteral, 733

B Bacilo Calmette–Guérin (BCG), tratamiento con modificadores de respuesta biológica y citocinas, 52–53 Balance de nitrógeno, régimen de apoyo nutricional y, 730 Base de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) diagnóstico del cáncer cervical, estadificación, 355 inferencia, validez estadísticas, 222 pronóstico del disgerminoma ovárico, 518 Bevacizumab, 14 cáncer de endometrio, 427–428 ovárico, 42–43 direccionamiento molecular, 479–481

enfermedad sensible al platino/resistente al platino, 486–487 terapias dirigidas, 488 cardiotoxicidad, 73 inmunoterapia basada en anticuerpos, 50 Bioestadística estadística descriptiva, 215–219 estudios etiológicos, 219–221 inferencia estadística y validez, 222–224 prevención secundaria, pruebas de detección del cáncer, 228–229, 229t riesgo de cáncer, prevención, 224–228, 224t Biomarcadores séricos cáncer cervical, nivel de antígenos en suero del carcinoma de células escamosas, 369–370 pruebas de detección del cáncer cervical, 255 Biopsia abierta cáncer de mama, 629–630 guiada por la imagen, cáncer mama, 630 cáncer de mama, 627, 628f, 629–630 central de aguja (CNB), cáncer mama, 627, 628f, 629–630 cónica cáncer cervical morbilidad y, 356 V. también Conización por escisión cervical de ganglios centinela cáncer de endometrio, 415–416, 416t de mama, 639 cirugía laparoscópica y, 786, 791, 792t de Keyes, carcinoma vulvar de células escamosas, 541–542 endometrial con Pipelle, 250 omental, cáncer de endometrio, 415 Bisfosfonatos metástasis del cáncer de mama, 645 tratamiento de la hipercalcemia, 855–856 Bleomicina antibióticos antitumorales, 78, 78t cáncer ovárico disgerminoma, 516

teratoma inmaduro, 519–520 tumores del seno endodérmico, 521 reacciones de hipersensibilidad, 74–75 Bloqueo bifascicular, evaluación preoperatoria, 675–676 Bolsa de Indiana, conducto urinario, 767, 767f–769f de Koch, conducto urinario, 766–767, 767f–769f de Miami, conducto urinario, 767, 767f–769f Braquiterapia, 102–108 cáncer endometrial, vaginal 417–418, 418t vulvar, 559–560, 559f de alta tasa de dosis, 104–106 de baja tasa de dosis, 104–106 guiada por la imagen (IGBT), cáncer cervical, 110 intersticial, 106–107, 106f–107f Busulfano, cardiotoxicidad, 73

C CA19–9, marcadores tumorales del cáncer ovárico, 240t CA72–4, pruebas de detección del cáncer ovárico, 239t Cadherinas, adhesión y, 14–15, 15f Calicreína, marcadores tumorales del cáncer ovárico, 240t Calidad de vida técnicas de comunicación y, 820–831 tras la evisceración pélvica, 815 Cambios epigenéticos, 8 pruebas de detección del cáncer ovárico, 241–242 Canal anal, afectación por un carcinoma vulvar de células escamosas, 558, 559f Cáncer/es caquexia con, 722–723 Cervical adenocarcinoma, 344, 377 de células claras, 137, 379 in situ, 306–307, 313–315, 315f microinvasivo, 354–355 villoglandular, 137, 139f, 379 adenoma maligno, 378

ADN del virus del papiloma humano, 254 biopsia, 343 braquiterapia intersticial, 106–107, 107f cambios genómicos, 31 cáncer invasivo tras histerectomía, 383 carcinoma/s adenoescamoso, 377–378 basal adenoide, 139–140, 141f, 379 de células vidriosas, 378 de desviación mínima, 137, 138f mesonéfrico, 137 metastásico, 141–142 microcelular, 369, 379–380 neuroendocrino, 138–139, 140f papilar seroso, 380 quístico adenoide, 140, 378–379 verrugoso, 382 cirugía laparoscópica para, 786–792, 787f–790f, 792t citología, 342, 342f colposcopia, 343–344, 343f–344f diagnóstico, 342–344 en el embarazo, 656–660, 659f enfermedad preinvasiva, 268–315 adenocarcinoma in situ, 313–315, 315f clasificación, 268–270 precáncer, 268–270 directrices de consenso ASCCP 2006, 299–307, 300f–305f, 307t estudio de clasificación de ASCUS–LSIL, 289–292, 289f método colposcópico, 294–299, 296t–297t, 298f, 299t modalidades de tratamiento, 308–313, 309t 310f, 313f morbilidad relacionada con embarazo, 307–308 pruebas de detección de neoplasia, 284–285 rendimiento de pruebas citológicas de detección del cáncer, 285–289, 285f, 287f sistema de estadificación Bethesda, 289 tratamiento de la neoplasia cervical intraepitelial, 307, 307t virus del papiloma humano, 274–280, 275f 278f asociación causal frente a casual, 277–279, 278f detección primaria, 292–294 interacción de cofactores, 279–280 patrón del tipo específico de enfermedad, 276 vacunas, 280–284, 284f zona de transformación, 270–274, 271f–273f epidemiología, 29–32, 30f

estadificación, 344–349, 346t, 347f–348f adenocarcinoma microinvasivo, 354–355 carcinoma cervical en estadio IB2, 363–372, 365f–366f escamoso en estadio IA1, 351–353, 352f IA2, 353–354, 353t enfermedad en estadio IIB–IVA, 372–377, 374t, 375f, 376t estadificación clínica, 344–345 estadio IB1, estadio IIA temprano, 355–363, 367, 367t estudios no invasivos para el diagnóstico, 344 nomenclatura FIGO, 345t quirúrgica, 348–349 estado de ganglios linfáticos, 367 factores pronóstico, 367 fases de desarrollo, 278f ganglios negativos con características de lesiones primarias de alto riesgo, 370, 371f, 371t parametrios o márgenes quirúrgicos positivos, 370 incidencia, epidemiología, 341–342 infiltración directa, 349 invasión parametrial, 368–369 invasivo adenocarcinoma, 136f, 137 colposcopia, 299t en el embarazo, 656–660, 659f linfoma, 381 marcadores, 369–370 márgenes vaginales cerrados, 369 masa pélvica coexistente, 383 melanoma, 382 metástasis ovárica, 530 muñón cervical, 382 observación postratamiento, 376–377 oncogenes, genes supresores tumorales, 31–32 patrones de propagación, 349 propagación hematógena, 351 linfática, 349–351, 350t pruebas de detección para, 253–255 radioterapia, 108–111, 112t estadio IB2, 364 estadio IIB-IVA, 372–377 radiación de campo extendido, 373–377, 374t

radiación postoperatoria, 369 recurrente, 384–388 riesgo de cáncer vaginal y, 577–578 y prevención, 225 sangrado con, 383–384 sarcoma, 380–381, 381t signos síntomas, 342 tamaño tumoral, invasión del estroma, invasión del espacio linfovascular, 367–368, 367t, 368f tasa de supervivencia, 374t, 376t tipo/s histológico/s celular, 369 no escamosos, 377–387 tratamiento algoritmo de tratamiento, 352f para el tratamiento del cáncer avanzado, 375–376, 375f carcinoma microinvasivo, 351–354 tumor/es mesenquimales, 142 mixtos epiteliales, mesenquimales, 142–143 mülleriano mixto maligno, 381 colorrectal, adenocarcinoma metastásico, 202–204, 203f de colon cirugía reconstructiva, evisceración pélvica, 803 predisposición genética, 6–7 de endometrio adenocarcinoma mucinoso, 160–161, 162f adenomioma polipoide atípico, 175–176, 177f afectación endocervical, 165 ovárica, 166 biopsia omental, 415 cáncer recurrente, 425–429 pronóstico, 428, 428t–429t recurrencia sistemática, 426 recurrencia vaginal aislada, 425–426 tratamiento hormonal, 426–427 carcinoma/s, 132, 133f

ciliados y secretores, 160 de células claras, 161, 165f de células escamosas, 160–161 en mujeres jóvenes, 424–425 indiferenciado, 162 mixto, 162 postablación, 425 tipos histológicos, 158–160, 158t, 159f–160f carcinosarcomas, 433–436 cirugía laparoscópica, 784–786, 785t clasificación caracterización, 17t histológica, 163–165 diagnóstico posthisterectomía, 423–424 epidemiología, 16 esporádico, 18–22 estadificación patológica, 165, 166f quirúrgica, 412–414, 413f–414f estadio IIIA, 422 estadio IIIB, 422–423 estadio IVA, 423 estadio IVB, 423 estadio clínico II, 421–422 I y II oculto, 411–412, 411f, 412 ganglios linfáticos paraaórticos, 415 hiperplasia, 409–410, 410t hiperplasia/metaplasia endometrial, 156–157, 156f–157f, 156t invasión miometrial, 166 linfadenectomía pélvica, 415 neoplasias endometriales, 155–156 mesenquimales, 166 oncogenes en, 20–22 proliferaciones papilares, 164t pruebas de detección del cáncer para, 229 masivas de detección de, 249–250 quimioterapia citotóxica, 428 radioterapia, 112–113 reacción Arias–Stella del endometrio, 166f riesgo y prevención, 225–226,

sarcomas uterinos, 429–436 seguimiento para, 425 síndrome del cáncer de colon sin poliposis hereditario y, 6–7, 16–18, 20 tratamiento, 410–430 restitutivo hormonal, 428 tumores del estroma, 172–173, 173f–174f, 432–433 de los músculos lisos, 166–171 endometrial/ovárico primarios simultáneos, 424 definido, 2 de mama análisis citológico mediante aspiración con aguja fina, 627 biología del, 631–632, 632f biopsia abierta, 629–630 por la imagen, 630 central con aguja, 627–629, 628f carcinoma inflamatorio, 647 cirugía, 635–638, 636f–637f, 637t conservadora de mama, 637–639, 637t, 638f diagnóstico, 627–630, 628f–629f en el embarazo, 661–662 enfermedad fibroquística y, 621 metastásica, 132, 133f, 644–645 epidemiología, 623 estadificación, 632–635, 633t–634t de los ganglios linfáticos axilares, 638–639 factores de riesgo, 623–627, 624t alcohol, 626 cáncer previo, 623 dieta, obesidad, ejercicio, 26 edad, 623 exposición radiación, 626–627 historia familiar, 623 pronóstico, 648 reproductivos/hormonales, 625 fertilidad futura y, 647 metástasis ovárica, 530 patología, evolución natural, 630–631 patrones de crecimiento, 631

prevención, 648 quimioterapia, 641–645, 643t–644t radioterapia, 640–641 síndromes hereditarios, 623–625, 624t tratamiento, 635–645 adyuvante sistémico, 641 hormonal, 642–644, 643t–644t valoración preoperatoria, 635 desnutrición y, 726–727, 726f de trompas de Falopio, 206–212, 206f–207f características clínicas, 493–494 carcinoma tubárico primario, 207, 208f coriocarcinoma, 209, 211f enfermedad trofoblástica gestacional, 207 estadificación, 494, 494t lecho placentario exagerado, 209 mola hidatiforme, 207, 209, 210f invasiva, 209, 211f nódulo o placa del lecho placentario, 209, 212f patrones de propagación, 494 pruebas de detección, 235–249 síntomas y signos, 493–494 tratamiento, 495 tumor adenomatoide, 207, 208f trofoblástico del sitio placentario, 209, 212f en el embarazo, 654–663 análisis del virus del papiloma humano, 656 anomalías de ASC–US, 656, 657f en la prueba de Papanicolau, 656 Cáncer/es en el embarazo (cont.) cáncer de mama, 661–662 carcinoma lobulillar in situ, 657 células glandulares atípicas, 657 diagnóstico, 654–656, 656f efectos fetales de, 655 lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado, 657 linfoma y leucemia, 662 masas anexiales y cáncer ovárico, 660–661 melanoma maligno, 662

neoplasia intraepitelial cervical, 656, 658 parto después de 32 semanas, 655–656 tratamiento, 658–660, 659f endometrial/es esporádico, 18–22 papilares serosos, 20–22 epitelial de ovario, 22, 26–27 análisis árbol genealógico, 447–448 cáncer en estadio avanzado, 459–468 temprano, 458–459, 458t características clínicas, 444–445 clasificación, 443–444 diagnóstico, 450–452, 451f diferencial, 452 factores pronósticos, 453–454, 454f, 458t inmunoterapia, 481–482 patología, 444 patrones de propagación, 452–453 prevención, 445–446 pruebas de detección del cáncer para, 446–447 quimioterapia, 468–470, 469f, 470t, 471–481 riesgo genético, 448–450 síntomas, 450 tendencias de supervivencia, 490–493, 491f–492f tratamiento hormonal, 481 quirúrgico, 455–468 secundario, 483–490 tumores endometrial/ovárico primarios simultáneos, 424 valoración del tratamiento, 482–483 vulvar, clasificación 446–447, 319–320, 319t ginecológicos, 16 desarrollo de estrategia terapéutica para, 49 incidencia y mortalidad, 215–218, 216f, 217t–218t no epiteliales, 509–531. V. también Tumores de células germinales ovárico, 177–206 análisis del árbol genealógico, 447–448 cáncer en estadio avanzado, 459–468

cirugía citorreductora, 459–468, 460f–467f quimioterapia, 471–481, 472t, 474f–475f, 478f, 478t–479t radioterapia, 481–482 temprano, 458–459, 458t quimioterapia, 468–470, 469f, 470t radioterapia, 470–471 características clínicas, 444–445 histológicas, 22–23, 22t carcinoma de células de transición, 192 embrionario, 202, 522 microcelular, 202, 202f, 529–530 clasificación, 443–444 diagnóstico, 450–452, 451f diferencial, 452 disgerminoma, 199–201, 200f, 512–517 embarazo, 518 enfermedad recurrente, 518 pronóstico, 518 efecto fundador, 447 en el embarazo, 660–661 enfermedad recurrente cáncer en estadio temprano, 458, 458t disgerminoma, 517–518 tratamiento secundario, 483–490 tumores de células de granulosa, 527 escasa motilidad del tracto gastrointestinal en, 849–850 esporádico, 26–29 estadificación, 455–457, 455t, 456f etiología, 445 factores hereditarios en, 23–26, 24f, 447 pronóstico, 453–454, 454f, 458t disgerminoma, 518 fibroma–tecoma, 195 ginandroblastoma, 195 gonadoblastoma, 201–202 hiperplasia del estroma, 205 immunoterapia, 481–482 basada en anticuerpos, 50 inhibición de EGFR, 44–45 invasivo, 444,

linfoma y leucemia, 531 luteomas estromales, 197 melanoma, 531 metástasis al tracto gastrointestinal, 530 del cáncer de mama, 530 no epitelial, 509–531 patología, 444 patrones de propagación, 452–453 población diana, 244 prevención, 445–446 pruebas de detección del cáncer, 229, 233, 235–249, 238f, 446–447 algoritmo de riesgo de cáncer ovárico, 237 ecografía pélvica, 237 marcador tumoral CA125, 235–236 marcadores tumorales, 237–240 quimioterapia, 468–470, 469f, 470t, 471–481 radioterapia, 113–115, 114f enfermedad en estadio avanzado, 481–482 temprano, 470–471 riesgo genético, 448–450 y prevención, 226–227 sarcomas, 529 signos, 450 síndrome del cáncer de colon sin poliposis hereditario y, 18, 447–448 síntomas, 450 tendencias de supervivencia, 490–493, 491f–492f teratoma quístico inmaduro, 197–199, 199f, 518–520 tratamiento con bevacizumab, 42–43 hormonal, 481 quirúrgico, 455–468 cáncer en estadio avanzado, 459–468 temprano, 458–459, 458t cirugía citorreductora, 459–468, 460f–467f citorreducción secundaria, 483 estadificación, 455–458, 455t, 456f–457f evisceración pélvica, 804 técnicas laparoscópicas, 792–794 viabilidad y resultados, 467–468 secundario, 483–490 cirugía citorreductora, 483

tumoral mediante vacuna, 51–52 tumor/es carcinoides, 531 de células claras, 190, 191f de la granulosa en adultos, 192–193, 193f, 525–527, 525t juveniles, 194, 194f, 525t, 527 de Leydig, 197 de Sertoli–Leydig, 194, 195f, 527–528, 528f de transición (Brenner), 190–192, 192f esteroideas, 197, 197f estromales esclerosantes, 195–196 germinales, 197, 509–531 características clínicas, 511–512 clasificación histológica, 509–510, 510t epidemiología, 510–511 estadio I, observación de, 523–524 tumores mixtos, 522–524 lipoides, 528–529 de Kruckenberg, 203, 204f, 530, 531f del epitelio de superficie–estroma, 178, 180t de los cordones sexuales–estroma, 192, 524–527, 525t del saco vitelino, 201, 201f, 521–522 del seno endodérmico, 521–522 endometrial/ovárico primarios simultáneos, 424 endometrioides, 188–190 carcinoma, 188, 190, 190f tumores limítrofes, 188 epiteliales indiferenciados, 192 metastásicos, 530–531, 531f misceláneos, 202 mixtos del epitelio de superficie– estroma, 192 mucinosos, 185–188 adenocarcinoma, 186, 188f seudomixoma peritoneal, 188 tipo intestinal, 185–186, 186f tumores benignos, 185 tumores limítrofes, 185 secundarios, 202–204, 203f–204f, 524 serosos, 178–185 afectación ganglios linfáticos, 183, 183f carcinoma, 183, 184f

de alto grado, 185 de bajo grado, 183, 184f enfermedad extraovárica, 182–183, 182f microinvasión del estroma, 180–181, 181f patrón micropapilar, 179–180, psamocarcinoma, 185 tumores benignos, 178 tumores limítrofes, 178–179, 180f–182f valoración del tratamiento, 482–483 radiológica, 482 recurrente cervical, 384–388 radioterapia, 111 cuestiones psicológicas en, 862 de mama, 132, 133f, 644–645 evisceración pélvica para, 815 ovárico cáncer en estadio temprano, 458, 458t disgerminoma, 517–518 tratamiento secundario, 483–490 tumores de células de la granulosa, 527 vulvar, 561–562 riesgo y prevención, 224–229, 224t tasas de supervivencia, 218–219, 219f, 219t uterino/s, 397–436 adenofibroma, 175, 176f adenosarcoma, 176, 178f características clínicas, 398–402 carcinosarcomas, 177, 179f diagnóstico, 399 efectos de la radiación, 93 estadificación, 400, 401t–402t estado de los receptores hormonales, 407 extensión directa, 401 grado histológico e invasión miometrial, 404–408, 405t–406t nuclear, 407 hiperplasia/metaplasia endometrial, 156–157, 156f–157f, 156t invasión del espacio vascular, 404–405 investigaciones preoperatorias, 399–400, 400t liomiomas, 166–168, 167f–168f

métodos de tratamiento, 408, 408t neoplasia endometrial, 155–156 müllerianas mixtas, 174, 175t papilares serosos, radioterapia, 113, 114f patrones de propagación, 430 ploidía de ADN y otros marcadores, 407 propagación hematógena, 402 linfática, 401 transtubárica, 401 pruebas de detección del cáncer asintomático, 396–398, 397t, 398f raspado fraccionado, 399 resultados citológicos peritoneales, 405–407, 406t sarcoma/s, 429–433 clasificación, 429 estadificación, 430 quimioterapia, 431–432 radioterapia, 432 tratamiento quirúrgico, 431 tumores de músculos lisos, 430–431 uterino indiferenciado, 173, 175f signos, 399 síntomas, 398–399, 398t–399t tamaño tumoral, 407, 407t tumores de músculos lisos, 166–171 variables pronósticas, 402–404, 403t–404t clasificación histológica, 403–404 edad, 404 vaginal. V. también Neoplasia intraepitelial vaginal adenocarcinoma, 583–585 de células claras, 144, braquiterapia intersticial, 106–107, 106f carcinoma de células escamosas, 143–144, 144f, 576–583, 577t diagnóstico, 579 estadificación, 579–580, 579t—580t etiología, 577–578, 578f evaluación preoperatoria, 580–581 patrones de propagación, 580 pronóstico, 582–583, 583t pruebas de detección del cáncer, 578

síntomas y signos, 578 tratamiento, 581–582 microcelular, 585 verrugoso, 585 enfermedad recurrente, carcinoma de células escamosas, 582–583, 583t epidemiología, 576 melanoma, 147, 585–586 metástasis de la neoplasia trofoblástica gestacional, 601, 605 rabdomiosarcoma embrionario, 145–146, 146f radioterapia y, 116 riesgo y prevención, 227–228 sarcomas, 586–587, 587t tumor/es del seno endodérmico, 587 primarios, 576–587, 577t vulvar adenocarcinomas, 568 angiomixoma agresivo, 153–154, 154f carcinoma de células basales, 568 de Merkel, 570 verrugoso, 569 dermatofibrosarcoma protuberans, 570 enfermedad avanzada, 554–555 de Paget extramamaria, 152, 153f preinvasiva, 318–328 clasificación, 319–320, 319t enfermedad de Paget, 320, 539–540, 539t neoplasia intraepitelial vulvar, 320–328, 322f, 325f, 327f epidemiología, 536–537 etiología, 537–538 glándula de Bartolino, 566–568, 567f adenocarcinoma, 152 hidradenoma papilar de vulva, 152 invasivo, 541–570 carcinoma de células escamosas, 541–564, 541f, 542t–544t recurrencia frente a márgenes histopatológicos de resección, 547t lesiones de células escamosas, 147–150, 147t, 148f–151f afectación de los ganglios linfáticos, 546, 549–554, 550f–551f, 550t estadificación, 543, 544t–545t

tratamiento, 543–546 del cáncer temprano, 546–548, 547f–548f, 547t vías de propagación, 542 secundarias, 570 linfomas, 570 melanoma, 564–566, 564f, 565t pólipo fibroepitelial, 152 pronóstico, 562–563, 563f quiste del conducto de Bartolino, 151–152 radioterapia, 115–116 recurrencia, 561–562 sarcomas, 569–570 schwannoma maligno, 570 trastornos no neoplásicos, 538–539, 538t–539t tratamiento del tumor primario, 555–561, 556f, 558f–559f tumor/es del seno endodérmico, 570 melanocíticos, 154, 155f mesenquimales, 152 Capecitabina cáncer ovárico, enfermedad sensible al platino/resistente al platino, 487 tratamiento del cáncer de mama, 640 Caquexia, 722–723, 723t tratamiento paliativo en pacientes de cáncer, 847 Carbohidratos metabolismo corporal normal, 720 requisitos de regímenes de apoyo nutricional para, 734–735 Carboplatino ajuste de dosis para, 68–69, 69t–70t cáncer endometrial, 427–428 ovárico enfermedad en estadio avanzado, 471–481, 472t, 474f–475f, 478f, 478t–479t sensible al platino/resistente al platino, 485–487 teratoma inmaduro, 519–520 tratamiento en estadio temprano, 468–470, 469f, 470t visión general, 43 carcinosarcomas, 434–435 gefitinib y, 45

Carcinoma adenoescamoso, cáncer cervical, 377–378 basal adenoide, cáncer cervical, 139–140, 141f, 379 de células basales, cáncer vulvar, 568 de Merkel, 570 escamosas cáncer cervical estadio IA1, 351–353, 352f lesiones intraepiteliales, 124–125, 124f nivel de antígenos en suero del carcinoma de células escamosas, 369–370 de endometrio, 160–161 adenocarcinoma frente a, 160, 160f vaginal, 143–144, 144f, 576–583, 577t diagnóstico, 579 estadificación, 579–580, 579t–580t etiología, 577–578, 578f evaluación preoperatoria, 580–581 patrones de propagación, 580 pronóstico, 582–583, 583t pruebas de detección del cáncer, 578 síntomas y signos, 578 tratamiento, 581–582 vulvar, 147–150, 147t, 148f–151f, 541–564, 541f, 542t–544t Carcinoma de células escamosas, cáncer vulvar (cont.) características clínicas, 541 diagnóstico, 541, 541f, 542t estadificación, 543, 544t–545t citología cervicovaginal, 127–130, 128f–131f queratinizante, 150, 150f vidriosas, 378 ductal in situ (DCIS), 630–631, 646 embrionario, cáncer ovárico, 202, 522 in situ, hiperplasia endometrial, 409–410, 410t lobulillar in situ (LCIS), 630–631, 646 embarazo y, 657 infiltrante, cáncer de mama, 631 medular, cáncer de mama, 631 mesonéfrico, 137

microcelular cáncer cervical, 369, 379–380 ovárico, 202, 202f, 529–530 vaginal, 585 hipercalcémico, cáncer ovárico, 202, 202f mixto, endometrio, 162 neuroendocrino, 138–139, 140f ovárico en forma de anillo, 203, 204f papilar seroso, cáncer cervical, 380 peritoneal, 444 quístico adenoide, 140, 378–379 seroso, endometrio, 160–161, 163f tubárico primario, 207, 208f verrugoso cáncer cervical, 382 vagina, 585 vulva, 150, 151f, 569 Carcinosarcoma, 433–436 útero, 177, 179f Cartografía linfática cáncer vulvar afectación de ganglios linfáticos, 553–554 Caspasas, apoptosis y, 4 Catéter/es centrales insertados periféricamente (PICC), técnicas para, 740, 746 de Swan–Ganz, valoración preoperatoria, 675 peritoneal Port–a–Cath, 746–748, 747f Tenckhoff, 746–748, 747f venoso subclavio, técnicas para, 740–742, 741f Cateterización con alimentación parenteral, 732 en cirugía, 740–748 catéter/es centrales insertados periféricamente, 746 de Broviac, Hickman y Quinton, 743–746, 744f–745f peritoneales, 746–748, 747f venoso subclavio, 740–742, 741f cateterización venosa yugular, 741f, 743

vías semipermanentes, 743–746, 744f–745f peritoneal, 746–748, 747f venosa Central (CVC) con alimentación parenteral, 732 yugular, técnicas para, 741f–743 Cecostomía, 753 Células agresoras activadas por linfocinas (LAK), 50–51, naturales (NK), immunoterapia y, 48–49 dendríticas immunoterapia y, 48–49 tratamiento tumoral con vacuna y, 51–52 escamosas atípicas de significado no determinado (ASC–US), 289–292, 300f citología cervicovaginal, 127, 129f glandulares atípicas (AGC), adenocarcinoma in situ, 314 cáncer cervical, 302f–304f, 303 hipóxicas, radiorresistencia, 90 T auxiliares/inductoras, immunoterapia, 48 T CD8, inmunoterapia y, 48 T supresoras/citotóxicas, immunoterapia, 48 TH17, 52–53 Treg, 52–53 Cetuximab, 9 inhibición de EGFR, 44–45 inmunoterapia basada en anticuerpos, 50 Ciclo celular, 60–61, 60f agentes específicos de antimetabolitos, 79, 79t puntos de acción de quimioterapia en, 62–66, 62t Ciclofosfamida cáncer ovárico coriocarcinoma, 522 inmunoterapia y, 481–482 terapias dirigidas, 488 tratamiento en estadio temprano, 468–470, 469f, 470t cardiotoxicidad, 73 daño renal por, 74 disgerminoma ovárico, 516

tratamiento de la neoplasia trofoblástica gestacional, 609–611, 610t del cáncer de endometrio, 421 de mama, 641–642 ovárico, 64243 Cinasas dependientes de ciclinas (CDK) regulación del crecimiento, 2–4, 3f no receptoras, 9–10 Cinética celular cáncer ovárico, 461 quimioterapia y, 59–62, 60f, 61t–62t Cirrosis, quimioterapia y, 72–73 Cirugía cáncer cervical criocirugía, neoplasia cervical intraepitelial, 308–309, 309t estadificación quirúrgica, 348–349 procedimientos laparoscópicos, 786–792, 787f–790f, 792t radioterapia y, 110–111 seguimiento de disfunción sexual, 869 de endometrio estadificación quirúrgica, 412–414, 413f–414f, 422–423 seguimiento de disfunción sexual, 869 de mama, 635–638, 636f–637f, 637t conservadora de, 637–639, 637t, 638f de trompas de Falopio, 495 ovárico, 455–468 en estadio avanzado, 459–468 temprano, 458–459, 458t epitelial de ovario, 455–468 citorreductora, 459–468, 460f–467f viabilidad y resultados, 467–468 estadificación, 455–458, 455t, 456f–457f procedimientos laparoscópicos, 792–794, 793t teratoma inmaduro, 519 tumores de células de granulosa, 526 vaginal, carcinoma de células escamosas, 581–582 vulvar, 555–561, 556f, 558f–559f seguimiento de la disfunción sexual, 869

Cardiovascular tratamiento postoperatorio, 691–694, 692t valoración preoperatoria, 670–677, 671t–672t, 673f, 674t, 677t cuestiones psicológicas en, 863–864 de injerto, 770 reconstrucción del suelo pélvico, 778 vaginal, 771–776, 771f–776f vulvar/perineal, 776–777, 777f en pacientes diabéticas, evaluación preoperatoria, 680–685, 681t–685t evisceración pélvica, 803–815 histerectomía, 464 histerectomía radical cáncer cervical, 356–363, 359f–361f, 362t en estadio IB2, 364–372, 365f–366f cirugía laparoscópica y, 755, 786–792, 787f–790f, 792t complicaciones, 362–363, 362t recurrencia, 384–385 incisión de Cherney, técnicas para, 412, 748–749 Maylard, 748 cirugía de cáncer de endometrio, 412 intestinal, 750–762, 751t anastomosis, 755, 758–761, 759f–760f laterolateral colónica baja, 761 terminolateral colónica baja, 759–761, 760f cecostomía, 753 coloplastia colónica baja, 761, 762f colostomía, 753–754, 754f cuidado postoperatorio, 761 enteroenterostomía laterolateral, 755, 758, 759f enterostomía, 754–755, 756f terminoterminal, 755, 756f gastrostomía, 752–753 preparación preoperatoria, 750–751 reparación de una enterotomía, 751–752, 752f resección, 465, 755 cirugía citorreductora del cáncer ovárico, 465 técnicas e instrumentos de grapado, 755–758, 757f–758f laparoscópica

cáncer cervical, 786–792, 787f–790f, 792t endometrial, 784–786, 785t ovárico, 792–794, 793t laparoscopia para segunda exploración, 483, 793 complicaciones, 794–795 indicaciones para, 784–794 laparoscopia robotizada, 798–799 linfadenectomía pélvica y paraaórtica, 781–782, 783f, 784 preparación preoperatoria, 795 técnica, 795–798, 795f–797f mastectomía radical, 635–638, 636f–637f, 637t omentectomía, 464–465, 466f operaciones del tracto urinario, 762–770 cistoscopia, 762 cistotomía, 762–763 conducto urinario, 766–767, 767f–768f derivación urinaria permanente, 766–767, 767f nefrostomía percutánea, 764 obstrucción ureteral, 763–766 pielografía retrógrada, 763–764 transureteroureterostomía, 766 ureteroneocistostomía, 764–766, 764f–765f ureterostomía, 767 ureteroureterostomía, 764 de reconstrucción, 770–778 injertos, 770 de piel, 770, pediculados, 770 del suelo pélvico, 778 vaginal, 771–776, 771f–776f vulvar/perineal, 776–777, 777f intestinales anastomosis, 755, 758–761, 759f–760f laterolateral colónica baja, 761 terminoterminal colónica baja, 759–761, 760f cecostomía, 753 coloplastia colónica baja, 761, 762f colostomía, 753–754, 754f cuidado postoperatorio, 761 enteroenterostomía

laterolateral, 755, 758, 759f terminoterminal, 755, 756f enterostomía, 754–755, 756f gastrostomía, 752–753 preparación preoperatoria, 750–751 reparación de enterotomía, 751–752, 752f resección, 465, 755 técnicas e instrumentos de grapado, 755–758, 757f–758f procedimiento/s de extirpación electroquirúrgica con asa configuración de «sombrero mexicano», 310f neoplasia intraepitelial cervical, 307–311 laparoscópicos, cáncer cervical, 786–792, 787f–790f, 792t cáncer de endometrio, 784–786, 785t cáncer ovárico, 792–794, 793t complicaciones, 794–795 indicaciones para, 784–794 laparoscopia robotizada, 798–799 linfadenectomía pélvica y paraaórtica, 781–782, 783f, 784 preparación preoperatoria, 795 técnica, 795–798, 795f–797f pulmonar tratamiento postoperatorio, 694–699, 695f–696f valoración preoperatoria, 677–680, 678f, 680t radioterapia y, 95–96, 638 cáncer cervical, 110–111 reconstructiva, 770–778 injertos, 770 de piel, 770, pediculados, 770 del suelo pélvico, 778 vaginal, 771–776, 771f–776f vulvar/perineal, 776–777, 777f tras evisceración pélvica, 815 sarcomas uterinos, 431 segunda operación exploratoria técnicas laparoscópicas, 794 tumores de células germinales, 520 del seno endodérmico, 522 valoración del cáncer ovárico, 482–483 técnicas

de incisión, 748–750, 749f cierre, 749–750, 749f tratamiento postoperatorio, 691–713 cirugía cardiovascular, 691–694, 692t valoración preoperatoria, 670–677, 671t–672t, 673f, 674t, 677t efectos adversos de transfusión sanguínea, 711 gestión de la nutrición, 708 insuficiencia renal fluidos y electrólitos, 699–708, 699t–700t respiratoria, 694–699, 695f–696f reemplazo sanguíneo, 709–710 trastornos de coagulación, 710–711 tratamiento de infección, 713 tromboembolia, 711–713 valoración preoperatoria, 670–691 antibióticos para prevención/profilaxis de infección de herida, 690 cirugía cardiovascular, 670–677, 671t–672t, 673f, 674t, 677t cirugía pulmonar, 677–680, 678f, 680t diabetes mellitus, 680–685, 681t–685t pacientes, tratamiento intenso con corticoesteroides, 686 prevención de enfermedad tromboembólica, 686–687, 687t–688t procedimientos de prueba, 687–689, 689t–692t pruebas de detección de defectos hemostáticos, 689–690 trastornos tiroideos, 685–686 vulvectomía radical carcinoma vulvar de células escamosas, 543–547 escisión radical total, 547–548, 548f disección inguinal y, 555–561, 556f, 558f–559f Cisplatino cáncer cervical radiación e histerectomía extrafascial, 110, 364 recurrencia, 385t, 386–388 de endometrio 421, 427–428 ovárico disgerminoma, 516 enfermedad en estadio avanzado, 471–481, 472t, 474f–475f, 478f, 478t–479t sensible al platino/resistente al platino, 485–487

immunoterapia y, 481–482 quimioterapia de segunda línea a dosis intensa, 488–489 radioterapia y, 470–471 teratoma inmaduro, 519–520 tratamiento en estadio temprano, 468–470, 469f, 470t tumores del seno endodérmico, 521 carcinosarcomas, 434–435 daños renales por, 73–74 neoplasia trofoblástica gestacional, 606 neurotoxicidad, 74 radioterapia y, 110 sarcoma uterino, 431 Cistitis hemorrágica, 74 Cistoscopia, 762 Cistotomía, 762–763 Citocinas caquexia y, 722–723 inmunoterapia y, 49 marcadores tumorales del cáncer ovárico, 239t microentorno tumoral, 15–16 uso del tratamiento, 52–53 Citología cervical, pruebas de detección del cáncer, 228–229, 253 Cervicovaginal, 125–134 anomalías de las células escamosas, 127–130, 128f–129f glandulares, 130–132, 131f–132f células endometriales, 132, 133f criterios de adecuación del espécimen, 127 detección automatizada, 134 preparación del espécimen, 125–126 protocolo de detección, 126 pruebas auxiliares, 132–134, 133f sistema Bethesda, 126–127, 126t de base líquida (CBL), 125–126 pruebas de detección de la neoplasia cervical intraepitelial, 286–288, 287f del cáncer, 253

Citometría de imagen para ADN, pruebas de detección del cáncer cervical, 254 Citoqueratinas, marcadores tumorales del cáncer ovárico, 240t Citotoxicidad mediada por células, respuestas antitumorales y 47–48, 47f Clarificación, comunicaciones en calidad de vida y cuidados paliativos, 825 Coagulación intravascular diseminada, tratamiento postoperatorio de, 709–711 Coilocitos, lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado, 122 Colectomía profiláctica, síndrome del cáncer de colon hereditario no poliposo y, 18 Colestasis con alimentación parenteral, 733 Colgajo de Boari, ureteroneocistostomía, 765 Coloplastia, evisceración pélvica y, 811–812 Coloplastia, 761, 762f Colostomía, 753–754, 754f Colposcopia diagnóstico de neoplasia cervical intraepitelial, 294–306 biopsia dirigida, 296 directrices ASCCP, 299 indicaciones para, 294 localización de células anómalas, 295 márgenes de la lesión, 295 raspado endocervical, 295–296 señales de alerta cáncer invasivo, 299t sistemas de graduación, 297, 297t, 298f tareas diagnósticas clínicas, 294–295 zona de transformación, 296, 296t neoplasia intraepitelial vaginal, 316–318, 316t, 317f vulvar, 320–323, 322f sistema de puntuación, índice colposcópico, 297t Compartir información, comunicaciones para calidad de vida y cuidados paliativos, 828, 828t Complementos en regímenes de apoyo nutricional, 735–738 Complicaciones hepatobiliares con alimentación parenteral, 733 pulmonares, quimioterapia, 73 Comprensión, comunicaciones para calidad de vida y cuidados paliativos, 828 Condiloma

acuminado, 121–122 cáncer vulvar, 147–148, 148f plano, 121–122 Conducto Continente colónico, 766–767, 767f–769f de colon transverso, 766–767, 767f–769f urinario ileal, 766–767, 767f–769f Confusión, 223 Conización Cervical por escisión, 307–308, 312, 313f adenocarcinoma in situ, 314–315, 315f Con bisturí frío, neoplasia cervical intraepitelial en el embarazo, 307–308, 312, 313f Conocimiento comunicaciones para calidad de vida y cuidados paliativos, 829, 829t Conservación Clítoris, vulvectomía radical, 547–548, 548f Criogénica de ovocitos cáncer mama y, 647 fertilidad. V. también Función reproductora cáncer de mama, 647 cirugía del cáncer ovárico, 459 traquelectomía vaginal radical con linfadenectomía laparoscópica, 791–792, 793t fluidos, tratamiento postoperatorio de, 705 Consistencia en estudios epidemiológicos, 224 Consumo de alcohol, riesgo de cáncer de mama y, 626 Contacto visual, comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida, 822–823 Contexto, comunicaciones para calidad de vida y cuidados paliativos, 822, 828 Cooperación espacial, radioterapia, 91 Coriocarcinoma cáncer ovárico, 522 neoplasia trofoblástica gestacional, 600–608 trompas de Falopio, 209, 211f Corynebacterium parvum, tratamiento con modificadores de la respuesta biológica y citocinas, 52–53 Craneotomía, metástasis cerebral de la neoplasia trofoblástica gestacional, 605 Creatina sérica, tratamiento postoperatorio de, 702–705, 703f Crecimiento gompertziano, 59 resistencia a los fármacos y, 63 tumoral

cinética celular, 61 en expansión, 59 estático, 59 quimioterapia y, 57–58, 57t renovador, 59 Credibilidad biológica en estudios epidemiológicos, 224 Criocirugía, neoplasia cervical intraepitelial, 308–309, 309t Cristales de adecuación del espécimen, citología cervicovaginal, 127 de Amsterdam, síndrome del cáncer de colon hereditario no poliposo, 17 de Reinke, cáncer ovárico, 197 RECIST (Criterio de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos), quimioterapia de combinación, 68, 68t Cuello uterino efectos de la radiación, 93 lesiones escamosas, 121–125, 122t carcinomas de células escamosas, 124–125, 124f lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado, 122–124, 123f de bajo grado, 121–122 terminología, 121 patología de, 121–143 Cuerpos de Call–Exner, tumor ovárico de células de la granulosa en adultos, 192–193, 193f Cuestiones Culturales, comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida, 823–827 de situación comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida, 823 éticas en cuidados paliativos, 834–836, 835f–836f psicológicas en cirugía, 863–864 enfermedad recurrente, 862 en pacientes terminales, 856–857 en quimioterapia, 865–866 en radioterapia, 864–865 estrés del diagnóstico, 861–863 frotis de Papanicolau y seguimiento, 860–861 intervención en sufrimiento emocional causado por el diagnóstico, 862–863 morbilidad en la actividad sexual, 867–869 para supervivientes de cáncer, 866–867 sufrimiento emocional causado por el tratamiento, 863–866 valoración de la función sexual/sexualidad, 869–873

Cuidados al final de la vida, 856–857 paliativos alivio de los síntomas en, 833–857 aspectos prácticos de, 834–837 cáncer cervical, radioterapia, 111 debilidad, 855 edema, 855 evaluación de resultados, 836–837 pronóstica, 837 hipercalcemia, 855–856 principios del tratamiento mixto, 833 síntomas del tracto urinario, 854–855 gastrointestinales, 847–854 anorexia–caquexia, 847 ascitis, 853–854 diarrea y tenesmo, 853 estreñimiento, 850–851, 850t hipomotilidad, 849–850 náuseas y vómitos, 847–849, 848f, 849t obstrucción intestinal, 851–853, 852t síntomas bucales, 847 respiratorios, 854 técnicas comunicativas para, 820–831 toma de decisiones clínicas, 834–836, 835f–836f tratamiento del dolor, 837–847, 838f, 841t alergias a opioides, 846 deterioro cognitivo y, 846 disfunción de la motilidad intestinal, 846 dolor neuropático, 844 no maligno crónico, 847 postoperatorio, 846–847 elevación del umbral, 839–840 pacientes con insuficiencia renal, 845 puntuación pronóstica, 85 reducción de los estímulos nocivos, 838–839 sistema Edmonton, clasificación dolor producido por cáncer, 845t uso de los fármacos opioides, 840–844, 841t valoración, 834

Curva de isodosis, radioterapia, 99, 100f de supervivencia celular, radioterapia, 84

D Daño genético adquirido, 7–8 genético orígenes de, 6, 6t Daunomicina, cardiotoxicidad de, 73 Debilidad, tratamiento paliativo de, 855 Defectos hemostáticos, pruebas preoperatorias de detección de, 689–690 Deficiencia de ácidos grasos esenciales con alimentación parenteral, 733 Densidad microvascular, cáncer cervical, 369 Dependencia de la programación, quimioterapia de combinación, 67 Dermatofibrosarcoma protuberans vulvar, 570 Desnutrición, 719–727 ayuno, metabolismo durante, 720, 721f características clínicas, 720–723 clasificación de, 722f diagnóstico, 723–726, 723t factores de riesgo, 719–720 función inmunitaria, 724–726 impacto de la enfermedad sobre, 726–727, 726f, 727t marcadores físicos/bioquímicos de, 723t pérdida de peso, 721–723, 722f valoración del depósito proteínas, 724, 724t Desregulación proliferación celular, 4 Deterioro de la motilidad intestinal alimentación enteral y, 732 desnutrición y, 727 quimioterapia y, 71 tratamiento del dolor y, 846 Dexametasona, quimioterapia para el cáncer ovárico, 481 Diabetes mellitus, valoración preoperatoria de pacientes de cirugía, 680–685, 681t–685t 18Diagnóstico por la imagen mediante TC–PET con fluorodesoxiglucosa, valoración del cáncer ovárico, 482 Diarrea

alimentación enteral y, 731–732 en pacientes de cáncer avanzado, 853 metabolismo corporal normal, 720 Dieta. V. también Desnutrición neoplasia cervical intraepitelial, 280 nutrición, cáncer de mama, 626 Dietilestilbestrol (DES) cáncer vaginal, 144 exposición in utero, 583–584 Dificultad respiratoria alimentación enteral y, 731 cuidado paliativo para, 854 tratamiento postoperatorio, 694–699, 695f–696f Disfunción gonadal disgerminoma, 512–517 quimioterapia, 75 tratamientos de tumores de células germinales del ovario, 524 sexual con histerectomía radical, 363 cuestiones psicológicas sobre, 867–873, 869t evisceración pélvica, 807 prevención de, 870 tratamiento médico para, 870 valoración de, 869–870 Disgerminoma cáncer ovárico, 199–201, 200f, 512–517, 512f–514f embarazo, 518 enfermedad recurrente, 518 pronóstico, 518 tratamiento, 514–518, 515f Dispareunia en radioterapia, cuestiones psicológicas relativas a, 865 Distancia comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida, 823 fuente–eje, radioterapia, 99 Distribución/es del fármaco farmacología quimioterapéutica, 65 y análisis estadísticos, 222–223

Docetaxel, 72 sarcoma uterino, 431 tratamiento del cáncer de mama, 641–642 Dolor crónico no maligno, tratamiento, 847 Dosis biológicamente efectiva, braquiterapia, 105–106 máxima, radioterapia, 99 respuesta en estudios epidemiológicos, 224 Doxorrubicina cáncer de endometrio, 427–428 ovárico, enfermedad sensible al platino–resistente al platino, 485–487 cardiotoxicidad de, 73 liposómica cáncer ovárico, enfermedad sensible al platino–resistente al platino, 485–487 sarcoma uterino, 431 tratamiento del cáncer de endometrio, 421 de mama, 641–642, Ductoscopia con fibra óptica, papiloma intraductal, 621

E Ecografía diagnóstico por la imagen de la mama, 619, mola hidatiforme, 597 pélvica, pruebas de segunda línea para cáncer ovárico, 237 transvaginal, pruebas de detección del cáncer ovárico, 18, 25, 450–452, 451f Ectropión cervical, 584 Ecuación de Hamwi para peso corporal ideal de las mujeres, 720–721 Edema crónico en piernas, 552 ovárico masivo, 204 tratamiento paliativo de síntomas, 855 Efecto/s fundador, tasa de cáncer ovárico, 447 tasa de dosis en braquiterapia, 104–106 radioterapia, 86, 88f tisulares, radioterapia, 92–95

Eficacia biológica relativa, radioterapia, 90–91 Ejercicio, riesgo de cáncer de mama y, 626 Electrocardiografía (ECG), valoración preoperatoria, 674 Elevación del umbral del dolor en tratamiento del dolor, 839–840 Embarazo. V. también Enfermedad trofoblástica gestacional cáncer en, 654–663 en análisis del virus del papiloma humano, 656 en anomalías de ASC–US, 656, 657f en la prueba de Papanicolau, 656 en cáncer de mama, 661–662 en células glandulares atípicas, 657 en diagnóstico, 654–656, 656f en disgerminoma ovárico, 518 en efectos fetales de, 655 en lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado, 657 en linfoma y leucemia, 662 en masas anexiales y cáncer ovárico, 660–661 en melanoma maligno, 662 en neoplasia cervical intraepitelial, 304f–305f, 305–306, 307–308 intraepitelial cervical, 656, 658 en parto después de 32 semanas, 655–656 en quimioterapia en, 75 en tratamiento, 658–660, 659f carcinoma lobulillar in situ, 657 luteoma, 205 quiste gigante solitario luteinizado del embarazo y período posparto, 206 tras neoplasia trofoblástica gestacional, 611 Embolismo pulmonar, tratamiento postoperatorio de, 711–713 Embolización trofoblástica, 595 Embriogénesis, zona de transformación cervical, 270 Emociones comunicaciones para calidad de vida y cuidados paliativos, 825, 826t, 829 diagnóstico del cáncer y, 861–863 Endometriosis adenocarcinoma endocervical in situ, 132, 132f ovarios, 205 polipoide ovárica, 205, 205f Endosalpingiosis, 183 Enfermedad

de Hodgkin, riesgo del tratamiento combinado de quimioterapia/ radiación en, 75 de Paget de mama, 646–647 de vulva, 152, 153f, 320 tipo I, 539–540, 539t fibroquística de mama, 620–621 ovárica poliquística, 204 preinvasiva carcinoma preinvasivo (in situ) de mama, 645 cuello del útero, 268–315, adenocarcinoma in situ, 313–315, 315f clasificación precáncer, 268–270 directrices de consenso ASCCP 2006, 299–307, 300f–305f, 307t estudio de clasificación de ASCUS–LSIL, 289–292, 289f método colposcópico, 294–299, 296t–297t, 298f, 299t modalidades de tratamiento, 308–313, 309t, 310f, 313f morbilidad relacionada con embarazo, 307–308 neoplasia cervical intraepitelial, tratamiento, 307, 307t pruebas de detección de neoplasia, 284–285 rendimiento de las pruebas citológicas de detección del cáncer, 285–289, 285f, 287f sistema de estadificación Bethesda, 289 virus del papiloma humano, 274–280, 275f, 278f asociación causal frente a casual, 277–279, 278f detección primaria, 292–294 interacción de cofactores, 279–280 patrón del tipo específico de enfermedad, 276 vacunas, 280–284, 284f zona de transformación, 270–274, 271f–273f neoplasia del tracto genital inferior multicéntrica, 328 vagina, 315–318, 316t, 317f vulva y área perianal, 318–328 clasificación, 319–320, 319t perianal enfermedad de Paget, 320 neoplasia intraepitelial vulvar, 320–328, 322f, 325f, 327f pulmonar obstructiva crónica (EPOC) valoración preoperatoria, 679–680 sensible al platino/resistente al platino cáncer ovárico, 485–487 trofoblástica gestacional, 32 enfermedad no metastásica, 600 mola hidatiforme, 593–600 neoplasia, 600–611 embarazos posteriores, 611

enfermedad metastásica y coriocarcinoma, 600–601, 601t no metastásica, 600 estadificación, 601–602, 601t–602t evaluación diagnóstica, 602–603 histerectomía, 603–605, 603t, 605t, 611f quimioterapia, 603–611, 603t, 605t, 607f riesgo y prevención, 227–228 seguimiento, 606, 607f sistema de puntuación pronóstica, 602 tratamiento de, 603–608, 603t–605t, 607f trompas de Falopio, 207 tumor trofoblástico del sitio placentario, 600 tromboembólica procedimientos de valoración preoperatoria y prevención de, 686–687, 687t–688t tratamiento postoperatorio de, 711–713 Ensayo/s aleatorizados controlados, cáncer ovárico, 244–245, 245t–248t ALTS, 290–292 ASC–US detección del cáncer en el embarazo, 656 ensayo ALTS, 290–292 estudio de clasificación de LSIL, 122–218, clínico, 221–222 de cinco brazos, quimioterapia del cáncer ovárico, 476 sobre Quimioterapia Adyuvante para la Neoplasia Ovárica (ACTION), 468–469 Enterocolitis necrosante, quimioterapia y, 71–72 Enteroenterostomía, 755, 756f, 758, 759f laterolateral, 755, 756f, 758 terminoterminal, 755, 756f, 757, 758f Enterostomía, 754–755, 756f Enterotomía, 751–752, 752f Entrevistas, técnicas de comunicación para, 821–831 Epidemiología criterios para el ajuste de, 223–224 estadísticas descriptivas, 215–219 estudios etiológicos, 219–221 inferencia estadística y validez, 222–224

prevención secundaria y pruebas de detección del cáncer, 228–229, 229t riesgo de cáncer y prevención, 224–228, 224t Epigenómica, pruebas de detección del cáncer ovárico, 241–242 Epistaxis, alimentación enteral y, 731 Equivalentes metabólicos (MET), necesidades energéticas para actividades, 674t Erlotinib inhibición de EGFR, 44–45 tratamiento del cáncer ovárico, 43 Errores inferencia estadística y validez, 222 pruebas de detección de la neoplasia cervical intraepitelial, 286 Esofagitis, quimioterapia y, 71 Especificidad marcadores CA125, 237 tumorales, 233–234, pruebas de detección del cáncer, 228 neoplasia cervical intraepitelial, 286 Esperanza, comunicaciones para calidad de vida y cuidados paliativos, 830 Estadificación de los ganglios linfáticos axilares, cáncer de mama, 638–639 FIGO cáncer cervical, 345t de endometrio, 412–414 de trompas de Falopio, 494t ovárico, 455–456, 455t uterino, 400, 401t–402t vaginal, 579–580, 579t–580t vulvar, 543, 544t–545t, 564–565, 565t Estadística descriptiva, 215–219 incidencia, 215–218, 216f, 217t–218t Estado de los receptores de estrógenos, tratamiento del cáncer de mama, 641–643, 642t hormonales, cáncer uterino, 407 Estimulación autocrina del crecimiento oncogénesis y, 8–9 Estímulos nocivos, tratamiento del dolor y, 838–839 Estrategia de tratamiento, comunicaciones para calidad de vida y cuidados paliativos, 826–827, 827t

Estreñimiento con uso de opioides, 843 en pacientes de cáncer, 850–851, 850t Estrógenos cáncer de endometrio y, 16 riesgo y prevención, 225–226 Estroma tumoral, metástasis y, 12–14, 13f Estudio/s caso-control, 220, 220f de clasificación de las LSIL, 290–292 de cohorte, 220–222, 221f prospectivo, 221, retrospectivo, 221, etiológicos, estadística, 219–222 HART del VPH en adición a las pruebas de rutina, 292–294. V. también VPH, pruebas de rutina sobre hibridación genómica comparativa (CGH), cáncer de endometrio esporádico, 18–22 Etopósido mutagenicidad y teratogenicidad de, 75 neoplasia trofoblástica gestacional, 606 régimen EMA–CO, 610–611, 610t tratamiento del cáncer ovárico disgerminoma, 516 enfermedad sensible al platino/resistente al platino, 486–487 quimioterapia de segunda línea a dosis intensa, 488–489 teratoma inmaduro, 519–520 tumores del seno endodérmico, 521 Evaluación de los resultados en cuidados paliativos, 836–837 psicológicos para supervivientes de oncología, 866–867 del pronóstico adenocarcinoma, glándula de Bartolino, 568 cáncer de mama, 648 de trompas de Falopio, 495 ovárico, 453 cáncer en estadio temprano, 458t disgerminoma, 518 teratoma inmaduro, 520

tumores de células de la granulosa, 527 vaginal adenocarcinoma, 585 carcinoma de células escamosas, 582–583, 583t vulvar, 562–563, 563f melanoma, 566 carcinoma uretral, 588–589 efectos del apoyo nutricional sobre, 730–731 en cuidados paliativos, 837, neoplasia trofoblástica gestacional, 602 puntuación pronóstica del dolor, 845 Evisceración para cáncer vulvar, 558–561 parcial (tipo V), cáncer cervical, 356 pélvica, 803–815 anastomosis rectal baja, 810–812, 811t anterior, 803, 805f complicaciones, 813 de Brunschwig, 803 fase perineal, 803, 804f, 809 indicaciones para, 804 posterior, 803, 806f preparación preoperatoria, 807 selección de las pacientes, 804–806 técnica quirúrgica, 807–810, 808f–809f Excreción, farmacología quimioterapéutica, 65 Exemestano cáncer ovárico, 488 tratamiento del cáncer de mama, 642–643, 645 Exanteración pélvica derivación urinaria, 812–813 exanteración pélvica total supraelevador, 806f, 808–809 resultados y tasas de supervivencia, 814–815, 814t

F Factor/es de crecimiento análogo a la insulina 1 (IGF–1) cáncer ovárico, 28–29 derivado de plaquetas (PDGF), 8 cáncer ovárico, 28–29 endotelial vascular (VEGF)

cáncer ovárico marcadores tumorales, 240t terapias dirigidas, 488 terapias biológicas y dirigidas, 42–43 A (VEGF–A), angiogenia, 14 epidérmico (EGF), 8 cáncer ovárico, 28–29 Fibroblástico (EGF), 8 transformante α, cáncer ovárico, 28–29 β, cáncer ovárico, 12, 27–28 estimulante de colonias de macrófagos, cáncer ovárico, 28–29, 239t peptídicos de crecimiento, 8–9 cáncer ovárico, 28–29 Falsas esperanzas, comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida, 830–823 Familia ras de proteínas G, 9–10 cáncer cervical, 31–32 cáncer de endometrio, 21–22 Familiares, comunicación en contexto para cuidados paliativos, 830–831 Fármacos antiangiogénicos, 81, 81t no esteroideos tratamiento del dolor y, 838–839 Fase G0, ciclo celular, 60, 60f M (mitótica), ciclo celular, 60, 60f S (fase sintética del ADN), ciclo celular, 60, 60f Fenotipo maligno, caracterización de, 2 Fenretinida, profilaxis del cáncer ovárico y, 445–446 Fentanilo, tratamiento paliativo del dolor, 843 Feto, efectos del cáncer sobre, 655 α-fetoproteína (AFP) AFP, tumores de células germinales, 510 marcadores tumorales del cáncer ovárico, 240t Fibroadenoma, mama, 621–622 Fibroma–tecoma, ovarios, 195, 196f Fibrosarcomas ováricos, 525, 525t vagina, 586 Fibrosis hepática, quimioterapia y, 72–73

Fístulas anastomosis rectal baja, evisceración pélvica, 810–812, 811t complicaciones de la evisceración pélvica, 813 linfadenectomía inguinofemoral, 552 rectovaginal cáncer cervical, enfermedad en estadio IVA, 376 cáncer vaginal, 581–582 vesicovaginal, cáncer vaginal, 581–582 cervical, enfermedad en estadio IVA, 376 5-Fluorouracilo cáncer ovárico, quimioterapia de segunda línea, dosis intensa, 488–489 vulvar, 560–561 cardiotoxicidad, 73 neurotoxicidad, 74 tratamiento de la neoplasia intraepitelial vaginal de alto grado, 318 del cáncer de mama, 641–642 Floxuridina, neoplasia trofoblástica gestacional, 606 Formación de quistes linfáticos, linfadenectomía inguinofemoral, 552 Fórmula isoosmolar para alimentación enteral, 731 Fosfatasa alcalina placentaria, tumores de células germinales, 510 Fosfato crómico, radioisótopos intraperitoneales, 107–108 Fracción de crecimiento, cinética celular, 61 Fraccionamiento braquiterapia, 105–106 radioterapia, 84–86, 85f, 87f respuesta tisular tumoral frente a normal, 95 Fracciones plasmáticas, tratamiento postoperatorio de, 710 Frotis de Papanicolau, 125–134 anomalías de células escamosas, 127–130, 128f–129f glandulares, 130–132, 131f–132f

cáncer vaginal, carcinoma de células escamosas, 578 células endometriales, 132, 133f cuestiones psicológicas en pruebas de detección del cáncer y seguimiento, 860–861 diagnóstico del adenocarcinoma cervical in situ, 314–315 preparación de especímenes, 125–126 protocolo de las pruebas de detección del cáncer, 126 pruebas auxiliares, 132–134, 133f de detección de la neoplasia cervical intraepitelial, 284–287, 287f del cáncer automatizadas, 134 ovárico, 253 en el embarazo, 656, 657f sistema Bethesda, 126–127, 126t Fulvestrant, tratamiento del cáncer de mama, 645 Función reproductora. V. también Conservación de la fertilidad cáncer de mama, 625 cuestiones psicológicas relativas a, 863–864 neoplasia trofoblástica gestacional, 611 riesgo de cáncer ovárico y, 22 Fungemia, tratamiento postoperatorio, 713

G Ganglios linfáticos cáncer cervical, estado de, 367–368, 367t, 368f vulvar, 546, 549–555, 550f–551f, 550t, 555f carcinoma de células escamosas, 541–542, 541f, 542t–543t recurrente, 562–564 inguinales, afectación por cáncer vulvar, 546, 549–561, 550f–551f, 550t, 556f, 558f–559f, 562–563 metástasis del cáncer vaginal, 580 paraaórticos cáncer de endometrio y tratamiento de, 415 ovárico cirugía citorreductora, 466–467 disgerminoma, 513–514 linfadenectomía laparoscópica, 781–782, 783f, 784 Garantía de calidad, pruebas de detección de

neoplasia cervical intraepitelial, 286 Gastrostomía, técnica para, 752–753 Gefitinib, 9 inhibición de EGFR, 44–45 Gemcitabina cáncer cervical, recurrencia, 385t, 386–388 ovárico, enfermedad sensible al platino–resistente al platino, 85–487 sarcoma uterino, 431 Gemtuzumab, inmunoterapia basada en anticuerpos, 50 Gen/es 1A de la familia de dominios de asociación a RAS1 (RASSFIA), cáncer cervical, 31–32 BRAF, 9–10 BRCA1/BRCA2 cáncer de mama, 620t, 623–625, 646 cáncer hereditario y, 6–7 riesgo de cáncer ovárico y, 22–26, 24f, 227, 244, 447–4489 Cables,cáncer de endometrio, 20 CDC4, cáncer de endometrio, 20 de la tríada histidina frágil, cáncer cervical, 31–32 del retinoblastoma, 10–11, 11f cáncer cervical, 29–32, 30f cáncer ovárico, 27–28 virus del papiloma humano, 275–276 familiar myc, 10 K–ras, cáncer ovárico, 28–29 MLH1 cáncer de endometrio, 20 síndrome del cáncer de colon hereditario no poliposo, 17 MSH2, síndrome del cáncer de colon hereditario no poliposo, 17 MSH6, síndrome del cáncer de colon hereditario no poliposo, 17 P57, quistes ováricos tecaluteínicos, 596 par–4, cáncer de endometrio, 20 PIK3CA cáncer de endometrio, 21 cáncer ovárico, 29 PMS1/PMS2, síndrome del cáncer de colon hereditario no poliposo, 17

reparadores de la incompatibilidad (MMR), riesgo de cáncer ovárico y, 244 del ADN, síndromes de cáncer hereditario, 6–7 supresor/es tumoral/es APC, 12 adhesión y, 15 cáncer de endometrio, 21 cáncer cervical, 31–32 de endometrio, 19–22 ovárico, 27–28 desarrollo del cáncer y, 10–12, 11f extranuclear/es, 12 nuclear/es, 10–11, 11f PTEN, 12 cáncer de endometrio, 19–22 síndromes de cáncer hereditario, 6–7 TP53 cáncer cervical, 29–32, 30f de endometrio, 19–22 ovárico, 27–28 mutación, 10–12, 11f vía de apoptosis, 4 transformadores E6/E7, virus del papiloma humano, 30–32, Geometría de haz, ablación con láser de dióxido de carbono, neoplasia intraepitelial vulvar de alto grado, 324–327, 327f Gestión del tiempo, comunicaciones para calidad de vida y cuidados paliativos, 826 Ginandroblastoma, cáncer ovárico, 195, Glóbulos rojos, reemplazo postoperatorio de, 709 Glucoproteína asociada a tumores, 50 cáncer ovárico, 239t Gonadoblastoma, cáncer ovárico, 201–202 Gonadotropina coriónica humana (GCh), mola hidatiforme, 595, 598–599, 599f tratamiento de la neoplasia trofoblástica gestacional, 606 de agente único, 608–609, 608t–609t tumores de células germinales, 510 Goserelina, tratamiento del cáncer de mama, 645 Gradiente alveoloarterial, tratamiento postoperatorio de la insuficiencia respiratoria,

695–697, 696f Grado nuclear, cáncer uterino, 407 Granulocitopenia, quimioterapia de combinación, 69–71 Grapadora intraluminal, 756, 757f para anastomosis gastrointestinal, 756, 757f terminoterminal, 756, 757f toracoabdominal, 755, 757f

H Haloperidol, 843–844 Halos inflamatorios, citología cervicovaginal, 127, 128f Haploidía, neoplasia trofoblástica gestacional, 32 Herceptin tratamiento del cáncer de mama, 641–642, 645 tratamiento del cáncer ovárico, 482 Hernia femoral, 552 Heterogeneidad de las células tumorales, quimioterapia y, 62–63 Hexametamelamina cáncer ovárico enfermedad sensible al platino/resistente al platino, 487 neurotoxicidad, 74 Hidradenoma papilar de la vulva, 152 Hidromorfina, tratamiento paliativo del dolor, 843 Hidronefrosis, cáncer cervical, estadio IIIB, 373 Hígado efectos de la radiación, 94 excreción de la quimioterapia, 65 metástasis neoplasia trofoblástica gestacional, 601, 605 toxicidad de la quimioterapia en el, 72–73 Hioscina butilbromuro, tratamiento de la obstrucción abdominal, 851–853, 852t Hipercalcemia tratamiento paliativo de, 855–856 tratamiento postoperatorio de, 706, 708 Hiperemesis gravídica, mola hidatiforme, 595 Hiperglucemia nutrición parenteral total y, 734–735 valoración preoperatoria en pacientes quirúrgicas con, 682–685

Hipermetilación de genes, cáncer cervical, 31–32 Hipernatremia, tratamiento postoperatorio, 705–706 Hiperplasia adenomatosa atípica, 409–410, 410t endometrial, 409–410, 410f estromal, 205 Hipersensibilidad retardada, diagnóstico de desnutrición y, 724–726 Hipertecosis estromal, 205 Hipertensión pulmonar, neoplasia trofoblástica gestacional, 601 tratamiento postoperatorio, 691–692, 692t valoración preoperatoria, 676–677, 677t Hipertermia, radioterapia, 91 Hipertiroidismo mola hidatiforme, 595 procedimientos de valoración preoperatoria en pacientes con, 685–686 Hiperuricemia, quimioterapia, 76 Hiperventilación, alteraciones ácido–base, 702–705, 704t–705t Hipocalemia, tratamiento postoperatorio, 706, 708 Hipoglucemia con alimentación parenteral, 733 Hipoglucémicos orales, evaluación preoperatoria de pacientes quirúrgicas tratamiento con, 681–685, 681t–685t Hiponatremia, tratamiento postoperatorio, 705–706, 707f Hipótesis de Goldie–Coldman, resistencia a los fármacos y, 63 de la muerte celular fraccional (Skipper), cirugía citorreductora del cáncer ovárico, 461 de la muerte celular fraccional, cirugía citorreductora del cáncer ovárico, 461 de muerte logarítmica en quimioterapia, 62 de Norton–Simon, resistencia a los fármacos y, 63 Hipotiroidismo, procedimientos de valoración preoperatoria en pacientes con, 685 Hipoventilación, alteraciones ácido–base, 702–705, 704t–705t Histerectomía abdominal, cáncer de endometrio, 410–431 estadio I y estadio II oculto, 411, 411t cáncer cervical

adenocarcinoma in situ, 306–307, cáncer invasivo tras histerectomía, 383 histerectomía extrafascial, 364 radioterapia y, 110–111 técnicas de histerectomía radical, 356–363, 359f–361f, 362t de endometrio, 410–430 diagnóstico posthisterectomía, 423–424 cirugía citorreductora, cáncer ovárico, 464 extrafascial, cáncer cervical, 356 mola hidatiforme, 597 neoplasia trofoblástica gestacional, quimioterapia y, 603–605, 603t, 605t, 607f profiláctica, síndrome del cáncer de colon hereditario no poliposo y, 18 radical cáncer cervical, 356–363, 359f–361f, 362t cáncer estadio IB2, 364–372, 365f–366f cirugía laparoscópica y, 755, 786–792, 787f–790f, 792t recurrencia, 384–385, complicaciones, 362–363, 362t con conservación nerviosa, técnicas laparoscópicas, 787–792, 787f–790f, 792t extendida (tipo IV), cáncer cervical, 356 modificada, 636–637, 637f cáncer cervical, 356 vaginal cáncer de endometrio, 417 radical de Schauta, cáncer cervical, cirugía laparoscópica y, 786–792, 787f–790f, 792t valoración colposcópica, 312–313 Historia de la paciente, cáncer de mama, 623 familiar, cáncer de mama, 623 Hongo Streptomyces, antibióticos antitumorales, 78, 78t Horas equivalentes a mg de radio, radioterapia cáncer cervical, 110–111 Hormona/s luteinizante (LH), mola hidatiforme, 598–599 sexuales, virus del papiloma humano y, 279–280 Huesos, efectos de la radiación, 94–95

Hydrops tubae profluens, cáncer de las trompas de Falopio, 493

I Ifosfamida cáncer ovárico enfermedad sensible al platino/resistente al platino, 487 tumores del seno endodérmico, 521 carcinosarcomas, 434–435 neoplasia trofoblástica gestacional, 606 sarcoma uterino, 431 Íleo carcinomatoso, cáncer ovárico, 452–453 Ileocistoplastia de aumento, 766 Imagen corporal, disfunción sexual y, 869–874 Imatinib, 9 Imiquimod crema, tratamiento de la neoplasia intraepitelial vaginal de alto grado, 318 neoplasia intraepitelial vulvar de alto grado, 327–328 Incidencia acumulada específica y mortalidad, 215–218, 216f, 217t o mortalidad, 217 ajustada o mortalidad, 217 bruta y mortalidad, 215–218, 216f, 217t–218t y mortalidad específicas por edad cáncer de mama, 623 estudios epidemiológicos, 216–218, 216f, 218t Incisión de Cherney cirugía cáncer de endometrio, 412 disección de ganglios linfáticos, cáncer cervical, 358 técnica para, 748–749 en “palo de hockey”, 749 Maylard cirugía cáncer de endometrio, 412 disección de ganglios linfáticos, cáncer cervical, 358 técnica para, 748–749 perineal, evisceración pélvica, 808 Incontinencia urinaria de esfuerzo, 552 Índice/s colposcópico de Reid, 297–298, 297t

de masa corporal (IMC), diagnóstico de desnutrición, 723 de riesgo cardíaco revisado, valoración preoperatoria de cirugía cardiovascular, 670–672, 671t–672t de malignidad, cáncer ovárico, 242–243, 452 diagnósticos urinarios, 701t nutricional pronóstico (PNI), 726 terapéutico quimioterapia, 58–59 radiación ionizante, 91–92, 92f de radiación fraccionada, 86 Inestabilidad de microsatélites genómica cáncer cervical, 31 metilación del ADN, 8 virus del papiloma humano, 274–275, 275f microsatélite cáncer de endometrio, 20 marcadores moleculares, 252 mutaciones del cáncer, 17 Infarto de miocardio tratamiento postoperatorio, 692–693 valoración preoperatoria para cirugía cardiovascular, 672–675, 673f Infección/es tratamiento postoperatorio, 713 de Candida, radioterapia y cáncer vulvar, 115–116 Inferencia estadística, 222–224 Inhibidores de la aromatasa cáncer ovárico, 488 tratamiento del cáncer de mama, 642–643 de las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) cáncer cervical, 31–32 cáncer ovárico, 27–28 de la topoisomerasa 1, 81, 81t Inhibina, marcadores tumorales del cáncer ovárico, 240t Injerto/s bulbocavernosos pediculados,

reconstrucción vaginal, 774 de espesor parcial, reconstrucción vaginal, 771–772, 771f–772f de piel, 770 miocutáneo del músculo tensor de la fascia lata reconstrucción vulvar/perineal, 776, 777f vulvectomía radical, 562–563, 562f vulvectomía radical, 557–563, 558f, 561f pediculado/s, 770 del músculo glúteo mayor, reconstrucción vulvar/perineal, 777 miocutáneo/s del músculo grácil, evisceración pélvica total supraelevador, 809 del músculo grácil, 557–561, 558f reconstrucción vaginal, 774 775f–776f transversal del músculo recto del abdomen (TRAM) evisceración pélvica total supraelevador, 809 reconstrucción vaginal, 772–774, 773f–774f vaginal del músculo recto del abdomen (VRAM) evisceración pélvica total supraelevador, 809 reconstrucción vaginal, 772–774, 773f–774f omental, reconstrucción del suelo pélvico, 778 reconstrucción del suelo pélvico, 778 vaginal, 772–774, 773f–776f vulvar/perineal, 776–777, 777f romboide, reconstrucción vulvar/perineal, 776, 777f Inmunodepresión neoplasia cervical intraepitelial y, 280 quimioterapia y, 72 Inmunoterapia, 41–53 adoptiva, 50–51 anticuerpos monoclonales y técnicas basadas en anticuerpos, 49–50 basada en anticuerpos, 49–50 cáncer ovárico, 489 componentes de, 46–53 desarrollo de estrategia terapéutica, 49 neoplasia intraepitelial vulvar de alto grado, 327–328

respuestas antitumorales y, 46–49, 47f Insuficiencia cardíaca congestiva, valoración preoperatoria, 675 renal aguda tratamiento del dolor en, 845 postoperatorio, 699–702, 699t–700t respiratoria crónica, tratamiento postoperatorio 697–698 hipóxica, tratamiento postoperatorio, 695–697, 696f ventilatoria, tratamiento postoperatorio, 697 Intensidad de dosis quimioterapia, 64 de segunda línea, cáncer ovárico, 488–489 Interacciones entre fármacos quimioterapia, 65–66, 66t de combinación, 67 entre fármacos, radioterapia, 91 entre partículas de electrones, radioterapia, 97–98 Interferón/es γ, cáncer ovárico, 481–482 caquexia y, 722–723 inmunoterapia, 49 interferón α2b, cáncer vaginal, 586 Interleucina 11 recombinante, 71 Interleucinas, caquexia y, 722–723 Interposición ileal, ureteroneocistostomía, 765 Interrupciones, comunicaciones para calidad de vida y cuidados paliativos, 826 Intervención coronaria percutánea (PCI), 674 en tratamiento de apoyo, intervenciones psicológicas en el sufrimiento emocional por diagnóstico, 863 Intestino delgado, efectos de la radiación, 94 Introductor Cook, cateterización semipermanente, 743–746, 744f–745f Invasión metástasis y, 12–14, 13f miometrial cáncer

de endometrio, 166 uterino, 404–408, 405t–406t Invitación a compartir información, comunicaciones para calidad de vida y cuidados paliativos, 828–829, 828t–829t Irinotecán, 81, 81t Irradiación intraoperatoria, 96 cáncer de mama, 640 parcial acelerada de la mama (APBI), cáncer de mama 640 pélvica cáncer de endometrio, 418–419, 419t completa, tratamiento del cáncer de endometrio, 421 postoperatoria, 96 preoperatoria, 95–96, Isocentro, radioterapia, 99, 100f Isótopos braquiterapia intersticial, 106–107 del iridio, braquiterapia intersticial, 106–107 del oro, braquiterapia intersticial, 106–107 del paladio, braquiterapia intersticial, 106–107 en radioterapia para oncología ginecológica, 102, 103t radioisótopos intraperitoneales, 107–108

K Ketamina, tratamiento del dolor, 844 Kwashiorkor, 721–722, 723t

L Lactato deshidrogenasa (LDH), tumores de células germinales, 510 Laparoscopia robotizada, 798–799 Laparotomía cáncer de endometrio, 412 vaginal, carcinoma de células escamosas, 581–582 diagnóstico cáncer ovárico, 450–452, 451f laparotomía para segunda exploración, 483, 520, 522 evaluación de masas anexiales, 793–794 Lapatinib, 9 tratamiento del cáncer de mama, 645

Lenguaje corporal, comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida, 823–827 Lesión/es bronquiales, cuidados paliativos para, 854 intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL) cáncer cervical, 31–32, 122–124, 123f, 302f–304f, 303 citología cervicovaginal, 127, 128f–129f adenocarcinoma endocervical in situ, 131–132, 132f embarazo, 657 intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL) cáncer cervical, 121–122, 122f, 290–92, 300f–301f citología cervicovaginal, 127, 128f no neoplásicas, ovarios, 204 pulmonar relacionada con la transfusión, tratamiento postoperatorio, 711 Letrozol cáncer ovárico, 488 tratamiento cáncer de mama, 642–643, 645 tumores del estroma endometrial, 433 Leucemia en el embarazo, 662 metástasis ovárica, 531 Levomepromazina, 849 Ley del cuadrado inverso, radioterapia, 99 Ligamento infundibulopélvico, cirugía citorreductora del cáncer ovárico, 464, 465f Linfadenectomía inguinofemoral cáncer vulvar, 549–554, 550f–551f carcinoma uretral, 587–589 pélvica cáncer cervical, 361, 361f, 366–368, 367t, 368f cirugía laparoscópica y, 755, 786–792, 787f–790f, 792t de endometrio, 415–416 procedimiento laparoscópico, 781–782, 783f, 784 traquelectomía vaginal radical con linfadenectomía laparoscópica, 791–792, 793t Linfangitis carcinomatosa, cuidados paliativos, 854 Linfedema con histerectomía radical, 363 Linfocitos

B, inmunoterapia y, 48 T respuesta inmunitaria antitumoral y, 47–49, 47f subpoblaciones inmunorreguladoras, 52–53 tratamiento tumoral mediante vacuna, 52 Linfoma cáncer cervical, 381 vulvar, 570 en el embarazo, 662 metástasis ovárica, 531 Liomioma/s, 166–168, 167f–168f atípico, 168, 170f benigno metastásico, 170, 431 celulares, 168, 169f Liomiomatosis difusa, 170 intravenosa, 170, 431 peritoneal diseminada, 170–171 Liomiosarcomas, 168, 171f–172f, 431–433 epitelioides, 168 mixoide, 169, 172f vagina, 586 Lumpectomía, carcinoma ductal in situ, 646 Lunares, tumores melanocíticos vulvares, 154, 155f Luteoma, embarazo, 205

M Macrófagos, inmunoterapia y, 48–49 Mama autoexamen, 616 carcinoma ductal in situ, 646 lobulillar in situ, 646 preinvasivo (in situ), 645 detección, 615–620 enfermedad/es de afecciones benignas, 620–622 de Paget, 646–647

fibroquística, 620–621 epidemiología, 614 estudios de diagnóstico por la imagen, 616–619, 617f, 618t, 620t examen físico, 614–615, 615f fibroadenoma, 621–622 papiloma intraductal, 621 tumor filodes, 622 Mamografía, 616–619, 617f, 618t, 620t digital, 618–619 Marasmo, 722, 723t Marcador/es bioquímicos, cáncer ovárico, 235–242 CA125 inmunoterapia basada en anticuerpos, 50 pruebas de detección cáncer, 235–236 ovárico, epiteliales de ovario, 446–447 ovárico, 18, 25, 235–236, 241 CD4 en superficie celular, inmunoterapia y, 48 citológicos neoplasia intraepitelial cervical, 285–289, 285f, 287f pruebas de detección del cáncer y, 252 sensibilidad y especificidad, 285, 285f moleculares cáncer cervical, 255 pruebas de detección cáncer y, 252–253 Morfológicos, 242–243 pruebas de detección cáncer, 251–252 tumoral/es antígeno carcinógeno, 72–4 CA15–3, pruebas de detección cáncer ovárico, 241 cáncer cervical, 253–255 de endometrio, 249–253 ovárico y de trompas de Falopio, 239t, 225–249 Marcador/es tumoral/es, cáncer (cont.) panel de marcadores, 237–239, 239t–240t uterino, 407 criterios para, 233–234, 234t HE4, cáncer ovárico, 239t prevención del cáncer, 228–229, 229t

procedimientos para la detección del cáncer, 234–235 vasculares cáncer ovárico, 243 Marcapasos, valoración preoperatoria, 676 Marcos abiertos de lectura (ORF), virus del papiloma humano, 30–32 Masa/s pélvica, coexistente con cáncer cervical, 383 anexiales en el embarazo, 660–661 evaluación laparoscópica, 793–794 Mastectomía, 635–638, 636f–637f, 637t radical, 635–638, 636f–637f, 637t halstediana, 635–638, 636f–637f, 637t Mecanismos de reparación, radiación fraccionada, 86 Medida de dosis absorbida, radioterapia, 99 Médula espinal, efectos de la radiación, 94 Melanoma. V. Melanoma maligno cáncer cervical, 382 vaginal, 585–586 vulvar, 564–566, 564f, 565t en el embarazo, 662 maligno cáncer cervical, 382 vaginal, 585–586 vulvar, 564–566, 564f, 565t en el embarazo, 662 uretra, 590 Meperidina, tratamiento paliativo del dolor, 842 Mesna, ifosfamida con cáncer ovárico, enfermedad sensible al platino/resistente al platino, 487 Metaanálisis, estudios epidemiológicos, 224 Metabolismo corporal normal, 720 del fármaco, farmacología quimioterapéutica, 65 Metabolómica, pruebas de detección cáncer ovárico, 241–242 Metadona, tratamiento paliativo del dolor, 843 Metaplasia escamosa, zona de transformación cervical límite superior, 272–274, 273f

Metástasis, 12–14, 13f cáncer de mama, 644–645 ovárico disgerminoma, 513–517 estadificación, 455–458, 455t, 456f ginecológica, 530 metástasis, estadio avanzado, 460–461, 461f no ginecológica, 530 resección citorreductora quirúrgica, 465–466 tumores secundarios, 202–204, 204f carcinoma cervical, 141–142 de células escamosas, 541–542, 541f, 542t–543t cerebral, neoplasia trofoblástica gestacional, 601, 605 evisceración pélvica y búsqueda, 805 hepática. V. Metástasis al hígado neoplasia trofoblástica gestacional, 600–608, 601t pulmonar, neoplasia trofoblástica gestacional, 600–601, 605 sistema nervioso central, neoplasia trofoblástica gestacional, 601, 605 tiempo de duplicación, 59–60 Metilación del ADN, cambios epigenéticos, 8 Metoclopramida, náuseas y vómitos, 843–844 Método SurePath, 125–126 pruebas de detección del cáncer automatizadas, 134 ThiPrep, 125–126, 127t citología de base líquida, 286–289 pruebas de detección del cáncer automatizadas, 134 Metotrexato coriocarcinoma ovárico, 522 daño renal a causa de, 73–74 fibrosis hepática, 72–73 tratamiento cáncer de mama, 641–642 neoplasia trofoblástica gestacional, 603– 604, 603t, 608–611, 608t–609t, 610t Microcalcificaciones, diagnóstico por la imagen de la mama, 618 Microcarcinoma del cuello uterino, 351–353, 353f Microentorno tumoral, 15–16 Microorganismos, virus del papiloma humano y, 279

Minerales en regímenes de apoyo nutricional, 736–738 Miomectomía, liomiosarcoma, 431 Mitomicina C antibióticos antitumorales, 78, 78t cardiotoxicidad, 73 daño renal a causa de, 74 tratamiento del cáncer vulvar, 560–561 Mitoxantrona, tratamiento del cáncer ovárico, quimioterapia de segunda línea de dosis intensa, 488–489 Mitramicina, antibióticos antitumorales, 78, 78t Modelo lineal–cuadrático, relación dosis de radiación–respuesta, 84–85, 85f Multidiana, radioterapia, 84–85, 85f Modificadores de la respuesta biológica, 52–53 cáncer ovárico, 481–482 Modulación de la inmunidad del anfitrión, tratamiento con modificadores de respuesta biológica y citocinas, 52–53 Mola hidatiforme clasificación, 593–594, 594t completa, 593–594, 594t, 596–597, 597t cuidados de seguimiento, 598–599, 599f diagnóstico, 597 evolución natural, 596–597 parcial, 594, 594t, 596 seguimiento con anticonceptivos, 599 del embarazo, 611 trompas de Falopio, 207, 209, 210f Morbilidad cáncer cervical, influencia de la biopsia cónica, 356 morbilidad sexual, 867–873 relacionada con el embarazo con neoplasia cervical intraepitelial, 307–308 tasa morbilidad estandarizada, 220–221, 221f Mortalidad incidencia y, 215–218, 216f, 217t

tasa mortalidad estandarizada, 220–221, 221f Mucositis, quimioterapia y, 71 Muerte celular cáncer y, 4–5, 5f cinética celular, 61 radioterapia, 84 tratamiento, 856–857 Mujeres premenopáusicas, diagnóstico del cáncer ovárico, 452 Mutaciones de cadherina E adhesión y, 14–15, 15f cáncer de endometrio, 21 Mutagenicidad, quimioterapia, 75

N Náuseas y vómitos con uso de opioides, 843–844 quimioterapia y, 71 cuestiones psicológicas relativas a, 866 tratamiento paliativo en pacientes de cáncer, 847–849, 848f, 849t Necesidades calóricas metabolismo corporal normal, 720 regímenes de apoyo nutricional, 728, 734 Necrosis, 4 tubárica aguda, tratamiento postoperatorio, 701–702 Nefrostomía percutánea, 764 Neoplasia/s cervical intraepitelial (CIN) cáncer vaginal y, 577 clasificación, 268–270, 269 en el embarazo, 656–657 pruebas detección del cáncer, 284–306 pruebas citológicas detección del cáncer, 285–289, 285f, 287f tratamiento, 307–313, 307t, 309t, 310f, 313f ablativo, 307f comparación de modalidades, 309t virus del papiloma humano asociación casual frente a causal, 277–279, 278f factores dietéticos, 280 influencias de las hormonas

sexuales, 279–280 inmunodepresión endógena/exógena, 280 interacción de cofactores, 279–280 patrón del tipo específico de enfermedad, 276 tabaco y, 279 taxonomía y biología, 274–276, 275f vacunas, 280–284, 284f del tracto genital inferior multicéntrica, 328 intraepitelial de alto grado aspecto clínico, 321, 322f grado, 320–323, 322f diagnóstico, 321–323 distribución, 321 evolución natural, 323 síntomas, 321 tratamiento, 323–328 perianal (PAIN), 328 simple, 148, 150f vaginal (VAIN), 143–144, 144f, 315–318, 316t, 317f de alto grado, 318 vulvar (VIN), 147–150, 147t, 148f–151f clasificación, 319–320, 319t, 539 secundarias cáncer vulvar, 570 ecografía pélvica, 237 neoplasia trofoblástica gestacional, 610–611 prevención, 228–229 quimioterapia, 75 del cáncer ovárico, 524 Neovascularización cáncer ovárico, 243, Neumonitis intersticial, 73 Neumotórax con alimentación parenteral, 732 Neurotoxicidad, quimioterapia, 74 Neutrones, radioterapia, 99 Neutropenia febril, tratamiento postoperatorio, 713 Nidos de Walthard, tumores de Brenner (ováricos), 190 Nitrosoureas, daño renal a causa de, 74 Niveles de gonadotropina, riesgo de cáncer de mama y, 226–227 Nuevos ensayos sobre fármacos (NDT), 81–82

Nutrición desnutrición, 719–727 ayuno metabolismo durante, 720, 721f características clínicas, 720–723 clasificación, 722f diagnóstico, 723–726, 723t factores de riesgo, 719–720 función inmunitaria, 724–726 impacto de la enfermedad sobre, 726–727, 726f, 727t pérdida de peso, 721–723, 722f valoración de la reserva de proteínas, 724, 724t metabolismo corporal normal, 720 parenteral periférica (NPP), indicaciones para, 729–730 total (NPT) complicaciones, 732–733 indicaciones para, 729–730 pautas para, 734–738 peso corporal ideal, 720–721 protocolos de apoyo nutricional, 727–738 cálculo de las necesidades calóricas totales, 734–738, 736t–738t complicaciones, 731–733 efectos pronósticos de, 730–731 nutrición enteral, 729–738 parenteral, 729–738 pautas sobre el peso, 734 síndrome de fallo multiorgánico, 733–734 valoración de la respuesta, 730 requisitos calóricos, 728–730 tratamiento postoperatorio, 708

O Obesidad cáncer de endometrio, 16 cirugía laparoscópica y, 785 riesgo del cáncer de mama y, 626 Obstrucción del intestino delgado, complicaciones evisceración pélvica, 813 intestinal cáncer ovárico, 489–490

estreñimiento y, 850–851, 850t tratamiento médico, 851–853, 852t Obtención histeroscópica de muestras, pruebas de detección cáncer de endometrio, 250 Oligoelementos en regímenes de apoyo nutricional, 736 Oliguria, 699–702, 701t Omentectomía, cirugía citorreductora del cáncer ovárico, 464–465, 466f Oncogén/es, 8–10, 9f AKT2, cáncer ovárico, 29 cáncer cervical, 31–32 de endometrio, 20–22 ovárico, 28–29 fms, cáncer de endometrio, 20–22 fos, 10 intracelular/es, 9–10 jun, 10 nuclear/es, 10 Oncotipo DX, tratamiento cáncer de mama, 642 Ooforectomía unilateral, 514–515 Organización Mundial de la Salud (OMS), criterios para las pruebas de detección del cáncer, 233–234, 234t Orgasmo, disfunción en pacientes de cáncer, 868, 872–873 Osteomielitis púbica, 552 Osteopontina, marcadores tumorales del cáncer ovárico, 240t Ovarios cáncer de endometrio y, 166 efectos de la radiación, 93–94 hiperreactio luteinalis, 206 lesiones no neoplásicas endometriosis, 205 hipertecosis estromal, 205 luteoma del embarazo, 205, 205f quiste gigante solitario luteinizado del embarazo y del período posparto, 206 Ovulación, riesgo cáncer ovárico y, 22, 226–227 OVX1, marcadores tumorales del cáncer ovárico, 239t

P

Pacientes con deterioro cognitivo, tratamiento del dolor en, 846 Paclitaxel alcaloides vegetales, 80 cáncer cervical, recurrencia, 385t, 386–388 de endometrio, 427–428 ovárico enfermedad en estadio avanzado, 471–481, 472t, 474f–475f, 478f, 478t–479t sensible al platino/resistente al platino, 485–487 inmunoterapia y, 481–482 quimioterapia de segunda línea a dosis intensa, 488–489 tratamiento en estadio temprano, 468–470, 469f, 470t visión general, 43 carcinosarcomas, 434–435 gefitinib y, 45 neoplasia trofoblástica gestacional, 606 neurotoxicidad, 74 sarcoma uterino, 431 tratamiento del cáncer de mama, 641–642 Papiloma intraductal, 621 Paracérvix corte transversal ureteral, 357 resección en cáncer cervical, 356 Patología, 121–212 Patrón ecográfico, crisis tiroidea, mola hidatiforme, 597 Pautas de privacidad, comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida, 822–823 Pazopanib, tratamiento del cáncer ovárico, 43 Penetración celular, farmacología quimioterapéutica, 65 linfática y metástasis cáncer cervical, 349–351, 350t, 353t disección de ganglios linfáticos, 358 cáncer ovárico, 453 Percepción de la paciente en comunicaciones para calidad de vida y cuidados paliativos, 828, 828t Pérdida de heterocigosidad, cáncer epitelial ovárico, 26–27

Peso, desnutrición y, 721–722, 722f Perforación vena cava, linfadenectomía laparoscópica paraaórtica, 782, 783f, 784 Perfusión tumoral, cirugía citorreductora del cáncer ovárico, 461 Perineo, reconstrucción quirúrgica de, 776–777, 777f Pertuzumab, inhibición del receptor de HER–2/neu, 43–44, 44f Peso corporal ideal de las mujeres (PCI), 720–721, 723 Pielografía retrógrada, 763–764 Plasma fresco congelado, tratamiento postoperatorio, 710 Ploidía de ADN, cáncer uterino, 407 Poblaciones de alto riesgo, ensayos sobre el cáncer ovárico en, 249 Poliembrioma, 522 Polimorfismo genético, síndromes de cáncer hereditario, 7 Pólipo fibroepitelial estromal vagina, 144, 144f estromal vulva, 152 Porcentaje de dosis en profundidad, 99–69 Postextirpación, histerectomía radical, 361 Preeclampsia, mola hidatiforme, 595 Preguntas abiertas, en comunicaciones para calidad de vida y cuidados paliativos, 824–825, 824t Preparación de la paciente, evisceración pélvica, 807 intestinal, 750–751, 751t, 807 Presión del dióxido de carbono sérico, tratamiento postoperatorio, 702–705, 704t–705t Positiva al final de espiración (PEEP), tratamiento postoperatorio insuficiencia respiratoria, 695–697, 696f Prevalencia, 217–218, 218t infección por el virus del papiloma humano, 277–279, 278f neoplasia intraepitelial cervical, 284–285 Prevención primaria cáncer, 228 pruebas de detección de la neoplasia cervical intraepitelial, 292 Primer Ensayo Colectivo Internacional sobre Neoplasia Ovárica (ICON1), 468, 469f, 475–476 Problemas aspiración, alimentación enteral y, 731

Procedimiento/s de Bricker para conducto urinario, 766–767, 767f–769f de extirpación electroquirúrgica con asa (LEEP) configuración de “sombrero mexicano”, 310f lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado, 122 neoplasia cervical intraepitelial, 307–311 de injerto pediculado bulbocavernoso de Martius, 774 diagnósticos, problemas psicológicos relacionados con, 861–863 Para la detección del cáncer cáncer cervical, 253–255 de endometrio, 249–253 de trompas de Falopio, 225–249 ovárico, 225–249, 446–447 ensayos actuales, 244–245, 245t–248t cirugía cardiovascular, 670–677, 671t–672t, 673f, 674t, 677t Procedimiento/s para la detección del cáncer, cirugía cardiovascular (cont.) laparoscópica, 795 pulmonar, 677–680, 678f, 680t criterios para, 233–234, 234t evisceración pélvica, 806 mamografía, 616–619, 617f, 618t, 620t marcadores tumorales, 224–225 pacientes sometidos a un fuerte tratamiento con corticoesteroides, 686 Preoperatoria, 670–691 prevención de la enfermedad tromboembólica, 686–687, 687t–688t del cáncer, 228–229, 229t neoplasia intraepitelial cervical, 284–306 procedimientos de prueba, 687–689, 689t–692t pruebas de detección de defectos hemostáticos, 689–690 del cáncer automatizadas, 134 trastornos tiroideos, 685–686 Proclorperazina, 849 Profilaxis de endocarditis, valoración preoperatoria, 676 de infección de la herida, regímenes preoperatorios para, 690–691 Prolapso genital, cáncer vaginal y, 577–578, 578f Proliferación, 2–4, 3f

Propagación hematógena cáncer cervical, 349, 350 cáncer ovárico, 452–453 transcelómica, cáncer ovárico, 452–453 Próstata, ensayo de detección del cáncer pulmonar colorrectal y ovárico (PLCO), 248–249 Prostatina, marcadores tumorales del cáncer ovárico, 239t Proteína/s acídica inmunosupresora, cáncer ovárico, 239t antiapoptóticas, vía de la apoptosis, 4 de fusión VEGF–Trap, tratamiento del cáncer ovárico, 43, 488 de histona, acetilación y metilación, 8 de unión a la tiroxina, diagnóstico de desnutrición y, 724 al retinol, diagnóstico de desnutrición y, 724 desnutrición y depleción de, 721, 722f, 724 epididímica humana 4 (HE4), pruebas de detección del cáncer ovárico, 239t G, oncogenes intracelulares, 9–10 requisitos de regímenes de apoyo nutricional para, 734 Proteómica biomarcadores séricos, 253 pruebas de detección cáncer ovárico, 241 Protocolo/s de comunicación CLASS, cuestiones de calidad de vida y cuidados paliativos, 821–827, 822t, 824t, 826t–827t SPIKES, 821, 827–829 de tratamiento mixtos, cuidados paliativos, 833–834 Protones, radioterapia, 97–98 Prueba/s de grosor del pliegue cutáneo, diagnóstico de desnutrición, 723 detección del cáncer de alto rendimiento, cáncer ovárico, 241–242 ecográficas de detección del cáncer en tiempo real, cáncer ovárico, 242 genéticas, cáncer de mama, 624t ji cuadrado, 223 t no pareada, 223

Q

Quimioterapia. V. también Quimioterapia de combinación; Quimioterápicos específicos anomalías metabólicas, 75–76 cáncer cervical, 364–365 estadio IIB-IVA, radioterapia y, 372–373 histerectomía radical, tratamiento postadyuvante, 372 recurrencia, 385–388, 385t de endometrio, 421 quimioterapia citotóxica, 427–428 tumores del estroma, 433 de las trompas de Falopio, 495 de mama, 641–645, 643t–644t quimioprevención, 648 ovárico, 43 disgerminoma, 516–517, 517t enfermedad estadio avanzado, 471–481, 472t, 474f–475f, 478f, 478t–479t resistente al platino, 485–487 sensible al platino, 485 ensayo de cinco brazos, 476 inmunoterapia y, 481–482 intensificación de dosis, 476–477 recurrente, 483–489, 484t terapias moleculares dirigidas y, 479–481 teratoma inmaduro, 519–520 tratamiento/s de segunda línea, 488–489 estadio temprano, 468–470, 469f, 470t tumores de células de la granulosa, 526–527 del seno endodérmico, 521 vaginal, carcinoma de células escamosas, 582 vulvar, 560–561 carcinosarcomas, 434–435 células tumorales, resistencia fármacos heterogeneidad, 62–63 citotóxica, cáncer de endometrio, 427–428 crecimiento tumoral y, 57–59, 57t, 61 cuestiones psicológicas relativas a, 865–866 de combinación cáncer cervical, recurrencia, 385t, 386–388

de mama, 641–642 ovárico disgerminoma, 516–517, 516t–517t enfermedad en estadio avanzado, 472–476, 475f–476f, 479t sensible al platino/resistente al platino, 485–487 neoplasia trofoblástica gestacional, 609–611, 610t principios de, 66–76 de dosis alta, 64 seguimiento a largo plazo, 327 disfunción gonadal, 75 sexual y, 869 efectos secundarios de, 58 embarazo y, 75 especificidad del ciclo celular, 61, 61t factores farmacológicos en, 64–66, 66t hipótesis de muerte logarítmica, 62 índice terapéutico, 58–59 inhibición de EGFR y, 44–45 inmunosupresión y, 72 intensidad dosis, regímenes dosis altas, 64 intraperitoneal, 477, 478f, 478t intravenosa, cáncer ovárico, 476–477, 478f limitaciones del tratamiento de fármaco único, 66 mola hidatiforme, 598 neoadyuvante, cáncer ovárico, 477–478 neoplasia secundaria, 75 trofoblástica gestacional, 603–611, 603t, 605t, 607f tratamiento de agente único, 608–609, 608t–609t de combinación, 609–61, 1610t de rescate en caso de resistencia al fármaco, 606 neurotoxicidad de, 74 nuevos ensayos sobre fármacos, 81–82 principios de la quimioterapia de combinación, 66–76 mecanismos de, 66–67, 67t generales, 57–59, 57t

punto de acción en el ciclo celular, 62, 62t radioterapia y, 83 cáncer cervical, 110, 364, 372–373 cáncer vaginal, 116 cáncer vulvar, 115–116 reacciones de hipersensibilidad, 74–75 dermatológicas, 72 sarcoma uterino, 431–432 sensibilidad diferencial, 58 toxicidad gastrointestinal, 71–72 genitourinaria, 73–74 hematológica, 69–71 Quiste/s del conducto de Bartolino, 151–152 foliculares, ovarios, 204 folicular gigante solitario luteinizado del embarazo, período posparto, lesiones ováricas, 206 luteínicos, ovarios, 204 ováricos tecaluteínicos, 595–596 tratamiento, 597–598

R Rabdomiosarcoma embrionario vagina, 145–146, 146f tumores del mesénquima cervical, 142 vagina, 586–587 Radiación abdominal completa cáncer de endometrio, 420–420t cáncer ovárico, 489 de campo extendido cáncer cervical, 373–377, 374t de endometrio, 419–420, 420t hiperfraccionada, cáncer cervical estadio IIB-IVA, 372 ionizante efectos celulares, 84–85

principios físicos, 96–99, 98f Radioisótopos intraperitoneales, 107–108 Radiorresistencia en células hipóxicas, 90 Radioterapia, 83–116 aplicaciones clínicas, 108–116 braquiterapia, 102–108 cáncer cervical, 108–111, 112t estadio IB2, 364 IIB-IVA, 372–377 radiación campo extendido, 373–377 374t postoperatoria, 369 de endometrio, 112–113, 417–420, 418t–420t tumores estromales, 433 de mama cirugía con, 638 exposición anterior y riesgo de, 626–627 de trompas de Falopio, 495 ovárico, 113–115, 114f cáncer en estadio temprano, 470–471 disgerminoma, 516 radiación abdominal completa, 489 teratoma inmaduro, 520 tumores de células de granulosa, 526 vaginal, 116 carcinoma de células escamosas, 582 etiología vinculada a, 577–578 vulvar, 115–116 cirugía con, 558–561, 559f carcinoma uretral, 588–589 carcinosarcomas, 435 cirugía y, 95–96 con melfalán, cáncer ovárico, 470–471 “cuatro R” (reparación, repoblación, redistribución, reoxigenación), 86–90 cuestiones psicológicas relativas a, 864–865 de haces externos, cuestiones psicológicas relativas a, 864 de intensidad modulada, 93, 101–102, 102f disfunción sexual y, 869

efectos tisulares, 92–95 evisceración pélvica después, 804 de anastomosis rectal baja, 810–812, 811t de derivación urinaria, 812–813 hipertermia, 91 interacciones de sustancias con, 97–99, 98f entre fármacos, 91 mecanismos de reparación y daños, 84–86 principios biológicos, 84–90 puntuación de morbilidad tardía por radiación, 112t sarcoma uterino, 432 teleterapia, 99–102, 100f transferencia lineal de energía, 90–91 Raloxifeno, prevención cáncer de mama, 648 Rapamicina, inhibición de la vía del fosfoinosítido 3–cinasa (PI3–cinasa/ Akt/mTOR), 46 Raspado endocervical, colposcopia cervical, 295–296 por aspiración, mola hidatiforme, 597–598 Rayos γ, interacciones de la radiación, 97 X, interacciones de la radiación, 97 Reacción/es agudas, radioterapia, 93 alérgicas, quimioterapia, 72 Arias–Stella del endometrio, 166f de hipersensibilidad diagnóstico de desnutrición y, 724–726 quimioterapia, 74–75 dermatológicas, quimioterapia y, 72 hemolíticas, tratamiento postoperatorio, 709–710 tardías radioterapia, 93–94 tratamiento de los tumores de células germinales del ovario, 524 Reanastomosis ureteral, 764–766, 764f–765f Receptor/es 2 del factor de crecimiento fibroblástico (FEGF2) cáncer de endometrio, 21–22 de folatos, inmunoterapia basada en anticuerpos, 50

de HER–2/neu, 9 biológico e inmunoterapia con, 45 cáncer de endometrio, 20–22 cáncer ovárico, 28–29 inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico, 43–44, 44f tratamiento del cáncer de mama, 641–642, 645 de la membrana celular, unión a factores peptídicos de crecimiento, 8–9, 9f de la tirosina cinasa del receptor, 9 del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), 9 cáncer ovárico, 28–29 inhibidores, 43–45, 44f terapias biológicas y dirigidas, 41–42, soluble de la interleucina 2, cáncer ovárico, 239t Reconocimiento, comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida, 826 Reconstrucción del suelo pélvico, 778 Recto efectos de la radiación, 94 evisceración pélvica total supraelevador y conservación de, 808–809 Recuento absoluto de linfocitos, diagnóstico, desnutrición y 725–726 linfocitos, diagnóstico desnutrición y, 724–726 Redistribución, radioterapia, 88–89 Reflexión, comunicaciones para calidad de vida y cuidados paliativos, 825 Régimen quimioterapéutico EMA–CO, neoplasia trofoblástica gestacional, 610–611, 610t POMB–ACE, tumores de células germinales del ovario, 517–518, 517t, 521–522 Regulación del crecimiento, 2–4, 3f cinética celular y, 59–62, 60f, 61t–62t Remisión, quimioterapia de combinación y, 67–68, 68t Reoxigenación, radioterapia, 89, 89f Repoblación, radioterapia, 86–87 Requisitos basales de energía, regímenes de apoyo nutricional, 734–738 grasos, regímenes de apoyo nutricional, 735 Resección de un tumor pélvico cirugía citorreductora de cáncer ovárico, 464, 465f ganglios linfáticos paraaórticos, 466–467 Reservas

corporales, metabolismo corporal normal, 720 de grasa, diagnóstico de desnutrición, 723 Resistencia a los fármacos pleiótropa, 63–64 a los fármacos, quimioterapia de combinación, 67 quimioterapia y, 62–64 Resonancia magnética (RM) diagnóstico por la imagen de mama, 619, 620t en evisceración pélvica, 805 Respuesta empática, comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida, 825, 826t inmunitaria antitumoral, 46–49, 47f diagnóstico desnutrición y, 724–726, 725f innata, 45, 49 Resumen y cierre, comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida, 827, 827t, 830 Revelación completa, comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida, 828, 828t Riesgo de cáncer ovárico (ROC), algoritmo, 237 genético, cáncer ovárico, 447–450 relativo (RR), 220 Riñón daños de la quimioterapia al, 73–74 efectos de la radiación, 94 excreción de la quimioterapia, 65 Rituximab, inmunoterapia basada en anticuerpos, 50 Ruta WNT, adhesión, 15, 15f

S Salpingooforectomía bilateral profiláctica, prevención del cáncer ovárico, 25–26 síndrome del cáncer de colon hereditario no poliposo y, 18, 25, tumores de células de Sertoli–Leydig, 528 Sarcoma/s botrioides, 380–381, 381t vagina, 145–146, 146f cáncer cervical, 380–381, 381t

de trompas de Falopio, 495 ovárico, 529 uterinos, 429–433 clasificación, 429 estadificación, 430 quimioterapia, 431–432 radioterapia, 432 tratamiento quirúrgico, 431, 586t tumores de músculos lisos, 430–431 vagina, 569 vulva, 569 Schwannoma maligno vulvar, 570 Secreción inadecuada de la hormona antidiurética, quimioterapia, 75–76 Sedación en pacientes terminales, 856–857 Segmento colónico, reconstrucción vaginal, 774 Segunda operación exploratoria técnicas laparoscópicas, 794 tumores de células germinales, 520 tumores del seno endodérmico, 522 valoración del cáncer ovárico, 482–483 Senescencia celular, 5–6 Sensibilidad marcadores CA125, 237 pruebas de detección del cáncer, 228 SERM, apoptosis, 4–5 Sesgo de observación en bioestadística, 223 de selección, 223 en bioestadística, 222–223 Seudomixoma peritoneal, 188, 189f Sexualidad, cuestiones psicológicas en pacientes de cáncer, 867–873 Shock cardiógeno, tratamiento postoperatorio, 694 distributivo, tratamiento postoperatorio, 693–694 hipovolémico, tratamiento postoperatorio, 693–694 obstructivo, tratamiento postoperatorio, 694 tratamiento postoperatorio, 693–694 Silencio, comunicaciones calidad de vida y cuidados paliativos, 824–825, 824t Síndrome/s

de cáncer hereditario, 6–7, 7t de endometrio, 6–7, 16–18 de mama, 623–624 genes supresores tumorales y, 10 ovárico, 244 de dificultad respiratoria del adulto, tratamiento postoperatorio, 698 de fallo multiorgánico, apoyo nutricional en, 733–734 del cáncer de colon hereditario no poliposo, 6–7 criterios de pruebas de detección del cáncer para, 250 de endometrio, 6–7, 16–18 de mama, 624 marcadores moleculares, 252 ovárico y, 18, 447–448 de Lynch criterios para las pruebas de detección del cáncer, 250 riesgo de cáncer ovárico, 447–448 de Peutz–Jeghers, 137, 196f cáncer de mama, 624 de teratoma creciente, 520 Síntomas bucales, tratamiento paliativo en pacientes de cáncer, 847 Sistema Bethesda citología cervicovaginal, 126–127, 126t–127t pruebas de detección de la neoplasia cervical intraepitelial, 287f adenocarcinoma in situ, 314 lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado, 121–122 síndrome del cáncer de colon hereditario no poliposo, 17 de colpostatos de Fletcher–Suit–Declos, tratamiento intracavitario, 102–104, 104f Edmonton, clasificación del tratamiento del dolor producido por cáncer, 845t nervioso, efectos de la radiación, 94 quirúrgico robotizado DaVinci, 798–799 Sitios santuario, farmacología quimioterapéutica, 65 Sorafenib cáncer de endometrio, 427–428 proteínas cinasas activadas por mitógenos y, 46 Subaditividad, radioterapia, 91 Sufrimiento emocional causado por el tratamiento, cuestiones psicológicas en, 863–866

Sunitinib, tratamiento del cáncer ovárico, 43 Supervivencia relativa, 218–219, 219f Supraaditividad, radioterapia, 91 Sustitución sanguínea, tratamiento postoperatorio de, 709–710, Suturas de retención externa, 750 interna 749–750, 749f

T Tabaco riesgo de cáncer cervical, 225 virus del papiloma humano y, 279, TAG 72, pruebas de detección del cáncer ovárico, 239t Tamaño tumoral, cáncer uterino, 407, 407t Tamoxifeno gefitinib y, 45 prevención del cáncer de mama, 648 pruebas de detección del cáncer y, 251–252 recurrencia del cáncer de endometrio, 426–427 riesgo de cáncer ovárico, 25–26 tratamiento, enfermedad sensible al platino/resistente al platino, 486–488 tratamiento del cáncer de mama, 641–643 del carcinoma ductal in situ, 646 lobulillar in situ, 646 tumores del estroma endometrial, 433 Tasa/s de filtración glomerular (GFR) ajuste de la dosis de quimioterapia, 68–69, 69t–70t evisceración pélvica, 812–813 de incidencia, 215–218, 216f, 217t–218t neoplasia intraepitelial cervical, 284–285 de intensificación oxígeno, radioterapia, 89, 89f de morbilidad estandarizada, 220–221, 221f de probabilidad de exposición, 220 de supervivencia cáncer ovárico cirugía citorreductora, 460–463, 462f–463f

factores pronósticos, 453–454, 454f evisceración pélvica, 812, 814–815, 814t resultados psicológicos y, 866–867 epidemiología y estadística, 218–219, 219f, 219t Taxanos enfermedad sensible al platino/resistente al platino, 486–487 tratamiento del cáncer de mama, 641–642, 645 Técnica/s de “banda móvil”, radioterapia cáncer ovárico, 114–115, 114f de Bricker, exanteración pélvica, 803 de cateterización de Hickman 743–746, 744f–745f de Quinton, 743–746, 744f–745f semipermanente, 743–746, 744f–745f de Broviac, 743–746, 744f–745f de comunicación aprendizaje y adquisición de, 821 con miembros de la familia, 830 con profesionales de atención sanitaria, 831 intervención psicológica en el sufrimiento emocional causado por el diagnóstico, 862–863 motivación y comportamiento y, 831 para cuestiones sobre calidad de vida, 820–831 para cuidados paliativos, 830–831 protocolo CLASS, 821 SPIKES, 821 técnicas prácticas para, 821–831 de derivación urinaria, 766–767, 767f–769f evisceración pélvica, 812–813 de escucha, comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida, 824–825, 824t de facilitación, comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida, 824–825, 824t de incisión, 748–750, 749f evisceración pélvica, 807–810, 808f–809f transversal, 748–749 vertical, 748 de inserción infraclavicular, catéter venoso subclavio, 740–742, 741f supraclavicular, catéter venoso subclavio, 741f, 742

de sutura cutánea, 750 de terapia sexual, 873 e instrumentos de grapado anastomosis rectal baja, evisceración pélvica, 810–812, 810t cirugía gastrointestinal, 755–758, 757f–758f para conductos urinarios, 766–767, 767f–769f para hacer preguntas, comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida, 824–825, 824t y materiales de sutura, 749–750, 749f Teleterapia de radiación, 99–102, 100f Telomerasa pruebas de detección del cáncer cervical, 255 senescencia celular, 5–6 Telómeros, virus del papiloma humano, 274–276 Tenesmo en pacientes con cáncer avanzado, 853 Teoría del espectro, cáncer de mama, 632 Terapia/s biológica, 41–53 cognitiva conductual intervención psicológica en el sufrimiento emocional por el diagnóstico, 863 para la disfunción sexual, 870–871 conductual, para la disfunción sexual, 870–871 dirigida, 41–53, 42t cáncer de mama, 645 ovárico, 488 génica, cáncer de mama, 642 moleculares dirigidas, cáncer ovárico, 479–481 Teratogenicidad, quimioterapia, 75 Teratoma/s cáncer ovárico, 197–199, 198f–199f, 518–520 inmaduros, 197–199, 198f–199f, 518–520 quístico maduro, 518 cáncer ovárico, 197–198, 198f Terminología de la displasia, 268–269 Test de Schiller, colposcopia cervical, 295 Tiempo de duplicacion, crecimiento celular, 59–60 Tocar a la paciente, comunicaciones para cuidados paliativos y calidad de vida,

823–824 Toma de decisiones clínicas en los cuidados paliativos, 834–836, 835f–836f Tomografía computarizada (TC) evaluación del cáncer de mama, 635 valoración del cáncer ovárico, 482 por emisión de positrones (PET) en la evisceración pélvica, 805–806 evaluación del cáncer de mama, 635 valoración del cáncer ovárico, 482 Topotecán, 81, 81t cáncer cervical recurrencia, 385t, 386–388 de endometrio, 427–428 tratamiento del cáncer ovárico, 480 enfermedad sensible al platino/resistente al platino, 486–487 Toracotomía, metástasis pulmonar de la neoplasia trofoblástica gestacional, 605 Toxemia, mola hidatiforme, 595 Toxicidad cardíaca, quimioterapia, 73 del fármaco, quimioterapia de combinación, 69 gastrointestinal, quimioterapia, 71–72 genitourinaria, quimioterapia, 73–74 hematológica, quimioterapia de combinación, 69–70 radioterapia cáncer ovárico, 115 Trabectedina, cáncer ovárico, enfermedad sensible al platino/resistente al platino, 486–487 Tracto gastrointestinal cáncer anorexia y, 727 metástasis ovárica, 531 complicaciones de evisceración pélvica, 813 reducción de la motilidad en pacientes de cáncer ovárico, 849–850 régimen de apoyo nutricional y estado funcional de, 728–729, 729f tratamiento del dolor y reducción de la motilidad, 846 paliativo de los síntomas, 855, 847–854

anorexia-caquexia, 847 ascitis, 853–854 diarrea y tenesmo, 853 estreñimiento, 850–851, 850t náuseas y vómitos, 847–849, 848f, 849t obstrucción intestinal, 851–853, 852t reducción de la motilidad, 849–850 síntomas bucales, 847 urinario cirugía, 762–770 en cistoscopia, 762 en cistostomía, 762–763 en conducto urinario, 766–767, 767f–768f en derivación urinaria permanente, 766–767, 767f en nefrostomía percutánea, 764 en obstrucción ureteral, 763–766 en pielografía retrógrada, 763–764 en transureteroureterostomía, 766 en ureteroneocistostomía, 764–766, 764f–765f en ureterostomía cutánea, 767 en ureteroureterostomía, 764 tratamiento paliativo de síntomas en, 854–855 Transferencia lineal de energía, radioterapia, 90–91 Transferrina, diagnóstico de desnutrición y, 724 Transfusión/es de plaquetas, tratamiento postoperatorio, 710 masiva de sangre, tratamiento postoperatorio, 710–711 sanguínea, tratamiento postoperatorio, 710–711 Transureteroureterostomía (TUU), 766 Traquelectomía vaginal radical con linfadenectomía laparoscópica, 791–792, 793t Trasplante autólogo de médula ósea, cáncer ovárico, 489 de médula ósea, cáncer ovárico, 489 Trastornos de coagulación, tratamiento postoperatorio de, 710–711 Tiroideos, procedimientos de valoración preoperatoria, 685 Trastuzumab, 9 cáncer de endometrio, 427–428 cardiotoxicidad, 73

inhibición del receptor de HER–2/neu, 43–44, 44f, 45 inmunoterapia basada en anticuerpos, 50 tratamiento cáncer de mama, 641–642, 645 Tratamiento ablativo, neoplasia intraepitelial cervical, reglas de triaje, 306–307, 307t con ácido folínico–metotrexato, tratamiento neoplasia trofoblástica gestacional, 608–609, 608t con corticoesteroides madurez pulmonar fetal, cáncer en embarazo, 655 procedimientos para valoración preoperatoria en pacientes de, 686 tratamiento de la obstrucción intestinal, 851–853, 852t con progestágenos cáncer de endometrio, 421 recurrencia, 426–427 tumores estromales, 433 hiperplasia de endometrio, 410 de la hipotensión, tratamiento postoperatorio, 694–695, 695f del dolor alergias a los opioides, 846 cuidados paliativos, 837–847, 838f, 841t deterioro cognitivo y, 846 disfunción de la motilidad intestinal, 846 elevación del umbral, 839–840 no maligno crónico, 847 neuropático, cuidados paliativos, 844 pacientes de insuficiencia renal, 845 postoperatorio, 846–847 puntuación pronóstica, 85 reducción estímulos nocivos, 838–839 sistema Edmonton de clasificación del dolor producido por el cáncer, 845t uso fármacos opioides, 840–844, 841t del estrés con diagnóstico de cáncer, 861–863 hormonal cáncer de endometrio, 428 tumores del estroma, 433 de mama, 625, 642–643, 645 ovárico, 481 terapias secundarias, 488 pruebas de detección del cáncer, 251–252

insulínico, valoración preoperatoria de pacientes quirúrgicas en, 680–685, 681t–685t intracavitario, 102–104, 103f–104f, 103t cáncer cervical, 108–111, 112t cuestiones psicológicas relativas a, 864 postoperatorio de la cirugía, 691–713 cardiovascular, 691–694, 692t cirugía laparoscópica, 798 efectos adversos de la transfusión sanguínea, 711 insuficiencia renal fluidos y electrólitos, 699–708, 699t–700t respiratoria, 694–699, 695f–696f reemplazo sanguíneo, 709–710 trastornos de coagulación, 710–711 tratamiento de la infección, 713 de la nutrición, 708 del dolor, 846–847 tromboembolia, 711–713 restitutivo de estrógenos, síndrome del cáncer de colon hereditario no poliposo y, 18 tumoral con vacuna, células dendríticas y, 51–52 Triángulo costoclavicular–escaleno, inserción infraclavicular catéter venoso subclavio 740–742, 741f Trombocitopenia, quimioterapia de combinación, 69–71 Tromboembolia venosa procedimientos de valoración preoperatoriay prevención, 686–687, 687t–688t tratamiento postoperatorio, 711–713 Trombosis venosa profunda, tratamiento postoperatorio, 711–713 subclavia con alimentación parenteral, 732 Tumor/es adenomatoide, 207, 208f carcinoides, metástasis ovárica, 531 de Brenner, 190–192, 192f de células de la granulosa en adultos, ovario, 192–193, 193f, 525–526, 525t estroma, cáncer ovárico, 192–194, 193f–194f, 525–527, 525t juvenil, cáncer ovárico, 194, 194f, 525t, 527

de Leydig, cáncer ovárico, 197 de Sertoli–Leydig, 194, 195f, 527–528, 528f de transición, cáncer ovárico, 190–192, 192f esteroideas, cáncer ovárico 197, 197f estromales esclerosantes, cáncer ovárico, 195 germinales, 509–531 cáncer ovárico, 197 características clínicas, 511–512 carcinoma embrionario, 522 microcelular, 529–530 clasificación histológica, 509–510, 510t coriocarcinoma, 522 disgerminoma, 512–517 embarazo, 518 enfermedad recurrente, 517–518 pronóstico, 518 epidemiología, 510–511 estadio I, observación de, 523–524 función gonadal, 524 linfoma y leucemia, 531 melanoma, 531 metástasis aparato reproductor, 530 metástasis cáncer de mama, 530 neoplasias secundarias, 524 sarcomas, 529 teratomas inmaduros, 518–520 tumor/es carcinoides 531 de células de Sertoli–Leydig, 527–528, 528f lipoides, 528–529 de Krukenberg, 530, 531f de la granulosa–estroma, 525–527 Tumor/es de células germinales, cáncer ovárico, tumor/es (cont.) de los cordones sexuales–estroma, 524–527, 525t del seno endodérmico, 521–522 del tracto gastrointestinal, 530 metastásicos, 530–532, 531f mixtos de células germinales, 522–524 lipoides, 528–529 de Kruckengerb (ovárico), 203, 204f, 530, 531f

de los cordones sexuales, cáncer ovárico túbulos anulares, 195, 196f tumores del estroma, 192, 524–527, 525t de músculos lisos, cáncer de endometrio, 166–171, 167f–168f del saco vitelino, 143 cáncer ovárico, 201, 201f vaginal, 587 del seno endodérmico (EST) cáncer ovárico, 521–522 vaginal, 587 vulvar, 570 endometrioides cáncer ovárico, 188–190 carcinoma, 188, 190, 190f tumores limítrofes, 188 epiteliales no diferenciados, 192 filodes de mama, 622 melanocíticos, vulva, 154, 155f mesenquimales cáncer de endometrio, 166 cuello del útero, 142 mesodérmicos mixtos malignos, 433–436 mixtos de células germinales, cáncer ovárico, 522–523 del epitelio de superficie–estroma, ovario, 192 epiteliales y mesenquimales, cuello del útero, 142–143, mucinosos adenocarcinoma, 186, 188f cáncer ovárico, 185–188 seudomixoma peritoneal, 188, 189f tipo intestinal, 185–186, 186f tumores benignos, 185 limítrofes, 185 mülleriano mixto maligno, cáncer cervical, 381 quimiorresistentes, quimioterapia y, 58 quimiosensibles, quimioterapia y, 58 serosos afectación ganglios linfáticos, 183, 183f

carcinoma, 183, 184f de alto grado, 185 de bajo grado, 183, 184f enfermedad extraovárica, 182–183, 182f microinvasión estroma, 180–181, 181f ovarios, 178–185 patrón micropapilar, 179–180, 181f psamocarcinoma, 185 tumores benignos, 178 limítrofes, 178–179, 180f–182f Trofoblástico del sitio placentario, 209, 212f, 600

U Ultrasonidos Doppler, pruebas de detección del cáncer ovárico, marcadores vasculares, 243t Unión escamocolumnar, zona de transformación cervical, 270–271, 271f Uréter disección, 359–360, 360f efectos de la radiación, 94 técnicas quirúrgicas para, 763–766 Ureteroneocistosomía, 764–766, 764f–765f Ureterostomía cutánea, 767 Uretra, carcinoma de, 587–589, 588t Uso de fármacos opioides efectos secundarios, 843–844 para tratamiento del dolor, 840–844, 841t reacciones alérgicas a, 846 tratamiento del dolor postoperatorio, 846–847 de morfina para tratamiento paliativo del dolor, 840–842, 841t Útero, tamaño de mola hidatiforme, 595

V Vacunas Cerverix, 51–52 Gardasil, 51–52 virus del papiloma humano, 280–284, 284f despliegue, 282–284, 284f eficacia, 280–281 seguridad, 281–282

Vagina adenosis, 144 aglutinación del vértice, cáncer cervical, 111 anomalías glandulares, 144 braquiterapia, cáncer de endometrio, 417–418, 418t cirugía de reconstrucción para, 771–776, 771f–776f evisceración pélvica, 803 efectos de la radiación, 94 nódulo postoperatorio células fusiformes, 147 pólipo fibroepitelial estromal, 144, 144f resección, 359 sarcoma botrioides, 145–146, 146f Vaginitis atrófica, citología cervicovaginal, 127, 130f Validez análisis estadístico, 222–224 mediciones de, 229t externa, 223 Valor predictivo, pruebas de detección del cáncer, 228 Valoración global subjetiva diagnóstico de desnutrición y, 726 generada por la paciente, 726 Vatalanib, tratamiento del cáncer ovárico, 43 Vejiga urinaria efectos de la radiación, 94 histerectomía radical, 358, 362– 363 Ventilación con control asistido, tratamiento postoperatorio, 698–699 mecánica, tratamiento postoperatorio, 698–699 obligatoria intermitente sincronizada, tratamiento postoperatorio, 698– 699 Vía/s de administración, farmacología quimioterapéutica, 64–66, 66t de las proteína cinasas activadas por mitógenos (MAP), tratamiento cáncer y, 46 del fosfoinosítido 3–cinasa (PI3–cinasa/Akt/mTOR), cáncer de endometrio, 46 transductoras de señales mitógenas, 9f Vigilancia de la glucosa sanguínea, valoración preoperatoria de pacientes de cirugía,

682– 685 Vincristina/vinblastina, 79–81, 80t cáncer ovárico disgerminoma, 516 teratoma inmaduro, 519–520 Vinorelbina, cáncer cervical recurrencia, 385t, 386–388 Virus del papiloma humano (VPH) adenocarcinoma cervical in situ, 313–315, 315f análisis de ADN, 254, 303f cáncer cervical, 29–32, 125 genotipo, 369 riesgo y prevención, 225 vulvar, 148 carcinoma vaginal de células escamosas, 577–578 genómica, 274–275, 275f neoplasia cervical intraepitelial, 269–270, 274–280 asociación casual vs. causal, 277–279, 278f en el embarazo, 656 factores dietéticos, 280 influencias de las hormonas sexuales, 279–280 inmunodepresión endógena/exógena, 280 interacción de cofactores, 279– 280 patrón del tipo específico de enfermedad, 276 tabaco y, 279 taxonomía y biología, 274–276, 275f vacunas, 280–284, 284f intraepitelial vaginal, 315–318, 316t, 317f pruebas auxiliares, 132, 134 tratamiento tumoral con vacuna, 51–52 Vocabulario, comunicaciones para calidad de vida y cuidados paliativos, 828 Vulva, reconstrucción quirúrgica de, 776–777, 777f Vulvectomía adenocarcinoma de la glándula de Bartolino, 566–568, 567f carcinoma vulvar de células escamosas, 543–547 escisión radical total, 547–548, 548f neoplasia intraepitelial vulvar de alto grado, 324 radical disección inguinal y, 555–561, 556f, 558f–559f

Vulvovaginoplastia, 777

Z Zona de transformación ablación con láser de dióxido de carbono, 311–312 anómala, 722296, 296t cervical, 270–274, 271f–273f