Medicina de los trastornos del sueño

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Medicina

de los trastornos del sueño

Aspectos básicos, consideraciones técnicas y aplicaciones clínicas

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Medicina

de los

trastornos del s ­ ueño Aspectos básicos, consideraciones técnicas y aplicaciones clínicas Tercera edición

Sudhansu Chokroverty, MD, FRCP, FACP Professor y Co-Chair of Neurology Clinical Neurophysiology and Sleep Medicine New Jersey Neuroscience Institute at JFK Medical Center Edison, New Jersey Professor of Neuroscience Seton Hall University School of Graduate Medical Education South Orange, New Jersey

Edición en español de la tercera edición de la obra original en inglés Sleep Disorders Medicine. Basic Science, Technical Considerations and Clinical Aspects Copyright © MMIX, Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Traducción Santiago Madero García Revisión científica Juan Lorente Guerrero Médico Adjunto ORL, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona; Profesor Titular ORL, Facultad de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona. © 2011 Elsevier España, S.L. Travessera de Gràcia, 17-21 – 08021 Barcelona, España Fotocopiar es un delito. (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores…). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información. ISBN edición original: 978-0-7506-7584-0 ISBN edición española: 978-84-8086-733-7

Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar la dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor

Quiero dedicar este libro a mi esposa, Manisha Chokroverty, MD; a mis hijas, Linda Chokroverty, MD, y Keka Chokroverty-Filipowiz, BA, y a mis queridos padres ya fallecidos, Debendranath Chokroverty (1898-2001) y Ashalata Chokroverty (1910-2000).

Autores Vivien C. Abad, MD, MBA

Thanh Dang-Vu, MD, PhD

Richard P. Allen, PhD

Yves Dauvilliers, MD, PhD

Director, Sleep Disorders Center Camino Medical Group Cupertino, California

Assistant Professor, Johns Hopkins University School of Arts and Sciences Research Associate, Department of Neurology Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore, Maryland

Charles W. Atwood Jr., MD

University of Pittsburgh School of Medicine Director, Sleep Disorders Program Veterans Affairs Pittsburgh Healthcare System Director, Sleep Medicine Fellowship University of Pittsburgh Medical Center Pittsburgh, Pennsylvania

Ruth M. Benca, MD, PhD Director, Sleep Program Professor, Department of Psychiatry University of Wisconsin-Madison Madison, Wisconsin

Daniel J. Buysse, MD

Professor of Psychiatry and Clinical and Translational Science University of Pittsburgh School of Medicine Western Psychiatric Institute and Clinic/UPMC Pittsburgh, Pennsylvania

Rosalind Cartwright, PhD

Professor, Department of Behavioral Sciences Rush University Medical Center Chicago, Illinois

Sudhansu Chokroverty, MD, FRCP, FACP Professor and Co-Chair of Neurology Clinical Neurophysiology and Sleep Medicine New Jersey Neuroscience Institute at JFK Medical Center Edison, New Jersey Professor of Neuroscience Seton Hall University School of Graduate Medical Education South Orange, New Jersey

Postdoctoral Researcher, Cyclotron Research Centre University of Liege Liege, Belgium Professor of Neurology/Physiology University of Montpellier Montpellier, France

William C. Dement, MD, PhD

Professor of Psychiatry and Sleep Medicine Department of Psychiatry and Behavioral Sciences Director, Sleep Disorders Clinic and Research Center Stanford University School of Medicine Palo Alto, California

Martin Desseilles, MD

Research Fellow, Cyclotron Research Centre University of Liege Liege, Belgium

Karl Doghramji, MD

Professor of Psychiatry and Human Behavior Professor of Neurology and Program Director Fellowship in Sleep Medicine Thomas Jefferson University Medical Director, Jefferson Sleep Disorders Center Thomas Jefferson University Hospital Philadelphia, Pennsylvania

Helen S. Driver, PhD, RPSGT, D. ABSM Adjunct Assistant Professor Departments of Medicine and Psychology Queen’s University Sleep Disorders Laboratory Coordinator Kingston General Hospital Kingston, Ontario, Canada

Milton G. Ettinger, MD†

Professor of Neurology University of Minnesota Medical School Chief of Neurology Hennepin County Medical Center Minneapolis, Minnesota

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Autores

Richard Ferber, MD

Associate Professor of Neurology Harvard Medical School Director, Center for Pediatric Sleep Disorders Children’s Hospital Boston Boston, Massachusetts

Peter L. Franzen, PhD

Assistant Professor of Psychiatry University of Pittsburgh School of Medicine and Western Psychiatric Institute and Clinic/UPMC Pittsburgh, Pennsylvania

Christian Guilleminault, MD, DM, BiolD Professor, Stanford University Medical School, Stanford University Stanford, California

Pierre Maquet, MD, PhD

Research Director, Cyclotron Research Centre University of Liege, Liege, Belgium

Stéphanie Maret, PhD Center for Integrative Genomics University of Lausanne Lausanne, Switzerland

Robert W. McCarley, MD

Director, Neuroscience Laboratory, and Professor and Head Department of Psychiatry, Harvard Medical School Veterans Affairs Boston Healthcare Brockton, Massachusetts

Reena Mehra, MD, MS

Wayne A. Hening, MD, PhD† Johns Hopkins Bayview Medical Center Baltimore, Maryland

Assistant Professor of Medicine Case School of Medicine Assistant Professor of Medicine and Medical Director Adult Sleep Center Services University Hospitals Case Medical Center Cleveland, Ohio

Max Hirshkowitz, PhD

Pasquale Montagna, MD

Tenured Associate Professor Department of Medicine and Menninger Department of Psychiatry and Sleep Medicine Fellowship Training Director Baylor College of Medicine Director Sleep Disorders and Research Center Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center Houston, Texas

Timothy F. Hoban, MD

Associate Professor of Pediatrics and Neurology University of Michigan Director, Pediatric Sleep Medicine University of Michigan Ann Arbor, Michigan

Sharon A. Keenan, PhD, D.ABSM, REEGT, RPSGT Director, The School of Sleep Medicine Inc. Palo Alto, California

John B. Kostis, MD

John G. Detwiler Professor of Cardiology Professor of Medicine and Pharmacology and Chairman Department of Medicine, UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School New Brunswick, New Jersey

Mark W. Mahowald, MD

Professor, Department of Neurology University of Minnesota Medical School Director, Minnesota Regional Sleep Disorders Center Hennepin County Medical Center Minneapolis, Minnesota

Susan Malcolm-Smith, MA Lecturer, Department of Psychology University of Cape Town Cape Town, South Africa

Professor of Neurology Department of Neurological Sciences University of Bologna Medical School Bologna, Italy

Jacques Montplaisir, MD, PhD, CRCP

Professor, Department of Psychiatry Université de Montréal Director, Center for the Study of Sleep and Biological Rhythms Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal Montréal, Québec, Canada

Robert Y. Moore, MD, PhD, FAAN Professor, Department of Neurology University of Pittsburgh Pittsburgh, Pennsylvania

Charles M. Morin, PhD

Professor of Psychology and Director Sleep Research Center École de Psychologie Université Laval Québec Canada

Tore Nielsen, PhD

Professor, Department of Psychiatry Université de Montréal Researcher, Center for the Study of Sleep and Biological Rhythms Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal Montréal, Québec, Canada

Christopher P. O’Donnell, PhD Associate Professor University of Pittsburgh Pittsburgh, Pennsylvania

A u t o res

Maurice Moyses Ohayon, MD, PhD, DSc

Sophie Schwartz, PhD

Markku Partinen, MD, PhD

Amir Sharafkhaneh, MD, PhD

Philippe Peigneux, PhD

Daniel M. Shindler, MD

Dominique Petit, PhD

Eileen P. Sloan, PhD, MD, FRCP(C)

Stanford Sleep Epidemiology Research Center Stanford University School of Medicine Palo Alto, California

Research Director Helsinki Sleep Clinic Vitalmed Research Centre Adjunct Professor, Department of Clinical Neurosciences University of Helsinki Helsinki, Finland

Professor, School of Psychology Free University of Brussels Brussels, Belgium

Research Assistant Department of Psychiatry Université de Montréal Research Assistant, Center for the Study of Sleep and Biological Rhythms Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal Montréal, Québec, Canada

Timothy A. Roehrs, PhD

Professor, Department of Psychiatry and Behavioral Neuroscience Wayne State University School of Medicine Director of Research, Sleep Disorders and Research Center Henry Ford Health System Detroit, Michigan

Mary Wilcox Rose, Psy.D.

Assistant Professor Sleep Disorders and Research Center Baylor College of Medicine Psychologist, Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center Houston, Texas

Thomas Roth, PhD

Professor, Department of Psychiatry and Behavioral Neuroscience Wayne State University School of Medicine Sleep Disorders and Research Center Henry Ford Hospital Detroit, Michigan

Mark H. Sanders, MD

Retired Professor of Medicine University of Pittsburgh School of Medicine University of Pittsburgh Medical Center Pittsburgh, Pennsylvania

Carlos H. Schenck, MD

Professor, Department of Psychiatry University of Minnesota Medical School Staff Psychiatrist, Hennepin County Medical Center Minneapolis, Minnesota

Professor University of Geneva School of Medicine Geneva, Switzerland

Assistant Professor, Department of Medicine Sleep Medicine Fellowship Program Director Baylor College of Medicine Medical Director, Sleep Disorders and Research Center Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center Houston, Texas

Professor of Medicine and Anesthesiology UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School New Brunswick, New Jersey

Assistant Professor, Department of Psychiatry University of Toronto Staff Psychiatrist, Perinatal Mental Health Program Mount Sinai Hospital Toronto, Ontario, Canada

Mark Solms, PhD

Professor of Neuropsychology Department of Psychology University of Cape Town Cape Town, South Africa

Mircea Steriade, MD, DSc† Professor of Neuroscience Department of Anatomy and Physiology Laval University Faculty of Medicine Quebec, Canada

Robert Stickgold, PhD

Associate Professor of Psychiatry Harvard Medical School Associate Professor of Psychiatry and Director of the Center for Sleep and Cognition Beth Israel Deaconess Medical Center Boston, Massachusetts

Ronald A. Stiller, MD, PhD

Clinical Associate Professor of Medicine University of Pittsburgh Medical Center Medical Director, Surgical Intensive Care Unit UPMC-Shadyside Hospital Pittsburgh, Pennsylvania

Kingman P. Strohl, MD

Professor of Medicine and Professor of Anatomy Case School of Medicine Director, Center of Sleep Disorders Research University Hospitals Case Medical Center Cleveland, Ohio

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Autores

Patrick J. Strollo Jr., MD

Associate Professor of Medicine and Clinical and Translational Science University of Pittsburgh Medical Director, UPMC Sleep Center University of Pittsburgh Pittsburgh, Pennsylvania

Mehdi Tafti, PhD

Associate Professor in Genomics Center for Integrative Genomics University of Lausanne Lausanne, Switzerland

Michael J. Thorpy, MD

Professor of Neurology Albert Einstein College of Medicine Director, Sleep-Wake Disorders Center Montefiore Medical Center Bronx, New York

Thaddeus S. Walczak, MD

Clinical Professor of Neurology Department of Neurology University of Minnesota Staff Epileptologist, MINCEP Epilepsy Care Attending Physician, Abbott Northwestern Hospital Minneapolis, Minnesota

Matthew P. Walker, PhD

Assistant Professor, Department of Psychology Director, Sleep and Neuroimaging Laboratory University of California, Berkeley Berkeley, California

Arthur S. Walters, MD

Professor of Neurology Vanderbilt University School of Medicine Nashville, Tennessee

Antonio Zadra, PhD

Professor, Department of Psychology Université de Montréal, Researcher Center for the Study of Sleep and Biological Rhythms Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal Montréal, Québec, Canada

Michael Zupancic, MD Pacific Sleep Medicine San Diego, California

Prólogo Las oscilaciones y los ritmos son algunos de los fenómenos más básicos y ubicuos en biología. Entre ellos, el sueño es el más destacado; sin embargo, a pesar de que es un fenómeno común a todos los seres humanos, sus secretos han empezado a ser desvelados a través de la aplicación reciente de las modernas herramientas de la neurobiología. No hay ningún profesional que no se enfrente diariamente a pacientes cuyos problemas no estén relacionados, al menos en parte, con un trastorno del ritmo ultradiano del sueño y de la vigilia. El insomnio y la somnolencia excesiva son los trastornos más obvios del sueño, pero hay otras cuestiones que también tienen una gran importancia, como la incidencia máxima del accidente cerebrovascular isquémico durante las horas de la madrugada, las violentas representaciones de las ensoñaciones, las cefaleas hípnicas, las convulsiones durante el sueño, las distonías nocturnas y la relación entre la deficiencia de hierro y el síndrome de las piernas inquietas de Ekbom. Tal y como ocurre con otros muchos avances en la medicina, la introducción de un nuevo concepto hace que todo el mundo se dé cuenta de lo frecuente que es un problema que puede haber sido ignorado durante años debido simplemente a que no existían los conceptos ni las herramientas necesarios para diagnosticarlo en los pacientes. Un buen ejemplo de ello es el descubrimiento relativamente reciente de que el trastorno comportamental del sueño con movimientos oculares rápidos (REM, rapid eye movement) es una sinucleopatía que posiblemente representa uno de los aspectos del parkinsonismo que permiten establecer su diagnóstico de forma más temprana. ¿Cuántas veces escucharon los médicos de la generación anterior hablar acerca de la violenta representación de las ensoñaciones por parte de los compañeros de cama de sus pacientes? Este problema parecía muy infrecuente en épocas anteriores, pero ahora es todo lo contrario y se descubre a menudo en un número muy elevado de personas, muchas de las cuales posiblemente van a desarrollar el síndrome motor familiar del parkinsonismo. Así, los trastornos del sueño ofrecen a menudo información clínica respecto a posibles cuadros clínicos y respecto a la patogenia de muchas enfermedades. Sudhansu Chokroverty es un maestro de la medicina del sueño y uno de los primeros neurólogos que dedicaron su vida profesional al estudio de este campo. Si tenemos en cuenta que la consciencia es de manera inherente un fenómeno neurológico, las contribuciones del Dr. Chokroverty han sido clave para el conocimiento de todo lo relacionado con el sueño. Su labor en el desarrollo de este campo y en la educación de generaciones de médicos, odontólogos y otros profesionales de la salud en relación con los trastornos del

sueño ha sido realmente de carácter monumental. La primera edición de Medicina de los trastornos del sueño, que se publicó a mediados de la década de 1990, se convirtió en el libro de texto clínico de referencia para abordar los trastornos del sueño en la práctica asistencial. Su combinación de ciencia básica, detalles técnicos y correlación clínica es única entre las obras que cubren esta área. La tercera edición de esta obra mantiene todos sus puntos fuertes básicos y ofrece una actualización espectacular que refleja las enormes contribuciones realizadas por la neuroimagen, la genética y las nuevas tecnologías. Este libro puede ser utilizado de dos maneras: como obra de referencia para estudiar un fenómeno concreto, o bien como un libro de texto para estudiantes, residentes o clínicos pertenecientes a la práctica totalidad de las especialidades médicas. Los capítulos clínicos tienen el sabor y la autenticidad que solamente se consiguen cuando su redacción la llevan a cabo clínicos experimentados y maduros que conocen las dificultades del diagnóstico y el tratamiento de los trastornos del sueño en la práctica clínica real. El Dr. Chokroverty ha seleccionado cuidadosamente a los autores de los capítulos entre los mejores especialistas en el área del sueño. Él mismo ha redactado varios de los capítulos y ha corregido y editado de manera escrupulosa todos los demás, de manera que el texto tiene la uniformidad del trabajo realizado por un único autor experto en la materia, al tiempo que es un manual de enorme valor para la práctica de la medicina del sueño. La tercera edición de lo que ya es en la actualidad un libro de texto clásico en el campo de la medicina del sueño va a llegar indudablemente con toda rapidez a las estanterías de todas las personas que atienden a pacientes. En una ocasión pedí al Dr. Chokroverty qué opinión tenía acerca de cuál podría ser la función del sueño. Me respondió que sin el sueño posiblemente sufriríamos una somnolencia intensa. Su irónica respuesta refleja el hecho de que todavía no conocemos la respuesta precisa a esta pregunta ancestral. Las teorías actuales quedan claramente explicadas en esta tercera edición. Tanto si la función del sueño es la consolidación de la memoria, como si es el metabolismo de compuestos de carácter soporífero que proceden del metabolismo cerebral, o bien cualquier otro objetivo o función en la actualidad desconocidos, podemos estar seguros de que las respuestas a todo ello se encontrarán de manera autorizada en la próxima edición de Medicina de los trastornos del sueño, de Chokroverty. Martin A. Samuels, MD, FAAN, MACP Chairman, Department of Neurology, Brigham and Women’s Hospital, Professor of Neurology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts

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Agradecimientos En primer lugar, quiero dar las gracias a todos los autores de los capítulos por sus magníficas y eruditas contribuciones, que estoy seguro harán que esta edición se convierta en un elemento importante de avance en el campo de la medicina del sueño en rápido crecimiento. Martin A. Samuels, que ha redactado el prólogo de esta edición, es un destacado neurólogo, un magnífico profesor y un clínico extraordinario cuyos conocimientos, no solamente en neumología y neurociencia sino también en todos los aspectos de la medicina interna, parecen ser ilimitadamente profundos y amplios. Estoy muy agradecido a Marty por los cuidadosos y amables comentarios que recoge en su prólogo. También quiero dar las gracias al Dr. Sidney Diamond por el diagrama generado por ordenador que aparece en el capítulo 12 y en el que se muestran los componentes del circuito poligráfico. Además, estoy agradecido a todos los autores, directores y editores que nos dieron permiso para reproducir las ilustraciones que ya habían sido publicadas en otros libros y revistas, así como también a la American Academy of Sleep Medicine (anteriormente American Sleep Disorders Association) por otorgar su permiso para reproducir el gráfico que aparece en el capítulo 1 y en el que se muestra el rápido crecimiento de los centros y laboratorios del sueño acreditados. Esta edición no habría sido posible sin la dedicación y la profesionalidad del personal de edición de la oficina de Elsevier en Filadelfia. Susan Pioli, como editora, inició la producción de

la tercera edición y, tras su salida de Elsevier, fue sustituida por Adrianne Brigido, quien llevó a cabo de manera espléndida las diferentes fases de la producción. También quiero dejar constancia de mi agradecimiento al valioso apoyo prestado por Arlene Chappelle, editora senior de desarrollo, y al personal de la oficina de producción de Elsevier, por su profesionalidad, su dedicación y su esfuerzo en la producción de este libro. Debo destacar la labor realizada por Betty Coram en la mecanografía paciente y rápida de todos mis capítulos, así como de Annabella Drennan en las tareas de corrección, mecanografiado y preparación de los originales, y también de los esquemas generados por ordenador que aparecen en algunos de mis capítulos, sin ninguna queja por tener que compatibilizar estas tareas con su labor como asistente editorial de la revista Sleep Medicine. Jenny Rodriguez también participó en la mecanografía de algunas referencias bibliográficas y tablas. Mi esposa, Manisha Chokroverty, MD, me animó desde el primer momento a crear un libro de texto detallado relativo a la medicina del sueño y me apoyó continuamente en todas las ediciones del mismo con un cariño, una paciencia y un compromiso incansables a lo largo de todo el período de producción del libro. Debo confesar que me hubiera sido imposible completar esta edición sin el apoyo constante de mi esposa, algo que le agradeceré el resto de mi vida.

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Prefacio La historia de la medicina y la investigación del sueño se puede definir sucintamente como la historia de un progreso extraordinario y, al mismo tiempo, de una ignorancia que también podríamos considerar extraordinaria. Desde la publicación de la segunda edición en 1999 se han efectuado avances muy importantes en todos los aspectos de la ciencia y de la medicina del sueño. Me hace feliz ver estos rápidos avances en la medicina del sueño y también la concienciación cada vez mayor respecto a la importancia del sueño y de sus trastornos tanto en la sociedad en general como en la profesión médica en particular. Un trastorno del sueño es un problema grave de la salud y los «ataques de sueño» o los cuadros de falta de sueño se deberían abordar con la misma seriedad que los cuadros cardíacos agudos o los «ataques cerebrales» (accidentes cerebrovasculares); los trastornos del sueño que no son diagnosticados y tratados pueden tener consecuencias catastróficas, como pueden ser un infarto miocárdico o un accidente cerebrovascular. Los avances que han tenido lugar en este campo se han debido al esfuerzo y al compromiso de numerosos científicos y clínicos especializados en el sueño, así como al de diversas organizaciones y fundaciones regionales, nacionales e internacionales relacionadas con el sueño. Algunas de estas organizaciones son las siguientes (no es una lista exhaustiva): American Academy of Sleep Medicine (AASM), National Sleep Foundation (NSF), European Sleep Research Society (ESRS), Asian Sleep Research Society (ASRS), Federation of Latin American Sleep Society (FLASS), World Association of Sleep Medicine (WASM), World Federation of Sleep Research and Medicine Societies (WFSRMS), Restless Legs Syndrome (RLS) Foundation e International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG). Gracias a estas personas y organizaciones, la medicina del sueño ya ha superado su «primera niñez» y es en la actualidad una rama madura de la medicina que no se ha dormido sobre los laureles y que ha seguido la rápida evolución de la propia medicina. Los rápidos avances que han tenido lugar en ciencias básicas, la tecnología, las pruebas de laboratorio y los campos clínico y terapéutico de la medicina del sueño han cautivado a los científicos y a los clínicos dedicados al sueño. En el área de la ciencia básica, el descubrimiento en 1998 de dos neuropéptidos hipotalámicos (hipocretina 1 [orexina A] e hipocretina 2 [orexina B]) de manera independiente por dos grupos de neurocientíficos, seguido de las observaciones del fenotipo narcoléptico en los perros con mutación del receptor hipocretina 2 y en los ratones transgénicos pre-prohipocretina en 1999, dieron lugar a una auténtica revolución en la comunidad científica de la medicina

del sueño. Estos dos hitos fueron seguidos rápidamente por diversos avances en otros aspectos de la ciencia básica del sueño, tal como la definición de la neurobiología del ciclo sueño-vigilia, la relación entre el sueño y la consolidación de la memoria, la demostración de los genes relacionados con ritmo circadiano, y los estudios de neuroimagen correspondientes al ciclo sueñovigilia en los que se obtuvieron imágenes espectaculares y de manera no invasiva del cerebro vivo. Algunos de los avances que tuvieron lugar en la ciencia clínica fueron el conocimiento de la neurobiología del síndrome narcolepsia-cataplejía; la definición del síndrome de la apnea obstructiva del sueño y del síndrome metabólico en relación con diversos factores de riesgo cardiovascular y con la insuficiencia cardíaca; los avances en la fisiopatología y los criterios clínicos del síndrome de las piernas inquietas y del trastorno comportamental del sueño con movimientos oculares rápidos; las características genéticas de los trastornos del sueño, incluyendo los genes RLS; los nuevos conocimientos relativos a la epilepsia nocturna del lóbulo frontal (distonía paroxística nocturna), el insomnio familiar mortal y la función del tálamo en los mecanismos del ciclo sueño-vigilia; las descripciones de nuevos trastornos (p. ej., las mioclonías propioespinales al inicio del sueño, el síndrome de los gemidos espiratorios o catatrenia, el temblor rítmico de los pies y la activación muscular alternante en las piernas [ALMA, alternating leg muscle activation]), así como la clasificación internacional de los trastornos del sueño (ICSD-2, International Classification of Sleep Disorders) revisada. En lo que se refiere a las técnicas de laboratorio, podemos considerar los avances siguientes: las nuevas directrices de puntuación de la AASM; el refinamiento de las técnicas de polisomnografía (PSG) tanto en el laboratorio como las realizadas de manera ambulatoria; la función de la tonometría arterial periférica; el tiempo de tránsito de pulso; la actigrafía en la medicina del sueño; la identificación de la activación del sistema nervioso autónomo a través del análisis espectral de la frecuencia cardíaca, y la demostración de la importancia del patrón alternante cíclico (CAP, cyclic alternating pattern) en el electroencefalograma (EEG) como indicación de la estabilidad del sueño y del despertar. También se han efectuado avances rápidos en el campo del tratamiento, tal como la introducción de nuevos medicamentos frente al síndrome de narcolepsia-cataplejía, el insomnio y el síndrome de las piernas inquietas; el refinamiento de los métodos de presión positiva continua en la vía respiratoria (CPAP-BIPAP); la introducción de un sistema de auto-CPAP; los métodos de servoventilación asistida (ASV, assisted servo ventilation) en el tratamiento de los cua-

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xvi

Prefacio

dros de respiración de Cheyne-Stokes y de otros trastornos complejos de la respiración, así como en diferentes trastornos neuromusculares, y la fototerapia frente a los trastornos del ritmo circadiano. La tercera edición ha intentado incorporar la mayor parte de estos avances; pero en un campo tan amplio como el de la medicina del sueño, que además está en evolución continua y que se relaciona con la práctica totalidad de los sistemas y órganos del cuerpo, es inevitable que se hayan pasado por alto algunas cuestiones o que estén desfasadas. La tercera edición contiene siete capítulos nuevos. En el capítulo 3 se destaca un aspecto importante de la privación del sueño y de la somnolencia, en relación con la controversia relativa a la duración del sueño y a las enfermedades que lo alteran, así como a las causas y las consecuencias de la somnolencia diurna excesiva. En el capítulo 9, Walker y Stickgold abordan la relación entre el sueño y la consolidación de la memoria presentando no solamente sus propias contribuciones originales, sino también otros avances importantes en este campo. En el capítulo 15, el grupo liderado por Maquet expone la forma con la que los métodos modernos de neuroimagen permiten evaluar el cerebro vivo de forma no invasiva, lo que abre nuevas líneas en los conocimientos relativos al sueño y a los trastornos del sueño. Partinen subraya, en el capítulo 23, la importancia del conocimiento de la función que desempeña la nutrición en el sueño saludable. En el capítulo 31, Solms analiza los trastornos de ensoñación en el contexto de las enfermedades neurológicas, en función de su abundante experiencia clínica e investigadora en lo que se refiere a los aspectos neurológicos de la ensoñación, una cuestión de gran actualidad que hasta el momento no ha sido bien explicada ni comprendida. Hoban nos cuenta de manera magistral y sucinta, en el capítulo 38, la forma con la que nuestros patrones y requerimientos de sueño se modifican entre el nacimiento y la adolescencia. Finalmente, en el capítulo 39, Driver aborda un aspecto de gran importancia y a menudo olvidado como es el de la medicina del sueño en las mujeres. En esta edición he invitado a nuevos autores para siete capítulos que ya aparecían en la segunda edición. Hirshkowitz, Rose y Sharafkhaneh (cap. 6) sustituyen a Zoltoski y colaboradores en la exposición de la farmacología neuroquímica y bioquímica del sueño. Robert Y. Moore, uno de los pioneros en el estudio de la neurobiología del ritmo circadiano, ha redactado el capítulo 8, sustituyendo en esta tarea a Kilduff y Kushida. Mehra y Strohl han sustituido a Parisi en la redacción del capítulo 14, en el que se aborda un aspecto esencial de la evaluación y la monitorización de la función respiratoria. Hirshkowitz y Sharafkhaneh sustituyen a Mitler y colaboradores en la actualización de la técnica de determinación de la puntuación del sueño que constituye el capítulo 18. Tafti y colaboradores (cap. 22) recogen el testigo de Mignot en lo que se refiere a la puesta al día

de los aspectos genéticos humanos y animales del sueño y de los trastornos del sueño. Morin y Benca sustituyen a Spielman y Anderson en la redacción del capítulo 26 correspondiente al insomnio y nos presentan los avances más recientes en los tratamientos no farmacológicos y farmacológicos del insomnio, en función de su enorme experiencia y de sus contribuciones originales a este campo. Montplaisir y colaboradores sustituyen a Broughton como autores del capítulo 35 en el que se abordan las parasomnias comportamentales, con incorporación de muchas de sus contribuciones originales en este campo. También he invitado al profesor Montagna para que me ayude a revisar los capítulos 29 y 30. Los capítulos restantes han sido revisados y actualizados con inclusión de información, referencias bibliográficas, ilustraciones y tablas completamente nuevos. El objetivo de la tercera edición sigue siendo el mismo que el de las ediciones previas, es decir, ofrecer un libro de texto que cubra de manera exhaustiva la ciencia básica, los aspectos técnicos y de laboratorio, y los avances clínicos y terapéuticos en la medicina del sueño, de manera que tenga utilidad tanto para los principiantes como para los especialistas experimentados en medicina del sueño. Por tanto, pretendemos que el libro sea útil para internistas (sobre todo para los que están especializados en neumología, sistema cardiovascular, gastroenterología, nefrología y endocrinología), neurólogos, médicos de familia, psiquiatras, psicólogos, otorrinolaringólogos, pediatras, odontólogos, neurocirujanos y neurocientíficos, así como también para técnicos, profesionales de enfermería y otros profesionales relacionados con la clínica y que tengan interés por conocer el valor que posee una buena noche de sueño. Voy a concluir el prefacio de esta edición con una nota triste. Dos de nuestros grandes científicos, auténticos colosos en el campo de la medicina del sueño, fallecieron después de redactar sus capítulos y antes de la publicación de la tercera edición: Wayne Hening y Mircea Steriade. Vamos a echar mucho de menos sus sólidas contribuciones científicas y sus escritos, pero quiero decir que siempre van a permanecer en nuestra memoria a través de sus importantes contribuciones finales a este libro de texto. Debo decir que me siento especialmente afectado por la muerte inesperada y prematura de Wayne Hening, una persona que no sólo ha sido mi compañero de profesión desde hace mucho tiempo, sino que también ha sido uno de los mejores amigos que mi esposa y yo hemos tenido a lo largo de las dos últimas décadas. Nunca olvidaremos los vívidos recuerdos de nuestros viajes con Wayne para visitar los centros culturales del norte y sur de India, ni tampoco nuestras acaloradas conversaciones respecto a numerosos aspectos interesantes e intelectualmente estimulantes. Sudhansu Chokroverty

p a r t E

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Aspectos básicos del sueño

C a p í t u l o

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Introducción William C. Dement

La medicina de los trastornos del sueño se basa en el concepto de que el ser humano posee dos cerebros plenamente funcionantes: el cerebro de la vigilia y el cerebro del sueño. La actividad cerebral tiene consecuencias distintas en el estado de vigilia y en el estado de sueño. Por otra parte, los dos principales estados funcionales del cerebro influyen el uno en el otro. Los problemas que tienen lugar durante la vigilia influyen en el sueño, al tiempo que las alteraciones del sueño o de sus mecanismos influyen negativamente sobre las funciones correspondientes a la vigilia. Quizá el síntoma que se observa con mayor frecuencia en el contexto de la medicina de los trastornos del sueño sea la alteración del nivel de vigilia diurno (es decir, la fatiga y la somnolencia excesivas). Un elemento clave en la medicina de los trastornos del sueño es el hecho de que algunas de las funciones (p. ej., la respiración) pueden ser normales durante el estado de vigilia y patológicas durante el estado de sueño. Además, hay un buen número de trastornos que no están relacionados con el sueño y que son o pueden ser modificados por este. En la actualidad ya no debería ser necesario tener que argumentar que el conocimiento del estado de salud de un paciente exige una consideración similar de las situaciones de sueño y de vigilia. El concepto de que todo lo relativo a la salud de un paciente está relacionado con los sucesos que tienen lugar a lo largo de las 24 h del día es fundamental en lo referente a uno de los aspectos de la medicina del sueño: la regulación del ritmo circadiano del sueño y la vigilia. Cabe destacar que, de todas las actividades laborales que se llevan a cabo durante un período de 24 h, es precisamente la profesión médica la que debe dirigir las iniciativas para el desarrollo de protocolos prácticos que permitan el reajuste del reloj biológico con el objetivo de facilitar una vigilia completa y un rendimiento óptimo en el caso de los profesionales sanitarios que deben ejercer en horario nocturno.

siva o cualquier otro problema relacionado con el sueño.»1 El espectro de trastornos y problemas en esta área de estudio es extremadamente amplio y va desde los cuadros de carácter menor (como los de desfase horario [jet lag] leves de 1 o 2 días de duración) hasta los de carácter catastrófico (como el síndrome de la muerte súbita del lactante, el insomnio familiar mortal o los accidentes de tráfico que ocurren cuando un paciente con apnea del sueño se queda dormido al volante). Las disfunciones pueden ser primarias, con afectación de los mecanismos neurales básicos del sueño y la vigilia, o secundarias a otros problemas de tipo físico, psiquiátrico o neurológico. En los casos en que la relación con la alteración del sueño es muy intensa, como ocurre en la depresión endógena y en los trastornos inmunitarios, las alteraciones en los mecanismos del sueño pueden desempeñar una función causal. En la actualidad se sigue investigando acerca de todas estas cuestiones. En la medicina de los trastornos del sueño es imprescindible estudiar al paciente mientras duerme y también evaluar el impacto del sueño sobre las funciones que se desarrolla en la fase de vigilia. Los médicos especializados en este campo asumen una responsabilidad enorme al abordar las implicaciones sociales de los trastornos y problemas del sueño, especialmente las correspondientes a las alteraciones en el estado de vigilia. Esta responsabilidad es todavía mayor, si cabe, por el hecho de que la transferencia de la base de conocimientos de la medicina del sueño al sistema educativo convencional está lejos de ser completa, al tiempo que aún no se ha conseguido una concienciación realmente eficaz de los problemas del sueño por parte de la sociedad ni de la profesión sanitaria. Todos los médicos deberían ser conscientes del nivel de vigilia que presentan sus pacientes y de las posibles consecuencias que puede acarrear que se queden dormidos en su puesto de trabajo, mientras conducen o en cualquier otra situación.

¿En qué consiste la medicina de los trastornos del sueño?

Breve desarrollo histórico

«La medicina de los trastornos del sueño es una especialidad clínica que aborda el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes que sufren alteraciones del sueño nocturno, somnolencia diurna exce-

A pesar de que el sueño ocupa la tercera parte de la vida de una persona, hasta bien entrado el siglo xix el fenómeno del sueño no fue objeto de un estudio sistemático. En igualdad de condiciones

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Aspectos básicos del sueño

respecto a otras áreas de investigación, podemos asumir que hubo diversas razones concretas para no estudiarlo, una de las cuales fue la desagradable necesidad de permanecer despierto por la noche2. A pesar de que en la década de 1960 hubo indicios de investigación en el área de los trastornos del sueño, incluyendo la creación de una consulta de narcolepsia de pago por servicio en la Stanford University, así como una cierta investigación en la University of California (Los Ángeles) sobre las enfermedades relacionadas con el sueño inadecuado (como el asma y el hipotiroidismo)3,4, la medicina de los trastornos del sueño no comenzó a ser considerada con seriedad hasta 1970, en la Stanford University. Los especialistas del sueño de esta universidad utilizaban de manera sistemática sensores respiratorios y cardíacos, junto con las técnicas de encefalografía, electrooculografía y electromiografía para la obtención de registros poligráficos que abarcaban toda la noche. Finalmente, Holland et al.5 utilizaron el término «polisomnografía» para denominar los registros que se realizaban durante la noche con esta amplia gama de técnicas de obtención de datos, al tiempo que los pacientes atendidos en la Stanford University pagaban las pruebas realizadas como parte de los servicios clínicos recibidos. El modelo Stanford incluía la responsabilidad del tratamiento médico y la asistencia clínica de los pacientes, más allá de la mera interpretación de los resultados de las pruebas y de la valoración de la somnolencia diurna. Tras el fracaso de varios intentos iniciales, la última iniciativa culminó en la elaboración del denominado Test de latencia múltiple del sueño (Multiple Sleep Latency Test)6,7 y en el establecimiento del marco genérico para el desarrollo de la disciplina de la medicina del sueño. La evaluación exhaustiva del sueño en los pacientes que se quejaban de somnolencia diurna dio lugar rápidamente a una serie de descubrimientos, como la elevada prevalencia de la apnea obstructiva del sueño en los pacientes con somnolencia, la función de los movimientos periódicos de los miembros en el insomnio y el síndrome de la percepción errónea del estado del sueño, inicialmente denominado seudoinsomnio. Como ha ocurrido en los comienzos de cualquier otra especialidad médica, en el caso de la medicina de los trastornos del sueño tuvo una gran importancia la estrategia de las series de casos, con una evaluación y tabulación detalladas de los pacientes8.

El pasado reciente La aplicación de la presión positiva continua a la vía aérea superior a través de la nariz y la uvulopalatofaringoplastia sustituyeron en 1981 a la traqueostomía como tratamiento de la apnea obstructiva del sueño9,10. En aquel momento, la medicina del sueño inició un período de crecimiento significativo que todavía se mantiene. El número de centros y laboratorios acreditados para el tratamiento de los trastornos del sueño ha aumentado de manera casi exponencial desde 1977 (fig. 1-1). En 1990, una comisión nacional aprobada oficialmente por el Congreso estadounidense inició el estudio de la privación y los trastornos del sueño en la sociedad norteamericana, con el objetivo de resolver algunos de los problemas que impedían a millones de pacientes el acceso al tratamiento. Sin embargo, durante la última década del

Figura 1-1. Representación gráfica de los centros y laboratorios de medicina del sueño acreditados por la American Sleep Disorders Association (ASDA). (Reproducido con permiso de la ASDA.) 

siglo xx se frenó el impulso federal respecto a esta iniciativa, hasta detenerse. En consecuencia, también se ha frenado el crecimiento de la medicina del sueño como especialidad médica, a pesar de que su situación real está lejos de la situación de estancamiento. En cualquier caso, el aumento en la competencia por los limitados fondos federales indica la necesidad imperiosa de que la medicina de los trastornos del sueño se acople a la corriente principal del sistema asistencial sanitario, así como de que los conocimientos sobre este campo lleguen a formar parte de nuestro sistema educativo. Con la incorporación de la American Academy of Sleep Medicine, la creación del National Center on Sleep Disorders Research, el refuerzo continuado de las sociedades constituidas por pacientes con trastornos del sueño y por profesionales dedicados a la medicina del sueño, y la publicación de tratados ampliamente reconocidos, podemos considerar que las bases de la medicina del sueño están bien asentadas. Se ha determinado la prevalencia de la apnea obstructiva del sueño en la población general: esta enfermedad afecta a 30 millones de personas11. Las encuestas Gallup señalan que la mitad de los norteamericanos presentan algún trastorno del sueño. Dada la manifiesta insuficiencia de la concienciación —tanto social como profesional— respecto a los trastornos y problemas del sueño, podemos concluir señalando que la mayor parte de los millones de individuos afectados por trastornos del sueño (en algunos de los cuales pueden llegar a causar la muerte) no han sido diagnosticados y, por tanto, no han recibido ni reciben el tratamiento apropiado. Sigue existiendo una necesidad imperiosa de presentación eficaz del cuerpo de conocimientos correspondiente a la medicina de los trastornos del sueño y, en este sentido, el presente libro constituye una respuesta a dicha necesidad. Todas las personas implicadas en este campo deben tener como objetivo la mejora de la educación respecto a los trastornos del sueño, una tarea que no solamente es clave para los estudiantes de medicina, sino también para otros niveles educativos.

B i b l i o g r a f í a 

Hay una lista completa de referencias bibliográficas en el sitio web www. expertconsult.com

C a p í t u l o

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Características generales del sueño normal Sudhansu Chokroverty

Perspectiva Histórica La historia de la medicina del sueño y de la investigación relativa al sueño se ha caracterizado tanto por un progreso extraordinario como por una ignorancia supina. En las décadas de 1940 y 1950, el sueño estaba situado en la vanguardia de las neurociencias; más adelante, a finales de la década de 1990, tuvo lugar un resurgimiento de nuestros conocimientos relativos a la neurobiología del sueño. En la actualidad es posible estudiar los circuitos cerebrales del sueño y la vigilia mediante sofisticadas técnicas de neuroimagen, que han experimentado un progreso extraordinario a través de la cartografía de las diferentes áreas cerebrales durante los distintos estados y fases del sueño. La investigación electrofisiológica ha demostrado que es posible el sueño de tan sólo una neurona, como se ha comprobado a través de los correlatos electrofisiológicos del ciclo celular sueño-vigilia (en el estudio de neuronas aisladas). A pesar de los recientes progresos, todavía no ha sido posible responder a dos preguntas fundamentales: ¿qué es el sueño? y ¿por qué dormimos? El sueño no es simplemente la ausencia de vigilia y de percepción, ni tampoco consiste en la suspensión de los procesos sensoriales y sensitivos; es el resultado de la combinación de la desaparición pasiva de los estímulos aferentes que alcanzan el cerebro y de una activación funcional de ciertas neuronas localizadas en áreas cerebrales concretas. Desde los comienzos de la civilización, los misterios del sueño han intrigado a poetas, artistas, filósofos y mitólogos1. La fascinación por el sueño ha quedado reflejada en la literatura, el folclore, la religión y la medicina. En el Upanishad2 (circa 1000 a.C.), el antiguo texto de la religión hindú, la existencia se clasificaba en cuatro fases: vigilia, sueños, sueño profundo sin sueños y superconsciencia («el yo auténtico»). Esta clasificación es reminiscente de la que se utiliza en la época moderna y que contempla tres fases de la existencia (v. más adelante). Podemos observar la descripción de un cuadro de somnolencia patológica (posiblemente, un caso de síndrome de Kleine-Levin) en el personaje mitológico Kumbhakarna, de la gran epopeya hindú Ramayana3,4 (circa 1000 a.C.). Kumbhakarna dormía durante © 2011. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

meses seguidos; después, se despertaba y comía y bebía con voracidad antes de dormirse de nuevo. En la literatura ha quedado reflejada una relación estrecha entre el sueño y la muerte, pero la rápida reversibilidad de los episodios de sueño permite diferenciarlo del coma y la muerte. Hay numerosísimas referencias al sueño, la muerte y los sueños en los escritos poéticos y religiosos, incluyendo las citas siguientes: «El sueño profundo es similar a la muerte» (Biblia, I Samuel 26:12); «El sueño y la muerte son similares (...) el sueño es la sexta parte [es decir, una pequeña parte] de la muerte» (Talmud, Berachoth 576); «Entonces ella [Afrodita] encontró al sueño, el hermano de la muerte» (Ilíada, Homero, circa 700 a.C.); «El sueño está relacionado con los sueños (...) ¿qué sueños pueden aparecer en el sueño de la muerte?» (Hamlet, Shakespeare); «Qué maravillosa es la muerte, la muerte y su hermano el sueño» («La reina Mab: un poema filosófico», Shelley). Los tres estados comportamentales principales del ser humano, es decir, la vigilia, el sueño con movimientos oculares no rápidos (NREM, non-rapid eye movement) y el sueño con movimientos oculares rápidos (REM, rapid eye movement), representan tres procesos biológicos básicos cuyas funciones y mecanismos de control son independientes. El lector puede consultar la monografía de Borbely Secrets of Sleep1, en la que se recoge una interesante introducción histórica del sueño. ¿Cuál es el origen de la terminología sobre el sueño? Los vocablos sueño (sleep) y somnolencia proceden del término latino somnus; de los términos alemanes sleps, slaf y schlaf, y del término griego hypnos. Hipócrates, el padre de la medicina, propuso la existencia de un mecanismo humoral para explicar el sueño, y señaló que se debía a la retirada de la sangre y al calentamiento de las regiones profundas del cuerpo; mientras que el filósofo griego Aristóteles consideró que el sueño estaba relacionado con los alimentos, que generan calor y causan somnolencia. Paracelso, un médico del siglo xvi, escribió que el sueño «natural» duraba 6 h, eliminaba la fatiga y refrescaba a la persona que dormía. También propuso que las personas no duermen ni mucho ni poco, sino que se despiertan cuando amanece y se duermen a la puesta de sol.

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ASPECTOS BÁSICOS DEL SUEÑO

Esta consideración de Paracelso es sorprendentemente similar al razonamiento moderno acerca del sueño. Los conceptos relativos al sueño durante los siglos xvii y xviii fueron expresados por Alexander Stuart, médico y fisiólogo británico, así como por el médico suizo Albrecht von Haller. Según Stuart, el sueño se debía a un déficit de los «espíritus animales»; Von Haller escribió que el flujo de los «espíritus» hacia los nervios quedaba interrumpido por el espesamiento de la sangre en el corazón, lo que daba lugar al sueño. Los científicos del siglo xix utilizaron los principios de la fisiología y la química para explicar el sueño. Tanto Humboldt como Pfluger consideraron que se debía a una disminución o ausencia de oxígeno en el cerebro1. Las ideas relativas al sueño no se fundamentaron en experimentos científicos sólidos hasta el siglo xx. Ishimori5, en 1909, y Legendre y Pieron6, en 1913, demostraron la presencia de sustancias estimuladoras del sueño en el líquido cefalorraquídeo de animales de experimentación sometidos a períodos prolongados de vigilia. Los descubrimientos de las ondas electroencefalográficas (EEG) en perros por parte del médico inglés Caton7 en 1875, así como de las ondas alfa procedentes de la superficie del cerebro humano por parte del médico alemán Hans Berger8 en 1929, representaron el fundamento de la investigación actual sobre el sueño. Kohlschutter, un fisiólogo alemán del siglo xix, consideraba que el sueño era más profundo durante las primeras horas y que se hacía más superficial a medida que transcurría el tiempo1. Los estudios actuales realizados en los laboratorios de sueño han confirmado, en términos generales, estas observaciones. La edad de oro de la investigación sobre el sueño se inició en 1937, con el descubrimiento por parte del fisiólogo norteamericano Loomis et al.9 de las modificaciones EEG que acompañan a las diferentes fases del sueño. El descubrimiento del sueño REM por parte de Aserinsky y Kleitman10 en la década de 1950, en la University of Chicago, conmocionó a la comunidad científica y adelantó a la primera línea de interés la investigación sobre el sueño. Las observaciones efectuadas por Jouvet y Michel en 195911 en cuadros de atonía muscular en gatos, así como de Berger en 196112 en los músculos laríngeos humanos, completaron el descubrimiento de los componentes principales del sueño REM. Tras ello, Rechtschaffen y Kales publicaron en 1968 una monografía en la que presentaron la técnica estándar de valoración del sueño (la denominada técnica de puntuación del sueño RK)13. Esta técnica constituyó la «prueba de referencia» hasta que la American Academy of Sleep Medicine (AASM) publicó el manual AASM para la valoración del sueño y los eventos relacionados14, con modificación de la técnica RK y con ampliación de los criterios de puntuación. El otro hito significativo en la historia de la

medicina del sueño fue el descubrimiento de la zona de obstrucción localizada en la vía aérea superior en el síndrome de la apnea obstructiva del sueño (SAOS), de manera independiente por Gastaut y Tassinari15 en Francia, y por Jung y Kuhlo16 en Alemania, seguido de la introducción de la técnica de presión positiva continua de la vía aérea por parte de Sullivan et al.17 en 1981 como tratamiento estándar para eliminar dicha obstrucción en los casos de SAOS de intensidad moderada a elevada. Finalmente, la identificación de dos neuropéptidos, la hipocretina 1 y la hipocretina 2 (orexina A y orexina B, respectivamente) en el hipotálamo lateral y en las regiones adyacentes al fórnix18,19 se continuó con la definición por parte de Lin et al.20 de un modelo canino con el fenotipo de la narcolepsia humana mediante la mutación de los receptores hipocretina 2, de la definición de un fenotipo similar en el ratón pre-prohipocretina modificado genéticamente21 y en el ratón transgénico22, y de la demostración de la disminución de la concentración de hipocretina 1 en el líquido cefalorraquídeo del ser humano23, junto con la reducción del número de neuronas secretoras de hipocretina en el hipotálamo en estudios efectuados sobre autopsia24,25 en pacientes con narcolepsia; todos estos avances abrieron una nueva y extraordinariamente interesante era en la investigación del sueño.

Definición Del Sueño La definición del sueño y la descripción de sus funciones siempre han desconcertado a los científicos. En su descripción del desarrollo histórico de la hipótesis de la desaferenciación para explicar el sueño, Moruzzi26 citó el concepto de Lucrecio expuesto hace 2.000 años, en el sentido de que es la ausencia de vigilia. Una variante de este mismo concepto fue expresada por Hartley27 en 1749 y, de nuevo, por Macnish28 en 1830; ambos investigadores definieron el sueño como una suspensión de la capacidad sensorial en la que las funciones voluntarias dejan de ser operativas al tiempo que las funciones involuntarias como la circulación o la respiración se mantienen intactas. Es fácil comprender el sueño si no nos preguntamos sobre su esencia cuando intentamos dormir. Los investigadores modernos definen el sueño en función del comportamiento de la persona que se queda dormida (tabla 2-1) y de las modificaciones fisiológicas que tienen lugar en el ritmo eléctrico cerebral en el momento del despertar29–32. Los criterios comportamentales son la falta de movilidad o la movilidad escasa, el cierre de los párpados, la adopción de una postura característica para dormir y que es específica de cada especie, la reducción de la respuesta a los estímulos externos, la inactividad, el incremento del tiempo de reacción, la elevación del umbral para el

Tabla 2-1.  Criterios comportamentales de la vigilia y el sueño Criterio

Vigilia

Sueño con movimientos oculares no rápidos

Sueño con movimientos oculares rápidos

Postura

Recostado

Recostado

Movilidad

Bipedestación, sentado o recostado Normal

Ligeramente reducida o inmovilidad; cambios de postura

Respuesta a la estimulación

Normal

Nivel de vigilia Párpados Movimientos oculares

Alerta Abiertos Movimientos oculares de vigilia

Ligera a moderadamente reducida Inconsciencia reversible Cerrados Movimientos oculares de balanceo lentos

Moderadamente reducida o inmovilidad; sacudidas mioclónicas Moderadamente reducida o ausencia de respuesta Inconsciencia reversible Cerrados Movimientos oculares rápidos

C a p í t ulo 2 Características generales del sueño normal

despertar, la reducción de la actividad cognitiva y el estado inconsciente reversible. Los criterios fisiológicos (v. «Arquitectura y perfil del sueño», más adelante) se basan en los hallazgos efectuados mediante EEG, electrooculografía (EOG) y electromiografía (EMG), así como en otras modificaciones fisiológicas que tienen lugar en la ventilación y la circulación. Cuando intentamos definir el proceso correspondiente a coger el sueño, debemos diferenciar la somnolencia de la fatiga o el cansancio. La fatiga se puede definir como un estado de ausencia sostenida de energía, acoplada a una falta de motivación y estímulo, pero sin los criterios comportamentales de la somnolencia, como la sensación de pesadez y caída de los párpados, el cabeceo, los bostezos y la capacidad para echar una siesta si se tiene la oportunidad de quedarse dormido. Por el contrario, la fatiga es a menudo una consecuencia secundaria de la somnolencia.

Los Momentos De Inicio Y Final Del Sueño No hay un momento preciso para el inicio del sueño; más que ello, aparecen de manera gradual modificaciones en muchas de las características comportamentales y fisiológicas, incluyendo los ritmos EEG, la cognición y el procesamiento mental (p. ej., el tiempo de reacción). La somnolencia se inicia al comienzo del sueño, incluso antes de que se alcance la fase 1 del sueño NREM (según se define más adelante), con sensación de pesadez y caída de los párpados; obnubilación del sensorio, e imposibilidad de ver, oír, oler o percibir las cosas de una manera racional o lógica. En este punto, una persona que intenta dormirse entra realmente en otro mundo que ya no controla y en el que su cerebro no puede responder de manera lógica y adecuada. Ésta es la fase que McDonald Critchley denominó «pre-dormitum»33. Los movimientos oculares lentos (SEM, slow eye movements) se inician al comienzo del sueño y se mantienen durante toda la fase 1 del sueño NREM. En el momento del inicio del sueño se produce un deterioro progresivo en el proceso de razonamiento y, en ocasiones, pueden aparecer imágenes hipnagógicas. De manera similar a lo que ocurre en el momento de inicio del sueño, el momento del despertar también es un proceso gradual que se inicia a partir de las fases plenamente establecidas del sueño. En ocasiones, este período se describe como una manifestación de la inercia del sueño o como una «embriaguez de sueño». Se produce un retorno gradual al estado de vigilia o consciencia.

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Arquitectura Y Perfil Del Sueño Hay tres métodos fisiológicos de valoración (EEG, EOG y EMG) que permiten clasificar el sueño en dos fases34 cuyas funciones y controles son independientes: sueño NREM y sueño REM. En la tabla 2-2 se recogen los criterios fisiológicos de la vigilia y del sueño, mientras que en la tabla 2-3 se resumen las características

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Tabla 2-3.  Resumen de los estados de sueño con movimientos oculares no rápidos (NREM) y con movimientos oculares rápidos (REM) Estado del sueño

Tiempo de sueño (%)

Sueño NREM  N1  N2  N3 Sueño REM  Fase tónica  Fase fásica

75-80 3-8 45-55 15-20 20-25 — —

de las fases NREM y REM del sueño. En una situación ideal (que puede que no se dé en todas las personas normales), las fases NREM y REM del sueño se alternan de manera cíclica y cada ciclo dura un promedio de 90 a 110 min. Durante un período de sueño normal en el adulto, aparecen de cuatro a seis de estos ciclos. Los dos primeros se caracterizan por un sueño con ondas lentas (SWS, slow-wave sleep) (fases NREM 3 y 4 de RK, y fase N3 de la AASM); los ciclos subsiguientes contienen menos SWS, y en ocasiones el SWS no aparece en absoluto. Por el contrario, la duración del sueño REM aumenta desde el primero hasta el último ciclo, y el episodio más prolongado de sueño REM, que tiene lugar hacia el final de la noche, puede tener una duración de 1 h. Así, en el sueño del ser humano adulto la tercera parte inicial está constituida principalmente por el SWS, mientras que el tercio final lo está por el sueño REM. Es importante tener en cuenta estos hechos debido a que algunas actividades motoras anómalas se asocian característicamente al SWS y al sueño REM.

Sueño con movimientos oculares no rápidos El sueño NREM ocupa el 75-80% del tiempo de sueño en el humano adulto. Según el manual RK de valoración del sueño13, el sueño NREM se clasifica en cuatro fases (fases 1-4), mientras que, según la versión actual del manual de valoración del sueño de la AASM14, se subdivide en tres fases (N1, N2 y N3), fundamentadas principalmente en criterios EEG. La fase 1 del sueño NREM (N1) ocupa el 3-8% del tiempo de sueño; la fase 2 (N2) comprende el 45-55% del tiempo de sueño, y las fases 3 y 4 del sueño NREM (N3), o SWS, constituyen hasta el 15-20% del tiempo total de sueño. El ritmo dominante que aparece durante la vigilia en el ser humano adulto está constituido por el ritmo alfa (8-13 Hz), que se observa predominantemente en la región posterior y que aparece mezclado con una pequeña cantidad de ritmo beta (>13 Hz); a su vez, el ritmo beta se observa principalmente en las regiones anteriores de la cabeza (fig. 2-1). Este estado, denominado fase W, se puede acompañar de movimientos oculares conjugados de

Tabla 2-2.  Criterios fisiológicos de la vigilia y el sueño Criterio

Vigilia

Sueño con movimientos oculares no rápidos

Sueño con movimientos oculares rápidos

Electroencefalografía

Ondas alfa; desincronizadas

Sincronizada

Electromiografía (tono muscular)

Normal

Ligeramente reducido

Electrooculografía

Movimientos oculares de vigilia

Movimientos oculares de balanceo lentos

Ondas teta o en «dientes de sierra»; desincronizada Moderado o intensamente reducido, o ausente Movimientos oculares rápidos

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ASPECTOS BÁSICOS DEL SUEÑO

Figura 2-1.  Registro polisomnográfico en el que se muestra la fase de vigilia en un adulto. Los ocho canales superiores de los electroencefalogramas (EEG) muestran un ritmo posterior predominante alfa con 10 Hz, entremezclado con una pequeña cantidad de ritmos beta de amplitud baja (nomenclatura internacional). M2, apófisis mastoides derecha; M1, apófisis mastoides izquierda. Se observan movimientos oculares de vigilia en el electrooculograma de los ojos izquierdo (E1) y derecho (E2), en referencia a la apófisis mastoides izquierda. La electromiografía (EMG) submentoniana en Chin1 (izquierda) y Chin2 (derecha) muestra una actividad muscular tónica. ECG, electrocardiograma; HR, frecuencia cardíaca por minuto. En LTIB (tibial izquierdo), LGAST (gastrocnemio izquierdo), RTIB (tibial derecho) y RGAST (gastrocnemio derecho), el EMG muestra una actividad tónica muy escasa. OroNs1-OroNs2, flujo de aire oronasal; Pflw1-Pflw2, transductor de la presión nasal con registro del flujo de aire; Chest y ABD, trabajo respiratorio (tórax y abdomen); SaO2,

despertar (WEM, waking eye movements), que consisten en movimientos verticales, horizontales oblicuos de los ojos, tanto lentos como rápidos. En la fase 1 del sueño NREM (fase N1), el ritmo alfa disminuye hasta ser inferior al 50% en un trazado (es decir, un segmento de 30 s del trazado polisomnográfico [PSG] mientras la velocidad de la pantalla del monitor es de 10 mm/s), mezclado con ritmos teta más lentos (4-7 Hz) y con ondas beta (fig. 2-2). La actividad EMG disminuye ligeramente y aparecen SEM. Hacia el final de esta fase se detectan ondas puntiagudas en el vértice craneal. La fase 2 del sueño NREM (fase N2) se inicia aproximadamente a los 10-12 min de la fase 1. El comienzo de la fase N2 del sueño viene anunciado por la aparición de husos del sueño (11-16 Hz, principalmente 12-14 Hz) y de complejos K mezclados con ondas puntiagudas en el vértice (fig. 2-3). En esta fase, el EEG también muestra ondas teta y ondas delta ( sueño REM. También hubo una relación inversa clara entre las ondas PGO y las descargas en la parte dorsal del rafe, así como un incremento premonitorio en la actividad de la parte dorsal del rafe antes del final de cada episodio de sueño REM, un fenómeno que también han observado y comentado Trulson y Jacobs35. La evidencia de que la actividad serotoninérgica en la parte dorsal del rafe inhibe el sueño REM también se obtuvo en los experimentos farmacológicos efectuados in vivo por Ruch-Monachon et al.53, así como en los experimentos mediante congelación de la parte dorsal del rafe efectuados por Cespuglio et al.54. Hobson et al.42, así como McCarley y Hobson49, propusieron originalmente la posibilidad de que las neuronas monoaminérgicas pudieran inhibir las neuronas REM-on colinérgicas estimuladoras del

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C a p í tu l o 4 Neurobiología del sueño con y sin movimientos oculares rápidos

sueño REM, que en la actualidad sabemos que se localizan en los núcleos TLD/TPP. Este postulado de la inhibición monoaminérgica de las neuronas colinérgicas fue extraordinariamente controvertido al principio. Sin embargo, el interés por esta posibilidad se avivó a partir de los hallazgos siguientes: 1. Demostración de la existencia de proyecciones serotoninérgicas desde la parte dorsal del rafe hasta las neuronas colinérgicas mesopontinas en el TLD y el TPP, implicadas en la producción del sueño REM55-57. 2. Demostración in vitro de la inhibición serotoninérgica de las neuronas colinérgicas mesopontinas58,59. 3. Observación de que la microinyección de un agonista serotoninérgico de la 5-hidroxitriptamina1A (5-HT1A) en el TPP inhibe el sueño REM60. 4. Observación de que el nivel de liberación de la serotonina en el NDR del gato61 evolucionaba en paralelo a la secuencia del estado comportamental en zonas de proyección distantes del NDR (despertar > SWS > sueño REM) tanto en ratas62,63 como en gatos64, lo que sugirió que podría ocurrir lo mismo en las zonas de liberación axonal de los núcleos TLD/TPP. Dado que las colaterales axonales de las neuronas serotoninérgicas del NDR inhiben esta misma población NDR a través de los receptores 5-HT1A somatodendríticos65, se consideró la posibilidad de que existiera un agonista selectivo del receptor 5-HT1A en el NDR que, introducido mediante perfusión con microdiálisis, daría lugar a una inhibición intensa de la actividad neural serotoninérgica que se podría manifestar por una reducción de la liberación de 5-HT en el NDR. Además, si la hipótesis de la inhibición serotoninérgica de las neuronas estimuladoras del sueño REM era correcta, la inhibición de la actividad serotoninérgica del NDR debería dar lugar a una desinhibición de las neuronas estimuladoras del sueño REM, con un incremento del sueño REM concomitante a las modificaciones en las concentraciones extracelulares de serotonina en el NDR. Portas et al.66 evaluaron los efectos de la perfusión mediante microdiálisis de 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina (8-OH-DPAT), un agonista selectivo del receptor 5-HT1A, en gatos con movilidad libre. En las perfusiones realizadas durante la vigilia, la aplicación de 8-OH-DPAT en el NDR produjo la disminución de las concentraciones de 5-HT en un 50%, en comparación con la aplicación de líquido cefalorraquídeo artificial (fig. 4-3), presumiblemente a través de la inhibición de la actividad neural serotoninérgica mediada por el autorreceptor 5-HT1A. Al mismo tiempo, la perfusión de 8-OH-DPAT dio lugar a un incremento estadísticamente significativo (en torno al triple) y de latencia breve en el sueño REM, desde una media del 10,6% al inicio hasta el 30,6%, sin modificación significativa en el estado de vigilia (v. fig. 4-3). Por el contrario, y con la posibilidad de especificidad respecto al NDR, la aplicación de 8-OH-DPAT mediante una sonda en el acueducto no incrementó el sueño REM sino que, en vez de ello, dio lugar a una tendencia al aumento de la vigilia y a la disminución del SWS. Estos datos obtenidos en el gato fueron confirmados en la rata por Bjorvatn et al.67, quienes observaron que la perfusión de 8-OHDPAT en el NDR dio lugar a un incremento cuádruple en el sueño REM, al tiempo que no se modificaron significativamente los demás estados de vigilia. En el gato, Sakai y Crochet68 no pudieron replicar los hallazgos de Portas et al.66 en el gato y de Bjorvatn et al.67 en la rata, quizá debido a diferencias de carácter técnico (v. McCarley3). A diferencia de los hallazgos positivos recién descritos respecto al NDR y su relación con el control del sueño REM, Lu et al.20 observaron que las lesiones inducidas por la aplicación de 5,7-dihidroxitriptamina en el NDR serotoninérgico de la rata no influyeron en el sueño REM ni en otros estados de comportamiento.

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Figura 4-3.  Evolución temporal de las concentraciones de serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) y estado comportamental. Evolución temporal de las concentraciones de 5-HT (gráfica superior) y estado comportamental (gráfica inferior) durante la perfusión de líquido cefalorraquídeo artificial (LCRA) en el núcleo dorsal del rafe (NDR) como control (línea horizontal interrumpida) y durante la perfusión de 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina (8-OH-DPAT) en el NDR (línea horizontal continua) en un experimento típico. Se puede observar que antes de la perfusión las concentraciones de 5-HT en el NDR durante la vigilia (círculos) son mayores que las que se observan en el sueño con ondas lentas (SWS; cuadrados) y durante el sueño REM (estrellas). Cada valor de la 5-HT aparece expresado en femtomoles por muestra de 7,5 ml y se obtuvo durante una secuencia ininterrumpida de 5 min del estado comportamental. Tras el inicio de la perfusión de 10 mM de 8-OH-DPAT (flecha), la concentración de 5-HT se redujo rápidamente hasta cifras tan bajas como las existentes normalmente durante el SWS o durante el sueño REM. Desde el punto de vista comportamental, la administración de 8-OH-DPAT incrementó de manera importante del sueño REM (barras negras, en el hipnograma). (Adaptado de Portas CM, Thakkar M, Rainnie D, McCarley RW. Microdialysis perfusion of 8-hydroxy-2-[di-n-propylamino] tetralin [8-OH-DPAT] in the dorsal raphe nucleus decreases serotonin release and increases rapid eye movement sleep in the freely moving cat. J Neurosci. 1996;16:2820.)

Evidencia in vivo e in vitro de inhibición serotoninérgica de las neuronas de los núcleos TLD/TPP.  A pesar de todo, los datos de Portas et al.66 no demostraron de manera directa la inhibición serotoninérgica de las neuronas en los núcleos TLD/TPP. Además, la presencia de algunas neuronas con actividad REM-on y de otras neuronas con actividad vigilia/REM-on en los núcleos TLD/TPP constituyó un enigma en términos de las modificaciones globales de la inhibición monoaminérgica. McCarley et al.69 señalaron que al tiempo que las monoaminas pudieron inhibir las neuronas colinérgicas REM-on, las neuronas vigilia/ REM-on podrían no quedar inhibidas, lo que explicaría su actividad continuada durante la vigilia si tenemos en cuenta que la actividad serotoninérgica es máxima durante esta fase; así, la elevada frecuencia de descargas observada en las neuronas vigilia/REM-on durante la vigilia no sería congruente con una inhibición serotoninérgica de nivel alto secundaria a una actividad elevada del NDR. Los datos obtenidos in vitro también fueron congruentes con un

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Aspectos básicos del sueño

subgrupo (pero no con la población completa) de neuronas colinérgicas TLD/TPP inhibidas por la acción de la serotonina sobre los receptores 5-HT1A58,59. Thakkar et al.70 desarrollaron una metodología novedosa que permitía tanto el registro unicelular extracelular como la perfusión local de agentes neurofarmacológicos a través de una sonda de microdiálisis adyacente en gatos con comportamiento libre, con objeto de evaluar la hipótesis de la existencia de una inhibición serotoninérgica diferencial como explicación de la diferente actividad de descarga en relación con el estado. La actividad de descarga de las neuronas REM-on quedó suprimida de manera casi completa por la perfusión local mediante microdiálisis del agonista 5-HT1A selectivo 8-OH-DPAT, al tiempo que este agonista indujo un efecto mínimo o nulo sobre las neuronas vigilia/REM-on, tal como queda ilustrado en la figura 4-4. Es destacable el hecho de que el orden de las concentraciones de 5-HT en el TPP colinérgico fue vigilia > sueño NREM > sueño REM, en congruencia con los datos correspondientes a las descargas unitarias; por otra parte, la aplicación del agonista 5-HT1A 8-OH-DPAT en el TPP ha suprimido el sueño REM y ha incrementado la vigilia (Strecker et al.71, y datos no publicados). La observación de que 8-OH-DPAT solamente inhibió una subpoblación de las neuronas TLD/TPP evaluadas es congruente con los datos obtenidos sobre cortes de la protuberancia de la rata, en los que —en combinación con el registro y marcado intracelulares para confirmar la identidad colinérgica de las neuronas evaluadas— algunas de las neuronas colinérgicas (aunque no todas) de los núcleos TLD/TPP quedaron inhibidas por la serotonina59. Los diferentes porcentajes de neuronas TLD/TPP inhibidas por la serotonina o por los agonistas de la serotonina in vitro (64%), en comparación con los hallazgos efectuados in vivo (36,4%)70, pueden deberse a las diferencias anatómicas existentes entre las distintas especies (la rata y el gato), a las variaciones en las concentraciones de los agentes utilizados que alcanzan los receptores, o a ambos factores.

Locus coeruleus y fenómenos de sueño REM: estudios mediante inducción de lesiones y mediante técnicas de congelación Los estudios realizados con inducción de lesiones ofrecen una imagen poco clara de la función del LC en el sueño REM. Las lesiones bilaterales inducidas mediante la aplicación de electrólitos en el LC del gato por parte de Jones et al.72 llevaron a estos investigadores a la conclusión de que el LC no era necesario para el sueño REM. Sin embargo, tras la realización de lesiones electrolíticas unilaterales en el LC, Caballero y De Andres73 observaron en gatos un incremento del 50% en el porcentaje de sueño REM (p