Les cancers digestifs (Oncologie pratique) (French Edition) 2287220879, 9782287220876

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Les cancers digestifs

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Philippe Rougier Emmanuel Mitry Sophie Dominguez-Tinajero Julien Taïeb

Les cancers digestifs Avec la collaboration de l’Association des Gastro-entérologues Oncologues (AGEO)

Philippe Rougier

Fédération des spécialités digestives Service d’hépato-gastro-entérologie et oncologie digestive CHU Ambroise-Paré 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne

Emmanuel Mitry

Fédération des spécialités digestives Service d’hépato-gastro-entérologie et oncologie digestive CHU Ambroise-Paré 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne

Sophie Dominguez-Tinajero

Département de cancérologie digestive et urologique Centre Oscar Lambret 3, rue Frédéric Combemale, BP 307, 59020 Lille Cedex

Julien Taïeb

Service d’hépato-gastro-entérologie Groupe hospitalier de la Pitié-Salpêtrière 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris ISBN-10 : 2-287-22087-9 Springer Paris Berlin Heidelberg New York ISBN-13 : 978-2-287-22087-6 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

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Maquette de couverture : Nadia Ouddane

Liste des auteurs APARICIO Thomas Service d'hépato-gastroentérologie Hôpital Bichat – Claude Bernard 46, rue Henri-Huchard 75018 Paris

DESRAMÉ Jérôme Clinique médicale HIA du Val-de-Grâce 74, boulevard Port Royal 75005 Paris

ARTRU Pascal Clinique Saint-Jean 35, rue Bataille 69008 Lyon

DOMINGUEZ-TINAJERO Sophie Département de médecine Centre Oscar Lambret 3, rue Frédéric Combemale BP 307 59 020 Lille Cedex

BÉCHADE Dominique Clinique médicale HIA du Val-de-Grâce 74, boulevard Port Royal 75005 Paris BREZAULT-BONNET Catherine Service d'hépato-gastroentérologie Hôpital Cochin 27, rue Faubourg Saint-Jacques 75014 Paris BOIGE Valérie Département de médecine Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille Desmoulins 94 805 Villejuif Cedex CLAVERO-FABRI Marie-Christine Fédération des spécialités digestives CHU Ambroise-Paré 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne CVITKOVIC Frédérique Service d’oncologie médical Centre René Huguenin 35, rue Dailly 92210 Saint-Cloud DECLETY Gilles Fédération des spécialités digestives Service d'hépato-gastroentérologie et oncologie digestive CHU Ambroise-Paré 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne DES GUETZ Gaëtan Service d'oncologie Hôpital Avicenne 125, rue de Stalingrad 93009 Bobigny

EZENFIS Joël Département de Médecine CH de Longjumeau 159, rue du Président F. Mitterrand 91161 Longjumeau FALLIK David Centre Gastro Loire 12, avenue du président Wilson 45500 Gien GATT Marie-Thérèse Unité douleur-soins palliatifs Hôpital Avicenne 125, rue de Stalingrad 93009 Bobigny GUIRIMAND Frédéric Équipe mobile de soins de support et de soins palliatifs CHU Ambroise Paré 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne LANDI Bruno Service d'hépato-gastroentérologie Hôpital européen Georges Pompidou 20-40, rue Leblanc 75908 Paris Cedex 15 LAURENT-PUIG Pierre Laboratoire de toxicologie moléculaire INSERM U490 45, rue des Saints-Pères 75006 Paris LECOMTE Thierry Service d'hépato-gastro-entérologie Hôpital Trousseau CHRU de Tours 37044 Tours Cedex 09

LUU Mai Unité douleur-soins palliatifs Hôpital Avicenne 125, rue de Stalingrad 93009 Bobigny

ROUGIER Philippe Fédération des spécialités digestives CHU Ambroise Paré 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne

MALKA David Département de médecine Institut Gustave Roussy 39, rue Camille Desmoulins 94805 Villejuif Cedex

TAIEB Julien Service d'hépato-gastro-entérologie Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47-83, boulevard de l'Hôpital 75013 Paris

MITRY Emmanuel Fédération des spécialités digestives CHU Ambroise Paré 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne

WIND Philippe Service de chirurgie générale et digestive Hôpital Avicenne 125, rue de Stalingrad 93009 Bobigny

PENNA Christophe Fédération des spécialités digestives CHU Ambroise Paré 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne

Préface Dans nul autre secteur de l’oncologie le panorama ne s’est à ce point élargi ces dernières années que dans celui des cancers digestifs. Longtemps cantonné à une discussion académique sur le meilleur schéma d’administration du 5 fluro-uracile, l’oncologie digestive s’est en effet enrichie de toutes les avancées scientifiques récentes. Les cancers du côlon métastatiques ont vu leur pronostic faire un bond en avant grâce à la mise au point de nouvelles combinaisons de chimiothérapie plus performantes. Dans les tumeurs moins avancées, le concept de chimiothérapie adjuvante, mis au point dans les cancers du sein, a véritablement trouvé sa confirmation, avec un gain significatif en survie. Les tumeurs digestives ont aussi été parmi les premières tumeurs solides à pouvoir bénéficier des biothérapies ciblées, que ce soit avec les résultats spectaculaires de l’imatinib dans certaines formes de sarcomes (GIST) ou bien avec les anticorps monoclonaux ciblant les récepteurs à l’EGF en combinaison avec la chimiothérapie dans les cancers du côlon. C’est encore dans les tumeurs digestives que le concept de blocage de l’angiogenèse tumorale a pu être validé en clinique. Ces avancées ne concernent pas seulement la thérapeutique, mais aussi la biologie, avec une meilleure connaissance des facteurs pronostiques et prédictifs, et des effets dans le domaine de la prévention et du dépistage. Il était donc nécessaire, comme on le voit, de faire le point sur ces nombreux changements. Remercions donc les auteurs, Philippe Rougier, Emmanuel Mitry, Sophie Dominguez, Julien Taïeb et les membres de l’Association des gastroentérologues-oncologues (AGEO), pour avoir fourni, grâce à un travail collégial documenté, un outil de qualité nous permettant d’améliorer notre pratique quotidienne dans les cancers digestifs. Pr Jean-François Morère Juillet 2005

Avant-propos Pr Philippe Rougier

La prise en charge diagnostique et thérapeutique des cancers digestifs a été fortement modifiée et améliorée au cours des trente dernières années. L'avènement des méthodes modernes de diagnostic, avec l'essor de l'endoscopie, l'angioscanner spiralé, l'écho-endoscopie et la TEP, ont révolutionné notre façon de faire le diagnostic et le bilan pré-thérapeutique de ces tumeurs. Parallèlement, des progrès majeurs ont également été faits dans la compréhension de la physiopathologie et de la génétique des cancers, permettant le développement du dépistage et la mise au point de nouvelles voies thérapeutiques. Ces progrès ont souvent permis une amélioration de la prise en charge et du pronostic. Les cancers colorectaux, du pancréas, de l'estomac, de l'œsophage, du foie et des voies biliaires ont bénéficié des possibilités de bilans d'extension précis qui ont augmenté leurs chances de résection et amélioré les indications opératoires. Le développement de la chimiothérapie a été très important depuis vingt ans. Au 5-FU, peu actif, ont été associés l'oxaliplatine et l'irinotécan pour les cancers colorectaux, substitués la gemcitabine, utilisée seule ou en combinaison avec les sels de platine pour les cancers du pancréas, associés les sels de platine et l'irinotécan pour les cancers de l'estomac et du cardia… L'association radiochimiothérapie a démontré son efficacité dans les cancers de l'œsophage non résécables et les cancers du rectum et de l'anus. Des nouvelles cibles thérapeutiques ont été définies et des traitements efficaces mis au point en les utilisant seuls (anti-C Kit dans les GIST) ou en combinaison avec la chimiothérapie (anti-VEGF et anti-EGF-R dans les cancers colorectaux) vont révolutionner notre façon de prendre en charge les patients… Il est devenu indispensable que tous les patients ayant un cancer digestif puissent être évalués avec les meilleures techniques et que leur traitement soit discuté en réunion pluridisciplinaire. L'objectif de ce livre aura été pleinement atteint si, dans chacun de ces domaines, il aura aidé chacun d'entre nous à progresser dans sa recherche d'optimisation de la prise en charge des patients.

SOMMAIRE

Préface J.-F. Morère .............................................................................................................

7

Avant-propos Ph. Rougier .............................................................................................................

9

Épidémiologie, registres, dépistage E. Mitry ...................................................................................................................

13

Génétique T. Lecomte et P. Laurent-Puig ..................................................................................

23

La tomographie par émission de positons (PET-scan) en cancérologie digestive J. Taïeb ...................................................................................................................

45

Cancers digestifs des patients âgés T. Aparicio et E. Mitry ..............................................................................................

61

Cancer de l’œsophage P. Artru ...................................................................................................................

85

Cancer de l’estomac et du cardia C. Brézault-Bonnet et S. Dominguez-Tinajero ...........................................................

109

Cancer colorectal M.-C. Clavero-Fabri et C. Penna ...............................................................................

129

Cancer du canal anal G. Declety ...............................................................................................................

145

Cancer du pancréas exocrine D. Malka et J. Desramé ...........................................................................................

159

Cancers des voies biliaires J. Ezenfis .................................................................................................................

179

Carcinome hépato-cellulaire V. Boige et S. Dominguez-Tinajero ...........................................................................

195

Tumeurs endocrines digestives et pancréatiques T. Aparicio , S. Dominguez-Tinajero et E. Mitry .........................................................

219

Tumeurs rares du tube digestif et du péritoine J. Desramé, D. Béchade, T. Lecomte et B. Landi ........................................................

241

Chimiothérapie pratique J. Ezenfis .................................................................................................................

271

Nouveaux traitements médicaux des cancers digestifs J. Ezenfis .................................................................................................................

283

Chimiothérapie orale J. Taïeb, J. Desramé et P. Artru .................................................................................

303

Chimiothérapie loco-régionale D. Fallik...................................................................................................................

319

Urgences en cancérologie digestive G. des Guetz et P. Wind ...........................................................................................

337

Soins palliatifs M. Luu, M.-T. Gatt et F. Guirimand ..........................................................................

345

Cancers colorectaux. Actualisation ASCO 2005 E. Mitry...................................................................................................................

369

Cancers non colorectaux. Actualisation ASCO 2005 F. Cvitkovic .............................................................................................................

375

Épidémiologie, registres, dépistage E. Mitry

Les cancers digestifs représentent un important problème de santé publique en France par leur fréquence et leur gravité. Les données épidémiologiques, essentiellement fournies par les registres de cancers, permettent de connaître leur fréquence, de caractériser leurs tendances évolutives, d’identifier les groupes à risque et d’élaborer des hypothèses étiologiques. Ces données sont indispensables pour organiser les programmes de prévention et de dépistage.

Les registres de cancers Les registres de cancers sont des outils privilégiés pour étudier les caractéristiques épidémiologiques des cancers et évaluer les actions de santé publique prises pour améliorer leur prise en charge (1). Leur rôle est l’enregistrement continu et exhaustif des cas incidents d’une pathologie donnée dans une région géographique donnée et, à partir de cet enregistrement, la réalisation d’études ayant pour objectif l’amélioration des connaissances concernant cette pathologie (2). Des registres existent aux États-Unis depuis 1936 et au Danemark depuis 1942. Le premier registre français est celui du Bas-Rhin créé en 1975. À ce jour, dix registres généraux (Bas-Rhin, Calvados, Doubs, Haut-Rhin, Hérault, Isère, Loire-Atlantique/Vendée, Manche, Somme, Tarn) et huit registres spécialisés (dont trois registres des cancers digestifs : Calvados, Côte-d’Or et Finistère) ont été qualifiés en métropole par le Comité national des registres et couvrent 11 % de la population.

Place des cancers digestifs parmi les cancers en France Le réseau FRANCIM des registres français a publié une estimation des taux d’incidence et de mortalité des cancers en France en l’an 2000 (3). Une modélisation reposant sur le fait qu’il existe une relation entre mortalité et morbidité

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Les cancers digestifs

a permis d’estimer l’incidence pour la France entière à partir des données fournies par onze départements. Cette méthode permet d’estimer l’incidence au niveau national et dans chaque région ou département, y compris pour les départements sans registre et même si les registres ne sont pas représentatifs de la population française. En 2000, le nombre estimé de nouveaux cas de cancers en France était de 278 253, 161 025 chez les hommes et 117 228 chez les femmes (3). Le cancer du sein était le plus fréquent avec 41 845 cas, suivi du cancer de la prostate (40 309 cas) et du cancer colorectal (36 257 cas, 14 % des cas). Avec 7 126 cas estimés, le cancer de l’estomac se situe au dixième rang et représente 3 % des cas de cancer. Chez l’homme, le cancer le plus fréquent était celui de la prostate (40 309 cas), suivi du cancer du poumon (23 152 cas) et du cancer colorectal (19 431 cas, 12 % des cas). Chez la femme, le cancer colorectal était le deuxième cancer le plus fréquent (16 826 cas, 14 % des cas), après le cancer du sein (41 845 cas) et avant celui du corps utérin (5 064 cas).

Fréquence des cancers digestifs en France En 2000, le nombre de nouveaux cas de cancers digestifs (hors cancers des voies biliaires, de l’intestin grêle et de l’anus) était de 59 214 (35 706 chez l’homme, 23 508 chez la femme). Pour les deux sexes réunis, le cancer colorectal représentait 61 % des cancers digestifs, le cancer de l’estomac 12 % (7 126 cas), le cancer primitif du foie (CHC) 10 % (5 976 cas), le cancer de l’œsophage 8 % (4 968 cas) et le cancer du pancréas 8 % des cas (4 887 cas) (tableau I).

Tableau I – Estimation du nombre de nouveaux cas et du taux d’incidence des cancers digestifs en France pour l’année 2000, d’après Remontet et al. (3). Site

Sexe

Nombre de nouveaux cas

Taux d’incidence *

Œsophage

Hommes Femmes

4 040 928

9,3 1,5

Estomac

Hommes Femmes

4 520 2 606

9,0 3,4

Côlon - rectum

Hommes Femmes

19 431 16 826

39,1 24,6

CHC

Hommes Femmes

5 014 962

11,0 1,5

Pancréas

Hommes Femmes

2 701 2 186

5,8 3,2

* Taux d’incidence standardisé sur l’âge pour 100 000 personnes années.

Épidémiologie, registres, dépistage

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Cancer de l’œsophage La France est une région à risque élevé de cancer de l’œsophage chez l’homme. Plus de 80 % des cas surviennent chez l’homme (4 040 cas contre 928 chez la femme en 2000). Il existe d’importantes variations d’incidence entre les régions, avec un gradient nord-sud marqué. Par exemple, les cancers de l’œsophage chez l’homme sont près de cinq fois plus fréquents dans le Calvados que dans le Tarn. Au cours des dernières années, l’incidence est restée stable chez l’homme, avec une discrète augmentation chez la femme. En particulier, il existe une augmentation de l’incidence des adénocarcinomes du bas œsophage et du cardia, observée depuis une quinzaine d’année en Grande-Bretagne et aux États-Unis, mais plus récemment en France. Les données du registre de Dijon montrent que les adénocarcinomes représentaient 17 % des cancers œsophagiens au cours de la période 1991-1993 contre 6 % au cours de la période 1978-1987. L’alcool et le tabac sont les principaux facteurs de risque des carcinomes épidermoïdes de l’œsophage. Une consommation élevée de fruits et de légumes apparaît comme un facteur protecteur (3).

Cancer de l’estomac En France, pays à risque moyen, le cancer de l’estomac survient chez l’homme dans 63 % des cas (4 520 cas chez l’homme, 2 606 cas chez la femme en 2000). Au cours des vingt dernières années, l’incidence ajustée sur l’âge a diminué de 35 %, confirmant la diminution d’incidence observée en France depuis la période de l’après-guerre liée à une modification du comportement alimentaire, et notamment à l’augmentation de la consommation de légumes et de fruits, et à la diminution de la consommation de produits fumés et salés. La baisse de la prévalence de l’infection à Helicobacter pylori pourrait également jouer un rôle. La diminution de la mortalité observée entre 1978 et 2000 a été plus importante que la diminution de l’incidence suggérant une amélioration de la survie qui serait essentiellement liée à une diminution de la mortalité opératoire (4).

Cancer colorectal La France est un pays à risque élevé de cancer colorectal, avec des taux d’incidence voisins de ceux des autres pays d’Europe occidentale et du Japon et inférieurs à ceux observés aux États-Unis, en Australie et Nouvelle-Zélande. Entre 1980 et 2000, le nombre de cas incidents annuels de cancer colorectal a augmenté d’environ 50 %, passant de 23 967 à 36 257. Cette augmentation a été plus importante chez l’homme que chez la femme, avec, pour l’année 2000, 54 % des cas survenant chez l’homme. Cette augmentation de l’incidence

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Les cancers digestifs

est principalement due au vieillissement de la population et, si l’on considère le taux d’incidence ajusté sur l’âge, l’augmentation au cours des vingt dernières années n’a été que de 16 % (3). Les données FRANCIM ne permettent pas d’analyser individuellement les tendances évolutives des tumeurs du côlon droit, du côlon gauche et du rectum, mais l’on sait qu’il est important de distinguer ces trois groupes dont les tendances évolutives sont différentes. Les données du registre de Côte-d’Or montrent qu’au cours des vingt dernières années l’incidence du cancer du rectum a diminué, puis s’est stabilisée, alors que celle du cancer du côlon a augmenté, de façon plus marquée pour les cancers du côlon droit que pour les cancers du côlon gauche (5). Au cours de la période 1980-2000, le taux de mortalité ajusté sur l’âge a diminué de 18 %, suggérant une amélioration de la survie des cancers colorectaux (3). Cette amélioration, observée essentiellement chez les patients de moins de 75 ans, s’explique par la diminution de la mortalité opératoire (6), l’augmentation du taux de résécabilité et l’amélioration du stade tumoral au moment du diagnostic (7-9). La chimiothérapie adjuvante a très probablement également joué un rôle dans l’amélioration de la survie des tumeurs coliques de stade III (9).

Carcinome hépatocellulaire (CHC) Le CHC est l’un des cancers les plus fréquents dans le monde. Sa distribution géographique est très hétérogène et la France se situe, avec les autres pays d’Europe latine, entre les zones à risque très élevé d’Afrique et d’Asie et les zones à bas risque d’Amérique du Nord ou du reste de l’Europe occidentale. Il existe en France une forte prédominance masculine (hommes : 5 014 cas estimés en 2000, femmes : 962 cas) qui s’explique par le fait que la très grande majorité des cas survient sur foie cirrhotique alcoolique (3). Les tendances épidémiologiques des CHC doivent être interprétées avec précaution en raison d’une sous-estimation de l’incidence (par absence de preuve histologique) et d’une surestimation des décès (les patients décédant de localisations secondaires hépatiques étant faussement comptabilisés parmi les patients décédant effectivement d’un CHC). Il a cependant été observé une importante augmentation de l’incidence dans les deux sexes (+ 4,84 %/an chez l’homme et + 3,38 %/an chez la femme au cours de la période 1980-2000) (3), qui s’expliquerait par une amélioration de la survie des patients cirrhotiques et l’augmentation des cirrhoses d’origine virale (10).

Cancer du pancréas Pour les mêmes raisons que pour les CHC (surestimation des décès et sousenregistrement des cas incidents), les données concernant l’incidence et la mortalité des cancers du pancréas doivent être interprétées avec prudence. Avec

Épidémiologie, registres, dépistage

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2 701 nouveaux cas estimés chez l’homme et 2 186 chez la femme (3), le cancer du pancréas est un cancer relativement rare en France, où l’incidence est inférieure à celle d’autres pays européens ou d’Amérique du Nord. L’incidence a augmenté au cours de la période 1980-2000 (+ 1,27 %/an chez l’homme et + 2,07 %/an chez la femme) (3). La mortalité a également augmenté et le pronostic des cancers du pancréas reste le plus sombre de tous les cancers avec moins de 5 % de survie à cinq ans. Parmi les facteurs de risque, le rôle favorisant du tabac et le rôle protecteur des fruits et des légumes sont les mieux établis. Le rôle de l’alcool et des autres facteurs alimentaires doit encore être précisé.

Dépistage de masse du cancer colorectal Il n’est pas possible à ce jour de définir une politique de prévention primaire et seule une stratégie de dépistage de masse peut permettre de réduire à court terme la mortalité par cancer colorectal (11).

Principes du dépistage L’objectif du dépistage de masse est d’identifier dans une population apparemment indemne les sujets atteints d’un cancer curable ou d’une lésion précancéreuse, afin de diminuer la mortalité ou l’incidence de ce cancer. Le cancer colorectal est le seul cancer digestif à remplir les conditions permettant d’envisager un dépistage de masse. Plus des trois quarts des cancers colorectaux apparaissent chez des sujets âgés de plus de 50 ans, sans facteur de risque identifié, et c’est à cette population de douze millions de personnes âgées de 50 à 74 ans que doit s’adresser le dépistage de masse. Le dépistage de masse, démarche de santé publique, ne s’adresse ni aux sujets ayant un risque très élevé de cancer colorectal du fait d’une prédisposition génétique (polypose adénomateuse familiale ou syndrome HNPCC) ni aux sujets à risque élevé (sujets ayant un ou plusieurs apparentés au premier degré atteints de tumeur colorectale, un antécédent personnel d’adénome ou de cancer colique, une pancolite inflammatoire). Chez ces sujets à risque élevé ou très élevé, le dépistage d’un cancer colorectal doit être réalisé par coloscopie.

Méthodes de dépistage La recherche d’un saignement occulte dans les selles est actuellement la méthode de référence pour le dépistage de masse du cancer colorectal. Deux types de tests permettent de mettre en évidence la présence de sang ou de ses dérivés dans les selles : les tests au gaïac et les tests immunologiques. Les tests

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Les cancers digestifs

au gaïac révèlent la présence de péroxydase dans les selles. Ils ne sont pas spécifiques, contrairement aux tests immunologiques qui sont spécifiques de l’hémoglobine humaine. Le test Hémoccult-II®, constitué d’un papier réactif imprégné de gaïac, est le seul test a avoir été sérieusement évalué et est le test actuellement recommandé (12). Lorsque le test Hémoccult-II® est réalisé sans régime alimentaire et lu sans réhydratation, le taux de positivité dans une population de plus de 50 ans est en moyenne de 2 %. Sans réhydratation, il a une spécificité de 98 à 99 % et une valeur prédictive positive voisine de 10 % pour un cancer et 30 % pour un adénome (13). La sensibilité du test Hémoccult-II® pour le diagnostic des cancers se situe entre 50 et 60 % (14-16), entre 19 et 23 % pour les adénomes de 1 à 2 centimètres et entre 33 et 75 % pour les adénomes de plus de 2 centimètres (17, 18). Les aliments riches en péroxydase tels que les fruits, les légumes et la viande rouge peuvent entraîner des faux positifs, mais une récente revue de la littérature suggère qu’en pratique une restriction alimentaire n’est pas nécessaire avant réalisation du test (19). Afin d’augmenter la qualité des résultats et de minimiser les erreurs d’interprétation, la lecture des tests doit être centralisée. Six études cas-témoins, estimant de façon rétrospective l’efficacité du dépistage dans des conditions idéales, c’est-à-dire dans l’hypothèse d’un taux de participation de 100 %, ont suggéré une diminution de 30 à 40 % du risque de décès par cancer colorectal (20-25). Les résultats de l’étude prospective réalisée au Minnesota, non extrapolables à une population générale non sélectionnée, ont montré qu’après 18 ans de suivi, la réduction de mortalité était de 33 % dans le groupe dépisté tous les ans et de 21 % dans le groupe dépisté tous les deux ans (26). Une diminution de l’incidence des cancers colorectaux de 20 % et de 17 % dans les groupes ayant bénéficié du dépistage annuel ou biennal a également été mise en évidence (27). Quatre études contrôlées de population réalisées en Europe ont évalué le dépistage par Hémoccult-II® (28-31). Le test de dépistage était proposé à la moitié de la population, le reste de la population servant de témoin. Les principales caractéristiques et les résultats de ces études sont présentés dans le tableau II. Après un suivi allant de 7,8 à 13 ans, une réduction significative de la mortalité par cancer colorectal de 14 à 18 % était observée chez les personnes dépistées par rapport au groupe témoin. Chez les participants au dépistage, la diminution de mortalité se situait entre 33 et 39 %. Une méta-analyse incluant ces différentes études a été publiée (32, 33). Les résultats montrent une réduction de 16 % (OR = 0,84, IC95 : 0,77-0,93) du risque de décès par cancer colorectal en cas de dépistage. La réduction du risque est de 23 % (OR = 0,77, IC95 : 0,57-0,89) chez les patients ayant effectivement réalisé le dépistage. Les résultats à treize ans de l’étude danoise suggèrent que le dépistage par Hémoccult-II® serait plus efficace pour prévenir les décès par cancer proximal que par cancer distal. Une stratégie optimale de dépistage pourrait donc être de coupler la recherche annuelle ou biennale d’un saignement occulte à la réalisation d’une coloscopie courte tous les cinq ans (34). L’association des deux examens permettait de dépister plus de polypes avancés ou de cancers que

Âge

Campagnes suivantes

7,8

0,61 (0,50-0,74)

0,85 (0,74-0,98)

VPP : valeur prédictive positive, * Risque relatif de décès par cancer colorectal (intervalle de confiance à 95 %).

biennal : 0,79 (0,62-0,97)

Réduction de la mortalité chez les volontaires ou participants au dépistage *

18

annuel : 0,67 (0,51-0,83)

Réduction de la mortalité *

Suivi (an)

11,5

VPP

non réhydraté : 5,6 réhydraté : 2,2

1,3 %

2,1 %

38 %

54 %

60 %

biennal

50-74

152 850

1981

Angleterre (29)

Autres campagnes

Première campagne

non réhydraté : 2,4 % réhydraté : 9,8 %

90%

annuel : 46 % biennal : 60 %

Première campagne

Taux de positivité

90 %

Au moins 1 test

Participation

annuel et biennal

50-80

Nombre de sujets

Répétition du test

1975

46 551

Année de début

Minnesota (27)

62 %

66 %

69 %

biennal

60-64

63 308

1982

Suède (28)

0,88 (0,71-1,03)

4,7

5,6 % réhydraté

6,3 % partiellement réhydraté

Tableau II – Dépistage de masse des cancers colorectaux. Résultats des études prospectives.

0,66 (0,54-0,81)

0,82 (0,69-0,97)

13

12.2

1,1 %

1,0 %

46 %

67 %

67 %

biennal

45-74

61 933

1986

Danemark (30, 45)

0,67 (0,56-0,81)

0,84 (0,71-0,99)

11

11.4

1,3 %

2,1 %

37 %

53 %

68 %

biennal

45-74

91 553

1988

France (31)

Épidémiologie, registres, dépistage 19

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Les cancers digestifs

chaque examen réalisé de façon séparée (35). Les données actuelles ne permettent cependant pas d’évaluer de façon satisfaisante les bénéfices de cette stratégie en terme de réduction de la mortalité dans le cadre d’une campagne de dépistage de masse. L’utilisation de la coloscopie virtuelle dans le dépistage du cancer colorectal n’est actuellement pas recommandée (36). De nouveaux outils de dépistage, encore au stade de la recherche, semblent prometteurs. Leur principe repose sur la mise en évidence dans l’ADN fécal de mutations impliquées dans la séquence adénome-cancer (37) ou présentes en cas d’instabilité des microsatellites (38). Ces techniques semblent très spécifiques, sensibles et non invasives (39) et le développement des « chips » automatisant la détection et l’analyse des mutations ponctuelles sur différents gènes devrait permettre une large diffusion et une diminution du coût (40). Une limite à l’utilisation de ces méthodes dans le cadre d’un dépistage de masse pourrait être liée à la quantité et la qualité de l’ADN fécal chez les patients sains (41).

Organisation du dépistage L’efficacité théorique du dépistage ne pourra être reproduite au sein de la population que si certains critères indispensables sont réunis (participation d’au moins 50 % de la population concernée, réalisation du test dans des conditions satisfaisantes avec lecture centralisée sans réhydratation, réalisation d’une coloscopie pour chaque test positif ), ce qui implique que le dépistage soit parfaitement organisé, dispose des moyens nécessaires et fasse l’objet d’une évaluation (42). La mise en place d’un dépistage de masse national en France, souhaité par la conférence de consensus sur la prise en charge des cancers du côlon en janvier 1998 (43) et fortement défendue par la Société nationale française de gastro-entérologie (SNFGE) (11), est organisée sur la base d’un cahier des charges. Douze départements ont été sélectionnés lors du premier appel à candidature en janvier 2002, puis dix autres en octobre 2002 lors du deuxième appel à candidature. Le bilan de la mise en œuvre du dépistage dans ces départements sera réalisé par la DGS. Ce bilan est un préalable à une généralisation du dispositif et a pour objectif de vérifier que les critères nécessaires à l’efficacité du programme sont réunis en dehors des études : accessibilité au test chez le médecin généraliste, participation suffisante des médecins, taux de positifs inférieurs à 3 %, accessibilité de la coloscopie en cas de test positif. Le nombre de coloscopies induites par un dépistage généralisé à l’ensemble du territoire est estimé à 60 000 examens annuels si la participation est de 50 % et le taux de positivité des tests Hémoccult-II® de 2 %, soit environ 5 % des coloscopies réalisées chaque année en France (11). En considérant qu’il existe un cancer colorectal dans 10 % des cas lorsque le test Hémoccult-II® est positif, 6 000 cancers et 12 000 à 15 000 adénomes de plus de 1 cm de diamètre pourraient être dépistés et 2 000 à 3 000 décès par cancer colorectal évités chaque

Épidémiologie, registres, dépistage

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année (11). Le coût actualisé du dépistage proposé par la SNFGE a été évalué à 7 milliards de FF pour une période de vingt ans (44), le budget annuel de la santé étant de 2 200 milliards de FF.

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Les cancers digestifs

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Génétique T. Lecomte et P. Laurent-Puig

Introduction Les nombreux et rapides progrès réalisés dans la connaissance du génome humain ont permis une meilleure compréhension de l’origine génétique des cancers. Le cancer est une maladie de l’ADN qui résulte de l’accumulation d’altérations génétiques et, plus particulièrement, de gènes impliqués dans la prolifération et la différenciation cellulaire. L’ensemble de ces événements a été particulièrement bien mis en évidence dans la forme sporadique du cancer colorectal ayant abouti au schéma maintenant classique de la cancérogenèse multi-étape (1). La meilleure connaissance du processus de carcinogenèse a aussi permis de déterminer des « profils génétiques tumoraux » associés au pronostic, qui dans un avenir proche, seront susceptibles d’influencer les modalités de la prise en charge d’un patient atteint d’un cancer digestif en termes de traitement et de surveillance. Parallèlement, l’oncogénétique a vu sa place grandir en cancérologie digestive grâce à la découverte de gènes de prédisposition héréditaire aux cancers digestifs, incluant des cancers rares comme les tumeurs endocrines du tube digestif, mais aussi les cancers les plus fréquents comme le cancer colorectal. La génétique offre donc de nouveaux outils qui permettent, non seulement de mieux comprendre les mécanismes des cancers digestifs, mais aussi de dépister les sujets ayant une prédisposition génétique au cancer, avec comme corollaire la mise en place de stratégies de prévention.

Les bases moléculaires de la cancérogenèse du tube digestif : l’exemple du cancer colorectal Au moins deux mécanismes différents de carcinogenèse colorectale ont été individualisés à partir de données issues de l’étude des altérations génétiques somatiques des cancers colorectaux (2). Le mécanisme le plus fréquent est caractérisé par une instabilité chromosomique se traduisant par la perte

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Les cancers digestifs

récurrente de segments chromosomiques. L’autre mécanisme est caractérisé par une instabilité génétique liée à un défaut de réparation de l’ADN. Ces deux mécanismes concernent la plupart des cancers colorectaux sporadiques et aussi ceux s’intégrant dans les deux formes de prédisposition familiale au cancer colorectal les plus fréquentes que sont la polypose adénomateuse familiale (PAF) et le syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer). Bien que ces deux mécanismes soient différents et ciblent des gènes distincts, les voies de signalisation impliquées lors de la transformation maligne des cellules épithéliales coliques sont les mêmes dans les deux groupes de cancers colorectaux (3). Il s’agit essentiellement des voies de signalisation APC/β-caténine, TGF-β, RAS et TP53. Cette classification nosologique est intéressante non seulement sur le plan de la compréhension de la carcinogenèse colorectale, mais aussi sur le plan de la prise en charge des patients atteints d’un cancer colorectal car elle est associée au pronostic de la maladie.

Les altérations génétiques somatiques des cancers colorectaux (tableau I) Tableau I – Anomalies génétiques des cancers colorectaux en fonction du phénotype LOH+ et MSI+. Tumeur LOH+

Tumeur MSI+

Hyperploïde

Diploïde

Pertes alléliques sur les chromosomes 17p, 5q, 18q, 8p, 22q

Peu ou pas de pertes alléliques

Mutations fréquentes des gènes TP53, APC

Mutations rares des gènes APC, TP53

Mutations fréquentes de l’oncogène KRAS2

Mutations fréquentes de l’oncogène BRAF Altérations des gènes de la réparation des mésappariements de l’ADN (hMSH2, hMLH1, hMSH6, hMLH3 et hMSH3) Mutations des gènes TGFRII, BAX, TCF4, β-caténine

Instabilité chromosomique

Instabilité génétique

Le phénotype d’instabilité chromosomique ou phénotype LOH+ (Loss of heterozygosity) Environ 85 % des cancers colorectaux sporadiques présentent un phénotype LOH+ caractérisé par des pertes alléliques sur les bras courts des chromosomes 8 (8p) et 17 (17p) et sur les bras longs des chromosomes 5 (5q), 18 (18q) et 22 (22q) (2,4). Des mutations ponctuelles inactivatrices des gènes suppresseurs de tumeurs TP53 et APC, respectivement localisés sur le bras court du chromosome 17 et sur le bras long du chromosome 5, sont fréquem-

Génétique

25

ment associées à ces pertes alléliques (4). La conséquence de cette association d’altérations au niveau d’un gène (perte allélique et mutation ponctuelle inactivatrice délétère au niveau de l’allèle conservé) est une perte de la fonction de ce gène. Dans ce type de cancer, les cellules tumorales présentent un contenu anormal en ADN (aneuploïdie) correspondant le plus souvent à une hyperploïdie consécutive à une multiplication anormale de l’ADN sans division cellulaire (endoreduplication). Les mécanismes moléculaires à l’origine de cette instabilité chromosomique sont en partie expliqués par les altérations de la protéine APC qui joue un rôle dans le contrôle de la stabilité chromosomique au cours de la division cellulaire (5). La protéine APC normale interagit à la fois avec les microtubules en maintenant leur polymérisation, et avec la protéine EB1 qui se fixe aux kinétochores des chromosomes. Les mutations inactivatrices du gène APC conduisent à la synthèse d’une protéine tronquée qui perd ses sites de liaison aux microtubules et à la protéine EB1 dont les conséquences sont des anomalies de ségrégation des chromosomes responsables de la perte de certains de leurs fragments. Cependant, l’inactivation du gène APC n’est probablement pas suffisante pour provoquer l’instabilité chromosomique, et d’autres gènes sont probablement impliqués, en particulier ceux participant au contrôle du fuseau mitotique lors de la division cellulaire.

Le phénotype d’instabilité génétique ou phénotype MSI+ ou RER+ Les cancers colorectaux appartenant à ce groupe sont caractérisés par des altérations génétiques liées à un défaut de réparation de l’ADN se traduisant par une instabilité des loci microsatellites (6). Les tumeurs appartenant à ce groupe ont un phénotype dit MSI+ (MicroSatellite Instability) ou, anciennement, RER+ (Replicative ERror). Sur le plan anatomo-pathologique, ces cancers sont préférentiellement localisés au niveau du côlon proximal, souvent peu différenciés, et présentent souvent une mucosécrétion abondante et un stroma riche en lymphocytes (7). Dans ce groupe de tumeurs, les cellules tumorales ont un contenu normal en ADN (normoploïdie ou diploïdie). Les gènes impliqués dans ce mécanisme de carcinogenèse sont les gènes du système MMR (MisMatch Repair) qui participent à la réparation des mésappariements de l’ADN, essentiellement représentés par les gènes hMSH2, hMLH1 et hMSH6 (2). Les microsatellites sont des séquences d’ADN constituées de la répétition en tandem d’un motif de 1 à 4 nucléotides. Ils sont remarquablement abondants et uniformément distribués dans l’ensemble du génome humain, localisés en majorité dans des régions non codantes de l’ADN et, du fait de leur structure répétée, difficiles à répliquer. Au cours de la réplication de l’ADN, ils sont des cibles privilégiées d’erreurs de l’ADN-polymérase responsables de mésappariements de l’ADN. Mais ces erreurs sont normalement réparées par les protéines du système MMR. Dans les cancers où le système MMR est déficient, les microsatellites deviennent instables du fait de l’accumulation d’erreurs de réparation de l’ADN. La méthode de référence pour la

26

Les cancers digestifs

détermination du statut MSI est un génotypage de 5 loci microsatellites (7). Il s’agit d’un test simple de biologie moléculaire qui peut être réalisé à partir d’ADN extrait d’un fragment tumoral fixé et inclus en paraffine, à condition que la fixation soit réalisée dans un liquide de type aldéhyde qui n’altère pas l’ADN contrairement au Bouin. La réalisation de ce test nécessite généralement une comparaison entre l’ADN tumoral et l’ADN non tumoral, ce qui suppose un contrôle histologique de la qualité du prélèvement tumoral. En cas de phénotype MSI+, des altérations de taille des loci microsatellites testés seront détectées par la méthode PCR (Polymerase Chain Reaction). L’immunohistochimie est une méthode alternative et indirecte pour détecter un phénotype MSI+ basée sur la mise en évidence d’une extinction des protéines hMSH2, hMLH1 ou hMSH6 au niveau des cellules tumorales (8). Les mécanismes moléculaires responsables de l’inactivation des gènes MMR sont de plusieurs types : mutations ponctuelles, délétions ou hyperméthylation. La méthylation de l’ADN est une altération dite épigénétique liée à la « sénescence » de l’ADN susceptible de modifier l’expression des gènes et de conduire à la transformation cellulaire maligne (9). La méthylation des cytosines contenues dans les îlots CpG, situés au niveau du promoteur de certains gènes, est capable d’inhiber leur expression. Une hyperméthylation acquise du promoteur du gène hMLH1 est fréquemment observée dans les cancers colorectaux sporadiques MSI+ des sujets âgés (10). De nombreux gènes impliqués dans des voies de contrôle du cycle cellulaire, de l’apoptose et de la réparation de l’ADN sont inactivés par la survenue de mutations liées à des défauts de réparation de mésappariements de l’ADN dans des séquences répétées codantes de quelques paires de bases de ces gènes. Les principaux gènes cibles de ces mutations sont le gène du récepteur de type II du TGF-β, les gènes pro-apoptiques BAX ou CASPASE-5, les gènes des facteurs de transcription TCF-4 ou CDX2 (11). En revanche, la fréquence des mutations des gènes TP53 et APC est significativement moins fréquente que celle observée dans les cancers LOH+.

La carcinogenèse colorectale : un processus multi-étape (fig. 1) Le cancer colorectal est un modèle de choix pour l’étude de la chronologie des événements moléculaires impliqués dans les différentes étapes de la transformation maligne d’une cellule épithéliale colique à travers l’étude des foyers de cryptes aberrantes, des adénomes et des cancers de différents stades (1). Les étapes de la transformation maligne ont été particulièrement bien étudiées dans les cancers colorectaux LOH+. Concernant les cancers MSI+, les différentes étapes de la carcinogenèse sont moins bien connues. À noter que la répartition sur le cadre colique des différents « phénotypes » tumoraux n’est pas homogène. En effet, les cancers MSI+ sont beaucoup plus fréquents au niveau du côlon proximal qu’au niveau du côlon distal, et les cancers du côlon distal sont à plus de 95 % des cancers LOH+.

Génétique

27

Fig. 1 – Les deux voies principales de la carcinogenèse colorectale.

Valeurs pronostiques des altérations moléculaires du cancer colorectal L’établissement du pronostic, chez les patients traités pour un cancer colorectal, repose actuellement sur quelques éléments simples anatomo-pathologiques, mais ceux-ci sont imparfaits. Les données actuelles sur la caractérisation moléculaire des cancers colorectaux laissent entrevoir la perspective de nouveaux paramètres pronostiques parmi les altérations génétiques des cancers colorectaux (12). Outre l’intérêt pronostique de cette approche moléculaire dans la prise en charge du cancer colorectal, ce type d’approche pourrait permettre de prédire l’effet des traitements. Les pertes alléliques 8p, 17p et 18q ont été rapportées dans plusieurs études comme étant associées de façon indépendante à un pronostic péjoratif (12). Celles des bras 8p et 18q semblent être les plus discriminantes en termes de survie globale et sans récidive des cancers colorectaux de stades II-III (13-15). La valeur pronostique des pertes alléliques n’est pas seulement qualitative. L’importance quantitative des pertes alléliques a été rapportée comme étant un facteur pronostique de survie péjoratif des cancers colorectaux de stades II et III, ce qui rejoint la valeur pronostique péjorative de l’aneuploïdie (16). Les mutations somatiques du gène suppresseur de tumeur TP53, de l’oncogène KRAS et l’hyperméthylation du promoteur du gène suppresseur de tumeur p16 ont également une valeur pronostique péjorative (17-19). Le résultat le plus clairement démontré concerne la valeur pronostique favorable du statut MSI+.

28

Les cancers digestifs

Plusieurs études concordantes ont montré que la survie des patients atteints d’un cancer colorectal MSI+ sporadique ou développé dans un contexte de syndrome HNPCC était supérieure à celle des patients ayant un cancer colorectal MSI- (13, 20-23). Le bénéfice en termes de survie associé au statut MSI+ est indépendant des autres facteurs pronostiques, notamment du stade tumoral, et peut être estimé à plus de 50 % de diminution du risque de décès en cas de cancer de stade III. L’impact de la chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU dans les tumeurs MSI+ est discuté. Deux études ont montré un effet positif de la chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU pour les tumeurs MSI+ (21, 22). Ce résultat n’a cependant pas été observé dans deux études plus récentes (23, 24). La détermination du pronostic par une approche moléculaire n’est pas utilisée en pratique médicale courante, car elle nécessite d’être validée dans le cadre d’études prospectives. De plus, il est peu probable que la détermination d’un seul paramètre soit suffisamment discriminante, d’où la nécessité d’une approche plus globale combinant plusieurs marqueurs. Actuellement, cette approche plus globale est techniquement possible grâce au développement d’outils de biologie moléculaire de plus en plus puissants tels que les puces à ADN (25).

Les prédispositions génétiques aux cancers digestifs Devant une forte incidence de cancers au sein d’une famille, les paramètres suivants doivent orienter vers la possibilité d’une forme familiale de cancer et faire proposer une consultation d’oncogénétique : – au moins trois cas de cancers chez des sujets apparentés au premier ou au deuxième degré ; – la survenue de cancers à un âge jeune (avant 50 ans) ; – l’association avec des tumeurs spécifiques ; – l’association avec des anomalies phénotypiques évocatrices ; – la survenue de cancers multiples chez un ou des individus de la même famille. Les syndromes de prédisposition aux cancers digestifs les plus clairement identifiés, et pour lesquels un diagnostic génétique direct est possible, concernent principalement le cancer colorectal (26, 27). Dans environ 5 % des cas, le cancer colorectal survient dans un contexte de maladie héréditaire autosomique dominante correspondant à deux syndromes : la PAF et le syndrome HNPCC. Ces syndromes sont liés à des altérations constitutionnelles de gènes impliqués dans les étapes d’initiation de la carcinogenèse colique. D’autres syndromes de prédisposition aux cancers digestifs plus rares et pour lesquels on dispose d’un diagnostic génétique ont été rapportés. Les plus récents sont une polypose colique de transmission autosomique récessive et une forme familiale de cancer gastrique de transmission autosomique dominante (28, 29). Les principaux syndromes de prédisposition aux cancers digestifs sont résumés dans le tableau II.

Génétique

29

Tableau II – Principaux syndromes de prédisposition aux cancers digestifs. Syndrome

Gène

Sites des cancers digestifs associés colorectal pancréatique

gastrique

intestin grêle

tumeur endocrine

HNPCC

MMR

+

+

+

+

-

PAF (autosomique dominante)

APC

+

-

-

+

-

PAF (autosomique récessive)

MYH

+

-

-

-

-

PJ

MADH4 et BMPR1A

+

-

+

+

-

SPJ

STK11

+

+

+

+

-

FAMM-PC

CDKN2A

-

+

-

-

-

HBOC

BRCA2

-

+

-

-

-

CGHD

CDH1

-

-

+

-

-

NEM type 1

NEM1

-

-

-

-

+

HNPCC : hereditary non polyposis colorectal cancer ; PAF : polypose adénomatose familiale ; PJ : polypose juvénile ; SPJ : syndrome de Peutz-Jeghers ; FAMM-PC : familial atypical multiple mole melanoma-pancreatic carcinoma ; HBOC : hereditary breast and ovarian cancer ; CGHD : cancer gastrique héréditaire diffus ; NEM : néoplasie endocrinienne multiple.

Dans les formes familiales de prédisposition aux cancers digestifs clairement identifiées, un diagnostic génétique et une stratégie de dépistage seront souvent possibles chez tous les sujets apparentés au cas index identifié. Mais il convient de souligner deux points importants à respecter dans la prise en charge en oncogénétique. D’une part, les sujets apparentés concernés par cette prise en charge doivent toujours, en première intention, être informés par le ou les membres atteints de la famille, et ils ne peuvent être contactés directement par l’équipe médicale ayant pris en charge les membres atteints de la famille. D’autre part, le consentement éclairé du sujet acceptant de bénéficier d’un diagnostic génétique doit être consigné par écrit.

La polypose adénomateuse familiale La PAF est responsable d’environ 1 % des cancers colorectaux. C’est une maladie autosomique dominante à forte pénétrance (supérieure à 90 %) liée à une mutation délétère germinale du gène APC identifiée dans environ 90 % des familles (30). Les cancers se développant au sein de cette entité nosologique sont systématiquement de type LOH+. La manifestation classique de la maladie est une polypose adénomateuse colique et rectale diffuse (> 100 adénomes) apparaissant généralement au moment de la puberté et associée à un risque de cancer colique voisin de 100 % à l’âge de 50 ans pour les sujets non dépistés.

30

Les cancers digestifs

D’autres manifestations digestives et extra-digestives dont certaines présentent un potentiel malin peuvent être observées avec des fréquences variables (tableau III). En France, la plupart des familles atteintes ont été identifiées et les nouveaux cas diagnostiqués sont pour la plupart liés à des mutations de novo du gène APC. Il est proposé aux enfants de parents atteints une coloscopie annuelle de dépistage au plus tard à partir de l’âge de 13 ans jusqu’à environ 40 ans, qui correspond à l’âge où l’expressivité de la polypose colique est proche de 1 (31). Dans les familles où la mutation a pu être identifiée, un diagnostic précoce est possible par une analyse génétique permettant de ne proposer une coloscopie de dépistage sans limite d’âge qu’aux seuls enfants porteurs de la mutation familiale. Chez les patients atteints d’une forme classique de PAF, une colectomie totale est recommandée au plus tard à l’âge de 20 ans. Il s’agira généralement d’une coloproctectomie avec anastomose iléo-anale, car le risque de cancer rectal vingt ans après une anastomose iléo-rectale est estimé entre 10 et 30 %. Un suivi endoscopique à six mois, puis annuel, est recommandé en cas d’anastomose iléo-rectale (31). En cas d’anastomose iléo-anale, la possibilité d’une muqueuse colique résiduelle justifie une surveillance endoscopique à six mois, un an, puis tous les deux ans. Différentes corrélations génotypes-phénotypes ont été décrites dans la PAF qui peuvent modifier les modalités du dépistage et du traitement chirurgical prophylactique (32, 33). Ainsi, il existe une forme atténuée de PAF dans laquelle les sujets atteints présentent un nombre limité d’adénomes exceptionnellement localisés au rectum et d’apparition plus tardive que dans la forme classique (autour de 30 ans). La reconnaissance de cette forme atténuée, spécifiquement associée à des mutations situées dans la région proximale du gène APC, doit conduire à une surveillance allégée des patients porteurs. Inversement, les mutations délétères situées entre les codons 1250 et 1400 du gène APC sont associées à une expression plus sévère de la maladie correspondant au phénotype « profus » (risque de polypose adénomateuse colique, de cancer colique et de décès par cancer colique à un âge plus précoce que dans la forme classique). Dans cette forme dite « profuse », la colectomie totale doit être programmée plus tôt que dans la forme classique (généralement entre 12 et 15 ans), et le risque de proctectomie secondaire, en cas d’anastomose iléo-rectale, justifie la réalisation d’une Tableau III – Manifestations extra-coliques associées à la polypose adénomatose familiale. Manifestations malignes

Manifestations bénignes

Polypes adénomateux Duodénum : 95 % Ampoule de Vater : 75 %

Ostéomes faciès : 80 %

Médulloblastome : 1 %

Kystes épidermoïdes : 60 %

Carcinome de la thyroïde : 1 %

Anomalies dentaires : 40 %

Hépatoblastome : 0,5-1 %

Polypes fundiques glandulo-kystiques : 65 %

Tumeur desmoïde : 15 %

Hypertrophie congénitale de l’épithélium pigmentaire de la rétine (CHRPE) : 70 %

Génétique

31

coloproctectomie avec anastomose iléo-anale. D’autres corrélations génotypephénotype ont été identifiées, telle que l’existence des lésions rétiniennes strictement associées à la présence de mutations après l’exon 9 et avant le codon 1444 du gène APC, ou encore le développement de tumeurs desmoïdes associé à des mutations siégeant au-delà du codon 1444. Après colectomie, les deux premières causes de mortalité sont les adénocarcinomes duodéno-jéjunaux et les tumeurs desmoïdes. La sévérité de la « polypose duodénale » est appréciée à l’aide d’un score de 4 paramètres établi par la classification de Spigelman (tableau IV) (34, 35). Les recommandations pour la prise en charge des adénomes duodéno-jéjunaux sont une surveillance endoscopique biennale à partir de l’âge de 20 ans, répétée tous les six mois en cas d’adénome en dysplasie sévère. L’exploration endoscopique duodénale sera réalisée en vision axiale, si possible à l’aide d’un entéroscope permettant d’explorer le jéjunum proximal, puis en vision latérale à l’aide d’un duodénoscope permettant de surveiller la papille (36). L’utilisation de la chromoscopie à l’aide du colorant indigo carmin, qui permet un bilan plus précis des lésions duodéno-jéjunales et rectales en cas d’anastomose iléo-rectale, doit être préconisée lors de la surveillance endoscopique. L’effet inhibiteur des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), principalement le Sulindac qui a été le plus évalué au cours de la PAF, et des anti-Cox2 sur la croissance des adénomes en termes de diminution de taille et du nombre des adénomes, est bien établi au cours de la PAF (37). Mais cet effet n’est que suspensif et, à l’heure actuelle, une chimioprévention par AINS ou anti-Cox2 ne peut se substituer à une chirurgie prophylactique. Tableau IV – Classification de Spigelman. Paramètres étudiés des lésions duodénales Nombre

Taille

Histologie

Dysplasie

Points

< 10 10 – 20 > 20

< 5 mm 5 – 10 mm > 10 mm

Tubuleux Tubulo-villeux Villeux

Légère Moyenne Sévère

1 2 3

Stades I : de 1 à 4 points ; II : de 5 à 6 points ; III : de 7 à 8 points ; IV : de 9 à 12 points

Les autres polyposes digestives héréditaires Polypose adénomateuse familiale liée au gène MYH Une nouvelle forme de prédisposition héréditaire au cancer colorectal à transmission autosomique récessive a été identifiée (38). Elle est liée à une mutation bi-allélique du gène MYH qui code pour une protéine impliquée dans le système de réparation de l’ADN par excision de base qui permet de réparer les lésions oxydantes de l’ADN. Les patients porteurs d’une mutation bi-allélique de ce gène présentent le même profil phénotypique et évolutif que les patients

32

Les cancers digestifs

atteints d’une PAF atténuée car, dans cette forme de polypose, le nombre de polypes ne dépasse pas 100 et l’âge au diagnostic de cancer colorectal est plus tardif que dans une PAF classique (28, 39). La prévalence de mutations bi-alléliques du gène MYH dans une population de patients atteints de cancer colorectal est d’environ 1 % (40). À noter que des manifestations extra-digestives identiques à celles observées dans la PAF classique (adénomes duodénaux et tumeurs desmoïdes) ont été rapportées chez quelques patients porteurs d’une mutation bi-allélique du gène MYH. Par conséquent, chez des patients ayant un phénotype de polypose adénomateuse non associée à une mutation germinale du gène APC et possédant une histoire familiale compatible avec une transmission autosomique récessive, la recherche d’une mutation germinale bi-allélique du gène MYH doit être réalisée, avec pour corollaire la mise en œuvre d’une stratégie de surveillance endoscopique similaire à celle recommandée en cas de PAF atténuée dans les familles porteuses de ce type de prédisposition génétique.

Polyposes hamartomateuses La polypose juvénile est une maladie autosomique dominante qui est, en terme de fréquence, la troisième polypose digestive. Elle est caractérisée par de multiples polypes hamartomateux siégeant, par ordre de fréquence, dans le côlon et le rectum, dans l’estomac, dans le duodénum et dans le grêle (41). Certains auteurs rattachent à cette polypose des polyposes colorectales mixtes (hyperplasique et adénomateuse). Cette forme de polypose prédispose au cancer colorectal (risque cumulé de 50 %) et, dans une moindre mesure, aux cancers gastrique, duodénal et pancréatique (42). De nombreuses manifestations extra-digestives sont associées à cette maladie : cutanées (nævus, télangiectasies, alopécie), osseuses (hypertélorisme, kystes osseux), cardio-vasculaires (communication inter-ventriculaire, malformations artério-veineuses). L’association de ce syndrome avec une maladie de Rendu-Osler est fréquente. Des mutations germinales de deux gènes sont associées à cette maladie (43). D’une part, des mutations du gène suppresseur de tumeur MADH4, localisé sur le bras long du chromosome 18, qui code pour une enzyme intervenant dans la voie de transduction du TGF-β, sont identifiées dans environ 20 % des cas. D’autre part, des mutations du gène BMPR1A, localisé sur le bras long du chromosome 10, qui code pour un récepteur thréonine kinase, sont identifiées dans 20 % des cas. Chez les sujets atteints, une surveillance endoscopique (gastroscopie et coloscopie) est recommandée tous les trois ans en l’absence de polypes ou en cas de polypes peu nombreux. Dans le cas contraire, une surveillance annuelle ou biennale sera réalisée tant que de nouvelles lésions apparaissent (44). En cas de mutation délétère identifiée dans la famille à partir d’un sujet atteint, cette surveillance sera proposée aux sujets porteurs de la mutation à partir de l’âge de 15 ans. En l’absence de mutation identifiée, il convient de proposer une surveillance endoscopique à partir de l’âge de 15 ans aux enfants des sujets atteints. Le syndrome de Peutz-Jeghers est une polypose hamartomateuse de l’ensemble du tube digestif qui prédomine au niveau de l’intestin grêle et qui

Génétique

33

s’accompagne d’une lentiginose péri-orificielle (45). C’est une affection rare à transmission autosomique dominante. Le gène STK 11, situé sur le bras long du chromosome 19, qui code pour une protéine de la famille des sérinethréonine kinases, est responsable de la maladie dans 70 % des cas. Le risque de dégénérescence est bien démontré au niveau du grêle, du côlon et de l’estomac, sans doute à partir de foyers adénomateux développés au sein de ces polypes hamartomateux (46). Ce syndrome prédispose également à la survenue de cancers de l’ovaire, du sein, du col utérin, du testicule et du pancréas. Chez les sujets atteints, une surveillance gynécologique est impérative, ainsi qu’une surveillance endoscopique (gastroscopie et coloscopie) à partir de l’âge de 18 ans, qui sera répétée tous les trois ans (44). En cas d’identification d’une mutation constitutionnelle du gène STK 11 au sein d’une famille, il est licite de proposer, sur la base d’un test génétique diagnostique, une surveillance spécifique aux sujets porteurs de la mutation familiale. La maladie de Cowden et le syndrome de Bannayan-Ruvalcaba-Riley sont des maladies à transmission autosomique dominante liées à des mutations délétères du gène suppresseur de tumeur PTEN (27). Dans ces deux maladies, les manifestations extra-digestives sont prédominantes et le risque de cancer digestif est moindre que dans les autres polyposes hamartomateuses.

Le syndrome HNPCC Cette forme de prédisposition héréditaire au cancer, aussi connue sous le nom de syndrome de Lynch, est liée à la présence d’une mutation constitutionnelle sur l’un des gènes MMR qui se traduit dans les cellules tumorales par un phénotype MSI+ (47). Les deux principaux gènes impliqués dans la survenue de ce syndrome sont les gènes hMSH2 et hMLH1, plus rarement le gène hMSH6, et exceptionnellement le gène PMS2. Une mutation délétère constitutionnelle d’un de ces gènes est identifiée dans environ 70 % des cas. La prévalence des altérations de ces gènes dans la population générale est estimée entre 1/2 000 et 1/1 000, ce qui fait du syndrome HNPCC une maladie génétique fréquente (48). Elle est responsable d’environ 3 % des cancers colorectaux. La définition du syndrome HNPCC est clinique et correspond aux critères d’Amsterdam (tableau V). Les risques cumulés de cancers appartenant au spectre du syndrome HNPCC des sujets atteints sont rapportés dans le tableau VI (47). Le risque élevé de cancer colorectal est dû à une carcinogenèse accélérée à partir du stade de l’adénome qui s’engage plus précocement et rapidement dans un processus de carcinogenèse correspondant au concept de l’adénome « agressif ». L’âge médian de survenue d’un cancer du côlon est de 42 ans et, dans 70 % des cas, les cancers sont localisés entre le caecum et l’angle colique gauche. Le risque de développer un cancer du côlon métachrone dix ans après une première colectomie segmentaire est de 45 %. Quand les critères d’Amsterdam sont complets, une analyse génétique constitutionnelle à la recherche d’une mutation délétère d’un gène MMR peut être proposée au

34

Les cancers digestifs

Tableau V – Critères d’Amsterdam établis par l’International Collaborative Group HNPCC. Critères d’Amsterdam I (critères classiques) Famille comportant au moins trois parents atteints de cancer colorectal histologiquement prouvé et présentant tous les critères suivants : – l’un des parents atteint est apparenté au premier degré avec les deux autres atteints ; – au moins deux générations successives sont atteintes ; – au moins un des diagnostics de cancer colorectal est porté avant l’âge de 50 ans ; – une polypose adénomateuse familiale doit être exclue. Critères d’Amsterdam II (critères révisés) Famille comportant au moins trois parents atteints d’un cancer histologiquement prouvé appartenant au spectre du syndrome HNPCC (cancer colorectal, cancer de l’endomètre, cancer de l’intestin grêle, cancer de l’uretère ou des cavités rénales excrétrices) et présentant tous les critères suivants : – l’un des parents atteint est apparenté au premier degré avec les deux autres atteints ; – au moins deux générations successives sont atteintes ; – au moins un des diagnostics de cancer est porté avant l’âge de 50 ans ; – une polypose adénomateuse familiale doit être exclue. Tableau VI – Risques cumulés sur la vie des cancers du spectre du syndrome HNPCC chez les patients porteurs d’une mutation délétère d’un gène MMR. Site

Risque

Côlon-rectum

80 %

Endomètre

50-60 %

Ovaire

10 %

Estomac

10 %

Tractus biliaire

5%

Urothélium

5%

Grêle

1-5 %

patient suspect d’être atteint de la maladie. Mais ces critères sont trop sélectifs et, en pratique, une approche clinico-biologique moins sélective est nécessaire pour l’identification de cette forme de prédisposition héréditaire au cancer (49). Le manque de sensibilité reconnu des critères d’Amsterdam a amené les experts français à proposer un élargissement de ces critères pour la recherche de mutations des gènes MMR et à proposer une stratégie en deux étapes, utilisant la détermination du phénotype MSI tumoral (49). L’indication d’une consultation d’oncogénétique et d’une analyse génétique constitutionnelle des gènes MMR sera retenue d’emblée en présence des critères d’Amsterdam II « élargis » (deux apparentés au premier degré au minimum et non trois), afin de privilégier la sensibilité de détection de mutations des gènes MMR, et après avis d’une unité de concertation multidisciplinaire en cas de cancer colorectal diagnostiqué avant l’âge de 40 ans et/ou d’antécédent de personnel de cancer colorectal ou de l’endomètre. Les cancers se développant au cours de ce syndrome sont constamment de phénotype MSI+. Cette parti-

Génétique

35

cularité moléculaire sert à la reconnaissance de ces formes familiales lorsque les critères d’Amsterdam sont incomplets, ce qui est fréquemment le cas. Le but de la recherche d’un phénotype MSI+ est de repérer, parmi les patients ayant un cancer colorectal, le sous-groupe de patients pouvant bénéficier d’un diagnostic génétique de recherche d’une mutation délétère constitutionnelle des gènes MMR. En pratique, la recherche d’un phénotype MSI+ doit être proposée assez largement afin de ne pas méconnaître des familles à risque très élevé de cancer qui pourraient bénéficier d’une prise en charge efficace. Toutefois, la recherche systématique du phénotype MSI+ chez tous les malades atteints d’un cancer colorectal n’est pas réalisable en pratique. Le recours à quelques critères cliniques simples pour poser l’indication de ce test permet d’améliorer nettement son efficacité (50). La recherche de la présence d’un phénotype MSI+ peut être limitée, en effet, aux patients opérés d’un cancer du côlon ayant au moins un des critères suivants retenus par l’expertise collective française pour la prise charge du syndrome HNPCC (49) : âge au diagnostic entre 40 et 60 ans, antécédent au premier degré de cancer du spectre large du syndrome HNPCC (côlon-rectum, utérus, grêle, urothélium, voies biliaires, estomac, ovaire). En cas de phénotype tumoral MSI+, l’indication d’une consultation d’oncogénétique sera retenue pour une analyse génétique constitutionnelle des gènes MMR. Le risque élevé de cancers de cette affection justifie des stratégies de dépistage et de prévention qui ont largement fait leur preuve en terme de réduction de l’incidence du cancer colique et du taux de mortalité par cancer colique grâce à la pratique de coloscopie de dépistage chez les sujets appartenant à des familles présentant les critères d’Amsterdam (52). La réalisation d’une colectomie prophylactique n’est pas recommandée chez les sujets atteints. Les recommandations de surveillance s’adressent à tous les apparentés d’une personne atteinte quand on ne dispose pas d’un diagnostic génétique, et seulement aux porteurs d’une mutation délétère constitutionnelle quand on dispose du diagnostic génétique (tableau VII). Tableau VII – Recommandations de surveillance chez les patients HNPCC. Examen

Âge de début de réalisation de l’examen

Rythme

Coloscopie avec chromoscopie (indigo carmin)

20-25 ans

Examen gynécologique avec Hystéroscopie avec biopsies ou hystérosonographie Gastroscopie * Échographie rénale et des voies urinaires excrétrices ; cytologie urinaire *

30 ans

Tous les deux ans si coloscopie normale (examen à répéter à un an en cas d’adénome) Chaque année

30-35 ans 30-35 ans

Chaque année ou tous les deux ans Chaque année ou tous les deux ans

* En cas d’antécédent familial de cancer gastrique ou urothélial.

36

Les cancers digestifs

Deux variantes phénotypiques du syndrome HNPCC ont été rapportées : – le syndrome de Turcot en cas d’association à des tumeurs cérébrales du type glioblastome ; – le syndrome de Muir-Torre en cas d’association à des tumeurs cutanées (kystes sébacés, kérato-acanthomes).

Le syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM 1) C’est une affection héréditaire, de transmission autosomique dominante et d’expression extrêmement variable d’une famille à l’autre et au sein d’une même famille d’un sujet atteint à l’autre (53). Elle présente une forte pénétrance car environ 80 % des sujets atteints présentent des signes de la maladie après l’âge de 50 ans. Cette affection est liée à des mutations germinales délétères du gène suppresseur de tumeur NEM 1 localisé sur le bras long du chromosome 11 qui code pour une protéine appelée ménine (54). Le spectre des lésions majeures de cette maladie sont les atteintes tumorales des parathyroïdes, du pancréas endocrine, de l’antéhypophyse, des surrénales et du tissu endocrine thymique, bronchique ou digestif. Le diagnostic de NEM1 doit être fortement suspecté chez des patients présentant au moins deux des cinq lésions majeures, et on parle de forme familiale lorsque deux lésions majeures surviennent chez le cas index et une lésion majeure chez un apparenté au premier degré. Des mutations germinales du gène NEM 1 sont identifiées dans 90 % des familles atteintes. L’incidence cumulée d’une atteinte endocrine pancréatique est d’environ 50 %. Par ordre de fréquence, il peut s’agir d’un gastrinome (65 %), d’un insulinome (25 %), d’un glucagonome et exceptionnellement, d’un VIPome, d’un somatostatinome ou d’un PPome (55). Le pronostic de la maladie est surtout lié aux effets des hypersécrétions hormonales, mais dans 30 % des cas il est carcinologique, essentiellement dominé par l’atteinte pancréatique. À noter que le pronostic des tumeurs endocrines pancréatiques dans le cadre d’une NEM 1 est meilleur que celui des formes sporadiques (56). En pratique, face à une tumeur endocrine duodéno-pancréatique, il doit être proposé dans tous les cas un bilan exhaustif à la recherche d’une NEM 1. À titre d’exemple, le gastrinome s’intègre dans 25 à 50 % des cas dans le cadre d’une NEM 1. Cette stratégie est importante car la prise en charge (explorations, dépistage, traitement, suivi) des tumeurs endocrines de la région duodéno-pancréatique est différente selon que la pathologie s’intègre ou non dans le cadre d’une NEM 1. Dans les familles où la génétique est informative, tous les sujets génétiquement prédisposés doivent bénéficier d’un bilan lésionnel, puis d’une surveillance. Dans certaines familles où la génétique n’est pas informative (environ 5 % des authentiques familles de NEM), tous les sujets apparentés au premier degré à un patient atteint doivent bénéficier d’un bilan lésionnel puis d’une surveillance. Les examens à réaliser dans le cadre de ce

Génétique

37

bilan sont : bilan phosphocalcique, dosage des hormones entéro-pancréatiques (insuline, glucagon, somatostatine, VIP, gastrine, polypeptide pancréatique), dosage de la prolactine et de l’IGF1, scanner thoraco-abdominal, échoendoscopie duodéno-pancréatique, Octréoscan®, IRM de l’hypophyse. Lorsque le bilan initial est négatif, le rythme auquel ces différents examens doivent être réalisés reste à définir. Les tumeurs endocrines du pancréas peuvent survenir dans le contexte de trois autres syndromes de prédisposition génétique aux tumeurs, posant un problème de diagnostic différentiel : – la maladie de von Hippel-Lindau, qui est une affection autosomique dominante liée à des mutations délétères du gène VHL, prédispose aux hémangioblastomes cérébelleux et rétiniens, au phéochromocytome et à des tumeurs rénales et pancréatiques endocrines ; – la neurofibromatose de Recklinghausen (neurofibromatose de type 1 ou NF1), qui est une affection autosomique dominante liée à des mutations délétères du gène NF1, prédispose aux neurinomes cutanés, à des tumeurs malignes du système nerveux central, au phéochromocytome et, plus rarement, au somatostatinome de la région duodéno-pancréatique ; – la sclérose tubéreuse de Bourneville (tuberous sclerosis ou TSC), qui est une affection autosomique dominante liée à des mutations délétères des deux gènes suppresseurs de tumeur TSC1 et TSC2, peut s’associer rarement à des tumeurs endocrines pancréatiques.

Autres formes familiales de cancers digestifs Formes familiales de cancer du pancréas Environ 10 % des cancers du pancréas surviennent dans un contexte familial (57). Plusieurs syndromes de prédisposition génétique aux cancers sont associés à un risque héréditaire de cancer du pancréas : – le syndrome de prédisposition au cancer du sein lié au gène BRCA2 avec un risque cumulé de cancer du pancréas estimé à 10 % (58). À noter que le spectre d’expression tumorale associé à ce syndrome est large, pouvant mimer un syndrome HNPCC ; – le syndrome FAMM-PC (familial atypical multiple mole melanoma-pancreatic carcinoma) correspond à une forme familiale de mélanome lié à des mutations germinales du gène CDKN2A (appelé aussi p16 ou INK 4A). Dans ce syndrome, le risque cumulé de cancer du pancréas est estimé à 20 % et, récemment, il a été proposé une stratégie de dépistage par écho-endoscopie et dosage du CA19-9 répétés tous les six à douze mois chez les sujets porteurs d’une mutation délétère du gène CDKN2A (59, 60) ; – le syndrome de Peutz-Jeghers est associé à un risque cumulé de 30 % de cancer du pancréas (46) ;

38

Les cancers digestifs

– la pancréatite chronique héréditaire, qui est une affection à transmission autosomique dominante le plus souvent liée au gène codant pour le trypsinogène cationique, est associée à un risque cumulé d’environ 40 % de cancer du pancréas (61). Le risque de cancer du pancréas est également augmenté au cours du syndrome HNPCC, de la maladie de von Hippel-Lindau et du syndrome ataxie-télangiectasie.

Formes familiales de cancers gastriques Environ 1 à 3 % des cancers gastriques sont liés à des formes héréditaires. Le syndrome HNPCC, le syndrome de Peutz-Jeghers, le syndrome de LiFrauméni et la PAF sont associés à un risque accru de cancer gastrique. Plus récemment, un syndrome de prédisposition majeure au cancer de l’estomac a été identifié (29). Il s’agit du cancer gastrique héréditaire diffus. C’est une maladie très rare, transmise sur un mode autosomique dominant, avec une forte pénétrance et liée à des mutations germinales délétères du gène CDH1 codant pour la protéine E-cadhérine, une protéine impliquée dans l’adhésion cellulaire. Il s’agit de cancers gastriques peu différenciés, diffus et à cellules indépendantes. À un stade précoce, il se présente sous la forme de cellules cancéreuses agrégées en petits foyers diffus, pouvant échapper au dépistage endoscopique. L’âge moyen de survenue d’un cancer gastrique est de 38 ans, avec un risque cumulé de 75 % à 80 ans. À noter, chez la femme, un risque cumulé de cancer du sein estimé à 40 %. La recherche d’une mutation de CDH1 doit être proposée lorsque les critères suivants sont présents : – deux cas de cancers gastriques diffus dans la famille chez des parents au premier ou au deuxième degré, avec un âge au diagnostic inférieur à 50 ans ; – trois cas familiaux ou plus de cancers gastriques diffus chez des parents au premier ou au deuxième degré, indépendamment du critère d’âge. Chez les sujets porteurs d’une mutation délétère du gène CDH1, une gastrectomie à visée prophylactique est recommandée en raison de l’insuffisance du dépistage endoscopique de ces cancers infiltrants et diffus.

La consultation d’oncogénétique en pratique Certaines règles régissent la prise en charge des patients en oncogénétique. Dans le cadre des lois de bioéthique, le décret n° 2000-570 du 23 juin 2000 fixe les conditions de prescription et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d’une personne : « Chez une personne asymptomatique, mais présentant des antécédents familiaux, la prescription d’un examen des caractéristiques génétiques ne peut avoir lieu que dans le cadre d’une consultation médicale individuelle. Cette consultation doit être effectuée par un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire rassemblant des compétences cliniques et génétiques.

Génétique

39

Cette équipe doit se doter d’un protocole type de prise en charge et être déclarée au ministre chargé de la Santé selon des modalités fixées par arrêté du ministre chargé de la Santé. Au cours de cette consultation, la personne doit être informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des moyens de la détecter, des possibilités de prévention et de traitement. Les examens ne peuvent être prescrits chez un mineur que si ce dernier ou sa famille peuvent personnellement bénéficier de mesures préventives ou curatives immédiates ». Ainsi, la prise en charge d’un patient suspect d’être atteint d’un syndrome de prédisposition familiale au cancer se fera au sein d’une équipe multidisciplinaire (généticien, oncologue, hépatogastro-entérologue, chirurgien, psychologue…). Généralement, le motif de consultation en oncogénétique est la suspicion par le clinicien ayant pris en charge le patient (le cas index) d’une forme familiale de cancer digestif. Rarement, il s’agit d’une démarche individuelle de la part d’un patient. Les deux principaux objectifs de la consultation d’oncogénétique sont, d’une part, d’établir un diagnostic et, d’autre part, d’informer les consultants (cas index et/ou apparentés). L’information concerne les éléments suivants : la nature du risque génétique de cancer, son mode de transmission, les modalités de la prise en charge un fois le diagnostic établi et les moyens d’intervention pour réduire le risque. Lors de la consultation initiale d’oncogénétique, les éléments suivants seront recueillis auprès du cas index afin de déterminer le risque familial : les données diagnostiques (compte[s]-rendu[s] endoscopique[s], opératoire[s], anatomo-pathologique[s]), la constitution d’un arbre généalogique et, si possible, la proposition d’un prélèvement sanguin à la recherche d’une mutation délétère du gène impliqué dans le syndrome de prédisposition familiale au cancer suspecté. Le patient devra être informé des objectifs de ce prélèvement et des implications qui vont résulter de ce test, qu’il soit porteur ou non d’une mutation délétère. De même, il devra être averti de l’éventualité d’un test négatif et de sa signification. Après une période de réflexion et la proposition d’un entretien avec un psychologue, la deuxième étape sera la réalisation du prélèvement sanguin après l’obtention d’un consentement écrit. La troisième étape de la prise en charge en oncogénétique sera, d’une part, une démarche diagnostique basée sur l’interprétation des tests de biologie moléculaire à la recherche d’une mutation délétère du gène associé au syndrome de prédisposition familiale au cancer suspecté et, d’autre part, l’annonce au patient du résultat des tests qui ne se fera qu’en consultation d’oncogénétique et après s’être assuré que le patient souhaite que ce résultat lui soit communiqué. En cas de test positif, ce résultat devra être contrôlé sur un deuxième prélèvement sanguin indépendant du premier. La durée approximative de l’ensemble de cette démarche effectuée chez le cas index est de six à douze mois. En cas de mutation délétère diagnostiquée chez le cas index, il sera proposé un test diagnostique chez les apparentés qui le souhaitent. La réalisation de ce test basé sur la recherche chez les apparentés de la mutation délétère identifiée chez le cas index sera simple à réaliser et le résultat pourra être obtenu en quelques semaines. Un test négatif chez le cas index n’exclut pas la poursuite de l’enquête génétique et nécessite parfois la poursuite d’analyse moléculaire en s’orientant,

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Les cancers digestifs

par exemple, vers d’autres gènes. De plus, un test négatif ne dispense pas de proposer des mesures de dépistage adaptées au risque suspecté, de même que dans l’attente du résultat du test. Il appartient seulement au cas index de contacter ses apparentés et de les informer de la possibilité d’un test diagnostique génétique prédictif et de mesures de dépistage à mettre en œuvre au sein de la famille. Un test diagnostique génétique prédictif chez les apparentés d’un cas index porteur d’une mutation délétère ne pourra être proposé qu’à l’âge de début de la mise en œuvre des mesures de dépistage ou de prévention. Par exemple, dans le cas d’une famille atteinte d’un syndrome HNPCC avec une mutation délétère identifiée chez un cas index, la réalisation d’un test diagnostique génétique prédictif à la recherche de cette mutation sera généralement proposée aux apparentés du cas index à partir de l’âge de 20 ans, ce qui correspond à l’âge à partir duquel les mesures de dépistage devront être mises en œuvre.

Conclusion et perspectives Les avancées majeures réalisées dans la connaissance de la génétique des cancers ont actuellement des retombées en pratique clinique. L’identification des familles présentant un syndrome de prédisposition au cancer a pour conséquence, dans la majorité des cas, la mise en œuvre de mesures de prévention et de dépistage permettant de diminuer la mortalité par cancer dans les familles identifiées, comme cela est clairement démontré dans la PAF et le syndrome HNPCC. La possibilité d’un diagnostic génétique permet, d’une part, d’évaluer précisément les risques tumoraux des membres de familles atteintes par des prédispositions au cancer, et, d’autre part, de cibler la prévention et le dépistage sur les seuls sujets porteurs. De même, il se dessine des profils génétiques de cancer susceptibles de fournir des paramètres pronostiques et prédictifs de l’effet des traitements plus précis que les paramètres anatomo-pathologiques actuellement utilisés.

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La tomographie par émission de positons (PET-scan) en cancérologie digestive J. Taïeb

Introduction La tomographie par émissions de positons (TEP) ou PET-scan pour les AngloSaxons est un examen de médecine nucléaire datant des années soixante-dix et dont le développement a pris un essor considérable ces dix dernières années, en particulier en cancérologie. L’image est obtenue par une caméra à scintillations qui détecte et localise, grâce à un système de circuit en coïncidence, les rayonnements γ de 511 Kev correspondant à l’annihilation des positons émis par certains isotopes radioactifs (C11, N13, O15, F18). En raison de la demi-vie courte des substances émettant des positons, la distribution de ligands marqués en dehors d’un site de production est limitée à l’utilisation des dérivés marqués au F18, qui a une demivie de 110 minutes permettant tout juste l’expédition et l’utilisation du produit. Plusieurs traceurs radioactifs peuvent être utilisés en TEP. En cancérologie, le traceur le plus couramment utilisé est le 18-fluoro-2-déoxyglucose (18 FDG) qui permet spécifiquement la détection des sites tumoraux grâce à l’augmentation du métabolisme glucidique qui existe chez toutes les cellules tumorales (1). La TEP permet d’obtenir des images en trois dimensions, des coupes fines (de 3 à 4 mm) peuvent être obtenues et reconstituées dans tous les plans de coupe imaginables (le plus souvent frontal, transversal et sagittal). L’acquisition des images peut débuter soixante à quatre-vingt-dix minutes après l’injection intraveineuse périphérique du traceur (fig. 1). Actuellement, les principaux constructeurs proposent des appareils couplant une caméra TEP et un scanner. Ces machines permettent de bénéficier à la fois de la précision anatomique d’une scanographie et des informations fonctionnelles (caractérisation tissulaire) apportées par la TEP. La TEP a donc l’avantage indiscutable d’être une imagerie fonctionnelle et non plus une imagerie anatomique. Elle possède déjà des indications en cancérologie digestive qui s’élargiront dans les années à venir (2). Il s’agit néanmoins d’un examen coûteux, de disponibilité pour l’instant réduite et il faut donc tenter d’aborder ses indications dans un esprit d’évaluation et de rationalisation des demandes.

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TRANSAXIAL

SAGITTAL

Fig. 1 – Coupe frontale, transverse et sagittale d’une TEP normale, on notera la prise de 18FDG par le cerveau, le cœur et l’élimination urinaire du produit, ces artéfacts sont aujourd’hui corrigés en grande partie grâce à la correction d’atténuation.

Précautions techniques et pièges La TEP nécessite une expertise et un entraînement non négligeables. Une acquisition complète d’une exploration corporelle totale peut prendre jusqu’à soixante minutes, une exploration limitée à un organe vingt minutes. Pour donner des résultats optimaux, la TEP doit être effectuée sur un patient au repos, ayant un bon équilibre glucidique, à jeun depuis six heures et à un moment où les cellules tumorales ont une activité métabolique « normale », donc à plus de quatre semaines de traitement à but carcinologique comme la radiothérapie ou la chimiothérapie. Le non-respect de ce délai augmente le risque de faux négatifs. Des faux négatifs ont été observés en cas de lésions tumorales très nécrotiques ou pour certaines tumeurs d’évolution très lente ayant une faible activité métabolique. De fausses positivités ont par ailleurs été décrites au niveau de lésions inflammatoires ou abcédées, riches en leucocytes activés, sièges d’un hypermétabolisme glucidique. Une sédation peut être recommandée pour les malades les plus anxieux afin d’éviter une fixation musculaire trop importante.

La tomographie par émission de positons (PET-scan) en cancérologie digestive 47

TEP et cancer colorectal La TEP est un examen relativement performant pour le diagnostic et la localisation de tumeur colorectale primitive (fig. 2), mais, ne permettant pas d’examen histologique. Contrairement à la coloscopie, elle ne trouve pas actuellement d’indication dans cette situation. Si l’intérêt de la TEP est démontré dans certaines situations pour cette localisation tumorale, le coût de l’examen et les problèmes de disponibilité imposent cependant de sérier les indications des plus prometteuses vers les moins intéressantes. Une méta-analyse récente évaluant l’intérêt de la TEP pour le diagnostic de récidive de cancer colorectal (figs 3 et 4) souligne la mauvaise qualité méthodologique des études disponibles et apporte les conclusions suivantes : la sensibilité globale était de 95 % et la spécificité de 76 %. En fonction des questions posées, la sensibilité pouvait aller jusqu’à 99 % et la spécificité jusqu’à 97 % ; la TEP entraînait un changement de stratégie thérapeutique chez 29 % des patients (3).

Élévation isolée de l’ACE La mesure répétée de l’ACE n’a jamais fait la preuve de son efficacité dans la surveillance des malades opérés à but curatif d’un cancer du côlon ou du

Fig. 2 – Images TEP et de fusion TEP/TDM d’une tumeur colique de l’angle droit.

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Fig. 3 – Métastases pulmonaires droites d’un cancer du rectum opéré (flèches).

CORONAL

rectum. Néanmoins, le dosage régulier (tous les deux à trois mois) de ce marqueur figure dans les recommandations de surveillance postopératoire, en particulier aux États-Unis (4). En cas d’élévation confirmée du marqueur, l’attitude recommandée consiste à faire une endoscopie et une scanographie thoracique, abdominale et pelvienne. Il arrive que, malgré ces examens, le foyer sécrétant l’ACE reste introuvable. Dans cette indication précise, il a été rapporté que la TEP permettait de localiser la récidive chez 70 à 90 % des malades (5-7). La TEP trouvait des sites de fixation variés, à la fois dans des zones mal explorées par l’imagerie conventionnelle (pelvis, péritoine, rate, ganglions) et dans des sites « plus classiques » (foie, poumon) (fig. 5). Ces résultats imposent de réévaluer l’apport de la surveillance par dosage régulier de l’ACE chez les malades opérés d’un cancer colorectal. Il n’est pas sûr que le caractère assez peu rentable, en termes de rapport coût-efficacité, d’une stratégie comportant les dosages réguliers de l’ACE se vérifie si la recherche du foyer sécrétant va TRANSAXIAL

SAGITTAL

Fig. 4 – Métastase hépatique d’un cancer colique opéré non vue sur la tomodensitométrie et révélée par la TEP (flèche).

La tomographie par émission de positons (PET-scan) en cancérologie digestive 49

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SAGITTAL

Fig. 5 – Récidive multi-métastatique (pulmonaire droite, supra-vésicale et carcinose péritonéale) d’un cancer du rectum opéré, découverte dans le cadre d’une élévation isolée de l’ACE (flèches). Récidive supra-vésicale avec envahissement urétéral d’un cancer du rectum opéré (flèche).

jusqu’à la TEP. En effet, ceci permettrait peut-être la mise en évidence d’un nombre supérieur de récidives précoces et accessibles à un traitement curatif. L’alternative est l’utilisation systématique de la TEP dans la surveillance des cancers colorectaux opérés.

Les localisations tumorales « orphelines » Un certain nombre de régions de l’organisme restent mal évaluées par l’imagerie conventionnelle. Parmi elles, on retiendra le pelvis, les adénopathies profondes et le péritoine.

Le diagnostic de récidive pelvienne Le pelvis est une région difficile à examiner, en particulier lorsque les malades ont reçu une radiothérapie pré-opératoire, et il est souvent difficile de faire la part entre une fibrose post-radique et une récidive débutante qui pourrait à ce stade être accessible à une thérapeutique à but curatif. En cas de suspicion scanographique de récidive pelvienne d’un cancer du rectum déjà opéré et irradié, la TEP a permis de différencier une cicatrice (5 cas) d’une évolution néoplasique (32 cas) avec une précision diagnostique de 100 % chez

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37 malades (8). La TEP était supérieure à l’IRM pelvienne qui ne détectait que 16 récidives sur 25 mais améliorait la précision anatomique du diagnostic après superposition des images TEP et IRM. Dans une autre étude qui incluait 35 malades ayant une récidive pelvienne prouvée par chirurgie, la TEP avait apporté des informations diagnostiques chez 14 patients (40 %) dont 11 (32 %) avaient une imagerie conventionnelle qui ne permettait pas de conclure (9). La comparaison directe de la TEP et de l’immuno-scintigraphie à l’ACE marqué s’est révélée très en faveur de la TEP en termes de sensibilité : 11/11 récidives détectées par la TEP chez 17 malades suspects (6 cicatrices), alors que l’immuno-scintigraphie n’était positive que chez 4 malades sur 11 (10). En outre, la TEP prédisait beaucoup mieux la résécabilité : 90 % versus 0 % chez 10 malades (11).

Adénopathies profondes Au scanner, une adénopathie est considérée comme pathologique lorsque sa taille est supérieure à 1 cm et que le ganglion apparaît sphérique. Ces critères, dans leur définition même, apparaissent arbitraires et expliquent qu’il peut exister des faux positifs et faux négatifs. Aucun travail prospectif ne s’est intéressé spécifiquement à la valeur diagnostique de la TEP pour la récidive ganglionnaire, mais il a été possible de mettre en évidence une récidive ganglionnaire par la TEP chez 34 malades chez qui l’indication de résection de métastases hépatiques avait été portée (12). Hustinx et al. (13) ont montré que la TEP était capable de diagnostiquer 7 des 8 adénopathies rétropéritonéales métastatiques chez 10 malades suspects de récidives à ce niveau parmi les 53 malades de leur série et d’identifier ainsi deux vrais négatifs faussement suspectés en imagerie conventionnelle. La TEP semble donc performante pour la recherche d’adénopathies métastatiques abdominales profondes. Néanmoins, des études spécifiquement consacrées à cette localisation et portant sur un plus grand nombre de malades doivent être réalisées pour confirmer ces données.

Le péritoine Il n’existe aucun examen d’imagerie conventionnelle permettant d’examiner correctement le revêtement péritonéal. Les examens conventionnels, même sophistiqués (scanographie hélicoïdale, IRM), ne détectent les lésions que lorsqu’elles mesurent plus d’un centimètre et sont situées dans une région favorable (coupole diaphragmatique droite, cul-de-sac de Douglas, etc.). Aucune étude n’a évalué spécifiquement l’apport de la TEP dans le diagnostic et/ou l’évaluation pré-opératoire de la carcinose péritonéale. Les informations apportées par les études sur la récidive du cancer colorectal sont très discordantes puisque les performances de la TEP varient de l’excellence, avec une sensibilité de 80 à 100 % pour certains auteurs (9, 14), à l’échec total, avec une sensibilité de 25 %

La tomographie par émission de positons (PET-scan) en cancérologie digestive 51

pour d’autres (13). Cette variabilité des résultats provient sûrement de l’hétérogénéité de la taille des nodules de carcinose. Une carcinose macro-nodulaire (nodules supérieurs à 5 mm et donc du niveau du pouvoir de résolution de la TEP) est vraisemblablement facilement accessible à la mise en évidence par la TEP, alors qu’une carcinose micro-nodulaire avec semis de minuscules lésions sur l’ensemble du péritoine restera invisible quelle que soit la technique d’imagerie utilisée.

TEP et résécabilité « limite » Les progrès effectués dans la prise en charge des patients atteints de cancer colorectal métastatique permettent d’envisager des résections à but curatif chez un nombre croissant de malades ayant des métastases hépatiques, pulmonaires ou péritonéales. Tous ces cas de chirurgie « limite » nécessitent des explorations pré-opératoires les plus sensibles possibles car la découverte d’un nouveau site ou d’une nouvelle lésion a souvent des conséquences directes sur la décision thérapeutique. Des interventions inutiles étaient évitées dans 25 % à 40 % des cas grâce à la TEP dans plusieurs études prospectives dont l’effectif était limité, allant de 24 à 36 malades (12, 15). Ces études sont cependant critiquables car l’imagerie conventionnelle pratiquée avant la TEP n’était pas faite avec un matériel de qualité optimale (scanographie hélicoïdale en particulier). Il apparaît néanmoins dans une étude plus récente que la TEP pourrait faire régresser le pourcentage d’interventions inutiles, de 40 % pour les métastases hépatiques et de 30 % pour les localisations extra-hépatiques (considérées comme résécables sur les données de la scanographie), à 17 % (7). Dans une étude prospective, la TEP modifiait l’attitude thérapeutique chez 16 des 40 malades (40 %) sélectionnés en vue d’une chirurgie hépatique ; elle avait, en outre, une sensibilité directement corrélée à la taille des métastases (85 % si métastases > 1 cm versus 25 % si > 1 cm) (16). Une étude encore plus pragmatique s’est intéressée à l’influence de la TEP sur la décision thérapeutique chez 102 malades ayant une récidive prouvée ou suspectée de cancer colorectal. La décision était comparée avant et après TEP. Celle-ci influençait directement le traitement dans 60 % des cas, faisant en particulier renoncer à 26 interventions chirurgicales sur les 43 prévues (17). Enfin, une étude prospective récente montre que la TEP réalisée avant résection de métastases hépatique chez 51 malades permettait un « upstaging » chez 12 patients (11 vrais positifs) et un « downstaging » chez 7 patients (5 vrais négatifs), entraînant ainsi à raison un changement de l’attitude thérapeutique chez 20 % des malades (18).

Synthèse Au total, la TEP est indiquée dans le bilan pré-opératoire des récidives locales et métastatiques des cancers colorectaux et en cas d’élévation confirmée de

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l’ACE chez un patient déjà opéré d’un cancer colorectal. Sa place dans le bilan initial et la surveillance des malades opérés de cette maladie reste à déterminer.

Le cancer de l’œsophage Intérêt de la TEP dans le bilan de la maladie L’intérêt de la TEP a été étudié dans les cancers de l’œsophage a priori considéré comme résécables à but curatif. Les études les plus anciennes ont montré qu’il existait fréquemment une fixation de la tumeur primitive à la TEP allant de 96 % des cas dans une étude portant sur 58 malades (19) à 100 % des cas dans deux petites études de 17 et 25 malades, respectivement (20, 21). Une étude récente a évalué 53 malades ayant un carcinome épidermoïde et a montré que la sensibilité de la TEP était supérieure à celle de la scanographie pour la détection des métastases ganglionnaires (52 % versus 15 %) (22). Une étude belge a spécifiquement évalué l’intérêt de la TEP dans le bilan pré-opératoire des cancers de l’œsophage ou du cardia chez 42 malades (23). Les résultats montraient que la TEP était moins performante que l’association échoendoscopie + scanographie pour l’évaluation de la tumeur primitive et des adénopathies péri-tumorales (48 % versus 69 % de précision diagnostique). Elle était, en revanche, meilleure que l’imagerie conventionnelle pour la détection de métastases ganglionnaires à distance, en particulier grâce à sa plus grande spécificité (86 % de précision diagnostique versus 62 %). Une étude japonaise plus récente a rapporté de bons chiffres de sensibilité (78 %), de spécificité (93 %) et de précision diagnostique (84 %) chez 32 malades avec une fixation tumorale de la tumeur primitive dans 25 cas (78 %) qui permettait en outre d’apprécier l’invasion tumorale (24). Ces résultats de la TEP n’étaient cependant pas comparés, comme dans l’étude belge, au couple habituellement réalisé en France comportant scanographie hélicoïdale et écho-endoscopie. Toutes les études ne donnent d’ailleurs pas des résultats aussi optimistes, Siemsen et al. ont rapporté 10 faux positifs et 4 faux négatifs sur une série de 44 malades ayant un cancer de l’œsophage (25). Dans une méta-analyse de 12 études, la sensibilité et la spécificité de la TEP étaient estimées respectivement à 51 % et 84 % pour les métastases ganglionnaires loco-régionales, et à 67 % et 97 % pour les métastases à distance (26). Dans le domaine des améliorations thérapeutiques à venir, une équipe a fait des TEP associant deux traceurs, le 18FDG et la 11C-choline (27). Cette nouvelle molécule pourrait être intéressante dans la détection des petites tumeurs (T1) et des adénopathies médiastinales, même inférieures à 1 cm. En revanche, la 11C-choline n’est pas opérante au niveau abdominal car elle se fixe spontanément sur le foie. L’augmentation de coût générée par ce type d’examen nécessitera d’être évalué en termes de rapport coût/efficacité.

La tomographie par émission de positons (PET-scan) en cancérologie digestive 53

Intérêt de la TEP dans le diagnostic de récidive de cancer de l’œsophage Une récidive médiastinale d’un cancer de l’œsophage n’est pas toujours facile à diagnostiquer par l’imagerie conventionnelle car, comme pour les récidives de cancer du rectum, il s’agit d’analyser des régions remaniées par des traitements chirurgicaux qui ont souvent été précédés par une radiochimiothérapie. Chez 41 malades suspects de récidive symptomatique, après résection à but curatif d’un cancer de l’œsophage ou du cardia, il a ainsi été possible de faire le diagnostic grâce à la TEP dans 27 % des cas où l’imagerie conventionnelle était non conclusive (28).

Synthèse La TEP est complémentaire du scanner et de l’écho-endoscopie pour l’évaluation pré-thérapeutique du statut ganglionnaire et métastatique des cancers de l’œsophage, permettant ainsi d’éviter certaines chirurgies inutiles.

Le cancer du pancréas Diagnostic différentiel avec la pancréatite chronique Plusieurs études ont montré que la TEP-FDG est une très bonne méthode pour différencier les cancers du pancréas de nodules pancréatiques suspects, qu’il s’agisse de tumeurs bénignes ou de nodules de pancréatite chronique (29-32). Dans cette indication, la sensibilité et la spécificité de la TEP dans le diagnostic du cancer du pancréas peut atteindre 96 % et 100 % respectivement et 100 % et 97 % pour le diagnostic de pancréatite chronique (31). Néanmoins il existait, dans la plupart de ces études, environ 10 % de fauxpositifs et de faux-négatifs, en particulier lorsqu’il s’agissait de lésions inférieures à 2 cm. Une série plus récente de 103 malades évalués pour affection pancréatique par cholangiographie rétrograde, scanographie, écho-endoscopie et TEP, puis opérés secondairement, a donné des résultats moins favorables, probablement en raison du caractère exhaustif du bilan morphologique non TEP réalisé dans cette étude. Dans ce travail, le scanner et la TEP aboutissaient à un pourcentage identique de faux-diagnostics de l’ordre de 15 % (33).

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Les cancers digestifs

Bilan d’opérabilité Plusieurs études ont évalué l’intérêt de la TEP dans le bilan pré-opératoire des cancers du pancréas (31-32). La TEP semble supérieure à la scanographie pour le diagnostic de métastases viscérales, mais l’association scanographie + écho-endoscopie semble supérieure à la TEP pour le bilan d’extension locorégional (34). L’existence d’une cholestase importante pourrait être une cause de faux positifs dans cette situation. Des études plus anciennes ont montré l’intérêt de la TEP dans le diagnostic des métastases hépatiques d’adénocarcinome du pancréas (35-36). La sensibilité de détection des métastases hépatiques était meilleure si leur taille dépassait 1 cm (97 % versus 43 % en cas de lésions < 1 cm). Dans ces deux études, aucun des malades avec une TEP normale n’avait de métastases hépatiques lors de l’intervention. Utilisée après résection chirurgicale, la TEP permet de faire un diagnostic précoce de récidive (37). Ceci n’aurait cependant un intérêt que s’il était possible de traiter efficacement les récidives précoces de cancer du pancréas, ce qui n’est malheureusement pas le cas à ce jour. L’avenir de la TEP dans la prise en charge des cancers du pancréas pourrait provenir de l’amélioration des techniques et en particulier de l’obtention d’images de fusion scanographie/TEP. Ceci pourrait permettre dans certains cas d’éviter aux malades des interventions lourdes. La TEP pourrait détecter les rares cas de très bonnes réponses à un traitement néo-adjuvant chez des patients qui, peut-être, pourraient bénéficier d’une résection chirurgicale secondaire.

Synthèse La TEP complète utilement le bilan d’extension des cancers du pancréas et permet, sous réserve d’un bon équilibre glycémique, d’établir le diagnostic différentiel entre cancer et certains nodules de pancréatite chronique.

Autres tumeurs digestives La TEP a montré, dans une petite étude portant sur 20 malades (9 cholangites sclérosantes primitives, 6 cholangites sclérosantes associées à un cholangiocarcinome et 5 contrôles), sa capacité à détecter la totalité des malades ayant un cholangiocarcinome (38). Les tumeurs détectées étaient de petit volume. La TEP pourrait être intéressante pour dépister les cholangiocarcinomes sur cholangite sclérosante primitive, à un stade précoce lorsqu’une transplantation hépatique à but curatif est envisageable. De nouvelles études à effectifs plus importants s’avèrent nécessaires.

La tomographie par émission de positons (PET-scan) en cancérologie digestive 55

En ce qui concerne le carcinome hépato-cellulaire (CHC), on ne dispose pour évaluer l’efficacité de la TEP dans cette indication que de séries dont l’effectif total était inférieur à 30 malades. La sensibilité de la TEP semble insuffisante pour la détection du CHC. Elle était de 55 % dans une étude portant sur 20 malades (39), et de 50 et 65 % dans deux autres études portants sur 14 et 23 malades, respectivement (40-41). Cette faible sensibilité, inférieure à celle de la scanographie et de l’échographie, ne plaide pas en faveur de l’utilisation de la TEP en pratique courante dans la prise en charge de ces malades. La fixation du FDG était plus importante pour les tumeurs de grande taille (> 5 cm), celles qui sont moyennement ou peu différenciées ou qui sécrètent de l’alpha-fœtoprotéine. Dans une de ces courtes séries, des métastases occultes de carcinome hépatocellulaire étaient diagnostiquées par la TEP chez 15 % des malades (30 % de ceux dont la tumeur primitive captait le FDG). Si ces chiffres se confirment, la TEP pourrait peut être avoir une indication dans le bilan pré-transplantation. Les petites études réalisées pour évaluer l’efficacité de la TEP dans le bilan d’extension des tumeurs endocrines ont donné des résultats décevants et prévisibles. La TEP a été comparée à la scintigraphie à l’octréotide dans plusieurs études. Le FDG était fixé par les tumeurs cliniquement agressives avec une bonne détection des métastases ganglionnaires et hépatiques. En revanche, la fixation de FDG était faible pour les tumeurs endocrines de croissance lente. La sensibilité de la scintigraphie à l’octréotide était globalement meilleure. Ces résultats ont été rapportés par plusieurs équipes (42, 43). La TEP pourrait avoir une place dans le bilan des tumeurs endocrines qui ne fixent pas l’octréotide, son intérêt en terme pronostique mériterait d’être évalué. Enfin, d’autres marqueurs comme le 5 hydroxytryptophane marqué au carbone 11 pourraient être plus performants (43). La sensibilité de la TEP est très bonne pour les lymphomes de haut grade de l’estomac comme pour les lymphomes non digestifs (44). En revanche, la TEP a manqué de sensibilité pour la détection des lymphomes B de bas grade du MALT, notamment ceux de l’estomac : aucun n’a été vu chez les 10 malades évalués (45).

La TEP pour évaluer la réponse précoce à la thérapeutique La capacité de la TEP dans l’appréciation de la réponse à un traitement néoadjuvant dans la situation du traitement du cancer de l’œsophage montre que la TEP ne pouvait apporter l’information qui serait la plus pertinente sur un plan clinique, à savoir la possibilité de déterminer de manière fiable si il y a ou non une réponse complète (46, 47). En revanche, l’intensité de captation du traceur par la tumeur (SUV) pourrait avoir une valeur pronostique (48). Ces

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Les cancers digestifs

résultats décevants ne doivent pas occulter le fait que, dans certaines situations, la TEP pourrait prédire la réponse une à deux semaines après le début du traitement et permettre ainsi une modification rapide de la stratégie thérapeutique. Ceci a été rapporté dans une des études de phase I évaluant le STI-571 dans le traitement des tumeurs stromales du tube digestif (49) et de manière moins spectaculaire dans le traitement par radiochimiothérapie du cancer du rectum par mesure itérative de l’intensité de captation du traceur par la tumeur (SUV) (50). Le protocole idéal de détermination de la réponse à la thérapeutique par la TEP n’est pas encore clairement défini, mais l’Organisation européenne de recherche pour le traitement du cancer (EORTC) a publié des recommandations qui pourraient servir de base à une standardisation future (51).

Conclusion La TEP a déjà des indications indiscutables en cancérologie digestive dont la recherche d’un foyer sécrétant l’antigène carcino-embryonnaire chez un malade ayant eu un cancer colorectal et après échec de l’imagerie conventionnelle. Il reste à positionner ce nouvel examen original par son caractère d’imagerie fonctionnelle dans l’arsenal diagnostique et de bilan dont nous disposons. Les cliniciens doivent prendre une part active dans l’évaluation de cette nouvelle technique en participant à des études de grande envergure de meilleure qualité que celles dont nous disposons actuellement. Le groupe de travail SOR (standards, options et recommandations) a récemment publié ses conclusions sur les indications de la TEP en oncologie (52). Par ailleurs, le potentiel de cet examen en termes de compréhension des mécanismes métaboliques, des modes d’action des chimiothérapies et de détermination précoce de la réponse tumorale semble prometteur.

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Les cancers digestifs

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Cancers digestifs des patients âgés T. Aparicio et E. Mitry

Épidémiologie La population âgée s’est accrue en France au cours du XXe siècle et les projections de l’INSEE suggèrent que cette tendance va se poursuivre au XXIe siècle. La population des personnes âgées de 85 ans et plus est ainsi passée de 200 000 personnes en 1950 à 1 250 000 en 2000 et est estimée à 2 000 000 en 2020. Ce vieillissement de la population s’est accompagné d’une amélioration de l’espérance de vie qui est passée de 65 ans chez l’homme et 72 ans chez les femmes en 1950 à 74,6 ans chez les hommes et 82,2 ans chez les femmes en 1998. L’espérance de vie estimée pour l’an 2020 est de 77,9 ans chez les hommes et 86,4 ans chez les femmes (données INSEE – www.insee.fr). Dans la majorité des cas, le cancer est une maladie du sujet âgé. C'est le cas pour les cancers digestifs qui surviennent dans la grande majorité des cas chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les données épidémiologiques fournies par le réseau FRANCIM permettent d'estimer précisément le nombre de cas incidents par localisation tumorale, ainsi que la fréquence relative par groupes d'âges pour l'année 2000. Le nombre de nouveaux cas de cancer colorectal estimés était de 32 257 dont 11 332 (31,2 %) survenaient chez des patients âgés de 65 à 74 ans et 15 427 (42,5 %) chez des patients âgés de 75 ans et plus. Le nombre de cas incidents de cancer gastrique était de 7 126, dont 2 036 (28,6 %) survenaient chez les patients âgés de 65 à 74 ans et 3 287 (46,1 %) chez les patients de 75 ans et plus. Les valeurs correspondantes pour le cancer du foie étaient respectivement de 5 976, 2 345 (39,2 %) et 1 648 (27,6 %). Pour le cancer du pancréas, ces mêmes valeurs étaient de 4 885, 1 589 (32,5 %) et 1 815 (37,1 %). La proportion de cancer de l'œsophage survenant après 65 ans était un peu moindre que pour les localisations tumorales précédentes : 1 499 (30,2 %) cas survenaient chez les patients de 65 à 74 ans et 1 181 (23,8 %) cas chez les patients âgés de 75 ans et plus sur un total de 4 168 cas estimés. D'après les données du registre des tumeurs digestives de Côte-d'Or, la proportion de cancers colorectaux survenant chez des sujets de 75 ans et plus est passée de 38,4 % pour la période 1976-1979 à 45,2 % pour la période

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Les cancers digestifs

1992-1995. Compte tenu de l'évolution démographique attendue au cours des prochaines années, avec un vieillissement de la population, cette proportion va encore augmenter et la question de la prise en charge des cancers des sujets âgés va devenir un problème de santé publique essentiel.

Évaluation gériatrique Un âge d’au moins 65 ans est le critère retenu par l'OMS pour définir les sujets âgés. Soixante-quinze ans nous semble cependant un âge plus pertinent pour définir les sujets âgés dans le cadre particulier de la prise en charge des tumeurs. En raison des modifications physiologiques ou pathologiques liées au vieillissement, les cancers du sujet âgé surviennent sur un terrain particulier. Chez ces patients, la décision thérapeutique ne dépend pas seulement de la nature et de l'extension tumorale, mais doit prendre en compte le patient dans sa globalité. Toute la difficulté de la prise en charge est d'évaluer si une prise en charge spécifique de la tumeur est justifiée. Il est essentiel de distinguer les patients qui mourront avec leur cancer (mais pour lesquels l'espérance de vie ou la qualité de vie ne paraît pas liée à la tumeur) de ceux qui mourront de leur cancer (et pour lesquels une prise en charge spécifique est indiquée) (1).

Un terrain particulier Le vieillissement est un processus complexe, multifactoriel et dynamique correspondant à une modification lente et progressive de l'ensemble de l'organisme aboutissant à une altération de l'ensemble des capacités d'adaptation de l'organisme face à un stress. Il s'agit d'un processus physiologique inévitable lié à des facteurs génétiques et environnementaux aboutissant à des altérations du fonctionnement cellulaire ou des systèmes de protection contre le stress oxydatif, à des modifications du métabolisme protéique. Le vieillissement doit être distingué des manifestations pathologiques aiguës ou chroniques, mais la survenue d'une pathologie va modifier le processus de vieillissement, de façon temporaire ou définitive. On parle de « vieillissement réussi » lorsque l'organisme s'est adapté avec succès aux modifications liées à l’âge. Les patients ayant un vieillissement réussi ont une durée de vie supérieure à l'espérance de vie moyenne. Les patients ayant un « vieillissement usuel » présentent une diminution progressive de leurs capacités fonctionnelles. Ceux présentant un « vieillissement pathologique » présentent des modifications liées à la diminution physiologique de leurs capacités fonctionnelles, mais également des modifications liées à la présence de comorbidités ou d’un handicap. L'existence de comorbidités va modifier l'espérance de vie du patient, l'histoire naturelle de sa tumeur et les risques de complications liées à la maladie ou au traitement. Il existe au cours du vieillissement une très grande variabilité inter- et

Cancers digestifs des patients âgés

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intra-individuelle et le groupe des personnes âgées est particulièrement hétérogène. Cette grande variabilité impose une évaluation individuelle, rigoureuse et standardisée : ce n'est, en effet, pas l'âge chronologique, mais bien l'âge physiologique dont il faudra tenir compte pour proposer au patient le traitement le plus adapté. La stratégie thérapeutique, décidée dans le cadre d'une concertation multidisciplinaire oncologique et gériatrique, ne dépend pas seulement du bilan oncologique (type tumoral, bilan d'extension…), mais également du terrain.

L'évaluation gériatrique standardisée La prise en charge des patients âgés malades repose sur quelques principes simples : abandonner les préjugés, évaluer de façon globale et éviter de nuire. L'évaluation gériatrique standardisée (EGS) constitue la spécificité de la discipline gériatrique. Il s'agit d'une procédure diagnostique pluridisciplinaire et multicritères dont l'objectif est de dépister des troubles pouvant passer inaperçus à leurs débuts afin d'y apporter une correction efficace, prévenir les décompensations ultérieures et préserver le pronostic fonctionnel et vital des patients. Dans le cas particulier de la prise en charge des cancers des patients âgés, l'objectif de l'évaluation gériatrique est de dépister la fragilité et de distinguer les patients relevant d'une prise en charge spécifique de leur pathologie tumorale de ceux pour lesquels un traitement symptomatique seul est justifié (2). Cette évaluation gériatrique devrait idéalement être réalisée pour chaque patient âgé lors de la prise en charge initiale. Elle demande cependant du temps et une formation qui ne sont pas toujours compatibles avec la pratique quotidienne. Le développement de l'oncogériatrie et une meilleure information permettraient d'améliorer la prise en charge des patients. Différents outils évaluant le statut cognitif, la thymie, les capacités de communication, la mobilité et l'équilibre, l'état nutritionnel, l'autonomie et l'activité journalière des patients ont été développés et permettent de rechercher les grands syndromes gériatriques. L'évaluation de la dépendance repose sur la réalisation des tests ADL (Activity of Daily Living, échelle de Katz) et IADL (Instrumental Activity of Daily Living, échelle de Lawton) (tableaux I et II). Le test ADL évalue la capacité des patients à réaliser les actes de la vie courante (toilette, continence, habillement, déplacement, alimentation…). Le test IADL évalue les activités courantes nécessitant un instrument ou une relation (se servir du téléphone, faire les courses, préparer les repas, entretenir la maison, utiliser les moyens de transport, prendre ses médicaments, gérer son budget). Le MMSE (Mini Mental State Evaluation) de Folstein a pour objectif l'évaluation cognitive globale. Ce test porte sur trente points et explore les capacités d'orientation dans le temps et dans l'espace, l'apprentissage, l'attention et le calcul. Un score inférieur à 24 fait suspecter une altération des fonctions cognitives et nécessite des explorations complémentaires. L'évaluation de la thymie peut être réalisée par la GDS (Geriatric Depression

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Les cancers digestifs

Tableau I – Échelle d’activité de la vie quotidienne (ADL) de Katz. Score au domicile Hygiène corporelle : Autonome Aide partielle Dépendant(e) Habillage : Autonome pour le choix des vêtements et l’habillage Autonome pour le choix des vêtements et l’habillage, mais besoin d’aide pour se chausser Dépendant(e)

1 0,5 0 1 0,5 0

Aller aux toilettes : Autonome pour aller aux toilettes, se déshabiller et se rhabiller ensuite Doit être accompagné(e), ou a besoin d’aide pour se déshabiller et se rhabiller Ne peut aller aux toilettes seul(e)

1 0,5 0

Locomotion : Autonome A besoin d’aide Grabataire

1 0,5 0

Continence : Continent(e) Incontinence occasionnelle Incontinent(e)

1 0,5 0

Repas : Mange seul(e) A besoin d’aide pour couper la viande et peler les fruits Dépendant(e)

1 0,5 0

Score

Scale). Une évaluation du statut nutritionnel est également importante. Elle repose sur la pesée et la recherche d'une perte pondérale et peut être complétée par l'utilisation du MNA (Mini-Nutritional Assessment). La recherche de troubles de la marche et de l’équilibre complète l’EGS. Plusieurs études ont clairement montré l'importance pronostique de l'EGS. Les résultats des tests ADL et IADL sont des facteurs pronostiques indépendants associés à la survie globale des patients âgés cancéreux (3).

Évaluation des comorbidités La fréquence des comorbidités augmente avec l'âge et, chez les patients âgés, il est fréquent que plusieurs pathologies chroniques soient associées à la pathologie tumorale. C’est un fait important puisqu’il est démontré que la présence de comorbidités diminue l'espérance de vie, est un facteur de mortalité indépendant et peut être en soi une contre-indication au traitement (4). Il existe, de plus, un risque de décompensation des comorbidités lié à la chimiothérapie

Cancers digestifs des patients âgés

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Tableau II – Échelle d’activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL). IADL – Entretien quotidien

Cotation

Propreté Se débrouille seul aux toilettes, pas d’incontinence On doit rappeler au patient qu’il faut aller aux toilettes ou il a besoin d’aide, ou a quelques accidents (au plus une fois par semaine) Mouille ses draps en dormant plusieurs fois par semaine Mouille ses vêtements en état d’éveil plus d’une fois par semaine N’a aucun contrôle sphinctérien

1 0 0 0 0

Alimentation Mange sans aide Mange avec une aide mineure aux heures des repas et/ou avec une aide pour se nettoyer après le repas S’alimente seul avec une aide modérée et est « négligé » Nécessite une aide importante pour tous les repas Ne s’alimente pas seul du tout et résiste aux efforts des autres pour s’alimenter

1 0 0 0 0

Habillage S’habille, se déshabille et sélectionne ses vêtements de sa propre garde-robe S’habille et se déshabille si les vêtements sont présélectionnés A besoin d’une aide pour s’habiller même lorsque les vêtements sont présélectionnés A besoin d’une aide importante mais coopère à l’habillage Est complètement incapable de s’habiller seul et/ou résiste à l’aide des autres

1 0 0 0 0

Soins personnels (propreté, cheveux, visage, mains, vêtements) Est toujours proprement vêtu, bien tenu, sans aide Prend soin de lui (d’elle) de façon appropriée, avec une aide mineure occasionnellement (pour se raser par exemple) Nécessite une aide modérée ou régulière, ou une supervision Nécessite une aide totale, mais peut rester bien net(te) après l’aide de l’entourage Refuse toute aide de l’entourage

1 0 0 0 0

Déplacements Se déplace dans les étages ou en ville Se déplace dans le quartier, dans les environs proches Se déplace avec l’aide de quelqu’un ou utilise une aide (rampe), une canne ou un fauteuil roulant S’assoit sur un siège ou un fauteuil roulant, mais ne peut se mouvoir sans aide Reste alité la plupart du temps

1 0 0 0 0

Bains Se lave seul(e) (baignoire, douche…) sans aide Se lave seul(e) avec une aide pour entrer dans la baignoire ou pour en sortir Se lave le visage et les mains facilement, mais pas le reste du corps Ne se lave pas seul(e), mais coopère lorsqu’on le (la) lave N’essaie pas de se laver seul(e), et résiste à l’aide de l’entourage Score

1 0 0 0 0 ./6

66

Les cancers digestifs

Tableau II (suite).

IADL - Activités courantes

Cotation

Aptitude à utiliser le téléphone Utilise le téléphone de sa propre initiative, compose des numéros Compose quelques numéros très connus Décroche, mais ne compose pas de numéros N’utilise pas du tout le téléphone spontanément Est incapable d’utiliser le téléphone

1 1 1 0 0

Faire les courses Fait les courses Fait quelques courses normalement (nombre limité d’achats) Nécessite un accompagnant lors des courses Est incapable de faire les courses

1 0 0 0

Préparation des repas Non applicable, n’a jamais préparé le repas Prévoit et cuisine le repas seul Cuit les repas après préparation par une tierce personne Fait la cuisine, mais ne tient pas compte des régimes imposés Nécessite des repas préparés et servis

1 0 0 0

Entretien de la maison Non applicable, n’a jamais eu d’activités ménagères S’occupe du ménage de façon autonome Fait seul(e) des tâches ménagères légères Fait les travaux légers, mais de façon insuffisante Nécessite de l’aide pour les travaux d’entretien ménagers Nécessite de l’aide pour les travaux ménagers quotidiens

1 1 1 1 0

Lessive Non applicable, n’a jamais effectué de blanchisserie Lave son linge tout(e) seul(e) Lave le petit linge Tout le linge doit être lavé par d’autres personnes

1 1 0

Moyens de transport Peut voyager seul(e) de façon indépendante (utilise les transports publics ou conduit sa propre voiture) Organise ses déplacements en taxi, mais autrement n'utilise aucun transport public Utilise les transports publics avec l'aide de quelqu'un ou accompagné(e) Déplacement limité, en taxi ou en voiture, avec l'aide de quelqu'un Ne se déplace pas du tout

1 1 1 0 0

Responsabilité pour la prise des médicaments Est responsable de la prise de ses médicaments (doses et horaires corrects) Peut prendre ses médicaments s'ils sont préparés et dosés à l'avance Est incapable de prendre seul(e) ses médicaments, même si lui sont préparés à l'avance des doses séparées

1 0 0

Capacités à gérer son budget Non applicable, n’a jamais manipulé l’argent Gère ses finances de façon autonome (rédiger des chèques, gérer le budget, payer le loyer, les factures, faire des opérations à la banque), recueille et ordonne ses revenus Se débrouille pour les achats quotidiens, mais a besoin d'aide pour gérer le budget à long terme (les opérations à la banque, les achats importants) Est incapable de gérer l'argent nécessaire à payer les dépenses quotidiennes Score Nombre d’activités non applicables Score total IADL

1 1 0

Cancers digestifs des patients âgés

67

ou à ses complications. Une évaluation des comorbidités est donc impérative et plusieurs scores existent : index de Charlson (tableau III), Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G), index de Kaplan-Feinstein ou Index of Coexistent Disease (ICED). Les scores de Charlson et CIRS-G sont les plus utilisés en pratique car ils ont été validés en cancérologie dans la population âgée. L'index de Charlson comprend 19 pathologies liées à une augmentation supérieure ou égale à 1,2 du risque de mortalité à un an et associées à un score de 1 à 6. C'est le test le plus simple et le plus utilisé car rapidement exécuté. L'index CIRS-G a une structure comparable au score de toxicité de l’OMSTableau III – Indice de comorbidité de Charlson. Comorbidité Infarctus du myocarde OAP cardiogénique Artériopathie AVC ou AIT (sans hémiplégie séquellaire) Démence Atteinte pulmonaire chronique Connectivite Ulcère gastro-duodénal Hépatopathie peu sévère Diabète sans complication Diabète compliqué Hémiplégie Néphropathie modérée ou sévère Deuxième tumeur solide (non métastatique) Leucémie Lymphome, myélome multiple Hépatopathie modérée à sévère Deuxième tumeur solide métastatique Sida

Points 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 3 6 6

Total : Règles de remplissage Infarctus du myocarde : antécédent documenté d’IDM OAP cardiogénique : OAP symptomatique répondant au traitement spécifique Artériopathie : claudication intermittente, pontage artériel, gangrène, ischémie aiguë, anévrysme > 6 cm AVC ou AIT : absence ou séquelles mineures Démence : déficit cognitif chronique Atteinte pulmonaire chronique : dyspnée symptomatique due à une insuffisance respiratoire chronique (asthme inclus) Connectivite : lupus, polymyosite, polyarthrite rhumatoïde… Ulcère gastro-duodénal : antécédent de traitement pour UGD Hépatopathie peu sévère : cirrhose sans HTP, hépatite chronique Diabète sans complication : diabète traité Diabète compliqué : rétinopathie, neuropathie, néphropathie Hémiplégie : hémiplégie ou paraplégie Néphropathie modérée à sévère : créatinine > 3 mg/dl, dialyse, transplantation Deuxième tumeur non métastatique : traitement initial dans les cinq dernières années à l’exclusion des tumeurs cutanées non mélaniques ou des cancers cervicaux in situ. Leucémie : LMC, LLC, LAM, LAL, Vaquez Lymphome : LNH, Hodgkin’s, Waldenström, myélome multiple Hépatopathie modérée à sévère : cirrhose avec HTP, rupture de VO Deuxième tumeur métastatique Sida

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Les cancers digestifs

NCIC. Il distingue 14 groupes associés à des scores de 0 à 4. Sa réalisation demande de cinq à dix minutes. Ses principales critiques sont que la cotation est parfois difficile en pratique et qu'il peut sous-estimer certains problèmes mineurs.

Stratégie thérapeutique Au terme de cette évaluation, il est possible d’individualiser les patients fragilisés (frailty elderly) qui présentent les critères suivants : âge supérieur ou égal à 85 ans, diminution d'au moins une des activités de la vie quotidienne (score ADL), au moins trois comorbidités, au moins un syndrome gériatrique tels que troubles de la marche ou chute, incontinence, confusion mentale ou démence, dénutrition. L’évaluation gériatrique permet de hiérarchiser les pathologies. Un arbre décisionnel classant les patients en trois groupes pour lesquels l’attitude thérapeutique est différente a été proposé par l’équipe de Balducci (5) (fig. 1). Les Indépendant Pas de comorbidité

Dépendant (IADL) 1 à 2 comorbidités

Dépendant (ADL) ≥ 3 comorbidités Syndrome gériatrique

Espérance de vie

> à la survie liée au cancer

< à la survie liée au cancer

Patient capable de tolérer le traitement

Oui

Non

Traitement actif

Fig. 1 – Arbre décisionnel (d’après Balducci et al. [5]).

Traitement palliatif

Cancers digestifs des patients âgés

69

patients dits « harmonieux », sans comorbidité ni dépendance, sont candidats à un traitement actif de leur maladie. A priori, ce traitement actif peut être le traitement standard, c’est-à-dire celui qui serait proposé aux patients les plus jeunes. Les patients fragilisés ne relèvent pas d'un traitement actif de leur tumeur (l'âge supérieur à 85 ans n'intervenant pas ici dans la décision) et doivent bénéficier d'un traitement symptomatique optimal. La décision est souvent plus difficile à prendre pour les patients « intermédiaires » avec présence d’une ou deux comorbidités ou d’une dépendance pour les activités instrumentales de la vie quotidienne (score IADL). Chez ces patients, la décision thérapeutique dépendra de l'espérance de vie du patient : un traitement antitumoral est indiqué si l’espérance de vie du patient est liée au cancer et que la tolérance prévisible à la chimiothérapie est bonne. L’évaluation gériatrique multiparamétrique est cependant complexe à réaliser et les études ayant évalué son apport dans la prise en charge des patients âgés atteints de cancers sont peu nombreuses (6). Des études validant cette stratégie thérapeutique sont nécessaires, notamment dans le domaine des cancers digestifs.

Traitements Les résultats de l’étude EUROCARE montrent que le pronostic des sujets âgés est moins bon que celui des sujets plus jeunes et qu’il existe une tendance au sous-traitement de ces patients : moins de 1 % des patients de plus de 75 ans atteints de cancer reçoivent une chimiothérapie contre 11 % des patients de moins de 65 ans (7). Les principes de la prise en charge des tumeurs digestives des patients de plus de 75 ans sont les mêmes que ceux des patients plus jeunes. Plusieurs facteurs liés à l'âge des patients vont cependant intervenir dans la décision thérapeutique : outre leur pathologie tumorale, ces patients présentent souvent des comorbidités associées (pathologie cardio-vasculaire, troubles des fonctions supérieures…) qui pourront contre-indiquer une intervention chirurgicale ou majorer les risques d'une chimiothérapie. Plus encore que chez les sujets jeunes, l'avis et le désir du patient devront être un facteur important de la décision thérapeutique : en situation palliative, les patients pourront préférer privilégier leur confort et leur qualité de vie au détriment de la réalisation d'une chimiothérapie potentiellement toxique. Les risques sont de traiter insuffisamment le patient par risque des complications ou, à l’inverse, de traiter par excès en surestimant le risque de décès par cancer.

Chirurgie Chez les patients opérables et en bon état général, la chirurgie reste le seul traitement curateur et elle doit être proposée quand elle est réalisable.

70

Les cancers digestifs

Cancers colorectaux L’analyse de 28 études publiées depuis 1988, portant sur 34 194 patients de 65 à 85 ans, a montré que la mortalité postopératoire (jusqu’à J + 30) n’augmente progressivement qu’à partir de 85 ans. À partir de cet âge, elle est multipliée par 6,2. En dessous de cet âge, la mortalité postopératoire ne présente pas de différence significative entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes. Les facteurs de risque d’augmentation de la mortalité opératoire sont la réalisation d’une chirurgie en urgence et l’existence d’au moins deux facteurs de comorbidité associés. La mortalité péri-opératoire passe alors de 5 à 20 % (8). Dans une vaste étude rétrospective française, la mortalité d’une chirurgie élective n’était pas plus élevée chez les patients de plus de 80 ans que chez les patients plus jeunes. En revanche, la mortalité était plus importante en cas de résection colorectale en urgence (9). La survie spécifique était comparable chez les patients ayant bénéficié d’une résection curative avant et après 80 ans. Cependant, les études de registre nous apprennent que les patients de moins de 75 ans ont 3,18 fois plus de chance d’être opérés que les patients de plus de 75 ans (10). Néanmoins, l'amélioration du stade tumoral au diagnostic a permis d'augmenter la proportion de patients pouvant être opérés à visée curative. La proportion de patients âgés de plus de 75 ans opérés à visée curative est ainsi passée de 57,5 % à 72,1 % entre les périodes 1976-1987 et 1988-1999. Enfin, ce sont les patients âgés qui ont le plus bénéficié de la diminution de la mortalité opératoire au cours des vingt dernières années (11). Les résections laparoscopiques en cours de validation dans la chirurgie du cancer du côlon permettent de diminuer la morbidité postopératoire chez les patients âgés (12). La chirurgie des cancers du rectum est réalisable chez des patients âgés en bon état général. La mortalité et la morbidité de l’intervention sont comparables à celle observée chez des patients plus jeunes avec une survie spécifique identique (13). La résection de métastases hépatiques chez des patients âgés sélectionnés est faisable sans augmentation notable de la mortalité (de 4 à 7 %) (14). Ces patients ne doivent donc pas être écartés de la discussion d’une exérèse à visée curative de métastase hépatique.

Cancers de l’œsophage De nombreuses séries ont comparé les résultats d’une œsophagectomie réalisée avant et après 65-70 ans. Dans une grande étude rétrospective italienne incluant 900 patients dont 45 % de patients de plus de 65 ans, 38 % des patients âgés étaient opérés versus 55 % des patients de moins de 65 ans. Les complications cardiaques étaient plus fréquentes chez les patients âgés (13 % versus 3 %), mais la survie à cinq ans était identique dans les deux groupes (35 %) (15). D’autres séries font état d’une augmentation des morbidités postopératoires pulmonaires et cardiaques chez les patients âgés, mais d’une mortalité postopératoire et d’une

Cancers digestifs des patients âgés

71

survie spécifique comparables aux patients plus jeunes (15, 16). Dans l’étude d’Alexiou et coll., 36 patients de plus de 80 ans ont été opérés avec des résultats comparables à ceux obtenus chez les patients de 70-79 ans. Plusieurs de ces séries font état d’une diminution des complications sur les périodes récentes. Il apparaît donc licite de discuter une œsophagectomie chez des patients âgés sélectionnés en cas d’indication carcinologique.

Cancer de l’estomac L'âge est un facteur pronostique péjoratif de survie indépendant après résection d’un cancer gastrique (17). Les stades tumoraux avancés sont plus fréquents chez les patients âgés et les résections moins souvent curatives (18). Au-delà de 85 ans, le bénéfice de la résection chirurgicale n’est pas clairement établi (19). Chez des patients sélectionnés de plus de 80 ans, une résection de type D2 est associée à une meilleure survie, mais est grevée d’une morbidité plus élevée qu’une résection D0 ou D1 (20). Les patients de plus de 80 ans sans comorbidité ont cependant des taux de mortalité et de complications postopératoires comparables à ceux observés chez des patients plus jeunes (21). La survie à cinq ans des patients de plus de 80 ans opérés dans cette série japonaise atteint 44 %, toutes causes de décès confondues, et 62 % si seuls les décès liés au cancer sont considérés.

Cancers du pancréas Peu de grandes séries ont rapporté les résultats de la chirurgie carcinologique du pancréas chez les patientes âgées. La mortalité péri-opératoire va de 4,3 à 12 % (22-25). Plusieurs études ont comparé la mortalité péri-opératoire des patients âgés avec celle de patients plus jeunes sans retrouver de différence (24-26). La morbidité, en revanche, est plus élevée chez les patients âgés allant de 39 à 57 % (22, 25). Les survies à cinq ans sont comparables à celles des patients plus jeunes dans certaines études (22, 25) ou légèrement inférieures (24) et vont de 19 % à 25 %.

Carcinome hépatocellulaire Quelques séries ont comparé les résultats des résections hépatiques effectuées chez des patients âgés à ceux de patients plus jeunes. La survie à cinq ans est comparable, allant, pour les patients âgés, de 40 % à 77 % (27). Les complications péri-opératoires n’étaient pas plus élevées chez les patients âgés, à l’exception d’une étude qui retrouve 10 % d’insuffisance hépato-cellulaire versus 2 % chez les patients plus jeunes (28). Ces études plaident pour ne pas écarter les patients âgés de la chirurgie au seul motif de leur âge. Cependant, il s’agit pour la plupart d’études rétrospectives

72

Les cancers digestifs

chez des patients extrêmement sélectionnés. Or toute la difficulté réside dans la sélection des patients. Les données de la littérature sont insuffisantes pour établir un arbre décisionnel clair dans les différentes localisations. La concertation pluridisciplinaire est donc cruciale, y compris en pré-opératoire, pour discuter les différentes options thérapeutiques. Une colostomie de dérivation, par exemple, n’est pas la meilleure solution chez un patient dément, même très âgé. Un geste d’exérèse ou une pose de prothèse doivent être discutés. Des séries prospectives, notamment pour les localisations autres que colorectales, sont nécessaires pour préciser les critères de sélection des patients et les résultats de la chirurgie en fonction des comorbidités. En outre, la qualité de vie et le maintien de l’autonomie doivent être évalués, notamment après une chirurgie mutilante.

Chimiothérapie Généralités L’âge est associé à des modifications pharmacologiques qui vont modifier la tolérance et l’efficacité de la chimiothérapie (5). La cytotoxicité des chimiothérapies dépend de deux dimensions : pharmacocinétique (volume de distribution des médicaments, clairances d’élimination, biotransformations, concentrations plasmatiques) et pharmacodynamique (traduisant l’effet cytotoxique direct qui est sous la dépendance de nombreux phénomènes : pénétration intra-tumorale, capacité et transport cellulaires, activation ou inactivation lysosomiale, résistance aux médicaments).

Modifications pharmacocinétiques Le volume de distribution des médicaments est modifié par la diminution du rapport masse maigre/masse grasse, qui est responsable de la diminution du volume de distribution pour les produits peu liposolubles (ex : cisplatine), d’où un risque de « pic plasmatique » de concentration exagérément élevé. En revanche, pour des médicaments très liposolubles (ex : anthracyclines), il existe un risque d’allongement de la demi-vie d’élimination donc de survenue d’effets secondaires retardés. En outre, l’hypoalbuminémie augmente la fraction libre des médicaments administrés et peut provoquer un surcroît de toxicité. L’excrétion rénale des drogues de chimiothérapie est diminuée, ce qui augmente la toxicité. Le métabolisme hépatique est également modifié par plusieurs facteurs : diminution de l’activité des cytochromes P450, interactions médicamenteuses liées à la polymédication et, enfin, diminution de la masse hépatique et du débit de perfusion hépatique. En revanche, l’activité de la principale enzyme intervenant dans le métabolisme du 5-fluoro-uracile, la dihydropyrimidine déhydrogénase, n’est pas modifiée par l’âge (29).

Cancers digestifs des patients âgés

73

Modifications pharmacodynamiques Les capacités de réparation de l’ADN sont diminuées chez les patients âgés, ce qui peut augmenter la toxicité des drogues (30). Plusieurs mécanismes de résistance à la chimiothérapie sont évoqués chez les patients âgés : – l’expression de la p-glycoprotéine codé par le gène MDR-1 est augmentée chez les patients âgés atteints d’une leucémie aiguë (31). La p-glycoprotéine est responsable de l’extrusion des médicaments anticancéreux des cellules tumorales ; – les tumeurs développées chez les patients âgés peuvent présenter une résistance à l’apoptose car elles ont été développées à partir de cellules sénescentes (32) ; – les tumeurs peuvent être hypoxiques en raison d’une angiogenèse déficiente, ce qui diminue leur sensibilité aux agents alkylants et à la radiothérapie (33).

Modification de la sensibilité des tissus normaux à la toxicité des drogues antitumorales Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à augmenter la toxicité des drogues antitumorales : la diminution des réserves de cellules souches hématopoïétiques et muqueuses, le vieillissement de la fonction cardiaque et de l’appareil digestif (diminution du potentiel de régénération des villosités intestinales responsables d’une plus grande sensibilité théorique des produits entérotoxiques) (34). La réduction des capacités de catabolisme des drogues et de réparation tissulaire, ainsi que la réduction de la masse de tissu fonctionnel, entraînent une défaillance de l’organe en cas de stress.

Pratique de la chimiothérapie chez les patients âgés La place de la chimiothérapie dans la prise en charge des cancers digestifs des patients de plus de 75 ans reste controversée. Les résultats obtenus chez les patients plus jeunes peuvent-ils être extrapolés aux patients de plus de 75 ans ? Ces patients bénéficient-ils d'une chimiothérapie de première ou seconde ligne ou le bénéfice potentiel de la chimiothérapie est-il contrebalancé par l'augmentation du risque de survenue d'une toxicité liée au traitement ? Il est difficile de répondre à ces questions en raison de la sous-représentativité des patients âgés dans les essais cliniques, un âge supérieur à 75 ans étant un critère de non-inclusion dans la plupart des essais publiés (35). Globalement, les patients âgés sont « sous-traités », et n'ont pas, contrairement aux patients plus jeunes dont le pronostic s'est amélioré au cours des vingt-cinq dernières années, bénéficié des progrès thérapeutiques récents dans le cancer du côlon, en particulier liés au développement de protocoles de chimiothérapie plus efficaces. Il semble que la crainte d’induire des toxicités soit la principale cause de la réticence des praticiens à traiter les sujets âgés de manière conventionnelle, ce d’autant plus que leur espérance de vie est souvent

74

Les cancers digestifs

considérée comme réduite. Cette attitude est probablement favorisée par l’absence d’essai thérapeutique bien conduit dans cette population (36). Il en résulte que les raisons de non-prescription d’une chimiothérapie font une large part à la subjectivité du clinicien (37), alors que les patients ont la volonté d’être traités (38). Pour les cancers du côlon, les données épidémiologiques montrent que, pour la période 1997-1998 dans le département de la Côte-d'Or, 4,9 % des patients de plus de 75 ans ayant une tumeur colique de stade II opérée à visée curative et 24,4 % de ceux ayant une tumeur de stade III ont reçu une chimiothérapie. Ces valeurs sont respectivement de 47,3 % et 86,1 % chez les patients de moins de 65 ans (39). Une autre étude, réalisée à l’hôpital Bichat sur la période 1995-2000, a retrouvé une proportion similaire (26 %) de patients âgés de plus de 75 ans recevant une chimiothérapie adjuvante après exérèse d’un cancer du côlon de stade III (40). Le faible recours à la chimiothérapie se retrouve en situation palliative, même si la proportion de patients âgés de 75 ans et plus recevant une chimiothérapie est passée de 2,9 % pour la période 1976-1987 à 8,0 % pour la période 1988-1999 ; elle reste très inférieure à ce qui est observé chez les patients plus jeunes (44,1 % pour la période 1988-1999) (41).

Chimiothérapie adjuvante des cancers du côlon Les données sur la tolérance et l’efficacité d’une chimiothérapie adjuvante dans les cancers du côlon sont récentes. Deux études réalisées à partir des bases de données de la population du système d’assurance médical nord-américain (Medicare) ont retrouvé un gain de survie chez les patients de plus de 65 ans traités par chimiothérapie à base de 5-FU après résection d’un adénocarcinome colique de stade III (42, 43). Cependant, ces études ne détaillent pas les résultats après 75 ans et l’âge seuil de 65 ans, qui correspond à l’âge d’entrée dans le système Medicare, n’est pas pertinent dans la pratique clinique. Une analyse des données individuelles des patients inclus dans sept essais prospectifs de phase III comparant une chimiothérapie à base de 5-FU en bolus à une chirurgie seule a révélé que les patients de plus de 70 ans bénéficiaient de la chimiothérapie adjuvante tant pour la survie sans récidive que pour la survie globale. L’effectif était de 506 patients de plus de 70 ans, soit 15 % de l’effectif global de ces essais, mais de seulement 23 patients de plus de 80 ans (0,7 % de l'effectif global). La probabilité de décès d’une autre cause, sans récidive de cancer, était de 2 % chez les patients âgés de moins de 50 ans, et de 13 % après 70 ans. À l’exception des leucopénies, les effets secondaires (nausées, vomissements, diarrhée, stomatite) n’étaient pas plus fréquents chez les patients âgés (44). L’ensemble de ces données plaide pour qu’après exérèse à visée curative d’un cancer du côlon de stade III, une chimiothérapie adjuvante soit proposée au patient, si son espérance de vie est supérieure à l’espérance de vie en cas de

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rechute. Cependant, l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante chez les patients les plus âgés (de plus de 80 ans) n’est pas démontré.

Chimiothérapie palliative des cancers du côlon Plusieurs études rétrospectives ont montré que la tolérance et l’efficacité d'une chimiothérapie palliative à base de 5-FU ou de raltitredex chez des patients de plus de 70 ans en bon état général étaient comparables à celles de patients plus jeunes (45-47) (tableau IV). Cependant, une analyse rétrospective d’un essai de phase III a montré une augmentation significative des neutropénies, des mucites et des décès toxiques chez les patients de plus de 70 ans traités par 5-FU en bolus (48). À l’inverse, le protocole LV5-FU2 est très bien toléré chez les patients âgés et paraît aussi efficace que chez les plus jeunes (49). Une analyse groupée de deux essais prospectifs randomisés comparant une chimiothérapie de première ligne par FUFOL Mayo Clinic ou par capécitabine a montré une toxicité plus importante (en particulier digestive) de la capécitabine après 80 ans (50), probablement liée à l'altération de la fonction rénale. L'âge n'était pas un facteur associé à la toxicité en analyse multivariée. Peu de données sont disponibles concernant l'utilisation de l'oxaliplatine ou de l'irinotécan après 75 ans. Une étude italienne a comparé la tolérance et l'efficacité d'une chimiothérapie par FOLFOX2 chez 19 patients de moins de 65 ans et 15 patients d'âge médian de 70 ans (65-78) sans mettre en évidence de différence d'efficacité entre les deux groupes (51). Une analyse poolée des Tableau IV – Études rétrospectives de chimiothérapie chez les patients âgés atteints de cancers colorectaux métastatiques. Nombre Âge Survie Réponse de médian en Toxicités de grade 3/4 objective patients (extrêmes) mois

Auteur

Protocole

Stein B, 1995 (48)

5-FUa bolus à 500 ou 600 mg/m2 J1-J5 ± AFb

67

-(70-82)

ND

9

Chiara S, 1998 (45)

5-FU hebdomadaire bolus ou perfusion de 24 heures

82

70 (65-77)

18 %

ND

Diarrhée : 18 %, syndrome mains-pieds : 12%

Popescu R, 5-FU + mitomycine 1999 (47) ou interféron

186

73 (70-85)

24 %

10

Neutropénie : 10 %, diarrhée : 9 %, syndrome mains-pieds : 6 %, mucite : 6 %

Mabro M, 1999 (49)

LV5-FU2 standard et simplifié

50

77 (75-87)

44 %

16

Syndrome mains-pieds : 10 %, neutropénie : 5 %

Aparicio T, 5-FU associé à 2003 (54) oxaliplatine ou irinotécan première et deuxième lignes

66

78 (75-88)

22 %

12

Neutropénie : 17 %, diarrhée : 15 %, neuropathie : 11 %, nausée : 8 %

a : 5-FU : 5 fluoro-uracile ; b : AF : acide folinique

Leucopénie : 24 %, diarrhée : 24 %, vomissements : 15 %

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Les cancers digestifs

essais ayant évalué le protocole FOLFOX4 a inclus 207 patients âgés de 70 à 75 ans traités en première ligne de chimiothérapie et 97 patients du même âge traités en seconde ligne (52). Les survies sans progression et globale de ces patients n'étaient pas différentes de celles des patients de moins de 70 ans. Une analyse a posteriori d’un essai prospectif de phase III comparant l’association 5-FU + acide folinique à la même association + irinotécan a montré que la toxicité et l'efficacité de l'association LV5-FU2 + irinotécan n'étaient pas différentes entre les patients âgés de 65 à 75 ans et ceux de moins de 65 ans (53). L'analyse rétrospective de 66 patients âgés de 75 à 88 ans (âge médian de 78 ans), traités par chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan, a montré que ces protocoles sont utilisables chez les patients âgés en bon état général sans majoration de la toxicité sévère et avec une efficacité proche de celle observée chez les patients plus jeunes. Une toxicité de grade 3-4 a été observée chez 42 % des patients (neutropénie 17 %, thrombopénie 6 %, nausées et vomissements 8 %, diarrhée 15 %, neuropathie 11 %), aucun décès toxique n’est survenu, 35 % des cures ont été réalisées à doses réduites, la chimiothérapie a été interrompue pour toxicité chez 17 % des patients. Dans cette étude, une réponse partielle a été observée dans 20 % des cas, et une stabilisation dans 47 % ; la durée médiane jusqu'à progression tumorale étant de 6,3 (1-30, 9) mois. La durée médiane de survie globale était de 11,8 mois (1, 8-32, 8) après le début de la chimiothérapie par oxaliplatine ou irinotécan et de 16,7 mois (4-42, 3) depuis le début de la première ligne de chimiothérapie pour métastase (54). Bien que l'intérêt et les bénéfices d'une chimiothérapie palliative soient clairement démontrés chez les sujets jeunes, il n'existe pas aujourd’hui d'essai de phase III ayant évalué de façon satisfaisante l'intérêt d'une chimiothérapie palliative en cas de cancer colorectal métastatique chez des patients de 75 ans et plus. Une seule étude de phase III, disponible sous forme de résumé et non publiée, a montré qu'une chimiothérapie par 5-FU + acide folinique augmentait modestement (5,5 versus 7,5 mois), mais significativement, la survie par rapport à un traitement seulement symptomatique chez des sujets de plus de 70 ans (55). Cependant, seule la moitié des patients inclus dans cette étude avaient un cancer colorectal. Cette étude a été incluse dans une méta-analyse ayant porté sur 1 365 patients inclus dans 13 essais comparant une chimiothérapie palliative à un traitement symptomatique (56). Les résultats n’ont pas mis pas en évidence de différence de survie ou de survie sans progression entre les groupes d'âge « < 50 ans », « 50-64 ans » et « ≥ 65 ans », mais seuls 2,5 % des patients étaient âgés de 75 ans et plus et les patients âgés inclus dans ces études étaient hautement sélectionnés et non représentatifs de l'ensemble des patients âgés. Récemment, plusieurs études de phase II prospectives spécifiques des patients âgés atteints de cancer colorectal métastatique ont été rapportés (tableau V). Le schéma LV5-FU2 a été évalué chez 34 patients âgés de 70 ans et plus (57). Les résultats ont révélé un taux de réponses objectives de 20,6 % et 5 cas de toxicité inacceptable. La capécitabine en monothérapie (1 250 mg/m2 deux fois par jour, quatorze jours sur vingt et un) a permis d’obtenir une

Cancers digestifs des patients âgés

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Tableau V – Études prospectives de chimiothérapie chez les patients âgés atteints de cancers colorectaux métastatiques.

Auteur

Protocole

Falcone A, 1994 (73)

Doxifluridine 2 250 mg J1-J4 hebdomadaire

Nombre Âge Survie Réponse Toxicités de de médian en objective grade 3/4 patients (extrêmes) mois 43

74 (69-83)

14 %

-

12,6 %

7,5

-

5,5

Diarrhée : 17 %

Beretta G, 5-FUa 300 mg/m2 bolus 1997 (55) c + AFb hebdomadaire vs soins palliatifs

79

Feliu J, 1997 (74)

Tegafur 390 mg/m2 + AF J1 à J14 J1 = J29

38

74 (70-81)

29 %

12,5

Diarrhée : 10 %, nausées : 3 %, mucite : 3 %

Feliu J, 2002 (75)

Raltitrexed 3 mg/m2 J1 = J22

92

> 70

22 %

9,1

Globale : 13 %, décès : 3 % vomissements : 8 %

Bollina R, 2002 (60)

Deuxième ligne, irinotécan 60 mg/m2 + oxaliplatine : 40 mg/m2 J1, J8, J15 J1 = J29

49

74 (70-83)

29 %

11

Diarrhée : 4 %

Bollina R, 2003 (59)

Capécitabine 2 000 mg/m2/j J1 à J14 irinotécan 60 mg/m2 J1, J8, J15 J1 = J29

36

72 (68-81)

32%

-

Pas de toxicité sévère rapportée

Escudero P, Capécitabine 2003 (58) 2 500 mg/m2/j J1 à J14 J1 = J22

24

78 (72-90)

-

-

Diarrhée : 4,2 % Neutropénie : 4,2 % Syndrome main-pied : 0%

Daniele B, 2003 (57)

34

> 70

21 %

-

Cardiaque : 6 %, Diarrhée : 3 %, Anémie : 3 %, Hépatique : 3 %

LV5-FU2

75 (70-85) 78

ND

a : 5-FU : 5 fluoro-uracile ; b : AF : acide folinique. c : cette étude ne comportait que des cancers digestifs, mais pas uniquement des cancers du côlon.

réponse objective chez 25 % des patients et une survie sans progression de 7,9 mois avec peu de toxicités de grade 3-4 (2 % de neutropénie, 6 % de diarrhée, 2 % de vomissements et 2 % de syndrome mains-pieds) (58). L’association capécitabine (1 000 mg/m2 deux fois par jour, quatorze jours sur vingt et un) et irinotécan (60 mg/m2 à J1, J8 et J15) a été évaluée chez 36 patients d’un âge médian de 72 ans : 32 % de réponses objectives et pas de toxicités de grade 3-4 n’ont été rapportés par l’analyse préliminaire de l’étude (59). Enfin, l’association d’oxaliplatine (40 mg/m2) et d’irinotécan (60 mg/m2) hebdomadaire en deuxième ligne de chimiothérapie a été évaluée chez 49 patients, d’un âge médian de 74 ans : 28,6 % de réponse objective et une toxicité modérée (diarrhée de grade 3 chez 4 % des patients) (60).

78

Les cancers digestifs

Cependant, ces données préliminaires nécessitent d’être confirmées par d‘autres études prospectives spécifiques des patients de plus de 75 ans, incluant des paramètres d’évaluations gériatriques et une analyse de la qualité de vie, notamment pour les drogues les plus toxiques.

Autres cancers Très peu de publications ont évalué spécifiquement la chimiothérapie chez les patients âgés dans les localisations digestives autres que colorectales. Dans le cancer gastrique métastatique, le protocole ELF associant étoposide, acide folinique et 5-fluoro-uracile a été évalué dans une phase II comportant 34 patients de plus de 65 ans ou avec antécédents cardiaques. Un taux de réponse de 48 % et une survie médiane de 10,5 mois ont été obtenus avec peu de toxicités sévères (61). La tolérance et l’efficacité des protocoles comportant du cisplatine n’ont pas été spécifiquement évalués chez les patients âgés atteints de cancers gastriques. Cependant, la tolérance, notamment rénale, du cisplatine apparaît bonne chez les patients âgés (62). Même au-delà de 80 ans, l’utilisation du cisplatine est possible à des doses inférieures à 100 mg/m2 avec une détérioration de la fonction rénale significative chez 9 % des patients (63). Bien qu’il n’y ait pas de données spécifiques dans le cancer du pancréas, il semble que la gemcitabine soit bien tolérée chez les patients âgés, d’après les études réalisées dans le cancer du poumon non à petites cellules. Dans le carcinome hépato-cellulaire, une étude rétrospective chez 38 patients de plus de 65 ans traités par CT intra-artérielle ou chimio-embolisation intraartérielle a comparé les résultats à ceux obtenus chez des sujets plus jeunes appariés sur le stade. Les effets secondaires et la survie ne différaient pas entre patients âgés et patients plus jeunes. La chimio-embolisation procurait une meilleure survie que la chimiothérapie intra-artérielle (64).

Radiothérapie Adénocarcinome rectal Bien qu’il ait été démontré que la radiothérapie diminue les récidives locales, son utilisation est peu fréquente chez les patients âgés. Une étude rétrospective américaine réalisée entre 1992 et 1996 sur 1 411 patients âgés de 65 ans ou plus, ayant un cancer rectal de stade II ou III, a montré que l’utilisation de la radiothérapie diminue en fonction de l’âge. Dans cette étude, 21 % des patients âgés de 85 à 89 ans, 39 % des 80-84 ans, 52 % des 75-79 ans et 73 % des 65-69 ans ont reçu de la radiothérapie (65). Pourtant, la bonne tolérance de la radiothérapie chez la population âgée a été démontrée par plusieurs études. Une étude sur 203 patients âgés de 80 à 94 ans atteints de cancers dans différentes localisations a montré que 94 % des

Cancers digestifs des patients âgés

79

patients ont terminé leur traitement sans complications sérieuses (66). Une étude américaine a évalué l’efficacité et la tolérance de la radiothérapie en fonction de l’âge chez 2 210 patients atteints d’un cancer de la prostate. Il n’y avait pas plus de complications chez les patients de plus de 70 ans que chez ceux de moins de 70 ans (7 % de complications dans les deux groupes sur l’ensemble des quatre années d’étude) (67). Une étude italienne, sur 2 060 patients âgés de 70 ans ou plus, ayant un cancer radiosensible (12,2 % de cancer digestif, 3,4 % de cancer rectal) dont 88 % ont reçu une radiothérapie a révélé que 93 % des patients ont eu une toxicité de grade 0-1, 3 % de grade 2 et 1 % de grade 3-4 (68).

Autres cancers Dans les carcinomes épidermoïdes du canal anal, une étude chez 47 patients âgés de 75 ans ou plus traités par radiothérapie seule ou associée à une CT (FUmitomycine C) à montré une toxicité de grade III chez 54 % des patients (32 % des patients traités par radiothérapie seule et 68 % des patients traités par radiochimiothérapie). La survie à cinq ans était de 54 % (69). Une autre étude du même groupe a mis en évidence une fréquence plus élevée de complications tardives osseuses chez les patients âgés traités par association radio-chimiothérapie que chez les patients plus jeunes (70). Pour les cancers de l’œsophage non résécables, une étude rétrospective japonaise a montré que la survenue d’effets indésirables à la chimiothérapie n’étaient pas corrélés à l’âge, mais au statut de performance (71). Une autre étude japonaise sur 336 patients, dont 123 de plus de 75 ans traités par radiothérapie, a montré que le stade et la dose reçue étaient des facteurs pronostiques ; en revanche, l’âge n’était pas un facteur pronostique pour la survie ni pour la survenue d’effets secondaires (72).

Conclusion Bien que des progrès indéniables aient été réalisés dans le traitement des cancers des patients âgés au cours des dernières années, notamment pour le traitement chirurgical des cancers colorectaux, ces patients restent globalement sous-traités et sont loin de bénéficier d'une prise en charge optimale. Ceci n'est pas justifié et est en grande partie lié à des a priori. Tous les patients âgés ne justifient pas d'un traitement actif de leur cancer, mais il est indispensable que les décisions thérapeutiques soient prises dans le cadre d'une concertation multidisciplinaire oncologique et gériatrique après réalisation d'une évaluation gériatrique standardisée. Les principes de la prise en charge des cancers digestifs des patients de plus de 75 ans sont les mêmes que ceux des sujets plus jeunes, mais les indications thérapeutiques doivent être modulées en fonction de l'âge physiologique, de

80

Les cancers digestifs

l'état général, de l'existence de comorbidités associées et des souhaits du patient. L’âge n’est pas en soi un facteur devant retarder ou annuler un traitement potentiellement efficace sur la survie et/ou la qualité de vie d’un patient présentant un cancer digestif. Cependant, les essais ayant permis d'établir les standards thérapeutiques ont été réalisés chez des patients de moins de 75 ans. Les stratégies thérapeutiques qui en proviennent doivent être réévaluées chez les patients âgés, notamment en ce qui concerne le ratio bénéfice/risque. La réalisation d'essais thérapeutiques prospectifs spécifiquement dédiés aux patients âgés, prenant en compte les données oncologiques, mais également gériatriques (comorbidités, maintien de l'autonomie, qualité de vie, entourage) est indispensable.

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Cancer de l’œsophage P. Artru

Introduction Le cancer de l’œsophage représente toujours, au début du XXIe siècle, un challenge diagnostique et thérapeutique. Son incidence en France demeure parmi les plus élevées d’Europe et l’augmentation d’incidence des adénocarcinomes du bas œsophage risque de poser dans les années à venir de véritables problèmes de santé publique en termes de dépistage et de traitement. Ce chapitre fera le point sur les différentes possibilités de traitement actuellement disponibles, après avoir abordé les problèmes de diagnostic et de staging.

Épidémiologie Voir chapitre Épidémiologie, registres, dépistage, page 13.

Histoire naturelle Évolution loco-régionale Quel que soit le type histologique, elle peut se faire selon trois modes : longitudinal, transversal ou lymphatique. L’évolution longitudinale se fait de proche en proche par la couche muqueuse ou sous-muqueuse, d’où les possibles résurgences à distance de la tumeur principale. Une extension sous-muqueuse microscopique existe à 2 cm de la lésion dans 10 à 20 % des cas. Une plurifocalité est également retrouvée dans 15 à 35 % des pièces opératoires. Ceci impose des résections très étendues en hauteur. L’extension latérale peut être intraluminale avec lésion bourgeonnante puis sténosante, et intrapariétale avec atteinte médiastinale, dont la nature dépend du siège tumoral. L’extension lymphatique est fréquente et précoce, avec un essaimage complexe en raison de

86

Les cancers digestifs

la dispersion des relais ganglionnaires médiastinaux, de courants lymphatiques ascendants ou descendants et de la proximité du canal thoracique. Ainsi, 10 % des cancers du tiers supérieur et 44 % de ceux du tiers moyen ont des métastases ganglionnaires cœliaques, ce qui est un argument pour des curages ganglionnaires agressifs dits « à trois étages ».

Évolution métastatique Elle est relativement peu fréquente au diagnostic avec, dans l’ordre décroissant des sites concernés, foie, poumons et autres dans 9 %, 4,5 % et 2,2 % des cas.

Bilan pré-thérapeutique Bilan d’extension Il a pour but de fournir un staging précis de la maladie dont les trois objectifs vont être : – d’identifier les patients pouvant bénéficier d’une chirurgie à visée curative ; – d’exclure les patients métastatiques de toute stratégie chirurgicale ; – d’évaluer les réponses à un éventuel traitement néo-adjuvant. L’endoscopie digestive haute reste indispensable pour le diagnostic positif (biopsie tumorale) et précise les caractéristiques tumorales. Elle recherche, de plus, un deuxième cancer ou des pathologies associées. Le TOGD reste systématique en cas de tumeur non franchissable en endoscopie et en préopératoire. Le scanner spiralé thoraco-abdominal est devenu la base du bilan d’extension. Il recherche avant tout une extension métastatique, hépatique ou pulmonaire, voire ganglionnaire (cœliaque) qui peut modifier la prise en charge. Sur le plan loco-régional, ses performances sont plus contrastées et sont complémentaires de celles de l’écho-endoscopie. L’écho-endoscopie visualise au mieux l’extension pariétale de la tumeur. Elle permet, dans le cas de petites lésions, de différencier les tumeurs envahissant ou non la sous-muqueuse grâce à l’utilisation de mini-sondes à haute fréquence. Enfin, elle peut guider des ponctions sur des adénopathies suspectes. L’IRM œsophagienne reste peu utilisée malgré l’apparition d’endo-antennes pour mieux visualiser l’invasion pariétale (1). Tomographie par émission de positrons (PET-scan) : voir chapitre La tomographie par émission de positons (PET-scan) en cancérologie digestive, page 45. Une fibroscopie bronchique est indispensable pour l’extension de contiguïté en cas de tumeur des tiers supérieur ou moyen, et pour la recherche d’une deuxième localisation en cas de terrain alcoolo-tabagique, de même qu’une panendoscopie ORL sous AG. Une échographie des creux sus-claviculaires recherchera des adénopathies infracliniques qui peuvent alors être ponction-

Cancer de l’œsophage

87

nées. Dans une étude française, on a fait basculer le nombre de stades IV de 24 à 38 % (2). Une médiastinoscopie améliore le staging des adénopathies médiastinales et abdominales avec une fiabilité supérieure à 90 %, mais est rarement indiquée en pratique. En pratique, il faut éliminer une maladie métastatique par le scanner spiralé et, si possible, un PET-scan. Dans ce cas, il semble indispensable de préciser le staging par une écho-endoscopie et de compléter le bilan selon le terrain, le siège tumoral et le traitement envisagé. Au terme du bilan, le staging permet une classification TNM précise (tableau I), qui permet d’émettre une proposition thérapeutique en unité de concertation multidisciplinaire. Il s’agit d’une classification théoriquement postopératoire et, dans ce cas, le stade TNM est précédé du sigle « p », indiquant qu’il est déterminé sur pièce opératoire. Tableau I – Classification TNM AJCC 1992-1997/UICC 1987-1997. Tumeur primitive (T) TX

Pas d’élément d’évaluation

T0

Pas de tumeur retrouvée

Tis

Carcinome in situ

T1

Tumeur ne dépassant pas la sous-muqueuse

T2

Tumeur ne dépassant pas la musculeuse

T3

Tumeur atteignant l’adventice

T4

Tumeur envahissant les structures adjacentes

Adénopathies régionales (N)* NX

Pas d’élément d’évaluation

N0

Pas de signe d’atteinte ganglionnaire*

N1

Adénopathie tumorale

Métastases à distance (M) MX

Pas d’élément d’évaluation

M0

Pas de signe de métastase

M1

Métastase

Stade 0

Tis N0 M0

Stade I

T1 N0 M0

Stade IIa

T2 N0 M0 T3 N0 M0

Stade IIb

T1/2 N1 M0

Stade III

T3 N1 M0, T4 Tous N M0

Stade IV

Tous T, Tous N, M1

* Pour T cervicale : N cervical et susclav., pour T thoracique : N thoraciques et périgastriques, le reste classé M1 (M1a pour adénopathie cervicale si tumeur thoracique supérieure, pour adénopathie cœliaque si thoracique inférieure, le reste M1b).

88

Les cancers digestifs

Bilan d’opérabilité Il a pour but chez un patient potentiellement résécable de rechercher une contre-indication à la chirurgie et devra comprendre un bilan respiratoire (EFR), nutritionnel et cardio-vasculaire, un bilan des complications secondaires à un éthylisme chronique, etc.

Pronostic du cancer de l’œsophage Survie Malgré les progrès accomplis, le cancer de l’œsophage reste associé à un pronostic sombre. Dans un travail monocentrique américain, la médiane de survie tous stades confondus est passée de six mois pour la période 1981-1985 à 10,4 mois pour la période 1991-1995 (3). En Europe, le taux de survie à cinq ans n’est que de 10 %, il est de 20 à 36 % chez les patients opérés à visée curative (4). Facteurs pronostiques usuels Ils sont : – liés au terrain : un âge inférieur à 45 ans, le sexe féminin et un amaigrissement de moins de 10 % du poids du corps sont considérés comme de bon pronostic (4) ; – liés à la maladie : le facteur pronostique le plus puissant est le nombre de ganglions envahis, le nombre de ganglions médiastinaux retrouvés sur pièce opératoire devant être au minimum de six (5, 6). Problème de l’évaluation de la réponse à un traitement néo-adjuvant Les traitements néo-adjuvants peuvent induire une fonte tumorale avec un down-staging significatif qui peut modifier la résécabilité d’une lésion. Le problème est d’apprécier le volume tumoral résiduel, compte tenu de l’apparition d’une fibrose pariétale radio-induite et/ou d’adénopathies réactionnelles. Ni le scanner ni l’écho-endoscopie n’évaluent cette réponse de façon satisfaisante. La réponse complète endoscopique six semaines après traitement néo-adjuvant est, par contre, un facteur indépendant de bon pronostic (7). Les variations de l’intensité de fixation du traceur au PET-scan pourraient avoir également une valeur pronostique. Facteurs pronostiques en évaluation Recherche de micro-métastases : les résultats semblent controversés selon les techniques employées (8).

Traitement chirurgical La chirurgie du cancer de l’œsophage est une chirurgie lourde, responsable d’une mortalité et d’une morbidité importante. Elle a bénéficié des progrès des techniques chirurgicales et d’anesthésie réanimation des trente dernières

Cancer de l’œsophage

89

années. Aujourd’hui, elle vise avant tout à obtenir le maximum de résection R0 (absence de résidu tumoral) par une amélioration de ses indications. La décision opératoire n’est prise qu’après un bilan pré-opératoire soigneux vérifiant l’absence de critères de non-résécabilité (lésions T4 ou M1) et de non-opérabilité. L’intervention n’a lieu qu’après préparation (kinésithérapie respiratoire, renutrition…).

Techniques opératoires Plusieurs études ont démontré que cette chirurgie lourde devait être réalisée, non seulement dans des centres spécialisés, mais également par des chirurgiens expérimentés : ainsi, la mortalité par œsophagectomie peut varier d’un facteur 2,3 (9). La technique de référence est l’œsophagectomie sub-totale réalisée par thoracotomie, associée à une lymphadénectomie et à un rétablissement de la continuité par gastroplastie chaque fois que possible. L’anastomose est intrathoracique haute pour les cancers des tiers moyen et inférieur (pôle supérieur de la tumeur en dessous de 25 cm des arcades dentaires ou de la carène). Dans ce cas, la plastie gastrique a un trajet médiastinal postérieur : c’est l’intervention de Lewis-Santy qui nécessite une double voie d’abord par laparotomie médiane sus-ombilicale et thoracotomie droite. L’anastomose est cervicale pour les cancers du tiers supérieur, c’est l’intervention d’Akiyama. Il faut alors pratiquer une triple voie d’abord : laparotomie, thoracotomie droite et cervicotomie gauche. La plastie gastrique a alors un trajet rétrosternal. Le débat actuel se porte sur la faisabilité d’une chirurgie trans-hiatale, sans thoracotomie, pour les lésions des tiers moyen et inférieur. Dans un essai randomisé néerlandais de 220 patients, le groupe avec chirurgie classique (avec thoracotomie) subissait une morbidité péri-opératoire supérieure, mais sans surmortalité. En revanche, il existait une tendance non significative à un gain de survie globale et sans maladie dans le groupe standard par rapport au groupe opéré par voie trans-hiatale (10).

Curage ganglionnaire Quatre types de lymphadénectomie ont été définis : – lymphadénectomie standard qui comprend au niveau thoracique les ganglions péri-œsophagiens, les ganglions situés sous la carène et les ganglions para-bronchiques bilatéraux et, au niveau abdominal, un curage de type D2 pour cancer gastrique. Seul un tiers des malades opérés en France bénéficie de ce curage, le reste ayant un curage moins étendu ; – lymphadénectomie étendue qui comprend en plus l’exérèse des ganglions récurrentiels, apicaux et latéro-trachéaux droits ;

90

Les cancers digestifs

– lymphadénectomie totale : exérèse des mêmes ganglions situés à gauche ; – curage « trois champs » : ajoute un champ cervical aux champs thoraciques et abdominaux. Ce type de curage semble apporter dans deux études japonaises non randomisées un gain de survie considérable (de 7 à 17 % à cinq ans), mais au prix d’une morbidité plus lourde (atteinte des nerfs laryngés), même si la mortalité reste faible (5). Ces résultats ne sont pas retrouvés par les équipes occidentales chez lesquelles ce type de curage « agressif » s’accompagne de lourdes mortalité et morbidité. De fait, ils sont très rarement pratiqués en France ; – le choix du curage dépend de la technique chirurgicale utilisée (nombre de voies d’abord) et de l’expérience de l’opérateur. Il est aussi fonction du terrain sous-jacent, la morbidité d’un curage extensif étant peu souhaitable chez un patient âgé ou fragile.

Chimiothérapie palliative De nombreux agents ont été testés dans cette indication dès les années soixante-dix. Malheureusement, très peu d’études de phase III sont disponibles. Il faut également noter que les études antérieures aux années quatre-vingt-dix n’incluaient que des carcinomes épidermoïdes, contrairement aux études très récentes, réservées le plus souvent aux adénocarcinomes et incluant des adénocarcinomes du cardia, voire des adénocarcinomes gastriques. À ce jour, cependant, aucune différence significative de chimiosensibilité entre les deux types histologiques n’est clairement reconnue.

Monochimiothérapie Le cisplatine a marqué le premier tournant dans la chimiothérapie du cancer de l’œsophage et a fait l’objet de nombreuses publications. Sur plus de 230 patients évaluables, le taux de réponse moyen a été de 25 %, avec des extrêmes de 6 % à 73 % (11). Une réponse sur quatre obtenues était une rémission complète clinique. La durée des réponses était généralement brève (de trois à quatre mois), mais pouvait dépasser un an. La toxicité habituelle était digestive (vomissements), parfois rénale (prévenue par l’hyperhydratation), rarement hématologique. D’autres sels de platine comme le carboplatine ou l’oxaliplatine ont été évalués en polychimiothérapies ou radiosensibilisants (cf. infra). Le 5-fluoro-uracile (5-FU) : des résultats discordants ont été publiés selon les modalités d’administration : un essai de l’ECOG utilisant des bolus ne retrouvait que 15 % de réponse, alors qu’une autre étude obtenait 82 % de réponse avec des perfusions continues sur six semaines (12). Le paclitaxel a été évalué chez 50 patients métastatiques comprenant 32 adénocarcinomes et 18 carcinomes épidermoïdes. Le taux de réponse global

Cancer de l’œsophage

91

a été de 32 % avec une survie médiane de treize mois (13). Ces résultats très prometteurs ont justifié l’évaluation de cet agent en combinaison. Un autre taxane, le docétaxel, semble également avoir une bonne efficacité dans cette indication (14). La vinorelbine : deux études récentes ont montré l’intérêt de cette molécule dans les carcinomes épidermoïdes avec un taux de réponse global de l’ordre de 20 %, mais avec une excellente tolérance (toxicité hématologique limitée) (15). L’irinotécan est développé essentiellement en combinaison.

Polychimiothérapie À l’image des essais de monothérapie, la plupart des protocoles publiés ont concerné de petites séries de malades et les résultats très hétérogènes sont donc à analyser avec précaution. Avec des taux de réponse variant de 11 % à 100 %, le cancer de l’œsophage apparaît cependant comme chimiosensible. Deux protocoles ont été relativement bien évalués avec plus d’une centaine de malades inclus : la triple association cisplatine-bléomycine-vindésine et le 5-FU-cisplatine. La triple association a été progressivement abandonnée, malgré un taux de réponse proche de 50 %, en raison de sa toxicité importante : toxicité pulmonaire de la bléomycine, myélotoxicité de la vindésine et, enfin, neurotoxicité cumulée de cette dernière et du cisplatine. L’association 5-FU-cisplatine est donc devenue l’association de référence dans les carcinomes épidermoïdes. Les schémas utilisés comprennent 5-FU 800 à 1 000 mg/m2 de J1 à J4 (ou J5) et cisplatine, soit 75 à 100 mg/m2 à J1 ou J2, soit 20 mg/m2 de J1 à J5 ; les cycles étant renouvelés tous les vingt-et-un ou vingt-huit jours. Les taux de réponse obtenus sont compris entre 50 et 60 % avec une bonne tolérance (16) ; ces deux drogues, enfin, sont radiosensibilisantes et permettent une radiothérapie associée ou séquentielle. En France, le protocole LV5-FU2-platine, très utilisé, pourrait remplacer ces schémas d’inspiration américaine. Il a démontré son efficacité dans le cancer de l’œsophage dans au moins deux études récentes de phase II (17, 18). Avec le cisplatine, différents agents cytotoxiques ont également passé avec succès le stade de la phase II : vinorelbine (19), gemcitabine (20) et irinotécan (21) (tableau II). Le paclitaxel a été développé comme un successeur possible de l’association 5-FU-cisplatine. Il a également été l’objet de multiples combinaisons, les plus intéressantes semblant celles avec du cisplatine (tableau II). Il est néanmoins responsable, outre une alopécie fréquente, d’une hématotoxicité importante, nécessitant souvent le recours aux facteurs de croissance, et de décès toxiques (23). La trithérapie 5-FU-cisplatine-paclitaxel semble trop toxique et déconseillée par l’équipe du Memorial avec hospitalisation pour toxicité de la moitié de l’effectif inclus dans la première de phase II publiée (24). Par contre, une combinaison cisplatine-paclitaxel-étoposide a permis un taux

92

Les cancers digestifs

Tableau II – Principales phases II combinant de nouveaux agents de chimiothérapie au cisplatine (C) dans le cancer de l’œsophage. Essai

Référence

N

Histologie

Taux de réponse (%)

SSP

SG

DC tox.

C + CPT 11

Ilson, 1999

35

Mixte*

57

4,2

14,6

0

C + CPT 11

Ajani, 2002

38

AdénoK (estomac inclus)

58

6

9

1

C + gemcitabine

Kroep, 2004

36

Mixte*

41

-

9,8

0

C + vinorelbine

Conroy, 2002

71

CE

33,8

3,6

6,8

1

C + paclitaxel

Ilson, 2000

38

Mixte*

44

3,9

6,9

4 (11 %)

C + 5-FU + paclitaxel

Ilson, 1998

61

Mixte*

48

5,7

10,8

0

C + VP16 + paclitaxel

Lokich, 1999

25

AdénoK (estomac inclus)

100

-

12,5

0

* Pas de différence de réponse entre les types histologiques.

de réponse exceptionnel de 100 % dans une publication récente, mais incluant essentiellement des adénocarcinomes du bas œsophage et du cardia (25). Les taxanes ne bénéficient pas à ce jour d’AMM en Europe dans le traitement du cancer de l’œsophage. Très peu d’essais randomisés sont disponibles à ce jour. Les quatre essais disponibles sont présentés dans le tableau III, mais trois d’entre eux concernent essentiellement des tumeurs gastriques (26-29). Pour les équipes anglaises, le protocole ECF demeure la référence. Il est actuellement comparé dans un essai à quatre bras à deux variantes possibles : soit en remplaçant le 5-FU continu par de la capécitabine, soit en remplaçant le cisplatine par de l’oxaliplatine, soit en remplaçant les deux drogues (bras EOX). Tableau III – Essais randomisés de polychimiothérapie dans le cancer de l’œsophage. Design

Référence

Type de cancers inclus

N

Taux de réponse (%)

Cisplatine versus 5-FU/cisplatine

Bleiberg

Œsophage

92

19

5-FU continu versus 5-FUc/MMC

Tebbutt

Œsophage/ cardia/ estomac

254

16,1 19,1

3,9 3,8

6,3 5,3

ECF versus FAMTX

Webb

Œsophage/ cardia/ estomac

254

45*

7,4*

8,9*

21

3,4

5,7

MMC/cisplatine/5-FUc versus ECF

Ross

Œsophage/ cardia/ estomac

580

44,1

7

8,7

42,4

7

9,4

* p < 0,05.

SSP SG (mois) (mois)

35*

Cancer de l’œsophage

93

Deuxième ligne thérapeutique Très peu de données sont disponibles en deuxième ligne. L’irinotécan semble avoir une bonne efficacité chez les patients réfractaires. Il a été évalué combiné à un LV5-FU2 avec un taux de réponse élevé de 29 % et des médianes de survie sans progression de 3,7 mois et globale de 6,4 mois dans une série de 40 patients (y compris avec primitif gastrique) (30). Dans une plus courte série de 24 malades, une association hebdomadaire d’irinotécan et docétaxel a obtenu un taux de réponse plus modeste de 12,5 % (33 % de contrôle de la maladie) au prix d’une forte toxicité, mais avec une médiane de survie globale satisfaisante de six mois (31).

Chimiothérapie néo-adjuvante De nombreuses études de phase II utilisant divers protocoles de chimiothérapie néo-adjuvante ont été publiées. En 1994, Ilson en recensait 27, incluant plus de 700 malades. Les résultats globaux sont une réponse clinique dans 17 à 66 % des cas avec 3 à 10 % de réponses complètes histologiques sur la pièce opératoire. Dans l’ensemble, de 50 à 100 % de malades inclus étaient opérables après chimiothérapie et leur taux de résécabilité variait de 40 à 90 % (32). Ces résultats prometteurs ont suscité des essais de phase III. Six ont été actuellement publiés sous forme d’article et un sous forme d’abstract (tableau IV) (33-39). À l’exception des deux plus récents, ils n’incluaient que des carcinomes épidermoïdes. Ces deux derniers essais, qui surpassent largement les précédents par leur effectif, aboutissent à des conclusions contraires avec un bénéfice net en faveur du traitement néo-adjuvant dans l’essai britannique et aucun effet dans l’essai américain. Comment expliquer ces résultats opposés dans des populations très comparables à l’inclusion ? Les auteurs britanniques soulignent la lourdeur du protocole de CT néo-adjuvante américain (trois cycles avec dose-intensité élevée) responsables probablement d’un plus faible taux de patients opérés (80 % versus 92 %) et d’un retard à la chirurgie (93 versus 63 jours) (39). À l’inverse, on pourrait souligner la faiblesse de la médiane de survie du bras chirurgie seule dans l’étude britannique où la technique chirurgicale n’était pas protocolisée. En pratique, la chimiothérapie néo-adjuvante semble une option intéressante, mais dont l’indication reste incertaine, en particulier face à une radio-chimiothérapie néo-adjuvante.

94

Les cancers digestifs

Tableau IV – Essais de phase III de CT néo-adjuvante dans le cancer de l’œsophage. Auteurs

Protocole

Nombre Réponse Résécabilité Mortalité survie médiane survie de patients (dont RC) (%) opératoire (répondeurs) à 3 ans (%) (%) (mois) (%)

Roth, 1988

CDDP + BLEO + VDS* versus chirurgie seule

17 19

-

-

Schlag, 1992

CDDP + 5-FU versus chirurgie seule

34

50

70

41

-

79

10

10

Maipang, CDDP + BLEO 1994 + VBLA versus chirurgie seule

24

53 (13)

Kok, 1997

CDDP + VP16 versus chirurgie seule

74

Law, 1997

CDDP + 5-FU versus chirurgie seule

74 73

Kelsen, 1998

CDDP + 5-FU* versus chirurgie seule

213 227

-

CDDP + 5-FU* versus chirurgie seule

402

MRC 2002

47 (6)

-

-

9 (>20)

25

-

9

5

19

10 (13)

22 36 (8,7)

74

400

85

31

17

36

18,5 (p = 0,002)

85 58 (6,7)

17

11

89

8,3

-

95

8,7

13

19 (2,5)

62

6

14,9 (?)

351

59

6

16,1

371

92

10

16,8 (p = 0,004)

431

97

10

13,3

341

-

16,8 (42,2)

* Les malades bénéficiaient également de chimiothérapie postopératoire. 1. Survie à deux ans.

Chimiothérapie adjuvante Aucun bénéfice de survie n’a été mis en évidence à ce jour dans une étude randomisée en faveur d’une chimiothérapie adjuvante postopératoire. Dans une première étude japonaise ayant randomisé plus de 200 malades, trois cures de cisplatine-vindésine postopératoire n’ont pas amélioré la survie à cinq ans (48,1 % pour le groupe traité contre 44,9 % dans le groupe chirurgie seule), et ce quel que soit le stade tumoral (40). La même équipe a publié très récemment les résultats d’un traitement adjuvant par deux cures de 5-FU-cisplatine, avec un gain en survie sans rechute à cinq ans, mais pas de bénéfice en terme de survie globale (41). Ces résultats sont confirmés par une étude multicentrique française qui ne montre pas de différence de survie médiane (quatorze mois) après chirurgie entre chimiothérapie par 5-FU-cisplatine ou pas de chimiothérapie, y compris en stratifiant les 120 malades en résection palliative (type R1 résidu tumoral microscopique) ou en malades N+ à l’histologie (42).

Cancer de l’œsophage

95

Radiothérapie Radiothérapie exclusive Avant les années quatre-vingt-dix, la radiothérapie exclusive était considérée comme le traitement de référence des malades atteints de tumeurs non résécables. Ses résultats à long terme étaient alors extrêmement décevants : la survie à cinq ans de 8 489 malades irradiés avant 1980 n’était que de 6 %. L’apparition de protocoles de radio-chimiothérapie et les résultats des essais randomisés comparant radiothérapie exclusive et la radiochimiothérapie concomitante ont fait diminuer de façon très considérable les indications de radiothérapie exclusive.

Radiothérapie pré-opératoire Les buts de ce traitement sont d’augmenter la résécabilité de la tumeur en réduisant sa taille, voire en obtenant une stérilisation tumorale et de réduire les risques de dissémination métastatique lors de l’intervention. Les essais de phase II réalisés, essentiellement sur des carcinomes épidermoïdes considérés comme radiosensibles, ont montré un taux de réponse élevé compris entre 60 et 70 % avec de 15 à 25 % de réponse complète dans les meilleures séries. Toutefois, en dépit de l’efficacité loco-régionale, les rechutes métastatiques sembleraient survenir plus fréquemment après radiothérapie. Cinq essais randomisés ont évalué l’intérêt de la radiothérapie néo-adjuvante (tableau V) (43-47). Tableau V – Essais randomisés de radiothérapie pré-opératoire dans le cancer de l’œsophage. Auteurs

Launois, 1981

Traitement

40 Gy + chirurgie versus chirurgie seule

Nombre Opérables/ Mortalité Survie médiane de malades résécables postopératoire (mois) et survie (%) (%) à 5 ans (%) 67 (62)

91 / 76

23

11 (9,5)

57 (47)

84 / 70

23

12 (11,5)

Gignoux, 1987 33 Gy + chirurgie versus chirurgie seule

102

100 / 82

24

11 (9)

106

95 / 73

18

11 (10)

Wang, 1989

40 Gy + chirurgie versus chirurgie seule

104

- / 93

5

- (35)

102

- / 85

6

- (30)

Arnott, 1992

20 Gy + chirurgie versus chirurgie seule

90

-

-

10 (9)

86

-

-

10 (17)

48

75 / 54

11

- (21)

41

93 / 69

13

- (9)

Nygaard, 1992* 35 Gy + chirurgie versus chirurgie seule

Aucune différence de survie significative. * L’essai comprenait aussi un bras chimiothérapie néo-adjuvante et un bras radio-chimiothérapie néoadjuvante.

96

Les cancers digestifs

Aucun n’a montré de bénéfice de survie. Un essai scandinave ne montrait pas de différence significative entre les survies à cinq ans des bras radiothérapie néo-adjuvante et chirurgie exclusive (respectivement 21 % et 9 %, p = 0,08), mais uniquement une différence significative entre les bras poolés comprenant une radiothérapie (± chimiothérapie) et ceux sans radiothérapie (chirurgie ± chimiothérapie) : 19 % versus 6 %, p = 0,009 (47). Cet essai était méthodologiquement critiquable car l’analyse n’était pas réalisée dans l’intention de traiter et la chimiothérapie obtenait des résultats très médiocres. En conclusion, et au vu des autres essais de phase III, il n’est pas possible de rejoindre les conclusions des auteurs et l’on peut retenir l’absence d’intérêt de la radiothérapie préopératoire en terme de survie. En revanche, ces études montrent que des doses inférieures ou égales à 40 Gy n’augmentent pas significativement la mortalité opératoire.

Radiothérapie postopératoire Une étude randomisée japonaise a comparé radiothérapie pré- et postopératoire. Le groupe RT pré-opératoire recevait une irradiation de 30 Gy sur un champ englobant la tumeur, puis après l’intervention qui survenait dans les deux semaines suivant la fin de l’irradiation, un surdosage de 50 Gy sur le haut médiastin et les aires sus-claviculaires. Le groupe RT postopératoire exclusive bénéficiait de 50 Gy sur ce même champ. 104 et 103 malades ont été évaluables et l’analyse des courbes de survie actuarielle montrait un avantage significatif au groupe RT postopératoire exclusive (p = 0,0069). Les principales critiques de cette étude sont un fort taux de malades exclus de l’analyse (43,1 % des inclus) et un déséquilibre des deux groupes sur le stade tumoral (48). Trois essais randomisés ont évalué l’intérêt de la RT adjuvante en terme de survie : ils sont résumés dans le tableau VI (49-51). Aucun de ces essais ne montre un gain de survie. L’essai de Fok et al. comprenait deux bras supplémentaires de 35 malades, chacun correspondant à des résections palliatives avec ou sans Tableau VI – Principaux essais randomisés de RT adjuvante dans le cancer de l’œsophage. Auteurs

Protocole

Nombre de malades

Survie à 5 ans (%)

Teniere, 1991

chirurgie + 45-55 Gy versus chirurgie. seule

119

19

102

19

Fok 1993

chirurgie + 45 Gy versus chirurgie seule

30

57

30

60

Zieren, 1995

chirurgie + 56 Gy versus chirurgie seule

33

22*

35

20*

* Survie à trois ans.

Cancer de l’œsophage

97

radiothérapie postopératoire. L’analyse des survies médianes des deux groupes RT réunis versus les deux groupes contrôles (chirurgie seule) a montré un net désavantage de survie pour la RT avec des médianes de 8,7 mois versus 15,2 mois (p = 0,02). Cette différence marquée était expliquée par une forte mortalité liée à la RT (5 décès sur hémorragie de la plastie gastrique), peut-être liée au fractionnement (doses de 3,5 Gy) (50). En revanche, ces trois essais ont tous montré une diminution significative du nombre de rechutes locorégionales après RT, mais sans que cette diminution se traduise par un gain de survie.

Radiothérapie palliative La radiothérapie est capable d’induire un bénéfice clinique chez 60 à 85 % des malades dysphagiques, généralement pour une durée médiane de cinq à dix mois. Cette efficacité est obtenue essentiellement pour des doses supérieures à 50 Gy et persiste chez 54 % des malades jusqu’à leur décès (52). Une autre approche thérapeutique peut être la curiethérapie endoluminale, dont peuvent aussi bénéficier les malades ayant déjà reçu une irradiation externe. Par cette technique en plein essor, une amélioration de la dysphagie est possible chez deux tiers des malades avec 47 % de restauration complète de la déglutition. Les complications principales sont des ulcérations œsophagiennes (53).

Associations radio-chimothérapie Les justificatifs et bases fondamentales des associations radio-chimiothérapie (ARC) sont les suivants : – les limites de la chirurgie imposent la recherche d’alternatives thérapeutiques ; – la RT est efficace en terme de réponse tumorale immédiate et diminue l’incidence des récidives locales chez les malades opérés, mais sans augmenter leur survie ; – la chimiothérapie est également efficace en termes de réponse tumorale immédiate, mais n’a pas permis de gain de survie chez les malades opérés. L’idée de combiner un traitement très efficace localement, la RT, à un traitement systémique efficace est donc logique, d’autant que plusieurs agents de chimiothérapie ont des propriétés intéressantes quand ils sont couplés à une RT. Les agents anticancéreux peuvent ainsi inhiber la réparation des lésions de l’ADN induites par la radiothérapie ou empêcher la repopulation tumorale après RT fractionnée. La probabilité d’émergences de clones cellulaires résistants baisse.

98

Les cancers digestifs

ARC pré-opératoires Phases II De nombreux essais incluant plus de 500 malades ont été publiés depuis 1981. 85 % des malades présentaient des carcinomes épidermoïdes. La chimiothérapie a consisté le plus souvent en une association de 5-FU et de cisplatine, éventuellement avec modulation du 5-FU par de l’acide folinique ; la RT associée a évolué avec le temps. Initialement, il s’agissait d’un fractionnement classique de 30 Gy, puis sont apparus des essais de RT semi-concentrée, de RT bifractionnée avec des doses totales atteignant 45 Gy. Le mode ARC concomitant semblait plus intéressant que les ARC séquentielles. La toxicité de ces ARC était variable, la mortalité avant chirurgie variant de 0 à 5 % (en moyenne de 2 %). Des toxicités digestives (œsophagite) et hématologiques de grade 3-4 étaient rapportées fréquemment. Le taux d’opérabilité a été en moyenne de 75 %. La mortalité postopératoire ne semblait pas plus élevée que dans des séries chirurgicales pures, allant de 5 à 30 %, avec une moyenne de 10 %. Les résultats étaient évalués sur le taux de rémission complète (RC) histologique et sur la survie. Le taux de RC est globalement de 24 % avec un taux maximal de 56 % dans une étude française très récente. La survie sans récidive des malades en RC à trois ans est supérieure à 60 %.

Phases III Sept essais prospectifs randomisés ont testé l’intérêt d’une ARC néo-adjuvante par rapport à un traitement chirurgical seul. Leurs caractéristiques principales sont résumées dans le tableau VII (54-60). Les deux essais français d’ARC séquentielle ne montraient pas de bénéfice sur la survie. Toutefois, on peut regretter la faible irradiation (20 Gy) dans le travail de Le Prisé et al. (55), ainsi que l’absence de polychimiothérapie et l’hypofractionnement dans l’essai de Bosset et al. (ce dernier étant vraisemblablement responsable de la surmortalité postopératoire par toxicité pulmonaire) (57). Ces deux essais n’ont inclus que des carcinomes épidermoïdes. Sur les cinq essais d’ARC concomitante, un seul a montré un bénéfice de survie globale en faveur du bras ARC néo-adjuvante. Cet essai irlandais (56) est critiquable sur de nombreux points (inclusion de tumeurs du cardia, staging), mais se distingue surtout par une très mauvaise survie du bras chirurgie seule, alors que les trois essais occidentaux les plus récents ont des survies des bras contrôles supérieures de six mois à celle de l’essai Walsh. On retrouve également un taux de réponse complète pathologique compris entre 15 et 20 % pour tous les essais et l’absence de surmortalité postopératoire en cas d’ARC concomitante. En résumé, la question de l’intérêt de l’ARC néo-adjuvante reste posée et de nouveaux protocoles doivent être évalués avec radiothérapie étalée de façon classique à dose ≥ 40 Gy et concomitante d’une chimiothérapie « optimisée ».

Cancer de l’œsophage

99

Tableau VII – Essais randomisés comparant une association radio-chimiothérapie (ARC) néo-adjuvante à un traitement chirurgical (C) seul dans le cancer de l’œsophage. Auteur

Nombre Protocole Protocole Résécabilité RC Mortalité Médiane de CT RT (%) histologique opératoire de survie malades (%) (%) (mois)

Le Prisé, 1994

41 ARC 5-FU + 45 C CDDP1

20 Gy (J8-J19)

85 93

11 -

8,5 7

11 11

19 14

Apinop, 1994

35 ARC 5-FU + 34 C CDDP2

40 Gy (J1-J26)

74 100

? -

14 15

9,7 7,4

24* 10*

Walsh, 1996

58 ARC 5-FU + 55 C CDDP4

40 Gy (J1-J19)

-

22 -

7 3,6

Bosset, 1997

138 ARC CDDP5 137 C

37 Gy (J1-J5 et J22-J26)

81 69

26 -

12,6 3,6 (p = 0,012)

18,6 18,6

24* 22*

Urba, 2001

50 ARC 5-FU + 45 Gy 50 C CDDP + (2 x 1,5/j) VBLA3 (J1-J19)

-

28 -

7 8,5

16,9 17,6

30 16

35 Gy (15 x)

-

15,1 -

NS

21,7 18,5

-

45,6 Gy (2 x 1,2)

69

21 -

NS

28,2 27,3

NS

Burmeister, 128 ARC 5-FU + 2002 128 C CDDP7 Lee, 2004

51 ARC 5-FU + 50 C CDDP6

Survie à 3 ans (%)

16 36 11 6 (p = 0,01) (p = 0,01)

1. 5-FU 600 mg/m2/j de J2 à J5 et de J23 à J26, CDDP 100 mg/m2 de J1 à J21. 2. 5-FU 1 g/m2/j de J1 à J4 et de J29 à J32, CDDP 100 mg/m2 de J1 à J29. 3. 5-FU 300 mg/m2/j de J1 à J21, CDDP 20 mg/m2/j de J1 à J5 et de J17 à J21, VBLA : 1 mg/m2/j de J1 à J4 et de J17 à J20. 4. 5-FU : 15 mg/m2/j de J1 à J5 et CDDP 75 mg/m2 de J7 à J42. 5. CDDP 80 mg/m2 de J2 à J19. 6. 5-FU 1 000 mg/m2/j de J2 à J5 et CDDP 60 mg/m2 de J1 à J22. 7. CDDP 80 mg/m2 à J1 et 5-FU 800 mg/m2 de J2 à J5. * Survie à cinq ans (NS).

ARC exclusives Les résultats encourageants des essais de phase II d’ARC néo-adjuvante avec des taux de RC histologique élevés ont conduit plusieurs équipes à proposer l’ARC comme traitement exclusif, soit chez les malades inopérables, soit même en remplacement de la chirurgie chez des malades opérables.

Essais de phase II De nombreux essais ont été publiés depuis la première publication en 1980 par Byfield d’une radiothérapie associée à une chimiothérapie par 5-FU chez six malades. Les principaux agents anticancéreux utilisés ont été le 5-FU, le cisplatine et la mitomycine C. La radiothérapie débutait en général le même jour que la chimiothérapie et délivrait une dose de 40 à 60 Gy en fractionnement-

100 Les cancers digestifs

étalement classique ou en split-course. La toxicité était le plus souvent muqueuse, nécessitant fréquemment un support nutritionnel, avec une hématotoxicité modérée. Les malades inclus étaient essentiellement des malades opérables (stade I ou stade II). Le taux de contrôle local (réponse endoscopique complète avec biopsies négatives) était élevé et variait de 41 à 77 %. La médiane de survie des malades non métastatiques était toujours supérieure à douze mois avec des taux de survie à deux ans allant de 28 à 48 %. Il n’y avait pas de différence de réponse entre adénocarcinomes et carcinomes épidermoïdes (61). Ces résultats sont pour l’ensemble des auteurs supérieurs à ceux de la RT exclusive et justifiaient la mise en route d’essais de phase III randomisés.

Essais de phase III La supériorité de l’ARC face à une chimiothérapie seule a été démontrée dans des essais antérieurs à 1980, où la radio-chimiothérapie se montrait supérieure à une chimiothérapie seule avec bléomycine, adriamycine ou association des deux (62). Cinq essais randomisés ont comparé la RT exclusive à une ARC. Ils sont présentés dans le tableau VIII (63-67). L’essai de l’ECOG a inclus 127 patients, mais son interprétation est délicate car il existait après 40 Gy une possibilité de traitement chirurgical, même si il semble exister un net gain de survie pour le groupe ARC (67). C’est l’essai américain de l’« Intergroup Esophageal Study » qui a vraiment consacré l’ARC. Dans cet essai prospectif randomisé, le net déséquilibre de survie en faveur du groupe ARC a fait arrêter prématurément la randomisation (survie à deux ans : 38 % versus 10 %, Tableau VIII – Essais randomisés comparant ARC exclusive versus RT exclusive dans le traitement du cancer de l’œsophage. Auteurs

Protocole

Araujo, 1991

RT ARC

Nombre RT (Gy) de malades 31 28

50 50

CT

Contrôle local (%)

Médiane Survie de survie à 2 ans (mois) (5 ans) (%)

5-FU-MMCBLEO1

58

-

22 (6)

75

-

38 (16)

38 56

9,3 14,1

10 (0) 38 (27)

Herskovic, 1992-97

RT ARC

60 61

64 50

5-FU-CDDP2

Roussel, 1994

RT ARC

110 110

40 40

5-FU-CDDP

7,9 9,6

16 20

Smith, 1998

RT ARC

59 59

40* 40*

5-FU-MMC

9,2 14,8

12 27

Slabber, 1998

RT ARC

35 35

40 40

5-FU-CDDP

4,8 5,7

3 3

1. 5-FU 1 g/m2 J1-J3, MMC 10 mg/m2 J1, bléomycine : 15 UI/semaine IM/5 semaines. 2. 4 cycles de CT dont deux adjuvants. 1 cycle = CDDP 75 mg/m2 J1 et 5-FU 1 g/m2 J1-J4. * Secondairement 37 % de l’effectif a été opéré, tous les autres ont un reçu un complément d’irradiation > 20 Gy.

Cancer de l’œsophage 101

p = 0,005) (64). Depuis, 69 malades ont tous été traités par ARC et les mêmes résultats en terme de survie ont été constatés, ce qui renforce les résultats initiaux (65). Par contre, si il existait en 1992 une diminution de l’apparition de métastases dans le bras traité par ARC (21 % versus 37 %, p = 0,03), cette différence n’était plus retrouvée significative en 1997. Les toxicités de grade 3-4 étaient également augmentées dans le groupe ARC (66 % versus 28 %). L’étude brésilienne a retrouvé aussi une nette différence de survie à cinq ans, mais non significative en raison du petit nombre de malades inclus (63). Enfin, l’étude de Roussel va aussi dans le sens d’une supériorité de l’ARC, mais ses résultats définitifs ne sont pas encore disponibles (66). Au total, l’ARC donne objectivement des résultats supérieurs à la RT exclusive, avec une tolérance acceptable, et devient donc maintenant le traitement de référence pour les malades non opérables.

Perspectives d’amélioration des ARC Utilisation de curiethérapie endoluminale Cette technique permet de délivrer un complément de dose (allant jusqu’à 20 Gy) à la tumeur primitive sans augmenter la dose au niveau des organes critiques. Elle est le plus souvent pratiquée avec des sources d’iridium à haut débit de dose par l’intermédiaire d’une bougie œsophagienne. Le principal danger est l’apparition d’une fistule œsophagienne, retrouvée chez 6 malades sur 35 dans une étude de phase I/II américaine, avec 50 % de décès (69). Cette complication n’est cependant apparue que chez 2 malades sur 53 d’une étude française de phase II, où le complément de dose n’était que de 10 Gy (70). Le respect des contre-indications (ulcération œsophagienne profonde ou circulaire, tumeur de plus de 8 cm, voire 5) permet d’éviter probablement l’apparition de fistules. Cependant, aucune étude de phase III n’a conclu pour l’instant à l’utilité de ce « boost ».

Modifications des modalités de l’irradiation externe • Augmentation de la dose totale : l’augmentation de la dose totale à 64,8 Gy ne semblait pas avoir suscité une toxicité majeure dans différents essais de phase II. Un essai de phase III a donc été réalisé aux États-Unis chez 236 patients randomisés entre 2 ARCC : 4 cycles mensuels de 5-FU-cisplatine associé à 64,8 Gy ou 50,4 Gy. Une analyse intermédiaire n’a retrouvé aucun bénéfice de survie dans le bras haute dose (médiane de SG de 13 versus 18 mois, NS), avec, en revanche, 11 décès toxiques contre 2 : l’essai a donc été interrompu et l’augmentation de dose n’est plus recommandée (71). • Modifications du fractionnement : une étude randomisée chinoise a comparé chez 101 patients une RT hyperfractionnée (66 Gy en 2 fractions

102 Les cancers digestifs

quotidiennes) et un traitement classique avec accélération à partir de 41,4 Gy : aucune différence de survie n’est enregistrée à 1,2 et 3 ans avec plus de toxicité dans le bras RT hyperfractionnée (œsophagite radique) (72).

Modifications des modalités de la chimiothérapie • Chimiothérapie néo-adjuvante : un essai de phase II de l’intergroupe américain n’a pas conclu à l’intérêt de réaliser une CT avant ARC avec de plus une toxicité accrue et 9 % de décès toxiques (73). Cette étude est pourtant couramment pratiquée, par exemple pour éviter une absence de traitement due aux délais de mise en place d’ARC. • Modalités de perfusion : les schémas idéaux d’administration du 5-FU et du cisplatine restent discutés. La mise en place de prodrogues orales du 5-FU est en évaluation. • Nouvelles drogues : l’oxaliplatine pourrait remplacer le cisplatine comme sel de platine. Une phase II américaine a retrouvé un taux de réponse complète pathologique de 38 % chez les patients opérés avec une ARC à base de 5-FU et oxaliplatine (74). Une phase III vient de démarrer en Europe. La place des taxanes reste en évaluation.

Essais de phase III comparant ARC et chirurgie dans le cancer de l’œsophage Deux essais ont tenté de répondre à la question de l’équivalence entre traitement chirurgical et ARCC exclusive. Le premier a été rapporté à l’ASCO 2002 par L. Bedenne (essai FFCD 9102). L’essai proposait une poursuite de l’ARCC comme alternative à la chirurgie chez des patients porteurs d’un cancer de l’œsophage opérable évolué (T3/T4-N0/N1-M0) répondeur à une ARCC initiale. Au total, 455 patients ont ainsi été inclus et tous soumis à une ARCC initiale (45 GY en split course ou étalée associés à deux cures de 5-FU/CDDP en première et cinquième semaines de radiothérapie). Après ce premier temps thérapeutique commun, les patients ont été évalués et les 259 répondeurs randomisés en deux bras : chirurgie d’exérèse ou poursuite de l’ARCC (trois cures de CT et complément de RT de 15 à 20 Gy selon la technique initiale). La survie médiane apparaît comparable dans les deux bras de l’ordre de dixhuit mois (19,3 mois dans le bras ARCC exclusive versus 17,7 mois, NS), alors que la survie à deux ans est en faveur du bras ARCC exclusive sans atteindre la significativité (40 versus 34 % : p = 0,56). Pour ce qui est de la survie précoce (à trois mois) et de la qualité de vie l’avantage est sans conteste en faveur de la poursuite de l’ARCC (75). Un deuxième essai au design très similaire a été rapporté par une équipe allemande l’année suivante et très récemment publié. En un peu plus de sept ans, 172 patients avec de volumineux carcinomes épidermoïdes de l’œsophage

Cancer de l’œsophage 103

(uT3-4uN0-1M0) ont été randomisés entre chirurgie ou poursuite d’ARCC après une ARCC initiale comprenant trois cycles de CT par 5-FU-AFétoposide-cisplatine puis ARC avec cisplatine + étoposide + 40 Gy. La mortalité liée au traitement était supérieure dans le bras chirurgie (11 % versus 3,5 %). La médiane de survie globale était identique dans les deux bras (16,4 versus 14,9 mois), de même que le taux de survie à trois ans (31 % versus 24 %, NS). En revanche, il existait un bénéfice significatif pour le bras chirurgical en termes de survie sans rechute à deux ans (76). En pratique, si ces deux essais ne permettent pas de réponse définitive à la question posée, ils prouvent que, dans une population sélectionnée et répondant bien à une ARCC néo-adjuvante « standard », la poursuite du traitement médical n’offre pas de perte de chance au malade par rapport à une chirurgie.

Traitement endoscopique Il est toujours à discuter en réunion multidisciplinaire avec les gastro-entérologues ou radiologues interventionnels, mais ne s’oppose en aucune façon au traitement médical. En particulier, la pose d’une endoprothèse métallique n’entrave pas de façon significative la réalisation d’une ARC.

Stratégie thérapeutique Il n’existe pas en 2005 de consensus sur le traitement du cancer de l’œsophage, aussi nous nous bornerons à proposer les différentes attitudes envisageables en fonction des situations cliniques. Dans tous les cas, la décision thérapeutique sera prise après une évaluation rigoureuse de la maladie et du malade et devra être au mieux discutée dans un staff multidisciplinaire associant chirurgiens, gastro-entérologues et oncologues. Enfin, l’inclusion dans un essai thérapeutique devra toujours être envisagée. Des recommandations GERCOR et FFCD sont également disponibles. Dans tous les cas, un support nutritionnel est nécessaire chez ces patients souvent très dénutris.

Tumeur localisée (stades I et II) La chirurgie exclusive reste le traitement de référence chez les patients opérables. Un traitement par ARC exclusive peut être proposé en cas de volumineuse tumeur T3N0 et après une bonne réponse à l’évaluation pratiquée après 45 Gy (en cas de non-réponse, chirurgie). Un traitement néo-adjuvant ou adjuvant se discute préférentiellement dans le cadre d’un essai.

104 Les cancers digestifs

Chez les patients non opérables, le traitement de référence est une ARC concomitante, en cas de contre-indication à la chimiothérapie, une RT seule est recommandée.

Tumeurs localement avancées (stades III) Chez un patient opérable ayant une tumeur T3, on peut discuter une ARC ou une chimiothérapie néo-adjuvante pré-opératoire, puis une chirurgie. Une ARC exclusive est préconisée en cas de contre-indication opératoire. L’ARC semble être le traitement de référence en cas de tumeur T4 sans envahissement trachéal, mais une chimiothérapie ou un traitement endoscopique seul peuvent se discuter selon le terrain. En cas de tumeur T4 avec envahissement trachéal, il faut discuter une chimiothérapie première, puis une ARC prudente (?) en l’absence de fistule. En cas de fistule, une indication formelle de prothèse endoscopique s’impose.

Tumeurs métastatiques En cas de métastases synchrones (tumeur primitive en place) chez un patient en bon état général, il faut discuter chimiothérapie puis ARC, ARC puis chimiothérapie ou traitement endoscopique seul ou combiné avec une des deux attitudes précédentes. Chez un patient en mauvais état général, un traitement endoscopique seul est préconisé. En cas de récidive après chirurgie, on recommandera une chimiothérapie, puis éventuellement une RT en cas de récidive locale et non irradiée au préalable chez un patient en bon état général, et des soins palliatifs chez un patient avec altération de l’état général.

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106 Les cancers digestifs

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Cancer de l’œsophage 107

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Cancer de l’estomac et du cardia C. Brézault-Bonnet et S. Dominguez-Tinajero

Malgré un taux d’incidence parmi les plus bas d’Europe, avec environ 7 000 nouveaux cas par an en France, le cancer gastrique reste fréquent et grave, responsable de près de 5 000 décès par an (1).

Facteurs de risque Le lien avec Helicobacter pylori Dans les années quatre-vingt-dix, les premières études cas-témoins rapportées recherchant un lien entre Helicobacter pylori (Hp) et cancer gastrique étaient rétrospectives, réalisées à partir de sérologies ; elles montraient une augmentation du risque relatif de cancer en cas d’infection, variable selon les études (Odd-ratio entre 2 et 9) (2). Dès 1994, Hp était classé comme carcinogène de type I (rôle carcinogène certain chez l’homme) par l’International Agency for Research on Cancer (3). La première étude prospective publiée est japonaise (4). Sur 1 526 patients suivis pendant 7,8 ans, 36 cancers ont été dépistés par des endoscopies régulières. Ces cancers ne sont survenus que chez les 1246 malades infectés par Hp. Des méthodes sérologiques plus sensibles pour détecter les infections anciennes (anticorps anti-Cag A, biopsies gastriques négatives) ont été utilisées pour d’autres études : une étude suédoise réalisée sur 542 sujets montre ainsi que les patients infectés ont un risque 21 fois plus élevé de développer un cancer gastrique distal (5). Les auteurs concluent que l’infection serait responsable de 71 % des cancers distaux dans un pays de faible prévalence comme le leur. Une méta-analyse reprenant 12 études prospectives cas-témoins a précisé ce risque en fonction de la localisation du cancer et confirme l’augmentation des cancers distaux en cas d’infection à Hp et l’absence de rôle favorisant (ou défavorisant) de l’infection dans la survenue d’un cancer du cardia (6). La séquence de survenue des événements semble être, du moins pour le cancer gastrique distal le plus fréquent (adénocarcinome de type intestinal), l’apparition d’une inflammation secondaire à l’infection par Hp, puis

110 Les cancers digestifs

d’une atrophie de la muqueuse gastrique puis d’une dysplasie (7). Moins fréquemment, on peut observer des adénocarcinomes de type intestinal chez des sujets plus jeunes (< 40 ans) ; ces cancers surviennent en général sur des muqueuses infectées par Hp mais non atrophiques (8). Dans un modèle animal (gerbille mongolienne), des travaux ont confirmé le rôle carcinogène d’Hp et le rôle protecteur de l’éradication de l’infection (9). Cependant, chez l’homme, il n’est pas encore démontré que l’éradication de la bactérie prévient la survenue du cancer gastrique. Certains recommandent l’éradication d’Hp chez des sujets à risque : patients traités pour un cancer gastrique superficiel, antécédent familial de cancer gastrique.

Facteurs environnementaux autres que Hp L’évolution de la gastrite induite par l’infection à Hp peut également être influencée par d’autres facteurs environnementaux (10), tels que le tabagisme (11), qui augmente en particulier à lui seul le risque de cancer du cardia (RR = 4,2, IC95 % : 2,5-7) (12). Ainsi, les patients infectés et fumeurs auraient 2,3 fois plus de risque de développer un cancer gastrique que les patients infectés mais non fumeurs (11). Le mode d’alimentation indépendamment de l’infection à Hp semble être un facteur de risque du cancer de l’estomac : une consommation excessive d’aliments riches en sel ou de viandes ou poissons fumés favorise son apparition. En revanche, la consommation de fruits et de légumes antioxydants diminuerait le risque de 40 % et ceci indépendamment de la consommation de sel, de l’âge ou du sexe (13).

Facteurs génétiques Environ 10 % des malades ont des antécédents familiaux de cancers gastriques. En cas d’atteinte d’un parent au premier degré, le risque de cancer serait multiplié par deux ou trois. Par ailleurs, l'adénocarcinome gastrique fait partie des cancers fréquents du syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer), mais fait aussi partie du phénotype de la polypose adénomateuse rectocolique familiale, du syndrome de Peutz-Jeghers et de la polypose juvénile (14). Certaines formes familiales de cancers gastriques doivent faire rechercher une mutation de la E-cadhérine après consultation d’onco-génétique. Les « cancers gastriques diffus héréditaires » sont liés à une mutation germinale de l’antioncogène CDH1 avec perte de fonction de la protéine cadhérine E (15). Le diagnostic doit être évoqué lorsqu'il existe dans une famille au moins deux cas de cancer gastrique de type diffus chez des apparentés au premier ou au deuxième degré, dont un cas diagnostiqué avant 50 ans, ou bien trois cas chez des apparentés de premier ou deuxième degré, quel que soit l'âge. Le mode de transmission est autosomique dominant.

Cancers de l’estomac et du cardia 111

Autres facteurs Certaines gastrites prédisposent au cancer gastrique (gastrite chronique atrophique et maladies de Biermer et de Ménetrier), de même que les polypes adénomateux gastriques, les antécédents d’ulcère gastrique et de gastrectomie partielle pour pathologie bénigne.

Bilan diagnostique et pré-thérapeutique Bilan clinique Les signes cliniques du cancer gastrique sont très peu spécifiques, ce qui explique le délai souvent long entre les premières manifestations et le diagnostic. La douleur, le plus souvent épigastrique, est la manifestation clinique la plus fréquente. L’amaigrissement est également souvent présent au moment du diagnostic. Le cancer peut également être révélé par une anémie, une complication (perforation…) ou la découverte de métastases…

Bilan endoscopique La fibroscopie permet d’affirmer le diagnostic de cancer gastrique par la réalisation de biopsies, et d’apprécier son extension intra-gastrique. En cas de lésion gastrique ulcérée, il est important de réaliser un contrôle avec biopsies multiples, à répéter éventuellement en cas de cicatrisation incomplète, afin de ne pas méconnaître un cancer. Il s’agit le plus souvent d’un adénocarcinome (16). Le principal diagnostic différentiel est le lymphome, les sarcomes et les tumeurs carcinoïdes étant beaucoup plus rares. La linite est une forme particulière de cancer gastrique : il s’agit d’un cancer infiltrant atteignant tout ou partie de l’estomac, entraînant un épaississement de la paroi gastrique avec rétraction circulaire de celle-ci.

Bilan d’extension Il doit comprendre au minimum une tomodensitométrie abdominale à la recherche d’une extension loco-régionale aux organes de voisinage et ganglionnaire, de métastases à distance, ou de signes évocateurs de carcinose péritonéale. Très souvent, une tomodensitométrie thoracique à la recherche de métastases pulmonaires est réalisée dans le même temps, mais une radiographie de thorax peut suffire. Le transit œso-gastrique peut être utile au chirurgien pour préciser la topographie exacte de la lésion et déterminer le type d’intervention,

112 Les cancers digestifs

notamment pour les cancers du cardia. La tomographie à émission de positons est encore peu évaluée dans cette indication (17) ; il est possible qu’elle soit plus performante que la tomodensitométrie pour prédire la résécabilité. Une échoendoscopie peut être réalisée pour mieux apprécier l’envahissement pariétal et l’extension loco-régionale ; cependant, elle est surtout utile pour le diagnostic de linite gastrique montrant alors un épaississement de la troisième couche et pour les tumeurs superficielles (18). Certaines équipes ont proposé une laparoscopie de staging pré-thérapeutique, surtout utile pour les grosses tumeurs, permettant de mettre en évidence des métastases, essentiellement péritonéales, non vues par l’imagerie conventionnelle (19). Elle peut également permettre d’évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie néo-adjuvante dans des cas particuliers. Le bilan d’opérabilité éventuel devra aussi comprendre, entre autres, une étude nutritionnelle et l’évaluation des fonctions hépatiques et respiratoires. La classification TNM figure dans le tableau I. Tableau I – Classification TNM des cancers de l’estomac (UICC 1997) et stadification. Tumeur primitive (T)

Tx T0 Tis T1 T2 T3 T4

inconnu pas de tumeur retrouvée atteinte intra-épithéliale (in situ) atteinte de la sous-muqueuse atteinte musculaire ou sous-séreuse atteinte séreuse sans atteinte des organes adjacents atteinte des structures adjacentes

Adénopathies régionales (N)

Nx N0 N1 N2 N3

inconnu pas d’envahissement 1 à 6 ganglions envahis 7 à 15 ganglions envahis plus de 15 ganglions envahis

Métastases à distance (M)

Mx inconnu M0 pas de métastases M1 métastases à distance

Stades

Stade 0 Stade IA Stade IB Stade II Stade IIIA Stade IIIB Stade IV

Tis N0 M0 T1 N0 M0 T1 N1 M0, T2 N0 M0 T1 N2 M0, T2 N1 M0, T3 N0 M0 T2 N2 M0, T3 N1 M0, T4 N0 M0 T3 N2 M0, T4 N1 M0 T4 N1-2-3 M0, T1-2-3 N3M0, tous T tous N M1

Traitement La prise en charge des patients atteints d’un cancer gastrique doit être multidisciplinaire.

Cancers de l’estomac et du cardia 113

Cancers gastriques résécables Chirurgie La chirurgie reste le traitement de référence du cancer de l’estomac, et est le seul traitement potentiellement curatif. Les cancers considérés comme résécables après le bilan d’extension doivent être opérés même si seulement 70 % à 90 % d’entre eux pourront – après laparotomie – bénéficier d’une exérèse à visée curative (20, 21). Au total, seulement 30 à 40 % des patients ayant un cancer de l’estomac seront effectivement opérés à visée curative. Les principaux critères de résécabilité sont repris dans le tableau II. Après exploration de la cavité abdominale pour éliminer des métastases péritonéales, hépatiques ou ovariennes, le type de résection dépendra de la localisation (tableau III). La Tableau II – Critères de non-résécabilité. Critères pré-opératoires

Critères per-opératoires

– Envahissement des structures adjacentes (T4) – Extension locorégionale (pancréas, aorte, – Extension ganglionnaire cœliaque ou ganglions cœliaques ou du pédicule hépatique) pédiculaire hépatique – Métastases à distance – Métastases à distance – Carcinose péritonéale – Tumeur volumineuse Tableau III – Types de résection chirurgicale. Localisation du cancer Antro-pylorique

Antro-pylorique + envahissement ganglionnaire cœliaque Corps, grosse tubérosité, antre et portion verticale de la petite courbure

Formes cardio-tubérositaires : – Siewert III – Siewert II – cancers du cardia à extension œsophagienne (Siewert I) Curage ganglionnaire recommandé pour les cancers du cardia

Gestes effectués gastrectomie sub-totale distale (deux tiers ou quatre-cinquième de l’estomac, partie mobile du premier duodénum, tablier épiploïque) omentectomie curage des aires ganglionnaires juxta-gastriques et des ganglions coronaires stomachiques anastomose gastro-jéjunale gastrectomie totale + curage ganglionnaire gastrectomie totale (estomac, partie mobile du premier duodénum, œsophage terminal) omentectomie curage des chaînes ganglionnaires juxta-gastriques, coronaires et hépatiques anastomose œso-jéjunale sur anse en Y œso-gastrectomie totale (examen extemporané de la tranche de section de l’œsophage recommandé) œso-gastrectomie totale ou polaire supérieure œso-gastrectomie polaire supérieure par double voie (idem épidermoïdes de l’œsophage) curage médiastinal inférieur jusqu'aux ganglions intertrachéobronchiques ganglions para-cardiaux premiers relais ganglionnaires juxta-gastriques et relais coronaire coeliaque, hépatique et splénique (curage D2) (curage sus- et sous-pylorique en cas de gastrectomie totale)

114 Les cancers digestifs

splénectomie est discutée en cas d’envahissement séreux de la grande courbure et a fortiori en cas d’envahissement des ganglions de l’artère splénique. L’élargissement par spléno-pancréatectomie et/ou par colectomie transverse est indiqué en cas d’envahissement tumoral macroscopique. L’envahissement ganglionnaire étant un facteur pronostique majeur, la qualité du curage ganglionnaire est essentielle, à la fois pour la classification de la tumeur et pour la qualité carcinologique de l’exérèse. L’étendue du curage ganglionnaire a fait l’objet de nombreuses controverses, mais cette question semble désormais tranchée en Europe : trois études multicentriques randomisées ont montré l’absence de différence de survie entre les patients ayant bénéficié d’un curage D2 par rapport à un curage D1 (ganglions péri-gastriques jusqu’à 3 cm de la tumeur primitive), avec une morbidité-mortalité postopératoire plus importante en cas de curage D2, surtout en cas de spléno-pancréatectomie associée (20-22). Cependant, dans ces trois études, la morbidité-mortalité postopératoire après curage D2 était supérieure à celle rapportée dans les centres habitués à une telle chirurgie, en Europe et au Japon (23). Ainsi, dans certaines conditions (centre spécialisé, sujet jeune, terrain favorable, atteinte séreuse [T3 et T4]), un curage D2 sans pancréatectomie distale et/ou splénectomie pourrait être envisagé ; dans l’une de ces trois études randomisées, les plus longs survivants étaient les patients ayant eu un curage D2 sans spléno-pancréatectomie (24). Par ailleurs, le curage D2 permet un staging plus précis et, ainsi, une meilleure appréciation du pronostic. En cas de mauvais état général ou de cancer superficiel ou avancé (stade I ou IV), un curage plus limité est licite. L’analyse d’un minimum de 15 ganglions est requise pour un curage D1 et de 25 ganglions pour un curage D2 (25). Après gastrectomie totale, une injection intra-musculaire mensuelle de vitamine B12 est nécessaire. En cas de splénectomie, la vaccination contre le pneumocoque, l’Hæmophilus influenzæ de type b et les méningocoques A et C ainsi qu’une antibiothérapie par pénicilline V sont recommandées.

Traitement adjuvant Il concerne les patients ayant bénéficié d’une résection gastrique curative (R0), mais présentant des facteurs de risque de récidive élevé (séreuse envahie et/ou envahissement ganglionnaire). De nombreuses études randomisées ont étudié l’impact de la chimiothérapie adjuvante administrée par voie orale ou intraveineuse. Cinq méta-analyses se sont révélées faiblement positives (26-30). Une étude randomisée anglaise a étudié l’intérêt d’une chimiothérapie (ECF) pré- et postopératoire par rapport à un traitement par chirurgie seule chez 503 patients, mais n’a été publiée pour le moment que sous forme d’abstract (31) : le taux de résection curative et la survie sans progression étaient significativement accrus, sans amélioration significative de la survie (survie à deux ans : 48 % versus 40 %, p = 0,06). Pour le moment, il n’est pas recommandé de prescrire une chimiothérapie adjuvante en dehors d’essais thérapeutiques prospectifs,

Cancers de l’estomac et du cardia 115

compte tenu de la faiblesse du bénéfice estimé et de l’absence de chimiothérapie de référence dans cette indication. Chez les patients opérés à visée curative, la récidive locale est fréquente (40 à 80 % des cas dans les séries autopsiques), raison pour laquelle l’intérêt de la radiothérapie adjuvante, la plupart du temps associée à la chimiothérapie, a été étudié dans quelques études randomisées. Les résultats d’un essai de l’intergroupe américain étudiant l’intérêt d’une radio-chimiothérapie concomitante (45 Gy, 5-FU + leucovorine) suivie de deux cures de 5-FU et leucovorine chez 603 patients porteurs d’un cancer gastrique (stades IB à IV, 20 % de cancers du cardia) sont assez prometteurs (32). La survie globale (médiane de survie : 36 versus 27 mois, p = 0,005) et la survie sans rechute (médiane de survie : 30 versus 19 mois, p ≤ 0,001) étaient significativement meilleures dans le bras traitement adjuvant. Cependant, 54 % des patients avaient eu un curage ganglionnaire moins étendu qu’un curage D1, ce qui ne correspond pas aux standards chirurgicaux actuels. Par ailleurs, la survie à trois ans (SV3 = 50 %) des patients ayant eu un traitement adjuvant dans cette étude est comparable à celle des patients traités par chirurgie exclusive (mais curage D1 au minimum) dans les séries purement chirurgicales hollandaise (SV3 = 56 %) (20) et anglaise (SV3 = 55 %) (21). Ainsi, on peut seulement conclure de cette étude qu’un tel traitement adjuvant par radio-chimiothérapie améliore la survie d’une population de patients n’ayant pu bénéficier d’une chirurgie optimale. Ce type de traitement adjuvant pourrait être discuté lorsque le curage ganglionnaire a été insuffisant, ou encore chez des patients en bon état général, opérés d’une tumeur T3 ou N+. Le protocole thérapeutique à appliquer (quelle chimiothérapie, et quelles modalités ?) n’est pas encore consensuel. L’intérêt de l’administration de la chimiothérapie par voie intrapéritonéale (CIP) couplée ou non à une hyperthermie (chimio-hyperthermie intrapéritonéale [CHIP]) a été étudié, dans le but de détruire d’éventuelles micro-métastases intrapéritonéales. La CIP (irrigations intrapéritonéales de chimiothérapie dans les jours suivant la chirurgie) a donné des résultats contradictoires (33). La CHIP, qui consiste en une perfusion intrapéritonéale de chimiothérapie à une température supra-physiologique en postopératoire immédiat, a été évaluée dans une étude randomisée : une réduction significative du risque de rechute péritonéale associée à une survie prolongée ont été observées (34). La lourdeur de mise en œuvre de tels traitements intrapéritonéaux, la morbidité-mortalité et l’absence d’étude de confirmation n’autorisent pas leur utilisation en adjuvant, en dehors d’une étude clinique dans des centres spécialisés.

Traitement néo-adjuvant Il a pour buts d’accroître le taux de résections curatives, de traiter précocement les micro-métastases infra-cliniques et ainsi, d’accroître la survie de ces patients ayant un cancer d’évolution purement locale et a priori résécable, à

116 Les cancers digestifs

haut risque de récidive. Peu d’études ont porté sur ce sujet (31, 35), certaines ayant associé au traitement pré-opératoire une chimiothérapie postopératoire systémique ou intra-péritonéale (31). Le groupe du MD Anderson a montré, en regroupant les données issues de trois études consécutives de phase II, que la réponse (partielle ou complète) à une chimiothérapie pré-opératoire (quatre à six cures à base de cisplatine) était un facteur de pronostic favorable en analyse multivariée (survie à cinq ans répondeurs versus non-répondeurs : 83 % versus 31 %, p < 0,05) (35). En l’absence d’étude comparative, la chimiothérapie préopératoire des cancers a priori résécables demeure du domaine de l’investigation clinique prospective. (Voir actualisation ASCO 2005 – Essai MAGIC.)

Cancers gastriques localement avancés Il s’agit des cancers gastriques d’évolution purement locale (sans métastase) et dont le bilan paraclinique pré-opératoire ou la laparotomie révèlent qu'ils ne sont pas résécables en raison de l’extension loco-régionale (tumeur paraissant très infiltrante et étendue localement, tumeur volumineuse de plus de 7 cm, tumeur associée à des adénopathies cœliaques ou du hile hépatique) (35). La chimiothérapie d’induction a pour objectif principal de permettre une réduction tumorale rendant possible la résection, complète si possible. Une réponse à la chimiothérapie pré-opératoire est également un argument pour justifier une poursuite de celle-ci en période postopératoire. Deux études randomisées japonaises ont évalué l’intérêt de la chimiothérapie néo-adjuvante des cancers localement évolués (36, 37). Elles ont montré un pourcentage de résections curatives (R0) et une survie meilleurs chez les patients ayant bénéficié d’une chimiothérapie d’induction (cisplatine et 5-FU pour l’étude la plus récente). On peut en conclure que la chimiothérapie pré-opératoire permet d’augmenter la probabilité de résection R0 chez des patients porteurs d’un cancer gastrique localement évolué, sans bénéfice démontré sur la survie. Par ailleurs, l’analyse de ces études fait apparaître une difficulté de normalisation des critères d’inextirpabilité, limitant les tentatives de généralisation des résultats. Un effort de standardisation a cependant été fait dans des études de phase II avec l’utilisation systématique de l’écho-endoscopie gastrique et de la laparoscopie (38). La radio-chimiothérapie concomitante pourrait présenter un intérêt pour les tumeurs inextirpables (ou dont la résection a été incomplète), bien que les données de la littérature sont peu consistantes.

Chimiothérapie des cancers gastriques métastatiques ou localement avancés non résécables De nombreux médicaments cytotoxiques ont une activité anti-tumorale vis-àvis des cancers gastriques évolués. Différentes équipes ont étudié l’impact réel de la chimiothérapie sur la survie en les comparant au traitement symptomatique.

Cancers de l’estomac et du cardia 117

Les quatre études ayant comparé la chimiothérapie au traitement symptomatique ont révélé que la survie des patients traités par chimiothérapie était significativement améliorée, avec une médiane de survie s’allongeant de trois à neuf mois selon les études (tableau IV) (39-42). Tableau IV – Essais randomisés comparant chimiothérapie et traitement symptomatique dans les cancers gastriques avancés. Référence

Traitement

Nombre de malades

Survie médiane (mois)

p

Murad, 1993 (39)

FAMTX Traitement symptomatique

30 10

9 3

0,001

Pyrhönen, 1995 (40)

FEMTX Traitement symptomatique

21 20

12 3

< 0,0006

Scheithauer, 1995 (41)

ECF Traitement symptomatique

18 19

7,5+ 4

0,05

Glimelius, 1997 (42)

ELF ou 5-FU-AF Traitement symptomatique

31 30

8 5

< 0,003

Mono-chimiothérapies En monothérapie, les taux de réponse varient de 10 à 30 % et les durées médianes de réponse ne dépassent pas huit mois (tableau V). Les cytotoxiques les plus actifs sont le cisplatine, l’UFT, les taxanes et l’irinotécan (43-47). En monothérapie en première ligne dans le cancer gastrique avancé, l’irinotécan et le docétaxel ont donné en phase II des taux de réponse de l’ordre de 20 % (de 12 à 26 %), avec une durée médiane de réponse relativement courte, entre trois et sept mois (45, 47). Les taux de réponse supérieurs à 20 % obtenus avec le 5-FU, la mitomycine C et l’adriamycine sont à interpréter avec précaution, en raison des progrès de l’évaluation tumorale depuis les années 1970 (43). Tableau V – Mono-chimiothérapies et cancers gastriques (sélection). Chimiothérapie (référence)

Nombre de malades

Réponses objectives (%)

Durée de réponse (mois)

UFT (44) cisplatine (43) docétaxel (45) adriamycine (43) CPT11 (47) Paclitaxel (46)

188* 68* ** 248* 35 30

28 25 17-24 20 20 17

5-7 6,5 3 -

* Compilation de plusieurs séries. ** Revue. UFT : uracile-tégafur ; CPT11 : irinotécan.

118 Les cancers digestifs

Poly-chimiothérapies (tableau VI) Tableau VI – Sélection de poly-chimiothérapies dans les cancers gastriques (essais de phases II et III). Polychimiothérapie (référence)

Nombre de malades évaluables

Réponses objectives (%)

Survie médiane (mois)

33 137 59 24 43 39 >100

48 46 42 38 37 37 12-41

10,5 8,7 10,7 9,9 13,3 10,4 6,1-10,5

ELF (48) ECF (49) (phase III) FOLFIRI (50) ECT (51) 5-FU + CDDP (52) TC (53) FAMTX (49, 54-55) (phases III) ELF : VP16-5-FU-AF ECF : EpiADR-CDDP-5-FUc FOLFIRI : 5-FU-AF-CPT11 ECT : EpiADR-CDDP-Tomudex

CDDP : cisplatine TC : docétaxel-CDDP FAMTX : 5-FU-ADR-MTX 5-FU : 5-fluoro-uracile

Elles ont commencé à se développer dans les années 1980, grâce en particulier à l’arrivée du cisplatine (CDDP) (48-63). Certaines de ces associations cytotoxiques se sont progressivement comparées les unes aux autres dans des essais randomisés (tableau VII) (49, 54-55). En 1991, l’essai de l’EORTC montrait la supériorité en terme de survie du protocole FAMTX (5-FU, adriamycine, méthotrexate à forte dose) par rapport au protocole FAM (5-FU, adriamycine, mitomycine C) protocole de référence jusqu’alors (54). Ce protocole FAMTX, devenu pour l’EORTC le protocole de référence pour le traitement des cancers gastriques métastatiques, a été comparé à des associations cytotoxiques Tableau VII – Sélection des principaux essais de phase III de poly-chimiothérapie. Référence

Traitement

54

5-FU-ADR-MMC (FAM) versus 5-FU-ADR-MTX (FAMTX)

55

VP16-5-FU-AF (ELF) versus 5-FU-CDDP (FUP) versus 5-FU-ADR-MTX (FAMTX)

49

5-FU-ADR-MTX (FAMTX) versus EpiADR-CDDP-5-FUc (ECF)

* Log rank. NS : non significatif AF : acide folinique CDDP : cisplatine MMC : mitomycine C

Nombre Réponses objectives de malades (%)

Survie médiane (mois)

105

9

7,2

107

41 (p = 0,0001)

10,5 (p = 0,004)*

9

7,2

20

7,2

12 (NS)

6,7 (NS)

137

21

6,1

137

46 (p = 0,00003)

8,7 (p = 0,0005)*

399

MTX : méthotrexate EpiADR : épirubicine ADR : adriamycine FAM : 5-FU-ADR-MMC

FUP : 5-FU-CDDP VP16 : étoposide 5-FU : 5-fluoro-uracile 5-FUc : 5-fluoro-uracile continu

Cancers de l’estomac et du cardia 119

développées en France (FUP : 5-FU continu et CDDP) et en Allemagne (ELF : 5-FU, VP-16 et acide folinique), sans différence de survie ou de réponse entre les trois traitements (55). Une autre avancée probante est l’association épiadriamycine, CDDP et 5-FU en perfusion intraveineuse continue (protocole ECF). Dans un essai portant sur 274 patients, l’ECF s’est révélé supérieur au FAMTX avec une moindre toxicité hématologique, un taux de réponse significativement plus élevé (46 % versus 21 % ; p = 0,00003), et des survies sans progression et globale significativement prolongées (p < 0,0005) (49, 56). La médiane de survie des patients traités par ECF était de 8,7 mois (versus 6,1 mois, p = 0,0005) et la survie à deux ans de 14 % (versus 5 %, p = 0,03). Cependant, dans cette étude, il y avait 25 % d’adénocarcinomes du bas œsophage, 25 % de cancers du cardia et 30 % de cancers localement avancés non métastatiques. Actuellement, pour beaucoup en France, l’ECF est encore le protocole de référence pour le traitement des cancers gastriques métastatiques. Le remplacement du 5-FU continu, relativement contraignant, par le raltitrexed (51) ou par des dérivés oraux du 5-FU (57, 58) peut se concevoir, sans que l’intérêt ne soit établi par des études de phase III. Un essai intergroupe de stratégie de phase III pour les cancers gastriques métastatiques ou localement avancés est en cours en France : ECC (épirubicine-cisplatine-capécitabine), puis FOLFIRI si progression versus l’inverse. Le protocole ELF reste intéressant en cas de contre-indication aux sels de platine ou aux anthracyclines, ou encore chez les patients âgés (48).

Avancées plus récentes en poly-chimiothérapie L’association 5-FU-CDDP administrée en association à l’acide folinique (LV5-FU2-P) a donné d’assez bons résultats en terme d’efficacité dans une étude publiée récemment (52). L’irinotécan et le taxotère semblent relativement prometteurs en association. L’association irinotécan, acide folinique et 5-fluoro-uracile, et notamment le protocole FOLFIRI (59), semble être au moins aussi efficace que les associations 5-FU + CDDP ou irinotécan + CDDP, avec des taux de réponse d’environ 40 % en phase II randomisée pendant 6-7 mois et une toxicité qui semble moindre (50, 59). Cependant, l’étude pivot de phase III concernant le FOLFIRI n’a pas encore été publiée, et il n’est donc pas encore établi que ce protocole peut remplacer les standards actuels en première ligne. Il peut être intéressant chez des patients à l’état général moyen et/ou avec une fonction rénale « limite ». Les résultats obtenus avec des associations à base de docétaxel (CDDP, 5-FU, CPT-11 et/ou épi-adriamycine) sont encourageants, avec des médianes de survie de l’ordre de huit à onze mois, au prix d’une augmentation des effets secondaires (45) ; le taux de réponse pour l’association docétaxel-CDDP en phase II était de 37 % pendant six mois chez 39 patients ayant soit un cancer gastrique métastatique (70 %), soit un cancer gastrique localement avancé (53). L’association docétaxel-5-FU a été comparée à l’ECF dans un essai randomisé de phase II, et les taux de réponse

120 Les cancers digestifs

étaient comparables autour de 40 % pendant environ six mois (60). Choisie d’après les résultats d’un essai randomisé de phase II l’ayant comparée à l’association docétaxel-CDDP, l’association docétaxel-CDDP-5-FU s’est montrée significativement supérieure en phase III au 5-FU + CDDP en termes de survie sans rechute (objectif principal) (5,2 versus 3,7 mois, p = 0,0008) et de taux de réponse (39 versus 23 %, p = 0,018) (61). La médiane de survie était légèrement supérieure (10,2 versus 8,5 mois) dans le bras expérimental, au prix d’une augmentation de la fréquence de neutropénies sévères ou fébriles. (Voir actualisation ASCO 2005 – Essai TAX325.)

Chimiothérapie de deuxième ligne Le bénéfice d’une deuxième ligne de chimiothérapie dans les cancers gastriques métastatiques n’a pas été établi pour le moment, et concerne bien sûr uniquement les patients dont l’état général est conservé. En monothérapie, le 5-FU, le cisplatine, l’irinotécan et les taxanes ont été utilisés, donnant des taux de réponses compris entre 12 et 26 % (62). Pour certains patients, une stratégie thérapeutique comprenant plusieurs lignes de chimiothérapie pourrait être proposée. L’essai randomisé de phase II français a montré une proportion élevée de patients ayant pu recevoir une chimiothérapie de deuxième ligne (50 %), voire de troisième ligne (25 %) (59). Le FOLFIRI peut être une option intéressante en deuxième ligne chez des patients ayant reçu une chimiothérapie à base de sels de platine (50). Les taux de réponse obtenus en deuxième ligne avec une association à base de docétaxel sont de l’ordre de 20 à 22 % (62). L’association docétaxel-irinotécan s’est montrée active après échec d’une première ligne associant le plus souvent un sel de platine à une fluoropyrimidine (63).

L’avenir D’autres thérapeutiques alternatives ou complémentaires à la chimiothérapie sont en cours de développement : inhibiteurs de métalloprotéases (marimastat), inhibiteurs de l’angiogenèse, inhibiteurs des signaux de transductions induits par les facteurs de croissance (anti-EGFR…) (64, 65).

Formes anatomo-cliniques particulières Cancer gastrique superficiel Le cancer superficiel de l’estomac est une tumeur maligne limitée à la muqueuse ou à la sous-muqueuse, s’accompagnant ou non d’un envahissement ganglionnaire (66). Il se caractérise par son excellent pronostic avec une survie à cinq ans de l’ordre de 90 % (67). Les principaux facteurs pronostiques défavorables dans

Cancers de l’estomac et du cardia 121

les analyses multivariées sont l’âge (> 75 ans) et le caractère polypoïde de la lésion, et, pour certains, la présence d’un envahissement ganglionnaire. L’échoendoscopie semble être un examen de choix dans le cadre du bilan d’extension pré-thérapeutique (18). Certains auteurs proposent, dans des populations très sélectionnées, un traitement endoscopique (mucosectomie, laser, thérapie photodynamique) pour les tumeurs de petite taille limitées à la muqueuse (68, 69). Cependant, compte tenu de la rareté en France de ce type de cancer gastrique (< 10 % des cancers de l’estomac) tout comme des formes susceptibles d’être traitées par voie endoscopique (20 % des cancers superficiels au Japon) (66), il est probablement préférable de les traiter par gastrectomie et curage ganglionnaire.

Cancer du cardia Son incidence par rapport aux cancers du corps et de l'antre gastrique semble en augmentation dans les pays occidentaux, mais cette augmentation pourrait être liée à des artéfacts de classification (70). Il a été proposé de rassembler ces cancers situés de part et d’autre du cardia anatomique (dans une limite de 5 cm au-dessus et en dessous) sous la dénomination de cancers de la jonction œsogastrique. La classification dite « de Siewert » figure dans le tableau VIII (71). Le pronostic des cancers du cardia réséqués semble comparable à celui des cancers plus distaux dans des études de population (72). Les cancers à extension prédominante œsophagienne (Siewert I) sont traités comme des cancers œsophagiens, les cancers s'étendant vers la grosse tubérosité (Siewert III) se traitent par œso-gastrectomie totale. Leur traitement chirurgical figure dans le tableau III. Comme pour les autres formes de cancers gastriques, l’intérêt d’un traitement adjuvant n'a pas été démontré. L'indication (non consensuelle pour le moment) d'un traitement néo-adjuvant pré-opératoire comportant de la radiothérapie associée (73) ou non (74) à une chimiothérapie avec sel de platine et 5-fluoropyrimidine peut se discuter dans la mesure où deux études randomisées ont montré un bénéfice de survie chez les patients recevant un traitement pré-opératoire, même si certaines critiques peuvent être formulées sur ces études (patients hétérogènes, staging pré-opératoire insuffisant, survie étonnamment basse du groupe « chirurgie exclusive », technique de randomisation discutable) (73, 74). Pour les formes localement évoluées, une radio-chimiothérapie peut se discuter. Pour les formes métastatiques, les indications et les modalités de la chimiothérapie systémique sont similaires à celles des autres formes de cancer gastrique. Tableau VIII – Classification des cancers du cardia (adénocarcinomes), selon Siewert (71). Siewert I

cancer du tiers inférieur de l’œsophage atteignant le cardia et développé à partir d’un endobrachy-œsophage

Siewert II

« vrais » cancers du cardia

Siewert III

cancer sous-cardial infiltrant la jonction œso-cardiale

122 Les cancers digestifs

Linite gastrique Histologiquement, il s’agit presque toujours d’une prolifération cellulaire peu différenciée, avec dans certains cas, une accumulation de mucus intracytoplasmique non sécrété ; le terme de « cancer à cellules en bague à châton » est parfois utilisé. Un contingent de ces cellules particulières peut d’ailleurs également être trouvé en proportions variables dans des formes tumorales non linitiques et leur présence ne semble pas être un facteur de pronostic défavorable en analyse multivariée (75). Le pronostic de la linite gastrique est mauvais avec une médiane de survie de douze mois pour les cancers réséqués à visée curative (76). Quand l’exérèse chirurgicale est possible, un examen histopathologique extemporané est recommandé afin d’apprécier les tranches de section. Les linites métastatiques semblent peu sensibles à la chimiothérapie, l’ECF semblant peut-être l’association la moins mauvaise dans cette indication (77).

Cancer sur moignon de gastrectomie pour affection gastrique bénigne Ces cancers sont souvent découverts tardivement et la gravité de leur pronostic est probablement liée à l’extension quasi constante aux organes voisins et aux ganglions régionaux. Le geste d’exérèse consiste en une dégastro-gastrectomie, mais dans 50 % des cas l’intervention n’est qu’exploratrice ou palliative.

Dépistage et surveillance post-thérapeutique Le dépistage ne se conçoit que si l’affection en cause est fréquente, si l’on dispose d’un test de dépistage et d’un traitement de la lésion précancéreuse en cause ou du cancer débutant ainsi dépisté. Ces critères sont actuellement remplis au Japon, pays dans lequel un dépistage de masse par endoscopie digestive a pu retrouver jusqu’à 16 cancers gastriques pour 1 000 patients asymptomatiques endoscopés avec détection d’une forte proportion (40 %) de cancers gastriques superficiels (78). La découverte et le traitement de ces formes superficielles semblent également s’accompagner d’une augmentation de la survie des sujets ainsi pris en charge. Dans un pays à bien plus faible incidence de cancer de l’estomac comme aux États-Unis, la Société américaine d’endoscopie recommande la réalisation d’une endoscopie de dépistage uniquement chez les patients asymptomatiques ayant des antécédents de polype gastrique adénomateux. Aucune étude n’a montré qu’une surveillance des cancers gastriques réséqués pouvait induire chez les patients surveillés un quelconque bénéfice en terme de survie. L’objectif de cette surveillance devrait

Cancers de l’estomac et du cardia 123

être de pouvoir détecter une récidive asymptomatique isolée (souvent d’origine ganglionnaire) susceptible de pouvoir bénéficier d’une exérèse. Tout autre découverte indiquerait préférentiellement une prise en charge par chimiothérapie. La surveillance ne s’adressera donc qu’à des patients dont l’âge ou l’état général permettent un traitement en cas de récidive. Cette surveillance dont la fréquence n’est pas consensuelle (tous les quatre mois pendant deux ans ?) sera donc clinique et morphologique, la préférence étant donnée à la réalisation d’une échographie abdominale. Cette surveillance sera renforcée avec recours fréquent à l’endoscopie de surveillance en cas de cancer superficiel de l’estomac non traité initialement par gastrectomie sub-totale, et dont le risque de rechute apparaît élevé.

Conclusion Le cancer gastrique, malgré la baisse d’incidence observée, reste un problème majeur en cancérologie digestive par son taux de mortalité, le faible pourcentage de malades opérés à visée curative, et la relative faible efficacité des traitements médicaux en cas de maladie avancée, inopérable et/ou métastatique. L’utilité des traitements adjuvants n’est pas formellement démontrée à ce jour, même si la radio-chimiothérapie concomitante postopératoire semble intéressante dans le but de diminuer le risque de récidive, notamment chez des patients à haut risque.

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124 Les cancers digestifs

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Cancer colorectal M.-C. Clavero-Fabri et C. Penna

Au deuxième rang des cancers en Europe et en France, tous sexes confondus, le cancer colorectal (CCR) est un cancer fréquent (34 500 nouveaux cas par an) et grave (16 800 décès par an) (1) dont la prise en charge s’est notablement améliorée depuis dix ans grâce aux progrès thérapeutiques récents. Son dépistage est actuellement possible et la stratégie de prévention repose sur l’existence préalable au cancer d’une tumeur bénigne, l’adénome. Le diagnostic repose sur la coloscopie avec biopsies pour examen anatomo-pathologique.

Histologie Le diagnostic de CCR repose sur l’histologie : il s’agit dans 95 % d’un adénocarcinome (AK) lieberkhünien, peu, moyennement ou bien différencié. Il complique un polype adénomateux dans 60 à 80 % des cas et s’accompagne parfois d’une sécrétion de mucus (AK colloïde muqueux). Quelques rares cas d’épidermoïdes ou d’AK en bagues à chaton (qui justifient la recherche d’une tumeur de l’estomac par la réalisation d’une fibroscopie gastrique) ont été décrits. Facteur pronostique essentiel à la décision thérapeutique, l’examen histologique d’une pièce opératoire doit être soigneux et comporter : – un examen macroscopique : taille de la tumeur, distance tumeur-tranche de section et marges latérales pour le rectum ; – un examen microscopique qui permet l’étude de la différenciation tumorale, la recherche d’embols vasculaires et d’engainements péri-nerveux ; – un examen des ganglions : un minimum de huit ganglions doit être analysé, si possible douze, et sans limite supérieure de nombre, le pronostic étant d’autant meilleur que le nombre de ganglions analysé est élevé. L’envahissement ganglionnaire est en effet le principal facteur de risque de récidive sur lequel repose la décision thérapeutique de chimiothérapie adjuvante après résection complète de la tumeur primitive.

130 Les cancers digestifs

Diagnostics différentiels : d’autres types de tumeurs peuvent être identifiés, mélanomes, carcinoïdes, sarcomes, lymphomes, dont la prise en charge thérapeutique est différente et ne fera pas l’objet d’un développement dans ce chapitre.

Diagnostic Il peut être fait à l’occasion : – d’une coloscopie de dépistage car il s’agit d’une tumeur longtemps asymptomatique ; – de symptômes digestifs évocateurs (rectorragies qui imposent un toucher rectal) ou plus banals (troubles du transit de modification ou d’apparition récente, douleurs abdominales). L’amaigrissement et l’altération de l’état général sont des signes tardifs parfois révélateurs ; – d’une anémie ferriprive, retrouvée sur un bilan systématique ou recherchée à l’occasion d'un syndrome anémique, qui révèle classiquement les cancers du côlon droit ; – de complications : occlusion digestive, péritonite par perforation. Il repose sur la coloscopie qui doit être complète en l’absence d’obstacle infranchissable : elle visualise la tumeur, permet de la décrire et de réaliser des biopsies. La localisation de la tumeur sur le côlon ou la distance par rapport à la marge anale de la tumeur rectale sont parfois mal appréciées en endoscopie. L’examen clinique ne doit pas être omis et précise l’état général (gradé selon les indices OMS ou de Karnofsky), le poids et la taille (pour chiffrer un amaigrissement potentiel) et recherche une hépatomégalie, un éventuel ganglion de Troisier ou une carcinose péritonéale au toucher rectal.

Bilan pré-thérapeutique Cancer colique Une échographie abdominale (spécificité de 85-95 % pour la recherche de métastases hépatiques, mais sensibilité plus faible en raison de difficultés techniques non rares) est réalisée en première intention. Le développement des scanners hélicoïdaux a considérablement amélioré ses performances pour la détection des métastases hépatiques et nécessite une injection d’un produit de contraste iodé. Il doit être réalisé en cas d’image douteuse ou de difficulté technique à l’échographie. Les coupes les plus performantes sont celles réalisées au temps portal. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) avec injection de gadolinium peut remplacer le TDM en cas d’allergie ou d’insuffisance rénale en raison de ses performances, avec une sensibilité de 70 % et une spécificité

Cancer colorectal 131

de 94 %, mais reste, en raison de son coût et de la difficulté d’y accéder, un examen de seconde intention. Une radiographie thoracique doit être complétée, en cas d’image douteuse, par un TDM thoracique plus sensible, notamment en mode hélicoïdal. Le dosage de l’ACE n’est pas nécessaire en l’absence de métastases. Bien qu’un taux pré-opératoire élevé soit d’un pronostic défavorable, son dosage ne modifie pas l’attitude thérapeutique et n’est donc pas recommandé de façon systématique.

Cancer du rectum En plus des examens réalisés pour les cancers coliques, s'ajoute l’échoendoscopie rectale qui additionne aux données endoscopiques (localisation, dimensions, biopsies) la détermination du degré d’extension pariétale, avec une sensibilité de 92 % et une spécificité de 98 % en corrélation avec l’anatomopathologie. Sa sensibilité est moins importante pour la détection des adénopathies. L’IRM pelvienne permet de faire un bilan locorégional précis et est plus performante que la TDM.

Traitement chirurgical des cancers du côlon Traitement chirurgical des cancers du côlon en électif Soins péri-opératoires La nutrition artificielle standard est inutile chez les patients non ou peu dénutris qui peuvent, dans la semaine suivant l’intervention, reprendre une alimentation couvrant 60 % des besoins. Dans les autres cas, une nutrition péri-opératoire (deux semaines avant et deux semaines après l’intervention) est recommandée car elle diminue les risques de complications infectieuses (2). La préparation mécanique du côlon souvent utilisée est inutile, voire délétère, en termes de complications infectieuses et de désunion anastomotique avant chirurgie colique (3). Il est donc recommandé de ne pas réaliser de préparation colique mécanique systématique par PEG avant chirurgie colorectale élective. L’antibioprophylaxie doit être débutée avant l’acte chirurgical, sa durée doit être brève, de façon à réduire le risque écologique ; des taux tissulaires doivent être maintenus tout au long de l’intervention jusqu’à la fermeture. En chirurgie colique, on peut utiliser le céfotétan 2 g pré-opératoire en dose unique (réinjection de 1 g en cas de durée supérieure à trois heures), le céfoxitine (id) et, en cas d’allergie, un imidazolé 1 g pré-opératoire + gentamicine 2-3 mg/kg en

132 Les cancers digestifs

dose unique (Conférence de consensus, recommandations pour la pratique de l’antibioprophylaxie en chirurgie. Société française d’anesthésie réanimation, 1999). Plusieurs conférences de consensus (4) ont classé la chirurgie pour cancer colique en électif dans le groupe à haut niveau de risque et ont recommandé l’injection sous-cutanée de 2 500 UI d’héparine de bas poids moléculaire deux heures avant et douze heures après l’acte chirurgical, puis de 5 000 UI/j les jours suivants. Cette attitude diminue significativement le risque de thrombose veineuse profonde, d’embolie pulmonaire et la mortalité par embolie pulmonaire. Sur la base de six études randomisées, l’aspiration digestive postopératoire par sonde nasogastrique (SNG) n’entraîne pas de diminution du taux de mortalité, de fistules anastomotiques ou d’abcès de paroi, mais augmente significativement le taux de complications pulmonaires à type d’atélectasie (5). La pose secondaire d’une SNG du fait de vomissements est nécessaire chez 10 % des patients. Ces données permettent de conclure à l’absence d’utilité de la SNG après chirurgie colorectale élective.

Chirurgie d’exérèse En cas de cancer colique, l’exérèse peut être étendue à la demande sans conséquence fonctionnelle majeure. En cas de cancer du côlon droit, une colectomie droite avec anastomose iléo-transverse est l’attitude unanimement admise dans la littérature. En cas de cancer du côlon transverse, on peut avoir recours à une colectomie droite étendue au transverse, une colectomie gauche étendue au transverse, une colectomie transverse segmentaire (qui nécessite une libération complète du côlon, mais ne permet qu’un curage ganglionnaire limité à une inconstante colica media) ou une colectomie subtotale avec anastomose iléosigmoïdienne. Aucune étude comparative ne permet de choisir entre ces différentes possibilités. En cas de cancer du côlon gauche, on peut réaliser, soit une colectomie segmentaire gauche, soit une colectomie gauche avec anastomose transverso-rectale. Une colectomie totale avec anastomose iléo-rectale ou iléo-sigmoïdienne basse est proposée par de nombreux auteurs sur la base d’études rétrospectives non comparatives pour les cancers du côlon transverse, en cas de cancers synchrones ou métachrones et en cas de cancer associé à des polypes multiples du côlon. Les progrès récemment réalisés dans la reconnaissance et la surveillance des patients porteurs d’un syndrome HNPCC ont permis de diminuer le risque de cancer métachrone grâce à une surveillance endoscopique régulière du côlon restant, et une colectomie segmentaire (plutôt qu'une colectomie totale) est une option actuellement admise en cas de cancer colique survenant sur HNPCC.

Cancer colorectal 133

Cœlioscopie Les résections colorectales pour cancer nécessitent souvent une grande incision et la cœliochirurgie pourrait atténuer les inconvénients liés à la laparotomie. Les avantages potentiels apportés par la voie laparoscopique dans les colectomies ont été rapportés par de nombreuses études rétrospectives comportant toutes des biais de sélection et d’évaluation. Cependant, toutes ces études sont concordantes pour montrer qu’après résection colique par voie cœlioscopique, le confort postopératoire est amélioré, avec notamment une reprise plus rapide du transit, une diminution de la douleur postopératoire et une diminution de la durée d’hospitalisation. Trois études prospectives randomisées ont comparé les résultats carcinologiques de la chirurgie des cancers du côlon par laparotomie et par cœlioscopie (6-8). Ces trois études ont montré l’absence de différence en terme de survie et de récidive à quatre ans entre chirurgie ouverte et cœlioscopie dans le traitement des cancers du côlon. Ces trois études comportent néanmoins des insuffisances méthodologiques. Dans l’étude de Leung (6), l’hypothèse statistique de supériorité de 15 % est peu vraisemblable et l’étude manque donc de puissance. Dans l’étude de Lacy (7), l’hypothèse testée (supériorité) ne correspond pas à l’hypothèse fixée a priori (noninfériorité) et les conclusions sont donc non valides ; de plus, le seuil de noninfériorité de 15 % est excessif, les résultats permettent seulement de conclure que la cœlioscopie est significativement équivalente, à 15 % près, à la chirurgie ouverte. La proportion de patients recevant une chimiothérapie adjuvante était plus importante dans le groupe coelioscopie, cette différence n’a pas été testée et pourrait expliquer les différences observées entre les deux voies d’abord. Dans l’étude Cost (8), le report des données statistiques est inhabituel et confus. Dans le cancer colique, les résultats carcinologiques de la cœlioscopie ne sont pas différents de ceux de la chirurgie ouverte pour des patients sélectionnés opérés par des équipes expérimentées. La mortalité et la morbidité postopératoires ne sont pas différentes. Pour les patients opérés par voie cœlioscopique, les taux de conversion en laparotomie avoisinent les 20 %. L’intervention cœlioscopique est plus longue et plus coûteuse que la voie classique. Le confort postopératoire est meilleur après cœlioscopie, mais sans réelle traduction clinique en dehors d’une durée d’hospitalisation plus courte.

Traitement des cancers du côlon compliqués Cancers du côlon en occlusion En ce qui concerne les cancers du côlon droit en occlusion, l’attitude communément admise dans la littérature est la résection première, suivie d’anastomose immédiate iléo-colique droite.

134 Les cancers digestifs

En cas de cancer du côlon gauche, plusieurs attitudes thérapeutiques sont envisageables. La colostomie de dérivation en amont de la tumeur permet une levée rapide de l’occlusion et un bilan précis de l’extension de la maladie néoplasique avant une exérèse secondaire, réalisée le plus souvent au cours de la même hospitalisation et qui emporte la colostomie. La colostomie de dérivation reste la méthode de référence recommandée dans la conférence de consensus. La résection d’emblée suivie de rétablissement ultérieur de la continuité digestive (Hartmann), dont la mortalité hospitalière est de l’ordre de 10 % avec une durée moyenne d’hospitalisation allant de dix-sept à trente jours, nécessite un rétablissement de la continuité différé de plusieurs mois et n’est réalisée que dans 60 % des cas environ, avec une morbidité non négligeable. La résection segmentaire-anastomose en un temps, avec lavage colique per-opératoire, permet de réaliser une colectomie segmentaire en un temps sans stomie en cas d’occlusion, mais elle est souvent de réalisation délicate dans un contexte d’urgence. La colectomie totale ou subtotale avec anastomose colorectale en un temps traite à la fois l’occlusion et la tumeur, permet d’enlever une éventuelle tumeur synchrone et diminue le risque de cancer métachrone, mais l’intervention est parfois techniquement difficile et sacrifie inutilement du côlon sain avec de possibles conséquences fonctionnelles. La mise en place d’une endoprothèse au niveau de la tumeur permet de lever l’occlusion sans intervention chirurgicale, puis de réaliser après quelques jours une résection colique adaptée aux résultats du bilan général et carcinologique sur un côlon décomprimé et préparé. Cette technique prometteuse, notamment pour les cancers du sigmoïde, pose des problèmes de faisabilité et est en cours d’évaluation.

Perforations coliques En cas de perforation tumorale, la résection est effectuée sans rétablissement de continuité digestive du fait de l’absence de préparation ou de l’existence d’une péritonite. En cas de perforation diastatique, le traitement de choix est la résection de la tumeur, sans rétablissement de la continuité. Le traitement de la perforation dépend de l’aspect du côlon sur laquelle elle survient : extériorisation en stomie si le côlon est sain, résection avec colectomie totale ou subtotale si le côlon est ischémique.

Traitement chirurgical des cancers du rectum Au cours des dix dernières années, une meilleure connaissance de l’extension loco-régionale des cancers du rectum et l’amélioration des techniques chirurgicales (avec notamment le développement de pinces automatiques permettant la réalisation d’anastomoses très basses), ont permis de diminuer le risque de récidive locale après exérèse chirurgicale, d’augmenter les chances de

Cancer colorectal 135

conservation sphinctérienne et de diminuer les séquelles fonctionnelles de l’exérèse rectale.

L’exérèse du mésorectum Une meilleure compréhension de l’extension tumorale lymphatique microscopique à travers le tissu graisseux péri-rectal (mésorectum) a conduit à proposer systématiquement une exérèse complète du mésorectum pour les cancers du moyen et du bas rectum. Plusieurs séries dans lesquelles les taux de récidive locale après chirurgie seule comportant une exérèse du mésorectum étaient inférieurs à 10 % ont confirmé le bien-fondé de cette attitude (9, 10).

La préservation nerveuse Après chirurgie d’éxérèse rectale, des taux d’impuissance variant de 5 à 65 %, des troubles de l’éjaculation variant de 14 à 69 %, des taux de dyspareunie atteignant 40 % et des taux de troubles urinaires permanents atteignant 17 % étaient rapportés. Plusieurs études ont désormais montré qu’une technique chirurgicale méticuleuse permettant le repérage et la préservation des plexus nerveux sympathiques pré-aortiques et parasympathiques sacrés était compatible avec une exérèse complète du mésorectum (donc un risque faible de récidive locale) et permettait l’obtention d’excellents résultats en termes de fonction urinaire et sexuelle postopératoire (11).

La conservation de l’appareil sphinctérien En cas de cancers du bas rectum, la possibilité de conservation sphinctérienne et de rétablissement de continuité dépend de la possibilité d’obtenir une marge de sécurité suffisante sous le pôle inférieur de la tumeur. Cette extension intrapariétale distale ne dépasse que très rarement 2 cm et une section rectale située à 2 cm sous le pôle inférieur de la tumeur est donc suffisante car, en cas d’envahissement supérieur à 1 cm, il existe presque toujours des métastases ganglionnaires ou à distance et une résection plus étendue ne change pas le pronostic (12). Une conservation sphinctérienne est donc envisageable pour les tumeurs dont le pôle inférieur est situé plus de 2 cm au-dessus du plancher des muscles releveurs de l’anus.

L’amélioration de la fonction intestinale L’exérèse du mésorectum suivie d’anastomose colorectale basse semble comporter un risque accru de complication anastomotique, avec des taux de fistules variant de 8 % à 14 %. Ces complications septiques péri-anastomotiques sont souvent à l’origine d’un mauvais résultat fonctionnel, avec

136 Les cancers digestifs

notamment une augmentation de la fréquence et du caractère impérieux des selles. Par ailleurs, la perte du réservoir rectal après anastomose colorectale très basse ou anastomose colo-anale directe est souvent responsable de troubles de l’exonération et d’une augmentation de fréquence des selles. Plusieurs études prospectives ont montré que l’adjonction d’un réservoir colique permettait d’améliorer significativement la fonction intestinale après résection rectale et anastomose colo-anale (ACA) (13). En raison de la plus faible incidence de complications anastomotiques et du meilleur résultat fonctionnel, la confection d’un réservoir colique devrait donc être systématiquement envisagée lors de la réalisation d’une ACA, qu’elle soit manuelle (à la ligne pectinée après mucosectomie) ou mécanique (au sommet du canal anal après agrafage du rectum au ras du plancher des muscles releveurs). L’exérèse totale du mésorectum préservant l’innervation pelvienne est actuellement le gold standard pour la résection des cancers du rectum. Dans les cancers du haut rectum, la section du rectum et du mésorectum peut passer 5 cm sous le pôle inférieur de la lésion et la continuité peut être rétablie par une anastomose colorectale manuelle ou mécanique. En cas de cancer du moyen et du bas rectum, une exérèse complète du mésorectum doit être réalisée. En cas de tumeur très basse dont le pôle inférieur est au niveau du canal anal, on jugera en per-opératoire de la marge de sécurité distale et de la possibilité de réaliser une anastomose colo-anale manuelle ou s’il faut recourir à une amputation abdomino-périnéale. Dans les autres cas, la continuité peut être rétablie par une anastomose colorectale ou colo-anale. Il semble alors que la réalisation d’une anastomose colo-anale avec réservoir colique permette de diminuer les risques anastomotiques (l’anastomose se faisant sur un rectum bien vascularisé) et d’améliorer la fonction intestinale.

Surveillance après chirurgie à visée curative La surveillance a pour but d’augmenter la survie par une détection précoce des métastases. Son utilité est ainsi directement dépendante des possibilités de traitement curatif précoce de ces récidives, notamment par voie chirurgicale. Elle s’adresse donc à des patients à risque élevé de récidive, en bon état général et sans tare majeure, capables de supporter une éventuelle réintervention ou une chimiothérapie. Les recommandations de la conférence de consensus sont de réaliser un examen clinique et une échographie hépatique de façon trimestrielle pendant trois ans, puis tous les six mois pendant deux ans) avec une radiographie thoracique annuelle pendant cinq ans. L’ACE, bien que fréquemment dosé, n’est pas actuellement recommandé en routine car ne donne pas de bénéfice en terme de survie (14). Ces recommandations pourraient être prochainement modifiées après actualisation de la conférence de consensus ; en particulier, une surveillance par TDM pourrait remplacer la surveillance échographique.

Cancer colorectal 137

La coloscopie permet la détection de nouveaux adénomes et d’éventuelles récidives locales et doit être pratiquée six mois à un an après la résection du cancer, puis tous les trois à cinq ans. Une coloscopie dans les mois suivants l'intervention est également recommandée en cas de coloscopie incomplète en pré-opératoire.

Chimiothérapie adjuvante des cancers du côlon Jusqu’en 1989, la résection chirurgicale était le seul traitement efficace du cancer du côlon. Depuis 1990, la chimiothérapie adjuvante a fait la preuve de son efficacité après colectomie pour adénocarcinome colique de stade III (15).

Tumeurs de stade III Différents essais randomisés réalisés dans les années 1990 ont permis de conclure qu'une chimiothérapie adjuvante par 5-FU bolus + acide folinique (FUFOL) était le traitement standard, supérieur à l'association 5-FU plus lévamisol, permettant une diminution d'environ 30 % du risque de décès à cinq ans (16-19). Une étude récente avait montré que le protocole LV5-FU2 était aussi efficace et mieux toléré que l’association FUFOL forte dose (20), mais, depuis peu, le schéma FOLFOX4 peut être considéré comme le nouveau traitement standard des tumeurs coliques de stade III réséquées à visée curative. Ce schéma a en effet montré sa supériorité sur le LV5-FU2, avec amélioration significative de la survie sans récidive à trois ans (77,8 % versus 72,9 % ; p = 0,01), sans toutefois améliorer la survie globale et au prix d'une toxicité supérieure (neurotoxicité liée à l'oxaliplatine) (21). Les résultats préliminaires de deux études suggèrent que l'efficacité d'une chimiothérapie par précurseur oral du 5-FU (UFT, capécitabine) est comparable à celle d'une chimiothérapie adjuvante par FUFOL avec une moindre toxicité (22,23).

Tumeurs de stade II La survie à cinq ans des tumeurs coliques de stade II après exérèse chirurgicale à visée curative est de l'ordre de 75 à 85 %. Une grande partie de ces tumeurs est donc potentiellement guérie après chirurgie seule. Dans cette situation, le bénéfice d'une chimiothérapie adjuvante en terme d'amélioration de la survie globale n'a pas clairement été démontré par les essais randomisés (24). Les résultats préliminaires de l'étude QUASAR 1 sont en faveur d'une amélioration significative de la survie (amélioration de l'ordre de 2 à 3 %, p = 0,04) pour les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante (25). Cette étude

138 Les cancers digestifs

très pragmatique présente cependant quelques limites méthodologiques et ne permet pas de préciser quels sont les patients bénéficiant réellement de la chimiothérapie adjuvante. Les recommandations actuelles sont de proposer une chimiothérapie adjuvante aux patients présentant une tumeur de stade II à haut risque de récidive (moins de huit ganglions examinés, tumeur T4, tumeur perforée ou révélée par une occlusion). L’étude des nouveaux facteurs pronostiques, en particulier génétiques, est fondamentale dans les essais à venir et permettra peut-être de définir un sous-groupe de stade II pouvant bénéficier d’une telle chimiothérapie.

Traitement néoadjuvant des cancers du rectum En cas de tumeur infiltrante T3 (ou gros T2), une radiothérapie pré-opératoire est recommandée (45 Gy en cinq semaines ou 25 Gy en cinq jours consécutifs) car elle diminue par deux les risques de récidive, même avec les techniques d’exérèse du mésorectum (26). En cas de tumeur infiltrante T4 (extension à la graisse périrectale ou aux organes pelviens en IRM), surtout si elle est fixée, une association radiothérapie + chimiothérapie pré-opératoire est indiquée pour augmenter le taux de résécabilité et diminuer les risques de récidive locale. En cas de tumeur peu infiltrante (T1, petit T2 à l’examen clinique, l’IRM et l’écho-endoscopie), la chirurgie peut être réalisée d’emblée, avec discussion en postopératoire d’une administration d’une chimiothérapie (5-FU–acide folinique), suivie d’une radiothérapie potentialisée par une perfusion continue de 5-FU à faible dose en cas d’envahissement ganglionnaire à l’examen histologique.

Traitement des cancers colorectaux métastatiques Environ un quart des patients atteints de CCR sont d’emblée métastatiques et 30 % vont récidiver après CT adjuvante. Des progrès très importants ont été réalisés au cours des dix dernières années avec l'apparition de nouvelles molécules qui ont modifié la stratégie thérapeutique et amélioré le pronostic des patients. Dans tous les cas, la stratégie thérapeutique devra être décidée en réunion de concertation multidisciplinaire et les possibilités de traitement chirurgical des métastases, d'emblée ou en cas de bonne réponse à la chimiothérapie, discutées (27). En cas de métastases non accessibles à un traitement chirurgical, il a été montré que la CT palliative allongeait la survie (de cinq à six mois) sans altérer la qualité de vie des sujets traités par rapport au seul traitement

Cancer colorectal 139

symptomatique (28) et qu'il fallait la débuter précocement avant l’apparition des symptômes (29).

Chimiothérapie par association 5-FU + acide folinique Avant 1995, le seul produit actif dans les CCR métastatiques était le 5-FU. De nombreux essais de modulation de son activité ont été effectués. L'adjonction d’acide folinique avant l’administration du 5-FU permet de doubler le taux de réponses objectives sans améliorer la survie globale (30). L'utilisation du 5-FU en perfusion continue permet d’augmenter le taux de réponses et d’améliorer la tolérance par rapport au 5-FU bolus (31). L’association perfusions courtes et perfusions continues selon le schéma français LV5-FU2 a montré sa supériorité en terme de tolérance à efficacité égale (32).

Précurseurs oraux du 5-FU Voir chapitre Chimiothérapie orale, page 303.

Schémas FOLFIRI et FOLFOX L'oxaliplatine (Eloxatine®) et l’irinotécan (Campto®) ont complètement modifié l’approche thérapeutique des CCR métastatiques.

Oxaliplatine Deux essais randomisés ont comparé l’association oxaliplatine-5-FU–acide folinique à un traitement par 5-FU–acide folinique. Le premier, avec administration chronomodulée de la chimiothérapie, retrouvait une amélioration significative des taux de réponse et de la survie sans progression (8,7 versus 6,1 mois) au profit des patients traités par l’association (33). Le second a comparé le LV5-FU2 au même schéma associé à l’oxaliplatine (FOLFOX) (34). L’association permettait d’obtenir un taux de réponse de 51 % versus 22 % dans le bras LV5-FU2 seul, avec une augmentation significative de la médiane de survie sans progression (9 versus 6,2 mois) et une tendance (non significative) à l'amélioration de la survie globale (16,2 versus 14,7 mois), faisant du schéma FOLFOX un nouveau standard de traitement des CCR avancés.

140 Les cancers digestifs

Irinotécan Une étude randomisée portant sur près de 400 patients a montré qu'une chimiothérapie par irinotécan associé à du 5-FU infusionnel + acide folinique améliorait significativement le taux de réponses objectives (35 % versus 22 %), la survie sans progression (6,7 versus 4,4 mois) et la survie globale (17,4 versus 14,1 mois) par rapport au même schéma 5-FU–acide folinique sans irinotécan (35). Le schéma FOLFIRI est également considéré comme un traitement standard des CCR avancés.

Recommandations pour la chimiothérapie de première ligne Une étude randomisée a montré qu'il n'y avait pas de différence en terme d'efficacité antitumorale et de survie entre une chimiothérapie de première ligne par FOLFOX suivie d'une chimiothérapie de deuxième ligne par FOLFIRI et la séquence inverse (FOLFIRI puis FOLFOX) (36). Les recommandations actuelles concernant la chimiothérapie de première ligne sont les suivantes : « L’attitude standard consiste à proposer un traitement à base de 5-FU continu, modulé par l’acide folinique (type LV5-FU2), avec ou sans irinotécan ou oxaliplatine (niveau de preuve A). » Les options sont les suivantes : « L'irinotécan, l’oxaliplatine et le raltitrexed seuls ou en association deux à deux peuvent être proposés chez les patients présentant une contre-indication au 5-FU (niveau de preuve D), les fluoropyrimidines orales peuvent être proposées chez les patients qui refusent l’astreinte des hospitalisations et des perfusions (niveau de preuve B1). » Les recommandations suivantes ont été faites : « Le choix entre les différentes options thérapeutiques doit être effectué en fonction des souhaits du patient, des toxicités et des caractéristiques de la maladie. Une bithérapie peut être préférée pour les patients à la limite de la résécabilité. » (37). Le tableau I résume les résultats des principales études ayant évalué la chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatiques.

Thérapeutiques ciblées Les biothérapies dirigées contre les facteurs de croissance et leurs récepteurs ou les mécanismes de transduction des signaux de prolifération font l’objet d’études très nombreuses (voir le chapitre Nouveaux traitements médicaux des cancers digestifs, page 283). Les premiers résultats obtenus avec les molécules dirigées contre le VEGF et les récepteurs de l’EGF sont très encourageants.

Cancer colorectal 141

Tableau I – Principales études prospectives de phase III de chimiothérapie des cancers colorectaux métastatiques. Auteur

Protocole de chimiothérapie

Nombre Taux de réponse Médiane de survie de patients tumorale (%) (mois)

LV5-FU2 (32)

5-FU-AF LV5FU2

216 217

14 % 33 %

14,6 18 ns

FOLFOX (34)

LV5-FU2 FOLFOX

210 210

22 % 51 %

14,7 16,2 ns

LV5-FU2-CPT11 (35)

5-FU infusionnel -AF 5-FU-AF+ CPT11

187 198

23 % 41 %

14,1 17,4 p = 0,031

IFL (40)

FUFOL Mayo 5-FU-AF+ CPT11

221 223

27 % 49 %

12,6 14,8 ns

FOLFOX chronomodulé (33)

5-FU-AF CM 5-FU-AF-LOHP CM

100 100

16 % 53 %

19,9 19,4 ns

CM : chronomodulé, ns : non significatif.

Bevacizumab Un anticorps anti-VEGF, le bevacizumab (Avastin®), a démontré son efficacité en association avec le protocole IFL (irinotécan + 5-FU bolus + acide folinique). Les patients traités par chimiothérapie + bevacizumab présentaient une augmentation du taux de réponse tumorale (44,8 versus 34,8 %) et une amélioration très significative de la survie sans progression (10,6 versus 6,2 mois) et de la survie globale (20,3 versus 15,6 mois) par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule (38). Le bevacizumab a obtenu l'AMM en traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques en association avec une chimiothérapie à base de 5-FU avec ou sans irinotécan. Des études sur l'association du bevacizumab et du FOLFOX sont en cours. (Voir actualisation ASCO 2005.)

Cetuximab Un anticorps anti-récepteur de l’EGF, le cetuximab (Erbitux®), a démontré son efficacité en combinaison avec l'irinotécan chez des patients prétraités. Dans cette situation, l'association irinotécan + cetuximab est supérieure au cetuximab seul avec une augmentation du taux de réponse (22,9 versus 10,8 %) et de la survie sans progression (4,1 mois versus 1,5 mois) sans différence de survie globale (8,6 versus 6,9 mois) (39). Des essais sont en cours pour confirmer ces résultats et évaluer le cetuximab avec d’autres associations ou en traitement de première ligne.

142 Les cancers digestifs

De nombreux autres produits dirigés contre de nouvelles cibles thérapeutiques sont actuellement évalués (voir chapitre Nouveaux traitements médicaux des cancers digestifs) et il est probable que leur efficacité modifiera la prise en charge de nos patients à moyen terme.

Quelle stratégie thérapeutique proposer ? Elle n’est pas univoque en regard de l’ensemble des données disponibles. Certains considèrent qu’il faut donner à tous les patients métastatiques une polychimiothérapie en première ligne contenant de l’oxaliplatine ou de l’irinotécan. D’autres pensent que, en cas de lésions hépatiques ne pouvant pas devenir accessibles à un traitement chirurgical, il est possible d’initier un traitement par LV5-FU2 seul et n'instaurer une bithérapie qu'en deuxième intention. Des études stratégiques sont en cours pour répondre à cette question. Faut-il également proposer une association chimiothérapie et bevacizumab en première ligne de traitement ? Quels sont les patients pouvant au mieux bénéficier de ces nouvelles associations ? Les futurs essais permettront de préciser les indications et, pour le moment, une discussion pluridisciplinaire des choix thérapeutiques est impérative.

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Cancer colorectal 143

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Cancer du canal anal G. Declety

Introduction Le cancer du canal anal (CCA) est une tumeur relativement peu fréquente et se distingue des autres néoplasmes du tube digestif par des particularités anatomiques, histologiques et cliniques. De nombreux progrès ont été faits ces trente dernières années concernant la connaissance des facteurs de risque et de la prise en charge des malades.

Épidémiologie Le CCA représente 1,5 % de l’ensemble des cancers du tractus digestif. L’incidence annuelle est de 4 000 nouveaux cas par an aux États-Unis, avec une discrète prédominance féminine, et a doublé en trente ans (1, 2). Cette évolution est liée à un accroissement de l’infection par le Papillomavirus, à l’augmentation du nombre de partenaires sexuels et de l’incidence des maladies sexuellement transmissibles, dont l’infection à VIH, et à la consommation tabagique.

Facteurs de risque Pathologie anale bénigne et maladie inflammatoire L’imputabilité de traumatismes physiques et des lésions bénignes à type de fissure ou de fistule anale a été évoquée dans le développement du CCA. Ces conditions pourraient entraîner une inflammation chronique responsable d’altérations génétiques. Une étude cas-témoins réalisée en Californie a montré qu’en analyse multivariée le risque relatif de développer un CCA était de 2,4 (95 %, IC : 1,1-5,2) pour les patients aux antécédents de fissure anale, et de 2,6 (95 % IC : 0,5-4,7) pour les patients ayant présenté plus de douze épisodes

146 Les cancers digestifs

de complications en rapport avec une pathologie hémorroïdaire (3). Frish et al. ont étudié le risque de CCA chez 68 549 patients hospitalisés au Danemark entre 1977 et 1989 pour des lésions anales bénignes. Chez ces patients, le risque relatif de développer un CCA dans la première année après l’hospitalisation était multiplié par 12 (95 %, CI 5,2-23,6) par rapport à une population témoin, celui-ci diminuait avec le temps et était de 1,8 (95 %, CI : 0,5-4,7) après cinq ans (4). Les auteurs expliquent cette diminution d’incidence avec le temps par le fait que les lésions anales bénignes peuvent être des complications d’un CCA débutant. Ces données suggèrent que les lésions anales bénignes ne sont probablement pas incriminées dans le développement du CCA. De nombreux cas rapportés dans la littérature ont évoqué le risque de CCA chez des patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI), en particulier la maladie de Crohn (5). L’étude du registre du cancer danois n’a pas confirmé cette hypothèse sur une série de 1 160 patients atteints de MICI, où aucun CCA ne s’est développé (6).

Activité sexuelle Plusieurs études réalisées dans les années quatre-vingt ont évoqué la possibilité d’un lien entre le CCA et l’homosexualité masculine. Cette relation a été confirmée par plusieurs travaux récents et étendue à d’autres facteurs que l’homosexualité. Daling et al., dans une étude cas-témoins, ont montré que les femmes présentant un CCA avaient plus d’antécédents de papillomatose génitale (risque relatif (RR) : 32,5), d’infection herpétique de type 2 (RR : 4,1) et d’infection à Chlamydia trachomatis (RR : 2,3). Chez les hommes, le fait de ne pas être marié (RR : 8,6), l’homosexualité (RR : 50), la bisexualité (RR : 33), les antécédents de papillomatose génitale (RR : 27) ou de gonorrhée (RR : 17) étaient associés au risque de CCA (7). Une autre étude cas-témoins a comparé 417 patients hétérosexuels présentant un CCA à 534 patients avec un cancer du rectum et 554 témoins. En analyse multivariée, les facteurs de risque de CCA chez les femmes étaient les suivants : plus de dix partenaires (RR : 4,5), des antécédents de papillomatose anale (RR : 11,7) ou génitale (RR : 4,6), des antécédents de gonorrhée (RR : 3,3), de dysplasie du col utérin (RR : 2,3) et des relations avec des partenaires aux antécédents de maladie sexuellement transmissible (RR : 2,4). Des relations anales avant l’âge de 30 ans et avec au moins deux partenaires différents étaient également un facteur de risque significatif. Chez les hommes, plus de dix partenaires (RR : 2,5), des antécédents de papillomatose anale (RR : 4,9) et de syphilis (RR : 4,0) étaient des facteurs de risque indépendants de CCA (8). Un des arguments en faveur du risque de CCA selon l’activité sexuelle est la relation existante entre cancer du col de l’utérus et CCA (9). Les données du

Cancer du canal anal 147

registre des cancers au Danemark montrent une forte corrélation entre ces néoplasies, faisant évoquer des facteurs de risque communs (10).

Infection à Papillomavirus humain (HPV) L’infection à HPV est la maladie sexuellement transmissible la plus fréquente en Europe et représente une grande partie du lien de causalité entre activité sexuelle et CCA. Il existe une forte association entre l’HPV ayant des propriétés pro-oncogéniques et les lésions de dysplasie ou carcinomateuses retrouvées au niveau de la sphère génitale et de l’anus (10). L’infection à HPV de l’anus peut être inapparente ou se traduire par l’apparition de condylomes. Les lésions intra-épithéliales épidermoïdes de l’anus sont les lésions précancéreuses associées à HPV. Morphologiquement, on différencie les lésions présentant une dysplasie de bas et de haut grade. La progression des lésions intra-épithéliales épidermoïdes vers le cancer de l’anus est liée à plusieurs facteurs dont l’infection à VIH, un faible nombre de lymphocytes CD4 et une forte réplication de HPV (11). Alors que plusieurs types de HPV peuvent être mis en évidence au cours des infections ano-génitales, le phénotype 16 est le plus souvent incriminé dans la survenue du CCA. Palefsky et al. ont analysé des biopsies de muqueuse anale chez 24 sujets atteints ou non de CCA (12). L’ADN de HPV a été mis en évidence chez 85 % des patients présentant un CCA. Par ailleurs, le phénotype 16 était associé à la présence d’un CCA ou d’une dysplasie de haut grade, alors que les phénotypes 6 et 11 étaient retrouvés chez les patients présentant des condylomes ou une dysplasie de bas grade.

Infection par le VIH et immuno-suppression Plusieurs études sont en faveur d’un accroissement du risque de CCA chez les patients présentant une séropositivité pour le VIH et ceci quel que soit le mode de contamination. Il a été montré une plus grande prévalence de l’infection à HPV et de lésions intra-épithéliales épidermoïdes de haut grade chez des patients VIH+ par rapport à des témoins VIH- (13, 14). La sévérité et la durée de l’infection à HPV sont inversement corrélées au taux de CD4. Malgré ces observations, l’impact réel du statut VIH sur le développement d’un CCA reste incertain. En effet, dans une étude du National Cancer Institute, les auteurs ont évalué l’évolution de l’incidence du CCA dans des États où il existait une forte prévalence du VIH entre 1975 et 1984. Alors qu’ils notaient une augmentation importante du nombre de lymphomes et de sarcomes de Kaposi, l’incidence des CCA restait stable (15). Les autres causes d’immuno-suppression (greffe rénale) pourraient être associées à l’apparition de CCA. Chez des patients transplantés rénaux, le risque de CCA était augmenté jusqu’à cent fois (16).

148 Les cancers digestifs

Tabac Dans une série cas-témoins, le tabagisme était associé de façon significative à une augmentation de CCA avec un risque relatif de 1,9 après 20 paquet-années et 5,2 après 50 paquet-années (17).

Anatomie Le canal anal doit être clairement séparé de la marge anale. Le canal anal a sa limite supérieure au niveau de l’anneau anorectal (jonction de la portion puborectale du muscle élévateur de l’anus et du sphincter externe). À ce niveau se situe la ligne pectinée composée d’un épithélium cylindrique mesurant 6 à 12 mm de hauteur et faisant la transition entre la muqueuse glandulaire rectale et la muqueuse malpighienne anale. La marge anale débute approximativement au niveau de l’orifice anal et représente la transition de l’épithélium malpighien de l’anus vers l’épithélium cutané. La ligne pectinée représente une zone importante en terme de vascularisation et de drainage lymphatique. Sous cette ligne, la vascularisation provient des artères rectales moyennes et inférieures, et le drainage veineux se fait par la circulation systémique, alors qu’au-dessus de la ligne pectinée, le drainage veineux se fait par la veine porte. La circulation lymphatique s’effectue préférentiellement vers les ganglions péri-rectaux et mésentériques inférieurs pour les tumeurs situées au-dessus de la ligne pectinée. Pour celles situées en dessous, le drainage lymphatique est plutôt dirigé vers les ganglions inguinaux et fémoraux.

Histologie Plusieurs types histologiques peuvent se rencontrer dans les CCA, le carcinome épidermoïde étant le plus fréquent. Dans une série de 192 patients avec CCA, on retrouvait 74 % de carcinomes épidermoïdes, 19 % d’adénocarcinomes, 4 % de mélanomes et 3 % d’autres tumeurs (tumeurs endocrines, Kaposi, léiomyosarcome, lymphome) (18). Il est à noter que les adénocarcinomes survenant au niveau de l’anus doivent être considérés comme des cancers du rectum et traités comme tels.

Tumeurs du canal anal Il n’y a pas de limite nette entre le rectum et le canal anal et, en outre, la zone transitionnelle a des aspects histologiques variables. Par conséquent, la classification histologique de tumeurs survenant dans cette zone est délicate. Certains

Cancer du canal anal 149

patients ont une transition brutale entre les deux épithéliums et d’autres une muqueuse transitionnelle pseudo-stratifiée faite de cellules cuboïdes ressemblant à des cellules urothéliales (muqueuse cloacale). Un quart des carcinomes épidermoïdes de l’anus sont de type transitionnel.

Tumeurs de la marge anale La distinction entre tumeurs de l’anus et tumeurs cutanées par le clinicien au niveau de la marge anale est également difficile. L’analyse histologique permet de différencier les carcinomes épidermoïdes des autres cancers de la peau (mélanome, maladie de Bowen et maladie de Paget).

Diagnostic Le diagnostic des CCA peut être difficile malgré leur localisation facilement accessible. Le symptôme le plus fréquent est le saignement (50 % des cas) pouvant faire évoquer à tort une pathologie hémorroïdaire. Les autres symptômes sont : la douleur ou une sensation de masse rectale (30 %), un prurit anal, une modification du transit, un ténesme. Dans 20 % des cas, il n’existe aucun symptôme. En raison d’une grande similitude dans la présentation clinique avec des pathologies bénignes de l’anus, un retard au diagnostic est souvent constaté (un tiers des patients). Chez les patients asymptomatiques, notamment dans les groupes à risque, l’examen doit être particulièrement minutieux. L’inspection de la marge anale, le toucher rectal et l’anuscopie doivent être réalisés idéalement sous anesthésie générale. Une adénopathie doit être recherchée au niveau des aires ganglionnaires inguinales et fémorales. Le CCA se présente, au toucher rectal, sous la forme d’une masse indurée plus ou moins ulcérée. En anuscopie, la tumeur peut être infiltrante, bourgeonnante ou ulcérée. La localisation (marge, canal sous la ligne pectinée ou au-dessus), la taille en hauteur, la circonférence et l’extension doivent être notées. La confirmation histologique est obtenue après la réalisation de biopsies au cours de l’anuscopie. L’écho-endoscopie anale peut être réalisée, à la recherche d’adénopathies péri-rectales. Le bilan d’extension comprend une radiographie du thorax, un scanner abdomino-pelvien et une cytoponction sous échographie si existent une ou plusieurs adénopathies inguinales palpables. Une infection à HPV est recherchée sur le prélèvement et un examen gynécologique avec frottis cervicaux à la recherche d’une dysplasie du col est conseillé. Une sérologie VIH doit être proposée au patient.

150 Les cancers digestifs

Histoire naturelle Le CCA peut avoir une évolution locale, mais aussi disséminer par voie lymphatique ou hématogène. L’extension locale aux muscles sphinctériens est fréquente au stade initial. Avant l’apparition des traitements non chirurgicaux, l’extension à plus de la moitié de la circonférence de l’anus nécessitait une amputation abdomino-périnéale. Localement, la tumeur peut s’étendre aux structures adjacentes telles que le vagin chez la femme, les vésicules séminales, la prostate et la vessie chez l’homme. La dissémination à distance peut se faire par la circulation porte ou la veine cave selon la localisation de la tumeur. Au diagnostic, 5 % à 8 % des patients ont des métastases hépatiques et moins de 5 % ont des métastases pulmonaires et/ou osseuses. L’atteinte lymphatique inguinale est présente chez 15 % des patients au diagnostic.

Classification TNM La classification de l’UICC établie en 1997 est basée sur la valeur pronostique de la taille de la tumeur et de l’envahissement ganglionnaire (tableau I). La probabilité d’atteinte ganglionnaire est directement liée à la taille de la tumeur.

Facteurs pronostiques préthérapeutiques Taille de la tumeur Plusieurs études ont démontré l’importance de la taille du CCA sur la réponse au traitement et la survie globale. Frost et al. ont étudié le devenir de 132 patients opérés par amputation abdomino-périnéale pour un CCA (20). La survie à cinq ans était respectivement de 78 %, 55 % et 40 % pour des tumeurs de 1-2 cm, de 3-5 cm et de plus de 6 cm. Dans une série de 270 patients présentant un CCA, la répartition selon le stade T et la survie à cinq ans étaient les suivants (19) : – T1 9 %, survie 86 % ; – T2 51 %, survie 86 % ; – T3 30 %, survie 30 % ; – T4 10 %, survie 45 % ; – N+ 13 %, survie 54 % (76 % si N0).

Cancer du canal anal 151

Tableau I – Classification TNM. Tumeur primitive (T) T1 : tumeur de moins de 2 cm dans sa plus grande dimension T2 : tumeur dont la plus grande dimension est comprise entre 2 et 5 cm T3 : tumeur de plus de 5 cm dans sa plus grande dimension T4 : tumeur, quelle que soit sa taille, qui envahit un ou plusieurs organes adjacents. Ganglions lymphatiques régionaux (N) N0 : pas de métastase ganglionnaire Nx : ganglions non évalués pNx : ganglions non évalués ou moins de 12 ganglions examinés sur un curage péri-rectal et pelvien ou moins de 6 sur un curage inguinal N1 : ganglions périrectaux N2 : ganglions iliaque interne et/ou inguinal homo-latéral N3 : ganglions bilatéraux. Métastases à distance (M) M0 : pas de métastase Mx : métastase non évaluée M1 : présence de métastases. UsTN usT1 : atteinte de la muqueuse et de la sous-muqueuse sans atteinte du sphincter interne usT2 : atteinte du sphincter interne sans atteinte du sphincter externe usT3 : atteinte du sphincter externe usT4 : atteinte d'un organe pelvien de voisinage usN0 : pas d'adénopathie suspecte usN+ : adénopathie péri-rectale de 5 à 10 mm de diamètre ayant les caractères de malignité (rond, hypo-échogène, contours nets) ou mesurant plus de 10 mm de diamètre. Stades Stade 0 Stade I Stade II Stade IIIA

Stade IIIB Stade IV

Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N1 M0 T4 N0 M0 T4 N1 M0 Tous T N2, N3 M0 Tous T, tous N, M1.

Statut ganglionnaire Dans la série de Frost, la survie à cinq ans était de 44 % chez les patients présentant une atteinte ganglionnaire contre 74 % chez ceux sans atteinte ganglionnaire (p = 0,000009) (20).

Histologie Parmi les différents types histologiques de cancer épidermoïde de l’anus, il n’existe pas de différence de pronostic. Les rares cas de mélanomes de l’anus et de carcinomes à petites cellules ont habituellement un pronostic sombre à court terme.

152 Les cancers digestifs

Autres facteurs pronostiques Dans une récente étude randomisée, le sexe féminin était un facteur de bon pronostic indépendant (21).

Traitement Traitement chirurgical En raison des progrès réalisés dans les traitements non chirurgicaux des CCA, l’amputation abdomino-périnéale, qui était initialement proposée aux patients, ne doit plus être réalisée d’emblée.

Traitement combiné En 1973 a été publiée la première série sur 3 patients traités par radio-chimiothérapie exclusive (22). Il s’agissait d’une association de 5-FU (1 000 mg/m2/j en perfusion continue, de J1 à J4 et de J29 à J33), de mitomycine C (10 mg/m2/j, J1) et de radiothérapie (30 Gy). Ces données préliminaires ont été confirmées dans deux grands essais randomisés (UKCCR, EORTC) comparant la radio-chimiothérapie à la radiothérapie seule. Le protocole FUMIR associe une perfusion continue de 5-FU à la dose de 750 mg/m2/j pendant cinq jours de suite, les semaines 1 et 5 de la première séquence de la radiothérapie pelvienne (45 Gy ; 25 fractions sur cinq semaines), et la mitomycine C administrée uniquement en bolus le premier jour à la dose de 15 mg/m2 (21, 23). L’essai de l’UKCCCR a inclus 585 patients et, avec un suivi de médian de quarante-deux mois, les taux de contrôle local étaient respectivement de 64 % et 41 % dans les bras radio-chimiothérapie et radiothérapie (p < 0,0001). L’étude de l’EORTC a confirmé ces résultats en randomisant 110 patients présentant un CCA T3 ou T4 selon les mêmes modalités. L’administration d’une chimiothérapie concomitante à la radiothérapie permettait d’augmenter le taux de réponse complète de 54 à 80 % selon le stade. La tolérance était similaire dans les deux groupes. Ces études ont démontré un bénéfice en terme de contrôle local et de survie sans colostomie définitive et sans rechute dans le bras FUMIR sans amélioration significative de la survie globale (tableau II). Dans ces deux études, la supériorité de la combinaison était significative pour le contrôle local et la survie sans colostomie, mais pas pour la survie brute. La chimiothérapie n’influençait pas le risque de survenue des métastases qui était identique dans les deux bras (11 % et 9 % dans l’essai de l’EORTC).

Cancer du canal anal 153

Tableau II – Résultats des essais de radiothérapie combinée à la chimiothérapie. Étude

Nombre

UKCCCR (23)

585

EORTC (21)

110

RTOG/ECOG(24) 291

Traitement

RC

Contrôle local

Survie à trois ans

RT + CT

39 %

61 %

65 %

RT

30 %

39 %

58 %

p < 0,001

p = 0,25

RT + CT

80 %

71 %

72 %

RT

54 %

52 %

65 %

p = 0,02

p = 0,02

p = 0,17

RT + 5-FU

64 %

59 %

67 %

RT + 5-FU + mitomycine

82 %

71 %

76 %

p = 0,019 p = 0,001

p = 0,18

RC : réponse complète, CT : chimiothérapie, RT : radiothérapie.

Une troisième étude a démontré l’intérêt de la mitomycine C. Elle a été conduite par le RTOG (Radiation therapy oncology group) et l’ECOG (Eastern cooperative oncology group), et a randomisé 310 patients, dont 291 évaluables, entre un traitement combiné par 5-FU continu seul et radiothérapie (FUR) et la combinaison 5-FU continu + mitomycine C et radiothérapie (FUMIR) ; la radiothérapie était administrée à la dose de 45 à 50,4 Gy en cinq semaines. Les patients étaient réévalués par un examen clinique et une biopsie quatre à six semaines après cette première séquence (24). En cas de réponse incomplète ou de biopsie positive, un traitement complémentaire par radiothérapie (9 Gy en cinq fractions) potentialisé par 5-FU en continu et CDDP était administré avec une nouvelle réévaluation et, en cas de non-réponse complète, une amputation abdomino-périnéale était indiquée. Dans cette étude, la toxicité de la combinaison FUMIR était supérieure (grade IV : 23 % versus 7 %) et a entraîné des décès toxiques (2,7 % versus 0 %), avec un meilleur taux de RC (82 % versus 64 % ; p = 0,001), moins de colostomie à quatre ans (9 % versus 23 % ; p = 0,002) (notamment pour les tumeurs de diamètre supérieur à 5 cm classées initialement T3 ou T4 (p = 0,019)) et une meilleure survie sans rechute à quatre ans (73 % versus 51 % ; p = 0,0003), alors que la survie globale était non différente (p = 0,18). Dans cette étude, 25 patients ont reçu en traitement de rattrapage l’association 5-FU-CDDP + radiothérapie, ce qui a permis d’obtenir une RC histologique dans 55 % des 22 cas rebiopsiés et une survie sans rechute à quatre ans de 50 % et sans colostomie de 32 %. Doci et al. ont rapporté une série de 35 patients traités par l’association 5-FU-CDDP + radiothérapie. Le taux de RC était de 94 % et de colostomie de 14 % après un suivi moyen de trois ans (25). L’étude du groupe digestif de centres de lutte contre le cancer français a confirmé ces bons résultats à partir d’une série de 30 patients (26). Dans cette étude, les patients ont reçu, après la chimiothérapie néo-adjuvante, une première séquence d’association de radio-

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chimiothérapie (45 Gy en cinq semaines + deux cures de chimiothérapie la première et la cinquième semaine de l’irradiation associant : 5-FU 1 g/m2/j de J1 à J4 et CDDP 25 mg/m2 à J1) suivie, six semaines après la fin, d’une seconde séquence de radiothérapie à la dose de 20 Gy en deux semaines. Ce schéma a permis d’obtenir 59 % de RC (17/29 patients évaluables) et 31 % de RP (9/29) après la première séquence, et 96 % de RC après le traitement complet.

Radiothérapie : doses et schémas Les patients reçoivent une irradiation dont le champ comprend le pelvis sous le niveau de S1-S2, englobant l’anus et les ganglions lymphatiques inguinaux. Après l’administration d’une dose de 30 à 35 Gy, le champ est réduit sur la tumeur primitive. La dose totale recommandée est de 45 à 50 Gy en vingt-cinq fractions. Le champ d’irradiation situé sous S1 épargne l’intestin grêle, mais l’incidence des toxicités tardives n’est pas négligeable. Les effets secondaires les plus fréquents sont les ulcères, les sténoses et les nécroses de l’anus dans plus d’un tiers des cas. En raison de la toxicité tardive, 6 à 12 % des patients sans récidive à cinq ans subissent une amputation abdomino-périnéale avec mise en place d’une colostomie (27). Une plus grande dose par fraction et une dose totale supérieure à 39 Gy sont associées à une toxicité plus importante. Malgré un accroissement de la toxicité, des doses d’irradiation supérieures ont été évaluées en raison de la nécessité d’obtenir un meilleur contrôle local. Une étude du RTOG a évalué une intensification de 20 Gy en « split-course » après une irradiation de 39 Gy, associée à une chimiothérapie chez des patients présentant un CCA T2 ou T3 (28). Les résultats, en terme de contrôle local, n’étaient pas différents de ceux observés avec une dose classique de 45 Gy. En revanche, 30% des patients avaient des complications à deux ans nécessitant une colostomie.

Évaluation de la réponse La réponse au traitement combiné doit être évaluée six à huit semaines après la fin du traitement. La taille du CCA diminue progressivement et la réponse peut se poursuivre jusqu’à douze semaines. Il n’y a pas de recommandation concernant la réalisation de biopsies systématiques lors de l’évaluation ; en effet, celles-ci peuvent être responsables de phénomènes de nécrose. Elles doivent être réalisées si existe un doute à l’examen clinique. En l’absence de maladie résiduelle, un nouvel examen est conseillé à six semaines.

Réponse incomplète ou récidive En cas de persistance macro- ou microscopique six semaines après la fin du traitement ou en cas de récidive, la chirurgie est préconisée, même si aucun essai n’a comparé une approche chirurgicale d’emblée à un complément de

Cancer du canal anal 155

radiothérapie et de chimiothérapie. Dans l’essai du UKCCCR, 29 patients avec une réponse inférieure à 50 % ont eu une exérèse chirurgicale, dont 83 % R0. Une récidive était notée chez 42 % des patients. Allah et al. ont évalué 42 patients traités par radio-chimiothérapie présentant une maladie résiduelle ou une récidive (29). Chez les 26 patients opérés, 11 ont pu avoir une exérèse RO. Chez ces patients, la survie à cinq ans était de 45 %. Les patients non opérés sont tous décédés avant cinq ans. L’efficacité d’une approche non chirurgicale en cas de réponse incomplète après un traitement combiné est mal connue. L’essai du RTOG/ECOG décrit plus haut a montré l’intérêt d’une radio-chimiothérapie (9 Gy, 5-FU-CDDP) de rattrapage permettant d’obtenir 33 % de survie sans récidive et sans colostomie.

Traitement des patients VIH+ Le traitement combiné chez les patients VIH+ a des résultats identiques. Néanmoins, la toxicité liée au traitement semble plus importante essentiellement pour des doses d’irradiation supérieures à 30 Gy. Dans une étude portant sur 17 patients VIH+, la tolérance du traitement a été inversement corrélée au taux de CD4 (< ou > à 200 éléments/mm3) (30).

Traitement des maladies métastatiques Peu d’études, et comprenant un faible nombre de patients, ont étudié le devenir de patients traités pour un CCA métastatique (31, 32). Les schémas de chimiothérapie habituellement prescrits associent du 5-FU au CDDP et permettent fréquemment d’obtenir des réponses et une survie prolongées. Faivre a montré, sur une série de 18 patients présentant des métastases synchrones ou métachrones d’un CCA traités par 5-FU continu et CDDP, un taux de 66 % de réponse et une survie à un et cinq ans de respectivement 62,2 % et 32,2 % (31). En cas de bonne réponse à la chimiothérapie des métastases, une radiothérapie complémentaire sur la tumeur primitive à visée symptomatique peut être discutée. Néanmoins, les récidives sont quasi constantes.

Surveillance La surveillance après l’obtention d’une réponse complète à un traitement combiné comporte un examen proctologique et des aires ganglionnaires tous les trois mois pendant trois ans. Si la tumeur est supérieure à 4 cm et/ou N+, la surveillance comprend une échographie abdominale ou un scanner abdomino-pelvien et une radiographie pulmonaire.

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Cancer du canal anal 157

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Cancer du pancréas exocrine D. Malka et J. Desramé

Pronostic Le cancer du pancréas (CP) (adénocarcinome exocrine canalaire dans plus de 95 % des cas) reste un défi thérapeutique redoutable. Tous stades confondus, la survie médiane varie entre quatre et sept mois, la survie à un an entre 10 % et 20 % et la survie à cinq ans entre 0,4 % et 4 % (1-3). Ce pronostic catastrophique est dû à plusieurs facteurs. En premier lieu, le CP survient de façon apparemment sporadique dans plus de 95 % des cas, le tabagisme n’exerçant qu’un risque relatif modéré (~ 2-3) et les facteurs de risque autres, héréditaires ou acquis, dont les différentes formes de pancréatite chronique, ne rendant compte que de moins de 5 % des cas (1-3). Ainsi, les sujets à risque élevé ne contribuent que pour une minorité des cas de CP et aucun examen n’a été démontré suffisamment sensible et spécifique pour le dépistage ou le diagnostic précoce du CP chez ces sujets, ou a fortiori dans la population générale (1-3). En deuxième lieu, l’âge au diagnostic est le plus souvent avancé (> 60 ans dans ~ 80 % des cas), les co-morbidités fréquentes à ces âges, compliquant la décision thérapeutique. En troisième lieu, le CP a un phénotype biologique particulièrement agressif, responsable : – d’une résistance habituelle à la chimiothérapie (CT) et à la radiothérapie (RT) ; – d’un retentissement souvent majeur sur l’état général ; – d’une diffusion loco-régionale et métastatique rapide, expliquant la fréquence des CP localement avancés et/ou métastatiques (85 %) et l’apparition tardive de la plupart des signes d’appel. Le traitement palliatif (radio-chimiothérapie (RCT), CT) ne permet pas de dépasser une survie médiane de six à dix mois en cas de CP localement avancé et de trois à six mois en cas de CP métastatique (1-3). La chirurgie, seule chance de guérison, ne peut être offerte qu’aux 15 % de patients avec CP localisé, pour une survie médiane de douze à dix-huit mois et une survie à cinq ans de 15-25 % (1-3).

160 Les cancers digestifs

Bilan diagnostique et pré-thérapeutique Compte tenu du mauvais pronostic, l’objectif premier est de sélectionner par le minimum d’examens, si possible non invasifs, les patients avec CP non-résécable.

Diagnostic Le CP se manifeste le plus souvent par une triade évocatrice : ictère (qui manque en cas de CP non céphalique), douleur et amaigrissement (encadré I). Une situation particulière est le CP développé sur tumeur intracanalaire papillaire et mucineuse pancréatique (TIPMP) (encadré II). Encadré I – Présentation clinique. Compression ou envahissement des structures de voisinage : – voie biliaire principale (CP céphaliques) : – ictère (parfois isolé ; grosse vésicule : évocatrice) – angiocholite (moins fréquente que dans l’ampullome) – douleurs biliaires – duodénum : – occlusion digestive haute – hémorragie digestive – plexus nerveux cœlio-mésentérique : – douleurs dorsales (suggérant l’envahissement péri-pancréatique) et/ou épigastriques – canaux pancréatiques : – douleurs postprandiales – maldigestion avec stéatorrhée – pancréatite aiguë obstructive (peu fréquente, sauf TIPMP) – wirsungorragie (rare) – axe veineux spléno-portal : – hypertension portale segmentaire (hémorragies peu fréquentes) Dissémination métastatique : – métastases ganglionnaires péri-pancréatiques, régionales ou à distance – métastases péritonéales (ascite), hépatiques, pulmonaires (autres : moins fréquentes) Manifestations générales : – altération de l’état général (asthénie, anorexie, amaigrissement) – diabète récent (ou récemment déséquilibré) – thromboses veineuses récidivantes (syndrome de Trousseau) – syndrome dépressif

Cancer du pancréas exocrine 161

Encadré II – La TIPMP : une entité émergente. La TIPMP est une lésion précancéreuse papillaire muco-sécrétante développée aux dépens du canal pancréatique principal et/ou de ses branches (canaux secondaires), parfois de façon diffuse, rarement de façon multifocale. L’obstruction canalaire (tumeur, mucus) est à l’origine de pancréatites aiguës récidivantes, circonstance de découverte fréquente et évocatrice. L’issue de mucus par la papille en duodénoscopie est inconstante, mais pathognomonique. La dilatation canalaire pancréatique importante, parfois kystique, en imagerie, est évocatrice, et doit faire éliminer les autres lésions kystiques du pancréas : pseudo-kyste compliquant une pancréatite aiguë ou chronique (90 % des lésions kystiques du pancréas), cystadénome séreux (dégénérescence maligne exceptionnelle), cystadénome mucineux (dégénérescence fréquente en cystadéno-carcinome), tumeur endocrine kystisée… La ponction guidée sous échoendoscopie (liquide kystique : amylase, lipase, marqueurs tumoraux, cytologie, biopsie tumorale) et la wirsungoscopie, dans des centres très spécialisés, peuvent aider au diagnostic positif, différentiel et topographique. La dégénérescence cancéreuse survient dans 30 % à 60 % des cas, notamment en cas d’atteinte du canal pancréatique principal, et doit être suspectée notamment en cas d’altération de l’état général, d’épaississement pariétal canalaire, de forte dilatation canalaire pancréatique, de nodule mural ou de masse tumorale. La pancréatectomie est le seul traitement curatif, et doit être proposée avant la dégénérescence : elle doit emporter la totalité des lésions (l’examen extemporané des tranches de section est alors capital), et peut donc consister en une pancréatectomie totale en cas d’atteinte diffuse. La tomodensitométrie (TDM) spiralée est l’examen de première intention pour le diagnostic. Elle confirme le caractère distal de l’obstacle biliaire en cas d’ictère ou de cholestase anictérique isolés et permet une étude précise du pancréas dans tous les cas, au contraire de l’échographie. La sensibilité de la TDM (≥ 90 %) est équivalente ou à peine inférieure à celle de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) (4), mais inférieure pour le diagnostic différentiel, avec des nodules de pancréatite chronique à celle de la tomographie par émission de positons (TEP) (5) (tableau I).

Recherche de métastases La TDM spiralée est, là aussi, l’examen de première intention. Sa sensibilité et sa spécificité sont équivalentes à celles de l’échographie abdominale, et supérieures à celles de la radiographie thoracique, mais inférieures à celles de la TEP, qui est devenue l’examen de référence pour le bilan d’extension pré-opératoire des CP a priori résécables (4, 5).

162 Les cancers digestifs

Tableau I – Bilan diagnostique et pré-thérapeutique (outre la TDM spiralée). D’après (2-5). Examen

Place et résultats

Échographie

Confirme le siège extra-hépatique d’un obstacle biliaire Pancréas mal examinable dans 20 % des cas (gaz digestifs) Équivalente à la TDM pour la recherche de métastases hépatiques Ponction (pancréas, nodule hépatique)

CPRE

Morbidité non négligeable : remplacée par la CPRM pour le diagnostic Pose éventuelle de prothèse biliaire (après bilan morphologique, car peut gêner la visualisation d’un petit CP) Cytologie, biopsies (sténose biliaire ou pancréatique)

IRM

CPRM : si accessible, en première intention en cas d’ictère Concurrencée par l’EE en cas de CP < 20 mm et TDM négative (10-20 %)

EE

Invasive (sous anesthésie générale) Sensibilité diagnostique > 95 %, indépendante de la taille du CP Valeur prédictive négative diagnostique proche de 100 % Bilan veineux et ganglionnaire locorégional Neurolyse cœliaque Ponction simultanée (pancréas, adénopathie, nodule hépatique gauche)

TEP

Supérieure à la TDM pour la recherche de métastases et le diagnostic différentiel entre CP et nodules de pancréatite chronique (sensibilité ≥ 90 %) : méthode de référence pour le bilan pré-opératoire Sensibilité moindre en cas de métastases ganglionnaires, péritonéales ou infra-centimétriques (< 50 % dans ces trois situations), glycémie > 7,2 mmol/l (fréquente en cas de CP), syndrome inflammatoire Spécificité moindre en cas d’abcès hépatique ou cholestase importante

Radiographie thoracique

Inférieure à la TDM pour la recherche de métastases pulmonaires

Scintigraphie osseuse

Si signes d’appel

TDM cérébrale

Si signes d’appel

Consultation d’anesthésie Bilan d’opérabilité Laparoscopie

Détecte des métastases hépatiques superficielles infra-centimétriques et/ou péritonéales méconnues par la TDM et l’EE dans 10-15 % des cas, mais peu rentable pour l’envahissement vasculaire

TDM : tomodensitométrie. CPRE : cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique. CPRM : cholangio-pancréatographie par résonance magnétique. IRM : imagerie par résonance magnétique. CP : cancer du pancréas. EE : écho-endoscopie. TEP : tomographie par émission de positons au fluoro-déoxyglucose.

Bilan de résécabilité Il ne doit être réalisé que chez les patients opérables sans métastase décelable. La TDM spiralée est, là encore, l'examen de première intention. Sa sensibilité et sa spécificité élevées (≥ 95 %) ont fait abandonner l'artériographie (4). Elle est équivalente, voire supérieure à l’écho-endoscopie haute (EE) et l’angio-IRM pour apprécier l'atteinte artérielle, et renseigner le cas échéant sur l'intégrité du réseau artériel chez les patients athéromateux ou sur la présence d'un ligament

Cancer du pancréas exocrine 163

arqué (reconstruction vasculaire, optionnelle) (4). Elle est cependant inférieure à l’EE pour l'envahissement veineux et ganglionnaire, ce qui rend indispensable ce dernier examen à ce stade des explorations (4). En cas de TDM spiralée et d’EE négatives, la laparoscopie l’est également dans plus de 85 % des cas. En cas de laparoscopie positive, la réalisation endoscopique, plutôt que laparotomique, du drainage biliaire et/ou digestif n’a pas été démontrée plus avantageuse dans un essai randomisé récent (6). La laparotomie exploratrice, de morbidité non négligeable et de mortalité non nulle, doit être réservée aux cas où persiste un doute sur la résécabilité, notamment concernant l’envahissement ganglionnaire ou vasculaire, qui ne peut parfois être affirmé qu'après décollement du bloc duodéno-pancréatique (4).

Preuve histologique En cas de CP potentiellement résécable chez un patient opérable, une résection d’emblée est classiquement proposée. Cependant, une confirmation histologique est indispensable si une RT et/ou une CT néo-adjuvante est prescrite. Elle est également prudente en cas de présentation atypique, afin de ne pas méconnaître une affection bénigne (pancréatite chronique, notamment autoimmune, pseudo-tumorale) ou tumorale autre (TIPMP, cystadénome séreux ou mucineux, tumeur endocrine, lymphome, métastase…). En effet, toutes les tumeurs pancréatiques ne sont pas malignes, et 5 à 10 % des tumeurs pancréatiques malignes ne sont pas exocrines. Cette confirmation histologique peut être obtenue sans risque de dissémination tumorale par ponction guidée par EE, examen par ailleurs indispensable au bilan pré-thérapeutique des CP potentiellement résécables (4). Du fait de l’exiguïté habituelle des échantillons tumoraux, des faux négatifs sont possibles : en cas de forte suspicion, une deuxième biopsie sous EE doit être proposée. La preuve histologique peut aussi être obtenue par : – biopsie percutanée guidée par échographie ou TDM (au mieux sous anesthésie générale, car souvent douloureuse), le risque de dissémination sur le trajet de l'aiguille n’étant pas fermement établi (4) ; – biopsies canalaires lors d’une cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE), si elle est indiquée ; – laparoscopie. Il est déconseillé de recourir à la laparotomie pour obtenir une preuve biopsique. En revanche, si le patient est opéré et que le CP s’avère non résécable, l'examen anatomo-pathologique d’adénopathies, de nodules de carcinose péritonéale ou de biopsies pancréatiques (trans-duodénales en cas de tumeur de la tête du pancréas) s’impose. En cas de CP non résécable ou chez un patient inopérable, une confirmation histologique est indispensable si une CT et/ou une RT palliative est envisagée. Elle est obtenue par abord de la lésion jugée la plus accessible, en fonction des possibilités du plateau technique local.

164 Les cancers digestifs

Traitement CP résécables Chirurgie La résection chirurgicale à visée curative constitue le seul espoir de guérison. La duodéno-pancréatectomie céphalique (DPC) (intervention de Whipple) est possible dans moins de 15 à 20 % des cas de CP céphalique, et la splénopancréatectomie gauche dans moins de 5 % des cas de CP corporéal ou caudal, de diagnostic souvent plus tardif (absence d’ictère) (2-4). Les autres types de pancréatectomie n’ont pas leur place en cas de CP, hormis la pancréatectomie totale en cas de TIPMP diffuse ou multifocale dégénérée ou de pancréas particulièrement friable (4). Les pancréatectomies constituent des interventions majeures en termes de morbidité et de mortalité du fait de la co-morbidité fréquente, liée notamment à l’âge souvent élevé des patients. Elles n’améliorent pas la survie des patients avec CP localement avancé ou métastatique.

Peut-on améliorer les résultats de la chirurgie ? RCT néo-adjuvante Elle a pour buts théoriques de : – rendre secondairement résécables les CP localement avancés ; – diminuer le taux de récidive loco-régionale chez tous les patients avec CP potentiellement résécable en se substituant au traitement adjuvant, que 20 à 30 % des opérés ne peuvent recevoir du fait de complications postopératoires (2) ; – sélectionner pour une pancréatectomie différée les seuls patients n'ayant pas un CP d'évolution rapidement métastatique ; – tester la sensibilité tumorale au(x) traitement(s) anticancéreux administré(s), afin d’orienter un éventuel traitement postopératoire adjuvant. Le 5-fluoro-uracile (5-FU), le cisplatine, la gemcitabine et les taxanes ont été les radiosensibilisants les plus étudiés. Les essais en faveur d'une RCT néoadjuvante (7-9) méritent confirmation avant de recommander ce traitement. La toxicité de la RCT néo-adjuvante n’est pas négligeable, requérant une hospitalisation chez la moitié des patients dans certains essais (2). Dans les essais disponibles (non randomisés et de petite taille), le taux de résection secondaire variait entre 20 % et 64 %, et la survie médiane, entre seize et trente-deux mois ne semblait pas supérieure à celle obtenue avec la CT adjuvante (1, 3, 4, 9). Ces études sont pour la plupart « polluées » par l’inclusion de cancers biliaires et ampullaires et la variabilité des critères de non-résécabilité – jusqu’à deux tiers des CP non résécables pouvant finalement l’être dans un centre spécialisé (10). L’utilisation de nouveaux cytotoxiques très radiosensibilisants (gemcitabine, docétaxel) et l’évaluation précoce de la réponse à la RCT

Cancer du pancréas exocrine 165

néo-adjuvante, notamment par la TEP (5), offrent des perspectives prometteuses. En l'absence de bénéfice de survie démontré par un essai randomisé, et même si elle permet de diminuer le taux de DPC inutiles, la RCT néo-adjuvante ne devrait être proposée que dans le cadre d'un essai. CT adjuvante systémique Seulement trois essais contrôlés randomisés de CT adjuvante systémique ont été publiés à ce jour (tableau II). Dans le premier d’entre eux, qui n’a inclus que 61 patients, l’allongement significatif de la survie médiane (vingt-trois versus onze mois) et de la survie sans récidive ne s’est pas traduit par une amélioration de la survie à cinq ans. La CT choisie était assez toxique. Enfin, l’inclusion de cancers ampullaires rend difficile l’interprétation (11), tout comme dans un essai japonais plus récent, où le bénéfice de la CT n’était apparent qu’en cas de carcinome vésiculaire (12). L'essai multicentrique européen ESPAC-1, le plus large mené dans le CP à ce jour, a randomisé selon un plan factoriel 2 x 2 289 patients atteints de CP après DPC à visée curative entre observation, RCT (40 Gy en split-course plus 5-FU), CT selon le schéma FUFOL Mayo Clinic, ou RCT, puis CT (13). La survie à cinq ans était de 10 % après RCT, contre 20 % en l’absence de RCT (p = 0,05), et de 21 % après CT, contre 8 % en son absence (p = 0,009). Le bénéfice de la CT persistait après ajustement sur les facteurs pronostiques majeurs (taille et grade tumoraux, envahissement ganglionnaire ou des marges chirurgicales). Pourtant, la CT était responsable d’une toxicité sévère chez 24 % des patients, et n’a pu être menée au terme des six mois que chez 58 % des patients. Des critiques ont été faites sur cet essai, concernant notamment le contrôle de qualité de la Tableau II – Traitement adjuvant : essais contrôlés randomisés de phase III. Essai

Nombre de patients (dont avec CP)

Traitement

Survie globale (%)

CT (11)

61 (47)

5-FU-ADR-MMC

8 % versus 4 % à cinq ans

(12)

436 (158)

5-FU-MMC

26 % versus 14 % à cinq ans# (cancers vésiculaires)

ESPAC-1 (13)

289 (289)

FUFOL Mayo Clinic

2 1 % versus 8 % à cinq ans

40 Gy, 5-FU, puis 5-FU hebdomadaire pendant deux ans

42 % versus 15 % à deux ans

RCT GITSG (15, 16)

43 (43)

EORTC (18)

218 (114)

40 Gy, 5-FU continu

37 % versus 23 % à deux ans

ESPAC-1 (13)

289 (289)

40 Gy, 5-FU

10 % versus 20 % à cinq ans#

CT : chimiothérapie. RCT : radiochimiothérapie. 5-FU : 5-fluoro-uracile. ADR : adriamycine. MMC : mitomycine C. Mayo Clinic : 5-FU bolus et acide folinique. # p < 0,05.

166 Les cancers digestifs

chirurgie, de l’anatomo-pathologie et de la RT, mais aussi de la méthodologie statistique, l’essai ayant également randomisé 256 patients en dehors du plan factoriel 2 x 2 dans l’une ou l’autre des deux options (CT ou RCT) (14). Ces incertitudes (encadré III) seront vraisemblablement en partie clarifiées par l’essai international ESPAC-3, qui comparera le schéma Mayo Clinic (six cycles) et la gemcitabine. (Voir actualisation ASCO 2005 – Essai CONKO-01.) Encadré III – RT, CT, RCT : indications hors essais thérapeutiques. D’après (4). CP résécables Référence : chirurgie seule (pas de CT, RT ou RCT néo-adjuvante ou adjuvante). Alternative : CT ajuvante pendant six mois par 5-FU et acide folinique : 6 cycles de vingt-huit jours selon le schéma FUFOL Mayo Clinic ou, par extrapolation, 12 cycles de quatorze jours selon le schéma LV5-FU2. CP localement avancés RCT avec 5-FU 250 mg/m2/j en perfusion continue encadrée de CT, ou CT seule comme pour les CP métastatiques. CP métastatiques Patient jeune et état général conservé (statut de performance ≤ 2) : Référence : gemcitabine 1 000 mg/m2 en trente minutes, sept semaines sur huit puis trois semaines sur quatre. Alternative : GEMOX : gemcitabine 1 000 mg/m2 en 100 minutes à J1, oxaliplatine 100 mg/m2 en deux heures à J2, tous les quatorze jours ; LV5-FU2 (éventuellement simplifié)-cisplatine (50 mg/m2 en une heure à J1) tous les quatorze jours. Patient âgé (> 70 ans) ou état général altéré (statut de performance > 2) : traitement symptomatique (pas de CT). RCT adjuvante La RCT avec du 5-FU, courante aux États-Unis, ne peut être considérée comme un standard thérapeutique, les trois essais randomisés l’ayant évaluée étant tous négatifs (tableau II). Dans l’essai du GITSG (15,16), reproduisant le schéma utilisé par le même groupe pour les CP localement avancés (17), et dans l’essai de l’EORTC (18), l’avantage de survie conféré par la RCT n’était pas significatif, du fait d’une puissance statistique insuffisante (y compris après addition ultérieure de 30 patients dans l’essai du GITSG) (15). L’essai ESPAC1 a même suggéré que la RCT était délétère, peut-être en partie du fait du retard qu’elle induit dans la mise en route de la CT (13). Les principales critiques faites à ces essais portent sur l’utilisation de schémas de RT anciens (split course avec des doses de deux fois 20 Gy), sans précision de la taille des

Cancer du pancréas exocrine 167

champs d'irradiation ni contrôle de qualité, et du 5-FU à faible dose et en bolus (5-FU continu uniquement dans l'essai de l'EORTC) (18). Une récente méta-analyse n’a pas montré d'efficacité de la RT ou de la RCT adjuvante, et a retrouvé les données de l'essai ESPAC-1 avec un bénéfice de la CT adjuvante pendant six mois par FUFOL Mayo Clinic (réduction du risque de récidive de 35 %, p < 0,001) (19). Des études de phase II utilisant une RCT continue de 45 à 60 Gy avec du 5-FU en perfusion continue ont montré des résultats encourageants en terme de diminution du taux de récidive locale, l'un des problèmes majeurs restant la survenue de métastases viscérales ou péritonéales, de sorte que l’éventuel gain de survie reste faible. Collectivement, ces résultats suggèrent que la RCT adjuvante, bien que correctement tolérée, n’a pas clairement démontré d’avantage de survie par rapport à la chirurgie seule ou à la CT adjuvante ; ceci n’incite donc pas à la proposer hors essai thérapeutique (encadré III).

CP non résécables La palliation des symptômes est le principal objectif thérapeutique. Le traitement antalgique, basé sur l’évaluation régulière de la douleur par échelle visuelle analogique, est d’abord médicamenteux, faisant appel si besoin aux morphiniques et aux co-antalgiques, notamment anti-inflammatoires stéroïdiens ou non. Il peut également faire appel à une neurolyse cœliaque percutanée ou sous EE, cependant de morbidité non nulle et d’efficacité rapide mais inconstante, notamment à long terme, où elle n’a pas été démontrée supérieure aux morphiniques (20). La prescription d’enzymes pancréatiques gastro-protégés n’est légitime qu’en cas de stéatorrhée par obstruction tumorale canalaire pancréatique ; son effet antalgique n’est pas démontré. La lutte contre la cachexie peut faire appel à la prescription d’orexigènes et/ou à une assistance nutritionnelle orale énergétique hyperprotéique, éventuellement enrichie en acide eicosapentaénoïque (acide gras oméga 3) comme cela est suggéré par deux essais contrôlés randomisés récents (21, 22). La prise en charge d'un syndrome dépressif est indispensable. Le recours à une équipe de soins palliatifs doit être large.

Ictère, sténose duodénale : traitement chirurgical ou endoscopique ? Les sténoses biliaires et duodénales compliquent jusqu’à 70 % et 25 % des cas de CP, respectivement (1-4, 23, 24). L’allongement de la survie résultant de l’avènement de traitements anticancéreux plus efficaces (25) pourrait plaider en faveur d'une double dérivation biliaire et digestive chirurgicale initiale, afin d'éviter les changements itératifs de prothèses. La probabilité de survie des patients doit donc guider la stratégie thérapeutique : – si elle est inférieure à six mois (CP métastatique, statut de performance ≥ 2), une prise en charge endoscopique ou radiologique interventionnelle est

168 Les cancers digestifs

indiquée (4, 23, 24). Lorsque la survie prévisible est inférieure à trois mois, une prothèse biliaire plastique, moins coûteuse, est préférable (4, 23). Si elle est supérieure à trois mois, une prothèse métallique est souhaitable car son délai médian d'obstruction est plus long. Compte tenu du siège habituellement distal des sténoses biliaires au cours du CP, la voie trans-hépatique percutanée n’a sa place qu’en cas d’échec de la voie endoscopique rétrograde, ou dans les centres ne disposant pas d’un plateau technique endoscopique biliaire. La mise en place endoscopique ou radiologique interventionnelle d'une prothèse duodénale est réalisable dans au moins 90 % des cas par les équipes expérimentées et permet de maintenir une alimentation orale jusqu'au décès du patient dans plus de 80 % des cas (4). L’opacification digestive préalable élimine des sténoses d'aval en rapport avec une carcinose péritonéale associée méconnue (4) ; – si la probabilité de survie est supérieure à six mois, l'expérience des opérateurs, les possibilités locales et l'avis du patient doivent guider le choix entre dérivation endoscopique (avec prothèse métallique) et dérivation chirurgicale biliaire (plus morbide, mais plus durablement efficace) et digestive (risque de gastroparésie parfois prolongée dans 10 % des cas environ) (4, 24). Dans ce dernier cas, le bilan pré-opératoire de résécabilité est inutile : il sera effectué lors de l’intervention. Au contraire, si une endoprothèse biliaire (et le cas échéant duodénale) est jugée préférable, le bilan de résécabilité s’impose afin de réserver ce traitement aux CP indiscutablement non résécables (4).

RCT des CP localement avancés Les patients avec CP localement avancé (non métastatique) sont potentiellement éligibles pour une RCT. L’augmentation de la toxicité avec la dose délivrée (proximité de structures anatomiques très radiosensibles) et la fréquence des disséminations métastatiques sont rapidement apparues comme deux facteurs limitant la RT seule et ont logiquement conduit au développement de schémas de RCT. La RCT, traitement de référence aux États-Unis, paraît augmenter la survie et la qualité de vie par rapport au traitement symptomatique (17). Un essai contrôlé randomisé récent chez 31 patients a ainsi montré que la RCT (50,4 Gy, 5-FU 200 mg/m2/j) était significativement supérieure au traitement symptomatique en termes de récidive hépatique et péritonéale (31 % versus 64 %), de contrôle antalgique et de survie médiane (13,2 versus 6,4 mois) et à 1 an (53 % versus 0 %) (26). Les preuves d’un tel effet restent cependant controversées, notamment parce qu’elles découlent essentiellement de quatre essais anciens (17, 27-29), parfois méthodologiquement discutables (tableau III). La RCT (40 ou 60 Gy) a été montrée significativement supérieure à la RT seule, doublant la survie médiane dans les deux essais du GITSG (17, 29), et équivalente ou significativement supérieure à une CT seule à base de 5-FU (27, 28). Tous ces essais ont été faits avec du 5-FU en bolus, avec une toxicité addi-

Cancer du pancréas exocrine 169

Tableau III – RCT versus CT ou RT en cas de CP localement avancé : essais de phase III. Essai

RT

CT concomitante

Effectif

Survie (mois)

p

d’entretien

GITSG, 1969 (29) 35-40 Gy 5-FU bolus 35-40 Gy -

-

32 32

10,4 6,3

< 0,05

GITSG, 1981 (17) 60 Gy 40 Gy 60 Gy

5-FU bolus 5-FU bolus -

5-FU 5-FU -

86 83 25

12,3 9,1 5,7

< 0,01*

ECOG, 1985 (27) 40 Gy -

5-FU bolus 5-FU bolus

5-FU -

47 44

8,3 8,2

NS

GITSG, 1988 (28) 54 Gy -

5-FU bolus SMF

SMF -

22 21

10,5 8,0

< 0,02

* p = 0,19 entre les deux bras RCT. RT : radiothérapie. CT : chimiothérapie. NS : non significatif. 5FU : 5-fluoro-uracile. SMF : streptozotocine, mitomycine C et 5-FU.

tionnelle, notamment digestive, significative (29), mais jugée non limitante. La plupart de ces essais incluaient également une CT d’entretien, notamment par 5-FU hebdomadaire pendant deux ans. De nombreux essais ultérieurs de phase I et II ont montré que la RCT avec du 5-FU permettait d’atteindre des survies médianes de neuf à quinze mois et des taux de survie de 48 à 53 % à un an, et de mettre jusqu’à 10 à 20 % des patients en rémission complète et/ou à même de bénéficier d’une résection secondaire à visée curative (1, 3, 4). L’avenir est sans doute représenté par l’association de la RT à de nouveaux cytotoxiques très radiosensibilisants. Un large essai de phase II du RTOG évaluant chez 122 patients une RCT avec paclitaxel a montré un taux de réponse de 33 %, dont 7 % de réponses complètes, une survie médiane de 11,3 mois et une survie à un an de 43 % (30), suggérant un bénéfice comparé à l’essai antérieur du RTOG de RCT avec du 5-FU (7,6 mois et 27 %, respectivement) (31). Le schéma optimal de combinaison à la RT de la gemcitabine, radio-sensibilisant majeur, n'est pas encore défini. La RCT avec gemcitabine a été montrée significativement supérieure dans un essai randomisé récent chez 34 patients à la RCT avec 5-FU bolus en termes de taux de réponse (50 %, avec 4 réponses complètes versus 13 % et aucune réponse complète), de contrôle antalgique (39 % versus 6 %) et de survie médiane (14,5 versus 6,7 mois) et sans progression (7,1 versus 2,7 mois), sans majoration significative de la toxicité (32). L’association de la gemcitabine avec d’autres cytotoxiques (5-FU, mitomycine C ou cisplatine) est également en cours d’évaluation, mais semble particulièrement toxique. En pratique, la RCT peut être proposée en première intention en cas de CP à la limite de la résécabilité, dans la perspective d’une résécabilité secondaire. La stratégie consistant à ne proposer une RCT qu’en deuxième intention, après une CT première, permettant de s’assurer de l’absence d’évolution métastatique

170 Les cancers digestifs

précoce, est en cours d’évaluation. L’existence de douleurs intenses, rebelles au traitement médicamenteux, peut influer sur l’indication d’une RCT, qui semble exercer un effet antalgique chez 50 à 85 % des patients, bien que ce bénéfice symptomatique n’ait pas été étudié de façon extensive. Les modalités obsolètes de RT (split-course) et de CT (5-FU bolus) des essais randomisés « historiques » ne permettent pas de définir un schéma de référence et de délimiter précisément la place de la RCT. Des essais comparant RCT et CT sont en cours (exemple : FFCD 2000-01). Le choix peut se faire hors essai entre RCT avec 5-FU 250 mg/m2/j en perfusion continue encadrée de CT (33), et CT seule comme pour les CP métastatiques (encadré III).

CT des CP localement avancés ou métastatiques Les résultats des essais cliniques de CT en termes de taux de réponse tumorale et de survie, même avec les molécules les plus récentes, restent décevants (1, 3, 4). Cependant, les progrès dans la prise en charge palliative (traitement de la douleur et de la dénutrition, traitement endoscopique des complications mécaniques) et l’intégration d’une évaluation du bénéfice clinique (symptomatologie douloureuse, état général et qualité de vie) dans les études récentes ont permis de mieux apprécier le bénéfice de la CT. Doit-on prescrire une CT en cas de CP non résécable ? Si on exclut l’étude de Mallinson et al. (34), dont les résultats n’ont pas été confirmés (35), deux essais randomisés ont montré un bénéfice en termes de survie et de qualité de vie d’une CT à base de 5-FU comparée au traitement symptomatique (36, 37) (tableau IV). Une méta-analyse récente de tous les essais randomisés comparant les CT à base de 5-FU au traitement symptomatique a mis en évidence un bénéfice en terme de survie (6,3 versus 3,8 mois, odds-ratio = 0,53 (0,44-0,63) dans le bras CT (38). Ces données ajoutées à celles des études plus récentes qui montrent une amélioration de la qualité de vie des patients traités par CT apportent donc suffisamment d’arguments pour proposer une CT aux patients dont l’état général est encore conservé. Quelle CT de première ligne ? Les taux de réponse obtenus avec la gemcitabine lors des essais de phase II variaient entre 5 et 11 % (1, 3, 4). Un essai de phase III chez 126 patients (75 % au stade métastatique) a montré que la gemcitabine était supérieure au 5-FU bolus en termes de taux de réponse, de survie globale à un an et d’amélioration de la qualité de vie (bénéfice clinique (douleurs, anorexie, perte de poids, état général) : 24 % versus 5 %, p = 0,002) (39). Sur la base de cet essai et de résultats comparables dans une étude rétrospective de 3 023 patients avec CP traités par gemcitabine à titre compassionnel (bénéfice clinique : 18 %, taux de réponse : 12 %, médiane de survie : 4,8 mois, taux de survie à un an : 15 %) (40), la gemcitabine a obtenu son autorisation de mise sur le marché en première ligne pour le traitement du CP localement avancé ou métastatique et

Cancer du pancréas exocrine 171

Tableau IV – CT des CP avancés : essais de phase III. Essai

Traitements

Mallinson (34)

Soins de confort Mallinson*

40

ND ND

ND ND

2,2 11,0#

Cullinan (35)

5-FU 5-FU-ADR-CDDP Mallinson*

184

7 15 21

ND ND ND

3,0 3,0 4,0

Palmer (36)

Soins de confort 5-FU-ADR-MMC

43

ND ND

ND ND

3,5 8,0#

Glimelius (37)

Soins de confort 5-FU +/- VP16

78

0 8

ND ND

2,5 6,0#

Maisey (62)

5-FU continu 5-FU continu-MMC

209

8 18#

2,8 3,8

5,1 6,5

Burris (39)

5-FU bolus Gem

126

0 5

0,9 2,1

4,4 5,6#

Ducreux (56)

5-FU bolus 5-FU-CDDP

207

0 12#

1,9 2,4

3,2 3,6

Berlin (41)

Gem Gem-5-FU bolus

327

6 7

2,2 3,4#

5,4 6,7

Heinemann (46) Gem Gem-CDDP

195

8 10

2,5 4,6#

6,0 7,6

Colucci (45)

Gem Gem-CDDP

107

9 26#

1,9 4,2#

4,6 6,9

Reni (50)

Gem Gem-CDDP-EPI-5FU

99

8 40#

3,3 5,3#

21 %** 38 %**#

Louvet (47

Gem Gem-Oxaliplatine

313

16 27#

3,7 5,8#

7,1 9,0

Rocha-Lima (52) Gem Gem-Irinotcan

360

4 16#

3,0 3,5

6,6 6,3

Cheverton (44)

Gem Exatécan

339

50 %), et équivalente dans les deux bras de CT de deuxième ligne (usuellement avec sels de platine, donc probablement plus efficaces, dans le bras gemcitabine), expliquent probablement en partie ces résultats. Une méta-analyse récente de tous les essais randomisés comparant les associations à base de gemcitabine à la gemcitabine en monothérapie pour lesquels les données de survie étaient disponibles n’a mis en évidence aucun bénéfice en terme de survie (6,6 mois versus 6,9 mois, odds-ratio = 0,92 (0,82-1,03)) en faveur des bithérapies (38). La seule exception est la quadrithérapie italienne PEFG (cisplatine, épirubicine, 5-FU continu et gemcitabine à débit de perfusion fixe), qui a été significativement supérieure à la gemcitabine seule dans un essai de phase III récent chez 99 patients avec CP avancé (70 % au stade métastatique) en termes de taux de réponse, de bénéfice clinique (65 % versus 25 %), de survie sans progression à quatre mois (l’objectif principal de cet essai) (62 % versus 28 %) et de survie à un an et deux ans (12 % versus 3 %), au prix d’une toxicité hématologique grade 3-4 supérieure. La quadrithérapie était un facteur pronostique indépendant avec l’âge, l’état général et le stade en analyse multivariée (50). Chimiothérapie de seconde ligne Aucune donnée de la littérature ne permet d’affirmer avec certitude l’intérêt d’une deuxième ligne de CT. Cependant, l’expérience quotidienne et les données de séries rétrospectives et d’essais de phase II suggèrent la faisabilité et une activité potentielle de la CT en deuxième ligne chez des patients avec un état général conservé. Ainsi, dans une série rétrospective française de 93 patients, 30 patients en bon état général après une première ligne de CT ont pu recevoir une deuxième ligne de CT (25). Dans l’étude rétrospective de 3 023 patients avec CP traités par gemcitabine à titre compassionnel, l’antécédent de CT n’était pas un facteur pronostique. La médiane de survie des patients ayant déjà reçu une ou plusieurs lignes de CT (n = 937) était significativement plus courte (4,4 versus 5,1 mois), mais le taux de réponse (10 % versus 13 %), la médiane de survie sans progression (2,6 versus 2,8 mois) et le bénéfice clinique (17 versus 20 %) n’étaient pas différents (40). Des résultats comparables ont été rapportés lors d’essais de phase II de CT de deuxième ligne par gemcitabine après 5-FU, par paclitaxel après gemcitabine, par bithérapie raltitrexed-irinotécan ou par polychimiothérapies de nouvelle génération (1, 3, 4). Dans un essai de phase II récent évaluant le schéma GEMOX après gemcitabine seule ou associée à d’autres cytotoxiques ou à une RT, le bénéfice clinique a été de 52 %, le taux de réponse de 23 % et la survie globale de quatre

174 Les cancers digestifs

mois, avec une toxicité jugée acceptable (59). Dans un essai de phase III récent, le rubitécan en deuxième ligne ou plus a montré un taux de réponse de 11 %, significativement supérieur « au meilleur choix de traitement » (CT dans 89 % des cas, soins palliatifs dans 11 %), sans bénéfice significatif sur la survie (3,6 versus 3,1 mois) (60). Dans l’optique d’une stratégie comportant plusieurs lignes de CT, il semble logique de débuter par le schéma potentiellement le plus toxique, alors que le patient est encore en bon état général, et de conserver la gemcitabine en deuxième ligne, compte tenu de son excellente tolérance. Les futurs essais de stratégie thérapeutique devraient apporter dans un avenir proche des réponses à ces questions. Thérapies ciblées Les agents cytotoxiques conventionnels, seuls ou en association, n’entraîneront probablement qu’une amélioration modeste de la survie des patients atteints de CP avancé. Les plus grands espoirs reposent actuellement sur les thérapies ciblées. Certaines molécules, testées seules ou en association à la gemcitabine dans des essais randomisés, ont été pour l’instant décevantes, telles le tipifarnib (R115777, Zarnestra®), inhibiteur de la farnésyl transférase dirigé contre le produit de l’oncogène K-ras, dont la fréquence de mutation (> 80 %) est maximale au cours du CP (53), ou les inhibiteurs des métallo-protéases matricielles (marimastat, BAY12-9566), impliquées dans le potentiel invasif et angiogénique (42, 43, 49) (tableau IV). Les anticorps monoclonaux ou les inhibiteurs de tyrosine kinase dirigés contre les récepteurs HER1 (EGFR : epidermal growth factor receptor) et HER2 (c-ErbB-2/neu) ont été évalués en phase II en association avec la gemcitabine. Les résultats semblent indiquer une augmentation de l’effet antitumoral de la gemcitabine avec le cetuximab (Erbitux®) (anti-HER1) et le trastuzumab (Herceptin®) (anti-HER2) (taux de réponse : 12 % et 20 %, respectivement) (63, 64), et une prolongation de la durée médiane de stabilisation de la maladie avec le cetuximab (survie à un an : 32 %) (63). Très récemment, les résultats d’un essai randomisé international comparant une bithérapie par gemcitabine et erlotinib (OSI-774, Tarceva®) (anti-HER1) à la gemcitabine associée à un placebo chez 569 patients ont été dévoilés, et indiquent un bénéfice de survie globale modeste (6,4 versus 5,9 mois) mais statistiquement significatif (amélioration de 23 %, risque relatif : 0,81, p = 0,025), ainsi qu’un bénéfice en terme de survie sans progression, dans le bras expérimental, malgré l’absence de supériorité du taux de réponse (65) (tableau IV). Les premiers résultats du bevacizumab (Avastin®), un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF, chez 42 patients atteints de CP métastatique sont également prometteurs : taux de réponse confirmée de 21 % (9 réponses partielles) pour une durée médiane de 9,4 mois, taux de stabilisation de 45 %, délai médian jusqu’à progression de 5,8 mois, survie médiane de neuf mois et survie à un an de 37 % (66). La vaccinothérapie a donné des résultats encourageants en phase II, avec une survie médiane de 9,8 mois avec un vaccin anti-hTERT (reverse transcriptase de

Cancer du pancréas exocrine 175

la telomérase humaine) (67), et de 7,1 mois avec le G17DT (vaccin antigastrine) chez les répondeurs immunologiques (67 %), contre 4,0 mois sinon (p = 0,002) (68).

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Cancer du pancréas exocrine 177

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Cancers des voies biliaires J. Ezenfis

Les cancers des voies biliaires ou cholangio-carcinomes (CK) sont des tumeurs rares qui se développent à partir de l’épithélium des voies biliaires intra- ou extra-hépatiques. Les problèmes médicaux soulevés par ces tumeurs sont nombreux : – la panoplie des examens morphologiques des voies biliaires s’est considérablement étoffée, mais l’intérêt pratique de ces examens et leur hiérarchisation dans le bilan diagnostique ou d’extension sont mal connus ; – malgré les nouvelles techniques histologiques (immuno-histochimie, cytologie), les CK intra-hépatiques sont difficiles à distinguer d’autres tumeurs primitives du foie ou de métastases d’adénocarcinomes ; – la chirurgie permet parfois des rémissions prolongées et doit être systématiquement discutée. Cependant, en raison de l’extension locale, métastatique, ou de l’état général des patients, une résection curative n’est possible que chez 20 % des patients. Dans ces cas favorables, le taux de récidive est élevé et seuls 25 % des patients opérés restent en vie à cinq ans ; – l’intérêt des chimiothérapies actuelles dans le traitement palliatif ou adjuvant des cancers des voies biliaires est en cours d’évaluation.

Définition et classification anatomique Les CK se développent à partir des cellules de l’ensemble de l’épithélium des voies biliaires. Les CK intra-hépatiques atteignent les canaux hépatiques et la convergence (tumeurs de Klastkin). Les CK extra-hépatiques siègent au niveau du canal hépatique commun, du canal cystique, du cholédoque ou de la vésicule biliaire (fig. 1). Les CK extra-hépatiques sont classés en trois groupes : les tumeurs du tiers supérieur, situées au dessus du canal cystique, les tumeurs du tiers moyen, situées entre l’abouchement du canal cystique et le pancréas, et enfin les tumeurs du tiers inférieur ou intra-pancréatiques (1, 2). Certains auteurs classent les CK en trois parties (tableau I).

180 Les cancers digestifs

Tableau I – Classification anatomique des CK. Intra-hépatiques (10 % des CK) 1 : périphérique 2 : canal hépatique droit ou gauche 3 : confluence des canaux hépatiques

(60 %) (10 %) (Klastkin, 30 %)

Extra-hépatiques (90 % des CK) 4 : canal hépatique commun 5 : vésicule biliaire 6 : canal cystique 7 : cholédoque Classification des CK extra-hépatiques tiers supérieur : au-dessus du canal cystique tiers moyen : au-dessus du pancréas tiers inférieur : intra-pancréatiques diffus

(50 %) (25 %) (20 %) (5 %)

Classification en trois parties 1,2 : proximaux 3 : péri-hilaires 4,6,7 : extra-hépatiques

Fig. 1 – Classification anatomique des CK.

Carcinogenèse Les gènes impliqués dans la croissance tumorale du CK sont identiques à ceux retrouvés dans les autres adénocarcinomes. Ainsi c-erbB-2, cMet, COX2, p53,

Cancers des voies biliaires 181

p16, p27, Rb, cycline D1, bêta caténine, E cadherine, TGF bêta/smad4 sont exprimés dans les CK. La valeur pronostique de ces molécules n’est pas encore formellement établie (3, 4, 5).

Épidémiologie Les CK sont rares (incidence : 2-6/100 000) et représentent la sixième cause de cancer digestif dans les pays occidentaux et les CK intra-hépatiques représentent 20 % des cancers primitifs du foie, soit la deuxième cause après les CHC. Les CK extra-hépatiques sont les plus nombreux (90 %). Les cancers de la vésicule biliaire sont plus fréquents chez les femmes et les CK intra-hépatiques chez les hommes (2). L’âge moyen de diagnostic est compris entre 50 et 70 ans, et est plus élevé dans les CK extra-hépatiques. La survenue d’un CK chez un sujet jeune (âge inférieur à 50 ans) doit faire rechercher un facteur étiologique (tableau II). Le risque cumulé de développer un CK est compris entre 10 et 20 % chez les patients atteints de cholangite sclérosante primitive. Le pronostic est médiocre, avec une survie globale à cinq ans de 25 % après chirurgie curative (6). Tableau II – Facteurs de risque des cholangio-carcinomes. Âge Causes inflammatoires

Cholangite sclérosante primitive avec ou sans rectocolite ulcéro-hémorragique Lithiase intra-canalaire chronique

Tumeurs bénignes

Adénomes et papillomatose

Malformations

Maladie de Caroli Kystes cholédociens

Causes infectieuses (Asie du Sud-Est)

Parasites : Opisthorchis Viverrini et Clonorchis sinensis Portage chronique de salmonelles

Carcinogènes

Thorotrast (produit de contraste radioactif, le risque persiste plusieurs dizaines d’années) Tabac

Anatomo-pathologie (tableau III) 90 % des CK sont des adénocarcinomes. 10 % présentent une composante épithéliomateuse, parfois exclusive. Le grade de différentiation joue un rôle pronostique dans les formes adéno-carcinomateuses (6). 75 % des CK se présentent comme des tumeurs fibreuses avec de rares cellules adéno-carcinomateuses. Cet aspect est typiquement rencontré dans les CK intra-hépatiques.

182 Les cancers digestifs

Tableau III – Classification anatomo-pathologique de l’OMS. Cancers hépatiques

Cholangiocarcinomes

Cholangiocarcinome Cystadénocarcinome Carcinome indifférencié Carcinome hépatocellulaire

Cholangiocarcinomes (avec réaction desmoplastique) Forme papillaire Forme intestinale Forme mucineuse (colloïde) À cellules claires À petites cellules En bague à chaton Adénosquameux Épidermoïde Indifférenciés Carcinome in situ

Diagnostics différentiels des CK

Immuno-histochimie

Carcinome fibro-lamellaire et hépato-carcinome Hémangio-endothéliome épithélioïde Métastases des adénocarcinomes Sarcomes Carcinoïdes Hamartome de Von-Meyenburg Tumeurs bénignes dont cholangiome Lésions pseudo-tumorales

Anticorps : CD34 Cytokératine 7 et 20 Desmine, actine Synaptophysine

25 % sont de forme papillaire et sont plus fréquents dans la région ampullaire ou le cholédoque. Les tumeurs papillaires sont responsables de sténoses irrégulières et sont de meilleur pronostic que les formes squirrheuses (7). Dans les formes histologiques moins typiques, l’utilisation des cytokératines 7 et 20 permet de distinguer les CK intra-hépatiques des métastases d’adénocarcinome, en particulier colorectal. Les CK intra-hépatiques sont marqués par les cytokératines 7 (96 %) et 20 (47 %), alors que 81 % des métastases de cancer colorectal ne sont pas marquées par la cytokératine 7, mais fixent classiquement la cytokératine 20 (8). Le diagnostic différentiel avec l’hépatocarcinome, en particulier fibrolamellaire reste difficile. Les CK expriment la cytokératine 7, alors que les hépatocarcinomes et les formes frontières ne l’expriment pas (9).

Mode d’extension Les CK intra-hépatiques sont fréquemment multicentriques ou diffus avec, dans 65 % des cas, des nodules satellites et souvent des envahissements périnerveux. Les métastases hématogènes hépatiques, pulmonaires et péritonéales sont rares. Les métastases ganglionnaires dans les pédicules hépatiques et cystiques sont retrouvées dans 32 % des CK extra-hépatiques et 15 % des CK intra-hépatiques. Des localisations ganglionnaires cœliaques ou péripancréatiques et mésentériques supérieures sont possibles. Une infiltration

Cancers des voies biliaires 183

directe du foie et du péritoine est souvent constatée dans les cancers de la vésicule biliaire. Ces derniers ont la particularité de pouvoir essaimer à partir du lit vésiculaire vers le réseau veineux sus-hépatique et du ligament hépatoduodénal vers l’artère hépatique et le tronc cœliaque.

Facteurs pronostiques Les tumeurs sont regroupées en stades pronostiques selon la classification TNM (tableau IV). L’extension en profondeur au pédicule hépatique ou aux organes de voisinage, l’atteinte des ganglions du pédicule hépatique ou cœliaques et les métastases péritonéales ou viscérales sont tous de mauvais pronostic. Les facteurs de bon pronostic après chirurgie sont l’absence d’envahissement des marges de résection, l’absence de métastase intra-hépatique (10) Tableau IV – Classification TNM des CK et des cancers de la vésicule biliaire. Classification TNM des CK T0 : pas de primitif Tis : carcinome in situ T1 : envahissement de la muqueuse T2 : envahissement de la musculeuse T3 : envahissement du tissu conjonctif péri-musculaire T4 : envahissement du foie, de la vésicule, du duodénum, de l’estomac, du pancréas ou du côlon N0 : pas d’adénopathie métastatique N1 : adénopathies du pédicule cystique, péri-cholédociennes et hilaires N2 : adénopathies péri-pancréatiques, péri-duodénales, péri-portales, pancréatiques postérieures, cœliaques ou mésentériques supérieures M0 : pas de métastase M1 : métastase. Stade AJCC des CK Stade 0 : TisN0M0 Stade I : T1N0M0 Stade II : T2N0M0 Stade III : T1-2 N1-2 M0 Stade IVa : T3 N0-2 M0 Stade IVb : T1-3 N0-2 M1. Classification TNM des cancers de la vésicule biliaire T1a : atteinte de la muqueuse T1b : atteinte de la musculeuse T2 : atteinte de la séreuse sans franchissement T3 : atteinte par contiguïté du foie sur moins de 2 cm ou d’un organe T4 : atteinte par contiguïté du foie sur plus de 2 cm ou de deux organes. Stade AJCC des cancers de la vésicule biliaire I : pT1N0M0 II : pT2N0M0 III : pT1,2 ou 3 N1M0 IV : pT4M0 ou quel que soit le T, M1.

184 Les cancers digestifs

et la bonne différentiation tumorale (6, 11). Le rôle de l’envahissement ganglionnaire est discuté et dépend du nombre de ganglions envahis et de l’envahissement des deuxièmes relais ganglionnaires (6, 11). Ainsi, pour Suzuki (12), la survie des patients opérés d’un CK intra-hépatique est de 28 % à cinq ans, mais uniquement de 0 % à deux ans en cas d’envahissement supérieur ou égal à deux ganglions. La survie des patients opérés d’un CK et pour lesquels les marges de résection sont saines est supérieure et peut atteindre 50 % à cinq ans (12-14). L’envahissement péri-nerveux est un facteur indépendant de mauvais pronostic dans les cancers de la vésicule biliaire (15).

Clinique et biologie Les signes cliniques sont le plus souvent tardifs et peu spécifiques. On retrouve le plus fréquemment : des douleurs abdominales, des signes généraux (amaigrissement, anorexie, fièvre), une hépatomégalie, un ictère, une masse abdominale ou une grosse vésicule palpable, une ascite ou une diarrhée. Les tumeurs papillaires de la voie biliaire principale peuvent aussi se révéler par une hémobilie. Biologiquement, il existe une cholestase avec augmentation des phosphatases alcalines, des gamma GT, de la bilirubine conjuguée et en cas d’obstruction ou d’angiocholite des transaminases. Une carence en vitamines A, D, E, K, ainsi qu’une hypercalcémie paranéoplasique, sont parfois observées. Les marqueurs sériques ACE, CA 19/9 et CA 125 peuvent être augmentés. Le CA 19/9 manque de spécificité car il peut être élevé dans les syndromes de cholestase et dans les autres adénocarcinomes. Dans les cholangites sclérosantes primitives (CSP), la sensibilité du CA19/9 pour le diagnostic de CK est 75 % avec une spécificité de 80 % pour des valeurs supérieures à 100 UI/ml (16). Cependant l’intervalle idéal entre les dosages n’a pas été évalué (17).

Imagerie Le bilan initial repose sur la réalisation d’une échographie abdominale et d’un cliché de thorax. L’échographie abdominale permet, dans la majorité des cas, d’évoquer le diagnostic et les possibilités chirurgicales, mais reste un examen opérateur dépendant. Le scanner abdominal, la cholangio-IRM, la cholangiographie rétrograde par voie endoscopique (ERCP), l’écho-endoscopie et le TEP-scan ont un rôle diagnostique, morphologique et éventuellement thérapeutique. Le scanner et la cholangio-IRM sont essentiellement à proposer dans le bilan pré-thérapeutique et donc chez les patients opérables ou pour le scanner avant un traitement par chimio- ou radiothérapie.

Cancers des voies biliaires 185

Dans les CK-intra-hépatiques, le scanner abdominal spiralé avec injection d’iode permet de localiser le processus tumoral, de rechercher une dilatation des voies biliaires, d’éventuelles métastases hépatiques ou un envahissement vasculaire cave ou porte. Les techniques de reconstruction volumétriques peuvent aider le chirurgien à prévoir les limites d’exérèse ou un geste vasculaire en cas d’hépatectomie. Le scanner joue un rôle dans le diagnostic différentiel des tumeurs hépatiques. L’hépatocarcinome prend le contraste précocement après injection d’iode, contrairement au CK. Cependant, les carcinomes fibrolamellaires ont un aspect proche des CK au scanner. Les limites du scanner sont sa faible sensibilité pour la détection des tumeurs (40 %) et de l’infiltration biliaire (25 %) dans les CK extra-hépatiques. La cholangio-IRM donne des informations proches de celles du scanner dans les CK intra-hépatiques, mais permet d’avoir une meilleure imagerie des voies biliaires dans les CK, en particulier de la convergence biliaire, avec 78 % de classification correcte (18). Le rôle de l’échoendoscopie bilio-pancréatique est mal défini et ses performances en terme de diagnostic dans les sténoses de la voie biliaire extra-hépatique sont comparables à celles de la cholangio-IRM moins invasive (19). Dans les CK intra-hépatiques, on éliminera une métastase d’adénocarcinome digestif (pancréas, estomac, côlon), mammaire ou pulmonaire par un bilan approprié. De rares métastases biliaires isolées d’adénocarcinome peuvent être observées, mimant un CK extra-hépatique. Toutefois, dans la plupart des cas, le tableau de compression biliaire correspond à une adénopathie ou à une métastase hépatique comprimant la voie biliaire. Seul l’examen histologique est à même de porter avec certitude le diagnostic de CK. Chez les patients inopérables, la tumeur ou ses métastases peuvent être accessibles à des biopsies radioguidées. Les biopsies transpariétales sont à éviter chez les patients opérables en raison du risque de dissémination de cellules tumorales. Dans les CK extra-hépatiques ou si un geste de drainage endoscopique est décidé, une ERCP avec brossage des voies biliaires et cytologie en suspension permettent dans 75 % des cas de retrouver des cellules suspectes (20). La cytologie est suffisante pour confirmer le diagnostic. Les CK fixent le fluoro-deoxyglucose et sont bien visualisés au TEP-scan (sensibilité : 92 % ; spécificité : 93 % pour la détection des tumeurs primitives (21)). Cet examen est performant dans la recherche de carcinose péritonéale et de métastases extra-hépatiques. La sensibilité est de 38 % et la spécificité de 100 % dans la détection des métastases ganglionnaires de CK (22). Le TEPscan couplé à un scanner spiralé ou à une cholangio-IRM va permettre de mieux sélectionner les patients opérables et de mieux évaluer la réponse tumorale après traitement palliatif.

186 Les cancers digestifs

Traitement Traitement chirurgical 20 % des CK sont accessibles à une chirurgie à visée curative (23). Des métastases hépatiques, un envahissement de l’artère hépatique, une thrombose du tronc porte, une atteinte bilatérale des canaux biliaires secondaires ou associée à une atrophie hépatique ou à une thrombose porte controlatérale dans les CK intra-hépatiques, la présence d’un mauvais état général ou de co-morbidités contre-indiquent une intervention.

CK extra-hépatiques La chirurgie des CK extra-hépatiques dépend de leur localisation. Les tumeurs du tiers inférieur sont traitées par duodéno-pancréatectomie céphalique. Les tumeurs du tiers moyen sont de mauvais pronostic en raison de l’envahissement fréquent de l’artère hépatique et du tronc porte. Leur traitement nécessite une résection de la voie biliaire principale jusqu’au bord supérieur du duodénum, une cholécystectomie, un curage ganglionnaire du pédicule hépatique au tronc cœliaque et une anastomose bilio-digestive. Une résection complète des CK du tiers moyen nécessite des marges proximales et distales saines, mais aussi des marges latérales négatives. Cet objectif est souvent limité par la difficulté à obtenir une marge négative autour de l’artère hépatique, alors que les reconstructions de la veine porte sont possibles (10). Un contrôle extemporané des marges d’exérèse biliaire est conseillé (24). Une marge de 10 et 20 mm doit être respectée respectivement en l’absence et en présence d’une composante de carcinome in situ (25).

CK péri-hilaires Les possibilités chirurgicales dans les tumeurs péri-hilaires dépendent de l’étendue de l’atteinte biliaire (classification de Bismuth, tableau V). Les CK péri-hilaires de type I de Bismuth imposent une résection de la voie biliaire depuis la convergence jusqu’au bord supérieur du duodénum comprenant une cholécystectomie, une anastomose sur une anse jéjunale montée en Y des Tableau V – Classification de Bismuth des tumeurs péri-hilaires. Type I : tumeur située sous la confluence des canaux hépatiques Type II : tumeur atteignant la confluence Type III : tumeur atteignant le canal hépatique commun et l’un des canaux biliaires droit ou gauche (IIIa ou IIIb) Type IV : tumeur multicentrique ou atteignant la convergence et les canaux biliaires droits et gauches.

Cancers des voies biliaires 187

deux canaux biliaires adossés et un curage ganglionnaire. Dans les CK de type II de Bismuth, la résection emporte la voie biliaire principale, la convergence, le segment IV situé au-dessus du hile et le lobe caudé dont les canaux biliaires se jettent dans la convergence. L’anastomose bilio-digestive est séparée pour les canaux biliaires droits et gauches. Dans les CK de type IIIa ou IIIb, il s’y ajoute une hépatectomie droite ou gauche ; l’anastomose biliaire est pratiquée en amont des canaux secondaires atteints qui sont réséqués et intéresse plusieurs canaux biliaires. Dans tous les cas, un curage ganglionnaire depuis le pédicule hépatique jusqu’au tronc cœliaque est effectué. Une reconstruction de la veine porte est pratiquée en cas d’envahissement veineux (26). Dans les CK de type IV de Bismuth, aucune exérèse n’est possible. La mortalité péri-opératoire est faible, elle est inférieure à 5 % pour la plupart des équipes (13, 23).

CK intra hépatiques Les CK intra-hépatiques sont traités par hépatectomie et bénéficient d’un meilleur taux de survie que les tumeurs péri-hilaires. Une embolisation portale droite pré-opératoire est proposée dans les hépatectomies étendues (13). 75 % des récidives après chirurgie sont locales et 25 % métastatiques. En cas de récidive intra-hépatique, une nouvelle intervention est rarement possible. Le recours à la radiofréquence semble justifié dans des cas sélectionnés de récidive localisée (27).

Cancers de la vésicule biliaire Le traitement chirurgical des cancers de la vésicule biliaire comporte une cholécystectomie, la résection des segments IV antérieur et V du foie et un curage ganglionnaire. La résection peut être étendue à la voie biliaire, à la veine porte ou aux organes de voisinage, dans le but d’obtenir des marges saines. Un cancer de la vésicule biliaire est découvert fortuitement dans 2 % des pièces de cholécystectomie. La survie des patients dont le cancer est limité à la muqueuse et sans emboles vasculo-lymphatiques est excellente (28). Une réintervention est proposée en cas d’atteinte dépassant la muqueuse vésiculaire. En cas de cholécystectomie initiale par voie cœlioscopique, la résection des orifices de trocart et du ligament rond est conseillée. La chirurgie doit être réalisée le plus précocement possible après la cholécystectomie.

Transplantation hépatique La transplantation hépatique donne de mauvais résultats dans les CK. Ces résultats sont grevés d’un taux de récidive important et d’une survie limitée. Cependant, certains auteurs ont décrit des survies prolongées dans des cas sélectionnés de CK périphériques traités par transplantation, radiothérapie et

188 Les cancers digestifs

chimiothérapie (29). Compte tenu du manque actuel de greffons, ce traitement n’est pas proposé en pratique.

Chimiothérapie adjuvante L’intérêt sur la survie d’une chimiothérapie adjuvante après chirurgie curative n’est pas établi. Cependant, certains auteurs ont mis en évidence une différence significative de survie sans récidive à cinq ans avec une chimiothérapie associant 5-FU et mitomycine C, en particulier chez les patients atteints de cancer de la vésicule biliaire (30). L’efficacité en situation adjuvante des molécules plus récentes comme l’oxaliplatine ou la gemcitabine n’est pas connue.

Traitement palliatif Drainage endoscopique Il est indiqué à titre palliatif en cas d’obstacle biliaire ou d’angiocholite aiguë. Il a été démontré qu’un drainage pré-opératoire augmentait les risques de complications infectieuses après chirurgie biliaire (31, 32). Ce drainage est réalisé à l’aide de stents métalliques couverts. La pose d’un stent peut être réalisée dans la plupart des sténoses tumorales, y compris les tumeurs du hile, avec un important taux de succès. Le taux d’occlusion secondaire est de 31 % dans la série de Cheng (33). Cette occlusion résulte, soit d’une progression tumorale et, dans ce cas, la pose d’un stent en amont ou en aval reste possible, soit à la formation de calculs biliaires pour lesquels une désobstruction endoscopique peut être tentée.

Drainage radiologique Un drainage interne-externe à l’aide d’une prothèse en queue de cochon est réalisé dans un premier temps. Le ou les drains sont changés tous les deux mois. Une radiothérapie endocavitaire est possible, un fil d’iridium étant implanté à travers les drains. Dans un second temps, une endoprothèse métallique est laissée en place, avec une longévité supérieure (6-8 mois). Le drainage interne exclusif diminue les problèmes métaboliques et nutritionnels liés à la fuite biliaire, il est, de plus, moins contraignant pour les patients et doit donc être favorisé. Deux stents ou drains sont posés simultanément dans les CK du hile de type II ou III de Bismuth. Aucun drainage interne n’est réalisable dans les sténoses du hile de type Bismuth IV. Aucune étude randomisée n’a montré d’avantage en faveur de la technique radiologique ou endoscopique de drainage par stents métalliques (34).

Cancers des voies biliaires 189

Chimiothérapie Au stade palliatif, une chimiothérapie à base de 5-FU semble prolonger la survie des patients traités précocement (35). Le 5-FU est la chimiothérapie la plus utilisée. Les taux de réponse sont faibles, de l’ordre 10 % en monothérapie comme en poly-chimiothérapie. Les nouveaux agents tels que les taxanes ou la gemcitabine (36) ne semblent pas plus efficaces en monothérapie. L’association 5-FU-cisplatine semble plus efficace, avec un taux de réponse de 19 à 32 % selon les schémas et les doses utilisées (37, 38). La tolérance de cette association est améliorée sans diminution de l’efficacité en utilisant un schéma de type LV5-FU2 et cisplatine (39). L’oxaliplatine associé au LV5-FU2 donne 20 % de réponses dans les CK (40). Cependant, aucune étude de phase III testant l’efficacité de ces chimiothérapies sur la survie n’a été jusqu’ici publiée. Des essais évaluant l’efficacité antitumorale d’association de gemcitabine et 5-FU ou de gemcitabine et de sels de platine sont en cours.

Radiothérapie 50 % des récidives sont locales après chirurgie curative. Pour diminuer ce taux de récidive, il semble logique de proposer une radiothérapie adjuvante. Cependant, Crane, dans une étude portant sur 52 patients, n’a pas montré l’intérêt d’une telle attitude avec 72 % de progression locale après radiothérapie adjuvante (41). L’échec dans cette indication de la radiothérapie vient de l’insuffisance des doses administrées et plaide pour l’amélioration des techniques, avec l’utilisation de la radiothérapie conformationnelle, afin de protéger les zones saines. Dans les formes inopérables, la radiothérapie externe et endocavitaire semble améliorer la survie des patients (42, 43), surtout après une chirurgie palliative et dans les tumeurs de Klastkin. La dose ou la balistique du rayonnement n’est pas modifié par la présence d’une prothèse biliaire. La radiothérapie pourrait prolonger la perméabilité des endoprothèses biliaires (44). Aucune étude n’a été consacrée à la radio-chimiothérapie des CK en situation adjuvante ou palliative. Cependant, compte tenu de la potentialisation des chimiothérapies à base de 5-FU+/-cisplatine et de la radiothérapie, il semble logique de conseiller ce traitement en situation palliative et chez des patients jeunes. Une amélioration de la survie a été montrée en situation palliative dans des études rétrospectives (45). Des études prospectives sont en cours pour tenter de valider cette attitude.

190 Les cancers digestifs

Thérapie photo-dynamique La thérapie photo-dynamique consiste à administrer par voie intraveineuse un agent photo-sensibilisant, puis à traiter la tumeur par laser. La source du rayonnement laser est appliquée au contact des voies biliaires à l’aide d’un drain ou à travers un stent métallique. Ce traitement a surtout été étudié dans les CK du hile. Son but peut être néoadjuvant, afin de permettre une exérèse chirurgicale complète (46), ou palliatif (47). La place de la thérapie photo-dynamique vis-à-vis des autres traitements reste encore à préciser.

Conclusion – Stratégie thérapeutique (fig. 2) Des avancées importantes ont été accomplies ces dernières années dans le traitement des CK. Ces avancées reposent sur les nouvelles techniques d’imagerie non invasives comme la cholangio-IRM ou le TEP-scan. Dans les formes opérables, la chirurgie permet d’obtenir une survie prolongée. Dans les formes palliatives, l’ERCP ou les techniques de drainage radiologique permettent de lever les sténoses grâce à l’utilisation de stents métalliques. Une radio-chimiothérapie complémentaire semble indiquée chez les sujets jeunes. Les efforts doivent porter sur la réalisation d’essais cliniques validant cette attitude et sur l’utilisation de traitements innovants. La Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) (48) a émis des recommandations thérapeutiques dans les cancers des voies biliaires. En pratique, il est conseillé d’opérer les patients si cela est possible. La transplantation hépatique donne de mauvais résultats. Dans les formes localisées inopérables de CK extra-hépatiques et chez les patients en bon état général, la FFCD privilégie un traitement palliatif par radio-chimiothérapie après éventuel drainage. Dans les formes métastatiques ou les CK intra-hépatiques inopérables, seule la chimiothérapie est proposée après éventuel drainage et si l’état général le permet. La chimiothérapie de référence est une association de 5-FU et de cisplatine. L’intégration du plus grand nombre de patients dans les essais cliniques est encore plus nécessaire dans cette pathologie peu fréquente et grave (48). Les améliorations thérapeutiques doivent porter en particulier sur les traitements adjuvants après chirurgie ou sur les traitement palliatifs.

Cancers des voies biliaires 191

Fig. 2 – Algorithme de prise en charge des CK.

192 Les cancers digestifs

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194 Les cancers digestifs

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Carcinome hépato-cellulaire V. Boige et S. Dominguez-Tinajero

Généralités, épidémiologie Le carcinome hépato-cellulaire (CHC) est l’un des cancers les plus fréquents dans le monde (un peu plus de 5 % de l’ensemble des cancers) et représente un problème majeur de santé publique. L’incidence mondiale est estimée entre 250 000 et 1 million de cas par an, variant entre 1 et 5 cas pour 100 000 habitants par an en Europe du Nord et en Amérique du Nord et 20 à 150 cas pour 100 000 en Afrique Noire et en Asie du Sud-Est, parallèlement à l’importance de l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) (1). La prévalence est actuellement en augmentation en Occident et au Japon, en rapport avec l’augmentation des taux d’infection par le VHC, l’amélioration de la survie des malades atteints de cirrhose, le dépistage du CHC chez les patients cirrhotiques et l’amélioration des performances des techniques d’imagerie (2). En France, l’incidence annuelle est de 8,1 hommes et de 1,2 femme pour 100 000 habitants. L’incidence du CHC sur cirrhose est élevée, de l’ordre de 5 % par an, avec une nette prédominance masculine (sex-ratio de 6/1). Le CHC est responsable de plus de 500 000 décès par an dans le monde et d’environ 5 500 par an en France (3). Cette mortalité augmente régulièrement dans les pays occidentaux, avec un taux de mortalité de 11,1/100 000 chez les hommes et 2,5/100 000 chez les femmes en 1994 pour l’ensemble des tumeurs primitives hépatiques. En France, la mortalité a franchement augmenté chez les hommes entre les périodes 1970-1974 et 1990-1996, passant de 1,33 à 6,91/100 000 (4). Dans les pays occidentaux, chez l’adulte, le CHC se développe sur foie cirrhotique dans plus de 90 % des cas (2) et, pour cette raison, ce chapitre n’abordera que cette situation. Les causes les plus fréquentes de cirrhose en France sont la surconsommation d’alcool, les infections virales chroniques par le VHB et le virus de l’hépatite C (VHC), et l’hémochromatose. L’âge moyen au diagnostic se situe aux alentours de 65 ans dans les pays occidentaux ; il est inférieur en Asie. Le profil des malades pris en charge en Occident se modifie, non seulement en raison de l’augmentation de l’infection par le VHC, mais aussi en raison de l’augmentation de l’obésité, responsable du syndrome NASH

196 Les cancers digestifs

(non alcoholic steatosis hepatitis). La population atteinte de CHC va donc avoir tendance à rajeunir, et les CHC sur foie non cirrhotique seront plus fréquents, avec des co-morbidités liées au terrain éthylo-tabagique moins importantes.

Anatomo-pathologie Le CHC est la tumeur maligne primitive du foie la plus fréquente, représentant 90 à 95 % de l'ensemble de ces tumeurs chez l'adulte. Il s’agit le plus souvent, d’un CHC compliquant une cirrhose préexistante. Plus rarement, il peut survenir sur foie sain, ou encore sur foie avec fibrose F3 selon la classification METAVIR établie pour les hépatites chroniques virales (nombreux ponts fibreux entre deux espaces portes ou entre un espace porte et une veine centro-lobulaire, sans cirrhose constituée), notamment en cas d’infection par le VHC. Le degré de difficulté du diagnostic sur biopsie ou cytoponction dépend de la différenciation. La classification d’Edmonson et Steiner décrit quatre grades en fonction de l’intensité de la dédifférenciation et des atypies (5). Les formes particulières de CHC sont le carcinome fibro-lamellaire (1-2 % des CHC, le plus souvent sur foie sain, sans facteur étiologique connu), les CHC à cellules claires, parfois stéatosiques, à inclusions cytoplasmiques, à vacuoles claires intra-nucléaires, à stroma péliotique ou squirrheux (6). Le diagnostic différentiel avec le cholangiocarcinome et l’adénocarcinome métastatique, en particulier d’origine pancréatique, est parfois difficile.

Diagnostic Le diagnostic est anatomo-pathologique, et peut être obtenu par biopsie, le plus souvent guidée par échographie ou scanner. L’intérêt de la biopsie percutanée devra systématiquement être discuté de façon multidisciplinaire, surtout en cas d’indication chirurgicale, puisqu’il existe un risque théorique d’essaimage tumoral sur le trajet de ponction (1 à 3 %). Des critères non invasifs du diagnostic de CHC ont été déterminés lors de la conférence organisée par l’EASL (European Association for the Study of the Liver) à Barcelone en 2000 (7) ; la validité de ce diagnostic probabiliste a été confirmée par plusieurs études : – le diagnostic de CHC est certain en cas de mise en évidence d’une image tumorale évocatrice de plus de 2 cm, hypervascularisée en phase artérielle, survenant sur une cirrhose, associée à une élévation de l’alpha-fœto-protéine (AFP) > 400 ng/ml, et il n’est pas indispensable de réaliser une biopsie ; – le diagnostic de CHC est quasi certain en cas de mise en évidence par deux techniques d’imagerie concordantes (échographie, scanner spiralé, IRM et/ou angiographie) d’une image tumorale évocatrice de plus de 2 cm, survenant sur

Carcinome hépato-cellulaire 197

une cirrhose. La présence de facteurs de risque de CHC tels qu’un âge > 55 ans, le sexe masculin, l’origine alcoolique ou virale de la cirrhose, le caractère évolué de cette cirrhose, ou encore une évolutivité du ou des nodules, sont autant d’arguments en faveur du diagnostic ; – en cas de nodule de taille inférieure à 2 cm (> 1 cm), une biopsie est recommandée.

Bilan pré-thérapeutique En dehors du bilan d’extension, il est indispensable d’évaluer la fonction hépatique et de rechercher des complications de la cirrhose, telles que l’hypertension portale.

Évaluation hépatique • Évaluation de la fonction hépatique chez les patients cirrhotiques par le score de Child-Pugh (tableau I). Bien que ne tenant pas compte de l’extension tumorale, il peut être utilisé chez les patients atteints de CHC, avec une valeur pronostique inférieure à celle des autres classifications. • Bilan étiologique de la cirrhose. • Fibroscopie digestive haute, à la recherche de signes d’hypertension portale. • Biopsie du foie non tumoral à discuter. Tableau I – Classification de Child-Pugh. Critères/points (pt) Ascite Encéphalopathie Taux de prothrombine (%) Bilirubinémie (µmol/l) Albuminémie (g/l) Child

A : 5-6 pt

B : 7-9 pt

1 point

2 points

3 points

0 0 ≥ 55 < 35 > 35

+ + 45-54 35-50 28-35

++ ++ < 45 > 50 < 28

C : ≥ 10 pt

Bilan d’extension Les examens conseillés sont une échographie hépatique avec Doppler couleur des vaisseaux intra-hépatiques et étude de la veine porte, un scanner hélicoïdal ou une IRM hépatique, et une radiographie thoracique. En cas d’indication chirurgicale, un scanner thoracique est nécessaire. D’autres examens tels que la scintigraphie osseuse et le scanner cérébral ne sont réalisés qu’en cas de signe d’appel clinique.

198 Les cancers digestifs

Recherche d’autres néoplasies, épidémiologiquement liées Si une transplantation ou une chirurgie d’exérèse sont envisagées, des cancers liés à une éventuelle intoxication éthylo-tabagique (essentiellement voies aérodigestives supérieures) sont systématiquement recherchés.

Bilan d’opérabilité, si un traitement chirurgical est envisagé.

Classifications TNM (tableau II) Tableau II – Classification TNM. Variables Tumeur primitive Tx T0 T1 T2

T3

T4

Résultats Non évaluable. Pas de tumeur primitive évidente. Tumeur unique ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension sans envahissement vasculaire. Tumeur unique ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension avec envahissement vasculaire ou tumeurs multiples localisées à un seul lobe hépatique ≤ 2 cm dans leurs plus grandes dimensions sans envahissement vasculaire ou tumeur solitaire > 2 cm dans sa plus grande dimension sans envahissement vasculaire. Tumeur unique > 2 cm dans sa plus grande dimension avec envahissement vasculaire ou tumeurs multiples localisées à un seul lobe ≤ 2 cm dans leurs plus grandes dimensions avec envahissement vasculaire ou tumeurs multiples localisées à un seul lobe dont une > 2 cm dans sa plus grande dimension avec ou sans envahissement vasculaire. Tumeurs multiples dans les deux lobes ou tumeur(s) envahissant une des branches principales de la veine porte ou une (les) veine(s) hépatique(s) ou avec envahissement d’organes adjacents autres que la vésicule biliaire ou avec envahissement du péritoine viscéral.

Adénopathies régionales Nx Non évaluables. N1 Pas d’adénopathie régionale métastatique. N2 Adénopathies régionales métastatiques. Métastases à distance M0 M1

Pas de métastase. Métastase(s) à distance.

NB. – Pour la classification, le foie est divisé en deux lobes par un plan passant par la veine cave inférieure et le lit vésiculaire. – L’examen histologique d’un curage ganglionnaire doit porter sur au moins trois ganglions (pN0 ou pN1).

Carcinome hépato-cellulaire 199

Il s’agit d’une classification essentiellement utilisée en postopératoire, basée sur le nombre et la localisation des nodules tumoraux, la taille du plus gros nodule et la présence d’un envahissement vasculaire ou d’un organe adjacent. Dans la classification histo-pathologique pTN, les catégories pT et pN correspondent aux catégories T et N (8). Sa valeur pronostique est remise en question, notamment après traitement chirurgical, et certains auteurs ont proposé des classifications simplifiées (9). Quoi qu’il en soit, cette classification est peu adaptée au CHC dans la mesure où elle ne tient pas compte de certains facteurs pronostiques importants comme la fonction hépatique.

Okuda (tableau III) Il s’agit d’une classification relativement ancienne, établie à partir d’une étude rétrospective, fréquemment utilisée dans les essais thérapeutiques (10). Tableau III – Classification d’Okuda. Critères/points (pt) Envahissement tumoral hépatique Ascite cliniquement perceptible Albuminémie (g/l) Bilirubinémie (µmol/l) Stade

I : 0 pt

II : 1-2 pt

0 pt

1 pt

< 50 % 0 ≥ 30 ≤ 50

≥ 50 % + < 30 > 50

III : 3-4 pt

CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) (tableau IV) Cette classification a été établie à partir d’une large étude rétrospective italienne en 1998 (11) et a été validée ultérieurement par une étude prospective (12). Sa valeur pronostique paraît supérieure à celle des classifications de Child-Pugh, d’Okuda et TNM. Tableau IV – Classification du CLIP. Variable

Résultat

Score

Classe de Child-Pugh

A B C

0 1 2

Morphologie tumorale

Uninodulaire et extension ≤ 50 % Multinodulaire et extension ≤ 50 % Diffuse ou extension > 50 %

0 1 2

AFP (µg/l)

< 400 ≥ 400

0 1

Thrombose portale (échographie)

Non Oui

0 1

Score total : de 0 à 6.

200 Les cancers digestifs

GRETCH (Groupe d’étude et de traitement du carcinome hépato-cellulaire) Il s’agit d’une classification encore peu utilisée établie à partir d’une population de malades français atteints principalement de CHC compliquant une cirrhose alcoolique, validée par une seule étude rétrospective (13). Elle comporte en particulier les phosphatases alcalines, critère pronostique non habituel dans les CHC, mais ne contient pas de critère d’extension tumorale.

Pronostic Le pronostic du CHC sur cirrhose est mauvais, avec une survie globale à cinq ans inférieure à 5 %, mais variable selon le stade auquel il est découvert (14, 15). En cas de tumeur symptomatique, seulement 30 % des patients sont en vie soixante jours après que le diagnostic a été porté sur les signes cliniques (19). La médiane de survie des CHC non traités est de trois à quatre mois à partir du début des symptômes, avec une survie à un an de l'ordre de 30 % (14). Les CHC asymptomatiques survenant sur cirrhose peu sévère (classée A de Child-Pugh) et découverts habituellement à l'occasion d'une échographie systématique ont un meilleur pronostic : 96 % de survie spontanée à un an et 50 % à deux ans (16). Les principaux facteurs pronostiques sont le stade, la vitesse de croissance de la tumeur, la fonction hépatique, le taux d’AFP, l’état général du patient, l’existence d’une thrombose portale et les traitements spécifiques. Ainsi, les classifications « uni-dimensionnelles » telles que le Child-Pugh, le TNM et le Karnofski ont une faible valeur pronostique contrairement aux classifications d’Okuda, du CLIP et du GRETCH.

Traitement Le traitement va dépendre de l’extension tumorale (intra- et extra-hépatique), d’une part, et de la fonction hépatique et du terrain du patient, d’autre part. Les traitements potentiellement curatifs sont la chirurgie (résection et transplantation hépatiques) ou les méthodes de destruction locale percutanée ou per-opératoire (alcoolisation ou radiofréquence). Ces traitements ne peuvent être réalisés que chez moins d’un quart des malades atteints de CHC, du fait de l’extension hépatique et vasculaire précoce de la maladie, et/ou des complications de la cirrhose sous-jacente. Les alternatives thérapeutiques sont multiples, mais le plus souvent décevantes. La rareté des études contrôlées comparant les différentes approches rend difficile l'interprétation de leur efficacité.

Carcinome hépato-cellulaire 201

Traitements potentiellement curatifs Ils concernent un faible nombre de malades (10-15 % environ), puisqu’ils sont en principe indiqués pour une tumeur unique de moins de 5 cm ou pour moins de trois tumeurs de moins de 3 cm, le bénéfice sur la survie n’ayant pas été démontré pour de plus larges tumeurs.

Chirurgie La chirurgie n’est possible actuellement que chez environ 10 % des malades. Transplantation hépatique (TH) Son principal intérêt est de traiter à la fois le CHC et la cirrhose sous-jacente. Ses indications sont limitées, concernant en principe les petites tumeurs en nombre limité chez des patients sans contre-indications d’ordre général à la transplantation et ayant une insuffisance hépato-cellulaire marquée (17, 18). Dans la série de Mazzaferro et al., la survie à quatre ans était de 75 % (85 % chez les patients ayant une tumeur unique de moins de 5 cm ou moins de trois tumeurs de moins de 3 cm) (18). Cette survie chutait à 50 % chez les patients ayant des tumeurs plus volumineuses et/ou plus nombreuses. Le tableau V reprend les critères les plus consensuels d’indication de TH. La survie à cinq ans des patients transplantés pour de petits CHC rejoint celle des patients transplantés pour une autre cause qu’une tumeur maligne et le taux de récidive est faible (moins de 25 %) au cours du suivi (19). Les problèmes posés par la TH sont essentiellement la pénurie de greffons, l’immuno-suppression et le coût et, pour les patients porteurs d’une infection virale C chronique, l’infection virale du greffon et le développement d’une cirrhose. Il n’a pas été montré qu’un traitement adjuvant améliorait la survie après transplantation. L’intérêt de la chimio-embolisation néo-adjuvante, dans l’attente du greffon, est discuté ci-dessous. Résection hépatique Elle concerne environ 10 % des patients. Les critères les plus consensuels de résécabilité sont les suivants (tableau V) : tumeur unique < 5 cm, absence de métastase et de thrombose porte, fonction hépatique compatible avec la quantité de parenchyme hépatique à réséquer. Dans une étude non randomisée comparant résection et transplantation (prenant en compte le délai d’attente du greffon) chez 164 malades, il n’a pas été montré de différence de survie à deux ans, et les résultats de la résection étaient meilleurs pour les patients Child A et sans hypertension portale (20). La mortalité opératoire est de 3 à 12 %, et la survie globale à cinq ans de l’ordre de 30 %. Le problème essentiel est, non seulement la récidive de la tumeur initiale, mais aussi l’émergence de nouvelles tumeurs au sein du foie cirrhotique laissé en place, de l’ordre de 50 % à trois ans, et de 70 % à cinq ans (21).

202 Les cancers digestifs

Tableau V – Critères de transplantation et de résécabilité (associés avec un meilleur pronostic). Critères

Critères de transplantation

Critères de résécabilité

Nombre

tumeur unique

tumeur unique

Taille

< 5 cm (ou moins de trois tumeurs < 5 cm de moins de 3 cm)

Métastases

absentes

absentes

Thrombose porte

absente

absente

Fonction hépatique insuffisance hépato-cellulaire marquée (Child C ou B « fort »)

compatible avec l’hépatectomie nécessaire du fait de la localisation et de l’extension de la ou des tumeur(s)

Terrain

pas de contre-indication d’ordre général à la résection

pas de contre-indication d’ordre général à la transplantation

Méthodes de destruction percutanée Il s’agit d’alternatives à la résection chirurgicale pour les tumeurs localisées, notamment en cas de fonction hépatique non compatible avec l’hépatectomie nécessaire. Leurs limites sont les troubles sévères de l’hémostase, l’ascite, les tumeurs volumineuses (5 cm pour l’alcoolisation, de 3 à 4 cm pour la radiofréquence), proches d’une structure vasculaire ou biliaire ou encore de la capsule, et les tumeurs non visibles en échographie (pour les techniques échoguidées). Leurs avantages par rapport à la chirurgie sont le caractère moins invasif de la technique, une durée d’hospitalisation plus courte et une morbimortalité moins importante. Alcoolisation L’injection intra-tumorale d’éthanol, effectuée en général sous contrôle échographique, est un traitement bien toléré et efficace sur des petites tumeurs, notamment de moins de 3 cm (22, 23). Son coût est faible. La récidive survient avec une fréquence similaire à celle observée après résection hépatique, et la survie semble être comparable, mais il n’y a pas d’essai randomisé le démontrant. Seules des études rétrospectives (22) ou de cohorte (24) suggèrent une survie similaire, notamment chez les patients Child-Pugh A avec des petits CHC. Chez les patients Child-Pugh B et C, la survie est souvent altérée par les complications liées à l’insuffisance hépato-cellulaire. Injection intra-tumorale d’acide acétique à 50 % Son principal intérêt par rapport à l’alcoolisation est de nécessiter moins de séances, avec une efficacité et une tolérance paraissant équivalentes (25). Radiofréquence La destruction des tumeurs du foie par radiofréquence (RF) induit une nécrose de coagulation par hyperthermie. Il s’agit d’une technique en cours

Carcinome hépato-cellulaire 203

d’évaluation dont la place par rapport à la chirurgie d’exérèse et aux autres techniques de destruction percutanée n’est pas encore clairement déterminée. Cette technique est réalisée, soit par voie percutanée, nécessitant une neuroleptanalgésie avec anesthésie locale ou une anesthésie plus profonde, soit en per-opératoire. Elle nécessite un nombre moindre de séances que l’alcoolisation, avec des résultats en terme d’efficacité (réponses objectives) similaires (26). Dans l’étude randomisée de Lencioni et al. qui portait sur 102 patients, la RF était supérieure à l’alcoolisation en terme de survie sans récidive (26). Le contrôle à long terme semble meilleur avec la RF, et la taille de la nécrose semble plus reproductible. Le pourcentage de nécrose totale obtenue est de 72 à 90 %, la destruction étant obtenue en une ou deux séances. Dans une étude portant sur 110 malades, la taille moyenne des lésions traitées en percutané était de 2,8 cm et de 4,6 cm en per-opératoire, et le pourcentage de récidive des lésions traitées était de 3,6 % (27). La survie à un an était de 100 %. Les effets secondaires sont à type de nausées, vomissements précoces, fièvre modérée, douleurs, notamment après traitement de tumeurs du dôme hépatique, et cytolyse hépatique modérée (2-4N). Les complications graves de la RF hépatique sont rares (< 2-3 %) nécessitant très rarement un traitement chirurgical (27, 28) : brûlures cutanées au contact des plaques de dispersion, hémopéritoine, hématomes intra-hépatiques, pneumothorax, cholécystites et abcès. Des épanchements pleuraux droits minimes et asymptomatiques sont relativement fréquents. Il existe un risque théorique d’essaimage sur le trajet de l’aiguille, risque probablement réduit par la cautérisation du trajet lors du retrait de l’aiguille. Le coût de cette technique est élevé, mais cependant nettement moindre que celui d’une résection hépatique. Les limites sont liées au nombre, à la taille et la localisation des lésions. La RF est récusée si le nombre de nodules dépasse 3 à 6 (variable selon les équipes), si la taille est supérieure à 5 cm (efficacité maximale pour des nodules de moins de 3 cm), et si la localisation est sous-capsulaire, ou proche des structures digestives gastrique ou colique (risque de nécrose pariétale) ou vasculaires. La localisation proche de la vésicule biliaire ou du hile hépatique est une contre-indication relative. Autres techniques de destruction tumorale D’autres techniques de destruction tumorale telles que la cryothérapie, les micro-ondes et le laser existent, mais elles ne sont pas d’utilisation courante et n’ont pas été évaluées sur de grandes séries de patients porteurs de CHC.

Traitements adjuvants Des essais randomisés sont nécessaires afin de tenter d’améliorer la survie des malades après chirurgie à visée curative. Actuellement, il n’y a pas de traitement adjuvant ou néo-adjuvant standard, même si quelques approches thérapeutiques ont donné des résultats encourageants.

204 Les cancers digestifs

Chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) L’administration postopératoire de lipiodol IAH émulsionné avec de l’adriamycine et de la mytomycine C chez 33 malades comparée à l’absence de traitement a permis une augmentation significative de la survie sans récidive dans un essai, mais pas de la survie globale (29). Une étude prospective randomisée sur 57 patients n’a montré aucun bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante par épirubicine IAH et IV associée au carmofur (dérivé oral du 5-FU) per os pendant un an, mais le protocole n’avait été suivi complètement que par 7 % du groupe traité (30). Chimio-embolisation néo-adjuvante et transplantation hépatique La chimio-embolisation (CE) est parfois utilisée en attente d’une transplantation hépatique, essentiellement en raison du délai d’attente du greffon (31), sans qu’il ait été démontré à ce jour que cette attitude allongeait la survie des malades. Radiothérapie in situ par Lipiocis® (Lipiodol marqué à l’Iode 131) En adjuvant, le Lipiocis® a donné, dans un essai randomisé chez 43 patients après résection hépatique curative, une meilleure survie sans récidive et une meilleure survie à trois ans que la chirurgie seule (46 versus 86 %, p = 0,039), justifiant l’arrêt de cet essai (32). D’autres essais sont en cours, dont un en France. Immunothérapie Interféron (IFN) Une équipe taïwanaise a randomisé 30 patients dans trois groupes : surveillance, IFN continu (3 MUI trois fois par semaine), et IFN discontinu (3 MUI/j dix jours par mois pendant six mois, puis 3 MUI/j pendant dix jours tous les trois mois pendant dix-huit mois) (33). La durée totale du traitement était de vingt-quatre mois. Après un suivi médian de vingt-sept mois, le taux de récidive était de 45 % chez les patients traités par IFN versus 90 % dans le bras surveillance (p = 0,021). Les deux paramètres indépendants dans cette petite série étaient le traitement par IFN et un Ag HBs+. Lymphocytes activés par l’interleukine-2 Une étude randomisée a testé chez 150 patients l’intérêt d’un traitement adjuvant par injection de lymphocytes autologues activés in vitro par interleukine-2 et anticorps anti-CD3 après chirurgie curative d’un CHC (34). Le suivi médian était supérieur à quatre ans. La survie sans récidive à cinq ans était significativement supérieure dans le bras traité (38 % versus 22 %, p = 0,008), mais la survie globale n’était pas différente entre les deux groupes. Autres traitements adjuvants Une étude randomisée japonaise utilisant un dérivé de l’acide rétinoïque, l'acide polyprénoïque, a suggéré une action de ce traitement dans la prévention de la récidive de CHC après alcoolisation ou résection complète (35). Les

Carcinome hépato-cellulaire 205

résultats obtenus après trente mois de suivi moyen chez 89 patients répartis en deux groupes sont les suivants : 27 % de récidives dans le groupe traité contre 49 % parmi les patients recevant le placebo. Cette molécule ne semble plus disponible actuellement.

Traitements médicaux palliatifs du CHC Chimiothérapie Chimiothérapie systémique La chimiothérapie systémique représente actuellement une voie de recherche importante dans le cadre du traitement des CHC, malgré le caractère peu chimiosensible du CHC et les difficultés d’utiliser des cytotoxiques avec index thérapeutique étroit chez ces patients ayant en majorité une cirrhose. En effet, l’hypoalbuminémie associée à l’insuffisance hépatique, la cholestase, et l’hypertension portale fréquemment compliquée d’une ascite et d’une insuffisance rénale fonctionnelle, peuvent perturber le métabolisme et l’excrétion des médicaments anticancéreux, et exposer ainsi les malades à des toxicités accrues. La chimiothérapie par voie systémique a été testée dans de nombreuses études de phase II, le plus souvent sur de faibles effectifs. Chimiothérapies classiques La drogue la plus étudiée a été l'adriamycine qui donne en monothérapie un taux de réponse compris entre 0 et 34 %, avec, sur un total de 644 patients inclus dans 13 études publiées, un taux de réponses objectives de 19 % (36). En terme de survie, il n’a pas été montré de bénéfice majeur en faveur d’un traitement par adriamycine par rapport à un traitement symptomatique ou à un traitement par tamoxifène seul (37). Les autres mono-chimiothérapies classiques n’ont pas donné des taux de réponses objectives supérieurs à 20 % (étoposide, cisplatine, mitoxantrone, 5-fluoro-uracile (5-FU)). La chimiorésistance des carcinomes hépatocellulaires étant liée, au moins en partie, à la fréquente expression des gènes MDR (multidrug resistance) par les cellules tumorales, une chimiothérapie par étoposide oral a été associée à du tamoxifène, donné dans le but de « réverser » la résistance induite par les gènes MDR (38). Cette association a permis d’obtenir 24 % de réponses et une survie sans progression de six mois chez 33 patients traités, ce qui reste intéressant compte tenu de la faible toxicité et de la facilité d’emploi de ces médicaments. La polychimiothérapie qui semble la plus intéressante, mais associée à une toxicité importante, associe le cisplatine, la doxorubicine, le 5-FU et l’interféron α (protocole « PIAF »). Dans une étude de phase II publiée en 1999, portant sur 50 malades d’origine chinoise atteints de CHC non résécables, le taux de réponse partielle était de 26 %, au prix d’une forte toxicité hématologique avec deux décès toxiques dans un contexte d’aplasie fébrile (39). Fait intéressant, 9 patients ont pu être secondairement opérés à visée curative et,

206 Les cancers digestifs

chez 4 d’entre eux, il n’existait plus aucune cellule tumorale viable sur la pièce opératoire. Ces mêmes auteurs ont rapporté en 2002 les résultats chez 149 patients traités par cette polychimiothérapie : le taux de réponse objective était de 16,8 % (réponse complète chez 3 patients) avec une survie médiane de 30,9 mois (40). Les facteurs prédictifs indépendants et significatifs de bonne réponse étaient l’absence de cirrhose, un taux de bilirubine ≤ 6 mg/l et une sérologie de l’hépatite C positive ; chez les patients sans cirrhose et avec un taux bas de bilirubine, le taux de réponses objectives était de 50 %. Ce type de polychimiothérapie « agressive » pourrait éventuellement être proposé à des malades ayant un état général et des fonctions hépato-cellulaires satisfaisants, d’une part, et potentiellement opérables, d’autre part, dans le but de réduire la masse tumorale avant résection. La validité de cette approche doit néanmoins être confirmée par d’autres essais. En l’absence de toute perspective chirurgicale liée à l’extension de la maladie ou au terrain, un traitement aussi lourd n’est pas licite, ces protocoles de chimiothérapie à base d’anthracyclines étant finalement peu efficaces et souvent mal tolérés chez des malades le plus souvent fragiles. « Nouvelles » chimiothérapies Une des causes de résistance au 5-FU est la dégradation rapide du médicament par la dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD) dont l’activité est élevée dans le CHC. L’UFT (uracil/tegafur), dérivé oral du 5-FU associé à un inhibiteur de DPD, serait donc potentiellement plus actif que le 5-FU dans le CHC, mais aucune réponse objective n’a été observée en phase II (41). En revanche, des résultats préliminaires encourageants ont été récemment rapportés avec la capécitabine, prodogue orale du 5-FU : sur un effectif de 37 patients avec un CHC, 11 % ont présenté une réponse objective, et la survie médiane était de dix mois (42). L’avantage de cette molécule, outre sa prise orale, est sa faible toxicité. Un essai est en cours en France, sous l’égide de la FFCD, testant l’association capécitabine-oxaliplatine. La gemcitabine, malgré des résultats initialement prometteurs en terme de taux de réponse objective et une bonne tolérance, semble finalement assez décevante ; dans un essai de phase II réalisé chez 30 malades, il n’a pas été observé de réponse, le pourcentage de maladies stables étant de 30 %, avec une survie médiane de 6,9 mois et une survie à un an de 40 % (43). L’association gemcitabine-oxaliplatine (Gemox®) a donné dans un essai prospectif un taux de réponses objectives de 19 % chez 21 malades, le taux de maladies stables étant de 48 %, avec un profil de tolérance tout à fait acceptable (44). La survie médiane était de douze mois. Les nouveaux inhibiteurs de thymidylate synthase testés en phase II – raltitrexed (Tomudex®) et nolatrexed (Thymitaq® AG337) – et les taxanes se sont révélés décevants, ces derniers étant mal tolérés en cas d’insuffisance hépatique, nécessitant une adaptation de dose en cas de perturbation des tests hépatiques. Peu d’essais ont été consacrés aux inhibiteurs de topoisomérases I. L’efficacité du topotécan a été testée chez 36 malades atteints de CHC : 14 % d’entre eux ont présenté une réponse partielle, au prix d’une toxicité hématologique non négligeable (69 % de neutropénies grade 4, dont un décès toxique et 25 % de thrombopénies de grades 3-4) (45). Deux essais récents n’ont pas confirmé

Carcinome hépato-cellulaire 207

l’efficacité du CPT-11 dans le CHC (46, 47). Le rationnel de l’encapsulation des médicaments cytotoxiques dans des liposomes dans le traitement de CHC est la forte captation hépatique via le système réticulo-endothélial, la diminution des toxicités systémiques et la modulation du système MDR. Des essais ont été réalisés sur de faibles effectifs avec des anthracyclines liposomales comme la daunoxome (daunorubicine) ou la doxorubicine, sans résultats probants : 1 réponse complète et 43 % de stabilités dans une étude portant sur 17 patients traités (48). En conclusion, il n’y a pas de bénéfice thérapeutique démontré de la chimiothérapie systémique dans le CHC, mais quelques études semblent suggérer une certaine efficacité, notamment en péri-opératoire. La monochimiothérapie donne des taux de réponse le plus souvent inférieurs à 10 %, et il n’y a pas de poly-chimiothérapie standard. Ces résultats doivent être améliorés. En effet, les trois quarts des malades ne peuvent encore bénéficier actuellement d’un traitement potentiellement curatif, et aucune alternative thérapeutique palliative n’a démontré son efficacité en terme de survie en dehors de la chimio-embolisation, de façon récente. D’après les quelques essais randomisés récents, l’adriamycine ne peut plus être considérée comme la chimiothérapie de référence. Les nouveaux cytotoxiques, ainsi que certains cytostatiques comme les inhibiteurs de l’angiogenèse, devraient peut-être permettre d’optimiser les résultats dans les années à venir. Les objectifs des futurs essais étudiant la chimiothérapie sont multiples : à court terme, trouver des protocoles peu toxiques et efficaces pour augmenter la survie et améliorer la qualité de vie des malades ayant une maladie avancée ; à plus long terme, augmenter le taux de curabilité du CHC et améliorer le pronostic des malades pouvant bénéficier d’un traitement radical grâce à la chimiothérapie néo-adjuvante et adjuvante.

La chimiothérapie intra-artérielle hépatique Le rationnel de la chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) repose sur le principe d’une différence de vascularisation entre celle du foie sain assurée par le système porte, et celle du foie tumoral principalement assurée par l’artère hépatique. L’objectif consiste à délivrer le cytotoxique préférentiellement dans le tissu tumoral, afin d’en augmenter la concentration locale et l’efficacité, et d’en diminuer les effets indésirables systémiques. La CIAH a été utilisée beaucoup moins souvent en cas de CHC qu'en cas de métastases hépatiques isolées de cancers colorectaux. Une des réserves concernant la CIAH dans le CHC est celle de l’hypertension portale et des thromboses portales fréquemment associées. Les résultats disponibles montrent un certain intérêt en terme de réponse par rapport à la chimiothérapie par voie générale sans gain net en survie (49). Un essai comparant trois groupes de malades avec thrombose portale traités, soit par cisplatine IAH plus interféron α systémique, soit par cisplatine IAH seul, soit par soins de confort, a montré une augmentation

208 Les cancers digestifs

significative du taux de réponse (33 %) et de la survie médiane (dix-neuf semaines) du premier groupe, et aucune différence de survie entre le deuxième et le troisième groupes (50). Cependant, l’effectif relativement faible de cette étude (68 patients), ajouté à la tolérance souvent médiocre de l’interféron en cas de cirrhose, rendent l’interprétation des résultats délicate.

La chimio-embolisation (CE) La chimio-embolisation consiste en l’administration d’une CIAH suivie d’une embolisation artérielle hépatique, de façon plus ou moins sélective selon les équipes. La chimiothérapie est le plus souvent mélangée à du lipiodol, qui a un rôle de vecteur par sa sélectivité tumorale en se concentrant de façon plus importante dans la tumeur que dans le reste du foie et qui, par ailleurs, entraîne un ralentissement du flux sanguin, favorisant une ischémie locale. Les médicaments le plus souvent utilisés sont l’adriamycine, le 5-fluoro-uracile et le cisplatine. Outre les bénéfices de la CIAH cités ci-dessus, l’embolisation favorise une nécrose ischémique et potentialise l’effet antitumoral de la chimiothérapie en augmentant son temps de contact avec la tumeur. L’occlusion artérielle est en général réversible, permettant la répétition des séances de CE tous les deux à quatre mois, en fonction de l’efficacité observée. Ses contre-indications sont une thrombose portale complète ou un flux portal inversé (hépatofuge), une insuffisance hépato-cellulaire importante (Child-Pugh C), un stade Okuda III et un antécédent d’anastomose porto-cave chirurgicale. Le syndrome postembolisation (douleurs de l’hypocondre droit, fièvre et cytolyse hépatique) est fréquent, de même que l’aggravation (transitoire en général) de l’insuffisance hépato-cellulaire. Les complications graves sont rares. Jusqu’en 2001, un effet anti-tumoral avait été mis en évidence par différentes études, avec des taux de réponse en phase III compris entre 16 et 39 %, sans effet sur la survie, probablement en raison d’une morbidité relativement importante (aggravation fréquente de l’insuffisance hépato-cellulaire) (51-53). En 2002, deux essais randomisés (54, 55) et une méta-analyse (56) avec des résultats positifs en survie ont été publiés. Les deux essais randomisés ont montré une supériorité de la CE sur le traitement symptomatique (« best supportive care ») en terme de survie (54, 55). Il est important de souligner que le traitement par CE a été proposé à des patients ayant en majorité une cirrhose d’origine virale, et très sélectionnés (représentant seulement environ 15 % de l’effectif total des CHC pris en charge dans les équipes concernées), et que dans l’étude de Lo et al. (55), la CE était réalisée de façon super-sélective dans l’artère hépatique vascularisant la tumeur chez la moitié des patients. Une deuxième méta-analyse positive en faveur de la CE a été publiée en 2003 (57). Les deux méta-analyses ont montré que la CE améliorait la survie par rapport à un traitement symptomatique ou un traitement « inactif » (56, 57). Dans une étude publiée en 1994, les facteurs prédictifs de l’efficacité de la CE étaient un nodule unique, hypervascularisé, ayant bien fixé le lipiodol (58). La CE a été comparée à la

Carcinome hépato-cellulaire 209

résection chirurgicale dans un essai prospectif monocentrique non randomisé, puisque la CE était proposée en cas de refus de la chirurgie par les patients (59). La survie à cinq ans était significativement meilleure après résection pour les patients classés CLIP 0 ou T1-T2N0M0 (61 % versus 31 %, p = 0,003). Pour les patients classés CLIP 1 ou 2 ou T3N0M0, ou encore T1-T2N0M0 avec bonne captation intra-tumorale du lipiodol, la survie n’était pas statistiquement différente. Un essai randomisé japonais a comparé la CE associée à une alcoolisation à une alcoolisation seule chez des patients ayant 1 à 3 nodules d’un diamètre maximum de 3 cm : le taux de récidive locale était significativement inférieur dans le bras traité par l’association thérapeutique, mais il n’y avait pas de bénéfice sur la survie, sauf dans le sous-groupe de patients ayant des nodules de moins de 2 cm (60). L’embolisation artérielle hépatique seule a beaucoup moins été étudiée. Dans un essai randomisé, elle a été comparée à un traitement symptomatique (61). Son effet antitumoral a été confirmé, mais il n’y avait pas de bénéfice significatif sur la survie. En résumé, la CE peut apporter un bénéfice à une population très sélectionnée de patients ayant une cirrhose compensée et un CHC pauci-nodulaire et hypervascularisé.

Autres traitements médicaux L'hormonothérapie La présence de récepteurs hormonaux dans le foie tumoral, plus nombreux que dans le foie non tumoral, ont justifié l’utilisation de l’hormonothérapie dans le CHC. Après quelques résultats préliminaires encourageants obtenus avec les anti-œstrogènes, quatre études randomisées prospectives réalisées sur de plus grands effectifs ayant comparé le tamoxifène à l’abstention thérapeutique n’ont montré aucun bénéfice en terme de survie (62-65). Dans une étude prospective randomisée comparant le mégéstrol (progestatif avec action antiœstrogénique) au placebo chez 45 patients avec récepteurs aux œstrogènes mutés (RT/PCR), la survie était significativement supérieure dans le bras traité (dix-huit versus sept mois, p = 0,009) (66). Les anti-androgènes se sont également révélés décevants dans une grande étude de phase III menée par l’EORTC portant sur 244 patients, sans différence de survie observée entre les différents groupes de traitements (67). L'immunothérapie L’immunothérapie du CHC reste du domaine de la recherche thérapeutique dans le cadre d’essais prospectifs. L’interféron est un immuno-modulateur qui restaure l’activité des cellules LAK et NK. Il a aussi un effet antitumoral propre montré in vitro sur des cellules d’hépato-carcinome et aurait, en outre, des propriétés anti-angiogéniques. Il s’agit d’un traitement administré par voie sous-cutanée ayant des effets indésirables très fréquents, dose-dépendants, susceptibles d’altérer de façon importante la qualité de vie des malades. Dans une étude, une équipe a comparé l’interféron alpha recombinant à fortes

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doses (50 millions d’unités trois fois par semaine) à un simple traitement symptomatique, trouvant une amélioration de la médiane de survie relativement conséquente : 14,5 semaines pour le groupe traité versus 7,5 semaines (68). Des doses inférieures, 3 millions d’unités trois fois par semaine, ont plus récemment été comparées à un traitement symptomatique chez 58 patients dans une étude randomisée, sans bénéfice sur la survie (RO : 6,6 %) (69). À noter que, même à cette dose peu élevée, 43 % des malades ont dû interrompre l’interféron pour toxicité. Au total, seul l’interféron à fortes doses semble efficace, mais il s’agit de doses difficilement envisageables chez des patients. L’interleukine 2 semble peu efficace. Les analogues de la somatostatine L’intérêt potentiel des analogues de la somatostatine a été suggéré par une étude randomisée montrant la supériorité d’un traitement par octréotide par rapport à un traitement symptomatique en terme de survie dans une population de CHC non résécables (70). Deux études plus récentes sont malheureusement négatives, venant contredire ces premiers résultats encourageants (71, 72). Les résultats d’une étude randomisée française comparant l’octréotide LP (Sandostatine® LP 30 mg) à un placebo sont en attente.

Radiothérapie La radiothérapie in situ par le Lipiocis® L’apparition d’une thrombose porte marque un tournant dans l’histoire de la maladie et contre-indique la chirurgie et la chimio-embolisation. Cette méthode consiste en une injection intra-artérielle hépatique non sélective de lipiodol marqué à l’iode 131 (I131). La radioactivité tumorale hépatique est deux à douze fois supérieure à celle du foie non tumoral. Un plateau de radiologie vasculaire interventionnelle et des mesures de radioprotections sont nécessaires Les séances sont éventuellement répétées en fonction des résultats obtenus. Plusieurs études randomisées ont été publiées, mais sur de petits effectifs. Le Lipiocis® a été comparé à un traitement médical chez des patients porteurs de CHC avec thrombose de la veine porte dans une étude interrompue après inclusion de 27 patients, en raison d’une amélioration très significative de la survie avec le Lipiocis® (survie médiane de vingt-quatre semaines versus huit semaines) (73). L’indication de l’AMM en France (CHC avec thrombose porte non accessibles à un traitement chirurgical) est basée sur ces résultats. Dans une autre étude randomisée publiée par la même équipe, le Lipiocis® a été comparé à la chimio-embolisation avec du cisplatine chez 142 malades (74) : les taux de réponses morphologique et biologique étaient comparables, mais le Lipiocis® était significativement mieux toléré. Les effets secondaires sont en général mineurs. Rarement, une insuffisance hépato-cellulaire (première cause de décès de ces patients), une fièvre importante et prolongée, une asthénie majeure, une hémorragie digestive ou une pneumopathie allergique (de 2 à 5 %) peuvent être observées ;

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cette dernière complication, probablement plus en rapport avec le lipiodol qu’avec la radioactivité, débute en général quatre à six semaines après la seconde injection et est le plus souvent fatale. Son traitement repose sur la corticothérapie. Il pourrait s’agir d’une technique intéressante en adjuvant après résection hépatique curative (des essais sont en cours) ou en néoadjuvant en attente d’une transplantation hépatique, voire à visée curative pour une petite tumeur inaccessible chirurgicalement ou par traitement percutané. Ce traitement mériterait également d’être évalué dans les formes inopérables sans thrombose porte, ou en association avec une chimiothérapie. La radiothérapie externe La radiothérapie a fait l’objet d’un faible nombre de publications, notamment en raison de la sensibilité des hépatocytes aux doses tumoricides, et sa place reste à préciser. Utilisée seule ou en association avec de la chimiothérapie, la radiothérapie a donné des taux de réponse compris entre 0 et 45 % (75, 76). Très peu d’essais randomisés sont disponibles. Dans une étude, 200 patients étaient randomisés en cinq groupes thérapeutiques : traitement symptomatique, embolisation artérielle hépatique, CIAH, chimiothérapie intraveineuse et radiothérapie (77). Il n’y avait pas de différence significative de survie entre les différents groupes. La tolérance est bonne en général, avec moins de 2 % d’hépatites radiques dans les essais publiés. La radiothérapie conformationnelle représente très certainement un progrès thérapeutique, mais reste à évaluer dans cette indication. Enfin, la radiothérapie est utile dans certains cas à titre palliatif, à visée antalgique et/ou anti-œdémateuse en cas de métastases osseuses, cutanées et cérébrales (78).

Stratégie thérapeutique La place respective des différentes possibilités thérapeutiques énumérées cidessus n’a pas été déterminée par des essais prospectifs randomisés. Il est important de pouvoir inclure ces malades dans des essais thérapeutiques. Le choix thérapeutique dépendra bien sûr du bilan d’extension, mais également de la fonction hépatique. Pour les cancers localisés, uniques, mesurant moins de 5 cm, ou multiples, en nombre inférieur à 3 et mesurant moins de 3 cm (situation rare), la discussion portera sur la résection chirurgicale, les méthodes de destruction percutanées, la transplantation étant à discuter au cas par cas. Le traitement et la prévention des complications de la cirrhose (varices œsophagiennes, sevrage éthylique, traitement antiviral…) sont indispensables dans cette situation, de même que la recherche de maladies associées, telles que les néoplasies des VADS en cas d’intoxication éthylo-tabagique.

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Pour les patients avec cancers localisés, mais ne pouvant bénéficier des traitements proposés ci-dessus, ou avec CHC localement évolués, la chimioembolisation pourra être discutée. En cas de thrombose portale, le Lipiocis® a l’AMM, mais son indication sera à discuter au cas par cas. La chimiothérapie systémique ou intra-artérielle hépatique et les analogues de la somatostatine seront proposés plutôt dans le cadre d’essais thérapeutiques prospectifs. Enfin, pour le moment, le traitement symptomatique reste malheureusement la seule option pour de nombreux malades.

Surveillance post-thérapeutique Il n’y a pas d’étude montrant un bénéfice sur la survie de la surveillance des patients traités pour CHC. Les modalités (types d’examens et rythme) de cette surveillance ne sont pas consensuelles. Après transplantation, la surveillance sera effectuée en général par l’équipe de transplantation. Après résection chirurgicale, alcoolisation ou radiofréquence, une surveillance régulière clinique, biologique (fonction hépatique et AFP si élevée au départ), radiographique (radiographie pulmonaire) et échographique pourra être proposée, notamment chez les patients qui pourraient bénéficier d’un traitement en cas de récidive ou de nouvelle localisation. Un scanner hélicoïdal ou une IRM hépatique pourront être réalisés à des intervalles plus espacés chez ces patients. Les complications éventuelles de l’hépatopathie chronique seront prévenues et traitées (par exemple prévention de la rupture de varices œsophagiennes par bêtabloquant…). Enfin, un dépistage d’autres néoplasies liées à une intoxication éthylo-tabagique éventuelle sera réalisé, là encore seulement chez les patients qui pourraient bénéficier d’un traitement curateur si une néoplasie ORL, œsophagienne ou autre était mise en évidence.

Dépistage du CHC La nécessité d’un dépistage du CHC et ses modalités (types d’examens et rythme) chez les patients porteurs d’une cirrhose sont discutées, et il devrait être proposé à des patients chez lesquels le traitement d’un CHC découvert précocement pourrait être curatif (Child A sans terrain défavorable, voire Child C sans contre-indication à une transplantation hépatique) (79). Son but est de diminuer la mortalité spécifique liée au CHC, mais ceci n’a pas encore été démontré par un essai randomisé. Le rapport « coût-efficacité » pourrait être intéressant chez des patients sélectionnés (80). Les examens préconisés actuellement sont le dosage de l’AFP sérique (80) et l’échographie hépatique (81) tous les six mois.

Carcinome hépato-cellulaire 213

Prévention du CHC Les résultats encourageants obtenus avec des dérivés rétinoïques en adjuvant (35) invitent à poursuivre les essais thérapeutiques afin de confirmer leur efficacité dans la chimio-prévention du CHC. Dans un essai randomisé portant sur 90 patients atteints d’hépatite chronique C et cirrhose compensée, l’interféron-alpha diminuait le risque de CHC (82).

Conclusion Le CHC pose donc actuellement plusieurs problématiques. Son histoire naturelle est encore très mal connue et l’évolution est très variable d’un malade à un autre. Par ailleurs, l’évaluation de l’efficacité des nombreux traitements disponibles est difficile, rendant nécessaire le développement d’essais thérapeutiques randomisés et l’inclusion des malades dans ces essais. Le pronostic de cette maladie reste sombre, et les méthodes actuelles de dépistage insuffisantes, puisqu’une faible proportion des malades (20 %) peut actuellement bénéficier d’un traitement curatif représenté par la chirurgie ou les techniques de destruction percutanée. Les traitements néo-adjuvants et adjuvants n’ont pas fait jusqu’à présent preuve de leur efficacité. En l’absence de possibilité de traitement à visée curative, les résultats du traitement médical du CHC restent décevants et doivent être améliorés. Étant donné la multiplicité des approches existantes, et la rareté des études randomisées les comparant entre elles, il est difficile d’aboutir à un consensus sur la prise en charge médicale palliative. La chimiothérapie systémique s’est révélée jusqu’à présent décevante, justifiant la poursuite des études de phase II avec de nouveaux cytotoxiques. Les traitements loco-régionaux, en particulier la CIAH, doivent être réévalués en utilisant de nouveaux cytotoxiques. Des essais randomisés sont en cours avec les analogues de la somatostatine. D’autres voies thérapeutiques comme les dérivés de l’acide rétinoïque, les inhibiteurs de l’angiogenèse, ainsi que les thérapies ciblées comme les inhibiteurs de l’EGF, paraissent prometteuses et doivent être évaluées.

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Tumeurs endocrines digestives et pancréatiques T. Aparicio, S. Dominguez-Tinajero et E. Mitry

Les tumeurs endocrines (TE) sont développées à partir des cellules du système endocrinien diffus et caractérisées par leurs capacités sécrétoires. Malgré une différenciation neuro-endocrine commune, elles constituent un groupe de tumeurs très hétérogène dont la présentation clinique, l'évolution et le pronostic sont extrêmement différents. Il convient en particulier de distinguer les TE peu différenciées (TEPD), caractérisées par leur agressivité et leur rapidité d’évolution, des TE bien différenciées d’évolution plus lente.

Épidémiologie Les TE sont considérées comme des tumeurs rares et peu de données épidémiologiques sont disponibles. On considère que les TE digestives représentent environ 1 % des tumeurs digestives. Les TE bien différenciées du tube digestif (TED) (« tumeurs carcinoïdes ») sont les plus fréquentes des TE, avec une prévalence d’environ 1,5 cas pour 100 000 habitants. Les TE du pancréas (TEP) représentent environ 0,5 % des tumeurs pancréatiques et l’insulinome en est le type le plus fréquent, avec une incidence annuelle en France de 75 à 100 cas. Les TE pancréatiques non fonctionnelles représentent 10 à 15 % des TE pancréatiques et leur incidence annuelle est estimée à 0,07 cas pour 100 000 habitants. Les données épidémiologiques concernant les TEPD sont rares et il est difficile d’apprécier avec précision leur incidence, qui est probablement de l'ordre de 5 à 10 % des TE. Une étude de population réalisée par le Registre des tumeurs digestives de Dijon a montré une augmentation de l'incidence au cours des vingt dernières années, avec actuellement un nombre de cas attendus par an en France de 900 TE digestives (1). Les TE malignes sont rares avant l’âge de 40 ans dans les deux sexes, leur incidence augmentant ensuite plus rapidement chez l’homme que chez la femme (1).

220 Les cancers digestifs

Diagnostic Un grand nombre de TE présentent la particularité de produire des sécrétions hormonales responsables de manifestations cliniques caractéristiques. Il s’agit de TE dites fonctionnelles. Cependant, les anomalies cliniques ou biologiques ne sont pas toujours caricaturales et nécessiteront une recherche approfondie, voire des tests dynamiques spécifiques. Enfin, un certain nombre de tumeurs endocrines sont non fonctionnelles et ne se manifesteront que par un syndrome tumoral ou seront découvertes fortuitement. Le terme de « tumeur endocrine » digestive regroupe une grande variété de tumeurs développées aux dépens des différents types de cellules endocrines du tube digestif. L’examen histologique va distinguer deux grands groupes : – les TE bien différenciées du pancréas ou les tumeurs carcinoïdes du tractus digestif ; – les TE peu différenciées, dont l’évolution est fondamentalement différente. Le diagnostic de tumeur endocrine repose sur la mise en évidence de certaines caractéristiques, d’une part morphologiques, d’autre part liées aux sécrétions endocrines (2). Morphologiquement, les TE bien différenciées sont composées de cellules régulières avec une faible anisocaryose, d’organisation insulaire, trabéculaire ou acineuse. Le stroma est richement vascularisé, parfois fibro-hyalin. À l’inverse, les TE peu différenciées sont formées de nappes de cellules de taille moyenne, irrégulières et atypiques, au noyau à contour irrégulier à chromatine pulvérulente, avec un cytoplasme peu abondant. Les cellules expriment généralement faiblement les marqueurs endocrines. Les TE peu différenciées présentent fréquemment une nécrose centrale. L’immuno-histochimie permet d’affirmer le diagnostic de TE il s’appuie sur plusieurs marqueurs : – la chromogranine A est présente dans la plupart des grains de sécrétions des cellules endocrines. Le marquage peut être hétérogène, difficilement mis en évidence sur des prélèvements exigus et peut être négatif dans les TE peu différenciées ; – la synaptophysine est une glycoprotéine membranaire présente dans les petites vésicules des cellules endocrines. Ce marqueur est plus sensible que la chromogranine A car il ne dépend pas du nombre de grains de sécrétion présents dans les cellules ; – la neuron specific enolase (NSE) est une enzyme glycolytique cytosolique non associée aux granules sécrétoires. C’est le marqueur endocrine initialement utilisé. Il s’agit d’un marqueur sensible, mais peu spécifique, puisque de nombreuses tumeurs non endocrines peuvent être marquées ; – les peptides hormonaux peuvent être mis en évidence par l’immunohistochimie. Un ou plusieurs peptides peuvent être produits par une même tumeur, ce qui n’implique pas une expression symptomatique clinique.

Tumeurs endocrines digestives et pancréatiques 221

Une classification anatomo-pathologique pronostique objective et reproductible a été proposée récemment (tableau I) (3). Les caractères péjoratifs retenus par cette classification sont la faible différenciation, la taille, la présence d’emboles vasculaires et un index de prolifération élevé (nombre de mitoses, indice de marquage par l’anticorps Ki-67). Tableau I – Classification de l’OMS des tumeurs endocrines du pancréas (3). Tumeur endocrine bien différenciée Bénigne : tumeur limitée au pancréas, sans invasion vasculaire, taille < 2 cm, < 2 mitoses et < 2 % de cellules positives pour le Ki67 par 10 grand champ à fort grandissement Fonctionnelle : Insulinome1. Non fonctionnelle2. Pronostic indéterminé : tumeur limitée au pancréas taille > 2 cm, > 2 mitoses et > 2 % de cellules positives pour le Ki67 par 10 grand champ à fort grandissement ou invasion vasculaire. Fonctionnelle : gastrinome, insulinome, vipome, glucagonome, somatostatinome ou autres sécrétions hormonales ectopiques3. Non fonctionnelle. Carcinome endocrine bien différencié, tumeur maligne de bas grade Seuls critères formels de malignité : invasion organes contigus et/ou métastases. Critères très souvent présents, non formels : invasion vasculaire, engainement péri-nerveux, taille > 3 cm, > 2 à 10 mitoses et > 5 % de cellules positives pour le Ki67 par 10 grand champ à fort grandissement. Fonctionnelle : gastrinome, insulinome, vipome, glucagonome, somatostatinome ou autres sécrétions hormonales ectopiques3. Non fonctionnelle. Carcinome endocrine peu différencié, tumeur maligne de haut grade Invasion d’organes contigus et de métastases à distance très fréquente. Invasion vasculaire, engainement périnerveux nombreux, > 10 mitoses et > 15 % de cellules positives pour le Ki67 par 10 grand champ à fort grandissement, marquage P53 positif. 1. À l’exception des insulinomes, les tumeurs fonctionnelles ne sont jamais classées parmi les tumeurs endocrines à comportement bénin. 2. Tumeurs non fonctionnelles : absence de signes cliniques (indépendamment du fait qu’une sécrétion hormonale puisse être détectée dans le sérum ou au niveau tissulaire). 3. Sécrétions hormonales ectopiques : syndrome de Cushing (ACTH), acromégalie (GRH), hypercalcémie.

Le dosage plasmatique des hormones impliquées dans le syndrome clinique participe au diagnostic de chaque entité, notamment la gastrine, l’insuline, le VIP, le glucagon et les 5-HIAA urinaires. D’autres marqueurs plus généraux de tumeurs endocrines, comme la chromogranine A, la NSE et la sous-unité alpha des hormones glycoprotéiques ont été proposés pour le diagnostic et le suivi des tumeurs endocrines. En pratique, la chromogranine A est le meilleur marqueur général des tumeurs endocrines, notamment pour le suivi des tumeurs endocrines non fonctionnelles, et son dosage est utile à l’évaluation des thérapeutiques en cas de tumeur métastatique.

222 Les cancers digestifs

Données cliniques et biologiques spécifiques Tumeurs endocrines du pancréas Les tumeurs endocrines du pancréas se développent, soit à partir de cellules normalement présentes dans les îlots de Langerhans (insulinome, glucagonome, somatostatinome), soit à partir de cellules normalement disparues du pancréas endocrine après quelques semaines de vie (gastrinome). Les symptômes cliniques apparaissent fréquemment pour des tumeurs de très petite taille. Le diagnostic nosologique sera porté sur la mise en évidence d’une sécrétion hormonale d’origine tumorale responsable de la symptomatologie clinique. Cependant, il n’est pas rare que plusieurs sécrétions soient mises en évidence pour une même tumeur au niveau plasmatique, sans traduction clinique (4).

Insulinome L'insulinome est le plus souvent révélé par des manifestations d'hypoglycémie, l’évolution peut être sévère avec des crises convulsives ou un coma. Une obésité est notée chez environ 40 % des malades. L'hyperinsulinémie basale est inconstante (20 % à 25 % des cas). Après avoir éliminé d’autres causes banales d’hypoglycémie, le diagnostic repose sur l’épreuve de jeûne. Elle doit être réalisée en milieu spécialisé pendant une durée de quarante-huit heures durant laquelle le patient n’absorbe que des boissons non sucrées. Si la glycémie capillaire est inférieure à 0,50 g/l, l’épreuve est arrêtée après dosage immédiat d’insuline, de peptide C et de glycémie plasmatique. L’épreuve de jeûne est anormale dans 67 % des cas d'insulinomes à la vingt-quatrième heure et dans 95 % des cas à quarante-huit heures. L'absence de réduction de l'insulinémie endogène est spécifique de la présence d'un insulinome. La présence d’une proportion importante de précurseurs de l'insuline (pro-insuline) ou de fragments de chaîne, comme le peptide C, est en faveur d’un insulinome malin ; elle permet, en outre, d’éliminer le diagnostic d’hyperinsulinisme factice par administration d’insuline ou de sulfamide hypoglycémiant. Si aucune hypoglycémie ne survient en présence d’une cétose de jeûne, le diagnostic d’insulinome est peu probable.

Gastrinome Le diagnostic est évoqué devant un syndrome de Zollinger et Ellison (SZE). Les manifestations cliniques évocatrices sont des ulcérations duodénales s’étendant au-delà du genu superius et a fortiori jéjunales, un ulcère duodénal résistant à un traitement bien conduit ou une œsophagite sévère et une diarrhée volumogénique. La diarrhée est liée non seulement à l'augmentation des sécrétions digestives (gastriques, bilio-pancréatiques, duodéno-jéjunales) induites par

Tumeurs endocrines digestives et pancréatiques 223

l'hyperacidité intra-intestinale, mais également à la maldigestion (pH intraluminal acide), à la malabsorption (jéjunite) et à l'accélération de la motricité intestinale. Les lésions endoscopiques du tube digestif supérieur sont présentes dans 85 % des cas et la diarrhée dans 65 % des cas. Chacun de ces symptômes peut précéder le diagnostic pendant plusieurs années. L’utilisation large des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) pourrait retarder le diagnostic en masquant les symptômes ; en effet, une étude a révélé que le nombre de nouveaux SZE a baissé depuis l’introduction des IPP, mais qu’à l’inverse le diagnostic de SZE métastatique était plus fréquent, comparé à la période précédant l’introduction des IPP (5). Biologiquement, le diagnostic repose sur la mise en évidence d’une hypersécrétion gastrique acide et d'une hypergastrinémie à l'état basal. Un débit acide basal horaire supérieur ou égal à 10 mmol d'ions H+/h, ainsi qu’une concentration acide basale supérieure à 100 mmol d'H+/l, sont évocateurs. La gastrinémie basale est élevée dans 90 % des SZE. Cependant, des anomalies du débit acide basal se rencontrent également dans des ulcères duodénaux ou des œsophagites par reflux banales et la gastrinémie basale peut être élevée chez de nombreux patients en cas de prise d’IPP ou de gastrite atrophique fundique (auto-immune ou liée à Helicobacter pylori). Le diagnostic de certitude est apporté par un test dynamique à la sécrétine. Après perfusion de sécrétine, l’élévation du débit acide associé à l’élévation de la gastrinémie affirme le diagnostic dans 97 % des cas. Ce test permet également de redresser le diagnostic lorsque la gastrinémie basale est normale. Les gastrinomes sont plus souvent localisés dans la paroi duodénale ou dans un ganglion péri-pancréatique que dans le pancréas, ceux-ci étant généralement de plus grande taille (6).

Glucagonome Le glucagonome associe un syndrome clinique d'hypersécrétion de glucagon à une tumeur à cellules A. Le glucagonome ne devient généralement symptomatique qu'après une longue période d'évolution lorsqu'il sécrète une très grande quantité d'hormones. Il s’agit alors d’une tumeur volumineuse, le plus souvent métastatique au moment du diagnostic. Les manifestations cliniques sont dominées par l’atteinte cutanée, présente dans 90 % des cas. L'érythème nécrolytique migrateur est caractéristique : nécrose superficielle de l'épiderme aux points de friction. Il évolue en une à quatre semaines : macule érythémateuse, bulle, surface érodée, croûte et guérison centrale, puis pigmentation cicatricielle fréquente. Cet érythème est récurrent. Il peut s'accompagner d'alopécie, de dépilation, de conjonctivite, de glossite et de chéilite. L'atteinte cutanée, probablement en rapport avec l'hypercatabolisme azoté, précède le diagnostic de glucagonome de six à huit ans en moyenne ; la réduction de l'hyperglucagonémie (octréotide ou exérèse tumorale) peut la faire régresser.

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L'amaigrissement témoigne de l'hypercatabolisme induit par le glucagon, il n’a pas de valeur pronostique. Des complications thrombo-emboliques surviennent fréquemment. Une diarrhée sans malabsorption, des douleurs abdominales et des troubles psychiques, avec parfois encéphalopathie de type carentie, l sont plus rarement observés. Les anomalies biologiques sont liées à l’action du glucagon sur la glycogénolyse et la lipolyse. Le diabète sucré, presque toujours présent, n'est pas corrélé à l'importance de l'hyperglucagonémie en raison d’une sécrétion d'insuline associée normale, voire augmentée. Une hypoprotidémie avec hypoalbuminémie inférieure à 30 g/l ainsi que d’autres anomalies biologiques sont fréquentes : hypoamino-acidémie portant surtout sur les acides aminés glucoformateurs (alanine, glutamine), hypocholestérolémie et hypotriglycéridémie secondaires à la réduction de la synthèse hépatique des VLDL, anémie normochrome, normocytaire. La glucagonémie basale est constamment augmentée. Cependant, d'autres circonstances peuvent provoquer une hyperglucagonémie, généralement inférieure à 500 pg/ml : diabète sucré, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, anastomose porto-cave, hyperglucagonémie familiale. La sécrétion tumorale est inachevée (forte proportion de proglucagon) et non régulée (sécrétion non freinée par l'administration orale de glucose).

VIPome Il s’agit de tumeurs rares sécrétant du vasoactive intestinal peptide (VIP), entraînant une diarrhée hydrique profuse, réalisant le syndrome de Verner et Morrison. Ces tumeurs sont le plus souvent de siège pancréatique, mais il existe des tumeurs extra-pancréatiques dérivées de la crête neurale sécrétant du VIP (ganglioneurome, ganglio-neuroblastome ou phéo-chromocytome). La tumeur est le plus souvent de taille supérieure à 3 cm et parfois d’emblée compliquée de métastases hépatiques. La manifestation clinique principale du VIPome est la diarrhée. Celle-ci est liée à une hypersécrétion hydro-électrolytique de l'intestin grêle à laquelle s'ajoutent, au niveau colique, une hypersécrétion de potassium et des anomalies de la réabsorption hydrosodée. L'hypokaliémie sévère, la déshydratation et l'insuffisance rénale fonctionnelle sont les principales conséquences de cette diarrhée. Le diagnostic est apporté par le dosage du VIP plasmatique qui est très élevé, le plus souvent supérieur à 50 pmol/l.

Somatostatinome Le somatostatinome est une prolifération tumorale très rare qui se développe de façon exclusive à partir des cellules à somatostatine (cellules D). Sont exclues les autres TE comportant un contingent de cellules D parfois groupées en une véritable sous-population tumorale. La localisation est le plus souvent pancréatique, mais, dans plus de 40 % des cas, elle est intestinale, notamment duodénale.

Tumeurs endocrines digestives et pancréatiques 225

Les métastases hépatiques ou ganglionnaires synchrones sont fréquentes. Certaines anomalies cliniques ou biologiques en rapport avec la sécrétion hormonale, peuvent être retrouvées : diabète, lithiase vésiculaire, stéatorrhée, amaigrissement, hypochlorhydrie. Le dosage de la somatostatine plasmatique, en moyenne cinquante fois supérieure à la normale, confirme le diagnostic ; cependant, son élévation peut s'observer dans d'autres circonstances : cancer médullaire de la thyroïde, cancer du poumon à petites cellules, phéo-chromocytome. Les localisations duodénales présentent certaines caractéristiques : les manifestations cliniques et l’augmentation de la somatostatine plasmatique sont moins importantes, et une association avec une maladie de von Recklinghausen est retrouvée dans 50 % des cas.

Recherche d’une NEM1 La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) est une maladie génétique autosomique dominante définie sur le plan clinique par l’association variable de plusieurs endocrinopathies : – des lésions hyperplasiques et/ou tumorales des glandes parathyroïdes (95 %) ; – un adénome hypophysaire (42 %), soit sécrétant, le plus souvent, de la prolactine, plus rarement de l’hormone de croissance ou de l’ACTH, soit non sécrétant ; – une tumeur du pancréas endocrine (54 %) (7). D’autres anomalies peuvent également s’observer : – une atteinte des surrénales à type d’hyperplasie ou de nodules (20 à 50 %), souvent non fonctionnelle, mais parfois responsable d’un syndrome de Cushing ou d’un hyperaldostéronisme ; – plus rarement une tumeur carcinoïde bronchique, thymique ou digestive (5%) ; – des ECLomes fundiques en cas de SZE dans 30 % des cas. Le SZE est la TEP la plus fréquemment associée à une NEM1 (environ 25 % des cas de SZE). Les gastrinomes sont fréquemment multiples et récidivants et sont souvent localisés dans la paroi duodénale (8). Le dépistage de NEM1 doit être systématique en cas de SZE, de TEP multiples ou d’une association évocatrice. Le bilan comportera la recherche d’un hyperparathyroïdisme primaire par le dosage de la calcémie basale totale et ionisée et de la PTH basale. Cependant, l’hyperparathyroïdisme peut être normocalcémique et le diagnostic est alors fait par le test de charge calcique. L’adénome hypophysaire est recherché par la résonance magnétique nucléaire (RMN) et l’atteinte surrénale par un scanner abdominal. Les ECLomes seront recherchés par la fibroscopie gastrique en cas de SZE. Le gène responsable de la NEM1 situé sur le chromosome 11 a été cloné (9). Le diagnostic génétique est difficile car il existe de multiples anomalies génétiques du gène MEN1 et il n’y a pas de corrélation phénotype-génotype. Une fois la mutation identifiée, un dépistage génétique familial peut être envisagé.

226 Les cancers digestifs

Tumeurs endocrines du tube digestif Tumeurs développées aux dépens des cellules entérochromaffines Les tumeurs carcinoïdes (TC) sont principalement de localisation appendiculaire, iléale et rectale. Les TC sont habituellement de petite taille (< 2 cm) et longtemps asymptomatiques. Les TC appendiculaires et rectales sont le plus souvent découvertes fortuitement à un stade précoce, au cours d'une appendicectomie ou d’un examen endoscopique. Les TC du grêle sont révélées le plus souvent par un syndrome tumoral ou un syndrome carcinoïde. Les signes cliniques au début sont non spécifiques, à type de douleurs abdominales et de troubles du transit intestinal d’allure banale. Ultérieurement, la tumeur peut provoquer un syndrome occlusif ou sub-occlusif, soit par obstruction endoluminale, soit en raison d’une fibrose mésentérique rétractile. Le syndrome carcinoïde est provoqué par la libération de sérotonine et d’autres peptides (bradykinine, histamine, substance P…) par la tumeur. Ces substances sont métabolisées par le foie, ce qui explique que les TC intestinales localisées ne s’accompagnent généralement pas de syndrome carcinoïde. En revanche, celui-ci peut apparaître en cas de métastases hépatiques, de métastases ganglionnaires volumineuses ou en cas de tumeur extradigestive, notamment bronchique ou ovarienne. Le syndrome carcinoïde associe deux symptômes principaux : le flush et la diarrhée. Le flush se caractérise par un érythème diffus du visage, du cou et de la face antérieure du thorax, dure quelques minutes et est non prurigineux. Dans certains cas, il peut être permanent et s’accompagner de télangiectasies. Il peut apparaître spontanément ou être déclenché par l'émotion, l'exercice, l'absorption de certains aliments, notamment l'alcool. La diarrhée est isolée dans 15 % des cas, permanente ou intermittente, d'allure motrice. Parmi les autres manifestations du syndrome carcinoïde, il faut noter l'instabilité tensionnelle, en particulier au moment des épisodes de flush et le bronchospasme, qui peut être déclenché au moment d'une induction anesthésique et aggravé par les catécholamines. Une cardiopathie est observée en général après une longue période d'évolution dans environ un tiers des cas. Elle est liée à l'épaississement fibreux de l'endocarde du cœur droit, se manifestant par une insuffisance tricuspidienne, un rétrécissement pulmonaire et une insuffisance cardiaque droite. L'hypersécrétion de sérotonine est diagnostiquée par le dosage urinaire de son métabolite, l'acide 5-hydroxy-indole acétique (5HIAA). Les conditions de prélèvement doivent être strictes, le patient devant éviter, pendant les jours précédents, les aliments riches en tryptophane : avocat, bananes, noix, ananas, kiwis, chocolat, crustacés, thé, café, vanille (faux-positifs) et les médicaments inhibant le métabolisme de la sérotonine tels que la phénothiazine et l’alphaméthyl-dopa (faux-négatifs). Le recueil est fait sur vingt-quatre heures dans un bocal acidifié ou conservé au réfrigérateur. Des valeurs de 5HIAA supérieures

Tumeurs endocrines digestives et pancréatiques 227

à 10 mg/24 h (55 µmol) sont évocatrices ; des valeurs supérieures à 30 mg/24 h (165 µmol) sont pratiquement spécifiques. L'élévation des 5HIAA urinaires peut être intermittente. Une élimination normale sur vingt-quatre heures n'exclut pas le diagnostic. La sérotonine étant normalement contenue quasi exclusivement dans les plaquettes, son dosage devra se faire sur du plasma déplaquetté. Son élévation au-delà de 0,25 mg/l (142 µmol/l) est en faveur du diagnostic de tumeur carcinoïde. L'augmentation de la sérotonine sérique a une valeur diagnostique moindre que celle des 5HIAA.

Tumeurs développées aux dépens des cellules entérochromaffines-like Il s’agit de tumeurs développées aux dépens de cellules endocrines entérochromaffines-like (EC-L) fundiques soumises à une hypergastrinémie prolongée. Elles ont été décrites chez des patients atteints de maladies de Biermer ou dans les syndromes de Zollinger et Ellison, notamment en cas de NEM 1. Ces tumeurs sont découvertes à l’endoscopie gastrique et se présentent sous forme de petites saillies de la muqueuse fundique, de couleur framboisée, parfois érodées en surface. Les EC-Lomes sont parfois invasifs et responsables de métastases ganglionnaires et, plus rarement, hépatiques.

Diagnostic topographique des tumeurs endocrines digestives Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (SRS) L'injection d’octréotide marqué à l’indium 111 permet de visualiser en scintigraphie (Octréoscan®) les tumeurs ayant des récepteurs de la somatostatine (10). La plupart des TEP ont des récepteurs de la somatostatine, mais les insulinomes ne sont mis en évidence par la SRS qu’une fois sur deux, et certaines TE peu différenciées ne fixent pas en SRS. La sensibilité de la SRS dépend beaucoup de la taille tumorale, bien que des tumeurs de moins de 5 mm aient été visualisées. L'association écho-endoscopie et SRS permet de détecter 90 % des gastrinomes de petite taille (6). La SRS est l'examen ayant la plus forte sensibilité (> 90 %) pour la détection des métastases hépatiques. Il est démontré qu’elle modifie la prise en charge des malades atteints de TEP (11). Cet examen doit donc être réalisé systématiquement dans le cadre du bilan initial, puis rediscuté avant une décision thérapeutique importante ou devant une modification de l'état clinique. La spécificité de la SRS est excellente en dehors de la période postopératoire précoce ou d’une infection évolutive. En dehors d'un contexte connu de tumeur endocrine, cet examen ne doit pas être fait dans le but d'affirmer la nature endocrine des tumeurs.

228 Les cancers digestifs

Écho-endoscopie L'écho-endoscopie (EE) est un des examens de référence pour visualiser et localiser les TEP. Sa sensibilité pour la détection des tumeurs pancréatiques varie de 75 % pour les tumeurs de moins de 2 cm à presque 100 % pour les tumeurs plus volumineuses (12). La sensibilité de l’EE est de 50 % pour les gastrinomes duodénaux et de 63 % pour les adénopathies péri-pancréatiques. Pour la localisation des insulinomes, l’EE a supplanté les explorations invasives (artériographie et dosages étagés d’insuline). La gastrectomie totale ou partielle est une limite de l’examen.

Imagerie conventionnelle La tomodensitométrie (TDM) et l'imagerie par résonance magnétique (RMN) ont une sensibilité équivalente pour la détection des TEP. Cependant, leur sensibilité est moindre que l'écho-endoscopie et la SRS pour la détection des petites tumeurs de moins d’1 cm. Le diagnostic topographique de TC est fait par le transit du grêle dans 50 % des cas. Les images peuvent révéler une lacune tumorale endoluminale, une rétraction du mésentère en regard de la tumeur ou des signes de compression extrinsèques des anses grêles en rapport avec des adénopathies métastatiques. La TDM abdominale peut mettre en évidence des adénopathies satellites ou une mésentérite rétractile. La TDM avec entéroclyse est en cours d’évaluation dans le diagnostic des petites tumeurs. Les métastases hépatiques des TE sont très vascularisées. En RMN, elles apparaissent iso-intenses ou hypo-intenses en mode T1 et hyper-intenses en mode T2, l’injection de gadolinium provoquant un renforcement précoce et transitoire. En TDM, la prise de contraste est maximale au temps artériel. Les métastases osseuses surviennent fréquemment dans l’évolution des TE. Dans les SZE, elles apparaissent chez 30 % des patients atteints de métastases hépatiques, mais chez aucun patient sans adénopathies métastatiques. Les métastases osseuses sont le plus fréquemment ostéo-condensantes à la radiographie standard. En RMN, elles sont hypo-intenses en mode T1 et renforcées après injection de gadolinium. La scintigraphie osseuse au 99 mTc à une sensibilité équivalente à celle de la SRS.

Traitement La prise en charge thérapeutique des TED est complexe. Il existe plusieurs modalités thérapeutiques, allant de l'abstention thérapeutique à des résections chirurgicales majeures, voire à des transplantations hépatiques, en passant par le contrôle médical des symptômes. La relative rareté des TED et la nécessité

Tumeurs endocrines digestives et pancréatiques 229

d'une stratégie thérapeutique parfois complexe rendent nécessaires une prise en charge multidisciplinaire, de préférence par une équipe expérimentée. Les modalités thérapeutiques dépendent essentiellement de la nature histologique (type histologique et différenciation), du site de la tumeur, de l’existence de métastases à distance et de l'évolutivité tumorale.

Traitement de l'hypersécrétion hormonale La prise en charge d'un syndrome d'hypersécrétion hormonale est une urgence thérapeutique qui doit être débutée immédiatement en raison du risque de complication pouvant menacer le pronostic vital. Ce traitement peut être spécifique (inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) en cas de gastrinome, diazoxide en cas d'insulinome) ou non (analogues de la somatostatine essentiellement). L'utilisation des IPP a constitué une avancée majeure dans le traitement symptomatique des gastrinomes, avec une importante diminution de la mortalité liée à l’hypergastrinémie sévère (ulcères multiples, récidivants, et se compliquant très fréquemment). Le traitement symptomatique de l’insulinome repose sur l’administration parentérale de sérum glucosé, parfois associé au diazoxide, dont l’activité hyperglycémiante est liée à l’inhibition de la sécrétion d'insuline et à l’augmentation des catécholamines circulantes favorisant la glycogénolyse par inhibition de la phosphodiestérase.

Chirurgie La résection chirurgicale, seul traitement potentiellement curatif, doit toujours être considérée en premier lieu, non seulement au niveau de la tumeur primitive, mais également en cas de métastases résécables (13).

Maladie localisée La chirurgie sera le plus souvent nécessaire et suffisante. En cas de résection chirurgicale curative, il n’a pas été montré qu’un traitement adjuvant soit utile. Les TED appendiculaires sont le plus souvent découvertes fortuitement après appendicectomie, lors de l’analyse de la pièce opératoire. Une hémicolectomie droite complémentaire avec curage ganglionnaire est recommandée en cas de taille supérieure à 2 cm, d’envahissement de la base, ou en cas de dépassement de la séreuse. Elle est discutée pour une taille comprise entre 1 et 2 cm et/ou en cas d’atteinte ganglionnaire ou vasculaire (tableau II). En cas de TED de l’intestin grêle, il est parfois nécessaire d’effectuer de très larges résections malgré une taille tumorale limitée, emportant un segment du grêle, du mésentère et les territoires ganglionnaires régionaux. La résection

230 Les cancers digestifs

Tableau II – Tumeurs endocrines appendiculaires. Critères Taille ++++

Fréquence > 2 cm

< 5-10 %

1-2 cm < 1 cm Base envahie ++

> 70 %

Risque Appendicectomie Hémicolectomie métastatique droite > 30 %

Oui

Faible

Suffisante ?

Discutée

quasi nul

Suffisante

Non

< 10 %

Oui

Séreuse dépassée +

Oui

Atteinte ganglionnaire +/Emboles vasculaires +/Histologie +/-

typique atypique

Suffisante ?

Discutée

Suffisante ?

Discutée

Suffisante ?

Non ?

complète semble être un facteur pronostique majeur. Dans une étude portant sur 129 patients traités chirurgicalement pour un cancer primitif du grêle, la survie à cinq ans des TED du grêle (29 % des cas) était de 64 %. Par ailleurs, dans une grande série portant sur 314 patients opérés pour une TED de l’intestin moyen, la survie était significativement meilleure chez les patients ayant eu une résection de la tumeur primitive par rapport à ceux n’en ayant pas eu (survie médiane 7,4 ans versus 4 ans, p < 0,01), de même que chez les patients ayant eu une résection de l’envahissement ganglionnaire mésentérique, même en présence de métastases hépatiques (14). Ces tumeurs sont assez souvent multiples, et parfois associées à d’autres tumeurs malignes intra-abdominales. Pour les TED rectales, le traitement chirurgical consiste en une résection antérieure ou une amputation abdomino-périnéale selon la localisation par rapport au sphincter anal, comme pour les adénocarcinomes. Un traitement local endoscopique peut se discuter si la tumeur mesure moins de 2 cm, qu’elle est typique, ne dépasse pas la sous-muqueuse et s’il n’y a pas d’atteinte ganglionnaire. Dans ces cas, une surveillance ne semble pas nécessaire. Pour des tumeurs mesurant entre 1 et 2 cm, une excision chirurgicale par voie transanale peut être discutée. Cependant, des auteurs ont rapporté des cas d’envahissement ganglionnaire sur des pièces opératoires de petites TED rectales de moins de 1 cm, ceci justifiant d’après eux une résection chirurgicale radicale, même pour les petites tumeurs. Les TED gastriques sont traitées en fonction de leur type. Pour les TED liées à une hypergastrinémie (type I liées à une gastrite chronique atrophique ou type II survenant dans le cadre d’un SZE, souvent dans un contexte de NEM1), une résection endoscopique peut être proposée si elles sont peu nombreuses, de petite taille (< 1 cm) et de stade T1. Dans les autres cas, le contrôle de l’hypergastrinémie en cause pourrait être obtenu par les analogues de la somatostatine pour les TED gastriques de type II (15) ou par une antrectomie pour les TED de type I (16). En cas d’envahissement de la musculeuse, une résection chirurgicale est nécessaire. Les TED gastriques de type III

Tumeurs endocrines digestives et pancréatiques 231

non liées à une hypergastrinémie relèvent d’une chirurgie carcinologique (gastrectomie totale ou subtotale avec curage ganglionnaire), comme pour les adénocarcinomes gastriques. Les TED duodénales sont rares. Dans une série de 27 patients, les auteurs recommandaient une excision locale pour les tumeurs de moins de 2 cm (résection endoscopique pour les tumeurs < 1 cm et résection chirurgicale transduodénale pour les tumeurs de taille comprise entre 1 et 2 cm) suivie d’une surveillance endoscopique. Pour les tumeurs de plus de 2 cm, le bénéfice d’une résection chirurgicale par rapport à une résection endoscopique n’est pas clair, les 4 patients de cette série dans ce cas ayant tous récidivé dans des délais plus ou moins longs (2-9 ans) (17). En cas de TEP, l’exérèse complète de la tumeur primitive est possible dans la majorité des insulinomes sporadiques et dans un grand nombre de cas de gastrinomes sporadiques. La résection complète de la tumeur primitive semble être un facteur pronostique important (18). Les tumeurs non fonctionnelles sont souvent découvertes tardivement et plus rarement accessibles à un traitement chirurgical curatif. En cas de TEP localisée, on discutera, soit une énucléation de la tumeur, soit une exérèse pancréatique (duodéno-pancréatectomie céphalique, isthmectomie ou pancréatectomie gauche avec ou sans splénectomie) en fonction de la localisation de la tumeur, de sa probabilité de malignité et de ses rapports avec le canal pancréatique principal. L’intérêt d’une résection chirurgicale est controversé en cas de NEMI, en particulier en cas de gastrinome. Il est recommandé de traiter chirurgicalement les tumeurs responsables de symptômes mettant la vie des malades en danger (insulinomes, VIPomes et glucagonomes). Il n’y a pas d’attitude standard après exérèse chirurgicale à visée curative. La surveillance devra tenir compte essentiellement du type tumoral, de l’extension et de l’âge. Une surveillance annuelle par examen clinique et échographie est recommandée (13).

Maladie métastatique En cas de métastases hépatiques résécables, une chirurgie curative doit être proposée. Après exérèse curative de métastases hépatiques de TE, les survies à cinq et dix ans sont de l’ordre de 80-90 % et 50-60 % (19). Après exérèse palliative, la survie à quatre ans est d’environ 60 % (20) et, en l’absence de résection, elle n’est que de 35 % (21). Une chirurgie palliative peut être discutée si l’exérèse de plus de 80 % des métastases est possible, surtout en cas de symptomatologie fonctionnelle, notamment de syndrome carcinoïde réfractaire aux autres traitements, mais aussi en cas de gène fonctionnelle liée à la taille des métastases. L’intérêt de la transplantation hépatique est controversé. Elle est à discuter en cas de métastases hépatiques isolées. Il semble que les résultats soient meilleurs pour les TED que pour les TEP. La survie actuarielle à un et cinq ans était de 59 % et 36 % (69 % à cinq ans pour les TED). Dans une revue de la

232 Les cancers digestifs

littérature recensant 103 patients transplantés, la survie globale à deux et cinq ans était de 60 et 47 %, mais la survie sans récidive à cinq ans était inférieure à 25 %. Les facteurs de mauvais pronostic en analyse multivariée étaient un âge supérieur à 50 ans et une intervention étendue, combinant transplantation hépatique et exentération abdominale ou intervention de Whipple.

Analogues de la somatostatine Ils représentent un progrès majeur dans le traitement palliatif des TE grâce à leur action importante sur l’hypersécrétion hormonale (22). La somatostatine (SS-14) est une hormone naturelle tétradécapeptidique présente dans les cellules neuro-endocrines du tractus gastro-intestinal et dans les cellules D des îlots pancréatiques. Elle entraîne une diminution de la concentration sérique de nombreux peptides intestinaux (insuline, glucagon, gastrine…) et inhibe la réponse physiologique post-prandiale à ces peptides. Les récepteurs de la somatostatine, dont cinq sous-types (sst1 à sst5) ont été individualisés, sont présents dans la majorité des TED et TEP (surtout les sst2, sauf les insulinomes qui comportent en majorité des récepteurs de type sst3 ou sst5). La demi-vie de la somatostatine naturelle est très courte (quelques minutes) et limite son utilisation thérapeutique, d’où le développement d’analogues qui ont une grande affinité pour les récepteurs sst2 et sst5, moindre pour le sous-type sst3. L’acétate d’octréotide est un composé octapeptidique de synthèse dont la demi-vie est trente fois plus longue que celle de la somatostatine naturelle. La dose utilisée d’octréotide par voie sous-cutanée varie de 50 µg x 2/j à 500 µg x 3/j. Les formes retards des analogues de la somatostatine présentent l’avantage de ne nécessiter qu'une injection mensuelle ou bimensuelle, ce qui permet d’améliorer l’observance thérapeutique, le confort et la qualité de vie des patients traités (23, 24). L’efficacité des analogues de la somatostatine sur le contrôle symptomatique est bien établie. Une méta-analyse a montré une amélioration très nette des syndromes carcinoïdes chez 92 % des patients, avec une rémission complète des symptômes dans 40 à 60 % des cas (25). Le lanréotide (23) a une efficacité sur le syndrome carcinoïde comparable à celle de l’octréotide (24), avec un effet positif sur la qualité de vie des patients (26). Les analogues de la somatostatine permettent une amélioration symptomatique en cas de VIPome et de glucagonome chez respectivement environ 80 et 90 % des patients. L’efficacité antisécrétoire en cas d’insulinome semble moins importante, probablement en rapport avec une faible expression des sous-types 2 des récepteurs à la somatostatine. Un échappement thérapeutique, ou tachyphylaxie, est relativement fréquent, survenant dans un délai de dix-huit mois en moyenne après le début du traitement et pouvant nécessiter une augmentation des doses pour maintenir l’effet symptomatique. L'action antitumorale des analogues de la somatostatine est démontrée in vitro, mais reste discutée en situation clinique. Une stabilisation tumorale est observée chez environ 50 % des patients initialement progressifs, mais le taux

Tumeurs endocrines digestives et pancréatiques 233

de réponses objectives reste faible, de l'ordre de 5 % (27, 28). Les tumeurs lentement évolutives sont plus souvent contrôlées que les tumeurs rapidement progressives (29).

Chimiothérapie Chimiothérapie des TEP La chimiothérapie systémique est une des options thérapeutiques disponibles en cas de TE pancréatique métastatique non accessible à un traitement chirurgical. Elle doit être discutée en cas de tumeur progressive ou en présence de symptômes liés à la tumeur ne pouvant être traités autrement. En monochimiothérapie, la streptozotocine (STZ) est une des drogues les plus efficaces avec 36 % à 42 % de réponses tumorales objectives (RO) d’une durée médiane supérieure à dix mois (30, 31). L'adriamycine (ADR) a donné 20 % de RO (32) et le DTIC de 9 % à 50 % de RO (31, 33). Les études de phase II évaluant les polychimiothérapies ont montré des taux de réponses un peu supérieurs à ceux observés avec les monochimiothérapies : les associations 5-FU-ADR-STZ et 5-FU-DTIC-ADR ont permis d’obtenir une réponse tumorale objective dans environ 55 % (34) et 25 % (35). L'intérêt du cisplatine n'est pas démontré dans cette indication et seulement 15 % de RO étaient observées avec le protocole FAP (36). Une étude randomisée a montré que l'association 5-FU + STZ était supérieure au 5-FU seul en terme de réponse tumorale (37) et une autre que l'association ADR + STZ était significativement supérieure à l'association 5-FU + STZ, avec des taux de réponse de l’ordre de 70 % et une survie médiane de 2,2 ans (38) (tableau III). Compte tenu des critères d'évaluation Tableau III – Polychimiothérapie des TE pancréatiques bien différenciées. Référence

Protocoles

Phase

n

RO (%)

Durée RO (mois)

Survie médiane

Eriksson, 1990 (62) ADR + STZ

II

25

36

22

-

Rougier, 1991 (36)

5-FU + ADR + CDDP

II

5

20

9

-

Rivera, 1998 (34)

STZ + 5-FU + ADR

II

12

54,5

15+

21+

Ollivier, 1998 (63)

5-FU + AF + DTIC

II

9

44

-

-

Bajetta, 2002 (35)

5-FU + DTIC + ADR

II

32

25

-

-

Moertel, 1980 (37)

STZ 5-FU + STZ

III

42 42

36 63

17 17

16,5 mois 26 mois

Moertel, 1992 (38)

ADR + STZ 5-FU + STZ CLZ

III

36 33 33

69 * 45 * 30 * p = 0,05

18 14 17

2,2 ans * 1,5 ans * 1,4 ans * p = 0,004

ADR : adriamycine ; STZ : streptozotocine ; 5-FU : 5-fluoro-uracile ; CLZ : chlorozotocine, AF : acide folinique ; DTIC : déticène.

234 Les cancers digestifs

de la réponse tumorale, les taux de réponses obtenus dans ces essais randomisés sont certainement surestimés et l'efficacité de l'association ADR + STZ a récemment été remise en cause (39). Cette association reste cependant considérée comme le traitement de référence et permet d'obtenir environ 30 à 35 % de réponses objectives (40, 41). L'association 5-FU + DTIC ± ADR est une option (13). L'association LV5-FU2 + irinotécan, qui a donné des résultats encourageants chez des patients prétraités (42), est actuellement évaluée en première ligne dans une étude de phase II de la FFCD.

Chimiothérapie des TED Les essais thérapeutiques ayant évalué l'efficacité de la chimiothérapie systémique dans les TED sont peu nombreux et souvent critiquables, l'efficacité anti-tumorale n'ayant pas été jugée selon les critères stricts actuels. Les résultats obtenus en monochimiothérapie avec la plupart des drogues évaluées ont été décevants. Le 5-FU et l'adriamycine semblent les drogues les plus efficaces, avec respectivement 26 et 21 % de RO (31). Les polychimiothérapies sont également peu efficaces (tableau IV). L'association ADR + STZ a permis d'obtenir 40 % de RO dans un essai de phase II (43). L’association ADR + 5-FU s'est révélée moins efficace en terme de survie (seize mois versus vingt-quatre mois) que l'association 5-FU + STZ dans un essai randomisé (44). L'association 5-FU + STZ, qui permet d'obtenir environ 30 % de RO d'une durée médiane de trois à quatre mois, reste actuellement la chimiothérapie de référence de TE bien différenciées du tube digestif (31). On peut signaler une étude rétrospective récemment publiée qui a évalué une adaptation de cette association, le 5-FU bolus étant remplacé le schéma LV5-FU2 (45). Le taux de RO était de 53 % chez 15 patients (dont aucun n'avait de TE bien différenciées du tube digestif ). Ce schéma paraît moins toxique que l'association classique avec aucune toxicité sévère rapportée. Tableau IV – Polychimiothérapie des TE bien différenciées du tube digestif. Référence

Protocole

n

RO (%)

Survie médiane (mois)

Moertel, 1979 (64)

5-FU + CPM 5-FU + STZ

47 42

26 33

-

Engstrom, 1984 (65)

5-FU + STZ ADR

80 81

22 21

15 11

Frame, 1988 (43)

ADR + STZ

33

40

11

Haller, 1990 (44)

5-FU + STZ 5-FU + ADR

67 75

16 13

24 16

Rougier, 1991 (36)

5-FU+ADR+CDDP

15

14

27

Bajetta, 2002 (35)

5-FU + ADR + DTIC

12

50 %

-

5-FU : 5-fluoro-uracile ; CPM : cyclophosphamide ; STZ : streptozotocine ; ADR : adriamycine ; MTX : méthotrexate ; CDDP : cisplatine ; VP 16 : étoposide ; DTIC : déticène.

Tumeurs endocrines digestives et pancréatiques 235

Chimiothérapie des TE peu différenciées La stratégie thérapeutique des TEPD est très différente de celle des TE bien différenciées en raison de la grande agressivité de ces tumeurs qui sont en général diagnostiquées à un stade avancé et non accessibles à un traitement chirurgical. La survie médiane spontanée des patients n'est que de quelques mois, et les moyens thérapeutiques sont peu nombreux et peu efficaces. Dans les rares formes diagnostiquées à un stade localisé et ayant pu bénéficier d'une résection complète, la sévérité du pronostic de ces tumeurs peut faire discuter la réalisation d’une chimiothérapie adjuvante sans preuve réelle d’efficacité. La chimiothérapie est le traitement de première intention. L'association étoposide plus cisplatine (VP16 + CDDP) est actuellement considérée comme la chimiothérapie de référence (tableau V). Elle a permis d'obtenir 67 % de RO (dont 17 % de réponses complètes) et une durée médiane de réponse de huit mois (46). Dans la série de l'institut Gustave-Roussy (41 patients), le taux de réponse objective était de 41,5 %, la survie médiane sans progression de 8,9 mois et la survie médiane de quinze mois (47). Malgré leur chimiosensibilité, le pronostic des TEPD reste mauvais puisque les patients progressent rapidement et le taux de survie à deux ans est inférieur à 20 %. Tableau V – Chimiothérapie des TE peu différenciées. Références

Protocole

VP16 130 mg/m2 IVPC de J1 à J3 + CDDP 45 mg/m2 IVPC J2 et J3 Institut VP16 100 mg/m2 IV1h J1 à J3 + Gustave-Roussy (47) CDDP 100 mg/m2 J1

Nombre RO Survie de patients (%) médiane (mois)

Mayo Clinic (46)

18

67

19

41

41,5

15

Interféron alpha Les premiers résultats concernant l’intérêt de l’interféron dans le traitement des TED sécrétantes datent de 1983 (48). L’interféron a un effet antisécrétoire indiscutable, avec une réponse biochimique chez 40 à 50 % des patients et une amélioration symptomatique chez 40 à 70 % des patients. L'effet antitumoral est moins important, avec environ 15 % de réponses objectives et 40 % de stabilisation tumorale (49). Dans une étude randomisée, il a été rapporté un « avantage de survie » après traitement par interféron (50). L’adjonction d’interféron aux analogues de la somatostatine paraît intéressante dans le contrôle symptomatique lorsque les analogues de la somatostatine ne sont pas ou plus efficaces (51). Un effet antitumoral de l’association interféron + analogues de la somatostatine a été évoqué avec la description, dans une étude, d’une réponse complète et de 13 stabilisations chez 21 patients traités, dont 16 progressaient sous octréotide (52).

236 Les cancers digestifs

Chimio-embolisation L'hypervascularisation artérielle des métastases et la possibilité d'augmenter les concentrations intratumorales des drogues cytotoxiques sont la base du rationnel du traitement intra-artériel hépatique (embolisation et/ou chimiothérapie) (53). La chimio-embolisation associant l’injection intra-artérielle hépatique d’une drogue cytotoxique en émulsion dans du lipiodol (l'adriamicine, le 5-fluoro-uracile et la streptozotocine ont été utilisés) et une embolisation permet d'obtenir des taux de réponses morphologiques dans environ 30 à 80 % des cas pendant des durées médianes variant de six à quarante-deux mois selon les séries (54, 55). Dans les TED, une nette amélioration du syndrome carcinoïde a été décrite dans 60 à 100 % des cas, ainsi qu’une réponse biochimique (baisse des 5HIAA urinaires de plus de 50 %) dans plus de 50 % des cas (56). Une amélioration importante de douleurs liées à une volumineuse hépatomégalie tumorale a également été rapportée après embolisation, ainsi que le contrôle d’hypoglycémies menaçant le pronostic vital, et réfractaires à tout traitement dans le cadre d’un insulinome (54). Cette modalité thérapeutique a également montré son intérêt sur le contrôle du syndrome carcinoïde en cas d’échappement aux analogues de la somatostatine. Le rôle de l'ischémie obtenue par l'occlusion artérielle semble majeur et il n'a pas été définitivement démontré que l'adjonction d'une chimiothérapie intraartérielle à une embolisation en augmente l'efficacité. Après (chimio)embolisation, un syndrome post-embolisation (fièvre, douleurs abdominales, nausées, vomissements, cytolyse hépatique) est fréquent et nécessite un traitement symptomatique adapté. La possibilité de survenue d’une crise carcinoïde aiguë justifie la prescription d'un traitement par analogues de la somatostatine, « encadrant » la procédure. Une couverture antibiotique est également recommandée. Une contre-indication importante est l’existence d’un antécédent d’anastomose bilio-digestive en raison d’un risque important de complications septiques pouvant menacer le pronostic vital. Les principales autres contre-indications sont l’existence d’une thrombose veineuse portale et d’une insuffisance hépatocellulaire.

Radiofréquence Pour le moment, les données concernant l’utilisation de la radiofréquence (RF) par voie percutanée ou per-opératoire dans les TE digestives sont rares et ses indications non validées (57). La RF pourrait être, comme c'est le cas dans le cancer colorectal, une technique intéressante en complément de la résection chirurgicale pour le traitement de métastases hépatiques résiduelles après exérèse, ou encore de métastases difficilement résécables au plan anatomique, ou encore (pour la RF percutanée) en cas de contre-indication opératoire liée au terrain chez des patients ayant peu de localisations hépatiques.

Tumeurs endocrines digestives et pancréatiques 237

Radiothérapie métabolique L’Iode125 et le MIBG (meta-iodobenzylguanidine)131 ont été utilisés avec des résultats variables selon les séries. Il ressort des principales études que leur intérêt semble résider dans l’obtention d’une amélioration symptomatique dans 60 à 70 % des cas et d’une stabilisation de la maladie, mais l’évolutivité tumorale initiale n’est pas toujours précisée (58). Une innovation récente, encore en cours d’évaluation, est l’application thérapeutique des analogues de la somatostatine marqués (111In-DTPA-octréotide, et plus récemment 90Ytrium-DOTA-Tyr-octréotide) (59). Les premiers résultats semblent encourageants avec l’observation de réponses objectives dans de petites séries (60, 61).

Conclusion La prise en charge des TE digestives doit être multidisciplinaire. La prise en charge symptomatique d'une hypersécrétion hormonale est impérative. La chirurgie, seul traitement curatif, doit toujours être discutée initialement, et secondairement, après obtention d'une réponse thérapeutique. L'exérèse chirurgicale de la tumeur primitive est classiquement recommandée, même en cas de TED avancée. En situation métastatique, les indications thérapeutiques doivent être discutées en tenant compte du siège de la tumeur primitive et des métastases, de la différenciation cellulaire, de l’évolutivité avec évaluation de la rapidité de croissance des métastases. En cas de TE peu évolutive, une surveillance initiale peut être proposée avec un premier bilan d'évaluation assez rapide (de deux à quatre mois) permettant de juger de l'évolutivité tumorale, avant de décider d'un traitement antitumoral. Si la tumeur est lentement évolutive (stabilité tumorale sans nouvelle localisation), une surveillance associée éventuellement à un traitement par analogues de la somatostatine pourra être proposée. Si la tumeur est évolutive (progression morphologique ou nouveaux sites métastatiques), un traitement antitumoral pourra être envisagé. En cas de TEP, on proposera volontiers une chimiothérapie systémique en première intention, alors qu'en cas de TED, moins chimiosensibles, une chimio-embolisation en cas de métastases hépatiques isolées ou prédominantes est souvent l'option privilégiée. Il est cependant difficile d'établir un arbre décisionnel et des schémas précis de prise en charge, compte tenu de la grande variabilité des cas qui doivent être discutés de façon individuelle en réunion de concertation multidisciplinaire.

238 Les cancers digestifs

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Tumeurs endocrines digestives et pancréatiques 239

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240 Les cancers digestifs

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Tumeurs rares du tube digestif et du péritoine J. Desramé, D. Béchade, T. Lecomte et B. Landi

Tumeurs stromales digestives Les tumeurs stromales digestives sont les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tube digestif (1, 2). Elles ont été récemment caractérisées grâce à l’immunohistochimie et à la biologie moléculaire. Les cellules tumorales de type fusiforme et/ou épithélioïde expriment la protéine c-kit (CD 117), récepteur trans-membranaire ayant une activité tyrosine-kinase. Une mutation de type « gain de fonction » du gène c-kit entraîne une activation constitutionnelle de cette protéine. La découverte d’un traitement ciblé des formes avancées par un inhibiteur de tyrosine-kinase (Glivec®) en fait un modèle passionnant.

Classification, physio-pathogénie La classification des tumeurs conjonctives reposait dans les années 1980 sur leur histogenèse présumée (1). En fait, la majorité des tumeurs conjonctives étaient peu différenciées. Avec l’essor de l'immunohistochimie, on a pensé pouvoir déterminer l'origine des tumeurs conjonctives (expression de l'actine en cas d’origine musculaire lisse, expression de la protéine S-100 en cas de d’origine schwannienne), mais les marqueurs manquaient initialement de spécificité. Certaines de ces tumeurs n'exprimaient aucun marqueur, d'autres avaient un marquage hétérogène ou un aspect histologique typique d'un type de tumeur, mais pas les marqueurs de la lignée présumée. En revanche, il a été montré que la majorité des tumeurs mésenchymateuses digestives exprimaient un marqueur commun, le CD 34. Le terme de tumeur stromale digestive a été utilisé initialement pour ces tumeurs conjonctives qui exprimaient CD 34, mais pas de marqueur de lignée (1). Le terme de tumeur stromale digestive a évolué depuis la découverte de l'expression par les cellules tumorales de la protéine c-kit (1, 2). Il s’agit d’un récepteur trans-membranaire ayant une activité tyrosine-kinase, dont le ligand est un facteur de croissance (stem cell factor). Dans les cellules exprimant le gène

242 Les cancers digestifs

c-kit, la liaison protéine c-kit-ligand est responsable d’une activation d’effecteurs intracellulaires impliqués dans des fonctions variées telles que l’apoptose, la prolifération, la différenciation et l’adhésion cellulaires. Chez l’adulte, la protéine c-kit est exprimée normalement par les cellules hématopoïétiques souches, les mastocytes, les cellules germinales, les mélanocytes et les cellules interstitielles de Cajal (1). La protéine c-kit a une homologie structurale avec d’autres protéines tyrosine-kinases, comme le PDGFr, le produit du gène normal c-abl ou le complexe bcr-abl observé dans la leucémie myéloïde chronique. Dans le tube digestif normal, la protéine c-kit est, en dehors des mastocytes, spécifiquement exprimée par les cellules interstitielles de Cajal. Ce sont des cellules pace-maker de la paroi digestive, responsables de l’induction et de la régulation de l’activité péristaltique de la musculature cellulaire lisse. Il est probable que les cellules interstitielles de Cajal ou un de leurs précurseurs soient à l’origine des tumeurs stromales (1, 2). Les autres tumeurs conjonctives du tube digestif n’expriment pas c-kit et sont beaucoup plus rares : léiomyomes (qui expriment des marqueurs musculaires lisses tels que la desmine, la caldesmone ou la calponine), léiomyosarcomes, et schwannomes (qui expriment la protéine S-100) (tableau I) (1, 2). Tableau I – Fréquence relative des tumeurs stromales digestives et données schématiques de l’immuno-histochimie, d’après Fletcher et al. (3). Tumeur stromale

Léiomyome

Schwannome

Fréquente

Rare

Très rare

Principales localisations

Estomac Intestin grêle

Œsophage Rectum

Estomac

CD34

+(60-70 %)

+/-

+/-

+

-

-

Desmine

95 %) et précoce, déjà présent dans les tumeurs de moins de 1 cm de diamètre de découverte fortuite, considérées classiquement comme « bénignes » (4). Elle entraîne une phosphorylation de la protéine indépendante du ligand qui aboutit à une activation de la protéine c-kit (1). Une mutation du gène sur l’exon 11, codant pour le domaine cytoplasmique juxta-membranaire de la protéine et ayant une fonction régulatrice, a été décrite en 1998 (5). Des mutations plus rares sur l’exon 9 codant pour le domaine extracellulaire et l’exon 13 codant pour le domaine kinase de la protéine c-kit ont été ensuite rapportées. Les mutations activatrices sont variées et peuvent correspondre à des insertions, des délétions et/ou des mutations ponctuelles (1, 2).

Tumeurs rares du tube digestif et du péritoine 243

Épidémiologie L’incidence exacte des tumeurs stromales digestives est inconnue. La fréquence des formes asymptomatiques rend délicate une estimation précise. Dans une étude suédoise récente, leur incidence annuelle était estimée à 16 cas par million d’habitants (6). Elle est estimée entre 2 000 à 5 000 cas par an aux États-Unis. Les tumeurs stromales digestives surviennent chez les adultes de tout âge, avec un pic de fréquence entre 40 et 60 ans, et un sex-ratio voisin de 1 (1). Des associations pathologiques sont décrites. Dans la triade de Carney, survenant chez la femme jeune, il existe deux ou trois des tumeurs suivantes : tumeurs stromales gastriques multiples, chondrome pulmonaire et paragangliome extra-surrénalien (7). Dans la neurofibromatose de type 1, 5 % des patients développent des tumeurs stromales digestives symptomatiques et souvent multiples. Enfin, des cas de forme familiale de tumeurs stromales multiples ont été rapportés (7).

Anatomo-pathologie Macroscopiquement, les tumeurs stromales se développent principalement à partir de la musculeuse du tube digestif (1). Leur taille est très variable. Elles sont de manière caractéristique bien limitées, formées d’un tissu fasciculé, parfois entourées d’une pseudo-capsule. Elles peuvent avoir une croissance endophytique vers la lumière, exophytique ou mixte « en sablier ». La tumeur est constituée le plus souvent d’une prolifération de cellules fusiformes (environ 80 % des cas), plus rarement épithélioïdes (1, 2). Les tumeurs stromales ont des degrés de différenciation variables : tumeurs différenciées d’allure myoïde, neurogène ou de type plexus ganglionnaire, tumeurs de différenciation incomplète ou indifférenciées (1, 2). Ces aspects variés peuvent être mélangés au sein d’une même tumeur. Les tumeurs ayant un aspect de différenciation de type système nerveux autonome sont dénommées par certains auteurs GANT (pour gastrointestinal autonomic nervous tumors). En cas d’aspect histologique compatible avec le diagnostic, un immunomarquage CD 34 (positif dans 50 à 80 % des cas) et CD 117 (protéine c-kit) doit être recherché (2). L’expression, typiquement cytoplasmique, de CD 117 dans la tumeur est présente généralement dans la majorité des cellules. Les marqueurs musculaires lisses (desmine…) et nerveux (protéine S-100) sont généralement négatifs. Ces éléments permettent de distinguer les tumeurs stromales d’autres tumeurs conjonctives, comme les léiomyomes et les schwannomes (tableau I). D’autres tumeurs digestives rares peuvent exprimer c-kit, comme les métastases digestives de mélanome (exprimant aussi la protéine S-100) ou les angiosarcomes. Certaines tumeurs extra-digestives ont

244 Les cancers digestifs

une positivité marquée pour le CD 117, comme les carcinomes pulmonaires à petites cellules ou les séminomes (1). Si l’immuno-marquage est un outil supplémentaire pour la caractérisation tumorale, il ne remplace donc ni l’analyse histologique ni la corrélation avec la clinique.

Facteurs prédictifs de malignité Les tumeurs stromales digestives ont la particularité d’avoir un potentiel de malignité variable (2, 8). L’invasion d’organes de voisinage ou la présence de métastases affirme d’emblée la malignité. Dans les autres cas, les deux facteurs prédictifs les plus puissants du potentiel de malignité sont l’index mitotique et la taille de la tumeur (tableau II). De plus, les tumeurs stromales du grêle ont une évolution maligne plus fréquente, à taille et index mitotique équivalents, que les tumeurs de l’estomac (8). L’index mitotique est généralement apprécié par le compte du nombre de mitoses pour 50 champs à fort grossissement (x 400). Les tumeurs de moins de 2 cm de diamètre, sans mitose visible, ont un très faible risque de dissémination à distance, alors que les tumeurs de plus de 5 cm, avec un index mitotique élevé (> 5 mitoses pour 50 champs), métastasent fréquemment. Il n’existe cependant pas de critère formel de taille et d’index mitotique pour clairement distinguer une tumeur stromale maligne d’une tumeur à faible risque évolutif. En effet, l’évolution peut parfois être inattendue en regard de l’aspect histologique. On considère donc maintenant qu’il existe un continuum entre bénignité et malignité (2). Une cellularité élevée, une nécrose intra-tumorale, des remaniements kystiques ou des atypies nucléaires sont plus fréquents dans les tumeurs à fort potentiel de malignité. Cependant, ces différents critères ne sont pas des facteurs pronostiques indépendants en analyse multivariée. Les marqueurs immuno-histochimiques de prolifération (Ki-67, MIB-1, PCNA) ne semblent pas être plus puissants que les paramètres conventionnels (2). Sur le plan cytogénétique, des anomalies ont Tableau II – Évaluation par un comité d’experts du risque évolutif après exérèse d’une tumeur stromale digestive en fonction de la taille et de l’index mitotique (3). Diamètre maximal

Index mitotique

Très faible risque

< 2 cm

< 5/50 CFG*

Faible risque

2-5 cm

< 5/50 CFG

Risque intermédiaire

< 5 cm 5-10 cm

6-10/50 CFG < 5/50 CFG

> 5 cm > 10 cm Quelconque

> 5/50 CFG Quelconque > 10/50 CFG

Risque élevé

*CFG : champs à fort grossissement.

Tumeurs rares du tube digestif et du péritoine 245

été décrites, en particulier sur les chromosomes 1p, 9q, 14q et 22q (pertes ou gains chromosomiques). Le profil d’altération de l’ADN pourrait être différent selon le stade évolutif de la tumeur (8).

Caractéristiques cliniques Soixante pour cent environ des tumeurs stromales digestives siègent dans l'estomac, 25 % dans l'intestin grêle (le plus souvent dans l’iléon), 5 à 10 % dans le côlon-rectum (1, 7). Les autres localisations sont rares (œsophage, pancréas, épiploon et mésentère). Les tumeurs stromales gastro-intestinales sont initialement asymptomatiques, jusqu’à ce qu’elles deviennent volumineuses ou entraînent une complication. De ce fait, leur découverte fortuite est relativement fréquente, par exemple lors d’une endoscopie digestive haute. Les symptômes les plus fréquents sont un saignement digestif (lorsque la tumeur est ulcérée) ou des douleurs abdominales non spécifiques, plus rarement une masse palpable. Les autres symptômes possibles sont une anorexie, une dysphagie, un syndrome obstructif, une perforation, de la fièvre ou un ictère obstructif (7).

Diagnostic Le diagnostic de tumeur stromale gastrique peut être évoqué lors d’une endoscopie devant une tumeur d’allure sous-muqueuse, parfois ulcérée. Au niveau du grêle, le diagnostic est souvent fait à un stade plus tardif. Le diagnostic peut enfin être porté au stade métastatique. L’écho-endoscopie est le meilleur examen pour caractériser les tumeurs sous-muqueuses du tractus digestif haut ou du rectum (9). L’aspect écho-endoscopique des tumeurs stromales digestives est souvent typique : lésion hypo-échogène, souvent homogène, développée à partir de la quatrième couche hypo-échogène, à limites régulières, d’aspect parfois fasciculé. Certains critères écho-endoscopiques prédictifs de malignité des tumeurs stromales ont été établis par plusieurs études rétrospectives (10) : la taille de la lésion (> 3 cm), l'existence d'une nécrose centrale, des contours mal limités, l’envahissement d'organes de voisinage, la présence de zones kystiques intra-tumorales. En revanche, la présence d’adénopathies est rare. Le scanner abdominal permet de détecter les tumeurs de grande taille. Si l’aspect n’est pas spécifique, certaines caractéristiques peuvent être évocatrices de tumeur stromale. Il s’agit le plus souvent de tumeurs volumineuses, avec un développement plutôt extraluminal, à rehaussement périphérique, avec un centre volontiers nécrotique, et peu infiltrantes en périphérie (11). Le scanner peut aussi révéler un envahissement d’organes de voisinage ou la présence de métastases hépatiques. L’entéroscopie, l’entéro-scanner et la vidéo-capsule sont les examens les plus sensibles pour visualiser une tumeur du grêle de petite

246 Les cancers digestifs

taille. Seule l’analyse histologique permet de confirmer le diagnostic de tumeur stromale. Les biopsies endoscopiques sont généralement négatives. La sensibilité de la ponction sous écho-endoscopie pour le diagnostic de tumeur stromale gastrique était encore récemment considérée comme décevante. Des données récentes suggèrent que la ponction sous écho-endoscopie, réalisée par une équipe expérimentée, permet de confirmer le diagnostic dans environ 80 % des cas, grâce à l’utilisation d’aiguilles à ponction de gros calibre (22 gauge) et à la réalisation de cytologie en milieu liquide et d’immuno-marquage c-kit sur les micro-biopsies (12). En revanche, elle n’a pas de valeur histo-pronostique. Une biopsie percutanée pré-opératoire est possible en cas de tumeur d’allure inextirpable ou métastatique, mais elle comporte un risque théorique d’essaimage péritonéal.

Pronostic L’histoire naturelle des tumeurs stromales reste mal connue, en particulier pour les tumeurs de petite taille. La taille moyenne lors de la découverte d’une tumeur stromale symptomatique est de 6 cm versus 1,5 cm pour une tumeur de découverte fortuite (13). On sait maintenant que les anciennes séries de léiomyomes et de léiomyosarcomes gastriques correspondent essentiellement à des tumeurs stromales. Globalement, la survie à cinq ans varie de 28 % à 60 % dans la littérature. Ces données doivent cependant être relativisées, car elles émanent de centres de référence prenant en charge des patients avec des tumeurs évoluées. Environ 80 % des patients sans métastase peuvent bénéficier d’une exérèse complète initiale (14, 15). Le risque de récidive postopératoire peut être estimé à partir de la taille et de l’index mitotique (tableau II). La majorité des récidives postopératoires surviennent dans les cinq ans (14). Le risque est maximal dans les deux premières années, mais des rechutes tardives, plus de dix ans après la résection, ont été rapportées. Dans la série d’un centre anticancéreux, 80 patients seulement sur 200 (40 %) avaient bénéficié d’une résection complète. Avec un délai médian de suivi de deux ans, une récidive était observée chez 40 % des patients (32 sur 80). La survie spécifique à cinq ans était de 54 % (15). Dans une autre série, 60 % des patients présentaient une récidive dans les deux ans suivant l’exérèse initiale. Les métastases sont principalement hépatiques et péritonéales (15). Les métastases ganglionnaires sont rares (< 10 % des cas), comme dans les autres sarcomes.

Traitement Chirurgie La résection chirurgicale est le seul traitement potentiellement curatif des tumeurs stromales localisées. Pour prévenir toute dissémination péritonéale, il est essentiel d’éviter une perforation per-opératoire (16). Le curage ganglion-

Tumeurs rares du tube digestif et du péritoine 247

naire n’est pas systématique. Pour les tumeurs localisées, le geste chirurgical dépend de leur siège. Pour une tumeur gastrique, de siège antral ou fundique, une gastrectomie atypique sans interruption de la continuité digestive est indiquée avec une marge de sécurité. Une marge de sécurité de 1 à 2 cm est considérée comme raisonnable (16). Ce geste est désormais souvent réalisé sous cœlioscopie (17). L’énucléation est à proscrire car elle ne permet d’avoir ni exérèse transmurale ni marge de sécurité. Même en cas de tumeur volumineuse, une gastrectomie partielle est préférable, si elle est possible, à une gastrectomie totale qui n’apporte pas de bénéfice carcinologique. Les tumeurs de siège péricardial ou pré-pylorique imposent une gastrectomie réglée. Pour les tumeurs du grêle, une résection plus ou moins étendue de grêle avec un rétablissement immédiat de la continuité est réalisée. Les tumeurs stromales de l’œsophage sont rares (de 1 à 3 %), souvent volumineuses et à potentiel de malignité élevé. Contrairement aux léiomyomes, l’exérèse ne peut être réalisée par énucléation sous thoracoscopie. Une œsophagectomie doit être discutée. Les tumeurs localement évoluées correspondent souvent à des tumeurs de plus de 10 cm de diamètre, étendues à d’autres organes de voisinage dans plus de la moitié des cas (18). Le caractère complet de la chirurgie n’est possible que si on réalise l’exérèse d’un ou plusieurs viscères adjacents envahis. Ces exérèses larges, parfois mutilantes, ne sont licites que si elles sont curatives. Cette attitude agressive est à moduler en fonction des organes concernés et du terrain. L’alternative d’un traitement néo-adjuvant par imatinib est en cours d’évaluation. Cependant, il existe un risque d’hémorragie ou de perforation de la tumeur primitive sous imatinib (14). De ce fait, en cas de carcinose péritonéale et/ou de métastases hépatiques synchrones, l’exérèse de la tumeur primitive semble préférable avant d’introduire l’imatinib. Le bénéfice de l’exérèse des nodules de carcinose péritonéale ou de métastases hépatiques n’a pas été clairement établi. Ses indications seront à préciser dans l’avenir après traitement par imatinib.

Chimiothérapie La chimiothérapie palliative est peu active avec des taux de réponse de l’ordre de 5 % (19). La plupart des études anciennes sont rétrospectives, avec de faibles effectifs, et les tumeurs stromales digestives non individualisées parmi d’autres sarcomes. Les protocoles de chimiothérapie systémique évalués sont ceux des sarcomes des tissus mous. Les trois agents les plus utilisés seuls ou en association sont la doxorubicine, l’ifosfamide et la dacarbazine. Les taux de réponse rapportés avec les anthracyclines seules ou en association sont inférieurs à 10 %. Ce résultat est comparable au taux de 7 % de réponse objective dans une étude prospective associant doxorubicine et dacarbazine chez des patients traités pour un sarcome digestif. L’ifosfamide seul ou associé à l’étoposide ou à la doxorubicine n’a aucune efficacité dans les sarcomes digestifs. Dans un étude plus récente de phase II ayant évalué l’association doxorubicine, dacarbazine, mitomycine C et cisplatine, les taux de réponse étaient de 4,8 % (21) pour les

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tumeurs stromales digestives contre 67 % pour les léiomyosarcomes (20). Aucune réponse objective n’a été observée dans une étude de phase II ayant évalué la gemcitabine chez 17 patients atteints d’une tumeur stromale digestive maligne. La chimiorésistance de ces tumeurs s’explique par une forte expression des protéines de résistance aux anti-cancéreux (glycoprotéine-P et protéine de résistance multidrogue-1), une étude ayant montré qu’elle était supérieure à celle observée dans les léiomyosarcomes (19). La chimiothérapie n’a aucune place en situation adjuvante. La chimio-embolisation hépatique a été évaluée dans deux études de phase II ayant inclus de faibles effectifs de patients avec des métastases hépatiques isolées et non résécables de léiomyosarcomes digestifs, avec des résultats divergents en terme de taux de réponse (21). Les résultats des traitements intrapéritonéaux (péritonectomies associée à une chimiothérapie ou à une chimio-hyperthermie intrapéritonéale) chez des patients ayant une récidive péritonéale d’un sarcome ont été rapportés dans quelques séries (22). Ils ne peuvent être actuellement discutés que dans le cadre d’essais thérapeutiques.

Radiothérapie La radiothérapie a été peu évaluée dans les tumeurs stromales du fait d’un volume tumoral souvent important et de la proximité d’organes qui ne tolèrent que de faibles doses d’irradiation. Les données limitées dont on dispose suggèrent que la radiothérapie est peu efficace, aussi bien en situation palliative qu’adjuvante (14).

Imatinib (Glivec®) L’imatinib (sous forme de mesilate, anciennement STI 571) est un inhibiteur sélectif des tyrosine-kinases c-kit, c-abl, bcr-abl et PDGFR qui agit au niveau du site de fixation de l’ATP (14). Glivec® est administré par voie orale, en une prise quotidienne du fait d’une demi-vie longue. Les gélules sont dosées à 100 mg. Son métabolisme est hépatique et son élimination essentiellement biliaire. La biotransformation hépatique expose à un risque d’interactions avec les médicaments inducteurs (phénitoïne) ou inhibiteurs (kétoconazole, érythromycine) de l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et avec ses autres substrats (simvastatin) (14). La première malade traitée par imatinib était une femme de 50 ans atteinte d’une tumeur gastrique métastatique, multi-opérée, et résistante à plusieurs lignes de chimiothérapie (23). Après deux semaines de traitement par imatinib à la dose de 400 mg/j, la taille des métastases hépatiques avait diminué de moitié. La patiente était toujours en réponse partielle et sous traitement avec un recul de deux ans. Une étude de phase I a été réalisée chez 36 patients atteints de tumeur stromale digestive en progression clinique (dont 30 avaient des métastases hépatiques) et chez 4 patients ayant un sarcome n’exprimant pas la protéine c-kit (24). 32 patients (89 %) atteints de tumeur stromale ont eu une

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réponse partielle ou une stabilisation, alors que 3 des 4 patients ayant un sarcome ont progressé sous traitement. La dose toxique limitante était de 500 mg x 2/j et la dose maximale tolérée de 400 mg x 2/j. Une étude de phase II multicentrique randomisée américaine a été réalisée chez des patients atteints de tumeurs non résécables ou métastatiques (25). Elle a évalué la tolérance et l’efficacité de l’imatinib administré à la dose de 400 ou de 600 mg/j. 147 patients ont été inclus. Les patients avaient été préalablement opérés dans 98 % des cas, traités par chimiothérapie dans 51 % des cas et par radiothérapie dans 15 % des cas. Une réponse partielle a été observée chez 53,7 % des patients, une stabilité chez 27,9 % et une progression d’emblée chez 13,6 % des patients (4,8 % des patients n’étaient pas évaluables). Les taux et les durées de réponse n’étaient pas significativement différents dans les deux groupes. Avec une médiane de suivi de 288 jours, 120 patients (81,6 %) étaient encore sous traitement. L’efficacité de l’imatinib a été confirmée par deux essais randomisés de phase III ayant inclus 1 692 patients (26-29). Le but de ces deux essais était de comparer l’efficacité de l’imatinib à 400 mg/j et à 800 mg/j et d’évaluer l’intérêt de passer de 400 à 800 mg/j en cas de progression pour les patients traités initialement à 400 mg/j. Les résultats préliminaires de ces études ont été rapportés en 2003 et 2004. Dans une analyse intermédiaire de l’étude de l’EORTC (26, 27), le taux de réponse objective était de 54 % à la dose de 400 mg/j versus 57 % à la dose de 800 mg/j. La survie et la survie sans progression à un an étaient respectivement de 90 % et 70 %, sans différence significative dans les deux groupes. Chez 97 patients évaluables, le passage de 400 à 800 mg/j permettait d’obtenir un taux de contrôle de la maladie de 32 % avec, à un an, 26 % des patients sans progression documentée. Dans l’étude américaine (28, 29), le taux de survie globale à deux ans dans le bras 400 mg/j était de 78 % versus 73 % dans le bras 800 mg/j. Pour la survie sans progression, les taux étaient respectivement de 50 et 53 %. Dans cette étude, pour les 68 patients évaluables parmi les 164 ayant bénéficié d’un cross-over, les médianes de survie sans progression et de survie globale étaient respectivement de quatre mois et de dix-neuf mois. Actuellement, la dose quotidienne de 400 mg, qui est celle de l’AMM, reste donc la dose standard. La dose quotidienne de 800 mg est utilisée en cas de progression à 400 mg. Globalement, environ 90 % des patients tirent un bénéfice du traitement par imatinib et 70 % des patients sont toujours sous traitement à un an dans les différentes études (30). Le traitement est actuellement administré jusqu’à progression ou toxicité limitante. En effet, une étude qui comparait deux stratégies de traitement chez des patients traités depuis un an par imatinib (arrêt jusqu’à progression ou poursuite) a été interrompue en raison de résultats significativement en faveur du bras dans lequel le traitement était poursuivi (31). Des effets secondaires surviennent chez la majorité des patients. Ils sont le plus souvent d’intensité modérée et régressent au cours du traitement (25). Les trois effets secondaires les plus fréquents sont les œdèmes (péri-orbitaires et/ou des membres inférieurs), l’asthénie et les troubles digestifs (nausées, douleurs abdominales, syndrome dyspeptique, diarrhée). Parmi les autres effets secon-

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daires fréquents, on peut citer les éruptions cutanées, les crampes musculaires, les arthralgies et les céphalées. Les cytopénies sont le plus souvent modérées. Elles sont plus marquées lors de l’utilisation de l’imatinib dans la leucémie myéloïde chronique. Des toxicités plus sévères de grade III-IV sont survenues chez 21 % des patients de l’étude de phase II américaine (25) : anémie (2 %), neutropénie (4,8 %), toxicité hépatique (1,4 %), surcharge hydrosodée majeure (2,1 %), et surtout hémorragie digestive, souvent d’origine tumorale (5,4 %). L’imatinib n’a dû être interrompu que chez environ 5 % des malades du fait des effets secondaires. Aucun cas d’hyperuricémie ou de syndrome de lyse tumorale n’a été rapporté. La tomodensitométrie est l’examen standard pour évaluer la réponse tumorale. Néanmoins, le délai médian pour observer une réponse objective est de quatre mois, et des réponses tardives (après six mois) ne sont pas rares (26). Le taux de réponse objective est d’environ 50 %, mais le taux de réponse complète n’est que de 5 %. 30 à 35 % des patients sont stables (26-29). La survie sans progression de ces patients est similaire à celle des répondeurs. Les lésions hépatiques prennent souvent un aspect pseudo-kystique sous traitement. Elles peuvent donc augmenter de taille ou sembler mieux visibles lors d’une tomodensitométrie ou d’une IRM de contrôle. Cet aspect ne doit pas être confondu avec une progression de la maladie qui repose sur un faisceau d’arguments cliniques, radiologiques, voire scintigraphiques. Un autre aspect original est le nouveau concept de progression localisée : il s’agit de l’apparition de nodules au sein de lésions hypodenses précédemment contrôlées par imatinib. Il a été montré que la tomographie par émission de positons était une méthode plus précoce et très sensible pour prédire la réponse au traitement par Glivec®. De plus, ses résultats sont corrélés à la survie sans progression (32). Actuellement, du fait de sa disponibilité limitée, elle est surtout utilisée dans les cas difficiles où il existe un doute entre lésion active et cicatricielle. L’écho-Doppler avec injection de produit de contraste pourrait en cas de métastases hépatiques constituer une alternative actuellement en évaluation. Il existe une relation entre le type de mutation observé sur le gène c-kit et la réponse au traitement. Dans l’essai américain de phase II, 83 % de réponses ont été observées chez les 70 % des patients ayant une mutation sur l'exon 11, seulement 46 % chez les 17 % de patients ayant une mutation sur l'exon 9 et 8 % chez les 13 % des patients chez lesquels aucune mutation du gène n'a été détectée (33). Le type de mutation influence aussi la survie sans progression des patients, significativement plus longue chez les patients présentant une mutation sur l’exon 11 du gène c-kit que chez ceux présentant une mutation sur l’exon 9 ou aucune mutation identifiée (33). Néanmoins, même au sein du site le plus fréquent de mutations (exon 11), une grande variété de délétions ou de substitutions a été rapportée ; elles n’ont probablement pas toutes la même valeur pronostique. Des mutations du gène codant pour un autre récepteur tyrosine kinase, le PDGFRa, ont été récemment décrites dans les tumeurs stromales (34). L’imatinib a aussi une action inhibitrice sur ce récepteur et son efficacité serait corrélée au type de mutation du récepteur PDGFRa. 30 % des

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tumeurs stromales sans mutation identifiée de c-kit auraient ce type de mutation. Environ 10 à 15 % des patients présentent une résistance primaire au Glivec® (26-29). À long terme, l’évolution des patients traités par imatinib est encore mal connue, mais environ 15 % ont une résistance secondaire après un an de traitement.

Perspectives L’imatinib a transformé la prise en charge et le pronostic des tumeurs stromales à un stade avancé. Néanmoins, nos connaissances sont encore limitées. La dose optimale à administrer, la durée du traitement, ont fait l’objet d’essais dont les résultats définitifs ne sont pas encore disponibles. L’efficacité et la toxicité à plus long terme sont encore inconnues. Sa place en situation adjuvante et néoadjuvante est en cours d’évaluation, ainsi que la place de la chirurgie dans le traitement de lésions résiduelles. D’autres questions se posent telles que les modalités optimales d’évaluation de la réponse tumorale et l’intérêt pratique des résultats de biologie moléculaire. Pour les patients en échappement thérapeutique, un nouvel inhibiteur de kinase, le SU11248, a donné des résultats très encourageants dans une étude de phase II et est actuellement en cours d’évaluation dans un essai de phase III. Enfin, d’autres molécules inhibant spécifiquement une voie de signalisation cellulaire impliquée dans le processus de prolifération cellulaire sont à l’étude. Il s’agit de nouvelles voies thérapeutiques pour les tumeurs solides.

Les tumeurs desmoïdes Les tumeurs desmoïdes sont des tumeurs constituées par une prolifération fibroblastique monoclonale bien différenciée, associée à des amas de tissu collagène. Elles se développent à partir des fascias ou des structures musculo-aponévrotiques et sont dépourvues de potentiel métastatique. D’un point de vue histologique et évolutif, ces tumeurs sont donc de type bénin. Cependant, le caractère monoclonal de la prolifération cellulaire, le comportement infiltratif local de ces tumeurs et leur tendance marquée à la récidive locale après exérèse les apparentent à des néoplasies de bas grade à caractère localement invasif (35).

Épidémiologie Ce sont des tumeurs rares, avec une incidence estimée à 2 à 4 par million d’habitants et par an. Elles représentent environ 0,03 % de l’ensemble des tumeurs et 3,5 % des tumeurs fibreuses. Elles touchent plus souvent les femmes que les

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hommes et surviennent dans plus de 50 % des cas entre 20 et 40 ans. Elles ont une topographie extra-abdominale (ceinture scapulaire, région cervicale, paroi thoracique, membres) dans près de 50 % des cas. Au niveau de l’abdomen, elles sont localisées dans la paroi ou au sein même de la cavité abdominale, en position intra- ou extra-péritonéale (35, 36). Dans le péritoine, elles peuvent être localisées dans le mésocôlon, le ligament rond et le mésentère. La fibromatose mésentérique (FM) est une forme clinique particulière, correspondant à une tumeur desmoïde développée à partir du mésentère. Les tumeurs desmoïdes sont fréquemment associées à la polypose adénomateuse familiale (PAF) et l’association tumeur desmoïde-PAF correspond au syndrome de Gardner. Au cours de la PAF, des tumeurs desmoïdes abdominales et extra-abdominales sont observées dans 3,5 à 32 % des cas (29 % dans la série de Gardner), les tumeurs du mésentère représentant plus de 50 % de ces tumeurs (35-37).

Physiopathologie L’étiologie reste inconnue. Cependant plusieurs facteurs semblent associés à leur développement (35-38) : – un traumatisme sur le site de développement de la tumeur est retrouvé une fois sur quatre. Ainsi, dans la PAF, les tumeurs apparaissent le plus souvent au décours d’une colo-proctectomie prophylactique ; – la plus grande fréquence chez la femme en période d’activité génitale, des observations de progression tumorale au cours de grossesses ou de traitements contraceptifs, de régression spontanée lors de la ménopause suggérant un caractère hormono-dépendant, d’autant plus que 30 % de ces tumeurs expriment des récepteurs aux œstrogènes ; – l’association avec la PAF suggère le rôle du gène APC dans la genèse de ces tumeurs. Une prépondérance de mutation sur l’exon 15 a été rapportée chez les patients atteints de tumeurs desmoïdes et de PAF. Le phénotype serait d’autant plus sévère que le siège de la mutation serait proche de l’extrémité 3’, ce type de mutation étant par ailleurs associé à un phénotype de polypose colique atténuée.

Présentation clinique Les tumeurs desmoïdes périphériques se présentent sous la forme de masses tumorales sous-cutanées, fermes et plus ou moins mobiles à la palpation. Elles ne sont jamais associées à des adénopathies dans le territoire lymphatique correspondant. Les tumeurs desmoïdes abdominales sont souvent découvertes tardivement lorsqu’elles ne sont pas recherchées dans le cadre du bilan d’une PAF car elles ne sont symptomatiques que dans 25 à 42 % des cas. Les principales circonstances de découverte sont des douleurs abdominales, la palpation

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parfois fortuite d’une masse, un tableau de fistule digestive ou des signes cliniques témoignant d’une compression d’une structure digestive, vasculaire, urinaire ou nerveuse (35, 37, 38). Lorsque le diagnostic de tumeur desmoïde est suspecté, une enquête rigoureuse doit être conduite qui visera à : – préciser l’extension loco-régionale et la résécabilité éventuelle de la tumeur : examen clinique, TDM, angio-IRM ; – rechercher des arguments en faveur d’une PAF afin de déterminer s’il s’agit d’une forme sporadique ou d’un syndrome de Gardner : antécédents familiaux de tumeur desmoïde, de polypes coliques, de cancer colorectal ou du duodénum. Les manifestations digestives et extra-digestives s’intégrant dans la PAF seront systématiquement recherchées : kystes sébacés et épidermiques, radiographie du crâne et de la mandibule à la recherche d’ostéomes et de dents incluses, fond de l’œil à la recherche d’une rétinite pigmentaire, bien qu’elle soit habituellement absente dans la PAF associée à des tumeurs desmoïdes, examens endoscopiques (coloscopie et fibroscopie œso-gastro-duodénale, voire duodénoscopie) à la recherche de polypes. Si le diagnostic de PAF est confirmé ou suspecté, le patient doit alors être adressé en consultation d’onco-génétique. La confirmation du diagnostic repose avant tout sur l’analyse histologique d’une pièce opératoire. L’analyse cytologique de matériel recueilli par une ponction percutanée est le plus souvent insuffisante pour porter un diagnostic de certitude car la cytologie ne permet pas de différencier une tumeur desmoïde d’un fibrosarcome de bas grade. Lorsque les données cliniques (contexte de PAF, masse de croissance tumorale lente) et radiologiques (masse infiltrante, mal limitée, prenant faiblement le produit de contraste) sont suffisamment évocatrices, il n’est pas indispensable pour certains auteurs d’obtenir une preuve anatomo-pathologique en cas de localisation intra-abdominale, le recours à une biopsie chirurgicale exposant à un risque d’accélération de la croissance tumorale.

Histologie Macroscopiquement, ces tumeurs se présentent comme une masse non encapsulée, adhérant et infiltrant les tissus de voisinage, de consistance fibreuse, de couleur marron clair. La microscopie optique met en évidence, au sein d’une trame collagène dense, de nombreux fibroblastes au cytoplasme éosinophile abondant, avec une activité mitotique peu marquée, associés à un infiltrat constitué de macrophages, de cellules géantes multi-nucléées et de lymphocytes. Le contingent cellulaire est majoritairement localisé en périphérie de la lésion. Cet aspect histologique et le contexte clinique permettent de différencier ces tumeurs des autres formes de fibromatose et surtout d’un fibrosarcome. En immuno-histochimie, outre les marqueurs habituels (vimentine), ces tumeurs peuvent exprimer c-kit, PDGFr et PDGF (35, 39).

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Évolution Non traitée, l’évolution habituelle de ces tumeurs est marquée par une croissance lente avec un envahissement de proche en proche des structures de voisinage ou une alternance de phases de stabilité et de croissance. Cependant, des stabilisations, voire des régressions spontanées après plusieurs années d’évolution, ont été rapportées (35, 38). Après traitement chirurgical, le taux de récidive varie de 30 à 50 %, en fonction notamment de l’existence ou non d’un envahissement microscopique des marges d’exérèse. Les récidives surviennent le plus souvent dans les trois premières années au décours de l’exérèse. Ainsi, dans une série de 189 patients, les taux de récidive à cinq et dix ans pour les patients traités par chirurgie seule sont respectivement de 34 et 38 %, avec un taux de récidive à dix ans de 27 % en l’absence d’envahissement des marges et de 54 % dans le cas contraire (36). La morbidité et la mortalité liées à ces tumeurs sont très variables en fonction de leur localisation. Pour les tumeurs périphériques, la mortalité est exceptionnelle, mais le retentissement fonctionnel peut être majeur. À l’inverse, pour les localisations intra-abdominales, le taux de mortalité varie de 10 à 40 % dans les séries. Les tumeurs desmoïdes intra-abdominales sont la première cause de mortalité au cours de la PAF après colectomie prophylactique (38).

Traitement La prise en charge des tumeurs desmoïdes, notamment pour les localisations intra-abdominales, reste très controversée et impose une compétence multidisciplinaire dans un centre référent. Le traitement de référence est la chirurgie. Elle doit toujours être discutée en cas de tumeur complètement résécable, surtout si elle est évolutive et qu’il n’existe aucun sacrifice prévisible de structures vasculaires, nerveuses ou digestives potentiellement responsable de séquelles fonctionnelles invalidantes. Cependant, l’appréciation de la résécabilité n’est pas toujours aisée, notamment dans les localisations mésentériques où les rapports avec les vaisseaux peuvent être difficiles à évaluer et éventuellement imposer des résections iléales et coliques associées étendues. Une indication chirurgicale première peut être retenue pour une tumeur asymptomatique, de petite taille, mais qui pourrait devenir non résécable en cas de progression en raison de sa localisation au contact de structures vasculaires ou nerveuses (35, 36, 40). Lorsque la résection a été complète, l’intérêt d’un traitement adjuvant reste débattu. En cas d’envahissement des marges de section, la radiothérapie pourrait diminuer le taux de récidive locale. Dans la série de Ballo et al., chez les patients avec des marges de résection envahies, le taux de récidive à dix ans était de 54 % dans le groupe chirurgie seule versus 31 % dans le groupe chirurgie suivie d’une radiothérapie adjuvante (p = 0,007). Par contre, en l’absence d’envahissement des marges, la

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radiothérapie adjuvante ne diminuait pas significativement le taux de récidive locale à dix ans (27 % versus 15 % ; p = 0,442) (35, 36, 40). Les traitements médicaux anti-hormonaux et anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) n’ont pas été évalués en situation adjuvante. Pour le traitement médical de ces tumeurs, plusieurs options sont envisageables. Les deux classes médicamenteuses les plus utilisées et les mieux évaluées sont les AINS et les anti-œstrogènes. • traitements anti-hormonaux de type Tamoxifène® et/ou AINS de type Sulindac, ou Indométhacine : des taux de réponse de 50 % environ avec des réponses complètes ont été rapportés. Le délais d’obtention de la réponse avec ces traitements peut être très long (de six à huit mois, notamment pour les AINS). L’efficacité ne devra donc être évaluée qu’après dix-huit à vingt-quatre mois de traitement (35, 40) ; • chimiothérapie : les protocoles sont les mêmes que ceux utilisés dans le traitement des sarcomes (isofosfamide-étoposide, cisplatine-doxorubicinemitomycine C, cyclophosphamide-doxorubicine, dacarbazine-doxorubicine, cyclophosphamide-dacarbazine-doxorubicine, vinblastine-méthotrexate). Là aussi, des taux de réponse d’environ 50 % avec des réponses complètes ont été rapportés ; cependant, le caractère rétrospectif de ces séries et le faible nombre de patients inclus rendent difficile l’interprétation de ces résultats. Une chimiothérapie hebdomadaire avec une association vinblastine-méthotrexate pourrait également avoir une certaine efficacité (40, 41). Il convient de souligner que l’indication d’une chimiothérapie « conventionnelle » est limitée dans ce type de tumeur. • radiothérapie : l’efficacité de la radiothérapie seule à forte dose (55-65 Gy) reste très discutée. Par ailleurs, certaines localisations, notamment mésentériques, sont difficilement accessibles à ce traitement du fait du risque de toxicité digestive. L’existence d’un reliquat tumoral après une exérèse incomplète pourrait être une indication (35, 40). En pratique, lorsque le diagnostic de tumeur desmoïde est posé et qu’une indication de chirurgie première n’est pas retenue (tumeur asymptomatique, de topographie non menaçante ; tumeur non résécable ou à haut risque chirurgical), le premier temps consiste à apprécier l’évolutivité de la tumeur. En cas de tumeur lentement évolutive, une hormonothérapie associée ou non à un traitement par AINS est proposée en première intention. En cas d’échappement, une hormonothérapie de deuxième ligne (analogue de la LH-RH), un traitement par analogue de la somatostatine ou une chimiothérapie peuvent être proposés (40, 42). En cas de tumeur rapidement évolutive, une indication de chimiothérapie première peut être retenue (35, 40-42). Quelle que soit la réponse au traitement médical, la possibilité d’un traitement chirurgical doit toujours être périodiquement rediscutée et, en cas d’échappement thérapeutique, une résection incomplète, voire une chirurgie palliative (dérivation digestive) peuvent même être discutées (35, 40). Pour les tumeurs exprimant c-kit, PDGF ou PDGFr, un traitement par imatinib peut être discuté. En effet, deux cas de tumeur desmoïde exprimant

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ces marqueurs et traités par imatinib ont été récemment rapportés, avec une réponse clinique et radiologique après respectivement neuf et onze mois de traitement (39).

Les adénocarcinomes de l’intestin grêle Les cancers de l’intestin grêle sont rares, représentant moins de 2 % des cancers digestifs. En France, leur incidence par million d’habitants a été évaluée à 12,5 chez l’homme et 10,5 chez la femme, alors que pour le cancer colo-rectal l’incidence est respectivement de 400 et 250. Dans les pays occidentaux, les adénocarcinomes sont les plus fréquents, représentant environ 40 % de ces tumeurs, suivis par les tumeurs endocrines (25 %), les lymphomes (20 %) et les sarcomes (10 %) (43-48).

Épidémiologie Les adénocarcinomes de l’intestin grêle seraient plus fréquents chez l’homme (sex-ratio : 1,4) et chez les sujets noirs, l’âge moyen de découverte se situant entre 60 et 70 ans. Les localisations duodénales représentent plus de 50 % des cas, avec une prédominance des localisations ampullaires et péri-ampullaires, suivies par le jéjunum (30 % environ, majoritairement situées dans la portion proximale) et l’iléon (20 % environ) (43-48). Pour les localisations ampullaires, la prise en charge des adénomes et des adénocarcinomes débutants posent des problèmes spécifiques qui ne seront pas abordés dans ce chapitre.

Physiopathologie Comme au niveau du côlon, les adénocarcinomes de l’intestin grêle se développent à partir de polypes adénomateux. Ils sont d’autant plus fréquents que les polypes sont nombreux, de grande taille, avec un contingent villeux et une localisation ampullaire. De nombreuses hypothèses ont été émises pour tenter d’expliquer, d’une part, la prépondérance des localisations duodénales et, d’autre part, la rareté de ces tumeurs, alors que l’intestin grêle occupe plus de 90 % de la surface du tube digestif (43, 49) : – le caractère agressif des sécrétions bilio-pancréatiques pour la muqueuse duodénale, favorisant la survenue de lésions dont la réparation aboutit à une augmentation de l’activité mitotique cellulaire responsable de l’émergence de cellules malignes ; – la pauvreté de la flore intestinale anaérobie limitant la transformation des acides biliaires en carcinogène ;

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– la richesse de la muqueuse en enzymes capables de détoxifier le contenu luminal ; – la rapidité du temps de transit, limitant le temps de contact entre la muqueuse et d’éventuels carcinogènes ; – la faible concentration des carcinogènes du fait de l’abondance du volume liquidien qui protège par ailleurs la muqueuse de lésions traumatiques ; – la richesse du tissu lymphoïde et des sécrétions en IgA qui jouent un rôle dans l’identification et la destruction précoce de cellules malignes ; – l’absence de contact entre les carcinogènes du contenu intestinal et les cellules souches entérocytaires localisées au fond des cryptes ; Le risque d’adénocarcinome de l’intestin grêle est augmenté : – dans la maladie de Crohn : il augmente à partir de dix ans d’évolution de la maladie. Les tumeurs surviennent le plus souvent dans l’iléon, sur des segments digestifs lésés ; – dans la maladie cœliaque ; – dans la polypose adénomateuse familiale : le risque cumulé serait proche de 5 % pour les tumeurs duodénales, avec une topographie ampullaire et périampullaire préférentielle marquée ; – dans le syndrome HNPCC (cancer colorectal héréditaire sans polypose) : la tumeur de l’intestin grêle peut révéler la maladie ou même la résumer. Comme pour le cancer colorectal, ces tumeurs touchent des patients plus jeunes que dans la forme sporadique et semblent avoir un meilleur pronostic. En revanche, ces tumeurs surviennent principalement chez l’homme (sex-ratio 3,0), alors que pour les tumeurs coliques, le sex-ratio est de 1,0 ; – dans la forme sporadique du cancer colorectal : il a été mis en évidence à la fois une augmentation du risque de tumeur ampullaire chez les patients porteurs d’un cancer colorectal et une augmentation du risque de cancer colorectal chez les patients porteurs d’une tumeur ampullaire, confirmant ainsi les données d’études où il existait des liens entre les adénocarcinomes du côlon et de l’intestin grêle.

Présentation clinique Ces tumeurs sont longtemps asymptomatiques et se présentent souvent au début sous la forme d’un tableau clinique non spécifique et peu évocateur, ce qui explique que plus de 50 % sont diagnostiquées à un stade localement avancé et/ou métastatique, avec un retard moyen au diagnostic de six à huit mois (44-48, 50). Les tableaux cliniques les plus fréquemment observés sont la douleur, l’hémorragie digestive, l’altération de l’état général et les syndromes sub-occlusifs ou occlusifs. Ce dernier mode de présentation est surtout observé dans les localisations distales. Dans une série, un tableau aigu chirurgical révèle la tumeur dans 22 % des cas (46). Dans les localisations duodénales, et notamment de la région ampullaire, la tumeur pourra être révélée par une cholestase anictérique, un

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ictère parfois intermittent et fugace. Enfin, une anémie ferriprive est fréquemment présente et peut constituer à elle seule le mode de révélation (44-48). La gastro-duodénoscopie est l’examen de référence pour le diagnostic des localisations duodénales. Pour les autres localisations, le transit du grêle, mais surtout la tomodensitométrie abdominale (TDM), sont les techniques de choix, l’entéro-scanner semblant particulièrement prometteur. Ainsi, dans une étude, l’entéro-scanner permettait d’identifier des tumeurs de 8 à 25 mm qui n’étaient pas visibles dans 58 % des cas sur le transit du grêle (51). Cette nouvelle technique va probablement devenir la technique de référence et permettra sans doute un diagnostic plus précoce, notamment chez les patients à risque, en permettant un dépistage systématique. Cependant, l’accessibilité de l’entéro-scanner reste encore limitée et sa fiabilité, tant pour différentier les différents types de tumeur de l’intestin grêle que pour leur bilan d’extension, n’a pas encore été évaluée, la TDM classique s’étant montrée peu performante (51). La chirurgie garde donc encore une place encore importante dans le diagnostic ; dans une série récente, le diagnostic est encore fait par la chirurgie dans plus de 25 % des cas (44). La place de l’entéroscopie, de la vidéo-capsule et de l’écho-endoscopie dans le diagnostic et le bilan d’extension est mal définie, cette dernière technique ayant été surtout évaluée dans la prise en charge des adénomes et des adénocarcinomes micro-invasifs (51).

Histologie Le diagnostic de certitude repose sur l’analyse histologique de biopsies ou d’une pièce opératoire. Dans 50 à 60 % des cas, ce sont des adénocarcinomes bien ou modérément différenciés, les formes peu ou pas différenciées représentant plus de 30 % des cas (44, 45).

Pronostic Ces tumeurs sont de mauvais pronostic avec une médiane de survie d’environ vingt mois et un taux de survie à cinq ans inférieur à 30 % dans la plupart des séries (44-48). Les localisations duodénales ont un plus mauvais pronostic que les localisations jéjuno-iléales, avec une médiane de survie de respectivement dix-sept mois versus trente mois. Trois facteurs semblent expliquer cette différence : un âge plus élevé des patients au diagnostic, des tumeurs plus évoluées et une chirurgie plus complexe. Le principal facteur pronostique semble être la possibilité d’une chirurgie curative. Les autres facteurs, qui sont inconstamment retrouvés dans les différentes séries de la littérature, sont l’âge au diagnostic (supérieur ou inférieur à 75 ans), la localisation de la tumeur, l’extension de la maladie, avec notamment l’envahissement ganglionnaire (stade III dans la classification de l’AJCC), et la présence de métastases à

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distance (stade IV dans la classification de l’AJCC) (44-48, 52, 53). Ainsi, dans une série récente, les patients avec une tumeur de stade IV avaient un taux de survie à cinq ans (5 %) et une médiane de survie (onze mois) significativement inférieurs à ceux des patients avec des tumeurs de stade I à III (taux de survie à cinq ans : 36 % ; médiane de survie : vingt-neuf mois). De même, pour les patients opérés, le taux de survie à cinq ans et la médiane de survie étaient significativement inférieurs chez les patients avec un envahissement ganglionnaire (respectivement 32 % versus 52 % et vingt-deux mois versus soixante-dix-huit mois) (44).

Traitement En l’absence d’études prospectives, la prise en charge thérapeutique des adénocarcinomes du grêle reste mal définie. Dans les recommandations de la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive, il est rappelé que « les adénocarcinomes du grêle sont habituellement assimilés sur le plan thérapeutique aux cancers du côlon ». La chirurgie reste le traitement de référence : résection segmentaire avec curage ganglionnaire dans les localisations jéjunales et iléales, duodénopancréatectomie céphalique dans les localisations duodénales. L’ampullectomie chirurgicale n’est actuellement recommandée que pour des petites tumeurs avec une extension endo-canalaire limitée à l’ampoule et ne franchissant pas la sous-muqueuse duodénale en raison du risque d’envahissement ganglionnaire (0 % versus 30 %), ce qui correspond en pratique à des foyers d’adénocarcinome au sein de polypes adénomateux (stade 0 ou 1 sans franchissement de la musculaire muqueuse de la classification AJCC) (52). Une chirurgie curative est réalisable dans 40 à 65 % des cas. Elle permet d’obtenir des taux de survie à cinq ans de 40 à 80 % chez les patients ayant bénéficié d’une exérèse complète, en fonction de la présence ou non d’un envahissement ganglionnaire (44-48). Une récidive locale ou à distance survient dans environ 40 % des cas, ce qui pose la question de l’intérêt d’un traitement adjuvant. Dans les plus grandes séries de la littérature, plus de 25 % des patients bénéficient d’un traitement associé à la chirurgie, de type chimiothérapie ou radio-chimiothérapie, par analogie avec ce qui est proposé dans le cancer colorectal (44, 45). Cependant, l’impact de ces traitements sur la survie reste mal connu. Dans une série où il a été évalué, la chimiothérapie adjuvante n’était pas un facteur pronostique de survie (44). Une étude de phases I-II de radio-chimiothérapie adjuvante ayant inclus 8 patients avec des tumeurs de la région ampullaire n’a pas montré de résultats encourageants (54). Par contre, une autre étude de phases I-II a montré de bons résultats chez 4 patients présentant des tumeurs du duodénum et ayant bénéficié d’une radio-chimiothérapie néo-adjuvante. Lors de l’intervention, il n’était pas retrouvé de résidu tumoral et, avec un suivi moyen de 4,5 ans, tous les patients étaient vivants. Cependant, le staging préthérapeutique de ces tumeurs n’est pas précisé (55). En l’absence de résection

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complète, la chirurgie ne semble pas améliorer la survie et, en situation palliative, elle garde essentiellement une place pour prévenir ou traiter la survenue de complications (45, 47). La place de la chimiothérapie dans la prise en charge palliative de l’adénocarcinome du grêle a été très peu étudiée. Dans une étude rétrospective récente, elle améliore significativement la médiane de survie des patients qui en ont bénéficié (douze mois versus deux mois ; p = 0,02) (44). Une seconde étude suggère également un bénéfice de survie pour les patients recevant une chimiothérapie à base de 5-FU en situation métastatique (survie médiane de 10,7 mois chez 6 patients traités versus quatre mois pour 8 patients non traités) ou en cas de récidive après une chirurgie curative (survie médiane de 11,5 mois chez 6 patients traités versus 7,9 mois chez 21 patients non traités) (56). Dans les études rétrospectives du M.D. Anderson (14 patients) et du. Royal Marsden (8 patients), avec des chimiothérapies à base de 5-FU, les résultats sont modestes avec, au total, une réponse complète, trois réponses partielles et des médianes de survie de respectivement neuf et treize mois. Le protocole qui semble le plus efficace dans ces deux séries est l’ECF (association de 5-FU perfusion continue, cisplatine et épirubicine) (57, 58). Une série rétrospective française publiée sous forme d’abstract a rapporté chez 20 patients traités par une association 5-FU-cisplatine un taux de réponse objective de 20 %, un taux de contrôle de la maladie de 65 % avec une médiane de survie de quatorze mois et une médiane de survie sans progression de huit mois (59). Enfin, dans une étude prospective comparant le 5-FU à l’association 5-FU/cisplatine dans le traitement palliatif du cancer du pancréas, 9 tumeurs ampullaires sont incluse. Une réponse objective est rapportée avec l’association 5-FU-cisplatine et, en analyse multivariée, la localisation ampullaire était un facteur de bon pronostic pour la survie (60). Aucun résultat n’a été rapporté avec les drogues de nouvelle génération de type oxaliplatine ou irinotécan. La chimiothérapie à base de 5-FU semble donc améliorer la survie des patients en situation métastatique. Cependant, on dispose de très peu d’éléments et, dans cette situation, en l’absence de données supplémentaires, la décision ne peut être prise qu’au cas par cas, en fonction de l’état général du patient, eu égard à la toxicité potentielle de toute chimiothérapie.

Les pseudomyxomes péritonéaux Les pseudomyxomes péritonéaux (PP) sont dus à la présence de cellules sécrétant du mucus dans le péritoine. Ils s’associent souvent à une ascite mucineuse, longtemps qualifiée de « gélatineuse ». Cependant, cette appellation de « maladie gélatineuse du péritoine », qui correspondait à une dénomination clinique imprécise, ne doit plus être employée, d’autant plus que les formes à composante fluide « gélatineuse » sont moins fréquentes que les formes à composante tumorale compacte. Le terme de PP est un terme général qui

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recouvre des états néoplasiques très variés sur les plans histologique, pronostique et thérapeutique. Le PP est une tumeur rare dont la fréquence est de 2 pour 100 000 laparotomies et qui serait deux fois plus fréquente chez l’homme que chez la femme (61, 62).

Physiopathologie Quatre-vingt pour cent des PP sont d’origine appendiculaire (rupture d’un mucocèle appendiculaire qui est une lésion kystique de taille variable, secondaire à une accumulation de mucus produit par une lésion bénigne ou maligne mucineuse de l’appendice), et non d’origine ovarienne (extension péritonéale d’une tumeur ovarienne mucineuse primitive à faible degré de malignité ou « borderline » (TOMFM)) (61-63). En effet, les profils immuno-histochimiques des PP sont le plus souvent de type colo-rectal (antigène CK7 et HAM-56 négatifs) ; par ailleurs, l’étude des mutations du gène K-ras et des pertes alléliques des chromosomes 18q, 17p, 5q et 6q signant une origine colique a montré qu’elles sont le plus souvent présentes dans les PP alors qu’elles ne sont pas retrouvées dans les TOMFM (63). On admet donc actuellement que les PP sont le plus souvent secondaires à un ensemencement de la cavité péritonéale par des cellules mucineuses provenant d’un adénome ou d’un adénocarcinome mucineux de l’appendice, la rupture de la paroi appendiculaire par la mucine permettant l’issue de mucine et de cellules mucipares dans la cavité péritonéale. Plus rarement, l’origine de l’ensemencement peut être la rupture d’une tumeur mucineuse ovarienne (TOMFM), pancréatique ou d’autre origine. Ces distinctions sont importantes sur le plan pronostique, la survie à cinq ans observée dans les TOMFM étant de 95 à 100 %, alors qu’elle n’est que de 75 à 80 % dans les PP peu agressifs et qu’elle est inférieure à 10 % dans les PP agressifs (61-64).

Classification histo-pronostique Au sein des PP, deux entités de pronostic très différent ont été individualisées à partir de l’étude des « coques » tumorales correspondant aux zones d’implantation des cellules épithéliales mucineuses sur le péritoine (62-64) : – l’adénomatose mucineuse péritonéale disséminée (AMPD), correspondant au grade 1 de la classification de Ronnet et al., est constituée par de la mucine extracellulaire abondante, contenant un épithélium mucineux simple ou prolifératif très localisé, avec peu d’atypies cellulaires et une faible activité mitotique. Elle est secondaire à un adénome mucineux appendiculaire. Sur le plan macroscopique, le péritoine recouvrant l’intestin grêle est souvent épargné et il n’existe jamais d’envahissement lymphatique ou de métastases. La survie à cinq ans est de 80 % ;

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– la carcinose péritonéale mucineuse (CPM), correspondant aux grades 2 et 3 de la classification de Ronnet et al., est constituée par de la mucine extracellulaire en quantité modérée à abondante, contenant de l’épithélium mucineux très prolifératif, des glandes mucineuses ou des cellules cancéreuses isolées ou en amas, avec une architecture et une cytologie de carcinome. Elle est secondaire à un adénocarcinome mucineux appendiculaire. L’aspect macroscopique correspond à celui d’une carcinose péritonéale. Les métastases sont essentiellement lymphatiques, hépatiques et pulmonaires. La survie à cinq ans est de 10 %.

Diagnostic Les symptômes révélateurs sont le plus souvent des douleurs et/ou une distension abdominale en rapport avec de l’ascite, des nausées, des vomissements ou un tableau évocateur de carcinose péritonéale. Cependant, le diagnostic est souvent fait, soit fortuitement à l’occasion d’une chirurgie réglée, soit au cours d’une laparotomie ou d’une coelioscopie motivée par un tableau pseudochirurgical évoquant une appendicite aiguë ou une pathologie ovarienne. Il peut s’agir également d’une découverte fortuite sur un examen d’imagerie. L’échographie abdominale montre typiquement une ascite « immobile », dont la ponction peut être non contributive ou ramener un liquide riche en mucine. Les aspects TDM sont très évocateurs : la mucine, qui a une densité voisine de celle de la graisse, apparaît souvent hétérogène. Un aspect de carapace (scalloping) est souvent observé au niveau du foie et de la rate, entraînant parfois des compressions hépatiques dans certains cas de PP agressifs. Le grêle est refoulé en arrière ou sur les côtés. La réalisation d’une ponction cytologique avec ou sans biopsie n’est pas recommandée car elle est le plus souvent peu contributive. Au total, le diagnostic repose sur l’aspect scannographique associé ou non à la présence d’un liquide riche en mucine sur une ponction d’ascite ou sur la découverte fortuite d’un aspect macroscopique évocateur lors d’une laparotomie ou d’une coelioscopie exploratrices. En cas de découverte chirurgicale fortuite, une exérèse incomplète des lésions ne doit pas être réalisée, ce type de geste pouvant entraîner une poussée évolutive de la maladie et une majoration des difficultés opératoires lors de la réintervention (61, 62, 65).

Traitement La chirurgie d’exérèse reste le traitement de référence. C’est une chirurgie palliative, de réduction tumorale, toujours associée à une appendicectomie de principe ; elle est plus difficile et délabrante en cas de CPM. Elle est proposée en cas de symptômes invalidants, mais expose au risque de résections itératives techniquement de plus en plus difficiles et de moins en moins efficaces en raison du développement de cloisonnements et de fibrose. Aucune des études publiées ne permet d’apprécier son bénéfice réel. Dans la majorité des cas,

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l’exérèse ne concerne que la partie centrale et gélatineuse des lésions, alors que les lésions du péritoine périphérique viscéral et pariétal où est localisé le contingent cellulaire sont laissées en place : les prélèvements ne ramènent que la composante amorphe paucicellulaire voire acellulaire de la tumeur, ne permettant pas ainsi de typer le PP sur le plan histologique (61, 62, 65). Chez la femme, les formes ascitiques à composante gélatineuse fluide très prédominante doivent être considérées en première intention comme secondaires à une TOFMF et bénéficier si possible d’une chirurgie de résection complète. Ce n’est qu’en cas de récidive que le diagnostic de PP d’origine appendiculaire devra être évoqué (62). La chimiothérapie systémique, avec ou sans sel de platine, semble inefficace et pourrait même diminuer la survie (61, 65, 66). Dans la série de la Mayo Clinic, la chimiothérapie systémique est un facteur de mauvais pronostic. Dans celle du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, il n’y a pas de différence de survie entre les patients recevant ou non une chimiothérapie en complément d’une chirurgie. La radiothérapie utilisée en complément de la chirurgie ou en cas de récidive n’a montré aucune efficacité, mais une morbidité certaine (65). La chirurgie ultra-radicale associée à la chimiothérapie intrapéritonéale immédiate (CIPI) ou à une chimio-hyperthermie intrapéritonéale (CHIP) consiste à réaliser des péritonectomies étendues ou à détruire par électrofulguration la totalité des lésions macroscopiquement visibles. Elle concerne surtout les PP de grade 2-3 (CPM) et, de manière moins formelle, les PP de grade 1 (AMPD) (62). La CIPI permet de détruire le résidu tumoral microscopique constitué par des cellules tumorales libres dans la cavité péritonéale qui peuvent secondairement se réimplanter sur les zones dépéritonisées. Cette technique est potentialisée par une hyperthermie comprise entre 42 °C et 43 °C (CHIP) (62, 67, 68). Malgré une mortalité voisine de 3 à 8 % retrouvée dans toutes les séries, les premiers résultats de l’équipe de Sugarbaker et al., portant sur 288 patients, faisaient état d’une survie à cinq ans de 69 % (111). Sur une série de 36 malades traités par CIPI ou par CHIP, Elias et al. retrouvent une survie sans récidive à cinq ans de 55 % et une survie à cinq ans de 66 %, malgré une mortalité postopératoire de 13,8 % (62). Ce type de traitement maximaliste doit être proposé précocement, alors que l’extension de la maladie est limitée, afin de diminuer la morbi-mortalité opératoire. Un second look systématique dans les trois ans ou en cas de récidive est proposé, la survie à cinq ans étant significativement améliorée chez les patients réopérés (74 % versus 68 %) (69).

Pronostic Les deux facteurs pronostiques sont le caractère complet ou non de l’exérèse et le grade histologique de la tumeur (62) : l’étude de Sugarbaker et al., concernant 550 patients, a montré que l’exérèse complète des lésions, ne laissant aucun résidu tumoral supérieur à 2,5 mm, suivie de CHIP ou de CIPI, permet-

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tait d’obtenir une survie de 72 % à cinq ans versus 20 % en cas d’exérèse incomplète, même suivie de CHIP ou de CIPI. Le grade histologique était également déterminant, avec une survie à cinq ans de 80 % pour les grades 1 et de 30 % pour les grades 2-3, chez des patients traités par chirurgie maximaliste suivie de CHIP ou de CIPI (69).

Conclusion Le PP correspond à une pathologie maligne rare et englobe différentes entités histologiques et pronostiques. La précocité du diagnostic est fondamentale pour améliorer la survie et la morbi-mortalité des traitements maximalistes associant une chirurgie complète à une CHIP ou une CIPI.

Le mésothéliome péritonéal Le mésothéliome péritonéal est une tumeur développée à partir des cellules mésothéliales bordant la cavité péritonéale. La localisation péritonéale ne représente environ qu’un cinquième à un tiers de toutes les localisations, la plus fréquente étant la plèvre. Sa pathogénie est difficile à préciser, compte tenu de la variabilité du pouvoir carcinogène des différentes amiantes et fibres minérales et de la très longue latence de la maladie. Si l’exposition à l’amiante constitue un facteur de risque classique, elle n’est retrouvée que dans 30 à 50 % des cas ; d’autres carcinogènes, comme les radiations ionisantes et l’exposition au béryllium ou au thorotrast, ont été individualisés. Plus récemment, un virus à ADN, le virus Simian 40 (SV40) et des facteurs génétiques, tels que les mutations p16, p14ARF et NF2, ont été isolés comme facteurs déterminants dans la carcinogenèse, seuls ou en association. Le mésothéliome est responsable de 10 000 décès par an et la mortalité augmentera de 5 à 10 % par an dans la plupart des pays industrialisés, au moins jusqu’en 2020. L’usage non réglementé de l’amiante dans les pays les moins industrialisés fait que cette épidémie persistera pendant tout le siècle en cours. La médiane de survie spontanée de la maladie est de cinq à douze mois (70, 71).

Diagnostic À partir d’une série de 51 patients, Sugarbaker et al. ont dégagé les caractéristiques cliniques du mésothéliome péritonéal. L’âge moyen au diagnostic est de 53 ans, avec des extrêmes allant de 16 à 78 ans. Trois modes de révélation principaux de la maladie sont individualisés : – une forme « humide » correspondant à l’ascite maligne responsable d’une augmentation du volume abdominal ;

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– une forme douloureuse, « sèche », se présentant sous la forme d’une masse abdominale focalisée visible au scanner ; – une forme combinée regroupant les douleurs abdominales et l’ascite, ainsi qu’un ensemble de symptômes associant amaigrissement, dyspnée, fièvre et sueurs nocturnes. À noter que la forme bénigne du mésothéliome, le mésothéliome multikystique bénin, est typiquement révélée par un tableau douloureux abdominal isolé et ancien. Plus rarement, le mésothéliome malin est découvert fortuitement à l’occasion d’une laparotomie réalisée dans un contexte d’urgence de type appendicite aiguë. La cœlioscopie conduit au diagnostic dans 64 % des cas des formes ascitiques, la ponction de l’ascite avec analyse cytologique étant rarement contributive (72). L’inconvénient de la cœlioscopie est l’ensemencement sur le trajet des trocarts avec un possible échappement thérapeutique de ces localisations, alors que la maladie péritonéale peut être parfaitement contrôlée par le traitement. Dans les formes « humides », le scanner abdominal peut montrer des nodules sur le péritoine, en particulier sous l’hémi-coupole droite. Dans les formes « sèches », une masse isolée, en général aux dépens du grand épiploon, associée à plusieurs autres masses de plus petite taille, constitue le mode de présentation habituel (72). Même si les aspects scannographiques sont évocateurs, le diagnostic de certitude est histologique. Typiquement, l’examen du tissu tumoral avec une coloration HES montre des cordons de cellules épithéliales cuboïdes et polygonales au sein d’une matrice mucineuse. Cependant, les aspects architecturaux sont très hétérogènes, incluant notamment des aspects papillaires. Les immunomarquages, qui doivent toujours être utilisés de façon combinée, permettent de différencier les carcinoses péritonéales secondaires aux cancers du côlon, de l’estomac, du pancréas, de l’ovaire, notamment dans sa forme papillaire, des mésothéliomes péritonéaux : la négativité du marqueur B72.3 combinée à la positivité de la calrétinine affirment quasiment le diagnostic. En dehors du mésothéliome multikystique bénin, six types anatomo-pathologiques sont individualisés : le mésothéliome de bas grade, le mésothéliome papillaire bien différencié, le mésothéliome épithélial, le mésothéliome biphasique, le mésothéliome sarcomateux et le mésothéliome décidoïde (72).

Traitement En monothérapie, les chimiothérapies les plus actives sont les anthracyclines (taux de réponse : de 3 à 26 %), les sels de platine (taux de réponse : de 11 à 18 %), le méthotrexate haute dose (taux de réponse : 37 %) et la vinorelbine (taux de réponse : 24 %). Parmi les nouveaux antimétabolites, la gemcitabine, le raltitrexed et le pemetrexed ont montré, en association avec des sels platine, des résultats très prometteurs, avec des taux de réponse de 20 à 50 %, malgré des résultats très modestes en monothérapie (taux de réponse : de 0 à 15 %),

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notamment pour la gemcitabine (72, 73). Dans les études de phase II, les taux de réponse pour l’association gemcitabine-cisplatine varient de 6 à 48 % et les médianes de survie sont comprises entre 7,5 et 10 mois (73, 74). Cependant, ces résultats sont obtenus au prix d’une toxicité hématologique notable (de 30 à 40 % de neutropénie de grade 3, de 15 à 20 % de thrombopénie de grade 4). L’association raltitrexed-oxaliplatine semble aussi efficace, mais beaucoup moins toxique. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec l’association pemetrexed-cisplatine qui est actuellement considérée comme le traitement standard du mésothéliome malin pleural. Dans un étude de phase III ayant inclus 448 patients et comparant cette association avec le cisplatine en monothérapie, le taux de réponse (41 % versus 17 % ; p < 0,001), la survie sans progression (5,7 mois versus 3,9 mois ; p = 0,001) et la survie globale (12,1 mois versus 9,3 mois ; p = 0,02) étaient significativement supérieurs dans le bras pemetrexed-cisplatine. Moyennant une supplémentation en vitamine B12 et en acide folique, la toxicité de cette chimiothérapie était acceptable. Par ailleurs, l’association permettait d’obtenir un bénéfice clinique notable sur la symptomatologie pulmonaire. Cependant, la place de ce protocole dans la prise en charge du mésothéliome péritonéal n’est pas encore définie (75). Une stratégie de traitement agressif associant une chirurgie combinée à une chimiothérapie intrapéritonéale, chez des patients sélectionnés, a été proposée pour tenter de contrôler la progression de la maladie. La chirurgie de réduction tumorale est complétée par une CHIP ou une CIPI, à condition qu’aucune adhérence ne limite la diffusion de la chimiothérapie sur la surface péritonéale (72, 76). Dans le bilan pré-thérapeutique, deux critères scannographiques sont prédictifs de la possibilité de chirurgie de réduction tumorale et de chimiothérapie intrapéritonéale : l’intestin grêle et son mésentère doivent pouvoir être isolés de la tumeur et aucun signe d’occlusion ne doit être présent. Les antécédents de chirurgie de réduction tumorale sont une contre-indication. La chirurgie optimale repose sur une omentectomie avec péritonectomie sous-phrénique droite et gauche complétée par une péritonectomie pelvienne complète (72). Les protocoles de CHIP utilisent, pendant quatre-vingt-dix minutes, le cisplatine (50 mg/m2) et la doxorubicine (15 mg/m2) chauffés à 41-41,5 °C. Une chimiothérapie intrapéritonéale postopératoire précoce par paclitaxel (20 mg/m2/j pendant cinq jours) est proposée par certaines équipes. Un second look chirurgical est réalisé à six mois et peut être associé à une CHIP. Dans la série de Sugarbaker et al., ce traitement a permis d’obtenir une survie médiane de cinquante-six mois après le diagnostic et un taux de survie projetée à trois ans de 60% (120).

Pronostic Dans l’ensemble des séries publiées, les facteurs prédictifs de survie sont le sexe féminin, un stade précoce au diagnostic et un âge inférieur à 60 ans (77, 78). Dans des équipes très spécialisées, un index péritonéal de cancer est établi par le chirurgien lors de l’exploration abdominale. La cavité péritonéale est divisée

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en 13 régions et un score est attribué à chacune des régions en fonction de la masse tumorale : score de 0 en l’absence de cancer visible ; score de 1 en présence de nodules < 0,5 cm ; score de 2 en présence de nodules de 0,5 à 5 cm ; score de 3 en présence de nodules > 5 cm. La survie moyenne est de trente-quatre mois en présence d’un score de 0 à 28 et de seize mois en présence d’un score de 29 à 39. À ce score pré-thérapeutique est associé un score reflétant la qualité de la réduction tumorale : score de 0 en l’absence de tumeur résiduelle visible ; score de 1 en présence de nodules < 0,25 cm ; score de 2 en présence de nodules de 0,25 à 2,5 cm ; score de 3 en présence de nodules > 2,5 cm ou de nodules confluents. Avec ce score, la survie estimée est de quarante-et-un mois pour des valeurs comprises entre 0 et 2, treize mois pour une valeur de 3 (79). L’impact pronostique du type histologique est très variable suivant les séries, mais paraît faible (72, 76).

Conclusion Le mauvais pronostic du mésothéliome péritonéal semble amélioré par des traitements agressifs associant une chirurgie de réduction tumorale à des protocoles de CHIP ou CIPI, réalisés par des équipes très spécialisées chez des malades sélectionnés. En dehors de ces traitements locaux, la chimiothérapie systémique reste basée sur différentes combinaisons de sels de platine, l’association pemetrexed-cisplatine semblant particulièrement efficace.

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Tumeurs rares du tube digestif et du péritoine 269

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Chimiothérapie pratique J. Ezenfis

Introduction Le but de ce chapitre est de décrire les différents protocoles utilisés en pratique quotidienne en cancérologie digestive par grandes familles. Une famille correspond à l’ensemble des protocoles dérivés de la publication initiale. La plupart des protocoles « princeps » ont fait l’objet d’études de phase III publiées et ont une efficacité et des toxicités connues. Les chimiothérapies dérivées ont été décrites, dans des essais soit de phase II, soit de phase III. Dans un souci d’uniformisation de la terminologie, le nom des protocoles utilisés est celui retenu par la Fédération française de cancérologie digestive (FFCD).

Chimiothérapies 1) Famille du 5-FU intraveineux (IV) continu Schéma 5-FU IV continu

Protocoles (1) 5-FU intraveineux 300 mg/m2 en continu pendant la durée de la radiothérapie (cancer du pancréas) 5-FU intraveineux 225 mg/m2 en continu pendant la durée de la radiothérapie (cancer du rectum) (2)

272 Les cancers digestifs

Remarques Traitement préventif des mucites. Le 5-FU IV continu est administré en ambulatoire grâce à une pompe portable ou un infuseur. Il n’existe pas d’essai de phase III validant l’utilisation de ces protocoles.

ECF (2) Schéma J1 Épirubicine, cisplatine

5-FU intraveineux continu de J1 à J21

Hydratation

Protocole J0 et J1 : hyperhydratation par 2 l/m2 de sérum physiologique durant vingtquatre heures encadrant l’administration de cisplatine. J1 : épirubicine 50 mg/m2/5 mn, puis rincez, et cisplatine 60 mg/m2/1 h dilué dans 250 cc de sérum physiologique, puis rincez, et 5-FU continu 200 mg/m2/j de J1 à J21 (21 j). J1 = J21.

Remarque pour les 5-FU IV continu et ECF Traitement préventif des mucites, protocole anti-nauséeux fortement émétisant à J1. Le 5-FU IV continu est administré en ambulatoire grâce à une pompe portable. La dose cumulée totale d’épirubicine maximale est de 900 mg/m2. En général, le traitement est interrompu ou poursuivi avec protecteur cardiaque comme le dexzeroxane (Cardioxane®) dès la dose de 600 mg/m2.

FUP Herskovic (3) Schéma Cisplatine

5-FU IV continu de J1 à J4 Hydratation

Chimiothérapie pratique 273

Protocole De J0 à J1 : hyperhydratation par 2 l/m2 de sérum physiologique durant 24 h encadrant l’administration de cisplatine. J1 : cisplatine 75 mg/m2/1 h dans 250 cc de sérum physiologique, puis rincez. De J1 à J4 : 5-FU 1 000 mg/m2/24 h dans 1 l de glucosé à 5 % (G5 %). J1 = 28.

Remarque pour le FUP Traitement préventif des mucites, protocole anti-nauséeux fortement émétisant à J1. Le 5-FU IV continu est administré en ambulatoire grâce à une pompe portable ou un infuseur portable

2) Famille du LV5-FU2 LV5-FU2 classique (4) Schéma 5-FU bolus

5-FU bolus

Acide folinique

5-FU IV continu

Acide folinique

5-FU IV continu

Protocole J1 : acide folinique 200 mg/m2/2 h (ou 100 mg/m2 pour sa forme lévogyre) dans 250 cc de G5 %, puis rincez. 5-FU bolus 400 mg/m2/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 600 mg/m2/22 h dilué dans du G5 %. J1 = J2 et J1 = J14.

LV5-FU2 simplifié Schéma 5-FU bolus

Acide folinique

5-FU IV continu

274 Les cancers digestifs

Protocole J1 : acide folinique 400 mg/m2/2 h (ou 200 mg/m2 pour sa forme lévogyre) dans 250 cc de G5 %, puis rincez. 5-FU bolus 400 mg/m2/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 2 400 mg/m2/46 h dilué dans du G5 %. J1 = J14.

Remarques pour les LV5-FU2 Traitement anti-émétique faiblement émétisant et traitement préventif des mucites. Le 5-FU continu est administré le plus souvent à domicile par un infuseur portable. Le LV5-FU2 simplifié, bien que couramment utilisé en situation métastatique, n’a pas été comparé au LV5-FU2 classique dans des études cliniques. L’acide folinique est parfois utilisé au dixième de la dose, soit 40 mg/m2 ou 20 mg/m2 pour la forme lévogyre.

LV5-FU2 cisplatine simplifié (dérivé de la référence 5) Schéma 5-FU bolus

Cisplatine Carboplatine

Acide folinique

5-FU IV continu

Hydratation si cisplatine

Protocole J0 et J1 : hyperhydratation par 2 l/m2 de sérum physiologique durant 24 h encadrant l’administration de cisplatine. J1 : cisplatine 50 mg/m2 dans 250 cc de sérum physiologique sur 1 h, puis acide folinique 400 mg/m2/2 h (ou 200 mg/m2 pour sa forme lévogyre) dans 250 cc de G5 %), puis rincez. 5-FU bolus 400 mg/m2/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 2 400 mg/m2/46 h dilué dans du G5 %. J1 = J14

LV5-FU2 carboplatine J1 : carboplatine AUC 5 dans 250 cc de G5 % sur 1 h, puis acide folinique 400 mg/m2/2 h (ou 200 mg/m2 pour sa forme lévogyre) dans 250 cc de G5 %, puis rincez.

Chimiothérapie pratique 275

5-FU bolus 400 mg/m2/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 2 400 mg/m2/46 h dilué dans du G5 %. J1 = J14

Remarques pour les LV5-FU2-platine Protocole fortement émétisant et traitement préventif de la mucite. Le LV5-FU2 cisplatine est le plus souvent utilisé sous la forme simplifiée. Le 5-FU continu est administré le plus souvent à domicile par un infuseur portable. L’acide folinique est couramment utilisé au dixième de la dose (soit 40 mg/m2/5 mn ou 20 mg/m2 pour la forme lévogyre). Le cisplatine peut également être administré à J2.

3) Famille de l’oxaliplatine (Eloxatine®) FOLFOX 4 (6) Schéma 5-FU bolus

Acide folinique

5-FU bolus

5-FU IV continu

Acide folinique

5-FU IV continu

Oxaliplatine

Protocole J1 : oxaliplatine 85 mg/m2/2 h dans 250 cc de G5 % et, en Y, acide folinique 400 mg/m2/2 h (ou 200 mg/m2 pour sa forme lévogyre) dans 250 cc de G5 %, puis rincez. 5-FU bolus 400 mg/m2/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 600 mg/m2/46 h dilué dans du G5 % sur 22 h. J1 = J2, mais sans oxaliplatine. J1 = J14.

FOLFOX 6 (7) Schéma 5-FU bolus

Acide folinique Oxaliplatine

5-FU IV continu

276 Les cancers digestifs

Protocole J1 : oxaliplatine 100 mg/m2/2 h dans 250 cc de G5 % et, en Y, acide folinique 400 mg/m2/2 h (ou 200 mg/m2 pour sa forme lévogyre) dans 250 cc de G5 %, puis rincez. 5-FU 400 mg/m2/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 2 400 mg/m2/46 h dilué dans du G5 % J1 = J14.

FOLFOX 7 (8) Schéma Le même que celui du FOLFOX 6.

Protocole J1 : oxaliplatine 130 mg/m2/2 h dans 250 cc de G5 % et, en Y, acide folinique 400 mg/m2/2 h (ou 200 mg/m2 pour sa forme lévogyre) dans 250 cc de G5 %, puis rincez. 5-FU bolus 400 mg/m2/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 2 400 mg/m2/46 h dilué dans du G5 % J1 = J14.

Remarques pour les Folfox Le 5-FU continu est administré le plus souvent à domicile par un infuseur portable. L’acide folinique est souvent utilisé au dixième de la dose (soit 40 mg/m2/5 mn ou 20 mg/m2 pour la forme lévogyre). Le 5-FU continu peut être augmenté jusqu’à 3 000 mg/m2/46 h par paliers. L’oxaliplatine peut être administré sur 3 h pour réduire l’intensité des paresthésies aiguës. Protocole fortement émétisant et traitement préventif de la mucite.

Xelox (9) Xeloda® (capécitabine) 2 000 mg/m2/j en deux prises orales à J1-14, puis une semaine de pause et oxaliplatine 130 mg/m2/2 h dans 250 cc de G5 % J1 = 21.

Remarque pour le Xelox L’oxaliplatine peut être administré sur 3 h pour réduire l’intensité des paresthésies aiguës. Protocole fortement émétisant.

Chimiothérapie pratique 277

3) Famille de l’irinotécan (CAMPTO®) Irinotécan (10) Atropine 0.25 mg sous-cutané (en cas de syndrome cholinergique), puis, 30 mn après, irinotécan 350 mg/m2/1 h 30 dans 250 cc de glucosé à 5 %. J1 = J21.

FOLFIRI (11) Schéma 5-FU bolus

Acide folinique

5-FU IV continu

Irinotécan

Protocole À J1 en Y avec l’acide folinique du LV5-FU2 simplifié : atropine 0,25 mg souscutané 30 mn avant irinotécan 180 mg/m2/90 mn dans 250 cc de G5 %, puis rincez. 5-FU bolus 400 mg/m2/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 2 400 mg/m2/46 h dilué dans du G5 %. J1 = J14.

Remarque Le 5-FU continu peut être augmenté jusqu’à 3 000 mg/m2/46 h par paliers.

Irinotécan et cetuximab (12) Schéma Cetuximab

1 heure

Irinotécan

Protocole Solumédrol® 1,5 mg/kg en IV directe, puis cetuximab 400 mg/m2/2 h lors du premier cycle, puis 250 mg/m2/1 h lors des cycles suivants. J1 = J7.

278 Les cancers digestifs

Puis atropine 0,25 mg sous-cutané (en cas de syndrome cholinergique) 30 mn avant irinotécan350 mg/m2/1 h 30 dans 250 cc de G5 %, l’irinotécan doit être débuté 1 h minimum après la fin du cetuximab. J1 = J21.

Remarques pour l’irinotécan Protocole fortement émétisant, prévention des mucites avec le Folfiri. L’irinotécan peut être administré toutes les deux semaines à la dose de 180 mg/m2 associé au cetuximab hebdomadaire.

4) Raltitrexed (Tomudex®) (13) Protocole Raltitrexed 3 mg/m2 dilué dans 100 cc de G5 % sur 15 mn. J1 = 21.

Remarques Protocole faiblement émétisant. Adapter la posologie de Tomudex® à la fonction rénale. Le raltitrexed est essentiellement utilisé dans les cancer colorectaux lorsqu’il existe une contre-indication au 5-FU pour cardiopathie ischémique. Il peut être associé a l’oxaliplatine 130 mg/m2 toutes les trois semaines (protocole Tomox, 14).

5) Famille de la streptozotocine Adriamycine (Doxorubicine®) et streptozotocine (Zanosar®) (15)

Schéma Streptozotocine J1 ➝ J5

Adriamycine J1

Adriamycine J21

Chimiothérapie pratique 279

Protocole Adriamycine 50 mg/m2/5 mn. J1 = 21, puis rincez et streptozotocine 500 mg/m2 dans 250 cc de sérum physiologique sur 1 h de J1 à J5. J1 = J42.

5-FU et streptozotocine (16) Schéma Streptozotocine J1 ➝ J5

5-FU J1 ➝ J5 De J1 à J5, 5-FU 400 mg/m2/2 h dilués dans 500 cc de G5 % et, en Y, streptozotocine 500 mg/m2/2 h dilué dans 500 cc de sérum physiologique. J1 = J42.

Remarques Dosez la protéinurie/24 h et la créatininémie avant chaque cure (toxicité rénale de la streptozotocine). Le 5-FU est utilisé pour les tumeurs neuro-endocrines de type carcinoïde. L’adriamycine est utilisée pour les tumeurs neuro-endocrines pancréatiques. La dose cumulée maximale d’adriamycine est de 550 mg/m2. À partir de cette dose, la toxicité cardiaque de l’adriamycine est fréquente. Il est possible dans ce cas d’utiliser des protecteurs cardiaques comme le dexzéroxane (Cardioxane®).

6) Étoposide et cisplatine (17) J1

Étoposide J2 J3

Hydratation

J2 cisplatine

280 Les cancers digestifs

Étoposide 100 mg/m2/1 h dans 250 cc de glucosé à 5 % ou de sérum physiologique de J1 à J3, puis rincez. Cisplatine 25 mg/m2/1 h dans 250 cc de glucosé à 5 % de J2 à J5 ou cisplatine 100 mg/m2/1 h dans 250 cc de glucosé à 5 % à J2. J1 = 28.

Remarques Protocole utilisé dans les tumeurs neuro-endocrines peu différenciées. Associez un protocole antiémétique fortement émétisant et une hydratation de J1 à J5 pour le cisplatine utilisé à 25 mg/m2/j de J2 à J5 (2 l/m2/j). En cas de contreindication au cisplatine, il est possible d’utiliser à la place du carboplatine (AUC 5).

7) Famille de la gemcitabine (GEMZAR®) Gemcitabine (18) Gemcitabine 1 000 mg/m2/30 mn dilué dans 250 cc de sérum physiologique. J1-7-14-21-28-35-42, puis pose une semaine.

Remarque Protocole faiblement émétisant.

Gemox (19) Schéma J1

J2

Oxaliplatine Gemcitabine 10 mg/m2/minute

Protocole J1 : gemcitabine 1 000 mg/m2 à un débit de 10 mg/m2/mn dilué dans 250 cc de sérum physiologique.

Chimiothérapie pratique 281

J2 : oxaliplatine 100 mg/m2 : 2 h dilué dans 250 cc de G5 %. J1 = J14. Protocole moyennement émétisant.

8) Protocoles anti-nauséeux (20) Protocole faiblement émétisant : Primpéran® 10 mg IV directe lente avec relais oral de 3 à 5 jours. Protocole moyennement émétisant : Zophren® 8 mg ou Kitryl® 2 mg IV lente, avec relais oral de 3 à 5 jours. Associez un laxatif en cas de constipation, à éviter chez les personnes âgées ou s’il existe un risque d’occlusion. Protocole fortement émétisant : Zophren® 8 mg ou Kitryl® 2 mg IV lente associé à Solumédrol® 1 mg/kg IV directe lente. Relais oral de 3 à 5 jours.

9) Traitement préventif des mucites Bains de bouche 4 à 6 fois par jour à débuter durant le traitement et à poursuivre entre les cycles avec un verre d’un mélange de : 350 cc de bicarbonate 14 ‰ ; 1 flacon de Fungizone®, 150 cc d’Eludril®, de Givalex® ou d’Hextril®.

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Nouveaux traitements médicaux des cancers digestifs J. Ezenfis

Introduction Les nouveaux traitements médicaux des cancers digestifs englobent la thérapie ciblée et l’immunothérapie. À la différence des chimiothérapies qui agissent en interrompant une phase du cycle cellulaire, la thérapie ciblée inhibe le fonctionnement précis d’une voie moléculaire considérée comme nécessaire à la survie et à la prolifération des cellules tumorales. En général, le niveau d’activation de ces voies moléculaires est plus élevé dans les cancers que dans les tissus normaux. L’effet inhibiteur des nouvelles molécules sera donc plus important sur les tissus cancéreux que sur les tissus normaux. La conception des nouvelles molécules de thérapie ciblée requiert de connaître au préalable les mécanismes conduisant à la progression tumorale et de définir les cibles moléculaires de l’action des inhibiteurs (figs 1 et 2). Les techniques de génomique

Fig. 1 – Les différentes étapes de la croissance tumorale.

284 Les cancers digestifs

Fig. 2 – Effet de l’activation des récepteurs aux facteurs de croissance sur la progression tumorale.

et de protéomique permettront dans l’avenir de trouver de nouveaux gènes d’intérêt et de mieux analyser les rapports entre les gènes exprimés dans les cancers. On peut donc prévoir une évolution rapide de ces nouvelles molécules. En pratique, les thérapies ciblées molécules ont un effet plutôt cytostatique sur les cellules tumorales. Leur profil de tolérance est différent de celui des chimiothérapies et en général meilleur. L’association d’une chimiothérapie cytotoxique et d’une thérapie ciblée présente l’avantage de pouvoir potentialiser l’effet de la chimiothérapie, en augmentant l’effet cytotoxique, en bloquant les mécanismes de résistance, et d’éviter l’addition des toxicités (par exemple hématologique) propres à l’ensemble des molécules de chimiothérapie. Cependant, la thérapie ciblée pose plusieurs problèmes pratiques aux chercheurs, aussi bien au stade de la conception du médicament qu’au stade de recherche clinique. Après les aspects généraux des thérapies ciblées, nous décrirons les grandes classes de traitement en fonction de leurs cibles, en citant comme exemple les molécules dont le développement est le plus avancé dans le domaine de la cancérologie digestive. L’immunothérapie consiste à stimuler l’immunité anti-tumorale. L’immunothérapie fait appel à des techniques d’immunisation par des vaccins et de manipulation des cytokines. Les essais d’immunothérapie dans le traitement des cancers digestifs sont encore préliminaires.

Nouveaux traitements médicaux des cancers digestifs 285

Aspects généraux du développement des thérapies ciblées La spécificité du traitement pour sa cible moléculaire L’inhibition spécifique d’une cible moléculaire permet de réduire les effets secondaires des thérapies ciblées, mais peut aussi favoriser l’échappement thérapeutique. Les cellules tumorales devenues résistantes au traitement utilisent des voies d’activation normalement peu exprimées dans les cellules cancéreuses non traitées et présentent des mutations ou une hyperexpression de la cible moléculaire. Des phénomènes de résistance ont déjà été observés avec l’imatinib mesylate utilisé dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques et des tumeurs stromales (1). Cette résistance peut être surmontée en utilisant des inhibiteurs moins spécifiques. De plus, l’effet du traitement est limité dans certains cas aux tumeurs surexprimant la cible moléculaire : seuls les adénocarcinomes mammaires exprimant fortement EGFR2 répondent à un traitement par trastuzumab (Herceptin®). Cependant, si le niveau d’expression d’EGFR2 joue un rôle dans la réponse tumorale pour les cancers du sein, celui d’EGFR1 ne semble pas avoir de valeur prédictive de réponse dans les tumeurs digestives. Certaines voies moléculaires sont cruciales pour certaines tumeurs mais accessoires pour d’autres. Ainsi, l’inhibition de cKit par l’imatinib mesylate entraîne une réponse tumorale dans les tumeurs stromales digestives, mais est peu efficace sur les sarcomes exprimant cKit. Certains processus moléculaires initient la carcinogenèse ou restent nécessaires à la croissance tumorale. Le choix de la cible dépend donc du rôle de la voie inhibée dans la croissance tumorale. A contrario, une spécificité trop large de l’action du médicament risque d’engendrer des effets secondaires sur les tissus sains par inhibition des mécanismes physiologiques. Les inhibiteurs de l’angiogenèse augmentent le risque de thrombose et d’hémorragie chez les patients traités (2).

Choix des doses et des modalités d’administration Le développement clinique débute par des études de phase I. Ces études permettent classiquement de définir la dose maximale tolérable et la dose utilisée dans les études de phase II. Cette dose est rarement atteinte compte tenu de la faible toxicité des thérapies ciblées. En conséquence, les études de phase I intègrent le plus souvent une recherche d’effet biologique. L’effet biologique doit être spécifique du mécanisme d’action de la molécule. Cet effet biologique peut être recherché dans les tissus sains (leucocytes, peau) et dans la tumeur, si celle-ci est accessible (3). Si l’effet biologique n’est pas mesurable en routine, des marqueurs intermédiaires d’efficacité sont mesurés. Ces marqueurs doivent être corrélés à l’effet biologique et facilement évaluables. L’imagerie

286 Les cancers digestifs

fonctionnelle peut être utilisée pour mesurer les variations de l’activité tumorale induite par les traitements. Ainsi, l’écho-Doppler, l’IRM dynamique avec injection de produit de contraste et le PET-scan sont utilisés pour mesurer les modifications de la vascularisation tumorale induite par les agents anti-angiogéniques (3-5). La dose choisie dans les essais cliniques chez l’homme est définie comme la dose qui permet d’obtenir l’effet biologique recherché. Par exemple, une étude de phase I du ZD 1839 a inclus la mesure de l’inhibition des médiateurs intracellulaires activés par EGFR1 (6). La mesure était effectuée sur des biopsies cutanées des patients traités. Une relation effet-dose linéaire est rarement observée et, dans l’étude précédente, l’effet biologique maximum est atteint bien avant la dose maximale tolérable. L’étude pharmacocinétique du médicament ne diffère pas de celle des chimiothérapies cytotoxiques. Le choix de la voie d’administration et de la fréquence d’administration est défini à partir des données pharmacocinétiques (3).

La toxicité La thérapie ciblée fait appel à des molécules n’agissant pas uniquement sur les cellules tumorales. En particulier, les inhibiteurs de l’angiogenèse empêchent la croissance des vaisseaux du stroma tumoral. Bien que les vaisseaux tumoraux soient plus sensibles au traitement, des effets sur la vascularisation non tumorale sont à craindre. Des cas d’hémorragie par nécrose tumorale et de thrombose par atteinte de vaisseaux non tumoraux ont été décrits avec l’endostatine, un inhibiteur de l’angiogenèse et le bevacizumab, un anticorps anti-VEGF. Dans ces exemples, la nécrose était directement liée à la destruction des vaisseaux tumoraux et non tumoraux. Le profil de toxicité peut donc être très différent des chimiothérapies. Les thérapies ciblées utilisées en association ne majorent pas la toxicité des chimiothérapies.

L’efficacité La plupart des nouvelles molécules de thérapie ciblée réduisent la vitesse de progression tumorale sans détruire les tumeurs. Cette action cytostatique est suffisante pour les tumeurs constituées de cellules se divisant lentement, mais peut être insuffisante si les cellules ont un fort taux de mitose ou si la masse tumorale est importante. Une administration prolongée et une faible toxicité sont nécessaires pour assurer le maintien de l’activité cytostatique. Afin d’accroître l’efficacité de ces traitements, de nombreuses études associent une chimiothérapie conventionnelle. Les applications cliniques actuelles sont l’association des taxanes et du trastuzumab dans les cancers du sein exprimant EGFR2, de l’irinotecan et du cetuximab dans les cancers coliques avancés

Nouveaux traitements médicaux des cancers digestifs 287

exprimant EGFR1 et de l’irinotecan et du bevacizumab toujours dans les cancers coliques avancés. L’effet anti-tumoral cytostatique de ces nouvelles molécules doit être pris en compte dans le développement clinique. La plupart des thérapies ciblées donnant peu de réponses objectives en monothérapie, les stabilisations sont souvent prises en compte dans les études de phase I. Cette stabilité de la maladie reflète l’effet cytostatique et est considéré comme suffisant par la plupart de auteurs pour motiver une étude de phase II. Une tomographie par émission de positron avec mesure des variations de métabolisme du fluoro-déoxyglucose dans la tumeur peut aussi permettre d’évaluer l’effet anti-tumoral (3). Dans les études de phase II, l’évaluation de la réponse tumorale est remplacée ou couplée à la mesure du temps jusqu’à progression et du bénéfice clinique qui se définit comme le taux de maladie stable ou de réponse de plus de six mois chez les patients traités (7). Le bénéfice clinique est, dans la plupart des études, corrélé à la survie. Enfin, la mesure de la qualité de vie reste un paramètre important pour ces traitements souvent administrés par voie orale et/ou de façon prolongée. Des essais de phase II originaux ont été proposés (8). Dans ces essais, les patients ayant obtenu une stabilisation de leur maladie sous traitement sont randomisés entre la poursuite du même traitement et l’arrêt de ce traitement. L’intérêt de ce schéma est d’enrichir l’essai en patients potentiellement « répondeurs » au traitement, surtout lorsque les facteurs prédictifs de réponse ne sont pas connus. Ces études permettent d’éviter de conclure faussement à une faible efficacité du traitement. Un autre type d’étude a été proposé. Il consiste à effectuer une étude de phase II randomisée, puis, en fonction de la positivité des premiers résultats obtenus, d’interrompre l’étude ou d’augmenter le nombre de patients inclus, de façon à aboutir rapidement à une phase III. L’intérêt de ce schéma d’étude est d’accélérer le développement et la mise sur le marché de nouveaux traitements pour des maladies graves et difficiles à traiter.

Peut-on prédire l’efficacité d’une thérapie ciblée ? Le trastuzumab, un anticorps dirigé contre EGFR2, augmente le taux de réponse des taxanes utilisés dans le cancer du sein métastatique. Cet effet n’a été observé que lorsque les tumeurs expriment fortement EGFR2. Les techniques de quantification de l’expression d’une cible tumorale doivent faire l’objet d’un consensus. Comme pour tous les tests, la mesure doit être reproductible, peu onéreuse, et la technique doit être simple pour pouvoir être utilisée en routine. Pour le cetuximab, un anticorps dirigé contre EGFR1, il n’a pas été observé de corrélation entre l’expression de la cible et l’efficacité de l’anticorps. En revanche, la réponse tumorale était corrélée à l’apparition d’une réaction cutanée (rash ou éruption acnéiforme) (9, 10).

288 Les cancers digestifs

La résistance aux thérapies ciblées Il est probable que l’efficacité d’une thérapie ciblée dépende, non seulement du niveau d’expression de la cible, mais aussi dans le cas des récepteurs mitogènes, des voies d’activation, du niveau d’expression des ligands et de la transduction du signal. D’autres voies aboutissant à la prolifération cellulaire peuvent suppléer le blocage par un inhibiteur au spectre trop étroit. L’utilisation d’inhibiteurs moins spécifiques ou l’utilisation séquentielle ou concomitante de plusieurs inhibiteurs agissant sur des voies différentes doit permettre de contrer ses résistances. Grâce à l’étude de la génomique des tumeurs, nous serons à même de connaître les différents gènes participant à la prolifération cellulaire et à la croissance tumorale. Ces études sont fréquemment intégrées dans les essais actuels.

L’association chimiothérapie classique et thérapie ciblée L’effet cytostatique des thérapies ciblées à incité les chercheurs à associer à ces traitements des chimiothérapies cytotoxiques. Ainsi, une étude a montré la supériorité de l’association de l’anticorps anti-VEGF et d’une chimiothérapie à base de CPT11 sur cette chimiothérapie utilisée seule (11). La négativité des autres études publiées est expliquée en partie par une diminution de l’efficacité de la chimiothérapie administrée en même temps que le traitement ciblé (12, 13). La séquence optimale de combinaison de ces nouvelles molécules et de la chimiothérapie est en cours d’investigation.

Les grandes familles Les inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine kinase Les récepteurs à activité tyrosine kinase sont impliqués dans le développement des tumeurs. EGFR1 est une glycoprotéine de la famille des récepteurs de l’EGF contenant un domaine de fixation extracellulaire, un domaine lipophile transmembranaire et un domaine intracellulaire à activité tyrosine kinase. Après fixation du ligand sur le site extracellulaire, EGFR1 forme un dimère qui stimule l’activité tyrosine kinase. Le récepteur peut s’autophosphoryler. L’activation des tyrosines kinases initie une cascade de signalisations intracellulaires qui aboutit à l’expression de gènes impliqués dans la prolifération, la survie cellulaire, l’angiogenèse et la formation de métastases. La transduction du signal dans les cellules passe par la cascade Ras/Raf/MEK/MAPK qui aboutit à l’activation des facteurs de transcription cmyc, cjun et cfos et à la prolifération tumorale pour le récepteur de l’EGF ou des cellules endothéliales pour Flk1, l’un des récepteurs du VEGF. Une seconde voie d’activation est

Nouveaux traitements médicaux des cancers digestifs 289

contrôlée par PI3 kinase/AKT et aboutit à l’activation de mTor et de NFκB. Il a été montré que des mutations du récepteur de l’EGF ou de cKit, un autre récepteur à activité tyrosine kinase, aboutissent dans les tumeurs à des formes constitutivement actives.

Les inhibiteurs de cKit Imatinib mesylate (STI 571, Glivec) Il s’agit d’un inhibiteur du récepteur cKit, du récepteur du PDGF et de la protéine bcr/abl. Le STI 571 est utilisé dans les tumeurs stromales digestives qui expriment dans 80 % des cas un cKit muté avec 50 % de réponse objective et 31 % de maladie stable (14-16). La réponse varie en fonction du siège de la mutation, avec une meilleure efficacité sur les tumeurs mutées au niveau de l’exon 11 du cKit. La dose conseillée est de 400 mg/j. cKit serait exprimé dans d’autres types de tumeurs comme les cholangiocarcinomes (17). Le SU11248 inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (cKit, récepteur du PDGF et des récepteurs du VEGF Flk1 et Flt3. Une étude récente a montré que le SU11248 était efficace dans les tumeurs stromales digestives résistantes au STI571 (18).

Inhibiteurs du récepteur de l’EGF La famille des récepteurs de l’EGF compte quatre récepteurs trans-membranaires (EGFR1, EGFR2, EGFR3 et EGFR4). L’activation d’EGFR est un événement fréquent dans la plupart des cancers et est un facteur de mauvais pronostic. EGFR1 est exprimé par environ 60 % à 80 % des cancers colorectaux (9). La détection de l’expression d’EGFR1 dans les tumeurs est réalisée en pratique par immuno-histochimie. Cette quantification par IHC n’est pas encore standardisée, ce qui explique en partie la variation du taux d’expression d’EGFR1 dans les études. Des petites molécules inhibent par compétition sur son site de fixation de l’ATP, la fonction tyrosine kinase du récepteur de l’EGF. Ces molécules possèdent une bonne biodisponibilité par voie orale. L’avantage de ces inhibiteurs par rapport aux anticorps monoclonaux est d’être théoriquement actif sur les récepteurs mutés avec une partie extracellulaire tronquée et constitutivement actifs. Gefitinib (ZD1839, Iressa®) Cette petite molécule inhibe par compétition sur son site de fixation de l’ATP, la fonction tyrosine kinase de EGFR1. Le gefitinib inhibe spécifiquement ce récepteur et pourrait s’opposer aux mécanismes de la résistance acquis au CPT11 (19). L’effet biologique du gefitinib n’est pas corrélé à l’expression du récepteur. Ses effets secondaires sont cutanés (rash acnéiforme dans 50 à 70 % des cas) et digestifs (diarrhées dans 40 % des cas), mais aussi pulmonaires. Le gefitinib utilisé seul semble avoir une faible efficacité en seconde ligne de

290 Les cancers digestifs

traitement des cancers colorectaux métastatiques (20). Des études sont en cours, en combinaison avec le CPT11, la gemcitabine, l’oxaliplatine ou le 5-FU dans les cancers digestifs (21). Ainsi, dans une étude de phase I portant sur 26 patients atteints de cancers colorectaux métastatiques, l’association de leucovorine et de 5-FU avec le gefitinib a permis d’obtenir six réponses objectives et douze maladies stables (22). OSI-774 (erlotinib, Tarceva®) Cette petite molécule appartient comme le gefitinib à la famille des quinazolines et inhibe elle aussi de façon réversible EGFR1. OSI-774 associé à la gemcitabine a été comparé à la gemcitabine seule dans les cancers du pancréas évolués (23). Il a été montré, dans cette étude de phase III, un avantage en terme de survie à un an (24 versus 17 %) et en terme de bénéfice clinique (57 versus 49 %) de l’association. Le taux de réponse objective était peu différent (9 versus 8 %). Les effets secondaires observés les plus fréquents étaient un rash cutané, des diarrhées et une toxicité hématologique. Étonnement, les patients en mauvais état général profitaient plus de l’association. IMC-C225 (cetuximab, Erbitux®) Cet anticorps est composé du domaine constant d’une IgG humaine et d’une région variable d’origine murine qui lie un antigène situé sur la partie extra-cellulaire d’EGFR1 qu’il inhibe. Il s’agit donc d’un anticorps chimérique. Dans une étude de phase II (24) portant sur patients atteints de cancers colorectaux exprimant EGFR1 (entre 60 et 80 % des cancers colorectaux) et progressant sous CPT-11, 120 patients ont été traités par l’association du CPT-11 avec le cetuximab. Le taux de réponse était de 22,5 %. Chez les patients ayant développé une réaction cutanée, le taux de réponse atteignait 29 %. Dans une autre étude de phase II, l’anticorps était associé au CPT11, au 5-FU et à la leucovorine en première ligne de traitement de patients atteints de cancers colorectaux métastatiques. Le taux de réponse objective était de 44 % (25). La première étude de phase III dans les cancers colorectaux avancés (9) comparait, chez des patients progressant sous CPT11 et dont la tumeur exprimait EGFR, l’association CPT11 et cetuximab au cetuximab seul. Le cetuximab était utilisé à la dose de 400 mg/m2, puis 250 mg/m2 par semaine. Les taux de réponse (22 versus 10 %), de maladie stable (55 versus 32 %) et de survie sans progression (4,1 versus 1,5 mois) étaient significativement plus importants pour l’association. La survie médiane des patients ne différait pas entre les deux groupes. 21 % des patients ont eu une diarrhée de grades 3 et 4, 14 % une asthénie ou une neutropénie grades 3 et 4. L’expression d’EGFR n’était pas corrélée à la réponse tumorale. Cette étude confirme l’intérêt du cetuximab en association avec une chimiothérapie chez les patients progressant sous CPT11. Le cetuximab associé à la gemcitabine semble augmenter la survie sans progression (12 % à un an) et la survie globale (31,7 % à un an) des patients atteints de cancer du pancréas (10).

Nouveaux traitements médicaux des cancers digestifs 291

Panitumumab (ABX-EGF) ABX-EGF est un anticorps monoclonal complètement humanisé dirigé contre EGFR1. Il ne présente donc pas de risque allergique. Dans un étude de phase II portant sur des patients ayant progressé sous fluoropyrimidine, oxaliplatine ou/et irinotecan, 10 % des patients ont présenté une réponse objective et 55 % une maladie stable (26). EMD7200 EMD7200 est un anticorps anti-EGFR1 humanisé. Sa longue demi-vie autorise un espacement de deux à trois semaines entre deux injections. Son activité dans le cancer colorectal est en cours d’évaluation. Les inhibiteurs de l’EGFR ne sont pas efficaces chez tous les patients. Leur efficacité semble accrue chez les patients présentant un rash cutané. Il reste à déterminer quels facteurs biologiques déterminent la réponse aux inhibiteurs de l’EGFR. Dans le cancer broncho-pulmonaire, une mutation spécifique d’EGFR semble associée à une forte probabilité de réponse. Nous ne savons pas si un tel mécanisme existe dans les cancers colorectaux.

Inhibiteurs de l’angiogenèse Les expériences de Folkman ont permis de montrer que l’inhibition de l’angiogenèse tumorale conduisait à une régression des tumeurs implantées chez l’animal. À partir de ce modèle, des inhibiteurs de l’angiogenèse ont été créés. Le VEGF est le principal facteur pro-angiogénique. Il intervient précocement dans le déclenchement de l’angiogenèse et est nécessaire à l’établissement des néo-vaisseaux. Les inhibiteurs du VEGF ont un effet synergique avec la chimiothérapie qui peut s’expliquer en partie par une augmentation de la délivrance de la chimiothérapie par stabilisation des néo-vaisseaux et réduction de la pression interstitielle. Bevacizumab (Avastin®) Le bevacizumab est un anticorps chimérique humanisé dirigé contre toutes les isoformes du VEGF. Il a été montré que le bevacizumab réduisait le taux sérique de VEGF dans sa forme libre (27). Le bevazicumab a été évalué en association avec le CPT11, le 5-FU et la leucovorine dans les cancers colorectaux métastatiques et en association avec le CPT11 dans les cancers colorectaux réfractaires au CPT11 (28, 29). La première étude de phase III présentée avec le bevacizumab (11) comparait, chez des patients présentant un cancer colorectal en première ligne métastatique, un traitement associant cet anticorps avec le CPT11, le 5-FU et l’acide folinique administrés selon le schéma IFL (30) à la même chimiothérapie seule. Le taux de réponse avec l’anticorps était de 45 % versus 35 % avec une augmentation de la survie médiane (20,3 versus 15,6 mois) et de la survie sans progression médiane (10,6 et 6,2 mois). La différence de taux de réponse et de survie était statistiquement significative. La fréquence des accidents thrombo-emboliques ne différait pas entre les deux

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groupes ; en revanche, il était observé plus d’hypertension artérielle de grade 3 (requérant un traitement ou une augmentation du traitement anti hypertenseur) avec le bevacizumab. De même, des épistaxis et une protéinurie étaient plus fréquemment constatées chez les patients traités. Le taux de perforation digestive était de 1,5 %. Une autre étude a associé la même chimiothérapie et le bevacizumab en première ligne de traitement des cancers colorectaux métastatiques (31). Le taux de réponse objective est de 45,7 %. L’association de gemcitabine et de bevazicumab a été testée en phase II chez des patients ayant un adénocarcinome du pancréas avancé. Une toxicité hématologique a été rapportée chez un tiers des patients sous la forme d’une neutropénie et d’une thrombopénie de grades 3 et 4. Le taux de réponse était de 27 %, avec un temps médian avant progression de six mois. La survie était corrélée au taux de VEGF circulant (32). L’inhibition simultanée de plusieurs facteurs intervenant dans la croissance tumorale est actuellement testée. Les cibles choisies doivent appartenir à des voies différentes. La combinaison du cetuximab, du bevazicumab et d’une chimiothérapie est, par exemple, évaluée dans le traitement adjuvant ou métastatique du cancer rectocolique. Le cetuximab n’a pas d’effet directement anti-angiogénique. L’inhibition simultanée du récepteur de l’EGF et du VEGF peut donc permettre d’obtenir un effet au minimum additif. PTK787/ZK222584 PTK787/ZK222584 est une petite molécule inhibant la tyrosine kinase des trois récepteurs du VEGF, de FLT4, de cKit et du récepteur du PDGF. L’association d’une chimiothérapie de type FOLFOX avec cette molécule a été comparée dans une phase III (CONFIRM-1) à la même chimiothérapie utilisée seule dans le cancer rectocolique. La toxicité du PTK787/ZK222584 est proche de celle du bevazicumab, mais cette molécule ne serait pas responsable de perforation ou d’hémorragie (33). Les résultats de l’étude CONFIRM-1 sont en faveur d’un avantage en termes de survie sans progression pour l’association chez les patients dont le taux de LDH est élevé (7,7 versus 5,8 mois) (34).

Les inhibiteurs de Ras Les inhibiteurs de la farnesyl transferase (IFT) Des mutations de k-ras sont présentes dans 90 % des adénocarcinomes du pancréas. Ces mutations activent ras, petite protéine G responsable de la transduction du signal déclenché par les facteurs de croissance. Les IFT empêchent la localisation de ras au niveau de la membrane cellulaire et la transduction du signal.

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ISIS-2503 ISIS-2503 est un oligonucléotide antisens inhibiteur de H-ras. Il a été étudié en combinaison avec la gemcitabine dans les adénocarcinomes du pancréas évolués. Le taux de réponse dans une étude de phase II était de 10 % avec une réponse complète (35). R115777 (Zarnestra®) R115777 (Zarnestra®) n’a pas montré d’efficacité sur la survie des patients atteints de cancer du pancréas avancés et traité par gemcitabine seule ou gemcitabine + R115777 (36, 37). Dans les cancers colorectaux, R115777 n’a pas montré d’efficacité en monothérapie (38).

Les inhibiteurs des Raf kinases Raf-1 est un médiateur intracellulaire de la voie des MAP kinases activé par ras. BAY 43-9006 BAY 43-9006 inhibe Raf-1 et a été étudié dans les cancers colorectaux, les hépatocarcinomes et les tumeurs endocrines, avec des résultats très préliminaires intéressants dans une étude de phase I. La toxicité principale de ce traitement est la diarrhée. BAY 43-9006 a été étudié dans une phase I incluant 19 patients atteints de cancer colorectal métastatique. Quatre patients ont présenté une maladie stable (39).

Les inhibiteurs des MAP kinases Le CI-1040 inhibe MEK1 et MEK2. Dans une étude de phase I (40), ce produit a montré une certaine efficacité chez des patients atteints de cancers du pancréas.

Les inhibiteurs des histones acétylases Ces agents agissent par des mécanismes épigénétiques sur la chromatine et inhibent l’expression des oncogènes. Le chef de file de cette voie thérapeutique est le CI994. Ce produit n’a pas montré d’efficacité sur la survie des patients atteints de cancer du pancréas et traités par gemcitabine seule ou par gemcitabine associée au CI994 (41).

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Les inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines (CDK) Les CDK appartiennent à une famille de protéines qui contrôlent la progression du cycle cellulaire. Chaque CDK se lie avec une cycline (A, B, D ou E). Cette fixation active la transition dans une nouvelle phase. Il existe pour chaque CDK des inhibiteurs tels que p21 et p27. Le profil d’expression des cyclines est spécifique et définit la position de la cellule dans le cycle cellulaire. Flavopiridol Le flavopiridol (HMR 1275) est une petite molécule qui inhibe toutes les CDK. Le flavopiridol induit l’apoptose des cellules sanguines. Les cellules épithéliales semblent plus résistantes à l’apoptose induite par ce médicament. En monothérapie, le flavopiridol n’a pas montré d’activité dans des cancers gastriques avancés (42), mais augmente l’effet pro-apoptotique du CPT11, des taxanes et de la gemcitabine (43). Le flavopiridol a été testé en association avec le CPT11 hebdomadaire quatre semaines sur six dans les cancers colorectaux avancés progressant sous CPT11. Un bénéfice clinique a été observé chez 36 % des patients (44). L’effet anti-tumoral du flavopiridol n’est observé que si celuici est administré 7 à 16 heures après le CPT11. Le produit est utilisé aux doses de 50 ou 60 mg/m2 et par perfusion intraveineuse sur une heure. Des associations comportant du flavopiridol et des taxanes, de la gemcitabine, du 5-FU, du CPT11, sont en cours d’évaluation dans des essais de phase I et II aux ÉtatsUnis. Enfin, Le flavopiridol potentialiserait l’action de la radiothérapie sur les tumeurs ; là encore, des études sont en cours.

Les inhibiteurs de la cyclooxygenase-2 (Cox-2) L’enzyme Cox-2 est exprimée dans les cancers colorectaux et est impliquée dans le métabolisme de l’acide arachidonique. Les produits du métabolisme sont des messagers intracellulaires qui conduisent à la division cellulaire et à l’angiogenèse (45). Les taux de réponses objective de l’association CPT11, 5-FU, acide folinique administré selon le schéma IFL et celecoxib est de 28 % en première ligne dans les cancers colorectaux métastatiques (46). Une toxicité vasculaire avec accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde a été observée. En revanche, la toxicité hématologique de l’association était diminuée, comparativement à celle observée avec le schéma IFL, avec seulement 27 % de neutropénie de grade 3 ou 4 contre 54 % habituellement. Les résultats des études randomisées de phase III dans le cancer colorectal en situation métastatique ou adjuvante sont encore en attente.

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Les inhibiteurs des métalloprotéases Le Marimastat® a été testé chez des patients atteints de cancer colorectal avec métastases hépatiques avant ou après chimiothérapie intra-artérielle hépatique sans bénéfice par rapport au placebo (47).

Les inhibiteurs du protéasome Le protéasome est un complexe protéique responsable de la dégradation de nombreuses protéines ubiquitinées. En particulier, le protéasome catalyse la dégradation de récepteurs membranaires tels que EGFR2, de protéines impliquées dans les mécanismes de l’apoptose (bcl2, p21 et p57) et augmente le turn-over du complexe iκb/NFκb. PS-341 (bortezomib, Velcad®) PS-341 (bortezomib, Velcad®), est un inhibiteur spécifique du protéasome. Cette molécule peptidique stabilise p21 et p27, deux inhibiteurs des CDK qui empêchent la progression des cellules tumorales dans le cycle cellulaire. PS-341 s’oppose aux mécanismes de résistances induites par bcl2. Ainsi, PS-341 déclenche l’apoptose des cellules traitées. PS-341 inhibe NFκb. Ce facteur de transcription, lorsqu’il est activé, stimule l’expression des facteurs pro-angiogéniques. PS-341 pourrait potentialiser l’action de certaines molécules cytotoxiques comme les taxanes, la gemcitabine, le CPT11 ou le 5-FU. Des essais d’association sont en cours dans les cancers digestifs.

L’immunisation anti-tumorale Le but de l’immunothérapie est de provoquer une réponse immunitaire T dirigée contre des antigènes tumoraux. L’activation de l’immunité anti-tumorale présente les avantages théoriques d’être spécifique de la tumeur, de persister tant que l’antigène tumoral est exprimé ou la tumeur présente, et de protéger le patient contre les récidives grâce à la mémoire immunitaire. L’échappement de la tumeur aux défenses immunitaires peut s’expliquer par la sécrétion de cytokines ou d’autres facteurs immuno-suppresseurs dans la tumeur ou le stroma tumoral, une présentation inefficace de l’antigène ou la présence d’un antigène faiblement immunogène. Le but de l’immunothérapie est de déclencher une réaction immunitaire anti-tumorale. Les mécanismes de défense immunitaire peuvent être activés en modifiant l’environnement des cytokines, en utilisant des cellules présentant efficacement l’antigène, en sélectionnant la partie la plus immunogène de l’antigène et en modifiant l’antigène pour augmenter son immunogénicité. Les vaccins anti-tumoraux sont conçus à partir d’antigènes communs à un type de tumeur ou à partir de cellules

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cancéreuses provenant de la tumeur à traiter. Dans le premier cas, les vaccins sont simples à produire, mais le choix des antigènes est restreint et les antigènes choisis ne sont pas toujours les plus immunogènes. Des mécanismes de sélection tumorale peuvent aussi exister. Les antigènes utilisés peuvent être des antigènes exprimés au stade embryonnaire, puis uniquement dans les tumeurs, des antigènes MAGE, des antigènes de différenciation cellulaire (comme l’ACE), des antigènes viraux, des protéines mutées dans les tumeurs (la protéine p53, par exemple) ou des carbohydrates comme l’antigène MUC-1. Dans le second cas, les vaccins sont fabriqués à partir d’un mélange d’antigène provenant des cellules tumorales et sont donc difficiles à produire, mais théoriquement plus spécifiques de la tumeur, plus immunogène, et présentent moins de risques de résistance par sélection d’une lignée cellulaire. L’antigène tumoral peut être introduit sous la forme d’un vecteur viral (Adénovirus ou Poxvirus), d’un plasmide bactérien, de protéines ou de peptides présentés par des cellules présentatrices de l’antigène.

Ceavac Le Ceavac est un anticorps utilisé dans l’immunisation active contre des antigènes, localisé à la surface des cellules tumorales coliques, en particulier l’ACE. Il est en cours d’évaluation dans des études de phase III aux États-Unis (48). Les premiers résultats de l’association Ceavac, 5-FU et acide folinique en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique montrent une réponse immunitaire anti-ACE chez 75 % des patients avec une amélioration significative de la survie après huit cures de chimiothérapie (49). D’autres anticorps dirigés contre l’antigène CanAg (cancer du côlon et du pancréas), le CD56 (tumeur neuroendocrine), sont en cours de développement.

Anticorps anti-gastrine La gastrine est une hormone polypeptidique impliquée dans la carcinogenèse tumorale. Elle joue un rôle direct dans la prolifération, active l’angiogenèse, augmente l’expression de p53 muté et active la transcription de l’amphiréguline ligand d’erbB1 et de la cyclo-oxygénase-2 (50). L’activité pro-tumorale de la gastrine est exercée par une pro-hormone glycine extended gastrin qui s’accumule dans les cellules cancéreuses ne possédant plus la machinerie enzymatique capable de la sécréter. Le récepteur de la gastrine est une protéine transmembranaire couplée aux protéines G. De nombreuses isoformes de ces récepteurs sont présents à la surface des cellules tumorales. Malgré l’hétérogénéité de ces récepteurs, la gastrine peut se lier à l’ensemble des variants. Le G17DT est un conjugué contenant la toxine diphtérique, un peptide de liaison et la portion N terminale de la gastrine G17. Le G17DT a été conçu

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afin de déclencher une réaction immunitaire humorale contre la gastrine G17 qui joue un rôle dans la sécrétion gastrique acide. Le G17DT est administré par voie intramusculaire. La tolérance du G17DT est bonne et des anticorps spécifiques sont produits après administration chez l’homme, même lorsqu’une chimiothérapie concomitante est effectuée (51). Dans une phase II, présentée à l’ASCO 2003, Hecht et al. ont montré que le taux de réponse du G17DT associé au 5-FU et au cisplatine permet d’obtenir un taux de réponse de 50 % et améliore la survie des patients atteints de cancer gastrique avancé (52). En revanche, l’association de G17DT à la gemcitabine n’apporte aucun bénéfice par rapport à la gemcitabine seule dans le traitement des cancers du pancréas avancés (53). Le taux d’anticorps est corrélé positivement avec la survie.

Edrecolomab (Panorex®) L’edrecolomab (Panorex®) est un anticorps murin dirigé contre l’antigène une molécule d’adhésion des cellules épithéliales appelée 17-1A et a été utilisé dans le traitement adjuvant des cancers coliques. Dans cette indication, l’anticorps a permis d’augmenter de 32 % la survie des patients traités par rapport aux patients non traités (54). Dans une autre étude, l’edrecolomab associé au 5-FU améliore la survie à trois ans des patients opérés, mais n’augmente pas la survie sans récidive (55).

TNFerade® Le TNFerade® est un exemple de thérapie génique en cours de développement dans le traitement du cancer du pancréas. Le TNFerade® est un Adénovirus contenant le gène du TNF-alpha placé sous le contrôle d’un gène promoteur inductible par la radiothérapie (le promoteur de erbB1). TNFerade® est injecté directement dans la tumeur par voie endoscopique ou par voie percutanée suivit d’une radio-chimiothérapie par 5-FU continu. Dans une phase I/II, une réponse a été obtenue chez 4/22 patients considérés comme inopérables avec une réponse complète après chirurgie (56).

Onyx-015 Onyx-015 est un Adénovirus qui ne se réplique que dans les cellules dont la protéine P53 est mutée et donc non fonctionnelle. Onyx-015 cible les cellules tumorales et est évalué dans le traitement des métastases hépatiques des cancers colorectaux (57). Onyx-015 est administré par voie intra-artérielle et en association avec le 5-FU et l’acide folinique intraveineux. Des réponses objectives ont été observées chez 3 patients réfractaires au 5-FU.

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Oncovax Oncovax est un vaccin cellulaire autologue obtenu à partir des cellules de la tumeur du patient. Ce vaccin n’a pas montré d’efficacité sur la survie sans récidive dans le traitement adjuvant des cancers colorectaux (58).

Conclusion La plupart des études de phase II n’ont pas montré (à l’exception du STI571) d’efficacité anti-tumorale des petites molécules utilisées en monothérapie dans le traitement des formes évoluées de cancer digestif. Les cas de réponse objective sont exceptionnels. En revanche, ces traitements peuvent stabiliser un certain nombre de cancers progressant sous chimiothérapie. Le véritable problème est de savoir si le bénéfice clinique se traduit par un avantage en terme de survie dans les études de phase III. La majorité des études s’orientent vers l’évaluation de l’efficacité d’une association de chimiothérapie conventionnelle et d’inhibiteur des récepteurs à activité tyrosine kinase. L’étude de l’expression des gènes tumoraux est en cours. L’avenir est au développement de nouvelles molécules ou l’association d’inhibiteurs ciblant spécifiquement les voies de la carcinogenèse définies à partir des résultats de l’interprétation des profils d’expression génomique de chaque type tumoral ou individualisé pour chaque patient.

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Chimiothérapie orale J. Taïeb, J. Desramé et P. Artru

Introduction Le 5-fluoro-uracile (5-FU), disponible depuis prés d’un demi-siècle (1), reste largement utilisé en 2003 dans le traitement des tumeurs digestives. Le profil de toxicité du 5-FU est en partie déterminé par son mode d’administration (2). Les perfusions longues sont responsables des toxicités muqueuses (mucite), cutanées (syndrome main/pied) et cardiaques (spasme coronarien, troubles du rythme), alors que la myélosuppression est plutôt le fait des injections en bolus. L’élaboration de fluoropyrimidines d’administration orale, plus faciles d’emploi car ne nécessitant pas d’abord veineux central, mais aussi théoriquement moins toxiques et utilisables par voie orale en raison de la grande variabilité inter et intra-individuelle de leur biodisponibilité, (prodrogues orales du 5-FU) a été entreprise pour tenter de répondre à cette attente.

Les prodrogues orales du 5-FU, mode d’action et recommandations pratiques Les prodrogues du 5-FU Une prodrogue est un composé pharmacologiquement inactif rendu actif par un mécanisme de biotransformation métabolique. Dans la plupart des cas, un groupe chimique, lié de manière covalente au principe actif, sera dégradé in vivo sous l’action d’enzyme(s) libérant le principe actif de manière plus ou moins sélective. Ce groupe doit être inactif biologiquement et bénéficier d’une bonne innocuité. Il déterminera le plus souvent la solubilité de la prodrogue, sa stabilité biochimique, sa capacité de libération du principe actif et l’(ou les) enzyme(s) nécessaire(s) à sa biotransformation. Les différentes prodrogues du 5-FU sont caractérisées par un noyau anneau pyrimidine avec un atome de fluor en position 5. Elles visent à reproduire avec une molécule orale les effets

304 Les cancers digestifs

d’une perfusion continue de 5-FU. Quatre composés ont été développés, mais seuls deux d’entre eux, le Xeloda® et l’UFT®, sont actuellement disponibles en France.

La capécitabine (Xéloda®) La capécitabine est un anti-métabolite de type carbamate de fluoro-pyrimidine actif par voie orale. Elle traverse la barrière intestinale sans y subir de dégradation et est métabolisée au niveau hépatique en 5’déoxy-5-fluoro-cytidine (5’-DFCR) puis en 5’déoxy-5-fluoro-uridine (5’-DFUR, doxifluridine) dans le foie et les tissus tumoraux (3). L’étape finale qui aboutit à la formation de 5-FU se fait préférentiellement au niveau tumoral car elle est médiée par la thymidine phosphorylase qui est surexprimée dans les cellules tumorales (4, 5). Une étude a montré que, sur des pièces de colectomie, après traitement par capécitabine, la concentration de 5-FU était 3,2 fois plus élevée dans les tissus tumoraux que dans les tissus sains et 21,4 fois plus élevée que dans le plasma (6). L’élimination est essentiellement rénale. Ce produit est commercialisé sous forme de comprimés dosés à 500 et à 150 mg. Les études de phase I et de phase II ont abouti à la définition d’un schéma d’administration qui recommande une dose de 2 500 mg/m2/j répartis en deux prises (matin et soir) après un repas pendant quatorze jours, suivi de sept jours de repos (7-9). Une posologie de 2 000 mg/m2/j est recommandée en cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). L’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et l’insuffisance hépatique sévère sont des contre-indications (10). Une surveillance attentive de l’INR chez les patients traités par antivitamines K est recommandée.

L’association tégafur + uracile (UFT®) C’est la seconde fluoropyrimidine par voie orale disponible en France. Elle est composée d’un précurseur du 5-FU, le tégafur, et d’un substrat naturel de la DPD, l’uracile, avec un ratio molaire fixe d’un quart. L’absorption digestive du tégafur et de l’uracile est rapide et complète. Le tégafur est ensuite rapidement métabolisé en 5-FU au niveau hépatique par un mécanisme qui fait intervenir le cytochrome P450 CYP2A6 ; des interactions médicamenteuses peuvent donc intervenir avec les substrats ou inhibiteurs de cette enzyme (coumarine, dérivés imidazolés) (3). L’uracile permet une inhibition compétitive de la dégradation du 5-FU par la DPD, favorisant ainsi la voie anabolique du 5-FU, ce qui augmente la quantité de 5-FU intracellulaire disponible (11). L’adjonction d’acide folinique potentialise l’inhibition compétitive de la TS (cf. supra : métabolisme du 5-FU). Une étude a montré que l’administration d’UFT à la dose de 370 mg/m2/j pendant vingt-huit jours permettait d’obtenir une exposition systémique équivalente à celle

Chimiothérapie orale 305

obtenue avec une perfusion continue de 5-FU de 250 mg/m2/j cinq jours sur sept (12-15). L’élimination rénale du produit est d’environ 20 %. Ce produit est commercialisé sous forme de gélules dosés à 100 mg de tégafur et 224 mg d’uracile. Les études de phase I et de phase II ont abouti à la définition d’un schéma d’administration qui recommande une dose de 300 mg/m2/j de tégafur réparti en trois prises, de préférence toutes les huit heures, une heure avant ou après un repas, devant s’accompagner à chaque prise de l’administration de 30 mg d’acide folinique, pendant vingt-huit jours, suivie de sept jours de repos. L’insuffisance hépatique sévère est une contre-indication. Une surveillance attentive de l’INR chez les patients traités par anticoagulants coumariniques est recommandée.

Ce que veulent les patients Indépendamment du point de vue du thérapeute, on peut s’interroger sur le désir des patients. Deux travaux récents tentent de répondre à cette question. Liu et al. (16) montrent que 89 % des patients traités pour un cancer souhaitent recevoir une chimiothérapie par voie orale afin de pouvoir bénéficier d’un traitement à domicile et d’éviter les complications liées à l’abord veineux. Cependant, 70 % des patients de cette étude n’étaient pas prêts à accepter une moindre efficacité du traitement. Dans une autre étude de préférence avec cross-over, des patients traités pour un cancer colique ont reçu à la fois un traitement par voie orale et un traitement parentéral. Quel que soit l’ordre de la séquence thérapeutique (orale puis parentérale ou parentérale puis orale), 84 % des patients ont préféré le schéma oral (17). Néanmoins, la contrainte thérapeutique d’une prise médicamenteuse quotidienne n’a jamais été évaluée de façon comparative, en terme d’observance, d’efficacité, de tolérance et de qualité de vie, avec les chimiothérapies intraveineuses réalisées en hôpital de jour ou à domicile avec des dispositifs de perfusion ambulatoire. Seules des études prospectives de ce type pourraient permettre d’évaluer précisément l’intérêt d’un traitement oral par rapport à une administration parentérale.

Cancer colorectal Monothérapies en situation métastatique Le tableau I rappelle les résultats des études de phase III évaluant la capécitabine et l’association tégafur/uracile dans le traitement du cancer colorectal métastatique.

306 Les cancers digestifs

Tableau I – Études de phase III comparant les fluoropyrimidines orales à un schéma FuFol intraveineux en première ligne de traitement de cancers colorectaux métastatiques. Auteurs (réf.)

Traitement

Nombre Taux de de patients réponse (%)

Durée de Survie médiane réponse (mois) (mois)

Van Cutsem (18) X versus FUFOL

301/301

19 versus 15 NS

5,2/4,7 NS

13,2 versus 12,1 NS

Hoff (19)

X versus FUFOL

302/303

24,8 versus 15,5 4,3/4,7 p < 0,05 NS

12,5 versus 13,3 NS

Twelves* (20)

X versus FUFOL

603/604

22,4 versus 13,2 4,6/4,7 p < 0,05 NS

12,9 versus 12.8 NS

Douillard (26)

UFT versus FUFOL

409/407

11,7 versus 14,5 3,5/3,8 NS p < 0,05

12.4 versus 13.4 NS

Carmichael (27) UFT versus FUFOL

190/190

10,5 versus 9,0 NS

12 versus 10 NS

3,4/3,3 NS

X : capécitabine, UFT : association tégafur/uracile, FUFOL : 5-FU bolus + acide folinique intraveineux, NS : non significatif. * Comprend l’analyse poolée des études de Van Cutsem et Hoff.

Capécitabine Deux études de phase III ont comparé cette molécule au FUFOL faible en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique (18, 19). Une analyse groupée de ces deux essais portant sur 1 207 patients montre un taux de réponse supérieur dans le bras capécitabine (20). En revanche, le taux de contrôle tumoral additionnant réponse complète, réponse partielle et stabilisation (73,6 % versus 68,9 %, p = 0,07) montre que la survie sans progression et la survie médiane sont équivalentes dans les deux bras. En terme de tolérance, la capécitabine provoque significativement moins de diarrhée (48 % versus 58 %. Grade 3-4 : de 12 % à 13 % dans les deux bras), de mucite (24 % versus 62 %), de nausées (38 % versus 47 %), d’alopécie (6 % versus 21 %), de neutropénie de grade 3-4 (2,2 % versus 21,1 %) et de neutropénie fébrile (0,2 % versus 3,4 %). En revanche, la survenue d’un syndrome main-pied était significativement plus fréquente dans le bras capécitabine (53 % versus 6 %). Le syndrome main-pied survenait le plus souvent au cours des deux premiers cycles de traitement et était toujours réversible après diminution des doses (21). L’utilisation de pyridoxine et, plus récemment, celle d’inhibiteurs spécifiques de Cox-2, amélioreraient cet effet secondaire invalidant (22). Par ailleurs, chez les patients traités par capécitabine, la survenue d’une hyperbilirubinémie isolée de grade 3-4 (> 5 x N) dont le mécanisme est encore mal compris, est fréquente (27,3 %) (23). Une étude récente sur le même type de population montre que la capécitabine (2 500 mg/m2/j) est bien tolérée chez des patients ayant des perturbations des tests biochimiques hépatiques, mais serait peut être moins efficace (24). Une évaluation économique réalisée à partir de l’étude de Van Cutsem et al. (25) a montré que l’utilisation de la capécitabine permettait

Chimiothérapie orale 307

d’obtenir une diminution des dépenses de santé, grâce à une diminution des coûts d’hospitalisation et une baisse de la consommation en médicaments coûteux utilisés pour traiter les effets secondaires des chimiothérapies parentérales (antibiotiques, antifongiques, antagonistes 5HT3…).

Association tégafur/uracile Comme pour la capécitabine, deux grands essais randomisés de phase III ont comparé l’association tégafur + uracile au FUFOL faible en première ligne dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Le premier essai a inclus 816 patients (26). Le taux de réponse était identique dans les deux bras. La survie sans progression était supérieure dans le bras FUFOL faible, mais la survie médiane était équivalente dans les deux bras. En terme de tolérance, l'association tégafur + uracile provoquait significativement moins de diarrhée (67 % versus 76 %, grade 3-4 : 21 % versus 16 % : NS), de mucite (24 % versus 75 %), de nausées (67 % versus 75 %), de syndrome main-pied (2 % versus 5 %), de neutropénie de grade 3-4 (1 % versus 56 %) et de neutropénie fébrile (0 % versus 13 %). Par contre, comme pour les patients traités par capécitabine, la survenue d’hyperbilirubinémie isolée de grade 3-4 (> 5 x N) était significativement plus fréquente avec l'association tégafur + uracile (15 % versus 8 %). Dans le second essai ayant inclus 380 patients, le taux de réponse, la survie sans progression et la survie médiane étaient équivalentes dans les deux bras (27). En terme de toxicité, le profil de tolérance était également meilleur avec le traitement par voie orale.

Associations thérapeutiques en situation métastatique Le tableau II rappelle les résultats des différentes études ayant évalué l’efficacité de la capécitabine et du tégafur/uracile en association avec d’autres molécules dans cette situation.

Capécitabine L’association avec l’oxaliplatine et l’irinotécan, qui sont deux molécules de référence dans le traitement du cancer colorectal métastatique, n’a été évaluée que dans des essais de phases I et II (28, 29). Pour l’oxaliplatine, un schéma associant oxaliplatine 130 mg/m2 à J1 suivi de capécitabine 1 000 à 1 250 mg/m2 x 2/j pendant quatorze jours avec reprise à J21 a permis d’obtenir des taux de réponse de 49 % à 55 % en première ligne de traitement chez 43 et 96 patients respectivement (30, 31). Le profil de toxicité était acceptable en première ligne, mais avec 15 % et 35 % de diarrhée de grade 3-4 et 15 à 20 % de neuropathie de grade 3. Très récemment, une étude a randomisé 89 patients, 45 ont reçu un schéma A : capécitabine 2 000 mg/m2 J1-14 + oxaliplatine 130 mg/m2 (J1 = J21), 44 le schéma B : capécitabine 3 500 mg/m2 J1-7 + oxaliplatine

308 Les cancers digestifs

Tableau II – Études de phases II et III évaluant la capécitabine et le tégafur/uracile seuls ou en association dans différentes localisations tumorales digestives. Auteurs (réf.)

Localisation tumorale primitive

Lozanno (60)

Foie + voies biliaires

55

X (2 000 mg/m2/j)

16 %

ND/> 1 an

Kornek (57)

Voies biliaires

18

X + MMC (2 000 mg/m2/j + 8 mg/m2/21 j)

35 %

5 mois/8,5 mois

Cartwright (55) Pancréas

42

X (2 500 mg/m2/j)

9,5 %

6, 7 et 17 mois/ 6 mois

Sheithauer (54)

42 41

Gem Gem + X (2 500 mg/m2/j + 2,2 g/m2/15 j)

14 % 17 %

4/8 mois 5,2/9,5 mois (NS)

38

X + Gem (2 600 mg/m2/j + 2 g/m2/21 j)

18 %

5,5 mois/8,5 mois

Pancréas

Bozionelou (58) Pancréas

Effectifs Traitement (n) (dose)

Taux de Durée de réponse réponse/Survie (%) (médianes)

Koizumi (61)

Estomac

31

X (1 650 mg/m2/j)

19 %

ND > 8 mois

Kim (56)

Estomac

42

X (2 500 mg/m2/j) + CDDP (60 mg/m2/21 j)

55 %

6,3/10,1 mois

Hong (59)

Estomac

44

X (2 500 mg/m2/j)

28 %

ND/ND

Ohtsu (65)

Estomac

70

UFT (375 mg/m2) MMC (5 mg/m2 hebdo)

9%

2,4/6 mois

Seymour (66)

Estomac

30

UFT (150-352 mg/m2) CDDP (60 mg/m2 J1) épirubicine (50 mg/m2 J1)

45 %

UFT (400 mg/m2 J1-J21) Gem (1 200 mg/m2 J1/J8/J15)

33 %

Feliu (69)

Pancréas

43

ND/ND ND/11 mois

X : capécitabine, UFT : association tégafur/uracile, CDDP : cisplatine, Gem : gemcitabine, MMC : mitomycine C, ND : non disponible.

85 mg/m2 (J1 = J14). Les résultats sont intéressants dans les deux bras, mais il existait un avantage en terme de réponse (54 % versus 42 %) et de survie sans progression (10,5 versus six mois) dans le bras B. La médiane de survie globale n’était atteinte pour aucun bras avec un suivi médian d’environ un an. En terme de toxicité, il n’existait pas de différence significative entre les deux bras. Les auteurs concluaient aux bons résultats de cette association et recommandaient d’utiliser le schéma B utilisant la capécitabine à haute dose (32). Pour l’irinotécan, les résultats préliminaires ou définitifs de trois études de phase II sont actuellement disponibles (33). Dans une étude portant sur 35 patients, avec un schéma sur trois semaines associant la capécitabine à dose

Chimiothérapie orale 309

usuelle avec l’irinotécan à 300 mg/m2 à J1 ou à 150 mg/m2 à J1 et J8, un taux de réponse de 62 % a été obtenu. Cependant, compte tenu de la survenue d’un décès toxique, les auteurs recommandent d’utiliser des doses de 1 000 mg/m2 x 2/j pour la capécitabine et de 240 mg/m2 ou de 120 mg/m2 pour l’irinotécan (34). Une étude plus récente, suivant ces recommandations, a obtenu des résultats similaires en terme de réponse tumorale (35). En ce qui concerne la tolérance, le taux de toxicité de grade 3-4 était d’environ 15 % pour le syndrome main-pied et la diarrhée, mais les données rapportées sont incomplètes. Une étude de phase II randomisée devant inclure 160 patients comparant en première ligne les associations capécitabine/oxaliplatine et capécitabine/irinotécan est en cours. Les résultats préliminaires montrent des taux de réponse objective de 45 % pour l’association capécitabine/oxaliplatine (n = 38) et de 38 % pour l’association capécitabine/irinotécan (n = 37). Les schémas utilisés semblent relativement bien tolérés avec pour 123 patients environ 20 % de toxicité de grades 3-4 dans chaque bras, après diminution des doses d’irinotécan suite à deux décès toxiques dans le bras capécitabine/irinotécan (36).

Association tégafur/uracile Comme pour la capécitabine, le développement ultérieur de l’UFT semble reposer sur des essais d’association avec l’oxaliplatine ou l’irinotécan. À ce jour, aucune étude de phase II en première ligne métastatique n’a été publiée. Plusieurs études de phase I recommandent les doses suivantes en association avec l’irinotécan : UFT 250 mg/m2/j à J1-J14, AF 90 mg/j et irinotécan 250 à 300 mg/m2 IV à J1/J21 (37-39). Une seule étude de phase I est publiée en association avec l’oxaliplatine et recommande les doses suivantes : UFT 300 mg/m2/j à J1-J14, AF 90 mg/j et oxaliplatine 130 mg/m2 IV àJ1/J21. Sur les premières données disponibles, le profil de toxicité des associations UFT-oxaliplatine et UFT-irinotécan ne semble pas très différent de celui des associations Folfox ou Folfiri, avec en particulier une neurotoxicité cumulative pour l’oxaliplatine et des cas de diarrhée de grades 3-4 avec l’irinotécan (40, 41). Les taux de réponses étaient de 34% et 28%, respectivement. En France, les associations UFT/oxaliplatine et UFT/irinotécan ont été évaluées dans des essais de phase II incluant chacun plus de 50 patients ; les premiers résultats devraient être communiqués à la fin de l’année 2003.

Traitement adjuvant Capécitabine En situation adjuvante dans les cancers de stade III, un essai portant sur 1 987 patients comparant la capécitabine et un régime FuFol, a été réalisé (X-ACT trial). La tolérance de la capécitabine était significativement meilleure que celle du schéma FuFol pour les symptômes suivants : diarrhée, nausée, vomissement, alopécie, mucite, neutropénie et neutropénie fébrile. En

310 Les cancers digestifs

revanche, le nombre de syndromes main-pied de grade 3 observé était supérieur dans le bras capécitabine (42). En terme d’efficacité, la capécitabine permettait une amélioration des taux de survie sans rechute en comparaison au schéma FuFol ; il n’existait pas de différence entre les groupes en ce qui concerne la survie globale et sans maladie (43).

Association tégafur/uracile Le développement de l’UFT en situation adjuvante dans les cancers de stades II et III a débuté dans les années 1990 au Japon, en association avec de la mitomycine C. Les résultats de ces essais sont prometteurs, mais, compte tenu de leur méthodologie et des protocoles utilisés, il faut attendre les résultats des essais randomisés en cours en Occident. Une étude, publiée sous forme de résumé, portant sur 269 patients opérés d’un cancer colique de stade B2 ou C ayant reçu une chimiothérapie adjuvante par UFT, a montré des résultats intéressants avec des taux de survie sans récidive à trois ans de respectivement 83 % et 62 % pour les stades B2 et C (44). Un essai du NSABP (C-06), comparant les associations UFT/acide folinique et 5-FU/acide folinique en situation adjuvante, a inclus 1 608 patients. Les premières données concernant la toxicité pour 473 patients montrent un profil de toxicité comparable dans les deux bras (45). Concernant les données d’efficacité, aucune différence n’était notée entre l’UFT et le schéma FuFol pour les survies globale et sans récidive à cinq ans (78,7 % versus 78,7 % et 66,9 % versus 68,3 %). Les résultats préliminaires de toxicité montrant une équivalence entre les deux régimes ont été confirmés par l’analyse finale des 1 608 patients (46).

Association avec la radiothérapie Capécitabine L’association de la capécitabine avec la radiothérapie dans le traitement du cancer du rectum est également en cours de développement. Une étude de phase I a montré que la capécitabine à la dose de 1 650 mg/m2/j pouvait être associée avec une radiothérapie à dose standard (50,4 Gy délivré en six semaines par fraction de 1,8 Gy) (47). En situation néo-adjuvante, dans une étude de phase II ayant inclus 45 patients avec des tumeurs du rectum T2N + (n = 1) ou T3-T4 N0/N + (n = 44), la radiothérapie avec un étalement classique associée à deux cycles de capécitabine (825 mg/m2 x 2/j + acide folique 10 mg/m2 x 2/j, J1-J14, reprise à J21) a permis d’obtenir des résultats prometteurs : pour les 38 patients ayant été opérés, le taux de réponse complète était de 31 % et celui de downstaging de 62 % (48). Ces données préliminaires suggèrent que la capécitabine pourrait se substituer aux perfusions continues de 5-FU, maintenant couramment utilisées en association avec la radiothérapie. Des essais associant radiothérapie, capécitabine et oxaliplatine chez des patients atteints de cancer du

Chimiothérapie orale 311

rectum sont actuellement en cours. Par ailleurs, ce type d’association, 5-FU oral/radiothérapie, devrait être prochainement développé en traitement adjuvant des cancers gastriques réséqués.

Association tégafur/uracile Comme pour la capécitabine, l’association UFT + radiothérapie dans le traitement du cancer du rectum a montré de bons résultats dans les études de phases I et II, la toxicité limitante étant la diarrhée (49, 50-52). La dose d’UFT variait entre 300 et 400 mg/m2/j administrée en continu cinq jours sur sept ou de façon séquentielle deux semaines par mois pendant la durée de l’irradiation, associée ou non à de l’acide folinique. Dans les deux études de phase II qui ont inclus 68 et 41 patients, le taux de réponse complète histologique était de 8 % et 15 % et celui de tumeurs en downstaging de 65 % et 63 % (53).

Autres tumeurs digestives Le tableau III rappelle les résultats des différentes études ayant évalué l’efficacité de la capécitabine et du tégafur/uracile, seuls ou en association avec d’autres molécules, dans différentes localisations tumorales digestives. Tableau III – Études de phase II évaluant la capécitabine et le tégafur/uracile en association avec l’oxaliplatine ou l’irinotécan dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Auteurs (réf.)

Effectifs Association Traitement (n) (dose)

Taux de réponse

Durée de réponse/Survie (médianes)

Borner (30)

43

X 2 000 mg/m2/j oxaliplatine 130 mg/m2/21 j

49 % (1re ligne) ND/17 mois 15 %(2e ligne) ND/11 mois

Sastre (31)

96

X 2 000 mg/m2/j oxaliplatine 130 mg/m2/21 j

55 %

7,6 mois/19 mois

Bajetta (34)

47

X irinotécan

2 500 mg/m2/j 300 mg/m2/21 j

62 %

ND/ND

Bang (35)

26

X irinotécan

2 500 mg/m2/j 300 mg/m2/21 j

72 %

7 mois/10 mois

Escudero (40)

35

UFT irinotécan

300 mg/m2 J1-J21 100 mg/m2 KJ1/j8/J15

34,5 %

6 mois/18 mois

Alonso (77)

31

UFT irinotécan

250-300 mg/m2 J1-J21 10 % 85-110 mg/m2 J1/j8/J15 (2e ligne)

Kim (78)

34

UFT 350 mg/m2 j1-J21 oxaliplatine 130 mg/m2 j1/J21

12,9 % (2e ligne)

4 mois/6 mois

Douillard (41)

22

UFT 200-350 mg/m2 J1-J14 oxaliplatine 100-130 mg/m2 J1/J21

28 %

4,5 mois/ND

X : capécitabine, UFT : association tégafur/uracile, ND : non disponible.

4 mois/11 mois

312 Les cancers digestifs

Capécitabine La capécitabine a été évaluée seule ou en association dans le carcinome hépatocellulaire, le cholangiocarcinome, l’adénocarcinome pancréatique et gastrique (54-61). Les résultats de ces études de phase II, disponibles pour la plupart sous forme de résumé, sont le plus souvent comparables en termes de réponse tumorale et de survie à ceux des schémas de référence. Les associations capécitabine + cisplatine dans le cancer gastrique (56) et capécitabine + gemcitabine dans le cancer du pancréas (54) semblent particulièrement prometteuses. Néanmoins, il faut aujourd’hui rester réservé sur ces résultats dans l’attente d’études de phase III. En terme de tolérance, des toxicités hématologiques de grades 3-4 étaient observées chez environ 10 % des patients, un syndrome main-pied (tous grades confondus) chez 15 % à 37 % des patients et une diarrhée sévère (grades 3-4) chez moins de 15 % des patients. À noter une incidence particulièrement élevée de neutropénie de grades 3-4 (39 %) avec l’association capecitabine + gemcitabine rapportée par Bozionelou et al. (68). Aucun décès toxique n’a cependant été rapporté dans ces études.

Association tegafur/uracile Au Japon, où la prévalence du cancer de l’estomac est très élevée, de nombreux essais ont évalué l’intérêt de l’UFT dans cette localisation tumorale (62, 63). L’UFT y dispose d’une AMM en situation adjuvante et métastatique. En Europe, une étude espagnole a confirmé l’efficacité de l’UFT couplé à la mitomycine C (MMC) en situation adjuvante, mais avec un petit effectif et des groupes hétérogènes (64). En situation métastatique, le dernier essai randomisé japonais publié retrouve, pour le bras UFT + MMC, des résultats inférieurs en taux de réponse et de survie à des bras chimiothérapie IV par 5-FU seul ou 5-FU-cisplatine, ce qui n’encourage pas la prescription de cette association dans cette indication (65). En revanche, une variante du schéma anglais ECF (5-FU-continu, épirubicine, cisplatine), où l’UFT-AF se substitue au 5-FU continu, a été testée dans une étude britannique de phases I-II avec des résultats intéressants (66). Dans le cancer du pancréas, l’UFT associé à l’AF n’a pas démontré d’activité significative en monothérapie dans deux études de phase II japonaise et américaine (67, 68). Son association avec la gemcitabine a permis d’obtenir un taux de réponse de 33 % dans une étude de phase II espagnole (69). Chez les patients atteints d’un cancer du pancréas localement avancé, les données encourageantes d’une étude de phase I américaine ayant évalué l’association UFT-radiothérapie (45 Gy) vont déboucher sur la poursuite du développement de ce schéma en phase II (70). Le taux de réponse obtenu était de 45 % chez 20 patients évaluables, avec une faible toxicité moyennant une dose d’UFT ne dépassant pas 200 mg/m2/j. Enfin, les deux études de phase II ayant évalué l’intérêt d’une association UFT-AF dans le traitement des adénocarcinomes des voies biliaires (71) et du carcinome hépatocellulaire (72) étaient négatives.

Chimiothérapie orale 313

Conclusion La capécitabine et l’UFT ont obtenu une autorisation de mise sur le marché pour le traitement du cancer colorectal métastatique en première ligne après avoir montré une efficacité et une tolérance au moins égales au protocole FuFol Mayo Clinic qui est longtemps resté la référence dans les pays anglo-saxons. En France, ce protocole n’est presque plus utilisé en situation métastatique. Il a été remplacé par le protocole LV5-FU2, après qu’une étude de phase III a montré sa supériorité en termes d’efficacité et de tolérance par rapport au FuFol (73). Comme le stipulent les recommandations de pratique clinique récemment publiées (83), en l’absence de démonstration d’une équivalence d’efficacité et/ou de tolérance avec une chimiothérapie de type LV5-FU2, les fluoropyrimidines orales ne sont pas, aujourd’hui, indiquées en substitution de ce schéma thérapeutique. Par ailleurs, en première ligne, de plus en plus de patients sont traités par une association de type 5-FU/acide folinique/oxaliplatine ou 5-FU/acide folinique/irinotécan, supérieures aux associations 5-FU/acide folinique en termes de réponse tumorale et de survie globale (74-76). Les résultats des premières études associant une fluoropyrimidine orale à l’irinotécan ou à l’oxaliplatine sont encourageants et pourront donner à ces molécules une place de choix s’ils sont confirmés dans des études de phase III. Cependant, l’utilisation conjointe de molécules d’administration intraveineuse diminue le bénéfice du traitement oral. Quoi qu’il en soit, ces médicaments répondent incontestablement aux désirs des patients de pouvoir bénéficier de traitements ambulatoires d’administration plus simple, et devraient permettre des économies substantielles, même si nous manquons d’études pharmaco-économiques françaises pour l’affirmer. En effet, bien que les prix d’une cure de capécitabine ou d’UFT soient respectivement quatre et douze fois supérieurs à celui d’une cure de LV5-FU-2, l’utilisation de ces produits ne nécessite pas d’hospitalisation ni d’infirmière à domicile et pourrait diminuer la consommation de médicaments coûteux prescrits pour corriger les effets secondaires de la chimiothérapie (25). L’apparition de dérivés oraux du 5-FU apparaît donc comme une avancée thérapeutique prometteuse, mais leur place dans la prise en charge du cancer colorectal reste à définir. Actuellement, en situation palliative, ces molécules peuvent être proposées en monothérapie, en première ligne, à des patients pour lesquels il n’existe pas d’espoir de traitement chirurgical et/ou refusant un traitement par voie veineuse. Elles pourraient aussi être utilisées chez les patients âgés ou en mauvais état général, en procédant à des adaptations de posologie chez ces derniers, compte tenu des toxicités rapportées. Elles ont également une place potentielle en traitement d’entretien après une chimiothérapie par association dans une stratégie de traitement alterné, ou en dernière ligne de traitement, chez des patients en échappement thérapeutique, pour réaliser l’équivalent d’un 5-FU en perfusion continue. Néanmoins, une analyse prospective du bénéfice des fluoropyrimidines orales dans ces situations reste nécessaire avant que nous puissions les utiliser ainsi.

314 Les cancers digestifs

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Chimiothérapie loco-régionale D. Fallik

La place des chimiothérapies loco-régionales des tumeurs digestives s’est considérément accrue ces dernières années. L’exérèse chirurgicale, seul traitement potentiellement curatif de la plupart des tumeurs digestives, peut maintenant être optimisée par l'association d'autres techniques de destruction locale comme la radiofréquence ou la cryochirurgie et les techniques de chimiothérapies loco-régionales. Ces traitements ne s’adressent généralement qu’à des tumeurs dont l’évolution est restée localisée, sans atteinte de plusieurs organes. La voie d'administration est essentiellement intra-artérielle ou intra-péritonéale, la voie intra-portale n’ayant pas fait la preuve de sa supériorité. L'utilisation des traitements locaux, la réévaluation fréquente en comité multidisciplinaire de la maladie en cas de non-résécabilité, la combinaison optimale dans le temps de la chirurgie et de la chimiothérapie notamment loco-régionale, devraient contribuer à optimiser le traitement des tumeurs digestives et, en particulier, des cancers colorectaux (CCR) métastatiques.

La chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) L'histoire naturelle des cancers colorectaux est émaillée de récidives sousdiaphragmatiques, tant péritonéales qu'hépatiques. Cette particularité évolutive a conduit au développement de traitements loco-régionaux tels que la chimiothérapie intra-artérielle hépatique.

Rationnel de la chimiothérapie intra-artérielle hépatique Les métastases hépatiques des cancers colorectaux sont fréquentes et directement responsables de 20 % des décès. Celles-ci ne sont isolées que dans 10 à 20 % des cas et une exérèse chirurgicale n’est envisageable que pour la moitié d’entre elles. En cas de non-résécabilité, le pronostic reste sombre, puisque la

320 Les cancers digestifs

survie à un an des patients est de 13 à 47 % en fonction de différents facteurs pronostiques que sont notamment l’état général et la valeur des phosphatases alcalines (1). Lorsque l’exérèse chirurgicale des métastases hépatiques est récusée et que celles-ci sont limitées au foie, la CIAH semble être une attitude thérapeutique logique, essentiellement du fait de la prépondérance artérielle et non portale de la vascularisation des métastases hépatiques dont le diamètre dépasse 1 mm (2). Il est alors possible d’augmenter d’un facteur 10 à 100 l’exposition de l'agent thérapeutique au niveau du site tumoral et d'obtenir une détoxification hépatique avant passage extra-hépatique, réduisant d’autant les effets secondaires systémiques. Les produits utilisés sont d’autant plus adaptés qu’ils ont une clairance corporelle élevée et une forte extraction hépatique dès leur premier passage (3).

Données de la littérature Développée depuis plus de cinquante ans, en particulier par Pettavel qui en est un des pionniers (4), la CIAH a représenté un espoir thérapeutique indiscutable pour les patients présentant des métastases hépatiques isolées et non accessibles à une résection chirurgicale. La CIAH augmente les taux de réponses tumorales et la survie des patients par rapport à un traitement symptomatique ou une chimiothérapie intraveineuse (CIV) utilisant le 5-FU administré en bolus (5-11). Cette supériorité de la CIAH a été retrouvée dans une méta-analyse incluant sept essais de phase III : les taux de réponses tumorales à la CIAH étaient de 41 %, dont 3 % de réponses complètes (RC) versus 14 % dans le groupe traité par chimiothérapie systémique seule (différence très significative : p < 10-10). La survie était globalement augmentée en faveur de la CIAH (12) (tableau I). Par ailleurs, il n'a pas été retrouvé de différence significative de la CIAH par rapport à la chimiothérapie systémique en terme de qualité de vie (13). Enfin, une étude médico-économique a montré qu’il s’agissait d’une thérapeutique dont le rapport coût-efficacité paraissait raisonnable (14). Tableau I – Efficacité de la CIAH : comparaison CIAH/IV. Étude

Nb pts

CIAH

IV

RO

Survie

p

Kemeny

163

FUDR

FUDR

53 %/21 %

17/12

NS*

Hohn

143

FUDR

FUDR

42 %/10 %

17/16

NS*

Chang

64

FUDR

FUDR

62 %/17 %

22/12

NS

Martin

69

FUDR

5FU

48 %/21 %

13/10

NS*

Rougier

163

FUDR

5-FU**

49 %/13 %

15/11

0,02

Allen-Mersh

100

FUDR

palliatif

-

13,5/7,5

0,03

*Cross-over autorisé. ** Bras contrôle = traitement palliatif ou chimiothérapie non CIAH.

Chimiothérapie loco-régionale 321

Il est rapporté dans la littérature un taux de résections hépatiques secondaires de 10 % après CIAH. Cependant, il s’agit d’une chirurgie difficile en raison des altérations hépatiques entraînées par la CIAH, mais cette expérience a été une des premières à montrer que l’on pouvait par la chimiothérapie rendre résécable un patient et passer d’une situation purement palliative à une situation où une guérison est peut-être accessible (15, 16). La CIAH est cependant restée un traitement controversé pendant de nombreuses années en raison de ses limites.

Limites de la CIAH Bien que ses inconvénients ont été diminués dans les protocoles actuels, la rigueur technique de la CIAH impose sa réalisation dans des centres expérimentés.

Toxicité hépatobilaire et digestive (gastro-duodénite) Elle dépend du protocole utilisé et n’est observée qu’avec la perfusion continue de FUDR. Ainsi, dans une étude française, le risque d'hépatite était de 35 %, et celui de cholangite sclérosante de 25 %, après un an de CIAH (10). Cette toxicité était moins sévère avec les équipes expérimentées qui interrompaient le traitement dès les premiers signes biologiques de toxicité (élévation des phosphatases alcalines). Une autre façon de diminuer cette toxicité est d’associer des corticoïdes IA telles que la déxaméthasone (17). La toxicité gastro-duodénale est liée à la perfusion d’artérioles pyloriques ou duodénales non ligaturées.

Complications mécaniques Il peut survenir des thromboses des artères hépatiques ou des cathéters IA une fois sur deux avant le sixième mois, favorisées par le caractère discontinu de la perfusion et surtout par le manque d’expérience des centres (15). Dans l’étude française, les résultats étaient significativement meilleurs en analyse multivariée dans les centres expérimentés ayant traité au moins dix patients (10). La toxicité de la CIAH diminue avec le respect d’une technique rigoureuse.

Évolution métastatique extra-hépatique Le développement (ou l’apparition) de la maladie métastatique en dehors du foie n’est pas diminué par la CIAH. Ce risque existe chez environ un patient sur deux en cas de bonne réponse hépatique dans l’étude de Rougier et al. (10). Cette progression est cependant particulière, car souvent retardée après un délai moyen d'un an, et siège dans des sites souvent inhabituels tels que la peau, le cerveau, les os, les surrénales. Cette progression extra-hépatique peut être en

322 Les cancers digestifs

partie contrôlée par son association à une chimiothérapie systémique. Peu d’études prospectives ont fait état de l’intérêt de la CIAH combinée à une CIV. Lorenz et al. ont testé et montré une supériorité de la CIAH par 5-FU et acide folinique versus une CIAH par FUDR à la fois en terme de temps moyen jusqu’à progression (9,2 mois versus 5,9 mois) et de médiane de survie (18,7 mois versus 12,7 mois) (19). Dans cette étude, le 5-FU IA avait un passage systémique attesté par la toxicité extra-hépatique, alors que le FUDR n'avait qu'une action locale. Dans une étude randomisée de Safi et al., 21 patients ont reçu un traitement par FUDR (IAH + IV) et 23 par FUDR (IAH uniquement) ; la dissémination extra-hépatique était moins fréquente en cas de traitement combiné (33 % versus 61 %) sans bénéfice significatif en terme de réponse hépatique ou de survie globale (20). Dans une étude de phase II, l’adjonction d’une chimiothérapie de type FUFOL à une CIAH par FUDR a permis à O’Connel et al. de rapporter des taux de RO de 62 %, une durée moyenne jusqu’à progression tumorale de neuf mois et une médiane de survie de dix-huit mois (21). Dans une étude anglaise, l’association d’acide folinique, administré par voie intraveineuse, à une CIAH à base de 5-FU en perfusion continue a donné des résultats intéressants avec passage en systémique du 5-FU (IA) à fortes doses (22-24).

Indications potentielles Ce sont : Les métastases hépatiques d’origine colorectale non accessibles à un traitement curatif chirurgical, notamment après échappement à différentes lignes de chimiothérapie (bithérapies actuelles). Les cas de traitement adjuvant après résection curatrice de métastases hépatiques, d’après les résultats rapportés au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York (25). Dans le cadre d’un essai clinique.

Contre-indications Les métastases extra-hépatiques, en particulier métastases pulmonaires ou ganglionnaires décelables sur le scanner thoracique et abdomino-pelvien ou carcinose péritonéale constatée lors de la pose du cathéter IAH si celui-ci est mis en place par voie chirurgicale). Un état général altéré initialement avec un stade OMS > 2. La présence de facteurs pronostiques péjoratifs à la réponse à la CIAH (18) : – un envahissement hépatique de plus de 50 % ; – une activité sérique des phosphatases alcalines > 200 UI/l ; – un taux d’ACE > 100 ng/ml. Seules 5 à 10 % des métastases hépatiques répondent à ces critères.

Chimiothérapie loco-régionale 323

Technique Les techniques d’implantation des cathéters sont multiples : – par voie chirurgicale : l’extrémité du cathéter est placé autant que possible dans l’artère gastro-duodénale reliée à une chambre vasculaire implantable. La perméabilité du cathéter IA doit être vérifiée en per-opératoire par l’injection de fluorescéine ou de bleu de méthylène. La réalisation systématique de la cholécystectomie et des ligatures de l’artère pylorique, ainsi que de toutes les branches de l’artère hépatique à destinée gastro-duodénale, permet d’éviter les cholécystites et les ulcères chimio-induits (fig. 1) ;

Fig. 1 – Technique d’implantation du cathéter intra-artériel hépatique par voie chirurgicale.

– par voie radiologique percutanée : le cathéter est monté dans l’artère hépatique à partir de l’artère fémorale et peut être relié à une chambre sous-cutanée fémorale. Les artérioles à visée digestive persistantes peuvent être embolisées au préalable. La perméabilité du cathéter IA est vérifiée par l’injection de produit de contraste iodé. Au décours du geste, la répartition du flux artériel (perfusion de la totalité du foie et absence de perfusion extra-hépatique) est vérifiée une angio-scintigraphie par le cathéter artériel utilisant des macro-agrégats d’albumine marqués par le technétium 99m (26).

324 Les cancers digestifs

Médicaments utilisés au cours du traitement intra-artériel hépatique FUDR (avant 1988 en France et actuellement aux États-Unis) Il est administré par perfusion continue par l’intermédiaire d’une pompe implantable de type Infusaid 400®. Cette drogue, utilisée la première en IAH en administration prolongée aux doses de 0,25 à 0,3 mg/kg/j pendant quatorze jours, répétée toutes les quatre semaines, n’est actuellement plus utilisée en France du fait du coût important de la pompe et du risque important de toxicité biliaire.

5-FU Cette chimiothérapie peut être administrée en perfusion courte de quatre à six heures, soit aux doses de 1 000 mg/m2/j pendant quatre jours tous les vingthuit jours lorsqu’elle est associée au traitement systémique, soit aux doses de 1 000 à 1 600 mg/m2 de manière hebdomadaire lorsqu’elle est utilisée seule.

THP-adriamycine La dose utilisée de Theprubicine® peut être de 70 mg/m2 en perfusion d’une heure dans un flacon de 125 cc de sérum glucosé à 5 % au J1 de chaque cycle, répétée toutes les quatre semaines. En situation métastatique, dans le cadre de deux essais de phase II multicentrique, l’association d’une CIAH avec THPadriamycine 60 mg/m2 tous les mois combinée à une CIV à base de FUFOL ou de LV5-FU2 + CPT-11 semble efficace (27, 28).

Mitomycine C (MMC) Utilisé aux doses de 8 mg/m2 en perfusion IAH d’une heure toutes les quatre semaines, cet agent alkylant doit être couplé à chaque fois à une CIV de type 5-FU + acide folinique. En effet, testée en monothérapie intra-artérielle, la MMC ne semble pas donner de satisfaction avec, pour certains auteurs, seulement 20 % de RO (29).

Oxaliplatine Une autre chimiothérapie effectuée tous les quinze jours combinant oxaliplatine 100 mg/m2 intra-artérielle et LV5-FU2 intraveineux, permet d'observer un taux de réponse très élevé, avec une toxicité relativement modérée et ce, même chez des patients déjà prétraités par l’oxaliplatine (30, 31).

Chimiothérapie loco-régionale 325

Conclusion La CIAH est un traitement utile et actif pour les patients ayant des métastases hépatiques localisées non chirurgicales de cancer colorectal. L’intérêt de ce type de traitement a cependant diminué depuis l’apparition de protocoles de CIV plus efficaces expliquant qu’après un engouement initial l’utilisation de la CIAH ait diminué. Les perspectives d’avenir de cette technique passent par : – des combinaisons optimales avec la chimiothérapie systémique, avec notamment l’utilisation des nouvelles drogues telles que l’oxaliplatine perfusées en IA ; – la modulation du flux artériel : lipiodol, embolisation ou agents vaso-actifs ; – la CIAH néo-adjuvante, afin de faciliter la résection de métastases volumineuses.

La chimio-embolisation intra-artérielle Technique Ce traitement associe l’injection de drogue antimitotique à des agents d’occlusion artérielle. La drogue est administrée sous la forme d’un chimiolipiodol. Une émulsion est réalisée juste avant l’injection avec du lipiodol ultrafluide, qui apporte vectorisation et embolisation. Injecté en intra-artériel, il s’accumule dans les vaisseaux tumoraux qu’il atteint, franchit la paroi vasculaire et se fixe durablement dans la tumeur. Le caractère spontanément hyperdense du lipiodol permet de le repérer facilement sur des coupes scannographiques sans injection de produit de contraste. L’embolisation après le chimiolipiodol diminue encore le débit artériel, ce qui présente un intérêt pharmacocinétique double. En allongeant le temps de contact cytotoxique/tumeur, elle augmente l’exposition tumorale et diminue le passage systémique. L’embolisation a également une action antitumorale propre en créant une ischémie lésionnelle. L’embole le plus utilisé est une embole résorbable, le spongel, qui permet de conserver l’abord artériel afin de répéter les cures. L’agressivité de l’embolisation est fonction de la taille des particules : plus l’embole est petit, plus l’embolisation est distale et plus le geste est agressif. En pratique, les deux premières cures sont réalisées avec un intervalle de deux mois. Puis un bilan clinique, biologique et scanographique est pratiqué. Les traitements suivants sont espacés en fonction de l’efficacité, de la vitesse évolutive de la tumeur et de la tolérance du patient. Une tumeur qui ne répond pas au traitement après deux cures de chimioembolisation n'a aucune chance d'y répondre ultérieurement, ce qui conduit à arrêter le traitement.

326 Les cancers digestifs

Indications et résultats Les tumeurs hypervasculaires sont logiquement les plus sensibles à ce type de traitement endo-artériel.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) Les tumeurs de petite taille (< 3 cm) réagissent en général favorablement à diverses options, telles la résection hépatique, l’alcoolisation et la thermoablation. Le traitement des lésions plus volumineuses (> 5 cm) reste difficile, l’exérèse chirurgicale étant rarement possible du fait de la plurifocalité ou de l’extension intra-hépatique. La chimiothérapie par voie veineuse est inefficace. La chimio-embolisation intra-artérielle reste actuellement la seule approche thérapeutique capable d’inhiber la croissance tumorale dans la majorité des cas. Les indications de chimio-embolisation sont destinées aux CHC inaccessibles à un traitement chirurgical et à condition de la réserver à une population sélectionnée (fonction hépatique conservée [Child A] et à une extension tumorale pas trop importante). Elle peut parfois précéder une résection ou une destruction percutanée de la tumeur, après qu’une fonte tumorale a été obtenue, ou être effectuée dans l’attente de transplantation hépatique. Le cisplatine et l’adriamycine, en respectant respectivement leurs contre-indications rénales et cardiaques, sont les deux drogues utilisées dans cette indication. Les résultats de la chimio-embolisation artérielle dans le traitement du CHC sont controversés : la chimio-embolisation artérielle a un effet anti-tumoral, mais dans les trois essais de phase III publiés de 1990 à 1998, il n'a pas été constaté de gain en terme de survie (32-34). Ainsi, dans l’étude du Groupe d'étude et de traitement du carcinome hépato-cellulaire portant sur des CHC non résécables, bien que le traitement ait obtenu une stabilisation de la taille tumorale, la différence de survie observée (62 % à un an versus 43,5 % dans le groupe non traité) paraissait contre-balancée par les contraintes (durée d'hospitalisation plus élevée dans le groupe traité) et les effets secondaires du traitement (60 % de décompensation de l'IHC au décours d'une procédure, dont 6 % à traduction clinique) (34). Deux essais de phase III récents ont constaté une prolongation de survie chez les malades traités : une étude catalane a obtenu de tels résultats en comparant une chimio-embolisation lipiodolée à un traitement « conservateur » pour une population rigoureusement sélectionnée (CHC non résécable, non alcoolisable, mais point trop étendu (Okuda I ou II) et survenant sur cirrhose Child A ou éventuellement B) (35). Une étude similaire a été réalisée à Hong-Kong sur une population elle aussi très sélectionnée, mais particulière par la forte représentation (80 %) de cirrhoses virales B (36). Les meilleurs résultats des Asiatiques par rapport à ceux obtenus en France pourraient s’expliquer par :

Chimiothérapie loco-régionale 327

– la différence des populations concernées (cirrhoses virales B versus alcooliques) ; – le schéma de répétition systématique de la procédure ; – la grande fréquence (50 %) du recours à l’injection sélective de la tumeur ; – l’utilisation de doses plus faibles de cisplatine (en moyenne 10 mg versus 70 mg) et, de façon générale, l’administration d’une dose de la suspension cisplatine-lipiodol, non pas fixe, mais adaptée au volume tumoral. Une méta-analyse récente a fait le point sur son rapport efficacité/acceptabilité à partir des études contrôlées publiées entre 1980 et 2000. Au total, 18 études ont été isolées, la chimio-embolisation intra-artérielle étant comparée à un traitement non actif (5 études) ou à d’autres modalités thérapeutiques reposant sur la voie intra-artérielle (13 études). Une analyse par méta-régression appliquée à l’ensemble des essais a révélé que la chimioembolisation intra-artérielle réduisait la mortalité globale à deux ans (odds ratio, OR, 0,54 ; IC 95 %, 0,33-0,89 ; p = 0,015 comparativement aux traitements inactifs). L’analyse des essais comparatifs montrait que la mortalité globale était significativement plus faible en cas de chimio-embolisation intraartérielle qu’en cas de chimiothérapie intra-artérielle (OR, 0,72 ; IC, 0,53-0,98 ; p = 0,039). En outre, il ne semblait pas que l’adjonction de médicaments anticancéreux ait un bénéfice thérapeutique démontré. Cette méta-analyse confirme que la chimio-embolisation intra-artérielle diminue significativement la mortalité globale à deux ans, comparativement aux traitements non actifs, mais l’amplitude du bénéfice thérapeutique est relativement faible (37). Des études randomisées sont en faveur de l'efficacité de l'injection intra-artérielle de lipiodol radioactif (radiothérapie in situ par Lipiocis) en cas de thrombose portale (38) ou après résection (39) ; cette technique n'est réalisable que dans des services spécialisés car elle nécessite une hospitalisation dans une chambre plombée. Enfin, en situation adjuvante après résection chirurgicale d’un CHC, une méta-analyse récente a montré qu’un traitement intra-artériel pouvait être bénéfique, mais des études randomisées restent à faire pour le démontrer (40).

Tumeur endocrine bien différenciée du tube digestif L’indication semble légitime surtout si la tumeur est de forte croissance, non résécable et progressive, ou symptomatique (typiquement : syndrome carcinoïde) après échec d’un traitement de première ligne par les analogues de la somatostatine. Elle permet la disparition de la diarrhée et des flushs dans 72 % des cas et une diminution du 5HIAA de plus de 50 % dans 57 % des cas (41-45). En pratique, il est nécessaire d’instaurer un traitement par analogues de la somatostatine (octréotide 200 µg x 2/24 h en SC commencée vingt-quatre heures avant la chimio-embolisation et poursuivie ensuite pendant dix jours). Les drogues utilisées sont l’adriamycine ou la streptozotocine.

328 Les cancers digestifs

Tumeurs endocrines différenciées duodéno-pancréatiques avec métastases hépatiques En cas de progression sous chimiothérapie systémique, la chimio-embolisation peut être discutée en l’absence de duodéno-pancréatectomie céphalique ou de prothèse biliaire, en raison d’un risque accru de complications septiques.

Contre-indications Il s’agit de : – l’insuffisance hépato-cellulaire sévère (classe C de Child-Pugh) ; – l’absence de perfusion portale ; – l’existence d’une thrombose portale tronculaire (les thromboses des branches de division de la veine porte ne sont qu’une contre-indication relative) ; – une inversion du flux sanguin portal (flux portal hépatofuge entraînant une « artérialisation » du foie) : suggérée par la visualisation de la veine ombilicale sur l’angio-TDM et affirmée par l’étude de la direction du flux en échoDoppler ; – l’existence d’une anastomose porto-cave chirurgicale ; – un ictère rétentionnel car l’embolisation favorise les complications biliaires infectieuses ; un drainage biliaire peut cependant être effectué préalablement ; – la diffusion métastatique extra-hépatique.

Complications La chimio-embolisation est un acte techniquement difficile, certainement efficace, mais grevé de complications qui peuvent alors annuler le bénéfice lié à l'action sur la tumeur, mais elles sont en partie liées à l'expérience de l'opérateur. Il s’agit donc vraisemblablement d’une technique opérateur-dépendant : – syndrome de post-embolisation : il s’agit de manifestations quasi constantes et transitoires associant fièvre, douleurs abdominales parfois sévères, nausées, vomissements et élévation des transaminases. Un traitement préventif antalgique est nécessaire ; – manifestation en rapport avec la décompensation d’une cirrhose préexistante (insuffisance hépato-cellulaire, ascite) probablement en raison de l’ischémie du parenchyme non tumoral. Plus rares sont les complications suivantes : – possibilité d’insuffisance rénale induite par l’acidose liée à la nécrose et par la néphrotoxicité de l’antimitotique et/ou des produits de contraste (chaque cure doit être encadrée par une hyperhydratation et une diurèse forcée) ; – manifestations ischémiques et septiques locales : cholécystite ischémique par obstruction de l’artère cystique, abcès hépatique, perforation ou hémorragie

Chimiothérapie loco-régionale 329

d'origine ulcéreuse ; l’infection du foyer embolisé doit être prévenue par une antibiothérapie prophylactique ; – troubles respiratoires liés au lipiodol, surtout en cas d’insuffisance respiratoire préexistante ou à la chimio-embolisation par ses facteurs d’hypoventilation ; – complications artérielles : vascularite proximale ou distale du fait de la répétition des cures et qui peut gêner les traitements endovasculaires suivants. Tous ces événements sont responsables d'une mortalité de 1 %.

La chimiothérapie hyperthermique intra-péritonéale (CHIP) L'administration intrapéritonéale de certains agents de chimiothérapie entraîne une augmentation importante de leur concentration au niveau du péritoine. En clinique, très peu d'essais contrôlés ont étudié l'intérêt de ces CIP et les données que nous possédons sont préliminaires. Seul un essai randomisé très récent vient de montrer une supériorité en terme de médiane de survie d’un traitement associant CHIP précédé d’une chirurgie de réduction à une chirurgie palliative, suivie d’une chimiothérapie systémique pour les carcinoses péritonéales d’origine colorectale : 22,3 mois versus 12,6 mois (46). Ce traitement loco-régional a pour but de traiter les diffusions tumorales malignes de la cavité péritonéale. Il s’agit d’un bain constitué d’un liquide contenant une forte concentration de produit chimiothérapique chauffé à 42-43 °C, introduit dans la cavité péritonéale.

Indications Ce sont : – la carcinose péritonéale d’origine secondaire (de cancer colorectal le plus souvent) ; – la carcinose péritonéale primitive (mésothéliome et adénocarcinome primitif du péritoine) ; – le pseudo-myxome péritonéal ou « maladie gélatineuse » du péritoine ; – le mésothéliome papillaire séreux bénin ; – les ascites malignes invalidantes.

Méthode Si elle veut être curative, la CHIP est indissociable d’une chirurgie la plus complète possible, qui doit la précéder. Dès le début de l’intervention, le chirurgien doit réaliser un bilan très méticuleux des résections indispensables

330 Les cancers digestifs

avant de prendre sa décision. La maladie péritonéale macroscopique est traitée par voie chirurgicale. Après résection R0 ou R1, la maladie millimétrique et microscopique résiduelle est traitée par la CHIP. Celle-ci doit être immédiate du fait du risque important de récidive en rapport avec la réimplantation rapide et forte des cellules cancéreuses dans les zones dépéritonisées, rapidement recouvertes de fibrine après l’exérèse chirurgicale. En cas de résection de type R2, la CHIP ne peut être que palliative et ne doit pas être effectuée sauf en cas d’ascite néoplasique récidivante et invalidante. L’efficacité de la chimiothérapie intrapéritonéale est potentialisée par l’adjonction d’une hyperthermie qui a les avantages suivants : – elle augmente et améliore la pénétration intracellulaire des drogues ; – elle agit par une cytotoxicité qui lui est propre à condition que la température soit stable à 42-43 °C. Dans ces conditions, on peut espérer, en cas de CHIP pour carcinose péritonéale de cancer colorectal, une survie a cinq ans de 25-35 %, soit deux tiers de rémission (47) ; en cas de CHIP pour pseudomyxomes péritonéaux, la survie à cinq ans est de 90 % s’il s’agit d’un pseudomyxome de bas grade et de 25-35 % s’il est de grade 3. Les résultats sont, en revanche, plus décevants en cas de CHIP pour cancers gastriques.

Drogues utilisées Jusqu’à maintenant, c’est principalement la mitomycine C et le cisplatine qui ont été utilisés, seuls ou en association, car leur action est particulièrement potentialisée par la chaleur. L’oxaliplatine, qui a une action plus ciblée dans le traitement des adénocarcinomes colorectaux, semble donner des résultats encourageants lorsqu’il est administré par voie intrapéritonéale. Le 5-FU potentialise l’action de l’oxaliplatine, mais ne peut être administré dans le dialysat pour des raisons d’incompatibilité de pH, en conséquence de quoi il est administré par voie intraveineuse au préalable (48).

Limites de la CHIP Il s’agit d’un traitement agressif (chirurgie longue et difficile + chimiothérapie + hyperthermie) qui ne peut être proposé qu’aux patients en bon état général et dont l’âge physiologique ne dépasse pas 60-65 ans. Même dans ces conditions, la mortalité postopératoire est voisine de 5 % et la morbidité approche 50 %, avec une durée d’hospitalisation moyenne de trois semaines. Il s’agit d’un traitement lourd dont la réalisation est limitée pour des raisons techniques et économiques et il est donc réservé à des centres experts.

Chimiothérapie loco-régionale 331

Contre-indications de la CHIP Ce sont : – l’absence de métastases extra-péritonéales (métastases hépatiques et pulmonaires) ; – la résection chirurgicale R2 ; – un patient en bon état général.

Conclusion La CHIP semble bénéfique principalement pour les carcinoses péritonéales d’origine colorectale, les pseudomyxomes péritonéaux et, probablement, les mésothéliomes péritonéaux. À ce jour, elle reste discutable pour les autres origines tumorales. Une des indications d’avenir possible de la CHIP est en prévention chez des patients ayant une perforation tumorale, un envahissement de la séreuse ou une cytologie péritonéale positive. Deux études japonaises semblent montrer qu’il y aurait un avantage à réaliser une CHIP préventive en cas d’envahissement de la séreuse pour les cancers gastriques. Ces études montrent donc que la chimiothérapie intra-péritonéale adjuvante a peut-être une place, mais restent insuffisantes pour convaincre d'inclure cette modalité thérapeutique dans les stratégies actuelles ; elles mériteraient d’être confirmées par une étude randomisée.

La chimiothérapie intra-portale Contrairement à la CIAH, qui a pour but théorique de stériliser les métastases hépatiques non résécables, la chimiothérapie intraportale a un but préventif, après résection des cancers du côlon. Elle a été utilisée en postopératoire pour tenter de détruire les cellules ayant migré par la veine porte et qui ont été arrêtées par le « filtre hépatique ». Des travaux expérimentaux ont d'ailleurs montré chez l'animal que cette technique pouvait, utilisée précocement après administration intra-portale de cellules tumorales, non seulement diminuer le nombre des métastases hépatiques, mais également celui des métastases pulmonaires, et augmenter la survie des animaux traités. La chimiothérapie intraportale postopératoire précoce utilisant le 5-FU et éventuellement la mitomycine C a connu un développement assez important depuis la publication de l'étude princeps de Taylor en 1985 (49) ; cette étude contrôlée rapportait une réduction très importante et significative du nombre de métastases hépatiques et une augmentation de la survie chez les patients ayant reçu une perfusion portale continue de 5-FU (1 g/24 heures) pendant sept jours associée le premier jour à de la mitomycine C. Les résultats partiellement positifs de différentes études ont incité à mener deux vastes études

332 Les cancers digestifs

contrôlées évaluant la chimiothérapie intraportale par rapport à un groupe contrôle ; la plus grande a été faite au Royaume-Uni (AXIS) et a inclus plus de 4 000 patients ; ses résultats sont négatifs (50) ; la seconde a été menée par l'EORTC et a inclus 1 235 patients, dont 36 % de stade III de l'UICC, et vient d'être rapportée ; elle n'a pas retrouvé de gain significatif de survie, avec un recul moyen de cinq ans, pour le groupe des patients ayant reçu une chimiothérapie intraportale postopératoire précoce utilisant du 5-FU seul ; cette étude élimine pratiquement un gain de survie supérieur à 5 % (51). De fait, un gain absolu de survie de 5 % est probablement le bénéfice que l'on peut attendre de la chimiothérapie intraportale si l'on en croit une méta-analyse réalisée à partir des données individuelles des dix essais randomisés initiés avant 1987 qui a montré, à partir d'un collectif de 3 499 patients, que la chimiothérapie intraportale améliorait significativement la survie brute de 4,7 % à cinq ans lorsque l'on considère toutes les études (p = 0,006) et de 3,6 % (p = 0,04) lorsque l'étude princeps de Taylor n'est pas prise en compte (52). Par ailleurs, cette méta-analyse ne montre pas de différence de fréquence de survenue des métastases hépatiques lorsque l'on exclut l'étude de Taylor de l'analyse et ne met pas en évidence de différence de résultats en fonction du stade I-II versus III de la tumeur. Ainsi, la chimiothérapie intra-portale n'a-t-elle pas d'efficacité importante sur la survie des patients opérés d'un cancer du côlon, et le bénéfice de survie, s'il existe, n'est probablement que de l'ordre de 5 % à cinq ans. Cette insuffisance d'efficacité est peut-être en partie expliquée par un traitement peu intense dans certaines études qui ont utilisé des doses assez faibles et pratiquement sans toxicité de 5-FU et à l'absence de mitomycine C dans certains protocoles. Même si la chimiothérapie intra-portale postopératoire immédiate a une certaine efficacité, ce traitement n'est pas considéré comme optimal et ne peut être retenu en pratique. Par ailleurs, une large étude européenne randomisée multicentrique a montré que, même combinée à une chimiothérapie systémique, la chimiothérapie régionale adjuvante (intra-portale ou intrapéritonéale) n’était pas supérieure à une chimiothérapie systémique. La survie à cinq ans étant de 72,3 % versus 72,0 % pour les patients ne recevant pas de chimiothérapie régionale (p = 0,68), et la survie sans récidive à cinq ans de 63,9 % versus 61,4 % pour les patients ne recevant pas de chimiothérapie régionale CT (p = 0,43) (53). Ainsi, la chimiothérapie intra-portale ne peut donc être une alternative à la chimiothérapie systémique pour les cancers du côlon de stade III. Cependant, compte tenu de la simplicité et de la relative innocuité de cette technique, ces résultats doivent inciter à améliorer l'efficacité de ces chimiothérapies intraportales. En particulier, il faut étudier le rôle de la mitomycine C et l'intérêt des molécules récentes telles que l’irinotécan et l’oxaliplatine.

Chimiothérapie loco-régionale 333

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ABRÉVIATIONS MH CCR CIAH CHC CHIP CIV IAH IV PC FU FUDR AF MMC ACE

: métastase hépatique : cancer colorectal : chimiothérapie intra-artérielle hépatique : carcinome hépato-cellulaire : chimiothérapie hyperthermique intra-péritonéale : chimiothérapie intraveineuse : intra-artériel hépatique : intraveineux : perfusion continue : fluoro-uracile : 5-FU 2 : déoxyridine ou floxuridine : acide folinique : mitomycine C : antigène carcino-embryonnaire

Urgences en cancérologie digestive G. des Guetz et P. Wind

Introduction Les complications des cancers digestifs peuvent être observées lors du diagnostic initial ou bien au décours de l'évolution de la maladie. Ces complications représentées par l'occlusion, la perforation, mais aussi la compression biliaire et l'hémorragie digestive, ne sont pas toujours reliées au cancer et l'on doit alors toujours s'interroger sur leur cause (1). On rappellera également des complications non spécifiques des tumeurs digestives telles que l’embolie pulmonaire et la complication principale des chimiothérapies : l'aplasie fébrile.

Occlusion intestinale L'occlusion intestinale est définie par l'arrêt des matières et des gaz. Des vomissements sont souvent observés, particulièrement dans le cas d'une obstruction haute. Mais le tableau est souvent abâtardi (traitement par morphinique, corticoïdes). L'occlusion colique révélatrice de cancer apparaît comme un facteur de gravité de la maladie, avec un risque de rechute plus important (2). Mais ce sont surtout les occlusions après traitement d’un cancer digestif qui posent un problème fréquent de diagnostic étiologique. Les occlusions du grêle après traitement d'un cancer digestif ont une étiologie maligne dans 50 à 75 % des cas (3, 4). Le diagnostic est souvent difficile car les critères cliniques et radiologiques ne sont présents que chez un tiers des patients environ (5). En l'absence de signes patents de carcinose péritonéale (masses palpables, ascite), les caractéristiques cliniques en faveur d'une occlusion par récidive néoplasique sont le mode de début progressif de la symptomatologie occlusive, l'absence de douleur et le caractère incomplet de l’arrêt du transit (5). Un début brutal, des douleurs importantes et un arrêt complet du transit évoquent habituellement un mécanisme d'occlusion par strangulation, et c'est pourquoi ils sont plus fréquemment présents dans les occlusions sur bride (7). Le délai écoulé entre le cancer et l'occlusion du grêle

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est, selon les séries, soit plus court (3), soit équivalent au délai des autres causes (8). Ainsi, peu d'éléments permettent d'établir de façon formelle la cause de l'occlusion. Cependant, la notion de récidive connue est probablement l'un des meilleurs critères, puisque, lorsque cette récidive est connue la probabilité d'une occlusion bénigne n'est que de 30 % (5), alors qu'elle peut atteindre 80 % dans le cas contraire (9). L’examen tomo-densitométrique abdominal a le double intérêt de rechercher des signes de récidive hépatique ou péritonéale et une ascite, et de confirmer que l'occlusion siège sur le grêle, ce qui est le cas de plus de 90 % des occlusions par récidive néoplasique ; elle permet aussi de rechercher une occlusion associée du côlon présente dans 8 % des cas (10). Lorsque le diagnostic d'occlusion par carcinose est fortement probable, l'intervention peut être différée sous couvert d'un traitement médical comprenant une aspiration digestive. Ce délai est d'autant plus justifié que, dans les occlusions par carcinose, l'évolution vers une nécrose intestinale est rare et qu'une amélioration sous traitement médical est obtenue dans 16 à 28 % des cas (3, 6, 9), cette amélioration transitoire étant encore plus fréquente si l'occlusion est incomplète (45 %). Dans la plupart des cas, un traitement symptomatique basé sur des antiémétiques, des antalgiques, une corticothérapie et des antisécrétoires (analogues de la somatostatine, inhibiteurs de la pompe à protons) est proposé. La pose itérative d’une sonde gastrique peut aussi être utile, mais son recours doit être limité dans le temps. En cas d'échec du traitement médical, une intervention chirurgicale doit être discutée. Le but principal de l'intervention est principalement, sinon exclusivement, d'améliorer la qualité de vie, le pronostic restant toujours médiocre. Les complications postopératoires sont fréquentes et correspondent le plus souvent aux sepsis intra-abdominaux et aux fistules digestives. La mortalité postopératoire chez les patients en occlusion est d'environ 25 % (3, 4, 9). La moitié des décès postopératoires sont en rapport avec l'évolution terminale de la maladie chez des patients dont la laparotomie n'a pas permis de geste palliatif. La possibilité de poser des prothèses digestives expansibles pour lever rapidement une obstruction duodénale ou colique doit aussi être envisagée chez des patients en occlusion. Ces prothèses peuvent constituer le traitement palliatif d'une maladie tumorale évoluée chez des patients qui ne seront pas opérés. Dans une étude rétrospective ayant pour but de comparer prothèse colique et chirurgie, il apparaissait une supériorité en faveur de la mise en place d'une prothèse en terme de suites opératoires. Cependant, il est à noter que 4 patients (13 %) qui ont eu une prothèse ont dû finalement être colostomisés (11). En résumé, si la récidive n'est pas connue, l'intervention chirurgicale est justifiée pour ne pas méconnaître une occlusion bénigne. Si la récidive est connue, la probabilité d'une occlusion bénigne est plus faible et l'intervention doit être discutée au cas par cas.

Urgences en cancérologie digestive 339

Perforation digestive Dans une étude rétrospective espagnole portant sur 378 cancers coliques, 36 patients (9,5 %) s'étaient présentés avec un tableau de perforation (12). Ce type de complications peut être méconnu, la symptomatologie étant atypique, particulièrement pour des patients ayant des tumeurs évoluées, et également chez ceux traités par AINS, corticoïdes ou morphiniques (1). Le diagnostic est confirmé par l'existence d'un pneumopéritoine sur la radiographie d'abdomen. Le scanner demandé du fait de troubles digestifs pourra aussi porter le diagnostic. Selon les données de la littérature, des douleurs d'apparition brutale sont notées dans 40 % des cas. Dans les autres cas, une douleur chronique ou des troubles digestifs avec ballonnement et des vomissements sont observés. Chez les patients présentant une carcinose connue, le pronostic est très mauvais (médiane de survie de huit jours). En l’absence de carcinose, il faudra discuter une éventuelle intervention en fonction de l'évolutivité de la maladie et de l'état général du patient. En effet, la situation est tout autre si la tumeur est localisée et n'a jamais été traitée. Dans l'étude espagnole précédemment citée reprenant les 36 patients diagnostiqués de leur maladie par ce type de complication, 33 ont été opérés. La mortalité postopératoire était de 14 % (5 cas) et la survie actuarielle était de 52 % à un an et de 40 % à deux ans (12).

Ictère L'ictère est un mode de révélation de certaines tumeurs, en particulier les affections carcinologiques pancréatiques. Il s'agit d'un ictère lié à la compression de la voie biliaire principale. L'origine de la compression est identifiée par les explorations morphologiques classiques (échographie et tomodensitométrie) complétées ou non par une écho-endoscopie avec ou sans ponction ou par une biliIRM si nécessaire. La cholangiographie rétrograde est réservée aux gestes thérapeutiques endoscopiques éventuels (pose d’une prothèse). Lorsque la tumeur est localement avancée et inextirpable ou métastatique, le but du traitement est de lutter contre la douleur, l'ictère et l'obstruction digestive éventuelle. Deux techniques sont principalement utilisées pour lever l'obstacle biliaire : l'intubation endoscopique de la voie biliaire principale par une prothèse en Teflon ou par une prothèse métallique expansible ou, si la pose d'endoprothèse n'est pas possible, un drainage par voie transhépatique peuvent être proposés. Ces types de drainage sont parfois à l'origine de complications septiques. Une approche chirurgicale peut aussi être envisagée : la dérivation bilio-digestive chirurgicale. La comparaison entre dérivation chirurgicale et endoscopique par prothèse en Teflon a été évaluée sur trois études randomisées. L'efficacité de ces techniques jugée sur le taux de bilirubine à un mois et sur la survie à distance est identique (13). Le bénéfice principal de l'intubation

340 Les cancers digestifs

endoscopique porte sur une durée d'hospitalisation initialement plus courte. Cependant, ce bénéfice était ultérieurement réduit par la survenue plus fréquente d'épisodes d'angiocholite, la nécessité d'autres procédures endoscopiques nécessitant des hospitalisations itératives pour changer de prothèse en cas de migration ou d'obstruction et la possibilité d'apparition d'une sténose duodénale dans 15 % des cas. Plusieurs études randomisées ont conclu (14-16) à la supériorité des prothèses métalliques par rapport à celles en Teflon, notamment sur la durée de vie de la prothèse qui est en moyenne de 126 jours pour le Teflon contre 273 jours pour les prothèses métalliques. Le coût plus élevé initial de la prothèse métallique est à comparer avec la réduction ultérieure de 28 % des procédures endoscopiques et est justifié si l'espérance de vie est supérieure à six mois. Au total, s'il existe une contre-indication opératoire liée à l'opérabilité du patient, une intubation endoscopique par prothèse métallique est indiquée. En présence de métastases viscérales ou péritonéales évolutives, la faible espérance de vie des patients (de quatre à huit mois) peut faire préférer une intubation par prothèse en Teflon. En revanche, lors de l'intervention pour résection pancréatique, une dérivation peut être réalisée si la tumeur est inextirpable. Il existe une controverse sur la nécessité d'y adjoindre une dérivation gastro-jéjunale systématique compte tenu du risque d'obstruction duodénale qui peut survenir chez 15 % des patients dans l'année qui suit la dérivation biliaire (18). Il faudra également tenir compte de la morbidité propre aux dérivations gastrojéjunales, morbidité liée principalement à la nécessité de maintenir une aspiration prolongée, à l'origine d'une augmentation de la durée d'hospitalisation et de complications pulmonaires par inhalation, mal tolérées par des patients âgés et fragiles. Dans les tumeurs péri-ampullaires, la survie étant estimée à 7,7 mois (17), la gastro-jéjunostomie semble préférable, avec des complications postopératoires souvent observées, mais ne mettant pas en jeu la vie des patients. Enfin, parfois, ces compressions peuvent être dues à une pathologie tel qu'un lymphome et peuvent répondre à la chimiothérapie.

Hémorragies digestives Les hémorragies digestives représentent une complication rare qui impose une prise en charge urgente. Elles peuvent être en cause dans des tumeurs de l'estomac ou du côlon, mais aussi représenter des complications des traitements (syndrome de Mallory-Weiss après vomissements). Il peut s'agir d'hématémèse en rapport avec une lésion située en amont du ligament de Treitz. Les rectorragies sont généralement en rapport avec une lésion du côlon ou du rectum, bien que certaines lésions hautes puissent aussi être en cause lorsque le saignement est abondant ou qu’il existe une diarrhée motrice associée.

Urgences en cancérologie digestive 341

Des facteurs favorisants doivent être recherchés : thrombopénie, troubles de la coagulation, notamment CIVD observés lors de l'évolution de la maladie, ou effets secondaires des traitements (chimiothérapie avec thrombopénie, traitement anticoagulant) (18). Les tumeurs en cause sont le plus souvent des adénocarcinomes, mais il peut aussi s’agir de léiomyosarcomes, de lymphomes ou même de mélanomes métastatiques. Les tumeurs stromales gastriques sont souvent à l'origine d'hémorragie digestive. Une exploration endoscopique est indiquée et permettra de faire le diagnostic étiologique et, éventuellement, de réaliser un geste d'hémostase endoscopique. Un examen tomodensitométrique abdominal ou une artériographie peuvent parfois être nécessaires pour mettre en évidence l'origine du saignement, voire pour permettre dans certains cas une embolisation thérapeutique. Le traitement comporte une surveillance avec remplissage si l'état hémodynamique est instable. Le traitement étiologique dépend de la cause du saignement. Pour une lésion peptique hémorragique, un inhibiteur de la pompe à protons par voie intraveineuse est préconisé, avec un relais le plus précoce possible par voie orale, associé ou non à un geste d’hémostase endoscopique. Pour les lésions tumorales hémorragiques, le geste dépend de l’habitude de l’opérateur et du matériel disponible. Le recours aux injections de sérum adrénaliné et au plasma d’argon est particulièrement utile. Les varices œsophagiennes peuvent être secondaires à une hypertension portale d'origine cirrhotique, mais peuvent également être observées en cas d'hypertension portale segmentaire sur thrombose portale liée à une compression tumorale. Les hémorragies dues aux varices sont souvent brutales et le risque de saignement est de 25 à 35 % dans la première année du diagnostic, avec un taux de mortalité évalué à 20 %. La taille des varices est le facteur pronostique le plus clairement relié au risque de saignement. Le traitement des varices œsophagiennes repose sur la ligature, voire, dans certains cas, sur la sclérose qui a été peu à peu abandonnée en raison de son taux plus élevé d’effets secondaires. Enfin, des techniques artériographiques sont éventuellement indiquées en cas de saignement persistant du côlon. Elles peuvent être suivies d'un geste chirurgical (18).

Autres complications Fièvre dans un contexte neutropénique La neutropénie se définit comme un chiffre de polynucléaires < 500/mm3. C'est en effet au-dessous de cette limite qu'apparaît le risque infectieux. La neutropénie doit être appréciée en fonction de l'affection sous-jacente et de son

342 Les cancers digestifs

étiologie (type de chimiothérapie, date du nadir…). On recherchera s'il existe une thrombopénie associée ou d'autres complications toxiques (diarrhée, en particulier, lors de l'utilisation de l'irinotécan). Dès l'admission, doivent être réalisés les différents prélèvements à la recherche d'un agent infectieux. Ceux-ci comprennent, de manière systématique trois séries d'hémocultures (en périphérie et sur cathéter) avec prélèvements pour la bactériologie, un examen cyto-bactériologique des urines et une coproculture en cas de diarrhée. L'antibiothérapie doit être précoce. Elle est en pratique débutée dans un délai maximum de trois heures, dès que la fièvre est supérieure ou égale à 38 °C, à large spectre, susceptible de couvrir la majorité des germes le plus souvent rencontrés (bacilles à Gram négatifs et staphylocoque). Elle est généralement basée sur une bithérapie associant, par exemple, une céphalosporine de troisième génération ou une uréidopénicilline et un aminoside. L’aminoside a la propriété intéressante d’être bactéricide. Si la fièvre cède rapidement, les antibiotiques sont maintenus identiques jusqu'à correction de la neutropénie (PN > 500/mm3). Si la fièvre persiste, le passage à une antibiothérapie de deuxième ligne s’impose dans la crainte en particulier d'une infection à Pseudomonas (19). L'utilisation de facteurs de croissance permet de raccourcir la période d’aplasie. Ils pourront être prescrits préventivement pour la cure suivante.

Phlébite et embolie pulmonaire L'association thrombose et cancer est connue depuis longtemps sous le nom de syndrome de Trousseau, notamment dans les cancers gastriques. En fait, les cancers du pancréas sont vraisemblablement les cancers digestifs les plus souvent associés à des thromboses. L'incidence d'embolie pulmonaire est trois fois plus fréquente en cas de cancers et les embolies pulmonaires sont fatales dans un tiers des cas (20). Le traitement anticoagulant repose initialement sur l'utilisation des héparines de bas poids moléculaire à dose anticoagulante efficace. Un relais par antivitaminiques K (AVK) est habituellement proposé. L’ajustement des doses selon l’INR peut cependant être difficile pour des patients ayant des traitements interagissant avec les AVK ou si les patients présentent nausées, vomissements ou diarrhées. La durée du traitement anticoagulant n’a pas fait l’objet d’études spécifiques et il est généralement admis de le poursuivre tant que le risque thromboembolique persiste. Enfin, les filtres caves seront proposés en cas de phlébites à répétition ou de contre-indications aux anticoagulants (21).

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Remerciements au Pr R. Benamouzig (service de gastro-entérologie) pour sa relecture du manuscrit.

Soins palliatifs M. Luu, M.-T. Gatt et F. Guirimand

Introduction Les soins palliatifs ont pour but d'améliorer ou de maintenir la qualité de vie des patients atteints d'une maladie grave évolutive. Ils peuvent être envisagés précocement quelle que soit l'issue de la maladie (la mort, la rémission ou la guérison) et coexister avec les traitements spécifiques de la maladie causale (1). Ils tentent d'atténuer la souffrance en rapport avec des symptômes physiques, psychoaffectifs, des préoccupations spirituelles, des difficultés sociales et/ou familiales. Ces symptômes, de nature différente, sont souvent associés, chroniques, et ont tendance à se renforcer mutuellement. La prise en charge des symptômes passe par un inventaire et une évaluation précise. Les investigations sont pratiquées dans la mesure où les résultats pourront influencer l'attitude thérapeutique. L'approche du malade est globale et non plus limitée à sa maladie. Il doit être considéré dans son environnement familial et relationnel. Les besoins de la famille sont également pris en compte. Une telle approche n'est réalisable qu'en équipe pluridisciplinaire où tous les intervenants, qu'ils soient professionnels de santé ou non, ont un rôle à jouer. La démarche décisionnelle a pour but de choisir ce qui peut réellement apporter un « mieux-être » au malade. Elle précise les objectifs des soins et des traitements. Ces objectifs doivent être réévalués régulièrement en fonction de l'évolution de l'état du malade, ce qui permet d'éviter l'apparition de discordances entre objectifs médicaux et infirmiers. Lorsque plusieurs symptômes existent, ceux-ci doivent être tous pris en considération. Il faut néanmoins faire préciser au malade celui qui lui est le plus pénible pour une bonne chronologie de la prise en charge, cette dernière se faisant en équipe et dans une double approche, technique et relationnelle. L'efficacité des traitements qui, pour la plupart, sont palliatifs, visant le confort du malade, doit être évaluée régulièrement. Nous avons choisi de traiter la prise en charge de six symptômes digestifs, dont la douleur viscérale. Si certains apparaissent souvent au cours des tumeurs digestives, aucun n'est spécifique, et ils peuvent se rencontrer dans d'autres tumeurs.

346 Les cancers digestifs

Douleurs viscérales cancéreuses Physiopathogénie de la douleur viscérale Quel que soit son point de départ, cette douleur a des caractéristiques mieux connues depuis une dizaine d'années (2). Lors du premier épisode douloureux, la douleur viscérale vraie est perçue au niveau du viscère atteint. Par la suite, la douleur devient une douleur référée. Elle est ressentie au niveau d'autres structures cutanées ou musculaires, parfois très éloignées du viscère d'origine. La douleur viscérale vraie est sourde, profonde, elle est parfois ressentie comme une lourdeur au niveau de l'estomac, quel que soit le viscère atteint. Elle s'accompagne de manifestations neurovégétatives importantes, de sudation, de nausée, de vomissement, de modification du rythme cardiaque intense, de réaction psychique d'alarme. La douleur viscérale référée est la perception de la douleur à une structure somatique qui envoie des afférences par les mêmes racines dorsales que le viscère atteint, cette structure et le viscère atteint appartenant au même métamère. Lorsqu'elle apparaît, cette douleur ne s'accompagne pas de changement de sensibilité dans la zone douloureuse. Quand les crises douloureuses se répètent ou se prolongent, les structures référées deviennent hyperalgiques. La douleur viscérale est provoquée par différentes stimulations (3) avec, sur le plan anatomo-pathologique, une augmentation de pression dans les récepteurs intra-parenchymateux, une irritation nerveuse par l'infiltration tumorale, une nécrose occasionnée par la compression tumorale, une compression et une sténose des canaux excréteurs, une occlusion et une thrombose des vaisseaux pancréatiques. Associées à ces mécanismes locaux, des anomalies neuro-physiologiques, tant périphériques que centrales, viennent amplifier la douleur provoquée par l'extension tumorale. Il est habituel de distinguer, selon le mécanisme : – des douleurs par excès de nociception en rapport avec l’activation des voies de la douleur à partir des récepteurs périphériques par une stimulation nociceptive ; il s’agit d’une lésion tissulaire tumorale dans ce cas. Le système nerveux restant intact, il n’y a pas de déficit neurologique à l'examen clinique. Ces douleurs répondent habituellement aux antalgiques ; – des douleurs neuropathiques en rapport avec une lésion nerveuse périphérique, dues à l’envahissement et/ou à la compression tumorale. Elles sont habituellement peu sensibles aux antalgiques. D’un point de vue symptomatique, les traitements médicamenteux tiennent une large place ; toutefois les blocs neurolytiques sont intéressants dans la mesure où ils agissent pendant plusieurs mois et permettent souvent d’alléger et parfois d’arrêter les traitements antalgiques.

Soins palliatifs 347

Les traitements médicamenteux (4) Dans la majorité des cas, la douleur cancéreuse est une douleur par excès de nociception, dont l’intensité doit être évaluée sur la base d'une méthode globale et simple, fiable et validée, telle que l'échelle visuelle analogique (EVA) ou l'échelle numérique. L'utilisation des différentes classes d'antalgiques sera fonction de l'intensité de la douleur indiquée par le patient. Les échelles donnent une note globale de douleur, recouvrant ainsi les composantes sensorielles et émotionnelles de la douleur. Si ces instruments viennent à faire défaut, il faudrait à tout le moins accorder de la valeur à la plainte du patient et tenter de la décrypter pour faire la part des choses entre ces deux composantes. La stratégie proposée par l’OMS est basée sur différents principes qui impliquent une prescription par voie orale, donnée à intervalle régulier, respectant les trois paliers (tableau I), personnalisée et détaillée. Tableau I – Stratégie antalgique selon l'OMS pour les douleurs aiguës nociceptives. Antalgiques non opioïdes

Antalgiques opioïdes faibles

Antalgiques opioïdes forts

+ co-antalgiques

+ co-antalgiques

+ co-antalgiques

Palier 1

Palier 2

Palier 3

Les antalgiques non opioïdes Ils sont à utiliser dans les douleurs d’intensité faible à modérée, de niveau 1 sur l’échelle de l’OMS (tableau I). Il est possible d’associer un antalgique de niveau 1 aux autres antalgiques des paliers 2 et 3. Le premier d’entre eux est le paracétamol, à la dose de 1 000 mg toutes les quatre à six heures, sans dépasser 4 g/j. Compte tenu de sa toxicité hépatique, il est recommandé de surveiller la fonction hépatique en cas de tumeur du foie. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont utiles en cas de poussées inflammatoires ou de douleurs à composante œdémateuse et inflammatoire. Ils peuvent être associés aux opioïdes pour en réduire la posologie. Les plus utilisés sont le kétorolac, l'ibuprofène et l'acide acétyl-salicylique. L'apparition de signes digestifs doit amener à reconsidérer la poursuite des AINS, à discuter une gastroscopie et la prescription d'un inhibiteur de la pompe à protons. Les anti-Cox2 n'ont pas encore l'AMM dans les douleurs cancéreuses.

Les opioïdes En fonction de leur puissance antalgique, on distingue les opioïdes faibles utilisés pour les douleurs d'intensité modérées (palier 2 de l'OMS) et les opioïdes forts pour les douleurs modérées à fortes (palier 3 de l'OMS). Selon leur action sur les récepteurs opioïdes, ils sont classés en agonistes purs, agonistes partiels-antagonistes et agonistes-antagonistes. Nous nous limiterons

348 Les cancers digestifs

aux agonistes purs mu et kappa qui sont les plus utilisés et dont la puissance est dose-dépendante. Leur emploi est fonction de leur durée d'action et de leur demi-vie d'élimination. Ces constantes peuvent varier en fonction de l'âge, du terrain et des capacités de métabolisme et d'élimination du patient. Agonistes faibles : codéine, dextropropoxyphène, tramadol La codéine ou méthylmorphine est bien absorbée au niveau intestinal (70 %) et rapidement métabolisée au niveau hépatique, soit en dérivés glycuronés, soit en morphine (10 %). Dans la mesure où ses effets antalgiques précèdent souvent l'apparition d'un taux significatif de morphine dans le sang, on s'accorde actuellement pour attribuer une partie de son effet antalgique à sa transformation en morphine, sans pour autant pouvoir expliquer la totalité des mécanismes d'action. Par voie orale, 30 mg de codéine se révèlent équi-analgésiques à 650 mg d'aspirine et ont une durée d'action d'environ quatre heures. La codéine peut se prescrire seule ou en association, le plus souvent avec du paracétamol, qui présente une cinétique d'action comparable à celle de la codéine. À partir de 20 mg, la codéine présente une antalgie additive avec 400 à 500 mg de paracétamol. Sous forme de dihydrocodéine, elle est à libération prolongée, permettant une administration toutes les douze heures. Qu'elle soit prescrite seule ou en association, la codéine induit des effets secondaires (nausées, somnolence, constipation) assez fréquents lorsque la dose quotidienne excède 100 à 200 mg par jour, effets limitant souvent sa prescription au long cours. Le chlorhydrate de dextropropoxyphène (DXP), administré par voie orale, a une durée d'action de quatre heures, sa demi-vie est de huit à dix heures. Son métabolite principal, le norpropoxylène, a une demi-vie encore plus longue (de quinze à vingt heures) et peut se révéler hépatotoxique en cas d'accumulation. Le DXP est prescrit seul ou associé à du paracétamol. La posologie recommandée est de 3 à 6 mg/kg/j répartis en trois prises. Dans les conditions d'utilisation thérapeutique, la codéine et le dextropropoxyphène ne présentent aucun risque de dépression respiratoire ou de potentiel toxicomanogène. Les seules dépressions respiratoires observées l'ont été à l'occasion d'ingestion massive et brutale de codéine (de 1 à 1,5 g). Des cas de dépendance physique ont été constatés à l'occasion de prescriptions prolongées (plus de deux mois) de doses élevées de codéine (plus de 300 mg/j) ou de DXP (de 600 à 700 mg/j). Le tramadol a une double action : il est agoniste des récepteurs mu et a un effet monoaminergique central en inhibant la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. Ce mécanisme est impliqué dans le contrôle de la transmission nociceptive centrale, avec un intérêt potentiel dans le traitement des douleurs neuropathiques. 90 % du tramadol est métabolisé par le foie par O- et N-déméthylation. Sa demi-vie d’élimination est de cinq à sept heures. En cas d’insuffisance hépatique ou rénale, sa demi-vie plasmatique peut doubler. Sa puissance analgésique serait un dixième à un sixième de celle de la morphine. Il ne doit pas être associé aux IMAO. Il existe un risque épileptogène avec tous

Soins palliatifs 349

les antidépresseurs et un risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique avec tous les sérotoninergiques. Les effets secondaires les plus fréquents sont des nausées, des vomissements, des vertiges, une somnolence, une hypersudation et une constipation. Il est présenté sous une forme orale, soit à action immédiate à 50 mg, soit à libération prolongée à 50, 100, 150 et 200 mg. La posologie recommandée est de 1 à 2 gélules à 50 mg) toutes les quatre à six heures, la dose maximale étant de 400 mg/j. Pour les formes à libération prolongée, la posologie conseillée est 50 à 200 mg en prise biquotidienne, sans dépasser 400 mg/j. La voie injectable est réservée aux douleurs postopératoires ou si la voie orale est impossible. Elle n’est pas disponible en ville. Les ampoules sont conditionnées à 100 mg, à injecter en perfusion lente intraveineuse en trente à soixante minutes pour éviter les nausées, puis à 100 mg toutes les quatre à six heures, la dose maximale étant de 600 mg/j. Une forme associée au paracétamol a obtenu l’AMM pour les douleurs modérées à intenses ne répondant aux antalgiques de palier 2 utilisés seuls. Agonistes opioïdes forts : morphine, hydromorphone, oxycodone, fentanyl La morphine est l'opioïde de palier 3 de l'OMS à utiliser en première intention. La morphine est rapidement résorbée après administration orale, avec une biodisponibilité de 30 %, résultant d'une importante inactivation lors du premier passage hépatique. Sa métabolisation par glycuro-conjugaison donne naissance à la morphine-3-glycuronide (M3G), métabolite actif, et à la morphine-6-glycuronide (M6G), métabolite présentant des propriétés agonistes supérieures à celles de la morphine. L'élimination de la morphine se fait principalement sous forme de métabolites M3G et M6G dont l'élimination est retardée en cas d'insuffisance rénale. La demi-vie de la morphine chez le sujet sans insuffisance hépatique ou rénale varie entre deux et quatre heures. Par voie sous-cutanée et intramusculaire, la résorption est complète. Les effets analgésiques de la morphine apparaissent après dix minutes par voie intraveineuse, vingt minutes par voie intramusculaire et trente à soixante minutes par voie orale, avec une durée d'action d'environ quatre heures. Cette courte durée d'action oblige à des administrations répétées intramusculaires ou sous-cutanées ou per os (de quatre à six fois par jour) pouvant gêner le confort du patient. L'utilisation des formes orales doit être précoce en cas de douleurs résistantes aux traitements de paliers 1 et 2. Ces formes orales existent sous forme de chlorhydrate de morphine en solution aqueuse et sous forme de sulfate de morphine à libération immédiate ou prolongée. En cas d'administration orale impossible, l'administration parentérale continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse avec antalgie autocontrôlée est préférée. La posologie initiale par prise toutes les quatre heures est de 10 mg de morphine à libération immédiate chez l'adulte, sans insuffisance rénale, et de 5 mg chez le patient de plus de 70 ans. Le traitement est ajusté ensuite en modifiant la dose par prise et non l'intervalle des prises. Cet ajustement se fait par palier de vingt-quatre heures. Une augmentation de 30 à 50 % de la dose totale quotidienne est recommandée. Une fois la dose antalgique déterminée, il faut passer à une forme à

350 Les cancers digestifs

libération prolongée. Les effets secondaires à type de nausées et de constipation, seront prévenus systématiquement pour permettre au patient d'apprécier au mieux son confort antalgique. En l'absence de contre-indication ou de surdosage facilité par une insuffisance rénale, il est rarissime d'observer une dépression respiratoire majeure qui peut toujours être renversée par l'administration de naloxone. Si, après administration prolongée de morphine (quelques semaines ou mois), l'état clinique du patient ne justifie plus une telle prescription, la posologie de morphine doit alors être diminuée progressivement par palier de 30 à 50 % en une semaine, pour éviter la survenue d'un syndrome de sevrage. Il est exceptionnel que des patients traités au long cours par la morphine pour des douleurs intenses nociceptives deviennent dépendants de celle-ci. Pour ces rares cas, un sevrage sans syndrome de manque peut être effectué en milieu hospitalier, en recourant à la clonidine. L'hydromorphone est un agoniste pur actif sur les récepteurs mu et delta. Elle est métabolisée en hydromorphone-3-glucuronide seul. L’élimination est rénale et fécale. Elle est disponible sous forme de gélules à 4, 8, 16 et 24 mg. Le rapport équi-antalgique est de 1 mg d’hydromorphone pour 7,5 mg de morphine. La durée d’action de chaque gélule est de douze heures. Les gélules peuvent être ouvertes car elles contiennent des granules à libération prolongée ; ces granules ne doivent pas être pilées (voie orale ou sonde gastrique de diamètre supérieur ou égal à 16 Gauge, extrémité distale ouverte ou pores latéraux). L'hydromorphone est indiquée dans « le traitement des douleurs intenses d'origine cancéreuse en cas de résistance ou d'intolérance à la morphine » (AMM). L’oxycodone est un agoniste pur. Une partie de son action s'explique par la mise en jeu des récepteurs delta. Elle est métabolisée au niveau hépatique en noroxycodone, oxymorphone et monoroxymorphone, métabolites eux-mêmes glucurono-conjugués. La noroxycodone, qui est le principal métabolite, n'a pas d'activité connue. L'oxymorphone est un antalgique plus puissant que la molécule-mère, mais sa concentration plasmatique ne représente que le trentième de la concentration d'oxycodone. L'oxycodone et ses métabolites sont éliminés principalement par le rein. L'oxycodone est commercialisée sous forme de gélules à libération prolongée dosées à 10, 20, 40 et 80 mg. La durée d'action est de douze heures. L'utilisation d'une forme LP est contre-indiquée en situation d'insuffisance rénale ou hépatique sévère. Le fentanyl transdermique est conditionné sous forme de patch dosé à 25, 50, 75 et 100 µg/h. Un patch est changé toutes les soixante-douze heures. Dans l'intervalle, des antalgiques de palier 2 peuvent être adjoints pour adapter le traitement. 25 µg sont à peu près équivalents à une dose inférieure à 135 mg de morphine orale selon Hand ou à une dose comprise entre 30 et 90 mg selon Donner (tableau d’équivalence). Le début d’activité commence quatre heures après l’application du patch. Lors d’un changement de morphinique, l’application du patch se fera au moment de la prise du précédent traitement, et plutôt le soir. La forme transdermique permet une délivrance systémique continue. Toutefois, des modifications cutanées, telles que sueurs, hyper-

Soins palliatifs 351

thermie, irritation locale, peuvent augmenter l’absorption. Le patch ne doit être ni coupé ni recollé. Le fentanyl est métabolisé dans le foie et l’élimination est rénale (75 % de métabolites inactifs) et rectale. Il est utilisable pour des douleurs intenses stables sans paroxysmes, mais également lorsque la voie orale est impossible du fait de nausées ou de vomissement rebelles au traitement, en cas d’occlusion, de malabsorption digestive ou en cas de polymédication orale gênante pour le patient. Il ne doit pas être utilisé pour l’initiation d’un traitement en raison d’une fentanylémie atteinte en vingt-quatre à soixante-douze heures et de la nécessité d’augmentation de la dose initiale de 100 %. Le risque de dépression respiratoire est celui de tous les traitements morphiniques. En cas de survenue, le premier geste à faire est l'ablation du patch, puis l'injection adaptée de naloxone. Les modalités d’administration La titration de morphine est utilisée pour débuter un traitement morphinique. La posologie initiale est de 10 mg de morphine à libération immédiate, toutes les quatre heures chez l’adulte sans insuffisance rénale, et de 5 mg chez le patient de plus de 70 ans. Le traitement est ajusté ensuite en modifiant la dose par prise et non l’intervalle des prises. Cet ajustement se fait par palier de vingt-quatre heures. Une augmentation de 30 à 50 % de la dose totale quotidienne est recommandée. Une fois la dose antalgique déterminée, il faut passer à une forme à libération prolongée. La rotation des opioïdes se définit par le changement d'un opioïde par un autre et se pratique en cas de diminution du ratio bénéfice-risque. Elle a pour objectif principal la réduction des effets indésirables du précédent traitement. Ce concept, qui reste discuté, est né dans les pays anglo-saxons et a été facilité par la grande diversité d'opioïdes et de formes galéniques disponibles dans ces pays. En France, les possibilités de rotation se sont accrues, bien que certains médicaments et que certaines formes galéniques manquent encore. La rotation des opioïdes est une approche thérapeutique qui s'intègre dans la stratégie de prise en charge de la douleur cancéreuse au long cours. Reste que si, dans la plupart des études, le bénéfice clinique de la rotation paraît satisfaisant, il faut souligner qu'il s'agit le plus souvent d'études rétrospectives où il existe peu de renseignements sur les caractéristiques des malades, de leurs douleurs (type physio-pathologique, intensité…) et de leur retentissement émotionnel (effet placebo). De plus, le recours aux traitements spécifiques d'une composante neuropathique et/ou aux symptômes associés (dépression…) apparaît rarement. Des études prospectives pour évaluer la place de chaque opioïde sont donc nécessaires. La rotation des opioïdes doit être envisagée de façon réfléchie. La survenue d'effets indésirables lors de l'augmentation des doses d'un opioïde chez un malade n'implique pas ipso facto une rotation. Elle nécessite avant tout une analyse rigoureuse de leur cause, de l'état physiologique du malade (notamment insuffisance rénale, déshydratation…), des mécanismes physiopathologiques des douleurs (composante neuropathique…), de l'état émotionnel

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du malade. Par exemple, des vomissements apparaissant chez un malade atteint d'un cancer de la tête du pancréas traité par opioïdes peuvent être induits par le traitement, mais peuvent aussi révéler une occlusion duodénale. Par ailleurs, si les opioïdes ont potentiellement les mêmes effets indésirables, il existe de grandes variations inter- et intra-individuelles dans la tolérance de chaque malade vis-à-vis des différents opioïdes. Dans la littérature, l'indication principale de la rotation des opioïdes est la survenue d'effets indésirables rebelles (en particulier troubles des fonctions cognitives, hallucinations, myoclonies et nausées), malgré un traitement symptomatique adéquat, le plus souvent lors de fortes doses d'opioïdes. La pratique d'une rotation systématique d'opioïdes (changement d'opioïde après un certain temps de traitement, malgré une bonne antalgie et l'absence d'effets indésirables) dans l'optique de prévenir la survenue d'un phénomène de tolérance aux effets antalgiques d'un opioïde, ne paraît pas souhaitable. En effet, il existe une littérature abondante suggérant que ce phénomène, modéré chez les malades douloureux, n'est pas un frein à leur soulagement. Par ailleurs, il ne paraît pas indiqué de déstabiliser systématiquement et régulièrement un traitement efficace et bien toléré pour prévenir ce phénomène de tolérance. L'autre indication de la rotation est la survenue heureusement exceptionnelle d'un phénomène de résistance aux opioïdes, défini, non seulement par une absence d'efficacité de l'opioïde, mais également par une absence d'effet indésirable, malgré une augmentation massive et rapide des doses de l'opioïde. L’administration autocontrôlée (PCA) est de plus en plus utilisée. L'analgésie autocontrôlée (PCA : patient controlled analgesia, ou ACP : analgésie contrôlée par le patient) est une technique qui permet au malade de s'auto-administrer, à l'aide d'une pompe programmable, des doses prédéterminées d'antalgique par voie parentérale, intraveineuse ou sous-cutanée. La PCA, mise au point initialement pour la douleur postopératoire en vue de l'administration exclusive de bolus, est fréquemment utilisée en douleur chronique et associe alors dose continue et bolus ou interdoses. Les indications possibles des opioïdes par PCA sont les suivantes : les effets indésirables non contrôlés sous opioïdes par d'autres voies ; les douleurs cancéreuses non contrôlées sous opioïdes par d'autres voies ; les douleurs cancéreuses instables, c'est-à-dire comportant des accès douloureux fréquents, prévisibles ou non prévisibles ; les troubles digestifs tels que dysphagie, nausées, vomissements, anorexie sévère, malabsorption digestive, sub-occlusion ou occlusion digestive ; la polymédication orale gênante pour le malade. La morphine est l'antalgique le plus souvent utilisé en PCA. La voie d’administration peut être la voie intraveineuse ou la voie sous-cutanée. La prescription de tous les paramètres est faite par le médecin. La programmation de la pompe et le remplissage des réservoirs sont effectués par le médecin ou l'infirmière (5). La prescription médicale concerne les paramètres suivants : la quantité totale de morphine à mettre dans le réservoir et le volume du réservoir, la concentration de morphine en mg/ml, le débit de base de la perfusion morphinique en ml/h ou, mieux, en mg/h, la valeur des interdoses ou bolus en milligrammes et

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l'intervalle de temps minimal entre deux interdoses en minutes (période réfractaire). Selon les modèles de pompes, pourra être précisé le nombre maximal de bolus par heure ou la dose limite autorisée (en mg) par heure ou par quatre heures, notamment si la période réfractaire est courte. Le traitement doit être initié de préférence en milieu hospitalier pour l'adaptation des doses. Le suivi peut se faire à domicile grâce aux équipes de ville (médecin, infirmière, pharmacien…), à l'hospitalisation à domicile (HAD), aux prestataires de services. Une étroite collaboration est nécessaire entre le médecin prescripteur et l'infirmière qui assure les remplissages de la pompe et la surveillance du traitement. La mise en route d'une antalgie autocontrôlée nécessite, par ailleurs, la coopération et l'éducation du malade et de son entourage.

Les blocs neurolytiques Le bloc cœliaque La technique du bloc cœliaque décrite dès 1919 par Kappis (6), reprise par Moore (7), est la plus fréquemment utilisée. Elle demeure la méthode la plus simple et la plus efficace des thérapeutiques palliatives pour les tumeurs du pancréas et de l’étage sus-mésocolique, avec un effet prolongé, souvent jusqu'à la mort du patient. Elle est réutilisable dès qu'apparaît l'échec des thérapeutiques médicamenteuses ou leur intolérance. Ischia et al. (8) préconisent une technique trans-aortique. Moore (9) préfère conserver la technique classique, sachant qu'elle a l'avantage de faire un bloc cœliaque et sympathique. Cette technique n'a que peu d'effets adverses : hypotension orthostatique, vertiges, accélération du transit, rétention urinaire, qui s'expliquent par le blocage sympathique. En revanche, son efficacité au plan antalgique s'accompagne d'une diminution des nausées, d'une reprise de l'appétit. L'inconvénient majeur et constant de cette technique, donné par tous les auteurs, est l'hypotension orthostatique. Une revue de la littérature (10) souligne ces bons résultats : Bridenbauch et al. (11) ont 96 à 100 % de bons résultats sur une série de 41 malades comprenant 23 cancers pancréatiques, mais la durée de l'effet antalgique n'est pas mentionnée. Black et al. (12), sur 100 patients comprenant 18 tumeurs pancréatiques, ont 70 % de succès jusqu'au décès. Brown et al. (13), sur 136 cancers du pancréas, ont 85 % de bons résultats dont 75 % jusqu'à la mort des patients. Les auteurs utilisent l'alcool absolu dans les deux tiers des cas et dilué à 50 % dans un tiers des cas. Les volumes utilisés varient entre 40 et 50 ml.

Les blocs rachidiens Ce sont des injections épidurales ou intrathécales. L’agent neurolytique est le phénol pour les injections intrathécales lombaires basses. Il faut compter de 0,2 à 0,5 ml par dermatome. L'injection est très lente de par la viscosité de la solution. L'alcool s'utilise dans les autres cas. Il faut compter 0,5 à 0,7 ml pour

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une anesthésie sous-jacente, l'injection doit se faire à la vitesse de 0,1 ml par trente secondes. Des parésies des membres inférieurs peuvent apparaître dans les suites des phénolisations intrathécales, de niveau lombo-sacré. Elles sont fréquemment associées à des troubles sphinctériens. La rétention d'urine est le moindre d'entre eux, elle cède en une dizaine de jours. L'incontinence urinaire est plus grave et se voit dans les suites d'un bloc bilatéral. Il en est de même pour le sphincter anal. Le malade doit être prévenu de la possibilité de tels troubles, sachant que la récupération, si elle a lieu, peut demander trois semaines. Les indications sont toutes les pathologies cancéreuses à une phase avancée ou pré-terminale de la maladie, si la morphino-thérapie ne peut être utilisée ou n'est plus indiquée. Les meilleurs résultats sont obtenus pour les affections du petit bassin et vont en diminuant au fur et à mesure que l'on remonte vers la partie supérieure du corps. Des douleurs de topographie différente peuvent apparaître dans les suites du bloc neurolytique dont on ne sait, s'il s'agit de l'évolutivité propre de la maladie ou de problèmes émotionnels. Enfin, certains auteurs ont démontré chez l'animal que la sédation d'un territoire douloureux peut démasquer des douleurs dans un territoire voisin (14, 15).

La splanchnectomie Ce geste peut être réalisé de deux manières : – chimiquement, après incision sus ombilicale, l'agent neurolytique est injecté dans l'aire de projection de la réunion de nerfs splanchniques au niveau des ganglions cœliaques bilatéralement. Les résultats varient selon les auteurs : 70 % des succès pour Gardner et al. (16) dans une série de 98 patients (49 contrôles et 37 cancéreux) qui utilisent 40 ml de phénol à 5 %, 11 % dans la série de 9 patients cancéreux de Emslie et al. (17) qui utilisent d'ailleurs seulement 5 ml d'alcool absolu et 88 % pour Flanigan et al. (18) sur une série de 65 malades (19 contrôles et 32 cancéreux) avec, dans le groupe contrôle, 22 % de bons résultats ; – chirurgicalement pour réaliser la résection des ganglions sympathiques, au moins sur deux étages, et des nerfs splanchniques. La seule série publiée rapporte 70 % de rémission complète chez 86 patients (19).

Dysphagie La dysphagie est un symptôme souvent pénible, angoissant pour le patient comme pour sa famille, du fait des liens étroits qui unissent l'alimentation et la vie. Elle peut être associée à une odynophagie (déglutition douloureuse). La déglutition comporte trois phases (buccale, pharyngée, œsophagienne) qui vont être diversement perturbées suivant la localisation et le type du trouble :

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direct (obstruction intra-extramural) ou indirect (envahissement des paires crâniennes, en particulier du vague et du sympathique), effet des thérapeutiques (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie), altération de l'état général.

Étiologies La description du trouble, l'examen clinique avec, en particulier, l'exploration des paires crâniennes et celle de la déglutition en faisant boire une gorgée d'eau (occlusion des lèvres ? régurgitation ? aspiration nasale ? toux adéquate ? élévation du pharynx ? temps de transit oropharyngé < 1 seconde ?), les examens complémentaires (transit baryté, fibroscopie…) et l'avis d'autres spécialités (ORL) permettent de retrouver une ou plusieurs causes (tableau II). Tableau II – Principales causes de dysphagies au cours des cancers en phase avancée. En rapport avec le cancer tumeurs primitives : bouche, pharynx, œsophage, partie haute de l'estomac compression externe : envahissement ganglionnaire du médiastin et/ou du cou, tumeur médiastinale En rapport avec les traitements chirurgie (modification des rapports anatomiques, fibrose, fistule, lésions neurologique) radiothérapie : mucite, sténose post-radique chimiothérapie : mucite déplacement vers le haut de la prothèse œsophagienne médicaments : neuroleptiques, métoclopramide, dompéridone, nitrazépam Associé au cancer bouche sèche infections pharyngo-œsophagiennes (candidose, herpès…) anxiété ⇒ spasme œsophagien faiblesse extrême hypercalcémie (dans carcinome bronchique)

Traitement Dans tous les cas, les repas seront adaptés. Ils devront être fréquents, légers, semiliquides et tiendront compte des goûts du malade. L'analyse et la prise en charge des troubles de la déglutition retrouvés dans les pathologies de la tête et du cou nécessitent souvent les conseils d'un rééducateur de la déglutition. Afin d'éviter les fausses routes, les aliments doivent avoir une texture pâteuse ou gélifiée et seront servis froids. Ils seront pris en position assise, au calme, avec une surveillance, en laissant du temps au malade pour manger (1). Les facteurs réversibles comme la candidose œsopharyngienne et la mucite post-radique et/ou post-chimiothérapique seront traités. Cette dernière peut être soulagée par des protecteurs de la muqueuse (ex. : sucralfate Ulcar®, Mutésa®), mais un traitement par opioïde s'avère souvent nécessaire du fait de la douleur spontanée, mais

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surtout provoquée par la prise alimentaire. On conseillera au malade de faire une diète légère et d'éviter les aliments chauds et les laitages. Les médicaments susceptibles d'être en cause devront si possible être diminués ou arrêtés. Quand la dysphagie est irréversible et/ou progressive, la question est de savoir si les traitements se limiteront à des conseils diététiques ou si l'on peut agir sur la lésion obstructive par des traitements spécifiques palliatifs. De même, la distinction entre le fait de manger pour son plaisir et la renutrition dans le but de restaurer et de maintenir la santé doit être claire. Ces deux buts diffèrent d'un malade à l'autre. Le malade et sa famille devront être informés et également impliqués dans les décisions. Cela permettra de limiter leur anxiété dont l'une des causes est que le malade va mourir de faim. Afin de tenter de maintenir la lumière de l'œsophage, un traitement par corticoïde à haute dose peut être essayé en cas de compression externe ou obstruction fonctionnelle neurogène (20). Un avis auprès des spécialistes permettra de discuter au cas par cas une indication de chirurgie palliative (résection), une désobstruction au laser, une irradiation palliative, la pose d'une prothèse endo-œsophagienne (stent). Cet avis sera également requis en cas de fistule. En cas d'obstruction totale, une autre voie d'hydratation et d'alimentation (gastrostomie, jéjunostomie, alimentation parentérale) doit être discutée en tenant compte de l'évolutivité de la maladie, du désir du malade et de l'évaluation des problèmes ultérieurs liés au geste proposé. Une alimentation à court terme par une fine sonde nasogastrique est généralement bien tolérée, mais d'autres solutions doivent être envisagées au-delà d'un mois. Les anticholinergiques (scopolamine), les antihistaminiques (dimenhydrinate, Dramamine®), les antidépresseurs tricycliques (amitrityline, imipramine) peuvent être utiles en diminuant la production de salive (21). En cas d'échec, une irradiation des glandes salivaires peut être proposée.

Nausées, vomissements Les nausées et vomissements entraînent un grand inconfort et bloquent la communication. S'ils ne sont pas maîtrisés, les vomissements peuvent avoir des conséquences préjudiciables : refus de poursuivre le traitement (chimiothérapie, morphiniques), absorption aléatoire des médicaments, déshydratation plus ou moins rapide avec ses complications. Les nausées, quoique moins démonstratives, ont également un retentissement important sur l'état général lorsqu'elles entraînent une anorexie.

Physiopathologie Les nausées et vomissements sont la conséquence de la stimulation du centre du vomissement situé dans la réticulée mésencéphalique. Suivant l'étiologie, ce

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centre est activé soit directement, soit par la stimulation de la zone gâchette (morphine, chimiothérapie…), du cortex cérébral (HTIC, anxiété), des méninges, de l'appareil vestibulaire, du pneumogastrique et/ou du système sympathique du tractus gastro-intestinal (irritation, distension, compression gastrique, obstruction intestinale…). Suivant les structures stimulées, les nausées et vomissements résultent de l'activation de différents types de récepteurs (dopaminergiques [DA2], sérotoninergiques [5HT3], histaminiques [H1], cholinergiques). Les anti-émétiques centraux agissent en bloquant un ou plusieurs types de récepteurs (22).

Étiologie Au cours de l'évolution des tumeurs digestives, les désordres gastro-intestinaux sont l'une des étiologies des nausées et vomissements fréquemment rencontrées, soit lorsqu'ils sont directement en rapport avec l'extension de la tumeur, comme dans le cancer de l'estomac, soit dans le cadre du syndrome occlusif des tumeurs intra-abdominales. Les autres causes doivent être systématiquement recherchées car elles peuvent être associées (tableau III). Tableau III – Principales causes des nausées et des vomissements au cours des cancers en phase avancée. Causes digestives Causes gastriques et œsophagiennes reflux gastro-œsophagien, gastrite iatrogène, causes infectieuses et mycosiques, cancer de l'estomac, compression externe de l'estomac, stase gastrique Constipation – occlusion intestinale Causes iatrogènes Chimiothérapie, morphine et morphiniques, œstrogènes Troubles métaboliques insuffisance rénale, hypercalcémie, insuffisance hépatique terminale Hypertension intra-crânienne Troubles vestibulaires Facteurs psychologiques Stimulation pharyngée par sécrétions abondantes

Médicaments anti-émétiques Le traitement est avant tout étiologique. Le choix d'un anti-émétique sera guidé par le mécanisme physiopathologique supposé. Il est parfois nécessaire d'associer plusieurs anti-émétiques pour contrôler les nausées et vomissements réfractaires. Ceux-ci devront être de classes pharmacologiques différentes afin d'éviter la majoration des effets secondaires.

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La plupart des anti-émétiques couramment utilisés appartiennent à la famille des neuroleptiques. Le métoclopramide (Primpéran®) et le dompéridone (Motilium®) agissent sur la zone gâchette et sur le tractus digestif (effet prokinétique). Ce dernier a l'intérêt de ne pas passer la barrière hématoméningée. L'halopéridol, puissant bloqueur des récepteurs dopaminergiques de la zone gâchette, sera utilisé en deuzième intention (23). Il est particulièrement efficace en cas de vomissements morphino-induits, aux doses de 1,5 à 5 mg/6-8 heures per os ou 2-10 mg/8-12 heures en sous-cutané (24). L'olanzapine (Zyprexa®), antipsychotique de la famille des thienobenzodiazépines, constitue une molécule intéressante en cas d'inefficacité ou de mauvaise tolérance des autres anti-émétiques car elle agit en bloquant les quatre principaux neurotransmetteurs impliqués dans les nausées et vomissements (25). Les anti-histaminiques (ex. : dimenhydrinate, Dramamine®, prométhazine, Phénergan®) et les anticholinergiques (scopolamine, atropine) agissent sur le centre du vomissement. Ils sont plus particulièrement utilisés pour les vomissements d'origine vestibulaire et l'hypertension intracrânienne. La scopolamine est également efficace dans les nausées et vomissements morphino-induits (26). Les corticoïdes sont efficaces dans différents types de vomissements, mais leur mécanisme d'action n'est pas connu. Les antagonistes spécifiques des récepteurs 5HT3 de la sérotonine, comme l'ondansétron (Zophren®) et le granisétron (Kytril®), agissent sur le pneumogastrique et la zone gâchette. Ils sont indiqués dans les vomissements induits par les chimiothérapies et la radiothérapie. Bien qu'ils soient peu utilisés en phase palliative, il peut être intéressant de les associer à l'halopéridol en cas de nausées et vomissements réfractaires (27).

Mesures spécifiques À côté des traitements médicamenteux, un certain nombre de mesures spécifiques ont leur utilité. L'anxiété peut être la cause principale des nausées et vomissements. Elle peut également majorer les vomissements résultant d'une atteinte organique. L'écoute du malade, des explications, la réassurance permettent dans un certain nombre de cas de se passer des anxiolytiques. L'environnement doit être calme avec une bonne aération, afin d'éviter les odeurs désagréables. Le malade doit être positionné sur le côté. Il est important de vérifier qu'il ait tout à portée de main pour préserver son autonomie. Un rinçage de la bouche est effectué après chaque vomissement. Il faut encourager le malade à avoir des distractions afin qu'il se focalise le moins possible sur ses nausées et vomissements. Des boissons gazeuses fraîches doivent lui être proposées selon ses goûts et en petites quantités de façon répétée (10 ml à la fois). De même, les repas doivent être pris dans le calme, fractionnés, bien présentés, sans odeur (tiède ou froid).

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Constipation La constipation est l'un des symptômes les plus gênants et les plus persistants chez les malades cancéreux en phase avancée (28). Elle est une source d'inconfort pouvant être important au point de compromettre les activités quotidiennes, voire sociales du malade. Elle peut causer des douleurs abdominales et rectales, exacerber nausées et vomissements, être à l'origine d'une confusion. Elle est également une cause fréquente d'anorexie.

Évaluation et étiologies La constipation doit être recherchée systématiquement sans attendre que le malade en parle. Lors de l'entretien, il faut lui faire préciser ses habitudes, la date et le volume des dernières selles. Il faut savoir y penser devant tout changement de rythme des selles, des selles différentes, des fausses diarrhées ou l'aggravation d'une constipation préexistante. L'examen clinique comportera un toucher rectal dès que le malade n'est pas allé à la selle depuis trois jours, à la recherche d'un fécalome. Le syndrome occlusif constitue le principal diagnostic différentiel. Les causes de la constipation sont multiples et souvent associées (tableau IV). Les plus fréquentes sont celles en rapport avec les effets secondaires du cancer et les morphiniques. Tableau IV – Principales causes de constipation au cours des cancers en phase avancée. En rapport direct avec le cancer obstruction intestinale, compression externe compression médullaire - syndrome de la queue de cheval hypercalcémie Effets secondaires du cancer troubles de l'alimentation en quantité, en qualité (pauvre en fibres) déshydratation faiblesse, inactivité confusion, dépression difficultés pour atteindre des toilettes Médicaments opioïdes médicaments à effet anticholinergique sels d'aluminium vincristine fer… Facteurs associés locaux : hémorroïdes, fissure… dysfonctionnement endocrinien : hypothyroïdie, diabète…

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Traitement Le traitement est avant tout préventif, dès qu'il existe des facteurs favorisants. Il repose en premier lieu sur les règles hygiéno-diététiques : régime alimentaire à résidus avec jus de fruits et boissons abondantes ; activité physique même si elle se limite au lever pour aller à la selle ; massage abdominal et respiration abdominale (29). Si ces mesures s'avèrent insuffisantes, un laxatif doit être prescrit. Il en existe de nombreux avec des modalités d'action différentes. En préventif, le choix se porte le plus souvent sur les agents osmotiques comme le lactulose (Duphalac®) ou les lubrifiants comme l'huile de paraffine (Lansöyl®). En cas de constipation rebelle, l'association de laxatifs à modalité d'action différente peut être nécessaire, par exemple, un agent osmotique (lactulose) et un stimulant direct comme le séné (Sénokot®, Tamarine®) (28). Il est parfois nécessaire de recourir de façon discontinue aux laxatifs par voie rectale. La naloxone par voie orale (Narcan® antagoniste de la morphine) pourrait être utilisée car elle a montré son efficacité dans la constipation morphinoinduite (30). Dans la pratique, son coût la rend difficilement utilisable. Malgré une prévention bien conduite, la constipation peut s'installer, nécessitant un traitement local (31). Il est guidé par les résultats du toucher rectal. En cas de rectum plein et de matières molles, il faut stimuler le côlon par un stimulant direct comme le bisacodyl (Contalax®). Les matières dures sont ramollies par des suppositoires de glycérine, un lavement huileux, un Normacol lavement® ou un Microlax®. En cas d'inefficacité, il s'agit d'un fécalome qu'il faut évacuer manuellement sous prémédication (anxiolytique, antalgique). En cas de rectum vide, il faut éliminer une occlusion, puis pratiquer une évacuation du recto-sigmoïde à l'aide d'un grand lavement huileux qui sera gardé si possible toute la nuit. La sonde est montée jusqu'à 15-20 cm dans le rectum. En absence de résultats, alors que les matières sont palpables dans le sigmoïde, le lavement est répété vingt-quatre heures plus tard, complété par un laxatif stimulant (séné ou bisacodyl) par voie orale. En cas d'apparition de coliques, le laxatif stimulant est diminué et associé à un laxatif osmotique.

Occlusion intestinale La survenue d’une occlusion intestinale est un phénomène très fréquent chez les patients atteints d’un cancer abdominal en phase avancée (32). Les traitements sont encore trop souvent stéréotypés : aspiration gastrique, réhydratation intraveineuse, laparotomie à la recherche d’une cause accessible à la chirurgie. Le contrôle des symptômes est pourtant une priorité et repose sur l’association d’analgésiques, d’antispasmodiques et d’anti-émétiques pour diminuer les douleurs abdominales, les nausées et les vomissements (32). La suprématie du traitement chirurgical dans les occlusions intestinales pour des patients en phase avancée d’un cancer est remise en cause. Sa place est abordée

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dans le chapitre « Urgences ». L’évolution de ces patients occlus est souvent chaotique : des périodes de rémission temporaire, avec reprise au moins partielle du transit, alternent avec des épisodes occlusifs avant d’aboutir à la perte définitive de la fonction alimentaire. Ces complications successives sont à l’origine de nouvelles hospitalisations, presque toujours dans un contexte d’urgence.

Évaluation clinique Examen clinique et examen radiologique permettent d’arriver au diagnostic d’occlusion. Les autres causes de nausées, de vomissements ou de douleur abdominale seront éliminées (constipation, iléus…). Les antécédents et les examens complémentaires récents permettent de clarifier le statut carcinologique du patient. Ces données complètent l’observation clinique et orientent vers une occlusion d’origine bénigne ou maligne (récidive tumorale, carcinose…). La présentation clinique permettra de distinguer l’occlusion haute (grêle) avec des vomissements fréquents et l’occlusion basse (colique) où la distension prédomine. L’occlusion peut être complète ou partielle.

Contrôle des symptômes La distension abdominale par accumulation de sécrétions digestives est à l’origine des trois symptômes majeurs : la douleur abdominale, les nausées et les vomissements.

Anti-émétiques et antisécrétoires Deux approches pharmacologiques complémentaires permettent de réduire les vomissements : les anti-émétiques et les antisécrétoires. – Les anti-émétiques n’ont pas fait l’objet de travaux récents et sont en général bien connus des prescripteurs. Rappelons toutefois le rôle délétère du métoclopramide en cas d’occlusion du fait de son effet prokinétique qui peut aggraver les douleurs à type de coliques. Halopéridol ou dropéridol sont habituellement les médicaments de choix agissant directement sur le centre du vomissement. Les ondensétrons (Zophren®), de mécanismes d’action différents (antagonistes des récepteurs 5HT3) représentent une alternative plus coûteuse. Ils sont utilisés à la dose de 8 à 16 mg par voie sublinguale ou intraveineuse. – Deux classes de médicaments anti-sécrétoires peuvent réduire les sécrétions gastriques : les anticholinergiques avec la scopolamine et les analogues de la somatostatine avec l’octréotide. La scopolamine (bromhydrate de scopolamine) est souvent prescrite au cours des épisodes occlusifs pour ses effets antisécrétoires et antispasmodiques

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(1 à 2,5 mg/j en sous-cutané). Elle est actuellement supplantée par le butylbromure de scopolamine (Scoburen®, laboratoires Renaudin) qui est recommandé dans les occlusions digestives associant des douleurs à type de coliques (23). Son intérêt est qu’il ne passe pas la barrière hémato-encéphalique et n’a donc pas les effets secondaires à type de somnolence, agitation, hallucination retrouvés avec la scopolamine. La posologie du Scoburen® est de 20 à 40 mg toutes les quatre à huit heures en sous-cutané ou en intraveineuse ou de 60 à 120 mg/j en intraveineuse ou sous-cutané continu, sans dépasser 300 mg/j. L'octréotide (Sandostatine®) est un octapeptide de synthèse aux propriétés apparentées à celles de la somatostatine naturelle. Cette hormone diminue les sécrétions gastriques et intestinales et ralentit la motilité digestive. La Sandostatine® est administrée à la dose de 100 à 200 µg en sous-cutané, trois fois par jour au moins durant les trois premiers jours. Certaines équipes préfèrent utiliser de l’octréotide à libération prolongée (Sandostatine® LP). Le coût de l’octréotide la fait réserver aux patients atteints d’une occlusion haute dont les vomissements échappent aux autres thérapeutiques. Des études ont comparé l’efficacité de la scopolamine butylbromure et de l’octréotide (33, 34). L’octréotide (0,3 mg/j) réduit plus et plus rapidement les sécrétions gastriques que la scopolamine (60 mg/j de Scoburen®), sans effet particulier sur les symptômes (douleur ou nausées). Il réduit plus rapidement le nombre de vomissements et l’intensité des nausées que le butylbromure de scopolamine. L’effet des deux produits sur les autres symptômes (douleur, somnolence, sécheresse de bouche) n’est pas différent. Dans le choix entre les deux substances, le moindre coût du Scoburen® est à prendre en compte. L’autre intérêt est qu’il peut se mélanger à de la morphine. Rappelons que l’hydratation parentérale contribue également à réduire nausées et vomissements.

Corticoïdes La place des corticoïdes dans les occlusions intestinales reste toujours débattue ; ils sont en général bien supportés et peuvent théoriquement apporter un certain bénéfice en agissant principalement comme anti-émétique (35) et secondairement en réduisant l’œdème péri-tumoral ; ils ont aussi une utilité comme co-analgésique (36). Feuer et al. (37) ont réalisé un méta-analyse à partir de trois essais randomisés contrôlés de bonne qualité méthodologique. Les auteurs retrouvent une tendance à l’efficacité des corticoïdes (dexaméthasone) sur la résolution de l’épisode occlusif, mais une absence d’effet sur la mortalité à un mois, sur la résolution des symptômes ou sur la survenue d’épisodes ultérieurs d’occlusion. La morbidité de ce traitement n’est pas mentionnée. La dose quotidienne de dexaméthasone n’est pas déterminée (de 6 à 100 mg), de même que le délai d’action. Pour les auteurs, si aucune amélioration n’est survenue en quatre ou cinq jours, il est raisonnable d’arrêter le traitement. En pratique, les corticoïdes administrés en intraveineuse le matin seront utilisés

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malgré l’absence de consensus actuel durant les cinq à sept premiers jours. La dexaméthasone sera débutée à forte dose (100 mg) le premier jour avec une décroissance de 10 mg par jour. Certaines équipes utilisent des doses plus faibles (de 8 à 16 mg/j). Si le choix se porte sur le solumédrol, la dose initiale sera de 500 mg suivie d’une diminution progressive.

Sonde gastrique La pose de la sonde gastrique dépendra surtout de l’efficacité ou non des traitements discutés précédemment. À la phase initiale de l’occlusion, la pose d’une sonde gastrique permet souvent un soulagement rapide des symptômes ; mais prolonger l’aspiration gastrique n’est plus recommandé (33) car ses inconvénients se surajoutent à toutes les autres sources d’inconfort dues à la maladie. Il faut donc quotidiennement s’interroger sur le bien-fondé de cette thérapeutique et en limiter au maximum la durée, le temps que les thérapeutiques antisécrétoires fassent leur effet. Elle est rarement nécessaire au-delà du troisième jour, excepté si l’occlusion est haute, du fait d’un besoin fréquent de vider l’estomac. La sonde gastrique à demeure ou posée à discrétion reste alors une des solutions.

Prise en charge de la douleur La plupart des patients en phase avancée d’un cancer abdominal nécessitent des antalgiques opioïdes de palier III de l’OMS. En période d’occlusion ou de sub-occlusion, se pose inéluctablement le problème de leur voie d’abord. La voie orale ne peut que rarement être conservée, sauf en cas d’occlusion basse. Restent alors les voies intraveineuse, sous-cutanée ou transdermique. La voie transdermique est en pratique peu adaptée à cette situation aiguë. En effet, une période d’occlusion s’accompagne souvent de modifications rapides des douleurs sur quelques heures, avec de nombreux à-coups nécessitant des modifications fréquentes des doses. Dans cette optique, le fentanyl transdermique n’est pas adapté du fait de sa trop grande inertie. En revanche, l’auto-administration de morphine selon un mode PCA (analgésie contrôlée par le patient), par voie intraveineuse ou sous-cutanée, apparaît la méthode la plus adaptée. La plupart des patients sont d’ailleurs très demandeurs d’indépendance et d’autonomie à un moment où la maladie les contraint de plus en plus (hospitalisation, perfusion, aide pour les soins quotidiens…). De plus, cette méthode peut se poursuivre facilement à domicile. Devant des douleurs abdominales particulièrement rebelles malgré les opioïdes et le Scoburen® ou devant des effets digestifs des opioïdes mal contrôlés, il faut aussi savoir recourir aux techniques d’analgésie loco-régionale, type bloc cœliaque ou péridurale. L’administration d’anesthésique local engendre un bloc sympathique ; elle réduit les besoins en opioïdes et peut aussi avoir des effets salutaires pour accélérer une reprise de transit.

364 Les cancers digestifs

Hospitalisation ou retour à domicile ? Il est un a priori affirmant que les patients en occlusion doivent rester hospitalisés. En fait, l’expérience prouve que de nombreux patients en occlusion peuvent rester à domicile avec un contrôle satisfaisant de la douleur, des nausées et vomissements. La gestion au domicile nécessite une très bonne anticipation des complications : mise en place des médicaments utiles, du matériel d’aspiration, médecin de ville au courant de la situation et d’accord pour prendre en charge le patient. Le travail des infirmières au domicile est fondamental, pour notamment réévaluer la situation deux fois par jour et joindre les médecins prescripteurs pour adapter les traitements.

Diarrhée Présentation, étiologie Beaucoup moins fréquente que la constipation, la diarrhée n'en est pas moins un symptôme difficile à supporter, tant sur le plan physique que psychologique. Aiguë, elle peut entraîner une déshydratation parfois sévère. Chronique ou récurrente, elle entraîne un épuisement, des irritations locales, des douleurs, des mauvaises odeurs, un dégoût, la peur de ne pouvoir contrôler, une gêne, parfois de la honte (38). Lors de l'entretien, il est important de s'assurer qu'il s'agit d'une vraie diarrhée et non d'un écoulement liquide permanent d'un fécalome ou la vidange du segment en aval d'un obstacle lors d'une occlusion. Les antécédents, l'anamnèse, l'examen clinique aidés des examens complémentaires permettent le plus souvent de retrouver une, voire plusieurs causes (tableau V). Tableau V – Les principales causes de diarrhée dans les cancers avancés, d'après (28). Tumorale tumeur colique ou rectale muco-sécrétante tumeur carcinoïde, VIPome fistules gastro-colique, entéro-colique, recto-vésicale Chirurgicale colectomie totale, iléostomie, gastrectomie, vagotomie Iatrogène chimiothérapie, antibiotiques, laxatifs, AINS… Infectieuse gastro-entérite transitoire, colite pseudo-membraneuse syndrome de l'anse borgne, candidose intestinale Inflammatoire post-radique Stéatorrhée insuffisance pancréatique, ictère obstructif Alimentaire nutrition par sonde (naso-gastrique, de gastrectomie, jéjunostomie) Anxiété

Soins palliatifs 365

Traitement Le traitement dépend de l'étiologie et est avant tout spécifique. Les mesures symptomatiques reposent sur la diététique avec, dans un premier temps, suppression des résidus et diminution des graisses et réhydratation, en privilégiant la voie orale. Si l'utilisation d'un antiseptique intestinal type nitrofurazine (Ercéfuril®) est controversée, les pansements coliques à base d'argile (Smecta®, Actapulgite®) peuvent être utiles. En cas de diarrhée rebelle, le lopéramide (Imodium®), qui agit en augmentant la réabsorption de l'eau et en ralentissant le péristaltisme, est donné à la dose de 1 cp après chaque selle liquide. Son utilisation doit être prudente dans les diarrhées infectieuses car il existe un risque de prolifération d'agents pathogènes dangereux et d'augmentation de l'absorption des toxines bactériennes. Les autres antidiarrhéiques opiacés (diphénoxylate, Diarsed®, racécadotril, Tiorfan®) ne sont indiqués qu'en cas d'échec et la codéine pour des diarrhées profuses (1). L'octréotide (Sandostatine®) est utilisé dans le dumping syndrome de la gastrectomie et peut également jouer un rôle dans les diarrhées sévères et résistantes d'autres causes (100 µg/8 h ou 300 µg/24 heures en sous-cutané) (20). Les soins d'hygiène du périnée associés à une protection cutanée par une pommade à l'oxyde de zinc (Mitosyl®, Oxyplatine®) sont primordiaux. Ils évitent les troubles cutanés et les douleurs.

Conclusion Phase palliative ne veut pas dire abandon de toute thérapeutique, sachant que si la maladie cancéreuse ne peut plus être guérie, des complications peuvent survenir, pour lesquelles des traitements peuvent encore être efficaces. Il ne s'agit pas non plus de prolonger indéfiniment le malade s'il ne le désire pas. Il faut adapter sans cesse la prise en charge et renégocier les traitements au fur et à mesure. Les différents symptômes évoqués ne vont cesser d'être récurrents au fil de l'évolution de la maladie incurable. D'inconfortables, ces symptômes peuvent devenir envahissants et insupportables s'ils ne sont pas reconnus à temps et traités rapidement. L'intensité et la multiplicité de ces symptômes nécessiteront alors des traitements tellement lourds pour les juguler que la sédation hypnotique pourrait paraître la seule issue possible, rendant impossible tout projet de vie pour le malade et tout accompagnement pour les soignants.

366 Les cancers digestifs

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Cancers colorectaux 1 Actualisation ASCO 2005 E. Mitry

Chimiothérapie adjuvante des cancers du côlon Depuis la publication de l'essai MOSAIC, le schéma FOLFOX4 est devenu le nouveau traitement adjuvant de référence des adénocarcinomes coliques de stade III. Ce standard a été renforcé par la présentation à l'ASCO 2005 des résultats actualisés de l'essai MOSAIC et ceux de l'essai NSABP C07. Deux essais (PETACC-3 et ACCORD-02/FFCD9802) évaluant la place de l'irinotécan en situation adjuvante étaient très attendus et ont également été présentés pendant le congrès.

Étude MOSAIC (de Gramont et al. Abstract 3501) Après un suivi médian de 56,2 mois, la survie sans maladie (SSM) était de 76,4 % dans le bras FOLFOX4 contre 69,8 % dans le bras LV5FU2 (hazard ratio (HR)) : 0,77 (IC95 % : 0,65 - 1,13, p < 0,001) sans différence de survie globale (FOLFOX4 : 80,2 %, LV5FU2 : 77 %).

Étude NSABP C07 (Wolmark et al. Abstract LBA3500) L'essai NSABP C07 a comparé une chimiothérapie adjuvante par FU/LV (5-FU 500 mg/m2 i.v. bolus + AF 500 mg/m2/sem, 6 semaines sur 8, 3 cycles) ou FLOX (idem + oxaliplatine 85 mg/m2 semaines 1, 3 et 5) dans les adénocarcinomes coliques de stades II et III. L'objectif principal était de montrer une amélioration de la SSM à 3 ans dans le bras FLOX. La fréquence des toxicités sévères était de 50 % dans le bras FU/LV et de 60 % dans le bras FLOX. Une neurotoxicité est survenue en cours de traitement chez 85,4 % des patients recevant de l'oxaliplatine et persistait dans 29,4 % des cas à 12 mois. Cette neurotoxicité était sévère (grade 3 : paresthésies/dysesthésies avec douleur ou 1. Cet article a fait l’objet d’une 1re publication : Mitry E et Cvitkovic F (2005) Cancers digestifs. Oncologie volume 7 NS4 ASCO 2005: NS13-NS18.

370 Les cancers digestifs

gêne dans les activités quotidiennes) dans 8 % des cas en cours de traitement. Douze mois après l'arrêt du traitement par oxaliplatine, il ne persistait une neurotoxicité sévère que chez 0,5 % des patients. L’objectif principal est atteint avec une amélioration significative de la SSM à 3 ans dans le bras FLOX (76,5 % versus 71,6 %, p < 0,004). Un test d’interaction stade/traitement était non significatif, suggérant un bénéfice équivalent dans les stades II et III.

Étude PETACC 3 (Van Cutsem et al. Abstract LB8) L'étude PETACC 3 a comparé une chimiothérapie adjuvante par 5FU infusionnel à la même chimiothérapie associée à de l'irinotécan pendant 6 mois après exérèse à visée curative d’un adénocarcinome colique de stade II ou III. L'objectif principal était la SSM (délai entre la randomisation et la survenue d'une récidive, d'un second cancer ou du décès) pour les tumeurs de stade III. Les objectifs secondaires étaient la SSM pour les tumeurs de stade II, la survie sans récidive (SSR : délai entre la randomisation et la survenue d’une récidive, d'un second cancer colique ou du décès) pour les tumeurs de stade III, la tolérance et la survie globale. La randomisation était stratifiée sur le stade et le centre de traitement, mais non sur le T et il y avait significativement plus de tumeurs T4 (17 % versus 13 % ; p = 0,006) dans le bras LV5FU2-irinotécan. Il existait une augmentation du taux de neutropénies sévères (28,2 % versus 6 %) et une augmentation du taux de diarrhées sévères (12 % versus 6 %) dans le bras LV5FU2-irinotécan mais le taux de neutropénies fébriles, la mortalité à J60 et le taux de décès toxique n'étaient pas différents. L'objectif principal de l'étude n'a pas été atteint puisque la SSM à 3 ans après LV5FU2-irinotécan n'était pas significativement améliorée par rapport au bras LV5FU2 (63,3 % versus 60,3 %, HR : 0,89, p = 0,091). Cette différence devenait significative après ajustement sur le T et le N (65,2 % versus 60,4 %, HR : 0,85, p = 0,0 21). Un des objectifs secondaires est atteint avec une amélioration significative de la SSR à 3 ans en cas de traitement par LV5FU2-irinotécan (66 % versus 62,2 %, HR : 0,86, p = 0,045). Ce qui était défini comme la SSR dans cette étude (et n'était qu'un objectif secondaire) correspond à ce qui était défini comme la SSM dans l'essai MOSAIC (et était l'objectif principal).

Étude ACCORD02/FFCD9802 (Ychou et al. Abstract 3502) L'étude de phase III ACCORD02/FFCD9802 avait également pour objectif de comparer la SSM à 3 ans après chimiothérapie adjuvante par LV5FU2 ou LV5FU2-irinotécan en cas de tumeur colique stade III à haut risque de récidive (N2, N1-2 perforé ou en occlusion). La randomisation était stratifiée sur l'âge, le centre de traitement, le délai entre chirurgie et chimiothérapie et le critère de gravité (N2 versus N+ perforé/occlus) mais, comme pour l'essai PETACC 3, non sur le stade T, et il y avait significativement plus de tumeurs classées T4 (31,2 % versus 22,7 % ; p = 0,015) et avec plus de 15 N+ (9 % versus

Cancers colorectaux. Actualisation ASCO 2005 371

2 % ; p = 0,004) dans le bras LV5FU2-irinotécan. La tolérance était globalement moins bonne dans le bras LV5FU2-irinotécan avec en particulier une augmentation significative des nausées gr 3-4, neutropénies gr 3-4 et neutropénies fébriles, avec un décès toxique. Les objectifs de l'étude ne sont pas atteints avec une SSM à 3 ans de 60 % dans le bras LV5FU2 et de 51 % dans le bras LV5FU2-irinotécan (HR : 1,19, p = 0,22) et une SSR à 3 ans de 63 % dans le bras LV5FU2 et 54 % dans le bras LV5FU2-irinotécan. La SSM à 3 ans reste supérieure dans le bras LV5FU2 après ajustement sur les stades T et N (59 % versus 53 %). Une moindre dose-intensité du 5FU dans le bras LV5FU2irinotécan peut probablement expliquer en partie ces résultats. L'utilisation des facteurs de croissance en cas de toxicité hématologique n'était pas recommandée, le pourcentage de cycles retardés ou avec réduction de dose pour neutropénie était significativement supérieur et le pourcentage des patients ayant reçu les 12 cycles prévus significativement inférieur dans le bras LV5FU2-irinotécan.

Radiochimiothérapie néoadjuvante des cancers du rectum Deux essais randomisés (essai EORTC 22921 – Bosset et al. Abstract 3505, essai FFCD 9203 – Gérard et al. Abstract 3504) ont évalué un traitement par radiothérapie (45 Gy en 5 semaines) ou radiochimiothérapie (45 Gy en 5 semaines avec chimiothérapie concomitante par 5-FU bolus/AF les 1re et 5e semaines) avant chirurgie, éventuellement suivie d’une chimiothérapie adjuvante pour des tumeurs du bas et moyen rectum T3-4 jugées résécables et non métastatiques. Les résultats sont en faveur d’une radiochimiothérapie préopératoire qui permet d’améliorer le contrôle local par rapport à une radiothérapie préopératoire sans chimiothérapie avec une diminution du risque de récidive locale sans amélioration cependant de la SSM ou de la survie globale.

Chimiothérapie des cancers colorectaux avancés Étude FOCUS (Seymour et al. Abstract 3518) Près de 1 800 patients présentant un cancer colorectal métastatique ont été randomisés en trois groupes dans cet essai stratégique : chimiothérapie première par 5FU puis irinotécan en cas de progression (bras A), chimiothérapie première par 5FU puis association 5FU-irinotécan ou 5FU-oxaliplatine en cas de progression (bras B(ir) et B(oxa)) ou bithérapie d'emblée par association en 5FU-irinotécan ou 5FU-oxaliplatine (bras C(ir) et C(oxa)). Le taux de

372 Les cancers digestifs

réponse et la survie sans progression étaient améliorés chez les patients recevant une bithérapie, mais il n'y avait pas de différence de survie globale sauf pour la comparaison entre le bras A (survie médiane : 13,9 mois) et le bras C(ir) (survie médiane : 16,3 mois ; HR : 0,86, p = 0,043) suggérant une moindre efficacité de l'irinotécan en monothérapie comme traitement de seconde ligne.

FUFOX versus CAPOX (Arkenau et al. Abstract 3507) En traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques, une chimiothérapie par CAPOX (capécitabine 1 000 mg/m2 x 2 par jour J1 – J14 + oxaliplatine 70 mg/m2 J1 + J8 – J1 = J21) est équivalente à une chimiothérapie par FUFOX (5FU/AF hebdomadaire selon le schéma AIO plus oxaliplatine) en terme de réponse tumorale, SSP et survie.

Étude CONFIRM-1 (Hecht et al. Abstract LBA3) Le PTK-ZK est une molécule anti-angiogenèse, inhibitrice de tyrosine kinase active sur tous les récepteurs connus du VEGF utilisée à la dose de 1 250 mg/j per os. Son association avec une chimiothérapie par FOLFOX4 comme traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques a été comparée à un traitement par FOLFOX4 seul. La fréquence des HTA grade 3-4 (< 22 % versus < 7 %), des étourdissements grade 3-4 (< 8 % versus 2 %), des thromboses veineuses grade 3-4 (< 8 % versus < 5 %) et des embolies pulmonaires (6 % versus 1 %) était supérieure dans le bras FOLFOX4 + PTK-ZK. Les taux de réponses objectives n'étaient pas différents et l'ajout du PTK-ZK n'améliorait pas la survie sans progression (objectif principal de l'étude). Lorsque l'on considérait l’évaluation faite par les investigateurs, l'amélioration de la SSP devenait significative (analyse secondaire prévue par le protocole). Une analyse par sousgroupe (également prévue par le protocole) suggérait un bénéfice de l’association chez les patients OMS grade 1-2 avec élévation du taux de LDH > 1,5. Les données de survie globale n’ont pas été présentées.

Bevacizumab en association avec l'oxaliplatine Les résultats préliminaires des deux études randomisées de phase II TREE1 et TREE2 (Hochster et al. Abstract 3515) suggèrent une amélioration de l'efficacité antitumorale d'une chimiothérapie à base d'oxaliplatine lorsque l'on y associe le bevacizumab, avec amélioration du taux de réponses objectives et du délai jusqu'à échec du traitement. L'étude de phase III ECOG E3200 avait pour objectif de comparer un traitement par FOLFOX4, par bevacizumab haute dose (10 mg/kg/2 semaines) ou par l’association des deux en cas de cancer colorectal avancé ou métastatique prétraité par chimiothérapie associant 5-FU et irinotécan (Giantonio et al. Abstract 2). Le bras bevacizumab seul a été fermé prématurément après avis

Cancers colorectaux. Actualisation ASCO 2005 373

d’un comité indépendant. Le risque d'hypertension artérielle, de saignement ou de neuropathie était augmenté dans le bras FOLFOX4-bevacizumab. Une perforation digestive est survenue chez trois patients dans le bras FOLFOX4bevacizumab (1 %) et chez trois patients du bras bevacizumab seul (1,3 %). L’objectif principal et les objectifs secondaires sont atteints avec l’amélioration significative du taux de réponse, de la SSM et de la survie globale dans le bras FOLFOX4-bevacizumab. Tableau I – Récapitulatif des essais. Auteur

Type d'essai

Résultats

Chimiothérapie adjuvante des cancers du côlon de Gramont, abstract 3501

Phase III. LV5VU2 vs FOLFOX4

Amélioration significative de la SSM chez les patients traités par FOLFOX4 (76,4 % versus 69,8 %, p < 0,001)

Wolmark, abstract LBA3500

Phase III. FULV vs FLOX

Amélioration significative de la survie sans maladie à 3 ans chez les patients traités par FLOX (76,5 % versus 71,6 %, p < 0,004)

Van Cutsem, abstract LB8

Phase III. LV5FU2 versus LV5FU2-CPT11

Amélioration non significative de la SSM à 3 ans après LV5FU2-irinotécan (63,3 % versus 60,3 %), mais déséquilibre entre les bras avec plus de tumeurs T4 dans le bras LV5FU2irinotécan

Ychou, abstract 3502

Phase III. LV5FU2 versus LV5FU2-CPT11

Tumeurs stade III à haut risque de récidive. Meilleure survie sans maladie à 3 ans dans le bras LV5FU2 (60 % versus 51 %)

Radiochimiothérapie néoadjuvante des cancers du rectum Bosset, abstract 3505. Gérard, abstract 3504

Phases III. RCT vs RT préopératoire ± CT adjuvante

Une RCT préopératoire permet d’améliorer le contrôle local avec une diminution du risque de récidive locale sans amélioration cependant de la SSM ou de la survie globale

Chimiothérapie palliative Hecht, abstract LBA 3

FOLFOX4 + CPK-ZK versus FOLFOX4

Pas d'amélioration du taux de réponse ou de la survie sans progression

Hochster, abstract 3515

Oxaliplatine versus oxaliplatine + bevacizumab

Analyse conjointe de deux études de phase II suggérant une amélioration de l'efficacité d'une chimiothérapie avec oxaliplatine après ajout du bevacizumab

Giantonio, abstract 2

FOLFOX4 + bevacizumab versus FOLFOX4

Après progression sous irinotécan, amélioration significative de la survie en cas de traitement par FOLFOX4 + bevacizumab

Arkenau, abstract 3507

FUFOX versus CAPOX

Les deux traitements sont équivalents en ce qui concerne le taux de réponse, la SSP et la survie globale

* CT : chimiothérapie ; RCT : radiochimiothérapie ; RT : radiothérapie ; SSM : survie sans maladie.

Cancers digestifs non colorectaux 1 Actualisation ASCO 2005 F. Cvitkovic

Cancer de l’estomac Encore des progrès à faire dans les bonnes pratiques chirurgicales et … anatomopathologiques d’après une étude rétrospective canadienne sur environ 10 000 cas d’adénocarcinomes gastriques opérés (Abst. 4004). On sait que leur survie est corrélée au statut ganglionnaire quel que soit le stade (I à III voire IV), d’où les recommandations en 1998 de l’AJCC d’analyser au moins quinze ganglions sur la pièce opératoire. Or cette étude retrouve la même proportion de cancers gastriques opérés et analysés sur au moins quinze ganglions selon ces recommandations, avant et après 1998, pas plus d’un tiers des cas.

Validation de la chimiothérapie de type ECF en péri-opératoire On ne disposait jusque-là que de phases II. Voici l’analyse finale de l’essai de phase III (Abst. 4001) déjà présenté à l’ASCO en 2003, comparant un bras de chimiothérapie par l’ECF de Cunningham (épirubicine 50 mg/m2 et Cisplatyl® 60 mg/m2 J1 J21, 5-FU 200 mg/m2 continu), trois cures avant et trois cures après chirurgie à la chirurgie seule sur des cancers de l’estomac et du bas-œsophage, après démonstration de la supériorité de celui-ci sur FAMTX en 1997. En 8 ans, 503 patients dont deux tiers avaient un cancer de l’estomac ont été inclus et suivis pour 90 % d’entre eux au-delà de 2 ans ou jusqu’au décès. Les 88 % arrivés au stade de la chirurgie n’ont pas connu plus de complications 1. Cet article a fait l’objet d’une 1re publication : Mitry E et Cvitkovic F (2005) Cancers digestifs. Oncologie volume 7 NS4 ASCO 2005: NS13-NS18.

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périopératoires que ceux n’ayant pas subi de chimiothérapie. Ce traitement a permis de réduire la taille tumorale, d’augmenter le pourcentage de réponse complète pathologique et la résécabilité. Notons qu’il reste encore un tiers de R1 dans chaque bras et qu’aucune recommandation n’était faite sur le curage ganglionnaire D1 ou D2. Seuls 64 % ont pu terminer par les trois dernières cures d’ECF, ce qui pose problème et sur la tolérance et sur la part de cette chimiothérapie postopératoire dans le bénéfice observé. Les résultats matures confirment que quels que soient le site, l’âge, le sexe et le PS (32 % de PS 1), il y a un bénéfice en survie sans progression (HR : 0,66 ; 0,53-0,81 ; p = 0,0001) et en survie globale (HR : 0,75 ; 0,60-0,93 ; p = 0,009 ; survie à 5 ans 36 % vs 23 %), l’objectif primaire est donc atteint. L’essai CALGB 80101 va réévaluer la place de la radiothérapie avec ce type de chimiothérapie, alors que 5FUFOL + RT avait permis un gain de 32 % sur la survie à 3 ans (50 vs 40 %) vs chirurgie seule

Les alternatives au CF (5FU Platine) en métastatique On avait déjà abandonné le FAM, FAMTX, EAP, ELP ; peut-être faut-il en faire de même pour le CF, à moins qu’une alternance de doublets de fluoropyrimidines avec un sel de platine, du Taxotère® ou de l’irinotécan ne soit préférable ? Abst. 4002 : l’analyse finale des résultats de l’essai TAX 325 multicentrique de phase III comparant TCF (Taxotère® 75 mg/m2 + 5-FU 750 mg/m2 x 5/3 sem) à CF (Cisplatyl® 100 mg/m2 x 1 j et 5-FU 1 000 mg/m2/j x 5 j/4 sem) confirme l’intérêt du Taxotère® sur une population en bon état général ; rappelons que le TCF a été choisi plutôt que le TF pourtant moins toxique sur un bénéfice en pourcentage RO (55 %), mais pas en survie sur deux essais de phase II antérieurs. Sur une population en bon état général (PS > 70 %) et stratifiée sur cinq items (centre, pourcentage d’envahissement hépatique, gastrectomie, perte de > 5 % du poids, lésions mesurables), 445 patients sont évaluables. Le bénéfice du TCF sur CF est retrouvé en pourcentage de RO (36,7 vs 25,4 %, X2 p = 0,0106), en survie sans progression, le critère objectif primaire, (5,6 vs 3,7 mois, RR 32 %, p = 0,0004), et à un moindre degré en survie (médiane 9,2 vs 8,6 mois, p = 0,0201, RR 22,7 %) et ce, quels que soient les sous-groupes. Néanmoins deux fois plus de G CSF sont nécessaires avec 28 vs 13,5 % de neutropénie fébrile malgré ce G CSF prophylactique, la toxicité étant essentiellement digestive à type de stomatite et de diarrhée ; le bénéfice risque est moindre de ce fait chez les patients de plus de 65 ans, mais il n’y a pas plus de décès toxiques à déplorer (3,6 vs 5,4 %). L’Abst. 4003 démontre désormais que l'on peut utiliser l’association 5-FU Acide Folinique Campto® avec 5-FU hebdomadaire type AIO plutôt que le CF sur la base d’un essai de phase III démontrant une non-infériorité, voire une tendance à la supériorité de l’IFL (CPT11 80 mg/m2/sem + FOL 500 et 5-FU 2 000 mg/m2/sem sur CF (/4 sem) en survie sans progression sur une population un peu hétérogène (linite et rechute locale autorisées). Sur 337 patients, la

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survie sans progression est de 5 mois versus 4,2 mois soit RR de 19 %, p = 0,0088, pas de différence significative en survie, 9 mois vs 8,7 mois. Le profil de toxicité est intéressant avec trois fois plus de diarrhée gr 3 + 4 (21,6 %) mais moins de toxicité hématologique, rénale, neurologique et stomatite d’où deux fois moins de sortie d’essai pour toxicité.

Cancer de l’œsophage De l’importance à stratifier les essais randomisés de radio chimiothérapie des cancers œsophagiens pour obtenir des résultats cohérents sur une maladie hétérogène. Un rappel des différences pronostiques entre épidermoïdes et adénocarcinomes est fait dans l’Abstract 4005 de RIZK du MSKCC qui est une analyse rétrospective des facteurs histopathologiques sur pièce opératoire d’œsophagectomie après radio chimiothérapie sur 674 patients. Pour les types épidermoïdes, sont obtenues plus de réponses complètes pathologiques (pCR 40,5 vs 17,6 %), ce qui est facteur significatif de meilleure survie contrairement aux adénocarcinomes. D’où l’importance de désormais stratifier les essais randomisés de chirurgie +/- CTRT sur l’histologie épidermoïdes, vs adénocarcinomes et sur le pourcentage de réponse complète pathologique. Le meilleur bilan de staging à l’inclusion n'est pas encore défini, on attend la validation du Pet-scan par un essai approprié. Rice et Adelstein (Abst. 4047) à propos d’une série de cancers localement avancés œsophagiens et de la jonction œsogastrique traités par RTCT dont le bilan initial comprenait endoscopie et échoendo, scanner thoracoabdopelvien et le Pet-scan retrouvent des différences en terme de survie des survies sans progression et survies globales selon l’histologie (épidermoïde > adenoK), la localisation (jonction vs autre), le TN initial (T3 ou N1 > T4 ou M1), T histopathologique(T4 ou M1 < autres).

Cancers pancréatiques et des voies biliaires La monochimiotherapie par gemcitabine est elle toujours le standard du traitement des cancers non opérables ? Ces 80 % de cancers non opérables au diagnostic restent notre quotidien avec toujours un standard, le Gemzar® (Gem) mono-chimiothérapie. Dans le premier essai 1997 de BURRIS HA ayant permis l’enregistrement de la drogue Gem en première ligne vs 5-FU, la médiane de survie était 5,6 mois et la survie à 1 an de 18 %.

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Aucun des essais randomisés de poly- vs monochimiothérapie, de gemcitabine avec 5-FU, Cisplatyl®, oxaliplatine, irinotécan, permetrexed, exatécan n’a pu montrer un bénéfice significatif en survie globale, le Gemox était pourtant optimal avec un bénéfice en RO, PFS et une des survies la plus longue de 9 mois. Un essai ECOG avec Gem à 10 mg/m2/mn est en cours. Les essais de combinaison avec une thérapie ciblée, Marimastat, tipifarnib (Farnesyl Transferase Inhibitor), sont aussi négatifs ; on attend les résultats de Gem +/bevacuzimab et +/- cetuximab. À cet ASCO 2005, deux nouveaux essais (Abst. 4009 et 4010) de Gem +/- fluoropyrimidines sont aussi négatifs. Les résultats de l’essai (Abstract 1) multicentrique (140 centres), avec gemcitabine +/- erlotinib (Tarceva®) pourtant présentés en séance plénière ont moyennement convaincu. Sur 569 patients stratifiés sur le PS et localement avancés vs métastatiques, il y a une différence significative, bien qu’inférieur à celui projeté, en faveur du bras Tarceva® en survie globale (HR : 0,81-CI 0,67-0,97 ; p = 0,025) et en survie sans progression (HR ; 0,76 ; p = 0,003) sans toxicité excessive. Le bénéfice clinique est bien minime, médiane de survie 6,37 mois vs 5,9 mois, 24 % vs 17 % survie à 1 an est noté. C’est en augmentant la durée d’observation sur 18 mois après le dernier patient inclus, que le nombre de patients à inclure a pu être réduit et que le bénéfice augmentant avec le temps est devenu significatif. On retrouve la corrélation entre la survie et l’incidence de rash cutané et l’absence de corrélation entre survie et expression de l’EGFR, ce qui ne permet actuellement aucune stratification rationnelle. Après la première méta-analyse ASCO 2003 de FUNG négative sur 7 essais, 2 nouvelles méta-analyses présentées à cet ASCO 2005 sur un nombre plus important d’essais se sont révélées positives en survie globale en faveur de doublet à base de Gemzar® mais le bénéfice statistiquement significatif reste modéré et la toxicité des associations plus importante d’où la nécessité de sélectionner des patients en bon état général : La méta-analyse de l’HEGP, (A 4101) a porté sur 3 314 patients avec 17 essais dont 12 phase III, les doublets avec gemcitabine étant avec Cisplatyl® pour 43 % ; 5-FU et dérivés dans 29 %. Le bénéfice en survie des doublets sur gemcitabine est de 9 % à 6 mois, 4 % à 12 mois, et 3 % à 18 mois, particulièrement si la Dose Intensité de gemcitabine est la même que celle en mono-chimiothérapie, si le doublet comporte des sels de platine. La méta-analyse chinoise (Abst. 4110) trouve aussi un bénéfice de la polychimiothérapie de 4 % à 6 mois et 3 % à 12 mois sur 19 essais randomisés.

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Les cancers pancréatiques opérables L’état actuel des lieux des essais de chimiothérapie +/radiothérapie adjuvante Le patient n’est opéré qu’en l’absence d’envahissement de l’artère ou de la veine mésentérique supérieure, de l’axe cœliaque, ou d’occlusion de la veine porte. Mais chez les patients opérés, l’obtention d’une marge de résection postérieure saine (R0) n’est possible que dans 15 % des cas, ce qui explique en partie le faible bénéfice apporté par cette chirurgie : 1/5 seulement des patients qui ont bénéficié d’une résection sont en vie à cinq ans, cette évolution sévère est liée essentiellement à des rechutes qui sont locales dans 50 à 80 % des cas. Ce constat a motivé la pratique d’essais de chimiothérapie et radio chimiothérapie adjuvante de qualité clairement suboptimale dans la population comprenant des cancers des voies biliaires dont des ampullomes, le choix de la chimiothérapie, le contrôle de qualité de la radiothérapie et les problèmes de compliance d’où des pratiques cliniques en pratique courante non standardisées. L’autre défaut majeur de ces essais et même de ceux en cours est l’absence de recherche de métastases en pré- et postopératoire par scanner et CA 19 9, et l’absence très souvent d’évaluation de ce critère RO sur la marge encrée postérieure. Les trois essais de radio chimiothérapie étaient négatifs (GITSG, l’EORTC, ESPAC) et ceux de chimiothérapie positifs (ESPAC 1, essai japonais et essai norvégien). On attend les résultats de trois essais adjuvants en cours, évaluant la place de Gem avec la radiothérapie (RTOG, EORTC et ESPAC). Une méta-analyse récente, (BJC, avril 2005, 92, 13721381), réalisée par une équipe internationale (Europe + Japon) sur cinq essais randomisés dont quatre avec des data individuels disponibles et les 261 patients supplémentaires randomisés dans l’étude ESPAC confirme la réduction de 25 % du risque de décès par la chimiothérapie (HR = 0,75, 95 % C 0,64, 0,90, p = 0,001) avec une médiane de survie de 19 mois (95 % CI : 16.4,21.1) s 13,5 sans (95 % CI 12.2,15.8) et l’absence de bénéfice de la radio chimiothérapie (sauf en analyse de sous-groupe dans chez les patients avec marges envahies). Les résultats préliminaires sur la survie sans maladie de l’essai phase III CONKO- 001, (Abst. 4013) comparant 6 mois de Gem adjuvant vs surveillance sont positifs. La surveillance se faisait par échographie puis par scanner abdominal toutes les 6 semaines, on ne sait pas si une surveillance par marqueurs sériques a été faite. Une stratification était faite sur les 368 patients sur l’état de la marge postérieure (R0 vs R1), enfin !, le T (T3 vs T1 + 2) 86 % T1T2, le N(N0 vs N+), 70 % N+. La survie sans maladie est de 14,21 mois (12,86-15,57) vs 7,46 mois (6,8-8,11) quel que soit le statut N, les marges de résection ; on attend les résultats en survie bientôt disponibles (53 % censurés bras Gem).

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Dans l’hépato carcinome De tous les essais de phase II présentés, mais sur des populations en général non sélectionnées et hétérogènes, aucune avancée thérapeutique évidente malgré les progrès de la biologie moléculaire avec l’anti VEGF (Avastin®) (Abst. 4120) combiné au Gemox. – Surexpression de VEGF, échec de l’Avastin® (Abst. 4120) et du PTK 787 (4134). – Surexpression de l’EGFR échec de gefitinib, erlotinib et cetuximab, OSI 774 (Abst. 4038). – Surexpression de c kit, échec du Glivec® (Abst. 135).

Conclusion On retiendra donc essentiellement des avancées thérapeutiques dans le traitement du cancer pancréatique où la chimiothérapie de référence reste le Gemzar®. En métastatique, son association à un sel de platine pourrait apporter un bénéfice en survie globale comme suggéré par plusieurs méta-analyses sur des populations sélectionnées ; en adjuvant nous attendons pour l’utiliser les résultats en survie de l’essai CONKO 001 où 6 mois de gemcitabine monothérapie ont doublé le temps de survie sans maladie.

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Tableau I – Récapitulatif des essais présentés ASCO 2005. Auteurs Abstract

Type d’étude Population

Résultats

Cancers gastriques Abst. 4001 Cunningham D.

Phase III essai MAGIC : chir +/- 3 ECF pré- Bénéfice en RCp, SSP et en et postop pop : adenoK ; 2/3 estomac ; SG ; 36 % à 5 ans 503 pts

Abst. 4002 Phase III randomisée TAX 325 ; TCF vs Moiseyenko V.M. CF (4/sem). TCF : Docetaxel 75 + 5FU 750 mg/m2 x 5/3 sem 445 pts ; 5 stratifications ; PS 0-1

Bénéfice en % RO, SSP, SG quel que soit le sous-groupe, mais toxicité hématologique malgré G CSF

Abst. 4003 Dank M.

Phase III randomisée ; FolFiri vs CF(/4 sem) IFL : Campto® 80 + FOL500 + 5FU 2000 mg/m2/sem 337 pts

Tendance > en TTP, survie idem Meilleur profil de toxicité

Abst. 4004 Coburn N.G.

Analyse statistique rétrospective des adenoK gastriques opérés au Canada

Peu de progrès depuis 1998, pas plus d’1/3 cas avec analyse satisfaisante du curage ganglionnaire (≥15 ganglions)

Cancers œsophagiens Abst. 4005 Rizk N.P.

Analyse rétrospective des facteurs histo pathologiques après radio chimiothérapie

Plus de RCp d’où meilleure survie des épidermoïdes

Abst. 40047 Rice

Analyse rétrospective de la valeur pronostique Valeur de l’histologie, du TN d’un staging initial maximaliste avec Pet-scan initial et histopatho et, de la localisation

Abst. 1 Moore M.J.

Essai phase III gemcitabine +/- Tarceva® 569 pts ; stratifiés/PS et localisation

Bénéfice statistique (clinique ???) en survie sans progression et survie globale

Abst. 4101 Banu E.

Méta-analyse de gemcitabine +/- autres chimiothérapie en stade avancé 3314 pts

Bénéfice des doublets en survie de 4 % à 12 mois, > si sels de platine, DI Gem comme en monochimio

Abst. 4110 Liang H.

Méta-analyse de gemcitabine +/- autres chimiothérapie en stade avancé

Bénéfice des doublets en survie de 3 % à 12 mois

Abst. 4013 Neuhass P.

Essai randomisé de gemcitabine adjuvant vs observation 368 pts stratification Ro, T, N

Bénéfice en survie sans maladie pour tous les sous-groupes

Cancers pancréatiques

AMP : ampullome ; R0 : marge de résection saine ; pts : patients. RC : réponse complète ; RCp : réponse complète histologique ; RO : réponse objective ; Ro : marge de résection saine ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale ; pts : patients.