Las hormonas [1 ed.] 8400099079, 9788400099077

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y David Martín de Diego

4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

El jardín de las galaxias. Mariano Moles Las plantas que comemos. Pere Puigdomènech Cómo protegernos de los peligros de Internet. Gonzalo Álvarez Marañón El calamar gigante. Ángel Guerra Sierra y Ángel F. González González Las matemáticas y la física del caos. Manuel de León y Miguel Á. F. Sanjuán Los neandertales. Antonio Rosas Titán. Luisa M. Lara La nanotecnología. Pedro A. Serena Domingo Las migraciones de España a Iberoamérica desde la Independencia. Consuelo Naranjo Orovio

13. 14. 15. 16.

El lado oscuro del universo. Alberto Casas Cómo se comunican las neuronas. Juan Lerma Los números. Javier Cilleruelo y Antonio Córdoba Agroecología y producción ecológica. Antonio Bello, Concepción Jordá

17. 18. 19. 20. 21.

La presunta autoridad de los diccionarios. Javier López Facal El dolor. Pilar Goya Laza y Mª Isabel Martín Fontelles Los microbios que comemos. Alfonso V. Carrascosa El vino. Mª Victoria Moreno-Arribas Plasma: el cuarto estado de la materia. Teresa de los Arcos e Isabel

y Julio César Tello

Tanarro

22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47.

Los hongos. M. Teresa Telleria Los volcanes. Joan Martí Molist El cáncer y los cromosomas. Karel H.M. van Wely El síndrome de Down. Salvador Martínez Pérez La química verde. José Manuel López Nieto Princesas, abejas y matemáticas. David Martín de Diego Los avances de la química. Bernardo Herradón García Exoplanetas. Álvaro Giménez La sordera. Isabel Varela Nieto y Luis Lassaletta Atienza Cometas y asteroides. Pedro José Gutiérrez Buenestado Incendios forestales. Juli G. Pausas Paladear con el cerebro. Francisco Javier Cudeiro Mazaira Meteoritos. Josep Maria Trigo Rodríguez Parasitismo. Juan José Soler El bosón de Higgs. Alberto Casas y Teresa Rodrigo Exploración planetaria. Rafael Rodrigo La geometría del universo. Manuel de León La metamorfosis de los insectos. Xavier Bellés La vida al límite. Carlos Pedrós-Alló El significado de innovar. Elena Castro Martínez e Ignacio Fernández de Lucio Los números trascendentes. Javier Fresán y Juanjo Rué Extraterrestres. Javier Gómez-Elvira y Daniel Martín Mayorga La vida en el universo. F. Javier Martín-Torres y Juan Francisco Buenestado La cultura escrita. José Manuel Prieto Biomateriales. María Vallet Regí La caza como recurso renovable y la conservación de la naturaleza. Jorge Cassinello Roldán 48. Rompiendo códigos. Vida y legado de Turing. Manuel de León y Ágata

Las hormonas

Los seres vivos son organismos complejos que necesitan sistemas que se encarguen de integrar las diferentes células y tejidos. Uno de ellos es el sistema endocrino, que utiliza mensajeros químicos denominados hormonas. Las hormonas son producidas por las glándulas endocrinas, que las vierten a la sangre para que puedan distribuirse por todo el organismo y regular, de esta manera, el desarrollo, el crecimiento, el metabolismo y la reproducción, asegurando la supervivencia del organismo. En este libro, además de analizar los principales hitos de la historia de la endocrinología, se explican las principales glándulas endocrinas y sus hormonas, los mecanismos de síntesis, liberación y secreción, su mecanismo de acción, sus funciones y las enfermedades endocrinas más importantes.

¿ QUÉ SABEMOS DE ? LAS HORMONAS

1. El LHC y la frontera de la física. Alberto Casas 2. El Alzheimer. Ana Martínez 3. Las matemáticas del sistema solar. Manuel de León, Juan Carlos Marrero

¿QUÉ SABEMOS DE?

Ana Aranda

¿QUÉ SABEMOS DE?

Las hormonas Ana Aranda

Ana Aranda, doctora en Ciencias Biológicas por la Universidad Complutense de Madrid, es profesora de investigación del CSIC en el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”. Ha sido directora y vicedirectora de dicho Instituto y coordinadora institucional del CSIC en la Comunidad de Madrid. Ha recibido distintos premios científicos, entre ellos, el de la Fundación de Ciencias de la Salud y la medalla Lilly de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición.

Timón

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Las moléculas: cuando la luz te ayuda a vibrar. José Vicente García Ramos Las células madre. Karel H.M. van Wely Los metales en la Antigüedad. Ignacio Montero El caballito de mar. Miquel Planas Oliver La locura. Rafael Huertas Las proteínas de los alimentos. Rosina López Fandiño Los neutrinos. Sergio Pastor Carpi Cómo funcionan nuestras gafas. Sergio Barbero Briones El grafeno. Rosa Menéndez y Clara Blanco Los agujeros negros. José Luis Fernández Barbón Terapia génica. Blanca Laffon, Vanessa Valdiglesias y Eduardo Pásaro

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ISBN: 978-84-00-09907-7

60 ¿de qué sirve la ciencia si no hay entendimiento?

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Las hormonas

Ana Aranda

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Colección ¿Qué sabemos de? COMITÉ EDITORIAL

CONSEJO ASESOR

Pilar Tigeras Sánchez, Directora Pía Paraja García, Secretaria Carlos Duarte Quesada Beatriz Hernández Arcediano Rafael Martínez Cáceres Alfonso Navas Sánchez José Manuel Prieto Bernabé Miguel Ángel Puig-Samper Mulero Javier Senén García

Matilde Barón Ayala José Borrell Andrés Elena Castro Martínez Miguel Delibes de Castro José Elguero Bertolini Bernardo Herradón García Pilar Herrero Fernández Manuel de León Rodríguez Eulalia Pérez Sedeño Amparo Querol Simón

Catálogo general de publicaciones oficiales http://publicacionesoficiales.boe.es

Diseño gráfico de cubierta: Carlos Del Giudice Fotografía de cubierta: © iStock/Thinkstock © Ana Aranda, 2015 © CSIC, 2015 © Los Libros de la Catarata, 2015 Fuencarral, 70 28004 Madrid Tel. 91 532 05 04 Fax. 91 532 43 34 www.catarata.org isbn (csic):

978-84-00-09907-7 978-84-00-09908-4 isbn (catarata): 978-84-8319-991-6 nipo: 723-15-018-9 enipo: 723-15-019-4 depósito legal: M-5.924-2015 ibic: PDZ/MJG eisbn (csic):

este libro ha sido editado para ser distribuido. la intención de los editores es que sea utilizado lo más ampliamente posible, que sean adquiridos originales para permitir la edición de otros nuevos y que, de reproducir partes, se haga constar el título y la autoría.

Para Javier, Carla, Marta y las gemelas Elia y Julia

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quiero agradecer a ángel pascual, mi marido, la lectura crítica de este libro, y a javier pé­ rez, del servicio de imagen científica del ins­ tituto de investigaciones biomédicas

“al­­ber­­

to sols” csic-uam, por haber realizado las ilustraciones.

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Índice

CAPÍTULO 1. ¿Qué son las hormonas? 11 CAPÍTULO 2. ¿Cómo se descubrieron? 18 CAPÍTULO 3. Las principales glándulas endocrinas: su función y sus trastornos 34 CAPÍTULO 4. ¿Cómo se producen las hormonas y cómo se regula su producción? 60 CAPÍTULO 5. La llave y la cerradura: las hormonas y los receptores hormonales 71 CAPÍTULO 6. El salto a la endocrinología molecular 93 CAPÍTULO 7. Perspectivas y retos para el futuro 100 GLOSARIO 105 BIBLIOGRAFÍA 109

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CAPÍTULO 1

¿Qué son las hormonas?

Los mensajeros químicos Cuando, durante la evolución, surgieron los organismos multicelulares, se hizo imprescindible la aparición de sistemas de control y coordinación para integrar la actividad de los diferentes tipos celulares, para posibilitar que el organismo se adapte a cambios en el medio ambiente que podrían poner en peligro su supervivencia y para asegurar su reproducción. En los animales superiores existen dos sistemas principales de control que ejercen estas funciones: el sistema nervioso y el sistema endocrino. Mientras que en el sistema nervioso las neuronas forman una red que propaga rápidamente la información a través de señales eléctricas, en el caso del sistema endocrino existen mensajeros químicos denominados hormonas (del griego hormao, “poner en movimiento”). Las hormonas desempeñan un papel fundamental en el organismo, ya que la mayoría de las funciones fisiológicas, incluyendo el crecimiento, la reproducción y el metabolismo, están controladas por ellas.

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Según la definición clásica establecida en 1902 por William Bayliss y Ernest Starling las hormonas son sustancias químicas producidas por las glándulas endocrinas que, a través de los capilares que rodean a la glándula, son liberadas a la circulación sanguínea hasta alcanzar los órganos y tejidos diana sobre los que actúan. Aunque esta definición se sigue manteniendo por razones históricas, ahora sabemos que existen hormonas que pueden actuar localmente sin ser liberadas al torrente sanguíneo y que existen otras sustancias químicas, como los neurotransmisores o los factores de crecimiento, que no se sintetizan en las glándulas endocrinas, pero que comparten mecanismo de acción con las hormonas clásicas. El concepto de factor de crecimiento se acuñó hacia 1950, al descubrirse la existencia de actividades tróficas, que generalmente actuaban a nivel local, en diferentes muestras biológicas. Por nombrar a uno de ellos, el factor de crecimiento nervioso (o NGF) fue el que se identificó en primer lugar, en 1947, por Rita Levi-Montalcini y Stanley Cohen, que años más tarde recibieron el Premio Nobel de Medicina por este descubrimiento. Posteriormente se han identificado muchos factores de crecimiento que regulan un gran número de funciones celulares, como su proliferación, diferenciación y supervivencia. Los factores de crecimiento también se pueden generar en una glándula endocrina y actuar a distancia y las hormonas pueden ser producidas en distintos tipos celulares y actuar localmente, por lo que ahora podemos afirmar que las células se comunican entre sí mediante señales químicas de diversas clases. Así pues, además de la regulación endocrina a distancia a través de la sangre, existe una regulación paracrina, en la que el factor de crecimiento u hormona es secretado

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por una célula y actúa sobre otra vecina, sin necesidad de pasar a la corriente sanguínea. En la regulación yuxtacrina, el factor está anclado en la membrana de la célula que lo produce y se encuentra unido a un receptor de otra célula con la que establece un contacto directo. En la regulación autocrina, el factor se secreta y actúa sobre la misma célula que lo produce, y en la denominada regulación intracrina, la señal no se libera, sino que actúa en el interior de la misma célula en la que se sintetiza. En la figura 1 podemos ver los diferentes modelos de regulación que acabamos de describir. Figura 1 Diferentes modelos de regulación por las hormonas y factores de crecimiento. Célula endocrina Hormona

Célula diana

ENDOCRINA

YUXTACRINA

PARACRINA

AUTOCRINA

INTRACRINA

En el extremo opuesto de la regulación intracrina se encontraría la ejercida por las feromonas. Estas representan una clase especial de hormonas, ya que las produce un organismo con el fin de alterar el comportamiento de otro organismo, generalmente, aunque no solo, de su misma especie. Las feromonas desempeñan un papel importante en

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animales como los insectos y está bien estudiada su función en insectos sociales como las abejas o las hormigas, en los que controlan el comportamiento socio-sexual. En los mamíferos se piensa que las feromonas se detectan fundamentalmente a través del órgano vomeronasal, localizado en la base del septo nasal, aunque este órgano no está presente en aves ni en algunos primates y tampoco parece existir en los seres humanos adultos. Se ha postulado que en nuestra especie existen feromonas segregadas por las axilas o la vagina y se han relacionado con la sincronización de los ciclos menstruales en mujeres, la atracción sexual o el control de las emociones. Sin embargo, aunque se pueden encontrar productos y sprays corporales que pretenden tener efectos afrodisíacos por contener feromonas, no existe una evidencia científica contrastada de que estas influyan en el comportamiento y su función en humanos está aún sujeta a controversia.

El sistema endocrino La endocrinología, del griego endo (dentro), krino (segregar) y logia (estudio), es la rama de la medicina que estudia el sistema endocrino, sus enfermedades y las funciones fisiológicas de las hormonas. Con el término sistema endocrino nos referimos al conjunto de glándulas del organismo cuya principal función es la síntesis y secreción de las hormonas. Mientras que las glándulas exocrinas como las glándulas salivares, las glándulas sudoríparas, las glándulas mamarias o las glándulas del tracto gastrointestinal tienen conductos a través de los cuales vierten sus secreciones y están en general poco irrigadas, las glándulas endocrinas

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carecen de conductos, están altamente vascularizadas, ya que, como he mencionado, vierten las hormonas directamente a la sangre, y sus células suelen contener los de­­ nominados gránulos de secreción en los que se almacenan las hormonas. En la figura 2 podemos ver la posición de las principales glándulas del sistema endocrino, así como las prin­ ­cipales hormonas que segregan; pero esta lista no es exhaustiva, ya que constantemente se descubren nuevas moléculas con acciones hormonales. Figura 2 Localización de las principales glándulas endocrinas en el ser humano y de las principales hormonas secretadas por ellas. PINEAL

Melatonina

HIPÓFISIS

Corticotropina Tirotropina Hormona foliculoestimulante Hormona luteinizante Hormona de crecimiento Prolactina Oxitocina Vasopresina

HIPOTÁLAMO

Hormona liberadora de conticotropina Hormona liberadora de tirotropina Hormona liberadora de gonodotrofinas Hormona liberadora de hormona de crecimiento Somatostalina Dopamina

TIROIDES

Hormonas tiroideas Calcitonina

PÁNCREAS Insulina Glucagón

PARATIROIDES Parathormona

OVARIOS

Estrógenos Progesterona

SUPRARRENALES Adrenalina Noradrenalina Cortisol Aldosterona

TESTÍCULOS Andrógenos

En adición a estas glándulas especializadas en la producción de hormonas, muchos otros órganos como el

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cerebro, el corazón, el hígado, el intestino, el riñón o la piel son capaces de secretar hormonas y tienen, por tanto, una función endocrina secundaria a sus bien conocidas funciones fisiológicas. Aunque la endocrinología clínica estudia fundamentalmente las enfermedades que se derivan de un exceso o disminución de la producción de hormonas, el conocimiento de los mecanismos de síntesis, secreción, funciones bioquímicas y mecanismo de acción de las hormonas es esencial para comprender las bases moleculares de dichas enfermedades y para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de las enfermedades endocrinas.

Tipos de hormonas Según la estructura química, las hormonas pueden clasificarse en diferentes grupos. El primero incluiría a las hormonas peptídicas, formadas por una o dos cadenas proteicas de tamaño variable e incluye a las hormonas producidas por el hipotálamo, la hipófisis, paratiroides y páncreas, entre otras. Algunas de ellas están formadas por una larga cadena de aminoácidos, mientras que otras son de pequeño tamaño. En el caso extremo, la hormona hipotalámica liberadora de la tirotropina (TRH) es un péptido formado únicamente por tres aminoácidos. Muchas de ellas son sintetizadas como prohormonas de tamaño más grande que son posteriormente procesadas para dar lugar a las hormonas maduras. El segundo grupo estaría formado por los esteroides y otras pequeñas moléculas lipofílicas, es decir, solubles en grasas. Los esteroides (andrógenos, estrógenos,

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mineralocorticoides y glucocorticoides) pertenecen a este grupo de hormonas, todas ellas sintetizadas a partir del colesterol. También las formas activas de la vitamina A (el ácido retinoico) y de la vitamina D, así como otras moléculas que, como veremos, se unen a receptores nucleares, se podrían incluir en este grupo. En el tercero se encontrarían las hormonas que derivan de aminoácidos e incluye a las tiroideas y a las catecolaminas segregadas por la médula suprarrenal.

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CAPÍTULO 2

¿Cómo se descubrieron?

La endocrinología en la Antigüedad Las glándulas endocrinas fueron identificadas muy pronto y hace ya más de 2.000 años que Aristóteles descubrió la relación entre la castración y la maduración sexual. A través de experimentos en aves y otros animales construyó la hipótesis de que los testículos eran esenciales para el desarrollo de los denominados caracteres sexuales secundarios en el macho y pudo comprobar que la eliminación de esos órganos alteraba de forma drástica no solo el crecimiento de estructuras como las plumas, el pelo o los cuernos, sino también el comportamiento. Este tipo de experimentos pusieron las primeras semillas de lo que posteriormente sería la endocrinología y proporcionaron, además, la primera sospecha de que la falta de función de una glándula puede conducir a una patología. Otros pensadores y médicos de la Grecia y Roma clásicas como Hipócrates, Lucrecio, Celso o Galeno pusieron

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las bases para la comprensión de la fisiología y patología modernas. Cabe mencionar a Areteo de Capadocia, un médico del siglo I-II que ya en esa época hizo una descripción magistral de la diabetes, al constatar la presencia de azúcar en la orina de muchos de los pacientes con esa enfermedad e identificar tres de sus síntomas más importantes: la poliuria o emisión excesiva de orina, la polidipsia, o aumento anormal de la sed, y la pérdida de peso. Diez siglos más tarde, Avicena describió la gangrena diabética y trató a los enfermos de diabetes con semillas y hierbas que son efectivas para disminuir los niveles de azúcar. Este médico también distinguió de forma precisa entre la diabetes mellitus, que se debe a una falta de insulina, y la diabetes insípida, en la que no hay azúcar en la orina y que ahora sabemos que se produce por deficiencia en otra hormona denominada vasopresina. Aunque la endocrinología no tuvo un desarrollo científico en la Europa occidental hasta el siglo XIX, se cree que en China ya se aislaban hormonas sexuales de la orina por sublimación y se utilizaban con propósitos médicos en el siglo II a.C. En el siglo XII, el médico persa Zayn al-Din Sayyed Isma‘il ibn Husayn Gorgani fue el primero en asociar el exoftalmos (protrusión del globo ocular), que ahora sabemos que es una de las complicaciones más graves de la hiperfunción de la glándula tiroides, con la aparición de bocio y la presencia de palpitaciones, adelantándose a la ahora denominada “enfermedad de Graves-Basedow”. A partir de esa época, existió una expansión dramática de los conocimientos de las glándulas endocrinas y de las hormonas que estas secretan.

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El experimento de Berthold: el nacimiento de la endocrinología moderna Muchos autores consideran que la endocrinología moderna comenzó en 1849, cuando Arnold Berthold continuó la senda marcada por Aristóteles y realizó su experimento utilizando gallos. En los animales que fueron castrados observó, como era de esperar, que la cresta se atrofió, no apareció el plumaje típico del gallo maduro, no se desarrollaron conductas agresivas y se perdió el interés sexual. También utilizó animales control o testigo, a los que sometió a la misma operación quirúrgica sin extirpar los testículos y que se desarrollaron normalmente, descartando que la operación en sí tuviese algún efecto. Sin embargo, cuando a los gallos castrados les reimplantó quirúrgicamente los testículos en la cavidad abdominal, lejos de conductos nerviosos, la cresta creció y tuvieron un comportamiento y desarrollo normal. Arnold Berthold concluyó que los testículos secretaban una sustancia que “condicionaba” la sangre, que a su vez actuaba en el cuerpo del gallo. Esto sostenía la hipótesis humoral en la que un compuesto producido en un tejido sería transportado por la sangre (la única comunicación del órgano trasplantado con el animal) y afectaría el comportamiento de otros órganos alejados de su lugar de origen. Pero, aunque Berthold estaba en lo cierto, también podían haber sido correctas otras interpretaciones, por ejemplo, que los testículos hicieran desaparecer de la sangre un factor inhibidor o que modificaran o activaran un constituyente ya presente en la sangre. Que el testículo produce un compuesto que engendra las características del macho no se pudo comprobar científicamente hasta que se

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corroboró que un extracto de los testículos podía reemplazar la función de este órgano en los animales castrados. La hormona masculina responsable liberada por los testículos, la testosterona, no se aisló hasta 1938.

La endocrinología moderna A finales del siglo XIX nuestro conocimiento sobre las glándulas endocrinas había aumentado de forma considerable. Las glándulas paratiroides fueron descubiertas por un estudiante de medicina en 1877, aunque hasta 1925 no se aisló de estas glándulas una hormona, a la que denominó parathormona, que regulaba el metabolismo del calcio. A finales de ese siglo también se demostró que la extirpación del páncreas causaba la aparición de diabetes y que el ovario liberaba sustancias que eran capaces de controlar la menstruación. Durante este periodo Oscar Minkowski (1858-1931) reconoció la importancia de la glándula hipofisaria, que, como veremos más adelante, segrega varias hormonas, algunas de las cuales van a dirigir la función de otras glándulas endocrinas. También se describieron los primeros casos de hipopituitarismo (función disminuida de la hipófisis), que, debido al importante papel de esta glándula, afecta a un gran número de procesos y funciones fisiológicas. Herbert Evans (1882-1971) demostró que un extracto de hipófisis producía gigantismo en los ratones y se realizaron las primeras operaciones quirúrgicas de la glándula para combatir la acromegalia, una condición asociada a una producción exagerada de hormona del crecimiento en la edad adulta, causada generalmente por la presencia de un tumor hipofisario.

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Jokichi Takamine sintetizó la primera hormona: la adrenalina, también llamada epinefrina, de las cápsulas suprarrenales en 1901 y, como he mencionado anteriormente, en 1902 William Bayliss (1860-1924) y su cuñado Ernest Henry Starling (1866-1927) acuñaron el concepto de hormona. Estos investigadores realizaron un experimento en el que observaron que si infundían ácido en el intestino se iniciaba la secreción pancreática, aunque se hubieran eliminado las conexiones nerviosas entre ambos. El mismo resultado se obtenía si se inyectaba un extracto de mucosa del intestino en la yugular y denominaron “secretina” a la hormona liberada a la sangre. En 1947 el científico argentino Bernardo Houssay fue el primer investigador latinoamericano en recibir el Premio Nobel por haber elucidado los mecanismos de control de los niveles de azúcar en la sangre por extractos de la hipófisis anterior. Él fue quien puso las bases para los estudios de retroalimentación negativa del control hormonal, que, como veremos en el capítulo 4, es un mecanismo fundamental para modular de forma precisa las cantidades de hormonas necesarias para mantener la homeostasis del organismo. Muy poco tiempo después se descubrieron las hormonas de la corteza adrenal, dilucidándose la estructura de la cortisona y sus efectos biológicos, y por ello recibieron el Premio Nobel los doctores Philip Hench, Edward Kendall y Tadeus Reichstein en 1950. A finales de los años cincuenta, Earl Sutherland realizó un gran avance en el conocimiento del mecanismo de acción de las hormonas, especialmente de la adrenalina y del glucagón pancreático, al identificar un pequeño compuesto, el AMP cíclico (cAMP), como un mediador de estas hormonas para

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causar la hidrólisis del glucagón hepático produciendo glucosa. Como veremos, este descubrimiento, también premiado con el Premio Nobel en 1971, llevó a concebir la existencia de unos segundos mensajeros que transmitirían la señal bioquímica de la hormona (que sería el primer mensajero) a otras moléculas, induciendo una cascada de señalización que en último término afectaría a la función de las células. La comprensión de la forma en que se regula la producción de las hormonas y la interacción entre los sistemas nervioso y endocrino fue otro hito en la historia de la endocrinología. El ejemplo más importante de la interacción entre ambos sistemas lo compone la llamada unidad hipotálamo-hipófisis, que describiremos en el capítulo 4. En los años sesenta, Andrew Schally y Roger Guillemin identificaron la estructura de la hormona liberadora de la tirotropina (TRH); posteriormente, purificaron la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) y en 1977 fueron galardonados con el Premio Nobel de Medicina por sus trabajos sobre estas hormonas hipotalámicas. Pero quizás el salto más importante que se dio en la segunda mitad del siglo XX fue la demostración experimental de que todas las hormonas y factores de crecimiento ejercen su acción a través de la unión a “receptores” localizados en sus células diana. El estudio de los receptores fue posible por el uso de hormonas marcadas radiactivamente. Así, ya en los años sesenta Jensen demostró que los estrógenos marcados inyectados en las ratas hembras se localizaban preferentemente en los tejidos reproductores, sugiriendo la existencia de receptores específicos para la hormona en esos tejidos. Se realizaron experimentos similares con muchas hormonas y factores durante esa década

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y la siguiente, cuando se demostró que los receptores eran proteínas que podían o bien estar localizadas en la membrana celular, o bien ser intracelulares (véase capítulo 5). A partir de ese momento, la aparición de las técnicas de biología molecular ha permitido un desarrollo exponencial del conocimiento de los mecanismos por los que las hormonas ejercen su acción en el organismo.

El ejemplo del hipotiroidismo congénito y la deficiencia de iodo Ya que es imposible reseñar con detalle en el espacio de este libro los descubrimientos que se fueron almacenando a lo largo del tiempo en el campo de las hormonas, he elegido la glándula tiroides como ejemplo para ilustrar algunos de los hitos en el avance de los estudios en la endocrinología. El aumento de tamaño del tiroides se denomina bocio. Desde la Antigüedad se conocía la utilidad de las esponjas y las algas para disminuir su tamaño y, a principios del siglo XIX, se demostró que ambas eran ricas en iodo. Pocos años después, cuando trabajaban en los Andes, una zona de bocio endémico, los franceses Jean Baptiste Boussingault y François Roulin se dieron cuenta de que los pueblos de la provincia de Antioquía lo trataban con un fluido que obtenían de los depósitos de sal y de que cuando enviaban esta sal a los pueblos vecinos disminuía la incidencia de bocio endémico. Sin embargo, ellos no relacionaron el bocio de esas zonas con la deficiencia de iodo; quien sí lo propuso fue el también francés Gaspard Chatin, que ya en 1851 abogó por el tratamiento profiláctico con iodo en esas áreas.

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En las zonas de bocio endémico muy grave, hasta un 10% de los individuos presentaban serias anomalías de desarrollo mental, lo que se conoce con el nombre de cretinismo endémico. Dentro de los individuos con retraso mental, aparecían casos de cretinismo mixedematoso y de cretinismo neurológico. En los primeros existe deficiencia mental profunda, movimientos y reflejos lentos, enanismo y falta de maduración ósea, entre otros síntomas, pero no están presentes los graves defectos neurológicos como un profundo déficit neuromotor o la sordera que se encuentra en los pacientes afectados de cretinismo neurológico. Sin embargo, no todos estos pacientes presentaban bocio, y además en zonas sin bocio aparecían cretinos con síntomas similares de forma esporádica. En 1850, el cirujano Thomas Blizard Curling (1811-1888) describió por primera vez que dos pacientes con cretinismo esporádico presentaban una ausencia total de glándula tiroides y, posteriormente, se fueron describiendo otros casos de cretinismo con ausencia de bocio y un tiroides atrofiado. La pista para resolver esta paradoja se produjo cuando se describieron los síntomas de una enfermedad en adultos, el mixedema, que compartía algunas de las características del cretinismo. El mixedema, que, al contrario de lo que ocurre en los casos de cretinismo, aparece en adultos y es más frecuente en las mujeres, se asocia también a un tiroides atrófico y se caracteriza por un aspecto edematoso, lentitud en los procesos mentales, pérdida de pelo, bradicardia, intolerancia al frío, etc., aunque están ausentes el retraso mental y los síntomas neurológicos. El importante papel de la secreción de la glándula tiroides se puso ya claramente de manifiesto cuando varios autores advirtieron que el trasplante de la glándula tiroides

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en la cavidad abdominal era capaz de prevenir los síntomas de la extirpación del tiroides en animales. Ello llevó a que en 1890, en Lisboa, Antonio María Bettencourt y José Antonio Serrano trasplantaran media glándula tiroides de una oveja a un paciente con hipotiroidismo mixedematoso. Los efectos beneficiosos del trasplante se comprobaron con rapidez, y los autores sugirieron, sensatamente, que podían deberse a la adsorción del jugo de la glándula del animal por los tejidos del paciente. Dando un paso adelante, George R. Murray demostró al año siguiente que los síntomas de una paciente con mixedema desaparecieron cuando fue tratada por inyección subcutánea con extracto de tiroides de oveja. Muy rápidamente se estableció que el tratamiento también funcionaba por vía oral y que se conseguía una recuperación de la salud de los pacientes que en aquellos momentos parecía milagrosa. Este tipo de hallazgos sentó las bases del tratamiento con el polvo disecado de tiroides obtenido de animales como cerdos u ovejas que se ha utilizado durante más de un siglo para tratar a los pacientes con deficiencia tiroidea. En 1885 Eugen Baumann ya había descrito la tiroiodina como el principio activo de la glándula tiroides y en el día de Navidad de 1914 Edward Calvin Kendall cristalizó una sustancia del tiroides, que contenía iodo, y cuya obtención publicó al año siguiente. Sin embargo, la estructura química de la hormona tiroidea tiroxina o T4 (que contiene 4 átomos de iodo) no fue resuelta hasta 1927. En 1952 se describió la existencia de otra hormona liberada por el tiroides, la triiodotironina o T3 (que contiene 3 átomos de iodo) y con los años hemos llegado a conocer que, aunque la hormona producida mayoritariamente por el tiroides es la T4, esta se convierte a T3 en otros tejidos y que es la T3

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y no la T4 la forma hormonal activa. El contenido en iodo de la molécula de las hormonas tiroideas explica el por­­qué de la similitud entre los casos de cretinismo endémico y esporádico. En el primero sería la ausencia de iodo la que causaría que la glándula no pueda sintetizar las hormonas, mientras que en el caso del cretinismo esporádico o hipotiroidismo congénito la presencia de cantidades normales de iodo no compensa el problema porque lo que ocurre es que, por defectos genéticos, el tiroides no se desarrolla (agenesia), no migra a su posición en la tráquea y queda normalmente sublingual, degenerando posteriormente (ectopia), o bien que por alguna otra causa la glándula es incapaz de producir cantidades suficientes de hormona. En las dos primeras décadas del siglo XX se demostró la eficacia de la profilaxis con sal iodada para la erradicación del bocio y cretinismo endémico y comenzaron los programas de yodación de la sal, algo que en España no se llevó a cabo hasta mucho más tarde, aunque en nuestro país existen zonas de clara deficiencia de iodo, la más conocida, la zona de Las Hurdes. En 1980, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que entre el 20 y el 60% de la población mundial vivía en zonas de deficiencia de iodo en regiones de interior y montañosas donde no se consume pescado y otros alimentos marinos, y que esto ocurría principalmente en países en vías de desarrollo. A pesar de ello, los programas de salud pública no habían prestado suficiente atención a este grave problema mundial, aunque el cretinismo endémico es la causa más frecuente de retraso mental que se puede prevenir. Esto empezó a cambiar cuando diferentes estudios demostraron que la suplementación de iodo no solamente eliminaba el cretinismo endémico, sino que también mejoraba la función cognitiva del

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resto de la población. La yodación de la sal, un método muy barato, se instauró en un gran número de países, también en España, con beneficiosas consecuencias humanas y sociales. A pesar de ello, se calculaba que en 2010 todavía más de un 2% de la población mundial tenía bocio como consecuencia de la deficiencia de iodo y que, por lo tanto, son necesarios mayores esfuerzos para su erradicación. Es particularmente importante evitar la deficiencia de iodo durante el embarazo y la lactancia, por lo que en esas condiciones las mujeres deberían recibir suplementos. La deficiencia tiroidea durante los periodos fetal y neonatal se acompaña de un daño cerebral irreversible si no se trata correctamente dentro del periodo crítico del desarrollo cerebral. Por ello, existe una gran diferencia entre una disfunción tiroidea en el adulto y en el neonato, ya que mientras que las alteraciones de la función cerebral en el hipotiroidismo adulto son totalmente reversibles con un adecuado tratamiento hormonal, el retraso mental resultante del hipotiroidismo congénito que causa el cretinismo esporádico no lo es si dicho tratamiento no se inicia en los primeros meses de vida. Sin embargo, el hipotiroidismo congénito no es fácilmente identificable en el recién nacido por medios clínicos, ya que los síntomas que presentan los bebés afectados (ictericia, estreñimiento, piel seca, llanto ronco, etc.) son muy poco específicos, y cuando la sintomatología clínica de hipotiroidismo es evidente, el tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas puede revertir el déficit de crecimiento y otros problemas, pero el daño mental es ya irreversible. Esto es lógico si se analizan los procesos neurobiológicos que se van desarrollando durante la vida fetal y los primeros meses de vida postnatal. Aunque la estructura

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básica del cerebro se define en el hombre en el primer trimestre de la gestación, en el periodo perinatal las células de glía se dividen y diferencian y los precursores neuronales maduran rápidamente, estableciéndose las conexiones entre las neuronas. El crecimiento del cerebro es particularmente rápido durante los seis primeros meses de vida, prolongándose hasta los dos años. En definitiva, durante el periodo perinatal tiene lugar el llamado periodo crítico para el desarrollo y diferenciación del sistema nervioso. Si las hormonas tiroideas no están presentes, este proceso se encuentra alterado y se producirá un retraso que no se podrá recuperar en etapas más tardías. Para evitar este problema se realizan programas de detección precoz de hipotiroidismo congénito en todos los recién nacidos. Estos programas de cribado se pudieron establecer cuando los métodos de medida de las concentraciones de hormonas en sangre se pusieron a punto, y para ello fue fundamental el desarrollo del radioinmunoensayo (RIA), una técnica que revolucionó la endocrinología, ya que permite medir de manera exacta las pequeñas cantidades de hormonas circulantes. Rosalyn Yalow recibió en 1977 el Premio Nobel de Medicina por haber puesto a punto el RIA para la determinación de la insulina en 1960. Hoy en día se usan variaciones de este método para determinar los niveles de las distintas hormonas. Para el cribado del hipotiroidismo congénito se utiliza generalmente la determinación de la hormona tirotropa (TSH). Esta hormona la segrega la hipófisis anterior, considerada la “glándula maestra” porque sus hormonas son las responsables de la regulación de la actividad de otras glándulas. La TSH estimula la síntesis y liberación de las hormonas tiroideas y produce hipertrofia e hiperplasia de

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la glándula. A su vez, las hormonas tiroideas inhiben la producción de TSH. Cuando no existen suficientes hormonas tiroideas, como ocurre en el caso del hipotiroidismo congénito, no existe freno sobre la producción de TSH y sus niveles en sangre se encuentran anormalmente elevados. En los programas de detección precoz de hipotiroidismo congénito, la TSH se determina en una gota de sangre extraída del talón a los pocos días del nacimiento. Cuando la TSH está elevada, el niño es hipotiroideo, lo que se confirma con la determinación de la T4, y el tratamiento con hormonas tiroideas se instaura rápidamente. Estos programas, que en España se empezaron en nuestro laboratorio con un estudio piloto que se llevó a cabo en el Hospital de La Paz en el año 1977, han permitido la prevención del retraso mental en un gran número de casos, ya que los coeficientes intelectuales que poseen los niños detectados y tratados por este medio son prácticamente normales. A finales de los años sesenta del siglo pasado, el científico inglés de origen hindú Jamshed R. Tata demostró que las hormonas tiroideas estimulaban la síntesis de ácido ribonucleico (ARN) y proteínas y en la década siguiente los grupos de Jack Oppenheimer y Herbert Samuels fueron capaces de identificar la presencia de receptores en el núcleo celular que unían la hormona T3 con alta afinidad y la T4 con una afinidad al menos 10 veces menor. Esta es la causa de que la T3 sea la hormona con relevancia biológica. Ambos tipos de hallazgos dieron la pista de que las hormonas tiroideas podrían regular la expresión génica a través de su unión a receptores nucleares que denominamos TR (del inglés thyroid receptors), de forma similar a lo que ocurría con las hormonas esteroideas.

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Durante los años ochenta aprendimos mucho sobre estos receptores y su regulación. En 1986 se determinó su secuencia de aminoácidos y nos percatamos de que en realidad existen dos genes distintos, que denominamos α y β, localizados en distintos cromosomas y que codifican receptores diferentes que tienen distinta distribución en diferentes tejidos del organismo y diferentes funciones, pero con una afinidad similar por las hormonas tiroideas. Sorprendentemente, el TRα resultó ser lo que se denomina un proto-oncogén, ya que tiene una secuencia muy similar al oncogén v-erbA que está presente en el genoma del virus de la eritroblastosis aviar, que produce leucemias en aves, aunque el oncogén viral ha perdido la capacidad de unir hormona con alta afinidad. Es decir, en algún momento el virus robó este receptor a una célula animal y después de mutarlo lo aprovecha para inhibir la función de los receptores normales de las células del ave que infecta, produciendo la enfermedad. Es interesante señalar que el genoma del virus contiene otro oncogén, el v-erbB, que es en realidad una forma mutada del receptor de un factor de crecimiento, el factor de crecimiento epidérmico (EGF), localizado en la membrana celular, y que las proteínas mutadas codificadas por ambos oncogenes cooperan para producir el cáncer en las aves. A partir del clonaje de los receptores y del desarrollo de diferentes técnicas de biología molecular, así como de la posibilidad de generar ratones modificados genéticamente, hemos aprendido mucho sobre los mecanismos moleculares por medio de los cuales las hormonas tiroideas regulan la actividad de los genes y producen la gran variedad de efectos fisiológicos que hemos descrito. Asimismo, se han definido nuevos síndromes asociados a defectos en

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las acciones de las hormonas tiroideas. Samuel Refetoff, en Chicago, describió en 2004 que el síndrome de AllanHerndon-Dudley, caracterizado por niveles anormales de hormonas tiroideas circulantes y un retraso psicomotor muy profundo, se debía a la mutación de un gen que codifica la proteína MCT8 que se encuentra en la membrana celular y que es un transportador de las hormonas tiroideas que facilita su entrada en las células. También fue el primero que definió en 1967 el denominado síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas, en el que los pacientes tienen síntomas de hipotiroidismo y niveles elevados de hormona tirotropa TSH a pesar de que los niveles de hormonas tiroideas en sangre sean altos. A fecha de hoy se han diagnosticado más de 1.000 familias afectadas por este síndrome y sabemos que se debe a mutaciones en el gen que codifica el TRβ. Sin embargo, en aproximadamente un 15% de los casos no se encuentran mutaciones en el receptor y su etiología es todavía desconocida, lo que nos indica que aún nos queda mucho por aprender en este campo. Por otra parte, hasta 2012 no se encontraron pacientes que tuvieran mutaciones en el TRα, lo que hacía pensar que, o bien la mutación de este gen tenía efectos letales, o bien que los síntomas de los pacientes deberían ser diferentes a los que se presentan cuando el TRβ está mutado. En contra de la primera posibilidad estaba el hecho de que los ratones modificados genéticamente a los que se les elimina el gen TRα son perfectamente viables, aunque podría ocurrir que en los humanos fuera diferente. La segunda posibilidad resultó ser la verdadera, ya que se han identificado dos familias en las que el TRα está mutado. Estos pacientes no tienen niveles altos de TSH ni grandes cambios

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en los niveles circulantes de hormonas tiroideas, lo que explica que no se hubieran diagnosticado con el síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas. Sin embargo, sí presentan otros síntomas de hipotiroidismo, como retraso de crecimiento, osificación defectuosa, estreñimiento, bradicardia o ligeros defectos cognitivos. Esto deberá facilitar en el futuro el diagnóstico de más pacientes afectados. Los diferentes síntomas causados por las mutaciones de los receptores α y β se deben, fundamentalmente, a que el receptor TRα es más abundante en tejidos como el hueso, el intestino, el corazón o el cerebro, mientras que los niveles de TRβ son altos en la hipófisis, el hipotálamo o el hígado.

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CAPÍTULO 3

Las principales glándulas endocrinas: su función y sus trastornos

Las glándulas suprarrenales Las glándulas suprarrenales o adrenales son dos estructuras con forma piramidal que se localizan sobre los riñones. Cada glándula suprarrenal está formada por una zona interna denominada médula y una zona externa que recibe el nombre de corteza, que segregan hormonas diferentes. La médula produce catecolaminas: adrenalina (llamada también epinefrina) y noradrenalina, mientras que la corteza segrega hormonas esteroideas. La corteza está a su vez dividida en tres capas: la capa glomerular más externa produce mineralocorticoides como la aldosterona; la capa intermedia o capa fascicular produce glucocorticoides como el cortisol y pequeñas cantidades de andrógenos; y la capa reticular más interna segrega andrógenos y, en menor proporción, cortisol. Estas glándulas cumplen una función esencial en la respuesta al estrés. Cuando nos encontramos en situaciones de estrés, la adrenalina producida por la médula

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suprarrenal estimula la actividad del corazón, aumenta la tensión arterial, actúa sobre los vasos sanguíneos y la musculatura y eleva los niveles de glucosa en sangre. Todas estas acciones ayudan al organismo a enfrentarse a situaciones de urgencia de forma eficaz. El cortisol que segrega la corteza también está implicado en la respuesta al estrés y afecta a las mismas funciones. Mientras que la adrenalina actúa de forma rápida, el cortisol tiene un efecto más lento y amplifica el efecto de la catecolamina para mantener la homeostasis. Aparte de estas acciones, los glucocorticoides desempeñan un papel regulador del sistema inmune y unos potentes efectos antiinflamatorios, por lo que se utilizan ampliamente en distintas patologías y condiciones en las que existen procesos inflamatorios. Por su parte, los mineralocorticoides regulan el equilibrio de agua y sal del organismo, siendo esenciales en el control de la presión sanguínea. La aldosterona promueve la retención de agua y sodio por el riñón, lo que aumenta la presión arterial. Debido a todas estas acciones, las glándulas suprarrenales son esenciales para la supervivencia. En su ausencia, las alteraciones del metabolismo electrolítico y de los carbohidratos causan la muerte por colapso circulatorio o coma hipoglucémico. Existen diversas enfermedades como consecuencia de la hipo o hiperfunción de estas glándulas. El síndrome de Cushing, que es consecuencia de un aumento de la secreción de cortisol, causa una hipertensión importante en la mayoría de los casos, mayor incidencia de diabetes mellitus, atrofia muscular, osteoporosis, alteraciones nerviosas y circulatorias, estrías en la piel y una acumulación característica de grasa en la cara y la parte superior de la espalda. El caso contrario es el de la enfermedad de Addison, en

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el que existe un déficit de glucocorticoides que causa una hipotensión grave entre muchos otros síntomas. Un exceso de aldosterona (hiperaldosteronismo) produce hipertensión y pérdida de potasio que puede provocar una grave debilidad muscular. Se calcula que un exceso de aldosterona es la causa de la hipertensión en un 1% de los pacientes. Inversamente, la carencia de esta hormona causa deshidratación, y si la situación se mantiene, hipotensión y shock circulatorio. La hiperfunción de la médula suprarrenal es normalmente consecuencia del desarrollo de un tumor denominado feocromocitoma que produce catecolaminas. La consecuencia de la elevación de catecolaminas en sangre produce una grave hipertensión, que suele presentarse en forma de crisis paroxísticas.

El páncreas endocrino El páncreas es una glándula mixta situada en el abdomen, detrás del estómago. La mayor parte de este órgano está encargado de segregar jugos digestivos que llegan al intestino delgado a través del conducto pancreático, pero dispersos entre el tejido glandular exocrino existen grupos de células endocrinas que producen insulina y otras hormonas. En el páncreas hay casi 2.000.000 de estos conglomerados que se llaman islotes de Langerhans. Los islotes están formados por distintos tipos de células especializadas en producir distintas hormonas. Las células mayoritarias son las células β que están encargadas de producir la insulina, pero hay también células α que producen la hormona llamada glucagón, y otras células muy minoritarias que producen otras hormonas.

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Las hormonas segregadas por el páncreas endocrino desempeñan un papel crucial en el metabolismo y particularmente en el control de los niveles de glucosa (la glucemia). Para el organismo es muy importante que los niveles de glucosa no sean ni muy altos ni muy bajos, independientemente de que hayamos acabado de comer o no, y de eso se encargan principalmente la insulina y el glucagón, con efectos opuestos. Cuando los niveles de glucosa en sangre son altos, como ocurre tras una comida, las células β secretan la insulina que aumenta la captación y utilización de la glucosa por las células, fundamentalmente del hígado y los músculos, que la almacenan en forma de una molécula de gran tamaño llamada glucógeno, disminuyendo así los niveles de glucosa circulantes. El glucagón tiene el efecto contrario: promueve la liberación de glucosa por el hígado y se libera en respuesta a una disminución de los niveles de glucosa o cuando los niveles de catecolaminas son altos, como ocurre en las situaciones de estrés. La insulina no está implicada solamente en el metabolismo de los hidratos de carbono, también favorece la síntesis de lípidos y proteínas y estimula la captación de potasio, por lo que la ausencia de insulina, que produce la diabetes mellitus, tiene efectos demoledores en el organismo. La diabetes mellitus se llama también sacarina porque tiene como característica que el exceso de glucosa se elimina por la orina, siendo esta dulce; de hecho, así se diagnosticaba tradicionalmente esta enfermedad. La cantidad de orina también está aumentada en los pacientes diabéticos (poliuria), lo que causa deshidratación y sensación de sed (polidipsia), y la demanda de energía que producen los cambios metabólicos aumenta el hambre (polifagia), aunque se produce pérdida de peso incluso comiendo mucho.

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Si la diabetes no se trata se produce un coma hiperglucémico y la muerte. Si no están controlados adecuadamente, los enfermos diabéticos pueden sufrir numerosas complicaciones con importantes alteraciones vasculares que pueden afectar a todos los órganos, pero en especial al corazón, la circulación cerebral, los riñones y la retina. Se distinguen dos tipos de diabetes mellitus: la diabetes insulinodependiente o tipo 1 y la diabetes no insulinodependiente o tipo 2. En el primer caso la diabetes suele aparecer pronto, incluso en la niñez, como consecuencia de una destrucción de las células β del páncreas por un proceso autoinmunitario, denominado así porque es el propio organismo el que se ataca a sí mismo produciendo la enfermedad, mientras que la diabetes tipo 2 aparece más tarde y suele estar asociada a la obesidad. Los diabéticos tipo 1 requieren tratamiento con insulina, mientras que en muchos casos los diabéticos tipo 2 pueden llegar a controlar sus niveles de glucosa, sin necesidad de inyectarse insulina, con una medicación apropiada, dieta y ejercicio, ya que su páncreas no ha perdido la capacidad de sintetizar la hormona.

La glándula tiroides El tiroides es una glándula situada en la parte superior de la tráquea, cuya forma recuerda a una mariposa, ya que está formada por dos lóbulos unidos por una estructura denominada istmo, y es la encargada de secretar las hormonas tiroideas tiroxina o T4 y triiodotironina o T3. Las células que van a sintetizar las hormonas ti­­ roideas forman pequeñas esferas, los folículos tiroideos,

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pero en el tiroides también se encuentran unas células llamadas parafoliculares, de mayor tamaño que las secretoras de hormonas tiroideas, que producen otra hormona denominada calcitonina, cuya función es disminuir los niveles de calcio en la sangre e inhibir su reabsorción en el hueso. Aunque, como he mencionado anteriormente, la tiroxina o T4 es la hormona segregada mayoritariamente por el tiroides, esta se convierte a T3 en otros tejidos por la acción de unas enzimas, denominadas desiodasas, que eliminan un átomo de iodo. La T3 es la hormona tiroidea realmente activa, con lo que la desiodación representa un mecanismo de activación y hasta un 80% de la T3 que utiliza el organismo proviene de la desiodación de la T4. Las hormonas tiroideas afectan al funcionamiento de prácticamente todos los tejidos de los mamíferos, controlando el crecimiento, el desarrollo y el metabolismo, pero también desempeñan un papel importante en otros vertebrados e, incluso, en invertebrados. Su función más conocida en los anfibios es la inducción de la metamorfosis. Si se administran hormonas tiroideas a los renacuajos, se inicia la metamorfosis precozmente, produciéndose la degeneración de la cola, el desarrollo de las extremidades y las adaptaciones en los órganos necesarias para poder salir del agua. Sin embargo, cuando se bloquea en ellos la función tiroidea, estos siguen creciendo, pero no sufren la metamorfosis, transformándose en renacuajos gigantes. En los mamíferos los efectos de las hormonas tiroideas son también extraordi­ ­nariamente variados, siendo reguladoras esenciales del metabo­­lismo basal, ya que controlan el consumo de oxígeno y la producción de calor. Las hormonas tiroideas

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regulan la función hepática y del tejido adiposo, donde intervienen en el metabolismo de las grasas. Por eso, un exceso de hormonas tiroideas produce pérdida de peso, mientras que su carencia promueve el depósito de grasas y el aumento de peso. Esta es la razón de que sea una práctica habitual analizar la función tiroidea en los casos en los que una persona adelgaza o gana peso sin causa conocida. Las hormonas tiroideas también afectan a la función muscular, y de forma particular a la contractibilidad del músculo cardíaco, aumentando la frecuencia de los latidos, y regulan la formación de hueso y reabsorción ósea. Otra de sus funciones importantes es la de pro­­ mover el crecimiento corporal. Si se le extirpa la glándula a una rata o un ratón joven, al cabo de cierto tiempo deja de crecer; también se observa un importante retraso del crecimiento en los niños con deficiencia de hormonas tiroideas. En esta acción está implicada la producción de hormona del crecimiento por la hipófisis, cuya secreción está controlada por las hormonas tiroideas. El cerebro es también un importante órgano diana de las hormonas tiroideas. Como he mencionado, sus efectos son más importantes durante el desarrollo, pero también actúan sobre el estado de alerta y rapidez de los procesos mentales en el adulto. Un exceso de hormonas tiroideas produce hipertiroidismo. La causa más frecuente, aunque no la única, del hipertiroidismo en humanos es el bocio exoftálmico o enfermedad de Graves-Basedow, en la que hay un agrandamiento de la glándula y un abultamiento de los ojos con retracción de los párpados que confiere un aspecto típico al enfermo. Se debe a la presencia de anticuerpos que estimulan de forma continua la producción

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de hormonas por el tiroides y, por lo tanto, se trata de una enfermedad autoinmune. Los pacientes hipertiroideos de este u otro origen presentan, entre otros síntomas, temblor y sudoración, insomnio e irritabilidad, intolerancia al calor, aumento de la motilidad intestinal, pérdida de peso y una taquicardia que en casos extremos puede conducir a un fallo cardíaco. La deficiencia de hormona tiroidea o hipotiroidismo puede deberse a diversas causas, desde defectos genéticos hasta procesos inflamatorios que causan tiroiditis con destrucción de los folículos tiroideos, o ser debidos a una deficiente ingesta de iodo. Como hemos visto, los síntomas del hipotiroidismo varían dependiendo de la edad a la que este se inicia. Durante el periodo neonatal produce retraso mental (cretinismo) y de crecimiento, mientras que si aparece en el adulto estos síntomas no están presentes, pero sí otros como la acumulación de líquidos denominado mixedema, que ha dado nombre al hipotiroidismo, bradicardia, estreñimiento, pérdida de pelo, cansancio y debilidad muscular, intolerancia al frío, lentitud en los procesos mentales, etc. Un hipotiroidismo profundo de larga evolución puede producir lo que se denomina un coma mixedematoso, con hipotermia y la muerte, algo que afortunadamente ya no suele ocurrir en nuestros días.

Las glándulas paratiroideas Las paratiroides son las glándulas encargadas de la secreción de una hormona llamada parathormona, cuya principal función es actuar como un regulador rápido de

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los niveles de calcio. Existen cuatro glándulas paratiroideas que reciben esta denominación por su localización, ya que se encuentran en la cara dorsal del tiroides. Son unas glándulas ovaladas de pequeño tamaño, el peso de cada una es menor de 50 mg. A través de su acción directa sobre el hueso y el riñón y de su acción indirecta sobre el intestino, la parathormona es capaz de aumentar los niveles de calcio en la sangre. El denominado hiperparatiroidismo primario aparece en muchos casos como consecuencia de un adenoma paratiroideo (tumor benigno de la glándula) o de una hiperplasia, mientras que el denominado hiperparatiroidismo secundario es normalmente resultado de una insuficiencia renal crónica. La característica más importante del hiperparatiroidismo es la hipercalcemia (altos niveles de calcio en la sangre), que puede provocar la aparición de piedras en el riñón. Hay que destacar que en casi la mitad de los casos de hiperparatiroidismo no hay síntomas, por lo que se diagnostica de forma fortuita tras la detección de niveles elevados de calcio en un análisis de sangre. La ausencia o déficit de parathormona produce hipoparatiroidismo, en el que existe hipocalcemia. Las manifestaciones clínicas de la disminución de los niveles circulantes de calcio pueden incluir tetania, con calambres musculares y, en casos crónicos, el desarrollo de cataratas oculares, insuficiencia cardiaca congestiva y la calcificación de tejidos blandos. Las causas más frecuentes de hipoparatiroidismo son, por una parte, el hipoparatiroidismo autoinmune, en el que hay anticuerpos producidos por el organismo que destruyen las glándulas, y por otra, su extirpación inadvertida en las operaciones del tiroides, aunque la mejora de las técnicas quirúrgicas ha permitido disminuir significativamente este problema.

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Las gónadas: ovarios y testículos Las gónadas (ovarios y testículos) son glándulas con una doble función. Por una parte son las encargadas de producir gametos femeninos (óvulos) o masculinos (espermatozoides), pero también son glándulas de secreción interna que producen hormonas que ejercen su acción en los órganos que intervienen en la función reproductora. Cada gónada produce las hormonas propias de su sexo, pero también una pequeña cantidad de las del sexo contrario. Los ovarios son dos glándulas con forma ovalada situadas a ambos lados del útero. El proceso de maduración de los óvulos tiene lugar dentro de unas estructuras denominadas folículos, que también están encargadas de segregar un grupo de hormonas denominadas hormonas sexuales femeninas, principalmente estrógenos y progestágenos. En las mujeres entre la pubertad y la menopausia ocurren una serie de cambios hormonales que dan lugar a la ruptura del folículo y la liberación de un óvulo fecundable en la mitad de lo que constituye un ciclo menstrual. Los niveles de estrógenos, principalmente el estradiol, aumentan de forma creciente hasta el momento de la ovulación, en el que caen de forma acusada. Tras la ruptura del folículo, las células que lo componen dan lugar al cuerpo lúteo, que se encarga de la secreción de las hormonas sexuales durante la parte postovulatoria del ciclo, en la que los estrógenos se elevan a niveles similares a los presentes durante la fase preovulatoria. Si no hay fecundación, el cuerpo lúteo deja de funcionar a los pocos días, pero si el óvulo es fecundado empieza a producir una hormona llamada gonadotrofina coriónica y aumenta significativamente la producción de progesterona, necesaria en las primeras etapas del

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embarazo. En la mayor parte de los mamíferos la hembra solo acepta al macho en el momento del celo, que coincide con la elevación de los niveles de estrógenos, pero eso no ocurre en los primates, incluidas las hembras humanas, en las que el interés sexual es bastante independiente del momento del ciclo ovárico. Los estrógenos tienen efectos sobre diversos tejidos. Son necesarios para el desarrollo de los órganos reproductores y de las características sexuales secundarias femeninas, como el crecimiento de las mamas, amplitud de la pelvis, la aparición del vello púbico y axilar y la distribución de la grasa, predominantemente alrededor de las caderas y muslos. Un efecto importante de estas hormonas es producir un aumento de tamaño del útero con proliferación del endometrio (la capa que recubre el útero) y de su contractibilidad, así como sobre la mucosa vaginal, pero también tienen efecto sobre los huesos, el perfil lipídico o los vasos sanguíneos. Por su parte, la progesterona actúa principalmente sobre el endometrio, previamente estimulado por los estrógenos, para que se desarrollen las glándulas endometriales que preparan al útero para el embarazo. Esta hormona también actúa junto a los estrógenos favoreciendo el crecimiento y la elasticidad de la vagina y tiene una acción termogénica, que indica que se ha producido la ovulación, lo que se ha utilizado con un cierto porcentaje de éxito para determinar los días más apropiados para evitar o aumentar la posibilidad de embarazo. Los testículos o glándulas sexuales masculinas son los responsables de la producción de espermatozoides y de la secreción de hormonas sexuales masculinas o andrógenos, de las cuales la mayoritaria es la testosterona. Los andrógenos están producidos por las células de Leydig, diferentes

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de las encargadas de fabricar los espermatozoides, y resultan necesarios para el desarrollo de los genitales externos masculinos y para la diferenciación sexual del cerebro. Al llegar la pubertad, el aumento en los niveles de testosterona es el responsable de la aparición de los caracteres sexuales masculinos, como la aparición de la barba y el bigote o el cambio en la voz, que se hace más grave por el engrosamiento de la laringe y las cuerdas vocales. También actúa sobre los genitales externos y los testículos para mantener la producción de los espermatozoides y estimula la libido. Es interesante señalar que la testosterona se convierte en diferentes tejidos en un metabolito con mayor potencial androgénico, la 5α-dihidrotestosterona, para ejercer muchos de estos efectos. Como en el caso de los estrógenos, los andrógenos también afectan otros tejidos no relacionados con la reproducción, como el hueso o el músculo, promoviendo el crecimiento y el aumento de la masa muscular, de ahí su uso por los culturistas o como sustancia dopante para los atletas. Un caso interesante ocurre en el cerebro, ya que en ese órgano la testosterona se transforma en estrógenos. Así pues, paradójicamente, una hormona femenina es responsable de la masculinización del cerebro durante el desarrollo embrionario. La hipofunción de los ovarios o testículos en la etapa prepuberal produce hipogonadismo, con retraso en la pubertad e inmadurez sexual, y en el adulto puede producir disminución de la libido, impotencia e infertilidad. La ginecomastia o crecimiento de las mamas en el varón puede aparecer como consecuencia de un desequilibrio entre los niveles plasmáticos de testosterona y estrógenos. La testosterona es necesaria para la actividad sexual, por eso el tratamiento con esta hormona restaura el interés sexual en los

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varones con déficit de testosterona, y la castración química con antagonistas de la hormona se ha utilizado en algunas ocasiones en los delincuentes sexuales. Otro ejemplo de que una hormona propia de un sexo desarrolle una función en el otro lo indica el hecho de que la testosterona es muy importante para la motivación sexual de las mujeres. En las hembras esta hormona se origina en el ovario, en las suprarrenales y en otros órganos por conversión de otros esteroides.

La hipófisis También llamada glándula pituitaria, es una pequeña glándula situada en la base del cerebro, en una depresión del hueso esfenoides que se denomina la silla turca. Está formada por tres lóbulos: el anterior o adenohipófisis, el intermedio, que en los primates solo existe durante un corto periodo de la vida y no tiene importancia funcional, y el lóbulo posterior o neurohipófisis. Los lóbulos anterior y posterior de la hipófisis tienen un origen embrionario diferente y, como veremos, se encargan de segregar hormonas diferentes. La hipófisis está suspendida a través del tallo hipofisario de una parte del cerebro que se llama el hipotálamo, que como se verá tiene también una importante función endocrina. Este pedúnculo une a la hipófisis con una región del hipotálamo que se llama eminencia media. Ambas estructuras están conectadas entre sí a través de un complejo sistema vascular denominado sistema porta-hipofisario en el que la sangre fluye desde el hipotálamo hacia la hipófisis anterior, lo que permite que las secreciones del

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hipotálamo alcancen directamente la adenohipófisis y que las hormonas segregadas por esta se viertan a la circulación general. Al contrario de lo que ocurre con la hipófisis anterior, no existe una conexión directa a través de capilares entre el hipotálamo y el lóbulo posterior de la hipófisis, las conexiones entre ambos son de tipo nervioso. De hecho, la neurohipófisis está formada por las prolongaciones (axones) de neuronas, cuyos cuerpos se localizan en el hipotálamo, siendo realmente una extensión de este órgano. Como ya he mencionado, al lóbulo anterior de la hipófisis se le ha denominado glándula maestra, ya que, como si de un director de orquesta se tratara, se encarga de regular la función de otras glándulas endocrinas a través de la liberación de hormonas. Por ejemplo, la corticotropina, hormona adrenocorticotropa o ACTH segregada por la hipófisis anterior actúa sobre la corteza suprarrenal estimulando la síntesis hormonal, particularmente de glucocorticoides; la hormona estimulante del tiroides, hormona tirotropa o tirotropina (TSH), ya hemos visto que controla el tiroides aumentando la producción de hormonas tiroideas; y las gonadotrofinas, hormona estimulante de los folículos o folículoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), estimulan las glándulas sexuales. La LH estimula la ovulación y la formación del cuerpo lúteo en las mujeres y la producción de testosterona por las células de Leydig en el hombre, mientras que la función principal de la FSH en las mujeres es estimular el crecimiento de los folículos ováricos y la síntesis de estrógenos y, en los hombres, la producción de espermatozoides. Una secreción disminuida de hormonas hipofisarias se traduce en una hipofunción de su glándula correspondiente. Así, el déficit de TSH produce hipotiroidismo, aunque sin bocio;

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el déficit de las gonadotrofinas LH y FSH produce hipogonadismo y el déficit de ACTH da lugar a hipoadrenalismo. La hipersecreción de las hormonas hipofisarias se debe, generalmente, a la presencia de tumores en la glándula. Así, la mayor parte de los pacientes con síndrome de Cushing tienen un tumor hipofisario productor de ACTH y, aunque muy raros, hay tumores productores de TSH que producen hipertiroidismo. Aunque hay algunos tumores secretores de gonadotrofinas, son muy poco eficientes produciendo estas hormonas y, por lo tanto, no suelen producir síntomas endocrinos. Aparte de las hormonas tróficas, la hipófisis anterior también segrega la prolactina, la hormona del crecimiento (GH), la hormona estimuladora de los melanocitos (MSH), que estimula la síntesis de melanina en las células pigmentadas o melanocitos, la lipotropina y la β-endorfina, un péptido que actúa sobre el sistema nervioso reduciendo la sensibilidad al dolor. La principal función de la prolactina se ejerce en la glándula mamaria, promoviendo su desarrollo y la producción de leche, aunque tiene funciones adicionales sobre el crecimiento, el sistema inmune y la reproducción. Los tumores hipofisarios más comunes son productores de prolactina (prolactinomas) y causan infertilidad en ambos sexos, pudiendo producir galactorrea o secreción de leche en mujeres que no están amamantando. Por su parte, la hormona del crecimiento favorece el desarrollo de los tejidos del organismo, en particular el hueso y el músculo, e influye sobre el metabolismo de los hidratos de carbono. Una deficiencia severa de esta hormona produce enanismo hipofisario, en el que hay corta estatura, pero en el que los huesos largos y el tronco están afectados de forma proporcionada, al contrario de lo que ocurre con

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la acondroplasia, otra forma de enanismo que no es debida a alteraciones en la hormona del crecimiento y que afecta al crecimiento de los huesos de las extremidades, pero no del tronco. La producción excesiva de la hormona del crecimiento suele deberse a un tumor hipofisario y provoca gigantismo cuando ocurre en la infancia o acromegalia cuando ocurre en el adulto. Esta última se caracteriza por un crecimiento exagerado de los huesos de la cara, mandíbula, manos, pies y cráneo, que confiere un aspecto típico a los pacientes, y también por un agrandamiento de las vísceras. La neurohipófisis constituye un importante ejemplo de neurosecreción, es decir, de síntesis y secreción de hormonas por células nerviosas. Las hormonas oxitocina y vasopresina se sintetizan en neuronas del hipotálamo y son transportadas a la hipófisis posterior, donde se almacenan en gránulos de secreción. Los estímulos, fundamentalmente nerviosos, que causan su liberación actúan no sobre la neurohipófisis, sino sobre las neuronas hipotalámicas encargadas de su síntesis, que entonces estimulan a las células hipofisarias que liberan las hormonas a un sistema de capilares que permite su distribución a los distintos órganos.

El hipotálamo El hipotálamo es una pequeña porción del cerebro que desempeña un papel fundamental no solo en la regulación endocrina, sino también en el control de las emociones y de otras funciones del organismo. Existe una serie de hormonas hipotalámicas que se llaman hipofisiotrópicas

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porque tienen como principal función controlar la síntesis y secreción de las hormonas de la hipófisis anterior, lo que supone, por tanto, un nuevo nivel de regulación para el funcionamiento de las glándulas endocrinas. De modo que, en realidad, la directora de orquesta, la hipófisis, está a su vez dirigida por otro director, el hipotálamo. Como veremos más adelante, no hay un sistema autoritario de regulación endocrina, porque las hormonas secretadas por las glándulas inferiores regulan a su vez la producción de las hormonas hipotalámicas e hipofisarias. Entre las hormonas hipofisiotrópicas se encuentran la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hormona liberadora de tirotropina (TRH), la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH o LHRH) y la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH). Las neuronas hipotalámicas también secretan otras hormonas como la somatostatina (SS) y la dopamina (DA), que inhiben la producción de prolactina. Es importante señalar que todas estas hormonas no son exclusivamente hipotalámicas, ya que también se producen en otras zonas del cerebro y en otros lugares del organismo, como en el caso de la somatostatina, que es abundante en el tracto gastrointestinal y el páncreas, teniendo por tanto otras funciones adicionales al control de la actividad de la hipófisis. El hipotálamo es el lugar donde se forma la oxitocina que se almacena en el lóbulo posterior de la hipófisis. Esta hormona estimula la excreción de leche por las glándulas mamarias y las contracciones musculares, en especial en el útero, facilitando el parto. Muchas mujeres hemos recibido inyecciones de oxitocina para acelerar el parto. También puede tener un papel en la conducta sexual, maternal y

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social, por lo que en algunos casos se le ha llamado la hormona del amor. El lóbulo posterior de la hipófisis almacena otra hormona fabricada también por el hipotálamo llamada vasopresina u hormona antidiurética (ADH), que controla la cantidad de agua excretada por los riñones e incrementa la presión sanguínea. Cuando no se libera suficiente vasopresina o el riñón no es capaz de responder a esta hormona se produce una diabetes insípida. Como en el caso de la diabetes mellitus, los pacientes con diabetes insípida emiten grandes cantidades de orina y tienen que beber mucho, pero la orina no es dulce. El nombre vasopresina viene de sus efectos vasoconstrictores, por lo que influye en el control de la tensión arterial y de la frecuencia cardiaca, siendo liberada en grandes cantidades tras una hemorragia. El hipotálamo segrega más péptidos que regulan diferentes funciones. Entre ellos se encuentra la orexina, que parece tener una función importante en el mantenimiento del estado de vigilia, ya que su falta de acción produce, al menos en algunos animales, narcolepsia (excesiva somnolencia) y que recibió ese nombre porque también aumenta las ganas de comer. El control de la saciedad y el hambre es muy complejo, pero sabemos que en él desempeñan un papel importante hormonas secretadas por el hipotálamo y por otros tejidos. Una señal fundamental que informa al organismo de que necesita ingerir alimentos es, por supuesto, los niveles de glucosa, que como hemos visto están bajo un estricto control hormonal. La hormona hipotalámica concentradora de melanina (MCH), junto con la orexina, aumentan la ingesta de alimento. Las neuronas que secretan estas hormonas son a su vez activadas por el neuropéptido Y (NPY), que, juntamente con otro

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péptido segregado por las neuronas hipotalámicas, el péptido agoutí (AGRP), por sí mismas aumentan el hambre. En cambio, la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) y otro péptido, el CART (transcrito activado por cocaína-anfetamina), tienen propiedades anorixénicas (eliminan las ganas de comer) y también la hormona liberadora de corticotropina (CRH) tiene un importante papel anorixénico. Hay otras hormonas como la ghrelina (producida por el estómago) con el efecto opuesto, ya que provoca las ganas de comer, o la leptina (producida por las células del tejido adiposo), que también regula el apetito informando al hipotálamo cuándo debemos dejar de comer. Por supuesto, todos estos péptidos que se han descubierto hace poco tiempo son objeto de un estudio intenso y han despertado el interés de las compañías farmacéuticas por sus implicaciones en la obesidad, la epidemia de los países desarrollados.

La placenta: una glándula endocrina transitoria Un caso interesante de secreción hormonal lo constituye la placenta, a la que podemos considerar una glándula endocrina transitoria. Durante el embarazo asume algunas de las funciones del hipotálamo, la hipófisis y el ovario, secretando un número importante de hormonas. Entre ellas se encuentra la gonadotrofina coriónica (hCG), que tiene una estructura similar a las gonadotrofinas hipofisarias LH y FSH y que se detecta en la orina desde las primeras semanas de gestación, por lo que su presencia se utiliza en los test de embarazo. Su función principal es estimular al cuerpo lúteo para que produzca progesterona y promover

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la formación de esta hormona y de los estrógenos por la propia placenta y por el feto. La placenta produce cantidades enormemente elevadas de ambos esteroides a partir del colesterol que la madre sintetiza en el hígado, ya que, al contrario de otros órganos como las adrenales o el ovario, no tiene capacidad de sintetizar colesterol. Resulta interesante que la placenta sea capaz de producir las principales hormonas hipotalámicas e hipofisarias, independizándose así de la función de estas glándulas y asegurando una producción endocrina autónoma. La placenta produce GnRH, que estimula la secreción de la gonadotrofina coriónica; CRH, que conduce a la producción de ACTH, β-endorfina y MSH por este órgano, y TRH, que estimula la producción local de una tirotropina. También segrega una hormona parecida tanto a la hormona del crecimiento como a la prolactina que se denomina somatotropina coriónica o lactógeno placentario. Esta hormona, además de afectar a la glándula mamaria, tiene como función influir en el metabolismo de la madre de forma que los nutrientes se dirijan hacia el feto, garantizando así su supervivencia y crecimiento; tiene efectos antagonistas con la insulina y es la responsable de la diabetes gestacional que afecta a un número importante de mujeres embarazadas. La producción de la somatotropina coriónica está regulada por la somatostatina generada también en la placenta, sobre todo, en el primer trimestre del embarazo. Por eso los niveles de la somatotropina son bajos durante este periodo y aumentan posteriormente en el periodo de mayor crecimiento fetal. La placenta también produce distintos factores de crecimiento que contribuyen a dicho crecimiento y la hormona relaxina, que ayuda en el parto relajando los ligamentos pélvicos.

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Otras glándulas y hormonas Como hemos visto, además de las principales glándulas endocrinas, otras glándulas, e incluso otros órganos, segregan hormonas. Una de ellas es la glándula pineal o epífisis, localizada entre los dos hemisferios cerebrales, también denominada el tercer ojo, que segrega melatonina, una hormona que se secreta en función de la luz ambiental, alcanzando sus niveles máximos en periodos de oscuridad y durante la infancia. A pesar de que esta glándula fuera considerada por Descartes como “el principal asiento del alma” y de posteriores interpretaciones esotéricas de su función, la producción de esta hormona que tiene propiedades antioxidantes está relacionada con la reproducción y regula los ritmos sueño-vigilia, por lo que se utiliza para combatir el jet-lag y promover el sueño. El tracto gastrointestinal también segrega un número importante de hormonas que regulan las funcionas digestivas. Al contrario de lo que ocurre con las glándulas endocrinas clásicas, son células aisladas que se encuentran dispersas en la mucosa del estómago y el intestino las que se encargan de segregarlas. Durante las últimas décadas se han identificado decenas de péptidos gastrointestinales y factores de crecimiento que pueden actuar de forma endocrina tras ser vertidos a la sangre o actuar de forma pa­­racrina sobre las células vecinas. Algunos de estos péptidos están sintetizados, además, por los nervios del tracto digestivo y varios de ellos se producen también en el cerebro, donde pueden actuar como neurotransmisores, lo que de nuevo indica la íntima relación entre el sistema nervioso y endocrino. Las funciones de estas hormonas están relacionadas con la digestión de los alimentos, su absorción, la

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regulación de la motilidad intestinal, el control de la función del páncreas y la vesícula biliar o la regulación de los estados de hambre y saciedad, aunque parecen tener funciones aún poco estudiadas sobre el sistema cardiovascular, el sistema inmune y el control del dolor. Los riñones también secretan hormonas. Una de ellas, denominada renina, activa la conversión del angiotensinógeno, otra proteína sintetizada en el hígado, en la angiotensina, cuyo efecto principal es estimular la producción de la aldosterona por la corteza de las glándulas suprarrenales. El eje renina-angiotensina-aldosterona es crucial para regular la presión sanguínea, por lo que diferentes medicamentos utilizados en los pacientes con hipertensión arterial, uno de los problemas de salud con mayor prevalencia ya que afecta a casi mil millones de personas, son inhibidores de este eje. Otra hormona sintetizada por los riñones es la eritropoyetina, que también la produce el hígado, aunque en mucha menor cantidad. Recibe ese nombre porque estimula la eritropoyesis, es decir, la producción de eritrocitos (glóbulos rojos) por la médula ósea. Por eso la insuficiencia renal grave produce anemia, que se combate con la administración de eritropoyetina, con lo que se normalizan los niveles de hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno a las células. Sin embargo, la eritropoyetina es más conocida porque su capacidad de generar glóbulos rojos ha hecho que se use como sustancia dopante con efectos similares a la autotransfusión sanguínea, también utilizada con el mismo fin. Esta hormona es la que se conoce como EPO, que al elevar los glóbulos rojos aumenta la llegada del oxígeno a los músculos, mejorando su rendimiento. Sin embargo, una elevación exagerada de los glóbulos rojos puede tener unos efectos gravísimos, ya que aumenta la

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viscosidad de la sangre y puede causar trombosis y accidentes cerebrovasculares, por lo que la prohibición de esta sustancia como dopante está claramente justificada no solo por motivos deportivos, sino también médicos. Aunque no hay espacio para enumerar el creciente número de hormonas y factores formados en diferentes tejidos, quiero señalar que prácticamente ninguno de ellos se “libra” de producirlos, incluido el corazón, que segrega la hormona natriurética atrial con un efecto vasodilatador que disminuye la presión arterial.

Prevalencia e incidencia de las enfermedades endocrinas Los desórdenes endocrinos, así como los trastornos metabólicos que aparecen como consecuencia de las enfermedades endocrinas, se encuentran entre las enfermedades más comunes que afectan al ser humano; por tanto, suponen un grave problema y conllevan un importante gasto sanitario. Con el término prevalencia nos referimos al conjunto de pacientes que en un momento dado sufre un trastorno endocrino, mientras que el término incidencia se refiere al número de nuevos casos de enfermedades endocrinas diagnosticadas cada año. Estos dos tipos de estadística pueden ser diferentes, ya que una enfermedad de corta duración, como puede ser la gripe, puede tener una alta incidencia anual con una baja prevalencia, mientras que enfermedades de larga duración que pueden empezar en la infancia y durar toda la vida, como la diabetes tipo 1, tienen una baja incidencia anual, pero son de prevalencia alta.

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Como ocurre con otras enfermedades, como por ejemplo el cáncer, en las últimas décadas se ha observado un aumento en la incidencia de varias enfermedades endocrinas, particularmente de los trastornos tiroideos, incluidas las enfermedades tiroideas de etiología autoinmune y el cáncer de tiroides. Es posible que este incremento se deba, al menos en parte, al uso de nuevas técnicas de diagnóstico tanto bioquímico y molecular como de imagen (resonancia magnética, tomografía de emisión de positrones, etc.). Por otra parte, el hipotiroidismo congénito, que como hemos mencionado se detecta por medio de un cribado neonatal en muestras de sangre, es relativamente frecuente, ya que tiene una incidencia de 1 de cada 2.000-3.000 nacidos. Otras enfermedades que están adquiriendo carácter de epidemia, principalmente en las naciones desarrolladas, son las relacionadas con la nutrición y el metabolismo. Los estudios epidemiológicos han demostrado que la diabetes tipo 2, asociada a la obesidad, es el desorden endocrino más frecuente. En Estados Unidos, donde más de un 25% de la población es clínicamente obesa, más de un 10% sufre diabetes tipo 2. En un estudio reciente se ha descrito que un tercio de la población sufre síndrome metabólico, una condición asociada a la obesidad central (localizada en el abdomen), y la resistencia a la insulina. En Europa, la prevalencia es también muy alta (23% en hombres y 12% en mujeres) y en España se han obtenido cifras similares. Los pacientes con síndrome metabólico tienen además hipertensión arterial, altos niveles de ácido úrico y dislipemia (alteraciones en los niveles de colesterol y otros lípidos en la sangre), y pueden presentar otros síntomas como ovario poliquístico en mujeres, esteatosis hepática no alcohólica (también llamado “hígado graso” por la acumulación de

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grasa en este órgano), presencia de bocio, etc. Todo ello aumenta de forma considerable el riesgo cardiovascular, con una importante mortalidad y morbilidad y graves consecuencias para la salud pública. Resulta altamente preocupante el aumento de la obesidad en niños y adolescentes que se asocia con la aparición de síndrome metabólico a edades cada vez más tempranas. El rápido crecimiento de este síndrome y de la diabetes tipo 2 se relaciona con la vida sedentaria y los hábitos dietéticos adoptados. Por ello, hay que insistir en la importancia de la actividad física y un estilo de vida saludable con una dieta baja en calorías. En nuestro país, la vuelta a la dieta mediterránea y el abandono del consumo de comida basura evitarían en gran medida los graves problemas de salud asociados a este síndrome. Para dar una idea sobre la magnitud del problema, en Europa hay en la actualidad más de 55 millones de personas que padecen diabetes y se prevé que esta cifra pueda elevarse hasta los 64 millones en 2030. Los estudios epidemiológicos han puesto también de manifiesto el gran impacto que tienen otros trastornos relacionados con alteraciones endocrinas sobre la salud de la población general. Entre ellos se encuentra la osteoporosis, una enfermedad progresiva que se caracteriza por una disminución de la densidad y masa ósea, lo que conlleva un aumento del riesgo de fracturas y de sus complicaciones asociadas. La forma más común de osteoporosis en mujeres ocurre tras la menopausia y está relacionada con la disminución en los niveles de estrógenos. Sorprendentemente, estudios recientes realizados en Estados Unidos han mostrado que esta condición afecta a los hombres de una forma similar, con una prevalencia de alrededor del 7% en

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ambos sexos. Aparte de la disminución de estrógenos y andrógenos que ocurre con la edad, se ha sugerido que la deficiencia en calcio y vitamina D, asociadas a la mala nutrición, aumentan el riesgo de osteoporosis. Es reseñable que los niveles circulantes de vitamina D en la población anciana son más bajos de lo deseable, aunque existen estudios contradictorios con respecto a que el tratamiento con altas dosis de esta vitamina por sí solo pueda prevenirla. El uso prolongado de medicamentos como los glucocorticoides causa osteoporosis y existen muchos desórdenes endocrinos que inducen pérdida de masa ósea, entre ellos, el hipogonadismo, el síndrome de Cushing, el hiperparatiroidismo, el hipo e hipertiroidismo, la diabetes, la acromegalia o la insuficiencia adrenal. La incidencia del hiperparatiroidismo en la población general es del 0,05 al 0,10%, por lo que estamos hablando de una enfermedad endocrina bastante frecuente. La inactividad, los metales pesados, el alcohol, el tabaco, la mala nutrición o incluso los refrescos que contienen ácido fosfórico también parecen contribuir al desarrollo de la osteoporosis, por lo que, de nuevo, los hábitos saludables de vida, el ejercicio y una buena alimentación son factores de gran utilidad para prevenirla. En contraste con estos desórdenes, otras enfermedades endocrinas son muy poco frecuentes. Por ejemplo, se calcula que existen entre 40 y 50 pacientes por millón de habitantes/año con acromegalia, y algunas mutaciones endocrinas son extremadamente raras, conociéndose muy pocos pacientes afectados a nivel mundial.

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CAPÍTULO 4

¿Cómo se producen las hormonas y cómo se regula su producción?

Síntesis, secreción, transporte y metabolismo hormonal Como todas las proteínas, las hormonas peptídicas se sintetizan en los orgánulos citoplásmicos denominados ribosomas, en un proceso denominado traducción proteica, a partir de una cadena de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) que procede del núcleo celular. La proteína resultante puede no ser la hormona madura, sino una forma más larga (preprohormona o prohormona) que se procesará posteriormente. El ARNm es a su vez producto de la transcripción de una cadena de ADN (un gen) que produce un transcrito primario que se procesa a ARNm maduro y se transporta al citoplasma. En general un gen codifica un único ARNm que da lugar a una proteína única. Sin embargo, en el caso de algunas hormonas tenemos ejemplos de un buen aprovechamiento de un gen que puede dar lugar a varias proteínas. Por ejemplo, el gen de la proopiomelanocortina (POMC)

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da lugar a una larga cadena proteica que se fragmenta originando varias hormonas: la ACTH, la β-endorfina, la lipotropina y la MSH. En el caso del gen de la insulina, se forma primero la proinsulina, que se pliega y libera una parte central denominada Péptido C, formando el resto la insulina madura. Otro caso interesante es el de la TRH, que procede de una preprohormona de 242 aminoácidos que contiene 6 moléculas de TRH junto con otros péptidos. Una vez sintetizadas, las hormonas peptídicas se almace­­ nan en gránulos de secreción en el citoplasma, donde la hormona está preparada para su liberación. En el caso de la secreción endocrina, cuando el organismo percibe la necesidad de la hormona, la membrana del gránulo de secreción se fusiona con la membrana celular y la hormona se libera al torrente sanguíneo a través de los capilares que rodean la glándula. Los esteroides son derivados del colesterol, a partir del cual se sintetizan a través de sucesivos pasos dando lugar a las diferentes hormonas. Otras moléculas como los oxisteroles o los ácidos biliares, que comparten modo de acción con las hormonas liposolubles, son también derivados del colesterol. Estas hormonas, en general, no se almacenan en gránulos, sino que son liberadas tras su síntesis. En el caso de las vitaminas A y D, sus formas activas (el ácido retinoico y la 1,25-dihidroxivitamina D) se sintetizan a partir de precursores de la dieta. En el caso de la vitamina D, la denominada previtamina D también se puede formar en la piel por la acción de la luz solar a partir del 7,8-dehidrocolesterol. Se piensa que en nuestra especie, la pérdida de melanina y el aclaramiento de la piel en los países más septentrionales se deben a una adaptación evolutiva para favorecer la síntesis de esta vitamina en lugares con poco

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sol. Por tanto, aunque el desarrollo de cáncer de piel es una clarísima contraindicación del exceso de sol, la exposición adecuada a la luz solar es también importante para la síntesis de esta vitamina, que es crucial en los procesos de crecimiento. Las catecolaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina) se forman a partir del aminoácido tirosina, que puede sintetizarse en el hígado o provenir de la dieta. Primero se forma la dopamina en el citoplasma y se concentra en los denominados gránulos cromafines de la médula suprarrenal; ahí se modifica para producir la noradrenalina y, de nuevo en el citoplasma, se completa la biosíntesis con la formación de la adrenalina que compone la gran mayoría de las catecolaminas presentes en esta glándula. Aunque las hormonas tiroideas son también derivados del aminoácido tirosina, su síntesis es muy compleja. Esta complejidad está relacionada con la presencia de iodo en su molécula. Cuando, durante la evolución, los animales abandonaron el mar y colonizaron la tierra, en la que este oligoelemento es muy escaso, la glándula tiroides se especializó en captarlo y concentrarlo. Las células que van a producir las hormonas tiroideas forman pequeñas esferas, los folículos tiroideos, que contienen en su interior una cavidad rellena de una sustancia llamada coloide. Aunque otros órganos pueden también captar el ioduro, solamente las células tiroideas expresan una proteína de gran tamaño y muy abundante en este órgano denominada tiroglobulina, en el seno de la cual se sintetizan las hormonas tiroideas tiroxina (o T4) y triiodotironina (o T3), que, como ya se ha mencionado, contienen 4 y 3 átomos de iodo, respectivamente. Una vez secretadas a la sangre, las hormonas circulan por el plasma sanguíneo, bien de forma libre, bien asociadas

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a proteínas transportadoras específicas. Las catecolaminas y las hormonas peptídicas que son solubles en agua circulan generalmente de forma libre, mientras que las hormonas tiroideas, esteroides y otras liposolubles lo hacen asociadas a proteínas específicas del tipo de las globulinas o a la albúmina, que son sintetizadas en el hígado. Mientras permanecen unidas a estos transportadores, las hormonas no son activas y no pueden penetrar en las células. Sin embargo, además de permitir su solubilización para llevar la hormona hasta su destino, estas proteínas cumplen una función estabilizadora, ya que evitan su metabolización y destrucción y actúan como un reservorio a partir del cual se libera la hormona libre. El equilibrio del organismo requiere también que existan mecanismos que conduzcan a la inactivación y degradación de las hormonas. Esto puede ocurrir a nivel sanguíneo, hepático o renal, donde las hormonas sufren modificaciones y degradación. El hígado es el principal órgano encargado de metabolizar las hormonas, que se pueden conjugar con ciertas moléculas y que entonces se eliminan por la bilis o la orina. Las hormonas pueden también eliminarse directamente por la orina tras filtrarse a nivel de los glomérulos renales.

Regulación de la secreción hormonal: mecanismos de retroalimentación La secreción hormonal se encuentra sometida a estrictos mecanismos de control, no es constante, de forma que, en respuesta a diferentes estímulos tanto internos como externos, se aumenta o disminuye la producción de las

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hormonas para adaptarla a las necesidades del organismo en ese momento. Uno de los principales sistemas de control de la función endocrina lo ejerce el sistema nervioso, que envía estímulos a las glándulas endocrinas para controlar la síntesis y secreción hormonal. Hay que señalar que esta regulación no es unidireccional, ya que el sistema endocrino desempeña también un importante papel regulador sobre la actividad del sistema nervioso, por lo que en realidad podemos hablar de la existencia de una regulación neuroendocrina; existe una disciplina denominada neuroendocrinología que estudia las relaciones entre ambos sistemas. La secreción hormonal está sometida en la mayor par­ ­te de los casos a sistemas de retroalimentación negativa (o feed­ ­­­back en inglés). Aunque resulte un trabalenguas, en este tipo de sistemas la variable controlada es capaz de controlar su propio control. El ejemplo más importante, pero como veremos no el único, lo constituyen los denominados ejes hipotálamo-hipófisis-glándula diana (véase la figura 3). Básicamente en estos ejes las neuronas hipotalámicas segregan las hormonas estimulantes o hipofisiotrópicas co­­ mo TRH, GnRH, GHRH o CRH que, a través del sistema vascular porta-hipofisario, llegan al lóbulo anterior de la hipófisis, donde causan la liberación de sus hormonas: TSH, gonadotrofinas (LH y FSH), GH o ACTH, respectivamente. La prolactina hipofisaria no se controla de esta manera, sino que está sometida a una inhibición crónica por la dopamina producida en neuronas hipotalámicas y la GH también recibe un estímulo inhibidor de la somatostatina producida en ese órgano. Las hormonas hipofisarias TSH, gonadotrofinas y ACTH a su vez estimulan la secreción de las hormonas por las correspondientes glándulas

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periféricas: el tiroides, las gónadas o la corteza suprarrenal, mientras que la GH y la prolactina afectan directamente a sus órganos diana. El aumento de la concentración circulante de las hormonas producidas por las glándulas periféricas frena la producción de las hormonas apropiadas de la hipófisis y el hipotálamo, ejerciendo así la retroalimentación negativa para normalizar los niveles de las hormonas producidas por el tiroides, las gónadas o la cápsula suprarrenal. Figura 3 Esquema de la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-glándulas periféricas indicando los mecanismos de retroalimentación.

HIPOTÁLAMO

Hormonas hipotalámicas

Hormonas periféricas

HIPÓFISIS Hormonas adenohipofisarias

GLÁNDULA PERIFÉRICA (tiroides, gónadas, adrenales)

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Por el contrario, cuando la concentración circulante de la hormona periférica disminuye por debajo de un determinado nivel, aumenta la producción de las hormonas hipotalámicas e hipofisarias correspondientes, que estimulan a su glándula diana para intentar restablecer unos niveles hormonales adecuados. Existe un determinado nivel para cada una de las hormonas, por debajo del cual el hipotálamo y la hipófisis aumentan su síntesis, mientras que la disminuyen una vez superado este valor. En estos ejes hormonales podemos distinguir varios circuitos: el circuito largo de retroalimentación negativa entre las hormonas de las glándulas periféricas y la unidad hipófisis-hipotálamo; un circuito corto entre la hipófisis y el hipotálamo en el que la hormona hipofisaria inhibe la producción de la hormona trófica hipotalámica, mientras que esta estimula a la hormona hipofisaria; e incluso un circuito ultracorto por el que los niveles de las hormonas hipotalámicas regulan su propia producción. Como se puede observar, este mecanismo es similar al sistema de activación de un termostato por la temperatura de una habitación para encender o apagar una caldera de calefacción. Cuando la temperatura (los niveles de hormona) baja, se enciende la caldera (se activan la hipófisis y el hipotálamo), mientras que cuando la temperatura sube (los niveles de hormona son altos) se apaga la caldera (cesa la producción de la hormona hipofisaria e hipotalámica). A través de este tipo de mecanismos la temperatura de la habitación se mantiene constante y, en nuestro caso, los niveles de hormonas circulantes se mantienen en equilibrio. En realidad los mecanismos de retroalimentación endocrinos son extraordinariamente complicados y existen otros adicionales que regulan de forma fina la secreción

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hormonal. El organismo tiene aparatos de aire acondicionado y calefactores para controlar los niveles de hormonas. Debido a este tipo de mecanismos de control, la administración prolongada procedente del exterior de glucocorticoides, hormonas tiroideas u hormonas sexuales interrumpe casi totalmente la producción de las correspondientes hormonas estimulantes de la hipófisis, causando la atrofia de las glándulas diana. Inversamente, si la producción de hormonas por las glándulas diana es muy inferior al nivel normal, no existe freno sobre la producción de las hormonas estimulantes de la hipófisis, por lo que esta estimula continuamente la glándula diana pudiendo producir su hipertrofia. En algunos casos, el agrandamiento de la glándula es suficiente para conseguir la normalización de la producción hormonal, mientras que en otros la glándula no consigue producir suficiente hormona y presentará los síntomas correspondientes al hipotiroidismo, hipogonadismo o insuficiencia adrenal. En otros casos no todos los componentes del circuito de retroalimentación son hormonas. Por ejemplo, los niveles elevados de calcio en sangre determinan que aumente la secreción de calcitonina por las células C de la glándula tiroides, mientras que la hipocalcemia la inhibe. Cuando los niveles de calcio caen por debajo de lo normal, cesa la producción de calcitonina y se estimula la secreción de una hormona con el efecto opuesto, la parathormona, por las glándulas paratiroides y la de la vi­­ tamina D que los normalizan. Un mecanismo de retroalimentación negativo es también fundamental en el control de los niveles de glucosa en sangre. Así, un aumento de los niveles circulantes de glucosa estimula la secreción pancreática de insulina como

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consecuencia de la cual disminuye la concentración de glucosa y cesa la secreción de la hormona. Aunque la insulina sea la hormona clave en el control de la glucemia, el proceso es mucho más complejo, porque en él están implicados otros factores como el nivel de aminoácidos y diferentes hormonas, incluidos el glucagón, los glucocorticoides, la adrenalina y hormonas intestinales, que en general tienen efectos opuestos a la insulina para prevenir su acción hipoglucemiante, que en casos severos puede causar la muerte.

Ciclos endocrinos Incluso en condiciones normales la secreción hormonal no tiene lugar de manera uniforme y continua; la liberación rítmica de hormonas es un rasgo común en la regulación endocrina. Cuando la secreción varía con un ritmo de un día se habla de ritmo circadiano, como ocurre en el caso del cortisol y otras hormonas. Si el ritmo cambia en minutos u horas se denomina ultradiano, como sucede con la secreción pulsátil de la hormona del crecimiento, la prolactina o ciertas hormonas hipotalámicas. Existen ritmos de mayor amplitud, como sucede, por ejemplo, con las hormonas ováricas, que en la mujer presentan un ritmo mensual. Aunque sería imposible describir aquí con detalle los mecanismos que operan para producir la liberación rítmica de las hormonas, voy a exponer algunos ejemplos interesantes de cambios de la secreción hormonal. La secreción pulsátil de la hormona del crecimiento, que ocurre preferentemente durante el sueño, está causada por la liberación alternante de GHRH y somatostatina, de manera que cada

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pico de secreción de esa hormona se corresponde con un aumento de GHRH y una disminución de somatostatina. Inversamente, cuando no hay secreción de hormona del crecimiento, el GHRH es bajo y la somatostatina alta. Este tipo de secreción pulsátil parece ser importante para la acción de la hormona, ya que evitaría el fenómeno denominado desensibilización de la célula diana por el que esta deja de responder si los niveles de hormona son demasiado elevados. Otro ejemplo de la importancia de la secreción pulsátil de hormonas hipotalámicas, que da lugar a la secreción pulsátil de las hormonas de la hipófisis y de la glándula diana, es que la administración continua de GnRH produce una inhibición en lugar de una estimulación de la síntesis y liberación de gonadotrofinas por la hipófisis. Esto a su vez inhibe la producción de hormonas sexuales por las gónadas, lo que tiene una aplicación terapéutica en casos en que haya que suprimir sus niveles, como en algunas formas de pubertad precoz o en el tratamiento antiandrogénico del cáncer de próstata. Desde hace varios años se utilizan para estos tratamientos análogos de GnRH, es decir, formas mutadas de esta hormona, que tienen una mayor potencia y, sobre todo, mucha mayor duración de acción que la hormona nativa, con lo cual, una inyección mensual o incluso con menor frecuencia es suficiente para bloquear la producción hormonal. La prolactina también se secreta de forma circadiana, preferentemente durante la noche, pero sus niveles también varían durante el ciclo vital, siendo más altos en la niñez y la vejez que en los adultos. A estos ciclos se superponen los relacionados con la gestación y la lactancia. Durante la gestación los niveles de esta hormona aumentan

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paulatinamente hasta el parto, en el que disminuyen drásticamente. Sin embargo, la succión del pezón supone un potente estímulo para la producción de prolactina porque inhibe los niveles de dopamina, que como he mencionado ejerce un fuerte efecto inhibidor de su secreción. La lactancia supone un buen ejemplo de interacción entre diferentes hormonas, ya que la estimulación del pezón también produce la liberación de oxitocina, que se encarga de la expulsión de la leche. A su vez, el aumento de la prolactina inhibe la secreción de gonadotrofinas (LH y FSH), con lo que se interrumpe el ciclo menstrual. Esto permite separar los embarazos, aunque su efectividad como método anticonceptivo es solo parcial, como pueden atestiguar muchas mujeres. La biología de la reproducción supone un complejo entramado de acciones hormonales responsables de todos sus componentes, desde el desarrollo de las gónadas, su maduración y funcionamiento hasta la fecundación, el embarazo, el parto y la lactancia.

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CAPÍTULO 5

La llave y la cerradura: las hormonas y los receptores hormonales

La gran variedad de acciones que ejercen las hormonas están mediadas por su unión a proteínas localizadas en las células diana, los receptores hormonales. Según su localización, estos receptores se pueden dividir en dos grandes grupos: los que se localizan en la membrana celular y los que se localizan en el núcleo. Muchas veces se ha puesto el ejemplo de la llave y la cerradura como modelo de las interacciones entre la hormona (o factor de crecimiento) y su receptor. Una llave no podría abrir una puerta que no tuviese cerradura y una hormona no tiene ningún efecto en las células que carecen de receptores para ella. De hecho, no todas las células tienen receptores para todas las hormonas y la hormona solamente tiene efectos en aquellos tejidos que poseen receptores para ella. El receptor (la cerradura) tiene que tener una alta selectividad por su ligando (la llave), para poder reconocerlo entre la ingente cantidad de moléculas presentes. Además, tiene que poseer una alta afinidad, ya que las concentraciones plasmáticas de hormonas son

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extremadamente bajas. Esta interacción hormona-receptor es muy rápida y reversible. El otro parámetro que define la interacción de la hormona con el receptor es el número de sitios, que varía desde unos cientos a más de un millón de moléculas por célula. Sin embargo, la unión con alta afinidad no es suficiente para que una proteína se pueda considerar un receptor hormonal. En el campo de la endocrinología el concepto fundamental para la definición de una molécula como receptor es que además de reconocer a la hormona con alta afinidad sea capaz de desencadenar los mecanismos que median sus efectos biológicos. Esto indica que los receptores tienen al menos dos dominios con funciones diferentes: un dominio de unión al ligando responsable del reconocimiento de la hormona y un dominio efector responsable de la respuesta celular. Entre ambos existe un mecanismo de transducción de la señal por el que la unión del ligando produce cambios en el receptor que desencadenan una serie de eventos que pueden incluir la generación de segundos mensajeros que conducirán a la modificación de la respuesta celular. A las hormonas naturales, así como a los compuestos que se unen a los receptores y desencadenan una respuesta biológica, los denominamos agonistas, pero también existen compuestos que denominamos antagonistas o antihormonas que se unen a los receptores, pero que no desencadenan una respuesta celular. Estos compuestos, en su mayoría producidos artificialmente, tienen un indudable interés terapéutico en los casos en los que es necesario inhibir respuestas hormonales, ya que compiten con la hormona natural para unirse al receptor desplazando a esta e inhibiendo su acción. Así, los

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antiprogestágenos se utilizan como anticonceptivos y los antimineralocorticoides, como antihipertensivos y diuréticos. En el caso del cáncer de próstata, además de los análogos de GnRH mencionados, se utilizan antiandrógenos, que son antagonistas del receptor de andrógenos, ya que estas hormonas son muy importantes para el crecimiento de este tipo de tumor. Un caso similar ocurre con el cáncer de mama. Los tumores que expresan receptores de estrógenos, que suelen tener mejor pronóstico que los que no los expresan, son buenos candidatos para una terapia antiestrogénica que se puede combinar con otros tratamientos. Los ligandos agonistas y antagonistas de los receptores hormonales pueden producir diferentes efectos secundarios que limitan su uso. Por ejemplo, los glucocorticoides tienen una potente actividad antiinflamatoria, pero causan hiperglucemia, osteoporosis y síndrome de Cushing; los efectos beneficiosos de la vitamina D en algunas enfermedades están limitados porque la vitamina produce hipercalcemia y la terapia hormonal postmenopáusica con estrógenos tiene el inconveniente de que aumenta el riesgo de cáncer de mama y endometrio por aumentar la proliferación celular en estos tejidos. Para evitar estas complicaciones las compañías farmacéuticas tienen interés en desarrollar ligandos selectivos con menos complicaciones secundarias y que incluso puedan modular la actividad del receptor hormonal de forma diferente en distintos tejidos. Estos ligandos son prometedores como herramientas farmacológicas en una gran variedad de enfermedades, como el cáncer o las enfermedades inflamatorias. Los denominados SERM (moduladores selectivos del receptor de estrógenos) son un

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buen ejemplo de este tipo de moléculas, que ya se están utilizando con éxito. Por ejemplo, el tamoxifeno que se utilizó tradicionalmente en el tratamiento del cáncer de mama tiene el inconveniente de no actuar como un antagonista puro, ya que mientras que inhibe la proliferación de las células de cáncer de mama produce un pequeño aumento en la incidencia del cáncer de útero. Posteriormente se ha desarrollado otro SERM, el raloxifeno, que no solo disminuye el cáncer de endometrio, sino que también tiene efectos beneficiosos sobre los huesos y la función vascular. Es decir, este compuesto actúa como un antagonista en el endometrio y la mama; pero actúa como un agonista de los estrógenos en otros tipos celulares.

Los receptores de membrana Cada una de nuestras células está rodeada de una membrana formada por una bicapa de fosfolípidos (lípidos que contienen grupos fosfato), la membrana plasmática, que sirve de frontera entre el medio externo y el citoplasma celular. Las hormonas y factores de crecimiento de estructura proteica, así como las catecolaminas, entre otros compuestos, se unen a receptores que están localizados en la membrana en la célula diana, causando la generación de un segundo mensajero y de una compleja red de señalización intracelular que transmite la señal hasta el núcleo celular. Los receptores son proteínas que atraviesan totalmente la membrana celular. De hecho, una parte del receptor se asoma al espacio extracelular donde está presente la hormona y contiene el dominio de unión al ligando; a otra porción

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que traspasa una o varias veces la membrana se le denomina dominio transmembrana; y, por último, la porción terminal del receptor se adentra en el interior del citoplasma celular y contiene el dominio efector a través del cual interacciona con otras proteínas para generar el segundo mensajero. Existen varias familias de receptores de membrana. La más numerosa está formada por los receptores de siete dominios transmembrana acoplados a proteínas G (GPCR). Se denominan de esta forma tan complicada porque su cadena polipeptídica pasa no una, sino siete veces a través de la membrana celular y señalizan a través de la interacción de su dominio intracelular con proteínas G, que se llaman así porque unen nucleótidos de guanina. El receptor tiene dos conformaciones: una inactiva y una activa. La unión de la hormona a su parte extracelular favorece que este adopte la conformación activa en la que puede interaccionar con las proteínas G. Estas proteínas actúan como interruptores porque cuando están unidas al nucleótido GDP (guanosín-difosfato) son inactivas y cuando están unidas al GTP (guanosintrifosfato) se encuentran activas. Entre los diferentes ligandos de receptores GPCR se encuentran la tirotropina (TSH), la hormona luteinizante (LH), la hormona estimulante del folículo (FSH), la corticotropina (ACTH), el glucagón, la vasopresina, la somatostina, la calcitonina, la parathormona (PTH), las catecolaminas o la secretina, entre otras. Veamos ahora lo que sucede tras la unión de una hormona a un receptor GPRC para dar una idea, aunque únicamente parcial e incompleta, de la complejidad de la cascada de señalización resultante (véase la figura 4).

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Figura 4 Señalización por los receptores GPCR y formación del segundo mensajero AMP cíclico (cAMP); AC: adenilato ciclasa; C: subunidad catalítica de la proteína quinasa A (PKA); R: subunidad reguladora de la PKA; CREB: proteína de unión a los elementos de respuesta a cAMP; CBP: proteína de unión a CREB. a

Hormon

na

Membra celular

ATP PKA inactiva Fosforilación de enzimas

Efectos biológicos

Síntesis de proteínas a

lasm

Citop

cleo

Nú

Fosforilación de factores de transcripción

RNA mensajero

Transcripción de genes

Existen tres tipos de proteínas G (α, β y γ) que actúan en tríos. La subunidad α es la que puede intercambiar el GDP por el GTP y, por tanto, controlar su actividad. El receptor en ausencia de la hormona está separado de las proteínas G, pero cuando la hormona se une al receptor, la parte intracelular de este se asocia con el trío αβγ y, en esas condiciones, la subunidad Gα intercambia el GDP por GTP, lo que induce su disociación de la pareja βγ, que entonces también se separa del receptor. La Gα disociada

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y activa, porque está unida a GTP, se mueve hacia otra proteína denominada adenilato ciclasa (AC), interacciona con ella y causa su activación. La función de la AC es convertir al nucleótido ATP (adenosín-trifosfato) en el nucleótido cAMP (adenosín-monofosfato cíclico o AMP cíclico). Como se ve, esta señalización consiste en un cambio de pareja, o más bien de trío por pareja, con el fin de formar el cAMP, que será el segundo mensajero. Una de las funciones más importantes, aunque no la única, del cAMP es activar la enzima denominada proteína quinasa A (PKA). Una quinasa tiene como función transferir un grupo fosfato del ATP a un aminoácido de otra proteína, una reacción a la que llamamos fosforilación. La PKA está formada por cuatro subunidades, dos de ellas catalíticas, que son las que pueden transferir el fosfato, y las otras dos reguladoras. En condiciones normales la enzima es inactiva porque las subunidades reguladoras inhiben la actividad de las subunidades catalíticas. Cuando los niveles de cAMP aumentan como consecuencia de la acción de la hormona, el cAMP se une a las subunidades reguladoras de la PKA y se produce la separación de las subunidades catalíticas, que ya pueden causar la fosforilación de diversas proteínas regulando su función. Como ya mencioné en el capítulo 2, el cAMP es el segundo mensajero que utiliza hormonas como las catecolaminas o el glucagón para que se produzca glucosa a partir de las moléculas de glucógeno almacenadas en tejidos como el hígado o el músculo. Sabemos que la PKA activada por el cAMP fosforila a otra enzima llamada fosforilasa quinasa, activándola. La fosforilasa quinasa activa a su vez fosforila a la enzima glucógeno fosforilasa,

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que como consecuencia de este cambio también se activa y es la responsable directa de hidrolizar el glucógeno generando la glucosa. Aparte de esta función, la PKA activada por el cAMP puede fosforilar otras proteínas, lo que tiene efectos muy importantes sobre la función de la célula diana, y concretamente sobre la expresión de un gran número de genes implicados en procesos de crecimiento y diferenciación celular, entre otros. En este proceso desempeña un papel central una proteína nuclear llamada CREB (proteína de unión a los elementos de respuesta al cAMP). Esta proteína es lo que denominamos un factor de transcripción. Un factor de transcripción tiene como función unirse a cortas secuencias de ADN (elementos de respuesta) en la región reguladora de sus genes diana y ahí reclutar a otras proteínas (coactivadores) que, como veremos más adelante, serán las responsables de la transcripción del gen y, por lo tanto, del consiguiente aumento del ARN mensajero y de la proteína correspondiente. En el caso del CREB, este se une a unos sitios denominados CRE (elementos de respuesta al cAMP), pero esta unión es improductiva cuando CREB no está fosforilado. Cuando CREB es fosforilado por la PKA (o por otras quinasas que ahora no vienen al caso), es capaz de reclutar al coactivador CBP (proteína de unión a CREB) y activar la expresión de los genes a los que el CREB se ha unido. Vemos así que una hormona que se une a su receptor en el exterior de la célula es capaz de transmitir su señal hasta el núcleo celular y causar una multitud de efectos regulando la actividad de los genes. También podemos ver que no todos los genes van a ser afectados, sino solamente aquellos que contienen secuencias CRE.

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Figura 5 Señalización por el receptor de insulina. IRS-1: sustrato del receptor de insulina-1; PI3K: fosfoinositol-3-quinasa; cascada de quinasas: RAF, MEK, ERK. Insulina

na Membra celular

Síntesis de proteínas

Otros efectos Transporte de glucosa Síntesis de glucógeno

Citoplasma

RNA mensajero

Otros efectos

Fosforilación de factores de transcripción

Transcripción de genes

Existen otros tipos de receptores hormonales que utilizan otras vías de señalización para regular las respuestas celulares. Por poner un ejemplo, la insulina se une a un receptor en la membrana celular, o más bien a una pareja de receptores o dímero, que tiene actividad tirosina quinasa. Es decir, que puede fosforilar los aminoácidos tirosina de ciertas proteínas. La unión de la insulina causa la activación del receptor y la fosforilación de unas proteínas denominadas IRS (sustratos del receptor de insulina) y de otras moléculas adaptadoras. Estos sustratos activan dos rutas principales: la de Ras y la de la fosfoinositol3-quinasa (PI3K) (véase la figura 5). Ambas rutas, por pasos consecutivos de activación de quinasas que a su vez activan a otras (RAF, MEF y ERK, en el caso de Ras), activan el transporte de glucosa y la síntesis del glucógeno

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y regulan la expresión de genes y la síntesis de proteínas. También activan mecanismos de supervivencia y proliferación celular. Muchos factores de crecimiento actúan de forma similar a la insulina, uniéndose a receptores tirosina quinasa y activando Ras. El Ras es un proto-oncogén que tiene una gran importancia en procesos de proliferación celular normal en respuesta a este tipo de hormonas y factores, pero cuando se muta se produce un oncogén que está activo de forma constante, y constitutivamente lo conduce a la transformación maligna de las células. De hecho, aproximadamente un 40% de los tumores humanos tienen mutaciones en Ras.

Los receptores nucleares En contraste con las hormonas que se unen a receptores de membrana utilizando segundos mensajeros y cascadas de señalización para ejercer sus acciones, pequeñas moléculas lipofílicas como las hormonas esteroideas y tiroideas o las formas activas de las vitaminas liposolubles (la 1,25 dihidroxi-vitamina D3 y los retinoides) se unen a receptores que se localizan en el núcleo celular y que son ellos mismos factores de transcripción que regulan directamente la expresión de sus genes diana. En el ser humano hay 48 genes que codifican receptores nucleares. Para muchos de ellos no se conoce cuál es su ligando, por lo que los llamamos receptores huérfanos. En los últimos años algunos de estos receptores huérfanos han sido adoptados y ahora sabemos que metabolitos del colesterol, los ácidos biliares y algunos ácidos grasos, entre otros compuestos, se unen a receptores nucleares y regulan la actividad de diversos genes. A

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diferencia de las hormonas clásicas, estos compuestos se originan dentro de las células, lo que explica por qué no se ha­ ­­­bía identificado su papel como ligandos de receptores nucleares. Este hecho ha permitido que se hayan descubierto nuevas respuestas hormonales y acuñar el concepto de “endocrinología reversa”, en la que la caracterización del receptor precede al conocimiento de su ligando y al análisis de sus acciones fisiológicas. Los receptores nucleares son factores de transcripción que se unen a los denominados elementos de respuesta hormonal o HRE. Estos elementos son cortas secuencias de ADN que se encuentran en las zonas reguladoras de sus genes diana, que son las que determinan que el gen se transcriba en su correspondiente ARN o que esté inactivo o silenciado. La mayoría de los receptores nucleares se unen a los HRE, formando parejas. Los receptores de esteroides forman homodímeros (es decir, una pareja en la que los dos miembros son iguales). Sin embargo, la mayoría de los receptores no-esteroideos se unen a los HRE preferentemente en forma de heterodímeros. En este caso no todos los receptores nucleares pueden formar pareja con cualquiera de ellos, siendo el receptor X de retinoides (RXR) el que sirve de pareja promiscua para todos los demás. La formación de la pareja con el RXR aumenta considerablemente la afinidad de los receptores nucleares por el HRE y su actividad transcripcional, por lo que las parejas heterodiméricas son las formas biológicamente activas de estos receptores. Los humanos tenemos 46 cromosomas (23 parejas) en el núcleo de cada una de nuestras células. Cada una de las dos cadenas que forman la doble hélice del ADN de cada cromosoma contiene unos 150 millones de nucleótidos

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y se calcula que la longitud total del ADN de una célula humana es de unos 2 metros. La razón de que estas larguísimas hebras de ADN puedan caber en un sitio tan diminuto como un núcleo celular, que es únicamente visible al microscopio, es que el ADN se encuentra altamente enrollado y empaquetado en la cromatina. La cromatina está formada por el ADN que se enrosca sobre unas proteínas que se denominan histonas, y por otras proteínas no histonas entre las que se encuentran los factores de transcripción. En estas condiciones de alto enrollamiento el proceso de transcripción del ADN al ARN puede resultar difícil, ya que los sitios de unión de los diferentes factores que son necesarios para que ocurra este proceso pueden ser inaccesibles. Por lo tanto, tienen que existir mecanismos que produzcan el desempaquetamiento local de la cromatina justamente en las regiones donde un gen se va a expresar. De esta labor están encargadas unas proteínas que se llaman coactivadores, entre las que se encuentra el CBP ya mencionado, que son capaces de modificar las histonas y de descompactar la cromatina. Existen además otras proteínas con el efecto contrario denominadas correpresores, cuya función es compactar más aún la cromatina e impedir la expresión del gen. Los efectos de los receptores nucleares sobre la actividad de los genes están mediados por el reclutamiento de estos coactivadores y correpresores. En realidad, los receptores nucleares y los otros factores de transcripción lo que hacen es señalar a qué lugares de la cromatina se van a dirigir estos correguladores y, por lo tanto, qué genes van a ser activados o reprimidos. Diferentes receptores nucleares en ausencia de hormona actúan como represores de la transcripción porque se encuentran unidos a correpresores y

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de esta manera silencian los genes que contienen los HRE. La unión de la hormona al receptor produce un cambio en la conformación de este último, que produce la liberación de los correpresores y la unión de coactivadores que facilitarán que los genes a los que el receptor está unido se transcriban. Esto dará lugar a un aumento de sus ARN mensajeros y de los niveles de las proteínas codificadas por estos, que serán en último término las responsables de las acciones de las hormonas. Los receptores de esteroides en ausencia de hormona no unen correpresores. Sin embargo, la unión de ligandos antagonistas a estos receptores produce un cambio conformacional que es diferente al que producen los agonistas y que permite la unión de correpresores mientras que excluye la unión de coactivadores. Por tanto, el efecto de los antagonistas de los receptores de estrógenos o andrógenos, que como he mencionado tienen una gran importancia terapéutica en el tratamiento de los tumores dependientes de hormonas, no se debe solamente a la inhibición de los efectos de las hormonas naturales, sino a que, además, transforman a sus receptores en represores transcripcionales.

Los disruptores endocrinos Existe una evidencia creciente de que existen compuestos químicos tanto naturales como sintéticos, que denominamos disruptores endocrinos, que están presentes en los alimentos y en el medio ambiente y que pueden interferir con las funciones endocrinas uniéndose a los receptores hormonales y provocar importantes consecuencias adversas.

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Los primeros compuestos que se identificaron tenían actividad estrogénica y experimentos en animales demostraron que podían interferir en su función reproductiva, pero ahora sabemos que otros compuestos pueden actuar como agonistas o antagonistas, mimetizando o interfiriendo con la acción no solo de los esteroides sexuales, sino también de las hormonas tiroideas, hipotalámicas e hipofisarias. Aunque la magnitud del impacto de los disruptores endocrinos sobre la salud humana todavía no es bien conocida, los datos existentes son lo suficientemente preocupantes como para justificar la adopción de medidas para intentar eliminarlos del medio ambiente. Uno de los casos más conocidos es el del DDT que se usó ampliamente como plaguicida en el pasado y cuyo uso está prohibido en la actualidad por la Organización Mundial de la Salud. Este plaguicida, que puede actuar como un agonista del receptor de estrógenos, una vez que es liberado al medio ambiente, se destruye muy lentamente y se acumula en los alimentos, pasando a los animales y a los seres humanos, en los que puede permanecer durante muchos años; e incluso se secreta a la leche eficientemente, con lo que los recién nacidos también lo ingieren. Otra de las sustancias con capacidad de trasladarse a la comida es el bisfenol A, que está presente en plásticos y envases y que también actúa como un disruptor endocrino. El uso de este compuesto en los biberones se ha prohibido en Europa por el posible peligro para los niños. Evidencias experimentales obtenidas en animales demuestran que algunos disruptores endocrinos pueden producir intersexualidad. La intersexualidad consiste

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en que un mismo individuo presenta características de ambos sexos en sus gónadas u órganos sexuales. Esto ocurre de forma natural en algunas especies de animales que cambian de sexo a lo largo de la vida, pero también se han detectado casos de intersexualidad en vertebrados que han sido causados por disruptores endocrinos. Un caso bien documentado es la contaminación de las aguas con etinil-estradiol, que es un ingrediente de las píl­­ doras anticonceptivas que utilizan más de 100 millones de mujeres en el mundo. Este compuesto se ha detectado en ríos y lagos y puede producir la feminización de los peces con el desarrollo de óvulos en los testículos de los machos, lo que conduce a un fallo reproductivo. Parecidos resultados se han obtenido en ranas macho expuestas a contaminantes ambientales. Otros experimentos llevados a cabo en ratas y ratones sugieren que la exposición a los disruptores endocrinos, sobre todo en la etapa fetal y neonatal, puede causar efectos persistentes; por ejemplo, la exposición de ratonas recién nacidas a estrógenos ambientales puede causar tumores uterinos cuando son adultas y la exposición prenatal al disruptor endocrino vinclozolin, un antiandrógeno que se usa como fungicida de la vid y los cítricos, disminuye la fertilidad e, incluso, se ha sugerido que el efecto se traspasa a las generaciones siguientes. Se ha detectado la presencia de muchos de estos compuestos en las personas, y aunque no está claro aún que la exposición a estos compuestos cause los mismos problemas, los resultados obtenidos en los animales de laboratorio son alarmantes, por lo que es importante seguir realizando estudios sobre los efectos de los disruptores endocrinos en la especie humana.

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Defectos asociados a mutaciones de los receptores hormonales Ya que los receptores son fundamentales para las acciones de las hormonas y factores de crecimiento, es de esperar que las mutaciones que afectan a su función puedan causar importantes problemas endocrinos. Desde el punto de vista funcional existen dos tipos de mutaciones. En el primer caso la mutación produciría un receptor más activo de lo normal o incluso constitutivamente activo, es decir, capaz de estimular su señalización incluso en ausencia de ligando; en el segundo caso, la mutación sería inactivante, con lo cual la unión de la hormona al receptor no tendría efecto o el efecto estaría muy disminuido. Desde el punto de vista molecular los defectos son variados, ya que en algunos casos la mutación puede afectar a la unión de la hormona de forma total o parcial, pero en otros la interacción de la hormona con el receptor puede ser normal, pero este es inactivo, bien porque no pueda inducir la formación de segundos mensajeros en el caso de los receptores de membrana, bien porque afecte a la unión al ADN o a la interacción con los correguladores y la actividad transcripcional en el caso de los receptores nucleares. Existen muchos ejemplos de insensibilidad o hipersensibilidad a las hormonas debidas a mutaciones en los receptores. Me centraré solamente en algunos de ellos. Entre las mutaciones de los receptores que tienen efectos sobre el crecimiento se encuentra el síndrome de Laron, que lleva su nombre en honor a Zvi Laron, el investigador israelí que lo descubrió. Las personas que lo padecen tienen corta estatura a pesar de que producen suficiente

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hormona del crecimiento y el síndrome está causado por una mutación en el gen que codifica el receptor de esta hormona. Al contrario de lo que ocurre con los niños que tienen un déficit de hormona del crecimiento, el tratamiento con esta hormona no es efectivo. Afortunadamente, y gracias a que gran parte del efecto de la hormona del crecimiento sobre el hueso está mediado por el aumento de la producción de un factor de crecimiento similar a la insulina (el IGF-1), el tratamiento de los niños afectados se basa en la administración de IGF-1. Una mutación en otro receptor de membrana, el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3), es el causante de la acondroplasia. En este caso, que carece aún de tratamiento efectivo, el receptor es demasiado activo y no permite el crecimiento de los huesos largos. Otros problemas de crecimiento están asociados a defectos genéticos en el receptor de vitamina D. Cuando la función del receptor de la vitamina D se inactiva porque está mutado se produce un síndrome denominado raquitismo hipocalcémico tipo II con resistencia a esta vitamina (VDRR, del inglés vitamin D resistant rickets). Aunque los valores circulantes de esta vitamina son muy altos, los pacientes tienen talla corta y deformaciones en el esqueleto, con las piernas arqueadas típicas de la deficiencia de vitamina D. Este síndrome es causado por mutaciones en el receptor de la vitamina D y viene normalmente acompañado de alopecia (falta de pelo), ya que dicho receptor tiene un papel importante en la función de las células madre del pelo. Hay un VDDR tipo I en los que los receptores son normales, pero hay una mutación de la enzima 1-α-hidroxilasa que en el riñón se encarga de convertir el precursor de la vitamina D, que no tiene alta afinidad por el receptor, en su forma activa.

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El papel fundamental que como hemos visto desempeñan las hormonas en la diferenciación sexual hace que la alteración de los receptores de los esteroides sexuales o de las hormonas que dirigen su producción también produzcan diversas patologías. Uno de los síndromes más llamativos que implica un defecto en la respuesta a una hormona esteroidea es el síndrome de feminización testicular, también denominado síndrome de insensibilidad a andrógenos, causado por mutaciones del receptor de andrógenos. En este síndrome, individuos cuyo sexo cromosómico es masculino (es decir, tienen un cromosoma X y un cromosoma Y) presentan una resistencia tisular a los andrógenos y un aspecto femenino como si tuvieran dos cromosomas X, aunque realmente tienen tes­­ tícu­­los atróficos dentro del abdomen. De hecho, se suele detectar por la amenorrea (falta de menstruación) en las pacientes afectadas. El receptor de andrógenos está localizado en el cromosoma X, lo que hace que el síndrome aparezca cuando el gen mutado viene de la madre. Para comprender este síndrome es importante señalar que, en ausencia de andrógenos, la morfología de los genitales externos es femenina por defecto. En condiciones normales la testosterona circulante llega a los genitales externos para masculinizarlos. Cuando las alteraciones en el receptor de andrógenos inactivan totalmente su función, los andrógenos no pueden ejercer sus acciones y esta masculinización no se produce, por lo que el aspecto de los genitales externos es femenino. Cuando las mutaciones del receptor de andrógenos no abolen totalmente su actividad se produce una resistencia parcial a andrógenos con feminización testicular incompleta y genitales ambiguos en diversos grados.

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El DAX-1, un receptor nuclear huérfano, desempeña también un papel en la determinación de las características de los genitales externos. La duplicación de la región del cromosoma X que contiene este gen produce también la reversión de sexo, es decir, las pacientes con esta duplicación tienen aspecto femenino, pero genéticamente son XY. Tanto el DAX-1 como otro receptor huérfano, el SF-1, están implicados en el desarrollo de las adrenales y gónadas. Así, la hipoplasia adrenal congénita ligada al cromoso­­ ma X, que causa hipogonadismo e hipoplasia adrenal profunda, es causada por mutaciones que inactivan la función de DAX-1, y pacientes con mutaciones similares en SF-1 también presentan reversión de sexo, infertilidad e insuficiencia suprarrenal. La mutación del receptor de la hormona luteinizante (LH) en individuos XY también se asocia con un espectro de síntomas, desde genitales femeninos o ambiguos, hasta micropene, hipogonadismo o pubertad retrasada. También en este caso el fenotipo clínico se correlaciona estrechamente con la severidad de la mutación del receptor, ya que, como hemos visto, la producción de testosterona depende de la acción de la hormona LH. En estos pacientes los niveles de LH están elevados, porque los niveles de andrógenos son bajos, pero los tejidos son insensibles a la hormona. En las hembras las consecuencias de la mutación del receptor de la LH son menos aparentes, pero hay niveles bajos de estrógenos e infertilidad. También se han diagnosticado pacientes con mutaciones inactivadoras en el receptor de la hormona folículoestimulante (FSH), asociadas con fallos ováricos en las mujeres y defectos en la formación de esperma y testículos de pequeño tamaño en los hombres.

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En pacientes femeninas se produce un síndrome similar al testículo feminizante, pero de diferente origen, el pseudohermafroditismo femenino, en las que con un sexo cromosómico XX el aspecto es masculino y en las que, aunque hay una vagina y útero, los genitales externos están virilizados con clítoris hipertrofiado, siendo en algunos casos casi masculinos. En este síndrome no hay cambios en los receptores de estrógenos y su causa más frecuente es la hiperplasia suprarrenal congénita. El síndrome se debe a un defecto congénito en la síntesis de glucocorticoides causado por la mutación de una enzima que se encarga de su síntesis. Como consecuencia, la hipófisis segrega una gran cantidad de hormona adrenocorticotropa (ACTH), lo que causa la hipertrofia de la corteza suprarrenal, que, en respuesta a esta hormona, produce cantidades excesivas de andrógenos ya durante el desarrollo fetal, lo que causa la masculinización. Hasta ahora se han detectado únicamente dos casos de mutaciones en el receptor de estrógenos, uno en un hombre en 1994 y otro de una mujer en 2013. En el hombre, el síntoma principal era un crecimiento exagerado y osteoporosis, lo que indica que también en los hombres los estrógenos son importantes para el cierre de los huesos largos; y en la paciente femenina, que tenía 18 años, existía amenorrea y no había desarrollo de las mamas, a pesar de que los niveles de estrógenos circulantes eran muy altos. Ya he mencionado los síndromes de resistencia a las hormonas tiroideas debidos a mutaciones en los receptores para estas hormonas, pero se han diagnosticado también pacientes con alteraciones en los receptores de la hormona hipotalámica liberadora de la hormona tirotropa (TRH) y de la hormona tirotropa hipofisaria (TSH). El síndrome

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de resistencia a la TRH está causada por mutaciones en el gen de su receptor y produce un tipo de hipotiroidismo congénito con bajos niveles de hormonas tiroideas debido a una liberación insuficiente de tirotropa (TSH) causada por la resistencia hipofisaria a la TRH. Los síntomas de hipotiroidismo y un retraso en el desarrollo suelen aparecer a partir de los 4-6 meses de vida en los pacientes afectados. El hipotiroidismo congénito puede aparecer también como consecuencia de mutaciones en el receptor de la hormona tirotropa. El grado de la resistencia a la TSH depende de la severidad de la afectación de la función del receptor y puede oscilar entre un hipotiroidismo severo o muy ligero. En el caso del receptor de TSH se ha identificado también una mutación activadora en un neonato que producía una tirotoxicosis (exceso de producción de hormonas tiroideas). La resistencia a la hormona adrenocorticotropa es un desorden también muy raro en el que existe una deficiencia de glucocorticoides, causado por mutaciones en el receptor de la ACTH, que hace que la glándula adrenal sea resistente a la acción de esta hormona. También existen resistencias a los glucocorticoides en las que el defecto molecular subyacente es una mutación del receptor de glucocorticoides que reduce la afinidad por estas hormonas. Esta forma de resistencia, además de causar diferentes síntomas, hace que el paciente presente altos niveles de cortisol y de ACTH, debidos de nuevo a que la hormona no ejerce el mecanismo de retroalimentación negativo en la hipófisis. Recientemente se han encontrado también mutaciones en otros receptores nucleares como el PPARγ, que de­­ sempeña un importante papel en la diferenciación de los

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adipocitos (las células grasas). Estas mutaciones producen una forma severa de síndrome metabólico, con resistencia a la insulina, hipertensión y, en algunos casos, obesidad extrema. Aunque, como hemos visto, en los últimos años se ha avanzado mucho en el conocimiento e identificación de pacientes endocrinos con mutaciones en receptores hormonales, el campo es todavía incipiente y muy posiblemente en los años venideros se identificarán nuevos síndromes debidos a mutaciones en diferentes receptores hormonales.

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CAPÍTULO 6

El salto a la endocrinología molecular

Aunque durante el siglo XX fue aumentando el conocimiento de las diferentes hormonas, de los mecanismos de control de su secreción y transporte por la sangre y de los diferentes trastornos producidos por un exceso y deficiencia de su producción, fue la llegada de la biología molecular lo que proveyó de las herramientas necesarias para comprender realmente cómo las hormonas son capaces de ejercer la multitud de efectos biológicos que hemos mencionado y, en muchos casos, cuáles son los defectos moleculares de las patologías endocrinas mencionadas en el capítulo anterior. Nada de esto hubiese sido posible si en 1953 Watson y Crick, que recibieron nueve años después el Premio Nobel, no hubiesen descubierto la estructura de la doble hélice de ácido desoxirribonucleico (ADN) que constituye el material genético. Otro paso fundamental fue el desarrollo en los años setenta de la tecnología del ADN recombinante y de la secuenciación del ADN. La primera permite el aislamiento de fragmentos de ADN e introducirlos en organismos

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sencillos como las bacterias, las cuales producen la proteína codificada por el ADN introducido, lo que condujo al desarrollo de la biotecnología y a la producción de hormonas peptídicas a gran escala. Como dato curioso, en 1966 Andrew Schally necesitó los hipotálamos de 100.000 cerdos para obtener únicamente 2,8 mg de TRH casi pura. Las técnicas actuales de biología molecular permiten obtener grandes cantidades de hormonas peptídicas recombinantes que se emplean en el tratamiento de enfermedades endocrinas. Por citar solamente algunos casos, los pacientes diabéticos fueron tratados durante más de 50 años con insulina extraída del páncreas de animales, pero en los años ochenta la tecnología de ADN recombinante hizo asequible la producción masiva de la hormona humana utilizando bacterias; posteriormente, se han ido introduciendo mutaciones para conseguir agonistas de la insulina con mejores propiedades terapéuticas. Otro caso interesante es el de la hormona del crecimiento (GH) que se utiliza para tratar el enanismo hipofisario debido al déficit de esta hormona. Desde finales de los años cincuenta se comenzó a tratar a los niños con hormona del crecimiento extraída de las hipófisis de cadáveres procedentes de autopsias, un material escaso y difícil de obtener. Hasta mitad de los años ochenta se trataron de es­­ta forma a casi 30.000 niños en el mundo, pero algunos de ellos, ya de adultos, desarrollaron la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (la enfermedad de las va­­ cas locas) por contaminación de la hormona administrada que se había obtenido de cerebros de individuos afectados por la enfermedad. Afortunadamente, la aprobación en 1985 del uso de hormona del crecimiento recombinante ha permitido evitar este grave riesgo y obtener cantidades

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más que suficientes para tratar a los niños afectados de enanismo hipofisario. La secuenciación del ADN, desarrollada a mediados de los años setenta, permite determinar el orden de las cuatro bases (adenina, citosina, guanina y timidina) que forman esta macromolécula y, por lo tanto, deducir la secuencia de aminoácidos de las proteínas codificadas por los genes. Allan Maxam y Walter Gilbert fueron quienes desarrollaron esta tecnología; Frederick Sanger la mejoró y recibió el Premio Nobel en 1980. El desarrollo de la técnica de secuenciación del ADN permitió rápidamente la determinación de la estructura de las hormonas peptídicas. Hubo que esperar algunos años hasta que aparecieron las primeras máquinas que podían secuenciar el ADN de manera automática, y su notable mejora permitió el desarrollo del Proyecto Genoma Humano, completado en 2006, en el que se determinó la secuencia de casi 3.000 millones de pares de bases que forman el genoma en nuestra especie. En años recientes se han optimizado de forma acelerada los aparatos de secuenciación, lo cual ha permitido lo que denominamos la secuenciación masiva del ADN, y también han mejorado extraordinariamente los métodos informáticos que permiten manejar la ingente cantidad de datos generados. Por tanto, ahora disponemos de la secuencia de todas las hormonas, de los receptores hormonales y de todos los componentes de las vías de señalización, lo que permite el diagnóstico molecular, el descubrimiento de nuevos trastornos asociados a mutaciones en dichos componentes y potencialmente de la endocrinología personalizada dependiente del defecto molecular subyacente. La técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), desarrollada en 1986 por Kary Mullis, que recibió

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el Premio Nobel de Química de 1993, ha supuesto también una revolución en los laboratorios. Este método permite producir miles y miles de copias de un fragmento de ADN, un fenómeno conocido como amplificación, a partir de una única copia de dicho fragmento. La síntesis de ADN es catalizada por una enzima denominada Taq polimerasa, que se extrae de microorganismos acuáticos que son capaces de resistir las elevadas temperaturas necesarias para este proceso. El reconocimiento dentro del genoma de la secuencia que se desea amplificar se consigue con dos cebadores (de aproximadamente 20 nucleótidos), complementarios a los segmentos de ADN localizados en los dos extremos de la región del genoma que se quiere amplificar. Los fragmentos se van amplificando de forma exponencial y así se genera una cantidad suficiente y pura de un fragmento de ADN que puede ser posteriormente secuenciado. Por ello es ahora posible, por ejemplo, identificar a un asesino a partir del ADN extraído de un pelo o de una mínima gota de sangre, pero la PCR tiene muchas otras aplicaciones, como la clonación del ADN, la determinación de los niveles de expresión de genes, la detección de mutaciones o el diagnóstico de enfermedades infecciosas. Otro importante avance en el estudio de las hormonas y sus acciones ha sido la posibilidad de utilizar técnicas que llamamos “ómicas” para estudiar simultáneamente todos los cambios que produce una hormona en su célula diana. Hasta hace unos años solo podíamos estudiar los cambios en los niveles de una proteína, un metabolito o un ARN mensajero determinado en respuesta a una hormona, pero ahora las técnicas de proteómica, metabolómica o genómica nos permiten su análisis conjunto de forma relativamente sencilla y a precios cada vez más asequibles.

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El uso de cultivos celulares, así como la generación de animales modificados genéticamente, han sido y son también esenciales para comprender la función de las diferentes hormonas y su mecanismo de acción. Durante décadas hemos sido capaces de crecer células de mamífero en el laboratorio fuera del cuerpo en placas y frascos de plástico con un líquido, el medio de cultivo, que contiene los nutrientes necesarios y al que podemos añadir o eliminar las diferentes hormonas. En muchos casos estas células proceden de tumores, por lo que son inmortales y se pueden propagar indefinidamente. En otras ocasiones se utilizan lo que denominamos cultivos primarios obtenidos directamente de los animales o incluso de los humanos. Estos cultivos son más difíciles de obtener y duran un tiempo muy limitado, pero reflejan más fielmente las situaciones fisiológicas. Los cultivos celulares permiten estudiar la función de las hormonas y sus receptores en los distintos tipos celulares, pero para estudiar dicha función en un entorno fisiológico a nivel del organismo completo es necesario en ocasiones el uso de animales de laboratorio, entre los que los roedores son los más utilizados. A pesar de las implicaciones éticas que tiene el uso de animales, en ellos se pueden realizar manipulaciones y tratamientos que no son posibles en los seres humanos. Aparte de la experimentación clásica de eliminación de glándulas o administración de hormonas, el uso de animales modificados genéticamente ha sido fundamental para comprender los mecanismos de señalización de las hormonas y sus receptores, su biología y las consecuencias patológicas de su desregulación. Un animal transgénico es aquel en el que introducimos un gen normal o mutado. Esta técnica se desarrolló

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primero en los ratones. El primer ratón transgénico se generó en 1981 y en 1982 se publicó en la revista Nature el efecto de la inyección del gen de la hormona del crecimiento en el óvulo fertilizado. En la portada de la revista se puede ver la foto de un ratón gigante producido por ese método junto con uno normal de la misma edad. A partir de entonces fueron producidos un gran número de animales transgénicos, pero para estudiar la función de un gen es muy importante eliminarlo y ver lo que le ocurre al animal. Esto lo consiguieron Mario Capecchi, Martin Evans y Oliver Smithies a finales de los años ochenta y por ello recibieron el Nobel en 2007. La obtención de un ratón que carece de un gen, lo que denominamos un ratón knock-out o KO, es compleja y requiere el uso de células madre embrionarias o células ES (de embryonic stem cell). Estas células se obtienen en los primeros estadios embrionarios (el blastocisto), cuando todavía las células son indiferenciadas y pluripotentes, ya que pueden dar lugar a los diferentes tipos celulares del organismo. En estas células en cultivo se inactiva el gen a través de un proceso que denominamos de recombinación homóloga y, una vez seleccionadas las células con el gen eliminado, estas se inyectan en un blas­­ tocisto que se implanta en una ratona que va a ser­­vir de vientre de alquiler. Las células modificadas van a contribuir a la formación del nuevo ratón, que será una quimera, ya que procede de dos animales diferentes. A menudo se ha utilizado el truco de obtener las células ES de un ratón marrón y los blastocistos en los que se inyectan de un ratón albino, de forma que si el ratón tiene manchas de ambos colores podemos deducir que las células en las que el gen se ha eliminado forman parte del nuevo ratón. Si estas células han contribuido a la línea germinal, es decir, a

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los gametos, cruzando estos ratones quiméricos podemos conseguir ratones KO para el gen de interés en todas las células. También disponemos de métodos para que el gen se elimine únicamente en un tejido determinado y no en todo el ratón; e incluso podemos inactivar el gen después del nacimiento en el momento que nos interese. No solamente es posible eliminar un gen, sino que también se pueden generar de forma similar ratones knock-in, con un gen mutado, que puede ser un modelo ideal para el estudio del efecto de las mutaciones que ocurren naturalmente en los pacientes. Actualmente se están desarrollando nuevas técnicas que van a permitir la generación de animales KO, incluso para varios genes al mismo tiempo, de una forma más rápida, sencilla y económica, lo que facilitará enor­­ memente la investigación sobre la función de los genes. Los estudios con los animales modificados genéticamente han tenido ya un impacto considerable en la endocrinología y deberán contribuir en el futuro a una mejor comprensión de los efectos hormonales en distintos tejidos y procesos fisiológicos.

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CAPÍTULO 7

Perspectivas y retos para el futuro

Aunque todas las células de un individuo poseen la misma secuencia de ADN, los diferentes tipos celulares expresan distintos subconjuntos de genes. En el establecimiento de estos distintos patrones de expresión desempeñan un papel muy importante las denominadas modificaciones epigenéticas. La mejor estudiada de estas modificaciones es la metilación del ADN, que, en general, conduce a una inactivación de la expresión génica. También diferentes modificaciones químicas de las histonas regulan la expresión génica, estimulándola o inhibiéndola. Por lo tanto, no solo las mutaciones de los genes, sino también las alteraciones epigenéticas, pueden contribuir al desarrollo de enfermedades endocrinas. Nuestros conocimientos en este campo aún son escasos, pero la manipulación de estas modificaciones abre una puerta para la creación de nuevos medicamentos en el futuro que puedan prevenir o curar estas enfermedades.

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Los estudios de genómica, particularmente tras el desarrollo de las técnicas de secuenciación masiva, nos permiten estudiar los cambios en el transcriptoma, es decir, de los niveles de los RNA mensajeros codificados por todos y cada uno de los genes, pero también los distintos RNA no codificantes, es decir, que no codifican proteínas. Estas técnicas han permitido demostrar que mucho del ADN que antes creíamos que era ADN basura sin ninguna función se transcribe activamente produciendo diversos tipos de RNA no codificantes. Cada vez hay más pruebas de que muchos de estos RNA participan en la regulación de numerosos procesos fisiopatológicos y la identificación de su papel en las acciones de las hormonas es un reto que esperamos que permita el desarrollo de nuevos conocimientos para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades endocrinas. Otro importante reto para el futuro es el desarrollo de lo que se denomina medicina regenerativa o terapia celular. Pensemos, por ejemplo, que pudiéramos implantar a los pacientes diabéticos células productoras de insulina en cantidad suficiente para curarlos. De hecho, ya es posible el trasplante de islotes pancreáticos, pero, aparte del peligro de rechazo inmunológico, es imposible conseguir donantes para los millones de pacientes afectados por la enfermedad. La utilización de células madre sería una solución perfecta. Estas se cultivarían en el laboratorio en las condiciones adecuadas para convertirlas en células beta pancreáticas y se obtendrían cantidades suficientes para trasplantarlas y curar al paciente. Las células madre se pueden conseguir de varias formas. En el caso más sencillo se pueden obtener

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células ES de blastocistos humanos, por ejemplo, de los embriones sobrantes de la reproducción asistida. Sin embargo, el material seguiría siendo escaso y podría seguir produciendo problemas inmunológicos, ya que las células no proceden del propio paciente. Una segunda posibilidad en la que también se va avanzando es en la obtención de las células pancreáticas utilizando la clonación terapéutica. En este caso, las células madre se obtienen a partir del propio paciente, lo que evitaría los problemas de rechazo. Esta técnica consiste en extraer una célula del paciente (por ejemplo, de la piel) y fusionarla con un óvulo de una donante al que se le ha extraído el núcleo. Esta fusión engaña al óvulo, de manera que empieza a dividirse como si hubiera sido fecundado. Las células ES obtenidas del blastocisto resultante se extraen y cultivan como en el caso anterior, obteniéndose así células productoras de insulina con el material genético del propio paciente. Por último, gracias a los trabajos de Shinya Yamanaka, ga­­ lardonado con el Nobel en 2012, se pueden obtener células madre, a las que denomina iPS (células de pluripotencia inducida), por un proceso de reprogramación celular de células adultas. Las iPS tienen la ventaja de que no requieren la formación de un embrión humano, lo que eliminaría las trabas éticas y religiosas de algunos, y se obtienen tras introducir en las células únicamente cuatro factores de transcripción que convierten a la célula adulta en una célula madre pluripotente que puede después diferenciarse al tipo celular deseado. Aunque todavía en fase experimental, estas técnicas están abriendo una nueva era en la medicina en general y en la endocrinología en particular. La

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utilización de células madre abre nuevas posibilidades de tratamiento no solamente de la diabetes, sino de otras enfermedades endocrinas complejas. Esperemos que en pocos años estas posibilidades se hayan convertido en realidad.

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Glosario

ADN: doble hélice de ácido desoxirribonucleico que contiene la información genética del organismo. El ADN está formado por una doble cadena de unidades denominadas nucleótidos. Los nucleótidos están a su vez formados por un azúcar, la desoxirribosa, un grupo fosfato y una base. Existen 4 bases: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T). La guanina de una de las cadenas se empareja con la citosina de la cadena complementaria del ADN y la adenina se empareja con la timina. Agonista hormonal: compuesto que se une a un receptor hormonal mimetizando la acción de una hormona natural. Alelo: cada una de las formas alternativas de un gen que se heredan uno del padre y otro de la madre. Antagonista hormonal: compuesto que se une a un receptor hormonal con alta afinidad, pero no desencadena una respuesta. El antagonista compite con la hormona natural por la unión al receptor, pudiendo por tanto inhibir las acciones de la hormona.

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ARN: ácido ribonucleico formado por una cadena de ribonucleótidos. A diferencia del ADN, contiene ribosa en lugar de desoxirribosa, y uracilo en lugar de timina. ARN mensajero: ARN que se transporta del núcleo al citoplasma de la célula y que porta la información necesaria para la síntesis de proteínas por unos orgánulos denominados ribosomas. Blastocisto: embrión temprano (de 4-6 días después de la fecundación en humanos) que todavía no se ha implantado en el útero. Contiene una masa interna de células madre que son pluripotentes, ya que pueden dar lugar a todos los tipos celulares del organismo adulto. Célula madre: célula indiferenciada con capacidad de dividirse de forma asimétrica, dando lugar a nuevas células madre y a otras que se diferencian en varios tipos celulares. Código genético: normas por las que la secuencia de nucleótidos del ARN mensajero se traduce en el orden de los aminoácidos en las proteínas. Cada aminoácido concreto está codificado por un codon, formado por un triplete de nucleótidos. Cromatina: estructura presente en el núcleo celular formado por el ADN que contiene la información genética, las histonas y otras proteínas no histonas. Cromosoma: pequeños órganos en forma de bastoncillos en los que se condensa la cromatina durante la división celular. En humanos cada célula contiene 46 cro­ ­mosomas: 22 pares de autosomas y 2 cromosomas sexuales (2 cromosomas X en mujeres y un cromosoma X y un cromosoma Y en hombres). Disruptor endocrino: compuesto químico presente en la naturaleza que actúa como agonista o antagonista

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hormonal pudiendo alterar la función endocrina de los individuos. Gameto: células presentes en las gónadas (óvulo en la hembra y espermatozoide en el macho) que se unen para producir un cigoto que, por sucesivas divisiones, dará lugar a un nuevo organismo. Glucemia: niveles de glucosa en sangre. Homeostasis: conjunto de mecanismos que conducen al mantenimiento del equilibrio interno de los seres vivos a pesar de los cambios en su entorno. Hormona: compuesto químico producido en general en una glándula endocrina y normalmente transportado por la sangre que afecta la función de otras células lejanas, denominadas células diana. Ligando: hormona u otro compuesto que se une a un receptor hormonal. Metabolismo electrolítico: balance de los minerales que contienen una carga iónica como el cloro, potasio, magnesio, sodio, fósforo o calcio en el organismo. Los electrolitos afectan a la cantidad de agua y a la acidez de la sangre, siendo fundamentales para la correcta actividad de los músculos y el sistema nervioso, entre otros procesos importantes. Mixedema: acumulación de líquido en la piel, y a veces en otros órganos, que se produce por la falta de hormonas tiroideas. Niveles plasmáticos: concentración de una hormona u otra sustancia en la sangre. También se utiliza el término “niveles circulantes” con el mismo significado. Oncogén: un gen mutado que causa la transformación de una célula normal en maligna con la capacidad de

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desarrollar un cáncer. Al gen sin mutar del que procede se le denomina proto-oncogén. Péptido: cuando el número de aminoácidos de una proteína no es muy elevado, la molécula suele identificarse como péptido o polipéptido. Proteínas: moléculas formadas por una larga cadena de aminoácidos esenciales en el funcionamiento de las células del organismo. Existen 20 aminoácidos diferentes que pueden repetirse y, por tanto, cada proteína tiene una estructura diferente determinada por el orden de los aminoácidos que la forman. Receptor hormonal: proteína a la que la hormona se une con alta afinidad y desencadena una respuesta biológica mediando los efectos de la hormona. Secretar: verter al exterior una hormona elaborada por una célula. Traducción: proceso en el que la información contenida en un ARN mensajero se transmite a una cadena de aminoácidos con un orden determinado por el código genético. Transcripción: proceso catalizado por una enzima denominada RNA polimerasa que copia la información del ADN a una cadena de ARN.

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y David Martín de Diego

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El jardín de las galaxias. Mariano Moles Las plantas que comemos. Pere Puigdomènech Cómo protegernos de los peligros de Internet. Gonzalo Álvarez Marañón El calamar gigante. Ángel Guerra Sierra y Ángel F. González González Las matemáticas y la física del caos. Manuel de León y Miguel Á. F. Sanjuán Los neandertales. Antonio Rosas Titán. Luisa M. Lara La nanotecnología. Pedro A. Serena Domingo Las migraciones de España a Iberoamérica desde la Independencia. Consuelo Naranjo Orovio

13. 14. 15. 16.

El lado oscuro del universo. Alberto Casas Cómo se comunican las neuronas. Juan Lerma Los números. Javier Cilleruelo y Antonio Córdoba Agroecología y producción ecológica. Antonio Bello, Concepción Jordá

17. 18. 19. 20. 21.

La presunta autoridad de los diccionarios. Javier López Facal El dolor. Pilar Goya Laza y Mª Isabel Martín Fontelles Los microbios que comemos. Alfonso V. Carrascosa El vino. Mª Victoria Moreno-Arribas Plasma: el cuarto estado de la materia. Teresa de los Arcos e Isabel

y Julio César Tello

Tanarro

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Los hongos. M. Teresa Telleria Los volcanes. Joan Martí Molist El cáncer y los cromosomas. Karel H.M. van Wely El síndrome de Down. Salvador Martínez Pérez La química verde. José Manuel López Nieto Princesas, abejas y matemáticas. David Martín de Diego Los avances de la química. Bernardo Herradón García Exoplanetas. Álvaro Giménez La sordera. Isabel Varela Nieto y Luis Lassaletta Atienza Cometas y asteroides. Pedro José Gutiérrez Buenestado Incendios forestales. Juli G. Pausas Paladear con el cerebro. Francisco Javier Cudeiro Mazaira Meteoritos. Josep Maria Trigo Rodríguez Parasitismo. Juan José Soler El bosón de Higgs. Alberto Casas y Teresa Rodrigo Exploración planetaria. Rafael Rodrigo La geometría del universo. Manuel de León La metamorfosis de los insectos. Xavier Bellés La vida al límite. Carlos Pedrós-Alló El significado de innovar. Elena Castro Martínez e Ignacio Fernández de Lucio Los números trascendentes. Javier Fresán y Juanjo Rué Extraterrestres. Javier Gómez-Elvira y Daniel Martín Mayorga La vida en el universo. F. Javier Martín-Torres y Juan Francisco Buenestado La cultura escrita. José Manuel Prieto Biomateriales. María Vallet Regí La caza como recurso renovable y la conservación de la naturaleza. Jorge Cassinello Roldán 48. Rompiendo códigos. Vida y legado de Turing. Manuel de León y Ágata

Las hormonas

Los seres vivos son organismos complejos que necesitan sistemas que se encarguen de integrar las diferentes células y tejidos. Uno de ellos es el sistema endocrino, que utiliza mensajeros químicos denominados hormonas. Las hormonas son producidas por las glándulas endocrinas, que las vierten a la sangre para que puedan distribuirse por todo el organismo y regular, de esta manera, el desarrollo, el crecimiento, el metabolismo y la reproducción, asegurando la supervivencia del organismo. En este libro, además de analizar los principales hitos de la historia de la endocrinología, se explican las principales glándulas endocrinas y sus hormonas, los mecanismos de síntesis, liberación y secreción, su mecanismo de acción, sus funciones y las enfermedades endocrinas más importantes.

¿ QUÉ SABEMOS DE ? LAS HORMONAS

1. El LHC y la frontera de la física. Alberto Casas 2. El Alzheimer. Ana Martínez 3. Las matemáticas del sistema solar. Manuel de León, Juan Carlos Marrero

¿QUÉ SABEMOS DE?

Ana Aranda

¿QUÉ SABEMOS DE?

Las hormonas Ana Aranda

Ana Aranda, doctora en Ciencias Biológicas por la Universidad Complutense de Madrid, es profesora de investigación del CSIC en el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”. Ha sido directora y vicedirectora de dicho Instituto y coordinadora institucional del CSIC en la Comunidad de Madrid. Ha recibido distintos premios científicos, entre ellos, el de la Fundación de Ciencias de la Salud y la medalla Lilly de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición.

Timón

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Las moléculas: cuando la luz te ayuda a vibrar. José Vicente García Ramos Las células madre. Karel H.M. van Wely Los metales en la Antigüedad. Ignacio Montero El caballito de mar. Miquel Planas Oliver La locura. Rafael Huertas Las proteínas de los alimentos. Rosina López Fandiño Los neutrinos. Sergio Pastor Carpi Cómo funcionan nuestras gafas. Sergio Barbero Briones El grafeno. Rosa Menéndez y Clara Blanco Los agujeros negros. José Luis Fernández Barbón Terapia génica. Blanca Laffon, Vanessa Valdiglesias y Eduardo Pásaro

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ISBN: 978-84-00-09907-7

60 ¿de qué sirve la ciencia si no hay entendimiento?

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