La translation de l'avant-pied dans les arthrodèses médiotarsiennes pour pied creux, procédé de Huc et Oberthur 9701061179, 0071423109

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a LANGE medical book

Fisiología 9Sl~~t:Qi !1~~~ij lJªl Kim E. Barrett, PhD Professor ofMedicine Vice-Chair for Research Department ofMedicine University of California, San Diego, School of Medicine San Diego, California

Traducción: Dra. Martha Elena Araiza

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MÉXIco • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • USBOA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI • SAN FRANCISCO SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO

Director editorial: Marco Antonio Tovar Sosa Editor sponsor. Javier de León Fraga Corrección de estilo: Juan Carlos Mufioz Supervisora de edición: Leonora Véliz Salazar Supervisora de producción: Oiga Sánchez Navarrete

Nota La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se

requerirán cambios de la terapéutica..EI(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentoSa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

FISIOLOGíA GASTROINTESTINAL

Prohibida la reproducción toral o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.

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McGraw-Hill Inleramericana

DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la primera edición en espafiol por, MeGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C. V. A subsidiary ofthe McGraw-HiO Companies. ¡nc. Prolongación Paseo de la Reforma 10 15, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. p. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736 ISBN 970-10-6117-9

Translated from me first English edition of: Gastrointestinal Physiology By: Kim E. Barren Copyright © 2006 by McGraw-Hill Companies, Ine. All Righrs Reserved ISBN: 0-07-142310-9

09865432107 Prinred in India Printed by Gopsons Papers Ltd

1234567890 Impreso en India Impreso por Gopsons Papers Ltd

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A Alan E Hofmann, MD, PhD, que me inspiró con su ilimitado entusiasmo por la fisiología gastrointestinal

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Contenido xiii

Prefacio SECCIÓN l.

Capítulo 1

LA RESPUESTA INTEGRADA A UNA COMIDA

Anatomía funcional del tubo digestivo y los órganos que drenan en él

1

3

Objetivos I 3 Sinopsis del sistema digestivo y sus funciones I 3 Consideraciones estructurales I 5 Órganos y sistemas que intervienen en la respuesta a la comida I 10 Conceptos clave I 18 Preguntas de estudio I 18 Lecturas sugeridas I 19

Capítulo 2

Regulación neurohumoral de la función gastrointestinal Objetivos I 20 Requerimientos para una regulación integrada I Comunicación en el tubo digestivo I 20 Principios de la regulación endocrina I 28 Principios de la regulación neurocrina I 32 Regulaciones paracrina e inmunitaria . I 35 Integración de los sistemas reguladores I 36 Conceptos clave I 37 Preguntas de estudio I 37 Lecturas sugeridas I 38

SECCIÓN 11.

Capítulo 3

20

20

FUNCIONES SECRETORAS INTESTINALES

Secreción gástrica

39

41

Objetivos I 41 Principios básicos de la secreción gástrica I 41 Consideraciones anatómicas I 43 Regulación de la secreción gástrica I 46 Bases celulares de la secreción I 52 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 56 Conceptos clave I 59 Preguntas de estudio I 59 Lecturas sugeridas I 60

Capítulo 4

Secreciones pancreática y salival Objetivos I 61 Principios básicos de la secreción pancreática I 61 Consideraciones anatómicas del páncreas I 63

vii

61

viii / CONTENIDO Regulación de la secreción pancreática I 64 Bases celulares de la secreción pancreática I 69 Fisiopatología pancreática y correlaciones clínicas I Principios básicos de la secreción salival I 74 Anatomía de la glándula salival I 76 Regulación de la secreción salival I 77 Bases celulares de la secreción salival I 78 Fisiopatología salival y correlaciones clínicas I 80 Conceptos clave I 80 Preguntas de estudio I 81 Lecturas sugeridas I 82

Capítulo 5

Capítulo 6

72

Absorción y secreción de agua y electrólitos Objetivos I 83 Principios básicos del transporte intestinal de líquido I Consideraciones anatómicas I 87 Regulación del transporte de agua y electrólitos I 88 Bases celulares del transporte I 94 Conceptos clave I 102 Preguntas de estudio I 103 Lecturas sugeridas I 104

83 83

Inmunología y ecología de la mucosa intestinal

105

Objetivos I 105 Principios básicos de la inmunología de la mucosa I 105 Anatomía funcional del sistema inmunitario de la mucosa I 107 Sistema de IgA secretora I 110 Reacción inmunitaria a los antígenos entéricos I 112 Microecología intestinal I 113 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 118 Conceptos clave I 121 Preguntas de estudio I 122 lectUras sugeridas I 123 SECCIÓN 111. MOTIUDAD

Capítulo 7

Motilidad esofágica Objetivos I 126 Principios básicos de la motilidad esofágica I 126 Anatomía funcional de la musculatura esofágica I 128 Características de la motilidad esofágica I 129 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 135 Conceptos clave I 139 Preguntas de estudio I 140 lectUras sugeridas I 141

124 126

CONTENIDO / ix

Capítulo 8

Motilidad gástrica

142

Objetivos I 142 Principios básicos de la motilidad gástrica I 142 Anatomía funcional de la musculatura gástrica I 143 Características de la motilidad gástrica I 145 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 152 Conceptos clave I 156 Preguntas de estudio I 157 Lecturas sugeridas I 158

Capítulo 9

Motilidad intestinal

159

Objetivos I 159 Principios básicos de la motilidad intestinal I 159 Anatomía funcional I 160 Características de la motilidad intestinal I 164 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 169 Conceptos clave I 171 Preguntas de estudio I 172 Lecturas sugeridas 1 173 SECCIÓN Iv. FUNCIONES METABÓUCAS y DE TRANSPORTE DEL HIGADO

174

Capítulo 10 Anatomía funcional del hígado y el sistema biliar Objetivos I 176 Sinopsis de las funciones del hígado yel sistema biliar Consideraciones estructurales I 179 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 187 Conceptos clave I 193 Preguntas de estudio I 193 Lecturas sugeridas I 194

176 I

176

Capítulo 11 Formación y secreción de bilis Objetivos I 195 Principios básicos de la excreción y secreción biliares I 195 Metabolismo de los ácidos biliares I 196 Composición de la bilis I 200 Circulación enterohepática de los ácidos biliares Fisiopatología y correlaciones clínicas I 206 Conceptos clave I 209 Preguntas de estudio I 210 Lecturas sugeridas I 211

195

I

203

x / CONTENIDO 212

Capítulo 12 Función de la vesícula biliar Objetivos I 212 Principios básicos de la función vesicular I 212 Anatomía funcional de la vesícula biliar I 212 Almacenamiento vesicular de la bilis I 213 Funciones motoras de la vesícula y el sistema biliares I 217 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 219 Conceptos clave I :221 Preguntas de estudio I 222 Lecturas sugeridas l· 223

Capítulo 13 Formación y excreción de bilirrubina en el hígado Objetivos I 224

224

Principios básicos del metabolismo de la bilirrubina I 224 Vías de la síntesis y metabolismo de la bilirrubina I 225 Homeostasis de la bilirrubina I 228 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 229 Conceptos clave I 232 Preguntas de estudio I 233 Lecturas sugeridas I 234

Capítulo 14 Amoniaco y urea Objetivos I 235 Principios básicos del metabolismo del amoniaco Formación y disposición del amoniaco I 235 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 239 Conceptos clave I 240 Preguntas de estudio I 241 Lecturas sugeridas I 242 SECCiÓN V.

235 I

DIGESTIÓN Y ABSORCiÓN

Capítulo 15 Asimilación de carbohidratos, proteínas y vitaminas hidrosolubles Objetivos I 245 Principios básicos de la asimilación de carbohidratos y proteínas I 245 Asimilación de carbohidratos I 247 Asimilación de proteínas I 255 Asimilación de vitaminas hidrosolubles I 261 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 264 Conceptos clave I 269 Preguntas de estudio I 270 Lecturas sugeridas I 271

235

243 245

CONTENIDO / xi

Capítulo 16 Asimilación de Iípidos

272

Objetivos / 272 Principios generales de la asimilación de lípidos / 272 Digestión intraluminal / 274 Fenómenos epiteliales en la asimilación de lípidos / 279 Absorción de vitaminas liposolubles / 283 Fisiopatología y correlaciones clínicas / 283 Conceptos clave / 285 Preguntas de estudio / 286 Lecturas sugeridas / 287

Respuestas a las preguntas de estudio

289

índice

291

Prefacio Este libro pretende introducir a los estudiantes de medicina que reciben su primer curso de fisiología humana en los aspectos más críticos de la fisiología gastrointestinal en términos amplios. Mi objetivo ha sido cubrir los principios y conceptos fisiológicos necesarios 'para comprender y tratar a los pacientes con enfermedades digestivas o hepáticas. Por lo tanto, se destacan los principios fisiopatológicos y vínculos con trastornos específicos que afectan al sistema digestivo. Por otra parte, además de los aspectos habituales de la fisiología gastrointestinal, como la motilidad, secreción, digestión y absorción de nutrimentos, parte de mi objetivo ha sido también incluir temas más actuales. Éstos se diséñaron para permitir la comprensión de las actividades fisiológicas del sistema inmunitario de la mucosa y el ecosistema intestinal, así como las funciones de transpone y metabolismo del hígado. También se presenta un enfoque significativo de la anatomía funcional. Esto sirve como base para comprender cómo los diversos segmentos del tubo digestivo y los órganos que drenan a él colaboran para establecer las respuestas bien coordinadas a la ingestión de una comida. El libro comienza con una revisión general de la respuesta integrada del tubo digestivo a una comida, así como la introducción a la anatomía funcional del sistema digestivo y los mecanismos para su regulación. La parte principal del texto se divide en capítulos que tratan las funciones de secreción y absorción; inmunología y ecología intestinales; motilidad; transpone y funciones metabólicas del hígado; y digestión. Los capítulos tienen un formato consistente que incluye objetivos de aprendizaje; una presentación general del tema que se desarrolla; los aspectos fisiológicos relevantes a nivel orgánico; las bases celulares y moleculares subyacentes al proceso fisiológico; }' los vínculos con trastornos clínicos y los mecanismos fisiopatológicos. Los conceptos clave y los diagramas informativos proporcionan una revisión rápida de los temas más importantes de cada capítulo. El aprendizaje también se facilita con la inclusión de preguntas de estudio referentes a los aspectos básicos del material presentado y a la aplicación de los principios a situaciones clínicas, tal y como se encontrarán más tarde en los exámenes de licenciatura. Para el lector interesado se incluye también una lista de referencias que pueden consultarse para obtener descripciones más detalladas de temas específicos de las que pueden lograrse con un formato de monografía. El sustento de esta obra proviene de casi 20 años de experiencia en la enseñanza de la fisiología gastrointestinal a estudiantes de medicina en la San Diego School o[ Medicine (UCSD) de la Universidad de California, así como a estudiantes de posgrado en ciencias biomédicas y residencias de especialidad en gastroenterología. Espero que este libro sea útil a todos estos grupos, así como a otros estudiantes de ciencias de la salud y residentes de medicina interna que buscan una revisión compacta de temas clave. Es cieno que mi forma de abordar el texto se ha moldeado por mis interacciones con todos estos grupos. Me han enseñado que la comprensión real del sistema digestivo, con su gran cantidad de órganos constituyentes, así como sus mecanismos de control redundantes y superpuestos, algunas veces puede representar un desafío. Mi intención al escribir este libro era conferir cierta claridad al tema. xiii

xiv / PREFACIO También estoy en deuda con varios colegas de la División de Gastroenterología de la UCSD y de otros sitios, que me han ayudado a apreciar la belleza del sistema digestivo al compartir sus conocimientos clínicos o de investigación. En particular, agradezco la asistencia de los doctores Alan Hofmann y Ravi Mittal, que revisaron con amabilidad los borradores de los capítulos sobre hígado y vías biliares, y motilidad, respectivamente. Sus conceptos y aclaraciones fueron de gran utilidad, pero cualquier imprecisión en que pudiera incurrir es completamente imputable a mí. Necesito agradecer a varias personas más que hicieron posible este proyecto. Primero agradezco a mis editores en McGraw-Hill, Isabel Nogueira, quien sugirió primero la idea del libro, y Jasan Malley, cuya infinita paciencia aseguró que la obra llegara a término. En segundo lugar, merece reconocimiento la tolerancia de los integrantes de mi grupo de investigación, a quienes algunas veces limité su tiempo para completar unas cuantas páginas más del borrador. En tercer lugar, agradezco a mi asistente Glenda Wheeler, que coordinó diversos detalles del proyecto en San Diego con su habitual competencia. Por último, agradezco amorosamente a mi esposo, Peter Pierce, cuyo aliento constante ha sido motivo de inspiración.

Kim E. Barrett, PhD San Diego, California

SECCiÓN I LA RESPUESTA INTEGRADA AUNACOMIDA

Anatomía funcional del tubo digestivo y los órganos que drenan en él

OBJETIVOS ~

~

~ ~ ~

Comprender las funciones básicas del sistema digestivo y las carader(sticas estructurales que las posibilitan. Describir las capas funcionales del tubo digestivo y las especializaciones que contribuyen a su función. ~ Glándulas ~

Epitelio

~ ~

Mucosa Músculo

~

Esfínteres

Identificar los segmentos del tubo digestivo y las funciones especializadas de cada uno. Comprender las carader(sticas circulatorias del intestino y las variaciones que ocu"en durante las comidas. Describir la anatom(a básica de los sistemas neuromusculares del intestino.

SINOPSIS DEL SISTEMA DIGESTIVO Y SUS FUNCIONES Digestión y absorción El sistema digestivo tiene como función esencial llevar nutrimentos y agua al cuerpo. En organismos unicelulares, los requerimientos metabólicos • pueden cubrirse por difusión o transpone de sustancias del ambiente a través de la membrana celular. Sin embargo, la escala mucho mayor de los organismos multicelulares, junto con el hecho de que casi la totalidad de estos organismos es terrestre, y por lo tanto no se encuentra en un caldo de nutrimentos, obligó a la evolución de sistemas especializados para trasladar los nutrimentos hacia el interior del cuerpo. En consecuencia, el sistema digestivo y el hígado actúan de forma concenada con la circulación para satisfacer los requerimientos nutricionales de las células distantes hacia el exterior del cuerpo. La mayor pane de los nutrimentos de la dieta humana normal consiste en ma• cromoléculas y, por consiguiente, no cruza con facilidad las membranas celulares. De igual manera, los nutrimentos no suelen adquirirse en forma de soluciones, sino como alimentos sólidos. De' este modo, además del proceso físico de recibir el

3

4 / CAP(TULO 1 alimento, el intestino reduce la comida a una suspensión de partículas pequeñas mezcladas con nutrimentos en solución. Después se alteran éstos de tal manera que se obtienen moléculas capaces de atravesar el recubrimiento intestinal. Estos procesos se conocen como digestión e incluyen la motilidad gastrointestinal, así como las influencias de los cambios del pH, detergentes biológicos y enzimas. La etapa final de la asimilación de una comida implica la salida de los nutrimentos digeridos del contenido intestinal, a través del recubrimiento intestinal, hacia la circulación sanguínea del intestino o el sistema linfático para trasladarlos a sitios distantes del cuerpo. En conjunto, los procesos que intervienen en este desplazamiento dirigido de nutrimentos se conocen como absorción. La eficiencia de la absorción varía en grado notable para las distintas moléculas de la dieta y las que se administran por la vía oral con intenciones terapéuticas, por ejemplo los fármacos. Las barreras para la absorción que encuentra un nutrimento determinado dependen en buena medida de sus características fisicoquímicas y sobre todo de su naturaleza hidrofílica (como los productos de la digestión de proteínas y carbohidratos) o hidrófoba (como los lípidos de la dieta). En cuanto a las sustancias que el cuerpo requiere, el tubo digestivo no depende sólo de la difusión a través del recubrimiento para la captación de tales sustancias, sino de mecanismos de transporte activo que captan solutas específicos con gran eficiencia. Estos sistemas tienen una capacidad notable para la digestión y la absorción de una comida, incluidos un exceso de enzimas y otros productos secretados y una extensa superficie disponible para la absorción en personas sanas. Por lo tanto, la asimilación de nutrimentos es muy eficaz, si se asume que ingresan cantidades suficientes a la luz intestinal. En el pasado, esta superabundancia de recursos ayudó a los ancestros humanos a sobrevivir en circunstancias en las que más bien escaseaba el alimento. Por otro lado, en la época moderna y en los países desarrollados es probable que esta capacidad excesiva para la captación de nutrimentos promueva los altos índices de obesidad.

Excreción El sistema digestivo también tiene una función importante en la excreción de sustancias fuera del cuerpo. Dicha función se extiende no sólo a los residuos no absorbibles evidentes de la comida, sino también a clases específicas de sustancias que no pueden salir del cuerpo por otras vías. Por consiguiente, en contraste con la función excretora del sistema renal, que actúa en particular sobre residuos metabólicos hidrosolubles, el intestino trabaja junto con el sistema biliar para eliminar moléculas hidrófobas, como el colesterol, esteroides y metabolitos farmacológicos. Como se describe más adelante, el intestino también aloja un complejo ecosistema de bacterias simbiontes, incluso en el estado de salud; muchos integrantes de esta comunidad mueren todos los días y se pierden con las heces. Por último, las mismas células del recubrimiento intestinal se recambian con rapidez y la materia fecal contiene también residuos de estas células muertas que se desprenden del recubrimiento cuando terminan de cumplir su función.

Defensa del.huésped El intestino es un tubo largo que se proyecta desde la boca hasta el ano y su superficie interna se continúa con el exterior del cuerpo. Por supuesto, esto es esenciál para

ANATOMIA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 5

la función de llevar los nutrimentos desde el ambiente hasta el interior del cuerpo; empero, esto también supone que el intestino, tanto como la piel, es una puerta potencial de ingreso para las sustancias menos deseables. En realidad, se explota esta propiedad para administrar fármacos por la vía oral. Además, el intestino es vulnerable a microorganismos infecciosos que pueden entrar con los alimentos y el agua ingeridos. Para protegerse a sí mismo y al cuerpo, el tubo digestivo posee un complicado sistema de defensas inmunitarias. El tubo digestivo es el órgano linfoide más grande del cuerpo, con muchos más linfocitos de los que se encuentran en el sistema inmunológico circulante. El sistema inmunitario gastrointestinal también se distingue por sus capacidades funcionales específicas, la más notable de las cuales es la propiedad para distinguir entre "conocidos" y "extraños"; establece defensas inmunitarias contra los patógenos al tiempo que tolera a los antígenos de la dieta y las bacterias comensales benéficas.

CONSIDERACIONES ESTRUCTURALES En virtud de las funciones del sistema digestivo descritas antes, ahora se consideran las características anatómicas necesarias para sostener estas fun• ciones. En esta explicación puede concebirse el sistema digestivo como una máquina (fig. 1-1) en la que las distintas porciones realizan los diferentes procesos necesarios para la asimilación de una comida sin captar cantidades significativas de sustancias o microorganismos nocivos. ~

Trituradora

Ucuadora Esterilizador ácido

Proveedor de enzimas Neutralizador

Proveedor de detergente _

Superficie catalftica y absorbente

Incinerador de residuos Desecador y empacador --- Dispositivo de control de emisiones

Figura 1-1. El sistema digestivo representado como una máquina que realiza funciones de digestión, absorción, inmunidad y excreción.

6 / CAPiTULO 1

Diseño de órganos huecos El digestivo es un largo tubo m~cular que se extiende desde la boca hasta el ano. En el recubrimiento de este tubo hay estructuras glandulares de extremos ciegos que se invaginan hacia la pared y vacían sus secreciones en la luz, que es la cavidad alojada en el interior del intestino. En varios puntos a lo largo del tubo digestivo también se unen órganos glandulares más elaborados a través de conductos, lo que también permite que sus secreciones drenen hacia la luz intestinal y se mezclen con el contenido del intestino. Algunos ejemplos de estos órganos son el páncreas y las glándul~ salivales. En general, las glándulas pueden considerarse estructuras que convierten las materias primas de la corriente sanguínea en secreciones de utilidad fisiológica, como ácido y soluciones enzimáticas. La función de estos órganos huecos está bien coordinada con la del propio intestino para lograr un procesamiento óptimo de la comida después de la ingestión. En términos generales, los órganos huecos que drenan en el intestino tienen.una estructura común. Las células secretoras especializadas forman estructuras conocidas como acinos, en los que se produce la secreción primaria en el extremo ciego de la glándula. Los cúmulos de acinos, que pueden compararse con un racimo de uvas, vacían su secreción en conductos tubulares; los conductos más grandes reúnen las secreciones de un grupo de conductos más pequefíos hasta que se llega a un conducto colector principal que se une directamente con la luz intestinal. La morfogénesis ramificante que da origen a estas estructuras durante el desarrollo amplifica la superficie funcional de la glándula y su capacidad secretora. También es interesante sefíalar que muchas de las estructuras que componen el sistema digestivo tienen un origen embriológico común. El hígado, que en este texto se considera un participante crucial de la función digestiva general, tiene una estructura muy especializada que se describe con detalle en un ~pítulo ulterior. Por ahora basta decir que el hígado no sólo secreta sustancias hacia la luz intestinal a través del sistema biliar, sino también recibe otras del intestino que se desplazan primero hacia él mediante la circulación portal antes de distribuirse en el resto del cuerpo.

Especialización celular

~

El tubo que constituye el tracto gastrointestinal se compone de tipos celulares especializados (fig. 1-2). La primera capa que encuentra el nutrimento ingerido es el epitelio, que forma un recubrimiento continuo en todo el tubo digestivo, las glándulas y los órganos que drenan al tubo. El epitelio es un colaborador crucial para la función intestinal porque lleva a cabo la captación selectiva de nutrimentos, electrólitos yagua, al mismo tiempo que rechaza los solutos nocivos. La superficie del epitelio intestinal se amplifica por su disposición en criptas y vellosidades (fig. 1-3). Las primeras son análogas a las glándulas descritas antes, mientras que las segundas son proyecciones digitiformes hacia la luz intestinal y poseen un recubrimiento de células epiteliales. En el intestino grueso sólo hay criptas que se intercalan con el epitelio superficial entre las aberturas de las criptas. La mayor parte del epitelio gastrointestinal es de tipo cilíndrico, formado por una sola capa de células altas y cilíndricas que separa la luz intestinal de las capas más profundas de la pared del intestino. La estructura del epitelio cilíndrico puede

ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 7 Luz

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Epitelio Membrana basal

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Lámina propia Muscular de la mucosa

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SUBMUCOSA

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Músculo circular

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MUCO~

Plexo mientérico

M~sculo longitudinal

MUSCULAR PROPIA

Mesotelio (SEROSA)

Figura 1-2. Organización de la pared del intestino en capas funcionales. (Adaptado con autorización de Madara y Anderson. En: TextbookofGastroenterology,4th ed. pp. 151-165, copyright Lippincott Williams and Wilkins, 2003.)

Intestino delgado LUZ

~r---

g.ot--

Vellosidades

Cripta

Colon Superficie

Cripta

Figura 1-3. Comparación morfológica de las capas epiteliales del intestino delgado y el colon.

8 / CAPrTULO 1 compararse con un paquete de seis latas de refresco; los envases representan las células y el plástico que los sostiene las uniones intercelulares, que constituyen una barrera al movimiento pasivo de solutos alrededor de las células. Una excepción de la fisonomía cilíndrica del epitelio intestinal se halla en la primera parte del tubo, el esófago, en la cual el recubrimiento se conoce como epitelio escamoso estratificado. El epitelio de este sitio conforma capas múltiples, como la estructura de la piel, con células que migran hacia la luz desde una capa germinal basal. En realidad, el epitelio de todo el intestino mantiene una renovación constante, a diferencia de la mayor parte de los tejidos del cuerpo adulto. Se podría conjeturar que este recambio continuo está disefiado para prevenir la acumulación de mutaciones genéticas en el compartimiento epitelial producidas por las toxinas luminales, aunque esta protección también podría suponer un mayor riesgo de malignidad. Las células epiteliales gastrointestinales se cambian aproximadamente cada tres días en los seres humanos y se someten a un ciclo de división y diferenciación antes de sucumbir a la muene celular programada (apoptosis) y desprenderse hacia la luz o asimilarse en las vecinas. Las células epiteliales provienen de células primordiales que mantienen una fijación permanente en posiciones específicas del recubrimiento epitelial; se localizan en las bases de las criptas intestinales y en la parte intermedia de las glándulas gástricas. Después de varios ciclos de división, las células epiteliales también se diferencian en tipos celulares especializados con funciones particulares en el proceso digestivo. Algunas células epiteliales del estómago migran a sitios más profundos de las glándulas y se convierten en las células principales o parietales que suministran productos específicos del jugo gástrico o en células endocrinas que regulan la función de estas células secretoras. El resto de las células epiteliales gástricas migra hacia arriba para transformarse en células capaces de secretar iones de bicarbonato y moco. En el intestino, sólo unas cuantas células se desplazan hacia la base de las criptas, donde se convierten en células de Paneth, las cuales secretan péptidos antimicrobianos que constituyen elementos importantes del sistema intestinal para la defensa del huésped. La mayor parte de las células hijas derivadas de las divisiones de las células primordiales migra en sentido ascendente, en dirección' de las vellosidades (o del epitelio superficial del colon), ya partir de estas células la mayor parte se diferencia en células epiteliales absorbentes con la propiedad de efectuar los pasos finales de la digestión de nutrimentos y captar los productos resultantes. Sin embargo, unas cuantas células se diferencian en células caliciformes productoras de moco o en células enteroendocrinas que responden a las condiciones luminales y regulan las funciones de otras células epiteliales, así como las de órganos más distantes. Debajo del epitelio existe una membrana basal que cubre una capa de tejido conjuntivo laxo, la lámina propia. Ésta contiene terminaciones nerviosas y vasos sanguíneos, así como una gran variedad de células inmunitarias e inflamatorias que favorecen la defensa del huésped y el control de la fisiología intestinal normal. En conjunto, el epitelio y la lámina propia se conocen como mucosa. Ésta también contiene una capa delgada de músculo liso denominada muscular de la mucosa, importante para el movimiento de las vellosidades. Debajo de esta capa existe un plexo de cuerpos de células nerviosas llamado plexo submucoso, disefiado para transmitir información hacia y desde la mucosa, incluidas las células epiteliales. Más allá de la mucosa están las capas de músculo liso que proporcionan la motilidad intestinal total. Estas capas

Y'

ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 9

están dispuestas de modo circunferencial alrededor de la superficie externa del tubo intestinal. La capa muscular más cercana a la mucosa tiene una disposición circular que reduce el diámetro de la luz intestinal cuando se contrae. En la parte externa del intestino hay una capa de músculo liso cuyas fibras tienen disposición longitudinal sobre el tubo y producen acortamiento del intestino. Cuando trabajan en conjunto, estas dos capas musculares externas crean los complejos patrones de motilidad que permiten las funciones específicas del intestino, como se describe más adelante con mayor detalle. Entre las capas musculares -circular y longitudinal se halla el plexo mientérico de nervios que regula su función.

División del intestino en segmentos funcionales El movimiento de los componentes de una comida a todo lo largo del intestino es un proceso regulado e implica la retención selectiva en puntos específicos para promover la digestión y absorción óptimas. Esto se logra con estructuras especializadas de músculo liso que se conocen como esfínteres, cuya función también está coordinada con la del sistema completo (fig. 1-4). Por ejemplo, el píloro controla la salida del estómago y retiene la masa de la comida en la luz gástrica para liberarla de manera gradual hacia los segmentos más distales a fin de equilibrar la disponibilidad de nutrimentos con la capacidad de las enzimas necesarias para la digestión y con la superficie de absorción. De igual forma, la válvula ileocecal retiene la mayor parte de la flora intestinal dentro de la luz del colon; sólo se abre en forma intermitente

Esófago

--~

}

Esfínteres esofágicos superior e inferior

Estómago - - - . / Hígado

Píloro Esffnter de Oddi ""'-...J04---- Páncreas

~-.."r--

9H'tIf-Z-~~--

Colon Intestino delgado

Figuro 1-4. Anatomía general del sistema digestivo y la división del tracto gastrointestinal en segmentos funcionales mediante esfínteres y válvulas.

10 / CAPITuLO 1

para permitir que los residuos de la comida digerida, junto con el agua Ylos detritos celulares, ingresen al intestino grueso. Por último, el esfínter de Oddi se relaja en conjunto con una comida para permitir el flujo de las secreciones biliar y pancreática hacia la luz intestinal. La figura 1-4 muestra la localización de los principales esfínteres del tubo digestivo y los segmentos que delimitan. La mayor parte de los esfínteres del tubo digestivo se halla bajo control involuntario y realizan sus ciclos normales de relajación y contracción sin un estímulo consciente, en respuesta a sefiales liberadas durante el progreso de la ingestión y digestión del alimento. Muchos también funcionan de modo casi autónomo en relación con el sistema nervioso central y están subordinados al sistema nervioso entérico. Por otro lado, el esfínter anal externo puede controlarse en forma voluntaria, una capacidad que se aprende durante el entrenamiento infantil para usar el inodor~, y los esfínteres esofágicos sufren la regulación del sistema nervioso central.

ÓRGANOS y SISTEMAS QUE INTERVIENEN EN LA RESPUESTA A LA COMIDA

~

Varios tejidos intestinales y no intestinales cooperan para responder en forma apropiada a la ingestión de una comida. En conjunto, estos tejidos pueden percibir y emitir sefiales y responder a la ingestión de alimentos con un cambio funcional (cap. 2). Además, los tejidos y sus funciones son interactivos y muy eficientes; existe cierta redundancia entre la mayor parte de los mecanismos reguladores del sistema digestivo. A continuación se presenta un recorrido por todo el tubo digestivo, se describen las funciones de cada segmento y las características estructurales que las posibilitan. En los capítulos siguientes se analiza de forma más detallada la función de cada segmento. También se consideran las características específicas de los sistemas circulatorios que transportan los nutrimentos absorbidos a sitios distantes del intestino y el sistema neuromuscular que hace posible la motilidad y la regulación.

Cavidad bucal y esófago La cavidad bucal se encarga del ingreso inicial del alimento, así como de la formación y lubricacióq de un bolo con los materiales ingeridos para que puedan deglutirse. Mediante la masticación, los dientes reducen las grandes porciones de alimento a tammos adecuados para que pasen por el esófago. Las glándulas salivales, que drenan en varios sitios de la cavidad bucal, establecen el ambiente acuoso y el moco que cubre la superficie del bolo, lo que ayuda a la deglución. El ambiente bucal también favorece el control de la ingestión de alimento, ya que el ambiente acuoso permite la difusión de las moléculas gustativas a receptores específicos de la lengua para transmitir al sistema nervioso central información y determinar si la comida tiene un sabor agradable. Las secreciones salivales también reducen la contaminación microbiana de la cavidad bucal. Las estructuras de la cavidad bucal tienen una participación crítica en la deglución. Como sucede en todo el tubo digestivo, el contenido de la cavidad bucal se mueve de un sitio a otro por la formación de un gradiente de presión. Al principio

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ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 11

de la deglución, la punta de la lengua separa un bolo del resto del contenido de la boca y 10· desplaza hacia atrás, en dirección de la cavidad bucofaríngea. El paladar se mueve hacia arriba para cerrar la cavidad nasal, 10 que en circunstancias normales impide que la presión generada en la boca se disipe por la nariz. Con la boca cerrada, la lengua impulsa el bolo hacia atrás, a la buco faringe; la laringe se eleva y la glotis se cierra para aislar la cavidad laríngea. El bolo también empuja la epiglotis hacia atrás para que actúe como tapa sobre la glotis cerrada y luego el bolo se impele a la parte proximal del esófago. Después que el bolo rebasa el plano de las clavículas, la laringe desciende, la glotis se abre y se reanuda la respiración. El esófago es un tubo muscular que sirve para trasladar el bolo de la boca al estómago. El tercio superior del esófago está rodeado por músculo estriado dispuesto sobre una gruesa red de tejido submucoso elástico y con colágena. Esta red contribuye a cerrar la luz esofágica mediante pliegues de la mucosa hasta que éstos se aplanan por el paso del bolo deglutido. Enseguida, el músculo se transforma en liso, que actúa en concierto con el reflejo de la deglución para impulsar al bolo hacia el estómago. Esta función del esófago es independiente de la gravedad. Un bolo alimentario puede moverse de la boca al estómago, in~luso si la persona está de cabeza. Después, hacia la porción más inferior del esófago, el músculo liso se engruesa de manera gradual e interactúa con factores neurales y hormonales y con el diafragma para cumplir la función de esfínter esofágico inferior. La presión elevada en este segmento final del esófago previene el retroceso excesivo, o reflujo, del contenido gástrico hacia la luz esofágica. La falla de este proceso da lugar a la enfermedad por reflujo gastroesofágico. El regreso del contenido gástrico puede ocasionar dafio en el epitelio del esófago porque no está diseñado para soportar la exposición prolongada a la mezcla agresiva de ácido y pepsina (véase más adelante). La enfermedad por reflujo gastroesofágico es uno de los trastornos digestivos más frecuentes.

Estómago El estómago es una bolsa muscular que actúa sobre todo como reservorio y controla el ritmo de progresión de la comida a los segmentos más distales del tubo digestivo. Desde el punto de vista anatómico, se divide en tres regiones: el cardias (que se superpone con el esfínter esofágico inferior), el fondo y el antro, cada una con estructuras distintivas que posibilitan sus funciones específicas (fig. 1-5). El cardias comienza en la línea Z, donde el epitelio escamoso del esófago da origen al epitelio cilíndrico del resto del tubo digestivo; su función principal es secretar moco y bicarbonato para proteger la superficie del contenido gástrico corrosivo. La superficie general del estómago está plegada por arrugas, las cuales son fáciles de ver a simple vista. En el plano microscópico, la superficie gástrica se amplía mucho más por hoyuelos; son la entrada a las profundas glándulas gástricas. Las estructuras específicas de estas glándulas difieren en las tres regiones del estómago; son menos profundas en el cardias, intermedias (aunque con orificios profundos) en el antro y las más profund3s en el fondo. Las glándulas fúndicas (o gástricas) están más especializadas; contienen células secretoras específicas que liberan los componentes característicos del jugo gástrico, ácido y pepsina, productos de las células parietales y principales, respectivamente.

12 / CAPrrULO 1 Esffnter esofágico inferior: prevención de reflujo .. /:arcilas ...

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,, ,, : - Fondo y cuerpo

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Píloro: control del vaciamiento

Figura 1-5. Regiones funcionales del estómago.

Por 10 tanto, la función predominante del fondo es servir como región secretora. Por su parte, el antro (también conocido como zona pilórica) posee amplios patrones de motilidad, mezcla el contenido gástrico, muele y tamiza las partículas ingeridas. Al final, la comida se vacía de manera gradual al intestino delgado a través del píloro. Las funciones de motilidad del estómago incluyen un rasgo importante adicional conocido como relajación receptiva. Esta característica permite la relajación de la musculatura gástrica conforme se estiran sus paredes durante el llenado, lo que asegura que la presión dentro del estómago no se eleve mucho mientras aumenta su volumen. Esta respuesta es vital para asegurar que en condiciones normales la comida no regrese al esófago y es una propiedad primordial para la función del estómago como reservorio. El estómago no es indispensable para la digestión de una comida mezclada y es posible cortar grandes porciones en caso necesario, ya sea por enfermedad o como un recurso para reducir la obesidad mórbida. Sin embargo, una persona que careciera de un porcentaje significativo del estómago no toleraría comidas abundantes por la pérdida de la función de reservorio.

Complejo duodenal El primer segmento del intestino delgado mide alre4edor de 28 cm de largo y se conoce como duodeno; comienza como una estructura bulbar inmediata al píloro. Junto con el páncreas y el sistema biliar, la porción proximal del duodeno constituye el complejo duodenal; estos tejidos tienen un origen embrionario común. Dicho segmento del tubo digestivo funciona como un regulador crítico de la digestión y la absorción. La pared duodenal tiene células endocrinas y terminaciones nerviosas sensibles a estímulos químicos y mecánicos que vigilan las características del contenido luminar y emiten sefiales que coordinan la función de regiones más distantes

ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 13

del tubo digestivo para indicar que hay comida o retrasar la salida del contenido gástrico. Como se indicó antes, la porción exocrina del páncreas y la vesícula biliar drenan hacia el duodeno; la salida de las secreciones está controlada por la abertura del esfínter de Oddi.

Intestino delgado El resto del intestino delgado se integra con el yeyuno y el íleon. El yeyuno es el sitio donde se absorbe la mayor parte de los nutrimentos en las personas sanas y tiene una superficie muy ampliada por la presencia de arrugas (conocidas como pliegues de Kerckring) y vellosidades altas y delgadas. La superficie del yeyuno también se amplifica de manera considerable por la abundancia de microvellosidades en la superficie apical de las células epiteliales de las vellosidades. En la parte más distal, el íleon tiene menos pliegues y vellosidades más cortas y escasas; su participación en la absorción de nutrimentos es menos activa, excepto por solutos específicos como los ácidos biliares conjugados, que se recuperan tan sólo mediante transportadores expresados en la parte terminal del íleon. Sin embargo, si la absorción yeyunal se altera, como en el caso de un defecto de la digestión, el íleon representa una reserva anatómica que puede activarse para la absorción. Como resultado, el intestino delgado tiene una gran de capacidad para la digestión y la absorción, por lo que la malabsorción es un fenómeno relativamente raro.

Colon El colon, o intestino grueso, sirve como reservorio para el almacenamiento de residuos y materiales no digeribles antes de eliminarlos en la defecación. En general, las células epiteliales colónicas (o colonocitos) no expresan transportadores de absorción para nutrimentos convencionales, como monosacáridos, péptidos, aminoácidos y vitaminas, pero pueden participar de manera activa en la captación de otros elementos luminales. Como su nombre señala, el intestino grueso tiene un diámetro mucho mayor que el delgado, con una pared más gruesa y pliegues conocidos como haustros. El colon se divide en varios segmentos: ascendente, transverso, descendente y sigmoide, que se definen por sus rasgos anatómicos, si bien tienen también funciones distintas (fig. 1-6). Por ejemplo, en el colon ascendente y el transverso es más intensa la recuperación del líquido restante del proceso de digestión. En este segmento también se salvan otros productos intermedios de la dieta, como la absorción de ácidos grasos de cadena corta que se producen por la fermentación bacteriana de los carbohidratos, incluida la fibra dietética. Otros solutos luminales, como los ácidos biliares y la bilirrubina, se modifican asimismo en el colon por el metabolismo bacteriano. En realidad, en la persona sana el colon contiene un ecosistema abundante formado sobre todo por bacterias anaerobias y estos simbiontes hacen contribuciones notorias al estado nutricional integral. El músculo liso del colon se halla bajo la influencia del sistema nervioso entérico y produce patrones de motilidad mixta que maximizan el tiempo para la resorción de líquido y otros solutos útiles. Por otra parte, el colon descendente sirve en particular como reservorio para el almacenamiento de los residuos fecales. Cuando éstos se

14 / CAPITULO 1 Ángulo hepático

Colon transverso

Colon ascendente

Ángulo esplénico

Colon descendente

Ciego

Colon slgmoide

Figura 1-6. Anatomra del intestino grueso integrado por el ciego, colon, recto y ano.

impulsan por el colon sigmoide hacia el recto mediante la peristalsis en masa (casi siempre como respuesta a reflejos como el ortocólico al levantarse o el gastrocólico activado por sefiales de la comida en el estómago), los receptores de estiramiento inducen una relajación refleja del esfínter anal interno y también envían impulsos aferentes al sistema nervioso central que indican la necesidad de defecar. No obstante, la defecación puede posponerse hasta un momento conveniente mediante la contracción del esfínter anal externo y los músculos elevadores del ano, que están bajo el control voluntario. En comparación con otros segmentos del tubo digestivo, la motilidad de impulso del colon es relativamente lenta, hasta que hay un reflejo suficiente que active la peristalsis en masa y ocurra la defecación. El contenido colónico puede permanecer en el intestino grueso durante días.

Circulación esplácnica y linfáticos El suministro sanguíneo intestinal es crucial para transportar los nutrimentos absorbidos, sobre todo los hidrosolubles, a los sitios donde se utilizan • en otra parte del cuerpo. De igual forma, la mayor parte de los lípidos entra al principio al drenaje linfático del intestino porque se empacan en partículas (quilomicrones) demasiadp grandes para pasar por IQs poros entre las células endoteliales de los capilares. La linfa que contiene los lípldos absorbidos se vacía luego en la corriente sanguínea a través del conducto torácico. La circulación del tubo digestivo es inusual por su anatomía (fig. 1-7). A diferencia del drenaje sanguíneo venoso de otros órganos que regresa en forma directa al corazón, el flujo sanguíneo del intestino llega primero al hígado por la vena porta. Por el contrario, el hígado es inusual porque recibe un porcentaje considerable de su suministro sanguíneo no como sangre arterial, sino como sangre que irrigó (..

ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 15

Vena hepática

Figura 1-7. Anatomra esquemática de la circulación esplácnica. primero los lechos capilares esplácnicos del intestino. Esta disposición anatómica de la irrigación sanguínea intestinal y hepática asegura que las sustancias absorbidas en el intestino fluyan primero a los hepatocitos, donde pueden eliminarse sustancias tóxicas en caso necesario. Esta línea de defensa también disminuye la biodisponibilidad de los fármacos administrados por vía oral si son susceptibles a un alto grado de metabolismo de "primer paso". Otro rasgo notable del flujo sanguíneo gastrointestinal es el intervalo de su regulación dinámica. Incluso en estado de ayuno, la circulación esplácnica recibe un flujo sanguíneo desproporcionado (25% del gasto cardíaco) en relación con la masa de los órganos irrigados (5%). En estas circunstancias, el hígado recibe casi 65% de su apone sanguíneo por el sistema ponal. Además, en el período posprandialla sangre se desvía de los músculos esqueléticos y otros sistemas corporales, de tal manera que el flujo sanguíneo que pasa por vasos específicos que llegan al intestino puede aumentar más de cinco veces. En consecuencia, el hígado recibe más de 850/0 de su suministro sanguíneo por el sistema portal. Estos cambios drásticos en la distribución sanguínea se producen por estímulos hormonales y neurógenos inducidos por la ingestión de una comida. También son el origen de las advenencias de las madres a suS hijos sobre los peligros de nadar justo después de comer y tal vez. también de la somnolencia experimentada en el período posprandial.

16 / CAP[TULO 1

Sistema neuromuscular

Las funciones de motilidad del tubo digestivo son esenciales para impulsar los nutrimentos ingeridos por el conducto alimentario y también para controlar el tiempo disponible para la digestión y absorción. Como se mel)cionó antes, los patrones de motilidad intestinal se logran con el control integrado de la contracción y relajación de las capas musculares circular y longitudinal, las cuales están bajo la influencia de las hormonas liberadas como respuesta a una comida y los impulsos nerviosos de los sistemas autónomo y entérico. La inervación extrínseca del intestino procede de las ramas simpática y, más importante aún, parasimpática del sistema nervioso autónomo. La inervación simpática incluye en especial nervios adrenérgicos posganglionares que se originan en los ganglios prevertebrales. La mayor parte de estos nervios ~ace sinapsis con otros nervios del sistema entérico mencionado, pero unos cuantos llegan directamente a las células secretoras de varias glándulas (sobre todo las salivales) y las células musculares lisas de los vasos sanguíneos, donde producen vasoconstricción. Por otro lado, la inervación parasimpática proviene de fibras nerviosas preganglionares que establecen sinapsis con los cuerpos celulares del plexo mientérico. Muchas de estas fibras están contenidas en el nervio vago, que discurre con los vasos sanguíneos para inervar al estómago, intestino delgado, ciego y porciones ascendente y transversa del colon. El resto del colon recibe la inervación parasimpática del nervio pélvico. Muchos de los nervios parasimpáticos que terminan en el plexo mientérico son colinérgicos y excitatorios, pero tamb¡én hay evidencia notoria de que algunos nervios 'ejercen sus efectos mediante neurotransmisores no adre,nérgicos ni colinérgicos y son inhibitorios. Una de las funciones de estos úl~imos nervios es la relajación del , esfínter anal i"nterno y el píloro. Pese a ello, el aspecto más llamativo de la neurofisiología intestip.al es el ~ sistema nervioso entérico contenido en su totalidad en la pared del intestino. . El sistema nervioso entérico consiste en neuronas cuyos cuerpos ~elulares se encuentran en los plexos inientérico o submucoso. Está constituido por varias clases de neuronas de morfología distinta y se cree que las diferentes formas corresponden con un "código" químico particular, es decir, un complemento 'distinto de neurotransmisores. La figura 1~8 muestra la anatomía del sistema nervioso entérico y su relación con otras estructuras intestinales. , El sistema nervioso entérico sirve como estaci6n de relevo para conducir e interpretar la información pro:veniente de las vías aferentes autónomas extrínsecas que llevan impulsos de origen central (también transmiten información de las vías eferentes sensoriales que tienen sus terminaciones en el epitelio o el músculo liso). Por lo tanto, el sistema nervioso entérico controla la actividad de las neuronas que llegan a estructuras s,ecretoras y motoras que al final producen los cambios en la motilidad o la función secretora del intestino y los órganos que drenen en él como reacción a señales centrales. El sistema nervioso entérico también puede funcionar de manera autónoma y mediar reflejos en los que no participa el sistema nervioso central. Se asume que muchas de las funciones estereotípicas de la motilidad intestinal se originan en estas vías reguladoras intrínsecas. En muchas situaciones, la autonomía del sistema nervioso entérico ha llevado a algunos a referirse a él como el "pequefio cerebro".

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I

ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 17 Plexo mientérico

submucosa Muscular de la mucosa

.A

Nervio paravascular

-"K. - t - - Nervios perivasculares

Plexo mientérico

B

Figura 1-8. Plexos del sistema nervioso entérico y su relación con otras capas funcionales de la pared intestinal. El panel A muestra el tejido intacto, mientras que el B es un corte transversal. (Adaptado con autorización de Furness y Costa, Neuroscience 5:1-20, copyright Pergamon Press, 1980.)

18 / CAPiTULO 1

CONCEPTOS CLAVE El sistema digestivo cumple las funciones de la dlgestl6n, absorci6n, excreci6n y defensa del huésped. El sistema digestivo constituye una red compleja.y cooperativa de varios 6rganos.

La especializaci6n celulares la base de las diversas respuestas funcionales necesarias del sistema digestivo. El sistema digestivo es muy eficiente, Interactivo y redundante.

El tubo digestivo y el hrgado poseen caracterrsticas circulatorias que los distinguen de los otros 6rganos. El sistema nervioso entérico, denominado en ocasiones ·pequeño cerebro", regUla muchas funciones del tubo digestivo•

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PREGUNfAS DE ESTUDIO

Una paciente que recibe tratamiento por osteoartritis prolongada con un antiinflamatorio no esteroideo también toma un inhibidor de la bomba de protones para reducir la toxicidad del tratamiento antiinflamatorio. Visita a su médico y se queja de episodios recurrentes de diarrea durante una serie de viajes de trabajo a Guatemala. Lo más probable es que el aumento aparente de la sensibilidad a las infecciones adquiridas por la vra oral se deba al decremento de la funci6n secretora del6rgano siguiente: A. Est6mago B. Páncreas C. Ves/cula biliar D. Glándulas salivales E. Linfocitos 1-2. Una estudiante de medicina revisa cortes histol6gicos del intestino delgado humano con un microscopio 6ptico. Observa que la superficie apical de los enterocitos se ve uborrosa~ lA cuál de las siguientes caracter/sticas ultraestructurales de las células epiteliales puede atribuirse este efecto? A. Uniones estrechas B. Microvellosidades C. Uniones comunicantes

1-1.

ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 19 D. Espacios celulares laterales E. Mitocondrias 1-3. Un sujeto que recibe quimioterapia para un tumor prostático presenta dolor abdominal intenso y diarrea. Después del tratamiento ceden los slntomas gastrointestinales. Lo más probable es que la resolución de las manifestaciones refleje la reparación del siguiente tipo celular: A Unfocitos B. Células musculares lisas C. Células epiteliales D. Nervios entéricos E. Células de Paneth 1-4. Un individuo sometido a tratamiento para la depresión acude a su médico y refiere dificultad para deglutir la comida. También señala que en fecha reciente su dentista lo trató por caries diversas y tiene una sensación crónica de ·agruras~ Lo más probable es que los sIn tomas sean atribuibles al efecto de uno de los medicamentos antidepresivos sobre la secreción del siguiente producto: A Jugo pancreático B. Jugo gástrico C. Bilis D. Inmunoglobulina A E. Saliva 7-5. Un farmacéutico que trata de, desarrollar un nuevo medicamento para la hipertensión administra por vIo oral el compuesto candidato a ratas. Establece que el fármaco se absorbe de manera adecuada en el intestino, pero los niveles en la circulación sistémica permanecen por debajo del nivel terapéutico. ¿Cuál es el órgano con mayor probabilidad de metabolizar a este producto? A Intestino delgado B. Riñón C. Pulmón D. Hlgado E. Bazo

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LECTURAS SUGERIDAS Furness 18, Clerc N, Vogalis F, Stebbing Ml. The enrerie nervous system and its extrinsie eonnections. In: Yamada T, Alpers OH, Kaplowit7. N, Laine L, Owyang C. PoweU Ow, eds. TatbooR ofGastromtmJ/ogy. 4th oo. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003: 12-32. Madara lL, Anderson. 1M. Epithelia: biologie principies of organization. In: Yamada T, Alpers OH, Kaplowit7. N. Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. TcabooR ofGastromtao/ogy. 4th oo. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003:151-165. . Makhlouf GM. Smooth muscle of the gut. In: Yamada T. Alpers OH. Kaplowit7. N, Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. TcabooR ofGastromtmJ/ogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Willcins; 2003:92-116.

Reg.ulación neurohumoral de la función gastrointestinal

OBJETIVOS ~ ~

~

~ ~

Comprender la reacción integrada a una comida y la necesidad de mecanismos que regulen la función del tubo digestivo como unidad. Describir los modos de comunicación en el tubo digestivo. ~ Caracterfsticas generales de la regulación neurohumoral. ~ Propiedades de las señales qurmicas. Comprender los principios de la regulación endocrina. ~ Definición de una hormona. ~ Identificación de las hormonas gastrointestinales establecidas y probables y su mecanismo de acdón. Comprender la estructura del sistema nervioso entérico y la regulación neurocrina. Describir las v{as reguladoras inmunitarias y paracrinas•.

REQUERIMIENTOS PARA UNA REGULACiÓN INTEGRADA

~

Como se describió en el capítulo anterior, el sistema digestivo realiza varias funciones esenciales para la homeostasis del cuerpo completo. Para la asimilación de nutrimentos, en particular, algunos tejidos y regiones específicos del sistema digestivo deben percibir y emitir señales y responder a la ingestión de una comida (fig. 2-1). Con el objeto de que el funcionamiento del sistema digestivo sea lo más eficiente, es necesario que los diversos segmentos se comuniquen. Por lo tanto, las actividades del tubo digestivo y los órganos que drenan en él se coordinan en tiempo mediante la acción de un conjunto de mediadores químicos. El conjunto de este sistema se conoce como regulación neurohumoral e implica la combinación de vías solubles y neuronales. La regulación integrada de la función gastrointestinal es la base de la eficiencia del sistema, como se describió en el capítulo 1, Y su capacidad para llevar a cabo la captación efectiva de nutrimentos, aun si el suministro de éstos es escaso.

COMUNICACiÓN EN EL TUBO DIGESTIVO Caracterfsticas generales de la regulación neurohumoral El tubo digestivo se extiende desde la boca hasta el ano; esto supone que la co~u­ nicación que depende sólo de la difusión de señales locales no sería adecuada para

20

REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 21 Nutrimentos

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Sentidos especiales

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• Figura 2-1.

Revisión del control neural del sistema digestivo. Los nutrimentos activan ambos sentidos especiales (gusto, olfato) y terminaciones nerviosas sensoriales espedficas que existen dentro de la pared intestinal. Estas respuestas se transmiten por el sistema nervioso autónomo yel sistema nervioso entérico (SNE) para modificar la función del tubo digestivo y los órganos que drenan en él, lo que induce cambios en la secreción y la motilidad. Además, estos cambios funcionales pueden ejercer retroalimentación en el control neural para permitir la homeostasis apropiada del sistema.

Terminaciones nerviosas sensibles a estrmulos qulmicos y mecánicos

Centros

Complejo vagal dorsal

7;::==.~ ~r¿O

· 1· S,E Estómago Intestinos Páncreas Vesrcula biliar Estrnteres

l

Cambios de la secreción y motilidad

la transferencia oportuna de información de un segmento a otro. Además, el tubo digestivo también necesita comunicar su estado a los órganos que drenan en él, como el páncreas y la vesícula biliar. Por consiguiente, el sistema posee mecanismos para comunicarse a distancias considerables, aunque los mensajeros locales también participan en la regulación fina de la emisión de información o, en algunos casos, la amplificación u oposición de ésta. En general, la información se transmite entre los diversos sitios mediante sustancias químicas con propiedades fisicoquímicas específicas. Otro pdncipio general inherente a la comunicación del sistema digestivo es la redundancia . funcional. Con frecuencia, distintos mediadores pueden producir la misma reacción fisiológica y uno solo puede alterar la función de más de un sistema. PROPIEDADES DE LAS SEf4ALES QUrMICAS

La regulación neurohumoral se efectúa mediante varias clases de péptidos mensajeros, derivados de aminoácidos como la histamina y el óxido nítrico, pequeñas moléculas neurotransmisoras y mediadores lipídicos como las prostaglandinas y los esteroides. El tubo digestivo es fuente abundante de péptidos únicos que se sintetizan en las células enteroendocrinas y se empacan en las terminaciones nerviosas. En realidad, las cinco hormonas gastrointestinales son de naturaleza peptídica, pero no todos los péptidos gastrointestinales son hormonas. El cuadro 2-1 incluye los mensajeros gastrointestinales con funciones fisiológicas bien definidas. Los mensajeros químicos del sistema digestivo también pueden clasificarse con base en el momento de su síntesis, ya sea que se produzcan cuando se requieran

22 / CAPITULO 2

Cuadro 2-1. Principales reguladores neurohumorales fisiológicos de la función gastrointestinal.

Endocrinos

Neurocrinos

Paracrinos

Inmunitariosl

---------------------------------------------------------------------~~~~~~~---Gastrina Acetilcolina Histamina Histamina

----------------------------------------------------------------------------------Colecistocinina Polipéptido intestinal Prostaglandinas Citocinas vasoactivo Sustancia P

----------------------------------------------------------------------------------Motilina

Somatostatina

Especies reactivas deoxfgeno

~~~!~~~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~~~~ ~!~!~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~-~!~~~~!r!e!~~!~~ ~ ~ ~ ~ ~~~~~~~~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ Péptido insulinotrópico dependiente de la

Colecistocinina

-~~~~~~~---------------------------------------------------------------------------

------------------------~-~]~~~~~~P!~~]~~------------- __________________________ ~ __ _ Somatostatina Péptido relacionado con el gen de calcitonina

-----------------------------------------------------------------------------------

para transmitir un mensaje o que se almacenen ya formados y listos para transmitir información en cuanto se liberen de un gránulo o vesícula de almacenamiento. La producción excesiva de mediadores almacenados y su liberación en forma descontrolada puede ocasionar trastornos. Por ejemplo, el síndrome de Zollinger-Ellison ~ resultado de un gastrinoma secretor y precipita incrementos patológicos de la secreción de ácido, enn:e otras manifestaciones. De igual manera, los tumores carcinoides producen cantidades excesivas del neurotransmisor paracrino S-hidroxitriptamina (S-HT), también conocido como serotonina. Por último, la cinética de la transferencia de información mediante cualquier molécula determinada depende asimismo de su estabilidad o ritmo de recaptación, o ambas cosas. Varios de los mensajeros gastrointestinales cuya función es actuar a largas distancias tienen rasgos estructurales que retrasan su metabolismo. Por el contrario, los mediadoreS que actúan sólo en la proximidad inmediata de donde se liberan se degradan pronto o los captan en forma activa los nervios para empacarlos de nueva cuenta en vesículas secretoras. MECANISMOS GENERALES DE ACCiÓN

En un sentido general, los mensajeros químicos del sistema digestivo pueden subdividirse según sea su carácter, hidrófobo o hidrofílico. La hidrofobicidad de un agente determinado determina en gran medida su sitio final de acción. Las moléculas hidrófobas, como los esteroides y el oxido nítrico, pueden atravesar con facilidaa las membranas.celulares e interactuar con blancos intracelulares. Por otro lado, los mensajeros hidrofílicos, comó los péptidos, muchas moléculas neurotransmisoras pequefias y las prostaglandinás, utilizan vías habituales de receptor y segundo mensajero para inducir sus efectos. La mayor parte de los mensajeros hidrofílicos relevantes para la fisiología gastrointestinal se une con r~ceptores vinculados con las proteínas G, con aumentos con-

REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 23

secuentes de la concentración intracelular de calcio o AMP cíclico (cAMP). El uso de segundos mensajeros diferentes también permite la potenciación, o sinergismo, ~uando una célula es blanco de la acción de más de un mediador al mismo tiempo. Un ejemplo de este sinergismo se encuentra en el control de la secreción ácida en las célul~ parietales gástricas, como se describe con detalle en el capítulo 3. Además, existe por lo menos un mediador químico del tubo digestivo, la somatostatina, que actúa en los receptores relacionados con proteínas G inhibidoras y tiene efecto antagónico en los aumentos del cAMP que inducen otros mediadores.

Modelos especfficos de comunicación

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Se reconocen cuatro modelos de comunicación en el sistema digestivo: regulaciones endocrina, neurocrina, paracrina (de la que la autocrina es un caso especial) y yuxtacrina, más a menudo adjudicada a las células del sistema inmunitario. La figura 2-2 muestra una representación esquemática de cada una de estas formas de regulación. Nótese que estos tipos satisfacen distintas necesidades de comunicación. En consecuencia, la endocrina puede considerarse como la regulación "por transmisión de radio" que influye en la función de varios sistemas de m~era simultánea. La especificidad de este modelo de comunicación depende Endocrina

Paracrina (autocrina)

o

°0 0 O O

b Neurocrina

Inmunitarialyuxtacrina

t

¿ Figura 2-2. Modos de comunicación del sistema digestivo. La información se transmite por vías endocrinas, neurocrinas, paracrinas e inmunitarias/yuxtacrinas. La regulación autocrina es una clase especial de regulación paracrina.

24 / CAPiTULO 2

-

de la distribución de los receptores para el mensajero endocrino o, para continuar con la analogía de la transmisión en medios electrónicos, los que tienen el receptor de radio sintonizado en la estación específica que transmite los datos. Por otra pane, la comunicación neurocrina también puede transmitir información a largas distancias, pero es similar a la comunicación por teléfono, no de radio; la especificidad depende de la delimitación espacial del sitio al que se envía el mensaje según sean las sinapsis de las células blanco. Por supuesto que también se necesita que la célula blanco tenga un receptor adecuado para el neurotransmisor enviado, pero en general los nervios no se conectan con células que sean incapaces de responder a los mensajeros del emisor. Por último, la regulación paracrina e inmunitaria sólo suele ser efectiva en la proximidad inmediata del sitio donde se libera el mediador. Por consiguiente, puede considerarse un modo de comunicación análoga a la conversación en vivo entre unos cuantos individuos. COMUNICACiÓN ENDOCRINA

Por su capacidad para regular múltiples sitios en forma simultánea, la regulación endocrina es crucial para el funcionamiento integrado del tubo digestivo y los órganos que drenan en él como respuesta a una comida. El intestino tiene un suministro muy abundante de tipos celulares encargados de la síntesis y liberación de mediadores endocrinos conocidos como hormonas. En realidad, si todas las células endocrinas del . intestino se organizaran en una sola estructura, constituirían el órgano endocrino más grande del cuerpo. Las hormonas gastrointestinales también fueron las primeras en descubrirse; Bayliss y Starling identificaron la secretina en 1902. Las hormonas endocrinas están empacadas en gránulos secretores de células particulares en la pared del tubo digestivo y se liberan como reacción a la actividad nerviosa, así como a sefiales químicas y mecánicas coincidentes con la ingestión de alimentos. Las células endocrinas del intestino se identificaron con letras para describir su contenido hormonal; la gastrina, secretina, colecistocinina y péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (también conocido como péptido inhibidor gástrico o PIG) se almacenan en las células G, S, 1 Y K, respectivamente. Las células que contienen motilina aún no reciben nombre; en realidad, existe cierta controversia acerca de si este péptido se almacena en una célula endocrin~ o una terminación nerviosa. Algunas células endocrinas tienen prolongaciones que establecen contacto con el contenido luminal y se activan para liberar sus mediadores en respuesta a características específicas del contenido luminal, por ejemplo acidez, osmolaridad o nutrimentos, como los aminoácidos y ácidos grasos libres. En otros casos también puede activarse la liberación de la hormona como respuesta a cambios de la composición del contenido luminal mediante un arco reflejo que se inicia con la activación de una terminación nerviosa entérica sensitiva; luego se liberan neurotransmisores específicos cerca de la superficie de la célula endocrina para estimular la exocitosis. Otras células endocrin~ más reaccionan a las condiciones existentes en el espacio intersticial. Se dice que las células endocrinas que están en contacto con la luz tienen una morfología "abierta; las que no lo están se conocen como cerradas. La figura 2-3 presenta una micrografía electrónica de una célula enteroendocrina abierta típica. Obsérvese cómo el polo apical de la célula se halla en contacto con la luz y los grá-

REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 25

•

Figura 2-3. Micrografía electrónica de una célula endocrina gastrointestinal"abiertan del yeyuno humano entre varios enterocitos. Los gránulos secretores se localizan en el polo basolateral de la célula endocrina. (Reproducido con autorización de Solcia et al. Endocrine cells of the digestive system. En: Johnson, loR., Ed. Physiology of the gastrointestinal tract, 2nd ed. Raven Press, New York, 1987.)

nulos secretores se localizan hacia la base de la célula, en un sitio vital para liberar su contenido a la lámina propia y de ahí a la corriente sanguínea. Las hormonas que se liberan de estas células endocrinas se difunden a la lámina propia y luego a la circulación portal. A continuación se desplazan hasta los órganos blanco y modifican la secreción, motilidad y crecimiento celular. La mayor parte . de las hormonas emite señales a segmentos del tubo digestivo, distantes del sitio donde se liberan, pero también pueden propagarse señales de retroalimentación. Por ejemplo, la colecistocinina que se libera en la mucosa duodenal puede emitir señales de regreso al estómago para retrasar su vaciamiento. Todas las hormonas gastrointestinales que se conocen por ahora son pépti3 dos, pero no todos los péptidos aislados del tubo digestivo son hormonas. En realidad, .el tubo digestivo es una fuente abundante de péptidos con

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26 / CAPITuLO 2

Cuadro 2-2. Criterios para definir a una hormona gastrointestinal. Un fenómeno fisiológico en un segmento del tubo digestivo altera la actividad en otro El efecto persiste cuando se cortan las conexiones neurales . Una sustancia aislada del sitio de estimuladón debe reproducir el efecto del estrmulo fisiológico después de inyectarla en la corriente sangurnea Debe efectuarse la identificación qurmica y conformarse su estructura mediante srntesis

actividad biológica, comparable con el sistema nervioso central, si bien hasta el momento sólo cinco cumplen los criterios para considerarlas hormonas, a pesar del intenso escrutinio. El cuadro 2-2 enlista los criterios para definir a una hormona. De éstos, el criterio estructural parece relativamente irrelevante en la época de 10 equipos automáticos para identificar y sintetizar secuencias peptídicas, pero representó un tour de force técnico a principios del siglo xx, cuando se descubrió la mayor parte de las hormonas gastrointestinales. Otros péptidos gastrointestinales que aún no satisfacen todos los criterios referidos, pero que tienen la sospecha de efectuar actividades fisiológicas después de su liberación, se consideran "candidatos a hormonas" y varios han atraído el interés de la industria farmacéutica por sus propiedades específicas, como se explicará más adelante. . Las hormonas gastrointestinales se sintetizan en varios segmentos del tubo digestivo (fig. 2-4), pero sólo la gastrina parece encontrarse en el estómago de individuos sanos. El resto de las hormonas se presenta en mayores cantidades en el duodeno y yeyuno, con reducción gradual de la expresión de la colecistocinina y la secretina hacia el íleon. Sin embargo, en condiciones normales, la mayor parte de la liberación de la gastrina tiene lugar en el estómago; las otras hormonas se producen en el duodeno y en cierto grado en el yeyuno. Por lo tanto, la expresión ileal de algunas hormonas representa otro ejemplo de la "capacidad de reserva" del intestino a la que puede recurrirse para regular la función gastrointestinal en caso necesario. Además, en estado de salud parece que hay poca o ninguna expresión de hormonas gastrointestinales en el colon. No obstante, como las células endocrinas que secretan estos péptidos proceden de células primordiales multipotenciales del epitelio intestinal, cuando se desarrollan tumores epiteliales en el colon, algunas veces .éstos mantienen . una expresión anormal de una o más hormonas gastrointestinales. Esto puede tener relevancia clínica porque se sabe que varias hormonas ejercen efectos tróficos, o promotores del crecimiento, y contribuyen al crecimiento descontrolado de algunos cánceres de colon por mecanismos autocrinos. REGULACiÓN NEUROCRlNA

Como se describió antes, la regulación neurocrina de la función gastrointestinal está regulada por el sistema nervioso entérico y el sistema nervioso central. Los neurotransmisores almacenados en estas terminaciones nerviosas se liberan cuando reciben una señal eléctrica y se difunden a través de las hendiduras sinápticas para modificar la función secretora y motora del tubo digestivo y los órganos relacionados, como el páncreas y el sistema biliar. Estos neurotransmisores mantienen un intercambio de información de enorme especificidad espacial y, en virtud de su inestabilidad relativa, se dispersa muy poca de la información que transmiten, incluso a los sitios adyacentes inmediatos, y con toda seguridad ninguna información escapa a la

REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 27 Gastrina

CCK

Secretina

GIP

Motllina

Duodeno

Yeyuno

íleon

Colon

Figura 2-4. Sitios de producción de las cinco hormonas gastrointestinales a lo largo del tubo digestivo. La anchura de las barras representa la abundancia relativa en cada localización. circulación sanguínea. Pese a ello, algunos mediadores endocrinos pueden transmitir información entre las diversas partes del sistema digestivo mediante la activación de terminaciones nerviosas, además de su capacidad para circular a sitios distantes. El ejemplo más común de este tipo de comunicación es la colecistocinina, para la cual existen receptores en las terminaciones nerviosas sensoriales de la mucosa del intestino delgado. COMUNICACiÓN PARACRlNA

Algunas sustancias están diseñadas para actuar sólo en el área inmediata al sitio donde se liberan y se producen en células no nerviosas. La comunicación por estas vías se conoce como paracrina y representa una capa adicional importante de control para la función secretora y motora gastrointestinal, sobre todo como respuesta a los cambios de las condiciones locales. Al igual que los neurotransmisores, los reguladores paracrinos se metabolizan o recaptan con rapidez para limitar la duración de su actividad. Existe un caso especial de regulación paracrina conocido como autocrino e implica la liberación de una sustancia que luego actúa otra vez sobre la misma célula de origen. Las células epiteliales intestinales pueden efectuar cierta regulación autocrina porque son capaces de liberar factores de crecimiento que influyen en su proliferación o migración sobre el eje de las criptas y vellosidades.

28 / CAPrrULO 2 COMUNICACiÓN INMUNITARIA

Una última clase de comunicación e~ el sistema digestivo que adquirió imponancia en los últimos años es la que media la liberación de sustancias en las células del sistema inmunitario de la mucosa. Estas células se activan por sustancias antigénicas o productos de microorganismos patógenos y liberan diversos mediadores químicos que incluyen aminas (como la histamina), prostaglandinas y citocinas. La regulación inmunitaria es esencial para cambiar la función se~retora y motora del sistema digestivo durante períodos de amenaza, por ejemplo la invasión de la mucosa por microorganismos patógenos. Los mediadores inmunitarios también pueden ser causa de la disfunción intestinal en caso de inflamación o trastornos como alergias alimentarias, en las cuales se observan reacciones inmunitarias inadecuadas y nocivas para el huésped ante sustancias que debieran ser inocuas. Por último, las células de tipo inmunitario, en particular los mastocitos que son abundantes en la lámina propia, pueden activarse por sustancias endógenas como los ácidos biliares en la luz intestinal o por neurotransmisores peptídicos específicos. Por 10 tanto, existe por 10 menos la posibilidad de que la regulación inmunitaria contribuya a la regulación gastrointestinal, no sólo en circunstancias patológicas, sino también como respuesta a fenómenos fisiológicos normales.

PRINCIPIOS DE LA REGULACiÓN ENDOCRINA Hormonas gastrointestinales establecidas

.8JI

Como se mencionó antes, cinco péptidos gastrointestinales cumplen los " ' criterios para considerarse hormonas (cuadro 2-3). Estos compuestos se dividen en tres grupos con base en similitudes estructurales y de sefialización, como se describe en esta sección. FAMILIA DE LA GASTRINA Y COLECISTOCININA

La gastrina y la colecistocinina (CCK) se encuentran en varias formas en el sistema digestivo; son péptidos con estructuras relacionadas que también s~ unen con receptores vinculados, los receptores CCK-A y CCK-B. Al igual que la may~r parte de los demás péptidos con actividad biológica, la gastrina y la CCK se sintetizan al prinCuadro 2-3. Factores que modifican la liberación de hormonas gastrointestinales.

Gastrfna

CCK

Secretfna

GIP

Motilina

-----------------------------------------------------------------------------------

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- - -

Factores liberadores de péptidos t * La liberación de motilina se reduce con la alimentación, pero no se conoce el mecanismo preciso.

REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 29 cipio como propéptidos largos que luego se someten a una división secuencial para generar las formas activas, las cuales se almacenan para liberarlas como respuesta a estímulos fisiológicos. Es posible que los productos intermedios compartan la actividad biológica con el producto final, pero tienen distintas capacidades para transportarse por el cuerpo. Por ejemplo, las formas cortas de la CCK se eliminan de manera efectiva de la circulación portal durante un primer paso por el hígado, mientras que las formas más largas permanecen en la circulación sistémica, por lo que afectan la función de sitios más distantes al intestino. Sin embargo, todas las formas de CCK y gastrina comparten el pentapéptido terminal C, que se une con un radical amida en el paso final del procesamiento en las células 1 y G, respectivamente. Se cree que la amidación aumenta la estabilidad de estas estructuras mediante el bloqueo de la actividad de la carboxipeptidasa. La figura 2-5 muestra la estructura de los segmentos terminales C de la gastrina y la CCK. Las principales formas con actividad biológica de la gastrina son péptidos con 17 y 34 aminoácidos que pueden o no estar sulfatados; esta modificación postraslacional posee una función desconocida, ya que las formas sUlfatadas y no sulfatadas parecen tener estabilidad y potencia equivalentes. No obstante, la G-34 posee una vida media más prolongada que la G-17, por lo que a pesar de que se liberan mayores cantidades de G-7 procesada de las células G como respuesta(Q una comida, la G-34 es la forma predominante que puede medirse en la circulación. La CCK también se encuentra como una familia de péptidos con longitud decreciente (CCK-58, CCK-39, CCK-33 y CCK-8), pero a diferencia de la gastrina, todos los péptidos liberados están sulfatados. Al parecer, la sulfatación de los péptidos CCK es crucial para su interacción de gran afinidad con su receptor, como se describe con mayor detalle más adelante. Del mismo modo que la gastrina, la forma más corta de la CCK, CCK-8, se elimina con más rapidez de la circulación y es probable que la mayor parte se pierda después de un solo paso por el hígado. Otro rasgo interesante de la CCK es su diversidad de efectos

Coleclstoclnlna CCK-A

r-------------------------------------------1----------.c.c~=~-----------1

I I I 1 1 :1

: 11 11 11 I Trp NH21 I 11 1 1 I _________________________ ...J11:

1 I

Tyr

Gly

HS0

l ___________________________________________ _

3

Figura 2-5. Comparación del segmento terminal C de la gastrina y la colecistocinina. Nótese la amidación del segmento terminal C. Los cuadros denotan características estructurales que definen la mayor afinidad por los receptores CCK-A o los CCK-B.

30 / CAP(rULO 2

biológicos. Aunque su nombre deriva de su capacidad para inducir la contracción (-cinina) de la vesícula biliar (colecisto-), influye en la función de muchos otros tejidos y células y puede considerarse el regulador maestro dd complejo duodenal. También se ha demostrado ya que la CCK emite señales en el sistema nervioso central para indicar la saciedad o plenitud, lo que dio origen a los considerables esfuerzos para descubrir análogos moleculares pequeños que pudieran usarse como supresores dd apetito en d tratamiento de la obesidad (aw:tque aún sin éxito). También parece que la CCK coopera con un sistema regulador mayor de ingestión de alimento, la leptina, que se libera en los adipocitos para indicar d estado de las reservas adiposas en todod cuerpo. La CCK y la gastrina se unen con dos receptores muy relacionados, CCK-A y CCK-B, que son receptores unidos con proteínas G y emiten señales mediante aumentos dd calcio citoplásmico. Se cree que ambos receptores y sus ligandos se desarrollaron a partir de precursores ancestrales únicos a través de duplicaciones génicas, aunque no se sabe si los receptores o los ligandos se diversificaron antes. La especificidad de la CCK y la gastrina p.or estos receptores está definida por sus estructuras. La actividad de los receptores CCK-A requiere una tirosina sulfatada en la posici6n 7 dd segmento terminal C, además dd heptapéptido terminal C unido a un radical amida; esto significa que sólo los diversos péptidos CCK poseen actividad significativa en estos receptores. La unión de la gastrina tiene mucha menos afinidad. Por otro lado, los receptores CCK-B muestran una especificidad más amplia porque sólo necesitan el tetrapéptido terminal C acoplado a una amida para unirse con gran afinidad y activarse. En consecuencia, la CCK y la gastrina tienen la misma potencia para estos últimos receptores, que antes se conocían erróneamente como receptores para gastrina. La reactividad cruzada dd receptor que muestra la CCK explica por qué algunas de las acciones biológicas de la CCK y la gastrina se superponen. FAMIUA DE LA SECRETtNA

La familia de la secretina de los péptidos gastrointestinales incluye no sólo a las hormonas secretina y Glp, sino también a la hormona sistémica glucagon, además de un neuropéptido, d polipéptido intestinal vasoactivo. Este último es un neurotransmisor inhibidor importante que induce rdajación dd músculo liso gastrointestinal para posibilitar respuestas específicas de motilidad, como la peristalsis. Hay varios péptidos más en este grupo, pero no se cree que tengan una rdevancia directa para la fisiología gastrointestinal, por lo que no se describen aquí. Aunque existe cierta homología entre las secuencias de aminoácidos de estos péptidos, en apariencia cada uno se une con distintos receptores en las células-blanco. A diferencia de ·la relación estrecha y la especificidad superpuesta de los receptores CCK-A y CCK-B, los receptores para los integrantes de la familia de la secretina no parecen reconocer una secuencia peptídico corta. Aunque d segmento terminal N de cada péptido es crucial para la unión con d receptor, la estt:uctura tridimensional de estos ligandos peptídicos también posee una función importante para definir la especificidad. Sin embargo, todos los receptores para los miembros de esta familia companen la propiedad común de emitir seriales rdacionadas con las proteínas G de la clase G s y, por 10 tanto, incrementan los nivdes intracelulares de AMP cíclico. La secretina misma es un péptido de 27 aminoácidos que tiene la peculiaridad de ser la primera de todas las hormonas que se identificó, antes incluso que las hormonas

REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 31 4

comunes como la insulina. La secretina se sintetiza en las células S localizadas sobre todo en la mucosa duodenal; se libera como respuesta a un pH intraluminal bajo. Esto concuerda bien con la principal acción biológica conocida de la secretina, estimular la secreción de bicarbonato en las células que recubren los conductos pancreáticos y biliares, así como en las células epiteliales del mismo duodeno. Es probable que hasta 80% de la respuesta secretora de bicarbonato que ocurre durante la digestión y absorción de una comida se deba a la influencia directa de la secretina. El GIP, o péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (antes conocido como péptido inhibidor gástrico, que por casualidad tiene las mismas iniciales en inglés), se libera de las células intestinales K como reacción a todos los componentes principales de una comida: carbohidratos, proteínas y grasa. Sus principales efectos fisiológicos son inhibir la secreción ácida del estómago y estimular la liberación de insulina en la porción endocrina del páncreas. La primera acción representa un ejemplo de retroalimentación reguladora que contribuye a la terminación de la función secretora gástrica una ve:z. que la mayor parte de la comida pasa al intestino delgado. La última acción explica el hecho de que la glucosa absorbida por la pared del tubo digestivo se elimine de la circulación con más rapide:z. que una cantidad equivalente administrada por vía intravenosa; por lo tanto, el intestino aumenta los mecanismos sistémicos normales de la homeostasis de la glucosa para asegurar que el cuerpo no quede abrumado por la rápida absorción de glucosa derivada de una comida rica en azúcar. MOTILlNA

La comprensión completa de la biología de la motilina está retrasada respecto de las otras hormonas gastrointestinales por las variaciones de la estructura precisa de este péptido que hay entre las especies. La motHina humana es un péptido lineal de 22 aminoácidos que se libera de manera cíclica en el intestino durante el ayuno; es la encargada de estimular un patrón específico de motilidad gastrointestinal que se conoce como complejo motor migratorio y que se describe con detalle en un capítulo ulterior. Durante muchos años, la identidad molecular del receptor para la motilina se mantuvo esquiva, aunque se reconocía como un blanco importante para el tratamiento farmacológico, ya que se unía con varios de los llamados agentes procinéticos que pueden suministrarse en la clínica para estimular la motilidad del intestino. Sin embargo, en fecha reciente se logró la clonación del receptor, lo cual condujo también al descubrimiento de un segundo ligando endógeno relacionado con la motilina, la ghrelina. Ésta se produce sobre todo en el estómago, su concentración plasmática se eleva con el ayuno y disminuye con la comida. Se piensa que la ghrelina puede ser un mediador importante de las sefiales entre el intestino yel hipotálamo para aumentar la eficiencia metabólica en épocas en las que el suministro de nutrimentos es limitado. Candidatos a hormonas gastrointestinales Como se mencionó antes, el tubo digestivo es una fuente abundante de péptidos almacenados y varios llamaron la atención por sus posibles actividades fisiológicas. Existe evidencia concluyente para tres de estos péptidos: enteroglucagon, polipéptido pancreático y péptido yy (tirosina-tirosina, que indica un rasgo estructural). El enteroglucagon es miembro de la f.unilia de la secretina, mientras que los otros dos péptidos están relacionados entre sí, pero con ninguna de las otras fiunilias de hormonas descritas hasta ahora.

32 / CAPrrULO 2 Aunque ninguno de estos péptidos ha cumplido aún todos los criterios necesarios para clasificarlos como hormonas, es posible que esto ocurra en el futuro. Las células intestinales L producen péptidos que tienen una relación estrecha con el glucagon pancreático y se derivan del procesamiento diferencial del mismo gen. Uno de estos péptidos, el péptido-l similar al glucagon, es una molécula de 30 aminoácidos que inhibe la secreción y vaciamiento gástricos, además de que tal vez estimule la liberación de insulina. Los enteroglucagones se liberan como respuesta a los azúcares luminales, por lo que contribuyen al eje por el cual se regulan las concentraciones circulantes de glucosa durante el perlo do de absorción siguiente a una comida; esto coordina las actividades del intestino y la porción endocrina del . páncreas. En gran proporción, estos agentes actúan junto con el GIP. Las células de los islotes pancreáticos sintetizan polipéptido pancreático como una molécula lineal de 36 aminoácidos que tiene una estructura tridimensional globular. Se libera como respuesta a la ingestión de una comida, tal vez por efecto de diversos constituyentes, como proteínas, carbohidratos y grasas, aunque aún no se han definido las señales que median entre el intestino y el páncreas. De igual manera, aunque puede demostrarse que este péptido inhibe la secreción pancreática de enzimas y carbohidratos, todavía no se conoce su importancia fisiológica porque la infusión de un anticuerpo para neutralizar las acciones del polipéptido pancreático durante la digestión y absorción de una comida no t~ene efecto en la intensidad de la secreción pancreática. Por consiguiente, aún se desconoce el papel preciso de este péptido. En realidad, su propiedad más útil por ahora parece ser la de marcador diagnóstico clínico. Muchas neoplasias derivadas de las células del islote liberan niveles altos de este péptido, por lo que su elevación en el plasma es un marcador de un posible tumor de células del islote. Por último, un péptido relacionado con el polipéptido pancreático, el péptido YY, se sintetiza y libera en las células enteroendocrinas de la parte distal del intestino delgado y el colon como reacción a la presencia de grasa en la luz íleal. Sus acciones principales son inhibitorias y atenúan la motilidad gastrointestinal, así como la secreción de ácido en el estómago y cloro en el epitelio intestinal. Algunos han propuesto que el péptido YY puede considerarse un freno ¡leal esto es, una sustancia que reduce la motilidad propulsora y la fluidez liminal cuando los nutrimentos no se han absorbido cuando el bolo llega al íleon, lo que maximiza el tiempo de contacto y la capacidad para absorber nutrimentos.

PRINCIPIOS DE LA REGULACiÓN NEUROCRINA Modelo del Upequeño cerebro" del sistema nervioso entérico

~

El sistema nervioso entérico se denomina a menudo el "pequeño cerebro" (en oposición al "gran cerebro" del sistema nervioso central) porque muchas de sus respuestas son autónomas respecto de las sefiales centrales. En realidad, el sistema nervioso entérico contiene tantos nervios como la médula espinal y el sistema digestivo es único en tanto que no hay otro sistema del cuerpo con una red tan extensa de circuitos neurales intrínsecos. Puede considerarse que las neuronas del sistema nervioso entérico realizan funciones en dos áreas primarias (fig. 2-6). Primero, los circuitos de programa reciben información sobre el estado fisiológico del intestino y la traducen en los cambios apropiados de la función del

REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 33 Epitelio

Músculo liso

SNE

Figura 2-6. Diagrama del sistema nervioso entérico (SNE) y sus interacciones con el sistema nervioso central (SNC). Cp, circuito de programa; CI, circuito de integración. músculo liso, mucosa, estructuras glandulares y vasculatura. Segundo, l~s circuitos integradores relevan además esta información al sistema nervioso central ya su vez integran los datos provenientes del sistema nervioso central (SNC) con los obtenidos de los circuitos intrínsecos para modificar las actividades funcionales. Como se explicó en el capítulo 1, los nervios intrínsecos del sistema digestivo ~ se disponen en dos plexos: el mientérico y el submucoso. En estos plexos, • las neuronas pueden clasificarse de acuerdo con sus funciones (cuadro 2-4). En el plexo mientérico, los nervios inhibidores y estimuladores controlan la función de las capas musculares circular y longitudinal. También hay neuronas intermedias ascendentes y descendentes que relevan la información por el plexo mientérico a todo lo largo del tubo digestivo. En el plexo sub mucoso, las neuronas con efecto secretor y motor, algunas de las cuales inervan a los vasos sanguíneos para promover la vasodilatación, regulan la secreción de líquido y electrólitos, además de las contracciones de la muscular de la mucosa. Los plexos también contienen cuerpos celulares de los nervios aferentes primarios con proyecciones a la mucosa cuya función es percibir el ambiente fisiológico. Por lo tanto, los cuerpos celulares de los nervios "mecanosensibles" se hallan en el plexo submucoso, mientras que el cuerpo celular de las neuronas que responden a características químicas específicas en la luz intestinal o al estiramiento se encuentra en los ganglios mientéricos.

Cuadro 2-4. Clasificación de los nervios entéricos.

!!~~- ------------------------------------------------~~~~~~~~!~~~~ ~!!~~-~~~ ---Neuronas mientéricas

Neuronas motoras estimulantes Acetilcolina Neuronas motoras inhibitorias Óxido n(trico Intemeuronas ascendentes y descendentes Acetilcolina,S-hidroxitriptamina Neuronas sensitivas Sustancia P -------------------------------------------------------------------------------.--Neuronassubmucosas Neuronas secretoras motoras no colinérgicas Neuronas secretoras motoras colinérgicas Neuronas sensitivas

Polipéptido intestinal vasoactivo Acetilcolina Sustancia P

34 / CAPrTULO 2

Neurotransmisores entéricos

Las diversas neuronas del sistema nervioso entérico pueden clasificarse en varios subtipos con base en su morfología. Estos tipos parecen corresponder a la codificación química y su función. Si no todas, la mayor parte de las neuronas entéricas almacena mUltiples neurotransmisores, pero no todos los transmisores de un nervio determinado tienen la misma importancia en términos de transferencia de información. También hay algunos patrones generales aparentes. En consecuencia, los nervios excitatorios dependen en buena medida de la neurotransmisión colinérgica y la acetilcolina se libera de estos nervios y actúa sobre los receptores muscarínicos. Los efectos de la acetilcolina en las vías estimulantes para inducir contracción muscular o secreción en la mucosa pueden amplificarse mediante taquicininas, como la sustancia P y la neurocinina A, que se liberan junto con el mensajero colinérgico. La acetilcolina sirve también para transmitir información de la rama parasimpática del sistema nervioso autónomo, en particular mediante el nervio vago, a las neuronas entéricas, aunque en este caso actúa sobre los receptores nicotínicos. Por otro lado, los nervios inhibitorios del plexo mientérico ejercen sus efectos sobre todo a través de la liberación de óxido nítrico, si bien existen otros neurotransmisores que también participan según sean la especie yel segmento del intestino que se considere. Estos neurotransmisores inhibidores adicionales incluyen al polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), ATP y péptido hipofisario activador de la ciclasa de adenilato (PACAP). El VIP también es un neurotransmisor crucial para las neuronas no colinérgicas del plexo submucoso que estimulan las funciones secretora y motora y la vasodilatación. Las neuronas intermedias del plexo mientérico utilizan varios neurotransmisores para transmitir información a lo largo de un eje vertical, pero la serotonina, o 5-hidroxitriptamina (5-HT), es un transmisor común de estos nerv~os. Al menos en parte, esto puede explicar la eficacia clínica de los antagonistas específicos para 5-HT en trastornos caracterizados por anormalidades de la motilidad gastrointestinal, como el síndrome de intestino irritable. Otras neuronas intermedias (interne uronas) que contienen acetilcolina y somatostatina se han referido en la generación de un patrón de motilidad que se conoce como complejo motor migratorio, que se propaga desde el duodeno hasta el íleon durante el ayuno, pero no al colon. La distribución de este fenómeno de la motilidad se corresponde con las interneuronas que contienen los neurotransmisores mencionados. Por último, las vías aferentes primarias intrínsecas que transmiten información a los circuitos entéricos de programa e integración utilizan al parecer taquicininas para la transmisión sensitiva. Al final, estas neuronas controlan los movimientos intestinales, el flujo sanguíneo y la secreción como respuesta a la distensión, las condiciones químicas de la luz intestinal y la deformación mecánica de la superficie mucosa. Por otro lado, las sensaciones dolorosas discurren por las vías aferentes espinales que pasan por los ganglios de las raíces dorsales. Como ya se mencionó, en su mayor parte la comunicación vagal con el tubo digestivo tiene la mediación del sistema nervioso entérico e implica transmisión colinérgica. La información vaga! parasimpática y los reflejos vasovagales poseen un papel crítico en la regulación de muchas funciones intestinales, sobre todo durante l~ fases iniciales de la respuesta a una comida. El nervio pélvico ejerce una función análoga en la parte distal del colon y el recto. Por otra parte, la inervación simpática del intestino, que media la

REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 35 noradrenalina, tiene una extensión e implicaciones más bien limitadas en condiciones fisiológicas. Sin embargo, es probable que se recurra a la regulación simpática para contrarrestar el control normal de la función intestinal, ya sea mediante el descenso del ritmo de la motilidad y la inhibición de la secreción, como mecanismo de defensa durante períodos de amenaza a la homeostasis del cuerpo, por ejemplo en caso de un choque hemorrágico o descenso de la presión de la aurícula derecha.

REGULACIONES PARACRINA E INMUNITARIA Mediadores importantes

~

La regulación paracrina e inmunitaria de la función gastrointestinal supone la

~

liberación de sustancias de tipos celulares no excitables, como las células enteroendocrinas, células enterocromafines y similares a las enterocromaflnes (ECL), además de elementos inmunitarios de la lámina propia, que luego actúan sobre los tipos celulares que se encuentran en el ambiente inmediato. El cuadro 2-5 resume los mediadores paracrinos e inmunitarios de importancia, junto con sus fuentes principales. Nótese que algunas sustancias paracrinas también se almacenan en nervios, por lo que tienen un papel doble en las señales intestinales. Por ejemplo, la somatostatina, un péptido inhibidor esencial en el intestino, se sintetiza en las células enteroendocrinas D y se almacena en las interneuronas del sistema nervioso entérico. Otros compuestos paracrinos también provienen de múltiples tipos celulares. La histamina se libera de las células ECL de las glándulas gástricas como típica sustancia paracrina, pero también de los mastocitos, como respuesta a la estimulación antigénica, en la que actúa como mediador inmunitario. Otros compuestos paracrinos de consideración son las prostaglandinas, la 5-HT que se libera de las células enterocromafines y la adenosina, la cual se elabora en varias células como reacción al estrés oxidativo u otros estímulos y cuyas funciones son vitales en la regulación del flujo sanguíneo y la secreción intestinal.

Mecanismos de activación Los reguladores paracrinos e inmunitarios son los principales encargados de los ajustes finos en las respuestas fisiológicas que se activan mediante la regulación hor-

Cuadro 2-5. Mediadores paracrinos e inmunitarios importantes en el tubo digestivo.

___ ~~!~~~!________________~~!,~!~~~~5_~~~!~~ _______________~I~_'!I!~~ !~!'~!~~~~ ______ _ Histamina

1. Principales fuentes 2. Mastocitos

1. Secreción de ácido gástrico 2. Secreción intestinal de cloro

----------------------------------------------------------------------------------5-hidroxitriptamina Células enterocromafines Respuesta a nutrimentos luminales Somatostatina

Células D

Varios efectos inhibidores en

Prostaglandinas

Miofibroblastos subepiteliales

Secreción intestinal;

________________________________________________________

~~~~_~~~~~~~J~~~~~~

_______ _

-------------------------------------------------------_!~~~~~~~~_~~~~~I~~ ____ -----Adenosina

Varios tipos celulares

Secreción intestinal; regulación vascular

36 / CAPiTULO 2 monal y neural; casi siempre se liberan en respuesta a estímulos que también actúan en el ambiente inmediato. Por consiguiente, las células endocrinas y las inmunitarias que liberan estas sustancias pueden considerarse como el equivalente intestinal de las papilas gustativas de la lengua que perciben los diversos componentes del alimento ingerido y envían información sobre su palatabilidad. En consecuencia, en una región más distal, las células enteroendocrinas se activan como reacción a componentes específicos de la comida o solutos potencialmente nocivos en la luz intestinal, en el caso de las células inmunitarias. Este último mecanismo casi siempre se produce después de la sensibilización de un huésped susceptible. Sin embargo, algunas veces las células que liberan productos paracrinos y efectores inmunitarios también reciben información neural o son sensibles a las acciones de las hormonas gastrointestinales circulantes. La célula ECL gástrica de la región fUndica es un excelente ejemplo de esto, ya que secreta histamina como respuesta a la acetilcolina liberada de las terminaciones nerviosas entéricas o a la gastrina que viaja en la corriente sanguínea desde su origen en las células G situadas en el antro gástrico. El papel relativo de las sustancias paracrinas en las respuestas fisiológicas también se observa en el hecho de que la secreción ácida gástrica basal y estimulada por una comida se atenúa en gran proporción cuando se administra un antagonista del receptor H 2 para histamina que media los efectos de la amina en las células parietales, a pesar de que estas células también reciben otras señales estimulantes que se describen con más detalle en el capítulo siguiente.

INTEGRACiÓN DE LOS SISTEMAS REGULADORES Existe un cruce notable entre los sistemas reguladores descritos en este capítulo, aparte de la redundancia funcional. Además, la comunicación mediada • de un modo, por ejemplo el endocrino, puede activar de manera secundaria otros modos de comunicación para amplificar las respuestas fisiológicas finales en los órganos blanco. Un ejemplo de esto se observa con la hormona gastrointestinal CCK. Cuando se libera de la mucosa intestinal, la CCK no sólo se desplaza por la corriente sanguínea para activar respuestas secretoras y motoras en otros· segmentos del intestino, el páncreas y el sistema biliar, sino que también se une con receptores en terminaciones nerviosas eferentes primarias en la pared intestinal que transmiten reflejos vagovagales para propagar señales adicionales. Por el contrario, un mensajero neurocrino, el péptido liberador de gastrina, actúa sobre las células G para inducir la liberación de una hormona que luego distribuye la señal en forma más amplia. Por último, la existencia de múltiples señales a muchos tipos de células participantes en la respuesta integrada a una comida proporciona redundancia funcional, lo que subraya la relevancia de la función gastrointestinal para la homeostasis general del cuerpo; asimismo, posibilita el siriergismo, o respuestas potenciadas, en el tipo de célula blanco. Puede esperarse que haya sinergismo, o una reacción fisiológica mayor a la simple adición, si los dos (o más) mensajeros en cuestión activan la célula blanco por diferentes cascadas de señales intracelulares. La integración de las respuestas intestinales también supone la transmisión de señales inhibitorias·o negativas. Esta retroalimentación inhibitoria controla la velocidad de suministro de nutrimentos para que esté en eqúilibrio con la capacidad digestiva y secretora. Los mecanismos de retroalimentación también dan término a las respuestas

REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 37

secretoras intestinales cuando ya no son necesarias para asimilar una comida, conservar recursos y, en algunos casos, minimizar las posibles consecuencias adversas de la exposición demasiado prolongada a las secreciones gastrointestinales.

CONCEPTOS CLAVE ...(fJf La comunicación entre los diversos segmentos del tubo digestivo y los órganos que drenan en él es vital para la respuesta integrada a una comida.

,

~ ~' ~

La comunicación se logra con mediadores endocrinos, neurocrinos, paracrinos e inmunitarios que actúan en sitios distantes al que se estimula y también en forma local.

~ Todas las hormonas gastrointestinales son péptidos, pero no todos los péptidos son

,

hormonas.

~

Las hormonas gastrointestinales pueden agruparse en familias que tienen ho~olog(as estructurales y actúan a través de v(as espec(ficas de segundos mensaJeros. ..

~

El sistema nervioso entérico sirve para regular la motilidad y las respuestas secretoras ~el intestino; asimismo, integra esta regulación con la información del sistema nervioso central.

•

•

.lIJJ Los nervios estimulantes e inhibitorios y los neurotransmisores participan en la comunicación y regulación de la Información•

,

..tJ)f ,

Los mensajeros paracrinos e inmunitarios actúan en forma local para modular las señales endocrinas y neurocrinas.

.(I)f Las v(as de comunicación del intestino son interactivas y redundantes e incluyen la ,

transferencia de señales positivas y negativas•

• ¡

PREGUNTAS DE ESTUDIO

2-1.

Un cient(fico a(sla un péptido nuevo de la mucosa duodenal y comprueba que inhibe la secreción dcida del estómago cuando lo administra por v(a intravenosa a ratas. Con base en estos experimentos, puede concluir que el péptido inhibe la secreción dcida mediante el mecanismo siguiente: A. Neurocrino B. Paracrino e Endocrino D. Yuxtacrino E. Ninguno de los anteriores

38 I CAP(TULO 2 2-2. Se realizan modificaciones mediante ingenierla genética a un ratón para que no tenga receptores CCK-B. ¿Cuál de las siguientes hormonas se esperarla que mostrara un aumento de los niveles circulantes en este animal? A. Gastrina B. Motilina C. Secretina D. Colecistocinina E. Insulina 2-3. Se realizó un experimento en el que se infló un globo dentro del estómago de un voluntario humano y se midieron las presiones gástricas. A pesar del mayor volumen gástrico, la presión dentro del estómago permaneció relativamente constante. ¿Cuál de los siguientes fármacos podrfa abolir esta notable relación entre el volumen y la presión? A. Agonista adrenérgico B. Inhibidor de la sin tasa de óxido nltrlco C. Agonista colinérgico D. Colecistocinina E. Un anticuerpo contra la gastrina 2-4. En la siguiente lista de reguladores neurohumorales, identifique la sustancia que no emite señales directas mediante un incremento del AMP cle/ico. A. Secretina B. Gastrina C. Polipéptido intestinal vasoactivo D. Péptido insulinotrópico dependiente de glucosa E. Glucagon 2-5. En un estudio de la secreción de hormonas gastrointestinales se midieron las concentraciones portales durante la perfusión de la luz del intestino delgado con soluciones que tenlan varios niveles de pH. ¿Cuál hormona aumenta en el plasma durante la perfusión con una solución amortiguada con pH de 3? A. Colecistocinina B. Gastrina C. Péptido insulinotrópico dependiente de glucosa D. Motilina E. Secretina

LECTURAS SUGERIDAS Oockray GJ, The brain-gut axis. In: Yamada T, Alpers OH,. Kaplowitt N, Laine L, Owyang e, PowelI ow, eds. Tcaboolt ofGastromtmJlogy, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wtlkins; 2003:n-91. Miller LJ. Gastrointestinal honnones and receptors. In: Yamada 1: Alpers OH, Kaplowitt N, Laine L, Owyang C, Powdl Ow, eds. Ttxtboolt of Gastromterology, 4th ed. Philaddphia: Uppincott Williams and Wdkins; 2003:48-76. Raybould HE, Pandol SJ, Yec. H. The integrated response of the gastrointestinal tract and liver to a meal. In: Yamada T. Alpers OH, Kaplowitt N, Laine 1, Owyang e, Powell Ow, eds. Tcaboolt ofGastromtmJlogy, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Wtlliams and Wilkins; 2003:2-11. Rozengurt E, Walsh JH, Gastrin CeK. Signaling and canecr. Annu. &v. PbysioL 2001;63:49-76. Schemann M, Neunlist M. The human enteric nervous system. NturogastromtdoL Motil2004;16:(suppl 1):55-59. Strader AD, Woods se. Gastrointestinal hormones and food intake. GastromtmJlogy.2005;128:175-191. Wood JO. Enterie ~euroimmunophysiology and pathophysiology. GastromtmJlogy. 2004; 127:635-657. Yu Le, Perdue M.H. Role of mast eclls in intestinal mucosal function: studies in models ofhypersensitivity and stress./mmunoL &v. 2001;179:61-73.

SECCiÓN 11 FUNCIONES SECRETORAS INTESTINALES

Secreción gástrica

OBJETIVOS ~

~

~ ~

Comprender la función fisiológica de la secreción dclda del estómago y la de otras secreciones gdstricas. ~ Identificar las regiones del estómago y los tipos celulares en los que se originan las diversas secreciones gástricas. Comprender la forma en que se inicia la secreción gdstrica como respuesta a la anticipación de una comida y el modo en que se amplifica la secreción una vez ingerida la comida. ~ Definir las fases cefálica, gástrica e intestinal de la respuesta secretora. ~ Describir la forma en que cesa la secreción una vez que la comida sale del estómago. Definir las bases celulares de la secreción dcida y los cambios morfológicos que ocurren en las células parietales para inducirlos. Identificar las relaciones c/fnicas de la secreción anormal de dcido.

PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA SECRECiÓN GÁSTRICA Función e importancia ,

~

El estómago es un reservorio muscular en el que entra la comida después de su deglución. Aunque cierta digeStión limitada puede iniciar en la cavidad bucal por efecto de las enzimas que contiene la saliva, los jugos gástricos representan la primera fuente significativa de capacidad digesti~. Sin embargo; las funciones digestivas del estómago no son necesarias para la asimilación de 'una comida mixta; en realidad, la extirpación quirúrgica de la mayor parte del estómago por alguna enfermedad o como un esfuerzo para tratar la obesidad mórbida no imposibilita la nutrición adecuada. No obstante, se requiere cierto grado de función secretoria gástrica para la absorción de UIÍa vitamina esencial, la B12, yel ácido gástrico también es importante para la absorción del hierro dietético no derivado de hem. Las secreciones gástricas también sirven para esterilizar la comida. Además de los individuos que reciben productos radiados por razones médicas, los seres humanos pueden ingerir cantidades significativas de microbios con las comidas. Esto ocurre sobre todo en países en vías de desarrollo, en los cuales las condiciones sanitarias son inadecuadas y muchas personas no tienen acceso a alimentos o agua limpios. Sin embargo, siempre que la carga microbiana no sea excesiva, las secreciones del estómago destruyen a muchos de los patógenos que contiene la comida, por lo que mantienen la esterilidad relativa del intestino delgado. 41

42 I CAPrTULO 3 Cuadro 3-1. Productos secretorios gástricos de importancia. Producto

Fuente

Funci~nes

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Somatostatina

Células O

Regulación de secreción gástrica

Productos secretorios gástricos Las funciones delineadas en la sección previa se llevan a cabo mediante la secreción de varios productos en el estómago (cuadro 3-1). El producto más característico de la secreción gástrica es el ácido clorhídrico, que no se libera en cantidades tan grandes en ninguna otra parte del cuerpo. La acidez de las secreciones gástricas comienza el proceso digestivo mediante la hidrólisis simple. Este ácido también contribuye a la capacidad de los jugos gástricos para esterilizar la comida. La digestión enzimática de la comida es efecto de las secreciones gástricas. El estómago secreta una enzima proteolítica, la pepsina, en la forma de un precursor inactivo, el pepsinógeno, y luego se divide por un proceso autocatalítico con el pH bajo de la luz gástrica para producir la enzima pepsina, con actividad catalítica. La pepsina está especializada en la digestión de proteínas en el estómago en virtud de que tiene una actividad óptima a un pH bajo. El jugo gástrico también posee una enzima lipolítica, la lipasa, que favorece la digestión inicial de los triglicéridos. Otro componente del jugo gástrico es una proteína de 45 kDa sintetizada en las células parietales, el factor intrínseco. Éste se une con la vitamina B12, o cobalamina, y es necesario para la absorción final de la vitamina en segmentos más distales en el intestino. El factor intrínseco está especializado para esta función por su resistencia relativa a la degradación por el ácido y las enzimas proteolíticas. El estómago también secreta productos esenciales para proteger la mucosa de los efectos agresivos de la mezcla luminal de ácido y enzimas. Las células superficiales de todo el estómago están cubiertas con una capa de moco. El moco se conforma con una mezcla de glucoproteínas de mucina, fosfolípidos superficiales que suministran propiedades hidrófobas a la superficie de la capa de moco, yagua. Las moléculas de mucina tienen enlaces cruzados disulfuro entre las moléculas adyacentes y los oligosacáridos de estas estructuras confieren una estructura muy visco elástica que se expande de manera considerable con la hidratación. La estabilidad de esta capa se intensifica aún más por la actividad de pequefios péptidos, conocidos como factores

SECRECiÓN GÁSTRICA / 43

trifolios, que interactúan con las cadenas laterales de carbohidratos de las moléculas de mucina. También se secretan iones bicarbonato hacia la base de esta capa de moco, los cuales representan un mecanismo de protección para la superficie gástrica contra el pH demasiado bajo y nocivo mediante la neutralización simple. Se considera que la capa de moco proporciona un sustrato en el que puede establecerse un gradiente de pH. Por último, el estómago libera varios productos a la mucosa que tienen funciones críticas en la regulación de las funciones secretora y motora del estómago, incluidas la gastrina, histamina y prostaglandinas. Los papeles de estos factores se describen más adelante con mayor detalle.

CONSIDERACIONES ANATÓMICAS Regiones funcionales del estómago El estómago es un saco muscular con una curvatura mayor y una menor. Se encuentra entre el esófago y el duodeno y lo delimitan el esfínter esofágico inferior y el píloro, respectivamente (fig. 1-5). La pared del estómago contiene gruesos pliegues vasculares conocidos como arrugas y en el plano microscópico puede verse que la superficie del epitelio se invagina en una serie de hoyuelos gástricos. Cada orificio se abre a cuatro o cinco glándulas gástricas de extremo ciego. El estómago también puede dividirse en tres regiones principales, sea por su estructura o su función. En la parte más distal, el cardias representa cerca de 50/0 de la superficie gástrica y es la zona de transición en la que el epitelio escamoso del esófago da lugar al epitelio cilíndrico que recubre el resto del estómago y el intestino. El fondo o cuerpo del estómago contiene cerca de 750/0 de las glándulas gástricas; en esta región, las glándulas, llamadas oxínticas, consisten en tipos celulares especializados que producen las secreciones características del estómago (fig. 3-1). Por último, el antro del estómago, en la proximidad del píloro, es el sitio donde se secreta la gastrina, el principal regulador de la secreción gástrica posprandial. El antro también posee funciones importantes de motilidad que se describen en el capítulo 8.

Tipos de células gástricas Las glándulas oxínticas o parietales que se hallan en el fondo gástrico contienen diversos tipos específicos de células (fig. 3-1). Es probable que las más notables sean las células parietales, que se especializan en secretar ácido y factor intrínseco. En una parte más basal de la glándula están las células principales, que almacenan pepsinógeno en gránulos apicales que liberan su contenido por un proceso de exocitosis. Las glándulas también muestran células endocrinas, encargadas de liberar productos que regulan la función gástrica, en particular las células similares a las enterocromafines, o ECL, que sintetizan histamina por la acción de la enzima descarboxilasa de histidina sobre el aminoácido histidina. Hacia la parte superior de la glándula, donde se une con el hoyuelo gástrico y en dirección de la superficie gástrica, la glándula contiene células mucosas superficiales que, como su nombre indica, secretan moco. En la región del istmo y el cuello de la glándula se reconocen las células mucosas del cuello, que son las precursoras de todos los demás tipos diferenciados de la glándula. Estas células primordiales fijadas dan origen a las células hijas, las cuales migran hacia abajo para convertirse en células parietales, principales o endocrinas, o hacia arriba

44 / CAP(TULO 3

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~

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Células mucosas superficiales (moco, péptido trifolio, secreción de bicarbonato)

Células mucosas del cuello (compartimiento de células primordiales)

Figura 3-7. Estructura de una glándula gástrica del fondo y cuerpo del estómago. Estas glándulas productoras de ácido y pepsinógeno se conocen como glándulas "oxfnticas" en algunos textos.

para transformarse en células mucosas superficiales. Las células mucosas superficiales se recambian cada uno a tres ellas en los seres humanos adultos. En la mucosa del antro las glándulas no contienen células parietales o principales; se componen de células secretoras de moco y células enteroendocrinas que regulan la función gástrica. En panicular, las glándulas contienen células G que sintetizan y liberan gastrina por sus polos basolaterales y poseen una morfología abierta, lo que implica una comunicación de importancia funcional con la luz gástrica. Asimismo, hay células endocrinas cerradas, como las células D secretoras de somatostatina. Las células parietales son notables por su capacidad secretora y requerimientos energéticos. La capacidad de secreción de ácido de un individuo depende directamente de la masa de células parietales. La masa de células parietales se relaciona con el peso corporal y disminuye un poco con la edad. Estas células secretan ácido contra un gradiente de concentración mayor de 2.5 millones de veces, del pH citoplásmico

SECRECiÓN GÁSTRICA / 45

de 7.2 al pH luminal menor de uno cuando la secreción se activa al máximo. Para sostener estos ritmos masivos de secreción, la célula parietal está llena de mitocondrias y se calcula que ocupan el 30 a 40% del volumen celular. La célula parietal en reposo también contiene muchos compartimientos membranosos conocidos como tubulovesículas, además de un canalículo central que se invagina en'la profundidad de la membrana apical (fig. 3-2). Esta morfología presenta cambios notorios con la estimulación celular (fig. 3-3), como se describe más delante de modo más detallado. Un dato interesante es que las células parietales al parecer emiten señales que controlan la proliferación y diferenciación de los otros tipos celulares incluidos en la fisiología gástrica, en especial de las células principales.

Inervación El estómago tiene una inervación abundante con fibras eferentes y aferentes parasimpáricas derivadas del nervio vago. Las aferentes vagales transmiten información del complejo vagal dorsal, que se integra con las señales provenientes de centros superiores, como el hipotálamo, para establecer el nivel de función secretora en cualquier momento determinado. Las señales viscerales también contribuyen a la regulación gástrica. Es notable que la información de los receptores gustativos se propague a una región cerebral llamada núcleo del tracto solitario, donde esta información se traduce de nueva cuenta en señales que regulan la secreción y otras funciones gás-

Complejo de Golgi

Membrana tubulovesicular Canalrculo intracelular

Pliegues basales Lámina basal

Célula parietal (no durante la secreción)

Figura 3-2. Apariencia ultraestructural de una célula parietal en reposo. Nótese el sistema elaborado de membranas intracelulares y la gran cantidad de mitocondrias. (Reproducido con autorización de Ito, Functional gastric morphology. En: Johnson LR, ed. Physio/ogy of the gastrointestinal traet. 2nd ed. Raven Press, New York, 1987.)

46 / CAPrTULO 3

Complejo de Golgi

Membrana tubulovesicular Pliegues basales Lámina basal

Célula parietal (en secreción)

Figura 3-3. Aspecto ultraestructural de una célula parietal durante la secreción activa. La membrana apical se amplifica enormemente por la fusión de las tubulovesfculas y los canalrculos secretores. (Reproducido con autorización de Ito, Functional gastric morphology. En: Johnson LR ed. Physio/ogy o( the gastrointestinal tracto 2nd ed. Raven Press, New York, 1987.)

tricas. También existe inervación simpática, aunque más discreta; la activación de los nervios simpáticos tiende a oponerse a las acciones de la rama parasimpática. Por último, los plexos nerviosos entéricos que se encuentran en todo el tubo digestivo rodean las paredes del estómago. Esto permite cierto grado de función autónoma, además de transmitir los efectos de las sefiales centrales. El complejo vagal dorsal representa un sitio importante en el que se integran varias influencias que pueden modificar la secreción gástrica. Por lo tanto, el complejo vagal dorsal recibe información central desde el hipotálamo, además de sefiales viscerales del núcleo del tracto solitario. Las fibras gustativas provenientes de la cavidad bucal y la hipoglucemia representan sefiales viscerales que pueden inducir un aumento de la secreción gástrica a través de vías vagales que se originan en el complejo vagal dorsal.

REGULACiÓN DE LA SECRECiÓN GÁSTRI(:A El control de la secreción de los productos característicos de los tipos celulares que recubren el estómago representa un paradigma del control de • la función gastrointestinal como unidad. Por consiguiente, la capacidad secretora del estómago se integra con las señales coincidentes con la ingestión de una comida y se modulan conforme el alimento se desplaza por el tubo digestivo para permitir la digestión óptima. En consecuencia, existen muchos mecanismos que controlan la función del estómago.

SECRECiÓN GÁSTRICA / 47

Estratos reguladores REFLEJOS CORTOS Y LARGOS

. ~ Las señales neurales representan un mecanismo importante para la regulación de la secreción gástrica (fig. 3-4). Los reflejos contribuyen a la estimulación y la inhibición de la secreción. Por ejemplo, la distensión de la pared gástrica percibida por los receptores de estiramiento activa reflejos que estimulan la secreción ácida en las células parietales. Estos reflejos pueden llamarse conos e implican la transmisión neural contenida en su totalidad en el sistema nervioso entérico. Por otro lado, los reflejos largos también contribuyen al control de la secreción y suponen la activación de aferentes primarias que discurren por el nervio vago, que a su vez se interpretan en el complejo vagal dorsal y desencadenan señales por los nervios eferentes que regresan al estómago y activan a las células parietales u otros componentes de la maquinaria secretora. Estos reflejos largos también se conocen como reflejos vagovagales. Se desconoce la contribución relativa de los reflejos cortos y los largos al control de la secreción. Sin embargo, está claro que la vagotomía gástrica

Complejo vagal dorsal

Reflejo vagovagal

Gastrina

!

Corriente sanguínea

Figura 3-4. Regulación neural de la secreción gástrica como respuesta a la distensión del estómago. El estiramiento de la pared del estómago aumenta la secreción de ácido mediante reflejos intrfnsecos y vagovagales.

48 / CAP(TULO 3

selectiva elimina parte, aunque no toda,ode la respuesta secretora gástrica a la distensión, además de cierta porción de las respuestas motoras gástricas relacionadas. La acetilcolina es un mediador importante de los reflejos cortos y largos en el estómago. Participa en la estimulación de las células parietales, principales y ECL, así como en las sinapsis entre los nervios incluidos en el sistema nervioso entérico. Un segundo neurotransmisor gástrico importante es el péptido liberador de gastrina, o GRP. Este neuropéptido es el homólogo en los mamíferos del que originalmente se identificó en la piel de la rana y se conoce como bombesina. El GRP se libera de los nervios entéricos cerca de las células G que contienen gastrina en el antro del estómago. CONTROL HUMORAL

La respuesta secretora gástrica también sufre la regulación de factores solubles que se originan en células endocrinas y otras reguladoras, como las células ECL (fig. 3-5). El principal regulador endocrino de la secreción gástrica es la gastrina, que en realidad consiste en una familia de péptidos (se describió con más detalle en el capítulo previo). La gastrina se desplaza en la corriente sanguínea desde su sitio de liberación en la mucosa antral para estimular a las células parietales y ECL mediante sus receptores CCK-B. Los mediadores paracrinos también modifican la secreción gástrica. La histamina, sintetizada en las células ECL por acción de la enzima descarboxilasa de histidina, se libera bajo la influencia combinada de la gastrina y la acetilcolina; luego se difunde a las células parietales contiguas para activar la secreción de ácido a través de los receptores H 2 para la histamina. Alguna Vf:L se pensó que la histamina era el mediador

ANTRO

FONDO

Péptidos/aminoácidos

l Célula D

---< Terminación nerviosa Figura. 3-5. Regulación de la secreción de ácido gástrico y pepsina por mediadores solubles y señales neurales. La gastrina se libera de las células G en el antro y viaja por la circulación para influir en la actividad de las células ECL y las células parietales. Los agonistas espedficos de las células principales no se conocen bien. La liberación de gastrina está sometida a regulación negativa por la acidez luminal mediante la liberación de somatostatina en las células O del antro.

SECRECiÓN GÁSTRICA / 49

final común de la secreción ácida, con base"en parte en la observación clínica de que los antagonistas del receptor H 2 para histamina causan inhibición profunda de la secreción ácida. Sin embargo, ahora se sabe que las células parietales expresan receptores no sólo para la histamina, sino también para la acetilcolina (ACh) (receptor muscarínico m 3) y la gastrina (CCK-B) (fig. 3-6). Como los receptores H 2 para histamina se vinculan sobre todo con las vías de señalización por AMP cíclico, mientras que la acetilcolina y la gastrina emiten señales mediante el calcio, cuando una célula parietal recibe los tres estímulos se obtiene un efecto potenciado, más que aditivo, en la secreción de ácido. La implicación fisiológica de esta potenciación, o sinergismo, es que puede inducirse una mayor secreción de ácido con aumentos relativamente pequeños de cada uno de los tres estímulos. La relevancia farmacológica radica en que la simple interferencia con la acción de cualquiera de ellos puede inhibir la secreción ácida en forma significativa. En realidad, el sinergismo es un fenómeno frecuente en el control de distintas funciones en todo el sistema digestivo. La secreción de ácido también está sujeta a la regulación negativa por mediadores específicos. En particular, la somatostatina se libera de las células D en la mucosa antral cuando el pH luminal desciende a menos de 3 e inhibe la liberación de gastrina en las células G. En otra parte del estómago, la somatostatina también ejerce influencias inhibitorias en las células ECL, parietales y principales. Aunque se han identificado distintos receptores para la somatostatina, en ~pariencia el SSTR2 es el encargado de los efectos inhibidores del péptido en el estómago. REGULADORES LUMINALES

Los constituyentes luminales específicos también modulan la secreción gástrica de manera indirecta. El ejemplo del pH se describió antes, pero al menos la producción de ácido también aumenta por los componentes de una comida. Los péptidos cortos SECRETORA

REPOSO

CanalTculo

Tubulovesrcula

.,

Histamina

Figura 3-6. Receptores de la célula parietal y representación esquemática de los cambios morfológicos mostrados en la figura 3-3. La amplificación de la superficie apical se acompaña de un aumento de la densidad de moléculas de H+,K+ ATP-asa en este sitio. Obsérvese que la acetilcolina (ACh) y la gastrina emiten señales mediante el calcio, en tanto que la histamina emplea el AMP cfclico.

50 / CAPITuLO 3 y los aminoácidos provenientes de la proteína dietética producidos por la acción de la pepsina liberada de las células principales tienen la capacidad de activar la liberación de gastrina de las células G. Los aminoácidos aromáticos son los más potentes y se presume que los "receptores" para éstos se hallan en la membrana apical del tipo G abierto de las células endocrinas, aunque aún no se ha definido su estructura. La secreción gástrica de ácido también se activa con las bebidas alcohólicas, el café Y el calcio de la dieta. Es factible que los efectos de las bebidas alcohólicas no sean resultado del etanol mismo, sino de los aminoácidos presentes en la bebida, sobre todo la cerveza y el vino. De igual manera, el efecto del café no parece atribuible a la cafeína, ya que el café descafeinado también incrementa la secreción.

Regulación de la secreción en la fase interdigestiva Entre las comidas, el estómago secreta cantidades bajas de ácido y otros productos, tal va.. para mantener la esterilidad del estómago. Sin embargo, puesto que no hay alimento, y por tanto ninguna capacidad amortiguadora del contenido gástrico, el escaso volumen de secreciones producidas tiene un pH bajo, casi siempre alrededor de 3.0. La producción basal de ácido en el ser humano sano fluctúa entre O y 11 meq/h, en contraste con la prodqcción máxima que se alcanza durante la ingestión de una comida o con la administración intravenosa de gastrina de 10 a 63 meq/h. Se cree que la intensidad de la secreción basal refleja las influencias combinadas de la histamina y la acetilcolina liberadas de las células ECL y las terminaciones nerviosas, respectivamente. Por otro lado, la secreción de gastrina durante el período interdigestivo es mínima. Esto se debe a que la liberación de gastrina se suprime por la liberación de somatostatina en las células D del antro cuando el pH luminal es de 3 o menor.

Regulación de la secreción posprandial En presencia de una comida se puede considerar que la secreción gástrica ocurre en tres fases: cefálica, gástrica e intestinal. El mayor porcentaje de la secreción tiene lugar durante la fase gástrica, cuando la comida está en realidad en el estómago. La secreción de otros productos gástricos es paralela a la del ácido. FASE CEFALlCA

Incluso antes de ingerir la comida, el estómago está preparado para recibirla mediante la llamada fase cefálica (esto es, relacionada con la cabeza) de la secreción. En verdad, durante la fase cefálica se inicia la regulación de varias funciones del sistema digestivo además del estómago, incluidos el páncreas y la vesícula biliar. Los centros cerebrales superiores responden a la vista, olfato, sabor, e incluso a la idea misma del alimento, y relevan la información al complejo vagal dorsal. A su va.., la señal vagal inicia la actividad motora y secretora en el estómago y los segmentos más distales. La secreción gástrica que ocurre durante la fase cefálica prepara al estómago para recibir la comida. La señal vagal activa los nervios entéricos, los que a su va.. liberan GRP y acetilcolina. La liberación de GRP en la proximidad de las células G antrales induce la liberación de gastrina, la cual viaja en la corriente sanguínea para activar a las células parietales y principales por mecanismos endocrinos. La existencia de una fase cefálica de secreción se demostró con los experimentos denominados "alimentación simulada". Se midió la producción gástrica de ácido en voluntarios expuestos a la. observación y olor de la preparación de comida en el

SECRECiÓN GÁSTRICA / 51

laboratorio; luego se les pidió que masticaran el alimento, pero sin deglutirlo. Los experimentos de este tipo también pueden emplearse para demostrar la importancia de factores cognitivos y las preferencias aprendidas en la regulación de la magnitud de la fase cefálica de secreción. Las respuestas secretoras del estómago son mucho mayores en sujetos que anticipan, huelen y prueban una comida que ellos mismos eligieron como su favorita, en comparación con una comida estándar de prueba. Por el contrario, la alimentación simulada con una comida blanda induce poca o ninguna respuesta secretora gástrica por arriba de la basal. De igual manera, los experimentos de Pavlov, en los que se condicionó a perros para relacionar el sonido de una campana con una comida, mostraron que la anticipación del alimento es un desencadenante potente para aumentar la secreción gástrica. FASE GAsTRICA

La fase gástrica de la secreción es la más importante desde el punto de vista cuantitativo. Además de las influencias vagales que se continúan desde la fase cefálica, la secreción se amplifica aún más por los estímulos mecánicos y químicos originados por la presencia de la comida en la luz gástrica. Estos estímulos incluyen las sefíales luminales explicadas antes y sefíales derivadas de los receptores de estiramiento incluidos en la pared del estómago. Por lo tanto, cuando el estómago se distiende para adaptarse al volumen de la comida, estos receptores activan reflejos cortos y largos que intensifican las respuestas secretoras en forma directa, sea mediante la liberación de acetilcolina en la contigüidad de las células p~rietales, los mecanismos indirectos cuando la acetilcolina activa las células ECL o el GRP que activa a las células G para que liberen gastrina. La fase gástrica también implica cambios en la motllidad, que se tratan con más detalle en el capítulo 8. Basta en este momento indicar que los reflejos locales y vagovagales hacen posible que el estómago se relaje a medida que se distiende en un proceso conocido como relajación receptiva que es esencial para la función de reservorio del estómago. Estos reflejos vagovagales también transmiten información a segmentos más distales del tubo digestivo a fin de que se preparen para recibir la comida. La fase gástrica de secreción también se acompafía de un incremento marcado del flujo sanguíneo gástrico, el cual cubre los requerimientos metabólicos de las células que mantienen una secreción activa. Debido a la influencia combinada de las sefíales neurocrinas y endocrinas, amplificadas aún más por la liberación de histamina de las células ECL, las células secretoras del estómago mantienen una actividad intensa durante la fase gástrica. Además, el pepsinógeno que liberan las células principales se divide rápidamente en pepsina mediante una reacción autocatalítica que alcanza su rendimiento óptimo en un pH de 2. Esta pepsina actúa sobre la proteína ingerida para liberar péptidos cortos y aminoácidos que intensifican aún más la liberación de gastrina. Además, muchas sustancias de la dieta, como las proteínas, son amortiguadores efectivos. Por lo tanto, aunque se mantenga una actividad secretora intensa, el pH efectivo del contenido gástrico puede elevarse a 5. Esto asegura que la secreción ácida durante la fase gástrica no se atenúe por la inhibición de la liberación de gastrina que ocurriría por acción de la somatostatina. FASE INTESTINAL

A medida que el bolo alimenticio avanza desde el estómago hasta el duodeno, se reduce la capacidad amortiguadora de la luz y el pH empieza a descender. Cuando

52 / CAPiTULO 3 el pH alcanza un umbral aproximado de 3 se activa la liberación de somatostatina en las célula D del antro gástrico que actúa sobre las células G para suprimir la liberación de gastrina. Es probable que la somatostatina liberada de las células D en la mucosa oxíntica o de las terminaciones nerviosas también actúe en forma directa en la célula parietal (y quizá también en las célula ECL y las principales) para inhibir la secreción. Aún no se comprenden del todo los mecanismos subyacentes de esta respuesta sensible al ácido. Es factible que las mismas células D sean capaces de responder a la acidez luminal, aunque esto parece menos probable por su morfología "cerrada". También hay evidencia que sugiere una vía neural que incluye la activación de quimiorreceptores sensibles al pH, lo que a su vez induce la liberación del neuropéptido CGRP o péptido relacionado con el gen de la calcito~ina. Con posterioridad, este péptido actúa sobre las células O para inducir la liberación de somatostatina. Hay otras señales que limitan también la intensidad de la secreción gástrica cuando la comida pasa al intestino delgado. Por ejemplo, la presencia de grasa en el intestino delgado se acompaña de un descenso de la secreción gástrica. Se cree que esta respuesta de retroalimentación incluye varios factores endocrinos y paracrinos, incluido el péptido inhibidor gástrico. Incluso después de la expliCación de las señales que cesan la secreción, está claro que una parte de la secreción gástrica ocurre una vez que la comida llega al intestino.. Los mediadores de esta respuesta son casi desconocidos, si bien es probable que la colecistocinina participe, ya que los receptores CCK-B de las células parietales no discriminan entre la gastrina y la colecistocinina (CCK). Tampoco se comprende por completo la función de la fase intestinal de secreción, pero es probable que sirva para esterilizar cualquier contenido gástrico remanente y preparar al estómago para su siguiente comida. Por supuesto que también existe superposición entre las fases gástrica e intestinal de secreción, dado que sólo partes de la comida pasan al duodeno, mientras el resto permanece en el estómago.

BASES CELULARES DE LA SECRECiÓN Secreción de ácido La fuente del ácido gástrico es la célula parietal que se localiza en las glándulas de la mucosa fiíndica. Este tipo celular es notable por su función, tal vez la que mayor costo energético tiene de todos los procesos electrolíticos en todo el cuerpo. Los altos índices de secreción de la célula parietal se sostienen mediante señales reguladoras redundantes. Por consiguiente, la membrana basolateiaI de la célula posee receptores para histamina, gastrina y acetilcolina, lo cual potencia la secreción cuando todas se presentan al mismo tiempo (fig. 3-6). Se desconocen los blancos siguientes de las vías de señalización vinculadas con la ocupación del receptor, pero se presume que incluyen elementos del citoesqueleto, canales iónicos y los receptores mismos; estos últimos representan un mecanismo de retroalimentación negativa. Los reacomodos del citoesqueleto participan en los drásticos cambios morfológicos que tienen lugar cuando las células parietales cambian del estado de reposo al secretor. En reposo, el citoplasma se llena con estructuras de membrana especializadas, conocidas como tubulovesículas, así como sacos ciegos más grandes, los canalículos intracelulares. Cuando se estimula una célula parietal, los canalículos se fusionan con la membrana plasmática apical (fig. 3-6). A su vez, las tubulovesículas se fusionan con los canalículos, lo que permite

SECRECiÓN GÁSTRICA / 53

amplificar cinco a 10 veces la superficie de la membrana apical que entra en contaao con la luz glandular. Para que se produzca esta fusión es necesaria la participación del citoesqueleto que aproxime laS estructuras y la aaivación de proteínas de señalización específicas que promuevan la fusión de la membrana. El cambio morfológico observado en las células parietales durante la transición del estado de reposo al secretor también se acompaña de cambios bioquímicos. En reposo, las tubulovesículas son el sitio de almacenamiento del mayor porcentaje de un transportador unido con la membrana, la H+,K+ ATP-asa, o bomba de protones, donde permanece separado de la luz. Sin embargo, después de la fusión de las tubulovesículas y los canalículos sus membranas quedan en continuidad con la membr.u.ta apical, lo que incrementa en forma masiva la densidad de bombas dé protones en ese polo de la célula (fig. 3-6). Estos transportadores son el sitio donde se bombean los protones en forma activa hacia la luz gástrica. Los protones se generan en un sitio adyacente a la membrana apical como resultado de la actividad de la enzima anhidrasa carbónica 11 (fig. 3-7). Esta enzima genera protones y iones bicarbonato mediante la reacción del agua con el dióxido de carbono. Luego los protones se bombean a través de la membrana apical a "Calllbio de iones potasio, con el consumo de" energía celular en forma de ATP. Se cree que los iones potasio también proceden del citosol celular, donde se mantienen en niveles superiores al equilibrio químico mediante la actividad de un transportador basolateral, la Na+ ,K+ ATP-asa. Por lo tanto, pueden salir con facilidad a través de "la membrana apical por los canales para potasio que también se localizan en las tubulovesículas y que se abren cuando se estimula la célula parietal. Además, existen LUZ

CORRIENTE SANGUfNEA

-----=-"T""'--. 3Na+ ----.,,~-- Na+ NHE-1

H+, K+ ATP-asa H+-~-4---

- - - - - - - , " - - - - HCOi

H - - - - - - - - - cr --..,----

---r---~

Intercambiador CrlHCOi

Canal del cloro APICAL

BASOLATERAL

Figura 3-7. Proteínas transportadoras de iones de las células parietales. Los protones se generan en el citosol por la acción de la anhidrasa carbónica 11 (C.A.!I). Los iones de bicarbonato se exportan del polo basolateral de la célula por fusión vesicular o por intercambiador de cloro/bicarbonato.

54 / CAPiTULO 3 canales para cloro especializados en este sitio y sirven para posibilitar la salida apical de iones cloro que se unen con los protones bomheados de la célula. En consecuencia, el producto final de la secreci6n es ácido clorhídrico y el proceso total no causa variaciones eléctricas por las cargas complementarias de estos dos solutos. Los índices masivos de secreci6n que mantienen las células parietales representan un desafío considerable a la hemostasia celular. Esto se debe a que se generan iones bicarbonato por cada prot6n secretado y, si se permitiera que éstos se acumularan en el citosol, habría efectos nocivos en el metabolismo celular por el aumento consecuente del pH. Por lo tanto, los protones se secretan en el extremo apical, pero las células parietales también descargan iones bicarbonato a través de la membrana basolateral para mantener el pH del citosol dentro de lImites estrechos. Por lo menos una parte de este transporte de bicarbonato ocurre a cambio de los iones cloro que se necesitan para la secreci6n apical a través de un intercambiador cloro-bicarbonato. Es probable que parte del bicarbonato se pierda por el bombeo a las vesículas intracelulares (distintas de las tubulovesículas), que luego se desplazan a la membrana basolateral y se fusionan con ésta para vaciar su contenido. El bicarbonato que sale de la célula por cualquiera de estos mecanismos llega a la corriente sanguínea, lo que produce un aumento mensurable del pH circulante cuando se activan los procesos secretores gástricos. La disposici6n de la microvasculatura de la mucosa gástrica también transporta parte de este bicarbonato al polo basolateral de las células epiteliales superficiales, las cuales secretan Ilicarbonato para defenderse contra los posibles efectos nocivos del ácido y la pepsina. Este movimiento de bicarbonato hacia la corriente sanguínea durante la secreci6n gástrica se conoce como marea alcalina. La figura 3-7 muestra los mecanismos de transporte que existen en las células parietales. Además de los ya mencionados antes, la membrana basolateral contiene un intercambiador de sodio-hidr6geno, NHE-l, que expulsa protones de la célula a cambio de iones sodio, un proceso que impulsa en forma secundaria la baja concentraci6n intracelular de sodio establecida por la Na+,K+ ATP-asa. A primera vista, esto podría parecer contrario a la 16gica, ya que se esperaría que los flujos basolaterales de protones se opusieran a la secreci6n normal de ácido a través de la membrana apical. Sin embargo, la funci6n de NHE-l no es participar en la secreci6n de ácido, sino desempeñar las funciones de "mantenimiento doméstico", es decir, permitir la salida de protones generada en las células en reposo por las actividades metab6licas constantes. También se identific6 ya un canal basolateral para potasio en las células parietales; es probable que también tenga un papel homeostático similar. Ahora se conoce la estructura de muchas de estas proteínas transportadoras al nivel molecular y esto ha proporcionado informaci6n sobre posibles blancos terapéuticos. En particular, ya se demostr6 que la H+,K+ ATP-asa se compone de dos subunidades. La subunidad transportadora alfa contiene muchas regiones que cruzan la membrana y sitios para uni6n y translocaci6n de protones y potasio, así como para la hidr6lisis de ATP. Por otro lado, la sub unidad beta, más pequeña, s610 pasa por la membrana una vez y carece de funciones catalíticas o de transporte. Al parecer, la subunidad beta es crucial para la direcci6n apropiada de las subunidades alfa recién sintetizadas hacia las tubulovesículas, así como de la estabilizaci6n de la bomba en la membrana apical. Los fármacos capaces de inhibir la bomba, conocidos como inhibidores de la bomba de protones, se han convertido en la base para el tratamiento de trastornos digestivos que incluyen secreci6n inapropiada de ácido. Estos fármacos se unen en

SECRECiÓN GÁSTRICA / 55 forma reversible o irreversible con un sitio de la superficie extracelular de la subunidad alfa, lo que impide la actividad de transporte.

Otros productos Como se mencionó antes en este mismo capítulo, el estómago también secreta varios productos adicionales importantes en la fisiología gastroin• testinal, incluidos el factor intrínseco, pepsinógeno, moco, bicarbonato y péptidos trifolios. En esta sección se presenta una breve revisión de la forma en que se controla la secreción de estos productos en el plano celular, aunque hay que sefialar que existe mucha menos información sobre este tema en comparación con la secreción primordial de ácido gástrico. El factor intrínseco se sintetiza y libera en las células principales, tal va mediante un proceso de exocitosis, aunque no se conoce la localización del factor intrínseco dentro de la célula parietal. Sin embargo, la secreción de factor intrínseco se activa con los mismos secretagogos que inducen la secreción de ácido, por lo que se presume que se deba a sefiales similares. No obstante, aunque el factor intrínseco casi siempre se secreta en forma paralela con el ácido, estos procesos no son interdependientes. Por consiguiente, los inhibidores de la bomba de protones no tienen efecto inhibidor en la secreción del factor intrínseco. Se sabe que el factor intrínseco se secreta en cantidades mucho mayores respecto de los requerimientos fisiológicos para la absorción de cobalamina. Se presume que esto es aSí para contrarrestar la degradación de una parte del factor intrínseco por las enzimas digestivas, aunque la estructura del péptido es tal que opone ciena resistencia relativa a la degradación, en especial a la digestión por acción del ácido y la pepsina. El pepsinógeno se produce en las células principales por un proceso típico de exocitosis del compuesto y luego se activa hasta su forma catalítica en presencia de un pH bajo. La enzima activa es muy efectiva para degradar colágena y se desactiva cuando el pH se eleva a más de 5 (esto es, poco después que el alimento pasa al duodeno, en las personas sanas). Como sucede con otros tipos celulares que liberan sus productos por exocitosis, el calcio es un mediador intracelular clave que influye en la respuesta secretora; se sabe además que la acetilcolina y el GRP, que elevan el nivel intracelular de calcio, son secreragogos imponantes para las células principales. Por otro lado, aún se debate sobre las funciones precisas de la gastrina y la histamina. Sin embargo, un secreragogo que puede ser imponante es la secretina, sobre todo durante la fase intestinal de la secreción gástrica, cuando la presencia del contenido gástrico en la luz del intestino delgado provoca un descenso transitorio del pH que aumenta la liberación de secretina. Las células epiteliales superficiales del estómago secretan moco y bicarbonato. El moco se libera por exocitosis de los gránulos que contienen mucinas de alto peso molecular; éstas son moléculas parecidas a un cepillo para botellas, con un centro proteico unido con muchas cadenas largas de oligosacáridos. Las cadenas de oligosacáridos son las que confieren sus propiedades fisicoquímicas inusuales al moco. En consecuencia, después de la liberación de moco los oligosacáridos se expanden conforme se hidratan y producen una sustancia muy viscosa y elástica. La estructura de la capa mucosa también se estabiliza con enlaces disulfuro intramoleculares, así como por las interacciones con los péptidos trifolios. La viscosidad del moco puede limitar la difusión de ácido a través del plano gelatinoso mediante un mecanismo conocido como digitalización viscosa. Por lo tanto, el ácido secretado ~

56 / CAPiTULO 3 de las glándulas gástricas bajo presión hidrostática puede salir como un chorro discreto a través del gel, lo que limita el acceso del ácido a la superficie gástrica. Las células secretoras de moco también empacan fosfolípidos que se secretan al mismo tiempo que las mucinas, en forma análoga a la secreción del factor tensoactivo en los pulmones. Se cree que estos fosfolípidos confieren una naturaleza hidrófoba a la superficie del moco gelatinoso, lo que limita la difusión retrógrada de los solutos apicales, como los protones, hacia el epitelio, aunque esta atractiva hipótesis aún no se ha comprobado. Pese a ello, la secreción de los componentes de la capa de moco se incrementa con diversos secretagogos y se presume que está bajo el control de vías de sefialización colinérgicas y dependientes de gastrina, así como de reflejos locales que podrían incluir al CGRP y taquicininas. De igual forma, las prostaglandinas son secretagogos potentes del moco, lo que podría explicar por qué los antiinflamatorios no estero ideos, que previenen la síntesis de prostaglandinas, predisponen a la mucosa gástrica a lesiones y ulceración. Un fármaco que explora el efecto protector de las prostaglandinas es el misoprostol, una prostaglandina sintética que se usa a menudo para contrarrestar los efectos nocivos de los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) en pacientes que necesitan consumirlos en forma crónica.

FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS La comprensión de la fisiología que explica la secreción gástrica permite entender cómo el sistema puede alterarse en presencia de alguna enfermedad. La •

secreción gástrica puede modificarse en tres trastornos y ésta tiene umi función esencial en la patogenia: enfermedad ulcerosa, gastrinoma y gastritis atrófica.

Enfermedad ulcerosa La enfermedad ulcerosa, cuyo nombre más preciso es enfermedad ulcerosa péptica

(porque refleja su patogenia relacionada con los efectos nocivos dd ácido gástrico y la pepsina), puede subdividirse en enfermedad por úlceras gástrica y duodenal. Los nombres se refieren al sitio en d que se encuentran las úlceras,. es decir, erosiones dd epitelio de recubrinüento que al final pueden ocasionar hemorragia por los vasos sanguíneos de la mucosa. Ambos trastornos están vinculados, pero no comparten mecanismos patógenos idénticos. Existe cierta evidencia sugestiva de que la secreción gástrica de ácido es demasiado elevada en los pacientes con úlcera duodenal, sea en la fase interdigestiva o durante la estimulación máxima de una comida. Por el contrario, es posible que los individuos con úlcera gástrica tengan niveles medidos de ácido menores de lo normal después de la estimulación; se cree que esto se debe en parte a la difusión retrógrada del ácido secretado a través de la mucosa gástrica lesiónada. Sin embargo, muchos sujetos con úlcera gástrica o duodenal experimentan respuestas secretoras de ácido normales. Por lo menos para la enfermedad por úlcera duodenal, es probable que el defecto patogénico subyacente sea la falla de los mecanismos de defensa de la mucosa. Por lo tanto, los pacientes con úlcera duodenal tienen nivdes muy bajos de secreción duodenal de bicarbonato, tanto en reposo como después de la estimulaciónj esto reduce su capacidad para neutralizar la carga de ácido gástrico que se presenta en d intestino delgado. fu probable que al principio las úlceras gástricas se deban a la falta de factores protectores, como las alteraciones del flujo sanguíneo. Hay dos causas exógenas principales de las úlceras gástricas y duodenales: la ingestión de antiinflamatorios no esteroideos o la colonización gástrica con una

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bacteria gramnegativa helicoidal, la llamada He/icobacter py/ori. La enfermedad ulcerosa relacionada con el uso de los NSAID tal vez sea reflejo de la pérdida de factores protectores, como las prostaglandinas que contribuyen a la barrera gástrica mediante el control del flujo sanguíneo, como se explic6 antes. Aún no se han descubieno los detalles completos de la patogenia de la úlcera relacionada con los NSAID, pero está claro que este trastorno es un problema creciente en los países desarrollados, en los que la poblaci6n cada vez más longeva recibe más prescripciones por NSAID para contrarrestar las enfermedades degenerativas, como la artritis. Se han desarrollado NSAID menos nocivos para el est6mago, pero hasta ahora ninguno está libre del riesgo de causar una ulceraci6n, sobre todo cuando se emplean en forma cr6nica. Además, algunos de estos fármacos (llamados inhibidores COX-2) se retiraron del mercado en fecha reciente pOI: su toxicidad cardiovascular. En ausencia de NSAID es posible demostrar que la gran mayoría de los pacientes con úlceras está infectada con H. py/ori, microorganismo especializado en colonizar el nicho gástrico porque secreta grandes cantidades de la enzima ureasa. Este producto convierte la urea en iones amonio que permanecen pr6ximos a la bacteria, lo que la protege de los efectos nocivos de la acidez gástrica. En personas con susceptibilidad genética, la infecci6n con H. py/ori puede tener efectos profundos en la fisiología gástrica y duodenal, incluidos el aumento y la deficiencia de la secreci6n de ácido, alteraciones del flujo sanguíneo e inhibición de la secreci6n duodenal de bicarbonato. Estos cambios pueden ser resultado indirecto de la reacci6n inflamatoria establecida por el huésped en un intento inútil de eliminar la colonizaci6n bacteriana cr6nica. Sin embargo, está claro que el ácido contribuye a la patogenia de la úlcera, aun cuando se secrete en cantidades normales, debido a su papel para sostener la activaci6n de la pepsina y, en el caso de las úlceras duodenales, por los efectos nocivos directos de los protones en la dlulas epiteliales de este sitio que no puede soportar la exposici6n prolongada al pH bajo (a diferencia de las células epiteliales resistentes del est6mago). En realidad, el adagio clínico "sin ácido no hay úlcera" también suministra indicios sobre los tratamientos posibles. La terapéutica típica para los sujetos con enfermedad ulcerosa incluye fármacos que suprimen la secreci6n ácida, lo cual suministra a la mucosa la oponunidad de curarse. Antes se indicaban sobre todo antihistamínicos H 2, aunque la protecci6n que ofrecen estos agentes es incompleta porque no interfieren con otros estímulos importantes de la secreci6n ácida. En fechas más recientes se ha logrado la supresi6n profunda -en realidad total- de la secreci6n de ácido con los inhibidores de la bomba de protones. Aunque al principio había temores de que el uso prolongado de estos agentes se acompañara de niveles excesivos de gastrina en la sangre y tal vez un mayor riesgo de cáncer por los efectos tr6picos de esta hormona, la experiencia clínica no parece comprobar esto; en realidad, a un inhibidor de la bomba de protones se le acaba de otorgar el estado "disponible sin prescripci6n". La base de la gastrinemia en individuos tratados con inhibidores de la bomba de protones es la pérdida de un efecto inhibidor de la somatostatina sobre la liberaci6n de gastrina, ya que el pH luminal nunca desciende a los niveles que desencadenarían la liberaci6n de somatostatina de las células D. Por último, además de la supresión del ácido, los enfermos con úlcera en quienes puede demostrarse la infección por H. py/ori casi siempre reciben antibi6ticos para erradicar al microorganismo, un tratamiento que atenúa en gran proporci6n el riesgo de cualquier recaída.

58 / CAPITULO 3 Gastrinoma

Una enfermedad más rara que afecta la función secretora dd estómago es d gastrinoma, también conocido como síndrome de Zollinger-Ellison (Z-E). En los individuos que padecen este trastorno se desarrolla un tumor endocrino (casi siempre fuera dd tubo digestivo) ruyas células secretan grandes cantidades de gastrina en forma descontrolada. Estas personas tienen índices extremadamente devados de secreción de ácido gástrico, sea en reposo o en respuesta a la comida. Ambos valores pueden incrementarse cinco a 10 veces por arriba de los niveles normales. Además, como las células tumorales no reaccionan a la retroalimentación negativa normal que reduce la liberación de gastrina en las células G ruando disminuye d pH luminal, los nivdes de gastrina se incrementan aún más. Los pacientes con gastrinoma presentan a menudo síntomas de dispepsia, incluida la ulceración gástrica o duodenal. En particular, la lesión duodenal se debe a que la carga de ácido y pepsina constante del estómago rebasa las capacidades de defensa. Esto posibilita que la pepsina se mantenga activa por más tiempo y degrade las células epiteliales del duodeno, que no están especializadas para soportar el dafio acidopéptico. Si se puede identificar la tumoración en estos casos, la intervención quirúrgica casi siempre es curativa. Sin embargo, otros sujetos pueden tratarse en forma sintomática, las más de las veces con inhibidores de la bomba de protones. Gastritis atrófica

La inflamación crónica de la mucosa gástrica con lesión y destrucción de las células del epitelio se reconoce en diversas infecciones gastrointestinales, sobre todo ruando el estómago se coloniza con microorganismos. Es probable que una reacción de este tipo explique d hecho de que un subgrupo de pacientes infectados con H. pylori tenga producción de ácido menor de la normal. No obstante, la gastritis atrófica también se desarrolla en ausencia de infección, en particular en la anemia perniciosa. Esta última enfermedad se describe aquí porque ilustra las diversas facetas de la fisiología gastrointestinal. La anemia perniciosa es una enfermedad autoinmunitaria en la que los pacientes desarrollan anticuerpos contra las células parietales o el factor intrínseco, o ambos. El ataque inmunitario que median estos antiruerpos induce una inflamación limitada al ruerpo gástrico, disminución de la masa de células parietales y destrucción de las células principales, tal vez por un mecanismo accesorio o serundario a la aparente capacidad de las células parietales para controlar el número de otros tipos celulares en las glándulas oxínticas. Esta enfermedad es progresiva y es posible que las manifestaciones clínicas no aparezcan hasta que la cantidad de células parietales descienda (de manera irreversible) por debajo de un número crítico. La secreción ácida del estómago se reduce en gran proporción, tanto la basal como la observada después de las comidas; en los casos avanzados es inexistente. Por lo tanto, en virtud de la pérdida de la retroalimentación reguladora, los niveles de gastrina en sangre se elevan demasiado y en los casos graves se aproximan incluso a las cifras de las personas con gastrinoma. La pérdida de la fupción de las células parietales y principales en la anemia perniciosa reduce de forma notoria la magnitud de la digestión que puede iniciarse en la luz gástrica. No obstante, por lo general esto no tiene importancia nutricional porque la capacidad digestiva de las enzimas pancreáticas es más que adecuada para digerir por completo las macro moléculas de la dieta. Por otro lado, la consecuencia de mayor relevancia clínica de la atenuación de la función de las células parietales es la deficiencia de cobalamina, la cual se manifiesta en la forma de anemia perniciosa

•

SECRECiÓN GÁSTRICA / 59

y también trastornos neurológicos, como entumecimiento y debilidad de las extremidades. Algunos individuos desarrollan anemia por deficiencia de hierro, sobre todo si la dieta es baja en hierro hem (p. ej., vegetarianos). En los sujetos con anemia perniciosa también se eleva el riesgo de infección por la vía oral debido a la pérdida de la capacidad de los jugos gástricos para esterilizar la comida ingerida. Se cree que la anemia perniciosa es un trastorno relativamente raro y a menudo aparece junto con otras afecciones autoinmunitarias, como la enfermedad de Graves o la tiroiditis. Por otra parte, existe un declive normal de la masa de células parietales con el envejecimiento, lo cual puede provocar malabsorción de cobalamina y mayor susceptibilidad a las infecciones entéricas en el anciano. Tal susceptibilidad acentuada a las infecciones también puede aparecer en personas que consumen inhibidores de la bomba de protones por períodos prolongados. Sin embargo, en este último grupo no se observa la malabsorción de cobalamina, a menos que se produzca por otras razones, ya que las células parietales secretan ácido y fuctor intrínseco en forma independiente.

CONCEPTOS CLAVE

.o;,

La secreción g6strica tiene una función esencial en la digestión, absorción de nutri" ' me~tos especlficos y defensa del huésped. .

~

La secreción 6cida ocurre en fases que tienen correspondencia temporal con la " ' ingestión de la comida. .

~

La regulación de la secreción 6cida incluye componentes neurocrinos, paracrinos y

" ' endocrinos. ~ El estómago secreta otros productos importantes, como pepsinógeno, factor

" ' intr(nseco, moco, bicarbonato y péptidos trifolios•

.DJI Hay varias enfermedades que se originan o se relacionan con anormalidades de la " ' función secretora del estómago.

•

¡ 3-1.

PREGUNTAS DE ESTUDIO

Un varón de 40 años de edad acude con el médico por dolor epigástrico. La endoscopia superior revela erosiones duodenales y una prueba de la función secretora gástrica evidencia elevación notoria de los niveles de secreción 6cida basal que sólo muestran un incremento modesto con la infusión intravenosa de pentagastrina. ¿Cu61 es el diagnóstico m6s probable? A. Slndrome de Zollinger-E/lison 8. Infección con H. pylori C. Enfermedad por reflujo gastroesofágico D. Gastroparesia E. Acalasia

60 / CAP(rULO 3 3-2. En un experimento se administra a conejos un agonista colinérgico, pentagastrina o histamina por vla intravenosa y luego se mide la secreción ácida del estómago. ¿Qué fármaco, suministrado con cada uno de estos agentes, se esperarla que bloqueara la secreción de ácido gástrico producida por cualquiera de los estImulas? A. Antagonista H2 de la histamina B. Anticuerpos contra gastrina C. Agente anticolinérgico D. Antagonista H1 de la histamina E. Inhibidor de la bomba de protones 3-3. Un paciente que sufre anemia acude al médico por brotes frecuentes de gastroenteritis. Una prueba sangulnea revela anticuerpos circulantes contra las células parietales del estómago. ¿A la deficiencia de cuál de los productos secretores gástricos puede atribuirse la anemia de este enfermo? A. Histamina B. Gastrina C. Pepsinógeno D. Acido clorhldrico E. Factor intrlnseco 3-4. Dos estudiantes de medicina que preparan su examen final de fislologla deciden tomar un descanso y comer una hamburguesa. Antes de llegar a la cafeterla, los impulsos nerviosos del complejo vagal dorsal activan la secreción de ácido gástrico por la inducción de la liberación del siguiente neurotransmisor del sistema nervioso entérico. A. Noradrenalina B. Polipéptido intestinal v(lsoactivo C. Sustancia P D. Péptido liberador de gastrina E. Óxido nltrico 3-5. En comparación con la fase cefálica, la fase gástrica de la secreción de ácido se caracteriza por el siguiente patrón. Secreción de ácido A. Aumento B. Aumento C. Sin cambio D. Descenso E. Descenso F. Sin cambio

Secreción de gastrina Aumento Aumento Aumento Descenso Descenso Descenso

Secreción de gastrina Aumento Descenso Sin cambio Aumento Descenso Sin cambio

LECTURAS SUGERIDAS Del Valle J, Todisco A Gastric sccrerion. In: Yarnada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell Ow, eds. Tcabook ofGastromtmJlogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williarns and Wtlkins; 2003:266-307. Del Valle J, ehey WD, Scheiman JM. Acid-peptic disorders. In: Yarnada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell, Ow, eds. Tcabook ofGastromtmJlogy. 4th oo. Philadelphia: Lippincott Williarns and Wtlkins; 2003:1321-1376. Gibril F, Jensen RT. Zollinger-Ellison syndrome revisited: diagnosis, biologic markers, associatOO inherited disorders, and acid hypersecrerlon. CU" GastromtmJl &p. 2004;6:45~63. Gleeson PA, Toh BH. Molecular targets in pemicious anemia. ImmunolToday. 1991;12:233-238. Raufinan JP. Gastric chief cells: receptors and signal transducrion mechanisms. GastromtmJlogy. 1992; 102: 699-710. Sachs G. Physiology of the parietal cell and therapeutic implications. Pharmacothmzpy. 2003;23:685-73S. Samuelson Le, Hinkle KL. Insights into me regulation of gastric acid secretion through analysis of genetically engineered mice. Annu Rev Physio/2003;65:383-400.

Secreciones pancreática.y salival

OBJETIVOS Comprender la función del páncreas en la digestión y absorción de una comida mixta. ~ Conocer la estructura del páncreas exocrina y los tipos celulares que dan origen a los componentes proteicos y liquidas del jugo pancreático. ~ Identificar los constituyentes clave del jugo pancreático y las enzimas secretadas en formas Inactivas. ~ Describir los factores que regulan la liberación de secretina y la función de esta hormona en la estimulación de la secreción de los conductos pancreáticos. ~ Conocer las vías de transporte iónico expresadas en los conductos pancreáticos y sus mecanismos de acción. ~ Comprender la función de la colecistocinina y otros factores en la regulación de las células acinares pancreáticas. ~ Explicar las funciones relativas de los péptidos monitor y liberador de colecistocinina en la regulación de la producción de la colecistocinina. ~ Identificar los sucesos de señalización activados en las células acinares pancreáticas por los secretagogos. ~ Comparar la estructura de las glándulas salivales con la del páncreas exocrina. ~ Identificar las funciones de la saliva y los componentes encargados de éstas. ~ Definir las v/as de transporte de iones que modifican la composición salival. ~ Definir las v(as reguladoras para la producción de saliva. ~ Comprender los traStornos con anormalidades de la producción de saliva. ~

PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA SECRECiÓN PANCREÁTICA Función e importancia

~

El páncreas es la fuente de la mayor parte de las enzimas necesarias para la digestión de una comida mixta (carbohidratos, proteínas y grasas). Las enzimas pancreáticas se producen en exceso, lo que subraya su importancia en el proceso digestivo. Sin embargo, a diferencia de las enzimas digestivas que libera el estómago y las que contiene la saliva, es necesario cierto nivel de función pancreática para la digestión y absorción adecuadas. En general, la nutrición se afecta si la producción de enzimas pancreáticas disminuye a menos de 10% respecto de los niveles normales o si se obstruye el flujo del jugo pancreático hacia el intestino delgado. ~

61

62 / CAP(TULO 4

Hay que distinguir entre las porciones del páncreas exocrina, encargada de liberar las secreciones que fluyen fuera del cuerpo, y endocrina, el sitio donde se sintetizan varias hormonas importantes que regulan la homeostasis total del cuerpo. La más notable de estas hormonas es la insulina (fig. 4-1). Las dos funciones secretoras del páncreas se realizan en sitios anatómicos distintos. Las funciones y la regulación del páncreas exocrino son parte de la fisiología gastrointestinal, mientras que las funciones endocrinas son más bien parte de la endocrinología general y por tanto no se describen aquí.

Productos de la secreción pancreática El páncreas exocrino sintetiza y secreta sobre todo enzimas. Como se muestra en el cuadro 4-1, estas enzimas se dividen en cuatro grupos: proteasas, enzimas amilolíticas, lipasas y nucleasas. Además, se elaboran otras proteínas que modulan la función de los productos secretorios pancreáticos, como la colipasa y los inhibidores de la tripsina. Por último, el páncreas libera un péptido conocido como péptido monitor que representa un mecanismo de retroalimentación importante para vincular la capacidad secretora con los requerimientos del intestino de la digestión en cualquier momento determinado después de la ingestión de una comida; más adelante se trata con más detalle este tema. Las cantidades de cada producto de la secreción varían en gran proporción. Casi 800/0 del peso de las proteínas que elabora el páncreas exocrino corresponde a proteasas, con cantidades mucho menores de las demás enzimas encargadas de degradar otros tipos de nutrimentos. De las proteasas, el tripsinógeno, precursor inactivo de la tripsina, es sin duda el más abundante y representa cerca

ACINO

Figura 4-1. Esquema de la estructura del páncreas exocrino. (Modificado con autorización del conjunto de diapositivas del AGA Undergraduate Teaching Project"The Integrated Response to a Meal" [Unit 29, copyright 1995] por S. Pandol y H.E. Raybould.)

SECRECIONES PANCREÁTICA Y SALIVAL / 63

Cuadro 4-1. Productos secretores de la célula acinar pancreática.

Tripsinógeno* Quimiotripsinógeno*

Amilasa

Lipasa

Desoxirribonucleasa Procolipasa*

Esterasa inespedfica

Ribonucleasa de la tripsina

Inhibidores

----------------------------------------------------------------------------------Proelastasa*

Profosfolipasa A2*

Péptido monitor

Procarboxipeptidasa A* Procarboxipeptidasa B* *Almacenados y secretados en formas inactivas.

de 400/0 del peso de los productos que secreta el páncreas. Es probable que esto sea un reflejo de una funci6n central de la tripsina en el inicio de la digesti6n de las proteínas, lo cual se describe de modo más pormenorizado en el capítulo 15. Como ya se explic6 acerca del pepsin6geno en el est6mago, las proteasas sintetizadas en el páncreas están empacadas y almacenadas en la forma de precursores inactivos. Esto también se aplica por lo menos a una enzima lipolítica, la profosfo- . lipasa~. La necesidad de almacenar estas enzimas en su forma inactiva se debe a la toxicidad de las formas activas para el propio páncreas. Por consiguiente, en condiciones normales el páncreas no se digiere a sí mismo. S610 en caso de enfermedad, sobre todo si se retienen las secreciones en el páncreas por un período prolongado, las enzimas se activan de forma inapropiada y esto ocasiona un trastorno muy doloroso, la pancreatitis.

CONSIDERACIONES ANATÓMICAS DEL pANCREAS Como se mencion6 antes, el páncreas tiene funciones exocrinas y endocrinas. Estas últimas se limitan a las células endocrinas localizadas en los islotes de Langerhans, que están diseminados por todo el parénquima pancreático. Por otro lado, una serie de conductos ciegos que terminan en estructuras conocidas como acinos lleva a cabo las funciones exocrinas. Muchos de los acinos, dispuestos como racimos de uvas, vacían sus productos a un sistema de conductos ramificados que desembocan en conductos colectores cada vez más grandes para llegar al final al conducto pancreático principal o de Wirsung. Una parte menor del páncreas drena hacia un conducto colector accesorio, el conducto de Santorini. Ambos conductos se fusionan en el conducto colédoco que proviene del hígado. La bilis y el jugo pancreático combinados llegan al duodeno, a corta distancia del píloro; el esfínter de 'Oddi controla su salida hacia la luz duodenal. Las células acinares y las de los conductos aportan productos distintos al jugo pancreático y están sometidas a regulaci6n durante el transcurso de una comida.

64 / CAP(TULO 4

Células acinares

Las acinares pancreáticas son células secretoras exocrinas especializadas que producen la mayor parte de los componentes proteicos del jugo pancreático. Al cone transversal tienen ciena forma triangular, con el núcleo desplazado hacia la región basolateral. La membrana basolateral se dirige hacia la corriente sanguínea y contiene receptores para diversos agentes neurohumorales encargados de regular la secreción pancreática. Por otro lado, el polo apical de la célula en reposo está lleno con grandes cantidades de grdnu/os de cimógeno que contienen las enzimas digestivas y otros factores reguladores. Estos gránulos se contraponen a la membrana apical y, en consecuencia, a la luz del acino. Cuando los secretagogos estimulan a la célula, los gránulos inician un proceso de exocitosis compuesta y se fusionan entre sí y con la membrana apical, con lo que descargan su contenido hacia la luz.

•

Células de los conductos

Las células que recubren los conductos intercalados del páncreas también tienen una función imponante para modificar la composición del jugo pancreático. Son células cilíndricas epiteliales típicas, comparables a las que recubren el intestino y cuya permeabilidad pasiva está limitada por las uniones estrechas intercelulares bien desarrolladas. Cuando se estimulan, estas células transponan iones bicarbonato hacia el jugo pancreático a su paso por el conducto y el agua sigue por una vía paracelular como respuesta al gradiente psmótico transepitelial. Por lo tanto, el efecto de las células del conducto consiste en diluir el jugo pancreático y volverlo alcalino. Desde el punto de vista cuantitativo, el páncreas tiene una función importante para suministrar el bicarbonato necesario que neutralice el ácido gástrico, de manera que pueda producirse la digestión apropiada en el intestino delgado. Las aponaciones relativas de las células acinares y de los conductos al jugo pancreático pueden demostrarse en animales que reciben una dieta deficiente en cobre, al tiempo que se les administra el fármaco penicilamina. Entre otros efectos, este tratamiento induce atrofia de los acinos pancreáticos, pero no tiene efecto sobre los conductos. Después de una comida, estos animales son incapaces de secretar enzimas pancreáticas, pero conservan la propiedad de aumentar el volumen del jugo pancreático por la función residual de los conductos. En realidad, es probable que la actividad de las células ductales sea crítica para "lavar" las enzimas pancreáticas fuera del intestino delgado. Más adelante en este capítulo se consideran los efectos de una enfermedad con función anormal de los conductos, la fibrosis quís~ca, sobre la función secretora del páncreas.

REGULACiÓN DE LA SECRECiÓN PANCREATICA Fases de la secreción Tal y como se describió en relación con la secreción gástrica, la actividad secretora del páncreas vinculada con una comida tiene lugar en fases. En los seres • humanos, la mayor parte de la respuesta secretora (alrededor de 60 a 700/0) ocurre durante la fase intestinal, pero también hay contribuciones de imponancia de las fases cefálica (20 a 250/0) y gástrica (100/0). La secreción pancreática se activa por una combinación de efectores neurales y hormonales. Durante las fases cefálica y gástrica, ~

SECRECIONES PANCREÁTICA Y SALIVAL / 65

el volumen de la secreción es bajo, con alta concentración de enzimas digestivas, lo que refleja en especial la estimulación de las células acinares. Esta estimulación proviene de las sefiales vagales colinérgicas durante la fase cefálica y reflejos vagovagales activados por la distensión gástrica durante la fase gástrica. Por otra parte, durante la fase intestinal se produce una activación intensa de la secreción de los conductos, lo que deriva en la producción de grandes volúmenes de jugo pancreático con concentraciones menores de proteína, aunque la cantidad total de enzimas secretadas durante esta fase también se incrementa en realidad de forma notable. Durante esta fase, la secreción de los conductos se induce sobre todo por la acción endocrina de la secretina sobre los receptores localizados en el polo basolateral de las células epiteliales de los conductos. Las sefiales que llegan a las células acinares durante la fase intestinal incluyen colecistocinina (CCK) y neurotransmisores como la acetilcolina (ACh) yel GRP. La gran intensidad de la fase intestinal también puede atribuirse a la amplificación de los llamados reflejos enteropancreáticos transmitidos por el sistema nervioso entérico. En las secciones siguientes se describen los mecanismos que regulan la liberación de CCK y secretina durante la fase intestinal.

Función de la colecistocinina La CCK puede considerarse un regulador maestro del complejo duodenal, del cual el páncreas es un componente esencial (fig. 4-2). La CCK es un estímulo potente para la secreción acinar y actúa en forma directa sobre los receptores de CCK-B localizados en las membranas basolaterales de las células acinares y también mediante la estimulación de las aferentes vagales cercanas a su sitio de liberación en el duodeno. Esto induce reflejos vagovagales que estimulan la secreción de células acinares a través de neurotransmisores colinérgicos y no colinérgicos (estos últimos incluyen GRP y VIP). Además de sus efectos en el páncreas, la CCK coordina la actividad de otros segmentos del tubo digestivo y órganos que drenan en él, como la contracción

Contracción

Secreción acinar

Menor vaciamiento

I

I

l

Relajación

• Digestión y absorción de proteínas, carbohidratos y Ifpidos • Equilibrio entre suministro de nutrimentos y capacidad de absorción

Figura 4-2. Efectos múltiples de la colecistocinina (CCI+< \

IgA dimérica ~

.

>

..

'

plgR

cadenaJ

J:

Célula plasmática IgA

Figura 6-2. Secreción de IgA a través del epitelio intestinal. Las células plasmáticas de la lámina propia secretan IgA como dfmero, con dos moléculas de IgA unidas por una cadena J ijoining).A la cadena J la reconoce el receptor polimérico para inmunoglobulinas (plgR) que se expresa en la membrana basolateral de las células epiteliales; una vez unido, este complejo se interioriza y se traslada por el citosol hasta la membrana apical. Las proteasas apicales separan la porción extracelular de plgR, la cual permanece relacionada con el dfmero de IgA como componente secretor. El remanente de plgR se interioriza y se degrada.

a la membrana apical, con lo que se elimina. Por último, no hay duda de que algunas moléculas de 19A secuestran antígenos capaces de penetrar en la lámina propia. La 19A tiene una especialización adicional relacionada con otras clases de anticuerpos que se adapta en forma especial a la función intestinal. El anticuerpo no es capaz de fijar el complemento por la vía común, lo que lo vuelve relativamente no inflamatorio cuando se une con un antígeno. Es probable que esto sea una consideración importante en virtud de la enorme carga antigénica que se presenta al intestino constituida por la combinación de proteínas alimentarias con potencial antigénico y los productos microbianos.

112 / CAPITuLO 6

Actividades fisiológicas La IgA secretora que predomina en el intestino sirve para proteger al cuerpo de sustancias potencialmente nocivas que, de 10 contrario, podrían estimular una reacción inmunitaria e inflamatoria más generalizada en la periferia. Nótese que el sistema de la IgA no está bien desarrollado en los recién nacidos. El lactante que se alimenta con leche materna puede obtener protección de los anticuerpos IgA que su madre secreta en la leche. Este es un beneficio del sistema inmunitario mucoso común que se describió antes, en el que los linfocitos activados por los antígenos que llegan al intestino también se trasladan a otros sitios mucosos, incluidas las glándulas mamarias. El sistema de IgA madura hacia los cinco a seis meses de edad, impulsado en parte por la adquisición gradual de la flora bacteriana.

REACCiÓN INMUNITARIA A LOS ANTrGENOS ENTÉRICOS Cuando el sistema inmunitario adaptativo encuentra un antígeno en el intestino son posibles tres resultados. La consecuencia específica depende en parte del tipo y la cantidad del antígeno. Puede haber una respuesta localizada, como la estimulación de la síntesis de una IgA específica para el antígeno. Por lo menos en teoría, el antígeno también puede inducir una reacción inmunitaria sistémica con producción de anticuerpos circulantes más expansión de las células T específicas para el antígeno. Sin embargo, está claro que esto sería un resultado indeseable en circunstancias normales por la cantidad de antígenos que llega al intestino todos los días y las consecuencias nocivas de las reacciones sistémicas ante éstos, sobre todo si suscitan una respuesta inflamatoria generalizada. Por consiguiente, el sistema inmunitario mucoso desarrolló una respuesta más a los antígenos que llegan por la vía oral que limita estas consecuencias adversas sobre el sistema inmunitario. Esta respuesta especializada se conoce como "tolerancia oral".

Tolerancia oral La tolerancia oral se refiere a una reacción inmunitaria mucosa en la que se produce IgA, pero no hay una reacción inmunitaria detectable en la • periferia. La tolerancia oral es el resultado más frecuente ante los antígenos que se presupone inocuos, como los andgenos alimentarios y los derivados de microorganismos comensales que habitan el intestino en condiciones normales. La activación de la tolerancia oral depen~e del tipo de antígeno, la cantidad de éste, la frecuencia de la exposición y factores del huésped, incluida la edad. Al parecer, la falta de respuesta en la periferia requiere mecanismos supresores, pero aún se desconocen los detalles precisos del modo en que se controla la respuesta. No obstante, el mecanismo es muy específico porque sólo se extiende a la sustancia en cuestión y no a otros antígenos. Además, a pesar de que no se comprenda el mecanismo, el fenómeno de la tolerancia oral se explora en el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunitarias sistémicas. Por lo tanto, la ingestión de un antígeno propio capaz de inducir una enfermedad sistémica en un paciente, como la colágena en el caso de la artritis o la proteína básica de mielina en la esclerosis múltiple, ha permitido cierta disminución de los síntomas acompafiada

~

INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 113

de una atenuación de los anticuerpos circulantes. Aunque estos tratamientos aún están en fase experimental, si pueden optimizarse es probable que sean una alternativa poderosa de otros tratamientos antiinflamatorios más tóxicos.

Capacidad de reacción inmunitaria En distintas circunstancias tal vez sea apropiado que el intestino responda a un antígeno y además que esta respuesta se extienda a la periferia. Este es el caso particular de las respuestas inmunitarias a los patógenos, en las que el sistema inmunitario mucoso responde a grandes cantidades de antígenos producidos por estos microbios de replicación rápida, algunos de los cuales son capaces de invadir y cruzar el epitelio. Las respuestas inmunitarias generalizadas a antígenos inocuos también pueden impulsarse con la administración de éstos junto con un adyuvante. Esta medida podría ser útil para explotar la vía oral en la vacunación contra antígenos relacionados con enfermedades, por ejemplo mediante la expresión de estos antígenos junto con un adyuvante en plantas transgénicas. Sin embargo, por ahora no se sabe lo suficiente sobre los mecanismos que determinan si se induce una reacción inmunitaria y no tolerancia para que estas formas sean una opción confiable. Las respuestas inmunitarias generalizadas también pueden ser nocivas para el huésped en circunstancias específicas. Por ejemplo, si se altera la función de barrera del epitelio, es posible generar reacciones inmunitarias locales y sistémicas contra la flora comensal del intestino, lo ~ue causaría lesión hística.

Autoinmunidad Durante el desarrollo de la inmunidad se elimina de manera activa la mayor parte de las clonas de células T y B capaces de reaccionar contra antígenos propios. Pese a ello, se cree que incluso en personas sanas persisten unos cuantos de estos linfocitos en el sistema inmunitario mucoso y tal vez sean necesarios para responder a microbios que recurren al "mimetismo molecular", que es la expresión de antígenos parecidos a proteínas del huésped en un intento por evadir los mecanismos inmunitarios. En circunstancias normales, es probable que estas clonas autorreactivas se mantengan bajo control mediante mecanismos supresores, incluidos los mediados por células T reguladoras y citocinas inhibidoras. De igual manera, los antígenos propios pueden presentarse en ausencia de moléculas coestimulantes apropiadas, lo cual ocasiona anergia en lugar de una reacción inmunitaria. Por otro lado, es probable que en circunstancias patológicas se pierda esta regulación con el surgimiento resultante de autorreactividad, con inflamación y lesión hísticas. Es factible que estos mecanismos sean contribuyentes notorios de trastornos como las enfermedades intestinales inflamatorias, enfermedad celiaca y gastritis atrófica.

MICROECOLOGrA INTESTINAL

~

El tubo digestivo también representa un compartimiento corporal único en lo referente a la relación recíprocamente benéfica que establece durante toda la vida con una comunidad microbiana residente que se conoce como flora entérica. Las especies que conforman esta flora se conocen como microorganismos "comensales" y se adquieren del medio ambiente.

114 / CAPITuLO 6

Desarrollo de la microflora intestinal Al nacer, el intestino es estéril, pero para el primer mes de edad el lactante adquiere una flora abundante del ambiente en sentido bucal-anal. POBLACIONES NAnVAS

Ya se mostró que todo el tubo digestivo está colonizado por bacterias, pero los tipos y cantidades de bacterias varían a lo largo del tubo digestivo. El estómago y la mayor parte del intestino delgado contienen relativamente pocas bacterias y carecen de anaerobios. Por otro lado, a partir de la parte distal del intestino delgado la cantidad de bacterias aumenta en forma súbita y también aparecen los anaerobios. Por mucho, la mayor cantidad de bacterias se halla en el colon, donde los anaerobios rebasan a las bacterias aerobias (cuadro 6-1). La flora del colon es compleja; es probable que contenga por lo menos 400 especies distintas de bacterias. No obstante, las proporciones precisas de cada especie tienden a diferir de una persona a otra, aunque conservan una constancia relativa a lo largo del tiempo si no hay incidentes que alteren la flora (véase más adelante). Esto dio lugar a suponer que la flora bacteriana de un sujeto equivale a una "huella dactilar" y representa la interrelación de factores bacterianos y del huésped que determinan la capacidad relativa de cada especie comensal individual para colonizar la luz del colon. También se descubrió que es probable que la flora nativa se encuentre sobre todo en comunidades laxas conocidas como "biopellculas" que se relacionan con el moco del colon en la superficie del epitelio. Esto podría explicar la estabilidad relativa de la flora en el tiempo. Por último, aunque aún está lejos la posibilidad de generar un catálogo completo de todas las especies que colonizan el colon, se sabe que las principales especies anaeróbicas incluyen bacteroides, bifidobacterias, clostridios, eubacterias y estreptococos anaerobios. Los aerobios importantes incluyen enterobacterias como E coli, estreptococos y estafilococos. FACTORES QUE CONTROLAN LA MICROFLORA

La colonización bacteriana de la parte superior del tubo digestivo se mantiene controlada por varios factores físicos y humorales. El ácido gástrico limita en buena medida el inóculo de bacterias que ingresa al sistema con el alimento o la bebida. Muchas secreciones gastrointestinales, como la saliva y la bilis, también contienen sustancias tóxicas para las bacterias, como los ácidos biliares, pequefios péptidos antimicrobianos conocidos como defensinas y lisozima. Además, en el intestino delgado la carga total de bacterias se controla mediante las influencias combinadas de la motilidad (sobre todo la peristalsis) y la capacidad de la mucosa para secretar Cuadro 6-1. Poblaciones bacterianas entéricas.

------------------------------------~~~~~~----~~~~~------º~~~------~-~~y-~~~~~~~~~~I~~ !~!~I~~~~ ______________________'!:!~________'!:!~ _____ !~:!~_______ ~ p~~:!~1_2__ _ ~:!~~~~~y_~~~~r~_~i~~~~~~~!iy~~~~ _______'!:!~ _______'!:!~ _____ !~:!~________ !~~:!~~ __ _ ~_~~~~pJ~~~~ ____________________________~ ___________~~ ______ !~~:!~~ ______ ~p~~:!~~__ _ pH

3

6-7

7.5

6.8-7.3

INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 115 líquido y electrólitos que pueden barrer las bacterias de la luz antes que tengan la oportunidad de organizarse en biopelículas poco adherentes. La secreción de 19A también limita el crecimiento de algunos comensales, aunque en circunstancias normales el sistema inmunitario de la mucosa no establece una reacción inmunitaria de importancia contra los microbios nativos. Por otra parte, en el colon la motilidad relativamente lenta permite el crecimiento de grandes cantidades de bacterias. Éstas se mantienen en el intestino grueso sobre todo por la acción de la válvula ileocecal. Se pueden encontrar más de 10 12 bacterias por cada gramo de contenido colónico, y después del agua, la mayor parte de la masa fecal consiste en bacterias muertas. En realidad, el número de bacterias colónicas en la persona promedio es mayor que la cantidad de células del cuerpo humano. Esto lleva a la pregunta: ¿quién es el huésped y quién el comensal? La constitución de la flora colónica es relativamente insensible a la dieta, aunque una dieta rica en fibra, que representa un combustible para las bacterias anaerobias (como se explica más adelante) puede inducir un incremento de la cantidad total de bacterias. Por el contrario, la colonización intestinal puede reducirse en forma drástica en los pacientes que toman antibióticos de amplio espectro, lo cual altera la función intestinal, al menos por un tiempo.

Actividades fisiológicas de la microflora Los experimentos con animales revelan que la microflora intestinal no es indispensable para la vida. Por lo tanto, los animales que se crían en un ambiente estéril desde que nacen parecen saludables yse reproducen de manera normal. Sin embargo, está claro que la flora tiene efectos mensurables para el huésped. Primero, en los animales libres de gérmenes, el sistema inmunitario mucoso está poco desarrollado, lo que ilustra el papel crucial de los estímulos luminales para impulsar el desarrollo y maduración de las poblaciones linfoides del intestino. Segundo, la proliferación y diferenciación epiteliales son más lentas en ausencia de bacterias luminales, aunque aún no se comprenden los mecanismos subyacentes ni la importancia que esto tiene para el huésped. En particular, las bacterias colónicas también tienen funciones metabólicas que no pueden realizar las enzimas de los mamíferos. La actividad metabólica de la flora puede dividirse en efectos sobre sustancias endógenas y efectos en las sustancias provenientes del exterior del cuerpo. Las bacterias del colon utilizan reductasas para convertir la bilirrubina, un producto del metabolismo de hem que se secreta en la bilis, en urobilinógeno. Este compuesto pasa a través de la pared del colon por absorción pasiva y aparece en la orina; antes se usaba la concentración del urobilinógeno urinario como medida indirecta de la función secretora hepática. Las deshidroxilasas bacterianas también actúan en los ácidos biliares primarios para transformarlos en ácidos biliares secundarios, los cuales ingresan a la circulación enterohepática (se explica más al respecto en el cap. 11). Además, las enzimas bacterianas son la encargadas de desconjugar cualquier ácido biliar conjugado que escape de la resorción activa en el íleon terminal para permitir luego su recaptación pasiva a través de la mucosa colónica (cuadro 6-2). Las enzimas bacterianas también salvan nutrimentos que no pueden degra~ darse por efecto de las ~nzi~as pancr~ticas u. otras enzimas di~est~vas • (cuadro 6-2). Esto adqUIere lmportancIa especlal con la fibra dletétIca, una forma de carbohidrato resistente a la degradación por acción de la amilasa. La

116 / CAPiTULO 6

Cuadro 6-2. Efectos metabólicos de las bacterias entéricas.

~~~~~~~-----------~~~~~~--------_!~~~~-~~----

_____ ~I~p~~!~I~~ ________________ _

Sustratos

-~~~-~~~~~~-----------------------------------------------------------------------Urea

Ureasa

Amoniaco

Absorción pasiva o excreción como NH/

--------------------------------------------------------------------------------.-Bilirrubina Reductasas Estercobilinas Resorción pasiva de urobilinógeno

Excreción

Ácidos biliares primarios

Deshidroxilasas

Ácidos biliares secundarios

Resorción pasiva

Ácidos biliares conjugados

Desconjugasas

Ácidos biliares no conjugados

Resorción pasiva

Sustratos ex6genos

-----------.----------------------------------------------------------------------Carbohidratos Glucosidasas AGCC* Absorción activa (fibra)

Se espira en el aliento o se excreta en los flatos Aminoácidos Descarboxilasas Amoniaco, HC03Se resorbe o excreta y desamlnasas (por el amoniaco) como NH/ añ~r~~:';'~ti¿~i~~- - - -S~I~t~~; - - - - - - - - -Á~id-~ ~~Ifl,rciri~~ - - - - S~-~~~r~~ ~~ I~s-fl~t~s- - - - - - - -*AGCC, ácidos grasos de cadena corta.

degradación de la fibra ocurre mediante un proceso metabólico conocido como fermentación y requiere un ambiente anaerobio estricto. La fermentación también degrada cualquier carbohidrato que escape a la digestión y absorción en el intestino delgado, como la lactosa en individuos intolerantes a esta azúcar. Los productos de la fermentación son los ácidos grasos de cadena corta acetato, propionato y butirato, que pueden absorberse por las células epiteliales del colon y usarse como combustible. Los ácidos grasos de cadena corta pueden alcanzar concentraciones milimolares en la luz del colon, según sea la dieta, y son parte de la explicación por la que la luz del intestino grueso tiene un pH algo ácido. Además de los ácidos grasos de cadena corta, la fermentación produce energía para las bacterias y gases: hidrógeno, dióxido de carbono y metano. Las bacterias también pueden actuar sobre otros componentes de la dieta y producir otras sustancias, aunque éstas casi siempre tienen menor importancia cuantitativa que los productos de la fermentación de los carbohidratos. Sin embargo, las peptidasas, descarboxilasas y desaminasas bacterianas pueden actuar una después de otra para degradar proteínas luminales en aminoácidos, dióxido de carbono y amoniaco. Las sulfatasas bacterianas producen ácido sulfhídrico por su acción en los aminoácidos que tienen grupos sulfhidrilo y las oxidasas bacterianas actúan sobre los ácidos grasos no absorbidos. El metabolismo bacteriano también se explota con fines farmacológicos. En consecuencia, para hacer que un fármaco se libere en el colon puede administrarse en forma de precursor en el que el componente activo esté unido con una fracción

INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 117

inactiva mediante un enlace resistente a las enzimas intestinales del huésped. Las. enzimas bacterianas también pueden eliminar algunos carcinógenos, pero de la misma forma pueden ser las generadoras de carcinógenos a partir de compuestos que se encuentren en la luz y que de otra manera serían inocuos. Esta participación de la flora bacteriana es otra razón por la que el cáncer de colon es relativamente frecuente. Una última función, también crucial, de la microflora es aumentar la resis~ tencia de la mucosa intestinal a la colonización con microorganismos pató• genos. Los animales libres de gérmenes tienen una sensibilidad extrema a los patógenos entéricos y sucumben a la infección con sólo unas cuantas bacterias patógenas que ingresen por vía oral, en comparación con los millones necesarios para causar enfermedad en un animal normal. De igual manera, la flora entérica protege al huésped del crecimiento excesivo de bacterias inocuas cuando se presentan en bajas cantidades, pero que pueden causar enfermedad si se permite que dominen la flora. El mejor ejemplo de esto es la bacteria diffici/e, la cual sintetiza diffici/e prolifera una toxina que daña el epitelio colónico, causa diarrea y colitis. a menudo cuando se afecta la flora normal por algún tratamiento antibiótico y es el agente causal identificado con mayor frecuencia en la diarrea relacionada con antibióticos.

e

e

Generación de gas en el intestino

La flora intestinal también es fuente de la mayor parte del gas que se origina en el tubo digestivo. Aunque pueden deglutirse grandes cantidades de aire con las comidas, casi todo se expulsa del estómago mediante los eructos. El que permanece se complementa con dióxido de carbono generado cuando el ácido gástrico se neutraliza con el bicarbonato; la mayor parte del dióxido de carbono puede difundirse a través de la pared intestinal y se excreta por los pulmones. El gas que queda en el intestino se desplaza hacia un lado y otro con los patrones de motilidad y ello da lugar a los ruidos intestinales o borborigmos, que pueden escucharse con el estetoscopio y algunas veces sin la ayuda de éste como "gruñidos del estómago". La ausencia de estos sonidos es un indicador confiable de que la motilidad intestinal se inhibió, lo que sucede a menudo (casi siempre en forma reversible) después de una operación abdominal. En la parte más distal, la fermentación y otras vías metabólicas promovidas por las enzimas bacterianas del colon da origen a grandes volúmenes de gas todos los días, incluso en personas normales que no se quejan de problema alguno por la flatulencia. Es difícil efectuar, una estimación confiable de la cantidad de gas producido, pero es probable que un individuo sano promedie cerca de un litro al día. Sin embargo, existe una variación considerable de una persona a otra; el volumen de gas también depende de la cantidad de residuos fermentables, lo que a su vez depende de la dieta. Casi todos los gases intestinales son inodoros; el mayor porcentaje lo ocupan nitrógeno e hidrógeno (fig. 6-3). La caiuidad de metano liberado varía en grado considerable de un individuo a otro, lo que explica el hecho de que algunas personas (no todas) puedan "encender" sus flatos, resultado de la mezcla explosiva de metano e hidrógeno. Por otro lado, los gases causantes del olor del flato se encuentran en cantidades muy pequeñas, o trazas, e incluyen ácido sulfhídrico, indol y escatol.

118 / CAPITULO 6

Gases traza: Ácido sulfhfdrico Indol Escatol (3-metil indol)

] Olorosos

Figura 6-3. Composición del flato intestinal normal.

FISIOPATOLOG(A y CORRELACIONES CL(NICAS Crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado Aunque existen pequefias cantidades de bacterias en el intestino delgado normal, su cantidad es baja en comparación con la inmensa flora del colon • y las bacterias anaerobias son raras o inexistentes a medida que se avanza en sentido proximal por el tubo digestivo. Sin embargo, en ciertas condiciones, casi siempre relacionadas con anormalidades de la motilidad u obstrucciones, puede haber crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado. Esto también se conoce como "sistema de asa estancada", lo que indica que el problema deriva de la estasis del contenido intestinal. La presencia anormal de grandes cantidades de bacterias, en particular anaerobios, en el intestino delgado tiene varias consecuencias fisiológicas. Primero, la gran carga de carbohidratos a la que se enfrentan estas bacterias produce fermentación enérgica, que el sujeto experimenta en la forma de gas y distensión. Segundo, las bacterias compiten con el huésped para captar la vitamina Sl2 y si el crecimiento bacteriano se vuelve grave, el sujeto desarrolla anemia por la falta de esta vitamina, incluso con la ingestión adecuada. Tercero, las bacterias desconjugan los ácidos biliares, lo que permite su resorción pasiva antes que se complete la digestión y absorción de las grasas, lo que puede ocasionar malabsorción y esteatorrea (grasas en las heces). Por último, si el crecimiento bacteriano excesivo es grave, las bacterias pueden inducir una reacción inmunitaria e inflamatoria en el asa afectada, lo que de nueva cuenta provoca disfunción intestinal y disminuye la capacidad de absorción. ~

INMUNOLOGIA y ECOLOGIA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 119

El crecimiento excesivo de las bacterias intestinales puede diagnosticarse mediante la administración de una solución de disacáridos, que no se degradan con las enzimas de los mamíferos, para vigilar luego la excreción de hidrógeno en el aliento. Muchas veces se utiliza la lactulosa con este fin. En una persona normal, la aparición de hidrógeno en el aliento se retrasa hasta que la lactulosa ingresa al colon; esta prueba también puede usarse para estimar el "tiempo de tránsito", o el tiempo necesario para que una comida se desplace desde la boca hasta el final del intestino delgado (alrededor de 2 h, en promedio). En contraste, cuando hay crecimiento excesivo de bacterias anaeróbicas, se detecta el hidrógeno en el aliento mucho antes.

Enfermedades intestinales inflamatorias Las enfermedades intestinales inflamatorias comprenden la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa; implican inflamación crónica del intestino por razones desconocidas. La enfermedad de Crohn puede ocurrir en cualquier segmento del tubo digestivo, desde la boca al ano, miéntras que la colitis ulcerativa se limita al colon. Las ideas actuales sobre la patogenia sostienen que la reacción inflamatoria es reflejo de una reacción inmunitaria inapropiada a la flora intestinal que en condiciones normales es inocua, tal vez como resultado de defectos del huésped en la regulación inmunitaria. Se inicia un círculo vicioso, ya que el dafio en la barrera epitelial permite un acceso adicional de los productos bacterianos a la lámina propia y esto inflige una mayor lesión inmunitaria. En varios modelos animales de colitis, la inflamación no ocurre si los animales se crían en condiciones libres de gérmenes, lo que subraya el papel de la flora normal en la activación o mantenimiento, o ambos, de la enfermedad. Las enteropadas inflamatorias pueden tener varias consecuencias fisiológicas. El dafio al epitelio del intestino delgado en la enfermedad de Crohn puede propiciar mala digestión y malabsorción. Si el proceso patológico se localiza en el íleon terminal, se afecta la resorción de ácidos biliares, lo que a su vez produce malabsorción de grasa y diarrea por el efecto de los ácidos biliares en el transporte electrolítico del colon. Los pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa tienen a menudo diarrea por efecto de los mediadores inmunitarios e inflamatorios en el transporte intestinal, así como defectos de la función de barrera. Los tratamientos actuales para las enteropatías inflamatorias se enfocan en la reacción inmunitaria excesiva, ya que no se tiene un mejor conocimiento del origen de estos padecimientos. Por consiguiente, algunas terapéuticas tienen efectos indeseables por su falta relativa de especificidad. Esto es válido sobre todo con el uso de los corticoesteroides sistémicos, que conservan un sitio importante en el tratamiento de la enfermedad muy grave. Alergia alimentaria En ciertos individuos, tal vez como resultado de la predisposición genética, el sistema inmunitario intestinal genera anticuerpos IgE en forma inapropiada contra proteínas alimentarias u otros componentes de la dieta, como ácidos nudeicos. Estos anticuerpos se unen con los mastocitos que residen en la lámina propia, que entonces se afirma que están "sensibilizados". El proceso de sensibilización también produce regulación en ascenso de las vías que posibilita la transferencia de la proteína agresora a través de las células del epitelio intestinal. El resultado neto es que la siguiente ocasión que una persona ingiere la proteína en cuestión se transfiere con rapidez a través del epitelio y establece enlaces cruzados con anticuerpos IgE en la

120 / CAPrTULO 6 superficie de los mastocitos; esto da lugar a la activación celular y la liberación de una multitud de mediadores químicos potentes. Estos mediadores pueden incrementar la secreción intestinal de cloro y alteran la motilidad, lo que en clínica se manifiesta en la forma de diarrea. La estimulación de las terminaciones nerviosas entéricas por los mediadores de los masto citos puede amplificar aún más estas respuestas. En el sujeto con alergia grave, el antígeno también puede tener acceso a la circulación, desde donde desencadena reacciones en sitios extraintestinales, como la piel y las vías respiratorias; también puede causar una reacción alérgica en todo el cuerpo que se conoce como anafilaxis sistémica. Las alergias alimentarias pueden poner en riesgo la vida si inducen respuestas como edema laríngeo o hipotensión grave. Hay ciertos alimentos que se consideran a menudo como desencadenantes de reacciones:alérgicas, lo que tal Vf:L sea efecto de la estabilidad relativa de sus proteínas constituyentes durante el proceso digestivo. Estos alimentos incluyen los cacahuates, huevos, ciertas frutas y mariscos. A menos que un individuo sea alérgico a múltiples alimentos, el mejor tratamiento para la alergia alimentaria consiste en evitar el alimento en cuestión, sobre todo si el paciente sufre reacciones alérgicas graves. Sin embargo, tal Vf:L no siempre sea fácil eludir un alimento determinado, en especial fuera de casa; por esta razón casi siempre se recomienda a las personas que tienen alergias alimentarias graves que lleven consigo un dispositivo de inyección automática con adrenalina, que contrarreste los síntomas graves, incluido el broncoespasmo.

Infecciones intestinales A pesar del sistema inmunitario mucoso tan especializado y la protección que proporciona la microflora residente, la gran superficie del tubo digestivo y su necesidad inherente de permitir la captación selectiva de sustancias de la permiten que el intestino sea vulnerable como vía de entrada para los microbios patógenos. En realidad, las enfermedades diarreicas secundarias a las infecciones intestinales ocupan el segundo sitio como causa de mortalidad infantil en los países en desarrollo, sólo después de las infecciones respiratorias. Los agentes infecciosos recurren a diversas formas para establecerse en el intestino y desencadenar diarrea. Algunos residen sólo en la luz, pero secretan productos que alteran la fisiología intestinal (p. ej., el cólera, como se explicó con más detalle en el capítulo previo). Otros microorganismos invaden la pared intestinal y luego producen disfunción en el transporte, barrera y motilidad intestinales porque atraen grandes cantidades de células inflamatorias al sitio de infección, además de tener efectos directos en

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Cuadro 6-3. Algunos patógenos intestinales importantes y sus mecanismos fisiopatológicos. Patógenos luminales

Patógenos

Patógenos

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INMUNOLOGfA y ECOLOGfA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 121

el epitelio yel músculo liso. El cuadro 6-3 enlista algunos de los agentes infecciosos más importantes que ocasionan enfermedad intestinal en los seres humanos. En general, los síntomas más frecuentes de las infecciones gastrointestinales son diarrea y el dolor relacionado, cólico y distensión. En verdad, la diarrea puede considerarse una respuesta primitiva del huésped ideada para barrer al microorganismo agresor fuera de la luz; muchos padecimientos diarreicos infecciosos son agudos y se limitan por sí solos. Pese a ello, sobre todo en sujetos vulnerables, como los muy jóvenes, los ancianos y los inmunocomprometidos, esta "defensa del huésped" se establece algunas veces a costa de deshidratación grave y trastornos del estado electrolítico general del cuerpo. En virtud del papel de la flora comensal en la protección del epitelio contra la colonización con patógenos, en años recientes ha aumentado la popularidad de los llamados "probióticos" para restaurar el equilibrio saludable del ecosistema intestinal. Los probióticos son preparaciones de bacterias vivas, algunas de las cuales pueden ser comensales normales; ya se ha demostrado que tienen cierta eficacia, no sólo para reducir los síntomas de las infecciones intestinales, sino también en algunos trastornos inflamatorios del intestino, como las enfermedades intestinales inflamatorias descritas antes. Una medida relacionada consiste en consumir "probióticos", alimentos que en apariencia promueven la colonización del colon con bacterias benéficas al proporcionar sustratos adicionales para la fermentación. Aún está lejos la comprensión del mecanismo de acción de los probióticos o prebióticos, pero su aparente eficacia en varios trastornos digestivos subraya la importancia del ecosistema intestinal en la promoción de la salud y la homeostasis intestinales.

CONCEPTOS CLAVE El sistema inmunitario mucoso tiene una especialización única para proteger la enorme Interfaz entre el huésped y el ambiente que representa el tubo digestivo. Las reacciones inmunitarias mucosas se comparten entre varios sitios mucosos, además del intestino. Puede considerarse que el intestino mantiene una uinflamación fisiológica", incluso en estado de salud, lo cual lo prepara para responder pronto a los invasores. La IgA secretora suministra protección humoral contra infecciones en el intestino.

La presentación de antlgenos por la vio oral induce a menudo una respuesta conocida como tolerancia oral, en la que hay una reacción inmunitaria local sin respuesta sistémica. La tolerancia oral protege a las personas de reacciones inapropiadas a los antlgenos alimentarios. Esta respuesta también puede explotarse con beneficios terapéutICos en las enfermedades autoinmunitarias.

122 / CAPITULO 6 El intestino mantiene una relación mutuamente benéfica durante toda la vida con una microflora compleja que se encuentra sobre todo en el colon•

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Las oacterias co/ónicas tienen funciones metabólicas, en especial la fermentación, y contribuyen a la producción intestinal de gas. Las bacterias comensales pueden proporcionar protección contra la colonización con patógenos. Los trastornos de la fisi%g(a Intestinal ocurren cuando las reacciones inmunitarias se estimulan de manera inapropiada en el intestino o cuando las defensas no pueden proteger al Individuo de la infección .

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PREGUNTAS DE ESTUDIO

Un cientlfico interesado en la ecologla intestinal estudia las respuestas intestinales en ratones libres de gérmenes. Comparados con animales que tienen una colonización normal, ¿qué combinación de hallazgos se esperarla encontrar en la luz co/ónica? sigA Acidos biliares Acidos grasos de cadena secundarios corta A. Aumentada Aumentada Disminuida B. Disminuida Disminuida Disminuida C. Aumentada Disminuida Aumentada D. Disminuida Aumentada Aumentada E. Aumentada Aumentada Aumentada 6-2. Una compañia de biotecnolog(a intenta desarrollar una vacuna oral para usarla en paises en v(as de desarrollo mediante la expresión de una prote(na v(rica en plátanos transgénicos. Sin embargo, los estudios cllnicos revelan que el consumo de los plátanos no confiere inmunidad protectora contra la Infección v(rica.¿Qué reacción inmunitaria es probable que explique este fracaso? A. Secreción de IgA B. Captación fagoc(tica C. Tolerancia oral D. Sensibilización de células T E. Activación del receptor similar a TolI 6-3. En una prueba diagnóstica realizada en un paciente con sospecha de infección por Giardia se evaluaron muestrps fecales en busca de anticuerpos reactivos contra antlgenos de este patógeno. Si se asume que se encuentran tales anticuerpos, ¿cuál es su clase probable? A. IgG monomérica B. IgA monomérica C. IgA dimérica D. IgM monomérica E. IgM pentamérica

6-1.

INMUNOLOGfA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 123 Una paciente con una infección tordcica grave recibe tratamiento con un antibiótico de amplio espectro. Poco después de iniciar este tratamiento, la persona desarrolla diarrea grave. Lo mds probable es que las muestras fecales revelen evidencia de crecimiento excesivo del microorganismo siguiente. A. Shigella dysenteriae B. Vibrio cholerae C. Lactobacillus acidophilus D. Campylobacter jejuni E. Clostridium difficile 6-5. Una cientffica que trabaja para desarrollar una nueva prueba diagnóstica administra una solución de lactulosa oral a un grupo de voluntarios, asl como a un paciente con sIn tomas de malabsorción. Luego mide la concentración de hidrógeno en el aire espirado de cada grupo. La cantidad de hidrógeno es insignificante en ambos grupos antes de la administración de lactulosa y aumenta en el grupo control sólo después de una espera de 1a 2 h. No obstante, en el paciente los niveles espirados de hidrógeno se elevan casi de inmediato. ¿Cudl es la causa mds probable de esta aparición mds rdpida? A. Enfermedad celiaca B. Fibrosis qulstica C. Enfermedad de Crohn D. Crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado E. Infección con H. pylori

6-4.

LECTURAS SUGERIDAS Blumberg RS, Stenson WF. The immune system and gastrointestinal inflammation. En: Yamada, T. A1pers OH, Kaplowitz, N, Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. Tcabook ofGastrOmtoology. 4th ed. Philadelphia: Lippincon Williams and Wilkins; 2003: 117-150. Hemt G. Bacterial infections of the colon. In: Yamada T. A1pers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell DW, eds. Tcabook ofGastrOmtoology. 4th ed. Philadelphia: Lippincon Williams and Wilkins; 2003; 1864-1882. Kagnoff MF. Immunology of the gastrointestinal tracto GastrOmtoology. 1993; 105: 1275-1280. MacOonald TI, Monteleone G. Immunity. inflammation and a1lergy in the gut. Sdmce. 2005;307:19201925. Mayer L. Mucosal immunity and gastrointestinal antigen processing.] P~diatr GastrOmuro/ Nutr. 2000;30: (suppll):S4-S12. Novogrudsky A, Plaut AG. The bacterial flora of the healthy gastrointestinal tracto En: Yamada, T, Alpers OH, Kaplowitz N. Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. Textbook ofGastrOtnurology. 4th ed. Philadelphia: Lippincon WilIiams and Wilkins; 2003:584-591. Sampson HA. Food a1lergy: when mucosal immunity goes wrong.] Alkrgy e/in ImmunoL 2005;115:139141. . Suarez FL. Springfield J. Levitt MO. Identificado n of gases responsible for the odor of human flatus and evaluado n of a device purported to reduce this odor. Gut. 1998;43: 100-104.

SECCiÓN 111 MOTILIDAD

Motilidad esofágica

•

OBJETIVOS .. Describir la anatom{a funcional del es6fago, las estructuras relacionadas y su inervaci6n. .. Comprender las funciones que tienen la cavidad bucal, las estructuras far{ngeas y el es6fago en el traslado del alimento de la boca al est6mago durante la degluci6n. .. Explicar cómo se mantienen separados los contenidos del sistema respiratorio y el digestivo. .. Definir los mecanismos y funciones de la peristalsis esofágica, primaria y secundaria. .. Describir los papeles de los esf{nteres esofágicos superior e inferior en la motilidad esofágica. .. Comprender la forma en que la relajación de estas estructuras se coordina con la deglución. .. Describir el modo en que el esfínter esofágico inferior protege contra el reflujo del contenido gástrico. .. Comprender la manera en que ocurre el eructo. .. Explicar los trastornos en los que son anormales la motilidad esofágica y la degluci6n.

PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA MOTILIDAD ESOFÁGICA Función e importancia

~

El esófago es un tubo muscular que sirve para trasladar el alimento de la boca al estómago. En circunstancias normales, el alimento se encuentra en el esófago sólo unos cuantos segundos, por lo que no hay tiempo para que se modifique por alguna secreción esofágica. Por lo tanto, el conocimiento de la fisiología del esófago se relaciona sobre todo con su motilidad. Además de desplazar el alimento a lo largo del esófago en el proceso de la deglución, los movimientos de este órgano y las estructuras bucales y faríngeas relacionadas deben regularse en forma precisa para evitar el desplazamiento del alimento en sentido erróneo hacia la vfa respiratoria o el paso del aire al sistema. digestivo. En reposo, el esófago es una estructura relajada que se cierra en ambos extremos mediante esfínteres: el esfínter esofágico superior y el inferior. Estos esfínteres no sólo cooperan en el acto de la deglución, sino que también previenen el reflujo del contenido gástrico hacia la luz ~

126

MOTILlDAD ESOFÁGICA / 127

esofágica o la cavidad bucal. Sin embargo, en circunstancias específicas, el esófago permite el movimiento retrógrado. Esto ocurre de manera normal con el aire que se deglute con la comida, los eructos o, en forma anormal, durante el vómito. En los seres humanos y la mayor parte de los mamíferos, durante el movimiento retrógrado el esófago es un conducto pasivo; no hay funciones de motilidad específicas que impulsen el vómito o el aire a lo largo del tubo. El proceso del vómito se describe con detalle en el capítulo 8. El proceso de deglución y otras funciones de la motilidad esofágica están bajo un control estricto. Lá deglución puede iniciarse en forma voluntaria, pero después del principio se convierte en un reflejo automático que incluye una secuencia de impulsos del tallo encefálico, procesamiento de esta información en centros vagales del sistema nervioso central, efectos directos de las eferentes vagales parasimpáticas en las capas musculares esofágicas y relevo de la información a través del sistema nervioso entérico (fig. 7-1). La gravedad favorece el movimiento de los materiales a lo largo del esófago, pero depende sobre todo de una serie de contracciones musculares coordinadas que constituyen un patrón de motilidad propulsor llamado peristalsis.

~

Glosofaríngeo + aferentes vagales Faringe Esfínter esofágico superior Músculo estriado

Señales: • Nervios somáticos (S) regulan la actividad del músculo estriado • Nervios autónomos (A) regulan el músculo liso mediante el sistema nervioso entérico o en forma directa

Músculo liso

Esfínter esofágico inferior Estómago

Figura 7-1. Anatomía funcional e inervación del esófago. Nótese que el tipo de \nervac\6n difiere entre las porciones del esófago formadas por músculo liso y estriado.

128 / CAPtruLO 7

ANATOMfA FUNCIONAL DE LA MUSCULATURA ESOFAGICA Capas musculares El esófago es un tubo muscular de 18 a 25 cm en los seres humanos adultos y su longitud varía según sea la talla corporal total. Al igual que el resto del tubo digestivo, está rodeado por dos capas musculares; la más interna (más cercana a la luz) tiene orientación circular y la externa longitudinal. Sin embargo, al contrario de la presencia exclusiva de músculo liso en todos los segmentos más distales del tubo digestivo, el tercio superior del esófago contiene músculo estriado (o esquelético); en el tercio medio hay músculo estriado y liso y sólo este último en el tercio distal. La diferenciación entre los tipos musculares también tiene una correspondencia aproximada con distintos tipos de control neural, como se explica más adelante. Otras estructuras relacionadas con el esófago son importantes para la deglución y el funcionamiento esofágico normal. Ya se menCionaron los esfínteres esofágicos superior e inferior, que son áreas de músculo especializado que ocluyen ambos extremos del esófago en reposo. El esófago se encuentra dentro del tórax, que tiene una presión baja, por lo que la presencia de estos esfínteres es importante para prevenir la entrada de aire y contenido gástrico. La faringe, que conecta la nariz y la boca con el esófago y la tráquea, también tiene una participación crucial en la deglución. La faringe se· divide en tres regiones: nasofaringe, buco faringe y laringofaringe. La nasofaringe no es parte del tubo digestivo, pero los músculos de esta estructura contribuyen a la deglución al impedir que el bolo alimentario llegue a la cavidad nasal. La bucofaringe es la encargada de la propulsión del bolo alimentario hacia el esófago. La laringofaringe, que se extiende desde la base de la lengua hasta el cartGago cricoides, contiene el esfínter esofágico superior. En conjunto, la faringe tiene una función primordial para separar el alimento del aire a su paso por esta región.

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Inervación La función de la faringe está controlada por el sistema nervioso central mediante las señales de una región conocida como el centro de la deglución (fig. 7-1). De esta manera, la faringe permite la coordinación compleja de la deglución voluntaria con otras funciones superiores, como la respiración y el habla. Las señales centrales también controlan la función contráctil del tercio superior del esófago, correspondiente al segmento esofágico que posee músculo estriado. Los nervios somáticos que inervan estas estructuras tienen placas terminales motoras que llegan directamente a las fibras de músculo estriado. Se originan en regiones cerebrales conocidas como núcleo retrofacial y núcleo ambiguo. Liberan acetilcolina (ACh), que actúa sobre las células musculares estriadas a través de los receptores nicotínicos. . El músculo liso del esófago está inervado sobre todo por el nervio vago. Las fibras eferentes vagales establecen sinapsis con las neuro~as mientéricas, con acetilcolina como neurotransmisor, y con el músculo liso mediante la acetilcolina y la sustancia P. Las fibras aferentes sensoriales situadas en el esófago también se proyectan a través del vago hasta una región del cerebro conocida como núcleo del tracto solitario en el complejo vagal dorsal. Además, los cuerpos celulares de esta región tienen proyecciones hacia las neuronas motoras del núcleo ambiguo, que controla un generador de

MOTILlDAD ESOFÁGICA / 129

patrones para los componentes bucal y faríngeo de la deglución. Este circuito neural garantiza que el control de los grupos musculares participantes en la deglución se vincule con las regiones más distales del esófago, así como con la regulación de la abertura del esfínter esofágico inferior. El esófago también tiene un suministro abundante de neuronas entéricas. Está claro que éstas contribuyen a la percepción de la presencia y naturaleza del contenido esofágico y a coordinar los reflejos locales que complementan el control central de la deglución y peristalsis esofágica. Esta red de neuronas entéricas puede producir peristalsis secundaria de la porción muscular lisa del esófago, incluso en ausencia de estímulos vagales.

CARACTERrSTICAS DE LA MOTILIDAD ESOFAGICA Las funciones de motilidad consisten en una secuencia de desplazamientos del ali- . mento desde la boca hasta el esófago, propulsión a todo lo largo del esófago mediante la peristalsis y relajación del esfínter esofágico inferior para permitir la entrada del bolo alimentario al estómago. En estado de salud, estos componentes de la deglución están bien integrados, pero se consideran por separado para simplificar la descripción. Deglución Aunque el término deglución puede referirse al proceso completo necesario para desplazar el alimento de la boca al estómago, aquí se considera que sólo incluye los fenómenos de motilidad que desplazan el bolo justo después del esfínter esofágico superior y los mecanismos que los regulan. Como se indicó antes, la deglución se inicia cuando la persona percibe que las partículas de alimento en su boca se redujeron lo suficiente de tamafio para permitir su paso al esófago. Aunque se considera que..esta es una respuesta voluntaria, en la práctica se convierte en un reflejo involunt~io que implica información significativa del centro de reconocimiento de patrón en el tallo encefálico. Éste reconoce un bolo alimentario como adecuado para la deglución y genera la respuesta neuromuscular necesaria. No obstante, es posible rebasar este sistema de reconocimiento en forma voluntaria, por ejemplo cuando se traga una pastilla o cápsula. En cualquier caso, los fenómenos siguientes que contribuyen a la deglución son involuntarios. Primero, la lengua forma y lubrica el bolo y luego lo desplaza a la parte posterior de la boca. Después ocurre una serie rápida de efectos faríngeos • que inician los mecanorreceptores mucosos en la faringe; éstos activan fibras eferentes que se proyectan por el nervio g1osofaríngeo hasta el centro de la deglución. A su vez, las fibras motoras eferentes que discurren por los nervios vagos controlan el estado contráctil de los músculos faríngeos. La secuencia de contracciones que sigue se ha observado en experimentación con sujetos mediante el análisis fluoroscópico (imagen por rayos X). Estos estudios muestran que los fenómenos ocurren casi en forma simultánea, lo cual contrasta con los cambios más lentos en la motilidad que suceden en la parte más distal del esófago, como se explica más adelante. Primero, la laringe y el paladar blando ascienden, con lo que se cierran la vía respiratoria y la nasofaringe, respectivamente. A continuación, la contracción de varios músculos de la porción anterior de la faringe produce desplazamiento anterior de la larmge y la

130 / CAPITULO 7

faringe, además de ayudar a abrir el esfínter esofágico superior. La abertUra del esfínter también depende de la relajación del músculo cricofaríngeo circundante. Esto se logra mediante la supresión de los impulsos normales que se mantienen en esta región, coordinados por el centro de la deglución a través del núcleo ambiguo. Las contracciones longitudinales de la faringe también aproximan el esfínter esofágico superior a la base de la lengua, donde un gradiente de presión generado por la lengua y los músculos faríngeos ayuda a impeler el bolo a través del esfínter. Por último, la pared posterior de la faringe se contrae en forma transversal para limpiar el área de cualquier residuo alimentario. Estas contracciones transversales se propagan en sentido abora! (es decir, que se aleja de la boca) y pueden considerarse el origen de la onda peristáltica que luego traslada el bolo por el esófago hasta el estómago. La figura 7-2 muestra un diagrama de la secuencia de los fenómenos que intervienen en la deglución normal. Los nervios que llegan a las estructuras musculares de la faringe y el esfínter esofá-gico superior liberan ac'etilcolina como neurotransmisor, la cual induce contracción muscular al unirse con los receptores nicotínicos. Aunque estos nervios acompafian al vago en su trayecto anatómico, desde el punto de vista funcional son nervios Nasofaringe

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Figura 7-2. Etapas de la deglución, 1, la lengua mueve el bolo hacia atrás yel paladar blando se desplaza hacia arriba para cerrar la nasofaringe.2, la parte posterior de la lengua continúa el desplazamiento posterior del bolo. 3, el músculo faríngeo superior se contrae en la pared posterior de la faringe, lo que obliga al bolo a bajar por el conducto faríngeo lejos de la nasofaringe. La parte distal de la faringe se relaja para recibir el bolo, el esfínter esofágico superior se relaja y la tráquea se cierra por el movimiento de la glotis. 4, a medida que el bolo se desplaza hacia el esófago, las diversas estructuras regresan a su posición de reposo. (Tomado de Chang ES, Sitrin MO y Slack DO. Gastrointestinal, Hepatobiliary and Nutritional Physiology. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996:37.)

MOTILlDAD ESOFÁGICA / 131

motores somáticos que llegan a las placas terminales motoras del músculo estriado de esta región. Esto contrasta con los nervios autónomos que controlan la función del músculo liso en el segmento más distal del esófago.

Peristalsis

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Una ve:z. que el bolo pasa por el esfínter esofágico superior hacia la luz esofágica, se mueve a lo largo del tubo mediante una serie de contracciones y relajaciones musculares coordinadas conocidas como peristalsis (fig. 7-3). La secuencia, y por tanto la dirección de este proceso propulsor, parece estar conectado con la contracción de segmentos más distales que ocurren con períodos de latencia más prolongados después de la deglución respecto de aquéllos cercanos a la faringe. La región del músculo estriado se contrae uno a dos segundos después de la deglución, el tercio medio del esófago lo hace tres a cinco segundos después y el tercio inferior luego de cinco a ocho segundos. Esto significa que la capacidad del cuerpo para trasladar alimento de la boca al estómago es independiente de la orientación del cuerpo: se puede deglutir alimento aun si pende la cabe:z.a, ¡siempre que se tenga la motivación suficiente! Sin embargo, la gravedad puede ser un factor determinante de la velocidad de tránsito, sobre todo cuando se ingieren líquidos. En realidad, los líquidos pueden llegar al esfínter esofágico inferior antes que la onda peristáltica, que en condiciones normales está coordinada con su relajación. ~

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Figura 7-3. Peristalsis primaria iniciada por· la deglución en el esófago. Obsérvese que la onda de presión que desciende por el esófago está coordinada con la abertura del esfínter esofágico inferior. (Reimpreso con autorización de Biancani et al. Esophageal motor function. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine l, Owyang e, and Powell OW (eds.) Textbook ofGastroenterology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003.)

132 / CAPiTULO 7

La onda peristáltica requiere hasta 10 segundos en promedio para barrer el contenido esofágico sólido por toda su extensión. Este traslado relativamente lento debe compararse con los rápidos fenómenos de la deglución misma. La distensión del esófago estimula su peristalsis. Los mecanorreceptores de las fibras aferentes sensoriales transmiten impulsos al complejo dorsal del vago, que a su vez activa las eferentes somáticas y vagales que terminan en el músculo estriado del tercio superior del esófago o en los nervios del sistema nervioso entérico, respectivamente. Estos últimos activan a los nervios entéricos capaces de liberar acetilcolina (para inducir la contracción) en un punto proximal a la distensión que ocasiona el bolo o ácido nítrico (para inducir la relajación) en el sitio distal al bolo (fig. 7-4). El efecto neto de las contracciones y relajaciones en secuencia es el movimiento aboral del bolo. La naturaleza del bolo también influye en la intensidad del patrón de movimiento. Por lo tanto, los bolos más grandes o viscosos se impulsan con mayor fuerza, pero con más lentitud. Por el contrario, los bolos tibios se impelen con más rapidez que los fríos. Después de la onda primaria de peristalsis en el esófago se observa una onda secundaria que se limita a la porción del músculo liso (fig. 7-5). Es probable • que la peristalsis secundaria sea importante para limpiar el bolo que no se expulsó por completo del esófago durante la onda primaria o para eliminar el contenido gástrico que refluye hacia la parte inferior del esófago. La respuesta peristáltica se activa con la distensión e incluye reflejos locales en el sistema nervioso entérico y reflejos vagovagales (fig. 7-6). Los estudios sugieren que la mera presencia de ácido en la parte distal del esófago, en ausencia de distensión de importancia, también puede ser suficiente para generar una respuesta peristáltica secundaria, lo que implica que tal vez haya fibras aferentes quimiosensibles que contribuyan. El movimiento del bolo a lo largo del intestino también se regula por la velocidad de los fenómenos de la deglución que ocurren en un punto más proximal. En particular, si se produce una segunda deglución en los cinco

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L_--""""ll---t--:--- Eferentes vagales Aferente vagal

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L_-I-----p==--- Nervios mientéricos

Bolo Contracción proximal

Distensión en sentido caudal

. Figura 7-4. Control de la peristalsis por los reflejos vagovagales en la parte inferior del esófago. ACh,acetilcolina; NO, óxido nrtrico.

MOTIUDAD ESOFÁGICA / 133 globo

I

I

!insuflado!

•

50mmH91 Faringe

•

O _-+-__-+-____

#

50mmH~1

EsUnter esofágico superior

50mmH~1

Esófago de músculo estriado

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5OmmH~I~ Esófago de músculo liso

50mmH~1 50mmH~1 -~--!-"'!:I I

I I

I

Estrnter esofágico inferior

5omm~l~ I

Sseg

Figura 7-5. Peristalsis secundaria desencadenada por la distensión de la porción de músculo liso del esófago. La contracción proximal al bolo va seguida de una onda de presión descendente coordinada con la abertura del esfrnter esofágico inferior. (Tomado de Biancani et al. Esophageal motor function. En: Yamada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L,Owyang C,and Powell OW (eds.) TextbookofGastroenterology.4th ecI. Philadelphia: Uppincott Williams and Wilkins; 2003.) Interneuronas

Neurona sensorial

>---=-e ------- ------

Neurona motora excitatoria

=i

PROXIMAL

•

,L.~. 30min

Figura 9-3. Complejos motores migratorios en el duodeno y el yeyuno registrados en un ser humano en ayuno por manometrra. 01, 02,J1,J2 YJ3 indican los puntos de registro a lo largo del duodeno y el yeyuno. Nótese que las contracciones intensas que ocurren en forma rrtmica durante la fase 111 se propagan en sentido aboral. (Tomado de Soffer EE, et al. Prolonged ambulatory duodeno-jejunal manometry in humans: normal values and gender effect.Am J Gastroentero/1998;93:1318-1323. copyright American College of Gastroenterology.)

~

Después de la ingestión de una comida, los fenómenos de motilidad en el intestino delgado se vuelven más frecuentes, con patrones disefiados para mezclar la comida con las secreciones intestinales y maximizar la exposición de los nutrimentos digeridos a la mucosa absorbente. Muchas contracciones durante el estado posprandial no impulsan el contenido o son retrógradas. En verdad, hasta 500/0 de las contracciones fásicas en el duodeno mueve el contenido luminal en sentido proximal. La capacidad del intestino para presentar este patrón de motilidad, que se explica con mayor detalle más adelante, depende primero del ritmo eléctrico basal generado en el marcapaso intestinal y propagado a las células musculares lisas circundantes. Sin embargo, como en el estómago, el ritmo basal sólo proporciona -los nodos en los que pueden ocurrir las contracciones en cualquier momento determinado porque los cambios rítmicos en el potencial de membrana que se inducen en las células musculares son insuficientes para activar una contracción. Por el contrario, sólo cuando los efectos de los neurotransmisores y otros reguladores neurohumorales se superponen a este ritmo pueden producirse potenciales de acción. El resultado es una serie de contracciones fásicas intermitentes que ocurren a lo largo del intestino delgado y alcanzan su nivel máximo 10 a 20 minutos después de la comida. La acetilcolina es un mediador crucial de estos efectos y el sistema nervioso entérico es el principal sistema regulador. La vagotomía no impide la aparición del patrón posprandial, aunque este procedimiento acorta su duración y aumenta la latencia para su inicio después del comienzo de la ingestión. Por lo tanto, es probable que las influencias vagales contribuyan a que los cambios de la motilidad intestinal consistentes con el patrón posprandial empiecen durante la fase cefálica. Por otro lado, la función de los mediadores hormonales es mucho menos clara. A diferencia del MMC, la motilina no participa en la generación de las contracciones fásicas del estado posprandial. En realidad, los niveles circulantes de motilina disminuyen después de

166 / CAPiTULO 9

una comida; es factible que se necesite la supresión de la liberación de esta hormona para permitir la aparición del patrón de motilidad posprandial sobre el MMC. Se ha sugerido que la colecistocinina favorece el patrón posprandial de la motilidad, pero está claro que esta hormona no puede reproducir de manera independiente todas sus características si se administra en forma exógena en niveles similares a los que se observan durante la digestión y absorción de una comida. La duración del patrón posprandial de motilidad en el intestino delgado depende del contenido calórico de la comida ingerida, así como de su composición. Una comida mixta de 450 kcal interrumpe los ciclos del MMC más de 3 h. Este efecto se intensifica aún más si la comida contiene cantidades notorias de triglicéridos de cadena larga, aunque este efecto no se observa con los triglicéridos de cadena mediana. Como se explica en el capítulo 16, esto se corresponde con las diferentes cinéticas y vías para la absorción de ácidos grasos de cadenas mediana y larga.

Mezcla y segmentación Durante el estado posprandial, los principales sucesos de la motilidad observados en el intestino delgado son los que sirven para mezclar el contenido; si la hay, la propulsión es lenta. Una contracción aislada en ausencia de otras, sean proximales o distales, tiene el efecto de mezclar el contenido de la luz en la inmediata contigüidad de la contracción (fig. 9-4). Otro patrón frecuente es la segmentación. En éste, una sección del intestino delgado se ocluye por contracciones en sus extremos proximal Contracción aislada

-

V

~

------~-------Segmentación

3$$E-8AfJ p~

-

-

Relajación

Figura 9-4. Patrones intestinales de mezcla y propulsión. Una contracción aislada mueve el contenido en sentidos proximal y distal. La segmentación mezcla el contenido en una sección corta de intestino, como se indica por la secuencia de tiempo de izquierda a derecha. En el diagrama del lado izquierdo, las flechas verticales indican los puntos en los que se inicia el siguiente conjunto de contracciones. Por último, la peristalsis, que incluye una contracción y una relajación, impulsa el contenido en sentido distal.

MOTILlDAD INTESTINAL / 167 y distal y luego el segmento se subdivide por una contracción en su centro, y así de modo sucesivo (fig. 9-4). Las contracciones de segmentación sirven para mover el contenido intestinal hacia delante y atrás dentro de un segmento corto de intestino. Parte del contenido puede moverse en sentido aboraI al mismo tiempo como resultado de este tipo de patrón, pero existe casi la misma probabilidad de que se mueva en sentido retrógrado, 10 que prolonga su tiempo de residencia en el intestino delgado. La propulsión de importancia sólo se logra en presencia de peristalsis, como se describe más adelante con mayor detalle. No se conoce 'cuáles son las contribuciones relativas de las capas musculares circular y longitudinal a estos patrones de motilidad, aunque se sabe que la contracci6n de cada una produce oclusi6n o acortamiento, respectivamente. El acortamiento de un segmento puede ser importante para acelerar el tránsito, mientras que la oclusi6n luminal mezcla el contenido mediante los mecanismos ya explicados, pero es evidente que ésta es una simplificaci6n. lo que es cierto es que los complejos patrones de motilidad que tienen lugar en el intestino delgado después de una comida son resultado de los efectos casi aut6nomos del circuito neural entérico y tal VC2 reflejan una respuesta "programada" estereotípica a un conjunto determinado de condiciones fisiol6gicas.

Peristalsis La peristalsis produce propulsi6n distal en el intestino delgado y el colon. Es una respuesta de motilidad a la deformaci6n de la mucosa, ya sea por los efectos mecánicos del paso del bolo sobre la pared intestinal o secundaria a la distensi6n intestinal. El estiramiento rápido del intestino es un estímulo más efectivo para iniciar la peristalsis. Como en el es6fago, donde la peristalsis es importante para desplazar el bolo de la boca al est6mago, la peristalsis intestinal incluye las influencias de una contracci6n ascendente y una relajaci6n descendente (fig. 9-4). La activación de los receptores de estiramiento y tal VC2 de otros mecanorreceptores en la mucosa induce la liberaci6n de 5-hidroxitriptamina (5-Hn y péptido relacionado con el gen de la calcitonina. A su VC2, en el lado proximal al bolo, el músculo circular se acorta y el músculo longitudinal se relaja, 10 que impele al bolo en sentido distal. Estas respuestas se atribuyen a la acci6n de la acetilcolina y la sustancia P de las terminaciones nerviosas entéricas. En la parte distal, el segmento que recibe al bolo tiene mayor calibre por el acortamiento del músculo longitudinal y la relajaci6n de la capa circular. Estas respuestas se relacionan con la actividad del VIP y el6xido nítrico. Aunque la peristalsis es un reflejo que puede explicarse por la actividad del sistema nervioso entérico, puede modificarse por efecto de los nervios extrínsecos. Por ejemplo, el estado emocional de un individuo puede modificar la motilidad intestinal.

Motilidad col6nica

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La finalidad principal de los patrones de motilidad del colon es la de mezclar el contenido y retenerlo el tiempo suficiente para permitir la recuperaci6n 6ptima del líquido usado durante el proceso digestivo. El colon tiene la capacidad de resorber incluso grandes cantidades de líquido, como las producidas por las enfermedades diarreicas secretoras que afectan al intestino delgado, siempre que se proporcione el tiempo de contacto suficiente entre el contenido y la mucosa. Este es el principio de los fármacos antidiarreicos que actúan sobre la motilidad intestinal; si se interrumpen los patrones de motilidad propulsora, se incrementa la absorción

168 / CAPiTULO 9 de líquido. Sin embargo, el colon posee un patrón de motilidad propulsora periódico que mueve la mayor pane del contenido colónico hacia el recto. A su vez, esto suscita la necesidad de defecar, proceso que se describe por separado más adelante. Durante el proceso de mezclado, el colon mueve el contenido hacia delante y atrás entre los haustros e impulsa el contenido de manera progresiva de un haustro al siguiente con un patrón de motilidad conocido como propulsión segmentaria. Estos patrones se realizan por dos tipos de contracción del colon: las contracciones de corta y larga duración. Las primeras se originan en el músculo circular y son ondas de presión estacionaria que duran unos ocho segundos en promedio y realizan la mezcla local. Por otra pane, las segundas duran 20 a 60 segundos y pueden ser estacionarias o propagarse por una corta distancia; se atribuyen a la contracción del músculo longitudinal de las tenias del colon. La propagación de las contracciones explica la propulsión segmentaría. Es importante reconocer que estas contracciones de larga duración pueden impulsar el contenido del colon en dirección bucal y aboral. La migración retrógrada se observa sobre todo en los segmentos ascendente y transversal del colon, mientras que en la pane distal del colon estas contracciones casi siempre se propagan en sentido aboral. Las contracciones de gran amplitud que se propagan son distintas respecto de los patrones de motilidad ya descritos. Sólo se diseminan en sentido distal y producen un movimiento en masa de las heces a grandes distancias. Aunque preceden a la urgencia para defecar, en realidad ocurren unas 10 veces al día y se relacionan con el momento de levantarse por la mafiana y la ingestión de alimento, además de ocurrir antes y durante la defecación. Estas contracciones se originan en el ciego, recorren todo el colon hasta el recto y producen relajación del esfínter anal interno. Pueden iniciarse por estímulos fisiológicos (p. ej., distensión), medicamentos (p. ej., laxantes) o estados patológicos (p. ej., inflamación). La evidencia sugiere que la propagación de estas contracciones tiene la mediación de vías colinérgicas y dependientes de neurocinina.

Reflejo gastrocólico Muchas personas advierten el apremio de defecar poco después de iniciar una comida.

Esta respuesta se produce por el reflejo gastrocólico, que es un arco reflejo largo activado con la distensión gástrica. El reflejo produce un aumento generalizado de la motilidad colónica, con movimiento masivo de las heces. Ya se ha identificado que el reflejo gastrocólico tiene componentes sensibles a estímulos mecánicos y químicos y al parecer la 5-HT y la acetilcolina son mediadores importantes de la respuesta. La función de este reflejo es limpiar el colon a fin de aprestarlo para recibir los residuos de una nueva comida.

Defecaci6n La defecación es el proceso de eliminación de los residuos sólidos del tubo digestivo e incluye varias estructuras dispuestas en y alrededor del recto y el ano. Al proceso de defecación lo precede el movimiento en masa de las heces hacia el recto, como se explicó antes. La distensión del recto induce la relajación del esfínter anal interno mediante la liberación de VIP y óxido nítrico de los nervios intrínsecos en el reflejo inhibidor rectoanal, pero esta respuesta se contrarresta por la acción simultánea para aumentar el tono del esfínter anal externo (fig. 9-2). En general, este reflejo permite la defecación eficiente al tiempo que previene las fugas. La relajación

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MOTILlDAD INTESTINAL / 169

del esfínter anal interno también permite el mecanismo de muestreo anal. Por 10 tanto, aunque el recto está relativamente libre de terminaciones nerviosas, éstas abundan en el ano. La parte del contenido rectal que ingresa al conducto anal se identifica como gaseosa, sólida o líquida y hace posible iniciar la actividad adecuada del esfínter anal externo para retenerla o permitir la expulsión voluntaria. Después del entrenamiento sanitario, las personas pueden elegir el retraso de la defecación hasta que sea socialmente conveniente, aun si una propulsión en masa de heces llene la luz rectal. Por otro lado, cuando se desea defecar, la adopción de una posición sedente o en cuclillas cambia la orientación relativa del intestino y las estructuras musculares circundantes para rectificar la vía para la salida fecal. A ello también contribuye la relajación del músculo puborrectal, con lo que se abre el ángulo anorrectal. En seguida, la contracción rectal produce la fuerza propulsora para expulsar las heces del cuerpo. La evacuación se intensifica con la contracción simultánea de los músculos rectos del abdomen, diafragma y otros músculos elevadores del ano, lo cual incrementa la presión intraabdominal. La maniobra de Valsa/va (intento de espiración contra la boca y las cavidades nasales cerradas) puede usarse para favorecer aún más la evacuación. Todos estos fenómenos ocurren cuando se expulsan heces sólidas (en salud) o llquidas (en caso de enfermedad), aunque es obvio que se requiere menos fuerza para evacuar heces líquidas. Por otra parte, la expulsión voluntaria de flatos supone las funciones contráctiles mencionadas, pero el músculo puborrectal no se relaja y no se modifica el ángulo anorrectal. Esto permite que el gas pase por el ángulo anorrectal agudo sin la salida simultánea de heces.

FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS neo ~,

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El íleo se refiere al estado temporal o permanente de inhibición de la mocilidad gastrointestinal. Los síntomas del íleo son los mismos que aparecen cuando se produce una obstrucción física del intestino, aunque en el caso del íleo la obstrucción sólo es funcional. El ejemplo más conocido de íleo es el que se observa después de una operación abdominal; es probable que en esa situación intervengan las influencias combinadas de factores neurógenos, miógénos y humorales. Las incisiones quirúrgicas en la cavidad peritoneal pueden ocasionar inhibición profunda de las funciones intestinales' durante varios días; los cambios en el colon son los que más tardan en corregirse. Es probable que parte de la respuesta sea reflejo del traumatismo, pero también se ha demostrado que los anestésicos reducen los patrones de motilidad de manera independiente. La falta de motilidad produce dolor y distensión, ya que el tubo digestivo es incapaz de impulsar el contenido en forma apropiada, con la malabsorción consecuente. ~,

Enfermedad de Hirschsprung La enfermedad de Hirschsprung, también conocida como megacolon congénito, es una anormalidad del desarrollo en la que no se desarrolla bien el sistema nervioso entérico. Durante el desarrollo embrionario, las neuronas derivadas de la cresta neural primitiva migran a lo largo del intestino y pueblan en forma progresiva el sistema nervioso entérico de la boca al ano. Este desarrollo neural se halla bajo el control de varios factores de crecimiento y tróficos, incluidos el factor neurorrófico derivado

170 / CAPrTULO 9 de la gHa y la endotelina III. Las mutaciones de estos factores o sus receptores pueden provocar la cesación prematura de la migración neural, lo que ocasiona que un segmento de longitud variable al final del colon carezca de los ganglios de los plexos neurales entéricos. También existe una deficiencia relativa de células intersticiales de Cajal, lo que afecta aún más .la función de la motilidad. El segmento aganglionar, que siempre inicia en el esfínter anal interno y se extiende cierta extensión variab.le hacia arriba, permanece contraído en todos los casos, lo que representa una barrera funcional al paso de materia fecal. A su vez, el segmento intestinal proximal a este segmento se dilata al final. La enfermedad de Hirschsprung siempre se diagnostica en la lactancia y ocurre en uno de cada 5 000 neonatos vivos, aunque es posible que los casos menores se reconozcan en la edad adulta. Es factible que los recién nacidos sólo presenten manifestaciones de obstrucción intestinal, pero los lactantes y adultos también desarrollan megacolon que puede diagnosticarse por medios radiográficos. En cualquier caso, los síntomas de la enfermedad pueden relacionarse con la ingestión de alimento. En la mayor parte de los casos, el segmento afectado se limita al recto sigmoide; es rara la extensión al resto del colon o, aún más, al intestino delgado. Los síntomas de este trastorno se alivian por completo con la excisión quirúrgica del segmento anormal.

Trastornos intestinales funcionales Los términos trastorno intestinal funcional o síndrome de intestino irritable se usan para referirse a entidades pato16gicas en las que los pacientes se quejan de dolor abdominal, distensión, estreñimiento o diarrea, sin que se encuentre una causa orgánica. Los trastornos funcionales intestinales son la ramn más frecuente para buscar la atención del gastroenterólogo y son muy comunes en la población general. Las estimaciones de la prevalencia sugieren que lOa 30% de los individuos sufre por lo menos síntomas ocasionales, aunque muchas de estas personas no buscan asistencia médica. Los trastornos intestinales funcionales se deben en parte a anormalidades de la motilidad, aunque no se han identificado alteraciones motoras consistentes, por lo menos en la basal. Sin embargo, los sujetos que presentan diarrea como manifestación principal tienen casi siempre menores tiempos de tránsito por el intestino delgado y el colon, respuesta gastrocólica exagerada y aumento de las contracciones propulsoras del colon. Por el contrario, los pacientes con irregularidades funcionales en los que predomina el estreñimiento muestran t~ito lento del contenido intestinal. En la actualidad, la mayoría de los investigadores concuerda en que los trastornos funcionales intestinales se deben a hipersensibilidad visceral. Esto significa que los pacientes con este problema responden a los estímulos de manera anormal en comparación con las personas sanas. Estos individuos perciben como dolorosos los fenómenos fisiológicos normales del intestino, como la distensión, yes probable que esto dé origen a patrones de motilidad alterados. La hipótesis principal sostiene que esta hipersensibilidad se atribuye a la sensibilización de las vías neurales aferentes, lo cual puede ocurrir como fenómeno idiopático, a consecuencia de cierto estrés en la infancia o como secuelas de anomalías, como las infecciones o la inflamación gastrointestinales. El tratamiento de los trastornos intestinales funcionales aún es problemático, aunque pueden ser efectivos las terapéuticas sintomáticas (p. ej., laxantes) o fármacos que promueven la motilidad. Sin embargo, por el momento no hay una medida terapéutica que corrija la supuesta causa de la enfermedad.

MOTlLlDAD INTESTINAL / 171

Incontinencia fecal El angustiante problema de la incontinencia fecal sobreviene cuando se libera el contenido rectal contra el deseo de la persona. Como debiera resultar evidente a partir de la explicación previa sobre la defecación, la incapacidad del esfínter anal externo para mantener el tono apropiado en el conducto anal es la causa más probable de este trastorno. En condiciones normales, el esfínter anal externo mantiene sólo una parte minoritaria del tono anal de reposo, pero su contribución se incrementa en gran medida de manera refleja como respuesta a la distensión rectal súbita o cuando la presión en la cavidad abdominal se eleva bruscamente con la tos o al levantar un objeto pesado. Por consiguiente, el dafio en el esfínter anal externo puede reducir su capacidad para contraerse en estos momentos críticos y ello causa incontinencia. El dafio en el esfínter puede ser resultado de un traumatismo, lesiones obstétricas o quirúrgicas, prolapso rectal o enfermedad neuropática que altere la función del esfínter sin cambiar su estructura. Además de las funciones de motilidad del esfínter anal externo para prevenir la incontinencia, la capacidad del músculo puborrectal para formar un ángulo agudo entre los ejes del recto y el conducto anal representa una barrera crucial contra la incontinencia; la peristalsis retrógrada en el recto también representa una barrera sutil al flujo fecal. Por último, se necesita la sensibilidad intacta en el conducto anal para iniciar una sefial de evacuación. En sujetos con diabetes de larga evolución, la lesión de los nervios sensitivos (neuropatía diabética) puede afectar esta sensibilidad, lo que también modifica la continencia. El tratamiento de la incontinencia fecal puede ser desafiante y requiere fortalecimiento muscular del esfínter anal externo mediante ejercicio (biorretroalimentación) o intervención quirúrgica, sobre todo si la incontinencia es resultado directo de la lesión en el esfínter anal externo. Por otro lado, no hay medidas para corregir el dafio nervioso en esta región.

CONCEPTOS CLAVE

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•

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El patrón de motilidad en los intestinos delgado y grueso no sólo sirve para impulsar el contenido intestinal, sino también para mezclarlo con enzimas y otros Jugos digestivos, ademds de retenerlo en un segmento el tiempo suficiente para permitir la óptima absorción. Los patrones de motilidad del intestino delgado y el colon derivan sobre todo de la actividad programada del sistema nervioso entérico, el cual responde a las caracterlsticas fisicoqulmicas del contenido luminal con objeto de generar los patrones de motilidad adecuados para un conjunto determinado de condiciones fisiológicas. Los esf(nteres regulan en parte el progreso del bolo a lo largo de los intestinos delgado y grueso. Al parecer, la importancia principal de la vdlvula ileocecal radica en prevenir el reflujo del contenido co/ónico allleon, con lo que se mantiene la esterilidad relativa del intestino delgado. Los esflnteres anales interno y externo, que se hallan bajo control involuntario y voluntario, respectivamente, controlan el movimi~nto del contenido co/ón/co al exterior del cuerpo.

172 / CAPITULO 9

.trJI En el estado posprandial, el intestino delgado mantiene sobre todo patrones de "

motilidad de segmentación y mezcla, con propulsión en sentidos distal y proximal. Después que la comida abandona el intestino delgado, los ciclos del complejo motor migratorio (MMC) limpian el intestino de residuos no digeridos. La fase 111 del MMC, el componente propulsor, se estimula por acción de la hormona motilina. Los patrones de motilidad pueden modularse con señales humorales o mediante la actividad neural extrlnseca. La motilidady los tiempos de tránsito son proporcionales al contenido calórico de la comida. La función predominante del colon es de salvamento y reservorlo; el tránsito del contenido luminal por el colon es lento y se produce una notarla deshidratación de él. En forma periódica, las contracciones propulsoras grandes limpian el colon y preceden al apremio para defecar. Las anormalidades inducidas o del desa"ollo del sistema nervioso entérico o las lesiones traumáticas de las capas musculares pueden tener efectos fisiopatológicos en la capacidad para procesar el contenido intestinal en forma apropiada•

•

¡

PREGUNTAS DE ESTUDIO

Un estudiante de medicina sano incluido en un estudio de motilidad intestinal ingiere una solución de lactulosa y se mide el hidrógeno respiratorio durante las siguientes 4 h. El primer dio ingiere esta solución sola; el segundo lo hace junto con 500 mi de helado y el tercer dio con un vaso de leche. No consume otra cosa durante toda la prueba. Ordene los dios de prueba según sea el tiempo de aparición del hidrógeno en el aliento (del más rápido al más lento). A. Ola 3 > dio 2 > dio 7 8. Ola 1 > dio 2 > dio 3 e Ola 1 > dio 3 > dio 2 D. Dio 2 > dio 3 > dio 7 E. No hay diferencia entre los dios . 9-2. ¿Cuál de las sustancias siguientes no participa en la mediación del patrón posprandial de la motilidad intestina/l A. Acetilcolina 8. Polipéptido intestinal vasoactivo e 5-hidroxitriptamina (serotonina) D. Óxido nltrico E. Motilina

9-7.

MOTILlDAD INTESTINAL / 173 El mecanismo de muestreo anal permite el paso voluntario de flatos sin eliminación de heces, incluso cuando el conducto anal estd lleno q:m materia fecal. En comparación con la defecación, ¿cudl de los siguientes procesos no ocurre durante el paso del flato? A Elevación de la presión intraabdominal B. Relajación del esflnter anal interno C. Relajación del esflnter anal externo D. Activación de las terminaciones nerviosas sensitivas anales E. Relajación del músculo puborrectal 9-4. Una ejecutiva de 40 años que estaba sana sufre un episodio de gastroenteritis virica en un viaje de negocios a México. Algunos meses después de regresar a su casa reconoce brotes recurrentes de diarrea, dolor abdominal que se alivia con la evacuación intestinal y distensión. No presenta pérdida de peso ni fiebre. Adjudica sus slntomas al estrés del trabajo, pero no ceden después de un periodo sabdtico de seis meses. Lo mds probable es que los sin tomas sean atribuibles a lo siguiente: A Enfermedad intestinal inflamatoria B. Infección virica crónica C. Infección gastrointestinal recurrente D. Endometriosis E. Hipersensibilidad visceral posinfecciosa 9-5. Después del parto con fórceps de su tercer hijo, una mujer de 36 años de edad regresa con su médico: se queja de incontinencia fecal leve persistente cuando • carga a sus hijos mayores, sin incontinencia urinaria. Lo mds probable es que sus slntomas sean atribuibles a la disfunción de: A. Nervios anales sensitivos B. Esflnter anal interno C. Esflnter anal externo D. Nervios pudendos E. Músculo puborrectal

9-3.

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LECTURAS SUGERIDAS Bornstein Je. Costa M. Grider JO. Enteric motor and interneuronal circuits controlling motility. NnlTOgastromtmJl MotiL 2004; 16:(suppl 1) 34-38. Camilleri M. Dysmotility of the small intestine and colon. En: Yamada T. Alpers OH. Kaplowitz N. Laine L. Owyang e, Powell Ow, eds. Ttxtbook olGastromtmJlogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wtlkins; 2003:1486-1529. Gariepy eE. Oevdopmental disorders of the enteric nervous system: genetic and molecular bases.} P~diatr

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SECCiÓN IV FUNCIONES METABÓLICAS Y DEL TRANSPORTE DEL HíGADO

Anatomía funcional del hígado y el sistema biliar

OBJETIVOS • Comprender el papel del hfgado en la homeostasis integral del cuerpo y las caracterfsticas estructurales que posibilitaTJ.sus funciones. • Comprender las funciones de la secreción blliary la anatom(a del sistema biliar. • Describir las caracter(stlcas circul(Jtorias inusuales del hfgado y la relación del flujo sangufneo con el flujo biliar. • Identificar los tipos celulares parenquimatosos y no parenquimatosos del hlgado, sus relaciones anatómicas y funciones respectivas. • Comprender las situaciones patológicas en las que se alteran la estructura y la función del hlgado y el sistema biliar. • Describir el papel del trasplante de hrgado en el tratamiento de la enfermedad hepática en etapa terminal. • Describir el fundamento fisiológico de las pruebas habituales de la función hepática y la lesión del hrgado.

SINOPSIS DE LAS FUNCIONES DEL HrGADO

y EL SISTEMA BILIAR El hígado es la glándula más grande del cuerpo y realiza innumerables funciones metab6licas y excretoras vitales. Además, en virtud de su relaci6n circulatoria con la superficie absorbente del tubo digestivo, el hígado es el primer sitio en el que se procesan los nutrimentos ingeridos y otras sustancias que ingresan a través del tubo digestivo, como los fármacos y metabolitos bacterianos. Por lo tanto, el hígado es un guardián de la entrada que puede procesar sustancias útiles y al mismo tiempo elimina las sustancias que ingresaron por vía oral y pueden ser nocivas, como los xenobi6ticos t6xicos.

Metabolismo y destoxificaci6n El hígado tiene una funci6n central en el mantenimiento del estado bioquímico integral del cuerpo. En realidad, un porcentaje considerable de los • procesos bioquímicos se encarga de las reacciones químicas que ocurren en el tipo celular que constituye la mayor parte de la masa hepática, el hepatocito. Por esta raz6n, el análisis completo de todas las funciones metab6licas del hígado escapa al alcance de este libro. En lugar de ello, la explicación se enfoca en las categorías generales de las funciones metab6licas del hígado que son relevantes para la funci6n del sistema digestivo o que tienen una relevancia particular para la homeostasis integral del cuerpo. 176

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BIUAR / 177

Primero, el hígado es un sitio importante para el metabolismo de los carbohidratos. El hígado lleva a cabo cuatro funciones específicas: almacenamiento de gluc6geno, conversión de galactosa y fructosa en glucosa, gluconeogénesis y síntesis de muchos compuestos bioquímicos esenciales a partir de los productos intermediarios del metabolismo de los carbohidratos. Varios de los sustratos para estas reacciones provienen de productos de la digestión de los carbohidratos que se absorben y viajan al hígado directamente desde el intestino, como se describe con más detalle en el capítulo 15. En consecuencia, el hígado posee un papel importante en el mantenimiento de las concentraciones sanguíneas normales de glucosa, sobre todo en el período posprandial. El hígado retira el exceso de glucosa de la sangre y lo reincorpora conforme se necesita en un proceso que se conoce como fonción amortiguadora de la glucosa del hígado. Esta acción se trastorna en las personas con deterioro de la función hepática por alguna enfermedad y se alcanzan concentraciones posprandiales de glucosa demasiado elevadas. Sin embargo, como el hígado también regula los otros aspectos de la homeostasis de la glucosa, en la insuficiencia hepática existe hipoglucemia. El hígado también hace Una contribución de importancia al metabolismo de la grasa. Aunque muchos aspectos de la bioquímica de los lípidos son comunes a todas las células del cuerpo, otros son específicos del hígado. En particular, el hígado mantiene un ritmo muy elevado de oxidación de ácidos grasos con objeto de proporcionar la energía para otras funciones corporales. El hígado también convierte los aminoácidos y los fragmentos de dos carbonos derivados de los carbohidratos en grasas que luego pueden transportarse al tejido adiposo para su almacenamiento. Por último, el hígado sintetiza la mayor parte de las lipoproteínas necesarias en el cuerpo, así como grandes cantidades de colesterol y fosfolípidos. Las lipoproteínas se utilizan para transportar diversos lípidos a otros sitios del cuerpo, en tanto que los fosfolípidos y el colesterol son componentes estructurales esenciales de las membranas plasmáticas e intracelulares, además de servir de sustratos para la síntesis de otros compuestos bioquímicos vitales. En realidad, cerca de 500/0 del colesterol producido en el hígado se convierte en ácidos biliares, los cuales tienen funciones importantes en la digestión y la absorción de lípidos, como se describe con más detalle en los capítulos siguientes. Otra de sus funciones consiste en destoxificar la sangre de sustancias provenientes del intestino u otra zona del cuerpo. En parte, esta función destoxmcante es un proceso físico, ya que el hígado elimina activamente partículas de la sangre portal, como las pocas bacterias colónicas que cruzan la pared intestinal en circunstancias normales y evaden los ganglios linfáticos, pero que podrían ser nocivas si se les permitiera el acceso al resto de la circulación. La mayor parte de esta "limpieza sanguínea" la realizan células especializadas relacionadas con los macrófagos sanguíneos, las células de Kupffer. Se trata de fagocitos muy efectivos que están situados en forma conveniente para exponerse a la mayor parte del flujo sanguíneo que procede del intestino. Otras funciones de destoxmcación del hígado tienen una naturaleza bioquímica. Los hepatocitos expresan grandes cantidades de enzimas del citocromo P450 y de otro tipo que pueden convertir los compuestos xenobióticos, incluidos fármacos y toxinas, en metabolitos inactivos y con menor afinidad por los lípidos que luego pueden excretarse en la bilis y así eliminarse del cuerpo. En verdad, la disponibilidad oral de muchos fármacos dismjnuye por la eliminación tan efectiva de estos agentes a su paso por la sangre portal; este proceso se conoce como metabolismo de primerpaso y se explica mejor en los textos de farmacología. En general, el metabolismo hepático de los xenobióticos se divide

178 / CAPiTULO 10

en metabolismo de fuse 1 (oxidación, hidroxilación y otras reacciones mediadas por las enzimas del citocromo P450) y las reacciones de esterificación de fuse 11 que unen estos produaos con otra molécula, como sulfato, ácido glucurónico, aminoácidos o glutatión. Algunas veces, el metabolismo hepático de algunos fármacos específicos da lugar a la producción de intermediarios tóxicos, sobre todo si se ingiere una sobredosis que rebase las vías normales del metabolismo seguro. &ta situación explica la lesión hepática que puede causarse con una sobredosis de acetaminofeno. Además del metabolismo de los xenobióticos, el hígado se encarga del metabolismo y excreción de una gran variedad de hormonas Yotros reguladores endógenos que circulan en la corriente sanguInea, con lo que se termina su aaividad. En particular, el hígado es el encargado de todo el metabolismo de las diversas hormonas esteroideas, como el estrógeno, el cortisol y la aldosterona. Como se explicó en relación con la homeostasis de la glucosa, la enfermedad hepática puede alterar el metabolismo de los esteroides. Esto permite la aaividad excesiva de los sistemas hormonales relacionados.

Metabolismo y sfntesis de protefnas Como se explicó antes, el hígado contribuye al metabolismo corporal total de los carbohidratos y llpidos, pero muchas de las funciones relacionadas las comparte con otros sistemas del cuerpo, por lo que en cierta medida no es indispensable para la homeostasis de los carbohidratos y llpidos. Sin embargo, no puede decirse lo mismo del metabolismo de las proteínas; el cuerpo no puede prescindir de la capacidad hepática para contribuir al procesamiento de las proteínas durante más de unos cuantos días. El hígado participa en los siguientes aspectos importantes del metabolismo proteico: desaminación de aminoácidos, formación de urea como medio para desechar el amoniaco sanguíneo, síntesis de proteínas plasmáticas e interconversión de varios aminoácidos, además de la conversión de aminoácidos en otros intermediarios esenciales para el organismo. La desaminación de los aminoácidos es el paso inicial en su conversión a carbohidratos o grasas y el hígado realiza casi todas estas reacciones. De igual manera, el hígado puede sintetizar todos los llamados aminodcidos no esenciales, que no es indispensable obtener en la dieta en su forma nativa (como se expÍica con más detalle en el cap. 15). El hígado también sintetiza proteínas indispensables para el sistema circulatorio. Excepto por las inmunoglobulinas producidas por las células del sistemainmunitario, el hígado aporta la mayor parte de las proteínas plasmáticas. Después de la pérdida de un gran porcentaje de las proteínas plasmáticas, como ocurre después de una hemorragia, el hígado sintetiza rápidamente estos compuestos, de manera que pueden reponerse en cuestión de días a semanas. El hígado también es el principal sitio de síntesis de las proteínas que permiten la coagulación sanguínea, incluidos la protrombina y varios faaores de coagulación. Estos fenómenos metabólicos dependen de la disponibilidad de vitamina K. Excreción de productos de desecho liposolubles El sistema renal es el principal contribuyente a la excreción de produaos hidrosolubles finales del metabolismo del cuerpo. Sin embargo, los rifiones no pueden eliminar moléculas lipofllicas ni los metales pesados que circulan unidos a proteínas en el plasma y, por lo tanto, no pueden ingresar al filtrado glomerular. Estos compuestos los procesa el hígado y los excreta en la bilis. Los hepatocitos expresan una familia de proteínas

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 179 de transpone específicas en sus membranas apical y basolateral. Dichas proteínas reconocen metabolitos liposolubles y permiten su transpone hacia la bilis, como se describe de modo más extenso en los capítulos 11 y 13. A su VeL, el sistema biliar está diseñado para llevar estas sustancias fuera del hígado y hacia la luz intestinal, de donde se resorben en escaso o nulo grado y así se eliminan del cuerpo con las heces.

CONSIDERACIONES ESTRUCTURALES Con base en la explicación previa de las funciones principales del hígado es posible considerar el diseño que requiere el órgano para mantener estas funciones. Uno de los factores principales es la necesidad de que la masa de hepatocitos y las células de Kupffer estén expuestas a los grandes volúmenes de sangre; este diseño permite el rápido intercambio de solutos, incluidas las macromoléculas, entre los diversos tipos celulares del hígado; se requiere además un sistema de conductos para transportar las sustancias excretadas fuera del hígado. El hígado se divide en varias secciones macroscópicas conocidas como lóbulos, pero éstos se distinguen sólo por su anatomía y apone sanguíneo. En cuanto a las actividades fisiológicas, todos los lóbulos hepáticos son equivalentes.

Aporte sangufneo

~

MACROCIRCULACION y MICROCIRCULACION HEPATICAS

El hígado es único entre todos los órganos del cuerpo porque recibe la mayor parte de su aporte sanguíneo en forma de sangre venosa, sobre todo en el período posprandial. Incluso en reposo, el flujo sanguíneo que llega al hígado por la vena porta mantiene un índice de 1 300 ml/min, en comparación con 500 ml/min que recibe de la arteria hepática. Además, el porcentaje del flujo sanguíneo que capta el hígado de la vena porta puede aumentar hasta casi 900/0 justo después de una comida. La figura 10-1 presenta un diagrama de la circulación esplácnica. Nótese que la vena porta se forma por la confluencia de las venas esplénica y mesentéricas superior e inferior, por lo que drena el bazo, estómago, páncreas, intestino delgado y colon. Otro rasgo notable es que mientras los órganos esplácnicos representan sólo S% de la masa corporal del adulto, reciben 250/0 del gasto cardíaco y ocupan el tercer sitio en discrepancia masa/perfusión, sólo después del cerebro y los riñones. Por lo tanto, el hígado recibe un riego sanguíneo que contiene cantidades desproporcionadas de oxígeno y nutrimentos en relación con su peso. . A nivel microscópico, la sangr~. irriga el hígado a través de una serie de sinusoides, que son cavidades de baja resistencia que reciben sangre de ramas • de la vena porta y la arteria hepática. En reposo, muchos de estos sinusoides están colapsados, pero a medida que aumenta el flujo sanguíneo portal durante la ingestión y absorción de una comida, se observa un reclutamiento gradual de los sinusoides para permitir la perfusión del hígado con un volumen mucho mayor por unidad de tiempo, pero con sólo una elevación mínima de la presión. El hígado también tiene una organización morfológica distintiva que posibilita sus funciones. Esta organización se basa en la llamada triada hepdtica que se forma con ramas de la vena porta, la arteria hepática y los conductos biliares. La sangre fluye hacia una rama de la vena porta en el centro de cada una de las áreas ponales, las cuales están conectadas mediante cordones de hepatocitos cuboides a una vénula central que drena en la vena hepática. Las ramas de la arteria hepática también discurren cerca

180 / CAPtruLO 10

as

700 mVmin

15Arteria mesentérica

c(

-

¡

Arteria mesentérica inferior

Resto del cuerpo *Las ramas de la arteria hepática también Irrigan al estómago, páncreas e Intestino del.gado

Figura 10-1. Esquema de la circulación esplácnica en condiciones de ayuno. Nótese que incluso durante éste, el hfgado recibe la mayor parte de su irrigación sangurnea por la vena porta. de los conductos biliares y tienen un papel importante en el aporte de energía y nutrimentos a las células epiteliales del conducto biliar a fin de apoyar sus funciones de transporte. La figura 10-2 presenta un diagrama que muestra las interrelaciones de los diversos tipos celulares que conforman el hígado. CIRCULACIÓN ENTEROHEPAnCA

Las características circulatorias del hígado también son notables por el hecho de que algunas sustancias transitan de manera continua entre el hígado y el intestino en un circuito que se conoce como circulación enterohepática. En realidad, ésta permite el paso de solutos por tres ambientes diferentes: la vena porta y los sinusoides en los que se vacía, el sistema biliar y la luz intestinal (fig. 10-3). En consecuencia, un soluto que ingresa a la circulación enterohepática se transporta hasta los hepatocitos y se secreta en la bilis y luego se resorbe a un ritmo notorio (ya sea en forma activa o pasiva) a partir de la luz intestinal. lo más notable es que esto ocurre con los ácidos biliares que se

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 181

Vena porta

Conducto biliar

Figura 10-2. Disposición de los vasos sangurneos, conductos biliares y hepatocitos que forman el lóbulo hepático. Las ramas de la vena porta y la arteria hepática discurren de forma paralela a los conductos biliares en las llamadas triadas portales. La sangre pasa por los sinusoides dispuestos entre los hepatocitos para reunirse al final en la vena central. (Tomado de Ross MH and Reith EJ. Histology.A Text and Atlas. New York: Harper and Row; 1985.)

Hfgado

Vesfcula biliar --+---+-c

Figura 10-3. Esquema de la circulación enterohepática de ácidos biliares conjugados. Los ácidos biliares secretados por los hepatocitos entran a la bilis y fluyen por el sistema biliar hasta el duodeno. Los ácidos biliares conjugados se resorben de manera selectiva en el neon terminal y fluyen por la vena porta de regreso al hígado para que los hepatocitos los resorban y secreten de nueva cuenta.

182 / CAP(rULO 10

utilizan durante la digestión y absorción intestinales de los lípidos, como se explica más addante, pero cienos fármacos y sus metabolitos también circulan por esta vía, lo que altera su farmacocinética. La imponancia fisiológica de este circuito radica en que hace posible que la secreción rebase por mucho la vdocidad de síntesis o ingreso.

Parénquima y sinusoides hepáticos Las funciones de metabolismo y transpone dd hígado dependen sobre todo de las células que constituyen su parénquima. El tipo celular más abundante en d hígado es d hepatocito (800/0 del total de células, cerca de 100000 millones en un hígado humano adulto), mientras que los tipos celulares no parenquimatosos incluyen a las células estrelladas, células endoteliales de los sinusoides y las células de Kupffer ya mencionadas. En esta sección se revisan las estructuras distintivas de estas células y los ambientes extracelulares en los que se encuentran, así como la manera en que sus propiedades contribuyen a las actividades fisiológicas dd hígado. ~ HEPATOCITOS

" Los hepatocitos son las "fábricas" metabólicas del hígado y las encargadas . de la mayor parte de sus funciones características. Los hepatocitos son células epiteliales polarizadas muy especializadas. Sus membranas apicales forman hendiduras entre las células adyacentes que se conocen como canalículos (fig. 10-4).

IbUlarlEls--,,;:~

Placa limitante del espacio portal Oondluctlillos per/portales (canales de rculos billares (capilares

Figura 10-4. Estructura del sistema biliar intrahepático. Los canaUculos biliares, que en realidad están formados por las membranas apicales de los hepatocitos adyacentes, drenan en los conductos intralobulillares y al final en los conductos biliares de la triada portal. (Tomado de: Hansen JT and Koeppen BM. Netter's Atlas of Human Physiology. New Jersey: leon Leaming Systems; 2002.)

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HfGADO y EL SISTEMA BIUAR / 183 . LUZ SINUSOIDAL Célula

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Hepatocito

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de Kupffer

LUZ SINUSOIDAL

Espacio de Disse

Figura 10-5. Interrelaciones de los principales tipos celulares que componen el hrgado. Los hepatocitos se disponen en placas sostenidas por uniones herméticas y sus membranas apicales forman los canalrculos biliares. Los hepatocitos están separados de los sinusoides llenos de sangre por células endoteliales fenestradas sin membrana basal y por una capa de tejido conjuntivo laxo que se conoce como espacio de Disse. Las células de Kupffer se encuentran en la luz sinusoidal, ",ientras que las células estrelladas se hallan en el espacio de Disse.

Los canalículos forman una red continua que al final drena en los conductos biliares (fig. lO-S). En el polo contrario del hepatocito, la membrana basolateral colinda con la corriente sanguínea en los sinusoides hepáticos. Aunque la geometría de los hepatocitos es más compleja que la del epitelio cilíndrico simple, como el que recubre el intestino, éste puede servir para considerarlos a ambos en términos funcionales similares. Por consiguiente, las membranas apica1es del hepatocito se hallan contiguas al mundo exterior, de modo similar a la placa continua de la membrana apica1 que poseen los enterocitos. Como también ocurre en un epitelio cilíndrico simple, las membranas apica1 y basolateral de los hepatocitos están separadas por uniones intercelulares herméticas que forman los canalículos. Sin embargo, estas uniones son relativamente permeables y permiten el paso de glucosa y otros solutos pequeños. Todos los hepatocitos tienen la capacidad para realizar un conjunto similar de funciones metabólicas y de transporte. No obstante, hay evidencia sugestiva de que tal vez las funciones reales, tal y como se expresan in vivo. representan un continuo que se relaciona con la posición de las células respecto de las venas pona y hepática. Este concepto de distribución en zonas sostiene que los hepatocitos más cercanos a la vena porta, llamados de "zona 1" o células "periportales", y que reciben sangre rica en oxígeno y nutrimentos, son los encargados de la mayor parte de las funciones de destoxificación y secreción en circunstancias normales. Pese a ello, si se afecta la

184 / CAPrTULO 10 función hepática, se reclutan las células de las zonas 2 y 3, cada vez más cercanas a la vena hepática, situación análoga a la "reserva anatómica" que se consideró en el intestino. Por lo tanto, el hígado apoya la afirmación general según la cual el sistema digestivo tiene una capacidad excesiva para sus funciones esenciales. La distribución por zonas de las funciones de los hepatocitos también influye en su susceptibilidad a la lesión. Por ejemplo, si disminuye el suministro sanguíneo hepático, los hepatocitos de la zona 3 son más sensibles a la hipoxia, mientras que una lesión oxidante por la reperfusión de un órgano que había sufrido isquemia casi siempre es más notable en la zona 1. La inspección del patrón de lesión de los hepatocitos en relación con la estructura hepática puede suministrar indicios sobre la causa lesiva del hígado. Una propiedad final notable de los hepatocitos es su capacidad para regenerarse si se pierde o extirpa una parte del hígado. En verdad, si se remueve un segmento hepático, los hepatocitos restantes proliferan en cuestión de unos cuantos días mediante uno o dos procesos de mitosis para restituir el tejido perdido hasta recuperar un peso equivalente. En modelos animales, de esta manera puede regenerarse hasta 700/0 de la masa hepática total, incluso en animales adultos. El conocimiento de las sefiales que impulsan este notable proceso de regeneración y de las que lo detienen una vez que se recupera el tamafio original del hígado es escaso o nulo. Sin embargo, tiene implicaciones muy prácticas, ya que a menudo puede efectuarse un trasplante hepático por transferencia de tan sólo un segmento del hígado donador, incluso de una persona viva. Esto tiene efectos benéficos evidentes cuando la disponibilidad de órganos donadores es insuficiente para satisfacer las demandas .

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C~LULAS DE KUPFFER

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Las células de Kupffer provienen del linaje de los macrófagos y se encuen. tran en el epitelio sinusoidal del lado de la corriente sanguínea (fig. 10-5). Se presupone que tienen un papel importante en la defensa del huésped en virtud de sus propiedades fagocíticas tan activas. Su localización las expone a todo el flujo sanguíneo portal y actúan como centinelas para detectar partículas provenientes del intestino, como las bacterias. Las células de Kupffer también expresan receptores en su superficie para pr.oteínas alteradas, como los receptores para inmunoglobulina Fc que se utilizan para interiorizar proteínas ajenas o microorganismos recubienos con anticuerpos del huésped. La activación de las células. de Kupffer puede inducir la producción de citocinas y otros mediadores inflamatorios que contribuyen a la lesión hepática, sobre todo a la lesión de las células endoteliales sinusoidales adyacentes. ENDOTEUO SINUSOIDAL

Las células endoteliales que recubren los sinusoides hepáticos tienen dos •

propiedades características que las distinguen de las células endoteliales de otros órganos del cuerpo. Primero, están perforadas y tienen grandes poros intracelulares que se conocen como fenestras y miden de 100 a 200 nm de diámetro. Su función es permitir el paso incluso de grandes macromoléculas a fin de extraerlas de la sangre, como la albúmina unida a ligandos (p. ej., diversos lípidos) y lipoproteínas. Al mismo tiempo, impiden el paso de células (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) y quilomicrones intactos. Como segunda propiedad característica, las células endoteliales sinusoidales del hígado sano carecen de una membrana basal. Al igual que las fenestras, la falta de una membrana basal es un rasgo del disefio que aumenta la

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 185

permeabilidad endotelial a solutos provenientes de la corriente sanguínea. Por lo tanto, el endotelio sinusoidal no representa una barrera a la salida de albúmina y otras moléculas de tamafio similar del espacio vascular. El paso de macromoléculas como la albúmina y los remanentes de quilomicrones provenientes de los lípidos ingeridos para extraerlos de la sangre se intensifica en los sinusoides por un proceso que se conoce como tamizado forzado. En este proceso, las células sanguíneas que se mueven con rapidez presionan a las moléculas contra las fenestraciones endoteliales y las impelen hacia el espacio de Disse (fig. 10-6). Esto intensifica aún más la capacidad de los hepatocitos para exponerse a una gran proporción de las sustancias que hay en el flujo sanguíneo que recibe el hígado. No obstante, las fenestraciones no son estructuras fijas. Las células endoteliales sinusoidales son contráctiles y responden a diversas hormonas y neurotransmisores; esto les permite modificar con rapidez el diámetro de las fenestras. La evidencia sugiere que el mantenimiento de las fenestraciones exige gasto de energía celular y diversas toxinas hepáticas pueden hacer que desaparezcan, lo cual afecta la capacidad del hígado para realizar el transporte normal de solutos. De igual manera, en las enfermedades hepáticas que se acompañan de estimulación de cambios fibrosos se deposita una membrana basal que afecta la permeabilidad endotelial. ESPACIO DE DISSE

El espacio de Disse, nombrado así en honor de un anatomista alemán que lo describió a finales del siglo XIX, es un área que contiene una capa de tejido conjuntivo laxo y se encuentra entre el endotelio sinusoidal y la membrana basolateral de los hepatocitos. Es notable por el hecho de que contiene un conjunto más sencillo de moléculas de matriz extracelular respecto del que se encuentra en otros tejidos epiteliales, lo cual permite que este espacio sea muy permeable al intercambio bidireccional de solutos entre el flujo sanguíneo sinusoidal y los hepatocitos. En realidad, gracias a las fenestraciories en las células endoteliales sinusoidales, existe una contigüidad funcional con el plasma para moléculas hasta del tamaño de pequefias proteínas. Sin embargo, en caso de enfermedad puede depositarse una cantidad excesiva de colágena en el espacio de Disse y esto reduce la velocidad con la que lo cruzan las macromoléculas.

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C~LULAS ESTRELLADAS HEPATlCAS

Las células estrelladas hepáticas, antes conocidas como células de Ito, son

células con forma de estrella que se hallan en el espacio de Disse. Tienen un papel relevante en el hígado normal porque almacenan diversos lípidos, en particular

Remanentes Membrana basolateral de quilomicrones del hepatocito

Figura 70-6. Tamizado forzado en los sinusoides hepáticos. Los eritrocitos, que son demasiado grandes para pasar por las fenestraciones endoteliales, empujan a las partículas más pequeñas, como los remanentes de quilomicrones, hacia el espacio de Disse, donde pueden interactuar con las membranas de los hepatocitos.

186 / CAPiTULO 10 vitamina A esterificada. Se calcula que las células estrelladas hepáticas almacenan cerca de 800/0 de la reserva corporal de retinoides. Además, estas células son contráctiles y es probable que participen en la regulación dd diámetro sinusoidal, aunque se desconoce su importancia fisiológica exacta en estado de salud. No obstante, está claro que las células estrelladas tienen un papd crucial en la lesión hepática. Como respuesta a las citocinas inflamatorias y otros estímulos, experimentan una transformación morfológica y funcional que se conoce como activación e implica la pérdida de las reservas de vitamina A y un iJ;lcremento drástico de la producción de materiales de la matriz extracelular, como colágena. Esta última se deposita en el espacio de Disse y modifica la función hepática.

Vías y vesícula biliares La tercera división funcional dd hígado se refiere a la producción y transpone de bilis fuera dd hígado y en dirección de la luz intestinal. La anatomía funcional dd sistema biliar se muestra en la figura 10-7. La bilis drena desde d hígado a través de los conductos hepáticos derecho e izquierdo que se unen para formar d conducto hepático común. Un conducto cístico desvía la bilis para su almacenamiento en la vesícula biliar. La anastomosis dd conducto hepático común y d conducto cístico forma d conducto colédoco, d cual traslada la bilis hasta d esfínter de Oddi. En este sitio, las secreciones biliares se mezclan con las provenientes dd páncreas y fluyen hacia la luz duodenal en forma controlada cuando d esfínter se rdaja como respuesta a las señales neurohumorales explicadas antes. Desde d punto de vista funcional, d sistema biliar puede dividirse en cuatro componentes. Primero, los canalículos están formados por las membranas apicales adyacentes de los hepatocitos y en realidad dan origen a la secreción biliar inicial. Esta secreción se modifica luego conforme fluye a 10 largo de los conductillos biliares, que son análogos a los conductos pancreáticos. Los conductillos están formados por células epiteliales cilíndricas ("colangiocitos") que absorben y secretan varias sustancias hacia y desde la bilis. Los conductillos reciben irrigación de una red capilar proveniente de la aneria hepática, no de lo~ sinusoides. La mayor pane de este plexo capilar alrededor de

,..........,c...,T-----,,_ Conductos hepáticos derecho e Izquierdo provenientes del hfgado Conducto hepático común Conducto colédoco Vesfcula biliar

Esfrnter de Oddi

Figura 70-7. Anatomra funcional del sistema biliar.

ANATOMfA FUNCIONAL DEL HfGADO y EL SISTEMA BILIAR / 187

los conductillos drena hacia los sinusoides. El flujo en este plexo capilar se proyecta en sentido opuesto al flujo biliar, lo cual tiene implicaciones para la modificación de la composición de la bilis a medida que se desplaza por los conductillos. Por ejemplo, la glucosa que entra a la bilis a través de las uniones herméticas canaliculares se elimina en forma activa conforme la bilis fluye a través de los conductillos biliares más pequeños y luego regresa a los sinusoides. Los conductillos biliares más grandes diluyen y alcalinizan la bilis, un proceso similar a la función de los conductos pancreáticos. Los conductos biliares sirven sólo como conductos para la bilis sin modificar demasiado su composición, además de agregar moco proveniente de las glándulas peribiliares. Se presupone que la secreción mucosa sirve para proteger al epitelio de los conductos contra los efectos tensoactivos de la bilis que podrían ser nocivos; también es probable que protejan contra la invasión bacteriana de las vías biliares. Otro rasgo notable es que el conducto cístico tiene una luz espiral. Se cree que esto incrementa la turbulencia del flujo biliar, lo que reduce el riesgo de que la bilis concentrada se precipite y forme cálculos. Por último, entre una comida y otra la bilis se almacena en la vesícula biliar; se trata de un saco ciego recubieno por células epiteliales muy absorbentes con uniones herméticas bien desarrolladas entre ellas. La vesícula biliar no sólo sirve para almacenar la bilis; también la concentra mediante mecanismos que se explican en el capítulo 12. Pese a ello, la vesícula biliar no es indispensable para la vida y puede extirparse sin comprometer la nutrición. En este caso, la reserva de ácidos biliares se sitúa en el intestino delgado y puede haber una alteración menor en la digestión de grasas. Los pacientes que carecen de la vesícula biliar toleran grandes comidas grasosas sin gran dificultad.

FISIOPATOLOG(A y CORRELACIONES CL(NICAS

•

Con base en la discusión previa sobre la anatomía hepática, a continuación se consideran los diversos trastornos en los que se afecta la estructura hepática y producen disfunción.

Insuficiencia hepática aguda Como podría esperarse a panir de las explicaciones sobre las innumerables funciones vitales que tiene el hígado para la homeostasis, una pérdida súbita y significativa de la capacidad metabólica del hígado para la destoxificación y la secreción de bilis tiene consecuencias profundas para el paciente. La mayor pane de los casos de insuficiencia hepática aguda en Estados Unidos se debe a reacciones farmacológicas, ya sea como respuesta a dosis excesivas (sobredosis o intentos suicidas) o reacciones idiosincrásicas . en individuos demasiado sensibles. Las infecciones (p. ej., hepatitis vírica aguda) o las toxinas ambientales también son orígenes reconocidos de insuficiencia hepática. Aunque existen muchas causas posibles de insuficiencia hepática aguda por fármacos, casi siempre existe necrosis directa de los hepatocitos o apoptosis, ya sea producida por un metabolito farmacológico tóxico o como efecto de la lesión inmunológica secundaria a los metabolitos farmacológicos y enzimas del citocromo P450. Algunos fármacos tienen un efecto tóxico específico contra los conductos o canalículos biliares, lo que produce colestasis aguda (incapacidad de la bilis para llegar al duodeno); los ácidos biliares y otros componentes de la bilis se acumulan en el hígado y a su va ejercen efectos tóxicos.

188 / CAP(TULO 10 Los sujetos que sufren insuficiencia hepática aguda tienen con frecuencia ictericia (coloración amarilla de la piel atribuible a la bilirrubina retenida) y el cuadro progresa en poco tiempo hasta la alteración del estado mental, confusión y coma (debido al incremento del amoniaco plasmático y la hipoglucemia), junto con trastornos de la coagulación sanguínea. También es de esperar que la insuficiencia hepática se acompañe de problemas en múltiples sistemas corporales, incluidas alteraciones cardiovasculares y renales. En la mayor parte de los casos el tratamiento es sólo de apoyo, sobre todo si ya se identificó y eliminó el agente causal:"En el caso específico de la insuficiencia hepática relacionada con sobredosis de acetaminofeno (la causa individual más frecuente de la insuficiencia hepática aguda en Estados Unidos), la administración de N-acetilcisteína poco después de la sobredosis tiene beneficios terapéuticos, tal vez por el aumento de la capacidad del hígado para convertir los metabolitos tóxicos del fármaco en conjugados con glutatión que pueden eliminarse en forma segura. En general, el único tratamiento definitivo para la insuficiencia hepática aguda progresiva es el trasplante, aunque parece probable que en el futuro algunos dispositivos de apoyo hepático extracorpóreo experimentales ("hígados artificiales" que pueden reproducir algunas, si no todas, las funciones metabólicas del hígado) suministren nuevas opciones terapéuticas.

Hepatitis, fibrosis y cirrosis La hepatitis es la inflamación del hígado. La fibrosis y cirrosis se refieren al depósito reversible e irreversible del exceso de colágena en el hígado; esto reduce la masa hepática efectiva, comprime los sinusoides y causa un aumento de la resistencia al flujo sanguíneo que a su vez ocasiona hipertensión ponal. Las dos causas principales de todos estos resultados en los adultos son el abuso crónico de alcohol y la hepatitis vírica. CIRROSIS ALCOHÓLICA

La ingestión crónica de cantidades excesivas de alcohol tiene efectos insidiosos en la función hepática, ya que el endurecimiento fibroso del hígado altera varios aspectos de su estructura y función. En realidad, el abuso del alcohol es una de las causas más importantes de enfermedad hepática crónica y la cirrosis provoca la mayor parte de las muertes por problemas médicos entre los alcohólicos. Aunque la lesión hepática se relaciona con la cantidad acumulada de alcohol, aún es un misterio por qué sólo un subgrupo de "alcohólicos desarrolla hepatitis y cirrosis. Existen datos importantes que sugieren un componente genético para el desarrollo del alcoholismo, pero hay mucho menos evidencia de que los factores genéticos tengan cierto papel en el riesgo de enfermedad hepática alcohólica. La mayor parte del etanol ingerido se metaboliza pronto en el hígado. Los productos del metabolismo del etanol, en panicular el acetaldehído, alteran varios aspectos de la función metabólica del hepatocito, además de ejercer estrés oxidativo y formar productos proteicos que podrían desencadenar reacciones inmunitarias adversas que conducen a la muerte celular. En sus etapas iniciales, la enfermedad hepática alcohólica incluye la acumulación de grasa en el hígado. Al final, las células estrelladas del hígado se activan para producir colágena, proceso que se vuelve crónico si continúa la ingestión de cantidades excesivas de alcohol. En apariencia, la activación de las células estrelladas se debe a la actividad de citocinas producidas por las células de Kupffer como respuesta a las toxinas que llegan del intestino, así como al estrés oxidativo y

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 189 la activación inmunológica. En un subgrupo de pacientes, la hepatitis y la fibrosis progresan hasta la cirrosis, caracterizada por bandas fibrosas que conectan las triadas portales con las venas centrales y por pequeños nódulos de regeneración. Los sujetos con enfermedad hepática alcohólica que ya progresó por lo menos hasta la hepatitis y fibrosis presentan un conjunto de síntomas de insuficiencia hepática crónica que incluye ictericia, náusea y malestar. Es probable que los varones tengan hipogonadismo y feminización, ambos atribuibles a los efectos tóxicos directos del etanol sobre las células de Leydig testiculares, así como a los efectos sobre la producción de estrógeno y el descenso de la degradación de esta hormona. En los casos graves hay ascitis (a menudo infectada), encefalopatía hepática, insuficiencia renal y, al final, la muerte. El principal tratamiento consiste en asegurar la abstinencia alcohólica, aunque algunos cambios son irreversibles incluso después de suspender la ingestión de etanol. Casi todos los programas de transplante hepático consideran ahora a los alcohólicos como candidatos para el transplante después de un período mInimo de abstinencia, pero esto aún es controversial por la disponibilidad insuficiente de órganos y la evidencia de índices crecientes de recaída en el seguimiento prolongado. HEPATITIS VrRICA

Las infecciones ~on un conjunto de virus tróficos para el hígado ocupan un sitio cada vez más importante como causa de enfermedad hepática crónica. En particular, se espera que la infección con el virus de la hepatitis produzca una epidemia de enfermedad hepática en los próximos años en Estados Unidos. También se espera que un grupo de estos sujetos evolucione hasta desarrollar carcinoma hepatocelular. Aunque algunos pacientes infectados con virus de hepatitis presentan una enfermedad aguda, algunas veces lo bastante grave para desencadenar insuficiencia hepática aguda, casi todos los casos son asintomáticos en las etapas iniciales de la infección y sólo desarrollan hepatitis y las secuelas de fibrosis y cirrosis más tarde, como consecuencia de la activación de células inmunitarias. De los cinco virus de hepatitis conocidos que infectan a los seres humanos, los virus de las hepatitis B, y D tienen al parecer tendencia a evolucionar hasta la hepatitis crónica; el virus de la hepatitis A es la causa más frecuente de hepatitis vírica aguda. La enfermedad relacionada con el virus de la hepatitis B se encuentra entre las 10 primeras causas de muerte en todo el mundo. En general, los virus de la hepatitis tienen efectos citopáticos directos en los hepatocitos a los que infectan, pero lo más probable es que el factor más importante en el origen de la lesión hepática sea la respuesta inmunitaria que induce la infección. Las consecuencias clínicas en el subgrupo de pacientes que evoluciona hasta la cirrosis son similares a las que se observan con otras causas de insuficiencia hepática crónica, como se explicó antes para la enfermedad hepática alcohólica. Sin embargo, la mayor parte de los individuos no desarrolla más que un incremento crónico yasintomático de las enzimas hepáticas, sin marcadores de enfermedad hepática. En algunos casos puede eliminarse el virus con medicamentos antivíricos.

e

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Hipertensión portal Se conoce como hipertensión portal al conjunto de trastornos en los que se incrementa la resistencia al flujo sanguíneo a través dd hígado, lo cual tiene varias causas y produce diversos problemas. Como ya se ha explicado, los vasos sanguíneos dd hígado sano tienen muy baja resistencia y las presiones se devan poco cuando aumenta d flujo, ya

190 / CAPiTULO 10 que se reclutan sinusoides adicionales. Pese a ello, en varias enfermedades hepáticas las respuestas inflamatorias hacen que las células estrelladas del hígado incrementen la producción de colágena, lo que reduCe la permeabilidad a través del endotelio sinusoidal y el espacio de Disse; esto afecta la función del hígado a causa de la 6brosis relacionada. El endurecimiento hepático impide el flujo a través de los sinusoides. Algunos de los sinusoides yel parénquima hepático también se destruyen y sustituyen por tejido 6broso, lo que afecta aún más la función del hígado. La consecuencia clínica más evidente de la hipertensión poitaJ. es un signo conocido como ascitis. Como los sinusoides hepáticos y el espacio de Disse son muy permeables y permiten el paso de la albúmina, se producen grandes cantidades de linfa en el hígado, incluso en las personas sanas; esta linfa drena por una serie de conductos linfáticos que al6nal devuelven el líquido a la sangre a través del conducto torácico. No obstante, en caso de hipertensión panal, aumenta la trasudación de plasma y rebasa la capacidad de los linfáticos hepáticos, que además podrían también estar afectados por la 6brosis hepática. El líquido producido contiene casi tanta albúmina como el plasma, se trasuda desde la superficie del hígado y se acumula en la cavidad peritoneal. En la enfermedad hepática avanzada es posible encontrar muchos litros de líquido. Estos enfermos se tratan con diuréticos y restricción de sodio y cuando el problema es refractario se realiza la extracción periódica del líquido por vía percutánea. Aunque la enfermedad hepática también puede causar hipoalbuminemia por la atenuación de la función sintética de los hepatocitos, las infusiones de albúmina no son un tratami~nto útil para la ascitis porque la fuerza principal que induce la pérdida del líquido desde el hígado es la elevación de la presión ~e un lecho vascular muy permeable, no el descenso de la presión oncótica plasmática. El desarrollo de ascitis es una complicación grave de la enfermedad hepática crónica y refleja descompensación. Cerca de 500/0 de los pacientes co"n ascitis cirrótica muere antes de dos afios si no recibe un trasplante hepático. Otra consecuencia de la hipertensión portal es el desarrollo de vasos sanguíneos colaterales en las estructuras circundantes. Estos vasos representan un intento para evitar el bloqueo del flujo portal que impone el hígado endurecido y se reconectan con la circulación sistémica. Si los vasos colaterales se unen con el esófago, se conocen como "varices esofágicas" y son vulnerables a la erosión y rotura, sobre todo si su presión interna es elevada. La rotura de estas varices representa una urgencia médica por la di6cultad para restablecer la hemostasia; ésta casi siempre se restablece por vía endoscópica mediante ligadura de las varices. Las varices rotas también conllevan un alto riesgo de hemorragia recidivante. La presión de las varices puede disminuirse si se establece un cortocircuito quirúrgico entre la vena porta y la circulación sistémica, aunque al hacerlo se desvía la sangre portal de cualquier parénquima hepático funcional residual y esto aumenta las complicaciones relacionadas con la pérdida de las funciones destoxi6cantes de los hepatocitos.

Trasplante de hfgado El tratamiento definitivo de la enfermedad hepática en etapa terminal es el trasplante. En los 40 afias transcurridos desde que se practicó esta operación • por primera vez con buenos resultados se ha convertido en un tratamiento muy exitoso para personas con enfermedad avanzada. La mayoría de los pacientes que se somete a trasplante hepático sobrevive más de cinco afias y muchos se recu-

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 191

peran lo suficiente para reanudar una vida activa y tener un empleo remunerado. Sin embargo, el éxito del trasplante hepático está muy limitado por una crisis de disponibilidad de órganos donadores; cada afio se agrega una cantidad mucho mayor de enfermos a las listas de espera respecto del número de trasplantes que se realiza, lo cual incrementa la proporción de pacientes que muere mientras aguarda un hígado. En realidad, la prioridad para el trasplante se establece con base en la gravedad de la enfermedad, lo que refleja el mayor riesgo de mortalidad a corto plazo. Los avances en la práctica de trasplantes hepáticos parciales, ya sea de donadores cadavéricos o vivos, aprovechan la capacidad hepática para regenerarse hasta que su tamafio final concuerde con la masa corporal; esto produce un aumento gradual del número de trasplantes que puede efectuarse. El trasplante de un donador vivo relacionado se ha convertido casi en la norma para los receptores pediátricos, aunque aún existen problemas éticos vinculados con el trasplante hepático con donador vivo relacionado, ya que conlleva riesgos inherentes para el familiar sano. El trasplante hepático implica la extirpación del hígado enfermo del receptor, seguido por la implantación del órgano donador con reconexión de sus sistemas vascular y biliar a los del receptor. Muchos pacientes que se someten a este procedimiento experimentan una mejoría de la función hepática y la calidad general de vida, aunque esto conlleva el precio de la inmunosupresión durante toda la vida con sus riesgos implícitos. De igual manera, muchos sujetos presentan episodios agudos de rechazo del injerto, aunque cada Vt:L es más frecuente que estos episodios puedan tratarse con medicamentos y no parecen tener un efecto sobre la supervivencia del injerto a largo plazo. Otras complicaciones del trasplante hepático incluyen trombosis vascular (que algunas veces amerita un nuevo trasplante); complicaciones biliares como fugas y estrechamientos; o enfermedad recurrente en el injerto, sobre todo si la indicación para el trasplante fue hepatitis vírica o carcinoma hepatocelular. No obstante, las rápidas mejorías de las conductas terapéuticas para estas complicaciones del trasplante de hígado han aumentado en considerable medida los índices de supervivencia. El éxito de este tratamiento subraya el papel fisiológico del hígado en muchos sistemas corporales y funciones esenciales.

Métodos para valorar la lesión y función del hígado Las pruebas sanguíneas son todavía la base para el diagnóstico en un paciente con sospecha de enfermedad hepática y la estadificación de alguna enfermedad hepática ya diagnosticada. En general, el objetivo de estas pruebas es detectar la liberación de productos característicos del hígado hacia la corriente sanguínea, lo cual indica lesión de la célula hepática. Además, la acumulación de moléculas que en condiciones normales se eliminan por el sistema biliar señala una insuficiencia de la función del hígado, si bien se requieren más pruebas para valorar el sitio en el que ocurre el defecto. Dos enzimas conocidas como transaminasas son fáciles de medir en el suero y funcionan como marcadores sensibles de la lesión celular hepática. La ami notransferasa de alanina (ALT) se produce en los hepatocitos y, cuando estas células se dañan, se elevan los niveles circulantes de la enzima. La aminotransferasa de aspartato (AST) también se incrementa en caso de lesión hepatocelular, aunque es menos específica de la enfermedad hepática porque también se produce en otros tejidos. Por ejemplo, los niveles de AST aumentan después de una lesión cardíaca,

•

192 / CAP[TULO 10

por ejemplo en el infarto miocárdico. Sin embargo, la medición de AST conserva su utilidad en caso de síntomas clínicos consistentes con enfermedad hepática, en especial porque parece elevarse en forma desproporcionada en personas con lesión hepática relacionada con el abuso de alcohol. Las mediciones en serie de ALT y AST también se utilizan para valorar el progreso de una afección hepática ya establecida. No obstante, es importante recordar que la elevación de las transaminasas sólo se produce cuando hay muerte continua de las células hepáticas. En la cirrosis, en la que grandes porciones del hígado se sustituyen por tejido fibroso, es probable que haya poca lesión celular nueva y, por lo tanto, no se elevan los niveles de ALT y AST. Existen dos enzimas más que son marcadores útiles de lesión del sistema biliar. Aunque la fosfatasa alcalina no es especifica del hígado (también se produce en el hueso, el intestino y la placenta), se expresa como proteína de membrana en el canalículo. En caso de obstrucción localizada de las vías biliares, los niveles séricos de fosfatasa alcalina se incrementan. La glutamiltranspeptidasa gamma (GGT) se halla sobre todo en la membrana apical de las células epiteliales del conductillo biliar o colangiocitos; por lo tanto, la elevación de la GGT sérica refleja una lesión de estas células. Aunque las pruebas mencionadas se refieren a menudo como "pruebas de función hepática", no son medidas estrictas de la función real del hígado. Para valorar si este órgano está dañado se necesitan otras pruebas; una de las más importantes en clínica es la cuantificación de la bilirrubina. El procesamiento que hace el hígado de la bilirrubina se describe con más detalle en el capítulo 13; por ahora basta señalar que la acumulación de bilirrubina en la circulación es indicativa de colestasis. Ésta puede ser resultado de lesión en los hepatocitos o los colangiocitos, así como de obstrucción en el sistema biliar. Con base en la explicación de las funciones sintéticas del hígado, debe ser fácil comprender que la función hepática también puede valorarse si se mensuran los niveles sanguíneos de sus diversos productos. Las pruebas más útiles son l~ cuantificación de la albúmina sérica y un parámetro de coagulación sanguínea, el tiempo de protrombina. Las pruebas de coagulación no son específicas de enfermedades hepáticas, por lo que deben interpretarse en el contexto de los demás hallazgos. En los pacientes con sospecha de enfermedad hepática, muchas veces se evalúa la glucosa sérica y los niveles de amoniaco, ya que la hipoglucemia y la hiperamonemia son problemas importantes en presencia de insuficiencia hepática. Las biopsias y pruebas de imágenes también tienen una función relevante en la evaluación de la enfermedad hepática. La biopsia de hígado, que habitualmente se realiza mediante la inserción de una aguja en el hígado por vía percutánea, puede practicarse para evaluar la magnitud de la fibrosis hepática o reconocer evidencia de rechazo en el hígado trasplantado. Existe una técnica de imagen que se aplica con frecuencia, la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada. En este procedimiento se introduce un endoscopio especial por vía bucal hasta el duodeno y se emplea para pasar un pequeño tubo a través del esfínter de Oddi, por el cual se inyecta un medio de contraste. Las radiografías que se toman después permiten visualizar las vías de drenaje del sistema biliar y el páncreas para establecer el diag.nóstico de obstrucciones (como la consecutiva a un cálculo biliar) o estrechamientos. Otras técnicas de imágenes, como la imagen por resonancia magnética, también tienen un sitio cada vez más importante en la valoración de la afectación hepática y la configuración del sistema biliar.

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BIUAR / 193

CONCEPTOS CLAVE Las funciones del hfgado yel sistema biliar incluyen el almacenamiento y la liberación de glucosa, sfntesis de protefnas, destoxificación de xenobióticos y amoniaco, metabolismode hormonas endógenas, procesamiento inidal de lassustandas absorbidas en el intestino y excreción biliar de moléculas lipofflicas y metales pesados.

~

•

Las funciones del hfgado se facilitan por sus caraderfsticas circulatorias únicas. La sangre llega al hfgado por dos vfas: la vena porta, que drena sangre del intestino, y la arteria hepática.

~

•

....(!J)i La sangre pasa por el hfgado a través de un sistema de baja resistencia de sinusoides ,

que maximiza la exposidón de los hepatocitos al contenido sangufneo.

~

.trJJ ,

~

Las funciones del hfgado son posibles por los tipos celulares especfficos que mantienen reladones geométricas especiales. Los hepatocitos realizan la mayor parte de las funciones metabólicas del hfgado y producen la secreción inicial de bilis. Las células de Kupffer recubren los sinusoides y limpian la sangre de partfculas, como las bacterias.

~

Las células endoteliales del hfgado tienen grandes perforaciones que permiten la salida de pequeñas protefnas y otras moléculas de la circulación, pero impiden el paso de células sangufneas y quilomicrones intactos.

~

Las células estrelladas hepáticas son contráctiles y es probable que regulen el calibre de los sinusoides. En estado de salud también almacenan retinoides. En caso de enfermedad tienen un papel relevante en la generación de fibrosis•

•

.tlJJ La insuficiencia hepática, que ocasiona múltiples pro,blemas sistémicos, se debe al ,

daño de las células del hfgado o el sistema biliar o al bloqueo del drenaje biliar. El tratamiento definitivo para la insuficiencia hepática en etapa terminal es el trasplante, aunque la escasa disponibilidad de órganos donadores limita la efectividad de esta terapéutica. El hfgado tiene una notable capacidad de regeneración que posibilita los trasplantes parciales y también la recuperación del funcionamiento hepático después'de una lesión aguda.

•

Las pruebas bloqufmlcas de componentes séricos especfficos pueden usarse para valorar la lesión o la función del hfgado. Las técnicas de imágenes también tienen enorme utilidad en el diagnóstico y tratamiento.

•

¡

PREGUNTAS DE ESTUDIO

70-7. ¿Cuál de las combinaciones siguientes de hallazgos se esperaría encontrar en el plasma de un paciente con enfermedad hepática en etapa terminal? Albúmina Glucosa Amoniaco A. Aumentada Aumentada Aumentada Disminuida B. Disminuida Disminuida

194 / CAPITuLO 10

10-2.

10-3.

10-4.

10-5.

C. Aumentada Disminuida Aumentada D. Disminuida Aumentada Disminuida E. Disminuida Disminuida Aumentada Un varón de 60 años de edad acude con el médico porque se queja de un aumento progresivo de la medida de la cintura desde hace varios meses, a pesar de someterse a dietas. Presenta ictericia y también refiere ndusea y malestar. Cuando se introduce una aguja grande en su abdomen se drenan varios litros de un Ilquido de color pardo. El aumento de uno de los factores siguientes no explica esta acumulación de Ilquido. A. Presión portal B. Co/dgena hepdtica C. Albúmina plasmdtica D. Actividad de células estrelladas E. Trasudación plasmdtica El hfgado es el encargado de eliminar las pequeñas cantidades de bacterias que ingresan a la circulación portal desde el intestino. ¿Qué tipo celular realiza esta función? A. Células epiteliales sinusoidales B. Colangiocitos C. Hepatocitos D. Células de Kupffer E. Células estrelladas Un cd/culo biliar alojado en uno de los sitios siguientes produce un incremento del flujo de dcidos biliares a través de los hepatocitos que conforman el lado izquierdo del hfgado. A. Conducto clstico B. Conducto hepdtico común C. Conducto hepdtico derecho D. Conducto hepdtico izquierdo E. Conducto colédoco ¿Qué estructura del hlgado permite el acceso de los remanentes de quilomicrones a las membranas baso/atera/es de los hepatocitos? A. Canallculos B. Fenestraciones sinusolda/es C. Célu/as de Kupffer D. Conductos biliares E. Uniones herméticas

LECTURAS SUGERIDAS Battaller R, Brenner DA Liver fibrosis.] Cün lnvnt. 2005;115:209-218. Brenner DA, Rippe RA. Pathogenesis ofhepatic fibrosis. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, powen ow, eds. Tatbook olGastromtnvlogy. 4th ed. Philaddphia: Lippincott Wl1liams and Wilkins; 2003:605-620. Kanel Gc. Anatomy, microscopic structure and cen types of the Uvero En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, OwyaDg e, Powell Ow, eds. Ttxtbook olGastromterology. 4th ed. Philaddphia: Lippincott Williams and W11kins; 2003:2263-2275. Ross MH, Reith EJ. Histology-A Ttxt anJ AtlAs. Ncw York: Harper and Row; 198:472-482. Taub RA. Hepatic regeneration. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell Ow, eds. Tcctbook ofGastromterology. 4th ed. Philaddphia:.Lippincott Williams and Wilkins; 2003:621-635. Waoons PB. Orug metabolism in the Iiver and intestines. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell Ow, eds. Tatbook 01 Gastromterology. 4th ed. Philaddphia: Lippincott Williams . and Wl1kins; 2003:592-604.

Formación y secreción de bilis

11

OBJETIVOS ~

~

~ ~

Comprender las actividades fisiológicas de la bilis como v(a para la excreción y auxiliar de la digestión y absorción de los "pidas de la dieta. Comprender el modo en que se forman los dcidos biliares a partir del colesterol, la manera como se modifican durante su paso por el Intestino y su función para impulsar la secreción biliar. Describir los principales I(pidos biliares y la forma en que se transportan al canal(culo. Describir el modo en que se modifica la composición de la bilis conforme ésta pasa por los conductillos biliares. ~

~

Definir los mecanismos de transporte celular que tornan alcalina a la bilis.

Comprender las consecuencias de una falla en la secreción de bilis y los trastornos que causa este problema..

PRINCIPIOS BAslCOS DE LA EXCRECiÓN Y SECRECiÓN BILIARES Función e importancia

~

El hígado cumple su función excretora mediante la producción de bilis, una solución rica en lípidos que promueve la eliminación de solutos hidrófobos. La bilis consiste en una solución de micelas en la que los ácidos biliares, productos de los hepatocitos derivados del metabolismo del colesterol, forman micelas mixtas con fosfatidilcolina. Estas micelas mixtas solubilizan las moléculas que de otra manera tendrían solubilidad mínima en agua, como el colesterol mismo y varios xenobióticos. Además de su papel para excretar los productos hidrófobos de desecho, la bilis también tiene una función importante en la digestión y absorción de los lípidos ingeridos en la dieta. Los ácidos biliares forman micelas mixtas con los productos de la digestión de los lípidos, lo que aumenta la velocidad con la que pueden difundirse a través del ambiente acuoso de la luz intestinal. Aunque los ácidos biliares no son indispensables para la captación de la mayor parte de los ácidos grasos, que tienen una solubilidad en agua notoria, favorecen en buena medida la eficiencia de este proceso. Por otro lado, los lípidos insolubles de la dieta, como los ácidos grasos de cadena larga saturada y las vitaminas liposolubles, dependen casi por completo de la solubilización en micelas para su absorción. En pacientes que sufren colestasis puede haber deficiencias de vitaminas liposolubles. 195

196 / CAPrTULO 11

METABOLISMO DE LOS ACIDOS BILIARES La secreción biliar en el hígado se impulsa en particular por la salida activa de los ácidos biliares conjugados que pasan del hepatocito al canalículo en • un proceso que depende de ATP. En algunos animales también existe un componente variable de flujo biliar independiente de los ácidos biliares, aunque los solutos que impelen esta secreción aún no se conocen del todo. No obstante, en los seres humanos el flujo canalicular de bilis depende casi por completo de la secreción de ácidos biliares. Por lo tanto, en esta sección se explica cómo se sintetizan los ácidos biliares, así como las modificaciones ulteriores que sufre su estructura y que favorecen su función como detergentes biológicos. ~

Formación de ácidos biliares a partir del colesterol Los ácidos biliares son productos terminales anfipáticos del metabolismo del colesterol. El término anfipático se refiere al hecho de que los ácidos biliares tienen un segmento hidrófobo y otro hidrofílico, por lo que forman micelas. Esto es indispensable para su papel fisiológico, como se describe más adelante. La síntesis de ácidos biliares a partir de colesterol tiene lugar en el hepatocito y se cree que los hepatocitos cercanos a la vena central son los más activos en este aspecto. Se necesitan cambios en el núcleo esteroide del colesterol y su cadena lateral alquilo para convertir el colesterol insoluble en un ácido biliar hidrosoluble. El paso inicial y el que limita la velocidad de la síntesis de ácidos biliares es la hidroxilación del colesterol en la posición siete del núcleo esteroideo por efecto de la enzima 7 -alfa-hidroxilasa de colesterol (fig. 11-1). Nótese que el colesterol ya contiene un grupo hidroxilo en la posición tres y éste se conserva en todos los ácidos biliares. Sin embargo, el grupo 3-hidroxilo del colesterol tiene orientación beta y se convierte a la posición alfa por un proceso conocido como epimerización. Después de estas reacciones iniciales, las vías siguientes divergen para producir los dos principales ácidos biliares de los seres humanos. Por consiguiente, pane del 7-alfa-hidroxicolesterol se somete a la acción de la hidroxilasa C27 y varias enzimas peroxisómicas más que acortan la cadena lateral alquilo y agregan una función de ácido carboxílico para producir el ácido biliar quenodesoxicólico. En la vía alterna, la actividad de la deshidroxilasa C27 va precedida por la acción de la 12-alfa-hidroxilasa que agrega un tercer grupo hidroxilo al núcleo esteroide; al final, estas reacciones producen el ácido biliar trihidroxilo, el ácido cólico. Obsérvese que todos los grupos hidroxilo de los ácidos biliares maduros se encuentran en forma de epímeros alfa, por lo que están orientados hacia el mismo lado de la molécula. El colesterol es una molécula plana insoluble y un constituyente principal de la membrana. En contraste, los ácidos biliares son moléculas plegadas, con alta solubilidad en agua cuando se encuentran en su forma ionizada. La síntesis de ácidos biliares en los seres humanos sanos se lleva a cabo con un ritmo aproximado de 200 a 400 mg al día. La síntesis está sujeta a la inhibición por retroalimentación en la enzima 7 -alfa-hidroxilasa, un hecho que tiene implicaciones fisiopatológicas cuando se interrumpe la circulación enterohepática, como se explica más adelante.

Acidos biliares primarios y secundarios

~

En laS personas, los únicos ácidos biliares producidos directamente a partir del colesterol por acción de enzimas endógenas son los ácidos biliares primarios, el ácido quenodesoxicólico y el ácido cólico. Sin embargo, cuando

FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BIUS / 197

Hidroxilasa-12a

•

Ha-' ~

OH

HO'"

Deshidroxilasa C27

Deshidroxilasa C27

--------r---------------------------r----------------" ~ ~ o§.

COOH

COOH

HO

Ácido cólico OH

-B8d8~---------Baderi~--------. OH

H Ácido litocólico

Ácido ursodesoxicólico

Ácido desoxicólico

Figura 11-1. Estructuras de los ácidos biliares primarios y secundarios, y sus precursores. Los ácidos biliares primarios se sintetizan en el hrgado, mientras que los secundarios se producen en el colon por acción de enzimas bacterianas.

estos ácidos biliares ingresan a la parte distal del intestino delgado o el colon, se someten a la acci6n de las enzimas bacterianas y se transforman en los ácidos biliares secundarios. La conversi6n más importante es la deshidroxilación de la posici6n siete del núcleo esteroide, con lo que se obtiene ácido litoc6lico a partir del ácido quenodesoxic61ico y ácido desoxic61ico a partir del ácido c61ico. También se producen pequefias cantidades de un tercer ácido biliar secundario, el ácido ursodesoxic6lico (llamado así porque es un ácido biliar importante en los osos), que en los seres humanos se obtiene por la epimerizaci6n del grupo 7 -alfa-hidroxilo. Aunque s610 se forma una cantidad muy pequefia de ácido ursodesoxic6lico en las personas, es importante conocer este compuesto porque se utiliza con fines terapéuticos. Los ácidos biliares secundarios son menos solubles en agua que los primarios. En particular, el ácido litoc6lico es citot6xico si se encuentra en altas concentraciones, por lo que se desarrollaron mecanismos fisiol6gicos para limitar su toxicidad, sobre todo en los conductillos biliares, como se describe con detalle más adelante.

198 / CAPITULO 11

Conjugación de ácidos biliares Después de la síntesis hepática, los ácidos quenodesoxicólico y cólico se modifican aún más en el hepatocito por conjugación con el grupo amino de la glicina o la taurina mediante un enlace amida estable (fig. 11-2). De igual manera, los ácidos biliares secundarios que regresan al hígado se conjugan también con glicina o taurina en el hepatocito. Estos ácidos biliares conjugados son sustratos para el transporte activo a través de la membrana canalicular. La conjugación también vuelve a los ácidos biliares más solubles en agua y altera sus propiedades fisicoquímicas, según se detalla más adelante. Además de la "conversión bacteriana de ácidos biliares primarios en secundarios, las bacterias pueden desconjugar a los ácidos biliares primarios y secundarios, 10 que los hace más afines a los lípidos. Los ácidos biliares desconjugados pueden considerarse "dafíados" y se absorben en forma pasiva a través de la pared del intestino; luego se desplazan por la vena porta de regreso al hígado, donde se conjugan de nueva cuenta en el hepatocito. En consecuencia, todos los ácidos biliares que secreta el hepatocito se hallan en su forma conjugada. El ácido litocólico, que tiene potencial tóxico, se somete a un procesamiento especial. Además de la conjugación con glicina o taurina, el ácido litocólico puede unirse con un grupo sulfato, sobre todo si se encuentra en concentraciones demasiado elevadas. Esto acentúa el carácter hidrofílico de la molécula, por lo que se cree que reduce sus efectos citotóxicos, que de otra manera causarían lesión hepática, en especial si se reduce el flujo biliar. Los conjugados sulfatados del ácido litocólico tampoco pueden absorberse en el intestino y esto conduce a su eliminación de la reserva de ácidos biliares que circula entre el intestino yel hígado (véase más adelante).

Ácido billar no conjugado pKa= 5.0

I

~ 11

O

-O-N-CH2e-oI

11

H

O

Conjugado con glicina pKa=3.9

11-O-7-(CH.>2Lf)

~

OH·

V

Conjugado con taurina pKa< 1

Figura 11-2. La conjugación de ácidos biliares con glicina o taurina reduce el pKa.

FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BILIS / 199

Propiedades fisicoquímicas de los ácidos biliares Las reacciones que intervienen en la síntesis de los ácidos biliares producen moléculas anfipáticas con segmentos hidrófobos e hidrofílicos. Tal propiedad es vital para la función de estas moléculas. Aunque tienen una solubilidad notable en agua como monómeros, por arriba de cierta concentración (llamada concentración micelar crítico o CMC), las moléculas de ácido biliar se relacionan entre sí de manera espontánea para formar estructuras que se conocen como micelas, en las que los extremos hidrófobos quedan ocultos del ambiente acuoso circundante (fig. 11-3). Sin embargo, no existen micelas simples formadas sólo por ácidos biliares en la bilis ni en el contenido intestinal. En la bilis, los ácidos biliares forman micelas mixtas con fosfatidilcolina. A

Mlcela simple

Monómeros de ácidos biliares

Mlcela mixta

Fosfatidilcolina Colesterol

Figura 11-3. Formas frsicas que adoptan los ácidos biliares en solución. Se muestra un corte transversal de las micelas, que en realidad se cree que poseen una forma ciUndrica. Las micelas mixtas de ácidos biliares presentes en la bilis hepática también incorporan colesterol y fosfatidilcolina.

200 / CAP[TULO 11 Hepatocito

~-- Unión

'-?oII1--

hermética

Canalrculo

Secreción activa - .........~ • Ácidos biliares • Fosfatidilcolina • Bilirrubina conjugada • Xenobióticos

Difusión pasiva • • • • • •

Agua Glucosa Calcio Glutatión Aminoácidos Urea

Figura 77-4. Vras para la entrada de solutos a la bilis por secreción activa o difusión pasiva a través de las uniones herméticas entre los hepatodtos adyacentes. su vez, estas micelas mixtas sirven como el "solvente" para las moléculas hidrófobas, como el colesterol o los productos de la digestión de los lípidos. Como se mencionó antes, la conjugación también altera las propiedades fisicoquímicas de los ácidos biliares. Lo más importante es que el proceso de conjugación reduce el pKa de los ácidos biliares hasta 5 a 4 para los conjugados con glicina y a menos de 2 para los conjugados con taurina (fig. 11-2). Como consecuencia, en el pH fisiológico los ácidos biliares conjugados se encuentran ionizados por completo y tanto en la bilis como en el contenido intestinal se hallan en forma de aniones. Debido a su carga, los ácidos biliares conjugados son incapaces de cruzar las membranas celulares en forma pasiva y necesitan un mecanismo de transporte activo para su secreción o captación (fig. 11-4). Esto es importante para permitir la circulación enterohepática apropiada de los ácidos biliares en coordinación con el período en el que se necesitan para ayudar a la digestión de la comida.

COMPOSICiÓN DE LA BILIS La bilis sufre varios cambios en su composición durante su desplazamiento por el sistema biliar. Estos cambios son resultado de fenómenos de transporte activo y pasivo, así como de la actividad de enzimas específicas.

FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BIUS / 201

Bilis canalicular La secreción de bilis comienza cuando los ácidos biliares se secretan en forma activa a través de la membrana canalicular. Como los ácidos biliares son par• tículas con actividad osmótica, la bilis canalicular es hiperosmótica durante cierto tiempo. Sin embargo, las uniones herméticas que delimitan el canalículo son relativamente permeables, por lo que el agua entra al canalículo para equilibrar la osmolaridad, junto con cationes plasmáticos para mantener la neutralidad eléctrica. De estos cationes, el calcio que se encuentra en concentraciones cercanas a la del plasma (1 mM) tiene una gran importancia fisiopatológica porque en condiciones adversas puede formar precipitados insolubles con ciertos solutos biliares, como la bilirrubina no conjugada. Otros solutos secundarios también entran a la bilis por difusión pasiva desde el plasma, entre ellos glutatión, glucosa, aminoácidos y urea. La composición de la bilis canalicular también se modifica por la secreción activa de otros sustratos del hepatocito. La fosfatidilcolina, un componente • de la membrana del hepatocito, ingresa a la bilis y forma micelas mixtas con los ácidos biliares conjugados. La proporción entre fosfatidilcolina y ácidos biliares se aproxima a 0.3. Aunque la fosfatidilcolina es sólo uno de los fosfolfpidos que se encuentran en la membrana plasmática del hepatocito, se libera en forma selectiva hacia la bilis. Ahora se sabe que esto ocurre por la actividad de una proteína específica llamada proteína 3 de resistencia a múltiples fármacos (MDR3; MDR2 en ratones) que sirve como "flipasa", lo que significa que "voltea" a las moléculas de fosfatidilcolina de su posición normal en la hoja interna de la membrana canalicular para expulsarlas de manera específica hacia la luz canalicular en forma de vesículas. Luego, estas vesículas se fusionan con los ácidos biliares secretados para formar micelas mixtas. Junto con varios transportadores canaliculares más, MDR2 forma parte de una gran familia de transportadores de membrana dependientes de ATP conocidos como transportadores ABC (del inglés ATP-binding cassette) y que también incluye a CFfR El colesterol también se secreta hacia la bilis, sobre todo en los seres humanos, en una proporción aproximada de 0.3 respecto de la cantidad de fosfatidilcolina (o un décimo de la cantidad de ácidos biliares). Al parecer, cuando menos en parte, esta secreción tiene la mediación de un heterodímero de dos transportadores ABC, ABC5 y ABCS. En estado de salud, la bilis canalicular también contiene bilirrubina conjugada que confiere a la bilis su característico color café y es soluble en agua, además de diversos aniones y cationes provenientes de la biotransformación de xenobióticos y hormonas endógenas en el hepatocito. En años recientes se ha observado un enorme avance en el conocimiento de los transportadores de membrana que permiten el ingreso a la bilis de estas últimas moléculas. El cuadro 11-1 muestra los detalles de las moléculas conocidas.

Bilis de los conductos A medida que la bilis sale de los canalículos, se transfiere a los conductos biliares más pequefios a través de estructuras llamadas canales de Hering. Los conductillos biliares están recubiertos por colangiocitos, células epiteliales cilíndricas especializadas para modificar la composición de la bilis. Las uniones herméticas entre los colangiocitos son mucho menos permeables que las de los hepatocitos. Permiten el paso libre del agua, pero sólo tienen permeabilidad selectiva para electrólitos y

202 / CAPITuLO 11

Cuadro 11-1. Transportadores del hepatocito.

Sustrato/fund6n

Nombre

Locaflzad6n

Polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP)

Membrana basolateral

Captación de ácidos biliares conjugados de la sangre

Proterna transportadora de aniones orgánicos (OATP)

Membrana basolateral

Captación de ácidos biliares y xenobióticos de la sangre

Bomba exportadora de sales biliares (BSEP)

Membrana canalicular .

Secreción de ácidos biliares conjugados en la bilis

Proterna de resistencia a múltiples fármacos 3 (MOR3)

Membrana canalicular

"Flipasan que agrega fosfatidilcolina a la bilis

Proterna de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDRl)

Membrana canalicular

Secreción de fármacos catiónicos hidrófobos en la bilis

ABCS/ABCa

Membrana canalicular

Secreción de colesterol en la bilis

ProteCna transportadora de aniones orgánicos múltiples (cMOAT, MRP2)

Membrana canalicular

Secreción de ácido litocólico sulfatado y bilirrubina conjugada en la bilis

-----------------------------------------------------------------------------------

son impermeables a solutos más grandes. En vinud de su permeabilidad al agua, la bilis pronto se torna isotónica. La estimulación hormonal de los colangiocitos también activa la inserción apical de canales para agua, lo que contribuye aún más a la dilución biliar. Los conductillos también sirven para eliminar solutos que se filtraron a la ~ bilis por el canalículo permeable. En particular, la glucosa se resorbe en • forma activa y regresa a la sangre. El glutatión se hidro liza hasta sus aminoácidos constituyentes por una enzima fijada a la membrana apical, la glutamiltranspeptidasa gamma (GGT), que se describió como marcador sérico de la lesión de los colangiocitos en el capítulo previo. Es probable que la recaptación de glucosa y aminoácidos sea importante para prevenir el crecimiento bacteriano excesivo en el árbol biliar porque limita la disponibilidad de nutrimentos. La proliferación excesiva de bacterias en los conductillos biliares tiene consecuencias potencialmente graves porque las enzimas bacterianas desconjugan la bilirrubina, lo que deja libre un producto que puede formar una sal insoluble con el calcio que hay en la bilis. La función de los conductillos biliares también se coordina con la ingestión de alimentos. En particular, en forma análoga a las células de los conductos pancreáticos, los colangiocitos secretan bicarbonato como respuesta a la secretina mediante un proceso que incluye actividad del canal del cloro CFfR e intercambio de clorobicarbonato en "la membrana apical. Los iones sodio siguen al bicarbonato por vía paracelular a fin de mantener la neutralidad eléctrica, lo que atrae más agua a la bilis y ello aumenta su volumen y flujo. Por lo tanto, la bilis se torna un poco alcalina. En sujetos con fibrosis quística, la secreción biliar se altera y algunos desarrollan lesión hepática como resultado de la retención de componentes biliares. Por último, los conductillos secretan moléculas 19A a la bilis gracias a la expresión del receptor polimérico para 19A que se describió en el capítulo 6. Es probable que

FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BIUS / 203 la IgA secretora que se encuentra en la bilis contribuya a la defensa del huésped y también ayude a mantener la esterilidad biliar.

Bilis hepática La bilis hepática es la que sale del hígado en el conducto hepático común, antes de su modificación adicional por el almacenamiento en la vesícula biliar (se describe en el capítulo siguiente). Se cree que los conductos biliares grandes tienen poca capacidad para modificar la composición de la bilis, aparte de agregar moco que tal vez sirve como protector y lubricante. Por lo tanto, la composición de la bilis hepática es la misma que sale de los conductillos, como puede demostrarse en forma experimental mediante la cateterización del conducto hepático. La bilis hepática es isoosmótica en relación con el plasma, un poco alcalina y contiene cantidades considerables de IgA, pero no de glucosa o aminoácidos.

CIRCULACiÓN ENTEROHEPATICA DE LOS ACIDOS BILIARES En varios puntos de la explicación anterior se aludió al hecho de que los ácidos biliares ingresan a la llamada circulación enterohepdtica. En esta sección se considera la utilidad fisiológica de este circuito y los medios por los que se lleva a cabo. A diferencia de las enzimas digestivas que proceden del páncreas y contribuyen a la digestión de los nutrimentos por su acción catalítica, los ácidos biliares contribuyen a la digestión y absorción de lípidos por acción de masa. Esto significa que se requieren cantidades considerables de ácidos biliares para solubilizar todos los productos de la digestión de grasas que se obtienen en una dieta típica todos los días. Ya se explicó que el hígado sintetiza 200 a 400 rng de ácidos biliares cada día. Sin embargo, es probable que la concentración de ácidos biliares en la luz del intestino delgado durante la digestión se aproxime a lOa 30 mM, ya que la secreción de ácidos biliares con una comida es alrededor de 2 000 a 3 000 rng por hora. Esto se consigue mediante el reciclaje de la mayor parte de los ácidos biliares secretados durante una comida, de manera que hay una gran reserva (de unos 2 000 mg) de estas moléculas en un ciclo continuo entre el intestino y el hígado (fig. 11-5).

~

Mecanismos de captación intestinal Al principio, los ácidos biliares secretados a la luz intestinal se hallan todos en su forma conjugada. Como estos ácidos biliares están ionizados, no pueden cruzar en forma pasiva la pared intestinal, sino que existe un transportador específico que reconoce los conjugados de ácidos biliares y los resorbe por un proceso de transporte activo secundario. La captación de los ácidos biliares conjugados se acopla con la del sodio, por lo que la captación de ácidos biliares a través de las células epiteliales del intestino aprovecha la baja concentración intracelular de sodio que se establece por la actividad de la Na,K-ATP-asa basolateral. Ya se logró la clonación del transportador que permite esta captación y se conoce como transportador apical de sales biliares dependiente de sodio o asbt. Un rasgo importante para su función en la digestión de lípidos es que la expresión de asbt en el intestino se limita a las células epiteliales en la parte terminal del íleon. Por consiguiente, los ácidos biliares permanecen con la comida en la luz intestinal hasta que se absorben los nutrimentos; luego se resorben

204 / CAP(rULO 11 Sfntesis hepática ~ ~strnter de Oddi

Derrama del hfgado a la circulación sistémica

I I I

I I I I

I

¡- Intestino delgado I I I

I I

I I I I

,,- --4: ';- Intestino grueso I

--+ I

I

Captación pasiva de ácidos biliares desconjugados desde el colon

~scape al colon

I I I

Pérdida fecal (::: sfntesis hepática)

Figura 11-5. Aspectos cuantitativos de la circulación de ácidos biliares. La mayor parte de la reserva de ácidos biliares circula entre el intestino delgado y el hígado. Una proporción menor de esta reserva se halla en la circulación sistémica (por la captación incompleta en los hepatocitos a partir de la sangre portal) o se escapa al colon y se pierde con la materia fecal. La pérdida fecal debe ser equivalente a la síntesis hepática de ácidos biliares en el estado estable.

e ingresan a la circulaci6n portal para regresar al hígado. Un segundo transportador de ácidos biliares, OST, se encuentra en el dominio basolateral de las células epiteliales ileales para realizar esta tarea. En las personas sanas, s610 una pequefía porci6n de la reserva de ácidos biliares se escapa hacia el colon. Además, los ácidos biliares conjugados que entran al colon se desconjugan por acci6n de las bacterias residentes. Como los ácidos biliares desconjugados tienen un pKa más alto, en el pH luminal la mayor parte se halla en su forma no ionizada, por lo que pueden absorberse en forma pasiva. Esto reduce aún más la pérdida de ácidos biliares, de tal manera que la cantidad que se encuentra en las heces se equilibra con la síntesis diaria a partir del colesterol en el estado estable (fig. 11-5). Los ácidos biliares se transportan en la circu1aci6n portal unidos con albúmina. Sin embargo, la eficiencia de la uni6n con albúmina varía según sean las características fisicoqulmicas del ácido biliar. Los ácidos biliares con tres radicales hidroxilo se unen con menor eficiencia en comparaci6n con los que poseen dos de estos radicales.

Mecanismos de transporte en el hepatocito Los ácidos biliares que regresan al hígado, ya sea conjugados o no, salen de la circulaci6n portal en los sinusoides unidos con albúmina y luego se transportan por mecanismos específicos a través de la membrana basolateral de los hepatocitos periportales. Los hepatocitos mantienen una captaci6n muy eficiente de los ácidos

FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BIUS / 205

biliares de la sangre. Según sea el ácido biliar específico, 50 a 90% de la reserva de ácidos biliares presentada al hepatocito ingresa al citosol. Se han identificado varios transportadores específicos para ácidos biliares conjugados y no conjugados en las membranas basolaterales de los hepatocitos (cuadro 11-1). Tal vez el mejor caracterizado sea el polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (Ntcp), un transportador acoplado con sodio para el conjugado del ácido cólico con taurina, homólogo de asbt. Al parecer, otros ácidos biliares se transportan mediante integrantes de la familia del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP), que transportan ácidos biliares al interior del hepatocito en forma independiente del sodio. Es probable que los ácidos biliares que entran al hepatocito se relacionen con proteínas de unión que los trasladan a través del citosol del hepatocito. Los ácidos biliares no conjugados se conjugan de nueva cuenta con taurina o glicina; en general, los ácidos biliares reciclados se procesan en forma muy similar a los recién sintetizados a partir del colesterol. Los ácidos biliares se desplazan por mecanismos activos al canalículo biliar por la actividad de otra proteína de transporte llamada bomba de exportación de sales biliares (BSEP). La única excepción se aplica a la secreción de las formas sulfatadas del ácido litocólico conjugado, que entran a la bilis mediante una proteína denominada transportador de aniones orgánicos múltiples (MOAT), también conocida como MRP2. Esta bomba es el medio por el que la bilirrubina conjugada entra a la bilis, como se indica en el capítulo 13. Puesto que la captación de ácidos biliares en el hepatocito es eficiente, sólo una pequeña cantidad de estas moléculas se escapa a la circulación general en las personas sanas. La concentración de ácidos biliares en la circulación portal después de una comida es cercana a 25 a 50 pm, mientras que en el plasma sistémico es menor de 10 pm. Sin embargo, los ácidos biliares son mensurables en el suero y su concentración muestra picos predecibles después de las comidas. Asimismo, como los ácidos biliares se unen con la albúmina, sólo pequeñas cantidades ingresan al filtrado glomerular. Los que lo hacen, se resorben de manera eficiente en el túbulo proximal con el mismo transportador que permite la captación en el íleon terminal. Por lo tanto, en condiciones normales la concentración de ácidos biliares en la orina es insignificante.

Regulación de la síntesis y transporte de ácidos biliares El ciclo enterohepático de los ácidos biliares también controla la velocidad con la que se sintetizan y transportan. Los ácidos biliares tienen efecto inhibidor por retroalimentación en la hidroxilasa 7 -alfa del colesterol, de tal forma que si el regreso de los ácidos biliares del intestino es abundante, se reduce la síntesis de ácidos biliares primarios. Por el contrario, la interrupción de la circulación enterohepática de ácidos biliares por cualquier razón elimina esta inhibición por retroalimentación, lo que incrementa la velocidad con la que el colesterol se convierte en ácidos biliares. Se calcula que la velocidad normal de síntesis de ácidos biliares puede aumentar lOa 20 veces en estas circunstancias. Este incremento del ritmo de síntesis puede o no ser suficiente para mantener el tamaño de la reserva circulante de ácidos biliares, según sea la magnitud de las pérdidas fecales. Los ácidos biliares también regulan su propio transporte. Estudios recientes muestran que ciertos ácidos biliares son ligandos para un receptor hormonal nuclear llamado receptor farnesoide X. Cuando los ácidos biliares están unidos, este receptor

206 / CAPITULO 11 Colesterol dietético 0.2 g/dfa

Figura 11-6. Relación

Síntesis hepática y _~~ extrahepática 0.8-1 g/día

Colesterol intacto 0.8 g/día

Colesterol excretado como ácidos biliares 0.2-0.4 g/dra

\._---~- - - ) Excreción fecal = ingresos

de las reservas de ácidos biliares con la homeostasis corporal total de colesterol en estado de salud. La excreción fecal combinada de colesterol y ácidos biliares es equivalente al ingreso de colesterol en la dieta más su sfntesis endógena. (Tomado de Undergraduate Teaching Project of the American GastroenterologiCal Association, Unit 11. Copyright 2002.)

se desplaza al núcleo del hepatocito, donde actúa como factor de transcripción para incrementar la síntesis de BSEP. Los ácidos biliares también reprimen la expresión de Ntcp por mecanismos similares. El efecto neto es el descenso de la captación de ácidos biliares y el aumento de su exportación a la bilis, lo que reduce los niveles en el citosol. De igual manera, las cantidades elevadas de ácidos biliares en la luz intestinal también reducen la expresión de asbt. La síntesis de ácidos biliares también debe considerarse en el contexto del metabolismo corporal total del colesterol (fig. 11-6). El colesterol es un componente vital de las membranas celulares y la vaina de mielina de los nervios. Las reservas corporales de colesterol reflejan la síntesis hepática y extrahepática (la mayor parte; casi siempre 1 g/día en promedio), así como un pequeño componente derivado de la absorción del colesterol de la dieta (alrededor de 0.2 g/día, de acuerdo con la dieta). En el estado estable, el ingreso de colesterol debe equilibrarse con la eliminación. El colesterol se pierde del cuerpo en dos formas: se secreta intacto hacia la bilis (cerca de 0.8 g/día) o después de convertirse en ácidos biliares (0.2 a 0.3 g/día). De cualquier manera, la única vía excretora en estado de salud es la bilis, ya que ni el colesterol ni los ácidos biliares se eliminan en la orina. Como es posible aumentar la síntesis de ácidos biliares mediante la interrupciÓn de la circulación enterohepática, las compañías farmacéuticas emplean esta propiedad para intensificar la eliminación del colesterol en enfermos con niveles excesivos de lipoproteínas de baja densidad en el plasma. .

FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS En esta sección se describen las consecuencias de las anomalías de la secreción biliar en un trastorno llamado colestasis. Las afecciones que se acompa• ñan de un descenso del retorno de ácidos biliares al hígado por interrupción de la circulación enterohepática se consideran en el capítulo 16.

FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BIUS / 207

Colestasis La colestasis se refiere a un trastorno en el que se altera la producción de bilis o se obstruye el flujo biliar. La colestasis puede ser consecuencia de los • defectos en el hígado o en algún punto de las vías biliares. Las consecuencias precisas varían según sea la causa del padecimiento. CIRROSIS BILIAR PRIMARIA Y COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

La cirrosis biliar primaria (PBC) y la colangitis esclerosan te primaria (PSC) son anomalías distintas que afectan a grupos diferentes de pacientes. La PBC se refiere a la destrucción inflamatoria de progresión lenta de los colangiocitos que recubren los conductillos biliares intralobulillares pequeños a medianos. Es más frecuente en mujeres y se cree que la patogenia es auto inmunitaria, aunque la evidencia para apoyar esta idea aún es circunstancial. En la PBC puede haber un largo período asintomático en el que sólo se reconocen cambios bioquímicos discretos. Pese a ello, una va que aparecen los síntomas de la colestasis, la mayoría de los individuos evoluciona hasta la cirrosis. Por otro lado, la PSC se caracteriza por inflamación y fibrosis de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos. Por lo menos algunas series encuentran una mayor incidencia de este problema en los varones y a menudo se reconoce junto con la enfermedad intestinal inflamatoria de la colitis ulcerativa. Tal y como sucede con la PBC, no se conoce bien su patogenia, aunque se relaciona en apariencia con defectos genéticos e inmunológicos . A pesar de las supuestas diferencias etiológicas, las consecuencias de la PBC . y la PSC son similares. Cuando se destruyen los conductos biliares, la bilis • no puede salir del hígado y los componentes lipídicos de la bilis regresan al plasma. Esto da lugar a los síntomas habituales de la colestasis, como el prurito, el cual se considera un efecto de los niveles plasmáticos elevados de ácidos biliares. También háy hipercolesterolemia porque, como se explicó con anterioridad, el colesterol no puede eliminarse en la orina. Conforme se incrementan las concentraciones de lípidos biliares en la sangre, el ácido quenodesoxicólico se convierte en un sustrato para la sulfatación en el hepatocito, como se observa en condiciones normales con el ácido litocólico. Los ácidos biliares sulfatados no son sustratos para asbt y pueden filtrarse en el glomérulo porque no mantienen una unión sólida con la albúmina. En consecuencia, una parte de los ácidos biliares retenidos entra a la orina, no se resorbe en el túbulo proximal y por tanto puede excretarse. De esta manera, parte del colesterol se elimina en forma de ácidos biliares, pero también es importante recordar que la síntesis de ácidos biliares en el hepatocito se suprime por el efecto de las altas concentraciones de ácidos biliares en el plasma. Por consiguiente, el colesterol se acumul;¡. en el plasma, donde se encuentra en agregados conocidos como "lipoproteína X". Los ácidos biliares retenidos también son tóxicos para el hígado y agravan el daño y la fibrosis secundarios al proceso patológico primario, lo que afecta las funciones metabólicas del hígado. En las etapas avanzadas, los pacientes también presentan ictericia por la falta de excreción de cantidades adecuadas de bilirrubina. Los individuos con PBC o PSC también sufren síntomas por la falta de ácidos biliares suficientes para permitir la absorción de vitaminas liposolubles y la grasa de la dieta. Estos sujetos muestran asimismo prolongación del tiempo de protrombina y esteatorrea (presencia de grasa en las heces).

208 / CAP[TULO 11 Al final, es probable que los pacientes con alguno de estos trastornos necesiten trasplante de hígado. En estas etapas tempranas, la PBC también puede tratarse con ácido ursodesoxic6lico, el cual desplaza a los ácidos biliares más citot6xicos de la reserva de ácidos biliares que se recicla. No obstante, la mayor parte de los estudios de la terapéutica con ácido ursodesoxic6lico en la PSC ha suministrado resultados decepcionantes. No se sabe cuál sea la razón de esta inconsistencia. ATRESIA BILIAR CONG~NITA

La atresia biliar congénita es un trastorno pediátrico en el que no se forman adecuadamente los conductos biliares intrahepáticos. Se desconocen las bases moleculares de esta afecci6n, pero los lactantes que nacen con este problema tienen ictericia y son incapaces de excretar el colesterol u otros constituyentes biliares por la bilis. Las consecuencias. son similares a las descritas antes para la PBC y la PSC, pero el tratamiento es más urgente por el rápido inicio de la enfermedad. Por ahora, el único tratamiento efectivo es el trasplante hepático, que a menudo se realiza con la donaci6n de una parte del hígado de un familiar vivo. ICTERICIA OBSTRUCTlVA

Una causa más frecuente de obstrucci6n biliar es el bloqueo de uno de los conductos biliares extrahepáticos con un cálculo. La patogenia de los cálculos biliares se explica en el capítulo siguiente; en éste se consideran las consecuencias del alojamiento de un cálculo en un conducto biliar. El pron6stico de tal bloqueo depende del punto en el que se localiza el cálculo. Si el bloqueo se halla en el conducto hepático derecho o el izquierdo, aumenta el flujo biliar por el lado contrario. Si no se trata, al final el lado del hígado que no drena se atrofia por el efecto citot6xico de los ácidos biliares. Si un cálculo obstruye el conducto hepático común, se bloquea el flujo biliar de todo el hígado y los síntomas son comparables a los descritos para la PBC y la PSC. Se observan manifestaciones similares cuando el bloqueo se ubica en el conducto colédoco, además de que la vesícula biliar se distiende si la obstrucci6n es aguda. Por último, el bloqueo del conducto cístico no causa colestasis, dado que la bilis puede salir del hígado y la reserva de ácidos biliares se almacena en el intestino delgado. Desde el punto de vista fisiol6gico, esta situaci6n es análoga a la extirpaci6n quirúrgica de la vesícula biliar. Por otro lado, la obstrucci6n aguda del conducto cístico produce colecistitis (inflamaci6n de la vesícula biliar), la cual amerita algunas veces tratamiento quirúrgico. En algunos casos, la ictericia obstructiva por coledocolitiasis puede tratarse por vía endosc6pica. Con la misma configuraci6n endosc6pica descrita para la colangiopancreatografía endosc6pica retr6grada, los cálculos pueden romperse y extraerse de las vías biliares si son accesibles con el endoscopio o si puede ampliarse el diámetro del esfínter. Cuando menos, este procedimiento sirve para localizar la obstrucci6n. Sin embargo, como la mayor parte de los cálculos se desarrolla en la vesícula biliar, los pacientes con litiasis biliar sintomática recurrente casi siempre se someten a tratamiento quirúrgico para extirpar la vesícula biliar. También existen tratamientos médicos para disolver o fragmentar los cálculos biliares, pero con el advenimiento de la cirugía vesicular laparosc6pica (colecistectomía), que es un procedimiento rápido y seguro, los tratamientos médicos casi siempre se reservan para personas que son malos candidatos quirúrgicos.

FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BILIS / 209 srNDROMES HEREDITARIOS CON COLESTASIS

Desde hace muchos años se sabe que algunos defectos hereditarios pueden causar enfermedad hepática por colestasis de importancia clínica y gravedad variable. Con el avance del conocimiento de los mecanismos de transporte necesarios para bombear solutos hacia la bilis canalicular, algunos de los trastornos hereditarios se atribuyen a mutaciones en proteínas transportadoras específicas. S610 se mencionan dos síndromes por la informaci6n que han proporcionado sobre las bases moleculares de la secreci6n biliar. Primero, la colestasis intrahepática familiar progresiva tipo II (PFI C II) es un trastorno autos6mico recesivo que se manifiesta por colestasis progresiva, pero con poca evidencia de lesi6n de los conductos biliares (los niveles séricos de GGT son bajos). El defecto subyacente se rastre6 hasta una mutaci6n en BSEP y se reconoce una ausencia casi total de ácidos biliares en la bilis. Por consiguiente, los sujetos desarrollan lesi6n hepática por los efectos citot6xicos de los ácidos biliares que se acumulan en los hepatocitos. Este síndrome puede compararse con la colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 111, que es una afecci6n más agresiva en la cual la colestasis se acompaña de ictericia temprana y cifras elevadas de GGT sérica. Este síndrome se adjudica a mutaciones en MDR3 y se identifica una ausencia casi completa de fosfatidilcolina en la bilis. El padecimiento ilustra con claridad la importancia de la secreci6n de fosfatidilcolina en la bilis para proteger los conductillos biliares de los efectos nocivos de los ácidos biliares. En ausencia de fosfatidilcolina no pueden formarse las micelas mixtas, por lo que aumenta la concentraci6n de ácidos biliares monoméricos en el sistema biliar. Las mutaciones más leves en MD R3 también se relacionan con síndromes colestásicos que se manifiestan en la edad adulta y tal vez sean la causa por lo menos de una parte de la susceptibilidad hereditaria a la formaci6n de cálculos de colesterol.

CONCEPTOS CLAVE El hlgado secreta la bilis como un vehlculo para eliminar productos metabólicos de desecho liposolubles, además de compuestos xenobióticos; también favorece la digestión y absorción de IIpidos. Los principales solutos que impulsan la secreción de bilis son los ácidos biliares, moléculas anfipáticas sintetizadas en el hepatocito a partir de colesterol. Los ácidos biliares pueden modificarse por acción de las bacterias intestinales para producir los ácidos biliares secundarios. Uno de estos, el ácido litocólico, es relativamente tóxico y existen mecanismos para promover su eliminación del cuerpo. Un transportador dependiente de energla permite la secreción activa de ácidos biliares en formas conjugadas hacia el canaf{culo. La bilis también contiene colesterol y fosfatidilcolina, los cuales se transportan en forma activa hacia la secreción primaria, junto con solutos filtrados desde el plasma, como calcio y glucosa.

210 / CAPiTULO 11 ~ La glucosa se resorbe de manera activa de la bilis a su paso por los conductillos

"

biliares, que también agregan IgAy alcalinizan la bilis.

•

. Los dcidos biliares se reciclan varias veces al dIo desde el Intestino hasta el hlgado en la circulación enterohepdtica. Se resorben por mecanismos activos en sus formas conjugadas, lo que crea una reserva de dcidos biliares que se recicla.

•

El flujo biliar puede ser deficiente por lesión o ausencia de conductos biliares, déficit de transportadores canaliculares u obstrucciones f(sicas, como las que provocan los cdlculos o los tumores•

~

....(i)f La colestasis se acompaña de ma/absorción de las vitaminas liposolubles, ademds "

de otros sIn tomas. Cuando se interrumpe el flujo biliar, los Ilpidos de la bilis se acumulan en el plasma ~

y la única vIo para la eliminación de colesterol es la excreción urinaria de dcidos biliares.

•

•

¡

PREGUNTAS DE ESTUDIO

11-1. Una paciente con enfermedad de Crohn se somete a la resección quirúrgica del lIeon terminal afectado. Después de recuperarse de la operación, advierte que tiene esteato"ea moderada. ¿Qué grado de sIn tesis de dcidos biliares en los hepatocitos se esperarla en comparación con una persona sana? A. Diez veces mayor B. 10% mds alta C. Sin cambios D. 10%menor E. Diez veces menor 11-2. La composición de la bilis se modifica a medida que fluye por los con ductil/os biliares. ¿De cudl de los siguientes agentes se espera un aumento de la concentración durante este trdnsito? A. Glucosa B. Monómeros de dcidos biliares C. Alanina D. Glutatión E. IgA 11-3. Los dcidos biliares se conjugan en los hepatocitos para aumentar su solubilidad en agua y disminuir el pKa. Ademds de la conjugación con taurina o glicina, ¿cudl de los siguientes dcidos biliares puede también sulfatarse en las personas sanas? A. Acido quenodesoxicó/ico B. Acido desoxicó/ico C. Acido cólico D. Acido ursodesoxicó/ico E. Acido litocólico

FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BILIS / 211 77-4. Un recién nacido presenta ictericia intensa y evacua heces pálidas. Las pruebas revelan la ausencia total de secreción biliar. ¿Cuál de los siguientes compuestos se espera encontrar en altas concentraciones en la orina en comparación con un recién nacido sano? A. Glucosa B. Colesterol C. Fosfatidilco/ina D. Acido quenodesoxicó/ico E. Albúmina 77-5. Un cientlfico que estudia la circulación enterohepática mide la concentración portal de ácidos biliares conjugados en ratas tratadas con varios fármacos. ¿Cuál de las prote{nas de transporte siguientes debe inhibirse para disminuir la captación de taurocolato de sodio en la luz del intestino delgado? A. Na+, K+ ATP-asa B. CFTR C. ENaC D. NKCC7 E. Intercambiador de cloro-bicarbonato

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Función °de la vesícula biliar

OBJETIVOS ~

~

~

Comprender la función de la ves/culo bIlIar en la concentración de bilis y la coordinación de su secreción con la Ingestión de una comida. ~ Describir los mecanismos moleculares por los que se concentra la bilis durante el almacenamiento. ~ Comprender el modo en que la bilis se mantiene isoosmolar durante la concentración. ~ Explicar la forma en que se regula la contracción vesicular Explicar por qué la ves/culo bIliar es vulnerable a la formación de cd/culos de colesterol. ~ Describir las consecuencias fisiológicas de la extirpación quirúrgica de la vesrcula biliar. Comprender la función del esf{nter de Oddi en la regulación de la salida de bilis hacia el Intestino.

PRINCIPIOS BAslCOS DE LA FUNCiÓN VESICULAR Función e importancia

~

La vesícula biliar sirve para almacenar y concentrar la bilis que proviene del hígado en el período que se extiende entre una comida y otra. Por lo tanto, la función de la vesícula biliar permite coordinar la secreción de un bolo de bilis concentrada y la entrada de los lípidos dietéticos al intestino delgado. Sin embargo, es importante saber que la vesícula biliar no es indispensable para la digestión y absorción normales de una comida. En ausencia de una vesícula biliar funcional, la reserva de ácidos biliares continúa el ciclo enterohepático y la mayor parte de la reserva de ácidos biliares se almacena en el intestino delgado. ~

ANATOM'A FUNCIONAL DE LA VES'CULA BILIAR La vesícula biliar es un saco muscular localizado justo debajo del hígado, adyacente a la superficie hepática. Tiene una capacidad aproximada de 50 mI en los seres humanos adultos. Está unida con el sistema biliar mediante el conducto cístico, un conducto por el que fluye bilis en ambos sentidos. Durante los períodos de ayuno, la bilis secretada por el hígado se desvía hacia la vesícula biliar en virtud de las relaciones de presión del sistema biliar, como se explica con detalle más adelante. Por 212

FUNCIÓN DE LA VESrCULA BIUAR / 213

otro lado, cuando la vesícula biliar recibe señales neurohumorales de presencia de grasas en el intestino delgado, se contrae y la bilis fluye desde la vesícula hasta el intestino a través de los conductos cístico y colédoco.

Epitelio

La vesícula biliar tiene dos capas funcionales. La más interna, de frente a la bilis, es un epitelio cilíndrico que participa de manera activa en la concentración de la bilis. Las uniones herméticas (o wnas de oclusión) que unen las células epiteliales adyacentes figuran entre las mejor desarrolladas de cualquier parte del cuerpo, lo que torna al epitelio muy resistente al flujo pasivo de solutos. Este epitelio "ajustado" previene la salida pasiva de moléculas de ácidos biliares, por lo que resultan esenciales para la capacidad concentradora de la vesícula biliar. Es probable que también sea importante para limitar los efectos nocivos potenciales de los ácidos biliares anfipáticos. Para esta tarea, el epitelio también contiene abundantes células caliciformes que secretan moco; éste también protege al parecer al epitelio de la lesión. Musculatura Debajo de las capas epiteliales hay músculo liso que puede alterar el calibre de la luz vesicular de acuerdo con la presencia de los estímulos neurohumorales. Las células musculares reciben señales de ramas del nervio vago y expresan receptores colinérgicos para responder a la acetilcolina (ACh) liberada. También expresan receptores para hormonas gastrointestinales, en particular la colecistocinina (CCK). Como se explicó antes, esta hormona recibió en realidad su nombre por su capacidad para inducir la contracción de la vesícula biliar. Se cree que por lo menos una parte de la acción de la CCK en la motilidad vesicular es indirecta y tiene la mediacióri de los efectos de estas hormonas en los nervios que llegan a la vesícula biliar (fig. 12-1).

ALMACENAMIENTO VESICULAR DE LA BILIS Efectos sobre la composición La bilis hepática que sale de los conductos biliares es isotónica con el plasma; el sodio es el principal catión y el cloro el principal anión. La con• centración típica de los ácidos biliares es de 30 a 50 mM; existen pequeñas cantidades de potasio, calcio y alrededor de 20 a 50 mM de bicarbonato. Después del almacenamiento vesicular, se extrae agua de la luz y la concentración de ácidos biliares aumenta casi 10 veces, mientras que las concentraciones de cloro y bicarbonato caen en forma drástica. Por otro lado, la concentración de todos los cationes de la bilis aumenta, aunque en menor grado que la de los ácidos biliares, lo que indica que también los cationes están sujetos a la absorción neta en el epitelio vesicular. Sin embargo, la concenuación de iones de calcio, que permanece baja, aumenta de manera desproporcionada en comparación con la del sodio y el potasio por un fenómeno conocido como equilibrio de Gibbs-Donnan, en el que los cationes divalentes se retienen con más avidez en un compartimiento determinado que contiene proteínas respecto de los aniones monovalentes. Recuérdese este concepto acerca del modo en que se establece la presión oncótica del plasma o las reglas que establecen la composición iónica del plasma en relación con elllquido intersticial. La

214 / CAPITuLO 12 Complejo vagal dorsal

AChy CCK

inducen contracción del músculo liso

Aferente vagal

Figura 12-1. Control neurohumoral de la contracción vesicular y la secreción biliar. Los nutrimentos en el duodeno inducen la liberación de colecistocinina (CCK), la cual actúa por vfas endocrinas y neurocrinas para activar la contracción vesicular y relajar el esffnter de Oddi; esto lleva a la secreción de un bolo de bilis concentrada hacia la luz duodenal. Los neurotransmisores secundarios que libera el sistema nervioso entérico como respuesta al reflejo vagovagal incluyen el neurotransmisor excitatorio acetilcolina (ACh) y los transmisores inhibitorios polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y óxido nftrico (NO).

figura 12-2 muestra un esquema que compara la composición de la bilis hepática y la vesicular. A pesar del notable aumento de la suma de aniones y cationes durante el almacenamiento vesicular de la bilis, ésta permanece isotónica. ¿Cómo es esto posible? La respuesta procede del hecho de que la mayor parte de las moléculas de ácido biliar se encuentra en la forma de mi celas mixtas que también contienen colesterol y fosfatidilcolina. Una vez que se alcanza una concentración crítica de micelas, la concentración monomérica de ácidos biliares permanece igual. Cualquier molécula adicional de ácido biliar se incorpora de inmediato a las micelas existentes. La osmolalidad es una propiedad de coligación, 10 que significa que cada partícula en una solución contribuye con la misma cantidad de fuerza osmótica, ya sea una molécula, ion o micela. Esto permite que la osmolalidad de la bilis se mantenga constante a pesar de su concentración. Además, la unión a las micelas de iones con carga contraria puede reducir aún más la osmolalidad de la bilis almacenada. La bilis también cambia de una alcalinidad menor (resultado de la secreción de bicarbonato en los conductos) a una acidez ligera. Esto puede ser imponante para disminuir el riesgo de precipitación de calcio, ya que el bicarbonato de calcio es más

~

FUNCiÓN DE LA VESrCULA BIUAR / 215 Bilis hepática

300

Bilis vesicular

!

250 ~

.§. 200 c:

-o ·0

~

150

CI)

(.)

c: o

o

100 50

O

2

3

4

5

6

Tiempo de almacenamiento (h)

Figura 12-2. Cambios de la composición de la bilis durante el almacenamiento vesicular.

soluble que el carbonato de calcio. La acidificación de la bilis se debe a la actividad de las células epiteliales vesiculares, como se explica con detalle más adelante. Además, hay que destacar el efecto del almacenamiento vesicular en la concentración de otros lípidos biliares, colesterol y fosfatidilcolina. En • particular, la solubilidad del colesterol en la bilis depende de su concentración respecto de la de los ácidos biliares y la fosfatidilcolina que forman las micelas mixtas. Como la bilis se concentra, los ácidos biliares son demasiado grandes para pasar por las zonas de oclusión que unen las células epiteliales adyacentes y tampoco se transportan por mecanismos activos por el epitelio vesicular. De acuerdo con esto, la proporción entre ácidos biliares y colesterol más fosfatidilcolina no cambia; en verdad, aumenta en cierta medida, ya que la vesícula biliar puede absorber colesterol. Como resultado, la bilis se vuelve un poco menos saturada en colesterol a medida que se almacena. En teoría, esto debería reducir la probabilidad de precipitación del colesterol durante el ayuno. Sin embargo, es necesario considerar este efecto benéfico en el contexto de que los seres humanos adultos tienen el rasgo inusual de secretar grandes concentraciones de colesterol hacia la bilis. En realidad, la bilis hepática de muchas personas mayores está supersaturada con colesterol (la precipitación casi siempre se limita por la presencia de proteínas que atenúan la "nucleación" o por la generación de un centro en cuyo entorno puede precipitarse el colesterol). Mientras más tiempo se almacene la bilis, mayor riesgo hay de nUcleación y, por lo tanto, del desarrollo de cálculos biliares. Es probable que la alta concentración de colesterol en la bilis explique la prevalencia relativamente elevada de cálculos de colesterol en los seres humanos. En consecuencia, puede minimizarse el riesgo de desarrollar enfermedad litiásica si se evitan los ayunos prolongados y no se omite el desayuno.

216 / CAP(TULO 12

Mecanismo para la concentración de la bilis La bilis se concentra en la vesícula biliar mediante el transporte activo de iones a través del epitelio vesicular ajustado (fig. 12-3). El proceso de trans• porte activo que ha recibido atención tiene lugar en la membrana apical de las células epiteliales, donde el sodio de la bilis se intercambia por protones que se transportan desde la sangre o, algo quizá más probable, se generan en el citosol de las células epiteliales mediante la actividad de la anhidrasa carbónica. La(s) protelna(s) que media este intercambio de sodio-hidrógeno es integrante de la familia NHE de intercambiadores que se describieron en el tubo digestivo, si bien aún no se conoce por completo la(s) isoforma(s) precisa(s)j las células epiteliales vesiculares expresan NHEl, Nl-IE2 Y NHE3. No obstante, se sabe que la capacidad de la vesícula biliar para concentrar la bilis se reduce en gran proporción con amilorida, un inhibidor de amplio espectro de la mayor parte de las proteínas NHE. Los protones secretados a la bilis almacenada reaccionan con iones bicarbonato, con lo que se produce CO2 yagua. El CO 2 se difunde fuera de la luz vesicular en forma pasiva y el agua puede resorberse por mecanismos que se explican más adelante. ~

CORRIENTE SANGUfNEA

LUZ

CO2 +H 2O

ICA

Na+

(

H+~

3Na+ 2K+

H++ HCOi

H++ HCOi

!

H2O+C02 CFTR?

? CI-

CI-

..

'---===~~3I=========~~

Resorbido

Figura 12-3. Mecanismo de concentración biliar de las células epiteliales vesiculares. El sodio se resorbe mediante el intercambiador sodio-hidrógeno de la membrana apical (NHE) a cambio de los protones generados dentro de la célula por la anhidrasa carbónica (CA). La vra para la absorción del cloro no es del todo precisa, pero es probable que incluya al ,canal del cloro conocido como regulador de conductancia transmembranal de fibrosis qurstica (CFTR). Las uniones intercelulares herméticas del epitelio vesicular tienen una permeabilidad extremadamente baja y resisten el paso de los ácidos biliares aniónicos (AB-) fuera de la luz.

FUNCiÓN DE LA VESrCULA BILIAR / 217

Además de la absorci6n de sodio, el cloro también se absorbe en forma activa en el epitelio vesicular. Aún no se comprenden los factores moleculares que determinan esta absorci6n, pero se sabe que las células epiteliales de la vesícula biliar expresan varios canales para el cloro, incluido el regulador de conductancia transmembranal de la fibrosis quística (CFTR), canal del cloro defectuoso en la fibrosis quística. Es importante notar que por lo menos algunos pacientes con fibrosis quística tienen también anormalidades en la secreci6n biliar, con lesi6n vesicular. Sin embargo, algunos estudios sugieren que CFTR en realidad participa en la secreci6n de cloro hacia la lui vesicular, y no en la absorci6n de cloro, aunque se desconoce la importancia fisiol6gica de esta respuesta. Una alternativa es que el intercambio ani6nico del cloro por bicarbonato también favorezca la absorci6n del cloro, ya que se ha identificado por lo menos una isoforma del intercambiador de cloro-bicarbonato, AE2, en la vesícula biliar. Por último, el agua sale por el epitelio vesicular tras seguir el efecto osm6tico del cloruro de sodio absorbido. No se conoce bien la contribuci6n relativa del desplazamiento paracelular y transcelular del agua en este proceso de concentraci6n. El epitelio vesicular expresa el canal para agua acuaporina AQ1, pero los ratones que carecen de esta proteína no presentan un defecto evidente en la funci6n biliar o vesicular, a pesar de otras anormalidades en el procesamiento de la grasa dietética.

FUNCIONES MOTORAS DE LA VESfCULA y EL SISTEMA BILIARES

Factores determinantes de la presión y el llenado vesiculares Que la bilis hepática entre a la vesícula biliar o se secrete en forma directa al intestino depende de las interrelaciones e~tre tres presiones, como se muestra • en la figura 12-4. Primero, el hígado secreta bilis con una presi6n relativamente elevada (25 a 30 mmHg). Esto es resultado de la presi6n hidrostática producida por el flujo biliar y tal v~ también del efecto de los elementos contráctiles del hígado ~

Presión de secreción hepática mH9

t

25-30r

~

-I ~

Relajación receptiva durante el llenado vesicular

V30

Esfrnter de Oddi mmHg entre las comidas.

p-

Figura 12-4. Respuestas de motilldad de la vesrcula biliar en ayuno. Entre las comidas, el llenado vesicular se propicia por la presión de secreción hepática, presión elevada en el esfrnter de Oddi y relajación receptiva del músculo liso vesicular.

218 / CAPiTULO 12

(como las células estrelladas y los miofibroblastos que rodean a los conducti11os biliares) que constriñen porciones del árbol biliar. La presión del esfínter de Oddi también se mantiene relativamente elevada entre las comidas (11 a 30 mmHg). Por último, la vesícula conserva una relajación receptiva en reposo, lo que permite acomodarse a la bilis recién formada. El polipéptido intestinal vasoactivo y el óxido nítrico se han referido como estímulos para la relajación vesicular. Es probable que la inervación simpática y los factores humorales liberados entre una comida y otra también contribuyan al llenado activo de la vesícula. Además, como el diámetro de la vesícula biliar es mucho mayor que el de los conductos biliares, la vía de menor resistencia para el flujo biliar es la de este órgano, una influencia que sólo aumenta más conforme se llena la vesícula. La consecuencia de estas diversas relaciones de presiones es que la bilis recién secretada se dirige hacia la vesícula biliar cuando el esfínter de Oddi está cerrado.

Contracción vesicular La contracción vesicular posprandial coincide con el vaciamiento gástrico. La entrada de la comida al duodeno desencadena la liberación de una serie de mensajeros neurohumorales que acentúan el tono vesicular (fig. 12-1). La colecistocinina liberada de las células que recubren la luz duodenal viaja por la corriente sanguínea y se une con los receptores CCK-A en las células musculares lisas de la vesícula biliar. Además, la CCK activa aferentes vagales en la pared del duodeno, las que a su Vf:L activan un reflejo vagovagal que induce la liberación de acetilcolina en las sinapsis vesiculares; esto incrementa aún más la actividad contráctil. La importancia de esta estimulación doble para la vesícula biliar puede demostrarse en forma experimental en animales, en los que el bloqueo neural reduce en forma significativa las contracciones posprandiales de la vesícula biliar. De igUal manera, los individuos que se someten a vagotomía no selectiva también tienen deficiencia en el vaciamiento vesicular que los predispone al desarrollo de cálculos biliares. Los sujetos sometidos a trasplante hepático en el cual también se transfiere la vesícula biliar del donador tienen menor función contráctil vesicular por la falta de los circuitos neurales relevantes. Sin embargo, hay evidencia de que afortunadamente la desnervación de la vesícula biliar en pacientes con vagotomía y receptores de trasplante puede conducir con el tiempo a la sensibilización de las células musculares lisas a la CCK, de manera que estas células se contraen con concentraciones de la hormona menores a las que se necesitarían en condiciones normales. Función del esfínter de Oddi Desde luego, incluso si la vesícula biliar se contrae por completo, no es posible la secreción de bilis al duodeno si la presión del esfínter de Oddi se mantiene elevada. Por consiguiente, tal Vf:L no resulte sorprendente que en la persona sana la relajación del esfínter esté coordinada con la contracción vesicular. El descenso del tono del esfínter de Oddi se debe sobre todo a la actividad neurohumoral de la CCK. La evidencia apoya el concepto de que la CCK activa en especial un mecanismo neural para iniciar esta respuesta fisiológica;que se transmite por el sistema nervioso entérico. La relajación posprandial del esfínter, o la inducida con la administración de CCK exógena, puede bloquearse con un antagonista muscarínico, la atropina, o mediante el bloqueo neural total con una toxina nerviosa, como la tetradotoxina. También hay evidencia que apoya la idea de que los mediadores que actúan al nivel del músculo liso del esfínter son VIP y óxido nítrico, liberados de los ganglios nerviosos del esfínter de Oddi.

FUNCiÓN DE LA VESrCULA BIUAR / 219 En el período entre comidas, el esfínter de Oddi dirige la bilis a la vesícula biliar al tiempo que previene el reflujo del contenido duodenal hacia el árbol biliar. Las contracciones fásicas del esfínter se superponen al tono basal, pero aún no se identifican los neurotransmisores participantes precisos. Por otro lado, se sabe que el esfínter de Oddi se relaja en forma periódica, incluso cuando no hay nutrimentos en la luz, en concieno con el complejo motor migratorio que se describió en el capítulo 9. Se desconoce la importancia fisiológica de estos aumentos periódicos de la secreción biliar hacia el intestino durante el ayuno, pero es probable que esta secreción sea importante para limitar la estasis en el árbol biliar.

FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS Cálculos de colesterol La formación de cálculos en la vesícula biliar es una enfermedad que aflige a los seres humanos desde hace miles de años. Las necropsias de momias egipcias y chinas muestran que los cálculos biliares han existido por lo menos durante 35 siglos y hoy en día más de 20 millones de estadounidenses tienen cálculos biliares. Los síntomas y complicaciones relacionados con estos cálculos figuran entre los trastornos digestivos que requieren hospitalización con mayor frecuencia, con un alto costo para el sistema de salud. Hay dos tipos de cálculos biliares que dependen del depósito de colesterol (cálculos de colesterol) o bilirrubina (cálculos de pigmento). Los cálculos de colesterol dan lugar a la mayor parte de los casos en los países occidentales y son los que se consideran en esta sección; la patogenia de los cálculos de pigmento se describe en el capítulo siguiente. Como se explicó en el capítulo previo, la bilis humana es inusualmente rica en colesterol. En la enfermedad por cálculos de colesterol se rompe el equilibrio normal entre la proporción de colesterol y los demás lípidos de la bilis, ya sea por hipersecreción de colesterol, hiposecreción relativa de ácidos biliares o fosfolípidos o la combinación de ambaS. La obesidad, el consumo de anticonceptivos orales, el estrógeno, la edad avanzada, la pérdida súbita de peso y los factores genéticos pueden causar hipersecreción de colesterol. Por el contrario, puede disminuir la reserva de ácidos biliares si se interrumpe la circulación enterohepática. En cualquier caso, los pacientes tienen riesgo de que la bilis se sobresature de colesterol y se formen cálculos. Sin embargo, la sobresaturación no siempre es suficiente para que se formen los cálculos; también debe producirse la nucleación. Algunos sujetos tienen una predisposición genética para secretar proteínas que actúan como agentes de la nucleación, mientras que otras proteínas de la bilis retardan este proceso. Además, en algunas personas no se encuentran cálculos francos, sino que existe un precipitado en la bilis que se conoce como lodo biliar consistente en bilirrubinato de calcio y cristales de colesterol embebidos en una gelatina mucosa. Por lo general, el lodo biliar no causa síntomas y sólo se encuentra de manera incidental durante los estudios de imágenes, pero puede ser precursor para el desarrollo de cálculos reales. La vesícula biliar tiene una función especial en el desarrollo de los cálculos biliares, tal vez por los largos períodos de residencia de la bilis en el período entre comidas. La mayoría (dos tercios) de los individuos con litiasis vesicular permanece asintomática. Otras personas presentan dolor episódico en la región epigástrica. En la mayoría de los pacientes, el dolor es el cólico biliar; se cree que refleja el espasmo tónico que ocasiona la obstrucción transitoria del conducto cístico por una piedra y algunas veces

~

220 / CAPITuLO 12 se desencadena por una comida abundante. Aunque el cólico biliar es intenso, casi siempre cede en unas cuantas horas, lo cual sirve para distinguirlo de la colecistitis aguda, en la que la obstrucción del conducto cístico provoca inflamación de la vesícula biliar. En algunos pacientes, la inflamación aguda evoluciona hasta la colecistitis crónica, en la cual hay engrosamiento y fibrosis de la vesícula biliar. Si los cálculos o el lodo biliar obstruyen otras partes del árbol biliar, sobre todo el conducto colédoco, puede haber ictericia obstructiva, como se explicó en el capítulo anterior. El tratamiento definitivo de la litiasis vesicular sintomática es la colecistec~ tomía, que casi siempre es sencilla, segura y curativa, en particular con el • advenimiento de las técnicas laparoscópicas. También pueden practicarse técnicas endoscópicas para retirar cálculos biliares del conducto colédoco si el esfínter de Oddi está ensanchado (esfinterotomía). Sin embargo, en este caso se deja la vesícula biliar y a menudo recurre la litiasis. La esfinterotomía también puede representar un riesgo ulterior de complicaciones biliares.

Consecuencias de la colecistectomía La vesícula biliar no es esencial para la función digestiva normal y algunos grandes estudios muestran que su extirpación no afecta la esperanza de vida ni el estado metabólico. Como el tiempo de residencia de la bilis en las vías biliares disminuye de modo considerable, es mucho menor el riesgo de que se formen cálculos de cualquier tipo. La colecistectomía tampoco tiene efecto sobre el contenido de colesterol de la bilis hepática, aunque es probable que cambie el equilibrio de los ácidos biliares específicos porque la reserva de 'ácidos biliares se aloja sobre todo en el intestino delgado. Esto produce un aumento de la desconjugación de los ácidos biliares y deshidroxilación por acción de las bacterias entéricas, lo que aumenta el contenido biliar de un ácido biliar secundario, el ácido desoxicólico (hay que recordar que el otro ácido biliar secundario, el ácido litocólico, se somete a conjugación específica con sulfato para limitar su acumulación en la reserva de ácidos biliares). La unica consecuencia relevante de la extirpación de la vesícula es la incapacidad para formar bilis concentrada y secretarIa en forma coordinada cuando la comida ingresa al duodeno. Por lo tanto, es probable que los pacientes sometidos a colecistectomía adviertan que toleran menos las comidas grasosas abundantes. Sin embargo, la mayoría aceptaría que es un precio bajo por la ausencia del dolor y otros síntomas relacionados con la litiasis vesicular.

Disfunción del esfínter de Oddi Después de la colecistectomía, algunos sujetos sufren dolor persistente indicativo de cólico biliar que no puede adjudicarse a cálculos, tumores o estrechamientos biliares. En algunos casos, el dolor se acompaña de un aumento ligero de los parámetros de las pruebas de función hepática o evidencia de dilatación del conducto colédoco. Un porcentaje notorio de estas personas tiene un trastorno conocido como disfunción del esfínter de Oddi, que se refiere a una obstrucción benigna, no litiásica, del flujo de bilis o jugo pancreático, o ambos. Es probable que la patogenia de este problema proceda de una anormalidad motora que causa hipertonía del esfínter y que se conoce como discinesia del esfínter de' Oddij también puede haber una anormalidad estructural, muchas veces secundaria a inflamación y fibrosis, la denominada estenosis del esfínter de Oddi. Ambos trastornos causan síntomas similares

FUNCiÓN DE LA VESrCULA BILIAR / 221

y son difíciles de diferenciar. La forma más efectiva de evaluar a estos individuos es mediante manometría del esfínter (medición de la presión a través del esfínter), pero la técnica es difícil y puede recurrirse a estudios de imágenes no invasivas para delinear la disfunción. Se asume que la disfunción del esfínter de Oddi causa dolor porque impide el flujo de bilis y jugo pancreático, aunque es probable que también contribuya la isquemia consecutiva a las contracciones espásticas. Unos cuantos pacientes desarrollan disfunción del esfínter de Oddi en ausencia de colecistectomía. La disfunción de este esfínter también puede propiciar la pancreatitis recurrente por la retención de jugo pancreático y la autodigestión. En la actualidad no se dispone de un tratamiento óptimo para la disfunción del esfínter de Oddi. Si los síntomas son intensos y hay alteraciones manométricas, puede obtenerse alivio si se corta el esfínter, ya sea por técnica quirúrgica abierta o endoscópica. No obstante, como se mencionó antes, los sujetos sometidos a esfinterotomía tienen mayor riesgo de complicaciones biliares ulteriores. También se ha intentado el tratamiento médico con relajantes del músculo liso, sobre todo en personas con síntomas menos intensos, pero las desventajas incluyen los efectos colaterales y la baja eficacia, en particular si hay alguna anormalidad estructural del esfínter.

CONCEPTOS CLAVE La ves(cula biliar sirve para almacenar la bilis entre las comidas y coordinar la liberación de un bolo de bilis concentrada en presencia de comida en el duodeno. El almacenamiento de la bilis en la ves(cula biliarproduce cambios en su composición, de manera que los dcidos biliares se convierten en los aniones predominantes. La bilis se mantiene isotónica durante este proceso, ya que los monómeros de dcidos biliares se incorporan con rapidez a las micelas mixtas. La proporción relativa de IIpidos biliares permanece casi sin cambios, aunque la elevada concentración de colesterol en la bilis humana incrementa la susceptibilidad a la precipitación de colesterol y por tanto a los cd/culos biliares. La concentración de la bilis se debe a procesos de transporte activo que ocurren en las células epiteliales del recubrimiento. El llenado y vaciamiento de la ves(cula biliar son procesos dindmicos que dependen de la presión existente en las v(as biliares y se hallan bajo la regulación de señales neurohumorales. Los cd/culos de colesterol son frecuentes en los seres humanos y pueden ocasionar dolor y colestasis. La ves(cula biliar no es esencial para la digestión normal y la enfermedad litidsica sintomdtica puede curarse a menudo con la extirpación de la ves(cula biliar.

222 / CAPiTULO 12

• ¡

PREGUNTAS DE ESTUDIO

12-1. En un experimento se usaron técnicas de Imdgenes para medir el volumen

vesicular en voluntarios humanos después de una comida de prueba. ¿Cudl de los siguientes fdrmacos se esperarla que mantuviera el volumen vesicular en este estudio? A. Antagonista colinérgico muscarlnico B. Antagonista colinérgico nicotlnico C. Inhibidor de la sintasa de óxido nltrico D. Agonista adrenérgico E. Agonista colinérgico 12-2. Una mujer de 40 años de edad se somete a colecistectomla laparoscópica por litiasis recurrente. ¿Qué cambios se esperan dos meses después de la operación en el volumen diario y la composición fraccional de la bilis hepdtica respecto de un sujeto normal? Acidos billares Acidos biliares secundarios Volumen primarios A. Aumentado Aumentado Disminuido B. Aumentado Disminuido Aumentado C. Sin cambios Disminuido Aumentado D. Disminuido Aumentado Disminuido E. Disminuido Disminuido Aumentado F. Sin cambios Aumentado Disminuido 12-3. En comparación con la bilis hepdtica, ¿cudl de los siguientes cambios se esperarla encontrar en la composición de la bilis almacenada en la veslcula varias horas? Colesterol pH Calcio A. Aumentado Aumentado Aumentado B. Disminuido Disminuido Disminuido C. Aumentado Disminuido Aumentado D. Disminuido Aumentado Disminuido E. Disminuido Disminuido Aumentado F. Aumentado Aumentado Disminuido 12-4. Una mujer de 4S años de edad ingresa a la sala de urgencias por dolorepigdstrico cólico de tres dlas de duración y cuya intensidad aumentó de forma súbita después de una comida. Las pruebas revelan que tiene un cd/culo biliar que bloquea el esflnter de Oddi. ¿Cudl de las siguientes sustancias no se esperarla encontrar elevada en la sangre? A. Acidos biliares no conjugados B. Acidos biliares conjugados C. Colesterol D. Fosfatidi/colina E. Ami/asa

FUNCiÓN DE LA VESrCULA BILIAR / 223 72-5. En condiciones normales, la relajación del esflnter de Oddi se coordina con la contracción de la ves(cula biliar para permitir la salida de bilis hacia el duodeno. ¿Cuál de los siguientes mediadores circula en la sangre para mediar esta coordinación cuando la comida se halla en el duodeno? A. Gastrina B. Motilina C. Acetilcolina D. Colecistocinina E. Óxido n(trico

LECTURAS SUGERIDAS Chathadi KY, Elta GH. Motility and dysmotility of the biliaty tracto Snnin Gastrointest Dis. 2003; 14: 199207. Hofmann AF. Pathogenesis of cholesterol gallstones.] Cün GastromtmJL 1988;10:(suppI2)SI-SI1. Mawe GM, Moses PL, Pozo MJ. Motility of the biliary tracto En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine' L, Owyang C,Powell Ow, cds. Ttxtbook ofGastromtmJlogy. 4th cd. Philadclphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003:248-265. Rcuss L. Ion transpon across gallbladder epithelium. Physio/ &V. 1989;69:503-545. Shaffer EA. Control of gallbladder motor function. Alimmt Pharmaco/ Thn: 2000: 14:(suppl 2)2-8.

Formación y excreción de bilirrubina en el hígado

OBJETIVOS ~

Comprender los orlgenes de la blllrrubina en el plasma y la necesidad de excretar esta sustancia. ~ Describir la forma en que se transporta la bilirrubina por el cuerpo. Describir la vIo del procesamiento de la blli"L!bina y las modificaciones metabólicas adicionales que ocurren. ~ Describir el mecanismo y las consecuencias de la conjugación de bilirrubina. ~ Delinear el mecanismo de secreción de la bilfrrubina hacia la bilis. ~ Comprender el modo en que las bacterias entéricas modifican la bilirrubina y el destino de los productos metabólicos obtenidos. Explicar la diferencia entre hiperbilirrublnemia conjugada y no conjugada; explicar las enfermedades que pueden causar estos trastornos. ~ Delinear los tratamientos efectivos para resolver los srntómas de la hiperbilirrubinemia. ~ Explicar los mecanismos que pueden dar origen a cálculos de pigmento.

~

~

PRINCIPIOS BÁSICOS DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

~

La bilirrubina es un metabolito del hem, un compuesto que sirve para ~ coordinar el hierro en varias proteínas. Hace muy poco se demostró que la bilirrubina tiene funciones importantes 'como antioxidante, pero también sirve como un medio para excretar hem indeseable proveniente de varias proteínas que lo contienen, como hemoglobina, mioglobina y varias enzimas P450. Asimismo, la bilirrubina y sus metabolitos son notables por el hecho de que suministran color a la bilis y las heces y también, aunque en menor grado, a la orina.

Función e importancia Es esencial que el cuerpo excrete la bilirrubina, ya que puede ser tóxica. Como se explica al final de este capítulo, ciertos estados patológicos que • . incluyen niveles excesivos de bilirrubina en la corriente sanguínea pueden propiciar la acumulación de bilirrubina en el cerebro por su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica, un trastorno que se conoce como kernlcterus (esto es, "núcleos teñidos"). Este padecimiento afecta la función cerebral a través de mecanismos que aún no se comprenden bien, pero puede ser mortal si no se trata. La ~

224

FORMACiÓN Y EXCRECiÓN DE BILlRRUBINA EN EL HrGADO / 225

bilirrubina también es notable por su coloración amarilla. La acumulación de esta sustancia en la sangre es la base de la ictericia, la coloración amarilla de la piel y los ojos, un síntoma frecuente de la enfermedad hepática. Por lo tanto, la medición de la bilirrubina en el plasma puede ser un marcador útil de estos problemas.

VIAS DE LA SINTESIS y METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA La bilirrubina proviene de dos fuentes. La mayor parte (80%) de la bilirrubina que se forma en el cuerpo procede del hem liberado de los eritrocitos viejos. El resto deriva de varias proteínas que contienen hem y se encuentran en otros tejidos, en particular el hígado y los músculos.

Metabolismo celular del hem La bilirrubina se produce por una reacción de dos etapas que tiene lugar en las células del sistema reticuloendotelial, incluidos los fagocitos, las células de Kupffer del hígado y las células del bazo y la médula ósea. Estas células captan la molécula hem y sobre ésta actúa la enzima oxigenasa de hem, con lo que se libera el hierro quelado de la estructura de hem y también una cantidad equimolar de monóxido de carbono, el cual se excreta por los pulmones. La reacción produce un pigmento verde llamado biliverdina (fig. 13-1). A continuación, la biliverdina se somete a la acción de la enzima reductasa de biliverdina, con lo que de nueva cuenta se libera una molécula de monóxido de carbono y se produce la bilirrubina amarilla. Aunque contiene dos cadenas laterales de ácido propiónico, la estructura de la bilirrubina se compacta de forma notoria por enlaces de hidrógeno. Esto hace que la molécula sea insoluble en soluciones acuosas en pH neutro. La bilirrubina se libera al plasma y se une con albúmina, la cual sirve para transportar esta molécula por el cuerpo. La afinidad de unión de esta bilirrubina no conjugada por la albúmina es muy alta y en condiciones normales no hay bilirrubina libre sin conjugar en el plasma. Cuando la albúmina cargada con bilirrubina llega al hígado, la gran permeabilidad" de la microcirculación hepática permite el ingreso del complejo al espacio de Disse, de manera que se encuentra con la cara baso lateral de los hepatocitos, como se explicó en el capítulo 10. En este sitio, un mecanismo de t~ansporte específico capta la bilirrubina para introducirla al hepatocito. Sin embargo, este proceso es relativamente ineficiente y la eliminación de bilirrubina durante el primer paso se aproxima a 200/0. Como resultado, siempre hay una concentración mensurable de bilirrubina no conjugada, unida con la albúmina, en la circulación venosa que sale del hígado.

Mecanismos de transporte hepático El transportador encargado de llevar la bilirrubina al hepatocito no se ~ ha identificado todavía, pero se cree que es un integrante de la familia • del polipéptido transportador aniónico orgánico (OATP), tal vez OATPC (fig. 13-2). Una vez dentro del hepatocito, la bilirrubina requiere un procesamiento especial para mantener su solubilidad y desplazarse en forma apropiada. Por lo tanto, se cree que se une con diversas proteínas intracelulares, incluidas proteínas de unión con ácidos grasos, que dirigen la molécula al compartimiento de los microsomas para su oonjugación, como se explica más adelante. Es probable que estas proteínas

226 / CAPrTULO 13

Hem

Oxigenasa de hem

FNADPH+02 CO + Fe3+ + NAOP+

M

V

M

P

P

M

M

V Billverdlna

H

H

Reductasa de biliverdlna

M

V

M

P

F NADPH NAOP+

P

M

M

V Blllrrubina O

Figura 13-1. La conversión de hem en bilirrubina es una reacción de dos pasos catalizada por la oxigenasa de hem y la reductasa de biliverdlna.M,metilo;p,propionato;V, vinilo.

también sean las encargadas del transporte vectorial de la bilirrubina conjugada a la membrana canalicular para su transporte a la bilis. Después de su conjugación, la bilirrubina sale del hepatocito hacia la bilis por acción de un miembro de la familia del casete de unión con ATP de • las proteínas de transporte de membrana que se conoce como MRP2. Aunque la especificidad de este transportador es relativamente amplia, ya que transporta más productos metabólicos además de algunos conjugados farmacológicos, su principal sustrato fisiológico es al parecer la bilirrubina conjugada. Se ha obtenido información sobre la función y la importancia de este transportador por el estudio

FORMACiÓN Y EXCRECiÓN DE BILlRRUBINA EN EL HfGADO / 227

&,B

. 1

Reflujo .1 plasma

Alb+B

,, B .---

Transferasa de glucuronllo de UDP

F

I I

I

UOp·G :

UD~./:

BG BG

2

----

---

Canalículo

Hepatocito

Figura 13-2. Procesamiento de la bilirrubina en los hepatocitos. La biJirrubina (8) unida a la albúmina (Alb) entra al espacio de Disse y se transporta en forma selectiva al hepatocito, donde se conjuga con una o dos moléculas de ácido glucurónico (G). Los conjugados se secretan a la bilis mediante la proterna de resistencia a fármacos múltiples 2 (MRP2). Parte de la bilirrubina conjugada y no conjugada regresa al plasma.OATp, polipéptido transportador de aniones orgánicos.

de un trastorno genético llamado síndrome de Dubin-Johnson, que se trata con posterioridad con más detalle. Sin embargo, incluso en estado de salud, el transporte .de la bilirrubina conjugada o no conjugada por el citosol del hepatocito no es del todo eficiente; una parte escapa hacia el plasma, donde se une de nueva cuenta con la albúmina y puede transportarse por el cuerpo. Por otro lado, sólo la bilirrubina conjugada puede ingresar a la bilis a través de MRP2. Se encuentra presente sobre todo en la fracción acuosa de la bilis Yno se cree que se relacione en grado considerable con las micelas mixtas que se forman por los lípidos biliares. La bilirrubina conjugada tampoco se metaboliza más ni se absorbe durante su paso por el árbol biliar. Conjugación en el hepatocito

Como se mencionó antes, el hepatocito tiene una función relevante en el procesamiento de la bilirrubina mediante la conjugación de la molécula con ácido glucurónico. La enzima transferasa de glucuronilo de UDp, o UGT, cataliza esta reacción y da lugar a la esterificación secuencial de dos fracciones de glucurónido hasta las cadenas laterales de ácido propiónico de la bilirrubina (6g. 13-2). En condiciones normales, la mayor parte de las moléculas de bilirrubina se modifica con dos grupos glucurónido y se forma diglucurónido de bilirrubina. Sin embargo, esta proporción puede cambiarse si el sistema

228 / CAPrTULO 13 de conjugación se rebasa en presencia de cantidades excesivas de bilirrubina, cuando d monoglucurónido de bilirrubina se convierte en la principal especie en la bilis. La conjugacióll:. tiene varios efectos importantes en las propiedades fisico~ químicas de la bilirrubina. Primero, aumenta en grado notable su solu• bilidad en agua, lo que permite su transporte en la bilis sin una proteína transportadora. Segundo, como resultado de su mayor afinidad por d agua y el incremento dd tammo molecular, la bilirrubina conjugada no puede resorberse en forma pasiva a partir de la luz intestinal. Tampoco hay transportadores específicos para la captación de bilirrubina conjugada en el intestino, a diferencia de lo que sucede con los ácidos biliares conjugados. Por lo tanto, la conjugación sirve para fomentar la eliminación de productos metabólicos de desecho con potencial tóxico. Por último, la conjugación atenúa en cierta medida la afinidad de la bilirrubina por la albúmina. Esto tiene implicaciones diagnósticas en presencia de hiperbilirrubinemia, como se explica más adelante. En general, en estado de salud l~ bilirrubina plasmática se compone de bilirrubina conjugada y no conjugada. Estas dos formas pueden distinguirse en el laboratorio clínico y sus proporciones relativas en caso de enfermedad proporcionan indicios notorios acerca del nivel de la disfunción en la vía de exportación de la bilirrubina. La bilirrubina conjugada también se conoce como bilirrubina "directa" por la prueba clínica original para medir la molécula en la que ésta reacciona con un reactivo específico sin un tratamiento adicional. Por otro lado, la bilirrubina total se cuantifica después de agregar sustancias diseñadas para romper los enlaces hidrógeno de la bilirrubina no conjugada. La cantidad de bilirrubina no conjugada (o "indirecta") puede obtenerse mediante una sustracción. Los niveles normales de bilirrubina total son de 1 a I.S mgll00 mI en los adultos humanos y consiste aproximadamente en 900/0 de bilirrubina no conjugada y 10% de la forma conjugada.

HOMEOSTASIS DE LA BILIRRUBINA Metabolismo bacteriano En el intestino delgado hay en apariencia poca desconjugación o metabolismo adicional de la bilirrubina en el intestino sano. No obstante, cuando la• bilirrubina conjugada entra al colon, la flora entérica la desconjuga pronto y ya liberada se somete al metabolismo de las bacterias anaerobias (fig. 13-3). La bilirrubina sufre metabolismo extenso en este sitio y se obtienen moléculas conocidas como urobilinógenos y estercobilinógenos. Éstos se someten a un metabolismo adicional hasta urobilinas y estercobilinas, las cuales confieren el color a las heces. ~

Circulación enterohepática No se considera que la bilirrubina ingrese a la circulación enterohepática, tal ve:z. porque no puede captarse a partir de la luz intestinal en su forma conjugada y una ve:z. que se desconjuga en el colon se metaboliza en poco tiempo hasta otros productos. En algunas circunstancias, la bilirrubina no conjugada se absorbe a partir de la parte distal del intestino y luego se conjuga otra ve:z. en el hígado. Sin embargo, en el colon la bilirrubina se convierte en urobilinógeno, que es capaz de cruzar el epitelio en forma pasiva y también ingresa a la circulación enterohepática. A su ve:z., el urobilinógeno puede conjugarse en el hepatocito y secretarse en la bilis (fig. 13-3).

FORMACiÓN Y EXCRECiÓN DE BILlRRUBINA EN EL HrGADO / 229

Circulación enterohepática

Orina (1-3%)

Urobilinas y estercobilinas fecales (97-99%)

Figura 13-3. Ciclo de la bilirrubina y sus productos por el hfgado, intestinos, circulación portal, circulación sistémica y riñones. B, bilirrubina; UroB, urobilinógeno; G, glucurónido.

Eliminación urinaria Incluso en condiciones de hiperbilirrubinemia, poco o nada de la bilirrubina no conjugada puede entrar a la orina porque la fuerte unión con la albúmina la hace incapaz de ingresar al filtrado glomerular. Por otra parte, el urobilinógeno tiene una solubilidad considerable en agua y se pierde todos los días una pequeña fracción (casi siempre menos de 5% de la reserva de urobilinógeno) en la orina; se cree que esto contribuye al color de la orina.

FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS Hiperbilirrubinemia

~

Como se explicó antes, la hiperbilirrubinemia tan sólo se refiere a los niveles excesivos de bilirrubina en la sangre. Esto puede detectarse durante la exploración clínica por la coloración que suministra a la piel y es un marcador importante de varios estados patológicos, algunos de los cuales se centran en el hígado. Es importante distinguir si el plasma contiene niveles elevados de bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada, o ambas, para definir el mecanismo de la enfermedad. Ésta puede valorarse de manera directa, pero también ~

230

I CAPiTULO 13

pueden obtenerse indicios por la presencia de bilirrubina en la orina, a la cual le otorga una coloraci6n parda. Puesto que se une con menor avidez a la albúmina, el aumento de la bilirrubina conjugada en orina refleja casi de manera exclusiva la molécula conjugada. En general, como la bilirrubina conjugada puede excretarse en la orina, los aumentos del nivel plasmático representan un estado menos grave que el relacionado con la hiperbilirrubinemia no conjugada. La figura 13-4 presenta un algoritmo para el diagn6stico diferencial de la hiperbilirrubinemia que toma en cuenta estos factores. BIURRUBINEMIA NO CONJUGADA

En un paciente con ictericia grave, pero sin bilirrubina en la orina, el aumento de la bilirrubina circulante se debe a la forma no conjugada. • Con base en la explicaci6n previa sobre los mecanismos que posibilitan la conjugaci6n de la bilirrubina, es fácil advertir que tal incremento debe ser consecuencia de una mayor producci6n de hem que rebasa la vía de la conjugaci6n, de la disminuci6n o ausencia de la conjugaci6n o, por lo menos en principio, de la captaci6n fallida del hepatocito (aunque esto último no se ha identificado como mecanismo de una enfermedad humana específica). El aumento de la producción de hem ocurre en presencia de un incremento masivo de la hemólisis, como se ve en un recién nacido con incompatibilidad de Rh con su madre. En estas circunstancias, el hígado no puede controlar la carga mayor de bilirrubina y la bilirrubina no conjugada refluye hacia el plasma, donde circula unida a la albúmina. Por otro lado, existe deficiencia absoluta en la capacidad de conjugación de la bilirrubina en el raro síndrome de Crigler-Najjar tipo 1, en el que una mutación en el gen para UGT da lugar a la falta total de esta enzima. En cualquier caso, los niveles de bilirrubina pueden elevarse en forma precipitada y existe el riesgo de lesión neurológica si no se trata. Una forma más leve del síndrome de Crigler-Najjar, el tipo 11, es producto de mutaciones menos graves que reducen los niveles de UGT hasta cerca de 10% de los niveles normales, con los síntomas más benignos correspondientes. El síndrome de Gilbert es un trastorno frecuente que afecta a 3 a 8% de la población y es reflejo

Defectos genéticos en la excreción

Enfermedad hepatobillar

Producción excesiva

~

Colestasis extrahepática

Colestasis intrahepática

Conjugación alterada

Captación hepática anormal

Figura 13-4. El diagnóstico diferencial de la ictericia depende de la presencia o ausencia de bilirrubina en la orina.

FORMACiÓN Y EXCRECiÓN DE BlLlRRUBINA EN EL HrGADO / 231

de una variedad de mutaciones que reducen un poco los niveles de UGT; es una anormalidad relativamente benigna que se manifiesta como ictericia leve y episódica que puede exacerbarse con el estrés. De igual forma, la ictericia leve es más o menos frecuente en los recién nacidos porque la maduración de la enzima UGT se retrasa, por lo que es probable que pasen varios días antes de que se acumulen los niveles adecuados para el procesamiento de la bilirrubina. El tratamiento de la bilirrubinemia no conjugada depende de la gravedad del trastorno. En casos con hemólisis grave se recurre a la exanguinotransfusión para eliminar del cuerpo el exceso de hem y bilirrubina. El único tratamiento definitivo para el síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 es el trasplante de hígado, mientras que en la hiperbilirrubinemia relacionada con las formas más leves o con el síndrome de Gilbert puede aplicarse la fototerapia, en la que se emplea luz azul que convierte la bilirrubina que circula por la piel en formas más solubles que se unen con menor fuerza a la albúmina y pueden excretarse en la orina. La protoporfirina de estaño, un potente inhibidor de la oxigenasa de hem, también puede emplearse para reducir la producción excesiva de bilirrubina. BIURRUBINEMIA CONJUGADA

En la hiperbilirrubinemia conjugada, la bilirrubina se encuentra en la orina porque una porción puede separarse de la albúmina y su mayor solubilidad en agua le permite filtrarse en el glomérulo. Esta situación supone que se forma bilirrubina conjugada en el hepatocito, pero no puede transportarse en forma adecuada a la bilis. Esto puede ser consecuencia de un defecto en el transporte canalicular, colestasis intrahepática o extrahepática (como se explica con más detalle en el cap. 11) o lesión del hepatocito. Sin embargo, en este último caso es probable que haya un aumento de la bilirrubina conjugada y no conjugada en la sangre, ya que es factible que la lesión hepática también afecte la capacidad del hepatocito para la conjugación, lo cual hace posible la regurgitación de ambas formas hacia el plasma. El síndrome de Dubin-Johnson es una forma de bilirrubinemia conjugada interesante, casi siempre benigna. Este padecimiento permitió el descubrimiento del mecanismo de transporte canalicular de la bilirrubina conjugada porque ya se demostró que se debe a mutaciones que producen un defecto en la expresión de MRP2. Los pacientes afectados por este síndrome desarrollan una coloración negra en el tejido hepático que puede detectarse en la biopsia, pero por lo demás es normal. Se cree que es un aumento compensatorio de miembros de la familia de transportadores MRP en la membrana sinusoidal de los hepatocitos, lo que permite que la bilirrubina se conjugue y regrese al plasma para eliminarse luego por vía renal. La forma neonatal más frecuente de hiperbilirrubinemia conjugada es la atresia biliar congénita. La ausencia de conductos biliares maduros no sólo • ocasiona retención de lípidos biliares, como se explica en el capítulo 11, sino también acumulación de bilirrubina conjugada en el plasma. No obstante, a diferencia del colesterol y la fosfatidilcolina, la bilirrubina conjugada puede eliminarse por la orina, por lo que no es causa importante de morbilidad en esta enfermedad. Como sucede en la hiperbilirrubinemia no conjugada, el tratamiento para la hiperbilirrubinemia conjugada depende de la patogenia del trastorno. Si éste se debe a lesión o disfunción del hepatocito, puede corregirse con el tratamiento de la enfermedad hepática subyacente. De igual manera, en la colestasis obstructiva

232 I CAP(TULO 13 es probable que la eliminación de la obstrucción (como un cálculo en el colédoco) resuelva la hiperbilirrubinemia. Pese a ello, en algunos casos, como la atresia biliar congénita, el único tratamiento efectivo es el trasplante de hígado.

Cálculos biliares de pigmento Como se explicó en el capítulo anterior, la mayor parte de los cálculos biliares está formada por colesterol precipitado, que sobresatura la bilis de • la mayoría de las personas. No obstante, unos cuantos cálculos biliares no están compuestos de colesterol, sino de bilirrubina no conjugada precipitada. Éstos se conocen como cálculos biliares de pigmento y, como su nombre indica, tienen color oscuro a causa de su composición. En circunstancias normales, la bilirrubina no conjugada no se encuentra en la bilis porque sólo la bilirrubina conjugada es sustrato para el transporte canalicular por acción de MRP2. Sin embargo, si la vía biliar se infecta, las bacterias pueden desconjugar los glucurónidos de bilirrubina para producir una forma no conjugada mucho menos soluble. Como la bilis no contiene albúmina, no hay transportador para estos compuestos. De igual manera, la bilis tiene concentraciones relativamente elevadas de calcio, el cual forma complejos con la bilirrubina para crear bilirrubinato de calcio, que es insoluble, y a su vez un cálculo biliar de pigmento. Si estos cálculos se localizan en la vesícula, la bilirrubina se polimeriza y se desarrolla un cálculo negro. Estas piedras no pueden disolverse con solventes orgánicos y tampoco son susceptibles a las medidas ideadas para alterar la composición lipídica de la bilis. Aun así, su formación se limita por las mismas proteínas presentes en la bilis que también restringen la nucleación de los cálculos de colesterol. Los síntomas que producen ambos tipos de cálculos son idénticos. ~

CONCEPTOS CLAVE

~ ~

La bilirrubina es un antioxidante muy insoluble que se produce por el metabolismo . .del heme Proviene sobre todo de los eritrocitos viejos y drcula unida a la albúmina. La bilirrubina y sus metabolitos confieren el color a la bilis, heces y orina, as( como la coloración a la piel en la ictericia•

.0;,. La bilirrubina puede ser.tóxica, sobre todo en elsistema nervioso central, por lo que " , . se desarrollaron v(as para eliminarla del cuerpo•

...(!J)f ~

Los hepatocitos captan la bilirrubina,la conjugan con glucurónido y la transportan a través del canal(culo biliar por efecto de MRP2•

..tlJI Sólo la bilirrubina conjugada se transporta a la bilis, pero la forma conjugada y la ~

no conjugada pueden regresar del hepatocito al plasma.

FORMACiÓN Y EXCRECiÓN DE BIURRUBINA EN EL HrGADO / 233

.DJJ La conjugación aumenta la solubilidad de la bilirrubina y previene su recaptación ,

desde la luz intestinal.

~ ~

La bilirrubina se desconjuga y se metaboliza aún más por efecto de las bacterias co/ónicas; algunos de los productos ingresan a la circulación enterohepática, en particular el urobilinógeno, que también llega a la orina. La hiperbilirrubinemia puede surgir de un aumento de los niveles plasmáticos de bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada, o ambas, a menudo como reflejo de enfermedad hepática. También se produce hiperbilirrubinemia no conjugada en caso de hemólisis masiva. Los conjugados de bilirrubina pueden eliminarse en la orina si el flujo biliar está bloqueado. La bilirrubina también puede formar cálculos si la vla biliar se infecta con bacterias, las cuales producen desconjugación de la bilirrubina y desarrollo de precipitados insolubles.

•

¡

PREGUNfAS DE ESfUDIO

13-1. Se observa que un recién nacido presenta ictericia leve, pero no hay bilirrubina

en la orina. Lo más probable es que los sIn tomas del niño puedan atribuirse al retraso de la expresión o establecimiento de uno de los compuestos siguientes. A. Colonización bacteriana del colon B. MDR2 e Transferasa de glucuronilo de UDP D. Oxigenasa de hem E. Reductasa de biliverdina 13-2. Un estudiante de medicina por lo demás sano nota que su piel y ojos adquieren una ligera coloración amarilla en forma episódica alrededor del perlado de exámenes. La orina conserva un color normal. No ingiere alcohol. ¿Cuál es el diagnóstico más probable? A. Hemólisis excesiva B. Slndrome de Gi/bert e 5fndrome de Crigler-Najjar tipo I D. Cirrosis hepática E. 51ndrome de Dubin-Johnson

234 / CAP[TULO 13 13-3. Una mujer lleva a su hijo de dos años de edad con el pediatra porque reconoce una coloración café persistente en la orina. Por lo demds, estd sano y la madre señala que un primo mostró s'ntomas similares. Las pruebas revelan hiperbilirrubinemia conjugada. ¿Qué cambios se esperarla encontrar en la bilis de este niño en comparación con la de un niño normal? Blllrrublna Urobilin6geno Acidos biliares A. Disminuida Disminuida Disminuida 8. Aumentada Aumentada Aumentada C. Disminuida Aumentada Disminuida D. Aumentada Disminuida Aumentada E. Disminuida Disminuida Sin cambios F. Aumentada Aumentada Sin cambios 13-4. En el paciente descrito en la pregunta 13-3, ¿cudl es el diagnóstico mds probable? A. S'ndrome de Crigler-Najjar tipo I 8. Slndrome de Crigler-Najjar tipo 11 C. Atresia biliar congénita D. S'ndrome de Dubin-Johnson E. Slndrome de Gilbert 13-5. Una mujer tiene un segundo hijo con incompatibilidad Rh. El neonato presenta ictericia grave unas horas después de nacer. No se detecta bilirrubina en la orina. ¿Cudl es el tratamiento mds adecuado para reducir la bilirrubinemia? A. Exanguinotransfusión 8. Trasplante hepdtico C. Fototerapia D. Protoporfirina de estaño E. Acido ursodesoxicólico. C::-T-;--:~:-:::-; .·. . ·.,.".··.'·,:----77~Z=b}~~;Lj2~==-=C'~~:'~=f-'~-_..22;'C2~¿L...2:;;;:Q:2lL.:'-;': . .•.•. 7TC7?75T.T·l

LECTURAS SUGERIDAS Chowdhury JR. Chowdhury NR. Conjugation and excretion ofbilirubin. Stmin Liva Dis. 1983;3:11-23. Keppler D. Konig J. Hepatic secretion of conjugated drugs and endogenous substances. Stmin Liva Dis. 2000;20:265-272. Ko cw, Lee SP. Gallstone formation. Local faaors. GastromtmJ/ Cün North Am. 1999;28:99-115. Nowicki MJ. Poley JR. The hereditary hyperbilirubinemias. BalJj~ Cün GastTOmtmJL 1998;12:355-367. Sedlak Tw, Snyder SH. Bilirubin benefits: ceUular proteaion by a biliverdin reductase antioxidant cycle. P~diatrics.

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Vitek L, Carey MC. Enterohepatic cycling of bilirubin as a cause of 'black' pigment gaUstones in adult life. EurJ Cün Invm. 2003;33:799-810.

•

Amoniaco y urea

OBJETIVOS ~

~ ~ ~

Definir los factores que contribuyen al nivel de amoniaco en la circulación y explicar por qué es necesario un mecanismo para el desecho de este metabolito. ~ Delinear las vfas que conducen a la producción de amoniaco en la luz intestinal. ~ Describir las fuentes extraintestinales de amoniaco. Describir los pasos metabólicos que intervienen en la conversión de amoniaco en urea en el hepatocito. Comprender las v(as para la eliminación final de la urea. Explicar las consecuencias de una cantidad excesiva de amoniaco en la circulación y los estados patológicos que pueden conducir a este resultado. ~ Explicar los tratamientos para la encefalopatfa hepática.

PRINCIPIOS BAslCOS DEL METABOLISMO DEL AMONIACO

•

El amoniaco (NH3) es un pequeño metabolito que proviene sobre todo de la degradación de las proteínas. La membrana es muy permeable a él, por lo que cruza con facilidad las barreras epiteliales en su forma no ionizada.

Función e importancia El amoniaco no tiene una función fisiológica, pero posee importancia clínica porque es muy tóxico para el sistema nervioso. Puesto que se forma de • manera constante a partir de la desaminación de los aminoácidos derivados de las proteínas, es importante que haya mecanismos para la eliminación oportuna y eficiente de esta molécula. El hígado es crucial para el catabolismo del amoniaco porque es el único tejido en el que se expresan todos los elementos del ciclo de la urea, también conocido como ciclo de Krebs-Henseleit, que hace posible la transformación de amoniaco en urea. El amoniaco también se consume en la síntesis de aminoácidos no esenciales y en varias facetas del metabolismo intermediario.

FORMACiÓN Y DISPOSICiÓN DEL AMONIACO El amoniaco de la sangre se origina en varios sitios distintos. La figura 14-1 presenta un diagrama de los principales contribuyentes de los niveles de amoniaco. Nótese

235

236 / CAPiTULO 14

Figura 14-1. Fuentes de producción de amoniaco.

que el hígado es eficiente para captar el amoniaco de la sangre portal en estado de salud, lo que permite que sólo alrededor de 150/0 se escape a la circulación sistémica (fig. 14-2).

Producción intestinal El principal contribuyente del amoniaco plasmático es el intestino, que apona cerca de 500/0 de la carga plasmática. El amoniaco intestinal se • produce por dos mecanismos principales. Primero, el amoniaco se libera de la urea en la luz intestinal por enzimas llamadas ureasas. Éstas no se expresan en las células de los mamíferos, pero las producen muchas bacterias y convienen la urea en amoniaco y dióxido de carbono. En realidad, esto representa la base para una prueba diagnóstica común, ya que Helicobaaer pylori, que coloniza la luz gástrica y se ha identificado como causa de la enfermedad por úlcera péptica, produce una ureasa potente. Por lo tanto, si los pacientes reciben una dosis de urea marcada con carbono 13, la producción rápida de dióxido de carbono marcado en el aliento sugiere infección con este microorganismo. . Segundo, después de la digestión de las proteínas por enzimas del huésped o proteasas bacterianas, la degradación adicional de los aminoácidos genera amoniaco libre. El amoniaco en su forma no ionizada cruza el epitelio intestinal en forma libre e ingresa a la circulación portal para llegar al hígado; empero, una parte del amoniaco capta protones y se convierte en el ion amonio, según sea el pH del contenido colónico. Como el pH del colon casi siempre es un poco ácido por la producción de ácidos grasos de cadena cona, el amonio queda atrapado en la luz y puede eliminarse en las heces (fig. 14-2). ~

AMONIACO Y UREA / 237 Circulación sistémica

75%

urinaria como urea

Excreción fecal como ion amonio

Figura 14-2. Homeostasis corporal total del amoniaco en estado de salud. La mayor parte del amoniaco producido en el cuerpo se excreta por los riñones en forma de urea.

Producción extraintestinal El segundo contribuyente más imponante de los niveles plasmáticos de amoniaco es el riñón. Hay que recordar que en la fisiología renal el transporte de amoniaco en las células epiteliales tubulares es parte esencial de la respuesta al equilibrio acidobásico corporal total. El amoniaco también se produce en el hígado mismo durante la desaminación de los aminoácidos. Algunos porcentajes menores del amoniaco plasmático provienen del metabolismo del ácido adenílico en las células musculares, así como de la glutamina liberada de los eritrocitos viejos.

Ciclo de la urea Como se mencionó antes, el sitio más importante de catabolismo del amoniaco es el hígado, ya que los elementos del ciclo de la urea se expresan en • los hepatocitos. La figura 14-3 presenta un esquema del ciclo de la urea. El amoniaco proveniente de las fuentes mencionadas se convierte en fosfato de ~

REACCiÓN NETA 2NH3 + CO2 :::: Urea + H20

HEPATOCITO

o

I 3

H2N-C-NH-(CH2)3-CH-COOCitrulina Aspartato

f=

~

e

5