Introdução à farmacocinética e à farmacodinâmica: as bases quantitativas da terapia farmacológica [1ª ed.] 9788536320236

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Tozer, Thomaz N. Introdução à farmacocinética e à farmacodinâmica [recurso eletrônico] : as bases quantitativas da terapia farmacológica I Thomaz N. Tozer; tradução Eduardo Celia Palma, Helen Pedroni, Teresa Dalla Costa. - Dados eletrônicos. - Porto Alegre : Artmed, 2009. Editado também como livro impresso em 2009. ISBN 978-85-363-2023-6 1. Farmacologia - Farmacocinética - Farmacodinâmica. I. Título. CDU 615

Catalogação na publicação: Renata de Souza Borges CRB-10/Prov-021/08

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As Bases Quantitativas da Terapia Farmacológica Tradução Teresa Dalla Costa Doutora em Farmácia pela University of Florida (USA) Professora de Farmacocinética da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Eduardo C. Palma Mestre em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul Professor de Farmacologia da Universidade de Caxias do Sul

Helen Pedroni Mestre em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul Professora de Farmacologia do curso de Pós-Graduação da Clínica Integrada de Odontologia (CIODONTO), Passo Fundo/RS

Versão impressa desta obra: 2009

2009

Obra originalmente publicada sob o título Introduction to Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: The Quantitative Basis ofDrug Therapy, pt Edition ISBN 978-0-7817-5149-0 Copyright © 2006 Lippincott Williams & Wilkins Published by arrangement with Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health Inc. USA Indicações, reações colaterais e programação de dosagens estão precisas nesta obra mas poderão sofrer mudanças com o tempo. Recomenda-se ao leitor sempre consultar a bula da medicação antes de sua administração. Os autores e editoras não se responsabilizam por erros ou omissões ou quaisquer conseqüências advindas da aplicação de informação contida nesta obra. Capa: Mário Riihnelt Preparação de original: Patricia Yurgel Leitura final: Janaína Pinto Soares Supervisão editorial: Cláudia Bittencourt Editoração eletrônica: Techbooks

Reservados todos os direitos de publicação, em língua portuguesa, à ARTMED®EDITORA S.A. Av. Jerônimo de Ornelas, 670- Santana 90040-340 Porto Alegre RS Fone (51) 3027-7000 Fax (51) 3027-7070 ....

E proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na Web e outros), sem permissão expressa da Editora.

SAOPAULO Av. Angélica, 1091- Higienópolis 01227-100 São Paulo SP Fone (11) 3665-1100 Fax (11) 3667-1333 SAC 0800 703-3444 IMPRESSO NO BRASIL PRINTED IN BRAZ/L

THOMAS N. TOZER Dr. Tozer, Professor Emérito de Ciências Biofarmacêuticas e Química Farmacêutica da Escola de Farmácia da Universidade da Califórnia, São Francisco, Califórnia, recebeu seus títulos de bacharel em Farmácia, PharmD e PhD da Universidade da Califórnia, em São Francisco. Após dois anos de pós-doutoramento no laboratório do Dr. B. B. Brodie, no Instituto Nacional de Saúde, Bethesada, Maryland, tornou-se membro docente da Escola de Farmácia em São Francisco, em 1965. Embora atualmente com status de emérito, continua a ministrar disciplinas e workshops em farmacocinética/ farmacodinâmica e farmacocinética clínica em , várias instituições nos Estados Unidos e na Europa. E Professor Adjunto de Farmacologia da Universidade da Califórnia, São Diego, onde ensina biofarmácia e farmacocinética clínica na Escola Skaggs de Farmácia e Ciências Farmacêuticas. O Dr. Tozer,juntamente com o Dr. Malcolm Rowland, da Universidade de Manchester, é autor do livro-texto Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications. Publicou mais de 155 artigos científicos sobre vários assuntos com ênfase no desenvolvimento e aplicação dos conceitos de cinética na terapia farmacológica. A pesquisa do Dr. Tozer, antes da aposentadoria, era focalizada em quatro áreas: liberação específica de fármacos no colo; toxicocinética; cinética dos potenciais agentes para imagens de ressonância magnética e farmacocinética não-linear. Outras pesquisas incluíam a determinação da disposição de fármacos em estados patológicos, particularmente na doença renal em estado terminal. Nessa pesquisa, a ênfase era a avaliação e a previsão de quando e como a administração de fármacos em pacientes com doença renal deveria ser alterada. O Dr. Tozer recebeu, juntamente com outro pesquisador, o 2000 Meritorious Manuscript Award, da American Association ofPharmaceutical Scientists, e foi, Professor Visitante (1996-1999) na Universidade de Manchester, em Manchester, na Inglaterra. E membro da American Association of Pharmaceutical Scientists e foi consultor da Food and Drug Administration e de muitas companhias farmacêuticas.

MALCOLM ROWLAND Malcolm Rowland é Professor Emérito e ex-diretor (1998-2001) da Escola de Farmácia e Ciências Farmacêuticas da Universidade de Manchester e Professor Visitante do Centro , de Desenvolvimento de Fármacos da Universidade da Califórnia. E Vice-presidente da International Pharmaceutical Federation (FIP), organização a serviço da farmácia e das ciências farmacêuticas ao redor do mundo. Foi Presidente da European Federation of Pharmaceutical Sciences (19962000). Recebeu seu título de farmacêutico e seu PhD da Universidade de Londres e pertenceu ao corpo docente da Escola de Farmácia da Universidade da Califórnia (1967-1975).

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VI

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Sobre os Autores

O Dr. Rowland, ao lado do Dr. Thomas Tozer, é autor do livro-texto Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications. E" também autor de mais de 250 artigos científicos e capítulos de livros. Seu interesse de pesquisa é basicamente a farmacocinética baseada na fisiologia e suas implicações no desenvolvimento de fármacos e no uso clínico. Em particular, ele foi o pioneiro do conceito e das aplicações da depuração ( clearance) e desenvolveu abordagens para a previsão da farmacocinétic!l de fármacos a partir da combinação de propriedades físico-químicas e informações in vitro. E um dos editores do Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, o primeiro periódico dedicado ao assunto, e mini;;tra workshops na Europa e nos Estados Unidos para ensinar farmacocinética básica e avançada. E conselheiro de muitas empresas farmacêuticas e membro de vários comitês científicos europeus. O Dr. Rowland recebeu título de doutor honoris causa das universidades Poitiers (França) e Uppsala (Suécia) e o título de Membro Honorário do Royal College ofPhysicians (Londres). Recebeu vários prêmios incluindo o 1994 American Association Pharmaceutical Scientists (AAPS) Research Achievement in Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Drug Metabolism e o Millennial Pharmaceutical Scientist Award (FIP BPS, 2000). Tornou-se membro da Academy of Medicai Sciences, American College of Clinicai Pharmacology (Hon), Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, AAPS e do Institute of Mathematics. Em 2002, esteve no rankingdos 200 farmacologistas mais citados no mundo pelo Institute of Scientific Information.

Para Margaret e Dawn -sempre pacientes, sempre compreensivas.

ntrodução à farmacocinética e à farmacodinâmica: as bases quantitativas da terapia farmacológica é um livro-texto introdutório sobre os princípios básicos de como a resposta farmacológica e a permanência de fármacos no organismo são quantificadas e integradas e como essas informações produzem uma abordagem racional para o estabelecimento, a otimização e a individualização de regimes posológicos em pacientes. O livro é dirigido a estudantes e profissionais de farmácia e medicina, bem como a outros profissionais de saúde que precisam entender os princípios nos quais as decisões quantitativas da terapia medicamentosa são baseadas. O livro também será uma fonte valiosa e primária para os profissionais envolvidos no desenvolvimento de fármacos em indústrias farmacêuticas e biotecnológicas, especialmente os responsáveis pelo desenvolvimento clínico e pela avaliação de novos fármacos, e para aqueles envolvidos com registro e regulamentação de fármacos. Provavelmente somos conhecidos pelo nosso livro-texto Clinicai Pharmacokinetics: Concepts and Applications, agora em sua terceira edição, com a quarta edição a caminho. Esse livro-texto, amplamente lido, aborda, com considerável profundidade, os processos fisiológicos e cinéticos que determinam como o organismo maneja os fármacos. Ele faz com que o leitor aplique esse conhecimento por meio dos diversos exercícios fornecidos. O livrotexto Clinical Pharmacokinetics serve bem aos seus leitores (aqueles que necessitam de um entendimento profundo da matéria em foco). No entanto, nos últimos anos, temos notado uma grande necessidade não somente de um livro de farmacocinética mais simplificado, mas, em particular, de um livro que relacione a exposição do organismo ao fármaco com a resposta farmacológica, ou seja, a farmacodinâmica. Tais informações integradas formam as bases quantitativas da terapia farmacológica por meio da abordagem de questões relativas à administração de fármacos, tais como: "Quanto?", "Com que frequência?" e "Por quanto tempo?". O livro Introdução àfarmacocinética e àfarmacodinâmica: as bases quantitativas da terapia farmacológica objetiva suprir essas necessidades. Ele enfatiza aqueles princípios e conceitos básicos aplicáveis à prática clínica, incluindo os fatores determinantes que influenciam o delineamento e o estabelecimento dos regimes posológicos. O livro fornece as ferramentas-chave quantitativas e os princípios da terapia farmacológica sem recorrer ao uso extensivo da matemática. Além disso, muitos exemplos de fármacos comumente prescritos estão incluídos no livro para enfatizar sua utilidade na prática atual.

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Prefácio

O livro inicia com os princípios básicos que delineiam a farmacocinética e a farmacodinâmica e termina com a aplicação desses princípios no estabelecimento, na manutenção e na otimização de regimes posológicos para pacientes individuais. Os elementos-chave da organização de cada capítulo incluem Objetivos, Resumo, Revisão de termos-chave e as Relações-chave destacadas no texto. Problemas para estudo também são apresentados no final de cada capítulo. Os apêndices A, B e C são materiais suplementares para o leitor interessado. As respostas para os Problemas para estudo são apresentadas no Apêndice D. Maiores detalhes sobre a organização do livro são fornecidos no final do Capítulo 1. Intencionalmente, a abrangência de muitos conceitos não é extensa; tenciona prover o leitor com exemplos selecionados que ilustram os princípios apresentados e encorajá-lo a pensar de maneira mais profunda sobre os conceitos. Como um texto introdutório, este livro deve ser particularmente útil para aqueles que ensinam farmacologia e farmacologia clínica a alunos de medicina e farmácia. Em geral, o livro deve ser útil para todas as disciplinas que se dedicam a treinar indivíduos nos princípios fundamentais que norteiam o estabelecimento de regimes posológicos e a individualização da administração de fármacos para otimização da terapia farmacológica. Agradecemos a todos os alunos e colegas da academia e da indústria- numerosos demais para nominar -, sua interação conosco forneceu, com o passar dos anos, inspiração ("the very food for thoughf') para muitas partes deste livro. Sem sua contribuição, este livro não teria sido possível. Enfim, e sobretudo, nosso agradecimento especial às nossas esposas, Margarete Dawn, por suportar as muitas horas e distanciamentos temporários para que pudéssemos trabalhar juntos na redação deste livro. N. TOZER São Francisco, Califórnia THOMAS

MALCOLM

RowLAND

Manchester, Inglaterra

Comentários Iniciais

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CONSIDERAÇÕES BÁSICAS

25

Capítulo 2

Relações Entrada-Exposição

27

Capítulo 3

Relações Exposição-Resposta

39

EXPOSIÇÃO E RESPOSTA APÓS DOSE ÚNICA

55

Capítulo 4

Membranas: Um Fator Determinante

57

Capítulo 5

Disposição Após Dose Intravenosa em Bolus

75

Capítulo 6

Dose Extravascular e Absorção Sistêmica

117

Capítulo 7

Resposta Após Dose Única

149

Capítulo 1 SEÇÃO I

SEÇÃO 11

- 111 SEÇAO

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Capítulo 8

REGIMES TERAPEUTICOS

167

janela Terapêutica

169

Capítulo

9

Regimes de Infusão Contínua

181

Capítulo

10

Regimes de Dose Múltipla

201

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SEÇAO IV Capítulo 11 Capítulo

12

INDIVIDUALIZAÇAO

229

Variabilidade

231

Iniciando e Manejando a Terapia

261

12 •

Sumário

Definições dos Símbolos

279

Nome Genérico e Nome Comercial dos Fármacos no Texto e nas Ilustrações

283

APÊNDICE A

Determinação da ASC

287

APÊNDICE B

Ionização e Hipótese da Partição do pH

291

APÊNDICE C

Quantidade de Fármaco no Organismo durante a Acumulação para o Platô

295

Respostas dos Problemas para Estudo

299

APÊNDICE D ÍNDICE

329

Quando questionados, os pacientes, em sua maioria, podem prontamente informar o nome dos fármacos que estão tomando ou, se não souberem o nome, sabem as razões pelas quais estão sendo medicados, tais como problemas cardíacos, dor de cabeça, pressão alta ou depressão recorrente. Eles também sabem a frequência com que o medicamento deve ser tomado, embora sua adesão à terapia seja outro assunto. No entanto, quando questionados sobre a dose, a maioria dos pacientes não tem muita certeza ou não faz a menor ideia. Isso porque a grande parte dos pacientes e muitos clínicos pensam mais qualitativa do que quantitativamente. Parafraseando Paracelsus, que viveu há cerca de 500 anos, "todas as substâncias são venenos; é apenas uma questão de dose". Uma dose de 25 mg de ácido acetilsalicílico é pequena para aliviar uma dor de cabeça; é necessária uma dose de 300 a 600 mg, com poucos efeitos adversos. No entanto, 10 g administrados de uma só vez podem ser fatais, principalmente em crianças pequenas. Os fatores que determinam a dose terapêutica de um fármaco e o seu modo e sua frequência de administração, assim como os efeitos obtidos ao longo do tempo nos pacientes que estão utilizando determinada posologia, constituem o corpo deste livro introdutório. Ele objetiva demonstrar que existem princípios comuns para todos os fármacos e que, com base nesses princípios, não somente os eventos outrora confusos observados após a administração de medicamentos podem ser racionalizados, mas também as bases da posologia podem ser entendidas a partir da resposta às perguntas: "Quanto?", "Com que frequência?" e "Por quanto tempo?". O resultado esperado é o uso mais adequado e seguro dos medicamentos para o tratamento ou mesmo a melhora de doenças ou condições sofridas pelos pacientes. Lembre-se, por exemplo, que ainda hoje cerca de 5% dos pacientes hospitalizados são admitidos devido ao uso inadequado de medicamentos, e muitas dessas internações

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E possível, e era prática comum no passado, o estabelecimento da posologia de um fármaco por meio de tentativa e erro, ajustando fatores como a dose e o intervalo entre as doses e observando os efeitos produzidos, como ilustrado na Figura 1-1. Uma posologia razoável pode eventualmente ser estabelecida com essa abordagem, mas não sem que alguns

14 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Efeitos desejados e adversos

Posologia FIGURA

1-1

Abordagem empírica para determinar a posologia. Os efeitos, tanto os desejados quanto os adversos, são monitorados após a administração da posologia de um fármaco e usados posteriormente para refinar e otimizar o regime por feedback.

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pacientes experimentem uma toxicidade excessiva e outros uma terapia ineficaz. Certamente esse foi o procedimento que estabeleceu que a digoxina necessitava ser administrada em doses entre 0,1 e 0,25 mg, uma única vez ao dia, para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Por sua vez, o sulfato de morfina tinha de ser administrado em doses entre 10 e 50 mg até seis vezes ao dia para proporcionar um alívio adequado à dor crônica e intensa que acometia pacientes com câncer terminal. No entanto, essa abordagem empírica falha não somente em explicar as razões pelas quais se observam diferenças nas posologias utilizadas para a digoxina e a morfina, como também contribui muito pouco, se é que contribui, para o estabelecimento de posologias para outros fármacos. Em outras palavras, não acrescenta elementos ao entendimento básico sobre os fármacos.

Fases entrada-resposta O avanço nesta questão só pode ser estabelecido por meio da compreensão de que as concentrações do fármaco no sítio de ação- não a dose- determinam as respostas e que para alcançar e manter a resposta é necessário garantir um perfil apropriado de exposição do fármaco no organismo. Isso torna necessário o entendimento dos fatores que controlam esse perfil de exposição. Tais ideias estão resumidas na Figura 1-2, na qual a relação entrada-resposta ( input-response) (que frequentemente é utilizada com o título restritivo de "dose-resposta", pois não somente a dose é alterada) é dividida em duas partes: a fase farmacocinética e a fase farmacodinâmica (palavras cuja raiz é derivada do grego pharmakon, que significa fármaco ou, interessantemente, veneno). A fase farmacocinética abrange a relação entre a entrada do fármaco no organismo, que depende de fatores aJustáveis como dose, forma farmacêutica, frequência e via de administração, e a concentração alcançada

Farmacoci nética

Farmacodinâmica

Exposição do organismo ao fármaco

Posologia FIGURA

1-2

Abordagem racional para determinar a posologia. A farmacocinética e a farmacodinâmica do fármaco são inicialmente definidas. Então, as respostas do fármaco, juntamente com as informações farmacocinéticas, são ut ilizadas como feedback (linhas pontilhadas) para modificar a posologia e alcançar a terapia ótima.

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Efeitos desejados e adversos

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Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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com o tempo. A fase farmacodinâmica abrange a relação entre a concentração e os efeitos desejados e adversos produzidos ao longo do tempo. Em termos simples, a farmacocinética pode ser vista como o que o organismo faz com o fármaco, e a farmacodinâmica, o que o fármaco faz ao organismo. Vários outros princípios básicos podem aJudar a tornar a administração de um fármaco mais racional. Em primeiro lugar (já referido parcialmente), a intensidade ou a probabilidade de haver efeito eleva-se com o aumento da exposição ao fármaco, mas somente até um limite ou valor máximo, acima do qual a resposta não pode ser aumentada. Em segundo lugar, fármacos atuam em diferentes partes do organismo e o efeito máximo produzido por um fármaco pode ser muito diferente do efeito de outros, muito embora a resposta medida seja a mesma. Por exemplo, tanto o ácido acetilsalicílico quanto a morfina aliviam a dor. Apesar de o ácido acetilsalicílico poder aliviar a dor moderada, ele não alivia a dor intensa que acomete pacientes com trauma grave ou câncer, mesmo se administrado em doses elevadas. Nesses casos, a morfina, ou outro analgésico opioide, é o fármaco de escolha. Em terceiro lugar (que segue, em parte, a segunda ideia), os fármacos produzem uma multiplicidade de efeitos - alguns desejados e outros indesejados - que, quando combinados com a primeira ideia, têm as seguintes implicações: uma exposição muito baixa resulta em uma resposta desejada inadequada, ao passo que uma exposição muito alta aumenta a probabilidade ou a intensidade dos efeitos adversos. Em outras palavras, existe uma faixa ótima de exposição entre esses extremos, a janela terapêutica, mostrada esquematicamente na Figura 1-3. Para alguns fármacos, a janela terapêutica é estreita e , portanto, a margem de segurança é pequena. Para outros, ela é larga. A partir dessas ideias simples, pode-se agora explicar as razões para a diferença entre a frequência de administração da digoxina e da morfina. Ambos os fármacos têm uma janela terapêutica relativamente estreita. No entanto, a morfina é eliminada muito rapi-

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Em concentrações altas ou frequência de administração alta em doses crônicas, a probabilidade de se alcançar uma resposta terapêutica aumenta (graduações do preto [sem resposta]) para o branco), mas também aumenta a probabilidade de alcançar efeitos adversos (graduação do branco para o vermelho [adverso]). A janela de oport unidade, chamada de "janela terapêutica", em que a resposta terapêutica pode ser obtida existe, no entanto, sem a incidência de efeitos adversos excessivos. FIGURA

Resposta terapêutica

Efeitos adversos

1-3

16 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland damente do organismo e deve ser administrada com mais frequência para se manter uma concentração adequada que garanta o alívio da dor sem efeitos adversos, como a depressão respiratória. A digoxina é relativamente estável e, como uma pequena parte é eliminada do organismo a cada dia, uma única administração diária é suficiente. Esses princípios também ajudaram a explicar o que era um enigma, na época, com relação ao padrão de efeitos observados para o fármaco antimalárico sintético quinacrina, desenvolvido durante a Segunda Guerra Mundial. Administrada diariamente, a quinacrina era ineficaz contra a malária no tratamento agudo ou, eventualmente, produzia toxicidade inaceitável quando uma frequência de administração alta o suficiente era mantida visando produzir efeito agudo. Esses achados foram explicados somente após sua farmacocinética ter sido definida, e o fármaco passou a ser utilizado de forma adequada. A quinacrina é eliminada de modo muito lento, com perdas mínimas a cada dia, o que faz com que seja acumulada extensivamente com administrações diárias repetidas, conforme esquematizado na Figura 1-4. Em doses diárias baixas, a concentração inicial é insuficiente para ser efetiva, mas, eventualmente, alcança a janela terapêutica. O aumento da dose diária provoca uma chegada mais rápida à janela terapêutica mas, com as concentrações aumentando de forma contínua, a concentração eventualmente se toma muito alta, resultando em toxicidade inaceitável. Não obstante, era necessário alcançar de maneira rápida e subsequentemente manter uma concentração adequada do antimalárico sem causar efeitos adversos excessivos. A solução foi administrar doses elevadas nos primeiros dias do tratamento para logo alcançar as concentrações terapêuticas, seguindo com doses diárias pequenas para manter as concentrações dentro da janela terapêutica. A lição a ser aprendida a partir do caso da quinacrina, aplicável à maioria dos fármacos, é que somente por meio do entendimento dos eventos temporais que ocorrem após a administração do fármaco é que decisões significativas podem ser tomadas com respeito à otimização do seu uso. Outro exemplo é o do anticoagulante oral varfarina, usado na profilaxia da trombose venosa profunda e de outras complicações tromboembólicas. Embora o fármaco seja rapidamente absorvido, gerando concentrações iniciais altas em todo organismo, conforme mostrado na Figura 1-5, o pico de efeito manifestado pelo prolongamento do tempo de coagulação ocorre cerca de dois dias após o início da administração da varfarina. Evidentemente, é importante considerar esse atraso na resposta quando se decide o ajuste necessário na dose para alcançar e manter uma determinada resposta terapêutica. Se tal atraso não for levado em consideração, e a dose for ajustada com base na resposta observada após

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Quando um fármaco é administrado repetidamente em doses e intervalos fixos (setas), ele se acumula no organismo até alcançar um platô. Na posologia A, o sucesso terapêutico é alcançado, embora isso não ocorra inicialmente. Na posologia B, o objetivo terapêutico é alcançado de forma mais rápida, mas as concentrações do fármaco após certo tempo são muito altas, resultando em efeitos adversos excessivos.

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A resposta lenta na ativação do complexo protrombina plasmático (linha colorida), que determina o grau de coagulabilidade do sangue, é claramente evidenciada após a administração do anticoagulante oral varfarina. Embora a absorção do fármaco pelo organismo seja rápida, com o pico de concentração plasmática ocorrendo nas primeiras horas, a resposta (definida como uma redução percentual na atividade normal de ativação do complexo) aumenta lentamente nos dois primeiros dias após a administração de uma dose única oral de 1,5 mg/kg de varfarina sódica, alcançando o seu pico após dois dias. Consequentemente, a resposta declina lentamente à medida que o fármaco absorvido é eliminado do organismo. Os dados correspondem à média de cinco voluntários masculinos. (Obtida de Nagashima R, O'Reilly RA, Levy C: Kinetics of pharmacologic effects in man: the anticoagulant action of warfarin. Clin Pharmacol Ther 1969; 10: 22-35.) FIGURA

1-5

um dia de tratamento, antes do desenvolvimento do efeito máximo, aumenta-se o risco de overdose do paciente. Isso pode trazer graves consequências, como uma hemorragia interna devida à baixa margem de segurança do fármaco. A questão do atraso entre a administração de um fármaco e a resposta não é apenas restrita à farmacocinética, mas também estende-se à farmacodinâmica. Parte desse atraso deve-se ao tempo que o fármaco leva para ser distribuído e alcançar o sítio de ação, que é frequentemente uma célula de um tecido ou um órgão, como o cérebro. Parte também se deve aos atrasos no sistema afetado do organismo, como se observa claramente para os fármacos da classe das estatinas, conforme mostrado na Figura 1-6 para a atorvastatina (Lipitor®), usada para reduzir os níveis de colesterol no sangue durante a profilaxia de compli-

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Gráfico do colesterol total versus tempo após a administração oral de 5 mg de atorvastatina, uma vez ao dia, du rante seis semanas. A atorvastatina é um inibidor competitivo seletivo da HMG-CoA redutase, enzima limitante da velocidade de conversão do 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A em mevalonato, um precursor dos esteróis, incluindo o colesterol. Observe que apesar da meia-vida relativamente curta da atorvastatina (14 horas), são necessárias quase duas semanas para se ter o efeito pleno de inibição da síntese do colesterol. (Reproduzida a partir de Stern RH, Yang 88, Hounslow Nj, et al.: Pharmacodynamics and pharmacokineticpharmacodynamic relationship of atorvastatin, an Hfv1G-CoA redutase inhibitor. j Clin Pharmacol2000; 40: 616-623.) FIGURA

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1-6

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Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland cações cardiovasculares como aterosclerose, marcador da probabilidade de ocorrência de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Apesar de essa estatina ser rapidamente eliminada do organismo, a redução máxima do colesterol sanguíneo ocorre entre duas a três semanas após o início da administração crônica do fármaco. Essa resposta lenta está associada à baixa velocidade de renovação ( turnover) do pool de colesterol do organismo. O ajuste de dose individualizado para garantir a redução adequada do colesterol é comum, e os resultados mostrados na Figura 1-6 sugerem a necessidade de aguardar pelo menos um mês antes para decidir se o ~uste de dose é justificado. Conforme já mencionado, uma característica interessante de vários fármacos é que eles exibem diferentes efeitos de acordo com a concentração. Um exemplo atípico, mas ilustrativo, é observado com a clonidina. Esse farmaco foi inicialmente desenvolvido como um descongestionante nasal; durante a avaliação para essa indicação, alguns indivíduos desmaiaram devido ao, então, inesperado efeito hipotensor. Atualmente, esse fármaco é usado como agente anti-hipertensivo. No entanto, pesquisas posteriores demonstraram a possibilidade de produzir não somente um efeito hipotensivo, mas também uma hipertensão, dependendo da concentração. A clonidina atua em duas classes de receptores - uma causando redução e outra causando elevação da pressão sanguínea. Em baixas concentrações no organismo, alcançadas com as doses terapêuticas, predominam os efeitos redutores da pressão sanguínea. No entanto, em concentrações elevadas, que podem ser alcançadas durante uma overdose, predomina o efeito hipertensivo, embora esse efeito decresça e o efeito hipotensivo novamente predomine à medida que as concentrações no organismo decaem. Para outros fármacos, como a varfarina, o mecanismo de ação que produz os efeitos desejados e adversos é o mesmo. A varfarina tem como efeito praticamente único a anticoagulação. Contudo, tal efeito é definido como terapêutico quando as concentrações de varfarina minimizam os riscos de embolismo, sendo adverso em altas concentrações, nas quais o risco de ocorrência de hemorragia interna é alto e associado à anticoagulação excessiva. A lição é clara. Compreender a relação específica entre concentração-resposta auxilia no manejo e na otimização do uso de fármacos.

Variabilidade genética na resposta farmacológica Se fôssemos todos iguais, seriam necessários apenas uma dose e um intervalo entre doses específico de um determinado fármaco para toda a população de pacientes. Mas não somos todos iguais; frequentemente se observa uma grande variabilidade interindividual na resposta aos fármacos. Isso não costuma ter grande importância para fármacos com janela terapêutica larga, pois os pacientes podem tolerar uma ampla margem de exposição com grau similar de benefício, particularmente quando a dose garante que um efeito benéfico máximo seja observado em praticamente todos os pacientes. Nesse caso, uma única dose do fármaco- o conceito de "uma-dose-para-todos"- é suficiente. Mesmo assim, alguns pacientes podem não responder à terapia devido à falta do suposto receptor em que o fármaco atua. O problema da variabilidade torna-se especialmente grave para fármacos com janela terapêutica de moderada a estreita. Exemplos incluem agentes imunossupressores como a ciclosporina, utilizada para prevenir a rejeição de órgãos após transplantes, e o fármaco antiepilético fenitoína (Figura 1-7); além de morfina, digoxina e varfarina. Para esses fármacos , a solução é disponibilizar uma gama de diferentes doses e efetuar a titulação de cada paciente para a dose requerida. A variabilidade na concentração de fenitoína é primariamente de origem farmacocinética. A farmacodinâmica também causa variabilidade na resposta, como ocorre com a concentração de desflurano (Suprane®), um anestésico geral inalatório, necessária para garantir a mesma profundidade anestésica nas várias faixas etárias (Figura 1-8). A sensibilidade ao fármaco é muito maior em pacientes idosos. A concentração alveolar mínima é empregada para medir a exposição sistêmica ao fármaco do mesmo modo que o teste do bafômetro é usado para medir os níveis sanguíneos de álcool.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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Embora as concentrações plasmáticas médias de fenitoína durante o uso crônico tendam a aumentar com a dose administrada, observa-se uma alta variação nos valores individuais. (Reproduzida a partir de Lund L. Effects of phenytoin in patients with epilepsy in relation to its concentration in plasma. In: Davies OS, Prichard BNC, eds. Biological Effects of Drugs in Relation ofTheir Plasma Concentration. London and Basingstoke: fvfacmillan, 1973.) FIGURA

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10

15

Dose diária (mglkg)

1-7

As causas para a variabilidade na dose-resposta são diversas. Uma causa importante e difundida é a genética. Há vários anos sabe-se que, quando avaliados, gêmeos idênticos demonstram diferenças mínimas na farmacocinética e na resposta a fármacos, mesmo quando vivem separados e em diferentes ambientes sociais, em comparação com as amplas diferenças na resposta observadas em uma população de pacientes ou entre gêmeos nãoidênticos. A importância da genética também é conhecida a partir de estudos de família e pesquisas em diferentes grupos étnicos. Um exemplo, novamente ocorrido durante a Segunda Guerra Mundial, que se deu quando as batalhas se espalharam para regiões tropicais, onde imperava a malária, foi a observação de que aproximadamente 10% dos

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A concentração alveolar mínima (%) de desflurano necessária para produzir anestesia varia conforme a idade. Pacientes idosos são claramente mais sensíveis ao efeito anestésico do fármaco. (Obtida da tabela de dados do Physician 's Desk Reference, 2003, p. 867.) FIGURA

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20 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland soldados afro-americanos, mas poucos soldados brancos, desenvolviam anemia hemolítica aguda quando recebiam uma dose usual do fármaco antimalárico primaquina. Investigações subsequentes demonstraram que essa sensibilidade à primaquina e a alguns outros antimaláricos quimicamente relacionados era devida a uma deficiência hereditária, entre os afro-americanos, de uma enzima importante, a glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD), que se manifesta nas células vermelhas do sangue e é um dos componentes responsáveis pela integridade das mesmas. Averiguações posteriores demonstraram que a G6PD está localizada no cromossomo X e que mais de 400 milhões de pessoas carregam uma das muitas variantes diferentes de ....G6PD, o que lhes confere risco de hemólise quando expostas a determinados fármacos. E interessante notar que, embora.... por razões pouco compreendidas, a frequência dessas variantes deficientes de G6DP, na Mrica, está altamente relacionada à prevalência de malária. Outro exemplo da importância da genética é observado com o uso do fármaco debrisoquina, um anti-hipertensivo não mais utilizado. Na maioria dos pacientes, ele se mostrava efetivo e benigno, mas em cerca de 8% dos brancos, mesmo em doses modestas, causava uma séria crise hipotensiva. Como essa resposta era imprevisível na época, devido à impossibilidade de prever quem iria manifestar esse grave efeito adverso, o fármaco foi retirado do mercado. Com o progresso na decodificação do genoma humano, começa-se a compreender as bases moleculares envolvidas nessas diferenças genéticas. No caso da crise induzida por debrisoquina, a causa foi eventualmente relacionada à presença, em uma minoria de brancos, de variantes defeituosas de uma enzima metabolizadora do citocromo hepático, que é praticamente a única responsável pelo metabolismo da debrisoquina e de vários outros fármacos. Em geral, a debrisoquina é logo eliminada do organismo, mas a incapacidade de remover rapidamente esse fármaco produz concentrações excessivas após doses usuais e, consequentemente, efeitos excessivos. Hoje, a importância da genética está se tomando cada vez mais clara e a possibilidade de utilizar a informação genômica para prever e individualizar terapias para vários fármacos pode ser vislumbrada. Nos anos de 1970, um paciente idoso sofreu uma crise de dor inflamatória para a qual foi prescrito o anti-inflamatório efetivo fenilbutazona, sob a posologia usual de 100 mg, três vezes ao dia. O paciente também era suscetível ao desenvolvimento de trombose venosa profunda e estava recebendo varfarina profilaticamente. O quadro foi controlado por alguns dias, até o surgimento de uma crise causada pela perda inesperada do controle dos efeitos da varfarina, ocorrendo anticoagulação excessiva e o risco de hemorragia interna. Inicialmente não foi encontrada explicação para a causa dessa crise porém, mais tarde, ela foi relacionada à fenilbutazona, que foi, então, retirada e a crise regrediu pouco a pouco. Assim como a digoxina e a quinacrina, a fenilbutazona é relativamente estável no organismo e acumula-se após administrações repetidas, como esquematizado na Figura 1-4. Embora não se soubesse na época, a fenilbutazona é um potente inibidor das enzimas responsáveis pelo metabolismo da varfarina. No início, as concentrações desse anti-inflamatório são baixas e a inibição é mínima mas, à medida que as concentrações aumentam com o passar do tempo, aumenta o grau de inibição no metabolismo da varfarina. Eventualmente, a inibição é tão severa que a eliminação da varfarina é bastante comprometida. Uma vez que a posologia da varfarina não foi modificada, sua concentração e, consequentemente, seu efeito anticoagulante aumentaram progressiva e insidiosamente, precipitando a crise no paciente. A dificuldade inicial em associar o problema à fenilbutazona deveu-se ao considerável descompasso de tempo entre o início da terapia com o fármaco e o aparecimento da crise, mas as razões, conforme explicado, são muito fáceis de serem compreendidas. O problema do descompasso de tempo é onipresente e seu perigo é ignorado. Atualmente, tem-se plena consciência do problema das interações fármaco-fármaco, as quais constituem uma das maiores fontes de variabilidade da resposta farmacológica na prática clínica. A fenilbutazona, * embora seja um agente anti-inflamatório eficaz, foi

* N. do T.:

A fenilbutazona cálcica continua aprovada para uso clínico no Brasil como anti-inflamatório.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

21

posteriormente retirada do mercado, em parte devido à potente inibição que produz em algumas enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos, mas sobretudo por causar discrasias sanguíneas graves e eventualmente fatais.

Adesão Se os pacientes cumprissem a posologia prescrita de seus medicamentos, poderia-se atribur a falência terapêutica ou a resposta excessiva ao próprio fármaco. No entanto, o problema do não-cumprimento de determinada posologia, comumente chamado de "não-adesão", é, em alguma extensão, parte essencial do comportamento humano. Muitos pacientes são compulsivos em tomar os medicamentos conforme o prescrito, mas uma boa parte é menos confiável, esquecendo doses ou horários de administração ou mesmo suspendendo o tratamento antes que o seu curso esteja completo - ou porque se sentem melhor ou porque experimentam efeitos adversos que não esperavam e acham que não podem tolerá-los. Nesse caso, os pacientes decidem que o efeito adverso é pior do que a condição para a qual estão tomando o medicamento. O resultado disso é que o esquema mostrado na Figura 1-2 deve ser ampliado para incluir a questão da adesão ao tratamento, como mostrado na Figura 1-9, caso se deseja relacionar a resposta farmacológica à posologia prescrita no mundo real. No passado, a informação sobre a adesão à determinada posologia prescrita era baseada no relato do próprio paciente. No entanto, tornou-se claro, com base em evidências objetivas obtidas a partir de dispositivos de monitoramento eletrônico que registram o número de vezes que o frasco de comprimidos é aberto, que muitos pacientes não dizem a verdade sobre seu padrão de adesão ao tratamento. Para muitos fármacos, certo grau de não-adesão é tolerável sem maiores consequências terapêuticas; para outros, uma adesão fidedigna à posologia prescrita é vital para o sucesso terapêutico. Isso é particularmente verdadeiro no caso de fármacos utilizados para o tratamento de muitas infecções, como a tuberculose e aquelas causadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV; a causa da AIDS). A nãoadesão completa ao tratamento, o qual garantiria uma exposição adequada ao medicamento durante toda a terapia, pode levar à emergência de cepas resistentes com consequências fatais inclusive para quem a doença é transmitida. Porém, a adesão completa ao tratamento é frequentemente muito desgastante para o paciente, em particular para aqueles afetados pela AIDS, que em geral recebem uma combinação de muitos medicamentos administrados várias vezes ao dia e, às vezes, em diferentes horários do dia. Muitos argumentam que não se chegaria à situação atual- ou seja, da emergência de microrganismos resistentes (tais como Staphylococcus aureus meticilina-resistente [MRSA] , responsável por inúmeras

Posologia prescrita

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Efeitos desejados e adversos

No mundo real da prática clínica, para relacionar-se adequadamente a posologia prescrita ao desfecho terapêutico nos pacientes, é necessário inserir o padrão de adesão ao uso do fármaco pelo paciente ent re a posologia prescrita e a exposição sistêmica. FIGURA

1-9

22 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland mortes em hospitais, ambiente em que esse microrganismo toma-se cada vez mais prevalente) -se tivesse sido garantida a adesão total às posologias dos antibióticos durante toda a duração dos tratamentos. Para enfatizar a argumentação, muitos dos exemplos utilizados anteriormente são extremos. Em geral, as situações encontradas na terapêutica são menos rígidas ou menos preocupantes. Uma das razões para isso é o fato de os fármacos serem metabolizados por diferentes enzimas, de tal modo que a variabilidade genética, ou mesmo a inibição de qualquer uma delas, tem somente um efeito parcial na eliminação total do fármaco. Além disso, para muitos fármacos, a janela terapêutica é larga e uma ampla alteração na exposição entre pacientes ou até no mesmo paciente não se manifesta como uma alteração significativa na resposta ao fármaco. Mesmo assim, existem muitas exceções e, por isso, é importante que cada fármaco seja tratado como um caso específico. Todavia, os princípios resumidamente enumerados aqui e aprofundados ao longo deste livro se mantêm e auxiliam a racionalizar e otimizar a farmacoterapia.

A percepção dos beneficios da compreenssão da farmacocinética e das relações entre concentração-resposta tem levado a indústria farmacêutica, nos últimos anos, a aplicar extensivamente essas informações no delineamento, na seleção e no desenvolvimento de novos fármacos. Por exemplo, um composto potente que tenha uma absorção baixa e variável por via oral, quando se pretende o uso oral, talvez seja substituído por outro composto um pouco menos potente, mas com uma absorção mais extensa e mais confiável. Além disso, muitos dos processos básicos que controlam a farmacocinética e a resposta são similares entre as diferentes espécies de mamíferos, de tal modo que dados podem ser extrapolados de animais para prever de forma quantitativa o provável efeito em humanos, ao passo que sistemas in vitro que utilizam material humano ou expresso em humanos estão cada vez mais sendo utilizados para auxiliar nessas previsões. Essa estrutura quantitativa de avaliação aumenta as chances de selecionar não somente o composto mais promissor, mas também a gama de doses seguras para os primeiros testes em humanos. A incorporação dos elementos da farmacocinética e da farmacodinâmica nos estudos de fase I, em geral conduzidos em voluntários sadios, juntamente com a avaliação de qualquer efeito adverso produzido, auxiliam a definir a forma farmacêutica e a posologia para avaliação nos estudos de fase 11, realizados em um número pequeno de pacientes, para verificar se o fármaco é efetivo para determinada indicação. Essa fase é comumente conhecida como "estudo terapêutico piloto" (proof of concept). As fases I e 11 também objetivam definir as posologias mais seguras e efetivas a serem utilizadas na fase subsequente, os estudos confirmatórios de fase 111, que costumam envolver milhares de pacientes. Por fim, alguns compostos comprovam ser benéficos o suficiente e seguros terapeuticamente para serem aprovados pelas autoridades regulatórias para um uso específico. Mesmo assim, os fármacos continuam sob vigilância contínua após entrarem no mercado, para que se avance no refinamento do seu perfil farmacoterapêutico. Essa sequência de eventos no desenvolvimento de fármacos e a sua avaliação estão representadas esquematicamente na Figura 1-10. I

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Os problemas e as questões encontrados durante a otimização da farmacoterapia (já discutidos) são ampliados de maneira equilibrada neste livro, que é dividido em quatro seções. A Seção I, Considerações básicas, examina os conceitos básicos envolvidos na relação entre a en-

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

23

Testes clínicos (humanos)

TESTES PRt-CLfN ICOS

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Testes em animais Fase I Fase 11 Fase 111

O desenvolvimento e a subsequente comercialização de um fármaco. Os dados pré-clínicos ajudam a identificar compostos promissores e sugerir doses úteis a serem testadas em humanos. As fases I, 11 e 111 avaliadas em humanos geralmente correspondem a primeira administração em humanos, avaliação inicial em pacientes selecionados e ensaios em um maior número de indivíduos, respectivamente. Os dados de farmacocinética (PK) e de farmacodinâmica (PD) obtidos durante todas as fases de desenvolvimento do fármaco auxiliam a definir eficientemente a posologia mais segura e efetiva para uso individual otimizado. A farmacovigilância na fase de póscomercialização, particularmente voltada para a segurança, contribui para refinar as informações PK/PD. FIGURA 1-10

trada e a exposição do fármaco no organismo com a resposta sistêmica observada. A Seção 11, Exposição e resposta após dose única, trata das características fisiológicas e anatômicas que governam os eventos farmacocinéticos e farmacodinâmicos após a administração de uma dose única de um fármaco. A Seção 111, Regimes terapêuticos, abrange os princípios utilizados para alcançar e manter a resposta terapêutica ao longo do tempo. São enfatizadas situações de administração de fármacos por meio de infusão contínua ou dispositivos específicos e posologias de dose múltipla. Finalmente, a Seção rv, Individualização, examina fontes de variabilidade e como ajustar a administração do fármaco a um indivíduo visando acomodar a variabilidade onipresente. Este livro introdutório aborda de modo ousado os princípios quantitativos que permeiam a farmacoterapia e como os eventos evoluem após a administração de um fármaco. Com ênfase na questão quantitativa, uma determinada dose de matemática torna-se inevitável, com o objetivo de entender os conceitos e suas aplicações. No entanto, todos os esforços foram feitos no sentido de minimizar o uso dessa matéria e um esforço contínuo foi feito para respaldar os conceitos com ilustrações e exemplos em que os princípios são aplicados no uso de fármacos durante a prática clínica. Além disso, os apêndices são disponibilizados para aqueles que querem saber mais sobre as bases de alguns conteúdos abordados no decorrer do livro. Em comum com vários aspectos da matemática, são usados símbolos para remeter a termos comuns a fim de facilitar a leitura e apresentação do texto. Cada um desses símbolos é definido na primeira vez que é utilizado e, ainda, uma lista de todos os símbolos, com suas respectivas definições e unidades, quando apropriado, é fornecida após o Capítulo 12, ''Iniciando e Manejando a Terapia". Algumas considerações sobre os nomes genéricos e comerciais dos fármacos são necessárias. Durante a proteção patentária de um composto, um fármaco é registrado em todo o mundo, não apenas com o seu nome genérico, mas também com o nome de marca do medicamento inovador de determinada companhia, que pode ser diferente de país para país (embora atualmente um nome de marca global seja comum). Na prática, um fármaco é comercializado como uma formulação, seja comprimido ou cápsula, visando não somente

24 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland alcançar a máxima qualidade e desempenho, mas também a aceitabilidade dos pacientes, e é este o produto (ou série de produtos contendo o mesmo composto ativo) que leva o nome de marca. Uma vez que expira a proteção patentária, outras companhias podem produzir versões suficientemente similares, as quais podem ser consideradas intercambiáveis com o produto original. Nesses casos, os produtos são conhecidos como medicamentos genéricos. Ao longo deste livro, optou-se pela utilização do nome genérico para fazer referência a um medicamento. No entanto, reconhece-se que durante a proteção patentária os produtos são geralmente citados pelo nome de marca, o que é familiar Rara médicos e pacientes. Por exemplo, o nome de marca da substância sildenafila é Viagra®. Poucas pessoas, quando questionadas, saberiam o nome genérico desse fármaco tão utilizado. Consequentemente, para fármacos ainda sob patente mencionou-se o nome de marca na primeira citação no livro. Uma lista dos nomes genéricos e de marca dos fármacos sob proteção patentária (até a publicação deste livro) está disponível após a seção Definições dos símbolos. Finalmente, para auxiliar no entendimento deste material, no início de cada um dos 11 capítulos subsequentes há uma lista de objetivos, que o leitor deve considerar como sendo capaz de compreender após completar o respectivo capítulo. Além disso, no final de cada capítulo encontra-se um resumo e uma lista de equações, palavras e frases-chave que auxiliam na identificação dos principais pontos, relações e termos do capítulo. Esses termos-chave estão destacados nos textos onde aparecem pela primeira vez. Estão disponíveis também, no final de cada capítulo, exercícios para que o leitor possa praticar a resolução de problemas básicos de farmacocinética e farmacodinâmica. As relações-chave para a resolução desses problemas são destacadas em colorido no texto de cada capítulo. As explicações dos pontos técnicos selecionados e as respostas dos problemas encontram-se nos Apêndices do livro. Então, com esses comentários e reflexões de abertura, pode-se passar para a Seção 1: Considerações básicas.

D

OBJETIVOS O leitor será capaz de: •

Explicar por que as concentrações plasmáticas ou séricas são mais usadas do que as concentrações sanguíneas para avaliar o fármaco no organismo.

•

Definir os seguintes termos: biodisponibilidade, compartimento, disposição, distribuição, ciclo ênterohepático, excreção, administração extravascular, efeito de primeira passagem, administração intravascular, administração local, metabolismo, administração parenteral, farmacocinética, administração regional, absorção sistêmica, exposição sistêmica.

•

Discutir as limitações à interpretação dos dados farmacocinéticos impostas pelos métodos de quantificação que não distinguem entre os compostos administrados (p. ex., isômeros R e S) ou entre fármaco e metabólito.

•

Apontar a contribuição geral do conceito do balanço de massas na absorção e disposição de fármacos.

farmacocinética e a farmacodinâmica desempenham um papel-chave no desenvolvimento e no uso de medicamentos. Esta seção define termos básicos e examina as relações entrada-exposição ( input-exposure) e exposição-resposta ( exposure-response). Este capítulo define exposição sistêmica e descreve os métodos e modelos básicos para avaliar a absorção e disposição sistêmica de fármacos. Antes de iniciar o assunto "exposição", uma distinção deve ser feita entre os fármacos que agem localmente e aqueles que agem sistemicamente. Os fármacos que agem localmente são administrados no local onde serão necessários. Exemplos de administração local são colírios, sprays nasais, cremes intravaginais e preparações tópicas para o tratamento de doenças de pele. Este capítulo, e certamente muito deste livro, enfatiza aqueles fármacos e situações em que a circulação sanguínea é requerida para a chegada ao sítio de ação. Em termos gerais, diz-se que tais fármacos agem sistemicamente.

28 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

A resposta produzida por um fármaco que age sistemicamente é relacionada, de qualquer sorte, à quantidade do fármaco que entra no organismo e ao tempo que o medicamento permanece nele. Embora as respostas possam ser muitas vezes observadas de forma nãoinvasiva, tão facilmente quanto o monitoramento da pressão sanguínea, medir o destino do fármaco responsável pela alteração da pressão sanguínea no organismo é difícil. Ainda, para que a relação entre a administração do fármaco e a resposta produzida por ele seja compreendida, é necessário acompanhar os eventos ocorridos no organismo. Nesse caso, as opções tomam-se muito limitadas. Raramente se pode medir o fármaco diretamente no sítio de ação, tal como o cérebro ou o coração. De preferência, volta-se para locais mais acessíveis a fim de avaliar a exposição do fármaco.

Locais de medida Vários locais são usados para avaliar a exposição de fármacos, incluindo o plasma, o soro, o sangue total e a urina. Os três primeiros desses fluidos (plasma, soro e sangue total) são obtidos por técnicas invasivas. Leite, saliva e urina são obtidos de forma não-invasiva. As diferenças entre as concentrações plasmáticas, séricas e sanguíneas totais são apresentadas na Tabela 2-1. Os dois fluidos mais comumente amostrados são o plasma e a urina. O fármaco no sangue costuma equilibrar-se rapidamente com o fármaco nas células sanguíneas e nas proteínas plasmáticas. Portanto, qualquer fluido (sangue total, plasma ou soro) pode ser utilizado para refletir o perfil sistêmico temporal do fármaco. Na prática, o plasma é preferível ao sangue total primeiramente porque este causa interferências em muitos métodos de quantificação. O plasma e o soro produzem essencialmente concentrações equivalentes do fármaco, mas o plasma é considerado de mais fácil preparo porque para a obtenção do soro é necessário que o sangue seja coagulado. Durante esse processo pode ocorrer hemólise, produzindo uma concentração que não é nem a do plasma nem a do sangue; ou, ainda, a hemólise pode causar interferência nos métodos de quantificação do fármaco.

Concentração livre do fármaco A concentração total no plasma (ou soro) inclui fármaco livre e ligado às proteínas. A distribuição e a eliminação do fármaco, bem como a resposta farmacodinâmica, são depenTABELA 2-1

Diferenças entre as concentrações do fármaco no plasma, soro e sangue total

Fluido

Comentário

Plasma

O sangue total é centrifugado após a adição de um anticoagulante como a heparina ou o ácido cít rico. As células são precipitadas. O sobrenadante, denominado plasma, contém proteínas plasmáticas às quais frequentemente o fármaco se liga. A concent ração plasmática inclui o fármaco livre e ligado a proteínas plasmáticas. Após a coagulação, o sangue total é centrifugado. As células e o material que forma o coágulo, incluindo fibrinogênio e sua forma coagulada, a fibrina, são removidos. A ligação dos fármacos ao fibrinogênio e à fibrina é insignificante. Embora a composição proteica do soro seja ligeiramente diferente da plasmática, as concentrações séricas e plasmáticas do fármaco são virtualmente idênt icas. O sangue total contém células vermelhas, células brancas, plaquetas e várias proteínas plasmáticas. Um anticoagulante cost uma ser adicionado e o fármaco é extraído para uma fase orgânica, frequentemente após desnaturação das proteínas plasmáticas. A concentração sanguínea do fármaco representa uma média da amostra total. A concent ração nas várias frações celulares e no plasma pode ser muito diferente.

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Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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dentes da concentração livre do fármaco. E o fármaco livre que passa através das membranas para atingir os locais de depósito, de metabolismo ou de ação. Devido à razão entre o fármaco livre e o total, a fração livre geralmente não se altera; isso exerce pouca diferença na quantificação do fármaco total ou do fármaco livre. Entretanto, em condições nas quais a ligação é alterada, como na presença de outro fármaco que desloca a ligação do fármaco de interesse das proteínas plasmáticas, em doenças renais ou hepáticas, em cirurgias, queimaduras graves e gravidez, torna-se importante considerar as concentrações livres.

Perfil de exposição por tempo O perfil de exposição sistêmica por tempo é uma função da taxa e da extensão de entrada, distribuição e eliminação do fármaco. A Figura 2-1 mostra as características do perfil de exposição sistêmica por tempo após um paciente ter recebido uma dose única oral. A maior concentração é chamada de concentração máxima, Cmáx' ou exposição sistêmica máxima. O tempo para atingir essa concentração é chamado de tempo para a concentração máxima, ~áx' ou tempo para exposição máxima. Ambos dependem de quão rapidamente o fármaco entra e é eliminado do organismo. A área sob a curva de concentração por tempo, abreviada como ASC, é uma medida da exposição sistêmica total do fármaco. O perfil de concentração antes do pico é uma função de velocidade de entrada do fármaco na circulação sistêmica. A área sob a curva até o tempo do pico da concentração é uma medida da exposição inicial ao fármaco. O valor do pico de concentração (pico de exposição sistêmica) do exemplo da Figura 2-1 é 96 mg/L e o tempo para o pico é 3 horas. Para calcular a ASC, a concentração deve ser integrada em relação ao tempo. Uma maneira usual de realizar esse cálculo é aproximar as áreas entre as medidas como trapézios e somar as áreas dos sucessivos trapézios (ver o Apêndice A para mais detalhes).

PIERÍODO DE OBSERVAÇÃO Um princípio cinético básico consiste em fazer observações, dentro de um determinado intervalo de tempo, dos eventos que estão sendo medidos. Um fisico atômico mede eventos atômicos ocorridos em micro ou nanossegundos. Um geólogo, por sua vez, pode estudar as placas tectônicas, que ocorrem em escala de milhares a milhões de anos. Para apreciar esses eventos, ambos devem fazer suas observações em intervalos de tempo consistentes com a escala de tempo dos eventos cinéticos que estão sendo observados.

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FIGURA 2-1 Curva de concentração por t empo de um fármaco administrado em dose única por via extravascular, mostrando a exposição sistêmica máxima (CmáJ e o tempo para sua ocorrência (tmáJ A área sob a curva (ASC) represent a a exposição sist êmica t otal do fármaco; a área até tmáx é a medida da exposição inicial ao fármaco. A concent ração pode represent ar o fármaco no sangue total, no plasma ou no soro.

30 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland ...

O mesmo princípio é aplicado aos fármacos. As vezes, estes têm uma permanência muito curta no organismo. Após uma dose intravenosa em bolus de tais fármacos, a maioria da dose deixa o organismo em minutos ou horas. Outros fármacos permanecem no organismo por dias, semanas, meses ou anos. O período de medida da exposição sistêmica deve, então, ser estabelecido de acordo com a cinética do fármaco específico de interesse.

A medida do fármaco no organismo costuma ser limitada ao plasma e, ocasionalmente, ao sangue. Contudo, as informações obtidas nesses locais provaram ser muito úteis. Tal utilidade pode ser explicada pelas características anatômicas e fisiológicas que afetam a permanência do fármaco no organismo após sua administração. O sangue é o local mais propício para a medida do fármaco no organismo. O sangue recebe o fármaco do local de administração e transporta-o para todos os órgãos, incluindo aqueles onde o fármaco age e aqueles em que é eliminado. Esse movimento é descrito de forma esquemática na Figura 2-2.

Pulmão Coração

Outros Tecidos ~:~*b ,,,

Uma vez absorvido a partir de algum dos muitos sítios de administ ração, o fármaco é transportado pelo sangue a todos os locais do organismo, incluindo os órgãos de eliminação. Os locais de administração incluem: a, artéria; b, veia periférica; c, músculo e tecidos subcutâneos; d, pulmão; e, trato gastrintestinal, o local mais comum (destacado pela seta aberta). Quando o fármaco é administrado intravenosamente em uma veia braquial, o braço oposto deve ser usado para a amostragem. A movimentação virt ual do fármaco pode ser seguida do local de administ ração para a via de eliminação. FIGURA 2-2

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Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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31

Vias de administração Os fármacos costumam ser administrados por diversas vias. Essas vias podem ser classificadas como intra ou extravasculares. A via intravascular refere-se à administração do fármaco diretamente no sangue - tanto de forma intravenosa quanto intra-arterial. As formas de administração extravasculares incluem as vias intradérmica, intramuscular, oral, pulmonar (inalação), subcutânea (na gordura sob a pele), retal e sublingual (sob a língua). Após a administração extravascular, uma etapa adicional, denominada absorção, é necessária para que o fármaco atinja o local sistêmico de medida em comparação com a administração intravascular. Outro termo frequentemente usado é administração parenteral, que se refere à administração fora do intestino. A administração parenteral inclui as vias intramuscular, intravascular e subcutânea. Atualmente esse termo costuma ser restrito àquelas vias de administração em que o fármaco é injetado através de uma agulha. Assim, embora os adesivos transdérmicos ou sprays nasais (para a administração sistêmica) sejam estritamente formas de administração parenteral, tal termo não é empregado para eles.

Eventos após a entrada na circulação sistêmica Uma vez tendo entrado na circulação sistêmica, o fármaco é distribuído aos vários órgãos do organismo pelo sangue. A distribuição é influenciada pelo fluxo sanguíneo do órgão, pelo seu tamanho, pela ligação do fármaco no sangue e nos tecidos e pelo transporte através das membranas teciduais. Os dois principais órgãos de eliminação, o figado e os rins, são apresentados separadamente na Figura 2-2. Os rins são os principais órgãos para a excreção de fármacos quimicamente inalterados. O figado é o órgão usual para o metabolismo de fármacos; porém, os rins, os tecidos intestinais e outros órgãos também podem exercer importante papel metabólico para certos fármacos. Os metabólitos podem ser novamente metabolizados, ser excretados inalterados ou ambos. O figado também pode secretar fármacos inalterados até a bile. Os pulmões são (ou podem ser) uma rota importante de eliminação de substâncias voláteis como, por exemplo, os anestésicos gasosos. Outra potencial via de eliminação (não mostrada) é a lactação. Embora geralmente seja uma via insignificante de eliminação nas lactantes, o fármaco, no leite matemo, pode ser consumido em quantidade suficiente para afetar o bebê amamentado. Os fármacos raramente são administrados como substâncias puras. Em geral, são formulados em um produto que seja conveniente para o paciente e que otimize seu desempenho após a administração. Por exemplo, comprimidos e cápsulas permitem que uma dose fixa seja dispensada com facilidade por via oral. A formulação do produto pode resultar em rápida liberação do fármaco ou sua liberação pode ser modificada visando diminuir a flutuação na exposição sistêmica entre doses ou permitir administrações menos frequentes.

Nesta seção, a pureza química dos medicamentos prescritos e a especificidade dos métodos de quantificação de fármacos será abordada. Durante anos, a indústria farmacêutica tem sido pressionada a produzir agentes terapêuticos não somente seguros e eficazes, mas também bem caracterizados para assegurar sua reprodutibilidade. Consequentemente, a maioria das formulações farmacêuticas administradas hoje é preparada com fármacos essencialmente puros e utiliza técnicas analíticas específicas para determiná-los em fluidos biológicos, garantindo, dessa forma, a caracterização de suas propriedades farmacocinéticas. Entretanto, um grande número de substâncias não apresenta uma única entidade

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Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland química, mas encontra-se na forma de misturas. Isso se aplica em particular a estereoisômeros e proteínas. Os estereoisômeros mais comumente encontrados em medicamentos são os isômeros óticos ou compostos cujas estruturas são imagens de espelho; o fármaco geralmente é um racemato- uma mistura de 50:50 dos isômeros R e S. Alguns fármacos também podem apresentar-se como isômeros geométricos, eis e trans. Outras substâncias, ainda, especialmente proteínas de alto peso molecular derivadas de compostos naturais ou obtidas por fermentação, podem apresentar mistura de compostos relacionados de maneira estrutural, mas quimicamente distintos. Cada entidade química do medicamento pode ' apresentar um perfil farmacológico, toxicológico e/ ou farmacocinético diferente. As vezes, essas diferenças são pequenas e pouco significativas; outras vezes, são terapeuticamente importantes. A dexanfetamina (isômero S), por exemplo, é um potente estimulante do sistema nervoso e seu isômero R é praticamente desprovido dessa atividade. Apesar dessas diferenças notáveis, alguns métodos de quantificação de fármacos não distinguem os estereoisômeros. Obviamente, nessas circunstâncias, tentar quantificar os processos e relacionar a concentração plasmática do fármaco com a resposta clínica torna-se um problema de difícil solução. Mesmo assim, informações específicas sobre cada entidade química devem ser buscadas sempre que possível. Para evitar tais problemas, atualmente métodos analíticos estereoespecíficos são os mais utilizados para quantificar os isômeros individuais, e os estereoisômeros estão sendo desenvolvidos e comercializados como entidades químicas únicas, como o S-naproxeno, um anti-inflamatório não-esteroide, e a tansulosina (isômero R: Flomax®), um a-bloqueador adrenérgico usado para tratar a hiperplasia prostática benigna. Em contrapartida, muitos fármacos proteicos e polipeptícos novos estão sendo introduzidos na terapêutica sem pureza elevada. Além disso, estas últimas substâncias são frequentemente quantificadas por meio de métodos analíticos não específicos. Alguns medicamentos contêm diversos fármacos como, por exemplo, a associação de um diurético tiazídico a um (3-bloqueador para reduzir a pressão sanguínea- cada um agindo por um mecanismo diferente. Métodos analíticos específicos são necessários para avaliar a farmacocinética de cada um dos compostos individualmente. Os fitoterápicos contêm uma enorme quantidade de compostos, entre os quais alguns podem ser ativos. Entretanto, devido à alta variabilidade na composição desses medicamentos, além da incerteza da influência dos seus componentes no efeito esperado, a tentativa de caracterizar a relação entrada-exposição para os fitoterápicos torna-se altamente problemática. Há outra preocupação após a administração de fármacos: a formação de metabólitos. Para ser válido, um método analítico deve distinguir o fármaco de seu(s) metabólito(s), que pode(m) apresentar muitas diferenças nas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas quando comparados com o composto parental. Atualmente, a maioria dos métodos analíticos apresenta a especificidade desejada, à exceção daqueles utilizados para avaliar fármacos proteicos e polipeptídicos. Um problema potencial existe quando fármacos radiomarcados são usados para determinar o destino do fármaco e de seus compostos relacionados no organismo após a 14 3 administração. A incorporação de um ou mais radionuclídeo, usualmente C e H, na estrutura molecular permite a detecção precisa e simples dentro de um complexo meio biológico, mas não necessariamente do fármaco administrado. A completa recuperação da dose radiomarcada na urina após a administração oral do fármaco é útil na identificação da última localização do medicamento, porém pode fornecer pouca ou nenhuma informação sobre a cinética do fármaco em si. Considere, por exemplo, o caso no qual toda a dose administrada por via oral é destruída no trato gastrintestinal; mesmo assim, seus produtos de degradação entram no organismo, e são, por fim, excretados na urina. A recuperação completa do radiomarcador, nesse caso, pode sugerir que o fármaco esteve completamente disponível de forma sistêmica quando, na verdade, não esteve. Uma lição básica deve ser aprendida aqui. Diferencie com cuidado o fármaco do(s) metabólito(s). Muitos metabólitos são de interesse, especialmente se são ativos ou tóxicos. Cada entidade química deve ser considerada em separado para que os dados cinéticos sejam significativos.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

33

Embora os processos de absorção, distribuição e eliminação sejam descritos e seus significados sejam aparentes à primeira vista, é somente no contexto da observação experimental que eles podem ser quantificados (Capítulos 5, 6 e 9). Na sequência são apresentadas definições gerais desses processos.

Absorção sistêmica A absorção sistêmica é o processo pelo qual o fármaco inalterado é transferido do local de administração para o local de quantificação no organismo- em geral, o plasma de uma veia braquial. Para ilustrar o motivo pelo qual a absorção sistêmica é definida dessa maneira, considere os eventos descritos na Figura 2-3, em que um fármaco administrado por via oral se desloca do local de administração (boca) para a circulação sanguínea. Diversos locais de perda são possíveis ao longo desse caminho. Um desses locais é o lúmen gastrintestinal onde pode ocorrer a decomposição do fármaco. Suponha, entretanto, que o fármaco não seja destruído no lúmen mas seja completamente metabolizado pelas enzimas na sua passagem pelas membranas do trato gastrintestinal. Poderíamos perguntar: o fármaco foi absorvido? Embora o medicamento tenha saído do trato gastrintestinal, ele não seria detectado na circulação sanguínea. Portanto, o fármaco não foi absorvido sistemicamente. Levemos esse argumento um passo adiante. O fármaco seria absorvido se toda a dose administrada pela via oral passasse através das membranas do trato gastrintestinal até a veia porta e fosse completamente metabolizada na passagem pelo fígado? Se obtivéssemos uma amostra do sangue da veia porta que entra no fígado , a resposta seria positiva. No entanto, se o sangue ou plasma na veia braquial fosse o local da medida, como é comum, a resposta seria negativa, pois o fármaco não seria detectado. Na verdade, as perdas ocorridas em qualquer local antes da chegada do fármaco no local de medida diminuem sua absorção sistêmica. Os tecidos gastrintestinais e o fígado em particular costumam ser locais de perda. O requisito para que um fármaco administrado por via oral passe através desses tecidos antes de alcançar o local de medida interconecta a extensão de absorção com a eliminação sistêmica. Essa perda do fármaco enquanto passa por esses tecidos é denominada efeito de primeira passagem. Fármacos que apresentam efeito de primeira passagem extensivo podem requerer doses orais muito maiores para produzir o mesmo efeito terapêutico do que as doses intravenosas. O movimento do fármaco através do epitélio intestinal costuma ser chamado de absorção ou, mais precisamente, de absorção intestinal. No entanto, sua medida é muito difícil de ser executada. Como mencionado, a avaliação da absorção intestinal requer a medida do fármaco na veia portal que drena o intestino, e esse é um processo muito invasivo. Além disso, o fármaco absorvido no intestino somente apresenta interesse clínico relevante se

Parede intestinal

Para o local de medida Metabolismo Para fezes

Metabolismo Excreção biliar

FIGURA 2-3 Um fármaco, administrado na forma sólida, encontra diversas barreiras e locais de perda em seu moviment o sequencial do t rat o gastrintestinal ao fígado. Dissolução incompleta ou metabolismo no lúmen intestinal ou devido a enzimas na parede int estinal são as causas da entrada incompleta na circulação sist êmica. A remoção do fármaco na sua primeira passagem pelo fígado t ambém pode reduzir sua entrada sistêmica.

34 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland agir diretamente ou dentro do fígado. Na maioria dos casos e naqueles do foco de interesse deste livro, os fármacos agem de forma sistêmica e, nesse sentido, a absorção intestinal é somente um componente da absorção sistêmica (daqui por diante chamada simplesmente de absorção). A absorção não é restrita à administração oral. O termo também se aplica às vias intramuscular, subcutânea e a todas as outras vias extravasculares de administração. Monitorar o fármaco intacto no plasma propicia meios úteis para a avaliação de sua entrada na circulação sistêmica. O termo biodisponibilidade é geralmente aplicado à velocidade e extensão da entrada do fármaco na circulação sistêmica. Durante todo o livro, a menos que especificado de outra forma, esse termo será utilizado para denotar apenas a extensão da entrada do fármaco no organismo e será definido como a fração, ou o percentual, da dose administrada que foi absorvida intacta de forma sistêmica.

Disposição A absorção e a eliminação de fármacos são relacionadas por razões fisiológicas e anatômicas, bem como ocorre com a distribuição e a eliminação. Uma vez absorvido sistemicamente, o fármaco é distribuído pelo sangue arterial de modo simultâneo a todos os tecidos, incluindo órgãos de eliminação. Distinguir entre a eliminação e a distribuição como causa do declínio da concentração plasmática costuma ser difícil. Disposição é o termo usado para abranger ambos os processos. A disposição pode ser definida como todo o processo cinético que ocorre com o fármaco após sua absorção sistêmica. Por definição, os componentes da disposição são a distribuição e a eliminação.

Distribuição A distribuição é o processo de transferência reversível do fármaco do local de medida para os tecidos periféricos e vice-versa. Um exemplo é a distribuição entre o sangue e os músculos. O trajeto de retorno do fármaco do tecido para o sangue não é necessariamente o mesmo daquele de saída da circulação. Por exemplo, o fármaco pode ser excretado na bile, armazenado e liberado da vesícula biliar, transferido para o intestino delgado e reabsorvido novamente para a circulação. Dessa forma, o fármaco completa um ciclo, o ciclo êntero-hepático, um dos componentes da distribuição (Figura 2-4). A situação é análoga ao bombeamento da água de um reservatório a outro, sendo drenada no local de origem.

Eliminação A eliminação é a perda irreversível do fármaco do local de medida. A eliminação ocorre por dois processos: excreção e metabolização. Excreção é a perda irreversível do fármaco quimicamente inalterado. Metabolização é a conversão de uma espécie química em outra. Ocasionalmente, os metabólitos são convertidos novamente no fármaco. Como na recirculação êntero-hepática, a interconversão metabólica torna-se uma rota de eliminação do fármaco somente quando o metabólito é excretado ou perdido do organismo de maneira irreversível. Secreção biliar e excreção fecal Quando um composto não é parcial ou completamente reabsorvido do trato gastrintestinal após a secreção biliar, ele é excretado do organismo por meio das fezes. Por exemplo, os metabólitos hidroxilados do zafirlucaste (Accolate®), um fármaco antiasmático, são consideravelmente excretados nas fezes. Na verdade, os metabólitos nas fezes respondem por cerca de 90% da dose oral do fármaco.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

35

Veia cava

+

Veia hepática

+ Fígado Duto biliar Estômago •• Duodeno

••

• ••

.....__-...::::::::: ::..;:.:--:---.......... ·... •

Vesícula biliar ••• • • •

~

FIGURA 2-4

Os fármacos às vezes são excretados do fígado para a bile e armazenados na vesícula biliar. No esvaziamento da vesícula biliar, particularmente induzido por alimentos, o fármaco passa para o lúmen do intestino delgado, onde pode ser absorvido pela veia mesentérica que drena o intestino delgado ou grosso e pode retornar ao sangue pelo fígado através da veia porta. O fármaco terá então completado um ciclo, o ciclo êntero-hepático, como mostrado em colorido.

•

Sistema portal •• •• • hepático ~··

jejuno

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A complexidade da anatomia e da fisiologia humana parece dificultar, se não impossibilitar, a previsão de como o organismo lida com o fármaco. Parece surpreendente, então, que modelos farmacocinéticos simples sejam úteis para muitas aplicações e enfatizados durante este livro. Um modelo conceitual útil é aquele que contabilizao fármaco dentro e fora do organismo. Tal modelo é descrito na Figura 2-5.

Compartimentos As elipses da Figura 2-5 representam os compartimentos que logicamente são separados em

duas classes: de transferência e químicos. O local de administração, o organismo e a excreta são lugares claramente distintos. Cada local pode ser referido como um compartimento ... de localização ou de transferência. As vezes são utilizados modelos mais complexos cujo organismo consiste em dois ou mais compartimentos de transferência. Em contraste com Excreção

Absorção Fármaco no local de absorção

Fármaco no organismo

Fármaco excretado Metabolismo

Metabólito no organismo

Metabólito eliminado

Eliminação de metabólitos

O fármaco é simultaneamente absorvido pelo organismo e eliminado por excreção e metabolização. Os processos de absorção, excreção e metabolização são indicados pelas setas e os compartimentos, pelas elipses. Os compartimentos representam diferentes locais e diferentes espécies químicas (colorido = metabólito). A eliminação dos metabólitos pode ocorrer por metabolização adicional (não mostrada) ou por excreção. FIGURA 2-5

36 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland a localização, o metabolismo envolve uma conversão química. O metabólito no organismo está, consequentemente, em um compartimento que difere daquele do fármaco. O fármaco e o metabólito excretados são tratados como compartimentos de transferência separados. O modelo da Figura 2-5 é facilmente visualizado a partir das considerções sobre obalanço de massas. A dose é contabilizada a qualquer tempo pelas quantidades molares em cada compartimento:

D ose

=

Quantidade Quantidade Quantidade Quantidade Quantidade dofármaco + do fármaco + do fármaco + do metabólito + do metabólito Eq. 2-1 no local • • no organismo excretado no organismo eliminado de absorção

O balanço das massas do fármaco e do material relacionado com o tempo é apresentado na Figura 2-6. Como a soma da quantidade molar do fármaco nos compartimentos de transferência e químicos é igual à dose, a soma das taxas de variação do fármaco nesses compartimentos deve ser igual a zero, de modo que: Taxa de variação do _ Taxa de absorção fármaco no organismo do fármaco

Taxa de eliminação do fármaco

Eq. 2-2

Metabólitos Os metabólitos são algumas vezes vistos como produtos finais pouco ativos ou inativos. ' Para muitos fármacos, esse é o caso, mas para muitos outros, não. As vezes, o composto é administrado na forma de um pró-fármaco inativo que deve ser metabolizado ao composto ativo. Um pró-fármaco é frequentemente desenvolvido de forma intencional para superar problemas inerentes ao fármaco ativo, tais como absorção oral baixa ou variável. Exemplos de pró-fármacos incluem a maioria dos inibidores da enzima conversora de angiotensina, usados para reduzir a pressão sanguínea; o mesilato de dolasetrona (Anzemet®), usado na prevenção de náuseas e vômito associados à quimioterapia; e o fanciclovir (Famvir®), um agente antiviral. Muitos fármacos têm metabólitos que aumentam a atividade do composto administrado, como é o caso da sildenafila (Viagra®), usada no tratamento da disfunção erétil. Alguns fármacos originam metabólitos que produzem outros efeitos. Por exemplo, os acilglicuronídeos de alguns fármacos (és teres polares de fármacos formados pela conjugação com o ácido glicurônico), que incluem diversos agentes anti-inflamatórios nãoesteroides, reagem com determinadas proteínas e formam compostos com muitos efeitos adversos, incluindo reações de hipersensibilidade e toxicidade celular. 100

Fármaco no local de absorção Fármaco no organismo

80

Metabólito eliminado cu

111

o

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...,:::J

FIGURA 2-6

Percurso do fármaco e do metabólito em cada um dos compartimentos mostrados na Figura 2-5. A quantidade em cada compartimento é expressa como percentual da dose administrada. Neste exemplo, toda a dose foi absorvida. A qualquer tempo, a soma da quantidade molar de fármaco nos cinco compartimentos iguala-se à dose.

cu

Fármaco excretado

~ cu c..

Metabólito • no orgamsmo

20

o

o

6

12 Horas

18

24

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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RESUMO • O plasma, em vez do sangue, costuma ser usado para medir a exposição sistêmica de fármacos, pois o sangue pode causar interferências em diversos métodos de quantificaçao. • A administração intravascular refere-se à administração do fármaco diretamente na circulação sistêmica (vasos sanguíneos). A administração extravascular refere-se à administração em todos os outros locais. • Os termos farmacocinética, absorção, distribuição, disposição, metabolismo, excreção, efeito de primeira passagem, recirculação êntero-hepática e compartimento foram definidos.

REVISAO DE TERMOS-CHAVE Absorção Absorção sistêmica Administração extravascular Administração sublingual Área sob a curva de concentração por tempo Biodisponibilidade Com parti menta Concentração máxima Concentração plasmática de fármacos Concentração sanguínea de fármacos

Concentração sérica Disposição Distribuição Efeito de primeira passagem Excreção Excreção biliar Exposição inicial Exposição sistêmica Exposição sistêmica máxima lnterconversão metabólica Local de administração Metabolismo Pró-fármaco

Recirculação êntero-hepática Tempo para a concentração , . max1ma Tempo para exposição máxima Via intramuscular Via intravascular Via oral Via subcutânea Vias de administração

PROBLEMAS PARA ESTUDO As respostas para os problemas encontram-se no Apêndice D. 1. a. Por que o plasma, e não o sangue total ou soro, é o local mais comum para a avaliação sistêmica de fármacos? b. Em cada uma dessas situações, você esperaria que a concentração do fármaco fosse mais elevada no sangue total ou no plasma? (Para as situações (1), (2) e (3), o fármaco entra rapidamente nas células sanguíneas.) (1) Extensiva ligação a proteínas plasmáticas, mas nenhuma ligação (superficial ou penetração) a células sanguíneas. Um exemplo é a varfarina. (2) Extensiva ligação a componentes celulares do sangue, mas nenhuma ligação a proteínas plasmáticas. Um exemplo é a acetazolamida. (3) Nenhuma ligação a proteínas plasmáticas ou a componentes celulares do sangue. Um exemplo é a cafeína. (4) Nenhuma ligação a proteínas plasmáticas ou a células sanguíneas e o fármaco é incapaz de atravessar as membranas das células sanguíneas. A gentamicina é um exemplo. 2. Defina os termos listados no segundo objetivo do início do Capítulo 2. 3. A Figura 2-7 mostra o perfil verdadeiro de concentração plasmática por tempo de um fármaco proteico (linha preta) e de seu metabólito majoritário (linha vermelha) após a administração de uma dose única intravenosa do fármaco. Somente o fármaco apresenta atividade.

38 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland 12

FIGURA 2-7

Perfil verdadeiro de concentração plasmática por tempo de um fármaco proteico (linha preta) e de seu metabólito majoritário (linha vermelha) após a administração de uma dose única intravenosa do fármaco.

o

6

12

18

24

Horas

a. Trace uma linha no gráfico demonstrando as medidas (pelo método analítico usado) do perfil de concentração plasmática por tempo resultantes do uso de um método não específico, que quantifica igualmente o fármaco e o metabólito. h. Discuta brevemente os possíveis problemas associados ao uso das concentrações medidas pelo método não específico para a interpretação do perfil farmacocinético e da resposta do fármaco em função do tempo. 4. Identifique qual(is) da(s) afirmação(ões) abaixo é(são) correta(s) após a administração de uma dose única oral. Para as incorretas, explique a razão ou sugira correções. a. Uma recuperação de 100% do fármaco inalterado na urina indica que o fármaco foi completamente absorvido sistemicamente e não foi metabolizado. h. A quantidade máxima de fármaco no organismo ocorre quando a taxa de absorção e a taxa de eliminação são iguais. c. A taxa de variação na quantidade de fármaco no organismo iguala-se à taxa de eliminação após a completa absorção do fármaco. d. A taxa de variação do fármaco no organismo aproxima-se da taxa de absorção no tempo para pico de concentração. e. Um fármaco é marcado com um átomo radioativo. A completa recuperação da dose radioativa na urina significa que o fármaco é completamente absorvido de forma sistêmica. f. Após uma administração intravenosa, um fármaco é completamente recuperado (100%) na forma de glicuronídeo nas fezes. A excreção fecal é, consequentemente, a via de eliminação desse fármaco. 5. a. A morfina apresenta um substancial "efeito de primeira passagem" após administração oral. Explique o significado do efeito de primeira passagem e discuta brevemente o impacto na dose oral em relação à dose intravenosa. h. Você acha que o termo "efeito de primeira passagem" pode ser aplicado a outras vias de administração além da oral, tais como intramuscular, subcutânea, sublingual, se houver uma perda antes de alcançar a circulação sistêmica? 6. Você considera as administrações transdérmica (aplicada na pele) e intranasal (pulverizada no nariz) como formas de administração parenterais quando a atividade pretendida é sistêmica? Discuta brevemente.

OBJETIVOS O leitor será capaz de: •

Explicar por que a concentração plasmática do fármaco pode servir como uma correlação útil de resposta.

•

Definir os seguintes termos: resistência adquirida, agonista, resposta tudo-ou-nada, antagonista, linha de base, biomarcador, resposta clínica, frequência cumulativa, progressão da doença, endógeno, exógeno, agonista total, antagonista total, resposta gradual, indutor, inibidor, efeito máximo, resposta quantal, resposta máxima, agonista parcial, antagonista parcial, farmacodinâmica, placebo, potência, biomarcador de segurança, especificidade, fator de declividade, desfecho substituto.

•

Discutir, resumidamente, as questões envolvidas na determinação do efeito do fármaco.

•

Descrever, com exemplos, de que forma a intensidade da resposta gradual é alterada com a concentração do fármaco no sítio de ação.

•

Descrever os parâmetros do modelo que frequentemente caracteriza as relações entre resposta gradual e concentrações plasmáticas.

•

Descrever como a resposta quantal está relacionada com a concentração plasmática.

•

Discutir o valor relativo de potência, efeito máximo e especificidade na farmacoterapia.

•

Discutir, resumidamente, como a condição que está sendo tratada influencia a importância relativa das características do perfil de exposição por tempo após uma dose única oral do fármaco.

s fármacos produzem um efeito terapêutico quando há um adequado perfil de exposição no sítio de ação. Com frequência, o sítio de ação encontra-se distante do local de administração, sendo um bom exemplo dessa situação os fármacos antidepressivos administrados oralmente. Para esses fármacos, a exposição no sítio de ação, localizado no cérebro, ocorre com a chegada do fármaco por meio da circulação sistêmica. Como a con-

40 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland centração no cérebro não é (ou raramente é) medida, assim como em qualquer outro sítio de ação no organismo, a medida da exposição sistêmica ao fármaco costuma oferecer um bom substituto para a exposição no sítio de ação. Embora o papel potencial dos metabólitos deva ser lembrado, conforme mencionado no Capítulo 2, a discussão subsequente é baseada na premissa de que o composto administrado determina a resposta farmacológica. Os fármacos interagem com componentes do organismo para produzir uma resposta. Esses componentes normalmente são proteínas, como enzimas ou receptores, mas também podem ser um gene ou o próprio DNA. Quando atuam em enzimas, os fármacos podem ser indutores, levando a um aumento da síntese da enzima, ou ativadores, que causam um aumento da sua atividade. Eles também podem atuar como inibidores, reduzindo a atividade enzimática. Da mesma forma, outros fármacos produzem seus efeitos por meio do fenômeno de up ou doum-regulation de proteínas responsáveis pelo efeito do fármaco, aumentando ou diminuindo sua concentração. Fármacos que atuam em receptores são chamados de agonistas ou antagonistas, dependendo se aumentam ou diminuem a resposta funcional do receptor. Quando produzem o efeito máximo possível, são chamados de agonistas totais ou antagonistas totais. Compostos que não conseguem alcançar o efeito máximo, mesmo em concentrações muito altas, são chamados de agonistas parciais ou antagonistas parciais. Neste capítulo será considerada a relação entre a resposta e a exposição sistêmica, ou seja, a farmacodinâmica. Nos capítulos subsequentes, se integrará a farmacocinética com a resposta ao longo do tempo, tratando-se, portanto, da modelagem farmacocinéticafarmacodinâmica (modelagem PK/PD) por meio da união de um modelo farmacocinético com um modelo farmacodinâmico, de modo que se obtenha uma descrição completa da relação entre a administração do fármaco e a resposta ao longo do tempo.

Existem várias formas de classificar a resposta. Clinicamente, a mais importante é aquela que define o efeito produzido em desejado ou adverso. No entanto, essa classificação fornece pouca informação a respeito dos mecanismos envolvidos. Por exemplo, para alguns fármacos o efeito adverso produzido é apenas uma extensão do efeito desejado, sendo inteiramente previsível a partir da sua farmacologia. Um exemplo é o anticoagulante oral varfarina. Esse fármaco é usado para reduzir o risco de desenvolvimento de embolismo por diminuir a tendência de formação do coágulo sanguíneo, enquanto o efeito adverso e potencialmente fatal é a hemorragia interna devido à anticoagulação excessiva. Em vários outros casos, o efeito adverso ocorre por uma via bastante diferente e muitas vezes por um mecanismo imprevisível, como a toxicidade hepática ou cardíaca causada por alguns antibióticos. Outra forma de classificação é a partir da medida do efeito do fármaco, que pode ser uma resposta clínica, um desfecho substituto* (surrogate end point) ou um biomarcador. As respostas clínicas podem ser divididas em medidas subjetivas e objetivas. Medidas subjetivas são aquelas em que o paciente se autoavalia com relação a bem-estar, sensação de náusea e maior mobilidade; as quais, coletivamente, fazem parte da medida global de "qualidade de vida".Já exemplos de medidas objetivas são o aumento da sobrevida, a prevenção do acidente vascular cerebral (AVC) e a prevenção de fratura óssea. No entanto, embora as medidas objetivas sejam claramente relevantes em termos terapêuticos, permanece a necessidade de outras medidas em diversos casos, pois a resposta clínica pode não se manifestar por muitos anos e uma medida mais imediata torna-se necessária para guiar a terapia ou simplesmente para confirmar

*

N. de T.: O termo end point, traduzido como desfecho, refere-se a variáveis que permitem avaliar a eficácia da terapia ou o efeito da intervenção. A expressão surrogate end point foi traduzida como desfecho substituto, e clinical end point como desfecho clínico.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

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se um efeito está sendo produzido. Um exemplo é o uso de agentes anti-hipertensivos para reduzir o risco de morbidades ou sequelas severas associadas à hipertensão prolongada, tais como a insuficiência renal, a cegueira e a mortalidade prematura. Esses desfechos tornam-se evidentes somente após alguns anos de tratamento prolongado. Uma medida mais rápida, imediata e simples do efeito que se relaciona ao resultado clínico e que deve ser utilizada para guiar a terapia é a redução da pressão sanguínea dos pacientes hipertensos para valores dentro da faixa considerada normal. Como a redução da pressão sanguínea demonstrou, em estudos de grande porte, uma correlação com o efeito clínico, essa medida é chamada de desfecho substituto; nesse caso, um resultado que faz parte do curso causal do efeito clínico. A última categoria de resposta é o biomarcador que, em linhas gerais, pode ser considerado como qualquer efeito mensurável produzido pelo fármaco. Pode ser uma alteração em um teste laboratorial, como a glicose sanguínea quando se avalia um fármaco antidiabético; uma alteração em um teste fisiológico, como o tempo de resposta em um teste de direção simulado quando se avalia um antidepressivo a respeito das possíveis modificações no reflexo motor; ou a ligação de um fármaco marcado com um emissor de pósitrons a um receptor específico no cérebro utilizando a tomografia por emissão de pósitrons (PET) , uma técnica não-invasiva que mede externamente a localização e a quantidade de um composto marcado no cérebro. Esses são exemplos de biomarcadores que pretensamente se relacionam de alguma forma com a ação desejada do fármaco. Outros biomarcadores, chamados de biomarcadores de segurança, são medidas gerais, não relacionadas especificamente com o fármaco, utilizadas para monitorar seus potenciais efeitos adversos. São exemplos de biomarcadores de segurança os testes de função hepática, contagem de leucócitos, velocidade de hemossedimentação e sangue oculto nas fezes. Os fármacos muitas vezes produzem múltiplos efeitos, e o biomarcador pode não estar totalmente relacionado ao efeito clínico do medicamento. Nesse sentido, todas as respostas farmacodinâmicas são biomarcadores, a menos que sejam aceitas como a resposta clínica, o que raramente ocorre, ou demonstrem, por meio de uma avaliação rigorosa, a capacidade de prever a resposta clínica, situação em que são classificadas como desfecho substituto. Evidentemente os biomarcadores têm mais chances de ser utilizados como desfechos substitutos se fazem parte do curso causal entre a ação do fármaco e a resposta clínica. A maioria dos fármacos utilizados atua de forma reversível, de tal modo que o efeito é revertido quando a concentração é reduzida no sítio de ação. Uma exceção são os fármacos antineoplásicos da classe dos agentes alquilantes, como o bussulfano. Esses compostos se ligam de forma covalente e, portanto, irreversível ao DNA, causando morte das células proliferativas, aproveitando-se do fato de que as células tumorais se reproduzem com mais rapidez do que as células sadias do organismo. Muitas respostas produzidas são graduais, assim chamadas porque a magnitude da resposta pode ser escalonada ou graduada de modo individual. Um exemplo de resposta gradual, demonstrado na Figura 3-1, é a anestesia produzida pela cetamina administrada por via intravenosa. A intensidade da resposta varia de forma contínua com relação à concentração do fármaco no plasma. Outras várias respostas farmacológicas e adversas não ocorrem de modo contínuo, e são conhecidas como respostas quantais ou tudo-ou-nada. Um exemplo óbvio e extremo de um evento adverso do tipo tudo-ou-nada é a morte. Outro exemplo é a supressão da arritmia cardíaca: ela é ou não é suprimida.

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A maioria dos fármacos não está presente naturalmente no organismo e, assim, quando é encontrada no plasma podemos ter certeza de que foi administrada. As exceções são os fármacos que normalmente são produzidos pelo organismo, ou seja, compostos endógenos, como a insulina. A insulina, uma proteína secretada pelo pâncreas, encontra-se sempre

42 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

FIGURA 3-1 Modificações na frequência eletroencefalográfica média são acompanhadas para quant ificar o efeito anestésico da R(-)-cetamina e da S(+)-cetamina em um indivíduo que recebeu uma infusão desses dois isômeros óticos em ocasiões separadas. É demonst rada a redução percentual na frequência média versus a concentração plasmática. Embora ocorra uma curva característica em forma de S, ou sigmoidal, para os dois compostos, as curvas diferem quanto ao efeito máximo alcançado, Emáx• e à concentração necessária para produzir 50% do Emáx• C50 • Essas relações podem ser consideradas diretas, uma vez que um descompasso de tempo significativo não foi encontrado entre a respost a e a concentração (Reproduzida de Schuttler

}, Stoeckel H, Schweilden H, et al. Hypnotic drugs. In: Stoeckel H, ed. Quantitation, Modeling and Control inAnesthesia. Stuttgart: George Thieme Verlag, 1985: 196-210.)

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abdome baixo> mama. Como com outros opioides, a frequência cumulativa da curva resposta-concentração é muito íngreme para os três grupos. Coletivamente, esses dados evidenciam que a administração de alfentanila deve ser aJustada às necessidades individuais dos pacientes para manter um controle anestésico adequado. ' As vezes, um limite é estabelecido para uma resposta gradual, abaixo do qual se diz que o efeito não ocorre clinicamente. Por exemplo, o efeito tóxico potencial da terapia anti-hipertensiva é a excessiva queda da pressão sanguínea. A redução da pressão sanguínea produzida por anti-hipertensivos é uma resposta gradual, mas a toxicidade h ipotensiva ocorre somente se a pressão sanguínea cair em demasia. Aqui, o desfecho clínico é tudoou-nada, mas a resposta farmacológica é gradual. Outro exemplo comum é a classificação do alívio da dor em suave, moderada ou total para fármacos que agem de forma reversível nos receptores da dor. Novamente, os desfechos clínicos são quantais, mas a resposta farmacológica é gradual.

Características desejáveis Há uma tendência em se pensar que a característica farmacodinâmica mais importante de um medicamento é a sua potência, expressa pelo seu valor de C50• Quanto menor o valor de C 50 , maior é a potência do fármaco. Certamente, a potência é importante, mas diversos outros fatores também o são- se não mais importantes do que a potência. Um deles é a especificidade do fármaco, ou seja, a maior produção de efeitos desejados em relação aos indesejados. Uma maneira de elevar a potência de fármacos é aumentar sua lipofilicidade, por exemplo, pela adição de grupos lipofilicos na molécula que aumentam a ligação ao sítio de ação. No entanto, tal abordagem também tende a aumentar sua ligação não especí-

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

49

fica com muitos outros sítios no organismo e pode resultar em aumento ou diminuição da sua especificidade total. Outro fator muito importante é o efeito máximo, isto é, o maior efeito possível que pode ser atingido pelo fármaco, Emáx· Retornando ao exemplo da cetamina, é evidente que não importa quanto se aumente a concentração da R(-)-cetamina: não se consegue a mesma resposta máxima obtida para o isômero S-( +). Claramente, se a resposta terapêutica desejada exige que o efeito seja maior do que o conseguido com a R(-)-cetamina, então não importa o quão potente é esse composto: ele seria de baixo valor terapêutico quando administrado sozinho. O último fator farmacodinâmico importante é o fator de declividade, y. Se for muito alto, pode dificultar o controle do uso do fármaco, pois um pequeno deslocamento das concentrações em tomo de C 50 causaria uma mudança de efeito de zero para efeito máximo e vice-versa. Em contrapartida, se o valor de y for muito pequeno, grandes alterações de concentração são necessárias para causar uma modificação significativa na resposta, particularmente além do valor de C 50 _ O desejável é obter-se um valor entre esses dois extremos.

Até agora, as relações entre a resposta e as medidas de exposição do fármaco foram exploradas. Na prática clínica, deve-se tomar decisões sobre a posologia para assegurar o melhor benefício ao paciente nas circunstâncias em que este receberá o medicamento. Essa é uma decisão complexa que envolve considerações sobre muitos fatores, incluindo não somente a farmacocinética e farmacodinâmica do fármaco, mas também a natureza da doença a ser tratada e os aspectos clínicos e sociais do paciente. Alguns desses aspectos são considerados no decorrer deste livro. Entretanto, neste momento, algumas questões gerais centradas nas relações exposição-resposta devem ser levadas em conta. Os fármacos são administrados para atingir objetivos terapêuticos; a questão prática é: qual a melhor maneira de fazer isso? Uma abordagem é examinar a farmacocinética do fármaco. A Figura 3-8 ilustra curvas típicas de concentração plasmática por tempo de fármacos administrados em dose única por via oral. Pode-se então perguntar: qual característica do perfil de exposição é mais importante no contexto do objetivo terapêutico desejado? Pode-se argumentar que a atenção sempre deve ser colocada para o fármaco livre, uma vez que ele é o componente ativo, pois o fármaco ligado é muito grande para atravessar as membranas e interagir com diversos sítios-alvo. Mas, como discutido no Capítulo 2, desde que a fração livre plasmática do fármaco não varie muito (o que frequentemente ocorre), relacionar a resposta à concentração total do fármaco no plasma é razoável. Na Figura 3-8A são mostrados os perfis de concentração por tempo de dois fármacos que atingem a mesma concentração máxima (Cmáx) e levam o mesmo tempo para atingir Cmáx (tmáx), mas diferem na cinética de declínio das concentrações após o pico. Para alguns fármacos cujo objetivo é a administração crônica, somente é importante manter a concentração plasmática acima da concentração mínima definida, abaixo da qual apenas um efeito clínico mínimo ou nenhum efeito é observado, mesmo que uma resposta farmacológica possa ser medida em concentrações ainda mais baixas. Nesse caso, há uma vantagem distinta para os fármacos que apresentam declínio mais lento de exposição, pois a duração de seu efeito clínico é claramente maior. Para outros fármacos, no entanto, como aqueles administrados para o alívio da cefaleia, o fator crítico é atingir rapidamente a concentração adequada, depois da qual a manutenção da exposição toma-se menos importante. Logo, Cmáx e tmáx tomam-se determinantes importantes da eficácia. Nesse caso, há pouca diferença entre os dois fármacos da Figura

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FIGURA 3-8 Representação esquemát ica do perfil plasmático de concentração por tempo após uma dose única oral. A. Dois fármacos que produzem pico de concentração e t empo para o pico similares, mas um decai mais lentamente que o out ro, criando uma exposição total (ASC) maior e concentrações mais elevadas por mais tempo. B. Um fá rmaco que produz a mesma ASC t otal quando administrado em duas ocasiões, mas em uma delas a concent ração de pico é mais baixa e ocorre em tem po mais prolongado devido à abso rção mais lent a.

3-8A. Entretanto, pode haver benefícios na rápida queda da concentração plasmática se a exposição prolongada do fármaco conduzir a um risco aumentado de efeitos adversos. Agora consideremos os eventos cinéticos descritos na Figura 3-8B em que a exposição total (ASC) é a mesma para o fármaco, mas a entrada é mais lenta em um caso do que no outro , conduzindo a um declínio mais lento na concentração. Uma entrada mais lenta pode ser uma desvantagem se a resposta for relacionada diretamente à concentração, porque Cmáx seria muito baixo e tmáx ocorreria tardiamente, havendo a possibilidade de não se conseguir uma resposta clínica suficientemente adequada. A velocidade de entrada teria importância limitada se o benefício clínico do fármaco fosse determinado mais pela exposição total (ASC total) do que por uma concentração específica. Esses cenários simples demonstram claramente que a importância terapêutica relativa das diferentes partes do perfil de exposição por tempo dos fármacos depende da aplicação clínica e da natureza das relações de exposição por resposta. Munidos dos conceitos básicos de entrada-exposição e de exposição-resposta, a atenção para a próxima sessão, Absorção e Disposição, será voltada para considerações mais aprofundadas sobre os determinantes dessas relações a pós uma dose única do fármaco , antes de passarmos à Seção 111, Regimes Terapêuticos, p ara a aplicação dessa informação no delineamento de posologias. Inicia-se examinando o papel crítico desempenhado pelas membranas.

RESUMO • Os fármacos agem para fornecer o alívio sintomático ou para conter ou curar certa doença ou condição. • Ao avaliar o efeito de fármacos, a linha de base e o efeito placebo devem ser considerados. • A resposta que está sendo medida pode ser um biomarcador, um desfecho substitu to ou um desfecho clínico. Pode ser uma medida da segurança ou da eficácia.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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51

• A resposta dos fármacos pode ser quantal ou gradual. • Com o aumento da concentração do fármaco, uma resposta gradual aumenta até um valor máximo, Emáx. • Para as respostas graduais, a relação concentração-resposta pode ser caracterizada por C5o' Emáx e Y· • Entre 20 e 80% da resposta máxima, a intensidade da resposta gradual varia quase linearmente com o logaritmo da concentração plasmática do fármaco. • Para a resposta quantal, a relação com a concentração é mais bem visualizada pela plotagem da frequência cumulativa ou probabilidade de resposta diante da concentração, ou seu logaritmo. • A importância terapêutica relativa das diferentes partes do perfil de exposição por tempo de um fármaco depende da aplicação clínica e da natureza das relações concentração-resposta.

REVISAO DE TERMOS-CHAVE Agonista Agonista parcial Agonista total Antagonista Antagonista parcial Antagonista total Biomarcador Biomarcador de segurança Desfecho substituto Endógeno Exógeno Farmacodinâmica Fator de declividade Frequência cumulativa

lndutor lnibidor Linha de base Modelagem farmacocinética/ farmacodinâmica Placebo Potência Progressão da doença Resposta clínica Resposta máxima Resposta quantal Resposta tudo-ou-nada Seletividade

PROBLEMAS PARA ESTUDO As respostas para os problemas encontram-se no Apêndice D. 1. Defina os seguintes termos, que foram selecionados dentre aqueles listados em um dos objetivos deste capítulo: agonista, biomarcador, resposta clínica, progressão da doença, endógeno, exógeno, resposta gradual, indutor, inibidor, resposta máxima, resposta quantal, antagonista parcial, farmacodinâmica, placebo, potência, especificidade, fator de declividade, desfecho substituto. 2. a. O que é o efeito placebo e por que sua determinação é tão importante ao se avaliar o efeito de fármacos? b. A contagem sanguínea de CD4 é usada para monitorar o vigor do sistema imune e para avaliar o efeito benéfico do tratamento de pacientes com AIDS ou infecção por HIV. Alterações na contagem sanguínea de CD4 durante o tratamento com placebo e zidovudina, um nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa, são indicadas na Figura 3-9. Discuta o efeito da zidovudina na contagem de CD4levando em consideração as observações feitas.

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Alterações na contagem sanguínea de CD4 em pacientes HIV+ quereceberam placebo (-) ou tratamento com zidovudina (- ).(De SaleM, Sheiner LB, Volberding P, et al. Zidovudine response relationships in early human immunodeficiency vírus infection. Clin Pharmacol Ther 1993;54:556-566.) FIGURA 3-9

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3. A Figura 3-10 indica a relação entre o percentual de aumento da amplitude do ~-eletroencefalograma (EEG), expressa como uma alteração da linha de base, uma medida do efeito do sistema nervoso central, e a concentração plasmática do benzodiazepínico alprazolam. a. O efeito mensurado é gradual ou quantal? b. Estime Emáx. c. Estime C50 • d. O valor do fator de declividade é cerca de 1 ou significativamente maior? 4. A Figura 3-11 é um gráfico da incidência cumulativa de toxicidade hepática (aceita como um aumento maior do que três vezes nos níveis séricos de alanina aminotransferase [ALT] , um marcador da inflamação hepática) e a ASC total de um fármaco na população de pacientes. Os gráficos correspondentes relacionando a concentração plasmática máxima ou a concentração em um tempo específico qualquer após a ad-

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Alteração média da linha de base da amplitude do ~-eletroencefalograma (EEG) versus a concent ração de alprazolam em pacientes que receberam 1 mg de alprazolam intravenosamente. (De Venkatakrishnan K, Culm KE, Ehren-berg BL, et al. Kinetics and dynamics of intravenous adinazolam, N-desmethyladinazolam, and alprazolam in healthyvolunteers. j Clin Pharmacol2005; 45: 529-537.)

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Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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Membranas funciona is variam muito em est rutura e espessura. Podem ser tão finas quanto uma única camada de célula de aproximadamente 1 x 10-6 em de espessura (painel superior) ou tão densas como a barreira multicelular da pele. Essa barreira multicelular se estende do est rato córneo até a parte superior da camada papila r da derme, adjacente aos capilares da microcirculação, com uma espessura de aproximadamente 2 x 10-2 em (painel inferior). A membrana celular é constituída de uma bicamada, com interior lipídico e exterior polar, na qual estão dispersas proteínas globulares descritas como grandes corpos sólidos de formato irregular. (Membrana celular reproduzida de Singer Sj, Nicolson GL. The fluid mosaic modelof the structure of cell membranes. Science 1972; 175:720; direitos autorais de MS 1982; pele gentilmente desenhada por fvtandy North.) FIGURA 4-1

outra. Contudo, muito pode ser ganho considerando as características qualitativas gerais que governam o transporte de fármacos através dessas membranas "funcionais".

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PROCESSOS DE TRANSPORTE I

O transporte de fármacos pode ser, de modo amplo, dividido em processos transcelulares e paracelulares, como demonstrado na Figura 4-2. O movimento transcelular, que envolve a passagem do fármaco através das células, é a rota mais comum de transporte de fármacos. Muitos fármacos, no entanto, são muito polares para passar através da membrana celular lipídica; para esses, em geral somente a via paracelular entre as células é disponível. Outros fármacos se movem através de algumas células por mecanismos facilitadores.

Ligação a proteínas Antes de considerarmos os determinantes da permeabilidade dos fármacos, um comentário sobre a ligação às proteínas faz-se necessário. Muitos fármacos ligam-se a proteínas plasmáticas e a componentes dos tecidos (ver Capítulo 5). Tal ligação costuma ser reversível e costuma ocorrer tão rapidamente que o equilíbrio é estabelecido em milissegundos.

60 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland Lúmen Transcelular •

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o O moviment o de fármacos através das membranas ocorre pelas vias transcelular e paracelular. O movimento paracelular (seta vermelha tracejada) de fármacos (•) é influenciado pela tensão das junções intercelulares. A via transcelular pode ser dividida em duas categorias: aquela em que a passagem ocorre por difusão simples (setas contínuas) e aquela em que mecanismos facilitadores (setas com um círculo) estão envolvidos. FIGURA 4-2

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Nesses casos, pode-se assumir que as formas associadas (ligadas) e não-associadas (livres) do fármaco estão em equilíbrio o tempo todo e em quase todas as circunstâncias. Em geral, somente o fármaco livre é capaz de difundir-se através das membranas celulares. As proteínas e, portanto, as proteínas ligadas aos fármacos são demasiadamente grandes para fazê-lo. Então, um dos fatores que determina a força motriz para o transporte de fármacos é a diferença nas concentrações livres através da membrana.

Difusão Um processo pelo qual os fármacos atravessam as membranas é a difusão, uma tendência natural das moléculas de se moverem a favor de um gradiente de concentração. O movimento resulta da energia cinética das moléculas. Como nenhum trabalho é gasto pelo sistema, o processo é conhecido como difusão passiva. O transporte paracelular é sempre passivo; o mesmo ocorre para o transporte transcelular de muitos fármacos, mas não de todos. Para entender as propriedades da difusão passiva através da membrana, considere um sistema simples em que uma membrana separa dois compartimentos aquosos homogêneos. A força motriz para a transferência do fármaco é a diferença entre a concentração livre no compartimento 1, Cu1, e no compartimento 2, Cu2• A taxa líquida de penetração é: Taxa líquida de penetração = P x AS x ( Cu1 -

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Eq. 4-1

onde P= permeabilidade, AS= área superficial e Cu1 - Cu2 = diferença de concentração. A importância da área superficial da membrana é facilmente evidenciada. Por exemplo, dobrando-se a área superficial, dobra-se a probabilidade de colisão com a membrana e, desse modo, aumenta-se em duas vezes a taxa de penetração. Muitos fármacos passam com facilidade através da membrana, outros não. Essa diferença na facilidade de penetração é quantitativamente expressa em termos de permeabilidade, P . Note que o produto P x AS apresenta 3 2 as unidades típicas de fluxo, volume/tempo (cm /min). Com AS tendo unidades de cm , é aparente que a permeabilidade tem unidades de velocidade, distância/ tempo (em/ min).

Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade As três principais propriedades moleculares que afetam, e às vezes limitam, a passagem de um fármaco através de uma dada membrana são: tamanho, lipofilicidade e carga (ou grau de ionização). Tais propriedades, juntamente com a natureza das membranas e do meio em cada lado da membrana, determinam a velocidade de movimento do composto através da membrana.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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61

O tamanho molecular exerce somente um pequeno impacto na difusão de substâncias em água. No entanto, o tamanho molecular tem um grande impacto no movimento através das membranas. Essa sensibilidade ao tamanho deve-se à rigidez relativa das membranas celulares que impedem estericamente o movimento do fármaco. Em muitas membranas, os materiais hidrossolúveis não podem se mover através das células; em vez disso, movem-se paracelularmente por estreitos canais entre as células. Nesse caso, o tamanho molecular é o principal determinante do transporte. Para compreender o impacto do tamanho molecular no transporte paracelular, considere a passagem de três fármacos hidrossolúveis, atenolol, ocitocina e calcitonina de salmão, através de duas membranas: as membranas nasais, com arranjo de células relativamente frouxo, e as membranas gastrintestinais, com arranjo relativamente firme. O atenolol, um (3-bloqueador usado no tratamento da hipertensão, é uma pequena molécula estável (246 g/mol) que passa com facilidade através da membrana nasal e é razoavelmente bem absorvido através das membranas gastrintestinais com uma biodisponibilidade oral de 50%, o que facilita sua administração oral. A ocitocina, um nanopeptídeo cíclico de tamanho molecular moderado (1.007 g/mol) usado na indução do trabalho de parto, também passa rapidamente pelas membranas nasais através da via paracelular, mas é quase totalmente incapaz de atravessar as membranas gastrintestinais. Já a calcitonina de salmão, um polipeptídeo sintético de 32 aminoácidos (3.432 g/mol) usado no tratamento da osteoporose pós-menopausa, é tão grande que somente 3% são absorvidos a partir de sprays nasais e não pode passar através do epitélio intestinal. Além disso, a maior parte da ocitocina e da calcitonina aplicados por via nasal é engolida e sofre extensiva degradação (digestão) pelas peptidases do trato gastrintestinal, tanto que tais fármacos não são prescritos para administração oral. Uma segunda fonte de variação é a lipofilicidade. Em geral, quanto mais lipofilica é a molécula, maior sua permeabilidade - porém, como mencionado, o tamanho molecular também é importante. Pequenos fármacos lipossolúveis não-ionizados tendem a atravessar as membranas lipídicas de modo transcelular com facilidade. Essa tendência e o efeito do tamanho molecular são demonstrados na Figura 4-3 pela passagem transdérmica de uma variedade de moléculas sem carga. Note que, como já mencionado, à medida que o tamanho aumenta, a permeabilidade cai de forma pronunciada. Por exemplo, dobrando o peso molecular de moléculas com a mesma lipofilicidade de 400 para 800 g/mol, a permeabilidade diminuiu quase 2,5 unidades logarítmicas, ou 300 vezes. Tamanho molecular (g!mol) 100

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2 4 6 Coeficiente de partição octanol/água (escala log)

Permeabilidade através da pele em função do tamanho molecular e da lipofilicidade de moléculas neutras. A lipofilicidade é expressa como o coeficiente de partição n-octanol/água. Cada linha representa substâncias de igual peso molecular, mas diferente lipofilicidade. Note que para compensar o efeito de redução da permeabilidade devido à duplicação do peso molecular de 400 para 800 g/mol, a lipofilicidade tem de aumentar quatro unidades logarítmicas, passando de 2 para 6, o que é equivalente a um aumento de 10.000 vezes no coeficiente de partição. (Modificada de Potts RO, Guy RH. FIGURA

4-3

Predicting skin permeability. Pharm Res 1992; 9: 633-669. Reproduzido com permissão da Plenum Publishing Corporation.)

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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63

for carregada. Alguns fármacos são apenas parcialmente carregados (ou ionizados) em pH fisiológico. Portanto, o grau de ionização é importante na determinação do movimento através das membranas. A maioria dos fármacos são bases ou ácidos fracos e, em solução, encontram-se em equilíbrio nas formas não-ionizada e ionizada. O aumento da concentração total do fármaco no lado da membrana onde o pH favorece a maior ionização do fármaco conduziu à hipótese da partição do pH. De acordo com essa hipótese, somente fármacos apoiares não-ionizados penetram nas membranas e, no equilíbrio, as concentrações das espécies não-ionizadas são iguais em ambos os lados da membrana, mas as concentrações totais podem ser muito distintas devido às diferenças no grau de ionização, conforme a Figura 4-5. O tópico da ionização e da hipótese da partição do pH é expandido no Apêndice B. A maioria das evidências que suportam a hipótese da partição do pH são provenientes de estudos de absorção gastrintestinal, excreção renal e secreção gástrica de fármacos - localizações anatômicas onde o pH é altamente variável. O pH do fluido gástrico varia entre 1,5 e 7; o dos fluidos intestinais varia entre 6,2 e 7,5, enquanto o pH da urina varia entre 4,5 e 7,5. Em outras partes do organismo, as mudanças de pH tendem a ser menores e evidenciam menos variações em relação ao pH do sangue, 7,4. Uma exceção é a região lisossomal ácida (pH 5) das células onde ocorre a digestão do material intracelular. Apesar de sua aplicabilidade geral, a hipótese da partição do pH não explica determinadas observações. Alguns compostos de amônio quaternário pequenos (p. ex., cloreto de betanecol), que se encontram sempre ionizados, promovem efeitos sistêmicos quando administrados por via oral. Há movimento desses compostos através da membrana do trato gastrintestinal, embora em uma velocidade lenta e imprevisível. No caso de muitos compostos, transportadores de influxo e efluxo estão envolvidos. Por essa razão, a previsão quantitativa da influência do pH no movimento de fármacos através de uma membrana costuma ser imprecisa.

Características da membrana Embora tamanho molecular, lipofilicidade e carga sejam geralmente os determinantes-chave da passagem transmembrana de compostos, as propriedades da membrana também são importantes. Algumas membranas, como as dos glomérulos renais e dos capilares sanguí-

Quando um fármaco é uma base fraca ou um ácido fraco, sua concentração total em um lado de uma membrana lipofílica pode ser muito diferente da do outro lado da membrana, em equilíbrio, se o pH das duas fases aquosas forem diferentes. Um mecanismo que leva a essas diferenças de concent ração é a hipótese da partição do pH. Tal hipótese determina que somente a forma não-ionizada pode atravessar a membrana e que a concentração total em cada lado, em equilíbrio, depende do grau de ionização do fármaco. O lado com maior ionização apresenta a maior concentração total. Para bases fracas, como a mostrada no exemplo, a concent ração total é maior no lado com menor pH; o oposto se aplica aos ácidos fracos. As concentrações relativas do fármaco não-ionizado e ionizado em ambos os lados da membrana são most radas pelo tamanho da fonte. A base fraca apresenta um pka de 6,4. FIGURA 4-5

lonizada

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64 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland TABELA 4-1

Propriedades de diferentes membranas

Capilares sanguíneos (exceto em testes, placenta e maior parte do SNC)

Transporte através das membranas é basicamente independente de lipofilicidade, carga e tamanho molecular (até - 5.000 g/mol). Para moléculas maiores, a carga também é importante, sendo que moléculas carregadas negativamente apresentam menor permeabilidade.

Glomérulos renais Mucosa nasal Mucosa bucal Trato gastrintestinal Pulmão

Transporte afetado pela lipofilicidade, carga e tamanho molecular. A mucosa nasal é, em geral, mais porosa do que o trato gastrintestinal.

Hepatócitos Túbulos renais Barreira hematoencefálica

Transporte altamente dependente de lipofilicidade, carga e tamanho molecular.

neos, são altamente permeáveis a moléculas de até 500 g/mol, com pequeno efeito de carga ou lipofilicidade. Nesses casos, a transferência de fármacos ocorre de forma paracelular por meio do movimento pelas grandes fenestrações (janelas) da membrana. O movimento da água do plasma através das membranas (um processo convectivo) aumenta o transporte. A Tabela 4-1 lista as membranas em ordem crescente da influência do tamanho (até 5.000 g/mol), lipofilicidade e carga no transporte de fármacos. Outro determinante da permeabilidade é a espessura da membrana, a distância que a molécula tem de atravessar do local de interesse (p. ex., uma superfície de absorção) até os capilares sanguíneos. Quanto mais curta a distância, maior a permeabilidade. Essa distância pode variar de 0,005 a 0,01 Jlm (para as membranas celulares) até vários milímetros (em alguns locais da pele- Figura 4-1, parte inferior da ilustração). O transporte de fármacos continua até o equilíbrio, uma condição em que a concentração da espécie que está difundindo (geralmente livre e sem carga) é a mesma nas fases aquosas dos dois lados da membrana. O movimento de fármacos entre essas fases continua no equilíbrio, mas o fluxo líquido é zero. O equilíbrio é atingido de forma mais rápida com fármacos altamente permeáveis e quando há uma grande área superficial de contato com a membrana, isto é, quando o produto P x AS é elevado. Inicialmente, quando o fármaco é colocado em um lado da membrana, segundo a Equação 4-1, a taxa de transporte é diretamente proporcional à concentração (Figura

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Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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65

4-6). Por exemplo, a taxa de transporte é aumentada em duas vezes quando a concentração do fármaco é dobrada. Em outras palavras, cada molécula difunde-se independentemente da outra e não há limite superior para a taxa de transporte, a menos que o fármaco altere a natureza da membrana. A ausência de competição entre as moléculas e a falta de um limite superior da taxa de transporte são características da difusão passiva.

Transporte mediado por carreador Embora muitos fármacos sejam transportados passivamente através das células, para muitos outros o transporte é facilitado, isto é , o transporte através das membranas é mais rápido do que o esperado por suas propriedades físico-químicas. A Figura 4-7 apresenta diversos tipos de transporte facilitado. O primeiro exemplo é a difusão passiva facilitada em que o movimento é facilitado por um transportador, ou sistema de transporte, que auxilia acelerando o processo bidirecional sem alterar as condições de equilíbrio. Tais transportadores também são conhecidos como transportadores equilibradores (equilibrating transporters). A difusão passiva facilitada é exemplificada pela absorção gastrintestinal de muitos nucleosídeos e nucleobases e sua passagem transmembrana para dentro e para fora das , células teciduais. E um processo passivo; os nucleosídeos e nucleobases movem-se através de um gradiente de concentração que dispensa energia e, no equilíbrio, as concentrações ao longo da membrana são iguais. Em concentrações plasmáticas elevadas de fármaco, entretanto, a velocidade de transporte alcança um valor limite ou transporte máximo. Essa é uma característica dos processos de transporte facilitados, como mostra a Figura 4-6. Além disso, assim como outros sistemas mediados por carreadores, o transporte passivo facilitado é razoavelmente específico e é inibido por outros substratos do mesmo carreador. Os fármacos que utilizam tal sistema incluem a citarabina, usada para tratar leucemia de células pilosas, e a gencitabina, ministrada no tratamento de câncer pancreático. Tipos adicionais de transporte facilitado, apresentados na Figura 4-7 para o transporte intestinal, requerem energia e são capazes de mover fármacos contra um gradiente de concentração. Eles são dependentes de ATP e são exemplos de sistema de transporte ativo, algumas vezes denominados transportadores concentradores ( concentrating transporters). O

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FIGURA 4-10 Perfil médio de concent ração livre por tempo no steady-state do inibidor de protease do HIV indinavir no fluido cerebrospinal (colorido) e no plasma (preto), em um int ervalo de dose, durante administração oral crônica de 800 mg a cada 8 horas a 8 adultos assintomáticos com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana t ipo 1. A. Plotagem linear. B. Plot agem semilogarítmica. Not e que a concentração livre média do indinavir é muito mais baixa no fluido cerebrospinal do que no plasma. Not e t ambém que o pico de concent ração livre no fluido cerebrospinal ocorre muito mais tarde do que no plasma e apresenta uma flut uação extremamente reduzida. Essas observações são consequências do t ransporte do fármaco para fora do SNC, resultando em um movimento lent o e incomplet o do fármaco para o fluido cerebrospinal. (Dados de Haas DW, Stone ), Clough LA, et ai. Steady-state pharmacokinetics of indinavir in cerebrospinal fluid and plasma among adults with human immunodeficiency vírus tipe 1infection. Clin Pharmacol Ther 2000;68: 367-374.)

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

A. Limitação pela perfusão

•

69

Fluxo (mUmin por 70 kg) Sangue

Fluido intersticial

Sangue: 5.000 Linfa: 1-10

Fluido intracelular

B. Limitação pela permeabilidade 1. Na membrana celular Sangue Fluido intersticial

Fluido intracelular

2. Nas membranas celulares e capilares

Sangue

Fluido intersticial Membrana celular Fluido intracelular

FIGURA 4-11

A etapa limitante que controla a velocidade de movimento de fármacos através das membranas, do sangue para o tecido ou o inverso, varia. A. Se a membrana não oferecer resistência (demonstrado pela seta maior), o fármaco no sangue saindo do tecido está em equilíbrio virtual com aquele no fluido intersticial e nas células; o sangue e o tecido podem ser considerados como um compartimento único. Aqui, o movimento do fármaco é limitado pelo fluxo sanguíneo. B. Uma limitação devida à permeabilidade existe se a resistência ao movimento do fármaco at ravés da membrana torna-se alta (demonstrado pelas setas menores); o movimento do fármaco para esses tecidos é lento e insensível a mudanças na perfusão. Além disso, o equilíbrio do fármaco ent re as células e o sangue não é atingido até o momento que o sangue sai dos tecidos; nesse caso, o sangue e as células teci duais, em relação ao fármaco, devem ser vistos como dois compartimentos separados. Para alguns tecidos como músculo, rins e coração, a limitação da permeabilidade está na membrana celular (B1). Para outros, tal como o SNC, uma limitação adicional na permeabilidade ocorre nas membranas capilares (B2). O fluido intersticial também flui para o sistema linfático. Embora baixo (1-10 mUmin/70 kg) quando comparado com o fluxo sanguíneo de 5.000 mUmin/70 kg, o fluxo linfático desempenha um papel importante na manutenção de baixas concentrações de moléculas que se difundem lentamente, em especial proteínas, no fluido intersticial em relação ao sangue. A via linfática é também importante para a absorção sistêmica de macromoléculas após administ ração intramuscular e subcutânea (ver Capítulo 6). Essas grandes moléculas movem-se através das membranas capilares de forma tão lenta que, à revelia, alcançam o sistema sanguíneo principalmente pelo movimento pelos vasos linfáticos que, de certa forma, esvaziam-se no sistema sanguíneo via veia cava. Para macromoléculas, então, as setas maiores no gráfico inferior afinam e o movimento linfático predomina.

70 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland 8

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FIGURA 4-12

A taxa de passagem de substâncias através do jejuno de ratos foi determinada pela medida do seu aparecimento no sangue venoso intestinal. A passagem é limitada pela perfusão na qual, como ocorre com a água t ritiada e muitos compostos lipofílicos pequenos, a molécula livremente permeia a membrana. No caso de substâncias pouco permeáveis, como a molécula polar do ribitol e muitos antibióticos polares, a passagem é limitada pela permeabilidade transmembranas, e não pela perfusão. (Redesenhada a partir de Winne D, Remischovsky ). Intestinal blood flow and absorption of nondissociable substances. j Pharm Pharmacol 1970; 22: 640- 641 .)

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O fármaco no sangue que sai dos tecidos está em equilíbrio com o fármaco no tecido. Essa limitação de perfusão é exemplificada na Figura 4-12 pela passagem seletiva de substâncias hidrofilicas através da membrana jejunal de ratos, do lúmen para o sangue. O sangue atua como um dreno escoando o fármaco do local de absorção para outros tecidos do organismo. A água tritiada (PM = 18 g/mol) move-se livremente através da membrana, e sua taxa de passagem eleva-se com o aumento da perfusão. A passagem do etanol (PM = 46 g/ mol) é, de modo similar, principalmente limitada pela perfusão, como ocorre na passagem de muitas moléculas lipofílicas pequenas através do epitélio intestinal (não apresentado) e muitas outras membranas.

Limitação pela permeabilidade Quando a resistência das membranas celulares ao transporte de fármacos aumenta, a etapa limitante da velocidade de movimento altera-se da perfusão para a permeabilidade. O problema encontra-se agora em penetrar na membrana, não em entregar ou remover o fármaco do tecido (Figura 4-12B). Conforme mencionado previamente, esse aumento na resistência pode ocorrer para um mesmo fármaco que atravessa membranas com espessuras crescentes; por exemplo, as múltiplas camadas de células da epiderme da pele são menos permeáveis a fármacos do que a camada única de células do epitélio capilar. Para a mesma membrana, como já vimos, a resistência aumenta com a elevação do tamanho e da polaridade da molécula. Assim, o transporte através do jejuno é mais lento para a pentose ribitol (PM = 152 g/mol) e para muitos outros compostos polares grandes do que para o etanol ou a água, o que resulta em sensibilidade diminuída às mudanças na perfusão (Figura 4-12). Devido a grandes diferenças na perfusão e na permeabilidade dos vários tecidos, poderia parecer impossível prever a distribuição tecidual de um fármaco. Entretanto, qualquer um desses dois fatores pode limitar a velocidade de extravasamento (movimento fora da vasculatura) e , desse modo, simplificar a situação, permitindo que alguma conclusão seja tirada. Considere, por exemplo, a seguinte questão: "Por que, ao medir a concentração tecidual total, o anestésico intravenoso propofol entra no cérebro muito mais rapidamente do que no tecido muscular, enquanto para a penicilina o oposto é verdadeiro?". A explicação encontra-se nas propriedades físico-químicas desses fármacos e nas características anatômicas desses tecidos.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

71

O propofol é um ácido fraco lipofílico e a polar (pKa = 11) que é ionizado em quantidades insignificantes no pH do plasma (7,4). Como tal, sua entrada no cérebro e no músculo ocorre prontamente e é limitada pela perfusão. Como a perfusão do cérebro, em média de 0,5 mL/min por grama de tecido, é muito maior do que a do músculo, de 0,025 mL/min por grama de tecido, a entrada do propofol no cérebro é um processo muito mais rápido e justifica seu uso na indução rápida de anestesia. A penicilina, um composto polar relativamente grande, não passa com facilidade através das membranas. A maior velocidade de entrada da penicilina no músculo do que no cérebro deve-se à maior porosidade dos capilares sanguíneos no músculo. Como descrito na Figura 4-11A, para muitos tecidos, como o músculo e os tecidos subcutâneos, as membranas capilares são muito porosas e exercem pouca influência na entrada de fármacos com peso molecular usual (100 a 400 g/mol) e mesmo de moléculas grandes, de até 300 g/ mol, no fluido intersticial entre as células, independentemente das propriedades físico-químicas dos fármacos. Pode haver uma limitação de permeabilidade nas membranas celulares teciduais mas, em termos de medidas de fármacos no tecido todo, parece haver uma impedância mínima à entrada de compostos ionizados e/ou polares. Outros tecidos, tais como a maior parte do SNC, têm uma limitação de permeabilidade anatômica no nível dos capilares que impede o movimento de fármacos para dentro do tecido como um todo, como observado para a penicilina. Assim como já visto, essa observação, em especial para diversos corantes orgânicos polares, conduziu ao conceito de barreira hematoencefálica. Para macromoléculas (> 5.000 g/mol), particulamente as carregadas ou polares, o movimento através da membrana capilar é lento (limitação pela permeabilidade). Consequentemente, as moléculas que se movem do sangue para o espaço intersticial não podem retornar de imediato por essa mesma rota, mas, em vez disso, movem-se para o sistema linfático, que drena o líquido intersticial de quase todos os tecidos. O fluxo médio do fluido intersticial para os capilares linfáticos do organismo é de aproximadamente 10 mL/min, enquanto o fluxo de retorno da linfa ao sangue é de cerca de 1 mL/min. A diferença é contabilizada pela reabsorção de água a partir dos vasos e nódulos linfáticos. Como mostrado na Figura 4-11, o fluxo do fluido intersticial para os capilares linfáticos e o retorno da linfa para o sangue são mais lentos do que o fluxo do sangue do e para os tecidos do organismo (-5.000 mL/min). Todavia, o sistema linfático exerce papel essencial na manutenção de menores concentrações dessas moléculas grandes nos fluidos intersticiais do que no .... plasma. E também crucial na determinação da taxa e extensão da absorção sistêmica de macromoléculas após administração intramuscular ou subcutânea - um tópico que será abordado no Capítulo 6.

....

E importante lembrar que o transporte de fármacos através das membranas costuma ser bidirecional. Há uma tendência a pensar que o transporte entre o lúmen gastrintestinal e o sangue é unidirecional, resultando na absorção do fármaco. Normalmente, sendo a concentração inicial de fármaco muito elevada no lúmen gastrintestinal após administração oral em relação à concentração livre de fármaco no sangue, a velocidade líquida do transporte é favorável à circulação sistêmica. Entretanto, importantes aplicações do transporte no sentido oposto podem ser feitas. Por exemplo, a administração oral repetida de carvão ativo ou da resina de troca iônica colestiramina apressam a remoção de fármacos do organismo como a digoxina, o fenobarbial e o metabólito imunomodulador ativo do pró-fármaco leflunomida (Arava®) nos casos de overdose. Os dados para o metabólito da leflunomida são apresentados na Tabela 4-3. Devido à administração repetida do carvão ativo e da adsorção extensiva do fármaco ao carvão, o lúmen do trato

72 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland Tempo para reduzir em 50% a concentração plasmática do metabólito ativo do pró-fármaco leflunomida na presença e na ausência do tratamento com carvão ativoa TABELA 4-3

Sem tratamento com carvão ativo Tratamento com carvão ativob Tempo para a concentração plasmática reduzir à metade

14- 18 dias

1-2 dias

aA suspensão

de carvão ativo foi administrada (oralmente ou por tubo nasogástrico) na dosagem de 50 g a cada 6 horas. bRozman B. Clinicai pharmacokinetics of leflunomide. Clin Pharmacokinet 2002; 41: 421-430.

gastrintestinal atua como um dreno. O metabólito é removido tanto diretamente do sangue, através das membranas intestinais, como pelo impedimento de sua reabsorção após a excreção biliar. Em geral, para otimizar a remoção é importante manter a distribuição do adsorvente ao longo de todo trato gastrintestinal por meio de sua administração repetida. Mesmo com a distribuição apropriada do adsorvente, a taxa total de transferência para o lúmen intestinal depende da permeabilidade das membranas funcionais ao longo do intestino, bem como do fluxo sanguíneo para esses vários locais. Quando a eliminação ocorre pela excreção biliar, como acontece com o metabólito da leflunomida, é particularmente importante que o adsorvente esteja no duodeno em quantidades suficientes para adsorver o fármaco ao ocorrer o esvaziamento da vesícula biliar, isto é, após a alimentação. Adsorventes como o carvão ativo e a colestiramina também são administrados (frequentemente por sonda nasogástrica) para diminuir a velocidade e a extensão da absorção dos fármacos e de outras substâncias administradas por via oral nos casos de intoxicação aguda. Uma das chaves para o sucesso desse procedimento é administrar o adsorvente quando grande quantidade da substância ainda está no estômago, de modo a impedir ou retardar sua absorção intestinal. Mesmo que a maioria da dose tenha sido absorvida de forma sistêmica, o adsorvente pode ainda auxiliar na remoção da substância do organismo pelos processos discutidos no parágrafo anterior. Os conceitos deste capítulo sobre passagem de fármacos através de membranas são importantes para compreender o movimento de fármacos para dentro, no interior e para fora do organismo. Nos próximos dois capítulos, esses conceitos são incorporados a outros princípios que tratam da distribuição, eliminação e absorção de fármacos.

RESUMO • Tamanho molecular, lipofilicidade, carga, grau de ionização, fluxo sanguíneo e ligação a proteínas desempenham papel determinante na velocidade de transporte através das membranas. • O movimento de fármacos através das membranas pode ser classificado como transcelular e paracelular. • O transporte paracelular é sempre passivo. • O transporte transcelular ocorre tanto por meio de processos passivos quanto por processos facilitados. • O transporte facilitado pode ser passivo ou ativo (requer energia). Os sistemas de transporte são denominados transportadores. • Tanto os transportadores de influxo como os de efluxo estão envolvidos na absorção de muitos fármacos no trato gastrintestinal. Eles também contribuem para o movimento para dentro e para fora de várias células teciduais, incluindo aquelas dos órgãos de eliminação, influenciando a disposição do fármaco.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

73

• Em geral, o transporte através das membranas é bidirecional. Por exemplo, após dose única, o fármaco é distribuído a muitos tecidos, retornando por completo para a circula, ção sistêmica. As vezes, ele pode ser unidirecional quando há um processo de transporte ativo eficiente, como ocorre com o transportador de efluxo glicoproteína-P. • Os transportadores de efluxo são particularmente importantes na exclusão de muitos fármacos do cérebro e na redução da absorção sistêmica de muitos medicamentos após sua administração oral. • A administração oral de carvão ativo ou de colestiramina por vezes é útil para tratar a overdose em pacientes. Esses adsorventes atuam reduzindo a absorção sistêmica do fármaco (se recentemente administrado) e apressando sua remoção do organismo.

REVISAO DE TERMOS-CHAVE Anfifílico Antipático Barreira hematoencefálica Carvão ativo Coeficiente de partição Coeficiente de partição octanol/ água Colestiramina Difusão Difusão passiva Difusão passiva facilitada Extravasamento Fármaco livre Glicoproteína-P Hidrofílico Hidrofóbico Hipótese da partição do pH Ionização Ligação a proteínas Lipofílico Lipofóbico

Membranas Membranas capilares Overdose de fármaco Permeabilidade Transportador Transportador de efluxo Transportador de influxo Transportadores concentradores Transportadores equilibradores Transporte ativo Transporte de fármaco Transporte facilitado Transporte máximo Transporte mediado por carreador Transporte paracelular Transporte transcelular Limitação pela perfusão Limitação pela permeabilidade

PROBLEMAS PARA ESTUDO As respostas para os problemas encontram-se no Apêndice D. 1. Defina os seguintes termos: transporte ativo, extravasamento, transporte paracelular, transporte passivo facilitado, permeabilidade, transporte transcelular e transportador. 2. Discuta brevemente o significado das seguintes propriedades e como elas costumam ser determinadas: hidrofílico, hidrofóbico, lipofílico e lipofóbico. 3. Explique como os transportadores estão envolvidos na absorção sistêmica, distribuição e eliminação de fármacos, dando um exemplo para cada um dos casos. 4. Para cada uma das seguintes afirmações, indique se é verdadeira ou falsa. Para as falsas ou ambíguas, forneça explicações. a. A diferença entre transportadores equilibradores e concentradores é que o fármaco somente alcança o equilíbrio através da membrana nos casos em que o equilibrador está envolvido.

74 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland h. Quando a velocidade inicial de distribuição de um fármaco para um tecido não aumenta com a elevação da perfusão sanguínea, a distribuição para esse tecido é dita como sendo limitada pela permeabilidade. c. Quando todos demais fatores são iguais, espera-se que a absorção de soluções dentro de uma dada região do intestino delgado onde o pH é 6,4 seja mais rápida para um ácido fraco com pka = 1O do que para uma base fraca de mesmo pka. 5. Explique como a ingestão de carvão ativo pode ser usada para reduzir a absorção oral de fármacos, se o carvão ativo for administrado simultaneamente com o fármaco ou logo em seguida, ou para remover o fármaco da circulação sistêmica após a completa absorção do medicamento.

OBJETIVOS O leitor será capaz de: •

Definir o significado dos termos-chave listados na Revisão dos Termos-chave no final do capítulo.

•

Estimar, a partir de dados plasmáticos e urinários obtidos após uma dose intravenosa de um fármaco: meia-vida, constante de velocidade de eliminação, volume de distribuição, depuração total, fração excretada inalterada e depuração renal.

•

Calcular a concentração de fármaco no plasma e a quantidade de fármaco no organismo em função do tempo, após uma dose intravenosa, a partir do conhecimento dos parâmetros farmacocinéticos pertinentes.

•

Descrever os efeitos da limitação de perfusão, da limitação de permeabilidade e da razão de equilíbrio de distribuição tecido-sangue no tempo necessário para a distribuição de fármacos para os tecidos.

•

Verificar, para uma determinada quantidade de fármaco no organismo, se existe a possibilidade da concentração plasmática livre ser sensível à variação na ligação a proteínas plasmáticas quando o volume de distribuição é conhecido.

•

Definir os seguintes termos, usando tanto palavras como equações: depuração, depuração sanguínea, depuração hepática e depuração renal.

•

Calcular a razão de extração em um órgão de eliminação a partir dos valores de depuração sanguínea e fluxo sanguíneo para esse órgão.

•

Verificar, a partir do valor da razão de extração, se a depuração de um fármaco por um órgão é sensível à perfusão ou à atividade celular e à ligação a proteínas plasmáticas.

•

Descrever o papel que a secreção biliar pode exercer na disposição de fármacos.

•

Descrever onde ocorre a filtração, a secreção e a reabsorção dos fármacos dentro do néfron.

•

Expressar o valor médio da taxa de filtração glomerular.

•

A partir de dados de depuração renal e ligação a proteínas plasmáticas, determinar se um fármaco é predominantemente reabsorvido ou secretado nos túbulos renais.

•

Verificar a contribuição relativa das vias renais e hepáticas para a eliminação total de um fármaco a partir dos respectivos valores de depuração.

•

Explicar a sentença: "Tempo de meia-vida e constante de velocidade de eliminação dependem da depuração e do volume de distribuição, e não vice-versa".

76 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

o se administrar um fármaco de forma intravascular, garante-se que toda a dose entre na circulação sanguínea. Por meio de uma injeção rápida, concentrações elevadas do fármaco podem ser prontamente alcançadas; por meio de uma infusão com taxa controlada, uma concentração constante, e muitas vezes a resposta, pode ser mantida. Nenhuma outra via de administração permite que as concentrações plasmáticas sejam tão pronta e eficientemente controladas. Das duas vias intravasculares, a intravenosa (IV) é a mais utilizada. A administração intra-arterial, que apresenta um grande risco inerente a sua manipulação, é reservada para situações em que se deseja localizar o fármaco em um órgão ou tecido específico. Isso é alcançado por meio da administração do fármaco diretamente na artéria que perfunde o tecido-alvo. As características de disposição de um fármaco são definidas a partir da análise de suas mudanças temporais no plasma e na urina após a administração IV. De que modo essa informação é obtida, após uma injeção rápida do fármaco, e de que forma os processos primários controlam o perfil formam a base deste capítulo. O Capítulo 6, o último desta seção, tratará dos eventos que se seguem à administração de uma dose extravascular. As informações farmacocinéticas derivadas a partir dessas vias de administração fornecem a fundamentação para se tomarem decisões racionais na terapêutica, objeto das seções subsequentes.

No Capítulo 3, consideramos o impacto que os vários formatos do perfil de exposição após uma dose oral poderiam ter na utilidade clínica de um fármaco. As Figuras 5-1 e 5-2 fornecem um exemplo similar de perfil exposição por tempo, mas agora os fármacos são administrados por via IV em bolus. Vários métodos são usados para representar graficamente os dados de concentração por tempo. Um método comum, muito utilizado nos capítulos anteriores e visualizado no lado direito das Figuras 5-1 e 5-2, é representar a concentração versus o tempo num papel milimetrado (cartesiano). Representada dessa forma, a concentração plasmática

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FármacosA (preto) e B (colorido) mostram a mesma exposição inicial (pico) com diferentes meias-vidas e perfil total de exposição por tempo (ASC). (Esquerda) Gráfico em escala cartesiana. (Direita) Gráfico em escala semilogarítmica.A dose para ambos os fármacos é a mesma. FIGURA

S-1

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

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Fármacos C (preto) e D (colorido) apresentam a mesma meia-vida mas têm perfis iniciais e exposição por tempo totais diferentes. (Esquerda) Gráfico em escala cartesiana. (Direita) Gráfico em escala semilogarítmica. A dose para ambos os fármacos é a mesma. FIGURA

S-2

decai de forma curvilínea. Outro método para representar os mesmos dados é colocá-los em um gráfico em papel semilogarítmico (gráfico do lado direito nas Figuras 5-1 e 5-2). A escala de tempo é a mesma de antes, mas agora a ordenada (concentração) é logarítmica. Note que todos os perfis declinam de forma linear e, sendo linhas retas, torna-se muito mais fácil prever a concentração em qualquer tempo. Mas por que se obtém um declínio loglinear quando se constrói o gráfico com os dados em escala semilogarítmica e o que determina as enormes diferenças observadas entre os perfis de vários fármacos?

Volume de distribuição e depuração Para começar a responder essas questões, considere o esquema simples mostrado na Figura 5-3. O fármaco é colocado em um reservatório aquoso agitado de forma homogênea, que pode ser visto como sendo o organismo, onde os conteúdos são reciclados por um extrator, que pode ser visto como sendo o fígado ou os rins; responsável pela remoção do fármaco. A concentração do fármaco no reservatório, C, e a que é removida pelo extrator, Cout' po-

Reservatório

Volume

Q

Q

Extrator

cout

c

Fração extraída durante a passagem através do extrator, E

Diagrama esquemát ico de um órgão de perfusão. O fármaco é colocado em um reservatório aquoso homogeneamente agitado, com volume V, a partir do qual o fluido perfunde um extrator a um fluxo Q. Uma determinada fração da quantidade que chega ao extrator, E, é removida a cada passagem através dele; o restante retorna ao reservatório. Para propósito de modelagem, a quantidade de fármaco no extrator é negligenciável se comparada com aquela contida no reservatório. FIGURA

S-3

78 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland dem ser mensuradas. A concentração inicial no reservatório, C(O), depende da quantidade introduzida, dose, e do volume do reservatório, V. Portanto, C(O) = Dose

v

Eq. 5-1

O fluido passa através do extrator a um fluxo,

Q Se a concentração do fármaco que entra

no extrator é a mesma do que aquela que está no reservatório, C, a velocidade de entrada no extrator é Q·C. Do fármaco que entra no extrator, uma fração, E, é extraída (por um processo de eliminação), não mais retornando ao reservatório. A velocidade correspondente com que o fármaco deixa o extrator e retoma ao reservatório é, portanto, Q·Cout' A velocidade de eliminação (ou velocidade de extração) é, portanto:

Velocidade de eliminação = E · Q ·C = Q(C - Cout )

Eq. 5-2

a partir do que se têm que a razão de extração, E, do fármaco através do extrator é dada por: ·(C C ) (C C ) Q E= out = out Q ·C C

Eq. 5-3

Assim, podemos observar que a razão de extração pode ser determinada de forma experimental por meio da medida da concentração que entra e que sai do extrator, normalizando a diferença pela concentração de entrada. Conceitualmente, é útil relacionar a velocidade de eliminação com a concentração medida. Esse parâmetro é chamado de depuração ( clearance), CL. Portanto:

Velocidade de eliminação = CL · C

Eq. 5-4

Perceba que a unidade para a depuração é fluxo, que pode ser expresso em mililitros por minuto (mL/min) ou litros por hora (L/h). Isso porque a velocidade de eliminação é expressa em unidades de massa por unidade de tempo, como J.Lg/min ou mg/h, e a concentração é expressa em unidades de massa por unidade de volume, como J.Lg/L ou mg/L. Uma relação importante também é obtida pela comparação das igualdades nas Equações 5-2 e 5-4, levando a:

CL=Q·E

Eq. 5-5

Essa equação permite uma interpretação fisica da depuração. A saber, depuração é o volume de fluido presente no órgão de eliminação (extrator) que é efetiva e completamente depurado do fármaco por unidade de tempo. Por exemplo, se Q= 1 L/min e E= 0,5, então de fato 500 mL do fluido entrando no extrator a partir do reservatório são completamente depurados do fármaco a cada minuto. Também se deve entender que mesmo para um extrator perfeito (E = 1), a depuração do fármaco é limitada em seu valor máximo por Q a velocidade de fluxo para o extrator. Sob essas circunstâncias, diz-se que a depuração do fármaco é sensível à velocidade de fluxo, o fator limitante para a entrega do fármaco no extrator. Dois parâmetros muito úteis em farmacocinética estão sendo introduzidos agora: volume de distribuição (volume no reservatório, nesse exemplo) e depuração (parâmetro que relaciona velocidade de eliminação com concentração na circulação sistêmica (reservatório). O primeiro parâmetro prevê a concentração inicial esperada quando uma determinada dose é administrada. O segundo fornece uma estimativa da velocidade de eliminação dessa concentração ou de qualquer outra.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

79

Eliminação de primeira ordem A questão remanescente é: quão rapidamente o fármaco declina no reservatório? Isso pode ser respondido considerando a velocidade de eliminação ( CL·C) relativa à quantidade presente no reservatório (A), uma razão comumente referida como velocidade de eliminação fracionai, k. k=

Velocidade de eliminação Quantidade no reservatório

CL · C A

CL·C

Eq. 5-6

V· C

ou Eq. 5-7 Essa importante relação mostra que k depende da depuração e do volume do reservatório, dois parâmetros independentes. Note também que a unidade de k é a recíproca do tempo. Por exemplo, se a depuração do fármaco é 1 L/h e o volume total no reservatório é 10 L, 1 então k = 0,1 h- ou, expresso em percentagem, 10% por hora. Ou seja, 10% do fármaco daquele reservatório são eliminados a cada hora. Quando expressamos k, é útil escolher uma unidade de tempo em que o valor de k seja muito menor que 1. Por exemplo, se em vez de horas, escolhêssemos dias como unidade de tempo, então o valor de depuração seria 1 24 L/ dia e portanto k = 2,4 dias- , sugerindo que a velocidade de eliminação fracionai seria de 240% por dia, um número claramente enganoso. Para se apreciar mais detalhadamente o significado de k, considere os dados na Tabela 5-1 que mostra a perda do fármaco no reservatório com o passar do tempo, onde k 1 = 0,1 h- • Iniciando com 100 mg, em 1 hora 10% teriam sido eliminados, restando 90 mg do fármaco. Na próxima hora, 10% de 90 mg, ou 9 mg, são eliminadas, deixando 81 mg remanescentes em 2 horas, e assim por diante. Embora esse método ilustre a aplicação de k na determinação do curso de eliminação de fármaco no tempo e, portanto, de fármaco remanescente no organismo, essa forma de cálculo é muito trabalhosa e apresenta alguns

TABELA

S-1

Quantidade restante no reservatório depois de 5 horas (após a introdução de 1 uma dose de 100 mg de um fármaco com constante de velocidade de eliminação de O, 1 h- ) Intervalo de tempo (h)

Quantidade perdida Quantidade remanescente no durante o intervalo (mg) reservatório ao final do intervalo (mg)a

o 0-1 1-2 2-3 3-4 4-5

10 9 8,1

7,3 6,36

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72,9 63,6 58,26

ase a unidade de tempo de ktivesse sido menor do que horas, a quantidade perdida (portanto, a remanescente no reservatório) com o tempo seria levemente diferente. Isso porque nesse cálculo assume-se que a perda ocorre na mesma taxa inicial ao longo do intervalo, quando na realidade ela decai de forma exponenciaL Em um caso limite, a fração restante no tempo t é e -k. t (Equação 5- 10), o que, no exemplo acima, seria 60,63% em 5 horas.

80 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland erros. Uma maneira mais simples e mais precisa para calcular esses valores em qualquer tempo costuma ser usada (ver Fração da dose remanescente, a seguir). Considerando a velocidade de eliminação, existem duas formas de determiná-la experimentalmente. Um método já mencionado é a medida das velocidades de entrada e saída do organismo. O outro método é determinar a velocidade de perda do fármaco do reservatório, uma vez que a única razão para a perda no sistema é a eliminação através do extrator. Então, por referência à Equação 5-6, Velocidade de eliminação = - dA = k . A dt

Eq. 5-8

onde -dA é a pequena quantidade de fármaco perdida (por isso o sinal negativo) do reservatório durante um pequeno intervalo de tempo, dt. Os processos, como o representado pela Equação 5-8, em que a velocidade do processo é diretamente proporcional à quantidade presente, são conhecidos como processos de primeira ordem em que a velocidade 1 varia em proporção direta à quantidade remanescente no local elevada à potência 1 (A = A). Por essa razão, o parâmetro k costuma ser chamado de constante de velocidade de eliminação de primeira ordem. Então, substituindo A = V. C em ambos os lados da Equação 5-8 e dividindo por V, tem-se: - dC = k ·C dt

Eq. 5-9

C= C( O)· e-k·t

Eq. 5-10

a qual, por integração, gera:

onde e é a base do logaritmo natural com valor de 2,71828 ..... A Equação 5-10 é conhecida como equação monoexponencial, pois envolve um único termo exponencial. Examinando a equação, observa-se que ela apresenta as propriedades certas. No tempo zero, e-k·t = e-0 = 1, então C= C(O) e, quando o tempo se aproxima de infinito, e-k·t aproxima-se de zero; portanto, o mesmo acontece com a concentração. A Equação 5-10 descreve os gráficos curvilíneos das Figuras 5.1 e 5.2. Para ver por que tais curvas se transformam em retas quando colocadas em gráficos em escala logarítmica, aplique logaritmo nos dois lados da Equação 5-1 O. lnC = lnC(O)-k·t

Eq. 5-11

onde ln é o logaritmo natural. Então, vê-se pela Equação 5-11 que lnC é uma função linear no tempo, com um a inclinação -k, como observado nas Figuras 5-1 e 5-2. Além disso, a inclinação da reta determina com que velocidade a concentração declina, a qual é governada por V e CL, parâmetros independentes. Quanto maior a constante de velocidade de eliminação, k, mais rápida é a eliminação do fármaco.

Meia-vida Comumente, a cinética dos fármacos é caracterizada pela meia-vida (t112 ) - o tempo para a concentração (e quantidade no reservatório) cair pela metade -mais do que pela constante de velocidade de eliminação. Esses dois parâmetros obviamente estão inter-relacionados. Isso pode ser observado a partir da Equação 5-10. Em uma meia-vida, C= 0,5 x C(O), portanto

0,5 x C(O) = C(O) · e-k·t~

Eq. 5-12

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

81

ou - k·t 1/

e /2 = O5 ' a qual, invertendo e aplicando logaritmo em ambos os lados, gera

Eq. 5-13

Eq. 5-14 Uma vez que ln 2 = 0,693, Eq. 5-15 ou, substituindo k por CL/V, tem-se uma outra equação muito importante: Eq. 5-16 A partir da Equação 5-16, torna-se evidente que a meia-vida é controlada por, e é diretamente proporcional a, V e inversamente proporcional a CL. Para apreciar a aplicação da Equação 5-16, considere a creatinina, um produto do catabolismo muscular, usada para medir a função renal. Para um paciente típico de 70 kg e 60 anos de idade, a creatinina tem uma depuração de 4,5 L/h e é uniformemente distribuída nos 42 litros totais de água corporal. Como esperado pelo cálculo utilizando a Equação 5-16, sua meia-vida é de 6,5 horas. A inulina, um polissacarídeo também utilizado para verificar a função renal, tem a mesma depuração que a creatinina no paciente, mas a meia-vida é somente de 2,5 horas. Essa é uma consequência da inulina ficar restrita aos 16 L da água extracelular; ou seja, o tamanho desse "reservatório" é menor do que o da creatinina.

Fração da dose remanescente Outra visão de cinética de eliminação dos fármacos pode ser obtida examinando-se como a fração da dose remanescente no reservatório (A/Dose) varia com o tempo. Por referência à Equação 5-10, e multiplicando ambos os lados por V,

Fração da dose remanescente =

A

Dose

= e - k·r

Eq. 5-17

...

As vezes, é útil expressar o tempo em relação à meia-vida. O benefício dessa prática pode ser conseguido deixando-se n ser o número de meias-vidas passadas após uma dose em bolus (n = t/t112 ). Então, sendo k = 0,693/t112, obtém-se

Fração da dose remanescente =

e -k·t

= e-0·693 n

Eq. 5-18

Como i 0' 693 = Y2 , isso significa que

Fração da dose remanescente=

(X)n

Eq. 5-19

Logo, restam Y2 ou 50% da dose após uma meia-vida, ~ (Y2 x Y2) ou 25% da dose após duas meias-vidas e assim por diante. Tenha em mente que após quatro meias-vidas restam

82 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland somente 6,25% da dose para ser eliminada. Também se pode comprovar que restam 10% em 3,32 meias-vidas. Assumindo-se 10% como percentual remanescente quando essencialmente todo o fármaco foi eliminado, então 3,32 meias-vidas é o tempo para se atingir essa situação. Para um fármaco com meia-vida de 9 minutos, esse tempo é próximo a 30 minutos, enquanto para um fármaco com meia-vida de 9 dias, o tempo correspondente é de 1 mês.

Depuração, área e volume de distribuição Pode-se agora explicar as diferentes curvas observadas nas Figuras 5-1 e 5-2, onde estava simulada a aplicação do esquema simples da Figura 5-3. Os fármacos A e B na Figura 5-1A têm a mesma concentração (pico) inicial após a administração da mesma dose. Portanto, devem ter o mesmo volume de distribuição, V, obtido da Equação 5-1. No entanto, o fármaco A tem uma meia-vida menor e consequentemente um valor de k maior, o que permite concluir que, desde que k=CL/V, ele deve ter uma depuração maior. A menor exposição total (ASC) observada para o fármaco A advém de sua maior depuração. Isso pode ser verificado a partir da equação 5-4, repetida aqui,

Velocidade de eliminação = CL · C Com o rearranjo dessa equação pode-se observar que, durante um pequeno intervalo de tempo, dt,

Quantidade eliminada no intervalo dt = CL · C · dt

Eq. 5-20

onde o produto C·dt corresponde à pequena área sob a curva de concentração por tempo no intervalo dt. Por exemplo, se a depuração de um fármaco é 1 L/mine a área sob a curva entre 60 e 61 minutos é 1 mg.min, então a quantidade de fármaco eliminada naquele minuto é 1 mg. A quantidade total de fármaco eventualmente eliminada, a qual para uma administração IV em bolus equivale à dose administrada, é obtida pela soma ou integração das quantidades eliminadas em cada intervalo de tempo, do tempo zero ao tempo infinito e, portanto,

Dose = CL . ASC

Eq. 5-21

onde ASC é a exposição total. Então, retornando aos fármacos mostrados na Figura 5-1, uma vez que a CL do fármaco A é maior, sua ASC deve ser menor do que a do fármaco B para uma determinada dose. Vale a pena ressaltar que, uma vez que a ASC é conhecida, a depuração pode ser prontamente determinada. Além disso, se esse é o único parâmetro de interesse, não há necessidade de sabermos a meia-vida ou o volume de distribuição para calcularmos a depuração. Por fim, a Equação 5-21 é independente do formato do perfil de concentração por tempo. O ponto crítico é obter uma boa estimativa do valor da ASC (ver Apêndice A). Agora considere os fármacos C e D da Figura 5-2 em que, mais uma vez, a mesma dose do fármaco foi administrada. A partir do gráfico cartesiano é aparente que, como a concentração inicial do fármaco C é maior, ele terá um menor V. E, como a exposição total (ASC) do fármaco C é maior, ele tem uma depuração menor. No entanto, a partir do gráfico semilogarítmico, fica aparente que, pelo fato de a inclinação das duas curvas ser paralela, elas devem ter o mesmo valor de constante de velocidade de eliminação, k (Equação. 5-11), e consequentemente o mesmo valor de meia-vida (Equação 5-15). Essa igualdade pode ocorrer somente porque a razão CL/V é a mesma para ambos os fármacos. A conclusão é clara: os determinantes da cinética de um fármaco após uma dose IV em bolus são a depuração e o volume de distribuição. Tais parâmetros determinam os parâmetros secundários, k e t112, e o processo cinético resultante.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

83

•

Na realidade, o organismo é mais complexo do que o descrito em um simples modelo de reservatório. Ele é composto por vários tipos diferentes de tecidos e órgãos. Os órgãos de eliminação, como o fígado e os rins, são muito mais complexos do que um simples extrator. Para se obter uma melhor noção de como os fármacos são processados pelo organismo, considere os dados da Figura 5-4, que apresentam o decaimento da concentração plasmática do diazepam em gráficos cartesiano e semilogarítmico, após a administração de uma dose IV em bolus de 1O mg a um adulto jovem do sexo masculino. Conforme esperado, o declínio na concentração mostrada no gráfico cartesiano é curvilíneo. No entanto, contrariando a expectativa de um simples modelo de reservatório, o declínio no gráfico semilogarítmico é claramente bifásico em vez de monoexponencial, com as concentrações caindo muito rapidamente por cerca de uma hora. Após, o declínio é mais lento e linear. A fase inicial costuma ser chamada de fase de distribuição, e a última, terminal ou fase de eliminação.

Fase de distribuição A fase de distribuição é assim chamada porque a distribuição para os tecidos primariamente determina o rápido declínio inicial na concentração plasmática. Para o diazepam, a distribuição é rápida e significativa até mesmo no tempo da primeira amostragem observada na Figura 5-4 em 15 minutos. Esse deve ser o caso, pois a quantidade de diazepam no plasma nesse tempo é somente 1,2 mg. Tal valor é calculado multiplicando-se a maior concentração plasmática, 0,40 mg/L, pelo volume físico do plasma, 3 L, em um adulto normal. A maior parte da dose total (10 mg), 8,8 mg ou 88%,já deve ter deixado o plasma e se distribuído nos outros tecidos, constituindo o espaço inicial de diluição. Dentre esses tecidos estão o fígado e os rins, que também eliminam os fármacos do organismo. No entanto, embora alguns fármacos sejam eliminados durante os primeiros momentos, a fração da dose eliminada durante a fase de distribuição é pequena para o diazepam e para muitos outros fármacos. Essa afirmação é baseada em considerações sobre a exposição e será discutida com mais detalhes ao final deste

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A. Concentração plasmática de diazepam no tempo após uma dose IV em bolus de 10 mg a um adulto jovem do sexo masculino. B. Os dados em A são novamente mostrados como um gráfico semilogarítmico. Note a curta fase de distribuição. (Figura adaptada dos dados de Greenblatt Dj, Allen fvfD, Harmatz)S, et al. FIGURA S-4

Diazepam disposition determinants. Clin Pharmacol Ther 1980; 27: 301 -312).

84 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland capítulo. Todavia, uma vez que tanto a distribuição quanto a eliminação estão ocorrendo simultaneamente, é apropriado aplicarmos o termo cinética de disposição quando se caracteriza todo o perfil plasmático de concentração por tempo após uma dose IV em bolus.

Fase terminal Durante a fase de distribuição, alterações na concentração plasmática do fármaco refletem o movimento no organismo, em vez da perda de fármaco. No entanto, com o tempo, o equilíbrio de distribuição do fármaco no tecido e no plasma é estabelecido em mais e mais tecidos e, eventualmente, modificações na concentração plasmática refletem uma modificação proporcional do fármaco em todos os outros tecidos e, em consequência, na quantidade do medicamento no organismo. Durante essa fase de proporcionalidade, o organismo atua cineticamente como um contêiner ou compartimento único, muito parecido com o modelo do reservatório. Uma vez que o declínio da concentração plasmática passa a ser associado somente à eliminação do fármaco do organismo, essa fase é também chamada de fase de eliminação, e os parâmetros associados a ela, como k e t112, são chamados de constante de velocidade da fase de eliminação e meia-vida de eliminação, respectivamente.

Meia-vida de eliminação A meia-vida de eliminação é o tempo necessário para a concentração plasmática, bem como a quantidade do fármaco no organismo, cair pela metade. A meia-vida do diazepam, determinada pelo tempo que a concentração leva para cair de 20 para 10 J.Lg/L, por exem.... plo, é 0,9 dias ou 22 horas para um indivíduo (Figura 5-4B). E o mesmo tempo que leva para a concentração decair de 2,0 para 1,0 J.Lg/L. Em outras palavras, a meia-vida de eliminação do diazepam é independente da quantidade do fármaco no organismo. Entende-se, portanto, que uma menor quantidade do fármaco é eliminada a cada meia-vida sucessiva. Inicialmente, havia 10 mg no organismo, o que equivale à dose administrada. Após uma meia-vida (22 horas), assumindo que o equilíbrio de distribuição foi virtualmente espontâneo ao longo desse período - premissa razoável no caso do diazepam, uma vez que a distribuição é muito mais rápida do que a eliminação -restam 5 mg no organismo. Após duas meias-vidas (44 horas), restam 2,5 mg e após três meias-vidas (66 horas ou 2,7 dias), restam 1,25 mg. Na prática, pode-se considerar que todo o fármaco (97%) tenha sido eliminado após cinco meias-vidas (4,5 dias).

Depuração Esse parâmetro é obtido a partir do cálculo da exposição total, uma vez que CL =Dose/ASC. Para o diazepam, a ASC total no indivíduo do exemplo é 6,60 mg· h/L e, portanto, CL = 1O mg/6,60 mg· h/L, ou 1,5 L/h. Em outras palavras, 1,5litros de plasma são efetiva e completamente depurados do fármaco a cada hora.

Volume de distribuição A concentração alcançada no plasma após a distribuição ter sido completada é uma função da dose e da extensão da distribuição do fármaco nos tecidos. Essa extensão pode ser determinada relacionando-se a concentração obtida a uma quantidade conhecida do fármaco no organismo. Ela é análoga à determinação do volume do reservatório na Figura 5-3, obtido a partir da divisão da quantidade do composto adicionado ao reservatório pela concentração resultante após ocorrer a mistura. O volume medido é, na verdade, um espa-

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

85

ço de diluição, mas, ao contrário do reservatório, esse volume não é um espaço físico e sim um espaço aparente. O volume aparente no qual o fármaco se distribui no organismo no equilíbrio é chamado de volume de distribuição (aparente) . O plasma, em vez do sangue, costuma ser quantificado. Consequentemente, o volume de distribuição, V, é o volume de plasma necessário para explicar como a quantidade de fármaco, A, administrada ao organismo gerou a concentração, C.

V=A

c

Quantidade de fármaco no organismo Velocidade de distribuição = ____;;;_ _ _ _____;;__ _ _ _____;;;_ __ Concentração plasmática do fármaco

Eq. 5-22

O volume de distribuição é útil para estimar a dose necessária para alcançar uma determi-

nada concentração plasmática ou, inversamente, para se estimar a quantidade do fármaco no organismo quando a concentração plasmática é conhecida. O cálculo do volume de distribuição requer que o equilíbrio de distribuição entre o fármaco nos tecidos e no plasma tenha sido alcançado. A quantidade de fármaco no organismo é conhecida de imediato após uma dose IV em bolus; ela é a dose administrada. No entanto, o equilíbrio de distribuição ainda não foi alcançado. Então, ao contrário do modelo de reservatório, não se pode usar a concentração obtida pela extrapolação ao tempo zero, para se obter uma estimativa confiável de V. Para contornar este problema, utiliza-se uma importante relação derivada previamente, k = CL I V, a qual, rearranjada, fornece Eq. 5-23 ou, uma vez que k =0,693/t112, e a recíproca de 0,693 é 1,44,

v =1'44 . CL . t I/

Eq. 5-24

/ 2

Logo, embora a meia-vida seja conhecida, necessita-se de uma estimativa da depuração para se estimar o V. Substituindo CL = 1,5 L/ h e t112 = 22 horas na Equação 5-24 tem-se o valor do volume de distribuição de 48 L para o diazepam nesse indivíduo. O volume de distribuição é uma medida direta da extensão da distribuição. No entanto, raramente corresponde a um volume real como volume plasmático (3 L) , água extracelular (16 L) ou água corporal total ( 42 L) para um adulto de 70 kg. A distribuição do fármaco pode ocorrer em qualquer um ou em uma combinação de tecidos e fluidos do organismo. Além disso, a ligação aos componentes teciduais pode ser tão grande que o volume de distribuição resultante corresponde a muitas vezes o tamanho corporal. Para se apreciar o efeito da ligação tecidual, considere a distribuição de 100 mg de um fármaco em um sistema de 1 L composto por água e 10 g de carvão ativo, onde 99% do fármaco é adsorvido pelo carvão. Quando o carvão sedimentar, a concentração do fármaco na fase aquosa será de 1 mg/ L; logo, 100 L da fase aquosa, um volume 100 vezes maior do que a capacidade do sistema, serão necessários para explicar a concentração obtida com relação à quantidade de fármaco que entrou no sistema.

Depuração e eliminação Tendo-se a depuração, pode-se calcular a velocidade de eliminação para qualquer concentração plasmática. Usando a Equação 5-4, e considerando CL = 1,5 L/ h , a velocidade de eliminação do diazepam do organismo é de 0,15 mg/ h para uma concentração plasmá-

86 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland tica de 0,1 mg/L (100 J.Lg/L). Pode-se também calcular a quantidade eliminada durante qualquer intervalo de tempo, conforme a Figura 5-5. Assim, segue-se da Equação 5-20 que multiplicando a área sob a curva até um dado tempo [ASC(O,t)] pela depuração tem-se a quantidade de fármaco que foi eliminada até esse tempo. Alternativamente, quando a área é expressa como fração da ASC total obtém-se a fração da dose eliminada. A fração da área total além de um dado tempo é uma medida da fração da dose que resta para ser eliminada. Por exemplo, no caso do diazepam, em um dia a área é 53% daASC total. Portanto, 53% da dose de 10 mg administrada, ou 5,3 mg, foram eliminados do organismo; 4, 7 mg ainda restam para ser eliminados.

Depuração e eliminação: processos competitivos Previamente se postulou que uma pequena quantidade de diazepam é eliminada antes que o equilíbrio de distribuição seja atingido. Essa conclusão é baseada na observação de que a área sob a curva do perfil concentração por tempo durante a fase de distribuição (até 6 horas; ver Figura 5-4B) representa somente uma pequena fração da ASC total e, portanto, uma pequena fração da quantidade total eliminada. Isso ocorre porque a velocidade de distribuição tecidual desse e de vários outros fármacos é muito mais rápida do que a eliminação. Os eventos competitivos de distribuição e eliminação, que determinam a cinética de disposição de um fármaco, são apresentados de forma esquemática na Figura 5-6. Na ilustração, o organismo é retratado como um modelo compartimental, compreendendo dois pools ou compartimentos corporais que intercambiam o fármaco entre si, havendo eliminação a partir do primeiro compartimento. Pode-se pensar que o sangue, o fígado, os rins e outros órgãos em que o fármaco se equilibra rapidamente sejam componentes do compartimento central onde ocorre a eliminação e a entrada do fármaco, e que os tecidos de equilíbrio mais lento, como os músculos e o tecido adiposo, sejam componentes do outro compartimento. O tamanho de cada seta representa a velocidade do processo; quanto maior a seta, mais rápido é o processo. Dois cenários são descritos. O primeiro, e mais exposto, mostrado na Figura 5-6A, é aquele em que a distribuição é muito mais rápida do que a eliminação. São mostrados os gráficos semilogarítmicos da fração da dose IV em bolus em cada um dos compartimentos, bem como a soma dos dois (fração total remanescente no organismo), em função do tempo. Perceba que, assim como ocorre com o diazepam, uma curva bifásica é observada e uma pequena quantidade de fármaco é eliminada do organismo antes do equilíbrio de distribuição ser alcançado; por conseguinte, durante a fase 400

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Gráfico linear com os mesmos dados plasmáticos de concentração por tempo mostrados na Figura 5-4A. A área até 1 dia é 53% da ASC total, indicando que 53% da dose administrada foi eliminada até esse ponto. A área além de 1 dia representa os 47% do fármaco administrado que restam para ser eliminados. FIGURA

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Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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Os eventos que ocorrem no organismo após uma dose IV em bolus são o resultado dos efeitos recíprocos entre as cinéticas de distribuição e de eliminação. A dist ribuição é descrita aqui como uma troca do fármaco ent re o compartimento central (compreendendo sangue e tecidos de equilíbrio rápido, incluindo órgão de eliminação, fígado e rins) e o compartimento cont endo t ecidos de equilíbrio mais lento, como os músculos e a gordura. Devido à cinét ica de distribuição, um declínio biexponencial é observado no gráfico semilogarítmico do fármaco no compartimento central (e, portanto, no plasma). Dois cenários são considerados. O primeiro (lado esquerdo) é aquele em que a distribuição é muito mais rápida do que a eliminação, most rado com setas grandes para a distribuição e pequena para a eliminação. A dist ribuição ocorre t ão rapidament e que pouco do fármaco é perdido antes de o equilíbrio de distribuição ser alcançado, quando as quant idades do fármaco no compart iment o de equilíbrio lento ficam em paralelo com as quant idades do fármaco no compart imento central, como se pode ver no gráfico semilogarítmico de event os no tempo. A maior parte da eliminação do fármaco ocorre durante a fase terminal; isso é observado no gráfico linear de percent agem da dose eliminada com o tempo. No segundo cenário (lado direito), a dist ribuição (setas pequenas) é muito mais lenta do que a eliminação (seta grande). Então, devido à cinética de distribuição, um declínio biexponencial do compartimento central ainda é evidente e a maioria do fármaco foi eliminada antes de o equilíbrio de dist ribuição ser alcançado. A fase associada com a maior parte da eliminação é a primeira fase, e não a fase terminal exponencial. FIGURA

S-6

terminal, o fármaco nos dois compartimentos está em equilíbrio, e a única razão para o declínio subsequente é a eliminação do fármaco do organismo. O declínio do fármaco no plasma reflete, portanto, as mudanças na quantidade de fármaco no organismo. A seguir, considere a situação menos comum apresentada na Figura 5-6B. Nela, a distribuição do fármaco entre os dois compartimentos é lenta, e a eliminação a partir do compar-

88 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland timento central é rápida. Mais uma vez, uma curva bifásica é observada. Do mesmo modo, durante a fase terminal, quando o tempo para o equilíbrio de distribuição já foi alcançado entre os dois compartimentos, a única razão para o declínio é novamente a eliminação do fármaco do organismo e os eventos no plasma refletem as modificações no restante do organismo. Aqui termina a similaridade. A maioria do fármaco foi eliminada do organismo antes de o equilíbrio de distribuição ser alcançado, então há uma pequena quantidade de fármaco que resta para ser eliminada durante a fase terminal. Um exemplo desta última situação é exposto na Figura 5-7 para o antibiótico aminoglicosídeo gentamicina. A gentamicina é um composto grande muito polar, rapidamente depurado do organismo por via renal, mas que permeia de forma muito lenta para dentro de muitas das células do organismo. Mais de 95% de uma dose IV desse antibiótico é eliminada na urina antes que ocorra o equilíbrio de distribuição. Então, em relação à eliminação, é a primeira fase , e não a fase terminal que predomina. Por fim, determinar que a fase terminal é a fase de eliminação do fármaco costuma ser razoável e, a menos que mencionado ao contrário, assumiu-se como sendo o caso para o resto deste livro. No entanto, tenha em mente que existem algumas exceções.

I

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DE ELIMINAÇAO

A gentamicina é excretada por completo inalterada na urina. Outros fármacos são extensivamente metabolizados, em geral, pelo fígado. O conhecimento das proporções relativas eliminadas por cada rota é importante e auxilia na previsão da sensibilidade da depura-

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Horas

FIGURA S-7 Gráfico semilogarítmico (A) e linear (B) do declínio da concentração plasmática média de gentamicina após a administração de uma dose IV em bolus de 1 mg/kg a um grupo de 10 voluntários adultos sadios do sexo masculino. Note que, embora seja observado um declínio biexponencial no gráfico semilogarítmico, sendo a fase terminal alcançada em 36 horas (indicada pela seta), com base na análise do gráfico linear, essencialmente toda a área e, portanto, a eliminação, ocorre antes de se alcançar a fase terminal. Isso é consequência de a eliminação ocorrer muito mais rapidamente do que a distribuição teci dual. (Reproduzida de Adelman M, Evans E, Schentag jj. Two-compartment comparison of gentamicin e tobramycin in normal volunteers. Antimi-

crob Agents Chemother 1982, 22: 800-80).

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

89

ção de um determinado fármaco em pacientes com doenças nesses órgãos ou que estão recebendo concomitantemente outros fármacos que afetam essas rotas, em particular o metabolismo. Dos dois- excreção renal e metabolismo hepático- o primeiro é muito mais fácil de quantificar, por meio da coleta do fármaco inalterado na urina; não há um método comparável para determinar a velocidade de metabolismo hepático.

Excreção renal como fração da eliminação total A fração, excretada inalterada de uma dose IV, f e, é um importante parâmetro farmacocinético. E a medida quantitativa da contribuição da excreção renal na eliminação total do fármaco. Conhecendo-se f e, tem-se um suporte para estabelecer modificações apropriadas na posologia usual de um fármaco em pacientes com vários graus de função renal. Entre os fármacos, o valor de fe situa-se entre Oe 1. Quando os valores são baixos, o que é comum para a maioria dos fármacos muito lipofílicos que são extensivamente metabolizados, a excreção é via secundária para a eliminação do fármaco. Ocasionalmente, como no caso da gentamicina e do agente ~-bloqueador adrenérgico atenolol, usado para reduzir a pressão sanguínea, a excreção renal é a única rota de eliminação, sendo o valor de fe igual a 1. Por definição, o complemento (1- fe) é a fração da dose IV que é eliminada por outros mecanismos, em geral, metabolismo hepático. Uma estimativa parafeé obtida com facilidade a partir dos dados cumulativos de excreção urinária após administração IV, uma vez que, por definição,

Quantidade total excretada na urina fe = ~----------Dose

Eq. 5-25

Na prática, deve-se ter cuidado em assegurar que toda a urina seja coletada por um período suficiente para se obter uma boa estimativa da quantidade total excretada inalterada.

Aditividade da depuração A depuração de um fármaco por um órgão soma-se à depuração realizada por outro. Isso é consequência da anatomia do sistema circulatório. Considere, por exemplo, um fármaco que é eliminado por ambos os mecanismos - excreção renal e metabolismo hepático. Logo,

Velocidade de eliminação= Velocidade de excreção renal+ Velocidade de metabolismo hepático Eq. 5-26 Dividindo-se a velocidade de remoção associada a cada processo pela concentração de fármaco que chega ao órgão (sangue ou plasma), a qual é a mesma para ambos os órgãos (C), temos a depuração associada a cada processo:

Velocidade de eliminação

c

Velocidade de excreção renal = Velocidade de metabolismo hepático Eq. _ 5 27

c

c

De forma análoga à depuração total, a depuração renal ( CLR) é definida como o termo de proporcionalidade entre a velocidade de excreção urinária de um fármaco inalterado e sua concentração plasmática. De modo similar, a depuração hepática ( CLH) é um termo de proporcionalidade entre a velocidade de metabolismo hepático e a concentração plasmática. Portanto, CL

CLR

Depuração total

Depuração renal

+

CLH

Depuração hepática

Eq. 5-28

90 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland Recordando: a depuração total é determinada a partir da exposição total após uma dose IV (Equação 5-21). A depuração renal pode ser determinada de modo experimental a partir dos dados de excreção urinária e da depuração total. Isso pode ser visto a partir da percepção de que fe é a razão entre a depuração renal e a depuração total, de modo que

Depuração renal =

fe ·CL

Eq. 5-29

Em contrapartida, a taxa e a extensão de metabolismo poucas vezes podem ser medidas diretamente. Porém, valendo-se da aditividade da depuração, a depuração hepática é estimada com facilidade pela diferença entre depuração total e renal, ou seja, ClH = (1- fe)·CL.

Com base na abordagem adotada anteriormente, a cinética de disposição de muitos fármacos foi determinada. A Figura 5-8 resume algumas dessas características para diversos fármacos de prescrição; ela apresenta as meias-vidas dos fármacos para várias combinações

,01 Penicilina V

• • • • • e • • • •

Ácido

Penicilina G Oxacilina

..

ida

10,00

...~,..

e

Morfina

inidina

Paracetamol _. a-interferona

o lftJ

1,00

Ca

::l

a.. Cl)

• pramma

• • •

• e

100

Doxepina

•

Gentamici

Hormônio do crescimento

,..s::::'

~

10

Desmeti

100,00

V"

1,0

Clo

Ami

•

• 1.000

10.000

• pma

Ácido valpróico

c

Epoetina

Fenobarbital

•

0,10

100.000 mabe

(Horas)

lnfliximabe

0,01 1

10

100

1.000

10.000

Volume de distribuição (L) A depuração (ordenada) e o volume de distribuição (abscissa) dos fármacos ácidos (e) e básicos (e, nomes coloridos) selecionados, bem como de proteínas (•), varia amplamente. As linhas diagonais mostram a combinação da depuração e volume de distribuição para a mesma meia-vida (horas). Note que fármacos com depuração muito baixa e volume de distribuição muito alt o (quadrante direito inferior) são incomuns; suas meias-vidas são frequentemente muito longas para que eles sejam usados de forma prática na farmacoterapia. Note também que fármacos proteicos têm volume de distribuição próximo ao volume plasmático e que compostos básicos tendem a t er volume de distribuição maior do que o dos ácidos. A digoxina é um composto neutro, enquanto a anfot ericina B é tanto um ácido como uma base. FIGURA

S-8

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

91

de depuração e volume de distribuição em adultos. Uma característica interessante é a enorme faixa de valores para ambos parâmetros, com o volume de distribuição variando 2.000 vezes, de 3 a 7.000 L, e a depuração apresentando-se em uma faixa de 0,01 a aproximadamente 100 L/h, uma variação de 10.000 vezes. Outra característica notável é o grande número de fármacos com meia-vida similar, em torno de 20 a 50 horas, a partir de diferentes combinações de depuração e volume de distribuição. Para esclarecer as razões dessa ampla faixa de variação e dos prováveis fatores que influenciam tais parâmetros é preciso examinar com mais atenção os processos envolvidos. Será considerada, inicialmente, a distribuição, seguida pela eliminação.

Lembre que a distribuição refere-se à transferência reversível do fármaco de um local para outro no organismo. O conhecimento definitivo sobre a distribuição de um fármaco requer sua medida em vários tecidos. Muitos dados têm sido obtidos em animais, mas, por razões óbvias, são desconhecidos em humanos. No entanto, muitas informações úteis sobre a velocidade e extensão da distribuição em humanos podem ser derivadas de observações feitas apenas no sangue ou no plasma. Esta seção explora a distribuição e suas aplicações na farmacoterapia. Ela inicia com considerações sobre cinética e finaliza com conceitos de equilíbrio.

Velocidade de distribuição Embora a interpretação de uma pessoa sucumbindo de forma instantânea aos efeitos mortais da ingestão de um fármaco ou veneno que age no coração, cérebro ou centro respiratório possa ter um grande impacto visual na televisão e nos filmes, a realidade é diferente. Mesmo se a absorção sistêmica fosse instantânea- o que não é verdade, conforme discutido no Capítulo 3 -, a distribuição tecidual também necessita de tempo; isso ocorre em várias velocidades e em várias extensões, conforme ilustrado nos dados experimentais da Figura 5-9. Vários fatores determinam os padrões de distribuição de um fármaco com o tempo. Entre eles inclui-se a liberação do fármaco do sangue para os tecidos, a habilidade de atravessar membranas teciduais, as ligações do fármaco com componentes do sangue e tecidos e a partição na gordura do tecido adiposo. A captação tecidual do fármaco a partir do sangue, comumente chamada de extravasamento, continua em direção ao equilíbrio das formas difusíveis do fármaco entre o tecido e o sangue que perfunde o

100

FIGURA

Fígado Tecido adiposo

-..

~

10

c o

(I)"'' 0.. ·0

u

·-

Cl)

Cl)

Cl)

....

"'O "'O

o

0.0

110

~

10

o

1o

Músculo

u-~...

.b

Plasma

0..

c 0.0 c~ E

8

1 0,0

0,5

1,0

1,5 Horas

2,0

2,5

3,0

3,5

S-9

Gráfico semilogarítmico da concentração (!lg por g de tecido) de tiopent al, um fármaco lipofílico, em vários tecidos e plasma (linha colorida) após uma dose IV em bolus de 25 mg/kg em um cão. Note o rápido aumento e declínio iniciais do tiopental em tecidos de alta perfusão (fígado), o lento aument o no músculo, um tecido de baixa perfusão, e o aumento ainda mais lento no tecido adiposo, um tecido de baixa perfusão com alta afinidade pelo tiopental. Após três horas, grande parte do fármaco que permanece no organismo está no tecido adiposo (Reproduzida de 8rodie 88, 8ernstein E, fvfark L. The role of body fat in limiting the duration of action of thiopental. j Pharmacol Exp Ther 1953; 105: 421-426 © Williams & Wilkins [1952}.)

92 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland mesmo. A cinética de distribuição para um tecido pode ser controlada, ou ter a velocidade limitada, pela perfusão sanguínea (uma limitação no aporte) ou pela permeabilidade tecidual, conforme discutido qualitativamente no Capítulo 4. Agora essas questões serão consideradas de forma quantitativa.

Limitação pela perfusão Uma distribuição limitada pela perfusão prevalece quando as membranas teciduais presentes não atuam essencialmente como barreiras. Como esperado, essa condição é cumprida pelos fármacos lipofilicos pequenos que se difundem através da maioria das membranas do organismo. Como mostrado na Tabela 5-2, a velocidade de perfusão nos tecidos varia muito, de aproximadamente 10 mL/ min/ g para os pulmões até valores de 0,025 mL/ min/ g para o tecido adiposo e músculo em repouso. E todos os outros fatores permanecerem iguais, tecidos bem perfundidos recebem o fármaco mais rapidamente do que os tecidos de baixa perfusão. Além disso, como é mostrado em análises subsequentes, há uma correlação direta entre a velocidade de perfusão tecidual e o tempo requerido para distribuir um fármaco a um tecido. A Figura 5-10 mostra a perfusão sanguínea para um tecido em que a distribuição é limitada pela perfusão e não ocorre eliminação. A velocidade de apresentação para o tecido, que nesse esquema é mantida sempre constante, é o produto do fluxo sanguíneo para o tecido, Q. e concentração no sangue arterial, CA, isto é,

Velocidade de apresentação = Q · CA

Eq. 5-30

TABELA S-2

Fluxo sanguíneo, velocidade de perfusão e tamanho relativo de diferentes órgãos e tecidos em condições basais em um indivíduo padrão de 70 Kga Velocidade de perfusão (ml/min por g de tecido)

Percentagem de peso corporal

Fluxo , sangumeo

Percentagem do débito cardíaco

1. Glândulas adrenais

0,03

25

0,2

1,2

2. Sangue 3. Osso

7 16 2,0

(s.ooo)b

(100) 5

0,02

4. Cérebro S. Adiposo

6. Coração 7. Rins 8. Fígado Port al Arterial 9. Pulmões 10. Músculo (inativo) 11. Pele (tempo frio) 12. Baço 13. Ti reoide Todo organismo

250

14 4 4

0,5 0,03

22

4

1.350 (1.050) (300)

27 (21)

0,8

1,6 43

5.000 750

100 15

10 0,025

11 0,3 0,03 100

300 77

6

0,04

1,5

0,4

50 5.000

1 100

2,4

zoe 0,4

0,5 2,3 1,7 (intestino)

700 200 200 1.100

0,6

(6)

0,071

aCompilada e adaptada a partir dos dados de Guyton,A. C.:Textbook of Medicai Physiology, 7th Ed. Philadelphia, W. B. Saunders. 1986, p. 230; Lentner, C. [ed.): Geigy Scientific Tables. Vol. I Edison, NJ, Ciba Geigy, 1981; e Davies, B., and Morris, T.: Physiological parameters in laboratory animais and humans. Pharm. Res. 10: 1093-1095, 1993. bAlguns órgãos como estômago, intestinos, baço e pâncreas não estão incluídos. clncluindo gordura nos órgãos.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

Q

•

93

Q

FIGURA 5-10 O fármaco entra em cont at o com um tecido na concentração arterial de CA e a uma velocidade igual ao produto do fluxo sanguíneo, Q e CA. Ele deixa o t ecido com uma concentração venosa Cv e a uma velocidade igual a Q·CV'A concentração tecidual, Cr, aument a quando a velocidade de apresentação excede avelocidade de saída do sangue venoso e vice-versa. A quant idade do fármaco no tecido é o produto de VP o volume do tecido, e a concentração do fármaco no tecido.

A velocidade líquida de extravasamento é a diferença entre a velocidade de apresentação e a velocidade de saída, Q·Cv, onde Cvé a concentração venosa emergente. Portanto,

Velocidade líquida de captação = Q · (CA

-

Cv )

Eq. 5-31

A velocidade inicial de captação é a velocidade de apresentação, Q·CA. Além disso, sem a presença de resistência ao movimento para o tecido, sangue e tecido podem ser vistos cineticamente como um compartimento, com a concentração no sangue venoso emergente ( Cv) em equilíbrio com a do tecido, Cr Em qualquer tempo, portanto,

Qy,antidade do fármaco no tecido = V:1 · Cr =

v;.·K

P • Cv

Eq. 5-32

onde Vr é o volume tecidual e KPé a razão de equilíbrio de distribuição do tecido para o sangue (Cr!Cv) , uma medida da afinidade do tecido pelo fármaco. Quanto maior o valor de Kp, maior é a afinidade ao tecido. Além disso, a velocidade fracionai de saída, ou constante de velocidade de distribuição, Ky, é dada por

k = Velocidade de saída = T Quantidade no tecido

Q . CV vr . K p . cv

Eq. 5-33

ou Eq. 5-34 onde Q!Vr é a velocidade de perfusão do tecido. O parâmetro kT, com unidade da recíproca do tempo, pode ser considerado como uma medida do quão rápido o fármaco pode deixar o tecido se a concentração arterial cair repentinamente a zero. Isso é análogo à constante de velocidade de eliminação para a perda do fármaco do organismo como um todo, e, da mesma forma que na eliminação, a cinética de distribuição tecidual pode ser caracterizada pela meia-vida de distribuição tecidual para a qual . . 0,693 0,693 · K p Meza-vida = = ---~ kT (Q I VT)

Eq. 5-35

Assim, o fármaco deixa de forma lenta os tecidos em que têm alta afinidade (Kp) e que são pobremente perfundidos. A razão para isso é que, quando a afinidade é alta, há muito fármaco no tecido e, com a baixa perfusão, leva muito tempo para remover o que está no tecido. A meia-vida de distribuição aplica-se não somente ao efluxo, mas também à captação para os tecidos. Ou seja: a distribuição é mais rápida para aqueles tecidos em que a meia-vida de distribuição é mais curta.

94 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland TABELA S-3

Influência das alterações na velocidade de perfusão e afinidade tecidual no tempo para alcançar o equilíbrio de distribuição

Tecido/Fármaco

Velocidade de perfusão (ml/min por g de tecido)

Kp

Meia-vida de distribuição tecidual (minY

Tempo para alcançar o equilíbrio de distribuição (mint

Influência na velocidade de perfusão no fármaco A Rins 4 1 0,5 Cérebro 1 0,03 Adiposo 1

0,173 1,386 23,10

0,57 4,60 76,7

Influência da afinidade tecidual na gordura 0,03 FármacoA 0,03 Fármaco B Fármaco C 0,03

23,10 46,20 23 1,0

76,7 153 767

1 2 10

aCalculada a partir da Equação 5-35. b3,32 x meia-vida de distribuição teci dual.

Com uma velocidade de perfusão média para todo o organismo de 5 L/min por 70 kg (ver Tabela 5-2) e para um fármaco com uma razão de equilíbrio tecido-sangue de um, a meiavida de distribuição tecidual média é 10 minutos. Como o equilíbrio de distribuição se estabelece em cerca de 4 meias-vidas, a distribuição no organismo deverá estar completa em uma hora. No entanto, como perfusão e Kp variam entre os tecidos, o tempo para alcançar o equilíbrio de distribuição também varia entre eles. Para entender o que foi dito anteriormente, considere os dados fornecidos na Tabela 5-3, onde são listadas as velocidades de perfusão (da Tabela 5-2), valores Kp e as meiasvidas de distribuição correspondentes a vários tecidos selecionados, calculadas usando a Equação 5-35. Primeiro considere os dados do fármaco A para o qual o valor de Kp nos rins, cérebro e gordura é o mesmo, igual a 1. Dado que as velocidades de perfusão para esses tecidos são 4, 0,5 e 0,03 mL/min por grama de tecido, segue-se que as meias-vidas de distribuição são 0,17, 1,4 e 23 min, respectivamente. Assim, em cerca de 0,6 min (mais que 3,32 meias-vidas), o fármaco nos rins terá alcançado o equilíbrio com o fármaco no sangue, enquanto levará 5 e 77 minutos para que o equilíbrio seja alcançado no cérebro e na gordura, respectivamente, uma vez que são tecidos de menor perfusão. A seguir, considere o que ocorre no tecido adiposo para fármacos com diferentes valores de Kp, como 1, 2 e 10. Aqui, as meias-vidas correspondentes são 23, 46 e 230 minutos. Agora, não somente o tempo que o fármaco leva para alcançar o equilíbrio no tecido é diferente, mas também as concentrações teciduais de equilíbrio para uma determinada concentração plasmática do fármaco são distintas. Esses exemplos simples ilustram dois princípios básicos. Tanto o estabelecimento do equilíbrio durante a entrada do fármaco no tecido quanto a perda de fármaco a partir do tecido no momento final da distribuição demoram mais quanto menor for a perfusão e maior for a partição do fármaco para o tecido. A última afirmação é contrária ao que intuitivamente se pode antecipar. No entanto, quanto maior a tendência de um fármaco de se concentrar em um tecido, mais tempo será necessário para entregar a esse tecido a quantidade necessária para alcançar o equilíbrio de distribuição e mais longo será o tempo necessário para redistribuir o fármaco para fora desse tecido. Dito de outra forma, a maior afinidade do fármaco para o tecido acentua a limitação imposta pela perfusão.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

95

Limitação pela permeabilidade Como discutido no Capítulo 4, a limitação pela permeabilidade interessa em especial para fármacos polares que se difundem através de membranas lipídicas firmemente entrelaçadas como as do cérebro, no qual a barreira encontra-se em nível vascular. Sob essas circunstâncias, existem grandes diferenças na permeabilidade - portanto, na facilidade de entrada- entre diferentes compostos para um mesmo tecido. A limitação pela permeabilidade simplesmente diminui a velocidade de entrada e, portanto, reduz o tempo para alcançar o equilíbrio de distribuição somente em relação à perfusão. Isso é ilustrado na Figura 5-11, que mostra o tempo necessário para vários compostos alcançarem o equilíbrio entre a concentração no fluido cerebrospinal e a concentração livre no plasma. O anestésico tiopental é muito lipofílico e sua entrada no cérebro é essencialmente limitada pela perfusão. Os compostos restantes são mais polares e a captação é mais lenta. Além da lipofilicidade, o grau de ionização é um determinante, uma vez que somente fármacos não-ionizados penetram no cérebro. Por exemplo, os coeficientes de partição do anti-inflamatório ácido salicílico (pKa 3) e do sedativo hipnótico pentobarbital (pka 7,8) são similares; mesmo assim, o tempo necessário para alcançar o equilíbrio de distribuição é muito menor para o pentobarbital do que para o ácido salicílico porque, sendo um ácido mais fraco, uma grande percentagem do pentobarbital encontra-se não-ionizada na faixa de pH do plasma e tecidos, 7,2 a 7,4. No equilíbrio, espera-se que a concentração livre no tecido seja a mesma do que a do ' plasma. As vezes, no entanto, essa igualdade não é observada. Razões para a ausência de igualdade tais como um gradiente de pH através das membranas celulares e transporte ativo foram discutidas no Capítulo 4. Outra razão para essa ocorrência em um órgão de eliminação é a manutenção da condição sink pelo metabolismo celular.

Extensão da distribuição Múltiplos equilíbrios ocorrem no plasma, onde o fármaco pode se ligar a várias proteínas. Exemplos dessas proteínas são listados na Tabela 5-4. No plasma, fármacos ácidos comumente se ligam à albumina, a proteína plasmática mais abundante. Fármacos básicos frequentemente se ligam à glicoproteína ai-ácida, e compostos neutros se unem às lipoproteínas. Muitos hormônios ligam-se preferencialmente a proteínas específicas, como o cortisol à transcortina, a tiroxina à globulina de ligação da tiroxina e a testosterona a uma das globulinas de ligação de hormônios sexuais. A distribuição dentro do tecido também envolve múltiplos

FIGURA 5-11

Tiopental

.,..------::::::::===-- --===

1,0

-E 1'0

111

1'0

o u-

11'0

~

a..

o

"'O 1'0 ::::J

+'oo.o Cu-< CUroUEc0 ' --u 'fO 1'0 -c Q.l o ·a.. "'O '"'O 111 o

'IS 1'0

a:

Fenobarbital

0,8

e

0,6 Barbital

0,4

..0

~

Q.l

u o

·-

"'O ::::J

--

0,2 Ácido salicílico

LL.

0,0

o

20

40

60

O equilíbrio do fármaco entre o fluido cerebrospinal e o plasma é frequentemente limitado pela permeabilidade. A razão da concentração do fármaco (fluido cerebrospinal/fármaco livre no plasma) é mostrada para vários fármacos em um cão. A concentração plasmática foi mantida relativamente constante ao longo do estudo. Note que quando ocorre limitação pela permeabilidade, o tempo para alcançar o equilíbrio é mais longo do que quando a captação é limitada pela perfusão, como ocorre para o lipofílico tiopental. (Reproduzida a partir dos dados de 8rodie 88, Kurz H, Schanker LS. The importance of dissociation constant and lipid solubility in influencing the passage of drugs into the cerebroespinhal fluid. j Pharmacol Exp Ther 1969; 130: 20-25. Copright 1960, The Williams & Wilkins Co., 8altimore.)

96 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland TABELA S-4

Proteínas representativas às quais os fármacos se ligam no plasma Concentração normal

Proteína

Peso molecular (g/mol)

g/L

J.LM

Albumina

67.000 42.000

35-50 0,4-1,0

500-700 9-23

200.000-2.400.000 53.000

Variável 0,03-0,07

0,6- 1,4

90.000

0,0036

0,04

Glicoproteína a 1-ácida Lipoproteínas Globulina de ligação do cortisol (transcortina) Globulina de ligação de hormônios sexuais

equilíbrios. Nos tecidos, os fármacos podem se unir a uma enorme variedade de substâncias como fosfolipídeos neutros e ácidos, bem como podem se distribuir na gordura.

Volume aparente de distribuição A concentração plasmática alcançada após a completa distribuição em todo organismo é resultado da dose administrada e da extensão da distribuição tecidual, refletida pelo volume de distribuição. Relembrando a Equação 5-22, repetida aqui, tem-se:

V = Qyantidade de fármaco no organismo = A Concentração plasmática do fármaco C Esse parâmetro é útil para relacionar a quantidade no organismo à concentração plasmática e vice-versa. Lembre, também, que V varia amplamente, tendo valores ilustrativos indo de 3 L até 7.000 L, um valor muito além do tamanho total do organismo. Observa-se que a maioria dos ácidos tende a ter pequenos volumes de distribuição (< 50 L), e compostos básicos têm valores muito mais elevados (> 100 L). Por exemplo, na Figura 5-8, observase que os valores de V para fármacos ácidos como o analgésico ácido acetilsalicilico, o diurético furosemida e o anticoagulante oral varfarina agrupam-se em torno de 10 L. Em contrapartida, para fármacos básicos como o (3-bloqueador anti-hipertensivo propranolol, o analgésico morfina e o antidepressivo nortriptilina, V excede 100 L e pode ser maior do que 7.000 L, como observado para o antiarrítmico amiodarona. Conhecendo o volume plasmático, VP' e o volume de distribuição, V, a fração do fármaco no organismo que está dentro e fora do plasma pode ser estimada. A quantidade no plasma é Yp·C; a quantidade no organismo é V. C. Portanto,

v Fração do fármaco no organismo no plasma = P v

Eq. 5-36

,

E evidente que quanto maior o volume de distribuição, menor é a porcentagem no plasma. Por exemplo, para um fármaco com volume de distribuição de 100 L, somente 3% residem no plasma. A fração remanescente, dada por 12 d ofi'armaco no organ?Smo . fiora do p lasma = (v-- w) 1·ração V

Eq. 5-37

inclui o fármaco nas células sanguíneas. Para o exemplo anterior, 97% estão fora do plasma. Embora essa fração possa ser facilmente determinada a partir de dados plasmá-

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

97

ticos, a verdadeira distribuição do fármaco fora do plasma não pode ser estimada com tanta facilidade. A razão pela qual o volume de distribuição é um volume aparente e o motivo pelo qual seu valor difere entre os fármacos podem ser compreendidos considerando o modelo simples apresentado na Figura 5-12. Nesse modelo, o fármaco é inteiramente contabilizado no plasma, de volume Vp e em um compartimento tecidual, de volume Vr No equilíbrio de distribuição, a quantidade de fármaco em cada local pode ser expressa em termos de seus respectivos volumes e concentrações (C, Cr)

Quantidade no organismo, A

=

vp

o

c

=

o

Q:.i,antidade no plasma

E, uma vez que A C, que

vr cr

+ ----=--..:....._Q:.i,antidade

Eq. 5-38

no tecido

V· C (Equação 5-22), segue-se, a partir da divisão da equação acima por Eq. 5-39

Sendo Kp=Cr/c' o produto Vr·Kp é o volume aparente de um tecido dado pela medida do fármaco no plasma. Então, expandindo o modelo para contemplar todos os tecidos do organismo, tem-se que o volume de distribuição do fármaco é o volume do plasma mais a soma dos volumes aparentes de distribuição de cada tecido. Para alguns tecidos, o valor de Kpé alto, o que explica por que o volume de distribuição de alguns fármacos, como os compostos básicos, pode ser muito maior do que o tamanho total do organismo. Além disso, a gordura, por exemplo, ocupa cerca de 20% do volume corporal. Se o valor de Kp na gordura é 10, esse tecido sozinho tem um volume aparente de distribuição de 140 L (0,2 · 70 · 10), duas vezes o volume corporal. Lembre que, mesmo quando somente a perfusão é limitante, demora muitas horas para que ocorra o equilíbrio de distribuição na gordura, pois para esse tecido a velocidade de perfusão é baixa e a afinidade do fármaco é alta. O volume de distribuição de um fármaco específico pode variar amplamente entre pacientes. As razões para essas diferenças serão agora exploradas.

Ligação a proteínas plasmáticas A principal preocupação com a ligação do fármaco a proteínas plasmáticas está relacionada com a variabilidade intra e entre pacientes nos vários cenários terapêuticos. O grau de ligação costuma ser expresso como a razão entre concentração ligada e a concentração total. Essa razão está limitada entre os valores O e 1. Fármacos com valores maiores do que 0,90 são considerados de alta ligação. Como mencionado previamente, a concentração livre, e não a ligada, é mais importante na terapêutica. A fração livre no plasma, fu, é

fu = Cu

Eq. 5-40

c

Plasma

Quantidade Volume

V•C p

Tecido

V•K•C T p

O efeito da ligação tecidual no volume de dist ribuição para um fármaco que se distribui entre o plasma e um tecido. Os volumes fisiológicos são VP e VP respectivamente. No equilíbrio, a quantidade de fármaco em cada local depende da razão do equilíbrio de distribuição (part ição), Kp, dos volumes plasmático e tecidual e da concent ração plasmática. FIGURA 5-12

98 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland A fração livre tem maior utilidade na farmacocinética do que a fração ligada. A ligação é uma função da afinidade entre proteína e fármaco. Uma vez que o número de sítios de ligação em uma proteína é limitado, a ligação também depende da concentração molar de ambos - fármaco e proteína. Quanto maior a concentração de proteína para uma determinada concentração de fármaco , maior será a fração ligada, e vice-versa. Na prática, somente uma pequena percentagem dos sítios de ligação proteica estão ocupados nas concentrações terapêuticas da maioria dos fármacos; então, fu é relativamente constante para uma dada concentração proteica e independe da concentração do fármaco. Assim, a concentração plasmática total é uma boa medida das alterações na concentração do fármaco livre. Ocasionalmente, concentrações terapêuticas são altas o suficiente e a maioria dos sítios de ligação disponíveis está ocupada; nesse caso, fu é concentração-dependente. Valores aproximados de fu, usualmente encontrados na terapêutica, para alguns fármacos representativos são expostos na Figura 5-13. Para o restante deste livro, é de grande valia relembrar que a atividade farmacológica relaciona-se com a concentração livre. A ligação a proteínas plasmáticas, então, somente tem interesse porque a concentração plasmática total é, em geral, determinada e a ligação a proteínas algumas vezes varia, como ocorre nas doenças renais e hepáticas ou devido à elevada concentração do fármaco. A concentração total costuma ser medida devido a

100

Atenolol, Lítio, Metformina Ranitidina Venlafaxina, Zidovudina

lndinavir, Penicilina G Fenobarbital Carbamazepina, Quinidina Verapamil

10

~

-

Fenitoína Paroxetina Propranolol Nifedipino

·->

E~

Amiodarona

Cl)-

o.oo cu o +"\""""

c _ Cl)

Glipizida Testosterona

u .... Cl)

c..

Oxazepam Furosemida 1

Diazepam Cetorolaco Varfarina, lbuprofeno Efavirenz

Naproxeno

A fração do fármaco livre no plasma varia amplamente entre os fármacos. FIGURA 5-13

O, 1

Flurbiprofeno

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

99

problemas técnicos em se determinar prontamente a concentração livre, como problemas físicos em separar de forma quantitativa a fração livre de fármacos de baixo peso molecular da fração do fármaco ligado a proteínas ou problemas de sensibilidade dos ensaios analíticos, especialmente quando fu é muito pequena. A concentração plasmática total depende da extensão da ligação a proteínas e da concentração livre, ou seja,

Eq. 5-41 Quando se contextualiza dependência e funcionalidade, essa equação não deve ser rearranjada.

Ligação tecidual A fração do fármaco no organismo localizada no plasma depende da sua ligação aos componentes do plasma e dos tecidos, como esquematiza a Figura 5-14. Um fármaco pode ter uma grande afinidade por proteínas plasmáticas, mas pode estar localizado em um tecido se os componentes teciduais tiverem uma afinidade mais alta pelo fármaco do que as proteínas plasmáticas. Ao contrário da ligação plasmática, a ligação tecidual de um fármaco não pode ser medida diretamente. Para separar o fármaco ligado do livre, o tecido deve ser rompido, resultando na perda da sua integridade. Mesmo assim, a ligação tecidual é crucial na distribuição do fármaco. A ligação tecidual pode ser inferida a partir da medida do fármaco ligado no plasma. Considere, por exemplo, a seguinte relação de balanço de massas:

vp.c

V·C Quantidade •

no organ?Smo

Quantidade no plasma

+

vr ·cr Qy,antidade no tecido

Eq. 5-42

em que Vr é o volume aquoso no qual o fármaco se distribui fora do plasma e Cr é a concentração média tecidual total correspondente, que descreve a massa do fármaco no tecido. Dividindo por C,

vp + VT . CTc

v

Plasma

Volume

Volume

Volume

aparente de distribuição

do plasma

aparente no tecido

Tecido

Ligado

Ligado A~

A~

No equilíbrio, a distribuição de um fármaco no organismo depende da ligação a proteínas plasmáticas e aos componentes teciduais. No modelo, somente o fármaco livre é capaz de ent rar e sair do plasma e dos compart imentos teciduais. FIGURA 5-14

Livre

Eq. 5-43

..... .... ""

~r

Livre

100 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Lembre que fu = Cu/C. De modo semelhante, para o tecido, fur = Cuy/Cr Considerando que o equilíbrio de distribuição é alcançado quando a concentração livre no plasma, Cu, e no tecido, Cur. é igual, então '

Eq. 5-44 A qual, substituindo na Equação 5-43, resulta: Eq. 5-45 A partir dessa relação observa-se que V aumenta tanto quanto fu aumenta ou fur diminui • e VIce-versa. Comparando-se as Equações 5-39 e 5-45, pode-se ver que Kp ~ fu/fur., isto é, Kpé a medida da ligação relativa do fármaco entre plasma e tecido. No entanto, embora sejam equivalentes, a vantagem da Equação 5-45 sobre a Equação 5-39 é que ela permite a interpretação da distribuição de um fármaco em relação aos outros, bem como quando a ligação é alterada para um composto específico. Para entendermos essa interpretação, primeiro consideremos a afirmação, feita anteriormente, que os volumes de distribuição de fármacos básicos são muito maiores do que os dos fármacos ácidos. A diferença não pode ser atribuída às diferenças na ligação plasmática. Examinando os dados na Figura 5-13, verifica-se que não há um padrão na fração livre no plasma entre essas duas classes de compostos. Por exemplo, fu é 0,02- 0,04 para furosemida e amiodarona, um fármaco ácido e um básico, respectivamente. No entanto, o primeiro tem um volume de distribuição de 10 L e o último de 7.000 L. Logo, a diferença entre fármacos ácidos e básicos deve situar-se na ligação muito maior das bases ao tecido (menor fur). A seguir, consideremos os dados para o propranolol na Figura 5-15, que expõe amplas diferenças no Ventre diferentes indivíduos. A partir da Equação 5-45, nota-se que a relação linear entre V e fu não indica somente que Vr/fur é relativamente constante (uma vez que o conteúdo de água corporal não varia muito entre os indivíduos, a ligação tecidual é constante), mas também que as diferenças interindividuais na ligação plasmática do propranolol explicam, em grande parte, a variação observada no volume de distribuição. A relação expressa na Equação 5-45 explica por que, devido à ligação plasmática e tecidual, V raramente corresponde a um espaço fisiológico definido, como o volume de plasma

•

800 o

600

lltl

u-

·-::::J

FIGURA 5-15 O volume de distribuição do ( +)-propranolol varia com a fração livre no plasma. A observação foi feita em seis indivíduos-controle (•) e em 15 pacientes (e) com doença hepática crônica após uma dose IV em bolus de 40 mg de ( +)-propranolol. (Dados reproduzidos a partir de Branch RS,

jones j, Read AE. A study of factors influencing drug disposition in chronic tiver disease, using the model drug (+) -propranolol. Br j Clin Pharmacol1976; 3: 234-249.)

.o

·--

-

I-

....I

·-

CIJ ::::J

+" 11)

"'O CIJ "'O CIJ

0.0

~

11)

E-

-~ ::::J

•

400

200

• ••

• ••

'

•

o +-----~----~----~--~~--~----~ 0,0

O, 1 Fração livre

0,2

0,3

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

101

(3 L), água extracelular (16 L) ou água corporal total (42 L). Mesmo se V corresponder ao valor de um espaço fisiológico, não se pode concluir inequivocadamente que o fármaco se distribui somente nesse volume. A ligação do fármaco tanto no plasma como nos tecidos específicos complica a situação e muitas vezes impede que se tire qualquer conclusão sobre o verdadeiro volume no qual o fármaco se distribui. Uma exceção ocorre quando o fármaco está restrito ao plasma; os volumes de distribuição aparente e real são, nesse caso, os mesmos: cerca de 3 L em um adulto. Essa última situação é esperada para moléculas com baixo peso molecular que se ligam muito a proteínas plasmáticas, mas não aos tecidos. No entanto, esse volume aparente pode não ser um valor de equilíbrio, pois o equilíbrio das próprias proteínas plasmáticas ocorre lentamente entre o plasma e os outros fluidos extracelulares. O volume aparente das proteínas plasmáticas, cerca de 7,5 L para a albumina, é talvez uma estimativa melhor do volume mínimo para esses fármacos. No caso de fármacos com alto peso molecular (maior do que cerca de 70.000 g/mol), a distribuição extravascular é muito lenta ou inexistente. Para tais fármacos, o volume de distribuição tende, então, a se aproximar do volume do plasma, 3 L. Por exemplo, para o adalimumabe (Humira®), um anticorpo monoclonal recombinante (P.M. = 142.000 g/ mol) usado no tratamento de pacientes acometidos por artrite reumatoide ativa de moderada a grave, V é cerca de 5 a 6 L. Para fármacos muito polares que não se ligam nem aos tecidos nem ao plasma, ovolume de distribuição varia entre o volume de fluido extracelular (16 L) e a água corporal total (42 L), dependendo do grau em que o fármaco consegue acessar o fluido intracelular. Exemplos de compostos que se distribuem na água corporal total e que não apresentam ligação significativa no plasma ou nos tecidos são a cafeína e o álcool- ambas as moléculas são pequenas e passam facilmente através das membranas. O volume de distribuição desses dois compostos é em torno de 40 L.

Quantidade no organismo e concentração Livre Para muitos fármacos o volume de distribuição é maior do que 50 L, implicando que somente uma pequena fração do fármaco no organismo está no plasma. Por conseguinte, ignorando o primeiro termo, Vp (3 L), na Equação 5-45 e considerando que fu·C = Cu, segue~se que

VT Qy,antidade no organismo : : : · Cu fur

Eq. 5-46

Essa equação indica que a concentração livre, Cu, que determina a resposta, é dependente da ligação plasmática para dada quantidade de fármaco no organismo e que a quantidade no organismo é mais bem refletida por Cu do que por C quando a ligação a proteínas plasmáticas é alterada. Por vezes, uma dose maior do que a usual, com frequência chamada de dose de ataque, é dada para se alcançar rapidamente uma resposta terapêutica através do alcance rápido da concentração livre desejada. A questão que surge é se é necessário ou não ajustar a dose de ataque para as variações na ligação plasmática ou tecidual. Baseado-se nas considerações anteriores fica evidente que não é necessário ajustar a dose de ataque para situações em que há alterações na ligação a proteínas plasmáticas. A concentração plasmática total será, obviamente, alterada com a alteração da ligação plasmática, mas isso não gera consequências terapêuticas a respeito da dose de ataque requerida. Se, no entanto, a ligação tecidual (fur) for alterada, também ocorrerá alteração no (s) valor(es) inicial(is) de Cu (e C), necessitando-se de uma avaliação sobre a necessidade de alterar a dose de ataque.

102 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Processos de eliminação Antes de responder à questão sobre o motivo pelo qual a depuração varia tão amplamente, são necessárias algumas considerações sobre os processos de eliminação e depuração em geral. A eliminação ocorre por excreção e metabolismo. Alguns fármacos são excretados via bile. Outros, em particular substâncias voláteis, são excretados pela respiração. Para a maioria dos fármacos, no entanto, a excreção ocorre predominantemente pelos rins. Na verdade, alguns fármacos são eliminados quase que por completo via excreção urinária, mas são relativamente poucos. Em geral, o metabolismo é o mecanismo predominante para a eliminação dos fármacos do organismo. As vias mais comuns de metabolismo são oxidação, redução, hidrólise e conjugação. Muitas vezes, um fármaco sofre metabolismo simultaneamente por várias rotas competitivas (primárias). A fração correspondente a cada metabólito depende da velocidade relativa de cada uma das rotas paralelas. Os metabólitos também podem sofrer um metabolismo tardio (secundário). Por exemplo, oxidação, redução e hidrólise costumam ser seguidas por uma reação de conjugação. Essas reações ocorrem em série ou são chamadas de reações sequenciais. Pelo fato de frequentemente ocorrerem antes, oxidação, redução e hidrólise são comumente chamadas de reações de Fase I, e as conjugações são reações de Fase 11. Alguns fármacos, no entanto, sofrem somente reações de Fase 11. Em geral, o fígado é o principal - às vezes o único - local de metabolismo dos fármacos. Em algumas circunstâncias, no entanto, um fármaco é extensivamente metabolizado em um ou mais tecidos como os rins, pulmões, sangue e parede gastrintestinal. A Tabela 5-5 apresenta as rotas de biotransformação (metabolismo) de fármacos representativos. As rotas metabólicas são classificadas pelas alterações químicas. Muitas das transformações ocorrem no retículo endoplasmático das células do figado e outros tecidos

TABELA

5-S

Pró-fármaco

Rotas de biotransformaçãoa de fármacosb representativos Fármaco Ácido acetilsalicílico

(H)

Losartana

(O) )I

Ácido carboxílico da losartana

Morfina

(C)

Morfina 6-glicuronídeo

)I

Ácido salicílico _ _ _ _ _(l-C-'-)----11)11~ Salici l (fenólico) glicurônico (O)

lbuprofeno

(O)

Sinvastatina

Metabólito inativoc

Metabólito ativo

(C)

Morfina 3-glicuronídeo

(O)

Hidroxibuprofeno

(H)

1,2 Dinitroglicerina

Sinvastatina hidroxiácido

Nitroglicerina

Varfarina

R

--------------------------------------~~

a(c), conjugação; (H), hidrólise; (0), oxidação; (R), redução. bPara alguns fármacos, somente as rotas representativas estão indicadas. clnativo em concentrações obtidas após a administração terapêutica do fármaco parental.

Varfarina álcool

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

103

específicos. Homogeneizando-se esses tecidos, o retículo endoplasmático é rompido com a formação de pequenas vesículas chamadas microssomas. Por essa razão, as enzimas metabólicas do retículo endoplasmático são chamadas de enzimas microssomais. O metabolismo dos fármacos, portanto, pode ser classificado como microssomal ou não-microssomal. As principais enzimas responsáveis pela oxidação e redução de muitos fármacos são representadas pela superfamília das enzimas do citocromo P450. Essa superfamília, que compreende muitas enzimas, é dividida nos humanos em três principais famílias distintas designadas por CY ( citocromo) P ( 450) 1, 2 e 3, cada uma dividida em subfamílias de A até E. Numerais arábicos são usados para se referir às enzimas individuais (produtos gênicos) dentro de cada subfamília. As enzimas de cada família mostram um grau relativamente alto de especificidade estrutural; um fármaco muitas vezes é um bom substrato para uma enzima, mas não para outra. A Figura 5-16 expõe as principais enzimas P450 por abundância e por relevância no metabolismo dos fármacos. A mais abundante, CYP3A4, metaboliza inúmeros fármacos de diversas estruturas e tamanhos e, ao contrário da maioria das outras enzimas P450, é encontrada na parede intestinal e no figado. A abundância de um citocro-

CYP206 CYP2C19 CYP3A4

CYP1A2 CYP2E1

CYP2A6

CYP2C9 CYP2C8

A

CYP206

CYP3A4 CYP2C19 CYP1A2 CYP2E1 CYP2A6 B FIGURA 5-16

CYP2C8

CYP2C9

A. Abundância relativa dos principais citocromos P450 no fígado humano. B. Contribuição re-

lativa dos principais citocromos P450 hepáticos na depuração P450- mediada de 403 fármacos comercializados nos Estados Unidos e Europa. (Reproduzida de Clarke SE, jones BC. Hepatic cytochromes P450 and their role in metabolism-based drug-drug interactions. In: Rodriguez, AO, ed. Drug-Drug lnteractions. New York: Mareei Dekker, 2002: 55-88.)

104 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

mo particular no figado não necessariamente reflete sua importância no metabolismo dos fármacos. Por exemplo, embora represente somente cerca de 2% do conteúdo de CYP total, a CYP2D6 é responsável pelo metabolismo de cerca de 25% dos fármacos prescritos, em particular compostos básicos, muitos dos quais atuam no sistema nervoso central. Vários fármacos ácidos são metabolizados preferencialmente pelo CYP2C9 e CYP2C19. As consequências do metabolismo dos fármacos são as mais variadas. A biotransformação fornece um mecanismo para livrar o organismo de substâncias exógenas e fármacos; ela também fornece um meio para produção de compostos ativos. Frequentemente, tanto o fármaco como seu(s) metabólito(s) são ativos. A duração e intensidade das respostas estão relacionadas ao curso temporal de todas as substâncias ativas no organismo.

Depuração em geral Dos conceitos em farmacocinética, a depuração tem o maior potencial para aplicações clínicas. Além disso, constitui-se como o parâmetro de maior utilidade para a avaliação de um mecanismo de eliminação. Lembre que a depuração é definida como um fator de proporcionalidade que relaciona a velocidade de eliminação com a concentração plasmática do fármaco. Isto é (Equação 5-4) ,

Velocidade de eliminação = CL · C De forma alternativa, a depuração pode ser considerada a partir da perda do fármaco por meio de um órgão de eliminação, fornecendo a relação

CL

=

Q ·E

onde Qé o fluxo sanguíneo para o órgão e E é a razão de extração. Essa abordagem fisiológica tem inúmeras vantagens, em especial na previsão e na avaliação dos efeitos devidos a alterações de fluxo sanguíneo, ligação a proteínas plasmáticas, atividade enzimática e atividade secretória na eliminação de um fármaco, como será visto a seguir. Antes de prosseguir, no entanto, deve ser feita uma distinção entre essas duas relações para a determinação da depuração. Na primeira relação, a depuração é um simples termo de proporcionalidade. Na segunda, ela é derivada a partir das considerações sobre balanço das massas, no contexto de velocidades de apresentação e saída a partir de um órgão de eliminação. No modelo de reservatório usado para introduzir esse conceito, o fluido perfundindo o órgão de eliminação (o extrator) é a água contendo o fármaco (Figura 5-3). In vivo, o fluido apresentado ao fígado e aos rins é o sangue total, e a velocidade de apresentação do fármaco aos rins, por exemplo, é ~. CA, onde ~e CAsão o fluxo sanguíneo renal e a concentração no sangue arterial perfundindo os rins, respectivamente. Então, quando a razão de extração, E, se aproxima de 1, todo o fármaco que está no sangue que entra no órgão (tanto nos glóbulos vermelhos quanto no plasma) é depurado (purificado) -não somente o que está no plasma. Por essa razão, quando se calcula a razão de extração de um órgão é importante relacionar a depuração sanguínea (CL5 ) ao fluxo sanguíneo e não a depuração plasmática ao fluxo plasmático. Isto é,

Q Depuração sanguínea

•

E

Eq. 5-47

Fluxo Razão de sanguíneo extração

A partir dessa relação, é aparente que a depuração sanguínea não pode assumir qualquer valor. Se a razão de extração aproxima-se de 1, então a CLs aproxima-se de um máximo, o

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

105

fluxo sanguíneo para o órgão. Para os rins e fígado, os fluxos sanguíneos médios em um adulto são 1,1 e 1,35 L/ min (Tabela 5-2), respectivamente.

Depuração plasmática

versus sanguínea

Uma vez que o plasma é o fluido mais comumente medido, a depuração plasmática é relatada com muito mais frequência do que a depuração sanguínea. Para muitas aplicações em farmacocinética, só é necessário um termo de proporcionalidade, de modo que pouco importa qual valor de depuração do fármaco é empregado. Como visto anteriormente, a exceção ocorre quando se quer estimar a razão de extração. Então, é preciso converter depuração plasmática em depuração sanguínea. Essa conversão é realizada pela determinação experimental da razão de concentração plasma/ sangue (C/ C5 ) . Mais frequentemente, prepara-se uma concentração conhecida em sangue total, centrifuga-se e determina-se a concentração resultante no plasma. Essa razão costuma situar-se entre 0,3 a 2, embora possa ser muito menor para fármacos que se associam com facilidade aos glóbulos vermelhos. Já que, por definição, o produto da depuração e da concentração é igual à velocidade de eliminação, a qual é independente do fluido mensurado, segue-se que: Velocidade de eliminação = CL · C = CLs · Cs

Eq. 5-48

de modo que a depuração sanguínea, c~, é

CLs =CL ·

c

Eq5-49

Por exemplo, se a depuração plasmática de um fármaco, por padronização chamada simplesmente de depuração, é 1,3 L/min, e o fármaco é amplamente eliminado por metabolismo hepático, há um risco potencial em se acreditar que ele apresenta uma razão de extração alta. No entanto, sendo a razão de concentração plasma/sangue 0,1, sabe-se que a depuração hepática é somente 0,13 L/min, muito menor que o fluxo sanguíneo hepático, 1,35 L/min. Então, esse fármaco é de baixa extração e clinicamente as implicações são muito diferentes, conforme discutido abaixo. As depurações hepáticas e renais dos fármacos serão agora examinadas. Cada órgão tem anatomia específica e características fisiológicas que requerem considerações em separado.

Depuração hepática Como para outros órgãos de eliminação, a remoção do fármaco pelo figado pode ser considerada a partir da relação de equilíbrio das massas. Isto é,

Depuração hepática sanguínea =

QH

EH Fluxo Razão ' de extração sanguzneo hepático hepática

Eq. 5-50

•

Aqui, Qs é a soma dos dois fluxos sanguíneos: o venoso portal hepático, drenando o trato gastrintestinal, e o arterial hepático, com valores médios de 1.050 e 300 mL/min, respectivamente. A eliminação também pode ocorrer por metabolismo, secreção biliar ou ambos.

106 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Perfusão, ligação proteica e atividade hepatocelular A depuração dos fármacos varia muito devido a diferenças na perfusão do órgão, ligação a proteínas plasmáticas e características de eliminação inerentes às células, envolvendo metabolismo e secreção. Alterações na perfusão podem ocorrer por doenças e durante o exercício. Um fármaco pode competir com outro por sítios de ligação, levando ao aumento da fração livre do fármaco afetado. A atividade celular que controla os processos de eliminação é, às vezes, afetada por doenças e por outros fármacos usados pelo paciente. Embora os princípios seguintes, que relacionam alterações na depuração e razão de extração, sejam aqui exemplificados com relação à extração hepática, eles se aplicam, em geral, a todos os órgãos de eliminação. Pelo menos seis processos, conforme mostrado na Figura 5-17, podem afetar a habilidade do fígado em extrair e eliminar o fármaco do sangue. Em adição à perfusão, há a ligação no sangue de perfusão e nas células e proteínas e a permeação ou transporte do fármaco livre para dentro da célula, onde ocorre eliminação subsequente via metabolismo ou secreção na bile (ou ambos). Para a maioria dos fármacos, a eliminação ocorre dentro do hepatócito, o tipo celular mais abundante no figado. As células de Kupffer, que fazem parte do sistema de limpeza do retículo-endotelial, aparentemente estão envolvidas primariamente na remoção de grandes fármacos proteicos. O esquema na Figura 5-17 representa um sistema complexo de processos interligados que impossibilita conclusões imediatas sobre como cada um desses fatores pode influenciar na depuração. Felizmente, a tarefa torna-se relativamente simples por meio da divisão dos fármacos em fármacos de extração hepática alta, baixa ou intermediária, como apresentado na Tabela 5-6. Alta razão de extração. Quando a extração hepática de um fármaco aproxima-se de 1 (EH > O, 7), sua depuração sanguínea hepática aproxima-se do fluxo sanguíneo hepático. O fármaco deve ter tido tempo suficiente enquanto estava no fígado para afastar-se para fora dos glóbulos vermelhos, dissociar-se das proteínas plasmáticas, atravessar as membranas hepáticas e ser metabolizado pelas enzimas ou transportado para a bile (ou ambos). A fim de manter a condição sink necessária para promover a entrada contínua de mais fármaco

a

í

\

Sangue

.J

Célula sangurnea

....

b

...

Fármaco .... livre

...

Fármaco ligado à proteína

c / r

Hepatócito

Fármaco livre

e

Metabólito

d Bile

O fármaco no sangue está ligado a células sanguíneas (processo a) e a proteínas plasmáticas (processo b); no entanto, é o fármaco livre que difunde (processo c) para o hepatócito. Dent ro do hepatócito, o fármaco livre é submetido à secreção na bile (processo d) ou ao metabolismo (processo e). O metabólito formado deixa o hepatócito via sangue ou bile ou é submetido a outro metabolismo. Qualquer um desses cinco processos, ou a perfusão, pode ser o passo mais lento ou velocidade limitante do processo global de eliminação do fármaco pelo fígado. FIGURA 5-17

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

TABELA S-6

•

107

Razão de extração hepática e renal de fármacos representativos Baixa (< 0,3)

Intermediária (0,3- 0,7)

Alta (>0,7)

Carbamazepina Diazepam lbuprofeno Nitrazepam Paroxetina Ácido salicílico Ácido valproico Varfarina

Ácido acetilsalicílico Codeína Cidosporina Ondansetrona Nifedipino Nortri ptili na

Alprenolol Cocaína Meperidina Morfina Nicotina Nitroglicerina Propoxifeno Verapamil

Amoxicilina Atenolol Cefazolina Digoxina Furosemida Gentamicina Metotrexato Pamidronato

Acidovir Benzilpenicilina Cimetidina Cefalotina Ci profloxaci no Ranitidina

Metformina Ácido p-amino-hipúricob Penciclovir

Extração hepáticaa

Extração renala

aNo mínimo 30% dos fármacos são eliminado por esta via. bUsado como diagnóstico da medida do fluxo plasmático renal.

na célula para ser eliminado, conforme a Figura 5-18A, o fármaco deve obviamente ser um substrato muito bom para os processos de eliminação das células hepáticas. Nessa condição, com a depuração sanguínea aproximando-se do seu valor máximo, o fluxo sanguíneo hepático, a eliminação torna-se limitada pela perfusão, e não pela velocidade de qualquer outro processo descrito na Figura 5-17. A depuração é, então, sensível a alterações no fluxo sanguíneo, mas relativamente insensível a alterações na ligação a proteínas plasmáticas ou na atividade de eliminação celular, por exemplo. Além disso, para uma dada concentração sistêmica, alterações no fluxo sanguíneo produzem alterações correspondentes na velocidade de eliminação, mas a razão de extração não é afetada.

Baixa razão de extração. Em contraste com a alta extração, a eliminação de um fármaco com baixa razão de extração (EH< 0,3) pode ter a velocidade limitada em outro local do esquema geral, que não a perfusão (Figura 5-18). A razão mais comum é que o fármaco é ' um substrato pobre para os processos de eliminação- usualmente o metabolismo. As vezes, para fármacos polares, com lipofilicidade insuficiente para permear a célula, a velocidade de eliminação é limitada pela permeabilidade da membrana. Qualquer que seja a causa da limitação, as concentrações do fármaco no sangue venoso e arterial, entrando e deixando o fígado, são virtualmente idênticas quando a razão de extração é baixa (Figura 5-18B). Essa identidade virtual também se aplica à concentração livre no sangue, a força motriz para entrada no hepatócito ou para eliminação a partir dele. Desse modo, espera-se que alterações no fluxo sanguíneo produzam pequena ou nenhuma alteração na velocidade de eliminação e, portanto, por definição, na depuração. A partir da Equação 5-50, no entanto, observa-se que EH varia de forma inversa com relação ao fluxo sanguíneo quando a depuração é constante. Esse conceito é importante quando se considera o efeito das alterações no fluxo sanguíneo sobre a biodisponibilidade, um tópico abordado no Capítulo 6. Quando EH é baixo, espera-se que a depuração seja influenciada por mudanças na ligação a proteínas plasmáticas ou na atividade de eliminação celular, a causa comum da baixa razão de extração hepática.

108 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Troca de fármaco entre plasma e hepatócito e sua remoção da célula envolvendo o fármaco livre (Cu). Quando a extração é alta (fH > O, 7), caso A, essencialmente todo o fármaco é removido do sangue durante a entrada no fígado (concentração de entrada, Ce), mesmo a fração ligada às células sanguíneas ou proteínas plasmáticas. A depuração é, então, limitada pela perfusão. Em contrapartida, quando a razão de extração é baixa (fH < 0,3), caso B, pouco fármaco é removido (concentração de saída, C5 ), aproximando-se de ce, e qualquer um dos muitos processos restantes (outros que não a perfusão) pode limitar a velocidade de eliminação do fármaco. Geralmente, isso ocorre em função de o fármaco ser um substrato pobre para enzimas hepáticas ou transportadores biliares. Às vezes, isso se deve à permeabilidade da membrana celular. A depuração é, então, governada pela atividade hepatocelular e pela fração livre no plasma. As setas indicam o fluxo de massa do fármaco; quanto mais espessa a seta, maior a velocidade de transferência de massa por meio do processo associado. FIGURA 5-18

A.

Alta razão de extração

Fluxo sanguíneo, QH

•

Cu

Eliminação Hepatócito

B.

Cucélula

Baixa razão de extração

Fluxo sanguíneo, QH

Cligada • .. Cu

Eliminação ------~

Hepatócito

Em relação à ligação às proteínas plasmáticas deve ficar claro, a partir disso, que qualquer alteração na ligação para uma dada concentração plasmática total que entra no figado se refletirá em alterações correspondentes na concentração livre que perfunde o figado e, portanto, na velocidade de eliminação e, por definição, na depuração. A influência de alterações na atividade do processo de eliminação das células hepáticas talvez possa ser melhor visualizada examinando-se a Figura 5-19, que apresenta alterações na razão de extração e depuração em função da atividade hepatocelular. Quando EH é baixo devido à limitação na atividade hepatocelular, qualquer alteração na atividade é diretamente refletida em alteração na razão de extração e, portanto, na depuração. Em contrapartida, quando a atividade

1,35

1

Relação entre at ividade hepatocelular, razão de ext ração hepática e depuração hepática para um fluxo hepático de 1,35 Um in. Quando a atividade hepatocelular é baixa, a razão de extração e a depuração aumentam praticamente em proporção direta à atividade hepatocelular. No entanto, com o aumento na atividade hepatocelular, a razão de ext ração aproxima-se do valor limite 1 e a depuração aproxima-se do valor limite do fluxo sanguíneo hepático. Nessa região limítrofe superior, grandes alterações na atividade hepatocelular produzem pouca ou nenhuma alteração na depuração. A atividade hepatocelular é o parâmet ro que relaciona a velocidade de eliminação hepática à concentração livre no hepatócito (ver Figura 5-18). FIGURA 5-19

0,8

-·::::; c:

E

I

o lU

V'

~ ..... ~

0,90

lU

0,6

·-..... u

'lU

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Atividade hepatocelular

15

20

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

109

de eliminação é muito alta, EHe depuração alcançam seus valores limites, de 1 e fluxo sanguíneo, respectivamente. Então, ambos parâmetros são relativamente insensíveis até mesmo a mudanças significativas na atividade de eliminação. Por fim, alguns fármacos têm razão de extração intermediária, como a codeína e a nortriptilina (Tabela 5-6). A depuração desses compostos é sensível a todos os fatores mencionados anteriormente, mas não como é esperado para as razões de extração extremas.

Excreção biliar e ciclo êntero-hepático Moléculas de baixo peso molecular são encontradas na bile, enquanto que fármacos proteicos são excluídos dela. Fármacos na bile entram no intestino delgado via duto biliar comum após estocagem na vesícula biliar. No intestino delgado, eles podem ser reabsorvidos para completar o ciclo êntero-hepático. Viu-se, no Capítulo 2, que o ciclo êntero-hepático é um componente da distribuição, não da eliminação. Qualquer fármaco não reabsorvido, mesmo direta ou indiretamente via um metabólito, é excretado do organismo por meio das fezes. Para alguns fármacos, essa é a principal rota de eliminação quando são administrados por via intravenosa. Algumas generalizações podem ser feitas em relação às características necessárias para garantir alta depuração biliar de um fármaco. Primeiro, o fármaco deve ser secretado de maneira ativa, como ocorre com a estatina relativamente hidrofílica, pravastatina; mecanismos secretários existem para ácidos, bases e compostos não-ionizados. Em segundo lugar, ele deve ser polar e, por último, seu peso molecular deve exceder 350 g/mol. Esses argumentos não auxiliam na previsão da natureza e especificidade dos mecanismos secretários, mas auxiliam na previsão da probabilidade de se ter uma alta depuração biliar. Por exemplo, conjugados glicuronados de fármacos são polares, ionizados, com pKa em tomo de 3 e com pesos moleculares excedendo 350 g/mol. Eles são frequentemente depurados na bile.

Depuração renal Os fármacos variam bastante em sua depuração renal (ver Tabela 5-6). Embora os princípios gerais que governam a depuração renal sejam os mesmos que os mencionados para o fígado, diferem os mecanismos envolvidos e a importância relativa de cada um deles.

O néfron: anatomia e função A unidade anatômica e funcional renal básica é o néfron (Figura 5-20). Os componentes básicos são o glomérulo, o túbulo proximal, a alça de Henle, o túbulo distai e o túbulo coletor. Os glomérulos recebem primeiro o sangue e filtram cerca de 120 mL da água do plasma por minuto em um paciente típico de 20 anos de idade. O filtrado passa para o túbulo. A maior parte da água é reabsorvida; somente 1 a 2 mL/min deixam os rins como urina. Saindo dos glomérulos, o mesmo sangue perfunde as porções proximal e distai do túbulo através de uma série de canais interconectados. O aparecimento do fármaco na urina é o resultado líquido da filtração, secreção e reabsorção. Os primeiros dois processos acrescentam o fármaco à porção proximal do lúmen do néfron; o último processo envolve o movimento do fármaco do lúmen de volta para a corrente sanguínea. A velocidade de excreção é, portanto,

Velocidade de excreção = ( 1 - FR ) [Velocidade de filtração + Velocidade de secreção]

Eq. 5-51

onde FR é a fração reabsorvida a partir do lúmen. Uma representação esquemática desses processos e suas localizações aproximadas no néfron são mostradas na Figura 5-20. Examine-se cada processo de maneira independente.

11 O • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland Artéria

Capilar glomerular

Cápsula de Bowman FIGURA 5-20 Representação esquemática da unidade funcional dos rins, o néfron. Os fármacos ent ram nos rins via artéria rena l e saem parcialmente através da veia rena l de saída e parcialmente na urina. A excreção urinária (4) é o produto líquido do efeit o da filtração glomerular do fármaco livre (1) e da secreção t ubular (2), processos que adicionam fármaco na porção proximal do lúmen do túbulo e da reabsorção t ubular do fármaco a partir do lúmen dista[, retornando para o sangue perfundindo (3).

Túbulo

®

Capilar peritubular

® Veia

0 1 I I I I

...

~-------- . ~------------~ ~---

Túbulo coletor

Filtração glomerular. Aproximadamente 20 a 25% do débito cardíaco, ou 1,1 L de sangue por minuto, chegam até os rins. Desse volume, cerca de 10% são filtrados nos glomérulos pela pressão hidráulica exercida pelo sangue arterial. Moléculas com peso molecular de baixo a médio (P.M. < 2000 g/mol) atravessam o filtro com facilidade e até mesmo para pequenas proteínas, como a insulina e a mioglobulina, a concentração do ultrafiltrado é próxima à do plasma. Somente quando o peso molecular da proteína excede cerca de 20.000 g/mol a filtração cai de forma repentina, dependendo também da carga e da forma da molécula. Na verdade, virtualmente não se encontrada albumina (P.M. 69.000 g/mol e aniônica no pH plasmático) no ultrafiltrado. Consequentemente, como a maioria dos fármacos no plasma encontra-se ligado a albumina ou a outras proteínas de peso molecular maior ou similar, como regra geral somente o fármaco livre na água do plasma (concentração Cu) é filtrado. A velocidade com que a água do plasma é filtrada costuma ser chamada de velocidade de filtração glomerular, VFG. Portanto,

Velocidade de filtração = VFG · Cu

Eq. 5-52

Lembre que fu é a proporção de fármaco livre na concentração total plasmática; portanto,

Velocidade de filtração = fu · VFG · Cu

Eq. 5-53

Se o fármaco é somente filtrado e todo fármaco filtrado é excretado na urina, então a velocidade de excreção é a velocidade de filtração. Como a depuração renal, CL10 por definição, é

CL R

=

Velocidade de excreção Concentração plasmática

Eq. 5-54

segue-se que, para tal fármaco, a depuração renal (por filtração) é fu· VFG. A razão de extração desse fármaco é baixa. Por exemplo, mesmo que o fármaco esteja totalmente livre no sangue (Cu = C), a razão de extração ainda assim será apenas O, 11. Isso ocorre porque

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

n ~ -

d _ nuzao e extraçao =

Velocidade de excreção ---------Velocidade de apresentação

VFG · Cu QR · Cs

•

111

l20mL I min -----=011 l.lOOmL I min '

A creatinina, um composto produzido de forma endógena, não se liga a nenhuma proteína plasmática e nem é secretada, sendo toda carga filtrada excretada na urina. Consequentemente, sua depuração renal é a medida de VFG. Em condições normais, VFG é relativamente estável e insensível a modificações no fluxo sanguíneo renal. Secreção ativa. A filtração sempre ocorre, mas, como mostrado acima, a extração renal de um fármaco somente por esse mecanismo é baixa, em especial se o fármaco estiver muito ligado ao plasma. A secreção, um transporte ativo do sangue para o lúmen do néfron, facilita a extração. Existem mecanismos para a secreção de ácidos (ânions) e bases (cátions). Os processos secretários localizam-se predominantemente nos túbulos proximais. Embora ativos, esses sistemas de transporte parecem carecer de um alto grau de especificidade, como demonstrado pela ampla variedade de substâncias transportadas por eles. Como esperado, no entanto, as substâncias transportadas pelo mesmo sistema podem competir entre si e isso pode afetar sua depuração renal. A secreção é inferida quando a velocidade de excreção ( CLR- C) excede a velocidade de filtração (ju· VFG·C). Dito de modo diferente, a secreção é aparente quando CLR > fu· VFG. Alguma reabsorção ainda pode ocorrer, mas deverá ser muito menor do que a secreção. Alguns fármacos são substratos tão excelentes para o sistema secretário que são virtualmente removidos de forma completa do sangue durante o tempo em que estão em contato com o sítio de transporte ativo, mesmo quando se encontram ligados a proteínas plasmáticas ou localizados nos glóbulos vermelhos. Nesses casos, é claro, a dissociação do complexo fármaco-proteína e o movimento do fármaco para fora das células sanguíneas são rápidos o suficiente para não limitar o processo secretário. O ácido para-amino-hipúrico (APH) é removido dessa maneira e não é reabsorvido. Consequentemente, a velocidade de extração do APH é próxima a 1. Esse composto está restrito ao plasma; então, sua depuração plasmática renal é a medida do fluxo plasmático renal, que é o objetivo de sua utilização clínica. Obviamente, nessas circunstâncias, a depuração é limitada pela perfusão e insensível a alterações na ligação a proteínas plasmáticas. Reabsorção. A reabsorção tubular é o terceiro fator que controla o manejo renal dos fármacos. A reabsorção deve ocorrer se a depuração renal for menor do que a depuração calculada por filtração ( CLR < fu· VFG). Alguma secreção também pode ocorrer, mas sua contribuição deverá ser menor do que a da reabsorção. A reabsorção varia, sendo desde quase ausente até virtualmente completa. A reabsorção ativa ocorre para muitos compostos endógenos incluindo vitaminas do complexo B, vitamina C, eletrólitos, glicose e aminoácidos. No entanto, para a maioria dos fármacos, a reabsorção ocorre de forma passiva. A força motriz para a reabsorção é a extensiva reabsorção da água filtrada, de 120 mLimin nos glomérulos para somente 1-2 mLimin na urina formada, que tende a concentrar o fármaco no lúmen do néfron. A reabsorção extensiva costuma ser observada para fármacos lipofilicos, que atravessam facilmente a membrana luminal de volta para o sangue que perfunde o néfron. Em consequência, sua depuração renal é muito baixa.

Manejo renal de fármacos proteicos Como já mencionado, a insulina é prontamente filtrada nos glomérulos. No entanto, quantidades negligenciáveis são excretadas na urina. Isso ocorre porque essa proteína e vários outros fármacos proteicos filtrados são metabolizados de forma completa, de volta a seus aminoácidos constituintes, tanto pelas enzimas localizadas na borda em escova do lúmen

112 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

como, após a endocitose, pelas células luminais. Embora exemplos bem estudados sejam limitados, parece que para algumas proteínas e provavelmente também para fármacos proteicos o rim é um - senão o maior - órgão de eliminação. Neste capítulo, consideraram-se primeiro os eventos após a administração de uma dose em bolus intravenosa. No próximo capítulo, volta-se a atenção para uma situação muito mais comum, a saber: os eventos que ocorrem durante a administração extravascular- em particular, a administração oral.

RESUMO Estimativa dos parâmetros de disposição • A depuração total é estimada pela divisão da dose administrada via IV pelo perfil de exposição sistêmica total por tempo (ASC). • A meia-vida terminal e, portanto, a constante de velocidade de eliminação são estimadas a partir da inclinação terminal linear de um gráfico semilogarítmico do perfil plasmático de concentração por tempo. • O volume de distribuição é calculado conhecendo-se a depuração e a meia-vida. • A depuração renal é obtida a partir do produto da fração total excretada inalterada na urina e da depuração total.

Cinética de distribuição • Moléculas lipofílicas pequenas têm sua distribuição tecidual geralmente limitada pela perfusão. • A permeabilidade das membranas celulares limita a distribuição para compostos grandes e mais polares. • A afinidade tecidual é um fator adicional que influencia na cinética de distribuição.

Extensão da distribuição • O volume de distribuição depende da ligação no plasma e tecidos, da acessibilidade das células e da partição na gordura corporal. • O volume de distribuição e a fração livre no plasma são as principais medidas da distribuição dos fármacos.

Eliminação • A depuração relaciona a concentração plasmática à velocidade de eliminação do fármaco. • A depuração sanguínea em um órgão é o produto do fluxo sanguíneo do órgão e da razão de extração. • Para fármacos com alta razão de extração, a depuração é limitada e dependente do fluxo sanguíneo no órgão e insensível a alterações na ligação a proteínas plasmáticas ou a mecanismos de eliminação celular. • Para fármacos com baixa razão de extração, a depuração é dependente da fração livre no plasma e dos mecanismos de eliminação celular e insensível a alterações no fluxo sanguíneo do órgão. • A depuração total é a soma das depurações hepática e renal. • A depuração biliar em geral é maior para moléculas polares grandes que são substratos para os transportadores de efluxo biliar.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

113

• A excreção renal é o efeito líquido resultante de filtração, secreção e reabsorção tubular. • Para fármacos que são filtrados, mas não secretados nem reabsorvidos nos túbulos renais, a depuração renal depende somente da VFG e da fração livre no plasma. • A secreção tubular é um processo ativo, que exibe potencial para saturação e competição. • A reabsorção tubular costuma ocorrer por difusão passiva. • Relacionando-se depuração por filtração com depuração renal, podem-se obter informações sobre a ocorrência de secreção ou reabsorção de um composto. • Para muitos compostos, especialmente fármacos proteicos, os rins são também um órgão de metabolismo. Eventualmente ele é o principal órgão de metabolização.

Meia-vida • A meia-vida e a constante de velocidade de eliminação de um fármaco dependem da depuração total e do volume de distribuição.

REVISAO DE TERMOS-CHAVE Atividade hepatocelular Barreira hematoencefálica Cinética de disposição Constante de velocidade de distribuição Constante de velocidade de eliminação Dedíneo log-linear Depuração Depuração hepática Depuração renal Depuração sanguínea Depuração total Enzimas microssomais Equação monoexponencial Extravasamento Fase de distribuição Fase de eliminação Fase terminal

Fração excretada inalterada Fração livre plasmática Ligação tecidual Limitação pela perfusão Limitação pela permeabilidade Meia-vida Meia-vida de eliminação Modelo comparti mental Processo de primeira ordem Razão de concentração plasma-sangue Razão de extração Reações de Fase I e li Reações sequenciais Velocidade de eliminação fracional Velocidade de filtração glomerular Volume de distribuição

PROBLEMAS PARA ESTUDO As respostas para os problemas encontram-se no Apêndice D. 1. Nos conjuntos seguintes de questões de múltipla escolha identifique, por meio de cálculos, quais das sentenças estão corretas ou incorretas para um fármaco cuja cinética de disposição é descrita pelo modelo de um compartimento. A meia-vida do fármaco é 12 horas, portanto: a. A constante de velocidade de eliminação (velocidade fracionai de perda) desse 1 fármaco é 0,058 h- • b. Leva 60 horas para que 87,5% de uma dose intravenosa em bolus seja eliminada do • organismo.

114 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

2.

3.

4.

5.

6.

c. A fração da dose restante no organismo 30 horas após uma dose administrada via intravenosa em bolus é 0,18. d. Leva o dobro do tempo para eliminar 37,5 mg após uma dose intravenosa em bolus de 50 mg do que para eliminar 50 mg após uma dose de 100 mg. Defina os seguintes termos selecionados entre aqueles listados no Objetivo 1 deste capítulo: depuração, depuração sanguínea hepática, modelo compartimental, fase de distribuição, fase de eliminação, razão de extração, processo de primeira ordem, fração livre no plasma, velocidade de eliminação fracionai, filtração glomerular, meiavida, equação monoexponencial, limitação pela perfusão, fase terminal, razão de equilíbrio de distribuição sangue-plasma, volume de distribuição. A depuração média e o volume de distribuição do ácido valproico, um fármaco antiepilético, na população de pacientes adultos são 0,5 L/h e 9 L, respectivamente. a. Calcule a velocidade de eliminação do ácido valproico quando a concentração plasmática é 30 mg/L. h. Calcule a meia-vida do ácido valproico. c. Qual é a quantidade de ácido valproico no organismo no equilíbrio de distribuição quando a concentração plasmática é 60 mg/L? d. Qual é a concentração plasmática esperada 12 horas após a administração intravenosa de uma dose de 700 mg de ácido valproico (administrado como a quantidade equivalente do sal sádico)? O fármaco imunossupressivo tacrolimo apresenta as seguintes características: depuração plasmática= 4,2 L/h; fração livre plasmática= 0,01; razão de concentração plasma-sangue= 0,03. Essencialmente todo o fármaco é eliminado por metabolismo hepático catalisado pelo CYP3A4, com uma fração negligenciável excretada inalterada na urina. a. Comente o fato de o tacrolimo tem uma razão de extração hepática alta ou baixa. h. Por que a razão de concentração plasma-sangue é tão baixa? c. Quais são as alterações esperadas na depuração e na meia-vida do tacrolimo após a indução do CYP3A4, que resulta em um aumento na atividade hepatocelular metabólica sobre o fármaco? A Figura 5-21 mostra um gráfico semilogarítmico do perfil de concentração plasmática por tempo da teofilina após dose intravenosa em bolus de 500 mg a um paciente de 70 kg. Repare que o declínio é biexponencial, com alteração de inclinação na curva em torno de 30 minutos. A teofilina é 40% ligada a proteínas do plasma, passa livremente através das membranas e se distribui em todos espaços aquosos do organismo. Ela também é amplamente metabolizada, sendo somente 10% da dose excretada inalterada na urina. a. A área sob a curva de concentração por tempo total da teofilina é 125 mg· h/L. Calcule a depuração total da teofilina e comente se ela tem uma razão de extração hepática baixa ou alta. , h. E apropriado chamar a fase de declínio inicial antes dos 30 minutos de fase de distribuição sabendo que a ASC da teofilina antes desse tempo é 13,1 mg·h/L? c. A concentração plasmática no primeiro tempo amostrado, 5 minutos, é 33 mg/L. Que porcentagem da dose foi distribuída para fora do plasma até esse momento? Quais tecidos estão mais provavelmente envolvidos e por quê? d. Calcule a depuração renal da teofilina e, com base na sua resposta, conclua se há um predomínio da secreção renal ou da reabsorção tubular renal. e. A partir do gráfico, estime a meia-vida da teofilina. f. Estime o volume de distribuição da teofilina. Na Tabela 5-7 estão listadas as razões de equilíbrio de distribuição de um fármaco para vários tecidos e suas velocidades de perfusão correspondentes.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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115

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FIGURA 5-21

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2

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Horas

8

Gráfico semilogarítmico do perfil de concentração plasmática por tempo de teofilina após dose IV em bolus de 500 mg a um paciente de 70 kg. (Retirada de fvfitenko PA, Ogilvie RI. Pharmacokinetics of intravenous theophylline. Clin Pharmacol Ther 1973; 14: 509-513)

a. Calcule o tempo necessário para a quantidade de cada um dos tecidos listados alcançar 50% do valor de equilíbrio para esse fármaco com distribuição limitada pela perfusão, quando a concentração arterial é mantida constante no tempo. Liste os tempos e os tecidos correspondentes. b. O que é esperado para os eventos temporais no coração se a distribuição nesse órgão for limitada pela permeabilidade? 7. Como pode ser visto a partir da Figura 5-8 deste capítulo, a meia-vida do diazepam, nortriptilina e varfarina apresenta magnitude similar, de cerca de 30 horas. a. A partir dos respectivos valores de depuração e volume de distribuição desses fármacos, obtidos na Figura 5-8, calcule e plote na Figura 5-22 o perfil de concentra-

TABELA

Tecido Coração Rins Fígado Pulmões Pele

S-7

Razão do equilíbrio de distribuição {Kp) Velocidade de perfusão (ml/min/g tecido)a 3 40 15 1 12

aum grama de cada tecido ocupa aproximadamente 1 ml.

0,6 4 0,8 10 0,024

116 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland 10,0000

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o FIGURA 5-22

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144

192

240

288

336

Horas

ção plasmática por tempo esperado para esses fármacos durante 5 dias a partir da administração de uma dose intravenosa de 10 mg de cada um deles. h. Comente a sentença: "A meia-vida depende da depuração e do volume de distribuição".

OBJETIVOS O leitor será capaz de: •

Descrever as características e as diferenças entre os processos de absorção de primeira ordem e de ordem zero.

•

Estimar a biodisponibilidade de um fármaco a partir do seu perfil de concentração plasmática por tempo, obtido após administração extravascular e intravascular.

•

Definir as seguintes formulações farmacêuticas: liberação imediata, liberação modificada, liberação prolongada e liberação retardada.

•

Estimar a biodisponibilidade relativa de um fármaco a partir de diferentes formas farmacêuticas administradas pela mesma via ou da mesma forma farmacêutica administrada por diferentes vias, quando fornecidos dados apropriados de concentração plasmática por tempo.

•

Fornecidos os dados de concentração plasmática por tempo após a administração de diferentes formas farmacêuticas pela mesma via ou após a administração da mesma forma farmacêutica por diferentes vias, determinar se a velocidade de absorção ou de disposição limita a eliminação do fármaco.

•

Prever o efeito de alterações na cinética de absorção, na extensão da absorção, na depuração ou no volume de distribuição sobre o perfil de exposição sistêmica por tempo após a administração extravascular.

•

Descrever os passos envolvidos na absorção sistêmica de fármacos após a administração oral.

•

Distinguir entre a limitação de dissolução e a limitação de permeabilidade na absorção sistêmica após a administração oral.

•

Prever o papel do esvaziamento gástrico e do trânsito intestinal na absorção sistêmica de fármacos administrados por via oral relacionando-os particularmente com as propriedades físico-químicas do fármaco e com a forma farmacêutica.

•

Definir bioequivalência e descrever sucintamente como é avaliada.

•

Prever a influência da alimentação na absorção de fármacos administrados por via oral.

118 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

s fármacos costumam ser administrados mais por via extravascular (vias comuns são listadas na Tabela 6-1) do que intravascular, e a maioria é destinada a agir de modo sistêmico em vez de local. Para esses fármacos, a absorção sistêmica, foco deste capítulo, é um pré-requisito para a atividade. Atrasos ou perdas do fármaco durante a entrada sistêmica podem contribuir para a, variabilidade da resposta e, ocasionalmente, resultar na falha da terapia farmacológica. E nesse contexto, como uma fonte de variabilidade da resposta sistêmica e como um meio de controlar o perfil de concentração plasmática por tempo, que a absorção sistêmica é considerada aqui e no restante do livro. Lembre-se, entretanto, que mesmo para os fármacos que agem localmente (p. ex., os midriáticos, anestésicos locais, descongestionantes nasais, agentes tópicos e aerossóis broncodilatadores), a absorção sistêmica pode influenciar o início, a intensidade e a duração dos efeitos adversos. Este capítulo trata primeiramente dos princípios gerais que governam a taxa e a extensão da absorção sistêmica de fármacos a partir do trato gastrintestinal. Embora a absorção a partir de outros sítios extravasculares seja discutida, a ênfase é dada na absorção sistêmica que segue a administração oral. Isso é feito não somente porque a administração oral é a mais prevalente para fármacos que agem sistemicamente, mas também porque ilustra as muitas fontes de variabilidades encontradas na administração extravascular em geral. Há um grande número de formas farmacêuticas orais. Algumas são líquidas (xaropes, elixires, tinturas, suspensões e emulsões), enquanto as mais comuns são sólidas (comprimidos e cápsulas). Os comprimidos e as cápsulas geralmente são formulados para liberar o fármaco logo após sua administração, visando apressar a absorção sistêmica. Essas são chamadas de formulações de liberação imediata. Outras formulações, as formas farmacêuticas de liberação modificada, foram desenvolvidas para liberar o fármaco a uma velocidade controlada. A finalidade dessas formas farmacêuticas costuma ser evitar o contato com o líquido gástrico (ambiente ácido) ou prolongar a entrada do fármaco na circulação sistêmica. As formulações de liberação modificada são divididas em duas categorias. Uma delas é a liberação prolongada, uma forma farmacêutica que permite redução na frequência de administração ou diminuição dos níveis de flutuação de fármacos administrados repetidamente, comparados com os que são observados para as formas farmacêuticas de liberação imediata. As formulações de liberação controlada e de liberação sustentada entram nesta categoria. A segunda categoria é a de liberação retardada. Esse tipo de forma farmacêutica libera o fármaco parcial ou totalmente um certo tempo após sua administração, em vez de imediatamente após. As formas farmacêuticas de revestimento entérico são as formulações de liberação retardada mais comuns; são projetadas para impedir a liberação do fármaco no estômago, onde o mesmo pode se decompor no ambiente ácido ou causar irritação gástrica, e liberar o fármaco para absorção imediata no intestino. As formulações de liberação modificada também são administradas por outras vias extravasculares não-orais. Por exemplo, formas farmacêuticas de reposição (depósito) são administradas por via intramuscular e subcutânea na forma de emulsões, soluções oleosas, suspensões e comprimidos de implantação.

TABELA 6-1

Vias de administração extravasculares para a liberação sistêmica de fármacosa

Via canal alimentar Bucal

Retal

Oral

Sublingual

Outras vias Inalação lntramuscular

Subcutânea Transdérmica

lntranasal aAs vias dérmica, intra-articular, intratecal, intravaginal, ocular e epidural, dentre outras, são geralmente usadas para efeito local.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

119

A absorção oral de fármacos muitas vezes aproxima-se da cinética de primeira ordem, especialmente quando administrados em solução. Isso também ocorre com a absorção sistêmica de fármacos de muitos outros locais extravasculares, incluindo os tecidos subcutâneo e muscular. Nessas circunstâncias, a absorção é caracterizada por uma constante de velocidade de absorção, ka. O tempo de meia-vida de absorção correspondente, t 112,a, está relacionado à constante de velocidade de absorção da mesma maneira que a meia-vida de eliminação está relacionada à constante de velocidade de eliminação, isto é, 0,693 t i/

Eq. 6-1

ka

/ 2,a

As meias-vidas de absorção de fármacos administrados por via oral em solução ou em formas farmacêuticas de rápida dissolução (liberação imediata) geralmente variam entre 20 ' minutos e 3 horas. As vezes, são mais longas, em especial se a dissolução ou liberação da forma farmacêutica é lenta. Quando a absorção ocorrer por um processo de primeira ordem,

Velocidade de absorção

Eq. 6-2

ka

Aa

Constate de

Quantidade

velocidade

restante a ser

de absorção

absorvida

A velocidade é proporcional à quantidade que resta para ser absorvida, Aa. A absorção de primeira ordem está descrita na Figura 6-1 pelo esvaziamento de água de um recipiente cilíndrico. A velocidade de esvaziamento depende da quantidade de água no recipiente e do tamanho da abertura do fundo. Com o tempo, o nível de água decresce, reduzindo a velocidade com a qual a água sai do recipiente. Na verdade, a velocidade de esvaziamento é diretamente proporcional ao nível ou à quantidade de água no recipiente. ' As vezes, o fármaco é absorvido essencialmente com velocidade constante. A cinética de absorção é então chamada de ordem zero. Diferenças entre as cinéticas de ordem zero e de primeira ordem são ilustradas na Figura 6-2. Para a absorção de ordem zero, um gráfico

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o

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Tempo

A absorção sistêmica de primeira ordem é análoga ao esvaziamento da água de uma abertura do fundo de um recipiente cilíndrico. O nível de água no recipiente decresce com o tempo, bem como a velocidade do esvaziamento. O declínio mais lento do nível de água e da velocidade de esvaziamento devem-se à diminuição da pressão da água, que depende do nível de água (ou quantidade de água) no recipiente. A velocidade de esvaziamento (g/min), que declina exponencialmente com o tempo, é proporcional à quantidade (g) de água no recipiente e ao tamanho da abertura. A velocidade de esvaziamento relativa à quantidade no recipiente é a velocidade fracional de esvaziamento, que não varia com o tempo. Em termos de absorção, essa constante é chamada de constante de velocidade de absorção, ka. FIGURA

6-1

120 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

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Horas

6

12

18

24

Horas

Comparação dos processo de absorção de ordem zero (linhas coloridas) e de primeira ordem (linhas pretas). São mostrados os gráficos cartesianos (A) e semilogarítmicos (B) dos percentuais que restam para ser absorvidos ao longo do tempo. Note as curvaturas dos dois processos em ambos os gráficos. FIGURA 6-2

da quantidade que resta para ser absorvida em função do tempo gera uma linha reta, onde a inclinação é a velocidade de absorção (Figura 6-2A). Viu-se no Capítulo 5 que a velocidade fracionai de declínio é constante para os processos de p rimeira ordem; a quantidade declina com o tempo quando plotada de forma semilogarítmica. Em contrapartida, para os processos de absorção de ordem zero a velocidade fracionai aumenta com o tempo, pois a taxa é constante enquanto a quantidade que resta para ser absorvida diminui. Isso é refletido em um gradiente negativo sempre crescente com o tempo em um gráfico semilogarítmico da quantidade que resta para ser absorvida (Figura 6-2B). Para o restante deste capítulo, e para maior parte deste livro, a absorção sistêmica é modelada como um p rocesso de primeira ordem. Quando for um processo de ordem zero, as equações desenvolvidas subsequentemente no Capítulo 9 se aplicarão.

RELAÇOES TEMPO-EXPOSIÇAO E EXPOSIÇAO-DOSE I

A exposição sistêmica a um fármaco após uma dose única extravascular depende da absorção e da d isposição sistêmica. Considere primeiro como a exposição ao longo do tempo após uma dose extravascular é comparada com aquela vista após uma dose intravenosa.

Administração extravascularversus intravenosa A absorção atrasa e reduz o valor do pico de concentração plasmática, comparando-se com o que é visto após uma dose igual administrada em bolus intravenoso. Esse efeito é demonstrado para o ácido acetilsalicílico na Figura 6-3. O aumento e o decréscimo da concentração plasmática do fármaco após administração extravascular são mais bem comp reendidos quando se percebe que, a qualquer tempo,

Velocidade de alteração do fármaco = Ka · Aa •

no organJSmo

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Eq. 6-3

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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121

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A Figura 6-4 ilustra o esperado. O fármaco entra no reservatório por um processo de primeira ordem e é eliminado do mesmo modo que o observado após dose intravenosa (ver Figura 5-3). Inicialmente, com toda a dose no local de absorção (recipiente) e nenhuma no organismo (reservatório), a velocidade de absorção é máxima e a velocidade de eliminação é zero. Posteriormente, como o fármaco é absorvido, sua velocidade de absorção d iminui enquanto, conforme a concentração no reservatório aumenta, sua velocidade de eliminação aumenta. Assim, a d iferença entre as duas velocidades diminui. Enquanto a velocidade de absorção excede a de eliminação, a concentração no reservatório continua a se elevar. Eventualmente, o tempo tmáx é alçado quando a velocidade de eliminação alcança a velocidade de absorção; a concentração atinge então seu máximo, Cmáx· Depois disso, a velocidade de eliminação excede a velocidade de absorção e a concentração decai, como mostra a Figura 6-3 para a concentração plasmática de ácido acetilsalicílico após uma dose única oral.

FIGURA 6-4

ka

Tempo

Reservatório

Quantidade Volume Q

Q

c out

c Fração extraída durante a passagem através do extrator, E

Esquema da absorção e eliminação sistêmica de primeira ordem de um fármaco após dose única ext ravascular. A absorção sistêmica é simulada pelo esvaziamento de água do recipiente (ver Figura 6-1 ). A constante de velocidade de absorção, ka, é a velocidade fracionai de abso rção, isto é, a velocidade de absorção relativa à quantidade no recipiente. A eliminação do fármaco do organismo (ver Figura 5-3) depende da extensão da distribuição tecidual (volume do reservatório, V) e de quanto do fármaco é excretado do fluido que entra para o(s) órgão(s) de eliminação (como medido por CL). Neste modelo integrado, a quantidade de água adicionada ao reservatório é negligenciável, assim como o é a quant idade de fármaco no extrator e no fluido que entra no extrator, relativa à quantidade no reservatório.

122 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

O pico de concentração plasmática após a administração extravascular é menor do que o valor inicial de concentração após a administração em bolusintravenoso de igual dose. No primeiro caso, no tempo do pico certa quantidade de fármaco permanece ainda no local de administração e outra quantia já foi eliminada, enquanto toda dose está no organismo imediatamente após a administração da dose intravenosa. Além do tempo de pico, a concentração plasmática excede aquela obtida após a administração intravenosa da mesma dose quando a absorção é completa (as áreas totais são as mesmas), porque o fármaco continua entrando no organismo. Muitas vezes, a porção crescente da curva de concentração plasmática por tempo é chamada de fase de absorção, e a porção de declínio, fase de eliminação. Como será visto subsequentemente, essa descrição pode ser equivocada. Além disso, se toda a dose não alcançar a circulação sistêmica, a concentração do fármaco em todos os tempos pode permanecer mais baixa do que aquela observada após a administração intravenosa. A absorção influencia o curso temporal do fármaco no organismo; porém, o que ocorre com a área sob a curva de exposição por tempo, ASC? Vimos, no Capítulo 5, que a velocidade de eliminação é: Velocidade de eliminação = CL · C

Eq. 6-4

Integrando em relação ao tempo total, Quantidade total eliminada = CL · ASC

Eq. 6-5

A quantidade total eliminada após uma dose oral iguala-se à quantidade total absorvida, F·Dose, onde o parâmetro F, biodisponibilidade, representa somente a fração da dose oral que alcança a circulação sistêmica. Isto é:

F· Dose Qy,antidade total absorvida

CL ·ASC Qy,antidade total eliminada

Eq.6-6

Biodisponibilidade A absorção sistêmica é muitas vezes incompleta quando se administra o fármaco por via extravascular, por razões que serão discutidas subsequentemente. Conhecer a extensão da absorção (biodisponibilidade) ajuda a garantir que a dose correta para alcançar a exposição sistêmica terapêutica seja administrada por via extravascular. Embora a dose seja conhecida e a área possa ser determinada após uma dose extravascular, pela Equação 6-6 fica claro que a depuração é necessária para se estimar a biodisponibilidade. Recordando o Capítulo 5 (Equação 5-2) , para determinar a depuração, o fármaco deve ser administrado por via intravascular, pois somente assim a quantidade que entrou na circulação sistêmica é conhecida (a dose, F= 1). Portanto,

Doseiv =Depuração · ASC iv

Eq. 6-7

Após uma dose extravascular (ev),

Fev · Doseev =Depuração · ASC ev

Eq. 6-8

Ao se dividir a Equação 6-8 pela Equação 6-7 e assumindo-se que a depuração não é alterada, obtém-se

Dose.

IV

ASCiv

Dose

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Eq. 6-9

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

123

Por exemplo, se a razão da área da mesma dose administrada por via oral e intravenosa for 0,5, somente 50% da dose oral terão sido absorvidos de forma sistêmica.

Biodisponibilidade relativa A biodisponibilidade relativa é determinada quando não existem dados intravenosos. Custos de desenvolvimento, instabilidade, baixa solubilidade, efeitos adversos potenciais e falta de aprovação pelas agências regulatórias são as principais razões para a falta de uma forma farmacêutica intravenosa. A biodisponibilidade relativa é determinada pela comparação entre frações absorvidas de diferentes formas farmacêuticas, diferentes vias de administração ou diferentes condições (p. ex., dieta ou presença de outro fármaco). Dessa forma, considerando-se o caso geral de duas formas farmacêuticas:

Forma farmacêutica A ~ ·DoseA

= Depuração · ASCA

Eq. 6-10

Quantidade Quantidade total abs01()ida total eliminada Forma farmacêutica B

Fn · Dosen = Depuração · ASC B

Eq. 6-11

Quantidade Quantidade total absorvida total eliminada Então,

Biodisponibilidade relativa =

ASCA Dose ASC · B

n

Eq. 6-12

DoseA

Essa relação se mantém independentemente da via extravascular de administração, da velocidade de absorção ou da forma da curva. A constância da depuração é o único pré-requisito.

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O perfil de concentração por tempo após uma alteração de dose ou uma alteração das características de absorção da forma farmacêutica pode ser previsto.

Alteração da dose Se todos os demais fatores permanecerem constantes, como previsto intuitivamente, aumentar a dose ou a fração da dose absorvida produz um aumento proporcional na concentração plasmática em todos os tempos. o valor de ~áx permanece inalterado, mas c máx e ASC aumentam proporcionalmente com a dose.

Alteração da cinética de absorção Alterações na cinética de absorção em função da troca da forma farmacêutica ou da administração do medicamento com alimentos, por exemplo, produzem alterações no perfil de concentração plasmática por tempo. Esse ponto é ilustrado pelas três simulações descritas nos gráficos semilogarítmicos da Figura 6-5 envolvendo somente uma alteração na meia-

124 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland 1.000 10

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12 Horas

Velocidade de absorção (linha colorida) e de eliminação (linha preta) por tempo (gráficos da esquerda) e perfis de concentração plasmática por tempo correspondentes (gráficos da direita) após dose única oral em diferentes condições de entrada. Uma diminuição da absorção do fármaco (de cima para baixo) atrasa a obtenção (tmá!J e diminui a magnitude (Cmáx) do pico de concentração plasmática. Nos casos A e B(os dois gráficos do topo), o processo de absorção é mais rápido do que a eliminação, e a velocidade de eliminação limita o declínio da concentração. No caso C (parte inferior do gráfico), a velocidade de absorção limita a eliminação, tanto que o declínio do fármaco no plasma reflete preferencialmente a absorção em vez da eliminação. Como há uma eliminação líquida do fármaco durante a fase de declínio, a velocidade de eliminação é ligeiramente maior do que a de absorção. Nos três casos, a biodisponibilidade é igual a 1 e a depuração é constante. Consequentemente, as áreas sob as curvas de concentração plasmática por tempo (correspondentes aos gráficos lineares superiores dos três conjuntos) são idênticas. As ASCs dos gráficos lineares dos dados também são iguais, pois a integral da velocidade de absorção (quantidade absorvida) iguala-se à integral da velocidade de eliminação (quantidade eliminada). FIGURA 6- 5

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

125

vida de absorção. Todos os outros fatores (extensão de absorção, depuração e volume de distribuição e, portanto, meia-vida de eliminação) permanecem inalterados.

A disposição é velocidade-Limitante No caso A, a situação mais comum, a meia-vida de absorção é muito menor do que a meiavida de eliminação. Nesse caso, a maior parte da dose do fármaco foi absorvida e pouco foi eliminado até o tempo do pico. Depois desse tempo, o declínio do fármaco é determinado principalmente pela sua disposição, isto é, a disposição é a etapa velocidade-limitante. A meia-vida estimada da fase de declínio é , portanto, a meia-vida de eliminação. No caso B, a meia-vida de absorção é maior do que no caso A, mas ainda é menor do que a meia-vida de eliminação. O pico ocorre posteriormente (tmáx aumenta) , pois é necessário muito mais tempo para que a concentração alcance o valor em que a velocidade de eliminação iguala-se à velocidade de absorção; Cmáx é menor porque menos fármaco é absorvido até aquele tempo. Mesmo assim, a absorção é ainda essencialmente completada antes da maioria da dose do fármaco ter sido eliminada. Consequentemente, a disposição permanece sendo a etapa velocidade-limitante e o declínio terminal ainda reflete a meia-vida de eliminação.

A absorção é velocidade-Limitante Ocasionalmente, a meia-vida de absorção é maior do que a meia-vida de eliminação e o caso C prevalece (Figura 6-5). O pico de concentração ocorre ainda mais tarde e é ainda menor do que nos dois casos precedentes, refletindo o processo de absorção mais lento. Mais uma vez, durante a fase de subida para o pico, a velocidade de eliminação aumenta e eventualmente, no pico, iguala-se à velocidade de absorção. No entanto, em contrate com as situações precedentes, a absorção é agora tão lenta que uma fração considerável do fármaco permanece não-absorvida muito além do tempo de pico. Além disso, em todos os tempos, muito do fármaco ainda está no local de absorção ou foi eliminado; pouco se encontra no organismo a qualquer tempo. De fato, durante a fase de declínio, o fármaco é eliminado mais rapidamente do que é absorvido. A absorção é agora a etapa velocidadelimitante. Nessas circunstâncias, desde que a velocidade de eliminação iguale-se à velocidade de absorção, a seguinte aproximação (~) pode ser escrita:

k·A Velocidade de eliminação

ka·Aa Velocidade de absorção

Eq. 6-13

Isto é, A~

ka - ·Aa k

Eq. 6-14

Quantidade Qy,antidade restante para no corpo ser absorvida Desse modo, a concentração plasmática (C = A/V) durante a fase de declínio é diretamente proporcional à quantidade que resta para ser absorvida. Por exemplo, quando a quantidade que resta para ser absorvida cai pela metade, o mesmo ocorre com a concentração plasmática. O tempo requerido para isso é o tempo da meia-vida de absorção, isto é, a meia-vida de declínio do fármaco no organismo corresponde à meia-vida de absorção. Flipflop é um descritor comum para essa situação cinética. Quando isso ocorre, os termos fase de absorção e fase de eliminação para as regiões onde a curva de concentração plasmática por tempo aumenta e decresce, respectivamente, são claramente equivocados.

126 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Distinguindo entre limitação pela velocidade de absorção e limitação pela velocidade de disposição Embora a disposição seja geralmente a etapa velocidade-limitante, a discussão precedente sugere que se deve interpretar com cuidado a meia-vida determinada na fase de declínio que segue a administração extravascular. A confusão pode ser evitada se o fármaco for administrado também por via intravenosa. Na prática, entretanto, formas farmacêuticas de administração intravenosa de uso clínico não existem para muitos fármacos. A etapa limitante, velocidade de absorção ou velocidade de disposição, pode ser distinguida pela alteração da cinética de absorção do fármaco. Isso é realizado com mais facilidade por meio da administração do fármaco em outra forma farmacêutica, como uma solução, ou por diferentes vias de administração.

A absorção sistêmica é favorecida após a administração extravascular porque o organismo atua como sink, produzindo uma diferença de concentração entre as concentrações livres difusíveis do sítio de absorção e do sangue sistêmico. O gradiente de concentração através da membrana de absorção gastrintestinal é mantido pela distribuição aos tecidos e pela eliminação do fármaco absorvido. Os fatores fisiológicos e físicos que determinam o movimento do fármaco através das membranas em geral foram discutidos no Capítulo 4. Dentre eles, incluem-se as propriedades físico-químicas do fármaco, a natureza das membranas, a presença de transportadores, a perfusão e o pH. Esses e outros fatores serão agora considerados em relação à passagem de fármacos através das membranas gastrintestinais. Nesse contexto, a absorção será o termo subsequentemente usado para esse processo. Entretanto, antes que o fármaco possa atravessar as membranas que dividem o sítio de absorção da circulação, ele deve estar em forma de solução. A maioria dos fármacos é administrada na forma sólida. Exemplos comuns são os comprimidos e as cápsulas. Antes de discutir as questões que envolvem a liberação do fármaco de uma forma farmacêutica sólida, serão considerados os eventos que resultam na absorção sistêmica após a administração oral de um fármaco em solução.

Absorção gastrintestinal De acordo com a teoria da hipótese da partição do pH, ácidos fracos são mais rapidamente absorvidos no estômago em pH 1,0 do que em pH 8,0, e o inverso é válido para as bases fracas. A absorção dos ácidos, entretanto, é muito mais rápida no ambiente pouco ácido do intestino delgado (pH 6,6 a 7,5) do que no estômago. Essas observações aparentemente conflitantes podem ser conciliadas. A área superficial, a permeabilidade e o fluxo sanguíneo, quando a perfusão limita a absorção, são importantes determinantes da velocidade da absorção. O intestino, em especial o delgado, é favorecido em todos esses aspectos. A área de absorção total do intestino delgado, produzida na maior parte pelas microvilosidades, é 2 calculada como sendo de cerca de 200 m , e estima-se em 1 L o volume de sangue que passa através dos capilares intestinais a cada minuto. As estimativas correspondentes para o estô2 mago são de somente 1m e 150 mL/ min. A permeabilidade dos fármacos às membranas intestinais também é superior à observada no estômago. Tais aumentos na área superficial, permeabilidade e fluxo sanguíneo compensam a diminuta fração de ácido não-ionizado no intestino. Na verdade, a absorção de todos os compostos- ácidos, bases e compostos neutros - é mais rápida no intestino (delgado) do que no estômago. Como a absorção é maior no intestino delgado, a taxa de esvaziamento gástrico é uma etapa que controla a velocidade de absorção de fármacos.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

127

Esvaziamento gástrico Os alimentos, em particular a gordura, atrasam o esvaziamento gástrico, o que explica por que os fármacos são frequentemente administrados com estômago vazio quando um rápido início de ação é desejado. Fármacos que afetam o esvaziamento gástrico também afetam a velocidade de absorção de outros fármacos, como é apresentado na Figura 6-6 para o paracetamol, um analgésico/ antipirético usual. A retenção do paracetamol no estômago aumenta o percentual da dose absorvida através da mucosa gástrica mas, mesmo assim, a maior parte da dose é absorvida através do epitélio intestinal. Nesse contexto, o estômago pode ser considerado como o órgão de depósito a partir do qual o fármaco é ejetado em pulsos, através do peristaltismo, para o sítio de absorção no intestino delgado.

Absorção intestinal Em toda sua extensão, o intestino varia em suas propriedades multifacetadas e composição luminal. O intestino pode, de maneira geral, ser dividido em delgado e grosso, separados pela válvula ileocecal. A área superficial por unidade de comprimento diminui do duodeno para o reto. A resistência elétrica, uma medida do grau de tensão das junções entre as células epiteliais, é muito maior no colo do que no intestino delgado. As enzimas proteolíticas e metabólicas, bem como os sistemas de transporte ativo e facilitado, são distribuídas de modo variável ao longo do intestino, frequentemente em regiões restritas. O colo é abundante em microflora anaeróbia. O pH médio do intestino delgado proximal, 6,6, aumenta para 7,5 no íleo terminal e, então, cai bruscamente para 6,4 no início do ceco, antes de finalmente subir para 7 no colo descendente. O tempo de trânsito de materiais é de aproximadamente 3 a 4 horas no intestino delgado e de 10 a 36 horas ou mais no intestino grosso. Embora essas e outras fontes de complexidade dificultem a previsão quantitativa da absorção do fármaco no intestino, várias características gerais emergem. O produto permeabilidade-área superficial (P·AS) tende a diminuir progressivamente do duodeno para o colo. Isso se aplica a todas as moléculas de fármaco que atravessam o epitélio intestinal por processos não-mediados por carreadores, por meio das vias transcelular (através da célula) ou paracelular (em tomo das células) , em que os fármacos são cóloncados em diferentes partes do intestino, como ilustrado na Figura 6-7 para a ranitidina. A extensão de absorção é diminuída quando a ranitidina é administrada no ceco, o que pode ser observado pela redução da ASC (Figura 6-7A).

O atraso no esvaziamento gástrico pela propantelina {30 mg intravenosa) retarda a velocidade de absorção do paracetamol {dose de 1.500 mg) administrado oralmente a um homem de 22 anos, como visto pela diminuição na concentração plasmática máxima e no maior tempo para atingir essa concentração {·····) comparado com os valores quando o paracetamol é administrado sozinho ( ). A metodopramida {10 mg intravenosa), que diminui o esvaziamento gástrico, apressa a absorção do paracetamol (-- -). (Adaptada de Nimmo j, Heading RC, Tothill P, et ai. Pharmacólongical modification of gastric emptying: effects of propantheline and metoclopramide on paracetamol (acetaminophen) absorption. Br fvfed j 1973; 1:587-588.) FIGURA 6-6

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A absorção gast rintestinal da ranitidina varia de acordo com o local de aplicação. A variação é apresentada em gráfico linear (A) e semilogarítmico (B) do perfil de concent ração plasmático médio por tempo da ranit idina observado após cóloncação de uma solução aquosa (6 ml) contendo 150 mg de doridrato de ranitidina no estômago (e ), jejuno (Ã ) e colo (•) em oito voluntários, via tubo nasoentérico. A extensão de absorção muito menor dessa pequena molécula polar (PM = 313 g/mol) no colo é consistente com a ideia de que o produto permeabilidade-área superficial (P·AS) é muito inferior no colo do que no intestino delgado. Note que a absorção da ranitidina cessa efetivamente (na fase terminal de declínio) em 3 horas quando cóloncada no estômago ou jejuno, embora o fármaco esteja incompletamente biodisponível (F = 0,6; dados não apresentados). Isso sugere que o intestino delgado é o maior sítio de absorção quando a ranitidina é administrada por via oral. Além disso, note em B que a meia-vida terminal do declínio da concentração plasmática é maior quando o fármaco é administrado no ceco. A absorção a partir do colo, portanto, parece ser lenta e a etapa velocidadelimitante. (Adaptada de William fvfF, Dukes GE, HeizerW, et al.lnfluence ofgastrointestinal sites ofdrug deliveryon the absorption characteristics ofranitidine. Pharm Res 1992; 9: 1190-1194.) FIGURA 6-7

A velocidade (meia-vida de absorção) também é afetada, como pode ser visto pelo aumento da meia-vida terminal (Figura 6-7B). A permeabilidade é um fator limitante para muitos fármacos, como discutido no Capítulo 4. Para fármacos polares, o peso molecular é particularmente importante. Substâncias polares pequenas movem-se de forma paracelular através do epitélio. A permeabilidade parece reduzir-se de forma brusca com pesos moleculares acima de 350 g/mol. Portanto, grandes polipeptídeos, proteínas e outros fármacos macromoleculares atravessam o lúmen intestinal de maneira lenta mesmo sendo metabolicamente estáveis, a menos que sejam absorvidos por um transportador de influxo especializado. O tamanho molecular tem um efeito menos importante na permeabilidade de fármacos lipofílicos, que atravessam as membranas de forma intracelular. O limite final para a permeabilidade tanto de substâncias polares como de apoiares, no entanto, é o tamanho. Recorde o Capítulo 4, que a absorção sistêmica pode ser reduzida pela presença de transportadores de efluxo, como a glicoproteína-P. A baixa permeabilidade aparente é resultado não tanto da incapacidade de atravessar as membranas intestinais, mas da ação da bomba ativa reversa.

Causas de alterações na biodisponibilidade oral A biodisponibilidade oral (F) de fármacos é, em geral, menor do que 1. Existem muitas causas para a absorção sistêmica reduzida.

Efeito de primeira passagem O fármaco deve passar sequencialmente pelo lúmen gastrintestinal, pela parede intestinal e pelo fígado antes de atingir a circulação geral (Figura 6-8). Essa sequência é um requeri-

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

129

Parede intestinal Veia

Fígado Para o Local de medida

Metabolismo

Metabolismo Excreção biliar

Para as fezes FIGURA 6-8

Um fármaco, administrado como um sólido ou como uma solução, depara-se com várias barreiras e locais de perda em seu movimento sequencial do trat o gastrintestinal à circulação sist êmica.A dissolução, um pré-requisito para o movimento at ravés da parede intestinal, é o primeiro passo. A dissolução incomplet a, a baixa penetração nas membranas gast rintestinais e a decomposição no lúmen int estinal são causas da baixa biodisponibilidade. A remoção do fármaco na sua primeira passagem pela parede intest inal e pelo f ígado reduz ainda mais a biodisponibilidade sistêmica.

mento anatômico, pois o sangue que perfunde todo o tecido gastrintestinal é drenado para o figado via veia porta hepática. Se a única causa de perda for o tempo insuficiente para a absorção, a biodisponibilidade é menor do que 1 e o complemento - a fração que aparece inalterada nas fezes - é a medida da retenção no lúmen. O fármaco pode também ser perdido pela decomposição no lúmen; a fração que entra no tecido intestinal, Fp é então a fração que não foi nem perdida nas fezes nem decomposta no lúmen. Do fármaco que penetra nos tecidos, somente uma fração pode escapar da destruição dentro da parede do trato gastrintestinal, Fc, reduzindo-se assim a fração da dose que alcança a veia porta para FF·Fc. Se o fármaco é também eliminado no fígado, uma fração adicional, FH, do que alcança o fígado escapa da extração nesse órgão, que é outro sítio de perda de primeira passagem. Consequentemente, a medida total da biodisponibilidade sistêmica, F, é então F=F·F·F F C H

Eq. 6-15

Por exemplo, se 50% do fármaco são perdidos em cada etapa, a biodisponibilidade do fármaco, medida sistemicamente, seria 0,5 · 0,5 · 0,5 = 0,125, ou 12,5%. Note que o fármaco pode se tornar indisponível por completo sistemicamente devido a qualquer um desses passos. O ácido acetilsalicílico foi um dos primeiros pró-fármacos sintéticos. Foi comercializado na virada do século XX para resolver o problema do sabor desagradável e da irritação gastrintestinal associada ao ácido salicílico. Originalmente, acreditava-se que o ácido acetilsalicílico fosse inativo, sendo delineado para ser rapidamente hidrolisado no organismo e tornar-se ácido salicílico. Somente mais tarde mostrou-se que o ácido acetilsalicílico apresentava efeito farmacológico próprio. Ainda assim, o desenho original funcionou; após a ingestão, o ácido acetilsalicílico, um éster lábil, é rapidamente hidrolisado, em particular pelas estearases da parede intestinal e do fígado. Na verdade, as hidrólises intestinal e hepática são tão rápidas que uma fração considerável do ácido acetilsalicílico é convertida em ácido salicílico na primeira passagem através desses órgãos, resultando em um substancial efeito de primeira passagem ou metabolismo de primeira passagem. Outro exemplo de fármaco que apresenta efeito de primeira passagem é o orlistate. Além de apresentar efeito de primeira passagem na parede do trato gastrintestinal (orlistate) e principalmente no fígado (ácido acetilsalicílico), orlistate e ácido acetilsalicílico têm pouco em comum. Apresentam diferenças químicas estruturais e possuem diferentes ações farmacológicas. O ácido acetilsalicílico (P.M. = 190 g/ mol) é um éster simples do ácido

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salicílico, enquanto o orlistate (Xenical®) é uma molécula grande (P.M. = 496 g/mol) e mais complexa. O ácido acetilsalicílico é um agente anti-inflamatório que age de forma sistêmica inibindo a síntese de prostaglandinas, enquanto o orlistate atua de forma local, como um inibidor de lipase no trato gastrintestinal, auxiliando no controle da obesidade. O quase completo metabolismo de primeira passagem da pequena fração do orlistate que permeia o intestino apresenta, portanto, pequeno impacto na sua eficácia. Quando o(s) metabólito(s) formado(s) durante a primeira passagem pela parede intestinal e fígado são inativos ou menos potentes do que o fármaco parental, pode ser necessário aumentar a dose oral em relação à dose intravenosa ou intramuscular se o mesmo efeito terapêutico é desejado. Para muitos fármacos, a extração hepática é tão elevada que praticamente exclui a via oral. A fração do fármaco que entra no fígado e escapa do metabolismo é 1 - EH, onde EH é a razão de extração hepática. Aqui, não importa a quantidade de fármaco na forma farmacêutica. O fármaco deve ser administrado por uma via parenteralou deve ser descartado em favor de outro fármaco candidato. Flumazenil, um antagonista de receptores benzodiazepínicos, e naloxona, um antagonista opioide, são exemplos. Esses fármacos são extraídos pelo figado de modo tão significativo que devem ser administrados de forma parenteral para ter eficácia. A extensiva extração hepática pode ser utilizada de modo vantajoso na terapia. O Talwin®, um produto da combinação da pentazocina, um potente analgésico narcótico com potencial de abuso, com a naloxona, um antagonista analgésico, é efetivo como analgésico quando administrado por via oral, pois a naloxona é extensivamente metabolizada durante a primeira passagem pelo fígado, mas a pentazocina não. No entanto, quando administrada por via parenteral, a mistura é inativa devido ao efeito antagonista da naloxona. A vantagem desse produto de combinação para uso oral está na prevenção da sua utilização como droga de abuso injetável. Outro exemplo é a budesonida, um corticosteroide sintético usado no tratamento da doença de Crohn do íleo e colo ascendente. A budesonida é administrada em uma forma farmacêutica de liberação modificada que libera o fármaco na região onde a doença é comum. O fármaco facilmente permeia a parede intestinal, porém, como sofre extensiva metabolização de primeira passagem catalisada pela CYP3A4 na parede gastrintestinal, a disponibilidade sistêmica é baixa, desse modo reduz os efeitos adversos sistêmicos dos corticosteroides. A coadministração de fármacos que inibem a CYP3A4, no entanto, reduz o efeito de primeira passagem e aumenta a exposição sistêmica e, dessa forma, os efeitos adversos. Há relatos, por exemplo, de que a coadministração de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4 em doses convencionais, leva a um aumento de oito vezes na ASC da budesonida. Alguns fármacos são substratos tanto dos transportadores de efluxo como das enzimas metabólicas, em particular da CYP3A4, nas células intestinais, como apresenta a Figura 6-9. Lúmen

Para muitos fármacos a absorção sistêmica após administração oral depende tanto do metabolismo enzimático como dos transportadores de efluxo (em colorido) no epitélio intestinal. A presença de transportadores de efluxo no lado apical em conjunto com o metabolismo intracelular pode diminuir o movimento do fármaco do lúmen intestinal para o sangue.A inibição da atividade metabólica ou do transporte de efluxo conduz a um aumento no movimento líquido do fármaco inalterado para a circulação sistêmica. Símbolos: • , fármaco; • , metabólito. FIGURA

6-9

~

ooo o o

Apical

~

/

~

rv

,Ir Ooo oo •

Basolateral

Enzima

- oo

"

" o

oo Sangue

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

131

Esses processos juntos reduzem de forma mais extensiva a biodisponibilidade oral do que caso um deles somente estivesse envolvido. Exemplos de fármacos nessa cate~oria incluem os inibidores de proteases do HIV indinavir (Crixivan®), nelfinavir (Viracept ) , saquinavir (Invemase®) e ritonavir (Norvir®); o agente quimioterápico paclitaxel; o redutor de colesterol sinvastatina (Zocor®) e o agente imunossupressivo ciclosporina. A extensão com que os inibidores da atividade enzimática e/ou dos sistemas de transporte aumentam a disponibilidade sistêmica depende da contribuição do metabolismo e do transporte para o efeito de primeira passagem intestinal do fármaco avaliado. A administração simultânea de suco de pomelo e sinvastatina é um exemplo de alteração no metabolismo de primeira passagem (Figura 6-10). A biodisponibilidade oral do fármaco costuma ser em tomo de 0,05, mas quando um copo de suco de pomelo é ingerido diariamente, durante três dias, e em concomitância com 40 mg de sinvastatina no terceiro dia, sua exposição sistêmica (refletida na ASC) é aumentada em 3,6 vezes. Tal efeito é causado por inibidores do CYP3A4 presentes no suco de pomelo. O grau de inibição do metabolismo de primeira passagem intestinal da sinvastatina é uma função do quanto, bem como de quando, o suco de pomelo é ingerido, como ilustrado pelos dados apresentados na Tabela 6-2, quando "altas doses" de suco de pomelo (200 mL de suco concentrado) são administradas três vezes por dia, durante três dias. A diminuição da inibição do metabolismo após se descontinuar a administração de suco de pomelo é examinada ao se aguardar um, três ou sete dias antes da administração do fármaco. Note que as altas doses de suco de pomelo ingeridas aumentam a exposição da sinvastatina em 13,5 vezes (comparado com 3,6 vezes quando somente um copo-padrão de suco de pomelo é tomado diariamente; Figura 6-10). Observe também que, 24 horas após cessar a administração do suco de pomelo, o aumento daASC é de somente 10% do observado quando o suco estava sendo administrado e a ASC retorna para o valor controle uma semana depois. O impacto terapêutico dessa interação é moderado pelo fato de que os vários metabólitos da sinvastatina também são ativos, de modo que o impacto do aumento da exposição às espécies ativas totais é menor do que o impacto do aumento da exposição à sinvastatina sozinha.

Tempo insuficiente para a absorção O termo P·ASparece reduzir-se bruscamente com o movimento dos fármacos do intestino delgado ao colo. O quanto dessa queda deve-se à redução da permeabilidade e o quanto se deve à 30 ro_

-~

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....E

E Õb 20 111 c 1'0a..ro c

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cu .5 u 111 c cu

10

8"'0

o

o

3

6

9

12

Horas

FIGURA 6-10 Concentração plasmática média de sinvastatina por tempo após a administração de dose única de 40 mg com 200 ml de água (preto) ou suco de pomelo (colorido), diariamente, por três dias. Note o elevado aumento (3,6 vezes) na área quando o suco de pomelo é administrado simultaneamente. (Adaptada da Fig. 1 de Lilja jj, Neuvonen fvf, Neuvonen Pj. Effects of regular consumption of grapefruitjuice on the pharmacokinetics of simvastatin. Br j Clin Pharmacol1994; 58:56-60.)

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diminuição na área superficial entre o intestino delgado e o grosso não se sabe com precisão. Para fármacos permeáveis, a absorção é rápida e provavelmente completa no intestino delgado. Mesmo que muito do fármaco consiga chegar ao intestino grosso, a permeabilidade continua sendo elevada o suficiente para garantir que tudo que chega ao intestino seja absorvido. A absorção de fármacos menos permeáveis, em geral mais polares, também ocorre principalmente no intestino delgado, mas pode não ser completa no tempo limitado de 2 a 4 horas de trânsito. Evidências que apoiam essa ideia são fornecidas pelo antagonista-H2 ranitidina. Esse composto relativamente estável e polar é quase totalmente excretado inalterado quando administrado por via intravenosa. Quando administrado por via oral, 60% são absorvidos nas primeiras 3 a 4 horas após administração (Figura 6-7); o restante é recuperado inalterado nas fezes. Quando administrado intracólonnicamente, a extensão da absorção é bastante reduzi, da e a absorção toma-se velocidade-limitante. E evidente que pouca ranitidina é absorvida a partir do intestino grosso, embora o fármaco permaneça nele por 24 horas ou mais. Fármacos com baixa permeabilidade apresentam redução na biodisponibilidade oral não somente devido à baixa permeabilidade, mas porque há falta de tempo para a absorção na região do trato gastrintestinal onde o produto P ·AS é elevado. A relação entre a biodisponibilidade e a permeabilidade para muitos fármacos que têm menor efeito de primeira passagem é apresentada na Figura 6-11. Claramente, fármacos com baixa permeabilidade são mal-absorvidos.

Reações que competem Qualquer reação que compete com a absorção pode reduzir a biodisponibilidade oral de fármacos. A Tabela 6-3lista várias reações que ocorrem no trato gastrintestinal. As reações podem ser de natureza enzimática ou não-enzimática. A hidrólise ácida no estômago é uma reação não-enzimática comum. As reações enzimáticas incluem aquelas causadas por enzimas digestivas, por enzimas metabólicas do epitélio intestinal e por enzimas da microflora, com predominância no intestino grosso. Os produtos das reações costumam ser inativos ou menos potentes do que a molécula parental. Reações de complexação com outros fármacos também ocorrem; o resultado pode ser a baixa biodisponibilidade do fármaco. Por exemplo, a coadministração de carvão ou colestiramina reduz a absorção de uma série de fármacos, incluindo o leflunomida, a cefalexina e o piroxicam. Quando um adsorvente e um fármaco adsorvível são usados de forma concomitante, suas administrações devem ser espaçadas para evitar a mistura no trato gastrintestinal. Do contrário, a biodisponibilidade do fármaco pode ser bastante reduzida.

TABELA 6-2

Média (± DP) do pico de concentração {CmáJ e da área sob a curva total {ASC) após dose única de 40 mg de sinvastatina com e sem suco de pomelo {SP)a

Medida Cmáx

(ng/ml) ASC (ng·h/ml)

Tempo após descontinuação {SP)

Controle (somente água)

Administração simultânea de SP

24 horas

3 dias

7 dias

9,3 ± 4,5 (100)b 28,9 ± 14,5 (100)b

112 ± 44,8 (1.2oot 390 ± 126 (1.350)b

22,0 ± 9,7 (237)b 59,4 ± 27,6 (206)b

14,2 ± 4,6 (153t 39,6 ± 11,9 (137t

12,4 ± 7,2 (133)b 30,6 ± 15,8 (106)b

ao fármaco foi administrado com somente 200 ml de água (parte 1 do estudo) ou após administração de suco concentrado de pomelo (SP) 3X ao dia (7 h da manhã, meio-dia e 8 h da noite), por três dias e 0,5 e 1,5 horas após a administração de sinvastatina (parte 2 do estudo). Na parte 3, os sujeitos receberam o SP como citado acima, mas a dose de sinvastatina foi suspensa por 24 horas, três dias ou sete dias após descontinuação do SP. bPercentual do valor controle.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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133

Permeabilidade jejunal (cm/seg x 10.000) FIGURA 6-11

A fração da dose absorvida no intestino após a administração oral correlaciona-se com a permeabilidade jejunal humana. Fármacos com permeabilidade menor do que 1 têm maior probabilidade de ser incompletamente absorvidos. Quanto menor a permeabilidade em relação a esse valor, maior é a probabilidade. (Adaptada de Petri N, Lennernas H. In vivo permeability studies in the gastrointestinal tract. In: van derWaterbeemd H, Lennernas H, Artusson P, eds. Drug Bioavailabilty, Estimation ofSolubility, Permeability, Absorption and Bioavailability. Berlin: Wiley-VCH, 2003: 345-386).

A complexidade observada in vivo exclui a possibilidade de se prever de modo preciso ' a contribuição das reações de competição na diminuição da biodisponibilidade. As vezes, o problema da absorção incompleta pode ser contornado pela proteção física do fármaco da destruição no estômago ou pela síntese de derivados mais estáveis, que são convertidos em moléculas ativas no trato gastrintestinal ou no organismo. De forma similar, para aumentar a absorção, derivados mais permeáveis são preparados, os quais são logo convertidos em moléculas ativas, muitas vezes durante a passagem através da parede intestinal. Por exemplo, a absorção do antibiótico polar ampicilina é incompleta. Sua absorção sistêmica é melhorada de forma substancial pela administração do és ter inativo (pró-fármaco) mais lipofílico e permeável, a pivampicilina. Outro exemplo é o do valganciclovir (Valcyte®), um agente antiviral. A hidrólise desse composto no intestino pelas esterases digestivas é tão rápida que somente o ganciclovir é detectado na circulação sistêmica. O valganciclovir também é, portanto, um pró-fármaco. ' As vezes a biodisponibilidade oral de um fármaco é muito baixa (0,005 a 0,2), mas ele continua sendo usado para efeitos sistêmicos. A piridostigmina, um inibidor de colinesterase usado no tratamento da miastenia grave, é um composto de amônio quaternário. Por se encontrar carregado positivamente em todos os valores de pH fisiológicos, sua biodisponibilidade é baixa apesar de seu peso molecular relativamente pequeno (181 g/ mol). O alendronato (Fosamax®), um bifosfonato usado no tratamento da osteoporose, é um exemplo de molécula aniônica pequena (P.M. = 305 g/mol) que é pouco absorvida (F= 0,005). Embora esses dois agentes sejam administrados por via oral para absorção sistêmica, muitos fármacos com tais características não são administrados oralmente, não somente pela baixa biodisponibilidade, mas também porque apresentam absorção oral muito variável. Em vez disso, eles são administrados de forma parenteral, isto é, por uma ' via externa ao trato entérico, onde a biodisponibilidade é mais reprodutível. As vezes, fármacos fracamente absorvidos apresentam utilidade no tratamento de doenças do canal alimentar. Muitos dos antibióticos polares, como os aminoglicosídeos, são exemplos.

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TABELA 6-3

Reações representativas no trato gastrintestinal que competem com a absorção de fármacos a partir de soluções Reação Adsorção Conjugação Sulfoconjugação

Glicuronidação Descarboxilação

Fármaco Sumatriptano

Adsorção ao carvão; material adsorvido não é absorvido.

Etinilestradiol

Administração simult ânea de inibidores da sulfoconjugação (i. e., ácido ascórbico e paracetamol) diminui a biodisponibilidade desse fármaco. Dois glicuronídeos são formados. O 6-glicuronídeo tem atividade analgésica; o 3-glicuronídeo é inativo. Perda da atividade: administrado com o inibidor de descarboxilase periférico L-dopa para reduzi r o metabolismo gastrintestinal. Transportadores de efluxo reduzem a absorção desse fármaco.

Morfina Levodopa

Transporte de efluxo Fexofenadina Hidrólise Ácida Penicilina G

Enzimática

Comentário

Perda da atividade: o produto é inativo.

Eritromicina

Perda da atividade: o produto é inativo.

Digoxina

Os produtos (digitoxídeos) apresentam atividade variável.

Ácido aceti lsa li cílico Pivampicilina

Ácido salicílico, um composto anti-inflamatório ativo é formado.

Ampicilina ativa é formada: Pivampicilina (éster) é inat iva.

Insulina

Perda da atividade: o produto é inativo.

Oxidação Cidosporina Redução (microflora) Olsalazina

Perda da atividade: o produto é menos ativo ou inativo. Destinado à ação anti-inflamatória local (colo); fármaco parental não é absorvido sistemicamente, mas é reduzido a duas moléculas de metabólito ativo, ácido 5-aminosalicílico.

Absorção a partir de sítios intramusculares e subcutâneos Caso geral Em contraste com o trato gastrintestinal, a absorção de muitos fármacos em solução a partir dos tecidos musculares e subcutâneos é limitada pela perfusão. Por exemplo, considere os dados da Tabela 6-4 para o anestésico locallidocaína. São demonstrados os picos de concentração plasmática observados quando a mesma dose de lidocaína é administrada de forma parenteral em diferentes locais do organismo. Vimos na Figura 6-5 que, para uma dose específica, quando o pico de concentração é maior, a absorção do fármaco é mais rápida. Grandes diferenças na velocidade de absorção são bastante evidenciadas, e a velocidade aumenta dos tecidos subcutâneos para o músculo intercostal, no sentido do aumento da perfusão tecidual. A dependência da velocidade de absorção do fluxo sanguíneo local é favorável quando a lidocaína é usada como anestésico local. A adição de adrenalina, um agente vasoconstritor, reduz o fluxo sanguíneo e prolonga o efeito anestésico local. Quando o fármaco é administrado por via intramuscular ou subcutânea e a ação sistêmica é desejada, reduzir a perfusão local talvez não seja vantaJoso. Nos casos extremos, como em um choque hemorrágico, a perfusão do tecido muscular é drasticamente reduzida. Nessa situação é, portanto, inadequada a administração de fármacos por essa via se uma ação rápida é necessária.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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135

TABELA 6-4

Influência do local de injeção no pico de concentração venosa da lidocaína após injeção de uma dose de 100 mga Local da injeção Intercostal Paracervical Caudal Epidurallombar Plexo braquial Su baracnoi de Subcutâneo

Pico de concentração plasmática de lidocaína (mg!L)

Velocidade de perfusão

1,46 1,20 1,18

0,97 0,53 0,44

0,35

aRetirada de Covino BG. Pharmacokinetics of local anaesthetic drug. In: Prys-Roberts C, Hug, CC, eds. Pharmacokinetics of Anaesthesia. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1984: 270-292.

Essa dependência da absorção em relação à perfusão pode ser explicada pela natureza da barreira (membrana capilar) entre o local de injeção (fluido intersticial) e o sangue. A membrana, com estrutura muito mais folgadamente entrelaçada do que o revestimento intestinal do trato gastrintestinal (Capítulo 4), oferece pouca resistência ao movimento dos fármacos para o sangue, até mesmo para fármacos polares ionizados. Por exemplo, a gentamicina, uma base polar ionizada e solúvel em água com peso molecular de 1.486 g/ mol, é pouco absorvida quando administrada por via oral, pois tem muita dificuldade para penetrar na mucosa gastrintestinal. Ela também não passa a barreira hematoencefálica e tampouco é reabsorvida no túbulo renal. No entanto, é rápida e completamente absorvida de forma sistêmica a partir do sítio intramuscular. A baixa resistência das membranas capilares nos tecidos muscular e subcutâneo aplica-se para todos os fármacos, independentemente de carga, grau de ionização e peso molecular até cerca de 5.000 g/mol.

Macromoléculas e transporte Linfático Em contraste com as pequenas moléculas, o tamanho, a polaridade e a carga são importantes para a administração de proteínas e fármacos polipeptídicos grandes; seu transporte através de muitas membranas é dificultado. Além disso, devido a sua polaridade e decomposição pelas enzimas proteolíticas no trato gastrintestinal, sua biodisponibilidade oral é frequentemente baixa e errática. Muitas informações sobre esse tipo de fármacos foram obtidas após a administração parenteral não-vascular. Nas vias subcutânea e intramuscular, os fármacos chegam à circulação sistêmica por dois mecanismos paralelos: difusão através do fluido intersticial nos capilares sanguíneos e convecção nos fluidos intersticiais para dentro e através dos canais linfáticos. O tamanho molecular é de primordial importância para a passagem através dos capilares endoteliais. Polipeptídeos menores do que cerda de 5.000 g/mol chegam à circulação sistêmica principalmente por esse caminho. Polipeptídeos maiores do que 20.000 g/mol são menos hábeis em atravessar as membranas capilares; por falta de outra alternativa, chegam ao sangue sobretudo via sistema linfático. Parte dos fármacos, é claro, move-se através das membranas capilares, ainda que com velocidade lenta. Uma representação gráfica do sistema linfático é apresentada na Figura 6-12. O fluxo linfático é muito lento (o movimento do fluido intersticial para dentro dos vasos linfáticos é 500 vezes e o retorno da linfa ao sangue é 5.000 vezes menor do que o fluxo sanguíneo) e produz uma absorção dos locais não-vasculares parenterais que se

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Duto linfático

~-::----

direito --~....-::

Um esboço do sistema linfático. Note que o fármaco nos fluidos intersticiais dos tecidos subcutâneos ou musculares, administ rado por injeção, move-se através dos vasos linfáticos e de um ou vários nódulos linfáticos antes de atingir a circulação sistêmica. A linfa t raz o fármaco à corrente sanguínea a partir de uma porção do lado direito do corpo via duto linfático direito e a partir dos tecidos do resto do organismo via duto torácico. Esses dutos desembocam nas veias subclaviculares direita e esquerda, respectivamente. FIGURA 6-12

Veia jugular interna esquerda Duto torácico Veia subdavicular esquerda

Veia subdavicular direita

1.--:----~t---\----+-

Nódulo linfático

~~~r--+-- vaso

linfático

prolonga por muitas horas, como mostrado na Figura 6-13 para a filgrastima. A filgrastima (Neupogen®) é um glicosilado recombinante do fator estimulador de formação de colônias de granulócitos-macrófagos humanos (P.M. = 15.000 a 34.000 g/mol) usado na diminuição da incidência de infecções, como as manifestadas a partir de neutropenias febris em pacientes com malignidades não-mieloides que usam fármacos antitumorais mielossupressivos. Esse fármaco tem uma meia-vida de 68 minutos após a administração intravenosa de uma dose única, mas após a administração subcutânea a concentração plasmática é prolongada por no mínimo 42 horas, com uma velocidade de declínio indicando entrada contínua do fármaco no organismo mesmo nesse tempo prolongado. A eliminação desse fármaco proteico após administração subcutânea é claramente limitada pela velocidade de absorção. Vias parenterais não-vasculares oferecem a vantagem de produzir prolongamento do tempo de entrada no organismo de proteínas de meia-vida curta. Isso pode permitir uma administração menos frequente do que a que seria requerida pela via intravenosa.

Concentração plasmática do glicosilado recombinante do fator estimulador de formação de colônias de granulócitos-macrófagos humanos após injeção em bolus intravenoso (preto) e subcutâneo (colorido) de 8 ~g/kg em ocasiões distintas. (Adaptada de Hovgaard D, fvfortensen BT, Schifter 5, et al. Clinicai pharmacokinetic studFIGURA 6-13

ies of a human haemopoietic growth factor, Gfvf-CSF. Duro j Clin lnvest 1992; 22: 45-49.)

o

6

12

18

24

Horas

30

36

42

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

137

Entretanto, deve-se considerar que a administração parenteral não-vascular frequentemente resulta em redução da biodisponibilidade sistêmica. Sabe-se que há enzimas proteolíticas, em particular nos nódulos linfáticos, nos locais onde os fármacos proteicos passam. Em contrapartida, os fármacos com moléculas pequenas são quase sempre completamente disponíveis de forma sistêmica quando administrados por essas vias. A velocidade de absorção após administração intramuscular e subcutânea de moléculas pequenas e de macromoléculas é altamente dependente do local da injeção, da temperatura local e da massagem feita no local da aplicação, a qual aumenta o movimento dos fármacos para dentro do sistema vascular e linfático. Para todas as vias de administração, devem ser feitas considerações sobre as propriedades particulares do local de administração e do próprio fármaco. Por exemplo, quando administrado por via retal, o fármaco frequentemente não é retido por tempo suficiente para que sua absorção seja completa. Contudo, os fatores que influenciam a absorção nesse local menos convencional são semelhantes àqueles que costumam influenciar a absorção a partir da via oral, intramuscular e subcutânea.

Quando um fármaco é administrado por via oral em uma forma farmacêutica sólida, como comprimidos ou cápsulas, inúmeros processos devem ocorrer antes que o mesmo se torne disponível de forma sistêmica. A forma farmacêutica deve se desintegrar e se desagregar, e o fármaco deve se dissolver, como demonstrado na Figura 6-14. A dissolução é o fatorchave, mas não é o único. A Tabela 6-5 resume os fatores que determinam a liberação do fármaco a partir de uma forma farmacêutica sólida e a velocidade e a extensão da absorção sistêmica após uma dose oral. Os fatores são classificados em quatro grupos: características de liberação da forma farmacêutica, propriedades fisico-químicas do fármaco, fisiologia do trato gastrintestinal e presença de anormalidades e doenças no trato gastrintestinal.

FORMA FARMAC~UTICA

o l

I

Dissolução

Desintegração

Transporte

SOLUÇÃO

GRÂNULOS

Desagregação PAREDE INTESTINAL PARTfCULAS FINAS

Dissolução LÚMEN INTESTINAL

VASO SANGUfNEO PORTAL

Após administração oral de uma forma farmacêutica típica de liberação imediata, comprimidos ou cápsulas, o produto sofre a desintegração a grânulos. Esses grânulos posteriormente desagregam-se em partículas finas. A dissolução do fármaco ocorre em todos os estágios, mas cost uma ocorrer predominantemente a partir das partículas finas (ver espessura das setas). O fármaco, agora em solução, pode atravessar as membranas do trato gastrintestinal para chegar aos vasos sanguíneos mesentéricos, que carreiam o fármaco via veia porta e fígado à circulação sistêmica. FIGURA 6-14

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TABELA 6-5

Fatores que determinam a liberação e a cinética de absorção de fármacos após administração oral de uma forma farmacêutica sólida Características de liberação da forma farmacêutica

Desintegração/desagregação Dissolução do fármaco a partir de grânulos (também dependente dos adjuvantes e variáveis de formulação) Propriedades físico-químicas do fármaco

Ionização (ácido/base) Coeficiente de partição (octanollágua) Solubilidade em água Fisiologia do trato gastrintestinal

Retenção colônica Esvaziamento gástrico Motilidade intestinal Perfusão do trato gastrintestinal Permeabilidade da parede intestinal Anormalidades e doenças no trato gastrintestinal Doença de Crohn Ressecção gástrica (p. ex., na obesidade) Di arreia

Dissolução A razão pela qual a dissolução é tão importante pode ser entendida compreendendo-se que a absorção após a administração de um sólido requer a dissolução do fármaco. Fármaco no medicamento

Dissolução

Fármaco Fármaco --------+ Absorção em solução absorvido

Eq. 6-16

Duas situações podem ser consideradas. A primeira, menos comum, descrita na Figura 6-15A, é aquela em que a dissolução é um processo muito mais rápido do que a absorção. Consequentemente, a maior parte do fármaco está dissolvido antes que uma fração apreciável tenha sido absorvida. Aqui, em geral, a permeabilidade, em vez da dissolução, limita a velocidade de absorção. Um exemplo é a absorção gastrintestinal do sucralfato, um agente usado no tratamento de úlceras gástricas e intestinais, quando administrado como comprimido. Esse fármaco polar dissolve-se rapidamente do comprimido, mas tem dificuldade em penetrar no epitélio gastrintestinal. Dessa forma, pouco fármaco é absorvido. A entrada sistêmica é limitada pela velocidade de absorção devido à baixa permeabilidade. Diferenças na velocidade de dissolução do sucralfato, a partir de diferentes comprimidos, têm relativamente pouco ou quase nenhum efeito na velocidade de absorção sistêmica desse fármaco. Na segunda situação, mais comum, apresentada na Figura 6-15B, a dissolução ocorre de forma relativamente lenta, e todo o fármaco dissolvido atravessa prontamente o epitélio gastrintestinal. Entretanto, a absorção não pode ser mais rápida do que a velocidade na qual o fármaco se dissolve. Em outras palavras, a absorção é limitada pela velocidade de dissolução. Nesse caso, alterações na dissolução afetam de maneira profunda a velocidade e, às vezes, a extensão da absorção do fármaco. Evidências que suportam a velocidade de dissolução como limitante da absorção vêm da absorção sistêmica visivelmente mais lenta de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidas do que a partir de uma solução simples, após administração oral. Também são originárias das formas farmacêuticas de liberação modificada em que a liberação e, consequentemente a dissolução, são prolongadas de forma intencional.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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139

Quando a velocidade de absorção é limitada pela permeabilidade (A), a maior parte do fármaco está dissolvida (linha colorida) no t rato gastrintestinal antes que uma fração apreciável tenha sido absorvida. Em cont rapartida, quando a velocidade de dissolução limita a absorção (B), muito pouco do fármaco está em solução (linha colorida) no local de absorção em qualquer tempo; o fármaco é absorvido quase imediatamente após ter sido dissolvido. Observe que a maior parte do fármaco que resta para ser absorvida sempre se encontra na etapa velocidade-limitante; em solução, no caso A, e como um sólido, no caso B. FIGURA 6-15

Esvaziamento gástrico e trânsito intestinal Antes de discutir o papel do esvaziamento gástrico na absorção de fármacos administrados como sólidos, considere as informações fornecidas na Figura 6-16. São expostos os tempos médios de trânsito no estômago e no intestino delgado de grânulos pequenos que não se desintegram (grânulos de diâmetro entre 0,3 e 1,8 mm) e de grânulos únicos grandes que não se desintegram (cápsulas de 25 mm por 9 mm ou comprimidos de 8 a 12 mm de diâmetro). Durante o jejum, o esvaziamento gástrico tanto de sólidos pequenos como de grandes é, em média, rápido, com um tempo médio de cerca de 1 hora, embora exista uma considerável variabilidade interindividual. Nesse estado, o estômago demonstra um padrão temporal complexo de atividade motora com alternância de períodos de imobilidade e moderada contração de frequência variável, o movimento peristáltico basal ( house-keeping wave) , que move o material para o intestino delgado. O tempo exato de ejeção de uma partícula sólida depende, consequentemente, do seu tamanho, de quando foi ingerida durante o ciclo da atividade motora e de onde está localizada no estômago. A probabilidade de ejeção é maior quando a partícula sólida está na proximidade do esfincter pilórico quando o movimento peristáltico ocorre. Assim, mesmo para partículas sólidas pequenas, em condição de jejum, o esvaziamento gástrico pode variar de minutos a várias horas. A situação difere muito após a alimentação. Como mostrado na Figura 6-16, quando há alimento no estômago, o tempo do trânsito gástrico de sólidos é aumentado. Essa elevação é maior após uma refeição abundante do que após uma refeição leve e é muito maior para unidades grandes únicas do que para grânulos pequenos. Por exemplo, a média de tempo de trânsito gástrico entre indivíduos para unidades grandes únicas é em torno de 7 horas, havendo alguns grânulos ainda no estômago de alguns indivíduos 11 horas após a ingestão. Essas observações são explicadas pela atividade de peneira do estômago quando em presença de alimentos. Sólidos com diâmetro maior do que 7 a 1O

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Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland Estômago

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FIGURA 7-1 O prolongamento do tempo de ejeção ventricular esquerdo (linha colorida), uma medida do efeito cardíaco, aumenta com o declínio da concentração plasmática (linha preta) por 4 horas após administração IV de uma dose de 1 mg de digoxina. Dados médios de 6 indivíduos (1 mg/L = 1,3 IJM). (Redesenhada a partir dos dados de Shapiro W, Narahara K, Taubert. Relationship of plasma digitoxin and digoxin cardiac response

following intravenous digitalization in man. Circulation 1970; 42: 1065- 1072. Reproduzida com a permissão da American HeartAssociation, Inc.)

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

151

Um exemplo de tal curva é mostrado na Figura 7-2 após a administração oral de naproxeno, um agente analgésico, antipirético e anti-inflamatório. Estão apresentados na Figura 7-2A a concentração plasmática e o alívio médio da dor com o passar do tempo no modelo de dor dental após uma dose oral de naproxeno de 500 mg. Embora um atraso de tempo entre a concentração plasmática e a resposta seja sugerido nesse gráfico, o atraso é muito mais aparente quando a resposta é plotada diretamente contra a concentração plasmática correspondente (Figura 7-B), resultando em uma curva de histerese característica. Inicialmente, durante a fase de absorção, a resposta está em descompasso com o aumento do naproxeno no plasma. Depois, quando a concentração plasmática decai, a resposta continua a elevar-se. Somente após 5 horas a resposta segue a queda da concentração plasmática. Note que a sequência cronológica dos pares de observação concentração-resposta move-se em sentido anti-horário. Para o naproxeno, como para muitos fármacos, essa histerese antihorária é causada pelo atraso na distribuição do fármaco ao sítio de ação. Entretanto, devese tomar cuidado ao chegar-se a conclusões definitivas baseando-se somente nesse tipo de

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Perfil de concentração plasmática por tempo de paclitaxel (A) e a fração de leucócitos no sangue (em relação ao basal) com o tempo em um paciente que recebeu uma dose intravenosa de paclitaxel. (B).As linhas contínuas são os melhores aj ustes dos respectivos modelos para os dados. (Retirada de fvfinami H, Sasaki, Y, Saijo N et ai. lndirect-response model for the time course of leukopenia with anticancer drugs. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 511 -521.) FIGURA 7-15

DICA: Quais são as relações esperadas entre concentração plasmática e tempo e entre resposta e concentração plasmática? b. A partir do gráfico dos dados na Figura 7-16, estime a inclinação da resposta em função do tempo e a meia-vida aparente do propranolol no plasma. c. Calcule a quantidade mínima do propranolol necessária no organismo para alcançar uma redução de 15% na taquicardia produzida pelo exercício. d. Calcule por quanto tempo se espera que a redução na taquicardia produzida pelo exercício permaneça acima de 15% após: ( 1) Uma dose IV em bolus de 40 mg (2) Uma dose IV em bolus de 70 mg

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FIGURA 7-16

OBJETIVOS O leitor será capaz de: •

Listar os fatores que determinam a posologia de um fármaco.

•

Definir os seguintes termos: posologia, índice terapêutico, utilidade terapêutica, curva de utilidade terapêutica, janela terapêutica.

•

Explicar a estratégia subjacente ao estabelecimento da janela terapêutica.

•

Listar as faixas de concentrações plasmáticas associadas à terapia de uma população de pacientes-alvo para cinco dos fármacos apresentados na Tabela 8-1.

•

Discutir resumidamente situações em que fracas relações exposição-resposta podem ocorrer.

O tratamento farmacológico de pacientes com várias doenças ou condições muitas vezes requer a manutenção da exposição sistêmica. Para isso, o fármaco deve ser administrado seguindo um protocolo de administração constante, tal como a infusão intravenosa contínua ou as administrações repetidas. O método de administração (forma farmacêutica, velocidade de infusão, dose, intervalo entre doses, via de administração e duração da terapia) usado para manter a exposição sistêmica é chamado de posologia. O delineamento racional de uma posologia segura e eficaz será agora examinado. Nesta seção, aspectos fundamentais da posologia são abordados primeiramente do ponto de vista do tratamento de um paciente típico de uma população-alvo com uma dada doença ou condição. Deve-se levar em consideração, é claro, que os indivíduos variam nas suas respostas aos fármacos; subsequentemente, na Seção IV (Individualização), o foco é voltado para a otimização da posologia em pacientes individuais. Um regime posológico é derivado a partir de determinadas informações expostas na Figura 8-1. Esse esquema aplica-se essencialmente a todos os fármacos, mas em particular àqueles destinados a produzir efeitos terapêuticos sistêmicos; para fármacos com ação loca-

170 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Fatores clínicos

Estado do paciente Adesão do paciente Fármacos concomitantes Posologia

Dose Forma farmacêutica Via de administração Intervalo de doses Duração da terapia

Exposição sistêmica

Respostas benéficas e adversas

A posologia de um fármaco compreende dose, forma farmacêutica, intervalo de dose, via de administração e duração da terapia. Tais fatores são ajustados para alcançar um perfil de exposição que maximize os benefícios comparados aos efeitos adversos do fármaco. Fatores clínicos que determinam a posologia para uma população-alvo incluem as doenças ou condições que estão sendo tratadas, a presença de outras doenças ou condições e a administração concomitante de outros fármacos. Esses e outros fatores afetam a posologia por influenciarem a farmacodinâmica e a farmacocinética do fármaco ou ambas. FIGURA 8- 1

lizada a exposição no local é crítica e a exposição sistêmica é mais um aspecto de segurança. Uma consideração importante é como o organismo a tua sobre o fármaco e sua forma farmacêutica, a essência da farmacocinética. Outra consideração inclui aqueles fatores que relacionam a exposição sistêmica à eficácia e segurança do fármaco - fatores farmacodinâmicos. Uma terceira consideração, que pode afetar a farmacocinética e a farmacodinâmica de um fármaco, é o estado clínico do paciente. Esse inclui a doença ou condição que está sendo tratada, outras doenças ou condições que o paciente possa ter, bem como terapias farmacológicas adicionais associadas- ou seja, o regime terapêutico total do paciente. Uma quarta categoria inclui todos os outros fatores, como genéticos, idade e peso e extensão da adesão do paciente à posologia. Muitos desses determinantes são inter-relacionados e interdependentes. Também críticas para o entendimento e para otimização do delineamento e aplicação de uma posologia são as alterações nas doses requeridas com o passar do tempo. O estado do paciente nunca é estático e, além das mudanças que ocorrem logo após a administração do fármaco, são frequentes mudanças progressivas na doença ao longo do tratamento, em particular quando ele se estende por vários meses, anos ou a vida toda. Tais alterações têm de ser consideradas quando se avalia a efetividade do fármaco. Posologias são delineadas para alcançar objetivos terapêuticos, a saber, uma terapia segura e efetiva. Esse objetivo pode ser atingido usando-se várias modalidades de administração de fármacos, desde uma dose única ou ocasional até uma administração contínua e constante. Um exemplo do primeiro caso é o uso do ácido acetilsalicílico para tratar uma cefaleia ocasional; a infusão IV contínua de heparina para manter um grau desejado de anticoagulação em um paciente com trombose venosa profunda é um exemplo do segundo caso. Mais comumente , fármacos são administrados de forma repetida em doses discretas. A frequência e duração variam conforme a condição que está sendo tratada. Para muitos fármacos, a manutenção de uma exposição sistêmica relativamente constante é necessária para manter o efeito, o que pode, por exemplo, ser alcançado por meio da administração do fármaco três vezes ao dia durante o tratamento. Outros fármacos não requerem manutenção da exposição sistêmica tão rigorosa e podem ser administrados de forma menos frequente, o que resulta em grandes flutuações no perfil de exposição sistêmica por tempo. Razões para esta última abordagem ser desejável para fins terapêuticos incluem o desenvolvimento de tolerância ao efeito desejado do fármaco se a exposição for mantida;

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

171

a necessidade de produzir alta exposição por curtos períodos, conforme ocorre com alguns antibióticos e quimioterapias anticâncer e a persistência do efeito mesmo quando o fármaco foi eliminado, conforme discutido no Capítulo 7. Em todos os casos, a intenção é alcançar uma terapia efetiva enquanto se minimizam os efeitos prejudiciais. Foram apresentadas evidências no Capítulo 3 (Relações Exposição-Resposta) mostrando que a resposta farmacodinâmica é muitas vezes mais bem correlacionada com a exposição sistêmica do que com a dose administrada. Desse modo, parece ser mais apropriado aplicar princípios farmacocinéticos para o delineamento da posologia para alcançar perfis de exposição sistêmica por tempo desejados. Por fim, o valor de uma posologia deve ser determinado a partir das respostas terapêuticas e adversas produzidas. Relacionar farmacocinética e farmacodinâmica facilita a obtenção de uma posologia apropriada e serve como uma ferramenta útil para avaliar os regimes existentes. Neste capítulo, vários elementos da relação exposição-resposta no contexto do regime posológico são explorados; eles são construídos sob os princípios desenvolvidos nos Capítulos 3 e 7. Princípios para alcançar um perfil de exposição desejado são discutidos nos dois capítulos subsequentes desta seção, Regimes de Infusão Contínua (Capítulo 9) e Regimes de Dose Múltipla (Capítulo 10).

A Figura 8-2 apresenta a probabilidade de se observar efeitos benéficos e adversos, cada um plotado em função da exposição sistêmica de um fármaco em uma população de pacientes-alvo. Em comum com a maioria dos fármacos, a probabilidade de cada

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TABELA 9-5

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Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

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32 FIGURA 9-13

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únicas da cápsula convencional de liberação imediata (2 cápsulas de 10 mg) e comprimidos de 60 mg de liberação modificada é demonstrada pelos perfis de concentração plasmática por tempo da Figura 9-14. a. Sabendo-se que a depuração do nifedipino é de 7 mL/min por kg, estime sua velocidade de entrada na circulação sistêmica após o uso do comprimido de liberação controlada a partir da observação (em colorido) da Figura 9-14. Use a concentração de steady-state de 40 J.Lg/L e um peso corporal de 70 kg. h. Determine a quantidade total entregue sistemicamente após um período de 24 horas de liberação com a velocidade calculada no item a. c. A biodisponibilidade oral de uma forma farmacêutica de liberação imediata (curva preta) é de cerca de 50%. A biodisponibilidade da forma farmacêutica oral de liberação modificada está de acordo com esse número? d. Dê sua opinião respeito de onde o nifedipino é liberado ao longo do trato gastrintestinal e se você acredita que o trato gastrintestinal seja altamente permeável quando esse fármaco é administrado com o estômago vazio. 250 200

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FIGURA 9-14

OBJETIVOS O leitor será capaz de: •

Definir o significado de: acumulação do fármaco, índice de acumulação, resistência adquirida, nível médio no platô, flutuação, dose de ataque, dose de manutenção, formulação de liberação modificada, regime de dose múltipla, platô, primeira dose, flutuação relativa, concentração de vale.

•

Prever o perfil de concentração plasmática por tempo após regime de dose fixa e intervalo entre doses fixo quando é dado o perfil de concentração por tempo após uma dose única do fármaco.

•

Prever a velocidade e extensão da acumulação do fármaco para um dado regime com dose e intervalo fixos.

•

Explicar por que o tempo para alcançar o platô em um regime de dose múltipla depende somente do tempo de meia-vida do fármaco.

•

Discutir o princípio da dose de ataque e calcular a dose de manutenção necessária para manter níveis terapêuticos conhecendo a meia-vida e a dose de ataque do fármaco e vice-versa.

•

Oferecer exemplos de fármacos para os quais a posologia é condicionada pela meia-vida do fármaco e por seu índice terapêutico.

•

Discutir a aplicação de formulações de liberação modificada para o desenvolvimento de posologias mais convenientes.

•

Explicar por que o tempo para alcançar o platô de efeito após um regime de dose múltipla é, às vezes, governado mais pela farmacod inâmica do que pela farmacocinética do fármaco. Dar dois exemplos ilustrando essa situação.

•

Discutir como a tolerância a efeitos desejados ou adversos do fármaco tem impacto no planejamento ideal e no uso de regimes de doses múltiplas.

•

Dar um exemplo de uma situação que requer a administração intermitente do fármaco para uma terapia otimizada.

202 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland capítulo anterior tratou dos regimes de infusão contínua. Embora tais regimes possuam muitas características desejáveis, eles não são os mais comuns. A abordagem mais utilizada para atingir e manter a continuidade de uma terapia crônica é administrar doses múltiplas discretas. Este capítulo abrange os princípios farmacocinéticos associados a essas doses múltiplas e, juntamente com a farmacodinâmica, o estabelecimento de regimes de dose múltipla apropriados. Também abrange o delineamento e a aplicação de regimes usando formas farmacêuticas de liberação modificada.

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Os fármacos são mais comumente prescritos para ser administrados em uma dose fixa, em intervalos de tempo determinados, tais como 50 mg três vezes ao dia ou 20 mg uma vez ao dia. Em associação com essa forma de administração, a concentração plasmática e a quantidade no organismo flutuam e, como ocorre em uma infusão, elevam-se em direção a um platô. Para entender o que ocorre quando tais regimes são usados, considere os dados de concentração plasmática por tempo ao longo de 120 horas (5 dias), apresentados na Tabela 10-1 e também mostrados na Figura 10-1, após a administração de uma dose simples de 200 mg de um fármaco. Esse fármaco é eliminado de forma relativamente lenta e é absorvido por completo. Por ser absorvido com rapidez, o pico de concentração ocorre no primeiro tempo de medida- uma hora após administração. Pretende-se administrar a mesma dose desse fármaco uma vez ao dia e deseja-se prever as concentrações nos cinco dias iniciais. Para isso, espera-se que o perfil de concentração por tempo associado a cada dose seja o mesmo obtido a partir da administração da primeira dose, exceto que cada perfil será deslocado no tempo por certo número de dias desde que a primeira dose foi administrada, conforme listado na Tabela 10-1 e mostrado nas linhas pontilhadas na Figura 10-1. O perfil de concentração plasmática por tempo observado é, então, a soma das concentrações associadas a cada uma das doses (ver a última coluna da Tabela 10-1).

TABELA 1(}-1

Concentrações plasmáticas de um fármaco após um regime de 200 mg administrado uma vez ao dia por 5 dias Tempo após a primeira dose {h)

Concentração plasmática com cada dose (mg/L) 1a Dose

za Dose

3a Dose

4a Dose

Concentração total sa Dose (mg/L)

o

o

o

1 12 24 25 36 48 49 60 72 73 84 96 97 108 120

9,6 6,1 3,7 3,5 2,2 1,35 1,30 0,82 0,50 0,47 0,30 O, 18 O, 17 O, 11 0,07

9,6 6,1 3,7 13,1 8,3 5,05 14,4 9,12 5,55 14,87 9,42 5,73 15,04 9,53 5,80

o 9,6 6,1 3,7 3,5 2.2 1,35 1,30 0,82 0,50 0,47 0,30 O, 18

o 9,6 6,1 3,7 3,5 2,2 1,35 1,30 0,82 0,50

o 9,6 6,1 3,7 3,5 2,2 1,35

o 9,6 6,1 3,7

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

203

16

.. _ -~ ·-

FIGURA 10-1

12

'fO-I

E....._

11)

b.O

ro E

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I

'e

-80

40

Horas

'\

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I

I

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'

...

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''

'•

... .....

120

Acumulação aproximandose do platô. Quando se tem o perfil de concentração plasmática por tempo para a administração de uma dose única do fármaco, o perfil obtido para a administração repetida de uma dose fixa pode ser calculado replicandose o perfil da dose única após cada nova dose (curva preta pontilhada) e somando-se em cada tempo as concentrações resultantes associadas a cada dose. O resultado (curva colorida) é uma típica curva com perfil "dente de serrote" crescendo até um platô. Os dados usados para gerar esse perfil estão listados na Tabela 10-1.

Por exemplo, a concentração em 1 hora após a segunda dose (25 horas desde a primeira dose) é a soma do restante da primeira dose em 25 horas (3,5 mg/L) com aquela associada à segunda dose 1 hora após a administração (9,6 mg/L), ou 13,1 mg/L. Similarmente, a concentração 12 horas após a quinta dose, ou 108 horas ( 4 x 24 + 12) após a primeira dose, é dada por: Total C ( 5

h) = C5 (12h) + C4 (36h) + C 3 (60h) + C 2 (84h) + C1 (108h) 12 6,1 + 2,2 + 0,82 + 0,30 + 0,11 = 9,53 m / L

onde o subscrito denota o número da dose e o tempo entre parênteses denota o tempo desde que a dose foi administrada. Diversos aspectos merecem comentário. Primeiro, pode-se evidenciar claramente acumulação na concentração plasmática que resulta no perfil tipo "dente de serrote" crescente, mostrando flutuação da concentração dentro de cada intervalo de dose. Essa acumulação ocorre porque sempre resta no organismo um pouco de fármaco das doses anteriores. Além disso, a acumulação continua até que um platô seja alcançado, a partir do qual não há mais aumento na concentração de um intervalo de doses para o próximo. A análise dos dados da Tabela 10-1 mostra que isso ocorre dá porque naquele tempo- cerca de 4 dias, no exemplo corrente - nada permanece no organismo da primeira dose. Tal padrão se repete novamente para cada intervalo de dose subsequente. Por fim, esse cálculo não requer o conhecimento de qualquer parâmetro farmacocinético, seja ele depuração, volume de distribuição ou biodisponibilidade oral. Tudo que é necessário, é o perfil após uma dose única, independentemente do seu formato ou complexidade. E o principal atrativo dessa abordagem. Sua limitação é que os cálculos para cada dose são restritos aos mesmos tempos observados após uma dose simples. Será considerado agora um método direto de cálculo dos níveis de fármaco no organismo em qualquer tempo após qualquer número de doses, iniciando com a administração repetida de uma dose intravenosa em bolus.

Máximos e mínimos na acumulação para o platô Para avaliar de forma mais adequada o fenômeno da acumulação, considere o que ocorre quando uma dose de 100 mg em bolus é administrada por via intravenosa a cada meia-vida de eliminação. De modo a simplificar a questão, inicia-se novamente com a administração no modelo de reservatório agitado de forma homogênea considerado no Capítulo 5. Os eventos são descritos na Figura 10-2. As quantidades no organismo logo após cada dose e

204 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland 400

b.O

E

300

~

o

E 11) ·-c:

m, ....

200

o o

A frequência das dosagens controla o grau de acumulação do fármaco. Dose intravenosa em bolus (100 mg) administrada uma vez a cada meia-vida (linha preta); a mesma dose em bolus administrada duas vezes a cada meia-vida (linha colorida). Note que o tempo é expresso em unidades de meia-vida. FIGURA 10-2

c: cu

"O 1'0 "O

·...c:

100

1'0

::::s

o

o

o

1

2

3

4

5

Tempo em meias-vidas

imediatamente antes da próxima podem ser calculadas com facilidade; esses valores correspondem às quantidades máximas (Amá.) e mínimas (Amín) obtidas a cada intervalo de dose. Os valores correspondentes (linha preta) durante o primeiro intervalo de dose são 100 mg (Amáx 1 ) e 50 mg (Amín 1), respectivamente. A quantidade máxima do fármaco no segundo ' ' intervalo de dose (Amáx 2 ), 150 mg, é a dose (100 mg) somada à quantidade restante da dose ' anterior (50 mg). A quantidade restante ao final do segundo intervalo de dose (Amín 2 ), ' 75 mg, é aquela restante da primeira dose, 25 mg (100 mg x ~ x ~'pois duas meias-vidas se passaram desde a sua administração) mais aquela restante da segunda dose, 50 mg. De forma alternativa, o valor 75 mg pode ser calculado reconhecendo-se que a metade da quantidade imediatamente após a segunda dose, 150 mg, permanece ao final do intervalo de dose. Ao se repetir esse procedimento, é facilmente observável que a acumulação do fármaco, vista em termos de quantidade máxima ou mínima no organismo, continua até que um limite seja alcançado. No limite, a quantidade perdida em cada intervalo é igual à quantidade ganha, a dose. No exemplo, as quantidades máximas e mínimas no organismo no steady-statesão 200 mg e 100 mg, respectivamente. Isso ocorre porque a diferença entre as quantidades mínima e máxima é a dose, 100 mg, e porque ao final do intervalo- uma meia-vida- a quantidade deve ser a metade daquela do início. Lembre que, durante uma infusão contínua, o platô é alcançado quando a velocidade de eliminação se iguala à velocidade de entrada. Nesse caso, o nível do fármaco no organismo é constante enquanto a velocidade de infusão é mantida. Com doses discretas, o nível não é constante durante o intervalo de dose, mas os valores em um determinado tempo durante o intervalo são os mesmos de um intervalo de dose para o outro, ou seja, a quantidade perdida durante um intervalo é igual à quantidade ganha. O termo platô também é aplicado à condição de steady-state entre doses. As considerações anteriores podem ser expandidas para uma situação mais geral na qual o fármaco é administrado a um intervalo de dose, 't, diferente da meia-vida. As equações gerais são derivadas no Apêndice C para as quantidades mínimas e máximas no organismo após a enésima dose (Amáx, N; Amín,N) e no steady-state (Amáx,ss; Amín, 5) . Essas são Quantidade máxima no organismo _ D ~ ~ . d A - ose apos a eneszma ose, máx,N =

Dose

1 -e - N k·T

1- e

Eq. 10-1

- k·-r - N·k·-r e 1

Fração perdida no intervalo

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

Qy,antidade mínima no organismo = A . . e- h após a enésima dose, Amm,N ' max,N Qy,antidade máxima no orgaismo no steady-state, Amax,ss .

Dose (1- e-h)

Quantidade mínima no organismo no steady-state A ' '

=

·rmn,ss

A .

205

Eq. 10-2

Dose Fração perdida no intervalo . e_ k·-r = A .

max,ss

•

_ Dose

Eq. 10-3

Eq. 10-4

riUlX,SS

Viu-se no Capítulo 5 que a função / t é a fração da quantidade inicial restante no organismo no tempo t. Assim, 1- /·'t é a fração do fármaco perdida durante um intervalo de dose 't. De forma similar, a quantidade no organismo no fim do intervalo de dose 't de um regime de dose múltipla (Amín,N ), frequentemente chamada de valor de vale, é obtida multiplicando-se a quantidade máxima correspondente por i k.t ' ou seja, A mín,N=AmáxN· ik.t ou ~~ A mín ss = A máx ss·e . ' ' Os valores correspondentes para as concentrações plasmáticas são obtidos dividindo-se as equações acima pelo volume de distribuição do fármaco. Retornando ao exemplo na Tabela 10-1, que se aproxima de uma situação IV em bolus, a meia-vida desse fármaco, obtida a partir de um gráfico semilogarítmico da concentração após uma dose única, é 16,7 horas, e seu volume de distribuição é 20 L. Dadas essas informações, é facilmente observável que as COncentraçÕeS máxima e mÍnimas antecipadas do platÔ, C máx,SS e C mín,SS' quando uma dose de 200 mg é administrada uma vez ao dia (a cada 24 horas), serão, por substituição: I

Cmax,ss .

A m.áx,ss -

V

A .

C. mtn,ss

mtn,ss -

V

L X 1_ 20

200 mg e-(0,693/16,7h) x 24h

=

15 82 '

mg

IL

200 mg X e - (0,693/16,7h) x 24h = 5 82 mg I L L _ X ' 20 1 e-(0,693/I6,7h) x 24h

Perceba que os valores máximos e mínimos previamente calculados após a quinta dose (15,0 e 5,8 mgiL; Tabela 10-1) são muito próximos das concentrações máximas e mínimas correspondentes previstas, indicando que para todos propósitos práticos (;;:: 90%, como ocorre para infusão constante) espera-se que o platô seja alcançado no quinto dia de ad, ministração desse fármaco. E evidente também que a Equação 10-3, após a divisão por V, oferece um caminho rápido para calcular a exposição máxima e muitas vezes a resposta máxima (desejada ou adversa) provável para determinada posologia, desde que os parâmetros farmacocinéticos de um fármaco após dose única sejam conhecidos. As Equações 10-1 a 10-4 aplicam-se somente à administração em bolus intravascular. Elas são aproximações razoáveis após a administração extravascular e quando, conforme o exemplo acima, a absorção é completa e rápida em relação à eliminação. A discussão seguinte trata de uma visão menos restritiva da acumulação, que se aplica a todas as vias de administração.

Nível médio no platô Em muitos aspectos, a acumulação de fármacos administrados em doses múltiplas é amesma observada durante uma infusão contínua IV. A quantidade média no organismo no platô é facilmente calculada usando-se o conceito de steady-state: a média da velocidade de entrada deve ser igual a média da velocidade de saída. A velocidade média de entrada é F·Dosel't, onde F é a biodisponibilidade do fármaco.

206 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland A velocidade média de saída é k·Aavss' onde Aavss é a quantidade média do fármaco no orga, ' nismo durante o intervalo de dose, 't, no platô. Portanto,

F· Dose= k . A

Eq. 10-5

av,ss

T

ou

F · Dose

= CL . C

Eq. 10-6

av ,ss

T

onde Cav,ss é a concentração plasmática média no platô. Uma vez que k=0,693/t112, segue-se também que

AW,D

=

1' 44 · F · Dose

tll 12

T

Eq. 10-7

enquanto, rearranjando a Equação 10-6, tem-se

c

CIV ,D

F· Dose CL· T

Eq. 10-8

Essas relações são fundamentais; elas mostram que a quantidade média no organismo no steady-statedepende de velocidade de administração (Dose/ 't), biodisponibilidade e meia-vida, e que a concentração média correspondente depende dos dois primeiros fatores e da depuração. Retomando ao primeiro exemplo, com uma meia-vida de 16,7 horas (= O, 7 dia), 't = 1 dia, a quantidade média do fármaco no organismo no platô é 200 mg. Essa quantidade situa-se aproximadamente na metade do caminho entre as quantidades máxima e mínima de 316 e 116 mg (calculadas por meio da multiplicação das respectivas concentrações pelo volume de distribuição, 20 L). Note também que, conforme esperado, a diferença entre as quantidades mínima e máxima é a dose, nesse caso, 200 mg, e que Aavss=Dose, nesse exemplo, é fortuito. Se, por exemplo, F= 0,5 ou o intervalo de dose tivesse ' sido modificado de 1 dia para 12 horas, dobrando assim a frequência de administração, claramente a igualdade entre Aav,sse Dose desapareceria. A acumulação não é um fenômeno que depende implicitamente das propriedades de um fármaco, nem há fármacos que são acumulados e outros não. A acumulação, em particular a sua extensão, é o resultado da frequência de administração em relação à meia-vida (t~/'t ou 1/kt) conforme mostrado na Figura 10-2. Aqui se verifica que reduzindo o intervalo de dose de uma meia-vida para a metade da meia-vida (A), a extensão de acumulação dobra. Percebe-se, no entanto, que o tempo para alcançar o platô não foi alterado. Por conveniência e para assegurar adesão à posologia, os fármacos costumam ser administrados uma a duas vezes ao dia, sendo que três ou quatro vezes ao dia são regimes menos desejáveis. Como consequência, a acumulação extensiva de fármacos é mais comum para aqueles com meia-vida maior do que um dia. Isso é particularmente observado quando a meia-vida do fármaco é de uma semana ou mais.

Taxa de acumulação no platô A quantidade do fármaco no organismo no regime de dose múltipla aumenta da mesma forma que ocorre com o regime de infusão contínua (Capítulo 9), ou seja, a chegada ao platô depende somente da meia-vida do fármaco. A simulação para o fármaco antiepilético feno-

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

TABELA 10-2

•

207

Aproximação para o platô na administração diária de fenobarbital

Tempo {dias)a

o

1

2

3

4

8

12

16

20

24

Número de doses (N)

o

1

2

3

4

8

12

16

20

24

00

o

0,16

0,29

0,40

0,50

0,98

1,00

Quantidade mínima Quantidade mínima no platô

00

b

0,75 0,875

0,94 0,97

a Tempo

após a primeira dose b I -0,173N Amrn.N Amrn.ss = 1-e

barbital na Tabela 10-2, a qual mostra a razão entre a quantidade mínima durante vários intervalos de dose e a quantidade mínima no platô, ilustra esse ponto. O fármaco possui uma meia-vida de 4 dias e é administrado na dose de 100 mg uma vez ao dia. Observe que leva 1 meia-vida ( 4 dias), ou 4 doses, para chegar a 50% do valor do platô, 2 meias-vidas (8 dias), ou 8 doses, para chegar a 75% do valor de platô e assim por diante. A acumulação do fenobarbitalleva muito tempo por causa de sua longa meia-vida. Embora uma vez ao dia seja aparentemente pouco frequente , em relação à posologia de alguns fármacos, é comum em relação à meia-vida de 4 dias do fenobarbital. O grau de acumulação é extenso devido e essa administração relativamente frequente. A administração frequente também determina a pequena flutuação relativa da quantidade de fármaco no organismo no platô, determinada pela diferença entre os valores máximos e mínimos em relação à média. No platô, 100 mg de fenobarbital são perdidos a cada intervalo de dose, ou seja, a dose, a qual é pequena em comparação com as quantidades máximas e mínimas (a partir das Equações 10-3 e 10-4) no organismo no platô, a saber 630 mg e 530 mg. A chegada ao steady-state, observada para as quantidades mínimas de fenobarbital no organismo, também ocorre com as quantidades máximas (prova no Apêndice C) , ou seja, dividindo-se a Equação 10-1 pela Equação 10-3 e a Equação 10-2 pela Equação 10-4: A máx,N _ A mín N

Amax,ss _

---'-'- =

Amzn,ss _

1 -e - k-N--r

Eq. 10-9

Reconhecendo-se que N·'t é o tempo total decorrido desde o início da administração, expresso em múltiplos do intervalo de dose, a similaridade da Equação 10-9 com a equação que descreve o aumento do fármaco no organismo em direção ao platô durante uma infusão contínua (1- i·t; Equação 9-6, Capítulo 9) torna-se aparente. Essa questão é ilustrada de forma mais clara por meio dos eventos descritos na Figura 10-3. Aqui, a velocidade de infusão média é mantida em 100 mg ao dia, mas o fármaco é administrado com frequências crescentes, de modo que, no caso limite em que o intervalo de dose se torna infinitamente pequeno, tem-se uma infusão contínua. Pode-se observar que o curso de tempo da quantidade média no organismo é o mesmo em todos os casos, mas quanto menos frequente a administração, maior é a flutuação.

Fator de acumulação Quando as quantidades no steady-state são comparadas aos valores correspondentes após a primeira dose, tem-se a medida da extensão da acumulação. Esse valor pode ser considerado como um fator de acumulação (Rac) .

208 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland 400

õ

Gráfico mostrando que o curso temporal para uma quantidade no organismo alcançar o platô é independente do intervalo de dose. Aqui, a mesma dose média é administrada aumentando-se a frequência, até que o último intervalo de dose é tão curto que se aproxima de uma infusão contínua (curva preta). Embora a flutuação relativa em torno do valor médio para um mesmo intervalo de doses varie de acordo com o intervalo, o tempo para alcançar o platô é o mesmo. FIGURA 10-3

E 11) ·-c: 10 E.-0

o o

300

200

c: cu

"'O 10

:'2 +"

c:

100

10

::::s

o

0+---~--r-~~~~~--~--~--~--~--~ o 1 2 3 4 5

Meias-vidas

, _ Amzn,ss . _ _ _1__ z (R ) Amax,ss 1.'a or e acumu açao ac = k A A 1 - - ·-r máx '1 rnín,l e D

t

d

Eq. 10-10

1

Fração perdida no intervalo Então, a quantidade, 1/ (1 - e-kt), é o fator de acumulação. Quando o fenobarbital é administrado uma vez ao dia (k = 0,173 dias - I , = 1 dia), o fator de acumulação é 5,8. Assim, as quantidades máxima e mínima (bem como as quantidades em qualquer tempo dentro do intervalo de dose no platô) são 5,8 vezes os valores nos tempos correspondentes após uma dose simples.

Mudança no regime '

As vezes a dose do fármaco deve ser modificada, pois a resposta é inadequada ou excessiva. Suponha, por exemplo, que se decida dobrar a quantidade de fenobarbital no organismo no platô. A necessidade de dobrar a taxa de administração - de 100 para 200 mg/ dia- vem da Equação 10-7. No entanto, devidas considerações devem ser feitas quanto ao tempo necessário para alcançar um novo platô com a mudança da velocidade de administração. Isso muitas vezes determina quanto tempo deve-se esperar para garantir o alcance da resposta completa associada à mudança antes de se decidir se quaisquer ~ustes adicionais na terapia são necessários. Como ocorre com a infusão rv, leva 1 meia-vida para alcançar a metade do caminho entre o platô original e o novo, 2 meias-vidas para alcançar três quartos do caminho, e 3,3 meias-vidas para alcançar o platô. Para o fenobarbital, levaria cerca de 14 dias (3,3 meias-vidas) para ir do platô original (Amáx,ss= 630 mg; A mín,ss= 530 mg) para um novo (Amáx,ss= 1260 mg; A mínss 1060 mg) após dobrar-se a dose diária. Logo, não se espera ver os benefícios ' completos associados ao aumento na dose por no mínimo 2 semanas.

RIELAÇAO ENTRE AS DOSES INICIAL E DE MANUTENÇAO '

As vezes é terapeuticamente desejável estabelecer a quantidade requerida do fármaco no organismo o mais rápido possível, em vez de esperar que isso seja alcançado por meio da administração repetida da mesma dose em intervalos regulares. Quando uma primeira dose ou uma dose inicial maior é administrada para se alcançar logo um nível terapêutico,

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

209

refere-se a ela como uma dose de ataque ou primária. Um exemplo é o sirolimo (Rapamune ®), um fármaco imunossupressor usado como parte da terapia para prevenir rejeição depois do transplante de órgãos. O sirolimo tem uma meia-vida de cerca de 2,5 dias, e a dose usual de manutenção é 2 mg uma vez ao dia. Administrado dessa forma, levaria cerca de 1 semana para alcançar o platô, o que é um tempo muito longo para prevenir o aumento do risco de rejeição de órgãos. Em vez disso, os pacientes recebem inicialmente uma dose de ataque de 6 mg, seguida de 2 mg diários. Outro exemplo é o da digoxina usada no tratamento da fibrilação atrial crônica; ela tem uma meia-vida de cerca de 2 dias e a dose usual de manutenção é 0,25 mg administrada uma vez ao dia. Dessa maneira, levaria cerca de uma 1 semana para alcançar o platô. Em muitos pacientes é importante alcançar níveis efetivos do fármaco no organismo de forma relativamente rápida. Nesse caso, a digoxina é administrada em uma dose inicial alta, seguida de doses diárias regulares. Para digoxina, a dose inicial de até 1 mg é muitas vezes administrada em doses divididas. Diversos protocolos são adotados, mas comumente as doses são administradas a cada 6 horas até que a resposta terapêutica desejada seja obtida. Dessa forma, cada paciente é titulado para a sua dose terapêutica inicial requerida. Em vez de determinar a dose de ataque para certa dose de manutenção, é mais comum determinar a dose de manutenção requerida para manter uma quantidade terapêutica no organismo. A dose inicial logo alcança a resposta terapêutica; as doses subsequentes mantêm a resposta por meio da reposição do fármaco perdido durante o intervalo de dose. A dose de manutenção (DM) , portanto, é a diferença entre a dose de ataque e a quantidade restante ao final do intervalo de dose, DL·e-kr, isto é,

Dose de manutenção = Dose de ataque · (1 - e-In) =

Eq. 10-11

Dose de ataque · [Fração perdida no intervalo]

Da mesma forma, se a dose de manutenção é conhecida, a dose inicial pode ser estimada:

Dose de ataque =

Dose de manutenção (1 - e- k-T)

-

[

Dose de manutenção Fração perdida no intervalo

J

Eq. 10-12

= R ac · Dose de manutenção

A relação entre dose de ataque e fator de acumulação, Rac, é obtida da Equação 10-10. Para o sirolimo, a Equação 10-12 prevê que uma dose de manutenção diária de 2 mg requer uma dose de ataque de 8 mg. Conforme observado previamente, a experiência clínica indica que uma dose um pouco menor (6 mg) é suficiente. A similaridade entre as Equações 10-3 e 10-11 deve ser observada. Do ponto de vista da acumulação, a Equação 10-3 relaciona-se com a quantidade máxima no platô quando uma determinada dose é administrada de forma repetida. Se a quantidade máxima fosse colocada no organismo no início da terapia, então a Equação 10-11 indicaria a dose necessária para manter essa quantidade. As relações são as mesmas, embora tenham sido derivadas a partir de pontos de vista diferentes. Tais equações constituem o cerne da administração em dose múltipla. A proporção entre doses de ataque e manutenção depende do intervalo de dose e da meia-vida e é igual ao fator de acumulação, Rac (Equação 10-12). Por exemplo, o antibiótico doxiciclina possui uma meia-vida de cerca de um dia e uma dose em torno de 200 mg é considerada adequada para prover concentrações antimicrobianas efetivas do fármaco. Portanto, um esquema razoável é 200 mg (duas cápsulas de 100 mg) inicialmente, seguido por 100 mg uma vez ao dia, conforme mostra a Figura 10-4. (Na prática, é recomendado que a dose inicial seja dividida em duas de 100 mg, tomadas com intervalo de 12 horas.) Uma posologia como a da doxiciclina, que consiste em uma dose de ataque igual ao dobro da dose de manutenção e um intervalo de dose de uma meia-vida, é conveniente para fármacos com meias-vidas entre 8 e 24 horas. A frequência

21 O •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland 200

1'0

-

c ·.!:::! b.() .!:::! E

Esboço da quantidade de doxiciclina no organismo por tempo em um indivíduo com uma meia-vida de 24 horas após administração intravenosa inicial de 200 mg e doses subsequentes de 100 mg uma vez ao dia (linha colorida). Quando as doses inicial e de manutenção são iguais, leva 4 dias (4 meias-vidas) antes de o platô ser praticamente alcançado (linha preta). Depois disso, as duas linhas são praticamente as mesmas. FIGURA 10-4

~

150

-

"'' e 1oo Q)

111

"'' ·-c

-8S'o 1'0 '-

"'' o ·,p o c c

50

1'0 ::::J

o

o

1

2

3

4

5

Dias

de administração desses fármacos varia de 3 vezes ao dia a uma administração diária, respectivamente. Para fármacos com meias-vidas menores do que três horas, ou maiores que 24 horas, esse regime costuma ser impraticável. Embora uma dose de ataque ou inicial maior do que a dose de manutenção pareça apropriada para fármacos com meias-vidas maiores do que 24 horas, esse não costuma ser o caso. Existem várias razões para isso, e elas serão discutidas de forma mais detalhada no final deste capítulo e também no Capítulo 12, Iniciando e Manejando a Terapia. Aqui, serão mostrados alguns exemplos. Para o piroxicam, um fármaco analgésico/antipirético com meia-vida de 2 dias, os efeitos adversos mais comuns são as reações gastrintestinais. Tais reações podem ser aumentadas se a dose de ataque, que seria de três a quatro vezes a dose de manutenção (Eq. 10-12, 't = 1 dia), fosse administrada. Outro exemplo é o da protriptilina (um antidepressivo com meia-vida de 3 dias), para a qual altas doses retardam o esvaziamento gástrico e a atividade gastrintestinal (efeito anticolinérgico), resultando em uma absorção mais lenta e errática desse e de outros fármacos.

Posologias que alcançam efetividade terapêutica para fármacos com índices terapêuticos alto e de médio a baixo e com várias meias-vidas são listados na Tabela 10-3.

Meias-vidas menores que 30 minutos Há grandes dificuldades para se manter os níveis terapêuticos desses fármacos. Isso ocorre em particular com fármacos com índices terapêuticos baixos, como a heparina e o esmolol, os quais possuem meias-vidas de cerca de 30 e 10 minutos, respectivamente. Fármacos desse tipo devem ser infundidos ou descartados, ao menos que uma exposição sistêmica intermitente seja possível. Fármacos com um índice terapêutico alto podem ser administrados com menos frequência, porém quanto mais longo o intervalo de dose, maior é a dose de manutenção necessária para assegurar que o fármaco esteja acima de um valor mínimo efetivo no organismo, e que maior é o grau de flutuação . A penicilina é um exemplo notável de fármaco para o qual o intervalo de dose (4 a 6 horas) é muitas vezes maior do que a meia-vida (cerca de 30 minutos). Isso é possível porque a dose administrada excede muito a necessária para alcançar concentrações plasmáticas do antibiótico equivalentes à concen-

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

TABELA 10-3

Índice terapêutico Alto

211

Posologia para manutenção contínua dos níveis

Meia-vida

Razão entre dose inicial e dose de manutenção

Razão entre intervalo de dose e meiavida

24 h

>2

24 h

>2c

w

Arg 16/Arg16

u.

o 16 s::: o IIQ V>

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Gly 16/Gly 16 ou Arg 16/Gly 16 4,0

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12,0

Horas

muito idosos, se objetivo é uma terapia ótima. Além disso, são os muitos jovens e os idosos que frequentemente necessitam de fármacos de maneira crítica. A vida humana costuma ser dividida em vários estágios. Neste livro, os vários estágios são definidos da seguinte maneira: neonato, até 1 mês após o nascimento; bebê, entre 1 mês e 2 anos de idade; criança, entre 2 anos e 12 anos; adolescente, entre 13 e 19 anos; adulto, entre 20 e 75 anos; e idoso, com mais de 75 anos de idade. Reconhece-se, entretanto, que essa estratificação da vida humana é arbitrária. A vida é um processo contínuo em que a distinção entre um período e o próximo muitas vezes é mal definida. Conveniência e praticidade ditam contra o amplo uso dos estudos longitudinais em indivíduo a fim de se examinar a influência da idade, pois isso envolveria estudar um indivíduo por muitos anos, se não a vida toda. Em vez disso, observações individuais são feitas em indivíduos de grupos etários diferentes. As informações obtidas, portanto, pertencem à população investigada, e não necessariamente refletem o modo como um indivíduo pode mudar com a idade.

Um ponto de referência Neste e no próximo capítulo, faz-se referência à "posologia (usual) do adulto". Essa frase precisa ser definida. A palavra adulto refere-se a um paciente adulto típico com uma doença ou circunstância que requer o uso do fármaco. A "posologia (usual) do adulto" é definida como o regime que, quando administrado a esse paciente típico, alcança sucesso terapêuti, co. E claro que as características da população de pacientes adultos diferem com a doença que está sendo tratada. A idade certamente é uma dessas características. No caso dos antibióticos, como qualquer indivíduo de uma população adulta pode sofrer uma infecção, a idade típica é a idade média da população de adultos, enquanto os pacientes que necessitam de um fármaco para tratamento de incontinência têm muitas vezes 80 anos ou mais. De maneira geral, entretanto, a maioria dos pacientes que necessita de medicamentos tende a ser de meia-idade, com uma média aproximada de 60 anos.

Farmacodinâmica Os dados da influência da idade na farmacodinâmica são limitados. Para os fármacos antiepiléticos e para a digoxina, a concentração plasmática efetiva do fármaco parece ser a mesma em crianças e em adultos, embora as crianças pareçam tolerar concentrações mais altas desses fármacos antes que qualquer manifestação tóxica tome-se aparente. Entretanto, para certos fármacos, existe a probabilidade de se observarem diferenças na farmacodi-

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

245

nâmica devido à idade. Por exemplo, o aumento da sensibilidade aos efeitos de benzodiazepínicos no sistema nervoso central observado em idosos e sua reduzida suscetibilidade aos efeitos cardiovasculares dos agonistas e antagonistas ~-adrenérgicos não podem ser explicados com base nas diferenças farmacocinéticas desse grupo de fármacos.

Farmacocinética A absorção parece não ser alterada de forma drástica pela idade. A maioria das alterações ocorre na cinética de disposição. Considere, por exemplo, os dados do diazepam, um fármaco eliminado principalmente por metabolismo hepático. Como visto na Figura 11-11, a meia-vida do diazepam é maior em neonatos, em especial nos primeiros dias pós-parto e em adultos com mais de 55 anos de idade. Bebês eliminam o fármaco mais rapidamente. Para racionalizar essas observações, é importante, em primeiro lugar, expressar a dependência da meia-vida da depuração e do volume de distribuição e, então, dividir cada parâmetro pelo peso corporal, W; conforme:

v

t l/ = / 2

o 693 _v_= o ,693 ___:_:__w~ '

CL

CL

Eq. 11-1

w

A razão para normalizar em relação ao peso corporal é , em primeiro lugar, reconhecer a grande diferença no peso corporal que existe entre os neonatos, que pesam menos de 2 kg, e os adultos, que pesam 70 kg ou mais. Segundo, reconhecer que tanto o volume de distribuição, que depende do tamanho dos tecidos, como a depuração, que depende da quantidade de enzimas e consequentemente do tamanho do fígado (e tamanho dos rins para fármacos excretados por via renal), variam com o peso corporal. Neonatos. Com o diazepam, a longa meia-vida nos recém-nascidos reflete uma atividade de metabolização do fármaco não-desenvolvida, expressa como uma baixa depuração por

80

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20

o Neonato prematuro (3-30 dias) FIGURA 11-11

Neonato a termo (3-30 dias)

Bebê

(1-10 meses)

Criança (2-8 anos)

Adulto (20-55 anos)

Adulto (55-80 anos)

A meia-vida do diazepam é menor em crianças e maior em neonatos e em idosos. (Adaptada dos dados de fvforselli PL. Drug Disposition During Development. New York, Spectrum Publications, 1977, pp. 311 360, 456; e dos dados de Klotz U, Avant GR, Hoyumpa A, Schenker S, Wilkinson GR. The effect of age and tiver disease on the disposition and elimination of diazepam in adult man. j Clin /nvest 1975; 55: 347-359.)

246 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

quilograma de peso corporal. A atividade metabólica pode necessitar de muitos meses para amadurecer; o tempo necessário para o amadurecimento completo varia com o sistema enzimático. Não é surpresa que os neonatos prematuros apresentem meia-vida mais longa para o diazepam, pois seus órgãos de eliminação são particularmente pouco desenvolvidos. Essa observação enfatiza um ponto importante: as idades cronológica e funcional devem ser diferenciadas, em especial nos neonatos. Infelizmente, as alterações ocorrem tão rapidamente nesse estágio inicial da vida que ,é impossível prever a depuração com confiança e, portanto, a posologia para neonatos. E claro que cuidados devem ser tomados ao se administrar fármacos a essa população de pacientes, particularmente aqueles com baixo índice terapêutico. Um comentário é necessário a respeito da exposição eventual de fetos e lactentes a fármacos administrados às mães. Para fármacos capazes de ultrapassar a placenta, a exposição no feto provavelmente ocorre em seguida à exposição materna. Devido aos mecanismos de eliminação em geral mal desenvolvidos, o feto comporta-se na maioria das vezes como um "tecido" adicional de distribuição da mãe, apresentando a mesma meia-vida do fármaco que a mãe. Uma alteração drástica ocorre, no entanto, com o parto. Por ser o neonato privado do acesso aos órgãos de eliminação completamente desenvolvidos da mãe, sua eliminação de fármacos pode ser muito lenta. O lactente é exposto aos fármacos que a mãe ingere. Como a lactação ocorre de forma regular, a preocupação relaciona-se aos eventos no platô. Os riscos são maiores para os fármacos, particularmente os lipofílicos, que se concentram no leite matemo, os quais são mal depurados pelos lactentes e têm um baixo índice terapêutico. Bebês, crianças e adolescentes. A meia-vida mais curta do diazepam em bebês (particularmente os com mais de 6 meses) e em crianças pequenas em comparação ao grupo de adultos com 22 a 55 anos inicialmente pode parecer surpreendente. Isso é explicado pela maior depuração por quilograma de peso corporal, uma vez que estudos independentes mostraram que o volume de distribuição desse fármaco por quilograma é quase o mesmo (1,2 L/kg) em ambos os grupos. Essa tendência na depuração e no volume de distribuição muitas vezes é vista com outros fármacos. Se a depuração e o volume de distribuição fossem diretamente proporcionais ao peso corporal, nenhuma alteração na meia-vida poderia ser prevista nas diferentes fases de crescimento até a fase adulta (ver Equação 11-1). A explicação para a maior depuração por quilograma de peso corporal nos jovens é que, embora seja menor, quando um bebê atinge 6 meses de idade o figado está totalmente desenvolvido como nos adultos, e a depuração, uma medida funcional, tende a se correlacionar de forma mais próxima com a área corporal superficial do que com o peso corporal. Isso explica por que muitas funções, como a taxa de filtração glomerular, o fluxo sanguíneo renal e o débito cardíaco, são frequentemente expressas por unidade de área corporal superficial quando se comparam indivíduos que diferem muito em relação ao peso corporal. Por fim, uma vez que a relação entre área superficial e peso corporal é maior em uma pessoa pequena do que em uma pessoa grande, a depuração é relacionada a quilograma de peso corporal. Essa análise também serve para evidenciar que, durante o desenvolvimento do adulto, o tamanho corporal representa amplamente os efeitos da idade. E, como para qualquer idade em particular, o peso corporal varia de modo considerável dentro da população bebê e adolescente, na prática o tamanho corporal é usado para guiar a dose. Isso tem duas consequências importantes. Primeiramente, como a frequência das doses e a depuração controlam a concentração plasmática média no steady-state (Equação 10-6, Capítulo 10), segue-se que, para fármacos nos quais a concentração média no steady-statenão varia com a idade, com uma aproximação razoável, a dose necessária em jovens é dada por: ,

Frequência de _ doses na criança

Area superficial da criança ,

Area superficial do adulto

Frequência de doses no adulto

Eq. 11-2

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

247

2

A área superficial corporal de um adulto de 70 kg é de 1,73 m ; em uma criança, a área superficial é facilmente estimada pelo seu peso corporal e a altura. Em segundo lugar, já que a meia-vida em crianças, particularmente nas muito jovens, é menor do que nos adultos, pode ser necessário encurtar o intervalo entre doses para um fármaco de janela terapêutica estreita de acordo com sua meia-vida, de modo a manter a concentração plasmática dentro da janela terapêutica.

Idosos. O prolongamento da meia-vida do diazepam nesse grupo requer algumas considerações. A principal razão para essa observação é a capacidade diminuída do metabolismo hepático do diazepam, que é metabolizado principalmente pela CYP2C19 com o avanço da idade. Uma diminuição similar foi observada para outros fármacos em idosos, em particular naqueles eliminados sobretudo por oxidação, mas essa situação não é universal. Assim, parece haver poucas mudanças na atividade da CYP3A4 com o avanço da idade, talvez porque, ao contrário de muitas outras enzimas, essa enzima é prontamente indutível por fatores ambientais, como muitas substâncias dos alimentos que agem de forma contínua como um estímulo à síntese da CYP3A4. Entretanto, como uma diretriz geral, é útil caracterizar a depuração hepática como diminuindo cerca de 1% ao ano após os 20 anos. Generalizando além da eliminação hepática, os fármacos eliminados de forma predominante por excreção renal tendem a apresentar um padrão similar de mudanças farmacocinéticas com a idade, como visto com o diazepam. Isso porque as depurações renais dos fármacos tendem a ser semelhantes às alterações na depuração hepática do diazepam. Deficiente nos recém-nascidos, a depuração renal aumenta durante os primeiros meses de vida com o desenvolvimento da função renal, então aumenta de modo linear com relação à área superficial corporal durante a infância e adolescência e, posteriormente, declina de novo em cerca de 1% ao ano com o avanço da idade após os 20 anos. Os idosos constituem um percentual crescente do total da população de muitos países. Eles também consomem mais medicamentos com prescrição per capita do que as populações de qualquer outra idade. De maneira geral, a dose deve ser reduzida nos pacientes idosos, refletindo o declínio geral das funções corporais com a idade, exceto para aqueles fármacos cuja posologia usual foi desenvolvida especialmente para uma indicação observada nessa faixa etária. Uma redução na dose é necessária em especial em pacientes idosos fracos, enfermos e frágeis. Tais pacientes frequentemente sofrem de diversas doenças, recebem múltiplos medicamentos e têm funções orgânicas que diminuíram bastante com o avançar dos anos. Certamente, a marcada e progressiva diminuição da função renal implica que as posologias de fármacos excretados em sua maior parte inalterados devem ser reduzidas na população idosa. Por exemplo, um paciente de 70 kg e 80 anos requer, em média, 70% da dose usual de um paciente de 60 anos. A dose requerida pode ainda ser menor se o paciente idoso tiver baixo peso. Uma depuração deficiente sem ajuste de dose provavelmente contribui para o aumento da frequência e intensidade dos efeitos adversos dos fármacos, muitas vezes observados nos pacientes idosos.

Doença Doenças simultâneas são uma fonte adicional de variabilidade na resposta farmacológica. Tem sido demonstrado que a resposta pode ser alterada na presença de doenças cardiovasculares, doenças respiratórias e em certas doenças endócrinas, como as da tireoide. As condições mais comuns e consistentes para que uma alteração farmacológica seja observada ocorrem quando as funções hepáticas e renais são comprometidas, resultando em capacidade reduzida de eliminação de fármacos. Como existem poucos fármacos para o tratamento eficaz desses distúrbios, a situação mais comum é pacientes com essa condição prévia receberem fármacos para o tratamento de outras doenças concomitantes. Alterações farmacodinâmicas também podem ocorrer, como a da sensibilidade de pacientes com enfisema à depressão respiratória produzida pela morfina. No entanto, o conhecimento nessa área é, no momento, limitado.

248 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland Existe uma variedade de condições em que as funções hepáticas e renais são diminuídas. Distúrbios no fígado incluem cirrose, icterícia obstrutiva e hepatite viral aguda. Os distúrbios renais incluem nefrite glomerular aguda, síndrome nefrótica e doença renal crônica. Cada doença ou condição afeta vários níveis da organização tecidual em diferente extensão. Sem dúvida, as condições mais importantes e comuns são a cirrose alcoólica crônica e a doença renal crônica. A depuração hepática (metabolismo e excreção biliar) de fármacos tende a diminuir na cirrose, enquanto a depuração renal é diminuída na doença renal crônica. Se essas diminuições da depuração hepática e renal irão se manifestar como variabilidade significativa na depuração total depende da importância relativa dessas via na eliminação total do fármaco. Considere, por exemplo, os dados da Figura 11-12 para o antiviral ganciclovir. A figura mostra a farmacocinética do ganciclovir após uma dose única em indivíduos com diferentes valores de depuração de creatinina. A creatinina, produzida de forma endógena, é o produto final do metabolismo muscular; é inteiramente excretada inalterada por via renal e oferece uma medida conveniente da função renal. Quanto menor a depuração da creatinina, menor a função renal. Note que a depuração total do ganciclovir (refletida pelo aumento na ASC e prolongamento proporcional da meia-vida) demonstra uma grande variabilidade interpaciente, diminuindo de modo linear com a função renal. Essa observação é explicada pelo fato de que o ganciclovir é quase totalmente eliminado por excreção renal (i. e., fe é próximo a 1); logo, sua depuração depende quase inteiramente da função renal. O mesmo aplica-se ao anticoagulante administrado por via intravenosa, desirudina (Iprivask®), como apresentado na Tabela 11-3. O interessante aqui é a diminuição da depuração metabólica. Como esse fármaco é uma proteína relativamente pequena (7.000 g/mol) é filtrado nos rins e é, em parte, metabolizado no túbulo renal. Em comum com muitos fármacos proteicos relativamente pequenos, filtrados de forma glomerular, o rim é, ao mesmo tempo, o principal órgão de excreção e de metabolismo. Em pacientes com doença renal, a filtração e, portanto, a excreção e o metabolismo renal desses fármacos são reduzidos. Deve-se con-

10,00

Depuração de creatinina (mUmin) ttJ

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Horas FIGURA 11-12

Concentração plasmática média por tempo do ganciclovir em indivíduos com variados graus de função renal estimados pela depuração de creatinina. Há uma visível redução na depuração do ganciclovir (manifestada pelo aumento na ASC e na meia-vida) com a diminuição da função renal. A grande variabilidade e a dependência da depuração em relação à função renal ocorrem porque o ganciclovir é totalmente dependente da excreção rena l para ser eliminado. Cada indivíduo recebeu uma dose oral de 900 mg de valganciclovir, um éster pró-fármaco que é complet amente hidrolisado à ganciclovir na passagem pela parede int estinal. (Retirada de Czock D, Scholle C, Rasche Ffv1, Schaarschmidt D, Keller F. Pharmacokinetics of valganciclovir and ganciclovir in renal impairment. Clin Pharmacol Ther 2002; 72: 142-150.)

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

249

TABELA 11-3

Influência do comprometimento renal na depuração da desirudina, uma hirudina recombinantea

Participantes do estudo Voluntários sadios Pacientes com insuficiência renal

Depuração de creatinina Número (mllmin, intervalo)

Depuração total (ml/ min, média)

Depuração renal (ml/ min, média)

Depuração metabólicab (ml/min)

8 4

93-126 64-83

165 129

98 72

67 57

5

36-57

51

29

22

6

12-27

19

11

8

aFischer, K-G. Hirudin in renal insufficiency. Semin Thromb Hemost 2002; 28: 467-482. bDiferença entre a depuração total e a depuração renal.

siderar a necessidade de redução da dose usual de ganciclovir e r-hirudina em pacientes com grave comprometimento renal para que a acumulação excessiva do fármaco e mais efeitos adversos sejam evitados. Em contrapartida, para fármacos como o diazepam, dos quais muito pouco é excretado inalterado e para os quais o metabolismo renal não ocorre (je é próximo a O), nenhuma alteração na depuração e, portanto, nenhum ajuste de dose é antecipado para pacientes com função renal deficiente. Outra importante causa de variabilidade na resposta em caso de doença renal são os metabólitos ativos, que muitas vezes são mais polares do que os compostos parentais e dependem consideravelmente da depuração renal. Como tal, tendem a acumular-se em excesso nos pacientes com função renal deficiente, muitas vezes mais do que o fármaco em si. Consequentemente, na prática, os metabólitos ativos devem ser levados em conta quando se considera o ajuste de dose para esse grupo de pacientes.

Interações farmacológicas Os pacientes normalmente recebem dois ou mais fármacos de forma concomitante; pacientes internados recebem, em média, cinco fármacos durante a hospitalização e muitos pacientes, em particular os idosos, podem fazer uso de oito ou mais fármacos ao mesmo tempo. As razões para a terapia multimedicamentosa são muitas. Uma razão, como foi discutido no Capítulo 8, é que se descobriu que as combinações de fármacos podem ser benéficas no tratamento de algumas condições, incluindo diversas doenças cardiovasculares, infecções e câncer. Outra razão é que os pacientes muitas vezes sofrem de várias doenças ou condições concomitantes e cada uma pode requerer o uso de um ou mais fármacos, de modo que o número de combinações de fármacos pode ser enorme. Além disso, os fármacos são prescritos por diferentes médicos e cada um deles pode não saber a estratégia terapêutica do outro. O potencial de interações farmacológicas no organismo é quase ilimitado, sendo uma fonte de variabilidade na resposta farmacológica. Porém, uma vez que muitas interações farmacológicas, independentemente da natureza farmacocinética ou farmacodinâmica, são graduais e dependentes da concentração dos fármacos envolvidos, poucas dessas interações são similares ou tem magnitude suficiente para serem clinicamente importantes. Entretanto, um número suficiente dessas interações é importante sob o ponto de vista clínico e, nesses casos, é prudente fornecer um lembrete de cautela para aquelas situações em que os dois fármacos precisam ser prescritos de forma concomitante. Algumas vezes, a magnitude da interação é tão grande que o uso simultâneo dos fármacos é contraindicado. Alguns exemplos são listados na Tabela 11-4; em muitos casos (mas nem sempre) a interação resulta em uma resposta exagerada do fármaco afetado. A

250 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland TABELA 11-4

Classificação e exemplos de interações farmacológicas a serem evitadas Respostaa

Exemplo

Comentário

Interações farmacodinâmicas

i

Difenildramina H álcool

Efeito sedativo mútuo

Naloxona ~ fentanila

A naloxona antagoniza o efeito analgésico do opioide fentanila e pode antecipar a síndrome de abstinência.

Interações farmacocinéticas Parâmetro Biodisponibilidade oral

i

Volume de distribuição

Depuração metabólica

Saquinavir ~ midazolam

O saquinavir inibe o CYP3A4 intestinal envolvido no metabolismo do midazolam, aumentando sua exposição sistêmica e a resposta hipnótica.

Antiácidos~

Um intervalo de pelo menos 4 horas é necessário para evitar a redução da absorção da cloroquina.

Quinidina ~ digoxina

i

Rifampifina

Eritromicina

Depuração renal

cloroquina

~

varfarina

~

Diuréticos~

sildenafil

lítio

A quinidina reduz a distribuição tecidual da digoxina, causando a necessidade de redução da dose de ataque. A rifampicina induz fortemente as enzimas microssomais hepáticas, reduzindo de forma severa a efetividade desse anticoagulante. A eritromicina inibe fortemente o CYP3A4; principal enzima responsável pelo metabolismo do sildenafil, causando . . expos1çao excess1va. Devido à perda de sódio que causam, os diuréticos podem reduzir a depuração rena l do lítio, aumentando sua retenção, com potencial toxicidade.

ai, aumento; J, diminuição; H, interação mútua, com ambos os fármacos sendo afetados;~. interação unidirecional; a seta aponta para o fármaco afetado.

redução da atividade pode ocorrer, pois o fármaco causador da interação é um antagonista, reduz a biodisponibilidade ou aumenta a depuração do outro. Ocasionalmente, a interação é tão severa e a probabilidade dessa combinação ser utilizada inadvertidamente é tão grande que causam a suspensão do fármaco causador da interação ou do fármaco afetado. Alguns exemplos incluem o anti-histamínico terfenadina, o anti-hipertensivo mebifredril e a cisaprida, que é utilizada no tratamento do refluxo. Nas interações farmacodinâmicas, quando o mecanismo de ação de cada composto é conhecido, a interação em geral, é previsível e, se indesejável, pode ser evitada. Como com as interações farmacodinâmicas, algumas interações farmacocinéticas também podem ser benéficas ou indesejáveis. Quando desejáveis, muitas vezes são prescritas como combinações de doses fixas, embora nesses casos geralmente exista somente um princípio ativo. O segundo composto interage para superar uma limitação existente em um ou mais aspectos farmacocinéticos do fármaco afetado, aumentando, dessa forma, seu perfil de exposição

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

251

por tempo no sítio-alvo para certa dose. Exemplos de combinações benéficas determinadas pela farmacocinética dos fármacos envolvidos estão listados na Tabela 11-5. Antes de considerar exemplos específicos de interações farmacológicas, um último comentário a respeito da sequência de administração de fármacos precisa ser feito. Uma interação farmacológica é passível de ser detectada na prática clínica somente quando o fármaco causador da interação é introduzido ou retirado do tratamento. Por exemplo, devido ao habitual elevado grau de variabilidade na resposta dos pacientes aos fármacos, a detecção de uma interação farmacológica é improvável se o fármaco afetado for administrado a um paciente que já esteja estabilizado com o fármaco que causa a interação. Certamente, a posologia do fármaco afetado seria diferente naquele paciente em outra situação, mas o regime resultante pode ainda estar dentro da variação normal. Nesse caso, a interação seria visível somente se o fármaco causador da interação fosse suspenso antes do fármaco afetado, após o paciente estar estabilizado com a combinação farmacológica. A interação também seria detectada se o fármaco causador da interação fosse administrado ao paciente já acostumado com o fármaco original. As interações farmacodinâmicas podem ser decorrentes de uma variedade de razões. Dentre elas, a interação de fármacos complementando a ação um do outro, como no uso de um diurético tiazídico e de um ~bloqueador, cada um agindo por um mecanismo diferente na diminuição da pressão sanguínea. Alternativamente, o fármaco que causa a interação pode atuar como um antagonista ou agonista no mesmo sítio receptor do outro fármaco. Se o fármaco é um agonista, pode atuar de modo aditivo ou sinérgico. O efeito é aditivo quando o efeito combinado é o esperado com base nas curvas de concentração-resposta de cada fármaco administrado de forma independente. O sinergismo ocorre quando o efeito produzido pelos dois fármacos é maior do que o esperado por seus efeitos somados. Uma interação farmacocinética pode ocorrer quando um fármaco altera a absorção, distribuição ou eliminação do fármaco afetado, como listado na Tabela 11-4; às vezes, mais de um processo é alterado. As alterações mais pronunciadas são aquelas que afetam a biodis-

TABELA 11-5

Combinações de fármacos determinadas farmacocineticamente

Fármacos combinados

Indicação

Razões para a combinação

Lopinavir/ ritonavir

AIDS

O ritonavir aumenta a exposição sistêmica e diminui a variabilidade interpaciente do lopinavir pelo aumento de sua biodisponibilidade oral e diminuição de sua depuração, por meio da inibição do metabolismo catalisado pela CYP3A4. Permite também uma redução da dose diária do lopinavir e uma diminuição na frequência de administração- de 12 para 8 horas.

L-dopa/carbidopa

Doença de Parkinson

A carbidopa aumenta a exposição sistêmica e diminui a variabilidade interpaciente da L-dopa, por meio da inibição da enzima descarboxilase responsável pelo metabolismo da L-dopa nos tecidos intestinal, hepático e renal. Permite também uma redução da dose de L-dopa e um exposição sistêmica mais prolongada.

lmipenem/cilastatina

Infecção do trato urinário

Pela inibição da deidropeptidase renal, que é responsável pelo metabolismo renal do imipenem, a cilastatina aumenta a concentração desse antibiótico no t rato urinário.

Amoxicili na/clavu lanato

Infecção sistêmica

Alguns microrganismos são resistentes à amoxicilina; eles produzem ~-lactamases que destroem o antibiótico de forma local. O clavulanato supera essa resistência pela inibição das ~-lactamases, aumentando assim a exposição local do antibiótico.

252 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland ponibilidade oral e a depuração, em particular quando alteram o metabolismo do fármaco. Os fármacos podem atuar como inibidores ou indutores de várias enzimas responsáveis pelo metabolismo. Muitos deles, em particular os inibidores, atuam especificamente em uma enzima, como indicado na Figura 11-8. O quão substancial uma interação pode ser é ilustrado na Figura 11-13 para o midazolam e o agente antifúngico itraconazol, ambos administrados por via oral. O midazolam é um hipnótico de ação curta devido a sua rápida absorção e eliminação. A rápida eliminação é atribuída a sua alta taxa de extração hepática, sendo um excelente substrato para o metabolismo mediado pela CYP3A4. Ao contrário da maioria das outras enzimas do CYP450, a CYP3A4 reside tanto no epitélio intestinal como no fígado; consequentemente, o midazolam apresenta uma baixa biodisponibilidade oral por causa do substancial efeito de primeira passagem resultante da passagem através desses dois órgãos. Observe o aumento de quase sete vezes na ASC do midazolam na presença do itraconazol, um inibidor específico e potente da CYP3A4. Os cálculos mostram que uma grande parte do aumento da ASC do midazolam é devido a um aumento em sua biodisponibilidade oral causado pela presença de elevadas concentrações do itraconazol no lúmen intestinal e no sangue portal na entrada do fígado durante sua absorção oral. Essa inibição manifestase pelo aumento de quase três vezes no Cmáxdo midazolam, com somente uma pequena alteração no tmáx· Uma vez absorvido de forma sistêmica, o itraconazol circulante inibe também o metabolismo hepático do midazolam; porém, a inibição é mais modesta devido às concentrações sistêmicas mais baixas resultantes da distribuição tecidual excessiva do itraconazol (volume de distribuição de 1.000 L). Essa diluição do inibidor explica, em parte, alteração relativamente pequena da meia-vida do midazolam na presença do itraconazol. No Capírulo 5, foi visto que a depuração do midazolam, um fármaco com alta taxa de extração hepática, e também sua meia-vida são limitadas mais pela perfusão do que pela atividade enzimática. Em virtude disso, a depuração e, portanto, a meia-vida do midazolam são relativamente insensíveis à redução da atividade hepatocelular produzida pelo

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Horas FIGURA 11-13

Concentração plasmática média de midazolam por tempo após dose única oral de 15 mg administrada em separado (preto) e após 7,5 mg administrados no quarto dia seguinte à administração diária de 200 mg de itraconazol (colorido). Note o aumento de quase três vezes no Cmáx e de quase oito vezes na ASC causado pela inibição do efeito de primeira passagem e da depuração sistêmica do midazol pelo itraconazol. (Retirada de Backman )T, Kivisto KT, Olkkol a KT, Neuvonen P). The área under the plasma concentration-time curve for midazolam is 400-fold larger during treatment with itraconazole than with rifampicin. Eu rj Clin Pharmacol1998; 54: 53-58.)

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

253

itraconazol circulante. A consequência clínica dessa interação é um efeito sedativo mais profundo e prolongado do midazolam oral na presença do itraconazol. Por essa razão, essa combinação é contraindicada. A indução enzimática pode produzir um efeito tão drástico quanto a inibição, mas aconsequência é um acentuado decréscimo, e não um aumento, na exposição sistêmica do fármaco afetado. Isso é ilustrado na Figura 11-14, que mostra o impacto da coadministração do antibiótico rifampicina, um indutor enzimático, na concentração plasmática do praziquantel (Biltricide®), um fármaco anti-helmíntico. A figura ilustra dois pontos: (1) a profunda redução, em média de 10 vezes, na exposição sistêmica do praziquantel e (2) a substancial variabilidade interindividual do efeito. Embora a maioria dos indivíduos não apresente concentrações de praziquantel mensuráveis após receber rifampicina, efeitos mensuráveis são vistos em alguns indivíduos. Ignorar essa interação pode significar que pacientes com parasitas normalmente suscetíveis ao praziquantel podem ser tratados de modo não efetivo. Existem muitos inibidores e indutores de enzimas metabolizadoras de fármacos, bem como aqueles que afetam os transportadores envolvidos na secreção renal e biliar. Felizmente, poucos deles são tão potentes e fortes quanto o itraconazol e a rifampicina. Ainda assim, as interações farmacológicas permanecem como uma importante fonte de variabilidade na resposta farmacológica.

Fatores adicionais A Tabela 11-6 lista exemplos de fatores adicionais que notoriamente contribuem para a variabilidade na resposta farmacológica. O fator mais importante é a falta de adesão ao tratamento. Essa falta de adesão inclui a administração do fármaco no tempo errado, a omissão ou o suplementação das doses prescritas e a suspensão da terapia. O padrão da falta de adesão parece depender pouco da doença. Por exemplo, como apresentado na Figura 11-15, um padrão similar pode ser visto em pacientes com glaucoma tratados duas vezes ao dia com colírio de timolol; em pacientes com epilepsia com ocasionais convulsões tratados com fenitoína oral e/ou carbamazepina 1 ou 2 vezes ao dia e em pacientes com espondilite

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Horas FIGURA 11-14

Concentração plasmática média por tempo do agente anti-helmíntico praziquantel em 10 indivíduos após a administração de 40 mg/kg de praziquantel sozinho (e, linha preta) e após 5 dias de tratamento com 600 mg de rifampicina oral uma vez ao dia (e , linha colorida). Em todos os indivíduos a indução pela rifampicina causou uma grande redução na concentração plasmática de praziquantel. Em 7 dos 10 indivíduos, o efeito foi tão acentuado que as concentrações obtidas situaram-se abaixo do limite de detecção do método (A , colorido). (Retirada de Ridtitid W, Wongnawa M, Mahatthanatrakul W, Punyo ), et ai. Rifampicin markedly decreases

plasma concentrations of praziquantel in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2002; 72:505-513.)

254 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

TABELA 11-6

Fatores adicionais que notoriamente contribuem para a variabilidade da resposta farmacológica Fator

Comentário

Falta de, adesão à posologia

O maior problema na prática clínica. A solução encont ra-se, em grande parte, na educação do paciente.

Via de administ ração

A resposta do paciente pode variar com a mudança da via de administração, o que é observado particularmente quando a biodisponibilidade é dependente da via.

Alimento

A taxa e ocasionalmente a extensão da absorção podem ser afetadas pela alimentação. O efeito depende da composição do alimento, em particular de uma refeição com alto teor de gordura, que retarda de forma pont ual o esvaziamento gástrico. Uma restrição severa de proteínas pode reduzir a taxa de metabolismo do fármaco. Os constituintes do suco de pomelo são inibidores da CYP3A4.

Fitoterápicos

Determinados fitoterápicos contêm constituintes que podem realçar ou antagonizar o efeito dos fármacos ou, ainda, atuar como inibidores ou indutores das enzimas metabolizadoras.

Poluentes

Algumas vezes, os efeitos dos fármacos são menores em fumantes e em trabalhadores expostos a pesticidas; o resultado é o aumento do metabolismo de fármacos.

Hora do dia e estação do ano

As variações diurnas são vistas na farmacocinética e na resposta farmacológica. Esses efeitos foram tão importantes que conduziram ao desenvolvimento de uma especialidade- a cronofarmacologia.

anquilosante tratados uma vez ao dia com um dos agentes anti-inflamatórios e analgésico não-esteroides (piroxicam ou tenoxicam). Isso sugere que o problema tem um forte componente comportamental, com alguns pacientes naturalmente aderindo ao regime prescrito e outros com menor adesão em extensões variadas. Há também a questão da satisfação do paciente com o medicamento em si, que sofre uma forte influência da persistência da terapia medicamentosa, isto é, do tempo entre a primeira e a ú ltima dose administrada,

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FIGURA 11-15

O padrão da falta de adesão é relativamente independente da doença. São mostrados os histogramas de frequência similares do percentual das doses prescritas utilizadas por pacientes que recebem terapia medicamentosa para o tratamento de glaucona (barra preta), epilepsia (barra cinza) e espondilite anquilosante (barra colorida). (Retirada de Urquhartj, Kerk Ede. Contending paradigms for the interpretation of data on patient compliance with therapeutic regimens. Statist fvfed 1998; 17: 251-267.)

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Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

255

independentemente de quão bem ou mal o paciente executa a prescrição nesse espaço de tempo. Se os pacientes sofrerem efeitos adversos, particularmente se perceberem que não estão usufruindo de nenhum benefício, ou se perceberem que a causa do problema foi solucionada, eles tendem a parar a medicação antes do término do tratamento prescrito. Independentemente da razão, se a adesão à totalidade do tratamento for importante, a solução encontra-se, em grande parte, na área do aconselhamento e instrução ao paciente. As formulações farmacêuticas e os processos utilizados para a manufatura dos medicamentos podem ser importantes, pois ambos podem afetar a taxa e a extensão da liberação e, portanto, da entrada do fármaco no organismo (Capítulo 6). Uma formulação bem desenvolvida diminui o grau de variabilidade das características de liberação do fármaco in vivo. As boas práticas de fabricação, com controle criterioso das variáveis dos processos, garantem a fabricação de produtos confiáveis. Os fármacos são administrados por via entérica, tópica, parenteral e por inalação. As vias de administração podem influenciar a concentração local e sistêmica do fármaco. Todos esses fatores podem influenciar de forma significativa a resposta a uma dose ou posologia. Alimentos- particularmente a gordura- atrasam o esvaziamento gástrico diminuindo a taxa de absorção de fármacos. A extensão da absorção costuma não ser afetada pela alimentação, mas existem muitas exceções a essa afirmação. Os alimentos são uma complexa mistura de substâncias químicas, cada uma com potencial de interagir com os fármacos. Por exemplo, o alendronato, um bisfosfonato usado para reduzir os riscos de fraturas ósseas em idosos, precisa ser administrado com o estômago vazio, pois os alimentos reduzem de forma significativa sua biodisponibilidade oral. Em contrapartida, o nelfinavir, usado no tratamento da AIDS, precisa ser administrado com alimentos, pois eles melhoram bastante sua biodisponibilidade. Recorde também que o suco de pomelo contém compostos que inibem a CYP3A4 intestinal e aumentam, portanto, a exposição hepática e sistêmica de compostos como a sinvastatina (um agente usado para a redução do colesterol) e o felodipino (um bloqueador de canal de cálcio empregado no tratamento da hipertensão), que em geral exibem uma baixa biodisponibilidade oral devido ao extenso metabolismo catalisado pela CYP3A4 durante a absorção pela parede intestinal (Figura 6-10). A dieta também pode afetar o metabolismo de fármacos. A síntese das enzimas é, em última análise, dependente do consumo de proteínas. Quando tal consumo é reduzido de forma severa por períodos prolongados, em particular devido a uma dieta não-balanceada, o metabolismo de fármacos pode ser afetado. Inversamente, uma elevada ingestão de proteínas pode causar indução enzimática. Para muitos, fitoterápicos e outros extratos de plantas são considerados eficazes para a melhoria ou cura de doenças, sendo tidos como desprovidos de efeitos adversos porque são "produtos naturais". Entretanto, é bom lembrar que esses medicamentos contêm muitos constituintes sobre os quais pouco ou nada se sabe, e que muitos compostos potentes e potencialmente tóxicos, incluindo morfina, atropina e digoxina, são derivados de plantas como a papoula de ópio, a mortal beladona e a dedaleira, respectivamente. Muitos constituintes de plantas também apresentam potencial para interagir com os fármacos prescritos. A Figura 11-16 ilustra a magnitude de tal interação com a erva-de-sãojoão (Hypericum perforatum), um fitoterápico comumente usado no tratamento da depressão. A substancial diminuição da exposição sistêmica ao midazolam deve-se ao fato de essa planta conter compostos que são poderosos indutores da CYP3A4. O resultado é uma tendência à diminuição da eficácia de fármacos que são substratos da CYP3A4, o que pode ter consequências graves. Por exemplo, relatou-se que a administração da erva-de-sãojoão precipitou a rejeição de órgãos em pacientes estabilizados com ciclosporina, um agente imunossupressor usado para minimizar os riscos de rejeição de transplantes. A ciclosporina apresenta uma estreita janela terapêutica e é eliminada quase inteiramente através do metabolismo mediado pela CYP3A4; seus metabólitos são inativos ou menos ativos do que a ciclosporina. A erva-de-sãojoão também induz a glicoproteína-P, em particular na parede intestinal, e assim diminui a biodisponibilidade oral de compostos como a fexofenadina, um fármaco relativamente polar não-metabolizado cuja absorção é limitada pelo efluxo por esses transportadores (Figura 11-16) .

256 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland 1

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12 Horas

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24

FIGURA 11-16

Concent ração plasmática média por tempo do midazolam (A) e da fexofenadina (B) após dose única oral de 4 mg e de 180 mg, respectivamente, isoladamente (preto) e após t ratamento por 11 dias com 300 mg da erva-de-são-joão t rês vezes ao dia (colorido). Note a redução na ASC do midazolam (2, 7 vezes) e da fexofenad ina (1,9 vezes) causada pela erva-de-são-joão, devido à indução da CYP3A4 e da glicoproteína-P, respectivamente. (Retirada de DresserGK, Schwarz UI, Wilkinson GR, Kim RB. Coordinate induction ofboth P4503A and MOR 1 by St. john 's wort in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: 41 -50.)

Fumar cigarros tende a diminuir os efeitos clínicos e tóxicos de muitos fármacos, incluindo o diazepam e a teofilina. Os fármacos afetados são bastante metabolizados por oxidação hepática; a indução das enzimas metabolizadoras de fármacos é a provavel causa. Muitos poluentes ambientais existem em concentrações mais altas na cidade do que no campo; eles também podem estimular a síntese de enzimas metabólicas hepáticas. Este capítulo forneceu evidências e identificou as causas da variabilidade na resposta farmacológica. A variabilidade é uma questão importante na terapia farmacológica. O modo como essas informações são utilizadas na prática é o foco do último capítulo, Iniciando e Manejando a Terapia.

RESUMO • A variabilidade na resposta farmacológica é causada pela variabilidade na farmacocinética e na farmacodinâmica. • Farmacocinética populacional e farmacodinâmica populacional são termos usados para caracterizar como os parâmetros nessas áreas variam na população. • Uma distinção deve ser feita entre a variabilidade intra e interindividual; em geral, a variabilidade intraindividual é menor do que a interindividual. • O coeficiente de variação é uma medida estatística útil para comparar a variabilidade entre parâmetros do mesmo tipo e de tipos diferentes. • A genética, a idade, o peso corporal, as doenças, o uso concomitante de fármacos e a falta de adesào à posologia prescrita são as maiores causas e se correlacionam com a variabilidade na resposta farmacológica. • Há polimorfismos genéticos no metabolismo de fármacos, na sensibilidade do receptoralvo e na sensibilidade dos receptores não-alvo. • As funções hepática e renal variam com a idade, sendo pouco desenvolvidas em neonatos e declinando com a idade nas pessoas idosas. • O "adulto" da "posologia (usual) do adulto" é o paciente típico da população adulta com a doença ou condição para a qual o fármaco é indicado.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

257

• Durante a infância e adolescência, grande parte da variabilidade farmacocinética associada à idade pode ser ~ustada pelo tamanho corporal. • As interações farmacológicas são respostas graduais, em que a intensidade varia com a concentração dos fármacos que interagem e, portanto, com sua posologia e com o tempo. • As interações farmacológicas envolvendo farmacocinética e farmacodinâmica são causas da falha na terapia farmacológica. Aquelas que envolvem o metabolismo de fármacos são muitas vezes produzidas pelo aumento da exposição ao fármaco e, desse modo, pelo aumento dos efeitos adversos; ocasionalmente, ocorrem pela redução da exposição conduzindo à terapia ineficaz. • Alimentos e fitoterápicos podem interagir com os fármacos.

REVISAO DE TERMOS-CHAVE Adesão Ale lo Coeficiente de variação Distribuição de frequência polimodal Distribuição de frequência unimodal Doença Dominante Farmacocinética populacional Farmacodinâmica populacional Farmacogenética Farmacogenôm ica Fenótipo Função renal Genética Genótipo Heterozigoto

Homozigoto Idade Idiossincrasia Interação farmacológica Média Metabolizadores pobres Monogênico Peso corporal Poligênico Polimorfismo genético Posologia do adulto Recessivo Resposta aditiva Sinergismo Variabilidade interindividual Variabilidade intraindividual

PROBLEMAS PARA ESTUDO As respostas para os problemas encontram-se no Apêndice D. 1. Defina os seguintes termos, selecionados da lista dos objetivos do início do capítulo: adesão, coeficiente de variação, genótipo, farmacogenômica, fenótipo, farmacocinética populacional, farmacodinâmica populacional e função renal. 2. Por que a variabilidade na resposta é tão importante na terapia farmacológica, e por que se faz necessária a distinção entre a variabilidade intra e interindividual? 3. Descreva seis fontes principais de variabilidade na resposta farmacológica. 4. Discuta como as fontes de variabilidade farmacodinâmicas podem ser diferenciadas das fontes farmacocinéticas, e dê três exemplos da variabilidade inerente à farmacocinética e três da variabilidade inerente à farmacodinâmica. 5. Os dados da Tabela 11-7 foram obtidos de um estudo de avaliação preliminar da variabilidade farmacocinética de um fármaco excretado predominantemente inalterado, fe = 0,99. O fármaco foi infundido por via intravenosa em cinco indivíduos, com uma velocidade constante de 20 mg/ h por 48 horas. Determinou-se que a fração livre é independente da concentração do fármaco, mas varia entre os indivíduos. a. A partir dos dados acima, calcule os valores de Cuss' CL e V para cada um dos pacientes, completando a tabela que segue.

258 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland TABELA 11-7

Indivíduo Concentração plasmática no steady-state (mg/L) Meia-vida pós-infusão (h) Fração livre

Indivíduo

2

3

4

5

2,5

1,6 1,9 O, 15

3,0

1,5 3,0 0,16

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1

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V (L)

117 0,09

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0,25

Cuss (mg/L)

1

5 0,28

6,7

13,3 57,6

35,20

h. Os coeficientes de variação (desvio-padrão/média) para os valores medidos e derivados das duas tabelas prévias estão resumidos na Tabela 11-8. (1) Qual dos parâmetros ou medida é o mais e qual é o menos variável? (2) O que esses dados sugerem sobre a fonte de variabilidade farmacocinética nessa população de indivíduos? (Dica: esse fármaco possui depuração elevada ou baixa?) c. Discuta brevemente as implicações terapêuticas desses dados em relação à velocidade de obtenção e manutenção da concentração "terapêutica" nos vários indivíduos durante uma infusão intravenosa contínua. 6. O montelucaste sádico (Singulair®) é um antagonista dos receptores de leucotrienos usado no tratamento da asma e da rinite sazonal alérgica. A bula recomenda a administração do fármaco uma vez ao dia, como demonstrado na Tabela 11-9. a. Compare as recomendações da bula para a dose em crianças com aquelas que você preveria baseando-se na dose de adultos. Faça sua comparação completando a tabela a seguir. Mostre os cálculos.

Dose diária recomendada

Dose diária prevista

(mg)

(mg)

10 mg 5 mg 4mg 4mg

10 mg

Adultos(;::: 15 anos de idade) Crianças (6-14 anos) Crianças (2-5 anos) Crianças (12-24 meses)

h. No caso de muitas doenças, a idade típica de um paciente adulto é próxima dos 60 anos. Você acha que um paciente típico de montelucaste pode ter 60 anos? Comente brevemente. 7. Sabe-se que idade, peso e doenças renais afetam a função renal. Discuta brevemente, do ponto de vista farmacocinético, quando as alterações na função renal são clinica-

TABELA 11-8

fu

Medida ou parâmetro Coeficiente de variação

0,29

0,32

0,25

0,07

CL

v

0,29

0,65

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

259

TABELA 11-9

Peso típico

(kg)

Área superficial 2 típica (m )

Adolescente e adulto;?: 15 anos

70 (25 anos)

1,73

Comprimido de 10 mg

Criança 6-14 anos de idade 2-5 anos de idade

33 (10 anos) 16 (3,5 anos)

1,13 0,66

12 (18 meses)

0,52

Comprimido mastigável de 5 mg Comprimido mastigável de 4 mg ou 4 mg de grânulos orais 4 mg de grânulos orais

Paciente

12-33 meses de idade

Dose diária

mente importantes para um fármaco específico. Por exemplo, considere um paciente individual cuja função renal é reduzida em 20% em comparação com a função renal de um paciente típico. Você acha que é prudente reduzir a administração do fármaco para o paciente se: a. Toda a atividade (benéfica e nociva) reside no fármaco e fe = 0,96? b. Toda a atividade (benéfica e nociva) reside no fármaco e fe = 0,02? c. Toda a atividade reside no metabólito, que é a única via de eliminação do fármaco, e o metabólito é exclusivamente eliminado pela via renal? d. Toda a atividade reside no metabólito, que é a única via de eliminação do fármaco, e o metabólito é inteiramente eliminado por metabolização a metabólitos inativos?

OBJETIVOS O leitor será capaz de: •

Sugerir uma abordagem para iniciar uma posologia para um paciente individual a partir de dados de farmacocinética e farmacodinâmica populacional e de características individuais mensuráveis no paciente.

•

Descrever por que um parâmetro farmacocinético ou farmacodinâmico em um paciente individual é bem conhecido quando se sabe o valor em uma população típica e sua variabilidade é pequena.

•

Discutir por que as doses de ataque às vezes são administradas para fármacos que têm meias-vidas de minutos, e não para fármacos com meias-vidas de dias.

•

Expor por que várias doses sequenciais são às vezes usadas como dose de ataque, em vez de uma dose de ataque única.

•

Explicar por que o monitoramento das concentrações plasmáticas é importante para alguns fármacos com baixo índice terapêutico, mas não para outros.

•

Discutir brevemente como a tolerância aos efeitos terapêuticos e adversos pode influenciar a posologia crônica dos fármacos.

•

Discutir por que a adesão a um regime prescrito é tão importante na farmacoterapia.

•

Discutir por que, para alguns fármacos, as doses precisam ser reduzidas gradualmente quando a terapia é desconti nuada.

s fármacos são administrados para alcançar objetivos terapêuticos. Uma vez definido esse objetivo, um fármaco e uma posologia são escolhidos para um paciente. Essa escolha é baseada na premissa de que o diagnóstico está correto e tem a expectativa de que o fármaco será efetivo. Subsequentemente, a farmacoterapia é muitas vezes iniciada e manejada por meio de uma das estratégias mostradas esquematicamente na Figura 12-1. O manejo costuma ser, de uma ou outra forma, acompanhado por meio do monitoramento da incidência e intensidade dos efeitos terapêuticos e adversos. Na primeira estratégia, uma posologia "usual" antecipada

262 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland Examine o paciente e faça o diagnóstico

Defina o objetivo terapêutico

1--------......1Escolha o fármaco 1 + - - - - - - - - - 1 Estratégia 1~~:::::;::::::::o"'"""""::::::::::::::~Estratégi a 2 Individualize a posolgia Altere a dose

Aumente

Avalie os objetivos terapêuticos estão sendo adequadamente alcançados sem efeitos adversos indevidos

FIGURA 12-1

Esquema mostrando duas est ratégias para início e manejo da farmacoterapia. A linha pontilhada na Estratégia 1 indica que modificações na doses administradas podem ser realizadas, mas espera-se que o regime já tenha sido ajustado para as necessidades do paciente individual. Ela está em contraste com a Estratégia 2, na qual as doses são aumentadas até que se encont re a dose requerida para o paciente.

Administre uma dose baixa, segura e bem tolerada

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Avalie os objetivos terapêuticos estão sendo adequadamente alcançados sem efeitos adversos indevidos

• ••• • •

Continue a terapia

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Pare a terapia ,~ .~ ...............................

para o paciente é administrada e G!iustada somente se a resposta desejada é inadequada ou a resposta adversa é excessiva. Na segunda estratégia, as doses individuais requeridas são estabelecidas por meio da administração de uma dose baixa e, a partir desta, titula-se o aumento da dose baseado na verificação dos desfechos terapêuticos e / ou adversos. Ambas as estratégias provavelmente alcançam uma posologia ótima similar; somente os métodos para chegar até ela são diferentes. A primeira estratégia é sobretudo baseada na farmacocinética e farmacodinâmica populacional, ou seja, no conhecimento sobre as tendências gerais e variabilidades nas relações dose-exposição (farmacocinética) e exposição-resposta (farmacodinâmica). Essa estratégia também permite certo grau de individualização baseado em informações específicas sobre o paciente, em especial na indicação de posologia apropriada um para determinado indivíduo. A maioria das discussões subsequentes gira em tomo dessa estratégia. A segunda estratégia, envolvendo o ajuste de dose para os efeitos mensurados, também é claramente uma forma de individualizar doses e manejar terapias. Este capítulo examina questões farmacocinéticas e farmacodinâmicas para o início e manejo de farmacoterapias tanto em populações de pacientes em geral quanto individuais. Ele resgata e reúne pontos apresentados em outros contextos nos capítulos anteriores.

A escolha da dose certa ou da frequência de administração para pacientes com determinada doença ou condição é mais bem alcançada quando as fontes de variabilidade na resposta ao fármaco são bem entendidas e quando existe boa correlação entre a resposta e as características do paciente são facilmente mensuráveis. Primeiro, considere a questão das causas da variabilidade.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

263

Obviamente os objetivos terapêuticos desejados seriam mais bem alcançados se as necessidades individuais de dose pudessem ser estabelecidas antes da administração do fármaco. Sem essa informação, muitas vezes deve-se confiar no conhecimento da população típica de pacientes. No Capítulo 11, examinou-se a variabilidade na cinética e na resposta. A questão que se levanta no momento é como utilizar essas informações no tratamento dos pacientes.

Variabilidade farmacodinâmica No gráfico da Figura 12-2, as fontes de variabilidade farmacodinâmica de um medicamento hipotético são indicadas. Para esse fármaco, é visível que a maior parte da variabilidade na resposta está relacionada com a genética. Claramente, a correlação farmacogenômica de exposição e resposta pode ser muito importante para guiar uma terapia. Tais informações podem ser usadas para identificar indivíduos que são refratários à resposta, e, por isso, não podem receber o fármaco, ou indivíduos que provavelmente responderão de modo diferente (apresentam necessidade de dose diferente, exibem evento adverso peculiar ou mostram um aumento na incidência de eventos adversos usuais) a um determinado fármaco. Como exemplo relembre, no Capítulo 11, o B-agonista albuterol, para o qual a resposta encontrada está correlacionada com o status genotípico. O conhecimento do genótipo do paciente pode ser muito útil na seleção de posologias apropriadas para o paciente. Os dados do gráfico também sugerem que a posologia pode ser individualizada com base em outros elementos como idade, doenças concomitantes e fatores ambientais. A questão que deve ser respondida é quanto da variabilidade pode ser captada por informações específicas do paciente e se são necessários aJustes maiores na dose ou a troca para outro procedimento terapêutico nesse paciente individual.

Variabilidade farmacocinética As relações dose-exposição têm impacto na resposta total aos fármacos. Novamente, é possível prever a dose para um indivíduo baseando-se em informações específicas sobre esse paciente. A abordagem geral é passar dos parâmetros farmacocinéticos estimados na população para aqueles que mais provavelmente descrevem o paciente individual. O primeiro passo é identificar os parâmetros mais variáveis em uma população de pacientes. A variabilidade dos vários parâmetros farmacocinéticos em uma população difere amplamente entre os fármacos, conforme mostrado na Tabela 12-1 para alguns fármacos representativos.

Variabilidade farmacodinâmica

. 40%

015%

• zo% Gene(s) que codificam o receptor e/ou sistema endógeno • 40% afetado pelo fármaco Outros genes que afetam a resposta ao fármaco • 20% Idade 015% Fármacos ou doenças concomitantes D 10% Fatores ambientais D 9% Erros na medida da resposta e causas desconhecidas • 6%

FIGURA 12-2 Representação da variabilidade farmacodinâmica na resposta ao fármaco em uma população de pacientes. A variabilidade ocorre por diversas razões. Nesta análise hipotética, seis categorias que são fontes de variabilidade são identificadas juntamente com a percentagem da variabilidade total associada a cada categoria.

264 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

TABELA 12-1

Grau de variabilidade na absorção oral e disposição de fármacos representativos na população de pacientes Fármaco Ácido salicílico Alendronato Amiodarona Atorvastati na Cidosporina Digoxina Fenitoína lbuprofeno Lítio Nortri ptili na Propranolol Teofilina Trastuzumabe Varfarina

Biodisponibilidade

Volume de distribuição

Depuração

Fração livre

+ ++++ ++ +++ ++ ++ + + + +++ +++ + N/A +

+ ++ +++ ++ + ++ + +++

++ ++ ++ +++ ++ +++ ++++ ++

++ + ++ + + + ++ ++

+++ +++ + + +

+++ +++ +++ + ++

++ +++ + N/A +

+,baixo;++, moderado; +++ substancial;++++, extensivo; N/A, não aplicável.

Alguns fármacos, como a digoxina e o propranolol, apresentam substancial variabilidade na absorção, porém por razões diferentes. Para a digoxina, a variabilidade na absorção é causada primariamente por diferenças na forma farmacêutica e no transporte de efluxo (envolvendo glicoproteína-P) do fármaco nos intestinos; para o propranolol, a variabilidade é causada por diferenças na extensão do metabolismo hepático de primeira passagem. Para outros fármacos, como a fenitoína, a única fonte substancial de variabilidade é a depuração. Com relação a outros, incluindo os inibidores da protease antiviral e as estatinas, existe variabilidade significativa tanto nos parâmetros de absorção quanto nos de disposição. O próximo passo é acomodar a maior quantidade de variabilidade possível em características mensuráveis. Se a característica for discreta e independente, ela pode ser segregada por meio da divisão da população em subpopulações. Por exemplo, como ilustrado para a depuração na Figura 12-3, as características discretas são doença hepática e o tabagismo (que reconhecidamente são determinantes importantes da depuração da teofilina). A população seria dividida em quatro categorias: aqueles que fumam e não possuem doença hepática; aqueles que fumam e possuem doença hepática; aqueles que possuem doença hepática mas não fumam e aqueles que não possuem doença hepática e não fumam. A frequência de distribuição para a população total é determinada a partir do tamanho relativo e do formato da curva de distribuição para cada subpopulação. Se, por outro lado, a característica mensurável é contínua, como idade, peso ou grau de função renal, talvez seja possível encontrar uma relação funcional com um ou mais parâmetros farmacocinéticos, como aqueles observados para a depuração renal do ganciclovir, um agente antiviral, e a depuração da creatinina, uma medida do nível de função renal (Figura 12-4). Evidentemente, a frequência de adminsitração do fármaco deve ser reduzida em pacientes com função renal comprometida para evitar efeitos adversos excessivos. Para vislumbrar como a estratégia funcionará como um todo, considere os dados da Figura 12-5 para um fármaco metabolizado em parte no fígado e excretado inalterado em parte na urina, para o qual a farmacocinética populacional é: biodisponibilidade oral, 0,73; volume de distribuição, 83 L; depuração renal, 2,7 L/h e depuração metabólica, 14,1 L/h. São mostradas quatro gráficos representando a biodisponibilidade oral, o volume de

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

265

·-us:: tO

ll)

u t.t=

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Q) 11)

o -10

·"'C "'C

o

:I:

-12

o

7

14

Semanas

21

28 FIGURA D-6

322 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland to IR produz concentrações muito maiores do fármaco no trato gastrintestinal e sistemicamente, diminuindo assim a tolerabilidade do fármaco por aumentar o provável risco e gravidade dos efeitos adversos, como a náusea. Além disso, a conveniência da administração única diária tende a melhorar a adesão dos pacientes à posologia prescrita, embora, em geral, o benefício obtido dependa do fármaco e da condição que está sendo tratada, conforme discutido com mais detalhes no Capítulo 12. 7. A sentença é condicionada à farmacodinâmica do fármaco. Para situações em que o efeito terapêutico é dependente somente da concentração do fármaco independente do tempo, a manutenção de nível constante de exposição é desejável. Além disso, se a tolerância é desenvolvida para qualquer efeito adverso, a manutenção da exposição constante ao fármaco é um benefício adicional. No entanto, quando se desenvolve tolerância ao efeito terapêutico do fármaco ou a exposição constante aumenta o risco e a gravidade dos eventos adversos, então a manutenção de concentração constante é indesejável. Essas questões, com exemplos, são mais bem discutidas neste capítulo e no Capítulo 12.

1. Adesão - Manutenção, pelo paciente, da posologia prescrita. Isso inclui a dose, o intervalo entre doses e a duração do tratamento. , Coeficiente de variação - Razão do desvio padrão de uma medida e sua média. E um valor adimensional que permite a comparação do grau de variabilidade de quantidades que são muitas vezes de dimensões diferentes, como peso corporal e depuração , do fármaco. E frequentemente expresso como percentagem. Farmacocinética populacional - Variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos de um fármaco em uma população, em particular aquela para a qual o fármaco é destinado. Farmacodinâmica populacional - Variabilidade dos parâmetros farmacodinâmicos de um fármaco em uma população. Farmacogenômica - Aplicação da informação genômica para identificação de alvos para os fármacos e para o entendimento das causas de variabilidade genética na resposta farmacológica. Fenótipo - Qualquer característica que seja parte da estrutura observável, função ou comportamento de um organismo vivo, como peso, função metabólica e aparência fisica. , Função renal - Medida da atividade funcional dos rins. E influenciada por fatores tais como idade, peso, doenças e, ocasionalmente, fármacos. Uma medida clínica comum da função renal de um indivíduo é a expressão da depuração de creatinina como uma fração da depuração de creatinina de uma pessoa típica com uma determinada idade, peso e sexo. No entanto, mais útil na terapia farmacológica, em particular quando se utiliza a informação para decidir como ajustar a posologia de um fármaco, é expressar a depuração individual de creatinina como uma fração daquela de um paciente típico para qual o fármaco é destinado. Por exemplo, a idade de um paciente típico pode variar muito com a condição que está sendo tratada. Genótipo - Informação herdada, internamente codificada, de um organismo vivo, , contida no DNA. E a "impressão digital" ou conjunto de instruções para todos os componentes de um organismo vivo. 2. Entender a variabilidade, particularmente quantificá-la, na resposta ao fármaco é muito importante para a otimização da administração do fármaco para um paciente individual.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

323

Existe a ideia de que uma dose serve para todos. No entanto, conforme nosso entendimento sobre a variabilidade na resposta ao fármaco e a contribuição relativa de fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos aumenta, assim como aumenta a importância de fatores que influenciam essa variabilidade, fica claro que frequentemente existirá a necessidade de ajustar as posologias de vários fármacos para o indivíduo. Uma importante distinção deve ser feita entre variabilidade inter e intraindividual. Alta variabilidade interindividual na farmacocinética e farmacodinâmica de um fármaco muitas vezes se reflete na disponibilização de uma ampla faixa de doses do fármaco. Alta variabilidade intraindividual pode dificultar a estabilização da terapia farmacológica para um paciente a menos que o índice terapêutico do fármaco seja muito alto. Felizmente, na maioria dos casos a variabilidade intraindividual é muito menor do que a variabilidade interindividual. 3. As seis principais fontes de variabilidade na resposta ao fármaco são genética, idade, peso corporal, doenças, fármacos concomitantes e não-adesão ao tratamento. A importância relativa de cada uma depende do fármaco, da resposta e da população de pacientes sendo tratada. Fontes genéticas costumam ser as mais importantes mas as menos compreendidas dessas fontes de variabilidade. Somente recentemente o conhecimento e a tecnologia tornaram-se disponíveis, o que auxiliará na previsão de desfechos clínicos a partir da informação genética. Além disso, às vezes existe um grau significativo de correlação entre essas fontes. Por exemplo, durante a infância até a idade adulta, grande parte da influência da idade nos parâmetros farmacocinéticos pode ser explicada pelo tamanho corporal. 4. Fontes de variabilidade farmacodinâmica podem ser distinguidas das fontes farmacocinéticas na resposta ao fármaco por meio da medida da exposição (usualmente no plasma) ao fármaco (e metabólito, se importante) e resposta na população de pacientes recebendo o fármaco. De preferência, concentração e resposta devem ser determinadas no mesmo paciente, mas isso nem sempre é possível ou apropriado. Por exemplo, a obtenção de uma amostra de sangue, que está associada a um trauma, pode influenciar a resposta. Se aqueles nos quais as medidas farmacocinéticas são determinadas diferem daqueles nos quais os desfechos são avaliados, então a análise resultante pode não permitir que se estabeleça uma correlação entre exposição e gravidade dos efeitos adversos, por exemplo. Também, de preferência, qualquer correlação farmacodinâmica deve ser baseada na concentração livre do fármaco, particularmente em situações em que se sabe que a ligação às proteínas plasmáticas é variável entre os pacientes de uma população. Exemplos da variabilidade herdada na farmacocinética incluem a depuração do metoprolol devida ao polimorfismo do CYP2D6; depuração da S-varfarina devida ao polimorfismo do CYP2C9 e a depuração da azatioprina devida ao polimorfismo da tiopurina S-metiltransferase. Em cada um desses casos, o fármaco pode ser qualquer substrato para o qual a eliminação é sobretudo mediada pela respectiva enzima. Exemplos da variabilidade inerente na farmacodinâmica incluem resposta ao trastuzumabe (Herceptin®) no tratamento do câncer de mama primário devido ao polimorfismo do proto-oncogene HER2; FEV1 (volume expiratório forçado em 1 segundo) para agonistas B-adrenérgicos como o albuterol devido ao polimorfismo do receptor; desenvolvimento de tosse em alguns pacientes que recebem inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) devido ao polimorfismo no receptor B2 da bradicinina. Outros exemplos são fornecidos no decorrer do capítulo. 5. a. As respostas são fornecidas na tabela abaixo. Indivíduo:

1

2

3

4

5

CU 55 (mg/L)

0,25 8,0 16,1

0,24 12,5 16,2

0,27 6,7 16,4

0,24 13,3 57,6

0,28 8,7 35,2

CL(Uh) V (L)

324 •

Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland h. Volume é o mais variável e Cu5 p menos variável, pois têm o maior e menor coeficientes de variabilidade, respectivamente. Distribuição para os tecidos parece ser a principal fonte de variabilidade em V. c. Terapeuticamente, a concentração livre é mais importante do que a concentração plasmática total. Como tal, dado que a concentração livre é muito similar entre os indivíduos, eles todos podem receber a mesma velocidade de infusão (assumindo que a variabilidade interindividual na farmacodinâmica é pequena). Se a decisão é administrar uma dose de ataque para alcançar a mesma concentração livre, aqui também a dose necessária é a mesma para todos os indivíduos (os quais podem ter a dose calculada a partir da relação Dose = V: C, = V: Cu/fu e reconhecendo que V/fu é relativamente constante entre os indivíduos). E claro que conclusões muito diferentes seriam obtidas se erroneamente tivesse sido tomada a decisão de calcular as respostas usando os parâmetros farmacocinéticos baseados na concentração plasmática total. 6. a.

Adulto (1 5 anos de idade ou mais velho) Criança (6-14 anos de idade) Criança (2-5 anos de idade) Criança (12-24 meses de idade) a Calculada

Dose diária recomendada (mg)

Dose diária prevista

10 5

10 6,5 3,8 3,0

4 4

(mg)a

usando a fórmula:

-

Dose diária de manutenção para criança =

h.

7. a.

h.

c.

d.

[Area superficial da criança] [A erfi . l do d l ] ·Dose diária do adulto rea sup cza a u to

Nota: Se a dose pediátrica fosse calculada pelo peso corporal, ela teria sido muito baixa, particularmente para uma criança de 1 a 2 anos de idade (1,7 mg). Não. Asma é primariamente uma doença da infância. Rinite alérgica pode ocorrer em qualquer idade, mas um paciente de 60 anos de idade provavelmente não representa um paciente "típico". Sim. Seria prudente considerar redução na dose administrada em um paciente com função renal igual a 20% daquela de um paciente típico. Esse fármaco (fe = 0,96) é quase somente dependente da função renal para sua eliminação. Toda atividade reside no fármaco e ele irá acumular-se mais extensivamente que o normal, a menos que a dose seja reduzida. Não. Porque somente 2% da dose é normalmente excretada inalterada, não se espera que a farmacocinética do fármaco sofra alteração em um paciente com função renal reduzida. Sim. Com todo o fármaco (inativo) convertido a metabólito ativo, o qual depende exclusivamente da excreção renal para sua eliminação, a dose deve ser reduzida para evitar acumulação excessiva do metabólito. Não. Uma vez que toda atividade é atribuída ao metabólito primário, o qual é posteriormente metabolizado a metabólitos inativos, não seria necessário ajustar a dose administrada do fármaco em um paciente com função renal reduzida. Nota: A outra consideração é o índice terapêutico do fármaco e dos metabólitos. Se o índice terapêutico for grande, a não-alteração da posologia do fármaco pode não resultar em desfecho clínico adverso. Mesmo assim, é prudente reduzir a dose quando a remoção do fármaco ou dos metabólitos ativos está afetada de forma significativa.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

325

1. a. Em uma estratégia, a posologia inicial para um paciente é calculada baseado-se nas informações farmacocinéticas e farmacodinâmicas populacionais, juntamente com os dados específicos do paciente como idade, peso corporal e função renal, os quais explicam um pouco da variabilidade interindividual da relação dose-resposta. A terapia farmacológica é, depois disso, manejada por meio do monitoramento dos efeitos observados; ou seja, a dose é aumentada quando a resposta desejada é inadequada ou reduzida quando a resposta adversa é excessiva. Digoxina e ganciclovir são exemplos de fármacos administrados segundo essa estratégia. A segunda estratégia é aquela em que as necessidades individuais são determinadas por meio do início da terapia com uma dose baixa e do aumento lento e gradativo da dose, se necessário, até a resposta terapêutica ótima ser alcançada sem efeitos adversos excessivos. Quão rapidamente a dose é ajustada depende da cinética do fármaco e de sua resposta. Flecainamida, antiepiléticos e vários antidepressivos são exemplos de fármacos administrados com base nessa segunda estratégia. b. A individualização da dose para bebês, crianças e idosos debilitados é claramente necessária. A individualização antes de iniciar a terapia também pode ser prudente quando o paciente tem comprometimento da função renal, doença hepática ou uma condição relacionada com a genética em que o metabolismo do fármaco ou a resposta ao fármaco é reconhecidamente afetado. O ajuste do regime típico pode ser necessário se fármacos administrados concomitantemente interagem com o fármaco introduzido. Levando-se em consideração tais informações específicas do paciente pode-se reduzir a ocorrência e a intensidade de eventos adversos e auxiliar no estabelecimento mais rápido da posologia individual ótima requerida. 2. a. A administração de uma dose de ataque dividida em várias doses sequenciais permite o desenvolvimento do efeito benéfico total do fármaco sem a ocorrência de eventos adversos excessivos. O uso de doses sequenciais de cloroquina para o tratamento da malária sensível a cloroquina é o exemplo fornecido no capítulo. Outro exemplo (que não está no texto) dessa situação é a dose de ataque da digoxina (um fármaco com meia-vida de 1,5 a 2 dias) no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Aqui, o propósito das doses sequenciais (geralmente a cada 6 horas) é titular o paciente para a resposta desejada. O procedimento é, em grande parte, histórico na sua origem. Ele foi estabelecido quando somente produtos brutos de origem vegetal eram disponíveis e o ingrediente ativo e sua dose eram essencialmente desconhecidos. Contudo, as evidências indicavam que adotar essa medida era mais seguro do que administrar toda uma dose de ataque antecipada de uma única vez. b. A administração de uma dose de ataque é guiada por fatores como a urgência da necessidade para resposta, a cinética do fármaco, a cinética da resposta e a tolerância aos efeitos adversos do fármaco. Uma dose de ataque de esmolol, um fármaco usado no tratamento da taquicardia supraventricular potencialmente letal, é útil embora o fármaco tenha uma meia-vida de 9 minutos. Quando a meia-vida é longa, como para a cloroquina (40 dias), uma dose de ataque (administrada em doses divididas) é necessária para tratar de forma aguda os pacientes com malária sensível a cloroquina. Quando o efeito farmacodinâmico leva semanas, meses ou anos para se desenvolver completamente, como para os antidepressivos, agentes anti-hiperlipidêmicos e fármacos para o tratamento e prevenção da osteoporose, não há necessidade de dose de ataque; apenas um regime com doses de manutenção é suficiente.

326 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

3.

4.

5.

6.

c. Doses de ataque às vezes não são utilizadas para fármacos com meia-vida longa, pois o atraso associado com o desenvolvimento da resposta terapêutica é mais longo que o tempo necessário para acumular o fármaco. Outra razão é que os efeitos adversos associados com o rápido aumento das concentrações devido a dose de ataque não são toleráveis, como é o caso do acetato de flecainamida, ácido valproico e terazosina. O monitoramento da concentração plasmática do fármaco é útil quando, para um fármaco com baixo índice terapêutico, grande parte da variabilidade inte7paciente na resposta (benéfica e adversa) está associada à variabilidade na farmacocinética. Isso é observado com o fármaco antiepilético fenitoína e com o fármaco imunossupressor ciclosporina. O conceito de janela de concentração terapêutica tem uma grande utilidade aqui. A resposta ao fármaco é então prevista razoavelmente bem a partir das concentrações medidas. A utilidade do monitoramento das concentrações plasmáticas é ainda mais acentuada em situações em que o fármaco é dado de forma profilática, pois o efeito desejado então é a ausência de um desfecho indesejado, como um ataque epilético ou a rejeição do órgão transplantado. Evidentemente, o monitoramento tem pouco ou nenhum valor quando a maior parte da variabilidade na relação dose-resposta está associada com a variabilidade farmacodinâmica. Lembre também que uma baixa variabilidade intrapaciente tanto na farmacocinética quanto na farmacodinâmica é requerida para um fármaco com baixo índice terapêutico; caso contrário, o paciente pode não ser bem controlado com esse fármaco. Desenvolvimento de tolerância aos efeitos terapêuticos da nitroglicerina, tolerância aos efeitos adversos da terazosina. Esses foram os dois exemplos dados no texto. Desenvolvimento de tolerância aos efeitos dos analgésicos narcóticos (não está no texto) ocorre tanto para os efeitos terapêuticos (analgesia) quanto para os adversos ( depressão respiratória), de modo que o paciente precisa e pode tolerar mais desses fármacos quando são administrados cronicamente. A não-adesão é um desvio, intencional ou não, da forma prescrita de tomar um medicamento. A não-adesão ocorre de várias formas diferentes, que se encaixam em duas categorias principais. O primeiro tipo de não-adesão é quando existem variações diárias na forma de tomar o fármaco. Isso pode envolver modificação no período do dia em que as doses são tomadas; omissão de uma ou mais doses ou tomada de doses extras, em especial para compensar as não tomadas. O segundo tipo é quando existe uma ausência de doses por um longo período de tempo. Por exemplo, doses podem ser descontinuadas quando em férias ou viagens a trabalho, ou pacientes decidem parar de tomar o fármaco completamente porque se sentem melhor e não percebem a necessidade de continuar ou porque os efeitos adversos que ocorrem se sobrepõem ao efeito benéfico perceptível do fármaco. A adesão é muito importante para a terapia, pois a não-adesão é uma causa comum de falha terapêutica, ou seja, eventos adversos excessivos ou terapia ineficaz. O ajuste da dose pelo médico nessas situações, baseado na crença de que o paciente está aderindo ao tratamento, é problemático, em especial quando a dose é aumentada, pois a terapia aparenta ser ineficaz. A causa da terapia ineficaz pode não ser resultado de uma dose prescrita muito baixa, mas mais uma ausência de exposição sistêmica ao fármaco devido à não-adesão (deixar de tomar o medicamento). Se o paciente agora adere ao regime de uma dose elevada, eventos adversos excessivos podem aparecer. Evidentemente, assegurar adesão à posologia do fármaco é essencial para o sucesso terapêutico, em especial no tratamento da AIDS, doenças psiquiátricas e tuberculose. A educação dos pacientes, assim como a melhoria do comportamento do paciente e o oferecimento de serviços de suporte, são meios para esse fim. Jl-bloqueadores, corticosteroides. Esses dois exemplos de fármacos são dados no texto do capítulo. Outros exemplos são a síndrome de abstinência do uso abusivo de nicotina (fumantes crônicos) e a síndrome de abstinência dos analgésicos narcóticos para aqueles altamente dependentes.

Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica

•

327

"' 1. Area sob a curva em 24 horas= 17,65 mg·h/L.

Tempo {h)

Concentração plasmática Intervalo de tempo (mg/L) (h)

o

Concentração médiaa (mg/L)

o

0,5 1 1,5 2 3 4 6 8 10 12 14 24

2,14 2,95 3,25 3,27 2,68 2,15 1,12 0,611 0,321 0,180 O, 101 0,011

0,5 0,5 0,5 0,5 1 1 2 2 2 2 2 10

1,070 2,545 3,100 3,260 2,975 2,415 1,635 0,865 0,466 0,251 O, 141 0,056

Total: a

Áreab (mg·h/L)

C(t)

0,535 1,273 1,550 1,630 2,975 2,415 3,270 1,730 0,932 0,502 0,282 0,560 17,654

+ C(t-1)

2 bConcentração média vezes intervalo de tempo.

1. a. (1) 61,4%.

Tomando o antilog da Equação B-1 do Apêndice B,

Concentração ionizada = OpH-pKa = 107,4-7,2 1 Concentração nã(}-ionizada Substituindo na Equação B-4 do Apêndice B, o percentual ionizado no sangue é 1,58 X 100 1,58 + 1

=

% 61 4 '

o

(2) 9,09%. Similarmente, para a urina

Concentração ionizada ---------Concentração não-ionizada

=

10pH-pKa = 106,2-7,2

Substituindo na Equação B-4 do Apêndice B, o percentual ionizado na urina em pH 6,2 é 0,1 X 100 = 9,09 % 0,1 + 1

328 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland h. (1) 99%.

Tomando o antilog da Equação B-2 do Apêndice B e rearranjando,

Concentração ionizada = 1OpKa-pH = 10 3.8-I,2 Concentração não-ionizada Substituindo na Equação B-4 do Apêndice B, o percentual ionizado em um pH 1,8 no estômago é

100 X 100 100 + 1 = 99 %

(2) 0,025%.

Similarmente, para o sangue

Concentração ionizada Concentração não-ionizada

=

OpKa-pH =

1

,8_7,4 0 3 1

Substituindo na Equação B-4 do Apêndice B, o percentual ionizado no sangue é

2,5 X 10-4 X 100 -----2,5 X 10-4 + 1

=

0,025%

1. a e h. Ver tabela abaixo. Perceba que a soma das quantidades remanescentes das três primeiras doses mais a última dose, última fileira, é idêntica à soma dos valores na coluna 2. Portanto, a acumulação esperada após múltiplas doses pode ser imediatamente prevista a partir dos dados obtidos de uma dose única. Quantidade de diazepam (mg) no organismo imediatamente após cada uma das quatro doses diárias sucessivas Tempoa

o 't 2't 3't a 't =

Primeira dose

Segunda dose

Terceira dose

Quarta dose

10 6,07 3,68 2,23

10 6,07 3,68

10 6,07

10

1 dia

c.

Amáx,ss=

25,4 mg, Amín,ss = 15,4. 10 mg A . _ _Dose _ _ _ _______ e-o,5 dia-1 xl dia = 25, 4 mg max,ss ( 1-ekt) ( 1-eú•5 dia-lx1 dia) Amtn,ss . =Amax,ss . -Dose = 15 ' 4 mg A

mín,ss

=A

máx,ss

·e -0,5dia-1 xl dia = 15 4 mg '

Número da página seguido de f indica figura e seguido de t indica tabela. Absorção, fármaco a partir da via in tramuscular e subcutân ea, 134-137, 135t, 136f a partir de formas farmacêuticas sólidas, 137-142, 137f, 138t, 139f14lf, 142-143t a partir de soluções, 125-137, 127133f, 131-132t, 134t-135t, 136f absorção etapa-limitante, 138 absorção gastrintestinal, 125-126 absorção intestinal, 127-129, 128129f absorção sistêmica, 33-35, 33-34f alimen to e, 255-256 alteração na dose ou n a cinética de absorção, 123, 124f, 125-126 causas de alterações na biodisponibilidade oral, 128-132, 129132f, 131-132t cinética da, 119-120, 119-120f definição, 33-35, 33-34f dissolução, 138, 139-14lf, 141142, 142t efeito de primeira passagem, 128132, 129-132f, 131-132t esvaziamento gástrico, 127, 127f, 139-141, 140-14lf fase de absorção, 122, 125-126 macromoléculas e transporte linfático, 135-137, 136f modelo básico de disposição e, 34-38, 34-36f

reações que competem com a absorção, 131-133, 134t, tempo insuficiente para a absorção, 131-132, 133f Absorção de ordem zero, 119-120, 120f Absorção de primeira ordem, 19-20, 121, 12lf Absorção do fármaco a partir de, 134-137, 135t, 136f Absorção gastrintestinal, 125-126 Absorção intestinal, 33-34, 127-129, 128-129f Absorção sistêmica, definição, 3335, 33-34f Acido acetilsalicílico, 15, 129-131, 158, 159f, 170, 177, 218 Acido salicílico, 95-96, 129-130, 141142, 158,264t Ácido valproico, 173t, 270-271 Acumulação, fármaco, 295, 297 princípios da, 202-208, 202t, 203f204f, 207t, 208f Adesão, 21-22, 253, 255-256, 254f, 254t manejando a terapia e, 273-274, 276,273t Adesão e não-adesão à farmaco terapia, 21-23, 21-22f Aditividade da resposta, 251 Administração extravascular, 20-21, 31-32, 215-216, 215-216f ~

~

Administração intermitente, 221 Administração intravascular, 30-32 versus extravascular, 120-122, 12lf Administração local (fármacos que agem localmente), 27 Administração parenteral, 31-32 Adrenalina, 134 Adsorventes/fármacos adsorvíveis, 131-132 Agonista parcial/antagonista parcial, fármacos como, 40-41 Agonista total/antagonista total, fármacos como, 40-41 Agonistas, fármacos como, 40-41 Albendazol, 141-142 Alcool, 58 Alelo, 237 Alendronato de sódio (Fosamax®), 133, 211-212, 255-256, 264t, 269, 269f, 274, 276 Alfentanila, 47-48, 48f Alimento, e velocidade de absorção de fármacos, 255-256 Alívio sintomático, 43-46, 43-45f Alprenolol, 177 Alta variabilidade, 236 Alterações na dose/cinética de al:r sorção, 123, 124f, 125-126 na posologia, 208 na terapia, 276-277 Amiodarona, 100, 264t Amitriptilina, 177 ~

330 •

Índice

Amoxicilina, 211-213t, 211-214, 213214f, 25lt Ampicilina, 133 Anel vaginal, 183t Anestesia, 193-194 Antagonistas, fármacos como, 40-41 Anti-histamínicos, no transporte de fármacos, 68 Aparatos e sistemas de infusão contínua, 182, 183t, 188 ASC (área sob a curva de concentração por tempo), 29, 122, 223, 287-289 ASCI (área sob a curva de inibição), 223,224f Atenolol, 60-61, 176 Ativadores, fármacos como, 40-41 Atorvastatina (Lipitor®), 17-19, 1718f, 220, 220f, 264t Avaliação, do efeito de fármaco, 4146, 41-45f Barreira hematoencefálica, 62, 62f, 66, 67f, 68 Betabloqueadores, 174-175, 177, 277 Biodisponibilidade, 34-35, 122-123 avaliação, 142-143 oral, 128-132, 129-132f, 131-132t relativa, 123 Biodisponibilidade oral, causas de alterações na, 128-132, 129-132f, 131-132t Biofarmacêuticos, 142-143 Biomarcadores, 41-42, 271-272 Biomarcadores de segurança, 41-42 Biotransformação, 102-104, 102f Bivalirudina (Angiomax®), 182t Bolus intravenoso (IV) (ver também Disposição após dose IV em bolus) alterações na resposta, 156-157, 157f e atrasos, 149-150, 149-150f Bolus mais infusão, 185f, 189-191, 190f-192f Budesonida, 130-131 Busulfan, 40-41 Calcitonina de salmão (Miacalcin®), 60-61 Cápsulas e comprimidos, 118, 137, 137f Carbidopa, 251 t Carvão ativo, 71-73, 72-73t, 131132 Cefalexina, 131-132 Cefalosporinas, 211 t Ceftazidima, 222-223, 223f

Cérebro barreira hematoencefálica, 62, 62f, 66, 67f, 68 processo de transporte de fármaco na, 66, 67f, 68 Cetamina, 41-42f, 45-46, 49 Cetoconazol, 130-131 Ciclo êntero-hepático, 34-35, 3435f, 109 Ciclosporina, 18-19, 131-132, 173t, 174, 255-256, 264t, 271 Cinéticas de disposição, 83-86, 90 Cisaprida, 250 Citarabina, 65-66 Citocromos P450, 103-104, 104f Clavulanato, 251 t Clonidina, 18-19 Cloreto de betanecol, 63-64 Cloridrato de nicardipino, 182t Cloroquina, 250t, 268-269 Codeína, 177, 242 Coeficiente de partição, 58 Coeficiente de variação, 236 Colesterol sanguíneo, redução do, 17-19, 17-18f Colestiramina, 71-73, 131-132 Combinação de fármacos, 174175 (ver também) Interação de fármacos Compartimento de efeito, 152, 153f Compartimentos, em modelos farmacocinéticos básicos, 34-36, 34-36f Compensando dose(s), 274, 276, 275f Complexo protrombina plasmático, 155-156, 155f Compostos endógenos, 41-43 Comprimidos e cápsulas, 118, 137, 137f Concentração livre do fármaco, 2829, 46, 47f, 68, 68f, 101 Concentração máxima, 29, 29f Concentração plasmática de platô, 186-188 Concentração plasmática do fármaco, 16f, 41-42f, 41-43, 49-51, 50-5lf alterações na resposta, 156-159, 157-160f após distribuição, 96-97, 97f compartimento de efeito, 152, 153f concentração plasmática de ácido acetilsalicílico, 158, 159f concentração plasmática de diazepam, 82-86, 82-83f, 86f concentração plasmática de digoxina, 149-150f

concentração plasmática de eptifibatida, 86, 187-189, 189f, 191, 191-192f concentração plasmática de fenitoína, 19-20f, 173f concentração plasmática de ibuprofeno, 154, 154f concentração plasmática de midazolam, 252-253, 252f concentração plasmática de naproxeno, 151-152, 151f concentração plasmática de nortriptilina, 232, 233f, 239, 239f concentração plasmática de orneprazo!, 158-159, 160f concentração plasmática de paracetamol, 127f concentração plasmática de PA-t, 184, 184f, 190-191, 190f concentração plasmática de praziquantel, 253, 253f concentração plasmática de varfarina, 17-18f, 154-155, 155f concentração plasmática versus quantidade no organismo, 216217 concentrações plasmáticas, séricas e sanguíneas totais, 28, 28t infusão contínua, 184f, 184-188 janela terapêutica e, 173-176, 173t perfil de tempo, 49-51, 50-5lf, 76-77, 76-77f, 202-203, 202t, 203f pico de concentração plasmática, 120, 122 Concentração sanguínea do propofol, 193-194, 193f Concentração sanguínea total, 28, 28t Concentração urinária do fármaco, 28 Concentração-alvo, 272, 38 Concentrações de fármaco, concentração livre do fármaco, 28-29, 46, 47f dados de concentração plasmática por tempo, 76-77, 76-77f plasma, soro e sangue total, 28, 28f relacionando concentração à resposta, 18-19, 45-49, 46-48f transporte de fármaco e, 64-66, 64f Concentrações séricas do fármaco, 28,28t Constante de velocidade de eliminação, 79 Constante de velocidade de eliminação de primeira ordem, 80 Cortisol, 42-44, 95-96 Crianças, meia-vida do diazepam em neonatos e, 245-247, 245-246f

Índice Cura de curta duração, 43-46 Cura de longa duração ( duradoura), 43-46 Curva de utilidade terapêutica, 17lf, 172 Debrisoquina, 20-21, 239 Declínio log-linear, 77 Depuração, fármaco, 104-106 cálculo, 83-85 depuração e eliminação, 85-86, 86f, 102-104, 102t, 103f depuração hepática, 106 depuração plasmática versus sanguínea, 106 depuração renal, 89-90, 107t, 109-111, 11 Of depuração, área e volume de distribuição, 81-83 excreção biliar e recirculação êntero-hepática, 109 manejo renal de fármacos protéicos, 111-112 meia-via, depuração e distribuição, 90-91, 90f perfusão, ligação às proteínas e atividade hepatocelular, 106109, 106f, 107t, 108f volume de distribuição e depuração, 77-78, 77f Depuração hepática, 106 Depuração renal, 89-90, 107t filtração glomerular, 110-111 manejo renal de fármacos protéicos, 111-112 néfron, anatomia e função, 109111, 110f reabsorção, 111 secreção ativa, 111 variabilidade em, 266, 266f Depuração sanguínea, 104-106 Descompasso de tempo entre administração do fármaco e resposta, 17-19, 17-18f, 178 compartimento de efeito, 152, 153f declínio da resposta com o tempo, 156-159, 157-160f detecção, 149-152, 149-15lf eventos temporais determinados pela farmacodinâmica, 152-156, 154-156f Desenvolvimento e avaliação de fármacos, 22-23, 23-24f Desfecho clínico, 271-272 Desfecho substituto, 40-42, 271-272 Desflurano (Supane®), 18-19, 19-20f Desirudina (lprivask®), 248, 249t Dexanfetamina, 32-33

Diazepam, 82-87 82-83f, 86f, 152, 232, 245-247, 245-246f, 249, 255-256 Difusão, no processo de transporte de fármacos, 60 Difusão passiva, 60 Difusão passiva facilitada, 65-66 Digoxina, 14-16, 18-21, 58, 71-72, 149-150, 149-150f, 173t, 176,209, 250t, 264, 264t Disposição, absorção de fármacos e, 125-126 definição, 34-35 Disposição após IV em bolus, 75-77 conceitos de cinética, 76-83, 7677f, 79t depuração, área e volume de distribuição, 81-83 eliminação de primeira ordem, 79-80, 79t fases de distribuição e eliminação, 82-88, 82-83f, 86-88f fração da dose remanescente, 8182 meia-vida, 80-81 meia-vida, depuração e distribuição, 90-91, 90f rotas de eliminação, 88-90 variação da depuração entre fármacos, 102-112, 102t, 103f, 106f, 107t, 108f, 110f variação da distribuição entre fármacos, 72-73t, 91-101, 9lf, 93f, 95-100f, 94-97t volume de distribuição e depuração, 77-78, 77f Dissolução, 138, 139f baixa, 141-142 dissolução rápida no estômago, 141-142 dissolução rápida no intestino, 140-14lf, 141-142 Dissolução etapa-limitante, 138 Distribuição, quantidade do fármaco no organismo e concentração livre, 101 constante de velocidade de distribuição, 93 definição, 34-35, 34-35f depuração, área e volume de distribuição, 81-83 equilíbrio de distribuição, 83-88, 94-96, 94-95t extensão da distribuição, 95-96, 96-97t fase de distribuição, 82-85, 82-83f fases de distribuição e eliminação, 82-88, 82-83f, 86-88f ligação às proteínas plasmáticas, 97-99, 98f

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ligação tecidual, 99-101, 99-100f limitação pela perfusão, 92-95, 92t, 93f, 94-95t limitação pela permeabilidade, 94-96, 95-96f meia-vida de distribuição tecidual, 93-95 meia-vida, depuração e distribuição, 90-91, 90f velocidade de distribuição, 91-92, 9lf volume aparente de distribuição, 77f, 83-85, 90f, 96-97, 97f volume de distribuição e depuração, 77-78, 77f volume de distribuição, 77f, 8385, 90f, 96-97, 97f Distribuição tecidual lenta, e infusão contínua, 193-194, 193-194f Distrofia muscular de Duchenne, 42-45, 42-44f Diuréticos, 250t Doença, variabilidade na resposta de fármacos e, 247-249, 248f, 249t Dose de ataque, 208-210 qual deve ser a dose de ataque?, 269 quando a dose de ataque é necessária?, 268-269, 269f titulação do fármaco, 269-271 Dose de manutenção inicial e, 208210,210f manutenção do fármaco dentro da faixa terapêutica, 210-215, 211-213t, 212-214f Dose em bolus, 186-188, 187f Dose extravascular e absorção sistêmica, 117-118, 118t absorção a partir de formas farmacêuticas sólidas, 137-142, 137f, 138t, 139-14lf, 142-143t absorção a partir de soluções, 125-137, 127-133f, 131-132t, 134135t, 136f alterações na dose ou cinética de absorção, 123, 124f, 125-126 avaliação do desempenho de formulações, 142-144 cinética da absorção, 119-120, 119-120f relações exposição-tempo e exposição-dose, 120-123, 12lf Dose inicial, 208-21 O Dose(s) esquecidas, 274, 276, 275f Dose-resposta, 14, 14f Doxepina, 239 Doxicilina, 209, 21 Of Duplicação da dose, 274, 276, 276277f

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Índice

Duração da terapia versus intensidade de exposição, 169, 170f, 177 Duração do efeito, resposta do fármaco e, 160-162, 161-162f Efeito de primeira passagem, 33-34 na biodisponibilidade oral, 128132, 129-132f, 131-132t Efeito do fármaco, avaliação do, 4146, 41-45f Efeito máximo, do fármaco, 49 Efeito placebo, 41-45, 41-43f Efeitos adversos, dajanela terapêutica, 171-173, 17lf, 174-175 da posologia, 170f polimorfismos, 238t Efeitos benéficos, da janela terapêutica, 171-172 da posologia, 170f Efeitos terapêuticos, polimorfismos, 238t tempo para atingir, 220-221, 22022lf Eliminação, excreção biliar de fármacos, 109 constante de velocidade de eliminação, 83-85 definição, 34-36 depuração e, 85-86, 86f, 102-104, 102t, 103f distribuição e, 86-88, 86-88f eliminação de primeira ordem, 79-80, 79t excreção fecal, 34-36 excreção renal, 89 fase de eliminação, 82-85, 122, 125-126 fração da dose remanescente, 8182 meia-vida de eliminação, 83-85, 125 órgãos de, 30-3lf, 31-32 rotas de, 88-90 Eliminação de primeira ordem, 79-80, 79t Ensaio de bioequivalência, 142-144, 145f Enzimas CYP, 103-104, 130-131, 238t, 239-240, 239-240f, 242, 252, 255-256 Enzimas microssomais, 103 Eptifibatida (Integrilin®), 182t, 186189, 189f, 191, 191-192f Equação monoexponencial, 80 Equilíbrio, transporte de fármacos e,64 Eritromicina, 141-142, 250t Eritropoetina, 220, 22lf

Esmolol, 182t, 210, 211t, 268-269 Espaço inicial de diluição, 82-83 Espécies ativas, múltiplas, 177 Especificidade, fármaco, 48 Estatinas, 17-19, 17-18f, 220 Estereoisômeros, 31-33 Esvaziamento gástrico, 127, 127f e trânsito intestinal, 139-142, 140-14lf Etonogestrel/ etinilestradiol (Novaring®), 183t Excipientes, 142 Excreção, definição, 34-36 e eliminação de fármacos, 102 Excreção biliar, 109 Excreção fecal, 34-36 Excreção renal, eliminação total e,89 Exposição sistêmica, 28 concentração livre do fármaco, 28-29 da posologia, 169-171, 170f duração versus intensidade da exposição, 169, 177 janela terapêutica, 171-175,171172f, 174f locais de medida, 28, 28t perfil de exposição por tempo 29,29f Exposição sistêmica máxima, 29, 29f Exposição sistêmica total, 29 Extravasamento, 70, 91 Fanciclovir (Famvir®), 36 Fármaco livre, no transporte de fármacos, 60 Farmacocinética, idade e, 245-247, 245-246f Farmacocinética populacional, 232 Farmacodinâmica, idade e, 244-246 Farmacodinâmica populacional, 232 Farmacogenética, 237 Farmacogenômica, 237 Fármacos, radiomarcados, 32-33 Fármacos de ação sistêmica, 27 Fase farmacocinética, 14-15, 14f Fase farmacodinâmica, 14, 14f, 15 Fase terminal, 82-85, 82-83f, 88 Fases entrada-resposta, 14-19, 14-18f Fator de acumulação, 207-208, 268-269 Fator de declividade, 45-46, 46f Felodipino, 240, 255-256 Fenilbutazona, 16f, 20-21 Fenitoína, 18-19, 19-20f, 172, 173f, 173t, 176, 192,264,264~271,273 Fenobarbital, 71-72, 206-208, 207t, 273

Fenotipagem, 266-267 Fenótipo,237 Fentanila, 250t Feriado do fármaco, 273 Fexofenadina, 255-256, 256-257f Fígado, 30-3lf, 31-32 na eliminação do fármaco, 102, 104-109, 106f, 107t, 108f no efeito de primeira passagem, 129-130, 129-130f Filgastrina (Neupogen®), 136 Fitoterápicos, 32-33, 255-256 Flecainida, 211 t, 269-271 Flip-flop, na cinética de absorção, 125 Flumazenil (Romazicon®), 130-131 Flutuação,203,207,215,217 Flutuação relativa, 215, 217 Forma farmacêutica de depósito, 118 Formas farmacêutias orais, 118 Formas farmacêuticas com revestimento, 118, 141-142 Formas farmacêuticas sólidas, 118 Formulações, fármacos, 142-144, 255-256 Formulações de liberação controlada, 118 Formulações de liberação imediata, 118 Formulações de liberação modificada, 118, 130-131, 138, 217-218, 217f Formulações de liberação prolongada, 118 Formulações de liberação retardada, 118 Formulações de liberação sustentada, 118 Fração de eliminação renal, 106, 107t Fração de extração, alta, 106-107, 108f baixa, 107-109, 108f hepática e renal, 107t intermediária, 107t, 109 Fração de extração hepática, 106, 107t Fração excretada inalterada, 89 Fração livre no plasma, 97-98, 98f Frequência cumulativa, 47-48, 48f Frequência de distribuição polimodai, 237 Frequência de distribuição unimodai, 237 Fumo e efeito dos fármacos, 255-256 Função renal, 248 Furosemida, 100 Ganciclovir (Cytovene®), 248-249, 248f, 264, 265f Gencitabina (Gemzar®), 65-66

Índice Gene dominante, 237 Gene recessivo, 237 Genética, 236f, 237, 238t variabilidade genética na resposta de fármacos, 18-21, 19-20f Genoma humano, diferenças genéticas em, 20-21 Genotipagem, 266 Genótipo,237 Gentamicina, 88, 88f, 135, 173t, 174,223,223f Glicoproteína de permeabilidade (glicoproteína-P), 66, 68 Glipizida, 183t Goserelina (Zoladex®), 183t Haloperidol, 183t Hemólise, nas concentrações plasmáticas, séricas e sanguíneas totais, 28 Heparina, 21 O Heterozigoto, 237 Hidrofobicidade, fármacos, 58 Hipótese da partição do pH, 63-64, 63-64f, 291-293 Histerese, 149-152, 15lf Homozigoto, 237 Ibuprofeno, 154, 154f, 174, 2llt, 211-212, 264t Idade farmacocinética, idade e, 245247, 245-246f farmacodinâmica e, 244-246 variabilidade e, 242, 244-245, 266 Idiossincrasia, fármacos, 237 Imipenem (Primaxim®, com cilastatina), 25lt Implante subcutâneo, 183t , lndice terapêutico de fármacos, 176 baixo, 270-271, 271 t tempo de meia-vida de fármacos, 210-112, 211t lndinavir (Crixivan®), 68, 130-131 lndutores, fármacos como, 40-41 Infusão (ver Infusão intravenosa, infusão contínua) Infusão contínua intravenosa, alterando a velocidade de infusão, 188-189, 189-190f bolus mais infusão, 185f, 189-191, 190- 192f distribuição teciduallenta, 193194, 193-194f fármaco administrado por, 181182, 182t indução rápida de anestesia, 193 infusão de curta duração, 192-193 início da resposta, 194-195

pós-infusão, 188 recuperação da anestesia, 194 redução na velocidade de infusão na administração crônica, 193f, 194 relação tempo-exposição, 184-192 resposta após o término da infusão, 195 tempo para alcançar o platô, 18&188, 187f, 188t valor de platô, 184-187, 185f Infusão de curta duração, 192-193 Inibidores, fármacos como, 40-41 Iniciando a terapia escolhendo a dose inicial, 268-269 qual deve ser a dose?, 269 quando é necessária uma dose de ataque?, 268-269, 269f titulação da dose, 269-271 Início do efeito, resposta do fármaco e, 159-160 Injeção intramuscular, 183t Injeção subcutânea, 183t Insulina, 41-43, 110, 183t Insulina administrada exogenamente, 41-43 Interação de fármacos, 249-253, 250-251 t, 252-253f interações fármaco-fármaco, 2021 Interações fármaco-fármaco, 20-21 Interconversão metabólica, 34-36 Interrupção da terapia, 27&-277 Ionização, do fármaco, 62-64 e hipótese da partição do pH, 6364, 63-64f, 291-293 Isômero R, 32-33 Isômero S, 32-33 Isômeros, 31-33 Isômeros geométricos, 31-33 Isômeros óticos, 31-32 Itraconazol, 252 Janela terapêutica, 15-16, 15f, 22-23, 171-175, 171-174f, 173t atingindo objetivos terapêuticos, 178 considerações adicionais, 17&-1 78 correlação terapêutica, 174-176 declividade e largura, 174, 174f índice terapêutico, 176 posologia, 169-171, 170f Lactação, 31-32 lrdopa, 251 t Leflunomida (Arava®), 71-72, 7273t, 131-132 Leite, 28 materno, fármaco no, 31-32

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Leucovorin®, 177 Leuprolida, 183t, 195, 218 Lidocaína, 134, 135t Ligação às proteínas plasmáticas, 9&-98f, 95-99 Ligação plasmática, ligação tecidual e, 99-101, 99-100f Ligação tecidual, distribuição do fármaco e, 99-101, 99f-100f Limitantes da velocidade, absorção e disposição, 124f, 125-126 Linha de base, 41-44, 41-43f Lipofilicidade, do fármaco, 48-49, 58, 60-62 Lítio, 173t, 218, 250t, 264t Locais de perda, absorção sistêmica, 33-35, 33-34f Local de medida, sistêmico, 28, 28f Lopinavir (Kaletra®, com ritonavir), 251t Macromoléculas e transporte linfático, absorção do fármaco e, 135137, 136f Manejo da terapia, 261-262, 262f, 270-271 alterações da terapia, 27&-277 baixo índice terapêutico, 270271, 271t concentração-alvo, 273 dobrando as doses, 274, 276, 27&277f dose esquecida, 274, 276, 275f dose(s) de reposição, 274, 276, 275f monitoramento da concentração, 271 t, 272 problemas de adesão, 273-274, 276,273t tolerância, 272 uso de biomarcadores/ desfechos substitutos e clínicos, 271-272 Medicamentos genéricos, 143-144 , . nome genenco e nome comercial dos fármacos, 283-285 Medidas objetivas, na resposta clínica, 40-41 Medidas subjetivas, na resposta clínica, 40-41 Mefloquina (Arian®), 211-212, 268-269 Meia-vida, fármacos, 80-81 acumulação, 20&-207, 207t diazepam, 245-247, 245-246f dose de manutenção, 209-21 O, 210f duração do efeito e, 161, 16lf e platô após infusão, 184, 18&191, 187f, 188t, 192f

334 •

Índice

índice terapêutico de fármacos, 210-212, 211t manutenção do fármacos na faixa terapêutica, 210-215, 211213t, 212-214f meias-vidas, depuração e distribuição, 90-91, 90f meias-vidas entre 30 minutos e 8 horas, 211-212 meias-vidas entre 8 e 24 horas, 211-212 meias-vidas inferiores a 30 minutos, 210-211 meias-vidas superiores a 24 horas, 211-212 meia-vida de absorção, 119, 125 meia-vida de distribuição tecidual, 93-95 meia-vida de efeito, 162 meia-vida de eliminação, 83-125 tolerância e, 222 Membranas, 57-59, 59f fluxo sanguíneo versus permeabilidade, 68, 69f, 70-72, 70f natureza reversível do transporte, 71-73, 72-73t processos de transporte, 59-66, 60-68f, 64t, 66t, 68 propriedades, 64t Membranas celulares, 58-59, 59f Mesilato de delavirdina (Rescriptor®), 36-38 Mesilato de dolasetrona (Anzemet®), 36 Metabolismo de primeira passagem, 129-131 Metabolismo do fármaco, definição, 34-36 eliminação e, 102-104, 102f metabolismo de primeira passagem, 129-131 órgãos e suas funções no, 30-3lf, 31-32 Metabolismo hepático, excreção renal e, 89-90 Metabólitos ativos,277 e rotas metabólicas, 102, 102f formação de, 31-33, 130-131 pró-fármaco, 36-38 Metabólitos ativos, 177 Metabolizadores extensivos, 239, 266 Metabolizadores intermediários, 266 Metabolizadores pobres, 239, 266 Metabolizadores ultrarrápidos, 266 Metilprednisolona, 152 Metoprolol, 239

Metotrexato, 177 Microrganismos, resistência, 21-22 Microrganismos resistentes, 21-22 Microssomas, 103 Midazolam, 152, 240, 250t, 252-253, 252f, 256-257f Modelagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK/PD), 40-41 Modelo compartimental, 86, 86-87f Modo de administração, 222-224, 223-224f Monitoramento da concentração, 27It, 272 Monogênico, 237 Morfina, 14-16, 18-19, 177, 211t, 221,247 Movimento peristáltico basal, 139, 141-142 Múltiplas espécies ativas, 177 Naloxona, 130-131, 250t Naproxeno, 15lf, 151-152, 153f, 2llt, 211-213, 211-213t, 212-213f Néfron, anatomia e função, 109111, 110f Nelfinavir (Viracept®), 130-131, 255-256 Nesiritida, 182t Nifedipino, 183t Nitroglicerina, 177, 211 t, 222, 272 Nomes de marca de fármacos, nome genérico e, 283-285 Nomes genéricos e nome comercial dos fármacos, 283-285 Nortriptilina, 173t, 174, 177, 232, 233f, 239, 239f, 242, 264t Omeprazol, 158-159, 160f, 218, 274,276 Orlistate, 129-130 Oxicodona, 218 Oxidação, 238t, 239, 239-24lf Oxi tocina, 60-61 Pacientes idosos, meia-vida do diazepam em, 247 Paclitaxel, 131-132 Paracetamol, 127, 127f, 174-175 Paroxetina, 239 PA-t, 190-191, 190f Penicilina, 71-72, 141-142, 210-211 Pentazocina, 130-131 Pentobarbital, 95-96 Perfil de exposição sistêmica por tempo, 29, 29f Perfis de concentração por tempo, 49-51, 50-5lf, 68f, 76-77, 76-77f, 202-203, 202t, 203f

Perfusão sanguínea, Limitação da perfusão através das membranas, 68, 69-70f, 70 Limitação da perfusão em tecidos e órgãos, 92-95, 92t, 93f, 9495t Permeabilidade espessura da membrana e, 64 fluxo sanguíneo versus, 68, 70-72, 69-70f limitante da permeabilidade através das membranas, 70-72, 71-72f no transporte de fármacos, 60 propriedades do fármaco determinando a, 52f, 60-64, 62-64f velocidade de permeação limitante e distribuição de fármacos, 92, 94-96, 95-96f Peso, farmacocinética e, 245-246 variabilidade e, 242, 244-245, 266 Pico de concentração plasmática, 120-122 Pico de exposição sistêmica, 29, 29f Piridostigmina, 133 Piroxicam, 131-132, 211-213t, 211215, 213-214f, 254 Pivampicilina, 133 Plasma, versus sangue, depuração, 106 Platô acumulação do fármaco e, 203 fração de acumulação no, 206207, 207t máxima e mínima no platô, 202t, 203-205, 204f nível de acumulação médio no, 204f, 205-206 Poligênico, 237 Polimorfismo em um único nucleotídeo,237 Polimorfismo genético, 237, 238t, 239-242, 244-245f Posologia, delineamento da, 13-14, 14f, 169-171, 170f Posologia de adulto, 244-245 Potência, fármaco, 48 Praziquantel (Biltricide®), 253, 253f Prednisolona, 152 Prednisona, 42-45, 42-44f Pressão sanguínea, diminuição e elevação da, 18-19, 32-33, 41-43, 48 Primaquina, 19-21 Problemas de patente, formulações farmacêuticas e, 143-144 Problemas para estudo, respostas para, 299-328

Índice Processos de primeira ordem, 80 Processos de transporte de fármacos, 58-59, 59-60f características da membrana, 6366, 64f, 64t difusão, 60 ligação às proteínas, 59-60 propriedades do fármaco determinantes da permeabilidade, 52f, 60-64, 62-64f transporte de caráter reversível, 71-73, 72-73t transporte mediado por carreadores, 65-66, 64-68f, 66t, 68 Pró-fármacos, 36-38, 71-72, 72-73t, 129-130, 133 Propofol (Diprivan®), 71-72, 192194, 193f Propranolol, 100, 152, 264, 264t Propriedades anfifilicas, 58 Propriedades antipáticas, 58 Propriedades hidrofóbicas, 58 Propriedades lipofilicas, 58 Propriedades lipofóbicas, 58 Propriedades/substâncias hidrofilicas, 58, 62, 68, 70 Proteínas, 31-32 ligação às proteínas plasmáticas e distribuição de fármacos, 95-99, 96-98f ligação às proteínas plasmáticas nos processos de transporte de fármacos, 59-60 manejo renal de fármacos proteicos, 111-112 Protocolo de infusão contínua, fármacos administrados por, 169 Protriptilina, 222 Pulmões, 30-3lf, 31-32 Pureza química/ especificidade analítica de fármacos, 31-33 Quantidade que resta para ser absorvida, 119, 11 9f Quinacrina, 16, 16f, 20-21 Quinidina, 242, 250t Radionuclídeos, 32-33 Ranitidina, 127, 128-129f, 131-132 Razão concentração plasmática/ sanguínea, 106 Razão de equilíbrio de distribuição do tecido para o sangue, 93-95 Reações de Fase I e 11, 102, 238t Reações enzimáticas, absorção de fármacos e, 131-132, 134t Reações não-enzimáticas, absorção do fármaco e, 131-132, 134t

Reações sequências, na eliminação, 102 Regime de dose múltipla, 201-202 considerações adicionais, 215217, 215-216f considerações farmacodinâmicas, 218-224, 219-22lf, 223-224f dose inicial e de manutenção, 208-210, 210f formulações de liberação modificada, 217-218, 217f manutenção do fármaco dentro da faixa terapêutica, 210-215, 211-213t, 212-214f princípios da acumulação de fármacos, 202-208, 202t, 203-204f, 207t, 208f Regime de infusão contínua, 181182, 182t-183t consequências da distribuição teciduallenta, 193-194, 193-194f considerações farmacodinâmicas, 194-195 infusão de curta duração, 192-193 relações exposição-tempo, 184191, 184-185f, 187f, 188t, 189f192f Relação entrada-resposta (dose- resposta), 14 Relações entrada-exposição, 27 considerações anatômicas e fisiológicas, 30-32, 30-3lf definições, 32-36, 33-35f exposição sistêmica, 28-29, 28t, 29f modelo básico para a absorção e disposição de fármacos, 34-38, 34-36f período de observação, 29-31 pureza química e especificidade analítica, 31-33 Relações exposição-resposta, 39-41, 49-51, 50-51f (ver também Exposição sistêmica) avaliação do efeito farmacológico, 41-46, 41-45f classificação da resposta, 40-43, 41-42f da posologia, 171 relacionando concentração e resposta, 45-49, 46- 48f Relações exposição-tempo, constante de velocidade de infusão, 184, 184-185f alterações na velocidade de infusão, 188-189, 189-190f bolus mais infusão, 185f, 189-191, 190-192f pós-infusão, 188

•

335

tempo para atingir o platô, 186188, 187f, 188t valores do platô, 184-187, 185f Relações exposição-tempo e exposição-dose, 120-123, 12lf Resistência adquirida, 221 Resposta após dose única, 149-150 declínio da resposta com o tempo, 156-159, 157-160f descompasso entre concentração e resposta, 149-156, 149-15lf, 153-156f início e duração da resposta, 159, 162, 161-162f Resposta farmacológica, variabilidade genética na, 18-21, 19-20f Resposta gradual, 41-42, 41-42f, 4548, 46-47f Resposta quanta!, 41-43, 47-48, 48f Respostas clínicas, 40-42 Respostas tudo-ou-nada, 41-43 Rifampicina, 250t, 253, 253f Rins, 30-3lf, 31-32 na eliminação do fármaco, 104106, 112 néfron, anatomia e função, 109111, 110f Ritmo circadiano, 42-44 Ritonavir (Norvir®), 130-132, 251t Salbutamol, 177, 262-263 Sangue concentração sanguínea total, 28, 28t fluxo sanguíneo versus permeabilidade, 68, 70-72, 69-70f vias de administração, 30-31, 303lf Saquinavir (Invirase®), 130-131, 250t Secreção biliar, 34-36 Segunda Guerra Mundial, desenvolvimento de fármacos durante, 16, 19-20 Sildenafil (Viagra®) , 36, 250t Símbolos, definições de, 279-281 Sinergismo, 251 Sinvastatina (Zocor®), 131-132, 131132f, 131-132t, 255-256 Sirolimo (Rapamune®), 209, 211t, 273 Sistema de transporte ativo, 65-66 Sistema nervoso central (SNC) limitação da permeabilidade no, 71-72 movimento de fármacos no, 62, 62f transporte de fármaco mediado por carreador, 66, 68, 68f

336 •

Índice

Sistemas de liberação transdérmico, 141-142, 142-143t, 182, 188 Sistemas de liberação transmembrana, 142, 142-143t S-metilação, 240-242, 243f S-naproxeno, 32-33 Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), 21-22 Steady-state no plasma, 186-187 quantidade no organismo no, 18~187

velocidade de infusão e, 185, 185f Suco de pomelo, sinvastatina e, 131132, 131-132f, 131-132t Sucralfato, 138 Suxametônio, 157, 158f, 162 Talwin®, 130-131 Tamanho molecular, absorção do fármaco e, 135 no transporte do fármaco, 60-62, 60-6lf permeabilidade da membrana e, 63-64, 71-72 Tansulosina (Flomax®), 32-33 Taquifilaxia, 222 Temazepam, 152 Tempo de exposição máxima, 29, 29f Tempo para a concentração máxima, 29, 29f Tempo para o pico de concentração,29,29f Tenoxican, 254 Teofilina, 173t, 174, 211 t, 211-212, 218, 255-256, 264, 264t Terapia, início, 261-262, 262f, 268-271, 269f manejo, 261-262, 262f, 270-274, 276, 271 t, 273t, 275-277f término, 276-277 Terapia de dose única, (ver também Resposta durante uma dose única), 177

Terazosina, 270-272 Terfenadina, 250 Tiopental, 9lf, 95-96 Tiopurina metiltransferase (TPMT), 240-241, 243f, 267 Titulação de dose, 269-271 Tolerância desenvolvimento de, 221-222 no manejo da terapia, 272 Transcortina, 95-96 Trânsito intestinal, esvaziamento gástrico e, 139-141, 140-14lf Transportadores, fármacos, 65-66, 66t, 67f, 68 (ver também Processos de transporte de fármacos) Transportadores concentradores, 65-66, 66f Transportadores de efluxo, 65-66, 68 Transportadores de influxo, 65-66 Transportadores equilibradores, 65-66, 66f Transporte de fármaco mediado por carreador, 65-66, 64-68f, 66t, 68 Transporte linfático, absorção do fármaco e, 135-137, 136f Transporte máximo, 65-66 Transporte paracelular, 59-62, 60f Transporte transcelular, 59-60, 60f Trastuzumabe (Herceptin®), 193, 242, 264t Trato gastrintestinal, absorção de fármacos no, 131-133, 134t Triagem clínica de fármacos, 142-144 Trimipramina (Sumontil®), 266, 267f

Up ou down-reg;ulation, efeitos do fármaco e, 40-41 Utilidade terapêutica, 171f, 172 Valganciclovir (Valcyte®), 133 Valor de platô na infusão contínua, 184-187, 185f Valor de vale, 205

Varfarina, 1~21, 17-18f, 154-155, 155f, 173t, 174, 176, 232, 233-234f, 250t, 264t, 272 Variabilidade, 231-232 antecipando fontes de, 262-264, 262-263f, 264t, 266-269, 265-267f descrevendo, 236, 236f expressão das diferenças individuais, 232, 233f, 234-236, 235236f farmacocinética, 262-264, 26~ 269, 264-267f farmacodinâmica, 262-263, 262263f por que as pessoas diferem, 236257 quantificação, 234-235, 235f variabilidade genética na resposta farmacológica, 18-21, 19-20f Variabilidade baixa, 236 Variabilidade herdada em farmacocinética, 238t, 239242, 239-24lf em farmacodinâmica, 238t, 242, 244-245f Variabilidade interindividual, 232 Variabilidade intraindividual, 232 VEF (Volume expiratório forçado), 41-44, 41-43f Velocidade de filtração glomerular, 110-111 Velocidade de resposta limitada pela farmacocinética, 153 Velocidade de resposta limitada pela farmacodinâmica, 153 Via subcutânea, absorção do fármaco a partir da, 134-137, 135t, 136f Vias de administração, fármaco, 3032, 31-32f eventos após a entrada na circulação sistêmica, 30-3lf, 31-32 Vias intramusculares e subcutâneas, Vimblastina, 62 Vincristina, 62