Il dolore in oncologia. Gestione del trattamento e assistenza 9788874665969

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7 in una scala da o a 10) sono stati divisi in due grup­ pi, soddisfatto e insoddisfatto, e non sono state trovate differenze signifi­ cative circa le interferenze del dolore con vari elementi tra cui l'umore, le relazioni, il sonno. La maggioranza dei pazienti presentava ancora dolore, ma il 41% non desiderava ricevere una dose più forte di farmaco antidolo­ rifico. Il confronto tra chi accettava o rifiutava dosi maggiori di farmaco ha evidenziato una differenza statisticamente significativa nei soggetti giovani, i quali erano più inclini ad accettare dosi superiori di farmaco. Questi risultati hanno generato le basi per nuovi ipotesi di studio, come ad esempio individuare i fattori predittivi che portano al rifiuto di dosi aggiuntive di farmaco antidolorifico (McNeill et al. , 1998). Nel 2008 in Italia 345 pazienti con dolore medio pari a 4, sempre in una scala o-10, dichiaravano di essere generalmente soddisfatti con i trat­ tamenti in corso e vi era una relazione statisticamente significativa tra il livello di soddisfazione con il trattamento, con l'umore e con le relazioni personali ma non con il dolore (Zampieron, Zanotti, 2008) . Le strategie per migliorare la qual ità della gestione del dolore non possono prescindere da un miglioramento della comunicazione tra paziente e operatori sanitari e comprendere, oltre a un'efficace valutazio­ ne del dolore, anche un elemento valido per la misurazione della soddisfa­ zione del paziente.

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Il dolore oneologico di Alessio Piredda

Il dolore appare costituito da una serie di fenomeni associati, tra i quali ne identifichiamo due in particolare: • la nocicezione, ovvero la modalità "sensoriale" di ricezione e trasporto degli stimoli lesivi o potenzialmente lesivi per l'organismo; • l'esperienza personale di ciascun individuo verso il dolore, cioè lo stato psichico collegato alla percezione di una sensazione spiacevole. Risulta pertanto difficile definire il dolore come "semplice" e unico feno­ meno e infatti l'Organizzazione mondiale della sanità ( OMS), la più auto­ revole delle istituzioni sanitarie a livello mondiale, ha recepito la seguente definizione di dolore: «Una esperienza sensoriale ed emozionale spiacevo­ le, associata a danno tissutale, in corso o potenziale, o descritta in termini di danno)) ( Raffaelli, Montalti, Nicolò, 2010, p. 3 ) . Importanti fattori che influenzano il dolore sono: il sesso, infatti i sogget­ ti maschi presentano una minor tolleranza al sintomo doloroso; le abitudi­ ni alimentari; l'assunzione di alcool; la provenienza etnica, la cultura e i modi di vivere differenti portano a un diverso approccio al dolore; le creden­ ze religiose, che talvolta determinano una visione del dolore come evento inevitabile, come una sona di castigo divino, come colpa da espiare. Possiamo in sintesi affermare che l'esperienza del dolore è determinata da una dimensione affettiva e cognitiva, da esperienze vissute, dalla strut­ tura psichica differente in ciascun individuo e da fattori socioculturali. In ambito oncologico il dolore presenta certamente un numero maggio­ re di fattori e fenomeni che lo determinano. Spesso, infatti, alla percezione sensoriale, manifesta soprattutto nelle forme e nella fase più avanzata di malattia, o quasi sempre presente ad esempio nel mieloma multiplo, si accompagnano altri e importanti elementi che la rendono molto più impat­ tante nella sfera psicofisica, nella vita del malato: è chiaro come la conviven­ za con il cancro, che richiede trattamenti impegnativi, sotto ogni punto di 21

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vista, che sottopongono la persona malata a un forte stress emozionale spes­ so per lunghi periodi, nonché la presenza di altri sintomi spesso invalidanti, determini un'esperienza personale molto particolare. Per questo comunemente si ritiene che il dolore oncologico rappresen­ ti una tipologia di dolore specifica, diversa da quella determinata da altre situazioni patologiche. 2.1.

Tipi di d o l o re

Il dolore può essere descritto come: fisiologico: quando esso rappresenta un segnale di difesa, un allarme per una lesione tissutale qualsiasi; • patologico: quando permane, diventando sindrome dolorosa. •

Nella sua espressione sensoriale può presentare diverse caratterizzazioni: bruciante, lancinante, pungente, urente, compressivo; per ciò che riguar­ da la sua manifestazione (durata) temporale, il dolore si classifica come: • transitorio, che si determina per l'attivazione dei nocicettori, in assen­ za di danno tissutale, e scompare quando viene a mancare lo stimolo; • persistente, causato dalla permanenza dello stimolo nocicettivo; • acuto, di breve durata, accompagnato da danno tissutale, considerato dolore utile, scompare con la riparazione del danno; i nocicettori vengono attivati fisiologicamente per effetto di cause interne o esterne, l'esordio è improvviso e inaspettato è ben identificabile, risponde in modo adeguato alle terapie farmacologiche antinocicezione; • cronico, quando è associato a modificazioni sostanziali della persona­ lità e anche dello stile di vita della persona malata; in questa fase il dolore continua a permanere, ad esempio per interessamento del sistema nervo­ so, per la perdita di una pane del corpo, per esiti importanti di cicatrici. Nei traumi con effetti di durata medio-lunga, soprattutto sul sistema nervoso centrale, può capitare che a fronte di avvenuta guarigione perman­ ga la sintomatologia dolorosa. 2.2.

Il dolore cancro-correlato

Diverse sono le patologie tumorali che si manifestano con sintomatologia dolorosa, indice di invasività della malattia stessa, di progressione, di inftl­ trazione di organi particolarmente suscettibili, di occupazione "benigna" di spazi e organi (compressione) . 22

2. I L DOLO R E O N COLOGICO

Generalmente ch i lavora in ambito oncologico conosce e incontra frequentemente non solo il dolore acuto e cronico, ma anche una forma particolare, chiamata, per la sua modalità di insorgenza, breakthrough pain. Dolore acuto correlato a cancro

Il dolore acuto si manifesta in alcune patologie tumorali, in particolare in quelle che interessano soprattutto il distretto nervoso e l'apparato musco­ lo-scheletrico. Generalmente, però, il dolore acuto nel paziente neoplasti­ co è più correlato a manovre diagnostiche e terapeutiche. Espressioni "particolari " di dolore acuto sono quelle relative alle affezioni pleuro­ polmonari che danno origine a episodi di dolore acuto pungente e trafit­ tivo. Nella maggioranza dei casi questi episodi sono di breve durata, pur tuttavia a volte cronicizzano. Dolore cronico correlato a cancro

Rispetto alle manifestazioni di tipo acuto, sono molto più frequenti le espressioni di dolore cronico cancro correlate. Ciò può essere imputabile al fatto che ormai i rumori, grazie ai progressi terapeutici, possono essere considerati patologie croniche e con esse si cronicizzano alcuni sintomi o effetti collaterali delle cure. In molte patologie tumorali, il sintomo dolore è si controllato farma­ cologicamente, ma a volte permane in forme manifeste di lieve entità. Un esempio di dolore cronico può essere considerato quello associato a mieloma multiplo e tutte quelle manifestazioni che accompagnano per lunghi periodi le forme avanzate di malattia e la fase di fine vita. Di seguito riportiamo alcune tra le sindromi dolorose croniche più frequenti. • Manifestazione dolorosa da interessamento tumorale delle ossa e delle articolazioni: sindromi vertebrali; - sindrome cervicale e base cranica; - sindrome ossea dolorosa diffusa (metastasi, infiltrazione del midollo osseo) ; - dolore osseo localizzato (affezioni costali, infiltrazioni) . Il dolore osseo in generale è un tipo di dolore molto frequente nei pazien­ ti onco-ematologici, questo perché circa il 50% di questi soggetti sviluppa 23

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metastasi ossee. I tumori che maggiormente determinano metastasi ossee sono il tumore prostatico, il tumore mammario, il tumore polmonare, il mieloma multiplo. Un altro dato importante e che in circa il 65-70% delle malattie metastatiche dell 'osso il sintomo doloroso è quello principale. A oggi non risultano chiari i meccanismi che innescano il dolore osseo, verosimilmente riconducibile a meccanismi di tipo infiammatorio. Si mani­ festa di solito nell'area circostante la lesione con tendenza all'irradiamento, aumenta in maniera esponenziale a causa dei movimenti del paziente, si attenua con il riposo e/o il blocco eventuale, ad esempio di un'articolazio­ ne. Il dolore osseo è considerato dolore trafittivo incidente e resistente ai trattamenti, quindi molto difficile da controllare. Nei casi di compressio­ ne per malattia vertebrale, il dolore si associa anche a manifestazioni di tipo parossistico e spasmi. Un aspetto molto importante da tenere presen­ te è che in moltissimi casi in cui sono presenti metastasi ossee molti pazienti presentano ipercalcemia, causa di nausea, emesi, costipazione e in diversi casi confusione mentale. Dal punto di vista assistenziale occorre tenere monitorato in maniera adeguata il dolore, avvalendosi di sistemi validati, in associazione al diario personale del paziente per controllare l'efficacia del trattamento e gli even­ tuali episodi di breakthrough pain, abbastanza frequenti in questo tipo di dolore. L'infermiere ha una grande responsabilità sia nella corretta sommini­ strazione che nella rilevazione e nella registrazione attente e puntuali dei valori di dolore. I farmaci utilizzati sono gli antinfiammatori in caso di dolore modera­ to, gli oppioidi per dolore più severo, o entrambi i farmaci in associazione. • Manifestazione dolorosa da interessamento tumorale dei visceri: - infiltrazione del diaframma con manifestazione di dolore all'artico­ lazione scapolo-omerale; - tumori del pancreas o dell 'addome con manifestazione dolorosa epigastrica; dolore addominale diffuso; dolore diffuso laterale da splenomegalia; malattia della vescica con manifestazione dolorosa sovra pubica; dolore pleurico; dolore da occlusione intestinale. •

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Manifestazione dolorosa da interessamento del sistema nervoso: - lesioni di nervi facciali da infiltrazione;

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lesioni vertebrali; interessamento massivo della parete toracica; lesione meningea; compressione midollare. •

Manifestazione dolorosa da interessamento dei tessuti molli: inftltrazione della cute; inftltrazione di muscoli; inftltrazioni delle mucose.

Breakthrough pain

Il breakthrough pain è l'aumento transitorio dell'intensità del dolore presente in un paziente con dolore basale ben controllato da terapia anal­ gesica somministrata a orari fis si. La manifestazione degli episodi è varia­ bile, mediamente da uno a sei nelle 24 ore; la durata di ogni episodio è di circa 20-30 minuti, spesso coincidente con quella del dolore di base. Nel 5o% dei pazienti è possibile identificare le cause che danno origine al break, ad esempio la tosse, i movimenti improvvisi, la ritenzione urina­ ria, la distensione di organi particolari come la vescica e lo stiramento di alcuni muscoli; in alcuni casi l 'episodio di break è invece riconducibile a una diminuzione " improvvisa" della concentrazione plasmatica del farmaco usato per l'analgesia, ciò accade soprattutto per gl i oppioidi. Pertanto, nella fase di titolazione degl i oppioidi, è importante non confondere episodi di break "classici" con manifestazioni riconducibili a inefficienza temporale del farmaco. Tra le forme più frequenti di breakthrough pain riconosciamo quelle causate da metastasi ossee che si manifestano con dolore acuto incidente, spesso dovuto a movimenti improvvisi del paziente. Queste forme sono tra le più difficili da risolvere. I farmaci più comunemente utilizzati per il trattamento del break­ through pain sono gli oppio idi, usati generalmente come dose "aggiunti­ va" alla terapia di base. Evidentemente, e in alcuni casi ad esempio di malattia avanzata il solo farmaco può non rivelarsi sufficiente, è necessa­ rio adottare alcuni altri interventi, cosiddetti allevianti o riducenti il sinto­ mo doloroso, quali la limitazione dei movimenti, l'aiuto nella defecazio­ ne, il massaggio dolce di alcune sedi doloranti. Gli antinfiammatori non steroidei sono efficaci utilizzati in aggiunta agli oppioidi, così pure per altri analgesici comuni. 25

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Ta bella 2.1. I l tratta m e nto del b reakth ro u g h p a i n Cause

Terapia

Tumori ossei

O p pioid i Ad atta m e nto attività fisica Rad ioterapia Bifosfo n ati

l nfiltrazio ne e com p ression e n e rvosa

FAN S, steroidi C h irurgia d eco m p ressiva Rad ioterapia

Sten osi e ostruzio ni

C h irurgia, stent

2.3.

Dolore acuto correlato a procedure

Durante il percorso clinico-assistenziale, i pazienti affetti da cancro sono sottoposti a trattamenti diagnostico-terapeutici che determinano dolore: interventi di chirurgia o radioterapia, altri interventi mirati a " fare diagno­ si", valutare lo stato di avanzamento/ regressione/ assenza di malattia, o tendenti a ripristinare situazioni compromesse, magari di particolare rischio per la vita del paziente stesso. 2 .3 .1. Do l o re da cause d i agnost i ch e

Puntura lombare (rachicentesi)

La rachicentesi è una tecnica necessaria per eseguire esami diagnostici sul liquido cefalorach idiano (l iquor) circolante nel cervello e nel midollo spinale; tale metodica consente anche interventi terapeutici per le forme di malattia del distretto cerebrospinale e l'introduzione di anestetici per ottenere l'analgesia spinale della pane inferiore del tronco e degli arti. La tecnica consiste nell 'inserimento di un ago abbastanza sottile e di circa 10-12 cm di lunghezza, nello spazio peridurale compreso fra la strut­ tura posteriore (lamina) e quella anteriore di una vertebra. Trattandosi di una manovra invasiva, in assenza di adeguata anestesia locale, potrebbe provocare dolore acuto di tipo trafittivo lancinante, procurando al paziente uno stato psicofisico poco piacevole. In condizioni normali il sintomo doloroso cessa quasi contestualmen­ te al termine della metodica, permane semmai per alcune ore una forma di dolenzia tollerabile. 26

2. I L DOLO R E O N COLOGICO

Fi gura 2.1. La ra c h i ce nte si

In letteratura sono però descritte complicanze neurologiche dolorose adducibili agli esiti della puntura, quali: • trauma midollare o radicolare da ago; • ematoma spinale da ago; • ascesso peridurale da infezione (contaminazione durante la manovra) . T ali situazioni possono dare origine anche a fenomeni dolorosi di tipo cronico; in particolare uno tra i sintomi maggiormente riferiti dai pazien­ ti è la lombalgia. Per la buona riuscita della manovra, è molto importante far assumere al paziente la posizione fetale laterale, il più possibile raccolta, oppure la posizione seduta con la schiena il più possibile piegata in avanti; queste due posizioni consentono la maggiore divaricazione e il miglior accesso dell'ago nello spazio vertebrale. Durante l'esecuzione della tecnica è importante confortare il paziente rassicurandolo sul buon esito. Non è generalmente necessario il monitoraggio dei parametri vitali, a eccezione della rilevazione della frequenza cardiaca che potrebbe esse­ re segno e indice di aumento della sindrome dolorosa, che deve essere costantemente monitorata comunicando al paziente di avvertire imme­ diatamente gl i operatori e in particolare il medico dell ' eventuale aumento esponenziale del dolore, che potrebbe ind icare un danno istantaneo . 27

l L DOLORE l N ONCO LOGIA

Toracentesi

La toracentesi consiste in una manovra attraverso la quale viene prelevato del liquido dalla cavità pleurica, formatosi per cause infettive, neoplasti­ che o traumatiche. L'indicazione alla toracentesi può essere di tre tipi: • diagnostica, quando è necessario, attraverso un esame chimico-fisico, stabilire la natura del versamento, l'esame batteriologico culturale può definire la presenza di marker tumorali, bacillo di Koch ecc.; • terapeutica, quando è necessaria l'evacuazione del liquido per decom­ primere il polmone e migliorare la respirazione del paziente; • medicamentosa, quando è necessario introdurre farmaci a scopo cura­ tivo. La toracentesi è una manovra invasiva cruenta che, seppur eseguita previa adeguata anestesia locale, può provocare al paziente dolore di tipo trafìttivo. Prima di eseguire la tecnica bisogna tenere presente che spesso i pazien­ ti proprio a causa del versamento provano difficoltà respiratoria e senso di affanno, che potrebbero amplificare la sindrome dolorosa dovuta al trau­ ma procurato dall'ago utilizzato per la puntura.

Fig u ra 2.2. La toracente si

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2. I L DOLO R E O N COLOGICO

Il paziente deve essere in posizione seduta, con braccia consene, avvalen­ dosi di un tavolino sul quale appoggiarle e di un paio di cuscini per poggiare la testa (posizione di Flower) ; questa posizione consente una minor percezio­ ne del sintomo doloroso, un miglior accesso tra gli spazi intercostali. Aspetto fondamentale è la corretta informazione del paziente in meri­ to al tipo di manovra; inoltre è necessario fornire rassicurazione e confor­ to in modo adeguato. Nei pazienti con stati di ansia panicolare si potreb­ be dover ricorrere alla somministrazione di sedativi. Durante l'esecuzione della tecnica il paziente deve essere costantemen­ te monitorato, in panicolare deve essere controllata la pressione venosa, in quanto nei casi in cui la quantità drenata sia molto elevata (superiore al litro) possono determinarsi episodi di ipotensione. Altro parametro importante è la saturazione dell'ossigeno, che rileva come la rimozione del liquido e la conseguente miglior espansione dei polmoni favoriscano una migliore ossigenazione del sangue. È consigliato mantenere i monitoraggi per qualche ora dopo il termine della pratica; il dolore può essere gestito con la corretta somministrazione di fans, mentre l'uso di oppioidi appare generalmente eccessivo. Biopsia osteo -m idollare e asp irato midolla re

La biopsia osteo-midollare è la tecnica attraverso la quale è possibile prele­ vare un piccola quantità di midollo o un frammento di osso, mediante un ago specifico. Si esegue in genere dalla cresta iliaca posteriore, previa anestesia locale. Se ben eseguita, la procedura non presenta imporrante sintomatologia dolorosa ma genericamente un senso di dolenzia, che si acuisce soprattut­ to in concomitanza con il termine dell'effetto della anestesia. Se il dolore post-procedura dovesse dimostrarsi più severo, si può ricorrere alla sommi­ nistrazione di analgesici tipo fans. Il dolore percepito dal paziente è di tipo acuto compressivo, si avverte proprio un senso di spinta e pesantezza: è un dolore controllabile che svanisce dopo qualche ora dal termine dell'esame. A tale proposito è molto importante che l'anestesia venga praticata correttamente, anestetiz­ zando sequenzialmente prima la cute e poi la parte più esterna dell'osso, !asciandola agire per qualche minuto e poi incidendo l ievemente la cute con un bisturi punta fine; quest'ultima manovra riduce notevolmente il trauma da ago e, di conseguenza, il dolore. Per quanto riguarda invece l'agoaspirato del midollo, si utilizza un ago 29

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Figu ra 2.3. La b i o p si a osteo- m i dol l a re e l ' a s p i rato m i do l l a re

Osso spugn oso

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Midollo osseo

Fonte: http://www.th i n ktag.org/docu mentstore/docu mentsFi l es/808421/ cove r.j p g.

molto più piccolo e sottile, non è necessario incidere la cute e il trauma e il dolore sono di modesta entità. Non vi sono differenze tra le due procedu re, analoghe per quanto riguarda la disinfezione, l'anestesia locale, l'introduzione dell'ago. L'approccio assistenziale deve essere orientato anzitutto alla valutazio­ ne della conoscenza della procedura da pane del paziente, che determina sicuramente una diminuzione della paura e dell'ansia. Per quanto riguarda gli aspetti tecnici sono fondamentali la corretta assunzione della giusta posizione durante l'esecuzione della procedura e la rilevazione costante dei segni vitali e del dolore. il monitoraggio del dolore deve essere esteso (in condizioni normali) a due tre ore dopo il termine della pratica. Co/onscopia

La colonscopia è una procedura diagnostica utilizzata per visualizzare internamente il colon e il retto; attraverso questo esame è possibile rileva­ re crescite anomale, ulcere, infiammazione tissutale. 30

2. I L DOLO R E O N COLOGICO

Fi gura 2.4. La colonsco p i a

Possiamo definire la colonscopia un esame più fastidioso che doloroso, fatto salvo situazioni in cui la conformazione intestinale renda l'esame abbastanza difficoltoso, ecco perché sempre più frequentemente si ricorre a diversi tipi di sedazione, che può essere lieve, profonda, sino ad arrivare ali' anestesia generale in casi particolari. Il tipo di dolore è difficile da codificare, si tratta sicuramente di dolore acuto con caratteristiche differenti e soggettivo; più frequentemente è di tipo lancinante, soprattutto quando mediante l'esame vengono rimossi dei polipi; in alcuni casi, poi, sono anche descritti fenomeni di tipo cram­ piforme e gonfiore dell'addome, che di solito trovano risoluzione sponta­ nea dopo circa un'ora. Sono molto importanti la scrupolosa preparazione all'esame, l'infor­ mazione e la corretta educazione alimentare pre e pose-procedura. È inoltre consigliato il supporto di un familiare, soprattutto per il tragitto dall'ospedale al domicilio. Prelievo venosa e arterioso

Il prelievo venosa, pratica antica, genera ancora particolare timore, soprat­ tutto nella popolazione giovanile, dal momento che spesso si associa l'ago a dolore quasi scontato. Fortunatamente è finita l'epoca in cui venivano fatti prelievi a diverse persone con lo stesso ago e oltre all'alto rischio infet31

l L DOLORE l N ONCO LOGIA

Figu ra 2.5. Il p re l i evo ve nosa Disi nfezion e d e l l a cute prima del p re l ievo

I ntrod uzione d e l l' ago n e l l a ve n a e d re n aggio d e l s a n gue n e I la p rovetta steri l e sottovuoto

civo, la tipologia di aghi allora usati procurava un'importante trauma cutaneo correlato a dolore acuto pungente. Attualmente esistono in commercio diversi tipi di aghi con punta atraumatica e di calibro differen­ te a seconda delle necessità. Ciò nonostante ancora oggi è possibile sentire dolore quando viene praticato un prelievo venoso, soprattutto per quei soggetti che hanno una bassa soglia di percezione. Non esistono alchimie particolari che consenta­ no l'immunità da questo tipo di dolore, se non gli accorgimenti indicati anche nelle l inee guida, cioè la scelta adeguata dell'ago a seconda del tipo di prelievo ematico che si deve eseguire, la scelta della sede per la puntura, evitando possibilmente le zone particolarmente innervate, quali palmo della mano, parte interna del polso, in quanto un errore nell'esecuzione della tecnica porterebbe a pungere accidentalmente un nervo o una termi­ nazione, dando origine a dolore "aggiunto " molto fastidioso. Nei bambini, se necessario, possono essere utilizzati anestetici locali in gel o crema. Più impegnativo risulta essere il prelievo arterioso, dove i rischi di pungere nervi è molto alto, soprattutto se il prelievo viene eseguito nel polso dall'arteria radiale. 32

2. I L DOLO R E O N COLOGICO

Per eseguire la puntura serve una buona pratica, che consenta di limi­ tare i possibili danni e ridurre il sintomo doloroso al soggetto, seppur esso sia generalmente di lieve entità. Aspetto fondamentale è l'informazione preventiva al paziente di ciò che verrà fatto, dei poss ibili risch i e della possibilità che esso avverta dolore. Intervento chirurgico (dolore postop eratorio)

Parlare di dolore postoperatorio non è facile, in quanto generalmente tutti gli interventi chirurgici provocano dolore, più o meno severo. Una prima considerazione deve essere fatta precisando che vi sono interventi che procurano dolore severo, sia in funzione della malattia sia in funzione della sede di intervento: evidentemente la recisione di alcuni siti, come ad esempio ossa o fasce muscolari, amplificano il sin­ tomo. Il dolore postoperatorio è considerato come il dolore patologico acuto più caratteristico che, se non adeguatamente controllato, può assumere nel tempo caratteristiche di cronicità. È considerato dolore soggettivo, variabile anche sullo stesso soggetto, non solo per specificità legate alla malattia, all'intervento chirurgico, ma anche a fattori psicologici del paziente, dovuti ad aspetti socioculturali, religiosi, etnici o ad una precedente esperienza con il sintomo dolore. Esistono inoltre diversi studi che hanno considerato i principali fatto­ ri che determinano in maniera importante il dolore postoperatorio; oltre a quelli precedentemente descritti, vi sono: • tipo di anestesia, premedicazione; • presenza di drenaggi, sondini e cateteri; • durata dell'intervento; • canalizzazione, alimentazione, movimento; • educazione preoperatoria; • preparazione all'intervento; • gestione inadeguata del dolore postoperatorio; • controllo farmacologico inadeguato. Fermo restando che il dolore è un sintomo soggettivo e come tale può essere stimato correttamente solo da chi lo prova, ciò nonostante esso può essere misurato avvalendosi di strumenti semplici e validati. Esistono varie scale di valutazione, quali le scala analogico-visiva, la scala numerica, i questionari (cfr. cap. 6) . 33

l L DOLORE l N ONCO LOGIA

Un aspetto assistenziale molto importante è legato alla corretta sommi­ nistrazione dei farmaci analgesici, ponendo particolare attenzione al dosaggio e alla posologia. Negli ultimi anni si tende inoltre a ridurre al minimo l 'ospedalizza­ zione; una scelta di tale tipo può comportare per il soggetto in cura la dimissione al domicilio con una pompa antalgica in modo da consentire un'analgesia controllata dal paziente (PCA) . Questo è possibile se si è fatta una buona formazione sia del paziente sia - quando è presente - del careg1ver. 2.3 .2. Dolore da i nterventi terapeutici

Come detto in precedenza, gli interventi terapeutici in ambito oncologico sono molteplici, alcuni dei quali, oltre che curare la malattia, al pari di determinati interventi diagnostici, procurano al paziente sintomatologia dolorosa. L'incidenza del dolore sui pazienti, conseguente ai trattamenti, è molto rilevante, circa il 20% della sintomatologia complessiva, di cui il w% attri­ buibile a cause diagnostiche e altre cause, mentre il 65-70% portato dalla malattia. Citiamo di seguito alcuni tra i motivi di dolore più rilevanti. Infusione venosa (flebiti, stravaso)

Attualmente, nonostante le indicazioni delle normative vigenti e delle linee guida internazionali, ove si afferma chiaramente che i farmaci con pH da o-5 e da 9-13 devono essere somministrati necessariamente tramite catetere venosa centrale, vengono utilizzati accessi venosi periferici, aumentando in maniera esponenziale il rischio di flebiti e stravaso. Tra i farmaci con i valori di pH indicati sono annoverati quasi tutti i farmaci antineoplastici, già codificati come neutrali, irritanti, vescicanti, tra questi ultimi citiamo le antracicline, che stravasando possono produrre flebite, danni tissutali, danni tendinei, necrosi con danni funzionali irreversibili. Lo stravaso è la fuoriuscita (anche di piccole quantità) di farmaco nel sito di infusione o per la rottura della vena (suscettibilità, cattivo incanu­ lamento) oppure per la permeabilità della stessa, dovuta all'azione irritan­ te e vaso dilatante del farmaco (flebite) . La flebite "chimica" è un'infiammazione della vena che si manifesta sia durante che dopo l'infusione. 34

2. I L DOLO R E O N COLOGICO

Fi gura 2.6. La va sco l a rizzazione d e l b raccio

Sia lo stravaso che la flebite procurano sintomatologia dolorosa, più o meno importante, questo in funzione sia del tipo di farmaco utilizzato sia della quantità stravasata. Il dolore procurato dai farmaci antineoplastici - come ad esempio le antracicline - è di tipo acuto, bruciante e trafìttivo; spesso cronicizza proprio in funzione del danno che il farmaco ha procurato (vesciche, necrosi) : i pazienti definiscono questo dolore come " insopportabile". Generalmente la flebite ha una sintomatologia dolorosa più "cronica", manifestandosi lentamente, con dolore di tipo bruciante, pungente, con un'intensità più bassa. Un'adeguata assistenza infermieristica è determinante per il buon esito dei trattamenti "di ripristino ". Bisogna rilevare sistematicamente il dolo­ re utilizzando strument i val idati (Visual Analogue Scale VA S ; cfr. par. 6.1.1.), documentarlo utilizzando un diario per il controllo del dolo­ re e somministrare correttamente i farmaci (fans) analgesici. In alcuni casi è possibile infiltrare la zona dello stravaso con farmaci anta­ gonisti, che producono rapidamente effetti apprezzabili anche sul dolore. Raramente si ricorre all'utilizzo di oppioidi. -

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l L DOLORE l N ONCO LOGIA

Trattamento chemioterapico (m ucosite)

La mucosite del cavo orale, più comunemente chiamata stomatite, è un'infiammazione della mucosa che può variare dal semplice arrossamen­ to sino a manifestazioni ulcerative. La mucosite è tra gli effetti collaterali da chemio-radioterapia più inva­ lidanti; nei pazienti oncologici, infatti, la manifestazione orofaringea ha implicazioni di carattere sia psicologico (difficoltà relazionale e alimentare) sia fisico per il forte dolore causato (grado quarto) dalle possibili ulcere. Il tipo di dolore da mucosite è considerato di tipo bruciante, non acuto, perché non ha insorgenza rapida, ma un incremento graduale, non cronico, in quanto la sua durata non supera mediamente i 10-15 giorni; spesso è riconducibile anche a uno stato di immunosuscettibilità del paziente e spesso scompare con la risalita dei globuli bianchi neutrofili. il trattamento della musosite e del dolore da essa conseguente dispone di diverse opzioni, quali interventi per ridurre la tossicità dei chemiotera­ pici, sciacqui orali combinati con anestetici a uso topico, antifungini e antisettici. La buona igiene orale favorisce il ripristino della normale flora delle musose e delle barriere di protezione. Possono essere inoltre utilizza­ ti citoprotettori, agenti modulanti, fattori di crescita. Per il controllo del dolore nelle stomatiti di grado primo e secondo, sono di solito sufficienti i fans, mentre nei gradi terzo e quarto è necessa­ rio anche l'impiego di oppioidi. Gli anestetici orali non hanno a oggi comprovata efficacia, non ci sono evidenze che ne supportino fortemente l'utilizzo, anche se ad esempio la lidocaina e la xilocaina sono consigliati nei pazienti con dolore severo. Fig u ra 2.7. La m u cosite

2. I L DOLO R E O N COLOGICO

L'utilizzo degli oppioidi per via endovenosa trova una buona indica­ zione soprattutto in soggetti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che solitamente sviluppano mucosite severa di grado quarto. Il piano assistenziale si deve articolare su tre momenti fondamentali: • interventi preventivi: prima dell'inizio dei trattamenti è molto impor­ tante la rimozione delle carie e la cura di altre affezioni dentarie, oltre al fatto che l'educazione sull'importanza della corretta igiene dentale e la cura del cavo orale sono fondamentali; • valutazione sistematica della mucosite: ispezionare quotidianamente le condizioni del cavo orale del paziente, utilizzando a tal fine strumenti vali­ dati, quali la scala dell'oMs (cfr. par. 7.1 .1) , che indica grado, segni e i sintomi. Il dolore in questa scala è assente solamente nella stomatite di grado o, ove peraltro si indica l'assenza di tutti gli altri sintomi; • dopo i trattamenti: effettuare una buona pulizia dei denti e delle gengi­ ve dopo i pasti e prima di dormire con uno spazzolino morbido, eseguire gli sciacqui regolarmente, almeno tre volte al giorno, evitare bevande calde (la vasodilatazione è causa di dolore) cibi particolarmente piccanti, fumo e alcool. Radioterapia (m ucosite e dermatite)

Gli effetti sulle mucose attribuibili alla radioterapia sono sovrapponibili a quelli prodotti dai farmaci antineoplastici, per tale motivo il trattamento (soprattutto nei pazienti con patologia testa e collo) di tutti i sintomi correlati e del dolore è lo stesso usato per le stomatiti " farmacologiche". La dermatite da raggi può insorgere anche dopo 3-4 settimane dal trat­ tamento: la zona interessata appare arrossata e dolente come una scottatu­ ra; talvolta è associata a prurito. È necessario applicare i n questi casi opportune misure profìlattiche, quali evitare esposizione al sole o lampa­ de, evitare detergenti aggressivi, profumi alcolici, indumenti stretti. Neuropatia periferica

Per neuropatia periferica si intende un disturbo della funzione del sistema nervoso periferico. Il dolore associato a queste condizioni patologiche è di tipo sporadico o cronico; risulta a volte resistente ai trattamenti. Le cause di neuropatia periferica sono diverse; le più frequenti sono: • diabete; • alcool; 37

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malattie sistemiche; malattie immuno-mediate; tumori; agenti infettivi; farmaci; trauma o compressione; cause idiopatiche.

Uno dei sintomi principali è il dolore. Molti studi hanno proposto diversi termini per definire il dolore neuropatico, incontrando sempre delle perplessità a descriverlo in modo netto; oggi infatti viene categorizzato come " dolore generico " che può manifestarsi sotto forma di formicolio, prurito, sensazione di spilli, bruciore, fitte profonde, scosse elettriche. Il trattamento della neuropatia periferica è molto impegnativo, sia per il curante che per il paziente stesso, orientato soprattutto alla profilassi. I farmaci utilizzati più comunemente sono, per quanto riguarda il tratta­ mento dell'Herpes zoster acuto, i corticosteroidi, che riducono l'incidenza della nevralgia, favorendo la cicatrizzazione cutanea e diminuendo quasi contestualmente la sintomatologia dolorosa. Per il controllo del dolore in genere, vengono utilizzati i fans per dolo­ re a intensità moderata, passando agli oppioidi per dolore severo. L'impiego di farmaci per uso topico come la capsaicina allo 0,025% è stato sperimentato in diversi centri, dimostrando discreta efficacia.

3 Fisiopatologia del dolore di Dario Dini, Mirella Abrignani e Massimo Leandri

3.1. I ntrod uzione

Da sempre gli uomini hanno dovuto affrontare il problema del dolore, tuttavia per arrivare a definire in modo univoco ed esaustivo il dolore si è dovuto attendere il 1979, anno in cui l'International Association for the Study ofPain (IASP) ha elaborato la seguente definizione: « 10 0 mg/d ie. I l m eta d o n e d ovre b b e essere so m m i n istrato con cautela a pazienti a rischio per l ' i nsorgenza di pro l u nga mento d e l l ' i nterva llo QT, ad ese m p io i n caso di a n a m n esi positiva per p r o l u n g a m ento QT, m a lattie ca rd ia c h e a u n o stad io ava nzato, tratta mento concomitante con fa rmaci che possono pro l u ngare i l QT. Ten ere fu ori da l la po rtata dei b a m b i n i . Gravid anza e al lattamento I n presenza d i u n ' evid ente i n ca pacità d e l l a tossicodi­ p e n d ente g ravida d i sospendere l ' uso di ero i na, il medico può decidere l 'attua­ zione d i u n trattamento d i ma nte n i m ento con meta d o ne. Tal e tratta m ento d eve essere p rotratto fi no a l term i n e del l a g ravid a n za a dosa ggi te n d e n zi a l me nte sta b i l i, a l l o scopo d i evitare l ' eventua l e com pa rsa di s i ntom i di astin enza n e l l a madre e n e l feto. Qua lora n ecessa rio, è possib i l e a u m entare le dosi di metado­ n e d u ra nte l e u ltime fasi d e l l a gravi d a nza per ma ntenere adeguato i l l ive l l o d i fa rmaco e d evita re così u n eventua l e a bbandono della tera p ia . Tuttavia, come per o g n i a ltro trattamento fa rmacologico, dovra n n o essere attenta m e nte va l utati gli aspetti di risch io e d i beneficio che esso com porta. La rid uzione del fa rmaco, se i ndispensabi le, d ovrà essere molto g rad uale, dovendosi evita re l ' i nsorgenza d i s i nto m i d i asti nenza. L'eventu a l e sospensione d e l tratta m ento, p e r la q u a l e è i n d ispensa bi le la s u p ervisione di u n o specia lista ostetrico, deve essere effettua­ ta non p rima della 14a settimana d i gestazione e non dopo la 32a onde evitare, rispettiva me nte, il rischio di a borto e di parto preterm ine. l nterazioni Qua nd o la tera pia con fa rmaci i n d uttori del CYP3A4 vien e sosp esa, la dose d i m eta d o n e deve essere ridotta . Gli i n i b itori d e l CYP3A4 ( ca n n a b i n o i d i, c l a ritromicina, d e l a rvidi n a , eritromicina, fl uconazolo, succo d i p o m p e l mo, i n i b ì ­ tori selettivi d e l l a ricaptazion e d e l l a seroto n i na, itracona lzolo, ketoco nalzolo e nefa zod one) posso no p rovocare a u m ento d e l l e concentra z i o n i d i metadone. L' escrezi o n e del m eta d o n e d i m i n u isce in caso di co-so m m i n istra z i o n e c o n fa rmaci che i n i b iscono i l CYP3A4, come a d ese m p io a lc u n i agenti a nti- H IV, a nti­ biotici macro l id i , ci metidi na, a ntifu ng i n i azolici (d a l momento che il meta b oli­ smo del m etadone è mediato d a l l ' isoenzima CYP3A4). I n pazi enti che ass u m o n o fa rm aci che i nfl uenzano la co nd uzione card iaca o fa rm aci che possa no infl u e n ­ za re l'eq u i l i brio elettrolitico si p u ò verificare i l rischio d i eventi ca rdiaci con l'as­ su nzione concomita nte d i m etadone. I n ta l i casi può essere utile l ' esecuzione d i u n ECG . I l metadone può i noltre ra l lenta re l 'asso rb i mento e a u menta re i l meta bo l ismo d i p r i m o passaggio dei suddetti fa rmaci. Gli a ntagon isti deg l i o p p ioidi ( n a l oxo­ ne e naltrexone) svolgono u n 'azione fa rmacologica op posta a q u e l la del meta­ dane. Ta l i fa rmaci possono blocca rne l'azione e provoca re sin d ro m e d i asti n e n ­ z a . La so m m i n istrazione co ncom itante d i metadone e d i fa rmaci che esercita no u n 'a zi o n e d e pressiva s u l l ' s N c può provoca re u n a u m e nto d e l l a d e p ress i o n e resp i ratoria , perta nto si p u ò rendere necessa rio rid u rre la dose d i u n o dei farma­ ci o di entra m b i. L' uso concomita nte d i m etadone e a ntidiarroici (d ifen oxilato, lopera m ide) può porta re a sti ps i severa e poss i b i l mente a ad a u mento di depres21 4

12 .

S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FAR M AC I

sione d el l 's N c. G li a n a l gesici o pp i o i d i com b i nati con a ntim uscari n ici posso n o ca u s a re severa sti p s i o i l eo p a ra l itico, s p ecia l m e nte c o n l ' i m p iego cro n i co. L'octreoti de p u ò ri d u rre l ' effetto a n a l g es i co del m etad o n e e d e l la m o rfi n a, perta nto se si verifica u n a p erd ita o riduzione del contro l l o del dolore, bisogna prendere in considerazione la sospensione d e l l ' octreotide. Effetti i n d es i d erati l risc h i p ri n c i pa l i d e l m eta d o n e s o n o ra p p resentati d a l la d e p ressione res pi ratoria e, in m i nor m is u ra, d a : depressio n e circo l ato ria, a rre­ sto res p i ratorio, s h o c k e a rresto cardia co. Le rea z i o n i n egative osse rvate p i ù freq u e ntemente com p re n d o n o: senso d i vuoto a l la testa, vertig i n i , sedazione, na usea, vomito, sudorazione e i p otensione ortostatica. Alcu n i d i q u esti effetti, più freq uenti in soggetti in tratta mento a m bu latoria le, sono ovvia b i l i tenen do i pazienti sd ra iati. Altre reazio n i negative sono: Sistema nervoso centra le: e ufo­ ria, disforia, debo lezza, cefa lea, i ns o n n i a , agitazione, disorie nta mento e d istu r­ bi visivi. A p pa rato gastroenterico: bocca secca, a n o ressia, sti psi e spasmo d e l l e vie b i l i a ri. A p p a rato ca rdiovasco l a re: rossore a l viso, b radicard ia, pal pitazioni, sven im ento e sincope. Apparato genito urinario: ritenzione u ri n a ria o diffico ltà a l l a m i n zio ne, effetto a ntid i u retico e ridotta l i bi d o e/o i m potenza sess u a l e. M a n ifestazioni a l l ergic he: pru rito, ortica ria, a ltre eruzi o n i c u ta n ee, edema e, ra ra m ente, orticaria emorragica. Sono stati riportati ra ri casi di pro l u n g a me nto d e l l ' i nterva llo QT e di torsione di p u nta. Sovrad osaggio Sintomi. I n segu ito a notevo le s u p erdosa ggio di meta d o n e si m a n ifesta depressione resp i ratoria ( d i m i n uzione del la frequenza respiratoria e/o della capacità vita le, respirazione a l l a C h eyne-Stokes, cia nosi), estrema son no l e nza c h e g i u n g e fi no a l lo stu pore o a l coma, n otevole m iosi, flaccid ità d ei m uscoli scheletrici, c u te fredda e viscida e, talvolta, b radica rdia e i potensione. N e l l ' i perdosaggio g rave, special m ente per via en dovenosa si posso no avere: a p nea, col lasso circo l atorio, arresto ca rdiaco e morte. Trattamento. Biso g n a rivol gere so p rattutto atte n z i o n e a rip risti n a re u n a d e g u ato scam bio respiratorio l i bera ndo le vie aeree e istitue n d o u na ve ntilazione assisti­ ta e control lata. Se u na persona non tol lera nte, special mente un bam bino, p ren­ de o ass u m e per sbaglio una gra n de d ose di meta d o ne, sono dispo n i b i l i effi caci a ntagonisti dei narcotici per contrastare la depressione respiratoria, che è poten­ zia l mente leta le. Il med ico deve ricordare, però, che il metadone è un depresso­ re ad azione protratta (da 36 a 48 ore), mentre g l i a ntagon isti utilizzati per il trat­ ta m e nto d e l sovradosaggio agisco n o per period i assai p i ù b revi ( d a 1 a 3 o re). Perta nto il paziente deve essere conti n u a me nte contro l l ato p e r a ccerta re u n a rico m p a rsa d e l l a depressione respiratoria e deve essere trattato rip etuta mente con l'antagonista dei narcotici, a secon d a delle necessità. Se la diagnosi è esatta e la depressione res piratoria è dovuta solta nto a u n iperdosa ggio di metadone, l' uso di a ltri sti molanti del respiro non è indicato. Un antagonista non deve esse­ re som m i n istrato in assenza di depressione respiratoria o ca rdiovascolare c l i n i ­ ca me nte significativa.G i i a ntagonisti d e i narcotici som ministrati p e r via endove­ nosa ( na loxon e, n a l o rfina e leva l lorfa no) sono fa rmaci di elezione per eliminare 215

l L DOLORE l N ONCO LOGIA

i si nto m i di i ntossicazione. Questi fa rmaci devono essere som mi n istrati ri petuta­ me nte fi no a q u a n d o le co n d i z i o n i d e l paziente non resta no sodd isfacenti. I l risch io c h e l'a ntagonista d ei na rcotici deprima u lteriormente la res p i razione è meno p ro b a b i l e se si usa il naloxone: a seco n d a d e l l ' i nd icazion e dovra nno esse­ re i m p iegati ossigeno, liq u id i endovena, vasop ressori e altre m isure di sostegno. Proprietà farmacol ogiche Il m etadone c l o ridrato è un a na l gesico o p p ioide d i s i nte­ si, avente attività fa rmacologiche q u a ntitativa m ente s i m i l e a q ue l l e d e l l a morfi­ n a , verso la q u a l e mostra to l lera b i lità croc iata . l l m etadone p rovoca u n a s i n d ro­ m e da astinenza s i m i l e a l la morfi na, d iversifica ndosi per l ' i n izio più g ra d u a le, un d ecorso media m e nte più d u ra t u ro e co n si ntomi meno gravi. L'uti l izzo per via ora l e provoca u n in izio gra d u a le, u n d i m i n uzione del l ivel lo mass i m o e u n a maggiore d u rata d e l l ' effetto a n a l gesico. I l metadone viene ra p i d a m ente assorb ito dal tratto gastrointesti n a l e e si ritrova n e l p lasma entro 30 m i n uti d a l l a som m i nistrazione per via ora le, raggiu ngendo l e massime concentrazio n i ematiche n e l le 3-4 ore s uccessive. Il metadone viene meta bol izzato sop rattutto a live l lo epatico (a opera d e l l ' isoen­ zima CYP3A4): i p ri n c i p a l i metab o l iti sono escreti con l e u ri n e e n e l la b i l e insie­ me a piccole q u antità d i fa rmaco non m eta bol izzato. Biodispo n i b i lità : 80%. Tem po d i insorgenza d e l l'azione: 30 m i n uti. Tem po a l p i cco d i concentrazione p l asmatica: 4 ore. Em ivita plasmatica: 8-75 o re EV. D u rata d'azione: 4-5 ore d ose singola; 6-12 o re dosi m u lti ple.

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Rel isto r 12 mg/0,6 m i soluzione in ietta bi le® Composizione qual itativa e q uantitativa Ogn i flaco n c i n o d a o,6 mi contiene 12 mg di m eti l n a ltrexon e b rom u ro. Un mi d i sol uzione contiene 20 m g di metil na ltre­ xo ne b ro m u ro. Forma farmaceutica S o l u z i o n e i n ietta b i le: s o l u z i o n e l i m p i d a , steri l e, da i ncol ore a g i a l l o p a l l ido, essenzia l m e nte l i bera da p a rtice l l e visib i li. I nformazioni clin iche Indicazioni terapeutiche. Tratta m e nto d e l la costi p a z i o n e i n d otta da o p p i o i d i i n p a z i e nti co n m a l a ttia ava nzata c h e ricevo no c u re p a l l i ative n e l caso i n c u i la risposta a l l a tera pia lassativa u s u a l e non sia sufficie nte. Posologia e modo di somministrazione. Solo per a d u lti, Relistor d eve essere aggi u n ­ t o p e r i nd u rre ra p i d i movi m enti intestin a l i n e l caso i n c u i la risposta a l la tera p ia l assativa u s u a l e s i a i n suffi c i e nte. La d ose ra cco ma n data d i meti l na ltrexo n e b ro m u ro è d i 8 m g (0,4 m i d i Rel istor) (pazienti i l c u i peso s i a com p reso tra 3861 kg) o 12 m g (0,6 mi di Relistor) ( pazienti i l cui p eso sia com p reso tra 62-114 kg). Lo schema d i s o m m i n istrazione usuale è una d ose singola a giorni a ltern i. I n 216

12 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI base a l l e esigenze c l i n iche possono essere som m i n istrate dosi a inte rva l l i p i ù l u ng h i . l pa zienti posso n o ricevere d u e dosi co n sec utive a d ista nza di 2 4 o re, solo nel caso in cui non ci sia stata risposta ( m ovi m e nto i ntesti n a le) a l la d ose del giorno p recedente. Pazienti il c u i peso sia al di fuori dei l i m iti devono riceve­ re u na dose pari a 0,15 mg/kg del loro peso. li vol u m e di in iezione per ta li pazien­ ti deve essere ca l colato com e seg ue: d ose (mi)

=

p eso del pazi ente ( kg)

x

0,0075

Pazienti con insufficienza renale. In pazienti con g rave i nsufficienza ren a l e (clea ra n ­ ce d e l l a creatin i n a m i n ore d i 30 m l / m i n ) , l a dose d i m etil n a ltrexo ne b ro m u ro deve essere ridotta da 12 mg a 8 mg {0,4 m i di Rel istor) per coloro il c u i p eso sia co m p reso tra 62-114 kg, o da 0,15 mg/kg a 0 , 075 mg/kg per co loro i l c u i peso non sia com p reso n e l l ' i nterva l l o 62-114 kg. N o n sono d is p o n i b i l i dati su pazienti con i nsufficienza ren a l e a l l ' u lti mo sta d i o i n dia l isi, e Rel istor non è racco m a n dato in q u esti pazienti. Pazienti con insufficienza epatica. N ess u n adegua mento d e l l a d ose è necessario in pazienti con i nsufficienza e patica d a l ieve a moderata. Non sono dispo n i b i l i dati su pazienti con grave i nsuffcienza epatica (Ch i l d - Pu g h Class C), e Rel istor non è raccom a n dato i n q uesti pazienti. Pazienti pediatrici. N o n c'è esperienza s u l l' uso di Rel isto r nei b a m b i n i a l d i sotto dei 18 a n n i di età. Perta nto meti l n a ltrexo ne non deve essere usato in pazienti pedia­ trici fi n c h é u l teriori dati non sara n no d isponi b i l i. Pazienti anziani. Non è raccoma ndato ness u n adegua mento della dose in base a l l'età. Somministrazione Rel istor è som m i n istrato come in iezione sottocuta nea. Si racco­ ma nda di ru ota re i siti di in iezione. Non i niettare in zone d ove la pel le è sensi­ b i l e, l ivida, rossa o i n d u rita .A ree con cicatrici o s m a g l i a tu re d evo no ess ere evitate. Le tre aree d e l corpo racco m a n d ate per l ' i n iezio n e di Rel isto r so n o la pa rte s u p eriore d e l l e ga m be, l'addome e la pa rte s u periore d e l l e bra ccia. Rel istor può essere iniettato indipendente me nte d a l l'eventu a l e assu nzione d i cibo. Controindicazi oni l persensibi lità al pri nc i p io attivo o ad u n o q ua lsiasi deg l i ecci­ pienti. L'uso d i metil n altrexon e bro m u ro i n pazienti con nota o sospetta ostru­ zione gastroi ntesti na l e di tipo mecca n ico o addome a cuto c h i r u rgico è contro i n ­ d icato. Avvertenze speciali e preca uzioni d i i mpiego L' attività di meti l n a ltrexo ne b ro m u ­ r o è stata stu d iata i n pazienti con costi pazio n e i nd otta d a op p io i d i . Perta nto Relisto r n o n deve essere util izzato per trattare pazienti co n costi pazione n o n col legata a l l' uso d i o p pioidi . l n caso d i g rave o persistente dia rrea d u ra nte i l trat­ t a m e nto i p a z i e nti d evo n o essere avve rtiti di n o n co nti n u a re la tera p ia co n Rel istor e con s u ltare i l medico. Dati provenienti da studi c l i n ici su ggeriscono che i l tratta mento con meti l n a ltre­ xon e bro m u ro com porta u n a rapida i nsorgenza (media mente entro 30-60 m i n u ­ t i ) d e l movi mento i ntesti na le. Il tratta m ento con m eti l n a ltrexone b ro m u ro non è stato studiato in stud i cli nici 2 17

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di d u rata maggiore a 4 mesi, e deve perta nto essere uti l izzato solo per u n perio­ do di tem po l i m itato. Rel istor deve essere util izzato solo in p a z i e nti c h e ricevo n o c u re p a l l iative. t aggiu nto a l tratta mento lassativo usua le. R e l isto r n o n è racc o m a n d a to i n p a z i e nti co n g rave i ns uffi c i e nza epatica o a pazienti con i nsufficie nza ren a l e a l l ' u ltimo stad io che rich ieda no d ia l isi. L' uso d i m eti l na ltrexon e bro m u ro i n pazienti con colostom ia, catetere p eritonea­ le, malattia d ive rtico l a re acuta o ritenzione feca le n o n è stato stu d iato. Perta nto, Relistor deve essere som m i n istrato con ca utela in q uesti pazienti. Questo medici n a l e contiene meno di 1 m m o l e di sodio (23 mg) per dose (è cioè esse nzia lmente senza sod io). l nterazioni M eti l n a ltrexo n e non i n f l u isce s u l la fa rmacoci netica dei m e d ic i n a l i meta bol izzati d a g l i isoen zimi d e l citocromo P450 (cvP). Meti l n a ltrexone è m i n i ­ m a m e n te m eta b o l i zzato d a g l i isoenzi m i c v P . Stu d i d i m eta b o l is m o i n vitro suggeriscono che m eti l na ltrexone non i n i b isce l'attività d i CYP 1A2, CYP2El, CYP2B6, CYP 2A6, CYP2C9, CYP2Cl9 o CYP 3A4, mentre è u n d ebole i n i bitore del meta bo l ismo d i un mod e l l o d i s u b strato del CYP2D6. In uno stu dio c l i n i co d i i ntera z i o n e tra medicin a l i in soggetti a d u lti masch i sa n i si è evi nto che u n a dose sottocuta n ea d i 0,3 mg/kg d i m eti l n a ltrexon e non i nfl uisce significativa m ente s u l m eta bol ismo d e l destrometorfa no, un CYP2D6 substrato. L' i nterazione potenzia le tra fa rmaci, co l l egata al transporter cation ico o rga n ico (ocr), tra meti l n a ltrexo ne e un ocr i n i bitore è stata studiata in 18 soggetti sa n i confronta ndo i p rofi l i fa rmacocinetici a d ose singola d i m eti l n a ltrexon e prima e d o p o la som m i n istrazione di dosi m u lti p l e da 400 mg d i cimeti d i n a . La cleara n ­ ce ren a l e di metil naltrexon e era ridotta i n seg u ito a l la som m i n istrazione d i dosi m u lti p l e d i ci meti d i n a (da 31 1/h a 18 1/h). A o g n i modo ciò h a co m p ortato solo u n a m i n i ma rid uzione della clea ra n ce tota le (da 107 1/h a 95 1/h). In consegu e n ­ za d i c i ò ness u n a variazione significativa nei i'Au c del meti lna ltrexone, i n aggi u n­ ta a l la C max, è stata osservata p ri ma e d o p o la som m i n istrazione d i dosi m u lti­ ple d i cimetidina. G ravidanza e allattamento Non vi sono d ati adeguati rig u a rda nti l ' uso d i m eti l n a l ­ trexo n e b ro m u ro i n d o n n e i n gravida nza. G l i stu d i co n dotti s u a n i m a l i h a n n o evidenziato u n a tossicità ri p rod uttiva a d alte dosi. I l ris c h i o potenzi a l e p e r g l i esseri u ma n i n o n è noto. Rel istor n o n deve essere usato d u ra nte l a gravida nza, se non in caso d i asso l uta necess ità. N o n è n oto se il meti l n a ltrexo n e b rom u ro è escreto n e l latte u m a n o m aterno. Stu d i eseg u iti su a n i m a l i hanno mostrato che meti l naltrexon e b rom u ro è escre­ to n e l latte materno. La decisio n e s u l l 'eventu a l ità di co nti n u a re/i nterro m p e re l ' a l latta mento a l seno o se conti n uare/i nterrompere la tera pi a con Rel istor d eve essere p resa ten endo in considerazione il beneficio del l ' a l latta mento al seno per il b a m b i n o e i l benefic io della tera p ia con Rel istor per la donna. Effetti su l l a capacità di guidare veicoli e sull 'uso di macchinari Non sono stati effet­ tuati stud i s u l l a ca pacità d i g u idare veico l i e s u l l ' uso d i macc h i nari. Com u n q ue, tratta ndosi di un a ntag o n ista p eriferico p u ro escl usivo degli op pioidi, la p ro b a 218

12 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI b i l ità c h e meti l n a ltrexo n e i nfl u enzi ta l i attività è b assa . Potre b bero verificarsi capogiri, e ciò potrebbe i nfl u e nzare la g u ida o l' uso d i macc h i n a ri . Effetti indesiderati Le p i ù co m u n i rea zioni avverse co l l egate a l fa rmaco in tutti i pazienti esposti a m eti l na ltrexon e bro m u ro d u ra nte tutti g l i stu d i contro l l ati con p l a cebo era no d o l o re addo m i n a l e, na usea, d i a rrea e flatu l enza.G enera l m e nte q ueste reazioni era n o da l ievi a moderate. Le reazioni avverse sono classificate i n : mo lto co m u n e (� 1/10 ); com u n e (� 1/100, < 1110 ) ; non co m u ne (� 1/1. 000, < 1!10 0 ) ; raro (� 1110.000, < 1!1.000); molto raro ( < 1/lo.ooo), non nota ( la frequenza non p u ò essere defi n ita s u l l a base d a i dati d is po n i b i li ) . A l l ' i nterno d i ciasc u n a classe di freque nza, gli effetti i n d esiderati sono riportati in ord i n e decrescente di gravità. Patologie del sistema nervoso. Co m u n i: ca pogiri. Patologie gastrointestina li. M o lto co m u n i : d o l o re a d d o m i n a l e, na usea, flatu l enza, d ia rrea. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo. Com u ni: reazio n i n e l sito d ' i n iezione (es. sensazio n e p u n gente, bruciore, dolore, rossore, edema), iperid rosi. Sovradosaggio Non sono stati riportati casi di sovradosaggio d u rante g l i studi clin ici. In u n o stud i o su volo ntari sa n i si è n otata i potensione ortostatica associata a u n a dose di 0,64 m g / kg s o m m i n i strata come u n b o l o e n d ovenoso. I n caso d i sovra d osaggio, seg n i e sinto m i d i i potensione ortostatica devono essere m o n i­ to rati e i l medico deve essere i nfo rmato. I l trattamento deve essere i n i ziato i n modo a p p ro p ri ato. Proprietà farmacologiche Proprietà farmacodinamiche. Pharmacothera peutic group: Antagon isti periferici dei recettori per g l i oppioidi. ATC Code: A06AH 01. Modo di azione. M eti l na ltrexone b ro m u ro è un a ntagon ista selettivo degli o p p io i­ d i l egantisi a l recettore m u . Stud i i n vitro h a n no d i mostrato c h e m eti l n a ltrexon e è u n a ntagonista a l recettore m u-oppi oide (costa nte di i n ib i zione [Ki] 28 n M), co n potenza 8 vo lte m i n o re p e r i recetto ri deg l i o p p io i d i d i t i p o ka p p a ( K i 230 n M ) e affi n ità molto ridotta per i recettori degli oppioidi d i tipo delta. Esse ndo u n ' a m m i n a quaternaria, l ' a b i l ità di m eti l n a ltrexon e d i attraversare la ba rriera ematoencefa l ica è l i m itata. Ciò consente al m eti l n a ltrexo n e di a g i re co m e a nta g o n ista m u - o p p i o i d e a l ive l l o p e riferico i n tessuti q u a l i i l tratto gastro i ntesti na le, senza inte rfe rire con g l i effetti a n a l gesici o p p ioido- med iati sul sistema nervoso centra le. Efficacia e sicurezza clinica. L' efficacia e la sicu rezza di meti l n a ltrexon e bro m u ro n e l trattamento d e l l a costi pazion e i ndotta da o p p ioidi i n pazienti che ricevono c u re p a l l iative è stata d i m ostrata i n d u e stu d i c l i n i c i i n d o p p io cieco ra n d o m i zzati, placebo-control lati. l n ta l i stud i l'età media era d i 68 a n n i (i nterva l lo 21-100); 51% era n o d o n ne. In entra m b i gli stud i i pazienti aveva no una m a l attia i n fase term i­ n a l e e u n ' a s p ettativa d i vita l i m itata, per la maggior pa rte d i loro la d i a g n osi primari a era ca ncro i n c u ra b i le; per a ltri la diagnosi p ri m a ria era B PCO ( b ron co­ p n e u mopatia cro n i ca ostruttiva ) /enfisema a l l ' u l ti m o sta d io, m a lattia card iova=

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sco l a re/i n s uffic i e n z a ca rd iaca, m a lattia di A l z h e i m e r/ d e m e n zi a , H IV/A I D S , o a l tre m a l atti e in fa se term ina le. Pri ma del lo scree n i n g i pazienti aveva no u na costi pazione i n d otta da o p p ioidi defi n ita come meno di 3 movi menti i ntestin a l i n e l l a settim a n a p recedente o ness u n movimento i ntestin a l e da più d i 2 giorni. Lo studio 301 ha confrontato i l meti l naltrexone b ro m u ro som m i n istrato come u na d ose singola sottocutanea, i n doppio cieco, da 0,15 mg/kg o da 0,3 mg/kg, verso placebo. La dose in doppio cieco era segu ita da u na som m in istrazione in aperto per u n periodo di 4 settima ne dove metilnaltrexone b romuro poteva essere util izzato q u a n d o n ecessario, con una freq uenza non maggiore di u n a dose nell'arco di 24 o re. D u ra nte entra m b i i periodi di stu d io i pazienti conti n uava no il loro regime lassativo usua le. Un tota le d i 154 pazienti (47 trattati co n 0,15 mg/kg di metilna ltre­ xone b ro m u ro, 55 con 0,3 mg/kg di meti l n a ltrexon e b ro m u ro, 52 con p lacebo) sono stati trattati in un periodo a doppio cieco. L'endpoint p rimario era la propor­ zione di pazienti con eva cuazione senza tera pia lassativa di rescue entro 4 ore d a l la dose i n doppio cieco del medicinale in stud io. l pazienti trattati con metilnaltrexone b ro m u ro aveva no un tasso sign ificativa mente più alto di eva cuazione entro 4 ore d a l la dose in doppio cieco (62% per 0,15 mg/kg e 58% per 0,3 mg/kg) rispetto ai pazienti trattati con p la cebo (14%); p < o,ooo1 per ogni dose rispetto al placebo. Lo studio 302 ha com pa rato i n doppio cieco dosi sottocutanee di metil na ltrexone b ro m u ro som m i nistrato a giorni alterni per 2 settim a n e, verso p lace bo. D u ra nte la p rima setti mana (giorni l, 3, s. 7) i pazienti riceveva no 0,15 mg/kg d i meti l n a ltre­ xon e b ro m u ro o p la ce bo. Nella seco nda settimana, la dose assegnata a un pazien­ te poteva essere a u m entata a 0,30 mg/kg se il paziente aveva avuto 2 o m e n o evacuazioni senza tera pia lassativa di rescue fino a l giorno 8 . I n q ua lsiasi momen­ to la dose assegnata a u n paziente poteva essere ridotta sulla base del la tol lera bi­ lità. Sono stati anal izzati dati d a 133 pazienti (62 trattati con meti lnaltrexon e b romu­ ro, 71 con p lacebo). Due era n o gli end point prima ri: p roporzion e di pazienti con eva cuazione senza tera p ia lassativa di rescu e entro 4 o re d a l l a prima dose del medici nale i n studio e p roporzione di pazienti con evacuazione senza tera pia lassa­ tiva di rescu e entro le 4 ore successive ad al meno 2 delle p rime 4 dosi del medici­ n a l e. l pazienti trattati con metil na ltrexone b ro m u ro avevano un tasso più a lto di evac uazione entro 4 o re d a l l a p ri ma d ose (48%) rispetto a i pazienti trattati con p lacebo (16%); p < o,oo o1. 1 pazienti trattati con metil na ltrexone b rom u ro avevano a nche u n tasso significativa mente p i ù alto d i eva cuazione entro l e 4 ore successi­ ve ad a l meno 2 del l e p ri m e 4 dosi del medici nale (52%) rispetto ai pazienti tratta­ ti con placebo (g%); p < 0,0001. La consistenza delle feci non era significativa men­ te migl iorata in pazienti che aveva no a l basa le feci morbide. In entra m b i g l i studi nessu n a p rova suggeriva effetti differenti in funzione di età o sesso s u l l a sicurezza o efficacia. L'effetto s u l l a razza non poteva essere a n a l i zzato i n q u a nto la p o p o lazione in studio era in p red o m i n a nza ca ucasica ( 8 8%). Il mante n i mento nel tem po d e l l a risposta è stato d i mostrato n e l l o studio 302, nel q u a l e il tasso d i risposta di eva c ua z i o n e era sta b i l e d a l l a 1 a a l la 7 a dose n e l corso d i u n periodo in doppio cieco d i d u e setti m a n e. 220

1 2 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI L' efficacia e l a s i c u rezza d i m eti l n a ltrexon e b ro m u ro sono state i noltre d i mo­ strate in un tratta mento in a perto so m min istra ndo i l fa rmaco dal 2° giorno fi no a l la 4a setti m a na nello stud i o 301, e n e l l' estensione di 2 stu d i i n a p e rto (301EXT e 302EXT) nel q u a l e m eti l n altrexone b ro m u ro è stato d ato q u a n d o necessa rio fi no a 4 mesi (solo 8 pazienti fi n o a q uesto momento). Un tota le di 136, 21 e 82 pazien­ ti h a n n o ricevuto a l me n o una dose i n a perto rispettiva m ente n eg l i stu d i 301, 301EXT e 302 EXT. Rel istor è stato somm i nistrato ogn i 3 , 2 giorni ( interva l lo med i o tra le dosi - co n u n ra nge d i 1-39 giorni). I l tasso di risposta a l l'eva cuazione è ri masto costa nte d u ra nte lo studio d i esten­ sione per quei pazienti che h a n n o co nti n uato il trattamento. Non è stata risco ntrata a l c u n a sign ificativa relazione tra la dose di o p p i oidi a l basa l e e l a ris posta a l l 'eva c ua zi o n e i n p a z i enti trattati co n m eti l n a ltrexo n e bro m u ro i n q u esti stu d i . I n oltre l a dose d i o p p i oidi media giorn a l iera non va ria­ va sign ificativa m ente da q uel la al basale sia nei pazienti trattati con m eti l n a ltre­ xon e b ro m u ro che nei pazienti trattati con p lacebo. Non ci sono state modifiche c l i n ica mente rilevanti rispetto a i pu nteggi del dol ore rilevati a l basa le nei pazien­ ti trattati con meti l na ltrexon e b ro m u ro o con p l acebo. Effetto sulla ripolarizzazione cardiaca. In uno studio ra n d o m izzato i n doppio cieco a gru p p i p a ra l l e l i basato s u l l a va l utazione del l ' EcG sono state som m i nistrate dosi singole sottocuta nee di meti lna ltrexone b ro m u ro (0,15, 0,30 e 0 , 50 mg/kg) i n 207 vo lonta ri sa ni; ness u n seg nale di p ro l u n ga m e nto d e l l ' interva l l o QT/QTC o ness u­ na evid e n za di u n effetto s u pa ra m etri di ECG seco n d a ri o s u l l a m o rfo l o g i a d e l l ' o n da E C G s o n o stati riscontrati n e l confronto c o n p lacebo e con i l g r u p p o d i contro l l o positivo (400 mg d i moxifloxacina som min istrata o ra l m ente). Proprietà fa rmacocinetiche Assorbimento. M eti l n a ltrexo n e b ro m u ro è assorb ito ra p i d a m e nte, con p ic c h i d i concentrazione (Cmax) ra ggi u nti a p p ross i m ativa mente a l la 0 , 5 ora su ccessiva a l la som min istrazione sottocuta nea. La Cmax e l ' a rea sotto la c u rva concentra ­ z i o n e p la s matica-te m po ( A u c ) a u menta n o a l l ' a u m e nta re d e l l a d ose d a 0 , 15 m g / kg a 0 , 5 m g/ kg i n m a n i e ra p ro p o rz i o n a l e a l la dose. La b i o d i s p o n i b i l ità assol uta di u na dose sottocuta nea di 0.30 mg/kg rispetto a u n a dose e ndoveno­ sa di 0,30 mg/kg è p a ri a l l ' 82%. Distribuzione. M eti l n a ltrexone è d istri b u ito moderata mente a l ivel lo tissuta le. Il vol u ­ m e d i distri b u z i o n e a l l ' o m eosta s i ( v s s ) è a p p ross i m ativa m e nte 1,1 1 / kg. Meti l n altrexone è m i n i m a m e nte legato a l le p roteine p l asmatic he (11,0-15,3%) come d etermi n ato da l la d i a l isi a l l ' eq u i l ib rio. Metabolismo. M etilnaltrexone è m etabol izzato in modesta q ua ntità nell' uomo in base a l la q u antità di m eta boliti di meti l na ltrexone recu perati d u ra nte la fase di escre­ zione. La conversione neg l i isomeri del 6 m etil naltrexolo e meti l na ltrexone solfa­ to sem bra essere il primo passaggio metabol ico. Ogn u no degl i isomeri del 6 metil n a ltrexo lo h a attività a ntagon ista moderata m ente m i n o re del meti l n a ltrexo ne b ro m u ro, e una esposizione a p p rossimativa mente più bassa del l'8% dei materia­ li relativi al p rodotto nel plasma. M etil n altrexone solfato è un meta bolita inattivo e p resente nel p lasma a u n l ive l lo a p p rossimativam ente p a ri a l 25% dei materiali 221

l L DOLORE l N ONCO LOGIA

relativi a l prodotto. La N-demetilazione del meti lnaltrexone per genera re naltre­ xon e non è sign ificativa, incidendo solo per lo 0,06% della dose so m m inistrata. Escrezione. M eti l n a ltrexone è e l i m inato p r i n c i p a l mente come p ri n c i p i o attivo i mmo­ d ificato.Ci rca metà d e l l a dose è escreta con l e u ri n e e un po' m e n o con l e feci. L'emivita term i n a l e (t 1!2) è a p pross i mativa m ente d i 8 o re. Popolazioni speciali. l nsuffi ci e n za epatica: l ' effetto d i un a i ns ufficienza e patica da l ieve a moderata s u l l ' esposizi o n e sistem ica al metil n a ltrexo ne è stato stu d i ato in 8 soggetti, con C h i l d-Pugh Class A e 8, co nfronta n d o l i a soggetti sa ni. l ris u l ­ tati non h a n n o mostrato ness u n effetto sign ificativo d e l l o status d i i n sufficienza epatica s u i i ' A u c o la Cmax del m etil n a ltrexone. L'effetto di u n a g rave i n s uffi­ cienza epatica s u l l a fa rmacoc i n etica del meti l n a ltrexo n e non è stato stu d i ato. I nsufficienza renale: in uno studio d i volontari con g ra d i varia b i l i di i n suffcienza renale riceventi u n a dose singola di 0.30 mg/kg di meti l na ltrexon e b ro m u ro, l'in­ sufficienza rena l e aveva u n effetto ma rcato s u l l'escrezione renale del meti l na ltre­ xone. La clea ra nce renale del m etilnaltrexon e d i m i n u iva a ll'au menta re del la seve­ rità d e l l ' i n s ufficienza rena le. U n a g rave i nsufficienza re n a l e co m p o rtava u n a d i m i n uzione del la clea ra n ce renale d e l m eti lna ltrexon e da 8 a 9 volte; com u nq ue, ciò risu ltava i n un a u mento d i solo 2 volte nell'esposizione total e al meti l na ltrexo­ ne ( A u c ) . La Cmax non era modificata i n modo significativo. Non sono stati effet­ tuati studi su pazienti con i nsuffcienza renale a l l ' u ltimo stadio necessita nti dia l isi. Pa zienti ped iatrici: n o n sono stati condotti stu d i n e l l a popolazione ped iatrica. Pazienti a nzia n i : i n u n o stu d i o com p a rativo dei p rofi l i fa rmacoci n etici di dosi endovenose singole e m u ltiple d i meti l naltrexone a u na dose d i 24 mg tra sogget­ ti sa n i , giova n i (10 soggetti, 18-45 a n n i ) e a nzia n i (10 soggetti, da 65 a n n i in ava n­ ti), l'effetto dell'età s u l l 'esposizione a l m eti l n altrexone è risu ltato m i n imo. l l ivel­ li a l lo steady state d i C m ax e AUC neg l i a n zia n i era n o 545 n g/ m l e 412 n g / m l rispettivamente, ovvero a p p rossi mativa mente 8,1% e 2 0 % magg iore di q u e l l i nei soggetti giova ni . Perta nto non è racco m a n d ato n ess u n adeg u a m e nto del dosag­ gio i n base a l l 'età. Sesso: non sono state osservate sign ificative d ifferenze in fu nzione del sesso. Peso: u n'a n a l isi i ntegrata di dati farmacoci netici in soggetti sa n i ha i nd icato che l ' es posizio n e al meti l n a ltrexo n e adeg u a n d o la dose in b ase a l peso ( m g / kg) a u mentava p roporzion a l mente a l peso corporeo. L'esposizione media al meti l na l­ trexon e a 0 ,15 m g/kg, i n un i nterval lo di peso da 38 a 114 kg, era 179 ng•h/ml ( i nter­ va l lo: 139-240). Ta le esposizione per u na dose di 0,15 mg/kg può essere ra ggiu nta con u n adeguamento del dosaggio basato su fasce di peso util izza ndo u na d ose d i 8 mg n e l caso i n c u i i l peso corporeo s i a com p reso i n u n i nterval lo tra 3 8 kg e mi no­ re d i 62 kg e u na dose di 12 mg nel caso in cui il peso corporeo sia com p reso tra 62 e 114 kg, consentendo u na esposizione media d i 187 ng•h/ml (i nterva l lo: 148-220). I noltre l ' a n a l isi ha mostrato che u na dose pa ri a 8 mg per pesi corporei com p resi in un interva l lo tra 38 kg e mi nori di 62 kg e u na dose pari a 12 m g per pesi corporei com p resi tra 62 e 114 kg, corrispondono a dosi medie di 0 ,16 mg/kg (interval lo: 0,210,13) e 0,16 mg/kg (i nterva l lo: o,1g-o,11) rispettiva mente, in base a l la distrib uzione dei pesi corporei dei pazienti pa rteci p a nti a g l i stud i 301 e 302. 222

12 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI Dati preclinici di sicurezza. l dati non-cli nici n o n rive l a n o rischi p a rtico l a ri per l' uo­ mo sulla base di stu di convenziona l i di safety farmacology, tossicità a dosi ri pe­ tute e genotossicità. G l i effetti ca rdiaci sono stati osservati in a l c u n i stud i n o n ­ c l i n ici s u i can i ( p ro l u ngamento dei potenzi a l i d 'azione n e l l e fi b re del P u rkinje o p ro l u ngamento d e l l ' i nterva l l o orc) . I l mecca n ismo di ta l e effetto n o n è noto; a ogn i modo sem b ra non coinvolgere i l ca n a l e ion ico ca rd iaco d i tipo u m a n o del potassio (H E RG ) . I n iezioni sottocutan ee di Rel istor a 150 mg/kg/die d i m i n u iva no la fe rti lità nei ratti. Dosi fino a 25 m g / kg/d ie (18 vo lte l 'esposizio n e [Au c ] n e l l ' u o m o a dosi sottocuta nee d i 0,3 mg/kg) non hanno i nfl uenzato la fertil ità o la performa nce riproduttiva general e. Non ci sono state evidenze di teratogen icità nei ratti o nei top i . l n iezioni sottocu­ ta nee d i Relisto r a 1501100 mg/kg/die nei ratti po rtava a progenie con pesi più bassi; dosi fi n o a 25 mg/kg/die (18 volte l 'esposizione [Au c] n e l l ' u o m o a dosi sottocuta nee d i 0,3 mg/kg) non aveva no effetto sul travag li o, p a rto o sopravvi­ venza e crescita della p rogen ie. M eti l n a l trexone b ro m u ro è escreto attraverso i l latte d i ratti che a l latta no. Sono stati effettuati stud i i n ratti e ca ni giova n i . A seg uito d i i n iezione endovenosa di metil na ltrexon e b ro m u ro, si è scoperto che i ratti giova ni sono più sensib i l i dei ratti a d u lti a Ila toss ic ità correl ata a l m e ti l n a l t rexon e. Nei ratti g iova n i, d o p o som m i n istrazione endovenosa d i meti l n a ltrexo ne b ro m u ro p e r 1 3 setti ma ne, i sintomi c l i n ici avversi (incidenze di convu lsioni e res piro d ifficoltoso) si verifica­ va n o a dosaggi (2: 3 mg/kg/giorno) ed esposizioni (5.4 volte l'esposizione [Auc] osservata negli esseri u ma n i ad u lti a d osi sottocuta nee d i 0,15 mg/kg ) più basse di q u e l le che causava no u na tossicità s i m i l e a q ue l l a riscontrata nei ratti a d u lti (20 m g / kg/giorno). Non si sono verificati effetti avversi nei ratti giova ni a dosi d i 1 m g/ kg/giorno o n e i ratti a d u lti a dosi d i 5 m g / kg/giorno ( rispettiva m ente 1,6 vo lte e 7, 8 volte l ' esposizio n e [Au c] osservata n eg l i esseri u ma n i a d u lti a dosi sottocuta nee di 0,15 mg/kg ) . A seg u ito d i in iezione en dovenosa d i meti l na ltrexone bro m u ro p e r 1 3 setti mane, è stata osservata tossicità correlata a l meti l na ltrexo n e sia nei ratti g iova n i che nei can i a d u lti. Nei ca n i giova n i e ad ulti, d o po som m i nistrazione d i metil na ltrexo n e b ro m u ro a dosi d i 20 mg/kg/giorno, s o n o stati osservati si ntomi c l i n ici i n d icativi di tossicità a ll ' s N c e prol u nga mento dell'interva l lo ore. Non si sono verificati effet­ ti avversi nei ca ni giova ni o a d u lti a dosi di 5 mg/kg/giorno (44 volte l'esp osizio­ ne [Au c] osservata n eg l i esseri u m a n i a d u lti a dosi sottocutanee di 0,15 mg/kg). Non sono stati effettu ati stud i d i ca ncerogen icità con Relistor. I nfo rmazioni farmace utiche Elenco degli eccipienti: sodio c l o r u ro, sodio ca lcio edetato, g l ic i n a c l o ridrato, acqua per prepa razioni ini etta b i l i, acido cl orid rico (per correggere p H) , sodio id ross i­ do ( p e r co rreggere pH). Incompatibilità: i n assenza d i stud i d i i ncom p ati b i l ità, q u esto medic i n a l e non deve essere miscelato con a ltri p rodotti. Periodo di validità: 2 a n n i 2 23

l L DOLORE l N ONCO LOGIA Validità del prodotto nella siringa: a ca usa d e l la sensi b i l ità a l la l uce, la sol uzione in iet­ ta b i le deve essere util izzata entro 24 ore. Conserva re a tem pe ratu ra i nferiore a 30 oc. Tenere il fla co n ci n o nel confezionamento esterno per p roteggere il medici n a l e d a l l a l uce. Natura e contenuto del contenitore. F l a co n ci n o da utilizzarsi u n a sola volta i n vetro fl i nt, traspa rente, d i tipo 1 , con ta p p o i n gom m a buti l ica g rigia, e sigi l l i in a l l u m i n io con cap p u ccio rimovibi le. Ogni flaco n c i n o contiene o,6 mi d i sol uzione in ietta b ile. le p resentazio n i d i Rel istor sono: 1 flaconcino di sol uzione i n i etta b i l e 2 flaco n c i n i d i sol uzione i n ietta b i l e 2 sirin ghe steril i p e r in iezione d a 1 m i c o n a g o p e r in iezione retra i bile 4 salviettine a lcool i m bevute 7 fla co n c i n i di sol uzione i n i etta b i l e 7 siringhe sterili per i n iezione da 1 m i con ago per i niezione retra i b i l e 14 sa lviettine a l cool i m b evute. •

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È poss i b i l e che non tutte le confezio n i siano com mercia lizzate. Precauzioni particolari per lo smaltimento: il medicin a l e non utilizzato e i rifi uti deri­ vati da tale medic i n a l e d evono essere sma ltiti in conformità a l la normativa loca­ le vige nte.

M O R FINA CLO R I D RATO

M o rfina cloridrato® Co m posizione qual itativa e qua ntitativa Fia la da 10 mg/2,5 m i = morfi na c l o rid rato 10 mg. Fia la da 20 m g /2,5 m i = m o rfina c l o rid rato 20 mg. Fia la da 100 mg/10 m i = m o rfi na cloridrato 100 mg. Fia la da 200 m g/10 m i = morfi na c loridrato 200 mg. Fia la da 50 mg/5 m i = morfi n a clori d rato 50 mg. Fia la da 100 mg/5 m i = morfi n a clori d rato 100 mg. Forma farmaceutica Soluzione i n i etta b i le per uso endovenoso, e p i d u ra le, i ntra m u­ sco l a re e sottocuta n eo. I n d i cazioni terapeutiche Dolori cronici intensi e/o resiste nti a g l i a ltri a ntidolorifici, in pa rtico l a re dolori di o rigine ca ncerosa. I nfa rto del m iocardio. Edema p o l m o n a re acuto. Per la rem issio n e p rol u n gata del d o l o re g rave o molto g rave (come i l d o l o re oncologico) resistente a g l i a n a l gesici di minor pote nza. Posologia e modo d i somm i nistrazione Nel dolore acuto: per i n iezione sottocuta2 24

12 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FAR M ACI nea o i ntra m usco l a re, alla dose di 10 m g d a ripetere, se n ecessa rio, o g n i 4 ore; nel d o l o re posto p e ratorio, per i n i ezio n e e p i d u ra l e, a l la dose di 2-4 m g. N e l l'edema p o l m o n a re a cuto: per i niezi o n e endovenosa l enta (2 mg/m i n) , fi no a 5-10 mg. N e l l ' i nfa rto del m ioca rdio: per i n i e z i o n e e n d oven osa l enta ( 2 mg/m i n ) , 1 0 mg segu iti, s e n ecessa rio, d a a ltri 1 0 mg. Il dosaggio d i pende d a l l a g ravità del d o l o re, d a l l 'età d el paziente e della p rece­ dente tera pia a n algesica. Adu lti e ado lescenti oltre 12 a n n i di età: n rm a l mente un paziente con dolore g rave dovrebbe in iziare con 10-30 mg di morfi na clori­ d rato o g n i 12 ore. Pazienti con basso peso corporeo richiedono u n a d ose i n izia­ le più bassa. La morfina va som m i nistrata con cautela e i n dosi ridotte n e l pazien­ te a n zia no e in p resenza d i ridotta funzi ona l ità re n a l e o epatica. L' a u m e nto di i ntensità del d o l o re rich iederà un i nc remento del dosaggio di morfina. La d ose corretta per og n i paziente dovre b b e essere q u e l l a s uffi ciente a l co ntrol l o d e l do l o re n e l l ' a rco di 1 2 ore senza, o con tollera b i l i, effetti col latera l i . G e n e ra l mente i l dosaggio di 200 mg va riservato al trattamento del d o l o re di origine oncologi­ ca in pazienti che to l l era n o la morfina e i l c u i tratta mento richiede dosi giorna­ liere su periori a 200 mg. Educazione terapeutica Tutte l e i n dicazioni sopra descritte legate a l la som m i n istra­ zione di m o rfi na c loridrato, devono essere considerate nel p rogra m m a di educa­ zione tera p eutica rivolto a l paziente, fa m i l ia re-caregiver. Controin dicazioni I n caso d i i persensi b i l ità a l la morfi na e a i s u o i derivati. Tutte le forme d i addome ac uto con i l e o para l itico. I n g ravida nza e d u ra nte l ' a l latta men­ to. Negli stati d i depressione d e l l ' s N c ( i n p a rtico l a re q u e l l i i n d otti d a a ltri fa rma ­ ci com e i p notici, sedativi, tra n q u i l l a nti ecc.), n e l l ' a lcol ismo a cuto, nel d e l i ri u m tremens, n e i tra u matism i c ra n ici e i n tutte le condizioni d i ipertensi o n e endo­ cra nica, neg l i stati co nvu lsivi, n e l l a ins ufficie nza res p i ratoria e n e l l ' i nsufficienza epatoce l l u la re g rave. D u ra nte u n attacco di asma bronchiale, i n caso di scompen­ so ca rdiaco seco n d a rio a d affezio n i c ron i c h e d e l p o l m o n e e d o p o i nterventi c h i ru rgici s u l l e vie b i l i a ri. M o rfina e fa rmaci i n i bitori delle monoa minoossidasi ( I MAO ) : diverse schede tec n i c h e d i na rcotici a n a l gesici e a n che a l c u n i testi d i fa rmacologia sottol i n e a n o come contro i n d i cato l ' uso d e l l a morfi na i n pazienti i n tera pia con I MAO. Di fatto, è a ccertato che l'associazione d i meperid i n a co n I MAO può d a r l uogo a g ravi reazioni q u a l i i ntensa depressione o sti m o lazione res p i ra ­ toria, d el irio, i perpiressia e convu lsion i; ma ness u n a i nterazione avversa è stata ripo rtata co n a ltri na rcotici-a n a l gesici. Speci a l i avve rte n ze e p reca uzioni per l ' u so La som m i n istra z i o n e di m o rfi n a , specie se p ro l u ngata, determ i n a l a com p a rsa d i to l l e ra nza e d i p e n d e n z a . La to l l e ra n za a l l ' effetto a na l g es i c o d e l la m o rf i n a si p rese nta co m e rid u z i o n e p rog ressiva d e l l ' efficacia e d e l l a d u rata d e l l ' a n a l gesia e com porta, co me conse­ g u e n za , u n a u me nto del dosaggio. La to l l e ra nza a l l ' i n i b izio n e dei centri d e l res p i ro s i svi l u p p a p a ra l lela me nte, per c u i l'aggi u sta mento del dosaggio n o n comporta il risc h i o d i u n a d e p ressione res p i ratoria. Conte m po ra nea m e nte a l la tol l e ra nza a i d iversi effetti d e l l a m o rfi na e con lo stesso m ecca n is m o d 'azione, si svi l u p pa la d i p e n denza. La tol lera nza a i n a rcotici-a n a l gesici non co nsegu e a 225

l L DOLORE l N ONCO LOGIA un fen o m e n o d i desensi b i l izzazio n e recettoria l e, m a è i n d i ce dello svi l u p po d i m ecca n i s m i n e u ro b io lo g i c i d i s e g n o o p p osto r i s p etto a q u e l l i i n d otti da l la sti molazione dei recettori o p p io i d i . Lo sta b i l i rsi d i mecca n i s m i a dattativi (che p res u p pongono la s intesi di n u ove mo leco l e p roteiche) ristab i l isce l'eq u i l i b rio d e l la fu nzione pertu rbata d a l la ripetuta azione fa rmacologica d e l l a morfina. Il n u ovo eq u i l i b rio è sosten uto dalla sti mo lazione dei recettori woppioidi d a pa rte d e l l a m o rfi n a e d a i m ecca n is m i a d attativi m essi i n essere d a l l 'o rga n is m o e perd u ra fi no a c h e la m o rfi na sti mola i recettori w o p p io i d i . I n u n a cond izio ne d i tol l e ra nza, l ' i nterruzio ne della som m i n istrazio n e d i m o rfina evidenzia l ' atti­ vità fu nzio n a l e d i q u esti mecc a n is m i , c h e si rivela i n termi n i d i s i ntom i specu­ l a ri r i s p etto a g l i effetti a c uti d e l na rcotico: i p e ra l gesia e d o l o ra b il ità d iffusa , d ia rrea, m i d riasi, i pertensio ne, b rivid i di fredd o ecc. Questi sinto m i n e l l o ro insieme costitu iscon o la " s i n d ro m e di asti nenza", la c u i co m p a rsa d i mostra l' av­ ven uto svi l u ppo d e l l a d i pendenza. To l l e ra nza e d i p e n d enza si svi l u p pa n o molto l e nta m ente i n c l in ica, se la mo rfi na viene s o m m i n istrata per p reve n i re l ' i nsor­ genza del d o l o re e non al bisog n o. l meccan is m i della tossicod i pen denza con il craving (tossico m a n i a ) d a op piacei p res u p pongono una fase d i a u tosom m i n i­ strazione, c i oè sch e m i posologici e m otiva zio n i a l l a base d e l l 'ass u n z i o n e d i m o rfi na e d e ro i n a d iversi d a q u e l l i p revisti p e r i l contro l l o d e l d o l o re c ron ico i n c l i n ica. Per c u i sono ra ri i casi d i tol lera nza d i g ra d o el evato e d i com porta m e n ­ t i com p u lsivi d i a ppetizione d e l fa rmaco c h e, s e p resenti, p res u p po n g o n o u n in tervento speci a l istico. A n c h e l ' eventu a l e fa se d i i nterruz i o n e d e l l a tera p ia con o p p iacei, da att u a rsi con g ra d u a l ità, non si a cco m p a g n a i n c l i n ica a com p l i ­ c a n ze co m po rta m e n ta l i ; se m p re c h e la ca u sa a l g o g e n a s i a stata ri m ossa. Pera ltro il rischio d i d i pendenza esiste, p e r cui la m o rfina non deve essere util iz­ zata negli stati d o l o rosi sensi b i l i a d a n a lgesici m e n o potenti o nei pazienti che non s i a n o sotto stretta so rveg l i a nza medica. La to l l era nza a g l i effetti fa rmaco­ logici d e l l a m o rfi n a si atte n u a e scom pa re i n pochi g i o r n i dopo l ' i nterruzi o n e, ass i e m e a l la scom p a rsa dei sinto m i d i asti n e nza cioè d e l l a tol l e ra nza . Tutti i p reparati a base di m o rfi na va n n o so m m i n istrati con ca ute la n e i soggetti a n zia­ n i o deb i l itati e nei pazienti affetti da: affezio n i o rga n i c h e cere b ra l i ; d e p ressio­ ne res p i ratoria; affezio n i p o l m o n a ri c ron i c h e ( p a rticola rm ente se acco m p a ­ gnate da i persecrezione b ro n c h i a le) e com u n q ue i n tutte le con d izio n i ostruttive d e l l e vie resp i ra torie e n e i p a z i e nti co n rid otta riserva venti latoria ( c o m e i n caso d i cifosco l iosi e o b esità ) ; m ixed ema o i perti ro i d ismo; insufficienza a d re­ nocorticale, stati i potensivi g ravi e shock; col iche b i l ia ri e in segu ito a c h i ru rgia dei dotti b i l i a ri o u ri n a ri; i p e rtrofia p rostatica; ra l lenta me nto del tra nsito i nte­ sti na le; affezio n i i ntestin a l i di ti po i nfia m matori o o ostruttivo; e p atopatie a cute e cro n i c h e; n efro patie c ron iche. La m o rfi n a , p e r il s u o effetto a na lgesico e p e r la s u a a z i o n e s u l l ive l l o d i coscienza, s u l d i a m etro p u p i l la re e s u l la d i n a m ica res p i ratoria può rendere diffi cile la va l utazione c l i n ica d e l paziente e ostaco l a ­ r e la d i a g n osi d i q u a d ri a d do m i n a l i a cuti. Gravi da nza e allattamento L' uso di m o rfi n a c l o ri d rato, come d i tutti g l i a n a l gesi ­ c i stu p efa centi è d a attu a rsi c o n c a u te l a i n g ravida nza, ten e n d o p resente c h e 226

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S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI

p u ò p rovoca re d e p ressione resp i ratoria n e l neonato se som m i n i strato a cuta­ mente o s i n d rome d' astinenza se som m i n istrato ri petuta me nte. l sa l i d i morfi­ na so n o escreti n e l latte materno. Perta nto, n e l l e do n n e che a l latta no, occor re u n 'attenta va l utazione del rap po rto b e n eficio/risch io e decidere su I l ' o p portu­ n ità di so m m i n istra re il fa r m a co, ri n u n ci a n d o a n utri re al sen o i l l atta nte o, viceversa , p roseg u i re l ' a l l atta mento evita n d o la so m m in istrazione d e l medici­ n a l e. Effetti indesiderati La so m mi nistrazione acuta d i morfina incide su Ile faco ltà psicofi­ siche del l ' i n d ividuo, può prod urre sedazione e son n olenza, ral lenta re le risposte riflesse agli stim o l i estern i e, q u i nd i , ridu rre le p restazioni n e l la g uida d i a utovei­ co li. La tol lera nza a questi effetti insorge in pochi giorni ed è co m p leta dopo qual­ che setti mana. A carico del sistema nervoso centra le: il p rodotto, anche a dosi tera­ peut i c h e, determ ina d e p ressione res p i rato ria e in m i n o r m i s u ra d e p ressione ci rcolatoria. La depressione resp i ratoria è, in genere, d i grado l ieve o moderato e senza conseguenze di rilievo nei soggetti con integrità del la fu nzione respiratoria: tuttavia, p uò i n d u rre g ravi conseguenze nei pazienti con affezio ni bronco- polmo­ na ri come la formazione di a ree di atelectasia. Com u n q ue, a segu ito di som m ini­ strazione ora l e o p a rentera le d i n a rcotici-a na lgesici, è stata segna lata la com p a r­ sa di grave depressione resp i ratoria e ci rcolatoria fino a ll'arresto res p i ratorio e a l col lasso. Altri effetti neurologici segnalati sono: miosi, turbe della visione, cefa lea, verti g i n i , au mento della p ress ione endocra n ica che può agg ravare p reesistenti pato logie del l'encefa lo. Sono ino ltre poss i b i l i mod ificazi o n i psicologiche, co me eccitazione, i nson n ia, irrita b i l ità, agitazione, euforia e d isforia, owero sedazione e astenia, depressione del tono dell'u more, ottundimento mentale e stati di ind iffe­ renza. A carico dell'apparato ca rdiovascolare: la som m i n istrazione acuta d i morfi­ na produce vasodilatazione periferica, rid u ce le resistenze periferich e e attenua i riflessi vasomotori. Questi effetti n o n sono awertiti dal paziente in posizione supi­ na, m a possono dar l u ogo a e pisod i d i i potensione o rtostatica e sincope se il paziente assume la posizione eretta. A q uesti effetti i nsorge tol lera nza dopo poche som m i n istrazioni ripetute a breve distanza di tempo. A ca rico del l'appa rato gastro­ intestinale: la som m i nistrazione acuta di morfi na p u ò p rodu rre nausea e conati di vomito, sia per sti molazione della crz che per una sensibil izzazione a l la sti mola­ zione l a b i ri ntica. La morfina rid uce la secrezione gastrica e d u odena le, a u m enta il tono della m uscolatura liscia i ntestin a le e ral lenta la p rogressione del l'onda p eri­ staltica. Per cui p roduce sti psi di tipo spastico. A ca rico del le vie b i l i a ri: la so m mi­ nistrazione acuta d i morfina p rod uce costrizione dello sfintere di Oddi e conseguen­ te a u m ento della p ressione n e l le vie b i l i a ri, che p uò a ccentua re i l senso d i nausea e fastidio epigastrico e accentua re o scatena re il dolore da col ica biliare. A carico del l ' a p p a rato endocrino: la morfina rid uce l ' i ncrezione del fattore di ri lascio della corticotropina (CRF) conseguente a stress e di gonadoreli ne. Di conseguenza si ha una d i m i n u zione di prod uzione di ACTH e di glu cocorticoidi, così come di L H , FS H e di steroidi sessuali. La morfi na a u menta inoltre l' increzione di p rolatti na, che p u ò accentuare le conseguenze d e l l a ridotta p roduzione d i testosteron e n e l masc hio. I nfine, p u ò a u me nta re la p rod u z i o n e di o rm o n e a ntid i u reti co (AD H ) . A ca rico 2 27

l L DOLORE l N ONCO LOGIA d e l l ' a p pa rato urogenita le: la morfina a u menta il tono m uscolare deg l i u reteri, ma l'effetto è bilanciato d a l l 'olig uria di origine ormo nale. Pro l u nga i tem p i di svuota­ mento della vescica, ma a questo effetto com pare rap ida tollera nza. A ca rico del la cute: la sommin istrazion e acuta di morfina può produrre a rrossamento del volto, del col lo e del le regioni su periori del torace, sudorazion e, p ru rito, orticaria e a ltre eruzion i cutanee. Dolore nel p u nto di i niezione. Sovradosaggio L ' i p e rdosaggio di na rcotici-a na lgesici d eterm i n a g rave d e p res­ sione res p i ratoria, c i rcolato ria e d e l l o stato di coscienza che p u ò p rog redire fi n o a I l ' a rresto resp i rato rio, a l col la sso e a l coma. Altri seg n i d i tossicità a cuta sono m iosi estrema, i potermia e flaccid ità dei m usco l i s c h e l etrici. N e l l a fase di coma s i h a r i l a sc i a m ento d e g l i sfi nteri, i n c l uso q u e l lo p u p i l l a re e, q u i n d i , m i d riasi. So m m i n istra re n a l oxon e p e r via e ndovenosa a d osi com p rese tra 0 , 4 e 2 mg fin o a l risveg l io d e l paziente, c h e deve ri p re n d e re a resp i ra re a uto n o­ m a m ente, evita n d o p e r q u a nto è poss i b i l e d i scate n a re u n a crisi di a sti nenza. Lo stato d i coscie n za va i n seg u ito ma nte n uto som m i n istra n d o i l n a l oxon e p e r infu sione e n d oven a a u n dosaggio che eviti i s i nto m i d i asti nenza, fi no a c h e l e co n ce ntra z i o n i p lasmatiche d i a g o n ista a b b ia n o ra ggiu nto u n l ivel l o d i s i c u ­ rezza. Proprietà farmacologiche Ana lgesici oppioidi: a lcaloidi natura l i d e l l ' o p p io. Azi o n e s u l sistema nervoso centra l e . L a morfi na è d otata d i a z i o n e a n a l gesica centra le; ag isce a n c he s u l to no del l ' u more e p roduce sensazione di benessere ed eufo ria (< 10 m g ) . A d osi più e levate (> 10 mg) i n d uce torpore e meno freq u enteme nte dà eccitazione. S u i centri resp i ratori la morfi na esercita, a p a rtire d a l l a dose tera­ p e utica, u n'azione d e p ressiva . D e p ri m e i centri d e l l a tosse e a gisce s u l centro d e l vom ito (a d osi moderate e nei soggetti che non ha n n o m a i assu nto morfin a , ha u n effetto emetico; a d o s i p i ù forti e con som m i n istrazio n i ri petute, esercita u n 'azione a ntiemeti ca). I nfi ne, la morfina provoca miosi di orig i n e centra le. Ta le seg n o può i ndica re, tal o ra, la p resenza d i uno stato d i i ntossicazio n e cro n ica. Azione sulla muscolat u ra l iscia. La morfi na d i m i n u isce il tono e i l perista ltismo d e l l e fi b re longitu d i n a l i e a u menta i l tono delle fib re circo l a ri, il che determ ina u no s p a s m o d e g l i sfi nteri ( p i l o ro, va l vo l a i l eoceca le, sfi ntere a na l e, sfi ntere d'Oddi, sfi ntere vescica le). Ta le azione s i tra d uce c l i n i ca me nte in fen o m e n i di stitichezza, i n u n a u m ento della p ressio n e nei ca n a l i b i l ia ri , nella com pa rsa d i spasm i a l ivel lo d e l l e v i e u ri n a rie. La morfi na ha u n 'emivita p la s m atica di 2-3 ore n e l l ' a d u lto norm a l e e l ' effetto a na l gesico d i 4- 5 o re è i n p a rte d o v u to a l la m o rfi na - 6- g l u c u ro n i d e c h e h a u n ' e m ivita p i ù p ro l u ngata. L a b i odispo n i b i l ità p u ò a u m enta re i n pazienti co n c a n c ro epatico. La m o rfin a h a u na fa rmacocinetica l i nea re, dose- d i p e n de nte. Biodisp o n i b i l ità: 35%. Tem po di insorgenza d e l l 'azione: 30-6 m i n uti I M; 5-90 m i n uti s e . Tem po a l p i cco di con centrazione p lasmatica: 10-20 m i n uti I M , s e . Em ivita plasmatica: 1,5 ore EV. D u rata d'azione: 3-6 ore.

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1 2 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI

M O R FINA CLORIDRATO TRI IDRATO Tic i na n ® Composizione q u a litativa e q u antitativa 10 mg: ogni com p ressa contiene 10 mg d i m o rfina c l o ri d rato tri i d rato eq u iva len­ te a 7, 6 mg di morfi na. 30 m g : o g n i com p ressa contie n e 30 mg di morfina c l o r i d rato trii d rato equ iva­ l ente a 22,79 m g d i m o rfi na. 60 m g : og n i co m p ressa contiene 60 mg di morfina clori d rato tri i d rato eq u iva len­ te a 45,6 m g d i morfi na. 100 mg: og n i co mp ressa contiene 100 mg d i morfi n a cloridrato tri i d rato eq uiva­ l ente a 75,95 mg d i morfi na. 200 mg: ogn i com p ressa contiene 200 m g di m o rfi na cloridrato trii d rato eq u iva­ lente a 151,90 mg d i morfi na. Forma farmaceutica Com p resse a r i l ascio p ro l u ngato. I n dicazioni terapeutiche Per la rem issi o n e p ro l u ngata del d o lo re g rave o m olto g rave (come i l d o l o re o ncologico) resistente. Posologia e modo d i sommi nistrazione NOTA BENE: le co m p resse rivestite va n n o i n g h i ottite i ntere, con u n poco d'acqua. Le co m p resse d i morfi na cloridrato non devono essere suddivise i n parti o d isciolte prima dell 'assu nzione, per non dan neg­ gia re il sistema d i cessione p ro l u ngata e, di conseguenza, determ i n a re un rilascio troppo rapido di morfina, con un au mento d i effetti i ndesiderati. Il tratta mento va in iziato con la titolazione, utilizzando u na form u lazio ne di morfi na a p ronto ri la­ scio (com p resse o sciroppo) fino a lla dose d i morfi na che determ ina u n adeguato contro l l o d e l d o l o re. In segu ito, i l passa ggio a morfi na cloridrato viene attuato ma ntenendo lo stesso d osaggio giornaliero. Episodi di dolore d i rom pente a n d reb­ bero trattati con morfi n a a ri l ascio i m med iato. La m o rfina c l o ri d rato a ri lascio prol u ngato va so m m i nistrato a i nterva l l i di 12 ore. Il dosagg io d i pende dalla gravi­ tà del dolore, d a l l ' età del paziente e della p recedente terapia anal gesica. Adulti e adolescenti oltre i 12 anni di età. Normalmente un paziente con d o l o re g rave dovre b b e i n izia re co n 10-30 mg d i m o rfi na c lo r i d rato o g n i 12 ore. Pazienti con basso peso c o r p o reo r ic h i e d o n o u na dose i n iz i a l e p i ù bassa. La m o rf i n a va so m m i n istrata con ca ute l a e in dosi ridotte n e l paziente anzia no e i n p rese nza di ridotta funzional ità ren a l e o epatica. L'a u mento d i intensità del d o l o re rich i ede­ rà un i nc rem ento del dosaggio di m o rfi n a . La d ose corretta per o g n i paziente dovre b b e essere q u e l l a suffi c iente a l contro l lo d e l d o l o re n e l l ' a rco d i 12 o re senza, o con tol le ra b i l i, effetti col latera l i . G en e ra l me nte i l dosaggio d i 200 m g v a riservato a l tratta mento d el d o l o re d i origi n e oncolog i ca i n pazienti c h e tol le­ ra no la morfin a e il cui trattamento rich iede dosi giornal i e re s u periori a 200 mg. l pazienti ai q u a l i viene som m i nistrato m o rfina cloridrato a lento ri lascio in sosti­ tuzione a l l a morfi na per via pare nterale, devono essere seguiti con attenzione a ca usa della d iffe rente sen s i b i l ità i n divi d u a le; perta nto il dosaggio g i o rn a l i e ro rich iesto non d eve essere sovrastimato.

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l L DOLORE l N ONCO LOGIA Bambini. Non è d ispon i b i l e s ufficiente docu m entazio n e rig u a rd o l' uso d i morfi na c l o ri d rato a rilascio p rolu ngato in bambini d i età i nferiore a 12 a n n i. Ed ucazione tera peutica Tutte le i n d icazioni sopra d escritte legate alla som m i n istra­ zione di m o rfina cloridrato triidrato, devo n o essere considerate nel p rogra m ma d i ed u cazione tera peutica rivolto a l paziente, fa m i l ia re-ca regiver. Controind icazioni l p ersensi b i l ità nota a lla morfina o a d u n o deg l i ecc i pienti. Ba m b i n i di età i nferiore a 12 a n n i. Depressione resp i ratoria, ristag n o del le secrezioni mu cose, ostruzione d e l l e vie a e ree, stati conv u lsivi, tra u m i cra n ici, ileo p a ra l itico, "addome a cuto", rita rdato svuota mento gastrico, epatopatie acute, som min istrazione conte m pora nea o fino a 2 setti m a n e dalla sospensione del tratta m e nto con i n i b itori d e l l e MAO. Stati d i a g ita zione in pazienti sotto l'effetto di a lcool o ipnotici. Speciali avvertenze e precauzioni per l 'u so Usare con cautela i n pazienti d i penden­ ti d a o p piacei, con e levata p ressio n e endocra n ica, i p otensione con i povolemia, d istu rbi dello stato d i coscienza, patologie del tratto b i lia re, co l iche re n a l i o b i lia­ ri, p a n c reatite, stati di ostru z i o n e o i nfia m mazi o n e d e l l ' i ntesti no, i p ertrofia p rostatica e insufficienza a d renocortica le. La som m i n istrazione d i m o rfi na c l o ri­ d rato a ri lascio p ro l u ngato non è raccoma ndata prima di i nterventi c h i ru rgici. G l i effetti d e l l a m o rfina h a n n o portato al suo a b uso e la d i pendenza può svi l u p­ p a rsi con u n uso conti n u o i n a p p rop ri ato. La so m m i n istrazione in modo a p p ro­ p riato in pazienti con d o l o re cron ico rid uce sign ificativame nte il risch io di d i pen­ d e n za fisi c a e p s i c h ica, c h e com u nq u e n o n s o n o u n p ro b le m a r i l eva nte n e l tratta mento di pazienti con d o l o re g rave. Se com p a re o si sosp etta un i leo p a ra l itico d u ra nte il tratta m ento, deve essere i m mediata m e nte sosp eso. U n a riduzione del dosaggio è o p po rtu na in pazienti a n zia ni, n e l l ' i poti ro idismo e in p azienti co n fu nzio n a l ità ren a l e o epatica n ote­ vo l me nte ridotte. Va sotto l i n eato c h e, u n a volta raggi u nto u n dosaggio efficace d i u n fa rmaco o p p ioide, i pazienti non d ovre b bero passa re ad a ltre p reparazio­ ni a ri lascio lento o control lato d i morfin a o ad a ltri a na l gesici o p p io i d i senza aver p ri m a tito lato n u ova m e nte i dosaggi e la risposta c l i n i ca, a ltri m e nti n o n p u ò essere assicu rata u n a adeguata co pertu ra ana lgesica. l nterazioni La morfi na potenzia l'effetto d i tra n q u i l l a nti, a n estetici, i p n otici, seda­ tivi, a lcool, m i o ri lassanti e a ntiipertensivi. La som m i n istrazione concomita nte di a nt i a c i d i può po rta re a un rilascio più ve l oce d i m o rfi n a d i q u a nto atteso; la som m i n istrazione dei due farmaci a n d rà q u i ndi d ista n ziata di a l meno 2 ore. La c i m eti d i na i n i b isce il m eta bo l i s m o d e l l a m o rfi na . A n c h e g l i i n i b ito ri d e l l e m o noa m i n ossid a s i i ntera g isco no c o n g l i a n a l gesici n a rcotici, pote n z i a n d o o d ep rimendo g l i effetti su l l' s N c con crisi i p e r- o i potensive. La rifa m picina a u men­ ta il meta bolismo della morfi n a s o m m i n istrata per via o ra l e e q u i n d i posso no essere n ecessa rie dosi maggiori di morfi na. La c l o m i p ra m ina e l ' a m i n otri pti l i na a u menta no l'effetto a na l gesico d e l l a m o rfina, e ciò dovre b b e essere d ovuto, i n pa rte, a u n a u mento d e l la biodispo n i bil ità. L' associazione c o n agonisti/a ntago­ n isti della morfina ( b u p re n orfi n a , n a l b ufi na , p e ntazoci na) è co ntro i n d i cata, in 23 0

12 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI q u a nto si determ i n a u na rid uzione d e l l ' a n a l gesia d ovuta a l blocco com p etitivo dei recettori, con il rischi o di insorge nza di u n a s i n d ro m e da astin e n za. Gravidanza e all attamento La morfina non deve essere usata d u ra nte la g ravid a n ­ z a , i n q u a nto g l i esperi m e nti c o n a n i ma l i h a n n o i ndicato u n d a n no a i neonati e l'uso d e l l a m o rfina n o n è raccom a ndato d u ra nte il pa rto, a ca usa d el rischio d i d e p ress i o n e res p i ratoria n eonata le. A n c h e l a so m m i n istra z i o n e a m a d ri c h e a l l a tta n o n o n è ra ccoma n d a b i l e i n q u a nto l a m o rfi na v i e n e escreta n e l l atte mate rno. Può esse re osse rvata s i n d rome di astin enza in n e o n ati le c u i m a d ri sono state sottoposte a trattamento cronico con morfi na. Effetti i ndesiderati La morfi na p u ò alterare i l l ive l l o di attenzione e la reattività, tanto da a ltera re o a n n u l la re del tutto la ca pacità di g u i d a re o di opera re con m a cc h i­ nari. Ciò p u ò avven i re specia l m e nte a l l ' inizio del trattam ento o con la mod ifica del dosaggio, così come con l ' uso conco mitante di a lcool o tra nq u i l la nti. Freq uenti: m iosi, na usea, vomito, stipsi e son n o lenza. Non frequenti: secchezza d e l l e fa uci, s u d o razione, verti g i n i , mal d i testa, diso­ rie nta mento, va m pate di ca lore, modificazi o n i d e l l ' u more, pal pitazioni, a l l uci­ nazio n i , d e p ressio n e resp i rato ria, b ro n cospasmo, coliche, ritenzione u rina ria e spasmi b i l i a ri o del l ' u retere. Ra ri: visione i n distinta . n istag m o. d i p lopia, edema perife ri co ( revers i b i l e d o p o l'i nterruzione del tratta m e nto) . i n so n n ia, reazi o n i a nafi lattiche e a n afilatto i d i , rid uzione o a u mento della pressio n e e della freque nza del battito ca rdiaco, brivi­ d i, astenia gen era le fi no a l l a sincope e a l l ' i nsufficienza ca rd iaca. attacc h i d'asma in pazienti sensi b i l i. La m o rfina l i b era ista m i n a e q uesto effetto potrebbe essere i n pa rte responsa b i l e di reazioni q u a l i ortica ria e p ru rito. In caso di i nsorgenza di na usea e vomito i n corso di tera p i a è poss i b i l e associa re un a ntiemetico. La sti psi p u ò essere trattata con lassativi a p p rop riati. Sovradosaggio l sinto m i d i tossi cità e sovra d osaggio d i m o rfi na so no: p u p i l l e pu ntiformi, depressione resp i ratoria e ipotensione. Nei casi p i ù g ravi si possono verifica re scom penso c i rcolatorio e coma p rofondo. I noltre: tac hicardia, vertig i n i. dimi nuzione della tem peratu ra co rporea, rilassamento dei m uscoli scheletrici; nei b a m b i n i sono state osservate convu lsioni genera l izzate. Tratta mento del sovra­ dosaggio da m o rfi na: va i n na nzitutto rista b i l ita la pe rvietà del le vie a e ree con l ' istituzion e di u n a ventilazione assistita o contro l l ata. In caso di massivo sovra­ dosaggio, è raccom a n d ata la som mi n istrazione endovenosa di n a loxon e. La velo­ cità dell' infusione deve essere in relazione a l la dose som min istrata precedente­ mente in bolo e a l la risposta del paziente. Com u nq u e, d ato che la d u rata d'azione del na loxo n e è relativa mente b reve, i l paziente d eve essere monitorato attenta­ mente fi nché la res p i razione s pontanea non si sia sufficientemente rista b i l ita. Le com p resse di morfin a clori d rato a ri lascio p ro l u ngato rilasciano morfina in modo conti n u ato per 12 ore, perta nto il tratta mento del sovradosaggio da morfina deve essere mod ificato di conseguenza. N a l oxo ne non dovrebbe essere so m m i nistrato i n assenza di d e p ressione res p i ratoria o i nsufficienza circolatoria, seco n d a rie a sovra d os a g g i o d i m o rfi n a . c l i n i ca m e nte s i g n ificative. Na l oxon e d eve essere som m i n istrato con cautela a persone con sospetta o accertata dipendenza fisica 231

l L DOLORE l N ONCO LOGIA d a m orfi n a . In q u esti casi, un b rusco o com p l eto a n n u l l a m e nto d e l l ' effetto d e l l ' o ppioide può precipita re u n a sindrome acuta da asti nenza. Lo svuota mento gastrico p u ò essere necessa rio p e r e l i m i n a re il fa rmaco non a n cora assorb ito, particolarmente nel caso di u n a form u lazione a cessione mod ificata. Proprietà farmacologiche La morfina a gisce co me un a g o n ista d ei recetto ri o p p iacei n e l l ' s N c , con u na p i ù el evata affi n ità per i recettori �t. rispetto ai recettori T. Si ritie ne che i recetto ri f.L s i a n o coi nvolti n e l l'a n a lgesia sovras p i n a le, n e l l a d e p ressio n e res p i ratoria e n e l l ' euforia; i recettori T n e l l ' a n a l gesia s p i n a l e, n e l l a m iosi e n e l l a sedazio ne. La morfi na i n oltre ag isce d i rettamente s u i p l essi nervosi d e l l a pa rete i ntesti n a ­ l e , c a u s a n d o stipsi. Nei pazienti a n zia n i l ' effetto a n a l g esico d e l l a m o rfi na ris u l ­ ta i n c re m e ntato. Altri effetti d e l la morfi na s u l s iste m a nervoso centra l e sono na usea, vom ito e ri lascio d e l l ' or m o n e a ntid i u retico. L' effetto dep ressivo d e l l a morfi na s u l l a respirazione p u ò portare a l l' i nsufficienza resp i ratoria in pazienti con ca p a cità d i venti lazione ridotta a ca u sa di m a l attie p o l m o n a ri o per g l i effet­ ti di a ltri fa rmaci. L'effetto d e l l a morfina può essere a u m entato in pazienti con e n cefa l ite. La morfi n a viene ben assorbita, d o po som m i n istrazione ora le, con un m a rcato e va ria b i l e effetto d i primo passaggio epatico. La biodispo n i b i l ità della morfina è d el 30% con u n ra nge tra 10 e 50%. La b i od isp o n ib i l ità può a u menta re i n pazien ­ t i con can cro epatico. L a m o rfi na h a u n a fa rmacoci netica l i n ea re, dose- d i p e n ­ dente. N e l le co m p resse, la morfi na cloridrato è p resente in u n a fo rm u l azione a rilascio pro l u ngato che permette d i som m i nistra re i l fa rmaco a i nterva l l i d i 12 ore, m entre le form u lazio n i a p ronto ri lascio h a n n o un interva l l o di som m i n istrazio­ n e d i 4-6 ore.

M O RFINA SOLFATO

Ora morph® Composizione qual itativa e qua ntitativa 1 co nten itore monodose da 5 m i d i sol uzione orale contiene: morfina solfato 10 m g (0, 2%). 1 conten itore m o n odose da 5 mi di sol uzione ora l e contiene: morfi na solfato 30 mg (0,6%). 1 conten itore monodose da 5 m i di sol uzione o ra le contiene: morfi na solfato 100 m g (2%). Forma farmaceutica Sol uzione ora l e i n conte n itore monodose d a 5 m i . I n d i cazioni terapeutiche Dolori cronici i ntensi e/o resistenti a g l i a ltri a ntidolorifici, i n pa rtico l a re d i origine ca ncerosa. Posologia e modo di somministrazione Adulti: la dose in iziale è d i 10-20 m g (1-2 conten itori monodose d a 10 m g ) . La dose può essere a u mentata su consiglio medico in base a l l ' i ntens ità del dolore e a i p recedenti trattamenti con a n a lgesici del paziente, usando morfina solfato 3 0 mg •

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12 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI sol uzione o ra l e conten itore monodose da 5 m i o m o rfi na solfato 100 mg sol u ­ zione ora l e co nten itore monodose da 5 m i . Bambini tra i 6 e i 1 2 anni: l a d ose mass i m a è d i 5-10 mg (1/2-1 conten itore monodo­ se d a 10 mg) ogni 4 o re. La soluzione p u ò essere d i l u ita i n acqua o a ltre b evan ­ d e a na l co l i c h e i m med iata m e nte p ri m a d e l la so m m i n istra z i o n e . I n p a z i e nti a nzia n i e d e b i l itati può essere a p p rop riata u n a rid uzione della d ose. La d u rata del tratta mento è necessariam ente variab i le in ra p po rto a l l ' i ntensità della s i nto­ matologia d o l o rosa e al tipo di pato l o g i a . Qu a n do i pazienti pass a n o da u n a d iversa p re p a ra z i o n e a base d i m o rfi na a m o rfi n a so lfato a p ronto ri lascio, è op portuna u na ridefi nizione del dosaggio. La m o rfina solfato som min istrata per via ora l e è ra p i d a mente assorb ita d a l tratto gastroi ntestinale, tuttavia, q u a n d o la morfi na solfato a p ronto ri lascio viene sostitu ito a l l a morfina i n ietta bi le, è sol i ­ ta mente n ecessa rio u n a u mento d a l 50 a l 1oo% d e l dosaggio per raggi u n gere i l m ed esi m o l ivel lo a n al gesico. Educazione terapeutica Tutte l e i n dicazioni sopra descritte legate a l la som m i nistra­ z i o n e di morfi n a s o l fato a p ronto ri l a scio, devon o essere c o n s i d e rate n e l p ro g ra m ma d i ed u ca zio n e tera p eutica rivolto a l paziente, fam i l ia re-ca regiver. Controind icazioni La morfina solfato non d eve essere som m i n istrata i n caso di i per­ sensi b i l ità n ota verso la morfi n a , ca ratterizzata da rossore a l viso, p ru rito e b ron­ cospasmo ( l a som min istrazione potrebbe ca usare la com pa rsa d i reazioni a n afi­ lattiche) e i n t u tte le fo rme di a d d o m e a c uto e i l eo p a ra l itico. t a ltresì gen era i mente contro i n d i cata in g ravida nza e du rante l'al latta mento. Il prodotto è contro i n d i cato n eg l i stati d i d e p ressio n e del sistema n e rvoso centra l e (e i n p a rticola re q u e l l i i n d otti d a a ltri fa rmaci come i p n otici, sedativi, tra n q u i l l a nti ecc . ) . n e l l ' a lcoolismo acuto, nel d e l i ri u m tremens, nei tra u matismi c ra n ici e i n tutte l e con d iz i o n i d i i pe rt e n s i o n e e nd oc ra n i ca, n eg l i stati co nvu l sivi, n e l l a ins ufficie nza res p i ratoria e nel l'insufficie nza epatoce l l u l a re g rave. l i p rodotto non deve, i noltre, essere som m i n istrato d u ra nte un attacco d i asma b ro n c h i a l e, in caso d i scom penso ca rdiaco seco n d a rio ad affezio n i c ro n i c h e del pol mone, dopo i n te rve nti c h i r u rg i c i d e l l e vie b i l i a ri . I n fi ne, il p rod otto è contro i n d i cato n e i pazienti i n tratta m e nto c o n fa rmaci i n i bitori d e l l e monoa m inoossidasi, com p re­ so il fu razo l id o n e. I n q u esti casi la tera p ia a n a l gesica può essere i ntra p resa d o po d u e-tre settim a n e da l la sospensione del p recedente tratta mento. Speciali avvertenze e precauzio ni per l 'uso La morfina solfato va sommi nistrata con cautela nei soggetti a nzia n i o debi litati e in pazie nti affetti d a : affezioni organi co­ cere b ra l i, depressione respiratoria, affezioni pol monari cro n iche ( p a rticolarmen­ te se accom pagnate d a i persecrezione b ronchiale e com u n q u e i n tutte l e condizio­ ni ostruttive d e l l e vie resp i ratorie e nei pazienti con ridotta riserva venti latoria (come i n caso di cifoscol iosi e obesità ) , coliche ren a l i e b i l i a ri, i pertrofia p rostati­ ca, mixedema e ipertiroid ismo, epatite acuta, affezioni ren a l i ed epatiche cro n i­ che, ins ufficienza a d renocortica le, shock, ra l le nta mento del transito gastrointesti­ nale, affezi o n i intesti n a l i di tipo i nfia m matorio od ostruttivo, assuefazio n e a g l i o p p ioidi, affezio n i ca rdiovascol a ri e a ritmie cardiache; inoltre, a nche in segu ito a ch irurgia dei dotti u ri n a ri. M o rfi na solfato per i l suo effetto ana lgesico e per la sua 23 3

l L DOLORE l N ONCO LOGIA azione su l l ivello d i coscienza, sul diametro p u p i l l a re e su l l a d i n a m ica resp i rato­ ria, può rendere d ifficile la va l utazio n e c l i n ica del paziente e ostacola re la diagno­ si di q ua d ri addo m i n a l i acuti. La som min istrazione di morfina, specie se p rol u n­ gata, d eterm i n a la co m p a rsa d i to l l era nza e d i d i p e nd enza. La tol l e ra nza è l a condizi o n e per c u i per rag g i u n gere i l medes i m o live l l o d i a n a l gesia i l paziente n ecessita di d osi m a g g i o ri di m o rfi n a e ad i nterva l l i di so m m i n istrazio n e p i ù freq uenti. La to l lera nza a lla maggior pa rte degli effetti della morfi na s i svi l u p pa n o r m a l m e nte i n 2-3 setti m a n e di tera pia a l l e dosi m edie, più velocemente se vengono i m piegate dosi maggiori. Dopo la sospension e del tratta mento i l feno­ meno si atte n u a e sco m pa re e ntro 2 setti m a n e . La d i p en d enza d a m o rfina può essere sia fisica che psicologica ed è u na condizione che si instau ra con la sommi­ n istrazione ripetuta del farmaco. t ca ratterizzata da u n b isogno invi ncibile di conti­ n ua re a d ass u m e re il farmaco o a ltra sosta nza con p roprietà s i m i l i e si p u ò svi l u p ­ p a re dopo u n tratta mento d i 1 o 2 settim a n e a l le d o s i tera peutich e. U na b rusca i nterruzion e del l'assu nzione di morfina da p a rte d i un paziente che ha svi l u p pa­ to dipendenza fisica co m porta u na sin d rome da astinenza, la cui gravità d i pende dal soggetto, d a l l a dose assu nta, d a l la freq u enza d i som m i n istrazione e d a l l a d u rata del tratta m e nto. l s i nto m i d a a sti n e n za si m a n ifesta n o d i sol ito entro poche ore, raggiu ngendo l'intensità massima e ntro 36-72 ore, poi d i m i n uiscono g ra d u a l m ente. l si ntomi i n c ludono: sbadigli, midriasi, lacrimazione, rinorrea, star­ n uti, " pe l l e d'oca", tremore m usco l a re, cefa lea , debolezza, sud orazio n e, an sia, irritabilità, a lterazioni del son no o insonn ia, irrequ ietezza, agitazione, a n oressia, nausea, vomito, perd ita d i peso, dia rrea, disid ratazione, dolori ossei, cra m p i addo­ m i n a l i e m usco l a ri, au mento del la freq u e nza card iaca e res p i ratoria, della p res­ sione a rteriosa, della tem pe ratu ra corporea e d istu rbi vasomotori. In assenza d i tratta mento i si ntomi d a asti nenza p i ù evidenti scom paiono in 5-14 giorni. Per ta le motivo non deve essere utilizzato neg l i stati dolorosi sensi b i l i ad a na lgesici meno potenti o nei pazienti che non sia no sotto stretta sorvegl ia nza medica. La som m i nistrazione contempora nea di m o rfina e a ltri agenti che d ep ri mono il sistema nervoso centra le, a ntid e p ressivi tricicl ici, fenotiazi ne e a lcool può poten­ zia re gli effetti i ndesiderati del l a morfi na, e, i n p a rtico l a re, q ue l l o di i n i bizione della fu nzione resp i ratoria. l fa rmaci che i n i b iscon o il siste ma del citocromo­ P450, com porta no un ra l l e nta m e nto n e l la degrada zio n e d e l la m o rfi na, deter­ m i na ndone un a u me nto d e l l a concentrazione plasmatica. La m o rfina può poten ­ z i a re g l i effetti deg l i a genti d i b l occo n e u ro m u sco l a re e d e i m io ri lassanti i n genere, d e l d i c u m a ro l o e deg l i a ltri a nticoag u l a nti o ra l i. L'azione dei d i u retici può essere ridotta. G ravidanza e allattame nto L'uso d e l p rodotto, come d i tutti g l i a na lgesici stu pefa­ centi è sconsig l i a b i l e i n g ravidanza, in q ua nto p u ò p rovoca re d e p ressione respi­ ratoria e s i n d ro m e d a astin enza nel neonato. l sa li d i morfina sono escreti nel latte materno. Perta nto, nelle donne che a l l atta no occorre u n 'attenta va l uta zio­ n e del ra pporto risch io/beneficio e decidere s u l l ' o p po rt u n ità d i som m i n istrare il fa rmaco rin u ncia ndo a n utri re al seno i l latta nte o, viceversa, p rosegu i re l ' a l lat­ ta m e nto evita ndo la som m i n i strazione del medicina l e. 23 4

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S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI

Effetti ind esiderati A n c h e q ua nd o som m i n istrata come p rescritta, morfi na solfato p u ò infl u enza re il g rado di rea zio n e i n modo ta l e da com p ro m ettere la capa cità di g u i d a re e u s a re m a c c h i na r i . Ta l i effetti p osso n o esse re p i ù m a rcati se i l p rodotto è ass u nto i n co m bi n a zi o n e c o n a lcoo l. A ca rico d e l siste ma n e rvoso centra le: il p rodotto, a n che a dosi tera peutiche, dete r m i n a d e p ressione res p i ra­ toria e i n m i nor m i s u ra depressione c i rco latoria. La d e p ressione resp i ratoria è, i n genere, di g ra d o l i eve o moderato e senza conseg uenze di ril ievo nei sogget­ ti con i nteg rità d e l l a fu n z i o n e res p i ratoria : tuttavia, p u ò i n d u rre g ravi co nse­ g uenze nei pazienti con affezioni b ro n co- p o l m o n a ri come la fo rmazio n e di a ree di atelectasia. Com u nq ue, a segu ito d i som m i n istrazione ora l e o p a re ntera le di a na lgesico- n a rcotici, è stata seg na lata la com p a rsa d i g rave d e p ressio n e res p i ­ ratoria e ci rcolatoria fi no a l l ' arresto resp i ratorio e a l col l asso. Altri effetti n e u ro­ logici segna lati sono: m iosi, tur b e d e l la visio ne, cefal ea, verti g i n i, a u mento d e l l a p ressione e n docra n ica c h e p u ò aggrava r e p reesistenti pato logie d e l l ' e n cefa lo. Sono i n o ltre poss i b i l i modifi cazi o n i psicologiche, come eccitazione, i nson n ia, i rrita b i l ità , a g itazione, e uforia e d isforia, ovvero sedazio ne e aste n i a , d e p res­ sione del tono del l ' u m o re, ottu n d i m e nto m enta l e e stati di i n d iffe renza. A cari­ co del l ' a p p a rato cardiovascol a re: b rad ica rd i a , i p otensione, l i poti m ia e si ncope. Gli effetti i p otensivi sono più ma rcati nei soggetti con ridotto vol u me p lasmati­ co. A ca rico del l'a p pa rato gastro- i ntesti na le: frequenti so n o la na usea, i l vom i­ to, la sti psi, g l i spasmi d e l l a m u scola t u ra l iscia d e l l e vie b i l i a ri co n tra nsitori a u m e nti d e l l e con ce ntra z i o n i d e l l ' a m i l asi e d e l l a l i pasi nel p l a s m a . A ca rico del l ' a p p a rato endocri no: a u mento d e l l a i ncrezione d e l l a vasop ress i n a e rid uzio­ n e d i q u e l l a d e l l ' o r m o n e a d re n ocorticotro po, d e l l ' o r m o n e ti reotropo, d e l 17i d rossi e 17-ch etocorticoste roi d i . A ca rico del l ' a p p a rato u rogen ita le: o l ig u ria e ritenzione d i u ri na, c h e p u ò essere a g g ravata da u n a con co m ita nte patologia stenosa nte u retrop rostatica. A carico della cute: arrossa me nto del volto, del co l l o e del le regi o n i s u p eriori del tora ce, sudorazio ne, pru rito, ortica ria e a ltre eruzio­ n i cuta n ee. Sovradosaggio l seg n i di sovra d osa ggio e di toss ic ità da m o rfi na sono: m iosi, d e p ress i o n e resp i rato ria e i potensio n e. Nei casi p i ù g ravi posson o verifica rsi ins ufficienza ci rco latoria e coma p rofondo. Tera pia Il tratta me nto in caso di sovra­ d osa ggio da m o rfin a co nsiste in m is u re genera l i di s u p po rto u n ita m ente a l la som m i n istrazione d i 400 f!g di n a l oxon e per via endovenosa. Ta l e tratta m ento p u ò esse re r i p etuto a i nte rva l l i di 2-3 m i n u t i , se n ecessa rio, o sostitu ito da u n ' i nfusione d i 2 mg in 500 m i d i sol uzione sa lina normale o a l 5% d i destrosi o ( 5 �tg/m i). L o stomaco v a svuotato e si deve util izza re a l l o scopo u n a sol uzione a cq u osa allo 0.02% d i potassio perma nganato. Può rend ersi n ecessa ria la respi­ razion e a rtificia le. l l ivel l i d i fl u id i e d i elettrol iti devono essere mantenuti entro i val o ri norm a l i . Proprietà farmacologiche L a morfi na si lega a recettori specifici situati a va ri l ivel­ li del s istema nervoso centra le e in d iversi orga n i periferici. L'interazione d e l l a morfi n a con i recettori del sistema n e rvoso centra le a l levia la sensazione d i dolo­ re e m i g l io ra la reazione psicologica del soggetto a l d o l o re. 23 5

l L DOLORE l N ONCO LOGIA Azione sull'sNc. La morfi na è dotata d i azione a n a lgesica; a gisce s u l comporta me n ­ t o psicomotorio: a seconda d e l l e dosi, p rovoca sedazio ne ( > 10 mg) o ta lvolta eccitazione ( < 10 mg). A dosi elevate, su p e ri ori a l la dosi a n a l gesiche, p rovoca son no l e nza e son no. Esercita u n'azione psicodislettica, caratterizzata d a l l ' i nsor­ gere di uno stato euforico o meglio disforico. Si tratta di una sosta nza che i n d u ­ ce tossico m a n ia e p rovoca fen o m e n i di tol l era nza e d i pendenza fisica e psichica. S u i centri res p i ratori, l a m o rfi n a eserc ita, a pa rti re d a l l a dose tera p e u t i c a , u n 'azione dep ress iva. Depri me i centri d e l l a tosse e agisce s u l centro del vom ito (a d o s i m o d e rate e n e i soggetti c h e n o n h a n n o m a i assu nto m o rfi n a , ha u n effetto emetico; a dosi p i ù forti e con som m i nistrazioni ripetute, esercita u n ' a zio­ ne a ntiemetica). I nfine, la m o rfi na p rovoca u na miosi d i origi n e centra l e c h e costitu isce u n si ntomo d i i ntossicazione c ronica. Azione sulla muscolatura liscia. La morfina d i m i n u isce il tono e i l perista ltismo delle fi b re longitu d i n a l i e a u menta i l tono d e l l e fi b re c i rcola ri, il che determi n a uno spasmo degli sfinteri ( p i l o ro, va lvola i l eoceca le, sfintere a na le, sfintere d ' Od d i , sfintere vescicale). Tale azione s i tra d u ce c l i n icamente in fen o m e n i di stitichez­ za, in un a u mento d e l l a p ressione nei ca n a l i b i l i a ri, n e l la com p a rsa di spasmi a l ive l lo d e l l e vie u ri n a rie. Do po som m i n istra z i o n e o ra l e l a m o rfi na so lfato è p ro nta m e nte assorbita d a l tratto gastroi ntestinale. Si d istri b u isce i n tutto l ' o rga­ n ismo e p rincipa l m ente nei ren i , n e l fegato, nei p o l m o n i e nella m i lza, raggi u n ­ gendo i nvece concentrazio n i inferiori nei muscoli e n e l cerve l lo. Po iché i l p rinci­ pio attivo su b isce u n a sign ificativa metabol izzazione epatica, la biodispo n i b i l ità sistemica è del 25%. Circa il lo% d e l l a d ose d i morfi na è escreto per via feca le. I l ri ma nente è escreto nelle u ri ne, p ri n c ip a l m ente n e l la forma con i u gata. C i rca i l go% d i u n a d ose singola d i morfina è escreto i n 24 ore.

M O RFINA SOLFATO

MS Conti n ® , Twi ce® Composizione qual itativa e qua ntitativa Ogni com p ressa di MS Contin contiene 10, 30, 60, 100, 200 mg d i morfina solfato. O g n i co m p ressa di Twice 10 mg contiene 10, 30, 60, 100 mg di morfina solfato. Forma farmaceutica Com p resse a rilascio p ro l u n gato. I ndicazi oni terapeutiche Rem issione dei d o l o ri p rol u n gati, g ravi e ribel l i che rich ie­ dono l ' uso p ro l u n gato d i n a rcotici. Posologia e modo di somministrazione Due so m m i nistrazio n i a l giorno a dista nza d i 12 ore. NOTA BENE: le co m presse d i morfi n a solfato d evono essere i ngerite i nte­ re, n o n s u d d ivise i n pa rti e n o n masticate. Il dosaggio d eve essere adattato a ciasc u n paziente i n fu nzione d e l l ' i ntensità del dolore e d e l la p recedente tera p ia a n a lgesica. Di norma i l tratta mento d e l dolore con morfina solfato i n izia co n 1 o 2 com p resse da 10 mg d u e volte a l giorno, fatta eccezio n e per i soggetti a nzia n i , d e b i l itati, in c u i la dose i n iziale è i nferiore. L'a u mento d i intensità d e i d o lori o l'assuefazione a l l a m o rfina rich iedono u n a u m e nto d el dosaggio som m i n istra n 23 6

12 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI do com p resse da 10, 30, 6o, 100 e 200 m g utilizzate d a sole o i n com binazione per ottenere l'effetto desiderato. I l passaggio tera p e u tico d a a ltri p re p a rati d i m o rfina p e r v i a o ra l e a l tratta m ento sostitutivo con m o rfi na solfato a rilascio p ro l u ngato viene gene ra lme nte attuato ma ntenendo lo stesso dosaggio globale giorna l i ero d i morfi na s u d d iviso i n d u e som m i n istrazio n i: u na ogni 12 o re. Nei pazienti a i q u a l i viene som m i n istrato morfi na so lfato a rilascio p ro l u ngato in sostituzione a l la m o rfina per via p a rente ra le, il dosaggio deve essere a u menta­ to in m od o da com pensa re la r i d u z i o n e d e l l ' effetto a n a l gesico dovuto a l l a so m m i n istra z i o n e p e r via o ra l e. G en e ra l m ente è n ecessa rio i n c re m e nta re i l dosaggio d a l 5 0 a l 1oo% c i rca. I n tutti i pazienti i l dosaggio va a dattato i n d ivi­ d u a l me nte. Dolore post o perato rio: non è co n s i g l i ata l ' assu n zione d i morfi na solfato a rilascio p ro l u n gato com p resse n e l l e p ri m e 24 ore successive a l l ' inter­ vento; in seg u ito viene suggerito, a g i u dizio del m ed i co, il seg u e nte s c h e m a poso l o g i c o : a) m o rfi na so lfato a rilascio p ro l u n gato 20 m g o g n i 12 o re p e r i pazienti di peso inferio re a 70 kg; b) 30 mg ogni 12 o re p e r i pazienti di peso s u pe­ rio re a 70 kg. Se necessa rio si posso no effettu a re som m i n istrazio n i s u p p l e men­ tari d i morfi na per via p a rentera le, ponendo però particolare attenzion e a l l a dose g l o b a l e di m o rfi n a e tenendo p resente l'effetto p rol u n gato d e l l a m o rfi n a solfato n e l l a fo r m u lazione in oggetto. Come p e r tutti i p re p a rati a base di morfina, la morfi na solfato a ri lascio p rol ugato deve essere i m piegata con cautela , dopo gli i nterve nti ch i ru rgici, specie nei casi di addome ac uto e dopo interventi d i c h i r u r­ gia addomina le. Educazione terapeutica Tutte l e i n dicazioni sopra descritte legate a l la som m i n istra­ zione di morfina so lfato, devo n o essere considerate n e l p rogra m ma di educa­ zione tera p eutica rivo lto al paziente, fa m i l i a re-caregiver. Controindicazioni Dep ressione resp i rato ria, i leo pa ra l iti co, rita rd ato svuotamento gastrico, stati ostruttivi d e l l e vie aeree (asma b ro n c h ia le), i p e rsensi bil ità verso la morfi na, e patopatie a cute, conte m p o ra nea assu nzione di i n i bitori d e l l e mono­ a m m i n oossidasi, ed e ntro d u e setti m a n e d a l tratta mento con g l i stessi, a ritmie cardiache, a lcoo l ismo ac uto, d e l i ri u m tremens, a u m e nto della p ressione i ntra­ c ra n i c a o c e re b ros p i na le, d e p ressio n e g rave d e l l ' s N c , t ra u m atis m i c ra n i c i , sospetto a d d o m e c h i ru rgico. La som m i n istrazione d i morfi na solfato a rilascio p ro l u n gato p ri ma di i n terventi c h i r u rgici non è consigl iata. Speciali avvertenze e precauzioni per l u so Le comp resse d i morfina solfato a a rila­ scio pro l u ngato non va n no som min istrate in caso di potenziale il eo paral itico. Nei casi d i i l eo p a ra l itico sospetto o man ifesto d u ra nte i l tratta mento la som m i n istra­ zione deve essere i mmediata m ente sospesa. A n a l ogamente a tutti i p re p a rati di morfi na non deve essere s o m m i n istrato nelle 24 o re p recedenti l ' i ntervento a pazienti sottoposti a cordotomia o ad a ltri tratta menti c h i r u rgici d el dolore. Se i n seg u ito viene d i n u ovo in sta u rata la tera p i a c o n m o rfina solfato, i l d o sa g g i o deve essere adattato a l le n u ove necessità posto peratorie. Si possono man ifesta­ re assuefazione e d i p en d enza. I n caso di na usea e vom ito, associa re a ntiemetici fenotiazinici. Si d eve com u nq u e tenere p resente che la m o rfina potenzia l'azio­ ne d e l l 'a lcool, dei tra n q u i l lanti, a n estetici, i p n otici e sedativi i l cui uso contem'

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DOLORE l N ONCO LOGIA

pora neo va perta nto i n l i nea d i massima evitato o attuato, sotto stretto contro l l o medi co, c o n g ra nde p rudenza e a d osaggi ridotti. C o m e p e r tutti i p re p a rati a base di morfi na è possi b i le l ' i n so rgenza d i costi pazione, che p u ò essere trattata con lassativi a p prop riati. N o n è consigl iato l' uso di morfi n a solfato a l e nto rila­ scio nei b a m b i ni. Come tutti g l i stu p efacenti la morfi na deve essere som m i n istra­ ta con ca utela e in dosi ridotte in pazienti a nzia n i o d e b i l itati, in p resenza di ridot­ ta fu nzio n a l ità ren a l e ed e patica, i poti ro i d is m o, i pe rtrofia p rostatica, ste n os i u retrale, m o rbo d i Addison. l nterazioni Gli effetti d e p ressivi della morfina sono a u m entati d a i fa rmaci dep res­ sivi d e l l ' s N c , p e r esem pio a ltri o p p iacei, a n estetici, sedativi, i pnotici, ba rbitu ri­ ci, fenotiazi ne, i d rati di c l o ra l io. Anche i MAo - i n i bitori (co m p reso la p rocarbazi­ na id ro c l o r i d rato ) , p i ra zo l i d o n e, a nti ista m i n ic i , b eta b l occa nti e a l co o l i c i potenzia n o g l i effetti dep ressivi d e l l a m o rfi n a . L a m o rfina può a u menta re l 'atti­ vità d e l l a c u marina e di a ltri a nticoagu l a nti. G ravida nza e allattame nto M o rfina solfato a ri lascio p ro l u n gato non è consigl iato in g ravid a nza e non va so m m in istrato d u ra nte l ' a l l atta m ento. La m o rfi na p u ò a ltera re l e ca pacità m e nta l i e/o fisiche rendendo p ericolose attività q ua l i la g u ida d i a utoveico l i o l ' uso d i m a cc h i n e p e ricolose. Effetti indesi derati La morfina p uò a lterare le ca pacità mental i e/o fisiche renden­ do pericolose attività q ua l i la gu ida d i a utoveicoli o l' uso d i macc h i ne pericolose. Principali effetti indesiderati: d e p ressione res p i rato ria e, in g rado m i nore, dep ressio­ n e c i rcolato ria. Sono stati riportati casi d i a rresto res p i rato rio e ca rd iaco a segu ito di so m m i n i­ strazione di morfina per via ora l e e parente ra le. Altri: d e p ressione psichica, d i sol ito tra nsito ria; n a u sea e vom ito, co rreg g i b i l i con l ' uso di antiemetici; costi pazione i n testi naie. Più raramente: distu rbi ca rd i ovasco l a ri q u a l i ta ch ica rdia sopraventrico la re, ipoten­ sione ortostatica, p al p itazion i, s i n cope; d istu rbi d e l l ' sNc qua l i e uforia, depres­ sione, sta nchezza, inso n n ia, vertigi n i, stati confusion a l i e occasi o n a i me nte a l l u ­ c i nazioni; secch ezza d e l l e fa u ci; a n o ressia; cra m p i i ntest i n a l i e b i l i a ri; ritenzione u ri n a ria, riduzione della l i bido, i p o n atremia d a a lterata secrezione d e l l ' o rmone a nti d i u retico; a l le rgie cutan ee. Sindrome da astinenza: d u ra nte il tratta mento c ron ico p u ò i nsta u ra rsi d ipendenza fisica associata o m e n o a d i p endenza psichica; l'i nterruzione della tera pia o l'as­ sociaz ione di tera pia a ntagon ista p u ò d a re l u ogo a s i n d ro m e da astinenza. Lo svezza mento g ra d u a le evita l ' i n so rgenza d i s i ntom i gravi. Sovrad osaggio Sintomi d i tossicità e sovradosaggio d e l l a m o rfina: p u pi l l e p u nti­ formi, dep ression e resp i rato ria, i p otensio ne. Nei casi più g ravi si possono veri­ fica re sco m p e nso c i rcolatorio e co ma. In caso d i sovra d osaggio som m i n istra re 0 , 8 mg d i naloxo ne per via en dovenosa, ri pete re la som m i n istrazione a inter­ va l l i d i 2-3 m i n uti secondo la necessità o p p u re media nte infusio n e di 2 mg in 500 m i di soluzione fisiolog i ca, o p p u re in 500 m i di so l uzione g l ucosata a l 5% ( 0 , 0 0 4 mg/ml). L ' i nfu s i o n e d eve essere effettuata a una velocità reg o lata in 23 8

12 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI fu n z i o n e d e l l a q u a ntità d i fa r m a co a ss u nto e d e l la r i s p osta del p a z i e nte. Effettu a re u n a lava nda gastrica. Per i l lavaggio s i p u ò i m p i ega re u n a so l u zione acq uosa a l lo 0, 02% d i perm a n g a n ato d i potassio. Se n ecessa rio, for n i re assi­ ste n z a res p i ratoria. M a nte n e re il b i l a n c i o id ro- elettro l itico. N e l l ' i m pi ego d i mo rfi n a s o l fato a r i l a s c i o p ro l u ngato i l m e d i c o d eve t e n e r p resente c h e l e co m presse rimaste n e l l'intestino co nti n u a n o a l i b e ra re morfi na solfato per u n periodo d i a l c u n e ore. Proprietà fa rmaco logiche La mo rfi na è un o p p iaceo a n a l gesico che a gisce come a g o n i sta su sp ec ific i recettori s iti nel sist e m a n e rvoso centra l e e nel p l esso mesenterico della parete addomina le. l suoi effetti p rinci p a l i si man ifesta no s u l siste ma nervoso centra le co n a na l gesia, depressione res p i ratoria, ca m b ia menti d ' u m o re, o b n u b i l a m e nto m e nt a l e ; su l siste ma gastroenterico co n n a u sea o vomito, s u l l a muscolatura l iscia con m iosi, a u mento del tono intesti na le con ridu­ zione della forza p ro p u lsiva, a u m e nto della p ressio n e b i l i a re e del tono dell ' u re­ tere e dello sfi ntere vescicale. La morfina a u menta la sog lia del dolore ed è p a rti­ co la rmente effica ce nei confronti d ei d o l o ri persistenti. La morfi na è assorbita dal tratto gastroi ntesti nale. Dopo p ri ma som m i n istrazio­ ne per via ora l e la sua efficacia è inferiore rispetto a l l a som m i nistrazione per via parentera le - ra p porto va ria b i l e da 1 : 6 a 1 : 2. In caso d i som m i nistrazione cron i­ ca il ra p po rto s i rid u ce a 112-113 . Dopo ass o r b i m e nto, c i rca il 30-35% d e l l a morfi na è l egata i n modo revers i b i l e a l l e p roteine p l asmatiche. L a morfi n a l i be­ ra l ascia il ci rco lo ematico e s i concentra in fegato, ren i, p o l m o n i , m i lza e, in q u a ntità m i n o re n e l la m usco l a t u ra s c h e l etrica. La via m eta b o l ic a p ri n c i p a l e passa attraverso l a con i u g a z i o n e con l ' a c i d o g l uc u ron ico. L'em ivita media d i el i minazione è com p resa tra 2 e 4 ore con g ra n d e variab i lità seco n d o i pazienti. La via p ri n c i p a le d i e l i m i nazione è q uel la rena le: c i rca i l 7-10% è e l i m i nato per via feca le. La morfi na coniu gata, esc reta con la bi le, può essere idrol izzata e rias­ sorbita a l ive l l o intesti na le. La morfi n a solfato a ri lascio p ro l u n gato secondo u n siste m a b revettato, è i n g ra d o d i ga ra nt i re n e l la m ag g i o r pa rte d e i p a zienti adeguata a n a lgesia, per 12 ore.

OSS ICODON E

OxyConti n® Composizione q u a litativa e q u antitativa Ogni com pressa di OxyConti n contiene 10, 20, 40, 8o mg di ossicodone cloridrato. Forma farmace utica C o m p resse a ri l ascio p ro l u n gato, roto n d e, co nvesse. Le co m p resse da 10 mg sono b i a n c h e, con oc i m p resso su u n a fa ccia e 10 su l l 'a ltra. Le co m p resse da 20 mg sono rosa, con oc i m p resso su u n a faccia e 20 s u l l 'a ltra. Le com p resse da 40 mg sono gia l le, con oc i m p resso su u na faccia e 40 s u l l ' a l ­ tra. L e com p resse d a 8 o m g sono verdi, con o c i m p resso su u n a faccia e Bo s u l l'al­ tra. l nformazion i c l i n i che. 23 9

l L DOLORE l N ONCO LOGIA I n d i cazioni terape utiche Tratta mento d e l dolore i ntenso. Posologia e modo d i so mministrazione Le co m p resse d i ossi cod one va n n o d eg l u ­ tite i ntere. e non devono esse re rotte, m asticate o fra ntu mate. Assu m e n d o l e com p resse rotte. masticate o fra ntu mate s i ottiene u n ra pido rilascio e assorbi­ m ento della dose potenzi a l m e nte l eta le d i ossicodo n e. Ad u lti e a n zia n i : le com presse di ossicodone va n n o assu nte a i nterva l l i di 12 o re. Il dosaggio di pende d a l l ' intensità del d o l o re. d a l bisog no di a na l gesici m a n ife­ stato in pa ssato d a l paziente. d a l peso corporeo e d a l sesso del paziente ( n e l l e d o n n e s i p rod u c o n o co n centrazioni p lasmati c h e p i ù elevate). La d ose i n izia l e usuale per i pazienti a nziani d e b i litati. per i pazienti non di pendenti da o p piacei o per i pazienti che presenta no d o l o re intenso non contro l l a b i l e con op piacei più deboli. è d i 10 m g o g n i 12 o re. Per otten e re sol l ievo d a l dolore il dosaggio deve poi essere titolato acc u ratame nte. tutti i giorni se necessa rio. Qua n do è possibi­ l e i dosaggi van n o a u mentati con i n c rementi del 25-50%. I l d osaggio che control­ la il d o l o re ed è ben tol lerato per u n periodo d i 12 o re ra p p resenta i l dosaggio esatto p e r quel paziente. Qua ndo per ottenere il so l lievo dal dolore s i m a n ifesta la necessità d i u n a som m i n istrazione d el medicin a l e con u n a freq uenza s u perio­ re a due volte al g i o rno. ciò i ndica che i l dosaggio del le com p resse deve essere a u m e ntato. Co nvers i o n e d a l l a morfi n a o ra le: nei pazienti trattati co n morfin a o ra l e p r i m a d e l tratta mento c o n ossicodo n e la dose giornal iera deve basa rsi s u l ra p po rto c h e segue: 1 0 mg di ossicodo n e ora l e eq u iva lgono a 20 m g d i morfi n a ora le. Occorre sotto l i n ea re c h e q u esto ra pporto se rve da g u i d a n e l deter m i n a re la dose n ecessa ria d i com p resse di ossicodone. Dolore non oncologico: i l tratta­ m ento con ossicodon e d eve essere d i b reve d u rata e i ntermittente per m i n i miz­ z a re i l risc h i o d i d i p e n d e n z a . La n ecessità d i co nti n u a re il tratt a m e nto d eve essere va lutata a i nterva l l i rego la ri. l pazienti, di sol ito, n o n dovre b bero avere bisogno di p i ù di 160 mg al giorno. Dolore onco logico: nei pazi enti la dose d eve essere aggi ustata fino a rag g i u n gere q uel la che p rod u ce sol l ievo d a l d o l o re salvo c h e c i ò n o n s i a i m ped ito d a l la c o m p a rsa d i i n co ntro l l a b i l i rea zio n i avve rse dovute al fa rmaco. Nei pazie nti con i n sufficienza epatica o rena le occorre sceg l ie­ re la dose i n izia l e con cautela. e cioè, da u n terzo a m età del la dose u s u a l e. sceg liendo con c u ra la dose op portu na. N e l caso di insufficienza epatica g rave. potre b b e a n c h e essere necessa rio rid u rre la freq u e n za d e l dosa g g i o . Ad u lti sotto i 20 a n ni e b a m b i n i : l ' uso d i ossicodone non è consigl iato Ed ucazione terapeutica Tutte le i n dica zio n i sopra d esc ritte legate a l l a som m i n istra­ zione di ossicodone, devono essere co nsiderate n e l p rogra m m a di educazi o n e tera p eutica rivolto a l paziente. fa m i l i a re-caregiver. Co ntroind icazioni l persensib i lità nota verso l' ossicodone. m o rfina e a Itri fa rmaci o p p iacei. e verso gli a ltri com po n e nti d e l p rodotto. Dep ressione res p i ratoria. tra uma cra n ico. i l eo para l itico, addome acuto. svuota me nto gastrico ritardato. affezio ne ostruttiva grave delle vie res piratorie. asma b ronch i a l e g rave. iperca p­ n i a, affezion e e patica a cuta. Specia l i avvertenze e precauzioni per l u so Come per tutti i na rcotici, è consiglia­ bile rid u rre i l dosaggio i n caso d i i poti roi d ismo. Usare con ca utela nei pazienti '

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12 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI con u n a d i pendenza d a g l i op p ioidi, pazienti con psicosi tossica e nei pazienti con el evata p ressione intra c ra n ica, ipote nsione, ipovo lemia, affezion e d e l l e vie b i l ia­ ri, pancreatite, a lterazione i n fi a m m atoria i ntestina le, ipertrofia p rostatica, i nsuf­ ficienza corticosu rre n a l e, a lcoo l ismo a cuto, affezione cronica ren a l e ed e patica e nei pazienti d e b i l itati. Le com p resse di ossicodo n e non d evono essere som m i­ n istrate nei casi i n c u i vi è la possi b i l ità che si verifich i u n i leo p a ra l itico. L'attività di ossicod o n e al dosa ggio di 80 mg com p resse p u ò causa re u n a d e p ress i o n e resp i ratoria l eta le q ua nd o è assu nto da pazienti non precede ntemente esposti a op pioidi. Se d u ra nte l ' uso si d ovesse sosp ettare o si verificasse u n i leo p a ra l iti­ co, la som m i nistrazione di com p resse di o ssicodone d eve essere i m m ediata men­ te sospesa. Così co me per tutte le p repa razi o n i di opp iacei, non b isogn a so m m i­ n istrare com p resse di ossicodo n e p e r 24 ore p rima d e l l ' intervento a q uei pazienti che devono essere sottoposti a cordoto m ia o a ltri interventi c h i r u rgici per a l le­ via re i l dolore. Se, su ccessiva mente, le condizioni del paziente suggeriscon o u n trattamento con com p resse d i ossicodo n e a l lora occorre regol a re i l dosaggio i n base a l l e so p ravven ute esigenze posto perato rie. l pazienti trattati c o n ossicodo­ ne possono a nd a re i n contro a d i p en d enza fisica. La sospensione i m provvisa del fa rmaco o la som m i n istrazione di un a ntagon ista o p piaceo potrebbe p rovoca re u na sin d rome da asti n e nza. Qua ndo non è p i ù necessa ria la tera pia con com pres­ se di ossicodone, i pazienti trattati con dosi di 20-60 mg/die possono gene ra l ­ mente interro m p ere la tera p i a i m p rovvisa mente senza p ro b lemi. l dosaggi più el evati devono essere sospesi n e l l ' a rco di a l c u n i giorni, riducendo la d ose gior­ nal iera di circa i l 50% per i p ri m i d u e giorni, e i n seguito del 25% ogn i d u e gior­ n i fino a q ua n d o la dose tota le g i o rn a l ie ra raggiu nga la d ose raccoma ndata per i pazienti non d i pe n de nti dagli o p p iacei, e cioè 10 m g ogni 12 ore. Si p u ò q u i ndi interro m pere i l tratta mento. Le comp resse d i ossicodone d a 80 m g va n n o sommi­ n istrate so lta nto a pazi enti che to l l e ra n o gli o p p iacei e che rich iedono dosaggi giorna l ieri di ossicodone di 160 m g o p i ù . l nterazioni Occorre usare cautela n e l l a som m i nistrazione di ossicodo n e, e occorre rid u rne il dosaggio, nei pazi enti c h e assu mono d e pressivi del sistema nervoso centra l e poiché g l i o p p iacei potenzian o g l i effetti di fenotiazine, a ntidep ressivi triciclici, a n estetici, i pnotici, sedativi, a lcool, m io ri lassa nti e a ntiipertensivi. Gravidanza e allattamento Si sconsigl ia l ' uso di com p resse di ossicodone i n g ravi­ d a nza. L' ossicodone è secreto nel latte mate rno e può p rovoca re d e p ressione res p i ratoria n e l neo nato. Pertanto, le com p resse non devono essere assunte dalle mamme che a l latta no. Effetti indesiderati L'ossicodone può modificare l e reazio n i dei pazienti i n m is u ra d iversa i n funzione d e l dosaggio e d e l l a suscetti b i l ità i n d ivid u a l e. Se col piti i pazienti non devono g u i d a re a uto m o b i l i o azionare macc h i n a ri. Le reazioni avverse più com u n i osservate sono na usea e sti psi e si verifica no in circa il 25-30% dei pazienti. Se la n a usea e i l vomito sono fastidiosi si può asso­ cia re a l l'ossicodo n e un a ntiemetico. Come per tutti i forti o p piacei, la sti ps i deve essere p revista e deve essere trattata con lassativi adeguati. Se g l i eventi avversi con n essi a g l i o p p iacei dovessero persistere devono essere ricercate a ltre ca use. 24 1

l L DOLORE l N ONCO LOGIA Le reazioni avverse d ovute a l fa rmaco sono ti p i c he degli agonisti com p l eti d e g l i o p p iacei e te ndono a d i m i n u i re c o n il passa re del tem po, eccetto che per la sti p­ si. La reazione avversa p i ù g rave, così com e per g l i a ltri o p p iacei, è la depressio­ n e res p i rato ria. t più p ro b a b i l e che q u esta reazione s i man ifesti negli a n zia n i, e nei pazienti debil itati o i nto l l e ra nti a g l i o p p iacei. Le reazio n i avverse osservate d u ra nte le speri me ntazion i c l i n iche sono state: m olto com u n i ( > 1 0 %) . A p p a rato d i gestivo: sti p s i , vom ito, n a u sea. Sistema nervoso: so n n o l enza, ca pog i ri. Derma e a p pendici: p ru rito. com u n i (1-10%). Genera l i : edema, feb b re, do lori a d d o mi n a l i, aste n ia, cefa l ee. Sistema ca rdiovascola re: vasodi l atazione. A p p a rato d igestivo: a n o ressia , d ia rrea, secchezza d e l l a fa uci, dispepsia, flatu l e n z a . Siste ma nervoso: sog n i a n oma l i, a nsia, co nfusio ne, d e p ressi o ne, i ns o n n i a , a I l u c i n az i o n i , d e b o lezza. A p p a rato res piratorio: d is p n ea, b ron cospasmo. Derma e a p pend ici: i rrita zioni, sudorazio­ ne. A p p a rato u rogen ita le: a lterazione della m i nzione. i nsolite (0,1-1%). G en e ra l i : b rividi, d o l o re toracico, reazioni a l lergiche. Sistema c a rd iovascola re: pa l p ita zio n i , s i n cope. A p p a rato d igestivo: d isfa g i a , gastrite, u l cera zi o n e d e l l a b occa, e r u ttazione, i leo, stomatite, s p a s m i b i l ia ri. Sistem a e n d o c ri no : si n d ro m e d a i n a p p ro p riata secrezione d e l l ' o rmo n e a ntid i u retico. M eta bolismo e n utrizione: disidratazione, a lterazione del peso. Sistema nervo­ so: a ndatura a normale, a m n esia, depersonal izzazi o n e, euforia, i percinesia, iper­ tonia, ip oestes ia, ipoto n i a , a lterazion e d e l l a p a rola, stu p o re, tremore, spasmo m usco l a re, vertigini, convu lsio n i e p i l ettiche, va riazione d e l l ' u more, p arestesie, a lterazione del p ensiero , sin d ro m e da sospensione, d i m i n uzione d e l l a l i bido. A p p a rato resp i ratorio: rin ite, epistassi, s i n g h iozzo, a lterazione d e l l a voce. Derma e a ppendici: p e l l e secca. Sensi: a lterazione d e l l a lacrimazione, a lterazione della visi one, a lterazione del gusto, t i n n ito, m iosi. A p pa rato u rogen ita le: rite n zio ne u ri n a ria, a meno rrea, i m potenza. La sospensione i m p rovvisa delle com p resse di ossicodo n e o la som mi n istrazione d i un a ntagon ista o p p ia ceo p u ò d a re o rigine a u na s i n d ro m e d a asti n e n za ca ratterizzata d a a nsietà , i rrita b i l ità, b rivi d i . va m pate di ca lore, p i loerez ione, dolore a l le a rtico lazio n i , rino rrea, sudorazione, c ra m pi a d d o m i n a l i e d i arrea. Sovradosaggio l segna l i d i toss icità e sovradosaggio d i ossicodo n e sono p u p i l l e fortemente m iotiche, depressione resp i ratoria e i p otensione. Nei casi p i ù g ravi si possono verifica re i nsufficienza c i rcolatoria e coma profondo. Tratta mento d e l sovradosaggio d i ossicodone: bisogna rivo lgere soprattutto attenzione a rip risti­ n a re un a d eg uato sca m bio res p i ratorio l ibera ndo le vie res p i ratorie e istituendo una ventilazione ass istita o contro l l ata. N e l sovradosaggio g rave som m i n istra re o , B mg d i n a l oxone per via endoven osa. Ri petere a interva l l i di 2-3 m i n uti seco n ­ d o l e n ecessità, o p p u re media nte i nfusione d i 2 mg i n 5 0 0 m i di n o r m a l e sol u ­ zione sa lina o a l 5 % d i destrosio (0,004 mg/ml). L a velocità del l ' i nfusione d eve essere regol ata i n ra p p orto a l le p reced e nti dosi som m i n istrate in b o l o ,e in fu nzione d e l la risposta del paziente. I n ogni modo, poiché la d u rata dell 'azione d el n a l oxon e è relativa m e nte b reve, occorre monitora re attenta mente il pazien­ te fi n o a q u a n d o la res p i ra z i o n e s p o nta nea non è c h ia ra m ente rista b i l ita. Le 242

12 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI com p resse d i ossicodone conti n ua n o a ri lascia re ossicodone e ad a u menta re la dose assorb ita fino a 12 ore dopo l a so m m i n istrazione e la gestione del sovrado­ saggio deve essere adattata a q uesto comporta mento del medic i n a l e n e l l ' o rga ­ nismo. I n caso d i sovradosaggio meno g rave, som min istrare 0 , 2 m g d i n a l oxon e p e r via e ndovenosa e, s e n ecessa rio, conti n u a re con i ncrementi di 0,1 mg ogn i 2 m i n uti. N o n b isogna som m i nistrare i l na loxo n e i n assenza di d e p ressio n e resp i ­ ratoria o circolato ria e l i n icamente sign ificativa risu lta nt e dal sovradosaggio d i ossicodone. I l n a l oxon e deve essere so m m i nistrato co n ca utela a l l e persone che sono, o si sospetta sia no, fisica m e nte di pendenti d a l l'ossicodone. I n q u esti casi u n ' i nversione i m p rovvisa o com p l eta deg l i effetti o p p iacei potre b b e fa r p rec i p i­ ta re i l d o lo re e u na s i nd ro m e da asti n enza a c uta. Potreb be essere n ecessario svuota re i l conten uto gastrico perché ciò p u ò essere utile n e l ri m u overe il fa rma ­ c o n o n assorb ito, in modo p a rtico l a re se è stata ass u n ta u n a for m u lazio n e a rilascio p ro l u ngato. Propri età farmacologiche L'ossico d o n e è un a g o n ista o p pi aceo senza p ro prietà a nta gon iste e ha u n 'affi n ità per i recetto ri o p p iacei del cerve l l o e del m i d o l l o s p i n a l e. L'effetto terap eutico è p ri n c i p a l mente a n a lgesico, a nsio l itico e sedati­ vo. Non è stato a n cora pienamente ca ratterizzato l'esatto meccanismo d'azione. Ha u n a em ivita di e l i m inazione di circa 3 o re ed è m eta bol izzato p ri nc i p a l men­ te a l ivel lo e patico. Il rilascio dell'ossicodo n e d a l l e com p resse avviene i n due fasi co n un rilascio in iziale relativamente ve loce che prod uce u n ' insorgenza d i effet­ to a n a lgesico p recoce seg u ito da u n rilascio p i ù co ntrol lato c h e dete r m i n a la d u rata d ' azione d i 12 ore. Biodispo n i b i l ità: 87%. Tem p o di i nsorgenza d e l l ' a zi o n e: 3 o re. Tem p o al picco di conce ntrazione plasmatica: 36-48 ore. Em ivita p l asmatica: 4-5 ore. Du rata d ' a zione: 12 ore.

OSS ICO DONE C LORIDRATO + PARACETAM O LO Dep a lgos® Composizione qualitativa e qua ntitativa 5 m g + 325 mg, 10 m g + 325 mg, 20 mg + 325 m g . U n a co m p ressa contiene come p ri nc i p i attivi: oss icodo n e c l o rid rato 5 mgllo mg/20 mg e pa raceta molo 325 mg/325 mg/325 mg. Forma farmace utica Co m p resse rivestite con fi l m . Com p resse rotonde, di colore d iverso per ciasc u n dosaggio: 5 mg + 325 mg, gia l le; 10 mg + 325 mg, rosa; 20 mg + 325 mg, rosse. Indicazi oni terapeutiche Tratta mento del dolore d i origi n e o n cologica d a modera ­ t o a grave. Posologia e modo di som min istrazione Com p resse rivestite con fil m per uso ora le. t i n dicato esc l usiva mente in pazien­ ti di età s u periore a 18 a n n i . La posologia di pende d a l l ' i ntens ità d el dolore e da 2 43

l L DOLORE l N ONCO LOGIA eventu a l i p recedenti tratta menti con a n a lgesici. NOTA B ENE: la d ose giorn a liera tota le è ri pa rtita in più dosi equ iva lenti, so m m i n istrate ogn i 6 ore. I n ogn i caso, non si devono mai su p era re i 4.000 m g di paraceta molo al giorno o gli 80 mg di ossicodone al giorno. Posologia iniziale: pazienti che ricevono o p p iacei per la p rima volta o con d o l o re non control lato d a a ltri o p p iacei deboli: la dose g i o rn a l ie ra è ra p p resentata da u na com p ressa 5 mg + 325 mg o g n i 6 ore. Pazienti già trattati in precedenza con oppiacei forti: a dose giorna liera i n izia le d eve essere dete r m i nata in fu n z i o n e d e l la dose g i o r n a l iera di o p pi a ceo assu nta i n p recedenza. Per i l calcolo d e l l a d ose g i o rn a l iera i nizia l e occorre considera re c h e il ra p p orto d i eq ui -a n a l gesia tra ossicodone p e r v i a o ra l e e morfi na p e r via o ra l e è i n d icativa mente d i 1 a 2 (cioè 1 0 mg d i ossicodon e corrispondono a 20 mg d i m o rfi n a ) . L a dose tota le otten u ta viene s u d d ivisa e som m i n istrata o g n i 6 ore, utilizzando com p resse più a p p ropriate fra i dosaggi dispo n i b i l i (5 m g + 325 mg, 10 mg + 325 mg, 20 m g + 325 mg). Adattamento della posologia: se le dosi p rescritte s i rivela n o insuffic ienti, i l dosaggio può essere p rog ressiva m ente a u mentato utilizza ndo i dosaggi dispo n i b i l i 5 mg + 325 mg, 10 m g + 325 m g e 20 m g + 325 m g fino a otten e re il contro l lo del d o l o re. Pazienti affetti da i nsufficienza e patica o ren a l e l ievi: l a concentrazione p lasmatica del fa rmaco i n q u esti pazienti può risu lta re a u m e ntata e p e rta nto s i deve sem p re i n i ziare d a l dosaggio p i ù basso d i 5 mg + 3 2 5 mg ogni 6 o re. Controind icazioni l persensi b i l ità ai p ri n c i p i attivi o a u n o q ua lsiasi d e g l i ecci p ienti. Pazienti d i età inferiore a 18 a n ni . Porfiria. I nsufficienza d i g l u cosio-6-fosfato d eid rogenasi e g rave a n e m ia e m o l itica. I nsufficienza epatoce l l u l a re g rave. I nsufficienza ren a l e g rave. I nsufficienza resp i ratoria. Asma b ro n c h i a l e c ro n ico. l percap n ia. I leo p a ra l itico. Ed ucazione tera peutica Tutte le i n dicazio n i sopra d escritte legate a l l a som m i n istra­ zione di ossicodone con pa raceta molo, devono essere co nsiderate nel p rogram­ ma d i ed u cazione terap e utica rivolto a l paziente, fam i l i a re-ca regiver. Specia l i avvertenze e precauzioni per l 'uso Dose massima giornaliera: non s u pera re le dosi giornal iere rispettiva mente di 4.000 m g d i paraceta molo o 8o m g d i ossicodone. Farmacodipen denza: l'ossicod o n e può p rovoca re una fa r m a cod ipe n d e n z a d i tipo morfi nico. I n seg uito a ripetute som m i n istrazioni si possono verifica re dipenden­ za psichica, d i pendenza fisica e tollera nza e p e rciò esso d eve essere p rescritto e s o m m i n i strato con la stessa ca utela che si adotta p e r la morfina. N e l contesto d el tratta m ento del dolore la richiesta di u n a um e nto d e l l e dosi non rientra gene­ ral m ente nel ca m po del l'assuefa zione; essa testim o n ia più s pesso u n a utentico 2 44

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b isogno d i a na lgesia, da n o n confondersi con u n com portamento di d i penden­ za. Al di fuori della sua uti l i zzazione n e l tratta m e nto del dolore, l'ossicodone è u n o stu pefacente che p u ò d a r l uogo ad a b uso. I n caso di tratta mento p rol u nga­ to, u na b rusca i nterruzione può com portare una s i n d ro m e da astin enza, ca rat­ te rizzata d a i seg u e nti s i ntom i : a ns i a , i r rita b i l ità, b rivi d i , m id riasi, va m pe d i ca lore, sudorazione, lacrimazione, ri norrea, nausea, vomito, cra m p i addomina­ li, d i a r rea, a rtra l gie. L' a p p a rizio ne d i q u esta si n d rome da astinenza può essere evitata da u n a d i m i n uzione p rogressiva d e l l e dosi. Come tutti gli o p p iacei, l'ossicodone p rod u ce effetti col latera l i i n g ra d o d i masche­ ra re il deco rso c l i n ico d i pazienti con l esioni cra n iche. Addome acuto: la som m i n istrazione d i ossicodone co n paraceta molo può confon de­ re la d i a g nosi o il decorso c l i n ico dei pazienti con affezi o n i a d d o m i n a l i a cute. Pazienti a rischio particolare: il so p radesc ritto fa rmaco d eve essere som m i n istrato con cautela in pazienti a nz i a n i o d e b i l itati, e nei soggetti con i nsufficienza epatica o ren a l e moderato-grave, i poti roi d ismo, morbo di Addiso n , i pertrofia p rostatica, stenosi u retrale. l nterazioni G l i effetti dep resso ri sul s istema n e rvoso potreb b e ro essere potenziati in caso d i tera pia concom ita nte con a ltri o p p iacei, a n estetici, fen otiazi ne, tra n ­ q u i l la nti, sedativi o a ltri dep resso ri d e l l ' s N c , com p reso l'a lcoo l . I n q u esto caso, la d ose di u n o o di entra m b i i fa rmaci dovre b b e essere ridotta. In caso di assu n ­ z i o n e conte m p o ra ne a d i c i c l o s p or i n a , p u ò esse re n ecess a r i o a u m enta r n e i l dosaggio. Gravidanza e all attame nto L' uso d i ossicodone con pa raceta m o l o d u rante la g ravi­ d a nza è sco ns i g l iato. Al latta m ento: ossicod o n e con pa raceta m o l o può essere escreto nel latte materno e causa re dep ressione res p i ratoria nel neonato, pertan ­ to, non deve essere utilizzato d u ra nte l ' a l latta m ento. Effetti indesiderati L'ossicodone p u ò rid u rre lo stato di vigila nza necessa rio a ll ' ese­ cuzione di mansioni potenzia l m e nte pericolose q u a l i cond u rre a utoveicoli o azio­ n a re dei macc h i n a ri. Occorre q u i n d i avverti re i pazienti di q u esta possi b i l ità. G l i effetti i n desiderati p i ù fre q u enti s o n o : sti psi ( c h e p u ò essere p reve n u ta med i ante adeguato tratta mento). confusione, son nolenza, nausea e vom ito (che semb ra n o essere più accentuati nei pazienti d ea m b u l a nti rispetto a q uel l i a l l et­ tati e possono essere a l leviati facendo sdra ia re i l paziente). Non com u n i : d isidra­ tazione, edema perife rico, sete. Distu rbi del sistema nervoso co m u n i: cefa lea, confusione, astenia, senso di affa­ ticamento, vertigi n e, sedazione, a nsietà, sogn i a n o r m a l i , nervosismo, i nson n ia, d istu rbi del pensiero, sonnolenza, m ioclonia. Non com u n i: verti g i n i , a l l ucinazio­ ni, d isorienta m e nto, a lterazioni del l ' u more, i rrequ ietezza, a gita zione, de p res­ sione, tre m o re, s i n d ro m e d ' astin e nza, a m nesia, d i m i n uzione d e l l a sensib i l ità, i p oton i a, pa restesia, d istu rbi del l i nguaggio, eufo ria, d isforia, crisi convu lsive, d istu rbi d e l l a visione. Distu rbi ca rd iaci non com u n i: p a l p itazion i, tac h ica rd ia so p raventricola re. Sistema vasco l a re co m u n i : i potensio n e o rtostatica . N o n co m u n i : i p otensione, si ncope, vasodi l atazione. 24 5

l L DOLORE l N ONCO LOGIA Distu rbi resp i rato ri, del torace e del mediasti no com u ni : b roncospasmo, d isp nea, d i m i n uito riflesso della tosse. Non com u n i : depressione resp i rato ria. A p p a rato gastroi ntesti n a l e com u n i: stipsi, nausea, vom ito, bocca secca, a no res­ sia, d ispepsia, dolore addomi n a le, d i a rrea. N o n com u n i: spasmo del l e vie b i l i a ­ ri, d isfagia, eruttazione, flatu l enza, d istu rbi gastroi ntestin a l i , occ l usione intesti­ na le, a lterazione del gusto, gastrite, sin g h i ozzo. C ute e a n nessi com u n i : e ritema, p ru rito. Non com u n i : c ute secca, d ermatite esfo1 iativa, ortica ria. A p p a rato u r i n a rio non com u n i: ritenzione u ri n a ria, spasmo d e l l ' u retere. Distu rbi d e l sistema ri p rod uttivo e m a m m e l l a non com u n i : i m p otenza, a menor­ rea, d i m i n u zione d e l l a l i b ido. Disord i n i genera l i com u n i : sudorazione, b rividi. Non com u ni: a rrossamento d el vo lto, m iosi, rigidità musco l a re, reaz ioni a l l erg iche, fe b b re. Sovradosaggio Pa raceta mo lo. Seg n i e sinto m i . I n caso di sovra d osaggio, il pa raceta molo p u ò p rovoca re cito l isi e p atica che p u ò evo lvere verso la necrosi massiva e irreversi­ b i l e. Il sovradosaggio si p u ò a n c h e m a n ifest a re con n ec rosi ren a l e t u b u l a re a c uta, coma i p o g l i cem ico e trom bocito p e n i a . l s i nto m i p recoci d i u n potenzia­ l e sovra dosaggio e patotossico sono: na usea, vom ito, d iaforesi e una sensazio­ n e d i m a l essere g e n e ra le. l seg n i c l i n ici e i va l o ri d i la b o ratorio d i m ostra nti u n a toss i c ità e p atica n o n s i p resenta no p ri m a d i 48-72 o re d a l l ' i n gestio n e. Trattamento. In caso di sospetta i ntossicazio n e a c uta da pa raceta molo, si deve trattare il paziente media nte lava nd a gastrica o vo m ito i n dotto con sci ro p p o d i ipeca c u a n a . È i noltre o p p o rtu n o rich iedere u n dosaggio d e l p a ra ceta m o l o nel s a n g u e, ma co m u n q u e non p ri m a d i 4 o re d a l la i ngestio n e. La fu n z i o n a l ità e patica deve essere va l utata i n izial m ente e ad i nterva l l i di 24 ore. L'antidoto, N-aceti l ciste i n a , d ovre b be essere so m m in istrato il p rima poss i b i l e per otten e­ re i m i g l iori risu ltati, d i n o rma e ntro 16 ore d a l l ' i n gestione e i n o g n i caso entro le 24 ore. Ossicodone. Segni e sintomi. l s i ntom i sono ra p p resentati d a d e p ressione res pi­ ratoria (rid uzione d e l l a fre q u enza resp i ratoria e/o d e l vol u me co rre nte, resp i ro di C h eyne-Sto kes e cia n os i ) . estre m a so n n o l e n za che p u ò p ro g re d i re fi no a torpore o coma, flaccidità m uscolosch eletrica, cute fredda e s ud ata, e ta lvolta b ra d ica rd i a e i p otensione. In caso di g rave sovradosaggio si p u ò avere a p nea, col lasso card ioci rcolatorio, a rresto ca rdiaco e morte. Trattamento. Bisogna rivol ­ g e re sop rattutto atte n z i o n e a r i p risti n a re u n a d e g u ato sca m b i o res p i ratorio l i bera ndo l e vie a e ree e istitu endo una venti lazio n e assistita o contro l lata. Deve essere ino ltre so m m in istrato un a ntagon ista d e g l i o p p iacei, ad ese m p io n a l o ­ xone, a ntidoto specifico contro la d e p ressione res p i ratoria i n d otta d a l sovrado­ saggio o d a u n ' i n us u a l e ipersens i b i l ità a g l i opp iacei, e te n e re sotto contro l l o l a res p i razione co n adeguate mis u re d i sostegno. L a dose i n izia l e p e r l ' a d u lto è d i 0 , 4- 2 m g d i n a l oxo n e so m m i n istrato p e r v i a e n d ove n os a ; d a l m o m ento c h e l'ossicod o n e p u ò avere u na d u rata d i a zione s u p eriore a q ue l l a del l ' a ntagon i ­ sta , i l paziente deve essere ma nten uto sotto stretta so rveg l i a nza e dovre b b e 246

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ricevere ripetute dosi d i n a loxo n e in modo d a ma ntenere u n a adeguata capaci­ tà res p i rato ri a . L' a n ta gon ista n o n d eve essere s o m m i n istrato in asse n za di de p ressi o n e resp i ratoria o ca rdiovasco l a re c l i n ica m ente sign ificativa. Al l' occor­ renza si dovreb b e ro i m p iegare ossigeno, so l u z i o n i e n d ovenose, vasop ressori e a ltre m is u re d i s u p po rto. Occorre uti l izza re la lava nda gastrica per ri m u overe i l fa rmaco non assorbito. Proprietà farmacologiche Categoria fa rmacotera peutica: a lca lo id i n a tu ra l i d e l l ' o p ­ p i o . L'ossicodone è u n agon ista o p p ioide co m p l eto c o n a z i o n e s i m i l e a l la morfi­ na. Presenta affinità per i recettori x, 1-1.. e a del cerve l l o e d e l m id o l l o s p i n a le. L' effetto tera peutico è p ri n c i pa l m ente d ovuto a l l e sue p ro p rietà a n a l gesic h e, a nsiol itiche e sedative. I l pa raceta molo ha notevo l e attività ana lgesica e a ntipi­ retica con debole azione a ntinfi a m m atoria. Il pa raceta molo è un debole i n i bito­ re della biosi ntesi d e l l e prosta g l a n d i ne. Proprietà farmacocineti che L'ossicodone ha u na elevata b iodispo n i b i l ità assol uta d o po som m i n istrazione ora le c h e p u ò ra ggi u ngere 1 ' 87%. Viene metabol izzato a live l l o epatico. L'em ivita d e l l ' ossicodone dopo d ose singola per os è di c i rca 3-5 ore. l l ivel l i p lasmatici ra ggiu n g o n o il mass i m o tra 60 e go m i n uti d a l l a som m i n i­ strazione ora l e . I l pa raceta molo v i e n e m eta bolizzato a l ivel lo epatico e d escreto n e l l e u ri ne. L'em ivita varia da 1 a 4 ore. Il pa raceta molo attraversa la ba rriera feto placenta re e passa nel latte materno.

OXCARBAZ EPINA Tolep® Composizione qual itativa e q u antitativa Ogni com p ressa di Tol e p contiene 300, 6oo mg di oxca rbaze p i na . Forma farmaceutica Com p resse d ivisi b i l i . Indicazioni tera peutiche Per l e i n d icazio n i specifiche del p rodotto, atten ersi a l la scheda tec nica. I n a m bito oncologico e di c u re p a l l iative l'oxca rbaze p i n a è util iz­ zata co m e adi uva nte n e l la tera pia del dolore neo p lastico. N evra lgie essenzi a l i del trigem i no ( i n dicazion e non reg istrata) . Posologia e modo d i somministrazione A l l ' i nizio 300 mg 1 volta a l giorno a u men­ tan d o g ra d u a l mente seco n d o la risposta con i nc rem enti mss i m i d i 6oo m g al giorno a i nterva l l i setti m a na l i ; interva l l o posologico u s u a l e 0,6-2,4 g a l giorno i n dosi divise. Somm inistrazione. In g e n e ra l e oxc a r b a ze p i n ava so m m i n istrato 3 volte al g iorn o, ma, q u a ndo poss i b i l e, va som m i nistrato 2 vo lte al giorno. Le com p resse posso­ no essere assu nte d u ra nte o d o p o i pasti. Controindicazi oni l persensi b i l ità nota a l la oxca rbaze p i n a , a l l a ca r b a m a ze p i n a e a g l i a ltri a ntidepressivi triciclici. Bloccoatrioventrico l a re. Precede nti di depressio­ n e m i d o l l a re. S i eviti asso l uta m e nte la conte m p o ra nea som m i n istra z i o n e d i 2 47

l L DOLORE l N ONCO LOGIA i n i bitore delle monoa m i n ossidasi ( I MAo); fra p porre un i nterva l l o d i a l meno 15 giorni d o po u n a tera p ia con I MAO p ri m a di i n iziare la so m m i n istrazione d i To lep. Specia l i avvertenze e preca uzioni per l'uso Du ra nte la tera pia con oxca rbazep i n a si p u ò verifica re u n a d i m i n uzione d e l l a natriemia. Si racco m a n d a q u i n d i d i misu­ rare la sod iemia p ri m a d i i ncom i nciare i l tratta mento e, successiva mente, a inter­ va l l i regola ri e di tenere sotto stretta sorveg l ia nza i pazienti con sodiemia bassa e i pazienti in tratta m e nto co n d i u retic i . Stud i c l i n i c i h a n no d i m ostrato c h e i l p a ssa g g i o d a c a r b a m a zep i n a a oxca rbaze p i n a d eterm i n a u n a u me nto d e l l e co n ce ntrazio n i p la smatiche d i fe n ito i n a, va l p roato e l a m otr i g i n a , perta nto s i ra ccom a n da u n'adeg uata determi nazione d e i l ive l l i p l a smatici S e si som m i ni­ stra no conte m poraneamente oxca rbaze p i n a e contraccettivi o ra l i potrebbe esse­ re ne cessa rio u n i n c re m e nto d e l dosaggi o d i e ti n i l estra d i o lo. t stato i no l tre d i mostrato che i l c i bo i nfluenza l' asso rbime nto di Oxca rbaze p i n a a u menta ndo­ n e la concentrazione plasmatica. D u rante la terap ia, tenere tuttavia p resente tutte le i m porta nti interazio n i descritte p e r la ca rba mazepina, fino a c h e n o n si rende­ ran n o dispo n i b i l i u lteriori stud i c l i n ici. L'oxcarbaze p i n a ha u n potenziale di i n d u ­ z i o n e enzi matica m i n o re d e l l a carbamazepina; p e rta nto, se, i n pazienti i n p o l i ­ tera p i a , s i sos pe n d o n o l a c a r b a m a ze p i n a o a ltri a ntie p i lettici c o n p ro p rietà i nd uttive s u g l i e n z i m i e si sostitu iscono con oxca rbaze p i n a , p u ò essere necessa­ rio ridu rre i l dosaggio dei fa rmaci som m i n istrati in associazione (ad es. va l p roa­ to, l a m otrigina, fenito i n a ; Non sono note le co nseg uenze s u l l ' e l i m i nazione del fa rmaco i n caso di u n a d i m i n u ita fu nzio n a l ità re n a l e ed epatica: nei pazienti con d isfu nzioni epatiche o ren a l i il dosaggio di oxca rbaze p i na deve essere attenta­ m ente sta b i l ito e i l ive l l i p las m atici m o n itorati. A n ch e nei pazienti con g ravi d istu rbi ca rd iovascol a ri e nei soggetti a nz i a n i i l dosaggio deve essere sta b i l ito con c u ra. Poiché oxca rbazepi na ha u n effetto d e pressivo s u l l ' s Nc, i pazienti in tratta m e n to d ovre b b e ro aste n e rsi d a l cons u m o d i alcol. In c i rca i l 25% dei pa zienti a l l ergici a l la c a r b a m a ze p i na s i s o n o verifi cati fe n o m e n i d i a l l e rg i a c rociata. Qu esta a l l e rg ia c rociata è dovuta p ro ba b i l m e nte a l l a so m ig l ia n za strutt u ra l e t ra i d u e co m posti. N e i pa zienti a l l e rg i c i a l la ca r b a maze p i n a è d a evitare l'im piego d i oxcarbazepi na. Data la lim itata es p e rienza c l i n i ca, n o n sono co m p letam ente noti g l i effetti d i Tol e p s u l l a crasi e matica. Tuttavia, p e r l e a n a logie strutt u ra l i c o n la ca r b a m a ­ z e p i n a , i l p ro d otto n o n d eve essere u t i l izzato i n soggetti c o n p recede nti d i d e p ressio n e m i d o l l a re. I n o lt re, p r i m a d e l l ' i ni zio d e l l a te ra pi a è n ecess a r i o effettu a re u n esa m e e m o c ro m ocito metrico c o m p l eto. D u ra nte i l tratta m ento o g n i sign ificativa a n o m a l i a d e l l a c ra s i ematica rich iede la sos pensione d e l l a te ra p i a . I l co ntro l l o d e l l a s i t u a z i o n e e m a t o l o g ica d eve ess e re effettu ato media nte periodici esa m i e m ocromocitometrici p i ù fre q u e nti ( o g n i setti m a n a nei p ri mi 3 mesi) a l l ' in izio della tera p ia; su ccessiva m ente, o g n i m ese per 2-3 a n n i . l paz ie nti d evo no essere info r mati d i riferire al medico seg n i o si nto m i ( e m o r ra g i e cuta n ee, u lcerazioni del cavo o ra le, feb b re) c h e sono i n d i cativi d i g rave a lterazione emato logica. l nterazioni Sono p e r ora dispon i b i l i solo l im itate i nformazio n i s u l l e i nterazio n i 248

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S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI

tra oxc a r b a ze p i n a e a ltri fa rmaci a nti e p il etti c i . A d iffe re n za della ca r b a maze­ p i n a , il meta bol ismo d e l l a oxca rbaze p i n a non d i pe n d e d a l citocromo p-450; la conseg u enza d i retta di ciò è che l ' oxc a r b a z e p i n a non potenzia l ' attività d e g l i e n zi m i e p atici responsa b i l i d i u n a u m ento d e l l a velocità d i m eta b o l ismo dei fa rmaci. Gravida nza e all attame nto L' uso di oxca rbazepina d u ra nte la gravidanza, pa rtico­ larmente nei pri m i 3 m esi, dovre b b e essere evitato a meno che la terap ia farma­ co logica non sia essenziale e non vi sia n o a lternative. L' oxca rbaze p i n a e i l s u o meta bol ita attivo attraversa no la placenta. l l ive l l i plasmatici matern i e d e l neona­ to sono sim i l i . L'oxca rbaze p i na e i suoi meta bol iti passa no nel latte materno. Effetti i ndesiderati Po iché oxca rbazep i na causa un effetto sed ativo può com p ro­ m ettere l ' a b i l ità d e l paziente n e l l a g u id a e n e l l ' uso d e l l e m a cc h i n e G l i effetti co l latera l i dovuti a oxca rbaze p i na sono genera l m ente lievi e tra nsito ri, p u rché venga no rispettate l e i ndicazioni posol ogiche e l e p reca uzio n i d'uso. l più com u ­ n i effetti col l atera l i riportati d u ra nte g l i stu di c l i nici sono astenia, verti g i n i e atas­ sia. I n genera le, d u ra nte g l i stu d i c l i n ici effettuati con oxca rbaze p i n a in monote­ ra p i a si sono osservati i seg uenti effetti col latera l i: aste n i a , verti g i n i , d istu rbi d e l l a memoria, cefa lea, tre m o ri, d istu rbi d e l son no, parestesie; ! a b i l ità psichica, ti n n ito, atassia, d e p ressio n e, d i stu r b i visivi, d i p lo pia, a nsia, p e rd ita di peso, i potensione postu ra le. Occasionai m ente sono stati seg na lati na usea, reazioni di i persensi b i l ità - come rash cuta nei - fluttua nte e tra nsitoria le ucopenia, l ieve a u m e nto d e l l e tra nsami nasi, ed ema, a u mento di peso, iponatriemia, d i m i n uzio­ ne d e l l a l i b id o n e l l ' uomo, i rregolarità del ciclo m estrua le, rara mente perdita di peso; i n casi isolati s i è osservato un lieve a u mento d e l l a fosfatasi a l c a l i n a . Per le a n a l ogie con la ca rbamazepina, si tenga p resente la poss i b i lità d i più g ravi reazio n i: dermatite esfol iativa, s i n d rome di Stevens-]oh nson; depressio n e m idol­ la re ( g ra n u locito pe n i a , tro m b ocito p e n i a , a g ra n u l ocitosi, a n e m i a a p l asti ca ) ; tu rbe d e l l a conduzione ca rdiaca; ittero co lestatico o epatocel l u la re; p rotein u ria, rid uzione della fu nzio n a lità ren a l e, ritenzione u r i n a ria; tro m b oflebiti, edema dei linfon odi, peggiora m e nto dell'i pertensione a rteriosa o d i una p reestistente coro­ n a ropatia, collasso card iovascolare; riattivazione di psicosi latenti. Sovradosaggio N o n sono d is p o n i b i l i i nformazioni sul sovradosaggio di oxca rba­ zep i na. Non esiste un a ntidoto specifico. l pazienti con sinto m i di avvelenamen­ to dovuto a u n sovra d osaggio di oxca rbaze p i n a devono essere trattati sintoma­ tolog ica mente, e il farmaco deve essere rimosso o inattivato. Proprietà farmacol ogiche Mecca n is m o d ' a zio n e: è a n a l ogo a q u e l l o d e l l a ca r b a m a z e p i n a , p rol u ng a i l periodo d i i nattivazione dei ca na l i d e l sodio voltaggio dipendenti, rid ucendo l'ec­ cita b i l ità e l e sca riche n e u rona l i a d a lta freq uenza. Asso rbi me nto: ra p i d o e p ratica me nte co m p l eto, al mass i m o 95%. l p i cc h i p las m atici d e l meta b o l ita attivo ve n go n o rag g i u nti, d o p o so m m i n istra z i o n e singola, entro l e 4 ore. La farmacoci netica d e l l' oxca rbaze p i n a e d e l suo meta bo­ lita attivo resta no i n a lterate anche dopo som m i n istrazioni ora l i ripetute. Più del 95% d e l la dose som m i n istrata viene escreta con l e u ri ne. 2 49

l L DOLORE l N ONCO LOGIA

PARACETAMOLO Aceta mol®, Effera l g a n ® , Pa raceta molo®, Perfa l g a n ® , Tac h i p i ri na® Composizione qual itativa e qua ntitativa Ogn i com p ressa di Aceta mol contiene 500 mg di pa ra ceta molo. Ogn i s u p posta di Aceta mol contiene 10 00 mg di pa ra ceta molo. Ogn i com p ressa d i Effera lga n contiene 500, 1000 mg di pa raceta molo. Ogn i s u p posta di Effera lgan contiene 6oo mg di pa racetamolo. Ogn i co m p ressa di Pa raceta molo conti ene 500, 1000 mg di pa raceta molo. Ogn i s u p posta di Paraceta molo contiene 600 mg di paraceta molo. Ogn i flacone d i Perfa l gan infusione contiene 1000 mg d i p a racetamolo. Ogn i s u p posta di Tac h i p i ri na contien e 500, 1000 mg d i p a ra ceta molo. Ogn i b ustina effervescente di Tac h i p i ri n a contiene 500 mg d i pa raceta molo. Ogni com p ressa effe rvescente di Tac h i p irina contiene 1.000 mg di p a raceta mo lo. Forma farmaceutica Com p resse effervescenti, com presse, busti ne, s u p p oste, fla con i per infusione. I n d i cazi oni terape utiche Tratta m ento s i ntomatico d i stati d o l orosi acuti (ma l d i testa, m a l d i denti, d o lori mestrua l i) e d i stati feb b ri l i . L'uso d e l l a via endoveno­ sa deve essere giustificata d a l l ' u rgente n ecessità di tratta re il dolore o l ' i p erter­ mia e/o q ua n d o a ltre vie di so m min istrazione siano i m poss i b i l i da pratica re. Posologia e modo di somministrazione Com p resse da 500 mg. Adu lti (e adolescenti o ltre i 15 a n n i) : 1 com p ressa 3-4 volte al giorno in un bicchiere d ' a cq u a. Nei casi più g ravi il dosaggio giornal iero può essere a u mentato a 3 g (2 c p r tre volte a l g i o rn o - NOTA BENE: i l dosaggio massi­ mo giornal iero è di 4 g). Adolescenti da 13 a 15 a n n i: 1 co m p ressa 1-3 volte al gior­ no in un b icchiere d'acqua. Ba m b i n i dai 6 ai 12 a n n i : 1/2 com pressa 3-4 volte a l g io rno. Busti ne 500 mg. B a m b i n i dai 6 ai 12 an ni: mezza bustina da sciogliere in a cq u a 3 - 4 volte al giorno. Adu lti: u n a b u sti na d a scioglie re i n a c q u a 3 - 4 volte a l giorno. S u p poste 1.000 mg. Ad u lti: 1 s u p p osta 2-3 volte a l giorno. Com p resse da 1.000 mg. Adu lti (e a d o l escenti oltre i 15 a n n i ) : 1 co m p ressa 1-2 volte al g i o rno in un b icch iere d'acqua. Nei casi più g ravi il dosaggio giorna l ie­ ro p u ò essere a u m e ntato a 3 com p resse L'i nterva l l o tra le d iverse so m m i n istra­ zioni non deve essere i nferiore a l l e quattro o re. Pa zienti a n zia n i: la posologia d eve essere attenta mente sta b i l ita d a l med i co c h e dovrà va l uta re una eventua le rid uzione dei dosaggi sopra i n d icati. L'assu nzione del fa rmaco deve avven i re a stomaco pieno. Flacone per i nfusione per uso endovenoso. l i flaconcino da 100 m i è riservato a g l i a d u lti, a g l i adolescenti e a i b a m b i n i d i peso s u periore a 3 3 kg. Adu lti e a d o le­ scenti sopra i 50 kg: 1 g di pa raceta molo per ciasc u n a som mi n istrazione, cioè 1 flaconcino da 100 m i fi no a quattro volte a l g i o rno. L' i nterva l l o m i n i m o tra le s i n g o l e so m m i n istra zi o n i deve esse re d i 4 o re. NOTA BENE: l a dose m assi ma g i o rn a l iera non deve s u pe ra re i 4 g. Ba m b i n i di peso superiore a 33 kg ( a p p ros•

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12 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI si mativa mente 11 a n n i), a d o l escenti e a d u lti d i p eso i nferiore a 50 kg: 15 m g/kg d i pa raceta molo p e r ciasc u n a som m i n istrazione, cioè 1,5 m i d i sol uzione per kg, fino a q uattro volte a l g i o rno. L ' i nterva l l o m i n i m o tra le singole som m i n istrazio­ n i d eve essere d i 4 ore. La dose mass i m a g i o r n a l i e ra non deve s u p e ra re i 60 mg/kg (senza s u p e ra re i 3 g). I n caso d i som m i n istrazione del pa raceta m o l o a pazienti con g rave a lterazione d e l l a fu nzional ità ren a l e (cleara n ce della c reati­ nina :s 30 m l/m i n ) , si racco m a n d a d i a u me nta re l ' i nterva l l o m i n i m o tra le si ngo­ le som m i n istrazi o n i a 6 ore. Negl i a d u lti co n ins uffi cienza epatoce l l u l a re, a l col i ­ s m o c ro n i co, ma l n utrizione c ro n ic a ( ba sse riserve d i g l u ta ti o n e e patico), d isid ratazione. La d ose mass i m a giorn a l ie ra non deve s u pera re i 3 g). Il p a ra ce­ ta molo in soluzio n e si so m m i n i stra come i nfusione endovenosa in 15 m i n uti. Controindi cazioni l pe rsen s i b i l ità verso i componenti o a ltre sostanze stretta mente correlate dal pu nto di vista c h i m ico; in particola re verso a ltri a n a lgesici e a ntipi­ retici. l p rodotti a b ase d i pa raceta molo so n o contro i n di cati nei pazienti affetti da g rave a n e m ia e m o l itica e g rave i nsufficienza epatocel l u l a re. Speciali avvertenze e preca uzioni per l'uso Dosi e levate o p rol u n gate d el p rod otto possono p rovoca re u na epato patia ad a lto risc h i o e a ltera z i o n i, a nche g ravi, a carico del ren e e del sangue. I n caso d i reazio n i a l l e rgiche si d eve sospendere la som m i n istrazione. Usa re con ca ute l a nei soggetti con ca renza d i g l u cosioo-6fosfato d e i d rogenasi.Som m i n istra re con ca ute l a nei soggetti con i n sufficienza ren a l e o epatica. D u ra nte il tratta mento con p a ra ceta m o l o p rima di ass u mere q u a lsiasi a ltro fa rmaco contro l l a re che n o n contenga lo stesso p rincipio attivo, poiché se il p a raceta molo è assu nto in dosi elevate si posso n o verifica re g ravi reazioni avverse. Nel caso di som m i n istrazione per via endovenosa si ra ccoma n ­ da l ' uso di u n adeguato tratta m e nto a n a lgesico p e r v i a ora l e a ppena q u esta via d i som m i n istrazione sia poss i b ile. lnterazioni Usare con estrema cautela e sotto stretto contro l l o d u ra nte il tratta men­ to cron ico con fa rmaci che posson o dete rm i n a re l ' i n d uzione d e l l e monossige­ nasi epatiche o i n caso di esposizion e a sosta nze che possono avere ta le effetto ( per ese m p io rifa m p ic i n a , cimetidina, antiepilettici q u a l i gl uteti mi de, fen o b a r­ b ita l, ca rba mazepi na ) . La som m i n istrazione d i pa raceta molo p u ò i nterferire con la dete rmi nazione d e l l ' u ricemia e con q u ella della g l ice m i a . Nel corso di tera pie con a nticoag u l a nti ora l i si consig l ia di rid u rre le dosi. Gravid anza e a l l attamento Util izza re solo nei casi di effettiva necessità e sotto il d i retto contro l l o del medico. Effetti indesiderati Non a ltera la ca pacità d i g u i d a o l ' uso d i macch i n a ri. Con l ' uti­ l izzo di pa raceta molo sono state seg n a l ate reazioni c uta nee di va rio tipo e g ravi­ tà i n c l usi casi d i eritema m u ltifo rme, s i n d ro m e di Stevens- ] o h nson e necrol isi e p idermica.Sono state seg n a l ate reazio n i di i persen s i b i l ità q ua l i a d ese m p i o a n gioedema, edema d e l l a l a rin ge, shock anafil attico. I n o ltre sono stati seg nala­ ti i seg uenti effetti i nd esid erati: tro m b ocito penia, leucopenia, a nemia, a g ra n u ­ locitosi, a lterazio n i d e l l a funzio n a l ità epatica ed e patiti, a lterazioni a ca rico del rene ( i nsufficienza ren a l e acuta, n efrite i nterstizia le, ematu ria, a n u ria), reazio n i gastroi ntesti n a l i e verti g i n i. 251

l L DOLORE l N ONCO LOGIA Sovradosaggio Il p a raceta mo lo, ass u nto i n d osi e l evate, p u ò p rovoca re cito l is i epatica che può evolvere verso la necrosi co m p l eta e i rrevers i b i le; n e l l o stesso caso p u ò p rovocare a lterazioni a ca rico del rene e d el sa ng ue, a nche g ravi, che si man ifesta no da 12 a 48 ore d o po l'assu nzione. Sinto m i dovuti a i ntossicazione a cuta da pa raceta molo: nausea, vom ito, a n o ressia, p a l l o re, d o lori a d d o m i n a li: ta l i sinto m i com paiono in genere e ntro l e p ri m e 24 o re. Proced u ra d ' e m ergen ­ z a : rap i d a e l i m inazione d e l p rodotto i ngerito tra m ite lava nda gastrica, eventua l ­ mente d i u resi fo rzata ed emodia lisi. Antidoto: so m m i n istrazione p i ù tem pestiva poss i b i l e p e r via endovenosa del l e sosta nze con iuga nti q u a l i cistea m i n a e N ­ a cetil cisteina, che sem b ra p refe ri bi l e perché p i ù fac i l m e nte d is po n i b il e e p riva deg l i effetti seco n d a ri d e l l a cistea m i na. La posol ogia è di 150 mg/kg/ev in solu­ zione g l ucosata i n 15 m i n uti, poi 50 m g/kg nelle 4 o re successive e 100 mg/kg n e l l e 16 ore successive, cioè u n tota le di 300 mg i n 20 o re. Proprietà farmacologiche Il pa racetamolo è un medici nale, classificato tra i fa rma­ ci a n a l gesici, a ltri a na lgesici e a nti p i retic i . Il pa raceta m o l o vien e assorbito in m a n iera ra pida e p ressoché com p l eta a l ivel lo gastro-intesti n a l e (95-98%); si d istri b u isce ra p i d a m e nte nei l iq u i d i o rga n i c i , viene m eta b o l i zzato a l ive l l o epati­ co; una p i ccola percentu a l e ( 2-3%) del fa rmaco viene el i m inata n e l l e u rine. Biodisponibil ità: 60% dopo 500 mg per os, go% dopo 1 g p e r os; per via retta le è circa 2/3 d i q u e l l a o ra l e, ma è p i ù a lta con 2 s u p p oste da 500 mg che con 1 da 1 g. Tem po di insorgenza d e l l 'azione: 15-30 min uti. Tem po al p i cco di concentrazione p lasmatica: 40-60 mi nuti. Em ivita plasmatica: 2-4 ore. D u rata d'azione: 4-6 ore.

PREDN ISONE Deltaco rtene® Composizione qual itativa e qua ntitativa Com p resse mg 5 ( p red n isone mg 5 ) . Com p resse mg 25 ( p redn ison e mg 25). Forma farmaceutica Co m presse. I nd icazioni terapeutiche Per le i ndicazioni s pecifiche d e l p rod otto, atten ersi a l la scheda tecnica. I n a m b ito oncologico e di c u re p a l l i ative, la som m i n istrazione d i co rticoste ro i d i è stata p ro posta n e l tratta m ento d e l d o l o re e d i a ltri sinto m i ( a n o ressia, depressione, cenestopatie) tipici del ma lato neoplastico term i n a le. Vi è i n d ic a z i o n e a l la s o m m i n istra zi o n e d i stero i d i n e l t ratta m ento del d o l o re neoplastico in corso di s i n d romi noci cettive viscera l i (distensione d i visceri, stati s u b occl u sivi, infi ltrazione di tessuti m o l l i ) , nocicettive ossee, n e u ropatiche ( infi l­ trazio n i d i strutt u re n ervose), n e l l ' i pertensione endocra n ica e n e l l e mielopatie da com p ressione neopl astica (p r i mitiva o metastatica ) . Poso logia e modo d i som m i n i strazione I l p red n isone è u n m e d i c i n a l e c h e va so m m i n istrato per via o ra le. La posologia è di 20 -40 mg per 2-3 volte al giorno. È i m p o rta nte sottolineare che i l fa b bisogno corticoste roideo è va ria b i l e e q u i n d i •

252

12 .

S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI

la posologia va i n d ivi d u a l izzata, tenendo conto d e l l a malattia e della risposta del paziente alla tera p ia. Si deve p rendere in considerazio n e l ' event u a l e o p po rt u n ità di p rescrivere a ntia­ c i d i , a ntico l i n ergici e m is u re d i etet i c h e per p reve n i re l a com p a rsa di u lcere gastro i n testi n a l i o emorra gie. Raccomandazioni per l 'interruzione di corticosteroidi sistemici. l corticosteroid i siste­ mici posso no essere i nterrotti i m p rovvisa mente nei pazienti in c u i è i m pro b a b i ­ le u n a ricad uta d e l l a mal attia e che a b b iano ri cevuto u n tratta mento per m e n o d i 3 setti ma ne. Negli a ltri c a s i è necessaria u na rid uzione g ra d uale. I n izial mente la tera p ia con corticostero i d i p u ò essere d i m ezzata e successiva m e nte ridotta p i ù l enta mente (1-2 mg a setti m a n a ) , p e r p e r m ettere a l le g h i a n d o l e s u rrena l i d i recu pe ra re e p reven i re u na crisi i posu rre n a l ica ( m a l essere, debolezza p rofonda, i potensione). Controindicazioni l persens i b i l ità ai com p on e nti del p rodotto, t u b e rcolosi, u l cera peptica, psi cosi, herp es o c u l a re s i m p l ex, i nfezio n i m icotich e sistemiche. Speciali avvertenze e preca uzioni per l 'uso l co rticostero i d i possono maschera re a l cu n i seg n i d i i nfezione e d u ra nte i l l o ro i m p iego si possono verifica re i nfezio­ n i i ntercorrenti. In q u esti casi va sem p re va l utata l ' o pportu nità d i istitu i re u n a a d eg u ata tera p ia a nt i b iotica . D u ra nte l a corticote ra p i a p osso n o m a n ifesta rsi a lterazioni psich iche di va rio genere: e uforia, i nson n ia, m uta m e nti del l ' u more o d e l l a perso n a l ità, d e p ress i o n e g rave o s i nto m i di vere e p ro p rie p s i cosi. U n a preesistente i nstab i l ità emotiva o tendenze psicotiche posso no essere aggravate d a i co rticosteroi d i . l pazienti sotto tera p i a co rticosteroidea n o n devono essere sottoposti a vaccinazione. Altri p roced i menti i m m u n izza nti non van n o i ntra p resi i n pazienti c h e ricevon o corticosteroidi, special mente a d alti dosaggi, a causa d i un a u mentato rischio d i co m plicazion i neurologiche e d i d i m i n u ita risposta a ntico rpa le. Effetti su l la capa­ cità di g u i da re e s u l l ' uso di m a cc h i ne. Per chi svolge a ttività sportiva: l' uso del fa rmaco senza necessità tera peutica costitu isce doping e p u ò determ i n a re com un­ que positività a i test antidoping. Il medicinale non è co ntroindicato per i soggetti affetti da m a lattia cel iaca. N e i pazienti in tera p i a corticosteroidea, sottoposti a pa rticola re stress è i n d ispensa b i le u n adattamento della dose in ra p porto a l l'enti­ tà della con d izione stressante. In corso di tera p ia p ro l u n gata e con dosi elevate, se si dovesse verificare una a lterazione del b ila ncio elettrol itico, è opportu no adegua­ re l ' a p porto di sodio e di potassio. l co rticoste ro i d i a u menta n o l ' escrezio ne d i ca lcio. U n o stato d i i nsufficienza su rrenale secondaria, i ndotta d a l cortison ico p u ò essere conten uto c o n una rid uzione g ra d u a l e d e l l e dosi . Questo t i p o d i i nsufficien­ za relativa può persistere per m esi dopo la sospensione della tera pia. Qu i n d i in q u a lsiasi situazione di stress, che si ma n ifestasse in q uesto periodo, dovrebbe esse­ re istituita u na adeguata tera p ia ormonica. Nei pazienti i potiroidei o affetti da cirro­ si epatica la risposta ai corticosteroidi p uò essere au mentata. Se i corticostero i d i vengono som m i n istrati nei pazienti c o n tubercolosi latente o con risposta positiva a l la tubercoli na, è n ecessa ria u na stretta sorveg l ianza in q ua nto si può verificare un'attivazione del la ma lattia. Nella corticotera p ia p rolu ngata questi pazienti devo253

l L DOLORE l N ONCO LOGIA no ricevere un'adeg uata chemioprofi lassi. l corticosteroidi devono essere sommi­ nistrati con ca ute la nei seg uenti casi: colite u lcerativa non sp ecifica co n pericolo d i perforazione, ascessi e i nfezioni piogene i n genere, d iverticol ite, a nastomosi i nte­ stin a l i recenti, i nsufficienza rena le, ipertensione, diabete, osteoporosi, m iastenia g rave. l bambini sottoposti a p ro l u n gata corticotera p ia devono essere stretta men­ te sorveg liati dal pu nto d i vista della crescita e dello svi l u ppo. l nterazioni Sebbene non sia no note inte razio n i med i ca m entose e i n com pati b i l ità con Pre d n isone, tuttavia in corso di tratta mento conte m po ra n eo con: a ntico n ­ vu lsiva nti (fenoba rbitale, d ifen i l i d a ntoi n a ) , a l c u n i a ntibiotici ( rifa m picina), a nti­ coa g u la nti (wa rfa ri n ) , b roncod i latatori (efed rina) si suggerisce di a u menta re la dose di mante n i m ento del g l u cocorti coide. In corso di trattamento co nte m p o ra­ neo con a ltri a ntibiotici (eritromicina, tro l ea n d o m ic i n a ) , estrogen i o p re p a razio­ ni conte nenti estrogeni, si racco m a n d a d i rid u rre la dose di g l u cocorticoide. Nei pazi e nti con i p o p rotrom b i n e m i a si co nsig l ia p ru d e nza n e l l' associa re l' a c i d o a ceti i s a l i c i l i co a i corticosteroi d i . Gravidanza e allattamento N e l l e d o n n e i n stato di g ravida nza, d u ra nte l ' a l latta­ m ento e n e l l a p rim iss i m a infa nzia il p rodotto va som m i n istrato escl usiva m e nte nei casi d i effettiva necessità e sotto il d i retto contro l l o del medico. Effetti i ndesiderati Non sono note interferenze s u l l a capacità di g u i d a re e s u l l ' uso di macc h i ne. l n corso di tera p ia cortisonica, specie per tratta menti intensi e p ro l u ngati, posso­ no m a n ifestarsi a l c u n i tra i segu enti effetti: a lterazion i del b i l a ncio id ro-elettrolitico c h e, ra ra m ente e in pazienti p a rticol a r­ m ente p redisposti, possono portare a l l'ip e rtensione e a l l a i nsufficienza ca rdia­ ca congestizia; a lterazio n i m uscoloscheletriche, q u a l i osteoporosi, fra g i l ità ossea, m i o patie; co m p l icazio ni a carico d e l l ' a p p a rato gastroi ntestinale, che posso no a rriva re fino a l la com p a rsa o a l l 'attivazione di u l cera peptica; a lterazio n i cutan ee, q u a l i rita rd i nei p rocessi d i cicatrizzazione, assotti g l i a m e n ­ to e fragil ità della cute; a lterazioni n e u rologiche q u a l i vertigini, cefa l ea e a u m ento della p ressione endo­ c ra n ica; i nterfere n za co n la fu n zi o n a l ità d e l l ' a sse i pofi s i - s u rre n e, p a rtico l a rmente i n m o m enti d i stress; a ltera z i o n i d e l l a fu n z i o n a l ità endocrina, q u a l i i rrego l a rità mestru a l i, modifica zio n i d e l l a fisionomia ("faccia di l u na"), disturbi della c resci­ ta nei b a m b i n i , d i m i n u ita tol l era nza a g l i zuccheri e poss i b i l e m a n ifestazione di d i a b ete m e l l ito latente, n o n c h é a u me ntata necess ità d i fa rmaci a ntidia betici; co m p l i c a zion i d i n a tu ra o c u l istica q u a l i cata ratta p osteriore s u b c a p s u l a re e a u mentata p ressio n e endocu l a re; negativi zzazione del bila ncio d e l l ' a zoto. Sovradosaggio In caso di sovradosaggio a cuto si ra cco m a n d a di effettu a re, in concom ita nza con le mis u re a bitu a l i per l'eli minazione del fa rmaco non assor­ b ito ( l ava n d a gastrica, carbone vegetale ecc.), il contro l l o c l i n ico d e l l e fu nzio n i vita l i d e l paziente. 254

12 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI Propri età fa rm acologiche Categoria fa rmacotera pe utica: corticosteroid i sistemici, g l u cocorticoi d i . I l pred n iso l o n e è u n g l i cocorticoide sintetico che d ifferisce strut­ tura l mente da l l ' i d rocortisone. La s u a struttura a u menta l'attività an ti nfia m m a ­ toria d i c i rca 4 o re i n confronto c o n l ' i d rocortisone. Rispetto a q u est' u ltimo e a l cortisone, il p redn isolone ha i l va ntaggio d i i n d u rre m i nore ritenzione d i sodio cloru ro e acq ua e q u i n d i d i d eterm i n a re m i n ori perdite u ri n a rie di potassio. I l fegato è l'orga no p rin cipale d e l l a b i otrasformazio ne d eg l i a d renocorticoste roidi c u i a p pa rtiene p redn isolone. La loro em ivita biolo gica e la loro perma nenza n e l sa n g u e, dove s i l e g a n o a l l e a l b u m i n e o a g l o b u l i n e specifiche d i traspo rto, è correlata a l la m eta bol izzazi o n e epatica. I l p red n iso l o n e possiede u n ' e m ivita b iologica com p resa tra 12 e 36 ore.

P REGABALIN Lyrica® Composizione q u a litativa e q uantitativa Ogn i ca ps u l a ri gida di Lyrica co ntiene 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225, 300 mg d i p rega ba li n . Forma farmaceutica Ca p s u la rigida. Ca p s u l a d a 2 5 mg: co ntrassegnata co n i n c h i ostro n e ro dal m a rc h i o Pfizer s u l ca p p u ccio e PG N 25 s u l corpo. Ca p s u l a d a 50 mg: contrassegn ata co n i n c h i ostro nero dal m a rc h io Pfizer s u l cap puccio e PGN 5 0 s u l corpo. l i corpo è inoltre contrassegnato da u na b a n d a nera. Ca p s u l a da 75 m g : co ntrassegn ata con i nc h iostro nero d a l m a rc h i o Pfizer s u l ca p p u ccio e PG N 7 5 s u l corpo. Capsu l a da 100 mg: contrassegnata con i n c h iostro n ero dal m a rc h io Pfize r s u l ca p p u ccio e PG N 100 s u l corpo. Ca p s u la d a 150 mg: contrassegn ata con i n c h iostro n e ro d a l m a rc h io Pfizer s u l ca p p u ccio e PG N 150 s u l corpo. Ca psu la d a 200 mg: contrassegnata con i nch iostro n e ro d a l m a rc h i o Pfizer s u l ca p p u ccio e PG N 2 0 0 s u l corpo. Ca psu l a da 225 mg: contrassegnata con i n ch iostro n e ro dal m a rc h io Pfize r s u l ca p p u ccio e PG N 2 2 5 s u l corpo. Ca psu la d a 300 mg: contrassegnata con i nc h iostro n e ro dal m a rc h i o Pfizer s u l ca p p u ccio e PG N 3 0 0 s u l corpo. Indicazioni tera peutiche Per le i n dicazioni specifiche del p rodotto, attenersi a l la scheda tec n ica. In a m bito oncologico e di c u re p a l l iative il p rega b a l i n è i n d i cato per i l tratta m e nto del d o l o re n e u ropatico p eriferico e centra le negli a d u lti. Poso logia e modo d i som ministrazione Il dosaggio va ria da 150 a 6oo mg a l gior­ no, sudd iviso in d u e o tre so m min istrazio ni . Prega b a l i n p u ò essere assu nto con o senza ci bo. Dolore n e u ro patico: Il tratta m ento con prega ba li n può essere i n izia­ to a l dosaggio d i 150 mg al giorno. I n base a l la risposta i n d ivi d u a l e e a l la tolle­ ra b i l ità d e l paziente, il dosaggio p u ò essere a u me ntato a 300 mg a l g i o rno d o p o

255

lL

DOLORE l N ONCO LOGIA un i nterva l l o d a 3 a 7 giorni e, se necessario, p u ò essere a u mentato a un dosag­ gio mass i m o d i 600 m g a l giorno dopo u n u lteriore interva l l o d i 7 giorn i. Sospensione del tratta mento con p rega bai in: In accordo a l l ' attua l e p ratica c l i n i ­ c a , s e i l tratta m e nto co n p rega b a l i n deve essere sospeso, i nd i pe n d e ntemente d a l l ' i nd icazione, s i racco m a n d a di effettu a re la sospensione del tratta m e nto in modo g ra d u a l e n e l l ' a rco d i a l meno 1 setti mana. Pazienti con com promissione rena le: Prega ba l in viene eliminato d a l la circolazione sistemi ca prin cipa lmente media nte escrezione renale sotto fo rma di farmaco immo­ d ificato. Poiché la cleara nce di pregab a l i n è d i retta mente proporziona le a l l a clea ­ ra nce d e l l a c reati n i n a , la rid uzione del dosaggio d i p reg a b a l i n i n pazi enti co n com prom issione della fu nzionalità renale deve essere persona l izzata in b ase a l la clea ra n ce della creatinina, come i nd icato nella ta bel la q u i riportata a p p l ica ndo la segu ente form u la: CLCR ( m l/min) 1,23 x [140 - età (a n n i) x peso (kg)* l creatinina sierica (ml/min) (x 0,85 per le pazienti don n e). Pregab a l i n viene e l i m inato in modo efficace da l p l asma mediante emodia lisi (50% del fa rmaco in 4 ore). Per i pazienti sottoposti a emodial isi, il dosaggio giorna l iero di prega balin d eve essere corretto i n base a lla fu nziona lità re naie. In aggiunta a l l a dose giornaliera, u n' u lteriore dose d i p regab a l i n deve essere som m i n istrata s u b ito d o p o o g n i sed uta d i d i a l isi d e l l a d u rata di 4 ore (cfr. ta bella sottosta nte). =

Clearance della creatinina (CLcr) (mllmin)

Dose totale giornaliera di pregabalin*

Regime posolog ico

Dose iniziale (mgldie)

Dose massima (mgldie)

150

600

BIO O T I O

±

60

±

30 - < 60

75

300

BIO O TIO

±

15 - < 3 0

25-50

150

Una volta a l giorno o

25

75

Una volta al giorno

100

Dose si ngola

< 15

BIO

Dose supplementare a seguito d i emodialisi (mg) 25

+

Nota : T I D = tre sommin istrazioni; B I D = due sommi nistrazioni; * l a dose tota le giorna li era (mg/die) deve essere sudd ivisa come ind icato dal regi me posologico per otte nere l a singola dose prevista in mg; + la dose supplementare è una si ngola dose a ggi u ntiva .

Uso in pazienti con com p ro m issione epatica: non è necessa rio u n aggi usta men­ to posologico con q u esti pazienti. Uso nei ba mbini e negli adolescenti: non è raccoma ndato l'uso di pregab a l i n nei b a m b i n i di età i nferiore a 12 a n n i e negli adolescenti (12-17a n n i) perché i d ati a d isposizione s u l la sicurezza e s u l l ' efficacia i n q uesti pazienti non sono sufficienti. Nei pazienti a nzia n i può essere necessa ria u n a rid uzione d e l l a dose d i p rega ba­ l in a causa di una rid u zione della fu nzio n a l ità re nale. 256

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S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI

Controindicazi oni l persensi b i l ità al p ri n ci pio attivo o ad u n o q u a lsiasi deg l i ecci­ pienti. Speciali avverte nze e preca u zioni per l 'uso In acco rd o a l l'attu a le pratica c l i n ica, in a l c u n i p a z i e nti d i a betici c h e a u m e n ta no di p eso d u ra nte il tratta m ento co n prega bai in p u ò essere n ecessa rio mod ificare i l dosaggio dei fa rmaci ipog l i cemiz­ za nti. Il trattamento con p rega b a l i n è stato associato a capogi ri e so n n o l enza che posso n o a u m enta re, nei pazienti a nz i a n i , i l risc h i o d i l es i o n i accidenta l i (cad ute). Perta nto, s i dovrà consi g l i are a i pazi enti d i fa re atte nzione fin o a q u a n ­ do n o n avra n n o fa m il i a rizzato c o n i potenzia l i effetti d i q uesto fa rmaco. I n a l c u ­ n i pazienti, a seguito d e l l a sospensione d i tratta menti a b reve e a l u ngo termi n e c o n prega b a l i n sono stati osservati s i ntomi da asti nenza. S o n o stati segna lati i seg u e nti eventi: i nson n ia, cefalea, na usea, d ia rrea, s i nd rome i nfl uenza le, nervo­ sismo, d e p ressio ne, d o l o re, s u d o razi o n e e c a p o g i ri. l pazie nti devo n o essere i nfo rmati d i q u esta eve n ie n z a p ri m a d e l l ' i n izio d e l tratta me nto. Pe r q u a nto concerne la sospensione d el trattamento a l u ngo termi n e con prega bai in, non vi sono d ati s u l l ' i n cid enza e s u l la gravità dei sinto m i da sospensione in relazione a lla d u rata del tratta mento e al dosaggio d i pregab a l i n . l pazienti affetti d a rari p r o b l e m i e reditari di i ntol lera n za a l galattosio, da deficit di La p p lattasi , o d a ma lassorbimento d i g l u cosio-galattosio, non devono ass u mere q u esto medici­ nale. Nel tratta mento del d o l o re n e u ropatico centra le dovuto a una lesione d e l l a co l o n n a verteb ra le l ' i n cidenza d e g l i eventi avversi i n gen era le, d e l l ' s N c e della son n o l enza in partico lare, è a u m entata. Ciò p u ò essere attri b u ito a u n effetto a g g i u ntivo ca u sato d a i tratta m enti con com ita n ti ( a d es. age n ti a ntis pastici) necessari per q uesta patologia. Ciò d eve essere ten uto i n considerazione q ua n ­ do prega b a l i n viene p rescritto i n q uesta patologia. l nterazioni Poic h é prega b a l i n vien e p ri n c i p a l me nte esc reto i m m o d ificato n e l l a urine, subisce u n meta bol ismo trasc u ra b ile nel l'uo mo, n o n i n i b isce i l meta boli­ smo dei fa rmaci i n vitro e non si lega alle p rote i n e plasmatiche, è i m p ro b a b i l e che c a u s i o s u b isca i nterazioni fa rmacoci netiche. Di conseg u enza, n eg l i stu d i i n vivo n o n sono state osservate inte razioni fa rmacocinetiche c l i n ica mente ri l eva n­ ti tra p rega bai i n e fen itoi n a , carbamazep in a, acido va l p roico, la motri g i n a , gaba­ p e n ti n , l o ra zepa m, ossicod o n e o eta n o l o. Sem b ra che p rega b a l i n a b bia un effetto add itivo s u l la com p rom issione d e l l a fu nzione cognitiva e s u l la fu nzione motoria ca usate d a l l'ossicodone. Prega b a l i n può potenzia re gli effetti d i eta no­ lo e lo razepam. G ravi danza e allattame nto N o n so n o d i s po n i b i l i d ati a d eg u ati s u l l ' uso d i prega­ b a l i n i n d o n n e in g ravid a nza. Preg a b a l i n non deve essere util izzato d u ra nte la g ravida nza a m e n o c h e n o n sia c h i a ra m ente n ecessa rio (se il b enefi c i o per la m a d re è c h i a ra m ente s u perio re al potenzia l e risc h i o per i l feto). Le donne i n età fe rt i l e devo n o util izza re u n m etodo d i co ntra ccez i o n e effica ce. N o n è n oto se p rega b a l i n sia esc reto nel latte matern o; tuttavia, è p resente nel l atte dei ratt i . Perta n to, s i racco m a n d a d i non a l l a tta re d u ra nte il tratta m e nto con p rega ba l i n. Effetti i nd esiderati Lyrica p u ò avere u n ' i nfl uenza m i n ima o moderata s u l l a ca paci2 57

l L DOLORE l N ONCO LOGIA tà d i g u id a re e usa re m a cc h i n a ri. Lyrica può ca u s a re ca pogiri e s o n n o l en za e perta nto p u ò infl uenzare l a capacità di g u i d a re veico li o u s a re macch i n a ri . S i d eve consi g l i a re a i pazienti d i n o n g u i d a re, uti l izza re m acch i n a ri co m p l essi o i ntra prendere a ltre attività potenz i a l m e nte pericolose fi no a q u a n d o n o n sa rà n oto se q u esto med i c i n a l e i nfl u e nza l a ca p ac ità d i svol gere q u este attivi. Le reazio n i avverse seg n a l ate p i ù com u nemente sono state ca pogiri e son no l e nza. Le reazi o n i avverse sono state d i sol ito d i i ntensità l ieve- moderata. N e l tratta ­ mento del dolore n e u ropatico centra le dovuto a u n a lesione del l a co l o n n a verte­ b ra le l ' i ncidenza degli eventi avversi in genera le, d e l l ' s N c e della son n olenza in p a rtico l a re, è a u mentata . Altre reazio n i avverse segna late, sono state: eufo ria, confusione, irrita bi lità, rid u­ zione d e l la l i bido; atassia, coord i nazione a lterata, tremori, d isa rtria, com p rom is­ sione d e l l a mem o ria, d istu r b i del l' attenz i o n e, pa restesia; offusca m ento d e l l a vista, d i p l o pia; a no mal i e d e l l ' a ndatu ra, sensazione d i stato d i e b b rezza, spossa­ tezza, edema periferico, edema; a u mento d i peso. In a l c u n i pazienti, a segu ito d e l l a sospensione di tratta menti a b reve e a l u n go term i n e con p regab a l i n sono stati osservati sinto m i da sospensione. Sono stati segna lati i seg uenti eventi: i nso n n ia, cefa l ea, nausea, d ia rrea, s i n d ro m e i nfl u e n ­ zale, nervosismo, d e p ressione, dolore, sudorazione e ca pogiri. l pazienti devo­ no essere i nformati di q uesta eve n ienza p r i m a d e l l ' i nizio del tratta m e nto. Per q uanto concerne la sos pensi o n e del tratta mento a l u ngo te rm i n e con p rega ba­ l in, non vi sono dati s u l l 'i ncidenza e sulla gravità dei sintomi da sospensione in relazione a l la d u rata del tratta m ento e dal dosaggio di p reg a b a l i n . Sovradosaggio Co n sovra dosaggi fin o a 15 g, non sono state seg n a late reazio n i avverse i m p reviste. I l tratta mento del sovradosaggio d i p rega ba l i n deve i nc l u ­ d e re m isu re genera l i d i s u p porto e , s e necessa rio, p u ò i nc l udere l'emodia l isi. Proprietà farmacol ogiche Categoria fa rm a cote ra peutica: a ntiep i l etti c i . D o l o re n e u ro patico: l'efficacia è stata d i m ostrata i n stu d i s u l l a n e u ropatia d i a b etica, s u l la n evra lgia post-erpetica e s u l l e lesion i d e l la co l o n n a vertebra l e. L'efficacia non è stata studiata in a ltri mod e l l i di d o l o re n e u ropatico. La fa rmacocinetica di p rega b a l i n a l lo steady state è s i m i l e nei volontari sa n i, nei pazienti e p i l ettici i n tratta mento co n fa rmaci a ntie p i l ettici e nei pazienti con dolore cro n i co. Assorbimento. Prega b a l i n viene ra p id a m ente asso rbito q u a n d o som m i n istrato a d i g i u no, co n co n centrazio n i p la s m atiche d i p icco ragg i u nte entro 1 o ra d a l l a so m m i n istrazione di u na dose singole o d i dosi mu lti ple. La biodispo n i b i l ità ora le d i p rega b a l i n è go% ed è i n d i pendente d a l l a d ose. A seguito di som m i n istrazio­ n i ripetute, l o steady state viene raggiu nto e ntro 24-48 ore. Il tasso d i assorbi­ m ento d i p rega b a l i n d i m i n u isce q ua ndo vien e som m i nistrato insieme a l cibo. Tuttavia, la som m i n istra zi o n e d i p rega bai i n con il c i bo non ha u n effetto c l i n ica­ mente sign ificativo s u l l'assor b i m ento di prega b a l i n . Prega bai in non si lega a l l e p roteine plas matic he. Metabolismo. Prega b a l i n viene m eta b o l i zzato n e l l ' uo m o i n modo trasc u ra b i le. L'emivita media di el i minazione di p rega b a l i n è di 6-3 ore. La cleara n ce plsma­ tica e la c l ea ra n ce ren a l e sono d i retta m ente p ro p o rziona l i a l la c l era nce d e l l a 258

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c reatin i na. I n pazienti con ridotta fu nzio n a l ità ren a l e o sotto posti a emodia lisi è necessa rio u n aggiusta mento posologico. Poiché l'el i m i nazione re nale ra p p re­ senta la p rincipa l e via di e l i m i nazione, nei pazienti con com p ro m issione rena l e è n ecessaria u na rid uzione d e l l a dose e d o po u n a seduta di emodi liasi è neces­ sa ria la som m in istrazione di u n a d ose s u p p l ementa re. Poiché p rega b a l i n non viene meta bol izzato i n modo significativo e viene escreto p r i n c i p a l mente sotto forma di farmaco i m modificato n e l l e u ri ne, la com p romissione della fu nzio n a l i­ tà epatica n o n dovrebbe a ltera re sign ificativamente le co ncentrazioni plasmati­ che di prega b a l in. Anziani (età superiore ai 65 anni). La clea ra nce d i p rega b a l i n tende a d i m i n u i re con l'a u m enta re d e l l ' età. Questa rid uzione nella cleara n ce di pregab a l i n so m m i n i­ strato per via ora l e è in li nea con le rid uzio n i della cleara n ce d e l l a creati n i n a associate a l l' a u mentare d e l l ' età. I n p azienti c h e prese nta no u n a co m p rom issio­ ne della fu nzional ità ren a l e correlata a l l' età può essere necessa ria u n a rid uzio­ ne d e l l a d ose d i p rega ba l i n .

TO PI RAMATO

Topa max® Composizione q u a litativa e q uantitativa Ogni co m p ressa di To pa max contiene 25, 50, 100, 200 mg d i topira m ato. Ogni ca p s u l a rigida di Topa max contiene 15, 25 mg di top i ra m ato. Forma farmaceutica Co m p resse rivestite con fil m ; capsule rigide. indicazi oni tera peutiche Per l e i n d icazion i specifiche del p rodotto, attenersi a I l a scheda tecn ica. I n a m b ito oncologico e d i c u re p a l l iative i l to p i ra mato è utilizza­ to per i l contro l l o d el dolore neu ropatico tu mora le. Poso logia e modo di sommin istrazione To pira m ato è dispo n i b ile in co mp resse e in ca psu le conte n e nti m icrogra n u l i. NOTA BENE: le com p resse non devono essere spezzate. Le capsule sono partico l a rmente i n dicate n e l tratta mento dei pazienti con diffico ltà di d eg l utizione d e l l e com p resse. Le ca p s u l e posson o essere deg l u ­ tite i ntere o p p u re possono essere a pe rte p e r d i s p e rd e r n e il conte n u to i n u n p icco l o q u a ntitativo (u n c u cc h i a i n o) d i c i b o s e m i s o l i do. L a m iscela d i c i b o e fa rmaco deve essere i n g h i ottita i m m ed i a ta m e nte senza mastica re. N o n p u ò essere conservata p e r essere riuti lizzata. l tem p i d i som min istrazione d i Topamax non sono i nfl uenzati dai pasti. Non è necessa rio monitorare i live l l i plasmatici del top i ra mato per otti m izza re la tera pia. In rare occasioni, l'associazione d i top i ra ­ mato a l l a fe nito ina può rich iedere u n aggi usta m ento d e l l a dose d i fen itoina p e r raggiu ngere la risposta cli n ica ottima le. L'agg i u nta o l ' e l i m inazione d i fen itoi n a e carb a maze p i n a a top i ra mato c o m e tera pia aggiu ntiva possono rich iedere u n aggi ustamento d e l l a posologia. L'emod i a l isi ri m u ove top i ra m ato dal p lasma: nei pazienti d i a l izzati è necessa ria q u i n d i u n a dose s u p p l em enta re ( p a ri a circa 0,5 vo lte la dose giornal iera ) nei giorni di dia l isi. La d ose s u p p l em e nta re d ovrebbe essere som m i n istrata in frazio25 9

l L DOLORE l N ONCO LOGIA n i sepa rate, a l l ' i n izio e al termi n e della d i a l isi. L'entità della dose s u p p lementa­ re deve essere va l utata tenendo a nche p resenti le caratte ristiche delle attrezza­ tu re uti l izzate p e r la d i a l isi. La d ose i nizi a l e è d i 25 mg/die, da a u menta re gra d u a l m ente sino a u n massimo d i 400 mg/die i n d u e som m inistrazio n i. La dose usu a l m e nte efficace è d i 100-300 mg/die in due som m i n istrazi o n i . Controi ndicazioni l pe rsensi b i l ità a l principio attivo o a d u n o q u a lsiasi deg l i ecci­ p i enti. Speciali avvertenze e precau zioni per l 'uso La pri nc i pa l e via di e l i m inazione del top i ra m ato i m mod ificato e dei suoi meta boliti è la via rena le. Essa è con d i ziona­ ta da l la fu nzio n a l ità ren a l e ma non d a l l ' età del paz iente. Pa zienti con a lterazio­ ni d e l l a fu nzio n a l ità rena le, da moderate a g ravi, possono i m piegare d a 10 a 15 g i o r n i p e r ra g g i u n ge re l o steady state d e l la con centra zi o n e p l asm atica ( n e i pazienti c o n fu nzional ità ren a l e norm a l e occorrono 4-8 giorni). D u ra nte il tratta mento con to p i ra mato è i m portante ma ntenere u n' i d ratazion e adeg u ata, p e r ri du rre il risc hio d i nefrolitiasi. L e co m p resse contengono lattosio, q ui n d i non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, ga lattose m i a o s i n d ro­ m e d a m a l assorbimento di g l ucosio/ga lattosio. D u ra nte il tratta m ento con top i ra mato è stato osservato un a u m ento d e l l ' i nciden­ za d i d istu r b i del l ' u more e depressione. A l c u n i pazi e nti, special mente q u e l l i con pred isposizione a l l a nefrol itiasi, posso­ no essere esposti a un p i ù a lto risc hio di formazione di ca lco l i ren a l i e di ma ni­ festazion i e s i ntom i associati q u a l i col ic h e rena li , dolori ren a l i o dolore i l iaco. l fattori d i rischio per la n efro litiasi com p rendono calco l i rena l i p regressi o u n a fa m i l ia rità a l la n efrol itiasi e a l la iperca l ci u ria. Ness u n o d i q u esti fattori permet­ te però di p red ire in modo attend i b i l e la poss i b i l ità di fo r m a z i o n e di ca l co l i d u ra nte la tera p ia co n top i ra m ato. N e i p a z i e nti co n i n s uffi c i e n z a epatica, Top i ra mato deve essere som m i n istrato con ca utela, d ato che l'el i m inazione p u ò risu lta re d i m i n u ita. In pazienti trattati co n To piramato è stata riportata una s i n d rome ra p p resentata da m io p i a ac uta associata a g l a u co m a seco n d a rio ad a ngolo chi uso. l s i nto m i i n c l u dono l ' insorgenza i m p rovvisa d i d i min uzione del l ' ac u ità visiva e/o d o l o re o c u l a re. Le m a nifestazioni ofta l m ic h e possono i nc l u d ere m i o p ia, rid uzione d i p rofon d ità d e l l a camera a nteriore d e l l'occh io, i pere m ia o c u l a re (a rrossa mento) e a u m en to del l a p ress i o n e i n tra o c u l a re. Potre b b e verifi c a rs i la p resenza d i m id riasi. Questa s i n d rome potre b b e essere associata a versa mento sopraciliare c h e comporta u n o sposta mento i n avanti del crista l lino e d e l l ' i ride, con g l a u co­ ma seco n d a rio a d a n golo c h iuso. l sinto m i co m pa i o n o genera l me nte e ntro i l p rimo m ese d i tera p ia c o n topira mato. Contra ri a m e nte a l g l a u coma ad a ngolo c h i uso p ri m a rio, che si verifica ra ra mente a l d i sotto dei 40 a n n i, il gla ucoma ad a n g olo ch iu so seco n d a rio associato a l l' uso d i to p i ra mato è stato riportato sia negli ad u lti che nei b a m b i n i . I l tratta mento consiste n e l sospendere top i ramato i l p i ù ra p i d a m e nte poss i b ile, secondo il g i u d izio del m ed ico c u ra nte, e n e l l ' a d otta re m i s u re adeg uate per 260

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rid u r re l a p ressio n e i ntra oc u la re. In g e n e re, con q u este m isu re l a p ressio n e i ntraocu l a re si rid uce. l nterazioni L'associazione di top i ra m ato con a ltri a ntiepi l ettici (fe n itoi na, carbama­ zep i n a, a ci d o va l p roi co, fen o b a r b ita l , p ri m i d o n e) non h a a l c u n effetto su l le concentrazioni p lasmatiche a l l o steady state d i q u esti, con l'eccezione di a l c u n i pazienti n e i q u a l i l ' a g g i u nta d i top i ra mato a l la fen itoi n a p u ò determ i n a re u n a u me nto d e l l a concentra z i o n e p l a s matica d e l l a fen itoi na. Di co nseg u e n za, se un paziente in tratta mento con fenito ina mostra seg n i c l i n ici o si ntomi di tossi­ cità è necessa rio monitora re i l ivel li di fen itoi na . La fen ito i n a e la carba mazepi­ na rid ucono la concentrazione p lasmatica d i topira m ato. L'agg i u nta o l'elimina­ zion e della fen ito i n a o d e l l a carba mazep i n a a l la tera pia co n Topamax possono ren d e re necessa rio un aggiusta m e nto d e l l a posologia di q u est' u ltimo. Qu esto deve essere fatto s u l la base delle risposte c l i n iche. L'aggiu nta o l ' el i m inazione del l'acido va l p roico non p roduce va riazioni c l i n ica­ mente sign ificative delle concentrazio n i p l asmatiche d i topira m ato e non ric hie­ de q u i n d i adegua menti posologici di to p i ra m ato. Le pazienti che assu mono contraccettivi a base di estrogeni devono essere i nvi­ tate a co m u n i c a re al med i co q u a l s i a s i ca m b i a m e nto d e l l e l o ro m o d a l ità d i sa n g u i n a mento. L'efficacia contraccettiva p u ò risu lta re d i m i n u ita . Gravidanza e allattamento A l l e pazienti che potreb bero i nizi a re u n a g ravida n za o che sia no in età fe rtil e deve essere forn ita u n a consu lenza specia l istica. I l risc hio d i difetti co ngen iti è a u mentato d i u n fattore da 2 a 3 volte nella pro l e di m a d ri trattate con u n a ntie p i l etti co, q u e l l i p i ù frequentemente ri portati sono l a b b ro lepori n o, ma lformazioni ca rd iovasco l a ri e d ifetti del t u b o neu ra le. Non ci sono stu d i su l l ' uso d i top i ra m ato i n g ravida nza. Com u nq u e top ira ma to dovrebbe esse­ re usato in g ravidanza solo se il poss i b i l e beneficio supera il pote n zia le risch i o p e r i l feto. L'escrezione d e l to p i ram ato nel latte u m a n o non è stata va l utata in stu d i control lati. Osserva z i o n i l i m itate nelle p a zi enti s uggerisco no u n ' estesa escrezione di top i ra m ato nel latte. È perta nto necessa rio d ecidere se i nterrom­ pere l ' a l latta mento o sospendere la som m i n istra zione d e l fa rmaco, ten e ndo i n debita considerazione l ' i m porta nza d e l fa rmaco p e r l a m a d re. Effetti indesiderati To p i ramato, co me tutti i fa rmaci a ntie p i l ettici, agisce s u l siste­ ma n e rvoso centra l e e p u ò p rovocare son nolenza, verti g i n i o a ltri s i ntomi a na lo­ g h i . Qu esti effetti, a n c h e se l ievi o mod erati, p osso no essere p e rico l os i per i pazienti che gu idano veicoli o usa no macc h i n a ri, sop rattutto sino a che non sia stata sta b i l ita la risposta i n d ivid u a l e al farmaco. Da l m o m e nto che topira m ato è stato molto spesso som m i n istrato in associazio­ ne co n a ltri fa rmaci a ntiep i lettici, non è poss i b i l e sta b i l i re q u a l i fa rmaci s i a n o res p o n sa b i l i d i eve ntua l i effetti avvers i . È poss i b i l e afferm a re c h e l e rea z i o n i avverse p i ù freq uenti (2:: 5 % e c o n u na incidenza su periore nel g ru p po d i pazien­ ti a d u lti trattato con to p i ra mato rispetto a l gru p po trattato con p l a ce b o) sono: son nolenza, vertig i n i , nervosismo, atassia, affaticamento, d istu rbi della p a rola, ra l l enta mento psicomotorio, disturbi d e l la vista, distu rbi della memoria, confu­ sione, pa restesia, di plopia, a noressia, n istag m o, na usea, p erdita di peso, disor261

l L DOLORE l N ONCO LOGIA d i n i d el l i n g uaggio, d ifficoltà d i con centrazione, depressione, do lori addo m i na­ l i , aste n i a e d i st u r b i d e l co m p orta m ento. Effetti avve rsi meno frequ enti, m a potenzia l m e nte ri leva nti d a l pu nto d i vista c l i n ico sono stati: disgeusia, agitazio­ ne, d istu rb i cogn itivi, ! a b i l ità e m otiva, p ro b l e m i di coo rd i nazio n e, d iscinesia, a patia, s i nto m i psicotici, com po rtamento aggressivo, l eu co p e n i a e nefro l itiasi Sovradosaggio Manifestazioni e sintomi. Sono stati ri portati casi sovra d osaggio di top i ra mato. l si nto­ mi com p re nd eva no: conv u l s i o n i , cefa lea, so n n olenza, d istu rbi d e l l i n g u a ggio, visione offuscata, d i plopia, deficit delle ca pacità menta l i , l eta rgia, a noma lie n e l la coo rd i n azione, stu por, i potensione, d o l o re addom i n a le, a g itazione, vertig i n i e depressione. Le co nseguenze c l i niche non si presentavano g ravi n e l l a maggior pa rte dei casi, ma sono stati riportati casi d i m o rte a seg u ito d i sovra d osaggio contempora n eo co n più farmaci, i ncl uso to p i ra m ato. Il sovra dosaggio d i topira­ mato può p rovoca re acidosi m eta bol ica g rave. Trattamento. N e l l a fase a c uta del sovra dosa ggio d i topi ra mato, se l ' i n gestio n e è rece nte, lo sto m a co deve essere svu otato i m m ed ia t a m e nte tra m ite l ava nda gastrica o induzione del vomito. t o p portu no istitu i re u n tratta mento d i s u p po r­ to a p p rop riato. L'emodia l isi si è rivelata u n metodo efficace per rim uovere il top i ­ ra mato d a l l 'o rga n ismo. I l paziente deve essere ben id ratato. Proprietà farmacologiche Il top i ra mato è un n u ovo fa rmaco a ntiep i l ettico classifi­ cato c o m e mo nosa cca ride su lfa mato sostitu ito. Il p rofi l o fa r m a coci netica d i top i ra m ato rispetto a q u e l l o d i a ltri fa rmaci a ntie pi lettici d i mostra u n a l u n ga e m ivita p lasmatica, pro p rietà fa rmacoc i n etiche l i n ea ri, escrezio n e p reva l ente­ m ente per via rena le, assenza di significativi lega mi con le p roteine plasmatiche e m a nc a nza d i m eta b o l iti attivi c l i n ica m ente r i l eva nti. To p i ra mato non è u n potente i nd uttore fa rmaco- meta bolico, p u ò essere som m i n istrato i ndi pendente­ me nte d a i pa sti e n o n re nde n ecessa rio il m o n itoraggio dei l ive l l i p l asmatici. Negli stud i c l i n ici effettuati n o n è stata d i mostrata a lc u na relazione tra concen­ tra z i o n e p lasmatica, efficacia ed eventi avversi . I l top i ra mato viene assorb ito bene e in tem p i b revi. In segu ito a so m m in istrazione ora l e di 100 mg di topira­ mato a soggetti sani, la con centrazione massima è stata raggi u nta in 2-3 ore. I l c i bo non h a effetti c l i n ici s u l la biodispo n i b i l ità d el top i ra m ato. I n l i n ea genera­ le il 13-17% del top i ra mato è legato a l le p rote i n e p lasmatiche. modeste e perta n ­ to la ci netica d el topira mato è fac i l m ente prevedi b i le. Pazienti c o n fu nziona l ità ren a l e normale richiedono da 4 a 8 giorn i per ra ggi u n gere lo steady state della concentrazione p lasmatica . La clea ra n ce p lasmatica e ren a l e del topira m ato è ridotta nei pazienti con a lterata fu nzio n a l ità ren a l e (clea ra nce d e l l a creati nina s 6o m l/ m i n ) e la cleara nce p lasmatica è ridotta nei pazienti con gravi patologie rena l i . Conseguentemente, le conce ntrazioni p l asmatiche di steady state di topi­ ra mato si prevedono più elevate n e i pazienti con a lterata fu nzi o n a l ità rena le. Top i ra mato è effi cacemente rim osso dal l'emod i a lisi. La clea ra n ce p lasmatica del top i ra m ato è inva riata nei pazienti a nziani, p u rché non sofferenti per patologie rena li. I struzioni per l 'u so e la manipolazione Le com p resse non devono essere spezzate. 262

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TRAMA DO LO

Ada m o n ® , Co ntra ma l ® , Contra m a l S R® , Trafl a s h ® , Tra l o d i e ® , Tra m a d o l o® , U n itra ma® Composizione qual itativa e q u antitativa Ogni com p ressa a ri lascio pro l u n gato di Adamon contiene 150, 200, 300, 400 mg d i tramadolo clori d rato. Ogni ca p s u l a di Contra ma l contiene 50 mg di tra madolo clori d rato. 100 m g / m l di Co ntra m a l g occe ora l i co nte n gono 10 g di tra ma d o l o c l orid rato. Ogni s u p p osta di Contra m a l co ntiene 100 mg di tramadolo cloridrato. 1 m i di Contra m a l so l uzione i n ietta b i l e contiene 50 mg di tra madolo c loridrato. Ogn i compressa orodispersibile di Traflash contiene 50 mg di tra madolo c loridrato. Ogni ca p s u l a di Tra lodie contiene 100. 200 mg di tra madolo c l o ridrato. Tra madolo 10% gocce ora l i , so l u zi o n e; 100 mi di soluzione contengono tra mado­ lo cloridrato g 10. Tra madolo 100 mg/2 mi sol uzione i nietta bile; o g n i fia l a contiene tramadolo c lori­ d rato 100 mg. Ogni compressa a ri lascio pro l u ngato d i U n itra ma contiene 100. 200 m g d i trama­ dolo c l o ridrato. Forma fa rmaceutica G occe ora l i, sol uzione i n i etta bi le, capsu le, co m p resse a rila­ scio pro l u ngato, s u p poste, co m p resse orodispersibi le. Indicazioni terape utiche Stati d o l o rosi a cuti e cronici di d iverso tipo e causa e di media e g rave i ntensità , come p u re i n d o l o ri i ndotti da i nterventi diagnostici e c h i ru rgici. Posologia e modo d i sommin istrazione Adulti e ragazzi di 12 anni e oltre. La posologia deve essere ad attata a g i u dizio del med ico a l l ' i ntensità d e l d o l ore e a l la sensi b i l ità i n d ivid u a l e del paziente. La posologia consigliata per le d iverse forme fa rmaceutiche è: gocce ora l i , soluzione 10 g/100 mi (l GTT 2 , 5 m g ) : 20 gocce ogni 4-6 ore (pari a 50 mg) fi no a 8 prese giorn a l iere. Le gocce possono essere d i l u ite con u n a p i cco­ la q u a ntità di beva n d a a piacere; 50 mg ca psu le: 1-2 c a ps u l e o g n i 4-6 ore fin o a 8 ca p s u l e a l dì. NOTA B ENE: l e com p resse d i Ada mon e Un itra m a nei d iversi dosaggi va n n o assu nte a i nterva l­ li d i 24 o re e va n n o d eg l utite i ntere, non masticate; soluzione i n ietta bi le: 50 mg soluzione in ietta b i l e, u na fia l a per via endovenosa lenta o flebocl isi, o p p u re per via intra m u scolare o sottocuta nea fino a 8 fia le a l dì; 100 mg/2 m i : 1 fia la per via endovenosa l e nta o flebocl isi, o p p u re per via i ntra­ m usco lare o sottoc uta nea, fi no a 4 fia le al dì; 100 mg com p resse a rilascio p ro l u ngato (SR 100): 1 o 2 com p resse due volte a l giorno. La dose a b it u a l e in iziale è d i 100 m g d u e vo lte a l giorno, matti na e sera: se i l sol l ievo d a l dolore è insufficiente la dose p u ò essere a u mentata fino a 200 mg due volte al giorno. In genera le, b isogna adotta re la dose più bassa con effi­ cacia a na l gesica; •

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l L DOLORE l N ONCO LOGIA 100 m g s u p p oste: 1 s u p posta ogni 4-6 o re fino a 4 s u p p oste al dì. 50 mg co m p ressa o ro d i s persi b i le: U n a dose in izia l e di 50-100 mg a seco n d a d e l l e i ntensità del d o l o re. Questa p u ò essere segu ita da d o s i di 50 o 1 0 0 mg con freq uenza non s u p eriore a una ogn i q uattro o re e la d u rata d e l l a tera p ia d eve essere in fu nzione d e l l a necessità tera p eutica. NOTA BENE: la com p ressa va sci o l ­ t a ra p i d a m ente i n bocca e d e g l u tita , poi occorre riscia cq u a re la bocca c o n u n b i cch i e re d i a c q u a . I n a lter n ativa , l a co m p ressa p u ò esse re sciolta i n mezzo bi cc hiere d ' a cq ua, m escolata e ra p i d a m ente bevuta. NOTA BENE: la dose giornaliera di 400 mg non d ovrebbe essere a bitua l me nte su pe­ rata per q u a l u nque via di so m m i nistrazione. Nel dolore posto peratorio possono essere som m i nistrati, con b u o n a tol le ra bil ità, fino a 600 mg al giorno e dosag­ g i anche s u pe riori nel dolore oncologico. Uso negli anziani: i n soggetti al d i s o p ra dei 75 a n n i l a co n centra z i o n e serica del tra m a d o l o è l ievemente a u m e ntata e l ' e m ivita d i e l i m i n azio n e è l ievem ente p ro l u n gata. Perciò, se necessario, g l i interva l l i tra le singole som m i n istrazio n i va n n o p ro l u ngati secondo l e esigenze del paziente. I nsufficienza rena le, d ia l isi e i ns u fficienza e patica. Nei pazie nti con g rave i n s u fficienza ren a l e e/o epatica l ' e l i m i nazione di tramadolo è ra l lentata. In q u esto caso, è perta nto necessa rio considera re un p ro l u ngamento del l ' interva l l o tra l e som m i n istrazion i d i ca psu­ le, gocce, fi a l e e s u p poste, secondo l e es igenze del paziente. In q u esti pazienti non è racco m a n d a b i l e la form u lazione com p resse a rilascio p ro l u ngato (sR). Bambini: gocce-sol uzione i nietta b i l e : i n b a m b i n i con età s u periore a u n a n no, la dose singola è d i 1-2 m g / kg d i p eso corporeo, r i p eti b i l e d o p o 1 o ra i n caso di persistenza del dolore, fi no a 3-4 som m i n istrazio n i a l g io rno. Le a l tre form u la­ zioni d i Tra madolo e Tra madolo a ri lascio p ro l u ngato non sono a datte per b a m b i­ n i d i età i nferiore a 12 a n n i. Ed ucazione terapeutica Tutte le i n d icazioni sopra d escritte legate a l l a som m i n istra­ z i o n e d i tra m a d o l o ( i n tutte le form u la z i o n i ) , d evo n o essere co n s i d e rate n e l p rogra m ma di ed ucazione tera peutica rivolto al paziente, fa m i l ia re- caregive r. Controind icazioni l p ersensi b i l ità verso i com pon enti del p rod otto o sosta nze strettam e nte correla­ te dal pu nto d i vista c h i m ico o verso a ltri o p pi oi d i . Pazienti in tera pia con MAo-i n i b itori o che n e h a n no assunti neg l i u ltimi 1 4 giorni. Pazienti con g rave ins ufficienza epatica. Pazienti con g rave i nsufficienza re n a le. Pazienti con forme e p i l ettiche non contro l late d a l l a tera p ia a bitua l e. Ba m b i n i di età i nferiore ai 12 a n n i . Specia l i avvertenze e precauzioni per l'uso I l Tra madolo d eve essere util izzato con ca utela in pazienti a risc h io di d e p ressione res p i ratoria, in qua nto se vengono so m m i n istrate a lte dosi o i l fa rmaco è associato co n a n estetici od a l cool o a ltre sosta n ze c h e d e p ri m o n o la fu n z i o n e resp i ratoria p u ò verific a rsi d e p ress i o n e resp i ratoria. I l fa rmaco deve essere util izzato c o n cautela i n pazienti con ecces­ siva secrez i o n e b ro n c h i a l e o in stato di s h ock. I n caso di i ns u ffic i e n za d e l l a 2 64

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fu n zi o n e e patica o ren a l e la poso l og ia di Tra m a d o l o d eve essere ridotta. Tra m a d o l o non deve esse re u sato in soggetti i persens i b i l i agli o p p iacei. Una som m i n istrazione p ro l u n gata p u ò con d u rre a u no stato di fa rmacod i p en d enza, riconoscib i le, ad esem p io, d a l l 'e ntità e d a l l a freq u e n za della richiesta d i fa rma­ co non g i u stificate d a l l a g ravità d e l d o l o re. Sono stati desc ritti casi d i a b uso e d i p e n d enza. I n caso d i accertata fa rmacod i pendenza, si racco m a n d a di rid u rre g ra d u a l m ente la posologia. I l medico decide rà s u l l a d u rata della som m i n istra­ z i o n e e s u l l a n ecessità di i n s e r i re eventu a l m ente deg l i i nte rva l l i nel co rso d i tratta m e nti p ro l u n gati n eg l i stati d o l o rosi cron i c i . Sono stati ri p o rtati casi d i convu lsi o n i i n p a zienti i n tera p ia c o n Tra m a d o l o . L a so m m i n istra zi o n e d i Tramadolo p u ò accrescere il rischio d i co nvu lsio n i in pazienti c h e ass u mono: a nti­ dep ressivi tricicl ici, in ib itori d e l l a rica ptazion e d e l la se roto n i n a, i n i bitori del l e MAO , n e u ro l ettici, a ltri fa rmaci che rid u co no l a sog l ia convu lsiva (ana lgesici ad azione centra le, a n estetici local i) . Il risc h io di convu lsioni a u menta i n pazie nti e p i l ettici, i n q u e l l i con sto ria di attacchi convu lsivi (tra u ma c ra n ico, disord i n i meta bolici, astinenza d a a l cool e da fa rmaci, infezioni del l'sNc). l l Tra madolo non dovre b b e essere uti l izzato in pazienti d i p e n de nti dagli o p p iacei. Esso può deter­ m i n a re ricaduta in pazienti ex tossi co d i p e n d e nti. I n oltre, pazienti c h e a bb i a n o d i rece nte assu nto a l te d o s i d i o p p iacei, a n c h e a sco po tera pe utico, posso n o m a n ifesta re s i nto m i d a asti n e n za . C o n segu entem e nte, i l t ratta m e nto co n Tra m a d o l o n o n è ra cco m a n d a to in soggetti a risc h i o di toss i cod i pe n d e n z a . Tra madolo d ovrebbe essere usato c o n ca utela in pazie nti co n pressione e n do­ c ra nica a u m e ntata o lesion i cere b ra li, in q u a nto l 'effetto miotico può maschera ­ r e i s i ntom i della patologia intrac ra n ica. Va usata cautela a nche i n caso d i shock, d i distu rbi d e l l a coscienza di origi n e in certa, distu rbi del centro respirato rio o d e l l a fu n z i o na l ità res p i rato r i a . Tra m a d o l o p u ò m a s c h e ra re i s i nto m i c l i n i c i del l'addome ac uto. Per le forme in ietta b i l i , suss istend o il risc hio d i ipotensione, d e p ress i o n e res p i ratoria e s h o c k a nafi lattoide, la p ri m a som m i n istra z i o n e d i Tra madolo dovre b b e essere condotta sotto stretto contro l l o medico. S i d ovre b b e evitare u na so m m i n istra zione endovenosa ra pida in q u a nto q u esta scelta s i asso­ cia a u n' a u mentata i ncidenza di fattori i ndesiderati. l nterazi oni La som m i n istra z i o n e co n co m ita nte di Tra ma d o l o co n un a ns i o l itico può avere un effetto favorevole su l la sensi b i l ità a l dolore. Si ricorda tuttavia che la som min istrazione conte m p o ra nea d i Tramadolo con fa rmaci deprimenti del siste ma n e rvoso centra l e q u a l i a l coo l, i p n otici, n e u ro l etti c i , a n tidep ressivi a com ponente sedativa, p u ò accentu a re il suo effetto sedativo. Tra madolo non deve essere som m i nistrato conte m p o ra nea m ente ad a ltri op p i a cei o ad i n i b itori d e l l e monoa m i nossidasi. L a contem pora n ea s o m m i n istrazione d i ca rba maze p i n a a dosi fi no a 8oo mg/die p u ò i nterferi re con i l meta bolismo del Tra madolo a l ivel­ lo dei m i c ro s o m i epatici co n con seg u e nte d i m i n u zio n e dei l ive l l i ematici d i Tra m a d o l o, p e r c u i p u ò essere n ecessa rio i n c rementa re l a d ose. I n vece, la conte m p o ra n ea so m m i n istra z i o n e di c h i n id i n a p u ò c a u s a re u n a u m e nto dei l ivel li ematici d i Tra mad o l o, per i n i bizione specifica di enzimi m icrosomia l i epati­ ci. Sono stati descritti ra ri casi di a u m e ntata tossicità da digossina e di a lterazio265

l L DOLORE l N ONCO LOGIA ni d eg l i effetti d e l w a rfa ri n , co m p reso a u m e nto d e l te m p o d i p rotro m b i n a . L' i m p iego co nco m ita nte d i fa rmaci a d azio n e o p p i o i d e agon ista-a ntagon ista ( b u p renorfi n a , n a l b u rfi na, pentazocina) può rid urre l'effetto a na l gesico per b loc­ co com p etitivo dei recettori. La som m i n istrazione di Tra madolo può accrescere il rischio di convu lsio n i in pazienti che assu mono: a ntidepressivi tricicl ici, i n i b ito­ ri d e l l a ricapta z i o n e d e l la seroto n i n a , i n i b itori d e l l e MAO , n e u ro l etti c i , a ltri fa rmaci che rid u cono la sog l ia convu lsiva ( a na l gesici a d a zi o n e centra le, a neste­ tici loca li). G ravida nza e al lattamento Tra madolo passa la barriera p lace nta re. N o n si hanno a nc o ra d ati s u fficie nti su l la s i c u rezza d i Tra m a d o l o in g ravi d a n za . Pe rta nto Tra madolo non deve essere usato i n tal e periodo. Effetti i n desiderati Il p rodotto, a nche a l le dosi i n dicate, p u ò modificare la ca paci­ tà d i reazione e q u i n d i d i m i n u i re l 'attitud i ne a g u idare un veicolo o a l la mano­ vra d i macch i ne. I l fen o m e n o p u ò essere fac i litato d a l l 'associazione con a l col ici o con a ntista m i n i ci. Come per g l i a ltri a n a lges i c i d e l l a stessa c lasse, è stata seg n a l ata, per qua nto rara mente, la com pa rsa d i sudorazione, verti g i n i , na usea, vom ito, secchezza d e l l a m u cosa ora le, son no l e nza, sta nchezza, o b n u b i la mento, i potensione, collasso ca rdiovasco l a re, pal pitazioni, tach ica rdia, b radica rdia, stiti­ c hezza, cefa lea, d ispepsia, dia rrea, ritenzione u ri n a ria, s i ntom i m e no p a u sa l i. I n u n a percentua l e d i pazienti com p resa tra il 7 e il 14% (la percentua l e p i ù eleva­ ta s i riferisce a pazienti che aveva no assu nto il fa rmaco per period i fi no a go gior­ n i ) si sono verificati sinto m i di sti molazione del siste ma nervoso centra l e che co m p re n deva n o: a nsia, n e rvosismo, a g itazi o n e, trem ore, rigid ità m usco l a re, e u fo ri a , d i st u r b i d e l l 'e m otività e a l l u ci na zi o n i , m o d ificazio n i d e l l a ca pa cità cogn itiva . Sono stati rip ortati casi d i convu l s i o n i. È stato segna lato a nc h e u n peggiora mento d e l l ' asma, a n c h e s e l a relazione d i causal ità co n Tramadolo non è stata sta bi lita. È stata riportata a n che depressione respiratoria, c h e p u ò m a n i­ festarsi q u a l o ra ven g a n o s u perate co nsiderevo l m e nte le dosi racco m a n d ate e vengano som m i nistrati contempora nea m e nte farmaci che d ep ri m o n o i l s istema nervoso centra le. Potreb be i nsta u ra rsi d i pendenza; i si nto m i della reazione d i a stinenza so n o si m i l i a q u e l l i c h e co m pa io n o n e l l a s i n d ro m e d ' ast i n e n za d a op pioidi: agitazione, a nsietà, nervosismo, insonnia, i p ercinesia, tremori e sinto­ mi gastroi ntesti n a l i. Qu este reazio n i spesso avven g o n o in segu ito a l la p ri m a s o m m i n istrazione. S o n o stati d escritti a n c he: p ru rito, b rividi, bro n cospasmo e a n gi oedema, o rtica ria, tac h i c a rd i a , i potensio n e ortostatica, ri a l zo p resso rio, b ra dica rd i a , va m pate, sincope e shock. Pazienti con a n a m n esi d i reazioni a nafi­ l atto i d i a l la codei n a o ad a ltri o p p iacei potre b b e ro essere m a g g i orm e nte a risch io, per c u i n o n dovreb bero essere trattati con il Tra madolo. Sovradosaggio I n caso di sovra d osaggio, i s i ntom i sono s i m i l i a q u e l l i degli a ltri a n a lgesici opp iacei e com p rendono: sedazione, miosi, vom ito, co l lasso cardio­ ci rcolatorio, distu rbi del la coscienza fi no al coma, co nvulsioni, depressione respi­ ratoria fi no a l l ' a rresto respiratorio. Tera p ia: va lgono le m is u re gene ra l i d'emer­ g e n z a : ma nte n e re l i be re le vie res p i ra torie (as p i ra z i o n e ) , s u p po rta re la fu nzional ità cardiaca e resp i ratoria a seco n d a della si ntomatologia. Effettua re lo 266

12 . S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI svuota mento gastrico p rovoca n d o i l vom ito (se i l paziente è cosciente) o media n­ te lava n d a gastrica. l n caso d i depressione res pi ratoria l ' a ntidoto è i l n a loxon e. Si suggerisce di som m i n istra re p iccole dosi per via endove n osa (ad es. da 0,4 a 2 m g ) da ri p etere d o p o 2-3 m i n uti q u a l o ra n o n si m a n ifesti a l c u n effetto; n e l b a m b i n o è suggerita la dose i n i z i a l e di 0,01 mg/kg. Deve essere tenuto p resen­ te che i l n a l oxo ne a ntagon izza a lc u n i s i ntomi da sovradosaggio, ma non tutti, e a u menta il risc h i o di convu lsioni (la so m min istrazione di n a l oxon e non influ e n ­ z a la letal ità d i u n 'overdose nel to po) . I l d iazepa m è i n d icato per a ntagon izza re le convu l s i o n i ( p e r via i ntra m usco l a re o e n d oven osa a l l e d os i p reviste ) . L'emod i a l isi e l ' e m ofi ltrazione da s o l e non s o n o raccom a ndate. È i nd icato ogn i a ltro intervento d i s u p porto a l l a fu nzio n a l ità ca rd iaca e res p i ratoria. Proprietà farmacologiche Il Tra madolo è un a n a l gesico di tipo centra l e efficace n e l trattamento d eg l i stati dolorosi a c u t i e cron ici d i d iverso t i p o e ca usa e d i media e grave i ntensità. La sua azione a n a lgesica si esp lica seco ndo un d u p l i ce m ecca n ismo d'azione: q u e l l o p ri ma rio ba sato s u l l ' i ntera zione selettiva con i recetto ri Il specifici d e l sistema d i percezio n e d e l d o l ore, in contra p posizione a u n a affi nità molto debo­ le e p riva d i sign ificato fa rmaco d i n a m ico verso g l i a ltri recettori degli o p p iacei. l l secondo mecca n ismo, addizio n a l e e sinergico, è consegu ente a l l ' i n i bizione d e l l a rica ptazione d e l la n o rad rena lina e d e l la serotonina a l ive l l o s i n a ptico cere b ra l e. Questo p rofi lo fa rmacologico spiega l'assenza di eufo ria d u ra nte i l tratta mento co n Tra madolo. A d ifferenza di q u a nto avviene con la morfi na , g l i effetti dep ressivi di Tramadolo sulla funzione resp i ratoria sono sca rsa m e nte ri leva bil i a l le dosi tera peutiche, i noltre i l Tra madolo i nfl uenza i p a ra m etri ca rd i ovasco l a ri e la moti lità gastro i n ­ testin a l e i n m is u ra non sem p re ri l eva nte d a l p u nto d i vista c l i n ico. I l Tramadolo i nfine non dete r m i n a né n e l l ' a n i m a l e né n e l l ' u o m o la com pa rsa d i tol lera n za a l l 'effetto a n a l gesico e p erta nto n o n è necessa rio a u menta re le dosi del fa rma­ co per ma nte n e re n e l tem po l'attività tera peutica conseg u ita. li cibo non i nfl uen­ za sign ificativame nte l'asso r b i m ento del farmaco. li legame fa rmaco- proteico è modesto (20%). I l Tra madolo viene m eta bol izzato a l ive l lo epatico; l ' e l i m i nazio­ ne a vvie n e p reva lenteme nte p e r v i a rena l e, i n d i pe n d e nte m e nte d a l l a v i a d i so m m i n istrazione. Biodisp o n i b i l ità: 75% per os. Tem p o di insorge nza dell'azio ne: 30 m i n uti. Tem p o al p icco di conce ntrazione p lasmatica: 2 ore; 4-8 o re rilascio modificato. Emivita p lasmatica: 6 ore. Du rata d ' a zione: 4-6 ore. Da l l 'azione: 30 m i n uti. Tem p o al p icco d i conce ntrazione plasmatica: 2 o re; 4-8 o re d i rilascio. In co mpati bil ità Tra m a d o l o fia le non deve essere m iscel ato con le seguenti sol u ­ zio n i i n i etta b i l i : a nti nfiam matori n o n steroidei e i n partico l a re: diclofenac, p i ro­ xica m , i n do m etacina, fen i l b uta zone, diaze p a m , fl u n itraze p a m , n itro g l iceri n a . Istruzioni p e r l 'uso e la mani polazione I struzio n i per l' uso d i Contra m a l ® gocce ora l i soluzione con erogatore: q ua n d o si uti l izza il flacone la p ri m a volta, p reme2 67

l L DOLORE l N ONCOLOGIA re l'erogatore un paio d i volte a vuoto, per avvia re u n a regol a re erogazione. NOTA B ENE: posizionare sotto il becc uccio u n cucchiaio o u n bicch iere: u n a pressi one sul dosatore eq uiva le a 12,5 mg (og n i erogazione corrisponde a 5 gocce di tra ma ­ dolo). TRAZO DONE CLO R I DRATO Trittico® Composizione qual itativa e qua ntitativa O g n i co m p ressa d i Trittico 50 e Trittico 100 conte n g o n o trazo d o n e c l o r i d rato rispettiva m e nte 50 e 100 mg. Trittico gocce contiene trazodo n e clori d rato per 100 m l /2,5 gra m mi (og n i goccia contiene 1 mg di p rincipio attivo). Ogn i com p ressa di Trittico AC 75 e 150 mg contengono trazodone clori d rato rispet­ tiva mente 75 e 150 mg. Ogn i fia l a contiene trazodo n e cloridrato 50 mg. Forma farmaceutica Co m p resse normali divisi b i l i ; com p resse AC divis i b i l i ad assor­ b i m e nto co ntro l l ato; gocce per uso ora le; soluzione in ietta b i l e p e r uso i ntra m u ­ sco l a re ed endovenoso. I n d icazioni terapeutiche Per le i n dicazio n i s pecifiche del p rod otto, attenersi a l la scheda tecn ica. I n a m bito o n cologico e d i c u re p a l l iative i l trazodone c lorid rato è utilizzato com e a d i uva nte n e l l a tera p ia del d o lo re neo p l astico Posologia e modo d i sommin istrazione Terapia com pl ementa re del dolore: 25-50 m g (1/2-1 fia la ) per via endovenosa (i n ietta re molto lenta m e nte) , i ntra m uscola­ re o per i nfu s i o n e u n a, d u e vo lte al g i o r n o , seco n d o i l p a rere d e l m e d i co. Co m p resse: 25-50-100 mg/d ie, u na, due vo lte al g io rno, secon d o il pa rere del m ed ico. Nel trattam ento d i pazienti anzia ni la posologia d eve essere attenta men­ te sta b i l ita dal med ico che dovrà va luta re se i m p iegare i dosaggi m i n i m i co nsi­ g l iati. Tra zo d o n e c l o ri d rato non d eve essere u t i l izza to per il tratta m e nto d i b a m b i n i e adolescenti a l d i sotto dei 18 a n n i d i età. Controindicazioni l persensi b i l ità a l principio attivo o ad u n o q u a lsiasi degli ecci­ p i enti. Speciali avverte nze e precauzioni per l 'uso Trazodone cloridrato va som m i nistrato sotto il d iretto controllo m edico in pazienti con insufficienza epatica o rena l e di rile­ va nza clinica o pazienti cardiopatici, specie se affetti da distu rbi del la con duzione o da bl occo A-v d i diverso g rado o dopo infa rto del miocardio. Anche se i l trazodo­ ne non p rod uce gli effetti caratteristici dei tricicl ici s u l la fu nzione cardiaca, tutta­ via, in fu nzione del la sua attività a d renol itica, può p rovocare b radica rd ia e i poten­ sio ne, s pecie ortostatica, seg uita d a event u a l e tac h ica rd i a co m pensatoria. Un eventu a l e tratta mento concom ita nte anti- ipertensivo può richiedere u n a rid uzio­ n e nel dosaggio del fa rma co a nti-ipertensivo i m piegato. Attenzione dovrà essere posta nella so m m i n istrazione di trazodone ai pazienti epi letti ci, evita ndo in pa rti­ col a re bruschi i ncrementi o riduzioni di dosaggio. I l medicin a l e contiene sorbito­ lo q u i n d i non è adatto per i soggetti con into l lera nza eredita ria al fruttosio. •

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S C H E D E D E l PI Ù COM U N I FARMACI

l nterazioni Sebbene non s i a n o stati ri portati effetti i n d esiderati il trazodone può potenziare gli effetti dei miorilassa nti e deg l i a n estetici vol ati l i . I l trazodone è ben to l lerato i n pazienti schizofre n ici d e p ressi trattati con la tera p i a fen otia z i n ica sta n d a rd, nonché i n d e p ressi parkinso n i a n i trattati con levodopa. I l tratta m e nto con trazodo n e p u ò potenziare, i n oltre, l 'effetto del l ' a l cool , dei ba rbitu rici e d i a ltre sosta nze d e p ri m e nti l ' s Nc. Sono stati riportati occasi o n a i mente casi d i i nte­ razione con i n ib itori della monoa mi nossidasi (I MAO). Sebbene a l c u n i c l i nici siano so l iti p rescrive re q u esti fa rmaci contem pora n ea mente, n o n s i ra cco m a n d a la som m i n istrazione concom ita nte di trazodone con I MAO, o e ntro le due settima­ ne successive a l l ' i nterruzione del tratta m e nto con u na d i q ueste sosta nze. Non è a ltresì ra cco m a n d ata l a som m in istra z i o n e di I MAO n e l l a sett i m a n a su ccessiva a l l ' i nterruzione del tratta m ento con trazodone. Anche se non sono riportati casi di i nte razione c l i n ica co n a ltri fa rmaci a nti- i pe rtensivi, dovrà co m u nq u e essere p resa in co n s i d e ra zi o n e la p ossi b i l ità di un effetto di pote n zia m ento. l'associazion e d i trazodone con digoss i na e fen itoina può porta re a un i ncremen­ to dei l ive l l i ematici d i q u esti u ltimi. Gli i n i b itori del CVP 3A4 possono ca usa re u n sosta n z i a l e a u m ento d e l la co n centra z i o n e p l as matica d i trazo d o n e, c o n u n rise h i o p otenzia l e d i eventi avversi. Pe rta nto, i n caso 2 d i so m m i n istrazio n e conco m ita nte d i trazod o n e c o n u n p otente i n i b ito re del CVP 3A4, è n ecessa rio rid u rre il dosaggio d i trazodone. Al contra rio, la som m i n istrazione d i ca rba m a ­ zep i n a in associazione c o n trazodone ne rid uce la conce ntrazione p lasmatica. Per q u esto motivo, i pazienti che ass u m o n o trazod o n e in associazione con ca rbama­ zep i na d ovreb bero essere attenta mente monitorati. G ravi d a nza e a l l attamento la s i c u rezza d ' i m p iego del trazod o n e n e l la d o n n a gravida n o n è stata verificata. N e l l e d o n n e c h e a l l atta n o, s i deve considera re l a poss i b i l ità c h e i l trazodone venga escreto co n i l latte. Perta nto, l ' uso d i trazodo­ ne d u ra nte il primo tri mestre d i gravida nza è sconsigl iato, mentre nei due tri me­ stri successivi e d u ra nte l ' a l latta m ento deve essere l i m itato ai casi di effettiva n ecessità , d o p o aver attenta m ente va l utato co n il m ed ico i l ra p p o rto risc h io­ beneficio. Effetti i n desiderati Come tutti gli a ltri fa rmaci a d azione s u l l ' s N c , trazodo n e p u ò i nfl uire s u l l a capacità di attenzione e s u l l e co n d izioni psicofis iche rich ieste per la g u i d a d i a utoveico l i , per l ' esec u z i o n e d i lavori risc h iosi e p e r l ' i m p iego di macc h i n a ri com pl ess i. Trazodone è un anti depressivo co n p ro p rietà sedative che, nei p ri m i g iorni di tratta­ mento, p u ò ca usa re son nolenza. Ta l e effetto tende a sco m p a ri re d o po le p ri m e som mi n istrazio n i . Occasi o n a l mente s o n o stati ri portati casi d i cefa l ea, senso d i aste n i a , vertig i n i, i pote n s i o n e o rtostatica , b ra d i ca r d i a e t a e h i ca rd i a, d istu rb i gastrici q u a l i nau sea, vomito e dia rrea, insonnia e d i m i n uzione d e l l a concentra­ zione, perdita d i p eso, tremore, stato confusi o n a l e e rash cutaneo. l' i m p iego d i trazodone, genera l mente i n associazione c o n a ltri psicofa rmaci, ha portato a l l a seg nalazione di ra ri casi di s i n d rome seroto n i n ergica e convu lsion i. Sovrad osaggio l sinto m i p i ù freq u entemente osservati sono son no l enza, verti g i n e e vom ito. I n caso d i sovradosaggio i n a cuto da trazodone i l paziente d eve essere 269

l L DOLORE l N ONCO LOGIA a tte nta m e nte s e g u ito e trattato con tera p i a s i ntomatica, m a nte n e n d o u na adeg uata i d rata zione. Proprietà fa rmacologiche Categoria fa rmacotera p eutica: psicoa n a l ettici, a ntide­ p ressivi. La positiva azione del trazodo n e sul d o l o re p resu p po n e che esso possa i nfl u e nz a re le struttu re nervose dep utate a l la sua i ntegrazione e q u i n d i modi­ fica rne l ' a b n o rm e a m p l ificazione e m otiva. A d iffe renza di a ltri psicofa rmaci i l trazodone n o n è contro i n d i cato n e l gla u c o m a e n e i d istu rbi d e l l a m i nzione e n o n p ro d uce fe n o m e n i d i tipo extra p i ra m i d a le, i n o ltre, n o n pote n z i a ndo l a trasm iss i o n e a d re n e rgica ed esse n d o sp rovvisto d i effetti a ntico l i n ergici, esso n o n p resenta g l i effetti ca ratteristici d e g l i a ntid e p ressivi tricic lici s u l la co n d u ­ z i o n e ca rd iaca. I n segu ito a so m m i n istrazione intravenosa i l trazodone ra ggi u n ­ g e con centrazio n i p lasmatiche d i p icco n e i m i n uti i m mediata mente s u ccessivi a l l ' i ni ezione. S u ccessiva m ente a l la fase di distri b uzione il p rod otto è e l i m i n a ­ t o c o n em ivita d i c i rca 6-8 ore. I l trazodone viene estensiva m ente m eta bol izza­ to n e l l ' o rg a n is m o e s o l o lo 0 , 1% d e l l a dose v i e n e escreto co m e ta l e n e l l e u rin e.

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A p pendice

A. Analisi della norm a tiva di Maurizio Banconi

Legge 15 m a rzo 2010, n . 38, Disposizioni per garantire l'accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore (G. U. , n. 65, 19 marzo 2010) L'Organizzazione mondiale della sanità definisce le cure palliative come «Un approccio che migliora la qualità della vita dei malati e delle loro famiglie che si trovano ad affrontare le problematiche associate a malattie inguaribili, attraverso la prevenzione e il sollievo della sofferenza per mezzo di una identificazione precoce e di un ottimale trattamento del dolore e delle altre problematiche di natura fisica, psicofisica e spirituale» . In una proposta di risoluzione del Parlamento europeo sull'assistenza ai mala­ ti terminali si legge che «il dolore è inutile e nefasto e può rappresentare un atten­ tato contro la dignità umana». In coerenza con queste affermazioni la legge 38i2o10 definisce con chiarezza, all'art. 2, che cosa sono le cure palliative e la terapia del dolore. Le prime sono considerate «l'insieme degli interventi terapeutici, diagnostici e assistenziali, rivolti sia alla persona malata sia al suo nucleo familiare, finalizza­ ti alla cura attiva e totale dei pazienti la cui malattia di base, caratterizzata da una inarrestabile evoluzione e da una prognosi infausta, non risponde più a tratta­ menti specifici>•. La seconda è definita come «l'insieme di interventi diagnostici e terapeutici volti a individuare e applicare alle forme morbose croniche idonee e appropriate terapie farmacologiche, chirurgiche, strumentali, psicologiche e riabilitative, tra loro variamente integrate, allo scopo di elaborare idonei percorsi diagnostico­ terapeutici per la soppressione e il controllo del dolore». La legge 38f2o10, all'art. 1, indica come le strutture sanitarie che erogano cure palliative e che si occupano di terapia del dolore debbano assicurare un program­ ma individuale di cure per il malato e per la sua famiglia nel rispetto di tre prin­ cipi fondamentali: la tutela della dignità e dell'autonomia del malato, senza alcuna discrimina­ zione; la tutela e la promozione della qualità della vita, fino al suo termine; •

•

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l L DOLORE l N ONCO LOGIA • un adeguato sos tegno sanitario e socioassistenziale della persona malata e della famiglia.

Il legislatore ha inteso semplificare l'accesso alla terapia contro il dolore e alle cure palliative nel momento in cui la persona e la sua famiglia si trovano ad affronta­ re un sentiero irto di difficoltà e ostacoli, contribuendo a colmare, proprio per facilitare questo percorso, una grave lacuna presente in Italia, carente di struttu­ re dedicate all'assistenza di persone affette da malattie croniche dolorose ad anda­ mento evolutivo, con un'offerta che copre meno del 45% del fabbisogno in termini di posto letto, con realtà di eccellenza ma anche di grave carenza e signi­ ficative differenze regionali. A tal fine la legge innanzitutto stabilisce, all'art. 3, le competenze del ministe­ ro della Salute e della Conferenza permanente per i rapporti fra lo Stato, le Regio­ ni e le Province autonome nonché la valutazione annuale della sua attuazione nell'ambito del Comitato paritetico permanente per la verifica dei livelli essenzia­ li di assistenza. Nel successivo articolo vengono poi individuati strumenti generali per diffon­ dere le modalità e i criteri di accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore e la consapevolezza della loro rilevanza; a questo scopo è prevista la realizzazione di campagne di informazione con uno stanziamento di 5 0 .000 euro per il 2010 , 150 .000 per il 2011 e 150.000 per l'anno 2012. L'art. 5 individua nella rete delle cure palliative e nella rete della terapia del dolore gli strumenti organizzativi che devono permettere la reale e coordinata erogazione delle prestazioni. Su proposta del ministro della Salute, in sede di conferenza Stato-Regioni, entro tre mesi dall'entrata in vigore della legge saran­ no individuate le figure professionali con specifiche competenze in materia di cure palliative e terapia del dolore e nel contempo saranno definiti i requisiti minimi e le modalità organizzative necessari per l'accreditamento delle strutture di assistenza ai malati in fase terminale e delle unità domiciliari di cure palliative e della terapia del dolore presenti in ciascuna regione. L'art. 6 stabilisce che il progetto " Ospedale senza dolore" assuma la denomi­ nazione " Ospedale-Territorio senza dolore" e stabilisce un finanziamento per rafforzarne i comitati. L'art. 7 entra in merito all' operatività concreta e quotidiana, indicando l' ob­ bligo di riportare la rilevazione del dolore all' interno della cartella clinica; in dettaglio viene statuito che «all'interno della cartella clinica, nelle sezioni medica ed infermieristica, in uso presso le strutture sanitarie, devono essere riportati le caratteristiche del dolore rilevato e della sua evoluzione nel corso del ricovero , nonché la tecnica antalgica e i farmaci utilizzati, i relativi dosaggi e il risultato antalgico conseguito». L'art. 8 fa riferimento all'ambito formativo; il legislatore ha inteso provvede­ re a tale aspetto stabilendo che «entro sei mesi dalla data di entrata in vigore della 274

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presente legge il M inistero dell'Istruzione, dell'Università e della Ricerca, di concerto con il Ministero della Salute, [ ] individua [ ] i criteri generali per la disciplina degli ordinamenti didattici di specifici percorsi formativi in materia di cure palliative e di terapia del dolore connesso alle malattie neoplastiche e a pato­ logie croniche degenerative. Con i medesimi decreti sono individuati i criteri per l'istituzione di Master in cure palliative e nella terapia del dolore>>. Occorre sotto­ lineare inoltre che il paragrafo 2 dello stesso articolo, che affronta il tema della formazione continua, ribadisce che la Commissione nazionale per la formazione continua deve prevedere l'aggiornamento periodico del personale medico, sanita­ rio e sociosanitario impegnato nella terapia del dolore connesso alle malattie neoplastiche e nell'assistenza nel settore delle cure palliative attraverso il conse­ guimento di crediti formativi su percorsi assistenziali multidisciplinari e multi­ professionali. Questa norma sembra adeguata a quanto emerge da un'indagine che rileva come il 66,3% dei medici ritenga di avere bisogno di un aggiornamento delle proprie conoscenze, il 18,3% ne abbia una forte esigenza e solo il 15,5% consideri le proprie conoscenze adeguate. L'art . 9, per rendere il più incisivo possibile questo importante intervento legislativo, prevede l'attivazione di un monitoraggio, presso il ministero della Salute, di quanto previsto in questa legge, in particolare relativamente allo svilup­ po della rete delle cure palliative e della rete della terapia del dolore nonché alle prestazioni erogate e agli esiti delle stesse. L'art. 10 introduce ulteriori semplificazioni delle procedure di accesso ai medicinali impiegati nella terapia del dolore in particolare semplificando la prescrizione dei farmaci oppiacei non iniettabili. È possibile affermare che la legge 38ho10 è realmente significativa perché, oltre a far luce su momenti rilevanti della vita di tutti i cittadini, legati al dolore, alla sofferenza e alla morte, riguarda direttamente almeno 250.000 famiglie di malati cronici e 11.000 bambini dei quali il 50% colpiti da malattie tumorali e neurologiche. Inoltre questa legge permette di trovare un riscontro normativa certo al concetto di dignità e di autonomia del malato, concetto già presente nel Codice di deontologia medica e nel Codice deontologico dell'infermiere nonché più volte ribadito da parte del Comitato nazionale per la bioetica, oltre che da nume­ rose convenzioni internazionali, come quella di Oviedo del 1997. Infine tale normativa sancisce la rilevanza delle cure palliative e della terapia del dolore al pari di altre attività diagnostico-terapeuriche, ingiustamente consi­ derare più titolare e appare coerente con quanto previsto dai seguenti articoli del Codice deontologico dell'infermiere: art. 35, «L'Infermiere si attiva per alleviare la sofferenza, adoperandosi affinché l'assistito riceva tutti i trattamenti necessari>> ; art. 36, «L'Infermiere assiste la persona, qualunque sia la sua condizione clinica e fino al termine della vita, riconoscendo l'importanza della palliazione e del . . .

. . .

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conforto ambientale, fisico, psicologico, relazionale, spirituale>• ; art. 39 , «L'infer­ miere sostiene i familiari e le persone di riferimento dell'assistito, in particolare nella evoluzione terminale della malattia e nel momento della perdita e della elaborazione del luttO>> . Testo integrale della legge 38/2010 Art.

l.

(Finalità) 1 . La presente legge tutela il diritto del cittadino ad accedere alle cure palliative e alla terapia del dolore. 2. È tutelato e garantito, in particolare, l'accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore da parte del malato, come definito dall'articolo 2, comma 1, lettera c) , nell'ambito dei livelli essenziali di assistenza di cui al decreto del Presidente del Consiglio dei ministri 29 novembre 2001, pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 33 dell'8 febbraio 2002, al fine di assicurare il rispetto della dignità e dell'autonomia della persona umana, il bisogno di salute, l'equità nell'accesso all'assistenza, la qualità delle cure e la loro appropriatezza riguardo alle specifiche esigenze, ai sensi dell'articolo 1, comma 2, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502, e successive modificazioni. 3· Per i fini di cui ai commi 1 e 2, le strutture sanitarie che erogano cure palliati­ ve e terapia del dolore assicurano un programma di cura individuale per il mala­ to e per la sua famiglia, nel rispetto dei seguenti principi fondamentali: a) tu tela della dignità e dell' autonomia del malato, senza alcuna discriminazione; b) tutela e promozione della qualità della vita fino al suo termine; c) adeguato sostegno sanitario e socio-assistenziale della persona malata e della famiglia. Art. 2.

(Definizioni) 1 . Ai fini della presente legge si intende per:

a) " cure palliative" : l'insieme degli interventi terapeutici, diagnostici e assisten­ ziali, rivolti sia alla persona malata sia al suo nucleo familiare, fmalizzati alla cura attiva e totale dei pazienti la cui malattia di base, caratterizzata da un'inarrestabile evoluzione e da una prognosi infausta, non risponde più a trattamenti specifici; b) " terapia del dolore": l'insieme di interventi diagnostici e terapeutici volti a individuare e applicare alle forme morbose croniche idonee e appropriate terapie farmacologiche, chirurgiche, strumentali, psicologiche e riabilitative, tra loro variamente integrate, allo scopo di elaborare idonei percorsi diagnostico-terapeu­ tici per la soppressione e il controllo del dolore; 27 6

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c) "malato" : la persona affetta da una patologia ad andamento cronico ed evolu­ tivo, per la quale non esistono terapie o, se esse esistono, sono inadeguate o sono risultate inefficaci ai fini della stabilizzazione della malattia o di un prolungamen­ to significativo della vita, nonché la persona affetta da una patologia dolorosa cronica da moderata a severa; d) "reti" : la rete nazionale per le cure palliacive e la rete nazionale per la terapia del dolore, volte a garantire la continuità assistenziale del malato dalla struttura ospedaliera al suo domicilio e costituite dall'insieme delle strutture sanitarie, ospedaliere e territoriali, e assistenziali, delle figure professionali e degli interven­ ti diagnostici e terapeutici disponibili nelle regioni e nelle province autonome, dedicaci all'erogazione delle cure palliative, al controllo del dolore in tutte le fasi della malattia, con particolare riferimento alle fasi avanzate e terminali della stes­ sa, e al supporto dei malati e dei loro familiari; e) "assistenza residenziale": l'insieme degli interventi sanitari, socio-sanitari e assistenziali nelle cure palliative erogati ininterrottamente da équipe multidisci­ plinari presso una struttura, denominata "hospice" ; fi "assistenza domiciliare " : l'insieme degli interventi sanitari, socio-sanitari e assistenziali che garantiscono l'erogazione di cure palliative e di terapia del dolo­ re al domicilio della persona malata, per ciò che riguarda sia gli interventi di base, coordinati dal medico di medicina generale, sia quelli delle équipe specialistiche di cure palliative, di cui il medico di medicina generale è in ogni caso parte inte­ grante, garantendo una continuità assistenziale ininterrotta; g) "day hospice": l'articolazione organizzativa degli hospice che eroga prestazioni diagnostico-terapeutiche e assistenziali a ciclo diurno non eseguibili a domicilio; h) "assistenza specialistica di terapia del dolore" : l'insieme degli interventi sani­ tari e assistenziali di terapia del dolore erogati in regime ambulatoriale, di day hospital e di ricovero ordinario e sul territorio da équipe specialistiche. Art. 3 ·

(Competenze del Ministero della salute e della Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e leprovince autonome di Trento e di Bolzano) 1. Le cure palliative e la terapia del dolore costituiscono obiettivi prioritari del Piano sanitario nazionale ai sensi dell'articolo 1, commi 34 e 34-bis , della legge 23 dicembre 1996, n. 662, e successive modificazioni. 2. Nel rispetto delle disposizioni sul riparto delle competenze in materia tra Stato e regione, il Ministero della salute, di concerto con il Ministero dell'economia e delle finanze, definisce le linee guida per la promozione, lo sviluppo e il coordinamento degli interventi regionali negli ambiti individuati dalla presente legge, previo parere del Consiglio superiore di sanità, tenuto conto anche dell'accordo tra il Governo, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano in materia di cure palliative pediatriche sottoscritto i1 27 giugno 2007 e del documento tecnico sulle cure palliati277

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ve pediatriche approvato il 2o marzo 2008 in sede di Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano. 3· L'attuazione dei principi della presente legge in conformità alle linee guida definite ai sensi del comma 2 costituisce adempimento regionale ai fini dell'acces­ so al finanziamento integrativo del Servizio sanitario nazionale a carico dello Stato. 4· Il Comitato paritetico permanente per la verifica dei livelli essenziali di assi­ stenza, di cui all'articolo 9 dell'intesa sottoscritta il 23 marzo 2005 tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, pubblicata nel supple­ mento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 105 del 7 maggio 2005, valuta annual­ mente lo stato di attuazione della presente legge, con particolare riguardo all' ap­ propriatezza e all'efficienza dell'utilizzo delle risorse e alla verifica della congruità tra le prestazioni da erogare e le risorse messe a disposizione. Art. 4·

(Campagne di informazione) 1 . Il Ministero della salute, d'intesa con le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, promuove nel triennio 20 10-2012 la realizzazione di campa­ gne istituzionali di comunicazione destinate a informare i cittadini sulle modali­ tà e sui criteri di accesso alle prestazioni e ai programmi di assistenza in materia di cure palliative e di terapia del dolore connesso alle malattie neoplastiche e a pato­ logie croniche e degenerative, anche attraverso il coinvolgimento e la collabora­ zione dei medici di medicina generale e dei pediatri di libera scelta, delle farma­ cie pubbliche e private nonché delle organizzazioni private senza scopo di lucro impegnate nella tutela dei diritti in ambito sanitario ovvero operanti sul territo­ rio nella lotta contro il dolore e nell'assistenza nel settore delle cure palliative. 2. Le campagne di cui al comma 1 promuovono e diffondono nell'opinione pubblica la consapevolezza della rilevanza delle cure palliative, anche delle cure palliative pediatriche, e della terapia del dolore, al fine di promuovere la cultura della lotta contro il dolore e il superamento del pregiudizio relativo all'utilizza­ zione dei farmaci per il trattamento del dolore, illustrandone il fondamentale contributo alla tutela della dignità della persona umana e al supporto per i mala­ ti e per i loro familiari. 3· Per la realizzazione delle campagne di cui al presente articolo è autorizzata la spesa di 50.000 euro per l'anno 2010 e di 150 .000 euro per ciascuno degli anni 2011 e 20 12. Art. 5·

(Reti nazionali per le cure palliative eper la terapia del dolore) 1 . Al fine di consentire il costante adeguamento delle strutture e delle presta­ zioni sanitarie alle esigenze del malato in conformità agli obiettivi del Piano 27 8

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sanitario nazionale e comunque garantendo i livelli essenziali di assistenza di cui all'articolo 1, comma 2, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502, e succes­ sive modificazioni, il Ministero della salute attiva una specifica rilevazione sui presidi ospedalieri e territoriali e sulle prestazioni assicuraci in ciascuna regione dalle strutture del Servizio sanitario nazionale nel campo delle cure palliative e della terapia del dolore, al fine di promuovere l'attivazione e l'integrazione delle due reti a livello regionale e nazionale e la loro uniformità su tutto il territorio nazionale. 2. Con accordo stipulato entro tre mesi dalla data di entrata in vigore della presente legge in sede di Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, su proposta del Ministro della salute, sono individuate le figure professionali con specifiche competenze ed esperienza nel campo delle cure palliative e della terapia del dolore, anche per l'età pediatrica, con particolare riferimento ai medici di medicina generale e ai medici specialisti in anestesia e rianimazione, geriatria, neurologia, oncologia, radioterapia, pediatria, ai medici con esperienza almeno triennale nel campo delle cure palliative e della terapia del dolore, agli infermieri, agli psicologi e agli assi­ stenti sociali nonché alle altre figure professionali ritenute essenziali . Con il medesimo accordo sono altresì individuate le tipologie di strutture nelle quali le due reti si articolano a livello regionale, nonché le modalità per assicurare il coor­ dinamento delle due reti a livello nazionale e regionale. 3· Entro tre mesi dalla data di entrata in vigore della presente legge, su propo­ sta del Ministro della salute, in sede di Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, median­ te intesa ai sensi dell'articolo 8, comma 6, della legge 5 giugno 2003, n. 131, sono definiti i requisiti minimi e le modalità organizzative necessari per l'accredita­ mento delle strutture di assistenza ai malati in fase terminale e delle unità di cure palliative e della terapia del dolore domiciliari presenti in ciascuna regio­ ne, al fine di definire la rete per le cure palliative e la rete per la terapia del dolo­ re, con particolare riferimento ad adeguati standard strutturali qualitativi e quantitativi, ad una pianta organica adeguata alle necessità di cura della popo­ lazione residente e ad una disponibilità adeguata di figure professionali con specifiche competenze ed esperienza nel campo delle cure palliacive e della tera­ pia del dolore, anche con riguardo al supporto alle famiglie. Per le cure palliati­ ve e la terapia del dolore in età pediatrica, l'intesa di cui al precedente periodo tiene conto dei requisiti di cui all'accordo tra il Governo, le regioni e le provin­ ce autonome di Trento e di Bolzano sottoscritto il 27 giugno 2007 in sede di Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province auto­ nome di Tremo e di Bolzano e del documento tecnico approvato il 20 marzo 200 8 . 4 · L'intesa d i cui al comma 3 prevede, tra l e modalità organizzative necessarie per l'accreditamento come struttura appartenente alle due reti, quelle volte a 279

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consentire l'integrazione tra le strutture di assistenza residenziale e le unità opera­ tive di assistenza domiciliare. La medesima intesa provvede a definire un sistema tariffario di riferimento per le attività erogate dalla rete delle cure palliative e dalla rete della terapia del dolore per permettere il superamento delle difformità attual­ mente presenti a livello interregionale e per garantire una omogenea erogazione dei livelli essenziali di assistenza. 5. All'attuazione del presente articolo si provvede, ai sensi dell'articolo 12, comma 2, nei limiti delle risorse umane, strumentali e finanziarie disponibili a legislazione vigente e, comunque, senza nuovi o maggiori oneri per la finanza pubblica. Art. 6.

(Progetto "Ospedale- Territorio senza dolore ') 1 . Al fine di rafforzare l'attività svolta dai Comitati "Ospedale senza dolore" isti­ tuiti in attuazione del progetto "Ospedale senza dolore" di cui all'accordo tra il Ministro della sanità, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano , in data 24 maggio 2001, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 149 del 29 giugno 2001, che assume la denominazione di progetto "Ospedale-Territorio senza dolo­ re" , è autorizzata la spesa di 1 .450 .000 euro per l'anno 2010 e di 1 .ooo.ooo di euro per l'anno 2011 . 2. Con accordo stipulato i n sede d i Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, le risorse di cui al comma 1 sono ripartite e destinate a iniziative, anche di carattere formativo e sperimentale, volte a sviluppare il coordinamento delle azioni di cura del dolore favorendone l'integrazione a livello territoriale. 3· Con l'accordo di cui al comma 2 sono altresl stabiliti modalità e indicatori per la verifica dello stato di attuazione a livello regionale del progetto di cui al comma l . Art. 7 ·

( Obbligo di riportare la rilevazione del dolore all'interno della cartella clinica) 1. All'interno della cartella clinica, nelle sezioni medica ed infermieristica, in uso presso tutte le strutture sanitarie, devono essere riportati le caratteristiche del dolore rilevato e della sua evoluzione nel corso del ricovero, nonché la tecnica antalgica e i farmaci utilizzati, i relativi dosaggi e il risultato antalgico conseguito. 2. In ottemperanza alle linee guida del progetto " Ospedale senza dolore", previ­ ste dall'accordo tra il Ministro della sanità, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, in data 24 maggio 2001, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 149 del 29 giugno 20 01, le strutture sanitarie hanno facoltà di scegliere gli stru280

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menti più adeguati, tra quelli validati, per la valutazione e la rilevazione del dolo­ re da riportare all'interno della cartella clinica ai sensi del comma 1 . Art. 8.

(Formazione e aggiornamento delpersonale medico e sanitario in materia di curepalliative e di terapia del dolore) 1 . Entro sei mesi dalla data di entrata in vigore della presente legge il Ministro dell'istruzione, dell'università e della ricerca, di concerto con il Ministro della salute, ai sensi dell'articolo q, comma 95, della legge 15 maggio 1997, n. 127, e successive modificazioni, individua con uno o più decreti i criteri generali per la disciplina degli ordinamenti didattici di specifici percorsi formativi in materia di cure palliative e di terapia del dolore connesso alle malattie neoplastiche e a pato­ logie croniche e degenerative. Con i medesimi decreti sono individuati i criteri per l'istituzione di master in cure palliative e nella terapia del dolore. 2. In sede di attuazione dei programmi obbligatori di formazione continua in medicina di cui all'articolo 16-bis del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502, e successive modificazioni, la Commissione nazionale per la formazione conti­ nua, costituita ai sensi dell'articolo 2, comma 357, della legge 24 dicembre 2007, n. 244, prevede che l'aggiornamento periodico del personale medico, sanitario e socio-sanitario, impegnato nella terapia del dolore connesso alle malattie neopla­ stiche e a patologie croniche e degenerative e nell'assistenza nel settore delle cure palliative, e in particolare di medici ospedalieri, medici specialisti ambulatoriali territoriali, medici di medicina generale e di continuità assistenziale e pediatri di libera scelta, si realizzi attraverso il conseguimento di crediti formativi su percor­ si assistenziali multidisciplinari e multiprofessionali. 3· L'accordo di cui all'articolo 5, comma 2, individua i contenuti dei percorsi formativi obbligatori ai sensi della normativa vigente ai fini dello svolgimento di attività professionale nelle strutture sanitarie pubbliche e private e nelle organiz­ zazioni senza scopo di lucro operanti nell'ambito delle due reti per le cure pallia­ tive e per la terapia del dolore, ivi inclusi i periodi di tirocinio obbligatorio pres­ so le strutture delle due reti. 4· In sede di Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, su proposta del Ministro della salu­ te, mediante intesa ai sensi dell'articolo 8 , comma 6, della legge 5 giugno 2003, n. 131, sentite le principali società scientifiche e organizzazioni senza scopo di lucro operanti nel settore delle cure palliative e della terapia del dolore, sono definiti percorsi formativi omogenei su tutto il territorio nazionale per i volontari che operano nell'ambito delle due reti. 5· All'attuazione del presente articolo si provvede nei limiti delle risorse umane, strumentali e finanziarie disponibili a legislazione vigente e, comunque, senza nuovi o maggiori oneri per la finanza pubblica. 281

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Art. 9· (Monitoraggio ministeriale per le cure palliative e per la terapia del dolore) 1 . Presso il Ministero della salute è attivato, eventualmente anche attraverso l'istituzione di una commissione nazionale, avvalendosi delle risorse umane disponibili a legislazione vigente, il monitoraggio per le cure palliative e per la terapia del dolore connesso alle malattie neoplastiche e a patologie croniche e degenerative. Le regioni e le province autonome di Tremo e di Bolzano fornisco­ no tutte le informazioni e i dati utili all'attività del Ministero e possono accedere al complesso dei dati e delle informazioni in possesso del Ministero. Il Ministero, alla cui attività collaborano l'Agenzia nazionale per i servizi sanitari regionali, la Commissione nazionale per la formazione continua, l'Agenzia italiana del farma­ co e l'Istituto superiore di sanità, fornisce anche alle regioni elementi per la valu­ tazione dell'andamento della prescrizione dei farmaci utilizzati per la terapia del dolore, del livello di attuazione delle linee guida di cui all'articolo 3, comma 2, nonché dello stato di realizzazione e di sviluppo delle due reti su rutto il territo­ rio nazionale, con particolare riferimento alle disomogeneità territoriali e all'ero­ gazione delle cure palliative in età neonarale, pediatrica e adolescenziale . Il Mini­ stero provvede a monitorare, in particolare: a) i dari relativi alla prescrizione e all'utilizzazione di farmaci nella terapia del dolore, e in particolare dei farmaci analgesici oppiacei; b) lo sviluppo delle due reti, con particolare riferimento alla verifica del rispetto degli indicatori e dei criteri nazionali previsti dalla normativa vigente; c) lo stato di avanzamento delle due reti, anche con riferimento al livello di inte­ grazione delle strutture che ne fanno parte; d) le prestazioni erogate e gli esiti delle stesse, anche attraverso l'analisi qualitati­ va e quantitativa dell'attività delle strutture delle due reti; e) le attività di formazione a livello nazionale e regionale; /J le campagne di informazione a livello nazionale e regionale; g) le attività di ricerca; h) gli aspetti economici relativi alla realizzazione e allo sviluppo delle due reti. 2 . Entro il 31 dicembre di ciascun anno, il Ministero della salute redige un rappor­ to, finalizzato a rilevare l'andamento delle prescrizioni di farmaci per la terapia del dolore connesso alle malattie neoplastiche e a patologie croniche e degenerative, con particolare riferimento ai farmaci analgesici oppiacei, a monitorare lo stato di avanzamento delle due reti su tutto il territorio nazionale e il livello di omogeneità e di adeguatezza delle stesse, formulando proposte per la risoluzione dei problemi e delle criticità eventualmente rilevati, anche al fine di garantire livelli omogenei di trattamento del dolore su tutto il territorio nazionale. 3· Nei limiti delle risorse disponibili a legislazione vigente e senza nuovi o maggiori oneri per la finanza pubblica, il Ministero della salute può avvalersi di figure professionali del Servizio sanitario nazionale con dimostrate competenze 282

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specifiche e, anche tramite apposite convenzioni, della collaborazione di istituti di ricerca, società scientifiche e organizzazioni senza scopo di lucro operanti nei settori delle cure palliative e della terapia del dolore connesso alle malattie neoplastiche e a patologie croniche e degenerative. 4· Per le spese di funzionamento di tale attività, fatto salvo quanto previsto dal comma 3, è autorizzata la spesa di 150 .000 euro annui a decorrere dall'anno 2010 . Art. 10 . (Semplificazione delle procedure di accesso ai medicinali impiegati nella terapia del dolore)

1 . Al testo unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipenden­ za, di cui al decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309, e successive modificazioni, sono apportate le seguenti modificazioni: a) all'articolo 14, comma 1, lettera e) , dopo il numero 3) è aggiunto il seguente: «3-bis) in considerazione delle prioritarie esigenze terapeutiche nei confronti del dolore severo, composti medicinali utilizzati in terapia del dolore elencati nell'alle­ gato m-bis, limitatamente alle forme farmaceutiche diverse da quella parenterale)); b) nel titolo II, dopo l'articolo 25 è aggiunto il seguente: «Art. 25-bis. - (Distruzione delle sostanze e delle composizioni in possesso dei soggetti di cui all'articolo 17 e dellefarmacie). 1. Le sostanze e le composizioni scadute o -

deteriorate non utilizzabili farmacologicamente, limitatamente a quelle soggette all'obbligo di registrazione, in possesso dei soggetti autorizzati ai sensi dell'artico­ lo 17, sono distrutte previa autorizzazione del Ministero della salute. 2. La distruzione delle sostanze e composizioni di cui al comma 1 in possesso delle farmacie è effettuata dall'azienda sanitaria locale ovvero da un'azienda auto­ rizzata allo smaltimento dei rifiuti sanitari. Delle operazioni di distruzione di cui al presente comma è redatto apposito verbale e, nel caso in cui la distruzione avvenga per il tramite di un'azienda autorizzata allo smaltimento dei rifiuti sani­ tari, il farmacista trasmette all'azienda sanitaria locale il relativo verbale. Gli oneri di trasporto, distruzione e gli altri eventuali oneri connessi sono a carico delle farmacie richiedenti la distruzione. 3· Le Forze di polizia assicurano , nell'ambito delle risorse umane, finanziarie e strumentali disponibili a legislazione vigente, adeguata assistenza alle operazioni di distruzione di cui al presente articolo>>; c) all'articolo 38, il primo e il secondo periodo del comma 1 sono sostituiti dal seguente: «La vendita o cessione, a qualsiasi titolo, anche gratuito, delle sostanze e dei medicinali compresi nelle tabelle I e I I , sezioni A, B e C, di cui all'articolo 14 è fatta alle persone autorizzate ai sensi del presente testo unico in base a richiesta scritta da staccarsi da apposito bollettario "buoni acquisto" conforme al modello predisposto dal Ministero della salute»; 28 3

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d) all'articolo 41 , comma 1-bis, le parole: «di pazienti affetti da dolore severo in corso di patologia neoplastica o degenerativa» sono sostituite dalle seguenti : «di malati che hanno accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore secondo le vigenti disposizioni»; e) all'articolo 43, dopo il comma 4 è inserito il seguente: > sono sostituite dalle seguenti: «sezioni A, B e C» ; p ) all'articolo 63: 1) al comma 1, è aggiunto, in fine, il seguente periodo: «Tale registro è conserva­ to per dieci anni a far data dall'ultima registrazione» ; 2) il comma 2 è abrogato; q) all'articolo 64, comma 1 , le parole: > sono sostituite dalle seguenti: «, C e D, limitatamente a quelli indicati nel numero 3-bis) della lettera e) del comma 1 dell'articolo 14»; t) all'articolo 75, comma 1, le parole: «e C» sono sostituite dalle seguenti :