Hipertension

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Hipertensión

Complemento de Braunwald. Tratado de cardiología

Complementos de Braunwald. Tratado de cardiología ELLIOTT M. ANTMAN Y MARC S. SABATINE Tratamiento de la patología cardiovascular MARC A. CREAGER, JOSHUA A. BECKMAN Y JOSEPH LOSCALZO Medicina vascular

Hipertensión

Complemento de Braunwald. Tratado de cardiología SEGUNDA EDICIÓN

Henry R. Black, MD, MACP, FASH

Clinical Professor of Internal Medicine Center for the Prevention of Cardiovascular Disease Section of Cardiology New York University School of Medicine New York, New York

William J. Elliott, MD, PhD

Professor of Preventive Medicine, Internal Medicine, and Pharmacology Head, Division of Pharmacology Pacific Northwest University of Health Sciences Yakima, Washington

Edición en español de la segunda edición de la obra original en inglés Hypertension: A Companion to Braunwald's Heart Disease Copyright © 2013, 2007 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Revisión científica Luis Rodríguez Padial Jefe del Servicio de Cardiología Hospital Virgen de la Salud, Toledo © 2014 Elsevier España, S.L. Travessera de Gràcia, 17-21. 08021 Barcelona, España Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación y almacenaje de información. ISBN edición original: 978-1-4377-2766-1 ISBN edición española impresa: 978-84-9022-434-2 ISBN edición española electrónica: 978-84-9022-459-5 Depósito legal edición impresa: B. 21.506-2013 Depósito legal edición electrónica: B. 21.505-2013 Servicios editoriales: Gea Consultoría Editorial, s.l.

Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor

A mi esposa, Benita, el amor de mi vida y la compañera perfecta, y a nuestros hijos y sus familias, que hacen que todo valga la pena. A nuestros compañeros, cuyo trabajo se analiza en este volumen y cuyas aportaciones al conocimiento y al tratamiento de la hipertensión han salvado incontables vidas. A nuestros pacientes y a los millones de voluntarios sin cuya participación los estudios citados en la obra nunca habrían podido llevarse a buen término. Henry R. Black A mis maestros (incluidos mis padres y mi esposa, Melicien Tettambel, DO), a los demás miembros de mi familia y a mis estudiantes; aún no sé bien de quiénes de ellos he aprendido (y continúo aprendiendo) más. William J. Elliott

COLABORADORES

Maria Czarina Acelajado, MD

Robert L. Bard, MA

Darren M. Allcock, DO

Jan N. Basile, MD, FACP, FASH

Clinical Associate Professor, Department of Medicine, University of the Philippines–Philippine General Hospital, Manila, Philippines Patogenia de la hipertensión

Endocrinology Fellow, Diabetes and Cardiovascular Center, Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, University of Missouri– Columbia, Columbia, Missouri Hipertensión y diabetes mellitus: una actualización

Matthew A. Allison, MD, MPH

Associate Professor, Division of Preventive Medicine, Department of Family and Preventive Medicine, University of California San Diego School of Medicine, La Jolla, California Enfermedad arterial periférica en la hipertensión

Craig Anderson, MD, PhD, FRACP

Senior Director and Professor of Stroke Medicine and Clinical Neuroscience, The George Institute for Global Health, University of Sydney and Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australia Enfermedad cerebrovascular en la hipertensión

Lawrence J. Appel, MD, MPH

Professor of Medicine, Epidemiology, and International Health (Human Nutrition), Director, Welch Center for Prevention, Epidemiology, and Clinical Research, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland Dieta y presión arterial

Hisatomi Arima, MD, PhD

Australian Research Council Future Fellow and Associate Professor of Medicine, The George Institute for Global Health, University of Sydney, Sydney, Australia Metaanálisis de estudios sobre la hipertensión: Blood Presure Lowering Treatmen Trialist´ Collaboration Enfermedad cerebrovascular en la hipertensión

Research Associate, Division of Cardiovascular Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan Hipertensión en el período perioperatorio

Professor of Medicine, Seinsheimer Cardiovascular Health Program, Division of General Internal Medicine/Geriatrics, Medical University of South Carolina Charleston, South Carolina Hipertensión en pacientes ancianos Emergencias y urgencias hipertensivas

Grzegorz Bilo, MD, PhD

Physician and Research Associate, Department of Cardiology, Istituto Auxologico Italiano, Istituto Di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Milan, Italy Hipertensión secundaria: apnea del sueño

Henry R. Black, MD, MACP, FASH

Clinical Professor of Internal Medicine, Center for the Prevention of Cardiovascular Disease, Section of Cardiology, New York University School of Medicine, New York, New York Antagonistas del receptor de angiotensina Hipertensión resistente Directrices sobre hipertensión en EE. UU. y Canadá

Michael J. Bloch, MD

Associate Professor of Medicine, Department of Medicine, University of Nevada School of Medicine; Founder and Medical Director, Risk Reduction Center and Vascular Institute, Saint Mary's Regional Medical Center, Reno, Nevada Hipertensión en pacientes ancianos

Michele Bombelli, MD

Assistant Professor of Medicine, Department of Clinical Medicine, San Gerardo Monza Hospital, University of Milano-Bicocca, Milan, Italy Hipertensión de bata blanca y enmascarada

Donna K. Arnett, PhD

Robert D. Brook, MD

Phyllis August, MD, MPH

David A. Calhoun, MD

George L. Bakris, MD, FASH, FASN

Norman R.C. Campbell, MD

Chair and Professor, Department of Epidemiology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama Farmacogenética del tratamiento antihipertensivo

Ralph A. Baer MD Professor of Research in Medicine, Weill Cornell Medical College; Director, Hypertension Center, New YorkPresbyterian Hospital, New York, New York Hipertensión en la gestación

Professor of Medicine, Director, Hypertension Center, Department of Medicine, University of Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago, Illinois Enfermedad renal en la hipertensión

Associate Professor of Medicine, Division of Cardiovascular Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan Hipertensión en el período perioperatorio

Professor and Medical Director,Vascular Biology and Hypertension Program, Division of Cardiovascular Disease, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama Patogenia de la hipertensión

Professor, Division of General Internal Medicine, Departments of Medicine, Physiology and Pharmacology, and Community Health Sciences, Canadian Institutes of Health Research; Canada Chair in Hypertension Prevention and Control, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada Directrices sobre hipertensión en EE. UU. y Canadá

vii

viii Patrick T. Campbell, MD

Research Fellow, Division of Hypertension and Clinical Pharmacology, Calhoun Cardiology Center, University of Connecticut School of Medicine, Farmington, Connecticut Monitorización domiciliaria de la presión arterial

Bo Carlberg, MD, PhD

Associate Professor, Department of Public Health and Clinical Medicine, Umeå University, Umeå, Sweden b-bloqueantes en la hipertensión

Barry L. Carter, PharmD, FCCP, FAHA, FASH

William J. Elliott, MD, PhD

Professor of Preventive Medicine, Internal Medicine, and Pharmacology, Head, Division of Pharmacology, Pacific Northwest University of Health Sciences,Yakima, Washington Hipertensión secundaria: hipertensión vasculorrenal Evolución natural de la hipertensión sin tratamiento Antagonistas del receptor de angiotensina a-bloqueantes Nuevos fármacos para la hipertensión Hipertensión resistente Emergencias y urgencias hipertensivas Directrices europeas y británicas sobre hipertensión

Patrick E. Keefe Professor in Pharmacy, Department of Pharmacy Practice and Science, College of Pharmacy; Professor, Department of Family Medicine, Roy J. and Lucille A. Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, Iowa Tratamiento con diuréticos en las enfermedades cardiovasculares Atención en equipo en el tratamiento de la hipertensión

Bonita Falkner, MD

John Chalmers, AC, FAA, MD, PhD, FRACP

Professor and Chairman, Department of Internal Medicine, Divisions of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, Hypertension, and Translational Research and Clinical Epidemiology, and Department of Physiology, Wayne State University School of Medicine and the Detroit Medical Center, Detroit, Michigan Hipertensión en personas afroamericanas

Senior Director and Emeritus Professor of Medicine, The George Institute for Global Health, University of Sydney, Sydney, Australia Enfermedad cerebrovascular en la hipertensión

Neil Chapman, BSc, MB BChir, FRCP

Consultant Physician and Honorary Senior Lecturer, International Centre for Circulatory Health, Imperial College and St. Mary's Hospital, London, United Kingdom Enfermedad cerebrovascular en la hipertensión

Steven A. Claas, MS

Program Manager, Department of Epidemiology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama Farmacogenética del tratamiento antihipertensivo

Michael H. Criqui, MD, MPH

Distinguished Professor and Chief, Division of Preventive Medicine, Department of Family and Preventive Medicine, Distinquished Professor, Department of Medicine, University of California San Diego School of Medicine, La Jolla, California Enfermedad arterial periférica en la hipertensión

Errol D. Crook, MD

Professor and Chairman, Department of Internal Medicine, Division of Nephrology, University of South Alabama, Mobile, Alabama Hipertensión en personas afroamericanas

Prakash C. Deedwania, MD, FACC, FAHA

Chief, Cardiology Division,Veterans Administration Central California Healthcare System/University of California San Francisco, Fresno, California; Professor of Medicine, University of California San Francisco School of Medicine, San Francisco, California Hipertensión en personas sudasiáticas

Mehul Desai, MD

Senior Director, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, Raritan, New Jersey Desarrollo de fármacos antihipertensivos: una perspectiva normativa

Kim A. Eagle, MD

Albion Walter Hewlett Professor of Internal Medicine, Division of Cardiovascular Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan Hipertensión en el período perioperatorio

Professor of Medicine and Pediatrics, Thomas Jefferson University, Philadelphia, Pennsylvania Hipertensión en la infancia y adolescencia

John M. Flack, MD, MPH, FAHA, FACP

Stanley S. Franklin, MD

Clinical Professor of Medicine, Heart Disease Prevention Program, Division of Cardiology, University of California–Irvine, Irvine, California Hipertensión sistólica aislada: un problema especial

Ronald Freudenberger, MD

Walter and A. Hazel May Chair for Excellence in Cardiology, Chief, Division of Cardiology, Medical Director, Heart and Vascular Center, Lehigh Valley Health Network, Allentown, Pennsylvania; Professor of Cardiology, University of South Florida College of Medicine, Tampa, Florida Insuficiencia cardíaca en la hipertensión

William H. Frishman, MD

Rosenthal Professor and Chairman, Department of Medicine, New York Medical College; Director of Medicine, Westchester Medical Center, Valhalla, New York b-bloqueantes en la hipertensión

Thomas D. Giles, MD

Professor, Heart and Vascular Institute, Tulane University School of Medicine, New Orleans, Louisiana Definición de hipertensión

Lourdes Gonzalez-Santos, MD

Fellow in Cardiovascular Prevention, Hypertension, and Lipidology, Center for the Prevention of Cardiovascular Disease, New York University School of Medicine, New York, New York Hipertensión resistente

Philip B. Gorelick, MD MPH

Medical Director, Hauenstein Neuroscience Center, St. Mary's Hospital, Grand Rapids, Michigan Valoración de las lesiones de órganos diana hipertensivas

Guido Grassi

Professor of Medicine, Department of Clinical Medicine, San Gerardo Monza Hospital, University of Milano-Bicocca; IRCCS Multimedica, Sesto San Giovanni, Milan, Italy Hipertensión de bata blanca y enmascarada Directrices europeas y británicas sobre hipertensión

ix Carlene M. Grim, BSN, MSN, SpDN

Daniel Levy, MD

Clarence E. Grim, BS, MS, MD

Phillip Levy, MD, MPH

Ehud Grossman, MD

Philip R. Liebson, MD

Rajeev Gupta, MD, PhD

Lars H. Lindholm, MD, PhD

P. Michael Ho, MD, PhD

Donald M. Lloyd-Jones, MD, ScM

President, Shared Care Research and Education Consulting, Inc., Milwaukee, Wisconsin Medición de la presión arterial en consulta

Head of Internal Medicine D and Hypertension Unit, The Chaim Sheba Medical Center, Tel-Hashomer; Professor of Medicine, Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel Formas inusuales de hipertensión

Senior Consultant, Department of Medicine, Director, Research Centre, Fortis Escorts Hospital, Jaipur, Rajasthan, India Hipertensión en personas sudasiáticas

Staff Cardiologist, Cardiology Section, Denver Veterans Affairs Medical Center, Denver, Colorado Investigación de resultados en la hipertensión

David J. Hyman, MD, MPH

Professor, Department of Medicine, Baylor College of Medicine, Houston, Texas Hipertensión en personas hispanas

Joseph L. Izzo, MD

Professor of Medicine and Pharmacology, Head, Division of Clinical Pharmacology, State University of New York at Buffalo, Buffalo, New York Valoración de las lesiones de órganos diana hipertensivas

Panagiotis Kokkoris, MD

Director, Department of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, Hellenic Air Force General Hospital, Athens, Greece Obesidad en la hipertensión

John B. Kostis, MD

Professor of Medicine, John G. Detwiler Professor of Cardiology, Professor of Medicine and Pharmacology, Chairman, Department of Medicine, Founding Director, Cardiovascular Institute, Robert Wood Johnson Medical School, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, New Brunswick, New Jersey Insuficiencia cardíaca en la hipertensión Dislipidemia en la hipertensión

Henry Krum, MBBS, PhD, FRACP, FCSANZ, FESC

Director, Monash Centre of Cardiovascular Research and Education in Therapeutics, School of Public Health and Preventive Medicine, Monash University, Melbourne, Australia Dispositivos para la hipertensión

John C. LaRosa, MD, FACP

President, Professor of Medicine, State University of New York Downstate Medical Center, Brooklyn, New York Dislipidemia en la hipertensión

Ivana Lazich, MD

Hypertension Fellow, Department of Medicine, Hypertension Center, University of Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago, Illinois Enfermedad renal en la hipertensión

Associate Professor, Department of Emergency Medicine, Wayne State University School of Medicine and the Detroit Medical Center, Detroit, Michigan Hipertensión en personas afroamericanas

Professor of Internal Medicine/Cardiology and Preventive Medicine, McMullan-Eybel Chair in Clinical Cardiology, Rush Medical College, Chicago, Illinois Valoración de las lesiones de órganos diana hipertensivas

Professor, Department of Public Health and Clinical Medicine, Umeå University, Umeå, Sweden b-bloqueantes en la hipertensión

Chair and Associate Professor, Department of Preventive Medicine, Associate Professor, Division of Cardiology, Department of Medicine, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois Epidemiología de la hipertensión

Carolina Lombardi, MD, PhD

Physician and Research Associate, Coordinator, Sleep Disorders Center, Department of Cardiology, Istituto Auxologico Italiano, Istituto Di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Milan, Italy Hipertensión secundaria: apnea del sueño

Amy I. Lynch, PhD

Research Associate, Department of Epidemiology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama Farmacogenética del tratamiento hipertensivo

Giuseppe Mancia, MD

Professor of Medicine, Department of Clinical Medicine, San Gerardo Monza Hospital, University of Milano-Bicocca, Milan, Italy White Coat and Masked Hypertension Hipertensión secundaria: apnea del sueño Directrices europeas y británicas sobre hipertensión

Barry J. Materson, MD, MBA

Professor of Medicine, Divisions of Clinical Pharmacology and Hospital Medicine, Department of Medicine, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, Florida Definición de hipertensión

Franz H. Messerli, MD

Professor of Clinical Medicine, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Director, Hypertension Program, Division of Cardiology, St. Luke's-Roosevelt Hospital Center, New York, New York Formas inusuales de hipertensión

Samar A. Nasser, PhD, MPH, PA-C

Assistant Professor, Department of Clinical Research and Leadership, School of Medicine and Health Sciences, The George Washington University, Washington, D.C. Hipertensión en personas afroamericanas

Colaboradores

Emeritus Professor of Medicine and Epidemiology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin; Founder, High Blood Pressure Consulting, Stateline, Nevada Medición de la presión arterial en consulta

Director, Framingham Heart Study, National Heart, Lung, and Blood Institute, Framingham, Massachusetts Epidemiología de la hipertensión

x Bruce Neal, MB ChB, PhD, FRCP, FAHA

Markus Schlaich, MD, PhD

James D. Neaton, PhD

Roberto Sega, MD

Suzanne Oparil, MD

John F. Setaro, MD

Gianfranco Parati, MD, FESC

Hajra Z. Shah, MD

Senior Director, The George Institute for Global Health, University of Sydney, Sydney, Australia Metaanálisis de estudios sobre la hipertensión: Blood Pressure Lowering Treatment Trialists´ Collaboration

Professor of Biostatistics, Division of Biostatistics, School of Public Health, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota Diseño de los estudios de resultados

Professor of Medicine, Professor of Physiology and Biophysics, Director,Vascular Biology and Hypertension Program, Division of Cardiovascular Disease, Department of Medicine, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama Patogenia de la hipertensión

Professor of Cardiovascular Medicine, Department of Clinical Medicine and Prevention, University of Milano-Bicocca; Department of Cardiology, San Luca Hospital, Istituto Auxologico Italiano, Milan, Italy Hipertensión secundaria: apnea del sueño

Valory N. Pavlik, PhD

Associate Professor, Department of Family and Community Medicine, Baylor College of Medicine, Houston, Texas Hipertensión en personas hispanas

F. Xavier Pi-Sunyer, MD, MPH

Chief, Division of Endocrinology, Diabetes, and Nutrition, St. Luke'sRoosevelt Hospital Center; Professor of Medicine, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, New York Obesidad en la hipertensión

Tiina Podymow, MD, FRCPC

Associate Professor, Division of Nephrology, McGill University, Montreal, Quebec, Canada Hipertensión en la gestación

James L. Pool, MD

Professor, Departments of Medicine and Pharmacology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas a-bloqueantes

Shakaib U. Rehman, MD, FACP, FAACH

Professor of Medicine, Medical University of South Carolina; Chief of Primary Care, Ralph H. Johnson Veterans Affairs Medical Center, Charleston, South Carolina Emergencias y urgencias hipertensivas

James J. Reidy, MD

Associate Professor of Ophthalmology, State University of New York at Buffalo, Buffalo, New York Valoración de las lesiones de órganos diana hipertensivas

Clive Rosendorff, MD, PhD, DScMed

Professor of Medicine, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York; Director, Graduate Medical Education, James J. Peters Veterans Affairs Medical Center, Bronx, New York Cardiopatía isquémica en la hipertensión

Utpal N. Sagar, MD

Cardiology Fellow, Division of Cardiology, University of Colorado Denver, Denver, Colorado Investigación de resultados en la hipertensión

Associate Professor of Medicine, Monash University; Head, Neurovascular Hypertension and Kidney Disease, Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Melbourne, Australia Dispositivos para la hipertensión

Assistant Professor of Medicine, Department of Clinical Medicine, San Gerardo Monza Hospital, University of Milano-Bicocca, Milan, Italy Hipertensión de bata blanca y enmascarada

Associate Professor of Internal Medicine, Director, Cardiovascular Disease Prevention Center, Section of Cardiovascular Medicine, Department of Internal Medicine,Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut Hipertensión resistente

Chief Medical Resident, Department of Medicine, University of Connecticut School of Medicine, Farmington, Connecticut Monitorización ambulatoria de la presión arterial en el abordaje de la hipertensión clínica

Domenic A. Sica, MD

Professor of Medicine and Pharmacology, Chairman, Section of Clinical Pharmacology and Hypertension, Division of Nephrology, Virginia Commonwealth University Health System, Richmond,Virginia Tratamiento con diuréticos en las enfermedades cardiovasculares Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina

Manmeet M. Singh, MD

Assistant Professor, Department of Internal Medicine, Division of General Internal Medicine, Wayne State University School of Medicine and the Detroit Medical Center, Detroit, Michigan Hipertensión en personas afroamericanas

Paul A. Sobotka, MD

Professor of Medicine, Division of Cardiology, The Ohio State University, Columbus, Ohio; Hennepin County Medical Center, Minneapolis, Minnesota; Medical Advisor, Medtronic, Santa Rosa, California Dispositivos para la hipertensión

James R. Sowers, MD

Professor of Medicine, Physiology, and Pharmacology, Diabetes and Cardiovascular Center, Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, University of Missouri–Columbia, Harry S. Truman Memorial Veterans Affairs Hospital, Columbia, Missouri Hipertensión y diabetes mellitus: una actualización

Norman Stockbridge, MD, PhD

Director, Division of Cardiovascular and Renal Products, U.S. Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland Desarrollo de fármacos antihipertensivos: una perspectiva normativa

Ignatius M.Y. Szeto, PhD

Division of Endocrinology, Diabetes, and Nutrition, St. Luke's-Roosevelt Hospital Center, New York, New York Obesidad en la hipertensión

Sandra J. Taler, MD

Associate Professor of Medicine, Division of Nephrology and Hypertension, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota Hipertensión en trasplantes

xi Robert Temple, MD

Deputy Center Director for Clinical Science, U.S. Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland Desarrollo de fármacos antihipertensivos: una perspectiva normativa

Douglas C. Throckmorton, MD

Fiona Turnbull, MB ChB, MPH (Hons), PhD, FAFPHM

Co-Director, Cardiovascular Division, The George Institute for Global Health, University of Sydney, Sydney, Australia Metaanálisis de estudios sobre la hipertensión: Blood Pressure Lowering Treatment Trialists´ Collaboration

Suneel Udani, MD

Senior Nephrology Fellow, Department of Medicine, Hypertension Center, University of Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago, Illinois Enfermedad renal en la hipertensión

Carlos Vallbona, MD

Distinguished Service Professor, Department of Family and Community Medicine, Baylor College of Medicine, Houston, Texas Hipertensión en personas hispanas

Professor of Medicine, Chief, Division of Hypertension and Clinical Pharmacology, Calhoun Cardiology Center, University of Connecticut School of Medicine, Farmington, Connecticut Home Monitoring of Blood Pressure Monitorización ambulatoria de la presión arterial en el abordaje de la hipertensión clínica

Bryan Williams, MD, FRCP, FAHA, FESC

Professor of Medicine, Department of Cardiovascular Sciences, University of Leicester; Honorary Consultant Physician, University Hospitals of Leicester, Leicester, United Kingdom Directrices europeas y británicas sobre hipertensión

Peter W.F. Wilson, MD

Professor of Medicine, Emory Clinical Cardiovascular Research Institute, Atlanta, Georgia Predicción del riesgo cardiovascular global en la hipertensión

Nathan D. Wong, PhD, FACC, FAHA

Professor and Director, Heart Disease Prevention Program, Division of Cardiology, University of California–Irvine, Irvine, California Hipertensión en personas asiáticas orientales y nativas hawaianas

William F. Young, Jr., MD, MSc

Donald G. Vidt, MD, FACP

Emeritus Staff, Department of Nephrology and Hypertension, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio Emergencias y urgencias hipertensivas

Chair, Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism, and Nutrition, Tyson Family Endocrinology Clinical Professor, Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota Hipertensión secundaria: estados de exceso de mineralocorticoides independientes de la renina Hipertensión secundaria: feocromocitoma

Adam T. Whaley-Connell, DO

Alberto Zanchetti, MD

Associate Professor of Medicine, Division of Nephrology, Harry S. Truman Memorial Veterans Affairs Hospital, University of Missouri–Columbia, Columbia, Missouri Hipertensión y diabetes mellitus: una actualización

Professor, Scientific Director, Istituto Auxologico Italiano; Emeritus Professor of Medicine, University of Milan, Milan, Italy Antagonistas del calcio en la hipertensión

Colaboradores

Deputy Director for Regulatory Programs, Center for Drug Evaluation and Research, U.S. Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland Desarrollo de fármacos antihipertensivos: una perspectiva normativa

William B. White, MD

PRESENTACIÓN

La hipertensión comenzó a ser reconocida como un importante trastorno cardiovascular desde los albores del siglo xx, cuando Riva-Rocci y, más tarde, Korotkoff, describieron el método esfigmomanométrico de medir la presión arterial. Aunque se ha sometido a un intenso estudio desde entonces, en la actualidad nos hallamos en un momento extraordinariamente fructífero para que investigadores, docentes y médicos desarrollen labores de estudio sobre la enfermedad. Vivimos una época en la que la hipertensión se está expandiendo en los países en desarrollo, por lo que está también adquiriendo proporciones de pandemia. El establecimiento de definiciones más completas y la consecución de métodos más precisos y detallados de medición de la presión arterial indican que la prevalencia de la hipertensión en EE.UU. y Europa es incluso mayor de lo que se creía. Por otra parte, las estimaciones del grado de amenaza que la hipertensión supone para el desarrollo de cardiopatía coronaria, insuficiencia cardíaca, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica e insuficiencia renal, exceden probablemente los valores considerados en pasado. Al mismo tiempo, nos encontramos ante una oportunidad sin precedentes de hacer frente eficazmente a este grave problema sanitario. La investigación desarrollada a lo largo de los últimos 5 años está desvelando importantes datos sobre la patogenia y la genética de la hipertensión. Simultáneamente, se ha generado un ingente volumen de conocimientos referidos a los mecanismos de acción y la eficacia de numerosas clases de fármacos antihipertensivos. Por primera vez se han llevado a cabo, además, comparaciones rigurosas entre estas clases

farmacológicas. Asimismo, en la actualidad se dispone de directrices prácticas, convenientemente revisadas, que sintetizan buena parte de la información útil para la práctica clínica en este contexto. El objetivo de la serie de obras que sirven de complemento de Braunwald. Tratado de cardiología es proporcionar a los cardiólogos, en ejercicio o en fase de formación, un conjunto de información adicional referida a importantes áreas de la cardiología que exceden el marco del contenido de la obra matriz, generándose así un extenso sistema de interrelación de la información referida al ámbito cardiovascular. Hipertensión, espléndidamente editado por los doctores Henry R. Black y William J. Elliott y magníficamente redactado por un conjunto de destacadas personalidades en este campo, cumple con creces ese objetivo. En esta segunda edición, el 40% de los capítulos están referidos a nuevos conceptos o son obra de nuevos autores. Los capítulos restantes han sido actualizados, a fin de ofrecer al lector la posibilidad de que se mantenga al día sobre los rápidos cambios que tienen lugar en este importante campo de la medicina. Eugene Braunwald Robert O. Bonow Peter Libby Douglas Mann Douglas P. Zipes

xiii

PRÓLOGO

La hipertensión es uno de los más importantes problemas de salud pública en todo el mundo, responsable de 7,6 millones de muertes prematuras, 92 millones de años de vida ajustados por discapacidad, el 54% de los accidentes cerebrovasculares y el 47% de los casos de cardiopatía isquémica en 2001.1 Aunque, desde 1980, en numerosos países se han registrado significativas mejoras en el control de la presión arterial, se prevé que en los países en desarrollo se produzca el mayor aumento del número de casos y de la carga de hipertensión a lo largo de las próximas décadas, determinando una expansión epidémica de enfermedades relacionadas con la hipertensión (como el accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio, la nefropatía y la insuficiencia cardíaca) en áreas geográficas distintas de EE.UU. y Europa.3 En EE.UU., la hipertensión continúa siendo el factor de riesgo más importante y más ampliamente distribuido de cardiopatía y accidente cerebrovascular, la primera y la cuarta causas principales de muerte en el país según datos preliminares del año 2010.4 En 2008, aproximadamente 76,4 millones de estadounidenses, incluyendo los tratados con fármacos antihipertensivos, padecían hipertensión (definida como presión arterial sistólica de 140 mmHg o superior y presión arterial diastólica de 90 mmHg o superior). 5 Entre 1988 y 2008 se registró una importante mejora en el porcentaje de estadounidenses con «hipertensión controlada» (es decir con una presión arterial inferior a 140/90 mmHg), de modo que, según la National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008, se cumplió el objetivo del 50% planteado en los programas Healthy People 2000 y 2010.6 Sin embargo, el reciente aumento de la esperanza de vida y de la prevalencia de la obesidad son en gran parte responsables del incremento previsto del 9,9% en las tasas de hipertensión en EE.UU. (entre 2010 y 2030).7 La presión arterial elevada se citó como causa primaria y como factor contribuyente en más del 14% de los fallecimientos registrados en el archivo de certificados de defunción en 20085 y fue clasificada como la decimotercera causa primaria de muerte, según datos preliminares de 2010.4 En 2009 la hipertensión fue el motivo de casi 50 millones de visitas a consultas de profesionales sanitarios, de 1 millón de visitas a urgencias, de 4 millones de visitas a los departamentos hospitalarios de consultas externas y de 372.000 hospitalizaciones (ascendiendo este último valor a 9 millones si se consideraban los diagnósticos secundarios).5 No obstante, la principal razón de la importancia de la hipertensión no es el número de muertes o el de visitas a consulta que se le atribuyen como factor causal directo. La hipertensión es el factor de riesgo más generalizado relacionado con muchas otras enfermedades, cada una de las cuales supone un incremento de la morbilidad y la mortalidad. La cardiopatía coronaria, que se mantiene como principal causa de muerte de hombres y mujeres en EE.UU., se asocia a múltiples factores de riesgo, aunque puede afirmarse que, sobre una base atribuible a la población a escala nacional, actualmente la hipertensión es más importante que el consumo de tabaco, la diabetes o la dislipidemia. 5 Hay quienes mantienen la hipótesis de que una de las principales razones de la disminución del número de muertes por cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular en los últimos 40 años es la mejora y el aumento de la eficacia de los tratamientos de la hipertensión.8 Por otra parte, la hipertensión es el principal factor de riesgo atribuible a la población de accidente cerebrovascular en EE.UU.9 La insuficiencia cardíaca, el diagnóstico de alta más común en hospitalizaciones breves de centros de tratamiento agudo de beneficiarios de los servicios del Medicare en el país, va precedida de hipertensión en aproximadamente el 85% de los casos,10 y se prevé que (incluso con una prevalencia estable de la patología) entre 2010 y 2030 su prevalencia aumente en un 25%.7 La nefropatía crónica, un factor de riesgo independiente de enfermedad

cardiovascular, deriva con más frecuencia de la deseada en nefropatía terminal, que requiere diálisis o trasplante renal y que registra el mayor coste por paciente anualizado en el conjunto de programas avalados por los Centers for Medicare and Medicaid Services. Aunque durante 25 años la diabetes se ha considerado una de las principales «causas» individuales de diálisis, la hipertensión se situó en segundo lugar en este mismo período y, cuando se tenía en cuenta más de una causa, esta patología resultaba ser la causa primaria o secundaria de la insuficiencia renal terminal en el 72% de los pacientes que comenzaron a someterse a diálisis en 2003.11 Por otra parte, la hipertensión es la tercera causa más frecuente (tras la diabetes y el consumo de tabaco) de enfermedad vascular periférica, el principal motivo de amputaciones de las extremidades inferiores en 2009.5 Aunque su relación con la hipertensión se olvida a menudo, la demencia fue la sexta de las diez primeras causas de muerte en EE.UU. en 2010,3 y la segunda causa (como enfermedad de Alzheimer) de ingresos en residencias de la tercera edad. Los dos motivos principales del aumento de la prevalencia de la hipertensión en EE.UU. son el envejecimiento y el incremento de peso de la población, cuya incidencia es desproporcionadamente superior en los dos extremos del espectro de edad. El segmento de población en el que el incremento es más rápido es el de personas de edad más avanzada, es decir, de 85 años o más.12 Se cree que la prevalencia de la hipertensión en estas personas es superior al 95%, ya que los datos del Framingham Heart Study sitúan el riesgo de padecer hipertensión a lo largo de la vida (comenzando la valoración a los 55 o a los 65 años de edad) en más del 90%.13 La presente epidemia de obesidad e inactividad física, particularmente entre niños y adolescentes, hace que sea probable que la hipertensión incremente aún más su prevalencia a medida que los niños y jóvenes obesos llegan a la edad adulta.14 El coste estimado de la hipertensión, sus consecuencias y su tratamiento (50.600 millones de dólares) en EE.UU. en 2008 fue solo una pequeña parte del coste total generado por las enfermedades cardiovasculares (297.700 millones de dólares).5 El National Committee for Quality Assurance estimó que, en 2010, si la presión arterial se controlara mejor, muchos episodios cardiovasculares podrían evitarse o retardarse, que se evitarían entre 5.217 y 61.490 muertes y que se ahorrarían entre 1.348 mi­ llones y 2.502 millones de dólares.15 Tanto los costes directos de hospitalización (6.200 millones) como los costes indirectos (3.300 millones, consistentes básicamente en productividad perdida, subsidios por discapacidad o prestaciones por defunción) se reducirían sensiblemente en 2008.5 El principal motivo del incremento del coste de la hipertensión en EE.UU. a lo largo de los últimos 20 años se ha centrado en el coste de los fármacos antihipertensivos, que ha aumentado en más de siete veces la tasa de inflación. No obstante, estos costes han disminuido considerablemente durante la última década, en el curso de la cual la mayor parte de los antihipertensivos de uso habitual se pudieron preparar en formulaciones genéricas. La economía de la hipertensión y de su tratamiento varía dentro de amplios márgenes en los distintos países, en parte debido a que algunos de ellos tienen formularios de aplicación nacional que restringen el acceso a medicamentos costosos. En ciertos países, incluso las formulaciones genéricas de bajo coste están fuera del alcance de muchos pacientes y ello supone uno de los principales retos en el control de la hipertensión en todo el mundo.2,3 En este libro hemos intentado reunir un conjunto de capítulos que traten las principales cuestiones relacionadas con la hipertensión, redactados por renombradas autoridades en el este campo. En vez de eludir algunos de los puntos controvertidos relacionados con la hipertensión, hemos preferido que los autores expusieran sus puntos de vista, buscando a lo largo del proceso de edición la consecución de un resultado equilibrado y objetivo.

xv

xvi El lector podrá observar que algunos de los «puntos calientes» relacionados con la hipertensión son mencionados en la obra, aunque no abordados con detalle por motivos de espacio y porque estas cuestiones conflictivas pueden ser presentadas mejor en otros contextos, como la bibliografía médica más reciente. La omisión más evidente de este volumen es un análisis en profundidad del octavo informe del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC 8), cuya publicación se ha postergado durante varios años. Se han incluido en cambio otras áreas en las que las diferentes directrices mantienen divergencias; por ejemplo, la necesidad de valorar el riesgo global en un paciente con hipertensión antes de abordar el tratamiento,16,17 la elección del fármaco antihipertensivo inicial encuadrado en una determinada clase farmacológica,16,17 la posición de los b-bloqueantes en la jerarquía del tratamiento antihipertensivo,16,18 la utilidad de la monitorización ambulatoria de la presión arterial para el diagnóstico de la hipertensión16,19 o la importancia (o falta de ella) de la diabetes de nuevo desarrollo durante el tratamiento.16,18 No obstante, revisiones más puntuales y referencias más concretas pueden hallarse en la bibliografía médica reciente. Hemos hecho lo posible por conseguir que los capítulos sean equilibrados, correctos y objetivos, aun manteniendo la opinión y la inspiración de los puntos de vista de los diferentes autores. No obstante reconocemos la probabilidad de que algún error se haya deslizado en el texto, aunque esperamos que el lector comprenda que se trata en cualquier caso de un hecho no intencionado. De manera similar, en una obra de las dimensiones y el ámbito de cobertura de este libro, pueden echarse en falta referencias y resúmenes abreviados de determinadas opiniones individuales. Lamentamos que el volumen no recoja todos los puntos de vista globales sobre las diversas cuestiones. Las decisiones de omitir ciertos aspectos de los datos relacionados con la hipertensión fueron tomadas por los autores y los editores, y asumi-

mos plenamente nuestra responsabilidad por ello. Todos los capítulos han sido convenientemente revisados y todas las referencias se han actualizado debidamente con respecto a los de la primera edición. Nuestro objetivo ha sido estructurar el libro siguiendo planteamientos clásicos. La sección I trata la epidemiología y la fisiopatología de la hipertensión. La sección II se centra en el diagnóstico (incluyendo el de la hipertensión secundaria) y es mucho más extensa de lo que hubiera sido en una obra de las mismas características publicada hace 20 años, dada la creciente información recopilada sobre la monitorización ambulatoria y domiciliaria. Esta sección incorpora un nuevo capítulo sobre la hipertensión de bata blanca y la hipertensión enmascarada. La estratificación de riesgos es el principal tema tratado en la sección III, mientras que las opciones terapéuticas (tanto referidas a la modificación del estilo de vida como las farmacológicas y con un nuevo capítulo dedicado a los dispositivos) se presentan en la sección IV. En la sección V se analizan los estudios de resultados, tanto en lo que respecta a su diseño como en lo que se refiere a los correspondientes metaanálisis. Las diversas enfermedades concomitantes que a menudo se observan en pacientes diagnosticados de hipertensión se resumen en la sección VI. La sección VII examina los efectos de la hipertensión en varias poblaciones y situaciones especiales. El futuro del tratamiento de la hipertensión se considera en la sección VIII (con nuevos capítulos sobre investigación de resultados y genómica) y la sección IX pone fin al libro, con un análisis de las directrices sobre hipertensión, desde diversos puntos de vista. Esperamos que el análisis desarrollado en esta obra resulte útil para los lectores y genere nuevas interrogantes y nuevas teorías que puedan ser evaluadas en la investigación futura sobre hipertensión.

BIBLIOGRAFÍA

10. Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA. 1996;275:1557-1562. 11. United States Renal Data System. 2011 Annual Report, Volume 2, Chapter 1. Available at http:// www.usrds.org/2011/pdf/v2_ch01_11.pdf. AccessedJanuary 12, 2012. 12. US Census Bureau. The 2012 Statistical Abstract: Population—resident population by sex and age. US Department of Commerce: Economics and Statistics Administration: US Census Bureau, September, 2011. Available at http://www.census.gov/compendia/stattab/cats/population.html. Accessed January 12, 2012. 13. Vasan RS, Beiser A, Seshadri S, et al. Residual lifetime risk for developing hypertension in middleaged women and men: the Framingham Heart Study. JAMA. 2002;287:1003-1010. 14. Bell J, Rogers VW, Dietz WH, et al. CDC grand rounds: childhood obesity in the United States. MMWR. 2011;60:42-46. 15. National Committee for Quality Assurance. The State of Health Care Quality, 2010, Washington, DC, 2010, p. 20. Available at www.ncqa.org/Portals/0/State%20of%20Health%20Care/2010/SOCH%20 2010%20-%20Full2.pdf. Accessed January 12, 2012. 16. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Hypertension. 2003;42:1206-1252. 17. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009;27:21212158. 18. Williams B, Williams H, Northedge J, for The Guideline Development Groups, National Collaborating Centres, and NICE Project Team, et al. United Kingdom National Health Service: National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE clinical guideline 127: hypertension—clinical management of primary hypertension in adults. Available at http://www.nice.org.uk/CG127. Accessed August 24, 2011. 19. Lovibond K, Jowett S, Barton P, et al. Cost-effectiveness of options for the diagnosis of high blood pressure in primary care: a modeling study. Lancet. 2011;378:1219-1230.

1. Lawes CMM, Van der Hoom S. Rodgers Afor the International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet. 2008;371:1513-1518. 2. Danaei G, Finucane MM, Lin JK, et al., for the Global Burden of Metabolic Risk Factors of Chronic Diseases Collaborating Group (Blood Pressure): National, regional, and global trends in systolic blood pressure since 1980 systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 786 country-years and 5.4 million participants. Lancet. 2011;377:568-577. 3. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet. 2005;365:217-223. 4. Murphy SL, Xu J, Kochanek KD. Deaths: preliminary data for 2010. Nat Vital Stat Rep. 2012;60:1-69, Available at http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr60/nvsr60_04.pdf. Accessed January 12, 2012. 5. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Heart disease and stroke statistics—2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125:e12-e230. 6. Egan BM, Zhao Y, Axon RN. U.S. trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension, 1988-2008. JAMA. 2010;303:2043-2050. 7. Heidenreich PA, Trogdon JG, Khavjou OA, et al. Forecasting the future of cardiovascular disease in the United States: a policy statement from the American Heart Association. Circulation. 2011;123:933-944. 8. Braunwald E. Shattuck lecture: cardiovascular medicine at the turn of the millennium—triumphs, concerns and opportunities. N Engl J Med.. 1997;337:1360-1369. 9. Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, et al. Primary Prevention of Ischemic Stroke: A Guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council. Cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke. 2006;37:1583-1633.

Henry R. Black, MD, MACP, FASH William J. Elliott, MD, PhD

AGRADECIMIENTOS

Como en todos los libros de estas dimensiones y de este ámbito de cober­ tura, es necesario agradecer su colaboración a los autores de los capítu­ los y a muchas otras personas. Los doctores Braunwald, Bonow, Libby y Zipes nos han permitido compilar un volumen sobre la hipertensión que esperamos que sea digno de ocupar un lugar en la misma estantería que el Braunwald. Tratado de cardiología, de cuya edición se hicieron cargo. Resulta gratificante que depositaran su confianza en nosotros para que lleváramos a cabo la organización y la compilación de la

presente obra.También deseamos expresar nuestra gratitud al personal de Elsevier, incluyendo a Dolores Meloni, Julia Bartz, Amy Naylor, Steven Stave, Helen Mutak y sus compañeros, por permitirnos proceder a la revisión y la preparación de los originales a un ritmo que, probablemente, fuera demasiado lento para ellos. Henry R. Black, MD, MACP, FASH William J. Elliott, MD, PhD

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SECCIÓN I EPIDEMIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA CAPÍTULO

1

Epidemiología de la hipertensión Donald M. Lloyd-Jones y Daniel Levy

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO,  1

CLASIFICACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL,  4

ACUMULACIÓN DE FACTORES DE RIESGO,  10

PREVALENCIA Y TENDENCIAS A LARGO PLAZO,  1 Carga mundial de hipertensión,  2

SECUELAS Y CONSECUENCIAS DE LA HIPERTENSIÓN,  5 Importancia de la presión arterial sistólica,  5 Riesgos en todo el espectro de presión arterial e importancia de la hipertensión en estadio 1,  7 Presión diferencial y riesgo de enfermedad cardiovascular,  8 Enfermedad renal,  9 Resultados que coexisten con la hipertensión,  9

HIPERTENSIÓN EN PERSONAS MAYORES,  10

FACTORES DE RIESGO DE HIPERTENSIÓN,  3 Edad,  3 Peso,  3 Otros factores de riesgo,  4 Factores genéticos,  4

La hipertensión arterial sistémica es el trastorno consistente en la elevación persistente y no fisiológica de la presión arterial (PA) sistémica. Actualmente se considera definida por una PA sistólica (PAS) en reposo ≥ 140 mmHg o una PA diastólica (PAD) en reposo ≥ 90 mmHg, o bien por el seguimiento de un tratamiento para reducir la PA.1 La hipertensión afecta a una importante proporción de la población adulta mundial y a un número creciente de niños. Numerosos factores genéticos, ambientales y conductuales influyen en el desarrollo de esta patología. Por otro lado, la hipertensión ha sido identificada como uno de los principales factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), en el contexto de la cual se encuadran cardiopatías, enfermedades vasculares, accidentes cerebrovasculares y enfermedades renales. El conocimiento de la epidemiología básica de la hipertensión es esencial para que las intervenciones de salud pública y los esfuerzos clínicos a la hora de detectar, tratar y controlar esta entidad tan frecuente sean eficaces.

Epidemiología y factores de riesgo Es probable que una asociación epidemiológica entre un factor de riesgo propuesto y una enfermedad sea causal siempre y cuando se cumplan los siguientes criterios: 1) la exposición al factor de riesgo propuesto precede el inicio de la enfermedad; 2) existe una fuerte asociación entre la exposición y la incidencia de la enfermedad; 3) la asociación es dependiente de la dosis; 4) la exposición es predictiva de manera constante de la enfermedad en distintos grupos de población; 5) la asociación es independiente de otros factores de riesgo, y 6) la asociación es biológica y patogénicamente posible, y se halla avalada por estudios clínicos y por experimentos en animales.2 Por otro lado, la asociación causal entre un factor de riesgo propuesto y la enfermedad puede verse respaldada de forma definitiva por ensayos clínicos en los que la intervención para modificar o abolir el factor de riesgo (por medios conductuales o terapéuticos) se asocia a una reducción de la incidencia de la enfermedad. Tal y como se comenta más adelante, la hipertensión cumple todos estos criterios y constituye un importante objetivo de las actuaciones para reducir la carga de ECV y de enfermedades renales que soportan el individuo y la población. Se utilizan varios parámetros para describir la influencia de un factor de riesgo sobre la enfermedad. La prevalencia define la proporción de una población o de un grupo afectado por un rasgo o una enfermedad en un momento dado y representa, en consecuencia, una medida transversal de la exposición. La incidencia es un parámetro que mide la aparición de casos nuevos en una población o en un grupo en un © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

CONCLUSIONES,  10 BIBLIOGRAFÍA,  11

período definido de tiempo. Así pues, la prevalencia es una función de la incidencia de la enfermedad y de la frecuencia con la que las personas que padecen la enfermedad mueren o se curan. En el caso de la hipertensión, la inmensa mayoría de los individuos a los que se les diagnostica la continuarán padeciendo durante el resto de su vida. En los estudios epidemiológicos de los factores de riesgo a menudo se habla de riesgo relativo de enfermedad, que se define como la relación entre la incidencia de la misma en individuos expuestos y la observada en individuos no expuestos. Como tal, el riesgo relativo mide la intensidad de la asociación entre exposición y enfermedad, pero no ofrece indicación alguna sobre el riesgo absoluto de enfermedad. El riesgo absoluto de enfermedad asociado a una exposición dada a menudo se expresa como la tasa de desarrollo de nuevos casos de enfermedad por unidad de tiempo (o incidencia) en individuos expuestos. Esta proporción puede compararse de muy distintas maneras con la proporción entre sujetos no expuestos. El riesgo atribuible de una exposición dada describe la proporción de la incidencia de enfermedad en una población que puede atribuirse a la exposición, presuponiendo que existe una relación causal. El riesgo atribuible puede calcularse restando la incidencia en individuos no expuestos de la observada en individuos expuestos. Sin embargo, este planteamiento no tiene en cuenta otros factores de riesgo coexistentes. El porcentaje de riesgo atribuible a la población considera la proporción de individuos en la población que se hallan expuestos, así como el riesgo relativo y la influencia de otros factores de riesgo. Por consiguiente, el riesgo atribuible es un concepto de utilidad para establecer el impacto sobre la salud pública de un determinado factor de riesgo y para elegir los factores de riesgo hacia los que deberían orientarse los programas de prevención.3

Prevalencia y tendencias a largo plazo Datos recientes procedentes de las National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), llevadas a cabo entre 2005 y 2008, indican que la prevalencia de la hipertensión entre adultos de 18 años y mayores es, en EE. UU., del 30,9%, es decir, de casi 1 de cada 3 adultos. En el contexto del conjunto de la población, se estima que en EE. UU. más de 76 millones de adultos presentan hipertensión.4,5 A pesar de los importantes avances en el conocimiento de los factores de riesgo, de la patogenia y de las secuelas de la hipertensión, esta enfermedad sigue siendo un importante problema de salud pública, aun teniendo en cuenta los múltiples ensayos llevados a cabo a lo largo de las últimas tres décadas y que señalan los efectos beneficiosos del tratamiento antihipertensivo. A lo largo de las últimas

1

2 TABLA 1-1

 Tendencias en prevalencia, conocimiento, tratamiento y control de la hipertensión en EE. UU., a partir de las National Health and Nutrition Examination Surveys NHANES II 1976-1980 (%)

NHANES III 1988-1991 (%)

NHANES III 1991-1994 (%)

NHANES 1999-2000 (%)

NHANES 2007-2008 (%)

Capítulo 1

Prevalencia

31,8

25

24,5

28,7

29,6

Conocimiento

51

73

68

69

80,6

Tratamiento

31

55

54

60

73,7

Control hasta < 140/90 mmHg

10

29

27

30

48,4

NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey.

cuatro décadas se ha asistido a constantes y notables reducciones de los valores de PA en la población y de la prevalencia de hipertensión en EE. UU.,6,7 así como de muchas de sus secuelas;8 sin embargo, pese a ello, datos recientes indican una desaceleración o una inversión de tales tendencias favorables. Por ejemplo, entre la década de los setenta y principios de los años noventa, la prevalencia de la hipertensión en EE. UU. disminuyó desde alrededor del 32 hasta el 25%. No obstante, datos de informes más recientes señalan un incremento de la prevalencia entre 1988 y 1994, y entre 1999 y 2002. Por contra, desde 1999 hasta 2008, la prevalencia parece haberse mantenido más o menos estable, aproximadamente en el 30%.9 Es probable que la actual pandemia de obesidad y el envejecimiento de la población incrementen las tasas de hipertensión de forma considerable a lo largo de las próximas décadas. La población afroamericana de EE. UU., y de forma especial las mujeres de este grupo, muestran una prevalencia de hipertensión que se encuentra entre las más elevadas del mundo. En la actualidad, se estima que el 38,6% de los adultos afroamericanos sufren hipertensión, frente al 32,3% de la población blanca de origen no hispano y al 17,3% de la población de origen mexicano.4 Los estadounidenses de origen asiático y la mayoría de los demás grupos étnicos tienden a presentar valores de PA y prevalencias similares a los de la población blanca. La prevalencia de la hipertensión aumentó en medida similar en todos los grupos étnicos en la década de los noventa.7 Las tasas de prevalencia son similares en hombres y mujeres, aunque aumentan de manera notable con la edad, desde el 7,4 al 35,6 y al 69,7% entre personas de edades comprendidas entre los 18 y los 39 años, entre los 40 y los 64 años y ≥ 65 años, respectivamente.4 En las últimas décadas se han registrado mejoras sustanciales en el conocimiento, el tratamiento y el control de la hipertensión, si bien el número de sujetos hipertensos que saben que padecen la enfermedad, que reciben tratamiento o que se someten a control permanece muy por debajo de los valores óptimos (tabla 1-1). Los datos de NHANES de 2007-2008 indican que aproximadamente el 78% de los individuos hipertensos tenían conocimiento de su PA elevada, el 73,7% de los cuales estaban recibiendo tratamiento antihipertensivo, mientras que solo el 48,4% tenían una PA < 140/90 mmHg, el valor considerado como «objetivo» o «controlado».9 Estos datos reflejan un reciente aumento significativo de las tasas de tratamiento y control, desde aproximadamente el 30 y el 60%, respectivamente, hasta los niveles actuales de estas tasas. Con todo, al extrapolar estos datos a la estimación actual de 76 millones de estadounidenses con hipertensión,5 más de 39 millones de hipertensos no conocen su diagnóstico, son conscientes de él pero no siguen tratamiento o sí son tratados pero sin un control adecuado (fig. 1-1). Como se señala más adelante, los datos de Europa, donde las directrices de la práctica clínica han recomendado tradicionalmente umbrales de PA más altos para el inicio del tratamiento farmacológico, indican tasas de tratamiento y control de la PA incluso menores.10,11 Los índices de conocimiento, tratamiento y control de la PA difieren según edad, sexo y raza/grupo étnico Después de años de relativo estancamiento, en la última década, las tendencias en materia de conocimiento, tratamiento y control han mostrado un notable avance en todos los grupos de edad, sexo y raza.9 En general, el conocimiento por parte del paciente de su PA elevada aumentó significativamente, del 69,6 al 80,6% entre 1999 y 2008, con un mayor grado de conocimiento entre las mujeres y los adultos afroamericanos de origen no hispano, mientras que el menor grado de conocimiento se registró entre los estadounidenses de origen mexicano.9 En la actualidad, la probabilidad de recibir tratamiento con fármacos antihipertensivos y de mantener la PA controlada es considerablemente mayor en las mujeres que en los hombres (tabla 1-2). Entre los estadounidenses de origen no hispano,

FIGURA 1-1  Número y porcentaje de estadounidenses que tienen conocimiento de padecer hipertensión y están en tratamiento y controlados dentro de los valores considerados como objetivo según las National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) de 2007-2008. (Datos tomados de Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2011 Update: A report from the American Heart Association. Circulation. 2011;123:e18-e209; y Yoon S, Otschega Y, Louis T. Recent Trends in the Prevalence of High Blood Pressure and Its Treatment and Control, 1999-2008. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics; 2010.)

TABLA 1-2

 Tratamiento y control de la hipertensión en EE. UU., 2005-2008, por sexo y raza/grupo étnico PREVALENCIA DE TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO (%)

CONTROL HASTA < 140/90 mmHg (%)

Hombres

63,8

43,8

Mujeres

75,3*

47,7*

Blancos no hispanos

71,2

47,7

Afroamericanos no hispanos

71,7

42,7†

De origen mexicano

56,1†

36,9†

*P < 0,01 en comparación con hombres. † P < 0,001 en comparación con blancos no hispanos. Datos tomados de Gillespie C, Kuklina EV, Briss PA, et al. Vital signs: prevalence, treatment, and control of hypertension: United States, 1999-2002 and 2005-2008. Morbidity & Mortality Weekly Report. 2011;60:103-108.

los afroamericanos, en comparación con la población blanca, muestran similares niveles generales de tratamiento pero tasas ligeramente más bajas de control, mientras que los estadounidenses de origen mexicano tienen niveles sustancialmente más bajos de tratamiento y control hasta una PA < 140/90 mmHg, y apenas el 36,9% de estadounidenses de origen mexicano muestran unos valores de PA comprendidos dentro de los valores considerados como objetivo.4

Carga mundial de hipertensión Los datos internacionales indican que la hipertensión es incluso más frecuente fuera de EE. UU., incluidos los demás países desarrollados. En la década de los noventa, la prevalencia de la hipertensión en adultos de 35 a 74 años en Canadá fue similar a la de EE. UU. (aproximadamente el 28%), mientras que datos de seis países europeos recogidos en la misma época revelaron una prevalencia general del 44%. De los países europeos estudiados, Italia arrojó la prevalencia más baja (38%), mientras

3

del riesgo durante toda la vida tienen en cuenta la probabilidad de desarrollo de enfermedad a lo largo del resto de la vida del individuo, así como el riesgo concurrente de muerte por otras causas antes del desarrollo de la enfermedad considerada. Los datos del Framingham Heart Study (FHS), un estudio a largo plazo sobre la epidemiología de la ECV, indican que, para adultos sin hipertensión a la edad de 55 años, el riesgo de desarrollo de la misma hasta los 80 años es del 93% para los hombres y del 91% para las mujeres. En otras palabras, más de 9 de cada 10 adultos de edad avanzada desarrollarán hipertensión antes de morir. Incluso aquellos individuos que, con 65 años, no presentan hipertensión se hallan sujetos a un riesgo para el resto de su vida del 90%.14 En las sociedades occidentales, la PAS tiende a aumentar de manera constante e inexorable conforme avanza la edad. Por el contrario, los valores de PAD aumentan hasta los 50-55 años y a partir de esta edad se observan, primero, una meseta durante varios años y, después, un descenso constante hasta el final de la vida.12,15,16 Diversos factores, en particular los relacionados con cambios en la distensibilidad arterial y rigidez,17,18 contribuyen al desarrollo de la hipertensión sistólica y a la disminución de la PAD con la edad. Ambos fenómenos favorecen, a partir de los 50 años de edad, un marcado incremento de la presión diferencial (PD), definida como la PAS menos la PAD. Así pues, la hipertensión, especialmente la sistólica, es un aspecto casi universal del envejecimiento, y son pocos los individuos que no la desarrollan. Solo en sociedades en las que el consumo de sal es bajo, los niveles de actividad física son muy altos y la obesidad es infrecuente se evitan los aumentos de PAS relacionados con la edad.

Factores de riesgo de hipertensión

Peso

La hipertensión es un fenotipo complejo, con múltiples factores de riesgo genéticos y ambientales, y con importantes interacciones genético-ambientales. La edad, con los cambios que implica en cuanto a vascularización y a variables demográficas y socioeconómicas, es uno de los factores más potentes de riesgo de hipertensión.

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Edad La prevalencia de la hipertensión aumenta de forma significativa al avanzar la edad. Apenas el 11,1% de los hombres y el 6,8% de las mujeres de 20 a 34 años se ven afectados por la enfermedad, mientras que el 66,7% de los hombres y el 78,5% de las mujeres de 75 años o más padecen hipertensión (fig. 1-2). Así, en pacientes mayores, la hipertensión es el factor de riesgo más frecuente de ECV. En EE. UU., alrededor del 81% de los hipertensos tienen 45 años o más, aunque este grupo comprende solo el 46% de la población del país.13 Se tiene la certeza de que al aumentar el envejecimiento de la población también lo hará la prevalencia global de la hipertensión. Desde otra perspectiva, la hipertensión afecta ya a más personas durante toda su vida que cualquier otro rasgo o enfermedad estudiado hasta la fecha. El concepto de «riesgo durante toda la vida» para una enfermedad dada proporciona una medida útil de la carga absoluta y del impacto sobre la salud pública de dicha entidad y ofrece un promedio del riesgo para la persona a lo largo de su vida. Las estimaciones

FIGURA 1-2  Prevalencia de la hipertensión entre hombres y mujeres mayores de 18 años, a partir de las National Health and Nutrition Examination Surveys de 2005-2008. (Datos tomados de Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Heart disease and stroke statistics—2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2011;123:e18-e209.)

El aumento de peso es uno de los principales determinantes de la elevación de la PA. La prevalencia de hipertensión entre las personas obesas, con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2, es del 42,5 frente al 27,8% correspondiente a quienes presentan sobrepeso (25-29,9 kg/m2) y al 15,3% de los individuos con IMC < 25 kg/m2.19 A partir de la comparación entre las NHANES de 1988-1994 y las de 1999-2004, Cutler et al.20 observaron un aumento general de la prevalencia de hipertensión del 13% en hombres y del 24% en mujeres. Después del ajuste en función del IMC, no se observó un cambio significativo alguno desde el punto de vista estadístico en cuanto a hipertensión en los hombres, lo cual indica que el aumento del IMC era responsable de casi toda la elevación de la hipertensión en hombres. En el caso de las mujeres, después del ajuste en función del IMC, seguían registrándose grandes aumentos relativos en la prevalencia de la hipertensión, lo cual indica que ciertos incrementos de la enfermedad en mujeres eran atribuibles a factores distintos del aumento de IMC. Los datos del FHS también revelan un notable incremento del riesgo de desarrollo de hipertensión al aumentar el IMC. En comparación con los adultos de peso normal de ambos sexos, el riesgo relativo de desarrollo de hipertensión ajustado según múltiples variables en el seguimiento a largo plazo fue de 1,48 y 1,7 para hombres y mujeres con sobrepeso, y de 2,23 y 2,63 para hombres y mujeres obesos, respectivamente.21 Numerosos estudios han constatado, asimismo, la importante función del aumento de peso en la elevación de la PA, y viceversa. Tal y como se ha

Capítulo 1  Epidemiología de la hipertensión

que Alemania presentó la más alta (55%).12 El aumento con la edad de la PA y de la prevalencia de hipertensión fue más pronunciado en los países europeos que en EE. UU. y Canadá. La relación entre prevalencia de hipertensión y tasas de mortalidad por accidente cerebrovascular era muy alta (r = 0,78), con una tasa de mortalidad por accidente cerebrovascular de 27,6 y 41,2 casos por cada 100.000 habitantes en Norteamérica y en los países europeos, respectivamente.12 Por otra parte, las tasas de tratamiento en Europa en los años noventa fueron notablemente inferiores, lo cual se asocia a los umbrales más altos de PA que se tienen en cuenta para el tratamiento en las directrices de práctica clínica aplicadas en Europa y Canadá. Si se consideran los individuos hipertensos de edades comprendidas entre 35 y 64 años, en EE. UU. se sometieron a tratamiento más de la mitad (53%), frente al 36% en Canadá y al 25-32% en los países europeos. Las diferencias asociadas en cuanto a tasas de control de la PA fueron espectaculares; así, se registraron valores controlados de PA < 160/95 mmHg en el 66, 49 y 23-38% de los individuos hipertensos estadounidenses, canadienses y europeos, respectivamente, y < 140/90 mmHg en el 29, 17 y ≤ 10%, respectivamente.10 Teniendo en cuenta que los datos procedentes de los países de renta baja y media eran escasos, en los últimos años se han querido esclarecer en mayor medida el alcance y las tendencias de la carga mundial de la hipertensión. Danaei et al.11 han descrito los valores y las tendencias actuales de la PAS en adultos de 25 años o más en 199 países, para lo cual se han utilizado datos de informes referidos a exámenes de salud y estudios epidemiológicos publicados y sin publicar, con 5,4 millones de participantes. En 2008, estimaron que la PAS media estandarizada por edad en todo el mundo era de 128,1 mmHg en hombres (intervalo de confianza [IC] al 95%, 126,7-129,4 mmHg) y de 124,4 mmHg en mujeres (123-125,9 mmHg). Actualmente, la PAS más alta se registra en los países con rentas bajas y medias. En el año 2008, la PAS más alta en mujeres se dio en algunos países de África oriental y occidental, con medias ≥ 135 mmHg, mientras que la PAS más alta en hombres se registró en países bálticos y de África oriental y occidental, donde la PAS media fue ≥ 138 mmHg. En Europa occidental, la PAS más alta se observó en hombres y mujeres de regiones con rentas elevadas. A escala mundial, entre 1980 y 2008, Danaei et al.11 estimaron que la PAS disminuía 0,8 y 1 mmHg por década en los hombres y en las mujeres, respectivamente. Sin embargo, se registraron amplias variaciones en este patrón en función del sexo, de la región y del país. En la mujer, la PAS disminuyó en 3,5 mmHg o más por década en Europa occidental y Australasia. En cambio, en el hombre, la PAS experimentó la mayor disminución en las regiones de Norteamérica de ingresos más elevados, con 2,8 mmHg por década, seguidas de Australasia y Europa occidental, donde disminuyó más de 2 mmHg por década. Como promedio, la PAS aumentó en Oceanía, África oriental, y sur y sudeste de Asia para ambos sexos, así como en África occidental para las mujeres, con incrementos comprendidos entre 0,8 y 2,7 mmHg.11

4

Capítulo 1

comentado anteriormente, la PAS y la PAD tienden a aumentar con la edad a partir aproximadamente de los 25 años en la mayoría de los adultos.15,16 Sin embargo, datos recientes indican que estos incrementos de la PAS y de la PAD «relacionados con la edad» puede evitarse en los adultos jóvenes que mantienen estable su IMC en un seguimiento a largo plazo. En el estudio Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA), los sujetos que mantuvieron un IMC estable en los seis exámenes realizados en un período superior a 15 años no mostraron cambios significativos ni de PAS ni de PAD, mientras que aquellos que presentaron un aumento de su IMC ≥ 2 kg/m2 experimentaron incrementos sustanciales de su PA.22 La influencia del aumento de peso sobre la PA y los efectos beneficiosos del mantenimiento de un peso estable o de la pérdida de peso se extienden a edades inferiores, hasta los niños pequeños. Un amplio estudio de cohorte llevado a cabo en niños evaluó el IMC a los 5 y a los 14 años, y la asociación con la PAS y la PAD a los 14 años. Los niños con sobrepeso a los 5 años, pero con PAS normal a los 14 años, presentaron medias de PAS y PAD similares a las de aquellos con IMC normal a estas dos edades. Por el contrario, los niños con sobrepeso a ambas edades, o con un IMC normal a los 5 años y sobrepeso a los 14 años, registraron PAS y PAD más elevadas a los 14 años que los que tenían un IMC normal a ambas edades, incluso después del ajuste en función de potenciales factores de enmascaramiento.23

Otros factores de riesgo Como ya se ha indicado, el sexo influye en la prevalencia de la hipertensión de un modo dependiente de la edad. Hasta alrededor de la sexta década de la vida, los hombres muestran una mayor prevalencia, pero, cumplida esta edad, el predominio en las mujeres es creciente (v. fig. 1-2). En general, es mayor el número de mujeres que de hombres afectados por la hipertensión, en parte debido a su mayor esperanza de vida. Asimismo, se ha demostrado que la raza y el grupo étnico constituyen factores de riesgo de hipertensión. En EE. UU., las personas de raza blanca y de origen no hispano representan aproximadamente dos tercios de los adultos hipertensos, lo cual concuerda con su proporción en la población general. Los afroamericanos resultan afectados de modo desproporcionado y sus tasas de hipertensión se encuentran entre las más altas del mundo, con valores de PAS cerca de 5 mmHg más elevados que los observados en la población de raza blanca, siendo las tasas de prevalencia por lo menos un 10% mayores que en personas de raza blanca.5,20 Otros grupos raciales/étnicos de EE. UU., como los de origen mexicano, presentan prevalencias de hipertensión similares a las de las personas de raza blanca. 5,13,15,20 El nivel educativo también influye en las tasas de hipertensión y se asocia significativamente a niveles formativos más bajos. Sin embargo, gran parte de esta relación inversa entre educación y PA parece estar explicada por las diferencias en cuanto a la dieta y al IMC entre sujetos con un nivel de educación más alto o más bajo.24 En lo referente a la influencia de la dieta sobre los valores de PA, la ingesta de sodio se ha relacionado de forma sistemática con las tasas de hipertensión en numerosas cohortes epidemiológicas. Por el contrario, ingestas más altas de potasio, calcio y magnesio parecen asociarse a tasas más bajas de hipertensión en diversas poblaciones.25 Los pacientes con dieta omnívora presentan valores más altos de PA que los vegetarianos, pero no parece que los tipos de grasa presentes en la dieta influyan directamente en los valores de la PA (con la posible excepción de una leve reducción de la misma por ácidos grasos w-3). La evidencia que relaciona la ingesta de alcohol con la hipertensión es inequívoca. Más de 50 estudios epidemiológicos han demostrado la asociación entre el consumo de tres o más bebidas alcohólicas al día y la hipertensión, aunque la ingesta regular de alcohol se asocia a un menor riesgo de episodios de ECV aterotrombótica.

Factores genéticos Numerosos estudios han considerado la potencial susceptibilidad genética ante la hipertensión. Los datos indican de manera constante que los valores de PA son heredables. Utilizando datos de las cohortes multigeneracionales del FHS, Levy et al.26 estimaron que la heredabilidad para medidas en un solo examen era de 0,42 para la PAS y de 0,39 para la PAD. El uso de datos de múltiples exámenes permitió obtener estimaciones altas de la heredabilidad de los fenotipos de PAS y PAD a largo plazo, con valores de 0,57 y 0,56, respectivamente. Recientemente, la disponibilidad de tecnología de alto rendimiento ha permitido llevar a cabo estudios de asociación en todo el genoma

y en amplias cohortes, con objeto de valorar la relación entre áreas identificadas del genoma y valores de PA. Un amplio conjunto de estudios27 ensayó en 34.433 sujetos de ascendencia europea 2,5 millones de polimorfismos de un solo nucleótido, genotipificados e imputados, en busca de una asociación con los valores de PAS y PAD, y realizó un seguimiento de los hallazgos con genotipificación directa de 71.225 par­ ticipantes de ascendencia europea y 12.889 de origen indoasiático. Los investigadores también efectuaron comparaciones in silico en otro amplio estudio (N = 29.136). Este grupo identificó asociaciones entre la PAS o la PAD y variantes comunes en ocho regiones genómicas cerca de una serie de posibles genes de interés: genes CYP17A1 (P = 7 × 10-24), CYP1A2 (P = 1 × 10-23), FGF5 (P = 1 × 10-21), SH2B3 (P = 3 × 10-18), MTHFR (P = 2 × 10-13), c10orf107 (P = 1 × 10-9), ZNF652 (P = 5 × 10-9) y PLCD3 (P = 1 × 10-8). Todas las variantes asociadas a PA continua también se relacionaron con el fenotipo de hipertensión dicotómica. Los autores llegaron a la conclusión de que estas asociaciones entre variantes comunes y PA e hipertensión podrían ofrecer visiones mecanicistas de la regulación de la PA y apuntar hacia nuevos objetivos en las intervenciones orientadas a prevenir la ECV.27 Del mismo modo, diversos síndromes genéticos hereditarios, considerados infrecuentes, se asocian a hipertensión, entre ellos el síndrome de Liddle y las carencias de 11b-hidroxilasa y 17a-hidroxilasa. Sin embargo, dado que la hipertensión presenta un fenotipo complejo y que los valores de PA se ven condicionados por las complejas interacciones de múltiples procesos neurológicos, renales, endocrinos, cardíacos y vasculares, no se han descubierto polimorfismos de un solo gen que expliquen más que una pequeña fracción de hipertensión de forma aislada o conjunta en la población en general.

Clasificación de la presión arterial La clasificación formal de los estadios de PA por parte de comités de consenso comenzó a tomar forma en EE. UU. a principios de la década de los setenta, con la primera National Conference on High Blood Pressure Education. El primer informe del Joint National Committee (JNC) fue publicado en 1977 y fue seguido de otros seis informes, en 1980, 1984, 1988, 1993, 1997 y 2003. El séptimo informe (JNC 7, publicado en 2003)1,28 se adoptó como patrón clínico para la prevención, la detección, la evaluación y el tratamiento de la hipertensión, y se empleó en EE. UU. hasta hace pocos años. El JNC 7 identificaba varios conceptos importantes, que han evolucionado y configurado un mayor conocimiento de la hipertensión en las últimas décadas. En primer lugar, la hipertensión sistólica confiere un riesgo equivalente, si no mayor, de episodios adversos que la diastólica, que no había sido plenamente valorada en los primeros cuatro informes del JNC. Así, el informe del JNC recomienda que, en sujetos hipertensos de mediana edad y edad avanzada (que representan la inmensa mayoría de los hipertensos de la población), la PAS sea el objetivo primordial para la estadificación de la PA y el inicio del tratamiento. En segundo lugar, la hipertensión pocas veces se presenta de forma aislada, sino que, generalmente, lo hace en el contexto de uno o varios factores de riesgo de ECV. Por tanto, al recomendar el tratamiento de la hipertensión, el informe JNC 7 aconsejaba tener en cuenta el riesgo global de ECV. Desde hace tiempo se sabe que la PA implica un riesgo de inicio de ECV en niveles que se consideran comprendidos dentro de un intervalo de valores clínicamente «normales», con aumento del riesgo de forma continua y gradual hasta los niveles más altos, tal y como se comenta en detalle más adelante. Así, aunque las directrices para la práctica clínica impongan ciertos umbrales al considerar que los sujetos son hipertensos y al instaurar el tratamiento, este concepto obedece a una interpretación artificial, diseñada para ayudar a médicos y pacientes en lo que respecta a las decisiones de tratamiento. En la tabla 1-3 se muestra el esquema del JNC 7 para la clasificación de la PA diferenciada en estadios o fases. Entre el JNC 6 y el JNC 7, el comité optó por cambiar la terminología para los valores de PA por debajo del rango de hipertensión. Si antes una PA < 120/80 mmHg era considerada «óptima», ahora se denomina «normal». Se definió, asimismo, una nueva categoría, llamada «prehipertensión», que incluía a personas con PAS de 120-139 o PAD de 80-89 mmHg. Además, se abandonó la anterior clasificación de hipertensión de estadio 3, debido a su incidencia relativamente baja, de modo que en la actualidad todos los individuos con PAS ≥ 160 o PAD ≥ 100 mmHg son clasificados como afectados por hipertensión en estadio 2.1

5  Sistema de estadificación de presión arterial TABLA 1-3 del séptimo informe del Joint National Committee on the Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure ESTADIO DE PRESIÓN ARTERIAL JNC 7

INTERVALO DE PRESIÓN ARTERIAL PAS < 120 y PAD < 80 mmHg

Prehipertensión

PAS 120-139 o PAD 80-89 mmHg

Hipertensión en estadio 1

PAS 140-150 o PAD 90-99 mmHg

Hipertensión en estadio 2

PAS ≥ 160 o PAD ≥ 100 mmHg

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PAD, presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica.

Las personas son clasificadas por estadios de PA en función de los valores de PAS y PAD que presentan. Cuando existe una disparidad entre los estadios de PAS y PAD, los pacientes son clasificados dentro del estadio más alto. Diversos estudios29-31 han examinado este fenómeno de «estadificación al alza» a partir de valores dispares de PAS y PAD. En un estudio,29 3.656 participantes en el FHS que no estaban recibiendo tratamiento para la hipertensión fueron examinados entre 1990 y 1995, y sus estadios de PA, según el JNC 6, fueron determinados únicamente a partir de su PAS, de su PAD o de ambas. En dicha muestra, el 64,6% de los sujetos presentaron estadios congruentes de PAS y PAD, el 31,6% fueron clasificados al alza en función de su PAS, y el 3,8%, a partir de su PAD. Así pues, entre todos los participantes, el 96% fueron clasificados correctamente gracias al conocimiento solo de su PAS, y el 68%, por el conocimiento únicamente de su PAD. En individuos menores de 60 años, los valores fueron del 95% para la PAS y del 81% para la PAD; y en los sujetos mayores de 60 años, del 99% para la PAS y del 47% para la PAD. De 1.488 sujetos con PA normal-alta o hipertensión, potenciales candidatos para el tratamiento farmacológico, el 13% presentaron aumentos congruentes de PAS y PAD, el 77,7% fueron estadificados al alza en función de su PAS, y el 9,3%, a partir de su PAD; la PAS, por sí sola, sirvió para clasificar correctamente al 91%, mientras que la PAD permitió clasificar correctamente apenas al 22%. Por tanto, la elevación de la PAS de manera desproporcionada en relación con la PAD es frecuente en personas de mediana edad y edad avanzada, y parece ser que la PAS juega un papel más importante en la determinación del estadio de PA y en la elección del tratamiento.29 Resultados similares se observaron también en datos de la muestra de NHANES III.31 Entre los más jóvenes, la estadificación al alza a partir de la PAD es algo más común. Sin embargo, después de los 50 años, grupo de edad en el que se encuentran la gran mayoría de los hipertensos, se registra, de manera clara, la estadificación al alza a partir de la PAS para una aplastante proporción de la población, y tal clasificación determina el estado de hipertensión y la candidatura al tratamiento.31 En las personas mayores, la hipertensión sistólica aislada (HTSA) refleja la progresiva rigidez de las grandes arterias que acompaña al envejecimiento. En pacientes hipertensos más jóvenes, tienden a predominar la hipertensión diastólica aislada (PAS < 140 y PAD ≥ 90 mmHg) y la hipertensión sistólica-diastólica (PAS ≥ 140 y PAD ≥ 90 mmHg), mientras que a partir de los 50 años de edad predomina la HTSA (PAS ≥ 140 y PAD < 90 mmHg). La HTSA es la forma más común de hipertensión en mayores de 60 años y se observa en más del 80% de los hombres y de las mujeres hipertensos no tratados.31 Estas observaciones, junto con los datos sobre los riesgos inherentes a la hipertensión sistólica y los beneficios del tratamiento de la misma, llevó al National High Blood Pressure Education Program's Advisory Panel a recomendar, en el año 2000, un cambio importante de paradigma, instando a que la PAS se convirtiera en el principal criterio para el diagnóstico, la estadificación y el manejo terapéutico de la hipertensión, en particular en la población estadounidense de mediana edad y edad avanzada.18 Esta recomendación fue incorporada al sistema de estadificación y a las directrices de tratamiento para el JNC 7.1,28

Secuelas y consecuencias de la hipertensión La hipertensión es un importante factor de riesgo para todas las formas de ateroesclerosis y ECV aterotrombótica. Al aumentar la PA, también lo hace, en general, de manera continua y escalonada, el riesgo de mortalidad global, de ECV, de cardiopatía coronaria (CC), de infarto de miocardio (IM), de insuficiencia cardíaca (IC), de hipertrofia del

Importancia de la presión arterial sistólica Desde hace cuatro décadas se admite que la PAS elevada supone un riesgo de ECV al menos tan alto como la PAD –y significativamente más elevado en la mayoría de los grupos estudiados–.36 Sin embargo, la aplicación de tales conocimientos a las directrices clínicas y a la práctica clínica ha sido lento. En numerosos estudios, el aumento de la PAS se ha asociado de forma constante a un mayor riesgo de episodios adversos que el incremento de PAD, ya se consideren estas variables de PA en conjunto o por separado, o se traten como covariables en relación lineal, en quintiles, deciles o estadios de JNC. Por ejemplo, en el

Capítulo 1  Epidemiología de la hipertensión

Normal

ventrículo izquierdo (HVI), de fibrilación auricular, de accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio, de enfermedad vascular periférica y de insuficiencia renal. Para muchos de estos criterios de valoración existe modificación del efecto en función del sexo, y el riesgo absoluto de episodios cardiovasculares es más alto para los hombres hipertensos que para las mujeres (la IC es una excepción a destacar). Existe, asimismo, una importante modificación del efecto debido a la edad, de modo que el riesgo relativo para los hipertensos de edad avanzada es similar o más alto que el correspondiente a los más jóvenes, aunque con un riesgo absoluto muy superior.32 Como veremos más adelante, la hipertensión pocas veces se produce de forma aislada y supone un riesgo incrementado de ECV en todo el espectro de la carga de factores de riesgo globales, aunque con una importancia creciente en el contexto de otros factores de riesgo.33 Como se muestra en la figura 1-3, los niveles absolutos de riesgo de CC aumentan considerablemente al hacerlo la carga de factor de riesgo y se elevan aún más con una PA alta. Además, la pendiente de un factor creciente de riesgo de CC es mayor con valores más elevados de PA cuando la carga de otros factores de riesgo es también mayor (v. fig. 1-3). Así, los valores de PA y el riesgo que suponen deben siempre ser considerados en el contexto de otros factores de riesgo y del riesgo global de ECV del paciente. Por ejemplo, debido a que la combinación de hipertensión y diabetes mellitus (DM) es particularmente peligrosa, el JNC 7 recomendó como objetivo valores de PA más bajos para los pacientes con DM (< 130/80 mmHg) que para aquellos sin DM (< 140/90 mmHg).1 Los hipertensos están expuestos a un riesgo relativo de episodios cardiovasculares dos o tres veces mayor que el de las personas normotensas de la misma edad. La hipertensión aumenta el riesgo relativo de todas las manifestaciones de ECV, aunque su impacto relativo es máximo para el accidente cerebrovascular y para la IC (fig. 1-4). Sin embargo, dado que la incidencia de la CC es mayor que la de accidente cerebrovascular y de IC, el impacto absoluto de la hipertensión sobre la CC es mayor que para otras manifestaciones de ECV, como lo demuestra el exceso de riesgo que se refleja en figura 1-4. Para ilustrar la importancia de la hipertensión como factor de riesgo, consideremos el caso de la IC. Entre el 75 y el 91% de los individuos que desarrollan IC tienen antecedentes de hipertensión.8,34 En el FHS, la hipertensión supuso una razón de riesgos para el desarrollo de IC de aproximadamente 2 para los hombres y 3 para las mujeres durante los 18 años siguientes.34 Como se muestra en la figura 1-5, las razones de riesgo para la IC asociada a hipertensión (2-3) fueron mucho menores que las observadas para la IC asociada a IM, que fueron mayores de 6 en ambos sexos. Sin embargo, la prevalencia de hipertensión en la población fue del 60%, en comparación con aproximadamente el 6% para el IM. Así, el riesgo atribuible en la población (PAR) de IC –en otras palabras, la fracción de IC resultado de la hipertensión en esta población– fue del 59% en las mujeres y del 39% en los hombres. El PAR de IM fue del 13 y del 34% en mujeres y en hombres, respectivamente.34 Los investigadores de la cohorte completa evaluada en el condado de Olmsted, en Minnesota, también estimaron el PAR para varios factores de riesgo de IC. En ese estudio, los riesgos relativos de IC nuevamente fueron altos para CC y DM, con un cociente de probabilidades de 3,05 y 2,65, respectivamente, mientras que el asociado a la hipertensión fue de 1,44. Sin embargo, esta mostró predominio en dos tercios de la cohorte. El PAR fue máximo para CC e hipertensión; cada entidad fue responsable del 20% de los casos de IC en la población general, aunque la CC supuso la mayor proporción de casos en los hombres (PAR del 23% para CC frente al 13% para hipertensión) y la hipertensión fue el aspecto de mayor importancia en las mujeres (PAR del 28% para hipertensión y del 6% para CC).35

6

Capítulo 1 FIGURA 1-3  Riesgo previsto del Framingham Heart Study a 10 años33 por cardiopatía coronaria (CC) al aumentar la carga de facto­ res de riesgo y la presión arterial sistólica (PAS) en un hombre (A) y en una mujer (B) de 60 años. Col-HDL, colesterol de lipoproteínas de alta densidad; HTA, hipertensión arterial.

Cardiovascular Health Study llevado a cabo en EE. UU. en personas de edad avanzada (tabla 1-4), un incremento de 1 en la desviación estándar (DE) de la PAS se asoció a un riesgo ajustado más alto para la CC y el accidente cerebrovascular que un aumento de 1 en la DE de la PAD (o la PD). En los modelos que consideraban conjuntamente la PAS y la PAD o la PAS y la PD, la PAS mostró un predominio constante como mayor factor de riesgo.37 Cuando los hombres seleccionados para su inclusión en el Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) fueron estratificados en quintiles de PAS o PAD, el riesgo para cada quintil de PAS fue el mismo o más alto que para el quintil correspondiente de PAD (fig. 1-6, A).38 Hallazgos similares se observaron cuando los sujetos del MRFIT fueron estratificados en deciles de PAS y PAD; en cada nivel, la PAS se asoció de manera constante a un riesgo más alto de mortalidad por CC que el correspondiente al decil de PAD (fig. 1-6, B).39 Por último, cuando los hombres fueron estratificados por nivel JNC de PAS y PAD, la primera se asoció a un riesgo más alto de mortalidad por CC que la PAD en cada estadio de PA del JNC.39 De hecho, cuando la PAD se considera en función de los valores de PAS, se observa una correlación inversa entre aquella y riesgo de CC. Franklin et al.40 demostraron que, para cualquier valor de PAS, los riesgos relativos de CC disminuían al aumentar la PAD. Por ejemplo, con una PAS de 150 mmHg, la razón de riesgos estimada para la CC era de 1,8 si la PAD era de 70 mmHg, pero era aproximadamente de 1,3 si la PAD era de 95 mmHg. Cuanto más alta es la PAS, más pronunciada es la disminución del riesgo de CC al aumentar la PAD. Estos datos proporcionan evidencias convincentes de la importancia de la PD

como parámetro de valoración del riesgo. En efecto, la PD representa la diferencia entre la PAS y la PAD y, en este estudio, se observó que el riesgo era mayor cuando la PD aumentaba.40 La PD será tratada con mayor detalle más adelante. Los riesgos aumentados que se asocian a la PAS son evidentes. Como ya se ha comentado, cuando se aprecia que la hipertensión sistólica desproporcionada para la elevación diastólica es, con mucha diferencia, la forma más frecuente de hipertensión, queda claro que el PAR para ECV conferido por la PAS supera ampliamente el correspondiente a la PAD. Por último, la falta de control en la comunidad de la PA objetivo parece debida casi en su totalidad a la ausencia de control de la PAS cuando muestra valores < 140 mmHg.31,41,42 Como se recoge en la tabla 1-5, de los participantes hipertensos explorados en la década de los noventa, el 29% fueron sometidos a control para una PA < 140/90 mmHg como objetivo general. Dentro de esta mala prevalencia general de control hasta valores de PA considerados objetivos, el 82,9% de los hipertensos presentaron PAD < 90 mmHg, mientras que apenas el 32,7% fueron controlados hasta una PAS < 140 mmHg. Resultados similares se observaron en la cohorte del estudio NHANES III.31 Entre los factores predictivos transversales de falta de control de la PAS (y de falta de control general en relación con el objetivo), en el FHS se consideran la edad avanzada, la presencia de HVI en el electrocardiograma y la obesidad.41 En las muestras nacionales, los factores predictivos transversales significativos de falta de control de la PA en personas con conocimiento de su hipertensión son edad ≥ 65 años, sexo masculino y ninguna visita al médico en los últimos 12 meses.42

7  Riesgos de enfermedad cardiovascular TABLA 1-4 asociada a diferentes componentes de presión arterial en el Cardiovascular Health Study Razón de riesgos ajustada (IC al 95%) IM

ACV

21,4 mmHg

1,24 (1,15-1,35)

1,34 (1,21-1,47)

PAD

11,2 mmHg

1,13 (1,04-1,22)

1,29 (1,17-1,42)

Presión diferencial

18,5 mmHg

1,21 (1,12-1,31)

1,21 (1,1-1,34)

ACV, accidente cerebrovascular; DE, desviación estándar; IC, intervalo de confianza; IM, infarto de miocardio; PAD, presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica. Datos tomados de Psaty BM, Furberg CD, Kuller LH, et al. Association between blood pressure level and the risk of myocardial infarction, stroke, and total mortality. Arch Intern Med. 2001;161:1183-1192.

FIGURA 1-4  Tasas bienales ajustadas por edad, riesgo relativo y riesgo de exceso absoluto asociados a hipertensión para distintos criterios cardiovasculares: Framingham Heart Study, seguimiento de 36 años, personas de 35-64 años. ACV, accidente cerebrovascular; CC, cardiopatía coronaria; EAP, enfermedad arterial periférica; ECV, enfermedad cardiovascular; HTA, hipertensión arterial; IC, insuficiencia cardíaca.

predictivos de inicio del tratamiento antihipertensivo o de consecución del control de la PA. Del total de 1.103 participantes hipertensos del FHS que no estaban siendo tratados en un examen inicial desarrollado entre 1987 y 1999, 350 (31,7%) estaban recibiendo tratamiento en un examen de seguimiento 4 años más tarde: inicialmente, el 25,7% de los examinados presentaban hipertensión en estadio 1, y el 51,2%, hipertensión en estadio ≥ 2. Los factores predictivos multivariable de inicio del tratamiento son PAS y PAD más altas, ECV frecuente y transitoria, y presencia de HVI. La existencia de otros factores de riesgo cardiovascular no resultó predictiva del inicio del tratamiento, lo que indica que, en ese momento, el riesgo global no podía considerarse en lo que respecta a la decisión sobre el inicio del tratamiento.44 De 2.475 participantes hipertensos no sometidos a control (tratados o no) en el momento del inicio del estudio, 988 (39,9%) fueron controlados durante el seguimiento. La prevalencia de ECV y el inicio provisional del tratamiento predijeron el control, y la edad avanzada y una PAS inicial más alta predijeron la falta de control en este análisis prospectivo.44 Así pues, la consecución del control de la PAS sigue siendo un obstáculo importante para el logro de mejores tasas de control de PA y para la reducción del riesgo de episodios adversos en la población.

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Riesgos en todo el espectro de presión arterial e importancia de la hipertensión en estadio 1

FIGURA 1-5  Razón de riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) asociado a determinados factores de riesgo, prevalencia de cada factor de riesgo y riesgo atribuible en la población para cada factor en la ICC. AP, angina de pecho; DM, diabetes mellitus; HTA, hipertensión arterial; HVI, hipertrofia del ventrículo izquierdo en electrocardiograma; IM, infarto de miocardio; VC, valvulopatía cardíaca. (Datos tomados de Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA. 1996;275:1557-1562.)

La edad y la presencia de HVI se corresponden probablemente con una PAS inicial más alta antes del comienzo del tratamiento y con una mayor duración de la hipertensión, todo lo cual puede influir en la mayor dificultad para la consecución de valores bajos de PA. Además, parece probable que los médicos sean reacios a tratar a las personas mayores hipertensas con objetivos de PA más bajos, tal vez a causa de la preocupación por el ortostatismo, el riesgo de caídas, la polimedicación o la controvertida observación de que, en los hipertensos de edad más avanzada, es posible que se produzca un aumento de los episodios de ECV y de mortalidad cuando la PAD desciende por debajo de 60-65 mmHg (fenómeno de curva en forma de «J»).43 Debido a la dificultad que entraña la recopilación detallada de datos repetitivos, pocos estudios han analizado los posibles factores

Como se ha señalado anteriormente, el aumento de la PA se asocia a un incremento del riesgo de ECV, comenzando en valores de PA plenamente incluidos en el llamado intervalo «normal». El estudio Prospective Studies Collaboration, un estudio prospectivo de alrededor de 1 millón de hombres y mujeres distribuidos en varias cohortes epidemiológicas de gran tamaño y que incluía datos referidos a más de 56.000 fallecidos, puso de manifiesto que el riesgo de muerte por ECV aumenta de manera constante desde valores bajos, del orden de una PAS de 115 mmHg y una PAD de 75 mmHg. Cuando los datos se consideran de forma aislada, por cada aumento de 20 mmHg de la PAS y de 10 mmHg de aumento de la PAD, existe aproximadamente el doble de riesgo de muerte por accidente cerebrovascular y de muerte por cardiopatía isquémica en ambos sexos.32 Del mismo modo, la amplia serie de datos procedentes de más de 347.000 hombres de 35 a 57 años, examinados en el MRFIT, proporciona una estimación precisa del incremento de riesgo de ECV con inicio a PA más bajas. Los datos de los participantes en el MRFIT, que se muestran en la figura 1-7, A, confirman una influencia continua y gradual de la PAS sobre el riesgo relativo multivariable ajustado para mortalidad por CC, con inicio a valores de PA por debajo de 140 mmHg.45 Los hombres con PAS de 150-159 mmHg y aquellos con PAS > 180 mmHg corren un riesgo tres y seis veces mayor, respectivamente, que los que presentan PAS < 100 mmHg. Estos datos subrayan, asimismo, la importancia de los valores de PA de la población en la que se registran la mayoría de los episodios cardiovasculares. En la figura 1-7, B, los números que figuran en cada columna indican el número de hombres en ese estrato de PAS basal. Teniendo en cuenta el número de hombres de cada estrato y las tasas esperadas de muerte por CC, las tasas de muerte por esta razón observadas en la cohorte del MRFIT reflejan un exceso de muertes por CC, según señala la línea en la figura 1-7, C. En la figura 1-7, D se muestra la proporción de exceso de muertes por CC por estrato de PA. Como se observa, casi dos tercios del exceso de muertes por CC se registraron en hombres con PAS entre 130 y 159 mmHg, lo cual equivale a valores relativamente «suaves» de PA elevada.

Capítulo 1  Epidemiología de la hipertensión

1 DE PAS

8

Capítulo 1 FIGURA 1-6  Riesgo relativo de mortalidad por cardiopatía coronaria entre hombres evaluados para el Multiple Risk Factor Intervention Trial, por quintiles (A) o deciles (B) de presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD).

 Tasas de control a PAS < 140 mmHg o PAD TABLA 1-5 < 90 mmHg, en 1.944 participantes en el Framingham Heart Study sobre hipertensión, 1990-1995 PAS < 140 mmHg PAS ≥ 140 mmHg (%) (%) TOTAL (%) PAD < 90 mmHg PAD ≥ 90 mmHg Total

29

53,9

82,9

3,7

13,4

17,1

32,7

67,3

100

PAD; presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica. Datos tomados de Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, et al. Differential control of systolic and diastolic blood pressure: factors associated with lack of blood pressure control in the community. Hypertension. 2000;36:594-599.

Los datos del FHS indican, igualmente, que el riesgo asociado a la PA en el intervalo de 130 a 139 mmHg de sistólica o de 85 a 89 mmHg de diastólica es importante, a pesar de que estos valores no sean clasificados como «hipertensión». Estos valores de PA se asocian a riesgos multivariable relativos ajustados significativamente elevados para ECV, de 2,5 en las mujeres y de 1,6 en los hombres.46 Del mismo modo, las personas con PAS de 120-139 mmHg o PAD de 80-89 mmHg tienen una alta probabilidad de progresar hacia una hipertensión manifiesta en los 4 años siguientes, sobre todo si son mayores de 65 años.47

Presión diferencial y riesgo de enfermedad cardiovascular La «presión diferencial» se define como la PAS menos la PAD. En los últimos años se ha generado un interés intenso por la PD como factor de riesgo de ECV. Sin embargo, varios investigadores han intentado hallar la mejor manera de «fijar» la PD. Por ejemplo, un paciente con una PA de 120/60 tiene la misma PD (60 mmHg) que uno con una PA de 150/90 mmHg, aunque este último esté obviamente expuesto a un mayor riesgo de episodios adversos. Diferentes investigadores han fijado la PD para la PAD, la PA media y la PAS. Como ya se ha comentado, Franklin et al.40 demostraron que el aumento de PD se asociaba a sustanciales incrementos del riesgo de CC en sujetos con la misma PAS. Chae et al.48 también detectaron en una cohorte de ancianos que la PD era un factor predictivo independiente de CC, incluso después del ajuste para PA media, CC prevalente y otros factores de riesgo de IC. En otro estudio, Haider et al.49 observaron que la PAS y la PD suponían un riesgo similar de IC. Sin embargo, otros estudios han encontrado que la PAS implica un mayor riesgo que la PD, cuando ambas fueron consideradas por separado o como covariables en el mismo modelo multivariable.37 La ya mencionada Prospective Studies Collaboration, que reunió datos de 61 amplios estudios epidemiológicos y de alrededor de un millón de hombres y mujeres, determinó que la mejor medida de la PA para la predicción de episodios cardiovasculares era la media de PAS y PAD, que los preveía mejor que la PAS o PAD de forma aislada y mucho mejor que la PD.32 La recomendación del JNC 7 fue que el interés clínico debe seguir centrándose en la PAS para determinar la necesidad de tratamiento y alcanzar el objetivo de PA.1

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Capítulo 1  Epidemiología de la hipertensión

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FIGURA 1-7  Riesgo relativo (RR) de mortalidad por cardiopatía coronaria (CC) en sujetos evaluados para el Multiple Risk Factor Intervention Trial en función de los valores de presión arterial sistólica (A), con número de hombres en cada estrato de PAS (B), distribución de muertes por CC en exceso por estrato de PAS (C) y distribución de muertes en exceso por CC por estadio JNC (D).

Mosley et al.50 compararon la utilidad predictiva de la PD y otras medidas de PA para diversos resultados cardiovasculares (incluidas hospitalizaciones y mortalidad por accidente cerebrovascular, IM e IC), utilizando datos de seguimiento a largo plazo del Chicago Heart Association Detection Project in Industry. Se evaluaron los valores basales de PA en cuanto a utilidad predictiva de episodios mortales y no mortales durante 33 años. De los 36.314 participantes, con una edad media de 39 años, el 43,4% eran mujeres. En los análisis univariable, los cocientes de riesgo de muerte por accidente cerebrovascular por 1 DE de PD, PAS y PAD fueron, respectivamente, de 1,49, 1,75, y 1,71. Las tasas de probabilidad, los valores de los criterios de información de Bayes y las áreas bajo las curvas características de operación del receptor indicaban una mayor utilidad predictiva de la PAS y la PAD en comparación con la PD. Los resultados para muerte por CC o IC y por accidente cerebrovascular, IM u hospitalización por IC fueron similares. La PD tenía una menor utilidad como factor predictivo en todos los grupos de edad, pero especialmente en los sujetos menores de 50 años. En general, en este amplio estudio de cohorte, la PD tuvo una utilidad predictiva de episodios cardiovasculares inferior a la de la PAS o la PAD. Estos hallazgos tienden a apoyar el enfoque de las actuales directrices en el uso de la PAS y la PD para evaluar el riesgo y la necesidad de tratamiento.50

Enfermedad renal La hipertensión es también un factor de riesgo primario y de importancia creciente en relación con la enfermedad renal. Según el U.S. Renal Data System, en EE. UU. se registraron, en 2009, 116.000 casos de nefropatía terminal (NT) detectados de forma accidental. Desde el año 2000, la tasa de NT debida a diabetes se ha mantenido bastante estable, en 154 por cada millón de habitantes, mientras que la de NT como resultado de hipertensión ha aumentado un 8,7% desde ese mismo año, a 101 por cada millón de habitantes y año.51 Sin embargo, estos valores pueden subestimar considerablemente la contribución de la PA a la creciente incidencia de

enfermedad renal, debido a que tales datos proporcionan una sola causa diagnóstica, y la hipertensión está presente en la gran mayoría de los individuos con DM. Los afroamericanos presentan un riesgo alrededor de cuatro veces mayor que los sujetos de raza blanca en lo que se refiere al desarrollo de NT, debido en parte a la prevalencia significativamente mayor de hipertensión en esta población.8 Además de su contribución a la NT, la PA elevada también se registra en formas más leves de enfermedad renal crónica, y actúa exacerbándolas y empeorando la proteinuria.

Resultados que coexisten con la hipertensión Las personas que padecen hipertensión están expuestas a un riesgo simultáneo de múltiples consecuencias potenciales, como muerte por causas no cardiovasculares, CC, accidente cerebrovascular, IC y otras causas de muerte por ECV. Los métodos tradicionales de análisis de supervivencia evalúan solo uno de estos resultados de forma independiente, sin atender a la probabilidad conjunta de que se produzcan. Un análisis reciente utilizó una metodología novedosa para investigar estos riesgos concurrentes entre todos los sujetos del FHS examinados después de 1977 que habían presentado hipertensión de nueva aparición y que inicialmente estaban libres de ECV. Se observó a 645 hombres y 702 mujeres con hipertensión de nueva aparición (edad media, 57 años). En comparación con los controles no hipertensos correspondientes, las personas con hipertensión de nueva aparición se mostraron considerablemente más propensas a experimentar, en primer lugar, un episodio cardiovascular, en lugar de muerte de etiología no cardiovascular. Entre los sujetos con hipertensión de nueva aparición, la incidencia concurrente acumulada a 12 años para cualquier criterio de valoración de ECV como primer episodio en hombres fue del 24,7%, en comparación con el 9,8% para muerte por otras causas diferentes a ECV (razón de riesgos [HR], 2,53; IC al 95%, 1,83-3,5); en mujeres, la incidencia concurrente fue del 16 frente al 10,1%, en cada caso (HR, 1,58; IC, 1,13-2,2). Los principales episodios cardiovasculares que se presentaron en primer

10 TABLA 1-6

 Conocimiento, tratamiento y control de la hipertensión por grupos de edad en EE. UU.*

EDAD (AÑOS) PREVALENCIA (%) TRATAMIENTO (%) CONTROL (%) 40 a 64

35,6

68,9

48,4

≥ 65

69,7

78,7

45,7

Capítulo 1

*National Health and Nutrition Examination Surveys, 2005-2008.

«síndrome metabólico (SM)». La adiposidad visceral y la resistencia a la insulina parecen desempeñar una función esencial en el desarrollo del SM y la PA elevada es un aspecto diagnóstico clave.54 En algunos grupos étnicos, como los afroamericanos, valores altos de PA es el criterio más comúnmente asociado a diagnóstico de SM. La hipertensión supone un riesgo aumentado de ECV en ausencia de otros factores de riesgo, aunque, cuando estos sí están presentes, el riesgo absoluto se incrementa de forma drástica, como se muestra en la figura 1-3.

Hipertensión en personas mayores

FIGURA 1-8  Clasificación cruzada de grupos de riesgo y estadios de presión arterial en 4.962 sujetos del Framingham Heart Study. (Datos tomados de Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, et al. Cross-classification of JNC VI blood pressure stages and risk groups in the Framingham Heart Study. Arch Intern Med. 1999;159:2206-2212.)

lugar y con mayor frecuencia en los individuos con hipertensión de reciente aparición fueron muerte por CC o IM no mortal (8,2%) en los hombres y accidente cerebrovascular (5,2%) en las mujeres. El tipo y la incidencia, en primer lugar, de episodios cardiovasculares variaron en función de la edad, del sexo y de la gravedad de la hipertensión en el momento del inicio, con predominio de accidente cerebrovascular entre los hombres de mayor edad y en las mujeres de todas las edades con hipertensión de nueva aparición.52 Estos resultados representan un enfoque novedoso en cuanto al conocimiento de las complicaciones de la hipertensión y pueden ayudar a orientar el tratamiento en pacientes con hipertensión de nueva aparición y a optimizar así las estrategias de prevención. Por ejemplo, una persona mayor (> 60 años) con hipertensión de nueva aparición corre un riesgo máximo de accidente cerebrovascular como primer episodio; probablemente la reducción de la PA tendrá una importancia vital para prevenirlo. Sin embargo, un hombre más joven con hipertensión de nueva aparición está expuesto a una mayor probabilidad de sufrir, en primer lugar, un episodio de CC, de modo que la atención debería centrarse en el tratamiento con ácido acetilsalicílico y una estatina, aparte de reducir la PA.

Acumulación de factores de riesgo Tal y como anticipaba el informe JNC 6, la hipertensión se produce de forma aislada con muy poca frecuencia. Los datos procedentes de 4.962 sujetos examinados en el FHS en la década de los noventa fueron utilizados para evaluar la clasificación cruzada de los grupos de riesgo y los estadios de PA del JNC 6 (fig. 1-8) en la población de mediana edad y edad avanzada sobre una base comunitaria.53 En dicho estudio, los estadios superiores de PA se asociaron a un valor medio más alto de factores de riesgo y a tasas más elevadas de ECV clínica y/o lesión de órgano diana. En general, de los sujetos con PA normal-alta o hipertensión, solo el 2,4% no presentaban factores de riesgo asociados, mientras que el 59,3% registraban al menos un factor de riesgo asociado y el 38,2% sufrieron lesión de órganos diana, ECV clínica o DM.53 La elevada incidencia de obesidad en las actuales sociedades occidentales ha despertado un mayor interés por el fenómeno de la acumulación de factores de riesgo y de las asociaciones fisiopatológicas entre hipertensión, obesidad, DM y riesgo de ECV. La acumulación de factores de riesgo, tales como obesidad central, dislipidemia aterógena (con bajos niveles de colesterol HDL, triglicéridos altos y pequeñas partículas densas de colesterol LDL), metabolismo deficiente de la glucosa, inflamación, medio proaterógeno y PA elevada, ha sido denominada

Las personas mayores se encuentran entre los segmentos de población en más rápido crecimiento en EE. UU.55 y presentan, además, la prevalencia más alta de hipertensión.4,5,8,9,13 Como se muestra en la figura 1-2, el porcentaje de afectados por hipertensión supera el 50% entre los mayores de 60 años y es de aproximadamente el 75% entre los mayores de 75 años.5 A pesar de los numerosos ensayos que demuestran los efectos beneficiosos de la disminución de la PA en hipertensos de edad avanzada, los datos disponibles indican que las tasas de tratamiento y control en personas mayores son subóptimas, aunque están mejorando.* En las NHANES de 2005-2008, el 78,7% de los adultos hipertensos de 65 años y mayores recibieron tratamiento, pero solo el 45,7% fueron controlados hasta los valores objetivo de PA.4 Sin embargo, ello representa una mejora, en comparación con el período 1999-2000, en el que las tasas de control fueron de apenas el 27,4% en la población estadounidense de edad avanzada.7 En comparación con los hipertensos del grupo de edades comprendidas entre los 40 y los 59 años, ese porcentaje representa tasas similares de tratamiento y control, como se muestra en la tabla 1-6. Sin embargo, los estudios de los datos nacionales de seguimiento se limitan, a menudo, a los adultos menores de 75 años de edad.1,6,15 Existen pocos datos relativos a los modelos actuales de tratamiento y control de la hipertensión entre las personas mayores de 80 años. Se dispone de algunos datos del FHS que comparan de manera específica los riesgos asociados a hipertensión en los grupos de edades más avanzadas con los correspondientes a personas más jóvenes. Los riesgos relativos de ECV en 6 años asociados a estadio de PA en aumento no disminuyeron al avanzar la edad y los riesgos absolutos se incrementaron notablemente. Entre los participantes ≥ 80 años de edad, los principales episodios cardiovasculares se registraron en el 9,5% del grupo con PA normal (referente), en el 19,8% del grupo de prehipertensos (HR, 1,9; IC al 95%, 0,9-3,9), en el 20,3% del grupo con hipertensión en estadio 1 (HR, 1,8, IC al 95%, 0,8-3,7) y en el 24,7% del grupo de hipertensos tratados o en estadio 2 (HR, 2,4; IC al 95%, 1,2-4,6).56 El riesgo absoluto de CC aumenta gradualmente con la edad, mientras que el riesgo de IC y fibrilación auricular lo hace de forma llamativa entre personas de edad avanzada en comparación con hipertensos más jóvenes.57,58 En las personas de edad avanzada, la hipertensión se registra muy pocas veces en ausencia de otros factores de riesgo de ECV y a menudo va acompañada de acumulación de otros factores de riesgo.59,60 La prevalencia de tres o más factores de riesgo coexistentes es cuatro veces mayor en personas de edad avanzada hipertensas que en mayores normotensos.61

Conclusiones La hipertensión es el principal factor de riesgo de ECV y de enfermedad renal. Los factores de riesgo para el desarrollo de hipertensión son bien conocidos y, si se pretende reducir los valores de PA de la población y controlar de forma individual la de los pacientes, sobre todo la PAS, se han de abordar numerosos hábitos alimentarios y personales, así como cuestiones sociales. Se hacen necesarios importantes esfuerzos en el ámbito de la clínica y de la salud pública para mejorar la prevención de la hipertensión, especialmente a través de un mejor control del *Referencias 4,5,7,9,31,41,42,44

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BIBLIOGRAFÍA 1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-1252. 2. Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med. 1965;58:295-300. 3. Hennekens CH, Buring JE. Epidemiology in Medicine. Boston: Little, Brown; 1987. 4. Gillespie C, Kuklina EV, Briss PA, et al. Vital signs: prevalence, treatment, and control of hypertension: United States, 1999-2002 and 2005-2008. Morbidity & Mortality Weekly Report. 2011;60:103-108. 5. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2011 Update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2011;123:e18-e209. 6. Burt VL, Culter JA, Higgins M, et al. Trends in the prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the adult US population. Data from the health examination surveys, 1960 to 1991. Hypertension. 1995;26:60-69. 7. Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA. 2003;290:199-206. 8. Heart Disease and Stroke Statistics - 2005 Update. Dallas, TX: American Heart Association; 2004. 9. Yoon S, Otschega Y, Louis T. Recent Trends in the Prevalence of High Blood Pressure and Its Treatment and Control, 1999-2008. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics; 2010. 10. Wolf-Maier K, Cooper RS, Kramer H, et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States. Hypertension. 2004;43:10-17. 11. Danaei G, Finucane MM, Lin JK, et al. National, regional, and global trends in systolic blood pressure since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 786 country-years and 5·4 million participants. Lancet. 2011;377:568-577. 12. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR, et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA. 2003;289:2363-2369. 13. Fields LE, Burt VL, Cutler JA, et al. The burden of adult hypertension in the United States 1999 to 2000. A rising tide. Hypertension. 2004;44:398-404. 14. Vasan RS, Beiser A, Seshadri S, et al. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men: the Framingham Heart Study. JAMA. 2002;287:1003-1010. 15. Burt VL, Whelton P, Roccella EJ, et al. Prevalence of hypertension in the US adult population: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. Hypertension. 1995;25:305-313. 16. Franklin SS, Gustin W, Wong ND, et al. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure. The Framingham Heart Study. Circulation. 1997;96:308-315. 17. Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: Major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part I. Aging arteries: A “set up” for vascular disease. Circulation. 2003;107:139-146. 18. Izzo JL, Levy D, Black HR. Importance of systolic blood pressure in older Americans. Hypertension. 2000;35:1021-1024. 19. Wang Y, Wang QJ. The prevalence of prehypertension and hypertension among US adults according to the new Joint National Committee guidelines. Arch Intern Med. 2004;164:2126-2134. 20. Cutler JA, Sorlie PD, Wolz M, et al. Trends in hypertension prevalence, awareness, treatment, and control rates in United States adults between 1988-1994 and 1999-2004. Hypertension. 2008;52:818-827. 21. Wilson PWF, D’Agostino RB, Sullivan L, et al. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med. 2002;162:1867-1872. 22. Lloyd-Jones DM, Liu K, Colangelo LA, et al. Consistently stable or decreased body mass index in young adulthood and longitudinal changes in metabolic syndrome components: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study. Circulation. 2007;115:1004-1011. 23. Mamun AA, Lawlor DA, O’Callaghan MJ, et al. Effect of body mass index changes between ages 5 and 14 on blood pressure at age 14: findings from a birth cohort study. Hypertension. 2005;45: 1083-1087. 24. Stamler J, Elliott P, Appel L, et al. Higher blood pressure in middle-aged American adults with less education-role of multiple dietary factors: the INTERMAP study. J Hum Hypertens. 2003;17:655-664. 25. Stamler J, Rose G, Elliott P, et al. Findings of the international cooperative INTERSALT study. Hypertension. 1991;17(suppl 1):I9-I15. 26. Levy D, DeStefano AL, Larson MG, et al. Evidence for a gene influencing blood pressure on chromosome 17: genome scan linkage results for longitudinal blood pressure phenotypes in subjects from the Framingham Heart Study. Hypertension. 2000;36:477-483. 27. Newton-Cheh C, Johnson T, Gateva V, et al. Genome-wide association study identifies eight loci associated with blood pressure. Nat Genet. 2009;41:666-676.

28. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention: Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 Report. JAMA. 2003;289:2560-2571. 29. Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, et al. Differential impact of systolic and diastolic blood pressure level on JNC-VI staging. Hypertension. 1999;34:381-385. 30. Pogue VA, Ellis C, Michel J, Francis CK. New staging system of the fifth Joint National Committee report on the detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (JNC-V) alters assessment of the severity and treatment of hypertension. Hypertension. 1996;28:713-718. 31. Franklin SS, Jacobs MJ, Wong ND, et al. Predominance of isolated systolic hypertension among middle-aged and elderly US hypertensives. Hypertension. 2001;37:869-874. 32. Prospective Studies Collaboration: Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-1913. 33. Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998;97:1837-1847. 34. Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA. 1996;275:1557-1562. 35. Dunlay SM, Weston SA, Jacobsen SJ, Roger VL. Risk factors for heart failure: a population-based case-control study. Am J Med. 2009;122:1023-1028. 36. Kannel WB, Gordon T, Schwartz MJ. Systolic versus diastolic blood pressure and risk of coronary heart disease: the Framingham study. Am J Cardiol. 1971;27:335-345. 37. Psaty BM, Furberg CD, Kuller LH, et al. Association between blood pressure level and the risk of myocardial infarction, stroke, and total mortality. Arch Intern Med. 2001;161:1183-1192. 38. Neaton JD, Wentworth DN. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease: overall findings and differences by age for 316,099 white men. Arch Intern Med. 1992;152:56-64. 39. Neaton JD, Kuller L, Stamler J, Wentworth DN. Impact of systolic and diastolic blood pressure on cardiovascular mortality. In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management, New York: Raven Press; 1995:127-144. 40. Franklin SS, Khan SA, Wong ND, et al. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart disease? The Framingham Heart Study. Circulation. 1999;100:354-360. 41. Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, et al. Differential control of systolic and diastolic blood pressure: factors associated with lack of blood pressure control in the community. Hypertension. 2000;36:594-599. 42. Hyman DJ, Pavlik VN. Characteristics of patients with uncontrolled hypertension in the United States. N Engl J Med. 2001;345:479-486. 43. Somes GW, Pahor M, Shorr RI, et al. The role of diastolic blood pressure when treating isolated systolic hypertension. Arch Intern Med. 1999;159:2004-2009. 44. Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, Levy D. Treatment and control of hypertension in the community: a prospective analysis. Hypertension. 2002;40:640-646. 45. Stamler J, Stamler R, Neaton JD. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risks. US population data. Arch Intern Med. 1993;153:598-615. 46. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, et al. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2001;345:1291-1297. 47. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, et al. Assessment of frequency of progression to hypertension in non-hypertensive participants in the Framingham Heart Study: a cohort study. Lancet. 2001;358:1682-1686. 48. Chae CU, Pfeffer MA, Glynn RJ, et al. Increased pulse pressure and risk of heart failure in the elderly. JAMA. 1999;281:634-639. 49. Haider AW, Larson MG, Franklin SS, Levy D. Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and pulse pressure as predictors of risk for congestive heart failure in the Framingham Heart Study. Ann Intern Med. 2003;138:10-16. 50. Mosley WJ, Greenland P, Garside DB, Lloyd-Jones DM. Predictive utility of pulse pressure and other blood pressure measures for cardiovascular outcomes. Hypertension. 2007;49:1256-1264. 51. USRDS 2011 Annual Data Report. Bethesda, MD: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health (NIH), DHHS; 2011. 52. Lloyd-Jones DM, Leip EP, Larson MG, et al. Novel approach to examining first cardiovascular events after hypertension onset. Hypertension. 2005;45:39-45. 53. Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, et al. Cross-classification of JNC VI blood pressure stages and risk groups in the Framingham Heart Study. Arch Intern Med. 1999;159:2206-2212. 54. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection. Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation. 2002;106:3143-3421. 55. Meyer J. Age: 2000. Census 2000 brief. Washington, D.C: U.S. Department of Commerce, Economics and Statistics Administration, U.S. Census Bureau; 2001. 56. Lloyd-Jones DM, Evans JC, Levy D. Hypertension in adults across the age spectrum: current outcomes and control in the community. JAMA. 2005;294:466-472. 57. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, et al. Independent risk factors for atrial fibrillation in a populationbased cohort. The Framingham Heart Study. JAMA. 1994;271:840-844. 58. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, Levy D. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study. J Am Coll Cardiol. 1993;22(4 Suppl A):6A-13A. 59. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes Care. 1988;37:1595-1607. 60. Reaven GM. Insulin resistance, hyperinsulinemia, and hypertriglyceridemia in the etiology and clinical course of hypertension. Am J Med. 1991;90(suppl 2A):7S-12S. 61. Kannel WB, Wilson PW, Silbershatz H, D’Agostino RB. Epidemiology of risk factor clustering in elevated blood pressure. In: Gotto AM, L’Enfant C, Paoletti R, eds. Multiple Risk Factors in Cardiovascular Disease, New York: Kluwer Academic Publishers; 1998:325-333.

Capítulo 1  Epidemiología de la hipertensión

peso. Recientes investigaciones que han ahondado en el conocimiento de las bases genéticas de la hipertensión, así como de las importantes interacciones entre genes y medioambiente, pueden ayudar a encontrar la forma de definir nuevas estrategias de prevención. Aunque los efectos beneficiosos del tratamiento contra la hipertensión son importantes, en muy pocos pacientes se consigue una reducción óptima de la PA y, por tanto, no alcanzan las potenciales disminuciones del riesgo de ECV y de enfermedades renales. Por último, se hacen necesarios un control y un tratamiento más amplios en relación con los valores objetivo de PA, especialmente entre los sujetos hipertensos de mayor edad, que son los que corren el mayor riesgo de sufrir las consecuencias de la hipertensión.

CAPÍTULO

2

Patogenia de la hipertensión Maria Czarina Acelajado, David A. Calhoun y Suzanne Oparil

GENÉTICA,  12

ÁCIDO ÚRICO,  18

HIPERTENSIÓN Y SÍNDROME METABÓLICO,  12

RIGIDEZ ARTERIAL,  18

SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO,  13

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA,  19

SENSIBILIDAD A LA SAL,  16

ANGIOTENSINA II Y ESTRÉS OXIDATIVO,  21

TONO Y REMODELADO VASCULARES,  17

ALDOSTERONA,  21

ENFERMEDAD MICROVASCULAR RENAL: UN HIPOTÉTICO MECANISMO FISIOPATOLÓGICO UNIFICADOR,  17

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL,  23 Endotelina,  23

La hipertensión arterial primaria o idiopática es responsable de la mayoría (> 90%) de los casos de hipertensión en el ser humano.1 Las causas secundarias, como el aldosteronismo primario, la enfermedad vasculorrenal y la apnea obstructiva del sueño, son las que inducen un aumento de la presión arterial (PA) en < 10% de los casos. La génesis de la hipertensión esencial es una compleja interacción de diversos factores fisiopatológicos, como, entre otros, el incremento de la actividad del sistema nervioso simpático (SNS), la mayor exposición o respuesta a los elementos generadores de estrés psicosocial, la sobreproducción de hormonas de retención de sodio y vasoconstrictores, la elevada ingesta de sodio a largo plazo, la ingesta inadecuada en la dieta de potasio y calcio, el aumento o el nivel inadecuado de secreción de renina, con la consiguiente elevación de la producción de angiotensina II (Ang II) y aldosterona, y las carencias de péptidos vasodilatadores, como prostaciclina, óxido nítrico (NO), péptidos natriuréticos y otros muchos, como el péptido de angiotensina (1-7), el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), la sustancia P y la adrenomedulina. Cabe citar, asimismo, las alteraciones en la expresión del sistema calicreína-cinina, que afectan al tono vascular y al manejo de las sales por parte del riñón; las anomalías de los vasos de resistencia, incluyendo las lesiones selectivas en la microvasculatura renal; la diabetes mellitus (DM); la resistencia a la insulina; la obesidad y la producción de la adipocitocinas vasoactivas; el aumento de la actividad de los factores de crecimiento vascular; las alteraciones en los receptores adrenérgicos que influyen en la frecuencia cardíaca; las propiedades inótropas del corazón y el tono vascular, y la alteración del transporte de los iones celulares (tabla 2-1).2 Todos estos factores interactúan con influencias genéticas, demográficas y ambientales, lo que explica la heterogeneidad de la población hipertensa. Por otra parte, el aumento de la rigidez vascular, la disfunción endotelial, la inflamación y el mayor estrés oxidativo desempeñan una función destacada en el incremento de la PA y del riesgo cardiovascular (CV) y ofrecen potenciales objetivos terapéuticos, con beneficios que pueden ir más allá de la simple disminución de la PA.

Genética Los análisis de los patrones de PA en familias indican que los factores genéticos son responsables del 40-50% de la varianza de la PA, mientras que los condicionantes ambientales compartidos se relacionan con el 10-30% de los casos.2 No obstante, las mutaciones de un solo gen desempeñan funciones menores, asociándose a 130/85 mmHg) es uno de los componentes de un conjunto de factores de riesgo CV, entre los que se cuentan la disglucemia (concentración de glucosa en sangre > 100 mg/dl o tratamiento farmacológico para reducirla), la dislipidemia (niveles particularmente bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad [< 40 mg/dl] y triglicéridos elevados [> 150 mg/dl] o tratamiento farmacológico de estas alteraciones) y la obesidad visceral.3 Si se dan tres de estas cinco alteraciones, puede decirse que la persona afectada padece un síndrome cardiometabólico (SCM). La ganancia de peso suele dar lugar a un aumento de la PA, aunque a menudo este efecto no es suficiente para inducir hipertensión, y así lo demuestra el hecho de que muchas personas obesas se mantengan normotensas. Las influencias genéticas, como los polimorfismos de los componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), pueden desempeñar una función significativa en la determinación de la sensibilidad de la PA a los cambios de peso y, en consecuencia, de qué personas obesas desarrollarán hipertensión. Con frecuencia los obesos registran signos de activación del SNS, con mayores niveles de noradrenalina plasmática, aceleración del intercambio de noradrenalina y mayor actividad nerviosa simpática muscular que la de los controles normotensos delgados. El aumento de la actividad del SNS es, en parte, responsable de la elevación de la PA.4 En presencia de apnea obstructiva del sueño, frecuente en obesos, los episodios repetidos de hipoxia e hipercapnia que se producen durante el sueño inducen la activación del SNS.5 El resultado de ello a menudo es una hipertensión resistente al tratamiento. El tejido adiposo secreta numerosos mediadores, las adipocitocinas, entre las que se cuentan la Ang II, la interleucina 6 (IL-6), la endotelina (ET), la leptina, el factor de necrosis tumoral (TNF), la apelina y los ácidos grasos no esterificados, todos los cuales contribuyen a la elevación de la PA.6 La leptina desempeña un papel destacado en la regulación del gasto de energía, en el apetito y en la homeostasis lipídica intracelular, además de ser un mediador clave del aumento de la PA observado en personas obesas. Por otra parte, la leptina refuerza la actividad del SNS, causa disfunción endotelial, estimula la actividad de la enzima converso­ ra de angiotensina (ECA), induce proliferación de células de músculo liso vascular (CMLV), reduce las concentraciones de péptido natriurético auricular (ANP) y aumenta los niveles de otras adipocitocinas, como la IL-6 y el TNF.7 Los niveles elevados de leptina también aumentan de forma regulada el factor de crecimiento transformador b (TGF-b) en el riñón, lo que contribuye a la glomeruloesclerosis y a la nefropatía crónica. Además, la leptina también puede estimular la producción de NO endotelial y dar lugar a vasodilatación y vasoprotección, aunque este efecto es superado durante los estados de hiperleptinemia crónica, en los © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

13

Sistema nervioso simpático

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El aumento de la actividad del SNS es un determinante principal para la elevación de la PA (fig. 2-3). Dicho aumento contribuye al desarrollo y mantenimiento de la hipertensión por medio de la estimulación del corazón, de la vasculatura periférica y de los riñones, lo que da lugar a un incremento del gasto cardíaco, de la resistencia vascular y de la retención de líquidos. El desequilibrio autónomo (aumento del tono

TABLA 2-1

 Factores fisiopatológicos que desempeñan alguna función en el desarrollo y mantenimiento de la presión arterial elevada MECANISMO (AUMENTO O DISMINUCIÓN DE LA ACTIVIDAD)

FACTOR FISIOPATOLÓGICO Mecanismos neurohormonales Actividad del sistema nervioso simpático

↑

Actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona

↑

Producción de hormonas que retienen sodio

↑

Producción y expresión de vasoconstrictores

↑

Producción y expresión de vasodilatadores

↓

Actividad del sistema calicreína-cinina

↓

Factores dietéticos Ingesta de sodio

↑

Ingesta de potasio y calcio

↓

Factores vasculares Resistencia periférica

↑

Rigidez vascular

↑

Disfunción endotelial

↑

Mecanismos celulares Transporte iónico celular

↑o↓

Actividad de receptores adrenérgicos

↑o↓

Otros Inflamación

↑

Estrés oxidativo

↑

Estrés psicosocial

↑

FIGURA 2-1  Función de la adiponec­ tina en la hipertensión. La adiponectina estimula la producción de óxido nítri­ co (NO). El sistema nervioso simpáti­ co (SNS) y la angiotensina II (Ang II) inhiben la producción de adiponectina, y este último efecto es bloqueado por los bloqueantes de los receptores de Ang II. A la inversa, la actividad del SNS puede ser inhibida por la adiponectina, actuando centralmente. PPAR-g, receptor g activado por el proliferador de peroxisomas. (Reproducido a partir de Wang ZV. Scherer PE. Adiponectin, car­ diovascular function, and hypertension. Hypertension. 2008;51:8-14.)

Capítulo 2  Patogenia de la hipertensión

que predominan los mecanismos de elevación de la PA.8 Se requieren nuevos estudios para aclarar por completo el papel de la leptina en la patogenia de la hipertensión, en la obesidad y en el SCM. A diferencia de la leptina, la adiponectina es una adipocitocina cardioprotectora y sus concentraciones están reducidas en las personas obesas e hipertensas, así como durante la activación del SNS (fig. 2-1).9 Las concentraciones de adiponectina también son atenuadas por el aumento de la Ang II circulante, un efecto que es revertido por la administración de un inhibidor de la ECA (IECA) o de un antagonista del receptor de angiotensina (ARA).10 Los ratones con carencia de adiponectina presentan una PA sistólica más elevada y deterioro de la vasodilatación dependiente de endotelio, en comparación con los controles genéticamente intactos.11 De manera similar, los estudios clínicos han puesto de manifiesto que la hipoadiponectinemia es un factor de riesgo de desarrollo de hipertensión, independientemente de la presencia de resistencia a la insulina y DM, y se asocia a deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio en pacientes diabéticos.12 El tejido adiposo expresa los componentes del SRAA y secreta Ang II, lo que eleva la PA. La producción de ácidos grasos no esterificados por el tejido adiposo estimula la esteroidogenia suprarrenal, incluida la síntesis de aldosterona, independiente de la activación de Ang II, lo que da lugar a un aumento de las concentraciones de aldosterona en personas obesas.13 Claramente, la activación del SRAA desempeña una función reseñable en la patogenia de la elevación de la PA en obesos. Los productos del tejido adiposo –incluidos los derivados de hiperactividad del SNS, anomalías del SRAA, disfunción endotelial, aumento de la rigidez vascular y reajuste de la curva de presión renal-natriuresis– interactúan y amplifican los mecanismos presores anterógrados que son compartidos por las personas no obesas con hipertensión primaria (fig. 2-2). Estos mecanismos a menudo se solapan, actúan de forma concertada y provocan una elevación de la PA en pacientes con SCM.

14

Capítulo 2 FIGURA 2-2  Esquema de la compleja interacción existente entre la obesidad, la disfunción endotelial, los mecanismos neurohumorales y la hipertensión. (Reproducido a partir de Rizvi AA. Hypertension, obesity and inflammation: the complex designs of a deadly trio. Metab Syndr Relat Disor. 2010;8:287-294.)

FIGURA 2-3  Actividad nerviosa simpática en normotensos frente a hipertensos; se muestra el nivel de actividad en reposo de las neuronas posganglionares simpáticas que inervan las arteriolas de resistencia muscular (B). Obsérvese que la intensidad y la frecuencia de los pulsos de actividad nerviosa simpática muscular (ANSM) son mayores en hipertensos que en normotensos (B y C). A. Nivel al que se midió la ANSM. ECG, electrocardiograma; HE, hipertensión enmascarada; NT, normotensión; PA, presión arterial. (Reproducido a partir de Guyenet PG. The sympathetic control of blood pressure. Nat Rev Neurosci. 2006;7:335-346.)

de salida del NTS y labilidad de la PA grave o hipertensión crónica grave con lesión de órganos diana (LOD), que puede ser abolida por lesiones simultáneas en el NVLR.16 En ocasiones, las lesiones en el área postrema reducen la PA en ratas con hipertensión genética e inducida por esteroides, mientras que la estimulación del área postrema por la Ang II mantiene la hipertensión en estos modelos. Los grupos neuronales del hipotálamo integran las respuestas conductuales y CV ante el estrés ambiental, modulando así la función del SNS.16 El hipotálamo posterolateral media las reacciones de defensa, como la respuesta de «lucha o huida», que induce una activación masiva del NVLR, asociada a un aumento de la frecuencia cardíaca y de la PA, así como a vasodilatación en el músculo esquelético. El núcleo preóptico medial integra los mecanismos de equilibrio hídrico y sensación de sed con las señales CV, al mismo tiempo que puede mediar las respuestas específicas de órganos, como la vasodilatación del músculo esquelético. Es probable que esta interacción compleja del sistema nervioso central influya en el flujo de salida del SNS, por lo que, según se ha demostrado en modelos animales de original diseño, también puede desempeñar una función significativa en el control de la PA y en la patogenia de la hipertensión en el ser humano. Por ejemplo, Izzo16 puso de manifiesto que las respuestas hemodinámicas de una persona ante los estímulos ambientales varían en función de su apreciación cognitiva de la naturaleza del estímulo. Los estímulos percibidos como problemáticos o como manejables se caracterizan por aumentos del gasto cardíaco mediados por el SNS, mientras que los percibidos como amenazadores o que quedan más allá del margen de control del propio individuo se asocian a vasoconstricción sistémica. El hipotálamo ejerce, asimismo, efectos específicos crónicos y sostenidos regionales sobre la PA. Como se indicó anteriormente, la estimulación del hipotálamo posterior tiende a elevar la PA, mientras que las lesiones en esta región reducen la PA en diversos modelos animales de hipertensión. Por el contrario, las lesiones en el hipotálamo anterior aumentan la PA mediante estimulación medulosuprarrenal en animales normotensos, mientras que la estimulación eléctrica de la región produce hipotensión. La ablación del núcleo paraventricular evita el desarrollo de hipertensión en ratas espontáneamente hipertensas.17 Los barorreceptores arteriales se reajustan para la PA más elevada en personas hipertensas, reajuste periférico que puede dar lugar a una recuperación del estado normal cuando la PA se normaliza.2,17 El restablecimiento de la función barorrefleja normal ayuda a mantener las reducciones de la PA, en un mecanismo regulador beneficioso potencialmente importante desde el punto de vista clínico. El reajuste central del barorreflejo aórtico también tiene lugar en hipertensos, mediante la desinhibición del flujo de salida simpático tras la activación de los nervios barorreceptores aórticos.2 Este reajuste de los barorreflejos es mediado, al menos parcialmente, por una acción central de la Ang II, que también amplifica la respuesta a la estimulación simpática por medio de un mecanismo periférico, la modulación facilitadora presináptica de la liberación de noradrenalina. Entre otros mediadores adicionales de moléculas pequeñas que anulan la actividad barorreceptora y contribuyen al desarrollo de un tono simpático exagerado en la hipertensión, se cuentan las especies reactivas del oxígeno y la ET.2 Además del reajuste, en personas hipertensas también se produce una atenuación del barorreflejo arterial –en virtud de la cual se ve disminuida la capacidad relativa de una determinada elevación de la PA para reducir el flujo de salida simpático–.16 La atenuación del barorreflejo arterial en la hipertensión se ha atribuido a un incremento de la rigidez arterial y a una reducción de la distensibilidad de los mecanorreceptores. La atenuación de los barorreflejos cardiopulmonares también se ha descrito en la hipertensión y el envejecimiento. Así pues, la atenuación de los barorreflejos puede ser una explicación atractiva y unificadora para los incrementos de la rigidez vascular, de la PA y de la actividad del SNS relacionados con la edad. Por último, hay indicios de que, en personas hipertensas, la función quimiorrefleja está exagerada, lo que determina una significativa potenciación de la activación simpática en respuesta a estímulos como la apnea o la hipoxia.5,17 Una consecuencia clínica de este fenómeno es el acentuado incremento de la actividad del SNS, que se mantiene  en el estado de vigilia y que contribuye al desarrollo de hipertensión en pacientes con apnea obstructiva del sueño. La estimulación simpática crónica induce remodelado vascular e hipertrofia del ventrículo izquierdo por acciones directas e indirectas de la noradrenalina sobre sus propios receptores, así como sobre la liberación

Capítulo 2  Patogenia de la hipertensión

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15 simpático acompañado de disminución del tono parasimpático) se asocia a numerosas anomalías metabólicas, hemodinámicas, tróficas y reológicas, que dan lugar a lesión vascular y, en última instancia, a un aumento de la morbilidad y la mortalidad CV. Varios estudios de base poblacional, como el Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA), han puesto de manifiesto una correlación positiva entre la frecuencia cardíaca y el desarrollo de hipertensión (PA diastólica elevada).14 Dado que los incrementos sostenidos de la frecuencia cardíaca se deben fundamentalmente a una disminución del tono parasimpático, estos hallazgos corroboran que el desequilibrio autónomo contribuye a la patogenia de la hipertensión. La PA diastólica se relaciona más estrechamente con la resistencia vascular que con la función cardíaca per se, lo que indica que el aumento del tono simpático puede elevar la PA diastólica y causar proliferación de CMLV y remodelado vascular. En estudios de exceso de noradrenalina, que proporcionan un índice de la liberación de noradrenalina por parte de las terminaciones nerviosas simpático-efectoras, se ha constatado que la estimulación cardíaca simpática es mayor en pacientes hipertensos jóvenes que en controles normotensos de edad similar, lo que corrobora el hecho de que la estimulación simpática cardíaca puede contribuir al desarrollo de hipertensión.15 Los mecanismos del aumento de la actividad del SNS en la hipertensión son complejos e implican una alteración de las vías barorrefleja y quimiorrefleja, a nivel tanto periférico como central. El control reflejo y conductual de la PA está integrado en el núcleo ventrolateral rostral (NVLR) del bulbo raquídeo, al que a veces se denomina centro de control vasomotor.16 Los cuerpos celulares de las neuronas estimuladoras CV eferentes del SNS se sitúan en la subregión C1, que también recibe y emite proyecciones neuronales desde y hacia otros muchos centros cerebrales. La aferencia más importante al NVLR procede del núcleo del tracto solitario (NTS), que recibe fibras aferentes de los mecanorreceptores sensibles a estiramiento del seno carotídeo y del cayado aórtico (barorreflejos aortocarotídeos), así como de las aurículas y los ventrículos del corazón (barorreflejos cardiopulmonares). Los ajustes agudos de la PA para mantener una presión de perfusión estable y un flujo adecuado hacia los órganos periféricos se establecen a través de estas vías barorreflejas. Los receptores de estiramiento de la pared aórtica y la arteria carótida inducen incrementos agudos de la PA e inician la emisión de señales aferentes negativas que estimulan el NTS para limitar el flujo simpático eferente.16 A la inversa, las reducciones de la PA descargan los barorreflejos aortocarotídeos y emiten señales aferentes positivas a través del NTS para activar el flujo simpático eferente, con lo que producen un aumento de la PA por medio de efectos inótropos y cronótropos sobre el corazón y sobre la vasoconstricción arteriolar y venosa. De manera similar, los receptores de estiramiento de baja presión del corazón y de los grandes vasos detectan los cambios agudos en el volumen sanguíneo central o la precarga cardíaca y desencadenan barorreflejos cardiopulmonares. Las reducciones de la precarga, ya sean causadas por pérdida de sangre o de sales, posición erecta o (en términos experimentales) una reducción de la presión negativa corporal, dan lugar a la activación del SNS, con el consiguiente aumento de la actividad nerviosa simpática, de la resistencia vasculorrenal, del flujo renal eferente de noradrenalina y de los niveles de actividad de renina plasmática (ARP) y Ang II, así como con la correspondiente reducción del flujo sanguíneo en el antebrazo y esplácnico.16 Por el contrario, la expansión de volumen de líquido extracelular, a menudo relacionada con la suplementación de sal en la dieta, activa los receptores cardiopulmonares de baja presión, que envían señales aferentes negativas estimuladoras del NTS para reducir el flujo de salida simpático. El NTS también recibe señales de los receptores estimuladores en los riñones y el músculo esquelético e integra una amplia diversidad de señales procedentes de los centros estimuladores e inhibidores en otras regiones del encéfalo, como el área postrema, que no presenta barrera hematoencefálica. El área postrema es extremadamente sensible a la Ang II circulante, que actúa para atenuar el efecto inhibidor del NTS, incrementando así el flujo de salida del NTS dependiente del NVLR. La entrada sensitiva procedente de las neuronas aferentes de los quimiorreceptores periféricos excitadores en el riñón y el músculo esquelético también provoca un aumento del flujo de salida simpático dependiente del NVLR o lo mantienen igual. Los estudios de la hipertensión en modelos animales han aclarado la función de estos grupos neuronales en el control de la PA. Por ejemplo, la ablación del NTS en ratas normotensas produce un aumento del flujo

16

Capítulo 2

de diversos factores tróficos, como el TGF-b, el factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 y los factores de crecimiento fibroblástico. En estudios clínicos se han puesto de manifiesto correlaciones positivas entre las concentraciones de noradrenalina circulante, la masa ventricular izquierda y la reducción de la distensibilidad de la arteria radial (un indicador de hipertrofia vascular).1 En consecuencia, los mecanismos simpáticos contribuyen al desarrollo de LOD, así como a la patogenia de la hipertensión. La estimulación nerviosa simpática renal está aumentada en personas hipertensas. La infusión del antagonista a-adrenérgico fentolamina en la arteria renal activa el flujo sanguíneo renal en mayor medida en hipertensos que en normotensos, lo que concuerda con la función del mayor tono simpático en el control de la resistencia vascular renal.2 En modelos animales, la estimulación directa del nervio renal induce reabsorción tubular renal de sodio y agua, y disminuye su excreción en la orina, lo que da lugar a una expansión del volumen intravascular y a un aumento de la PA. Las valoraciones directas de la actividad nerviosa simpática renal han demostrado de forma coherente que se produce un aumento de la activación en modelos animales de hipertensión mediada genéticamente e inducida de forma experimental, en los que la desnervación evita o invierte dicha hipertensión. Todas estas líneas de evidencias confirman la función del aumento de la activación simpática del riñón en la patogenia de la hipertensión. La actividad del SNS periférico está incrementada en gran medida en pacientes con insuficiencia renal, en comparación con la de las personas normotensas sanas emparejadas por edad con función renal normal.2 Este aumento no se observa en pacientes que se han sometido a una nefrectomía bilateral, lo que indica que la hiperactividad simpática observada en sujetos con insuficiencia renal está causada por una señal neurógena que se origina en los riñones que presentan insuficiencia. El mecanismo de señalización específico implicado aún ha de identificarse. Los fármacos simpaticolíticos y los antagonistas a y b-adrenérgicos de acción central son eficaces en la reducción de la PA en pacientes con hipertensión primaria, lo que ofrece una evidencia indirecta de la importancia de los mecanismos simpáticos en la fase de mantenimiento de la hipertensión en el ser humano.18 La disminución del uso de estos fármacos en el tratamiento de la hipertensión encuentra explicación en problemas relacionados con los efectos adversos que los mismos provocan y en los resultados de los estudios de valoración, más que en su falta de eficacia en la reducción de la PA. La exposición a estrés psicosocial aumenta el flujo de salida simpático y la vasoconstricción inducida por estrés repetitivo da lugar, en ocasiones, a hipertrofia vascular, la cual, a su vez, induce incrementos progresivos de la resistencia periférica y de la PA.19 Esta progresión contribuye, en ocasiones, al aumento de la prevalencia de la hipertensión en grupos de nivel socioeconómico bajo, dado que en ellos es más frecuente que se registren elevados grados de estrés psicosocial asociados a la vida cotidiana. Las personas con antecedentes familiares de hipertensión presentan un incremento de las respuestas vasoconstrictora y simpática a los factores estresantes de laboratorio, como los utilizados en las pruebas de respuesta presora al frío y de estrés mental, que pueden predisponerlas al desarrollo de hipertensión. Ello resulta especialmente significativo en jóvenes afro­ americanos.20 Las respuestas exageradas al estrés pueden contribuir a que se produzca un aumento de la prevalencia de la hipertensión en este grupo.

Sensibilidad a la sal El exceso de sal en la dieta produce efectos inadecuados sobre el sistema CV y los riñones. En estudios realizados hace más de 50 años se demostró que las ratas alimentadas con dietas de alto contenido en sal presentaban incrementos paralelos de las tasas de PA y muerte. En importantes ensayos desarrollados en pacientes hipertensos se ha constatado que la reducción de la ingesta de sodio en la dieta disminuye tanto la PA como el riesgo de mortalidad por enfermedad CV a largo plazo.21,22 Un metaanálisis de ensayos aleatorizados sobre los efectos de la reducción de la ingesta de sodio en la dieta en la PA mostró que pequeñas reducciones de dicha ingesta, valoradas por excreción de sodio en orina de 24 h, disminuían la PA en 5/2,7 mmHg en personas hipertensas.23 Por el contrario, los pacientes con hipertensión resistente parecían ser más sensibles a la sal. En un estudio realizado en sujetos con hipertensión resistente sometidos a un régimen antihipertensivo estable, que incluía un diurético y un bloqueante del SRAA, una dieta baja en sal (46 mmol/día) tomada durante 1 semana redujo la PA medida de forma ambulatoria en 20,1/9,8 mmHg.24 La sensibilidad a la sal, manifestada

FIGURA 2-4  Mecanismos de elevación de presión arterial inducida por la sal y de lesión de órganos diana. El incremento de sal en la dieta activa las fuerzas de cizallamiento y estimula la producción de factor de crecimiento transformador b (TGF-b) y de óxido nítrico (NO). En un contexto de aumento de la tonicidad y en presencia de aldosterona, la producción de NO se suprime, lo que da lugar a actividad sin oposición del TGF-b. En última instancia, estos cambios determinan un aumento de la presión arterial y la lesión de órganos diana. (Reproducido a partir de Sanders PW. Vascular consequences of dietary salt intake. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297:F237-243.)

en aumentos de la PA en respuesta a una carga de sodio, es más habitual en determinados grupos (p. ej., ancianos, afroamericanos), pero no puede predecirse mediante las pruebas bioquímicas de rutina. El exceso de sal en la dieta da lugar a una elevación de la PA o de las LOD a través de diferentes mecanismos (fig. 2-4). El deterioro de la función renal asociado a la edad limita la capacidad del riñón para excretar la carga de sodio, lo que en parte explica el fenómeno de la mayor sensibilidad a la sal en ancianos.25 En mujeres, la disminución de estrógenos que sigue a la menopausia elimina los efectos natriuréticos de estas hormonas, así como su función en el favorecimiento de la síntesis de NO y la inhibición de la expresión de los receptores de Ang II.26 Otros factores, como los polimorfismos en el gen de la ECA y el aumento de las contracciones de la bomba de sodio en el riñón, también están implicados en la patogenia de la sensibilidad a la sal y en la consiguiente elevación de la PA.25,27 En la PA, la sensibilidad a la sal es mediada por activación de los sistemas nervioso central y periférico. En estudios realizados en ratas con hipertensión espontánea se ha identificado el mecanismo de la hipertensión sensible a la sal de mediación neural.2 Según este modelo, la sal de la dieta eleva la PA al reducir la liberación de noradrenalina por parte de las terminaciones nerviosas en el área hipotalámica anterior (AHA), lo que hace disminuir la activación de las neuronas simpático-inhibidoras locales. Por su parte, esto determina un aumento del flujo de salida simpático y de la PA. Dos mecanismos contribuyen al desarrollo de este efecto: 1) la reducción de la entrada noradrenérgica en el AHA a través de vías barorreflejas, y 2) la inhibición local de la liberación de noradrenalina en el AHA por acción del ANP neuromodulador. El aumento del sodio en la dieta también tiene importantes efectos sobre el tono y la estructura vasculares. Ratas alimentadas con una dieta rica en sal experimentan un aumento regulado de la citocina profibrótica/proinflamatoria TGF-b en la vasculatura.28 El TGF-b estimula la hipertrofia de las CMLV y el depósito de moléculas de matriz extracelular, incluidas las de colágeno, e inhibe la actividad de la metaloproteinasa de matriz, al mismo tiempo que tiende a estabilizar la matriz extracelular en la vasculatura. La administración de anticuerpos anti-TGF-b a ratas Dahl sensibles a la sal produce una reducción tanto de la PA como de la fibrosis vascular.29 Por otra parte, con el envejecimiento se registra una disminución en la actividad de las bombas de trifosfato de adenosina de sodio-potasio y calcio, lo que determina un aumento del

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Tono y remodelado vasculares Los pacientes hipertensos presentan mayores respuestas vasoconstrictoras a la noradrenalina infundida que los controles normotensos.1 Las concentraciones elevadas de noradrenalina circulante suelen reducir de forma regulada los receptores noradrenérgicos en personas normotensas, pero no en paciente hipertensos, lo que induce mayor sensibilidad a la noradrenalina, un aumento de la resistencia vascular periférica y una elevación de la PA. El nivel de respuesta vasoconstrictora a la noradrenalina también está aumentado en la descendencia de los padres hipertensos en comparación con los controles que no tienen antecedentes familiares de hipertensión, lo que indica que la hipersensibilidad puede ser heredada y no una simple consecuencia de la PA alta. La resistencia vascular periférica está elevada en la hipertensión, debido a alteraciones en la estructura, las propiedades mecánicas y la función de las arterias pequeñas. El remodelado de estos vasos contribuye al desarrollo y mantenimiento de la PA alta y de la LOD asociada.2 La resistencia periférica es determinada por vasos precapilares, como las arteriolas (arterias que presentan una sola capa de células de músculo liso) y las pequeñas arterias (con diámetros de luz < 300 mm). La resistencia elevada en pacientes hipertensos se relaciona con rarefacción (disminución del número de vasos conectados en paralelo) e incremento de la relación pared-luz, lo que da lugar a un estrechamiento de la luz de los vasos de resistencia. El examen de muestras de biopsia de piel del glúteo obtenidas de pacientes con hipertensión esencial no tratada ha revelado de modo uniforme una reducción de las superficies luminales y un aumento del cociente capa media:luz, sin incremento de la superficie de la media en los vasos de resistencia (remodelado eutrópico interno). Estos cambios están presentes incluso en personas con prehipertensión, lo que indica que el remodelado vascular comienza en etapas tempranas de la vida, por lo que es anterior al desarrollo de la hipertensión fija. Es necesaria una investigación más detallada de esta cuestión. El tratamiento antihipertensivo con diversos tipos de fármacos, como IECA, ARA y antagonistas del calcio (AC), puede normalizar la estructura de los vasos de resistencia, mientras que el remodelado vascular desfavorable es progresivo en personas con hipertensión no controlada.31 Por el contrario, el tratamiento con b-bloqueantes no revierte el remodelado de los vasos de resistencia, aunque reduzca eficazmente la PA.1 Aún está por determinar si los fármacos antihipertensivos que normalizan la estructura de los vasos de resistencia son más eficaces en la prevención de la LOD y los episodios CV que los que disminuyen la PA sin afectar al remodelado vascular. La hipertensión también puede ser revertida con rapidez mediante maniobras agudas (p. ej., despinzamiento del modelo de Goldblatt de una pinza-un riñón) que no afectan a la hipertrofia o al remodelado vasculares.2 Por otra parte, varias observaciones, como la disociación entre los efectos reductores de la PA y estructurales de los fármacos antihipertensivos y la capacidad de la Ang II de inducir remodelado vascular cuando se infunde en dosis subpresoras, indican que la estructura alterada de los vasos de resistencia que se observa en la hipertensión no es consecuencia estricta de la elevación de la PA y no es suficiente para mantenerla. En la actualidad se está estudiando, no sin controversia, hasta qué punto el tono y la estructura de los vasos de resistencia desempeñan una función directa en el ajuste de la PA y en la patogenia de la hipertensión. El tono vascular es regulado por la fosforilación y la desfosforilación de las cadenas ligeras de miosina (CLM) en las CMLV.32 Las anomalías en las proteínas de la vía contráctil en las CMLV pueden alterar el tono vascular y producir hipertensión en modelos animales. Por ejemplo, las CMLV de ratones con anomalías en el canal de K+ activado por Ca2+−

(BKCa2+) de alta conductancia, un importante regulador de la relajación vascular, inducen contracción vascular anómala e hipertensión. El BKCa2+ es activado por la proteína cinasa dependiente de monofosfato de guanosina cíclico (PKG) y por chispas de Ca2+ locales, e induce hiperpolarización de las CMLV, una disminución de la entrada de Ca2+ y relajación. Los modelos murinos en los que estos procesos de activación del BKCa2+ se alteran también dan lugar a disfunción de la contractilidad vascular e hipertensión. Los abridores selectivos de los canales endoteliales activados por el calcio de conductancia intermedia y pequeña (IKCa2+ y SKCa2+, respectivamente) mejoran la función endotelial y reducen la PA en ratones con hipertensión inducida por Ang II.33 Los receptores acoplados a la proteína G que afectan a la contracción de las CMLV, movilizando el Ca2+ intracelular y activando la CLM cinasa, activan también la rho/rho cinasa, que aumenta la sensibilidad al calcio e inhibe la miosina fosfatasa, incrementando así la respuesta constrictora, con lo que evita la desfosforilación de las CLM.34 Por otra parte, las rho cinasas son los principales mediadores en los efectos vasoconstrictores de la ET y la Ang II. La rho cinasa es una nueva diana terapéutica en el tratamiento y sus inhibidores (p. ej., fasudil, Y-27632) reducen la PA.34 El fasudil está siendo probado en ensayos clínicos para el tratamiento de la hipertensión, el vasoespasmo y el remodelado cardíaco. Los experimentos de trasplante cruzado con riñones de ratones no modificados y emparejados genéticamente y ratones Agtr1a homocigóticos, destinados a conseguir la rotura dirigida del locus del gen codificante en el receptor, han puesto de manifiesto que la ausencia de los receptores AT1A en el riñón y en los órganos extrarrenales determina una reducción equivalente a ∼ 20 mmHg en la PA.35 Así pues, los receptores AT1A en tejidos no renales realizan una contribución no redundante a la PA, que es similar en magnitud a la de los receptores AT1A renales. Los animales que carecen de receptores AT1A, tanto renales como extrarrenales, presentan una PA incluso más baja, lo que corrobora la existencia de mecanismos independientes. Experimentos de bloqueo de la aldosterona han puesto de manifiesto que los efectos de la PA que inducen deleción de los receptores AT1A extrarrenales no pueden ser explicados solo por las alteraciones en la excreción de aldosterona. Estos hallazgos refrendan el principio general de que las anomalías primarias en la función de las células vasculares pueden causar directamente un tono vascular anómalo y trastornos de la regulación de la PA, como hipertensión, al tiempo que ponen en duda la noción según la cual las causas genéticas de la variación de la PA se limitan al riñón. La investigación llevada a cabo sobre este aspecto se centra en los genes candidatos no renales que influyen en la PA en el ser humano. Estudios de ligamiento en todo el genoma han identificado locus asociados a hipertensión que contienen tales genes candidatos, entre los que se cuentan los de las Rho cinasas (ROCK1) y la subunidad b del canal BK. Se requieren estudios más detallados para establecer su significación fisiopatológica en poblaciones humanas

Enfermedad microvascular renal: un hipotético mecanismo fisiopatológico unificador La hipótesis –originalmente propuesta por Henke, Lubarsch y Goldblatt– según la cual la enfermedad microvascular renal primaria puede ser responsable del desarrollo de hipertensión ha sido recuperada por Johnson et al.36 y puesta a prueba en diversos modelos animales. Los autores citados plantearon la hipótesis de que el desarrollo de la hipertensión esencial se produce en dos fases: 1. Factores tales como la hiperactividad del SNS o el SRAA o la hiperuricemia de origen dietético o genético producen episodios de vasoconstricción renal. Durante esta fase inicial, la hipertensión es dependiente de la renina y resistente a la sal, mientras que el riñón es normal. 2. En última instancia, como consecuencia de la isquemia inducida por la vasoconstricción crónica, se desarrolla una arterioloesclerosis preglomerular, asociada a la inflamación resultante del flujo de entrada de leucocitos y a la generación local de especies reactivas del oxígeno y Ang II. La generación local de Ang II en los sitios de lesión renal ha sido señalada como posible estímulo de alteraciones estructurales (enfermedad microvascular renal) y efectos hemodinámicos adversos (aumento de la resistencia vascular, bajo coeficiente de ultrafiltración y disminución de la filtración de sodio), dando lugar a una forma

Capítulo 2  Patogenia de la hipertensión

calcio intracelular, de la vasoconstricción y de la resistencia vascular, que contribuye a la sensibilidad a la sal en pacientes hipertensos.2 El aumento de la sal en la dieta estimula la producción de NO, que a su vez induce una dilatación de la arteriola eferente y un incremento de la excreción de sal en el riñón. Asimismo, el NO atenúa los efectos del exceso de sal en la dieta sobre la producción de TGF-b. Tales efectos son mediados por la fosforilación de la NOS-3 por la Akt en respuesta al estrés de cizallamiento derivado del aumento del volumen intravascular resultante de la carga de sodio.30 Estas adaptaciones fisiológicas al aumento de la carga de sodio se pierden en presencia de una disfunción endotelial (con aumento de la actividad o la producción de NO), como la que se registra con el envejecimiento o la hipertensión, con la consiguiente actividad de TGF-b sin oposición (v. fig. 2-4).

18 de hipertensión sensible a la sal y dependiente del volumen y de los riñones. Aunque esta vía se asocia a muchas de las teorías establecidas sobre la patogenia de la hipertensión, aún debe ser confirmada en el ámbito de la patología humana.

Ácido úrico Capítulo 2

La hiperuricemia se asocia a hipertensión y enfermedad CV en el ser humano, aunque no está claro si es un factor de riesgo independiente, con función patógena en la enfermedad CV, o si solo se trata de un indicador de los factores de riesgo CV asociados, como la resistencia a la insulina, la obesidad, el uso de diuréticos, la hipertensión y la nefropatía. En el ser humano, la hiperuricemia se relaciona con vasoconstricción renal y guarda una correlación positiva con la ARP en pacientes hipertensos, lo que indica que el ácido úrico puede tener efectos adversos mediados por un SRAA activado. Por otro lado, se ha citado la hiperuricemia derivada del tratamiento con diuréticos como factor de riesgo de episodios de enfermedad CV. El ensayo del Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) constató que los participantes que desarrollaron hiperuricemia mientras eran tratados con clortalidona experimentaron episodios de enfermedad CV con una frecuencia similar a la registrada en el grupo placebo.37 El ensayo Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) determinó que la concentración sérica basal de ácido úrico se asociaba a un aumento del riesgo de episodios de enfermedad CV en mujeres, incluso después del ajuste de los factores de riesgo concomitantes, como el uso de diuréticos tiacídicos, que fueron similares en las dos ramas aleatorizadas del estudio.38 El tratamiento con el ARA uricosúrico losartán atenuó la elevación relacionada con el tiempo del ácido úrico sérico en el ensayo LIFE, en el que el 27% del efecto del tratamiento fue atribuible a un criterio de valoración de enfermedad CV combinado. En general, las concentraciones séricas de ácido úrico se correlacionan con una disminución de la filtración glomerular (FG) y han de ser ajustadas para estas medidas, como se hizo en el estudio LIFE. En un modelo de roedores, el ácido único estimula el desarrollo de arteriolopatía aferente renal y de enfermedad tubulointersticial, y produce hipertensión. 39 En dicho modelo, la hiperuricemia leve inducida por un inhibidor de la uricasa, el ácido oxónico, dio lugar a hipertensión asociada a un aumento de la expresión de renina por parte del aparato yuxtaglomerular y a una disminución de la expresión de la NO sintasa en las neuronas de la mácula densa. Las

FIGURA 2-5  Los factores neurohumorales, mecánicos y genéticos regulan la expresión de las proteínas de matriz extracelular y determinan un aumento de la rigidez arterial, de la resistencia periférica y de la presión arterial. MPM, metaloproteinasas de matriz. (Reproducido a partir de Briones AM, Arribas SM, Salaices M. Role of extracellular matrix in vascular remodeling of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19:187-194.)

lesiones renales y la hipertensión pueden ser prevenidas o revertidas mediante la reducción de las concentraciones de ácido úrico y con tratamiento mediante IECA, ARA, losartán o arginina, mientras que la hidroclorotiacida no evita la arteriolopatía, a pesar del control de la PA. Las observaciones de que el ácido úrico puede estimular la proliferación de CMLV, el estrés oxidativo y la expresión del SRAA, y de que es posible que estos efectos sean parcialmente bloqueados por captopril o losartán, proporcionan un mecanismo para explicar tales hallazgos.40 El hecho de que el ácido úrico presente efectos nefrotóxicos y promotores de la hipertensión similares en el ser humano es objeto de controversia y requiere una investigación más detallada al respecto. El ácido úrico protege de la reducción de NO en presencia de oxidantes y es considerado por algunos investigadores como antioxidante. Otros, en cambio, han mostrado que el ácido úrico se comporta como antioxidante fuera de la célula, pero tiene efectos intracelulares prooxidantes, mediados por estimulación de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa.41 El tratamiento con alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa, reduce la PA y las concentraciones séricas de ácido úrico en pacientes hipertensos con hiperuricemia asintomática.42 Se ha de precisar que el alopurinol inhibe la formación de los radicales libres que son generados en la conversión de la hipoxantina y la xantina en ácido úrico, así como que algunos investigadores han atribuido los efectos hipotensores a este efecto antioxidante, más que a la propia reducción del ácido úrico per se. Estos singulares hallazgos apuntan a la necesidad de ulteriores estudios sobre la función del ácido úrico en la patogenia de la hipertensión y la enfermedad CV en el ser humano y sobre su potencial como agente terapéutico.

Rigidez arterial La PA sistólica y la presión diferencial (PD) aumentan con la edad, sobre todo por pérdida de elasticidad (aumento de la rigidez) de las grandes arterias de conducción. En ellas, la arterioesclerosis es consecuencia del depósito de colágeno y de la hipertrofia de las células de músculo liso, así como del adelgazamiento, de la fragmentación y de la rotura de las fibras de elastina en la túnica media (fig. 2-5).25 Además de estas anomalías estructurales, la disfunción endotelial, que se desarrolla con el tiempo, tanto por el envejecimiento como por la hipertensión, contribuye funcionalmente a la mayor rigidez arterial en personas ancianas con hipertensión sistólica aislada.25

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diastólica. Todo ello puede comprometer la presión de perfusión coronaria. La aceleración de la velocidad de la onda de pulso contribuye al aumento de la PA sistólica y la PD, y a la reducción de la PA diastólica que se registran en los ancianos (v. fig. 2-6). Este fenómeno se ve acentuado en personas hipertensas. La elevación de la PA sistólica aumenta las demandas metabólicas cardíacas y predispone al desarrollo de hipertrofia del ventrículo izquierdo y a insuficiencia cardíaca (IC). La PD está estrechamente relacionada con la presión sistólica y se asocia a enfermedad ateroesclerótica avanzada y a episodios CV, como infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular. Por encima de los 50 años de edad, se cree que la PD es mejor factor predictivo de riesgo de enfermedad CV que la PA sistólica o diastólica.44 La mayoría de los fármacos antihipertensivos actúan sobre las arterias musculares periféricas, más que sobre los vasos de conducción central, y reducen la PD mediante efectos indirectos sobre la amplitud y la frecuencia de las ondas de pulso reflejadas. La nitroglicerina induce significativas disminuciones en la reflexión de las ondas, en la PA sistólica central y en la carga del ventrículo izquierdo, sin alterar la PA sistólica o diastólica en la periferia. Los fármacos vasodilatadores que atenúan la rigidez de las arterias periféricas, como los IECA y los AC, también reducen la reflexión de la onda de pulso y, en consecuencia, el aumento de las presiones sistólicas aórtica central y ventricular izquierda, con independencia de la correspondiente disminución de la PA sistólica en la periferia. Se ha demostrado que fármacos antihipertensivos de diversos tipos reducen tanto la PA sistólica como la morbilidad y la mortalidad por enfermedad CV en pacientes con hipertensión sistólica aislada.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona El SRAA es el mecanismo más minuciosamente estudiado de regulación de la PA y del volumen sanguíneo, y se ha demostrado que el desarrollo de antagonistas farmacológicos a sus diversos componentes es de gran utilidad en el tratamiento de la hipertensión y de las LOD asociadas (fig. 2-7).2 La renina es una aspartilo proteasa que es sintetizada como precursor inactivo –prorrenina–, principalmente en las células yuxtaglomerulares que rodean la arteriola aferente del glomérulo. La renina es activada por descomposición proteolítica de un péptido N-terminal mientras aún está en el riñón. Tanto la prorrenina como la renina activada se almacenan en gránulos en el aparato yuxtaglomerular y son liberadas de forma regulada en respuesta a diversos estímulos, como las reducciones de la PA o de la presión intersticial renal a través de barorreceptores yuxtaglomerulares intrínsecos, la activación en el SNS de los nervios renales y/o la estimulación de la mácula densa por

FIGURA 2-6  Naturaleza de las ondas reflejas y velocidad de la onda de pulso. Las ondas de presión del corazón se desplazan hacia delante a lo largo del árbol arterial y son reflejadas de nuevo hacia el corazón, desde los puntos de ramificación, las áreas de aumento de la rigidez arterial y las arteriolas de alta resistencia en la periferia. En ancianos con arterias rígidas, las ondas reflejas llegan antes al corazón, lo que induce un aumento de la presión arterial sistólica y de la presión diferencial. (Reproducido a partir de Acelajado MC, Oparil S. Hypertension in the elderly. Clin Geriatr Med. 2009;25:391-412.)

Capítulo 2  Patogenia de la hipertensión

La reducción de la síntesis o liberación de NO, tal vez relacionada con la pérdida de función endotelial y con la disminución de la NO sintasa endotelial (eNOS), contribuye al adelgazamiento de los vasos de conducción.43 La importancia funcional de la carencia de NO en la hipertensión sistólica aislada se ve refrendada por la capacidad de los donantes de NO, como los nitratos, de aumentar la elasticidad y la distensibilidad arteriales y de reducir la PA sistólica sin aminorar la diastólica. Otros factores que disminuyen la elasticidad arterial central, como la carencia de estrógenos, la ingesta elevada de sal, el consumo de tabaco, las concentraciones elevadas de homocisteína y la diabetes, pueden intervenir y dañar el endotelio. La presión de distensión de los vasos de conducción es un importante factor determinante de la rigidez. El contenido de doble fase (elastina y colágeno) de los elementos que soportan la carga en la media es responsable del comportamiento de estos vasos cuando son sometidos a tensión. A bajas presiones, el estrés es conducido casi enteramente por las laminillas distensibles de elastina; a presiones elevadas, las fibras de colágeno menos distensibles son reclutadas, por lo que los vasos se muestran más rígidos. Los vasos de conducción se ven relativamente poco afectados por los mecanismos vasodilatadores neurohumorales. La vasodilatación es producida por un aumento de la presión de distensión y se asocia a un incremento de la rigidez. A la inversa, los vasos de conducción responden a los estímulos vasoconstrictores, como la electroestimulación nerviosa y la infusión de noradrenalina. El incremento de la rigidez arterial contribuye a la notable PD que habitualmente se observa en ancianos hipertensos, debido al aumento de la velocidad de la onda de pulso.25 Con cada latido cardíaco, se genera una onda de presión (pulso), que se desplaza del corazón a la periferia a una velocidad finita, dependiente de las propiedades elásticas de las arterias de conducción. La onda de pulso es reflejada en cualquier punto de discontinuidad del árbol arterial y regresa a la aorta y al ventrículo izquierdo. El momento de la reflexión de la onda depende de las propiedades elásticas y de la longitud de las arterias de conducción. En personas jóvenes (fig. 2-6), la velocidad de onda de pulso es relativamente lenta (en torno a 5 m/s) y la onda reflejada alcanza la válvula aórtica tras el cierre, lo que da lugar a una elevación de la PA diastólica y a una mayor perfusión coronaria. En personas de edad avanzada, en especial si son hipertensas, la velocidad de onda de pulso está considerablemente incrementada (es de unos 20 m/s), debido a la rigidez arterial central, lo que hace que la onda reflejada alcance la válvula aórtica antes del cierre, con el consiguiente aumento de la PA sistólica, de la PD y de la poscarga, y con la disminución de la PA

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Capítulo 2 FIGURA 2-7  Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). La renina, el elemento determinante del SRAA, descompone el angiotensinógeno para formar angiotensina I, que, a continuación, es convertida por la enzima conversora de angiotensina en angiotensina II (Ang II). Esta es el principal mediador de los efectos del SRAA sobre la presión arterial y la lesión de órganos diana. La Ang II eleva de forma regulada la expresión del gen CYP11B2, con lo que se incrementa la producción de aldosterona sintasa (ALDOS), la enzima que cataliza la formación de aldosterona. ACTH, cor­ ticotropina; ADH, hormona antidiuréti­ ca; AT1, receptor de angiotensina II de tipo 1; GH, hormona del crecimiento; TSH, hor­ mona tiroestimulante. (Reproducido a partir de Tomaschitz A, Pilz S, Ritz E, et al. Aldosterone and arterial hypertension. Nat Rev Endocrinol. 2010;6:83-93.)

disminución de la liberación de sodio tubular distal. Es importante reseñar que el mecanismo principal por medio del cual el SRAA interviene en el desarrollo de cambios agudos en la homeostasis de la PA y del volumen es la regulación de la liberación de renina a la circulación. Se ha comunicado que las concentraciones de renina circulante, evaluadas en función de la ARP, es un factor de riesgo independiente de IM (para la PA). Aunque este dato no se ha demostrado uniforme, parece apuntar la interesante posibilidad de que la renina pueda ejercer otras acciones, además de la regulación de la PA. El hallazgo de un receptor específico para las moléculas de renina (y prorrenina) es compatible con la interpretación según la cual la renina per se puede tener una importancia que transcienda la de sus productos catalíticos.45 La renina descompone el angiotensinógeno para producir un decapéptido biológicamente inactivo, la angiotensina I (Ang I). Por acción de varias enzimas, entre las que se cuentan la ECA y las serina proteasas quimasa y catepsina G, la Ang I se convierte en el octapéptido Ang II, responsable de la mayor parte de la actividad biológica del sistema.2 Además, las enzimas no renínicas, como la tonina y la catepsina, pueden generar directamente Ang II a partir del angiotensinógeno. La ECA2, una metaloproteasa de cinc que comparte el 42% de homología con el sitio de catálisis de la ECA, es expresada en las células endoteliales del corazón, de los riñones y de los testículos, y actúa como carboxipeptidasa para convertir la Ang II en Ang (1-7) y la Ang I en Ang (1-9).2 La ECA2 es insensible a los IECA.

Las Ang I y II pueden ser digeridas en diversas localizaciones por acción de las angiotensinasas, peptidasas que eliminan secuencialmente los aminoácidos del término amino (aminopeptidasas) o del término carboxilo (carboxipeptidasas), o bien que rompen los enlaces peptídicos en el interior de la molécula (endopeptidasas). Los fragmentos de péptido resultantes se encuentran en la circulación y desempeñan funciones que pueden ser distintas de las de la Ang II. Por ejemplo, la Ang III (péptido 2-8) realiza funciones distintas de las de la Ang II, mientras que la Ang IV (péptido 3-8) puede unirse selectivamente a un nuevo receptor (AT4) y estimular la liberación de inhibidor del activador del plasminógeno I (PAI-I), un potente fármaco antitrombolítico. El péptido Ang (1-7) se une al receptor Mas AT1-7, para estimular la vasodilatación, y aumenta la FG, la inhibición de la Na+/K+-ATPasa y la disminución regulada de los receptores AT1.46 El péptido Ang (1-7) puede ser generado a partir de la Ang I, la Ang (1-9) y la Ang II, principalmente en el riñón, por acción de la carboxipeptidasa ECA2, y por diversas endopeptidasas, como la neprilisina, la prolil endopeptidasa y la timet oligopeptidasa. En estudios preclínicos se ha constatado que las concentraciones de ECA2 y Ang (1-7) aumentan durante la inhibición del SRAA clásico con un IECA o un ARA, lo que indica que la activación de la ECA2 y la generación anterógrada del péptido Ang (1-7) pueden oponerse a los efectos de la activación del SRAA clásico. Aún no se ha determinado con precisión la significación biológica de estos nuevos péptidos en el ser humano.

Angiotensina II y estrés oxidativo La Ang II aumenta el riesgo CV en parte estimulando la producción de oxidante. La hipertensión asociada a infusión crónica de Ang está asociada al aumento regulado de la subunidad p22phox del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) vascular, uno de los componentes de la enzima oxidativa NADPH oxidasa (fig. 2-8). La activación de la NADPH oxidasa dependiente del receptor de Ang II se asocia a un mayor nivel de formación del oxidante anión superóxido (O2−), que reacciona fácilmente con el NO para formar el oxidante peroxinitrito (ONOO−). La consiguiente reducción de la bioactividad del NO puede constituir un mecanismo adicional que explique la mayor respuesta vasoconstrictora

FIGURA 2-8  La formación de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa vascular dependiente de las especies reactivas del oxígeno (ROS), potenciada por la angiotensina II, da lugar a la formación de peroxinitrito (ONOO−). Este proceso reduce las reservas de óxido nítrico (NO) en el endotelio y las células de músculo liso vascular (CMLV), con la consiguiente disfunción vascular. AT1, receptor de angiotensina II de tipo 1; CE, células endoteliales; GPx-1, glu­ tatión peroxidasa 1; MC, mitocondrias; MitoQ10, antioxidante dirigido a la mitocondria; MR, receptores de mineralocorticoides; NOX, óxido nítrico sintasa; SOD, superóxido dismutasa; Trx, tiorredoxina 2. (Reproducido a partir de Datla SR, Griendling KK. Reactive oxygen species, NADPH oxidases, and hypertension. Hypertension. 2010;56:325-330.)

a la Ang II en la hipertensión. La NADPH oxidasa también puede desempeñar una función importante en la respuesta hipertrófica a la Ang II, ya que la transfección estable de las CMLV con la hebra no codificante del p22phox inhibe la síntesis de proteínas estimulada por Ang II. Otras respuestas vasculotóxicas a la Ang II que son desencadenadas por la activación de la NADPH oxidasa son la oxidación del colesterol de lipoproteínas de baja densidad y el incremento de la expresión del ARNm para la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) y la molécula de adhesión vascular 1 (VCAM-1), asociando de este modo la activación del SRAA al desarrollo de ateroesclerosis.2 Los IECA y los ARA limitan las reacciones oxidativas en la vasculatura bloqueando la activación de la NADPH oxidasa.2 Estos hallazgos han servido de base para formular la hipótesis según la cual los IECA y los ARA pueden tener efectos vasoprotectores de importancia clínica, más allá de la mera disminución de la PA. Tal hipótesis se ha visto refrendada por diversos estudios clínicos aleatorizados importantes, expuestos más adelante en este volumen (v. capítulos 20 y 21).

Aldosterona La aldosterona es una hormona esteroidea sintetizada sobre todo, si no exclusivamente, en la zona glomerular de la corteza suprarrenal, bajo la influencia del potasio, la Ang II y la corticotropina. Actúa como regulador fisiológico del equilibrio de la sal y del agua (fig. 2-9). En el riñón, la aldosterona activa los receptores mineralocorticoides (MR) para modular la transcripción de genes y promover la reabsorción de sodio y la excreción de potasio (los llamados efectos genómicos). Dado que los MR actúan como factores de transcripción, uniéndose a los elementos de respuesta en las regiones promotoras de los genes diana en dirección 3’, así como a los correguladores, y modulando, por tanto, la transcripción de genes, estos efectos genómicos suelen tardar varias horas en hacerse manifiestos. La aldosterona presenta importantes efectos no genómicos fisiológicos y fisiopatológicos sobre el corazón, los vasos sanguíneos, los riñones, el hígado, y las células b pancreáticas. Estos efectos no genómicos son mediados por estimulación de los MR de alta afinidad en la membrana celular que activan las moléculas de segundos mensajeros intracelulares, como el calcio y el monofosfato de adenosina cíclico, o fosforilan las moléculas de señalización, como la proteína cinasa C, el receptor de factor de crecimiento epidérmico y los miembros de la familia MAPK.50 Los efectos no genómicos son inmediatos y entre ellos están la regulación del estado de oxidorreducción, los cationes intracelulares, el volumen celular, la señalización celular y la vasodilatación mediada por el endotelio.

Capítulo 2  Patogenia de la hipertensión

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21 La Ang II actúa principalmente sobre dos receptores. Cuando se activa, el receptor AT1 produce vasoconstricción, liberación de aldosterona, activación simpática central, retención de sal y agua, y otros fenómenos que tienden a elevar la PA y a producir hipertrofia o hiperplasia en las células diana. Por el contrario, el receptor AT2 media la liberación de NO, la vasodilatación, la diferenciación y la apoptosis celulares, y la inhibición del crecimiento celular.47 Los nuevos receptores que se unen a los demás péptidos de la Ang aún no se han clonado y no son plenamente aceptados por el conjunto de los investigadores. La Ang II eleva la PA a través de diversos mecanismos, entre los que se cuentan la constricción de los vasos de resistencia, la estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, la reabsorción de sodio tubular renal (directa e indirectamente a través de la aldosterona), la estimulación de la sed y la liberación de hormona antidiurética, y la potenciación del flujo de salida simpático desde el encéfalo.2 Asimismo, la Ang II induce hipertrofia e hiperplasia de las células cardíacas y vasculares, directamente, por medio de la activación del receptor AT1, e indirectamente, por estimulación de la liberación de diversos factores de crecimiento y citocinas. La activación del receptor AT1 estimula varias tirosina cinasas que, a su vez, fosforilan los residuos de tirosina en numerosas proteínas, lo que produce vasoconstricción, y crecimiento y proliferación celulares. La activación del subtipo de receptores AT2 estimula una fosfatasa que inactiva la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK), una enzima fundamental implicada en la transducción de señales emitidas por el receptor AT1. Así pues, la activación del receptor AT2 se opone a los efectos biológicos de la del receptor AT1 e induce vasodilatación, inhibición del crecimiento y diferenciación celular.2 La función fisiológica del receptor AT2 en el ser humano adulto no está clara, aunque se cree que se desarrolla bajo condiciones de estrés (p. ej., lesión vascular, isquemia o reperfusión). Cuando se administra un ARA (bloqueante selectivo de AT1), el riñón libera renina debido a la eliminación de la inhibición de la retroalimentación por parte de la Ang II. Ello da lugar a un aumento de la Ang II, que es derivada al receptor AT2, facilitando así la vasodilatación y la atenuación del remodelado vascular desfavorable. La expresión del receptor AT2 se asocia al estado de crecimiento y desarrollo fetal. Durante la embriogenia y el desarrollo fetal, el receptor AT2 se expresa en grandes cantidades, mientras que dicha expresión se ve reducida en el período posnatal. En modelos animales se han registrado evidencias de que la expresión del receptor AT2 es aumentada de forma regulada en diversas alteraciones patológicas, como la lesión vascular, la reducción de sodio, el estado post-IM y la IC, mientras que es reducida de forma regulada en la DM. No obstante, en el ser humano adulto aún no se ha determinado con claridad el proceso de regulación del gen del receptor AT2. La producción local de Ang II en diversos tejidos, como los de los vasos sanguíneos, el corazón, las glándulas suprarrenales y el encéfalo, está controlada por la ECA y otras muchas enzimas, incluidas las serina proteinasas quimasa y la catepsina G.2 La actividad del SRAA local y las vías alternativas a la formación de Ang II pueden realizar una importante contribución al remodelado de los vasos de resistencia y al desarrollo de LOD (como hipertrofia del ventrículo izquierdo, IC, ateroesclerosis, accidente cerebrovascular, nefropatía terminal, IM y aneurisma arterial) en personas hipertensas. Por otro lado, la activación del receptor de renina por parte de la prorrenina o la renina estimula las señales profibróticas independientes de la Ang II, lo que apunta a un nuevo mecanismo fisiopatológico que es independiente de las propiedades catalíticas de la renina.48 Son necesarios estudios más detallados que evalúen la función del receptor de renina en la patogenia de la enfermedad en el ser humano.

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Capítulo 2 FIGURA 2-9  Mecanismos de hipertensión arterial mediados por aldoste­ rona. ACTH, corticotropina; EHH, eje hi­ potalámico-hipofisario; SNS, sistema ner­ vioso simpático; SRAA, sistema renina-angio­ ­tensina-aldosterona. (Reproducido a partir de Tomaschitz A, Pilz S, Ritz E, et al. Aldosterone and arterial hypertension. Nat Rev Endocrinol. 2010;6:83-93.)

Los MR pueden unirse tanto a mineralocorticoides como a 11b-hidroxiglucocorticoides. La enzima 11b-OH-esteroide deshidrogenasa II, que inactiva los glucocorticoides, se encuentra en elevadas concentraciones en el riñón, donde evita que dichos glucocorticoides estimulen los MR en la nefrona distal. Por el contrario, las concentraciones de 11b-OH-esteroide deshidrogenasa II son menores en el corazón, el músculo esquelético, el hígado y la grasa, lo que permite la estimulación de los MR por parte de los glucocorticoides circulantes. Ello resulta particularmente importante en contextos como los de la obesidad y el SCM, en los que los niveles de glucocorticoides circulantes son elevados. La activación de los MR por los glucocorticoides da lugar a fibrosis intravascular, perivascular e intersticial en el corazón, disfunción endotelial, inflamación y aumento del estrés oxidativo, todos los cuales contribuyen al desarrollo de hipertensión y LOD.51 En animales de experimentación, la espironolactona, antagonista no selectivo de la aldosterona, y la eplerenona, antagonista selectivo de la aldosterona (ASA), pueden prevenir y/o revertir la inflamación vascular y cardíaca, así como el subsiguiente depósito de colágeno. El tratamiento con espironolactona de los pacientes con IC reduce los niveles circulantes de aminopéptido N-terminal del procolágeno de tipo III, lo que indica un efecto antifibrótico. Por su parte, el tratamiento con eplerenona reduce las concentraciones de rho cinasa fosforilada (activa), así como los marcadores de estrés oxidativo, en modelos de rata. Ello también sucede en la administración de fasudil, lo que

supone que la fibrosis cardíaca puede ser mediada por la vía de la rho cinasa.52 La espironolactona y la eplerenona, el ASA mejor tolerado, se están empleando en el tratamiento de la hipertensión, de la IC y del IM agudo complicado por disfunción del VI o IC, debido a sus singulares efectos protectores de los tejidos. El exceso de aldosterona y la activación de los MR asociada pueden ser una causa y/o un factor de contribución a la hipertensión bastante más habitual de lo que se creía en el pasado. Históricamente, se consideró que la hipopotasemia era un requisito previo del hiperaldosteronismo primario, aunque en la actualidad se reconoce que numerosos pacientes que lo padecen no presentan concentraciones de potasio bajas. En consecuencia, el cribado del hiperaldosteronismo en sujetos hipertensos se ha ampliado y se ha puesto de manifiesto una mayor prevalencia del trastorno. Se han comunicado tasas de prevalencia de entre el 8 y el 32% según la población de pacientes sometida a cribado (mayores en consultas de derivación, en las que la población cuenta con una presencia superior de hipertensión resistente, y menores en consultas de atención primaria). En nuestra propia consulta de derivación, en la que se atiende a una elevada proporción de pacientes con hipertensión resistente, la prevalencia del exceso de aldosterona es del 24% y la PA en estos casos presenta una respuesta sorprendentemente alta a la espironolactona.53 Hay una contundente evidencia en el sentido de que el exceso de aldosterona influye en la hipertensión resistente, por sus efectos sobre el equilibrio de sodio y agua, la inflamación y el estrés oxidativo. Las

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Disfunción endotelial El NO es un potente vasodilatador, inhibidor de la adhesión y de la agregación plaquetarias y supresor de la migración y la proliferación de las CMLV. Es liberado por las células endoteliales normales en respuesta a diversos estímulos, tales como cambios en la PA, fuerza de cizallamiento y estiramiento pulsátil, y desempeña un importante papel en la regulación de la PA, la trombosis y la ateroesclerosis. El sistema CV en personas normales está expuesto a un tono vasodilatador continuo dependiente del NO, mientras que esta relajación vascular relacionada con el NO se encuentra disminuida en las personas hipertensas. La carencia en la re­ lajación vascular mediada por NO en los pacientes hipertensos guarda relación con la menor biodisponibilidad de NO como consecuencia del aumento de la descomposición del mismo, así como del desacoplamiento de eNOS, que incrementa la producción de aniones superóxido (O2−), en lugar de disminuir la síntesis neta de NO.57 La liberación in vivo de superóxido dismutasa (una enzima que reduce el O2− a H2O2) hace descender la PA y restablece la bioactividad del NO, lo que aporta pruebas de que el estrés oxidativo contribuye a la inactivación de NO y al desarrollo de disfunción endotelial en modelos hipertensos. La Ang II potencia la formación del oxidante O2− a concentraciones que tienen un mínimo efecto sobre la PA. Estos hallazgos indican que el aumento del estrés oxidativo y el desarrollo de disfunción endotelial pueden predisponer al desarrollo de hipertensión. Además, los fármacos antihipertensivos que interrumpen el SRAA, como los IECA, los ARA, los inhibidores directos de la renina y los antagonistas de los MR, son eficaces a la hora de invertir la disfunción endotelial en arterias periféricas y en los riñones, donde reducen la microalbuminuria/proteinuria. Este efecto se ha relacionado con la prevención de episodios de enfermedad CV. Los bloqueantes del SRAA, el nebivolol y el AC dihidropiridina estimulan también la liberación de NO a partir del endotelio por mecanismos directos o indirectos. Queda por determinar en qué medida los efectos favorables sobre el endotelio son responsables de los efectos cardioprotectores de estos fármacos antihipertensivos. La l-arginina es un sustrato para la arginasa vascular y en la patogenia de la hipertensión parece estar implicada una carencia de la misma, derivada del aumento de la actividad de la arginasa.58 Al competir con la eNOS por la disponibilidad de l-arginina, la actividad aumentada de la arginasa vascular reduce los niveles de l-arginina y atenúa la vasodilatación en los pacientes hipertensos. Los inhibidores de la arginasa provocan una disminución de la PA, mejoran la distensibilidad de la arteria carótida y reducen la fibrosis cardíaca en ratas con hipertensión espontánea.59 Es evidente que la arginasa desempeña una función significativa en la regulación de la PA en modelos animales, si bien quedan por esclarecer los mecanismos en virtud de los cuales se produce este efecto, así como la función de la arginasa en la hipertensión en el ser humano.

Los factores hiperpolarizantes derivados del endotelio (EDHF) desempeñan de forma clara una función significativa en la dilatación vascular por hiperpolarización de las CMLV. Los EDHF, entre los que se cuentan metabolitos del ácido araquidónico (eicosanoides, prostaciclina), iones potasio, peróxido de hidrógeno y péptido natriurético de tipo C (CNP), ofrecen un mecanismo adicional en virtud del cual la vasculatura puede compensar una biodisponibilidad reducida de NO. En particular, los eicosanoides, producidos a partir del ácido araquidónico por medio de la vía de la lipooxigenasa, actúan activando los canales de potasio, lo cual conduce a la hiperpolarización, y cerrando los canales de calcio, con la consiguiente relajación vascular.60 Del mismo modo que los EDHF modulan la actividad vasomotora al inducir vasodilatación, los factores de contracción derivados del endotelio (EDCF) –entre ellos ET, Ang II producida localmente y EDCF dependientes de la ciclooxigenasa (COX), principalmente tromboxa­ no A2 y prostaglandina A2– también están implicados en el control del tono vasomotor. Los EDCF derivados de la COX, que actúan por medio de los receptores del prostanoide tromboxano acoplados a proteína G, inducen la contracción de las CMLV al aumentar la sensibilidad a­ vasoconstrictores endógenos y reducir la respuesta a vasodilatadores.61 Estos efectos son mediados, fundamentalmente, por la isoforma COX-1, presente en cantidad abundante en las células endoteliales. Los EDCF desempeñan una función especialmente importante en el envejecimiento, el vasoespasmo y la diabetes. La disfunción endotelial es el resultado de una compleja interacción entre biodisponibilidad de NO, EDHF y EDCF. En estado fisiológico, predominan los efectos del NO y de los EDHF, mientras que la hipertensión y el envejecimiento impiden la liberación de EDHF y afectan de forma negativa a la biodisponibilidad de NO, lo que favorece que se den respuestas exageradas a los EDCF. En última instancia, este proceso da lugar al desarrollo de LOD, así como a morbilidad y mortalidad debidas a enfermedades CV.

Endotelina La ET es un potente péptido vasoactivo producido por células endoteliales y que tiene propiedades vasoconstrictoras y vasodilatadoras. La ET es segregada en dirección abluminal por las células endoteliales y actúa de un modo paracrino sobre las CMLV subyacentes, provocando vasoconstricción y elevando la PA sin alcanzar necesariamente niveles aumentados en la circulación sistémica. La ET estimula, asimismo, la proliferación de CMLV, lo que da lugar a remodelado vascular, de manera que tiende a estabilizar el estado hipertensivo. Estos efectos se hallan mediados, fundamentalmente, por la vía del receptor ET-A, localizado en las CMLV.62 La activación del receptor ET-B, expresado principalmente en células endoteliales, inhibe la vasoconstricción y la proliferación de CMLV. En presencia de disfunción endotelial en pacientes hipertensos, predominan los efectos del receptor ET-A, los cuales, sumados a la escasa acción inhibidora del NO sobre la producción de ET, dan lugar a vasoconstricción y a un aumento de la PA. Los antagonistas del receptor ET-A reducen la PA y la resistencia vascular periférica en personas normotensas e hipertensas, lo que apoya la interpretación según la cual la ET está implicada en la patogenia de la hipertensión. El desarrollo de antagonistas de los receptores de ET para el tratamiento de la hipertensión sistémica ha sido interrumpido debido a la toxicidad (efecto teratógeno, atrofia testicular y/o hepatotoxicidad) y a la falta de eficacia. Sin embargo, los antagonistas de la ET están indicados en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Vasodilatadores Péptidos natriuréticos Los mediadores endógenos antihipertensivos más cuidadosamente estudiados son los péptidos natriuréticos. La singular observación de deBold et al. de que los extractos auriculares tienen potentes efectos natriuréticos y reductores de la PA condujo al descubrimiento de un complejo sistema de péptidos natriuréticos que desempeñan importantes funciones en el control integrador de las funciones CV y renales, así como en la patogenia de la hipertensión y de la LOD asociada. Además de la natriuresis, estos péptidos presentan otras funciones, como vasodilatación, remodelado vascular, inhibición de la proliferación de CMLV y modulación de la función del SNS y del SRAA. Todos estos efectos tienden a disminuir la PA y la LOD asociada.

Capítulo 2  Patogenia de la hipertensión

personas con hipertensión resistente presentan concentraciones plasmáticas de aldosterona y cocientes aldosterona:renina más elevados que la población general de pacientes hipertensos.54 Por otra parte, en sujetos con hipertensión resistente, las concentraciones de cortisol en orina de 24 h se correlacionan positivamente con la excreción de aldosterona en orina de 24 h, lo que indica la posibilidad de que exista un estímulo común, como el generado por la corticotropina, que puede explicar la elevación de las concentraciones de aldosterona. En CMLV y en el músculo esquelético, la aldosterona estimula la NADPH oxidasa, que genera especies reactivas del oxígeno en exceso y desencadena una cascada de episodios que conducen a una disminución de la biodisponibilidad de NO, disfunción endotelial y resistencia a la insulina.55 Estas últimas alteraciones son características de los pacientes con hipertensión resistente. En comparación con los sujetos con hipertensión resistente y concentraciones de aldosterona normales, los que presentan hipertensión resistente y niveles de aldosterona elevados registran concentraciones altas de péptido natriurético auricular y cerebral (ANP y BNP, respectivamente) e índices también altos de volumen telediastólico ventricular izquierdo, a pesar de estar tomando diuréticos.54-56 Estos hallazgos indican que los pacientes presentan expansión de volumen. El tratamiento con espironolactona reduce los volúmenes telediastólicos ventriculares derecho e izquierdo y los niveles de BNP en estos pacientes, en un efecto que no se aprecia en el grupo de control con hipertensión resistente, pero con concentraciones de aldosterona normales.56 En la actualidad se está investigando activamente la función de la aldosterona en la mediación de la hipertensión resistente y la LOD.

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Capítulo 2

Se han identificado y caracterizado cinco péptidos natriuréticos, diferenciados en los siguientes términos:63 1. ANP es un péptido de 28 aminoácidos, sintetizado y segregado fundamentalmente por las aurículas del corazón, y es un importante regulador del equilibrio sódico y de la PA. La carencia de ANP se ha asociado a deficiente excreción renal de sodio y a elevación de la PA en modelos animales y en el ser humano. 2. BNP es un péptido de 32 aminoácidos, sintetizado y segregado principalmente por los ventrículos cardíacos y de estructura similar a la del ANP. El término péptido natriurético «cerebral» es una de­­­ nominación poco acertada, derivada del hecho de que, inicial­ mente, el BNP fue aislado a partir del cerebro. El BNP presenta sobreex­ ­presión en el ventrículo hipertrófico y es liberado en respuesta a estiramiento ventricular, dando lugar a natriuresis y a una reducción aguda de la precarga. Estas propiedades han dado lugar al uso de la prueba de BNP en plasma como herramienta diagnóstica en la IC y al desarrollo de BNP recombinante humano para el tratamiento de la IC descompensada. 3. El CNP, que incluye una forma precursora de 53 aminoácidos y otra activa de 22, se halla ampliamente distribuido en el cerebro y en órganos periféricos, incluidos el endotelio, los riñones, el corazón y las glándulas suprarrenales. Parece tener propiedades biológicas similares a las del ANP y del BNP, aunque con menor potencia. 4. El péptido natriurético dendroaspis (DNP), un péptido de 38 aminoácidos aislado a partir del veneno de la mamba verde, Dendroaspis angusticeps, posee actividad natriurética y vasorrelajante arterial, y se ha detectado inmunorreactividad de tipo DNP en el plasma y en el miocardio auricular del ser humano. Queda por esclarecer cuál es su función en mamíferos. 5. La urodilatina un péptido de 32 aminoácidos no glucosilado aislado, inicialmente, a partir de la orina humana comparte la secuencia del ANP, aunque tiene un péptido adicional de secuencia Thr-Ala-Pro-Arg en el extremo N. La urodilatina se sintetiza solo en los túbulos renales y es segregada a la luz tubular. Actúa como péptido natriurético de mayor potencia que el ANP. Los efectos biológicos de los péptidos natriuréticos son mediados por receptores específicos de péptidos natriuréticos (NPR), miembros de la familia del receptor guanililo ciclasa. Las isoformas A y B (NPR-A y NPR-B) poseen un dominio extracelular de unión a ligando, un dominio de guanilato ciclasa intracelular y un dominio similar a la proteína cinasa, que cataliza la formación de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) a partir de trifosfato de guanosina.2 El GMPc actúa sobre diversos objetivos intracelulares, como las proteína cinasas, los canales iónicos regulados y las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos. El NPR-C carece de los dominios intracelulares similares a proteína cinasa y guanililo ciclasa y actúa como receptor de aclaramiento y como principal regulador de los niveles de péptido natriurético circulante. El ANP se expresa en los miocitos auriculares y es liberado a partir de los mismos en respuesta al estiramiento y a diversos estímulos neurohumorales. A través de la activación de NPR-A, el ANP posee efectos renales, hemodinámicos y neurohumorales (inhibición de actividad del SRAA y del SNS) que reducen el volumen extracelular y la resistencia vascular sistémica y, en consecuencia, hace descender la PA. Además, el ANP inhibe el crecimiento y la proliferación de tipos celulares cruciales para el corazón y los vasos, previniendo así la fibrosis y el remodelado CV en un contexto de hipertensión o de exceso de estimulación por parte de factores de crecimiento como el Ang II. Los ratones con deleción homocigótica de ANP o NPR-A desarrollan hipertensión e hipertrofia cardíaca, especialmente cuando su dieta tiene un alto contenido de sal. Por otro lado, la fibrosis perivascular e intersticial excesiva y la insuficiencia precoz se desarrollan en corazones de ratones con supresión genética de ANP sometidos a estrés por sobrecarga sistólica, lo que demuestra la importancia funcional del ANP como hormona cardioprotectora.64 La carencia relativa de ANP, que se ve reflejada en el incremento directo o en la reducción paradójica del ANP plasmático en respuesta a una ingesta elevada de sal en la dieta, ha quedado demostrada en personas con hipertensión sensible a la sal y en los hijos de padres hipertensos.63 Por otro lado, los polimorfismos en el gen de ANP se han asociado a hipertensión en algunos grupos de población, especialmente en afroamericanos y japoneses, pero no en otros. En pacientes con adenoma productor de aldosterona se ha constatado una importante

asociación entre variantes alélicas del gen de ANP y capacidad de respuesta de la aldosterona a Ang II. La supresión de los niveles circulantes de ANP, asociada a una reducción de la relación entre NPR-A y NPR-C en el tejido adiposo, ha quedado demostrada en pacientes hipertensos obesos.63 Este último hallazgo indica que la sobreexpresión de NPR-C en el tejido adiposo puede dar lugar a un aumento del aclaramiento periférico de ANP, el cual reduciría su actividad biológica y predispondría a las personas obesas a presentar hipertensión sensible a la sal. La observación de que la expresión de NPR-C en el tejido adiposo queda suprimida en ratas tras el ayuno –lo que da lugar a un incremento de la actividad de ANP, diuresis y natriuresis– es compatible con esta interpretación. Considerados conjuntamente, los estudios clínicos y experimentales ponen de manifiesto la función del ANP en la regulación de la PA y en la patogenia de ciertas formas de hipertensión y de la LOD asociada. El aprovechamiento de la vía de señalización del péptido natriurético como objetivo terapéutico ha sido indicado por la constatación de que la inhibición de la 5-fosfodiesterasa con sildenafilo invierte la hipertrofia cardíaca inducida por sobrecarga de presión en ratones.65

Sistema calicreína-cinina El sistema calicreína-cinina actúa en paralelo al SRAA, pero desempeña múltiples funciones (p. ej., reducción de PA, vasoprotección, natriuresis) que se oponen a las acciones de la Ang II y de la aldosterona.66 Las cininas (que son la bradicinina, la calidina y la metionil-lisil-bradicinina) se generan a partir de precursores de proteínas llamados cininógenos, por acción de la calicreína, una enzima que se expresa fundamentalmente en las glándulas submandibulares, el páncreas y los riñones, pero que también es detectable en tejidos vasculares, el corazón y las glándulas suprarrenales. Las cininas son rápidamente hidrolizadas e inactivadas por diversas cininasas, como la ECA (cinasa II) y la endopeptidasa neutra 24.11 (encefalinasa), que también inactiva otros péptidos vasoactivos. Debido a su rápida hidrólisis, las cininas circulan a muy bajas concentraciones y actúan principalmente cerca de su lugar de origen. Las cininas actúan a través de los receptores B1 y B2: el receptor B1 se expresa solamente en un contexto de inflamación y lesión tisular, mientras que el receptor B2. media la mayor parte de las funciones de las cininas. La activación del receptor B2 estimula la liberación de diversos mediadores vasodilatadores/natriuréticos/antitróficos, que son responsables de los efectos CV de las cininas. Es interesante el hecho de que existe intercomunicación entre el receptor B2 y la ECA, así como con serina proteasas como la calicreína, lo que determina la activación del receptor B2 y la potenciación de la bradicinina. El receptor B2 forma, asimismo, heterodímeros con el receptor AT 1, con lo que activa la señalización de este y forma un complejo con el eNOS, inhibiendo así la generación de NO. Las consecuencias funcionales de estas interacciones receptor-receptor aún han de definirse en toda su dimensión, aunque está claro que las cininas median algunos de los efectos CV y renales de los IECA y los ARA, así como algunos de los efectos adversos de los IECA. Además, la bradicinina parece desempeñar un importante papel en la mediación de los efectos vasoprotectores contrarreguladores de la activación del receptor AT2, al igual que los efectos depresores de la Ang (1-7). La disminución de la actividad del sistema calicreína-cinina se ha correlacionado con la hipertensión en el ser humano, ya que un bajo nivel de excreción urinaria de calicreína se ha descrito en niños normotensos de padres hipertensos, mientras que la calicreína urinaria elevada se asocia a un menor riesgo de hipertensión primaria.66 Sin embargo, modelos animales con deleción genética de componentes del sistema calicreína-cinina no desarrollan elevaciones de la PA, lo que indica que las cininas no desempeñan un papel esencial en la patogenia de la hipertensión. No obstante, parece que sí desarrollan una función moduladora importante en la sensibilidad a la sal de la PA, así como en los efectos antihipertensivos y cardioprotectores de los IECA y los ARA.

Péptido relacionado con el gen de la calcitonina El CGRP es un neuropéptido de 37 aminoácidos sintetizado en los sistemas nerviosos central y periférico, mediante empalme específico de tejidos del transcripto de ARN primario del gen de la calcitonina/CGRP.67 El CGRP es un potente vasodilatador, por efectos tanto directos

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Sustancia P La sustancia P es un péptido de 11 aminoácidos, miembro de la familia de las taquicininas, que media el dolor, el tacto y la temperatura.67 Se expresa casi exclusivamente en tejidos neuronales, aunque produce vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, a través de un mecanismo dependiente del endotelio que afecta a la liberación de NO y EDHF. La sustancia P puede actuar para contrarrestar las elevaciones de la PA observadas en modelos animales de hipertensión dependiente de la sal. En el ser humano, en el contexto de la hipertensión, se han referido casos de niveles reducidos de sustancia P, aunque la significación fisiopatológica de esta alteración no está clara. Por otro lado, la disminución de la degradación de esta sustancia P se ha relacionado con la patogenia del angioedema asociado a IECA en poblaciones específicas.

Adrenomedulina La adrenomedulina es un péptido de 52 aminoácidos miembro de la superfamilia CGRP/amilina/calcitonina que fue aislado por primera vez en tejido de feocromocitoma humano.62 La adrenomedulina se expresa a niveles más elevados en células endoteliales y es secretada por el endotelio a la circulación. Las concentraciones de adrenomedulina circulante están aumentadas en la hipertensión, la IC y la insuficiencia renal en el ser humano y en modelos animales, probablemente como respuesta compensatoria a la elevación de la PA y al daño vascular. La adrenomedulina retrasa la elevación de la PA y protege contra la LOD en modelos de hipertensión en roedores. Los datos disponibles indican que actúa como vasodilatador compensatorio en los estados hipertensivos, aunque, en el ser humano, su mecanismo de acción y su función en la hipertensión no se conocen con precisión.

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Resumen La hipertensión es consecuencia de una compleja interacción entre mecanismos fisiopatológicos, como los procesos neurohormonales y mecánicos que interactúan con condicionantes genéticos, demográficos y ambientales, causando elevación de la PA. La interacción entre estos mecanismos explica la heterogeneidad de la población hipertensa. El aumento de la actividad del SNS es un factor determinante para la elevación de la PA y la LOD en hipertensos. El exceso de sal en la dieta, que actúa sobre el SNS, los riñones y el endotelio, también contribuye al aumento de la PA, en particular en ancianos y afroamericanos. Las alteraciones del tono vascular y la disfunción estructural y endotelial contribuyen al desarrollo y mantenimiento de la PA elevada. El sistema SRAA también desempeña una función crucial en la patogenia de la hipertensión y de la LOD asociada, y, en este contexto, la mayor parte de los efectos son atribuibles a la Ang II y a la aldosterona. Las sustancias vasoactivas y péptidos como, entre otros, la ET, el ácido úrico, los péptidos natriuréticos, las cininas, el CGRP, la sustancia P y la adrenomedulina, participan en la regulación de la PA y pueden influir en el desarrollo de LOD en personas hipertensas. Por otra parte, el cúmulo de factores de riesgo CV incluido en el SCM amplifica los mecanismos presores habituales que operan en la hipertensión primaria, lo que hace que la PA elevada sea frecuente en personas que presentan este trastorno. En el tratamiento de los pacientes hipertensos es necesario que estos múltiples factores de riesgo sean convenientemente valorados.

BIBLIOGRAFÍA 1. Pimenta E, Calhoun DA, Oparil S. Etiology and pathogenesis of systemic hypertension. In: Crawford MH, DiMarco JP, Paulus WJ, eds. Cardiology. 3rd ed, Philadelphia, PA: Mosby; 2010: 511-522. 2. Franco V, Calhoun DA, Oparil S. Pathophysiology of hypertension. In: Black HR, Elliott WJ, eds. Hypertension: A Companion to Braunwald’s Heart Disease. 1st ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2007:25-46.

3. Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome. A joint interim statement from the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation, International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009;120:1640-1645. 4. Grassi G, Dell’Oro R, Facchini A, et al. Effect of central and peripheral body fat distribution on sympathetic and baroreflex function in obese normotensives. J Hypertens. 2004;22:2363-2369. 5. Pimenta E, Calhoun DA, Oparil S. Sleep apnea, aldosterone and resistant hypertension. Prog Cardiovasc Dis. 2009;51:371-380. 6. Tilg H, Moschen AR. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol. 2006;6:772-783. 7. Considine RV. Human leptin: an adipocyte hormone with weight-regulatory and endocrine functions. Semin Vasc Med. 2005;5:15-24. 8. Vecchione C, Arretini A, Maffei A, et al. Cooperation between insulin and leptin in the modulation of vascular tone. Hypertension. 2003;42:166-170. 9. Katagiri H, Yamada T, Oka Y. Adiposity and cardiovascular disorders: disturbance of the regulatory system consisting of humoral and neuronal signals. Circ Res. 2007;101:27-39. 10. Yilmaz MI, Sonmez A, Caglar K, et al. Effect of antihypertensive agents on plasma adiponectin levels in hypertensive patients with metabolic syndrome. Nephrology (Carlton). 2007;12:147-153. 11. Ohashi K, Kihara S, Ouchi N, et al. Adiponectin replenishment ameliorates obesity-related hypertension. Hypertension. 2006;47:1108-1116. 12. Tan KC, Xu A, Chow WS, et al. Hypoadiponectinemia is associated with impaired endothelium dependent vasodilation. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:765-769. 13. Goodfriend TL, Ball DL, Raff H, et al. Oxidized products of linoleic acid stimulate adrenal steroidogenesis. Endocr Res. 2002;28:325-330. 14. Kim J-R, Kiefe CI, Liu K, et al. Heart rate and subsequent blood pressure in young adults: the CARDIA Study. Hypertension. 1999;33:640-646. 15. Esler M. The sympathetic system and hypertension. Am J Hypertens. 2000;13:99S-105S. 16. Izzo JL Jr. The sympathetic nervous system in acute and chronic blood pressure elevation. In: Oparil S, Weber MA, eds. Hypertension: A Companion to Brenner & Rector’s The Kidney. 2nd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2005:60-76. 17. Guyenet PG. The sympathetic control of blood pressure. Nat Rev Neurosci. 2006;5:335-346. 18. Westfall TC, Westfall DP. Adrenergic agonists and antagonists. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill Professional; 2006:237-296. 19. Spruill TM. Chronic psychosocial stress and hypertension. Curr Hypertens Rep. 2010;12:10-16. 20. Calhoun DA, Mutinga ML, Collins AS, et al. Normotensive blacks have heightened sympathetic response to cold pressor test. Hypertension. 1993;22:801-805. 21. Cook NR, Cutler JA, Obarzanek E, et al. Long-term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the Trials of Hypertension Prevention (TOHP). BMJ. 2007;334:885-888. 22. Cook NR, Obarzanek E, Cutler JA, et al. Joint effects of sodium and potassium intake on subsequent cardiovascular disease: the Trials of Hypertension Prevention follow-up study. Arch Intern Med. 2009;169:32-40. 23. He FJ, MacGregor GA. Effect of modest salt reduction on blood pressure: a meta-analysis of randomized trials. Implications for public health. J Hum Hypertens. 2002;16:761-770. 24. Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension. 2009;54:475-481. 25. Acelajado MC, Oparil S. Hypertension in the elderly. Clin Geriatr Med. 2009;25:391-412. 26. Coylewright M, Reckelhoff JE, Ouyang P. Menopause and hypertension an age-old debate. Hypertension. 2008;51:952-959. 27. Anderson DE, Fedorova OV, Morrell CH, et al. Endogenous sodium pump inhibitors and age-associated increases in salt sensitivity of blood pressure in normotensives. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008;294:R1248-R1254. 28. Sanders PW. Vascular consequences of dietary salt intake. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297: F237-F243. 29. Dahly AJ, Hoagland KM, Flasch AK, et al. Antihypertensive effects of chronic anti-TGF-b-antibody therapy in Dahl S rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002;283:R757-R767. 30. Dimmeler S, Fleming I, Fisslthaler B, et al. Activation of nitric oxide synthase in endothelial cells by Akt-dependent phosphorylation. Nature. 1999;399:601-605. 31. Briones AM, Arribas SM, Salaices M. Role of extracellular matrix in vascular remodeling of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19:187-194. 32. Mendelsohn ME. In hypertension, the kidney is not always the heart of the matter. J Clin Invest. 2005;115:840-844. 33. Sankaranarayanan A, Raman G, Busch C, et al. Naphtho[1,2-d] thiazol-2-ylamine (SKA-31), a new activator of KCa2 and KCa3.1 potassium channels, potentiates the endothelium-derived hyperpolarizing factor response and lowers blood pressure. Mol Pharmacol. 2009;75:281-295. 34. Wirth A. Rho kinase and hypertension. Biochim Biophys Acta. 2010;1802:1276-1284. 35. Crowley SD, Gurley SB, Oliverio MI, et al. Distinct roles for the kidney and systemic tissues in blood pressure regulation by the renin-angiotensin system. J Clin Invest. 2005;115:1092-1099. 36. Johnson RJ, Feig DI, Nakagawa T, et al. Pathogenesis of essential hypertension: historical paradigms and modern insights. J Hypertens. 2008;26:381-391. 37. Franse LV, Pahor M, Di Bari M, et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program. J Hypertens. 2000;18:1149-1154. 38. Hoieggen A, Alderman MA, Kjeldsen SE,et al. for the LIFE, Study Group. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney Int. 2004;65:1014-1019. 39. Mazzali M, Kanellis J, Han L, et al. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism. Am J Physiol Renal Physiol. 2002;282:F991-997. 40. Corry DB, Eslami P, Yamamoto K, et al. Uric acid stimulates vascular smooth muscle proliferation and oxidative stress via the vascular renin-angiotensin system. J Hypertens. 2008;26:269-275. 41. Sautin YY, Nakagawa T, Zharikov S, et al. Adverse effects of the classical antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;293:C584-C596. 42. Kanbay M, Ozkara A, Selcoki Y, et al. Effect of treatment of hyperuricemia with allopurinol on blood pressure, creatinine clearance, and proteinuria in patients with normal renal functions. Int Urol Nephrol. 2007;39:1227-1233. 43. Walsh MB, Donnelly T, Lyons D. Impaired endothelial nitric oxide bioavailability: a common link between aging, hypertension and atherogenesis? J Am Geriatr Soc. 2009;57:140-145. 44. Franklin SS, Lopez VA, Wong ND, et al. Single versus combined blood pressure components and risk for CVD. The Framingham Heart Study. Circulation. 2009;119:243-250.

Capítulo 2  Patogenia de la hipertensión

(monofosfato de adenosina cíclico sobre las CMLV) como indirectos (liberación de NO desde el endotelio) y también desarrolla acciones inótropas y cronótropas positivas. En modelos de hipertensión en roedores, el CGRP actúa como vasodilatador compensatorio, con el fin de atenuar la PA elevada. En ratones, la deleción homocigótica del gen del a-CGRP da lugar a un aumento de la PA y del peso del corazón, así como provoca una respuesta exagerada de la PA al tratamiento con desoxicorticosterona-sal. No obstante, en el ser humano, aún no está clara la función del CGRP en la hipertensión.

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Capítulo 2

45. Nguyen G, Delarue F, Burckle C, et al. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular response to renin. J Clin Invest. 2002;109:1417-1427. 46. Varagic J, Trask AJ, Jessup JA, et al. New angiotensins. J Mol Med. 2008;86:663-671. 47. Carey RM, Siragy HM. Newly recognized components of the renin-angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation. Endocr Rev. 2003;24:261-271. 48. Ichihara A, Kaneshiro Y, Suzuki F. Prorenin receptor blockers: effects on cardiovascular complications of diabetes and hypertension. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15:1137-1139. 49. Datla SR, Griendling KK. Reactive oxygen species, NADPH oxidases and hypertension. Hypertension. 2010;56:325-330. 50. Mihailidou A, Mardini M, Funder JW. Rapid, nongenomic effects of aldosterone in the heart mediated by epsilon protein kinase C. Endocrinology. 2004;145:773-780. 51. Tomaschitz A, Pilz S, Ritz E, et al. Aldosterone and arterial hypertension. Nat Rev Endocrinol. 2010;6:83-93. 52. Kagiyama S, Matsumura K, Goto K, et al. Role of Rho kinase and oxidative stress in cardiac fibrosis induced by aldosterone and salt in angiotensin type 1a receptor knockout mice. Regul Pept. 2010;160:133-139. 53. Nishizaka MK, Zaman MA, Calhoun DA. Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension. Am J Hypertens. 2003;16:925-930. 54. Gaddam KK, Nishizaka MK, Pratt-Ubunama MN, et al. Characterization of resistant hypertension. Association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent intravascular expansion. Arch Intern Med. 2008;168:1159-1164. 55. Cooper SA, Whaley-Connell A, Habibi J, et al. Renin-angiotensin-aldosterone system and oxidative stress in cardiovascular insulin resistance. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293:H2009-2023. 56. Gaddam K, Corros C, Pimenta E, et al. Rapid reversal of left ventricular hypertrophy and intracardiac volume overload in patients with resistant hypertension and hyperaldosteronism. A prospective clinical study. Hypertension. 2010;55:1137-1142.

57. Schulz E, Jansen T, Wenzel P, et al. Nitric oxide, tetrahydrobiopterin, oxidative stress, and endothelial dysfunction in hypertension. Antioxid Redox Signal. 2008;10:1115-1126. 58. Holowatz LA, Kenney WL. Up-regulation of arginase activity contributes to attenuated reflex cutaneous vasodilatation in hypertensive humans. J Physiol. 2007;581:863-872. 59. Bagnost T, Ma L, da Silva RF, et al. Cardiovascular effects of arginase inhibition in spontaneously hypertensive rats with fully developed hypertension. Cardiovasc Res. 2010;87:569-577. 60. Chawengsub Y, Gauthier KM, Campbell WB. Role of arachidonic acid lipoxygenase metabolites in the regulation of vascular tone. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;297:H495-H507. 61. Vanhoutte PM, Feletou M, Taddei S. Endothelium-dependent contractions in hypertension. Br J Pharmacol. 2005;144:449-458. 62. Kohan DE, Endothelin. hypertension and chronic kidney disease: new insights. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19:134-139. 63. Campese VM, Nadim MK. Natriuretic peptides. In: Oparil S, Weber MA, eds. Hypertension: A Companion to Brenner & Rector's The Kidney. 2nd ed. Philadelphia, PA: Mosby; 2005:169-192. 64. Wang D, Oparil S, Feng JA, et al. Effects of pressure overload on extracellular matrix expression in the heart of the atrial natriuretic peptide-null mouse. Hypertension. 2003;42:88-95. 65. Takimoto E, Champion HC, Li M, et al. Chronic inhibition of cyclic GMP phosphodiesterase 5A prevents and reverses cardiac hypertrophy. Nat Med. 2005;11:214-222. 66. Carretero O, Yang XP, Rhaleb NE. The kallikrein-kinin system as a regulator of cardiovascular and renal function. In: Oparil S, Weber MA, eds. Hypertension: A Companion to Brenner & Rector's The Kidney. 2nd ed. Philadelphia, PA: Mosby; 2005:203-218. 67. Watson RE, DiPette DJ, Supowit SC, et al. Vasodilator peptides: CGRP, substance P, and adrenomedullin. In: Oparil S, Weber MA, eds. Hypertension: A Companion to Brenner & Rector's The Kidney. 2nd ed. Philadelphia, PA: Mosby; 2005:193-202.

SECCIÓN II DIAGNÓSTICO CAPÍTULO

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Definición de hipertensión Thomas D. Giles y Barry J. Materson

PERSPECTIVA GENERAL,  27 RELACIONES ENTRE EL BIOINDICADOR, LA PRESIÓN ARTERIAL Y LA HIPERTENSIÓN,  27 PERSPECTIVA HISTÓRICA,  28 ¿DEBE SER LA EDAD UN FACTOR A TENER EN CUENTA EN LA DEFINICIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL NORMAL?,  28 ESTIMACIÓN CLÍNICA DE LA PRESIÓN INTRAARTERIAL,  29

CONTROL FISIOLÓGICO DE LA PRESIÓN INTRAARTERIAL,  29 ABORDAJE EPIDEMIOLÓGICO PARA DEFINIR LA HIPERTENSIÓN: PRESIÓN ARTERIAL Y RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR,  29 Definiciones de los Joint National Committees y otros organismos,  30 Perspectiva,  30

ESTADIOS DE LA HIPERTENSIÓN,  30 Presión arterial como bioindicador de la hipertensión,  31 Clasificación de la hipertensión,  31 BIBLIOGRAFÍA,  32

CUESTIONES PRÁCTICAS Y APLICACIONES,  30

No existe una definición universalmente aceptada para la hipertensión arterial. Tres especialistas en este ámbito centraron su atención en este hecho y, sin alcanzar un consenso, publicaron tres aproximaciones a la definición del concepto, basándose en: 1) la presión arterial (PA) medida; 2) los indicadores de enfermedad subclínica, y 3) los fenotipos clínicos.1 Los tres enfoques son dignos de ser tomados en consideración, pero ninguno de ellos resulta completamente satisfactorio desde el punto de vista epidemiológico, de su relevancia clínica y de sus aplicaciones no clínicas, como, por ejemplo, el entrenamiento de vuelo. En la medida de lo posible, las directrices y definiciones en este contexto han de estar basadas en la evidencia, y así intentaremos que sea. No obstante, es claro que no existe evidencia de suficiente calidad como para dar respuesta a todas las preguntas. En el presente capítulo examinaremos las definiciones relacionadas con la hipertensión e intentaremos alcanzar una definición unificada del término.

Perspectiva general A fin de comprender la evolución de la definición de hipertensión en el tiempo, es necesario distinguir entre la enfermedad, la hipertensión, y su bioindicador, la PA. Así pues, utilizaremos la definición proporcionada por el Writing Group de la American Society of Hypertension (ASH),2 según su última actualización:3 La hipertensión es un síndrome cardiovascular progresivo desarrollado a partir de etiologías complejas e interrelacionadas. Los indicadores iniciales del síndrome a menudo están presentes antes de que la elevación de la presión arterial sea sostenida. En consecuencia, la hipertensión no puede clasificarse solamente en función de los umbrales discretos de presión arterial. La progresión está estrechamente asociada a anomalías cardíacas y vasculares, tanto funcionales como estructurales, que dañan el corazón, los riñones, el encéfalo, los vasos sanguíneos y otros órganos, y que pueden ser causa de morbilidad y muerte prematuras. Conviene observar que, aunque este informe definitorio fue elaborado por el Writing Group de la ASH, esta sociedad no lo aceptó como referencia oficial. En consecuencia, no debe considerarse como un principio de posicionamiento oficial de la ASH. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Relaciones entre el bioindicador, la presión arterial y la hipertensión La PA es la fuerza necesaria para el movimiento de la sangre contra la gravedad. La PA óptima es la presión más baja requerida para mantener un flujo sanguíneo adecuado en todo el cuerpo. Incluso cuando es así, las PA más bajas pueden dañar el sistema cardiovascular con el tiempo. La PA es una compleja interacción de diversos aspectos de la circulación y constituye una «prueba» realmente importante de la salud cardiovascular. Los componentes de la PA medida de forma indirecta (es decir, la sistólica [PAS], la diastólica [PAD] y la media [calculada]) aportan información adicional referida a la circulación. Además, la PA varía en función del lugar del sistema vascular en el que se mida (p. ej., presión en la arteria braquial o PA aórtica central). Por otra parte, la PA presenta variaciones circadianas (en ciclos de aproximadamente 24 h), infradianas (en ciclos < 24 h) y ultradianas (en ciclos repetidos con frecuencia a lo largo de un período de 24 h). Muchos otros factores afectan a la variabilidad de la PA y, en consecuencia, han de ser tenidos en cuenta.4 No obstante, la utilización histórica de la PA para definir la hipertensión se fundamentaba en la PA en reposo tomada en la arteria braquial, generalmente en un entorno clínico. El análisis en profundidad de todos los diversos aspectos de la medición y del análisis de la PA va más allá de las premisas de este capítulo. La PA «óptima» ha de considerarse en el contexto de la función de la circulación. Dicha función consiste, fundamentalmente, en aportar oxígeno, nutrientes, hormonas y calor a las células vivas del cuerpo. Además, la circulación proporciona un medio para disponer de productos metabólicos finales. Es importante constatar que la magnitud de la circulación ha de ajustarse a las necesidades de cada célula. Las necesidades de oxígeno de los tejidos (ml O2/g) conforman un medio adecuado para abordar los requerimientos de aportación de sangre por parte de la circulación y constituye la base del principio de Fick, utilizado para la determinación del gasto cardíaco (GC). Para un consumo de oxígeno total en reposo de 250 ml/min, las necesidades circulatorias serán aproximadamente de 5.000 ml/min, con «hiperperfusión» de los riñones e «infraperfusión» de los músculos esqueléticos. Es interesante reseñar que, dado que cada 100 ml de sangre se transportan unos 20 ml de oxígeno, un GC de 5.000 ml/min supone un aporte total de 1.000 ml de oxígeno, del cual solo se emplea el 25%. Ello destaca la importancia de las otras funciones de la circulación. Por ejemplo, si consideramos que el ser humano es

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Capítulo 3

homeotermo, el mantenimiento de los tejidos a una temperatura adecuada por efecto de la circulación es fundamental para la correcta función metabólica, según describe la llamada «ley de Arrhenius», que afirma que la velocidad de las reacciones químicas depende de la temperatura. En reposo, el GC varía en función del tamaño de la persona. Un hombre de tamaño promedio presenta una superficie corporal de 1,7 m2, con un GC aproximado de 5 l/min. Los requerimientos que impone un GC de 5 l/min requiere un volumen sistólico (VS) del ventrículo izquierdo (VI) de 83 ml, a una frecuencia cardíaca de 60 latidos/min. El ciclo temporal resultante de la PA es determinado, a efectos prácticos, por la resistencia ofrecida por las arteriolas precapilares y por la impedancia sistólica de la eyección del VI aportada por la circulación arterial proximal. En función de estas relaciones, la presión media en la circulación arterial sistémica proximal es de unos 100 mmHg para un hombre de tamaño promedio. Este valor se alcanza con una PA de alrededor de 120/80 mmHg (PA media = PAS + [2 × PAD]/3; una estimación del área bajo la curva de PA). La PAS máxima es determinada por la impedancia a la eyección del VI ofrecida por la circulación arterial proximal más la adición de las ondas reflejadas. La eyección de un VS del VI de 83 ml de sangre en una circulación arterial que solo contiene 500 ml de sangre (cuatro quintas partes del volumen sanguíneo están en las venas), sin producir un aumento inadecuado de la PAS, depende de la distensibilidad de la circulación arterial (el efecto Windkessel). La distensibilidad del volumen corresponde al cambio de volumen/ cambio de presión (distensibilidad de volumen = ∆V/∆P) o a la presión diferencial (PD) = VS/distensibilidad. Así pues, sobre una base de un GC de 5 l/min y una distensibilidad arterial normal, la PAS medida en la circulación arterial proximal es de unos 120 mmHg para un hombre de tamaño promedio (cabe prever una PA ligeramente superior en personas de mayor tamaño y levemente inferior en las más pequeñas). En consecuencia, la PA en reposo óptima en un hombre de tamaño promedio, medida en la arteria braquial, ha de ser de aproximadamente 120/80 mmHg. Esta es la presión para la que está diseñado el sistema corporal. Cuando la PA está crónicamente elevada por encima de este valor óptimo, la presión daña cada vez en mayor medida los vasos sanguíneos y sobrecarga el VI. Es evidente, asimismo, que las alteraciones en los componentes sistólicos o diastólicos, o en ambos, son indicativas de trastorno circulatorio. Cuando todos los componentes de la PA están elevados, es prácticamente seguro que la resistencia de los vasos arteriales se verá limitada (en la «hipertensión esencial» las presiones capilares suelen ser normales [es decir, < 25 mmHg]). La participación del riñón en el mantenimiento de esta elevación de la PA a lo largo del ciclo cardíaco es importante. Por otra parte, dado que la PAS depende en buena medida de la distensibilidad de la circulación arterial, pueden producirse aumentos de la misma cuando no haya constricción de los vasos de resistencia. En tales circunstancias, ni la PAD ni la resistencia vascular periférica están aumentadas. Esta explicación, ciertamente simplista, de la noción de PA en reposo «óptima» ofrece una base para el análisis de la relación entre el bioindicador, la PA y la enfermedad, la «hipertensión».

Perspectiva histórica El término presión arterial fue acuñado hace casi 300 años por el reverendo Stephen Hales, que fue el primero en medirla.5,6 En una serie de célebres experimentos, desarrollados durante el primer cuarto del siglo xviii, Hales midió la PA, directamente y de forma invasiva, primero en perros (en 1708) y luego en caballos (en 1714), insertando en sentido vertical un tubo de vidrio largo directamente en una incisión practicada en una arteria grande. La PA se determinó registrando la altura de la sangre en el tubo. En el experimento realizado por Hales en caballos, la medida fue de 2,52 m de agua (lo que corresponde a 174 mmHg). No obstante, la medición invasiva de la PA en pacientes nunca se usó de forma generalizada. La consideración del pulso como constante vital data de los tiempos de Hipócrates y de los antiguos practicantes de la medicina tradicional china. A pesar de ello, habría que esperar hasta 1628 para que el británico William Harvey presentara la teoría de la circulación sanguínea, en virtud de la cual el pulso fue interpretado por primera vez como una onda de presión originada por las contracciones del corazón.7 En el siglo xviii, el pulsus magnus durus et tardus, locución que definía la «dureza» del pulso, se asociaba ya estrechamente al aumento de la PA. En 1814, el pionero de la nefrología John Blackall afirmaba que el pulsus magnus durus et tardus estaba presente en algunos pacientes con albumi-

nuria y que podía revertirse mediante venopunción.8 Entre 1827 y 1836, Richard Bright estableció la conexión entre las desviaciones de la PA y tanto las enfermedades renales como los accidentes cerebrovasculares.9-12 El «esfigmómetro», o esfigmógrafo, fue presentado por primera vez en 1833 por el francés Jules Herisson, con la finalidad de establecer y registrar la onda del pulso, mientras que su compatriota EtienneJules Marey realizó los primeros análisis adecuados de la misma en seres humanos.13-15 El británico Sir John Burdon Sanderson redefinió el esfigmógrafo a finales del siglo xix, con lo que mejoró su forma y la fidelidad del seguimiento de la PA que con él se conseguía. 16 En 1886-1887, Riva-Rocci presentó un sencillo esfigmomanómetro de mercurio, que sería el antecedente de los dispositivos modernos.17,18 En 1905, Nicolai Korotkoff, un cirujano ruso, describió los ruidos de auscultación que llevan su nombre y conformó la base de la medida de la PA no invasiva.19 Durante este período se fue intuyendo poco a poco que la hipertensión sucedía de forma característica a la nefroesclerosis y que causaba enfermedad sistémica y daño vascular generalizado.20 Por otra parte, se aceptó la relación entre las enfermedades renales y la hipertrofia cardíaca, basada, en buena parte, en hallazgos de autopsias. Además, la invención del oftalmoscopio, a cargo del físico y fisiólogo alemán Herrmann Ludwig Ferdinand von Helmholtz, permitió que los médicos pudieran examinar el interior del ojo y observar los estragos causados por la retinopatía hipertensiva. A pesar de estos avances, el conocimiento de la hipertensión fue impreciso durante siglos. Incluso en fecha tan tardía como el año 1946, un texto médico estándar planteaba la siguiente pregunta: «¿Es posible que la elevación de la PA sistémica no sea una respuesta natural que garantice una circulación más normal al corazón, al cerebro y a los riñones?».21-22 Poco después de la introducción del esfigmomanómetro en la práctica médica, una serie de observaciones basadas en estudios de casos documentaron que los niveles elevados de PA están asociados a enfermedades renales, vasculares y cardíacas.23 Los límites superiores recomendados de PA normal se basaban en valores arbitrarios, en función de las opiniones de los distintos profesionales médicos. Según algunos clínicos eminentes, la PA elevada podía ser considerada beneficiosa. En un discurso pronunciado en 1912 ante la Glasgow Southern Medical Society y titulado «High Blood Pressure: Its Associations, Advantages, and Disadvantages», Sir William Osler realizó la siguiente afirmación en relación con la PA elevada asociada a ateroesclerosis: «En este grupo de casos debemos reconocer que una PA adicional es una necesidad –como cuestión puramente mecánica, como en cualquier gran sistema de irrigación con cañerías atascadas y conducciones deterioradas–. Deben obviar la idea, si es posible, de que la presión elevada sea el rasgo principal y, en particular, la característica que se ha de tratar».24 Las primeras observaciones clínicas relacionadas con la idea de que la PA, en especial la PAS, aumenta con la edad suscitaron enconados debates sobre el hecho de que la elevación de la PA asociada a la edad formara parte o no del envejecimiento normal. Uno de los medios para determinar los límites superiores normales de la PAS se centró en calcular el límite de la PAS normal estableciendo un valor de «100 más la edad del individuo». Otro planteamiento para definir los intervalos normales de PA en las poblaciones consistió en relacionar la PA con la distribución específica de la edad de la PA en cada población. Ello implicaba que los intervalos normales variaban en los distintos grupos de población. El sector de los seguros de vida fue el primero en el que se correlacionaron los resultados de mortalidad y los valores de PA; se hizo en estudios en los que claramente se configuraban asociaciones lineales positivas entre los niveles de PA y la mortalidad.25 Las ulteriores definiciones del límite superior de los intervalos normales de PA en adultos han evolucionado, y se basan en hallazgos epidemiológicos que relacionaban los valores de PA y los riesgos de sucesivas consecuencias adversas en las poblaciones o en evidencias obtenidas de ensayos clínicos que mostraban una reducción de los riesgos de tales consecuencias cuando se aplicaban tratamientos antihipertensivos.

¿Debe ser la edad un factor a tener en cuenta en la definición de la presión arterial normal? En las sociedades industrializadas, estudios tanto transversales como longitudinales han constatado el incremento de la PA con la edad.26 Este aumento de la PA relacionado con la edad se registra en todo el

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Estimación clínica de la presión intraarterial La presión intraarterial puede medirse con precisión mediante medios invasivos, como la implantación de un catéter en la arteria radial conectado a un transductor calibrado o durante las técnicas de cateterismo cardíaco. Estos procedimientos son prácticos en unidades de cuidados intensivos, pero no resultan adecuados para la estimación diaria de la PA. Así pues, el método indirecto, del que fueron pioneros Riva-Rocci y Korotkoff, se ajusta mucho mejor a las necesidades tanto de los estudios clínicos y epidemiológicos como de la asistencia directa al paciente. En la actualidad son de uso generalizado nuevos dispositivos electrónicos, basados habitualmente en análisis de ondas de pulso determinados mediante oscilometría con los pertinentes algoritmos. Tales dispositivos han de ser convalidados y calibrados, a fin de evitar lecturas erróneas. Según se ha indicado, la PA es sensible a numerosas influencias externas (v. también capítulo 4). A fin de minimizar los efectos de estas causas de variabilidad, la American Heart Association ha recomendado prácticas estandarizadas para la estimación de la PA clínica. Tales directrices también han sido adoptadas por el Seventh Joint National Committee on the Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7). En resumen, tales directrices indican que un dispositivo debidamente validado ha de ser utilizado por un operador bien formado. El individuo o paciente ha de estar sentado en una silla (no en la camilla de exploración), con los pies tocando en suelo, el cuerpo apoyado en el respaldo y un brazo situado a la altura del corazón. Debe permitirse que la persona descanse durante al menos 5 min y se le debe indicar que no fume, tome cafeína ni haga ejercicio en los 30 min previos a la operación. Ha de emplearse un manguito de dimensiones idóneas. Grim y Grim30 han llevado a cabo un análisis detallado de la estimación de la PA indirecta. Las personas que utilizan dispositivos para medir la PA en su domicilio deben seguir las mismas pautas (v. capítulo 5).

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Control fisiológico de la presión intraarterial La regulación de la presión intraarterial es extraordinariamente compleja. En este contexto determinadas funciones esenciales son desempeñadas por los riñones, el encéfalo y el sistema nervioso autónomo, el corazón, receptores locales, como los del cuerpo carotídeo, arterias y arteriolas, elásticas y de resistencia, sistemas hormonales, citocinas y el endotelio vascular. La enfermedad o el desequilibrio en cualquiera de estos factores reguladores pueden asociarse a una PA excesivamente alta, demasiado baja o que no puede mantenerse cuando la persona está en posición erecta. El análisis detallado de estos sistemas y de sus interrelaciones va más allá del ámbito del presente capítulo. No obstante, el estudio minucioso de los mismos ha dado paso a la consecución de nuevos fármacos y dispositivos para el tratamiento de la hipertensión. Por ejemplo, el pormenorizado conocimiento de los nervios simpáticos renales ha llevado a la obtención de un método de ablación por radiofrecuencia, aún en fase experimental, que puede ser útil para tratar la hipertensión resistente (v. también capítulo 25).31

Abordaje epidemiológico para definir la hipertensión: presión arterial y riesgo de enfermedad cardiovascular El abordaje epidemiológico se centra en la relación existente entre en bioindicador, la PA, y el riesgo de enfermedad cardiovascular. Sir George Pickering articuló con claridad esta relación cuando, hace más de 40 años, escribió: «La presión arterial es una cantidad y sus efectos adversos están relacionados numéricamente con ella. La línea de división (entre la presión arterial normal y la hipertensión) no es más que un artefacto».32 En general, los datos epidemiológicos subsiguientes respaldan la existencia de un riesgo incremental y continuo de enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular y nefropatía siguiendo los niveles tanto de PAS como de PAD.33-35 Datos obtenidos por compañías de seguros ponen de manifiesto una relación cuantitativa inversa entre la PA y la esperanza de vida, incluso con niveles de presión bajos. El Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), que incluyó a más de 350.000 hombres, confirma que existe una influencia continua y graduada tanto de la PAS como de la PAD sobre la mortalidad por cardiopatía coronaria, que se extiende hasta valores de PAS de 120 mmHg.36,37 Datos obtenidos en el Framingham Heart Study (FHS) indican que el riesgo de enfermedad cardiovascular está aumentado en 2,5 veces en mujeres y en 1,6 veces en hombres con valores de PA «normales-altos» (PAS de 130-139 mmHg o PAD de 85-89 mmHg), según el término utilizado en el Sixth Joint National Committee on the Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure.33 La PAS y, en menor medida, la PAD también se asocian a riesgo de muerte por accidente cerebrovascular, hemorrágico o no.34 Asimismo, datos aportados por la rama de observación del MRFIT indican que las estimaciones de riesgo de nefropatía terminal están graduadas para la PAS y la PAD, y que la primera es el factor predictivo más significativo de riesgo subsiguiente.38 Aunque las primeras definiciones de hipertensión se centraron en los valores de PAD, actualmente se reconoce que la PAS es un factor predictivo más importante de enfermedad arterial coronaria (EAC) que la PAD, particularmente en personas de edad avanzada.39,40 De acuerdo con los datos del FHS, antes de los 50 años de edad la PAD es un factor predictivo de EAC más significativo. En cambio, con el aumento de la edad, se produce una transición de la PAD a la PAS como factor predictivo dominante de EAC. Después de los 60 años, la EAC está más estrechamente relacionada con la PAS y una PD amplia también es predictiva de EAC. Un análisis de los datos del FHS indica que, para cualquier valor de PAS, el riesgo de EAC aumenta a medida que disminuye el de PAD; en otras palabras, un riesgo más elevado se asocia a un incremento de la PD.41,42 En términos similares, un metaanálisis de varios grandes estudios clínicos en ancianos indicó que, aunque la mortalidad total se correlaciona positivamente con la PAS en el momento de la adscripción al estudio, la asociación con la PAD es negativa.43 Nuevamente, esto pone de relieve la importancia de la PD como factor de riesgo en ancianos. Atendiendo a los datos del FHS, en mujeres y hombres de edad avanzada y mediana edad, el riesgo de insuficiencia cardíaca también es mayor en relación con la PAS y la PD que con la PAD.44 Diversos estudios de cohortes adicionales indican que la PAS y la PD son mejores factores predictivos de efectos cardiovasculares que la PAD.42,45 Los riesgos de accidente cerebrovascular, EAC y mortalidad por cualquier causa son mayores en personas con hipertensión sistólica aislada (PAS ≥ 160 mmHg, PAD < 90 mmHg) que en las personas con hipertensión diastólica (PAD ≥ 90 mmHg).36,39 En un estudio de cohortes prospectivo de hombres de mediana edad, a lo largo de un período de seguimiento de 32 años, la hipertensión diastólica aislada (PAD > 90 mmHg, PAS < 140 mmHg) no se asoció a un aumento de la mortalidad.46 Sin embargo, una revisión de nueve estudios de observación prospectivos documentó una asociación continua, positiva e independiente de accidente cerebrovascular y EAC con la PAD en el intervalo comprendido entre 70 y 110 mmHg.47 No existen datos que demuestren la existencia de un umbral por debajo del cual la PAD no se asocie a menores riesgos. Los resultados de un metaanálisis de datos obtenidos en 61 estudios prospectivos que comprenden casi un millón de participantes constatan que una «PA usual» que desciende hasta 115/75 mmHg se relaciona estrecha y directamente con mortalidad por cardiopatía coronaria, mortalidad por accidente cerebrovascular y mortalidad por otras causas vasculares, sin que haya evidencias de existencia de un umbral.48 Se constató que tanto la PAS como la PAD eran factores

Capítulo 3  Definición de hipertensión

espectro de PA, no solo en personas que presentan niveles relativamente elevados de la misma. Se ha demostrado que la distinción que se hacía en el pasado de dos poblaciones, una con una elevación determinada de la PA en la mediana edad y otra sin ella o con un aumento reducido, es errónea.27 En adultos, diversas muestras de base poblacional analizadas en EE. UU., como la de la Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), han puesto de manifiesto que la PAS media es más alta para hombres que para mujeres en la fase inicial de la edad adulta, si bien entre personas de edad avanzada la velocidad de la elevación relacionada con la edad es superior en mujeres.28 Por consiguiente, en personas de 60 años o más, la PAS de las mujeres es mayor que la de los hombres.29 En cierta medida, es posible que ello se relacione con la mortalidad selectiva en hombres con PAS mayor. En los adultos, la PAD también aumenta de manera progresiva con la edad hasta aproximadamente los 55 años, momento tras el cual tiende a disminuir. La consecuencia de ello es una ampliación de la PD después de los 60 años, posiblemente debida a una pérdida de elasticidad vascular.

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Capítulo 3

predictivos independientes de accidente cerebrovascular y mortalidad por enfermedad coronaria. La contribución de la PD al riesgo cardiovascular aumenta después de los 55 años. Entre los 40 y los 69 años, tanto en hombres como en mujeres, cada 20 mmHg de diferencia de PAS o aproximadamente cada 10 mmHg de diferencia de PAD se asociaron a una diferencia de más del doble en las tasas de muerte por accidente cerebrovascular, cardiopatía coronaria y otras causas vasculares. La relación de la PA con la mortalidad por enfermedad cardiovascular se redujo aproximadamente el 50% en edades comprendidas entre los 80 y los 89 años. Tomando como base una revisión de estudios de cohortes prospectivos, desarrollados en personas de entre 60 y 79 años de edad, cada disminución de 10 mmHg en la PAS se correlaciona con una reducción del 33% en el riesgo de accidente cerebrovascular.49

Definiciones de los Joint National Committees y otros organismos En 1977, el First Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC I) definió esta como PAD ≥ 105 mmHg y propuso que solo debía considerarse el tratamiento activo de pacientes con PAD ≥ 90 mmHg.50 En 1980, el Second Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC II) definió la hipertensión como PAD ≥ 90 mmHg.51 En los informes JNC I y II no se establecieron recomendaciones para la clasificación o el tratamiento de la PAS. Los siguientes informes del JNC recomendaron de manera progresiva criterios más rigurosos para la definición y el tratamiento de la hipertensión.52 En la actualidad existen numerosas clasificaciones de la hipertensión. El informe del JNC 7, publicado en 2003, definía como «normal» la PA < 120-80 mmHg.53 En él se afirmaba también que las personas con PAS de 120-136 mmHg o con PAD de 80-89 mmHg debían ser consideradas «prehipertensas» y para ellas se recomendaban modificaciones del estilo de vida. Las personas con PAS ≥ 140 mmHg y/o PAD ≥ 90 mmHg son consideradas hipertensas y para ellas se recomienda el tratamiento farmacológico hasta alcanzar un objetivo de PA < 140/90 mmHg. La hipertensión sistólica aislada se define como PAS ≥ 140 mmHg y PAD < 90 mmHg, mientras que la hipertensión diastólica aislada se caracteriza por valores de PAS < 140 mmHg y PAD ≥ 90 mmHg. La clasificación de la European Society of Hypertension/European Society of Cardiology54 ha sido respaldada por la Organización Mundial de la Salud y la International Society of Hypertension.55 Aunque se trata de pautas similares, la diferencia más notable entre la clasificación del JNC 7 y la europea es la distinción de valores normales (PAS < 120 mmHg y PAD < 80 mmHg) y prehipertensión (PAS de 120139 mmHg o PAD de 80-89 mmHg), en la clasificación del JNC 7, y las definiciones de PA «óptima» (PAS < 120 mmHg y PAD < 80 mmHg), «normal» (PAS < 120 mmHg y PAD < 80-84 mmHg) y «normal alta» (PAS de 130-139 mmHg o PAD de 85-89 mmHg), en la clasificación europea. Según la definición del JNC 7, en aproximadamente el 15-20% de los casos de hipertensión de estadio 1, la PA está, en ocasiones, elevada solo en presencia de un profesional sanitario, pero no cuando se mide en el domicilio o en el lugar de trabajo de los pacientes.56 Este fenómeno es la denominada hipertensión «de bata blanca». Una definición utilizada con frecuencia para este tipo de hipertensión es la de una PA media en la consulta persistentemente elevada, > 140/90 mmHg, con una lectura ambulatoria media en estado de vigilia < 135/85 mmHg. Pickering y White57 han detallado cuándo y cómo se han de utilizar estas mediciones. Aunque las personas que padecen hipertensión de bata blanca pueden estar expuestas a menor riesgo de enfermedad cardiovascular que quienes registran elevaciones de la PA tanto en las mediciones en consulta como en las realizadas de forma ambulatoria, numerosos estudios, aunque no todos los llevados a cabo al respecto, indican que esta alteración se asocia a lesión de órgano diana (LOD). Verdecchia et al.58 sometieron a seguimiento a 4.406 hipertensos y a 1.549 controles sanos en cuatro estudios de cohortes prospectivos. El riesgo de accidente cerebrovascular en hipertensos de bata blanca fue superior al del grupo de los normotensos tras 6 años de seguimiento y al del grupo de los hipertensos ambulatorios, tras 6 y 9 años de seguimiento. Sus conclusiones se valoraron de manera prudente, pero parece claro que la hipertensión de bata blanca no es, en cualquier caso, un trastorno benigno y que es necesario un prolongado período de observación, a fin de detectar las diferencias que se registran en los resultados. La PA medida en el domicilio y la PA ambulatoria media de 24 h suelen presentar valores

inferiores a los de la PA clínica, y la diferencia se incrementa a medida que los valores de PA clínica son más altos.59 Evidencias crecientes, aunque limitadas, indican que la PA medida en el domicilio es más fiable que la PA tomada en la consulta en lo que respecta a la predicción de LOD y episodios de morbilidad.60 Diversos estudios recientes han intentado identificar los intervalos normales para estas mediciones, para lo cual han operado de dos formas: 1) comparación del valor de PA que mejor corresponda a una PA clínica de 140/90 mmHg, y 2) correlación de la PA ambulatoria con el riesgo en estudios prospectivos.61 En un estudio amplio, se propusieron valores de 137/74 mmHg como límite superior aceptable para las lecturas domiciliarias, en virtud de la observación de que los riesgos cardiovasculares aumentan cuando se superan dichos valores.62 Un comité especial de la ASH recomendó un valor de 135/85 mmHg como límite superior de la PA domiciliaria y ambulatoria.63 De modo similar, un comité del American Heart Association's Council on High BP Research propuso los siguientes valores como límites normales para el umbral superior de la PA ambulatoria normal (v. capítulo 6): día, 88 cm para mujeres) Aumento de la adiposidad abdominal (relación cintura-cadera: > 0,94 para hombres, > 0,82 para mujeres; relación cintura-estatura: aproximadamente > 0,5)* Dislipidemia Elevación del colesterol LDL (> 100 mg/dl) o no HDL (> 130 mg/dl) Colesterol HDL bajo* (< 50 mg/dl para mujeres, < 40 mg/dl para hombres) Triglicéridos altos* (> 150 mg/dl) Glucemia elevada, resistencia a la insulina o diabetes* Nefropatía crónica Consumo de tabaco Antecedentes familiares de ECV prematura (< 50 años en hombres, < 60 años en mujeres) Estilo de vida sedentario Factores generadores de estrés psicosocial Elevación de CRP-as y de otros indicadores inflamatorios *Componentes del síndrome metabólico. colesterol no HDL, colesterol total – colesterol HDL; CRP-as, proteína C reactiva de alta sensibilidad; ECV, enfermedad cardiovascular; HDL, lipoproteínas de alta densidad; IMC, índice de masa corporal; LDL, lipoproteínas de baja densidad.

de un episodio cardiovascular mayor sitúa claramente la progresión de la enfermedad en un estadio más avanzado.

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Presión arterial como bioindicador de la hipertensión La PA sirve como bioindicador de la hipertensión. Sin embargo, personas con iguales valores de PA pueden hallarse en estadios de hipertensión diferentes (tabla 3-1). Además, algunas registran una PA elevada en ausencia de hipertensión. A efectos de cálculo del riesgo cardiovascular total, la PA ha de evaluarse en el contexto de los demás factores de riesgo cardiovascular e indicadores de enfermedad.

Clasificación de la hipertensión PRESIÓN NORMAL

En esta categoría se encuadran las personas con valores óptimos de PA y sin indicadores precoces identificables de enfermedad cardiovascular. Su PA en reposo suele ser < 120/80 mmHg; no obstante, en ellas se registran ocasionales elevaciones (incluso, aunque a veces infrecuentes, hasta valores ≥ 140/90 mmHg). De acuerdo a este sistema, algunos de los que, según el JNC 7, serían considerados como indicativos de prehipertensión quedarían englobados dentro del grupo normal. El

TABLA 3-2 Indicadores precoces de enfermedad cardiovascular hipertensa SISTEMA

ALTERACIÓN FISIOLÓGICA

Presión arterial

Pérdida de descenso nocturno de PA Respuesta exagerada de la PA con el ejercicio o el estrés mental Sensibilidad a la sal Presión diferencial ampliada

Cardíaco

Hipertrofia del ventrículo izquierdo (leve) Presión de llenado auricular aumentada Relajación diastólica reducida Péptido natriurético aumentado

Vascular

Aumento de la rigidez arterial central o de la velocidad de la onda de pulso Rigidez de las pequeñas arterias Aumento de la resistencia vascular sistémica Aumento de la reflexión de onda y de la presión sistólica Aumento del grosor de la íntima-media de la carótida Calcificación coronaria o estenosis por ATC Disfunción endotelial Rarefacción capilar

Renal

Microalbuminuria (excreción de albúmina por la orina de 30-300 mg/día)* Creatinina sérica elevada FG estimada reducida (< 60-90 ml/min/1,73 m2)

Retiniano

Alteraciones retinianas hipertensivas

ATC, angiografía por tomografía computarizada; FG, filtración glomerular; PA, presión arterial. *También indicador de enfermedad microcirculatoria.

diagnóstico preciso de algunos casos puede verse facilitado por determinaciones de PA en el domicilio o mediante registro ambulatorio de 24 h. HIPERTENSIÓN EN ESTADIO 1: CARACTERIZADO POR INDICADORES DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR PRECOZ

La hipertensión en estadio 1 es el estadio identificable más temprano de la enfermedad hipertensiva y, en general, se desarrolla a partir de adaptaciones circulatorias, vasculares o renales a estímulos ambientales o genéticos. A menudo, se caracteriza por signos precoces de alteración funcional o estructural en el corazón o las pequeñas arterias. Los valores de PA son casi siempre superiores a 115/75 mmHg y pueden estar manifiestamente elevados, particularmente en condiciones de estrés ambiental. Con frecuencia los afectados presentan más de un factor de riesgo cardiovascular (cuadro 3-1). De esta categoría forman parte solamente los individuos que tienen indicadores de enfermedad precoz (tabla 3-2) y que no muestran evidencias de LOD (tabla 3-3). La hipertensión en estadio 1 representa una fase crítica para la investigación desde dos puntos de vista: primero, para realizar pruebas rentables, específicas y sensibles, que permitan detectar los indicadores de

Capítulo 3  Definición de hipertensión

CLASIFICACIÓN

32  Lesión de órganos diana y enfermedad TABLA 3-3 cardiovascular manifiesta relacionadas con hipertensión SISTEMA

Capítulo 3

Cardíaco

EVIDENCIA DE LESIÓN DE ÓRGANO DIANA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Hipertrofia del ventrículo izquierdo (de moderada a grave) Disfunción cardíaca sistólica o diastólica Insuficiencia cardíaca sintomática Infarto de miocardio Angina de pecho Cardiopatía coronaria o revascularización previa

Vascular

Enfermedad arterial periférica Enfermedad de la arteria carótida Aneurisma aórtico

Renal

Albuminuria (excreción de albúmina en orina > 300 mg/día) Nefropatía crónica (FG estimada < 60 ml/min) o NT

Cerebrovascular

Accidente cerebrovascular Ataque isquémico transitorio Función cognitiva reducida Demencia Pérdida de visión

FG, filtración glomerular; NT, nefropatía terminal.

enfermedad cardiovascular precoz (v. tabla 3-2) en un entorno clínico y, en segundo lugar, para determinar si las consecuencias cardiovasculares tempranas pueden atenuarse o revertirse antes del inicio de la LOD o de la presencia de enfermedad cardiovascular manifiesta. HIPERTENSIÓN EN ESTADIO 2: CARACTERIZADA POR INDICADORES DIFUSOS DE ENFERMEDAD

Las personas con hipertensión en estadio 2 (comparable al estadio 1 del JNC 7, aunque no es exactamente igual) a menudo presentan valores sostenidos de PA en reposo ≥ 140/90 mmHg, con elevaciones muy superiores inducidas por factores de estrés fisiológico o psicológico. No obstante, los individuos con numerosos indicadores de enfermedad (v. tabla 3-2) o evidencia limitada de LOD precoz, como hipertrofia del VI (v. tabla 3-3) quedan encuadrados en este grupo, con independencia de sus niveles de PA. La hipertensión en estadio 2 indica que la enfermedad progresiva se ha desarrollado como consecuencia de cambios funcionales o estructurales persistentes en los mecanismos de control de la PA, así como en el corazón y la vasculatura. Alguna de las LOD precoces características de este estadio de la hipertensión puede ser detectada mediante estudios especializados o de investigación, que han de ser evaluados posteriormente, a fin de determinar su potencial utilidad y rentabilidad en entornos clínicos. Si no se atenúan, los factores de riesgo asociados a hipertensión en estadio 2 continuarán contribuyendo al desarrollo de LOD progresiva. HIPERTENSIÓN EN ESTADIO 3: ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR MANIFIESTA

Los individuos con hipertensión en estadio 3 no tratados (hipertensión en estadio 2 del JNC 7) suelen presentar valores sostenidos de PA en reposo ≥ 140/90 mmHg; las elevaciones significativas hasta valo­ res > 160/100 mmHg no son infrecuentes. Esos valores también pueden estar presentes en personas hipertensas no tratadas adecuadamente. Todos los afectados que presenten evidencias clínicas de LOD manifiesta (v. tabla 3-3) o enfermedad cardiovascular quedan incluidos en esta categoría, al igual que los que padecen episodios cardiovasculares sostenidos, con independencia de sus valores de PA. La hipertensión en estadio 3 constituye un estado avanzado del proceso evolutivo de la enfermedad, en el que la LOD con frecuencia es generalizada, y es posible que también se registren episodios cardiovasculares. El envejecimiento y la persistencia de otros factores de riesgo mantienen la exacerbación del riesgo de morbilidad y mortalidad. Cuando se alcanza esta fase, la LOD y la enfermedad vascular y renal manifiesta ya se han desarrollado. En estos pacientes, es necesario realizar decididos intentos de reducir la PA, así como proceder al control de los lípidos, además de manifestar de manera nada ambigua la imperiosa

necesidad de que el paciente deje de fumar, si aún no lo ha hecho, con el fin de evitar o retrasar la progresión de la enfermedad. La evaluación y los tratamientos apropiados de todas las enfermedades cardiovasculares identificadas han de mantenerse, al igual que las iniciativas destinadas a atenuar la influencia de los factores de riesgo modificables.

BIBLIOGRAFÍA 1. Izzo Jr JL, Giles TD, Materson BJ. Defining the syndrome of hypertension. In: Izzo Jr JL, Sica DA, Black HR, eds. Hypertension Primer. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008:351-355. 2. Giles TD, Berk BC, Black HR, et al., on behalf of the Hypertension Writing Group. Expanding the definition and classification of hypertension. J Clin Hypertens. 2005;7:505-512. 3. Giles TD, Materson BJ, Cohn JN, Kostis JB. Definition and classification of hypertension: an update. J Clin Hypertens. 2009;11:611-614. 4. Materson BJ. Variability in response to antihypertensive drugs. Am J Med. 2007;120(suppl. 4A): S10-S20. 5. Hales S. Statistical Essays Containing Haemostaticks; Or an Account of Some Hydraulic and Hydrostatical Experiments Made on the Blood and Blood Pressure of Animals. Vol. II. London: Innys and Mandby: 1733, 1. 6. Lewis O. Stephen Hales and the measurement of blood pressure. J Hum Hypertens. 1994;8:865-871. 7. Harvey W. Exercitatio Anatomica de Motu Cordis et Sanguinis in Animalibus. In: Keynes G, trans-ed. Birmingham, AL: Classics in Medicine Library; 1928. 8. Blackall J. Observations on the Nature and Cure of Dropsies. London: Longman; 1814. 9. Bright R. Reports of Medical Cases. London: Longman; 1827. 10. Bright R. Gulstonian (sic) lectures 1833. On the functions of the abdomen, and some of the diagnostic marks of its disease. Lecture II. Lond Med Gaz. 1833;12:378-384. 11. Bright R. Cases and observations illustrative of renal disease accompanied with the secretion of albuminous urine. Guy’s Hosp Rep. 1836;1:338-379. 12. Bright R. Tabular view of the morbid appearances in 100 cases connected with albuminous urine. Guy's Hosp Rep. 1836;1:380-400. 13. O’Brien E, Fitzgerald D. The history of blood pressure measurement. J Hum Hypertens. 1994;8: 73-84. 14. Marey EJ. Physiologie Médicale de la Circulation du Sang. Paris: Delahaye; 1863. 15. Marey EJ. Pression et vitesse du sang. Physiologie Expérimentale, Paris: Travaux du laboratoire de M. Marey; 1887:236-371. 16. Burdon-Sanderson J. Handbook of the Sphygmograph. London: Hardwicke; 1867. 17. Riva-Rocci S. Un novo sfigmomanometro. Gazzeta Medica di Torino. 1896;47:981-996: 1001-1017. 18. Riva-Rocci S. Tecnica sifigmomanometrica. Gazzeta Medica di Torino. 1897;48:161-172: 181-191. 19. Cantwell JD, Nicolai S. Korotkoff (1874-1920). Clin Cardiol. 1989;12:233-235. 20. Cameron JS, Hicks J. Frederick Akbar Mahomed and his role in the description of hypertension at Guy’s Hospital. Kidney Internat. 1996;49:1488-1506. 21. Moser M. Evolution of the treatment of hypertension from the 1940s to JNC V. Am J Hypertens. 1997;10:2S-8S. 22. Scott RW. Clinical blood pressure. In: Tice F, ed. Practice of Medicine. Vol. VI. New York: W.F. Prior; 1946:93-114. 23. Holden E. The Sphygmograph: Its Physiological and Pathological Indications. Philadelphia, PA: Lindsay and Blakiston; 1874. 24. Osler W. High blood pressure: Its associations, advantages and disadvantages. BMJ. 1912:1173-1177. 25. Hunter A, Rogers OH. Mortality study of impaired lives. Actuarial Soc. 1923;24:338. 26. Rodriguez BL, Labarthe DR, Huang B, et al. Rise of blood pressure with age, new evidence of population differences. Hypertension. 1994;24:779-785. 27. Platt R. Nature of essential hypertension. Lancet. 1959;2:55-57. 28. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics. 2004;114:555-576. 29. Wolz M, Cutler J, Roccella EJ, et al. Statement from the National High Blood Pressure Education Program: prevalence of hypertension. Am J Hypertens. 2000;13:103-104. 30. Grim CM, Grim CE. Blood pressure measurement. In: Izzo JL Jr, Sica DA, Black HR, eds. Hypertension Primer. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008:335-338. 31. Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al. Renal sympathetic nerve ablation for uncontrolled hypertension. N Engl J Med. 2009;361:932-934. 32. Pickering G. High Blood Pressure. 2nd ed. New York, NY: Grune & Stratton; 1968:1-3. 33. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, et al. Impact of high normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2001;345:1291-1297. 34. Qureshi AI, Suri FK, Mohammad Y, et al. Isolated and borderline systolic hypertension relative to long-term risk and type of stroke. Stroke. 2002;33:2781-2788. 35. Kannel WB, Vasan RS, Levy D. Is the relation of systolic blood pressure to risk of cardiovascular disease continuous and graded, or are there critical values? Hypertension. 2003;42:453-456. 36. Neaton JD, Kuller L, Stamler J, et al. Impact of systolic and diastolic blood pressure on cardiovascular mortality. In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2nd ed. New York, NY: Raven Press; 1995:127-144. 37. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA. 1996;275:1571-1576. 38. Klag MJ, Whelton PK, Bl Randall, et al. Blood pressure and end stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. 39. Giles TD. Examining therapeutic goals: population versus individual based approaches. Am J Hypertens. 2003;16:20S-30S. 40. Rutan GH, Kuller LH, Neaton JD, et al. Mortality associated with diastolic hypertension and isolated systolic hypertension among men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Circulation. 1988;77:504-514. 41. Franklin SS, Larson MG, Kahn SA, et al. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk change with aging? Circulation. 2001;103:1245-1249. 42. Black HR. Risk stratification of older patients. Am J Hypertens. 2002;15:77S-81S. 43. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet. 2000;335:865-872. 44. Haider AW, Larson MG, Franklin SS, et al. Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and pulse pressures as predictors for congestive heart failure in The Framingham Heart Study. Ann Intern Med. 2003;138:10-16.

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55. World Health Organization. International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens. 2003;21:1983-1992. 56. Pickering TG, Hall JE, Appel L, et al. Recommendations for blood pressure measurement in humans and experimental animals. Part 1. Blood pressure measurement in humans. A statement for professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Hypertension. 2005;45:142-161. 57. Pickering TG, White WB. When and how to use self (home) and ambulatory blood pressure monitoring. J Am Soc Hypertens. 2010;3:56-61. 58. Verdecchia P, Reboldi GP, Angeli F, et al. Short- and long-term incidence of stroke in white-coat hypertension. Hypertension. 2005;45:203-208. 59. Verdecchia P, O’Brien E, Pickering T, et al. When can the practicing physician suspect white coat hypertension? Statement from the Working Group on Blood Pressure Monitoring of The European Society of Hypertension. Am J Hypertens. 2003;16:87-91. 60. Parati G, Mancia G. Hypertension staging through ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension. 2002;40:792-794. 61. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, et al. Reference values for 24-hour ambulatory blood pressure monitoring based on a prognostic criterion: the Ohasama Study. Hypertension. 1998;32:255-259. 62. Kikuya M, Hansen TW, Thijs L, et al. on behalf of the International Database on Ambulatory blood pressure monitoring in relation to Cardiovascular Outcomes (IDACO) Investigators. Diagnostic thresholds for ambulatory blood pressure monitoring based on 10-year cardiovascular risk. Circulation. 2007;115:2145-2152. 63. Pickering T. Recommendations for the use of home blood pressure monitoring. American Society of Hypertension Ad Hoc Panel. Am J Hypertens. 1996;9:1-11.

Capítulo 3  Definición de hipertensión

45. Borghi C, Dormi A, Ambrosioni E, et al. Relative role of systolic, diastolic and pulse pressure as risk factors for cardiovascular events in the Brisighella Heart Study. J Hypertens. 2002;20:1737-1742. 46. Strandberg TE, Salomaa VV, Vanhanen HT, et al. Isolated diastolic hypertension, pulse pressure, and mean arterial pressure as predictors of mortality during a follow-up of up to 32 years. J Hypertens. 2002;20:399-404. 47. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary artery disease. Lancet. 1990;335:765-774. 48. Lewington S, Clarke R. Qizilbash Net al., for the Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-1913. 49. Lawes CMM, Bennett DA, Feigin VL, et al. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews. Stroke. 2004;35:1024-1033. 50. Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: a Cooperative Study. JAMA. 1977;237:255-261. 51. Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The 1980 Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 1980;140:1280-1285. 52. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, et al. AHA Statistical Update. Executive summary: heart disease and stroke statistics—2010 update. A report from the American Heart Association. Circulation. 2010;121:948-954. 53. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Hypertension. 2003;42:1206-1252. 54. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension—European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2003;21:1011-1053.

CAPÍTULO

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Medición de la presión arterial en consulta Clarence E. Grim y Carlene M. Grim

BREVE RESEÑA DE MÁS DE UN SIGLO DE MEDICIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL,  34 IMPORTANCIA DE UNA MINUCIOSA MEDICIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL EN EL SISTEMA SANITARIO,  35 PREOCUPACIÓN MEDIOAMBIENTAL POR EL MERCURIO ELEMENTAL EN EL ÁMBITO LABORAL MÉDICO,  35 ¿CÓMO SE PUEDE MEJORAR LA MEDICIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL EN LA PRÁCTICA CLÍNICA?,  36 MEDICIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL: TÉCNICA ADECUADA PARA LA MEJORA Y LA GARANTÍA DE CALIDAD,  37 APTITUDES ESENCIALES DE CUALQUIER EXAMINADOR DE LA PRESIÓN ARTERIAL,  37 MANÓMETROS Y SU CALIBRADO,  37 Calibración del manómetro,  38

¿Es exacto este dispositivo electrónico cuando se utiliza en un paciente concreto?,  38 ESTETOSCOPIO,  39 ELECCIÓN Y APLICACIÓN DEL MANGUITO DE PRESIÓN ARTERIAL ADECUADO,  39 PREPARACIÓN PARA UNA LECTURA EXACTA,  40 ¿Dónde debe realizarse la lectura en el antebrazo del paciente para que sea más exacta?,  40 MEDICIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL,  41 ¿Qué brazo debe utilizarse?,  41 ¿Cuánto debe inflarse el manguito para no pasar por alto la brecha auscultatoria?,  41 ¿En qué punto se debe auscultar para percibir mejor los ruidos de presión arterial?,  41

La presión arterial (PA) ocupa el tercer lugar (después de la edad y del consumo de tabaco) como factor predictivo de mortalidad.1,2 Para que la hipertensión arterial sea debidamente diagnosticada y se puedan aplicar las correspondientes modificaciones del estilo de vida y/o el tratamiento farmacológico adecuado para reducir la PA, resulta esencial realizar una correcta medición de dicho parámetro. Por desgracia, la medición de la PA casi nunca se lleva a cabo de acuerdo con las directrices reconocidas, publicadas por la American Heart Association (AHA) de forma periódica desde 1938.3,4 La European Society of Hypertension (ESH) dirigió recientemente una petición a los fabricantes para que desarrollaran un dispositivo de medición de la PA preciso y fiable para su uso en entornos de escasos recursos, ya que, actualmente, la PA elevada es la principal causa de muerte y discapacidad en todos los países del mundo.5,6 A este respecto, nos gustaría apuntar que, en realidad, podría decirse que ya existe un dispositivo de tales características: el profesional sanitario adecuadamente formado para utilizar un manómetro de mercurio y un estetoscopio.

Breve reseña de más de un siglo de medición de la presión arterial A principios del siglo xx, con la introducción de métodos estandarizados de medición de la PA, se hizo evidente que la PA elevada era un importante factor pronóstico de muerte prematura y discapacidad en pacientes que indicaban que se encontraban mal. Janeway7 acuñó el término «enfermedad cardiovascular hipertensiva» después de realizar un seguimiento de 7.872 nuevos pacientes entre 1903 y 1912, a los que midió su PA por palpación. Señaló que, en este período de 9 años, el 53% de los hombres y el 32% de las mujeres murieron con hipertensión sintomática, y que el 50% de los fallecimientos se registraron en los primeros 5 años siguientes a la presentación. La insuficiencia cardíaca (IC) y el accidente cerebrovascular causaron el 50% de las muertes, y la uremia, el 30%. En 1914, las compañías de seguros de vida ya se habían dado cuenta de que, incluso en hombres asintomáticos, la medición de la PA representaba la mejor manera (después de la edad) de predecir la muerte prematura y la discapacidad, de modo que se empezó a exigir a todos los médicos de las aseguradoras que realizaran la medición de la PA de todas las personas que quisieran contratar una póliza de seguro de vida. En 1913, el director médico de la Northwest Mutual Life Insurance

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¿Cuáles son los pasos para realizar una medición y un registro adecuados de la presión arterial?,  41 ¿Cómo se consigue oír ruidos de Korotkoff más altos?,  41 SEGUIMIENTO ESTÁNDAR DE LA PRECISIÓN, DE LA REPRODUCIBILIDAD Y DEL SESGO DEL EXAMINADOR,  42 EQUIPO DE INSPECCIÓN PARA GARANTÍA DE CALIDAD,  43 VALORACIÓN DE LOS CONOCIMIENTOS SOBRE MEDICIÓN DE PRESIÓN ARTERIAL,  43 VALORACIÓN DE LA ACTUACIÓN PROFESIONAL EN LAS MEDICIONES DE PRESIÓN ARTERIAL,  44 BIBLIOGRAFÍA,  44

Company declaró: «A ningún médico debe faltarle un esfigmomanómetro. Se trata de la herramienta más valiosa para el diagnóstico.» Los estudios de medición estandarizada de la PA basados en la población comenzaron en 1948, con el Framingham Heart Study. A través de la medición estandarizada de la PA de acuerdo con las directrices desarrolladas por la AHA, los investigadores del estudio Framingham demostraron que el riesgo cardiovascular (CV) aumentaba de manera continua desde los niveles más bajos de PA hasta los más altos y que la presión arterial sistólica (PAS) era el parámetro de mayor valor predictivo. Al menos el 91% de las personas que desarrollaron una IC manifiesta presentaban PA alta antes de que en ellos se evidenciara aquella.8 El impacto de la PA resultó ser aún más devastador en los afroamericanos del condado de Evans County, Georgia, donde el 40% de todas las muertes de mujeres afroamericanas se atribuyeron a una PA alta.9 Estos resultados y el descubrimiento de medicamentos que reducían la PA condujeron, en la década de los sesenta, a la aplicación de pruebas a gran escala, con el fin de determinar el nivel de PA en el que los riesgos que entrañaba la reducción de la misma eran mayores que los riesgos que suponía no hacerlo. Antes de la introducción de medicamentos antihipertensivos eficaces, la restricción de sodio en la dieta era la única medida que había demostrado su eficacia en la reducción de la PA hasta niveles normales.10 Estos primeros ensayos realizados para intentar modificar la evolución natural de la hipertensión (v. capítulo 13) requerían el diseño y el desarrollo de estrategias para que todo el personal de los numerosos centros participantes en el estudio midiera la PA con la mayor precisión y fiabilidad posibles a lo largo de 5 años. Se desarrollaron métodos de formación para estos y otros ensayos –así como para las diversas National Health And Nutrition Examination Surveys (NHANES)–, basados en la población, y se llegó a un programa estándar de formación, certificación y mejora de la calidad.11 Las enseñanzas obtenidas de estos programas de formación han de aplicarse al ejercicio rutinario de la medicina, si se quiere que los notables beneficios de tales ensayos se trasladen a la población general. En este contexto, las experiencias reunidas dieron lugar a un programa de formación y certificación basado en un vídeo y un DVD.12 La aplicación de este tipo de programas de formación y certificación dirigidos al personal que trabaja en las NHANES ha mejorado la calidad de las mediciones de la PA en este importante programa.13 El estado de Míchigan ha adaptado el programa mediante un formato de CD interactivo, con objeto de mejorar la calidad de la medición de la PA en © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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Importancia de una minuciosa medición de la presión arterial en el sistema sanitario

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La figura 4-1 ilustra el efecto que tiene un «pequeño» error sistemático (5 mmHg) sobre la prevalencia de la hipertensión en el mayor programa de cribado jamás realizado a escala nacional para la hipertensión,14 que aún continúa reflejando el nivel del sistema sanitario de EE. UU. En el eje horizontal se indica la PA diastólica (PAD) en intervalos de 5 mmHg. El eje vertical es el correspondiente al porcentaje de la población de EE. UU. (en 1983) con PAD en cada intervalo de 5 mmHg. La línea vertical amarilla en 90 mmHg indica la población de individuos con PAD ≥ 90 mmHg que son diagnosticados como hipertensos. En este ejemplo, el 25% de los adultos (∼50 millones de personas) tenían una PAD ≥ 90 mmHg. Si la PA se hubiera medido con un exceso de «apenas» 5 mmHg, a las personas con PAD de 85-90 mmHg se les habría dicho que tenían hipertensión. Este error supondría un aumento del 54% (∼27 millones) en la cifra de estadounidenses hipertensos que deberían reducir su PA. En otras palabras, la población estadounidense hipertensa se habría visto incrementada (de forma errónea) en un 54%. Ello añadiría una ingente carga (en tiempo, coste y trabajo) al sistema sanitario. Si el error fuera tal que la PAD se hubiera medido sistemáticamente «apenas» 5 mmHg por debajo del valor real, las personas con una PAD de 90-95 mmHg habrían sido clasificadas como no hipertensas y, en consecuencia, el 42% de todas las realmente hipertensas quedarían al margen de los probados beneficios de una reducción de la PA. Debido a que el uso de un manómetro de mercurio por parte de una persona capacitada sigue siendo el método de referencia para la medición de la PA, y teniendo en cuenta que una gran parte de nuestra base de datos de ensayos clínicos se fundamenta

en dicho método, los verdaderos practicantes de la medicina basada en la evidencia deben insistir en el uso de esta técnica para medir la PA, en lugar de aceptar otros métodos de medición de la misma.

Preocupación medioambiental por el mercurio elemental en el ámbito laboral médico Desde principios de la década de los noventa, las autoridades reguladoras (entre ellas la Occupational Health and Safety Administration estadounidense) han instado a la reducción/retirada del mercurio y de otras sustancias tóxicas conocidas de todos los ámbitos laborales.15-18 En algunas jurisdicciones (p. ej., New Sweden, Minnesota) y en ciertos sistemas de atención de salud (p. ej., Department of Veterans Affairs Medical Centers estadounidenses), los esfigmomanómetros de mercurio han sido prohibidos y reemplazados por otros dispositivos. Ciertamente, la aportación de los manómetros de mercurio a la carga medioambiental mundial de este elemento ha de ser muy reducida y, sin duda, mucho menor que la contribución de las ampliamente recomendadas bombillas de bajo consumo, que contienen mercurio. Con todo, en el estado de Washington se prohíbe la compra de un nuevo manómetro de mercurio, a menos que sea para la sustitución de otro ya en servicio. Por otro lado, en el estado de Míchigan se permite que cada consulta de medicina cuente con un dispositivo de mercurio para los procesos de calibración. Tal diversidad normativa plantea tanto desafíos como oportunidades. El beneficio evidente de la eliminación del ámbito laboral de la toxina conocida, el mercurio elemental, es que los trabajadores sanitarios ya no se hallarán expuestos al vapor de mercurio, ni tan siquiera a bajos niveles. La inhalación crónica de vapor de mercurio se ha asociado a disminución de la agudeza mental, deterioro renal, neuropatía periférica y muerte.19 No se han referido problemas relacionados con la exposición al mercurio debida al uso de dispositivos de medición de la PA, excepto entre personas que, desde hace muchos años, trabajaban en su reparación en instalaciones sin ventilación. La preocupación más patente es que el esfigmomanómetro de mercurio es difícil de reemplazar. Este método tradicional, sencillo, muy preciso y altamente reproducible, ha sido la técnica estándar de medición de la PA durante más de 100 años. De hecho, el diseño del esfigmomanómetro de mercurio no ha cambiado en lo esencial respecto del que se utilizaba hace 50 años, salvo en que los instrumentos actuales implican un menor riesgo de fuga de mercurio líquido, especialmente si caen al suelo. Debido a la densidad constante del mercurio a cualquier altitud y en cualquier medio habitable, así como a su función universal como «estándar» en todas las mediciones de

FIGURA 4-1  Efecto de los pequeños errores sobre la medición de la presión arte­ rial (PA) en el porcentaje de población con y sin PA elevada. Véase el texto para más detalles. HTA, hipertensión arterial. (Datos tomados de Daugherty SA. Hypertension detection and follow-up program. Description of the enumerated and screened population. Hyper­ tension. 1983;5[6 Pt 2]:IV1-43.)

Capítulo 4  Medición de la presión arterial en consulta

la práctica clínica (v. www.michigan.gov/hbpu para más detalles; el programa se encuentra disponible en http://sharedcare.trainingcampus.net). En la mayoría de los ensayos de hipertensión a gran escala, la diferencia de PA entre los grupos de personas tratadas y no tratadas durante 5 años ha sido < 10/5 mmHg. Los errores de esta magnitud, si son falsamente bajos, niegan los probados beneficios del tratamiento a millones de personas que, en realidad, tienen PA alta, aunque se les haya comunicado de forma errónea que su PA no es lo suficientemente elevada como para que esté justificado iniciar tratamiento. Por supuesto, los errores que conducen a una lectura falsamente alta dan lugar a un sobrediagnóstico, a un tratamiento potencialmente perjudicial y costoso, y a la catalogación de la persona como hipertensa. Todo ello tiene importantes consecuencias económicas y psicológicas.

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Capítulo 4

presión en cualquier rama de la ciencia, existen pocas diferencias en cuanto a precisión entre marcas, lo cual no ocurre, ciertamente, con otros tipos de esfigmomanómetros. A pesar de la sencillez del esfigmomanómetro de mercurio, se deben cuidar su mantenimiento y su limpieza. Una encuesta sobre esfigmomanómetros de mercurio realizada en hospitales de Brasil concluyó que el 21% de los dispositivos presentaban problemas técnicos que podían reducir su precisión;20 un estudio similar realizado en Inglaterra halló que > 50% de las columnas de mercurio eran defectuosas.21 Sin embargo, la mayoría de los problemas ligados a estos dispositivos estaban relacionados con las cámaras de aire inflables, los manguitos y las válvulas –no con los manómetros de mercurio en sí mismos–. De modo que, incluso cuando los dispositivos de mercurio son sustituidos, la consulta o el sistema sanitario debe aplicar medidas de control de calidad para revisar las partes de los dispositivos de medición de la PA que con mayor frecuencia presentan mal funcionamiento. Desafortunadamente, en la actualidad no existe un dispositivo de aceptación generalizada que pueda sustituir a los manómetros de mercurio, y las más recientes directrices procedentes tanto de Europa como de la AHA siguen recomendando su uso, si es posible.22,23 Aunque el informe más reciente del Joint National Committee Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) no ha respaldado por completo el uso de alternativas a los esfigmomanómetros de mercurio,24 en muchos centros se están adoptando nuevos dispositivos de medición de la PA (que no contienen mercurio). Por desgracia, se han ensayado y validado muy pocos aparatos «profesionales» de medición de la PA25 tan fiables, precisos y de larga vida como la columna de mercurio. Ningún esfigmomanómetro automático ha sido considerado de igual precisión en los niños cuando se utiliza la fase 4 de Korotkoff (amortiguación), tal y como exigen los nuevos estándares de la Association for the Advancement of Medical Instrumentation (AAMI). La mayor parte de los dispositivos más económicos disponibles actualmente en el mercado están diseñados para su uso en el domicilio, donde quizá se utilicen una vez al día. Es probable que estos dispositivos no sean lo suficientemente exactos ni resistentes como para recomendar su uso en un centro de salud con gran volumen de trabajo, donde se realizan cientos de mediciones de PA al día. Con todo, tales dispositivos domésticos son ampliamente utilizados en consulta, en especial en centros geriátricos. Debido a que no existía un dispositivo electrónico de referencia para su uso domiciliario, se probaron siete aparatos para la medición domiciliaria de la PA en una misma persona durante varias semanas, con el fin de determinar si las PA medias medidas con tales dispositivos eran similares.27 Por desgracia, la media de PA medidas en el domicilio durante 2 semanas con estos aparatos varió en 31 mmHg para la PAS y en 19 mmHg para la PAD. Así pues, el médico debe convalidar, en cada paciente, la idoneidad de cualquier tipo de dispositivo automático considerado a la hora de emitir un juicio clínico. En este sentido, se ha convalidado un dispositivo electrónico que parece un manómetro aneroide de gran tamaño, el cual se ha utilizado al menos en un amplio ensayo clínico.28 No se han referido problemas de precisión, durabilidad, desviación ni histéresis a largo plazo. Los esfigmomanómetros aneroides más económicos pueden resultar dañados (sobre todo si caen al suelo) y dar como resultado mediciones inexactas, que no resultan fácilmente identificables.29 Estos dispositivos son los más utilizados por los profesionales de asistencia de salud domiciliaria, como, por ejemplo, los que realizan visitas domiciliarias hogares. Para estos dispositivos se recomiendan el uso de protecciones de goma y su calibrado periódico. Incluso los dispositivos oscilométricos convalidados dan lugar a errores importantes (> 10 mmHg) en muchos individuos.30 Las nuevas revisiones de los protocolos de la ESH31 y de la AAMI26 aumentarán el número de dispositivos para el hogar que no superan los estándares exigidos. Un análisis del nuevo estándar de protocolo de la ESH registró un incremento de la tasa de fallo de dispositivos comercializados, del 17 al 42%. La principal causa de dichos fallos fue la exigencia de que, probándolo en 33 personas, las tres lecturas realizadas con el dispositivo podían diferir en más de 5 mmHg con respecto a las mediciones secuenciales realizadas por el examinador solo en tres de dichas personas.32 Un nuevo y más riguroso protocolo de la AAMI valora la probabilidad (del orden del 15%) de que un dispositivo determine un error > 10 mmHg.26 El protocolo de prueba estadística se basa en la definición histórica de error «clínicamente significativo» en la medición de la PA como aquel > 10 mmHg, establecido por los primeros estándares de la AAMI. En la actualidad, dicho valor tal vez debería bajarse a un mínimo de 5 mmHg como error tolerable, con objeto de reducir al máximo la probabilidad de que los dispositivos automáticos no sobreestimen ni subestimen la PA en > 5 mmHg en la mayoría de los

pacientes. Las recomendaciones actuales tanto de la AHA como de los European Expert Committees sugieren que, cuando vaya a utilizarse un esfigmomanómetro que no contiene mercurio, se proceda de forma periódica a su comprobación tomando como referencia una columna de mercurio estándar, con objeto de garantizar su precisión. Los dispositivos electrónicos deben ser también calibrados con regularidad utilizando el mercurio como referencia, con la finalidad de valorar y corregir la desviación electrónica que puede producirse con el tiempo.

¿Cómo se puede mejorar la medición de la presión arterial en la práctica clínica? Entre las directrices más recientes de la AHA se encuentran estas importantes conclusiones:3 «A la vista de las consecuencias de una medición inexacta, como el exceso y la falta de tratamiento, es opinión de esta comisión que los organismos reguladores deben establecer estándares destinados a garantizar el uso de dispositivos convalidados, la calibración periódica del equipo, y la formación y la capacitación continuada profesional de los examinadores con método manual. Debido a que el uso de dispositivos automáticos no evita en su totalidad las principales fuentes de error humano, debería exigirse la formación de los examinadores, incluso cuando se utilizan dispositivos automáticos.» Aunque en todas las escuelas de formación de profesionales sanitarios, desde el auxiliar de enfermería hasta el médico, se enseña a medir la PA, casi nunca se forma en las técnicas correctas de medición de acuerdo con las directrices de la AHA,3 las cuales, por tanto, nunca llegan a aplicarse. Esta tendencia puede ser consecuencia de una falta inicial de dominio de los conocimientos, las habilidades y las técnicas que son necesarios para obtener una medición exacta de la PA, así como de la escasez de planes de formación continuada y reevaluación periódica posterior, que la AHA recomienda aplicar cada 6 meses.3 Ni estudiantes que empezaban sus estudios de medicina y afirmaban haber aprendido la técnica apropiada de medición de la PA33, ni profesionales de enfermería activos en Australia34 o Taiwán,35 ni médicos en la India,36 ni médicos generales en Terranova37 demostraron tener conocimientos suficientes para superar una prueba estándar sobre la correcta técnica de medición de la PA. La formación en materia de medición de la PA debe impartirse de forma estandarizada, de acuerdo con las actuales directrices de la AHA.3 La importancia de la actualización de competencias y de la reevaluación halla reflejo en el British Regional Heart Study, en el que profesionales de enfermería cualificados tomaron de forma simultánea lecturas de PA con un estetoscopio de triple cabeza durante su formación.38 Inmediatamente después de la formación inicial, la variabilidad de campo interindividual (fig. 4-2) era muy pequeña, pero aumentó progresivamente durante los

FIGURA 4-2  La formación disminuye las diferencias entre examinadores en cuanto a mediciones de presión arterial (PA). En el British Regional Heart Study, de 24 meses de duración, tres profesionales de enfermería midieron la PA durante un estudio de población y la variación interindividual se reflejó sobre el eje vertical en función del tiempo. Después de varias sesiones de formación (indicadas por la «F» en la parte superior), las variaciones interindividuales disminuyeron notablemente. Cuando se eludió la sesión de formación programada para los 12 meses, la varia­ ción arrojó un pico, pero volvió a caer hasta valores bajos tras la siguiente sesión de formación, a los 14 meses. (Modificado de Bruce NG, Shaper AG, Walker M, Wannamethee G. Observer bias in blood pressure studies. J Hypertens. 1988;6:375-380.)

37 2 mmHg más cercano. Los profesionales que miden la PA con dispositivos que no son de mercurio deben contar, al menos, con un manómetro de mercurio de referencia, para comprobar con regularidad la precisión de los demás aparatos, o bien disponer de un dispositivo de calibrado electrónico con referencia directa al estándar de mercurio. El tamaño del tubo que contiene el mercurio debe ser suficiente como para permitir aumentos y disminuciones rápidos de presión. Las marcas graduadas de 2 mm deben aparecer indicadas en el propio tubo. El tubo de vidrio estándar, que puede romperse, debe reemplazarse por otro de vidrio forrado con película de Mylar o por uno de plástico. La imagen del interior del dispositivo aneroide (v. fig. 4-4) muestra un delicado sistema de engranajes y fuelles que pueden resultar fácilmente dañados por una manipulación negligente. Con el tiempo, estos dispositivos también desarrollan fatiga del metal, que da lugar a lecturas imprecisas. En un estudio reciente llevado a cabo en hospitales alemanes, el 60% de los dispositivos aneroides estaban mal calibrados y el error casi siempre daba lugar a lecturas a la baja.39 Estos errores causan omisiones en el diagnóstico y el tratamiento de numerosas personas hipertensas. Para detectar un dispositivo aneroide inexacto, inspeccione la esfera en busca de grietas y asegúrese de que la aguja está en el cero. Si existen grietas o la aguja no señala el cero, casi sin lugar a dudas el

Medición de la presión arterial: técnica adecuada para la mejora y la garantía de calidad Esta sección resume un plan de estudios publicado que revisa, refuerza y comprueba los conocimientos, las habilidades y las técnicas que son necesarios para medir la PA correctamente.12 Se basa en todas las recomendaciones de la AHA para la medición de la PA y en muchos años de experiencia, enseña estas competencias y certifica las aptitudes de los profesionales en la práctica clínica o en estudios de investigación financiados en EE. UU. por los National Health Institutes, la industria farmacéutica y los sistemas de atención sanitaria pública y privada. A menudo se piensa que el uso de un dispositivo automático de medición de la PA elimina el error humano. Sin embargo, todos los pasos necesarios para conseguir una PA correcta por auscultación deben seguirse también cuando se utiliza un dispositivo automático, sin dejar de considerar las aptitudes y los principios específicos que se requieren para llevar a cabo la medición de la PA por auscultación.

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Aptitudes esenciales de cualquier examinador de la presión arterial

FIGURA 4-3  Aptitudes necesarias para una medición exacta de la presión arterial. El observador debe poseer un alto grado de coordinación e integración entre vista, manos, oído y mente.

Cualquier persona que mida la PA o interprete las lecturas realizadas por otros debe poseer las aptitudes, el conocimiento y el dominio de la técnica que se resumen en la figura 4-3. Una adecuada medición de la PA requiere la coordinación de manos, vista, oído y mente, y cualquier deficiencia en alguna de estas áreas puede dar lugar a mediciones inexactas y erróneas. En las pruebas realizadas a examinadores «con experiencia», fueron identificadas algunas personas que es posible que no oyeran lo suficientemente bien como para reconocer los ruidos de Korotkoff. También cabe la posibilidad de que quien realiza la medición no recuerde el valor de la PAS si no lo escribe inmediatamente después de obtenerlo, durante el deshinchado del manguito. Se puede evaluar al personal de cualquier centro médico al iniciar la actividad y, después, con periodicidad anual, en busca de este tipo de problemas, comprobando mediante vídeos estandarizados y un estetoscopio con múltiples piezas auriculares las mediciones de PA (descritas más adelante) y la observación directa de la técnica de cada individuo.

Manómetros y su calibrado En las figuras 4-4 y 4-5 se muestran un manómetro de mercurio, dos medidores aneroides (uno intacto y el otro sin la esfera) y un dispositivo electrónico de medición de PA. El manómetro de mercurio representa el estándar (referencia) principal para todas las mediciones de presión que se realizan en los ámbitos científico, industrial y médico. La presión se lee en la parte superior del menisco de mercurio líquido y se redondea al valor de

FIGURA 4-4  Los tres manómetros utilizados habitualmente para medir la presión arterial. La columna de mercurio (a la izquierda) ha sido el método tra­ dicional de referencia para la medición de la presión arterial en los ámbitos científico, industrial y médico; se muestra un manómetro aneroide, con la esfera (centro) y una vez retirada la misma (derecha).

Capítulo 4  Medición de la presión arterial en consulta

6 meses siguientes. Tras la sesión de capacitación continuada previamente planificada a los 6 meses (v. fig. 4-2), la variabilidad interindividual disminuyó de nuevo y se aproximó a los niveles iniciales. Sin embargo, debido a que el personal de enfermería consideraba la formación aburrida e innecesaria, la segunda sesión de capacitación, programada para 12 meses más tarde, no llegó a celebrarse. No obstante, a los 14 meses de iniciado el estudio, los valores de PAS registrados por los examinadores 1 y 2 diferían en 21 mmHg como media. Tras la formación de capacitación a los 18 meses, la variabilidad interindividual volvió a ser de 0 mmHg. Los autores del estudio llegaron a la conclusión de que los cursos de capacitación continuada y la reevaluación debían realizarse cada pocos meses para los estudios de investigación, pero que ello podía no ser aplicable en la práctica médica de rutina. Tal evaluación condujo al desarrollo, al ensayo y a la publicación de un programa basado en un tutorial de vídeo que enseña las directrices de la AHA y evalúa el dominio de los conocimientos, las habilidades y las técnicas necesarios para obtener lecturas exactas y fiables de PA.12 El programa requiere entre 6 y 8 h de tiempo para su aplicación, aunque son pocos los planes curriculares en los estudios de medicina, enfermería o auxiliar de enfermería que destinan suficiente tiempo a la ejercitación y a la comprobación del dominio por parte del estudiante de esta práctica esencial. Una vez enseñada la técnica, son pocos, si es que hay alguno, los planes de estudios que valoran de nuevo esta capacidad antes de la concesión del título, y pocos sistemas sanitarios exigen la reevaluación y actualización de los conocimientos una vez que se ingresa en el sistema de prestación de atención sanitaria. Por todo ello, el mantenimiento periódico del equipo y los programas de garantía de calidad del examinador deben formar parte del proceso formativo.

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Capítulo 4 FIGURA 4-5  Disposición esquemática de los elementos utilizados para cali­ brar manómetros mediante la columna de mercurio. El tubo en Y conecta los dispositivos que se desea calibrar con el manómetro de mercurio de referencia, realizando comparaciones estáticas simultáneas de lecturas de presión arterial de los distintos dispositivos. Se recomienda realizar esta operación cada 6 meses.

aparato será inexacto y deberá ser recalibrado antes de su uso. Cuando un dispositivo aneroide está mal calibrado, resulta difícil detectar la dirección de la varianza si no se calibra comparándolo con una columna de mercurio u otro estándar de referencia. Este proceso no es habitual en EE. UU. ni en Europa. Se ha alegado que «los médicos que utilizan un equipo no sujeto a mantenimiento ni calibrado pueden ser considerados negligentes desde el punto de vista médico»,40 aunque esto no ha sido reconocido legalmente.

Calibración del manómetro Si un dispositivo de mercurio marca cero, y la columna aparece limpia y sube y baja rápidamente al inflar y desinflar el manguito, el manómetro es, por definición, exacto. Para la operación de calibrado de otros manómetros, estos deben conectarse en paralelo con el dispositivo de mercurio mediante tubos en Y (p. ej., v. fig. 4-5). Los dispositivos de mercurio o aneroides deben ser comprobados ante la posible presencia de fugas, para lo cual se coloca el manguito de PA alrededor de un cilindro (p. ej., una lata) y se infla hasta 200 mmHg. Si, transcurrido 1 min, la presión es menor de 170 mmHg, indicará que existe una fuga que debe ser localizada. Cuando al pellizcar el tubo justo antes del bulbo de inflado la fuga se detiene, esta se encuentra en la válvula, que deberá ser desmontada y limpiada o reemplazada. En caso de que la fuga continúe cuando se pinza el tubo inmediatamente antes del manómetro, el escape se encontrará en este último. Si se da tal caso: 1) observe si la columna de mercurio sube y baja suavemente; 2) localice y corrija cualquier fuga reemplazando la pieza correspondiente (aunque puede tolerarse una fuga < 2 mm/s, pues es la velocidad correcta de desinflado), y 3) anote la fecha en el dispositivo para saber cuándo fue inspeccionado/reparado por última vez. A continuación, infle de nuevo la cámara del manguito hasta 200 mmHg. Suelte la presión lentamente en el sistema y compruebe el manómetro aneroide comparándolo con la columna de mercurio en los puntos decisivos de PA: 180, 160, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80 y 70 mmHg. Para la lectura tanto de manómetros aneroides como de mercurio, la norma es la siguiente: 1) si se escucha el ruido de Korotkoff o la punta de la aguja del dispositivo aneroide queda por encima de la mitad de la marca de 2 mmHg, se puede redondear la lectura hasta la marca de 2 mmHg más cercana; 2) si la lectura se encuentra por debajo de la mitad de los 2 mmHg, la lectura se redondeará a la baja hasta la marca de 2 mmHg más cercana, y 3) con los manómetros de mercurio y aneroide conectados mediante el tubo en Y, si la media de lecturas del dispositivo que no es de mercurio difiere de la lectura en la columna de mercurio en más de 4 mmHg, el dispositivo que no es de mercurio debe ser recalibrado por personal capacitado o ha de ser desechado. Para calibrar un dispositivo electrónico, conéctelo a la columna de mercurio mediante un tubo en Y. Si el dispositivo tiene función de calibrado, compruebe las presiones registradas en el manómetro electrónico, como se ha indicado anteriormente. Si no posee función de

calibrado, deberá activar el mecanismo de inflado del dispositivo electrónico y comparar la presión que aparece en la pantalla digital con la columna de mercurio. Dado que muchos dispositivos automáticos (en especial los de uso domiciliario) no disponen de un sistema sencillo de calibración, es necesario presionar de manera rítmica el manguito enrollado con objeto de simular un brazo pulsante y evitar así una señal de error y el desinflado automático del monitor electrónico. Para validar cualquier dispositivo automático en un determinado paciente, pueden recomendarse tres pasos: 1. Pruebe el sistema de medición de la presión en sí mismo. Todos los sistemas de presión electrónicos están expuestos a desviaciones y fatiga mecánica. Esta comprobación se realiza como se ha descrito anteriormente. 2. Compruebe la precisión aproximada del dispositivo automático valorando la PAS por palpación, al tiempo que infla y desinfla el dispositivo sobre el brazo del paciente. Tome nota de la PAS por palpación; debe hallarse a menos de 15 mmHg de la PAS registrada por el dispositivo en la mayoría de los pacientes. 3. Si es posible, compruebe la exactitud de la PAS y de la PAD registradas por el dispositivo. Realice una medición de la PA por auscultación al mismo tiempo que el dispositivo toma la PA, y utilice la pantalla del dispositivo para estimar la PAS y la PAD. Estos valores deben quedar a menos de 5 mmHg tanto para la PAS como para la PAD. Los aparatos automáticos que se desinflan a más de 3 mmHg/s resultan de más difícil validación utilizando el método de auscultación; en tal caso, puede ser necesario su envío al fabricante para la pertinente calibración. La figura 4-6 ilustra los errores de un dispositivo que superó los protocolos de validación de la AAMI y la ESH. El eje horizontal muestra la media de las lecturas tomadas por dos examinadores con un manómetro de mercurio. El eje vertical muestra el error del dispositivo para cada lectura humana. A partir del eje vertical se traza hacia la izquierda la línea de error «0». Una lectura del dispositivo superior a la lectura humana quedará por encima de esta línea, y una inferior a la lectura humana, por debajo de la línea de error «0». Los errores del aparato presentan una amplia dispersión: en una persona, el aparato lee la PA con un exceso de 25 mmHg y, en otra, con un defecto de 25 mmHg. El protocolo de la AAMI realiza una media de estas lecturas y el dispositivo se clasifica como de error « 0». La línea vertical negra en la PAD de 90 mmHg (en el eje x) define la «hipertensión verdadera» (PAD ≥ 90 mmHg en mediciones realizadas por una persona capacitada). Si se utilizara en la práctica clínica, este dispositivo daría lugar a un elevado número de diagnósticos de hipertensión falsos positivos y falsos negativos.

¿Es exacto este dispositivo electrónico cuando se utiliza en un paciente concreto? Una vez calibrado el manómetro electrónico, se plantea la cuestión de si ese dispositivo electrónico concreto registra una PA exacta en un paciente concreto. Por desgracia no existe un método estándar que nos permita corroborarlo. En consecuencia, la mejor regla general parece ser la de seguir las nuevas directrices de la AAMI o la ESH utilizadas para validar los dispositivos automáticos.26,31 Las siguientes directrices resultan de utilidad si el dispositivo se desinfla a una velocidad de 2-3 mmHg/s (suponiendo que el dispositivo de referencia ofrezca lectura digital durante el desinflado): 1) Conecte los manómetros electrónicos y de mercurio en paralelo con el tubo en Y. 2) Cubra la pantalla digital con un papel (para evitar el sesgo). 3) Pulse el dispositivo automático y mida la PA del modo tradicional, observando el manómetro de mercurio y detectando los ruidos de Korotkoff con el estetoscopio (v. más adelante para más detalles). 4) Anote inmediatamente la lectura de PA; a continuación, descubra la lectura digital y anótela también. Si otro observador está midiendo al mismo tiempo la PA, los dos examinadores deben utilizar un estetoscopio de doble cabeza. 5) Tome al menos tres lecturas y compare la media con la del dispositivo electrónico (en la tabla 4-1 se muestra un ejemplo). 6) Para probar un dispositivo utilizando el protocolo de la AAMI, dos personas de aptitudes reconocidas y con estetoscopio doble trabajarán sin acceso a otras lecturas y examinarán a 85 personas. Se obtendrá un total de siete lecturas, alternando entre lectura humana y electrónica en cada caso. Para cumplir con los criterios actuales de la AAMI en materia de sistemas de control electrónicos, la diferencia media en 85 personas con tres lecturas cada una (255 lecturas) debe ser < 5 mmHg (PAS y PAD), y la desviación estándar de la diferencia entre métodos, ≤ 8 mmHg.25 Es importante comprobar que el dispositivo se infla a una presión inicial ≥30 mmHg por encima de la PAS; esto se lleva a cabo observando

39

TABLA 4-1

 Datos tomados de una prueba de un dispositivo automático en un paciente PA sistólica (mmHg)

PA diastólica (mmHg)

LECTURA PERSONA APARATO ERROR PERSONA APARATO ERROR 1

140

144

4

80

88

8

2

136

140

4

76

84

8

3

132

138

6

74

78

4

Media*

136

140,7

4,7

77

83

6,7

4

3,1

1,2

5

2,3

DE* p para

prueba t* =

3,1

0,02

0,04

1. Introduzca valores de presión arterial (PA) diastólica y sistólica obtenidos por persona y por dispositivo. 2. El error se calcula para PA sistólica y diastólica. 3. Se calcula la media de cada PA. 4. Se calcula la desviación estándar (DE) de cada una. 5. Se calcula la prueba t de dos colas por pares.

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En este ejemplo, las lecturas de las PA diastólica y sistólica realizadas por el dispositivo son considerablemente más altas en ambos casos. El médico debe decidir si se trata de un error tolerable para este paciente. Si el error es demasiado grande, se debe recomendar utilizar otro dispositivo, que deberá también probarse en este paciente. *Estas son funciones características de hoja de cálculo.

que la presión inicial (pico) del dispositivo es al menos 30 mmHg superior a la que provoca la desaparición del pulso arterial braquial por palpación. Muchos dispositivos tienen un botón que los pacientes utilizan para reducir la molestia asociada a presiones iniciales demasiado altas, lo que da lugar a lecturas inexactas si el sujeto presenta a menudo lecturas de PAS elevadas. Si el dispositivo no ofrece lectura digital, tiene velocidades de desinflado superiores a 2 mmHg/s, toma lecturas durante el inflado o mide la PA en la muñeca, deberán obtenerse lecturas secuenciales alternas. Las directrices de la AAMI recomiendan siete lecturas (cuatro lecturas manuales alternadas con tres lecturas automáticas).26 En general, un error > 5 mmHg o una desviación estándar > 8 mmHg es considerado inaceptable. En 2002, un comité de expertos de la ESH propuso un conjunto más sencillo de criterios de validación, que requiere solamente cuatro lecturas

simultáneas, y autorizó el uso del dispositivo si, en al menos dos de ellas, los valores de PAS y PAD diferían en menos de 5 mmHg en relación con el valor de referencia.41 La British Hypertension Society recomienda utilizar solo los dispositivos que aparecen en la lista disponible en su página web, los cuales han sido convalidados mediante el protocolo de comprobación de la ESH. Cada 90 días, el Dabl Educational Trust (http://www.dableducational.com/) actualiza su página en Internet, en la que ofrece una lista de los dispositivos de control de la PA disponibles según su tipo y estado de convalidación. Como ya se ha señalado, muchos de los dispositivos que figuran actualmente en la página no serían aceptables según las directrices más recientemente aprobadas. Los dispositivos comercializados en EE. UU. deben haber superado también el protocolo de convalidación de la AAMI.

Estetoscopio La campana del estetoscopio está diseñada para transmitir con mayor precisión sonidos de baja frecuencia (p. ej., ruidos de Korotkoff) y se coloca de manera más precisa sobre la arteria braquial que el diafragma del aparato. En general, no se recomiendan los estetoscopios electrónicos, ya que en ellos en ocasiones resulta difícil ajustar el amplificador de manera que la persona que los utiliza escuche lo que en una exploración estándar se identifica con la campana del estetoscopio. El tubo que conecta la campana con las piezas auriculares debe ser grueso y de 30,538 cm de longitud. Para la transmisión del sonido, las piezas auriculares han de colocarse en los oídos, inclinadas en la dirección del conducto auditivo (es decir, orientadas hacia la nariz). Existen varios tipos de piezas auriculares disponibles y cada examinador debe determinar qué modelo transmite mejor el sonido en su caso. Una manera de determinarlo consiste en la llamada «prueba del tacto»: toque ligeramente la piel del paciente junto a la campana del estetoscopio, colocada sobre la arteria braquial. Si no percibe ningún sonido, asegúrese de que la cabeza del estetoscopio esté rotada en el modo de campana, que esta se ajuste de forma hermética sobre la piel, y que las piezas auriculares del estetoscopio estén orientadas hacia abajo y que este se adapte bien a los conductos auditivos.

Elección y aplicación del manguito de presión arterial adecuado La elección de un manguito de PA incorrecto ha sido durante más de 20 años el error más frecuente en la medición de la PA.42 En un estudio llevado a cabo en 1983 sobre hipertensos británicos, el 83% de los errores de este tipo consistieron en la elección de un manguito

Capítulo 4  Medición de la presión arterial en consulta

FIGURA 4-6  Diagrama de dispersión de Bland-Altman generado a partir de pruebas realizadas a 85 personas someti­ das al protocolo de validación Advance­ ment of Medical Instrumentation. Dos examinadores obtuvieron la presión arte­ rial (PA) en secuencia alterna con un este­ toscopio doble (cuatro lecturas) y con el dispositivo (tres lecturas). El eje x refleja las PA diastólicas tomadas por auscultación, y el eje y, las diferencias entre la lectura del dispositivo y la manual por auscultación. Se muestra la línea horizontal de diferencia cero (en el eje y) entre las lecturas realiza­ das de forma manual y con el dispositivo. La línea vertical negra en PA diastó­ lica  ≥ 90 mmHg indica el umbral que define la hipertensión. Son numerosos los sujetos para los que este dispositivo habría dado diagnósticos falsos positivos y falsos negativos de hipertensión.

40

Capítulo 4

demasiado pequeño para brazos gruesos.43 Estos problemas pueden evitarse si se utiliza la talla de manguito adecuada (tabla 4-2) para la circunferencia del brazo del paciente en la parte media del bíceps (medida en la primera visita y, después, anualmente). Por desgracia, no existen estándares para los tamaños de manguitos de PA y los distintos fabricantes producen cámaras de manguito de tamaños diferentes que, sin embargo, se comercializan con el mismo nombre. Por otro lado, la talla de manguito que figura en muchos de ellos a menudo no cumple con las recomendaciones de la AHA en cuanto a longitud y anchura de cámaras de inflado. Las directrices más recientes de la AHA han cambiado radicalmente las recomendaciones sobre el tamaño del manguito,3 si bien existen notables diferencias entre fabricantes en cuanto a tamaño de la cámara inflable (que pocas veces se corresponde exactamente con las nuevas y con las antiguas directrices4) o nombre del manguito. Todas las directrices coinciden en señalar que la anchura de la cámara inflable del manguito debe ser equivalente, al menos, al 40% de la circunferencia del brazo y que la longitud de la misma debe rodear, como mínimo, el 80% del brazo. Debido al aumento de la incidencia de obesidad en la población, un manguito con una anchura equivalente como mínimo al 40% de la circunferencia del brazo44 superaría en muchas personas la distancia entre la axila y la fosa antecubital.45 Algunos fabricantes ofrecen indicaciones consignadas en el propio manguito sobre la circunferencia menor y mayor de brazo para la que el manguito en cuestión es adecuado: estas marcas pueden resultar de gran utilidad (fig. 4-7). Existen dos parámetros de la cámara inflable que requieren una colocación adecuada para que la lectura de PA sea exacta. El centro de la cámara en LONGITUD debe quedar sobre la arteria braquial, inmediatamente por encima de la fosa antecubital y en posición medial, por debajo del surco bicipital medial y a la altura del corazón (o el cuarto espacio intercostal). El centro de la cámara en ANCHURA debe quedar en la mitad de la longitud de la parte superior del brazo.

ya que la acción de hablar aumenta la PAS en torno a 10 mmHg, y la de escuchar, en torno a 5 mmHg. Los pies deben estar relajados y posados sobre el suelo (si la persona está sentada), ya que el acto de cruzar las piernas eleva la PAS alrededor de 5 mmHg.48 El brazo en el que se coloca el manguito de PA debe mantenerse apoyado, generalmente por el codo, en un reposabrazos, en una mesa próxima (si la persona está sentada; v. fig. 4-8) o en una mesa de altura ajustable, o bien puede ser el examinador quien lo sostenga (si está de pie). Si la medición de la PA se realiza con el paciente sentado en la camilla de exploración, sin apoyo para la espalda, la PAS aumenta en torno a 5 mmHg.49 El manómetro debe colocarse de modo que la escala sea visible para el examinador, que estará más cómodo si lleva a cabo la medición sentado y con ambos brazos apoyados, y que realizará movimientos finos de los dedos, coordinando la vista, el oído y la operación de desinflado del manguito.

¿Dónde debe realizarse la lectura en el antebrazo del paciente para que sea más exacta? El centro de la cámara del manguito debe situarse sobre el brazo del paciente, a la «altura del corazón» (cuarto espacio intercostal). Cada 2,5 cm por encima de este nivel, la PA se reduce en ≥ 2 mmHg, y viceversa;50 el efecto es mayor en sujetos hipertensos (23/10 mmHg, en sedestación) que en normotensos (8/7 mmHg). La posición del brazo

Preparación para una lectura exacta En EE. UU., es habitual tomar la PA mientras la persona está sentada; en cambio, en la mayoría de los países europeos, las mediciones se realizan de manera sistemática con la persona en decúbito supino. La PAD suele ser más alta (alrededor de 5 mmHg) en sedestación que en decúbito supino, si bien las diferencias en cuanto a PAS son menores.46,47 El objetivo de la preparación (fig. 4-8) es preguntar sobre los factores que pueden causar variabilidad de la PA, tomar nota de ellos y controlarlos; entre tales factores figuran el dolor, el consumo reciente de tabaco, la distensión intestinal o vesical, la ingestión de alimentos o cafeína, los medicamentos de venta sin receta (incluidos los preparados para el resfriado y los antiinflamatorios no esteroideos) y la realización de ejercicio intenso en los últimos 30 min. El ambiente debe ser silencioso y relajado,

TABLA 4-2

FIGURA 4-7  Representación esquemática de las marcas reproducidas en los manguitos de presión arterial para indicar el límite inferior de circunferencia de brazo (correspondiente a la longitud de la cámara inflable, indicada por «C») y el límite superior de circunferencia de brazo (20% mayor que la longitud de la cámara, indicada por «M») entre los cuales puede utilizarse ese manguito.

 Tallas de manguitos recomendadas en función de la circunferencia del brazo y de las dimensiones de la cámara inflable según las directrices de la American Heart Association Directrices más recientes3

MANGUITO

INTERVALO CB

Neonato

8-10

A 4

L 8

40% A 10

Directrices previas4 80% L 10

INTERVALO AC* 5 mmHg, incluso con un dispositivo convenientemente aprobado.7 Ello es más probable que suceda en ancianos, diabéticos y pacientes con arritmias significativas o acceso vascular para hemodiálisis.4,8 Por tal razón, se recomienda que todos los dispositivos oscilométricos sean convalidados específicamente para cada paciente que vaya a utilizarlos, antes de dar por buenas las lecturas. Aún no se ha establecido ningún protocolo formal para ello, si bien, cuando se realizan lecturas secuenciales con un esfigmomanómetro de mercurio y con el dispositivo correspondiente, es posible detectar las imprecisiones más significativas. Es

probable que se obtengan resultados más exactos realizando medidas simultáneas utilizando un tubo en Y, al que se conectan tanto el dispositivo de medición como el esfigmomanómetro de mercurio.

Dispositivos de medición para uso domiciliario En la actualidad se dispone de dispositivos electrónicos que miden la PA en el brazo, la muñeca o el dedo. Aunque la utilización de localizaciones más distales puede resultar más conveniente, la medida de la PA en el brazo (arteria braquial) siempre ha sido el sistema estándar y es probable que continúe siéndolo en el futuro inmediato. Es importante constatar que la PAS y la PAD varían de modo sustancial en las diversas partes del árbol arterial. En general, la PAS aumenta en las arterias más distales, mientras que la PAD disminuye en ellas. La disminución de la PA media entre la aorta y las arterias periféricas es de apenas 1 o 2 mmHg.9

Dispositivos de medición braquial Los dispositivos de medición que miden la PA en la arteria braquial con un manguito colocado en torno a la parte superior del brazo continúan siendo los más utilizados. Cuentan con la ventaja adicional de que la presión de la arteria braquial es la que se ha utilizado en todos los estudios epidemiológicos realizados sobre la PA elevada y sus consecuencias. De manera predeterminada, los dispositivos de medición braquial, esencialmente, toman la PA a la altura del corazón, por lo que no suele ser necesario posicionar el aparato de forma especial (a diferencia de lo que sucede en la muñeca o el dedo).

Dispositivos de medición en la muñeca Los dispositivos de medición en la muñeca son los de introducción más reciente y tienen la virtud de ser los de uso más cómodo. Asimismo, son muy compactos y cuentan con la potencial ventaja de que el perímetro de la muñeca aumenta relativamente poco en personas obesas, por lo que el tamaño del manguito en ellas es menos problemático. El menor diámetro de la muñeca en comparación con el de la parte superior del brazo implica que se requiere menor potencia de la batería para el inflado del manguito y que las molestias para el paciente son menores. Un posible inconveniente es el hecho de que la muñeca debe ser sostenida a la altura del corazón cuando se toma la lectura, lo que aumenta la probabilidad de error. En la actualidad, la experiencia con dispositivos de muñeca es relativamente escasa, por lo que son pocos los modelos cuyo uso haya sido convalidado. No suelen recomendarse para aplicación clínica de rutina.3,4,10

Dispositivos de medición en el dedo Los dispositivos de medición de la PA en el dedo incorporan un manguito que rodea el dedo y son compactos y fáciles de utilizar. Para controlar el efecto hidrostático de la diferencia entre el nivel del dedo y el del corazón, se recomienda que las lecturas se efectúen con el dedo colocado sobre el tórax a la altura del corazón y, aun así, no suelen ser precisas.3,4 No debe recomendarse su utilización.

Cuestiones prácticas referidas a la monitorización domiciliaria Diversas cuestiones prácticas han de resolverse antes de que los pacientes comiencen a medirse ellos mimos la PA de manera regular.

¿Es la monitorización domiciliaria aceptable para la mayoría de los pacientes? Con los dispositivos electrónicos actualmente disponibles, la mayoría de los pacientes pueden controlar satisfactoriamente su propia PA, ya que su empleo requiere escasa destreza manual y no es necesario tener una buena función auditiva. Un posible problema de la MDPA es que aumente la ansiedad del paciente en lo que respecta a su afección. En la práctica, se ha comprobado que ese no suele ser el caso: en un estudio realizado en 1975,8 el 70% de los consultados refirieron que el método les resultaba tranquilizador. Sin embargo, algunos pacientes llegan a obsesionarse con las medidas de MDPA hasta el punto de que esta llega a ser contraproducente. En un estudio desarrollado en pacientes hipertensos de tres centros de salud de medicina familiar de Inglaterra, se indicó a los sujetos que valoraran en una escala de 1 (muy poco) a 7 (mucho) el grado de ansiedad que les generaban los diferentes métodos de medida de la PA.11 La mediana

47 discapacitados, encuentran más fácil que sea un familiar quien realice las mediciones. En un estudio se compararon las lecturas tomadas por el paciente o por un familiar en 30 pacientes hipertensos y se halló que los resultados eran los mismos.15

¿Cuál es la reproducibilidad de las lecturas domiciliarias?

de puntuación para la MDPA fue de 2, mientras que la de las lecturas tomadas por los médicos en un entorno clínico fue de 4. Asimismo, se les indicó que valoraran el grado de aceptabilidad de la MDPA, y la respuesta que se obtuvo es que les producía molestias e incomodidad pero no ansiedad.

Comprobación de los dispositivos de medición de los pacientes Cuando los pacientes adquieren un dispositivo para medir la PA, han de llevarlo a la consulta para que el médico compruebe el modo en que lo usan y su grado de precisión. Si no se emplea un tubo en Y para calibrar simultáneamente el dispositivo para uso domiciliario, se debe indicar al paciente que efectúe dos mediciones con él y proceder, a continuación, a una toma con esfigmomanómetro de mercurio, a una tercera medición con el dispositivo y a una nueva valoración de mercurio. La figura 5-1 muestra los resultados obtenidos en dos pacientes evaluados por medio de este protocolo. En el sujeto A, las lecturas con el dispositivo se solapan con los resultados conseguidos con el esfigmomanómetro, por lo que el dispositivo de medición se puede considerar adecuado para él. Sin embargo, en el paciente B, las estimaciones con el dispositivo superan significativamente a las registradas con el esfigmomanómetro de mercurio.

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¿Proporcionan los pacientes información precisa sobre sus lecturas? En los valores de glucosa medidos en el domicilio y comunicados por los pacientes, así como en los registrados en un dispositivo dotado de un chip de memoria (que los pacientes no conocían) se observaron diferencias sustanciales. En los informes se omitían, sobre todo, las lecturas extremas. La consecución de dispositivos de medición de la PA para uso domiciliario con chips de memoria ha permitido realizar estudios de MDPA del mismo tipo. En dos ensayos, a los pacientes se les entregaron dispositivos de medición de la PA para uso domiciliario, aunque sin indicarles que las lecturas quedarían almacenadas en una memoria. Se instó a los pacientes a que anotaran cuidadosamente todas las lecturas. Sin embargo, más de la mitad de los participantes omitieron o falsearon los resultados.12,13 En otro estudio se halló que más del 20% de las lecturas de PA fueron referidas con un nivel de error >10 mmHg y que ello es más probable en pacientes con hipertensión mal controlada.14 En consecuencia, se recomienda el uso de dispositivos dotados de memoria o en los que se puedan imprimir los resultados de las lecturas.

¿Es importante quién realiza las mediciones? A menudo, la MDPA se equipara a la autoevaluación por parte del paciente. Sin embargo, algunos sujetos, sobre todo ancianos o 

¿Con qué frecuencia se han de obtener lecturas? En los estudios publicados se ha utilizado una amplia variedad de pautas de evaluación de los niveles de PA domiciliaria, que pueden oscilar entre dos lecturas tomadas en un mismo día y seis lecturas diarias durante 1 semana o más. La frecuencia de las lecturas de PA es también variable, en función de la fase de evaluación del paciente. En el período de diagnóstico inicial son recomendables las lecturas frecuentes, mientras que cuando la PA es estable y se mantiene controlada, la frecuencia puede disminuir. Es característico que la primera lectura sea más elevada que las siguientes, por lo que suele recomendarse realizar varias mediciones (dos o tres en cada sesión) de manera sistemática. Para la estimación de la PA real es aconsejable llevar a cabo al menos 30 lecturas. Esta cifra puede justificarse de dos maneras. En primer lugar, la máxima reducción de la DED de las lecturas domiciliarias se obtiene cuando se realizan al menos 30 medidas (tres diarias durante 10 días).3,4 Aunque la cifra de 30 lecturas es la aconsejable, en un reciente estudio se observó que un mínimo comprendido entre 8 y 12 lecturas es suficiente para obtener un promedio de PA domiciliaria.18 En segundo lugar, el estudio de Ohasama, que fue el primero en establecer el valor pronóstico de las lecturas de PA en el domicilio, constató que el valor predictivo del riesgo de accidente cerebrovascular se hizo mayor con un número de lecturas más elevado, de hasta un máximo de 25 mediciones. No se registraron evidencias de la existencia de un valor umbral de lecturas.19 Es conveniente obtener lecturas tanto por la mañana como por la tarde, a fin de detectar las variaciones diurnas en estado de ausencia de tratamiento y, en su caso, para evaluar la idoneidad de los fármacos en pacientes que los toman. Las lecturas realizadas por la

Capítulo 5  Monitorización domiciliaria de la presión arterial

FIGURA 5-1  Prueba de la evaluación del paciente en la consulta.

La información publicada a este respecto es relativamente escasa aunque importante. En nuestro estudio, en el que comparamos la reproducibilidad de las lecturas domiciliarias, en entorno clínico y ambulatorias, todos los participantes fueron sometidos a dos mediciones separadas por un intervalo de 2 semanas, y se halló que en los pacientes hipertensos se registraba una significativa disminución de la PAS en el ámbito clínico en este período, mientras que las presiones medidas de forma domiciliaria y ambulatoria no experimentaban cambios de alcance.16 En personas normotensas no había cambios regulares en ninguno de los tres grupos. Una característica habitualmente utilizada para evaluar la estabilidad de una medida es la desviación estándar de la diferencia (DED) entre lecturas sucesivas. Cuando una medida es reproducible, esta cifra es baja. En nuestro estudio, la DED para las lecturas domiciliarias fue de 5,6/4,6 mmHg, valor que resultaba similar al de las mediciones ambulatorias (5,3/5,4 mmHg) y menor que el de las clínicas (9,7/6,7 mmHg).16 Los coeficientes de correlación para los tres conjuntos de medidas fueron muy similares (0,96/0,94 para las lecturas domiciliarias, 0,93/0,87 para las ambulatorias y 0,94/0,87 para las clínicas). Otro estudio en el que participaron 133 personas hipertensas llegó a la conclusión de que la PA domiciliaria registra la DED más baja para la PAS y la PAD (6,9/4,7 frente a 8,3/5,6 mmHg para la MAPA y 11/6,6 mmHg para la PA clínica).17 La DED de las medidas de MAPA suele registrar elementos de confusión en las lecturas nocturnas (en quienes experimentan descenso nocturno), que no se relacionan con la reproducibilidad intrínseca de las lecturas de PA con las diferentes técnicas. Los estudios descritos investigaron previamente la reproducibilidad de la PA domiciliaria a lo largo de un período de semanas, pudiéndose esperar que, en un período más prolongado, la reproducibilidad fuera más baja, aunque ello no tiene por qué suceder necesariamente. En Ohasama, Japón, donde la PA domiciliaria fue extensamente estudiada en una muestra de base poblacional, 136 personas no tratadas midieron su PA en su domicilio a lo largo de 3 días en dos ocasiones, con 1 año de diferencia. Las correlaciones entre las dos mediciones fueron elevadas (r = 0,84 para la PAS y 0,83 para la PAD), sin que se registraran cambios uniformes sostenidos a lo largo del año. En cambio, la PA clínica se redujo en 4/3 mmHg durante el mismo, con una correlación menos estrecha (r = 0,69 para PAS y 0,57 para PAD. Así pues, la PA domiciliaria parece ser relativamente estable a lo largo de un período de tiempo prolongado.

48 Cuadro 5-2  Factores que afectan a la presión arterial

Capítulo 5

Elevan la PA

Disminuyen la PA

Invierno Cafeína Tabaco Estrés Conversación

Verano Ejercicio

PA, presión arterial.

mañana, o inmediatamente antes de la medicación, pueden utilizarse como medida general del efecto «valle» del tratamiento, mientras que las obtenidas por la tarde se consideran valoraciones del efecto «pico». En los pacientes de nuevo diagnóstico, es característica la recomendación de efectuar tres lecturas consecutivas por la mañana y tres por la tarde durante 3 días a la semana y al menos durante 2 semanas (con un total de al menos 36 lecturas). Ello constituye un grado de compromiso razonable entre la obtención del máximo número de lecturas y la sobrecarga del paciente por un exceso de mediciones. Asimismo, resulta útil obtener algunas lecturas en fin de semana en pacientes que trabajan durante la semana, ya que a menudo son inferiores a las de los días laborables. En ocasiones es conveniente entregar al paciente un formulario en el que debe registrar los valores de las lecturas. Otras situaciones en las que es necesario efectuar lecturas frecuentes son la prescripción de un nuevo fármaco y el cambio en la dosis de uno ya utilizado. En un estudio realizado por Chatellier et al.,20 se calculó que son necesarias aproximadamente 15 lecturas para evaluar adecuadamente la eficacia de los cambios de medicación en pacientes tratados desde hace tiempo.

Factores demográficos que influyen en los valores de presión arterial domiciliaria SEXO

Existe un consenso generalizado sobre el hecho de que la PA domiciliaria es inferior en mujeres que en hombres, al igual que sucede con la medida en el entorno clínico o la ambulatoria. Ello se ha documentado sólidamente en diversos grandes estudios epidemiológicos.21,22 Sin embargo, las diferencias entre el entorno clínico y el domiciliario son, generalmente, las mismas para hombres que para mujeres. EDAD

La edad también influye en la PA domiciliaria. Todos los estudios que han evaluado este dato muestran un incremento en las personas de edad avanzada. En el estudio más extenso que ha investigado esta cuestión, realizado en Ohasama, Japón, el aumento con la edad resultó sorprendentemente pequeño: la PA media domiciliaria fue de 118/71 mmHg para hombres de entre 20 y 29 años de edad, y de 127/76 mmHg para los de más de 60 años.23 La diferencia entre la PA clínica y la domiciliaria aumentó con la edad, en concordancia con otros datos que muestran que el EBB tiende a ser más pronunciado con la edad. En función de los resultados publicados, los cambios reales están casi seguramente subestimados, ya que las personas que toman fármacos antihipertensivos suelen ser excluidos de los estudios y la prevalencia de la hipertensión aumenta con la edad.

Factores ambientales que influyen en los valores de presión arterial domiciliaria En la monitorización domiciliaria, como en otras formas de medir la PA, el nivel registrado muestra una notable variabilidad y probablemente se vea influido por múltiples factores. A continuación se resumen los principales (v. también cuadro 5-2). ESTACIÓN DEL AÑO

En zonas de clima templado, la PA domiciliaria tiende a ser 5 mmHg superior en invierno que en verano.3,4 Cambios similares se registran en las PA clínica y ambulatoria. HORA DEL DÍA

En estudios en los que se realizan mediciones tanto por la mañana como por la tarde, las lecturas vespertinas tienden a ser más elevadas

en la PAS (en unos 3 mmHg), mientras que en la PAD no se aprecian diferencias sostenidas.23 Estudios previos han constatado que estas diferencias pueden ser más pronunciadas en pacientes hipertensos. En un estudio desarrollado en hipertensos no tratados, la PA domiciliaria media fue de 147/86 mmHg a las 8:00 h, de 145/82 mmHg a la 13:00 h y de 152/86 mmHg a las 22:00 h.24 Sin embargo, datos más recientes indican que el tratamiento de la hipertensión atenúa estas diferencias de PA entre mañana y tarde.25 Tales diferencias pueden ser mayores en hombres, en fumadores y en personas que consumen alcohol en exceso.23,25 El patrón de modificación de la PA a lo largo del día varía considerablemente de un paciente a otro, en función de la rutina diaria de cada uno. El tratamiento también ejerce una influencia considerable.23,24 Por ello, en general se recomienda que los pacientes realicen una medición a primera hora de la mañana y otra por la noche. COMIDAS

En personas jóvenes, después de comer se registra un característico aumento de la frecuencia cardíaca, disminución de la PAD y pequeños cambios en la PAS, que se mantienen hasta 3 h tras cada comida. En personas de edad avanzada cabe la posibilidad de que se registre una significativa disminución de la PAS y la PAD después de comer. En un estudio se compararon los efectos de tomar un desayuno de dos huevos, dos tostadas y un zumo de naranja en ancianos sanos (media de edad 82 años) y en controles (de 35 años). La disminución media de la PA entre 30 y 60 min después de tomar el alimento fue de 16/10 mmHg en los ancianos y de 4/3 mmHg (valor no significativo) en los jóvenes. ALCOHOL

En hombres que beben con regularidad, el consumo moderado de alcohol (66 ml/día o aproximadamente dos «bebidas» estándar al día) hace disminuir la PA vespertina en 7/6 mm/Hg, comenzando el primer día del consumo, mientras que la PA matutina aumenta (5/2 mmHg) tras un consumo diario durante 2 semanas.26 CAFEÍNA

Tomar café aumenta la PA pero no la frecuencia cardíaca. La elevación de la PA comienza a los 15 min de haber tomado la bebida, alcanza un máximo en torno 1 h después y puede mantenerse hasta 3 h. Los incrementos característicos son del orden de 5-14/9-10 mmHg. El café descafeinado causa cambios mínimos o nulos en la PA. Los cambios dependen del nivel de ingesta de cafeína habitual: en personas que no suelen tomar café normalmente, las alteraciones son mucho más pronunciadas que en los consumidores habituales (12/10 frente a 4/2 mmHg, respectivamente). Los pacientes de edad avanzada experimentan aumentos de la PA superiores a los de los jóvenes. La cafeína ejerce, además, un efecto aditivo sobre la respuesta de la PA al estrés mental: tras la ingesta de cafeína se alcanzan valores absolutos de presión superiores, aunque la elevación durante el efecto del factor estresante no se ve afectada. CONSUMO DE TABACO

Fumar cigarrillos eleva tanto la frecuencia cardíaca como la PA. En pacientes que fuman en su entorno natural durante la MAPA, la PA aumenta en aproximadamente 11/5 mmHg, en ocasiones con disminución previa de la presión. Los cambios son cuantitativamente similares en normotensos y en hipertensos. El efecto del tabaco sobre la PA se registra a los pocos minutos y dura unos 15 min. El café y el tabaco, que a menudo se consumen juntos, pueden ejercer un efecto de interacción sobre la PA. Los valores de PA domiciliaria suelen ser menores que los de la PA clínica, aunque esta diferencia es menor en fumadores,27 presumiblemente porque hayan podido fumar antes de obtener una lectura en el domicilio. CONVERSACIÓN

El simple hecho de hablar es un potente estímulo presor, que tiene componentes tanto físicos como psicológicos. Leer en voz alta supone un inmediato aumento de la PAS y la PAD (de 10/7 mmHg en personas normotensas) y de la frecuencia cardíaca, con una recuperación, también inmediata, de los valores basales una vez que se restablece el silencio. En cambio, la lectura en voz baja no afecta a la presión. Hablar deprisa da lugar a un mayor aumento que hacerlo despacio. Aunque es poco probable que ello sea un factor a considerar en pacientes que utilizan un estetoscopio para registrar la PA, sí puede ser relevante cuando otra persona realiza las mediciones.

49 ESTRÉS

EJERCICIO

Aunque la PA aumenta de manera significativa durante la realización de ejercicio físico (incluida la actividad sexual), cuando este cesa rápidamente se recupera el nivel basal y es posible registrar un período de varias horas tras la realización de un ejercicio intenso en el que la presión se mantiene por debajo del nivel anterior a dicho ejercicio, en el fenómeno definido como hipotensión postejercicio.31

Presión arterial domiciliaria en personas normales Como sucede con la PA ambulatoria, no existe consenso generalizado sobre cuál es el límite superior de la PA normal domiciliaria, aunque diversos estudios han comparado los niveles de PA en el domicilio y en la consulta, mientras que otros han descrito los valores medios en las poblaciones normales. Varios estudios epidemiológicos que comenzaron a realizarse a principios de los años noventa intentaron definir una PA «normal» domiciliaria. Entre los más recientes se cuentan los estudios Didima21 y PURAS.32 ESTUDIO DIDIMA

Una muestra de base comunitaria de 694 griegos adultos de 18 años de edad o más, de la que formaban parte 103 hipertensos en tratamiento, fueron atendidos en dos centros clínicos y los participantes controlaron su PA en su domicilio por la mañana y por la tarde, 3 días laborables a la semana.21 Los autores concluyeron que una PA domiciliaria < 137/82 mmHg podría considerarse normal y que una > 140/86 mmHg ha de consignarse como anómala.

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ESTUDIO PURAS

En una revisión, 1.184 adultos fueron seleccionados de manera aleatoria a partir de un grupo de población español, incluidos 195 con hipertensión conocida.32 Utilizando cálculos de regresión lineal y percentiles, los autores indicaron que una PA domiciliaria que superara un intervalo de 131/82 a 134/85 mmHg debe ser consignada como anómala y que valores comprendidos entre 123/78 y 124/80 mmHg han de considerarse los límites superiores de la normalidad. La mayoría de estos ensayos, incluidos los estudios Didima y PURAS, concluyeron que las PA domiciliarias son más altas en hombres que en mujeres (al igual que sucede con las PA ambulatorias) y que las PA aumentan con la edad.

Comparación de las presiones arteriales domiciliaria y clínica La observación de que las PA domiciliarias suelen ser muy inferiores a las obtenidas en el entorno clínico se ha confirmado en múltiples estudios, como las revisiones poblacionales descritas anteriormente, en las que la gran mayoría de los participantes eran normotensos. En el estudio Didima de 562 individuos normotensos, las PA domiciliarias y clínica resultaron muy similares (en la valoración de la segunda de dos visitas a la consulta): la PAS clínica fue 1 mmHg inferior, y la PAD, 1 mmHg superior.21 La PA fue más alta en el día 1 del seguimiento que en los días posteriores. Estas

FIGURA 5-2  Comparación de presiones arteriales en la consulta y en el domicilio en 18 estudios publicados desde 1992.

diferencias pueden resultar más significativas en personas ancianas.32 Las correlaciones entre las lecturas clínicas y domiciliarias en los estudios de población fueron notablemente estrechas, oscilando entre 0,73/0,64 (para PAS y PAD, respectivamente), en el estudio Didima, y 0,84/0,77, en el PURAS.32 En hipertensos, las diferencias entre la PA clínica y la domiciliaria son mayores que en normotensos, según se muestra en la figura 5-2. Una notable excepción en este contexto es el estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT), que incluye un subestudio de 926 hipertensos tratados en los que la PA se evaluó mediante mediciones tanto clínicas como domiciliarias, empleando un dispositivo semiautomático en ambos casos.22 No existieron diferencias entre los dos (los valores medios de PA fueron de 137/83 mmHg tanto en el entorno clínico como en el domicilio). Las razones de ello no están claras, aunque los autores piensan que es improbable que en el HOT se incorporaran pacientes con hipertensión de bata blanca. Sin embargo, según se muestra en la figura 5-2, las mayores diferencias entre la PA domiciliaria y la clínica se registran en las personas con las lecturas en entorno clínico más elevadas. En pacientes con hipertensión grave, la PA clínica es, en ocasiones, 20/10 mmHg más alta que las lecturas domiciliarias y estas son también superiores a las obtenidas en el hospital por el personal de enfermería. El estudio de Ohasama halló que las correlaciones entre la PA domiciliaria y la clínica fueron más sólidas en hipertensos no tratados (r = 0,57 y 0,54 para PAS y PAD, respectivamente) que en los sometidos a tratamiento (r = 0,30 y 0,38).23 El hecho de que la diferencia entre medio clínico y domicilio se deba al entorno más que a la técnica de medición puede demostrarse haciendo que el paciente obtenga lecturas de PA tanto en su domicilio como en la consulta. En la consulta, las lecturas del paciente y del médico suelen ser muy similares y las dos son, generalmente, superiores a las domiciliarias. En 30 hipertensos tratados, evaluados mediante lecturas domiciliarias y en consulta, estas últimas fueron obtenidas tanto por el médico como por el paciente mediante un dispositivo electrónico y los valores fueron los mismos.16

Monitorización domiciliaria y efecto de bata blanca El EBB es el incremento de la PA que se produce durante una visita a la consulta. Aunque existe acuerdo sobre el hecho de que debe definirse como la diferencia entre la PA clínica medida por un médico u otro profesional sanitario y algún otro valor de PA, es menor el consenso en lo que respecta a cuál debe ser la medida de la PA basal. La más utilizada es la PA de 24 h ambulatoria, sobre todo porque es la opción más cómoda y es la que mejor predice la morbilidad cardiovascular (CV). Otra forma de medir la PA basal es utilizar mediciones domiciliarias en vez de ambulatorias. Dado que la PA domiciliaria suele ser muy próxima a la PA de 24 h media ambulatoria, la hipertensión de bata blanca generalmente será similar cuando se mida mediante alguna de estas dos modalidades. En la mayoría de los estudios se ha observado que la PA obtenida en el domicilio no está asociada en sí misma a un EBB significativo. En un estudio realizado en pacientes hipertensos de tres centros de medicina familiar de Inglaterra, Little et al.33 midieron un EBB medio de 18,9/11,4 mmHg para la MAPA y de 14,3/5 mmHg para la MDPA. En otro estudio las correlaciones entre PA domiciliaria y EBB con PA ambulatoria fueron estrechas (r = 0,83 para PAS y 0,68 para PAD), lo que no resulta sorprendente, dado que no fueron mediciones estrictamente independientes.34 Un ejemplo del EBB

Capítulo 5  Monitorización domiciliaria de la presión arterial

El estrés emocional puede producir elevaciones significativas de la PA que a veces duran más que el propio estímulo. En un estudio en el que se indicó a los participantes que recordaran una situación que les produjera disgusto o temor, la PA aumentó en más de 20 mmHg en algunos de ellos y aún se mantenía elevada en más de 10 mmHg pasados 15 min.28 En una revisión de pacientes hipertensos que estaban controlando su PA en la época del terremoto de Hanshin-Awaji, Japón, que se produjo en 1995, aquellos que vivían dentro de un radio de 50 km desde el epicentro experimentaron una elevación de la PA de 11/6 mmHg al día siguiente del temblor, cuyas réplicas durarían 1 semana, mientras que los que habitaban más lejos no registraron cambio alguno. Tras el ataque terrorista contra el World Trade Center de Nueva York el 11 de septiembre de 2001, se registró un incremento de 30 mmHg en la PAS en un paciente que se medía él mismo la PA y cuya oficina se encontraba en frente de una de las torres destruidas. En este caso, la elevación de la PAS se mantuvo durante varios días.29 Por otra parte, en un grupo mayor de personas que controlaban su PA utilizando un dispositivo de teletransmisión (descrito más adelante), en los meses anteriores y posteriores al 11 de septiembre en cuatro lugares de EE. UU., se observó una elevación de la PAS del 2 mmHg,30 sin que se tratara de un efecto estacional, ya que se disponía de datos comparables correspondientes al mismo período del año anterior.

50

Capítulo 5 FIGURA 5-3  Presión arterial sistólica (PAS) y frecuencia cardíaca (FC) autoevaluadas en 2 días consecutivos antes de una visita a consulta (día 3). Todas las medidas fueron obtenidas por el paciente con un mismo dispositivo.

relacionado con la autoevaluación de la PA se muestra en la figura 5-3. Se observa que las primeras lecturas domiciliarias fueron altas, mientras que las posteriores fueron muy inferiores a las obtenidas en la consulta. La similitud y las correlaciones entre las estimaciones domiciliarias y ambulatorias del EBB no implican necesariamente que el control de la PA en el domicilio pueda reemplazar a la MAPA en la identificación de las personas que presentan un EBB exagerado. Stergiou et al.35 analizaron esta cuestión en 189 pacientes hipertensos. El EBB medio fue el mismo aplicando criterios domiciliarios y ambulatorios, y ambos métodos registraron correlaciones moderadamente buenas (0,64/0,59). Sin embargo, sobre una base individual, el acuerdo en cuanto a la identificación de un EBB exagerado (definido como > 20/10 mmHg) no fue tan unánime. De 189 pacientes, 164 (87%) recibieron la misma clasificación (para el EBB sistólico) con ambos métodos, mientras que 25 (13%) fueron clasificados de manera diferente. En otros términos, 13 pacientes (7%) demostraron un EBB exagerado con ambos métodos, 18 (9,5%) lo hicieron con MAPA pero no con determinación de la PA domiciliaria, y 7 (4%), con medición ambulatoria pero no con MAPA. Aunque tales resultados son desalentadores, conviene recordar que el EBB es, por sí mismo, escasamente reproducible.

Correlaciones entre las presiones arteriales domiciliaria y ambulatoria La diferencia entre la PA domiciliaria y la clínica plantea la duda de cuál de las dos es más próxima a la PA real del paciente. En la práctica, la mejor aproximación a la PA real es la media durante el día o durante 24 h, obtenida mediante un registro de 24 h. De todas las posibles formas de medir la PA, esta da la mejor previsión de riesgo. Diversos estudios han comparado los valores de PA obtenidos en el domicilio y en la consulta o de forma ambulatoria en las mismas personas. Un ejemplo de ello lo constituye un estudio16 que se realizó a principios de la década de los ochenta en 93 pacientes que presentaban un amplio rango de PA. Los sujetos se tomaron la presión durante un período de 3 semanas, además de someterse a mediciones de PA clínica y de 24 h. Las PA domiciliarias fueron más próximas a las medias de 24 h que a las obtenidas en la consulta y se correlacionaron más estrechamente con la PA diurna (r = 0,69 para PAS y 0,71 para PAD) que con la registrada en la consulta. Además, se observó una discrepancia progresivamente creciente entre las PA clínica y real para los niveles más elevados de la primera. Desde la publicación de este estudio, otros muchos (incluido el estudio de Ohasama) han confirmado que la correlación entre la PA domiciliaria y la ambulatoria es más estrecha que la existente entre cualquiera de ambas y la registrada en la consulta.

¿Qué es una presión arterial domiciliaria normal? La distribución de la PA en la población corresponde a la de una curva de Gauss o en forma de campana, que va disminuyendo en el extremo superior. Así pues, cualquier división entre PA «normal» y «alta» es arbitraria, con independencia de la medida de la PA que se utilice.

La práctica clínica requiere una línea divisoria que pueda ser usada como umbral de tratamiento. Una técnica habitualmente empleada para definir el límite superior de una variable como la PA, que presenta una distribución continua en la población, es considerar el percentil 95°, que determina que el 5% de los valores son «anómalos». Una variante de este método consiste en utilizar la media más dos desviaciones estándar (DE), lo que resulta muy similar a un percentil 95°. Un problema evidente de este planteamiento es que la hipertensión afecta a >95% de las personas, en especial a edades avanzadas. Otro es que los sujetos hipertensos a menudo son excluidos de las evaluaciones de revisión. En consecuencia, si en los estudios de población descritos anteriormente el límite superior de la PA normal domiciliaria fue definido como percentil 95°, los valores oscilarían entre 137/86 y 152/99 mmHg y, por tanto, son claramente demasiado elevados. En un metaanálisis de 17 estudios sobre PA ambulatoria realizados en personas normotensas, Thijs et al.36 emplearon diversas técnicas para definir el límite superior de la normalidad. Una consistió en usar el percentil 95°, que arrojaba un valor de 135/86 mmHg. Utilizando la media más 2 DE, se obtenía un valor de 137/89 mmHg. Un método alternativo para definir el límite superior de la PA domiciliaria normal consiste en estimar el valor de una lectura domiciliaria que sería equivalente a una PA clínica de 140/90 mmHg, como también se hace para la PA ambulatoria. En el metaanálisis de Thijs et al.36 se utilizaron dos técnicas para derivar el equivalente de PA de una lectura domiciliaria a 140/90 mmHg. La primera fue la regresión lineal entre lecturas en la consulta y en el domicilio, que arrojó un valor para esta última de 125/79 mmHg. La segunda fue el método de los percentiles, que calculó el percentil en la distribución de la PA clínica que correspondía a 140/90 mmHg y empleaba el mismo percentil para la distribución de la PA domiciliaria. Ello arrojaba un valor de 129/84 mmHg. En el estudio PAMELA, la PA domiciliaria equivalente a una PA clínica de 140/90 mmHg fue de 133/82 mmHg, valores que fueron calculados por el método de regresión lineal.37 En la tabla 5-1 se muestran niveles análogos procedentes de algunos de los más importantes estudios de población. En 2008, la American Society of Hypertension indicó que un valor adecuado como límite superior de la PA normal domiciliaria era el de 135/85 mmHg.9 Para ello se basó en el hecho de que la PA obtenida en una lectura domiciliaria tiende a ser, de algún modo, inferior a la PA clínica, lo que concuerda con los hallazgos de numerosos estudios, según se indicó anteriormente. El hecho es también compatible con los hallazgos prospectivos del estudio de Ohasama, en el que las PA superiores a 138/83 mmHg se asociaron a una mayor mortalidad.39 El mismo valor ha sido adoptado por el JNC 7 y la American Heart Association.2,3 Como sucede con la PA clínica, también se ha recomendado un objetivo de domiciliaria más bajo para ciertos pacientes, como los diabéticos, las embarazadas y los pacientes con nefropatía crónica (fig. 5-4).

Monitorización domiciliaria de la presión arterial en niños Cada vez se presta mayor atención al problema de la hipertensión infantil, particularmente por el hecho de que, dada la actual epidemia de obesidad, es probable que su prevalencia aumente. El fenómeno de la hipertensión de bata blanca se registra en niños igual que en adultos,40 por lo que parece razonable fomentar en ellos el control fuera de la consulta y complementar las medidas en ella. Hasta la fecha, se dispone de relativamente pocos estudios sobre la monitorización domiciliaria en niños. Un estudio de notable utilidad fue el desarrollado por Stergiou et al.41 en 55 niños y jóvenes de entre 5 y 18 años de edad, 26 de los cuales eran hipertensos siguiendo criterios de PA clínica. Se registraron estrechas correlaciones entre las PA clínicas y las domiciliarias (0,73 para PAS y 0,57 para PAD), así como entre la MDPA y la MAPA (0,72/0,66). En niños hipertensos, la PAS domiciliaria fue inferior que la clínica y la obtenida de forma ambulatoria, mientras que en niños normotensos esta última fue superior a las PA clínicas y en el domicilio. Los autores concluyeron que la PA obtenida mediante lectura domiciliaria es difícil de interpretar en niños. Resulta patente la necesidad de llevar a cabo nuevos estudios en este ámbito.

Presiones arteriales domiciliarias, lesión de órganos diana y pronóstico Uno de los factores que ha limitado la aceptación de las PA domiciliarias para la toma de decisiones clínicas ha sido la falta de datos en cuanto al pronóstico, aunque actualmente se dispone de evidencias de que la PA

51 TABLA 5-1

 Límites superiores propuestos de presión arterial domiciliaria normal deducidos a partir de estudios poblacionales Equivalente de PA domiciliaria al valor de 140/90 mmHg en el entorno clínico N

PA CLÍNICA

PA DOMICILIARIA

PERCENTIL

REGRESIÓN

1.438

127/82

119/74

–

132/81

21

Didima

Ohasama38 PURAS

32

562

118/73

120/72

140/86

137/83

1.913

133/76

125/75

137/84

–

989

126/76

118/71

134/84

131/82

N, número de participantes; PA, presión arterial.

TABLA 5-2

 Valor de los diferentes métodos de medición de la presión arterial en la práctica clínica Método de medición de la PA

UTILIDAD

EN CONSULTA

DOMICILIARIA

AMBULATORIA

Predice los resultados

+

+

++

Uso diagnóstico

+

+

++

Detecta la hipertensión de bata blanca y la enmascarada

−

+ (limitado)

+

FIGURA 5-4  Algoritmo para la evaluación de pacientes hipertensos por medición de su presión arterial en consulta, en el domicilio y de forma ambulatoria. (Modificado de Pickering TG, Hall JE, Appel LJ, et al. Recommendations for blood pressure measurement in humans and experimental animals. Part 1. Blood pressure measurement in humans: a statement for professionals from the Sub-committee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Hypertension. 2005;45:142-161.)

Límite «normal»

140/90

135/85

135/85 (día)

Evaluación del tratamiento

+

++

+ (usos repetidos limitados)

Mejora del cumplimiento del tratamiento

−Baja

+

−Alta

domiciliaria predice la morbilidad CV mejor que la clínica. Se cuenta con un notable conjunto de evidencias que ponen de manifiesto que la PA domiciliaria se correlaciona más estrechamente que la clínica con las medidas de lesión de órganos diana (LOD), que pueden ser consideradas como valoraciones complementarias de la morbilidad.

Coste

+

Bajo

+

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Presión arterial domiciliaria y lesión de órganos diana En uno de los primeros estudios en los que se utilizó la monitorización domiciliaria, la regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI), evaluada en función del electrocardiograma (ECG), se correlacionó más estrechamente con los cambios en la PA domiciliaria que con los de la PA clínica tras el inicio del tratamiento antihipertensivo.42 Varios estudios realizados desde entonces han indicado que la correlación entre la HVI determinada mediante ECG y la PA es mejor en las lecturas realizadas en el domicilio que en las efectuadas en la consulta.43,44 En un estudio sobre pacientes hipertensos tratados y no tratados, la PA domiciliaria se correlacionó más estrechamente con el índice de masa ventricular izquierda (IMVI) que con la PA clínica o la ambulatoria.45 La PA domiciliaria también se ha relacionado con otras medidas de LOD. Se ha comunicado que se correlaciona más estrechamente que la PA clínica con la microalbuminuria46 y el grosor de la íntima-media de la arteria carótida.45

Presión arterial domiciliaria y predicción de episodios cardiovasculares Los estudios iniciales refirieron un mayor poder predictivo de las mediciones de PA domiciliaria en comparación con las efectuadas en la consulta. El estudio de Ohasama19 puso de manifiesto que, a los 10 años, la predicción de riesgo se hace mayor cuando aumenta el número de lecturas domiciliarias, hasta un máximo de 25 mediciones, sin que haya evidencia de que exista un valor umbral. En un estudio realizado en Francia, en el que participaron 4.939 ancianos hipertensos en tratamiento, se observó que las mediciones domiciliarias basales de PA predecían la morbilidad, mientras que las de la PA clínica no lo hacían.47 Posiblemente, el hallazgo más interesante de este estudio fue el incremento del riesgo en pacientes con PA clínica normal pero PA domiciliaria

Reembolso

Parcial

+, demostrado en al menos un estudio; ++, bien contrastado; −, no demostrado aún. PA, presión arterial.

elevada o con hipertensión enmascarada. Estudios más recientes han confirmado tales resultados iniciales, en el sentido de que las PAS domiciliarias son mejores factores de predicción de episodios CV. El estudio Finn-HOME,48 que sometió a seguimiento a 2.081 pacientes durante 6,8 años, concluyó que una elevación de la PA en las lecturas domiciliarias de 10/5 mmHg presentaba mayor poder predictivo de episodios CV que una de la PA clínica, y que la PAS domiciliaria sola predecía la mortalidad total. No se sabe si la variabilidad de las lecturas domiciliarias de PA es un factor predictivo independiente de episodios, aunque existen ciertas evidencias de que es posible que haya cierta variación en la hora en que se realizan las lecturas registradas mediante MAPA.49 La hipertensión diastólica aislada, en la que la PAS es normal y la PAD está elevada, es común, especialmente en hipertensos jóvenes. Se ha suscitado cierta controversia sobre su pronóstico, aunque el único estudio en el que se realizaron lecturas domiciliarias de PA en este contexto (estudio de Ohasama) concluyó que se trata de un proceso benigno.50 Los valores umbral para definirlo fueron, a partir de lecturas domiciliarias, PAS  85 mmHg. En cambio, los pacientes con hipertensión sistólica aislada presentaban un riesgo aumentado. Las PA domiciliarias se han correlacionado con el pronóstico en al menos otros dos contextos. Un estudio prospectivo realizado en 77 pa­ cientes hipertensos con diabetes, cuya evolución clínica fue sometida a seguimiento durante 6 años, con valoraciones tanto clínicas como domiciliarias, determinó que la PA domiciliaria predice la pérdida de función renal (disminución de la filtración glomerular) mejor que la PA clínica.51 En el estudio Tecumseh,52 desarrollado en 735 adultos jóvenes sanos (de media de edad 32 años), la PA domiciliaria predijo la futura evolución de la PA a lo largo de los 3 años siguientes mejor que la PA clínica. Las ventajas relativas de las pautas de control en el domicilio o en la consulta y en lecturas ambulatorias se muestran en la tabla 5-2.

Capítulo 5  Monitorización domiciliaria de la presión arterial

ESTUDIO PAMELA37

52

Monitorización domiciliaria para el diagnóstico de la hipertensión

Capítulo 5

El objetivo de la medición de la PA en la evaluación inicial de la hipertensión es obtener una estimación de la PA real, o un valor medio a lo largo de un período prolongado, para los que cualquiera de las tres modalidades de uso clínico (en consulta, en domicilio o ambulatoria) son medidas potencialmente sustitutivas. En general, se acepta que la mejor medida en este contexto es la de 24 h, sobre la base de que  diversos estudios prospectivos han determinado que se trata del mejor factor predictivo de riesgo. Como se indicó anteriormente, varios estudios mostraron que la PA domiciliaria también es predictiva. Dado que muchas de las lecturas efectuadas en un seguimiento ambulatorio son tomadas en el entorno domiciliario, cabe prever que exista una razonable concordancia, aunque la autoevaluación domiciliaria tiende a obtenerse en períodos de relativa inactividad. Las potenciales ventajas de las lecturas domiciliarias sobre las clínicas en la evaluación de la PA real son de dos tipos: en primer lugar, las mediciones llevadas a cabo en el domicilio erradican en buena medida el EBB y, además, es posible realizar un mayor número de lecturas. Se ha constatado que se obtiene una mejor estimación de la PA real mediante pocas lecturas en diversas ocasiones que mediante muchas concentradas en una sola ocasión.1 Una limitación de la PA domiciliaria estriba en el hecho de que suele representar el valor de PA en el nivel inferior del rango de alerta, cuando el paciente está relativamente relajado. Por ello, estas valoraciones no ofrecen necesariamente una buena orientación sobre la variación de la PA cuando el paciente está sometido a las tensiones de su vida diaria, por ejemplo en el lugar de trabajo. En este, la PA tiende a ser superior que la registrada en el domicilio y es similar a la medida en la consulta, si bien esta no tiene por qué ser una buena orientación sobre el nivel de PA que se tiene en el lugar trabajo. En pacientes con hipertensión en estadio 1, solo hallamos una moderada correlación entre las PA en el domicilio y en el lugar de trabajo (r = 0,55 para PAS y 0,65 para PAD). Aunque la mayoría de las personas presentan una PA más alta en el lugar de trabajo que en casa, hemos identificado casos cuya PA es la misma o incluso superior en el domicilio. Ello resulta especialmente significativo en mujeres que son madres de niños pequeños.

Diagnóstico de hipertensión de bata blanca frente a hipertensión sostenida En pacientes con nuevo diagnóstico de hipertensión en un entorno clínico, la primera cuestión a considerar es si se trata de hipertensión de bata blanca o sostenida, ya que es más probable que en el primer caso se prescriba (y sea eficaz) tratamiento antihipertensivo. De manera convencional, la hipertensión de bata blanca se diagnostica comparando las PA clínica y ambulatoria (en un día tipo). Aún no se ha determinado si la PA autoevaluada en el domicilio puede utilizarse como pauta de sustitución. Larkin et al.53 establecieron que el 79% de los pacientes pueden ser clasificados de la misma manera utilizando lecturas ambulatorias o domiciliarias, lo que no resulta posible en el 21% restante. Un estudio más reciente registró una concordancia solo moderada entre la MDPA y la MAPA en el diagnóstico de la hipertensión de bata blanca.54 En otros dos estudios se ha establecido que las PA domiciliarias no resultan muy fiables para el diagnóstico de este tipo de hipertensión.52,55 Hace algunos años propusimos un protocolo para la detección de pacientes con hipertensión de bata blanca (v. fig. 5-4), según el cual los sujetos con PA clínica persistentemente elevada y sin LOD proceden a la autoevaluación de su PA. Si esta pauta arroja lecturas elevadas (> 135/85 mmHg), el diagnóstico será de hipertensión sostenida, mientras que si las lecturas se sitúan por debajo de ese nivel, la monitorización de la PA de 24 h establece qué pacientes presentan hipertensión de bata blanca. Este protocolo fue evaluado en 133 hipertensos no tratados previamente, todos los cuales habían tenido PA clínica elevada en dos visitas y en los que se procedió a la MDPA durante 6 días.56 Todos ellos se sometieron a MAPA y se identificaron 38 casos (28%) de hipertensión de bata blanca. No obstante, casi la mitad de ellos (39%) no fueron diagnosticados por aplicación del protocolo, por presentar una lectura domiciliaria de la PA elevada. El principal hallazgo de este estudio fue que una PA alta obtenida en el domicilio no descarta la posibilidad de que exista hipertensión de bata blanca. No obstante, tales datos respaldan la idea de que, si la lectura domiciliaria de la PA era normal, existía la probabilidad de que se registrara hipertensión de bata blanca. Un estudio en cierta

FIGURA 5-5  Cambio de la presión arterial sistólica (PAS) domiciliaria mediante tratamiento con fármacos antihipertensivos: resultados de ocho estudios recientes, uno de los cuales incluyó un período de placebo.

medida similar fue desarrollado por Mansoor y White34 en 48 pacientes no tratados, con al menos dos lecturas de PA clínicas elevadas y en los que se procedió a evaluación mediante MDPA (tres lecturas por la mañana y por la tarde durante 7 días) y MAPA. Estos investigadores analizaron en qué medida una PA domiciliaria de 135 mmHg o superior predice la hipertensión ambulatoria (definida como PAS diurna > 135 mmHg o PAD > 85 mmHg). La sensibilidad fue del 41%, y la especificidad, del 86%. La baja sensibilidad no resulta sorprendente, tal vez debido a que, como se ha indicado, las lecturas domiciliarias pueden estimar a la baja la PA diurna. En el citado estudio se determinó que la sensibilidad para detectar la PA ambulatoria podría incrementarse, reduciendo el nivel umbral de la PA domiciliaria a 125/76 mmHg, aunque, lógicamente, ello daría lugar a un mayor número de falsos resultados positivos. Las correlaciones entre las PA domiciliarias y ambulatorias son del orden del 0,7 al 0,8. Así pues, no sería razonable esperar que existiera una correspondencia precisa entre cualquier valor de lecturas domiciliarias de la PA y el establecimiento o la exclusión de la hipertensión ambulatoria.

Monitorización domiciliaria de la evaluación del tratamiento antihipertensivo en la práctica clínica Cuando se inicia o se modifica el tratamiento antihipertensivo de los pacientes, es necesario medir la PA en repetidas ocasiones. La monitorización domiciliaria resulta idónea a tales efectos, ya que evita la realización de múltiples visitas a consulta. Tiene, además, la ventaja de que se evita el EBB y otros potenciales elementos de confusión inherentes a las mediciones de la PA clínica. La validez de emplear las lecturas domiciliarias de la PA para el control del tratamiento antihipertensivo se ha constatado en diversos estudios en los que se compararon las respuestas al tratamiento evaluadas en las mediciones clínica, domiciliaria y ambulatoria de la PA. A pesar del paralelismo general entre las lecturas clínica y domiciliaria durante el tratamiento, es posible que se registren diferencias considerables entre ambas en determinados pacientes. Numerosos estudios han demostrado que el tratamiento induce reducciones similares de las PA domiciliarias y ambulatorias, mientras que las mayores reducciones numéricas se producen en las PA clínicas.57-59 Un reciente metaanálisis, en el que se compararon las PA clínicas o en el domicilio y las ambulatorias, refirió que los fármacos antihipertensivos redujeron los valores domiciliarios de la PA un 20% menos que los de la PA clínica. Los autores concluyeron que diversos aspectos, como la regresión a la media, el EBB y el efecto placebo, contribuyen probablemente a la mayor disminución de la PA clínica. Por tanto, la lectura domiciliaria de la PA debe ser un método más preciso para evaluar los cambios de PA inducidos por el tratamiento.60 En la figura 5-5 se muestran ejemplos de las diversas respuestas de la PA clínica y de la domiciliaria. Un ejemplo del potencial valor de la MDPA en la evaluación de los efectos del tratamiento con fármacos antihipertensivos se muestra en la figura 5-6, en la que se ofrecen los resultados de un estudio en el que se compararon dos de tales agentes (amlodipino y losartán) frente a placebo mediante MAPA. 61 Los fármacos se tomaron a las 8:00 h

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y ambos ejercieron efectos semejantes en la disminución de la PA en las horas centrales de día (en las que era más probable que los pacientes acudieran a consulta). Sin embargo, a primera hora de la mañana (en correspondencia a la medición mínima) y a última hora de la tarde, el amlodipino, de acción más prolongada, resultó claramente superior. Estas diferencias entre ambos fármacos deben detectarse en la MDPA.

Identificación del tratamiento óptimo Las personas varían de forma considerable en lo que respecta al grado de respuesta ante cualquier fármaco, por lo que no hay pautas infalibles para predecir qué tratamiento es mejor para cada paciente. Esta es, pues, una cuestión basada en buena medida en el principio de prueba y error, por lo que, habitualmente, son necesarias numerosas visitas hasta hallar la opción más idónea. Una posible manera de mejorar esta situación es la aplica­ ción de ensayos domiciliarios de tipo «N de 1», en los que a cada paciente se le administran varios fármacos diferentes de modo secuencial.20 Dado que cada uno de ellos varía en lo que se refiere al tiempo necesario para alcanzar su efecto pleno sobre la PA, es probable que se requieran hasta 3 semanas de prueba de cada fármaco, aunque las lecturas de PA solo se necesitan en los últimos días de cada período. No obstante, según se muestra en la figura 5-7, en algunos casos la respuesta es bastante rápida.

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Monitorización domiciliaria para orientar la intensidad del tratamiento Un importante estudio analizó las consecuencias del empleo de la lectura domiciliaria de la PA para orientar el tratamiento antihipertensivo.62 Un total de 400 pacientes con hipertensión mal controlada fueron aleatorizados a recibir un fármaco ajustado en función de su PAD domiciliaria o clínica, si bien los médicos responsables de la valoración la realizaron a ciegas en lo que respecta a qué medida se estaba utilizando. Si la PAD era >89 mmHg, el tratamiento se intensificaba; si se situaba entre 80 y 89 mmHg, no se procedía a ajuste alguno; si era < 80 mmHg, la intensidad del tratamiento se reducía. Dado que las lecturas de PA clínica tienden a ser más elevadas que las domiciliarias, no debe sorprender que el número de fármacos cuya administración se interrumpió fuera mayor en el grupo de PA domiciliaria que en el de PA clínica y, a la inversa, en los incluidos en el grupo de PA clínica se incorporaron más fármacos. Al finalizar el estudio, todas las mediciones de PA (clínica, domiciliaria y ambulatoria) fueron más elevadas en el grupo de PA domiciliaria. Sin embargo, la masa ventricular izquierda no resultó significativamente mayor en el grupo en el que se realizaron lecturas domiciliarias. Los autores llegaron a la conclusión de que la monitorización domiciliaria puede ser una estrategia más rentable, aunque admitiendo que, en ausencia de estudios prospectivos a gran escala, el abordaje de la hipertensión basado exclusivamente en la PA domiciliaria no debe recomendarse.

Cuadro 5-3  Ventajas de la presión arterial domiciliaria sobre la registrada en consulta en los ensayos de tratamiento antihipertensivo Mejor correlación con los cambios en la lesión de órganos diana Menor tamaño de la muestra Evaluación de la evolución temporal Ausencia de efecto placebo Estimación del índice valle-pico

¿Mejora la monitorización domiciliaria de la presión arterial el control de esta? Existen considerables evidencias en el sentido de que la monitorización domiciliaria puede mejorar el control general de la PA. Un meta­ análisis de 18 ensayos aleatorizados, en el que se comparó la MDPA con el seguimiento normal, observó que el control de la PA mejoraba en 4/2 mmHg en los grupos de MDPA.63 Un estudio asignó aleatoriamente a un grupo de afroamericanos hipertensos a seguimiento habitual, autoevaluación de la PA o «control de base comunitaria», implicando este último la medición de la PA tres veces a la semana en un centro de salud comunitaria. A los 3 meses, la PA experimentó la mayor reducción en el grupo de autoevaluación, con pequeños cambios en la monitoriza­ ción comunitaria y ninguna modificación en los controles.64 El estudio TASMINH2, recientemente publicado, que evaluó la autoevaluación y el autoajuste de los fármacos en comparación con la atención estándar, constató que, a los 12 meses, la cohorte de tratamiento presentaba una PAS significativamente menor (5 mmHg) que el grupo control.65 En un estudio desarrollado sobre 622 pacientes hipertensos tratados con losartán, se registró un leve aumento en el control de la PA, como consecuencia de la incorporación de la MDPA (66 frente al 60% en la consecución de objetivos), más pronunciado en mujeres que en hombres.66

Monitorización domiciliaria de la presión arterial para la evaluación del tratamiento antihipertensivo en ensayos clínicos La mayoría de los grandes ensayos clínicos sobre tratamiento antihipertensivo han utilizado mediciones de la PA de base clínica. Resulta sorprendente el escaso uso que se ha realizado de la monitorización domiciliaria en los ensayos clínicos, a pesar de sus evidentes ventajas, resumidas en el cuadro 5-3. MEJOR CORRELACIÓN CON LA LESIÓN DE ÓRGANOS DIANA

La mayor parte de los datos sobre órganos diana, incluidos los referidos a HVI, IMVI, grosor de la íntima de la carótida y microalbuminuria, se correlacionan más estrechamente todos ellos con las lecturas domiciliarias de PA que con las de PA clínica. EVALUACIÓN DE LA EVOLUCIÓN TEMPORAL DEL TRATAMIENTO

La MDPA es también el método más idóneo para evaluar la evolución temporal de la respuesta al tratamiento. Como se muestra en la figura 5-8,

Capítulo 5  Monitorización domiciliaria de la presión arterial

FIGURA 5-6  Comparación de los efectos de dos fármacos antihipertensivos (amlodipino y losartán) frente a placebo, evaluados por monitorización ambulatoria de la presión arterial. Los asteriscos muestran los casos en los que hubo diferencia significativa entre los dos fármacos. (Datos tomados de Ishimitsu T, Minami J, Yoshii M, et al. Comparison of the effects of amlodipine and losartan on 24-hour ambulatory blood pressure in hypertensive patients. Clin Exp Hypertens. 2002;24:41-50.)

FIGURA 5-7  Reducción de la desviación estándar (DE) de la diferencia entre dos valores (medias de lectura domiciliaria de presión arterial) como definición del número de lecturas utilizado para definir los valores medios. (Modificado de Chatellier G, Day M, Bobrie G, Ménard J. Feasibility study of N-of-1 trials with blood pressure self-monitoring in hypertension. Hypertension. 1995;25:294-301.)

54 TABLA 5-3 Rentabilidad de la monitorización domiciliaria*

SERVICIO

PA DOMICILIARIA (DÓLARES)

ASISTENCIA HABITUAL (DÓLARES)

DIFERENCIA (DÓLARES)

54

101

+47 −8

Visitas a consulta

Capítulo 5

Llamadas telefónicas

17

8

Mediciones

17

16

−1

Total

88

125

+37

*Basado en resultados de Soghikian et al.70

FIGURA 5-8  Uso del control de la presión arterial domiciliaria para evaluar la eficacia de un fármaco antihipertensivo (enalapril). Obsérvese la rapidez de la respuesta. (Modificado de Chatellier G, Day M, Bobrie G, Ménard J. Feasibility study of N-of-1 trials with blood pressure self-monitoring in hypertension. Hypertension. 1995;25:294-301.)

para un fármaco de inicio de acción relativamente rápido, como el enalapril, una disminución de la PA casi máxima se observa en el primer día de aplicación del tratamiento y la PA vuelve también rápidamente a los valores previos al inicio de dicho tratamiento tras la interrupción de la administración del fármaco.20

Estimación del índice valle-pico La administración más idónea de un fármaco antihipertensivo ha de dar lugar a una reducción uniforme de la PA durante el día y la noche. Tal propiedad suele evaluarse mediante la estimación del índice valle-pico (V:P), en el que el valle corresponde al descenso de la PA al final de cada período de dosificación, medida inmediatamente antes de la siguiente dosis de medicamento. Por su parte, el pico es la máxima reducción de PA registrada después de tomar el fármaco. El valor deseable de V:P debe ser al menos del 60%, si bien, cuanto más próximo esté el valor al 100%, mayor será la uniformidad del control de la PA. La monitorización domiciliaria puede resultar útil para estimar el índice V:P. Las lecturas de PA matutinas se realizan inmediatamente antes de la dosis (valle), y las mediciones de la tarde (o el mediodía) proporcionan una aproximación al efecto máximo de numerosos fármacos que actúan a largo plazo. Ménard et al.67 emplearon esta técnica para evaluar los efectos del enalapril y hallaron un índice V:P del 77%, que resulta similar al registrado mediante monitorización ambulatoria.

Ausencia de efecto placebo Otra ventaja de la MDPA es que se ve relativamente poco afectado por los efectos placebo observados en la evaluación de la PA clínica.68 Ello probablemente se deba a que la mayor parte del efecto placebo inherente a la medición de la PA clínica no es más que una atenuación del EBB. La línea punteada de la parte inferior de la figura 5-5 ilustra este hecho.

Menor tamaño de muestra Una de las ventajas de utilizar la MDPA, en vez de las mediciones tradicionales en la consulta en ensayos sobre fármacos antihipertensivos, consiste en que son necesarios pocos pacientes para poner de manifiesto un determinado efecto. La superior potencia estadística inherente al uso de registros domiciliarios en vez de clínicos para la evaluación de los fármacos antihipertensivos quedó bien definida en un estudio desarrollado por Ménard et al.69 Estos investigadores emplearon un estudio cruzado intrapaciente, doble ciego y con períodos de 2 semanas, con tres tratamientos diferentes (un diurético, un b-bloqueante y los dos combinados), separados por dos períodos de 2 semanas de placebo. Midieron las PA clínicas al final de cada período de tratamiento y los pacientes registraron también la PA en sus domicilios, para lo cual utilizaron un dispositivo semiautomático. La eficacia de los tres tratamientos fue similar para ambas medidas de PA. El mayor número de lecturas domiciliarias incrementó la sensibilidad del estudio en la detección de una posible diferencia de PA entre los diversos tratamientos. Se estimó que, a fin de detectar un efecto del tratamiento de 5 mmHg, en caso de utilizarse las PA clínicas para la evaluación serían necesarios 27 pacientes, mientras que en el caso de

la PA domiciliaria solo se requerirían 20. En otro estudio, realizado por Imai et al.,68 se obtuvieron resultados similares. Empleando una DED de 7 mmHg en la PAS y una de 5,1 mmHg en la PAD, fueron necesarios 23 pa­ cientes para detectar una disminución de 5 mmHg de la PAS y de la PAD para un valor a de 0,05. En consecuencia, la alta reproducibilidad y el bajo efecto placebo de la PA domiciliaria presuponen que el método es muy eficaz en la detección de los cambios de tratamiento.

Relación coste-efectividad de la monitorización domiciliaria Existen ciertas evidencias de que la autoevaluación de la PA puede ­resultar rentable (tabla 5-3). En un estudio aleatorizado desarrollado por el programa Kaiser Permanent Medical Care en San Francisco, 430 pa­ cientes con hipertensión en estadio 1, la mayor parte de los cuales estaban tomando fármacos antihipertensivos, fueron aleatorizados bien a un grupo de asistencia convencional o bien a uno de autoevaluación de la PA.70 Su técnica de medición fue comprobada por personal clínico, y se les indicó que se midieran la PA dos veces a la semana y remitieran el registro de las lecturas cada mes. Transcurrido 1 año, los costes de la asistencia (que incluían aspectos como visitas del médico o coste de las llamadas telefónicas y las pruebas de laboratorio) fueron un 29% menores en el grupo de autoevaluación, que también mantuvo un control de la PA ligeramente mejor. La gran mayoría de los pacientes y los médicos consideraron que el método de autoevaluación merecía la pena. Los autores estimaron que el coste de la misma ascendió a 28 dó­ lares al año (al cambio de 1992), con un coste del dispositivo de me­ dición de 50 dólares, depreciado a lo largo de 5 años, de 10 dólares por el entrenamiento en su manejo (también depreciados), 1 dólar por la comunicación de mediciones y 6 dólares por el seguimiento destinado a mejorar el cumplimiento. La combinación de esta estimación con los resultados de su estudio determinó un ahorro de coste estimado por paciente del orden de 20 dólares al año. La proyección de estas cifras a escala nacional dio lugar a la estimación de que, en EE. UU., unos 15 millones de pacientes hipertensos son candidatos a la autoevaluación y de que 20 de los 69 millones de visitas al médico relacionadas con la hipertensión podrían evitarse, con un ahorro del orden de 300 millones de dólares al año. Estas cifras parecen ser ciertamente optimistas, aunque establecen, claramente, el potencial de ahorro que implica la MDPA.

Tendencias futuras Es probable que el uso de la autoevaluación en la valoración de rutina de los pacientes hipertensos continúe aumentando en un futuro próximo. Son varios los factores que impulsarán esta tendencia, como el reconocimiento de la imprecisión de las mediciones realizadas en el entorno clínico, el aumento de la presión sobre los médicos para que dediquen menos tiempo a la atención de cada paciente, el coste y la incomodidad para el paciente de tener que acudir a la consulta para medirse la PA, y la cada vez mayor disponibilidad de dispositivos electrónicos poco costosos y precisos. Todo ello puede encuadrarse en un contexto general en el que los pacientes están desempeñando una función cada vez más importante en el manejo de sus problemas de salud. En el pasado, el modelo médico que podíamos denominar paternalista daba por supuesto que solo los médicos sabían cómo medir la PA y que la única misión del paciente era cumplir órdenes. En este contexto, la atención médica se centraba en el hospital o la consulta (fig. 5-9, A); sin embargo, este modelo está cambiando con rapidez. Los dispositivos de medición son comercializados para su venta directa al consumidor, no al médico, por lo que los pacientes desempeñan un papel cada vez más significativo en su propio tratamiento. En un

55

BIBLIOGRAFÍA

FIGURA 5-9  Dos modelos de asistencia en la hipertensión. A. Modelo tradicional en el que la presión arterial (PA) es medida solo en las visitas a la consulta. B. Modelo de hipertensión de consulta virtual, en el que la asistencia al paciente es de base domiciliaria y las lecturas de PA son transmitidas al médico con periodicidad regular.

trastorno como la hipertensión, el centro asistencial será pronto el propio domicilio del paciente, más que la consulta del médico (fig. 5-9, B).

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Teletransmisión de lecturas La monitorización domiciliaria implica la obtención de un número relativamente alto de lecturas, por lo que es necesario tener en cuenta también el pertinente procesamiento de los datos. Un protocolo estándar puede establecer una pauta de tres lecturas dos veces al día 3 días por semana, a lo largo de un período de 2 semanas, con lo que se registrarían un total de 36 lecturas. La mayoría de los estudios actuales se desarrollan con aportación de datos manuales por parte del paciente, lo que, sin duda, resulta ineficaz y presenta una significativa posibilidad de sesgo (el paciente puede ignorar las lecturas extremas) y de error. Debido a que las lecturas se toman con dispositivos electrónicos, en principio no hay razón para que el paciente deba consignar por escrito los resultados de las mediciones. Son varias las maneras a través de las cuales las mediciones pueden almacenarse y procesarse. Algunos dispositivos tienen incorporada una impresora, lo que, al menos, evita el sesgo del observador. Otros cuentan con una memoria, desde la que los datos pueden ser descargados (p. ej., al ordenador del médico) o transmitidos a través de un dispositivo telefónico con módem o del ordenador personal del paciente, si dispone de él, a un ordenador central. Hasta la fecha, la teletransmisión de datos de lecturas domiciliarias de PA solo se ha empleado a efectos de investigación, sobre todo porque las compañías de seguro y el Medicare no han mostrado voluntad de financiar los costes del proceso. Cabe desear que tal situación cambie en el futuro.

Conclusiones La creciente utilización de la MDPA y de la tecnología que implica plantea su correlación con las mediciones ambulatorias y clínicas. Es evidente que estas últimas van a mantenerse como piedra angular de la evaluación de la PA en el futuro inmediato, aunque es también cierto que cada vez será complementada con mayor frecuencia por las medidas tomadas fuera del entorno clínico. Es probable que tanto el seguimiento domiciliario como el ambulatorio desempeñen funciones significativas, ya que ambos procedimientos proporcionan diferentes

1. Armitage P, Rose GA. The variability of measurements of casual blood pressure Part I. A laboratory study. Clin Sci. 1966;30:325-335. 2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-2572. 3. Pickering TG, Hall JE, Appel LJ, et al. Recommendations for blood pressure measurement in humans and experimental animals. Part 1. Blood pressure measurement in humans: a statement for professionals from the Sub-committee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Hypertension. 2005;45:142-161. 4. Parati G, Sterigou GS, Asmar R, et al., on behalf of the ESH Working Group on Blood Pressure Monitoring, European Society of Hypertension practice guidelines for home blood pressure monitoring. J Hum Hypertens. 2010;24:779-785. 5. Cheng C, Studdiford JS, Diamond JJ, Chambers CV. Primary care physician beliefs regarding usefulness of self-monitoring of blood pressure. Blood Press Monit. 2003;8:249-254. 6. O’Brien E, Pickering T, Asmar R, et al. Working Group on Blood Pressure Monitoring of the European Society of Hypertension International Protocol for validation of blood pressure measuring devices in adults. Blood Press Monit. 2002;7:3-17. 7. Gerin W, Schwartz AR, Schwartz JE, et al. Limitations of current validation protocols for home blood pressure monitors for individual patients. Blood Press Monit. 2002;7:313-318. 8. Pickering TG, White WB, on behalf of the American Society of Hypertension Writing Group. ASH Position Paper. Home and Ambulatory Blood Pressure Monitoring. When and How to Use Self (home) and Ambulatory Blood Pressure Monitoring. J Am Soc Hypertens. 2008;2:119-124. 9. O’Rourke MF. From theory into practice: arterial haemodynamics in clinical hypertension. J Hypertens. 2002;20:1901-1915. 10. Parati G, Asmar R, Stergiou GS. Self blood pressure monitoring at home by wrist devices: a reliable approach? J Hypertens. 2002;20:573-578. 11. Little P, Barnett J, Barnsley L, et al. Comparison of acceptability of and preferences for different methods of measuring blood pressure in primary care. BMJ. 2002;325:258-259. 12. Mengden T, Hernandez Medina RM, Beltran B, et al. Reliability of reporting self-measured blood pressure values by hypertensive patients. Am J Hypertens. 1998;11:1413-1417. 13. Myers MG. Self-measurement of blood pressure at home: the potential for reporting bias. Blood Press Monit. 1998;3(suppl 1):S19-S22. 14. Johnson KA, Partsch DJ, Rippole LL, McVey DM. Reliability of self-reported blood pressure measurements. Arch Intern Med. 1999;159:2689-2693. 15. Stergiou GS, Efstathiou SP, Alamara CV, et al. Home or self blood pressure measurement? What is the correct term? J Hypertens. 2003;21:2259-2264. 16. James GD, Pickering TG, Yee LS, et al. The reproducibility of average ambulatory, home, and clinic pressures. Hypertension. 1988;11:545-549. 17. Stergiou GS, Baibas NM, Gantzarou AP, et al. Reproducibility of home, ambulatory, and clinic blood pressure: implications for the design of trials for the assessment of antihypertensive drug efficacy. Am J Hypertens. 2002;15:101-104. 18. Stergiou GS, Nasothimiou EG, Kalogeropoulos PG, et al. Optimal home blood pressure monitoring schedule based on Didima outcome study. J Hum Hypertens. 2010;24:158-164. 19. Ohkubo T, Asayama K, Kikuya M, et al. How many times should blood pressure be measured at home for better prediction of stroke risk? Ten-year follow-up results from the Ohasama study. J Hypertens. 2004;22:1099-1104. 20. Chatellier G, Day M, Bobrie G, Ménard J. Feasibility study of N-of-1 trials with blood pressure self-monitoring in hypertension. Hypertension. 1995;25:294-301. 21. Stergiou GS, Thomopoulou GC, Skeva II, Mountokalakis TD. Home blood pressure normalcy: the Didima Study. Am J Hypertens. 2000;13:678-685. 22. Kjeldsen SE, Hedner T, Jamerson K, et al. Hypertension optimal treatment (HOT) study: home blood pressure in treated hypertensive subjects. Hypertension. 1998;31:1014-1020. 23. Imai Y, Nishiyama A, Sekino M, et al. Characteristics of blood pressure measured at home in the morning and in the evening: the Ohasama study. J Hypertens. 1999;17:889-898. 24. Kok RH, Beltman FW, Terpstra WF, et al. Home blood pressure measurement: reproducibility and relationship with left ventricular mass. Blood Press Monit. 1999;4:65-69. 25. Johansson JK, Niiranen TJ, Puukaa PJ, Jula AM. Factors affecting the difference between morning and evening home blood pressure: the Finn-HOME study. Blood Press. 2010;20:27-36. 26. Kawano Y, Pontes CS, Abe H, et al. Effects of alcohol consumption and restriction on home blood pressure in hypertensive patients: serial changes in the morning and evening records. Clin Exp Hypertens. 2002;24:33-39. 27. Hozawa A, Ohkubo T, Nagai K, et al. Factors affecting the difference between screening and home blood pressure measurements: the Ohasama Study. J Hypertens. 2001;19:13-19. 28. Glynn LM, Christenfeld N, Gerin W. The role of rumination in recovery from reactivity: cardiovascular consequences of emotional states. Psychosom Med. 2002;64:714-726. 29. Lipsky SI, Pickering TG, Gerin W. World Trade Center disaster effect on blood pressure. Blood Press Monit. 2002;7:249. 30. Gerin W, Chaplin W, Schwartz JE, et al. Sustained blood pressure elevation following an acute stressor: the effects of the September 11, 2001 attack on the New York City World Trade Center. J Hypertens. 2005;23:279-284. 31. MacDonald JR. Potential causes, mechanisms, and implications of post exercise hypotension. J Hum Hypertens. 2002;16:225-236. 32. Divison JA, Sanchis C, Artigao LM, et al. Home-based self-measurement of blood pressure: a proposal using new reference values (the PURAS study). Blood Press Monit. 2004;9:211-218. 33. Little P, Barnett J, Barnsley L, et al. Comparison of agreement between different measures of blood pressure in primary care and daytime ambulatory blood pressure. BMJ. 2002;325:254.

Capítulo 5  Monitorización domiciliaria de la presión arterial

tipos de información. Así, la MAPA aporta un perfil representativo de la PA a lo largo de un período de 24 h, que incluye los cambios de la PA relacionados con el sueño, pero es menos adecuada para la valoración de los cambios de la PA a lo largo de períodos prolongados de tiempo. La MDPA solo suele realizarse en momentos de relativa relajación, por lo que es poco probable que refleje lo que sucede durante los períodos de tensión, aunque sin duda se trata de un método de prometedor futuro, sobre todo porque puede reducir el número de visitas al médico y los costes de la asistencia sanitaria.

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Capítulo 5

34. Mansoor GA, White WB. Self-measured home blood pressure in predicting ambulatory hypertension. Am J Hypertens. 2004;17:1017-1022. 35. Stergiou GS, Zourbaki AS, Skeva II, Mountokalakis TD. White coat effect detected using self-monitoring of blood pressure at home. Comparison with ambulatory blood pressure. Am J Hypertens. 1998;11:820-827. 36. Thijs L, Staessen JA, Celis H, et al. Reference values for self-recorded blood pressure: a meta-analysis of summary data. Arch Intern Med. 1998;158:481-488. 37. Sega R, Cesana G, Milesi C, et al. Ambulatory and home blood pressure normality in the elderly: data from the PAMELA population. Hypertension. 1997;30:1-6. 38. Ichiro T, Yutaka I, Kenichi N, et al. Proposal of reference values for home blood pressure measurement. Prognostic criteria based on a prospective observation of the general population in Ohasama, Japan. Am J Hypertens. 1997;10:409-418. 39. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, et al. Reference values for 24-hour ambulatory blood pressure monitoring based on a prognostic criterion: the Ohasama Study. Hypertension. 1998;32:255-259. 40. Sorof JM, Poffenbarger T, Franco K, Portman R. Evaluation of white coat hypertension in children: importance of the definitions of normal ambulatory blood pressure and the severity of casual hypertension. Am J Hypertens. 2001;14:855-860. 41. Stergiou GS, Alamara CV, Kalkana CB, et al. Out-of-office blood pressure in children and adolescents: disparate findings by using home or ambulatory monitoring. Am J Hypertens. 2004;17:869-875. 42. Ibrahim MM, Tarazi RC, Dustan HP, Gifford RW Jr. Electrocardiogram in evaluation of resistance to antihypertensive therapy. Arch Intern Med. 1977;137:1125-1129. 43. Niiranen TJ, Jula AM, Karanko H, Reunanen A. Home-measured blood pressure is more strongly associated with electrocardiographic left ventricular hypertrophy than is clinic blood pressure: the Finn-HOME study. J Hum Hypertens. 2007;21:788-794. 44. Shibamiya T, Obara T, Ohkubo Tand the J-HOME-Elderly study group, et al. Electrocardiographic abnormalities and home blood pressure in treated elderly hypertensive patients: Japan home versus office blood pressure measurement evaluation in the elderly (J-HOME-Elderly) study. Hypertens Res. 2010;33:670-677. 45. Gaborieau V, Delarche N, Gosse P. Ambulatory blood pressure monitoring versus self-measurement of blood pressure at home: correlation with target organ damage. J Hypertens. 2008;26:1919-1927. 46. Mule G, Caimi G, Cottone S, et al. Value of home blood pressures as predictor of target organ damage in mild arterial hypertension. J Cardiovasc Risk. 2002;9:123-129. 47. Bobrie G, Chatellier G, Genes N, et al. Cardiovascular prognosis of “masked hypertension” detected by blood pressure self-measurement in elderly treated hypertensive patients. JAMA. 2004;291:1342-1349. 48. Niiranen TJ, Hänninen M, Johansson J, et al. Home-measured blood pressure is a stronger predictor of cardiovascular risk than office blood pressure. The Finn-HOME study. Hypertension. 2010;55:1346-1351. 49. Kikuya M, Hozawa A, Ohokubo T, et al. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variabilities: the Ohasama study. Hypertension. 2000;36:901-906. 50. Hozawa A, Ohkubo T, Nagai K, et al. Prognosis of isolated systolic and isolated diastolic hypertension as assessed by self-measurement of blood pressure at home: the Ohasama study. Arch Intern Med. 2000;160:3301-3306. 51. Rave K, Bender R, Heise T, Sawicki PT. Value of blood pressure self-monitoring as a predictor of progression of diabetic nephropathy. J Hypertens. 1999;17:597-601. 52. Nesbitt SD, Amerena JV, Grant E, et al. Home blood pressure as a predictor of future blood pressure stability in borderline hypertension. The Tecumseh Study. Am J Hypertens. 1997;10:1270-1280.

53. Larkin KT, Schauss SL, Elnicki DM. Isolated clinic hypertension and normotension: false positives and false negatives in the assessment of hypertension. Blood Press Monit. 1998;3:247-254. 54. Zhuo S, Wen W, Li-Yuan M, et al. Home blood pressure measurement in prehypertension and untreated hypertension: comparison with ambulatory blood pressure monitoring and office blood pressure. Blood Press Monit. 2009;14:245-250. 55. Den Hond E, Celis H, Vandenhoven G, et al. Determinants of white-coat syndrome assessed by ambulatory blood pressure or self-measured home blood pressure. Blood Press Monit. 2003;8: 37-40. 56. Stergiou GS, Alamara CV, Skeva II, Mountokalakis TD. Diagnostic value of strategy for the detection of white coat hypertension based on ambulatory and home blood pressure monitoring. J Hum Hypertens. 2004;18:85-89. 57. Niiranen TJ, Kantola IM, Vesalainen R, et al. A comparison of home measurement and ambulatory monitoring of blood pressure in the adjustment of antihypertensive treatment. Am J Hypertens. 2006;19:468-474. 58. Mancia G, Parati G. Office compared with ambulatory blood pressure in assessing response to antihypertensive treatment: a meta-analysis. J Hypertens. 2004;22:435-445. 59. Ragot S, Genes N, Vaur L, Herpin D. Comparison of three blood pressure measurement methods for the evaluation of two antihypertensive drugs: feasibility, agreement, and reproducibility of blood pressure response. Am J Hypertens. 2000;13:632-639. 60. Ishikawa J, Carroll DJ, Kuruvilla S, et al. Changes in home versus clinic blood pressure with antihypertensive treatments: a meta-analysis. Hypertension. 2008;52:856-864. 61. Ishimitsu T, Minami J, Yoshii M, et al. Comparison of the effects of amlodipine and losartan on 24-hour ambulatory blood pressure in hypertensive patients. Clin Exp Hypertens. 2002;24:41-50. 62. Staessen JA, Den Hond E, Celis H, et al. Antihypertensive treatment based on blood pressure measurement at home or in the physician's office: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291:955-964. 63. Cappuccio FP, Kerry SM, Forbes L, Donald A. Blood pressure control by home monitoring: meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2004;329:145. 64. Artinian NT, Washington OG, Templin TN. Effects of home telemonitoring and community-based monitoring on blood pressure control in urban African Americans: a pilot study. Heart Lung. 2001;30:191-199. 65. McManus J, Mant J, Bray EP, et al. Telemonitoring and self-management in the control of hypertension (TASMINH2): a randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:163-172. 66. Vetter W, Hess L, Brignoli R. Influence of self-measurement of blood pressure on the responder rate in hypertensive patients treated with losartan: results of the SVATCH Study. Standard vs. Automatic Treatment Control of COZAAR® in Hypertension. J Hum Hypertens. 2000;14:235-241. 67. Ménard J, Chatellier G, Day M, Vaur L. Self-measurement of blood pressure at home to evaluate drug effects by the trough:peak ratio. J Hypertens. 1994;12(suppl.):S21-S25. 68. Imai Y, Ohkubo T, Hozawa A, et al. Usefulness of home blood pressure measurements in assessing the effect of treatment in a single-blind placebo-controlled open trial. J Hypertens. 2001;19: 179-185. 69. Ménard J, Serrurier D, Bautier P, et al. Crossover design to test antihypertensive drugs with self-recorded blood pressure. Hypertension. 1988;11:153-159. 70. Soghikian K, Casper SM, Fireman BH, et al. Home blood pressure monitoring. Effect on use of medical services and medical care costs. Med Care. 1992;30:855-865.

CAPÍTULO

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Monitorización ambulatoria de la presión arterial en el abordaje de la hipertensión clínica William B. White y Hajra Z. Shah

VARIACIÓN CIRCADIANA DE LA PRESIÓN ARTERIAL,  57 Importancia clínica del descenso nocturno (dipping) de la presión arterial,  57 Importancia clínica del ascenso de la presión arterial por la mañana al despertar,  58 VALOR PRONÓSTICO DE LA PRESIÓN ARTERIAL AMBULATORIA,  58

USO DE LA MONITORIZACIÓN AMBULATORIA DE LA PRESIÓN ARTERIAL EN EL ABORDAJE DE LA HIPERTENSIÓN,  58 Impacto de la monitorización ambulatoria sobre los avances en el tratamiento,  59

Utilidad de la monitorización ambulatoria de la presión arterial en ensayos clínicos comparativos,  60 Uso de la monitorización ambulatoria de la presión arterial para valorar los efectos de agentes cronoterapéuticos,  61

SITUACIONES ÚTILES PARA LA MONITORIZACIÓN AMBULATORIA DE LA PRESIÓN ARTERIAL EN ENSAYOS DE FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS,  60 Utilidad de la monitorización de la presión arterial ambulatoria en los estudios de hallazgo de dosis,  60

VALIDACIÓN DEL DISPOSITIVO PARA LOS REGISTROS DE PRESIÓN ARTERIAL AMBULATORIA,  62

En la década de los sesenta, los registros intraarteriales constituían los únicos medios de seguimiento de las variaciones de la presión arterial (PA) durante las actividades de la vida diaria a lo largo de un período dado de tiempo. El desarrollo y la disponibilidad comercial de aparatos de registro de la PA automáticos, no invasivos, ligeros, silenciosos y fáciles de llevar ha facilitado la recogida de grandes volúmenes de datos (∼ 100 mediciones en 24 h) mientras la persona en cuestión desarrolla sus actividades cotidianas. Los datos derivados de la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) han contribuido de manera considerable a nuestro conocimiento de la fisiopatología de la hipertensión arterial y de sus complicaciones, a la definición de normotensión diurna y nocturna, a la consideración del valor pronóstico de la PA ambulatoria y a la evaluación del tratamiento.

Variación circadiana de la presión arterial La variación circadiana de la PA y su asociación a episodios cardiovasculares, como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, han quedado perfectamente establecidas.1 La PA sigue un patrón reproducible, caracterizado por: 1) un tramo de valores bajos durante el sueño; 2) un aumento por la mañana temprano al despertar, coincidiendo con la transición del sueño a la vigilia, y 3) un tramo sostenido de valores más altos a continuación. La evidencia de que la periodicidad circadiana de la PA se halla sincronizada con el ciclo vigilia-sueño proviene también de observaciones realizadas en trabajadores por turnos. Por ejemplo, en la primera jornada de una serie de turnos nocturnos se produce una inversión completa e inmediata del ritmo circadiano de la PA.2 Como resultado del cambio de turno en las programaciones de trabajo (y de los tiempos de sueño), el pico de PA sistólica (PAS) se registra en los trabajadores nocturnos en torno a las 11 de la noche, y el pico de PA diastólica (PAD), sobre las 10, también de la noche.3

Importancia clínica del descenso nocturno (dipping) de la presión arterial En la mayoría de las personas normotensas e hipertensas se producen de forma habitual descensos nocturnos de la PA del 10-30% respecto del período de vigilia. Sin embargo, en torno al 25-35% de los pacientes hipertensos (y probablemente una proporción menor de personas normotensas) no muestran este descenso nocturno de la PA4. En lugar de ello, en algunos individuos se produce una reducción ligera o no se observa descenso alguno, mientras que en otros se produce una caída excesiva. La ausencia de descenso nocturno de la PA varía según el grupo de población al que pertenece el paciente y muestra mayor prevalencia en ancianos,5 afroamericanos6 y mujeres posmenopáusicas (especialmente afroamericanas).7 El término nondippers («no depresores») fue acuñado por O’Brien8 para des© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

CONCLUSIONES,  62 BIBLIOGRAFÍA,  62

cribir a aquellas personas en las que se observa un descenso nocturno de la PA < 10% del valor diurno. Estas personas presentan un riesgo aumentado de sufrir un accidente cerebrovascular. Existen fuertes evidencias de que un patrón persistente de ausencia de descenso nocturno se asocia a una implicación cardíaca más pronunciada, particularmente a hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI).9 Se ha propuesto que el patrón «no depresor» observado en los afroamericanos contribuye al riesgo cardiovascular más elevado que se registra en este grupo de población.10 De especial relevancia resulta un reciente estudio de cohorte en el que intervinieron 8.711 pacientes y que demostró que, incluso en personas normotensas, la hipertensión nocturna aislada predice episodios cardiovasculares.11 Los pacientes con patrones de descenso nocturno atenuado con frecuencia pertenecen a categorías de alto riesgo y, a menudo, son individuos mayores, obesos, diabéticos o que presentan una enfermedad cardiovascular o renal manifiesta.12,13 Incluso en sujetos con hipertensión tratada, la mitad de ellos no muestran el debido descenso nocturno de la PA.14 Por otro lado, numerosos investigadores han asociado la ausencia de descenso nocturno de PAD y PAS con lesión de órgano diana (LOD) y peor pronóstico.15,16 De hecho, el riesgo cardiovascular se halla directamente asociado a la diferencia observada entre la PA ambulatoria y la PA valorada en consulta. A pesar de los hallazgos clínicos asociados a la ausencia de descenso de la PA durante el sueño, se ha cuestionado la validez de un umbral proporcional arbitrario para definir el estado «depresor».17 En algunos estudios, la reproducibilidad del descenso nocturno de la PA en comparación con los valores diurnos ha sido escasa,18,19 debido a que la calidad del sueño y la profundidad del mismo pueden influir en el grado de descenso nocturno. Para definir la hipertensión nocturna, en lugar de considerar la reducción proporcional de la PA, es posible que sea más adecuado emplear un valor absoluto de PA.17 Un grupo de consenso del American Society of Hypertension Ad Hoc Committee propuso la definición de hipertensión nocturna como PA nocturna media > 125/80 mmHg,20 sobre la base de estudios epidemiológicos y transversales de LOD. Un comité organizado por la American Heart Association sugeriría más tarde el uso de un valor de 125/75 mmHg.21 Más recientemente, el análisis de datos de PA ambulatoria ha establecido la reproducibilidad de una definición absoluta de hipertensión nocturna en comparación con descensos proporcionales.17 Los datos se extrajeron de registros de elevada calidad obtenidos a lo largo de 24 h durante la fase placebo previa a una serie de ensayos clínicos llevados a cabo en pacientes hipertensos diagnosticados según su PA clínica. Los sujetos con hipertensión nocturna fueron identificados utilizando tres criterios distintos: personas con un descenso < 5% en su PA nocturna en relación con la diurna; sujetos con un descenso < 10% en el período

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Capítulo 6

nocturno en relación con la PA diurna, e individuos con una PA nocturna media > 125/80 mmHg. Los análisis confirmaron que una PA nocturna media > 125/80 mmHg registra mayor reproducibilidad que los otros dos criterios. En torno a la mitad de los pacientes identificados como «no depresores» en la primera MAPA fueron considerados «no depresores» en la segunda valoración, realizada al cabo de 4-8 semanas.17 La reproducibilidad del estado depresor también fue superior utilizando criterios absolutos para la PAS en lugar de criterios similares para PAD (fig. 6-1). Estos hallazgos sugieren que la valoración de la PA nocturna absoluta puede facilitar un abordaje más apropiado en relación con la evaluación de la eficacia de los fármacos antihipertensivos.

importante estrategia para prevenir la LOD en pacientes hipertensos. Los autores llegaron a la conclusión de que, en el futuro, deberían realizarse amplios ensayos aleatorios destinados a investigar la capacidad de los fármacos antihipertensivos para suprimir el aumento matutino de la PA.28 El enfoque lógico del tratamiento sería la prescripción de medicación antihipertensiva con una eficacia de 24 h o más, para proporcionar protección de órgano diana durante todo el intervalo de dosificación. El control de la PA diurna es un objetivo terapéutico razonable, si va acompañado de MAPA y de valores de PA domiciliaria, así como de una adecuada distribución diaria de los fármacos que refleje las variaciones circadianas del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina.

Importancia clínica del ascenso de la presión arterial por la mañana al despertar

Valor pronóstico de la presión arterial ambulatoria

En la mayoría de los individuos que duermen de noche, se registra una rápida elevación de la PA y de la frecuencia cardíaca por la mañana al despertar. Durante esta «subida de PA de primera hora de la mañana» se produce un incremento de la incidencia de episodios cardiovasculares, incluidos infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Numerosos factores no hemodinámicos, como la vulnerabilidad de placa y el aumento de la coagulabilidad, contribuyen al estado protrombótico por la mañana al despertar.22 Diversos estudios han constatado de manera sistemática que el infarto agudo de miocardio tiene mayor prevalencia entre las 6 h de la mañana y las 12 h del mediodía que en otros momentos del día o de la noche.23 Además, la incidencia de hemorragia subaracnoidea,24 accidente cerebrovascular isquémico,25 accidente cerebrovascular hemorrágico25,26 y ataques isquémicos transitorios27 es máxima por la mañana después de despertar. La evidencia más concluyente de la relación entre el incremento agudo de la PA y la LOD procede de un estudio llevado a cabo en pacientes hipertensos japoneses de edad avanzada.28 Mediante MAPA, se determinó el alcance de la elevación de la PA por la mañana temprano, definida como la diferencia entre la PAS media durante las 2 h posteriores al despertar y la PAS media de la hora que incluyera la PAS más baja durante el sueño. Los 519 pacientes estudiados fueron divididos en dos grupos, en función de la magnitud del aumento de la PA. En el grupo de 53 pa­ cientes en los que este fue ≥ 55 mmHg (media de 69 mmHg) se registró una incidencia del 57% de infartos cerebrales silentes, frente al 33% en el resto de pacientes cuyo incremento medio de PAS fue más modesto, de 29 mmHg. Durante el período de seguimiento de una media de 41 meses, el 19% de los sujetos con una gran elevación de la PA por la mañana al despertar sufrieron un accidente cerebrovascular, frente al 7,3% de aquellos que presentaban un aumento relativamente pequeña. El control de la elevación de la PA por la mañana al despertar fue considerado una

Los datos de estudios clínicos prospectivos y basados en la población muestran que la PA ambulatoria predice el riesgo de episodios cardiovasculares tras proceder al ajuste en relación con la PA convencional (valorada en consulta). Un estudio prospectivo ya clásico, llevado a cabo por Perloff et al.,29 llegó a establecer que el riesgo cardiovascular era más alto en los pacientes que presentaban valores de PA diurna ambulatoria más elevados que en aquellos en los que eran más bajos, independiente de los niveles de la PA medida en consulta. Posteriores estudios basados en resultados han mostrado que la PA ambulatoria es superior en cuanto a predicción de episodios clínicos cardiovasculares adversos si se compara con las mediciones clínicas convencionales de PA.29-38 En dos de dichos estudios se consideró el valor pronóstico de la PA ambulatoria en la población general.30,31 En ambos estudios, tras el ajuste por sexo, edad, hábito tabáquico, PA clínica inicial y tratamiento antihipertensivo, la PA ambulatoria demostró ser un factor predictivo de muerte cardiovascular mejor que la PA clínica. Por otro lado, la PA nocturna y las PAS ambulatorias fueron los mejores predictores de muerte cardiovascular. Resultados similares se observaron, asimismo, en el Dublin Outcome Study, llevado a cabo entre 5.000 pacientes durante 5 años.38 En la mayoría de los estudios, los datos de PA ambulatoria utilizados para predecir episodios cardiovasculares se obtuvieron en sujetos no tratados que participaban en ensayos clínicos mientras recibían placebo en la fase previa. La ausencia de datos sobre el valor pronóstico de la PA ambulatoria en pacientes con hipertensión tratada fue abordada en el Office versus Ambulatory Blood Pressure Study.35 Dicho estudio se llevó a cabo en 1.963 pacientes durante un período medio de 5 años, durante los cuales se documentaron nuevos episodios cardiovasculares en 157 su­jetos. Tras el ajuste por edad, sexo, índice de masa corporal, uso de fármacos hipolipidemiantes y antecedentes de episodios cardiovasculares, los valores ambulatorios medios más elevados de PAS y PAD en 24 h fueron factores de riesgo independientes para nuevos episodios cardiovasculares. Incluso tras el ajuste para PA clínica, la PAS y la PAD de 24 h y diurnas predijeron resultados. Los pacientes con PAS ambulatoria media < 135 mmHg en 24 h presentaron un riesgo cardiovascular más alto que los individuos con un valor medio ≥ 135 mmHg. Tal circunstancia se daba de forma especial cuando los pacientes eran clasificados según su PA clínica (fig. 6-2).

Uso de la monitorización ambulatoria de la presión arterial en el abordaje de la hipertensión

FIGURA 6-1  Proporción de pacientes que mantienen un estado de hipertensión nocturna (definida como descenso < 5%, descenso < 10% o valor absoluto > 125/80 mmHg) después de dos sesiones de monitorización ambulatoria de la presión arterial durante 24 h con una separación de 4 a 8 semanas. k, concordancia entre series de datos; PAD, presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica. (Datos tomados de White WB, Larocca GM. Improving the utility of the nocturnal hypertension definition by using absolute sleep blood pressure rather than the “dipping” proportion. Am J Cardiol. 2003;92:1439-1441.)

El diagnóstico de hipertensión y la decisión de iniciar tratamiento farmacológico se han basado tradicionalmente en las mediciones de PA en consulta. Sin embargo, estudios de cohortes prospectivos muestran de forma clara que las posibilidades pronósticas de los valores de PA obtenidos en consulta son inferiores a las que ofrecen las mediciones ambulatorias de PA.39,40 Lo más destacable es que las mediciones de PA clínica no se corresponden con la PA ambulatoria media de 24 h, especialmente en hombres antes y después del tratamiento antihipertensivo.40 Los hallazgos del estudio realizado por Clement et al.36 apoyan un uso más amplio de la MAPA. La MAPA tiene ventajas potenciales, pero su uso ha de ser considerado teniendo en cuenta el coste del equipo y de la evaluación de los datos, la información recopilada, la necesidad de consultas adicionales y la posible incomodidad para el paciente. Un algoritmo recientemente desarrollado en relación con el uso del autocontrol de la PA y de la MAPA puede ayudar a reducir al mínimo el uso excesivo de este último procedimiento mientras se identifica a los pacientes

59 que podrían beneficiarse del tratamiento antihipertensivo (fig. 6-3).41 El autocontrol de la PA puede ayudar a limitar el uso de la MAPA a aquellos sujetos que muestran una amplia disparidad entre mediciones clínicas y valores registrados fuera de la consulta. Lo ideal sería que los pacientes midieran su PA dos veces al día en su domicilio y/o en el trabajo durante un período mínimo de 1 semana.

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Además de utilizarse en la práctica clínica diaria para la identificación de pacientes de riesgo, la MAPA se lleva a cabo cada vez con mayor frecuencia para evaluar la eficacia de fármacos. Este método revela importantes diferencias entre fármacos antihipertensivos, sobre todo en lo referente a la duración de su acción. Muchos antihipertensivos utilizados habitualmente una vez al día proporcionan un control subóptimo hacia el final del intervalo de dosis.40 Con la administración del fármaco una vez al día por la mañana al despertar para favorecer el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, el control incompleto de la PA al final del intervalo de dosis puede coincidir con el momento de mayor riesgo de episodio cardiovascular agudo. Para ilustrar la utilidad de la MAPA en la diferenciación de los tratamientos antihipertensivos, evaluamos dos agentes bloqueantes del receptor de angiotensina: valsartán, un antagonista del receptor de angiotensina (ARA) con una semivida intermedia de alrededor de 7 h, frente al telmisartán, un ARA con una semivida de 24 h. El estudio constató que el telmisartán, administrado una vez al día, proporcionaba un mejor control de la PA al final del intervalo de dosis,37 incluso cuando los sujetos olvidaban tomar una dosis (los registros se realizaron para 48 h después de la dosis). Un claro efecto beneficioso de la MAPA en los ensayos clínicos es su mayor reproducibilidad en comparación con las mediciones de la PA en consulta; esto da lugar a una mayor precisión en la evaluación de los efectos de los fármacos y a un menor número de personas, especialmente cuando la comparación se realiza entre dos fármacos. ANÁLISIS DE DATOS DE PRESIÓN ARTERIAL AMBULATORIA EN ENSAYOS DE FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS

Los datos procedentes de estudios de PA ambulatoria en ensayos de hipertensión pueden ser analizados de distintas maneras. No se ha alcanzado un consenso sobre un posible método de análisis que sea mejor que los demás, a pesar de los numerosos intentos realizados por diversos comités de diferentes países. Entre los métodos de análisis más habituales

FIGURA 6-3  Papel de la monitorización ambulatoria y domiciliaria de la presión arterial en la práctica clínica. PA, presión arterial; PAA, presión arterial ambulatoria. (Adaptado de Pickering TG, White WB. ASH Position Paper: When and how to use self (home) and ambulatory blood pressure monitoring. J Clin Hypertens [Greenwich]. 2008;10:850-856.)

Capítulo 6  Monitorización ambulatoria de la presión arterial en el abordaje de la hipertensión clínica

FIGURA 6-2  Resultados del estudio Office vs. Ambulatory Pressure Study (OVA) que demuestran que, independientemente de la presión arterial (PA) sistólica en consulta, la PA sistólica de 24 h predice los resultados en pacientes hipertensos tratados. CV, cardiovasculares. (Datos tomados de Verdecchia P, Porcellati C, Schillaci G, et al. Ambulatory blood pressure. An independent predictor of prognosis in essential hypertension. Hypertension. 1994;24:793-801.)

Impacto de la monitorización ambulatoria sobre los avances en el tratamiento

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Capítulo 6

se encuentran el uso de valores medios de 24 h, la valoración de medias diurnas y nocturnas (o preferiblemente de valores de vigilia y de sueño), la consideración de las cargas de PA (la proporción de valores por encima de un valor de corte durante la vigilia –habitualmente > 140/90 mmHg– o el sueño –normalmente > 120/80 mmHg– divididos por el número total de lecturas de PA), la valoración del área bajo la curva (ABC) de PA de 24 h y el uso de técnicas estadísticas de alisado diseñadas para eliminar parte de la variabilidad del análisis de los datos brutos de PA.42-44 Las características de cualquier método de análisis de los datos de PA ambulatoria deben ser: facilidad estadística de cálculo, relevancia clínica de la medición y relación del parámetro con el proceso hipertensivo patológico. Muchos de estos métodos analíticos cumplen con todos estos criterios. Por ejemplo, la PA media de 24 h sigue siendo un importante parámetro para la evaluación en ensayos de fármacos antihipertensivos, en la medida en que parece ser un importante factor predictivo de LOD por hipertensión, es fácil de calcular, utiliza todos los datos de PA ambulatoria y, como ya se ha mencionado, es notablemente reproducible en estudios a corto y largo plazo.45,46 La carga de PA se ha utilizado como método simple de análisis en la evaluación de los efectos de fármacos antihipertensivos. La carga de PA ha sido definida en nuestro laboratorio como el porcentaje de valores de PA que superan los 140/90 mmHg cuando el paciente está despierto, más el porcentaje de valores de PA por encima de 120/80 mmHg durante el sueño.38 Hace unos años, evaluamos la relación entre esta carga de PA y los índices de órgano diana cardíaco en sujetos hipertensos no tratados previamente. En niveles de carga de PAD del 40%, la prevalencia de HVI se acercaba al 80%, pero por debajo de esa carga era de alrededor del 8%. Por el contrario, en este grupo de pacientes no tratados previamente, la PA medida en consulta e incluso la PA media de 24 h no resultaron parámetros tan selectivos en la predicción de HVI. Así pues, en la mayoría de los pacientes hipertensos en estadio 1, durante el tratamiento con fármacos antihipertensivos sería deseable un valor bajo de carga de PA (siendo conservadores, < 30%). En estudios en los que la población de pacientes presenta un intervalo más amplio de PA, la carga proporcional (o porcentaje) de PA puede resultar menos útil. Dado que el límite superior de carga de PA es del 100%, este valor puede representar un número considerable de individuos con amplios intervalos de hipertensión en estadio 2. Con objeto de superar este problema, concebimos un método para integrar el ABC de PA medida ambulatoriamente y relacionar estos valores para predecir índices hemodinámicos en sujetos con hipertensión esencial que no son tratados.11 Las ABC de PA se calcularon por separado, para períodos de vigilia y sueño, y combinadas, para formar el ABC de PA de 24 h. Los valores umbral se utilizaron para calcular el ABC, como 135 o 140 mmHg de PAS en vigilia y 85 o 90 mmHg de PAD en vigilia. Los valores durante el sueño se redujeron a 115 y 120 mmHg para la PAS, y a 75 y 80 mmHg para la PAD. Este método permitió simplificar el procesado de datos y mejorar la utilidad diagnóstica de la MAPA. El modelo de alisado de los datos de la PA ambulatoria puede utilizarse para identificar los efectos de pico-valle de un fármaco antihipertensivo.42 El grado de variabilidad en una curva de PA individual puede ser grande, debido a la actividad física y mental. Por ello, en ocasiones resulta difícil valorar el pico del efecto antihipertensivo de un fármaco de acción corta o intermedia. Aparte de los beneficios asociados al análisis de los efectos farmacodinámicos de nuevos antihipertensivos, el alisado de la curva y de los datos para la monitorización de la PA de 24 h parece tener escasa relevancia clínica. Por otro lado, los protocolos de edición no son uniformes en la literatura médica y los datos omitidos pueden alteran el equilibrio de valores medios para períodos de tiempo más cortos. Para evitar la excesiva reducción de datos en un ensayo clínico, un experto en estadística sugirió que el modelo de alisado de datos debía aplicarse a perfiles de PA individuales y no a medias de grupo.47

un amplio intervalo de dosis de nuevos fármacos antihipertensivos. La ventaja de la MAPA frente a los valores de PA clínica en los estudios de hallazgo de dosis guarda relación, en parte, con la superioridad estadística a la hora de mostrar las diferencias entre los grupos de tratamiento. Se muestran algunos ejemplos a continuación. EPROSARTÁN

Para determinar la sensibilidad a la dosis del eprosartán, ARA II durante la fase II de desarrollo, se estudió el fármaco en dosis de 100, 200, 300 y 400 mg/día (repartidos en dos tomas diarias) utilizando MAPA.48 En comparación con el placebo, solamente la dosis de 400 mg/día mostró reducciones significativas de la PAS y la PAD. Estos hallazgos condujeron al uso de dosis más altas en el programa de desarrollo clínico en fase III y a un ensayo más amplio utilizando 600 y 1.200 mg una vez al día frente a placebo.48 Las variaciones en la PA «valle» (últimas 4 h del período de actividad de la dosis) en relación con los valores iniciales fueron significativamente mayores que los valores placebo para ambas dosis del fármaco, con una tendencia a reducciones mayores con 1.200 mg frente a 600 mg una vez al día. Cuando se valoraron las variaciones respecto de los valores iniciales utilizando las mediciones de PA clínica, las diferencias para 1.200 mg frente a 600 mg una vez al día en relación con placebo no fueron significativas. EPLERENONA

La eficacia de la eplerenona, un nuevo antagonista selectivo del receptor de aldosterona, fue estudiada en 417 pacientes con hipertensión esencial mediante un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo.49 En dicho ensayo, se valoró el fármaco utilizando un régimen de administración de 50, 100 o 400 mg una vez al día o de 25, 50 o 200 mg dos veces al día. Los valores de PA clínica y ambulatoria fueron comparados con los valores iniciales y con los efectos de placebo. Como se muestra en la figura 6-4, se produjo una reducción de la PAS relacionada con la dosis en el período valle tanto para la PA clínica como para la ambulatoria (se observaron resultados similares en cuanto a variaciones de la PAD). La administración de eplerenona dos veces al día condujo a reducciones mayores de la PA en comparación con el régimen de administración de una sola vez al día, aunque estas diferencias no resultaron significativas desde el punto de vista estadístico.

Utilidad de la monitorización ambulatoria de la presión arterial en ensayos clínicos comparativos La MAPA ha sido de gran ayuda en la comparación de fármacos antihipertensivos entre sí, especialmente en relación con la duración de su acción. Existen numerosos ejemplos en la literatura científica que en la actualidad ilustran estos beneficios, como la superioridad de la PA ambulatoria sobre la PA clínica en la valoración de la relación valle-pico de diversos fármacos.42

Situaciones útiles para la monitorización ambulatoria de la presión arterial en ensayos de fármacos antihipertensivos Utilidad de la monitorización de la presión arterial ambulatoria en los estudios de hallazgo de dosis Desde principios de la década de los noventa se han realizado numerosos estudios de MAPA para valorar de forma completa la eficacia de

FIGURA 6-4  Variaciones respecto de valores iniciales en la presión arterial (PA) ambulatoria y clínica con eplerenona. (Datos tomados de White WB, Carr AA, Krause S, et al. Assessment of the novel selective aldosterone blocker eplerenone using ambulatory and clinical blood pressure in patients with systemic hypertension. Am J Cardiol. 2003;92:38-42.)

61 COMPARACIONES DENTRO DE LA MISMA CLASE

COMPARACIÓN ENTRE FÁRMACOS DE CLASES DIFERENTES

En un estudio realizado por Lacourcière et al.45 en Canadá, se comparó el telmisartán, ARA II (dosis de 40-120 mg una vez al día), con amlodipino, antagonista del calcio de acción prolongada (5-10 mg una vez al día), mediante un ensayo clínico que partió de la MAPA de 24 h y consideró las 12 semanas siguientes de tratamiento doble ciego. Aunque estos agentes tienen semividas plasmáticas similares (> 24 h), cuentan con mecanismos de acción absolutamente distintos. Esto tiene relevancia porque se sabe que, al disminuir durante el sueño la PA y la frecuencia cardíaca, la actividad de la renina plasmática aumenta gradualmente. Por la mañana, al despertar, se activa el sistema nervioso simpático, que favorece la secreción de renina a partir del aparato yuxtaglomerular en el riñón. De este modo, el sistema renina-angiotensina-aldosterona resulta también activado por la mañana al despertar, con lo que se

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TABLA 6-1

Uso de la monitorización ambulatoria de la presión arterial para valorar los efectos de agentes cronoterapéuticos En general, los cronoterapéuticos tratan de acompasar los efectos de un fármaco con el ritmo de la enfermedad que se pretende tratar o prevenir.45 En el caso de la hipertensión y de la cardiopatía coronaria, esta característica tiene importancia clínica, porque la PA y la frecuencia cardíaca tienen ritmos circadianos diferenciados y reproducibles. En la mayoría de las personas, la PA y la frecuencia cardíaca presentan sus valores más bajos durante el sueño y los más altos a lo largo del día, en especial en las primeras horas de la mañana después de despertar. La mayoría de las enfermedades cardiovasculares, como el infarto de miocardio, la angina de pecho, la isquemia miocárdica, el accidente cerebrovascular, la muerte cardiovascular y la fibrilación auricular, muestran patrones circadianos caracterizados todos ellos por presentar las incidencias más altas en las primeras horas de la mañana.48-50 PLAN DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

El abordaje del tratamiento cronoterapéutico de la hipertensión y de la angina de pecho difiere de los convencionales realizados con «homeostáticos» en que, en el primero, el fármaco se administra para alcanzar un efecto constante, independientemente del ritmo circadiano de PA. Varios autores han intentado alterar los efectos de los fármacos convencionales administrándolos antes de dormir, en lugar de por la mañana al despertar.51,52 En uno de estos estudios,51 se administró quinapril, inhi­ bidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA), por la mañana temprano, en lugar de antes de acostarse, en 18 pacientes hipertensos en estadio 2. El estudio se realizó siguiendo un diseño cruzado doble ciego, con administración de quinapril a las 8 o a las 10 de la mañana durante 4 semanas en cada período. Se realizó una MAPA antes y al final de cada período doble ciego de 4 semanas. La PA descendió de forma similar con ambos planes de administración. Por el contrario, los valores de PAS y PAD disminuyeron de forma considerablemente mayor

 Variaciones con respecto al valor basal en la presión arterial sistólica ambulatoria media de 24 h con antagonistas del receptor de angiotensina administrados una vez al día

PARÁMETRO

PLACEBO N = 134

AZILSARTÁN 40 mg N = 237

AZILSARTÁN 80 mg N = 229

VALSARTÁN 320 mg N = 234

OLMESARTÁN 40 mg N = 254

PAS basal (mmHg)

144,3 (0,9)

144,4 (0,6)

144,6 (0,7)

146,3 (0,7)

144,4 (0,6)

Variación respecto del valor basal (mmHg)

−0,3 (0,9)

−13,4 (0,7)

−14,5 (0,7)

−10,2 (0,7)

−12 (0,7)

Diferencia media frente a placebo

−13,2

−14,3

−10

−11,7

(IC al 95%)

(−15,5, −10,9)

(−16,5, −12)

(−12,2, −7,7)

(−12,2, −7,7)

Valor de P frente a placebo

< 0,001*

< 0,001*

< 0,001*

< 0,001*

Diferencia media frente a olmesartán

−1,4

−2,5

(IC al 95%)

(−3,3, 0,5)

(−4,4, −0,6)

Valor de P frente a olmesartán

0,14

0,009*

Diferencia media frente a valsartán

−3,5

−4,3

(IC al 95%)

(−5,1, −1,3)

(−6,3, −2,4)

Valor de P frente a valsartán

< 0,001

< 0,001*

*Indica diferencia importante en el nivel P < 0,05; los valores se expresan como media de mínimos cuadrados respecto de los valores iniciales y error estándar de la media (EEM). IC, intervalo de confianza; PAS, presión arterial sistólica. Datos tomados de White WB, Weber MA, Sica D, et al. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stage 1 and 2 hypertension. Hypertension. 2011;57:413-420.

Capítulo 6  Monitorización ambulatoria de la presión arterial en el abordaje de la hipertensión clínica

En un reconocido estudio multicéntrico, Neutel et al.43 compararon los b-bloqueantes bisoprolol y atenolol en 606 pacientes utilizando valores de PA ambulatoria y clínica. Después del tratamiento, la PA clínica valle disminuyó 12/12 mmHg con bisoprolol y 11/12 mmHg con atenolol. Aunque estas variaciones fueron considerablemente diferentes con respecto de los valores iniciales, no se observaron diferencias significativas entre fármacos. Por el contrario, la PAS y la PAD diurnas (desde las 6 h hasta las 10 h de la mañana) y en las últimas 4 h del intervalo de dosis descendieron en medida considerablemente mayor por la acción del bisoprolol que por la del atenolol. Este hallazgo se observó tanto cuando se valoraron las medias globales como cuando se consideraron el área bajo la curva o las cargas de PA. Estos datos demostraron que, a pesar de no existir diferencias cuando se consideraba la PA en consulta, el bisoprolol presentaba importantes diferencias en cuanto a eficacia y duración de acción en comparación con el atenolol cuando la valoración se realizaba mediante monitorización de PA durante 24 h. Más recientemente, la eficacia frente a la hipertensión de los ARA II selectivos medoxomilo o de azilsartán, valsartán y medoxomilo de olmesartán ha sido comparada con placebo en un ensayo doble ciego, aleatorio y de grupos paralelos llevado a cabo en 1.291 pacientes con hipertensión en estadios 1 y 2.44 Tras 2-3 semanas de tratamiento placebo simple ciego, los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir medoxomilo de azilsartán 40 u 80 mg, valsartán 320 mg, olmesartán 40 mg o placebo una vez al día. Sobre la base de mediciones de PAS ambulatoria, los descensos de PA fueron considerablemente mayores con azilsartán en dosis de 80 mg/día que con los otros dos ARA (tabla 6-1). La posibilidad que ofrece la MAPA de revelar variaciones pequeñas pero estadísticamente importantes entre los grupos de tratamiento probablemente esté relacionada con la menor varianza que se produce con los estudios repetidos de PA ambulatoria en comparación con las PA clínicas.16,19,42

incrementa la contribución de angiotensina a la elevación de la PA que se produce después del despertar.42 Tanto el amlodipino como el telmisartán redujeron la PA clínica en medida similar al final del período de dosis. Sin embargo, las reducciones de la PAD medida de forma ambulatoria con telmisartán fueron mayores que las obtenidas con amlodipino durante la noche, así como durante las últimas 4 h del intervalo de dosis. Por otro lado, las tasas de control de la PA ambulatoria (PAD de 24 h < 85 mmHg) fueron más altas después del tratamiento con telmisartán (71%) que después del realizado con amlodipino (55%). Así pues, estos hallazgos proporcionan datos adicionales que demuestran la mayor capacidad de la MAPA para identificar variaciones farmacodinámicas entre dos agentes con perfiles farmacocinéticos relativamente similares.

62

Capítulo 6

con la administración de quinapril por la tarde. La administración por la tarde de quinapril indujo un descenso menos pronunciado, pero más sostenido, de la actividad de la ECA plasmática. Los hallazgos de dicho estudio revisten un interés especial porque, en el pasado, la PA nocturna fue ampliamente ignorada, cuando, en muchos pacientes hipertensos, la PA, sin que se sepa, se mantiene elevada durante el sueño, a pesar de obtener mediciones de PA «normal» en la consulta. Un reciente estudio prospectivo llevado a cabo en más de 2.000 pa­ cientes analizó el efecto del momento del día en que se produce la administración del fármaco mediante MAPA y actigrafía.53 Las personas a las que se les administró el fármaco al acostarse mostraron valores medios de PA durante el sueño considerablemente más bajos, una reducida prevalencia de la ausencia de descenso nocturno (34 frente al 62%; P < 0,01) y una prevalencia más alta de PA ambulatoria controlada (62 frente al 53%; P < 0,001). Después de un seguimiento medio de 5,6 años, los sujetos que seguían tratamiento con uno o más fármacos antihipertensivos en el momento de acostarse mostraron un riesgo relativo de episodios cardiovasculares totales significativamente más bajo que los que recibían el tratamiento por la mañana (cociente de probabilidades, 0,39; intervalo de confianza [IC] al 95%, 0,29-0,51) debido a un menor número de episodios (187 frente a 68; P < 0,001). Estos datos sugieren que la administración nocturna de fármacos que reducen la PA puede reducir la morbilidad cardiovascular, en comparación con el tratamiento antihipertensivo convencional administrado por la mañana.

Validación del dispositivo para los registros de presión arterial ambulatoria Los aparatos de MAPA actualmente disponibles son dispositivos automáticos y programables que utilizan el método de auscultación o el oscilométrico para la medición de la PA. En términos generales, los dispositivos de auscultación se sirven de un micrófono para detectar los sonidos de Korotkoff, que hallan reflejo en la onda «R» del electrocardiograma.54 La técnica oscilométrica detecta «vibraciones» arteriales máximas e iniciales en el manguito de PA y calcula la PA media a través de un algoritmo desarrollado por el fabricante del aparato. Cuanto más sensible sea el algoritmo, más sensible será el aparato. Con frecuencia, los dispositivos de PA oscilométricos pierden precisión ante valores extremos de PA alta o baja.55 Los dispositivos más recientes son bastante más pequeños y ligeros, con un peso de entre 200 y 300 g en la mayoría de los casos, y cuentan con motores silenciosos capaces de obtener hasta 100 lecturas de PA en un período de 24 h. Se trata de aparatos de programación relativamente sencilla, que realizan mediciones a intervalos de 15-20 min durante el día y cada 20-30 min durante la noche. La mayoría de los dispositivos llevan incluido en su software un mecanismo que reconoce lecturas «erróneas» (p. ej., movimiento excesivo, lecturas fisiológicamente imposibles), de modo que repiten la PA programada 1 o 2 min después de cada medición errónea. Aunque esta característica a menudo supone una molestia para el paciente, aumenta considerablemente la probabilidad de que el dispositivo obtenga al menos dos o tres lecturas válidas por hora, de modo que el período completo de 24 h pueda ser evaluado. Es importante que el profesional que coloca el aparato de MAPA cuente con la debida formación para la manipulación del equipo, disponga de los medios necesarios para calibrar el dispositivo con un tubo en T conectado a una columna de mercurio y esté capacitado para informar al paciente sobre los diversos aspectos de la prueba a la que va a someterse. A lo largo de los años, nosotros hemos observado que la información ofrecida al paciente aumenta considerablemente las posibilidades de conseguir un registro de PA de 24 h de calidad.54 La MAPA debe realizarse en un día de trabajo normal, con objeto de obtener valores representativos. Asimismo, es necesario disponer de una convalidación clínica independiente de estos aparatos, ya que los médicos necesitan estar seguros de que los dispositivos de MAPA han sido evaluados de acuerdo con criterios establecidos.56-60 Es muy recomendable utilizar solo dispositivos de MAPA que hayan sido valorados de manera independiente y que hayan superado los criterios de uno o varios protocolos estándar publicados para aparatos automáticos de medición de PA. En 1993, la Association for the Advancement of Medical Instrumentation (AAMI) desarrolló un modelo para esfigmomanómetros electrónicos o aneroides57 que incluía un protocolo para la evaluación

de la precisión de los aparatos; a este modelo le siguió, en 1990, el protocolo de la British Hypertension Society.58 Ambos protocolos, que han sido objeto de revisiones estadísticas y técnicas durante la última década, tenían el objetivo común de estandarizar la convalidación de los procedimientos, con el fin de establecer estándares mínimos de precisión y facilitar la comparación de un dispositivo con otro. Desde su introducción, numerosos aparatos de medición de la PA han sido evaluados atendiendo a uno o a más protocolos. En 2002, el Working Group on Blood Pressure Monitoring de la European Society of Hypertension creó un protocolo actualizado, denominado International Protocol, que permite simplificar los procedimientos de validación sin perder la mayoría de las ventajas de protocolos anteriores más complicados.

Conclusiones Los datos generados por la MAPA han establecido que, incluso después del ajuste para factores de riesgo establecidos, existe un incremento progresivo del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular con valores elevados de PA nocturna, diurna y de 24 h. Estudios del International Database of Ambulatory Monitoring and Cardiovascular Outcomes (IDACO) han demostrado la importancia del aumento de la PA por la mañana al despertar en relación con la LOD y los episodios cardiovasculares. La técnica de medición ambulatoria de la PA ha sido ampliamente adoptada para identificar opciones terapéuticas efectivas que permitan el control de la PA a lo largo de todo el intervalo de dosis. En el ámbito de la atención primaria, cada día existe una mayor conciencia de la contribución de la MAPA al abordaje de los pacientes hipertensos. A pesar de que, en el pasado, esta tecnología era considerada «experimental», actualmente, en EE. UU., la situación ha cambiado, gracias a una mejor cobertura de las aseguradoras para la realización de MAPA en pacientes concretos y a la potenciación de su uso en ciertos subgrupos de sujetos hipertensos por parte de diversos grupos de consenso, entre ellos el Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, el Council on High Blood Pressure Research de la American Heart Association, y la American Society of Hypertension.

BIBLIOGRAFÍA 1. White WB. Circadian variation of blood pressure: clinical relevance and implications for cardiovascular chronotherapeutics. Blood Press Monit. 1997;2:47-51. 2. Sundberg S, Kohvakka A, Gordin A. Rapid reversal of circadian blood pressure rhythm in shift workers. J Hypertens. 1988;6:393-396. 3. Sternberg H, Rosenthal T, Shamiss A, et al. Altered circadian rhythm of blood pressure in shift workers. J Hum Hypertens. 1995;9:349-353. 4. White WB, Mansoor GA, Tendler BE, et al. Nocturnal blood pressure epidemiology, determinants, and effects of antihypertensive therapy. Blood Press Monit. 1998;3:43-51. 5. Di Iorio A, Marini E, Lupinetti M, et al. Blood pressure rhythm and prevalence of vascular events in hypertensive subjects. Age Ageing. 1999;28:23-28. 6. Harshfield GA, Hwang C, Grim CE. Circadian variation of blood pressure in blacks: influence of age, gender and activity. J Hum Hypertens. 1990;4:43-47. 7. Sherwood A, Thurston R, Steffen P, et al. Blunted nighttime blood pressure dipping in postmenopausal women. Am J Hypertens. 2001;14:749-754. 8. O’Brien E, Sheridan J, O’Malley K. Dippers and non-dippers [Letter]. Lancet. 1988;2:397. 9. Cuspidi C, Giudici V, Negri F, Sala C. Nocturnal nondipping and left ventricular hypertrophy in hypertension: an updated review. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010;8:781-792. 10. Pickering TG, Shimbo D. Haas D Ambulatory blood-pressure monitoring. N Engl J Med. 2006;354:2368-2374. 11. Fan HQ, Li Y, Thijs L, Hansen TW, et al., for the International Database on Ambulatory Blood Pressure in Relation to Cardiovascular Outcomes Investigators. Prognostic value of isolated nocturnal hypertension on ambulatory measurement in 8711 individuals from 10 populations. J Hypertens. 2010;28:2036-2045. 12. Gorostidi M, Sobrino J, Segura J, et al., for the Spanish Society of Hypertension ABPM Registry Investigators. Ambulatory blood pressure monitoring in hypertensive patients with high cardiovascular risk: a cross-sectional analysis of a 20,000-patient database in Spain. J Hypertens. 2007;25:977-984. 13. de la Sierra A, Segura J, Gorostidi M, et al. Diurnal blood pressure variation, risk categories and antihypertensive treatment. Hypertens Res. 2010;33:767-771. 14. de la Sierra A, Redon J, Banegas JR, et al., for the Spanish Society of Hypertension Ambulatory Blood Pressure Monitoring Registry Investigators. Prevalence and factors associated with circadian blood pressure patterns in hypertensive patients. Hypertension. 2009;53:466-472. 15. Cuspidi C, Macca G, Sampieri L, et al. Target organ damage and non-dipping pattern defined by two sessions of ambulatory blood pressure monitoring in recently diagnosed essential hypertensive patients. J Hypertens. 2001;19:1539-1545. 16. Verdecchia P. Prognostic value of ambulatory blood pressure: current evidence and clinical implications. Hypertension. 2000;35:844-851. 17. White WB, Larocca GM. Improving the utility of the nocturnal hypertension definition by using absolute sleep blood pressure rather than the “dipping” proportion. Am J Cardiol. 2003;92: 1439-1441. 18. Mochizuki Y, Okutani M, Donfeng Y, et al. Limited reproducibility of circadian variation in blood pressure dippers and nondippers. Am J Hypertens. 1998;11:403-409.

63

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

41. Pickering TG, White WB. ASH Position Paper: When and how to use self (home) and ambulatory blood pressure monitoring. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10:850-856. 42. White WB. Advances in ambulatory blood pressure monitoring for the evaluation of antihypertensive therapy in research and practice. In: White WB, ed. Blood Pressure Monitoring in Cardiovascular Medicine and Therapeutics, Totowa, NJ: Springer-Verlag Press; 2007:273-298. 43. Neutel JM, Smith DHG, Ram CVS, et al. Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med. 1993;94:181-186. 44. White WB, Weber MA, Sica D, et al. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stage 1 and 2 hypertension. Hypertension. 2011;57:413-420. 45. Lacourcière Y, Lenis J, Orchard R, et al. A comparison of the efficacies and duration of action of the angiotensin II receptor blocker telmisartan and amlodipine. Blood Press Monit. 1998;2:295-302. 46. White WB. A chronotherapeutic approach to the management of hypertension. Am J Hypertens. 1996;10:29S-33S. 47. Dickson D, Hasford J. Twenty-four hour blood pressure measurement in antihypertensive drug trials: data requirements and methods of analysis. Stat Med. 1992;11:2147-2157. 48. White WB, Anwar YA, Mansoor GA, Sica DA. Evaluation of the 24-hour blood pressure effects of eprosartan in patients with systemic hypertension. Am J Hypertens. 2001;14:1248-1255. 49. White WB, Carr AA, Krause S, et al. Assessment of the novel selective aldosterone blocker eplerenone using ambulatory and clinical blood pressure in patients with systemic hypertension. Am J Cardiol. 2003;92:38-42. 50. Deedwania PC, Nelson JR. Pathophysiology of silent myocardial ischemia during daily life: hemodynamic evaluation by simultaneously electrocardiographic and blood pressure monitoring. Circulation. 1990;82:1296-1304. 51. Palatini P, Racioppa A, Raule G, et al. Effect of timing of administration on the plasma ACE inhibitor activity and the antihypertensive effect of quinapril. Clin Pharmacol Ther. 1992;52:378-383. 52. White WB, Mansoor GA, Pickering TG, et al. Differential effects of morning versus evening dosing of nisoldipine ER on circadian blood pressure and heart rate. Am J Hypertens. 1999;12:806-814. 53. Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiol Int. 2010;27:1629-1651. 54. White WB, Krishnan S. Ambulatory monitoring of the blood pressure devices: analysis and clinical utility. In: White WB, ed. Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutics, Totowa, NJ: Springer-Verlag Press; 2007:73-95. 55. Anis Anwar Y, Giacco S, McCabe EJ, et al. Evaluation of the efficacy of the Omron 737 Intellisense in adults according to the recommendations of the Association for the Advancement of Medical Instrumentation. Blood Press Monit. 1998;3:261-265. 56. O’Brien E, Waeber B, Parati G, on behalf of the European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. et al. Blood pressure measuring devices: validated instruments. BMJ. 2001;322:531-536. 57. White WB, Berson AS, Robbins C, et al. National standard for measurement of resting and ambulatory blood pressures with automated sphygmomanometers. Hypertension. 1993;21: 504-509. 58. O’Brien E, Petrie J, Littler W, et al. The British Hypertension Society protocol for the evaluation of automated and semi-automated blood pressure measuring devices with special references to ambulatory systems. J Hypertens. 1990;8:607-619. 59. O’Brien E, Petrie J, Littler W, et al. The British Hypertension Society protocol for the evaluation of blood pressure measuring devices. J Hypertens. 1993;11(suppl 2):S43-S63. 60. O’Brien E, Pickering T, Asmar R, on behalf of the Working Group on Blood Pressure Monitoring of the European Society of Hypertension. et al. International protocol for validation of blood pressure measuring devices in adults. Blood Press Monit. 2002;7:3-17.

Capítulo 6  Monitorización ambulatoria de la presión arterial en el abordaje de la hipertensión clínica

19. Omboni S, Parati G, Palatini P, et al. Reproducibility and clinical value of nocturnal hypotension: prospective evidence from the SAMPLE study. Study on Ambulatory Monitoring of Pressure and Lisinopril Evaluation. J Hypertens. 1998;16:733-738. 20. Pickering T. American Society of Hypertension Ad Hoc Panel. Recommendations for the use of home (self ) and ambulatory blood pressure monitoring. Am J Hypertens. 1996;9:1-9. 21. Pickering TG, Hall JE, Appel LJ, et al. Recommendations for blood pressure measurement in humans and experimental animals. Part 1. Blood pressure measurement in humans. Circulation. 2005;111:697-716. 22. Kario K, White WB. Early morning hypertension: what does it contribute to overall cardiovascular risk assessment? J Am Soc Hypertens. 2008;2:397-402. 23. White WB. Cardiovascular risk and therapeutic intervention for the early morning surge in blood pressure and heart rate. Blood Press Monit. 2001;6:63-72. 24. Wroe SJ, Sandercock P, Bamford J, et al. Diurnal variation in incidence of stroke: Oxfordshire community stroke project. BMJ. 1992;304:155-157. 25. Elliott WJ. Circadian variation in the timing of stroke onset: a meta-analysis. Stroke. 1998;29: 992-996. 26. Casetta I, Granieri E, Portaluppi F, et al. Circadian variability in hemorrhagic stroke. JAMA. 2002;287:1266-1267. 27. Gallerani M, Manfredini R, Ricci L, et al. Chronobiological aspects of acute cerebrovascular diseases. Acta Neurol Scand. 1993;87:482-487. 28. Kario K, Pickering TG, Umeda Y, et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study. Circulation. 2003;107:1401-1406. 29. Perloff D, Sokolow M, Cowan R. The prognostic value of ambulatory blood pressure. JAMA. 1983;249:2793-2798. 30. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L, et al. Response to antihypertensive therapy in older patients with sustained and nonsustained systolic hypertension. Circulation. 2000;102:1139-1144. 31. Imai Y, Ohkubo T, Sakuma M, et al. Predictive power of screening blood pressure, ambulatory blood pressure and blood pressure measured at home for overall and cardiovascular mortality: A prospective observation in a cohort from Ohasama, northern Japan. Blood Press Monit. 1996;1: 251-254. 32. Khattar RS, Swales JD, Banfield A, et al. Prediction of coronary and cerebrovascular morbidity and mortality by direct continuous ambulatory blood pressure monitoring in essential hypertension. Circulation. 1999;100:1760-1766. 33. Redon J, Campos C, Narciso ML, et al. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in refractory hypertension: a prospective study. Hypertension. 1998;31:712-718. 34. Staessen JA, Thijs L, Fagard R, et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs. ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. JAMA. 1999;282:539-546. 35. Verdecchia P, Porcellati C, Schillaci G, et al. Ambulatory blood pressure. an independent predictor of prognosis in essential hypertension. Hypertension. 1994;24:793-801. 36. Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA, et al. Prognostic value of ambulatory blood-pressure recordings in patients with treated hypertension. N Engl J Med. 2003;348:2407-2415. 37. Sega R, Facchetti R, Bombelli M, et al. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population. Circulation. 2005;111:1777-1783. 38. Dolan E, Stanton A, Thijs L, et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study. Hypertension. 2005;46:156-161. 39. White WB. Ambulatory blood-pressure monitoring in clinical practice. N Engl J Med. 2003;348: 2377-2378. 40. Neutel JM. The importance of 24-h blood pressure control. Blood Press Monit. 2001;6:9-16.

CAPÍTULO

7

Hipertensión de bata blanca y enmascarada Giuseppe Mancia, Michele Bombelli, Roberto Sega y Guido Grassi

HIPERTENSIÓN DE BATA BLANCA,  64 Definición,  64 Prevalencia,  64 Valor clínico,  64

HIPERTENSIÓN ENMASCARADA,  66

El uso de monitorización ambulatoria y domiciliaria de la presión arterial (PA) ha suscitado interés por dos trastornos que eran desconocidos cuando las mediciones de PA se efectuaban solo en el entorno clínico: las llamadas «hipertensión de bata blanca» e «hipertensión enmascarada».1,2 Estas patolo­ gías se han estudiado en profundidad en lo que respecta a su epidemio­ l­ogía, origen y significación clínica, y en ocasiones se han obtenido resultados discrepantes, aunque también en ciertos casos concordantes. El presente capítulo revisa los datos que han conformado la actual concepción de las hipertensiones de bata blanca y enmascarada. En él se analizan también las implicaciones de su identificación y se expone la necesidad de obtener información médica adicional antes de decidir el tratamiento.

Hipertensión de bata blanca Definición La hipertensión de bata blanca (HBB) se define como una alteración en la que la PA medida por el médico o por un profesional de enfermería se mantiene de manera persistente ≥ 140 mmHg en su valor sistólico y ≥ 90 mm en el diastólico, mientras que los valores medidos fuera de la consulta son < 130 o 125 mmHg para la presión sistólica y < 80 mmHg pa­ ra la diastólica, en el caso de la presión media de 24 h, y < 135/85 mmHg, en el de la PA domiciliaria.1 El término «bata blanca» hace referencia a la observación,3 ya constatada a finales del siglo xix y confirmada más tarde sobre una base cuantitativa,5,6 de que las mediciones de la PA en el entorno clínico producen una reacción de alerta que puede causar una elevación de la PA, en ocasiones de grado significativo. La HBB se considera, pues, de forma difusa, como reflejo de una respuesta presora pronunciada a la técnica de medición de la PA clínica en personas que mantienen una PA normal durante sus actividades de la vida cotidiana. No obstante, se ha de reseñar que un valor elevado de PA clínica, cuando el valor de la PA es normal si se registra fuera de la consulta, puede ser generado por factores que reducen la PA ambulatoria o domiciliaria, como la actividad física o la hipotensión ortostática. En consecuencia, es posible que en el proceso se vea implicado más de un mecanismo, tal como indica también la limitada relación que parece existir entre las PA medias clínica y diurna, y la respuesta de alerta ante el entorno clínico o cuando se cuantifica directamente mediante registro de la PA latido a latido.7 Por tal razón, en algunas directrices sobre esta cuestión se prefiere utilizar el término «hipertensión clínica aislada».1,8

Prevalencia Dado que se han utilizado diferentes valores de normalidad para la PA medida fuera de la consulta, la prevalencia de la HBB (o clínica aislada) carece de valores coherentes.9-12 Sin embargo, el mensaje inherente a estos estudios es que la HBB es bastante frecuente, ya que la proporción de pacientes que presentan una PA medida fuera de la consulta con valores comprendidos dentro del intervalo normal puede ser del orden del 30-40% de la población que luego registra hipertensión en la consulta, con independencia de que la PA medida fuera de la misma lo sea en el domicilio o en régimen ambulatorio.12 También se ha intentado identificar las características demográficas y clínicas de los pacientes con mayor probabilidad de presentar HBB,

64

BIBLIOGRAFÍA,  68

TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS Y TERAPÉUTICAS PARA LA HIPERTENSIÓN DE BATA BLANCA Y LA ENMASCARADA,  67

indicando si es posible cuándo se debe o no proceder a la obtención de los datos sobre PA fuera de la consulta.13 La edad parece ser un factor predictivo más importante que el sexo o la raza, si se toma como base el hecho de que la relación entre la edad y la PA clínica es mucho más pronunciada que con las lecturas ambulatorias o domiciliarias.14 Las PA clínicas más altas se correlacionan con menor riesgo de valores normales de PA medida fuera de la consulta,14,15 aunque los individuos con HBB pueden encontrarse también entre los que presentan PA diastólicas > 100 mmHg.16 La diferencia entre la PA clínica y la ambulatoria no se relaciona con la respuesta presora a los factores generadores de estrés de laboratorio,17 lo que indica que los pacientes con HBB no son nece­ sariamente hiperactivos ante todos los tipos de estímulos emocionales. Tomados en conjunto, los datos mencionados (y otros) no identifican con claridad el subgrupo de pacientes con hipertensión clínica que tie­ nen HBB. Para identificar a todos los sujetos con HBB son necesarias las PA medidas fuera de la consulta de todos los hipertensos. En realidad, hay personas en las que una PA clínica elevada se asocia a una PA normal en el domicilio o a una PA ambulatoria elevada, o viceversa. En consecuencia, lo más idóneo para la identificación precisa de la HBB es disponer de información sobre los tres entornos de medición de la PA.12

Valor clínico La significación clínica de la HBB se ha analizado en diversos estudios transversales y longitudinales, aunque los resultados de los mismos no han sido uniformes. Por ejemplo, los estudios transversales han puesto de manifiesto que la lesión cardíaca, vascular o renal (hipertrofia del ventrículo izquierdo, aumento del grosor de la pared arterial, proteinuria, etc.) es más frecuente o grave en pacientes con HBB que en controles normotensos, pero también que no se registra diferencia en la lesión de órgano diana de significación pronóstica entre los dos grupos.18,19 Dis­ crepancias similares existen en los estudios longitudinales. Por ejemplo, Verdecchia et al.20 refirieron que, con una mediana de seguimiento de 7,5 años, la incidencia de los episodios cardiovasculares (CV) era similar en pacientes normotensos y pacientes con HBB. Además, en tres análisis de cohortes prospectivos de casi 6.000 pacientes, sometidos a seguimiento durante un período de unos 5,5 años, el riesgo ajustado de accidente cere­ brovascular fue un 15% mayor en los sujetos con HBB, en comparación con los normotensos. No obstante, la diferencia no fue significativa es­ tadísticamente, con una varianza del aumento más significativo (101%) exhibida por los pacientes hipertensos en la consulta y fuera de ella.21 Por último, los individuos con HBB mostraron un pequeño aumento, no significativo, del riesgo vascular en otros estudios,22-25 así como en el metaanálisis que incorpora la mayor parte de los datos disponibles.26 Sin embargo, existen razones para creer que la HBB puede no ser ­clínicamente benigna. En un estudio longitudinal desarrollado en 6.000 pa­ cientes, la incidencia del accidente cerebrovascular en sujetos con HBB comenzó a aumentar tras 8 años de observación,21 lo que plantea la posibilidad de que se produzca un aumento retardado del riesgo. En coherencia con ello, en un seguimiento prolongado (10 años) de pacientes hipertensos daneses de nuevo diagnóstico, la HBB se asoció a un significativo aumento del riesgo CV en comparación con los con­ troles, si bien el riesgo fue, en cualquier caso, inferior al registrado en © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

65 sérico, prevalencia de glucosa basal alterada o DM, etc.), aunque menos que aquellos con hipertensión verdadera (fig. 7-5).12,31 En tercer lugar, en comparación con las personas normotensas, los pacientes con HBB también presentan una mayor variabilidad de la PA en 24 h, hecho que tiene un valor pronóstico adverso, con independencia de cuál sea la

FIGURA 7-1  Supervivencia sin episodios cardiovasculares en personas nor­ motensas (NT) y en pacientes con hipertensión enmascarada (HTA enmasca­ rada), hipertensión de bata blanca (HBB) e hipertensión sostenida (HTA). (Modi­ ficado de Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, et al. Long-term risk of mortality associa­ ted with selective and combined elevation in office, home and ambulatory blood pre­ ssure. Hypertension. 2006;47:846-853.)

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 7-2  Riesgo ajustado por edad y sexo de desarrollar diabetes de nueva aparición (DNA) en pacientes con hipertensión de bata blanca (HBB), hipertensión enmascarada (HTA enmascarada) e hipertensión «sostenida» (HTA verdadera), según las lecturas de PA en consulta comparadas con las de 24 h (A) y en consulta comparadas con las domiciliarias (B). Los datos se muestran como cocientes de probabilidad (intervalos de confianza al 95%), en comparación con normotensión «verdadera» (NT verdadera). PA, presión arterial. (Modificado de Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, et al. Increased long-term risk of new-onset diabetes mellitus in white-coat and masked hypertension. J Hypertens. 2009;27:1672-1678.)

FIGURA 7-3  Cocientes de probabilidad (CP) ajustados por 10 años de edad y sexo de la hipertensión sostenida de nueva aparición, en hipertensión de bata blanca (HBB) y en hipertensión enmascarada (HTA enmascarada) frente a normotensión (NT verdadera) en el momento de la incorporación al estudio. (Modificado de Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, et al. Long-term risk of sustained hypertension in whitecoat or masked hypertension. Hypertension. 2009;54:226–232.)

Capítulo 7  Hipertensión de bata blanca y enmascarada

personas con hipertensión verdadera.27 Hallazgos similares se obtuvie­ ron en el estudio de población denominado Pressioni Arteriose Moni­ torate e Loro Associazioni (PAMELA), en el que la HBB fue evaluada de manera independiente y se obtuvieron valores de PA ambulatoria o domiciliaria frente a valores de presión clínica y con seguimiento de los pacientes durante unos 12 años (fig. 7-1).12 Por otra parte, en el estudio PAMELA, los sujetos con HBB mostraron un riesgo a 10 años muy superior al registrado en controles normotensos de desarrollar diabetes mellitus (DM) de nueva aparición e hipertensión verdadera (es decir, hipertensión tanto en la consulta del médico como fuera de ella) (figs. 7-2 y 7-3).28,29 Así pues, parecen existir pocas dudas de que, a pesar de que el pequeño tamaño de las muestras, el riesgo absoluto de episodios CV inherentemente bajo y los períodos de seguimiento relativamente cortos dificultan la demostración inequívoca de la exis­ tencia de una asociación entre HBB y aumento del riesgo CV, es posible que la HBB no sea un fenómeno benigno. Tal hipótesis también se ve avalada por el mayor riesgo de las personas con HBB de evolucionar a lo largo de los años hasta padecer trastornos de alto riesgo, como DM o elevaciones de la PA, tanto clínicas como domiciliarias o ambulatorias. Varios factores pueden ser responsables del aumento del riesgo CV en pacientes con HBB. En primer lugar, aunque las PA domiciliarias y ambulatorias de estas personas sean «normales», sus valores son, en cualquier caso, ligeramente superiores a los registrados por los controles normotensos12 (fig. 7-4, A). Dado que la PA clínica se relaciona con ries­ go CV incluso dentro del intervalo de normotensión,30 es probable que ello aumente la probabilidad de que se produzca un episodio. Como segundo elemento a considerar, en comparación con los controles normotensos, los pacientes con HBB muestran una mayor prevalencia y gravedad de los factores de riesgo metabólicos (glucemia, colesterol

66

Capítulo 7

FIGURA 7-4  Valores de presión art­ erial sistólica (PAS) de consulta, domi­ ciliaria y de 24 h en personas nor­ motensas (NT) (A) o en pacientes con hipertensión (HTA) enmascarada (B). Los datos se muestran como medias. En la HTA enmascarada, la PA domici­ liaria fue menor que el valor de corte que separa los valores normales de los elevados, debido a que la identifica­ ción se basó en la PA de 24 h. HBB, hi­ pertensión de bata blanca. (Modificado de Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, et al. Long-term risk of mortality asso­ ciated with selective and combined ele­ vation in office, home and ambulatory blood pressure. Hypertension. 2006;47: 846-853.)

FIGURA 7-5  Variables antropométricas y metabólicas en personas normotensas (NT) y en pacientes con hipertensión de bata blanca (HBB) e hipertensión (HTA) enmas­ carada. Los grupos se clasifican en función de los valores de presión arterial clínica frente a PA de 24 h y de PA clínica frente a PA ambulatoria. Los asteriscos hacen referencia a la significación estadística de los grupos (*, P < 0,05). IGA, intolerancia a la glucosa en ayunas; IMC, índice de masa corporal. (Modificado de Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, et al. Long-term risk of mortality associated with selective and combined elevation in office, home and ambulatory blood pressure. Hypertension. 2006;47:846-853.)

PA media en 24 h.32-35 La indicación de los estudios longitudinales de que es posible que esta alteración no sea clínicamente benigna se ve, pues, respaldada por las evidencias epidemiológicas y fisiopatológicas.

Hipertensión enmascarada Lo contrario de la HBB es lo que se ha dado en llamar hipertensión «enmascarada», trastorno en el que la PA clínica es < 140/90 mmHg y los valores de PA de 24 h o domiciliaria están por encima de los valores normales. La hipertensión enmascarada fue identificada más recientemente que la HBB, por lo que se dispone de menos información sobre ella. No obstante, los datos disponibles son coherentes en lo que respecta a su prevalencia, su asociación a otros factores de riesgo, su influencia en la lesión de órganos y su significación pronóstica.

Aunque los estudios de base poblacional adecuados son poco frecuen­ tes, se ha estimado que la prevalencia de la hipertensión enmascarada es del orden del 10% de la población general, lo que supone que un médico debe prever que, de manera aproximada, uno de cada siete pacientes en los que se registre una PA clínica normal presentará una elevación de los valo­ res de las lecturas ambulatorias o domiciliarias.9,12,36 Estas personas vienen a añadirse al 30% o más de la población que está expuesta a un mayor riesgo CV por elevación de la PA clínica. Por otra parte, la hipertensión enmas­ carada ha sido objeto de manera sistemática de informes que la asocian a una mayor prevalencia de lesión de órgano diana,9,12,23,37,38 así como a un aumento del riesgo CV12,22-25,39-41 (v. fig. 7-1). Por último, la hipertensión enmascarada se caracteriza por: 1) una PA clínica más elevada que la de las personas normotensas, aunque 75% en el diámetro de una arteria renal principal o un estrechamiento lu­ minal > 50% con dilatación postestenótica. Estos criterios se basaban en imágenes planares derivadas de angiografías renales obtenidas a finales de la década de los sesenta y principios de la de los setenta. Por © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

ANGIOPLASTIA MÁS ENDOPRÓTESIS,  76 TRATAMIENTO MÉDICO,  76 ENSAYOS CLÍNICOS Y METAANÁLISIS,  77 Cirugía frente a angioplastia,  77 Cirugía frente a tratamiento médico,  77 Angioplastia frente a tratamiento médico,  77 RESUMEN,  78 BIBLIOGRAFÍA,  78

diversas razones, muchos autores contemporáneos utilizan criterios menos rigurosos; en la actualidad, un estrechamiento luminal del 50% es el valor mínimo habitualmente considerado. La distinción entre hipertensión vasculorrenal y estenosis de la arteria renal tiene diversas e importantes ramificaciones. En primer lugar, en los casos estudiados en los años sesenta, en la actualidad ya clásicos, el 32% de las personas normotensas (y el 56% de los mayores de 60 años) presentaban estenosis arterial renal relativamente avanzada en las angiografías, aunque pocas de ellas padecían hipertensión resistente y algunas incluso no presentaban esta enfermedad. Este hecho importante ha sido redescubierto recientemente en forma de hallazgos «accidentales» en personas sometidas a angiografías de otros lechos vasculares (v. más adelante).10,11 En segundo lugar, en la década de los cincuenta, la extracción quirúrgica de un riñón pequeño, presumiblemente por nefropatía isquémica (por hipertensión vasculorrenal), se producía seguida de normotensión en apenas el 25% de los pacientes en los que se llevaba a cabo. Como tercer elemento a considerar, los resultados de los intentos por definir el rendimiento diagnóstico de pruebas pensadas para ayudar a identificar a las personas con hipertensión vasculorrenal probablemente sean distintos de intentos similares orientados a identificar las estenosis de arterias renales, ya que estas últimas suelen incluir dos arterias por persona, mientras que las otras solo permiten evaluar una por individuo.

Subtipos de enfermedad vasculorrenal Displasia fibromuscular La displasia fibromuscular (DFM) es una enfermedad vascular no ateroesclerótica y no inflamatoria que afecta preferentemente a arterias de calibre mediano o pequeño.12 Aunque se ha descrito prácticamente en cualquier lecho arterial, afecta más a menudo a arterias renales (60-75%, sobre todo a los dos tercios distales de las arterias renales principales), arterias cervicales/intracraneales (25-30%), arterias viscerales (10%) y arterias de las extremidades (5%). Se distinguen tres tipos anatomopatológicos principales: displasia de la media (que es el tipo más común y que afecta a las arterias renales), fibroplasia de la íntima (< 10% de los casos) y fibroplasia de la adventicia (o periarterial) (< 1% de los casos). La displasia de la media puede dividirse a su vez en tres subtipos. La más frecuente es la fibroplasia de la media (75-80% del total de casos), que se identifica desde el punto de vista anatomopatológico por la alternancia de bandas de capa media adelgazada y crestas fibromusculares engrosadas que contienen colágeno, lo que, en las angiografías, da lugar a la característica imagen de «collar de perlas», en las que el diámetro de las cuentas es mayor que el diámetro de la luz arterial. La

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70

Capítulo 8

fibroplasia perimedial es responsable de apenas el 10-15% de los casos, se reconoce, desde el punto de vista anatomopatológico, por densos depósitos de colágeno en la mitad externa de la media y en la angiografía tiene un aspecto similar al de la fibroplasia, excepto porque las «cuentas» son menores que el diámetro de la luz arterial. La hiperplasia de la media (1-2% de los casos) presenta una verdadera hiperplasia de células musculares lisas, pero no fibrosis, y en la angiografía se muestra como una estenosis uniforme, sin bandas ni cuentas. La etiología de la DFM es incierta, aunque es posible que, en parte, sea genética. Es mucho más frecuente en mujeres y, con mucha diferencia, es la causa más habitual de hipertensión vasculorrenal en mujeres jóvenes (15-30 años). Se ha asociado a consumo de tabaco, de ergotamina y de metisergida, a deficiencia de a1-antitripsina, a feocromocitoma, síndrome de Ehlers-Danlos de tipo IV, síndrome de Alport, necrosis quística de la media, neurofibromatosis y coartación de la aorta (las dos últimas, especialmente en niños). La DFM es importante en la hipertensión vasculorrenal fundamentalmente por dos razones. A diferencia de la enfermedad ateroesclerótica, pocas veces avanza hacia la oclusión arterial renal y/o la nefropatía isquémica. Dada su importancia, destaca el hecho de que, cuando se observa en las principales arterias renales, responde extremadamente bien a la angioplastia sin colocación de endoprótesis. Los estudios más recientes indican que en torno al 40-55% de los pacientes se «curan» y que el 30-40% «mejoran» después de la angioplastia.13 Debido a que la DFM se registra con mayor frecuencia en mujeres jóvenes, la perspectiva de ahorrar años de costoso tratamiento farmacológico mediante una angioplastia satisfactoria resulta económicamente atractiva y entraña un riesgo relativamente bajo.

Enfermedad ateroesclerótica Es probable que en torno al 90% de los actuales pacientes con hipertensión vasculorrenal presenten enfermedad ateroesclerótica como razón patológica subyacente de estenosis arterial. Este proceso oclusivo progresivo afecta al ostium y al tercio proximal de la arteria renal principal, así como a la aorta adyacente. Al igual que ocurre con otras enfermedades vasculares ateroescleróticas, se observa más conforme avanza la edad del individuo y presenta los habituales factores de riesgo asociado (diabetes, dislipidemia, consumo de tabaco y antecedentes de episodios cardiovasculares). Los afectados por enfermedad ateroesclerótica de la arteria renal casi siempre presentan lesiones similares en otros lechos vasculares importantes.

Otras causas (menos frecuentes) de enfermedad vasculorrenal Se han descritos otras causas (tanto extrínsecas como intrínsecas al vaso) de hipertensión vasculorrenal. Sobre una base poblacional, la arteritis de Takayasu posiblemente sea la más importante, en especial en la India y en Japón. Los aneurismas de arteria renal son un hallazgo frecuente junto con fibroplasias mediales, pero a menudo se observan en formas saculares (de hasta 2 cm) en la bifurcación de la arteria renal. Se han publicado informes de casos de enfermedad vasculorrenal atribuidos a arterias renales aberrantes, no estenóticas pero bastante largas.14 Las estenosis de arterias renales pueden formarse a partir de émbolos, que a menudo se generan durante la manipulación endovascular, lo que en ocasiones provoca un deterioro agudo de la función re­ nal. En alrededor del 20% de los pacientes hipertensos con disección aórtica se desarrolla hipertensión vasculorrenal, de forma característica sin disección de la arteria renal. Por último, diversos informes de casos de riñones que se mueven más de 7,5 cm en los cambios de postura, del decúbito supino a la posición erguida, indican que tal anomalía puede producir DFM, así como que puede abordarse y curarse mediante nefropexia; se trata de una causa de hipertensión postural.

Estimaciones de prevalencia y riesgos (si no se trata el proceso) La prevalencia de la hipertensión vasculorrenal se estima por convención en aproximadamente el 5% de todos los individuos hipertensos, aunque varía entre < 1 y > 50%, en función de la intensidad del cribado de la población estudiada. La DFM es mucho más frecuente entre las mujeres jóvenes hipertensas; cuando la angioplastia comenzaba a establecerse, la DFM suponía el 30-40% de los casos de hipertensión

vasculorrenal en los centros de referencia. En la actualidad, la prevalencia está disminuyendo (< 10%), al tiempo que la población general envejece y la prevalencia de enfermedad vasculorrenal ateroesclerótica aumenta. Ciertos riesgos de hipertensión vasculorrenal probablemente sean independientes del proceso patológico subyacente. El riesgo de episodios cardiovasculares aumenta de manera exponencial con niveles ascendentes de PA, con independencia de la causa de hipertensión. La hipertensión vasculorrenal tiende a ser resistente a la farmacoterapia habitual, aunque, en ocasiones, la administración de bloqueantes del sistema renina-angiotensina induce deterioro agudo de la función renal. El edema pulmonar recurrente puede ser un síntoma de presentación de la hipertensión vasculorrenal y con frecuencia mejora o desaparece después de abrir la arteria estenótica. Otros riesgos de hipertensión vasculorrenal dependen del proceso patológico subyacente. Los pacientes con DFM, por ejemplo, pocas veces sufren oclusión de arteria renal o nefropatía isquémica, que es un riesgo importante en pacientes con enfermedad vasculorrenal ateroesclerótica. En un importante estudio llevado a cabo desde finales de la década de los noventa sobre 220 pacientes con enfermedad ateroesclerótica controlada mediante ecografías para observar su evolución natural, la estenosis progresiva de la arteria renal se observó en el 31% de los casos a lo largo de 3 años, incluido el 18% de las arterias en origen no estenóticas, con oclusión final en 9 de 295 arterias. En los casos de estenosis < 60% en origen, el 28% avanzaron, frente al 49% de los casos de estenosis > 60%. Además, se observó atrofia re­ nal cortical progresiva en el 21% de los pacientes cuando el grado original de la estenosis arterial renal era > 60%. En el Cardiovascular Health Study, la hipertensión vasculorrenal (detectada mediante ecografía) se asoció a un riesgo 1,96 veces mayor de episodios coronarios, con independencia de la PA basal.15 Asimismo, el análisis de los registros de Medicare puso de manifiesto un incremento del riesgo de episodios cardiovasculares y de muerte (16% al año, seis veces más que la nefropatía terminal) en pacientes de 67 años o mayores con un nuevo diagnóstico de hipertensión vasculorrenal. 16 La nefropatía isquémica es una importante consecuencia (aunque a menudo no identificada) de hipertensión vasculorrenal ateroesclerótica, así como una causa frecuente de nefropatía terminal, y se asocia a un pronóstico extremadamente desfavorable, incluso después de establecerse la diálisis. Estas secuelas de la enfermedad vasculorrenal ateroesclerótica, importantes aunque sean susceptibles de prevención, han llamado la atención sobre la necesidad de mejorar la detección y el tratamiento de dicho trastorno.

Fisiopatología Normalmente, la fisiopatología de la hipertensión vasculorrenal implica la estenosis progresiva de la arteria renal, que da lugar a hipoperfusión del aparato yuxtaglomerular, liberación de renina e incremento de la producción de angiotensina II. Este proceso causa aumentos de la actividad del nervio simpático, síntesis intrarrenal de prostaglandinas, síntesis de aldosterona, producción de óxido nítrico y, lo más importante para el desarrollo de la hipertensión, una disminución directa de la excreción renal de sodio. Esta secuencia ha sido perfectamente validada, comenzando por el modelo desarrollado en perros de Goldblatt, aunque la situación en la enfermedad vasculorrenal crónica es algo más complicada. Con el tiempo, la actividad incrementada de la renina plasmática cae, al tiempo que el volumen plasmático se expande, especialmente cuando existe nefropatía crónica (más fácil de reproducir en experimentos animales mediante nefrectomía contralateral previa, es decir, con el denominado modelo de Goldblatt de un solo riñón y de un solo clip). Durante la fase crónica, tanto la PA como el volumen intravascular pueden reducirse mediante antagonistas de angiotensina II o mediante alivio de la estenosis arterial. En algunos modelos animales, existe una «tercera fase» en el modelo de Goldblatt de dos riñones y un clip, durante la cual la eliminación de la estenosis arterial no da lugar a una disminución brusca o completa de la PA hasta los valores del animal control de edad equivalente. Este hallazgo puede tener importancia en el ser humano, ya que en las primeras experiencias en cirugía de revascularización se observó que se conseguían más resultados satisfactorios en cuanto a reducción de la PA si la hipertensión había estado presente durante menos de 5 años antes de la intervención.

71

Evaluación diagnóstica Numerosos autores han propuesto múltiples algoritmos diagnósticos para la hipertensión vasculorrenal. No obstante, la mayor parte de ellos comparten los pasos básicos comentados más adelante (y que se muestran en la fig. 8-1): 1) una estimación inicial del riesgo absoluto de hipertensión vasculorrenal puede basarse solo en aspectos clínicos; 2) si el paciente es reacio a aceptar la cirugía (deber ser consultado, incluso para reparar una disección o perforación durante la angioplastia), se recomienda únicamente el tratamiento médico; 3) se puede ofrecer una prueba de cribado sensible a aquellos individuos con una probabilidad intermedia de hipertensión vasculorrenal; el resultado diferenciará entre individuos que no necesitan más pruebas (solo tratamiento médico) y aquellos que requieren alguna otra prueba más específica; 4) si el paciente corre un riesgo muy alto de presentar hipertensión vasculorrenal o no tolera tratamiento médico, puede plantearse la posibilidad de realizar una angiografía renal, y 5) los resultados de la angioplastia y de la endoprótesis han de demostrar sus efectos beneficiosos a largo plazo en comparación con el tratamiento médico aislado; por ello, actualmente, los expertos suelen recomendar el procedimiento cuando el tratamiento médico fracasa en un paciente dado.5-9 No obstante, existe cierta controversia en torno a cuál debe ser el límite para la decisión en los pasos 3 y 4, qué prueba de cribado es la adecuada para la mayoría de los pacientes, y cuál es el papel exacto de la angiografía y de la colocación de prótesis frente a los tratamientos médico y quirúrgico (v. más adelante).

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Estimación del riesgo inicial Desde principios de la década de los setenta muchos autores han reconocido características que distinguen a los individuos con hipertensión vasculorrenal de aquellos con hipertensión primaria (o «esencial»). Muchos de ellos fueron identificados en el ya clásico estudio realizado sobre 2.442 pacientes hipertensos, de los cuales 880 presentaban enfermedad vasculorrenal (35% de ellos tenían DFM). Las características identificadas de forma repetida y que diferencian la hipertensión vasculorrenal de la primaria se muestran en la tabla 8-1. Estas características permiten estimar el riesgo absoluto de hipertensión vasculorrenal para un individuo utilizando solo la información clínica (es decir, sin recurrir a ninguna prueba diagnóstica). Ya no es necesario derivar a todos los pacientes que presentan hipertensión para que se sometan a un chequeo exhaustivo en busca de hipertensión vasculorrenal, dado que la mayoría de ellos pertenecen a la categoría de muy bajo riesgo (< 15% en la fig. 8-1). Investigadores alemanes han propuesto una «regla de predicción clínica» (resumida en la tabla 8-2), creada por ellos a partir de una

TABLA 8-1 «Indicios clínicos» de hipertensión vasculorrenal

CARACTERÍSTICAS

RIESGO RELATIVO APROXIMADO (FRENTE A HIPERTENSIÓN PRIMARIA)

Soplo abdominal (especialmente componente diastólico)

5

Pérdida reciente de control de la PA (o inicio de hipertensión)

2

Riñón pequeño unilateral

2

Fondos de ojo de grado III o IV según la clasificación de Keith-Wagener-Barker

2

Antecedentes de «hipertensión acelerada/ maligna»

2

Hipopotasemia no provocada (< 3,4 mEq/l)

2

Aumento de creatinina sérica después de inhibidor de la ECA o ARA

1,8

Sin antecedentes familiares de hipertensión

1,8

Enfermedad ateroesclerótica en otro lecho vascular

1,8

Actividad de renina plasmática elevada

1,8

Antecedentes de consumo de tabaco

1,7

Edema pulmonar recurrente

1,5

Proteinuria

1,4

Edad avanzada (por década de vida)

1,2

Hipertensión resistente a un régimen de tres fármacos adecuados

1,2

ARA, antagonista del receptor de angiotensina; ECA, enzima conversora de angiotensina; PA, presión arterial.

cohorte de pacientes, validada en una cohorte aparte y revalidada en una tercera cohorte de pacientes con hipertensión resistente a los fármacos (35 con hipertensión vasculorrenal y 145 sin ella en la angiografía).17 Un nomograma (resumido en las columnas de la derecha en la tabla 8-2) proporciona la probabilidad previa de enfermedad vasculorrenal, a partir de la suma del número de «puntos» acumulados, sobre la base de los antecedentes del individuo, la exploración física y sencillos estudios de laboratorio. Este método de identificación de

Capítulo 8  Hipertensión secundaria: hipertensión vasculorrenal

FIGURA 8-1  Algoritmo diagnóstico para la hipertensión vasculorrenal. EAR, estenosis de arteria renal; ECA, enzima conversora de angiotensina.

72 TABLA 8-2 «Regla de predicción clínica» para la estimación del riesgo absoluto de hipertensión vasculorrenal* CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

NUNCA HA FUMADO

FUMADOR ACTUAL O PREVIO

Edad (en años)

PUNTOS (SUMA DESDE LA IZQUIERDA)

PROBABILIDAD DE HIPERTENSIÓN VASCULORRENAL (IC AL 95%)

≥ 20

≥ 90 (92-100)

Capítulo 8

20-29

0

0

19

90 (82-97)

30-39

1

4

18

89 (78-95)

40-49

2

8

17

87 (72-92)

50-59

3

5

16

80 (62-86)

60-69

4

5

15

72 (46-84)

70-79

5

6

14

62 (40-80)

Sexo femenino

2

2

13

47 (28-65)

ECVAS

1

1

12

37 (18-55)

Antecedentes de HTA ≤ 2 años

1

1

11

25 (14-40)

IMC < 25 kg/m2

2

2

10

15 (7-28)

Soplo abdominal

3

3

9

11 (5-20)

8

8 (3-12)

Creatinina sérica 0,5-0,75 mg/dl

0

0

7

5 (2-10)

0,75-1 mg/dl

1

1

6

3 (1-8)

1-1,2 mg/dl

2

2

≤5

< 2 (0-5)

1,2-1,65 mg/dl

3

3

1,7-2,2 mg/dl

6

6

≥ 2,3 mg/dl

9

9

1

1

Hipercolesterolemia (> 250 mg/dl, o en tratamiento)

*Basado en los resultados de Krijnen et al.17 La suma de puntos (de la segunda o la tercera columna, en función de los antecedentes como fumador) se refleja en la cuarta columna («Puntos») y guarda relación con la probabilidad previa de hipertensión vasculorrenal (en la quinta columna). ECVAS, signos, síntomas o evidencia clínica de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica; HTA, hipertensión arterial; IC, intervalo de confianza; IMC, índice de masa corporal (peso en kg/[altura en cm]2).

FIGURA 8-2  Gammagrafías que indican hipertensión vasculorrenal. A. Una hora después de administrar captopril en dosis de 25 mg por vía oral. B. Sin captopril (u otro inhibidor de la enzima conversora de angiotensina como parte de su régimen farmacológico antihipertensivo rutinario). Obsérvese la impresionante diferencia en la captación del riñón izquierdo, a pesar de la enfermedad bilateral evidenciada posteriormente (v. fig. 8-3, A). La presión arterial de este paciente descendió tanto después de una segunda angioplastia que su régimen farmacológico antihipertensivo diario se redujo de cuatro fármacos a uno (un a-bloqueante, que el paciente prefirió continuar por sus efectos beneficiosos sobre la nicturia, no por la presión arterial).

individuos de alto riesgo de hipertensión vasculorrenal ha sido adoptado por los responsables de la «preautorización» de angiografías renales en diversos sistemas de atención sanitaria en EE. UU. El método no aborda todos los «factores de riesgo» de enfermedad vasculorrenal; la respuesta de PA o de creatinina sérica a un bloqueante de la renina-angiotensina sería un dato complementario de utilidad.18

Pruebas de cribado Se han desarrollado múltiples pruebas con un grado razonable de sensibilidad para la hipertensión vasculorrenal. Algunas de ellas se basan en parámetros fisiológicos (p. ej., actividad de la renina o flujo de sangre a cada riñón), otras tienen una base más anatómica (angiografía por resonancia magnética [ARM] o angiografía por tomografía

computarizada [ATC]) y otras combinan aspectos de cada una de las anteriores (ecografía Doppler, gammagrafía con captopril [GC], fig. 8-2).19 En 2001, investigadores alemanes revisaron de manera selectiva las características de las pruebas de cribado para la estenosis de arterias renales.20 Se eligió este criterio porque muchos estudios (especialmente de ARM y ATC) solo proporcionan relaciones entre la imagen arterial en la prueba de cribado y la angiografía (es decir, análisis por arteria), en lugar de por paciente (como debería ser si el criterio fuera la hipertensión vasculorrenal). En un intento de evitar diversos sesgos que a menudo complican las evaluaciones de la prueba (en relación con la angiografía renal), los investigadores solo incluyeron 4 estudios de la prueba de provocación con captopril, 14 informes sobre GC,

73 TABLA 8-3

 Características de rendimiento (medias ponderadas de la literatura médica mundial de 1990-2009) y ventajas/ inconvenientes de cuatro pruebas de cribado utilizadas habitualmente para la hipertensión vasculorrenal

PRUEBA DE CRIBADO Número de publicaciones

GAMMAGRAFÍA CON CAPTOPRIL

ECOGRAFÍA DOPPLER

ANGIOGRAFÍA POR RESONANCIA MAGNÉTICA

ANGIOGRAFÍA POR TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA

67

71

18

4.640

3.069

1.336

Sensibilidad* (intervalo)

0,77 (0,09-1)

0,83 (0,17-1)

0,9 (0,54-1)

0,84 (0,63-1)

Especificidad* (intervalo)

0,78 (0,44-1)

0,84 (0,55-1)

0,86 (0,21-1)

0,91 (0,56-1)

No invasiva, no costosa, predice resultados de PA después de revascularización

No se necesita contraste radioopaco; excelente calidad de imagen

Excelente calidad de imagen

Ventajas

Inconvenientes

No invasiva, no costosa, puede predecir resultados de PA después de revascularización Menor precisión en deterioro renal, enfermedad bilateral, uropatía obstructiva

Dependiente del operador; menos útil en obesidad, gas intestinal, lesiones de rama, DFM

Costosa, malas imágenes con endoprótesis o estenosis distales (p. ej., DFM), sobreestimación de las estenosis moderadas; riesgo de DFN

Costosa, de procesado largo, requiere interpretación; no siempre disponible; a menudo es necesario contraste en gran cantidad

*Media ponderada en la literatura médica. DFM, displasia fibromuscular; DFN, dermopatía fibrosante nefrógena; PA, presión arterial.

24 publicaciones sobre ecografía Doppler, 15 ensayos de ARM y 5 estudios de ATC.20 Después de comparar el área bajo la curva receptor-operador para cada prueba, llegaron a la conclusión de que la ATC y la ARM potenciada con gadolinio eran las mejores pruebas, si bien ambas requerían mayor experiencia. Trascurridos 3 años, refirieron los resultados de un estudio comparativo, multicéntrico y prospectivo de estas dos modalidades comparadas con la angiografía en 356 pacientes y llegaron a la conclusión de que ni la ATC ni la ARM ofrecían una reproducibilidad suficiente ni la necesaria sensibilidad para permitir descartar la estenosis de arteria renal en pacientes hipertensos.21 En la tabla 8-3 se ofrece el resumen de una revisión más completa de la literatura médica sobre la sensibilidad y la especificidad de cada una de las cuatro pruebas utilizadas habitualmente en la actualidad en la práctica clínica para el cribado de la estenosis arterial renal. Estos datos se obtuvieron mediante la revisión de la bibliografía publicada en todo el mundo desde 1990 hasta 2009 y de los resúmenes de artículos que referían los resultados de cada prueba, en comparación con la angiografía renal. Se excluyeron los informes de casos. El criterio diagnóstico mínimo para estenosis de arteria renal varió entre estudios (intervalo 50-75%). Algunos autores contaron pacientes, otros, arterias, y en estudios radiológicos más recientes se contaron segmentos arteriales; todos los métodos fueron aceptados, pero se utilizó el primero cuando se proporcionaba más de un análisis.

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Pruebas antiguas Muchas pruebas han sido evaluadas para el cribado de la población hipertensa general en relación con la enfermedad vasculorrenal. Varias de ellas fueron referidas como útiles en ciertos pacientes, lugares o situaciones, pero en general han caído en desuso. El ensayo original para la actividad de la renina plasmática, que interviene en la fisiopatología de la hipertensión vasculorrenal, fue considerado no muy sensible ni específico; el nuevo ensayo puede ser mejor, si se utiliza junto con una estimación de la excreción urinaria de sodio de 24 h. Las aseveraciones originales en relación con la «prueba de provocación con captopril» (de Müller et al.) no han sido verificadas en diversos estudios más recientes, aunque la prueba se considera mejor que el estudio aleatorio (o «sin estimulación») de la actividad de la renina plasmática. En el hiperaldosteronismo primario o secundario, las concentraciones plasmáticas de aldosterona pueden ser altas, de modo que la especificidad de la prueba para hipertensión vasculorrenal es reducida. Se han estudiado diversos métodos para comparar la actividad de la renina en sangre tomada de venas renales y de otras venas (relación renina de vena renal e índice renina renal/sistémica, con y sin estimulación con captopril en ambos casos), pero dichos métodos requieren un procedimiento invasivo, generalmente con contraste intravenoso para documentar la posición del catéter y, en consecuencia, han dejado de utilizarse de forma general. En torno a 1964, una «pielografía intravenosa de secuencia rápida» se convirtió en la prueba de cribado estándar para la hipertensión vasculorrenal y fue recomendada para todos los pacientes hipertensos

recién diagnosticados. Sin embargo, la necesidad de utilizar contraste intravenoso y las características relativamente deficientes de la técnica (en la literatura médica, 74% de sensibilidad y 86% de especificidad) dieron lugar a que cayera en desuso a finales de la década de los ochenta, al tiempo que fue desplazada por la GC y la ecografía Doppler. La gammagrafía renal (sin captopril) evita el uso de contraste intravenoso, pero tiene una sensibilidad de apenas el 74% y una especificidad del 77%. En la actualidad suele realizarse solo después de que una prueba con captopril haya sido interpretada como anómala.

Gammagrafía con captopril Las características de realización de las pruebas isotópicas en las que se utilizan tecnecio 99-ácido dietilentriaminapentaacético (99Tc-DTPA), 131 I-hipurato o 99Tc-mercaptoacetiltriglicina (99Tc-MAG3, también conocida como 99Tc-mertriatida) se han visto favorecidas en todos los casos después de la inhibición aguda del sistema renina-angiotensina mediante una dosis oral de captopril. Atendiendo a las medias ponderadas paciente/arteria en toda la literatura médica mundial, esta prueba arroja una sensibilidad de alrededor del 79% y una especificidad de alrededor del 78%, aunque tales estimaciones se ven influidas por diversas publicaciones que refieren resultados mucho peores que en el resto del mundo. De hecho, no debería considerarse un posible metaanálisis de efectos fijos de estos datos, dado el alto grado de falta de homogeneidad entre estudios (P < 10−8 mediante prueba de Riley-Day). Parte de la variabilidad puede deberse a que se utilizaron isótopos distintos (p. ej., MAG3 es mejor para la detección de enfermedad bilateral), a características inusuales de los sujetos estudiados (en individuos de raza negra y los que toman antagonistas del calcio puede registrarse una menor precisión) o a los diferentes criterios diagnósticos utilizados en los distintos estudios. En la actualidad, la prueba se encuentra ampliamente disponible, es relativamente económica y fácil de realizar; los criterios para su interpretación fueron publicados en 1998 por la Society of Nuclear Medicine. A pesar de estos intentos de estandarización, en la literatura científica siguen existiendo numerosas disparidades en relación con la realización de la GC. No se sabe si tales desacuerdos se deben a diferencias en las características del sujeto, a criterios de exclusión, a fármacos o a otros factores. Las directrices del American College of Cardiology/American Heart Association no recomiendan la GC como prueba de cribado para la hipertensión vasculorrenal.22 Diversos análisis retrospectivos sugieren que los datos que aporta la GC pueden predecir resultados de PA después de cirugía/angioplastia. En pacientes hipertensos con función renal normal, la GC mostró una sensibilidad y una especificidad generales de alrededor del 90% para hipertensión vasculorrenal, cuando se interpretó utilizando técnicas estándar en uso en la actualidad. El valor predictivo positivo medio en 291 pacientes a partir de 10 estudios fue del 92%.23 Por otro lado, el primer ensayo clínico prospectivo y aleatorizado no mostró relación alguna entre los resultados de la GC y la respuesta de PA después de la

Capítulo 8  Hipertensión secundaria: hipertensión vasculorrenal

71 5.068

Número de pacientes

74 angioplastia.24 Un análisis de costes de 1996 indicó que la GC, seguida de angioplastia, puede ser rentable económicamente solo si se realiza en una población con una probabilidad previa a la prueba > 30%; otras pruebas de cribado disponibles en ese momento no resultaron rentables.

Ecografía Doppler

Capítulo 8

La ecografía Doppler proporciona información anatómica y fisiológica, al identificar directamente las arterias renales (utilizando la ecografía en modo B) y ofrecer mediciones hemodinámicas del interior de las arterias (estudios de flujo Doppler).25,26 La técnica resulta particularmente útil en caso de riñones trasplantados. Sus inconvenientes (tiempo empleado, dependencia del operador e imágenes de calidad limitada por obesidad o gas intestinal suprayacente) pueden sortearse realizando la prueba con el individuo en ayunas a primera hora de la mañana y después de una «preparación intestinal» similar a la que se realiza antes de una colonoscopia. Sin embargo, aun tomando tales medidas, en la literatura médica existe escaso consenso en relación con las características de ejecución de la ecografía Doppler para la estenosis de arteria renal: sensibilidad del 82% (intervalo 0-98%) y especificidad del 90% (intervalo 73-100%). Una vez más existe un alto grado de falta de homogeneidad en la literatura científica mundial a propósito de la ecografía Doppler (P < 10−15 por prueba de Riley-Day), que, sin duda, refleja su dependencia del operador y la necesidad de una buena preparación del paciente. Además, con la ecografía Doppler, a menudo resulta difícil distinguir entre una estenosis del 50-69% y una estenosis > 70%, de modo que la mayoría de los informes sobre el uso de la ecografía Doppler consideran una estenosis del 50% como el límite inferior de detección de lo que se considera «estenosis importante». Diversos estudios han confirmado el valor del índice de resistencia renal (medido durante la ecografía Doppler) como factor predictivo de resultados de PA después de una angioplastia. En un informe original sobre 5.950 pacientes examinados mediante ecografía Doppler, 131 de 138 sujetos con estenosis de arteria renal por angiografía se sometieron a revascularización.25 En 34 de los 35 pacientes con índices de resistencia ≥ 80 mmHg se encontró una escasa reducción de la PA después de la angioplastia, pero se obtuvieron resultados satisfactorios en 90 de los 96 sujetos con índice de resistencia renal < 80 mmHg. En consecuencia, los autores llegaron a la conclusión de que es poco probable que los individuos con estenosis de arteria renal e índice de resistencia renal de al menos 80 mmHg muestren una reducción de PA después de revascularización, estabilización de la función renal o supervivencia del riñón. Un informe sobre 74 pacientes sometidos a revascularización renal no solo confirmó estas observaciones, sino que, además, indicó que la administración de captopril antes de la ecografía Doppler (pero no de la GC) distinguía entre individuos que habían presentado y que no habían presentado una reducción de la PA después de la revascularización.27 Un estudio más reciente sobre 86 pacientes con hipertensión vasculorrenal constató que el índice de resistencia (y no la PA posterior a la técnica) predecía de manera independiente los cambios en la función renal y la mortalidad por cualquier causa.28 Un análisis de rentabilidad (basado en estudios clínicos de 74 pacientes observados en Quebec) llegó a la conclusión de que la ecografía Doppler era más rentable, aunque menos sensible, que la ARM.29

Angiografía por resonancia magnética En 1990 se documentaron por primera vez las excelentes imágenes de arterias renales estenóticas nativas que proporcionaba la ARM y, posteriormente, 71 publicaciones han evaluado las características de realización de esta técnica (y sus variantes, como el contraste de fase y la potenciación con gadolinio) en relación con la angiografía renal (v. tabla 8-3). Considerando todos los estudios, la ARM tiene una sensibilidad del 88% y una especificidad igualmente del 88% y no presenta falta significativa de homogeneidad (P = 0,39). En la revisión de 2001 a cargo de Vasbinder et al.,20 la ATC y la ARM potenciada con gadolinio presentaron características de ejecución idénticas y casi perfectas, pero el estudio prospectivo referente al mismo grupo indicó en 2004 que la variación entre observadores y la sensibilidad eran mucho peores que las esperadas.21 Parte del problema puede deberse a la elevada prevalencia de DFM (36%) en su muestra, pues estas estenosis son características de los dos tercios distales de la arteria renal, un área que no se visualiza bien mediante la técnica de ARM. La mayoría de los problemas técnicos que plantean la obtención de imágenes (relacionados con la duración de la respiración contenida),

la inyección de contraste y la posición del individuo aún no se han superado.19 Por desgracia, el riesgo médico-legal de dermopatía fibrosante nefrógena asociado a la administración de gadolinio30 no permite utilizar la ARM en muchos pacientes con tasas estimadas de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m2. Ello incluye a muchas personas en las que se sospecha hipertensión vasculorrenal y que podrían beneficiarse en gran medida del proceso diagnóstico. Otras limitaciones de la ARM de las arterias renales son su elevado coste, la contraindicación en caso de claustrofobia (que afecta en torno al 10% de los pacientes), una tendencia a sobreestimar las estenosis moderadas (40-69%), la necesidad de medir cuidadosamente los tiempos de la inyección intravenosa de gadolinio, la reducida precisión en arterias renales pequeñas, ramificadas y distales, el enmascaramiento de la señal por endoprótesis permanentes y la ausencia de información funcional en los resultados.31 Muy pocos estudios han comparado los resultados después de angioplastia sobre la base de las mediciones de ARM antes de la técnica. En una comparación triple de GC, ecografía Doppler potenciada con captopril y ARM (cada una de ellas frente a angiografía renal), esta última no solo mostró las mejores características de ejecución en 23 pacientes sino también el mejor perfil económico en los análisis de rentabilidad. No obstante, se hacen necesarios nuevos estudios de esta índole.

Angiografía por tomografía computarizada La situación de la ATC en relación con el cribado de estenosis de arterias renales es similar a la de la ARM, salvo por la necesidad de contraste intravenoso y de un mayor trabajo para la reconstrucción de imágenes de interés.32 Este método no ha sido estudiado tan detalladamente como otros, pero mostró unas características de rendimiento casi perfectas en el análisis original de Vasbinder et al.20 Incluso después de los decepcionantes resultados de su largo estudio prospectivo,21 su sensibilidad global se estima en el 84%, con una especificidad del 91%. Más preocupante resulta la existencia de una importante falta de homogeneidad (P < 0,0001) entre un conjunto de 18 estudios; solo alrededor del 25% de esa carencia se debe al estudio prospectivo de Vasbinder et al.;21 casi todo el resto del porcentaje se debe a cuatro estudios que refieren una correspondencia casi absoluta con la angiografía renal. La ATC no se encuentra tan ampliamente disponible como las demás pruebas de cribado y, hasta el momento, no se ha relacionado con resultados de disminución de la PA después de la intervención. 19,32 Requiere un buen manejo de la tecnología informática y experiencia en programación para rastrear todos los posibles segmentos arteriales no planares, de modo que el tiempo necesario para reconstruir e interpretar las imágenes es mayor que el requerido para otras pruebas de cribado. Preocupa el volumen de contraste intravenoso necesario para obtener buenas imágenes. Al igual que la ARM, no es lo demasiado precisa en arterias renales pequeñas, ramificadas o distales, y puede suponer un problema para pacientes con claustrofobia. Las endoprótesis permanentes no deben preocupar, como ocurre en la ARM. Todavía no se han realizado cálculos de rentabilidad para esta modalidad, pero es probable que sean similares (aunque con un coste algo más elevado) a los correspondientes a la ARM.

Angiografía La angiografía renal es, por consenso, la técnica de referencia para el diagnóstico de estenosis de arteria renal (fig. 8-3). Prácticamente todas las autoridades en la materia están también de acuerdo en que, suponiendo que se cumplan todos los demás criterios,33 las personas con riesgo absoluto muy alto de estenosis de arteria renal o hipertensión vasculorrenal deben someterse directamente a angiografía renal, en lugar de a una prueba de cribado imperfecta. Si el resultado del cribado fuera considerado «normal», el médico que la solicitó probablemente lo consideraría un «falso negativo» y solicitaría que, en cualquier caso, se sometiera al paciente a una angiografía. La angiografía renal no proporciona información funcional sobre el estado relativo de los riñones y supone diversos riesgos, entre ellos shock anafiláctico, insuficiencia renal inducida por radiocontraste y complicaciones relacionadas con el acceso vascular.

Angiografía renal por sustracción digital intravenosa Un método desarrollado a principios de la década de los ochenta para evitar la punción arterial y los riesgos ligados a la misma consiste en administrar el contraste en un bolo de gran volumen por vía intravenosa. Mediante contención de la respiración y la debida técnica de sustracción digital,

75

ampliamente disponible, este método puede proporcionar imágenes que rivalizan con las obtenidas mediante administración convencional de contraste intraarterial. Si bien la angiografía intravenosa no puede realizarse seguida muy de cerca por una angioplastia (ya que requeriría una punción arterial, algo que, en principio, se evita), sus partidarios afirman que la técnica permite a los médicos disponer de un tiempo adicional para reflexionar sobre la posible indicación de la angioplastia (v. más adelante).

Angiografía renal intraaórtica La angiografía renal intraaórtica es el método tradicional de diagnóstico de estenosis de arteria renal. Como ocurre con todas las angiografías, las limitaciones intraarteriales del flujo de sangre pueden no apreciarse en un «lumenograma» bidimensional. En la actualidad, son muchos los cardiólogos que utilizan la ecografía Doppler intravascular como método práctico para examinar la luz vascular en busca de diversos tipos de obstrucción, especialmente en la DFM de las arterias renales. Las mediciones por cateterismo de los gradientes en las estenosis de arterias renales pueden ayudar a predecir la respuesta de la PA a la angioplastia,34 aunque la mayoría de los operadores prefieren insertar una guía (para el posterior catéter de angioplastia) a través de la estenosis, en lugar de un catéter de medición de la presión.

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Angiografías renales «sobre la marcha» En la actualidad, en muchos hospitales y en la práctica médica en general, se ha generado una importante controversia en torno al papel, cada día más significativo, de los cardiólogos en el diagnóstico «fortuito» y en el subsiguiente abordaje inmediato por cateterismo de la estenosis de arterias renales.10 Se plantea la duda de que los cardiólogos puedan diagnosticar una estenosis de arteria renal durante un cateterismo cardíaco rutinario (en el 11-39% de los pacientes). Los resultados documentados en pacientes sometidos a angiografía periférica son incluso superiores (44-50%). El primer estudio prospectivo de estratificación de sujetos sometidos a angiografía coronaria de rutina y a angiografía renal selectiva clasificó a los participantes en función de la presencia o ausencia de: 1) ateroesclerosis grave; 2) hipertensión grave o resistente; 3) deterioro renal sin explicación, o 4) antecedentes de edema pulmonar agudo.10 Se halló ateroesclerosis arterial renal en el 39% de los 837 pacientes, el 14% de los cuales presentaban estenosis ≥ 50%, y el 7%, estenosis ≥ 70%. Era más probable que el último grupo fuera el de sujetos de más edad, mujeres y pacientes con peor función renal, PA más alta y enfermedad de arteria carótida. El seguimiento de estos pacientes en lo referente a complicaciones cardiovasculares y renales contribuirá a nuestro conocimiento de la evolución natural (o posterior a la intervención) de los sujetos con estenosis de arteria renal descubierta de manera «fortuita». Aunque las inyecciones en las arterias renales principales pueden realizarse de manera sencilla y selectiva, con apenas 4 ml de contraste inyectado manualmente, y aunque se asocian a escasas complicaciones

agudas documentadas,10 muchos autores han cuestionado la razón por la que se realizan tales prácticas. Ciertamente, la mayor experiencia documentada en un mismo centro en relación con la inserción de endoprótesis en arterias renales proviene de cardiólogos; entre 1993 y 1998 se insertaron endoprótesis en 363 arterias, con una tasa de éxito del 100% y una tasa de reestenosis del 21% en una media de 16 meses. En algunos sistemas de atención sanitaria, el coste de la angiografía coronaria es mayor cuando se inyectan otros vasos y aún más elevado cuando se realiza la angioplastia de otro vaso. Al menos un autor ha afirmado que «la obtención de imágenes de las arterias renales como técnica rutinaria durante la angiografía coronaria… no está indicada».35 Como ocurre con muchas otras cuestiones que son objeto de controversia en medicina, existen pocos datos publicados que apoyen una u otra postura en relación con la intervención percutánea rutinaria tras el descubrimiento fortuito de una estenosis de arteria renal. Dos informes sobre su evolución natural apoyan el enfoque conservador. Uno se realizó a partir de una serie de 68 pacientes con estenosis de arteria renal hallada durante una aortografía realizada por otras razones en la Mayo Clinic antes del año 2000. Durante el tratamiento exclusivamente médico de 39 meses de duración, no se obtuvieron cambios en la PA, se registró un incremento del número de fármacos antihipertensivos de 1,6 a 1,9 por paciente y solo se constató un ligero aumento de los valores de creatinina sérica (de 1,4 a 2 mg/dl). Más recientemente, en un estudio realizado sobre 85 pacientes británicos con estenosis de arteria renal descubierta de forma accidental, pocos de ellos requirieron revascularización renal y 24 de las 27 muertes que se produjeron durante los 2 años de seguimiento no se relacionaron con las arterias renales. Los riesgos y los beneficios de la angioplastia para estenosis de arteria renal descubierta de forma accidental han sido resumidos de forma categórica por Textor7,8 y requieren que se sopesen los riesgos que entraña la inserción de endoprótesis (ateroémbolos, disecciones, trombosis e insuficiencia renal) y los potenciales beneficios sobre la PA, la nefropatía progresiva y/o el edema pulmonar recurrente. Cabe preguntarse si la estenosis de arteria renal descubierta de manera «fortuita» tendrá una respuesta a un tratamiento de esta índole diferente a la de la estenosis descubierta después de un estudio intensivo y programado, basado en probabilidades previas.

Tratamiento Por motivos que se expondrán más adelante, en la actualidad existe cierta controversia no solo en relación con qué método de revascularización es mejor para los pacientes, sino también en lo referente a si está justificada revascularización alguna, o si es preferible someter a la mayoría de los pacientes simplemente a tratamiento farmacológico.4-9 El cuadro 8-1 ofrece una lista de algunos factores que han ayudado en esta decisión en el caso de pacientes concretos. Si no es posible controlar la PA, o se produce un declive progresivo de la función renal (en parte debido, quizá, a esfuerzos por controlar la PA), deberá considerarse más detenidamente la revascularización.4-9,34

Capítulo 8  Hipertensión secundaria: hipertensión vasculorrenal

FIGURA 8-3  Angiografías renales por sustracción digital en el mismo paciente de la figura 8-2. A. Antes de la angioplastia. B. Después de la angioplastia renal izquierda y de la colocación de la endoprótesis. La angioplastia y la colocación de en­ doprótesis se realizaron, en primer lugar, en el lado izquierdo por la gammagrafía de la figura 8-2, que parecía indicar que ese era el riñón que corría mayor riesgo de enfermedad progresiva o trombosis. Se produjo una ligera disminución de la presión arterial 6 semanas después de la colocación de la endoprótesis izquierda, de modo que se realizó una segunda angioplastia (con colocación de endoprótesis) en la arteria renal derecha. Cuatro años más tarde, el paciente sufrió una disección posterior de la aorta intrarrenal, que fue reparada con éxito sin manipulación de las arterias renales; murió 1,5 años más tarde como consecuencia de un infarto agudo de miocardio, con todos los valores de presión arterial en consulta < 140/90 mmHg, desde la colocación de la segunda endoprótesis.

76 Cuadro 8-1  Factores que influyen en la selección de pacientes para revascularización Respuesta positiva (favorable) después de revascularización

Capítulo 8

Edema pulmonar «relámpago» recurrente Hipertensión resistente a pesar del régimen farmacológico apropiado Declive progresivo y sin explicación de la función renal Incremento agudo y reversible de creatinina sérica después del inhibidor de la ECA o de ARA Reciente establecimiento de diálisis en un paciente en el que se sospecha nefropatía isquémica Índice de resistencia renal < 80 mmHg en ecografía Doppler

Respuesta negativa (o no favorable) después de revascularización

PA < 140/90 mmHg o inferior con menos de tres fármacos antihipertensivos Función renal normal Riñón pequeño unilateral (< 7,5 cm de longitud) Antecedentes o evidencia clínica de embolización de colesterol Índice de resistencia renal ≥ 80 mmHg en ecografía Doppler Proteinuria intensa (> 1 mg/día) Antecedentes de hipertensión de más de 10 años Estenosis de arteria renal < 70%

ARA, antagonista del receptor de angiotensina; ECA, enzima conversora de angiotensina; PA, presión arterial.

Revascularización quirúrgica En la actualidad, la revascularización quirúrgica en caso de estenosis de la arteria renal se lleva a cabo con menor frecuencia que en el pasado, probablemente porque las estenosis se descubren, en primer lugar, en el contexto de la realización de una angiografía, con disponibilidad inmediata de catéteres de angioplastia. Algunos cirujanos consideran que la angioplastia únicamente supone un cambio en cuanto al momento en el que se realiza el «procedimiento definitivo»: en caso de contratiempo con la angioplastia, se hace necesario proceder a cirugía de urgencia; en otros casos, la angioplastia simplemente pospone una intervención que es inevitable. Por estas razones, cuando se programa una angiografía renal con posible angioplastia, es útil y habitual preparar un «plan de apoyo» quirúrgico. Por razones técnicas y anatómicas, las derivaciones a partir de sitios donantes no aórticos (de arteria esplénica, celíaca, mesentérica o hepática) son actualmente más utilizadas que las tradicionales derivaciones aortorrenales y endoarterectomías renales. Estos nuevos procedimientos, más elaborados, limitan la manipulación de la aorta alterada y reducen al mínimo la ateroembolia, pero a expensas de una tasa de mortalidad perioperatoria algo más elevada (2-6%). La mayoría de las muertes guardan relación con insuficiencia del injerto u otras complicaciones de la enfermedad vascular ateroesclerótica extendida. Diversos cirujanos de contrastada experiencia han referido una tasa de entre el 80 y el 90% de PA «curada» o «mejorada» después de una intervención.36 Como ocurre con otras operaciones, los pacientes con función re­nal normal muestran mejores resultados que los que presentan deterioro renal. Un análisis de 47 informes retrospectivos o no aleatorizados en los que se comparaban resultados en 2.314 pacientes sometidos a cirugía frente a 1.750 sujetos en los que se realizaron técnicas endovasculares mostró tasas similares de éxito técnico, una mejor función renal y un mejor control de la PA a largo plazo, aunque también una mortalidad perioperatoria ligeramente más alta (atribuida a cirugía aórtica concomitante).37

Angioplastia En la actualidad, la angioplastia (como único abordaje) es el tratamiento de elección para la DFM. Los índices de éxito de la técnica varían entre el 82 y el 100% y, al cabo de 1 año, se registra reestenosis en el 5-11% de los casos.3 En siete amplios estudios, el 78% de los pacientes sometidos a angioplastia primaria se «curaron» (utilizando la terminología clásica) o «mejoraron» en cuanto a su PA.12 Las lesiones de rama o las de arterias segmentarias son más difíciles de alcanzar con un catéter y, en consecuencia, un menor número de pacientes con tales afecciones alcanzaron valores de PA más bajos.12 La angioplastia (sin endoprótesis) en casos de enfermedad ateroesclerótica tiene, en general, menor éxito que en la DFM. En estudios de observación, fueron más frecuentes los fallos técnicos (∼ 19%), las

reestenosis (∼ 13%) y la PA elevada de forma persistente (∼ 35%); estas valoraciones no tienen en cuenta la diferencia en cuanto a edad de los pacientes. La angioplastia de lesiones ostiales, estenosis secuenciales de una sola arteria o estenosis de múltiples arterias renales del mismo lado se asocia a una respuesta incluso peor. Un antiguo ensayo clínico de comparación entre angioplastia y angioplastia más endoprótesis mostró una elevada tasa de complicaciones en ambos brazos, sin diferencias significativas en cuanto a resultados. Los resultados de series no controladas sobre angioplastia renal para mantener la función renal resultan de difícil interpretación, debido a la ausencia de un grupo control comparable. En general, la mayoría de los estudios refieren una escasa variación en cuanto a los valores de creatinina sérica u otras medidas de la función renal después de una angioplastia (en comparación con los valores previos al procedimiento), aunque ello puede corresponderse con la misma proporción aproximada de pacientes que experimentan deterioro de la función renal que de sujetos que mejoran.7,8 La angioplastia puede estabilizar o retrasar el encogimiento de la corteza renal en un reducido número de pacientes, aunque se hacen necesarios ensayos clínicos que validen esta observación (v. más adelante).5-9,38

Angioplastia más endoprótesis La suma de una endoprótesis expandible a la angioplastia con balón en el lecho arterial renal tiene, teóricamente, numerosas ventajas, especialmente en localizaciones de alto riesgo de estenosis. La endoprótesis reduce o resuelve complicaciones como consecuencia de la disección local, evita el retroceso elástico (que se considera implicado en la reestenosis aguda y en la trombosis) y prácticamente elimina los gradientes de presión a un lado y otro de las lesiones después de la angioplastia. Debido a estas ventajas, son muchos los profesionales que de forma rutinaria, siempre que es posible, colocan una endoprótesis en el lecho arterial renal, a pesar de que se dispone de escasos ensayos controlados que apoyen dicho enfoque (v. más adelante).38 Se han documentados diversas técnicas que pueden mejorar los resultados de la angioplastia con colocación de endoprótesis (incluida la braquiterapia39 y los dispositivos que protegen de la ateroembolización anterógrada), pero ninguno de ellos ha sido validado aún por ensayos clínicos multicéntricos. El más amplio estudio publicado procede de un registro de los primeros 1.058 pacientes tratados con una endoprótesis arterial renal específica de forma temprana, con posterior seguimiento durante al menos 6 meses.40 El éxito técnico fue universal; en general, se produjo un signi­ ficativo descenso de la PA (168 ± 29/84 ± 15 a 147 ± 21/78 ± 12 mmHg, P < 0,05), una ligera disminución de fármacos antihipertensivos por paciente (de 2,4 a 2) y una mejora de la función renal (de 1,7 ± 1,1 a 1,3 ± 0,8 mg/dl) en un período de seguimiento de 4 años, durante el cual la mortalidad global fue del 26%. Otros informes más recientes y de menor alcance muestran resultados muy similares.36 El mejor factor predictivo de supervivencia, de efecto beneficioso sobre la PA y de preservación renal es la función renal de partida, 41 aunque un descenso en suero del péptido natriurético cerebral con posterioridad al procedimiento puede ser de utilidad. Las tasas de reestenosis varían entre el 10 y el 30% (en función del tipo de estenosis y de la duración del seguimiento). Un reciente informe sobre resultados en 139 pacientes con estenosis de arteria renal mostró después de la angioplastia una mejoría de la PA y una mayor supervivencia a los 5 años, así como una mejor calidad de vida, de forma especial en los casos de DFM.42

Tratamiento médico Otra opción para pacientes con enfermedad vasculorrenal que ha ido ganando importancia desde la publicación de ensayos clínicos recientes (v. más adelante) es el tratamiento farmacológico antihipertensivo reforzado con medidas adicionales para mejorar otros factores de riesgo ateroesclerótico (p. ej., ácido acetilsalicílico, inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, abandono del hábito tabáquico y control de la glucemia).4-9,38 Estas medidas deberían adoptarse de forma más generalizada, debido a que el pronóstico a largo plazo de la enfermedad vasculorrenal ateroesclerótica (a pesar de todas las intervenciones disponibles) es al menos tan malo como el que se observa en diabéticos y pacientes con infarto de miocardio previo. Ello avalaría la recomendación de que, en sujetos con hipertensión vasculorrenal, el nivel de colesterol LDL debe ser < 100 mg/dl, como para otros pacientes con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica.

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Ensayos clínicos y metaanálisis Se han sistematizado tres tipos principales de ensayos relacionados con el tratamiento de la hipertensión vasculorrenal, si bien su interpretación se complica como consecuencia de la presencia de estudios cruzados, de otros elementos que crean confusión y de la continua evolución de lo que se consideran protocolos de tratamiento de última generación. Por desgracia, ninguno de estos ensayos ha puesto de manifiesto una diferencia significativa en cuanto a sus criterios de valoración fundamentales, lo cual ha llevado a concluir que no existe una «base de evidencias» sólida que avale una modalidad de tratamiento en detrimento de otra.3-9,38,41,43

Cirugía frente a angioplastia Un pequeño estudio, publicado en 1993, asignó de forma aleatoria a pacientes hipertensos con estenosis ateroesclerótica de arterias renales a tratamiento quirúrgico o a angioplastia con balón (antes de que se impusieran las endoprótesis). Los supervivientes se sometieron a una angiografía de seguimiento a los 4 años. La permeabilidad de ambas arterias renales fue más alta para la cirugía que para los pacientes sometidos a angioplastia (96 frente al 75%). Por lo demás, se observaron pocas diferencias, incluso en los costes totales de asistencia. Entre 1998 y 2004, diversos investigadores alemanes asignaron de forma aleatoria a 50 pacientes con hipertensión y enfermedad oclusiva del ostium de la arteria renal (EOOAR) a tratamiento mediante angioplastia con endoprótesis o a revascularización quirúrgica.44 Dos pacientes del grupo de endoprótesis requirieron cirugía en un plazo de 4 años; la mortalidad a lo largo de este período fue del 18% en el grupo de endoprótesis y del 25% en el de cirugía. El criterio principal fue la recidiva de la EOOAR, el deterioro de la función renal o la hipertensión vasculorrenal. Ambos grupos mostraron una importante mejora de estos dos últimos parámetros, pero solo el 10% de los pacientes que se sometieron a cirugía presentaron recidiva de EOOAR, frente al 20% de aquellos en los que se realizó una angioplastia. Los autores llegaron a la conclusión de que la «reconstrucción quirúrgica sigue siendo la actuación de referencia» para estos pacientes, a pesar del alto riesgo de mortalidad a largo plazo.

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Cirugía frente a tratamiento médico A mediados de la década de los noventa, 52 pacientes con estenosis ateroesclerótica de arteria renal fueron distribuidos de forma aleatoria a tratamiento quirúrgico o médico. La mortalidad tras 5 años de seguimiento no fue diferente entre los dos grupos; la mayoría de los pacientes murieron por comorbilidades, no por insuficiencia renal.45

Angioplastia frente a tratamiento médico Tres estudios han comparado una angioplastia inicial (sin endoprótesis) con el tratamiento médico. En el estudio Essai Multicentrique Medicaments vs Angioplastie (EMMA), 49 de 76 pacientes hipertensos con estenosis ateroesclerótica de arteria renal ≥ 75% (o ≥60% con una prueba de cribado positiva) fueron distribuidos aleatoriamente entre 1992 y 1995, y el criterio principal fue la monitorización de la PA ambulatoria 6 meses después de la aleatorización (o en el momento de la finalización). Se administró tratamiento médico a 26 pacientes y 23 se sometieron a angioplastia (2 de ellos con endoprótesis). Durante el seguimiento, un sujeto del grupo de tratamiento médico fue retirado del estudio debido a que fue hospitalizado en relación con su PA, siete abandonaron el estudio antes de tiempo por presentar hipertensión resistente y siete requirieron una angioplastia antes de los 6 meses. En el

grupo de angioplastia, en un sujeto se observó la disección de la arteria renal con infarto renal segmentario, otros cinco presentaron hematomas y tres desarrollaron reestenosis, por lo que en ellos fue preciso repetir la técnica, pero todos ellos completaron los 6 meses de seguimiento. En ese momento, no se observaron diferencias importantes entre grupos en cuanto a PA ambulatoria, aunque fueron necesarios menos fármacos en el grupo de angioplastia (P = 0,009). Resulta sorprendente que las PA medidas en consulta por los doctores fueran significativamente menores en el grupo de angioplastia, pero no cuando eran medidas mediante un dispositivo oscilométrico objetivo. Los autores llegaron a la conclusión de que la angioplastia reduce las necesidades de fármacos antihipertensivos, pero que se asocia a más complicaciones, además de las señaladas anteriormente por otros autores. En el ensayo Scottish and Newcastle Renal Artery Stenosis, 55 de 135 pacientes hipertensos idóneos, que estaban tomando al menos dos fármacos antihipertensivos y que presentaban estenosis de arteria renal ≥ 50% en la angiografía, fueron distribuidos de forma aleatoria, estratificados en función de que presentaran enfermedad unilateral (n = 27) o bilateral. Los criterios principales fueron las variaciones de PA y de creatinina sérica al inicio del estudio y tras 6 meses de seguimiento. En el grupo de pacientes sometidos a intervención, hubo 2 nefrectomías, 2 derivaciones venosas y 21 angioplastias. Cinco pacientes de cada grupo fueron sometidos a angioplastia durante el seguimiento (3-54 meses). Al cabo de 6 meses de seguimiento, las diferencias en la PA entre grupos no fueron significativas; sin embargo, en el grupo de enfermedad bilateral, al final del seguimiento, estos valores fueron más bajos (26/10 mmHg, P < 0,05) en el grupo de intervención. No se observaron diferencias significativas en cuanto a creatinina sérica, ni antes ni después del seguimiento, ni entre grupos aleatorizados. En lo relativo a la seguridad, no se produjeron diferencias respecto a los resultados principales durante el seguimiento, si bien 40 de los 135 pacientes sometidos a angioplastia sufrieron complicaciones. Los autores llegaron a la conclusión de que se había observado una modesta mejoría de la PA con angioplastia solo en los sujetos con enfermedad bilateral, a expensas de una considerable tasa de complicaciones. El estudio más extenso fue el realizado por el grupo Dutch Renal Artery STenosis Intervention Cooperative (DRASTIC).23 Se distribuyeron aleatoriamente 106 de 169 pacientes idóneos: 56 para angioplastia (2 con endoprótesis) y 50 para tratamiento farmacológico. Todos estaban tomando al menos dos fármacos antihipertensivos o bien habían sufrido deterioro previo de la función renal con un inhibidor de la ECA, y todos tenían una estenosis de arteria renal ≥ 50% y valores iniciales de creatinina sérica < 2,3 mg/dl. A los 3 meses de seguimiento, los valores de PA no eran distintos entre grupos, aunque el número de fármacos antihipertensivos fue menor en el grupo de angioplastia (1,9 ± 0,9 frente a 2,5 ± 1, P = 0,002). La creatinina sérica, el aclaramiento de creatinina (mediante la fórmula de Cockroft-Gault) y el porcentaje con GC anómala fueron favorables al grupo de angioplastia. Durante los 9 meses siguientes, 3 participantes del grupo de angioplastia se sometieron a cirugía de revascularización, y 22 (44%) del grupo original de tratamiento farmacológico, a angioplastia (y 2 más se perdieron durante el seguimiento). Mediante el uso de análisis por intención de tratar, a los 12 meses no se observaron diferencias importantes entre grupos para ningún parámetro. Así pues, los autores llegaron a la conclusión de que la angioplastia tiene pocas ventajas sobre la farmacoterapia antihipertensiva. No obstante, este estudio ampliamente citado presenta diversos aspectos que siguen siendo objeto de controversia. Las rotundas respuestas de la PA a los 12 meses a menudo son ignoradas; el grupo de angioplastia presentó más mejorías (68 frente al 38%), menos empeoramientos (9 frente al 33%; P = 0,002) y más «curaciones» (7 frente al 0%). Dentro del grupo originariamente asignado a tratamiento farmacológico, los pacientes que más tarde se sometieron a angioplastia mostraron un descenso de la PA desde los 3 hasta los 12 meses significativamente mayor que los que se mantuvieron únicamente con tratamiento farmacológico (P < 0,0001), lo cual indica un problema en el análisis por intención de tratar. Según radiólogos expertos que revisaron todas las angiografías después de la aleatorización, cinco pacientes de cada grupo presentaban estenosis < 50% (y no cumplieron este criterio de inclusión). La angioplastia fue técnicamente insatisfactoria en cuatro pacientes (7%) asignados aleatoriamente a ese grupo. La arteriografía renal se repitió a los 12 meses en 91 pacientes de los 106 de origen; 23 de 48 (48%) sujetos del grupo de angioplastia sufrieron reestenosis ≥ 50%, frente a 35 de

Capítulo 8  Hipertensión secundaria: hipertensión vasculorrenal

La principal preocupación en lo referente al tratamiento reforzado con fármacos antihipertensivos es el riesgo de deterioro agudo de la función renal, que, en ocasiones, se registra cuando al régimen terapéu­ tico se añade un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA) o un antagonista del receptor de angiotensina (ARA). Estos fármacos son eficaces para reducir la PA en el 86-92% de los pacientes con hipertensión vasculorrenal (habitualmente en combinación con un diurético y un antagonista del calcio) y, según la experiencia inicial más extensa que se ha publicado, la interrupción del tratamiento solo es precisa en alrededor del 5% de los casos durante los primeros 3 meses. El aumento de creatinina sérica del 10 al 25% suele remitir de forma característica, hasta alcanzar los valores iniciales después de interrumpir la administración del inhibidor de la ECA o del ARA; ello puede constituir una indicación de revascularización renal.

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Capítulo 8

43 (81%) sujetos del grupo de tratamiento farmacológico (incluidas cuatro oclusiones). Estos índices de reestenosis son mucho más altos que los observados en estudios anteriores.33,35-38 El 35% de los pacientes tenían una GC «normal», lo cual se ha considerado que predice una escasa respuesta de la PA a la angioplastia; esta puede ser la razón por la que la GC inicial no fue predictiva en esta cohorte. Aparte del hecho de que solo 2 de los 56 pacientes recibieron endoprótesis, han quedado muchas preguntas por responder después del DRASTIC. Los tres ensayos de angioplastia frente a tratamiento médico fueron objeto de un mínimo de tres metaanálisis; de ellos, el de Ives et al.46 es el que utilizó datos de pacientes concretos. Cuando se combinaron los ensayos, el grupo asignado aleatoriamente a angioplastia se benefició de una reducción global de la PA ligeramente mayor (6,3/3,3 mmHg, P = 0,02/0,03) que la observada en el grupo de tratamiento farmacológico, aunque no presentó una variación significativa del valor de creatinina sérica (P = 0,06). En 2009, se publicaron dos ensayos clínicos mucho más amplios, en cada uno de los cuales se comparaba el tratamiento médico frente a la angioplastia más endoprótesis; su interpretación supone todo un reto, aunque en ninguno de tales estudios se observaron diferencias en cuanto al criterio principal. Los investigadores del ensayo STents in Atherosclerotic Renovascular (STAR) Disease asignaron aleatoriamente a 140 su­ jetos con estenosis ateroesclerótica de arteria renal (mediante pruebas de diagnóstico por imagen no invasivas) y aclaramiento de creatinina < 80 ml/min/1,73 m2 a recibir o no tratamiento mediante endoprótesis.47 El criterio principal fue un descenso del 20% del aclaramiento de creatinina; el seguimiento tuvo una duración de 2 años. Todos los participantes recibieron fármacos antihipertensivos, ácido acetilsalicílico y una estatina, pero solo 46 de los 64 pacientes asignados de forma aleatoria a la colocación de endoprótesis recibieron uno; 12 de los 18 restantes no presentaron estenosis de arteria renal ≥ 50% en la angiografía. Por el contrario, uno de los pacientes asignados a tratamiento médico requirió una angioplastia más endoprótesis. Se desconoce el número de individuos de este grupo que no presentaban estenosis de arteria renal. No se registraron diferencias significativas entre grupos para el criterio principal ni para ninguno de los secundarios, tanto cuando se analizaron por intención de tratar como por tratamiento. Se produjeron 2 muertes periprocedimiento (3%) y 13 pacientes presentaron complicaciones posprocedimiento; los efectos adversos relacionados con los fármacos fueron más frecuentes en el grupo en que no se realizó endoprótesis (15 frente a 4 pacientes, respectivamente). Los autores llegaron a la conclusión de que el mantenimiento de la función renal no mejora de manera significativa con angioplastia y endoprótesis, y de que el procedimiento se asociaba a un riesgo de episodios adversos más alto que el anticipado en origen, pero aportaba escasos beneficios en relación con cualquiera de los criterios. En el ensayo no ciego Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions (ASTRAL) participaron 806 pacientes con estenosis ateroesclerótica de arteria renal comprobada mediante angiografía, los cuales fueron asignados aleatoriamente a recibir solo el máximo tratamiento médico (n = 403) o sumado a una endoprótesis.48 Un criterio de inclusión dependía de un médico personal que dudaba de si la revascularización estaba indicada, lo cual presumiblemente excluyó a un número indeterminado de sujetos que probablemente se habrían beneficiado. El criterio principal fue la función renal, y se utilizó la relación creatinina sérica frente a tiempo, con un seguimiento medio de 33 meses. Por desgracia, solo 335 individuos se sometieron a la angioplastia programada, esta no se realizó con éxito en otros 18 pacientes y el 5% no recibieron una endoprótesis, por lo que solo quedaron 301 con endoprótesis. En este grupo, únicamente 242 sujetos presentaban una estenosis ≥ 70%. En el grupo de tratamiento médico, 24 pacientes requirieron, finalmente, someterse a revascularización renal. El grupo de revascularización recibió menos fármacos antihipertensivos durante el seguimiento y los individuos de este grupo presentaron una PA diastólica ligeramente más alta (aunque no significativa) que el grupo de tratamiento médico, pero una PA sistólica más baja. En general, no se registraron diferencias significativas en cuanto al criterio principal (si bien el grupo de revascularización presentó una tasa más lenta de declive de la función renal, pero P = 0,06), a episodios clínicos cardiovasculares o renales, o muerte. Durante los primeros 30 días de seguimiento, el 20% de los pacientes sometidos a revascularización sufrieron episodios adversos, entre ellos 2 muertes y 10 hospitalizaciones. Así pues, los autores llegaron a la conclusión de que la

revascularización entrañaba riesgos y no beneficios evidentes, y se cuestionaron la aplicación de tratamiento no médico, incluso de cribado, para la hipertensión vasculorrenal, al margen de ensayos clínicos. Se hallan aún en curso dos ensayos clínicos sobre angioplastia renal. Uno de ellos es Cardiovascular Outcomes with Renal Atherosclerotic Lesions (CORAL), patrocinado por los National Institutes of Health, en el que se han considerado 947 pacientes hipertensos con evidencia de estenosis de arteria renal en la angiografía.49 Aunque las intervenciones probablemente serán similares a las de los dos ensayos ya mencionados, el criterio principal es una combinación de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca o nefropatía terminal. Sus más de 2 años de seguimiento programados debieron completarse en 2012. Una empresa alemana fabricante de dispositivos ha financiado el ensayo RADAR sobre 300 pacientes hipertensos con deterioro de función renal y estenosis de arteria renal importante desde el punto de vista hemodinámico.50 Todos los sujetos incluidos en este estudio recibirán el mejor tratamiento médico disponible y en la mitad de ellos se realizará, asimismo, una endoprótesis renal dinámica, con un criterio principal de cambio de la filtración glomerular estimada en el plazo de 1 año. La finalización de este estudio estaba prevista para finales del año 2012.

Resumen Aunque quedan numerosas cuestiones por resolver a propósito de la hipertensión vasculorrenal, la mayoría de los expertos están de acuerdo en que: 1) el riesgo absoluto de enfermedad puede estimarse con precisión razonable utilizando solo información clínica, evitando así evaluaciones adicionales a muchos pacientes; 2) debe realizarse una prueba de cribado a aquellos sujetos con riesgo intermedio de enfermedad; la elección de la prueba puede depender más de la experiencia local y del coste que de una comparación entre características de rendimiento publicadas; 3) a los pacientes con DFM debe ofrecérseles la posibilidad de someterse a una angioplastia, y 4) los individuos con riesgo absoluto muy elevado de presentar enfermedad o con estenosis de arteria renal documentada mediante angiografía deben recibir el máximo tratamiento médico (incluidos ácido acetilsalicílico y tratamiento para reducir el colesterol). Aunque no existen evidencias procedentes de ensayos clínicos que avalen el dato, la mayoría de las autoridades están de acuerdo en que la angioplastia con o sin derivación está indicada si la PA no se halla bajo control, si la función renal se deteriora durante el tratamiento médico o si el paciente presenta edema pulmonar «relámpago» (flash) o insuficiencia renal aguda oligoanúrica.

BIBLIOGRAFÍA 1. Alcazar JM, Rodicio JL. European Society of Hypertension. How to handle renovascular hypertension. J Hypertens. 2001;19:2109-2111. 2. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention. Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Hypertension. 2003;42:1206-1252. 3. Safian RD, Textor SC. Renal-artery stenosis. N Engl J Med. 2001;344:431-442. 4. Elliott WJ. Secondary hypertension: renovascular hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10:522-533. 5. Dworkin LD, Cooper CJ. Renal-artery stenosis. N Engl J Med. 2009;361:1972-1978. 6. Rosenfield K, Jaff MR. An 82-year-old woman with worsening hypertension: review of renal artery stenosis. JAMA. 2008;300:2036-2044. 7. Textor SC, Lerman L, McKusick M. The uncertain value of renal artery interventions: where are we now? JACC Cardiovasc Interv. 2009;2:175-182. 8. Textor SC. Current approaches to renovascular hypertension. Med Clin North Am. 2009;93:717-732. 9. Chrysochou C, Kalra PA. Current management of atherosclerotic renovascular disease—what have we learned from ASTRAL? Nephron Clin Pract. 2010;115:c73-c81. 10. Buller CE, Nogareda JG, Ramanathan K, et al. The profile of cardiac patients with renal artery stenosis. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1606-1613. 11. de Mast Q, Beutler JJ. The prevalence of atherosclerotic renal artery stenosis in risk groups: a systematic literature review. J Hypertens. 2009;27:1333-1340. 12. Slovut DP, Olin JW. Current concepts: fibromuscular dysplasia. N Engl J Med. 2004;350:1862-1871. 13. Alhadad A, Mattiasson I, Ivancev K, et al. Revascularisation of renal artery stenosis caused by fibromuscular dysplasia: effects on blood pressure during 7-year follow-up are influenced by duration of hypertension and branch artery stenosis. J Hypertens. 2005;19:761-767. 14. Kem DC, Lyons DF, Wenzl J, et al. Renin-dependent hypertension caused by nonfocal stenotic aberrant renal arteries: proof of a new syndrome. Hypertension. 2005;46:380-385. 15. Edwards MS, Craven TE, Burke GL, et al. Renovascular disease and the risk of adverse coronary events in the elderly: a prospective, population-based study. Arch Intern Med. 2005;165:207-213. 16. Kalra PA, Guo H, Kausz AT, et al. Atherosclerotic renovascular disease in United States patients aged 67 years or older: risk factors, revascularization, and prognosis. Kidney Int. 2005;68:293-301. 17. Krijnen P, Steyerberg EW, Postma CT, et al. Validation of a prediction rule for renal artery stenosis. J Hypertens. 2005;23:1583-1588. 18. Claus T, Schmitt R, Stabroth C, et al. Where do we stand with renovascular hypertension? Nephrol Dial Transplant. 2005;20:1495-1498.

79

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

34. Leesar MA, Varma J, Shapira A, et al. Prediction of hypertension improvement after stenting of renal artery stenosis: comparative accuracy of translesional pressure gradients, intravascular ultrasound, and angiography. J Am Coll Cardiol. 2009;53:2363-2371. 35. Slovut DP. Screening renal angiography as a routine part of cardiac catheterization: a reappraisal. Vasc Med. 2009;14:271-275. 36. Patel VI, Conrad MF, Kwolek CJ, et al. Renal artery revascularization: outcomes stratified by indication for intervention. J Vasc Surg. 2009;49:1480-1489. 37. Abela R, Ivanova S, Lidder S, et al. An analysis comparing open surgical and endovascular treatment of atherosclerotic renal artery stenosis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009;38:666-675. 38. Rocha-Singh KJ, Eiaenhauer AC, Textor SC, et al. American Heart Association Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Symposium recommendations. Circulation. 2008;118:2873-2878. 39. Lekston A, Chudek J, Wilczek K, et al. Comparison of early and late efficacy of percutaneous transluminal renal angioplasty with or without subsequent brachytherapy: the effect on blood pressure in patients with renovascular hypertension. Cardiol J. 2009;16:514-520. 40. Durros G, Jaff M, Mathiak L, et al. Multicenter Palmaz stent renal artery stenosis revascularization registry report: four-year follow-up of 1068 successful patients. Catheter Cardiovasc Interv. 2002;55:182-188. 41. Beck AW, Nolan BW, DeMartino R, et al. Predicting blood pressure response after renal artery stenting. J Vasc Surg. 2010;51:380-385. 42. Jensen G, Annerstedt M, Klingenstierna H, et al. Survival and quality of life after renal angioplasty: a five-year follow-up study. Scand J Urol Nephrol. 2009;43:236-241. 43. Balk E, Raman G, Chung M, et al. Effectiveness of management strategies for renal artery stenosis: a systematic review. Ann Intern Med. 2006;145:901-912. 44. Balzer KM, Pfeiffer T, Rossbach S, et al. Prospective randomized trial of operative vs. interventional treatment for renal artery ostial occlusive disease (RAOOD). J Vasc Surg. 2009;49:667-675. 45. Uzzo RG, Novick AC, Goormastic M, et al. Medical vs. surgical management of atherosclerotic renal artery stenosis. Transplantation Proc. 2002;34:723-725. 46. Ives NJ, Wheatley K, Stowe RL, et al. Continuing uncertainty about the value of percutaneous revascularization in atherosclerotic renovascular disease: a meta-analysis of randomized trials. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:298-304. 47. Bax L, Woittiez A-JJ, Kouwenberg HJ, et al. Stent placement in patients with atherosclerotic renal artery stenosis and impaired renal function: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;150: 840-848. 48. Wheatley K, Ives N, Kalra PA, on behalf of the Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions (ASTRAL) Investigators, et al. Revascularization versus medical therapy for renal-artery stenosis. N Engl J Med. 2009;361:1953-1962. 49. Cooper MJ, Murphy TP, Matsumoto A, et al. Stent revascularization for the prevention of cardiovascular and renal events among patients with renal artery stenosis and systolic hypertension: rationale and design of the CORAL trial. Am Heart J. 2006;152:59-66. 50. Schwarzwälder U, Hauk M, Zeller T. RADAR: a randomised, multi-centre, prospective study comparing best medical treatment versus best medical treatment plus renal artery stenting in patients with haemodynamically relevant atherosclerotic renal artery stenosis. Trials. 2009;10:60.

Capítulo 8  Hipertensión secundaria: hipertensión vasculorrenal

19. Zhang HL, Sos TA, Winchester PA, et al. Renal artery stenosis: imaging options, pitfalls and concerns. Prog Cardiovasc Dis. 2009;52:209-219. 20. Vasbinder GB, Nelemans PJ, Kessels AG, et al. Diagnostic tests for renal artery stenosis in patients suspected of having renovascular hypertension: a meta-analysis. Ann Intern Med. 2001;135:401-411. 21. Vasbinder GBC, Nelemans PJ, Kessels AGH, et al. Accuracy of computed tomographic angiography and magnetic resonance angiography for diagnosing renal artery stenosis. Renal Artery Diagnostic Imaging Study in Hypertension (RADISH) Study Group. Ann Intern Med. 2004;141:674-682. 22. Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR, et al. ACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic): a collaborative report from the American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients with Peripheral Arterial Disease): endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; National Heart, Lung, and Blood Institute; Society for Vascular Nursing; TransAtlantic Inter-Society Consensus; and Vascular Disease Foundation. Circulation. 2006;113:e463-e654. 23. Taylor A. Renovascular hypertension: nuclear medicine techniques. Quart J Nucl Med. 2002;46: 268-282. 24. van Jaarsveld BC, Krijnen P, Pieterman H, et al. The effect of balloon angioplasty on hypertension in atherosclerotic renal-artery stenosis. Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative Study Group. N Engl J Med. 2000;342:1007-1014. 25. Radermacher J, Chavan J, Bleck J, et al. Use of Doppler ultrasound to predict the outcome of therapy for renal artery stenosis. N Engl J Med. 2001;344:410-417. 26. Williams GJ, Macaskill P, Chan SF, et al. Comparative accuracy of renal duplex sonographic parameters in the diagnosis of renal artery stenosis: paired and unpaired analysis. AJR Am J Roentgenol. 2007;188:798-811. 27. Soulez G, Therasse E, Qanadli SD, et al. Prediction of clinical response after renal angioplasty: respective value of renal Doppler sonography and scintigraphy. AJR. 2003;181:1029-1035. 28. Crutchley TA, Pearce JD, Craven TE, et al. Clinical utility of the resistive index in atherosclerotic renovascular disease. J Vasc Surg. 2009;49:148-155. 29. Bolduc JP, Oliva VL, Therasse E, et al. Diagnosis and treatment of renovascular hypertension: a cost-benefit analysis. AJR. 2005;184:931-937. 30. Roditi G, Maki JH, Olieira G, Michaely HJ. Renovascular imaging in the NSF era. J Magn Reson Imaging. 2009;30:323-334. 31. Dellegrottaglie S, Sanz J, Rajagopalan S. Technology insight: Clinical role of magnetic resonance angiography in the diagnosis and management of renal artery stenosis. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2006;3:329-338. 32. Josephs CS. Techniques in interventional radiology: renal CT angiography. Tech Vasc Interv Radiol. 2006;9:167-171. 33. Martin LG, Rundback JH, Wallace MJ, et al. Quality Improvement guidelines for angiography, angioplasty, and stent placement for the diagnosis and treatment of renal artery stenosis in adults. J Vasc Interv Radiol. 2010;21:421-430.

CAPÍTULO

9

Hipertensión secundaria: estados de exceso de mineralocorticoides independientes de la renina William F. Young, Jr.

ALDOSTERONISMO PRIMARIO,  80 PRESENTACIÓN CLÍNICA,  80 INVESTIGACIÓN DIAGNÓSTICA,  81 Detección de casos,  81 Pruebas de confirmación,  82 Estudios de subtipos,  82

TRATAMIENTO,  85 Suprarrenalectomía,  85 Tratamiento farmacológico,  85 OTRAS FORMAS DE EXCESO O EFECTO DE MINERALOCORTICOIDES,  86 Hiperdesoxicorticosteronismo,  86

La hipertensión arterial derivada del exceso de mineralocorticoides puede clasificarse en función de los niveles de renina y aldosterona (cuadro 9-1). La aldosterona, la desoxicorticosterona (DOC) y el cortisol son los tres principales ligandos de receptores de mineralocorticoides. En el presente capítulo se revisan la presentación clínica, la evaluación diagnóstica y el tratamiento de estos tres tipos de estados de exceso de mineralocorticoides independiente de la renina.

Aldosteronismo primario La hipertensión, la inhibición de la actividad de renina plasmática (ARP) y el aumento de la aldosterona suprarrenal caracterizan el síndrome de aldosteronismo primario, descrito por primera vez en 1955.1 El adenoma productor de aldosterona (APA) y el hiperaldosteronismo idiopático (HAI) bilateral son los subtipos más frecuentes de aldosteronismo primario (v. cuadro 9-1). Una forma mucho menos habitual, la hiperplasia unilateral o suprarrenal primaria (HSP), es causada por hiperplasia micronodular o macronodular de la zona glomerular de la glándula suprarrenal.2 Del hiperaldosteronismo familiar (HF), también infrecuente, se han descrito dos tipos: tipos I y II.3 El HF de tipo I, o aldosteronismo remediable con glucocorticoides (ARG), es un trastorno de herencia autosómica dominante asociado a grados variables de hiperaldosteronismo, altos niveles de esteroides híbridos (p. ej., 18-hidroxicortisol y 18-oxocortisol) y supresión con glucocorticoides exógenos. El HF de tipo II consiste en el desarrollo familiar de APA, HAI o ambos.3,4 En el pasado, los médicos no consideraban el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario a no ser que el paciente presentara hipopotasemia espontánea, por lo que la evaluación diagnóstica requería la suspensión de los fármacos antihipertensivos durante al menos 2 semanas. 1 El abordaje diagnóstico de «hipopotasemia espontánea/ausencia de fármacos antihipertensivos» dio lugar a tasas de prevalencia predicha < 0,5% de los pacientes hipertensos.1,2 Sin embargo, en la actualidad se reconoce que la mayoría de los sujetos con aldosteronismo primario no son hipopotasémicos y que la detección de casos puede completarse con una simple prueba sanguínea (relación de concentración de aldosterona plasmática [CAP]/ARP) mientras el paciente continúa con su tratamiento antihipertensivo.2,5 Utilizando la relación CAP/ARP como prueba de detección de casos, seguida de una prueba de confirmación de supresión de aldosterona, se han registrado estimaciones de prevalencia mucho más elevadas (5-10% del total de pacientes hipertensos).1,2,5,6

Presentación clínica El diagnóstico de aldosteronismo primario suele realizarse en pacientes de edades comprendidas entre la tercera y la sexta décadas de la vida. Pocos síntomas son específicos del síndrome. Los sujetos con hipopotasemia significativa presentan debilidad muscular y calambres,

80

Síndrome de exceso de mineralocorticoides aparente,  87 Síndrome de Liddle: transporte iónico tubular renal anómalo,  87 Hipertensión exacerbada por el embarazo,  87 BIBLIOGRAFÍA,  87

cefaleas, palpitaciones polidipsia, poliuria, nicturia o una combinación de ellos. La parálisis periódica es una complicación muy poco frecuente en general, aunque no tanto en personas de origen asiático. Otra presentación inhabitual es la tetania, asociada a disminución del calcio ionizado y a alcalosis hipopotasémica significativa. La poliuria y la nicturia son consecuencia del defecto de concentración renal inducido por la hipopotasemia y, en hombres, su presentación a menudo se confunde con prostatismo. No hay hallazgos físicos específicos. El edema no es frecuente, debido al «escape de mineralocorticoides». El grado de hipertensión suele ser de moderado a grave y la hipertensión puede ser resistente a los tratamientos farmacológicos habituales. En los primeros 262 casos de aldosteronismo diagnosticados en la Mayo Clinic (1957-1982), la presión arterial (PA) más elevada que se registró fue de 260/155 mmHg; la media (± desviación estándar [DE]) fue de 184/112 ± 28/16 mmHg.7 Los pacientes con APA tienden a presentar PA más altas que los padecen HAI. La hipopotasemia a menudo está ausente, por lo que cualquier paciente hipertenso puede padecer este trastorno. En algunos sujetos, la hipopotasemia se hace patente con la adición de un diurético eliminador de potasio (p. ej., hidroclorotiacida y otras tiacidas o diuréticos tiacídicos, o furosemida y otros diuréticos de asa activos). En pacientes con hipopotasemia crónica se hallan quistes renales, profundamente asentados, en el 60% de los casos.8 Debido a una alteración del osmorreceptor, la concentración de sodio sérico tiende a ser elevada-normal o a encontrarse ligeramente por encima del límite superior de la normalidad. Este indicio clínico resulta muy útil en la valoración inicial del potencial de aldosteronismo primario. Diversos estudios han mostrado que los pacientes con aldosteronismo primario pueden tener un mayor riesgo de padecer lesión de órganos diana en corazón y riñón que otros sujetos hipertensos.9,10 Cuando son emparejados por edades, por PA y por duración de la hipertensión, los pacientes con aldosteronismo primario registran mediciones de masa del ventrículo izquierdo (VI) superiores a las de los pacientes con otros tipos de hipertensión (p. ej., por feocromocitoma o síndrome de Cushing o con hipertensión esencial).11 En pacientes con APA, el grosor y la masa de la pared del VI disminuyen de manera significativa 1 año después de la suprarrenalectomía.12 Un estudio de casos y controles desarrollado en 124 pacientes con aldosteronismo primario y 465 con hipertensión esencial (emparejados por edad, sexo, y PA sistólica y diastólica) constató que los que presentaban APA o HAI registraban tasas de episodios cardiovasculares (CV) (p. ej., accidente cerebrovascular, fibrilación auricular o infarto de miocardio) significativamente superiores a las de los pacientes emparejados con hipertensión esencial.9 Un efecto negativo de la aldosterona circulante sobre la función cardíaca se observó en sujetos jóvenes sin hipertensión pero con ARG que presentaban un aumento del grosor de la pared del VI y una reducción de la función diastólica, en comparación con los controles emparejados por edad y sexo.10 © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

81 Cuadro 9-1  Estados de exceso de mineralocorticoides Renina baja y aldosterona alta Aldosteronismo primario

Renina y aldosterona bajas Hiperdesoxicorticosteronismo

Hiperplasia suprarrenal congénita Deficiencia de 11b-hidroxilasa Deficiencia de 17a-hidroxilasa Tumor productor de desoxicorticosterona Resistencia primaria a cortisol Exceso de mineralocorticoides aparente (EMA)/deficiencia de 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa Genéticos Adquiridos Ingestión de regaliz o carbenoxolona Síndrome de Cushing

Síndrome de Cushing

Administración de glucocorticoides exógenos: causa más frecuente Endógeno Dependiente de ACTH: 85% de los casos Hipófisis Ectópico Independiente de ACTH: 15% de los casos Enfermedad suprarrenal unilateral Enfermedad suprarrenal bilateral Hiperplasia macronodular masiva (infrecuente) Enfermedad suprarrenal nodular pigmentada primaria (infrecuente)

Renina y aldosterona altas Hipertensión vasculorrenal Uso de diuréticos Tumor secretor de renina Hipertensión en fase maligna Coartación de la aorta ACTH, corticotropina.

Investigación diagnóstica

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En el abordaje diagnóstico del aldosteronismo primario pueden considerarse tres fases diferenciadas: pruebas de detección de casos, pruebas de confirmación y pruebas de evaluación de subtipos.

Detección de casos La hipopotasemia espontánea no es habitual en pacientes con hipertensión no complicada y, cuando está presente, es un importante indicador de exceso de mineralocorticoides asociado. No obstante, diversos estudios han mostrado que la mayoría de los sujetos con aldosteronismo primario presentan niveles basales de potasio comprendidos dentro del intervalo normal.1,2,5,6 En consecuencia, la hipopotasemia no es y no debe ser el criterio utilizado en la detección de casos de hiperaldosteronismo primario Los pacientes con hipertensión e hipopotasemia (con independencia de la supuesta causa), hipertensión resistente al tratamiento (tres fármacos antihipertensivos y PA sin alcanzar el objetivo terapéutico), hipertensión en estadio 2 (PA sistólica ≥ 160 mmHg o PA diastólica ≥ 100 mmHg), hipertensión, y una masa de hallazgo accidental y desarrollo de hipertensión en la juventud han de someterse a pruebas de detección de casos de aldosteronismo primario (fig. 9-1).2,5 Por otra parte, el diagnóstico de aldosteronismo primario ha de

Capítulo 9  Hipertensión secundaria: estados de exceso de mineralocorticoides independientes de la renina

Adenoma productor de aldosterona (APA): 35% de los casos Hiperaldosteronismo idiopático (HAI) bilateral: 60% de los casos Hiperplasia suprarrenal primaria (unilateral): 2% de los casos Carcinoma corticosuprarrenal productor de aldosterona: < 1% de los casos Hiperaldosteronismo familiar (HF) Aldosteronismo remediable con glucocorticoides (HF de tipo I): < 1% de los casos HF de tipo II (APA o HAI): < 2% de los casos Adenoma o carcinoma productor de aldosterona ectópico: < 0,1% de los casos

considerase siempre que se procede a una evaluación de la hipertensión secundaria (p. ej., en pruebas de enfermedad vasculorrenal o feocromocitoma). En pacientes en los que se sospecha la presencia de aldosteronismo primario, la detección de casos puede llevarse a cabo midiendo de forma aleatoria la CAP y la ARP ambulatorias por la mañana (preferiblemente entre las 8:00 y 10:00 h) (v. fig. 9-1). Esta prueba puede realizarse mientras el paciente está tomando fármacos antihipertensivos (con algunas excepciones [v. más adelante]) y sin estimulación postural.2,5 La hipopotasemia reduce la secreción de aldosterona, y lo ideal es restaurar el nivel sérico de potasio lo antes posible, antes de realizar los estudios diagnósticos. Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (p. ej., espironolactona y eplerenona) son los únicos medicamentos que interfieren de forma absoluta en la interpretación de la relación y han de ser suspendidos al menos 6 semanas antes de realizar la prueba. Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) a veces inducen «falsas elevaciones» de la ARP. En consecuencia, en un paciente tratado con IECA o ARA, el hallazgo de un nivel detectable de ARP, o de una baja relación CAP/ARP, no descarta el diagnóstico de aldosteronismo primario. Sin embargo, un elemento clínico de gran utilidad es el hecho de que, cuando el nivel de la ARP es tan bajo que resulta indetectable en un paciente que toma IECA o ARA, es probable que exista aldosteronismo primario. Un segundo elemento de interés clínico es que la ARP se ve inhibida (< 1 ng/ml) en casi todos los pacientes con aldosteronismo primario. El tratamiento con bloqueantes b-adrenérgicos disminuye los niveles medidos de ARP. No obstante, dado que la CAP también está reducida, con estos fármacos no se registran falsos positivos para el aldosteronismo primario.13 La relación CAP/ARP, propuesta por primera vez como prueba de detección de casos de aldosteronismo primario en 1981,14 se basa en el concepto de mediciones de hormonas emparejadas. Por ejemplo, en un paciente hipopotasémico hipertenso: 1) debe considerarse el hiperaldosteronismo secundario (p. ej., con enfermedad vasculorrenal) cuando tanto la ARP como la CAP están elevadas y la relación CAP/ARP es 20 ng/dl presentó una sensibilidad del 90% y una especificidad del 91% para el APA.16 En la Mayo Clinic, una relación CAP (en ng/dl)/ARP (en ng/ml/h) de 20 o más y una CAP de al menos 15 ng/dl se hallaron en > 90% de los pacientes con APA confirmado quirúrgicamente. En pacientes sin aldosteronismo primario, la mayor parte de la variación se produce dentro del intervalo normal. Una relación CAP/ARP elevada es un resultado positivo para la prueba de detección de casos y un hallazgo que justifica la realización de ulteriores investigaciones.2,5 Es esencial para el médico reconocer que la relación CAP/ARP solo es un medio de detección de casos, de modo que la mayor parte de los casos positivos han de ser seguidos mediante prueba de supresión de la aldosterona, a fin de verificar la producción autónoma de la misma antes de iniciar el tratamiento.2,5 En un estudio desarrollado en 118 personas con hipertensión esencial, ni los fármacos antihipertensivos ni la variación aguda del sodio en la dieta afectaron de forma adversa a la precisión de la relación CAP/ARP, con una sensibilidad durante el tratamiento o sin él del 73 y del 87%, respectivamente, y con una especificidad del 74 y del 75%, respectivamente.17 En un estudio realizado

82

Capítulo 9 FIGURA 9-1  Casos en los que se han de considerar la prueba del aldos­ teronismo primario y el uso de la relación concentración de aldosterona plasmática (CAP)/actividad de renina plasmática (ARP) como medios de detección de casos. CRP, concentración de renina plasmática; PA, presión arterial.

en afroamericanos y blancos afectados de hipertensión resistente, la relación CAP/ARP fue alta (> 20) en 45 de 58 sujetos con aldosteronismo primario y en 35 de 207 sin la enfermedad (sensibilidad del 78% y especificidad del 83%).18 La medición de la ARP supone un notable consumo de tiempo, presenta mucha variabilidad entre laboratorios y requiere requisitos especiales previos al análisis. Para superar estos inconvenientes, varios laboratorios de referencia están utilizando un anticuerpo monoclonal contra la renina activa, a fin de medir la concentración de renina plasmática (CRP) en vez de la ARP.13,19 En función de los resultados de diversos estudios, parece que la CRP puede ser una buena alternativa a la ARP.13,19-21 Es razonable considerar una relación CAP/ARP cuando la CAP es > 15 ng/dl y la CRP se sitúa por debajo del límite inferior de detección del ensayo (v. fig. 9-1).

objetivo de ingesta de sodio de 5.000 mg (equivalente a 218 mEq de sodio o 12,8 g de cloruro sódico).7 El riesgo de aumentar el sodio en la dieta en pacientes con hipertensión significativa ha de ser evaluado en cada caso. Dado que la dieta con alto contenido en sodio puede aumentar la potasiuria y la hipopotasemia, en ocasiones es necesaria una intensa reposición de cloruro potásico, con seguimiento diario de los niveles séricos de potasio. A los 3 días de iniciar la dieta de alto contenido en sodio, se toma una muestra de orina de 24 h para medir la aldosterona, el sodio y la creatinina. A fin de documentar una adecuada reposición de sodio, la excreción de sodio en orina de 24 h debe ser superior a 200 mEq. En este contexto, una excreción urinaria de aldosterona > 12 mg/24 h es compatible con secreción de aldosterona autónoma.7 La sensibilidad y la especificidad de la prueba de carga de sodio oral son del 96 y del 93%, respectivamente.22

Pruebas de confirmación

PRUEBA DE INFUSIÓN SALINA INTRAVENOSA

El aumento de la relación CAP/ARP no es diagnóstico por sí mismo, por lo que el aldosteronismo primario ha de confirmarse mediante la identificación de una secreción inadecuada de aldosterona. La lista de fármacos y hormonas capaces de afectar al eje renina-angiotensinaaldosterona es extensa y, a menudo, en pacientes con elevaciones significativas de la PA, es inevitable la evaluación con «contaminación farmacológica». Los antagonistas del calcio y los antagonistas de los receptores a1-adrenérgicos no afectan en la mayoría de los casos a la precisión del diagnóstico.5 Es imposible interpretar los datos obtenidos en pacientes que están recibiendo tratamiento con antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (p. ej., espironolactona, eplerenona) cuando la ARP no está inhibida. En consecuencia, el tratamiento con este tipo de antagonistas no debe iniciarse hasta que la evaluación se ha completado y se han tomado las decisiones finales sobre el mismo. Si el aldosteronismo primario se sospecha en un paciente tratado con espironolactona o eplerenona, el tratamiento habrá de ser interrumpido durante al menos 6 semanas antes de realizar las pruebas diagnósticas. Las pruebas de supresión de aldosterona pueden llevarse a cabo con cloruro sódico administrado por vía oral y medición de la aldosterona en orina, o con carga de cloruro sódico intravenoso y medida de la CAP. Dado que la hipopotasemia inhibe la secreción de aldosterona, la concentración de potasio sérico debe normalizarse antes de proceder a la realización de las pruebas confirmatorias.

La prueba de infusión salina intravenosa también se ha empleado con profusión para el diagnóstico del aldosteronismo primario.5 Las personas normales muestran supresión de la CAP tras conseguir la expansión de volumen con suero salino isotónico, algo que no ocurre en los sujetos afectados por aldosteronismo primario. La prueba se realiza tras ayuno de una noche. Se procede a infusión de 2 l de solución de cloruro sódico al 0,9%, por vía intravenosa y con una bomba de infusión a lo largo de 4 h, con el paciente en decúbito supino. Durante la infusión se controlan la PA y la frecuencia cardíaca. Una vez concluida dicha infusión, se extrae sangre para medir la CAP. El valor de la CAP en personas normales disminuye hasta < 5 ng/dl. La mayor parte de los pacientes con aldosteronismo primario no alcanzan valores < 10 ng/dl. Los niveles de CAP comprendidos entre 5 y 10 ng después de la infusión salina son indeterminados y pueden registrarse en sujetos con HAI.5

PRUEBA DE CARGA DE SODIO ORAL

Estudios de subtipos

Después de controlar la hipertensión y la hipopotasemia, los pacientes han de recibir una dieta de alto contenido en sodio (suplementada con pastillas de cloruro sódico, si es necesario) durante 3 días, con un

Tras las pruebas de detección de casos y las de confirmación, el tercer paso consiste en orientar el abordaje terapéutico diferenciando el APA y la HSP del HAI y del ARG. La suprarrenalectomía unilateral en pacientes

PRUEBA DE SUPRESIÓN CON FLUDROCORTISONA

En la prueba de infusión con fludrocortisona, se administra acetato de fludrocortisona durante 4 días (0,1 mg/6 h) en combinación con pastillas de cloruro sódico (2 g, tres veces al día con alimento).5,23 La PA y el potasio sérico deben controlarse a diario. En un contexto de ARP baja, la ausencia de disminución de la CAP en posición erecta a las 10:00 h hasta < 6 ng/dl en el día 4 es diagnóstica de aldosteronismo primario.5,23 Actualmente, en la mayoría de los centros ya no se emplea esta prueba.

83

con APA o HSP induce la normalización de la hipopotasemia en todos los casos. Asimismo, la hipertensión mejora en todos los pacientes intervenidos y llega a la curación en un porcentaje que oscila entre el 30 y el 60%.24-27 En el HAI y el ARG, la suprarrenalectomía unilateral o bilateral rara vez corrige la hipertensión.7 Estos dos trastornos han de ser tratados médicamente. El APA se encuentra en aproximadamente el 35% de los casos, y el HAI, en alrededor del 60% (v. cuadro 9-1). Los APA suelen aparecer como nódulos hipodensos (< 2 cm de diámetro) en la tomografía computarizada (TC) y presentan una coloración amarilla dorada cuando son resecados. Sin embargo, en ocasiones son tan pequeños (p. ej., ≤ 3 mm de diámetro) que no llegan a detectarse en la TC suprarrenal. En el HAI, las glándulas suprarrenales pueden ser normales o mostrar alteraciones nodulares. Los carcinomas suprarrenales productores de aldosterona son casi siempre > 4 cm de diámetro y exhiben un fenotipo no homogéneo en la TC.

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TC SUPRARRENAL

La evaluación del subtipo de aldosteronismo primario puede requerir una o más pruebas, la primera de las cuales es la obtención de la TC de las glándulas suprarrenales (fig. 9-2). Cuando, en un paciente joven (< 40 años de edad) con aldosteronismo primario se encuentra en la TC un pequeño macroadenoma (lesión de > 1 y  40 años).28 La HSP unilateral puede ser visible en la TC o la imagen de la misma puede resultar normal. En general, los sujetos con APA presentan valores más elevados de PA, hipopotasemia más frecu­ ente, mayores niveles de aldosterona en plasma (> 25 ng/dl) y orina (> 30 mg/24 h) y son más jóvenes (< 50 años) que los que presentan HAI.

OBTENCIÓN DE MUESTRAS DE LA VENA SUPRARRENAL

La OMVS es la prueba estandarizada para distinguir la enfermedad unilateral de la bilateral en pacientes con aldosteronismo primario.29,31,32 Se trata de una técnica compleja, ya que la vena suprarrenal derecha es pequeña y puede resultar difícil de localizar y canular. En consecuencia, la tasa de éxito depende de la pericia del responsable de la angiografía. Una revisión de 47 informes determinó que la tasa de éxito en la canulación de la vena suprarrenal derecha en 384 pacientes fue del 74%.7 Si la estimación se realiza a partir de la capacidad de uno o dos radiólogos experimentados de un centro de referencia, la estimación de la tasa de éxito de la OMVS puede alcanzar el 96%.29,32,33 Las cinco claves para un programa de OMVS satisfactorio son las siguientes: 1) selección apropiada de pacientes; 2) preparación adecuada de los mismos; 3) experiencia técnica bien orientada; 4) protocolo definido, y 5) interpretación correcta de los datos.32 Un protocolo por escrito, específico de cada centro, es imprescindible y ha de ser elaborado por un grupo convenientemente implicado de endocrinólogos, especialistas en hipertensión, internistas, radiólogos y personal de laboratorio. Se han de habilitar dispositivos de seguridad para evitar errores en el etiquetado de los tubos de sangre en el departamento de radiología y la mezcla de muestras en el laboratorio. En la Mayo Clinic, los autores utilizan infusión de cosintropina continua durante la OMVS (50 mg/h, comenzando 30 min antes de la obtención de muestras y prosiguiendo durante el desarrollo de la técnica), con la finalidad de: 1) minimizar las fluctuaciones inducidas por el estrés de la secreción de aldosterona durante la OMVS no simultánea; 2) optimizar el gradiente de cortisol de la vena suprarrenal a la vena cava inferior (VCI), confirmando así el éxito de la OMVS, y 3) optimizar la secreción de aldosterona de un APA.32 Las venas suprarrenales se cateterizan mediante abordaje percutáneo de la vena femoral, y la posición de la punta del catéter es verificada mediante inyección cuidadosa de una pequeña cantidad de medio de contraste no iónico y la consiguiente documentación radiográfica. La sangre se obtiene de las venas suprarrenales y de la VCI, por debajo de las venas renales, y a continuación se procede a determinar las concentraciones de aldosterona y cortisol. Para evitar la contaminación cruzada, la muestra de la «VCI» puede obtenerse de la vena ilíaca externa. Es característico que la muestra de la vena del lado izquierdo se obtenga de la vena diafragmática común, en posición inmediatamente distal a la entrada de la vena suprarrenal. Las concentraciones de cortisol en las muestras de las venas suprarrenales y la VCI se utilizan para confirmar el éxito del cateterismo; la relación cortisol en la vena suprarrenal/VCI suele ser > 10:1. La división de las CAP en las venas suprarrenales derecha e izquierda por sus respectivas concentraciones de cortisol corrige el efecto de dilución del flujo de la vena frénica inferior a la vena suprarrenal izquierda; se establecen así las llamadas relaciones corregidas por el cortisol (fig. 9-3 y tabla 9-1). En pacientes con APA, la relación de aldosterona corregida por el cortisol media (CAP/cortisol del lado del APA:CAP/cortisol suprarrenal normal) es de 18:1.29 Un valor de corte de la relación de aldosterona corregida por el cortisol del lado alto al

Capítulo 9  Hipertensión secundaria: estados de exceso de mineralocorticoides independientes de la renina

FIGURA 9-2  Evaluación de subtipos de aldosteronismo primario. Para los pacientes que se someten a tratamiento quirúrgico de la hipertensión, la obten­ ción de muestras de la vena suprarrenal con frecuencia es un paso diagnóstico fundamental. Véase el texto para más detalles. APA, adenoma productor de aldosterona; HAI, hiperaldosteronismo idiopático; HSP, hiperplasia suprarrenal primaria; OMVS, obtención de muestras de la vena suprarrenal; TC, tomografía computarizada. (Adaptado de Young WF Jr, Hogan MJ: Renin-independent hypermineralocorticoidism. Trends Endocrinol Metab. 1994;5:97-106.)

Se considera que los pacientes en los que se observan estas condiciones registran una «alta probabilidad de presentar APA», con independencia de los hallazgos de la TC (v. fig. 9-2). En el 41% de los individuos con «alta probabilidad de presentar APA» y con una TC suprarrenal normal se demuestra la presencia de hipersecreción de aldosterona.29 La TC suprarrenal no es precisa en la diferenciación del APA y del HAI.29-31 En un estudio desarrollado en 203 pacientes con aldosteronismo primario que fueron evaluados mediante TC y obtención de muestras de la vena suprarrenal (OMVS), la TC solo se mostró precisa en el 53% de los casos. En virtud de los hallazgos de TC, 42 pacientes (22%) fueron incorrectamente descartados como candidatos a la suprarrenalectomía y 48 (25%) se sometieron a una cirugía innecesaria o inapropiada.29 En una revisión sistemática de 38 estudios, con un total de 950 pacientes con aldosteronismo primario, los resultados de la TC/RM suprarrenal no concordaron con los datos de la obtención de muestras de venas en 359 de los 950 pacientes (38%). En función de la TC/RM, el 19% de los participantes se sometieron a cirugía no curativa y a otro 19% se les ofreció tratamiento médico en vez de suprarrenalectomía curativa.31 En consecuencia, la OMVS resulta fundamental para orientar adecuadamente el tratamiento de los pacientes con aldosteronismo primario y elevada probabilidad de presentar APA, y que desean someterse a cirugía potencialmente curativa.

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Capítulo 9

lado bajo > 4:1 indica un exceso de aldosterona unilateral (v. fig. 9-3 y tabla 1).29 En pacientes con HAI, la relación de aldosterona corregida por el cortisol media es 1,8:1 (lado alto:lado bajo). Una relación < 3-1 es indicativa de hipersecreción de aldosterona bilateral.29 Así pues, la mayor parte de los pacientes con una fuente de aldosterona unilateral presentarán relaciones de lateralización de aldosterona corregida por el cortisol > 4. Las relaciones > 3 pero < 4 son representativas de una zona de solapamiento. Las relaciones ≤ 3 son compatibles con secreción de aldosterona bilateral. De forma característica, la prueba de OMVS para la detección de hipersecreción de aldosterona unilateral (por APA o HSP) tiene una sensibilidad ≤ 95% y especificidad del 100%.29 En los centros experimentados en la OMVS, la tasa de complicaciones es ≤ 2,5%.29,33 Entre las complicaciones destacan el hematoma inguinal sintomático, la hemorragia suprarrenal y la disección de una vena suprarrenal. Algunos centros y determinadas directrices de práctica clínica recomiendan que la OMVS se realice en todos los pacientes diagnosticados de aldosteronismo primario.5,31 El uso de esta obtención de muestras debe siempre adecuarse a las preferencias del paciente, a su edad, a las enfermedades concurrentes y a la probabilidad clínica de hallar un APA.2,29 Un planteamiento más práctico es el uso de la OMVS selectiva (esquematizado en la figura 9-2). ALDOSTERONISMO REMEDIABLE CON GLUCOCORTICOIDES (ARG): HIPERALDOSTERONISMO FAMILIAR DE TIPO I

El síndrome de ARG se hereda según un patrón autosómico dominante y es responsable de menos del 1% de los casos de hiperaldosteronismo

primario (v. cuadro 9-1).34-36 El ARG se caracteriza por hipertensión de aparición temprana, que suele ser significativa y refractaria a los tratamientos antihipertensivos convencionales, exceso de aldosterona, supresión de la ARP y exceso de producción de 18-hidroxicortisol y 18-oxocortisol. El ARG es causado por duplicación de un gen quimérico formado por entrecruzamiento desigual entre la secuencia promotora del gen CYP11B1 (que codifica la 11b-hidroxilasa) y la secuencia codificante del CYP11B2 (que codifica la aldosterona sintasa).34-36 Este gen quimérico contiene la porción de respuesta a la 3’-corticotropina del promotor derivado del gen de la 11b-hidroxilasa, fusionada con la secuencia codificante 5’ del gen de la aldosterona sintasa. El resultado de ello es la expresión ectópica de la actividad de la aldosterona sintasa en la zona fasciculada productora de cortisol. Esta producción de mineralocorticoide es regulada por la corticotropina en vez de por el secretagogo normal, la angiotensina II, y la secreción de aldosterona puede ser inhibida por tratamiento con glucocorticoides. En ausencia de dicho tratamiento, esta mutación da lugar a sobreproducción de aldosterona y de los esteroides híbridos 18-hidroxicortisol y 18-oxocortisol, que pueden medirse en orina para establecer el diagnóstico. La prueba genética es un medio sensible y específico de diagnosticar el ARG, que hace innecesaria la medición de las concentraciones en orina de 18-oxocortisol y 18-hidroxicortisol o la prueba de supresión de dexametasona. La prueba genética de ARG debe considerarse en pacientes con aldosteronismo primario que tienen antecedentes familiares de la enfermedad o que la padecen a edad joven (p. ej.,

FIGURA 9-3  Una mujer de 39 años presentaba antecedentes de hiperten­ sión e hipopotasemia de 8 años de evo­ lución. La prueba de detección de casos para el aldosteronismo primario fue positiva, con una concentrac­ión de aldo­ sterona plasmática (CAP) de 41 ng/dl y una actividad de renina plasmática (ARP) baja, < 0,6 ng/ml/h (relación CAP/ ARP > 68). La prueba de confirmación del aldosteronismo primario también fue positiva, con una excreción de aldosterona en orina de 24 h de 28 mg con dieta de alto contenido en sodio (sodio urinario > 200 mEq/24 h). Tomo­ grafía computarizada suprarrenal en la que se observan un nódulo de 9 mm (flecha, izquierda) en la glándula supra­ rrenal derecha y otro de 8 mm (flecha, derecha) en la glándula suprarrenal der­ echa. (V. tabla 9-1.)

TABLA 9-1 Resultados de la obtención de muestras de la vena suprarrenal bilateral* VENA Vena suprarrenal derecha Vena suprarrenal izquierda Vena cava inferior

ALDOSTERONA (A) (ng/dl)

CORTISOL (C) (mg/dl)

RELACIÓN A/C

RELACIÓN DE ALDOSTERONA†

250

647

0,4

—

4.267

495

8,6

21,5

98

22

4,5

—

*La obtención de muestras de la vena suprarrenal corresponde a la paciente descrita en la figura 9-3, con lateralización de la secreción de aldosterona a la glándula suprarrenal izquierda; se encontraron dos pequeños adenomas corticales en la suprarrenalectomía izquierda laparoscópica. La concentración de aldosterona plasmática postoperatoria fue de < 1 ng/dl. La hipopotasemia se curó y la presión arterial se mantuvo normal sin ayuda de fármacos antihipertensivos. (V. figura 9-3.) † Relación A/C de la vena suprarrenal izquierda dividida por la relación A/C de la vena suprarrenal derecha.

85 < 20 años) o en los que la padecen y cuentan con antecedentes familiares de accidentes cerebrovasculares a edad joven.34-36 HIPERALDOSTERONISMO FAMILIAR DE TIPO II

ESTUDIOS DE SUBTIPOS OBSOLETOS

Uno de los primeros métodos empleados para diferenciar la enfermedad suprarrenal unilateral o bilateral en pacientes con aldosteronismo primario fue la OMVS.1 No obstante, también se investigaron otros procedimientos diagnósticos, ya que, en las décadas de los sesenta y setenta, la tecnología del cateterismo no era óptima y debido a la dificultad de obtener muestras satisfactorias de las dos venas suprarrenales. La gammagrafía con [131I]-19 yodocolesterol fue empleada por vez primera a principios de la década de los setenta y, en 1977, se introdujo otro agente mejorado, el [6b-131I] yodometil-19-norcolesterol (NP-59).1 La sensibilidad de la gammagrafía con yodocolesterol depende, en gran medida, del tamaño del adenoma. Por otra parte, la escasa sensibilidad del NP-59 hace que ya no esté disponible para su uso en EE. UU. La prueba de estimulación postural, también desarrollada en la década de los setenta, se basaba en el hallazgo de que la CAP de pacientes con APA mostraba variación diurna y se veía relativamente poco afectada por los cambios en las concentraciones de angiotensina II, mientras que el HAI presentaba una mayor sensibilidad a los cambios en la angiotensina II que se producían al ponerse en pie.1 En una revisión de 16 informes publicados, la precisión de la prueba de estimulación postural se estimó en el 85% de un total de 246 sujetos con APA verificado quirúrgicamente.7 Sin embargo, quedó claro que algunos APA eran sensibles a la angiotensina II y que algunos pacientes con HAI registraban variaciones diurnas de la secreción de aldosterona. Por otra parte, aunque la prueba de estimulación postural habría podido predecir qué pacientes tenían APA, no ayudaba en su localización. La 18-hidroxicorticosterona (18-OHB) se considera bien el precursor inmediato de la aldosterona o bien un producto final separado formado tras la 18-hidroxilación de la corticosterona. Los pacientes con APA generalmente presentan concentraciones plasmáticas de 18-OHB en decúbito supino > 100 ng/dl a las 8:00 h, mientras que los afectados por HAI suelen registrar concentraciones < 100 ng/dl.1 Realmente, la 18-OHB demostró ser un sustituto de la CAP, que también tiende a ser superior en pacientes con APA que en los que presentan HAI. Sin embargo, la precisión de la 18-OHB y la CAP matutinas en decúbito supino a la hora de distinguir a los sujetos con APA o con HAI es < 80%.1,7 FUTUROS ESTUDIOS DE SUBTIPOS

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La OMVS es una técnica compleja, por lo que se requieren métodos de prueba alternativos. Los estudios iniciales sobre tomografía de emisión de positrones con 11C-metomidato y supresión de dexametasona indican que esta modalidad de diagnóstico por imagen puede resultar eficaz en la detección de APA.37

Tratamiento El objetivo del tratamiento es evitar la morbilidad y la mortalidad asociadas a hipertensión, hipopotasemia y daño CV. La causa del aldosteronismo primario ayuda a determinar el tratamiento adecuado. La normalización de la PA no debe ser el único objetivo en el abordaje del paciente con aldosteronismo primario. Además de en el riñón y en el colon, los receptores de mineralocorticoides están presentes en el corazón, el cerebro y los vasos sanguíneos. La excesiva secreción de aldosterona se asocia a riesgo elevado de enfermedad y morbilidad CV. En consecuencia, la normalización de la concentración de aldosterona circulante o el bloqueo de los receptores de mineralocorticoides han de formar parte del plan terapéutico de todos los pacientes con aldosteronismo primario.2,5 No obstante, los médicos han de ser conscientes de que la mayoría de los sujetos con aldosteronismo primario padecen, a largo plazo, cierto grado de insuficiencia renal, que es enmascarada por la hiperfiltración

Suprarrenalectomía La suprarrenalectomía laparoscópica unilateral es una excelente opción terapéutica para los sujetos con APA o HSP.5,40 Aunque el control de la PA mejora en casi el 100% de los pacientes en el postoperatorio, la tasa media de curación a largo plazo de la hipertensión tras una suprarrenalectomía unilateral para tratar un APA oscila entre el 30 y el 60%.25,27 La hipertensión que persiste tras la dicha intervención se correlaciona directamente con la existencia de más de un familiar de primer grado afectado de hipertensión, uso de más de dos fármacos antihipertensivos antes de la cirugía, edad avanzada, concentración aumentada de creatinina sérica y duración de la hipertensión, y a menudo es consecuencia de una hipertensión primaria coexistente.25,27 La suprarrenalectomía laparoscópica es la opción quirúrgica de elección y se asocia a hospitalizaciones más breves y a una menor morbilidad a largo plazo que las registradas con cirugía abierta convencional.40 Dado que los APA son pequeños y pueden ser numerosos, debe extirparse la glándula suprarrenal en su totalidad. A fin de reducir el riesgo quirúrgico, en el preoperatorio es necesario corregir la hipopotasemia con suplementos de potasio y/o antagonistas de los receptores de mineralocorticoides. Tanto estos antagonistas como los suplementos de potasio se suspenden en el postoperatorio. La CAP ha de medirse 1-2 días después de la cirugía para confirmar la curación bioquímica. Las concentraciones séricas de potasio han de ser evaluadas semanalmente durante 4 semanas después de la intervención, y es preciso establecer una dieta con un sustancial contenido en sodio, a fin de evitar la hiperpotasemia propia del hiperaldosteronismo, que puede producirse por la supresión crónica del eje renina-angiotensinaaldosterona. En aproximadamente el 5% de los pacientes con APA, tras la cirugía se desarrolla una hiperpotasemia clínicamente significativa y, a corto plazo, es necesario administrar suplementos de fludrocortisona.41 La hipertensión que se asoció a exceso de aldosterona habitualmente remite de 1 a 3 meses después de la cirugía. También se han referido casos de ablación del APA por radiofrecuencia.42 No obstante, este abordaje terapéutico no debe utilizarse hasta que se documenten su seguridad y su eficacia en estudios a largo plazo.

Tratamiento farmacológico El HAI y el ARG deben ser tratados médicamente. Además, los pacientes con APA también pueden recibir tratamiento médico, si incluye bloqueo de los receptores de mineralocorticoides.2,5 La dieta restringida en sodio (< 100 mEq de sodio al día), el mantenimiento de un peso corporal idóneo, la evitación del consumo de tabaco y la realización de ejercicio aeróbico regular contribuyen de manera significativa al éxito del tratamiento farmacológico. No hay ensayos controlados aleatorizados con placebo que hayan evaluado la eficacia relativa de los fármacos en el tratamiento del aldosteronismo primario. La espironolactona ha sido el fármaco de elección para tratar esta enfermedad durante más de cuatro décadas. El fármaco está disponible en comprimidos de 25, 50 y 100 mg. La dosis es de 12,5-25 mg/día inicialmente y se aumenta hasta 400 mg/día, si es necesario, para conseguir una concentración de potasio sérico alta-normal sin ayuda de emplear suplementos orales de cloruro potásico. La hipopotasemia responde con rapidez, aunque la hipertensión puede tardar de 4 a 8 semanas en corregirse. Tras varios meses de tratamiento, esta dosis a menudo se reduce hasta 25 o 50 mg/día. El ajuste de la dosis se basa en un objetivo de concentración sérica de potasio comprendido en el intervalo alto-normal. El potasio y la creatinina séricos deben ser controlados con frecuencia durante las primeras 4-6 semanas de tratamiento (en especial en pacientes con insuficiencia renal o diabetes mellitus). La espironolactona aumenta la semivida de la digoxina, por lo que, para pacientes que estén tomando esté fármaco, es posible que sea necesario ajustar la dosis al iniciar la administración de espironolactona. Ha de evitarse el tratamiento concomitante con salicilatos, ya que estos interfieren en la secreción tubular de un metabolito activo y reducen la eficacia de la espironolactona. No obstante, esta última no es selectiva para los receptores de mineralocorticoides. Por ejemplo, el antagonismo en el receptor de la testosterona puede dar lugar a ginecomastia dolorosa, disfunción eréctil y disminución de la libido en hombres. Por su parte,

Capítulo 9  Hipertensión secundaria: estados de exceso de mineralocorticoides independientes de la renina

El HF de tipo II es de herencia autosómica dominante y puede ser monogénico.4 El hiperaldosteronismo de este tipo no se suprime con dexametasona y, en él, la prueba de la mutación de ARG es negativa. El HF de tipo II es más frecuente que el de tipo I, aunque solo se da en < 2% del total de pacientes con aldosteronismo primario. La base molecular del HF de tipo II no está clara, aunque los análisis indican una asociación con la región cromosómica 7p22.4

glomerular asociada a exceso de aldosterona.38,39 En ocasiones, el verdadero grado de insuficiencia renal solo se hace evidente tras un tratamiento farmacológico o quirúrgico eficaz.38,39

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Capítulo 9

la actividad agonista en el receptor de la progesterona en ocasiones deriva en irregularidad menstrual en mujeres. La eplerenona es un antimineralocorticoide de base esteroidea que actúa como antagonista de los mineralocorticoides competitivo y selectivo y que, en 2003, fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento de la hipertensión esencial no complicada. El grupo 9,11-epóxido de la eplerenona induce una marcada disminución de los efectos progestágenos y antiandrógenos de la molécula en comparación con la espironolactona. También en comparación con esta, la eplerenona tiene solo un 0,1% de afinidad de unión a los receptores de andrógenos y 40%). Sin embargo, estas concentraciones se mantienen elevadas en pacientes con feocromocitoma. La sensibilidad de la prueba es del 87%, y la especificidad, del 100%.32 Los médicos han utilizado muchos otros abordajes para la detección de casos y para confirmar la presencia de tumores secretores de catecolaminas. Aunque las catecolaminas fraccionadas plasmáticas son fáciles de obtener, no son sensibles como mediciones en orina de 24 h y aportan escasa información a la evaluación diagnóstica. Las concentraciones plasmáticas de catecolaminas se ven afectadas por el tratamiento con diuréticos, el consumo de tabaco y la insuficiencia renal. Las concentraciones plasmáticas de cromogranina A, que es codepositada y cosecretada con las catecolaminas, están aumentadas en el 80-90% de los pacientes con tumores secretores de catecolaminas, mientras que las de neuropéptido Y están aumentadas hasta en el 87% de los sujetos afectados por estos tumores. INSUFICIENCIA RENAL

Las mediciones de catecolaminas y metabolitos urinarios pueden quedar invalidadas en pacientes con insuficiencia renal avanzada.33 Los niveles de cromogranina A sérica presentan escasa especificidad diagnóstica en estos casos. En sujetos sometidos a hemodiálisis sin feocromocitoma, las concentraciones plasmáticas de noradrenalina y dopamina están multiplicadas por tres y dos, respectivamente, con respecto al límite superior normal.33 No obstante, los intervalos normales estándar pueden emplearse para interpretar las concentraciones plasmáticas de adrenalina. En consecuencia, cuando los pacientes con insuficiencia renal presentan concentraciones plasmáticas de noradrenalina que superan en más de tres veces el límite normal superior o de adrenalina por encima, simplemente, de dicho límite, se ha de sospechar de la presencia de feocromocitoma. En un estudio se observó que, en sujetos con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de metanefrinas libres son aproximadamente dos veces más altas. Este hallazgo puede resultar de utilidad en la evaluación bioquímica de pacientes con insuficiencia renal, tanto significativa como moderada.34 FEOCROMOCITOMA SIMULADO

Como otros trastornos simulados, el feocromocitoma simulado puede resultar difícil de confirmar. El paciente suele hallarse en un entorno médico y, a veces, «perfora» el envase de la orina de 24 h o se autoadministra catecolaminas.35

Localización Los estudios de localización no deben iniciarse hasta que los estudios diagnósticos hayan confirmado el diagnóstico de tumor secretor de catecolaminas (fig. 10-2). Debe realizarse mediante una prueba de diagnóstico por imagen asistida por ordenador de las glándulas renales y del abdomen (TC o RM) (sensibilidad > 95%; especificidad > 65%) (fig. 10-3; v. fig. 10-1). Aproximadamente el 90% de estos tumores se hallan en las glándulas renales, mientras que en el abdomen se encuentran el 98% de ellos. Si los resultados de imagen abdominal son negativos, está indicada la localización mediante gammagrafía con 123I-MIBG (fig. 10-4). Este radiofármaco se acumula preferentemente en los tumores productores de catecolaminas. No obstante, la técnica no es tan sensible como inicialmente se esperaba (sensibilidad 80%, especificidad 99%). En un estudio desarrollado en 282 pacientes con tumores secretores de catecolaminas confirmados quirúrgicamente, las sensibilidades de los estudios de imagen fueron del 89% para la TC, del 98% para la RM y del 81% para el 131I-MIBG.36 Los paragangliomas secretores de catecolaminas se hallaron en la localización del tejido cromafín (es decir, a lo largo de la cadena simpática paraaórtica, en el órgano de Zuckerkandl en el origen de la arteria mesentérica inferior, en la pared de la vejiga urinaria y en la cadena simpática en el cuello o el mediastino). El tamaño del tumor se correlaciona con el grado de aumento de las metanefrinas fraccionadas en plasma y orina, pero no con el de las catecolaminas. La densidad de la imagen (negro = menos denso) en la TC se atribuye a la atenuación radiográfica. Los extremos del espectro de densidad de TC son el aire (negro) y el hueso (blanco).

Capítulo 10  Hipertensión secundaria: feocromocitoma

solo aumenta de modo moderado la probabilidad de enfermedad, en especial en caso de que se sospeche la existencia de un feocromocitoma esporádico. La fracción de normetanefrina plasmática es responsable de la mayoría de los resultados falsos resultados positivos, y su concentración aumenta con la edad. Cuando se procede a detección de feocromocitoma esporádico, la tasa de falsos positivos de las metanefrinas fraccionadas plasmáticas puede verse sustancialmente reducida mediante valores de corte dependientes de la edad en la interpretación de los resultados.28 La reducción de falsos positivos puede permitir no incurrir en los gastos derivados de los estudios de imagen confirmatorios.29 Las metanefrinas fraccionadas plasmáticas son altamente específicas, por lo que su verdadera utilidad estriba en que, cuando se registran resultados normales de las mismas, la presencia de feocromocitoma queda descartada. Para pacientes con hipertensión episódica, la recogida de la orina de 24 h ha de iniciarse cuando se presenta una crisis. Si se hace de este modo, en los pacientes con feocromocitoma se observarán uno o ambos de los siguientes hallazgos: 1) concentraciones de catecolaminas en orina de 24 h aumentadas en más de dos veces por encima del límite normal (p. ej., noradrenalina > 170 mg, adrenalina > 35 mg o dopamina > 700 mg), o 2) concentraciones de metanefrinas urinarias (p. ej., > 400 mg) o normetanefrina (p. ej., > 900 mg) significativamente elevadas por encima del límite superior del intervalo de referencia. En 130 pacientes con feocromocitomas suprarrenales esporádicos benignos tratados quirúrgicamente en la Mayo Clinic entre 1978 y 1995: 1) las metanefrinas totales en orina de 24 h (metanefrinas + normetanefrina) superaron el límite normal en el 94% de los casos; 2) la noradrenalina o la adrenalina en orina de 24 h se situó en un valor más de dos veces superior al límite normal máximo en el 93% de los sujetos, y 3) se registraron aumentos del diagnóstico tanto en la medición del metanefrinas como en la de catecolamina en orina de 24 h en el 99% de los participantes.4 También en esta clínica, a lo largo de un período de 20 años, se realizaron pruebas de estimulación de histamina y glucagón en 542 pacientes con elevada sospecha de posible feocromocitoma, a pesar de que presentaban excreción normal de catecolaminas o metanefrinas en orina de 24 h.30 De tales pacientes, ninguno registró resultados positivos en las pruebas de estimulación. Así pues, considerando las metodologías actualmente disponibles, ya no es necesario continuar realizando pruebas de provocación de histamina y glucagón.31 Aunque es preferible que los pacientes no reciban ningún fármaco durante la evaluación diagnóstica, el tratamiento con la mayor parte de los agentes debe continuar administrándose, con algunas excepciones (cuadro 10-3). Los antidepresivos tricíclicos son los fármacos que interfieren con mayor frecuencia en la interpretación de los resultados de catecolaminas y metabolitos en orina de 24 h. Para proceder a un cribado eficaz de los tumores secretores de catecolaminas, el tratamiento con antidepresivos tricíclicos y otros fármacos enumerados en el cuadro 10-3 ha de ser progresivamente reducido hasta interrumpirlo, al menos 2 semanas antes de cualquier posible valoración hormonal. Además, cabe la posibilidad de que la secreción de catecolaminas esté adecuadamente elevada en situaciones de estrés físico o enfermedad (p. ej., accidente cerebrovascular, apnea obstructiva del sueño). En consecuencia, han de valorarse las circunstancias clínicas bajo las cuales se realizan las mediciones de catecolaminas y metanefrinas en cada caso.

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Capítulo 10 FIGURA 10-2  Evaluación y tratamiento de tumores secretores de catecolaminas. La sospecha clínica es originada por los siguientes factores: síntomas paroxísticos (en especial hipertensión); hipertensión intermitente, generalmente lábil o resistente al tratamiento; antecedentes familiares de feocromocitoma o alteraciones asociadas, o masa suprarrenal descubierta accidentalmente. Los detalles al respecto se analizan en el texto. 123I-MIBG, 123I-metayodobencilguanidina; PET, tomografía por emisión de positrones; RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada. (Modificado de Young WF Jr. Pheochromocytoma: 1926-1993. Trends Endocrinol Metab. 1993;4:122; con autorización.)

FIGURA 10-3  Resonancia magnética (RM) abdominal de una mujer de 59 años con antecedentes de 8 años de diaforesis, cefalea, palpitaciones y temblor episódicos. La hipertensión solo se diagnosticó recientemente. Las concentraciones de metanefrinas fraccionadas plasmáticas eran anómalas: metanefrinas, 4,3 nmol/l (normal < 0,5), y normetanefrinas, 1,24 nmol/l (normal < 0,9). Las RM mostraron una masa suprarrenal derecha (quística y sólida) compleja, de 3,2 × 4 cm, típica, compatible con feocromocitoma (flecha), con aumento de la intensidad de señal en las imágenes ponderadas en T2. A. Imagen ponderada en T1. B. Imagen ponderada en T2. Tras el bloqueo a- y b-adrenérgico, la paciente fue sometida a extirpación laparoscópica de un feocromocitoma de 28 g. En el postoperatorio, las concentraciones de metanefrinas fraccionadas se normalizaron.

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La escala de Hounsfield es un método semicuantitativo destinado a medir la atenuación radiológica. Los valores de unidades de Hounsfield (UH) típicos son los de tejido adiposo, de −20 a −150 UH, y los de riñón, de 20 a 50 UH. Si una masa suprarrenal mide 10 cm) puede estar indicada para la identificación de enfermedad metastásica. Sin embargo, el hallazgo preoperatorio de enfermedad metastásica no suele modificar el plan de tratamiento quirúrgico. Técnicas de localización que también se utilizan, aunque rara vez son necesarias, son la obtención de muestras venosas centrales y las pruebas de diagnóstico por imagen asistidas por ordenador de tórax, cuello y cabeza. Los resultados de la obtención de muestras de venas selectiva de catecolaminas a menudo inducen confusión, debido a la secreción periódica y a la secreción asimétrica normal entre ambas glándulas suprarrenales durante la obtención de muestras de la vena suprarrenal.42 También pueden considerarse otros estudios de localización,

como la gammagrafía de receptores de somatostatina con pentetreótido marcado con indio (111In). Con la tomografía de emisión de positrones (PET), con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG), 11C-hidroxiefedrina o 6-[18F] fluorodopamina, es posible identificar los paragangliomas, aunque por su elevado coste debe reservarse para determinar las localizaciones de enfermedad metastásica en pacientes 123I-MIBG-negativos (fig. 10-5).43,44

Tratamiento El tratamiento de elección para el feocromocitoma y el paraganglioma es la resección quirúrgica completa. La cuidadosa preparación farmacológica preoperatoria es crucial para el éxito de dicho abordaje. La mayoría de los tumores secretores de catecolaminas son benignos y pueden ser resecados totalmente. La escisión del tumor suele determinar la curación de la hipertensión.

Tratamiento preoperatorio En todos los pacientes con neoplasias secretoras de catecolaminas está indicado proceder a cierto grado de preparación farmacológica preoperatoria. No obstante, no se han abordado ensayos controlados aleatorizados que comparen los diferentes abordajes. El bloqueo adrenérgico a y b combinado es uno de los medios de control de la presión arterial (PA) del paciente y de prevenir las crisis hipertensivas intraoperatorias. El bloqueo a-adrenérgico ha de iniciarse de 7 a 10 días antes de la intervención para normalizar la PA y expandir el volumen sanguíneo contraído. El objetivo de PA es < 120/80 mmHg (en sedestación), con PA sistólica > 90 mmHg (en bipedestación); ambos objetivos deben ajustarse en función de la edad del paciente y de sus comorbilidades. En el segundo o tercer día de bloqueo a-adrenérgico se indica a los pacientes que comiencen a tomar una dieta rica en sodio, por la contracción de volumen inducida por las catecolaminas y el ortostatismo asociado al bloqueo a-adrenérgico. Una vez que se consigue un adecuado bloqueo a-adrenérgico, es posible iniciar un bloqueo b-adrenérgico, generalmente 2-3 días antes de la intervención. BLOQUEO a-ADRENÉRGICO

La fenoxibenzamina es el fármaco de elección para la preparación preoperatoria para controlar la PA y las arritmias. Se trata de un

Capítulo 10  Hipertensión secundaria: feocromocitoma

FIGURA 10-4  Resonancia magnética (RM) y estudio con 123I-metayodobencilguanidina (MIBG) en un hombre de 48 años. El feocromocitoma se sospechó en este paciente, previamente normotenso, tras la administración de una sola dosis de metoclopramida; en un plazo de unos minutos el paciente desarrolló presión torácica, disnea, taquicardia y diaforesis. Su presión arterial se elevó hasta 240/130 mmHg y se desarrolló edema pulmonar. La ecografía puso de manifiesto hipocinesia global grave (con fracción de eyección del 20-25%). El feocromocitoma fue fundadamente sospechado y confirmado por las metanefrinas fraccionadas y catecolaminas en orina de 24 h: metanefrinas, 120 mg (normal < 400); normetanefrinas, 13.901 mg (normal < 900); noradrenalina, 597 mg (normal < 170); adrenalina, 3,8 mg (normal < 35), y dopamina, 222 mg (normal < 700). A. RM frontal que muestra una masa retroperitoneal, de 9,6 × 6,2 cm, localizada en proximidad de la vena cava inferior e inmediatamente por debajo de la vena renal derecha (flecha). B. Gammagrafía con 123I-MIBG que muestra un área grande e intensa de captación en el cuadrante superior derecho, que corresponde a la masa observada en la RM; no se aprecia ninguna otra captación anómala. Tras el bloqueo a- y b-adrenérgico, el paciente fue sometido a extirpación laparoscópica de un paraganglioma de 11 × 7 × 5 cm, que se hallaba en proximidad del hilio renal derecho. En el postoperatorio, las metanefrinas fraccionadas y las catecolaminas en orina de 24 h se normalizaron.

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Capítulo 10

hacerse con precaución y en dosis bajas. Por ejemplo, a un paciente se le suelen administrar inicialmente dosis de propranolol de 10 mg/6 h. El segundo día de tratamiento (siempre que el paciente tolere el b-bloqueante), el bloqueo b-adrenérgico se realiza con una sola dosis de acción prolongada. A continuación, la misma se aumenta según sea necesario para controlar la taquicardia (con una frecuencia cardíaca objetivo de 60-80 latidos/min). El labetalol (un bloqueante adrenérgico a y b combinado) ha demostrado que trata eficazmente la hipertensión asociada a feocromocitoma. No obstante, se han comunicado casos de respuestas hipertensivas paradójicas en pacientes tratados con este fármaco. Tales casos se deben presumiblemente a un bloqueo a-adrenérgico incompleto. En consecuencia, el uso seguro de labetalol como opción terapéutica primaria resulta controvertido. Es posible que la aplicación más destacada de este fármaco sea el tratamiento médico de la enfermedad metastásica. INHIBIDOR DE LA SÍNTESIS DE CATECOLAMINA

La a-metil-paratirosina (metirosina) ha de utilizarse con precaución y solo cuando otros fármacos se hayan mostrado ineficaces. Aunque en algunos centros se ha empleado preoperatoriamente, en la mayoría de ellos se reserva sobre todo para pacientes que no pueden ser tratados con el protocolo característico de bloqueo a- y b-adrenérgico combinado por motivos cardiopulmonares. La metirosina inhibe la síntesis de catecolaminas, al bloquear la enzima tirosina hidroxilasa. Los efectos secundarios de la metirosina a veces son incapacitantes y comprenden sedación, depresión, diarrea, ansiedad, pesadillas, cristaluria y urolitiasis, galactorrea y manifestaciones extrapiramidales. ANTAGONISTAS DEL CALCIO

FIGURA 10-5  Tomografía por emisión de positrones (PET) con F-18 fluorodesoxiglucosa (FDG) de una mujer de 43 años. La paciente padeció un paraganglioma de vejiga urinaria de 2,5 cm, que se le había extirpado 7 años antes. Se desarrollaron signos y síntomas recurrentes de tumor secretor de catecolaminas. Las metanefrinas fraccionadas en plasma eran anómalas: metanefrinas, 0,25 nmol/l (normal < 0,5), y normetanefrinas, 16 nmol/l (normal < 0,9). La FDG-PET muestra enfermedad metastásica ósea y ganglionar que afecta al tercero y al sexto cuerpos vertebrales torácicos, a la tercera vértebra lumbar, al fémur derecho, a la segunda unión costocondral izquierda, a la quinta costilla izquierda anterior, a la novena costilla izquierda posterior, a la escápula izquierda, al sacro medio posterior, a la cresta ilíaca anterior izquierda, al hueso ilíaco izquierdo posterior, al acetábulo derecho y a las cadenas de ganglios linfáticos ilíaca externa e inguinal izquierdas.

bloqueante a-adrenérgico inespecífico, de acción irreversible a largo plazo. Su dosis inicial es de 10 mg una o dos veces al día, la cual se aumenta en 10-20 mg cada 2-3 días para controlar la PA y las crisis. La dosis objetivo final de fenoxibenzamina es de 20 a 100 mg/día. La pauta diaria se ajusta para mantener una PA sistólica normal baja para la edad. Se debe prevenir al paciente en lo que respecta al ortostatismo que se registra en casi todos los casos. Los bloqueantes a1-adrenérgicos prazosina, terazosina y doxazosina son preferibles a la fenoxibenzamina cuando está indicado realizar un tratamiento a largo plazo (p. ej., en caso de feocromocitoma metastásico), ya que presentan perfiles de efectos secundarios más favorables. Sin embargo, estos fármacos no se emplean de manera rutinaria en el preoperatorio, debido a que no consiguen un bloqueo a-adrenérgico completo. BLOQUEO b-ADRENÉRGICO

Los antagonistas b-adrenérgicos deben ser administrados solo cuando se compruebe que el bloqueo a-adrenérgico no es eficaz. Por sí solo, el bloqueo b-adrenérgico puede inducir una hipertensión más grave, debido a la estimulación a-adrenérgica sin oposición. El bloqueo b-adrenérgico preoperatorio es adecuado para controlar la taquicardia asociada tanto a las concentraciones de catecolaminas elevadas como al bloqueo a-adrenérgico. El médico debe actuar con precaución cuando el paciente es asmático o padece insuficiencia cardíaca. Es posible que el exceso de catecolaminas crónico produzca una miocardiopatía, hallazgo que, en ocasiones, se hace patente tras el inicio del bloqueo b-adrenérgico, con el consiguiente edema pulmonar agudo. Así pues, cuando se administra el bloqueante b-adrenérgico, ello ha de

Los antagonistas del calcio, que bloquean el transporte de calcio mediado por noradrenalina al músculo liso vascular, se han empleado de manera satisfactoria en varios centros médicos para pacientes con feocromocitoma en el preoperatorio. El nicardipino es el antagonista del calcio más utilizado. Puede administrarse por vía oral para controlar preoperatoriamente la PA y, a continuación, infundirse por vía intravenosa en el intraoperatorio. Los antagonistas del calcio empleados como tratamiento antihipertensivo de primera opción pueden ser tan eficaces como el basado en los bloqueos a- y b-adrenérgicos.

Crisis hipertensivas agudas Las crisis hipertensivas agudas se producen antes de la cirugía o durante la misma y son tratadas con nitroprusiato sódico, fentolamina o nicardipino por vía intravenosa. El nitroprusiato sódico es un vasodilatador cuyo uso es el más idóneo en el tratamiento intraoperatorio de los episodios hipertensivos, por su rápido inicio de acción y por la breve duración de su efecto. Se administra en infusión intravenosa a 0,5-5 mg/ kg de peso corporal por minuto y se ajusta cada pocos minutos hasta alcanzar la respuesta de PA objetivo. Para mantener la concentración en equilibrio de tiocianato por debajo de 1 mmol/l, la velocidad para una infusión prolongada no debe ser superior a 3 mg/min. La fentolamina es un bloqueante a-adrenérgico no selectivo de acción corta, dispensado en viales liofilizados de 5 mg. Se administra una dosis de prueba inicial de 1 mg, seguida, si es necesario, de bolos repetidos de 5 mg o en infusión continua. La respuesta a fentolamina es máxima en 2-3 min tras la inyección de un bolo y se mantiene durante 10-15 min. El nicardipino puede comenzar a administrarse a una velocidad de infusión de 5 mg/h y ajustarse según proceda para controlar la PA (la velocidad de infusión puede aumentarse en 2,5 mg/h cada 15 min hasta un máximo de 15 mg/h).

Anestesia y cirugía La resección de un tumor secretor de catecolamina es una técnica quirúrgica de alto riesgo, por lo que para realizarla se debe contar con un cirujano/anestesiólogo debidamente experimentado. La última dosis oral de bloqueantes a- y b-adrenérgicos se administra a primera hora de la mañana del mismo día de la cirugía. Es necesario evitar el fentanilo, la ketamina y la morfina, ya que pueden estimular la liberación de catecolaminas por parte de un feocromocitoma. Además, es conveniente rehuir el bloqueo del sistema nervioso parasimpático con atropina, como consecuencia de la taquicardia asociada a él. La inducción de la anestesia se obtiene mediante inyección intravenosa de propofol, etomidato o barbitúricos, en combinación con opiáceos sintéticos. Es posible emplear la

Seguimiento postoperatorio a largo plazo Aproximadamente 1-2 semanas después de la cirugía, se miden las catecolaminas y metanefrinas fraccionadas en una muestra de orina de 24 h. Si las concentraciones son normales, puede considerarse que la resección del feocromocitoma ha sido completa. La tasa de supervivencia tras la resección de un feocromocitoma benigno es casi la misma que la de los controles normales emparejados por edad y sexo. El aumento de las concentraciones de catecolaminas y metanefrinas fraccionadas es

compatible con la presencia de tumor residual, bien por una segunda lesión primaria o bien por metástasis ocultas. Cuando se realiza una suprarrenalectomía bilateral, se prescribe tratamiento de reposición de glucocorticoides y mineralocorticoides de por vida. También de por vida, se ha de proceder a la comprobación anual de las concentraciones de catecolaminas y metanefrinas fraccionadas en orina de 24 h o de metanefrinas fraccionadas plasmáticas. Las pruebas bioquímicas anuales evalúan la presencia de enfermedad metastásica, recidiva tumoral en el lecho suprarrenal o aparición retardada de tumores primarios múltiples. El estudio de seguimiento mediante imagen computarizada no es necesario, a no ser que las concentraciones de metanefrinas fraccionadas y/o catecolaminas se eleven o que el tumor original estuviera asociado a un mínimo exceso de catecolaminas y/o metanefrinas. El médico debe considerar la realización de pruebas genéticas en pacientes con uno o más de los siguientes rasgos: antecedentes familiares de feocromocitoma, paraganglioma o cualquier signo que indique una posible etiología genética (p. ej., angiomas retinianos, moteado axilar, manchas café con leche, tumor cerebeloso, CTM, hiperparatiroidismo). Por otro lado, todos los familiares de primer grado del paciente con feocromocitoma o paraganglioma han de someterse a pruebas bioquímicas (p. ej., catecolaminas y metanefrinas fraccionadas en orina de 24 h). En caso de que una prueba de mutación resulte positiva en un paciente, se debe proponer la realización de pruebas genéticas a los familiares de primer grado (padres, hermanos e hijos).

Feocromocitoma maligno La diferenciación entre los tumores secretores de catecolaminas benignos y malignos resulta difícil de concretar en función de las características clínicas, bioquímicas o histopatológicas. La neoplasia maligna es infrecuente en pacientes con NEM 2 o enfermedad de VHL, mientras que es más común en sujetos afectados por un paraganglioma familiar debido a mutaciones en el gen SDHB. Es más probable que los pacientes con mutaciones en el gen SDHB desarrollen enfermedad maligna y neoplasia diferente al paraganglioma (p. ej., carcinoma de células renales). Aunque la tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes con feocromocitoma maligno es < 50%, el pronóstico es variable: aproximadamente en el 50% de los casos se observa una forma gradual de la enfermedad, con esperanza de vida > 20 años, mientras que el otro 50% de los pacientes padecen una patología de progresión rápida que causa la muerte de 1 a 3 años después del diagnóstico. Exceptuando la resección quirúrgica completa, no hay ninguna otra forma de curación del feocromocitoma maligno y metastásico.47 En primer lugar, el médico debe valorar el ritmo de la evolución de la enfermedad maligna y orientar el nivel de tratamiento, de modo que lo ajuste a la agresividad del comportamiento tumoral. Para controlar los síntomas dependientes de las catecolaminas, los síntomas del efecto de masa local y la carga tumoral global, está indicado un abordaje multimodal, multidisciplinar e individualizado. El tratamiento farmacológico a largo plazo del paciente con feocromocitoma metastásico es similar al apuntado para la preparación preoperatoria de los sujetos con tumor secretor de catecolaminas. Entre las localizaciones metastásicas en las que es posible observar invasión están tejido local, hígado, hueso, pulmones, epiplón y ganglios linfáticos. Si es posible, las lesiones metastásicas han de ser resecadas para reducir la carga tumoral; las esqueléticas que sean dolorosas o puedan dañar la función estructural pueden ser tratadas mediante radioterapia externa o crioablación, o bien ser abordadas quirúrgicamente. Opciones a considerar son el tratamiento trombótico de las metástasis hepáticas grandes en las que no es posible proceder a su resección, así como la ablación por radiofrecuencia de las metástasis hepáticas pequeñas. En casos seleccionados, el octreótido de acción prolongada ha resultado beneficioso. Debido al riesgo de liberación masiva de catecolaminas, el tratamiento de ablación ha de practicarse con gran precaución y solo en centros experimentados en estas técnicas. Además de con bloqueo a- y b-adrenérgico, estos pacientes sueles someterse a tratamiento con a-metil-paratirosina (metirosina) antes de la técnica. La radioterapia externa también se utiliza para tratar las lesiones de tejidos blandos no resecables. La irradiación local del tumor con dosis terapéuticas de 131I-MIBG ha generado respuestas temporales y parciales en aproximadamente un tercio de los pacientes. Si se cree que el tumor es agresivo y la calidad de vida del paciente se ve afectada, es posible considerar la quimioterapia

Capítulo 10  Hipertensión secundaria: feocromocitoma

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97 mayor parte de los gases anestésicos, si bien es necesario eludir el uso de halotano y desflurano. Las variables cardiovasculares y hemodinámicas han de ser controladas estrechamente. Se requiere medición continua de la presión intraarterial y del ritmo cardíaco. Cuando los pacientes sufren insuficiencia cardíaca o disminución de la reserva cardíaca, está indicado el control de la presión de enclavamiento capilar pulmonar. Las tasas de supervivencia quirúrgica se sitúan entre el 98 y el 100%. Los episodios adversos o las complicaciones perioperatorios estuvieron presentes en el 32% de los 143 pacientes intervenidos en la Mayo Clinic entre 1983 y 1996.6 El episodio adverso más habitual fue la hipertensión sostenida, observada en 36 pacientes. En esta serie de la Mayo Clinic,6 no se registraron muertes, infartos de miocardio ni episodios cerebrovasculares perioperatorios. El abordaje de tratamiento pre- y perioperatorio aquí esbozado es el mismo para pacientes adultos y pediátricos.45,46 En el pasado, para la resección de los feocromocitomas suprarrenales solía utilizarse el abordaje quirúrgico abdominal de la línea media anterior. Sin embargo, actualmente, la técnica de elección para pacientes con feocromocitomas intrasuprarrenales aislados de < 8 cm de diámetro es el abordaje laparoscópico. Si el feocromocitoma se localiza en la glándula suprarrenal, esta ha de ser extirpada por completo. Es esencial que no se seccione la cápsula y que no se produzca una punción en los feocromocitomas quísticos. El ocasional vertido de células de feocromocitoma en la cirugía puede dar lugar a proliferación celular y formación de un tumor recurrente en el lecho suprarrenal que posiblemente no sea curable. La suprarrenalectomía laparoscópica para tratar un feocromocitoma debe convertirse en una suprarrenalectomía abierta en caso de disección dificultosa, invasión, adherencias o inexperiencia del cirujano. Si el tumor es maligno, ha de extirparse en su totalidad, en la medida de lo posible. En caso de que, preoperatoriamente, se haya planificado una suprarrenalectomía bilateral, el paciente debe recibir cobertura con sobrecarga de glucocorticoides mientras espera para ser trasladado a quirófano. La cobertura con glucocorticoides ha de iniciarse en el propio quirófano en caso de que sea preciso proceder a una suprarrenalectomía bilateral no programada. En pacientes con NEM 2 y enfermedad de VHL afectados por un feocromocitoma bilateral, se han realizado suprarrenalectomías bilaterales con preservación cortical. Sin embargo, se ha de prestar especial atención a no seccionar el feocromocitoma durante la intervención. Asimismo, es importante reconocer que la corteza suprarrenal viable no puede quedar intacta sin preservar también tejido de médula suprarrenal. Así pues, los pacientes tratados mediante suprarrenalectomía con preservación cortical están expuestos a un mayor riesgo de presentar una recidiva del feocromocitoma. El abordaje quirúrgico abdominal de la línea media está indicado para los paragangliomas abdominales. La línea media abdominal debe ser inspeccionada minuciosamente. Los paragangliomas de cuello, tórax y vejiga urinaria requieren abordajes especiales.8 Tras la resección quirúrgica de un feocromocitoma puede producirse hipotensión, que debe ser tratada con líquidos y coloides. La hipotensión postoperatoria es menos habitual en pacientes que presentan un bloqueo a-adrenérgico adecuado. Si durante la cirugía se manipulan ambas glándulas suprarrenales, cabe considerar la insuficiencia suprarrenal como posible causa de la hipotensión postoperatoria. En ocasiones se registra hipoglucemia en el período postoperatorio inmediato. Así pues, deben controlarse las concentraciones de glucosa y el líquido administrado por vía intravenosa ha de contener glucosa al 5%. En el momento del alta hospitalaria, la PA suele ser normal. Algunos pacientes se mantienen hipertensos durante 4-8 semanas después de la intervención. También se dan casos de hipertensión persistente a largo plazo, posiblemente relacionada con ligadura accidental de una arteria renal polar, reajuste de los barorreceptores, cambios hemodinámicos, cambios estructurales en los vasos sanguíneos, sensibilidad alterada de los vasos a las sustancias presoras, cambios renales funcionales o estructurales, o hipertensión primaria coincidente.

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Capítulo 10

de combinación. En un ensayo de una sola rama no aleatorizado,48 la eficacia de la quimioterapia (protocolo CVD: ciclofosfamida, en dosis de 750 mg/m2 de área de superficie corporal el día 1; vincristina, en dosis de 1,4 mg/m2 el día 1, y dacarbacina, en dosis de 600 mg/m2 los días 1 y 2, y cada 21 días) fue estudiada en 14 pacientes con feocromocitoma maligno. El protocolo combinado CVD indujo una tasa de respuesta completa y parcial del 57% (mediana de duración, 21 meses; rango, 7-> 34). Las respuestas bioquímicas completas y parciales se registraron en el 79% de los pacientes (mediana de duración, > 22 meses; rango, 6-> 35). En todos los sujetos que respondieron se registró una mejora objetiva del estado funcional y de la PA. Esta pauta de quimioterapia puede continuar aplicándose hasta que el paciente desarrolle nuevas lesiones o hasta que se registre un aumento significativo (> 25%) en el tamaño de los tumores conocidos. Dado que este régimen de quimioterapia puede inducir liberación masiva de catecolaminas, es importante que el paciente se someta a un bloqueo a- y b-adrenérgico óptimo, como si se preparara para cirugía. Además, el primer ciclo de esta pauta de quimioterapia debe realizarse en el hospital y bajo estrecha observación médica. El tratamiento de un paciente con feocromocitoma maligno a veces resulta frustrante, ya que las opciones terapéuticas son limitadas. Estudios preliminares recientes apuntan a la posible función de los inhibidores de la tirosina cinasa (p. ej., sunitinib) en el tratamiento del feocromocitoma metastásico.49

Feocromocitoma en el embarazo El feocromocitoma en el embarazo puede producir la muerte tanto del feto como de la madre. El tratamiento de las crisis hipertensivas es el mismo que en pacientes no embarazadas, excepto por el hecho de que el nitroprusiato está contraindicado. El feto es muy sensible a la toxicidad del cianuro. Aunque existe cierta controversia sobre cuál es el tratamiento más adecuado, los feocromocitomas han de ser extirpados con prontitud si se diagnostican en los dos primeros trimestres de embarazo. La preparación preoperatoria es la misma que en pacientes no gestantes. Si se opta por el tratamiento médico, o si el embarazo está ya en el tercer trimestre, se recomienda una intervención en la que se realice una cesárea y se extirpe el feocromocitoma al mismo tiempo. Se han de evitar el trabajo de parto y el alumbramiento espontáneos.

BIBLIOGRAFÍA 1. Lloyd RV, Tischler AS, Kimura N, et al, eds. World Health Organization Classification of Tumours Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs, Lyon, France: International Agency for Research on Cancer (IARC) Press; 2004:137-138. 2. Young Jr WF. Pheochromocytoma: 1926-1993. Trends Endocrinol Metab. 1993;4:122-127. 3. Samuels MA, Pomerantz BJ, Sadow PM. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 14-2010—a 54-year-old woman with dizziness and falls. N Engl J Med. 2010;362:1815-1823. 4. Kudva YC, Sawka AM, Young Jr WF. Clinical review 164: the laboratory diagnosis of adrenal pheochromocytoma: the Mayo Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4533-4539. 5. Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR, et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med. 2002;346:1459-1466. 6. Kinney MA, Warner ME, vanHeerden JA, et al. Perianesthetic risks and outcomes of pheochromocytoma and paraganglioma resection. Anesth Analg. 2000;91:1118-1123. 7. Erickson D, Kudva YC, Ebersold MJ, et al. Benign paragangliomas: clinical presentation and treatment outcomes in 236 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5210-5216. 8. Brown ML, Zayas GE, Abel MD, et al. Mediastinal paragangliomas: the Mayo Clinic experience. Ann Thorac Surg. 2008;86:946-951. 9. Young Jr WF. Paragangliomas: clinical overview. Ann N Y Acad Sci. 2006;1073:21-29. 10. Osranek M, Bursi F, Gura GM, et al. Echocardiographic features of pheochromocytoma of the heart. Am J Cardiol. 2003;91:640-643. 11. Qin Y, Yao L, King EE, et al. Germline mutations in TMEM127 confer susceptibility to pheochromocytoma. Nat Genet. 2010;42:229-233. 12. Milosevic D, Lundquist P, Cradic K, et al. Development and validation of a comprehensive mutation and deletion detection assay for SDHB, SDHC, and SDHD. Clin Biochem. 2010;43:700-704. 13. Bayley JP, Kunst HP, Cascon A, et al. SDHAF2 mutations in familial and sporadic paraganglioma and phaeochromocytoma. Lancet Oncol. 2010;11:366-372. 14. Erlic Z, Rybicki L, Peczkowska M, et al. Clinical predictors and algorithm for the genetic diagnosis of pheochromocytoma patients. Clin Cancer Res. 2009;15:6378-6385. 15. Ricketts CJ, Forman JR, Rattenberry E, et al. Tumor risks and genotype-phenotype-proteotype analysis in 358 patients with germline mutations in SDHB and SDHD. Hum Mutat. 2010;31:41-51. 16. Burnichon N, Briere JJ, Libe R, et al. SDHA is a tumor suppressor gene causing paraganglioma. Hum Mol Genet. 2010;19:3011-3020. 17. Carney JA. Carney triad: a syndrome featuring paraganglionic, adrenocortical, and possibly other endocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3656-3662.

18. Cerecer-Gil NY, Figuera LE, Llamas FJ, et al. Mutation of SDHB is a cause of hypoxia-related high-altitude paraganglioma. Clin Cancer Res. 2010;16:4148-4154. 19. Klein RD, Jin L, Rumilla K, et al. Germline SDHB mutations are common in patients with apparently sporadic sympathetic paragangliomas. Diagn Mol Pathol. 2008;17:94-100. 20. Hao HX, Khalimonchuk O, Schraders M, et al. SDH5, a gene required for flavination of succinate dehydrogenase, is mutated in paraganglioma. Science. 2009;325:1139-1142. 21. Young AL, Baysal BE, Deb A, Young Jr WF. Familial malignant catecholamine-secreting paraganglioma with prolonged survival associated with mutation in the succinate dehydrogenase B gene. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4101-4105. 22. Amar L, Baudin E, Burnichon N, et al. Succinate dehydrogenase B gene mutations predict survival in patients with malignant pheochromocytomas or paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:3822-3828. 23. Taylor RL, Singh RJ. Validation of liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for analysis of urinary conjugated metanephrine and normetanephrine for screening of pheochromocytoma. Clin Chem. 2002;48:533-539. 24. Young WF. Endocrine hypertension: then and now. Endocr Pract. 2010;16:1-52. 25. Sawka AM, Jaeschke R, Singh RJ, Young Jr WF. A comparison of biochemical tests for pheochromocytoma: measurement of fractionated plasma metanephrines compared with the combination of 24-hour urinary metanephrines and catecholamines. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:553-558. 26. Perry CG, Sawka AM, Singh R, et al. The diagnostic efficacy of urinary fractionated metanephrines measured by tandem mass spectrometry in detection of pheochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;66:703-708. 27. Sawka AM, Prebtani AP, Thabane L, et al. A systematic review of the literature examining the diagnostic efficacy of measurement of fractionated plasma free metanephrines in the biochemical diagnosis of pheochromocytoma. BMC Endocr Disord. 2004;4:2. 28. Sawka AM, Thabane L, Gafni A, et al. Measurement of fractionated plasma metanephrines for exclusion of pheochromocytoma: can specificity be improved by adjustment for age? BMC Endocr Disord. 2005;5:1. 29. Sawka AM, Gafni A, Thabane L, Young Jr WF. The economic implications of three biochemical screening algorithms for pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2859-2866. 30. Young WF Jr, Maddox DE. Spells: in search of a cause. Mayo Clin Proc. 1995;70:757-765. 31. Lenders JW, Pacak K, Huynh TT, et al. Low sensitivity of glucagon provocative testing for diagnosis of pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:238-245. 32. Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM, et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 2656-2666. 33. Godfrey JA, Rickman OB, Williams AW, et al. Pheochromocytoma in a patient with end-stage renal disease. Mayo Clin Proc. 2001;76:953-957. 34. Eisenhofer G, Huysmans F, Pacak K, et al. Plasma metanephrines in renal failure. Kidney Int. 2005;67:668-677. 35. Sawka AM, Singh R, Young Jr WF. False positive biochemical testing for pheochromocytoma caused by surreptitious catecholamine addition to urine. Endocrinologist. 2001;11:421-423. 36. Jalil ND, Pattou FN, Combemale F, et al. Effectiveness and limits of preoperative imaging studies for the localisation of pheochromocytomas and paragangliomas: a review of 282 cases. French Association of Surgery (AFC), and The French Association of Endocrine Surgeons (AFCE). Eur J Surg. 1998;164:23-28. 37. Mukherjee JJ, Peppercorn PD, Reznek RH, et al. Pheochromocytoma: effect of nonionic contrast medium in CT on circulating catecholamine levels. Radiology. 1997;202:227-231. 38. Bessell-Browne R, O’Malley ME. CT of pheochromocytoma and paraganglioma: risk of adverse events with i.v. administration of nonionic contrast material. AJR Am J Roentgenol. 2007;188: 970-974. 39. Baid SK, Lai EW, Wesley RA, et al. Brief communication: radiographic contrast infusion and catecholamine release in patients with pheochromocytoma. Ann Intern Med. 2009;150:27-32. 40. Miskulin J, Shulkin BL, Doherty GM, et al. Is preoperative iodine 123 meta-iodobenzylguanidine scintigraphy routinely necessary before initial adrenalectomy for pheochromocytoma? Surgery. 2003;134:918-922, discussion 22-23. 41. Jacobson AF, Deng H, Lombard J, et al. 123I-meta-iodobenzylguanidine scintigraphy for the detection of neuroblastoma and pheochromocytoma: results of a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2596-2606. 42. Freel EM, Stanson AW, Thompson GB, et al. Adrenal venous sampling for catecholamines: a normal value study. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1328-1332. 43. Kikuchi F, Imachi H, Murao K, et al. Positron emission tomography with 18F-fluorodeoxyglucose is a useful tool for the diagnosis of pheochromocytomas without distant metastasis, where malignancy is suspected on the basis of histopathologic analysis. Am J Med Sci. 2010;340:160-163. 44. Fottner C, Helisch A, Anlauf M, et al. 6-18F-fluoro-l-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography is superior to 123I-metaiodobenzyl-guanidine scintigraphy in the detection of extraadrenal and hereditary pheochromocytomas and paragangliomas: correlation with vesicular monoamine transporter expression. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2800-2810. 45. Pham TH, Moir C, Thompson GB, et al. Pheochromocytoma and paraganglioma in children: a review of medical and surgical management at a tertiary care center. Pediatrics. 2006;118: 1109-1117. 46. Waguespack SG, Rich T, Grubbs E, et al. A current review of the etiology, diagnosis, and treatment of pediatric pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95: 2023-2037. 47. Eisenhofer G, Bornstein SR, Brouwers FM, et al. Malignant pheochromocytoma: current status and initiatives for future progress. Endocr Relat Cancer. 2004;11:423-436. 48. Huang H, Abraham J, Hung E, et al. Treatment of malignant pheochromocytoma/paraganglioma with cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine: recommendation from a 22-year follow-up of 18 patients. Cancer. 2008;113:2020-2028. 49. Joshua AM, Ezzat S, Asa SL, et al. Rationale and evidence for sunitinib in the treatment of malignant paraganglioma/pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:5-9.

CAPÍTULO

11 Hipertensión secundaria: apnea del sueño Gianfranco Parati, Carolina Lombardi, Grzegorz Bilo y Giuseppe Mancia

DEFINICIONES Y DIAGNÓSTICO,  99 EPIDEMIOLOGÍA DEL SÍNDROME DE APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO,  100 SÍNDROME DE APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO COMO CAUSA DE HIPERTENSIÓN SECUNDARIA: EVIDENCIA CLÍNICA Y MECANISMOS,  100 Asociación entre síndrome de apnea obstructiva del sueño e hipertensión,  100

Mecanismos fisiopatológicos que asocian el síndrome de apnea obstructiva del sueño con la hipertensión,  101

CONCLUSIONES, 105 BIBLIOGRAFÍA, 105

IMPORTANCIA CLÍNICA DE LA HIPERTENSIÓN RELACIONADA CON EL SÍNDROME DE APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO,  102 TRATAMIENTO DE PACIENTES HIPERTENSOS CON SÍNDROME DE APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO,  103

Definiciones y diagnóstico Normalmente, el sueño se caracteriza por cambios de alcance en los mecanismos fisiológicos responsables de la regulación cardiovascular (CV), como el aumento de la actividad parasimpática y la reducción del impulso simpático. Tales cambios inducen una significativa reducción de la presión arterial (PA) y la frecuencia cardíaca (FC). En paralelo, se registra una alteración del patrón respiratorio: la respiración se hace más lenta y más regular que durante la vigilia. Estos cambios derivan, en parte, de la reducción de la actividad física durante la noche, pero también son determinados por las modificaciones neurales relacionadas con el sueño per se. Además, el sueño ejerce importantes influencias sobre el sistema CV y, obviamente, una modificación en la fisiología del mismo da lugar a cambios importantes en la modulación nocturna de la PA y la FC. Un problema de frecuencia creciente que afecta al sueño es la aparición de alteraciones en los patrones respiratorios nocturnos, con las consiguientes alteraciones concomitantes en los efectos neurales y CV del sueño.1 Entre tales trastornos, conocidos como síndromes de respiración alterada durante el sueño (RAS), se encuentran ronquidos habituales, apnea del sueño (AS), respiración de Cheyne-Stokes y síndrome de hipoventilación durante el sueño (cuadro 11-1).2 El cuadro clínico completo que comprende la AS y sus síntomas asociados, que a menudo se extienden también al día (cuadro 11-2), se define como síndrome de apnea del sueño (SAS). Los SAS se caracterizan por múltiples interrupciones de la respiración durante el sueño, que inducen episodios de despertar parcial e interfieren en el cambio cíclico fisiológico entre las diversas etapas del sueño, lo que da lugar a una disminución de la profundidad del sueño y a somnolencia durante el día. Un trastorno del flujo de aire que se prolongue durante 10 s se considera significativo, mientras que la apnea se define como interrupción completa de la respiración con hipopnea, con una reducción del 50% o más en la amplitud de la respiración. La detección de desaturaciones de oxígeno, o de episodios de despertar documentados mediante electroencefalografía (EEG), se considera un medio diagnóstico adicional para identificar tales alteraciones.1,2 Las AS se clasifican de modo característico como síndromes de apnea central del sueño (SACS), de apnea obstructiva del sueño (SAOS) o mixtos. El criterio de diferenciación de los SAOS y las SACS es la presencia o ausencia concomitante de esfuerzos para respirar, respectivamente. La apnea obstructiva del sueño (AOS) se debe a la obstrucción de las vías respiratorias superiores, que puede producirse como consecuencia del colapso de las mismas, facilitado por factores anatómicos (p. ej., obesidad, acromegalia, hipertrofia adenoamigdalina, mixedema o micrognatia), neuromusculares (p. ej., distrofia miotónica) o tóxicos (p. ej., uso de fármacos sedantes, consumo de alcohol) o por una combinación de ellos.1,2 La apnea central del sueño (ACS) es causada por una disfunción de los centros neurales que regulan la respiración, que puede ser idiopática © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

(primaria), por causas orgánicas (p. ej., lesiones del tronco del encéfalo inferior) o por alteraciones externas al sistema nervioso central (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca o fármacos). Las apneas del sueño mixtas se caracterizan por una apnea central inicial seguida de un componente obstructivo. En la actualidad, el diagnóstico de estos trastornos se basa en estudios del sueño, es decir, en un seguimiento nocturno de diversos parámetros, como el flujo de aire nasal, los sonidos de ronquido, los movimientos torácicos, la saturación de oxígeno sanguíneo, la presión intraesofágica, el electrocardiograma y otros. El control extensivo que también incluye un EEG, generalmente en un entorno hospitalario (aunque cada vez se realiza con creciente frecuencia en el domicilio), se denomina polisomnografía y es el estándar de oro para el diagnóstico y la clasificación de los SAS.1,2 El diagnóstico y la evaluación de la gravedad de estos síndromes suele basarse en el índice de apnea-hipopnea (IAH), definido como el número medio de apneas e hipopneas por hora de sueño. La American Academy of Sleep Medicine Task Force recomienda un IAH ≥ 5, más presencia de síntomas, como criterio mínimo para el diagnóstico de SAOS.1 Este se tipifica como leve (con IAH comprendido entre 5 y 15), moderado (con IAH entre 15 y 30) o grave (con IAH > 30). Otro indicador de la gravedad del SAOS habitualmente utilizado es el índice de trastornos respiratorios (ITR). Este parámetro se computa considerando las apneas e hipopneas, tanto obstructivas como centrales, y un tercer tipo de episodio respiratorio, caracterizado por el aumento del esfuerzo respiratorio durante el sueño, inducido por limitación del flujo en las vías respiratorias superiores y que acaba por despertar al paciente. Este tipo de proceso no suele derivar en un episodio de hipoxemia significativa y se clasifica como despertar relacionado con el esfuerzo respiratorio (RERA). El ITR es la suma de los índices IAH y RERA. Otros índices son el índice de desaturación de oxígeno (IDO), o número medio de desaturaciones de oxígeno significativas por hora de sueño; el índice de despertares, o número de despertares según el EEG por hora, o el índice de energía espectral cruzada (IEC), o integral del módulo espectral cruzado entre las fluctuaciones concomitantes en la PA y la saturación de oxígeno. Las personas que presentan un IAH < 5, pero que roncan durante la mayor parte de la noche la mayoría de las noches, se clasifican como roncadores habituales y no cumplen los criterios de diagnóstico formal de SAOS. A menudo, dados el coste y la limitada disponibilidad de los equipos de polisomnografía completa, el cribado del SAOS se fundamenta en la presencia de síntomas y puede complementarse con métodos basados en cuestionarios (p, ej., el de Berlín). No obstante, aunque mediante la valoración de los antecedentes del paciente, junto a la investigación clínica, es posible identificar la presencia de SAOS con una sensibilidad adecuada (> 80%), la especificidad es considerablemente baja (∼ 50%). En consecuencia, el diagnóstico final de SAOS

99

100 Cuadro 11-1  Clasificación de los síndromes de respiración alterada durante el sueño

Capítulo 11

Ronquido habitual Síndromes de apnea del sueño (SAS) Síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) Síndrome de apnea central del sueño (SACS) Síndrome de apnea mixta del sueño Síndrome de respiración de Cheyne-Stokes Síndrome de hipoventilación durante el sueño

Cuadro 11-2  Características clínicas del síndrome de apnea obstructiva del sueño j j j j j j j j j j

Exceso de sueño diurno Falta de concentración Ronquidos Sueño no reparador Episodios de ahogamiento durante el sueño Apneas presenciadas por otra persona Sueño inquieto Irritabilidad/cambio de personalidad Nicturia Disminución del deseo sexual

Tomado de The Scottish Guidelines Network,2 con autorización.

hace necesario el hallazgo de AS en una prueba de sueño adecuada, que debe ser realizada con dispositivos ambulatorios (p. ej., de control cardiorrespiratorio) tras una exploración clínica realizada por un especialista en medicina del sueño. Las principales consecuencias clínicas de los SAS se relacionan con los cambios CV y metabólicos que inducen, entre los que se cuenta la hipertensión arterial, y con la privación de sueño y, consecuentemente, con la sensación de cansancio y somnolencia durante el día, debidos a la reducción de la cantidad y la calidad del sueño.3 Tales consecuencias, además de determinar una disminución general de la calidad de vida de los pacientes, son motivo de importantes complicaciones, como accidentes de tráfico y caídas.

Epidemiología del síndrome de apnea obstructiva del sueño La prevalencia de la RAS depende de la definición que se aplique y de la población de estudio. Se estima que en torno al 20% de la población general presenta apneas obstructivas (IAH ≥ 5), mientras que un cuadro clínico completo de SAOS se aprecia en el 1-5% de los hombres y en el 0,5-1% de las mujeres.2,4 La prevalencia del ronquido habitual es incluso superior, alcanzando del 25 al 35%.2,4 La prevalencia global de las AS aumenta con la edad, aunque ese incremento depende, fundamentalmente, de las ACS, mientras que los SAOS registran un máximo de prevalencia en personas de mediana edad, con un descenso a partir de los 65 años.4 Los hombres se ven afectados por el SAOS más a menudo que las mujeres y, aunque la prevalencia tiende a aumentar significativamente en las posmenopáusicas sin hormonoterapia restitutiva, se mantiene baja en pacientes del mismo intervalo de edades. El principal factor epidemiológico asociado a la presencia de SAOS es el índice de masa corporal (IMC) aumentado.1-6 El aumento de la prevalencia de SAOS en los países occidentales discurre en paralelo a la elevación progresiva de las tasas de sobrepeso y obesidad, de modo que se registra SAOS en aproximadamente el 40% de los hombres obesos y en un porcentaje levemente inferior de las mujeres obesas. En torno al 70% de los pacientes con SAOS presentan obesidad.4,7 Aunque el SAOS es un trastorno que afecta principalmente a adultos, su presencia en niños no debe ser desatendida, no solo porque su prevalencia es relativamente alta (2% en niños de 2-8 años de edad, aparentemente en correlación con hipertrofia adenoamigdalina) ­sino también por sus consecuencias clínicas, entre las que se cuentan

hipertensión, enuresis nocturna, retraso del crecimiento y deterioro cognitivo.

Síndrome de apnea obstructiva del sueño como causa de hipertensión secundaria: evidencia clínica y mecanismos Aunque la hipertensión sistémica es un hallazgo habitual en pacientes con SAOS, la complejo asociación de estos dos fenómenos está aún lejos de estar completamente explicada, ya que las dos alteraciones se dan con frecuencia en un entorno común de obesidad, síndrome metabólico y aumento de la actividad simpática. Sin embargo, se dispone de suficientes evidencias que respaldan la idea de que la hipertensión y el SAOS están relacionados por los siguientes elementos: 1. Asociación relacionada con causas comunes, principalmente obesidad. 2. Relación causal, en función de la cual el SAOS produce una elevación de la PA, a través de mecanismos tanto agudos (hipertensión nocturna) como crónicos (PA elevada durante el día y la noche).

Asociación entre síndrome de apnea obstructiva del sueño e hipertensión Los estudios de población sobre la asociación entre el SAOS y la hipertensión han puesto de manifiesto que > 50% de los pacientes con SAOS son hipertensos, lo que supone un porcentaje de 1,5 a 2 veces más alto que el registrado en sujetos sin SAOS.8 Diversos estudios publicados a finales de la década de los noventa indican que > 60% de las personas con ITR > 30 tienen una PA elevada. Es sorprendentemente alta la prevalencia de SAOS registrada en pacientes con hipertensión resistente (96% en hombres y 65% en mujeres). Con frecuencia, el SAOS es una de las causas más importantes de hipertensión resistente. Así pues, en estos sujetos es recomendable la consecución de una detallada anamnesis del sueño, con el correspondiente cribado clínico, seguidos de un estudio del sueño siempre que se sospeche RAS.1,4,9 No obstante, debido a las numerosas analogías epidemiológicas, genéticas, clínicas, hematológicas, bioquímicas y fisiológicas entre el SAOS y la hipertensión (cuadro 11-3), se ha planteado la hipótesis de que estas dos alteraciones simplemente coexisten en un contexto común de obesidad subyacente y de los consiguientes cambios metabólicos asociados. Tal posibilidad se consideró en diversos estudios transversales y de casos y controles. El análisis multivariable de sus resultados, tomando en consideración los potenciales factores de confusión, ha demostrado de forma coherente la existencia de una asociación significativa e independiente entre SAOS e hipertensión.8-11 Un hallazgo frecuente en estos estudios fue la significativa elevación de la PA en pacientes con SAOS durante el día y, sobre todo, durante la noche, lo que se reflejó en una disminución de la caída nocturna de la PA o, lo que es lo mismo, en un perfil sin «descenso nocturno». La diferencia de la PA entre afectados o no afectados por el SAOS fue variable en los distintos estudios, aunque a menudo se comunicó un incremento, clínica y epidemiológicamente relevante, de en torno a 10/5 mmHg.8 Cuando el riesgo de padecer hipertensión se expresaba como cociente de probabilidades, tras ajustar los factores de confusión, la diferencia de riesgo observada en varios estudios osciló entre 1,3 y 9,7 veces, en función de la población en estudio y del método utilizado para definir el SAOS.10 Se registraron ciertas discrepancias entre los estudios en lo que respecta a si los niveles de PA se correlacionaban con la gravedad de la AOS, si bien en dos estudios extensos8,10 se apreció una relación dosis-efecto bien definida. En uno de ellos, el aumento de la gravedad del SAOS en un episodio de apnea por hora de sueño determinó un incremento del riesgo de padecer hipertensión del 1% (fig. 11-1).8 Aunque estos estudios muestran con claridad una asociación independiente entre el SAOS y la hipertensión, no aportan información sobre si la relación entre ambos es causal. La única evidencia clínicamente significativa disponible para respaldar la hipótesis de que el SAOS realmente causa hipertensión (si bien en la mayoría de los casos no se trata de la única causa) y de que el riesgo de desarrollar hipertensión en el contexto de un SAOS es dependiente de la dosis (es decir, correlacionado con la gravedad del síndrome) fue aportada

101 Cuadro 11-3  Similitudes entre la apnea obstructiva del sueño y la hipertensión esencial Hallazgos epidemiológicos similares

Características genéticas similares

La apnea obstructiva del sueño y la hipertensión esencial presentan un patrón hereditario similar

Hallazgos clínicos similares

Mejora con pérdida de peso Aumento de la prevalencia de los siguientes factores: Ronquidos Complicaciones cardiovasculares Lesión renal Disfunción cognitiva Cefaleas Impotencia Ausencia de descenso nocturno de la presión arterial durante el sueño Aumento de la variabilidad de la presión arterial Diabetes y resistencia a la insulina

Hallazgos hematológicos y bioquímicos similares

Aumento de la actividad simpática Factor natriurético auricular elevado Reducción de las concentraciones de renina durante el sueño Hematócrito elevado Hiperuricemia Relación elevada de prostaglandinas vasoconstrictoras a vasodilatadoras Concentraciones de testosterona reducida en hombres Reducción del factor de relajación dependiente del endotelio (óxido nítrico) Actividad fibrinolítica sanguínea reducida Aumento de la activación y la agregación plaquetarias Concentraciones de eritropoyetina elevadas Concentraciones de fibrinógeno plasmático elevadas Endotelina elevada Aumento de la resistencia periférica Concentraciones de leptina elevadas Factor de von Willebrand elevado Factores similares a digital elevados Aumento del estrés oxidativo Peroxidación de lípidos anómala Proteína C reactiva elevada

Cambios similares en los mecanismos fisiológicos (principalmente autónomos) responsables de la regulación cardiovascular y respiratoria

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Aumento de la sensibilidad refleja a los quimiorreceptores, como el observado en la respuesta presora exagerada y en la respuesta ventilatoria a la hipoxia Reducción de la sensibilidad refleja a los barorreceptores Adaptado con autorización de Silverberg DS, Oksenberg A. Are sleep-related breathing disorders important contributing factors to the production of essential hypertension? Curr Hypertens Rep. 2001;3:209-215. Revisión.

por la parte longitudinal del Winsconsin Sleep Cohort Study. En 709 per­ sonas seguidas durante 4 años tras proceder al ajuste por nivel de hiper­ tensión basal, IMC, perímetro de cuello y cintura, edad, sexo y consu­ mo de alcohol y tabaco, los cocientes de probabilidad para el desarro­ llo de hipertensión fueron de 1,42, 2,03, y 2,89, para un IAH basal de 0,1 a 4,9, de 5 a 14,9 y > 15, respectivamente, en comparación con personas que presentaban un IAH de 0.11 La información sobre los factores asociados al desarrollo de hipertensión en la población con RAS es controvertida. Parece ser que se registra un riesgo elevado de desarrollar hipertensión, principalmente, en personas jóvenes y no obesas con SAOS grave, lo que contrasta

FIGURA 11-1  Cocientes de probabilidades, ajustados por edad, sexo e índice de masa corporal (IMC), para la hipertensión asociada a índices de apnea/hipopnea (IAH) de 5, 15, 30, 40, 50, 60 y 70. (Tomado de Lavie P, Herer P, Hoffstein V. Obstructive sleep apnoea syndrome as a risk factor for hypertension: population study. BMJ. 2000;320:479-482.)

con la tendencia al aumento de la prevalencia de la hipertensión al avanzar la edad que se observa en la población general. Los mecanismos responsables de esta asociación aún no se conocen bien. No obstante, puede plantearse la hipótesis de que la menor reactividad CV y el deterioro de los mecanismos de control CV, ambas características de la población de edad avanzada, pueden hacer que los ancianos sean parcialmente resistentes a los efectos de la obstrucción de las vías respiratorias y de la hipoxia nocturnas repetidas, que elevan la PA por activación relacionada con la hipoxia de dichos mecanismos.12,13 Aunque el SAOS es, ciertamente, el tipo más importante de RAS en términos de desarrollo de hipertensión, el ronquido habitual sin un número relevante de apneas parece desempeñar una función independiente en la determinación de un nivel elevado de PA. Asimismo, parece relevante en embarazadas, ya que el ronquido habitual es prevalente y predictivo de manera independiente del desarrollo de hipertensión materna y de la limitación del crecimiento fetal.14

Mecanismos fisiopatológicos que asocian el síndrome de apnea obstructiva del sueño con la hipertensión Los SAOS influyen de forma directa y aguda tanto en la PA como en la FC, al principio solo durante la noche y después también durante el día. Estos cambios son consecuencia de: 1) los efectos mecánicos de una maniobra repetida de Müller (es decir, descenso súbito de la presión intratorácica inducida por el intento de inspiración, con independencia de la obstrucción parcial o completa de las vías respiratorias superiores); 2) el efecto de la estimulación quimiorreceptora por la hipoxemia y la hipercapnia, y 3) el despertar seguido del reinicio de la respiración tras la apnea. Todo ello da lugar a un patrón hemodinámico característico, que presenta dos fases diferenciadas (fig. 11-2): 1. Cambios hemodinámicos asociados a esfuerzos respiratorios contra las vías respiratorias obstruidas (maniobra de Müller) combinados con los efectos de la estimulación quimiorrefleja. Los primeros dependen de una compleja interacción de los siguientes factores: aumento del retorno venoso al ventrículo derecho; desplazamiento del tabique interventricular a la izquierda; deterioro del llenado del ventrículo izquierdo; reducción del volumen sistólico y/o pulso paradójico (reducción de la PA sistólica durante el intento de inspiración), relacionado con cambios en la presión transmural en la aorta. Inicialmente, prevalecen los efectos hemodinámicos de la maniobra de Müller, lo que da lugar a una brusca disminución de la actividad simpática y a una reducción de la PA. A continuación, el descenso de la presión parcial de oxígeno (Po2) y el aumento de la presión parcial de dióxido de carbono (Pco2) progresivos activan los quimiorreceptores, lo que provoca un incremento concomitante de la actividad simpática y una elevación inicial de la PA.3 2. El reinicio de la respiración suele producirse tras el despertar (como resultado de la hipoxemia y la hipercapnia) y se caracteriza por hiperventilación y por una ulterior retirada de la actividad parasimpática, acompañada de una reducción de la sensibilidad barorrefleja. La presentación de estos cambios en un entorno de actividad simpática significativamente aumentada da lugar a un brusco incremento de la PA y la FC.3

Capítulo 11  Hipertensión secundaria: apnea del sueño

Aumento de la prevalencia de la obesidad y de la obesidad central Más frecuente en hombres de mediana edad que en mujeres del mismo grupo de edad Más frecuentes en mujeres de edad avanzada que en mujeres jóvenes Más frecuentes en afroamericanos que en blancos Más frecuente con consumo excesivo de alcohol: el alcohol es una importante causa de hipertensión, que también empeora la apnea obstructiva del sueño y aumenta el ronquido

102

Capítulo 11

FIGURA 11-3  Trazados originales que muestran los cambios en la presión arterial digital no invasiva continua en el momento de los ciclos de apneahiperventilación que caracterizan el síndrome de apnea obstructiva del sueño. PA, presión arterial.

FIGURA 11-2  Cambios fisiológicos agudos durante un episodio de apnea obstructiva e inmediatamente después de él. FC, frecuencia cardíaca; SNP, actividad del sistema nervioso parasimpático; SNS, actividad del sistema nervioso simpático.

Como consecuencia de ello, la PA y la FC medias son más altas durante el sueño entre los períodos de apneas sucesivas, caracterizados por recuperación de la ventilación, que durante la propia apnea –la diferencia es de unos 25 mmHg para la PA media y de 10-15 latidos/min para la FC (fig. 11-3)–. La implicación de los factores autónomos se ha visto confirmada por la observación de que los episodios apneicos se asocian a signos de excitación simpática, con independencia de los efectos de la obesidad por sí sola. En pacientes con SAOS grave, la existencia de accesos repetidos y frecuentes relacionados con la apnea en la actividad simpática puede contribuir directamente al aumento de los niveles de PA nocturna media. Ello se traduce en ausencia de la disminución fisiológica de la PA nocturna (ausencia de descenso nocturno) o incluso en niveles de PA superiores durante la noche que durante el día (descenso inverso). Ambos casos se registran con frecuencia en pacientes con SAOS, aún cuando los límites de PA se mantienen normales durante el día. Los SAOS pueden ser la principal causa de ausencia de descenso nocturno de la PA en la población general (fig. 11-4). Una vez descritos los efectos hemodinámicos de la AS, es fundamental analizar los mecanismos responsables del desarrollo de hipertensión crónica, en particular en lo que respecta a la extensión de los niveles elevados de PA durante el día. Para ello se han propuesto diversos mecanismos posibles (fig. 11-5). 1. Cambios en la modulación CV de los quimiorreflejos y los barorreflejos arteriales, y modificaciones en la actividad simpática. Numerosos experimentos realizados en personas con SAOS proporcionan una clara evidencia de la persistencia de la actividad simpática eferente reforzada en la región muscular en personas con SAOS también durante el día, con independencia de la obesidad, de la hipertensión o del sexo.15 Sin embargo, los mecanismos responsables de la elevación sostenida de la actividad neural simpática aún se desconocen en buena parte. Las alteraciones del control quimiorreflejo y barorreflejo de la modulación CV simpática parece ser particularmente importante. En realidad, la sensibilidad del aumento mediado por quimiorreflejos de la actividad simpática en respuesta a la hipoxia se ve potenciada en el SAOS, mientras que la sensibilidad barorrefleja arterial resulta disminuida tanto durante el día como durante la noche. 2. Cambios humorales sistémicos. La información sobre los posibles cambios en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) en el SAOS es limitada y a menudo controvertida. El hallazgo en algu­ nos estudios de una mayor actividad de la enzima conversora de

angiotensina y de una elevación de la excreción de aldosterona en pacientes con SAOS, en comparación con controles, indican que el SRAA puede verse implicado en la patogenia de la hipertensión asociada a SAOS.16,17 Sin embargo, no está claro si la implicación es simplemente secundaria a otras alteraciones (p. ej., actividad simpática) o si tiene una función independiente. 3. Función endotelial e inflamación. Recientes estudios sobre la patogenia de las enfermedades CV, incluida la hipertensión, han puesto de manifiesto una importante función de los procesos inflamatorios generalizados, equiparable al deterioro de la función endotelial.17a Tales cambios también se producen en el contexto de la AOS, probablemente como consecuencia de la exposición repetida a la hipoxia. Entre los datos que avalan la implicación de la disfunción endotelial en el SAOS se encuentran niveles elevados de endotelina 1 circulante, reducción de las concentraciones de metabolitos de óxido nítrico, deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio y aumento de la sensibilidad a los fármacos vasoconstrictores.18 Un importante mecanismo que puede intervenir en la patogenia de la disfunción endotelial inducida por la hipoxia en el SAOS es el incremento de la generación de radicales libres, similar al observado en el contexto del estrés oxidativo provocado por isquemia y reperfusión. El estrés oxidativo induce una respuesta inflamatoria generalizada en otros trastornos y, de hecho, también en los pacientes con SAOS. Así, se han observado niveles elevados de varios indicadores de inflamación, como la proteína C reactiva, el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y la interleucina 6.19 Es posible que los cambios hasta aquí mencionados den lugar a un incremento crónico de la resistencia vascular y, en consecuencia, a hipertensión, en paralelo a la aceleración de la ateroesclerosis. 4. Consecuencias metabólicas del SAOS. En el este síndrome se ha constatado repetidamente que se produce una elevación de las concentraciones de leptina, una hormona implicada en la patogenia de la obesidad y del síndrome metabólico, incluso después del ajuste de la grasa corporal. Asimismo, se han observado otras alteraciones características del síndrome metabólico, como la resistencia a la insulina. Su gravedad se correlaciona con la del SAOS. El origen de tales alteraciones es incierto, aunque tanto la hipoxia como el sueño fragmentado pueden ser factores a considerar. La asociación epidemiológica y las similitudes fisiopatológicas entre el SAOS y el síndrome metabólico hacen que algunos autores propugnen que el primero pueda ser considerado un elemento adicional del segundo (el «síndrome Z»).20-22 5. Efecto del SAOS sobre los mecanismos del sistema nervioso central. El trastorno del sueño es una importante causa de estrés generalizado. El sueño fragmentado, los despertares repetidos y la desaturación de oxígeno se cuentan entre los más importantes determinantes de un ritmo circadiano anómalo de la PA. Por otra parte, el sueño fragmentado en personas con ronquido habitual se relaciona con un riesgo aumentado de desarrollar hipertensión, también en individuos que presentan SAOS.

Importancia clínica de la hipertensión relacionada con el síndrome de apnea obstructiva del sueño La importancia pronóstica del SAOS se ve fuertemente influida por la presencia concomitante de importantes factores de riesgo de enfermedad CV, sobre todo de obesidad, pero también de resistencia a la insulina, de diabetes mellitus (DM), dislipidemia, aumento de la actividad simpática y empeoramiento de la función respiratoria. Estos

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FIGURA 11-5  Principales mecanismos implicados en la patogenia de la enfermedad cardiovascular en los síndromes de apnea obstructiva del sueño. Se incluyó la función de la obesidad. Pco2, presión parcial de dióxido de carbono; Po2, presión parcial de oxígeno; SBR, sensibilidad barorrefleja; SNP, actividad del sistema nervioso parasimpático; SNS, actividad del sistema nervioso simpático; SQR, sensibilidad quimiorrefleja; SRAA, actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

factores no suelen ser tenidos en cuenta en los estudios que analizan la importancia pronóstica del SAOS, lo que, en ocasiones, hace que los resultados de los mismos sean difíciles de interpretar. En uno de los primeros estudios sobre este tema, publicado en 1988,22a se observó una asociación gradual entre el IAH y la mortalidad CV, con una tendencia de la pendiente de esta relación a aumentar para un IAH superior a 20. La evidencia más convincente de la importancia pronóstica del SAOS23 procede del seguimiento durante 7 años de una cohorte de hombres de mediana edad sin DM ni hipertensión al comienzo del estudio. El riesgo de morbilidad CV se vio incrementado de forma independiente por el SAOS (el 36,7% de los afectados por SAOS desarrollaron enfermedad CV frente al 6,6% en no afectados) (fig. 11-6).23 Además, estos resultados se ven avalados por la constatación de un aumento del riesgo CV en pacientes con SAOS grave y no tratados.24 Al centrarse específicamente en los tipos particulares de consecuencias CV del SAOS, se observaron asociaciones con cardiopatía coronaria, insuficiencia y arritmias cardíacas, y enfermedades cerebrovasculares.25 El exceso de sueño diurno (ESD), un síntoma destacado del SAOS, es considerado cada vez más como un importante indicador clínico de la

gravedad del síndrome. Los pacientes con SAOS pero sin ESD pueden constituir un subgrupo específico, con menor riesgo CV que los que padecen SAOS y exceso de sueño.26 Según los estudios epidemiológicos, la existencia de ESD aumenta el riesgo de desarrollar hipertensión.27,28 El sueño durante el día en pacientes con SAOS también se asoció a modulación autónoma alterada29 y a signos de disfunción cardíaca.30 Algunos datos indican que el SAOS puede ser especialmente importante en la predicción de las complicaciones cerebrovasculares y menos relevante en la de episodios coronarios. Una dificultad particular que afecta a los estudios transversales sobre la asociación entre SAOS y episodios cerebrovasculares estriba en el hecho de que, en muchos casos, la aparición o el empeoramiento de la AS se produce después de un accidente cerebrovascular. Las consecuencias pronósticas de los SAOS no son iguales en todas las poblaciones. La presencia de SAOS no influye en la morbilidad y la mortalidad en pacientes ancianos. Datos antiguos indican que el ronquido en sí mismo puede ser un factor de riesgo, en especial en jóvenes. Algunos estudios han tratado las variables intermedias, como la estructura y la función del ventrículo izquierdo o los cambios estructurales y funcionales en las grandes arterias. Aunque en algunos de ellos se ha observado una relación entre el SAOS y la presencia de masa ventricular izquierda o disfunción diastólica, parece que tal relación se asocia exclusivamente a hipertensión pero no a SAOS per se. Por otro lado, una aceleración de los cambios ateroescleróticos en las arterias carótidas se ha constatado en pacientes con SAOS. Así pues, tomados en conjunto, estos datos permiten corroborar la hipótesis de que el SAOS presenta una asociación independiente con las consecuencias adversas registradas en la circulación cerebral (y/o periférica), mientras que sus efectos cardíacos parecen ser mediados por otras alteraciones, como la hipertensión.

Tratamiento de pacientes hipertensos con síndrome de apnea obstructiva del sueño Una de las características clave que definen cualquier tipo de hipertensión secundaria es la observación de que, al tratar el trastorno subyacente, se consigue mejorar la PA. En la actualidad, el tratamiento de elección para el SAOS es la aplicación nocturna de presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) nasales.1,2 La técnica induce un aumento de presión en las vías respiratorias, tanto en la inspiración como en la espiración, con lo que se previene el colapso de las vías respiratorias superiores y el desarrollo de SAOS. Ello determina una reducción de la frecuencia de las apneas y la desaparición de los picos de PA y FC relacionados con la apnea, lo que indica que la CPAP regular puede revertir, al menos en parte, las alteraciones adversas en la regulación CV inducidas por el SAOS. Tras la suspensión de la CPAP, en la primera noche se aprecia una reducción de la respuesta presora a las apneas (fig. 11-7).

Capítulo 11  Hipertensión secundaria: apnea del sueño

FIGURA 11-4  Perfiles de presión arterial sistólica y diastólica de 24 h para pacientes con síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) y contro­ les emparejados. Los datos se consignan como media ± error estándar de la media (EEM). Obsérvese el descenso nocturno claramente marcado en la presión arterial de los pacientes con SAOS. Los asteriscos indican las horas en las que las diferencias son estadísticamente significativas. (Reproducido con autorización a partir de Davies CWH, Crosby JH, Mullins RL, et al. Case-control study of 24 hour ambulatory blood pressure in patients with obstructive sleep apnoea and normal matched control subjects. Thorax. 2000;55:736-740.)

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Capítulo 11

FIGURA 11-6  Incidencia de los episodios de enfermedad cardiovascular durante 7 días de se­ guimiento en hombres de mediana edad, por lo demás sanos al inicio del estudio. Proporción de personas con incidencia de episodio cardiovascular, enfermedad arterial coronaria, hipertensión y enfermedad cardiovascular global en el síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) tratado de manera incompleta, en el SAOS tratado eficazmente y en casos sin SAOS. (Tomado de Peker Y, Hedner J, Norum J, et al. Increased incidence of cardiovascular disease in middle aged men with obstructive sleep apnea: a 7-year follow-up. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166:159-165.)

FIGURA 11-7  Ciclo temporal de la presión arteria media (PAM) antes del tratamiento (círculos oscuros) y durante el tratamiento (círculos claros) con presión positiva continua en las vías respiratorias nasales (CPAPn) terapéutica (A) o subterapéutica (B). (Tomado de Becker HF, Jerrentrup A, Ploch T, et al. Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation. 2003;107:68-73.)

Estudios clínicos han valorado la posible asociación entre la aplicación de la CPAP en el SAOS y una disminución de la PA arterial pro­ longada.31,32 Desafortunadamente, en muchos casos se registran proble­ mas metodológicos, de los que los más importantes son la falta de grupos de control adecuados y el uso de técnicas de medición de la PA inadecuadas.

Datos de observación indican que el tratamiento del SAOS grave puede ser beneficioso para la atenuación del riesgo CV. Cuando se comparan con personas sin SAOS, los sujetos afectados por este síndrome, sin aplicación de CPAP, están expuestos a un riesgo tres veces superior de sufrir episodios CV, tanto mortales como no mortales, incluso después del ajuste de los factores de riesgo principales. No se apreció exceso de riesgo en sujetos tratados con CPAP, aunque ese fue también el caso en un subgrupo de pacientes con SAOS leve o moderado y sin tratamiento con CPAP.24 Metaanálisis de estudios controlados aleatorizados (fig. 11-8) han confirmado algunas de las incertidumbres que en el pasado existían en este ámbito.32-35 En resumen, algunos puntos pueden ser avalados por estudios clínicos. 1) En pacientes hipertensos con SAOS, el tratamiento eficaz con CPAP induce una sustancial reducción de la PA de 24 h, aunque muchos sujetos requieren aún recibir fármacos antihipertensivos; 2) en individuos no hipertensos o con hipertensión bien controlada, la CPAP disminuye la PA nocturna, con reducción mínima o nula de la diurna; 3) el efecto de la CPAP en la atenuación de la PA se incrementa conforme lo hace la gravedad del SAOS, y 4) es posible que la CPAP no reduzca la PA en casos de SAOS sin exceso de sueño, aunque algunos pequeños cambios pueden confirmarse si se considera un tiempo de seguimiento lo suficientemente largo. El relativamente pequeño cambio de la PA referido en los estudios tras el tratamiento con CPAP depende a menudo de factores adicionales que afectan a los valores de PA, como el remodelado vascular en la hipertensión crónica, la predisposición genética o las comorbilidades (p. ej., DM y obesidad). Los mecanismos que subyacen al efecto reductor de la PA de la CPAP se han investigado en numerosos estudios, la mayoría de los cuales se centraban en los cambios del control CV autónomo. La CPAP redujo la actividad simpática y aumentó la parasimpática, incrementó el volumen sistólico y el gasto cardíaco, y disminuyó la resistencia vascular sistémica. Tales cambios pueden ser mediados por una elevación de la sensibilidad barorrefleja, así como por cambios en ciertos mecanismos no neurales. Una mejora de la sensibilidad barorrefleja en el tratamiento a largo plazo con CPAP fue constatada mediante análisis de los barorre­ flejos espontáneos, que permite que la sensibilidad del control barorreflejo arterial de la FC sea valorada mediante análisis informático de las interacciones entre las fluctuaciones de la PA sistólica espontáneas y las subsiguientes fluctuaciones reflejas en el intervalo R-R del electrocardiograma. La reducción de la PA y del riesgo que se consigue mediante el tratamiento con CPAP en pacientes con SAOS también puede derivarse de la mejora de los parámetros metabólicos15 y/o de la función endotelial.

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Además de la CPAP, se han desarrollado otras estrategias para tratar el SAOS, como el uso de aparatos orales o la aplicación de técnicas quirúrgicas (la más utilizada es la uvulopalatoplastia), aunque su eficacia es cuestionable y sus efectos sobre la PA resultan controvertidos. Una cuestión de notable importancia es la elección del fármaco o fármacos más adecuados que deben administrarse a los pacientes con SAOS y PA elevada. El aumento de la actividad simpática parece ser uno de los mecanismos clave implicados en este contexto. Así pues, se ha planteado la hipótesis del potencial efecto beneficioso de los fármacos de bloqueo adrenérgico. Aunque se dispone de algunos datos que avalan esta hipótesis, los mismos no permiten concretar una recomendación definida de esta clase de fármacos en el tratamiento de la hipertensión relacionada con SAOS, especialmente si existen un posible agravamiento o cambios metabólicos, frecuentes en pacientes con SAOS. Otras propuestas se centran en el uso de fármacos que interfieran en el SRAA o en la administración de antagonistas del calcio del grupo de las dihidropiridinas de acción prolongada.

Conclusiones Las evidencias revisadas en el presente capítulo ponen de manifiesto la asociación entre la RAS, en particular en lo que respecta al SAOS, y la hipertensión, y proporcionan una perspectiva de los mecanismos potencialmente implicados en esta asociación. Las implicaciones clínicas de las correlaciones demostradas entre la hipertensión y el SAOS hacen necesaria una investigación más sistemática de la AS en pacientes hipertensos en el momento de su evaluación diagnóstica, que comprende desde la consecución de una minuciosa anamnesis del sueño hasta la realización de una polisomnografía completa cuando proceda. Esta ha de considerarse en sujetos con hipertensión que sean obesos y en los que presenten hipertensión resistente o bien una atenuación o desaparición reproducible del descenso nocturno fisiológico de la PA durante la monitorización ambulatoria de la PA de 24 h. Dados los potenciales efectos beneficiosos de la CPAP en estos pacientes, la detección de la AS y su tratamiento adecuado,

­ ediante el pertinente ajuste de la CPAP, pueden ser pasos importantes m en la mejora del control de la PA en individuos hipertensos, en especial en los afectados por hipertensión resistente, y también en la consiguiente atenuación del riesgo de episodios CV. Dada la gran magnitud del problema en la población general, así como la constatación de que incluso el SAOS leve da lugar, en ocasiones, a significativos aumentos de la PA, el SAOS tiene importantes implicaciones tanto en el ámbito de la medicina clínica como en el de la salud pública. En los últimos años, el SAOS ha sido incluido en el marco de las directrices sobre hipertensión. El séptimo informe del Joint National Committee estadounidense citó el SAOS como potencial causa identificable, mientras que las directrices de la European Society of Hypertension y de la European Society of Cardiology para la hipertensión mencionan el SAOS como causa frecuente de hipertensión secundaria y como determinante de la hipertensión resistente.

BIBLIOGRAFÍA 1. Epstein LJ, Kristo D, Strollo PJ Jr, et al. Clinical guideline for the evaluation, management, and long-term care of obstructive sleep apnea in adults. J Clin Sleep Med. 2009;5:263-276. 2. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management of Obstructive Sleep Apnoea/Hypopnoea in Adults: a National Clinical Guideline. Edinburgh, Scotland: Scottish Intercollegiate Guidelines Network; 2003. 3. Parati G, Ongaro G, Bonsignore MR, et al. Sleep apnoea and hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002;11:201-214. 4. Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea. A population health perspective. Am J Respir Crit Care Med.. 2002;165:1217-1239. 5. Duran J, Esnaola S, Rubio R, Iztueta A. Obstructive sleep apnea-hypopnea and related clinical features in a population-based sample of subjects aged 30 to 70 years. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:685-689. 6. Schwartz AR, Patil SP, Laffan AM, et al. Obesity and obstructive sleep apnea. Pathogenic mechanisms and therapeutic approaches. Proc Am Thorac Soc. 2008;5:185-192. 7. Wolk R, Shamsuzzaman ASM, Somers VK. Obesity, sleep apnea, and hypertension. Hypertension. 2003;42:1067-1074. 8. Lavie P, Herer P, Hoffstein V. Obstructive sleep apnoea syndrome as a risk factor for hypertension: population study. BMJ. 2000;320:479-482. 9. Logan AG, Perlikowski SM, Mente A, et al. High prevalence of unrecognized sleep apnea in drug-resistant hypertension. J Hypertens. 2000;19:2271-2277. 10. Nieto FJ, Young TB, Lind BK, et al. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. JAMA. 2000;283:1829-1836.

Capítulo 11  Hipertensión secundaria: apnea del sueño

FIGURA 11-8  A. Sensibilidad del control de los barorreflejos espontáneos de la frecuencia cardíaca (FC) durante el sueño en personas normales (barras blancas) y en pacientes no tratados con síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS, barras azules). Los asteriscos indican las diferencias significativas entre los grupos de control y SAOS (P < 0,0005). B. Efecto de la presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) sobre el control barorreflejo de la FC durante el sueño. Barras azules: SAOS no tratado; barras amarillas: primera noche de retirada de la CPAP tras tratamiento crónico con ella. Los asteriscos indican las diferencias significativas entre los estudios anteriores y posteriores al tratamiento. Los términos +IP/ + PAS y −IP/ − PAS hacen referencia a las secuencias de hipertensión/ bradicardia e ­hipotensión/taquicardia, respectivamente. SBR, sensibilidad barorrefleja. (Adaptado de Bonsignore MR, Parati G, Insalaco G, et al. Continuous positive airway pressure treatment improves baroreflex control of heart rate during sleep in severe obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:279-286.)

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Capítulo 11

11. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med. 2000;342:1378-1384. 12. Endeshaw YW, White WB, Kutner M, et al. Sleep-disordered breathing and 24-hour blood pressure pattern among older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64:280-285. 13. Goff EA, O’Driscoll DM, Simonds AK, et al. The cardiovascular response to arousal from sleep decreases with age in healthy adults. Sleep. 2008;31:1009-1017. 14. Yin TT, Williams N, Burton C, et al. Hypertension, fetal growth restriction and obstructive sleep apnoea in pregnancy. Eur J Obst Gynecol Reprod Biol. 2008;141:35-38. 15. Lanfranco F, Motta G, Minetto MA, et al. Neuroendocrine alterations in obese patients with sleep apnea syndrome. Int J Endocrinol. 2010;2010:474518. 16. Calhoun DA, Nishizaka KM, Zaman MA, Harding SM. Aldosterone excretion among subjects with resistant hypertension and symptoms of sleep apnea. Chest. 2004;125:112-117. 17. Svatikova A, Olson LJ, Wolk R, et al. Obstructive sleep apnea and aldosterone. Sleep. 2009;32:1589-1592. 17a. Weber C, Noels H. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options. Nat Med. 2011;17:1410-1422. 18. Atkeson A, Yeh SY, Malhotra A, et al. Endothelial function in obstructive sleep apnea. Prog Cardiovasc Dis. 2009;51:351-362. 19. Lavie L, Lavie P. Molecular mechanisms of cardiovascular disease in OSAHS: the oxidative stress link. Eur Respir J. 2009;33:1467-1484. 20. Lévy P, Bonsignore MR, Eckel J. Sleep, sleep-disordered breathing and metabolic consequences. Eur Respir J. 2009;34:243-260. 21. Bonsignore MR, Eckel J. Metabolic aspects of obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir Rev. 2009;18:113-124. 22. Lanfranco F, Motta G, Minetto MA, et al. Neuroendocrine alterations in obese patients with sleep apnea syndrome. Int J Endocrinol. 2010;2010:474518. 22a. He J, Kryger MH, Zorick FT, Conway W, Roth T. Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea. Experience in 385 male patients. Chest. 1988;94:9-14. 23. Peker Y, Hedner J, Norum J, et al. Increased incidence of cardiovascular disease in middle-aged men with obstructive sleep apnea. A 7-year follow-up. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:159-165.

24. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AGN. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet. 2005;365:1046-1053. 25. Quan SF, Gersh BJ. National Center on Sleep Disorders Research; National Heart, Lung and Blood Institute. Cardiovascular consequences of sleep-disordered breathing: past, present and future. Report of a workshop from the National Center on Sleep Disorders Research and the National Heart, Lung and Blood Institute. Circulation. 2004;109:951-957. 26. Montserrat JM, Garcia-Rio F, Barbé F. Diagnostic and therapeutic approach to non-sleepy sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:6-9. 27. Kapur VK, Resnick HE, Gottlieb DJ, et al. Sleep disordered breathing and hypertension: does self-reported sleepiness modify the association? Sleep. 2008;31:1127-1132. 28. Cui R, Tanigawa T, Sakurai S, et al. Association of sleep-disordered breathing with excessive daytime sleepiness and blood pressure in Japanese women. Hypertens Res. 2008;31:501-506. 29. Lombardi C, Parati G, Cortelli P, et al. Daytime sleepiness and neural cardiac modulation in sleep-related breathing disorders. J Sleep Res. 2008;17:263-270. 30. Choi JB, Nelesen R, Loredo JS, et al. Sleepiness in obstructive sleep apnea: a harbinger of impaired cardiac function? Sleep. 2006;29:1531-1536. 31. Becker HF, Jerrentrup A, Ploch T, et al. Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation. 2003;107:68-73. 32. Alaimi M, Mulgrew AT, Fox J, et al. Impact of continuous positive airway pressure therapy on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea hypopnea: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lung. 2007;185:67-72. 33. Giles TL, Lasserson TJ, Smith BJ, et al. Continuous positive airways pressure for obstructive sleep apnoea in adults. Cochrane Database System Rev. 2006(Issue 1):CD001106. 34. Haentjens P, Van Meerhaeghe A, Moscariello A, et al. The impact of continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Arch Intern Med. 2007;167:757-765. 35. McDaid C, Durée KH, Griffin SC, et al. A systematic review of continuous positive airway pressure for obstructive apnoea–hypopnoea syndrome. Sleep Med Rev. 2009;13:427-436.

CAPÍTULO

12 Formas inusuales de hipertensión Ehud Grossman y Franz H. Messerli

PROBLEMAS TÉCNICOS EN LA MEDICIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL,  107 CAUSAS INUSUALES DE HIPERTENSIÓN,  107 Causas yatrógenas de hipertensión,  107

COARTACIÓN DE LA AORTA,  110

La mayor parte de los pacientes hipertensos presentan hipertensión arterial (HTA) esencial o formas conocidas de HTA secundaria como, por ejemplo, a nefropatía, estenosis de arteria renal o enfermedades endocrinas comunes (hiperaldosteronismo o feocromocitoma). Los médicos tienen en cuenta en menor medida la existencia de estas formas inusuales de HTA. Entre ellas pueden incluirse la sobreestimación de la presión arterial (PA) real, por problemas técnicos en las mediciones, y las enfermedades y/o los tratamientos no identificados. En este capítulo se comentan algunas de estas causas inusuales de HTA.

Problemas técnicos en la medición de la presión arterial Durante más de un siglo, el diagnóstico de HTA se ha basado en las mediciones de PA realizadas con un esfigmomanómetro. Niveles de PA ≥ 140/90 mmHg son considerados de manera arbitraria como correspondientes a HTA, mientras que niveles de PA ≤ 139/89 mmHg son considerados normales o de pre-HTA.1 Así pues, el diagnóstico de HTA se basa en la presunción de que las mediciones de PA son muy exactas y pueden distinguir, por ejemplo, entre 140 y 139 mmHg. Sin embargo, numerosos factores afectan a la precisión de las mediciones de PA en consulta y, en consecuencia, muchos pacientes pueden ser erróneamente diagnosticados como hipertensos o normotensos. Por otro lado, ciertos problemas técnicos en la medición de la PA a veces dan lugar a valores erróneamente altos y conducen a un diagnóstico inexacto. A continuación se comentarán algunos problemas técnicos comunes que pueden incrementar los valores de PA. Es evidente que la correcta determinación de la PA plantea todo un reto (v. capítulo 5). La medición exacta de la PA es condición sine qua non para que el tratamiento tenga éxito. Las directrices sobre medición de la PA hacen hincapié en la importancia de utilizar dispositivos validados, que deben superar actuaciones periódicas de calibración y mantenimiento.2 Por ejemplo, un manguito demasiado estrecho o no centrado, o una pera o una válvula con fugas pueden incrementar la PA. Rose y Marshall3 valoraron la precisión de los esfigmomanómetros en las consultas de medicina general. De 1.462 esfigmomanómetros examinados, el 9,2% proporcionaron lecturas inexactas en >5 mmHg. Los autores llegaron a la conclusión de que, debido a tal imprecisión, las mujeres menores de 35 años podían ser erróneamente diagnosticadas como hipertensas y recibir un tratamiento inadecuado. Las lecturas de PA falsas pueden atribuirse no solo a un aparato defectuoso sino también a una técnica deficiente. Si el brazo se encuentra muy por debajo de la altura del corazón o si el paciente sostiene con esfuerzo su brazo, la PA a menudo se mostrará falsamente elevada. Un manguito suelto o una cámara de insuflación que sobresale por los bordes del manguito dan lugar a lecturas falsamente altas. Mejia et al.4 evaluaron a 15 pacientes con HTA resistente mediante mediciones simultáneas de PA intraarterial y con manguito. La lectura media de la PA diastólica con manguito fue 11,4 mmHg más alta que la lectura in­ traarterial. Un total de siete pacientes presentaron una media de PA intraarterial normal. De ellos, tres arrojaron una PA diastólica medida con manguito >15 mmHg por encima de la lectura intraarterial. Este fenómeno fue denominado «hipertensión por insuflación del manguito», porque el marcado aumento de la PA intraarterial se producía durante la © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

BIBLIOGRAFÍA,  112

TRASTORNOS HORMONALES,  111 Síndrome de Cushing,  111

i­ nsuflación del manguito y volvía rápidamente al valor inicial cuando el manguito se deshinchaba por completo. Este fenómeno se repitió cada vez que se hinchaba y se deshinchaba el manguito. En un paciente, la presión intraarterial aumentó de 132/65 mmHg antes de la insuflación del manguito a 150/90 mmHg durante la misma. Ciertos grupos de personas merecen especial consideración en lo referente a la medición de la PA. Entre ellos se encuentran los ancianos, que a menudo presentan HTA sistólica aislada, y las personas obesas, para las que la cámara inflable con frecuencia es demasiado pequeña en relación con el tamaño del brazo, lo cual da lugar a «hipertensión de manguito». En algunos pacientes de edad avanzada con arterias calcificadas muy rígidas, se hace necesaria una mayor presión en la cámara para comprimir la arteria braquial, lo cual origina lecturas falsamente altas. Este fenómeno recibe el nombre de «seudohipertensión».5 La posibilidad de seudohipertensión (presión arterial diastólica [PAD] medida con manguito al menos 15 mmHg más alta que la presión intraarterial determinada de manera simultánea) ha de considerarse en sujetos ancianos que presentan escasas lesiones de órgano diana o ninguna, a pesar de lecturas de PA marcadamente elevadas, y que muestran excesivos síntomas posturales, a pesar de la instauración de un tratamiento prudente. Para identificar esta entidad se ha sugerido la maniobra de Osler, en la que el pulso radial sigue siendo palpable después de que la presión del balón haya ocluido la arteria braquial.5 Sin embargo, este signo no es diagnóstico, debido a la considerable discordancia intraobservador y interobservador, así como a que, con frecuencia, está presente en personas mayores con PA normal. A veces resulta de utilidad emplear un dispositivo oscilométrico automático o uno de medición de PA de dedo para diagnosticar esta entidad, aunque solamente la lectura intraarterial directa tiene valor diagnóstico. Otro fenómeno frecuente que en ocasiones da lugar a lecturas inexactas de PA en personas mayores es un intervalo auscultatorio, o intervalo de silencio, que puede producirse entre las presiones sistólica y diastólica. Un intervalo auscultatorio no identificado puede dar lugar a una importante infraestimación de la presión sistólica o a una sobreestimación de la presión diastólica. El sexo femenino, la rigidez arterial y las placas ateroescleróticas se asocian a presencia de agujeros auscultatorios. Para evitar el error causado por un intervalo auscultatorio, se recomienda, en primer lugar, estimar la presión sistólica por palpación y, a continuación, insuflar el manguito 30 mmHg por encima del nivel de desaparición del pulso radial. La presión arterial sistólica (PAS) se de­ termina cuando aparecen los ruidos de Korotkoff, y la PAD, cuando desa­ parecen. Para evitar la sobreestimación de la PAD, es necesario confirmar la desaparición de los ruidos escuchando a medida que la presión desciende otros 10-20 mmHg.

Causas inusuales de hipertensión Causas yatrógenas de hipertensión La HTA relacionada con fármacos y otras sustancias representa una importante fuente de HTA secundaria modificable que, sin embargo, a menudo pasa inadvertida.6 Una cuidadosa y detallada recopilación de antecedentes médicos debe incluir preguntas específicas referentes a alimentos, tóxicos y medicamentos, como suplementos vitamínicos

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y dietéticos, que con frecuencia los pacientes no consideran fármacos y que, por consiguiente, omiten cuando se confecciona su historia clínica. La identificación de tales sustancias es importante, ya que su retirada puede evitar la necesidad de realizar evaluaciones y/o tratamientos innecesarios, costosos y potencialmente peligrosos. Cuando se identifica HTA inducida por fármacos o sustancias químicas, se recomienda interrumpir la administración del agente causal.6 INHIBIDORES DE LA SEÑALIZACIÓN DEL FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR

Los fármacos antifactor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) fueron introducidos recientemente para el tratamiento de diversas neoplasias malignas. Este grupo está integrado, fundamentalmente, por anticuerpos monoclonales, como bevacizumab, o por moléculas pequeñas de administración oral que inhiben las tirosina cinasas estimuladas por el VEGF, como lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib y pazopanib. La HTA se ha consolidado como uno de los efectos adversos más habituales de estos fármacos. La identificación y el abordaje de la HTA están ganando importancia en pacientes con neoplasias malignas, porque la quimioterapia reduce la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el cáncer y se espera que los sujetos afectos vivan más tiempo. Así pues, el impacto de una HTA mal controlada o de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares pueden convertirse en un problema importante. El bevacizumab se utiliza para tratar el cáncer metastásico de colon, recto, riñón y mama, así como el glioblastoma multiforme. En ensayos clínicos, la HTA moderada que requiere tratamiento antihipertensivo mostró mayor prevalencia en los grupos tratados con bevacizumab que con placebo. La incidencia de HTA grave (PA > 200/100 mmHg) fue entre tres y cuatro veces mayor en los pacientes que recibieron bevacizumab que en los tratados con placebo. 7,8 Mourad et al. 9 procedieron al seguimiento de la PA en 18 sujetos con cáncer colorrectal metastásico y que recibían bevacizumab (5 o 7,5 mg/kg, dosis media acumulada: 3,16 ± 0,9 g) cada 2 o 3 semanas. Al cabo de 6 meses de tratamiento, la PA aumentó considerablemente, de 129 ± 13/75 ± 7 mmHg a 145 ± 17/82 ± 7 mmHg (P < 0,0001 para la PAS y la PAD). A los 6 meses, la PAS aumentó en al menos 10 mmHg en 10 pacientes, y 7 sujetos experimentaron un incremento de PAS de al menos 15 mmHg. En un paciente con HTA preexistente, al cabo de 6 meses, la PAS aumentó en 41 mmHg. La HTA tuvo una incidencia global de hasta el 32%; entre el 11 y el 16% de los pacientes requirieron tratamiento con múltiples fármacos, aunque solamente el 1% sufrieron crisis de HTA de grado IV que suponían una amenaza para la vida.10 La incidencia de HTA guarda relación con la dosis, y la mitad de los sujetos que desarrollan HTA con bevacizumab tienen antecedentes de esta enfermedad. El sorafenib, una multicinasa inhibidora de la proliferación de células tumorales y de la angiogenia que ha sido aprobada para el carcinoma de células renales avanzado y el carcinoma hepatocelular, puede también incrementar la PA. En el Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial (TARGET),11 se documentó HTA relacionada con el tratamiento en el 17% de los pacientes. En el estadio 2 se registró HTA en el 4% de los sujetos tratados con sorafenib, frente a 90 mmHg) resultó clínica y estadísticamente significativa solo con dosis > 300 mg/día.29 Otro inhibidor de la recaptación de serotonina/noradrenalina, la duloxetina, puede también incrementar la PA. Se utiliza para depresión, dolor neuropático, fibromialgia, ansiedad y trastornos de las vías urinarias inferiores. 30 Existen otros fármacos antidepresivos que también aumentan la PA, al activar el sistema nervioso simpático.6 Se ha referido que la carbamacepina, utilizada para tratar la depresión bipolar y/o los accesos convulsivos, induce HTA.28 En casos excepcionales, la intoxicación por litio se produce acompañada de claras elevaciones de la PA, aunque se desconoce el mecanismo en virtud del cual se desarrolla este fenómeno.6 ESTEROIDES

La HTA se registra en al menos el 20% de los pacientes tratados con corticoesteroides sintéticos y de manera dependiente de la dosis. El cortisol oral, en dosis de 80-200 mg/día, puede incrementar la PAS en 15 mmHg en un plazo de 24 h. En dosis bajas, el cortisol tiene efecto sobre la PA. La interrupción del tratamiento con esteroides suele dar lugar a la normalización de la PA, de modo que a menudo se recomienda. Sin embargo, cuando el tratamiento esteroideo es obligado, el fármaco de elección será un diurético, ya que la sobrecarga de volumen es el principal mecanismo en función del cual los esteroides aumentan la

PA. Puede ser necesario añadir un IECA o un ARA, y es preciso realizar un atento control del potasio. HIPERTENSIÓN INDUCIDA POR REGALIZ

El mecanismo por el que el regaliz incrementa la PA es similar al que rige la carencia de 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Esta enzima convierte el cortisol en cortisona y su carencia produce un exceso de cortisol. El cortisol se une a receptores renales de mineralocorticoides de elevada afinidad, mientras que la cortisona lo hace en menor medida. La inhibición de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa con ácido glicírrico –el principal componente activo del regaliz– produce un estado de exceso de mineralocorticoides. El cuadro clínico se caracteriza por HTA grave, hipopotasemia, baja actividad de renina plasmática y bajos niveles de aldosterona. Existen otros compuestos que actúan estimulando los receptores de mineralocorticoides y que incrementan la PA. HORMONAS SEXUALES

Los anticonceptivos orales inducen HTA en aproximadamente el 5% de las usuarias de compuestos de altas dosis combinadas, que contienen al menos 50 mg de estrógeno y entre 1 y 4 mg de gestágenos.28 El aumento de PA suele ser mínimo; sin embargo, en ocasiones se producen episodios graves de HTA, entre ellos HTA maligna, aunque son infrecuentes. El riesgo de HTA disminuye rápidamente al abandonar el tratamiento con anticonceptivos orales. No se ha encontrado asociación significativa alguna entre la HTA y el uso de anticonceptivos orales exclusivamente de progesterona durante 2-4 años de seguimiento,31 aunque no se han realizado estudios aleatorios sobre este aspecto. En mujeres normotensas, la terapia hormonal sustitutiva (THS) posmenopáusica tiene efectos mínimos, si es que los tiene, sobre la PA. A través de mediciones de PA ambulatoria de 24 h, Affinito et al.32 constataron que la THS puede incluso reducir la PA en pacientes hipertensas posmenopáusicas. CAFEÍNA

La cafeína da lugar a una respuesta de elevación de la PA debido al aumento de la actividad simpática y al antagonismo de la adenosina endógena.28 Varios investigadores han puesto de manifiesto por monitorización ambulatoria de la PA que la cafeína la incrementa.33 La cantidad de cafeína contenida en tres tazas de café puede aumentar de manera aguda la PA en 10 mmHg en pacientes que no suelen exponerse a ella, aunque la respuesta media es un incremento de alrededor de 4-5/3 mmHg.28 Noordzij et al.34 observaron que la ingesta regular de cafeína eleva la PA; sin embargo, el efecto sobre la PA de la cafeína ingerida con el café es pequeño. A este respecto, cabe apuntar que el contenido en cafeína de una taza de café puede variar en más de 10 veces, en función de la fuente y de cómo se prepare.35 PRODUCTOS DE FITOTERAPIA

Algunos conocidos productos de fitoterapia tienen la potencialidad de incrementar la PA e interferir en el tratamiento antihipertensivo. 28 La evidencia es anecdótica y, en consecuencia, es imposible estimar la incidencia real de tales efectos adversos. Diversos informes han puesto de manifiesto que los suplementos dietéticos que contienen alcaloides de efedra pueden aumentar la PA. Ciertos productos vegetales interfieren en la biodisponibilidad de fármacos administrados de forma simultánea. También se ha referido HTA después de la coadministración de ginkgo y un diurético tiacídico.28 COCAÍNA

La intoxicación por cocaína y el consumo de la misma se caracterizan por hiperactividad adrenérgica, asociada a un aumento de la PA. El consumo de cocaína se relaciona con HTA aguda pero no crónica. En un estudio reducido, el isradipino disminuyó de forma significativa las elevaciones de PA inducidas por la cocaína.36 FÁRMACOS INMUNODEPRESORES

La incidencia de HTA asociada a ciclosporina (HAC) varía en función de la población de pacientes que está siendo evaluada. La prevalencia de HTA 1 año después de trasplante renal varía entre el 32,7 y el 81,6%.28 En sujetos sometidos a trasplante de médula ósea, la evidencia de la incidencia excesiva de HAC parece tener mayor peso. La frecuencia de HAC en receptores de trasplante cardíaco se acerca al 100%.6 La HAC es

Capítulo 12  Formas inusuales de hipertensión

Los AINE varían considerablemente en cuanto a su efecto sobre la PA. Al analizar los diversos AINE, Armstrong y Malone19 observaron que la indometacina, el naproxeno y el piroxicam se asociaban al incremento más elevado de PA. Dos metaanálisis20,21 mostraron que los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) elevan la PA en mayor medida que los fármacos no selectivos. En contraste con estos hallazgos, Wang et al.22 constataron que existían tasas de riesgo similares de HTA accidental en individuos que tomaban celecoxib y AINE no selectivos. Diversos estudios llegaron a la conclusión de que el rofecoxib (no comercializado en la actualidad) incrementaba la PA más que el celecoxib.19,20,23 Sowers et al.23 pusieron de manifiesto que, en dosis eficaces equivalentes para el abordaje de la artrosis, el tratamiento con rofecoxib –no con celecoxib ni con naproxeno– inducía elevaciones significativas de la PAS en 24 h, desde 130,2 ± 1,2 hasta 134,5 ± 1,4 mmHg. No obstante, el celecoxib también puede incrementar la PA de manera dependiente de la dosis. En los estudios que comparaban la eficacia y la seguridad del celecoxib respecto a placebo en la reducción de la tasa de cáncer colorrectal, los pacientes que recibieron celecoxib en dosis de 400 mg dos veces al día mostraron, al cabo de 3 años, un incremento de la PAS de 5,2 mmHg.24 No se observó ningún cambio de la PA en aquellos sujetos que tomaban el fármaco una vez al día o en las dosis habituales de 100-200 mg/día. Hallazgos similares fueron descritos por Izhar et al.,25 que estudiaron los efectos del celecoxib y del diclofenaco sobre la PA ambulatoria en un estudio cruzado doble ciego. La PAS media de 24 h aumentó de manera importante con diclofenaco (4,2 mmHg) en comparación con celecoxib (0,6 mmHg). El naproxcinod es un nuevo AINE donante de NO que, al ser absorbido, se escinde rápidamente para producir naproxeno y una fracción donante de NO. La liberación de NO da lugar a relajación vascular y disminución de la PA. Estudios preliminares muestran que este compuesto posee efecto antiinflamatorio sin elevar la PA,26 pero son necesarios datos adicionales sobre su eficacia y seguridad. El ácido acetilsalicílico en dosis bajas no tiene efecto sobre el control de la PA en pacientes hipertensos y puede incluso reducir la PA si se toma al acostarse.27 En sujetos que toman AINE, los AC presentan mayor probabilidad de reducir la PA que otros agentes antihipertensivos.28

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también frecuente en pacientes con enfermedad autoinmunitaria y en aquellos con psoriasis tratados con ciclosporina.28 La HAC se caracteriza por un ritmo circadiano alterado, con ausencia o inversión del descenso nocturno normal de la PA.37 Generalmente, la PA disminuye después de la retirada o la sustitución de la inmunodepresión con ciclosporina, aunque es posible que no remita completamente.37 Los AC se han utilizado con éxito para disminuir la PA y se sabe que incrementan los niveles de ciclosporina, por lo que reducen el coste y la dosis diaria total de este fármaco.28 Si fuera necesario, se puede continuar con la administración de ciclosporina y, para controlar la HAC, es posible utilizar un tratamiento con múltiples agentes. El tacrolimús, otro inmunodepresor que inhibe la calcineurina, también se ha asociado a HTA. Sin embargo, produce una menor elevación de la PA que la ciclosporina y, en consecuencia, en pacientes con HAC, cabe considerar la conversión a tacrolimús. La rapamicina y el micofenolato de mofetilo son agentes inmunodepresores que no inhiben la calcineurina y que no producen nefrotoxicidad ni HTA, o que lo hacen en muy escasa medida.28 ERITROPOYETINA RECOMBINANTE HUMANA

La eritropoyetina recombinante humana (EPOr-Hu) es eficaz para la corrección de la anemia en pacientes con nefropatía terminal, así como en aquellos con neoplasias malignas. Se ha documentado que la HTA se desarrolla o empeora en el 20-30% de los sujetos tratados con EPOr-Hu en todo el mundo y que puede aparecer de forma temprana, a las 2 semanas, o tardía, incluso a los 4 meses después del inicio del tratamiento.38 La HTA no suele ser un problema general grave en el paciente tratado con EPOr-Hu; a pesar de ello, se han referido casos de crisis hipertensiva con encefalopatía.28 La PA suele controlarse con una combinación de extracción de líquido mediante diálisis y tratamiento antihipertensivo convencional. Si no tienen éxito estas medidas, se debe bajar la dosis de EPOr-Hu o mantener el tratamiento durante varias semanas. En ocasiones, en pacientes resistentes, la flebotomía de 500 ml de sangre reduce rápidamente la PA.6 ETANOL

Se ha demostrado de forma clara que el consumo excesivo de etanol eleva la PA y puede también causar resistencia al tratamiento antihipertensivo. Aparte de los efectos agudos del alcohol, en los bebedores importantes se ha observado una prevalencia aumentada de HTA.28 En un estudio prospectivo de cohorte de 3.900 hombres japoneses, ­Yoshita et al.39 observaron que el incremento anual de la PAS era mayor en individuos que consumían 300 g/semana o más de alcohol –lo cual equivale a 13 copas de vino (de 240 ml cada una), 13 botellas de cerveza (de 633 ml cada una) o 26 vasos de whisky (35 ml cada uno)– que en no bebedores. La PAD de base se asoció a consumo de alcohol y era considerablemente más alta en bebedores que consumían 200 mg/semana o más que en no bebedores. Un abordaje lógico consiste en limitar el consumo diario de alcohol a < 30 g. INHIBIDOR DE LA PROTEÍNA DE TRANSFERENCIA DE ÉSTERES DE COLESTEROL

El torcetrapib es un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) que, según se ha observado, aumenta los niveles de colesterol HDL en > 50%.40 En un amplio ensayo aleatorizado prospectivo,40 el torcetrapib incrementó los niveles de colesterol HDL en un 61%, pero no tuvo efecto alguno sobre la progresión de la ateroesclerosis coronaria. El tratamiento con torcetrapib se asoció a un aumento de 4,6 mmHg de la PAS. El incremento de la PA contrarrestaba, aparentemente, los efectos beneficiosos derivados de la mejora en el perfil lipídico. El torcetrapib eleva la PA por producción de aldosterona, mediada por la activación del canal de calcio de tipo L.41 Debido a sus efectos deletéreos sobre la PA, la morbilidad y mortalidad, el torcetrapib no fue autorizado para su uso clínico. Sin embargo, otro inhibidor de la CETP estructuralmente distinto, el dalcetrapib, no incrementa la producción de aldosterona ni la PA; podría estar disponible en el futuro.41 TRATAMIENTO ANTI-VIH

El tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) puede incrementar la PAS. El TARGA no suele elevar la PA antes de los 6 meses de uso.42 La reacción al TARGA es más pronunciada en personas de edad avanzada y en aquellas con PAS inicial alta, niveles de partida

más elevados de colesterol y recuentos iniciales bajos de células CD4.43 Glass et al.44 evaluaron los cambios en la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular y de riesgo de enfermedad arterial coronaria a los 10 años en una amplia cohorte de individuos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se refirió HTA en el 26,1% de los individuos infectados. De los 444 pacientes que iniciaron el TARGA, 83 mostraron un incremento de PAS de 10 mmHg o más, 33 presentaron una elevación de PAD de 10 mmHg o más y 11 pacientes recibieron un nuevo diagnóstico de HTA que fue confirmado por el tratamiento antihipertensivo. Los sujetos en tratamiento con lopinavir/ritonavir arrojaron el riesgo más alto de desarrollo de PA elevada (cociente de probabilidades [CP], 2,5; P < 0,03) en comparación con regímenes basados en ­e favirenz. Los pacientes que estaban recibiendo atazanavir mostraron menor probabilidad de desarrollar PA elevada. El efecto del tratamiento sobre la PA estuvo mediado, fundamentalmente, por un incremento del índice de masa corporal. El impacto de los medicamentos antirretrovirales sobre los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular influirá de manera creciente en las decisiones de tratamiento.45 También se han documentado crisis de HTA secundarias a la interacción de la fenilpropanolamina con el triple tratamiento farmacológico para la profilaxis de VIH.46 Por otro lado, existen potenciales interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales, particularmente entre inhibidores de la proteasa y antagonistas del calcio.47 INTERACCIÓN DE LOS FÁRMACOS CON EL TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO

La rifampicina, un antibiótico bactericida que induce CYP3A4 y glucoproteína P, reduce considerablemente las concentraciones plasmáticas y el efecto renina-inhibidor de la aliskirén48 y de ciertos antagonistas del calcio,49 al disminuir su biodisponibilidad oral. Recientemente se ha puesto de manifiesto que la sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, atenúa el efecto hipotensor del enalapril en dosis altas, al estimular el sistema nervioso simpático.50

Coartación de la aorta La coartación de la aorta es un estrechamiento de la luz de este vaso, en la mayor parte de los casos localizada cerca del ligamentum arteriosum y del origen de la arteria subclavia izquierda. Esta lesión representa en torno al 7% del total de enfermedades cardíacas congénitas.51 La HTA con pulso femoral débil o ausente en una persona joven es la presentación más frecuente. Otros signos habituales son la presencia de soplo sistólico en el tórax anterior, soplos vasculares en la espalda y muescas visibles en las costillas posteriores en radiografías de tórax. Los síntomas no aparecen, en ocasiones, hasta una edad tardía en la vida del paciente. La coartación puede asociarse a otras enfermedades cardíacas congénitas. En adultos, es más probable que la coartación aórtica atípica se corresponda con la arteritis de Takayasu, o enfermedad sin pulso, que suele afectar al cayado de la aorta y, en ocasiones, también a la aorta descendente.52 Para confirmar el diagnóstico suele utilizarse el estudio mediante ecocardiografía Doppler bidimensional, aunque también pueden realizarse una tomografía computarizada (TC) o una angiografía por resonancia magnética. Antes de la introducción de una cirugía efectiva, la edad media de muerte era de 34 años, generalmente por insuficiencia cardíaca, disección o rotura de aorta, endocarditis, endoarteritis o hemorragia intracraneal. En la actualidad, para reparar la coartación se utilizan la reparación quirúrgica o la angioplastia percutánea con dilatación mediante balón. La PA puede aumentar de forma paradójica inmediatamente después de la corrección quirúrgica, aunque dicho ascenso suele ser transitorio. El resultado a largo plazo en los pacientes después de la reparación de la coartación es ciertamente mejor que el de aquellos que no se someten a reparación, aunque la supervivencia después de la cirugía es menor que en la población general. Entre las complicaciones tardías se observan HTA en el 70% de los pacientes 30 años después de la cirugía, recoartación, formación de aneurisma aórtico y rotura, muerte súbita, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca y accidente cerebrovascular. Dado el riesgo aumentado de complicaciones tardías, es necesario realizar un atento seguimiento.

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Trastornos hormonales El síndrome de Cushing consiste en un exceso crónico de glucocorticoides, asociado de forma característica a HTA y diversas causas. Los mecanismos patológicos en virtud de los cuales se produce el síndrome de Cushing pueden dividirse en dependientes y no dependientes de la corticotropina (en el pasado llamada adrenocorticotropina [ACTH]). La forma más frecuente, la enfermedad de Cushing, se debe, en general, a la producción excesiva de corticotropina por parte de un adenoma hipofisario. La hiperplasia de células corticótropas de la hipófisis ha sido descrita en una minoría de pacientes en los que no se encontró tumor alguno. La producción ectópica de corticotropina puede derivar de distintos tipos de tumores. La mayoría de los pacientes con síndrome de corticotropina ectópica padecen un carcinoma pulmonar de células pequeñas. En estos casos, las concentraciones plasmáticas de corticotropina son extremadamente altas y, por consiguiente, suelen existir hiperpigmentación, HTA, edema, hipopotasemia, debilidad e intolerancia a la glucosa. Otros casos de producción ectópica de corticotropina son los carcinoides bronquiales, tímicos y pancreáticos. Entre las formas de hiperfunción suprarrenal autónoma se encuentran los carcinomas o adenomas corticosuprarrenales y la hiperplasia suprarrenal nodular, más infrecuente. Las masas suprarrenales descubiertas mediantes estudios de imagen por razones no relacionadas («incidentalomas») son, en la inmensa mayoría de los casos, adenomas corticosuprarrenales no hiperfuncionantes. Su evolución natural sigue siendo objeto de estudio. A pesar de ello, una minoría de tales lesiones evoluciona hacia síndrome de Cushing declarado. Por último, el síndrome de Cushing yatrógeno o artificial, aunque es infrecuente, se asocia a administración exógena de corticotropina. El tratamiento a largo plazo con glucocorticoides o, en muy pocos casos, con acetato de megestrol produce características clínicas de hipercortisolismo. En alrededor del 80% de los pacientes con síndrome de Cushing se registra HTA. Ciertos aspectos, como la debilidad asociada al desgaste muscular proximal, la atrofia cutánea, la facilidad con la que aparecen hematomas tras traumatismos menores, las equimosis extensas, las estrías moradas debidas al rápido ensanchamiento del tronco y del abdomen, la HTA y los cambios psicosociales, son altamente indicativos de hipercortisolismo. Algunos pacientes presentan síntomas aislados y, en algunos casos, incluso pueden no registrarse los hallazgos más frecuentes, como obesidad del tronco y HTA. Las anomalías analíticas asociadas a hipercortisolismo son leucocitosis neutrófila, hiperglucemia, hipopotasemia, hipercolesterolemia y estado hipercoagulable. Para el cribado del hipercortisolismo, están indicadas las pruebas de cortisol libre en orina, la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona tomado por la noche y la de cortisol salival a última hora por la noche. Se ha puesto de manifiesto que el cortisol salival por la noche, a última hora, es una buena herramienta de cribado, por su naturaleza no invasiva, su buena reproducibilidad y su alto rendimiento diagnóstico. En un estudio reciente, valores de cortisol salival por la noche superiores a 3,8 nM mostraron una sensibilidad y una especificidad del 100 y del 97,5% respectivamente, para el diagnóstico de síndrome de Cushing.53 Cuando la prueba de cribado es positiva, debe realizarse otra evaluación para, en primera instancia, diagnosticar el síndrome de Cushing y, en segundo lugar, identificar la causa del mismo. Una vez diagnosticado el síndrome de Cushing, es necesario determinar su causa anatómica, con objeto de orientar el tratamiento. Para distinguir el hipercortisolismo dependiente de la corticotropina del hipercortisolismo independiente de la corticotropina se recurre a la medición de la corticotropina. Concentraciones por debajo del límite de detección indican hiperfunción suprarrenal autónoma. En fuentes hipofisarias y ectópicas de la hormona, los niveles de corticotropina plasmática suelen ser elevados. Las concentraciones son extremadamente altas en pacientes con una fuente ectópica, en especial si se trata de un carcinoma pulmonar de células pequeñas. La prueba de supresión con dexametasona en dosis altas y la prueba de estimulación de la hormona liberadora de corticotropina son las más útiles para diferenciar el síndrome de Cushing dependiente de la hipófisis del ectópico dependiente de la corticotropina. La mayoría de los tumores secretores de corticotropina, hipofisarios pero no ectópicos, presentan receptores de la hormona liberadora de corticotropina y muestran respuestas exageradas de corticotropina y cortisol frente a la administración de hormona liberadora

HIPOTIROIDISMO

El hipotiroidismo puede asociarse a HTA diastólica. No se conoce bien el mecanismo en virtud del cual el hipotiroidismo provoca un aumento de la PA. Los pacientes con hipotiroidismo tienden a mostrar un deterioro de la relajación cardíaca diastólica y contractilidad reducida, lo cual da lugar a un gasto cardíaco bajo. En este contexto, para mantener la perfusión tisular, la resistencia periférica aumenta por una combinación de incremento de la capacidad de respuesta de los receptores a-adrenérgicos y aumento de los niveles de actividad del sistema nervioso simpático. Esta elevación compensadora de la resistencia periférica tiende a aumentar la PAD más que la PAS y suele observarse en el hipotiroidismo. HIPERTIROIDISMO

Los pacientes con hipertiroidismo tienden a tener una PAS elevada y una PAD más baja como consecuencia del elevado gasto cardíaco y de la reducida resistencia periférica que presentan. En general, en el hipertiroidismo, la HTA sistólica aislada y la taquicardia responden bien a los b-bloqueantes, mientras se espera a que haga efecto el tratamiento definitivo de la enfermedad. HIPERPARATIROIDISMO

La HTA es frecuente en sujetos con hiperparatiroidismo primario. Los pacientes presentan un aumento de la rigidez arterial y una deficiente vasodilatación mediada por el endotelio, que pueden hacer que la PA esté elevada, aunque la relación entre hiperparatiroidismo y HTA no está clara, en la medida en que esta no suele ceder después de proceder a tratamiento quirúrgico. Por otro lado, en 194 pacientes con hiperparatiroidismo primario no se encontró relación entre la PA y los niveles séricos de calcio u hormona paratiroidea.55 Por consiguiente, la HTA no es una indicación para cirugía en caso de hiperparatiroidismo por lo demás asintomático. En estos pacientes deben evitarse los diuréticos tiacídicos, pues pueden causar o exacerbar la hipercalcemia. Si es necesario un diurético, es posible administrar furosemida, en condiciones seguras, ya que, en ocasiones, induce hipocalcemia e hipercalciuria. ACROMEGALIA

La acromegalia es un trastorno clínico causado por hipersecreción crónica de hormona del crecimiento (GH). En la mayor parte de los casos, la GH se produce en exceso en presencia de un adenoma hipofisario. La hiperplasia hipofisaria secundaria, inducida por exceso de hormona liberadora de GH segregada en el hipotálamo o por una fuente ectópica, puede también ser responsable de la producción de GH en exceso, aunque se trata de una causa muy poco frecuente de acromegalia. El diagnóstico de acromegalia debe basarse en niveles séricos altos de un péptido inmunorreactivo específico (factor de crecimiento similar a la insulina I [IGF-I]) y en la ausencia de supresión de GH en la prueba de

Capítulo 12  Formas inusuales de hipertensión

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Síndrome de Cushing

de corticotropina. Para la localización de masas suprarrenales y de tumores hipofisarios o ectópicos productores de corticotropina resultan de utilidad las pruebas de resonancia magnética de la hipófisis y de las suprarrenales. El hallazgo de una masa suprarrenal accidental no implica necesariamente la presencia de hiperfunción suprarrenal. Al contrario, la detección de una glándula hipofisaria normal en las pruebas de cribado no excluye la presencia de enfermedad de Cushing, dado que el 40-50% de los tumores hipofisarios son tan pequeños que no son identificables, ni siquiera con equipos de muy alta resolución. La elección del tratamiento depende de la causa del síndrome. Para los tumores hipofisarios, la extracción mediante microcirugía transesfenoidal de los tumores hipofisarios se ha convertido en el abordaje terapéutico de elección. Si el síndrome se repite y el paciente no es susceptible de someterse a una nueva intervención, estará indicada la radiación hipofisaria. Para los tumores suprarrenales o para los ectópicos en los que no es posible proceder a su resección, la extirpación de la glándula o glándulas suprarrenales puede ser utilizada. En ciertos casos se emplean varios fármacos que actúan bien a nivel hipotalámico-hipofisario, sobre la síntesis de esteroides corticosuprarrenales o sobre el receptor.54 Hasta que se disponga de un tratamiento definitivo, la HTA debe ser tratada con agentes antihipertensivos. Dado que el volumen excesivo de líquido es el principal mecanismo, un diurético tiacídico, en combinación con un antagonista de la aldosterona, es una opción inicial apropiada.

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Capítulo 12

tolerancia a la glucosa oral. La secreción de GH en exceso antes de la pubertad da lugar a un aumento de la talla y a gigantismo. Al terminar el crecimiento óseo, las características clínicas son ensanchamiento de las porciones distales del esqueleto, como orejas, nariz, mandíbula, dedos de manos y pies, junto con sobrecrecimiento de tejidos blandos. La HTA es una complicación importante de la acromegalia, y contribuye a la morbilidad y mortalidad observadas en dicho trastorno. La prevalencia de HTA en pacientes acromegálicos oscila entre el 18 y el 60% en distintas series clínicas,56 con una prevalencia media de alrededor del 35%. Este amplio intervalo puede deberse a los diferentes criterios utilizados para definir la HTA y/o a las diversas técnicas empleadas para medir la PA (esfigmomanómetro convencional frente a monitorización ambulatoria de la PA en 24 h). La prevalencia de HTA es más baja en todos los estudios referidos, siempre y cuando la definición se base en la monitorización ambulatoria de la PA en 24 h y no en lecturas de PA realizadas en consulta. Los pacientes con acromegalia muestran un deficiente descenso nocturno de la PA y es más probable que sean «no depresores» (nondippers) que los controles. La etiología de la HTA en la acromegalia continúa estando poco clara y podrían estar implicados diversos mecanismos: son frecuentes la retención de sodio y la expansión de volumen. Estudios clínicos y experimentales apuntan a un mecanismo sistémico indirecto, subyacente a la reabsorción tubular de agua y sodio inducida por GH e IGF-I, y/o un efecto directo de GH y/o IGF-I sobre el procesado tubular renal del sodio. Parece ser que la actividad de la renina plasmática registra un grado de supresión menor del esperado, dada la retención de sodio en esta enfermedad. Ello, en parte, puede ser consecuencia de los niveles aumentados de prolactina, que podrían estimular la secreción de aldosterona. Se ha propuesto que, en pacientes con acromegalia, la secreción de aldosterona no resulta suprimida y no guarda relación con niveles de renina plasmática obtenidos de forma concomitante. La reducción del péptido natriurético auricular por acción de la GH y del IGF-I puede también contribuir a la reducción de la natriuresis observada en pacientes con acromegalia. La acromegalia a menudo se asocia a trastornos metabólicos, como diabetes mellitus, mala tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. La hiperinsulinemia causa retención de agua y sodio, activación del sistema nervioso simpático, activación del SRAA e hipertrofia vascular, lo que, en consecuencia, da lugar a HTA. En pacientes acromegálicos, la evidencia de hiperactividad del sistema nervioso simpático es equívoca, pero el descenso nocturno normal de los niveles de noradrenalina y PA es claro. En sujetos en los que se observó la remisión completa de su acromegalia, se alcanzó la normalización de la actividad simpática circadiana y del perfil de PA. La apnea del sueño puede contribuir a la ausencia de descenso nocturno de la PA en la acromegalia, al igual que en personas no acromegálicas. La apnea del sueño se registra en el 60-75% de los pacientes acromegálicos y puede constituir un importante factor de riesgo de HTA y morbilidad cardiovascular en esta enfermedad. Desde el punto de vista hemodinámico, el gasto cardíaco se halla incrementado en sujetos con acromegalia, en comparación con controles emparejados por edad y sexo. El gasto aumentado refleja incrementos de la frecuencia cardíaca y del volumen sistólico. El mayor flujo sanguíneo periférico da lugar a una elevación del gasto cardíaco y puede ser también un factor de desarrollo de HTA en la acromegalia. En ocasiones, la HTA acelera la miocardiopatía en pacientes con acromegalia, por lo que ha der ser debidamente identificada y tratada.

BIBLIOGRAFÍA 1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-2572. 2. O’Brien E, Asmar R, Beilin L, et al. Practice guidelines of the European Society of Hypertension for clinic, ambulatory and self blood pressure measurement. J Hypertens. 2005;23:697-701. 3. Rouse A, Marshall T. The extent and implications of sphygmomanometer calibration error in primary care. J Hum Hypertens. 2001;15:587-591. 4. Mejia AD, Egan BM, Schork NJ, Zweifler AJ. Artefacts in measurement of blood pressure and lack of target organ involvement in the assessment of patients with treatment-resistant hypertension. Ann Intern Med. 1990;112:270-277. 5. Messerli FH, Ventura HO, Amodeo C. Osler's maneuver and pseudohypertension. N Engl J Med. 1985;312:1548-1551. 6. Grossman E, Messerli FH. High blood pressure: a side effect of drugs, poisons, and food. Arch Intern Med. 1995;155:450-460.

7. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342. 8. Shih T, Lindley C. Bevacizumab: an angiogenesis inhibitor for the treatment of solid malignancies. Clin Ther. 2006;28:1779-1802. 9. Mourad JJ, des Guetz G, Debbabi H, Levy BI. Blood pressure rise following angiogenesis inhibition by bevacizumab: a crucial role for microcirculation. Ann Oncol. 2008;19:927-934. 10. Izzedine H, Ederhy S, Goldwasser F, et al. Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients. Ann Oncol. 2009;20:807-815. 11. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356:125-134. 12. Wu S, Chen JJ, Kudelka A, et al. Incidence and risk of hypertension with sorafenib in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2008;9:117-123. 13. Maitland ML, Kasza KE, Karrison T, et al. Ambulatory monitoring detects sorafenib-induced blood pressure elevations on the first day of treatment. Clin Cancer Res. 2009;15:6250-6257. 14. Zhu X, Stergiopoulos K, Wu S. Risk of hypertension and renal dysfunction with an angiogenesis inhibitor sunitinib: systematic review and meta-analysis. Acta Oncol. 2009;48:9-17. 15. Kappers MH, van Esch JH, Sluiter W, et al. Hypertension induced by the tyrosine kinase inhibitor sunitinib is associated with increased circulating endothelin-1 levels. Hypertension. 2010;56:675-681. 16. Bono P, Elfving H, Utriainen T, et al. Hypertension and clinical benefit of bevacizumab in the treatment of advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2009;20:393-394. 17. Johnson AG. NSAIDs and increased blood pressure. What is the clinical significance? Drug Saf. 1997;17:277-289. 18. Krum H, Swergold G, Curtis SP, et al. Factors associated with blood pressure changes in patients receiving diclofenac or etoricoxib: results from the MEDAL study. J Hypertens. 2009;27:886-893. 19. Armstrong EP, Malone DC. The impact of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure, with an emphasis on newer agents. Clin Ther. 2003;25:1-18. 20. Aw TJ, Haas SJ, Liew D, Krum H. Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure. Arch Intern Med. 2005;165:490-496. 21. Chan CC, Reid CM, Aw TJ, et al. Do COX-2 inhibitors raise blood pressure more than nonselective NSAIDs and placebo? An updated meta-analysis. J Hypertens. 2009;27:2332-2341. 22. Wang J, Mullins CD, Mamdani M, et al. New diagnosis of hypertension among celecoxib and nonselective NSAID users: a population-based cohort study. Ann Pharmacother. 2007;41:937-943. 23. Sowers JR, White WB, Pitt B, et al. The Effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24-hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2005;165:161-168. 24. Solomon SD, Pfeffer MA, McMurray JJ, et al. Effect of celecoxib on cardiovascular events and blood pressure in two trials for the prevention of colorectal adenomas. Circulation. 2006;114:1028-1035. 25. Izhar M, Alausa T, Folker A, et al. Effects of COX inhibition on blood pressure and kidney function in ACE inhibitor-treated blacks and hispanics. Hypertension. 2004;43:573-577. 26. Weber MA. Treatment of patients with hypertension and arthritis pain: new concepts. Am J Med. 2009;122(suppl 5):S16-S22. 27. Messerli FH. Aspirin: a novel antihypertensive drug? Or two birds with one stone? J Am Coll Cardiol. 2005;46:984-985. 28. Grossman E, Messerli FH. Secondary hypertension: interfering substances. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10:556-566. 29. Thase ME. Effects of venlafaxine on blood pressure: a meta-analysis of original data from 3744 depressed patients. J Clin Psychiatry. 1998;59:502-508. 30. Wernicke J, Lledo A, Raskin J, et al. An evaluation of the cardiovascular safety profile of duloxetine: findings from 42 placebo-controlled studies. Drug Saf. 2007;30:437-455. 31. Hussain SF. Progestogen-only pills and high blood pressure: is there an association? A literature review. Contraception. 2004;69:89-97. 32. Affinito P, Palomba S, Bonifacio M, et al. Effects of hormonal replacement therapy in postmenopausal hypertensive patients. Maturitas. 2001;40:75-83. 33. Savoca MR, MacKey ML, Evans CD, et al. Association of ambulatory blood pressure and dietary caffeine in adolescents. Am J Hypertens. 2005;18:116-120. 34. Noordzij M, Uiterwaal CS, Arends LR, et al. Blood pressure response to chronic intake of coffee and caffeine: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens. 2005;23:921-928. 35. Bangalore S, Parkar S, Messerli FH. “One” cup of coffee and nuclear SPECT to go. J Am Coll Cardiol. 2007;49:528, author reply 528–529. 36. Johnson BA, Wells LT, Roache JD, et al. Isradipine decreases the hemodynamic response of cocaine and methamphetamine results from two human laboratory studies: results from two human laboratory studies. Am J Hypertens. 2005;18:813-822. 37. Cifkova R, Hallen H. Cyclosporin-induced hypertension. J Hypertens. 2001;19:2283-2285. 38. Elliott WJ. Drug interactions and drugs that affect blood pressure. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006;8:731-737. 39. Yoshita K, Miura K, Morikawa Y, et al. Relationship of alcohol consumption to 7-year blood pressure change in Japanese men. J Hypertens. 2005;23:1485-1490. 40. Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, et al. Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med. 2007;356:1304-1316. 41. Clerc RG, Stauffer A, Weibel F, et al. Mechanisms underlying off-target effects of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor torcetrapib involve L-type calcium channels. J Hypertens. 2010;28:1676-1686. 42. Grandominico JM, Fichtenbaum CJ. Short-term effect of HAART on blood pressure in HIV-infected individuals. HIV Clin Trials. 2008;9:52-60. 43. Baekken M, Os I, Sandvik L, Oektedalen O. Hypertension in an urban HIV-positive population compared with the general population: influence of combination antiretroviral therapy. J Hypertens. 2008;26:2126-2133. 44. Glass TR, Ungsedhapand C, Wolbers M, et al. Prevalence of risk factors for cardiovascular disease in HIV-infected patients over time: the Swiss HIV Cohort Study. HIV Med. 2006;7:404-410. 45. Crane HM, Van Rompaey SE, Kitahata MM. Antiretroviral medications associated with elevated blood pressure among patients receiving highly active antiretroviral therapy. Aids. 2006;20:1019-1026. 46. Khurana V, de la Fuente M, Bradley TP. Hypertensive crisis secondary to phenylpropanolamine interacting with triple-drug therapy for HIV prophylaxis. Am J Med. 1999;106:118-119. 47. Fichtenbaum CJ, Gerber JG. Interactions between antiretroviral drugs and drugs used for the therapy of the metabolic complications encountered during HIV infection. Clin Pharmacokinet. 2002;41:1195-1211. 48. Tapaninen T, Neuvonen PJ, Niemi M. Rifampicin reduces the plasma concentrations and the renin-inhibiting effect of aliskiren. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66:497-502.

113 49. Holtbecker N, Fromm MF, Kroemer HK, et al. The nifedipine-rifampin interaction: evidence for induction of gut wall metabolism. Drug Metab Dispos. 1996;24:1121-1123. 50. Marney A, Kunchakarra S, Byrne L, Brown NJ. Interactive hemodynamic effects of dipeptidyl peptidase-IV inhibition and angiotensin-converting enzyme inhibition in humans. Hypertension. 2010;56:728-733. 51. Prisant LM, Mawulawde K, Kapoor D, Joe C. Coarctation of the aorta: a secondary cause of hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2004;6:347-350. 52. Numano F, Okawara M, Inomata H, Kobayashi Y. Takayasu's arteritis. Lancet. 2000;356:1023-1025.

53. Cardoso EM, Arregger AL, Tumilasci OR, Contreras LN. Diagnostic value of salivary cortisol in Cushing's syndrome (CS). Clin Endocrinol (Oxf). 2009;70:516-521. 54. Boscaro M, Barzon L, Fallo F, Sonino N. Cushing's syndrome. Lancet. 2001;357:783-791. 55. Lumachi F, Ermani M, Luisetto G, et al. Relationship between serum parathyroid hormone, serum calcium and arterial blood pressure in patients with primary hyperparathyroidism: results of a multivariate analysis. Eur J Endocrinol. 2002;146:643-647. 56. Bondanelli M, Ambrosio MR, degli Uberti EC. Pathogenesis and prevalence of hypertension in acromegaly. Pituitary. 2001;4:239-249.

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Capítulo 12  Formas inusuales de hipertensión

SECCIÓN III ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO CAPÍTULO

13 Evolución natural de la hipertensión sin tratamiento William J. Elliott

CAUSAS DE MORTALIDAD EN PACIENTES HIPERTENSOS,  115 EPISODIOS CARDIOVASCULARES Y RENALES ADVERSOS EN PACIENTES HIPERTENSOS,  117 Cardiopatía coronaria,  117 Accidente cerebrovascular,  119 Muerte cardiovascular,  120

Insuficiencia cardíaca,  121 Insuficiencia renal,  122 Otros criterios de valoración cardiovasculares,  122

Engrosamiento de la íntima/media carotídea,  123 Lesiones de Binswanger,  123 Progresión a fases más avanzadas de la hipertensión,  123

LESIONES SUBCLÍNICAS DE ÓRGANOS DIANA,  123 Hipertrofia del ventrículo izquierdo,  123 Retinopatía,  123 Microalbuminuria,  123

PREHIPERTENSIÓN,  124

Uno de los grandes triunfos de la medicina preventiva en los últimos 120 años ha sido la identificación de la presión arterial (PA) elevada como «factor de riesgo sólido, independiente y proporcional»1 de resultados adversos (incluidos cardiopatía coronaria [CC], accidente cerebrovascular [ACV], insuficiencia renal y muerte cardiovascular), seguida del desarrollo de fármacos eficaces y bien tolerados para este trastorno, que reducen significativamente el riesgo. El objetivo de este capítulo es revisar la información importante, aunque por lo general antigua, derivada de estudios epidemiológicos y clínicos, que condujo a la conclusión, clara e inexorable, de que la PA elevada se asocia a resultados adversos cardiovasculares y, quizás en menor grado, también renales. La figura 13-1 muestra el contexto global del tema, que caracteriza, a grandes rasgos, la progresión de la prehipertensión a hipertensión y lesión de órganos diana, hasta episodios clínicos adversos y, en último término, muerte del paciente. Estos temas se abordarán en el orden inverso de su cronología habitual en las personas.

Causas de mortalidad en pacientes hipertensos El aumento de la PA se identificó como un factor de riesgo importante de mortalidad por todas las causas, incluso antes de que fuera posible medirla con precisión y objetividad. Habrían de pasar apenas menos de 20 años desde el desarrollo del método de Korotkoff de medición indirecta de la PA hasta las publicaciones que asocian las medidas de PA elevadas a exceso de mortalidad.2 Los primeros análisis de las compañías de seguros de vida mostraron una relación clara entre PA y riesgo de desembolso por fallecimiento.3 Incluso en la actualidad, la edad y la PA son los determinantes más importantes de las pólizas que abonan las personas que contratan un seguro de vida.4 Sin embargo, la comunidad médica quedó a la zaga del mundo empresarial a la hora de reconocer la importancia de reducir la PA elevada. A pesar de las comunicaciones de distintos centros en el sentido de que la administración de fármacos antihipertensivos a personas con una presión arterial diastólica (PAD) > 130 mmHg disminuía la morbilidad e incluso la mortalidad,5,6 la opinión mayoritaria a finales de la década de los sesenta era que la reducción de la PA no afectaba a los motivos subyacentes desconocidos de las complicaciones vasculares consiguientes y, por tanto, no podía recomendarse.7 Solo en 1971 se reunieron los suficientes datos de resultados del Pooling Project del Council on Epidemiology de la American Heart Association 8 como para demostrar un riesgo © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

RESUMEN,  124 BIBLIOGRAFÍA,  124

notablemente aumentado de morbilidad y mortalidad en las personas con PAD comprendida entre 90 y 114 mmHg. Las controversias acerca del fundamento y el desarrollo inicial del tratamiento antihipertensivo, desde la perspectiva de una persona que desempeñó una función destacada en este debate, quedan bien resumidas en el conciso texto del Dr. Marvin Moser.9 En último término, la mortalidad es el episodio final en la evolución natural de todas las enfermedades, de modo que probablemente es más sencillo considerar las distintas causas de muerte en grandes poblaciones y comparar el tiempo de vida y las causas de mortalidad entre personas hipertensas y normotensas. Por desgracia, ello resulta difícil, tanto por la gran duración del seguimiento necesario para cualquier cohorte grande como porque la hipertensión es un importante factor de riesgo de otros episodios clínicos y enfermedades más fácilmente reconocibles como causa inmediata y/o directa de muerte. Por ejemplo, casi nunca es sencillo estimar la proporción de fallecimientos por cardiopatía o ACV que puedan atribuirse directamente a una hipertensión previa. Como consecuencia de ello, los datos estadísticos vitales suelen subestimar enormemente el verdadero riesgo de muerte atribuible a la hipertensión. Las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud10 indican que la hipertensión aumentará en importancia en todo el mundo en las próximas décadas, aunque actualmente ya es la primera causa de muerte evitable. En 2001, 7,6 mi­ llones de muertes prematuras (13,5% del total global), el 56% de los ACV y el 47% de los episodios de CC se atribuyeron a una PA elevada.11 Se calcula que en el año 2025 vivirán en la Tierra 1.560 millones de personas hipertensas, lo que supone una prevalencia cercana al 29,2%; ello implica un aumento del 60% respecto al año 2000, en el que la prevalencia global solo era del 26,4%.12 Se prevé que la mayoría de los que desarrollen hipertensión o episodios cardiovasculares asociados a la PA en los próximos 20 años vivirán en países en vías de desarrollo y no en los países desarrollados en los que la hipertensión ya presenta una elevada pravalencia.11,12 Por desgracia, existen escasos informes de base poblacional sobre las causas de muerte en personas que solo padecen hipertensión. En cualquier caso, incluso si existieran, su interpretación sería dificultosa. Es mucho más probable que sea posible demorar significativamente el fallecimiento cuando se reduce la PA que modificar la causa última de muerte. Por tanto, esta hipótesis concuerda con los datos de estadísticas demográficas recientes, que indican que la cardiopatía sigue siendo

115

116

Capítulo 13 FIGURA 13-1  Esquema de la evolución natural de la hipertensión (sin tratamiento), que muestra la progresión de prehipertensión a hipertensión, lesiones de órganos diana, episodios clínicos y, en último término, la muerte.

la primera causa de muerte entre los estadounidenses desde 191813 –a pesar de la espectacular mejoría en las estimaciones poblacionales referidas a concienciación sobre la importancia de la PA y del tratamiento y control de la misma–.1,14 La hipótesis también concuerda con el hecho de que la mortalidad ajustada por edad causada por ACV y CC se ha reducido en cerca del 60 y del 50%, respectivamente, desde que comenzó el National High Blood Pressure Education Program en EE. UU., en 1972.14 El segundo problema, y quizás el más importante, en la interpretación de la información referida a estadísticas demográficas derivada de los certificados de defunción es que la hipertensión casi nunca se menciona como «causa contribuyente importante del fallecimiento», incluso aunque la causa inmediata esté claramente relacionada con la patología (p. ej., ACV). Por este motivo, los datos procedentes de certificados de defunción casi nunca sirven como referente fiable del riesgo atribuible asociado a factores de riesgo tales como la hipertensión. A pesar de todo, resulta interesante estudiar los datos disponibles, teniendo en cuenta estas advertencias. En la Prospective Studies Collaboration,15 los datos de mortalidad de 958.074 participantes sin antecedentes de enfermedad cardiovascular, correspondientes a 61 es­ tudios de observación, se dividieron en función de la edad y la PA, corrigiéndose adecuadamente respecto al sesgo de regresión-dilución. A lo largo de un seguimiento de duración variable (13,3 años de promedio) se comunicaron 122.716 muertes. Como muchos de estos estudios comenzaron cuando el umbral para el diagnóstico de hipertensión era superior al actual (p. ej., 160/95 mmHg), no fue posible realizar análisis restringidos a un diagnóstico previo de hipertensión. A pesar de todo, el riesgo de muerte por ACV o CC se duplicaba, aproximadamente, por cada 20/10 mmHg de aumento de la PA habitual. La presión arterial sistólica (PAS) resultó ser mejor factor predictivo que la PAD para el fallecimiento por cardiopatía (93 frente al 73%, respectivamente) o ACV (89 frente al 83%, respectivamente), mientras que la presión diferencial no era predictiva (43% para cardiopatía, 37% para ACV). El número total de muertes por ACV fue de 11.960 (o cerca del 10% del total). La CC causó 34.283 muertes (aproximadamente el 28% del total) y otras 10.092 se atribuyeron a otras causas vasculares (cerca del 8% del total). Aproximadamente la mitad de las muertes se atribuyeron a causas no cardiovasculares, y en el 4% restante de los fallecimientos las causas eran desconocidas. Estos datos, que son curiosamente similares a datos sobre estadísticas demográficas recientes de EE. UU.,13 indican que la CC causa la muerte aproximadamente a tres veces más personas (con o sin hipertensión) que los ACV, y cerca de a cuatro veces más que otras enfermedades vasculares. Sin embargo, algunos de los datos recogidos en la Prospective Studies Collaboration15 provenían de poblaciones y

épocas en las que estaba disponible el tratamiento antihipertensivo. Es probable que esto haya tenido un efecto desproporcionado sobre los criterios de valoración, con una mayor reducción en los fallecimientos por ACV que por otras causas. Así pues, estos datos apuntan a que, en un gran conjunto de datos mundiales, los pacientes hipertensos mueren con más frecuencia por cardiopatía que por ACV u otras enfermedades vasculares. No obstante, el número de personas de poblaciones minoritarias es pequeño en estos estudios: las estadísticas demográficas y otros datos de poblaciones de raza negra (incluidos afroamericanos y aborígenes australianos) indican que esta ordenación jerárquica de los episodios podría ser distinta en otras poblaciones. En varios estudios de cohortes precursores, realizados antes de la introducción de la farmacoterapia antihipertensiva, también es posible corroborar esta conclusión. Una de las primeras descripciones de la mortalidad asociada a la PA fue la de Theodore Caldwell Janeway, que se convirtió en el sucesor de Sir William Osler como Chair of Medicine en la Johns Hopkins.2 Él mismo y su padre practicaron la medicina y cardiología en Nueva York durante casi 30 años. Entre 1903 y 1912, midió objetivamente la PA con una columna de mercurio y un manguito alrededor del brazo a 9.208 pacientes nuevos en su consulta privada. Mediante métodos de clasificación muy concienzudos inusuales para la época, determinó que 212 pacientes «hipertensos» fallecieron en esos 9 años: el 33% por cardiopatía, el 14% por ACV, el 23% por insuficiencia renal y el 30% debido a causas no cardiovasculares. A pesar del número relativamente pequeño de muertes y la ausencia de herramientas estadísticas modernas, concluyó que la PAS era un factor predictivo sólido de muerte cardíaca y cardiovascular. Henry A. Christian, en Harvard, y otros describieron resultados muy similares en 1926.16 Un seguimiento de 50 años de 293 pacientes hipertensos ancianos mostró una proporción ligeramente mayor de fallecimientos por cardiopatía (45%),17 pero esta cifra era bastante parecida a la encontrada en una serie de 144 australianos hipertensos (41%).18 La suma de estas observaciones y otras indica que, en la época anterior al tratamiento antihipertensivo, la CC era la responsable de cerca del 39 ± 6% (promedio ponderado ± desviación estándar) de los fallecimientos en personas hipertensas, los ACV, del 21 ± 9%, la insuficiencia renal, del 14 ± 8%, y otras enfermedades, del 25 ± 8%. Dos investigadores siguieron la evolución clínica de un gran número de pacientes hipertensos durante 20 a 50 años, antes de la introducción del tratamiento antihipertensivo; es posible que estos sean los estudios menos sesgados de la evolución natural de la hipertensión, incluso siendo antiguos. En una serie de 500 pacientes hipertensos estadounidenses consecutivos (150 desde antes del inicio de la hipertensión, y 350 a partir de una fase inicial de la hipertensión, sin lesiones de órganos

117

Episodios cardiovasculares y renales adversos en pacientes hipertensos Muchos episodios cardiovasculares y renales adversos son más frecuentes en personas hipertensas que en normotensas; la figura 13-1 enumera los más importantes. Desgraciadamente, no todos ellos disminuyen significativamente con el tratamiento antihipertensivo (p. ej., aneurismas aórticos), y no todos se han relacionado con la hipertensión en estudios de la población general (p. ej., epistaxis). En este capítulo se abordarán los cuatro con mayor implicación para la salud pública: cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal.

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Cardiopatía coronaria Incluso con la introducción de fármacos antihipertensivos eficaces, la CC es la consecuencia importante de la hipertensión más frecuente en la población general. Con múltiples estudios epidemiológicos rea­ lizados en todo el mundo, apenas hay dudas de que la PA elevada está sólidamente relacionada con el desarrollo, en último término, de CC,15 pero el riesgo absoluto de padecerla depende de la geografía,24 así como de la edad y la ausencia o presencia (y gravedad) de otros factores de riesgo cardiovascular (v. capítulo 16). Al contrario de lo que se cree habitualmente, solo cerca del 5-20% de las personas que presentan CC incidente carecían por completo de factores de riesgo cardiovascular previos.25,26 De todos los factores de riesgo, la hipertensión tiene la mayor prevalencia en la población global, incluso en aquellos países en los que no es el factor de riesgo de CC con el máximo riesgo atribuible.12,27 La atribución del riesgo de CC para los factores de riesgo tradicionales es difícil, porque hipertensión, dislipidemia, diabetes, inactividad física y obesidad «se agrupan»; en otras palabras, es más frecuente encontrarlos

FIGURA 13-2  Relación «muy significativa, positiva, continua y aparentemente independiente» entre la presión arterial diastólica habitual y el riesgo relativo de cardiopatía coronaria, mortal o no mortal, en 418.343 personas participantes en nueve estudios observacionales prospectivos.28 Los cuadrados son proporcionales al número de episodios en cada nivel de presión arterial diastólica, las líneas verticales son los límites del intervalo de confianza al 95% para el riesgo relativo estimado. Se obtuvieron mediciones seriadas de la presión arterial en consulta y se realizaron ajustes para representar las medidas repetidas que, típicamente, tienden a agruparse alrededor de un valor medio con el tiempo. (Adaptado de MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet. 1990;335:765-774.)

juntos en personas individuales de lo que sería esperable por azar. Esto genera confusión en los métodos estadísticos que intentan cuantificar el efecto de factores de riesgo «independientes» cuando, en realidad, están interrelacionados.27 La correlación más concluyente entre PA y riesgo de CC mortal o no mortal fue un metaanálisis ya clásico de nueve estudios observacionales prospectivos con 418.343 personas, 4.260 muertes por CC y 596 infartos de miocardio (IM) no mortales.28 Aunque el número de personas y estudios es mucho menor que en la publicación consiguiente,15 este análisis incluyó los tres estudios epidemiológicos (Puerto Rico, Honolulu y Framingham Heart Study [FHS]) de episodios incidentes de CC no mortales. En todos ellos, se produjo un 50-300% más de episodios no mortales que mortales; otros datos indican que el criterio de valoración compuesto de CC mortal o no mortal tiene una incidencia un 50-100% mayor que la CC mortal, según la población estudiada. En estos análisis, todos los estudios mostraron una tendencia idéntica de relación directa entre el valor habitual de PA y el riesgo de CC, tanto si el estudio utilizaba solo los casos mortales como los episodios mortales y no mortales. A pesar de usar datos procedentes de solo 4 de más de 40 años de seguimiento del FHS, los datos globales mostraron una asociación muy significativa, positiva, continua y aparentemente independiente entre el riesgo de episodios de CC y la PAD (fig. 13-2). Otros análisis de estos datos indicaron que, por cada 7,5 mmHg de reducción de la PAD habitual, se observaba una disminución del 29 ± 1% en el riesgo de CC. En conjunto, una diferencia en la PAD habitual a lo largo de las cinco categorías (cerca de 30 mmHg) daba lugar a un riesgo de CC de cinco a seis veces mayor. No se observaron diferencias significativas en estos cálculos en los distintos estudios, entre hombres y mujeres, ni en estudios que solo comunicaban episodios mortales de CC, en comparación con la descripción de episodios de CC mortales y no mortales. Desde 1917, la CC se ha situado como primera causa de muerte en EE. UU. Datos poblacionales recientes de las National Health and Nutrition Examination Surveys y otras fuentes indican que cerca de 17,6 millones de estadounidenses padecieron CC en 2006.29 Aproximadamente 8,5 mi­ llones de ellos habían sufrido un IM previo y, en 2006, hubo 425.425 muer­ tes por enfermedad coronaria (141.462 por IM agudo), y cerca de 935.000 personas mayores de 35 años presentaron un IM nuevo o recidivante, con una carga total de enfermedad de aproximadamente

Capítulo 13  Evolución natural de la hipertensión sin tratamiento

diana), Perera19 describió que la mayoría de ellos desarrollaban complicaciones cardíacas. Aunque la media de edad al diagnóstico era solo de 32 años, con un promedio de más de 20 años de seguimiento, del 59 al 74% desarrollaron hipertrofia del ventrículo izquierdo (VI) (por electrocardiograma o radiografía de tórax, respectivamente); después de esto solo vivían de 6 a 8 años más (como promedio). Un total del 50% de pacientes desarrollaron insuficiencia cardíaca, que se seguía del fallecimiento pasados solo 4 años. Únicamente el 16% presentaban angina de pecho, pero su aparición suponía una supervivencia media de 5 años. Es importante tener en cuenta que estos sujetos hipertensos, relativamente jóvenes, tenían una esperanza de vida muy corta y que fallecían normalmente por complicaciones de la hipertensión al inicio de la sexta década de la vida. Durante los 50 años del seguimiento de 271 hombres y 629 mujeres con un PA inicial ≥ 160/100 mmHg, Bech­ gaard17 observó un exceso de mortalidad (debida fundamentalmente a complicaciones cardíacas, sobre todo en los hombres) en los primeros 10 años; una vez transcurridos estos, la supervivencia era similar a la esperable según su edad. Incluso en aquellas personas cuyas PA no eran tan elevadas en la presentación, el pronóstico habitualmente era malo, con ACV prematuros y cardiopatías que ocasionaban el fallecimiento de la mayoría de los pacientes al final de la quinta década de la vida o al inicio de la siguiente.20 Incluso antes de disponer de tratamientos antihipertensivos eficaces, las causas de muerte entre las personas hipertensas variaban según la gravedad de la hipertensión, así como en función del grado de lesión de órganos diana presente al diagnóstico. Quizás el ejemplo más llamativo de los trabajos pioneros en este campo provino de la Mayo Clinic, donde se había desarrollado previamente la clasificación de Keith-Wagener-Barker (K-W-B) de la retinopatía hipertensiva.21 En 1950, de 100 pacientes atendidos en la Mayo Clinic con fondos de ojo de grado IV de la K-W-B, el 59% fallecieron por insuficiencia renal (frente al 22% con cardiopatía), mientras que aparecía un aumento gradual de las muertes por cardiopatía (del 28 al 46 y al 52% para los grados I, II y III, respectivamente).22 Aún más importante que la causa del fallecimiento, sin embargo, eran las diferencias en la tardanza de este: las personas con fondos de ojo de grado IV tenían una mediana de supervivencia de unos 6 meses, mientras que la reducción del grado suponía una mediana de supervivencia progresivamente mayor (16, 64 y > 90 meses para los grados III, II y I, respectivamente).23 Estos datos alcanzan su significado máximo respecto al pronóstico asociado a distintos grados de lesión de órganos diana, como se describe más adelante.

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Capítulo 13

1,25 millones de IM mortales o no mortales ese año.29 Aunque es difícil de calcular la proporción de estos episodios que puede atribuirse a la hipertensión para la población general, cerca de la mitad de las personas que padecen un primer IM tienen una PA > 160/95 mmHg (la antigua definición de hipertensión).29 La CC mortal o no mortal es el criterio de valoración para el que se han desarrollado calculadoras del riesgo por parte de los investigadores del FHS y otros (v. capítulo 16). La más simple fue la adoptada por el Third Adult Treatment Panel del National Cholesterol Education Program.30 En los extremos, estas ecuaciones indican que una PAS > 160 mmHg sin tratamiento no aumenta el riesgo de CC a 10 años en hombres y mujeres muy jóvenes y de bajo riesgo, pero sí incrementa el riesgo en un 16% en mujeres ancianas con otros factores de riesgo. En personas de alto riesgo, una PAS entre 140 y 159 mmHg no tratada aumenta el riesgo de CC a 10 años en más del 6% (hombres) o en más del 13% (mujeres). Esta metodología ignora, por supuesto, el riesgo mucho mayor asociado a valores más altos de PA, pero sí supone una estimación del riesgo aumentado de CC de la hipertensión no tratada. Las personas sometidas a pruebas de cribado para participar en el Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) forman una gran base de datos en la que se ha estudiado la importancia relativa de varios factores de riesgo cardiovascular (PA incluida) y el riesgo posterior de CC mortal. En un promedio de 12 años de seguimiento, se produjeron 6.327 fallecimientos por CC entre los 316.099 hombres blancos no diabéticos que carecían de antecedentes de CC.31 A pesar de que algunos de los hombres recibieron fármacos antihipertensivos tras el cribado, se observaron asociaciones sólidas e independientes entre los valores basales de PAS y PAD y la mortalidad posterior por CC, aunque la PAS era un factor predictivo más potente que la PAD. Los indicios epidemiológicos resumidos anteriormente respaldan sobremanera que la CC forma parte de la evolución natural de la PA elevada (pero no tratada), aunque estos datos resultan confundidos por las tendencias temporales (especialmente cuando se introdujo el tratamiento antihipertensivo) y por la duda de que estas asociaciones, aunque sólidas, directas y altamente significativas, quizás no sean causales. Los mejores «datos científicos experimentales» de que los episodios de CC pueden prevenirse reduciendo la PA provienen de estudios clínicos, que tienen la ventaja adicional de que el seguimiento suele ser perseverante y, por lo general, es un comité de expertos desconocedores del tratamiento quien adjudica los resultados. Por tanto, es útil abordar la evolución natural de la hipertensión (no tratada) estudiando la incidencia de episodios de CC durante estudios clínicos con un grupo al que se le administra placebo o nada. Los principales inconvenientes de esta estrategia es que los estudios están habitualmente algo alejados de la práctica actual (puesto que en la actualidad no resulta ético administrar solo placebo o nada a las personas hipertensas) y que las tasas de episodios se ven confundidas por los «cruzamientos» (personas asignadas inicialmente al grupo placebo o sin tratamiento, cuya PA se eleva hasta valores tan peligrosos que se les administra un tratamiento farmacológico sin enmascarar –o a la inversa, sujetos que interrumpen el tratamiento activo–). Hasta la fecha se han realizado 26 estudios clínicos con un brazo de placebo/no tratamiento, en los que cada brazo aleatorizado incluía como mínimo 50 personas que sufrieron un episodio de CC (muerte por CC o IM no mortal). El riesgo absoluto de un episodio de CC variaba enormemente en estos estudios, probablemente porque incorporaban personas muy diferentes. La figura 13-3 muestra, en el eje de abscisas, el amplio intervalo de riesgo absoluto de CC (calculado como episodios de CC por cada 1.000 pacientes-años de seguimiento) en esos 26 estudios, y el correspondiente beneficio absoluto del tratamiento (observado en el brazo que recibió el tratamiento antihipertensivo activo). El número de episodios de CC prevenidos (por cada 1.000 pacientes-años de tratamiento) se correlaciona significativamente (r = 0,74; P > 0,001) con el riesgo absoluto de episodios de CC en el grupo no tratado (es decir, aquellos con una evolución natural inalterada de la hipertensión sin tratamiento). Esta relación tiene importantes implicaciones económicas, porque aquellos con el máximo riesgo absoluto son los que más beneficios obtienen del tratamiento. La correlación no se modificaba cuando se analizaron por separado solo los 15 estudios que no utilizaban fármacos activos en el grupo placebo (r = 0,72; P < 0,001). Algunos estudios no incluidos en la figura 13-3 merecen un comentario adicional. En el primer estudio de los Veterans Affairs (VA), el único

FIGURA 13-3  Correlación (r = 0,74; P < 0,001 sin ponderar, o r = 0,78; P < 0,001, ponderado según el número de episodios) entre el riesgo absoluto de un episodio de cardiopatía coronaria (CC) (calculado por 1.000 pacientes-años de seguimiento) en 26 estudios clínicos que contenían únicamente placebo o no tratamiento (círculos blancos, n = 15), o placebo o no tratamiento y otros fármacos antihipertensivos, y el número de episodios de CC prevenidos por 1.000 pacientes-años de tratamiento. Los valores del eje de abscisas indican la gran variabilidad de la evolución natural de la hipertensión (no tratada) en los grupos control de los estudios clínicos. Los círculos están dibujados de tal forma que su área es proporcional al número de episodios de CC en el estudio. ADVANCE, Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN Controlled Evaluation; ANBP-1, primer estudio Australian National Blood Pressure; Coope y Warrender, estudio de Coope y Warrender; Dutch TIA, estudio Dutch Transient Ischemic Attack; EUROPA, EUropean Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease; EWPHE, European Working Party on Hyperten­ sion in the Elderly; FEVER, estudio Felodipine EVEnt Reduction; HDFP, Hyper­ tension Detection and Follow-up Program; HOPE, Heart Outcomes Prevention Evaluation; IDNT, Irbesartan Diabetes Nephropathy Trial; MRC-E, Medical Research Council Trial in Older Patients; MRC-1, Medical Research Council Trial (sobre hipertensión leve); PART2, segundo estudio Prevention of Atherosclerosis with Ramipril Trial; PATS, Post-stroke Antihypertensive Treatment Study; PEACE, Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme inhibition; PRoFESS, Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes; PROGRESS, Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study; QUIET, QUinapril Ischemic Events Trial; RENAAL, estudio Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan; SCOPE, Study on COgnition and Prognosis in the Elderly; SHEP, Systolic Hypertension in the Elderly Program; STOP-1, primer estudio Swedish Trial in Old Patients with hypertension; Syst-China, estudio Systolic hypertension in China; Syst-Eur, estudio Systolic hypertension in Europe; TEST, TEnormin after Stroke and TIA; TRANSCEND, Telmisartan RaNdomised assessment Study in aCe-iNtolerant subjects with cardiovascular Disease.

que incorporaba personas sin otros problemas médicos, salvo una PAD basal entre 115 y 129 mmHg (y ausencia de lesiones de órganos diana), tras haber permanecido 6 días hospitalizados con una dieta hiposódica, se administró placebo a 70 hombres y se les siguió durante 16 meses de promedio. Dos hombres sufrieron un primer IM y otro falleció por muerte súbita cardíaca; en los 73 pacientes del grupo con tratamiento farmacológico no se produjeron estos episodios.32 En el segundo estudio de los VA, 186 hombres con PAD entre 90 y 114 mmHg, después del mismo ingreso de 6 días con reposo en cama y una dieta hiposódica, recibieron placebo y fueron seguidos durante 3,3 años de promedio.33 En este grupo se produjeron 13 CC mortales o no mortales en el grupo placebo, frente a los 11 en el de tratamiento. Los autores pensaban que una de las razones por las que no se produjo un descenso importante en los episodios de CC en este estudio fue la ausencia de modificación de otros factores de riesgo, como el consumo de tabaco y la dislipidemia. También demostraron que en aquellos con PAD entre 105 y 114 mmHg, había un 75% menos de episodios de morbilidad en el grupo de tratamiento, en comparación con el grupo tratado con placebo; para las personas con PAD entre 90 y 104 mmHg, sin embargo, la diferencia solo era del 35% (y el cociente de probabilidades [CP], que puede calcularse actualmente, no es significativa). Por la gran prevalencia de hipertensión «leve» (PAD entre 90 y 114 mmHg), el Public Health Service estadounidense patrocinó un estudio aleatorizado, prospectivo y controlado con placebo en seis centros, que incluyó a 389 hombres y mujeres menores de 55 años, de los cuales 196

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FIGURA 13-4  Riesgo relativo de accidente cerebrovascular (ACV) mortal o no mortal en 448.415 personas seguidas durante un promedio de 13 años, período en el que se observaron 13.397 ACV mortales o no mortales. Se asignó un riesgo relativo normalizado de 1 a las personas de mediana edad (45-64 años) con una presión arterial diastólica habitual de 91 mmHg, como en la figura 13-2. La escala del eje de abscisas es exponencial. El área de los símbolos es proporcional al número de ACV en cada grupo; se muestran las desviaciones estándar cuando se extienden más allá del símbolo. Datos calculados a partir de la figura 13-6 y los datos de la referencia 37 de la bibliografía. (Tomado de Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Prospective Studies Collaboration. Lancet. 1995;346:1647-1653.)

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Accidente cerebrovascular Hace siglos que se identificó el riesgo elevado de ACV como parte de la evolución natural de la hipertensión no tratada, incluso antes de que fuera posible medir objetivamente la PA. Los ACV se producen típicamente en un período anterior de la evolución natural de la hipertensión no tratada que la CC, con el riesgo mayor asociado a los valores más elevados de PA. Antes de la introducción de fármacos eficaces, el ACV y la encefalopatía hipertensiva eran las dos causas principales de muerte en pacientes con «hipertensión maligna». De hecho, en un metaanálisis de 32 estudios y 10.892 pacientes con ACV, la PAD elevada era un factor predictivo importante de muerte (cociente de probabilidades, 1,71; intervalo de confianza [IC] al 95%, 1,33-2,48) y de dependencia tras el ACV,35 incluso aunque casi nunca debería reducirse la PA en el contexto de un ACV agudo36 según las directrices actuales. Aunque cerca del 80% de los ACV de los países desarrollados son isquémicos, los hemorrágicos, menos frecuentes, se asocian aún más con la elevación de la PA, al igual que la rotura aguda de un aneurisma intracerebral (de CharcotBouchard) puede estar relacionada fisiopatológicamente con un aumento de la PA en una arteria intracerebral. La probabilidad de muerte por ACV, evaluada por la Prospective Studies Collaborative,15 está relacionada clara y significativamente con la PA habitual, aunque este análisis no se ocupa del problema del ACV no mortal, que es la primera o segunda causa de discapacidad permanente en la mayor parte del mundo. El metaanálisis de 1990, ya clásico, de siete grandes estudios epidemiológicos de cohortes que, originalmente, incluyeron 599 ACV mortales y 244 no mortales28 ha sido actualizado para incluir 45 estudios de cohortes prospectivas que incorporaban 448.415 personas seguidas durante un promedio de 16 años.37 Se comunicaron ACV en 13.397 sujetos; 9.824 de estos provenían de los 23 estudios que solo registraban ACV mortales. El subtipo de ACV no estaba especificado en todos los estudios, de modo que los autores no pudieron realizar análisis independientes para ACV isquémicos y hemorrágicos. No obstante, sus conclusiones resultaron bastante similares, ya se establecieran analizando solo los ACV mortales o el compuesto de mortales y no mortales: por cada 10 mmHg de aumento de la PAD habitual, el riesgo de ACV se incrementaba en un 84%. Este efecto era especialmente importante en las personas de menor edad, aunque también existe una tendencia significativa hasta los 80 años. No se apreciaron diferencias importantes entre hombres y mujeres, aunque en algunos grupos étnicos (p. ej., afroamericanos) la tendencia era incluso mayor. La figura 13-4 resume los hallazgos de estos datos acerca de la relación de los ACV mortales o no mortales con la PA y la edad. A diferencia de lo que sucedía en

la CC, el metaanálisis de 1990 sobre los efectos de la farmacoterapia antihipertensiva mostró prácticamente toda la reducción prevista en el ACV (−46 ± 2%), en comparación con la mejoría prevista de acuerdo con los estudios epidemiológicos (42 ± 6%).38 En 2010, el ACV era la cuarta causa de muerte en EE. UU.; fue desplazado del tercer lugar que ocupaba en 2009 por la enfermedad pulmonar crónica y del segundo puesto en 1958 por el cáncer. Las estimaciones actuales son que unas 795.000 personas sufren un ACV nuevo o recidivante cada año en EE. UU., con 610.000 casos nuevos anualmente.29 En EE. UU., cerca del 87% de los ACV son isquémicos, el 10%, hemorrágicos, y el 3%, hemorragias subaracnoideas. Aproximadamente el 2,8% de la población (o 7 millones de adultos estadounidenses) han sufrido un ACV y, en 2009, 128.842 personas fallecieron por esta causa. Los factores de riesgo principales de ACV en las poblaciones de EE. UU. son hipertensión (aumento del doble o triple en el 29% de la población), fibrilación auricular (incremento del quíntuplo en el 1% de la población), el consumo de tabaco (60% de aumento en el 24% de la población) y la diabetes (elevación del doble en el 10% de la población). El FHS tiene datos excelentes acerca de la contribución de la hipertensión al riesgo de ACV. No se han agrupado en una calculadora de riesgo del mismo modo que se ha estimado el riesgo de CC a 10 años, pero en los estimadores recientes del riesgo de enfermedades cardiovasculares están incluidos el ACV y el ataque isquémico transitorio (AIT), además de CC, insuficiencia cardíaca y enfermedad arterial periférica.39 En los 36 años de seguimiento de la cohorte original del FHS, la hipertensión (definida entonces como PA ≥ 160/95 mmHg) se asociaba a un riesgo bienal altamente significativo, igual a 3,8 veces más, de ACV en los hombres (12,4 episodios frente a 3,3 por 100) y un incremento de 2,6 en las mujeres (6,2 episodios frente a 2,4 por 100).30 En el FHS, el riesgo absoluto de ACV era aproximadamente 3,5 veces menor que el de CC en hombres y mujeres hipertensos; el incremento de CC respecto al ACV en hombres no hipertensos era cercano a 6,8 veces, y en mujeres, unas 4 veces. Quizás porque los primeros estudios clínicos de fármacos antihipertensivos mostraron una reducción relativamente uniforme y muy significativa de la incidencia de ACV, se ha escrito relativamente poco de las grandes bases epidemiológicas estadounidenses (p. ej., VA Hypertension Clinics) acerca del riesgo de ACV en personas hipertensas. Sin embargo, los 230 fallecimientos por ACV observados en las personas en las que se realizó una detección sistemática para el MRFIT, incluidos en el metaanálisis de 1990 de MacMahon et al.28 muestran el incremento gradual del riesgo a lo largo de la PAD habitual basal. Los

Capítulo 13  Evolución natural de la hipertensión sin tratamiento

fueron asignados al grupo tratado con placebo.34 Curiosamente, este estudio finalizó a los 7 años de seguimiento previstos (e incluso siguió a los participantes otros 3 años), porque no se observaron diferencias significativas en los resultados entre los grupos aleatorizados. No obstante, a las personas con ACV y aquellos cuya PA superaba los valores umbral, se retiró el tratamiento enmascarado y se les administró farmacoterapia. Si solo se tienen en cuenta los episodios que tuvieron lugar durante el tratamiento enmascarado, se produjeron seis IM mortales o no mortales en el grupo con tratamiento activo, en comparación con los siete registrados en el grupo tratado con placebo; durante todo el seguimiento, estas cifras aumentan (15 y 20), pero siguen sin resultar estadísticamente significativas. Los estudios en los extremos del riesgo absoluto para episodios de CC (v. fig. 13-3) también merecen un comentario. Tener una PA muy elevada (p. ej., como la del primer estudio de los VA, descrito previamente, con 32 episodios de CC por cada 1.000 pacientes-años de observación, que no aparecen en la figura 13-3 porque únicamente se registraron 3 episodios de CC) es solo una de las maneras de presentar un riesgo absoluto muy alto de CC. Las personas incluidas en varios estudios de prevención secundaria (p. ej., Heart Outcomes Prevention Evaluation [HOPE], TEnormin after Stroke and TIA [TEST]) también tienen un riesgo absoluto superior a 20 episodios por cada 1.000 pacientes-años. De un modo similar, aquellos que incorporaban pacientes mucho mayores (p. ej., European Working Party on Hypertension in the Elderly [EWPHE]) arrojan un riesgo absoluto más elevado simplemente por su edad avanzada. Por el contrario, los tres estudios con el menor riesgo absoluto (< 7 episodios por cada 1.000 pa­ cientes-años: Medical Research Council Trial [MRC-1], Hypertension Detection and Follow-up Program [HDFP], primer estudio Australian National Blood Pressure [ANBP-1]) prevenían menos de un episodio de CC por cada 1.000 pacientes-años de tratamiento.

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Capítulo 13

análisis posteriores de las personas incluidas en el MRFIT mostraron 765 fallecimientos por ACV en 353.340 hombres a lo largo de 12 años de seguimiento. En 139 casos se trató de hemorragias subaracnoideas, 227 fueron hemorragias intracraneales y 399, ACV no hemorrágicos (o isquémicos). Para todos los subtipos de ACV, la PAS era un factor predictivo más potente de muerte por ACV que la PAD, pero ambas mostraron un aumento significativo del riesgo a medida que ascendía la PA basal, al igual que el número de cigarrillos fumados al día. Desde el primer estudio de los VA, casi todos los estudios iniciales que asignaron aleatoriamente a los pacientes a recibir placebo o ningún tratamiento mostraron un efecto notable sobre los ACV. De hecho, el primer episodio finalizador en el primer estudio de los VA fue un ACV en el grupo placebo, que tuvo lugar 4 meses después de la aleatorización. Cuando terminó el estudio, se habían producido cuatro ACV y un AIT en los 70 hombres asignados al placebo, y solo hubo un ACV no incapacitante en el grupo con tratamiento activo.32 Aunque en ese momento no se analizó por separado, en el mundo actual, la espectacular reducción del 81% en el riesgo relativo de ACV o AIT supera el hecho de que no es estadísticamente significativa (IC al 95%, −60-2%). El segundo estudio de los VA33 incluyó a 380 pacientes con PAD entre 90 y 114 mmHg y observó una reducción significativa de los ACV (20 frente a 5; disminución del riesgo relativo, 74%; IC al 95%, 32-90%). Las 389 personas con hipertensión «leve» incluidas en la Public Health Service Cooperative estadounidense34 también presentaron una reducción en el riesgo de ACV (6 frente a 1; P = 0,13), pero sus resultados podrían haber resultado confundidos por los cruzamientos al tratamiento activo debidos a hipertensión descontrolada en muchos participantes asignados inicialmente al placebo. La figura 13-5 muestra la gran variabilidad en el riesgo de ACV (en el eje de abscisas) para las personas incluidas en 15 estudios que comparaban el tratamiento con fármacos antihipertensivos eficaces con solo placebo o ningún tratamiento en el «grupo control». Los ensayos que observaron muy pocas diferencias de PA entre los dos grupos aleatorizados (p. ej., estudios en los que se permitían otros fármacos antihipertensivos o en los que se administraron b-bloqueantes a personas normotensas) fueron excluidos de este análisis. Los pacientes con el máximo riesgo eran aquellos con antecedentes de episodios neurológicos (p. ej., Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study [PROGRESS], Post-stroke Antihypertensive Treatment Study [PATS], Hypertension-Stroke Cooperative Study Group) o de edad avanzada (p. ej., primer estudio

FIGURA 13-5  Correlación (r = 0,76; P < 0,001 sin ponderar, o r = 0,82; P < 0,001, ponderado según el número de ACV) entre el riesgo absoluto de ACV (calculado por 1.000 pacientes-años de seguimiento) en 15 estudios clínicos con fármacos antihipertensivos eficaces frente a placebo o ausencia de tratamiento, y número de ACV prevenidos por 1.000 pacientes-años de tratamiento. Los valores del eje de abscisas muestran la gran variabilidad (orden de magnitud de 28) de la evolución natural de la hipertensión (no tratada) hasta la progresión a ACV en los grupos control de los estudios clínicos. Los círculos están dibujados de tal forma que su área es proporcional al número de ACV en el estudio. Las siglas de los estudios son idénticas a las de la figura 13-3, con la adición de los siguientes: HSCSG, Hypertension-Stroke Cooperative Study Group; HYVET, Hypertension in the Very Elderly Trial; STONE, Shanghai Trial Of Nifedipine in the Elderly.

Swedish Trial in Old Patients with Hypertension [STOP-1]). En estas personas de alto riesgo, la farmacoterapia antihipertensiva es bastante eficaz, incluso rentable para prevenir un ACV, como demuestran los valores correspondientes en el eje de ordenadas (ACV prevenidos por cada 1.000 pacientes-años de tratamiento). Por el contrario, en las personas de riesgo muy bajo, como las del primer estudio del Medical Research Council sobre la hipertensión leve, solo se prevenía un ACV por cada 850 pacientes tratados durante 1 año, lo que hizo que el interés por reducir la PA fuera menor durante algunos años en Gran Bretaña.

Muerte cardiovascular Como queda patente en las secciones previas sobre la relación entre PA y muerte por CC o ACV de los datos recogidos por la Prospective Studies Collaborative,15 hay una asociación espectacular entre la PAS o PAD habitual y la muerte cardiovascular, que sí incluye otras causas de muerte además de la CC y del ACV. De hecho, la Prospective Studies Collaborative recogió 10.092 muertes «por otras causas vasculares», entre el total de más de 56.000 fallecimientos cardiovasculares. Las muertes «por otras causas vasculares» se analizaron por separado, sin embargo, y no se estudió ningún compuesto de muertes cardiovasculares. No obstante, está claro que se observó el mismo efecto «sólido, proporcional e independiente» de la PA sobre los fallecimientos por otras causas vasculares que para la mortalidad por ACV o CC.15 En EE. UU. durante 2009, el 32,8% de los fallecimientos se debieron a un trastorno cardiovascular: 599.413 muertes se atribuyeron a cardiopatía (24,5%), y otras 128.842 (5,3%), a ACV.13 En 2006, las enfermedades cardiovasculares se mencionaban como causa primaria o contribuyente del fallecimiento en cerca de 1.347.000 certificados de defunción (o aproximadamente 56% del total).29 En 2001, la muerte prematura (es decir, a una edad < 65 años) por causas cardíacas fue más frecuente entre nativos americanos/nativos de Alaska (36%), seguida de hispanos (23,5%), afroamericanos (31,5%) y blancos (14,7%). Los hombres también sufrían más muertes prematuras cardíacas (24%) que las mujeres (10%).40 Los investigadores del MRFIT han publicado un análisis de 25.721 muertes relacionadas con enfermedades cardiovasculares tras un promedio de 22 años de seguimiento de sus 342.815 hombres sin diabetes ni antecedentes de IM que fueron sometidos inicialmente a una detección sistemática para el estudio.41 Aunque el artículo estaba dedicado especialmente a la presión diferencial, realizaron un análisis extenso de los efectos de la PAS y la PAD sobre el riesgo de muerte cardiovascular. La principal conclusión fue que la PAS y la PAD juntas eran mejores factores predictivos que la PAS, la PAD o la presión diferencial por sí solas. Una vez ajustado por edad, grupo étnico, colesterol y número de cigarrillos fumados al día basales, existía un aumento significativo y gradual en los valores basales de PAS, PAD y PD en relación con el riesgo de muerte cardiovascular, observado incluso en aquellos que solo tenían de 35 a 44 años en el momento de la detección sistemática. Como sería de esperar, los hombres de más edad (45-57 años en el cribado) tenían un valor predictivo de PP ligeramente superior que los hombres más jóvenes. Como había sucedido antes con la «hipertensión maligna», los estudios clínicos pioneros sobre la hipertensión también mostraron reducciones espectaculares en la muerte cardiovascular con el tratamiento, en comparación con el grupo tratado con placebo. En el primer estudio de los VA,32 se produjeron cinco fallecimientos cardiovasculares en 70 pa­ cientes del grupo placebo, mientras que no murió ninguno de los 73 del grupo de tratamiento. Aunque esto no se consideraría estadísticamente significativo en la actualidad, dos muertes se produjeron por aneurismas disecantes de aorta, uno por rotura de aneurisma aórtico y otro por presunto IM (muerte súbita cardíaca). En el segundo estudio de los VA,33 19 de 186 pacientes en el grupo tratado con placebo sufrió una muerte cardiovascular, en comparación con solo 8 de 194 del grupo de tratamiento. Esto se corresponde actualmente con una reducción significativa del riesgo relativo del 60% (IC al 95%, 10-82%). La experiencia con la muerte cardiovascular en los grupos control obtenida en estudios clínicos que administraron a algunos participantes únicamente placebo o ningún tratamiento podría ser el mejor modo de resumir la dependencia temporal y variabilidad de la muerte cardiovascular, y quizás la expresión última de la evolución natural de la hipertensión (no tratada). Al igual que sucedía en la CC y el ACV, existía una gran variabilidad (orden de magnitud de 20) en el riesgo de muerte cardiovascular en los 22 estudios que comunicaron más de 75 fallecimientos por esta causa (v. eje de abscisas de la figura 13-6). La

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Insuficiencia cardíaca

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Antes de la introducción de fármacos antihipertensivos eficaces, la insuficiencia cardíaca era un problema bastante infrecuente en la población general y típicamente se iniciaba en forma de edema agudo de pulmón, debido a disfunción aguda del VI y como urgencias hipertensivas en personas jóvenes con PA muy elevadas. Esta era una causa frecuente de muerte en series de casos de hipertensión «acelerada/maligna», pero la insuficiencia cardíaca crónica, tal y como se observa actualmente en personas ancianas, era infrecuente. Antes de la era del tratamiento anti­ hipertensivo, la mayoría de los pacientes de menor edad con hipertensión moderada-grave fallecían antes de ser lo suficientemente mayores como para manifestar una insuficiencia cardíaca crónica. Así pues, se cree que parte del motivo del reciente aumento en la incidencia y prevalencia de insuficiencia cardíaca crónica es el hecho de que las personas jóvenes con hipertensión grave reciben actualmente un tratamiento eficaz, con lo que controlan mejor sus PA, lo que previene los episodios de edema agudo de pulmón. Por el contrario, en la actualidad, la disfunción crónica del VI aparece típicamente en personas ancianas que han tenido durante demasiados años una hipertensión mal controlada (p. ej., insuficiencia cardíaca con función ventricular preservada, observada a menudo como consecuencia de la hipertrofia del ventrículo izquierdo [HVI]) o bien lesiones cardíacas importantes por IM o infecciones víricas.42 Quizás por su escasa incidencia y prevalencia antes de la introducción de la farmacoterapia antihipertensiva, la insuficiencia cardíaca no se categorizaba con frecuencia en muchos de esos estudios epidemiológicos iniciales. Una búsqueda bibliográfica solo encontró 10 estudios poblacio-

FIGURA 13-6  Correlación (r = 0,76; P < 0,002 sin ponderar, o r = 0,79; P < 0,001, ponderado según el número de muertes cardiovasculares) entre el riesgo absoluto de muerte cardiovascular (calculado por 1.000 pacientes-años de seguimiento) en 22 estudios clínicos que comunicaron más de 75 fallecimientos cardiovasculares, y el número de muertes cardiovasculares prevenidas por 1.000 pacientes-años de tratamiento. Los valores del eje de abscisas indican la gran variabilidad (orden de magnitud de 20) de la evolución natural de la hipertensión (no tratada) que progresa a muerte cardiovascular en los grupos control de los estudios clínicos. Los círculos blancos indican aquellos estudios en los que el grupo «control» no recibió fármacos antihipertensivos; los círculos coloreados denotan estudios en los que se administraron fármacos antihipertensivos al grupo control. Los círculos están dibujados de tal manera que su área es proporcional al número de muertes cardiovasculares en el estudio. Las siglas de los estudios son idénticas a las mostradas en la figura 13-3. Hay una confluencia de círculos coloreados entre 7 y 11 muertes por 1.000 pacientes-años en el eje de abscisas que se corresponden con los resultados de los estudios ADVANCE, PEACE y PRoFESS (que no están marcados individualmente); el círculo blanco de esa zona corresponde al SHEP.

nales de la prevalencia de insuficiencia cardíaca en los que se evaluaba la función sistólica del VI mediante ecocardiograma; la prevalencia global, que aumentaba con la edad, oscilaba entre el 2,1 y el 8,8%.43 En contraste con estos datos, en 2008, cerca de 5,7 millones de estadounidenses tenían un diagnóstico de insuficiencia cardíaca, y aproximadamente 670.000 eran casos nuevos de ese año.29 El aumento de la prevalencia dependiente de la edad es muy llamativo tras los 55 años, y se acerca al 12% en los mayores de 80. En 2008, 58.830 estadounidenses fallecieron por insuficiencia cardíaca, y este ha sido el diagnóstico más frecuente al alta de los beneficiarios de Medicare en hospitales de agudos desde finales de la década de los noventa. La hipertensión, el IM previo y la diabetes son los tres factores de riesgo principales de la insuficiencia cardíaca, especialmente en las mujeres, en las que el índice de masa corporal y la nefropatía crónica también son importantes. En la mayoría de los pacientes, la insuficiencia cardíaca se asocia a disfunción sistólica o diastólica; ambas tienen a la hipertensión como factor de riesgo principal.44 Por otra parte, una vez diagnosticada la insuficiencia cardíaca, los factores de riesgo contribuyentes habituales en esa población se invierten: la hipotensión es un factor de riesgo de muerte mucho mayor que la hipertensión.45 La insuficiencia cardíaca se ha asociado más claramente a hipertensión previa en el FHS. A lo largo de los 24 años de seguimiento, el 75% de las personas que desarrollaron insuficiencia cardíaca tenían antecedentes de hipertensión, y otro 5-8% presentaban una PA elevada cuando se diagnosticó la insuficiencia cardíaca (típicamente en forma de edema agudo de pulmón).42 Un análisis de los datos del FHS concluyó que la PAS y la presión diferencial eran potentes factores predictivos de insuficiencia cardíaca posterior (que apareció en el 11% de los participantes iniciales del FHS, en el 55% de los casos después de un IM).46 El riesgo para toda la vida de insuficiencia cardíaca en el Framingham Offspring Study47 resultó del 21% para los hombres y 20,3% en las mujeres a los 40 años de edad, pero se duplica si la PA basal (en 1971) era ≥ 160/90 frente a < 140/90 mmHg. Es posible que estos datos se hayan visto confundidos por el tratamiento antihipertensivo (plenamente disponible en Framingham desde mediados de la década de los sesenta), de modo que la evolución natural de la hipertensión no tratada podría ocasionar un riesgo distinto para toda la vida. Incluso los estudios clínicos iniciales sobre la hipertensión mostraron notables reducciones de la insuficiencia cardíaca con el tratamiento, en comparación con los que recibieron placebo, lo que indica que la evolución natural de la hipertensión no tratada incluye la insuficiencia cardíaca en fases iniciales del proceso. A pesar de un promedio de edad de solo 51 años de los participantes en el primer estudio de los VA,32 se produjeron dos episodios de insuficiencia cardíaca en los 70 pacientes del grupo tratado con placebo, en comparación con ninguno de los 73 del grupo de tratamiento. En el segundo estudio de los VA,33 cuyos participantes tenían una edad promedio de solo 52 años, se produjeron 11 episodios de insuficiencia cardíaca en los 194 pacientes a los que originalmente se les administró placebo y no apareció insuficiencia cardíaca en el grupo de tratamiento. Esto se corresponde actualmente a una notable reducción del riesgo relativo, 95% (IC al 95%, 20-99%). Solo cuatro estudios clínicos que comparaban fármacos antihipertensivos activos con placebo/ningún tratamiento han observado más de 11 casos de insuficiencia cardíaca en ambos brazos de los estudios. El mayor número de pacientes con nuevos diagnósticos (150) se observó en el Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP),48 en el que 102 de los 2.371 pacientes a los que inicialmente se les administró placebo desarrollaron insuficiencia cardíaca a lo largo de un promedio de seguimiento de 4,5 años (o prácticamente 24 episodios por cada 1.000 pa­ cientes-años de seguimiento). En comparación, el grupo al que se administró clortalidona y atenolol, si era necesario, logró una reducción del riesgo relativo del 52%. En el Syst-Eur,49 43 de los 2.297 pacientes con hipertensión sistólica aislada tratados con placebo desarrollaron insuficiencia cardíaca (∼ 7,6 episodios por cada 1.000 pacientes-años); esto se redujo en un 36% en el grupo con fármacos antihipertensivos. En el STOP,50 39 de los 815 pacientes a los que se administró placebo desarrollaron insuficiencia cardíaca (aproximadamente 23 episodios por cada 1.000 pacientes-años) a lo largo de 2,1 años, pero la tasa se reducía a la mitad en los que tomaron fármacos antihipertensivos. En el estudio Syst-China,51 solo se diagnosticó insuficiencia cardíaca en 12 de los 2.394, pero aquellos asignados originalmente al grupo tratado con placebo tenían el doble de personas afectadas que los que

Capítulo 13  Evolución natural de la hipertensión sin tratamiento

correlación entre el número de muertes cardiovasculares prevenidas y el riesgo absoluto de un episodio cardiovascular es nuevamente muy significativo y mejora solo ligeramente (a r = 0,77; P < 0,001) si se limitan los datos a aquellos estudios en los que no se administraban fármacos antihipertensivos en la aleatorización (es decir, excluidos los ensayos HOPE, EUropean Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease [EUROPA], Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme inhibition [PEACE], etc.).

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Capítulo 13

recibieron antihipertensivos. En el reciente Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET)52 la insuficiencia cardíaca se reducía en un 64% (IC al 95%, 42-78%; P < 0,001) en el grupo asignado aleatoriamente a recibir tratamiento activo, de un modo similar a un metaanálisis de 1996 de estudios controlados con placebo que comunicó una reducción del 50% en la insuficiencia cardíaca (240 de 6.293 con placebo frente a 112 de 6.914 tratados activamente). Así pues, la evolución natural de la insuficiencia cardíaca ha pasado de ser un episodio razonablemente frecuente con una elevada tasa de mortalidad de casos en pacientes jóvenes con hipertensión grave, a una enfermedad más crónica observada mayormente en ancianos. Sin duda, el tratamiento antihipertensivo eficaz es parte de los motivos de este cambio.

Insuficiencia renal Desde que Richard Bright estableció la relación entre PA elevada y nefropatía, la hipertensión se ha visto continuamente confirmada como uno de los factores contribuyentes más importantes de la evolución natural de la insuficiencia renal. Los datos más espectaculares acerca de la importancia de la PA como contribuyente de la insuficiencia renal provienen de un metaanálisis de datos de estudios clínicos en personas sin diabetes, en los que se comparó un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (IECA) con otro tipo de antihipertensivo, lo que sin duda subestimó la tasa de progresión de la hipertensión no tratada a la insuficiencia renal, porque las PA se controlaban, al menos hasta cierto punto, en los pacientes que no recibieron el IECA.53 A lo largo de un período de seguimiento de 4 años, cerca del 20% de los 919 pacientes con nefropatía crónica desarrollaron nefropatía terminal (NT), y aproximadamente el 45% duplicaron su creatinina sérica basal o desarrollaron NT. Ambos criterios de valoración se reducían en un 36%, aproximadamente, en aquellos asignados aleatoriamente al tratamiento con IECA. Aún más importante, la PAS óptima para evitar la duplicación de la creatinina sérica o la NT era de 110 a 129 mmHg, y esto resultaba especialmente cierto para aquellas personas que comenzaron con una proteinuria > 1 g/día (fig. 13-7). En EE. UU., la prevalencia de NT se ha duplicado en la última década, con 116.395 casos nuevos que se unen a las más de 454.000 personas que ya recibían diálisis (o se habían sometido a un trasplante de riñón) en 2009. La hipertensión suele subestimarse como contribuyente a la epidemia de NT. Aunque se ha asignado el primer lugar a la diabetes mellitus como causa primaria de NT durante más de 15 años, las estimaciones de 2003 indican que la hipertensión y la diabetes coexisten en cerca del 39% de los pacientes nuevos que reciben diálisis, y que la

FIGURA 13-7  Relación entre la presión arterial (PA) en el estudio y el riesgo de duplicar la creatinina sérica o desarrollar nefropatía terminal en nueve estudios controlados aleatorizados con placebo de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina en pacientes con nefropatía crónica no diabética. Se utilizaron otros fármacos antihipertensivos en los «grupos tratados con placebo» de estos estudios, de modo que es probable que estos datos subestimen la progresión natural de la PA al deterioro de la función renal. No obstante, los datos muestran que una PA sistólica de 110 a 129 mmHg es la mejor para evitar la nefropatía progresiva, especialmente en aquellas personas que comienzan con proteinuria  ≥ 1 g/día (líneas azules). Cada línea vertical representa el límite superior y el inferior de los intervalos de confianza (IC) al 95% para cada PA; la línea de la mitad es la estimación puntual de cada grupo. La escala del eje de abscisas es exponencial. (Datos tomados de Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, et al. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med. 2003;139:244-252.)

hipertensión «exclusiva» es más frecuente que la diabetes «exclusiva» (33 frente al 15%). Así pues, la hipertensión es, como mínimo, una causa contribuyente en más del 50% de los pacientes nuevos con NT. Desafortunadamente, no existen datos prospectivos del FHS sobre la NT, básicamente porque en la cohorte original de 5.209 pacientes serían de esperar menos de 2 casos, con la incidencia en la población estadounidense para el período temporal de 1948 a 1998. Se necesitan bases de datos mucho mayores para detectar la importancia de la PA en la evolución natural de la NT. Las tres fuentes de datos más grandes son los participantes en el MRFIT, el Hypertension Clinics del Department of Veterans Affairs Medical System estadounidense y el informe de una gran organización dedicada al mantenimiento de la salud. Estos tres grupos de datos muestran una correlación espectacular entre la PAS y la PAD con el riesgo futuro de NT.54-56 En los participantes del MRFIT, 814 de los 332.544 hombres de 35 a 47 años de edad inicialmente desarrollaron NT o fallecieron a causa de ella durante los 16 años de seguimiento. Existía una relación sólida, proporcional y significativa entre el riesgo de NT y PAS o PAD, incluso tras el ajuste de otros ocho factores de riesgo (incluidos factores demográficos, enfermedades como diabetes, cardiopatía y dislipidemia).54 El riesgo ajustado de NT para las personas con PA ≥ 210/120 mmHg era 22,1 veces mayor que el de aquellos con PA < 120/80 mmHg. La relación significativa entre la PA y la NT persistía incluso con el ajuste según la concentración de creatina sérica y tasa basal de excreción urinaria de proteínas. En los 32 VA Hypertension Screening and Treatment Program Clinics, se siguió a 11.912 hombres reclutados de 1974 a 1976 durante unos 15 años a través del sistema de los VA y del Renal Data System estadounidenses.55 En un modelo de riesgos instantáneos proporcionales, los 245 que desarrollaron NT tenían un riesgo significativamente mayor de presentar una PAS elevada previa al tratamiento (riesgo 2,8 veces de tener una PAS entre 165 y 180 mmHg, y 7,6 veces mayor para una PAS > 180 mmHg). En un estudio de 316.675 miembros adultos del Kaiser Permanente del norte de California con función renal basal normal, 1.149 desarrollaron NT; PA más elevadas se asociaban directamente a NT, de un modo proporcional, y los valores de 120-129/80-85 mmHg resultaron significativos.56 Aunque actualmente la mayoría piensa que la insuficiencia renal es una complicación relativamente tardía en la evolución natural de la hipertensión, en la experiencia inicial con la «hipertensión maligna», e incluso en los estudios iniciales de fármacos antihipertensivos, la insuficiencia renal se observó ocasionalmente en aquellos pacientes que no recibieron tratamiento antihipertensivo. En el primer estudio de los VA, se observó nefropatía progresiva en dos sujetos del grupo tratado con placebo durante los 18 meses de seguimiento, pero en ninguno de los pacientes tratados con antihipertensivos. En el segundo estudio de los VA, tres sujetos sufrieron una lesión renal irreversible en el brazo de placebo, a diferencia de ninguno en el de tratamiento. Aunque estas diferencias no son estadísticamente significativas, el hecho de que la insuficiencia renal (observada en el brazo tratado con placebo) se prevenía por completo con el tratamiento antihipertensivo en ambos estudios debería ser un recordatorio gráfico de que las complicaciones renales se observan incluso a corto plazo en algunos pacientes hipertensos. Aunque no se observó insuficiencia renal en los sujetos con «hipertensión leve» participantes en el U.S. Public Health Services Cooperative Study, sí hubo 200 casos de «deficiencia renal» (creatinina sérica ≥ 2 mg/dl, y aumento del 25% respecto al valor basal) en el seguimiento (8,3 años de promedio) de los 10.940 pacientes del Hypertension Detection and Follow-Up Program; 99 en el grupo de «Atención escalonada», y 101 en el grupo de «Atención derivada». En el Australian National Blood Pressure Trial, solo tres pacientes desarrollaron «deficiencia renal» (creatinina sérica ≥ 2 mg/dl), dos de ellos asignados originalmente al grupo tratado con placebo. En la mayoría de los demás estudios clínicos que contaban con un grupo tratado con placebo o sin tratamiento, insuficiencia renal y «deficiencia renal» fueron infrecuentes, quizás porque casi todos los estudios emplearon un umbral de «salida opcional», y retiraron a todos los sujetos cuya PA superaba un valor muy elevado (típicamente 200/120 mmHg) de su brazo de tratamiento originalmente asignado para administrarles fármacos antihipertensivos eficaces sin enmascarar.

Otros criterios de valoración cardiovasculares Los otros tres criterios de valoración cardiovasculares observados a menudo en pacientes hipertensos antes de la introducción de los fármacos

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Lesiones subclínicas de órganos diana

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Hipertrofia del ventrículo izquierdo Hace muchos años que se ha reconocido a la HVI como complicación de la hipertensión no tratada o infratratada, incluso antes de que se inventara el electrocardiograma. Quizás porque el ventrículo izquierdo se hipertrofia con el entrenamiento igual que cualquier otro músculo, en respuesta a una poscarga elevada, se puede considerar como la «hemoglobina A1C de la PA» porque refleja la gravedad y la duración de la PA. El capítulo 15 presenta una descripción más detallada de la importancia de la HVI en la evaluación y el tratamiento de la hipertensión en la actualidad. En las primeras series de pacientes hipertensos (antes de la introducción de la farmacoterapia), la HVI se encontraba con frecuencia en el momento del diagnóstico (por lo general afectaba a ∼ 40-60%), y durante el seguimiento aparecía una prevalencia mucho mayor. En una revisión de 1996 de los primeros estudios con tratamiento, se encontró HVI en 216 de 6.098 personas a las que se habían administrado placebo o ningún tratamiento durante 3-5 años, en comparación con solo 140 de 6.150 que recibieron fármacos antihipertensivos activos. Desde la introducción de la farmacoterapia antihipertensiva, la HVI se ha reducido en frecuencia entre las personas del Framingham, incluso aunque todos los demás factores de riesgo sean similares. Los indicios más directos de que el tratamiento antihipertensivo reduce la HVI y previene episodios cardiovasculares provienen del estudio de reducción Losartan Intervention For Endpoint (LIFE).57

Retinopatía Aunque no es plenamente apreciada por los médicos en la actualidad, la retinopatía hipertensiva era muy importante en la valoración de las lesiones de órganos diana antes de que se introdujeran los fármacos antihipertensivos. El edema de papila, rasgo característico de la «hipertensión maligna», y los grados inferiores de la retinopatía de K-W-B comprendían un esquema inicial de clasificación de la hipertensión que tenía importantes implicaciones pronósticas. La evolución natural de la hipertensión complicada por alteraciones de grado IV en el fondo de ojo era tan infausta que la enfermedad se denominó «hipertensión maligna» porque pocos cánceres se asociaban a una tasa de mortalidad peor a corto plazo. La retinopatía hipertensiva casi nunca llevaba a la

ceguera, pero el elevado riesgo de episodios cardiovasculares justificaba su uso en los primeros sistemas para predecir el resultado, incluida la muerte. La evolución natural de la retinopatía hipertensiva de grado alto no se ha dilucidado con precisión, pero el edema de papila suele resolverse en unos pocos días tras la introducción de un tratamiento antihipertensivo eficaz. Varios estudios poblacionales han demostrado que la prevalencia de retinopatía hipertensiva oscila entre el 5 y el 15%, según el lugar, la edad de los pacientes y el número de diabéticos en la muestra.58 La incidencia de retinopatía hipertensiva y la progresión de esta enfermedad a lo largo de sus fases habituales se han reducido en gran medida desde la introducción del tratamiento antihipertensivo.58

Microalbuminuria La proteinuria (> 300 mg/día) es característica de la lesión renal y se ha asociado desde hace tiempo a un mayor riesgo de resultados adversos cardiovasculares y renales. Además, en varios estudios, aunque no en todos, una excreción urinaria de proteínas de entre 30 y 300 mg/día también era un factor predictivo de esos problemas. El hecho de si esto se debe solo a la lesión glomerular (p. ej., por diabetes o PA persistentemente elevada) o bien es independiente de esta (v. una postura del debate en el capítulo 30) resulta controvertido. La relación entre la microalbuminuria y la evolución natural del deterioro de la función renal se acepta ampliamente en el momento actual. Quizás porque no era habitual realizar recogidas de orina de 24 h en la época anterior a los fármacos antihipertensivos, hay pocos datos sin confusión sobre la evolución natural de la albuminuria. No obstante, en la actualidad la presencia de microalbuminuria es considerada un indicador de lesión de órganos diana (v. capítulo 15), por lo que muchas directrices recomiendan realizar pruebas de cribado de microalbuminuria en la evaluación inicial de las personas con hipertensión o diabetes.

Engrosamiento de la íntima/media carotídea Varios estudios clínicos de fármacos antihipertensivos han examinado la progresión de las estenosis de la arteria carótida (v. capítulo 34). Prácticamente todos muestran estenosis progresivas en el grupo tratado con placebo. A pesar de todo, es difícil interpretar estos datos a la luz del mayor riesgo de enfermedad cerebrovascular y ACV cuando los fármacos antihipertensivos no alteraban la evolución natural de la hipertensión (no tratada). Es probable que la estenosis carotídea progresiva contribuyera a la tasa más elevada de ACV embólicos, y la diabetes, la hipertensión y la dislipidemia probablemente sean los mayores factores de riesgo de ambos problemas.

Lesiones de Binswanger La resonancia magnética ha dado lugar a un interés renovado por los infartos lagunares, típicamente asintómaticos, en las áreas periventriculares y otras zonas de la sustancia blanca cerebral, que previamente solo se diagnosticaban en la autopsia. Desde entonces, varios estudios han demostrado que estas lesiones se asocian a demencia progresiva y, al menos en los estudios epidemiológicos, se relacionan más a menudo con la hipertensión. Así pues, la evolución natural de la hipertensión (no tratada) probablemente incluía infartos lagunares de sustancia blanca subclínicos, que se correlacionan en número y tamaño con los valores de PA previos (v. capítulos 15 y 34). Es posible que estas lesiones también se deban a hipotensión nocturna en personas ancianas (v. capítulo 6), puesto que podrían ser más probables en las «zonas marginales» del cerebro, hipoperfundidas durante la noche (cuando los pacientes no deberían notar ningún síntoma) en aquellos cuya PA desciende más del 20% respecto al promedio de PA diurna o en los que la elevación matutina de la PA es superior a la normal.

Progresión a fases más avanzadas de la hipertensión Un aspecto de la hipertensión que apenas ha suscitado interés desde la introducción del tratamiento antihipertensivo eficaz es la tendencia natural de la PA elevada a aumentar aún más. Hipertensión acelerada/ maligna es un término que apenas se usa actualmente, pero, hace décadas, era un motivo frecuente de hospitalización. Esta era quizás la forma más reconocible de hipertensión que había avanzado a niveles peligrosos, y muchos de los estudios clínicos iniciales de la hipertensión documentaron una reducción importante (y casi completa) en la incidencia de hipertensión acelerada/maligna. Una revisión de 1996 de prácticamente todos los estudios iniciales de resultados de

Capítulo 13  Evolución natural de la hipertensión sin tratamiento

antihipertensivos eficaces eran disección aórtica, enfermedad vascular periférica (que se presentaba típicamente en forma de claudicación intermitente, pero en ocasiones con oclusión arterial que hacía necesaria una amputación) y demencia vascular. Los dos primeros eran mucho más frecuentes en personas con PA muy elevadas y casi nunca se observaban en los estudios de «hipertensión leve». Por ejemplo, en el primer estudio de los VA, se produjeron dos muertes por aneurisma disecante de aorta y otra por rotura de un aneurisma de la aorta abdominal; en el grupo de tratamiento farmacológico no se observaron esos episodios. En el grupo placebo del U.S. Public Health Service Trial apareció un caso de insuficiencia arterial periférica, pero otros estudios clínicos pioneros no describían habitualmente este criterio de valoración. La asociación entre PA elevada y demencia vascular ha sido un tema de interés renovado desde el hallazgo, en el estudio Syst-Eur, de que el tratamiento con fármacos antihipertensivos reducía significativamente la incidencia de demencia, en el 50% de los casos respecto a placebo, pero la incidencia era baja en ambos grupos: 21 casos de 2.297 en el grupo tratado con placebo, y 11 de 2.885 en el de tratamiento farmacológico. Análisis posteriores indicaron que la reducción se producía fundamentalmente en la demencia de tipo Alzheimer (15 frente a 8), que, por lo general, se atribuye a un proceso inflamatorio degenerativo, más que a la pérdida neuronal causada por lesión vascular (como sucede en la «demencia de Binswanger»). Un metaanálisis de SHEP, Medical Research Council Trial in Older Patients (MRC-E), Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) y PROGRESS mostró una mejoría, no demasiado significativa, del tratamiento antihipertensivo para la prevención de la demencia vascular, en comparación con el grupo tratado con placebo. Desafortunadamente, apenas se prestó atención a la demencia precoz en la época anterior a la farmacoterapia eficaz, y las investigaciones futuras probablemente no incluirán tratamientos placebo (excepto tal vez inmediatamente después de un ACV), de modo que quizás nunca conozcamos la verdadera incidencia de demencia vascular causada por la hipertensión no tratada.

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Capítulo 13

la hipertensión, controlados con placebo, indicaba que 1.493 de 13.342 personas de los grupos tratado con placebo o sin tratamiento avanzaban a lo largo de las fases de la hipertensión, en comparación con solo 95 de 13.389 de los grupos con tratamiento farmacológico. A lo largo del seguimiento longitudinal de 2.357 daneses de 1982 a 2003, las personas que «cruzaban los umbrales» de las fases de PA tenían un mayor riesgo de presentar episodios cardiovasculares, básicamente equivalente al observado en la fase más avanzada de la hipertensión; esto apunta a que podría ser útil prevenir esta progresión.59

Prehipertensión Desde la introducción del término «prehipertensión» (PA de 120-139/ 80-89 mmHg) en el séptimo informe del Joint National Committee (JNC 7),14 se han realizado enormes esfuerzos con el objetivo de definir las características clínicas, el aumento del riesgo cardiovascular y las opciones terapéuticas para personas con este grado de elevación de la PA.60 Aunque actualmente se recomiendan las modificaciones del estilo de vida para los pacientes con prehipertensión, se han realizado dos estudios clínicos61,62 que presentaron una demora significativa del inicio de la hipertensión durante el tratamiento con fármacos antihipertensivos, pero no después de este. Aunque estos estudios muestran que es posible alterar la evolución natural de la prehipertensión, investigaciones futuras tendrán que ocuparse de su rentabilidad y de la capacidad de prevención de los episodios cardiovasculares.

Resumen A pesar de que la PA elevada es un factor de riesgo sólido, proporcional y continuo de episodios adversos cardiovasculares y renales importantes (incluida la muerte), la evolución natural de la hipertensión no tratada es bastante variable. La hipertensión es solo uno de los factores de riesgo cardiovasculares principales que afectan a la probabilidad de sufrir un episodio adverso. El tratamiento de la hipertensión reduce (pero no anula) el riesgo de que se produzcan la mayor parte de los episodios cardiovasculares, en proporción al riesgo absoluto del paciente antes de recibir tratamiento. Este es el motivo principal para recomendar el abordaje terapéutico de todos los factores de riesgo, así como para centrar la atención en las personas con prehipertensión, que bien podrían beneficiarse de la prevención o de la demora de la transición a hipertensión franca.

BIBLIOGRAFÍA 1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-2572. 2. Janeway TC. Nephritic hypertension: clinical and experimental studies. Am J Med Sci. 1913;145: 625-635. 3. Society of Actuaries, Blood Pressure: Report of the Joint Committee on Mortality of the Association of Life Insurance Medical Directors and the Actuarial Society of America. New York, NY: Society of Actuaries; 1925. 4. Gubner RS. Systolic hypertension: a pathogenetic entity: significance and therapeutic considerations. Am J Cardiol. 1962;9:773-776. 5. Sokolow M, Perloff D. Five-year survival of consecutive patients with malignant hypertension treated with antihypertensive agents. Am J Cardiol. 1960;6:858-863. 6. Mohler ER, Fries ED. Five-year survival of patients with malignant hypertension treated with antihypertensive agents. Am Heart J. 1960;60:329-335. 7. Goldring W, Chasis H. Antihypertensive drug therapy: an appraisal. Arch Intern Med. 1965;115:523-525. 8. Paul O. Risks of mild hypertension: a ten-year report. Br Heart J. 1971;33(suppl):116-121. 9. Moser M. The Treatment of Hypertension: A Story of Myths, Misconceptions, Controversies and Heroics. 2nd ed. Darien, CT: Le Jacq Communications; 2002, 1-94. 10. Danael G, Finucane MM, Lin JK, et al. National, regional, and global trends in systolic blood pressure since 1980: systematic analyses of health examination surveys and epidemiological studies with 786 country-years and 5.4 million participants. Lancet. 2011;377:568-577. 11. Lawes CMM, van der Hoom S, Rodgers A, for the International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet. 2008;371:1513-1518. 12. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet. 2005;365:217-223. 13. Kochanek KD, Xu J, Murphy SL, et al. Deaths: Preliminary data for 2009. National Center for Health Statistics. Nat Vital Stat Rep. 2011;59:1-59. 14. Chobanian A, Bakris G, Black H, et al. JNC 7: complete version. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2004;42:1206-1252. 15. Lewington S, Clarke R, Qizibash N, Peto R, Collins R, for the Prospective Studies Collaborative. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-1913. 16. Nichols JB, Christian HA, Shropshire W, et al. Abstract of discussion on papers of Drs. Paullin and Andrews. JAMA. 1926;87:930-932. 17. Bechgaard P. The natural history of arterial hypertension in the elderly: a fifty-year follow-up study. Acta Med Scand. 1983(suppl 696):9-14.

18. Bauer GE. Modifications in the mortality pattern of hypertensive disease (a ten-year prospective study). Aust N Z J Med. 1972;2:21-27. 19. Perera GA. Hypertensive vascular disease: description and natural history. J Chron Dis. 1955;1:33-42. 20. Bechgaard P. Arterial hypertension: follow-up study of 1000 hypertensives. Acta Med Scand. 1946(suppl. 172):1-78. 21. Keith NM, Wagener HP, Kernohan JW. The syndrome of malignant hypertension. Arch Intern Med. 1928;41:141-153. 22. Smith DE, Odel HM, Kerohan JW. Causes of death in hypertension. Am J Med. 1950;9:516-527. 23. Keith NM, Wagener HP, Barker NW. Some different types of essential hypertension: their course and prognosis. Am J Med Sci. 1939;197:332-339. 24. van den Hoogen PC, Feskens EJ, Nagelkerke NJ, et al. The relation between blood pressure and mortality due to coronary heart disease among men in different parts of the world. Seven Countries Study Research Group. N Engl J Med. 2000;342:1-8. 25. Greenland P, Knoll MD, Stamler J, et al. Major risk factors as antecedents of fatal and nonfatal coronary heart disease events. JAMA. 2003;290:891-897. 26. Khot UN, Khot MB, Bajzer CT, et al. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. JAMA. 2003;290:898-904. 27. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (The INTERHEART study): case-control study. The INTERHEART Study Investigators. Lancet. 2004;364:937-952. 28. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet. 1990;335:765-774. 29. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones D, et al. Heart and stroke statistics—2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125:e12-e230. 30. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-2497. 31. Neaton JD, Wentworth D. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for 316,099 white men. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Arch Intern Med. 1992;152:56-64. 32. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension: results in patients with diastolic blood pressure averaging 115 through 129 mm Hg. JAMA. 1967;202:1028-1034. 33. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Part II. Results in patients with diastolic blood pressure averaging 90 through 114 mm Hg. JAMA. 1970;213:1143-1152. 34. Smith WM. U. S. Public Health Service Hospitals Cooperative Study Group: treatment of mild hypertension. Results of a ten-year intervention trial. Circ Res. 1977;40(suppl 1):98-105. 35. Willmot M, Leonardi-Bee J, Bath PM. High blood pressure in acute stroke and subsequent outcome: a systematic review. Hypertension. 2004;43:18-24. 36. Adams HP, del Zoppa G, Alberts MJ, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Stroke. 2007;38:1655-1711. 37. Prospective Studies Collaboration: Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet. 1995;346:1647-1653. 38. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part II. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet. 1990;335:827-838. 39. D’Agostino RB, Vasan RS, Pencina MJ, et al. General cardiovascular risk profile for use in primary care: the Framingham Heart Study. Circulation. 2008;117:743-753. 40. Centers for Disease Control and Surveillance. National Center for Health Statistics. Behavioral Risk Factor Surveillance System. MMWR. 2004;53:4. 41. Domanski M, Matchell G, Pfeffer M, et al. Pulse pressure and cardiovascular disease-related mortality: follow-up study of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). MRFIT Research Group. JAMA. 2002;287:2677-2683. 42. Vasan RS, Levy D. The role of hypertension in the pathogenesis of heart failure: a clinical mechanistic overview. Arch Intern Med. 1996;156:1789-1796. 43. Hogg K, Swedberg K, McMurray J. Heart failure with preserved left ventricular systolic function: epidemiology, clinical characteristics, and prognosis. J Am Coll Cardiol. 2004;43: 317-327. 44. Bursi F, Weston SA, Redfield MM, et al. Systolic and diastolic heart failure in the community. JAMA. 2006;296:2209-2216. 45. Kalantar-Zadeh K, Block G, Horwitch T, Fonarow GC. Reverse epidemiology of conventional cardiovascular risk factors in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1439-1444. 46. Haider AW, Larson MG, Franklin SS, Levy D. Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and pulse pressure as predictors of risk for congestive heart failure in the Framingham Heart Study. Ann Intern Med. 2003;138:10-16. 47. Lloyd-Jones DM, Larson MG, Leip EP, et al. Lifetime risk for developing congestive heart failure: the Framingham Heart Study. Circulation. 2002;106:3068-3072. 48. Kostis JB, Davis BR, Cutler J, et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1997;278:212-216. 49. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al., for the Systolic Hypertension—Europe (Syst-EUR) Trial Investigators. Morbidity and mortality in the placebo-controlled European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly. Lancet. 1997;350:757-764. 50. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L, et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet. 1991;338:1281-1285. 51. Liu L, Wang J, Gong L, et al., for the Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group. Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens. 1998;16:1823-1829. 52. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887-1898. 53. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, et al. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med. 2003;139:244-252.

125

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58. Wong TY, Klein R, Klein BEK, et al. Retinal microvascular abnormalities and their relationship with hypertension cardiovascular disease, and mortality. Surv Ophthalmol. 2001;46:59-80. 59. Hansen TW, Staessen JA, Zhang H, et al. Cardiovascular outcome in relation to progression to hypertension in the Copenhagen MONICA cohort. Am J Hypertens. 2007;20:483-491. 60. Elliott WJ, Black HR. Prehypertension. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007;4:538-548. 61. Julius S, Nesbitt SD, Egan BM, et al., for the Trial of Preventing Hypertension (TROPHY) Study Investigators. Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker. N Engl J Med. 2006;354:1685-1697. 62. Skov K, Eiskjaer H, Hansen HE, et al. Treatment of young subjects at high familial risk of future hypertension with an angiotensin-receptor blocker. Hypertension. 2007;50:89-95.

Capítulo 13  Evolución natural de la hipertensión sin tratamiento

54. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. 55. Perry Jr HM, Miller P, Fornoff JR, et al. Early predictors of 15-year end-stage renal disease in hypertensive patients. Hypertension. 1995;25:587-594. 56. Hsu CY, McCulloch CE, Darbinian J, et al. Elevated blood pressure and risk of end-stage renal disease in subjects without baseline kidney disease. Arch Intern Med. 2005;165: 923-928. 57. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. The LIFE Study Group. Lancet. 2002;359:995-1003.

CAPÍTULO

14 Hipertensión sistólica aislada: un problema especial Stanley S. Franklin

EPIDEMIOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN SISTÓLICA AISLADA,  126 Estudios transversales,  126 Estudios longitudinales,  126 HEMODINÁMICA DE LA HIPERTENSIÓN SISTÓLICA AISLADA,  126 VALORACIÓN DEL RIESGO DE CARDIOPATÍA CORONARIA EN PERSONAS CON HIPERTENSIÓN SISTÓLICA AISLADA,  127 POSIBLES PROBLEMAS EN EL DIAGNÓSTICO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR HIPERTENSIVO EN LA HIPERTENSIÓN SISTÓLICA AISLADA,  128

COMPONENTES DE LA PRESIÓN ARTERIAL COMBINADOS O INDIVIDUALES Y VALORACIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR,  128

BENEFICIOS TERAPÉUTICOS,  131

REFLEJO DE LA ONDA ARTERIAL, PRESIÓN ARTERIAL CENTRAL, AMPLIFICACIÓN DE LA PRESIÓN Y VELOCIDAD DE LA ONDA DEL PULSO,  129

SELECCIÓN DEL FÁRMACO ANTIHIPERTENSIVO EN LA HIPERTENSIÓN SISTÓLICA AISLADA,  132

ETIOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN SISTÓLICA AISLADA,  130 RIGIDEZ ARTERIAL Y DESARROLLO DE DISFUNCIÓN DIASTÓLICA EN LA HIPERTENSIÓN SISTÓLICA AISLADA,  131

Con el envejecimiento de la población mundial y la introducción de fármacos antihipertensivos eficaces, se ha producido un desplazamiento hacia una forma de hipertensión arterial de evolución más lenta, fundamentalmente sistólica, y que afecta básicamente a personas de mediana edad y ancianos. La elevación de la presión arterial sistólica (PAS) asociada a la edad, que aparece como consecuencia de la mayor rigidez arterial, se consideró un componente baladí (y casi inevitable) del envejecimiento. El dictamen de esa época previa declaraba que la PAS «adecuada» de una persona era 100 mmHg más su edad (en años). Ciertamente, la hipertensión se definía en gran medida empleando solo el criterio de elevación de la presión arterial diastólica (PAD), hasta el quinto informe del Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure en 1993 (JNC V).1 Esta lenta elevación de la PAS, ligada a la edad y desproporcionada respecto al incremento de la PAD, se denomina hipertensión sistólica aislada (HTSA). Anteriormente, la HTSA se definía como PAS ≥ 160 mmHg y PAD < 95 o < 90 mmHg. Con el reconocimiento de su verdadero riesgo cardiovascular (CV), la HTSA se redefinió como PAS ≥ 140 y PAD < 90 mmHg en la clasificación del JNC V de 1993.1 Esta forma de hipertensión se complica a menudo con antecedentes de episodios ateroescleróticos concomitantes, tales como cardiopatía coronaria (CC), accidente cerebrovascular (ACV) trombótico y/o hemorrágico, e insuficiencia cardíaca (IC) o renal lentamente progresiva; se ha convertido en la forma de hipertensión más frecuente y más difícil de tratar eficazmente y, por tanto, en un problema de salud pública de grandes dimensiones. El objetivo de este capítulo es aportar un mayor conocimiento de la HTSA y de su tratamiento eficaz.

Epidemiología de la hipertensión sistólica aislada Estudios transversales La National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III, 1988-1994)2 mostró que tres de cada cuatro adultos con hipertensión tenían 50 años o más. Además, cerca del 80% de las personas con hipertensión no tratada o tratada inadecuadamente a partir de los 50 años presentaban HTSA. Resulta particularmente interesante la transición del subtipo de hipertensión al avanzar la edad. En los datos de la NHANES III (fig. 14-1), las formas más predominantes de hipertensión en pacientes 120 mmHg, lo que indica que la PD es un importante componente del riesgo de CC en las personas con HTSA (fig. 14-4). Se producía un aumento mucho mayor en el riesgo de CC con los incrementos de la PD para una PAS determinada, que con las elevaciones de la PAS con una PD constante.5 El FHS respalda los hallazgos previos6 de que la PD podría ser útil como dato complementario a la PAS para predecir el riesgo, así

FIGURA 14-3  Presión diferencial según la edad. Datos promediados de cada grupo (A) y análisis de regresión individual promediado (B) para todos los sujetos, excluyendo fallecimientos, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca crónica. Las curvas representan los valores predichos de presión arterial en los intervalos de edad de 5 años frente a las agrupaciones de presión arterial sistólica. (Adaptado de Franklin SS, Gustin W, Wong ND, et al. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure. The Framingham Heart Study. Circulation. 1997;96:308-315.)

FIGURA 14-2  Patrones hemodinámicos de las variaciones de la presión arterial ligadas a la edad. PAD, presión arterial diastólica; PAM, presión arterial media; PAS, presión arterial sistólica; PD, presión diferencial; RG, rigidez de las grandes arterias; RP, resistencia de los pequeños vasos; ↑, aumento; ↓, disminución; →, sin cambios. (Adaptado de Franklin SS, Gustin W, Wong ND, et al. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure. The Framingham Heart Study. Circulation. 1997;96:308-315.)

Capítulo 14  Hipertensión sistólica aislada: un problema especial

tratamiento antihipertensivo y con una PAM basal de 110/70 mmHg a los 30 años (fig. 14-3; grupo 1, PAS < 120 mmHg), no presentaron elevaciones de la PD de los 30 a los 55 años.3 Por otra parte, este grupo de personas, con una PA óptima a una edad precoz, mostró un aumento significativo en la PD y una reducción de la PAD después de los 60 años, presumiblemente causados por un incremento en la rigidez de las grandes arterias secundario al envejecimiento. Por el contrario, aquellas personas con una PAM basal de 130/84 mmHg (prehipertensión) a los 30 años (v. fig. 14-3; grupo 4, PAS ≥ 160 mmHg) presentaron una elevación más pronunciada de la PD y un descenso más agudo de la PAD después de los 60 años que el observado en las personas del grupo 1 –también en ausencia de tratamiento antihipertensivo–.3 Este patrón divergente, y no paralelo, observado en las personas del grupo 4 indica una relación entre la hipertensión sin tratamiento y la consiguiente aceleración de la rigidez en las grandes arterias, y el desarrollo y empeoramiento de la HTSA con aumento de la PD; por la misma razón, esto es capaz de perpetuar un círculo vicioso de HTSA acelerada y mayor incremento de la rigidez. El aumento de la PD es un marcador de rigidez de las grandes arterias y una medida de envejecimiento vascular. De hecho, la hipertensión no tratada puede acelerar el envejecimiento vascular hasta en 15-20 años en comparación con las modificaciones asociadas a la edad de la PD mostradas en la figura 14-3, de las personas del grupo 4 frente a las del grupo 1.3 Así pues, el aumento de la RVP pone en marcha la hipertensión esencial, pero la aceleración de la rigidez de las grandes arterias es la fuerza motriz que conduce al desarrollo de HTSA, con un aumento más pronunciado de la PAS después de los 50 años y un descenso de la PAD en las personas de los grupos 3 y 4, hipertensos (v. fig. 14-3), en comparación con aquellos de los grupos 1 y 2, normotensos.3 Además, en presencia de enfermedades que aceleran la rigidez arterial, como la diabetes mellitus (DM) o la nefropatía crónica (NC), la HTSA puede desarrollarse a una edad menor. En resumen, la tasa de aumento de la PD no solo refleja el envejecimiento fisiológico sino también varias comorbilidades que aceleran el envejecimiento.

128

Capítulo 14 FIGURA 14-4  Influencia conjunta de la presión arterial sistólica (PAS) y de la presión diferencial (PD) sobre el riesgo de cardiopatía coronaria (CC). Se determinaron las razones de riesgo (HR) de la CC a partir del nivel de PD en los grupos de PAS. Las HR se fijaron con un valor de referencia de 1 para una PAS de 130 mmHg y para una PD de 50 mmHg, y se representan para los valores de PAS de 110, 130, 150 y 170 mmHg, respectivamente. Los valores de probabilidad se obtuvieron para los coeficientes b en este modelo. Todos los cálculos se ajustaron según la edad, el sexo, el índice de masa corporal, cigarrillos fumados al día, intolerancia a la glucosa y colesterol total/ligado a lipoproteína de alta densidad. (Tomado de Franklin SS, Khan SA, Wong ND, et al. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart disease? The Framingham Heart Study. Circulation. 1999;100:354-360.)

FIGURA 14-5  Riesgo de muerte asociado en pacientes control con presión arterial sistólica (PAS) basal en niveles determinados de presión arterial diastólica (PAD). Se estandarizó la probabilidad de muerte a 2 años al sexo femenino, a una media de edad (70 años), a la ausencia de complicaciones cardiovasculares previas y al hecho de ser no fumador. EWPHE, European Working Party on Hypertension in the Elderly; Syst-China, estudio Systolic hypertension in China; Syst-Eur, estudio Systolic hypertension in Europe. (Modificado a partir de Staessen JA, Gasowski, Wang JG, et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly meta-analysis of outcome trials. Lancet. 2000;104:865-872.)

como que los episodios de CC están más relacionados con la tensión pulsátil de la rigidez de las arterias elásticas durante la sístole (como se refleja por el aumento de la PD) que la tensión del estado de equilibrio de la resistencia durante la diástole (como queda reflejado por el aumento paralelo de la PAS y la PAD), y así se ha observado en personas con hipertensión sistólica-diastólica. Un metaanálisis de ocho estudios realizado por Staessen et al.7 (fig. 14-5) ha demostrado la misma relación para predecir el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV).

Posibles problemas en el diagnóstico del riesgo cardiovascular hipertensivo en la hipertensión sistólica aislada Hay múltiples indicios de que el aumento en la PD tras la sexta década de la vida es un marcador sustituto del riesgo de rigidez en las arterias centrales.8 Asimismo, existen datos científicos de que la rigidez en las arterias centrales es un factor de riesgo independiente de ECV.8 Sin embargo, aún no se ha dilucidado si la PD es superior a la PAS o a la PAM como factor predictivo del riesgo de ECV. En un intento de reconciliar algunas de estas diferencias, los investigadores del FHS,9 y después otros,10 demostraron que la edad es muy importante para modificar la relación de los componentes de la PA con el riesgo de CC. El FHS estudió la relación entre PA y riesgo de CC en función de la edad.9 De los 20 a los 79 años, se producía un desplazamiento continuo y gradual de la PAD a la PAS y, por último, a la PD, como factores predictivos del riesgo de CC (fig. 14-6). A partir de los 60 años, cuando se consideraba junto con la PAS, esta se relacionaba negativamente con el riesgo de CC, de modo que la PD se mostraba como el mejor factor predictivo.9 A diferencia de la HTSA en ancianos (≥70 años), los tres índices de la PA en el FHS resultaron igualmente predictivos del riesgo de CC en las edades de transición de 50 a 59 años, mientras que en el grupo de pacientes más jóvenes (< 50 años de edad) la PAD era un factor predictivo más potente de riesgo de CC que la PAS y la PD por sí misma no resultaba predictiva.9 Paradójicamente, el corazón solo «ve» la PAS y la PD en la aorta ascendente, y la amplificación de la onda de presión distorsiona la relación entre la PAS y la PD centrales y periféricas, tal como se miden en la arteria braquial con el esfigmomanómetro. Por tanto, con más frecuencia, es la PAS central, y no la periférica, la que determina la poscarga cardíaca y, por tanto, el riesgo cardíaco. El patrón cambiante de los componentes de la PA en la arteria braquial relacionados con la edad que predicen el riesgo de CC se deriva de la alteración de la resistencia periférica y de la rigidez aórtica, que, al actuar conjuntamente,

FIGURA 14-6  Diferencias en la predicción de cardiopatía coronaria entre la presión arterial sistólica (PAS) y la diastólica (PAD) en función de la edad. La diferencia en los coeficientes b (derivada de la regresión de riesgos proporcionales de Cox) entre PAS y PAD está representada frente a la edad y se obtiene esta línea de regresión: b(PAS) – b(PAD) = − 1,49848 + 0,029 × edad (P = 0,008). (Tomado de Franklin SS, Larson MG, Khan SA, et al. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk change with aging? The Framingham Heart Study. Circulation. 2001;103:1245-1249.)

produce una elevación de la PAS, una reducción de la PAD y una disminución de la amplificación de la presión; esto da lugar a una variación asociada a la edad de la determinación mediante esfigmomanómetro de la PAD primero y de la PAS después, y, finalmente, provoca HTSA, con PD amplia, como factores predictivos del riesgo de ECV.9 Estos hallazgos representan un cambio de paradigma importante en nuestro conocimiento de cómo empleamos los componentes de la PA en el manguito de la arteria braquial para predecir el riesgo de ECV.

Componentes de la presión arterial combinados o individuales y valoración del riesgo cardiovascular Por la incertidumbre que existía acerca de la importancia relativa de los distintos componentes de la PA a la hora de predecir el riesgo, en el FHS los mismos se compararon individualmente con los combinados, mediante una regresión logística agrupada, y se demostró la importancia de combinar los componentes de la PA, como la PAS y la PAD o la PAM y la PD, con el fin de afinar la predicción del riesgo de ECV más allá de la establecida por cualquiera de los componentes de la PA por separado (fig. 14-7 [PAS y PAD] y fig. 14-8 [PD y PAM]).11 Estudios previos que

129 TABLA 14-1

 Predicción de episodios de enfermedades cardiovasculares según los estadios del JNC 6

GRUPO DEL JNC 6

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FIGURA 14-8  Cociente de probabilidades de un episodio cardiovascular con las categorías de presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) combinadas en un gráfico de barras de clasificación de 6 × 6, ajustada según edad, sexo, colesterol total, consumo de tabaco, índice de masa corporal, diabetes y tendencia temporal. Un término de interacción de PAS × PAD mejoró el encaje del modelo (∆χ2 = 35,9; P = 0,02). (Tomado de Franklin SS, Lopez VA, Wong ND, et al. Single versus combined blood pressure components and risk for cardiovascular disease. The Framingham Heart Study. Circulation. 2009;119:243-250.)

abogaban por un solo componente de la PA examinaron un conjunto limitado de la población hipertensa global.12,13 Aunque ambos modelos binarios resultaron igualmente predictivos del riesgo de ECV, solo el de PD y PAM mostraba tal relación lineal con el riesgo que permitió la comparación de la importancia relativa de la rigidez (respecto a la resistencia) en la contribución a este riesgo; por el contrario, este aumentaba en los extremos, superior e inferior, de la PAD, cuando se combinaba con la PAS.11 La relación en forma de J de la PAD y el riesgo de ECV era independiente de que previamente se hubieran producido episodios de ECV y se hubiera realizado tratamiento antihipertensivo, y presumiblemente reflejaba, en gran medida, el aumento de la rigidez arterial, manifestado por una PAD baja (y por definición, una PD alta). La tabla 14-1 muestra ambos extremos de la curva en J, basándose en

PAS/PAD (mmHg)

CP (IC al 95%)

Óptimo

PAS < 120 PAD < 80

109/69

Ref.=1

«Pre-HTA»

PAS 120-139 PAD < 70

127/65

2 (1,5-2,6)*

HTSA estadio 1

PAS 140-159 PAD 70-89

147/81

2 (1,6-2,5)*

HTSA estadio 1

PAS 140-159 PAD < 70

147/64

3 (2,1-4,3)*

HTSA estadio 2

PAS ≥ 160 PAD < 90

171/81

3,1 (2,4-4,1)*

HTSA estadio 2

PAS ≥ 160 PAD 90-99

172/94

2,7 (2-3,6)*

HTSA estadio 2

PAS 160-179 PAD ≥ 100

168/106

3,6 (2,5-5,1)*

*P < 0,0001. Modelo de regresión logística que utilizó las categorías de las agrupaciones para la presión arterial (PA) sistólica (PAS) y diastólica (PAD), de acuerdo con el sexto informe del Joint National Committee on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of Hihg Blood Pressure (JNC 6). Este modelo se basa en 41.524 personas-observaciones y 1.439 episodios de enferme­ dades cardiovasculares (ECV), tomados de la cohorte original y de la descendencia combinadas del Framingham Heart Study, y construidos con una PA óptima (PAS < 120 mmHg y PAD < 80 mmHg) como grupo de referencia. Hay que tener en cuenta que una PAD < 70 mmHg frente a > 70 mmHg en las categorías de prehipertensión o hipertensión en estadio 1 o 2 se añade significativamente a la probabilidad de padecer un episodio de ECV. De un modo similar, una PAD > 100 mmHg frente a < 100 mmHg también se añade significativamente al riesgo de presentar un episodio de ECV. Adaptado de Franklin SS, Lopez VA, Wong ND, et al. Single versus combined blood pressure components and risk for cardiovascular disease. The Framingham Heart Study. Circulation. 2009;119:243-250.

un modelo de regresión logística que emplea las categorías del JNC 6. La presencia de PAD < 70 mmHg o > 100 mmHg añadía considerablemente riesgo al determinado por la PAS elevada.11 Por tanto, la PD y la PAM, como representativas de la rigidez y resistencia, respectivamente, son útiles para cuantificar el riesgo y también nos permiten conocer mejor el trastorno hemodinámico subyacente. Aunque las directrices estadounidenses nacionales actuales (JNC 7)14 consideran a la PAS y/o la PAD, la mayor de las dos, en la estadificación de la PA, subestiman la importancia del aumento de la rigidez arterial, puesto de manifiesto por una PAS alta y una PAD baja. Este patrón aparece a menudo en ancianos con prehipertensión o HTSA cuando se acompaña de PAD < 70 mmHg, y se asocia a un mayor riesgo de ECV que el calculado por las directrices del JNC 7; además, estos hallazgos del FHS reciben el respaldo de las directrices de la European Society of Hypertension de 2007.15 Asimismo, el hallazgo de que la agrupación de PAS y PAD resultaba superior a cualquiera de ellas por separado para predecir el riesgo de ECV extendía los hallazgos previos del Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)16 a personas ancianas y mujeres. Esta categoría de aumento del riesgo de ECV incluye a un número importante de personas porque la HTSA, como se mencionó anteriormente, es el subtipo dominante de hipertensión en aquellos sujetos de más de 50 años.2 Curiosamente, un índice de riesgo propuesto del FHS identificaba discordantemente la PAD baja (es decir, PD amplia) como factor que aumentaba la probabilidad de predecir hipertensión de nueva aparición.17 En resumen, estos hallazgos respaldan el concepto de que la PAS es globalmente el mejor factor predictivo único del riesgo de ECV, ya que incorpora los elementos de aumento de la resistencia y de la rigidez; sin embargo, cuando la PAS está elevada, una PAD muy baja o alta añade riesgo al predicho por la PAS.

Reflejo de la onda arterial, presión arterial central, amplificación de la presión y velocidad de la onda del pulso La morfología de cualquier onda de pulso es el resultado de la suma de la onda de presión incidente (dirección anterógrada) y de la refleja (dirección retrógrada)8. El momento temporal depende de la velocidad

Capítulo 14  Hipertensión sistólica aislada: un problema especial

FIGURA 14-7  Cociente de probabilidades de un episodio cardiovascular con las categorías de presión diferencial (PD) y presión arterial media (PAM) combinadas en un gráfico de barras de clasificación de 6 × 6, ajustada según edad, sexo, colesterol total, consumo de tabaco, índice de masa corporal, diabetes y tendencia temporal. Un término de interacción de PD × PAM mejoró el encaje del modelo (∆χ2 = 43,1; P = 0,01). (Tomado de Franklin SS, Lopez VA, Wong ND, et al. Single versus combined blood pressure components and risk for cardiovascular disease. The Framingham Heart Study. Circulation. 2009;119:243-250.)

LÍMITES DE PA (mmHg)

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Capítulo 14

de la onda del pulso (VOP) de ambas y de la distancia al punto de reflexión predominante o «efectivo». La amplitud depende de la cuantía de la discordancia de la impedancia en ese punto de reflexión efectivo. Un aumento importante en la rigidez o impedancia en el punto de reflexión genera una onda refleja más grande, que puede sumarse a la onda del pulso incidente central como índice de potenciación. La suma de la onda de presión incidente y de la onda refleja en los adultos jóvenes produce un fenómeno normal de amplificación de la presión desde la aorta a la arteria braquial, lo que provoca que la PAS y la PD sean mayores en la arteria braquial distal que en el punto de la aorta ascendente proximal.8 Es importante tener en cuenta que la PD central, el índice de potenciación y la amplificación de la presión se ven influidos por la rigidez arterial, sin que sea necesariamente una medida precisa de la rigidez arterial. Por otra parte, la VOP aórtica es una medida indirecta bien definida de la rigidez arterial que puede determinarse a partir del tiempo de tránsito del pulso y de la distancia cubierta por el pulso entre la arteria carótida común y la femoral (VOP-CF).8 La VOP aórtica aumenta exponencialmente con la edad y con el desarrollo de HTSA, por lo que es un indicador sensible de la rigidez fisiológica después de los 50-60 años.8 Al contrario que la VOP-CF, la VOP de la arteria carótida a la braquial (VOP-CB) no aumenta con el envejecimiento, lo que pone de manifiesto que el músculo liso vascular de las extremidades superiores no muestra cambios asociados a la edad, a diferencia de la aorta torácica y sus ramas, que son muy elásticas.8 En una reciente e influyente publicación del FHS comunitario de personas de mediana edad y ancianos, Mitchell et al.18 mostraron que el aumento de la rigidez aórtica, evaluado mediante la VOP-CF, predecía el riesgo de un primer episodio de ECV (razón de riesgos [HR], 1,48; intervalo de confianza [IC] al 95%: 1,6-1,91; P = 0,002) una vez ajustado según factores de riesgo estándar que incluían la PAS; así pues, la VOP-CF podría ser un biomarcador importante de riesgo de ECV.18 Ciertamente, la VOP-CF representaría un biomarcador útil de riesgo de ECV en la prehipertensión y la HTSA, porque solo aumenta en unos pocos puntos porcentuales de los 20 a los 50 años, pero en el 70% de los 50 a los 70.19 Además, por primera vez, este estudio comparó la utilidad pronóstica de la VOP-CF aórtica con otras medidas indirectas de rigidez arterial: solo la VOP-CF resultó ser un factor predictivo importante de episodios de ECV, mientras que la VOP-CB, el índice de potenciación, la PD central y el cociente de amplificación no estaban relacionados con episodios de ECV en este modelo ajustado según los factores de riesgo.18 No resulta sorprendente que la incapacidad de la PD central de aportar una predicción de incremento gradual del riesgo más allá de la conseguida con la VOP-CF en esta población de mediana edad y ancianos probablemente esté relacionada con la mínima diferencia entre la PD braquial y la central (cociente de amplificación carótida-braquial de 1,06 ± 0,12).18 Después de los 50-60 años, el descenso de la PAD y el rápido aumento de la PD se convierten en indicadores indirectos del endurecimiento de las arterias centrales. No obstante, en torno a los 50-60 años, la rigidez aórtica (medida por la VOP-CF) primero alcanza y después supera la rigidez arterial periférica (medida por la VOP-CB).20 Como resultado, el reflejo en esta interfase se reduce, y los puntos de reflexión se desplazan distalmente. Este «emparejamiento de impedancia» en los puntos de reflexión proximales conduce a un menor reflejo y, por tanto, a una mayor transmisión de la pulsatilidad, con el consiguiente incremento de la PD de la arteria braquial y el desarrollo de HTSA.20 Ciertamente, después de los 60 años, el aumento de la rigidez arterial central y la amplitud de la onda anterógrada (más que el incremento de la RVP, de la PAM y de la potenciación precoz de la onda) se convierten en los factores hemodinámicos dominantes en personas normotensas e hipertensas.20 También es importante que el hecho de que el aumento de la amplitud de la onda anterógrada que da lugar al desarrollo de la HTSA también incrementa la transmisión de la pulsatilidad a la microcirculación del cerebro y de los riñones, con el resultado de mayor riesgo para estos órganos.

Etiología de la hipertensión sistólica aislada Como indican sus distintos patrones de inicio, dependientes de la edad, la hipertensión diastólica y la HTSA podrían ser dos trastornos diferentes que se solapan considerablemente. La conversión de la hipertensión diastólica en HTSA en el grupo de edad avan-

FIGURA 14-9  Promedio de presión arterial diastólica (PAD) máxima alcanzado antes del desarrollo de hipertensión sistólica aislada en aquellos que llegaron a una PAD < 90 mmHg, de 90-94 mmHg y ≥ 95 mmHg, respectivamente, en el Framingham Heart Study. (Adaptado de Franklin SS, Pio JR, Wong ND, et al. Predictors of new-onset diastolic and systolic hypertension. The Framingham Heart Study. Circulation. 2005;111:1121-1127.)

zada se ha atribuido a una hipertensión diastólica sobrepasada. 21 Aunque algunas personas que han presentado hipertensión diastólica no tratada o mal tratada con una edad menor desarrollan HTSA cuando envejecen, los datos del FHS indican que solo en torno al 40% de los pacientes llegan a la HTSA de esta forma.21 Curiosamente, la mayoría de las personas que presentaron HTSA lo hicieron sin pasar por una fase de elevación de la PAD (fig. 14-9), sino que desarrollaron HTSA de novo.21 Esta forma de HTSA de novo podría tener muchas causas distintas, incluidas las siguientes: 1. DM de tipo 1. Ronnback et al.22 encontraron que la HTSA se desarrollaba unos 15-20 años antes y era tres veces más frecuente en un grupo de personas finlandesas con DM de tipo 1, en comparación con un grupo control sin diabetes, e incluso en ausencia de nefropatía diabética. La elevación prematura de la PD estaba relacionada con la duración de la DM, el sexo masculino y la presencia de albuminuria. 2. Osteoporosis con calcificaciones vasculares. La pérdida de mineral óseo se ha asociado con HTSA en mujeres ancianas de raza blanca. En uno de esos estudios, las mujeres en el cuartil más elevado de la calcificación aórtica tenían cuatro veces más pérdida ósea anual y una propensión a sufrir episodios de ECV.23,24 3. Nefropatía crónica con calcificaciones vasculares. En un estudio chino, se producía un incremento gradual en la prevalencia de HTSA con los estadios crecientes de la NC.25 Además, existen calcificaciones vasculares aórticas aceleradas, bien documentadas y desproporcionadas respecto a la edad, en los pacientes con NC. 4. Restricción del crecimiento fetal intrauterino. Martyn y Greenwald26 propusieron la hipótesis de que se produce una alteración en la síntesis de elastina durante el período crítico del desarrollo fetal, en asociación con bajo peso al nacer, que provoca una elevación acelerada de la PD y el desarrollo de HTSA en etapas posteriores de la vida. 5. Coartación de la aorta reparada. Los pacientes con una coartación de la aorta reparada con éxito a menudo tienen HTSA residual en reposo y después del ejercicio, que se ha asociado a enfermedad aparejada (es decir, mayor rigidez del ventrículo izquierdo y de la aorta proximal con un aumento de la vulnerabilidad a sufrir ECV y complicaciones cerebrovasculares).27 6. Reducción del diámetro de la aorta proximal. Mitchell et al.28 han demostrado que la PD está elevada desproporcionadamente respecto al aumento de la PAM en pacientes con HTSA. La impedancia característica elevada y la disminución del diámetro efectivo de la aorta proximal explicaban el incremento de la PD en hombres y mujeres. 7. Envejecimiento avanzado de la aorta proximal. McEniery et al.29 han demostrado que la calcificación de la aorta, medida mediante tomografía computarizada cuantitativa de alta resolución en la aorta ascendente, descendente y abdominal, se correlacionaba con la rigidez aórtica, determinada por la VOP-CF (una vez corregida según la edad y PAM) en pacientes con HTSA sin otros problemas de salud aparentes. Por el contrario, no existía una asociación entre la calcificación aórti-

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Rigidez arterial y desarrollo de disfunción diastólica en la hipertensión sistólica aislada El aumento de la PD podría ser un marcador indirecto de varias anomalías cardíacas posibles –todas ellas causadas por el aumento subyacente de la rigidez arterial central y el reflejo de la onda–. El incremento de la poscarga pulsátil aórtica es un factor fundamental en el desarrollo de la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI), con mayor demanda de flujo sanguíneo coronario. Además, el aumento del flujo turbulento provoca disfunción endotelial, con una mayor vulnerabilidad a la ateroesclerosis coronaria y rotura de placas ateroescleróticas inestables. El aumento de la PAS y la reducción de la PAD asociados al incremento de la PD ligado a la edad en las personas ancianas con HTSA podría dar lugar a un desequilibrio entre el aporte y las necesidades, así como a isquemia miocárdica. Sin embargo, el descenso de la PAD casi nunca llega al nivel crítico (< 60 mmHg) necesario para alterar la autorregulación del flujo coronario.30 Así pues, es improbable que la reducción de la PAD que tiene lugar en la mayoría de las personas con HTSA comprometa la perfusión miocárdica. No obstante, hay un posible desequilibrio entre la demanda sistólica y el aporte coronario. Además, la eyección cardíaca al sistema arterial rígido provoca una mayor perfusión coronaria durante la sístole, lo que hace que el corazón sea más vulnerable a las variaciones de la PAS y de la función sistólica cardíaca. Aparte de la rigidez arterial, el propio ventrículo izquierdo desarrolla rigidez sistólica –quizás como cambio adaptativo destinado a facilitar la eyección cardíaca y mantener el acoplamiento emparejado del corazón con las arterias–. Esto resulta particularmente patente en los corazones que desarrollan HVI, un hallazgo frecuente en los ancianos, especialmente en aquellos con HTSA. Un ventrículo izquierdo más rígido, junto al aumento de rigidez del sistema arterial, puede contribuir al incremento de las ECV de varias formas, como ha quedado demostrado en los estudios de Kass et al.31 En primer lugar, se produce una elevación de la tensión mural telesistólica, que aumenta el coste de la energía cardíaca impuesto al corazón para proporcionar el gasto cardíaco a la circulación sistémica. En segundo lugar, la imposición de una elevada carga telesistólica a menudo aumenta notablemente durante la demanda del esfuerzo y da lugar a que disminuya la velocidad de relajación cardíaca; esto podría provocar una relajación diastólica incompleta, un aumento de las presiones diastólicas y un compromiso de la reserva cardíaca. Ciertamente, esos pacientes presentan a menudo síntomas de IC y preservación de la función del ventrículo izquierdo. Por último, la pérdida de distensibilidad arterial parece alterar las señales mecánicas vasculares, de modo que se comprometen aún más la potenciación normal de la liberación de óxido nítrico y los mecanismos vasoprotectores. Muchas de estas alteraciones de la función CV caracterizan a la persona anciana con HTSA de larga evolución y PD muy elevada. En resumen, se puede producir IC y disfunción diastólica debido a la combinación de aumento de la poscarga cardíaca sobre un ventrículo izquierdo comprometido, incapaz de hacer frente a esa carga. Así pues, el riesgo de ECV se define por: 1) un aumento de la PAS –marcador de poscarga cardíaca–, y 2) un descenso concomitante de la PAD, que provoca un incremento de la PD –marcador de rigidez CV y factor predictivo de disfunción diastólica–.31

Beneficios terapéuticos En las últimas décadas, el abordaje terapéutico de los pacientes ancianos hipertensos ha cambiado espectacularmente. A comienzos de la década de los setenta, la opinión predominante cuestionaba el beneficio de los fármacos antihipertensivos en pacientes mayores de 65 años. Desde el inicio de la década de los noventa, la publicación de tres estudios importantes, controlados con placebo, que se ocupaban específicamente del tratamiento de la HTSA en pacientes ancianos, cambió la percepción de la importancia del control de la PAS. En 1991, el estudio Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) estableció que la HTSA aumentaba el riesgo de episodios CV adversos y que los pacientes ancianos se beneficiaban del tratamiento.32 Los estudios Syst-Eur y Syst-China corroboraron esos hallazgos.33,34 Staessen et al.35 rea­ lizaron un metaanálisis de los 11.825 pacientes que habían participado en esos grandes estudios, así como de 3.868 pacientes más con HTSA de 60 años o mayores que participaron en otros cinco estudios. Encontraron que el tratamiento antihipertensivo reducía significativamente los episodios coronarios, mortales y no mortales, en un 23% (P = 0,001), los ACV mortales y no mortales en un 30% (P < 0,0001), los episodios CV en un 26% (P < 0,0001), la mortalidad por ECV en un 18% (P = 0,01) y la mortalidad global en un 13% (P = 0,02).32 Además, se comunicó una reducción del 49%, muy significativa, en la IC mortal y no mortal empleando los datos del estudio SHEP (P < 0,001).32 Estos resultados demuestran claramente que el tratamiento antihipertensivo en los mayores de 60 años reduce la morbilidad y la mortalidad. El número de personas mayores de 80 años en el momento del reclutamiento en los estudios era demasiado bajo como para asegurar que esos individuos también se beneficiaron del tratamiento antihipertensivo. Además, estos estudios refutan el axioma previo de que las variaciones de la PA asociadas a la edad no son seguras y refuerzan el paradigma emergente de que el tratamiento ayudará a los pacientes con PAS elevada, incluso aunque tengan una PAD «normal». La esperanza de vida actual en EE. UU. es de 77 años, lo que hace poner en duda el beneficio de los fármacos antihipertensivos en los pacientes mayores de esta edad. El HYpertension in the Very Elderly Trial (HYVET), un estudio intervencionista definitivo que se ocupó de los pacientes más ancianos (de 80 a 105 años de edad en la inclusión) utilizó un protocolo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 3.845 personas con PAS mantenida ≥ 160 mmHg, predominantemente con HTSA.36 El tratamiento activo consistía en la administración de un diurético de liberación mantenida, la indapamida, y, en caso necesario, perindopril, un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (IECA), comparándolos con el tratamiento placebo correspondiente, para lograr un objetivo de PA < 150/80 mmHg. Este estudio, que se ocupaba básicamente de la HTSA en estadio 2, mostró una reducción significativa en los ACV mortales y no mortales (−34%), de la IC (−72%), y de la mortalidad por ECV (−27%) y por todas las causas (−28%).36 Así pues, actualmente hay indicios sólidos de que el tratamiento farmacológico eficaz de la hipertensión sistólica-diastólica y de la HTSA reduce los episodios CV en personas ancianas de cualquier edad. No obstante, la decisión de tratar depende, en parte, de las enfermedades asociadas, de la longevidad estimada, de la calidad de vida y de la valoración del riesgo CV global (v. más adelante).

Objetivos terapéuticos en la hipertensión sistólica aislada Los grandes estudios, controlados con placebo, de la hipertensión en ancianos –SHEP, Syst-Eur, Sys-China y, recientemente, el HYVET– reclutaron personas con hipertensión en estadio 2 (PAS de 160-180 mmHg), de modo que siguen siendo necesarios más ensayos para comprobar el beneficio de reducir la PA en la hipertensión en estadio 1, con el fin de lograr un objetivo de PA < 140/90 mmHg. Sin embargo, hasta que los datos científicos muestren que no es útil reducir la PA por debajo de 160/100 mmHg, deberíamos seguir las directrices del JNC 7 y las de la European Society of Hypertension de 2009, recientemente actualizadas, y continuar utilizando el objetivo de PA < 140/90 mmHg.14,37 Ciertamente, incluso la definición de «anciano» resulta controvertida: ¿debería ser a los 60, 70 u 80 años de edad? ¿Estamos tratando a ancianos vigorosos o frágiles con enfermedades contrapuestas? Esto podría convertirse en una «pendiente resbaladiza» a la hora de decidir si se modifican las directrices en función de la edad geriátrica y de la salud global. Además

Capítulo 14  Hipertensión sistólica aislada: un problema especial

ca y la VOP carótida-braquial ni el índice de potenciación, indicativo de que la calcificación aórtica no estaba relacionada con enfermedad de pequeños vasos más periférica ni con alteración del reflejo de la onda. Además, la magnitud de la calcificación aórtica se correlacionaba con la gravedad de la HTSA y la resistencia al control de la PAS con tratamiento antihipertensivo, una vez ajustado según posibles influencias generadoras de confusión.29 Esta resistencia al control de la PAS podría ser el resultado directo del empleo de fármacos clásicos, que producen, en mayor medida, vasodilatación en vez de reducción de la rigidez arterial. En resumen, la hipertensión se ha convertido, fundamentalmente, en un trastorno que afecta a ancianos (es decir, a una minoría de aquellos con HTSA diastólica «sobrepasada») y a una mayoría de aquellos que presentan HTSA de novo con múltiples causas que afectan principalmente a la rigidez de la aorta proximal. Esto se asocia a menudo con un aumento de las calcificaciones aórticas o a una síntesis alterada de elastina.

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Capítulo 14

de alcanzar el objetivo de PA, el fin último del tratamiento en pacientes con HTSA es conseguir la máxima reducción posible del riesgo CV global mediante el tratamiento simultáneo de todos los factores de riesgo reversibles. El Baltimore Longitudinal Study on Aging38 mostró que el aumento de la PD y de la VOP se relacionaba con deterioro cognitivo, definido por la reducción en las puntuaciones de las pruebas de memoria verbal y no verbal en personas de mediana edad sin demencia. Además, un metaanálisis reciente39 de tres grandes estudios de intervención con tratamiento antihipertensivo en ancianos hipertensos con HTSA (con o sin ACV previos) mostró que la reducción eficaz de la PAS disminuía significativamente el riesgo de desarrollar demencia vascular y síndrome de Alzheimer (cociente de probabilidades, 0,75; IC al 95%, 0,64-0,94; P = 0,01). Así pues, el tratamiento precoz de la PA alta-normal para prevenir el desarrollo de HTSA, y quizás el tratamiento incisivo y precoz de la HTSA establecida, al reducir el envejecimiento patológico de los vasos sanguíneos cerebrales, podría proteger frente al desarrollo de demencia. No obstante, la incidencia de esta y la reducción de la PA en la Hypertension in the Very Elderly Trial Cognitive Function Assesment (HYVET-COG) no resultaron concluyentes, quizás por la escasa duración (2,2 años) del estudio.40 Asimismo, estudios previos sobre la hipertensión en la edad geriátrica, el estudio SHEP incluido, no fueron concluyentes respecto a la protección frente a la demencia, básicamente por un sesgo hacia el efecto nulo por la salida diferencial de pacientes.41,42 Claramente, se necesitan más investigaciones para ser capaces de probar que el control eficaz de la hipertensión, ciertamente, previene o ralentiza la aparición de demencia. Es de esperar que futuros estudios de intervención en los ancianos no solo proporcionen indicios sobre el objetivo de PA óptima para minimizar los episodios de ECV en ancianos, sino que también demuestren si una reducción significativa de la PA prevendrá o ralentizará el desarrollo de demencia vascular.

Selección del fármaco antihipertensivo en la hipertensión sistólica aislada Las estrategias terapéuticas capaces de minimizar la rigidez arterial comprenden varios fármacos aprobados; sin embargo, la mayoría de los antihipertensivos convencionales no consiguen reducir óptimamente las elevaciones de la PD asociadas a la edad.43 El tratamiento óptimo de la HTSA no solo debería reducir la resistencia periférica sino también, lo que es aún más importante, disminuir la rigidez de las grandes arterias. La elección del grupo farmacológico sigue suscitando controversias, aunque se demostró que los diuréticos y los antagonistas del calcio eran eficaces para reducir los episodios CV en los grandes estudios de intervención.14 Además, en un subestudio del The Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE), en el que participaron pacientes con HTSA e HVI, el losartán (antagonista de los receptores de angiotensina [ARA] II) resultó superior al atenolol (b-bloqueante) para prevenir ACV mortales y no mortales.44 Aún más importante, un diurético fue el primer fármaco añadido en cerca del 90% de ambos brazos terapéuticos, lo que indica que la combinación de un diurético y un ARA es eficaz en la prevención de ACV en pacientes con HTSA. En la práctica, con frecuencia será necesario combinar dos o más grupos farmacológicos para controlar la PA en la mayoría de los pacientes con HTSA, especialmente cuando la PAS sea > 160 mmHg.14 Ciertamente, las directrices del JNC 7 han recomendado la importancia de comenzar con dos fármacos cuando la PA basal es > 20/10 mmHg del objetivo.14 Hace poco tiempo, este concepto se ha puesto a prueba en el estudio Avoiding Cardiovascular events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH), que comparaba la morbilidad y mortalidad en 11.506 hombres y mujeres de alto riesgo (promedio de edad, 68 años) que fueron a asignados aleatoriamente a uno de los dos regímenes combinados iniciales: un AC (amlodipino) más un IECA (benazepril) o un diurético (hidroclorotiacida) junto al mismo IECA (benazepril).45 Ambos regímenes disminuían la PA casi del mismo modo, a < 130/80 en prácticamente el 80% de los pacientes; la reducción de los criterios de valoración de mortalidad y morbilidad por ECV en el brazo IECA/AC era un 20% mayor que en el brazo IECA/diurético (HR, 0,8 [0,71-0,9; P = 0,0002]).45 Así pues, las recomendaciones ya no deberían elegir un diurético antes que un AC cuando se inicie el tratamiento con dos antihipertensivos (uno de los cuales será un IECA).

El beneficio terapéutico podría deberse, como mínimo, a cinco mecanismos diferentes. En primer lugar, la reducción de la resistencia periférica anterógrada disminuirá la rigidez de la grandes arterias en una zona anterior del recorrido al reducir la presión intramural y el estiramiento en las arterias elásticas; los fármacos antihipertensivos que dilatan los vasos sanguíneos actúan habitualmente de esta manera. 8 En segundo lugar, la vasodilatación de las pequeñas arterias acortará los puntos de reflexión aórticos, reducirá el reflejo inicial de la onda y el aumento tardío de la PAS en la aorta y, por tanto, disminuirá la poscarga cardíaca.8 Los nitratos, en dosis que no afectan a la RVP, disminuyen la reflexión inicial de la onda y la PD central, y, por tanto, reducen la carga del ventrículo izquierdo sobre el corazón, incluso sin variar significativamente la rigidez arterial.46 En tercer lugar, la reducción a largo plazo de la poscarga cardíaca causará, finalmente, la regresión de la HVI y de la hipertrofia del músculo liso vascular; esto último dará lugar a un remodelado de los vasos sanguíneos pequeños y a una proporción pared/luz más normal.47 Ciertamente, la capacidad de IECA y ARA de promover la regresión de la HVI y el remodelado arterial podría tener importantes beneficios a largo plazo respecto a la reducción de la rigidez arterial.14 En cuarto lugar, se ha descubierto que la espironolactona y la eplerenona, antagonistas del receptor de aldosterona, son eficaces como tratamiento añadido a los regímenes convencionales para controlar la hipertensión resistente.48 El quinto punto es que algunos fármacos antihipertensivos parecen tener propiedades que afectan específicamente a la rigidez arterial. En modelos animales, y más recientemente en personas, se ha demostrado que las sustancias que rompen los enlaces cruzados de los productos finales de la glucación avanzada previenen el endurecimiento arterial.49 En el futuro, estos fármacos podrían ser una opción terapéutica muy importante en pacientes que no alcanzan los objetivos de PAS. Por último, las dietas bajas en sodio, con o sin diuréticos, pueden reducir la rigidez arterial, además de disminuir la PA.8 La estrategia óptima en el tratamiento de la HTSA consiste en maximizar la reducción de la PAS pero minimizando el descenso de la PAD. El tratamiento antihipertensivo que reduzca la resistencia vascular provocará una disminución paralela de la PAS y la PAD.2 Por el contrario, una presunta reducción, inducida por los fármacos, en la rigidez de las grandes arterias sin afectar a la resistencia, debería producir un descenso de la PAS y un aumento de la PAD.50 Ciertamente, se ha observado que el tratamiento antihipertensivo maximiza la reducción de la PD y minimiza mayores reducciones de la PAD, en proporción directa a la edad del paciente y al grado de rigidez en las grandes arterias.50

¿Existe un fenómeno de curva en J inducido por el tratamiento? Hay un debate legítimo sobre en qué grado es posible reducir la PA con un tratamiento antihipertensivo manteniéndose en límites seguros, especialmente en personas con HTSA. ¿Produce isquemia cardíaca la reducción terapéutica excesiva de la PAD –el llamado «fenómeno de curva en J»–, especialmente en personas con episodios de CC previos? Por la misma razón, ¿es la PAD baja simplemente un marcador de lesión debida a un episodio primario de CC que provocó que la PA fuera baja –la denominada causalidad inversa– en vez que ser la propia PA baja la que está causando el problema? Por otra parte, si la PAD está baja, y la PAS, alta como resultado del aumento de la rigidez arterial, ¿será útil o perjudicial reducir aún más la PAD con el tratamiento antihipertensivo? Por desgracia, la PAD baja se entrecruza con demasiados factores de confusión, incluida la reducción de la PAD asociada a la edad, como para responder claramente a estas preguntas. Ciertamente, el potencial de confusión en los análisis post hoc de las bases de datos existentes es demasiado elevado como para eliminarlo con ajustes estadísticos multivariables. Existen hipótesis alternativas a la isquemia cardíaca inducida por el tratamiento. La perfusión de las arterias coronarias en el paciente con HTSA podría estar alterada por una rigidez aórtica exagerada y el aumento de la PAS central, en vez de por la PAD baja.51 Por tanto, podría deducirse que el tratamiento antihipertensivo quizás reduzca preferencialmente la PAS más que la PAD,51 disminuya la PD y la rigidez arterial, y, por tanto, mejore la proporción de aporte/demanda de oxígeno del ventrículo izquierdo –revirtiendo así la isquemia–.51 Además, el riesgo

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Alcance de los objetivos terapéuticos En el tratamiento y las tasas de control de la hipertensión existen diferencias relacionadas con la edad. Cerca del 50% de los pacientes de menor edad en los que el tratamiento no tuvo éxito tenían unos valores de PAS y PAD que quedaban fuera de los objetivos terapéuticos, por lo que representaban un fracaso concordante en esta población más joven.2 Por el contrario, los pacientes ancianos con HTSA que no consiguieron alcanzar los objetivos terapéuticos mostraban un fracaso discordante: solo el 17% de los sujetos de 50 años o más presentaban una PAD por encima de su objetivo, pero el 82% tenían una PAS superior al objetivo, lo que, nuevamente, recalca la dificultad de revertir la rigidez arterial.2 Es posible que la inercia clínica explique, también en parte, el hecho de que resulta más difícil alcanzar el objetivo de PAS al aumentar la edad. Algunos clínicos aceptan mejor una PAS elevada (p. ej., > 150 mmHg) en presencia de PAD baja. La ausencia de empleo de múltiples fármacos para conseguir los objetivos de PA, en general, y la no incorporación de diuréticos como parte del régimen terapéutico, en particular, han contribuido a las malas tasas de control de la HTSA. A pesar de todo, hay un número sustancial de pacientes con HTSA especialmente resistentes al tratamiento. Los factores que predisponen a la hipertensión resistente son la HVI, la DM, la obesidad mórbida, la apnea obstructiva del sueño y la NC. Ciertamente, muchos pacientes ancianos con HTSA pertenecen a estas categorías.

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Resumen Considerado en el pasado como un componente sin consecuencias del proceso de envejecimiento, el desarrollo de HTSA representa una manifestación tardía del aumento de la rigidez arterial en la población de mediana edad y ancianos. Su mayor riesgo inherente de episodios vasculares recalca la importancia de su control. Además, hay datos científicos incontestables de que el tratamiento farmacológico de la HTSA reduce los episodios CV en ancianos. Paradójicamente, sigue siendo más difícil controlar la HTSA que la hipertensión diastólica; más pacientes hipertensos de mediana edad y ancianos no consiguen alcanzar las cifras recomendadas en comparación con sujetos más jóvenes. En parte, la ausencia de un control estricto de la HTSA en la población anciana se debe a las diferencias hemodinámicas entre la hipertensión diastólica y la sistólica. Los pacientes de menor edad tienden a presentar hipertensión diastólica aislada o hipertensión combinada, sistólica y diastólica, causada, fundamentalmente, por el aumento de la resistencia periférica, que a menudo los fármacos antihipertensivos controlan de un modo sencillo y eficaz. Por el contrario, los ancianos desarrollan HTSA, además de presentar un aumento de la rigidez arterial, que es menos susceptible de revertir con los tratamientos actuales. Este obstáculo al control de la HTSA puede vencerse, en gran parte, mediante una estrategia terapéutica intensiva y orientada al objetivo, utilizando múltiples fármacos en caso necesario.

BIBLIOGRAFÍA 1. The Fifth Joint National Committee on the Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. (JNC V). Arch Intern Med. 1993;153:154-183. 2. Franklin SS, Jacobs MJ, Wong ND, et al. Predominance of isolated systolic hypertension among middle-aged and elderly US hypertensives. Hypertension. 2001;37:869-874. 3. Franklin SS, Gustin W, Wong ND, et al. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure: the Framingham Heart Study. Circulation. 1997;96:308-315. 4. Vasan RS, Beiser A, Seshadri S, et al. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and women: the Framingham Heart Study. JAMA. 2002;287:1003-1010. 5. Franklin SS, Khan SA, Wong ND, et al. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart disease? The Framingham Heart Study. Circulation. 1999;100:354-360.

6. Darne B, Girerd X, Safar M, et al. Pulsatile versus steady component of blood pressure: a cross-sectional analysis and a prospective analysis on cardiovascular mortality. Hypertension. 1989;13:392-400. 7. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly meta-analysis of outcome trials. Lancet. 2000;104:865-872. 8. Nichols WW, O’Rourke MF. McDonald's blood flow in Arteries: Theoretical, Experimental and Clinical Principles. 4th ed. London: Arnold; 1998, 349-376. 9. Franklin SS, Larson MG, Khan SA, et al. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk change with aging? The Framingham Heart Study. Circulation. 2001;103:1245-1249. 10. Assman G, Cullen P, Evers T, et al. Importance of arterial pulse pressure as a predictor of coronary heart disease risk in PROCAM. Eur Heart J. 2005;26:2120-2126. 11. Franklin SS, Lopez VA, Wong ND, et al. Single versus combined blood pressure components and risk for cardiovascular disease. The Framingham Heart Study. Circulation. 2009;119:243-250. 12. Prospective Studies Collaboration: Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-1913. 13. Mosley WJ, Greenland P, Garside DB, et al. Predictive utility of pulse pressure and other blood pressure measures for cardiovascular outcomes. Hypertension. 2007;49:1256-1264. 14. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-2572. 15. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007;28:1462-1536. 16. Domanski M, Mitchell G, Pfeffer M, et al. Pulse pressure and cardiovascular disease-related mortality: follow-up study of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA. 2002;287:2677-2683. 17. Parikh NI, Pencina MJ, Wang TJ, et al. A risk score for predicting near-term incidence of hypertension: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med. 2008;148:102-110. 18. Mitchell GF, Hwang SJ, Vasan RS, et al. Arterial stiffness and cardiovascular events. The Framingham Heart Study. Circulation. 2010;121:505-511. 19. Mitchell GF, Guo CY, Benjamin EJ, et al. Cross-sectional correlates of increased aortic stiffness in the community: the Framingham Heart Study. Circulation. 2007;115:2628-2636. 20. Mitchell GF, Parise H, Benjamin EJ, et al. Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women. The Framingham Heart Study. Hypertension. 2004;43:1239-1245. 21. Franklin SS, Pio JR, Wong ND, et al. Predictors of new-onset diastolic and systolic hypertension. The Framingham Heart Study. Circulation. 2005;111:1121-1127. 22. Ronnback M, Fagerudd J, Forsblom C, et al. Altered age-related blood pressure pattern in type 1 diabetes. Circulation. 2004;110:1076-1082. 23. Cappuccio FP, Meilahn E, Zmuda JM, et al., for the study of Osteoporotic Fractures Research Group. High blood pressure and bone-mineral loss in elderly white women: a prospective study. Lancet. 1999;354:971-975. 24. Schulz E, Arfai K, Liu X, et al. Aortic calcification and the risk of osteoporosis and fractures. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4246-4253. 25. Li-Tao Cheng, Yan-Li Gao, Gu Y, et al. Stepwise increase in the prevalence of isolated systolic hypertension with the stages of chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2008;23: 3895-3900. 26. Martyn CN, Greenwald SE. Impaired synthesis of elastin in walls of aorta and large conduit arteries during early development as an initiating event in pathogenesis of systemic hypertension. Lancet. 1997;350:953-955. 27. Senzai H, Iwamoto Y, Ishido H, et al. Ventricular-vascular stiffening in patients with repaired coarctation of aorta. Integrated pathophysiology of hypertension. Circulation. 2008;118(suppl. 1 ):S191-S198. 28. Mitchell GF, Lacourciere Y, Ouellet J-P, et al. Determinants of elevated pulse pressure in middle-aged and older subjects with uncomplicated systolic hypertension. Circulation. 2003;108:1592-1598. 29. McEniery CM, McDonnell BJ, So A, et al. Aortic calcification is associated with aortic stiffness and isolated systolic hypertension in apparently healthy individuals. Hypertension. 2009;53:524-531. 30. Somes GW, Pahor M, Shorr RI, et al. The role of diastolic blood pressure when treating isolated systolic hypertension. Arch Intern Med. 1991;265:3255-3264. 31. Kass DA, Bronzwaer JGF, Paulus WJ. What mechanisms underlie diastolic dysfunction in heart failure. Circ Res. 2004;94:1533-1542. 32. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolate systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA. 1991;265:3255-3264. 33. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Randomized double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet. 1997;350:757-764. 34. Wang J-G, Staessen JA, Gong L, et al. Chinese trial on isolated systolic hypertension in the elderly. Arch Intern Med. 2000;160:211-220. 35. Staessen JA, Wang JG, Thijs L, et al. Overview of the outcome trials in older patients with isolated systolic hypertension. J Hum Hypertens. 1999;13:853-859. 36. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887-1898. 37. World Health Organization/International Society of Hypertension Guidelines for the management of hypertension, 1999. Guidelines subcommittee. J Hypertens. 1999;17:151-183. 38. Waldstein SR, Rice SC, Thayer JF, et al. Pulse pressure and pulse wave velocity are related to cognitive decline in the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Hypertension. 2008;51:99-104. 39. Staessen JA, Richart T, Birkenhager WH. Less atherosclerosis and lower blood pressure for a meaningful life perspective with more brain. Hypertension. 2007;49:389-400. 40. Peters R, Beckett N, Forette F, et al. Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment (HYVET-COG): a double-blind, placebo controlled trial. Lancet Neurol. 2008;8:683-689. 41. Di Bari M, Pahor M, Franse LV, et al. Dementia and disability outcomes in large hypertension trials: lessons learned from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) trial. Am J Epidemiol. 2001;153:72-78. 42. McGuinness B, Todd S, Passmore P, et al. The effect of blood pressure lowering on development of cognitive impairment and dementia in patients without apparent prior cerebrovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2009(4):CD004034. 43. Mourad J-J, Blacher J, Blin P, et al. Conventional antihypertensive drug therapy does not prevent the increase of pulse pressure with age. Hypertension. 2001;38:958-962.

Capítulo 14  Hipertensión sistólica aislada: un problema especial

de rotura de las placas que da lugar a los síndromes coronarios agudos depende más de la composición y de la vulnerabilidad de la placa (tipo de placa) y del grado de fuerza pulsátil que de la extensión de la estenosis coronaria (tamaño de la placa).52 Ciertamente, la mayoría de los infartos de miocardio (> 70%) se producen por rotura de placas en arterias coronarias con estenosis inferiores al 50%.52 En el momento actual, hay más preguntas que respuestas en torno a las causas y consecuencias de la curva en J de la PAD. Solo los estudios prospectivos, con determinaciones de la PA tanto basales como previas al episodio, serán capaces de establecer la presencia y la frecuencia del riesgo de curva en J inducido por el tratamiento, así como la reducción óptima de la PA para mantenerse dentro de los límites de seguridad y utilidad.

134

Capítulo 14

44. Kjeldsen SE, Dahlöf B, Devereux RB, et al. Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy. A Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) substudy. JAMA. 2002;288:1491-1498. 45. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359:2417-2428. 46. Stokes GS, Barin ES, Gilfillan KL. Effects of isosorbide mononitrate and AII inhibition on pulse wave reflection in hypertension. Hypertension. 2003;41:297-301. 47. Schiffrin El, Deng LY, Larochelle P. Progressive improvement in the structure of resistance arteries of hypertensive patients after 2 years of treatment with an angiotensin l-converting enzyme inhibitor. Comparison with effects of a b-blocker. Am J Hypertens. 1995;8:229-236.

48. Maron BA, Leopold JA. Aldosterone receptor antagonists: effective but often forgotten. Circulation. 2010;121:934-939. 49. Kass D, Shapiro EP, Kawaguchi M, et al. Improved arterial compliance by a novel advanced glycation end product crosslink breaker. Circulation. 2001;104:1464-1470. 50. Wang JG, Staessen JA, Franklin SS, et al. Systolic and diastolic blood pressure lowering as determinants of cardiovascular outcome. Hypertension. 2005;45:907-913. 51. Franklin SS. Isolated systolic hypertension and the J-curve of cardiovascular disease risk. Artery Research. 2010;4:1-6. 52. Falk E, Shah PK, Furster V. Coronary plaque disruption. Circulation. 1995;92:657-671.

CAPÍTULO

15 Valoración de las lesiones de órganos diana hipertensivas Joseph L. Izzo, Philip B. Gorelick, Philip R. Liebson y James J. Reidy

CARDIOPATÍA HIPERTENSIVA,  135 Hipertrofia del ventrículo izquierdo,  135 Disfunción del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca,  136 VASCULOPATÍA HIPERTENSIVA,  137 Rigidez aórtica e hipertensión sistólica aislada,  137 Índice de potenciación y presión arterial central,  137 Ateroesclerosis,  137 Aneurismas y disección de la aorta,  138

ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR HIPERTENSIVA,  138 Accidentes cerebrovasculares,  138 Valoración de los accidentes cerebrovasculares,  139 Deterioro cognitivo y demencia vasculares,  139 Encefalopatía hipertensiva,  139 RETINOPATÍA HIPERTENSIVA,  139 Sistemas de clasificación y patogenia,  139 Valoración,  139

La hipertensión arterial crónica acaba por lesionar los vasos sanguíneos grandes y pequeños, y afecta adversamente al parénquima de órganos esenciales como el cerebro, los ojos, el corazón y los riñones. El grado de lesiones de órganos diana (LOD) hipertensivas es proporcional a la duración y a la gravedad de esta enfermedad (carga de la presión arterial [PA] vital), y la presencia de LOD aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad prematuras. Los tipos de LOD afectan, asimismo, a las estrategias terapéuticas y a las directrices clínicas, de modo que se recomiendan niveles de PA más bajos y fármacos específicos para el tratamiento óptimo de los trastornos concomitantes de la hipertensión.1 Se recomiendan unas cuantas pruebas básicas para la valoración de las LOD en todos los pacientes, incluidas una anamnesis y una exploración física meticulosas, con especial atención al corazón, a la vasculatura periférica, a los ojos y al sistema nervioso central. También hay que tomar muestras de sangre en todos los pacientes para determinar los niveles de electrólitos y creatinina sérica, medir la glucosa en ayunas y realizar el perfil de lípidos (incluidas las lipoproteínas de alta y baja densidad, y los triglicéridos), análisis de orina y un electrocardiograma (ECG) en reposo. La elección de otras pruebas para formas específicas de LOD hipertensivas depende de las circunstancias clínicas de cada paciente: no deben realizarse todas las pruebas diagnósticas a todos los pacientes. Más bien se requiere un juicio clínico cuidadoso, y la decisión de realizar pruebas siempre debe basarse en la suposición de que sus resultados determinarán el tratamiento. Este capítulo revisa brevemente los factores demográficos y la fisiopatología de distintas formas de LOD hipertensivas, y describe las pruebas apropiadas para cada sistema de órganos.

Cardiopatía hipertensiva El conjunto de la cardiopatía hipertensiva (CH, cuadro 15-1) comprende la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI), y la disfunción sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo (VI), que puede dar lugar al síndrome de insuficiencia cardíaca (IC). La hipertensión también exacerba la cardiopatía coronaria (CC).1 En la práctica clínica, con frecuencia no es posible establecer límites precisos entre estas categorías, pero los signos iniciales de CH conllevan un pronóstico adverso, incluso aunque aún no haya síntomas.

Hipertrofia del ventrículo izquierdo HIPERTENSIÓN

El aumento de la PA, identificado por mediciones de la PA en consulta, en el domicilio o de forma ambulatoria, es el determinante más importante de la HVI, cuya prevalencia podría estar reduciéndose como resultado del empleo más extendido de fármacos antihipertensivos. En una población con hipertensión en estadio 1 sin CC aparente, la prevalencia de HVI oscila entre el 15 y el 32%, en función de los criterios de clasificación de la masa del VI y del hábito corporal.2 La PA © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

NEFROPATÍA HIPERTENSIVA,  140 Fisiopatología de la nefropatía crónica,  140 Valoración de la función renal,  141 Valoración de la nefropatía crónica: generalidades,  142 RESUMEN,  142 BIBLIOGRAFÍA,  142

ambulatoria media de 24 h se correlaciona estrechamente con la masa del VI y la albuminuria; se encuentran correlaciones más potentes entre la masa del VI y las PA domiciliarias que con las de la consulta.3 La hipertensión de «bata blanca» (v. capítulo 7) se ha asociado a un aumento de la masa del VI solo en algunos estudios. La HVI ecográfica es frecuente en pacientes con hipertensión refractaria (aumento persistente de la PA ambulatoria de 24 h a pesar de la administración de al menos tres fármacos antihipertensivos durante 3 meses como mínimo; v. capítulo 44), en comparación con aquellos que tienen un control adecuado de la PA.4 La regresión de la HVI ecográfica se ha demostrado constantemente con el tratamiento antihipertensivo eficaz.1,5 HVI CONCÉNTRICA Y EXCÉNTRICA

En la hipertrofia excéntrica, las unidades miofibrilares se añaden en serie, lo que da lugar a un VI alargado con mayor volumen telediastólico, presiones telediastólicas normales y mayor eficiencia contráctil. Este patrón es frecuente en deportistas entrenados y también se produce en la hipertensión sistólica-diastólica combinada. En la hipertrofia concéntrica, las unidades miofibrilares se añaden en paralelo para contrarrestar los efectos del aumento de la PA (poscarga), lo que provoca un engrosamiento uniforme del músculo cardíaco. La elevación crónica de la presión arterial sistólica (PAS) central y de la poscarga cardíaca promueven la HVI concéntrica. Por lo general, las personas con arterias centrales rígidas tienden a presentar hipertrofia concéntrica y un pronóstico peor que aquellas con hipertrofia excéntrica o un remodelado concéntrico sin HVI.6,7 OTRAS ASOCIACIONES

En personas hipertensas con PA similares, la presencia de HVI aumenta notablemente el riesgo de episodios cardiovasculares (CV), en comparación con una masa del VI normal. La HVI ecográfica se asocia a engrosamiento de la pared carotídea, microalbuminuria, alteraciones en el fondo de ojo, así como a futuros accidentes cerebrovasculares (ACV), nefropatía crónica (NC) y CC.8 Algunos factores genéticos aumentan ligeramente el riesgo de HVI, como el alelo 825T del angiotensinógeno,9 un polimorfismo de la aldosterona sintasa,10 o el alelo T-1370G de la endotelina (pero solo en personas con estatus socioeconómico bajo).11 Otros factores importantes predisponentes de la HVI son la edad avanzada, al obesidad, la etnia afroamericana y el sexo femenino.12-14 VALORACIÓN DE LA HVI

Como el aumento de la masa del VI puede ser fisiológico o patológico, hay que considerar en conjunto la función cardíaca, el grosor de la pared y el tamaño de las cavidades. Electrocardiografía (ECG): sigue siendo una herramienta clínica importante para detectar la HVI con una especificidad razonablemente alta, pero su sensibilidad es bastante baja (∼ 50-60% de la ecográfica o por

135

136 Cuadro 15-1  Evaluación no invasiva de las lesiones de órganos diana cardíacas 1.  Hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) Electrocardiografía

Capítulo 15

Criterios de Sokolow-Lyon (SV1 + RV5 o 6) > 3,5 mV Criterios de voltaje de Cornell (SV3 + RaVL) > 2,8 mV Producto de Cornell ([(SV3 + RaVL) × duración del QRS]) > 244 Vs Sobrecarga del VI (descenso del ST con pendiente descendente de V4 a V6)

Ecocardiografía

Fórmula del cubo en modo M MVI = 1,05 ([DTDVI + TVI + PD]3 − DDTVI3) HVI = MVI calculada > percentil 97,5 de la población normal

Tipos

Hipertrofia concéntrica: HVI + G/R > 0,45 Hipertrofia excéntrica: HVI + G/R ≤ 0,45

2.  Cardiopatía coronaria Angina/infarto de miocardio previo

Electrocardiografía Ondas Q significativas en las derivaciones correspondientes Ecocardiograma Anomalías segmentarias del movimiento de la pared Ecocardiografía de esfuerzo Anomalías segmentarias del movimiento de la pared Anomalías de perfusión (contraste Doppler con potencia) Revascularización coronaria previa Anamnesis/documentos registrados

3.  Insuficiencia cardíaca (disfunción del VI) Clínica Tercer tono del ventrículo izquierdo Estertores pulmonares Reducción del VO2 máximo

Radiografía de tórax

Cardiomegalia Redistribución venosa pulmonar Infiltrados pulmonares

Ecocardiografía

Sístole: FEVI < 50%; acortamiento fraccional < 0,29; VI dilatado Diástole: inversión del cociente Doppler E/A mitral (relajación anormal) Cociente E/A muy aumentado (restricción) Cociente S/D de la vena pulmonar anormal Cociente Doppler del anillo mitral anormal: E9/A9

DTDVI, dimensión telediastólica del ventrículo izquierdo; G/R, cociente de (TIV + PD)/DTDVI (o 2 PD/DTDVI) telediastólico; PD, grosor telediastólico de la pared posterior; TIV, grosor telediastólico del tabique intraventricular.

necropsia). El producto de voltaje-duración de Cornell (v. cuadro 15-1) suele ser el parámetro elegido, en parte porque es más fiable en pacientes obesos15 y resulta un factor predictivo independiente de mortalidad CV.16 El patrón ECG clásico de sobrecarga (alteraciones del ST-T en las derivaciones precordiales laterales) se correlaciona con la HVI ecográfica y es el marcador electrocardiográfico más sólido de aumento de la morbilidad y la mortalidad.17 Los pacientes hipertensos con patrón de sobrecarga en el ECG son a menudo hombres con menor índice de masa corporal, más LOD, PA ambulatoria media de 24 h mayor y concentraciones de creatinina sérica o microalbuminuria más elevadas. 18 El aumento del intervalo Q-Tc (Q-T corregido según la frecuencia cardíaca) y la duración de la onda T (> 1.050 o < 150 ms, respectivamente) indican un aumento del riesgo de enfermedad CV en pacientes hipertensos.19 Ecocardiografía: es la prueba de referencia en la evaluación no invasiva de la masa del VI y ha sido validada mediante una fórmula cúbica basada en necropsias (v. cuadro 15-1); la ecografía tridimensional20 mejora su sensibilidad y especificidad, especialmente en pacientes obesos. A medida que avanza la hipertensión, los hallazgos ecográficos cambian; es necesario un ajuste respecto a la tensión telesistólica calculada del VI para incorporar las diferencias en la inotropía del VI. Un signo precoz de disfunción del VI es el descenso del acortamiento

fraccional mesomural del VI (por debajo del percentil 5 en el 16% de los pacientes hipertensos). El indicador más sencillo que diferencia la HVI concéntrica de la excéntrica es el cociente entre el grosor de la pared y el radio de la cavidad ventricular (G/R). En la hipertrofia concéntrica, el G/R está aumentado (> 0,45), mientras que en la excéntrica es normal. En pacientes hipertensos con HVI demostrada mediante ECG, el grosor relativo de la pared (G/R) se correlaciona independientemente con PAS más elevada, menor volumen latido y mayor riesgo de episodios coronarios. Ciertas dificultades técnicas, como criterios variables para el cociente G/R, dificultan las comparaciones entre estudios.12 El ecocardiograma está indicado en todos los pacientes con sospecha de CC o valvulopatía, o en algunos casos de edemas crónicos. Como la detección sistemática de la HVI por ecografía suscita dudas en cuanto a su rentabilidad, se han propuesto estudios ecográficos limitados, pero no han sido adoptados ampliamente. También se han empleado otras técnicas. En pacientes hipertensos, el 68% de la variabilidad del índice de masa del VI puede explicarse por la carga hemodinámica provocada (determinada mediante la tonometría por aplanamiento carotídea y la ecocardiografía Doppler en reposo, y durante maniobras de prensión manual), una correlación mucho más potente que la obtenida en reposo.21 Nuevas pruebas de diagnóstico por imagen asistidas por ordenador como la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) son capaces de calcular la masa del VI, con un nivel de precisión diagnóstica que puede superar al de la ecocardiografía habitual. Las imágenes de sobrecarga y de la tasa de sobrecarga evalúan el rendimiento sistólico y diastólico, y son capaces de detectar anomalías sutiles del rendimiento de la función ventricular derecha e izquierda, incluso antes de que las medidas del rendimiento sistólico y diastólico más clásicas se alteren.

Disfunción del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca La IC patente, el estadio final de la CH, es una consecuencia natural de la interacción entre la HVI y la CC. Al inicio de la evolución de la HVI concéntrica, hay datos sutiles de disfunción ventricular, como disminución del acortamiento fraccional de las miofibrillas cardíacas, alteración de la relajación sistólica y menor reserva de flujo sanguíneo coronario. Posteriormente, la HVI concéntrica produce una disfunción diastólica del VI más notoria y, en último término, predispone a la miocardiopatía dilatada (IC sistólica), a arritmias y a muerte súbita cardíaca. FACTORES DEMOGRÁFICOS Y PATOGENIA

El desarrollo de disfunción sistólica sintomática depende, en último término, de la pérdida progresiva de miocitos debida a infarto, apoptosis y otros mecanismos degenerativos que aceleran el declive de la función del VI asociado al envejecimiento.22 El conjunto de la disfunción del VI en la hipertensión abarca las variaciones progresivas de la función sistólica y diastólica, especialmente alteración del acortamiento fraccional mesomural y de la relajación, con o sin síntomas aparentes. La hipertensión sistémica es muy importante en el proceso, a través de aumentos directos de la poscarga y el consumo de oxígeno. En personas con hipertensión sistólica y mayor rigidez aórtica, el aumento del reflejo de las ondas de presión se añade a la carga telesistólica (potenciación de la presión sistólica), con lo que incrementa la masa del VI. En muchos hipertensos, especialmente en aquellos con nefropatía, el aumento de la precarga empeora aún más el problema al sumar un componente de sobrecarga de volumen. La dilatación del VI aumenta la tensión de la pared ventricular izquierda, con lo que el consumo de oxígeno resulta aún más comprometido y se favorece que siga produciéndose un incremento desadaptativo del grosor mural del VI, incapaz de compensar por completo la poscarga aumentada. La elevación compensadora de las concentraciones de catecolaminas circulantes, angiotensina II y aldosterona aumenta secundariamente la precarga o poscarga por distintas vías, incluidas una mayor vasoconstricción y retención de líquidos.22 Estas anomalías funcionales progresivas se ven exacerbadas por la limitación de la reserva del flujo coronario y un depósito anómalo de colágeno en el miocardio, que aumenta la rigidez ventricular. La hipertensión es un factor de riesgo sólido de IC, al igual que la CC, la HVI, la obesidad, el sexo femenino y la etnia afroamericana. La función del VI se correlaciona sólidamente con la PAS de 24 h y el índice de masa del VI o la tasa de llenado del VI. La presión diferencial

137

Vasculopatía hipertensiva Las alteraciones funcionales y estructurales en las arterias grandes y pequeñas son, a la vez, causa y consecuencia de la hipertensión crónica. Con frecuencia, dos procesos degenerativos independientes que afectan a las grandes arterias interactúan para causar LOD: arterioesclerosis (endurecimiento de las arterias secundario a alteraciones difusas no inflamatorias en la composición de la túnica media de las grandes arterias, que causa hipertensión sistólica) y aterogenia (enfermedad vascular inflamatoria oclusiva dispersa que produce CC y enfermedad ar­ terial periférica [EAP]). La forma combinada de estos dos procesos, la ateroesclerosis, habitualmente afecta a las arterias aorta, carótidas, coronarias, renales e iliofemorales (pero no a las braquiales). Las arterias de distintos tamaños no cambian uniformemente con el envejecimiento o la hipertensión, ni muestran variaciones idénticas de la rigidez arterial; por tanto, la relevancia de los estudios de la rigidez arterial periférica es incierta. La enfermedad de pequeñas arterias afecta a todos los órganos, especialmente al cerebro, a los ojos y a los riñones, como se describe más adelante.

Rigidez aórtica e hipertensión sistólica aislada PATOGENIA

El aumento de la PAS y de la PD es un factor predictivo más sólido de episodios CV adversos que la presión arterial disastólica (PAD) elevada en personas mayores de 50-60 años; en estos, la PAD baja también es un potente factor de riesgo. 28 La HTSA y la PD amplia coexisten a menudo con aumentos concomitantes de la resistencia vascular sistémica que elevan la PAD y la PA media. La impedancia aórtica puede ser bastante alta, incluso aunque las propiedades elásticas de la pared aórtica sean normales; este es el patrón observado en mujeres y personas de poca estatura y pequeños diámetros aórticos, y probablemente explique su HVI concéntrica con PAD o PA media relativamente bajas.29,30 La carga a lo largo de la vida de una presión pulsátil elevada hace que el diámetro de la aorta aumente continuamente con la edad, así como favorece una serie de compensaciones ligeramente desadaptativas, como mayor tensión mural aórtica, engrosamiento de la pared y auténtica rigidez. Globalmente, la hipertensión sistólica es mucho más frecuente que la diastólica,31 pero actualmente no existen fármacos antihipertensivos aprobados para su uso que reduzcan directamente la rigidez aórtica. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

VALORACIÓN

Después de los 55 años, el hallazgo físico de HTSA (PA ≥ 140/ ≤ 90 mmHg) o PD (≥65 mmHg) es básicamente diagnóstico de aumento de la impedancia o la rigidez aórtica.32,33 Claramente, la HTSA es patogénicamente distinta de la PAD elevada, que está causada por un aumento de la resistencia vascular sistémica. Aunque es posible observar en el ojo ciertos hallazgos característicos en las pequeñas arterias, compatibles con arterioesclerosis (v. siguientes secciones), resulta absolutamente excepcional identificar la rigidez arterial mediante palpación de las arterias. La velocidad de la onda del pulso (VOP) varía directamente con la rigidez de la pared, y es directamente proporcional al grosor y a la elasticidad de la pared, e inversamente proporcional al radio arterial. La VOP es un parámetro «agrupado» que representa la rigidez promedio del árbol arterial entre dos puntos de medición. La forma más descrita ha sido la VOP carótida-femoral (CF), pero este indicador no refleja los cambios en la aorta proximal, donde se produce la mayor parte de la

función amortiguadora sistólica. Las arterias distales son más rígidas que las centrales por su menor diámetro, hecho que cuestiona también la utilidad de la VOP-CF. Este indicador también es muy dependiente de la presión de distensión; aunque no aparece un componente de presión en la fórmula, el módulo elástico de un vaso tiene una relación de dependencia no lineal con la presión. Así pues, los motivos más frecuentes de la reducción de la VOP son las reducciones de la PA. Buena parte de la literatura médica sobre la hipertensión ha atribuido incorrectamente este fenómeno a un cambio en las propiedades de la pared del vaso. Se ha propuesto que la VOP es un indicador precoz de enfermedad porque la VOP-CF es más alta en pacientes con prehipertensión que en controles, pero las diferencias en la PA de estas personas resultaron explicadas en estos análisis.34 Aunque la VOP es un factor predictivo independiente de riesgo CV,35,36 solo es ligeramente superior a la PD a ese respecto. En un modelo multivariable derivado del Framingham Heart Study, la VOP se asociaba a un aumento del riesgo de un primer episodio CV por encima del atribuible a los factores de riesgo habituales,36 pero un metaanálisis de 77 estudios encontró que solo la edad y la PA se asociaban constantemente de forma independiente.37 Un reciente análisis de Bland-Altman mostró una escasa concordancia entre la VOP prevista y la medida directamente. 38 En personas con hipertensión recién diagnosticada, la rigidez arterial se ha asociado a proteína de unión de ácidos grasos de tipo cardíaco (H-FABP) sérica, un marcador sensible de lesión miocárdica.39 La impedancia aórtica característica es un marcador mucho más sensible de rigidez aórtica que la VOP. También es proporcional al grosor y a la elastancia de la pared, pero es 2,5 veces más sensible a las variaciones del diámetro aórtico.40 La aplicación de la impedancia característica a la práctica médica resulta técnicamente difícil porque es necesario un registro simultáneo de la presión y del flujo, generalmente por tonometría carotídea y velocidad Doppler del flujo de salida del VI. La alteración de la impedancia aórtica característica aparece precozmente en el síndrome de hipertensión sistólica, y se modifica de distinta manera por varios tipos de fármacos antihipertensivos. Pruebas de diagnóstico por imagen más recientes, como la RM sincronizada, son capaces de cuantificar los parámetros arteriales relacionados con la distensibilidad, pero no está clara la utilidad clínica de las medidas de rigidez arterial.

Índice de potenciación y presión arterial central Las ondas de presión anterógrada y retrógrada (reflejas) que viajan por el árbol arterial se suman para determinar la morfología de la onda de presión en cualquier punto. Las ondas reflejas se ven afectadas por una propiedad principal y dos secundarias: la magnitud del coeficiente de reflexión (la más importante), la distancia al punto de reflexión principal desde la raíz aórtica y la VOP, respectivamente. El parámetro de reflexión de la onda más usado es el índice de potenciación (IP) central, la proporción de la PD central atribuible a la onda refleja primaria. El IP puede determinarse con un método no invasivo, aplicando una función de transferencia generalizada a la medición mediante tonometría de la onda sistólica en una arteria periférica. Dos errores frecuentes son que el reflejo de la onda y el IP central son: 1) indicadores fiables de rigidez arterial, y 2) contribuyentes importantes de la PAS periférica. Por el contrario, la magnitud de reflexión de la onda está regulada por el coeficiente de reflexión de todo el organismo, determinado a su vez por el grado de vasoconstricción sistémica. Es raro que el segundo pico sistólico (codo o pico P2, que requiere tonometría arterial) supere la magnitud del primer pico sistólico (P1) causado por la contracción cardíaca. No obstante, el P2 está muy relacionado con la PAS central y probablemente no sea necesario utilizar una función de transferencia generalizada para determinar la PAS central.41 Aún no se ha dilucidado si la medición de la PAS central supone un elemento adicional importante en la medicina clínica, porque la inmensa mayoría de las personas mayores de 55 años tienen valores de PAS central y radial casi idénticos.40,42 Sin embargo, la HVI concéntrica se correlaciona mejor con la PAS central que con la braquial.43

Ateroesclerosis Cuando el diámetro de una arteria está reducido en un 70% o más (generalmente por ateromatosis progresiva), disminuyen el flujo y la presión distales a la estenosis. Con mayor frecuencia en esta situación, la hipertensión ha acelerado el proceso de aterogenia, y los efectos

Capítulo 15  Valoración de las lesiones de órganos diana hipertensivas

(PD) y la confieren un riesgo mayor que la presión diastólica para el desarrollo de IC: por cada 20 mmHg de aumento en la PAS o 16 mmHg en la PD, el riesgo de IC prácticamente se duplica.23 En el Cardiovascular Health Study,24 apareció IC incidente en cerca del 25% de los pacientes con hipertensión a lo largo de 13 años. La asincronía del VI (diferencias en el tiempo transcurrido hasta la contracción máxima y la relajación protodiastólica en varias partes del VI) es mayor en hipertensos que en controles normotensos.25 Los antecedentes de hipertensión se asocian a hospitalizaciones posteriores por IC tras un infarto de miocardio agudo, especialmente en pacientes sin antecedentes de IC.26 Los ancianos con hipertensión sistólica aislada (HTSA) tienen más riesgo de IC incidente, pero no se asocia a mortalidad por todas las causas, en comparación con una población normotensa de edad equivalente.27 En el capítulo 29 se aborda la relación entre hipertensión, HVI e IC.

138

Capítulo 15

conjuntos de estos procesos en los vasos sanguíneos grandes y pequeños (ateroesclerosis) dan lugar a los síndromes isquémicos vasculares periféricos, cerebrovasculares, coronarios, renovasculares o mesentéricos, así como a disfunción del parénquima de los órganos. Una clave importante de la presencia de ateroesclerosis es un perfil lipídico anómalo. El tratamiento completo de la patogenia y la valoración de la enfermedad vascular ateroesclerótica quedan fuera del objetivo de este capítulo, pero se abordan algunos puntos básicos. CARDIOPATÍA CORONARIA

Como la hipertensión es un factor de riesgo independiente y principal de la CC, la presencia de isquemia miocárdica subclínica (v. capítulo 28) debe tenerse en cuenta en todos los pacientes de mediana edad y ancianos. Hay que valorar los factores de riesgo CV (p. ej., índice de riesgo de Framingham) en todos los sujetos con hipertensión, porque un perfil de alto riesgo (p. ej., diabetes mellitus [DM] sumada a uno o más factores de riesgo adicionales de CC) afecta al pronóstico y al tratamiento. Las presentaciones clínicas típicas de la isquemia activa de miocardio o la existencia de antecedentes de infarto o revascularización permiten diagnosticar fácilmente la CC, pero hay que tener en cuenta posibles presentaciones atípicas de CC, especialmente si existe DM, en la que puede ser asintomática la CC. El ECG de reposo (ondas Q, anomalías de las ondas ST-T) o el registro ambulatorio de ECG pueden aportar los indicios apropiados de isquemia, pero las pruebas de esfuerzo o de estrés con fármacos son más sensibles. En ocasiones, los estudios ecocardiográficos o gammagráficos revelan anomalías segmentarias del movimiento de la pared del VI. La TC es capaz de identificar la presencia de calcificaciones coronarias, pero no informa directamente sobre el flujo sanguíneo ni sobre la presencia de lesiones miocárdicas. La disponibilidad de la ecografía intraarterial sigue siendo limitada. Las novedosas formas de angiografía no invasiva, con RM o TC, son prometedoras. La angiografía coronaria invasiva sigue siendo la prueba de referencia para el diagnóstico de CC, pero la tomografía por emisión de positrones (PET) es capaz de distinguir el miocardio viable del inviable. ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA

Enfermedad arterial periférica (v. capítulo 33) es un término reservado habitualmente para la enfermedad oclusiva ateroesclerótica en la parte inferior del organismo, con claudicación y disfunción eréctil como síntomas más frecuentes. Las reducciones importantes de la temperatura tisular, la ulceración y la gangrena son síntomas tardíos. La presencia de EAP confiere aproximadamente el mismo grado de riesgo global que la CC conocida. En la extremidad inferior, es posible diagnosticar una EAP clínicamente importante mediante el índice tobillo-brazo (ITB: cociente entre el flujo Doppler en la arteria tibial posterior o pedia y el de la arteria braquial). La reducción del ITB tiene lugar durante las fases intermedias de la EAP y es la única técnica de evaluación arterial que se ha aplicado extensamente a la práctica clínica, aunque es ligeramente insensible. Un ITB < 0,9 es muy sospechoso de EAP clínicamente relevante y es considerado un equivalente de riesgo de CC. En personas hipertensas con EAP asintomática y síndrome coronario agudo, un ITB < 0,9 se asocia a un mayor riesgo de IC. También existe más riesgo de CC cuando el ITB es elevado (> 1,4 o incompresible); hay una asociación más alta con el aumento de la masa del VI si se ajusta según la ateroesclerosis subclínica en lechos arteriales no periféricos.44 En personas hipertensas sin claudicación intermitente, la prevalencia de EAP (ITB < 0,9) es como mínimo del 30%. Así pues, la medición rutinaria del ITB está justificada en la mayoría de las personas hipertensas.45

Aneurismas y disección de la aorta El diámetro de la pared aórtica aumenta con la edad y la hipertensión, y el aumento consiguiente de la tensión mural ocasiona un mayor riesgo de aneurismas torácicos o abdominales o disección aórtica. La presencia de aterogenia podría añadir otro grado de riesgo debido a la alteración de la arquitectura mural normal. Los aneurismas de la aorta abdominal (AAA) están presentes en el 3-11% de las personas hipertensas, habitualmente con hipertensión de larga evolución o grave. En un metaanálisis de pacientes con disección de la aorta abdominal, más del 50% tenían hipertensión, el 21%, ateroesclerosis, y el 11% eran fumadores.46 Los aneurismas torácicos también están relacionados con

la hipertensión; más del 70% de las disecciones de tipo B (por debajo de la arteria subclavia) se producen en personas con PAS ≥ 150 mmHg.47 VALORACIÓN

Suele ser difícil diagnosticar un aneurisma torácico o abdominal únicamente con la exploración física y depende en gran medida de la sospecha clínica. Los pulsos periféricos pueden estar afectados, pero un motivo importante para realizar estudios de imagen (ecografía, TC o RM) es que existan antecedentes de hipertensión mal controlada de larga duración. El dolor abdominal o de espalda no explicado es un signo importante pero a menudo ausente. Muchos AAA clínicamente relevantes se palpan fácilmente en la exploración habitual del abdomen.

Enfermedad cerebrovascular hipertensiva Accidentes cerebrovasculares FACTORES DEMOGRÁFICOS

La hipertensión es el factor de riesgo más prevalente de ACV, independientemente del parámetro de PA utilizado (PAS, PAD o PD) y, en la mayoría de las poblaciones, el riesgo de ACV se asocia más claramente a PAS elevada.48 El riesgo relativo de padecer un ACV, mortal o no mortal, se multiplica por dos o tres con cada 20 mmHg de aumento de la PAS por encima de 115 mmHg en personas de 60 a 79 años, independientemente del sexo, de la región geográfica o del subtipo de ACV. La relación entre hipertensión e infartos lagunares únicos es más débil,49 pero múltiples infartos lagunares se asocian más claramente a hipertensión y DM.49 Otros factores, como el consumo de tabaco, la CC y otros factores vasculares también podrían contribuir al riesgo de ACV. PATOGENIA

El cerebro y el sistema CV se ven afectados negativamente por la hipertensión y la ateroesclerosis;50 pero mientras que el corazón es capaz de recuperarse con relativa sencillez de la isquemia transitoria, el cerebro puede resultar lesionado irreversiblemente. El daño cerebral se produciría por varios mecanismos, los más importantes son ACV isquémico agudo, embólico cardíaco, lagunar y hemorrágico. Infarto de grandes arterias (aterotrombótico): está causado por la ateroesclerosis de las arterias cerebrales extracraneales, a menudo como resultado de la rotura de una placa en una arteria proximal con embolización de restos ateroescleróticos en un punto más distal. La oclusión extracraneal o estenosis de grado alto de la arteria carótida interna puede causar isquemia transitoria o infartos cerebrales distales.50 El tamaño del infarto depende, al menos parcialmente, del tamaño de la arteria donde se aloje el émbolo y del grado de participación de vasos colaterales para contrarrestar la isquemia. Las oclusiones de grandes arterias (p. ej., tronco principal de la arteria cerebral media o carótida interna) suelen provocar infartos de gran tamaño (a no ser que participe una extensa circulación colateral). También pueden producirse infartos marginales o de las zonas limítrofes por la oclusión aterotrombótica de una arteria cerebral grande, pero la oclusión distal de las arterias suele dar lugar a infartos de menor tamaño, siempre y cuando no haya múltiples émbolos. El infarto embólico cardíaco se asocia con más frecuencia a fibrilación auricular, formación de trombos en el infarto de miocardio, miocardiopatía y válvulas artificiales mecánicas,51 pero la coexistencia de hipertensión aumenta notablemente el riesgo de futuros ACV. Los ACV cardioembólicos suelen ser grandes y de inicio súbito, pero el tipo de inicio y el territorio vascular no son datos específicos ni sensibles. La presencia de múltiples infartos en distintos territorios vasculares o de embolias sistémicas aumenta la probabilidad de que los émbolos tengan un origen cardíaco.51 Con frecuencia, los émbolos de origen cardíaco se alojan en la arteria cerebral media y la posterior. Los infartos lagunares (literalmente, «lagunas») son infartos cerebrales pequeños (< 15 mm3) y profundos debidos a la oclusión de las ramas penetrantes de las arterias cerebrales más grandes, especialmente en los ganglios basales, el tálamo, la protuberancia, la cápsula interna, el tronco del encéfalo y la sustancia blanca cerebral. La fisiopatología subyacente es la lipohialinosis, una enfermedad degenerativa y oclusiva de etiología incierta asociada, básicamente, a hipertensión y ateroesclerosis, aunque también se ha descrito en el contexto de microateromas, de ciertas arteriopatías y de microembolias. 52 Según las características clínicas y la localización de los infartos lagunares,

139 Alzheimer (EA) probablemente tengan «demencia mixta» (DCV más EA). La forma subcortical del DCV (infartos lagunares y enfermedad de la sustancia blanca o leucoaraiosis) se considera actualmente el tipo más importante y frecuente, y comprende el 25-33% de los pacientes que presentan deterioro cognitivo a los 3 meses de sufrir un ACV. El riesgo de hipertensión atribuible a la población en el DCV es de aproximadamente el 66%.55 La hipertensión podría predisponer al DCV a través de los infartos corticales o subcorticales y la enfermedad de sustancia blanca asociados a hipertensión, problemas que pueden verse exacerbados por DM o dislipidemias.55,56 Aún no se ha determinado si el descenso de la PA, por sí mismo, mantiene o mejora las funciones cognitivas en personas que ya padecen DCV. Tampoco está claro si los distintos grupos de fármacos antihipertensivos previenen el DCV, pero algunos análisis no primarios indican que el tratamiento con los antagonistas del calcio dihidropiridínicos podrían hacerlo. El abordaje terapéutico con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina o con bloqueantes del receptor de angiotensina se asocia a un menor riesgo de demencia o a un deterioro cognitivo más leve. Existen varios instrumentos de evaluación para valorar la función cognitiva.55,56

Valoración de los accidentes cerebrovasculares

La encefalopatía hipertensiva es infrecuente en la actualidad, probablemente debido a la mayor toma de conciencia de la hipertensión, al uso más extendido de combinaciones eficaces de antihipertensivos y a un mejor control de la PA.56 La encefalopatía aparece cuando se produce un incremento súbito de la PA hasta niveles muy altos, con frecuencia > 150 mmHg de media en adultos pero mucho menores en niños. A medida que se eleva la PA, la constricción cerebrovascular (parte de la autorregulación cerebral normal) da lugar al colapso vascular, con aumento de la permeabilidad vascular, transformación fibrinoide aguda de las paredes vasculares, edema cerebral, trombosis y microinfartos. La eclampsia es considerada un caso especial de encefalopatía hipertensiva. El tratamiento de la encefalopatía hipertensiva puede derivar en una recuperación neurológica completa; el control posterior de la PA evita las recidivas. La valoración de la encefalopatía hipertensiva incluye una anamnesis meticulosa, que puede poner de manifiesto cefalea, náuseas, vómitos, confusión, menor nivel de conciencia, síntomas neurológicos focales o convulsiones. Los síntomas visuales indican afectación parietooccipital cerebral. El hallazgo físico clave es el edema de papila. El edema cerebral y otras alteraciones focales de la perfusión pueden detectarse mediante TC o RM cerebral. En el capítulo 46 se encuentran más datos del diagnóstico y tratamiento de este trastorno.

La evaluación apropiada de las LOD neurológicas exige una exploración física dirigida pero exhaustiva y la realización de pruebas de imagen seleccionadas para confirmarlas. ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA

Síntomas y signos típicos de infarto cerebral son pérdida visual monocular (p. ej., amaurosis fugaz), hemiparesia, pérdida sensitiva cortical o disfunción cortical superior (p. ej., afasia, apraxia constructiva o del vestido).50,54 En el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con ACV sigue siendo esencial realizar una exploración física minuciosa. El grado de disfunción neurológica depende básicamente de si está afectado el hemisferio cerebral dominante o el no dominante. En ocasiones, son apropiados los estudios de estados de hipercoagulación. El ECG habitual y el registro de ECG ambulatorio prolongado pueden identificar alteraciones del ritmo cardíaco como la fibrilación auricular.

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PRUEBAS DE IMAGEN

Las pruebas no invasivas como la angiografía por resonancia magnética (ARM) de los vasos cerebrales o la ecografía dúplex carotídea son esenciales para un diagnóstico preciso y habitualmente se utilizan para definir la localización y la extensión de las lesiones arteriales oclusivas cerebrovasculares.50,54 La TC y la RM cerebrales pueden determinar el lugar y la extensión de las lesiones cerebrales isquémicas. La TC craneal ha ampliado nuestro conocimiento de los grandes infartos subcorticales,54 pero carece de la sensibilidad necesaria para el diagnóstico del infarto lagunar agudo. El diagnóstico del infarto lagunar primario se realiza excluyendo oclusiones (aterotrombóticas) de arterias grandes, embolias de origen cardíaco y causas no ateroescleróticas de ACV mediante técnicas tales como la ARM de cabeza y cuello, la ecografía carotídea, la ecocardiografía transtorácica (ETT) o transesofágica (ETE), o la angiografía cerebral convencional. La RM con secuencias pulsadas, especialmente las imágenes potenciadas de difusión (DWI), es notablemente útil en la identificación de lesiones lagunares agudas y subcorticales, así como otras de lesiones de ACV. La TC y más recientemente la RM son pruebas diagnósticas sensibles para detectar HCP. El diagnóstico de enfermedad embólica cardíaca depende de la sensibilidad adecuada de la modalidad de imagen cardíaca empleada: la ETT no suele tener la sensibilidad suficiente como para descartar el origen cardíaco de una embolia. La ETE es más sensible que la ETT para identificar fuentes de la aurícula izquierda, alteraciones del tabique auricular y ateromas aórticos,50 pero ninguna de ellas descarta con certeza el origen embólico.

Deterioro cognitivo y demencia vasculares El deterioro cognitivo vascular (DCV) es un problema importante de salud pública relacionado con la hipertensión que representa varios grados de enfermedad (es decir, leve, moderado y grave) asociada a ACV. En ancianos, muchas personas diagnosticadas de enfermedad de

Encefalopatía hipertensiva

Retinopatía hipertensiva Los estados de baja visión son complicaciones conocidas de la retinopatía hipertensiva,57 pero la asociación a menudo pasa desapercibida en la práctica clínica.

Sistemas de clasificación y patogenia Se han propuesto varios sistemas de clasificación clínicos basados en el aspecto físico del sistema arterial retiniano, pero suelen estar desfasados porque en la actualidad conocemos mejor la fisiopatología del trastorno.57 La oftalmoscopia con fondo de ojo habitual no es lo suficientemente sensible ni específica para detectar todas las alteraciones debidas a la hipertensión.58 Por ejemplo, los capilares retinianos tienen un endotelio vascular no fenestrado que forma la barrera hematorretiniana. Por el contrario, los coriocapilares están fenestrados y no tienen función de barrera. Hay un sistema autorregulador eficaz que controla el flujo sanguíneo retiniano, mientras que el sistema coroideo carece de esa autorregulación. A diferencia de la vasculatura coroidea, en los vasos retinianos no existe inervación simpática.

Valoración Los requisitos actuales exigen la descripción de las alteraciones fisiopatológicas específicas en cada una de las tres divisiones principales de la circulación ocular: vasos retinianos, coroideos y del nervio óptico (tabla 15-1). Estos hallazgos marcan las alteraciones microcirculatorias que acompañan al desarrollo de la hipertensión y la gravedad de la misma.

Capítulo 15  Valoración de las lesiones de órganos diana hipertensivas

se han descrito cuatro síndromes lagunares frecuentes. La hemiparesia motora pura se produce cuando el proceso afecta al brazo posterior de la cápsula interna, a la parte inferior de la protuberancia o a la porción media del pedúnculo cerebral. El ACV sensitivo puro tiene lugar cuando los núcleos conectores sensitivos del tálamo posteroventral resultan afectados. El síndrome de disartria-mano torpe aparece con las lesiones de la base de la protuberancia en la unión de los dos tercios superior y medio (o rodilla) de la cápsula interna. La ataxia-hemiparesia es el resultado de las lesiones de la base de la protuberancia en la unión de los tercios superior y medio o de las que afectan al brazo posterior de la cápsula interna. En la hemorragia cerebral aguda, la hipertensión es el factor de riesgo más importante y prevenible de la hemorragia cerebral parenquimatosa (HCP). Esta tiende a producirse en la distribución de las pequeñas arterias penetrantes (arterias lenticuloestriadas o perforantes talámicas) que constituyen el sistema de resistencia para los ganglios basales, el tálamo y la protuberancia. Estas pequeñas arterias penetrantes se ven afectadas negativamente por la hipertensión crónica y la lipohialinosis, de un modo similar a los infartos lagunares, pero en la HCP las arterias penetrantes tienen paredes delgadas y frágiles o minúsculos «aneurismas de Charcot-Bouchard» que pueden romperse.53

140 TABLA 15-1

 Alteraciones retinianas hipertensivas según la división circulatoria VASCULATURA COROIDEA

NERVIO ÓPTICO

Trasudados periarteriolares intrarretinianos focales (TPIF)

Infarto focal del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y retina externa

Edema

Manchas (algodonosas) isquémicas retinianas internas (MIRI)

Manchas de Elschnig

Palidez

Alteraciones de los capilares retinianos

Atrofia polimorfa del EPR

Microaneurismas

Desprendimiento seroso de retina

RETINA

Capítulo 15

Vasos de derivación arteriovenosa Alteraciones de las venas retinianas Mellas arteriovenosas Dilatación y tortuosidad de las venas Estrechamiento de las arteriolas retinianas Imagen en cables de cobre Imagen en hilos de plata Aumento de la permeabilidad del lecho vascular retiniano

FIGURA 15-1  Fotografía del fondo de ojo de un hombre blanco de 34 años de edad con hipertensión maligna (PA = 240/135 mmHg). Se observa edema del nervio óptico (papila con bordes difuminados, A), así como manchas isquémicas retinianas internas (MIRI) (B), hemorragias en la capa de fibras nerviosas a lo largo de las arcadas vasculares (C), exudados de lípidos en la región macular (D), y desprendimiento de retina seroso focal (E), estrechamiento arteriolar difuso (F) y dilatación venosa (G).

Edema retiniano y macular Exudados de lípidos en la retina

Nefropatía hipertensiva

Pérdida focal de fibras del nervio óptico

La nefropatía crónica es un trastorno con gran morbilidad y extremadamente costoso que cada vez afecta a más personas en todo el mundo. En 2008, 547.982 estadounidenses padecían nefropatía terminal (NT, o NC que precisa diálisis o trasplante renal), cifra que continúa aumentando. La hipertensión es el trastorno patogénico más importante causante de NT, a menudo conjuntamente con la DM.

En la hipertensión inicial, un hallazgo relativamente frecuente es la presencia de manchas isquémicas retinianas internas (MIRI, o manchas «de algodón») que representan isquemia focal de la retina interna. Estas lesiones en la capa retiniana de fibras nerviosas son blancas, de 0,5 a 1 mm, con formas irregulares y bordes desdibujados, y están situadas a lo largo de las arcadas arteriolares peripapilares. Desaparecen gradualmente en un período de 3 a 6 semanas, y se observan en otros muchos trastornos, como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el lupus sistémico. También pueden aparecer microaneurismas, pequeñas hemorragias intrarretinianas y edema retiniano en la región macular (lesiones puntiformes blanquecinas y pálidas por debajo de la retina a la altura de la coroides), así como desprendimiento de retina seroso focal. En la hipertensión tardía, entre las alteraciones arteriales retinianas se observa una mayor tortuosidad de las arteriolas retinianas, con arterioesclerosis focal o generalizada (cables de cobre). También puede existir edema macular quistoide debido al fracaso de la autorregulación retiniana. Los exudados lipídicos de la retina, localizados típicamente en las arcadas arteriales principales, pueden persistir durante meses. Finalmente, se produce una pérdida de fibras nerviosas retinianas en las áreas previamente afectadas por las lesiones MIRI. Otras alteraciones en la circulación venosa retiniana son estrechamiento de las vénulas retinianas en el punto donde cruzan las arteriolas retinianas (mellas arteriovenosas), dilatación y tortuosidades. En la hipertensión maligna, el edema del nervio óptico (fig. 15-1) se produce como consecuencia de la vasoconstricción en la circulación peripapilar. Se cree que este proceso es secundario a la difusión de angiotensina II y otros vasoconstrictores endógenos de los vasos coroideos a la región prelaminar del nervio óptico. Los trasudados periarteriolares intrarretinianos focales (TPIF) se suelen situar a lo largo de las arteriolas principales, son de color blanco mate, de redondeados a ovales, puntiformes hasta 0,5 mm y normalmente múltiples. Aparecen en las fases iniciales de la hipertensión maligna, cuando se produce una extravasación de las arteriolas precapilares dilatadas a las capas más profundas de la retina. Estas opacidades suelen desaparecer gradualmente 2-3 semanas después del inicio del episodio hipertensivo.

Fisiopatología de la nefropatía crónica La edad es un determinante clave de la función renal. Desde la cuarta década de la vida, en personas sanas, la filtración glomerular (FG) disminuye con la edad a una velocidad de 0,5-1 ml/min/año. La pendiente de esta reducción de la FG asociada al envejecimiento está afectada sobremanera por la presencia de otras enfermedades. En la DM mal controlada, por ejemplo, la velocidad de reducción de la FG puede superar los 10 ml/min/año y dará lugar rápidamente a NT.59 Independientemente de la causa de la NC (inmunológica, tóxica, DM, etc.), la hipertensión acelera aún más la tasa de reducción. La progresión a NT es un proceso complejo. Por lo general, las lesiones hemodinámicas fundamentales son hiperfiltración glomerular e hipertensión capilar glomerular, que anteceden al desarrollo de glomeruloesclerosis focal. En la nefropatía hipertensiva (nefroesclerosis), se observa un engrosamiento progresivo de las arteriolas aferentes; este proceso podría ser un intento del glomérulo de limitar el aumento de la presión de filtración. En la glomeruloesclerosis diabética, el proceso también afecta a la arteriola eferente. Asimismo, hay causas inmunológicas y metabólicas que alteran la permeabilidad de los capilares glomerulares de una forma difusa o dispersa. La nefropatía progresiva, independientemente de la causa por la que se originó, comienza a adoptar características histopatológicas, funcionales y metabólicas similares. Las pérdidas en el ovillo glomerular reducen progresivamente la FG de cada nefrona y, a medida que el proceso se extiende y aumenta su gravedad, se produce una pérdida de nefronas isquémicas. En este punto, resulta difícil reconocer el proceso causal original, y la biopsia solo pone de manifiesto unos pocos glomérulos residuales, infiltración linfocítica, fibrosis generalizada y dilatación tubular. Es importante detectar precozmente la enfermedad, especialmente porque un control meticuloso de la PA puede ralentizar su progresión. El aumento de la FG (concentración de la creatinina sérica baja) es un marcador de enfermedad precoz potencialmente importante que indica un incremento del flujo capilar glomerular, en ocasiones con

141 TABLA 15-2 ESTADIO DE LA NC

 Progresión y estadificación de la nefropatía crónica

FGe (ml/ min/1,73 m2)

ALBUMINURIA

OBSERVACIONES

90-120

Microalbuminuria (> 30 mg/g de creatinina)

Primeros signos de lesión renal

2

60-90

Es frecuente la microalbuminuria creciente

Enfermedad progresiva (posible efecto del envejecimiento)

3

30-60

Si aparece macroalbuminuria (> 300 mg de albúmina/g de creatinina), se determina el estadio 3 independientemente de la FGe

4

15-30

Suele aumentar la macroalbuminuria

5

< 15

Nefropatía terminal (NT)

Están indicados diálisis/trasplante

FGe, filtración glomerular estimada; NC, nefropatía crónica.

hipertensión capilar glomerular (el signo distintivo de la nefropatía progresiva). Los ejemplos diferenciadores son el aumento fisiológico benigno de la FG (a veces del 100%) que se observa en los embarazos normales (mayor flujo sanguíneo glomerular sin hipertensión capilar glomerular) y la nefropatía diabética precoz (aumento del flujo sanguíneo glomerular más mayor hipertensión capilar glomerular). En el primer ejemplo, no hay nefropatía progresiva, mientras que en el segundo, la baja creatina sérica (o alta FG estimada [FGe]) característica de la hipertensión capilar glomerular a menudo es ignorada o interpretada erróneamente por muchos clínicos. Una clave es la presencia concomitante de microalbuminuria (por definición, 30-300 mg/día de albúmina), que no solo distingue entre el aumento benigno del flujo sanguíneo glomerular y la hipertensión capilar glomerular, sino que también anuncia el desarrollo posterior de NT, HVI, IC, ateroesclerosis generalizada y muerte prematura.

Valoración de la función renal ANÁLISIS DE ORINA

Con demasiada frecuencia, en la valoración de la función renal se omite el simple análisis de orina con examen microscópico. El análisis de orina ofrece a menudo información importante de «nefritis» (presencia persistente de eritrocitos o leucocitos y cilindros celulares), junto a hallazgos menos específicos (p. ej., cilindros hialinos o granulares y macroproteinuria) que pueden ofrecer más datos de lesiones glomerulares o tubulares.

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DEFINICIÓN Y ESTADIFICACIÓN DE LA NC

El diagnóstico de NC se basa en los hallazgos anómalos en cualquiera de las dos categorías principales: alteración de la función excretora (reducción de la FG, tabla 15-2) o presencia de albuminuria, otro marcador de hipertensión capilar glomerular y enfermedad microcirculatoria generalizada. La presencia de albuminuria patente (clásicamente, > 300 mg/día) o FG < 60 ml/min definen la frontera determinada de insuficiencia renal clínicamente significativa (NC en estadio 3).60 La NC en estadio 3, como factor de riesgo CV, es al menos igual de potente que la DM o el antecedente de infarto de miocardio.60 CREATININA SÉRICA Y FG ESTIMADA

Ningún indicador individual de la función renal es ideal.60 Por los errores en las recogidas de orina temporales, la creatina sérica es al menos tan fiable como el aclaramiento de creatina medido en las muestras de 24 h. Aún así, la detección precoz de la NC está limitada intrínsecamente por el hecho de que pequeñas variaciones en la creatina sérica, que pueden representar reducciones clínicamente significativas de la FG, a menudo se pasan por alto en una inspección casual.

OTRAS MEDIDAS DE LA FUNCIÓN RENAL

El flujo sanguíneo renal y la FG pueden estimarse mediante técnicas habituales de medicina nuclear, y es posible calcular la fracción de filtración (FF = FG/flujo plasmático renal). El aumento de la FF, debido a un menor flujo sanguíneo renal, se observa en la nefroesclerosis, pero también se produce en el contexto de la deshidratación, lo que hace que sea mucho menos específico para la valoración de la lesión renal progresiva. Sigue siendo un tema de debate si el aclaramiento de yotalamato y otras técnicas son necesarios en la medicina clínica habitual; las inexactitudes en estas técnicas también son un problema.66 Nuevos marcadores de FG son la cistatina C, un inhibidor de la proteasa de cisteína producido por casi todas las células humanas, que se filtra totalmente en el glomérulo y se metaboliza en el túbulo proximal. La concentración de cistatina C podría ser un mejor sustituto de la FG que la de creatinina sérica, porque no se ve afectada por la edad, el sexo ni la masa muscular, aunque este indicador también es un reactante de fase aguda.64,67 ALBUMINURIA

No siempre es posible detectar la microalbuminuria con las tiras reactivas de orina habituales, porque solo dan un resultado positivo por encima de ∼ 150 mg/l, mientras que las tiras específicas para microalbuminuria detectan concentraciones de albúmina < 10 mg/l. La cuantificación de la albuminuria ya no se basa en la recogida de una muestra de 24 h. En vez de esta, las recomendaciones actuales indican medir el cociente entre albúmina y creatinina en muestras ocasionales de orina repetidas. La presencia persistente de excreción de ácido mucónico > 30 mg de albúmina/1 g de creatinina (como mínimo dos muestras positivas en días distintos a lo largo de varias semanas) con frecuencia implica la presencia de NC en estadio 1 o 2.60 Cuando existe macroalbuminuria (> 300 mg de albúmina/1 g de creatinina), suele estar presente una NC en estadio 3. El umbral aproximado del síndrome nefrótico comienza con una tasa de excreción de albúmina > 1.500-2.000 mg de albúmina/1 g de creatinina en muestras de orina recogidas aleatoriamente (o cerca de 1.500-2.000 mg/día de albúmina excretada).60 En el síndrome nefrótico crónico, también pueden aparecer hipoalbuminemia y edemas, junto a otras manifestaciones de enfermedad.

Capítulo 15  Valoración de las lesiones de órganos diana hipertensivas

1

Así pues, una elevación de la creatinina sérica de 0,8 a 1,2 mg/dl (ambos valores están técnicamente dentro del «intervalo normal» típico) representa una reducción del 33% de la FG. La precisión de la determinación de la creatinina es muy importante,61 pero hasta hace poco tiempo la estandarización era insuficiente. En el momento actual, la determinación de la creatinina sérica mediante espectrometría de masas por dilución de isótopos (IDMS) ha reducido la variación del 15 al 4%, lo que ha permitido que el cálculo de la FGe sea más fiable. Sin embargo, incluso con la determinación mejorada de la creatinina, la FGe es intrínsecamente poco fiable por: 1) la variación en la masa de músculo esquelético, y 2) la tasa de eliminación de la creatinina (el 90% de esta se debe a la FG en los niveles más elevados de la función renal). Así pues, una creatinina sérica elevada en un levantador de pesas puede indicar falsamente una alteración renal. La Kidney Dialysis Outcomes Quality Initiative (KDOQI) propuso una fórmula para la FGe, basada en datos del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).60 Esta fórmula (MDRD-FGe) incorpora edad, sexo y grupo étnico; una versión avanzada (no empleada a menudo en la práctica clínica) incorpora también la albúmina y el nitrógeno ureico. La «fórmula simplificada» de la FGe se ha convertido en la base de la estadificación de la NC (v. tabla 15-2).60-63 Por las inexactitudes intrínsecas en los supuestos relacionados con la edad y el sexo, la ecuación del MDRD subestima a menudo la verdadera FG en mujeres y personas muy ancianas. 61-65 Como resultado, se han añadido las modificaciones CDK-EPI para mejorar la precisión diagnóstica de los cálculos de la FGe.63-65 Una dificultad adicional es que la FGe no es constante fisiológicamente; desciende (hasta el 30%) con la deshidratación, la hipotensión o la administración de fármacos antihipertensivos y puede aumentar (hasta el 20% aproximadamente) con la carga de proteínas o la hidratación excesiva. Hay tanta «variación aleatoria» que las medidas individuales no tienen la precisión diagnóstica suficiente; se necesitan múltiples mediciones a lo largo de un período de tiempo suficiente.

142 Valoración de la nefropatía crónica: generalidades

Capítulo 15

Las anomalías en el análisis de orina, albuminuria, creatinina sérica y FG son los indicadores principales de la NC, que debe estadificarse en todos los pacientes según las directrices KDOQI.60 Cualquier anomalía de la función renal es un factor de riesgo importante para la progresión a NT y enfermedad CV prematura. A corto plazo, la FGe es un indicador imperfecto de nefropatía, pero, a largo plazo, la FGe desciende de forma proporcional a la reducción de la masa renal funcional. Para establecer con fiabilidad la presencia de nefropatía significativa, son necesarias pruebas repetidas; puede ser útil emplear una gráfica que represente la FGe y la albuminuria a lo largo del tiempo para distinguir entre las influencias a corto plazo (p. ej., fármacos) y las de largo plazo (progresión de la enfermedad) sobre la función renal. En el capítulo 30 se aborda con más detalle el diagnóstico y el tratamiento de la hipertensión y de la NC.

Resumen Las LOD hipertensivas reflejan la gravedad y la duración de la hipertensión, por lo que deberían ser una parte importante de la exploración física y de las pruebas de laboratorio realizadas en el momento del diagnóstico en los pacientes hipertensos. Los tipos principales de LOD son complicaciones cardíacas, vasculares, neurológicas, oculares y renales. Las lesiones cardíacas asociadas a hipertensión se evalúan mediante un ECG en todos los pacientes y con ecocardiograma en caso de sospecha de cardiopatía. La enfermedad hipertensiva de la aorta (rigidez) se manifiesta por una PD amplia e HTSA; también aumenta la VOP. La evaluación del cerebro implica una exploración neurológica meticulosa y la realización de distintas pruebas de imagen (p. ej., TC o RM). La retinopatía hipertensiva se valora mediante la realización de un fondo de ojo tras dilatar la pupila. La NC se evalúa con la creatinina sérica, la FGe y el cociente entre albúmina y creatinina en muestras de orina ocasionales. Además, la hipertensión acelera la aterogenia, de modo que el clínico siempre debería buscar signos y síntomas de CC y EAP (en esta última siempre hay que considerar la prueba del ITB). Ninguna de estas pruebas es ideal para la detección de LOD hipertensivas y la mayoría de ellas no son necesarias en todas las personas con hipertensión. No obstante, en la evaluación exhaustiva de las LOD hipertensivas es importante: 1) establecer el nivel de riesgo de enfermedad CV, cerebrovascular y renal; 2) establecer el fundamento del tratamiento farmacológico, incluso aunque esté presente un importante fenómeno de «bata blanca»; 3) identificar la necesidad de administrar fármacos específicos («indicaciones obligatorias»), y 4) identificar los avances en la reversión o demora de la progresión de las disfunciones de órganos diana atribuibles a la hipertensión.

BIBLIOGRAFÍA 1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-1252. 2. Mancia G, Carugo S, Grassi G, et al. Prevalence of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients with and without blood pressure control. Data from the PAMELA population. Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni. Hypertension. 2002;39:744-749. 3. Tsunoda S, Kawano Y, Horio T, et al. Relationship between home blood pressure and longitudinal changes in target organ damage in treated hypertensive patients. Hypertens Res. 2002;25: 167-173. 4. Cuspidi C, Macca G, Sampieri L, et al. High prevalence of cardiac and extracardiac target organ damage in refractory hypertension. J Hypertens. 2001;19:2063-2070. 5. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med. 2003;115:41-46. 6. Muiesan ML, Salvetti M, Monteduro C, et al. Left ventricular concentric geometry during treatment adversely affects cardiovascular prognosis in hypertensive patients. Hypertension. 2004;43: 731-738. 7. Bluemke DA, Kronmal RA, Lima JA, et al. The relationship of left ventricular mass and geometry to incident cardiovascular events: the MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) study. J Am Coll Cardiol. 2008;42:2148-2155. 8. Struijker Boudier HA, Cohuet GM, Baumann M, Safar ME. The heart, macrocirculation and microcirculation in hypertension: a unifying hypothesis. J Hypertens. 2003;21(suppl 3):S19-S23. 9. Semplicini A, Siffert W, Sartori M, et al. G protein b3 subunit gene 825T allele is associated with increased left ventricular mass in young subjects with mild hypertension. Am J Hypertens. 2001;14:1191-1195. 10. Stella P, Bigatti G, Tizzoni L, et al. Association between aldosterone synthase (CYP11B2) polymorphism and left ventricular mass in human essential hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43:265-270. 11. Dong Y, Wang X, Zhu H, et al. Endothelin-1 gene and progression of blood pressure and left ventricular mass: longitudinal findings in youth. Hypertension. 2004;44:884-890. 12. de Simone G, Daniels SR, Kimball TR, et al. Evaluation of concentric left ventricular hypertrophy in humans. Evidence for age-related systematic underestimation. Hypertension. 2005;45:64-68.

13. Arnett DK, Hong Y, Bella JN, et al. Sibling correlation of left ventricular mass and geometry in hypertensive African Americans and whites. The HyperGEN Study. Am J Hypertens. 2001;14: 1226-1230. 14. East MA, Jollis JG, Nelson CL, et al. The influence of left ventricular hypertrophy on survival in patients with coronary artery disease: do race and gender matter? J Am Coll Cardiol. 2003;41: 949-954. 15. Okin PM, Jern S, Devereux RB, et al. Effect of obesity on electrocardiographic left ventricular hypertrophy in hypertensive patients: the Losartan Intervention for Endpoint (LIFE) Reduction in Hypertension Study. Hypertension. 2000;35:13-18. 16. Sundström J, Lind L, Arnlöv J, et al. Echocardiographic and electrocardiographic diagnoses of left ventricular hypertrophy predict mortality independently of each other in a population of elderly men. Circulation. 2001;103:2346-2351. 17. Okin PM, Devereux RB, Fabsitz RR, et al. Quantitative assessment of electrocardiographic strain predicts increased left ventricular mass: the Strong Heart Study. J Am Coll Cardiol. 2002;40: 1395-1400. 18. Salles G, Cardoso C, Noguiera AR, et al. Importance of the electrocardiographic strain pattern in patients with resistant hypertension. Hypertension. 2006;48:437-442. 19. Salles GF, Cardoso CR, Leocadio SM, Muxfeldt ES. Recent ventricular repolarization markers in resistant hypertension: are they different from the traditional QT interval? Am J Hypertens. 2008;21:47-53. 20. Gopal AS, Butkevich A, Roychoudhury D, Phillips RA. Evaluation of the electrocardiographic criteria for left ventricular hypertrophy with use of three-dimensional echocardiography. Echocardiography. 2006;23:756-762. 21. Chirinos JA, Segers P, Raina A, et al. Arterial pulsatile hemodynamic load induced by isometric exercise strongly predicts left ventricular mass in hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010;292:H320-H330. 22. Izzo JL Jr, Gradman AH. Mechanisms and management of hypertensive heart disease: from left ventricular hypertrophy to heart failure. Med Clin North Am. 2004;88:1257-1271. 23. Haider AW, Larson MG, Franklin SS, Levy D. Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and pulse pressure as predictors of risk for congestive heart failure in the Framingham Heart Study. Ann Intern Med. 2003;138:10-16. 24. Iyer AS, Ahmed MI, Filippatos GS, et al. Uncontrolled hypertension and increased risk for incident heart failure in older adults with hypertension: findings from a propensity-matched prospective population study. J Am Soc Hypertens. 2010;4:22-31. 25. Tan HW, Zheng GL, Li L, et al. Impaired left ventricular synchronicity in hypertensive patients with ventricular hypertrophy. J Hypertens. 2008;26:553-559. 26. Ahmed A, Pitt B. A history of systemic hypertension and incident heart failure hospitalization in patients with acute myocardial infarction and left ventricular systolic dysfunction. Am J Cardiol. 2009;103:1374-1380. 27. Ekundayo OJ, Allman RM, Sanders PW, et al. Isolated systolic hypertension and incident heart failure in older adults: a propensity-matched study. Hypertension. 2009;53:458-465. 28. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-1913. 29. Mitchell GF, Conlin PR, Dunlap ME, et al. Aortic diameter, wall stiffness, and wave reflection in systolic hypertension. Hypertension. 2008;51:105-111. 30. Vyas M, Izzo JL Jr, Lacourcière Y, et al. Augmentation index and central aortic stiffness in middle-aged to elderly individuals. Am J Hypertens. 2007;20:642-647. 31. Franklin SS, Jacobs MJ, Wong ND, et al. Predominance of isolated systolic hypertension among middle-aged and elderly US hypertensives: analysis based on National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III. Hypertension. 2001;37:869-874. 32. Wilkinson IB, Franklin SS, Hall IR, et al. Pressure amplification explains why pulse pressure is unrelated to risk in young subjects. Hypertension. 2001;38:1461-1466. 33. Mitchell GF, Lacourcière Y, Ouellet JP, et al. Determinants of elevated pulse pressure in middle-aged and older subjects with uncomplicated systolic hypertension: the role of proximal aortic diameter and the aortic pressure-flow relationship. Circulation. 2003;108:1592-1598. 34. Gedikli O, Kiris A, Ozturk S, et al. Effects of prehypertension on arterial stiffness and wave reflections. Clin Exp Hypertens. 2010;32:84-89. 35. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension. 2002;39:10-15. 36. Mitchell GF, Hwang SJ, Vasan RS, et al. Arterial stiffness and cardiovascular events in the Framingham Heart Study. Circulation. 2010;121:505-511. 37. Cecelia M, Chowienczyk P. Dissociation of aortic pulse wave velocity with risk factors for cardiovascular disease other than hypertension: a systematic review. Hypertension. 2009;54: 1328-1336. 38. Gurovich AN, Beck DT, Braith RW. Aortic pulse wave analysis is not a surrogate for central arterial pulse wave velocity. Exp Biol Med (Maywood). 2009;234:1339-1344. 39. Gedikli O, Ozturk S, Yilmaz H, et al. Relationship between arterial stiffness and myocardial damage in patients with newly diagnosed essential hypertension. Am J Hypertens. 2008;21:989-993. 40. Izzo JL Jr. Evaluation of arterial stiffness and central systolic pressure. In: Izzo Jr JL, Sica DA, Black HR, eds. Hypertension Primer. 4th ed.Dallas, TX: American Heart Association; 2008:370-374. 41. Takazawa K, Kobayashi H, Shindo N, et al. Relationship between radial and central arterial pulse wave and evaluation of central aortic pressure using the radial arterial pulse wave. Hypertens Res Clin Exp. 2007;30:219-228. 42. Wilkinson IB, MacCallum H, Hupperetz PC, et al. Changes in the derived central pressure waveform and pulse pressure in response to angiotensin II and noradrenaline in man. J Physiol. 2001;530: 541-550. 43. Roman MJ, Okin PM, Kizer JR, et al. Relations of central and brachial blood pressure to left ventricular hypertrophy and geometry: the Strong Heart Study. J Hypertens. 2010;28:384-388. 44. Ix JH, Katz R, Peralta CA, et al. A high ankle brachial index is associated with greater left ventricular mass MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol. 2010;55:342-349. 45. Morillas P, Cordero A, Bertomeu V, et al. Prognostic value of low ankle-brachial index in patients with hypertension and acute coronary syndromes. J Hypertens. 2009;27:341-347. 46. Jonker FHW, Schlösser FJV, Moll FL, Muhs BE. Dissection of the abdominal aorta. Current evidence and implications for treatment strategies: a review and meta-analysis of 92 patients. J Endovasc Ther. 2009;16:71-80. 47. Prisant LM, Nalamolu V. Aortic dissection. J Clin Hypertens (Greenwich). 2005;7:367-371. 48. Gorelick PB. New horizons for stroke prevention: PROGRESS and HOPE. Lancet Neurol. 2002;1: 149-156.

143

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

60. Levey AS, Coresh J, Balk E, et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med. 2003;139:137-147. 61. Coresh J, Astor BC, McQuillan G, et al. Calibration and random variation of the serum creatinine assay as critical elements of using equations to estimate glomerular filtration rate. Am J Kidney Dis. 2002;39:920-929. 62. Stevens LA, Levey AS. Measured GFR as a confirmatory test for estimated GFR. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2305-2313. 63. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150:604-612. 64. Stevens LA, Schmid CH, Greene T, et al. Factors other than glomerular filtration rate affect serum cystatin C levels. Kidney Int. 2009;75:652-660. 65. Levey AS, Kramer H. Obesity, glomerular hyperfiltration, and the surface area correction. Am J Kidney Dis. 2010;56:255-258. 66. Kwong Y-TD, Stevens LA, Selvin E, et al. Imprecision of urinary iothalamate clearance as a gold-standard measure of GFR decreases the diagnostic accuracy of kidney function estimating equations. Am J Kidney Dis. 2010;56:39-49. 67. Fliser D, Ritz E. Serum cystatin C concentration as a marker of renal dysfunction in the elderly. Am J Kidney Dis. 2001;37:79-83.

Capítulo 15  Valoración de las lesiones de órganos diana hipertensivas

49. Boiten J, Lodder J. Risk factors for lacunar infarction. In: Donnan G, Norrving B, Bamford J, Bogousslavsky J, eds. Subcortical Stroke, New York, NY: Oxford University Press; 2002:87-97. 50. Gorelick PB, Ruland S. Cerebral vascular disease. Disease-A-Month. 2010;56:33-100. 51. Gorelick PB, Weber MA. Handbook of Stroke Prevention and Treatment. London, UK: Current Medicine Group; 2007, 1-7. 52. Wong KSL, Caplan LR, Kim JS. Stroke mechanisms. In: Kim JS, Caplan LR, Wong KSL, eds. Intracranial Atherosclerosis. Oxford, UK: Blackwell Publishing; 2008:57-68. 53. Testai FD, Aiyagari V. Acute hemorrhagic stroke: pathophysiology and medical interventions— blood pressure control, management of anticoagulant-associated hemorrhage and general management principles. Neurol Clin. 2008;26:963-985. 54. Gorelick AR, Gorelick PB, Sloan EP. Emergency department evaluation and management of stroke: acute assessment, stroke teams, and care pathways. Neurol Clin. 2008;26:923-942. 55. Gorelick PB. Prevention. In: Bowler JV, Hachinski V, eds. Vascular Cognitive Impairment: Preventable Dementia, New York, NY: Oxford University Press; 2003:308-320. 56. Gorelick PB, Bowler JV. Advances in vascular cognitive impairment. Stroke. 2010;41:e93-e98. 57. Wong TY, Mitchell P. Hypertensive retinopathy. N Engl J Med. 2004;351:2510-2517. 58. van den Born BJ, Hulsman CA, Hoekstra JB, et al. Value of routine funduscopy in patients with hypertension: systematic review. BMJ. 2005;331:73-76. 59. Mogensen CE. Twelve shifting paradigms in diabetic renal disease and hypertension. Diabetes Res Clin Pract. 2008;82(suppl 1):S2-S9.

CAPÍTULO

16 Predicción del riesgo cardiovascular global en la hipertensión Peter W.F. Wilson

FACTORES DE RIESGO CLÁSICOS,  144 Origen,  144 Edad y sexo,  144 Lípidos,  144 Presión arterial,  144 Consumo de tabaco,  145 Diabetes mellitus,  145 ESTIMACIÓN DEL RIESGO MULTIVARIABLE DE CARDIOPATÍA CORONARIA,  146

ESTRATEGIA EUROPEA,  146 ESTILO DE VIDA Y RIESGO DE CARDIOPATÍA CORONARIA,  147 Obesidad,  147 NUEVOS ASPECTOS EN LA VALORACIÓN DEL RIESGO MULTIVARIABLE DE CARDIOPATÍA CORONARIA,  148 Riesgo a lo largo de la vida,  148 Inflamación,  148 Nuevos biomarcadores de lípidos,  148

Factores de riesgo clásicos Origen La cardiopatía coronaria (CC) es típicamente la consecuencia clínica de la arterioesclerosis, proceso que se hace patente en la adolescencia y el inicio de la edad adulta. La enfermedad manifiesta no suele aparecer hasta después de los 40 años, y se ha descrito que la CC es más frecuente en hombres que en mujeres antes de los 75 años.1 Los factores de riesgo de la CC se identificaron a finales de la década de los cincuenta y comienzos de la siguiente. Los análisis describieron que las concentraciones aumentadas de colesterol, la presión arterial (PA) elevada y el consumo de tabaco actuaban en conjunto e incrementaban la posibilidad de desarrollar CC a lo largo de un período de seguimiento, porque los factores individuales no eran, por lo general, responsables de la aparición de episodios vasculares clínicos (fig. 16-1). Desde ese momento, distintos avances condujeron al desarrollo de factores clave sencillos de evaluar y que se relacionan constantemente con un mayor riesgo de presentar episodios iniciales de CC, como la edad, el sexo, la PA, los lípidos, el consumo de tabaco y la diabetes mellitus (DM).

Edad y sexo Los primeros episodios de CC clínica varían según la edad y el sexo. Históricamente, la angina de pecho ha sido el primer episodio de enfermedad vascular más frecuente en las mujeres, seguida del infarto de miocardio (IM) y la muerte por CC. En los hombres, el IM es típicamente el primer episodio de CC más frecuente, seguido de la angina de pecho y la muerte coronaria. La CC en las mujeres tiende a producirse después de la menopausia, y sus tasas son significativamente mayores que las de otras enfermedades frecuentemente asociadas al envejecimiento, como fracturas, enfermedad cerebrovascular, cáncer de mama y cáncer de útero. Se ha propuesto que la menor producción de estrógenos debida a la menopausia es un determinante fundamental del aumento de riesgo de CC en las mujeres de edad avanzada. Los estudios observacionales realizados en las décadas de los setenta y ochenta demostraron continuamente menores tasas de CC en mujeres que usaban estrógenos en la posmenopausia.2 Los metaanálisis de los estudios observacionales calcularon una reducción del 50% del riesgo de sufrir un primer ataque al corazón con los estrógenos posmenopáusicos, pero los estudios clínicos aleatorizados del Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) y la Women's Health Initiative no confirmaron los resultados del estudio observacional,3,4 aunque es posible que los lípidos se modifiquen en un sentido favorable con la terapia hormonal sustitutiva. Actualmente se recomienda que las mujeres no tomen estrógenos para prevenir la CC.

144

Síndrome metabólico y resistencia a la insulina,  148 Enfermedad cardiovascular subclínica,  149 Nefropatía,  149 ESTIMACIÓN DEL RIESGO DE CARDIOPATÍA CORONARIA EN LOS DISTINTOS GRUPOS Y SUBGRUPOS ÉTNICOS,  149 RESUMEN,  150 BIBLIOGRAFÍA,  150

Lípidos La concentración elevada de colesterol típicamente aumenta el riesgo de presentar una CC. En los más de 350.000 hombres de mediana edad sometidos a pruebas de cribado para el Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), las concentraciones elevadas de colesterol conducían a un mayor riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares (ECV). Comparada con 200 mg/dl, una concentración de 250 mg/dl de colesterol duplicaba el riesgo, y una de 300 mg/dl triplicaba el riesgo de muerte por ECV. Las fracciones del colesterol sanguíneo también son útiles para determinar el riesgo de desarrollar una ECV. Por ejemplo, concentraciones menores de colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad (HDL) aumentan el riesgo de CC, IM y muerte por CC, incluso aunque la concentración total de colesterol sea relativamente baja. En un informe inicial, la incidencia a 12 años de IM era directamente proporcional a la concentración de colesterol e inversamente proporcional al colesterol HDL (C-HDL) en las mujeres del Framingham (fig. 16-2).5 Con una concentración de colesterol total < 211 mg/dl, la concentración de C-HDL estaba inversamente relacionada con el riesgo de padecer IM en mujeres. Se obtuvieron resultados similares en los hombres y otros estudios, lo que ayudó a formar el fundamento de la detección sistemática del colesterol total, así como del C-HDL, en la valoración del riesgo de ECV. En los hombres del Framingham y de otros estudios en los que se realizaron análisis similares, como el Copenhagen Study, se obtuvieron resultados similares. Los tratamientos hipolipidemiantes dirigidos a prevenir la CC han mejorado enormemente en las últimas dos décadas y han demostrado que el descenso del colesterol total y del colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad (LDL), así como el aumento de la concentración de C-HDL conducen a una reducción del riesgo de episodios de CC iniciales y recidivantes.6 Por lo general, cuanto más desciende el colesterol, más se reduce el riesgo de CC inicial y recidivante en estos estudios.7 La eficacia del tratamiento en dichos ensayos se ha basado mayormente en la intención de tratar y no en la capacidad de alcanzar un objetivo de concentración de colesterol o de colesterol LDL (C-LDL) fijado previamente.

Presión arterial La prevalencia ajustada por la edad en EE. UU. ha permanecido relativamente constante desde finales de la década de los ochenta,8 pero una PA más alta en el intervalo de elevación franca o en la categoría de prehipertensión sigue siendo un antecedente muy importante de CC. Aunque la formación médica clásicamente ponía el acento en la importancia del aumento de la presión arterial diastólica (PAD), desde una perspectiva poblacional la presión arterial sistólica (PAS) se relaciona más con el desarrollo de CC clínica. Tomadas individualmente, © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

145

FIGURA 16-3  Presión arterial y riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) en el Framingham Heart Study, según la presión arterial media y la presión diferencial. (Datos tomados de Franklin SS, Lopez VA, Wong ND, et al. Single versus combined blood pressure components and risk for cardiovascular disease: the Framingham Heart Study. Circulation. 2009;119:243-250.)

Los análisis de síntesis de los estudios con fármacos antihipertensivos muestran convincentemente que los niveles más bajos de PA reducen, por lo general, el riesgo de episodios cerebrovasculares y de CC. Los últimos trabajos también están dirigidos a la investigación de la reducción simultánea de la PA y de los lípidos, como en el Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), un estudio con más de 40.000 participantes,13 y el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), que empleó fármacos para la PA y una estatina diferente.14

Consumo de tabaco

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 16-2  Riesgo de sufrir un infarto de miocardio a lo largo de 12 años de seguimiento en mujeres del estudio Framingham según el cuartil de colesterol y el cuartil de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). (Tomado de Abbott RD, Wilson PW, Kannel WB, et al. High density lipoprotein cholesterol, total cholesterol screening, and myocardial infarction: the Framingham Heart Study. Arteriosclerosis. 1988;8:207-211.)

la hipertensión sistólica y la diastólica confieren cada una un riesgo relativo de 1,6 para las ECV. La hipertensión sistólica y diastólica combinada supone un riesgo relativo de 2 para las ECV. Una presión diferencial más amplia también se relaciona con ECV, especialmente en personas ancianas, porque las PAD son típicamente más bajas en hombres ancianos que en los de mediana edad.9,10 En los análisis de los datos del Framingham, la presión diferencial, la PA media, la PAS y la PAD pueden utilizarse en distintas combinaciones con el fin de crear modelos predictivos que resulten superiores a los componentes de la PA por separado para predecir ECV (fig. 16-3).11 Los niveles de PA que no cumplen criterios de hipertensión definida aumentan el riesgo de presentar un primer episodio vascular importante. Las comparaciones a largo plazo han demostrado que el riesgo de ECV es mayor en personas que presentan lo que solía denominarse «PA normal alta» (PAS 130-139 mmHg o PAD 85-89 mmHg). Este nivel de «presión normal alta» es un problema frecuente, de modo que este grado de PA es responsable de una fracción importante de los episodios de ECV y, con una perspectiva poblacional, es casi tan importante como la propia hipertensión.12

El consumo de tabaco presente suele doblar el riesgo de tener problemas vasculares. Los cigarrillos normales y los de filtro tienen efectos adversos similares sobre el riesgo de ECV. Los cigarrillos bajos en nicotina o con menos alquitrán no parecen reducir el riesgo de episodios cardiovasculares (CV), aunque no aumentan el riesgo de enfermedades pulmonares o cáncer de pulmón tanto como los productos con mayor contenido en nicotina y alquitrán. Fumar pasivamente puede conducir a un aumento del riesgo de CC que es aproximadamente un 30% mayor que el riesgo de los no fumadores. Las personas expuestas al humo ambiental tienen un mayor engrosamiento de la íntima-media de las arterias carótidas, un indicador de arterioesclerosis subclínica, comparado con los no fumadores.

Diabetes mellitus El riesgo de CC es, por lo general, el doble en los hombres más jóvenes y el triple en las mujeres más jóvenes con DM de tipo 2.15 Datos finlandeses indicaron que una persona con DM tiene un riesgo de sufrir un ataque al corazón muy similar al de una sin diabetes que ya haya padecido uno. Este resultado dio lugar al concepto de la DM de tipo 2 como «equivalente de riesgo de CC», que ha puesto el acento en el tratamiento incisivo de los factores de riesgos en personas con DM de tipo 2 para prevenir ECV. Las revisiones han comparado el riesgo de episodios de ECV en personas con y sin DM, y, en general, han concluido que el riesgo de un siguiente episodio de ECV es mayor en sujetos con ECV conocidas que en aquellos con DM que nunca han presentado un episodio de ECV.15 Los metaanálisis formales han suscitado la duda de que la DM quizás no sea un equivalente de riesgo de CC y que el riesgo de un episodio de ECV posterior es mucho mayor para personas sin diabetes que hayan sufrido un episodio de CC, en comparación con sujetos diabéticos que no hayan presentado episodios de CC.15 Las recomendaciones para reducir el riesgo de ECV en personas con DM de tipo 2 suelen ser más intensivas que en aquellas sin DM. Por ejemplo, un C-LDL < 100 mg/dl es el objetivo para todos los diabéticos. De un modo similar, el objetivo de PA recomendado para personas con DM de tipo 2 es < 130/80 mmHg, inferior al de sujetos sin DM ni nefropatía crónica (NC).

Capítulo 16  Predicción del riesgo cardiovascular global en la hipertensión

FIGURA 16-1  Riesgo de cardiopatía coronaria (CC) a lo largo de 6 años de seguimiento, según la presencia de hipertensión arterial (> 160/95 mmHg), colesterol elevado (> 260 mg/dl) e hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) por electrocardiograma, en la cohorte del estudio Framingham original. PA, presión arterial. (Tomado de Kannel WB, Dawber TR, Kagan A, et al. Factors of risk in the development of coronary heart disease—six year follow-up experience: the Framingham Study. Ann Intern Med. 1961;55:33-50.)

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Capítulo 16

La base de estas estrategias intensivas provino de análisis de subgrupos de los efectos del tratamiento para hipolipidemiantes y antihipertensivos en personas con DM de tipo 2 en estudios clínicos aleatorizados. La American Diabetes Association ha adoptado una postura muy incisiva en los últimos años y ha incluido directrices que se actualizan anualmente.16 Los datos científicos que respaldan esta actitud incisiva en el control de los factores de riesgo en personas con DM de tipo 2 provienen de un estudio danés que empleó una combinación de tratamientos para la hiperglucemia, la hipertensión, la dislipidemia y la microalbuminuria.17 Los estudios observacionales han respaldado el control glucémico concomitante como estrategia de prevención de las ECV. Aunque los ensayos clínicos han demostrado que es posible prevenir la enfermedad de pequeños vasos ocular y renal mediante la reducción de glucosa y glucohemoglobina, dos estudios recientes han indicado un beneficio escaso respecto a los resultados de ECV y un potencial incremento de la mortalidad con un control más intensivo de la glucemia.18-20

Estimación del riesgo multivariable de cardiopatía coronaria El riesgo de episodios de ECV puede calcularse con ecuaciones de predicción que emplean distintas variables, entre las que se encuentran, en mayor medida, los factores mencionados en este capítulo. Se han utilizado hojas de puntuaciones, calculadoras de bolsillo u ordenadores para calcular el riesgo de CC a lo largo de un intervalo de seguimiento prefijado, que habitualmente oscila entre unos pocos años y una década o más. Las variables de edad, sexo, PAS, consumo de tabaco, colesterol, C-HDL y DM se usan habitualmente para calcular el riesgo de episodios iniciales de CC, con ecuaciones distintas para hombres y mujeres, y el riesgo cambia según las combinaciones de factores de riesgo (fig. 16-4).21 Esta estrategia ha sido validada en EE. UU. en varios estudios observacionales.22 La tabla 16-1 presenta algunos ejemplos de los sistemas de puntuación del riesgo de cardiopatía usados con frecuencia que se han ocupado del cálculo del riesgo de episodios de CC y ECV.23-25 La estimación del riesgo de CC suele ser válida para las poblaciones blancas de clase media de Norteamérica y Europa, donde los factores de riesgo y las tasas de cardiopatía se aproximan a la experiencia de estudios tales como el Framingham, del que provienen las estimaciones.22,26,27 A los clínicos les resulta útil estimar el riesgo de un paciente a partir de los datos disponibles y entonces comparar esas estimaciones de CC a 10 años con otros cálculos (fig. 16-5). De esta forma, las personas se pueden comparar con otras de su misma edad y sexo cuyo riesgo es «bajo» o «mínimo». Es posible que en otras zonas se sobreestime el riesgo de CC, especialmente en aquellas en las que el riesgo de CC en la población general es bajo, como sucede en Hawái,22 y hay que ser cauteloso a la hora de utilizar las ecuaciones de estimación del riesgo de CC en esas regiones o en áreas similares. En caso de emplear las estimaciones basadas en el Framingham para el riesgo de CC en áreas del mundo en las que el riesgo de CC es habitualmente bajo, los cálculos de dicho estudio suelen sobreestimar el riesgo de CC en las otras zonas, a menos que se realicen ajustes estadísticos.28,29 Está creciendo el interés por la predicción de primeros episodios que incluya CC, ECV, enfermedad vascular periférica o insuficiencia cardíaca (IC); se ha desarrollado un algoritmo general de ECV a partir de la experiencia con los participantes del Framingham Study.23 En Alemania se han desarrollado unas ecuaciones que estiman el riesgo de CC, con un conjunto de variables ligeramente distinto, para predecir episodios iniciales de CC en los hombres.30 Investigadores europeos de varios países también han desarrollado algoritmos para estimar el riesgo de mortalidad por CC.24 En personas con DM de tipo 2, los investigadores británicos han desarrollado una ecuación para calcular el riesgo de CC, y esta estrategia incluye la factorización de las concentraciones de glucohemoglobina y la duración de la DM.31 La estimación del riesgo de CC puede ayudar a los clínicos a emparejar el riesgo estimado de CC con la intensidad del tratamiento de los factores de riesgo. El empleo de una estrategia mediante ecuaciones multivariables es un proceso dinámico, y se está evaluando constantemente nueva información, porque podría cambiar la estrategia. Es importante valorar si la información nueva mejora la predicción global de CC en una población. Antes de incluir nuevas variables en las ecuaciones de estimación del riesgo, hay que considerar ciertas características, como exactitud y precisión de la nueva medida, estandarización

FIGURA 16-4  Riesgo total de cardiopatía coronaria estimado según las combinaciones de factores de riesgo para mujeres y hombres de 55 años del Framingham Heart Study. C-HDL, colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad. (Calculado a partir de las ecuaciones desarrolladas por Wilson. Datos tomados de Wilson PW, D’Agostino RB, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998;97:1837-1847.)

de la técnica, baja correlación con variables predictivas existentes, validación en otros estudios observacionales y relevancia biológica.32

Estrategia europea A finales de la década de los noventa, los científicos europeos se preocuparon por la exactitud de la predicción del riesgo de CC con los algoritmos del Framingham en su región. Se puso en marcha un gran trabajo europeo multinacional para abordar esta cuestión. Este consorcio incluyó datos de 12 países europeos, la mayoría de los participantes eran blancos, y el estudio se llamó SCORE Project; la tabla 16-1 muestra los factores que emplearon los investigadores para estimar el riesgo en el SCORE. Los investigadores europeos analizaron datos procedentes de varios estudios observacionales; estaban representados más de 200.000 hombres y mujeres, y la experiencia supuso 2,7 millones de personas-años de seguimiento. El gran número de países, los distintos métodos de recogida y la dificultad para asegurar la precisión en los episodios de CC en las distintas regiones ocasionaron limitaciones. La variable de enfermedad vascular estimada fue ECV mortal, puesto que no había datos suficientes para evaluar la morbilidad por CC.24 El SCORE Project24 realizó trabajos de validación en sus grupos participantes, y los investigadores comunicaron que era posible estimar el riesgo de muerte por ECV con una buena discriminación. El área bajo la curva operante receptora osciló entre 0,71 y 0,84 para los países participantes. Los científicos del SCORE también describieron que la información sobre el C-HDL no mejoraba sustancialmente la capacidad de estimación del riesgo de CC en sus datos, resultado que contrastaba con la experiencia norteamericana. Demostraron que el riesgo de mortalidad por ECV variaba considerablemente a lo largo del continente, y las muestras poblacionales de latitudes más altas tenían, típicamente, un riesgo superior al de aquellas más cercanas al ecuador. Por estas diferencias, construyeron dos algoritmos para estimar el riesgo de fallecimiento por ECV, y recomendaron utilizar el algoritmo de alto riesgo en personas de países con riesgo elevado de ECV (Rusia, Escocia, Suecia y Reino Unido), y emplear un algoritmo de riesgo de ECV distinto para las regiones en las que el riesgo de ECV era menor (Francia, sur de Alemania). Los investigadores del SCORE mencionaron limitaciones en la estimación del riesgo de enfermedades vasculares, incluido el error relacionado con el empleo de mediciones procedentes de una sola cita en consulta, los posibles efectos de un sesgo de regresión-dilución, el uso de los factores de riesgo principales únicamente y la ausencia de información tal como antecedentes familiares de CC vascular prematura. Desafortunadamente, el

147 TABLA 16-1 Ejemplos de algoritmos de predicción de episodios de cardiopatía coronaria y otras enfermedades cardiovasculares WILSON, 199821

ATP III, 200125

ASSMANN, 200230

SCORE, 200324

D’AGOSTINO, 200823

Fuente

Framingham

Framingham

PROCAM

Europa

Framingham

Parámetro estimado

CC total

CC «definida»

CC «definida»

Mortalidad por CC

ECV totales

Intervalo de edad

5 años

5 años

5 años

5 años

5 años

Criterios de inclusión

Sin CC

Sin CC

CC posible

Sin CC

Sin ECV

Sexo

Hombres, mujeres

Hombres, mujeres

Hombres

Hombres, mujeres

Hombres, mujeres

Niveles de PA

Categorías del JNC

PA sistólica

PA sistólica

PA sistólica

PA sistólica

Tratamiento antihipertensivo

No

Sí

No

No

Sí

Colesterol

Sí

Sí

No

Sí

Sí

Colesterol HDL

Sí

Sí

Sí

No

Sí

Colesterol LDL

Opcional

No

Sí

No

No

Consumo de tabaco

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

Glucemia

Pacientes con DM incluidos

Pacientes con DM excluidos

Situación DM

Situación DM

Situación DM

Otros factores

---

---

---

---

---

ECV basal incluida

HVI-ECG

No

Antecedentes de IM

No

No

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

ATP III, Adult Treatment Panel III (National Cholesterol Education Program); CC, cardiopatía coronaria; DM, diabetes mellitus; ECV, enfermedades cardiovasculares; HDL, lipoproteínas de alta densidad; HVI-ECG, hipertrofia del ventrículo izquierdo electrocardiográfica; IM, infarto de miocardio; JNC, Joint National Committee (on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure); LDL, lipoproteínas de baja densidad; PA, presión arterial; PROCAM, PROspective Cardiovascular CArdiovascular Münster; SCORE, Systematic Coronary Risk Evaluation.

FIGURA 16-5  Riesgo estimado a 10 años de episodios «definidos» de cardiopatía coronaria (infarto de miocardio o muerte coronaria) en un hombre de 55 años de edad, de acuerdo con los niveles de varios factores de riesgo. CC, cardiopatía coronaria; C-HDL, colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; PA, presión arterial. (Desarrollado a partir de las ecuaciones usadas en el Third Report of the Adult Treatment Panel of the National Cholesterol Education Panel. Executive Summary of the Third Report of The National Cholesterol Education Program [NCEP] Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults [Adult Treatment Panel III]. JAMA. 2001;285:2486-2497.)

sistema SCORE solo empleó la mortalidad por ECV y apenas representaba a grupos minoritarios, lo que puede limitar su utilidad fuera de Europa.

Estilo de vida y riesgo de cardiopatía coronaria Nutrición, actividad física y obesidad son características clave del estilo de vida y ambientales que habitualmente subyacen al desarrollo de los factores de riesgo. Los programas preventivos destacan a menudo la importancia de esas características. Por ejemplo, una mayor ingesta dietética de colesterol y grasas saturadas se ha relacionado con concentraciones de colesterol más elevadas en distintas poblaciones. Las dietas populares suscitan un gran interés, pero no suele haber datos de resultados a largo plazo sobre la enfermedad vascular, y los datos

observacionales siguen constituyendo la base de las directrices nutricionales respecto a la ingesta global de calorías, hidratos de carbono y grasas. Actualmente, las directrices sobre el colesterol dietético promulgadas por comités de expertos recomiendan el consumo de alimentos variados (incluidos frutas, verduras, hortalizas y cereales), e indican que un peso corporal saludable, concentraciones sanguíneas de colesterol deseables y niveles de PA adecuadas son importantes.33 El consumo de alcohol en cantidades superiores a dos bebidas al día en hombres y una bebida diaria en mujeres se ha relacionado constantemente con un ligero aumento del riesgo de hipertensión pero menor riesgo de CC.34 Se cree que sus efectos favorables sobre las concentraciones de C-HDL son importantes a este respecto, así como sus efectos antiinflamatorios y antiagregantes. Una ingesta de alcohol más elevada no carece de peligros y puede tener lugar un riesgo mayor de hemorragia gastrointestinal, accidente cerebrovascular (ACV) hemorrágico, accidentes, suicidio y cirrosis con la ingesta elevada. En EE. UU. y otros países se está recomendando encarecidamente un estilo de vida saludable mediante programas promocionales como los desarrollados por la American Heart Association, que destaca la importancia de seguir los «Siete Sencillos» de la vida para evitar la cardiopatía clínica. Los factores recalcan la importancia de no consumir tabaco, una dieta adecuada y el control de los factores de riesgo.35

Obesidad El exceso de adiposidad ha sido definido por la Organización Mundial de la Salud mediante dos medidas generales: 1) índice de masa corporal (IMC), calculado dividiendo el peso corporal en kilogramos por el cuadrado de altura (en metros), y 2) perímetro abdominal, que es la mayor circunferencia del abdomen en bipedestación. Se considera que un IMC de 25 a 29,9 kg/m2 indica sobrepeso, y la obesidad supone un IMC > 30 kg/m2. El aumento de la adiposidad abdominal se define como > 90 cm en las mujeres y > 100 cm en los hombres. La prevalencia de obesidad ha aumentado espectacularmente en los últimos 30 años en EE. UU. De 1960 a 2000, la prevalencia de obesidad en EE. UU. ha pasado a ser más del doble, del 10 al 27% en los hombres y del 16 al 34% en las mujeres. Del mismo modo, la prevalencia de sobrepeso también ha aumentado, y > 50% de los adultos estadounidenses tienen sobrepeso o son obesos.1 En adolescentes se está produciendo un fenómeno similar, ciertamente preocupante. La obesidad contribuye al desarrollo de varios factores de riesgo de CC, especialmente hipertensión, DM, C-HDL bajo, hipertrigliceridemia y concentraciones elevadas de marcadores de la inflamación. El aumento de peso, incluso subidas relativamente pequeñas durante la

Capítulo 16  Predicción del riesgo cardiovascular global en la hipertensión

AUTOR (REFERENCIA) AÑO DE PUBLICACIÓN

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Capítulo 16 FIGURA 16-6  Riesgo de cardiopatía coronaria (CC) a lo largo de la vida, de acuerdo con el grupo de edad al inicio, para los participantes del Framingham Heart Study. (Tomado de Lloyd-Jones DM, Larson MG, Beiser A, et al. Lifetime risk of developing coronary heart disease. Lancet. 1999;353:89-92.)

vida adulta, está muy relacionado con el desarrollo de una mayor carga de factores de riesgo. La obesidad potencia los efectos de los factores de riesgo clásicos y es la responsable de en torno al 23% en los hombres de CC y al 15% en las mujeres, en los análisis a largo plazo de los datos del Framingham.36 Cuando la obesidad se añade a los factores de riesgo clásicos para la predicción de CC, conocer el grado de obesidad no resulta más útil. La ausencia de efecto tiene muchos orígenes posibles, puesto que la adiposidad se relaciona sobremanera con PA, C-HDL bajo, DM, edad y marcadores de inflamación.

Nuevos aspectos en la valoración del riesgo multivariable de cardiopatía coronaria Riesgo a lo largo de la vida El riesgo de CC a lo largo de la vida está muy relacionado con el sexo y la edad. A los 40 años, los hombres del Framingham tenían un riesgo del 49% de padecer CC (angina, IM o CC) antes de fallecer. La incidencia vital era menor para ancianos que nunca habían padecido CC, y a los 70 años el riesgo a lo largo de la vida de CC en los hombres solo era del 35% (fig. 16-6). Los riesgos de CC en mujeres a lo largo de la vida eran menores que para los hombres en cada grupo de edad. Globalmente, el riesgo vital de CC fue del 40% en los hombres y del 30% en las mujeres, aproximadamente.37 Por el contrario, el riesgo vital de desarrollar cáncer de mama en las mujeres es de cerca del 10%, una tasa mucho menor que el riesgo de CC a lo largo de la vida. Las estimaciones del riesgo vital se extienden mucho más allá de los cálculos clásicos del riesgo de CC en 5-10 años, pero esta estrategia no se ha incorporado, por lo general, a las tácticas de estimación del riesgo de CC que se usan habitualmente en EE. UU. y Europa. La ausencia de factores de riesgo a los 50 años de edad se asocia a un riesgo vital de ECV muy bajo y a mayor supervivencia; una carga mayor de factores de riesgo en adultos de edad media se asocia a un aumento proporcional del riesgo de ECV a lo largo de la vida.26,38 Estos datos pueden ser útiles para informar acerca de los riesgos y respaldar un tratamiento preventivo intensivo, así como ayudan a calcular los riesgos intermedios y a lo largo de la vida de episodios de enfermedades vasculares en adultos asintomáticos mientras se desarrollan los planes de prevención CV.38

Inflamación Se han estudiado varios factores relacionados con procesos hematológicos, endoteliales o inflamatorios, respecto a su relación con la CC. Una investigación europea valoró las relaciones entre CC recidivante y concentraciones de fibrinógeno, antígeno del factor de von Willebrand, activador del plasminógeno tisular (t-PA) y proteína C reactiva (CRP) en personas con angina de pecho. Todos estos marcadores se relacionan altamen­ te con un mayor riesgo de CC posterior en análisis categoriales que empleaban quintiles de cada factor. Investigaciones posteriores han demostrado que los marcadores de la inflamación, especialmente la CRP, están muy relacionados con un mayor riesgo de episodios ateroescleróticos,39

incluidas ECV inicial y recidivante, así como ACV.40,41 Actualmente, la medición de marcadores de la inflamación, y en concreto la CRP de alta sensibilidad (CRP-as), es considerada un complemento razonable de los factores de riesgo principales para profundizar en la valoración del riesgo absoluto con vistas a la prevención primaria de la CC, y se ha demostrado que la CRP-as contribuye de forma importante al riesgo de ECV en el Framingham y en otros estudios de grandes cohortes.42-44 Se ha estudiado la relación entre las concentraciones plasmáticas del aminoácido homocisteína y el riesgo de ECV. Las investigaciones de principios de la década de los noventa mostraron que una menor ingesta de vitaminas del grupo B (folato, vitamina B6, vitamina B12) se relacionaba con concentraciones más elevadas de homocisteína. Las personas con mayores cantidades de homocisteína tenían un riesgo más alto de ECV; los resultados fueron más sólidos en las primeras descripciones que en investigaciones más recientes.45 En EE. UU., a finales de la década de los noventa, se enriquecieron los cereales con folato para reducir el riesgo de defectos del tubo neural durante el embarazo, y eso ha reducido la frecuencia de concentraciones elevadas de homocisteína en la población general. La ingesta adicional de folato procedente de vitaminas y complejos multivitamínicos complementarios podría estar contribuyendo a que la homocisteína tenga menos importancia como factor de riesgo de ECV. Es posible que la homocisteína sea un contribuyente importante del mayor riesgo de CC en situaciones específicas, como en personas con NC, pero los estudios clínicos que han evaluado si los suplementos de vitamina B pueden reducir la homocisteína y prevenir episodios de ECV han tenido, por lo general, resultados nulos.46,47

Nuevos biomarcadores de lípidos Se han identificado múltiples partículas de lipoproteínas, y existen varias técnicas para evaluar su densidad, su diámetro, sus características electroforéticas y sus propiedades en la resonancia magnética. Inicialmente, las partículas LDL fueron las que recibieron la mayor atención, porque la apolipoproteína B está presente en la fracción LDL. Las concentraciones de colesterol no ligado a HDL y apolipoproteína B son determinantes importantes del riesgo de ECV,48 pero los clínicos apenas tienen experiencia en el uso de esas determinaciones para tratar a sus pacientes. La American Diabetes Association y las directrices canadienses para la reducción del riesgo de ECV también han destacado la importancia del colesterol no ligado a HDL y de la apolipoproteína B como determinantes clave del riesgo de enfermedades vasculares que podrían ser alternativos a la medición del colesterol LDL.49,50 El interés investigador se ha extendido a estudiar la función de todos los grupos de partículas, ya que los nuevos métodos han permitido la evaluación rápida de los números y de las concentraciones de las partículas de lipoproteínas. Las partículas LDL más pequeñas y densas podrían asociarse a un mayor riesgo, pero aún no está claro si estas mediciones añaden beneficios a la hora de valorar el riesgo de ECV.51 La lipoproteína (a) (Lp[a]) es un determinante aceptado del riesgo de ECV, y esta partícula está formada por una fracción LDL unida a una cadena proteica homóloga al plasminógeno. La longitud de la proteína apo (a) varía y es heredable. Se han propuesto varios métodos para determinar la Lp(a), pero su estandarización es difícil porque la partícula varía en cuanto a su composición de persona a persona. Las concentraciones de Lp(a) son más elevadas en africanos y afroamericanos que en blancos. En poblaciones africanas, las concentraciones siguen una distribución estadística normal, pero en los blancos, las concentraciones de Lp(a) son menores y la distribución es asimétrica. Por lo general, se ha demostrado que la Lp(a) es un factor de riesgo de ECV, especialmente en las concentraciones más elevadas (> 30 mg/dl) en personas blancas, y se ha recomendado la detección sistemática de las concentraciones de Lp(a) en pacientes con ECV prematuras no explicables por la carga de factores de riesgo clásicos.52

Síndrome metabólico y resistencia a la insulina Varios factores de riesgo de ECV aparecen con una frecuencia superior a la esperable. Se cree que la resistencia a la insulina es la responsable de la agrupación de esos rasgos, especialmente PA elevada, alteración de la glucosa en ayunas, hipertrigliceridemia, reducción del C-HDL y mayor adiposidad abdominal. La presencia de tres o más de esas cinco anomalías se ha denominado síndrome metabólico, y algunos de los criterios son específicos de cada sexo. El síndrome metabólico está presente en cerca del 24% de los adultos estadounidenses, según los datos de encuestas de

149 EE. UU. de principios de la década de los noventa, y su prevalencia está muy relacionada con la edad, desde el 7% en personas de 20 a 29 años hasta el 43% en aquellos de 60 a 69 años.53 La presencia del síndrome metabólico en adultos confiere un mayor riesgo de DM, CC y muerte por ECV.54

Enfermedad cardiovascular subclínica

Nefropatía En la década de los ochenta se observó que la proteinuria estaba relacionada con un mayor riesgo de CC, e investigaciones más recientes se han ocupado de la microalbuminuria (> 30 g de albúmina/g de creatinina urinaria) como marcador de deterioro renal en personas con hipertensión o DM. Reducciones discretas en la filtración glomerular estimada y la presencia de microalbuminuria son factores predictivos importantes del declive de la función renal y del desarrollo de ECV. Actualmente, se recomienda determinar la excreción de albúmina regularmente en pacientes con DM o hipertensión. El tratamiento crónico de la hipertensión y de la DM de tipo 2 ha hecho que la esperanza de vida de estos pacientes sea mayor, pero puede aparecer insuficiencia renal crónica. Estas dos enfermedades son actualmente los diagnósticos más frecuentes en personas que tienen que iniciar la diálisis crónica. Una vez establecida la insuficiencia renal, el pronóstico es bastante malo. La ateroesclerosis entra en una fase acelerada y es relativamente frecuente el fallecimiento por ECV o IC.

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Estimación del riesgo de cardiopatía coronaria en los distintos grupos y subgrupos étnicos Varios puntos relacionados con la estimación del riesgo de CC son importantes en distintos grupos poblacionales, como en los afroamericanos, y en otras partes del mundo, como China y Japón, donde los factores de riesgo y el riesgo absoluto de ECV pueden ser muy distintos de la experiencia en Norteamérica y Europa. Las variables habituales del riesgo de CC muestran diferencias en cuanto a efectos, prevalencia y tratamiento, las cuales pueden afectar a la precisión de la predicción. En el estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), el riesgo relativo de CC en personas con DM era significativamente mayor en los hombres (2,19 en blancos frente a 1,6 en afroamericanos) y mujeres (2,95 en blancas frente a 1,86 en afroamericanas). Se obtuvieron resultados de los efectos de la PA sobre el riesgo de CC obviamente distintos en participantes blancos y afroamericanos. El riesgo relativo de CC asociado a una diferencia de 20 mmHg en la PAS era significativo (1,31) en hombres blancos. Sin embargo, el riesgo relativo para esta misma diferencia de PA en hombres afroamericanos solo era de 1,05, un resultado que no es estadísticamente significativo. El riesgo relativo más bajo en hombres afroamericanos podría llevar al lector a concluir que la PAS ejerce un efecto menos importante en este grupo de la población. Sin embargo, el riesgo relativo de CC relacionado con el tratamiento de la hipertensión era de 2 en hombres afroamericanos y de solo 1,13 en blancos, lo que indica que el tratamiento de la hipertensión en hombres afroamericanos se asociaba a un riesgo mucho mayor del esperado. Una interpretación razonable de estos resultados es que

Capítulo 16  Predicción del riesgo cardiovascular global en la hipertensión

Las técnicas actuales son capaces de valorar la enfermedad vascular subclínica en las arterias de menor tamaño. Las arterias carótidas han sido estudiadas con ecografía en modo B y, más recientemente, con resonancia magnética. Una mayor estenosis carotídea en ancianos se ha correlacionado con la carga del consumo de tabaco, de la PA y del colesterol durante la edad adulta, y se ha demostrado que un aumento del engrosamiento de la íntima-media en las arterias carótidas de ancianos es un factor predictivo del desarrollo posterior de ECV. La utilidad de esta prueba está limitada por la necesidad de mediciones precisas y ecografistas con experiencia. En los últimos años, se ha propuesto realizar pruebas de imagen de las arterias coronarias en busca de calcificaciones como estrategia útil para identificar a personas con alto riesgo de sufrir ECV clínicas. El sesgo de la autoderivación limita la generalización de resultados en muchas descripciones, pero el Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis ha comunicado que la calcificación de las arterias coronarias ayuda a identificar a los pacientes con mayor riesgo de episodios de ECV.55 La obtención de imágenes podría alcanzar su máxima utilidad en los análisis de reclasificación para personas con riesgo intermedio de episodios de ECV según la valoración de los factores de riesgo clásicos.56

los hombres afroamericanos hipertensos estaban siendo tratados de forma inadecuada y/o podrían haber iniciado el tratamiento en etapas más tardías de su hipertensión respecto a los blancos. Sin embargo, estudios clínicos recientes han demostrado convincentemente los efectos beneficiosos del tratamiento antihipertensivo sobre el riesgo de CC en poblaciones blancas y afroamericanas.13 Estos resultados también indican que hay que ser cautelosos al aplicar los algoritmos de riesgo de CC, especialmente cuando los efectos de los estudios observacionales no concuerden con la experiencia de estudios clínicos controlados. La elevación de la PA es un importante factor predictivo del riesgo de CC y su grado suele ser más alto en poblaciones afroamericanas. Estas diferencias podrían ser especialmente importantes en las categorías de PA más elevadas. Por ejemplo, la PA > 180/110 mmHg era infrecuente en el Framingham Heart Study, en el que solo participaron pacientes blancos, pero se observan más a menudo en poblaciones afroamericanas. Una segunda consideración relativa a la PA es el tratamiento de la misma. Hace muchos años, había un nivel mayor de no tratamiento, infratratamiento y tratamiento tardío de la hipertensión en afroamericanos en comparación con los blancos en EE. UU., que ha mejorado recientemente.8 Un tercer elemento relacionado con la PA es el propio miocardio, manifestado como masa e hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) electrocardiográfica. En la formulación del riesgo de CC publicada en 1991 por los investigadores del Framingham, se incluyó la HVI en el electrocardiograma (HVI-ECG) como factor de riesgo. Los datos del Framingham obtenidos en la década de los noventa mostraron que la prevalencia de HVI-ECG era baja (solo un pequeño porcentaje), y los comités de expertos nacionales estadounidenses no han recomendado realizar evaluaciones ecocardiográficas en el momento de las pruebas de cribado del riesgo de CC. Esta recomendación puede mantenerse para grupos de población blanca, pero la mayor prevalencia de HVI-ECG en los afroamericanos, incluso con los mismos niveles de PA, indica que pueden actuar diferencias biológicas y es posible que tengan efectos adversos más pronunciados sobre el riesgo de CC. Los datos de estudios observacionales han demostrado constantemente que la HVI-ECG conduce a un riesgo cinco o más veces mayor de CC. Globalmente, los datos indican que la HVI-ECG es un equivalente del riesgo de CC y debería ser evaluada en grupos poblacionales en los que sea razonablemente frecuente, de modo que pueda iniciarse y mantenerse un tratamiento intensivo. Las concentraciones sanguíneas de colesterol son básicamente similares en blancos y afroamericanos, pero típicamente se ha descrito una tendencia hacia concentraciones mayores de C-HDL en el último de esos grupos. Esta diferencia podría no aparecer en afroamericanos con mayor estatus socioeconómico o si presentan obesidad o DM de tipo 2. Además, las concentraciones de Lp(a), una partícula lipídica compuesta por apolipoproteína (a) unida a una fracción LDL, normalmente son más elevadas en personas de ascendencia africana. Por último, la obesidad y la DM de tipo 2 son más frecuentes en afro­ americanos, pero su contribución al riesgo de CC no ha sido bien determinada en este grupo. En los participantes afroamericanos del ARIC (de Jackson, Mississippi), la mayoría de los factores de riesgo de CC parecían operar de forma similar a la observada en los estadounidenses blancos.2 Sin embargo, una mayor duración de la DM y la microalbuminuria pueden aumentar el riesgo de episodios iniciales de CC en británicos con DM.57 Estos puntos podrían ser especialmente importantes para los afroamericanos con DM de tipo 2 pero no han sido bien estudiados. Investigadores asiáticos han encontrado que el uso de los índices estadounidenses de riesgo de enfermedad vascular en sus poblaciones lograba una buena estratificación del riesgo, pero no proporcionaba estimaciones fiables del riesgo absoluto de episodios de CC y ECV. En una colaboración con los investigadores del Framingham, científicos chinos demostraron que las ecuaciones del riesgo en el Framingham sobreestimaban el riesgo de CC en China; un ajuste calibrado de las ecuaciones del riesgo estadounidenses conseguía una estimación más precisa del riesgo absoluto de episodios de enfermedad vascular.29 Las siguientes investigaciones dieron lugar al desarrollo de las ecuaciones del riesgo chinas, basadas por completo en la experiencia de las cohortes de ese país.58 En comparación con los adultos norteamericanos, las concentraciones de colesterol son típicamente más bajas en Asia, y los niveles de PA a menudo son mayores.59 Estos hallazgos impulsaron a los investigadores japoneses a desarrollar ecuaciones del riesgo de ECV basadas en la experiencia de adultos en Japón, de modo que una

150 valoración de los factores de riesgo tradicionales pudiera lograr estimaciones más fiables del riesgo de ECV en su población.60

Resumen Capítulo 16

La suma total de los factores de riesgo, mediante el uso de los modernos métodos de investigación, proporciona una estimación cuantitativa de la probabilidad de una persona de padecer CC en el futuro. Además, todavía es más importante que estos factores constituyan la base y el objetivo de las modificaciones del estilo de vida y de otros tratamientos para reducir sustancialmente el riesgo absoluto de futuros episodios ateroescleróticos, aunque probablemente no lo eliminen. La estimación del riesgo de enfermedades vasculares es posible en personas con hipertensión, pero la consideración de las lesiones de órganos diana y la enfermedad subclínica podría resultar especialmente importante en estos pacientes.

BIBLIOGRAFÍA 1. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones D, et al. Heart disease and stroke statistics—2011 update. A report from the American Heart Association. Circulation. 2011;122:e1-e193. 2. Chambless LE, Toole JF, Nieto FJ, et al. Association between symptoms reported in a population questionnaire and future ischemic stroke: the ARIC Study. Neuroepidemiology. 2004;23:33-37. 3. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al., for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:321-333. 4. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al., for the Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized clinical trial. JAMA. 2004;291:1701-1712. 5. Abbott RD, Wilson PW, Kannel WB, Castelli WP. High density lipoprotein cholesterol, total cholesterol screening, and myocardial infarction: the Framingham Heart Study. Arteriosclerosis. 1988;8:207-211. 6. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al., for the Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-1278. 7. Durrington P. Dyslipidaemia. Lancet. 2003;362:717-731. 8. Egan BM, Zhao Y, Axon RN. US trends in prevalence, awareness, treatment and control of hypertension, 1988-2008. JAMA. 2010;303:2043-2051. 9. Franklin SS, Larson MG, Khan SA, et al. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk change with aging? The Framingham Heart Study. Circulation. 2001;103:1245-1249. 10. Franklin SS, Pio JR, Wong ND, et al. Predictors of new-onset diastolic and systolic hypertension: the Framingham Heart Study. Circulation. 2005;111:1121-1127. 11. Franklin SS, Lopez VA, Wong ND, et al. Single versus combined blood pressure components and risk for cardiovascular disease: the Framingham Heart Study. Circulation. 2009;119:243-250. 12. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, et al. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2001;345:1291-1297. 13. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA. 2002;288:2998-3007. 14. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149-1158. 15. Bulugahapitiya U, Siyambalapitiya S, Sithole J, Idris I. Is diabetes a coronary risk equivalent? Systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2009;26:142-148. 16. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2011;34(suppl 1): S11-S61. 17. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003;348:383-393. 18. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559. 19. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572. 20. Gerstein HC, Miller ME, Genuth S, et al., for the ACCORD Study Group. Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. N Engl J Med. 2011;364:818-828. 21. Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998;97:1837-1847. 22. D’Agostino Sr RB, Grundy S, Sullivan LM, Wilson P. Validation of the Framingham coronary heart disease prediction scores: results of a multiple ethnic groups investigation. JAMA. 2001;286:180-187. 23. D’Agostino Sr RB, Vasan RS, Pencina MJ, et al. General cardiovascular risk profile for use in primary care: the Framingham Heart Study. Circulation. 2008;117:743-753. 24. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J. 2003;24:987-1003. 25. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-2497. 26. Lloyd-Jones DM. Cardiovascular risk prediction: basic concepts, current status, and future directions. Circulation. 2010;121:1768-1777.

27. Wilson PW. Challenges to improve coronary heart disease risk assessment. JAMA. 2009;302: 2369-2370. 28. Marrugat J, Solanas P, D’Agostino R, et al. Coronary risk estimation in Spain using a calibrated framingham function. Rev Esp Cardiol. 2003;56:253-261. 29. Liu J, Hong Y, D’Agostino Sr RB, et al. Predictive value for the Chinese population of the Framingham CHD risk assessment tool compared with the Chinese Multi-Provincial Cohort Study. JAMA. 2004;291:2591-2599. 30. Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study. Circulation. 2002;105:310-315. 31. Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, Stratton IM. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). Clin Sci (Lond). 2001;101:671-679. 32. Mosca L. C-reactive protein—to screen or not to screen? N Engl J Med. 2002;347:1615-1617. 33. Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands M, et al. Diet and lifestyle recommendations: revision 2006: a Scientific Statement from the American Heart Association Nutrition Subcommittee. Circulation. 2006;114:82-96. 34. Ronksley PE, Brien SE, Turner BJ, et al. Association of alcohol consumption with selected cardiovascular disease outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2011;342:d671. 35. Lloyd-Jones DM, Hong Y, Labarthe D, et al. Defining and setting national goals for cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Association's Strategic Impact Goal through 2020 and beyond. Circulation. 2010;121:586-613. 36. Wilson PW, D’Agostino RB, Sullivan L, et al. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med. 2002;162:1867-1872. 37. Lloyd-Jones DM, Larson MG, Beiser A, Levy D. Lifetime risk of developing coronary heart disease. Lancet. 1999;353:89-92. 38. Lloyd-Jones DM, Leip EP, Larson MG, et al. Prediction of lifetime risk for cardiovascular disease by risk factor burden at 50 years of age. Circulation. 2006;113:791-798. 39. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2000;342:836-843. 40. Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med. 2002;347: 1557-1565. 41. Rost NS, Wolf PA, Kase CS, et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of ischemic stroke and transient ischemic attack: the Framingham Study. Stroke. 2001;32:2575-2579. 42. Wilson PWF, Pencina M, Jacques P, et al. C-reactive protein and reclassification of cardiovascular risk in the Framingham Heart Study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2008;1:92-97. 43. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, et al. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation. 2008;118:2243-2251. 44. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297:611-619. 45. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke. a meta-analysis. Homocysteine Studies Collaboration. JAMA. 2002;288:2015-2022. 46. Ebbing M, Bleie O, Ueland PM, et al. Mortality and cardiovascular events in patients treated with homocysteine-lowering B vitamins after coronary angiography: a randomized controlled trial. JAMA. 2008;300:795-804. 47. Armitage JM, Bowman L, Clarke RJ, et al. Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: a randomized trial. JAMA. 2010;303:2486-2494. 48. Liu J, Sempos CT, Donahue RP, et al. Non-high-density lipoprotein and very-low-density lipoprotein cholesterol and their risk predictive values in coronary heart disease. Am J Cardiol. 2006;98:1363-1368. 49. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care. 2008;31:811-822. 50. Genest J, McPherson R, Frohlich J, et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult—2009 recommendations. Can J Cardiol. 2009;25:567-579. 51. Cromwell W, Otvos JD, Keyes MJ, et al. LDL particle number and risk of future cardiovascular disease in the Framingham Offspring Study—implications for LDL management. J Clin Lipidol. 2007;1:583-592. 52. Scanu AM. Lp(a) lipoprotein—coping with heterogeneity. N Engl J Med. 2003;349:2089-2090. 53. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA. 2002;287:356-359. 54. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, et al. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2003;108:414-419. 55. Detrano R, Guerci AD, Carr JJ, et al. Coronary calcium as a predictor of coronary events in four racial or ethnic groups. N Engl J Med. 2008;358:1336-1345. 56. Polonsky TS, McClelland RL, Jorgensen NW, et al. Coronary artery calcium score and risk classification for coronary heart disease prediction. JAMA. 2010;303:1610-1616. 57. Stevens RJ, Coleman RL, Adler AI, et al. Risk factors for myocardial infarction case fatality and stroke case fatality in type 2 diabetes: UKPDS 66. Diabetes Care. 2004;27:201-207. 58. Wu Y, Liu X, Li X, et al. Estimation of 10-year risk of fatal and nonfatal ischemic cardiovascular diseases in Chinese adults. Circulation. 2006;114:2217-2225. 59. Ueshima H, Sekikawa A, Miura K, et al. Cardiovascular disease and risk factors in Asia: a selected review. Circulation. 2008;118:2702-2709. 60. Yamamoto T, Nakamura Y, Hozawa A, et al. Low-risk profile for cardiovascular disease and mortality in Japanese. Circ J. 2008;72:545-550.

SECCIÓN IV TRATAMIENTO CAPÍTULO

17 Dieta y presión arterial Lawrence J. Appel

FACTORES DIETÉTICOS QUE REDUCEN LA PRESIÓN ARTERIAL,  152 Pérdida de peso,  152 Ingesta reducida de sal (cloruro sódico),  153 Aumento de la ingesta de potasio,  154 Moderación del consumo de alcohol,  155 Tipos de dieta,  155 FACTORES DIETÉTICOS CON EFECTOS LIMITADOS O INCIERTOS,  156 Suplementos de aceite de pescado,  156 Fibra,  156 Calcio y magnesio,  156

Ingesta de grasas distintas de las poliinsaturadas omega-3,  156 Hidratos de carbono,  157 Colesterol,  157 Ingesta de proteínas,  157 Vitamina C,  157

POBLACIONES ESPECIALES,  158 Niños,  158 Ancianos,  158 Afroamericanos,  158

INTERACCIONES ENTRE GENES Y DIETA,  157

CONCLUSIONES,  158

EFECTOS DE MÚLTIPLES MODIFICACIONES DIETÉTICAS,  157

BIBLIOGRAFÍA,  158

PROFESIONALES SANITARIOS,  158

INTERVENCIONES CONDUCTUALES DIRIGIDAS A LOGRAR MODIFICACIONES DEL ESTILO DE VIDA,  158

La presión arterial (PA) elevada sigue siendo un factor de riesgo extraordinariamente frecuente y fundamental en el ámbito de las enfermedades cardiovasculares (CV) y renales en todo el mundo.1 Según la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 2005-2008, cerca de 68 millones de estadounidenses adultos (31% del total) padecen hipertensión (presión arterial sistólica [PAS] ≥ 140 mmHg, presión arterial diastólica [PAD] ≥ 90 mmHg, o reciben tratamiento con fármacos antihipertensivos),2 y como mínimo el mismo número de personas tienen prehipertensión (PAS de 120-139 mmHg o PAD de 80-89 mmHg, pero sin recibir fármacos).3 Desafortunadamente, la prevalencia de hipertensión parece estar aumentando, y las tasas de control siguen siendo bajas (∼ 50%).2,3 La PAS aumenta progresivamente con la edad, de modo que la hipertensión es casi universal en los ancianos. Como resultado de la elevación de la PAS asociada a la edad, se estima que cerca del 90% de los estadounidenses adultos desarrollarán hipertensión a lo largo de su vida.4 El aumento de la PA afecta tanto a hombres como a mujeres. Como promedio, los afroamericanos tienen una PA más alta que los no afroamericanos, así como un mayor riesgo de presentar enfermedades asociadas a la PA, especialmente accidente cerebrovascular (ACV) y enfermedad renal. La PA es un factor de riesgo sólido, constante, continuo, independiente y etiológicamente importante de padecer enfermedades CV y renales.5 Es importante el hecho de que no haya indicios de que exista un umbral de PA, es decir, que el riesgo de enfermedad CV aumenta progresivamente a lo largo del intervalo de PA, incluido el intervalo de prehipertensión.6 Se ha estimado que casi una tercera parte de las muertes relacionadas con la PA debidas a cardiopatía coronaria (CC) se producen en personas cuya PA no está en el intervalo de hipertensión. Del mismo modo, los sujetos con prehipertensión no solo tienen una probabilidad alta de desarrollar hipertensión, sino que también presentan un exceso de riesgo de desarrollar enfermedad CV en comparación con aquellos con PA normal (PAS < 120 mmHg y PAD < 80 mmHg).7 Cerca del 54% de los ACV y el 47% de los episodios de cardiopatía isquémica en todo el mundo se han atribuido a una PA elevada.8 La PA elevada se debe a factores ambientales (incluidos los dietéticos) y genéticos, y a las interacciones entre ellos. De los factores ambientales que influyen en la PA (dieta, inactividad física, toxinas y factores psicosociales), probablemente sea la dieta el más importante en la homeostasia de la PA. Modificaciones dietéticas bien establecidas que disminuyen la PA son la © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

ingesta reducida de sodio, la pérdida de peso y la moderación en el consumo de alcohol (en los pacientes que beben excesivamente). En la última década, el consumo de dietas de tipo Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) ha surgido como estrategia eficaz para disminuir la PA. En personas no hipertensas, las modificaciones dietéticas que reducen la PA tienen el potencial de prevenir la hipertensión y disminuir el riesgo de enfermedades CV relacionadas con la PA. Ciertamente, incluso reducciones de la PA aparentemente pequeñas, si se aplicaran extensamente a toda la población, podrían tener un gran impacto positivo. Por ejemplo, se ha estimado que una reducción de 3 mmHg en la PAS podría conducir a una disminución del 8% en la mortalidad por ACV y del 5% en la mortalidad por CC (fig. 17-1). En la hipertensión en estadio I no complicada (PAS de 140-159 mmHg o PAD de 90-99 mmHg), las modificaciones dietéticas sirven de tratamiento de primera línea, antes de administrar fármacos antihipertensivos. En personas hipertensas que ya son tratadas, las modificaciones dietéticas, especialmente una ingesta reducida de sodio, son capaces de reducir aún más la PA y hacer posible la disminución de la dosis y el número de fármacos. Por lo general, la magnitud de la reducción de la PA secundaria a modificaciones dietéticas es mayor en personas hipertensas que en aquellas sin hipertensión. Aunque las modificaciones dietéticas reducen la PA, hay mucha menos información sobre si amortiguan el aumento de la PAS asociado a la edad. De media, la PAS aumenta cerca de 0,6 mmHg por año. Los intentos de prevenir este incremento de la PA asociado a la edad son prometedores, sobre todo como forma de prevenir la PA elevada y contener la epidemia de enfermedades relacionadas con la PA. Desafortunadamente, los estudios de intervención PA-dieta más prolongados han durado < 5 años. No es posible determinar si las reducciones de la PA observadas en estos estudios han desplazado simplemente hacia abajo la elevación en la curva de PA asociada a la edad, sin cambiar la pendiente (fig. 17-2, A) o si realmente disminuyeron su pendiente (fig. 17-2, B). Aun así, los indicios provenientes de estudios de migración y ecológicos, así como, más recientemente, análisis de observación de datos de estudios,9 indican que los factores dietéticos deben reducir la elevación de la PAS asociada a la edad. El objetivo de este capítulo es resumir los datos científicos que relacionan dieta y PA. El resumen de los indicios y las recomendaciones correspondientes son un reflejo, básicamente, de las revisiones anteriores.10,11

151

152  Resumen de los datos científicos acerca TABLA 17-1 de los efectos de los factores dietéticos y tipos de dieta sobre la presión arterial EFECTO TEÓRICO

EVIDENCIA

Capítulo 17

Peso

Directo

++

Cloruro sódico (sal)

Directo

++

Potasio

Inverso

++

Magnesio

Inverso

+/−

Calcio

Inverso

+/−

Alcohol

Directo

++

 Saturadas

Directo

+/−

  Poliinsaturadas omega-3

Inverso

++

  Poliinsaturadas omega-6

Inverso

+/−

 Monoinsaturadas

Inverso

+

 Totales

Incierto

+

  De origen vegetal

Inverso

+

  De origen animal

Incierto

+/−

Hidratos de carbono

Incierto

+/−

Fibra

Inverso

+

Colesterol

Directo

+/−

Vitamina C

Incierto

+/−

 Vegetarianas

Inverso

++

  Dieta DASH

Inverso

++

Grasas FIGURA 17-1  Estimación de los efectos sobre la mortalidad de un desplazamiento a nivel de toda la población de la presión arterial (PA) sistólica. ACV, acci­ dente cerebrovascular; CC, cardiopatía coronaria. (Adaptado con autorización, Stamler R. Implications of the INTERSALT study. Hypertension. 1991;17[1 Suppl]:I16-20.)

Proteínas

Tipos de dietas

Leyenda en el nivel de evidencia: +/−, indicios limitados o contradictorios. +, indicios indicativos, típicamente procedentes de estudios de observación y de algunos ensayos clínicos. ++, indicios convincentes, característicamente procedentes de estudios clínicos. Reproducido con autorización a partir de Appel LJ, Brands MW, Daniels SR, et al. Dietary approaches to prevent and treat hypertension: a Scientific Statement from the American Heart Association. Hypertension. 2006;47:296-308.

FIGURA 17-2  A. Modelo en el que una intervención dietética desplaza hacia abajo la curva de edad y la presión arterial (PA) sin alterar la pendiente. B. Modelo en el que una intervención dietética desplaza hacia abajo la curva de edad y la PA, con lo que, al mismo tiempo, se reduce su pendiente.

La tabla 17-1 sintetiza los datos científicos, y la tabla 17-2 presenta un resumen de las recomendaciones.

Factores dietéticos que reducen la presión arterial Pérdida de peso El peso está relacionado directamente con la PA. La importancia de esta relación se ve reforzada por la elevada y creciente prevalencia de la obesidad en todo el mundo. En EE. UU., cerca del 68% de los adultos tienen un índice de masa corporal (IMC) ≥ 25 kg/m2 y se clasifica, por tanto, como sobrepeso u obesidad; aproximadamente el 34% de los adultos son obesos (IMC ≥ 30 kg/m2).12 En EE. UU., está aumentando la prevalencia de sobrepeso en niños y adolescentes, al igual que el valor promedio de PA.13

Con muy escasas excepciones, la pérdida de peso provoca un descenso de la PA. Las reducciones de la PA se producen antes de conseguir un peso corporal deseable o incluso sin llegar a obtenerlo. En un reciente metaanálisis de 25 estudios,14 una pérdida promedio de 5,1 kg reducía, de media, la PAS en 4,4 mmHg y la PAD en 3,6 mmHg. En los análisis de subgrupos, las disminuciones de la PA eran mayores en aquellos pacientes que perdían más peso. Los análisis intraestudio, de dosis-respuesta,15 y los estudios de observación también respaldan que una mayor pérdida de peso da lugar a reducciones más pronunciadas de la PA. Otras investigaciones han documentado que pérdidas discretas de peso, con o sin reducción de los niveles de sodio, son capaces de prevenir la hipertensión en aproximadamente el 20% de las personas normotensas con sobrepeso, así como pueden facilitar la disminución del número y de las dosis de los fármacos utilizados en el tratamiento de la hipertensión. Los estudios de intervención conductual han conseguido uniformemente pérdidas de peso a corto plazo, fundamentalmente gracias a una reducción de las calorías consumidas. En varios casos, se ha mantenido una pérdida de peso sustancial durante 3 años o más.16-18 La actividad física regular está bien identificada como un factor crítico en el mantenimiento de la pérdida de peso. No está clara la posibilidad de que esta pueda atenuar la elevación de la PAS asociada a la edad.19 En uno de los estudios de pérdida de peso más prolongados, aquellas personas que mantuvieron una pérdida > 5 kg alcanzaron una PA más baja que, a pesar de todo, aumentaba con el tiempo (fig. 17-3).15 En conjunto, los indicios disponibles respaldan sólidamente la pérdida de peso como estrategia eficaz para prevenir y tratar la hipertensión.

153 TABLA 17-2

 Recomendaciones sobre el estilo de vida relacionadas con la dieta

MODIFICACIÓN DEL ESTILO DE VIDA

RECOMENDACIONES En personas con obesidad o sobrepeso, perder peso, idealmente hasta conseguir un índice de masa corporal < 25 kg/m2 En personas sin sobrepeso, mantener un índice de masa corporal deseable < 25 kg/m2

Ingesta reducida de sodio

Reducir la ingesta de sodio lo máximo posible, con un objetivo de 2.300 mg/día como máximo para la población general y menos de 1.500 mg/día en afroamericanos, personas de mediana edad y ancianos, así como en pacientes con hipertensión, diabetes o enfermedad renal crónica

Dieta de tipo DASH

Consumir una dieta rica en frutas, verduras y hortalizas (8-10 raciones/día), con productos lácteos bajos en grasa (2-3 raciones/día) y baja en grasas saturadas y colesterol

Mayor ingesta de potasio

Aumentar la ingesta de potasio hasta 4,7 g/día, que es también la cantidad aportada por la dieta DASH

Moderación del consumo de alcohol

Para aquellos que consuman alcohol, tomar ≤ 2 bebidas alcohólicas/día (hombres) y ≤ 1 bebida alcohólica/día (mujeres)*

*Una bebida alcohólica se define como 350 ml de cerveza normal, 150 ml de vino (12% de alcohol) o 45 ml de licores destilados de 80°. Reproducido con autorización a partir de Appel LJ, Brands MW, Daniels SR, et al. Dietary approaches to prevent and treat hypertension: a Scientific Statement from the American Heart Association. Hypertension. 2006;47:296-308.

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FIGURA 17-3  Variación en la presión arterial sistólica media en los Trials of Hypertension Prevention (TOHP2) en cuatro grupos de participantes: 1) personas asignadas a un grupo de pérdida de peso que mantuvieron la pérdida; 2) personas asignadas a un grupo de pérdida de peso que perdieron peso pero recayeron; 3) personas asignadas a un grupo de pérdida de peso que no lograron perder peso, y 4) grupo control. (Reproducido con autorización a partir de Stevens VJ, Obarzanek E, Cook NR, et al. Long-term weight loss and changes in blood pressure: Results of the Trials of Hypertension Prevention, Phase II. Ann Intern Med. 2001;134:1-11.)

Ingesta reducida de sal (cloruro sódico) Como promedio, a medida que aumenta la ingesta dietética de sodio, también lo hace la PA. Los tipos de indicios existentes provienen de estudios en animales, epidemiológicos y clínicos, así como de meta­ análisis de estos últimos. Hasta la fecha se han realizado >50 estudios aleatorizados. En uno de los metaanálisis más recientes,20 una mediana de disminución del sodio urinario de aproximadamente 1,8 g/día (78 mmol/día) reducía la PAS y PAD en 2 y 1 mmHg, respectivamente, en personas no hipertensas, y en 5 y 2,7 mmHg respectivamente, en hipertensos. En un estudio reciente de 12 pacientes con hipertensión resistente,21 la reducción de la ingesta de sodio en unos 4.500 mg/día disminuía los valores de PAS/PAD en 22,7/9,1 mmHg. Los indicios más convincentes sobre los efectos de la ingesta de sodio sobre la PA provienen de estudios de dosis-respuesta rigurosamente controlados.22,23 En ellos, se pusieron a prueba, como mínimo, tres niveles de sodio

FIGURA 17-4  Variaciones en la presión arterial sistólica media en el estudio DASH Sodium. El tamaño de la muestra era de 412 sujetos; el 59% tenían prehipertensión y el 57% eran afroamericanos. Las líneas continuas muestran los efectos de la reducción de sodio en las dos dietas; las líneas discontinuas presentan los efectos de la dieta DASH para cada nivel de sodio. DASH, Dietary Approaches to Stop Hypertension. (Adaptado con autorización a partir de Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the dietary approaches to stop hypertension (DASH) diet. DASH-sodium collaborative research group. N Engl J Med. 2001;344:3–10.)

y en todos se documentó la presencia de relaciones estadísticamente significativas, directas, progresivas y proporcionales (dosis-respuesta). El mayor de esos estudios, el DASH Sodium, comprobó los efectos de tres ingestas distintas de sodio por separado en dos dietas: la dieta DASH (v. siguiente sección) y una dieta control más representativa de lo que suelen comer los estadounidenses. Calculados en muestras de orina de 24 h, los tres niveles de sodio (denominados bajo, intermedio y alto) aportaron 65, 107 y 142 mmol/ día de sodio, respectivamente (correspondientes a 1,5, 2,5 y 3,3 g/día). La figura 17-4 muestra los resultados principales de este estudio. La respuesta de la PA a la reducción de sodio, aunque directa y progresiva, no era lineal. La reducción de la ingesta de sodio en unos 0,9 g/día (40 mmol/día) lograba una disminución mayor de la PA cuando la ingesta inicial de sodio era inferior a 100 mmol/día que cuando estaba por encima de esta cantidad. En análisis de subgrupos de este estudio,24,25 una ingesta reducida de sodio reducía significativamente la PA en todos los subgrupos principales estudiados (afroamericanos, no afroamericanos, mujeres, hombres). Resulta importante que la disminución de la ingesta de sodio provocaba una significativa reducción de la PA en personas no hipertensas con las dos dietas. Los estudios han mostrado que, además de disminuir la PA, una ingesta reducida de sodio puede prevenir la hipertensión (reducción del riesgo relativo de ∼ 20%, con o sin pérdida de peso concomitante), reducir la PA incluso con menos fármacos antihipertensivos26 y mejorar el control de la hipertensión. En estudios de observación, una ingesta reducida de sodio se asocia a una elevación de la PAS asociada a la edad menos pronunciada. Los indicios directos de la relación entre ingesta de sodio y enfermedad CV han sido escasos y, en ocasiones, paradójicos, en gran medida por dificultades metodológicas, especialmente en lo que respecta a la medición precisa de la ingesta de sodio.27 No obstante, en un reciente metaanálisis de estudios de observación prospectivos,28 una ingesta de sodio más elevada se asociaba a un mayor riesgo de ACV y enfermedades CV. Otros estudios han puesto de manifiesto que una ingesta reducida de sodio se relaciona con un menor riesgo de presentar insuficiencia cardíaca.29 De un modo similar a otras intervenciones, la respuesta de la PA a las variaciones de la ingesta dietética de sodio es heterogénea. A pesar de los intentos por parte de los estudios de investigación de clasificar a las personas en «sensibles a la sal» y «resistentes a la sal», la variación de la PA en respuesta a una variación en la ingesta de sodio no es binaria.30 Más bien, las variaciones en la PA debidas a una ingesta reducida de sodio siguen una distribución continua (es decir, que las personas presentan un grado mayor o menor de disminución de la PA). Por lo general, el alcance del descenso de la PA como resultado de una ingesta reducida de sodio es mayor en personas afroamericanas, de mediana edad y ancianas, y en aquellos pacientes con hipertensión, diabetes o enfermedad renal. Estos grupos tienden a presentar un sistema de renina-angiotensina-aldosterona con menor capacidad de respuesta.31 Se ha propuesto la hipótesis de que la sensibilidad a la sal es un fenotipo que refleja una disfunción renal subclínica.32 Como se describe más adelante, en la respuesta al sodio también

Capítulo 17  Dieta y presión arterial

Pérdida de peso

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Capítulo 17

influyen factores genéticos y dietéticos. La elevación de la PA para un aumento determinado del sodio está amortiguada si se produce conjuntamente con la dieta DASH23 o una ingesta dietética elevada de potasio. Hasta la fecha, tres estudios han evaluado los efectos de una ingesta reducida de sodio sobre los episodios CV clínicos.26,33,34 Dos ensayos26,34 pusieron a prueba intervenciones de modificación del estilo de vida con ingesta reducida de sodio y uno33 valoró los efectos de un sustituto de la sal con niveles bajos de sodio/altos de potasio. En todos se produjo una reducción del 21-41% en los episodios de enfermedad CV, incluso en aquellas personas en las que la intervención se realizó con ingesta reducida de sodio (con disminución significativa en dos estudios33,34). Así pues, los indicios directos procedentes de estudios, aunque limitados, son compatibles con pruebas indirectas de los beneficios sobre la salud de la reducción de sodio.28 Una ingesta reducida de sodio debe tener otros efectos beneficiosos independientes de los que ejerce sobre la PA. Posibles beneficios son menor riesgo de presentar enfermedades CV subclínicas (p. ej., hipertrofia del ventrículo izquierdo [VI], fibrosis ventricular y disfunción diastólica), lesión renal, cáncer de estómago y trastornos del metabolismo de los minerales (como aumento de la excreción urinaria de calcio, que podría dar lugar a osteoporosis).35 Específicamente, en estudios transversales, la masa del VI se relaciona directamente con la ingesta de sodio, y un estudio pequeño35a de comienzos de la década de los noventa puso de manifiesto que la reducción de sodio es capaz de disminuir la masa del VI. Aún más importante es que no existan indicios convincentes ni constantes de que la ingesta reducida de sodio sea perjudicial. Aunque es fundamental ingerir cierta cantidad de sodio, no hay indicios de que la ingesta inadecuada de sodio sea un problema de salud pública. Reducciones extremas del sodio, < 20 mmol/día, podrían afectar adversamente a los lípidos sanguíneos y a la resistencia a la insulina; sin embargo, una reducción moderada del sodio no tiene tales efectos.20,36 Un potencial efecto adverso de la ingesta reducida de sodio es un aumento en la actividad de renina plasmática (ARP). No obstante, a diferencia de los beneficios, bien establecidos, de la disminución de la PA, la relevancia clínica de las elevaciones discretas en la ARP como resultado de la reducción de sodio y otros tratamientos antihipertensivos es incierta. De hecho, los diuréticos tiacídicos, un grupo de fármacos antihipertensivos que eleva la ARP, hacen que el riesgo de presentar enfermedades CV sea menor.37 Los datos científicos existentes respaldan la reducción de sodio para toda la población, como recomiendan las Dietary Guidelines for Americans de 2005 y 2010, así como muchas otras organizaciones. Las directrices dietéticas actuales recomiendan un máximo de 2.300 mg/día para la población general y de 1.500 mg/día en afroamericanos, personas de mediana edad y ancianos, así como en aquellos pacientes con hipertensión, diabetes o enfermedad renal crónica (ERC); sumados, estos grupos representan más del 50% de los adultos estadounidenses.38 A este respecto, la American Heart Association fijó un valor de 1,5 g (65 mmol) de sodio al día como límite superior de ingesta para todos los estadounidenses.39 Los datos de encuestas indican que la mayoría de los niños y adultos superan este límite. En resumen, los indicios disponibles respaldan sólidamente las recomendaciones poblacionales actuales de reducir la ingesta de sodio. Los consumidores deben elegir alimentos bajos en sodio y limitar la cantidad de sodio que añaden a los alimentos. No obstante, como más del 75% del sodio consumido proviene de alimentos procesados, cualquier estrategia relevante dirigida a reducir la ingesta de sodio debe involucrar a los fabricantes de alimentos y restaurantes. Las directrices más recientes han recomendado que la industria alimentaria debe reducir progresivamente el sodio añadido a los alimentos en un 50% a lo largo de los próximos 10 años.40 En ausencia de disminuciones significativas de la ingesta de sodio mediante recomendaciones voluntarias, un informe reciente del Institute of Medicine41 ha planteado una estrategia reguladora, puesta en práctica a través de la Food and Drug Administration estadounidense, para lograr reducciones de la ingesta de sodio en toda la población.

reducciones promedio en la PAS y la PAD de 4,4 y 2,5 mmHg, respectivamente, en hipertensos, y de 1,8 y 1, respectivamente, en normotensos. El incremento de la cantidad de potasio tiene efectos beneficiosos sobre la PA en casos de baja ingesta de potasio (p. ej., 1,3-1,4 g/día, o 35-40 mmol/ día) o ingestas mucho mayores (p. ej., 3,3 g/día, o 84 mmol/día).43 Es muy importante que la ingesta aumentada de potasio disminuya la PA en mayor grado en afroamericanos que en blancos y, por tanto, podría ser una estrategia útil para reducir las diferencias de salud relacionadas con la prevalencia de hipertensión y sus complicaciones. Como es posible aumentar la ingesta de potasio con la dieta, y puesto que el potasio de los alimentos también se acompaña de otros nutrientes distintos, la estrategia de elección para incrementar la ingesta de potasio consiste en consumir alimentos como frutas, verduras y hortalizas, ricos en potasio. En el estudio DASH, disminuyó la PA en los dos grupos que aumentaron el consumo de frutas, verduras y hortalizas.23,44 La dieta DASH proporciona aproximadamente 4,7 g/día (120 mmol/día) de potasio. Otro ensayo documentó que el incremento de la ingesta de frutas y verduras reduce las PA, aunque en él no se especificó la cantidad de potasio aportada.45 El potasio y el sodio interaccionan de tal manera que los efectos del potasio sobre la PA dependen de la ingesta concomitante del sodio, y viceversa. En concreto, una ingesta aumentada de potasio alcanza su efecto máximo en la reducción de la PA cuando también se produce una ingesta de sodio elevada y tiene un efecto menor sobre la PA cuando esta es baja.Y a la inversa, la reducción en la PA debida a una menor ingesta de sodio es máxima cuando el potasio consumido también es bajo. En un estudio, una ingesta elevada de potasio (120 mmol/día) amortiguaba la respuesta de aumento de la presión por un mayor consumo de sodio en hombres afroamericanos no hipertensos y, en menor grado, en estadounidenses no afroamericanos (fig. 17-5). En un estudio factorial australiano45a de 2 × 2 que puso a prueba los efectos de ingestas reducida de sodio y aumentada de potasio, solo una o ambas, sobre la PA de 212 pacientes con hipertensión, la ingesta reducida de sodio disminuía la PA en el mismo grado que la aumentada de potasio; sin embargo, con la combinación no se observaba una mayor reducción de la PA. Globalmente, estos datos son compatibles con que la ingesta reducida de sodio y la aumentada de potasio tienen efectos subaditivos sobre la PA. La escasez de estudios de dosis-respuesta impide establecer una recomendación firme respecto al nivel específico de ingesta de potasio necesario para reducir la PA. No obstante, un comité del Institute of Medicine46 fijó el valor recomendado de potasio en 4,7 g/día (120 mmol/ día). Esta cantidad es similar al promedio de la ingesta total de potasio en los estudios clínicos, a la dosis más alta en el único estudio de dosis-respuesta existente y al contenido en potasio de la dieta DASH.44 En la población globalmente sana con función renal normal, una ingesta alimenticia de potasio por encima de 4,7 g/día (120 mmol/día) no con-

Aumento de la ingesta de potasio Una ingesta elevada de potasio se asocia a PA más bajas. Los indicios existentes provienen de estudios con animales, observacionales y clínicos, así como de metaanálisis de estos últimos. Aunque los datos de estudios individuales han resultado típicamente inconstantes, tres metaanálisis han documentado una relación significativa inversa entre la ingesta de potasio y la PA en pacientes hipertensos, y efectos equívocos en personas normotensas.42 En un metaanálisis de 1997,42a un aumento neto en la excreción urinaria de potasio de 2 g/día (50 mmol/día) se asociaba a

FIGURA 17-5  Prevalencia de la sensibilidad al sodio en personas normotensas (barras azules, afroamericanos; barras amarillas, blancos) con tres niveles de ingesta de potasio. La sensibilidad al sodio se define como un aumento de la presión arterial media inducido por una ingesta de 3 mmHg o más de sodio. (Reproducido con autorización a partir de Morris RJ Jr, Sebastian A, Forman A, et al. Normotensive salt sensitivity: effects of race and dietary potassium. Hypertension. 1999;33:18-23.)

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Moderación del consumo de alcohol Estudios de observación y experimentales han documentado una relación directa, de dosis-respuesta, entre el consumo de alcohol y la PA, especialmente cuando el primero supera dos bebidas al día.48 Esta relación es independiente de posibles factores de confusión, como la edad, la ingesta de sodio y la obesidad.49 Aunque algunos estudios han mostrado que la relación entre consumo de alcohol y PA también se extiende a las cantidades propias de «bebedores ligeros», es decir, de dos o menos bebidas al día, este es el intervalo en el que el consumo de alcohol podría reducir el riesgo de CC. Un metaanálisis de 15 estudios aleatorizados48 describió que la reducción del consumo de alcohol (mediana de la disminución en la ingesta de alcohol autocomunicada del 76%, intervalo del 16-100%) reducía la PA en 3,3/2 mmHg. Los descensos fueron similares en personas normotensas e hipertensas y la relación parecía dependiente de la dosis. En conjunto, los datos científicos disponibles respaldan el consumo moderado de alcohol (en aquellos que beben) como estrategia eficaz para reducir la PA. El consenso mayoritario es que el consumo de alcohol debe estar limitado a dos bebidas alcohólicas como máximo en los hombres y a una en las mujeres y en los hombres con poco peso. (Una bebida se define como 350 ml de cerveza normal, 150 ml de vino [12% de alcohol] y 45 ml de licores destilados de 80°.)

Tipos de dieta

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DIETAS VEGETARIANAS

y colesterol; también las proteínas eran ligeramente más altas. En todos los participantes, la dieta DASH reducía significativamente la PA en 5,5/3 mmHg de media, siempre respecto al grupo control. Los efectos hipotensores de las dietas se produjeron rápidamente, solo en 2 semanas (fig. 17-6). En los análisis de subgrupos,44 la dieta DASH reducía significativamente la PA en todos los subgrupos principales (hombres, mujeres, afroamericanos, no afroamericanos, y pacientes hipertensos y normotensos). Sin embargo, los efectos de la dieta DASH en los participantes afroamericanos fueron muy llamativos (reducciones de la PA de 6,9/3,7 mmHg) y la disminución de la PA fue significativamente mayor que la correspondiente en los pacientes blancos (3,3/2,4 mmHg). Los efectos en las personas hipertensas (reducciones de la PA de 11,6/5,3 mmHg) tienen obvias repercusiones clínicas. El efecto correspondiente en las personas no hipertensas (3,5/2,2 mmHg) posee una gran importancia para la salud pública (v. fig. 17-1). En un estudio posterior con una población similar,23 la dieta DASH reducía significativamente la PA en los tres niveles de sodio (v. fig. 17-4), y su combinación con la disminución de sodio dio lugar a valores más bajos de PA. La pregunta de si la modificación del contenido en macronutrientes podría mejorar los efectos hipotensores de la dieta DASH se evaluó en un tercer ensayo, el OmniHeart.50 Este estudio de alimentación puso a prueba tres variantes de las dietas DASH (una rica en hidratos de carbono [58% de las calorías totales], una segunda rica en proteínas [cerca de la mitad de origen vegetal] y una tercera dieta rica en grasas insaturadas [predominantemente monoinsaturadas]). En varios aspectos, las tres dietas eran similares a la DASH original: todas eran bajas en grasas saturadas, colesterol y sodio, y ricas en frutas, verduras, hortalizas, fibra y potasio en los niveles recomendados. Aunque todas las dietas reducían la PAS (fig. 17-7), la sustitución de parte de los hidratos de carbono (∼ 10% de las kilocalorías totales) por proteínas (cerca de la mitad de origen vegetal) o de las grasas insaturadas (fundamentalmente monoinsaturadas) reducía aún más la PA. Se ha especulado mucho sobre los componentes eficaces de la dietas de tipo DASH. La que ponía el acento en las frutas, las verduras y las hortalizas dio lugar a una reducción de la PA de aproximadamente la mitad del efecto total de la dieta DASH (v. fig. 17-6). Las frutas, las verduras y las hortalizas son ricas en potasio, magnesio, fibra y muchos otros nutrientes. De estos, el potasio es el que tiene un efecto reductor de la PA mejor establecido, especialmente en hipertensos y afroamericanos.A la vista de la disminución adicional de la PA secundaria a la dieta DASH más allá de la basada en frutas, verduras y hortalizas, algún otro aspecto o aspectos de la dieta DASH reducía más la PA. En comparación con la dieta que pone el acento en las frutas, las verduras y las hortalizas, en la DASH se consumían más verduras y hortalizas, lácteos bajos en grasa y

Ciertas dietas, especialmente las vegetarianas, se han asociado a niveles bajos de PA. En los países industrializados, donde la PA elevada es extraordinariamente frecuente, las personas que consumen dietas vegetarianas presentan una PA mucho menor que las no vegetarianas. Algunos de los niveles de PA más bajos observados en países industrializados han sido registradas en vegetarianos estrictos residentes de Massachusetts. Los vegetarianos también podrían presentar un incremento de la PA asociado a la edad más lento. Es posible que varios aspectos del estilo de vida vegetariano influyan en la PA. Entre tales factores se encuentran aspectos no dietéticos (p. ej., actividad física), factores de riesgo dietéticos establecidos (p. ej., sodio, potasio, peso, alcohol) y otros relacionados con la dieta vegetariana (p. ej., fibra elevada, no consumo de carne). Hasta cierto punto, los estudios de observación han controlado los determinantes dietéticos bien establecidos de la PA. Por ejemplo, en un ensayo del Seventh Day Adventists, los análisis se ajustaron según el peso pero no según la ingesta de sodio o potasio en la dieta. En dos estudios clínicos, uno con personas no hipertensas49a y otro con pacientes hipertensos,49b las dietas ovolactovegetarianas reducían la PAS en unos 5 mmHg, pero tenían efectos contradictorios sobre la PAD. DIETA DIETARY APPROACHES TO STOP HYPERTENSION (DASH)

El estudio DASH fue un estudio aleatorizado de alimentación que puso a prueba los efectos de tres dietas sobre la PA.44 La más eficaz de ellas, denominada actualmente «dieta DASH», ponía el acento sobre las frutas, las verduras, las hortalizas y los lácteos bajos en grasa; incluía cereales integrales, aves de corral, pescado y frutos secos, y contenía una cantidad reducida de grasa, carne roja, dulces y bebidas azucaradas. Tenía un contenido alto de potasio, magnesio, calcio y fibra, y bajo de grasas totales, grasas saturadas

FIGURA 17-6  Presión arterial (PA) semanal en el estudio de alimentación DASH con tres dietas (dieta control, «dieta de frutas, verduras y hortalizas» (F-V-H) y «dieta DASH». (Adaptado con autorización de Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH collaborative research group. N Engl J Med. 1997;336:1117-1124.)

Capítulo 17  Dieta y presión arterial

lleva riesgos, porque el exceso de potasio es excretado sin problemas. Sin embargo, en aquellas personas con alteración de la excreción de potasio, una ingesta inferior a 4,7 g/día (120 mmol/día) es la apropiada, por los efectos adversos cardíacos (arritmias) de la hiperpotasemia. Fármacos frecuentes que alteran la excreción de potasio son los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA), los bloqueantes de los re­ ceptores de angiotensina, los antiinflamatorios no esteroideos y los diuréticos ahorradores de potasio. Las enfermedades médicas asociadas a alteraciones en la excreción de potasio son diabetes, ERC, enfermedad renal terminal, insuficiencia cardíaca grave e insuficiencia suprarrenal. Las personas ancianas tienen más riesgo de presentar hiperpotasemia. Los datos científicos disponibles son insuficientes para identificar el nivel de función renal que conlleva un riesgo de hiperpotasemia secundaria a una ingesta dietética elevada de potasio en pacientes con ERC. A este respecto, un panel de expertos determinó un amplio intervalo de ingesta de potasio recomendada, en concreto de 2.000 a 4.000 mg/día, en sujetos con ERC avanzada (es decir, estadio 3 o 4).47

156

Capítulo 17

tudios de suplementación con fibra. La mayoría de ellos no tenían la PA como variable primaria y muchos consistían en una intervención con múltiples componentes. Además, las diferencias en la definición y clasificación de la fibra han dificultado la interpretación de los hallazgos de los estudios. Un metaanálisis52 de 1999 de los estudios existentes, restringido a los 20 de ellos que solo aumentaban la ingesta de fibra, documentó que la fibra complementaria (aumento promedio de 14 g/ día) se asociaba a una reducción neta de la PA de 1,6/2 mmHg. Posteriormente, en un gran estudio aleatorizado,53 la fibra complementaria no reducía significativamente la PA. Globalmente, no hay datos suficientes para recomendar los suplementos de fibra o una ingesta aumentada de fibra dietética únicamente con el fin de reducir la PA.

Calcio y magnesio

FIGURA 17-7  Efectos sobre la presión arterial (PA) sistólica de tres tipos de dieta saludable evaluadas en el estudio de alimentación OmniHeart (carb. [similar a la dieta DASH], prot. [rica en proteínas, cerca de la mitad de origen vegetal], e insat. [rica en grasas monoinsaturadas]) en todos los participantes (A) y en personas hipertensas (B). (Reproducido con autorización a partir de Appel LJ, Brands MW, Daniels SR, et al. Dietary approaches to prevent and treat hypertension: a Scientific Statement from the American Heart Association. Hypertension. 2006;47:296-308.)

pescado, y su contenido en carne roja, hidratos de carbono refinados y azúcar era menor. La dieta DASH es segura y aplicable ampliamente a la población general. No obstante, por su contenido relativamente alto en potasio, fósforo y proteínas, no se recomienda para personas con ERC avanzada.47

Factores dietéticos con efectos limitados o inciertos Suplementos de aceite de pescado Varios estudios, generalmente pequeños, y los metaanálisis de los mismos,51 han puesto de manifiesto que los suplementos de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (denominados habitualmente «aceite de pescado») en dosis altas pueden reducir la PA en personas hipertensas. En sujetos sin hipertensión, las reducciones de PA tienden a ser pequeñas o no significativas. Los efectos parecen ser dependientes de la dosis, de modo que se producen reducciones de la PA con dosis relativamente altas de aceite de pescado (es decir, 3 g/día o más). En personas hipertensas, las reducciones promedio de la PA fueron de 4/2,5 mmHg.51 Los efectos secundarios, como sabor a pescado y eructos, son frecuentes. Teniendo en cuenta estos efectos secundarios y las altas dosis necesarias para reducir la PA, no se puede recomendar el uso rutinario de suplementos de aceite de pescado para disminuir la PA.

Los indicios de que un aumento de la ingesta dietética de calcio podría reducir la PA provienen de distintas fuentes, como estudios con animales, observacionales y clínicos, así como metaanálisis. En un metaanálisis53a de 23 estudios de observación realizado en 1995, Cappucio et al. observaron una asociación inversa entre la ingesta dietética de calcio y la PA. Sin embargo, el tamaño del efecto era relativamente pequeño, y había indicios de sesgo de publicación y heterogeneidad en los estudios. Los metaanálisis posteriores de estudios aleatorizados mostraron reducciones discretas en la PA, de 0,9-1,4/0,2-0,8 mmHg, con los suplementos de calcio (400-2.000 mg/día). El grado de ingesta dietética de calcio podría afectar a la respuesta presora al sodio. En tres pequeños estudios, el aporte adicional de calcio mitigaba los efectos de una ingesta elevada de sodio sobre la PA. Los indicios que implican al magnesio como determinante importante de la PA son inconstantes. En los estudios de observación, a menudo transversales, un hallazgo frecuente es una asociación inversa entre la cantidad de magnesio en la dieta y la PA, relación observada en un análisis agrupado de 29 estudios de observación. Sin embargo, en un metaanálisis de 20 estudios clínicos aleatorizados, la ingesta elevada de magnesio no tenía efectos claros sobre la PA.54 Globalmente, los datos científicos no son suficientes como para recomendar los suplementos de calcio o magnesio en la reducción de la PA.

Ingesta de grasas distintas de las poliinsaturadas omega-3 La grasa total comprende las grasas saturadas, las poliinsaturadas omega-3 y omega-6, y las grasas monoinsaturadas. Los primeros estudios se centraron en los efectos de la ingesta total de grasa sobre la PA. No obstante, hay una posible base biológica en la hipótesis de que ciertos tipos de grasas (p. ej., grasas poliinsaturadas omega-3) podrían reducir la PA, y que otros tipos (como las saturadas) quizás la eleven. GRASAS SATURADAS

Varios estudios de observación y unos pocos ensayos clínicos han evaluado los efectos de la grasa saturada sobre la PA. En la inmensa mayoría de ellos, incluidos dos estudios de observación prospectivos, Nurses Health Study54a y Health Professionals Follow-up Study,54b la ingesta de grasas saturadas no se asociaba a hipertensión incidente. En los pocos ensayos clínicos existentes, las intervenciones dietéticas dedicadas a reducir la cantidad de grasa saturada carecían de efectos sobre la PA. Como la mayoría de los estudios utilizaron dietas que tenían simultáneamente un contenido bajo en grasas saturadas y alto en grasas poliinsaturadas, la ausencia de un efecto sobre la PA indica, asimismo, que las grasas poliinsaturadas no tienen beneficios. INGESTA DE GRASAS POLIINSATURADAS OMEGA-6

La ingesta dietética de grasas poliinsaturadas omega-6 (fundamentalmente ácido linoleico en las dietas occidentales) tiene un efecto nulo o muy pequeño sobre la PA. En una revisión de estudios transversales que correlacionaba la PA con las concentraciones tisulares o sanguíneas de grasas poliinsaturadas omega-6 no había relación aparente. Del mismo modo, otros estudios de observación prospectivos y clínicos tampoco han respaldado esta asociación.

Fibra

INGESTA DE GRASAS MONOINSATURADAS

La fibra está compuesta por los componentes no digeribles de los alimentos vegetales. Los datos científicos procedentes de estudios de observación y varios estudios clínicos indican que el aumento de la ingesta de fibra podría reducir la PA.52 Se han realizado más de 40 es-

Aunque los primeros estudios no respaldaban la presencia de una relación entre grasas monoinsaturadas y PA, ensayos posteriores han demostrado que las dietas ricas en grasas monoinsaturadas reducen discretamente la PA.55 No obstante, un incremento de las grasas mo-

157 control, que recibió hidratos de carbono suplementarios. En conjunto, los estudios clínicos y observacionales respaldan la hipótesis de que una mayor ingesta de proteínas vegetales puede reducir la PA. No obstante, son necesarios más datos científicos antes de que sea posible establecer recomendaciones.

Hidratos de carbono

Estudios de laboratorio, investigaciones de depleción-repleción y estudios de observación indican que una mayor ingesta de vitamina C y concentraciones de esta más elevadas se asocian a una PA más baja. Una revisión sistemática de 199764a indicó que la mayoría de los estudios transversales reflejaban una asociación inversa entre las concentraciones plasmáticas de vitamina C y la PA, y tres de cuatro estudios comunicaron una asociación inversa con la ingesta de vitamina C. Un gran número de ensayos aleatorizados, a menudo con muestras pequeñas, han examinado si los suplementos de vitamina C reducen la PA. En este momento, aún no se ha aclarado si con una mayor ingesta de vitamina C en la dieta o con suplementos de esta sustancia se consigue una disminución de la PA.

Tanto la cantidad como el tipo de hidratos de carbono podrían afectar a la PA, pero los indicios no están claros. En todo el mundo, muchas poblaciones que consumen dietas ricas en hidratos de carbono y pobres en grasa tienen un nivel de PA menor que el de los países occidentales.57 Aun así, los resultados de estudios de observación han sido inconstantes.57 En los pequeños estudios iniciales, el aumento de la cantidad de hidratos de carbono en paralelo con la reducción de la de grasas totales típicamente no provocaba una disminución de la PA. Por el contrario, el estudio de alimentación OmniHeart,50 recientemente completado, puso de manifiesto que la sustitución parcial de hidratos de carbono por proteínas (cerca de la mitad de origen vegetal) o grasas monoinsaturadas reduce la PA. Un conjunto de datos científicos emergente, aunque no concluyente, indica que una mayor ingesta de azúcares añadidos podría elevar la PA. Los estudios comprenden estudios con animales, en los que se administran grandes dosis de fructosa a ratas, estudios de ingesta aguda en los que algunas personas reciben dosis altas de distintos azúcares, y más recientemente, estudios epidemiológicos. En los ensayos transversales, una mayor ingesta de bebidas azucaradas se ha asociado a PA elevada en los adolescentes.58 En estudios de observación prospectivos, el consumo de más de un refresco al día aumentaba significativamente la probabilidad de presentar una PA alta.59 En los análisis post hoc de un estudio completado, había una asociación directa entre reducciones de la ingesta de bebidas azucaradas y disminuciones de la PA.60 A pesar de todo, los resultados de estudios aleatorizados en personas son inconstantes.61 Globalmente, se necesitan más investigaciones antes de poder establecer recomendaciones acerca de la cantidad y del tipo de hidratos de carbono como medio para reducir la PA.

Colesterol Pocos estudios han examinado los efectos del colesterol dietético sobre la PA. En los análisis observacionales del Multiple Risk Factor Intervention Trial,61a se obtuvieron relaciones directas y significativas entre la ingesta de colesterol (mg/día) y la PAS y la PAD. El índice de Keys también estaba relacionado con la PAD, pero no con la PAS. En los análisis longitudinales del Western Electric Study, se encontraron relaciones positivas significativas de la PAS a lo largo de 8 años con el colesterol dietético, así como con el índice de Keys.57 A pesar de estas publicaciones, la escasez de datos científicos impide establecer conclusiones firmes respecto a una posible relación entre el colesterol dietético y la PA.

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Ingesta de proteínas Un extenso conjunto de datos, por lo general concordantes y derivados de estudios de observación, ha documentado una asociación inversa entre PA e ingesta de proteínas, 62 especialmente vegetales. Dos grandes estudios de observación, el International Study on Macronutrients and Blood Pressure (INTERMAP)62 y el Chicago Western Electric Study,57 han puesto de manifiesto una relación inversamente proporcional y significativa entre la ingesta proteica y la PA. En esos estudios, las proteínas de origen vegetal se asociaban a una PA más baja, mientras que las de origen animal no tenían efectos significativos. En contraste con el gran volumen de indicios procedentes de estudios de observación, pocos estudios clínicos han evaluado los efectos del aumento de la ingesta proteica sobre la PA. Dos estudios hallaron que una mayor ingesta de proteínas a base de suplementos de soja puede reducir la PA. En un estudio,63 los suplementos de proteína de soja (25% de las kilocalorías en forma de proteínas, 12,5% procedentes de la soja) producían un descenso de la PA promedio de 24 h de 5,9/2,6 mmHg en personas hipertensas. En un gran estudio realizado en la República Popular China,64 los suplementos de proteínas de soja, que aumentaban la ingesta total de proteínas del 12 al 16% de las kilocalorías, provocaron una reducción de la PA promedio de 4,3/2,7 mmHg, respecto al grupo

Vitamina C

Interacciones entre genes y dieta Un conjunto de datos científicos importante y creciente ha puesto de manifiesto que los factores genéticos afectan al nivel de PA y a la respuesta de esta a las modificaciones dietéticas. La mayor parte de las investigaciones realizadas se han centrado en los factores genéticos que influyen en la respuesta de la PA a la ingesta dietética de sodio. Se han identificado varios genotipos que influyen en la PA, y la mayoría de ellos afectan al eje renina-angiotensina-aldosterona o a las acciones renales sobre el sodio. En una línea de investigación dedicada a las enfermedades de genética mendeliana asociadas a PA alta o baja, se han identificado seis genes asociados a PA elevada y ocho vinculados con PA más bajas.65 El hecho de que todos esos genes regulen las acciones renales sobre el sodio tiene gran importancia: las mutaciones que aumentan la reabsorción neta de cloruro sódico elevan la PA, mientras que las que disminuyen la reabsorción de cloruro sódico reducen la PA. Unos cuantos estudios han explorado los efectos interactivos de genotipos concretos y la respuesta de la PA a las modificaciones dietéticas. En tres estudios, la variación genética del gen del angiotensinógeno modificaba la respuesta de la PA a las variaciones de la ingesta de sodio en personas blancas,22 así como las respuestas de la PA al cambio de peso y a la dieta DASH.66 El polimorfismo del gen de la a-aducina también parece afectar a la respuesta de la PA al cloruro sódico.67 Por último, un polimorfismo de inserción-deleción de la enzima conversora de angiotensina (ECA I/D) también podría influir en la respuesta de la PA a la variación de peso.68

Efectos de múltiples modificaciones dietéticas A pesar del potencial de grandes reducciones de la PA debidas a la aplicación simultánea de múltiples modificaciones dietéticas, pocos estudios han examinado los efectos combinados de intervenciones con diversos componentes. Por lo general, los estudios de intervención múltiple han puesto de manifiesto una subadición; es decir, el efecto sobre la PA de intervenciones con dos o más componentes es inferior a la suma de reducciones de la PA debidas a intervenciones que aplican cada componente por separado. A pesar de esa subadición, los efectos sobre la PA de las intervenciones múltiples suelen ser grandes y clínicamente importantes. Un estudio pequeño pero bien controlado69 puso a prueba los efectos de un programa exhaustivo de ejercicio supervisado con la provisión de comidas preparadas para conseguir pérdida de peso, reducción de sodio y dieta DASH; los participantes eran adultos hipertensos tratados farmacológicamente. El programa consiguió una reducción sustancial de la PA diaria ambulatoria de 12,1/6,6 mmHg, respecto al grupo control. Posteriormente, un estudio de intervención conductual, el PREMIER,70 comprobó los efectos de las principales recomendaciones sobre el estilo de vida (pérdida de peso, reducción del sodio, aumento de la actividad física y dieta DASH). En personas sin hipertensión, las disminuciones medias de la PA fueron de 9,2/5,8 mmHg (3,1/2 mmHg respecto al grupo control). En hipertensos, ninguno de los cuales era tratado farmacológicamente, las reducciones correspondientes de la PA fueron de 14,2/7,4 mmHg (6,3/3,6 mmHg respecto al grupo control).

Capítulo 17  Dieta y presión arterial

noinsaturadas a menudo se asocia a una disminución de la cantidad de hidratos de carbono consumidos, potencialmente también con un cambio del tipo de hidratos de carbono.56 Así pues, sigue sin aclararse si los efectos de una mayor ingesta de grasas monoinsaturadas reflejan un aumento de este nutriente y/o una reducción de los hidratos de carbono consumidos, o bien un cambio en el tipo de hidratos de carbono per se.

158

Intervenciones conductuales dirigidas a lograr modificaciones del estilo de vida

Capítulo 17

Numerosos estudios de intervención conductual han comprobado los efectos de las modificaciones dietéticas sobre la PA. Varias teorías y distintos modelos subyacen al diseño de esos estudios, como la teoría cognitiva social, las técnicas de modificación conductual autoaplicadas, la «autogestión conductual», el modelo de prevención de recaídas y el modelo transteórico, o de estadios del cambio. Normalmente, la aplicación de estas teorías y modelos da lugar a una estrategia de intervención común que destaca el entrenamiento en habilidades conductuales, la autoobservación, la autorregulación y la entrevista motivacional. Con frecuencia, estos estudios reclutaron a personas motivadas, seleccionadas, en parte, porque refirieron su deseo de cambiar. Además, esos estudios contaron con terapeutas experimentados, a menudo educadores para la salud o dietistas. Al menos en los estudios de pérdida de peso, los hallazgos característicos consistían en un cambio de conducta exitoso a corto plazo, habitualmente 6 meses o menos, seguido de recidivas posteriores. El éxito limitado a largo plazo de estos programas de intervención intensiva subraya la importancia de las modificaciones ambientales y de aquellas políticas que faciliten la adopción amplia de modificaciones deseables en el estilo de vida en poblaciones enteras.

Poblaciones especiales Niños El problema de la PA elevada comienza en etapas muy precoces de la vida, quizás en el útero. Numerosos estudios de observación han documentado que la PA evoluciona desde la infancia hasta la edad adulta.71 Por tanto, los esfuerzos destinados a reducir la PA en los niños y prevenir la elevación de la PA asociada a la edad parecen prudentes, incluso aunque los indicios directos procedentes de estudios clínicos sean escasos. La importancia de los esfuerzos dirigidos a reducir la PA en los niños queda respaldada por los indicios de que los niveles de PA y la prevalencia de obesidad en niños y adolescentes han aumentado en las NHANES realizadas entre 1988-1994, y 1999-2000.13 La importancia de reducir el sodio en los niños fue recalcada por un metaanálisis de estudios en niños, en los que las intervenciones de ingesta reducida de so­ dio consiguieron una disminución de la PA.72 Además, los estudios de observación han puesto de manifiesto que los niños estadounidenses tienen valores de PA que superan el nivel de PA de los adultos de mediana edad de poblaciones expuestas a dietas bajas en sodio.73 Por lo demás, los datos científicos relativos al efecto de los factores dietéticos sobre la PA en los niños son limitados y tienen limitaciones metodológicas, como pequeños tamaños de muestra, mediciones de PA subóptimas y diferencias de dietas limitadas. Así pues, el efecto de la dieta sobre la PA en niños y adolescentes se extrapola de estudios realizados en adultos. Esas extrapolaciones son razonables, porque la PA elevada es un trastorno crónico resultante de la elevación silente de la PA a lo largo de la infancia y la edad adulta.

Ancianos Las estrategias dietéticas deben ser especialmente útiles a medida que los adultos cumplen años. La elevación de la PA asociada a la edad es particularmente prominente en personas de mediana edad y ancianos, y la incidencia de enfermedades CV relacionadas con la PA es elevada sobre todo en los ancianos. Aunque la mayoría de los estudios sobre dieta y PA se realizaron en personas de mediana edad, en varios participaron ancianos. Otros ensayos han presentado sus resultados estratificados según la edad. Surgen varios hallazgos importantes. En primer lugar, los indicios coinciden ampliamente en que los ancianos pueden realizar y mantener las modificaciones dietéticas, especialmente las consistentes en la reducción de la cantidad de sodio en la dieta y en la pérdida de peso.16 En segundo lugar, la disminución de la PA secundaria a las intervenciones dietéticas es mayor en personas ancianas que en los de mediana edad.24,25 En tercer lugar, por el alto riesgo atribuible asociado a la PA elevada en los ancianos, los efectos beneficiosos de las modificaciones dietéticas sobre la PA deben reducir sustancialmente el riesgo de presentar episodios CV.

Afroamericanos En comparación con los blancos, los afroamericanos tienen PA más elevadas, así como un riesgo mayor de complicaciones relacionadas con la PA,

especialmente ACV y enfermedad renal. Como se mencionó anteriormente, en estudios de eficacia bien controlados, en los afroamericanos se logran mayores reducciones de la PA que en los blancos con varias estrategias no farmacológicas, en concreto reducción del sodio, aumento de la ingesta de potasio y la dieta DASH. Los beneficios potenciales de la modificación de estos factores dietéticos se ven amplificados porque los datos de encuestas indican que, de media, los afroamericanos consumen grandes cantidades de sodio, mientras que su ingesta de potasio es en promedio inferior a la de los blancos.46 En este contexto, los posibles beneficios de las modificaciones dietéticas son sustanciales y deben ser consideradas como un medio de reducir las disparidades étnicas respecto a los valores de PA, así como en las complicaciones CV y renales asociadas.74

Profesionales sanitarios La consulta del médico puede ser un lugar excelente para recomendar y lograr modificaciones del estilo de vida. Mediante consejos y con su ejemplo, los médicos son capaces de ejercer una gran influencia sobre la disposición de sus pacientes a modificar su estilo de vida. Aunque el asesoramiento conductual suele estar fuera del alcance de muchas consultas, generalmente es factible realizar valoraciones sencillas y aconsejar (p. ej., cálculo del IMC). El éxito de las acciones dirigidas por el médico e instauradas en la consulta para conseguir modificaciones del estilo de vida depende de varios factores, como las técnicas del médico y del personal sanitario, los recursos disponibles, la estructura organizativa de la clínica y la disponibilidad de algoritmos que incorporen recursos locales. Las iniciativas individualizadas y dirigidas por el médico deben estar guiadas, en gran medida, por la disposición del paciente a adoptar modificaciones del estilo de vida. Los sujetos motivados deben ser derivados a un dietista experimentado, a un educador para la salud o a un programa de modificación conductual, ya que, en los estudios clínicos, para lograr el éxito han sido necesarios contactos frecuentes. Incluso sin la ayuda de personal y programas auxiliares, el personal sanitario siempre debe promover las pertinentes modificaciones del estilo de vida.

Conclusiones Un conjunto de datos científicos convincente respalda el concepto de que múltiples factores dietéticos influyen en la PA. Las modificaciones dietéticas que reducen eficazmente la PA son pérdida de peso, ingesta reducida de sodio, mayor ingesta de potasio, moderación del consumo de alcohol (en los que beben) y dietas de tipo DASH. Es posible que otros factores dietéticos afecten también a la PA, pero los efectos son pequeños, y/o los indicios, inciertos. A la vista de los niveles de PA crecientes en niños y adultos, así como ante la epidemia actual de enfermedades CV y renales asociadas a la PA, las iniciativas destinadas a reducir este parámetro en personas hipertensas y normotensas están justificadas. Esas acciones requerirán que las personas modifiquen su conducta y que la sociedad ponga en marcha cambios ambientales que promuevan esas modificaciones. Para el personal sanitario, los investigadores, los oficiales gubernamentales y el público en general, el reto consiste en desarrollar y poner en práctica estrategias eficaces, clínicas y de salud pública que den lugar a modificaciones dietéticas mantenidas en las personas y, de forma más amplia, en las poblaciones.

BIBLIOGRAFÍA 1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet. 2005;365:217-223. 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vital signs: Prevalence, treatment, and control of hypertension—United States, 1999-2002 and 2005-2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60:103-108. 3. Egan BM, Zhao Y, Axon RN. US trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension, 1988-2008. JAMA. 2010;303:2043-2050. 4. Vasan RS, Beiser A, Seshadri S, et al. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men: the Framingham Heart Study. JAMA. 2002;287:1003-1010. 5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-1252. 6. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Prospective Studies Collaboration: Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-1913. 7. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, et al. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2001;345:1291-1297. 8. Lawes CM, van der Hoorn S, Rodgers A. International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet. 2008;371:1513-1518. 9. Sacks FM, Campos H. Dietary therapy in hypertension. N Engl J Med. 2010;362:2102-2112.

45. John JH, Ziebland S, Yudkin P, Roe LS, Neil HA, Fruit Oxford, Group Vegetable Study. Effects of fruit and vegetable consumption on plasma antioxidant concentrations and blood pressure: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;359:1969-1974. 45a. Chalmers J, Morgan T, Doyle A, et al. Australian National Health and Medical Research Council dietary salt study in mild hypertension. J Hypertens Suppl. 1986;4:S629-S637, PubMed PMID: 3475429. 46. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes: Water, Potassium, Sodium Chloride, and Sulfate. 1st ed. Washington, DC: National Academy Press; 2004. 47. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004;43(suppl 1):S1-S29. 48. Xin X, He J, Frontini MG, et al. Effects of alcohol reduction on blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Hypertension. 2001;38:1112-1117. 49. Okubo Y, Miyamoto T, Suwazono Y, et al. Alcohol consumption and blood pressure in Japanese men. Alcohol. 2001;23:149-156. 49a. Rouse IL, Beilin LJ, Armstrong BK, et al. Blood-pressure-lowering effect of a vegetarian diet: controlled trial in normotensive subjects. Lancet. 1983;1:5-10. 49b. Margetts BM, Beilin LJ, Vandongen R, et al. Vegetarian diet in mild hypertension: a randomised controlled trial. Br Med J. 1986;293:1468-1471. 50. Appel LJ, Sacks FM, Carey VJ, et al. Effects of protein, monounsaturated fat, and carbohydrate intake on blood pressure and serum lipids: results of the OmniHeart randomized trial. JAMA. 2005;294:2455-2464. 51. Geleijnse JM, Giltay EJ, Grobbee DE, et al. Blood pressure response to fish oil supplementation: meta-regression analysis of randomized trials. J Hypertens. 2002;20:1493-1499. 52. He J, Whelton PK. Effect of dietary fiber and protein intake on blood pressure: a review of epidemiologic evidence. Clin Exp Hypertens. 1999;21:785-796. 53. He J, Streiffer RH, Muntner P, et al. Effect of dietary fiber intake on blood pressure: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Hypertens. 2004;22:73-80. 53a. Cappuccio FP, Elliot P, Allender PS, et al. Epidemiologic association between dietary calcium intake and blood pressure: a meta-analysis of published data. Am J Epidemiol. 1995;142:935-945. 54. Jee SH, Miller 3rd ER, Guallar E, et al. The effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Hypertens. 2002;15:691-696. 54a. Ascherio A, Rimm EB, Giovannucci EL, et al. A prospective study of nutritional factors and hypertension among US men. Circulation. 1992;86:1475-1484. 54b. Ascherio A, Hennekens C, Willett WC, et al. Prospective study of nutritional factors, blood pressure, and hypertension among US women. Hypertension. 1996;27:1065-1072. 55. Ferrara LA, Raimondi AS, d’Episcopo L, et al. Olive oil and reduced need for antihypertensive medications. Arch Intern Med. 2000;160:837-842. 56. Shah M, Adams-Huet B, Garg A. Effect of high-carbohydrate or high-cis-monounsaturated fat diets on blood pressure: a meta-analysis of intervention trials. Am J Clin Nutr. 2007;85:1251-1256. 57. Stamler J, Liu K, Ruth KJ, et al. Eight-year blood pressure change in middle-aged men: relationship to multiple nutrients. Hypertension. 2002;39:1000-1006. 58. Bremer AA, Auinger P, Byrd RS. Sugar-sweetened beverage intake trends in US adolescents and their association with insulin resistance-related parameters. J Nutr Metab2010;2010, , 196476. 59. Dhingra R, Sullivan L, Jacques PF, et al. Soft drink consumption and risk of developing cardiometabolic risk factors and the metabolic syndrome in middle-aged adults in the community. Circulation. 2007;116:480-488. 60. Chen L, Caballero B, Mitchell DC, et al. Reducing consumption of sugar-sweetened beverages is associated with reduced blood pressure: a prospective study among United States adults. Circulation. 2010;121:2398-2406. 61. Visvanathan R, Chen R, Horowitz M, Chapman I. Blood pressure responses in healthy older people to 50-gram carbohydrate drinks with differing glycaemic effects. Br J Nutr. 2004;92:335-340. 61a. Stamler J, Caggiula A, Grandits GA, et al. Relationship to blood pressure of combinations of dietary macronutrients: findings of the multiple risk factor intervention trial (MRFIT). Circulation. 1996;94:2417-2423. 62. Elliott P, Stamler J, Dyer AR, et al. Association between protein intake and blood pressure: the INTERMAP study. Arch Intern Med. 2006;166:79-87. 63. Burke V, Hodgson JM, Beilin LJ, et al. Dietary protein and soluble fiber reduce ambulatory blood pressure in treated hypertensives. Hypertension. 2001;38:821-826. 64. He J, Gu D, Wu X, et al. Effect of soybean protein on blood pressure: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2005;143:1-9. 64a. Ness AR, Chee D, Elliott P, Vitamin C. and blood pressure—an overview. J Hum Hypertens. 1997;11:343-350. 65. Lifton RP, Wilson FH, Choate KA, Geller DS. Salt and blood pressure: new insight from human genetic studies. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2002;67:445-450. 66. Svetkey LP, Moore TJ, Simons-Morton DG, et al. Angiotensinogen genotype and blood pressure response in the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) study. J Hypertens. 2001;19: 1949-1956. 67. Grant FD, Romero JR, Jeunemaitre X, et al. Low-renin hypertension, altered sodium homeostasis, and an alpha-adducin polymorphism. Hypertension. 2002;39:191-196. 68. Kostis JB, Wilson AC, Hooper WC, et al. Association of angiotensin-converting enzyme DD genotype with blood pressure sensitivity to weight loss. Am Heart J. 2002;144:625-629. 69. Miller 3rd ER, Erlinger TP, Young DR, et al. Results of the diet, exercise, and weight loss intervention trial (DEW-IT). Hypertension. 2002;40:612-618. 70. Appel LJ, Champagne CM, Harsha DW, et al. Effects of comprehensive lifestyle modification on blood pressure control: main results of the PREMIER clinical trial. JAMA. 2003;289:2083-2093. 71. Dekkers JC, Snieder H, van den Ord EJ, Treiber FA. Moderators of blood pressure development from childhood to adulthood: a 10-year longitudinal study. J Pediatr. 2002;141:770-779. 72. He FJ, MacGregor GA. Importance of salt in determining blood pressure in children: Meta-analysis of controlled trials. Hypertension. 2006;48:861-869. 73. Appel LJ. At the tipping point: Accomplishing population-wide sodium reduction in the United States. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10:7-11. 74. Erlinger TP, Vollmer WM, Svetkey LP, Appel LJ. The potential impact of nonpharmacologic population-wide blood pressure reduction on coronary heart disease events: pronounced benefits in African Americans and hypertensives. Prev Med. 2003;37:327-333.

Capítulo 17  Dieta y presión arterial

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

159 10. Appel LJ, Brands MW, Daniels SR, et al. Dietary approaches to prevent and treat hypertension: a Scientific Statement from the American Heart Association. Hypertension. 2006;47:296-308. 11. Appel LJ, Giles TD, Black HR, et al. ASH position paper: dietary approaches to lower blood pressure. J Am Soc Hypertens. 2010;4:79-89. 12. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Johnson CL. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000. JAMA. 2002;288:1723-1727. 13. Muntner P, He J, Cutler JA, et al. Trends in blood pressure among children and adolescents. JAMA. 2004;291:2107-2113. 14. Neter JE, Stam BE, Kok FJ, et al. Influence of weight reduction on blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Hypertension. 2003;42:878-884. 15. Stevens VJ, Obarzanek E, Cook NR, et al. Long-term weight loss and changes in blood pressure: results of the Trials of Hypertension Prevention. Phase II. Ann Intern Med. 2001;134:1-11. 16. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346:393-403. 17. Svetkey LP, Stevens VJ, Brantley PJ, et al. Comparison of strategies for sustaining weight loss: the weight loss maintenance randomized controlled trial. JAMA. 2008;299:1139-1148. 18. Look AHEAD Research Group, Wing RR. Long-term effects of a lifestyle intervention on weight and cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus: four-year results of the Look AHEAD trial. Arch Intern Med. 2010;170:1566-1575. 19. Sjostrom CD, Peltonen M, Wedel H, Sjostrom L. Differentiated long-term effects of intentional weight loss on diabetes and hypertension. Hypertension. 2000;36:20-25. 20. He FJ, MacGregor GA. Effect of modest salt reduction on blood pressure: a meta-analysis of randomized trials. Implications for public health. J Hum Hypertens. 2002;16:761-770. 21. Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension. 2009;54:475-481. 22. Johnson AG, Nguyen TV, Davis D. Blood pressure is linked to salt intake and modulated by the angiotensinogen gene in normotensive and hypertensive elderly subjects. J Hypertens. 2001;19:1053-1060. 23. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the dietary approaches to stop hypertension (DASH) diet. DASH-sodium collaborative research group. N Engl J Med. 2001;344:3-10. 24. Vollmer WM, Sacks FM, Ard J, et al. Effects of diet and sodium intake on blood pressure: Subgroup analysis of the DASH-sodium trial. Ann Intern Med. 2001;135:1019-1028. 25. Bray GA, Vollmer WM, Sacks FM, et al. A further subgroup analysis of the effects of the DASH diet and three dietary sodium levels on blood pressure: results of the DASH-sodium trial. Am J Cardiol. 2004;94:222-227. 26. Appel LJ, Espeland MA, Easter L, et al. Effects of reduced sodium intake on hypertension control in older individuals: results from the Trial Of Nonpharmacologic interventions in the Elderly (TONE). Arch Intern Med. 2001;161:685-693. 27. Appel LJ. The case for population-wide salt reduction gets stronger. BMJ. 2009;339:b4980. 28. Strazzullo P, D’Elia L, Kandala NB, Cappuccio FP. Salt intake, stroke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2009;339:b4567. 29. He J, Ogden LG, Bazzano LA, et al. Dietary sodium intake and incidence of congestive heart failure in overweight US men and women: first National Health And Nutrition Examination Survey epidemiologic follow-up study. Arch Intern Med. 2002;162:1619-1624. 30. Obarzanek E, Proschan MA, Vollmer WM, et al. Individual blood pressure responses to changes in salt intake: results from the DASH-sodium trial. Hypertension. 2003;42:459-467. 31. He FJ, Markandu ND, MacGregor GA. Importance of the renin system for determining blood pressure fall with acute salt restriction in hypertensive and normotensive whites. Hypertension. 2001;38:321-325. 32. Johnson RJ, Herrera-Acosta J, Schreiner GF, Rodriguez-Iturbe B. Subtle acquired renal injury as a mechanism of salt-sensitive hypertension. N Engl J Med. 2002;346:913-923. 33. Chang HY, Hu YW, Yue CS, et al. Effect of potassium-enriched salt on cardiovascular mortality and medical expenses of elderly men. Am J Clin Nutr. 2006;83:1289-1296. 34. Cook NR, Cutler JA, Obarzanek E, et al. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ. 2007;334:885. 35. Frohlich ED. The salt conundrum: a hypothesis. Hypertension. 2007;50:161-166. 35a. Jula AM, Karanko HM. Effects on left ventricular hypertrophy of long-term nonpharamacological treatment with sodium restriction in mild-to-moderate essential hypertension. Circulation. 1994;89:1023-1031. 36. Harsha DW, Sacks FM, Obarzanek E, et al. Effect of dietary sodium intake on blood lipids: results from the DASH-sodium trial. Hypertension. 2004;43:393-398. 37. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA. 2003;289:2534-2544. 38. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Application of lower sodium intake recommendations to adults—United States, 1999-2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2009;58:281-283. 39. Lloyd-Jones D, Hong Y, Labarthe D, et al. Defining and setting national goals for cardiovascular health promotion and disease reduction. The American Heart Association's strategic impact goal through 2020 and beyond. Circulation. 2010;121:586-613. 40. Havas S, Dickinson BD, Wilson M. The urgent need to reduce sodium consumption. JAMA. 2007;298:1439-1441. 41. Institute of Medicine. Strategies to Reduce Sodium Intake in the United States. Washington, DC: National Academy Press; 2010. 42. Geleijnse JM, Kok FJ, Grobbee DE. Blood pressure response to changes in sodium and potassium intake: a meta-regression analysis of randomised trials. J Hum Hypertens. 2003;17:471-480. 42a. Whelton PK, He J, Cutler JA, et al. The effects of oral potassium on blood pressure: a quantitative overview of randomized, controlled clinical trials. JAMA. 1997a;227:1624-1632. 43. Naismith DJ, Braschi A. The effect of low-dose potassium supplementation on blood pressure in apparently healthy volunteers. Br J Nutr. 2003;90:53-60. 44. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH collaborative research group. N Engl J Med. 1997;336:1117-1124.

CAPÍTULO

18 Tratamiento con diuréticos en las enfermedades cardiovasculares Domenic A. Sica y Barry L. Carter

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LAS DISTINTAS CLASES DE DIURÉTICOS,  160 Inhibidores de la anhidrasa carbónica,  160 Diuréticos de asa,  160 Diuréticos tiacídicos,  162 Diuréticos distales ahorradores de potasio,  162 ADAPTACIÓN AL TRATAMIENTO CON DIURÉTICOS,  163 RESPUESTA NEUROHUMORAL A LOS DIURÉTICOS,  163 DIURÉTICOS EN LA HIPERTENSIÓN,  163 Efectos antihipertensivos,  163

REDUCCIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL: FASE CRÓNICA,  164 Efecto de clase de los diuréticos,  164 Diuréticos en estudios clínicos,  165 Poblaciones de pacientes respondedores,  165 Regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo con los diuréticos,  166 Consideraciones generales,  166 EFECTOS ADVERSOS DE LOS DIURÉTICOS,  166 Hiponatremia,  166 Hipopotasemia e hiperpotasemia,  167

El moderno tratamiento con diuréticos surgió de dos acontecimientos aparentemente aislados en la década de los treinta: el descubrimiento de la sulfanilamida, el primer antibacteriano realmente eficaz, y la descripción de la enzima anhidrasa carbónica. La sulfanilamida aumentaba la excreción de sodio (Na+)/potasio (K+) y agua (H2O) al inhibir la actividad de la anhidrasa carbónica. La identificación de esta acción dio lugar a la síntesis de compuestos, como la acetazolamida, que podían inhibir más específicamente la anhidrasa carbónica; no obstante, la acetazolamida era un compuesto de acción corta, y rápidamente se descubrieron diuréticos de mayor potencia y/o duración de acción. La clorotiacida (CTC) fue el primero de esos diuréticos de nueva generación y su introducción, en 1957, inició la época moderna del tratamiento diurético. Los diuréticos son fármacos de notable importancia terapéutica. En primer lugar, reducen eficazmente la presión arterial (PA), disminuyendo al mismo tiempo la morbilidad y mortalidad asociadas a la hipertensión arterial. Los diuréticos fueron recomendados como tratamiento de primera línea de la hipertensión en el séptimo informe del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of Hypertension (JNC 7)1. Además, siguen siendo un componente importante del tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC), en la que mejoran los síntomas congestivos, característicos de las fases más avanzadas de la IC. Este capítulo revisa el mecanismo de acción de las distintas clases de diuréticos y las adaptaciones fisiológicas secundarias a su uso; también fija las bases de su empleo en el tratamiento de la hipertensión y los estados de retención de volumen. Además, se revisan los efectos adversos relacionados a menudo con los diuréticos.

Mecanismos de acción de las distintas clases de diuréticos La figura 18-1 muestra el lugar predominante de acción en la nefrona para las distintas clases de diuréticos. Existen diferencias dentro de los grupos para todas las clases de estos fármacos. Las clases más importantes de diuréticos son los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los diuréticos de asa y del túbulo distal, y los fármacos ahorradores de K+ (tabla 18-1).2

Inhibidores de la anhidrasa carbónica La acetazolamida es el único inhibidor de la anhidrasa carbónica con efectos diuréticos relevantes. Esta enzima se une fuertemente a la anhidrasa carbónica, y se encuentran grandes concentraciones de ella en los tejidos que la contienen, especialmente los eritrocitos y la corteza renal. La acetazolamida se excreta principalmente por el riñón, con la forma de la molécula original, y cerca del 50% se debe a secreción tubular

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Alteraciones acidobásicas,  168 Hipomagnesemia,  168 Hiperuricemia,  169 ANOMALÍAS METABÓLICAS,  169 Hiperglucemia,  169 Hiperlipidemia,  169 Otros efectos adversos,  169 CONCLUSIONES,  170 BIBLIOGRAFÍA,  170

activa. Su administración suele ir acompañada de diuresis alcalina súbita (pero breve). Aunque los inhibidores de la anhidrasa carbónica son todos diuréticos del túbulo proximal (donde tiene lugar la mayor parte de la reabsorción del Na+), su efecto diurético neto es escaso, porque la reabsorción de Na+ en segmentos más distales de la nefrona contrarresta las pérdidas proximales de Na+. El uso de acetazolamida está restringido por su corta duración de acción y el desarrollo de acidosis metabólica con la administración prolongada. La acetazolamida (250-500 mg/día) es capaz de corregir la alcalosis metabólica secundaria a la pérdida de cloruro (Cl−) resultante del tratamiento con tiacida o diuréticos de asa.

Diuréticos de asa Los diuréticos de asa actúan predominantemente en la membrana apical del segmento ascendente grueso (SAG) del asa de Henle, donde compiten con el Cl− por la unión al contransportador Na+/K+/2Cl−, inhibiendo así la reabsorción de Na+ y Cl−.3 Los diuréticos de asa también tienen efectos diferenciados sobre la reabsorción de Na+ en otros segmentos de la nefrona. Otros efectos clínicamente importantes de los diuréticos de asa son la reducción de la excreción y de la absorción de H2O libre durante la carga de H2O y la deshidratación, respectivamente; un aumento cercano al 30% en la excreción fraccionada de calcio (Ca2+); un incremento significativo de la excreción de magnesio (Mg2+), y una elevación transitoria de la excreción de ácido úrico, seguida de su disminución en último término. Los diuréticos de asa también estimulan la síntesis de prostaglandinas renales, especialmente la de la prostaglandina vasodilatadora E2 (PGE2). La angiotensina II, producida tras la administración intravenosa de diuréticos de asa, conjuntamente con el aumento de la síntesis de PGE2, son los motivos probables de que los diuréticos de asa desplacen el flujo sanguíneo renal (FSR) de la corteza renal interna a la externa. A pe­­ sar de esta reorganización, el FSR total y la filtración glomerular (FG) sue­len estar preservados con la administración de diuréticos de asa en perso­ nas sin enfermedad. Los diuréticos de asa existentes son bumetanida, ácido etacrínico, furosemida y torasemida. Estos compuestos se unen fuertemente a proteínas (albúmina) y, por tanto, para llegar a la luz tubular (su lugar de acción), deben ser secretados (al igual que los diuréticos tiacídicos), lo que en este caso implica a los transportadores de aniones orgánicos sensibles a la probenecida del túbulo proximal. La secreción tubular de los diuréticos de asa podría verse ralentizada por las concentraciones elevadas de ácidos orgánicos endógenos, como las que se producen en la enfermedad renal crónica (ERC), y por parte de fármacos que compartan el mismo transportador, como los salicilatos y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La unión a proteínas de los diuréticos © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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TABLA 18-1 Farmacocinética de los diuréticos Semivida DIURÉTICO

BIODISPONIBILIDAD (%)

PERSONAS SANAS (h)

INSUFICIENCIA RENAL (h)

INSUFICIENCIA CARDÍACA (h)

De asa Furosemida Bumetanida Torasemida

10-100 80-100 80-100

1,5-2 1 3-4

2,8 1,6 4-5

2,7 1,3 6

Tiacídicos Bendroflumetiacida Clortalidona Clorotiacida Hidroclorotiacida Indapamida Politiacida Triclorometiacida

ND 64 30-50 65-75 93 ND ND

5-9 50-60 1,5-2,5 8-15 15-25 26 1-4

ND ND ND Aumentada ND ND 5-10

ND ND‘ ND ND ND ND ND

Túbulo distal/conducto colector Amilorida Triamtereno Espironolactona Eplerenona

20 > 80 90 69

17-26 2-5 1,5* 4-6

100 Prolongada Sin cambios Sin cambios

ND ND ND ND

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ND, no determinada. *La espironolactona se convierte en dos metabolitos activos con una semivida de eliminación sérica mucho mayor.

de asa también puede estar reducida por toxinas urémicas y/o ácidos grasos, una alteración que modifica presumiblemente la acción diurética, pero esta interacción solo ha sido parcialmente caracterizada.4 Las tasas de excreción del diurético se aproximan al acceso del fármaco al SAG medular y se corresponden bien con la respuesta natriurética observada.2,4 La relación entre la tasa de excreción urinaria del diurético de asa y el efecto natriurético tiene una forma sigmoidea (fig. 18-2).3,4 La relación normal entre dosis y respuesta (como se observa típicamente en pacientes con hipertensión sin tratamiento) puede verse distorsionada (desplazada hacia abajo y a la derecha) por distintos trastornos clínicos, desde hipovolemia («fenómeno de frenado») hasta IC y síndrome nefrótico (alteraciones del estado de enfermedad) o distintos fármacos.3,4 Como ejemplo de estos últimos, los AINE modifican esta relación dosis-respuesta al inhibir la síntesis de prostaglandinas, con lo que amortiguan el efecto diurético esperable. Por último, aunque la re-

lación dosis-respuesta del diurético se aplane cuando existe proteinuria en el intervalo nefrótico, la unión de los diuréticos de asa a las proteínas urinarias no parece ser la responsable de este menor efecto diurético. La furosemida es el fármaco más usado de esta clase; sin embargo, su empleo se ve complicado por una absorción impredecible, con un intervalo de biodisponibilidad del 12-112%. El coeficiente de variación para la absorción oscila entre el 25 y el 43% para distintas formulaciones de la furosemida, de modo que cambiar un preparado de este agente por otro no regularizará necesariamente la absorción en los pacientes (y, por tanto, la respuesta) de la furosemida oral. La bumetanida, e incluso aún más la torasemida, se absorben mejor que la furosemida. La constancia de la absorción de la torasemida y su mayor duración de acción son características farmacológicas que se deben tener en cuenta cuando los diuréticos de asa sean necesarios en pacientes con IC. En la IC crónica, los sujetos tratados con torasemida no sienten

Capítulo 18  Tratamiento con diuréticos en las enfermedades cardiovasculares

FIGURA 18-1  Representación esquemática de la nefrona que muestra las acciones de los distintos segmentos sobre el agua y los electrólitos, y los principales lugares de acción de los diuréticos en la nefrona. La aldosterona afecta a las acciones sobre el sodio y el potasio. Las flechas grandes representan el porcentaje aproximado de sodio reabsorbido por los distintos segmentos de la nefrona.

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Capítulo 18

anhidrasa carbónica. La metolazona es liposoluble y tiene un gran volumen de distribución (Vd), lo que influye en su larga duración de la acción. Las características farmacocinéticas de la metolazona hacen que sea eficaz en la ERC y en situaciones resistentes a los diuréticos, especialmente si se combina con un diurético de asa.4,7 La metolazona tiene una absorción lenta y bastante irregular por vía oral. La resistencia a los diuréticos o la ausencia de respuesta al tratamiento con ellos habitualmente implican un empeoramiento del estado primario de retención de volumen, pero en el caso de la metolazona puede deberse simplemente a una absorción inadecuada del fármaco.4,7

Diuréticos distales ahorradores de potasio

FIGURA 18-2  Determinantes farmacocinéticos (A) y farmacodinámicos (B) de la respuesta natriurética a un diurético de asa. La línea discontinua representa una relación dosis-respuesta distorsionada, como la que se observa en pacientes con resistencia a los diuréticos. La dosis de diurético necesaria para alcanzar el umbral de respuesta puede variar sustancialmente cuando existe resistencia a los diuréticos.

tanto cansancio y es menos probable que tengan que volver a ser hospitalizados por presentar IC descompensada que pacientes similares en tratamiento crónico con furosemida. Los diuréticos de asa furosemida, bumetanida y torasemida se usan a menudo en pacientes con ERC. La farmacocinética de estos fármacos está alterada por la ERC, ya que su eliminación renal disminuye de forma proporcional al deterioro de la función renal. Por lo general, la farmacocinética de la furosemida se altera más en la ERC que la de los otros diuréticos de asa, porque este agente es metabolizado en el riñón; por tanto, su depuración metabólica renal y su excreción como molécula intacta están reducidas en la ERC. Sin embargo, la bumetanida y la torasemida tienen un metabolismo hepático, de modo que sus perfiles farmacocinéticos solo cambian en la ERC en función de la menor depuración renal de las moléculas inalteradas (v. tabla 18-1).

Diuréticos tiacídicos El lugar principal de acción de los diuréticos tiacídicos es la porción pro­­ ximal del túbulo contorneado distal, donde inhiben la reabsorción acoplada de Na+ y Cl− (v. fig. 18-1). Además de sus efectos sobre la excreción de Na+, los diuréticos tiacídicos también alteran la capacidad de dilución de la orina (con lo que preservan los mecanismos de concentración), reducen la excreción de Ca2+ y ácido úrico, y aumentan la excreción de Mg2+. Esta última acción puede ser especialmente importante en los diuréticos tiacídicos de acción prolongada, como la clortalidona. La hidroclorotiacida (HCTC) es el diurético tiacídico más usado en EE. UU. Su absorción es proporcional a la dosis, con una biodisponibilidad del 60-80%. La absorción puede disminuir (en cuanto a velocidad y cantidad) en la IC y en la ERC. El inicio de la diuresis con la HCTC es rápido (antes de 2 h), alcanza su máximo en 3-6 h y en ocasiones continúa hasta pasadas 12 h, aunque solo una pequeña parte de la respuesta natriurética total se produce más allá de 6 h después de la administración. El efecto diurético de la HCTC puede prolongarse administrando dosis entre 50 y 200 mg. Si se persigue una natriuresis más prolongada, otra opción es plantear el empleo de un diurético tiacídico de mayor duración, como la clortalidona o la metolazona. La semivida de la HCTC (y de otros diuréticos tiacídicos) aumenta en pacientes con IC descompensada o ERC. Dosis de HCTC de 100200 mg/día inducen diuresis en pacientes con ERC, contrariamente a la creencia de que estos fármacos son ineficaces en la ERC en estadios avanzados.5,6 No obstante, la magnitud de la respuesta a los diuréticos tiacídicos en la ERC tiene un efecto techo controlados por dos factores: por un lado, la menor FG en la ERC reduce la carga filtrada de Na + y, por otro, en el lugar de acción del túbulo distal, incluso en las mejores circunstancias, solo se produce una discreta respuesta natriurética con los diuréticos tiacídicos.5,6 La metolazona es un diurético quinazolínico con un lugar de acción principal en el túbulo distal y con un efecto inhibidor leve sobre la reabsorción de Na+ gracias a un mecanismo independiente de la

Hay dos tipos de diuréticos ahorradores de K+: 1) antagonistas competitivos de la aldosterona, como la espironolactona, y 2) compuestos, como la amilorida y la triamtereno, que actúan de forma independiente de la aldosterona. Los fármacos de esta clase inhiben la absorción activa de Na+ en las zonas finales del túbulo distal y en el conducto colector. Con esta acción, disminuye la actividad Na+/K+-ATPasa basolateral y se reduce la concentración de K+ intracelular. El descenso que da lugar al gradiente electroquímico de K+ y H+ reduce la secreción de ambos cationes. Los diuréticos ahorradores de K+ también disminuyen la secreción de Ca2+ y Mg2+. Estos diuréticos solo son ligeramente natriuréticos, de modo que su utilidad clínica depende más de sus propiedades ahorradoras de potasio, especialmente cuando otros diuréticos de acción más proximal aumentan el Na+ que accede a los segmentos distales o en estados de hiperaldosteronismo. La espironolactona es un diurético ahorrador de K+ liposoluble, muy unido a proteínas y con buena absorción oral. Sus dos metabolitos, 7a-tiometil-espirolactona y canrenona, son los responsables de buena parte de su actividad antimineralocorticoide. El inicio de la acción suele ser lento para la espironolactona, y la respuesta máxima se produce en ocasiones pasadas 48 h o más de la primera dosis. La espironolactona sigue siendo activa en la ERC porque llega a su lugar de acción independientemente de la FG. La tendencia de la espironolactona a causar hiperpotasemia impide su uso en muchos pacientes con IC o ERC; no obstante, este problema parece ser menos importante en sujetos sometidos a hemodiálisis de mantenimiento, que con frecuencia son funcionalmente anúricos.8 La eplerenona es un antagonista de los receptores de mineralocorticoides (ARM) con mayor selectividad por el receptor de aldosterona; así pues, su menor afinidad por los receptores de andrógenos y progesterona da lugar a una menor tasa de ginecomastia que con la espironolactona.9,10 Habitualmente, la eplerenona es un diurético muy ligero, de modo que su efecto antihipertensivo deriva de los componentes no diuréticos de su acción. Esas accionas producen una reducción de la PA comparable a la observada con los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) y los antagonistas del calcio (AC).11,12 La eplerenona también provoca la regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI), ya sea administrada sola o junto a un inhibidor de la ECA, así como en un prominente efecto antiproteinuria.13,14 En pacientes con infarto de miocardio (IM) reciente y disfunción del ventrículo izquierdo o IC, la eplerenona reduce la morbilidad y la mortalidad cuando se suma a otros fármacos habituales.10 La amilorida es un diurético ahorrador de K+ secretado activamente por los transportadores catiónicos del túbulo proximal. Este fármaco bloquea los canales epiteliales de Na+ (ENaC) en la membrana luminal del conducto colector, pero solo provoca una natriuresis ligera. La excreción de la amilorida es fundamentalmente renal y se acumula en pacientes con ERC. Si es necesaria en este contexto (FG < 50 ml/min), hay que reducir la dosis o rebajar la frecuencia de las tomas, para disminuir la probabilidad de que se produzca hiperpotasemia. El triamtereno es otro diurético ahorrador de K+, que actúa independientemente de un antagonismo directo de la aldosterona. El triamtereno se metaboliza a un metabolito conjugado con sulfato de fase II activo. Tanto el fármaco como su metabolito sulfatado son cationes y acceden a su lugar de acción intraluminal por secreción tubular proximal. Ambos se acumulan en la ERC en caso de dosis repetidas. En las escasas circunstancias en las que se considere necesario en la ERC, se recomienda ajustar empíricamente la pauta por el potencial de hiperpotasemia. Por sus débiles efectos de reducción de la PA, el triamtereno casi nunca se usa como fármaco único para la hipertensión; habitualmente se emplea junto a un diurético tiacídico, basándose en

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Adaptación al tratamiento con diuréticos La inhibición de la reabsorción de Na+ inducida por los diuréticos en un segmento de la nefrona provoca importantes adaptaciones en otras partes de la misma, que no solo limitan los efectos antihipertensivos y de depleción de líquidos del diurético, sino que también contribuyen a que se produzcan efectos adversos. Aunque parte de esta resistencia es esperable, en pacientes con trastornos clínicos como IC, cirrosis y ERC proteinúrica es posible encontrar una gran resistencia a los diuréticos derivada de tales adaptaciones. El conocimiento de los mecanismos subyacentes a la adaptación a los diuréticos es un requisito imprescindible para minimizar las características negativas de este proceso. La primera dosis de un diurético suele producir una diuresis súbita, y en la mayoría de los casos finaliza con un balance neto de Na+ negativo. El nuevo estado de equilibrio establecido por el tratamiento con diuréticos consiste en que el peso corporal disminuye y, con las dosis repetidas, se estabiliza, porque intervienen procesos adaptativos que impiden la pérdida continua de volumen. En pacientes sin edemas a los que se administra una tiacida o un diurético de asa, esta adaptación o fenómeno de frenado se produce en días, y limita la pérdida de peso a 1-2 kg; esto se ha demostrado en personas normales a las que se les administró furosemida o bumetanida. La furosemida administrada a personas que toman una dieta con alto contenido en sodio (270 mmol/ día) produce una natriuresis súbita, que da lugar a un balance de Na+ negativo durante las 6 h siguientes. Esto se sigue de un período de tiempo prolongado hasta la siguiente dosis, en el que la excreción de Na+ se reduce a un nivel considerablemente por debajo de la ingesta. Esta retención de Na+ posdiurética compensa las pérdidas iniciales de Na+, de modo que no hay una pérdida neta de peso. De hecho, este patrón de pérdida de Na+ y retención compensadora puede persistir hasta 1 mes después de la administración de furosemida. La ingesta de sodio, antes y después de la toma del diurético, afectará al resultado final del fenómeno de frenado. Por ejemplo, si la ingesta de Na+ se mantiene baja, el balance de Na+ seguirá siendo negativo en las horas posteriores a la natriuresis inicial y dará lugar a un descenso neto del peso corporal. La fisiopatología del fenómeno de frenado es compleja. En parte, la relación entre natriuresis y tasa de excreción del diurético de asa depende del nivel de ingesta de Na+. En personas con una dieta con bajo contenido en sodio, la curva de respuesta al diurético está típicamente desplazada a la derecha, lo que indica una amortiguación de la capacidad de respuesta tubular al diurético (v. fig. 18-2).2,4 Una reducción en el volumen del líquido extracelular (LEC) es un factor importante en la génesis de la retención de Na+ posdiurética. Empleando el aclaramiento de litio (Li+) como marcador de las acciones proximales sobre el Na+, en el período posdiurético, la retención global de Na + puede adscribirse a un incremento en la absorción tubular proximal y distal de Na+. En esta mayor reabsorción de Na+ podrían participar la estimulación de a-adrenorreceptores y/o la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA); no obstante, los antagonistas a-adrenérgicos y los bloqueantes del SRAA no parece modificar significativamente el fenómeno de frenado. También se ha propuesto un componente independiente del volumen en el proceso, y es posible que tenga un elemento estructural: en ratas que recibían perfusiones prolongadas de un diurético de asa se ha demostrado la presencia de hipertrofia en las células del túbulo distal. Estas alteraciones estructurales se asocian a mayores tasas de absorción de Na+ y Cl−, así como a una mayor secreción de K+ por parte de la nefrona distal, secuencia de episodios que es independiente de la aldosterona. Estas adaptaciones de la nefrona podrían contribuir a la retención de Na+ posdiurética y a la tolerancia al diurético en las personas, y es una posible explicación

de la retención de Na+ que se produce hasta 2 semanas después de la suspensión del diurético.

Respuesta neurohumoral a los diuréticos La activación neurohumoral por parte de los diuréticos es un importante componente de la eficacia mantenida del tratamiento diurético en la hipertensión y la IC. La respuesta neurohumoral a un diuréti­ co depende de su vía de administración y del grado de exposición al fármaco. Los diuréticos de asa intravenosos tienen un efecto estimulador inmediato (en minutos) del SRAA en la mácula densa que es independiente de la hipovolemia y de la activación del sistema nervioso simpático (SNS). La primera fase de los efectos neurohumorales con un diurético de asa administrado por vía intravenosa es transitoria, pero su magnitud puede ser tanta que la poscarga se incremente y el FSR se reduzca. Es posible que esto disminuya la respuesta inicial a un diurético de asa. Esta secuencia de episodios quizás explique las observaciones de que ciertos pacientes tratados con diuréticos no responden a los mismos cuando se administran en bolo intravenoso, pero sí se consigue una diuresis bastante eficaz con la perfusión continua de un diurético de asa.16 A los 15 min de la administración intravenosa de los diuréticos de asa se produce una segunda fase, que es el resultado del aumento de producción de las prostaglandinas renales. Esta respuesta secuencial supone una explicación probable de la reducción tanto del tono venoso como de la precarga y de las presiones de llenado ventriculares que tienen lugar poco después de la administración intravenosa de diuréticos de asa. La siguiente fase de la activación neurohumoral se produce como consecuencia de la pérdida de volumen y puede suceder con diuréticos por vía oral o intravenosa. La pérdida de volumen secundaria a los diuréticos de asa es capaz de activar crónicamente el SRAA y aumentar las concentraciones circulantes de angiotensina II y aldosterona, que, a su vez, promueven la absorción de Na+ en zonas más proximales y distales del túbulo. La participación del exceso de aldosterona en la depleción de electrólitos y/o la hipertensión resistente en un paciente tratado con diuréticos suele estar subestimada. A este respecto, la espironolactona en dosis bajas puede lograr una significativa reducción adicional de la PA en pacientes con hipertensión resistente y tratados con diuréticos, tanto si presentan un exceso absoluto de aldosterona como si no.17

Diuréticos en la hipertensión Los efectos beneficiosos de los tratamientos hipotensores sobre el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) graves y alteraciones renales son incuestionables. Lo que se ha debatido son los efectos comparativos de los regímenes terapéuticos basados en distintas clases de fármacos iniciales y los realizados con distintos objetivos de PA. En un análisis llevado a cabo por la Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration,18 no había diferencias significativas entre los distintos tratamientos antihipertensivos iniciales respecto al número total de episodios de ECV graves. Estos resultados tienden a desplazar el argumento de cuál sería el fármaco de primera línea de elección en el tratamiento de la hipertensión que, además, fuera el compuesto (o combinación de fármacos) más rentable. A este respecto, los diuréticos (solos o como parte de un tratamiento multifarmacológico) han adquirido una posición establecida y ampliamente aceptada. Los siete primeros informes del JNC (que se remontan a 1977) han respaldado el uso precoz de los diuréticos en el tratamiento de la hipertensión.1

Efectos antihipertensivos Los diuréticos tiacídicos llevan más de 50 años aprobados y empleados para ser usados en el tratamiento de la hipertensión. A pesar de la enorme experiencia acumulada con su empleo, siguen existiendo cuestiones por resolver. En primer lugar, ¿hasta qué punto es una reducción persistente del volumen de LEC un requisito previo para que se produzca una disminución continua de la PA con estos compuestos? En segundo lugar, ¿consiguen los diuréticos tiacídicos bajar mejor la PA que los de asa? En tercer lugar, ¿son todos los diuréticos tiacídicos iguales en lo que respecta a su efecto hipotensor (es decir, existe un «efecto de clase»)? Hay ciertos indicios de que, a largo plazo, un diurético tiacídico es más eficaz que uno de asa de acción corta para reducir la PA; no

Capítulo 18  Tratamiento con diuréticos en las enfermedades cardiovasculares

la premisa de que el triamtereno reduce las pérdidas de K+ y Mg2+ que acompañan al tratamiento con las tiacidas.15 El triamtereno, administrado junto a un AINE, puede causar lesión renal aguda (LRA), que, en ocasiones, se prolonga varios días. No está claro el mecanismo responsable de esta interacción, pero quizás esté relacionado con el aumento de la resistencia vascular (y con una reducción de hasta el 30% en el FSR) del triamtereno; consecuentemente, aumenta la excreción urinaria de las prostaglandinas E2 y F2a.15 La disminución de la producción de prostaglandinas secundaria al tratamiento con AINE permitiría entonces una exacerbación del efecto vasoconstrictor renal del triamtereno.

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Capítulo 18 FIGURA 18-3  Efectos de la administración de tiacida en un paciente «ideal» con hipertensión. Las reducciones iniciales del volumen plasmático se corrigen gradualmente y son sustituidas por la vasodilatación periférica como efecto hipotensor principal de estos fármacos. ARP, actividad de renina plasmática; GC, gasto cardíaco; PA, presión arterial; RPT, resistencia periférica total; VP, volumen plasmático.

obstante, el mecanismo exacto por el que los diuréticos tiacídicos disminuyen la PA es incierto.19,20 El efecto de las tiacidas sobre la PA puede dividirse en tres fases secuenciales: aguda, subaguda y crónica, que se corresponden con los períodos temporales de aproximadamente 1-2 semanas, varias semanas y unos meses, respectivamente (fig. 18-3).21 En la fase de respuesta «aguda», el descenso de la PA se produce junto con una reducción del volumen de LEC y la correspondiente disminución del gasto cardíaco. La respuesta inicial (primeros 2-4 días de tratamiento), en el contexto de una dieta «sin sal añadida» (100-150 mmol/día), provoca una pérdida neta de Na+ de 100 a 300 mmol, que se traduce en un descenso de 1-2 l del volumen de LEC. Las concentraciones plasmáticas de Na+ no se ven afectadas en este proceso. Las mediciones directas del volumen de LEC en los pacientes hipertensos tratados con diuréticos tiacídicos en la fase de respuesta aguda muestran una reducción de aproximadamente el 12%. Se produce una disminución similar del volumen plasmático, lo que indica que esta pérdida aguda de volumen surge proporcionalmente de los compartimentos intersticial y plasmático. Este descenso del volumen plasmático disminuye el retorno venoso y el gasto cardíaco, que es la base de la disminución inicial de la PA que se produce con los diuréticos tiacídicos. Esta variación en el volumen plasmático estimula a la vez el SNS y el SRAA.21 A su debido tiempo, los efectos de los diuréticos tiacídicos sobre el volumen y el gasto cardíaco disminuyen en importancia, aunque la PA sigue estando reducida. Durante la fase subaguda de la respuesta al tratamiento (primeras semanas), el volumen plasmático vuelve a un nivel ligeramente menor que el previo al tratamiento, a pesar de la administración continuada del diurético. La fase de respuesta subaguda de los tiacídicos es un período de transición, en la que el volumen y los factores de resistencia contribuyen a la reducción de la PA.

Reducción de la presión arterial: fase crónica En la fase de respuesta crónica del tratamiento, la influencia vasodepresora de un diurético está producida por una reducción de la resistencia periférica total (RPT), lo que no resulta fácil de explicar. El descenso de la RPT durante el tratamiento prolongado se ha atribuido a varios factores, como cambios en el contenido iónico de las células del músculo liso vascular, alteración en los gradientes iónicos establecidos a través de las células de músculo liso y/o activación de los canales de K+, así como a variaciones en la actividad ATPasa unida a la membrana.19,20 La capacidad de los diuréticos tiacídicos de reducir la PA parece estar ligada a la presencia de cierto nivel de función renal; así pues, estos fármacos no reducen la PA en los pacientes sometidos a hemodiálisis de mantenimiento.6 El conocimiento de la acción diurética y las fuerzas que la contrarrestan activadas por la diuresis aporta una estrategia bien razonada para el tratamiento de la hipertensión. La acción inicial de los diuréticos, dirigida a reducir el volumen de LEC, se optimiza restringiendo el Na+ dietético al inicio del tratamiento. Esto limita el fenómeno de frenado, que es un hecho inevitable del tratamiento continuado con diuréticos.4 Cierta

limitación de la ingesta dietética de Na+ también podría ser relevante en la reducción crónica de la RPT que producen los diuréticos. Las concentraciones intracelulares de Na+/Ca2+ en las células de músculo liso vascular se ajustan favorablemente, con la contracción aguda de volumen observada durante los primeros días del tratamiento con diuréticos tiacídicos. Aún no está claro cómo el desarrollo de la contracción de volumen se traduce específicamente en una reducción de la RPT.19,20 Cualquiera que sea el mecanismo, puede ser bastante duradero, porque es posible observar una reducción residual de la PA varias semanas después de la suspensión de los diuréticos tiacídicos (incluso sin tratamientos no farmacológicos interpuestos destinados al mantenimiento del control de la PA).22 Este efecto residual de reducción de la PA al suspender los diuréticos tiacídicos no ha sido comparado específicamente con el observado en el caso de otros fármacos antihipertensivos no diuréticos. Otra consideración en la reducción crónica de la PA con los diuréti­ cos se relaciona con la duración de la respuesta natriurética al compuesto. Por ejemplo, cuando se comparan las respuestas a largo plazo de la HCTC y la furosemida en pacientes con hipertensión diastólica y sobre todo sistólica, la PA disminuye más constantemente con la HCTC. Esta diferencia en el efecto se ha atribuido a adaptaciones vasculares que acompañan a la diuresis, más gradual y relativamente más prolongada, asociada a la tiacida. Al final, durante la fase aguda de la respuesta, un diurético tiacídico puede mantener un estado nominal de contracción de volumen más eficazmente que un diurético de asa. Se cree que este patrón de eliminación de volumen provoca por sí mismo un mayor desplazamiento hacia abajo de la RPT con los diuréticos tiacídicos. Se ha propuesto la existencia de un efecto vasodilatador directo de la HCTC, pero es bastante pequeño, y solo se produce con elevadas concentraciones locales, logradas experimentalmente en el ser humano mediante la perfusión directa en el antebrazo.23

Efecto de clase de los diuréticos El concepto de efecto de clase se ha aplicado a los diuréticos de asa y los tiacídicos en lo que respecta al tratamiento de la hipertensión. El efecto de los diuréticos de asa sobre la PA depende como mínimo de dos procesos: en primer lugar, el modo en que se elimina volumen y, en segundo lugar, la capacidad de estos compuestos de reducir independientemente la RPT. Dosis bajas de torasemida, un diurético de asa de acción prolongada, pueden causar reducciones significativas de la PA en personas con hipertensión esencial, un proceso independiente del grado de diuresis y que no se observa con la furosemida en dosis subdiuréticas. La perfusión intraarterial de furosemida no dilata directamente las arterias del antebrazo del ser humano, ni siquiera en concentraciones supraterapéuticas24; sin embargo, en dosis bioequivalentes, la furosemida es igual de eficaz que la torasemida para reducir la PA ambulatoria de 24 h en pacientes con ERC en estadio II o III. Hasta que no se realicen estudios de comparación entre los diuréticos de asa en distintas poblaciones será prematuro asumir que estos compuestos son diferentes (independientemente de la eliminación de volumen) respecto a su capacidad de reducir la PA. La idea de un efecto de clase para los diuréticos tiacídicos sigue siendo propuesta por algunos autores, pero su respaldo experimental es mínimo. Buena parte del debate reciente sobre el efecto de clase de los diuréticos tiacídicos se ha dedicado a las similitudes y diferencias entre la HCTC y la clortalidona.25 El concepto de efecto de clase de los diuréticos tiacídicos debería plantearse en dos aspectos: los efectos so­ bre la PA y la reducción de la tasa de episodios. Estos dos compuestos son diuréticos básicamente diferentes, porque la acción diurética de la clortalidona es considerablemente más prolongada que la de la HCTC.26 Un estudio comparó 25 mg/día de clortalidona con 50 mg/día de HCTC. A pesar de que la dosis de clortalidona era menor, la PA clínica disminuía en una magnitud similar a la conseguida con la dosis de HCTC, más alta. En particular, la PA nocturna resultó significativamente menor con la clortalidona, lo que probablemente esté relacionado con su mayor duración de acción.26 Un metaanálisis reciente descubrió que la clortalidona tenía un mayor efecto sobre la PA sistólica, con efectos similares sobre el K+ sérico en dosis equivalentes.27 Respecto a los resultados, la clortalidona se ha empleado en varios de los principales estudios clínicos estadounidenses y ha logrado un patrón más constante de resultados favorables que la HCTC.28,29 Estos resultados más favorables de la clortalidona podrían deberse a un mayor descenso nocturno de la PA y/o a una reducción del repunte de

165 la PA a primera hora de la mañana.30 Aunque es tentador asumir que la clortalidona obtiene mejores resultados que la HCTC, en el momento actual esto solo puede considerarse una presunción, incluso con los datos recientes de que la clortalidona tiene efectos pleiotrópicos más favorables respecto a la agregación plaquetaria y la angiogenia que la bendroflumetiacida, un diurético tiacídico.31

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Hacia la mitad de la década de los noventa, los datos científicos sobre los efectos de los regímenes antihipertensivos –basados fundamentalmente en diuréticos y b-bloqueantes– provenían de una serie de estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo que sumaban > 47.000 pacientes hipertensos.32,33 Las revisiones sistemáticas y los metaanálisis de esos estudios describieron que una reducción de la PA sistólica y diastólica de 10-12 y 5-6 mmHg, respectivamente, suponía un descenso del riesgo relativo de accidente cerebrovascular (ACV) y cardiopatía coronaria (CC) del 38 y del 16%, respectivamente, a los pocos años de iniciar el tratamiento.32,33 Estos efectos favorables resultaron similares en los subgrupos principales de pacientes. Los escasos estudios que compararon directamente diuréticos y b-bloqueantes no detectaron diferencias globales obvias en el riesgo de ACV o enfermedad arterial coronaria (EAC); no obstante, las diferencias entre estos dos tratamientos resultaron evidentes en grupos específicos de pacientes. Por ejemplo, en el Medical Research Council Study in the Elderly y en una revisión de los resultados del tratamiento en pacientes ancianos,33 el tratamiento de primera línea con diuréticos resultó superior al bloqueo b para prevenir episodios cerebrovasculares, ACV mortales, CC, mortalidad por ECV y mortalidad por todas las causas. Varios estudios comparativos de los fármacos antihipertensivos se realizaron después de 1993. La mayoría de ellos fueron diseñados con el fin de detectar grandes diferencias en el riesgo relativo y carecían de la potencia necesaria para identificar diferencias pequeñas o moderadas entre los regímenes estudiados. Con el objetivo de maximizar la información obtenida en esos estudios y otros futuros, se desarrolló un programa de colaboración de revisiones diseñadas prospectivamente, y en 2003 se publicó una de las primeras revisiones importantes.18 Esta publicación y otras revisiones más recientes de los estudios en pacientes hipertensos que comparaban los regímenes a base de inhibidores de la ECA con los compuestos por un diurético y/o un b-bloqueante no describieron diferencias significativas.34 La revisión de estudios que comparaban el tratamiento con AC con los regímenes a base de diuréticos o b-bloqueantes indicaba ciertas diferencias en los efectos de los dos regímenes sobre resultados específicos según su causa, y el riesgo de ACV era similar con AC y diuréticos; sin embargo, el riesgo de IC era significativamente mayor con los regímenes consistentes en AC.18 El estudio de mayor tamaño que aportó información sobre el tratamiento con diuréticos y los resultados es el Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).30,35 En este estudio participaron 42.448 personas de 55 años o más (35% afroamericanos) con hipertensión y como mínimo otro factor de riesgo de CC. Se diseñó originalmente para examinar un inhibidor de la ECA (lisinopril), el tratamiento con AC (amlodipino) y un a-antagonista periférico (doxazosina), comparados con un diurético (clortalidona); la variable compuesta primaria era CC mortal o IM no mortal. El brazo de la doxazosina terminó prematuramente por un mayor riesgo de ECV combinadas (en las que la IC era un componente fundamental) en comparación con el brazo de la clortalidona.35 En el ALLHAT no se observaron diferencias significativas entre la clortalidona y el amlodipino o el lisinopril en la variable primaria. Sin embargo, otras variables de resultados mostraron una mayor reducción del número total de episodios CV principales con el diurético; tanto los ACV como la IC eran más frecuentes con el lisinopril, y el número de episodios de IC fue mayor con el AC, en comparación con la clortalidona.30,35 Esta diferencia en la tasas de episodios con el inhibidor de la ECA comparado con el diurético era debida, en gran parte, a los peores resultados en el subgrupo afroamericano, quizás por la menor reducción de la PA con el régimen basado en el inhibidor de la ECA en ese subgrupo. Esta diferencia en el control de la PA (entre las clases primarias de fármacos) no resultó inesperada, de acuerdo con las opciones recomendadas de tratamiento adicional.

FIGURA 18-4  Variaciones de las presiones arteriales (PA) sistólicas y diastólicas medias durante el seguimiento, según el tratamiento y la concentración sérica de creatinina basal en el Systolic Hypertension in the Elderly Program. El gráfico se interrumpe tras 4 años.

Poblaciones de pacientes respondedores Cuando se utilizan sin otros fármacos en pacientes sin edemas, los diuréticos tiacídicos son tan eficaces como otros grupos de antihipertensivos, independientemente del índice de masa corporal. Aunque es complicado ofrecer recomendaciones generales acerca del tratamiento antihipertensivo según el grupo étnico, la edad o el sexo, esto se hace habitualmente. Por lo general, los pacientes hipertensos afroamericanos, ancianos y del sexo femenino responden mejor a los diuréticos que otros sujetos.36 Esto mismo se aplica a la persona con diabetes y un patrón típico de hipertensión sensible a la sal. No obstante, la base de la variabilidad interindividual en la respuesta a los diuréticos tiacídicos no está clara, a pesar de lo predecible de las respuestas en los grupos de pacientes mencionados (etnia afroamericana, ancianos y sexo femenino).36 PACIENTES ANCIANOS

Muchos estudios con regímenes de diuréticos se han realizado específicamente en pacientes hipertensos de mayor edad (≥ 60 años): el Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP), el Swedish Trial in Old Patients (STOP), el Medical Research Council Trial in the treatment of older aldults (MRC-2) y el European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly (EWPHE). Se observaron reducciones significativas en los ACV, similares a las encontradas en pacientes de menor edad, y en estos ancianos tratados con diuréticos se ha demostrado una mayor protección frente al IM.37 Los estudios SHEP, STOP y MRC-2 encontraron reducciones significativas en la morbilidad y mortalidad cardíacas y cerebrovasculares asociadas al tratamiento con diuréticos y/o b-bloqueantes, aunque el MRC-2 comunicó una reducción significativamente mejor de los episodios de CC con los diuréticos, en comparación con los b-bloqueantes. Como ejemplo, en el SHEP, al final del período de seguimiento de 5 años, el 46% de las personas tenían un control adecuado de la PA tomando solo clortalidona en dosis bajas y la PA estaba bien controlada independientemente del nivel de función renal (creatinina sérica [intervalo, 0,42,4 mg/dl o 35-212 mmol/l]) (fig. 18-4).38 Otro 23% de los pacientes consiguieron el control de su PA con la adición del b-bloqueante atenolol. Los beneficios sobre los resultados incluían una reducción significativa del 36% en los ACV y del 27% en la CC, así como una tendencia a la disminución de la tasa de mortalidad por todas las causas (13%). Tras 1 año de tratamiento, el 7,2% de los participantes aleatorizados a recibir tratamiento activo tenían un K+ sérico < 3,5 mEq/l, en comparación con el 1% de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo tratado con placebo (P < 0,001). En estos sujetos con hipopotasemia tratados con clor­ talidona, los beneficios eran menores, pero seguían siendo mejores que los del grupo que recibió placebo.39 El Hypertension in theVery Elderly Trial (HYVET)40 asignó aleatoriamente a 1.933 pacientes de 80 o más años de edad a recibir tratamiento activo y a 1.912 al grupo tratado con placebo. El tratamiento activo consistía en 1,5 mg/día de indapamida de liberación mantenida. Se

Capítulo 18  Tratamiento con diuréticos en las enfermedades cardiovasculares

Diuréticos en estudios clínicos

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Capítulo 18

añadía perindopril, en dosis de 2-4 mg/día, si la PA no estaba en el objetivo (< 150/80 mmHg). Tras un seguimiento de 1,8 años de media, el estudio se suspendió antes de tiempo porque el tratamiento activo se asociaba a una reducción del 39% de las muertes por ACV (P = 0,05), del 21% en las atribuibles por todas las causas (P = 0,02) y del 64% en la IC (P < 0,001), en comparación con placebo. Los resultados de estos estudios han formado la base de las recomendaciones terapéuticas actuales, que proponen a los diuréticos como tratamiento inicial en la hipertensión no complicada. Esta posición de los diuréticos en el tratamiento de las formas no complicadas de hipertensión se ha visto reforzada por los hallazgos del ALLHAT.30,35

todos los antihipertensivos son eficaces para conseguir la regresión de la HVI.47 Varios metaanálisis también han examinado específicamente esta con distintas clases de antihipertensivos.47,48 En un metaanálisis reciente de estudios aleatorizados, en los que se comparaban directamente los efectos de los cinco grupos principales de fármacos antihipertensivos (diuréticos, inhibidores de la ECA, ARA, AC y b-bloqueantes) sobre la regresión de la HVI en el ecocardiograma o el índice de MVI, la única diferencia significativa entre los distintos grupos era una menor regresión en la MVI con los b-bloqueantes que con los ARA. Además, la regresión de la MVI dependía de la disminución del grosor de la pared con todos los grupos, así como de una reducción adicional del diámetro ventricular interno en el caso de los diuréticos.48

PACIENTES AFROAMERICANOS

Consideraciones generales

En este grupo de pacientes, la hipertensión es más prevalente a una edad menor, puede ser más grave y se asocia a una incidencia mayor de complicaciones cardíacas, renales y del sistema nervioso central (SNC) que en los sujetos blancos.41 Aunque la patogenia de la hipertensión no ha sido definida claramente en este subgrupo de hipertensos, la mayoría de los afroamericanos se encuadran en la categoría de renina baja. Este estado de déficit de renina no puede explicarse únicamente por la expansión de volumen, y no se ha identificado claramente una relación constante entre estos dos factores en esa población. Aunque aún no está plenamente resuelta, parece existir una relación entre ingesta escasa de K+ y PA elevadas en afroamericanos normotensos e hipertensos.42,43 Los pacientes afroamericanos responden bien al tratamiento diurético: el 40-67% de los afroamericanos jóvenes y el 58-80% de los ancianos responden favorablemente a los diuréticos en monoterapia. La reducción absoluta de la PA (−12/8 mmHg) en afroamericanos tratados con diuréticos, aunque es más predecible que con otros grupos farmacológicos en monoterapia (como inhibidores de la ECA, b-bloqueantes, o antagonistas del receptor de angiotensina [ARA]), suele ser insuficiente para alcanzar el objetivo de PA.41,44 En los afro­ americanos, con frecuencia es necesario añadir diuréticos a los otros grupos de fármacos no diuréticos. Se observa aproximadamente la misma reducción de la PA cuando se administra primero el diurético o el otro fármaco.45 El tratamiento con diuréticos se ha asociado a reducciones de la morbilidad y la mortalidad en los afroamericanos.35 Los pacientes afroamericanos constituían cerca de la mitad de los participantes del Veterans Administration (VA) Cooperative Study y del Hypertension Detection and Follow-Up Program (HDFP), ambos basados en diuréticos. En el estudio de la VA, el tratamiento con HCTC se asoció a un descenso de los episodios de morbilidad del 26 al 10% en pacientes afroamericanos, en comparación con el placebo. En el HDFP hubo una reducción de la mortalidad del 18,5% en los hombres afroamericanos y del 27,8% en las mujeres afroamericanas. En el ALLHAT, el tratamiento con diuréticos reducía la variable primaria de CC mortal e IM no mortal en un nivel similar al del lisinopril o el amlodipino, independientemente del grupo étnico.35 No obstante, la capacidad de los diuréticos de prevenir y/o ralentizar la insuficiencia renal en los afroamericanos hipertensos fue puesta en duda por el Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), que no mostró beneficios. Este estudio, sin embargo, incluía un grupo de comparación de pacientes que también recibían tratamiento y no estaba enmascarado ni controlado con placebo, por lo que resultaba más difícil mostrar diferencias en los resultados. Hace menos tiempo, en el ALLHAT, el tratamiento inicial con diuréticos no condujo a un mayor desarrollo de enfermedad renal terminal (ERT), comparado con otros fármacos, aunque este criterio de valoración contaba con una potencia limitada en el ALLHAT.46 Se ha especulado que los diuréticos podrían afectar negativamente a la función renal si el SRAA se hace hiperactivo; sin embargo, como por lo general se administra un inhibidor de la ECA o un ARA junto al diurético en la mayoría de los pacientes con ERC, es probable que esto no sea problemático.

Regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo con los diuréticos El aumento de la masa del ventrículo izquierdo (MVI) ha sido identificado como un factor de riesgo independiente y sólido de morbilidad CV. Con la excepción de los vasodilatadores directos en monoterapia,

Los diuréticos son fármacos «cebadores» importantes cuando se usan en combinaciones terapéuticas para la hipertensión. Su modo principal de sensibilización deriva de la activación neurohumoral y del SNS asociada a la depleción de volumen. Incluso las variaciones ligeras en el estado de volumen (o la activación del SRAA) producidas por el tratamiento con diuréticos en dosis bajas establecen la base de la potenciación del efecto de los compuestos antihipertensivos no diuréticos.45 Este efecto aditivo ha sido el fundamento del tratamiento antihipertensivo con dosis bajas de diurético en combinaciones fijas.45 El concepto de usar dos fármacos en dosis bajas para controlar la PA no es nuevo, aunque ha recibido más respaldo porque cada vez es más evidente que muchos pacientes que reciben tratamiento antihipertensivo solo alcanzarán el objetivo de PA tomando múltiples fármacos. La relación dosis-respuesta del efecto antihipertensivo de los diuréticos se ha caracterizado bien en los últimos 20 años. En el proceso, muchos de los presuntos aspectos negativos del uso de diuréticos no han sido documentados con las dosis actuales, más bajas. En las primeras décadas de su empleo, las dosis de diuréticos eran innecesariamente elevadas. En último término, se ha identificado que la respuesta de la PA según la dosis en el caso de los diuréticos tiacídicos (como la HCTC) era plana por encima de 25 mg/día y que buena parte de los problemas metabólicos de los diuréticos se producían con dosis muy altas (100-200 mg/día).45,49 En dosis menores (12,5-25 mg de HCTC), las al­ teraciones metabólicas no son en absoluto tan destacadas como las observadas con las dosis más altas. De acuerdo con los datos favorables de resultados de los diuréticos, observados en el ALLHAT, las directrices estadounidenses recomiendan el uso de «diuréticos tiacídicos» como tratamiento inicial para «la mayoría» de los pacientes hipertensos.1 En el caso de personas con hipertensión en estadio 2 (PA > 160/100 mmHg) y/o con indicaciones obligatorias (p. ej., inhibidores de la ECA para la IC), recomendaron que los diuréticos fueran una parte de la combinación terapéutica.1

Efectos adversos de los diuréticos Hiponatremia La hiponatremia es una complicación infrecuente, pero potencialmente grave, del tratamiento con diuréticos.50,51 Es más probable con los tiacídicos que con los diuréticos de asa. Estos últimos inhiben el transporte de Na+ en la médula renal e impiden la generación de un gradiente osmótico máximo. Por tanto, la capacidad de concentrar la orina se altera con los diuréticos de asa, mientras que los tiacídicos aumentan la excreción de Na+ y previenen una dilución máxima de la orina, con lo que preservan la capacidad renal intrínseca de concentrarla. Cuando se produce la hiponatremia asociada a los diuréticos, suele aparecer poco después del inicio del tratamiento (en las primeras 2 semanas) y es más frecuente en mujeres ancianas.50,51 A esto contribuyen múltiples factores, como una respuesta natriurética exagerada al fármaco, una menor capacidad de excretar agua libre y una escasa ingesta de solutos (fig. 18-5). El tratamiento de la hiponatremia, incluida la inducida por diuréticos, resulta controvertido. Una hiponatremia asintomática leve (típicamente 125-135 mEq/l) asociada a diuréticos puede ser tratada de distintas formas (que no son mutuamente excluyentes), como restricción de la ingesta de agua, reposición de las pérdidas de K+ si existen y suspensión de los diuréticos o sustitución de la tiacida por un diurético de asa.52 La hiponatremia sintomática (generalmente < 125 mEq/l), complicada con convulsiones u otros problemas neurológicos, representa una

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auténtica urgencia médica. El descenso del Na+ sérico a valores inferiores a 125 mEq/l obliga a realizar un tratamiento intensivo; sin embargo, no hay que corregir rápidamente la hiponatremia sintomática por el mayor riesgo de síndrome desmielinizante osmótico. Se deben contrarrestar los riesgos de la hiponatremia continuada con el asociado a una corrección demasiado rápida. Las recomendaciones actuales indican que el Na+ plasmático no debe incrementarse en más de 0,5 mEq/l/h durante las primeras 24 h del tratamiento. Hay que ralentizar las medidas terapéuticas iniciales, posiblemente incluso suspenderlas, una vez logrado el Na+ sérico correspondiente a una hiponatremia leve (≈ 125130 mEq/l). La duración de la hiponatremia (< 48 h) también afecta a la velocidad de corrección, puesto que hiponatremias más prolongadas no precisan un tratamiento tan inmediato.53 Recientemente, han aparecido los antagonistas selectivos del receptor de la vasopresina 2 como tratamiento primario o complementario en los pacientes con hiponatremia; sin embargo, su uso en caso de hiponatremia inducida por diuréticos es poco aconsejable.

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Hipopotasemia e hiperpotasemia En pacientes tratados con diuréticos de asa o tiacídicos puede aparecer ocasionalmente una concentración sérica de K+ < 3,5 mEq/l, que es el criterio más frecuente de hipopotasemia. En los primeros días del tratamiento con diuréticos tiacídicos, el K+ plasmático disminuye en 0,6 mEq/l de promedio (dependiente de la dosis) en personas que no toman suplementos de K+, comparado con una reducción de aproximadamente 0,3 mEq/l en los pacientes tratados con furosemida.54 La incidencia de hipopotasemia con varios diuréticos tiacídicos, como la clortalidona y la HCTC, es similar si se usan dosis equipotentes.55 No es habitual, sin embargo, que el K+ sérico permanezca por debajo de 3 mEq/l en pacientes ambulatorios tratados con diuréticos, a no ser que la ingesta dietética de Na+ sea elevada. Los mecanismos que contribuyen al desarrollo de hipopotasemia con el uso de diuréticos son una mayor secreción de K+ en la nefrona distal dependiente del flujo (observada con más frecuencia en caso de ingesta elevada de Na+), una reducción de la concentración luminal de Cl− en el túbulo distal, alcalosis metabólica e hiperaldosteronismo secundario significativo (v. figs. 18-1 y 18-5). Las consecuencias cardíacas de la hipopotasemia inducida por diuréticos siguen resultando polémicas. Parecería lógico que los episodios de arritmias se relacionaran con el grado de hipopotasemia, pero no está claro que sea así (al menos en pacientes ambulatorios). Esta hipótesis se ve entorpecida por varios factores de confusión, como la relación fluctuante entre las concentraciones séricas de K+ y el déficit total de K+ en el organismo en el contexto del tratamiento diurético. La mayoría de

los estudios clínicos que evaluaron el riesgo de arritmia (y/o de muerte súbita cardíaca) no medían el K+ sérico con la frecuencia o las condiciones estándar suficientes como para permitir algo más que aventurar el valor «promedio» de K+ en el momento del episodio. El intervalo de K+ sérico asociado con más frecuencia al aumento del ritmo ventricular ectópico es muy estrecho, típicamente entre 3 y 3,5 mEq/l. Aún no se ha dilucidado si la hipopotasemia producida por los desplazamientos transcelulares de K+ conlleva el mismo riesgo que un descenso del K+ sérico en asociación con el déficit total de K+ en el organismo. Es posible relacionar el ritmo ectópico ventricular con la hipopotasemia inducida por diuréticos, incluso la leve. Por ejemplo, el MRFIT encontró una relación inversa significativa entre la concentración sérica de K+ y la incidencia de extrasístoles ventriculares (EV). Sin embargo, esta relación no ha sido detectada en todos los estudios, quizás por la escasa duración de algunos de ellos y el método de determinación de la frecuencia de EV. Los peligros de la hipopotasemia inducida por diuréticos son más patentes en pacientes con HVI, IC y/o isquemia del miocardio, especialmente cuando esos pacientes sufren una enfermedad aguda y precisan ser hospitalizados.56,57 Por otra parte, varios estudios meticulosamente controlados de un período de 4 semanas en pacientes con o sin HVI que tomaban HCTC en dosis altas (100 mg/día), con una concentración sérica de K+ < 3,5 mEq/l, no describieron un aumento del número de EV, dobletes ni taquicardia ventricular, ni antes ni después del ejercicio.58 La hipopotasemia asociada a los diuréticos en pacientes ambulatorios no suele ser tan grave como para que sea preciso realizar un tratamiento de forma urgente; no obstante, los valores bajos de K+ sérico constituyen la base de un grado de hipopotasemia más importante cuando se superponen desplazamientos transcelulares de K+, como en el caso de un IM agudo.57 A pesar de las mayores dudas sobre el riesgo de ECV (en vez de beneficio) con los diuréticos, muchos estudios clínicos, incluidos el SHEP, el STOP y el MRC, han demostrado que el tratamiento con diuréticos en dosis bajas reduce la tasa de episodios de ECV en un 20-25%.28,29 Quizás el uso de dosis más bajas de tiacídicos, o su combinación con diuréticos ahorradores de K+ o bloqueantes del SRAA, explique parte de estos resultados favorables. No obstante, como se observó en el SHEP, los pacientes con hipopotasemia (K+ sérico < 3,5 mEq/l) obtuvieron menores beneficios del tratamiento que los observados en pacientes con un abordaje terapéutico similar y potasio normal.39 Hay dos consideraciones adicionales respecto a la hipopotasemia inducida por diuréticos. En primer lugar, la normalización del K+ sérico en esos pacientes conlleva un beneficio hemodinámico. Los suplementos

Capítulo 18  Tratamiento con diuréticos en las enfermedades cardiovasculares

FIGURA 18-5  Cambios adaptativos dirigidos a conservar sal y agua en los estados de depleción del volumen extracelular, que provocan efectos adversos asociados al uso de diuréticos.

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Capítulo 18 FIGURA 18-6  Riesgo de parada cardíaca primaria asociado al tratamiento con tiacida con o sin diuréticos ahorradores de potasio, en comparación con el tratamiento con b-bloqueantes, en pacientes tratados con un solo fármaco antihipertensivo. El cociente de probabilidades está ajustado de acuerdo con la edad y el sexo, así como con la presión arterial sistólica y la frecuencia cardíaca previas al tratamiento, la duración de la hipertensión, el consumo de tabaco actual y la presencia de diabetes mellitus. IC, intervalo de confianza.

de potasio (aumento promedio del K+ sérico de 0,56 mmol/l) en sujetos hipopotasémicos (K+ sérico < 3,5 mmol/l) tratados con diuréticos se han asociado a un descenso de la PA media de 5,5 mmHg de promedio.59 En segundo lugar, el riesgo de parada cardíaca en pacientes tratados con un tiacídico más un diurético ahorrador de K+ era menor que en aquellos que solo recibían tiacídicos, y el cociente de probabilidades del episodio aumentaba significativamente a medida que la dosis de HCTC subía de 25 a 100 mg/día. Esta combinación de dosis bajas se seguía de mejores resultados que los observados con la combinación de un diurético y un b-bloqueante (fig. 18-6).60 Los diuréticos ahorradores de potasio (como el triamtereno y la amilorida) y los ARM (como la espironolactona y la eplerenona) pueden causar una hiperpotasemia importante. Es más probable que aparezca hiperpotasemia en pacientes tratados con diuréticos ahorradores de potasio en caso de reducción de la FG (especialmente en los ancianos), en aquellos que reciben suplementos de KCl o sustitutos de la sal, en sujetos en tratamiento con inhibidores de la ECA, ARA o AINE, o bien en otras situaciones que predispongan a la hiperpotasemia, como acidosis metabólica, hipoaldosteronismo hiporreninémico o tratamiento con heparina (incluidos los regímenes a base de heparina subcutánea).61

Alteraciones acidobásicas La alcalosis metabólica leve y dependiente de la dosis no es una característica infrecuente del tratamiento con diuréticos tiacídicos. La alcalosis metabólica grave es mucho menos frecuente, y solo se produce con el uso de diuréticos de asa. La génesis de la alcalosis metabólica secundaria a los diuréticos se debe fundamentalmente a la contracción del espacio de LEC, causada por la pérdida urinaria de un líquido relativamente libre de bicarbonato. El mejor tratamiento de la alcalosis metabólica inducida por diuréticos es la administración de K+ y/o cloruro sódico, aunque este último puede ser un problema en pacientes que ya presentan una expansión de volumen (p. ej., aquellos con IC). En esos casos, puede plantearse un diurético ahorrador de K+ o un inhibidor de la anhidrasa carbónica. La alcalosis metabólica también altera la respuesta natriurética a los diuréticos de asa y es posible que contribuya a la resistencia a los diuréticos en pacientes con IC. Todos los diuréticos ahorradores de K+ pueden causar acidosis metabólica hiperpotasémica que, en ancianos o en aquellos con insuficiencia renal o IC en fases avanzadas, en ocasiones resulta grave.

Hipomagnesemia Los diuréticos tiacídicos y los de asa aumentan la excreción urinaria de Mg2+. El tratamiento prolongado con estos dos grupos de fármacos

disminuye la concentración plasmática de Mg2+ en un 5-10%, aunque algunos pacientes desarrollan hipomagnesemias más graves. Hasta en el 50% de los sujetos tratados con tiacídicos se produce una depleción de Mg2+ celular, y puede aparecer incluso con concentraciones normales de Mg2+ sérico. La hipomagnesemia es más frecuente en los ancianos y en aquellos que reciben tratamiento continuado con diuréticos en dosis altas (como los pacientes con IC). Todos los diuréticos ahorradores de K+ son capaces de disminuir la magnesiuria que acompaña al empleo de diuréticos tiacídicos y de asa. La hipomagnesemia coexiste a menudo con hiponatremia, hipopotasemia e hipocalcemia, y estos dos últimos trastornos electrolíticos no se corregirán del todo mientras no se solucione el déficit de Mg2+ subyacente. La medición del Mg2+ sérico sigue siendo la prueba más usada para detectar hipomagnesemia. También es posible sospechar esta alteración cuando aparecen los hallazgos característicos electrocardiográficos, neurológicos o neuromusculares. En el electrocardiograma, la hipomagnesemia puede aparecer como prolongación del intervalo QT y/o PR, ensanchamiento del complejo QRS, descenso del segmento ST y ondas T de escasa amplitud, además de taquiarritmias supraventriculares y ventriculares. Las alteraciones neurológicas de la hipomagnesemia son inespecíficas: alteraciones del estado mental e irritabilidad neuromuscular. La tetania, una de las manifestaciones más aparentes y mejor conocidas del déficit de Mg2+, es infrecuente; en cambio, se observan más a menudo signos menos específicos, como temblor, fasciculaciones musculares, movimientos peculiares de las extremidades, crisis epilépticas focales o generalizadas, síndrome confusional y coma.62 Aunque una concentración sérica de Mg2+ baja es útil para establecer el diagnóstico de hipomagnesemia y por lo general resulta indicativa del descenso de los depósitos intracelulares, es posible observar valores séricos normales de Mg2+ con un déficit importante de Mg2+ en el organismo. Así pues, las determinaciones de Mg2+ sérico no son una medida fiable del balance total del Mg2+ en el organismo.63 Es posible determinar el Mg2+ intracelular, entre otras tecnologías sofisticadas, para valorar el balance de Mg2+, pero no son prácticas clínicamente. Una medida más útil del balance de Mg2+ es la «prueba de carga con magnesio», que es a la vez terapéutica y diagnóstica. Esta prueba consiste en la administración parenteral de sulfato de magnesio (MgSO4) y en la valoración, en un momento apropiado, de la excreción urinaria de Mg2+, que puede realizarse de forma ambulatoria en 1 h o incluso antes. Las personas con un balance de Mg2+ normal eliminan como mínimo el 75% de la carga administrada.64 Existen varias razones teóricas para tratar la hipomagnesemia inducida por diuréticos, más allá de la normalización empírica de un valor de laboratorio, como una posible reducción de la PA, menos arritmias y/o resolución de los síntomas electrolíticos o neuromusculares coexistentes. Aunque la PA apenas baja cuando se corrige la deficiencia de Mg2+, sí se reduce ligeramente cuando se administra Mg2+ en un estado sin déficit. Los resultados no concluyentes de los estudios existentes sobre los suplementos de Mg2+ impiden realizar una recomendación terapéutica concreta. Es aconsejable que la deficiencia de Mg2+ se identifique cuando esté clínicamente indicado, especialmente en personas con CC o arritmias cardíacas conocidas. En estados de deficiencia leve, suele ser posible restablecer el balance de Mg2+ limitando los factores contribuyentes (reduciendo el uso de diuréticos y la ingesta de Na+) y dejando que el Mg2+ dietético corrija el déficit. A pesar de todo, el Mg2+ parenteral es la forma más eficiente de corregir la hipomagnesemia y es la de elección en situaciones de urgencia. Las deficiencias totales de Mg2+ en el organismo suelen ser de 1-2 mEq/ kg de peso corporal en el paciente con déficit de Mg2+. Un régimen terapéutico muy usado en esos pacientes consiste en administrar 2 g de sulfato de magnesio (16,3 mEq) por vía intravenosa en 30 min, seguidos de una perfusión continua que aporte entre 32 y 64 mEq/día hasta corregir el déficit calculado. Existen varias sales de Mg2+ para administración oral. El óxido de magnesio es una sal muy usada, pero no es muy liposoluble y tiene un efecto catártico significativo, de modo que en ocasiones afecta impredeciblemente a las concentraciones de Mg2+. El gluconato de magnesio es el preparado oral de elección: esta sal es muy hidrosoluble y causa una diarrea mínima. El carbonato de magnesio no es muy hidrosoluble y no es tan eficaz como el gluconato para corregir la hipomagnesemia. El Mg2+ oral no se recomienda en situaciones de urgencia, porque las dosis

169 altas casi siempre causan una diarrea importante. En ocasiones se usa la vía intramuscular para administrar Mg2+, pero es dolorosa y solo debería emplearse cuando no sea posible conseguir un acceso intravenoso.62

Hiperuricemia

Anomalías metabólicas

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Hiperglucemia El tratamiento prolongado con diuréticos tiacídicos altera la tolerancia a la glucosa y en ocasiones puede causar diabetes mellitus (DM) de nueva aparición.35,63,66 Algunos estudios metabólicos a corto plazo, ensayos epidemiológicos y varios estudios clínicos relacionan el uso de diuréticos tiacídicos con el desarrollo de DM de tipo 2. Esos estudios a menudo incluían un pequeño número de pacientes y tenían períodos de seguimiento limitados, definiciones variables de DM de nueva aparición, grupos de comparación inadecuados y criterios de selección que limitaban la generalización de los hallazgos.63 En un metaanálisis de estudios controlados con placebo, el uso de diuréticos causaba DM de nueva aparición en el 5,3% de los pacientes. La hiperglucemia y la intolerancia a los hidratos de carbono se han asociado a hipopotasemia inducida por diuréticos, que inhibe la secreción de insulina por parte de las células b. No obstante, las alteraciones del metabolismo de la glucosa inducidas por los diuréticos no se relacionan concluyentemente con la hipopotasemia.67 Aparece una alteración de la tolerancia a la glucosa incluso cuando se administran diuréticos tiacídicos en dosis relativamente bajas junto a fármacos ahorradores de K+. La intolerancia a la glucosa observada con los diuréticos puede empeorar cuando aumenta la actividad del SNS, porque la utilización periférica de glucosa disminuye en este proceso. La intolerancia a la glucosa asociada a la administración de diuréticos parece estar relacionada con la dosis, es menos frecuente con los diuréticos de asa, no aparece con la espironolactona y es reversible (hasta cierto punto) al suspender el fármaco responsable.63 Los factores de riesgo de hiperglucemia y de DM de nueva aparición con los tiacídicos son obesidad abdominal, depleción de K +, y los valores de glucosa y triglicéridos previos al tratamiento;68,69 a pesar de todo, las ECV como consecuencia de la DM de nueva aparición asociada a las tiacidas siguen siendo controvertidas.70-72 El tiempo limitado de seguimiento de los estudios clínicos probablemente sea demasiado escaso como para observar un aumento significativo del riesgo de ECV; un informe de Gotemburgo indicó que para que el riesgo de ECV llegara a ser significativo se necesitarían > 9 años.

Hiperlipidemia El tratamiento a corto plazo con diuréticos tiacídicos pueden causar un aumento dependiente de las dosis de las concentraciones séricas

Otros efectos adversos IMPOTENCIA

Los efectos adversos de la tiacida y los diuréticos tiacídicos sobre la función sexual masculina, como disminución de la libido, disfunción eréctil y dificultades de eyaculación, han sido descritos en varios estudios con una incidencia que oscila entre el 3 y el 32%. Como ejemplo, en el primer estudio MRC, en el que 17.354 pacientes hipertensos jóvenes recibieron placebo, un tiacídico (bendroflumetiacida) o el b-bloqueante propranolol durante 5 años, la impotencia fue del 10% con placebo, del 13,6% con el propranolol y del 23,4% con la bendroflumetiacida. En este estudio, la impotencia fue el motivo principal más frecuente de abandono del tratamiento antihipertensivo. Otro estudio más pequeño publicado por Chang et al. confirmó una frecuencia mayor de reducción de la libido, dificultad para alcanzar y mantener la erección, y problemas de eyaculación en pacientes que recibieron una tiacida. Los análisis multivariable indicaron que estos hallazgos no se asociaban a una reducción de las concentraciones séricas de K+ ni de la PA. En el Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS),75 los problemas de interés por el sexo, las erecciones y los orgasmos resultaron mayores en los hombres que recibieron clortalidona, en comparación con aquellos a los que se administró placebo o atenolol. En este estudio, la pérdida de peso mejoraba la disfunción sexual inducida por la clortalidona; el aumento inicial significativo de la disfunción sexual con este fármaco (en comparación con otros) no estaba presente a los 4 años. El mecanismo por el que las tiacidas afectan a la función eréctil o a la libido es incierto, pero se ha apuntado que estos fármacos ejercen un efecto directo sobre las células del músculo liso vascular y/o reducen la respuesta a las catecolaminas; no obstante, los pacientes con impotencia inducida por diuréticos pueden responder favorablemente al sildenafilo sin un aumento adicional asociado de la PA. Impotencia y reducción de la libido son dos de los efectos secundarios sexuales más frecuentes de la espironolactona. La ginecomastia, otra complicación bastante frecuente del tratamiento con este fármaco, es típicamente bilateral y puede asociarse a mastodinia. Los efectos secundarios sexuales de la espironolactona se han atribuido a que inhibe la unión de la dihidrotestosterona a los receptores de andrógenos, aumentando así la eliminación de testosterona. La eplerenona es otro ARM, más selectivo que la espironolactona, y parece menos probable que provoque estos efectos secundarios sexuales. REACCIONES ALÉRGICAS A FÁRMACOS

En ocasiones aparece dermatitis por fotosensibilización con las tiacidas o furosemida. La HCTC causa fotosensibilización con más frecuencia que otras tiacidas. A veces, los diuréticos provocan una dermatitis ge­ neralizada más grave e incluso, en algunas ocasiones, una vasculitis necrosante. Puede producirse una sensibilización cruzada con las sulfonamidas con todos los diuréticos, excepto con el ácido etacrínico. La pancreatitis necrosante grave es otra complicación importante, aunque infrecuente, y potencialmente mortal del tratamiento con tiacidas, al igual que la nefritis intersticial alérgica aguda, que cursa con fiebre, erupción cutánea y eosinofilia. Esta última tiene una presentación

Capítulo 18  Tratamiento con diuréticos en las enfermedades cardiovasculares

El tratamiento con diuréticos tiacídicos en dosis altas eleva las concentraciones de urato sérico hasta en un 35%, efecto que está relacionado con una menor eliminación renal del urato y que es más evidente en pacientes con mayor eliminación de urato antes de realizar el tratamiento. El descenso de la eliminación renal de urato podría reflejar una mayor reabsorción tubular secundaria a la depleción del volumen de líquido extracelular asociada a los diuréticos y/o la competición por la secreción tubular, porque los diuréticos tiacídicos y el urato son secretados por el mismo transportador de aniones orgánicos. La hiperuricemia inducida por diuréticos es dependiente de la dosis y no suele causar ataques de gota, a no ser que el paciente tenga tendencia a padecerlos o que las concentraciones séricas de urato sean superiores a 12 mg/dl. En el estudio MRC, los pacientes que recibieron diuréticos tiacídicos tuvieron un número significativamente mayor de abandonos por gota que los tratados con placebo (4,4 frente a 0,1 por cada 1.000 pacientes-años). En el HDFP, menos del 3% de los participantes sufrieron un ataque de gota, a pesar de recibir dosis altas del diurético tiacídico. Si se produce un ataque de gota en un paciente tratado con diuréticos, habrá que suspender temporalmente el fármaco. Si esto no resulta práctico, entonces se deberá administrar la dosis mínima eficaz, prestando especial atención a evitar una contracción del volumen. Otra alternativa en el paciente con gota que precisa diuréticos es el alopurinol o el febuxostat. El primero no debe administrarse de primeras en todos los casos de hiperuricemia asintomática inducida por diuréticos; cuando empiece a administrarse a un paciente que no lo toma, también debería usarse colchicina durante varias semanas para no precipitar un ataque de gota.65

de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos, sin variar apenas el colesterol HDL.73-75 Estos efectos sobre los lípidos han sido descritos con más frecuencia en afroamericanos que en blancos, en hombres que en mujeres y en pacientes con DM. Todos los diuréticos, incluidos los de asa, producen estas alteraciones de los lípidos, con la posible excepción de la indapamida, aunque los datos de este fármaco no son concluyentes.74 Aún no están claros los mecanismos subyacentes a esta dislipidemia inducida por diuréticos, pero podrían consistir en una menor sensibilidad a la insulina y en una activación refleja del SRAA y del SNS secundaria a los cambios de volumen. Esta última observación recibe el respaldo de que una dosis de diurético lo suficientemente baja como para no inducir una activación simpática refleja no suele causar alteraciones lipídicas. Las variaciones de los lípidos con los diuréticos tiacídicos no son duraderas: las concentraciones de colesterol vuelven a valor basal después de 1 año de tratamiento.73,74 Además, los datos del HDFP indican que las personas hipertensas tratadas con diuréticos cuyo colesterol basal era > 250 mg/dl presentaron un descenso de las concentraciones de colesterol al cabo de 2 a 5 años de iniciar el tratamiento.

170 bastante insidiosa y puede provocar una lesión renal permanente si la exposición al fármaco es prolongada. CARCINOGENIA

Capítulo 18

Doce estudios clínicos –tres de cohortes (1.226.229 pacientes con 802 casos de carcinoma de células renales) y nueve estudios de ­casos y controles (4.185 casos de carcinoma de células renales y 6.010 controles– han evaluado la asociación entre el uso de diuréticos y el carcinoma de células renales. En los estudios de casos y controles, los pacientes tratados con diuréticos tenían más probabilidad de desarrollar un carcinoma de células renales (cociente de probabilidades promedio, 1,55). En varios estudios, el riesgo de carcinoma de células renales se relacionaba con la duración del tratamiento diurético y no con la dosis diaria promedio del fármaco. Los datos recientes sobre este problema hacen que la asociación sea dudosa, al igual que otros tipos de tumores y la exposición a los diuréticos.76,77 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS ADVERSAS

Los diuréticos de asa pueden potenciar la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos. Al causar hipopotasemia, los diuréticos aumentan el riesgo de toxicidad digitálica. A veces, las concentraciones plasmáticas de litio (Li+) aumentan con el tratamiento con tiacidas, como resultado del incremento asociado de la reabsorción tubular de Li+. No obstante, algunos diuréticos con una actividad significativa de inhibición de la anhidrasa carbónica (p. ej., clorotiacida o furosemida) son capaces de aumentar la depuración de Li+, provocando así un descenso de su concentración sanguínea; por este motivo, hay que vigilar cuidadosamente las concentraciones de Li+ en sangre total en todos los pacientes que reciban a la vez Li+ y diuréticos. Los AINE pueden antagonizar los efectos de los diuréticos y predisponer a los pacientes tratados con diuréticos a una forma de insuficiencia renal habitualmente reversible. Es posible que la combinación de indometacina y triamtereno sea especialmente peligrosa.

Conclusiones Los diuréticos deberían seguir siendo una parte importante de todos los regímenes terapéuticos de la hipertensión. De los distintos diuréticos existentes, los tiacídicos son los más usados para la hipertensión. El uso seguro y eficaz de los diuréticos en el tratamiento de la hipertensión, así como de los edemas, exige un conocimiento exhaustivo de su farmacocinética. Los diuréticos tiacídicos suelen ser bien tolerados y pueden emplearse eficazmente como monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos, con la expectativa de que la PA descenderá y los episodios de ECV disminuirán.

BIBLIOGRAFÍA 1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-1252. 2. Brater DC. Diuretic therapy. N Engl J Med. 1998;339:387-395. 3. Shankar SS, Brater DC. Loop diuretics: from the Na-K-2Cl transporter to clinical use. Am J Physiol Renal Physiol. 2003;284:F11-F21. 4. Sica DA, Gehr TWB. Diuretic combinations in refractory edema states: pharmacokineticpharmacodynamic relationships. Clin Pharmacokinet. 1996;30:229-249. 5. Knauf H, Mutschler E. Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide and furosemide alone and in combination in chronic renal failure. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26:394-400. 6. Sica DA, Gehr TWB. Diuretic use in stage 5 chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2003;12:483-490. 7. Sica DA. Metolazone and its role in edema management. Cong Heart Fail. 2003;9:100-105. 8. Chua D, Lo A, Lo C. Spironolactone use in heart failure patients with end-stage renal disease on hemodialysis: is it safe? Clin Cardiol. 2010;33:604-608. 9. Mimidis K, Papadopoulos V, Kartalis G. Eplerenone relieves spironolactone-induced painful gynaecomastia in patients with decompensated hepatitis B-related cirrhosis. Scand J Gastroenterol. 2007;42:1516-1517. 10. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348:1309-1321. 11. Williams FGH, Burgess E, Kolloch RE, et al. Efficacy of eplerenone versus enalapril as monotherapy in systemic hypertension. Am J Cardiol. 2004;93:990-996. 12. White WB, Duprez D, St Hillaire R, et al. Effects of the selective aldosterone blocker eplerenone versus the calcium antagonist amlodipine in systolic hypertension. Hypertension. 2003;41:1021-1026. 13. Pitt B, Reichek N, Willenbrock R, et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-Left Ventricular Hypertrophy study. Circulation. 2003;108:1831-1838. 14. Epstein M, Williams GH, Weinberger M, et al. Selective aldosterone blockade with eplerenone reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:940-951. 15. Sica DA, Gehr TW. Triamterene and the kidney. Nephron. 1989;51:454-461. 16. Thomson MR, Nappi JM, Dunn SP, et al. Continuous versus intermittent infusion of furosemide in acute decompensated heart failure. J Card Fail. 2010;16:188-193.

17. Nishizaka MK, Zaman MA, Calhoun DA. Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension. Am J Hypertens. 2003;16:925-930. 18. Turnbull F. for the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet. 2003;362:1527-1535. 19. Hughes AD. How do thiazide and thiazide-like diuretics lower blood pressure? J Ren Angio Aldo Sys. 2004;5:155-160. 20. Duarte JD, Cooper-DeHoff RM. Mechanisms for blood pressure lowering and metabolic effects of thiazide and thiazide-like diuretics. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010;8:793-802. 21. Roos JC, Boer P, Koomans HA, et al. Haemodynamic and hormonal changes during acute and chronic diuretic treatment in essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol. 1981;19:107-112. 22. Nelson MR, Reid CM, Krum H, et al. Short-term predictors of maintenance of normotension after withdrawal of antihypertensive drugs in the second Australian National Blood Pressure Study (ANBP2). Am J Hypertens. 2003;16:39-45. 23. Pickkers P, Hughes AD, Russel FG, et al. Thiazide-induced vasodilation in humans is mediated by potassium channel activation. Hypertension. 1998;32:1071-1076. 24. Pickkers P, Dormans TP, Russel FG, et al. Direct vascular effects of furosemide in humans. Circulation. 1996;96:1847-1852. 25. Carter BL, Ernst ME, Cohen JD. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability. Hypertension. 2004;43:4-9. 26. Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ, et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension. 2006;47:352-358. 27. Ernst ME, Carter BL, Zheng S, Grimm RH Jr. Meta-analysis of dose-response characteristics of hydrochlorothiazide and chlorthalidone: effects on systolic blood pressure and potassium. Am J Hypertens. 2010;23:440-446. 28. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1991;265:3255-3264. 29. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997. 30. Sica DA. Chlorthalidone: has it always been the best thiazide-type diuretic? Hypertension. 2006;47:321-322. 31. Woodman R, Brown C, Lockette W. Chlorthalidone decreases platelet aggregation and vascular permeability and promotes angiogenesis. Hypertension. 2010;56:463-470. 32. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet. 1990;335:827-838. 33. Psaty B, Smith N, Siscovick D, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 1997;277:739-745. 34. Turnbull F, Neal B, Pfeffer M, et al. for the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. J Hypertens. 2007;25:951-958. 35. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Collaborative Research Group: Diuretic versus alpha-blocker as first-step antihypertensive therapy: final results from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Hypertension. 2003;42:239-246. 36. Chapman AB, Schwartz GL, Boerwinkle E, Turner ST. Predictors of antihypertensive response to a standard dose of hydrochlorothiazide for essential hypertension. Kidney Int. 2002;61:1047-1055. 37. Messerli F, Grossman E, Lever AF. Do thiazide diuretics confer protection against stroke? Arch Intern Med. 2003;163:2557-2560. 38. Pahor M, Shorr RI, Somes GW, et al. Diuretic-based treatment and cardiovascular events in patients with mild renal dysfunction enrolled in the Systolic Hypertension in the Elderly Program. Arch Intern Med. 1998;158:1340-1345. 39. Franse LV, Pahor M, Di Bari M, et al. Hypokalemia associated with diuretic use and cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program. Hypertension. 2000;35:1025-1030. 40. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887-1898, 2008. 41. Flack JM, Sica DA, Bakris G, et al. Management of high blood pressure in African Americans: an update of the ISHIB Consensus Statement. Hypertension. 2010;56:780-800. 42. Whelton PK, He J, Cutler JA, et al. Effects of oral potassium on blood pressure. Meta- analysis of randomized controlled clinical trials. JAMA. 1997;277:1624-1632. 43. Turban S, Miller 3rd ER, Ange B, Appel LJ. Racial differences in urinary potassium excretion. J Am Soc Nephrol. 2008;19:1396-1402. 44. Sareli P, Radevski IV, Valtchanova ZP, et al. Efficacy of different drug classes used to initiate antihypertensive treatment in black subjects: results of a randomized trial in Johannesburg. South Africa. Arch Intern Med. 2001;161:965-971. 45. Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats. Drugs. 2002;62:443-462. 46. Rahman M, Pressel S, Davis BR, et al. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with an angiotensin-converting enzyme inhibitor or a calcium channel blocker vs a diuretic: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med. 2005;165:936-946. 47. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med. 2003;115:41-46. 48. Fagard RH, Celis H, Lutgarde T, Wouters S. Regression of left ventricular mass by antihypertensive treatment. A meta-analysis of randomized comparative studies. Hypertension. 2009;54:1084-1091. 49. Moser M. Why are physicians not prescribing diuretics more frequently in the management of hypertension? JAMA. 1998;270:1813-1816. 50. Chow KM, Szeto CC, Wong TY, et al. Risk factors for thiazide-induced hyponatraemia. Q J Med. 2003;96:911-917. 51. Mann SJ. The silent epidemic of thiazide-induced hyponatremia. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10:477-484. 52. Fadel S, Karmali R, Cogan E. Safety of furosemide administration in an elderlywoman recovered from thiazide-induced hyponatremia. Eur J Intern Med. 2009;20:30-34. 53. Elhassan EA, Schrier RW. Hyponatremia: diagnosis, complications, and management, including V2 receptor antagonists. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011;20:161-168. 54. Morgan DB, Davidson C. Hypokalemia and diuretics: an analysis of publications. Br Med J. 1980;280:905-908.

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© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

68. Souza Mariposa LS, Ribeiro-Filho FF, Batista MC, et al. Abdominal obesity is associated with potassium depletion and changes in glucose homeostasis during diuretic therapy. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10:443-449. 69. Cooper-DeHoff RM, Wen S, Beitelshees AL, et al. Impact of abdominal obesity on incidence of adverse metabolic effects associated with antihypertensive medications. Hypertension. 2010;55:61-68. 70. Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, et al. Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes. Am J Cardiol. 2005;95:29-35. 71. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension. 2004;43:963-969. 72. Barzilay JI, Davis BR, Cutler JA, et al. Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med. 2006;166:2191-2202. 73. Mantel-Teeuwisse AK, Kloosterman JM, Maitland-van der Zee AH, et al. Drug-induced lipid changes: a review of the unintended effects of some commonly used drugs on serum lipid levels. Drug Saf. 2001;24:443-456. 74. Lakshman MR, Reda DJ, Materson BJ, et al. Diuretics and beta-blockers do not have adverse effects at 1 year on plasma lipid and lipoprotein profiles in men with hypertension. Arch Intern Med. 1999;159:551-558. 75. Grimm RH Jr, Grandits GA, Prineas RJ, et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension. 1997;29:8-14. 76. Bangalore S, Kumar S, Kjeldsen SE, et al. Antihypertensive drugs and risk of cancer: Network meta-analyses and trial sequential analyses of 324,168 participants from randomised trials. Lancet Oncol. 2011;12:65-82. 77. Corrao G, Scotti L, Bagnardi V, Sega R. Hypertension, antihypertensive therapy and renal-cell cancer: a meta-analysis. Curr Drug Saf. 2007;2:125-133.

Capítulo 18  Tratamiento con diuréticos en las enfermedades cardiovasculares

55. Ernst ME, Carter BL, Zheng S, Grimm RH Jr. Meta-analysis of dose-response characteristics of hydrochlorothiazide and chlorthalidone: effects on systolic blood pressure and potassium. Am J Hypertens. 2010;23:440-446. 56. Macdonald JE, Struthers AD. What is the optimal serum potassium level in cardiovascular patients? J Am Coll Cardiol. 2004;43:155-161. 57. Sica DA, Struthers AD, Cushman WC, et al. Importance of potassium in cardiovascular disease. J Clin Hypertens (Greenwich). 2003;4:198-206. 58. Papademetriou V, Burris JF, Notargiacomo A, et al. Thiazide therapy is not a cause of arrhythmia in patients with systemic hypertension. Arch Intern Med. 1988;148:1272-1276. 59. Kaplan NM, Carnegie A, Raskin P, et al. Potassium supplementation in hypertensive patients with diuretic-induced hypokalemia. N Engl J Med. 1985;312:746-749. 60. Siscovick DS, Raghunathan TE, Psaty BM, et al. Diuretic therapy and the risk of primary cardiac arrest. N Engl J Med. 1994;330:1852-1857. 61. Sica DA, Hess M. Aldosterone receptor antagonism: Interface with hyperkalemia in heart failure. Cong Heart Fail. 2004;10:259-264. 62. Sica DA, Frishman WH, Cavusoglu E. Magnesium, potassium, and calcium as potential cardiovascular disease therapies. In: Frishman W, Sica DA, eds. Cardiovascular Pharmacotherapeutics, Minneapolis, MN: Cardiotext; 2012:177-188. 63. Sowers JR, Bakris GL. Antihypertensive therapy and the risk of type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2000;342:969-970. 64. Rob PM, Dick K, Bley N, et al. Can one really measure magnesium deficiency using the short-term magnesium loading test? J Intern Med. 1999;246:373-378. 65. Gurwitz JH, Kalish SC, Bohn RL, et al. Thiazide diuretics and the initiation of anti-gout therapy. J Clin Epidemiol. 1997;50:953-959. 66. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2000;342:905-912. 67. Carter BL, Einhorn PT, Brands M, et al. Thiazide-induced dysglycemia: call for research from a working group from the National Heart, Lung, and Blood Institute. Hypertension. 2008;52:30-36.

CAPÍTULO

19 b-bloqueantes en la hipertensión Bo Carlberg, William H. Frishman y Lars H. Lindholm

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS DE LOS b-BLOQUEANTES,  172 Actividad estabilizadora de membrana,  172 Actividad simpático-mimética intrínseca o actividad agonista parcial,  172 Actividad bloqueante a-adrenérgica,  172 Actividad vasodilatadora potenciadora del óxido nítrico,  172 PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS b-BLOQUEANTES,  172 EFECTOS DE LOS b-BLOQUEANTES SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL,  173

EFECTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES DE LOS b-BLOQUEANTES,  174

OTROS METAANÁLISIS DE ESTUDIOS DE TRATAMIENTO CON b-BLOQUEANTES,  176

EFECTOS METABÓLICOS,  174

INDICACIONES OBLIGATORIAS DE LOS b-BLOQUEANTES,  177

EFECTOS SOBRE LA HIPERTROFIA DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO,  176 EFECTOS SOBRE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES,  176 Metaanálisis de los estudios sobre el tratamiento con b-bloqueantes realizados por la Cochrane Library,  176

CONCLUSIONES,  177 BIBLIOGRAFÍA,  177

Los b-bloqueantes se han usado extensamente en el tratamiento de la hipertensión arterial durante cuatro décadas, y en el pasado la mayoría de las directrices sobre hipertensión los recomendaban como fármacos de primera línea. Sin embargo, no hay consenso sobre los mecanis­ mos responsables de la reducción de la presión arterial (PA) por parte de los fármacos b-bloqueantes, aunque es probable que participen algunos o todos los mecanismos de acción enumerados en el cuadro 19-1.1 En EE.UU.están aprobados para el tratamiento de la hipertensión 14 bloqueantes b-adrenérgicos activos por vía oral (tabla 19-1).Además, el labetalol intravenoso está aprobado para el tratamiento de las urgencias hipertensivas. Los distintos b-bloqueantes se diferencian en la presencia o ausencia de actividad simpático-mimética intrínseca (ASI), actividad estabilizadora de membrana (AEM), selectividad b1, actividad de bloqueo a-adrenérgico, y potencias relativas y duración de la acción. A pesar de todo, todos los b-bloqueantes estudiados hasta la fecha parecen tener efectos hipotensores favorables cuando se emplean en las dosis adecuadas.2

de manifiesto como una ligera estimulación cardíaca que puede bloquearse con propranolol. Los b-bloqueantes con esta propiedad activan ligeramente el receptor b, además de inhibir el acceso de las catecolaminas naturales o sintéticas al receptor. En el tratamiento de pacientes con arritmias, hipertensión y angina de pecho, los fármacos con actividad agonista parcial ligera o moderada parecen ser tan eficaces como los b-bloqueantes que carecen de esta propiedad. Los fármacos con actividad agonista parcial reducen menos la frecuencia cardíaca en reposo que el propranolol y el metoprolol, aunque los incrementos de la frecuencia cardíaca en el ejercicio están igualmente amortiguados. Los fármacos b-bloqueantes con actividad agonista parcial no selectiva reducen la resistencia vascular periférica y es posible que también induzcan una disminución menos acusada de la conducción auriculoventricular que los carentes de esta propiedad.1,2 No obstante, los fár­ macos con actividad agonista parcial parecen proteger menos frente a los episodios recidivantes en aquellos que sobreviven a un infarto de miocardio que los b-bloqueantes que no presentan esta propiedad.

Propiedades farmacodinámicas de los b-bloqueantes

Actividad bloqueante a-adrenérgica

Actividad estabilizadora de membrana En concentraciones muy superiores a las terapéuticas, ciertos b-bloqueantes poseen un efecto estabilizador de membrana sobre el potencial de acción cardíaco similar al de la quinidina o del tipo de la de los anestésicos locales. No hay indicios de que la AEM sea la responsable de los efectos inotrópicos negativos directos de los b-bloqueantes, porque hay fármacos, con y sin esta propiedad, capaces de reducir la función del ventrículo izquierdo. No obstante, la AEM puede manifestarse clínicamente en las intoxicaciones masivas por b-bloqueantes.2 SELECTIVIDAD b1

En dosis bajas, ciertos bloqueantes selectivos b1, como el acebutolol, el betaxolol, el bisoprolol, el esmolol, el atenolol, el metoprolol y el nebivolol inhiben los receptores b1 cardíacos, pero afectan menos a los receptores b-adrenérgicos bronquiales y vasculares (b2). En dosis más altas, no obstante, los fármacos bloqueantes selectivos b1 también bloquean los receptores b2. Así pues, los selectivos b1 son más seguros que los no selectivos en pacientes con enfermedades pulmonares con broncoespasmo, porque los receptores b2 están libres para mediar la broncodilatación adrenérgica. No obstante, incluso los bloqueantes selectivos b1 pueden agravar el broncoespasmo, de modo que estos fármacos deben emplearse con cautela en pacientes con enfermedades broncoespásticas.1,2

Actividad simpático-mimética intrínseca o actividad agonista parcial Ciertos bloqueantes de los receptores b-adrenérgicos poseen actividad agonista parcial en los receptores b1-adrenérgicos, receptores b2-adrenérgicos, o en ambos. En un b-bloqueante, esta propiedad se pone

172

El carvedilol y el labetalol son dos b-bloqueantes con propiedades antagonistas en los receptores adrenérgicos a y b, con actividad vasodilatadora directa. Al igual que otros b-bloqueantes, son útiles en el tratamiento de la hipertensión y la angina de pecho. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de ellos, la acción bloqueante a1-adrenérgica adicional del carvedilol y del labetalol conduce a una reducción de la resistencia vascular periférica, la cual podría ayudar a mantener el gasto cardíaco.

Actividad vasodilatadora potenciadora del óxido nítrico Uno de los b-bloqueantes de última generación (nebivolol), ejerce una actividad vasodilatadora relacionada con la potenciación de la biodisponibilidad o actividad del óxido nítrico.3,4 Aún no se ha determinado si esta propiedad confiere un mayor beneficio en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares (ECV) en comparación con los demás b-bloqueantes.

Propiedades farmacocinéticas de los b-bloqueantes Aunque los bloqueantes b-adrenérgicos, como grupo, ejercen efectos terapéuticos similares, su farmacocinética es muy diferente (tabla 19-2). Sus distintos anillos aromáticos (fig. 19-1) dan lugar a diferencias en la magnitud de la absorción gastrointestinal, en el grado de metabolismo hepático de primer paso, en su liposolubilidad, en su unión a proteínas, en su alcance de distribución en el organismo, en su llegada al cerebro, en su concentración en el corazón, en su tasa de biotransformación hepática, en la actividad farmacológica de los metabolitos, y en la depuración renal del fármaco y de sus metabolitos; todos estos factores pueden afectar a la utilidad clínica de estos fármacos en algunos pacientes.1,2,5 © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

173

Cuadro 19-1  Mecanismos propuestos para explicar las acciones antihipertensivas de los b-bloqueantes 1. Reducción del gasto cardíaco 2. Efecto sobre el sistema nervioso central 3. Inhibición de la secreción de renina (y posiblemente de otros pasos en el sistema renina-angiotensina-aldosterona) 4. Reducción del volumen plasmático 5. Disminución del tono vasomotor 6. Reducción de la resistencia vascular periférica 7. Mejoría de la distensibilidad vascular 8. Reajuste de las concentraciones de barorreceptores 9. Efectos sobre los receptores b postsinápticos: reducción de la liberación de noradrenalina 10. Atenuación de la respuesta presora a las catecolaminas con el ejercicio y el estrés Actualizado a partir de Frishman WH, Silverman R: Physiologic and metabolic effects. In: Frishman WH: Clinical Pharmacology of the b-Adrenoceptor Blocking Drugs. Norwalk, CT: Appleton-Century-Crofts; 1984:28.

ellas se consiguen unas curvas de concentraciones plasmáticas circadianas con mucha menos pendiente que con las dosis fraccionadas comparables de propranolol y metoprolol convencionales. Aunque los picos de PA a primera hora de la mañana se han asociado a un aumento de los episodios cardiovasculares y cerebrovasculares, aún no se ha demostrado la relevancia clínica de la amortiguación del repunte de la PA a primera hora de la mañana producida por los fármacos de liberación retardada.7

Efectos de los b-bloqueantes sobre la presión arterial Los bloqueantes b-adrenérgicos, solos o sumados a otros antihipertensivos, reducen la PA en pacientes con hipertensión sistólica y diastólica combinada, y en aquellos con hipertensión sistólica aislada. 8,9 Los b-bloqueantes, sin embargo, no reducen la presión diferencial en la misma medida que los diuréticos tiacídicos.10 Además, en personas ancianas, el efecto de los b-bloqueantes sobre la PA sistólica es inferior al observado con los diuréticos tiacídicos.11,12 Los efectos de los b-bloqueantes en pacientes hipertensos podrían estar relacionados con la presencia de polimorfismos genéticos específicos en los receptores adrenérgicos b1 y b2.13 Es posible que algunos de estos polimorfismos supongan también una base genética de la hipertensión.14 Algunos bloqueantes b-adrenérgicos (los que carecen de actividad agonista parcial y efectos vasodilatadores) no son tan eficaces como otros fármacos antihipertensivos en pacientes afroamericanos. 15 En ancianos se han encontrado hallazgos similares.11 Sin embargo, cuando se administran junto a un diurético, los b-bloqueantes parecen ser tan eficaces como cualquier otro régimen terapéutico combinado en afroamericanos y en ancianos.1,2 Los b-bloqueantes aumentan la reflexión de la onda del pulso en el árbol arterial más que otros antihipertensivos. A pesar de una reducción similar en la PA braquial, la PA central permanece más elevada durante el tratamiento con b-bloqueantes que con otros fármacos antihipertensivos.16,17 No obstante, los b-bloqueantes vasodilatadores (como el nebivolol o aquellos que bloquean los receptores a y b) reducen la PA central más que el atenolol.18 La variabilidad de la PA entre consultas es un factor de riesgo sólido de episodios cardiovasculares independientemente de los valores medios de PA.19 Los b-bloqueantes aumentan la variabilidad de la PA entre consultas de forma dependiente de la dosis, mientras que la mayor parte del resto de antihipertensivos reducen esta variabilidad.20 Esta podría ser la explicación más importante del menor efecto de los

TABLA 19-1 Propiedades farmacodinámicas de los fármacos bloqueantes b-adrenérgicos usados para la hipertensión en EE. UU. FÁRMACO

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Acebutolol

COCIENTE DE POTENCIA DEL BLOQUEO b1 (PROPRANOLOL = 1) 0,3

SELECTIVIDAD b1 RELATIVA +

ACTIVIDAD SIMPÁTICO-MIMÉTICA INTRÍNSECA

ACTIVIDAD ESTABILIZADORA DE MEMBRANA

+

+

Atenolol

1

++

0

0

Betaxolol

1

++

0

0

Bisoprolol*

10

++

0

0

Carteolol

10

0

+

0

Carvedilol†

10

0

0

++

0

¿+?

0

Labetalol‡

0,3

Metoprolol

1

++

0

0

Nadolol

1

0

0

0

Nebivolol Penbutolol

∼ 30 1

+++

0

0

0

+

0

Pindolol

6

0

++

+

Propranolol

1

0

0

++

Timolol

6

0

0

0

*El bisoprolol también está aprobado como antihipertensivo de primera línea en combinación con un diurético en dosis muy bajas. † El carvedilol tiene, además, actividad bloqueante a1-adrenérgica sin agonismo b2 periférico. ‡ El labetalol tiene, además, actividad bloqueante a1-adrenérgica y actividad vasodilatadora directa (agonista b2); está disponible para utilizarse por vía intravenosa en las urgencias hipertensivas. Modificado a partir de Frishman WH: Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. In Frishman WH: Clinical Pharmacology of the b-Adrenoceptor Blocking Drugs. Norwalk, CT: Appleton-Century-Crofts; 1984:15.

Capítulo 19  -BLOQUEANTES EN LA HIPERTENSIÓN

Según sus propiedades farmacocinéticas, los b-bloqueantes pueden dividirse en dos grandes categorías: 1) aquellos que se eliminan por metabolismo hepático, que tienden a presentar semividas plasmáticas relativamente cortas, y 2) los que se eliminan sin modificación por el riñón, que tienden a poseer semividas más prolongadas. El propranolol y el metoprolol son liposolubles, se absorben casi por completo en el intestino delgado y se metabolizan mayormente en el hígado. Por lo general, tienen una biodisponibilidad interindividual muy variable y semividas plasmáticas relativamente cortas. En su semivida plasmática influyen los polimorfismos génicos de los sistemas enzimáticos hepáticos del citocromo P450 (CYP1A2, CYP3A4).6 La ausencia de correlación entre la duración del efecto farmacológico clínico y la semivida plasmática podría permitir que estos agentes se administren una o dos veces al día.1,2 Por el contrario, fármacos tales como el atenolol y el nadolol son más hidrosolubles, su absorción intestinal es incompleta y se eliminan sin ser modificados por el riñón. Su biodisponibilidad en pacientes con función renal normal tiende a ser menos variable, y sus semividas, más prolongadas, lo que posibilita la pauta de una sola toma diaria. Las semividas mayores podrían ser útiles en pacientes a los que resulta difícil cumplir un tratamiento en el que deben tomar un b-bloqueante varias veces al día.1,2 Existen formulaciones de liberación prolongada de metoprolol y propranolol que permiten una sola administración al día de estos fármacos. Con

174 b-bloqueantes sobre los accidentes cerebrovasculares (ACV) que ha sido documentado en muchos grandes estudios de intervención sobre la hipertensión (v. más adelante).21

Efectos adversos y contraindicaciones de los b-bloqueantes Capítulo 19

Los bloqueantes b-adrenérgicos no deben usarse en pacientes con asma moderada-grave, insuficiencia cardíaca (IC) inestable secundaria a disfunción sistólica, bloqueo cardíaco (de un grado superior al primero) o síndrome del seno enfermo (sin marcapasos).1,2 Los bloqueantes selectivos b1, así como los bloqueantes a y b parecen seguros en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad reactiva de las vías aéreas leve.22,23 El carvedilol, bloqueante a y b, redujo la morbilidad y la mortalidad en pacientes con IC estable de clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA) que estaban en tratamiento con diuréticos, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y/o digoxina.24,25 Los bloqueantes selectivos b1 bisoprolol y el metoprolol, este último en su formulación de liberación prolongada, también redujeron morbilidad y la mortalidad en pacientes con IC estable de clase II-III de la NYHA.26,27 En un estudio reciente, el nebivolol, b-bloqueante de última generación, disminuía el riesgo de episodios cardiovasculares en pacientes ancianos con IC.28 Los b-bloqueantes no deben suspenderse bruscamente en pacientes con cardiopatía isquémica conocida.1 Durante el tratamiento con b-bloqueantes pueden aparecer sueños vívidos, alucinaciones, insomnio y depresión. Estos síntomas son indicativos de

TABLA 19-2

que el fármaco ha llegado al sistema nervioso central (SNC) y es posible que sean más frecuentes con los b-bloqueantes muy liposolubles (propranolol, metoprolol), que presumiblemente alcanzan el SNC con más facilidad. Se ha asegurado que los b-bloqueantes menos liposolubles (atenolol, nadolol) causan menos efectos secundarios del SNC. Esta propuesta es interesante, pero su validez no ha sido corroborada en los estudios clínicos.29 Hay otras consideraciones especiales cuando los b-bloqueantes se combinan con otros fármacos.30 Las combinaciones de diltiacem o verapamilo con b-bloqueantes podrían tener efectos depresores auriculoventriculares y sinoauriculares adicionales, y es posible que también promuevan una inotropía negativa. En ocasiones, las combinaciones de b-bloqueantes y reserpina causan bradicardia importante y síncope. La administración conjunta con fenilpropanolamina, seudoefedrina, efedrina y adrenalina puede de provocar un aumento de la PA debido a la vasoconstricción inducida por los receptores a sin oposición.

Efectos metabólicos Está bien establecido que las concentraciones elevadas de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) o a las lipoproteínas no de alta densidad (no HDL) se asocian a mayor riesgo de cardiopatía isquémica (CI).31 Además, las concentraciones altas de colesterol HDL se relacionan con un riesgo menor de CI.32 Los b-bloqueantes aumentan las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y reducen las de colesterol HDL.5 Los b-bloqueantes con ASI o bloqueo a no tienen efectos adversos (o estos son mínimos) sobre los lípidos plasmáticos.5,32

 Propiedades farmacocinéticas de los fármacos bloqueantes de los receptores b-adrenérgicos usados en la hipertensión

FÁRMACO

ABSORCIÓN (% DE LA DOSIS)

Acebutolol

∼ 90

BIODISPONIBILIDAD (% DE LA DOSIS) ∼ 40

BIODISPONIBILIDAD DEPENDIENTE DE LA DOSIS (METABOLISMO HEPÁTICO DE PRIMER PASO IMPORTANTE) Sí

VARIACIONES INTERINDIVIDUALES EN LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS

CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE b-BLOQUEANTES

UNIÓN A PROTEÍNAS

LIPOSOLUBILIDAD*

×7

0,2-2 mg/ml

25

Baja

Atenolol

∼ 50

∼ 40

No

×4

0,2-5 mg/ml

90

∼ 80

No

×2

0,005-0,05 mg/ml

50

Baja

Bisoprolol

> 90

∼ 80

No

0,005-0,02 mg/ml

∼ 30

Baja

Carteolol

∼ 90

∼ 90

No

×2

40-160 ng/ml

20-30

Baja

Carvedilol

> 90

∼ 30

Sí

× 5-10

10-100 ng/ml

98

Celiprolol

∼ 30

∼ 30

No

×3

Esmolol†

ND

ND

ND

×5

Labetalol

> 90

∼ 33

Sí

Metoprolol

> 90

∼ 50

Sí

Metoprolol LA‡

> 90

65-70

Sí

Moderada

22-24

Baja

0,15-1 mg/ml

∼ 50

Moderada

× 10

0,7-3 mg/ml

∼ 50

Moderada

× 10

50-100 ng/ml

12

Moderada

× 10

35-323 ng/ml

12

Moderada

∼ 30

Baja

98

Alta

80-98

Alta

Nadolol

∼ 30

∼ 30

No

×7

50-100 ng/ml

Nebivolol

> 90

12-96

Sí

×7

1,5 ng/ml

Penbutolol

> 90

∼ 100

No

×4

5-15 ng/ml

Pindolol

> 90

∼ 90

No

×4

50-100 ng/ml

57

Moderada

Propranolol

> 90

30-70

Sí

× 20

50-100 ng/ml

93

Alta

Propranolol LA‡

> 90

30-40

Sí

× 20-30

20-100 ng/ml

93

Alta

Sotalol

∼ 70

∼ 90

No

×4

1-3,2 mg/ml

0

Baja

Timolol

> 90

∼ 75

Sí

×7

5-10 ng/ml

Propranolol CR§ ∼ 10

Baja-moderada

ND, no disponible. *Determinada por el cociente de distribución entre octanol y agua. † b-bloqueante de acción ultracorta disponible únicamente para administración intravenosa. ‡ El propranolol y el succinato de metoprolol están disponibles en una formulación de liberación prolongada (LA). § El propranolol también tiene una formulación de liberación retardada/prolongada (CR) diseñada para toma oral al acostarse. Actualizado a partir de Frishman WH: Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. In Frishman WH: Clinical Pharmacology of the b-Adrenoceptor Blocking Drugs. Norwalk, CT: Appleton-Century-Crofts; 1984:21.

175

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Capítulo 19  -BLOQUEANTES EN LA HIPERTENSIÓN FIGURA 19-1  Estructura molecular del agonista b-adrenérgico isoproterenol y de algunos fármacos bloqueantes b-adre­ nérgicos.

176 TABLA 19-3

 Metaanálisis de los estudios que comparan la eficacia de los b-bloqueantes con placebo en pacientes con hipertensión

VARIABLE

b-BLOQUEANTE (n/N)

PLACEBO (n/N)

RIESGO RELATIVO (IC AL 95%)

PRUEBA DE HETEROGENEIDAD (P)

Capítulo 19

Accidente cerebrovascular

325/11.025

518/16.408

0,81 (0,71-0,93)

0,23

Infarto de miocardio

413/11.025

639/16.408

0,93 (0,83-1,05)

0,85

Mortalidad por todas las causas

606/11.025

932/16.408

0,95 (0,86-1,04)

0,13

Datos tomados de Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. 2005;366:1545-1553.

TABLA 19-4 Metaanálisis de los estudios que comparan la eficacia de los b-bloqueantes o b-bloqueantes/diuréticos* VARIABLE

b-BLOQUEANTE (n/N)

OTRO FÁRMACO (n/N)

RIESGO RELATIVO (IC AL 95%)

PRUEBA DE HETEROGENEIDAD (P)

Accidente cerebrovascular

1.650/51.963

1.594/53.882

1,16 (1,04-1,3)

0,02

Infarto de miocardio

1.935/51.963

2.042/53.882

1,02 (0,93-1,12)

0,04

Mortalidad por todas las causas

3.525/52.016

3.766/53.935

1,03 (0,99-1,08)

0,2

*Estudios en los que el 50% de los pacientes, como mínimo, recibieron b-bloqueantes como fármaco de primera línea en comparación con otros fármacos antihipertensivos en sujetos con hipertensión. Se utilizó un modelo de efectos aleatorios para aquellas comparaciones en las que la prueba de heterogeneidad obtuvo una P < 0,1. Datos tomados de Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. 2005;366:1545-1553.

El síndrome metabólico se caracteriza por la resistencia a la insulina, con aumento de las concentraciones séricas de insulina y glucosa. Los b-bloqueantes incrementan ambas concentraciones. Hay indicios de que el carvedilol podría tener un efecto más favorable sobre el perfil metabólico en pacientes con diabetes mellitus e hipertensión que los b-bloqueantes sin actividad de bloqueo a.3 Los pacientes tratados con b-bloqueantes aumentan de peso con frecuencia. Un metaanálisis encontró que este efecto era discreto, cerca de 1,2 kg en los estudios controlados aleatorizados.33

Efectos sobre la hipertrofia del ventrículo izquierdo La hipertrofia del ventrículo izquierdo es un importante factor de riesgo de ECV, independientemente de la PA media. Un metaanálisis de 6.001 pacientes con 84 comparaciones binarias distintas de fármacos antihipertensivos evaluó los efectos de estos agentes sobre la masa del ventrículo izquierdo.34 Los b-bloqueantes mostraron una menor regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo que otras clases de antihipertensivos. El metaanálisis solo incluía dos estudios con los b-bloqueantes vasodilatadores, el nebivolol y el carvedilol. El débil efecto de los b-bloqueantes sobre la PA central podría ser una posible explicación de este menor beneficio.

Efectos sobre las enfermedades cardiovasculares Metaanálisis de los estudios sobre el tratamiento con b-bloqueantes realizados por la Cochrane Library Recientemente, la Cochrane Library ha publicado dos informes muy exhaustivos en los que se analiza el efecto de los b-bloqueantes sobre la incidencia de ECV.35,36 En el primer informe, se valoraba si los b-bloqueantes eran igual de buenos que otras clases de fármacos antihipertensivos para prevenir muertes, ACV e infartos de miocardio asociados a PA elevada.35 La literatura científica existente fue revisada de forma estructurada para encontrar todos los indicios procedentes de estudios controlados aleatorizados con el fin de evaluar esta cuestión. Dichos estudios, que sumaban 91.561 participantes, indicaron que los b-bloqueantes de primera línea en la hipertensión no eran tan buenos para reducir la morbilidad y la mortalidad como otras clases de fármacos, como las tiacidas, antagonistas del calcio (AC) e inhibidores del sistema renina-angiotensina. Así pues, estos datos no respaldaban el uso de b-bloqueantes como fármacos de primera línea en el tratamiento de la hipertensión primaria.35 Esta conclusión se basó en el efecto, relativamente débil, de los b-bloqueantes respecto a la reducción de ACV (riesgo relativo [RR], 0,8; intervalo de confianza [IC] al 95%, 0,66-0,96) y

la ausencia de efectos sobre la cardiopatía coronaria al compararlos con placebo o ningún tratamiento. La reducción del riesgo del 20% era cerca de la mitad de la prevista según los estudios realizados previamente sobre hipertensión (p. ej., 38% en el metaanálisis de Collins et al.37), mencionada a menudo en las directrices relativas a la hipertensión. Aún más importante, la conclusión de Cochrane se basa en la tendencia hacia peores resultados para el tratamiento con b-bloqueantes respecto a los ACV en comparación con los AC (RR, 1,24; IC al 95%, 1,11-1,4), inhibidores del sistema renina-angiotensina (RR, 1,3; IC al 95%, 1,111,53), y diuréticos tiacídicos (RR, 1,17; IC al 95%, 0,65-2,09). La mayor parte de los indicios provienen de estudios en los que el b-bloqueante usado fue el atenolol (75% de los pacientes).35 La Cochrane Library también subrayó que en el momento actual desconocemos si los b-bloqueantes tienen efectos distintos en pacientes ancianos y de menor edad que presentan PA elevada.35 Una decisión muy importante que se debe tomar cuando se trata a pacientes con PA elevada es con qué clase de fármaco hay que comenzar el tratamiento. Esta decisión podría afectar sobremanera al pronóstico, así como al coste del tratamiento. Por tanto, en un segundo informe de la Cochrane Library,36 publicado en 2009, se analizaron los beneficios y perjuicios de los antihipertensivos de primera línea. Ese informe recopiló los datos sobre tiacidas, b-bloqueantes, AC, IECA, a-bloqueantes y antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) II.36 La mayor parte de los datos científicos demostraron que las tiacidas en dosis bajas como primera línea reducían morbilidad y la mortalidad (ACV, infarto de miocardio e IC). Ninguna otra clase de fármacos conseguía mejores resultados de salud que los diuréticos en dosis bajas, y los b-bloqueantes eran inferiores.36 Como primera línea, los IECA y los AC podrían tener una eficacia similar a la de los diuréticos en dosis bajas, pero los datos científicos se calificaron de menos sólidos.37 El informe Cochrane concluyó que las tiacidas en dosis bajas deberían ser el fármaco de primera elección en la mayoría de los pacientes con PA elevada.36

Otros metaanálisis de estudios de tratamiento con b-bloqueantes Messerli et al.11 fueron los primeros en cuestionar la eficacia de los b-bloqueantes como tratamiento aceptable de primera línea para pacientes ancianos con hipertensión primaria. Lo hicieron en 1998 en un metaanálisis de solo dos estudios que describían episodios clínicos. Carlberg, Lindholm y Samuelsson38,39 siguieron en 2004 y 2005 con dos conjuntos de metaanálisis publicados en The Lancet, que suscitaron un intenso debate en la comunidad médica y los medios de comunicación. Los resultados eran similares a los publicados por la Cochrane Library

177 TABLA 19-5

 Metaanálisis de los estudios que comparan la eficacia del atenolol con otros fármacos antihipertensivos en pacientes con hipertensión

VARIABLE

ATENOLOL (n/N)

OTRO FÁRMACO (n/N)

RIESGO RELATIVO (IC AL 95%)

PRUEBA DE HETEROGENEIDAD (P)

1.019/28.132

810/28.169

1,26 (1,15-1,38)

0,7

Infarto de miocardio

1.216/28.132

1.167/28.169

1,05 (0,91-1,21)

0,04

Mortalidad por todas las causas

2.387/28.132

2.216/28.169

1,08 (1,02-1,14)

0,33

Se utilizó un modelo de efectos aleatorios cuando la prueba de heterogeneidad obtuvo una P < 0,1. Datos tomados de Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. 2005;366:1545-1553.

unos pocos años después (v. apartado anterior). El tratamiento con b-bloqueantes reducía el riesgo de ACV en un 19% (IC al 95%, 7-29%) en comparación con placebo o con ningún tratamiento (tabla 19-3),39 cerca de la mitad de lo previsto por los estudios de hipertensión anteriores.37 Comparado con otros fármacos hipotensores (tabla 19-4), el riesgo de ACV era un 16% mayor para los b-bloqueantes (IC al 95%, 4-30%). La diferencia más importante respecto al riesgo de ACV, 26% (IC al 95%, 15-38%), fue para el atenolol (tabla 19-5).38,39 Poco después de que se publicaran los análisis de Lindholm et al.,39 Khan y McAlister40 encontraron que los b-bloqueantes eran inferiores a todos los demás tratamientos en pacientes hipertensos ancianos, pero no observaron diferencias del efecto en los sujetos de menor edad. La afirmación de que la inferioridad de los b-bloqueantes está limitada a los ancianos ha recibido críticas.35 Se basa, en gran medida, en el estudio del Medical Research Council en pacientes hipertensos ancianos, con el b-bloqueante atenolol, que tuvo una alta tasa de abandonos (25%), y se comparó con placebo y con el diurético inicial.41 Desafortunadamente, los análisis de Khan y McAlister40 incluyeron los resultados del Captopril Prevention Project (CAPPP),42 del que se desconoce el porcentaje de pacientes tratados con b-bloqueantes.39 Además, había un desequilibrio importante en el momento inicial en el CAPPP, porque a los participantes de alto riesgo se les administró captopril, mientras que los de bajo riesgo recibieron un b-bloqueante y/o un diurético tiacídico.42 Asimismo, la PA basal era más alta en los pacientes que recibieron captopril.42 Por último, los datos procedentes de estudios clínicos sobre la incidencia de ACV en sujetos menores de 60 años son muy limitados. Por tanto, es difícil comparar el efecto del tratamiento con b-bloqueantes en este grupo de edad con el obtenido en pacientes ancianos, en los que los ACV son mucho más frecuentes.

Indicaciones obligatorias de los b-bloqueantes Aunque han surgido dudas acerca de la eficacia de los b-bloqueantes en pacientes con hipertensión no complicada, hay situaciones en las que su indicación es obligatoria. Estas son pacientes hipertensos con angina de pecho, arritmias, disección aórtica, migraña, miocardiopatía hipertrófica, antecedentes de infarto agudo de miocardio y algunos sujetos que debutan con un infarto agudo de miocardio.

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Conclusiones Los b-bloqueantes son un tratamiento bien establecido para pacientes que presentan insuficiencia cardíaca o angina de pecho, después de sufrir un infarto de miocardio y en el contexto de ciertas arritmias cardíacas. Las directrices actuales (p. ej., Joint National Committee 7, American Heart Association y British Hypertension Society), sin embargo, ya no recomiendan el uso de b-bloqueantes como tratamiento de primera línea en pacientes que presentan hipertensión primaria no complicada, porque sus efectos sobre la prevención de episodios cardiovasculares, que podrían ser atribuidos fundamentalmente al atenolol, son subóptimos. Deberían seguir evaluándose los efectos de los b-bloqueantes más modernos (p. ej., nebivolol, bloqueantes a y b) sobre los resultados cardiovasculares.

BIBLIOGRAFÍA 1. Frishman WH, Sica DA. b-Adrenergic blockers. In: Izzo JL Jr, Sica DA, Black HR, eds. Hypertension Primer, 4th ed. Dallas, TX: American Heart Association; 2008:446-450. 2. Frishman WH. Alpha and beta-adrenergic blocking drugs. In: Frishman WH, Sica DA, eds. Cardiovascular Pharmacotherapeutics, 3rd ed. Minneapolis, MN: Cardiotext; 2011:57-85.

3. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al. Metabolic effects of carvedilol vs. metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:2227-2236. 4. Sule SS, Frishman WH. Nebivolol: a new therapy update. Cardiol Rev. 2006;14:259-264. 5. Reiter MJ. Cardiovascular drug class specificity: beta-blockers. Prog Cardiovasc Dis. 2004;47:11-33. 6. Cheng JW, Frishman WH, Aronow WS. Updates on cytochrome P450-mediated cardiovascular drug interactions. Dis Month. 2010;56:163-179. 7. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE) Trial. JAMA. 2003;289:2073-2082. 8. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, et al. for the Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Single-drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo. N Engl J Med. 1993;328:914-921. 9. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 1997;277: 739-745. 10. Chen JMH, Heran BS, Perez MI, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of beta-blockers as second line therapy for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2010:CD007185. 11. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are b-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA. 1998;279:1903-1907. 12. Ekbom T, Dahlöf B, Hansson L, et al. Antihypertensive efficacy and side effects of three beta-blockers and a diuretic in elderly hypertensives: a report from the STOP-Hypertension study. J Hypertens. 1992;10:1525-1530. 13. Bengtsson K, Melander O, Orho-Melander M, et al. Polymorphism in the b1-adrenergic receptor gene and hypertension. Circulation. 2001;104:187-190. 14. Kato N, Sugiyama T, Morita H, et al. Association analysis of b2-adrenergic receptor polymorphisms with hypertension in Japanese. Hypertension. 2001;37:286-292. 15. Brewster LM, van Montfrans GA, Kleljnen J. Systematic review: antihypertensive drug therapy in black patients. Ann Intern Med. 2004;141:614-627. 16. Morgan T, Lauri J, Bertram D, Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens. 2004;17:118-123. 17. Williams B, Thom SM, Cruickshank K, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFÉ) study. Circulation. 2006;113:1213-1225. 18. Dhakam Z, Yasmin McEniery CM, et al. A comparison of atenolol and nebivolol in isolated systolic hypertension. J Hypertens. 2008;26:351-356. 19. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension: a cohort study. Lancet. 2010;375:895-905. 20. Webb AJS, Fisher U, Mehta Z, Rothwell PM. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010;375:906-915. 21. Carlberg B, Lindholm LH. Stroke risk and blood pressure variation—new permutations on an old theme [editorial]. Lancet. 2010;375:867-868. 22. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective b-blockers in patients with reactive airway disease: a meta-analysis. Ann Intern Med. 2002;137:715-725. 23. Sirak TE, Jelic S, LeJemtel TH. Therapeutic update: non-selective beta- and alpha-adrenergic blockade in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;44:497-502. 24. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, et al. for the COPERNICUS Study Group. Effect of carvedilol on morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study. Circulation. 2002;106:2194-2199. 25. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JGF, et al. for the COMET Investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET). Randomized controlled trial. Lancet. 2003;362:7-13. 26. CIBIS II. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II: a randomized trial. Lancet. 1999;353:9-13. 27. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al. for the MERIT-HF Study Group. Effect of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations and well-being in patients with heart failure. The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). JAMA. 2000;283:1295-1302. 28. Flather MD, Shibata MC, Coats AJS. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005;25:215-225. 29. Ko DT, Hebert PR, Coffey CS, et al. Beta-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA. 2002;288:351-357. 30. Cheng-Lai A, Nawarskas JJ, Frishman WH. Cardiovascular drug-drug interactions. In: Frishman WH, Sica DA, eds. Cardiovascular Pharmacotherapeutics, 3rd ed. Minneapolis. MN: Cardiotext; 2011: 493-518. 31. Prospective Studies Collaboration: Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55 000 vascular deaths. Lancet. 2007;370:1829-1839. 32. Frishman WH, Aronow WS. Lipid-lowering drugs. In: Frishman WH, Sica DA, eds. Cardiovascular Pharmacotherapeutics, 3rd ed. Minneapolis, MN: Cardiotext; 2011:323-375.

Capítulo 19  -BLOQUEANTES EN LA HIPERTENSIÓN

Accidente cerebrovascular

178

Capítulo 19

33. Sharma AM, Pischon T, Hardt S, et al. b-Adrenergic receptor blockers and weight gain: a systematic analysis. Hypertension. 2001;37:250-254. 34. Fagard RH, Celis H, Thijs L, Wouters S. Regression of left ventricular mass by antihypertensive treatment. Hypertension. 2009;54:1084-1091. 35. Wiysong CS, Bradley H, Mayosi BM, et al. Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2007:CD002003. 36. Wright JM, Musini VM. First-line drugs for hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD001841. 37. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet. 1990;335:827-838.

38. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet. 2004;364:1684-1689. 39. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. 2005;366:1545-1553. 40. Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ. 2006;174:1737-1742. 41. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ. 1992;304:405-412. 42. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP). Lancet. 1999;353:611-616.

CAPÍTULO

20 Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina Domenic A. Sica

FARMACOLOGÍA,  179 Vía de eliminación,  179 Unión a tejidos,  179 Aplicación de las diferencias farmacológicas,  180 MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS HEMODINÁMICOS,  180 EFECTO HIPOTENSOR,  181 INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA COMBINADOS CON OTROS FÁRMACOS,  182

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA EN LA HIPERTENSIÓN ASOCIADA A OTRAS ENFERMEDADES,  183 Cardiopatías,  183 Hipertensión sistólica y enfermedad arterial periférica,  183 Diabetes,  183

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA,  187 CONCLUSIONES,  188 BIBLIOGRAFÍA,  189

EFECTOS EN ÓRGANOS DIANA Y ESTUDIOS CLÍNICOS RECIENTES,  183 Efectos renales,  183 Efectos cardíacos,  185 Accidente cerebrovascular,  186

Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) se desarrollaron inicialmente como fármacos antihipertensivos, pero rápidamente se identificó su eficacia en el tratamiento o en la prevención de las enfermedades renales, cardíacas y vasculares.1,2 En EE. UU. se dispone actualmente de 10 IECA, y en otros países hay más. Algunos IECA concretos están aprobados en la actualidad para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC), del postinfarto de miocardio (post-IM) y de la nefropatía de la diabetes de tipo 1, y para la prevención primaria de episodios cardiovasculares (CV) en pacientes de alto riesgo sin disfunción del ventrículo izquierdo (tablas 20-1 y 20-2).2

Farmacología El captopril, el primer IECA activo por vía oral, se introdujo en 1981. Poco después llegaron dos compuestos de acción más prolongada, el maleato de enalapril y el lisinopril. El enalapril es un profármaco, precisa una esterólisis in vivo (en el hígado y/o en la pared intestinal) para dar lugar al enalaprilato, el ácido activo. El enalaprilato es el único IECA que puede administrarse por vía intravenosa. Todos los IECA orales, excepto el captopril y el lisinopril, están en forma de ésteres de etilo, porque los ácidos parentales suelen tener una biodisponibilidad limitada.2 En presencia de insuficiencia hepática, como sucede en las fases finales de la IC, la conversión del éster de un IECA en su metabolito activo, el ácido, puede producirse eficazmente en los enterocitos. Los IECA se clasifican en tres grupos estructuralmente heterogéneos según el ligando de unión a la enzima conversora de angiotensina (ECA): compuestos que contienen sulfhidrilo, fosfinilo y carboxilo. La fracción sulfhidrilo del captopril ha sido propuesta, aunque no se ha probado, como la responsable de la erupción cutánea maculopapular y la disgeusia observadas con este IECA. Por lo demás, estas características estructurales distintivas de los IECA no han resultado importantes para sus acciones farmacológicas. Las afirmaciones de que el grupo sulfhidrilo neutraliza radicales libres (en el captopril), o que el fosfinilo (del fosinopril) penetra mejor en el miocardio lesionado no han sido demostradas en el ser humano. Los IECA se subclasifican en función de su tasa y cuantía de absorción, de su unión a proteínas plasmáticas, de su semivida sistémica y de su forma de eliminación. No obstante, con las posibles excepciones de la vía de eliminación y de la unión a tejidos, estas diferencias no afectan a los efectos de reducción de la presión arterial (PA) de los IECA, si se administran dosis equivalentes y se mantiene una pauta adecuada (v. tabla 20-2).2

Vía de eliminación En presencia de enfermedad renal crónica (ERC), los profármacos ramipril, enalapril, fosinopril, trandolapril y benazepril no se acumulan © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

en el plasma a pesar de las dosis repetidas, dato indicativo de que estos compuestos se eliminan, en parte, por la bilis o de que la conversión a los ácidos farmacológicamente activos es independiente de la función renal. Estos profármacos apenas son activos, de modo que la ausencia de su acumulación en la ERC no tiene consecuencias importantes. La acumulación de IECA en la ERC es importante cuando se acumulan los metabolitos ácidos activos. El fosinoprilato y el trandolaprilato, los metabolitos activos del fosinopril y del trandolapril, son los dos únicos cuya eliminación es proporcionalmente renal y hepática. Otros IECA se eliminan casi totalmente por el riñón (proceso que tiene lugar por filtración y secreción tubular) y se acumulan a medida que disminuye la función renal. La acumulación de IECA en la insuficiencia renal no se asocia a un aumento de la frecuencia de tos ni con desarrollo de edema angioneurótico; no obstante, es más probable la hipoperfusión de órganos terminales.

Unión a tejidos La segunda característica farmacológica potencialmente distintiva de los IECA está relacionada con el concepto de unión a tejidos. Los IECA pueden clasificarse arbitrariamente según su afinidad por la ECA tisular, que depende de sus características de unión, potencia y lipofilia, y del potencial de un efecto de depósito. 3 El grado en que la ECA tisular es bloqueada por un IECA depende de la afinidad de unión natural del fármaco y de la concentración del inhibidor libre dentro de ese compartimento. La concentración de inhibidor libre en el tejido se encuentra en un estado de cambio constante, y se determina sumando la cantidad de IECA transportado a los tejidos y el IECA residual liberado de los depósitos tisulares. La cantidad de IECA transferida a los tejidos viene determinada por ciertas variables farmacológicas, como la frecuencia/cantidad de las dosis, la biodisponibilidad absoluta, la semivida plasmática y el potencial intrínseco de penetración del fármaco en los tejidos. Cuando las concentraciones sanguíneas del IECA son elevadas, como sucede en la primera mitad del intervalo entre dosis, la retención tisular no es tan importante como para mantener un nivel específico de inhibición de la ECA. Sin embargo, en la segunda mitad del intervalo, a medida que las concentraciones sanguíneas del IECA descienden de manera constante, son otros dos factores –la afinidad de unión y la retención tisular– los que adquieren importancia para que persista la inhibición efectiva de la ECA.3 El grado en el que un IECA reduce la PA no parece estar relacionado con su capacidad específica de inhibir la ECA tisular. Los estudios que proponen una diferencia entre fármacos en la reducción de la PA, basada en que la unión a los tejidos era distinta en los IECA

179

180 TABLA 20-1 FÁRMACO

 Indicaciones aprobadas por la Food and Drug Administration estadounidense para los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina HIPERTENSIÓN

INSUFICIENCIA CARDÍACA

Capítulo 20

Captopril

•

• (post-IM)*

Benazepril

•

Enalapril

•

•†

Fosinopril

•

•

Lisinopril

•

• (post-IM)*

Moexipril

•

Perindopril

•

Quinapril

•

•

Ramipril

•

• (post-IM)*

Trandolapril

•

• (post-IM)*

NEFROPATÍA DIABÉTICA

PACIENTES DE ALTO RIESGO SIN DISFUNCIÓN DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO

•‡

• •

*El captopril y el lisinopril están indicados en la insuficiencia cardíaca postinfarto de miocardio (post-IM) y como tratamiento complementario en general. † El enalapril está indicado en la disfunción del ventrículo izquierdo asintomática. ‡ El captopril solo está indicado en el tratamiento de la nefropatía diabética de tipo 1.

TABLA 20-2 Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina: dosis y directrices de tratamiento FÁRMACO

DOSIS TOTAL HABITUAL Y/O INTERVALO EN LA HIPERTENSIÓN (N.° DE TOMAS/DÍA)

DOSIS TOTAL HABITUAL Y/O INTERVALO EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA (N.° DE TOMAS/DÍA)

Benazepril

20-40 (1)

No aprobado por la FDA para la insuficiencia cardíaca

Captopril

12,5-100 (2-3)

18,75-150 (3)

Enalapril

5-40 (1-2)

5-40 (2)

Fosinopril

10-40 (1)

10-40 (1)

Lisinopril

2,5-40 (1)

5-20 (1)

Moexipril

7,5-30 (1)

No aprobado por la FDA para la insuficiencia cardíaca

Perindopril

2-16 (1)

No aprobado por la FDA para la insuficiencia cardíaca

Quinapril

5-80 (1)

10-40 (1-2)

Ramipril

2,5-20 (1)

10 (2)

Trandolapril

1-8 (1)

1-4 (1)

FDA, Food and Drug Administration estadounidense.

evaluados, no emplearon dosis equivalentes en la mayoría de los casos. Algunos ensayos han afirmado que los IECA con alta afinidad tisular aportan una protección a los órganos independiente de la PA, como el IECA ramipril en el Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE).4 La función endotelial con frecuencia mejora más con los IECA que poseen mayor afinidad por los tejidos, como el quinapril y el ramipril. Si se acepta la mejoría de la disfunción endotelial como sustituto de la capacidad de un IECA de reducir los episodios clínicos, entonces es posible que haya diferencias relevantes entre los IECA. Sin embargo, las comparaciones binarias de distintos IECA no respaldan convincentemente la afirmación de que los que son lipófilos son globalmente superiores.5

Aplicación de las diferencias farmacológicas Apenas hay factores que diferencien realmente a un IECA de acción prolongada de otro en el tratamiento de la hipertensión, de modo que el coste del IECA ha pasado a ser una consideración importante. «Efecto de clase» es una expresión mencionada a menudo para justificar el uso de un IECA más barato cuando es el fármaco de mayor precio el que ha demostrado específicamente ser beneficioso en estados complejos de enfermedad, como la IC o la nefropatía diabética, o en la prevención de episodios CV en pacientes de alto riesgo. El concepto de efecto de clase, impreciso ya en su definición, es aún menos claro cuando se considera la equivalencia de dosis «real» para un criterio de valoración distinto de la PA, como la tasa de progresión a enfermedad renal terminal (ERT) o la supervivencia en

el contexto de IC o post-IM.6,7 La determinación de la equivalencia de dosis de IECA en los estudios de resultados es complicada por las diferencias en la frecuencia de dosis, los requisitos de ajuste de la dosis y el nivel de función renal en los pacientes estudiados. 8 Esto último resulta especialmente relevante en los ancianos, porque las variaciones de la función renal asociadas a la edad aumentan la semivida farmacológica de los IECA con eliminación renal, lo que dificulta aún más la determinación de la equivalencia de dosis «real» entre varios IECA.

Mecanismo de acción y efectos hemodinámicos El punto predominante de la actividad de un IECA (dentro del eje renina-angiotensina-aldosterona [RAA]) se localiza en la ECA, una enzima pluripotente, que cataliza la conversión de angiotensina (Ang) I a Ang II, además de degradar la bradicinina a varios péptidos vasoactivos más pequeños. No obstante, la inhibición de la ECA no consigue suprimir la producción de Ang II por parte de la quimasa y otras proteasas tisulares.9 Estas vías alternativas son el medio predominante de formación de Ang II en muchos tejidos, incluidos el miocardio y la vasculatura.9 El uso prolongado de IECA regula al alza estas vías alternativas y, de este modo, las concentraciones de Ang II vuelven al nivel previo al tratamiento («escape de Ang II»). Estas vías alternativas generadoras de Ang II ganan sustrato a medida que aumentan las concentraciones de Ang I, debido a una desinhibición de la secreción de renina por el descenso, asociado al IECA, de la Ang II.

181 TABLA 20-3 Efectos hemodinámicos predominantes de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina EFECTO

RELEVANCIA CLÍNICA

Cardiovascular Resistencia periférica total

Reducción

Estos parámetros contribuyen a una disminución general de la presión arterial sistémica

Presión arterial media Gasto cardíaco Volumen latido Precarga y poscarga Presión de la arteria pulmonar Presión de la aurícula derecha

Reducción variable Aumento o sin cambios Aumento o sin cambios Reducción Reducción Reducción

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Renal Flujo sanguíneo renal Filtración glomerular

Contribuye a los efectos renoprotectores de estos fármacos

Resistencia de la arteriola eferente Fracción de filtración

Habitualmente, aumento Variable, habitualmente sin cambios, pero puede disminuir en la insuficiencia renal o cardíaca Reducción Reducción

Sistema nervioso simpático Biosíntesis de noradrenalina

Reducción

Potencia el efecto hipotensor y reajusta la función de los barorreceptores

Recaptación de adrenalina Catecolaminas circulantes

Inhibida Por lo general, reducción

Como los IECA reducen las concentraciones de Ang II durante muy poco tiempo (típicamente semanas) deben existir otros mecanismos responsables de su efecto hipotensor persistente. Una posibilidad es el aumento de las concentraciones de bradicinina, un vasodilatador que estimula la liberación de óxido nítrico, factor hiperpolarizante derivado del endotelio, y de prostaciclina (PGI2).10 Además, la ECA también es responsable de la degradación de angiotensina (1-7), un péptido de angiotensina (de naturaleza autocrina/paracrina) que contrarresta varios de los efectos pleiotrópicos (renales y vasculares) de la Ang II. Las concentraciones de angiotensina (1-7) aumentan en respuesta a una ingesta escasa de sodio, lo que podría explicar en parte la reducción adicional de la PA observada con la inhibición de la ECA en el contexto de una restricción del sodio (Na+) dietético.11 Se está investigando intensamente la contribución de los «fragmentos» de angiotensina (muchos de los cuales siguen siendo fisiológicamente activos) y de las prostaglandinas/óxido nítrico al efecto antihipertensivo de la inhibición de la ECA. El hecho de que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, como el celecoxib, sean capaces de atenuar el efecto hipotensor de un IECA (y de otros antihipertensivos) respalda aún más la participación de las variaciones del metabolismo de las prostaglandinas en el funcionamiento de los IECA.12 La interacción entre estos y el tratamiento concomitante con AINE se observa con más frecuencia en pacientes hipertensos sensibles a la sal, incluidos muchos ancianos y afroamericanos.13 El ácido acetilsalicílico podría influir en los efectos antihipertensivos y cardioprotectores de los IECA de una forma dependiente de la dosis.14,15 Por ejemplo, en el estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT),14 el uso de ácido acetilsalicílico a largo plazo (75 mg/día) no interfería en el efecto hipotensor (y posiblemente tampoco en el cardioprotector) de las combinaciones de fármacos antihipertensivos, entre los que a menudo se encontraba un IECA. No obstante, dosis mayores de ácido acetilsalicílico (generalmente por encima de 236 mg/ día) parecen amortiguar la respuesta antihipertensiva a los IECA y posiblemente contrarresten los beneficios clínicos de los inhibidores de la ECA en la IC, aunque esto último es una suposición cada vez más cuestionada.15,16 Una reducción en la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) central y periférico es la base de parte del efecto antihipertensivo de los IECA (tabla 20-3). Los IECA no interfieren en los reflejos circulatorios ni en la función de los barorreceptores, de modo que no precipitan una refleja taquicardia cuando disminuye la PA. Esta faceta de su acción explica la escasa incidencia de hipotensión postural con su uso y ofrece un importante beneficio de seguridad en personas ancianas

con hipotensión ortostática. Los IECA también mejoran la función endotelial, facilitan el remodelado vascular y modifican favorablemente las propiedades viscoelásticas de los vasos sanguíneos estructuralmente anómalos en los pacientes con hipertensión.17 Estos efectos vasculares ofrecen una explicación probable de la reducción creciente de la PA con la administración de IECA a largo plazo.

Efecto hipotensor Todos los IECA disponibles en EE. UU. están aprobados para el tratamiento de la hipertensión (v. tabla 20-1). Actualmente, todas las directrices mundiales sobre la hipertensión recomiendan los IECA como opción de primera línea en sujetos con hipertensión esencial, especialmente en aquellos con un perfil de alto riesgo de enfermedad coronaria, con diabetes, ERC/proteinuria, IC y/o post-IM.1,18,19 Aparte de estas «indicaciones obligatorias», los IECA también han demostrado ser una opción adecuada para el tratamiento de la hipertensión en varios grupos de pacientes.20 El interés por el uso de los IECA se extiende más allá de su eficacia hipotensora, porque en monoterapia son, como mínimo, tan eficaces como la mayoría de las otras clases farmacológicas, incluidos diuréticos, b-bloqueantes y antagonistas del calcio (AC). Las tasas de respuesta a los IECA oscilan entre el 40 y el 70% en la hipertensión en estadio 1 o 2, aunque realizar una ingesta elevada de Na+ y pertenecer al grupo étnico afroamericano reducen el efecto terapéutico. Al interpretar las tasas de respuesta en los estudios clínicos con IECA, hay que diferenciar la reducción media de la PA en la población total del estudio (que resulta típicamente significativa) con el porcentaje de personas que presentan una respuesta escasa, intermedia o excelente (que puede variar considerablemente según el estudio). No hay factores predictivos constantes de la respuesta hipotensora a la inhibición de la ECA. Aunque se ha apuntado que el polimorfismo génico de la ECA predice la respuesta antihipertensiva a un IECA, esos hallazgos no han sido lo suficientemente constantes como para determinar el genotipo en todos los pacientes.21 También se ha encontrado una relación inconstante entre la actividad de renina plasmática (ARP) antes y/o después del tratamiento, y el descenso de la PA con un IECA; sin embargo, cuando la hipertensión se acompaña de una activación importante del eje RAA, como sucede en la estenosis de la arteria renal de grado alto o la deshidratación grave, la respuesta aguda de la PA a un IECA puede ser notable. Ciertos grupos de pacientes responden mejor (hipertensos blancos jóvenes [6-16 años de edad] y con concentración de renina alta) y otros son menos respondedores a los IECA en monoterapia,

Capítulo 20  Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina

PARÁMETRO HEMODINÁMICO

182

Capítulo 20

incluidas las personas con concentración de renina baja y expansión de volumen, así como sensibles a la sal, como los diabéticos y los hipertensos afroamericanos (independientemente de la edad). 2,22 A pesar de todo, la reducción de la PA por un IECA puede ser extremadamente variable en los pacientes diabéticos y afroamericanos: algunas personas de estos grupos muestran descensos significativos de la PA.23 El estado de renina baja, característico del paciente hipertenso anciano, refleja las alteraciones asociadas a la edad del eje RAA; así pues, se diferencia de la mayoría de las demás formas hiporreninémicas de hipertensión, caracterizadas por un volumen plasmático inapropiadamente elevado. Por lo general, los ancianos responden bien a los IECA en las dosis habituales, aunque la insuficiencia renal asociada a la edad, que reduce la eliminación de la mayoría de los IECA, complica la interpretación de las relaciones entre dosis y respuesta. Los resultados de varios estudios de comparación binaria respaldan el concepto de que la eficacia antihipertensiva y la tolerancia de los distintos IECA son equivalentes, siempre y cuando se administren dosis comparables (v. tabla 20-2). No obstante, hay diferencias entre los IECA respecto al tiempo que debe pasar hasta que se inicie la acción y la duración del efecto, las cuales están relacionadas con las tasas de absorción y con la distribución tisular características de cada compuesto. El único IECA disponible para su administración intravenosa es el enalaprilato; como fármaco antihipertensivo intravenoso tiene un uso especial en la hipertensión perioperatoria y las urgencias hipertensivas.2 Los IECA etiquetados como de «una vez al día» se diferencian en su capacidad de reducir la PA en las 24 h del intervalo entre dosis (definido por un cociente entre el valor mínimo y el máximo > 50%), lo que hace que muchos pacientes necesiten una segunda dosis para mantener la PA deseada. El momento de la administración del IECA podría influir en su efecto. Cuando se toman en torno a la hora en que se realiza ejercicio (marcado por la sudoración), puede producirse un descenso sintomático de la PA.24 También existe un patrón circadiano de respuesta a los IECA, y la administración nocturna provoca una mayor diferencia de la PA entre el sueño y la vigilia.25 Cuando un IECA no consigue reducir la PA hasta el objetivo, la respuesta inicial al mismo será un indicio del tratamiento que deberá seguirse después. Si el efecto hipotensor inicial es insignificante, resultaría razonable sustituirlo por otro grupo farmacológico, a no ser que exista una «indicación obligatoria» para el IECA. Los no respondedores a los IECA típicamente «responden» con la adición de un diurético y/o un AC, lo que indica que los pacientes no deberían dejar de tomar un IECA solo porque inicialmente no «respondieron» al mismo. Datos recientes del estudio Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH)26 señalan que, para niveles comparables de reducción de la PA, la combinación de un IECA y un AC confiere una mayor protección CV que un IECA más un diurético tiacídico. Si la respuesta inicial de la PA a un IECA es ligera (< 5 mmHg de reducción sistólica), se puede doblar la dosis o pasar a administrarlo dos veces al día, teniendo en cuenta que la curva de dosis y respuesta de los IECA, al igual que en muchos fármacos antihipertensivos, tiene una pendiente razonablemente pronunciada con las dosis de inicio habituales. El aumento de dosis de un IECA no suele incrementar el efecto máximo, sino que prolonga la respuesta. De hecho, varios de los IECA de acción más corta, como el enalapril, pueden funcionar como «verdaderos» fármacos de una sola toma diaria si se emplean dosis suficientemente altas. Con frecuencia, un IECA alcanza su efecto hipotensor máximo solo después de varias semanas de tratamiento, coincidiendo con la mejora en la función endotelial y del remodelado vascular en las arterias de resistencia pequeñas.17

Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina combinados con otros fármacos La capacidad hipotensora de los IECA mejora con la administración concomitante de un diurético, especialmente en pacientes con hipertensión sensible a la sal.26 El principio subyacente a las combinaciones con dosis fijas de un IECA y un diurético tiacídico en dosis bajas es la depleción de Na+ inducida por el diurético, de modo que la PA varía de un modo más dependiente de la Ang II. Incluso con dosis que producen

una natriuresis mínima (12,5 mg), los diuréticos tiacídicos (p. ej., hidroclorotiacida [HCTC]) reducen la PA cuando se combinan con un IECA, lo que indica que existe un componente independiente del volumen en la respuesta de la PA con esta combinación.27 También se puede administrar un b-bloqueante junto al IECA, aunque el beneficio adicional en la reducción de la PA suele ser pequeño. Una base teórica de esta combinación es que el bloqueo b modera la hiperreninemia reactiva que caracteriza el tratamiento con IECA.27 Cuando la PA baja significativamente al añadir un b-bloqueante al IECA, a menudo se observa una reducción paralela de la frecuencia cardíaca. Alternativamente, esta combinación puede plantearse en las enfermedades CV, en cuyo caso cualquier reducción de la PA es un factor secundario a la diminución de IM recidivantes o muertes asociadas a cardiopatía coronaria (CC).2,18,20 En el Antihypertensive and Lipid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT),20 el b-bloqueante atenolol fue el fármaco más añadido en un segundo paso. Aunque la PA promedio bajaba con la adición del atenolol al lisinopril en el ALLHAT, la reducción adicional de la PA era bastante pequeña en ciertos subgrupos de pacientes, como los afroamericanos. También es posible deducir indirectamente que la PA se reducía menos eficazmente con la combinación de lisinopril y atenolol, ya que la hidralacina era necesaria como tratamiento de tercer paso con más frecuencia en el grupo del lisinopril que en los brazos de tratamiento con diurético o AC del ALLHAT. La adición de un a-antagonista periférico, como la doxazosina, a un IECA puede reducir más la PA, aunque no hay un mecanismo definido que explique este efecto aditivo.28 El efecto hipotensor de los IECA también mejora si se añade un AC dihidropiridínico o no dihidropiridínico. En la actualidad existen varios productos con combinaciones de dosis fijas de estas clases farmacológicas.1 El tratamiento combinado con IECA y AC (benazepril/amlodipino) es más eficaz que cualquiera de ellos individualmente en dosis altas (a pesar de una reducción similar en la PA) para mejorar la distensibilidad arterial y conseguir la regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI). 29 Además, un régimen terapéutico a base de verapamilo-trandolapril resultó igual de eficaz respecto a la reducción de los criterios de valoración CV que una combinación de atenolol e HCTC en pacientes hipertensos con enfermedad arterial coronaria (EAC). 30 La adición de IECA a un AC también minimiza el edema periférico asociado al AC, presumiblemente por el efecto vasodilatador del IECA. También se ha propuesto que el tratamiento con AC podría atenuar el descenso de la filtración glomerular (FG) que en ocasiones acompaña a la administración de IECA. Esto tiene cierto potencial respecto al uso de IECA en los ancianos, porque un motivo de la infrautilización de estos fármacos en las personas de mayor edad es el peligro de que se produzca una reducción adicional en una función renal ya deteriorada. La eficacia de los IECA y los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) como antihipertensivos individuales está bien establecida. La observación del «escape de la Ang II» en el tratamiento prolongado con IECA ha alimentado la idea de que la adición de un ARA al IECA podría reducir más la PA al bloquear el efecto de esa Ang II generada durante el proceso de «escape». A pesar de algunos datos sobre la IC sistólica y los estados proteinúricos, no hay indicios suficientes para fundamentar una recomendación general respecto a la combinación habitual de estas dos clases farmacológicas en el tratamiento de la PA o con el fin de mejorar el pronóstico CV en pacientes de alto riesgo.31,32 Por último, los IECA logran la regresión de la HVI inducida por el minoxidilo, un potente vasodilatador, que a menudo es necesario en los regímenes médicos complejos. Además, si se precisa una reducción aguda de la PA, se puede administrar captopril por vía oral o sublingual (inicio de la acción en < 15 min). Una opción adicional en el tratamiento de las urgencias hipertensivas es una dosis de 0,625 mg de enalaprilato intravenoso, que es la dosis aguda máxima (dosis mayores solo prolongarían la duración de la acción). Los IECA deben administrarse con cautela a pacientes con activación patente (o sospechada) del eje RAA (p. ej., estenosis de la arteria renal, tratamiento eficaz previo con diuréticos y/o estados de hipotensión limítrofe inmediatamente posteriores a un IM). En esos casos, la dosis inicial de un IECA se sigue en ocasiones de descensos bruscos y profundos de la PA.

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Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina en la hipertensión asociada a otras enfermedades Cardiopatías

Hipertensión sistólica y enfermedad arterial periférica

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Los IECA son eficaces para reducir la PA en la hipertensión sistólica aislada y en la forma predominantemente sistólica de la hipertensión, quizás porque mejoran la distensibilidad de los vasos y reducen las presiones aórticas centrales.17,37 En pacientes con enfermedad cerebrovascular, los IECA preservan la autorregulación cerebral en los casos de PA reducida, una propiedad especialmente importante en los ancianos que presentan formas de hipertensión caracterizadas por una presión diferencial amplia. Los IECA dilatan las arterias de calibre grande y pequeño, y pueden emplearse con seguridad en los pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP). En el HOPE, 3.099 participantes tenían EAP, definida por un índice tobillo-brazo < 0,9. El ramipril reducía significativamente el riesgo de episodios isquémicos mortales o no mortales en presencia de EAP sintomática o subclínica.38

Diabetes Los IECA son los fármacos de elección en pacientes con diabetes e hipertensión porque reducen la PA y protegen los órganos diana (especialmente el riñón); esta última característica probablemente sea independiente de la disminución de la PA y resulta más importante en presencia de proteinuria.39 En pacientes con hipertensión y diabetes, suele ser necesario administrar, además, un diurético y/o un AC, porque los IECA en monoterapia solo reducen ligeramente la PA en estas personas, que suelen presentar renina baja y expansión de volumen.27 El sistema renina-angiotensina se ha visto involucrado en la patogenia de la retinopatía diabética, con síntesis de Ang II en las áreas oculares proclives a desarrollar dicha entidad. Esto ha suscitado la cuestión de si los IECA son capaces de ofrecer protección a la retina en los diabéticos. En el estudio EURODIAB Controlled Trial of

Efectos en órganos diana y estudios clínicos recientes Efectos renales El séptimo informe del Joint National Committee (JNC 7) respalda el uso de IECA en pacientes hipertensos con ERC para reducir la PA y ralentizar la progresión de aquella.1 No obstante, las propiedades renoprotectoras de los IECA nunca deberían sustituir al control estricto de la PA y siempre deberían acompañarse de medidas generales de cuidado de la salud, como el abandono del hábito tabáquico, además del tratamiento de la dislipidemia. El JNC 7 recomienda un objetivo de PA < 130/80 mmHg en la ERC.1 En pacientes hipertensos con ERC, por la dependencia del volumen de la hipertensión asociada a esta enfermedad, la monoterapia con IECA casi nunca consigue una reducción de la PA lo suficientemente importante como para que otros fármacos no sean necesarios. La macroproteinuria y la microalbuminuria son marcadores de la velocidad de progresión de la ERC. Como la segunda podría anunciar la progresión a una nefropatía diabética manifiesta, varios comités de directrices recomiendan actualmente su detección sistemática en todos los diabéticos. El criterio diagnóstico de las fases de la proteinuria (microalbuminuria o macroproteinuria) ha sido establecido arbitrariamente (por parte de varios grupos de autoridad) en un punto de corte inferior o superior a 300-500 mg/día. Estas líneas de separación de los valores de albúmina urinaria no deben contemplarse como absolutos, porque no parece haber un valor umbral específico para el riesgo asociado a la microalbuminuria.45,46 La proteinuria también es un factor de riesgo independiente de episodios CV mortales y no mortales (v. también capítulo 30). 46 La proteinuria es actualmente un objetivo terapéutico recomendado en las enfermedades renales diabéticas y no diabéticas. Los IECA y los ARA, administrados individual o conjuntamente, reducen eficazmente la excreción de proteínas y forman, por tanto, parte importante del arsenal terapéutico en el manejo de los pacientes con microalbuminuria o macroalbuminuria (con o sin hipertensión). Si se combina un IECA con un ARA, es posible que aparezca una acción antiproteinúrica adicional secundaria a un mayor efecto sobre la hemodinámica renal, además de mejorías específicas en la permselectividad glomerular,47 pero en el Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoints Trial (ONTARGET),32 el tratamiento con IECA más ARA no

Capítulo 20  Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina

Los IECA consiguen la regresión de la HVI y mejoran las anomalías de la geometría ventricular. Esto podría ser clínicamente relevante porque la HVI conlleva un riesgo significativo de muerte súbita o IM futuros. Los IECA son seguros en pacientes con EAC, porque no aumentan reflejamente el tono simpático del miocardio.2,33 Además, están indicados como prevención secundaria después de un IM agudo.2 Aunque los IECA no son vasodilatadores coronarios específicos, sí mejoran la hemodinámica cardíaca, de modo que disminuye el consumo de oxígeno y la isquemia del miocardio (v. tabla 20-3). Dos de tres estudios en pacientes ingresados con EAC estable (o bien otras enfermedades vasculares) han demostrado beneficios importantes de los IECA cuando se suman a otros tratamientos CV convencionales. Aunque el ramipril (en el HOPE) y el perindopril (en el European trial On Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease [EUROPA]) mejoraban los resultados CV,4,33 el estudio Prevention of Events with Angiotensin ConvertingEnzyme Inhibition (PEACE), realizado con trandolapril en pacientes con EAC estable y función del ventrículo izquierdo preservada, no encontró una reducción significativa en la incidencia de muertes CV, IM o revascularización coronaria.34 Una posible explicación de la diferencia entre los resultados de estos estudios es que los pacientes del PEACE fueron tratados más extensamente con otros tratamientos eficaces (p. ej., ácido acetilsalicílico, estatinas) y tenían un riesgo menor, de modo que se produjeron menos episodios que pudieran haber sido prevenidos por el IECA trandolapril.34 Los IECA también pueden tener cierta utilidad en otros dos grupos de pacientes: por un lado, los supervivientes de cánceres expuestos a quimioterapia en dosis altas35 y, por otro, pacientes sintomáticos con estenosis aórtica (especialmente si hay un componente de insuficiencia aórtica); no obstante, los sujetos con estenosis aórtica, disfunción del ventrículo izquierdo y PA ya baja son proclives a sufrir hipotensión sintomática con estos compuestos. Aunque los IECA ralentizan la acumulación de calcio en las válvulas aórticas, no interrumpen la progresión hemodinámica de la estenosis aórtica.36

Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (EUCLID), el lisinopril redujo la progresión de la retinopatía en cerca de un 50% y disminuyó significativamente el riesgo de progresión a retinopatía proliferativa; sin embargo, estudios posteriores que evaluaron distintos IECA no han conseguido demostrar beneficios concluyentes para la retina que sean independientes del control glucémico y de un control estricto de la PA.40 Otra consideración en el paciente diabético con hipertensión es el efecto de la inhibición de la ECA sobre los lípidos y la sensibilidad a la insulina, especialmente en personas hipertensas obesas. A este respecto, los IECA tienen que demostrar aún un efecto patente sobre los lípidos séricos. Un reciente metaanálisis41 de 100.848 pacientes ha mostrado una reducción significativa (20%) del riesgo acumulado en la incidencia de diabetes de novo con el uso de IECA o ARA. Estos resultados son compatibles con los de análisis previos de muestras más pequeñas, que mostraron los efectos beneficiosos de IECA y ARA en la prevención de la diabetes de novo;42 no obstante, en el estudio Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM),43 que siguió a pacientes con aumento de las concentraciones de glucosa en ayunas o alteración de la tolerancia a la glucosa, el uso de ramipril durante 3 años no redujo significativamente la incidencia de diabetes ni de muerte, pero sí aumentó significativamente la regresión del estado hasta una glucemia normal. Aunque varios estudios han mostrado que los IECA y los ARA mejoran la sensibilidad a la insulina (y, por tanto, reducen la diabetes de novo), los mecanismos responsables de este efecto no están del todo claros (fig. 20-1). 44 Probablemente lo mejor sea reservar esta propiedad antidiabetógena de los IECA y los ARA para pacientes en riesgo de desarrollar diabetes, porque el beneficio es mínimo si se emplean estas clases de fármacos en sujetos sin riesgo de padecer dicha enfermedad.

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Capítulo 20 FIGURA 20-1  Comparación entre el tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) II frente a placebo en lo que respecta a la incidencia de diabetes mellitus de novo. Se señalan las diferencias entre los promedios de presión arterial sistólica y diastólica. *Los pacientes participantes en los estudios SCOPE y NAVIGATOR podían recibir tratamiento antihipertensivo, incluidos ARA. †Los pacientes de los estudios SOLVD y CHARM estaban diagnosticados de insuficiencia cardíaca en el momento de la inclusión. CHARM, Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity; CP, cociente de probabilidades; DREAM, Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication; EUROPA, EUropean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease; HOPE, Heart Outcomes Prevention Evaluation; IC, intervalo de confianza; NAVIGATOR, Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research; PEACE, Prevention of events with Angiotensin Converting Enzyme inhibition; PRoFESS, Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial; SCOPE, Study on COgnition and Prognosis in the Elderly; SOLVD, Studies Of Left Ventricular Dysfunction; TRANSCEND, Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease. (Reproducido con autorización a partir de Tocci G, Paneni F, Palano F, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers and diabetes: a meta-analysis of placebocontrolled clinical trials. Am J Hypertens. 2011;24:582-590.)

reducía mucho la PA ni mejoraba los resultados CV y tenía muchos más efectos adversos. Los IECA poseen efectos renoprotectores en varias entidades patológicas, tales como nefropatía diabética insulinodependiente de tipo 1, nefropatía diabética de tipo 2 en fases iniciales, pacientes normotensos con diabetes de tipo 1 y microalbuminuria y varias enfermedades renales no diabéticas.2 Se han publicado solo unas pocas comparaciones binarias entre IECA y ARA en nefropatías.48 En uno de esos estudios, el ARA telmisartán (80 mg/día) y el IECA enalapril (20 mg/día) ralentizaban de forma similar el deterioro funcional renal en pacientes con diabetes de tipo 2 y nefropatía en fases iniciales (82 y 18% con microalbuminuria y macroproteinuria, respectivamente), lo que indica que estas dos clases farmacológicas son clínicamente equivalentes.49 Aunque la combinación de IECA y ARA se contempla con dudas como opción terapéutica en las enfermedades renales que cursan con proteinuria en personas con alto riesgo vascular, la combinación de ramipril y telmisartán aumenta el riesgo de resultados renales de gravedad.50 Actualmente se debate si es el fármaco (IECA o ARA) o la PA conseguida lo más importante respecto a la protección renal. Un control estricto de la PA (< 130/80 mmHg) en pacientes ancianos con diabetes de tipo 2 y función renal preservada estabilizaba la función renal, independientemente de si el tratamiento empleado era un IECA o un AC.51 Datos experimentales recientes indican que el efecto renoprotector de la inhibición de la ECA depende más de la PA de lo que se pensó en un principio y que resulta subestimado, a no ser que el efecto se determine sobre la carga de PA de 24 h.52,53 Los beneficios del tratamiento con IECA en la enfermedad renal no diabética han sido evaluados en el African American Study of Kidney Disease and hypertension (AASK). En este estudio, un régimen a base de ramipril resultó más eficaz que el consistente en amlodipino para ralentizar el deterioro de la FG en pacientes con nefroesclerosis hipertensiva

y un cociente entre proteínas y creatinina en orina > 0,22 (excreción urinaria de proteínas > 300 mg/día).54 Análisis recientes han concluido que los IECA conferían beneficios renales en pacientes no diabéticos con proteinuria > 0,5 g/día. En muchos estudios de este análisis, el objetivo de PA era < 140/90 mmHg, por lo que deja sin responder a la pregunta de si los efectos renoprotectores de los IECA (en comparación con otros antihipertensivos) podrían ser menos pronunciados cuando la PA conseguida no es tan baja. En el estudio Ramipril Efficacy in Nephropathy (REIN), se asignó aleatoriamente a pacientes que padecían enfermedad renal crónica proteinúrica a recibir tratamiento con ramipril o placebo (junto a un tratamiento antihipertensivo convencional). El ramipril reducía significativamente la proteinuria, la velocidad de reducción de la FG y el riesgo de desarrollar ERT en los sujetos con proteinuria > 3 g/día; por el contrario, durante el período del estudio, aquellos con proteinuria > 2 g/día, diabetes de tipo 2 o enfermedad poliquística renal no obtuvieron beneficios apreciables.55 Este estudio indica que el tratamiento con IECA no supone necesariamente unos resultados renales positivos en todos los estados nefropáticos, lo que quizás esté relacionado con el momento en que se inicia el tratamiento, la dosis administrada y el grado de control de la PA. Los regímenes de IECA que han demostrado ralentizar la progresión de la ERC son 10 mg/día de benazepril, 25 mg/8 h de captopril, 5-10 mg/día de enalapril y 2,5-5 mg/día de ramipril.2 Todos estos IECA son eliminados por el riñón, de modo que es probable que la menor depuración de estos fármacos en presencia de ERC prolongue sus efectos farmacológicos correspondientes, ampliando a su vez los efectos de lo que se consideraría una dosis baja en otras situaciones. Hay un consenso aceptable sobre los efectos renoprotectores de la inhibición de la ECA, en el sentido de que son mayores cuando la excreción urinaria de proteínas basal es elevada (> 3 g/día); por el contrario, el

185 Cuadro 20-1  Mecanismos responsables del efecto antiproteinúrico secundario al bloqueo del sistema renina-angiotensina

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umbral y el efecto máximo sobre la curva de dosis y respuesta del IECA para la renoprotección siguen siendo objeto de debate. Por ejemplo, el ramipril en dosis bajas (1,25 mg/día en el estudio DIABHYCAR), junto a un tratamiento antihipertensivo convencional, apenas tenía efecto sobre los resultados CV y renales de pacientes con diabetes de tipo 2 y albuminuria, a pesar de que se observara una discreta reducción de la PA y de la albúmina urinaria. Por el contrario, en el HOPE, una dosis mayor de ramipril (10 mg/día) prevenía o ralentizaba la progresión de la microalbuminuria. Las dosis empleadas de un IECA deberían basarse en el objetivo terapéutico deseado, porque las reducciones en la excreción de proteínas, la alteración de los parámetros lipídicos y el descenso de la PA pueden tener una respuesta distinta al aumento de dosis del IECA. Por ejemplo, en las nefropatías crónicas proteinúricas no diabéticas, el aumento de dosis del lisinopril hasta la dosis máxima tolerada (intervalo de dosis 10-40 mg/día) mejoró la hipertrigliceridemia por un efecto directo, dependiente de la dosis, e indirectamente también la hipercolesterolemia (gracias al incremento de la albúmina sérica y secundariamente la presión oncótica).56 Estos beneficios en los lípidos eran más patentes con aquellas dosis en las que parecían haberse estabilizado los efectos hipotensores y antiproteinúricos del lisinopril (fig. 20-2).56 Los tratamientos dirigidos a reducir la producción y/o los efectos de la Ang II ofrecen una mezcla de beneficios en los que participan mecanismos hemodinámicos, celulares y asociados a los lípidos. Los IECA reducen la FG junto a las presiones capilares glomerulares. Esos descensos de la FG (típicamente una disminución del 10-15%) suelen ser rápidamente reversibles y, de hecho, han demostrado ser un factor predictivo de protección renal a largo plazo. Es posible que esa reducción de la FG se malinterprete como una auténtica «lesión renal aguda», y constituye un motivo, aun incorrecto, de suspensión del IECA. Los ancianos son más proclives a presentar reducciones de la FG con los IECA porque, habitualmente, su enfermedad renal microvascular y macrovascular está más avanzada (v. apartado «Efectos secundarios de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina»). El diagnóstico diferencial de una creatinina sérica excesivamente elevada inmediatamente después de iniciar un tratamiento con IECA comprende diuresis excesiva, enfermedad renal de grandes o pequeños vasos e IC sistólica no diagnosticada con un descenso exagerado de la PA. Esas variaciones en los valores de creatina sérica no precisan ser estudiadas, a menos que las mismas aumenten > 25-30%. No hay un nivel de función renal específico para el que no debiera iniciarse tratamiento con un IECA, a no ser que sea esperable una hiperpotasemia clínicamente relevante. En el efecto antiproteinúrico de la inhibición de la ECA participan muchos factores (cuadro 20-1).57 El mismo no es fijo, sino que en él influyen distintas variables dietéticas o asociadas a los fármacos. En primer lugar, una ingesta baja de Na+ o el tratamiento con diuréticos mejora la respuesta antiproteinúrica e hipotensora a la inhibición de la ECA. En segundo lugar, la restricción de las proteínas dietéticas a corto

Adaptado de Lassila M, Cooper ME, Jandeleit-Dahm K. Antiproteinuric effect of RAS blockade: new mechanisms. Curr Hypertens Rep. 2004;6:383-392

plazo potencia la reducción mediada por los IECA de la excreción de proteínas en pacientes con síndrome nefrótico, lo que indica que la combinación de la restricción proteica en la dieta y la inhibición de la ECA podría ser más eficaz que cualquiera de las dos medidas por separado para ralentizar la progresión de la ERC. Por último, la actividad de la ECA cambia según variaciones heredadas en la estructura del gen que codifica esta enzima. Dos formas frecuentes del gen de la ECA, I (inserción) y D (deleción), dan lugar a tres posibles genotipos: II, ID y DD. Este último está caracterizado por altas concentraciones circulantes de ECA y una mayor respuesta presora a la perfusión de Ang I, en comparación con el genotipo II, mientras que el ID muestra características intermedias. Las observaciones del mayor riesgo de IM y miocardiopatía isquémica en los pacientes con genotipo DD representaron los primeros signos de que una variación heredada en la actividad de la ECA podría tener cierta relevancia clínica. La función renal se deterioraba más rápido en pacientes con ERC y genotipo DD; cuando a estos sujetos se les administraba un IECA, la reducción esperable en la proteinuria y/o la ralentización de la progresión de la ERC eran inferiores a las conseguidas en pacientes con el genotipo II. Los IECA en dosis altas o el tratamiento con ARA reducen el impacto del alelo D de la ECA, y los beneficios de esas dosis son más evidentes en sujetos con el genotipo DD.58 Aunque la determinación del genotipo de la ECA parece prometedora respecto a la selección de los pacientes con IC o ERC que tienen más probabilidades de responder mejor a la inhibición de la ECA, los estudios realizados hasta ahora no son lo suficientemente concluyentes como para justificar el uso generalizado de la determinación del genotipo.

Efectos cardíacos El tratamiento con IECA afecta positivamente a los resultados en varias enfermedades cardíacas, como IC,2 post-IM59 y enfermedad CV establecida o un riesgo CV elevado en presencia de hipertensión.4,33,34,60 Estos fármacos también logran una reducción mantenida de la fibrilación auricular de comienzo reciente en pacientes con una cardiopatía significativa subyacente; no obstante, los datos científicos no son tan convincentes respecto a esta característica en sujetos con cardiopatía estructural moderada y fibrilación auricular recidivante. Apenas disponemos de información que apunte a la superioridad de un IECA sobre otro o a que los ARA confieran beneficios no observados con los IECA respecto a la aparición de fibrilación auricular.61 Los IECA también han sido propuestos como fármacos importantes en pacientes que se someten a cirugía de derivación de las arterias coronarias, durante la intervención y después de esta; no obstante, en estos pacientes debe utilizarse una pauta cuidadosa que minimice la posibilidad de desarrollar hipotensión.62 Los IECA también han demostrado ser útiles en personas normotensas e hipertensas con un perfil de riesgo CV aumentado,4,33,34 en personas con diabetes y disfunción del ventrículo izquierdo,63 así como en pacientes con distintos perfiles de riesgo, incluidos aquellos con enfermedad renal.4,33,34,64 Estos efectos beneficiosos se han observado con varios IECA y apuntan a un efecto de clase de los resultados

Capítulo 20  Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina

FIGURA 20-2  Variaciones porcentuales respecto al valor basal en la presión arterial media (PAM), excreción urinaria de proteínas en 24 h y albúmina sérica con varias dosis de lisinopril en 22 pacientes con nefropatías proteinúricas no diabéticas. *P < 0,05; **P < 0,01 respecto a la situación basal. (Modificado a partir de Ruggenenti P, Mise N, Pisoni R, et al. Diverse effects of increasing lisinopril doses on lipid abnormalities in chronic nephropathies. Circulation. 2003;107:586-592.)

Reducción de la presión arterial sistémica Disminución de la presión intraglomerular Efecto directo de la inhibición de la ECA de reducción de factores de crecimiento Factor de crecimiento endotelial vascular Factor de crecimiento transformador b Factor de crecimiento del tejido conjuntivo Efecto sobre las proteínas específicas de los podocitos implicadas en la permeabilidad glomerular Aumento de la expresión de nefrina Reducción de los productos de la glucación avanzada Reducción de la actividad de las vías de señales intracelulares Proteína cinasa C Factor nuclear kB Mejoría del procesamiento tubular de la albúmina

186 cardíacos positivos observados con estos compuestos; sin embargo, no se ha establecido la equivalencia de dosis de los distintos IECA para lograr esos mejores resultados CV. INSUFICIENCIA CARDÍACA

Capítulo 20

Como ha quedado demostrado en estudios abiertos y controlados con placebo, los IECA mejoran la capacidad funcional y la función cognitiva asociadas a la IC y, aún más importante, reducen el riesgo de muerte y de hospitalización por IC; estos fármacos son tratamientos de primera línea para las formas sistólicas de IC.63-65 Los IECA disminuyen la producción de Ang II9 (al menos a corto plazo), restaurando así los desequilibrios neurohumorales de la IC, además de incrementar las concentraciones de bradicinina, característica ausente en los efectos de los ARA.66 Los IECA en dosis bajas mejoran la tolerancia al ejercicio y los síntomas de la IC,63,65 además de limitar la pérdida de peso que acompaña a menudo a la IC progresiva. No obstante, la mejoría de la mortalidad por IC exige un tratamiento con IECA en dosis altas.64 La frecuencia óptima de la administración de IECA en presencia de IC sigue sin resolverse, porque pocos estudios comparativos han abordado este tema. Los regímenes de dos veces al día parecen superiores a las pautas de una sola toma diaria (al menos para los marcadores sustitutos de IC); los regímenes de dos tomas al día también fueron empleados en todos los estudios de registro de «inhibidores de la ECA de acción prolongada» para la indicación de la IC.65,67 Hasta que aparezcan indicios de lo contrario, el tratamiento de la IC debería consistir en un aumento secuencial de la dosis del IECA elegido hasta llegar a la dosis que haya demostrado reducir la mortalidad en estudios clínicos aleatorizados. En ocasiones, alcanzar esas dosis en el paciente con IC resulta difícil, porque la administración de IECA en dosis altas puede acompañarse de efectos secundarios que limiten el tratamiento, como hipotensión sistémica y un descenso notable de la FG. Para llegar al objetivo de dosis de un IECA es necesario tener un conocimiento profundo de la relación entre el estado de volumen, las reducciones excesivas de la PA y la dosis deseada del IECA.68 Se ha demostrado que varios IECA –incluidos el captopril, el fosinopril, el lisinopril, el quinapril, el ramipril y el trandolapril– mejoran los resultados en la IC. A pesar de que estos hallazgos resultan persuasivos, la prescripción de IECA en la IC sigue siendo subóptima, aunque está mejorando. Los factores que predicen una dosificación óptima de los IECA son el lugar del tratamiento (hospitalización previa y/o seguimiento por especialistas), el médico encargado (programas globales de IC frente a cardiólogo, o bien médico general/internista), variables del paciente (mayor gravedad de los síntomas, sexo masculino, menor edad), presencia de ERC y el fármaco (menos tomas diarias). La infradosificación de IECA afecta negativamente al coste de la atención sanitaria en el contexto de la IC, ya que se asocia a más hospitalizaciones relacionadas con esta. Por último, ha surgido la cuestión de si los IECA son menos eficaces en afroamericanos con IC en comparación con los blancos. Los primeros tienen un pronóstico mejor con IECA que con placebo, de modo que la duda acerca de si la cuantía del incremento es la esperable no debería ser un motivo para no emplear estos fármacos en afroamericanos con IC sistólica.69 POSTINFARTO DE MIOCARDIO

Se ha demostrado que el enalapril, el captopril, el lisinopril, el ramipril y el trandolapril reducen significativamente la morbilidad y la mortalidad en el paciente que ha sufrido un IM (con un amplio intervalo de disfunción ventricular) (v. tabla 20-1).2,59 En sujetos hemodinámicamente estables (PA sistólica > 100 mmHg) después de un IM, debería iniciarse el tratamiento con IECA por vía oral (habitualmente en las primeras 24 h del episodio), especialmente si el IM se acompaña de una reducción de la función del ventrículo izquierdo. El uso seguro de IECA poco después de un IM agudo supone la administración de dosis bajas por vía oral, con seguimiento estrecho de la PA. Los efectos hemodinámicos y los beneficios globales de la inhibición de la ECA están garantizados precozmente después del IM: la supervivencia a 30 días aumenta en un 40% en el primer día de tratamiento, un 45% en los días 2 al 7 y cerca de un 15% posteriormente. Estos beneficios podrían atribuirse a un efecto inicial en la expansión del infarto/remodelado, a un descenso de la actividad neurohumoral desadaptativa y/o al aumento del flujo colateral coronario. Actualmente, el uso de IECA en pacientes que han recibido el alta hospitalaria tras un IM agudo es considerado el tratamiento de referencia para todos los pacientes con un IM con

elevación del segmento ST sin contraindicaciones. En aquellos sujetos que no toleran los IECA, los ARA pueden ser una alternativa eficaz. La uniformidad de estos hallazgos sobre la supervivencia con varios IECA implica, aunque no lo prueba, un efecto de clase en este aspecto de la respuesta a los IECA. Los datos son insuficientes para concluir que existen diferencias significativas en cuanto a los resultados de los distintos IECA en el paciente post-IM, especialmente por la ausencia de estudios de comparación binaria y los distintos diseños de los estudios que se ocuparon de esta cuestión.7 ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA

Varios estudios han evaluado la utilidad de los IECA para modificar los resultados cardíacos.4,20,32-34 Estos ensayos han comparado el tratamiento realizado con IECA con placebo4,32,33 o bien con fármacos activos, como diuréticos tiacídicos.20 Varios de ellos han motivado que los IECA sean considerados fármacos que afectan positivamente a los resultados cardíacos; sin embargo, en los metaanálisis no parece haber diferencias significativas en el número total de episodios CV importantes entre los distintos regímenes, a base de IECA, AC, diuréticos o b-bloqueantes.70 Esto resulta especialmente cierto porque la reducción de la PA es diferente en cada régimen terapéutico y es mayor con los tratamientos que no contienen IECA.70 El ALLHAT mostró una reducción menor en el número total de episodios CV importantes –como sucedió en el ACV y la IC– con el IECA lisinopril, en comparación con la clortalidona, diurético tiacídico, hallazgo atribuible mayormente a menores reducciones de la PA en afroamericanos.20

Accidente cerebrovascular Por el considerable impacto que tienen los accidentes cerebrovasculares (ACV) sobre la salud pública y la identificación de los factores de riesgo importantes no modificables (edad, sexo, etnia/grupo étnico) y modificables (PA, diabetes, perfil de lípidos y estilo de vida), hay que considerar la puesta en práctica de estrategias de prevención precoces. Cuando un paciente ha sufrido un ACV, el centro de la atención es la prevención de un segundo episodio mediante una combinación cuidadosamente elegida de fármacos antiagregantes, hipolipidemiantes y antihipertensivos. Por lo general, se cree que cualquiera de los tratamientos antihipertensivos habituales reduce eficazmente los ACV, de acuerdo con el grado de disminución de la PA. A pesar de la obvia reducción del riesgo con los abordajes existentes, las nuevas estrategias terapéuticas siempre suscitan interés. Una opción sería utilizar un IECA o un ARA, que podría proteger frente a los ACV más de lo que sería esperable solo por la reducción de la PA y las variaciones favorables en el perfil hemodinámico.71 Los datos que defienden el uso de IECA para reducir las tasas de ACV (más allá del descenso esperable por la disminución de la PA) han sido contradictorios. Por ejemplo, en el ALLHAT, la tasa de ACV era un 15% mayor con el IECA lisinopril que con el diurético tiacídico clortalidona.20 No obstante, este incremento de la tasa con el IECA solo se observaba en la cohorte afroamericana del estudio, un grupo que respondió bastante mal al efecto hipotensor del régimen a base de lisinopril. En el Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study (PROGRESS)72 se encontraron datos dudosos similares respecto a la prevención secundaria de los ACV con IECA. En el PROGRESS, 6.105 pacientes hipertensos y no hipertensos que habían sufrido un ACV o un ataque isquémico transitorio (sin discapacidad grave) en los últimos 5 años fueron asignados aleatoriamente a recibir perindopril (4 mg/día) con o sin indapamida (2,5 mg/día). Los diuréticos se empleaban según el criterio del médico encargado. En el PROGRESS, el tratamiento activo reducía la PA en 9/4 mmHg de promedio y disminuía el riesgo de ACV recidivantes en un 28% en comparación con placebo. Esta reducción del riesgo se extendía a todos los tipos de ACV (discapacidad grave, hemorrágico, isquémico o desconocido), a los diabéticos y no diabéticos, así como a pacientes con hipertensión y sin ella (las reducciones de la PA fueron similares en hipertensos y normotensos). No obstante, el mayor beneficio se observó en el grupo que recibió perindopril más indapamida, en el que la PA disminuyó en 12/5 mmHg, en comparación con el grupo de tratamiento con placebos equivalentes. Los pacientes que recibieron perindopril en monoterapia solo alcanzaron una reducción del 5% de los ACV recidivantes y del 4% para los episodios CV, así como un descenso de 5/3 mmHg de la PA, mientras que aquellos asignados a recibir ambos antihipertensivos presentaron unas cifras altamente significativas (43% de disminución de los ACV recidivantes y 40% para los episodios CV) y una reducción de la PA prácticamente del doble.72

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Por el contrario, el HOPE mostró que el tratamiento con IECA (ramipril) reducía el riesgo de ACV en personas hipertensas y normotensas.4 Comparado con placebo, el ramipril reducía el riesgo de ACV en un 32% y de ACV mortal en un 61%. Los beneficios se mantenían en los distintos grupos, independientemente de la PA basal, los fármacos utilizados y los subgrupos definidos por la presencia o ausencia de ACV previos, EAP, diabetes o hipertensión.73 Continúa el debate sobre si los IECA tienen un efecto neuroprotector específico más allá del obtenido por la reducción de la PA; la mayoría plantea que el factor más importante es la disminución de la PA per se, no la clase farmacológica. Se ha cuestionado si los ARA son más neuroprotectores que los IECA. Si existe una diferencia entre ambos grupos, es pequeña y a favor de los ARA. En la elección de un compuesto antihipertensivo para el paciente que ha sufrido un ACV, hay que considerar ciertos factores, aparte del presunto efecto cerebroprotector de la inhibición de la ECA. En primer lugar, la capacidad de este grupo farmacológico de preservar (o incluso mejorar) la autorregulación cerebral y la reactividad vasomotora en el contexto de la reducción de la PA ofrece la posibilidad de que estos fármacos pudieran ser mejor tolerados, especialmente en los ancianos. En segundo lugar, la sustancia P, un neurotransmisor, es muy importante en las vías sensitivas de la tos y la deglución. Los IECA impiden la degradación de la sustancia P, con lo que aumentan la tos, de lo que se deriva su posible utilidad en aquellos pacientes (especialmente los asiáticos) proclives a sufrir neumonías por aspiración, como las que se producen tras un ACV.74 Por último, los IECA, con o sin diuréticos, reducen el deterioro cognitivo (observado en el PROGRESS y el HOPE), la demencia asociada al ACV (en el PROGRESS) y quizás en la enfermedad de Alzheimer leve o moderada (fig. 20-3).75 Aún no se han dilucidado los mecanismos responsables de estos efectos cerebrovasculares de los IECA.

Efectos secundarios de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina Poco después de su lanzamiento, los IECA se relacionaron con un síndrome de «insuficiencia renal funcional». Este se describió por primera vez en pacientes con estenosis de la arteria renal de alto grado y riñón único. Otras situaciones que predisponen a padecer un proceso similar son deshidratación, uso de AINE, IC y/o enfermedad renal microvascular.68 Se cree que el factor desencadenante es un descenso del flujo de la arteriola aferente glomerular. Cuando esto sucede, la FG

disminuye transitoriamente en un riñón sensible. En respuesta a esta reducción, aumenta la producción de Ang II en el riñón y se produce una constricción arteriolar posglomerular (eferente). Esto restablece las presiones hidrostáticas (y, por tanto, las de filtración) en el lecho capilar glomerular más proximal. El notable descenso de la actividad de la Ang II, debido a una menor producción con los IECA o bien por el bloqueo de los receptores de angiotensina con los ARA, dilatará abruptamente la arteriola eferente. Combinado con una reducción de la PA sistémica, este ajuste hemodinámico reduce las presiones hidrostáticas y se acompaña de un descenso de la FG. El mejor tratamiento de este tipo de «insuficiencia renal funcional» consiste en suspender el fármaco responsable, conseguir una expansión de volumen cuidadosa (si la contracción del volumen intravascular es un factor contribuyente) y, en caso necesario, según la sospecha clínica, estudiar una posible estenosis de la arteria renal (fig. 20-4).68 Una situación análoga a la «insuficiencia renal funcional» es la de las mujeres expuestas a un IECA durante el segundo o tercer trimestre de la gestación. Ante esta situación, todos los IECA, ARA e inhibidores de la renina están marcados con una «advertencia especial de seguridad». En ese tipo de exposición, la PA y la perfusión renal descienden a la vez, con lo que pueden provocar una lesión renal aguda in utero. Posteriormente, se desarrolla oligohidramnios, junto a anomalías específicas, secundarias, según se cree, al menor volumen de líquido amniótico (deformidades de las extremidades, defectos de osificación craneal, hipoplasia pulmonar y disgenesia tubular). Por la ausencia de teratogenia comprobada, el uso involuntario de un IECA en el primer trimestre no es un motivo justificado de aborto inducido (tabla 20-4).76 Los datos actuales no contraindican el uso de IECA, ARA ni inhibidores de la renina en mujeres en edad reproductiva. No obstante, si una mujer que toma ese tipo de fármacos desea quedarse embarazada, es mejor cambiar el medicamento con tiempo, a no ser que el tratamiento con IECA tenga ventajas específicas. La hipotensión no es un efecto secundario propio de los IECA, sino que representa más bien una extensión fisiológica del efecto conocido del fármaco y es más frecuente en caso de deshidratación (p. ej., tras el ejercicio o por una enfermedad gastrointestinal o febril concomitante) si se sigue tomando uno de esos medicamentos. Los valores de potasio sérico aumentan a menudo en el tratamiento con IECA, aunque en una magnitud de 0,1 a 0,3 mEq/l, si bien este es un hallazgo infrecuente, a no ser que exista una predisposición específica a la hiperpotasemia, como sucede en la diabetes, en la IC con insuficiencia renal y en el

Capítulo 20  Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina

FIGURA 20-3  Puntuaciones basales y finales en la Mini-Mental Status Examination (MMSE) de personas tratadas con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) que llegan al cerebro (perindopril o captopril, izquierda), con inhibidores de la ECA sin distribución cerebral (enalapril o imidapril, medio) o antagonistas del calcio (nifedipino o nilvadipino, derecha). No había diferencias significativas en las puntuaciones basales de la MMSE entre los tres grupos. El descenso medio a 1 año de las puntuaciones de la MMSE en los que recibieron inhibidores de la ECA con distribución cerebral resultó significativamente menor que el observado en los grupos de tratamiento con inhibidores de la ECA sin distribución cerebral o antagonistas del calcio. (Reproducido con autorización a partir de Ohrui T, Tomita N, Sato-Nakagawa, et al. Effects of brain-penetrating ACE inhibitors on Alzheimer disease progression. Neurology. 2004;63:1324-1325.)

188  Anomalías congénitas asociadas al uso de inhibidores de la enzima conversora de TABLA 20-4 angiotensina o antagonistas del receptor de angiotensina en las etapas iniciales de la gestación

Capítulo 20

INHIBIDORES DE LA ECA (N [%])

FIGURA 20-4  Representación esquemática de las situaciones en las que el tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) podría empeorar la función renal. Los trastornos causantes de hipoperfusión renal son hipotensión sistémica, estenosis de la arteria renal de grado alto, contracción del volumen de líquido extracelular (simplificada como «deshidratación») y administración de fármacos vasoconstrictores (AINE o ciclosporina, que no se muestran), e insuficiencia cardíaca. Estos factores aumentan típicamente la secreción de renina y la producción de angiotensina (Ang) II. La Ang II provoca una vasoconstricción de la arteriola eferente mayor que la producida en la aferente, de modo que la presión hidrostática glomerular y la filtración glomerular (FG) se mantienen a pesar de la hipoperfusión. Cuando se producen esos trastornos en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, la formación de Ang II y su efecto disminuyen, y la FG puede reducirse. (Adaptado con autorización a partir de Schoolwerth AC, Sica DA, Ballermann BJ, Wilcox CS. Renal considerations in angiotensin converting enzyme inhibitor therapy: a statement for healthcare professionals from the Council on the Kidney in Cardiovascular Disease and the Council for High Blood Pressure Research of the American Heart Association. Circulation. 2001;104:1985-1991.)

tratamiento con diuréticos ahorradores de K+ o suplementos de K+. Por el contrario, los IECA atenuarán la pérdida de K+ que acompaña al tratamiento con diuréticos. La tos seca, irritativa y no productiva es una complicación frecuente de los IECA, con una incidencia de hasta el 44%, pero cercana al 8-10% en los estudios más amplios y mejor realizados. La incidencia de tos asociada a los IECA y la tasa de abandonos debidos a la tos son significativamente mayores en la literatura médica que en los prospectos de los fármacos y probablemente sean incluso más altas en los pacientes reales cuando se comparan con los datos procedentes de estudios controlados aleatorizados.77 La tos es un fenómeno de clase con los IECA y se ha atribuido a un aumento de la bradicinina y/u otros péptidos vasoactivos, como la sustancia P, que podría servir de segundo mensajero en la activación del reflejo de la tos. En ocasiones, la tos asociada a los IECA ha sido descrita como factor de riesgo de la probabilidad de desarrollar angioedema. Ningún tratamiento dirigido a suprimir o eliminar la tos asociada a los IECA ha tenido éxito. La estrategia clínica apropiada ante la tos presuntamente asociada a un IECA consiste en suspender el fármaco y reevaluar al paciente unas semanas después. La desaparición de la tos se tomará entonces como evidencia de que el problema estaba relacionado con el IECA; no suele ser necesario volver a provocarla, pero probablemente sea mucho más seguro que en los pacientes con angioedema asociado a los IECA. Los efectos secundarios inespecíficos de los IECA son infrecuentes, a excepción de la leucopenia, la erupción cutánea y la disgeusia, que son más frecuentes con el captopril. Los IECA (como grupo) pueden inducir o exacerbar la psoriasis, fenómeno que se atribuye a un aumento de las concentraciones cutáneas de cinina con la inhibición de la ECA. A diferencia de otros antihipertensivos, los IECA no causan cefalea y, de hecho, se pueden utilizar para la profilaxis de la migraña. Además, los IECA reducen la frecuencia de las cefaleas asociadas al nitrato y la diálisis. El edema angioneurótico es una complicación de los IECA y puede ser mortal; resulta unas tres veces más frecuente en afroamericanos. En el estudio de mayor tamaño que contemplaba este efecto como criterio de valoración primario, 86 de 12.634 personas (0,68%) desarrollaron angioedema con el enalapril –el 1,62% en afroamericanos y el 0,55% en blancos–.78 La máxima incidencia tiene lugar en las 2-4 semanas

ARA (N [%])

Sistema nervioso central

9 (20,9)

1 (8,3)

Sistema cardiovascular

8 (18,6)

1 (8,3)

Sistema renal y urinario

5 (11,6)

5 (41,7)

Esqueléticas

4 (9,3)

1 (8,3)

Pulmonares

0

1 (8,3)

Gastrointestinales

3 (7)

0

Otras

9 (20,9)

0

No especificadas

5 (11,6)

1 (8,3)

Total

43 (100)

12 (100)

Comunicaciones tomadas de la Medicine and Healthcare Products Regulatory Agency del Reino Unido (sistema «Yellow Card»). Adaptado de Karthikeyan VJ, Ferner RE, Baghdadi S, et al. Are angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers safe in pregnancy: a report of ninety-one pregnancies. J Hypertens. 2011;29:396-399.

­ osteriores al inicio del IECA, pero es posible que aparezca varios meses p después o incluso más tarde. La continuación del tratamiento con el IECA a pesar de la aparición del angioedema da lugar a una tasa mucho mayor de recidiva de este, con morbilidad grave. Cuando los pacientes con antecedentes de angioedema secundario a un IECA reciben un ARA, en ocasiones se observa la recidiva del angioedema, pero por lo general es más leve y rara vez resulta mortal. El angioedema secundario a los IECA puede responder mal al tratamiento habitual (antihistamínicos, corticoesteroides y tratamiento de soporte). En casos refractarios, el uso de plasma fresco congelado (posiblemente al aportar ECA para degradar la bradicinina acumulada) logró la resolución del angioedema. El icatibant, antagonista de los receptores B2 de la bradicinina, por vía subcutánea, ha resultado eficaz para reducir el tiempo necesario hasta la resolución completa de los síntomas en casos de angioedema asociado a IECA. Aunque su uso está bastante extendido globalmente en el tratamiento del angioedema hereditario, este compuesto aún no ha sido aprobado para el angioedema asociado a los IECA en EE. UU.79 El angioedema intestinal, más frecuente en las mujeres, también puede aparecer con el uso de IECA. Una presentación clínica característica consiste en dolor abdominal/diarrea con o sin edema facial u orofaríngeo (fig. 20-5).80 En ocasiones, este proceso es intermitente e incluso aparece varios años después de iniciar el tratamiento con IECA. También aparece anemia con los IECA. Estos fármacos suprimen la producción de eritropoyetina de forma dependiente de la dosis, lo que supone un problema especial cuando los IECA se administran en caso de IC o ERC.81 Los pacientes con IC y anemia asociada a los IECA tienen un riesgo de mortalidad más alto que aquellos con IC que nunca desarrollen anemia.80 La anemia observada con los IECA está relacionada, en parte, con la acumulación de N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina en el plasma. Esta sustancia es degradada, fundamentalmente, por la ECA y es un potente inhibidor natural de la proliferación de las células madre hematopoyéticas. Los IECA podrían ser la opción terapéutica de elección en pacientes que precisen una supresión de la producción de eritrocitos (p. ej., eritrocitosis postrasplante, policitemia de las alturas); se ha descrito un descenso de 4-5 g/dl de la hemoglobina tras un tratamiento con IECA.

Conclusiones Los IECA son fármacos muy usados en la medicina clínica. Estos compuestos no solo reducen la PA, sino que también tienen efectos cardioprotectores y renoprotectores. Es posible anticipar que los IECA ofrecerán la mayor protección de los órganos diana en pacientes con IC, enfermedad renal acompañada de proteinuria o post-IM. Existen directrices respecto a las dosis en todos estos casos, aunque su seguimiento en la práctica clínica es variable. Los efectos secundarios de los IECA pueden ser fisiológicos, como hipotensión o insuficiencia renal funcional, y no fisiológicos, como tos y edema angioneurótico.

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BIBLIOGRAFÍA 1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;43:1206-1252. 2. Sica DA, Gehr TWB, Frishman WH. The renin-angiotensin axis: angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin-receptor blockers. In: Frishman W, Sonnenblick S, Sica DA, eds. Cardiovascular Pharmacotherapeutics, 3rd ed. Minneapolis, MN: Cardiotext; 2011. 3. Dzau VJ, Bernstein K, Celermajer D, et al. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: Manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol. 2001;88(suppl 9):1L-20L. 4. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153. 5. Ruzicka M, Coletta E, White R, et al. Effects of ACE inhibitors on cardiac angiotensin II and aldosterone in humans: “Relevance of lipophilicity and affinity for ACE.”. Am J Hypertens. 2010;23:1179-1182. 6. Sica DA. The HOPE Study: ACE inhibitors—Are their benefits a class effect or do individual agents differ? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001;10:597-601. 7. Sauer WH, Baer JT, Berlin JA, Kimmel SE. Class effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on prevention of myocardial infarction. Am J Cardiol. 2004;94:1171-1173. 8. Segura J, Christiansen H, Campo C, Ruilope LM. How to titrate ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers in renal patients: according to blood pressure or proteinuria? Curr Hypertens Rep. 2003;5:426-429. 9. Petrie MC, Padmanabhan N, McDonald JE, et al. Angiotensin converting enzyme and non-ACE dependent angiotensin II generation in resistance arteries from patients with heart failure and coronary heart disease. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1056-1061. 10. Tom B, Dendorfer A, Danser AH. Bradykinin, angiotensin (1-7), and ACE inhibitors: how do they interact? Int J Biochem Cell Biol. 2003;35:792-801. 11. Kocks MJ, Lely AT, Boomsma F, et al. Sodium status and angiotensin-converting enzyme inhibition: effects on plasma angiotensin (1-7) in healthy men. J Hypertens. 2005;23:597-602. 12. Morgan T, Anderson A. The effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure in patients treated with different antihypertensive drugs. J Clin Hypertens (Greenwich). 2003;5:53-57. 13. Izhar M, Alausa T, Folker A, et al. Effects of COX inhibition on blood pressure and kidney function in ACE inhibitor-treated blacks and Hispanics. Hypertension. 2004;43:573-577. 14. Zanchetti A, Hansson L, Leonetti G, et al. Low-dose aspirin does not interfere with the blood pressure-lowering effects of antihypertensive therapy. J Hypertens. 2002;20:1015-1022. 15. Cleland JG, John J, Houghton T. Does aspirin attenuate the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension or heart failure? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001;10:625-631. 16. McAlister FA, Ghali WA, Gong Y, et al. Aspirin use and outcomes in a community-based cohort of 7352 patients discharged after first hospitalization for heart failure. Circulation. 2006;113:2572-2578. 17. Schiffrin EL. Effect of antihypertensive treatment on small artery remodeling in hypertension. Can J Physiol Pharmacol. 2003;81:168-176. 18. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009;27:2121-2158. 19. Hackam DG, Khan NA, Hemmelgarn BR, et al. Canadian Hypertension Education Program. The 2010 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension. Part 2. Therapy. Can J Cardiol. 2010;26:249-258. 20. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:1981-1997.

Capítulo 20  Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina

FIGURA 20-5  Esta tomografía computarizada abdominal pertenece a una mujer de 58 años con dolor abdominal agudo, náuseas, vómitos y distensión abdominal. La paciente había presentado edema recidivante en la lengua y faringe durante el tratamiento con lisinopril, pero continuó recibiendo el fármaco. En la imagen, la mucosa de un asa de intestino delgado está muy engrosada, y las irregularidades de la pared son más compatibles con la presencia de edema (flecha gruesa). Los pliegues de Kerckring están muy marcados y ensanchados (flecha fina), lo que da lugar a un notable estrechamiento de la luz. Todos los síntomas de la paciente se resolvieron a las 24 h de suspender el lisinopril. (Adaptado con autorización a partir de Gregory KW, Davis RC. Images in clinical medicine. Angioedema of the intestine. N Engl J Med. 1996;334:1641.)

21. Danser AH, Batenburg WW, van den Meiracker AH, Danilov SM. ACE phenotyping as a first step toward personalized medicine for ACE inhibitors. Why does ACE genotyping not predict the therapeutic efficacy of ACE inhibition? Pharmacol Ther. 2007;113:607-618. 22. Li JS, Baker-Smith CM, Smith PB, et al. Racial differences in blood pressure response to angiotensin-converting enzyme inhibitors in children: a meta-analysis. Clin Pharmacol Ther. 2008;84:315-319. 23. Sehgal AR. Overlap between whites and blacks in response to antihypertensive drugs. Hypertension. 2004;43:566-572. 24. Pescatello LS, Franklin BA, Fagard R, et al. American College of Sports Medicine position stand. Exercise and hypertension. Med Sci Sports Exer. 2004;36:533-553. 25. Morgan TO, Anderson A. Different drug classes have variable effects on blood pressure depending on the time of day. Am J Hypertens. 2003;16:46-50. 26. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359:2417-2428. 27. Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats. Drugs. 2003;62:443-462. 28. Ohta Y, Tsuchihashi T, Onaka U, et al. Usefulness of the alpha1-blocker doxazosin as a third-line antihypertensive drug. Hypertens Res. 2007;30:301-306. 29. Neutel JM, Smith DH, Weber MA. Effect of antihypertensive monotherapy and combination therapy on arterial distensibility and left ventricular mass. Am J Hypertens. 2004;17:37-42. 30. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs. a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. JAMA. 2003;290:2805-2816. 31. Sica DA. Combination ACE inhibitor and angiotensin receptor blocker therapy: future considerations. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9:78-86. 32. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547-1559. 33. Fox KM, EURopean Trial On Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;362:782-788. 34. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. The PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2006;351:2058-2068. 35. Cardinale D, Colombo A, Sandri MT, et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation. 2006;114:2474-2481. 36. Newby DE, Cowell SJ, Boon NA. Emerging medical treatments for aortic stenosis: statins, angiotensin converting enzyme inhibitors, or both? Heart. 2006;92:729-734. 37. Mackenzie IS, McEniery CM, Dhakam Z, et al. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension. Hypertension. 2009;54:409-413. 38. Ostergren J, Sleight P, Dagenais G, et al. Impact of ramipril in patients with evidence of clinical or subclinical peripheral arterial disease. Eur Heart J. 2004;25:17-24. 39. American Diabetes Association. Position Statement. Hypertension management in adults with diabetes. Diabetes Care. 2011;34(suppl 1):S1-S101. 40. Silva PS, Cavallerano JD, Sun JK, et al. Effect of systemic medications on onset and progression of diabetic retinopathy. Nat Rev Endocrinol. 2010;6:494-508. 41. Al-Mallah M, Khawaja O, Sinno M, et al. Do angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers prevent diabetes mellitus? A meta-analysis. Cardiol J. 2010;17:448-456. 42. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet. 2007;369:201-207, Errata 1518. 43. The DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med. 2006;355:1551-1562. 44. Tocci G, Paneni F, Palano F, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers and diabetes: a meta-analysis of placebo-controlled clinical trials. Am J Hypertens. 2011 Feb 17: [Epub ahead of print] doi:10.1038/ajh.2011.8. 45. Rifkin DE, Katz R, Chonchol M, et al. Albuminuria, impaired kidney function and cardiovascular outcomes or mortality in the elderly. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:1560-1567. 46. Cerasola G, Cottone S, Mulè G. The progressive pathway of microalbuminuria: From early marker of renal damage to strong cardiovascular risk predictor. J Hypertens. 2010;28:2357-2369. 47. Slagman MC, Navis G, Laverman GD. Dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system in cardiac and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19:140-152. 48. Strippoli GF, Craig M, Decks JJ, et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review. BMJ. 2004;329:828-839. 49. Barnett AH, Bain SC, Bouter P, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2004;351:1952-1961. 50. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2008;372:547-553. 51. Estacio RO, Esler A, Mehler P, et al. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int. 2002;61: 1086-1097. 52. Griffin KA, Abu-Amarah I, Picken M, Bidani AK. Renoprotection by ACE inhibition or aldosterone blockade is blood pressure-dependent. Hypertension. 2003;41:201-206. 53. Casas JP, Chua W, Loukogeorgakis S, et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. Lancet. 2005;366:2026-2033. 54. Agodoa LY, Appel L, Bakris GL, et al. Effect of ramipril vs. amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:2719-2728. 55. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury. Am J Kidney Dis. 2000;35:1155-1165. 56. Ruggenenti P, Mise N, Pisoni R, et al. Diverse effects of increasing lisinopril doses on lipid abnormalities in chronic nephropathies. Circulation. 2003;107:586-592. 57. Lassila M, Cooper ME, Jandeleit-Dahm K. Antiproteinuric effect of RAS blockade: new mechanisms. Curr Hypertens Rep. 2004;6:383-392. 58. Ruggenenti P, Bettinaglio P, Pinares F, Remuzzi G. Angiotensin converting enzyme insertion/ deletion polymorphism and renoprotection in diabetic and nondiabetic nephropathies. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1511-1525.

190

Capítulo 20

59. Flather MD, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet. 2000;355:1575-1581. 60. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, et al. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004;25:1454-1470. 61. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, European Heart Rhythm Association, European Association for Cardio-Thoracic Surgery, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace. 2010;12:1360-1420. 62. Lazar HL. All coronary artery bypass graft surgery patients will benefit from angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation. 2008;117:6-8. 63. Shekelle PG, Rich MW, Morton SC, et al. Efficacy of ACE inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1529-1538. 64. Ezekowitz J, McAlister FA, Humphries KH, et al. The association among renal insufficiency, pharmacotherapy, and outcomes in 6,427 patients with heart failure and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1587-1592. 65. Jessup M, Abraham WT, Casey DE, et al. 2009 Focused Update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: Developed in Collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 2009;119:1977-2016. 66. Cruden NL, Witherow FN, Webb DJ, et al. Bradykinin contributes to the systemic hemodynamic effects of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with heart failure. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1043-1048. 67. Hirooka K, Koretsune Y, Yoshimoto S, et al. Twice-daily administration of a long-acting angiotensin-converting enzyme inhibitor has greater effects on neurohumoral factors than a once-daily regimen in patients with chronic congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 2004;43:56-60. 68. Schoolwerth AC, Sica DA, Ballermann BJ, Wilcox CS. Renal considerations in angiotensin converting enzyme inhibitor therapy: a statement for healthcare professionals from the Council on the Kidney

in Cardiovascular Disease and the Council for High Blood Pressure Research of the American Heart Association. Circulation. 2001;104:1985-1991. 69. Franciosa JA, Ferdinand KC, Yancy CW. Treatment of heart failure in African Americans: executive summary. Congest Heart Fail. 2010;16:1-2. 70. Turnbull F. for the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet. 2003;362:1527-1535. 71. Davis SM, Donnan GA. Blood pressure reduction and ACE inhibition in secondary stroke prevention: mechanism uncertain. Stroke. 2003;34:1335-1336. 72. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001;358:1033-1041. 73. Bosch J, Yusuf S, Pogue J, et al. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ. 2002;324:699-702. 74. Rafailidis PI, Matthaiou DK, Varbobitis I, Falagas ME. Use of ACE inhibitors and risk of community-acquired pneumonia: a review. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64:565-573. 75. Ohrui T, Tomita N, Sato-Nakagawa, et al. Effects of brain-penetrating ACE inhibitors on Alzheimer disease progression. Neurology. 2004;63:1324-1325. 76. Karthikeyan VJ, Ferner RE, Baghdadi S, et al. Are angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers safe in pregnancy: a report of ninety-one pregnancies. J Hypertens. 2011;29:396-399. 77. Bangalore S, Kumar S, Messerli FH. Angiotensin-converting enzyme inhibitor associated cough: deceptive information from the Physicians’ Desk Reference. Am J Med. 2010;123:1016-1030. 78. Kostis JB, Packer M, Black HR, et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens. 2003;17:103-111. 79. Bas M, Greve J, Stelter K, et al. Therapeutic efficacy of icatibant in angioedema induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors: a case series. Ann Emerg Med. 2010;56:278-282. 80. Gregory KW, Davis RC. Images in clinical medicine. Angioedema of the intestine. N Engl J Med. 1996;334:1641. 81. Ishani A, Weinhandl E, Zhao Z, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor as a risk factor for the development of anemia, and the impact of incident anemia on mortality in patient with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2005;45:391-399.

CAPÍTULO

21 Antagonistas del receptor de angiotensina William J. Elliott y Henry R. Black

FARMACOLOGÍA DE LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA,  191 Características de unión,  193 Diferencias en la eliminación,  193 Efectos metabólicos de los antagonistas del receptor de angiotensina II,  193 Interacciones farmacológicas importantes,  193 Importancia clínica de las diferencias farmacológicas,  193 MECANISMOS DE ACCIÓN, EFECTOS HEMODINÁMICOS Y OTRAS ACCIONES,  193 Efecto hipotensor,  193

Cefalea y migraña,  194 Prevención de la fibrilación auricular,  194 Efectos antiproteinúricos,  194 Prevención de la diabetes mellitus,  194 Prevención de la hipertensión,  194 ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II COMBINADOS CON OTROS ANTIHIPERTENSIVOS,  195 ESTUDIOS CLÍNICOS BASADOS EN RESULTADOS DE LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II EN LA HIPERTENSIÓN,  195

El sistema renina-angiotensina-aldosterona es muy importante en muchas enfermedades cardiovasculares (CV) y renales, como hipertensión, insuficiencia cardíaca (IC), estenosis de la arteria renal, y enfermedad renal diabética y no diabética. La angiotensina (Ang) II, uno de los vasoconstrictores endógenos más potentes, es producida por la proteólisis limitada y muy específica de su proteína precursora, la Ang I. La más importante de las enzimas hidrolíticas que catalizan esta conversión es la enzima conversora de angiotensina (ECA), aunque en el proceso también participan algunas más. Una proteasa de serina sensible a la quimostatina, la quimasa cardíaca humana, es probablemente incluso más importante que la catepsina G; esta enzima se encuentra en concentraciones mucho mayores en los ventrículos de corazones lesionados (por IC o infarto de miocardio [IM], o después de una angioplastia). La Ang II también puede formarse mediante la proteólisis directa del angiotensinógeno mediada por varias «enzimas promiscuas», como el activador del plasminógeno tisular y la tonina. La Ang II ejerce muchos efectos distintos una vez alcanza sus receptores. Además de producir una constricción directa de las células del músculo liso vascular (que conduce a la hipertensión cuando esas células están en las arteriolas pequeñas), la Ang II aumenta la contractilidad miocárdica, estimula la liberación de aldosterona por parte de la glándula suprarrenal (provocando retención de agua y sal, además de exacerbar la hipertensión) y estimula la liberación de catecolaminas en las terminaciones nerviosas simpáticas, lo que aumenta aún más la presión arterial (PA). La Ang II también participa en el crecimiento y la proliferación celular, lo que afecta, fundamentalmente, a la biología y a las enfermedades humanas en el corazón, los riñones y los vasos cerebrales. El primer método clínicamente útil de inhibir la formación de Ang II fueron los inhibidores de la ECA (IECA). Con la administración aguda, estos fármacos bloquean eficazmente la conversión de Ang I en Ang II por parte de la ECA, pero tienen, además, otros efectos preocupantes. En primer lugar, muchos péptidos pequeños biológicamente activos, como la bradicinina, la sustancia P y otras taquicininas, son degradados habitualmente por la ECA (bajo su otro nombre, cininasa II) a péptidos de menor tamaño sin actividad biológica. Se cree que la inhibición de la cininasa II por parte de los IECA es uno de los motivos de las mayores tasas de tos y angioedema observadas con estos fármacos, aunque esto no ha sido demostrado fehacientemente. En segundo lugar, en la hipertensión, y especialmente en la IC, la inhibición crónica de la ECA conduce a menudo a un incremento compensador de las concentraciones de renina y Ang I, que entonces puede ser metabolizada a todavía más Ang II por la ECA no inhibida o mediante vías distintas de la ECA. En muchos estados de enfermedad, la formación de Ang II por © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Estudios clínicos basados en resultados de los antagonistas del receptor de angiotensina II en pacientes con problemas específicos,  198 Trastornos cerebrovasculares,  201 EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II,  202 RESUMEN,  203 BIBLIOGRAFÍA, 203

la quimasa, la catepsina G y otras vías supone una «circunvalación» de la ECA inhibida, que da lugar a una producción continua de Ang II, incluso en presencia de un IECA. Los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) II fueron desarrollados inicialmente en DuPont Laboratories por Timmermans et al. en un intento de superar estos problemas planteados por los IECA. Además de ofrecer una clase completamente nueva de fármacos antihipertensivos con muchas otras aplicaciones posibles, estas investigaciones han conducido a un escenario absolutamente inédito en la farmacología molecular y a un conocimiento mucho mayor de la Ang II y sus múltiples receptores, muchos de los cuales no serían conocidos sin el concurso de sondas farmacológicas específicas y las técnicas de la biología molecular moderna.1

Farmacología de los antagonistas del receptor de angiotensina En el momento actual, en EE. UU. existen ocho ARA, y algunos otros están comercializados en otros países o a la espera de ser aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense (tabla 21-1). Aunque todos ellos inhiben específicamente el receptor de Ang II, subtipo 1 (AT1) en concentraciones muy bajas del fármaco, hay varias diferencias obvias y matices discretos entre estos fármacos. Todos los ARA se desarrollaron específicamente para que tuvieran una alta afinidad por el receptor AT1.2 Estos receptores están diseminados en el organismo humano, y sus concentraciones son especialmente altas en las células del músculo liso, en el corazón, en el hígado, en los riñones, en la aorta, en los pulmones y en los testículos. En el corazón sin enfermedad, los receptores AT1 se encuentran en gran número en los miocitos, las células de músculo liso vascular, los fibroblastos e incluso en el sistema de conducción. La activación de los receptores AT1 por la Ang II estimula el crecimiento y la proliferación de miocitos y células de músculo liso vascular. Los efectos de la Ang II en la persona adulta sana se deben a la activación del receptor AT1, aunque en el desarrollo fetal y en las enfermedades también participa el receptor AT2. La compañía Parke-Davis sintetizó toda una familia de antagonistas del receptor AT2, que ha ayudado a dilucidar la función de este receptor, si bien ello no se ha traducido en una opción terapéutica útil. Se han identificado otros subtipos de receptores de la Ang II y algunos han sido clonados, pero solo los receptores AT1 son antagonizados por la familia de fármacos «sartán» (p. ej., losartán, candesartán). Los receptores AT3 se aislaron por primera vez en anfibios y posteriormente en células de neuroblastoma humano. Los receptores AT4 se unen específicamente al hexapéptido Ang IV o bien a la LVV-hemorfina 7; su función en la

191

50, 100

50

1-2

33%

Sí

EXP3174

1,5-2 (o 6-9, para EXP3174)

10/90 (o 50/50 para EXP3174)

58-78 (50-100)

Presentaciones (mg)

Dosis inicial habitual (mg/día)

N.° de tomas diarias

Biodisponibilidad oral

¿Profármaco?

¿Metabolito activo?

Semivida de eliminación plasmática (h)

Eliminación renal/hepática (%)

Proporción mínimo/máximo (con las dosis en miligramos)

Sí, reducir en un 50%

No

Insuficiencia hepática

Eliminado por diálisis

Sí

Sí

Sí

No

No

Sí

No

HCTC

Hipertensión grave

Prevención de la ERT en la enfermedad renal diabética de tipo 2

Prevención de la progresión de la enfermedad renal diabética de tipo 2

Insuficiencia cardíaca en pacientes que no toleran los inhibidores de la ECA

Insuficiencia cardíaca

Prevención de ACV en pacientes hipertensos con hipertrofia del ventrículo izquierdo

Prevención de episodios cardiovasculares en hipertensos «de alto riesgo»

Disponible en combinaciones con

HCTC, amlodipino, aliskirén, HCTC + amlodipino

No

No

Sí

Sí

No

No

No

Sí

No

Precaución

Precaución

69-76 (80-160)

30/70

6

No

No

23%

1

80

40, 80, 160, 320

VALSARTÁN

HCTC

No

No

No

No

Sí

No

No

Sí

No

No

Precaución

> 60(≥ 150)

1/99

11-15

No

No

60-80%

1

150

75, 150, 300

IRBESARTÁN

HCTC

No

No

Sí

Sí

No

No

No

Sí

No

No

Precaución

80 (8-16)

60/40

5-9

Candesartán

Sí

15%

1-2

8

4, 8, 16, 32

CILEXETIL DE CANDESARTÁN

HCTC, amlodipino

Sí (dosis de 80 mg, en pacientes que no toleran los IECA)

No

No

No

No

No

No

Sí

No

Precaución

No

≥ 97 (20-80)

1/99

24

No

No

42-58%

1

40

40, 80

TELMISARTÁN

HCTC

No

No

No

No

No

No

No

Sí

No

No

No

67 (600)

30/70

5-9

No

No

13%

1-2

600

400, 600

EPROSARTÁN

HCTC, amlodipino, HCTC + amlodipino

No

No

No

No

No

No

No

Sí

Incierto

No

No

57-70 (5-80)

10/90 (depende de la edad)

12-15

Olmesartán

Sí

26%

1

20

5, 20, 40

MEDOXOMILO DE OLMESARTÁN

ACV, accidente cerebrovascular; ECA, enzima conversora de angiotensina; FDA, Food and Drug Administration, EE. UU.; FGe, filtración glomerular estimada; ERT, enfermedad renal terminal; HCTC, hidroclorotiacida.

Sí

Hipertensión

Aprobado por la FDA para:

No

FGe < 30 ml/min/1,73 m2

Ajuste de dosis en:

LOSARTÁN POTASIO

PARÁMETRO

Capítulo 21

TABLA 21-1 Propiedades farmacológicas de los antagonistas del receptor de angiotensina II comercializados en EE. UU.

Clortalidona

No

No

No

No

No

No

No

Sí

No

No

No

∼ 70 (80)

55/42

11

Acilsartán

Sí

60%

1

40

40, 80

MEDOXOMILO DE ACILSARTÁN

192

193

Características de unión Al igual que sucede con todos los antagonistas de receptores, se pueden desarrollar varias características fisicoquímicas y farmacocinéticas para describir las interacciones de los fármacos y sus lugares de unión. Se ha intentado relacionar estas propiedades de un fármaco concreto con su efecto hipotensor, pero no ha sido muy fructífero. La farmacología molecular es capaz de diferenciar entre unión competitiva y no competitiva, superable e insuperable y reversible e irreversible de un fármaco y su receptor. Las uniones irreversibles habitualmente se producen gracias a un enlace covalente formado entre ambos; esto no sucede con el receptor AT1 y los sartanes. La mejor forma de explicar una «unión superable» es el desplazamiento por parte de un ligando de un fármaco que estaba preincubado con el receptor; algunos ARA muestran esta característica cuando se añade una concentración baja de Ang II al com­plejo del receptor preincubado con el ARA. En cambio, «unión competi­ tiva» hace referencia a la situación experimental en la que el fármaco y el ligando natural se añaden al receptor sin preincubación, y todos los antagonistas del receptor AT1 usados en la medicina clínica se unen competitivamente al receptor AT1, pero con una disociación muy lenta. Esto explica, en gran parte, por qué todos los fármacos con una semivida de eliminación plasmática relativamente corta son capaces de reducir eficazmente la PA muchas horas más de las esperables por sus parámetros farmacocinéticos.

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Diferencias en la eliminación Los ARA comercializados se diferencian ligeramente en sus semividas de eliminación plasmática, las vías de eliminación y el metabolismo (v. tabla 21-1). Los extremos del primer factor están representados por el losartán y el telmisartán. El primero tiene una semivida de eliminación intrínseca muy pequeña, de unas 2 h, pero se metaboliza a EXP-3174, que reduce la PA y tiene su propia semivida de eliminación, de 6 a 8 h. Desafortunadamente, su biodisponibilidad oral es muy baja, por lo que no se completó su desarrollo. Por el contrario, el telmisartán tiene una semivida de eliminación plasmática intrínseca de 24 h como mínimo, lo que ha servido de ventaja en los estudios de «dosis olvidadas» para demostrar que el control de la PA se mantiene 48 h después de la última dosis, en comparación con el losartán (el fármaco con la semivida de eliminación más corta).4 En términos estrictos, el cilexetil de candesartán, medoxomilo de olmesartán y el medoxomilo de acilsartán son profármacos, pero se hidrolizan rápidamente en el tubo digestivo a sus compuestos activos. Este «paso adicional» era necesario porque la absorción oral de los compuestos activos es escasa e impredecible. También hay algunas diferencias en la proporción de eliminación hepática/renal de los ARA (v. tabla 21-1). El irbesartán y el telmisartán son excretados por el hígado en gran medida. Sin embargo, apenas es necesario modificar la dosis en personas con insuficiencia hepática. Solo se han encontrado unos pocos pacientes que carezcan del sistema enzimático hepático responsable del metabolismo del losartán a EXP3174; por lo general, tampoco es preciso reducir la dosis de losartán en la insuficiencia hepática. El único ARA con el que, en ocasiones, es preciso disminuir la dosis en pacientes con insuficiencia renal es el losartán.

Efectos metabólicos de los antagonistas del receptor de angiotensina II Por lo general, los ARA tienen pocos efectos metabólicos. Al igual que los IECA, mejoran la sensibilidad a la insulina y, en varios estudios clínicos, redujeron la incidencia de diabetes mellitus (DM) (v. más adelante). Apenas afectan al metabolismo del colesterol o de otros lípidos, pero todos aumentan el potasio sérico de una forma dependiente de la dosis, de forma concordante con su retroalimentación negativa sobre la aldosterona. De los ARA, el losartán es el único capaz de reducir el urato sérico y aumentar la concentración urinaria de ácido úrico. Esto se ha atribuido a un efecto específico del losartán (y no del EXP3174) sobre el procesamiento renal del urato en el túbulo proximal, que es independiente del bloqueo del receptor AT1. A pesar de la retirada de otros fármacos uricosúricos, esta propiedad del losartán puso en marcha un gran volumen de investigaciones epidemiológicas acerca del urato sérico como posible factor de riesgo CV independiente.Algunos han atribuido la mejoría de los resultados CV en el estudio Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) a una reducción del ácido úrico sérico, muy significativa, inducida por el losartán, ya que las diferencias de la PA en los distintos grupos eran bastante pequeñas. Esta interpretación no ha sido aceptada universalmente, en especial porque la mayoría de los voluntarios del LIFE que recibieron originalmente losartán tomaban, además, hidroclorotiacida (HCTC) o bien otro diurético como fármaco de segunda línea, lo que tendería a elevar ácido úrico sérico.

Interacciones farmacológicas importantes Los ARA se desarrollaron en un momento en el que la ausencia de interacciones entre fármacos era un criterio importante y deseable para comercializar con éxito un producto. Como resultado, en las pruebas clínicas se aceptaron pocos candidatos cuando las pruebas preclínicas exhaustivas indicaban que el fármaco compartía sistemas de enzimas hepáticos con otros agentes frecuentemente usados. Las dos únicas sorpresas observadas han sido el telmisartán y la digoxina y/o la warfarina. A pesar de las evaluaciones correctas que indicaban que el telmisartán apenas tendría interacciones con estos dos fármacos, los estudios clínicos en personas sí mostraron un aumento significativo, aunque algo variable (de persona a persona), de las concentraciones séricas de digoxina, así como un incremento ligeramente impredecible de la actividad de la warfarina cuando se administran los dos fármacos al mismo paciente. Aún no se conocen los mecanismos moleculares de estas dos interacciones farmacológicas. Como resultado, cuando se paute telmisartán a una persona que ya esté en tratamiento con digoxina o warfarina, se recomienda reducir la dosis de estos fármacos y realizar análisis de sangre más frecuentes.

Importancia clínica de las diferencias farmacológicas Las diferencias farmacológicas reseñadas en los ocho compuestos del grupo de los ARA son menos notables que las observadas en, básicamente, cualquier otra clase de antihipertensivos de uso frecuente. Como resultado, muchos comités de farmacia y otras autoridades apenas han observado motivos suficientes para distinguir unos de otros, a pesar de algunas diferencias en la eficacia antihipertensiva y su uso en estudios clínicos basados en resultados (descritos más adelante).

Mecanismos de acción, efectos hemodinámicos y otras acciones Efecto hipotensor Como los bloqueantes del receptor AT 1 interaccionan de un modo relativamente específico solo con este receptor, antagonizan muchos de los efectos de la Ang II sobre la PA. En casi todos los estudios, los ARA bloquean de forma dependiente de la dosis la respuesta presora a la Ang II administrada en perfusión intravenosa. Sin embargo, ha sido imposible determinar la respuesta fundamental implicada en el efecto hipotensor: contracción del músculo liso vascular, síntesis y efectos de la aldosterona en el riñón, o participación de otros sistemas y mediadores (p. ej., receptores AT2). No obstante, en todos los ARA, se ha observado un descenso de la PA dependiente de la dosis en un gran número de

Capítulo 21  Antagonistas del receptor de angiotensina

salud y la enfermedad aún se está investigando.3 Los receptores AT1 y AT2 son polipéptidos individuales que pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G que atraviesan la membrana de la pared celular siete veces.2 Comparten cerca del 35% de sus secuencias de aminoácidos y se conservan bien entre especies. La función del receptor AT2 no está tan clara como la del AT1. El AT2 se encuentra en grandes cantidades en el tejido fetal y, en escasa cuantía, en las glándulas suprarrenales, en el cerebro, en el corazón (miocitos y fibroblastos) y en el útero (especialmente en el miometrio). En los tejidos lesionados, y en animales enfermos, se regula al alza y su número aumenta. El bloqueo del receptor AT1 con una ARA permite que la estimulación del receptor AT2 no encuentre oposición; así pues, buena parte del trabajo en modelos animales ha puesto de manifiesto que la estimulación del receptor AT2 suele dar lugar a una inhibición del crecimiento y de la diferenciación celulares, así como a apoptosis. Estos efectos son típicamente los contrarios a los observados con la activación del receptor AT1 y son bloqueados específicamente por uno o más de los compuestos de Parke-Davis. No obstante, ha sido difícil demostrar estos y otros efectos de la estimulación del receptor AT2 en personas sanas.

194 pacientes, evaluado mediante mediciones en la consulta o bien con la determinación de la PA ambulatoria de 24 h. Un metaanálisis de los 61 estudios disponibles en ese momento, que comparaban la eficacia hipotensora de los ARA y los IECA, no mostró diferencias significativas entre ambos grupos farmacológicos.5

Capítulo 21

DIFERENCIAS EN EL EFECTO HIPOTENSOR DE LOS DISTINTOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II

Los primeros estudios con los ARA estaban dirigidos a establecer que sus efectos hipotensores, dependientes de la dosis, eran significativamente mejores que placebo, así como a explorar los extremos superior e inferior de las curvas de dosis y respuesta. La mayoría de los estudios posteriores han comparado otros ARA con el losartán, el primer ARA comercializado. Quizás debido a que la curva de dosis y respuesta del losartán es bastante plana, 50-100 mg/día, y su duración de la acción, relativamente corta, muchos estudios de comparación binaria demostraron diferencias significativas en la eficacia hipotensora. El candesartán consiguió que se añadiera esta información comparativa sobre el descenso de la PA en el prospecto del producto aprobado por la FDA en 2002. En la actualidad, la mayoría de los autores, aunque no todos, aceptan que sí hay diferencias significativas en la reducción de la PA entre los distintos ARA, aunque esto ha sido más sencillo de demostrar en los estudios que no permiten ajustes de dosis ni el uso de PA mínimas en la valoración de las pautas de una toma diaria.

FIGURA 21-1  Resultados de un metaanálisis en red de la incidencia de diabetes en estudios clínicos aleatorizados de fármacos antihipertensivos, actualizado a partir de Elliott y Meyer12 (mediante la adición de 12 estudios, 6.781 casos más de diabetes de nueva aparición, y 68.823 personas más). AC, antagonista del calcio; ARA, antagonista del receptor de angiotensina II; IECA, inhibidor de la enzima conversora de angiotensina.

Cefalea y migraña Los ARA son la primera clase de fármacos antihipertensivos sin efectos secundarios patognomónicos. En muchos estudios controlados con placebo, se produjeron menos efectos adversos con el ARA que con placebo. Esto cuestiona la consideración tradicional de la hipertensión como trastorno asintomático. Cuando se combinaron siete estudios en personas hipertensas con una PA diastólica basal < 110 mmHg, que sumaban 2.673 pacientes, la frecuencia de cefalea era significativamente menor en los sujetos que recibieron irbesartán (frente a placebo), con más reducción en aquellos que alcanzaron una PA diastólica más baja.6 Un estudio cruzado prospectivo asignó aleatoriamente a 60 pacientes noruegos con antecedentes de migraña (2-6 episodios/mes) a recibir placebo o 16 mg/día de candesartán durante 12 semanas, tras 4 semanas de tratamiento abierto con placebo. El criterio de valoración primario era el número de días con cefalea, que disminuyó significativamente (en un 26%, P < 0,001) en el grupo del candesartán. De un modo similar, los criterios de valoración secundarios, horas con cefalea, días con migraña, horas con migraña, intensidad de la cefalea (según una escala visual analógica), índice de discapacidad y número de días de baja laboral eran todos significativamente menores en el grupo del candesartán.7 El mecanismo del efecto no está claro, pero es posible que en él participe la vasoconstricción local mediada por la Ang II, ya que el lisinopril ha demostrado propiedades similares en la profilaxis de la migraña.

Prevención de la fibrilación auricular Aunque un metaanálisis de 2006 con datos limitados no lo corrobora,8 experimentos con animales, estudios de casos y controles en personas, y al menos dos grandes ensayos clínicos han indicado que los ARA, como los IECA en otros pocos estudios, se asocian a menos episodios de fibrilación auricular (FA). Los datos más espectaculares en pacientes hipertensos quizás provengan del LIFE, en el que solo 150 pacientes asignados aleatoriamente a recibir losartán desarrollaron FA, en comparación con 221 del grupo del atenolol (reducción del riesgo relativo: 33%; P < 0,001). Además, el número de episodios CV (criterio de valoración primario del LIFE) y accidente cerebrovascular (ACV) fue significativamente menor en los sujetos que desarrollaron FA y habían sido asignados a recibir losartán.9 El estudio Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE)10 observó una reducción del 29% en la incidencia de FA en pacientes hipertensos asignados aleatoriamente a recibir valsartán frente a amlodipino, pero no mostró una disminución significativa de los ACV ni de los episodios de enfermedades CV. Para probar esta afirmación se necesitan más estudios cuya medida primaria de resultados sea la FA.

Efectos antiproteinúricos Los primeros estudios mostraron que, al igual que los IECA, los ARA ­reducen la proteinuria independientemente del control de la PA. Aunque

no está reconocida así por la FDA estadounidense, la proteinuria (≥ 300 mg/día de proteínas excretadas; v. capítulo 30) es un criterio de valoración sustituto de muchos criterios de valoración renales (e incluso CV) en estudios de pacientes con DM o hipertensos con enfermedad renal crónica (ERC), de modo que ha sido estudiada ampliamente. Un metaanálisis11 de 49 ensayos que sumaban 72 comparaciones en 6.181 personas asignadas aleatoriamente a recibir un ARA, un IECA o ambos concluyó que ambas clases farmacológicas reducen la proteinuria en un 33-50%, aproximadamente, y que la combinación disminuía aún más la proteinuria, aunque los efectos adversos del tratamiento combinado no estaban bien caracterizados. El efecto antiproteinúrico de los ARA se extiende a la microalbuminuria, incluso a la prevención de la microalbuminuria incidente en pacientes hipertensos y diabéticos. La mayoría de los estudios muestran un fenómeno dependiente de la dosis, con reducciones progresivamente mayores de la excreción de albúmina urinaria a medida que aumenta la dosis del ARA muy por encima de la que reduce al máximo la PA.

Prevención de la diabetes mellitus Las personas hipertensas tienen más riesgo de presentar DM incidente que los controles no hipertensos, de modo que se ha evaluado la incidencia de DM en los estudios clínicos de personas con hipertensión (típicamente como criterio de valoración terciario o de menor grado) en muchos estudios recientes. Los ARA y los IECA tienen un efecto protector significativo frente a la DM incidente, especialmente si se compara con los diuréticos (fig. 21-1),12 pero la relevancia clínica de este fenómeno (si existe) resulta controvertida. Los resultados de esos metaanálisis en red fueron menos «incoherentes» cuando el conjunto de datos se limitaba a los estudios en pacientes hipertensos o a aquellos que asignaban aleatoriamente a los participantes a recibir el fármaco antihipertensivo inicial. No se conoce bien el mecanismo responsable de este efecto, pero quizás esté relacionado con variaciones en las concentraciones plasmáticas y tisulares de potasio, con el flujo sanguíneo periférico y con la utilización periférica de la glucosa.

Prevención de la hipertensión Quizás porque los ARA tienen un número relativamente pequeño de efectos adversos importantes o sintomáticos, dos estudios que compararon el candesartán con placebo intentaron prevenir el desarrollo de hipertensión en personas en riesgo (por prehipertensión13 o antecedentes familiares importantes de hipertensión14). Ambos estudios mostraron una prevención significativa en el grupo aleatorizado al candesartán, pero el efecto desaparecía poco después de suspender el fármaco. Esta experiencia contrasta con los experimentos en ratas jóvenes, en los que el tratamiento farmacológico a corto plazo prevenía significativamente la hipertensión en la etapa adulta. Algunos han

195

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Antagonistas del receptor de angiotensina II combinados con otros antihipertensivos La combinación de ARA y diuréticos tiene una buena base teórica y práctica, puesto que las concentraciones de Ang II aumentan típicamente con los diuréticos, que a su vez mejoran la eficacia hipotensora de los ARA. Así pues, incluso en pacientes que no responden adecuadamente al ARA en monoterapia, la adición de un diurético en dosis bajas habitualmente da lugar a una disminución notable de la PA. Los siete primeros ARA vendidos en EE. UU. están comercializados en productos combinados con la HCTC; también existe una presentación de acilsartán con clortalidona. En todos los casos, el ARA atenúa, además, parte del potencial hipopotasémico (y probablemente diabetógeno) del diurético. Las combinaciones de amlodipino y tres ARA distintos (valsartán, olmesartán y telmisartán) han sido aprobadas para comercializarse en EE. UU. No obstante, faltan datos sólidos de estudios clínicos basados en resultados que respalden estas combinaciones. Cerca del 80% de los participantes en el estudio Reduction of Endpoints en Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) recibieron un antagonista del calcio (AC) como tratamiento de segunda línea, aparentemente sin efectos importantes sobre la proteinuria o los episodios CV. La combinación de ARA y AC parece tener efectos beneficiosos en la incidencia y gravedad del edema de los pies, pero no se han realizado estudios comparativos con la combinación de IECA y AC. En el momento actual, existen en EE. UU. dos «combinaciones triples en un único comprimido» que añaden HCTC y amlodipino al olmesartán o valsartán, con un intervalo de dosis razonable. La combinación de los ARA con inhibidores directos de la renina ha sido aprobada para su comercialización en EE. UU., porque con ella se producía un descenso adicional de la PA, en comparación con cualquiera de los dos fármacos administrados en monoterapia.15 Otros investigadores han planteado que, debido a la hiperpotasemia compartida y al posible deterioro agudo de la función renal, esta combinación no debería ser muy usada en la práctica clínica en pacientes con ERC, a pesar de que sus efectos adversos son relativamente escasos. Se han realizado pocos estudios adecuadamente controlados, enmascarados y aleatorizados de ARA con b-bloqueantes o a-bloqueantes. La experiencia comunitaria abierta indica que ambas combinaciones podrían ser útiles para reducir la PA, pero el fundamento de esa mezcla apenas parece tener base científica, ya que no sería esperable encontrar muchas acciones sinérgicas sobre la PA, quizás únicamente efectos aditivos. La combinación de ARA e IECA podría ser razonable en la IC y en las enfermedades renales que cursan con proteinuria (como se detalla más adelante). Sin embargo, en un gran estudio de 25.620 personas con «hipertensión de alto riesgo» o DM y otro factor de riesgo, la combinación tenía muy pocos efectos adicionales sobre la PA promedio (en comparación con cualquiera de los fármacos individualmente en dosis plenas), más hipotensión, síncopes e insuficiencia renal, y no afectaba significativamente a los episodios CV en el Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET).16

Estudios clínicos basados en resultados de los antagonistas del receptor de angiotensina II en la hipertensión Hasta la fecha, se han realizado 20 estudios clínicos a largo plazo con personas hipertensas (en su mayoría), en los que el tratamiento aleatorizado fuera un ARA, que hayan descrito los números de pacientes

que sufrieron uno o más criterios de valoración CV (muerte incluida) durante el seguimiento (tabla 21-2). Los resultados de estos estudios se han sometido a análisis, metaanálisis, metarregresiones y descripciones detalladas desde distintas perspectivas. La ética prohíbe comparar resultados en los estudios controlados con placebo de la hipertensión, de modo que los investigadores tenían que encontrar un «nicho» en el que pudiera justificarse un elemento de comparación apropiado, en una población de pacientes con un riesgo suficientemente alto. Esto ha dado lugar a grandes diferencias en los diseños de los estudios y a conclusiones contradictorias. Un método de intentar resumir los resultados de esos estudios consiste en agruparlos según si podían incluir a personas sin hipertensión y si el fármaco aleatorizado se administraba como tratamiento antihipertensivo inicial (v. tabla 21-2). Cinco estudios reclutaron únicamente a pacientes hipertensos y emplearon un ARA inicial como tratamiento aleatorizado: segundo estudio de Irbesartan Microalbuminuria (IRMA-2),17 LIFE,18 Acute Candesartan Cilexetil Evaluation in Stroke Survivors (ACCESS),19 VALUE20 y Morbidity and mortality after Stroke: Eprosartan vs. nitrendipine Study (MOSES).21 En siete estudios solo participaban personas hipertensas, pero el tratamiento aleatorizado se administraba después de un abordaje terapéutico previo con uno o más antihipertensivos (típicamente porque no parecía ético tener un período preliminar de hipertensión descontrolada, o fase de «preinclusión con placebo»). Estos estudios fueron: Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT),22 RENAAL,23 Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE),24 Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril (DETAIL),25 Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation en Japón (CASE-J),26 Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease (HIJ-CREATE)27 y Kyoto Heart Study.28 Otros cinco estudios incorporaron a personas de «alto riesgo» (varias definiciones), mayoritariamente con hipertensión (aunque no todos) y, lo que quizás sea más importante, administraron el fármaco aleatorizado a personas que ya estaban recibiendo un «tratamiento óptimo» para sus diversos trastornos (tratamiento que incluía otros antihipertensivos y, en ocasiones, un IECA). Dichos estudios fueron: ONTARGET,16 Telmisartan Randomized AssessmeNt Study en aCE-iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND),29 Jikei Heart Study,30 Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes (PRoFESS)31 y Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR).32 Como algunos estudios no comunicaron los números de criterios de valoración CV (p. ej., muerte CV en el VALUE, IM en el MOSES), y la definición de «episodios cardiovasculares importantes» no era la misma en todos los estudios, es difícil realizar metaanálisis clásicos de los resultados de estos estudios. Aún más importante es la presencia de diferencias en las reducciones de la PA en los brazos aleatorizados de varios estudios (p. ej., VALUE, LIFE, IDNT), que dificulta todavía más las comparaciones. La figura 21-2 ilustra los efectos de las diferencias en el diseño del estudio sobre los IM mortales y no mortales (probablemente el criterio de valoración más polémico) en esos estudios. Metaanálisis más complejos (con técnicas de red o bayesianas y que incluyeron todos los estudios clínicos realizados en personas hipertensas) tampoco mostraron beneficios significativos de los ARA, en comparación con placebo/ningún tratamiento para IM, muerte o muerte CV, mientras que sí eran significativamente menores los ACV, la IC y los episodios CV adversos principales (no se muestran los datos). El mayor estudio clínico que asignó aleatoriamente a pacientes hipertensos a recibir un ARA inicialmente fue el VALUE,20 que incluyó a 15.313 personas hipertensas en 942 centros clínicos y 31 países. Fueron asignados aleatoriamente a recibir valsartán (80-160 mg/día) o amlodipino (5-10 mg/día). En caso necesario, se podía añadir HCTC y después otros fármacos antihipertensivos (distintos de IECA, ARA y AC) con el fin de alcanzar una PA < 140/90 mmHg. Como el ACV se consideró básicamente un criterio de valoración relacionado con la PA y que no se beneficiaría especialmente de los efectos del bloqueo del AT1 (es decir, «más allá del control de la PA»), los diseñadores del VALUE eligieron un criterio de valoración compuesto de episodios cardíacos, como criterio de valoración primario. Además, su hipótesis inicial fue que el régimen terapéutico a base de ARA tendría menos episodios cardíacos que el régimen basado en AC, para el mismo nivel de control de la PA. Desafortunadamente, en los 2 meses posteriores a la aleatorización, ya había una diferencia significativa en las reducciones de la PA en los

Capítulo 21  Antagonistas del receptor de angiotensina

apuntado que las personas de estos dos estudios fueron reclutadas en una etapa demasiado tardía del proceso, pero otros han interpretado los experimentos como intentos de reducir el umbral de PA necesario para tratar, que no fue la intención de los ensayos. Resulta importante que el «número necesario para tratar en 2 años» con el fin de prevenir que una persona prehipertensa pasara a ser hipertensa solo fuera de cuatro y que el tratamiento con ARA redujera el número de personas con hospitalizaciones por episodios CV de seis a uno durante el tratamiento. Estos datos indican que emplear un ARA para prevenir la hipertensión en personas en riesgo es factible, pero serán necesarios estudios a más largo plazo para demostrar que resulta beneficioso y rentable.

196 TABLA 21-2 Estudios clínicos de la hipertensión basados en resultados con antagonistas del receptor de angiotensina

Capítulo 21

SIGLAS DEL ESTUDIO

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA (ARA)/FÁRMACO DE COMPARACIÓN (N.° DE PERSONAS)

CARACTERÍSTICAS DE LOS PARTICIPANTES (DURACIÓN, AÑOS)

CRITERIO DE VALORACIÓN PRIMARIO

RESULTADO

Tratamiento inicial para personas hipertensas (exclusivamente) IRMA-217

Irbesartán, 150 mg/día (195) Irbesartán, 300 mg/día (194) Placebo (201)

Diabetes de tipo 2 con microalbuminuria (2)

Enfermedad renal diabética (excreción urinaria de albúmina ≥ 200 mg/min × 2), y un 30% superior a la basal

El irbesartán en dosis altas, pero no en las moderadas, era superior al placebo (en un 70%; P < 0,001, o 39%; P = 0,08, respectivamente)

LIFE18

Losartán (4.605) Atenolol (4.588)

Hipertrofia del ventrículo izquierdo por electrocardiograma (4,8)

Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV) o muerte cardiovascular

El losartán fue superior al atenolol en un 13% (P = 0,021)

ACCESS19

Candesartán (173) Placebo (166)

Supervivientes de un ACV agudo (0,3)

Muerte o discapacidad a los 3,25 meses

Sin diferencias significativas

VALUE20

Valsartán (7.649) Amlodipino (7.596)

Hipertensión con «alto riesgo cardíaco» (4,2)

Morbilidad y mortalidad cardíacas

Sin diferencias significativas (el ARA aumentaba el riesgo en un 4%; P = 0,49)

MOSES21

Eprosartán (681) Nitrendipino (671)

Supervivientes de un ACV en los 2 años previos (2,5)

Episodios cardiovasculares totales (incluidos los recidivantes)

El eprosartán fue superior al nitrendipino en un 19% (P = 0,014)

Tratamiento añadido en pacientes hipertensos IDNT22

Irbesartán (579) Amlodipino (567) Placebo (569)

Diabetes de tipo 2 con enfermedad renal (2,6)

Duplicación de creatinina sérica, enfermedad renal terminal o muerte

El irbesartán resultó superior a placebo (en un 20%; P = 0,02) y al amlodipino (23%; P = 0,006)

RENAAL23

Losartán (751) Placebo (762)

Diabetes de tipo 2 con enfermedad renal (3,4)

Duplicación de la creatinina sérica, enfermedad renal terminal o muerte

El losartán fue superior a placebo (en un 16%; P = 0,02)

SCOPE24

Candesartán (2.477) Sin candesartán (2.460)

Ancianos hipertensos (70-89 años de edad) (3,7)

Infarto de miocardio no mortal, ACV, o muerte cardiovascular

El candesartán no fue significativamente superior a la estrategia alternativa (en un 11%; P = 0,19)

DETAIL25

Telmisartán (120) Enalapril (130)

Diabetes de tipo 2 con enfermedad renal inicial (5)

Variaciones en el aclaramiento plasmático del iohexol

El telmisartán no resultó inferior al enalapril

CASE-J26

Candesartán (2.354) Amlodipino (2.349)

Pacientes japoneses de alto riesgo cardiovascular (3,2)

Primer episodio cardiovascular o renal

Sin diferencias significativas en el criterio de valoración primario (P = 0,97)

HIJ-CREATE27

Candesartán (1.024) Sin ARA (70% con IECA, 1.025)

Pacientes hipertensos con cardiopatía coronaria documentada por angiografía, en Japón (4,2)

Primer episodio cardiovascular adverso importante

El candesartán no resultó significativamente superior a la estrategia alternativa (en un 11%; P = 0,19)

Kyoto Heart Study28

Valsartán (1.517) Sin ARA (1.514) Ambos se sumaron a otros fármacos, incluidos IECA en el 19-20% de cada grupo

Pacientes japoneses con hipertensión descontrolada y alto riesgo cardiovascular (3,3)

Morbilidad o mortalidad cardiovasculares, duplicación de la creatinina sérica, o enfermedad renal terminal

El valsartán fue superior a la estrategia alternativa (en un 45%; P < 0,00001)

Tratamiento añadido en personas «de alto riesgo» ONTARGET16

Telmisartán (8.576) Ramipril (8.542) Telmisartán + ramipril (8.502), ambos añadidos a un «tratamiento óptimo»

Enfermedad vascular o diabetes «de alto riesgo» (69% hipertensos) (4,7)

Primer episodio de infarto de miocardio, ACV, muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca

El telmisartán no resultó inferior al ramipril; con la combinación se produjeron más efectos adversos sin un beneficio significativo

TRANSCEND29

Telmisartán (2.954) Placebo (2.972), ambos añadidos a un «tratamiento óptimo»

Enfermedad vascular o diabetes «de alto riesgo» que no toleraban los IECA (76% hipertensos) (4,7)

Igual que el anterior

El telmisartán no fue significativamente superior a placebo (en un 9%; P = 0,21)

Jikei Heart Study30

Valsartán (1.541) Placebo (1.540) Ambos añadidos a un «tratamiento óptimo»

Pacientes japoneses con hipertensión, cardiopatía coronaria o insuficiencia cardíaca (87% hipertensos) (3,1)

Morbilidad o mortalidad cardiovasculares, duplicación de la creatinina sérica, o enfermedad renal terminal

El valsartán resultó superior a placebo (en un 39%; P = 0,0002)

PRoFESS31

Telmisartán (10.146) Placebo (10.186) Ambos añadidos a un «tratamiento óptimo»

Supervivientes de un ACV < 90 días antes (74% hipertensos) (2,5)

ACV recidivante

El telmisartán no fue significativamente superior a placebo (en un 5%; P = 0,23)

197 TABLA 21-2 Estudios clínicos de la hipertensión basados en resultados con antagonistas del receptor de angiotensina (cont.)

CARACTERÍSTICAS DE LOS PARTICIPANTES (DURACIÓN, AÑOS)

CRITERIO DE VALORACIÓN PRIMARIO

RESULTADO

NAVIGATOR32

Valsartán (4.631) Placebo (4.675)

Alteración de la glucosa en ayunas y enfermedad cardiovascular establecida o factores de riesgo cardiovascular (77% hipertensos) (5)

1) Diabetes incidente; 2) infarto de miocardio, ACV, hospitalización por insuficiencia cardíaca, o 3) los anteriores, o revascularización arterial o bien hospitalización por angina inestable

El valsartán resultó superior a placebo (en un 14%; P = 0,0001) en la prevención de la diabetes, pero no fue significativamente superior para prevenir ambos criterios de valoración compuestos cardiovasculares (en un 5%; P = 0,43, o 1%; P = 0,85, respectivamente)

VART33

Valsartán (510) Amlodipino (511)

Pacientes japoneses con hipertensión esencial

Criterio de valoración compuesto cardiovascular/renal

Sin diferencias en el criterio de valoración primario, pero sí en la hipertrofia del ventrículo izquierdo y la albuminuria a favor del valsartán

ROADMAP34

Olmesartán (2.232) Placebo (2.215)

Diabetes de tipo 2 sin microalbuminuria

Primera aparición de microalbuminuria

El olmesartán resultó superior a placebo para reducir el riesgo de microalbuminuria, pero se asociaba a más episodios cardiovasculares mortales

ACTIVE-I36

Irbesartán (4.516) Placebo (4.498)

Pacientes con fibrilación auricular y otro factor de riesgo cardiovascular

ACV, infarto de miocardio, muerte cardiovascular, con o sin hospitalización por insuficiencia cardíaca

A pesar de que la presión arterial era menor (en 2,9/1,9 mmHg), las diferencias en ambos criterios de valoración cardiovasculares no fueron significativas

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ACCESS, Acute Candesartan Cilexetil: Evaluation in Stroke Survivors; ACTIVE-I, Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events; CASE-J, Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan; DETAIL, Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril study; HIJ-CREATE, Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease; IDNT; Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial; IRMA-2, segundo estudio de Irbesartan Microalbuminuria; LIFE, Losartan Intervention For Endpoint reduction trial; MOSES, Morbidity and mortality after Stroke: Eprosartan vs. nitrendipine Study; NAVIGATOR, Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research; ONTARGET, Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial; PRoFESS, Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes; RENAAL, Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan; ROADMAP, Randomized Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention; SCOPE, Study on Cognition and Prognosis in the Elderly; TRANSCEND, Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in aCE-iNtolerant subjects with cardiovascular Disease; VALUE, Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation; VART, Valsartan Amlodipine Randomized Trial.

FIGURA 21-2  Resultados de los metaanálisis clásicos de Mantel-Haenszel del infarto de miocardio mortal o no mortal en estudios clínicos aleatorizados que administraban antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) II, placebo o bien otro fármaco antihipertensivo. Los cinco primeros estudios solo incluyeron personas hipertensas y administraron el tratamiento aleatorizado como abordaje inicial. Los siete estudios siguientes constaban exclusivamente de personas hipertensas, pero administraron el tratamiento aleatorizado a personas que podían haber sido tratadas ya con otros antihipertensivos. En los cinco últimos estudios participaron algunos pacientes sin hipertensión y administraron el tratamiento aleatorizado además de un «tratamiento óptimo» (que incluía a menudo inhibidores de la enzima conversora de angiotensina). Véanse en el texto las siglas desarrolladas de los estudios.

Capítulo 21  Antagonistas del receptor de angiotensina

SIGLAS DEL ESTUDIO

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA (ARA)/FÁRMACO DE COMPARACIÓN (N.° DE PERSONAS)

198

Capítulo 21

dos grupos, cercana a 4,5/2,5 a favor del amlodipino, que disminuyó ligeramente de magnitud, pero siguió siendo superior a 2,2/2 mmHg durante los 4,2 años del seguimiento (promedio), que finalizó cuando se alcanzó un número especificado previamente de episodios primarios. Globalmente, los pacientes tratados con valsartán tenían una razón de riesgos (HR) de sufrir un primer criterio de valoración primario de 1,03 (in­ tervalo de confianza [IC] al 95%, 0,94-1,14; P = 0,49), pero fue mucho ma­ yor durante los primeros meses del seguimiento, en los que la PA no estaba tan bien controlada. Los ACV siguieron un patrón similar, pero los IM mortales y no mortales fueron significativamente más frecuentes (en el 19%, P = 0,02) en el grupo tratado con valsartán. En el caso de la IC, el valsartán resultó ligeramente favorecido, pero la DM de novo era un 23% menos frecuente en el grupo que recibió valsartán. Se realizaron varios tipos de análisis complementarios en un intento de controlar las diferencias en la PA entre los grupos aleatorizados. Uno de esos análisis mostró que aquellos que alcanzaban el objetivo de PA en los primeros 6 meses del seguimiento lograron una reducción significativa en el criterio de valoración primario, así como en las muertes, hospitalizaciones por IC y ACV, independientemente del fármaco inicial al que fueron asignados aleatoriamente. Análisis similares, basados en la respuesta de la PA 1 mes después de la aleatorización, mostraron unos resultados un poco menos espectaculares, pero las tendencias iban en la misma dirección. Los intentos de subclasificar a los pacientes de cada grupo según la mediana de la respuesta de la PA a los 6 meses descartaron a cerca de un tercio de los participantes, pero las HR para casi todos los criterios de valoración no favorecían significativamente al grupo que recibió valsartán inicialmente. Los edemas y la hipopotasemia fueron más frecuentes con el amlodipino, algo que quizás no resulte sorprendente dado el perfil de tolerancia de los ARA, pero muchos otros efectos adversos (como mareo, cefalea, diarrea, angina y síncope) eran claramente más frecuentes en los pacientes tratados al inicio con valsartán. Parte de estos efectos podrían haber sido secundarios a los fármacos adicionales requeridos para lograr el control de la PA. El mensaje principal del VALUE fue que el control precoz de la PA es importante para reducir los episodios CV, independientemente de si el tratamiento inicial es un ARA o un AC. Estos resultados fueron bastante parecidos a los obtenidos en un estudio japonés con pacientes hipertensos de un tamaño mucho menor, que también comparó al valsartán con el amlodipino.33 Un estudio de menor tamaño, pero similar, fue el CASE-J,26 que asig­ nó aleatoriamente a 4.703 pacientes japoneses con hipertensión desco­ ntrolada y alto riesgo de enfermedad CV a recibir candesartán o amlodi­ pino. Los participantes (55% hombres; promedio de edad: 63,8 años) re­ cibieron el fármaco aleatorizado junto a otros compuestos antihiper­ tensivos, con la excepción de ARA, IECA y AC. El criterio de valora­ ción primario era compuesto, formado por muerte súbita, y episodios cerebrovasculares, cardíacos, renales o vasculares periféricos. El gru­ po tratado con amlodipino tenía unos valores de PA significativamen­ te más bajos y menores tasas de tratamiento con otros antihipertensivos. Tras un promedio de 3,2 años, no había diferencias significativas en el criterio de valoración primario ni en ninguno de sus componentes; solo la DM incidente mostró una diferencia significativa: el riesgo era un 36% menor en los pacientes tratados con candesartán. Los autores concluye­ ron que, además de reducir el riesgo de DM, el tratamiento con cande­ sartán tenía una eficacia similar en la reducción de los criterios de valora­ ción relacionados con la PA, a pesar de que era menos eficaz para dis­ minuir la PA. En el estudio SCOPE,24 4.937 personas de entre 70 y 89 años de edad (con una puntuación en la Mini-Mental Status Examination ≥ 24 puntos) recibieron inicialmente HCTC en dosis de 12,5 mg/día y sus PA no estaban controladas (160-179/90-99 mmHg) mientras estuvieron tomando este fármaco.4 A continuación, se asignaron aleatoriamente a recibir candesartán o cualquier otro antihipertensivo distinto de ARA e IECA. Tras unos 3,7 años de seguimiento, la PA era ligeramente menor en el grupo asignado al ARA (descenso de 22/11 frente a 18/9 mmHg), pero el criterio de valoración primario (nuevos episodios CV importantes) no era significativamente menor (242 personas frente a 268) en el grupo tratado con candesartán. Los análisis de los criterios de valoración individuales mostraron menos ACV (89 frente a 115, y una reducción del 28% en los ACV no mortales; P = 0,04), pero ligeramente más IM (70 frente a 63), y una disminución no significativa de las muertes CV (145 frente a 152) en el grupo del candesartán. El criterio de valoración secundario predeterminado, la función cognitiva, no resultó significativamente distinta en los grupos

aleatorizados, pero dos de las tres medidas de calidad de vida favorecían al grupo del candesartán. Este es, hasta la fecha, el único estudio clínico que ha comparado un ARA con otros fármacos antihipertensivos como tratamiento de segunda línea tras el diurético inicial.

Estudios clínicos basados en resultados de los antagonistas del receptor de angiotensina II en pacientes con problemas específicos TRASTORNOS RENALES

Además de los estudios clínicos descritos previamente que emplearon la excreción urinaria de proteínas o de albúmina como criterio de valoración primario, dos importantes ensayos han aleatorizado a pacientes con enfermedad renal diabética de tipo 2 a recibir un ARA o placebo (o amlodipino) y han evaluado el criterio de valoración compuesto de duplicación de la creatinina sérica, enfermedad renal terminal (ERT) o muerte. La FDA estadounidense ha otorgado al losartán y al irbesartán una indicación específica para este problema clínico cada vez más frecuente. En el IDNT,22 se asignó aleatoriamente a 1.715 pacientes hipertensos con DM de tipo 2 (PA promedio durante el período de preinclusión con placebo: 160/87 mmHg), concentraciones séricas de creatinina alte­ radas (1,67 mg/dl de promedio, pero no ≥ 3 mg/dl) y proteinuria > 900 mg/día (promedio 2,9 g/día) a recibir amlodipino, irbesartán o placebo. A continuación, se subieron las dosis (hasta a un promedio de 9,1, 269 y 0 mg/día, respectivamente) y se añadieron otros fármacos (de promedio, 3, 3 y 4, respectivamente) para conseguir el objetivo de PA < 140/90 mmHg (el valor de referencia para los pacientes con DM y enfermedad renal cuando comenzó el estudio). Al final del ensayo, las PA eran de 141/77, 140/77 y 140/80 mmHg, respectivamente. Durante los 2,6 años de promedio del seguimiento, se produjo una reducción significativa en el criterio de valoración primario únicamente en el grupo del ARA (23% respecto al amlodipino y 20% respecto a placebo); estos datos condujeron a la indicación, aprobada por la FDA, del irbesartán para prevenir la progresión de la nefropatía en pacientes con hipertensión y DM de tipo 2. Las tasas de excreción de proteínas también descendieron más en el grupo que recibió el ARA (−6, −33 y −10%, respectivamente, en comparación con el valor basal). Como el IDNT contenía un «control positivo» cuyas PA durante el seguimiento fueron muy similares a las presentes en los pacientes tratados con el ARA, es posible asumir que el ARA tenía beneficios renales «más allá del control de la PA». No obstante, el diseño en tres brazos del estudio redujo la potencia estadística, de tal modo que no fue posible mostrar una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de ERT, a pesar de que el descenso relativo de este importante criterio de valoración sí fue notable (23%; P = 0,07). Los pacientes del IDNT fueron reclutados por su alto riesgo del criterio de valoración renal primario, más que por los episodios CV. Sin embargo, durante el seguimiento, 644 sujetos presentaron el criterio de valoración renal primario y 821 tu­ vieron episodios CV. Con la excepción de la IC, que el ARA prevenía significativamente mejor que cualquiera de los otros dos tratamientos iniciales, no hubo diferencias importantes entre los grupos respecto a los distintos tipos de episodios CV. El estudio RENAAL23 utilizó el mismo criterio de valoración primario, pero asignó aleatoriamente a sus 1.513 pacientes a solo dos brazos de tratamiento: losartán más tratamiento convencional, o tratamiento convencional únicamente. Ningún grupo tenía que recibir un ARA ni un IECA. Las concentraciones séricas de creatinina eran ligeramente más altas que las presentes en el IDNT (1,9 mg/dl de promedio), al igual que las tasas basales de excreción de proteínas (aproximadamente 3 g/día, según los cocientes entre albúmina y creatinina urinarias reseñados). Las PA basales eran menores (153/82 mmHg, de promedio), y la mayoría de los pacientes en el grupo del losartán precisaron la dosis máxima (100 mg/día). La proteinuria disminuyó significativamente en el grupo del losartán (en un 35%, en comparación con el grupo de tratamiento convencional). Tras 3,5 años de seguimiento (promedio), había diferencias significativas en el criterio de valoración primario (16%; P = 0,02) y en la incidencia de ERT (28%; P = 0,002) a favor del losartán. Estos hallazgos constituyeron la base de la indicación del losartán, aprobada por la FDA, para prevenir la progresión de la enfermedad renal diabética de tipo 2. El grupo asignado aleatoriamente a recibir losartán tuvo menos hospitalizaciones por IC (diferencia del 32%; P = 0,005), IM (28%; P = 0,08) y ACV (6%; P = 0,78).

TRASTORNOS CARDÍACOS

El estudio LIFE18 es el eje central en la idea de que existen beneficios cardíacos con los ARA «más allá del control de la PA». Tras 4 semanas de tratamiento con placebo, 9.193 pacientes hipertensos con criterios electrocardiográficos estrictamente definidos de hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) fueron asignados aleatoriamente a recibir losartán o bien atenolol, seguidos de HCTC y posteriormente otros fármacos,

con el fin de bajar la PA a < 140/90 mmHg.18 El criterio de valoración primario fue compuesto, con ACV, IM o muerte CV. Tras un promedio de 4,8 años de seguimiento, el criterio de valoración primario fue significativamente menos frecuente en los que recibieron losartán (en un 14,6%; P = 0,009). A diferencia de otros estudios, los investigadores tenían dudas sobre posibles desequilibrios en los grupos aleatorizados (que resultaron ser infundadas) y por ello especificaron previamente un análisis ajustado como resultado de interés elegido. Una vez ajustado según el grado de HVI y el índice de riesgo de Framingham basales, el grupo del losartán seguía mostrando una incidencia significativamente menor del criterio de valoración primario, pero solo del 13% (P = 0,021). De hecho, prácticamente toda la reducción se debía a una disminución de los ACV (−25%; P < 0,001), mucho menor de las muertes CV (−11%; P = 0,21), y un aumento real de los IM (+7%; P = 0,49). Esto resultó especialmente sorprendente porque la anomalía basal que aumentaba el número de enfermedades CV en los pacientes del LIFE era un problema cardíaco. El grupo del losartán también tuvo un número significativamente menor de efectos adversos, mejorías mayores en la HVI, menos personas con DM de novo y, por primera vez con un ARA, una reducción en los episodios CV importantes de los pacientes con DM. Las publicaciones posteriores de los subgrupos predeterminados del LIFE mostraron una ventaja significativa del ARA (respecto al b-bloqueante) en la prevención de los episodios CV entre los que tenían «hipertensión sistólica aislada» en el momento de la inclusión, una reducción en el cociente de albúmina y creatinina urinarias, y FA. A diferencia de otros muchos estudios clínicos, fue más sencillo atribuir estos beneficios al fármaco concreto empleado como tratamiento inicial, en vez de a la reducción de la PA, porque la diferencia entre la PA de los grupos durante el estudio fue de solo 1,3/0,4 mmHg. No obstante, en realidad, pocas personas de cada grupo (10%) terminaron el estudio tomando un único fármaco, aunque las dosis promedio eran relativamente altas (82 mg/día de losartán, 79 mg/día en el caso del atenolol). Los pacientes afroamericanos constituían el único subgrupo que no parecía beneficiarse del ARA; por motivos poco claros, los 533 afroamericanos del LIFE lograban una prevención significativamente mejor del criterio de valoración primario (17 episodios frente a 11) y de los ACV (9 frente a 5 casos) con atenolol como fármaco inicial. Como el LIFE incluyó un período de preinclusión con placebo de 1 mes (una vez transcurrido este tiempo, algunas personas fueron descartadas porque su PA era demasiado alta o demasiado baja, sujetos, que de otro modo, sí habrían participado en el estudio), las PA de ambos grupos eran probablemente más equivalentes al inicio y durante el seguimiento que en otros estudios que «sustituían» inmediatamente el tratamien­ to previo a la aleatorización por el fármaco enmascarado del estudio. Este período de «preinclusión» también añade un factor de confusión al beneficio estimado del tratamiento, porque los que sufrieron episodios durante el primer mes (es decir, antes de la aleatorización) no cuentan para el resultado final. Algunos han atribuido los beneficios, bastante espectaculares, del ARA inicial en el LIFE al hecho de que el atenolol, un fármaco con un historial mediocre en los estudios clínicos, se usó inicialmente como agente de comparación en el grupo «control» activo. Tres estudios clínicos han comparado un ARA con placebo en pacientes japoneses con varias formas de cardiopatía (o factores de riesgo de las mismas), de un modo muy similar al estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) con el IECA ramipril. El Kyoto Heart Study28 probablemente fuera el más directo de todos ellos: aleatorizó a 3.031 personas con hipertensión descontrolada (70% con dislipidemia, 26% con diabetes, 23% con cardiopatía coronaria, 6% con IC y 4% con enfermedad cerebrovascular) a recibir valsartán o placebo, y los siguió durante 3,3 años. El resultado primario era una variable compuesta de IM agudo, ACV, hospitalizaciones por angina o IC, disección aórtica, trombosis arterial, duplicación de concentración sérica de creatinina o ERT. A pesar de que cerca del 20% de las personas siguieron tomando el IECA desde la aleatorización, el grupo asignado al ARA obtuvo una reducción del 45%, muy significativa, en el resultado primario, fundamentalmente debida al menor número de ACV, hospitalizaciones por angina de pecho o IC. El Jikei Heart Study30 incluyó a 3.081 personas con hipertensión (87%), cardiopatía coronaria (33%) o IC (11%), todas ellas tratadas con un «tratamiento convencional», y las asignó aleatoriamente a recibir valsartán o ningún ARA, de una forma abierta. Tras aproximadamente 3,1 años, la PA había mejorado en ambos grupos, pero no era significativamente diferente entre ellos. No obstante, el grupo del valsartán

Capítulo 21  Antagonistas del receptor de angiotensina

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199 El tercer estudio sobre la enfermedad renal diabética, publicado en el mismo número del New England Journal of Medicine que el IDNT y el estudio RENAAL, fue el IRMA-2.17 En este, 590 pacientes europeos hipertensos, con DM de tipo 2 y microalbuminuria, fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo, irbesartán en dosis bajas o este fármaco en dosis altas, y se les siguió durante 2 años. El criterio de valoración primario fue albuminuria persistente en una muestra de toda la noche (200 mg/min y un 30% superior a la basal). Aunque las PA del seguimiento solo resultaron ligeramente distintas (1/0 y 3/0 mmHg respecto al placebo, respectivamente), se produjo una reducción gradual en el número de personas que progresaban hasta el criterio de valoración primario, que resultó significativa para el grupo del irbesartán en dosis altas. Los autores concluyeron que el «efecto renoprotector» del irbesartán es independiente de su efecto hipotensor. Un estudio más largo (3,2 años de promedio) de olmesartán (40 mg) controlado con placebo incluyó a 4.447 pacientes con DM de tipo 2 sin microalbuminuria basal, que fueron tratados con otros fármacos antihipertensivos (excepto IECA y ARA).34 El objetivo de PA < 130/80 mmHg fue conseguido por el 80% del grupo de olmesartán y por el 71% de los que recibieron placebo. Apareció microalbuminuria en el 8,2% del grupo de olmesartán, frente al 9,8% del grupo placebo (HR, 0,77; IC al 95%, 0,63-0,94; P = 0,01). La concentración sérica de creatinina se duplicó en el 1% de los pacientes de cada brazo, pero se produjeron más episodios CV mortales en el grupo del olmesartán (15 frente a 3; P = 0,01). El primer estudio a largo plazo con criterios de valoración renales que comparó un ARA con un IECA en sujetos con DM de tipo 2 fue el DETAIL.25 En este ensayo de «no inferioridad», se asignó aleatoriamente a 250 pacientes con DM de tipo 2 y enfermedad renal en fases iniciales a recibir telmisartán o enalapril, y se les siguió durante 5 años. El resultado primario era la variación en el aclaramiento plasmático de iohexol, con la última observación considerada. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos respecto a ningún criterio de valoración importante. El límite superior del IC del 95% (a favor del enalapril) fue −7,6 ml/ min/1,73 m2, que resultó inferior al margen especificado previamente de −10 ml/min/1,73 m2, de modo que los autores concluyeron que el telmisartán no era inferior al enalapril para prevenir la progresión de la enfermedad renal diabética. Gracias al criterio de valoración renal especificado previamente del estudio ONTARGET,35 que consistía en la duplicación de la concentración sérica de creatinina, ERT o muerte (como en el IDNT y el RENAAL), se obtuvieron indicios más importantes sobre los resultados renales. Aunque la muerte era unas seis veces más frecuente que los otros dos componentes del criterio de valoración primario, la combinación resultó inferior a cualquiera de los tratamientos individualmente (para todos los criterios de valoración), y la filtración glomerular estimada promedio disminuía menos con el ramipril, que también logró la reducción mínima de la albuminuria. Estos datos han arrojado dudas sobre las implicaciones pronósticas de las reducciones asociadas a fármacos de la excreción urinaria de proteínas y han mitigado el entusiasmo por el uso de la combinación de ARA más IECA en pacientes con ERC. Los resultados del subestudio renal del TRANSCEND36 fueron igualmente decepcionantes. Aunque solo 17 de las 5.927 personas sin albuminuria basal desarrollaron ERT, en comparación con el grupo tratado con placebo, el telmisartán fue un 29% peor (IC al 95%, −13 al 89%) respecto a la duplicación de la concentración sérica de creatinina, ERT o muerte; resultó un 59% peor (IC al 95%, 4-141%) para la duplicación de la concentración de creatinina, y obtuvo una reducción significativamente mayor en la filtración glomerular estimada, a pesar de una disminución de la albuminuria que sí alcanzó el nivel de significación estadística. Estos datos también contradicen el dogma actual que establece que los resultados CV y renales están relacionados indirectamente con las variaciones en la albuminuria, e indican que los ARA no tienen un efecto especial en la prevención de la enfermedad renal en pacientes hipertensos de «alto riesgo».

200

Capítulo 21

presentó un número significativamente menor de episodios CV, también debido mayormente a la reducción de ACV, IC y anginas. Por último, el estudio HIJ-CREATE27 asignó aleatoriamente a 2.049 pacientes japoneses hipertensos hospitalizados, con enfermedad arterial coronaria demostrada mediante angiografía, a recibir candesartán o ningún ARA. A los sujetos asignados al candesartán se les suspendieron los IECA o ARA que tomaban previamente, mientras que al 21% que estaban en tratamiento con un ARA y fueron aleatorizados al grupo «sin ARA» se les cambió a un IECA. En los aproximadamente 4,2 años de observación, las PA y el criterio de valoración compuesto CV no resultaron significativamente diferentes en los grupos aleatorizados. Los resultados de un estudio37 de 4,1 años en el que participaron 9.016 pacientes con FA asignados aleatoriamente a recibir irbesartán o placebo (además de otros fármacos apropiados, como anticoagulantes) no mostraron efectos significativos sobre los episodios vasculares importantes o las hospitalizaciones por IC, a pesar de una PA ligeramente menor (en 2,9/1,9 mmHg) en el grupo del irbesartán. Los ARA han sido mucho mejor estudiados en la IC. En un primer período, las personas con IC secundaria a disfunción del ventrículo izquierdo (VI) participaron en comparaciones directas entre ARA e IECA como tratamientos iniciales, pero no fueron tan eficaces como se había previsto. Poco después, los estudios a corto plazo indicaron que los ARA mejoraban los síntomas y otros sustitutos de resultados igual de bien que los IECA, pero en el estudio Evaluation of Losartan In The Elderly (ELITE) no se observaron diferencias significativas en la concentración sérica de creatinina (criterio de valoración primario) de 772 pacientes. Sin embargo, un criterio de valoración secundario en el protocolo original, la mortalidad por todas las causas, sí fue significativamente menor en el grupo del losartán (4,8 frente al 8,7% del grupo del captopril; P = 0,035), de modo que se realizó un segundo ensayo de mayor tamaño (3.153 pa­ cientes) con el mismo diseño. El segundo estudio (ELITE-II) mostró una tendencia no significativa a favor del captopril (en comparación con losartán) en la mortalidad total (P = 0,16) y todos los demás criterios de valoración «sólidos», aunque hubo menos abandonos del tratamiento en el grupo del losartán. En último término, los IECA fueron considerados «el pilar del tratamiento de la insuficiencia cardíaca» y los principios éticos no podían justificar privar a los participantes en estudios clínicos de estos fármacos. Entonces se realizaron varios estudios que añadían un ARA a un IECA, como el Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD), que comparó al candesartán en dosis de 4, 8 y 16 mg/día (n = 327), con 10 mg/día de enalapril (n = 109), frente a 4 u 8 mg/día de candesartán más 10 mg/día de enalapril (n = 332) respecto a la tolerancia al ejercicio, a la función ventricular y a la calidad de vida durante 18 y 43 semanas. La PA sistólica se redujo mucho más con el tratamiento combinado, lo que podría explicar el aumento discreto (no significativo) del número de hospitalizaciones y muertes en ese grupo. El grupo de tratamiento combinado también mostró una mejoría mayor en la función del VI, pero otros criterios de valoración no presentaron diferencias significativas, quizás debido al pequeño tamaño de la muestra y a la duración limitada del seguimiento. El Valsartan in Heart Failure Trial (Val-HeFT)38 fue un proyecto mucho más ambicioso. Asignó aleatoriamente a 5.010 pacientes con IC en las clases II, III y IV de la New York Heart Association (62, 36 y 2%, respectivamente) a recibir valsartán, 40 mg (ajustado hasta un objetivo de 160 mg) dos veces al día, o placebo equivalente. Este tratamiento se sumaba al «mejor tratamiento convencional» (que incluía un IECA en el 93% de los casos, un diurético en el 86%, digoxina en el 67%, un b-bloqueante en el 36% y espironolactona en el 5%). Una aleatorización estratificada aseguró que el número de pacientes en todos los grupos de tratamiento que recibió inicialmente un b-bloqueante era básicamente el mismo. En un paso poco frecuente para la época, el diseño del estudio especificó dos criterios de valoración primarios: la mortalidad y una variable compuesta que incluía muerte u hospitalización por IC, parada cardíaca o administración intravenosa de un fármaco inótropo positivo. Tras un promedio de 23 meses, el grupo que recibió valsartán presentó un aumento del 2%, no significativo, en la mortalidad, pero una reducción importante (13,2%) del segundo criterio de valoración primario, que se debía mayormente a una disminución del 27,5% de las hospitalizaciones por IC.38 Los pacientes tratados con valsartán obtuvieron mayores mejorías de la situación funcional, de la fracción de eyección, y de los signos y síntomas de IC,

pero presentaron un número mayor de suspensiones del fármaco, mareos y aumentos del potasio sérico, nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina. Cuando el Val-HeFT terminó, los b-bloqueantes se habían convertido en el tratamiento de segunda línea «de referencia» para la IC. El análisis del subgrupo de 1.610 pacientes que recibieron un IECA y un b-bloqueante al inicio indicó una mortalidad significativamente mayor en el grupo del valsartán que en el de placebo, lo que suscitó dudas. Un análisis de subgrupo más positivo, de los 366 pacientes que no toleraron un IECA en el inicio, mostró mejorías muy significativas con valsartán respecto a placebo en la mortalidad (41%), el criterio de valoración primario compuesto (49%) y en las hospitalizaciones por IC (57%).39 Estos datos llevaron a la FDA estadounidense a aprobar originalmente el valsartán para la IC cuando los IECA estaban contraindicados o no se toleraban. En el estudio CHARM se pusieron en marcha tres estudios mucho más complejos. El CHARM-Added tenía un diseño bastante similar al del Val-HeFT y constó de 2.548 pacientes que estaban tomando la dosis máxima tolerada de un IECA, asignando aleatoriamente a la mitad a recibir placebo, y a la otra mitad, candesartán (inicialmente 4-8 mg/ día en una sola toma, pero aumentado a 32 mg/día si era posible).40 El CHARM-Alternative era similar al subgrupo de 366 pacientes del Val-HeFT y aleatorizó a 2.028 sujetos con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40% que no podían tomar un IECA.41 El CHARM-Preserved incluyó a 3.026 pacientes con síntomas y signos de IC, pero cuya FEVI era > 40%; en esta población se recomendaban los IECA, pero no eran obligatorios.42 El criterio de valoración primario en los tres estudios era muerte CV u hospitalización por IC, pero los resultados de los tres se combinaron con el fin de analizar el criterio de valoración primario global de mortalidad por todas las causas. En el CHARM-Alternative, cerca del 72% de los pacientes tenían antecedentes de tos con un IECA. Tras un promedio de 34 meses de seguimiento, el criterio de valoración primario disminuyó en un 23% en el grupo del candesartán, básicamente por una reducción del 32%, altamente significativa, de las hospitalizaciones por IC.41 Tres estimaciones ocasionales eran ligeramente más bajas que las observadas en el Val-HeFT, pero los efectos adversos de hipotensión, hiperpotasemia y aumento de la creatinina sérica de los ARA fueron similares. El número de suspensiones de fármacos resultó muy parecido con candesartán o placebo, pero solo 1 de 39 pacientes con antecedentes de angioedema volvió a sufrirlo tras ser asignado aleatoriamente a recibir candesartán. En el CHARMAdded, más sujetos estaban en tratamiento con diuréticos (90%), b-bloqueantes (56%) y espironolactona (17%) que en el Val-HeFT.40 Las dosis de IECA usadas en el CHARM-Added eran muy similares a las del Val-HeFT (p. ej., cerca de 17 mg/día de lisinopril o enalapril).40 Tras un promedio de seguimiento de 41 meses, el criterio de valoración primario se redujo en un 15% en el grupo del candesartán, pero, en el CHARMAdded, la muerte CV y las hospitalizaciones por IC disminuyeron significativamente.40 Quizás sea aún más importante que el subgrupo cuyo tratamiento basal consistía en un IECA y un b-bloqueante presentara una reducción notable en el criterio de valoración primario y ningún exceso de mortalidad en el grupo aleatorizado a recibir candesartán. Así pues, la FDA estadounidense aprobó el candesartán para el tratamiento de la IC, con o sin IECA. Los efectos adversos fueron similares a los observados en el CHARM-Alternative. El CHARM-Preserved abrió el camino en su intento de determinar si el candesartán también era útil en lo que se había denominado «disfunción diastólica» (es decir, IC con función del VI preservada). En este estudio se aleatorizó a 3.025 pa­ cientes; su tratamiento antihipertensivo previo era más heterogéneo que el presente en los otros dos estudios CHARM42 –pero sus signos y síntomas de IC eran básicamente idénticos–. La mayoría de los sujetos (75%) tomaban un diurético, el 56%, un b-bloqueante, el 19%, un IECA, el 12%, espironolactona, y el 28%, un preparado digitálico. Tras un promedio de 37 meses de seguimiento, se produjeron menos criterios de valoración primarios (no significativo por un escaso margen) en el grupo del candesartán. El número total de hospitalizaciones por IC comunicado por los investigadores, aunque no el tiempo transcurrido hasta la primera hospitalización, fue significativamente menor en el grupo del candesartán. Sin embargo, una vez realizados los ajustes multivariable necesarios por los desequilibrios en la aleatorización, el criterio de valoración primario no alcanzaba la significación estadística por poco (P = 0,051), pero la hospitalización inicial y otros criterios de valoración compuestos sí resultaron estadísticamente significativos.

Trastornos cerebrovasculares Se han completado cuatro estudios clínicos que usaron un ARA en pacientes después de sufrir ACV; uno de ellos es un análisis de subgrupo del SCOPE (v. descripción anterior), en el que 97 pacientes de cada brazo aleatorizado tenía antecedentes de ACV. Solo 6 del grupo asignado aleatoriamente al candesartán presentó un ACV recidivante, en comparación con 15 de los asignados al otro tratamiento (P = 0,07 por la prueba de la χ2). En el ACCESS, 337 pacientes alemanes con isquemia cerebral aguda y PA muy elevadas fueron aleatorizados el primer día de la hospitalización a recibir candesartán, 4-32 mg/día, o a 7 días de placebo. Se eligió el candesartán para este estudio por su inicio de la acción, relativamente lento, y su escasa tendencia a

disminuir rápidamente la PA en el contexto de un ACV agudo. Tras la primera semana de hospitalización, el candesartán se administró a 164 de los 166 pacientes que recibieron placebo inicialmente. El estudio se finalizó antes de tiempo, no debido a una diferencia significativa en el criterio de valoración primario (muerte y discapacidad a los 3 meses), sino porque los episodios CV adversos principales se redujeron en un 52% al año (P < 0,05) en el grupo que recibió ini­ cialmente candesartán.19 No había diferencias en la PA entre los grup­ os tras el alta hospitalaria y el número de ACV fue similar (19 y 13 con candesartán tardía e inicialmente, respectivamente). Este fue uno de los primeros estudios que pusieron en duda la creencia tradicional de que la reducción de la PA en pacientes con ACV agudo en curso puede resul­ tar beneficiosa, si bien son necesarios estudios más detallados a este res­ pecto. Un estudio comparativo más complejo, el MOSES, incluyó a 1.352 pa­ cientes alemanes con hipertensión que habían sufrido el episodio neurológico señalado aproximadamente 1 año antes, de promedio. Se les administró 600 mg de eprosartán o bien 10 mg de nitrendipino (que había resultado eficaz en la prevención primaria del ACV en estudios anteriores en Europa y China) por la mañana.21 Era posible aumentar esas dosis y después añadir un diurético, un b-bloqueante, un a-bloqueante o, posteriormente, otros fármacos, para conseguir una PA < 140/90 mmHg. Las dosis promedio de los fármacos iniciales fueron de 610 y 16 mg/día, respectivamente. Las personas tenían 66 años de edad de promedio, y el número de hombres era ligeramente mayor al de las mujeres en todos los grupos. Cerca del 61% de los participantes habían sufrido un ACV previamente y aproximadamente el 27% habían tenido un ataque isquémico transitorio (AIT) anteriormente. Aunque el 84% estaban ya en tratamiento con fármacos antihipertensivos, las PA basales medidas en consulta eran de aproximadamente 151/87 mmHg en todos los grupos y cercanas a 140/81 mmHg de promedio en la medición ambulatoria de PA de 24 h. El criterio de valoración primario fue la presencia total de episodios CV (no un análisis del tiempo transcurrido hasta el primer episodio). Durante los 3,5 años (aproximadamente) del seguimiento, las PA disminuyeron en ambos grupos, y el del nitrendipino obtuvo una PA 1/0,8 mmHg menor. El número total de episodios, sin embargo, estaba a favor del eprosartán (206 frente a 255; P = 0,014), al igual que los ACV recidivantes (102 frente a 134; P = 0,02). No obstante, solo este último resultó significativo en un análisis clásico del tiempo transcurrido hasta el primer episodio. Ni la mortalidad, ni las muertes por causas específicas ni los índices funcionales fueron diferentes en los dos grupos tras el tratamiento. Los autores concluyeron que el tratamiento con ARA prevenía más episodios CV y cerebrovasculares en una población que previamente había sufrido un ACV que el consistente en un AC dihidropiridínico demostrado, a pesar de que no reducía tan bien la PA. El estudio PRoFESS,31 realizado en 695 centros de 35 países, reclutó a 20.332 personas con ACV isquémicos recientes y los asignó aleatoriamente con un diseño factorial de 2 × 2 a recibir telmisartán o placebo y ácido acetilsalicílico en dosis bajas más dipiridamol de liberación prolongada o clopidogrel. En el momento de la aleatorización, el promedio del tiempo transcurrido desde el ACV señalado era de 15 días, y el 74% de las personas de cada grupo tenían hipertensión. Durante el seguimiento de unos 2,5 años, la PA fue 3,8/2 mmHg más baja en el grupo del telmisartán. Sin embargo, solo se observó una tendencia no significativa a favor del ARA en los ACV recidivantes (resultado primario), de los episodios CV importantes (incluida IC que precisara hospitalización), de la DM de nueva aparición, del deterioro cognitivo o de la demencia. Estos resultados contrastan con los de un análisis retrospectivo de 819.419 veteranos estadounidenses con enfermedades CV, de edad ≥ 65 añ­os. La conexión entre los registros farmacéuticos y las muertes o hospitalizaciones en residencias mostró que aquellos que recibían ARA tenían una reducción significativa, del 19%, respecto al diagnóstico de enfermedad de Alzheimer, en comparación con los IECA, y una reducción del 16% si se comparaban con otros fármacos para el tratamiento de trastornos CV.46 Se observaron reducciones similares en la incidencia de demencia, así como en el número de hospitalizaciones en residencias entre las personas que ya padecían enfermedad de Alzheimer. Las dosis más altas de ARA tenían un efecto protector mayor, y los fármacos que atravesaban mejor la barrera hematoencefálica también obtuvieron unos efectos ligeramente mejores.

Capítulo 21  Antagonistas del receptor de angiotensina

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201 Los autores fueron conservadores a la hora de interpretar estos datos e indicaron un beneficio del candesartán en este grupo de pacientes con IC no estudiado anteriormente, pero cuya prevalencia es moderada. En los tres estudios del CHARM, la reducción de la mortalidad por todas las causas con el candesartán solo resultó significativa cuando se realizaron los ajustes de acuerdo con las diferencias basales, pero la disminución de las muertes CV sí fue significativa (de un 12%; P no ajustada = 0,012). El compuesto de muerte CV u hospitalización por IC disminuyó significativamente en un 16%, sin una heterogeneidad importante entre los tres estudios. Aún más importante, todos los ensayos mostraron un beneficio significativo del candesartán respecto a la reducción de este criterio de valoración, independientemente de si el paciente estaba o no en tratamiento con IECA o b-bloqueantes al inicio. Los datos del CHARM, por tanto, ofrecen un gran volumen de información sobre los beneficios de los ARA en la IC, incluido el efecto no significativo sobre los resultados de personas con disfunción diastólica. Un estudio clínico aleatorizado de 4.128 personas con IC y función sistólica preservada comparó el irbesartán en dosis plenas con placebo, además de otros «fármacos habituales» (incluido un IECA en el 25% de cada grupo).43 Ni el resultado compuesto primario (muerte u hospitalización CV) ni ninguno de sus componentes se redujo significativamente después de los 49,5 meses de seguimiento. Se han publicado dos estudios comparativos entre ARA e IECA en pacientes que desarrollaron IC tras un IM agudo, pero los fármacos elegidos –estrategias de dosificación y sus resultados– son distintos. En el Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan (OPTIMAAL)44 participaron 5.477 pacientes que desarrollaron IC o disfunción del VI en los 10 días posteriores a un IM agudo, procedentes de 327 centros en siete países europeos. Fueron asignados aleatoriamente a recibir losartán, 12,5-50 mg (media 45) una vez al día, o captopril, 6,25-50 mg/8 h (media 44). Tras un seguimiento medio de 2,7 años, todos los resultados clínicos adversos especificados previamente estaban a favor del captopril: muerte (en un 13%; P = 0,07), muerte súbita (en un 19%; P = 0,07), IM o muerte por cardiopatía coronaria (en un 3%; P = 0,72); hospitalización (en un 3%; P = 0,37) y muerte CV (en un 17%; P = 0,032). Solo el 17% de los pacientes dejaron de tomar losartán, a diferencia del 23% del grupo del captopril (P < 0,0001). Hay que destacar que, cuando la dosis de losartán se limitaba a 50 mg/día (como en los estudios OPTIMAAL, ELITE y ELITE-II), no se observó un beneficio significativo, mientras que cuando se permitían dosis más altas (RENAAL, LIFE), el losartán resultaba extremadamente útil. Se desconoce si esta es la base de la diferencia entre los resultados del OPTIMAAL y los del VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT). En el estudio VALIANT, 14.703 pacientes que desarrollaron signos o síntomas de IC, o tenían datos de disfunción del VI en los 10 días posteriores a un IM agudo fueron asignados aleatoriamente a recibir uno de tres posibles tratamientos: valsartán (hasta 160 mg/12 h), captopril (hasta 50 mg/8 h) o la suma de ambos (hasta 50 mg/8 h de captopril más 80 mg/12 h de valsartán). El estudio tenía la potencia necesaria no solo para descubrir una diferencia de superioridad en la supervivencia entre los grupos sino también una declaración de no inferioridad para el valsartán respecto al captopril.Tras un seguimiento de 24,7 meses (mediana), no había diferencias significativas en la supervivencia de los tres grupos, pero el grupo de la combinación tenía más efectos adversos farmacológicos.45 Aún más importante, se cumplieron los criterios estadísticos de «equivalencia» para ambos fármacos, respaldando así la hipótesis previa de que el valsartán no era inferior al captopril en esta población de pacientes.

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Capítulo 21 FIGURA 21-3  Metaanálisis de la tos en los estudios comparativos de los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) II y los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA). Los seis estudios de la parte superior de la figura incluyeron pacientes con antecedentes de tos asociada a los IECA; en los 21 estudios de la parte inferior participaron pacientes que no fueron preseleccionados de esta forma. En ambos análisis, hay una frecuencia significativamente mayor de tos con los IECA que con los ARA.

Efectos adversos de los antagonistas del receptor de angiotensina II Por lo general, los ARA son fármacos bien tolerados. Esto podría explicar el hecho de que más personas renuevan las recetas de esta clase de antihipertensivos que de cualquier otra,47 dato demostrado en estudios a corto (1 año) y largo plazo (10 años). Al igual que sucede con los IECA, el efecto adverso más temible de los ARA es la teratogenia. Quizás debido a que la comercialización de los ARA tuvo lugar después de que los IECA se relacionaran con defectos craneofaciales en el momento del nacimiento y problemas graves en el desarrollo renal (incluida la agenesia renal), se ha prestado más atención a prescindir de los ARA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Aunque el número de pacientes afectadas es extremadamente pequeño, en el prospecto de los ARA aparece la misma «advertencia especial de seguridad» que en otros inhibidores del sistema renina-angiotensina, porque se asume que comparten este efecto adverso tan importante. Todos los ARA están contraindicados en el embarazo y deben suspenderse en cuanto este se confirme. 48 La Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency del Reino Unido recomendó que las madres en lactancia materna no utilicen estos fármacos en las primeras semanas posteriores al parto por la posibilidad de que se desarrolle hipotensión neonatal grave. Los efectos esperables de los ARA en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis arterial de un riñón único son muy similares a los secundarios a los IECA; la insuficiencia renal aguda, manifestada por un aumento súbito de la creatinina sérica, y del BUN, y, en ocasiones, hiperpotasemia, suele ser reversible una vez suspendido el ARA o el IECA. Se organizaron varios estudios para buscar las diferencias comparativas entre ARA e IECA respecto a la hiperpotasemia en el contexto de estenosis de la arteria renal, pero el reclutamiento de pacientes fue difícil y los estudios nunca se completaron. Así pues, la estenosis de la arteria renal, manifiesta o sospechada, también suele figurar como contraindicación de todos los ARA. El efecto adverso más frecuente de los IECA, la tos seca, es más habitual en asiáticos, afroamericanos y mujeres; se presentan con mucha menos frecuencia con los ARA (fig. 21-3). No obstante, el riesgo

relativo de tos de los ARA, en comparación con los IECA, depende de la población estudiada; en los seis estudios que compararon las frecuencias de tos en pacientes que habían sufrido previamente este síntoma con un IECA, se observó un aumento de 8,7 veces (IC al 95%, 5-12,2 veces) en la incidencia de tos tras la exposición repetida a un IECA, en comparación con los asignados aleatoriamente a un ARA. En los 21 estudios prospectivos y aleatorizados de IECA frente a ARA que evaluaron la tos como criterio de valoración primario o secundario, el incremento fue solo de 4,1 veces (IC al 95%, 2,2-5,9 veces). 49 Esta discrepancia se debe probablemente al hecho de que los estudios en aquellas personas que han presentado tos con un IECA tienen un gran «sesgo de expectativa», que también explica la incidencia de tos, cercana al 20%, en los asignados aleatoriamente al «control negativo» (p. ej., placebo o hidroclorotiacida). La relación entre ARA y angioedema resulta más controvertida.50 Se cree que el angioedema está causado, en gran medida, por la bradicinina, que no suele verse afectada por los ARA; por tanto, sería de esperar que la incidencia de angioedema con un ARA fuera la misma que en la población general. Este fue, sin duda, el resultado del LIFE: 11 de los 4.588 pacientes que recibieron atenolol desarrollaron angioedema, pero solo 6 de los 4.604 asignados al losartán lo presentaron.18 En el CHARM-Alternative, solo 1 de 39 pacientes con antecedentes de angioedema volvieron a sufrirlo tras recibir candesartán; ninguno de los 44 asignados al grupo tratado con placebo lo padeció.38 En el TRANSCEND, solo 1 persona (tratada con placebo) de las 75 con antecedentes de angioedema secundario a IECA presentó una recidiva.29 No se ha comunicado el número de pacientes que desarrollaron angioedema en otros ensayos aleatorizados de resultados en la hipertensión que contenían un ARA. Estudios no controlados indican que sustituir el IECA por un ARA cuando se produce angioedema es una estrategia a menudo útil, pero, dado el riesgo potencial de edema de laringe y muerte (observados previamente con los IECA), los principios éticos de un estudio clínico que respondiera a esta pregunta serían cuestionables. Además de mareos y diarrea, se han descrito muchos efectos adversos excepcionales e infrecuentes con los ARA. Quizás el más curioso sea la anemia en pacientes con ERC (especialmente los que están en diálisis), que podría deberse a una menor producción de eritropoyetina

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Resumen Después de una década de investigaciones y uso clínico frecuente, los ARA reducen la PA tan bien como otros fármacos y tienen menos efectos adversos. En lo que respecta a su mecanismo, son más parecidos a los IECA, pero con ellos la incidencia de tos y angioedema es menor. Han demostrado beneficios en estudios clínicos basados en resultados para la enfermedad renal diabética de tipo 2, HVI, pacientes hipertensos de alto riesgo y personas con función sistólica reducida, por IC o IM reciente. Durante muchos años, los ARA se consideraron sustitutos adecuados si un paciente concreto no toleraba los IECA, que son menos costosos; sin embargo, debido a la protección de la patente se está acabando en los ARA, por lo que es probable que este grupo farmacológico se use con más frecuencia dentro de poco tiempo, por sus efectos demostrados en los estudios clínicos basados en resultados, por su buena capacidad hipotensora, por su excelente tolerancia y por la tendencia al correcto cumplimiento a largo plazo que muestran los pacientes.

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BIBLIOGRAFÍA 1. Carey RM, Siragy H. Newly recognized components of the renin-angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation. Endocrine Rev. 2003;24:261-271. 2. de Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, et al. International Union of Pharmacology. Part XXIII. The angiotensin II receptors. Pharmacol Rev. 2000;52:415-472. 3. Chai SY, Frenando R, Peck G, et al. The angiotensin IV/AT4 receptor. Cell Mol Life Sci. 2004;61:27282737. 4. Mancia G, ed. Angiotensin II Receptor Antagonists: Current Perspectives, 2nd ed., London, UK: Informa Healthcare; 2006. 5. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009;27:2121-2158. 6. Hansson L, Smith DH, Reeves R, Lapuerta P. Headache in mild-to-moderate hypertension and its reduction by irbesartan therapy. Arch Intern Med. 2000;160:1654-1658. 7. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, et al. Prophylactic treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;289:65-69. 8. Anand K, Mooss AN, Hee TT, Mohiuddin SM. Meta-analysis: inhibition of renin-angiotensin system prevents atrial fibrillation. Am Heart J. 2006;152:217-222. 9. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, et al. Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol. 2005;45:712-719. 10. Schmieder RE, Kjeldsen SE, Julius S, for the VALUE Trial Group. et al. Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation with angiotensin II receptor blockade: The VALUE trial. J Hypertens. 2008;26:403-411. 11. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JFE. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin–angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med. 2008;138:30-48. 12. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet. 2007;369:201-207, Errata, 1518. 13. Julius S, Nesbitt SD, Egan B, et al. Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin receptor blocker. N Engl J Med. 2006;354:1685-1697. 14. Skov K, Eiskjaer H, Hansen HE, et al. Treatment of young subjects at high familial risk of future hypertension with an angiotensin-receptor blocker. Hypertension. 2007;50:89-95. 15. Oparil S, Yarows SA, Patel S, et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2007;370:221-229. 16. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. ONTARGET Investigators. N Engl J Med. 2008;358:1547-1549. 17. Parving H-H, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. The Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. N Engl J Med. 2001;345:870-878. 18. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, for the LIFE study group. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:995-1003. 19. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, et al. The ACCESS study: Evaluation of acute candesartan cilexetil therapy in stroke survivors. Stroke. 2003;34:1699-1703. 20. Julius S, Kjeldsen S, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022-2031.

21. Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, et al. Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005;36:1218-1226. 22. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to Type 2 diabetes. Collaborative Study Group. N Engl J Med. 2001;345:841-860. 23. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with Type 2 diabetes and nephropathy. Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) Study Group. N Engl J Med. 2001;345:861-869. 24. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): Principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertension. 2003;21:875-886. 25. Barnett AH, Bain SC, Bouter P, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2004;351:1952-1961. 26. Ogihara T, Nakao K, Fukui T, for the Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan Trial Group. et al. Effects of Candesartan Compared With Amlodipine in Hypertensive Patients With High Cardiovascular Risks: Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan Trial. Hypertension. 2008;51:393-398. 27. Kasanuki H, Hagiwara N, Hosoda S, for the HIJ-CREATE Investigators. et al. Angiotensin II receptor blocker-based vs. non-angiotensin II receptor blocker-based therapy in patients with angiographically documented coronary artery disease and hypertension: the Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease (HIJ-CREATE). Eur Heart J. 2009;30:1203-1212. 28. Sawada T, Yamada Y, Dahlöf B, Matsubara H, for the Kyoto Heart Study Group. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur Heart J. 2009;30:2461-2469. 29. Yusuf S, for the Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in aCE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371:1174-1183. 30. Mochizuki S, Dahlöf B, Shimizu M, et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet. 2007;369:1431-1439. 31. Yusuf S, Diener H-C, Sacco RL, for the PRoFESS Study Group. et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med. 2008;359:1225-1237. 32. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med. 2010;362:1477-1490. 33. Narumi H, Takano H, Shindo S, for the Valsartan Amlodipine Randomized Trial Study Group. et al. Effects of valsartan and amlodipine on cardiorenal protection in Japanese hypertensive patients: the Valsartan Amlodipine Randomized Trial. Hypertens Res. 2011;34:62-69. 34. Haller H, Ito S, Izzo JL Jr, et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2011;364:907-917. 35. Mann JFE, Schmieder RE, McQueen M, on behalf of the ONTARGET Investigators. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2008;372:547-553. 36. Mann JFE, Schmieder RE, Dyal L, for the TRANSCEND Investigators. et al. Effect of telmisartan on renal outcomes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;151:1-10. 37. The ACTIVE Investigators. Irbesartan in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364:928938. 38. Cohn JN, Tognoni G, for the Val-HeFT Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675. 39. Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO, et al. Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial). Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1414-1421. 40. McMurray JJV, Östergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. CHARM Investigators and Committees. Lancet. 2003;362:767771. 41. Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. CHARM Investigators and Committees. Lancet. 2003;362:772-776. 42. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet. 2003;362:777781. 43. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2008;359:2456-2467. 44. Dickstein K, Kjekshus J, the OPTIMAAL Steering Committee. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. OPTIMAAL Study Group. Lancet. 2002;360:752-760. 45. Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. VALIANT Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1893-1906. 46. Li N-C, Lee A, Whitmer RA, et al. Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis. BMJ. 2010;340:b5465. 47. Elliott WJ, Plauschinat CA, Skrepnek GH, Gause D. Persistence, adherence, and risk of discontinuation associated with commonly prescribed antihypertensive drug monotherapies. J Am Board Fam Med. 2007;20:72-80. 48. Podymow T, August P. Update on the use of antihypertensive drugs in pregnancy. Hypertension. 2008;51:960-969. 49. Elliott WJ. Cough with ACE-inhibitors or angiotensin II receptor blockers: meta-analysis of randomized hypertension studies [abstract]. J Hypertens. 2002;20(suppl 4):S161. 50. Haymore BR, Yoon J, Mikita CP, et al. Risk of angioedema with angiotensin receptor blockers in patients with prior angioedema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitors: a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;101:495-499. 51. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, et al. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2010;11:627-636.

Capítulo 21  Antagonistas del receptor de angiotensina

(porque con frecuencia requiere un aumento de dosis) o a un efecto supresor directo sobre las unidades formadoras de colonias tempranas eritroides. Los ARA pueden desencadenar o exacerbar la psoriasis, la disgeusia, las úlceras aftosas bucales, la pancreatitis, la trombocitopenia inmunitaria y la púrpura de Henoch-Schönlein. Las descripciones de un riesgo excesivo de muerte en los estudios clínicos con olmesartán (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study [ROADMAP] y Olmesartan Reducing Incidence of End-stage renal disease in diabetic Nephropathy Trial [ORIENT]), así como de cáncer con los ARA (especialmente la combinación de telmisartán y ramipril en el ONTARGET) probablemente se deban al juego del azar con el pequeño número de episodios.51

CAPÍTULO

22 Antagonistas del calcio en la hipertensión Alberto Zanchetti

FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA,  204 Canales de calcio en el sistema cardiovascular,  204 Antagonistas del calcio: mecanismo de acción,  204 Antagonistas del calcio: clasificación,  204 ANTAGONISTAS DEL CALCIO EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN,  206 Efectos hipotensores y hemodinámicos,  206 Investigaciones sobre resultados clínicos,  207 Seguridad de los antagonistas del calcio,  210 Antagonistas del calcio en tratamientos combinados,  212

PROPIEDADES SECUNDARIAS DE LOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO,  213 Efectos renales,  213 Antagonistas del calcio en la enfermedad renal hipertensiva,  213 Antagonistas del calcio en la nefropatía y la proteinuria diabéticas,  214 Pacientes con trasplante renal,  214 Acción antiaterógena,  214 Efectos sobre el endotelio, la disfunción endotelial y el estrés oxidativo,  215

Desde los innovadores estudios de Fleckenstein, realizados hace más de 30 años, los antagonistas del calcio (AC) se han convertido en fármacos importantes y útiles en el tratamiento de la hipertensión y otros trastornos. Este capítulo se ocupa de los mecanismos farmacológicos y fisiológicos de su acción vasodilatadora, y revisa el gran conjunto de estudios clínicos de resultados existentes. Las diferencias clínicas y farmacológicas existentes entre las subclases de AC y entre los fármacos de la misma subclase también serán explicadas. Se hará hincapié en las propiedades secundarias de los AC que podrían justificar su indicación concreta en determinados trastornos y limitar su utilidad en otros. Cada vez es más necesario un tratamiento antihipertensivo combinado para alcanzar los objetivos deseables de presión arterial (PA); por tanto, también se evalúa el uso de los AC junto a otros fármacos hipotensores.

Fisiología y farmacología Canales de calcio en el sistema cardiovascular El calcio es un mensajero intracelular ubicuo que acopla los estímulos mediados por la membrana con las respuestas celulares.1,2 En el sistema cardiovascular (CV), el aumento del calcio intracelular activa la interacción entre actina y miosina, y la consiguiente contracción de los miocitos y del músculo liso vascular. La hipertensión esencial se caracteriza por un tono vasoconstrictor exagerado; así pues, el intercambio transmembranoso de calcio en el músculo liso vascular es muy importante en la hipertensión y constituye una diana obvia para los compuestos antihipertensivos.2 Fisiológicamente, el gradiente de concentración extracelular a intracelular del ión calcio es positivo, y varios mecanismos de la membrana mantienen este gradiente, lo que permite la entrada de los iones calcio necesarios para la contracción, al mismo tiempo que evita el exceso de calcio intracelular que conduce a un daño celular. La expulsión de calcio de la célula está regulada por el mecanismo de intercambio calcio-sodio, que transporta un ión calcio fuera de la célula intercambiándolo por tres iones sodio que entran en la célula, y por una bomba de calcio dependiente del trifosfato de adenosina (ATP), que expulsa calcio con la conversión del ATP a difosfato de adenosina. La entrada de calcio se produce gracias a dos grupos principales de canales, operados por receptor y regulados por voltaje, así como por una vía de difusión. Además, a nivel intracelular, son fundamentales las proteínas de unión al calcio (incluida la calmodulina) y los mecanismos que regulan la entrada y la salida de calcio al retículo sarcoplásmico y a las mitocondrias.1 Los canales operados por el receptor suelen ser componentes de los receptores que responden a mensajeros, pero las dianas principales de las acciones farmacológicas son los canales regulados por voltaje.

204

Regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo,  215 Efectos sobre las grandes arterias,  215 Efecto sobre la función cognitiva,  215 INDICACIONES ESPECIALES Y CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO,  216 Angina,  216 Embarazo,  216 Insuficiencia cardíaca,  216 Diabetes mellitus y nefropatía diabética,  217 BIBLIOGRAFÍA,  217

Se conocen cinco subtipos principales de esta familia: t, l, n, p/q y r. En el tejido CV solo existen los canales t y l: los primeros se activan e inactivan con potenciales de membrana bajos, mientras que los canales l se activan con potenciales de membrana altos. Funcionalmente, el canal de tipo l es el dominante en el sistema CV, aunque también se han asignado ciertas funciones al t, especialmente en la fisiología de las células del nodo sinusal, de los riñones y de la liberación de aldosterona.3 La figura 22-1 muestra que el canal de calcio de tipo l regulado por voltaje está compuesto por cuatro subunidades4 –a1 y a2, d, b y g–, pero la subunidad a1 parece ser la dominante, al menos en el tejido CV, y está codificada por 10 genes diferentes como mínimo. Los canales de calcio de tipo n están predominantemente en neuronas y terminaciones nerviosas, y podrían influir en las funciones CV al regular la actividad simpática.

Antagonistas del calcio: mecanismo de acción Los AC (también denominados bloqueantes de los canales de calcio) son fármacos que inhiben el flujo transmembranoso de calcio a través de los canales de calcio.1 Todos los AC usados en los tratamientos CV actúan sobre el canal l, específicamente sobre la subunidad a1, pero algunos bloquean además el canal t (mibefradil, manidipino, benidipino, efonidipino) o el n (cilnidipino). La figura 22-2 muestra que los distintos fármacos se unen a sitios diferentes de la subunidad a1 según su estructura química. Así pues, los AC 1,4 dihidropiridina se unen en el punto de contacto entre los dominios III y IV; su receptor está situado en las secuencias S6 transmembranosas de ambos dominios y el nexo de unión S5S6 del dominio III. El lugar de unión de las fenilalquilaminas (p. ej., verapamilo) está en el segmento S6 del dominio IV y un segmento corto de la región carboxiterminal intracelular. Los AC benzodiacepinas (p. ej., diltiacem) tienen un acceso extracelular, pero su lugar de unión se solapa parcialmente con el del verapamilo.

Antagonistas del calcio: clasificación ESTRUCTURA

Se han utilizado varios criterios para clasificar los AC que actúan sobre el sistema CV. La clasificación más sencilla se basa en su estructura química y los subdivide en 1,4-dihidropiridinas, fenilalquilaminas y benzotiacepinas; cada grupo tiene un lugar de acción específico en el subunidad a1 del canal l (tabla 22-1), aunque algunos compuestos ejercen acciones adicionales sobre los canales t o n (v. anteriormente). Una subclasificación más refinada y muy empleada divide los compuestos de cada grupo estructural en fármacos de primera, segunda y tercera generación. Aunque esta sigue a grandes rasgos la secuencia histórica de introducción de los distintos compuestos, es obviamente arbitraria y variable. El atractivo de esta clasificación © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

205

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 22-2  Superior. Subunidad a1 del canal de calcio regulado por voltaje; se muestra la localización de los lugares de unión al verapamilo y al nifedipino en los dominios III y IV. El receptor de la fenilalquilamina está situado en II S6 y IV S6 (columnas negras), y el de las dihidropiridinas, sobre III S5 (columna rosa), III S6 y IV S6 (columnas negras). Además, es probable que la unión de iones calcio a los residuos de glutamato presentes en la región del poro contribuya al antagonismo. Inferior. Representación de los lugares de unión a los fármacos, que muestra su cercanía al poro y a los procesos de apertura y cierre del canal. (Adaptado con autorización a partir de Triggle DJ. Mechanisms of action of calcium channel antagonists. In Epstein M, ed. Calcium Antagonists in Clinical Medicine. 3rd ed. Philadelphia: Hanley & Belfus; 2002:1-32.)

reside, en gran medida, en el dudoso concepto de que una generación más adelantada es mejor que las precedentes. Las diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas entre los distintos fármacos son importantes clínicamente, de modo que preferimos un sistema de clasificación basado en la selectividad vascular y duración de la acción de los compuestos. SELECTIVIDAD VASCULAR

Los AC son muy diferentes en lo que respecta a su selectividad dentro del sistema CV. Las fenilalquilaminas y las benzotiacepinas muestran propiedades depresoras cardíacas mayores o iguales a sus propiedades vasodilatadoras, mientras que las dihidropiridinas son predominantemente vasodilatadoras. Dentro de la subclase de las dihidropiridinas, el cociente entre la selectividad vascular y la cardíaca también varía en los distintos fármacos (v. tabla 22-1) y está relacionado directamente con el cociente de unión dependiente del voltaje (es decir, el cociente de las constantes de unión de cada dihidropiridina en las células cardíacas polarizadas frente a las despolarizadas). El cociente de selectividad vascular/cardíaca tiene consecuencias clínicas importantes: la

selectividad vascular se correlaciona con mayor vasodilatación y una acción antihipertensiva más potente, mientras que una acción cardíaca más importante podría contribuir a un efecto cardioprotector y amortiguar la taquicardia refleja. FARMACOCINÉTICA

Los fármacos prototípicos originales de los tres grupos estructurales sufren un gran metabolismo hepático de primer paso y, por tanto, su biodisponibilidad es escasa y variable. Además, todos estos compuestos tienen semividas de eliminación relativamente cortas, por lo que deben administrarse tres veces al día como mínimo para asegurar un efecto terapéutico constante.5 En el tratamiento antihipertensivo, lo ideal es una única toma diaria, por lo que se han desarrollado fármacos con duración prolongada de la acción e inicio retardado que son apropiados para administrarse solo una vez al día y que no provocan una vasodilatación brusca.3 La tabla 22-1 muestra tres tipos de compuestos de acción prolongada. El primero consiste en fármacos de acción corta en preparados galénicos o bien con otros sistemas que ralentizan su liberación y absorción; este grupo

Capítulo 22  Antagonistas del calcio en la hipertensión

FIGURA 22-1  Disposición de las subunidades del canal de calcio regulado por voltaje de tipo l. La subunidad a1 expresa las propiedades estructurales y funcionales principales del canal, incluidos el engranaje responsable de la apertura y los lugares de unión a los fármacos. (Adaptado con autorización a partir de DeWaard M, Gurnett CA, Campbell KP. Structural and functional diversity of voltage-gated calcium channels. In Narashashi T, ed. Ion Channels. New York: Plenum Press; 1995:41-87.)

206 TABLA 22-1 Clasificación de los antagonistas del calcio activos en el sistema cardiovascular Estructura química y lugar de acción

Capítulo 22

DIHIDROPIRIDINAS (LUGAR: a1 III S5S6)

FENILALQUILAMINAS (LUGAR: a1 IV S6, INTRACELULAR)

BENZOTIACEPINAS (LUGAR: a1 IV S6, EXTRACELULAR)

Nifedipino

Verapamilo

Diltiacem

Nicardipino

Galopamilo

Felodipino

Tiapamilo

Nitrendipino

Mibefradil

Nimodipino Nisoldipino Amlodipino Isradipino Lacidipino Lercanidipino Manidipino Barnidipino Cilnidipino Benidipino Selectividad cardiovascular SELECTIVIDAD BAJA

SELECTIVIDAD INTERMEDIA

SELECTIVIDAD ALTA

Verapamilo

Nifedipino

Felodipino

Diltiacem

Amlodipino

Nimodipino Nitrendipino Nicardipino Lacidipino Lercanidipino Duración de la acción ACCIÓN PROLONGADA

ACCIÓN CORTA

FORMULACIONES ESPECIALES

SEMIVIDA LARGA

COMPUESTOS LIPÓFILOS

Verapamilo

Verapamilo SR

Amlodipino

Lacidipino

Diltiacem

Verapamilo COER

Lercanidipino

Nifedipino

Diltiacem SR

Manidipino Barnidipino

Nicardipino

Nifedipino GITS

Felodipino

Nicardipino SR

Isradipino

Felodipino ER

COER, inicio controlado, liberación prolongada; ER, liberación prolongada; GITS, sistema terapéutico gastrointestinal; SR, liberación sostenida.

es heterogéneo, puesto que no todos esos preparados son igual de eficaces.5 Un segundo grupo está representado por el amlodipino, compuesto con una biodisponibilidad oral relativamente alta, absorción lenta y semivida de eliminación muy prolongada. El tercer grupo comprende compuestos muy lipófilos con semividas plasmáticas relativamente cortas, pero cuya gran duración e inicio lento de la acción se deben a una unión muy fuerte a la bicapa lipídica de la membrana de las células del músculo liso vascular. Los estudios de mediciones ambulatorias de la PA muestran un descenso suave y prolongado de la PA cuando se emplean compuestos o preparados de acción prolongada.

Antagonistas del calcio en el tratamiento de la hipertensión Efectos hipotensores y hemodinámicos La demostración del efecto antihipertensivo del verapamilo y del nifedipino se remonta a hace más de 30 años. 6,7 Desde entonces,

una multitud de estudios han establecido que los AC son fármacos hipotensores muy eficaces, en monoterapia o combinados con otros antihipertensivos.8 Así pues, los AC son una de las clases principales de antihipertensivos en todas las directrices importantes. 9-14 En pacientes hipertensos afroamericanos, un metaanálisis15 ha confirmado que la respuesta antihipertensiva es mayor con los AC que con los b-bloqueantes o los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA). Por otra parte, el concepto de dependencia de la edad en la respuesta hipotensora a los AC se recuperó por la recomendación de las directrices británicas,14 en el sentido de que los AC deberían ser una opción de tratamiento inicial únicamente en pacientes ancianos. Esto no recibe el respaldo de un metaanálisis que demostró la ausencia de diferencias claras entre los grupos de edad (menores o mayores de 65 años) en los efectos hipotensores y de prevención de episodios CV de las distintas clases de fármacos antihipertensivos.16 La acción reductora de la PA de todos los AC se debe a su capacidad de inducir vasodilatación arterial sistémica. Una serie de estudios

207 TABLA 22-2

 Estudios que comparan el tratamiento antihipertensivo mediante un antagonista del calcio inicial con placebo o los tratamientos con otros antihipertensivos iniciales PAS/PAD (1.° FRENTE a 2.°) (mmHg) DIFERENCIA EN EL RESULTADO PRIMARIO

AC frente a placebo STONE18

Nifedipino SR/placebo

−9/−6

−62% (P < 0,001) EpCV

Syst-Eur19

Nitrendipino/placebo

−10/−4,5

−42% (P = 0,003) ACV

Syst-China20

Nitrendipino/placebo

−9/−-3

−38% (P = 0,01) ACV

ACTION-HT21

Nifedipino GITS/placebo

−6,6/−3,5

−13% (P < 0,05) EpCV

CAMELOT22

Amlodipino/placebo

−5,5/−3,1

−31% (P = 0,003) EpCV

FEVER23

Felodipino/placebo

−4,2/−2,1

−27% (P < 0,002) ACV y EpCV

AC frente a D-bB STOP-224

Felodipino o isradipino/atenolol o pindolol o HCTC

+2/< 1

−3% (NS) mortalidad CV

NICS-EH25

Nicardipino/triclorometiacida

0/+2%

−3% (NS) en EpCV

NORDIL26

Diltiacem/b-bloqueante o diurético

+3/< 1

0% (NS) en EpCV

INSIGHT27

Nifedipino GITS/HCTC + amilorida

< 1/< 1

+11% (NS) en episodios CV

ALLHAT28

Amlodipino/clortalidona

+1/< 1

−2% (NS) episodios cardíacos

CONVINCE29

Verapamilo COER/HCTC o atenolol

< 1/< 1

+2% (NS) EpCV

SHELL30

Lacidipino/clortalidona

−1/

+1% (NS) EpCV

INVEST31

Verapamilo/atenolol

< 1/< 1

−2% (NS) EpCV

ASCOT32

Amlodipino/atenolol

−2,7/−1,9

−10% (NS) IM −10% (P < 0,0001) EpCV

AC frente a IECA STOP-224

Felodipino ER o isradipino/enalapril o lisinopril

< 1/< 1

−4%(NS) mortalidad CV

JMIC-B33

Nifedipino/IECA

−2/−2

+5% (NS) episodios cardíacos

ALLHAT28

Amlodipino/lisinopril

−1,3/< 1

−1% (NS) episodios cardíacos

CAMELOT22

Amlodipino/enalapril

< 1/< 1

−19% (NS) EpCV

AC frente a ARA VALUE34

Amlodipino/valsartán

−2,6/−1,6

−4% (NS) en episodios cardíacos

MOSES35

Nitrendipino/eprosartán

−1,5/< 1

+31% (P = 0,031) en EpCV

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

AC, antagonista del calcio; ACV, accidente cerebrovascular; ARA, antagonista del receptor de angiotensina; bB, b-bloqueante; COER, inicio controlado, liberación prolongada; D, diurético; EpCV, episodios cardiovasculares; ER, liberación prolongada; GITS, sistema terapéutico gastrointestinal; HCTC, hidroclorotiacida; IECA, inhibidor de la enzima conversora de angiotensina; NS, no significativo; ∆PAD, diferencia en la presión arterial diastólica; ∆PAS, diferencia en la presión arterial sistólica. Siglas de los estudios: ACTION-HT, A Coronary Disease Trial Investigating Outcomes with Nifedipine GITS-Hypertensive Cohort; ALLHAT, Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial; ASCOT, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; CAMELOT, Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis; CONVINCE, Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints; FEVER, Felodipine Event Reduction; INSIGHT, International Nifedipine GITS Study, Intervention as a Goal in Hypertension Treatment; INVEST, International Verapamil SR/Trandolapril study; JMIC-B, Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Disease-B; MOSES, Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention Study; NICS-EH, National Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives; NORDIL, Nordic Diltiazem Trial; SHELL, Systolic Hypertension in the Elderly Lacidipine Trial; STONE, Shanghai Trial on Nifedipine in the Elderly; STOP-2, Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2; Syst-Eur, Systolic Hypertension in Europe; Syst-China, Systolic Hypertension in China; VALUE, Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation.

memorables realizados por Lund-Johansen 17 investigó el efecto hemodinámico en reposo y durante el ejercicio de un gran número de fármacos antihipertensivos, y estableció que todos los AC, incluidos los no dihidropiridínicos, reducen la resistencia periférica total sin afectar apenas o en absoluto al gasto cardíaco con la administración aguda y crónica. La respuesta hemodinámica a los AC es similar a la encontrada con los IECA y a-bloqueantes, pero distinta de la propia de los b-bloqueantes, que reducen la PA, básicamente, disminuyendo el gasto cardíaco.17 No obstante, los preparados de acción prolongada de AC se diferencian de otros vasodilatadores, como la hidralacina y el minoxidilo, en que su activación simpática refleja es mucho más limitada y no provocan tanta retención de líquidos. Quizás por estos motivos los AC hayan desplazado, en gran medida, a la hidralacina y al minoxidilo en los regímenes antihipertensivos y son tolerados lo suficientemente bien como para ser administrados en monoterapia.

Investigaciones sobre resultados clínicos ESTUDIOS CONTROLADOS DE RESULTADOS INDIVIDUALES

Muchos estudios de resultados18-35 han comparado la morbilidad y la CV durante el tratamiento con AC y placebo o bien con otros fármacos antihipertensivos (v. tabla 22-2). En la mayoría de estos ensayos, el tratamiento se iniciaba con el AC y el elemento de comparación, y

después se añadían otros compuestos en caso necesario para alcanzar el objetivo de PA; en otros estudios, el AC y el fármaco de comparación correspondiente se sumaban al tratamiento previo. Como muestra la tabla 22-2, cuando se comparó un AC (nifedipino, nitrendipino, amlodipino, felodipino) con placebo, el criterio de valoración primario (habitualmente, accidente cerebrovascular [ACV], o todos los episodios CV importantes) se reducía significativamente, al igual que la mayoría de los criterios de valoración secundarios, en paralelo a la mayor reducción en las presiones arteriales sistólicas (PAS) y diastólicas. En comparación con los diuréticos, los b-bloqueantes, los IECA o los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA), un descenso similar de la PA se acompañaba en la mayoría de los casos de diferencias no significativas en la incidencia de los resultados. Estas observaciones constituyen la base de la opinión, muy extendida, de que los beneficios del tratamiento antihipertensivo dependen casi por completo de la reducción de la PA, independientemente de qué fármaco se emplee.10 De los estudios controlados con placebo, Syst-Eur19 y Syst-China20 se realizaron en personas ancianas con hipertensión sistólica fundamentalmente y han ofrecido los datos científicos en los que se apoya la recomendación actual de los AC para este tipo de hipertensión.10 A Coronary Disease Trial Investigating Outcomes with Nifedipine GITS-Hypertensive Cohort (ACTION-HT)21 y Comparison of Amlodipine

Capítulo 22  Antagonistas del calcio en la hipertensión

FÁRMACOS COMPARADOS (1.° FRENTE A 2.°)

208

Capítulo 22 FIGURA 22-3  A. Variaciones en la presión arterial sistólica (PAS) a lo largo del estudio Felodipine Event Reduction (FEVER) en pacientes asignados aleatoriamente a recibir placebo (línea azul) o felodipino (línea amarilla) sumado a hidroclorotiacida en dosis bajas. B. Efectos comparativos de los dos tratamientos. CV, cardiovascular. (Modificado con autorización a partir de Liu L, Zhang Y, Liu G, et al. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens. 2005;23:2157-2172.)

versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT)22 se llevaron a cabo en pacientes con cardiopatía coronaria (CC) estable, y así refutaron la afirmación previa que indicaba que los AC deberían estar contraindicados en esos pacientes.36 El estudio Felodipine Event Reduction (FEVER)23 constó de 9.711 pacientes chinos, cuya PA no estaba controlada con un diurético en dosis bajas, asignados aleatoriamente a recibir una dosis baja (5 mg/día) del AC felodipino o un placebo equivalente; sus PA se diferenciaron en 4/2 mmHg de promedio a lo largo de toda la duración del tratamiento (media 40 meses). Estas pequeñas diferencias en la PA (media de PAS 142 mmHg con placebo y 138 mmHg con el felodipino) (fig. 22-3, A) se acompañaron de una diferencia notable y estadísticamente significativa en los ACV (criterio de valoración primario) y todos las demás variables de resultados principales (fig. 22-3, B). Las PAS del FEVER eran ligeramente superiores (con placebo) y levemente inferiores (felodipino) a los 140 mmHg, valor que representa el «umbral habitual» para tratar la hipertensión; así pues, estos resultados han sido reseñados por las directrices de la European Society of Hypertension (ESH)/European Society of Cardiology (ESC)10,37 como fundamento para recomendar un objetivo de PAS < 140 mmHg en todos los pacientes hipertensos. Esta recomendación se ha visto respaldada, además, por los recientes análisis de subgrupos del FEVER, que han demostrado que también se encuentran beneficios de una reducción más intensa de la PAS (hasta valores medios < 140 mmHg) en pacientes hipertensos con

hipertensión muy moderada en el momento de la aleatorización (media 144 mmHg) y en hipertensos sin antecedentes de enfermedad CV ni diabetes38 (fig. 22-4). METAANÁLISIS DE ESTUDIOS ALEATORIZADOS

En los últimos años, se han realizado varios metaanálisis de estudios aleatorizados de tratamiento antihipertensivo con el fin de aumentar la potencia estadística global, dirimir resultados contradictorios y obtener una información más fiable acerca de los resultados de órganos específicos, para los que cualquier estudio individual carece casi siempre de la potencia necesaria. El metaanálisis de 2003 de la Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration39 mostró que, en comparación con placebo, los AC reducían significativamente la incidencia de ACV (en un 38%), episodios coronarios (22%) y episodios CV importantes (18%) y, en comparación con otros regímenes activos a base de diuréticos/b-bloqueantes e IECA, los AC se asocian a una incidencia similar de episodios coronarios, episodios CV importantes, mortalidad CV y muerte por todas las causas (razón de riesgos [HR] 0,99-1,04), aunque parecen tener una ventaja pequeña pero estadísticamente significativa sobre los diuréticos/b-bloqueantes (HR 0,93) y los IECA (HR 0,89) en lo que respecta al ACV. Este metaanálisis39 eligió prospectivamente los estudios incluidos, evitando así el sesgo más importante al que están expuestos los metaanálisis. A pesar de todo, no pudo incluir los resultados de varios estudios importantes completados posteriormente.

209

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Desde entonces se han publicado dos metaanálisis muy extensos, que no solo incluían los estudios en pacientes hipertensos sino también aquellos que emplearon fármacos hipotensores en otras enfermedades CV, así como los estudios cuyos criterios de valoración primarios no eran episodios CV, pero que sí ofrecían datos sobre los resultados CV.40,41 Estos metaanálisis confirman que los AC tienen efectos similares a los de otras clases de antihipertensivos respecto a los episodios CV principales, incluidos los coronarios, pero tienen una ventaja, pequeña aun cuando es significativa, en la prevención del ACV (del 12-13% en el metaanálisis de Costanzo et al.40, y del 7-8% en el de Law et al.41) (fig. 22-5). Todos los estudios y metaanálisis recientes acaban definitivamente con una controvertida afirmación de finales de la década de los noventa, en el sentido de que los AC podrían ser menos eficaces o ineficaces para prevenir la CC y retrasar el fallecimiento del paciente.36 Esto ha sido reconocido incluso por los autores de dicha aseveración.28 No obstante, el Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)28 y los metaanálisis posteriores39-41 han puesto en

duda si los AC son menos eficaces que otros antihipertensivos en la prevención de la insuficiencia cardíaca (IC). En los dos metaanálisis más recientes,40,41 los AC reducían la IC en un 20% aproximadamente, respecto a placebo, pero si se comparaban con diuréticos/b-bloqueantes, IECA o ARA, los AC resultaban inferiores en un 20%, aproximadamente (lo que significa una reducción de la IC de novo de un 19%, en vez del 24%). Además de la dificultad, bien conocida, de diagnosticar objetivamente una IC crónica de nueva aparición,42 se ha suscitado la duda37 de si el exceso de IC asociada a los AC podría ser la consecuencia del diseño de los estudios, que impidiera el uso u obligara a la suspensión de diuréticos, IECA y b-bloqueantes (fármacos esenciales en el tratamiento de la IC) en los pacientes asignados aleatoriamente a recibir AC. De hecho, en todos aquellos estudios (FEVER,23 Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial [ASCOT], 32 CAMELOT, 22 ACTION-HT 21 y Syst-Eur19) en los que el diseño permitía o prescribía el uso simultáneo de diuréticos, b-bloqueantes e IECA se describió una reducción de la IC, en vez de un aumento.

Capítulo 22  Antagonistas del calcio en la hipertensión

FIGURA 22-4  Curvas de Kaplan-Meier de la incidencia de accidentes cerebrovasculares en los pacientes del estudio Felodipine Event Reduction (FEVER) (A) sin antecedentes de episodios CV ni diabetes y (B) con una presión arterial sistólica (PAS) moderadamente elevada (< 153 mmHg) en la aleatorización. También se muestran las razones de riesgo (HR) con los intervalos de confianza (IC) al 95%. El número de pacientes en riesgo en cada uno de los períodos temporales indicados en la línea de abscisas está señalado en la parte inferior de cada conjunto de curvas. (Modificado con autorización a partir de Zhang Y, Zhang X, Liu L. et al. Is a SBP target below 140 mm Hg indicated in all hypertensives? Subgroup analyses of findings from the randomized FEVER trial. Eur Heart J 2011; 32:1500-1508.)

210

Capítulo 22 FIGURA 22-5  Riesgos relativos estimados de episodios de cardiopatía coronaria (CC) y accidentes cerebrovasculares en 46 estudios comparativos que evaluaban las cinco clases de fármacos hipotensores respecto a cualquier otra clase farmacológica (excluidos los episodios de CC en los estudios de b-bloqueantes en personas con antecedentes de CC). IC, intervalo de confianza. (Adaptado de Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009;338:1665-1683.) INFLUENCIA DE LA VARIABILIDAD DE LA PRESIÓN ARTERIAL EN LOS RESULTADOS CARDIOVASCULARES DE LOS ESTUDIOS

Webb et al.43 y Rothwell et al.44 han llamado recientemente la atención sobre la influencia que podría tener la variabilidad de la PA de consulta a consulta en la determinación de los resultados. Aunque es difícil diferenciar entre variabilidad intraindividual e interindividual de la PA sin los datos concretos de cada paciente, el grupo de Rothwell ha publicado que los AC, dihidropiridinas y no dihidropiridinas, se asocian a menos variabilidad de la PA que otros fármacos antihipertensivos, especialmente IECA y b-bloqueantes.43 En un análisis detallado de los datos individuales del ASCOT, los ACV y los episodios de CC se correlacionaban directamente con los deciles de la variación intraindividual de la PA entre las consultas. Más pacientes asignados aleatoriamente al AC amlodipino se situaban en los deciles más bajos (en vez de en los más altos) de variabilidad de la PA, y en los pacientes aleatorizados al b-bloqueante atenolol se encontró una distribución inversa; así pues, los autores argumentan que la reducción en los ACV y episodios de CC observados en el grupo de tratamiento con amlodipino del ASCOT podría deberse, sobre todo, a una menor variabilidad de la PA.44 Aunque, obviamente, es difícil, incluso con ajustes estadísticos complejos, desligar las influencias de los distintos niveles de PA y diferente variabilidad de la PA, ambos presentes en el ASCOT, es posible que una menor variabilidad de la PA sea una propiedad adicional de los AC que contribuya a su eficacia establecida en la prevención de las variables de resultados CV. Sería deseable realizar el análisis de los datos individuales procedentes de aquellos estudios que comparan los AC con placebo y otros fármacos.

Seguridad de los antagonistas del calcio EFECTOS ADVERSOS

Los AC dihidropiridínicos y los no dihidropiridínicos tienen un perfil de efectos adversos ligeramente distinto. Con las dihidropiridinas predominan los efectos adversos dependientes de la vasodilatación (enrojecimiento, palpitaciones, edema en los tobillos), mientras que en el caso del verapamilo y del diltiacem los síntomas secundarios a la vasodilatación suelen ser más leves y predominan los trastornos gastrointestinales (básicamente estreñimiento) y de la conducción cardíaca. La mayoría de estos efectos adversos son dependientes de la dosis y, con la excepción del edema de tobillos, mucho más notables con los compuestos de acción rápida. La opinión de que los AC se asocian a una incidencia notablemente mayor de efectos adversos que otras clases de antihipertensivos fue confirmada por los primeros estudios con los compuestos de acción rápida iniciales, pero no recibe el respaldo de los grandes estudios aleatorizados. En el estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT),45 en el que 18.790 pacientes recibieron felodipino de liberación prolongada (ER) en dosis de 5-10 mg/día, la incidencia de episodios adversos era bastante pequeña, incluso en el grupo asignado aleatoriamente al objetivo de PA más reducida y que, por tanto, recibió una dosis mayor

(en promedio) de felodipino (edema periférico 1,6%). En el estudio HOT se llevó a cabo una investigación meticulosa sobre la calidad de vida y se encontró que en los pacientes aleatorizados al objetivo de PA mínima habían mejorado, en vez de empeorar, sus índices de bienestar. En el gran estudio FEVER,23 controlado con placebo, solo el enrojecimiento (1,4 frente al 0,2%) y el edema de tobillos (1 frente al 0,4%) eran más frecuentes con el felodipino que con placebo, mientras que el cansancio era significativamente más frecuente en el grupo placebo (1,05 frente al 0,64%). En el ALLHAT,28 el abandono del fármaco del estudio fue similar en los grupos asignados aleatoriamente al amlodipino (1,99%) o a la clortalidona (1,84%), en ambos ligeramente menor a la cifra del grupo del lisinopril (2,92%). La tabla 22-3 presenta los efectos adversos en algunos de los grandes estudios aleatorizados que han comparado un régimen con AC con otros basados en distintos antihipertensivos. Los datos de la tabla 22-3 provienen de aquellos estudios que han aportado una información detallada sobre los efectos adversos más frecuentes: Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS)46 y el estudio International Verapamil SR/Trandolapril (INVEST), 31 que emplearon verapamilo; el estudio Nordic Diltiazem (NORDIL),26 que usó diltiacem; y Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 (STOP-2),24 International Nifedipine GITS Study, Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT),27 ASCOT32 y Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE),34 que utilizaron dihidropiridinas. Aunque los compuestos dihidropiridínicos inducían homogéneamente más edemas periféricos y enrojecimiento, esto no sucedía con los compuestos no dihidropiridínicos. El verapamilo, pero no el diltiacem, se ha asociado a más estreñimiento. Por otra parte, los fármacos de comparación (diuréticos, b-bloqueantes, IECA y ARA) se han relacionado con más mareos, disnea, síncope y cansancio, y los IECA, con una mayor incidencia de tos (v. tabla 22-3). Las distintas dihidropiridinas de acción prolongada podrían diferenciarse en cuanto a sus efectos adversos, especialmente el edema en los pies. Varios estudios recientes han demostrado concordantemente que los compuestos lipófilos, como el lercanidipino, el lacidipino o el manidipino, tienen una incidencia menor de edema en los tobillos que el amlodipino, con una reducción similar de la PA (fig. 22-6).47,48 CÁNCER Y HEMORRAGIAS

Una grave afirmación surgida hace más de 10 años acerca de la seguridad de los AC indicaba que no solo se asociaban a un aumento de los episodios de CC36 sino también a una mayor incidencia de cáncer y hemorragias digestivas.49,50 Estas aseveraciones tampoco han sido confirmadas por los grandes estudios aleatorizados. En el análisis de los resultados del ALLHAT, algunos de los autores principales de esas afirmaciones admitieron que «un gran conjunto bibliográfico, basado en estudios observacionales y estudios de prevención secundaria de la CC con AC de acción corta, ha indicado que estos fármacos, especialmente los de la subclase AC dihidropiridínicos, podrían incrementar el riesgo de cáncer, hemorragias digestivas y mortalidad por todas las causas. Los resultados

—

4,4

—

3,1

8,4

—

—

—

3,5

—

13,7

4,7

—

—

Palpitaciones

Bradicardia

Disnea

Mareo

Síncope

Estreñimiento

Cansancio

Depresión

Tos

5,6

3,7

—

9,3

2,9

—

—

—

5,4

3,4

6,5

—

—

8,9

3,9

—

—

—

P

NS

NS

< 0,001

—

—

NS

0,006

—

—

—

< 0,001

—

AC P

— 1,34

—

—

0,13

—

1,34

0,01

—

—

< 0,1

—

NS

0,03

< 0,01

1,01

—

1,26

—

—

—

—

—

—

—

bB

1,78

—

1,73

—

1,37

0,73

0,66

—

—

—

—

INVEST31

—

3,09

—

—

1,5

8

—

—

2,5

4,3

12

P

—

5,7

—

—

—

0,0009

—

—

0,0004

0,006

10 2,8

—

—

NS

< 0,0001

0,0002

< 0,0001

—

—

2,7

2,3

9,2

D 4,3

AC 28

INSIGHT27 AC

5,7

—

—

—

—

24,5

8,5

1,4

7,9

9,7

10

25,5

3,7

—

—

—

—

27,8

11,8

3,7

2,9

1,6

5,7

8,5

D/bB

STOP-224 IECA

30,1

—

—

—

—

27,7

7,3

0,8

5,2

2,2

7,7

8,7

AC

19

—

8

—

—

12

6

0,4

—

—

—

23

8

—

16

—

—

16

10

6

—

—

—

6

bB

ASCOT32 P

< 0,0001

—

< 0,0001

—

—

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

—

—

—

< 0,0001

AC

—

—

8,9

—

1

14,3

—

—

—

—

12,5

32,9

— — — < 0,0001 < 0,0001 — NS — —

— 16,5 1,7 — 9,7 — —

—

— —

< 0,0001

14,7

—

P < 0,0001

ARA 14,9

VALUE34

Capítulo 22  Antagonistas del calcio en la hipertensión

Estudios y regímenes terapéuticos como en la tabla 22-2. En VHAS y STOP-2 no se comunicaron las pruebas de significación para los efectos adversos. Los números en negrita indican el efecto adverso con la incidencia más elevada en cada estudio. En el ASCOT, con frecuencia se asociaba un AC con un IECA, y la elevada frecuencia de tos en el grupo del AC probablemente se deba al IECA concomitante. AC, antagonista del calcio; ARA, antagonista del receptor de angiotensina; bB, b-bloqueante; D, diurético; IECA, inhibidor de la enzima conversora de angiotensina.

—

—

3,1

—

—

—

—

3,4

5,7

—

8,5

3,1

D/bB —

Enrojecimiento

AC

Cefalea

—

NORDIL26

—

Edema

D

AC

—

EFECTO ADVERSO

VHAS46

TABLA 22-3 Porcentaje de los principales efectos adversos comunicados en algunos estudios aleatorizados que comparan antagonistas del calcio con distintos regímenes

211

212

Capítulo 22

FIGURA 22-6  Incidencia (%) de edemas periféricos al cabo de 1, 2 y 3 meses de tratamiento y al final del estudio (n = 828). Se muestran los datos correspondientes a los grupos de tratamiento con lercanidipino (línea amarilla), amlodipino (línea azul) y lacidipino (línea morada). (Adaptado de Leonetti G, Magnani B, Pessina AC, et al. Tolerability of longterm treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. Am J Hypertens. 2002; 15:932-940.)

del ALLHAT no respaldan esos hallazgos. De hecho, la mortalidad debida a causas no CV fue significativamente menor en el grupo del AC».28 En el ALLHAT (el estudio de mayor tamaño con AC), la incidencia de muerte por cáncer resultó similar en los tres brazos (amlodipino 3,4, clortalidona 4,3 y lisinopril 4 por cada 100 personas en 6 años). No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de cáncer entre los que recibieron otros AC en los estudios INSIGHT,27 Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE)29 o INVEST;31 y en el FEVER23 la incidencia de cáncer fue significativamente menor en el grupo del felodipino. Un metaanálisis reciente ha confirmado que no se puede atribuir un exceso de incidencia de cáncer a los AC ni a otras clases de fármacos antihipertensivos.51 En lo que respecta a las hemorragias digestivas, el ALLHAT no describió diferencias (amlodipino 0,4; clortalidona 0,3 y lisinopril 0,4 por cada 100 personas en 6 años),28 mientras que el CONVINCE29 encontró un exceso pequeño pero significativo de ingresos por hemorragias con verapamilo de inicio controlado y ER (COER). Este último hallazgo, sin embargo, no fue corroborado por el INVEST.31

la incidencia de DM de novo es un 20% menor con el IECA lisinopril,28 y un 23% menor con el ARA valsartán,34 respecto al amlodipino. En el FEVER, la incidencia de DM nueva no resultó significativamente diferente entre el grupo del felodipino y el de placebo.23 Es probable, entonces, que los AC carezcan de la acción facilitadora de la diabetes propia de los diuréticos y los b-bloqueantes, pero no tienen un efecto antidiabetógeno. También se ha señalado que la importancia de la DM inducida por fármacos podría haberse sobreestimado al limitar los análisis a las personas sin DM en la primera consulta. Un análisis reciente del estudio ELSA (3,8 años de duración), que comparó un AC con un b-bloqueante, ha mostrado que un número considerable de casos calificados de DM en la inclusión no quedaban confirmados al final del estudio, lo que subraya la notable variabilidad del diagnóstico.54 Además, es muy difícil responder con indicios sólidos a la pregunta de si la DM inducida por fármacos tiene el mismo pronóstico negativo que la DM natural37 y, por tanto, las opiniones diferentes, incluso contrarias, tendrían la misma legitimidad.

EFECTOS METABÓLICOS Y DIABETES DE NOVO

El tratamiento combinado cada vez se utiliza más en la hipertensión, porque la mayoría de los pacientes precisa como mínimo dos fármacos para conseguir el objetivo de PA (como mínimo, < 140/90 mmHg). Ciertamente, en el estudio HOT, que reclutó a pacientes con PA ≥ 160/100 mmHg tras un período de eliminación de los fármacos previos, el 75% de los pacientes aleatorizados al objetivo mínimo de PA precisó dos o más agentes.45 También fue necesario un tratamiento con múltiples fármacos para alcanzar el objetivo de PA en la mayoría de los participantes de cinco grandes estudios,28,29,31,32,34 en los que se sustituyó el tratamiento previo de los pacientes por el asignado aleatoriamente. En ningún estudio fue necesario el tratamiento combinado en el grupo asignado a recibir un AC con más frecuencia que en los otros grupos. En concordancia con esto, las directrices actuales recomiendan liberalidad en el uso del tratamiento combinado como «base» o tratamiento inicial; el informe JNC 7 indica la posibilidad de que los pacientes con hipertensión en estadio 2 comiencen el tratamiento con dos fármacos,9 y las directrices de la ESH/ESC recomiendan el tratamiento combinado como opción una vez evaluado el nivel de la PA no tratada y la presencia o ausencia de lesiones orgánicas y otros factores de riesgo CV.10,37 Los fármacos que formarían la mejor combinación con un AC son cuestionables.55 En principio, los AC dihidropiridínicos podrían combinarse con cualquier otro grupo de antihipertensivos, incluidos los b-bloqueantes, que no deberían administrarse conjuntamente con los AC no dihidropiridínicos por el mayor riesgo de trastornos de la conducción auriculoventricular y depresión cardíaca. Algunos autores han considerado que la asociación de AC y diuréticos es menos eficaz para reducir la PA, aunque esta conclusión no se ha visto respaldada por la eficacia de esta asociación en los estudios (v. más adelante). Ciertamente, los mejores indicios de los beneficios a largo plazo de la combinación de varios antihipertensivos provienen de estudios clínicos aleatorizados en los que los AC, junto a otros fármacos antihipertensivos, reducían las variables de resultados CV mejor que placebo o igual de bien que las combinaciones de otros compuestos. La tabla 22-4

No todos los estudios clínicos aleatorizados han descrito alteraciones de las variables metabólicas durante el tratamiento a largo plazo. De los estudios que compararon un AC con otro fármaco, el VHAS comunicó la aparición de hipopotasemia en el 5,5% de los pacientes asignados aleatoriamente a recibir clortalidona, pero ninguna con el verapamilo.46 El European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA)52 observó una diferencia significativa entre los pacientes tratados con lacidipino y aquellos que recibieron atenolol respecto a las variaciones en el colesterol HDL; atenolol: −0,03 ± 0,35; lacidipino: +0,05 ± 0,37 mmol/l; P < 0,0001) y los triglicéridos (atenolol: 0,26 ± 1,03; lacidipino: 0,09 ± 0,79 mmol/l; P < 0,001). El INSIGHT describió una incidencia significativamente menor de hipopotasemia (P < 0,0001), hiponatremia (P < 0,0001), hiperlipidemia (P < 0,0001), hiperglucemia (P = 0,001) e hiperuricemia (P < 0,0001) en los pacientes asignados a recibir nifedipino en preparado del sistema terapéutico gastrointestinal (GITS), respecto a los que recibieron hidroclorotiacida más amilorida.27 En el ALLHAT, el potasio sérico a los 4 años era significativamente mayor (P < 0,001), y la prevalencia de hipopotasemia, significativamente menor (P < 0,001) en los pacientes asignados aleatoriamente a recibir amlodipino (así como en aquellos aleatoriza­ dos al grupo del lisinopril) que en los que recibieron clortalidona.28 Tras 4 años de tratamiento, la glucemia en ayunas media también era ligeramente menor, aunque la diferencia no era significativa, en el grupo del amlodipino (también en el del lisinopril) que en los pacientes con clortalidona.28 Quizás sea aún más importante que varios estudios recientes hayan descrito diferencias en la incidencia de diabetes mellitus (DM) de nuevo diagnóstico entre los grupos con distintos fármacos antihipertensivos. Estos datos se han sometido a revisiones y metaanálisis.53 En NORDIL,26 INSIGHT,27 ALLHAT,28 INVEST31 y ASCOT,32 el riesgo de desarrollar DM de novo en los pacientes que recibieron un AC (diltiacem, nifedipino, amlodipino, verapamilo) fue un 11-30% menor que el de aquellos que fueron tratados con un diurético o un b-bloqueante. Sin embargo, cuando se compara los AC con los compuestos que interfieren en el sistema renina-angiotensina,

Antagonistas del calcio en tratamientos combinados

213 TABLA 22-4

 Fármacos añadidos como segundo fármaco a los antagonistas del calcio en los principales estudios controlados y aleatorizados ANTAGONISTA DEL CALCIO

FÁRMACO AÑADIDO

Nitrendipino

IECA: enalapril

Syst-China20

Nitrendipino

IECA: captopril

VHAS46

Verapamilo

IECA: captopril

Felodipino

IECA: cualquiera (enalapril en EE. UU.)

Diltiacem

IECA: cualquiera

Verapamilo

IECA: trandolapril

Amlodipino

IECA: perindopril

Felodipino

bB: cualquiera

Felodipino o isradipino

bB: cualquiera

27

Nifedipino

bB: atenolol

28

Amlodipino

bB: atenolol

Lacidipino

D: hidroclorotiacida

Verapamilo

D: hidroclorotiacida

Amlodipino

D: hidroclorotiacida

Felodipino

D: hidroclorotiacida*

HOT

45

NORDIL26 INVEST

31

ASCOT32 HOT

45

STOP-224 INSIGHT ALLHAT ELSA52 CONVINCE

29

VALUE34 FEVER

23

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

bB, b-bloqueante; D, diurético; IECA, inhibidor de la enzima conversora de angiotensina. Véanse las siglas de los estudios en la tabla 22-1 y el texto. *La hidroclorotiacida se empleó como fármaco constante en todos los pacientes.

presenta los tipos de fármacos que han sido combinados con un AC en los estudios principales. En estudios controlados con placebo, se ha encontrado que las dihidropiridinas son beneficiosas asociadas a un IECA (Syst-Eur,29 Syst-China20) o a un diurético (FEVER23). En personas con hipertensión y DM, el HOT ha mostrado que una dihidropiridina, combinada con un b-bloqueante o un IECA, reduce los resultados CV. En los estudios comparativos de fármacos, los AC dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos, junto a un IECA o un diurético, y las dihidropiridinas asociadas a b-bloqueantes han obtenido un beneficio equivalente al de los regímenes de comparación (v. tabla 22-4). Los constantes efectos beneficiosos de la combinación de AC con diuréticos en los estudios aleatorizados indican que el mayor riesgo de muerte CV encontrado con esta asociación en una cohorte observacional56 probablemente se deba a un factor de confusión de la indicación. A este respecto, hay que mencionar los interesantes resultados del estudio Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension57 (ACCOMPLISH). En este gran estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir, durante 3 años de promedio, el mismo IECA (benazepril), junto a amlodipino o bien hidroclorotiacida. A pesar de alcanzar una PA promedio similar, las dos combinaciones fueron diferencialmente eficaces para prevenir las variables de resultados CV, que resultaron cerca de un 20% menos frecuente en el grupo que tomó la combinación de benazepril y amlodipino. No obstante, la recomendación de optar por una combinación IECA/AC en vez de la más habitual, IECA/diurético, debe aplazarse hasta que exista una explicación plausible de los resultados del ACCOMPLISH o bien que los mismos queden confirmados por otro estudio similar. En EE. UU. y varios países europeos existen combinaciones de dosis fijas de AC con b-bloqueantes, IECA y ARA.

Propiedades secundarias de los antagonistas del calcio Efectos renales SUBTIPOS DE CANALES DE CALCIO EN EL RIÑÓN

La distribución de los subtipos de los canales de calcio en el riñón es compleja.58 Aunque el subtipo l predomina en la arteriola aferente, los túbulos y los vasos rectos, es posible que se ejerzan acciones importantes a través del subtipo t, que también aparece en la arteriola eferente (donde no hay subtipo l), participa en la liberación de renina por parte de las células yuxtaglomerulares y de aldosterona en las suprarrenales, y media algunas acciones de la aldosterona en el riñón.

Los canales de calcio del subtipo t también median la formación del factor nuclear kB y suprimen la rho cinasa, que participa en los procesos inflamatorios del intersticio y del glomérulo. Por último, el subtipo n está situado en las terminaciones nerviosas de las fibras simpáticas que inervan las arteriolas aferentes y eferentes, y podría participar de forma indirecta (pero muy importante) en la regulación de la función renal. Así pues, resulta una simplificación excesiva representar los efectos renales de los AC como consistentes tan solo en una dilatación de la arteriola aferente con posible hipertensión glomerular, especialmente si se tienen en cuenta que con los últimos AC se han descrito efectos adicionales sobre los subtipos t y n de los canales de calcio (v. anteriormente). EFECTO DIURÉTICO Y NATRIURÉTICO

Los AC se diferencian de otros vasodilatadores, como la hidralacina y el minoxidilo, porque tienen un efecto natriurético muy marcado, más que una actividad de retención de sodio. Este efecto natriurético se ha observado en ausencia de variaciones de la filtración glomerular (FG) y se debe, en parte, a la inhibición de la reabsorción tubular de sodio.59 La acción natriurética de los AC es la responsable de su eficacia a largo plazo en monoterapia, sin la suma de un diurético para evitar la retención de sodio, como es típicamente necesario con la hidralacina y el minoxidilo.

Antagonistas del calcio en la enfermedad renal hipertensiva Ninguno de los estudios aleatorizados terapéuticos de pacientes hipertensos sin DM ni enfermedad renal ha indicado un efecto perjudicial de los AC sobre la función renal. Por el contrario, en el estudio Syst-Eur, los pacientes asignados aleatoriamente a recibir nitrendipino tenían una incidencia de disfunción renal leve un 64% menor, y de proteinuria de novo, un 33% menor que la del grupo placebo,60 probablemente debido a una mejor reducción de la PA. De los estudios que compararon dos regímenes antihipertensivos activos y comunicaron resultados de función renal, el INSIGHT27 encontró una incidencia de deterioro de la función renal en los sujetos tratados con nifedipino menor que en aquellos que recibieron un diurético (1,8 frente al 4,6%; P < 0,0001), el ALLHAT28 mostró una FG estimada significativamente mayor durante el tratamiento con amlodipino, en comparación con la clortalidona (75,1 frente a 70 ml/min/1,73 m2; P = 0,001) y el lisinopril (75,1 frente a 70,7 ml/min/1,73 m2), y, cuando el análisis se restringió a los pacientes con función renal reducida basal, no se observó una diferencia significativa en la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) con amlodipino, clortalidona ni lisinopril.61 Del mismo modo, el VALUE62 no comunicó diferencias en los resultados renales con

Capítulo 22  Antagonistas del calcio en la hipertensión

ESTUDIO Syst-Eur19

214 amlodipino o valsartán. Sin embargo, en un estudio comparativo compuesto específicamente por pacientes hipertensos afroamericanos con enfermedad renal no diabética, se encontró un mayor descenso de la FG a largo plazo con el amlodipino que con el ramipril, especialmente en aquellos con proteinuria importante.63

Capítulo 22

Antagonistas del calcio en la nefropatía y la proteinuria diabéticas El lugar predominante de la vasodilatación renal para la mayoría de los AC es la arteriola aferente; esto ha suscitado ciertas dudas acerca de si su uso podría empeorar la enfermedad renal y la proteinuria diabéticas, que se asocian a hiper-FG. En esto se diferencian de lo esperable con IECA y ARA, cuya acción vasodilatadora renal también incluye a la arteriola eferente. El amlodipino, el nisoldipino y el verapamilo han sido comparados con placebo o IECA y ARA en tres estudios aleatorizados a largo plazo (2,6-5 años) de tamaño intermedio. El Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT),64 que solo incluía pacientes con nefropatía diabética, comparó los efectos del ARA irbesartán con amlodipino y placebo respecto a un criterio de valoración compuesto (duplicación de la creatinina sérica basal, desarrollo de ERT y muerte por todas las causas). El irbesartán resultó significativamente más protector que el amlodipino o placebo, mientras que los efectos del amlodipino no fueron diferentes de los observados con placebo. En pacientes diabéticos sin enfermedad renal, el Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT)65 comunicó que el IECA trandolapril, pero no el verapamilo, era capaz de reducir significativamente el desarrollo de microalbuminuria en comparación con placebo. Por otra parte, en dos cohortes de pacientes normotensos o hipertensos con DM (de los cuales solo una minoría tenían microalbuminuria o macroalbuminuria), los estudios Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD)66,67 encontraron que el AC nisoldipino y el IECA enalapril tenían efectos similares sobre la disminución de la FG, y la progresión de la excreción normal de albúmina a microalbuminuria o de microalbuminuria a macroalbuminuria. Estos resultados de los estudios existentes, parcialmente contradictorios, deberían contemplarse en el contexto de la información reciente, resumida en secciones anteriores, sobre la heterogeneidad de los subtipos de canales de calcio en el riñón y las diferencias en las acciones de los distintos AC sobre esos subtipos.58 Un gran número de estudios experimentales en animales y un número ciertamente menor de estudios clínicos muestran que algunos de los AC más nuevos, que poseen acciones adicionales sobre los subtipos t y/o n, podrían tener un efecto vasodilatador más equilibrado sobre las arteriolas aferente y eferente, un efecto protector en varios tipos de enfermedad renal experimental y un efecto antiproteinúrico en la hipertensión en el ser humano.58

Pacientes con trasplante renal Los efectos hemodinámicos renales de los AC han constituido la base de varios estudios que investigaron un efecto protector de los AC en pacientes trasplantados en tratamiento con ciclosporina. La ciclosporina aumenta la PA en casi el 90% de los pacientes trasplantados, y este aumento de la PA se asocia a vasoconstricción intrarrenal y extrarrenal, acompañada de una reducción del flujo plasmático renal y de la excreción de sodio. Todos estos efectos de la ciclosporina pueden contrarrestarse eficazmente con AC.68 Además, una interacción farmacológica «útil» entre la ciclosporina y muchos AC permite reducir la dosis diaria

total (y el coste) de la ciclosporina, de modo que los AC (especialmente el diltiacem) se emplean ampliamente en pacientes trasplantados.

Acción antiaterógena En animales de experimentación, los AC protegen frente al desarrollo de ateroesclerosis, independientemente de sus efectos antihipertensivos. En las personas se han encontrado indicios similares, especialmente en pacientes hipertensos. La ateroesclerosis asintomática se puede detectar y determinar cuantitativamente mediante una ecografía en modo B de las arterias carótidas, y los parámetros resultantes —grosor íntima-media [GIM], así como la presencia de placas— son factores predictivos de la morbilidad y la mortalidad futuras secundarias a enfermedades CV.69 Cinco grandes estudios que emplearon la ecografía carotídea han comparado un AC con placebo o bien con otros fármacos antihipertensivos (tabla 22-5). En el Prospective Randomized Evaluation of Vascular Events with Norvasc Trial (PREVENT), de amlodipino frente a placebo, había una clara diferencia de PA entre los dos grupos, de modo que es difícil concluir si la menor progresión del GIM carotídeo en el grupo del amlodipino se debió a una acción específica del AC.70 Los otros cuatro estudios se han llevado a cabo en pacientes hipertensos y compararon un tratamiento a base de un AC con otro formado por un fármaco alternativo (un diurético en el Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study [MIDAS],71 en el VHAS72 y en el INSIGHT,73 y un b-bloqueante en el ELSA52). El MIDAS comunicó una diferencia no significativa en el criterio de valoración primario, pero sí encontró diferencias significativas en varios criterios de valoración secundarios, en concreto, menos progresión del GIM con el isradipino, a pesar de una menor reducción de la PA. Todos los demás estudios describieron que la progresión del GIM carotídeo era significativamente más lenta en los pacientes tratados con AC que en aquellos que recibieron clortalidona,72 hidroclorotiacida más amilorida73 o atenolol.52 El ELSA, el mayor de dichos estudios (2.334 pacientes), encontró un efecto favorable del lacidipino no solo sobre el GIM de la carótida común sino también sobre el de la bifurcación (fig. 22-7), así como en el número de placas por paciente.52 En los tres estudios no hubo diferencias en la reducción de la PA entre los grupos de tratamiento y, en el ELSA, la PA ambulatoria alcanzada fue incluso menor en el grupo del atenolol que en los pacientes con lacidipino. Estos hallazgos respaldan la conclusión de que el verapamilo, el nifedipino GITS y el lacidipino tienen una acción antiateroesclerótica específica, además de sus efectos hipotensores. Esta acción antiateroesclerótica ha sido demostrada exclusivamente en lesiones asintomáticas (en la mayoría de los estudios se excluyó a aquellos pacientes con GIM superior a 4 mm), y esta acción consiste en una demora significativa de la progresión, más que en regresión de la lesión. El ELSA ha demostrado que es improbable que aparezca regresión cuando los estudios incluyen protocolos de control de calidad longitudinales destinados a excluir o corregir derivas o sesgos de interpretación.52 En pacientes con ateroesclerosis más avanzada y CC manifiesta, el PREVENT70 no logró mostrar diferencias en la variación de la luz entre AC y placebo mediante el uso de angiografía coronaria cuantitativa, mientras que el estudio CAMELOT22 comunicó una progresión más lenta (aunque la diferencia no era significativa) del percentil del ateroma mediante ecografía intracoronaria con amlodipino, en comparación con placebo, que se correlacionaba con las variaciones en la PA, y un subestudio del INSIGHT encontró que el nifedipino GITS limitaba la progresión de las calcificaciones coronarias, en comparación con el tratamiento diurético.74

TABLA 22-5 Estudios con antagonistas del calcio sobre el grosor íntima-media de la carótida ESTUDIO

ENFERMEDAD

TRATAMIENTOS

GIM

PACIENTES

P

PREVENT70

CC

Amlodipino frente a placebo

Mmáx

373

−0,0152

MIDAS71

HTA

Isradipino frente a hidroclorotiacida

Mmáx

833

NS

VHAS72

HTA

Verapamilo frente a clortalidona

Mmáx

498

−0,01

INSIGHT73

HTA

Nifedipino GITS frente a co-amilocida

GIM-CCo

324

−0,0081

HTA

Lacidipino frente a atenolol

CBMmáx

2.255

−0,0089

22

ELSA

AC, antagonista del calcio; C, control; CBMmáx, media del grosor íntima-media máximo en la carótida común y la bifurcación; CC, cardiopatía coronaria; GIM, grosor íntima-media; GIM-CCo, grosor íntima-media en la carótida común; GITS, sistema terapéutico gastrointestinal; HTA, hipertensión; Mmáx, media del grosor íntima-media máximo en la carótida común, bifurcación y carótida interna.

215

Efectos sobre el endotelio, la disfunción endotelial y el estrés oxidativo En los estudios comparativos, los AC facilitan la vasodilatación dependiente del endotelio y ayudan a recuperar la función endotelial, alterada en la hipertensión. Hay un paralelismo curioso entre la observación de que el lacidipino mejora la vasodilatación dependiente del óxido nítrico, mientras que el atenolol no lo hace, y los hallazgos del estudio ELSA sobre la ateroesclerosis carotídea.52 Varios AC reducen el estrés oxidativo, y esto podría representar un mecanismo importante de su acción antiateroesclerótica.

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Regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo La hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI), detectada por electrocardiograma o ecocardiograma (más sensible), se asocia a una incidencia mayor de episodios CV y en algunas directrices es considerado un factor de riesgo CV independiente, en gran medida, de la PA.10 Los pacientes en los que se produce una regresión de la HVI con el tratamiento antihipertensivo tienen una incidencia más baja de episodios CV que aquellos cuya HVI no regresa o empeora.10 Un gran volumen de estudios ecocardiográficos ha evaluado los efectos de los fármacos antihipertensivos sobre la HVI. Desafortunadamente, un número considerable de estudios que afirmaron la superioridad de una u otra clase de antihipertensivos respecto a la regresión de la HVI no eran comparativos ni estaban aleatorizados, o tenían un tamaño demasiado pequeño. Un metaanálisis de Klingbeil et al.75 describió una mayor reducción de la masa del ventrículo izquierdo (VI) con ARA, IECA y AC, respecto a diuréticos y b-bloqueantes. Los estudios comparativos sobre la regresión de la HVI deberían seguir unos criterios de calidad muy estrictos para ofrecer estimaciones fiables, con un número de pacientes aleatorizados lo suficientemente grande como para lograr una buena potencia capaz de detectar pequeñas diferencias en la masa del VI, ecocardiogramas de buena calidad interpretados centralmente por parte de expertos, y ausencia de regresión a la media y de sesgos de los investigadores hacia la regresión. Muy pocos estudios han cumplido todos estos criterios, pero cuatro de ellos incluían un AC en uno de los brazos de tratamiento. En el momento actual, estos ensayos representan los indicios más sólidos acerca de la capacidad comparativa de los AC de conseguir la regresión de la HVI. En tres estudios se comparó un AC con un IECA y, en el cuarto, con un b-bloqueante. En los 148 pacientes del estudio Effects of Amlodipine and Lisinopril on LV Mass and Diastolic Function (ELVERA),76 el amlodipino era tan eficaz como el lisinopril para reducir el índice de masa del VI tras 2 años de tratamiento. El Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement (PRESERVE)77 mostró que el nifedipino en preparado GITS y el enalapril reducían el índice de masa del VI en el mismo grado en 235 pacientes a lo largo de 1 año de tratamiento. El estudio Fosinopril or Amlodipine Multicenter (FOAM)78 ha encontrado la misma reducción de la masa del VI con

amlodipino y fosinopril en 144 pacientes al término de los 9 meses de tratamiento. Un subestudio del ELSA no comunicó diferencias significativas en la reducción del índice de masa del VI con lacidipino o atenolol tras 1 y 4 años de tratamiento.79 En todos esos estudios comparativos de gran tamaño, la PA descendía a valores muy similares con los regímenes farmacológicos evaluados. En resumen, tanto los metaanálisis como los grandes estudios comparativos aleatorizados indican que los AC no son inferiores a otros fármacos antihipertensivos respecto a la regresión de la HVI. Aún no se ha estudiado si los AC reducen la fibrosis cardíaca excesiva, un objetivo que podría ser al menos tan importante como la regresión de la masa cardíaca en la hipertrofia hipertensiva.

Efectos sobre las grandes arterias Los efectos específicos de los fármacos antihipertensivos sobre las grandes arterias podrían afectar al componente pulsátil de la PA, un factor de riesgo de episodios CV, especialmente en los ancianos. Los AC son capaces de influir en la función de las grandes arterias, directa e indirectamente.80 Varios AC dihidropiridínicos aumentan el diámetro de las arterias musculares, como la braquial, pero no el de las elásticas, como la carótida, de forma aguda y crónica. El tratamiento a corto y largo plazo con nitrendipino o isradipino reduce la rigidez de las grandes arterias, independientemente de las modificaciones geométricas y de la PA.80 En pacientes con ERT, el aumento de la distensibilidad aórtica con la administración prolongada de nitrendipino se relacionó solo inicialmente con el descenso de la PA, lo que indica que los cambios estructurales de la arteria a largo plazo podrían potenciar los cambios funcionales iniciales.80 El subestudio CAFE81 del ASCOT fue capaz de obtener un menor índice de potenciación y una PA central más baja en los pacientes asignados aleatoriamente a la combinación amlodipino/perindopril, en comparación con los que recibieron atenolol/tiacida, probablemente debido a un descenso de la reflexión de la onda del pulso, que contribuye, en gran medida, a la PAS aórtica central. La reciente observación de que la administración de otro AC, el lercanidipino, también se asocia a un menor índice de potenciación (en comparación con un b-bloqueante)82 respalda ese hallazgo. Por tanto, es posible plantear que los AC ejercen un efecto importante no solo en las arteriolas sino también sobre las grandes arterias. Como el aumento de la rigidez arterial y la alteración del reflejo de la onda son los mecanismos fisiológicos primarios de la hipertensión sistólica aislada (HTSA), los efectos de los AC sobre esos factores podrían ser componentes importantes de la reducción de la morbilidad y la mortalidad CV observada con estos fármacos en pacientes ancianos con HTSA.19,20

Efecto sobre la función cognitiva El deterioro de la función cognitiva es frecuente en los ancianos y está relacionado, al menos en parte, con la hipertensión previa. Sin

Capítulo 22  Antagonistas del calcio en la hipertensión

FIGURA 22-7  Efecto estimado del lacidipino (respecto al atenolol) sobre las variaciones del grosor de la íntima-media (GIM) en las paredes distales de las carótidas comunes y las bifurcaciones (CBMmáx), carótidas comunes (CCo) y bifurcaciones carotídeas (BC), utilizando un análisis de modelos de medidas repetidas. ITT, análisis de intención de tratar. El término «finalizadores» hace referencia a los análisis restringidos a aquellos que completaron todo el tratamiento. Los círculos denotan las variaciones medias a lo largo del período de tratamiento (aproximadamente 4 años) y las barras representan sus intervalos de confianza al 95%. Los valores a la izquierda del 0 indican menos progresión con el lacidipino. (Adaptado de Zanchetti A, Bond M, Hennig M, et al. Calcium-antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Circulation. 2002;106:2422-2427).

216

Capítulo 22

embargo, solo unos cuantos amplios estudios aleatorizados han puesto a prueba los efectos del tratamiento antihipertensivo sobre la función cognitiva y/o demencia incidente. Ninguno de los estudios que emplearon diuréticos, b-bloqueantes, IECA o ARA como antihipertensivos activos ha logrado encontrar efectos significativos de la reducción de la PA sobre el deterioro de la capacidad cognitiva y el desarrollo de demencia.83 Sin embargo, el único estudio que comparó un AC con placebo (Syst-Eur) describió una reducción significativa, del 55%, en la incidencia de demencia en pacientes ancianos con HTSA en el grupo asignado inicialmente al nitrendipino.84 Aún no se ha establecido si esto es específico de los AC o si se debe a la mayor reducción de la PA lograda por el tratamiento activo respecto a placebo (reducción que fue comparable, no obstante, a la observada en el otro estudio negativo). Un estudio observacional prospectivo reciente, de una cohorte de pacientes hipertensos ancianos que referían pérdidas de memoria subjetivas pero sin demencia en el momento de la inclusión respalda, aún indirectamente, la hipótesis de un efecto neuroprotector específico de los AC. Al final de los 10 años (promedio) de seguimiento, se encontró un mejor índice de memoria en los pacientes que recibieron AC, en comparación con otros antihipertensivos, independientemente del nivel de la PA y de las alteraciones centrales microvasculares y macrovasculares.83 Se necesitan con urgencia grandes estudios aleatorizados dirigidos a la evaluación de los efectos de distintos regímenes antihipertensivos sobre la función cognitiva y la prevención de la demencia.

Indicaciones especiales y contraindicaciones de los antagonistas del calcio Las directrices sobre hipertensión10 indican que los AC podrían ser los fármacos de elección para comenzar el tratamiento antihipertensivo en pacientes ancianos con HTSA, sujetos con angina, hipertensos con HVI o ateroesclerosis asintomática, hipertensión en el embarazo y pacientes hipertensos afroamericanos. Una de las posibles contraindicaciones (absoluta para los compuestos no dihidropiridínicos) es la IC (tabla 22-6). El uso de los AC en la DM se aborda en una sección posterior.

Angina Tres estudios aleatorizados evaluaron los AC en pacientes con angina de pecho estable o enfermedad arterial coronaria (EAC) documentada por angiografía.21,22,31 En el estudio ACTION-HT,21 los pacientes asignados aleatoriamente a recibir nifedipino GITS tenían menos angina refractaria, menor necesidad de angiografía coronaria, un número más bajo de intervenciones coronarias percutáneas y menos necesidad de someterse a cirugía de derivación coronaria que los del grupo tratado con placebo. En el estudio CAMELOT,22 los sujetos que recibieron amlodipino presentaron menos hospitalizaciones por angina y un menor número de revascularizaciones coronarias que los asignados aleatoriamente a placebo; el amlodipino también resultó superior al enalapril respecto a estos criterios de valoración. En el INVEST,31 que reclutó a pacientes con EAC, la incidencia de angina y de intervenciones coronarias en el grupo

asignado aleatoriamente al verapamilo de acción prolongada fue similar a la obtenida en aquellos que recibieron otro fármaco antianginoso bien estudiado, el b-bloqueante atenolol. En el estudio VALUE, el 46% de los pacientes incluidos tenían antecedentes de EAC; globalmente, los tratados con amlodipino presentaban un número significativamen­ te menor de anginas y de infartos de miocardio que los que recibieron valsartán.34

Embarazo En el embarazo solo puede utilizarse un número reducido de fármacos antihipertensivos (v. capítulo 37). Se deben evitar los inhibidores de la renina, los IECA y los ARA por toxicidad fetal, y habitualmente se desaconseja la administración de diuréticos por el bajo volumen plasmático que caracteriza la hipertensión asociada al embarazo. Los fármacos más empleados en la hipertensión crónica asociada al embarazo han sido la metildopa, el labetalol, otros b-bloqueantes (fundamentalmente atenolol) y AC. Un metaanálisis reciente de los 40 estudios disponibles que comparaban distintos regímenes antihipertensivos no mostró diferencias claras en las variables de resultados maternos o fetales, 85 aunque los datos previos indicaban que los b-bloqueantes podrían aumentar la probabilidad de recién nacidos «pequeños para su edad gestacional» y tal vez fueran menos eficaces a la hora de reducir la PA que los AC verapamilo y nicardipino. En la hipertensión grave que aparece en la última etapa del embarazo (habitualmente en forma de preeclampsia), la hidralacina parenteral es considerada desde hace mucho tiempo el tratamiento de elección, pero los AC son fármacos complementarios importantes. Un meta­ análisis reciente de 21 estudios que comparaban la hidralacina con otros agentes de administración parenteral mostró una tasa mayor de efectos secundarios en la madre, así como peores resultados maternos y perinatales que con el labetalol o el nifedipino.85 Los inconvenientes de este último en este período son que se excreta a la leche y su tendencia a causar debilidad, hipotensión, sufrimiento fetal e hipocalcemia cuando se administra junto al sulfato de magnesio. A pesar de estos problemas, los AC son fármacos importantes en la hipertensión asociada al embarazo, como tratamiento crónico y en emergencias agudas. No obstante, los datos científicos que sustentan esta afirmación son limitados y se refieren solo a una pequeña parte de los compuestos existentes: el nifedipino, el nicardipino, el verapamilo y el nimodipino.

Insuficiencia cardíaca Aunque es posible que los AC sean menos eficaces que otros antihipertensivos (en especial los diuréticos) para prevenir la IC, se ha argumentado que esto podría deberse, al menos en parte, a la retirada de los diuréticos, IECA o ARA exigida por el diseño comparativo de muchos estudios.37 Ciertamente, no se asoció un exceso de IC con la asignación aleatoria a un AC cuando el protocolo de los estudios permitía la administración concomitante de diuréticos y bloqueantes

TABLA 22-6 Indicaciones especiales y contraindicaciones de los antagonistas del calcio Contraindicaciones CLASE

TRASTORNOS EN LOS QUE SU EMPLEO ES DE ELECCIÓN

Dihidropiridinas

Hipertensión sistólica aislada

ABSOLUTAS

Taquiarritmias

POSIBLES

Angina de pecho

Insuficiencia cardíaca

Hipertrofia del ventrículo izquierdo Ateroesclerosis carotídea Enfermedad vascular periférica Embarazo Pacientes afroamericanos No dihidropiridinas

Angina de pecho

Bloqueo AV (grado II o III)

Ateroesclerosis carotídea

Insuficiencia cardíaca

Taquicardia supraventricular AV, auriculoventricular. Adaptado de Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1105-1187.

217 del sistema renina-angiotensina. Además, los dos estudios Propective Randomized Amlodipine In Survival Evaluation86,87 han mostrado que la suma de este AC dihidropiridínico de acción prolongada (amlodipino) a un conjunto de múltiples fármacos en pacientes con IC e hipertensión descontrolada no aumenta el riesgo CV, en comparación con placebo. Las dudas acerca de la posibilidad de que los AC aumenten la morbilidad y la mortalidad CV en los pacientes con DM de tipo 2 surgieron a partir de los resultados de dos estudios pequeños, con una potencia obviamente baja, diseñados originalmente para investigar criterios de valoración intermedios, más que resultados CV. Estas dudas han quedado despejadas por un metaanálisis prospectivo de 27 estudios que comparaban los efectos de varios regímenes hipotensores en personas con y sin DM.88 No había diferencias significativas entre los efectos de los AC en pacientes con o sin DM respecto a todas las comparaciones y resultados, y las comparaciones binarias entre AC y diuréticos o b-bloqueantes e IECA no arrojaron indicios que sugirieran diferencias sustanciales en los efectos de las distintas clases farmacológicas respecto a ninguno de los resultados (excepto la IC).88 Los análisis posteriores de los estudios no incluidos en este metaanálisis de cohortes con DM (el estudio INVEST,89 que comparó el tratamiento a base de verapamilo con el consistente en atenolol; el VALUE,90 que comparaba al amlodipino con el valsartán; el FEVER,38 que comparó el felodipino con placebo) van en la misma línea que los resultados del metaanálisis, en el sentido de que no muestran diferencias en ningún resultado entre las dos estrategias terapéuticas empleadas. La cuestión de si los distintos fármacos antihipertensivos podrían afectar de forma diferente a otro resultado importante de la DM, la enfermedad renal, ha sido abordada en una sección anterior de este capítulo. A pesar de que los indicios provenientes de estudios aleatorizados no son totalmente concordantes, la prudencia indica que el objetivo de ralentizar la progresión o prevenir el desarrollo de la enfermedad renal en la DM podría conseguirse mejor cuando el régimen antihipertensivo de los pacientes diabéticos incluye un bloqueante del sistema renina-angiotensina. En resumen, las directrices europeas establecen que «para reducir la PA en la DM pueden utilizarse todos los fár­­ macos eficaces y tolerados. Con frecuencia se necesitan dos o más fármacos. Los indicios existentes señalan que la reducción de la PA también ejerce un efecto protector sobre la aparición y la progresión de lesiones renales. Es posible obtener cierta protección adicional con el uso de un bloqueante del sistema renina-angiotensina, que debería ser un componente constante del tratamiento combinado».10 Con el fin de alcanzar el objetivo de PA, casi siempre será necesario un AC en los regímenes combinados eficaces. Del mismo modo, aunque los indicios a favor de un efecto beneficioso específico por parte de los bloqueantes del sistema renina-angiotensina sobre la disfunción renal no diabética resultan controvertidos, la inclusión de estos fármacos en el tratamiento de combinación junto a AC y diuréticos parece estar bien fundamentada.10

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BIBLIOGRAFÍA 1. Triggle DJ. Mechanisms of action of calcium channel antagonists. In: Epstein M, ed. Calcium Antagonists in Clinical Medicine, 3rd ed. Philadelphia, PA: Hanley & Belfus; 2002:1-32. 2. Godfraind T. Calcium Channel Blockers. Basel, Switzerland: Birkhäuser; 2004. 3. Perez-Reyes E. Molecular physiology of low-voltage activated t-type calcium channels. Physiol Rev. 2003;83:117-161. 4. Ertel EA, Campbell KP, Harpold MM, et al. Nomenclature of voltage-gated calcium channels. Neuron. 2000;25:233-235. 5. Meredith PA, Elliott HL. Dihydropyridine calcium channel blockers: basic pharmacological similarities but fundamental therapeutic differences. J Hypertens. 2004;22:1641-1648. 6. Leonetti G, Sala C, Bianchini C, et al. Antihypertensive and renal effects of oral administration of verapamil. Eur J Clin Pharmacol. 1980;18:375-382. 7. Olivari MT, Bartorelli C, Polese A, et al. Treatment of hypertension with nifedipine, a calcium antagonist agent. Circulation. 1979;59:1056-1062. 8. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: Meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009;122:290-300. 9. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 Report. JAMA. 2003;289:2560-2572. 10. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1105-1187. 11. World Health Organization-International Society of Hypertension Writing Group. World Health Organization-International Society of Hypertension statement on management of hypertension. J Hypertens. 2003;21:1983-1992.

Capítulo 22  Antagonistas del calcio en la hipertensión

Diabetes mellitus y nefropatía diabética

12. Sanchez RA, Ayala M, Baglivo H, et al. Latin American guidelines on hypertension. J Hypertens. 2009;27:905-922. 13. Ogihara T, Kikuchi K, Matsuoka H, et al. The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH 2009). Hypertens Res. 2009;32:3-107. 14. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Hypertension. The clinical management of primary hypertension in adults. Clinical Guideline. 127.2011; www.nice.org.uk/guidance/ CG127: Accessed August 2011. 15. Brewster LM, van Montfrans GA, Kleijnen J. Systematic review: antihypertensive drug therapy in black patients. Ann Intern Med. 2004;141:614-627. 16. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2008;336:1121-1123. 17. Lund-Johansen P. Hemodynamic effects of calcium antagonists in hypertension. In: Epstein M, ed. Calcium Antagonists in Clinical Medicine, 3rd ed., Philadelphia, PA: Hanley & Belfus; 2002:315-335. 18. Gong L, Zhang W, Zhu Y, et al. Shanghai trial of nifedipine in the elderly (STONE). J Hypertens. 1996;14:1237-1245. 19. Staessen J, Fagard R, Thijs L, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension in Europe. Lancet. 1997;350: 757-764. 20. Liu L, Wang JG, Gong L, et al. Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension (Syst-China). J Hypertens. 1998;16:1823-1829. 21. Lubsen J, Wagener G, Kirwan B-A, et al. Effects of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with symptomatic stable angina and hypertension: the ACTION trial. J Hypertens. 2005;23:641-648. 22. Nissen SE, Turzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT Study: A randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:2217-2226. 23. Liu L, Zhang Y, Liu G, et al. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens. 2005;23:2157-2172. 24. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet. 1999;354:1751-1756. 25. National Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives Study Group. Randomized double-blind comparison of a calcium-antagonist and a diuretic in elderly hypertensives. Hypertension. 1999;34:1129-1133. 26. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium-antagonists compared with diuretics and b-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: The Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet. 2000;356:359-365. 27. Brown M, Palmer C, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet. 2000;356:366-372. 28. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic. JAMA. 2002;288:2981-2997. 29. Black HR, Elliott WJ, Grandis G, et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE) trial. JAMA. 2003;289:2073-2082. 30. Malacco E, Mancia G, Rappelli A, et al. for the SHELL Investigators, Treatment of isolated systolic hypertension: the SHELL study results. Blood Press. 2003;12:160-167. 31. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-De Hoff RM, et al. A calcium antagonist versus a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2805-2819. 32. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendoflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet. 2005;366:895-906. 33. Yui Y, Sumiyoshi T, Kodama K, et al. Comparison of nifedipine retard with angiotensin converting enzyme inhibitors in Japanese hypertensive patients with coronary artery disease: the Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Disease-B (JMIC-B) randomized trial. Hypertens Res. 2004;27:181-191. 34. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: The VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022-2031. 35. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, et al. Morbidity and Mortality after Stroke. Eprosartan compared with nitrendipine for Secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005;36:1218-1226. 36. Furberg C, Psaty B, Meyer J. Nifedipine: Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation. 1995;92:1325-1331. 37. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009;27:2121-2158. 38. Zhang Y, Zhang X, Liu L, Zanchetti A, et al. Is a SBP target below 140 mm Hg indicated in all hypertensives? Subgroup analyses of findings from the randomized FEVER trial. Eur Heart J. 2011;32:1500-1508. 39. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomized trials. Lancet. 2003;362:1527-1535. 40. Costanzo P, Perrone-Filardi P, Petretta M, et al. Calcium channel blockers and cardiovascular outcomes: a meta-analysis of 175,634 patients. J Hypertens. 2009;27:1136-1151. 41. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009;338:1665-1683. 42. Zanchetti A. Evidence-based medicine in hypertension: what type of evidence? J Hypertens. 2005;23:1113-1120. 43. Webb AJ, Fischer U, Mehta Z, Rothwell PM. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010;375:906-915. 44. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet. 2010;375:895-905.

218

Capítulo 22

45. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers S, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet. 1998;351:1755-1762. 46. Agabiti-Rosei E, Dal Palù C, Leonetti G, et al.for the VHAS Investigators, Clinical results of the Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study. J Hypertens. 1997;15:1337-1344. 47. Leonetti G, Magnani B, Pessina AC, et al. Tolerability of long-term treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. Am J Hypertens. 2002;15:932-940. 48. Zanchetti A, Omboni S, La Commare P, et al. Efficacy, tolerability, and impact on quality of life of long-term treatment with manidipine or amlodipine in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;38:642-650. 49. Pahor M, Guralnik J, Ferrucci L, et al. Calcium channel blockade and incidence of cancer in aged populations. Lancet. 1996;348:493-497. 50. Pahor M, Guralnik J, Furberg C, et al. Risk of gastrointestinal haemorrhage with calcium antagonists in hypertensive persons over 67 years old. Lancet. 1996;347:1061-1065. 51. Coleman CI, Baker WL, Kluger J, White CM. Antihypertensive medication and their impact on cancer incidence: a mixed treatment comparison meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens. 2008;26:622-629. 52. Zanchetti A, Bond M, Hennig M, et al. Calcium-antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Circulation. 2002;106:2422-2427. 53. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet. 2007;369:201-207, Errata: 1518. 54. Zanchetti A, Hennig M, Baurecht H, et al. Prevalence and incidence of the metabolic syndrome in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) and its relation with carotid intima-media thickness. J Hypertens. 2007;25:2463-2470. 55. Epstein M, Waeber B. Fixed-dose combination therapy with calcium antagonists. In: Epstein M, ed. Calcium Antagonists in Clinical Medicine, 3rd ed., Philadelphia, PA: Hanley & Belfus; 2002:713-730. 56. Wassertheil-Smoller S, Psaty B, Greenland P, et al. Association between cardiovascular outcomes and antihypertensive drug treatment in older women. JAMA. 2004;292:2849-2859. 57. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359:2417-2428. 58. Hayashi K, Wakino S, Sugano N, et al. Ca2+ channel subtypes and pharmacology in the kidney. Circ Res. 2007;100:342-353. 59. Leonetti G, Gradnik R, Terzoli L, et al. Effect of single and repeated doses of the calcium antagonist felodipine on blood pressure, renal function, electrolytes and water balance, and renin-angiotensin-aldosterone system in hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8:1243-1248. 60. Voyaki SM, Staessen JA, Thijs L, et al. Follow-up of renal function in treated and untreated older patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens. 2001;19:511-519. 61. Rahman M, Pressel S, Davis BR, et al. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with an angiotensin-converting enzyme inhibitor or a calcium channel blocker vs. a diuretic: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med. 2005;165:936-946. 62. Ruilope LM, Zanchetti A, Julius S, et al. Prediction of cardiovascular outcome by estimated glomerular filtration rate and estimated creatinine clearance in the high-risk hypertension population of the VALUE trial. J Hypertens. 2007;25:1473-1479. 63. Wright JT Jr, Bakris GL, Green T, et al. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK Trial. JAMA. 2002;288:2421-2431. 64. Lewis E, Hunsicker L, Clarke W, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Eng J Med. 2001;345:851-860. 65. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2004;351:1941-1956. 66. Schrier R, Estacio R, Esler A, et al. Effect of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int. 2002;61:1086-1097. 67. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000;23(suppl 2):B54-B64. 68. Weir MR. The clinical utility of calcium antagonists in renal transplant recipients. In: Epstein M, ed. Calcium Antagonists in Clinical Medicine, 3rd ed., Philadelphia, PA: Hanley & Belfus; 2002:603-628. 69. Zanchetti A, Hennig M, Hollweck R, et al. Baseline values but not treatment induced changes in carotid intima media thickness predict incident cardiovascular events in treated hypertensives. Findings in the ELSA. Circulation. 2009;120:1084-1090.

70. Pitt B, Byington R, Furberg C, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation. 2000;102:1503-1510. 71. Borhani NO, Mercuri M, Borhani PA, et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS): a randomized controlled trial. JAMA. 1996;276:785-791. 72. Zanchetti A, Agabiti-Rosei E, Dal Palù C, et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long-term randomised treatment with either verapamil or chlorthalidone on intima-media thickness. J Hypertens. 1998;16:1667-1676. 73. Simon A, Gariépy J, Moyse D, et al. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation. 2001;103:2949-2954. 74. Motro M, Shemesh J. Calcium channel blocker nifedipine slows down progression of coronary calcification in hypertensive patients compared with diuretics. Hypertension. 2001;37:1410-1413. 75. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, et al. A meta-analysis of the effects of treatment on LV mass in essential hypertension. Am J Med. 2003;115:41-46. 76. Tepstra WL, May JF, Smith AJ, et al. Long-term effects of amlodipine and lisinopril on LV mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial. J Hypertens. 2001;19:303-309. 77. Devereux RB, Palmieri V, Sharpe N, et al. Effects of once-daily angiotensin-converting enzyme inhibition and calcium channel blockade-based antihypertensive treatment regimens on LV hypertrophy and diastolic filling in hypertension. The Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement (PRESERVE) trial. Circulation. 2001;104:1248-1254. 78. Zanchetti A, Ruilope LM, Cuspidi C, et al. Comparative effects of the ACE inhibitor fosinopril and the calcium antagonist amlodipine on LV hypertrophy and urinary albumin excretion in hypertensive patients. Results of FOAM, a multicenter European study [abstract]. J Hypertens. 2001;19(suppl. 2):S92. 79. Agabiti-Rosei E, Trimarco B, Muiesan ML, et al. on behalf of the ELSA echocardiographic substudy group. Cardiac structural and functional changes during long-term antihypertensive treatment with lacidipine and atenolol in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). J Hypertens. 2005;23:1091-1098. 80. London GM, Safar ME. Arterial compliance and effect of calcium antagonists. In: Epstein M, ed. Calcium Antagonists in Clinical Medicine, 3rd ed., Philadelphia, PA: Hanley & Belfus; 2003:345-362. 81. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006;113:1213-1225. 82. Mackenzie IS, McEniery CM, Dhakam Z. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension. Hypertension. 2009;54:409-413. 83. Watfa G, Rossignol P, Kearney-Schwartz A, et al. Use of calcium channel blockers is associated with better cognitive performance in older hypertensive patients with subjective memory complaints. J Hypertens. 2010;28:2485-2493. 84. Forette F, Seux ML, Staessen JA, et al. The prevention of dementia with hypertensive treatment. New evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Study. Arch Intern Med. 2002;162:2046-2052. 85. Magee LA, Cham C, Waterman EJ, et al. Hydralazine for treatment of severe hypertension in pregnancy: Meta-analysis. BMJ. 2003;327:1-10. 86. Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine in Survival Evaluation Study Group. N Engl J Med. 1996;335:1107-1114. 87. Cabell CH, Trichon BH, Valzquez EJ, et al. Importance of echocardiography in patients with severe nonischemic heart failure: The second Prospective Randomized Amlodipine in Survival Evaluation (PRAISE-2) echocardiographic study. Am Heart J. 2004;147:151-157. 88. Turnbull F, Neal B, Algert C, et al. for the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effect of different blood pressure lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med. 2005;165:1410-1419. 89. Bakris GL, Gaxiola E, Messerli FH, et al. Clinical outcomes in the diabetes cohort of the International Verapamil SR-Trandolapril Study. Hypertension. 2004;44:637-642. 90. Zanchetti A, Julius S, Kjeldsen S, et al. Outcomes in subgroups of hypertensive patients treated with regimens based on valsartan and amlodipine: an analysis of findings from the VALUE trial. J Hypertens. 2006;24:2163-2168.

CAPÍTULO

23 a-bloqueantes William J. Elliott y James L. Pool

SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO Y REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL,  219 Anomalías del sistema nervioso simpático en la hipertensión,  219 SUBTIPOS DE RECEPTORES a-ADRENÉRGICOS,  219 Mecanismos moleculares de la activación de los receptores a1-adrenérgicos,  219 Bloqueo selectivo de los receptores a1-adrenérgicos postsinápticos,  220

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR a-ADRENÉRGICO,  220 TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN CON ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR a1-ADRENÉRGICO,  222 Episodios cardiovasculares con un a1-bloqueante inicial en un estudio clínico a largo plazo,  222 Efectos metabólicos de los a1-bloqueantes,  223

EFECTOS ADVERSOS DE LOS a1-BLOQUEANTES,  224 CONCLUSIONES,  224 BIBLIOGRAFÍA,  225

a1-BLOQUEANTES EN OTRAS ENFERMEDADES,  223

Sistema nervioso simpático y regulación de la presión arterial Dos tipos principales de receptores transmembranosos, los receptores adrenérgicos a y b, median la mayoría de las señales biológicas generadas por el sistema adrenérgico en la vasculatura humana. Desde el descubrimiento de estos receptores gracias a técnicas farmacológicas clásicas hace más de 60 años, se ha reconocido que los receptores a-adrenérgicos son fundamentales en la regulación fisiológica de la resistencia vascular, la hipertensión 1,2 y otras anomalías cardiovasculares (CV), como la hipertrofia del miocardio. El conocimiento de la modulación farmacológica de los receptores a-adrenérgicos facilita la comprensión de la utilidad de los antagonistas de estos receptores en la hipertensión y otras enfermedades. El sistema nervioso simpático (SNS) es muy importante en el desarrollo de la hipertensión, especialmente en las personas más jóvenes, así como en su mantenimiento en pacientes de todas las edades (v. capítulo 2).2 Para que los tejidos reciban el flujo sanguíneo adecuado, la presión arterial (PA) debe equilibrarse con una resistencia apropiada dentro del lecho tisular. La PA está regulada, básicamente, por el gasto cardíaco (GC) y la resistencia vascular periférica (RVP), de la que el regulador principal es el tono del músculo liso en los vasos sanguíneos. Las células del músculo liso vascular que regulan la PA controlan el área transversal del vaso, que es el determinante fundamental de la resistencia al flujo sanguíneo. El tono del músculo liso está regulado, a su vez, por dos sistemas neurohormonales, el sistema nervioso autónomo (SNA) y el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). El SNA periférico comprende tres componentes principales: 1) el SNS, que consiste en las señales eferentes de los segmentos torácicos y lumbares superiores de la médula espinal; 2) el sistema nervioso parasimpático (SNP), compuesto por los pares craneales y los segmentos medulares lumbares inferiores y sacros, y 3) el sistema nervioso entérico, que incluye las neuronas intrínsecas en las paredes del intestino. Las neuronas del SNS y del SNP también regulan otras funciones (además del diámetro de los vasos sanguíneos) en tejidos tan diversos como la vejiga urinaria (micción), el pene (erección) y la próstata (eyaculación).3,4 El SNS también afecta a la hiperplasia prostática benigna (HPB) y a los síntomas de las vías urinarias inferiores (SVUI), ambos muy frecuentes en hombres ancianos con hipertensión, como se detalla en secciones posteriores de este capítulo.

Anomalías del sistema nervioso simpático en la hipertensión El aumento de la actividad del SNS es una de las muchas anomalías presentes en pacientes con hipertensión (v. capítulo 2). Este provoca un incremento de la vasoconstricción y de la RVP. Especialmente en las personas de menor edad con prehipertensión o hipertensión en estadio 1 precoz, el aumento de la actividad b-adrenérgica cardíaca conduce, habitualmente, a un mayor GC, así como a un aumento de la frecuencia cardíaca y del tono vascular a-adrenérgico. El seguimiento longitudinal © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

de 20 años de personas prehipertensas ha mostrado que estas anomalías iniciales se moderan a lo largo del tiempo; a medida que la persona llega a la hipertensión patente, el GC se normaliza y la RVP aumenta. Esta transformación está controlada, fundamentalmente, por las modificaciones de los receptores del SNS y a-adrenérgicos. En las fases iniciales de la transición, la capacidad de respuesta b-adrenérgica se regula a la baja en el corazón, y provoca una alteración de la anatomía vascular y de la función cardíaca, seguida de un aumento gradual de la RVP. Al inicio del desarrollo de la hipertensión, los vasos sanguíneos tienen una respuesta exagerada a los vasoconstrictores adrenérgicos y no adrenérgicos.

Subtipos de receptores a-adrenérgicos Básicamente, todas las neuronas vasomotoras son adrenérgicas, ya que la noradrenalina produce vasoconstricción al interaccionar con un tipo específico de receptor transmembranoso situado en el músculo liso vascular (es decir, el receptor a-adrenérgico). Actualmente se conocen seis subtipos principales de receptores a-adrenérgicos, y se ha identificado un subtipo menor más (a1L) que podría ser muy similar en cuanto a su conformación al receptor adrenérgico a1B (tabla 23-1).5 Además de los importantes receptores a-adrenérgicos situados en el músculo liso vascular, el endotelio vascular (el segundo órgano más grande del cuerpo por superficie) también alberga al menos dos subtipos distintos de receptores a-adrenérgicos (a2A, a2C) y tres subtipos diferentes de receptores b-adrenérgicos (b1, b2 y b3). Estos receptores también participan activamente en la regulación del tono vascular, directamente o bien indirectamente mediante la liberación de óxido nítrico. Desafortunadamente, aún no está bien definida la función exacta de cada uno de los subtipos de receptores adrenérgicos en la regulación de la PA, pero constituye el objeto de abundantes investigaciones clínicas.6

Mecanismos moleculares de la activación de los receptores a1-adrenérgicos Como muestra esquemáticamente la figura 23-1, la inervación del músculo liso por las terminales sinápticas tiene lugar dentro de una «unión hermética» (o sinapsis) que mantiene muy próximas las dos estructuras subcelulares. Los impulsos nerviosos simpáticos viajan por la neurona al proceso pediforme, separados de la célula muscular lisa por una «hendidura sináptica» visible solo con microscopia electrónica y despolarizan la terminal nerviosa. Esto provoca la liberación de noradrenalina de sus vesículas de almacenaje en la placa terminal de la neurona, mediante la fusión de la membrana vesicular con la membrana de la neurona presináptica. Entonces, las vesículas vacían su contenido de noradrenalina a la hendidura sináptica, donde la noradrenalina puede unirse a los receptores a1, situados en el lado postsináptico (es decir, la célula del músculo liso) de la unión hermética. Los procesos moleculares que caracterizan la activación de los receptores a1-adrenérgicos son bastante complejos. Estos receptores atraviesan todo el espesor de la membrana celular de la célula muscular

219

220 TABLA 23-1

 Subtipos del receptor a1-adrenérgico (clasificación de 1994)

RECEPTOR CLONADO

SITUADO EN EL CROMOSOMA HUMANO N.°

a1a

8

a1B

a1b

8

a1∆

a1d*

20

RECEPTOR ORIGINAL

Capítulo 23

a1A

*Clásicamente, el receptor a1∆ clonado se denominaba, en ocasiones, receptor a1a/d o receptor a1a. Adaptado de Einhorn PT, Davis BR, Massie BM, et al., for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) heart failure validation study: diagnosis and prognosis. Am Heart J. 2007;153:42-53.

proceso dependiente de la fosforilación; este también aumenta los iones calcio libres en el citoplasma y colabora en la despolarización celular y (en último término) en la contracción del músculo liso.

Bloqueo selectivo de los receptores a1-adrenérgicos postsinápticos Como se reseñó anteriormente, la estimulación de los receptores a1-adrenérgicos postsinápticos en las células del músculo liso da lugar a la constricción de las arterias y arteriolas, lo que provoca un aumento de la RVP y de la PA. En las fases iniciales de la hipertensión, especialmente en personas jóvenes, la hiperactividad del SNS genera una estimulación excesiva de los receptores a1-adrenérgicos postsinápticos. El concepto de que era posible bloquear selectivamente los receptores a1, sin afectar a los receptores b-adrenérgicos, fue en ese momento la base del desarrollo de fármacos altamente selectivos con esta propiedad en la hipertensión. Los primeros estudios demostraron que los fármacos bloqueantes selectivos de los receptores a1-adrenérgicos eran muy potentes para reducir la PA, especialmente de forma aguda, y cuando se medía en bipedestación. Incluso tras 1 año de tratamiento, se observan reducciones importantes de la PA con cambios mínimos (o ninguno) en la frecuencia cardíaca, en el índice cardíaco o en el índice de accidentes cerebrovasculares (ACV). Los efectos hipotensores de los bloqueantes selectivos a1-adrenérgicos son especialmente evidentes durante el ejercicio, lo que distingue el bloqueo de este receptor del producido en el receptor b, que típicamente reduce la frecuencia cardíaca, el índice cardíaco y la tolerancia al ejercicio.

Farmacología clínica de los antagonistas del receptor a-adrenérgico

FIGURA 23-1  Representación esquemática de los episodios subcelulares, comenzando por la despolarización de los nervios simpáticos, la liberación de noradrenalina (NAd) a la hendidura sináptica mediante exocitosis y la unión al receptor a1-adrenérgico (y activación del mismo). Tras este importante paso se activan varias enzimas, lo que provoca la contracción de las células del músculo liso: la activación del receptor a1-adrenérgico está acoplada con una proteína liberadora de nucleótidos de guanina (GNRP, denominada a menudo Gq/G11 en fisiología), activando así la fosfolipasa C, que a su vez hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2), generando inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol. El IP3 causa la liberación de los iones calcio almacenados dentro de la célula, con lo que se activan los canales de cloro y se produce una despolarización de la membrana que abre los canales de calcio regulados por voltaje, que causan, finalmente, la contracción de la célula de músculo liso vascular. Además, el diacilglicerol activa transitoriamente la proteína cinasa C, que también contribuye (a través de un proceso dependiente de la fosforilación) a la apertura de los canales de calcio, hecho que aumenta más la probabilidad de que se contraiga el músculo liso vascular.

lisa y tienen características específicas que «reconocen» y se unen a la noradrenalina liberada por la neurona. El complejo del receptor a1-adrenérgico está compuesto por varias partes funcionales: 1) el propio receptor a1; 2) una «subunidad transductora» contigua, consistente en la proteína liberadora de nucleótidos de guanina (GNRP), que conecta al receptor a1 con otro engranaje enzimático; 3) la «subunidad catalítica», compuesta por la fosfolipasa C (PLC), y 4) dos «segundos mensajeros»: inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). Esta cascada de enzimas estrechamente unidas se activa cuando la noradrenalina se une al receptor a1-adrenérgico; el receptor activado se acopla con la GNRP y activa la PLC, que hidroliza el fosfatidilinositol 4,5 bi­ fosfato, generando así IP3 y DAG. Este IP3 recién sintetizado causa un aumento súbito del calcio ionizado citoplásmico mediante la liberación de calcio almacenado en otros orgánulos. El aumento, grande pero transitorio, de los iones calcio activa los canales de cloro y despolariza la membrana celular, abriendo los canales de calcio regulados por voltaje y liberando iones calcio al citoplasma, lo que da lugar a la contracción del músculo liso vascular. Simultáneamente, el otro «segundo mensajero» sintetizado, el DAG, activa la proteína cinasa C, que a su vez activa los canales de calcio apropiadamente elegidos a través de un

Los primeros antagonistas del receptor a-adrenérgico estudiados y aprobados para uso clínico fueron la fentolamina y la fenoxibenzamina. Estos dos compuestos son a-bloqueantes no selectivos (esto es, antagonizan los receptores a1 y a2); la fentolamina es un antagonista competitivo, de modo que sus efectos se contrarrestan con la administración repetida de un a-agonista (p. ej., fenilefrina para el priapismo tras la inyección intracavernosa de fentolamina y papaverina). La fentolamina solo puede administrarse por vía parenteral; su uso terapéutico principal es el control a corto plazo de la hipertensión en pacientes con crisis de feocromocitoma (v. capítulo 10). Al igual que sucede con todos los a-bloqueantes, una administración rápida o de dosis altas puede producir hipotensión grave, especialmente cuando la persona se pone en pie. La fenoxibenzamina es un a-bloqueante no selectivo de administración oral que produce una alquilación irreversible del receptor a1-adrenérgico, lo que hace que sea insensible a su ligando natural. Se usa principalmente con el fin de preparar para la cirugía a los pacientes con feocromocitoma o bien (si el tumor ya tiene metástasis en el momento del diagnóstico) para amortiguar las variaciones sintomáticas de la PA si la cirugía no es posible. La hipotensión postural suele ser el parámetro que condiciona el aumento de dosis y puede ser incapacitante. Otro efecto secundario frecuente es la congestión nasal, especialmente en aquellos pacientes que toman el fármaco durante más de 2 semanas. Se han desarrollado tres antagonistas a1-adrenérgicos selectivos, que han sido aprobados para el tratamiento de la hipertensión (fig. 23-2): la prazosina, la terazosina y la doxazosina. Este último se comercializa en varios países europeos en forma de un preparado de acción prolongada (GastroIntestinal Therapeutic System [GITS]).7 Esta formulación consigue una auténtica liberación del fármaco a lo largo de 24 h que reduce el riesgo de hipotensión de la primera dosis, pero no ha sido comercializado en EE. UU. a pesar de estar aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense. La prazosina tiene una semivida de eliminación relativamente corta (∼ 3-4 h) y se pauta dos o tres veces al día. La semivida de eliminación de la terazosina es de unas 12 h, y suele administrarse en una sola toma. Aunque la semivida de eliminación de la doxazosina es mayor (∼ 20 h), sus efectos hipotensores (incluso con el preparado GITS) son superiores a lo largo del período de 24 h si se administra por la tarde.8 Los tres antagonistas a1A «uroselectivos» –la alfuzosina, la tamsulosina y la silodosina– han sido ampliamente estudiados en el tratamiento de los síntomas urológicos de la HPB. Aunque estos compuestos son presuntamente más específicos para los receptores a1A-adrenérgicos,

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Capítulo 23  a-BLOQUEANTES FIGURA 23-2  Estructuras químicas de los dos a-bloqueantes no selectivos comercializados en la actualidad (fenoxibenzamina y fentolamina), los tres antagonistas a1-selectivos existentes (prazosina, terazosina y doxazosina) y los tres a1A-bloqueantes «uroselectivos» actuales (alfuzosina, tamsulosina y silodosina). Los tres a1-bloqueantes usados habitualmente en el tratamiento de la hipertensión comparten una estructura quinazolínica común, marcada con líneas más gruesas, que los diferencia de otros compuestos.

que constituyen cerca del 70% de los receptores a-adrenérgicos en la próstata, algunos estudios muestran un aumento significativo y dependiente de la dosis de la hipotensión ortostática en hombres hipertensos (en tratamiento) con HPB que recibieron estos fármacos en estudios clínicos. Un ensayo de 1991 con alfuzosina (2,5-10 mg/12 h) frente a propranolol en 40 pacientes hipertensos de Italia no mostró una diferencia significativa en la reducción de la PA entre los grupos, pero no hay estudios formales sobre los efectos hipotensores de estos fármacos en hombres hipertensos que no reciben tratamiento. Se

realizó un estudio controlado con placebo de tamsulosina (0,4 mg/día, ajustado al alza hasta 0,8 mg/día) en 12 pacientes hipertensos que tomaban dosis estables de nifedipino, atenolol o enalapril; no hubo «efectos clínicamente relevantes sobre la PA ni sobre la frecuencia cardíaca» en los ocho pacientes que recibieron tamsulosina, en comparación con los cuatro asignados al grupo placebo. Cuando se toma después de las comidas (como se recomienda), la tamsulosina alcanza su concentración sérica máxima 6-7 h después de la administración y tiene una semivida de eliminación de 14-15 h en la población a la que

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Capítulo 23

está dirigida (ancianos). Debido a que la semivida de eliminación de la alfuzosina es de solo 10 h incluso cuando se toma con alimentos (como se aconseja), se desarrolló un comprimido de liberación prolongada que posibilitara su administración en una sola toma al día. En un estudio de ocho voluntarios sanos que recibieron simultáneamente 100 mg de atenolol y 2,5 mg de alfuzosina (como la formulación antigua, de liberación inmediata) se observaron reducciones importantes de la PA y de la frecuencia cardíaca, en comparación con una dosis única de atenolol. Esto podría deberse a una interacción farmacológica, ya que la Cmáx y el área bajo la curva de concentración-tiempo para el atenolol aumentaron significativamente cuando se administraba junto a alfuzosina. Se considera que la silodosina es incluso más selectiva para el receptor a1A-adrenérgico; su semivida sérica es de 13 h (con un metabolito de 24 h) y hay pocas descripciones de mareo o hipotensión ortostática cuando se utiliza en hombres con HPB.9 Ninguno de los tres antagonistas a1A-adrenérgicos está indicado en el tratamiento de la hipertensión. El labetalol y el carvedilol, dos b-bloqueantes comercializados actualmente, poseen también cierta actividad antagonista a1-adrenérgica. La molécula de labetalol tiene dos centros quirales, y el producto comercializado es una mezcla equimolar de los cuatro enantiómeros. Uno de ellos es un débil antagonista selectivo a1-adrenérgico, con cerca del 10% de la actividad de la fentolamina (en animales). Dos de los enantiómeros son inactivos farmacológicamente, pero el cuarto es un antagonista b-adrenérgico no selectivo cuya actividad simpático-mimética intrínseca es muy escasa. Este compuesto fue aislado y desarrollado como fármaco antihipertensivo por méritos propios (como el dilevalol) hasta que se detectó que provocaba toxicidad hepática grave. El labetalol es un antagonista más potente de los receptores b que de los a (aproximadamente 3:1 por vía oral), pero su potencia a-bloqueante aumenta con la administración intravenosa (hasta cerca de 7:1). El carvedilol solo tiene un centro quiral; el producto comercializado es el racemato. Un enantiómero posee a la vez actividad b-bloqueante no selectiva y actividad antagonista a1-adrenérgica selectiva; el otro solo tiene actividad a1-bloqueante. La potencia relativa del carvedilol en el ser humano se aproxima a 10:1 (bloqueo b:a). Estos fármacos son bloqueantes b mucho más que a, de modo que no se describen más en este capítulo (v. capítulo 19).

Tratamiento de la hipertensión con antagonistas del receptor a1-adrenérgico Desde comienzos de la década de los setenta se han realizado muchos estudios clínicos de los a1-bloqueantes en personas hipertensas, que han mostrado una reducción de la PA, dependiente de la dosis, mucho mayor que la conseguida por placebo.1 En esos estudios, los a1-bloqueantes no tenían efectos significativos sobre la frecuencia cardíaca, el GC ni otros parámetros hemodinámicos centrales importantes. En personas normotensas con tono simpático y RVP normales, los a1-bloqueantes apenas tienen efectos hipotensores, motivo por el que resultaron muy atractivos para otros trastornos, como la HPB y el fenómeno de Raynaud. Típicamente, en los estudios controlados con placebo de los a1-bloqueantes, cerca del 50% de los pacientes con PA basales en el intervalo de 140-179/90-119 mmHg lograron una PA diastólica en sedestación < 90 mmHg, mientras que un porcentaje menor alcanzó una PA sistólica < 140 mmHg en sedestación. Estos porcentajes aumentan si se considera la PA en bipedestación en vez de en sedestación o decúbito supino. La respuesta hipotensora a los a1-bloqueantes no se ve afectada por la edad del paciente, el grupo étnico, el sexo ni la actividad de la renina plasmática, aunque la tendencia a la hipotensión ortostática en las personas ancianas podría exacerbarse ligeramente con los a1-bloqueantes. La prazosina, la terazosina y la doxazosina son fármacos antihipertensivos eficaces, ya sea en monoterapia o combinados con otros antihipertensivos. Como la prazosina tiene una escasa duración de la acción y debe tomarse varias veces al día, ha sido reemplazada mayoritariamente por los otros dos, que a menudo consiguen un control eficaz de la PA a lo largo de 24 h. La monoterapia con un a1-bloqueante en ocasiones se acompaña de retención de líquidos, de un modo similar (aunque no suele ser tan problemático) al de los vasodilatadores de acción directa (p. ej., minoxidilo, hidralacina). Esto se contrarresta fácilmente añadiendo un diurético en dosis bajas: he aquí el fundamento de la

combinación de prazosina y politiacida, comercializada hace tiempo en EE. UU.

Episodios cardiovasculares con un a1-bloqueante inicial en un estudio clínico a largo plazo Hasta el Antihypertensive and Lipid-Lowering (to prevent) Heart ­Attack Trial (ALLHAT), estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y de financiación estatal, ningún ensayo clínico a largo plazo de la hi­ pertensión había evaluado un a1-bloqueante como tratamiento anti­ hipertensivo inicial para prevenir episodios CV. En el Treatment of Mild Hypertension Study, la doxazosina reducía la PA prácticamente igual de bien o mejor que otros antihipertensivos de primera línea y, además, tenía beneficios discretos sobre otros factores de riesgo CV (p. ej., dislipidemia, control de la glucemia). Por este motivo, la doxazosina (el a1-bloqueante de acción más prolongada y más prescrito de todos) se incluyó como uno de los cuatro tratamientos antihipertensivos de primera línea asignados aleatoriamente en el ALLHAT, y su incidencia de episodios CV se comparó con los efectos bien estudiados, de acción más prolongada, de la clortalidona, un diurético tiacídico, que se administró en dosis de 12,5 mg/día para los tres primeros «pasos», y en 25 mg/día en el cuarto «paso». En comparación, las cuatro dosis de los «pasos graduales» de la doxazosina fueron de 1, 2, 4 y 8 mg. De las 42.448 personas hipertensas (de 55 años o más) originales, 9.067 recibieron originalmente doxazosina, y 15.268, clortalidona. Se podían añadir atenolol, clonidina o reserpina, seguidos de hidralacina, si la PA no se controlaba con la dosis máxima tolerada del fármaco aleatorizado. Durante un promedio de seguimiento de 3,3 años, la PA sistólica en bipedestación se controlaba significativamente mejor con la clortalidona, en unos 2,1 mmHg a los 48 meses. La PA diastólica, por otra parte, no resultó diferente entre los dos grupos.10 Una vez revisados los datos enmascarados por parte de dos comités de seguridad independientes, el director del National Heart Lung and Blood Institute aceptó una recomendación en el sentido de suspender el brazo de la doxazosina del ALLHAT por la inanidad de mostrar mejores resultados con la doxazosina que con la clortalidona. El criterio de valoración primario (cardiopatía coronaria [CC] mortal y no mortal) no era significativamente diferente en los dos brazos aleatorizados (fig. 23-3). Sin embargo, los ACV y las enfermedades CV combinadas sí resultaron significativamente más frecuentes en las personas asignadas aleatoriamente a recibir doxazosina. Además, el ALLHAT comunicó un aumento superior al doble en la insuficiencia cardíaca (IC) de nuevo diagnóstico con la doxazosina que, aun considerando únicamente las IC mortales o que precisaron hospitalizaciones, seguía siendo altamente significativo, con un aumento del riesgo del 66%. Este notable incremento del riesgo de IC era constante y se observó en los ocho grupos preespecificados (según la edad, el sexo, la etnia/grupo étnico y la presencia/ausencia de diabetes mellitus [DM]). A pesar de una gran controversia y del hecho de que la IC per se no era originalmente un criterio de valoración predeterminado del ALLHAT, se realizaron muchos análisis adicionales que verificaron ese exceso del riesgo.11-17 Estos datos llevaron al American College of Cardiology y a muchos otros grupos a desaconsejar el uso de a1-bloqueantes como tratamiento de primera línea en la hipertensión. Tras la publicación de los resultados del ALLHAT y poco después de que el último de los a1-bloqueantes se comercializara como genérico, las prescripciones de a1-bloqueantes disminuyeron espectacularmente en EE. UU.18 Ciertamente, el ALLHAT no ofrece respuestas para muchas preguntas importantes acerca del uso óptimo de los a1-bloqueantes en la hipertensión. Las personas jóvenes, que presentan típicamente un SNS más activo, no estaban incluidas en el ALLHAT. Sujetos hipertensos de muy bajo riesgo, que tal vez no desarrollarían DM ni dislipidemia tras iniciar el tratamiento con un a1-bloqueante, en vez de con un diurético, no participaron en el ALLHAT. En este ensayo generalmente no se recomendaron las combinaciones de dos fármacos aleatorizados (p. ej., diuréticos con un a1-bloqueante). El estudio tampoco incluyó a hombres normotensos con HPB. Aún siguen sin respuesta muchas preguntas acerca de los a1-bloqueantes, aparte de las controversias abordadas por el ALLHAT Research Group. Quizás el uso más importante de los a1-bloqueantes en la etapa posterior al ALLHAT sea como tratamiento antihipertensivo de tercera, cuarta o quinta línea.2 Los a1-bloqueantes pueden combinarse con diuréticos, b-bloqueantes, antagonistas del calcio (AC), inhibidores

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de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y antagonistas del receptor de angiotensina. Muchos estudios de la hipertensión resistente han demostrado que los a1-bloqueantes, como componentes de un régimen múltiple, son útiles para reducir la PA. Los bloqueantes de los receptores a1-adrenérgicos han resultado una opción útil como fármacos antihipertensivos «añadidos» en varios estudios clínicos recientes, incluidos el African American Study of Kidney disease and hypertension (AASK), el Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) y el Reductions of Endpoints in Non Insulin Dependent Diabetes with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL). En el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT),19 se administró doxazosina GITS como tratamiento de tercera línea a todos los pacientes y fue parte del régimen terapéutico en más del 52% de los sujetos estudiados. Los datos no aleatorizados de este estudio indican que el tratamiento de tercera línea con a1-bloqueantes es seguro y eficaz para reducir la PA y que no se asocia a un mayor riesgo de diabetes, IC ni otros resultados CV adversos.

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Efectos metabólicos de los a1-bloqueantes En los pacientes hipertensos, los antagonistas de los receptores a1-adrenérgicos no suelen tener efectos adversos clínicamente importantes en los parámetros de laboratorio. En grandes estudios controlados con placebo se han observado descensos muy discretos de la hemoglobina, del hematócrito, del recuento de leucocitos, de las proteínas séricas totales y de las concentraciones de albúmina, y, por lo general, se han atribuido a una retención leve de líquidos y a la hemodilución resultante. El tratamiento prolongado (como en el ALLHAT10 o el ASCOT19) no ha dado lugar a problemas a largo plazo con esos parámetros. Por otra parte, el tratamiento con a1-bloqueantes se ha asociado a mejoras pequeñas pero significativas en las concentraciones séricas de lípidos. Son características las reducciones del colesterol total (cercanas al 5%), del colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) (5% aproximadamente) y de los triglicéridos (cerca del 5%), así como el aumento del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL; 4% aproximadamente).10,13,18 Estas variaciones se producen poco después de comenzar el tratamiento y se mantienen durante todo el período de administración del fármaco. Se cree que participan múltiples mecanismos, como: 1) aumento en el número de receptores de colesterol LDL y de la actividad lipoproteína-lipasa; 2) reducción de la síntesis de colesterol LDL y colesterol ligado a lipoproteínas de muy baja densidad, y 3) disminución de la absorción del colesterol dietético.20,21 Además, dos metabolitos hidroxilados distintos de la doxazosina inhiben la oxidación del colesterol LDL.

Del mismo modo, el tratamiento con a1-bloqueantes se ha asociado a una mejoría en la sensibilidad a la insulina en pacientes hipertensos;22 la forma más sencilla de detectar este fenómeno serían las sofisticadas técnicas de bloqueo de glucosa. En el ALLHAT, las personas que recibieron doxazosina mostraron un descenso significativo (P < 0,001) de la glucemia en ayunas media (de 122 mg/dl inicialmente a 117 mg/dl a los 4 años), mientras que el grupo tratado con clortalidona presentó un aumento de 123 mg/dl (valor basal) a 125 mg/dl a los 4 años.13 Estos efectos metabólicos del tratamiento con a1-bloqueantes podrían ser más relevantes en pacientes hipertensos con DM y/o síndrome metabólico.2 Varios estudios han mostrado que la administración de a1-bloqueantes a esos pacientes conduce a mejorías en los lípidos séricos, el control glucémico y la disfunción endotelial.23,24 Estos criterios de valoración intermedios podrían mejorar con los a1-bloqueantes, pero varios resultados CV fueron peores en personas con diabetes y prediabetes que tomaron doxazosina (en vez de clortalidona) en el ALLHAT.25 Estos hallazgos respaldan el concepto de que los resultados de los criterios de valoración sustitutos (y otros análisis post hoc) pueden ser engañosos en los estudios clínicos. Los fármacos que mejoran aquellos criterios de valoración intermedios que se consideran fiables no siempre reducen también las variables de resultados clínicos.

a1-bloqueantes en otras enfermedades Aunque muchos estudios de comienzos de la década de los setenta indicaron que el tratamiento con a1-bloqueantes mejoraba los síntomas, los signos físicos y las características funcionales de los pacientes con IC más que placebo, otros tratamientos (incluidos nitratos/vasodilatadores y especialmente los IECA) lograban mayores mejorías. El único ensayo clínico a largo plazo basado en resultados que empleó un a1-bloqueante fue el Veterans Administration Cooperative Study (publicado en 1986), que asignó aleatoriamente a 642 pacientes con IC a recibir placebo, prazosina o dinitrato de isosorbida con hidralacina. Tras un promedio de 2,3 años de seguimiento, la mortalidad era similar en el grupo placebo y en el de prazosina, pero menor en los pacientes que recibieron dinitrato de isosorbida más hidralacina. Las variaciones en la función del ventrículo izquierdo a las 8 semanas y al 1 año mostraron el mismo patrón: ninguna diferencia entre los grupos de prazosina y placebo, pero una mejoría significativa en los que tomaron dinitrato de isosorbida con hidralacina. Los autores concluyeron que el tratamiento con a1-bloqueantes no mejoraba la mortalidad en la IC. Esto redujo enormemente el interés por los a1-bloqueantes en la IC. Como se indicó anteriormente, al hacer mención a la farmacología clínica de los a1-bloqueantes, estos fármacos son bastante eficaces en

Capítulo 23  a-BLOQUEANTES

FIGURA 23-3  Resultados de la comparación de los brazos de doxazosina y clortalidona en el Antihypertensive and Lipid-Lowering to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). En la parte izquierda aparecen los distintos criterios de valoración y el número de pacientes con cada uno de ellos en el análisis final. En la derecha se muestra el riesgo relativo de cada criterio de valoración (cuadrado central, con un área proporcional al número de pacientes con el criterio de valoración) y los intervalos de confianza (IC) al 95% (extremos de las líneas horizontales), así como los valores numéricos (y el valor de P). La primera línea horizontal separa la cardiopatía coronaria (CC; el criterio de valoración primario, en negrita) de los criterios de valoración secundarios preespecificados. La segunda línea horizontal separa los criterios de valoración secundarios preespecificados de otros que también se analizaron. ACV, accidente cerebrovascular; CC comb., cardiopatía coronaria combinada (muerte por CC, infarto de miocardio no mortal, revascularización coronaria u hospitalización por angina); CV, cardiovascular; ECV comb., enfermedades cardiovasculares combinadas (CC combinada, ACV, insuficiencia cardíaca en tratamiento u hospitalización por este motivo, o enfermedad arterial periférica); ERT, en­ fermedad renal terminal; n total, número de pacientes en cada grupo aleatorizado; RR, riesgo relativo. *Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC, solo los casos mortales o que precisaron hospitalización). †El umbral predeterminado para un valor «significativo» de P en las comparaciones de todos los criterios de valoración del ALLHAT entre los cuatro grupos aleatorizados fue 0,0178, lo que permitió múltiples comparaciones y el esquema de aleatorización desequilibrado (1,7 para la clortalidona frente a 1 en los otros tres brazos).

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Capítulo 23

el tratamiento de la HPB sintomática y los SVUI.3,4,26 La terazosina y la doxazosina están aprobadas para el tratamiento de la hipertensión y la HBP, mientras que la alfuzosina, la tamsulosina y la silodosina solo están aprobadas para esta última indicación. Por las elevadas concentraciones de receptores a 1A-adrenérgicos en la próstata, la vejiga y las vías urinarias inferiores, muchos ancianos utilizan actualmente con éxito los compuestos más «uroselectivos». Varios estudios clínicos a largo plazo han demostrado la eficacia de la terazosina y la doxazosina, individualmente o combinadas con otras clases de fármacos (como la finasterida en los SVUI). El primero de ellos fue el Veterans Affairs Cooperative Benign Prostatic Hyperplasia Study (publicado en 1996), que asignó aleatoriamente a 1.229 pacientes a recibir tratamiento durante 1 año con terazosina, finasterida o placebo en un diseño factorial de 2 × 2. Los síntomas y el flujo urinario mejoraron significativamente en el grupo de la terazosina, pero la finasterida no resultó mejor que placebo. Hace menos tiempo, se comparó la doxazosina, la finasterida y su combinación en 3.047 hom­ bres durante 4,5 años; el resultado primario era «riesgo global de pro­ gresión clínica» (una variable compuesta por un índice de síntomas de la American Urology Association ≥ 4 puntos respecto al basal, reten­ ción urinaria aguda, incontinencia urinaria, insuficiencia renal o infec­ ciones recidivantes de las vías urinarias).27 Todos los tratamientos re­ sultaron superiores a placebo: la doxazosina en el 39%, la finasterida en el 34% y la combinación en el 66%. Mientras que la combinación y la ­finasterida redujeron la mayoría de los componentes del criterio de valo­ ración compuesto, la mejoría principal con la doxazosina se observó so­ bre el índice de síntomas. La FDA estadounidense ha aprobado la com­ binación de tamsulosina y dutasterida para el tratamiento de la HPB sintomática, basándose en estudios similares a los descritos, aunque de menor tamaño. Antes del advenimiento de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5) (p. ej., sildenafilo), los a1-bloqueantes eran el único grupo de fármacos que parecía tener efectos ligeramente beneficiosos en la disfunción eréctil. Esto se observó por primera vez en el Treatment of Mild Hypertension Study, controlado con placebo, y se confirmó después en otros estudios.28 Los a1A-bloqueantes «uroselectivos» también parecen tener efectos beneficiosos en varios aspectos de la función sexual masculina.29 Muchos ensayos investigaron de 1970 a 1980 la eficacia de los a-bloqueantes en el fenómeno de Raynaud; se estudiaron los no selectivos y los a1-bloqueantes selectivos. Aunque la mayoría de los estudios mostraron una discreta mejoría con los a-bloqueantes, solo dos fueron considerados de la calidad suficiente como para ser incluidos en una revisión de la Cochrane Collaboration; esta también concluyó que los a-bloqueantes tienen un efecto ligeramente beneficioso en la enfermedad de Raynaud.30 Las bases científicas del uso de los a-bloqueantes o AC como tratamiento complementario dirigido a facilitar la expulsión de los cálculos renales son cada vez mayores.31 Aunque la FDA no ha aprobado ningún fármaco con esta indicación, los beneficios agudos podrían superar a los riesgos.

Efectos adversos de los a1-bloqueantes Los a1-bloqueantes suelen ser bien tolerados. En los estudios controlados con placebo, se produjeron los siguientes efectos adversos en más del 5% de las personas hipertensas tratadas con doxazosina: mareo, 19% (9% con placebo), cefalea, 14% (16% con placebo) y cansancio/malestar general, 12% (6% con placebo). En los estudios de prazosina controlados con placebo, refirieron mareo (10,3%), cefaleas (7,8%), somnolencia (7,6%), anergia (6,9%), debilidad (6,5%) y palpitaciones (5,3%) más del 5% de los pacientes, pero no se reseñaron las tasas con placebo. En los estudios controlados con placebo de la terazosina, el 19,3% de los participantes desarrollaron mareos (frente al 7,5% del grupo placebo), el 16,3% presentaron cefaleas (frente al 15,8% con placebo), el 11,3% refirieron astenia (frente al 4,3% con placebo), el 5,9% comunicaron congestión nasal (frente al 3,4% con placebo) y el 5,5% presentaron edemas periféricos (frente al 2,4% con placebo). Estos efectos adversos fueron, por lo general, leves y se atenuaron o desaparecieron a pesar de continuar tomando el fármaco. Las tasas de abandonos específicos por cada síntoma fueron del 2-3% para el mareo, del 1-2% en el caso de la cefalea y < 1% para

todos los demás. El mareo no se asociaba siempre a hipotensión postural, y el mecanismo de este efecto adverso no está muy claro. Los a1A-bloqueantes «uroselectivos» tienen unos porcentajes ligeramente menores de pacientes afectados por estos efectos adversos, pero aun así presentan unas cifras superiores a las observadas con placebo respecto a eyaculaciones anómalas (8-27%), mareo (1-17%), cefalea (1-21%), cansancio (3-8%) y síntomas propios de las infecciones de las vías respiratorias superiores (2-10%). Una limitación importante para el inicio del tratamiento o de la subida rápida de la dosis con los a1-bloqueantes es el «fenómeno de primera dosis». Este término describe la hipotensión ortostática brusca, sintomática (típicamente, en forma de mareo) y potencialmente grave que suele producirse en los 90 min posteriores a la primera toma o cuando se aumenta la dosis rápidamente. Para evitar este problema, la primera toma de cualquier a-bloqueante (habitualmente, con la mínima dosis existente) se administra al acostarse; esto reduce la incidencia de síncopes a < 1%. Los pacientes no cumplidores tienen más riesgo de sufrir este problema, porque puede aparecer cuando se saltan unas cuantas dosis del fármaco (en la administración crónica) y toman la «nueva primera dosis». La doxazosina GITS tiene aparentemente un riesgo menor de producir este fenómeno, probablemente porque la doxazosina se libera lentamente del comprimido.7 La complicación más temible de los síncopes, la hipotensión ortostática y el mareo que pueden asociarse a los a-bloqueantes es la fractura de cadera. Dos estudios32,33 han evaluado la posible relación entre estos problemas y los a-bloqueantes. Durante 2 años, se siguió a una cohorte de 53.824 hombres con un código diagnóstico generado en consulta correspondiente a SVUI/HPB en busca de cualquier instancia de atención médica por hipotensión, síncope, mareo, fracturas y otras lesiones. En los 4 meses posteriores a la primera prescripción de un a1-bloqueante, más hombres presentaron episodios adversos en comparación con los 4 meses previos a la prescripción (1,82 frente a 0,02 episodios por cada 10.000 personas-días).32 En un estudio de casos y controles,33 se buscó a las personas con fractura de cadera y exposición previa al tratamiento con a-bloqueantes en la UK General Practitioners Research Database. Los investigadores encontraron un riesgo significativamente mayor para cualquier uso de a1-bloqueantes en general (cociente de probabilidades ajustado, 1,9; intervalo de confianza al 95%, 1,1-3,4), y el riesgo era incluso mayor para la primera prescripción. Los a1A-bloqueantes «uroselectivos» tenían un riesgo ligeramente mayor que los a1-bloqueantes usados para la hipertensión (2,6 frente a 1,9), pero las cifras de fracturas de cadera con los fármacos más recientes eran tan pequeñas que no alcanzaron el nivel de significación estadística. En otro análisis de 6.540 fracturas realizado sobre una base de datos de atención primaria en el Reino Unido no se encontraron asociaciones significativas entre a-bloqueantes y fracturas de cadera, aunque un estudio coreano35 observó un efecto dependiente de la dosis. Los oftalmólogos han descrito problemas en la cirugía de cataratas en pacientes que recibían a-bloqueantes, y a este fenómeno le han denominado «síndrome del iris flácido». La suspensión de los a-bloqueantes unas semanas antes de la cirugía oftálmica programada parece minimizar el problema.36 Solo unas pocas interacciones farmacológicas de los a1-bloqueantes son importantes. La hipotensión puede desencadenarse o empeorar cuando se administra un a1-bloqueante junto a cualquier inhibidor de la PDE-5, aunque solo el tadalafilo y el vardenafilo están contraindicados específicamente. Es posible que la administración conjunta de verapamilo y a1-bloqueantes produzca más hipotensión ortostática y mareo que cualquiera de los dos fármacos individualmente. Las mujeres posmenopáusicas con el síndrome de laxitud pélvica pueden desarrollar incontinencia urinaria debida a la relajación de la vejiga urinaria mediada por el a1-bloqueante; en ocasiones, esto también se observa en el contexto de tipos menos frecuentes de disfunción urinaria en ambos sexos.

Conclusiones Aunque los a1-bloqueantes son antihipertensivos eficaces, desde el ALLHAT no se recomiendan como fármacos de primera línea. No obstante, resultan especialmente útiles como tratamiento «añadido» en pacientes con hipertensión resistente y en aquellos que precisan múltiples fármacos antihipertensivos. Las variaciones en el metabolismo

225

BIBLIOGRAFÍA

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

1. Heran BS, Galm BP, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of alpha blockers for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2009;7:CD004643. 2. Chapman N, Chen C-Y, Fujita T, et al. Time to re-appraise the role of alpha-1 adrenoceptor antagonists in the management of hypertension? J Hypertens. 2010;28:1796-1803. 3. Roehrborn CG. Efficacy of alpha-adrenergic receptor blockers in the treatment of male lower urinary tract symptoms. Rev Urol. 2009;11(suppl 1):S1-S8. 4. Cantrell MA, Bream-Rouwenhorst HR, Hemerson P, Magera JS Jr. Silodosin for benign prostatic hyperplasia. Ann Pharmacother. 2010;44:302-310. 5. Heible JP. Adrenoceptor subclassification: an approach to improved cardiovascular therapeutics. Pharm Acta Helv. 2000;74:163-171. 6. Piascik MT, Perez DM. Alpha-1 adrenergic receptors: new insights and directions. J Pharmacol Exp Ther. 2001;298:403-410. 7. Lund-Johansen P, Kirby RS. Effect of doxazosin GITS on blood pressure in hypertensive and normotensive patients: a review of hypertension and BPH studies. Blood Press. 2003;1(suppl):5-13. 8. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, et al. Administration-time-dependent effects of doxazosin GITS on ambulatory blood pressure of hypertensive subjects. Chronobiol Internat. 2004;21:277-296. 9. Lepor H, Hill LA. Silodosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia: pharmacology and cardiovascular tolerability. Pharmacotherapy. 2010;30:1303-1312. 10. The ALLHAT Collaborative Research Group: Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs. chlorthalidone: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2000;283:1967-1975. 11. Piller LB, Davis BR, Cutler JA, et al. for the ALLHAT Collaborative Research Group: Validation of heart failure events in the Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) participants assigned to doxazosin and chlorthalidone. Curr Cont Trials Cardiovasc Med. 2002;3:10-18. 12. Davis BR, Cutler JA, Furberg CD, et al. Relationship of antihypertensive treatment regimens and change in blood pressure to risk for heart failure in hypertensive patients randomly assigned to doxazosin or chlorthalidone: further analyses from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. The ALLHAT Collaborative Research Group. Ann Intern Med. 2002;137:313-320. 13. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Diuretic versus alpha-blocker as first-step antihypertensive therapy: final results from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Hypertension. 2003;42:239-246. 14. Davis BR, Piller LB, Cutler JA, et al. for the ALLHAT Collaborative Research Group: Role of diuretics in the prevention of heart failure: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Circulation. 2006;113:2201-2210. 15. Einhorn PT, Davis BR, Massie BM, et al. for the ALLHAT Collaborative Research Group: The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) heart failure validation study: diagnosis and prognosis. Am Heart J. 2007;153:42-53.

16. Davis BR, Kostis JB, Simpson LM, et al. Heart failure with preserved and reduced left ventricular ejection fraction in the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Circulation. 2008;118:2259-2267. 17. Grimm RH, Davis BR, Piller LB, et al. for the ALLHAT Collaborative Research Group: Heart failure in ALLHAT: did blood pressure medication at study entry influence outcome? J Clin Hypertens (Greenwich). 2009;11:466-474. 18. Stafford RD, Furberg CD, Finkelstein SN, et al. Impact of clinical trial results on national trends in alpha-blocker prescribing, 1996-2002. JAMA. 2004;291:54-62. 19. Chapman N, Chang CL, Dahlöf B, et al. for the ASCOT Investigators. Effect of doxazosin gastrointestinal therapeutic system as third-line antihypertensive therapy on blood pressure and lipids in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Circulation. 2008;118:42-48. 20. Hirano T, Yoshino G, Kashiwazaki K, Adachi M. Doxazosin reduces prevalence of small dense low-density lipoprotein and remnant-like particle cholesterol levels in nondiabetic and diabetic hypertensive patients. Am J Hypertens. 2001;14:908-913. 21. Kinoshita M, Shimazu N, Fujita M, et al. Doxazosin, an alpha1-adrenergic antihypertensive agent, decreases serum oxidized LDL. Am J Hypertens. 2001;14:267-270. 22. Hobbs FR, Khan T, Collins B. Doxazosin versus bendrofluazide: a comparison of the metabolic effects in British South Asians with hypertension. Br J Clin Pract. 2005;55:437-443. 23. Dell’Omo G, Penno G, Pucci L, et al. The vascular effects of doxazosin in hypertension complicated by metabolic syndrome. Coronary Artery Dis. 2005;16:67-73. 24. Inukai T, Inukai Y, Matsutomo R, et al. Clinical usefulness of doxazosin in patients with type 2 diabetes complicated by hypertension: effects on glucose and lipid metabolism. J Internat Med Res. 2004;32:206-213. 25. Barzilay JI, Davis BR, Bettencourt J, et al. Cardiovascular outcomes using doxazosin vs. chlorthalidone for the treatment of hypertension in older adults with and without glucose disorders: a report from the ALLHAT Study. J Clin Hypertens. 2004;6:116-125. 26. Milani S, Djavan B. Lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: latest update on alpha-1 adrenoceptor antagonists. BJU. 2005;95(suppl 4):29-36. 27. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349:2387-2398. 28. Flack JM. The effect of doxazosin on sexual function in patients with benign prostatic hyperplasia, hypertension, or both. Int J Clin Pract. 2002;56:527-530. 29. Rosen RC, Wei JT, Althof SE, et al. for the BPH Registry and Patient Survey Steering Committee. Association of sexual dysfunction with lower urinary tract symptoms of BPH and BPH medical therapies: results from the BPH Registry. Urology. 2009;73:562-566. 30. Pope J, Fenlon D, Thompson A, et al. Prazosin for Raynaud's phenomenon in progressive systemic sclerosis. Cochrane Database of Syst Rev 2000;2:CD000956. 31. Hollingsworth JM, Rogers MA, Kaufman SR, et al. Medical therapy for facilitate urinary stone passage: a meta-analysis. Lancet. 2006;368:1171-1179. 32. Chrischilles E, Rubenstein L, Chao J, et al. Initiation of nonselective alpha-1 antagonist therapy and occurrence of hypotension-related adverse events among men with benign prostatic hyperplasia: a retrospective cohort study. Clin Ther. 2001;23:727-743. 33. Souverein PC, van Staa TP, Egberts AC, et al. Use of alpha-blockers and the risk of hip/femur fractures. J Intern Med. 2003;254:548-554. 34. Hall GC, McMahon AD. Comparative study of modified release alpha-blocker exposure in elderly patients with fractures. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16:901-907. 35. Lee J, Choi NK, Jung SY, et al. The risk of fracture with taking alpha-blockers for treating benign prostatic hyperplasia [in Korean]. J Prev Med Public Health. 2009;42:165-170. 36. Yaycioglu O, Allan-Yaycioglu R. Intraoperative floppy iris syndrome: facts for the urologist. Urology. 2010;76:272-276.

Capítulo 23  a-BLOQUEANTES

de los lípidos y la glucosa asociadas al tratamiento a largo plazo con a1-bloqueantes son leves, pero resultan beneficiosas. Dos a1-bloqueantes (y tres a1A-bloqueantes más «uroselectivos») están aprobados actualmente en EE. UU. para el tratamiento de SVUI/HPB y, por tanto, son fármacos que resultan atractivos para hombres ancianos. El «fenómeno de primera dosis» y el mareo, la hipertensión ortostática y los síntomas propios de las infecciones de las vías respiratorias superiores son los principales problemas.

CAPÍTULO

24 Nuevos fármacos para la hipertensión William J. Elliott

INHIBIDORES DE LA RENINA,  226

NUEVOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO,  228

CONCLUSIONES,  229

HIDROLIZADO DE CASEÍNA,  227

AGONISTAS DE LA IMIDAZOLINA,  228

BIBLIOGRAFÍA,  229

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ENDOTELINA,  228

ENDOPEPTIDASA NEUTRA Y/O INHIBIDORES DE LA VASOPEPTIDASA,  228

ANTAGONISTAS SELECTIVOS DE LA ALDOSTERONA,  228

El ritmo de desarrollo de nuevos fármacos para la hipertensión arterial se ha ralentizado desde el cambio de milenio, quizás porque en la actualidad están aprobados más de 120 compuestos químicos por parte de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para reducir la presión arterial (PA), y la cuota de mercado marginal existente para un producto comercializado (y los beneficios derivadas de ella) es limitada. A pesar de todo, desde 2000, en EE. UU., se han introducido telmisartán (2000, v. capítulo 21), medoxomilo de olmesartán (2002, v. capítulo 21), aliskirén (2005), nebivolol (2005, v. capítulo 19), clevidipino (2008, v. capítulos 22 y 46), medoxomilo de acilsartán (2011, v. capítulo 21), y un mayor número de fármacos combinados en un solo comprimido; en otros países existen muchos otros medicamentos y combinaciones. Este capítulo resume los datos recientes acerca de los inhibidores de la renina, el hidrolizado de caseína, los antagonistas del receptor de endotelina (ET), antagonistas selectivos de la aldosterona, los últimos antagonistas del calcio (AC), inhibidores de la vasopeptidasa y agonistas de la imidazolina, que podrían resultar útiles en el tratamiento de la hipertensión y de las enfermedades asociadas.

Inhibidores de la renina La hidrólisis del angiotensinógeno a angiotensina I es el paso limitante de la velocidad en el sistema renina-angiotensina-aldosterona; por este motivo, hace tiempo que se ha planteado que la inhibición de la renina, la enzima responsable de esta reacción, sería la forma más eficiente de bloquear la producción de angiotensina II, uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos.1,2 Tras superar muchos obstáculos, la FDA aprobó en 2005 el aliskirén, primer inhibidor de renina (directo) disponible para su administración por vía oral; en el momento actual se están desarrollando muchos fármacos similares. A pesar de una biodisponibilidad oral bastante escasa (∼ 2,5-4%, pero fiable), que disminuye en torno a un 70-80% más con comidas ricas en grasa, el estudio inicial de dosificación del aliskirén mostró efectos hipotensores dependientes de la dosis, con una tolerancia similar a la observada con placebo.3 Este fármaco tiene una semivida de eliminación sérica cercana a 24 h (lo que permite su administración en una sola toma diaria y un menor riesgo de hipertensión de rebote cuando se retira bruscamente) y se excreta por vía renal (∼ 25%) y hepática (metabolizado por el CYP3A4). Muchos estudios posteriores en más de 3.000 personas hipertensas confirmaron la seguridad del fármaco; el 2,3% de los que recibieron aliskirén presentaron diarrea (frente al 1,2% de las más de 1.200 personas que tomaron placebo), tos (1,1 frente al 0,6%), erupción cutánea (1 frente al 0,3%), hiperuricemia (0,4 frente al 0,1%), gota (0,2 frente al 0,1%) y litiasis renal (0,2 frente al 0%). Al igual que todos los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el aliskirén está contraindicado durante el embarazo y en pacientes con hipertensión vasculorrenal, y es aconsejable vigilar estrechamente la creatinina y el potasio séricos, especialmente en sujetos con enfermedad renal crónica previa. Los mecanismos responsables de la interacción con irbesartán (que reduce las concentraciones plasmáticas de aliskirén en ∼ 50%) o furosemida (cuyas concentraciones plasmáticas descienden ∼ 50% cuando se administra junto a aliskirén) no se conocen bien.

226

Al igual que sucede con los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA), un diurético logra mayores reducciones de la PA dependientes de la dosis.4,5 Muchos autores aconsejan ser cautelosos a la hora de combinar IECA y ARA en pacientes hipertensos porque el descenso adicional de la PA es limitado y estos fármacos no mejoran los resultados cardiovasculares (CV), pero sí aumentan los efectos adversos (especialmente renales), fenómenos que han sido observados en el ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET).6 Sin embargo, la FDA sí ha aprobado la combinación de aliskirén y valsartán, basándose en reducciones de la PA a corto plazo7,8 pero sin haber realizado estudios sobre los resultados CV a largo plazo. Un editorialista del estudio más grande llevado a cabo expresó su preocupación por el mayor potencial de la combinación de elevar las concentraciones séricas de potasio y creatinina.9 La combinación de amlodipino y aliskirén también ha recibido la aprobación de la FDA (al igual que la combinación triple que añade hidroclorotiacida). Esta combinación reduce la incidencia y gravedad del edema en los pies, en comparación con el amlodipino en monoterapia, pero aún no se ha comprobado directamente si el fármaco más eficaz para lograr esta reducción es el aliskirén o un IECA.10 En un estudio aleatorizado internacional de 24 semanas de duración, en el que se administró un tratamiento antihipertensivo inicial a 938 personas, la combinación de amlodipino y aliskirén resultó más eficaz para reducir la PA que cada fármaco por separado, sin diferencias en los efectos adversos de los grupos.11 Se ha puesto en marcha un extenso programa basado en resultados que abarca 14 estudios clínicos y para el que se han reclutado 35.000 posibles participantes. El primer estudio completado fue el Aliskiren in te eValuation Of proteinuria In Diabetes (AVOID), en el que se trató a 599 personas con diabetes mellitus (DM) de tipo 2 y proteinuria (∼ 533 mg de albúmina/g de creatinina) con 100 mg/día de losartán durante 3 me­ ses, que después fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo o aliskirén (inicialmente 150 mg/día, y después 300 mg/día los últimos 3 meses).12 Además de una PA más baja (2/1 mmHg), el grupo tratado con aliskirén mostró una reducción significativa, del 20%, en la media geométrica del cociente albúmina:creatinina, con cifras similares de efectos adversos. Un estudio que investigó las variaciones en el índice de masa del ventrículo izquierdo (IMVI) mediante resonancia magnética, en 465 personas hipertensas con sobrepeso, mostró una presión arterial sistólica (PAS) ligeramente menor y una reducción similar («no inferior») del IMVI en el grupo de aliskirén en comparación con el tratado con losartán; su combinación obtuvo una PA más baja (en 1,1/0,9 mmHg), pero solo una disminución discreta del IMVI, en comparación con los pacientes tratados únicamente con losartán (P = 0,52).13 Es posible que estos resultados se hayan visto confundidos por la PA basal, relativamente bien controlada, un IMVI basal solo «ligeramente» elevado y el uso concomitante de otros fármacos antihipertensivos. En un estudio de 12 semanas sobre la insuficiencia cardíaca debida a disfunción del ventrículo izquierdo fueron aleatorizadas 301 personas a recibir tratamiento con un b-bloqueante y un IECA o ARA, placebo o 150 mg/día de aliskirén.14 Los investigadores encontraron descensos © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

227 TABLA 24-1 Estudios de resultados programados con aliskirén* TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

PERSONAS

CRITERIO DE VALORACIÓN PRIMARIO

ALiskiren Trial In Type 2 diabetes Using cardio-renal Disease Endpoints (ALTITUDE)

Aliskirén frente a placebo, ambos añadidos a un tratamiento convencional (que incluía IECA o ARA)

∼ 8.600 pacientes con diabetes de tipo 2 y albuminuria o antecedentes de ECK

Tiempo transcurrido hasta la aparición de morbilidad y mortalidad CV o renal durante ∼ 4 años

Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with Heart failure (ATMOSPHERE)

Aliskirén, 150-300 mg, frente a 10 mg de enalapril, o frente a ambos; todos los regímenes se añadían a un tratamiento convencional

7.041 pacientes con insuficiencia cardíaca de las clases II-IV de la New York Heart Association

Tiempo transcurrido hasta el fallecimiento CV o ingreso por insuficiencia cardíaca durante ∼ 4 años

AliSkiren Trial ON Acute Heart failure outcomes (ASTRONAUT)

Aliskirén, 150-300 mg, frente a 10 mg de enalapril, o frente a ambos; todos los regímenes se añadían a un tratamiento convencional

1.782 pacientes que habían sido estabilizados tras ser hospitalizados por descompensación aguda de la insuficiencia cardíaca

Tiempo transcurrido hasta el fallecimiento CV o reingreso por insuficiencia cardíaca durante 6 meses

Aliskiren in Prevention of Later Life Outcomes (APOLLO)

11.000 pacientes hipertensos (PAS: Diseño factorial de 2 × 2: aliskirén, 139-159 mmHg) ≥ 65 años con 150-300 mg, frente a placebo, con o factores de riesgo CV adicionales sin amlodipino o hidroclorotiacida

Tiempo transcurrido hasta el fallecimiento CV, MI no mortal, ACV no mortal o insuficiencia cardíaca significativa durante ∼ 6 años

*El primer inhibidor directo de la renina disponible por vía oral. ACV, accidente cerebrovascular, ARA, antagonista del receptor de angiotensina; CV, cardiovascular; ECV, enfermedad cardiovascular; IECA, inhibidor de la enzima conversora de angiotensina; MI, infarto de miocardio; PAS, presión arterial sistólica.

significativos del péptido natriurético cerebral (BNP), N-proBNP, de la actividad de renina plasmática y de la concentración plasmática de aldosterona con el último fármaco. Un estudio de 36 semanas de aliskirén controlado con placebo, sumado al tratamiento habitual, en 820 personas con disfunción del ventrículo izquierdo secundaria a un infarto de miocardio no mostró diferencias significativas en el volumen telesistólico ni en los resultados CV, aunque el aliskirén se asociaba a más hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal.15 Seguramente recibiremos resultados más interesantes de los estudios en desarrollo (tabla 24-1) y más inhibidores de la renina.

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Hidrolizado de caseína Las bebidas enriquecidas con hidrolizados parciales y específicos de las proteínas lácteas son muy populares en Asia por sus presuntos beneficios para la salud. Los datos procedentes de estudios en animales y de varios ensayos (no de todos) llevados a cabo en personas han indicado que algunos de estos péptidos de 3, 6 y 12 aminoácidos podrían ser IECA «naturales», y que reducen la PA en personas hipertensas y prehipertensas, pero no en aquellos con una PA normal. En los últimos 5-10 años, el interés se ha desplazado de los péptidos de 12 aminoácidos derivados de la fermentación láctea producida por Lactobacillus helveticus o Aspergillus oryzae,16 a dos tripéptidos específicos —isoleucina-prolina-valina y valina-prolina-prolina— que son aparentemente activos por vía oral. Estos tripéptidos se producen gracias a la fermentación de las proteínas lácteas por cepas específicas de L. helveticus, con o sin Saccharomyces cerevisiae. Los primeros estudios, especialmente en personas asiáticas, indicaron que el efecto hipotensor de los hidrolizados de caseína podría ser proporcional a la PA previa y que es posible que aumentara con el uso continuado de los mismos. El metaanálisis más reciente de 18 estudios de 4 semanas de duración como mínimo, publicados entre 1996 y 2009, que comparaban muchas dosis (intervalo, 2,6-52 mg/día) de estos «lactotripéptidos» con varios tratamientos de control, encontró una reducción significativa de la PA (3,7/2; intervalo de confianza [IC] al 95%, 1,7-6,7/0,6-3,8 mmHg) con los lactotripéptidos.17 No obstante, se encontró una ausencia de homogeneidad notable, que tal vez se explique por las poblaciones estudiadas (fig. 24-1). La mayoría de los estudios publicados desde 2005, o en personas occidentales, han mostrado una reducción de PA habitualmente menor, y con frecuencia no significativa, en las personas que recibieron los lactotripéptidos en comparación con el grupo control. En estos estudios abundan los problemas metodológicos, que dificultan discernir el motivo de esos resultados tan dispares. Muchos estudios solo medían la PA en consulta, incluían a un número bajo de personas, y usaban distintos preparados y dosis de hidrolizados de caseína, y múltiples tratamientos de control. El mayor estudio europeo, multicéntrico, doble ciego y de grupos paralelos, incluyó a 275 personas hipertensas de Holanda, pero no encontró diferencias significativas en la PA medida en consulta tras 8 semanas con suplementos de yogur líquido que contenían 0 o 10,2 mg/día de lactotripéptidos.18 Un estudio

FIGURA 24-1  Resultados de los metaanálisis de modelos de efectos aleatorios sobre las variaciones en la medición de la presión arterial en consulta en los 19 estudios clínicos de lactotripéptidos frente a intervenciones de control, clasificados según la localización geográfica de los estudios. Las figuras superiores muestran las variaciones de la presión arterial sistólica (∆PAS) en el medio y las variaciones de la presión arterial diastólica (∆PAD) a la derecha, en los estudios asiáticos; las figuras inferiores muestran los resultados de estudios occidentales. Las diferencias de la media sopesada en los estudios asiáticos (7 ± 4/4 ± 2 mmHg) fueron significativamente mayores que las obtenidas en los occidentales (1 ± 3/2 ± 3 mmHg). El número de pacientes en cada estudio está designado como «n». Los métodos y las fuentes están reorganizados y actualizados a partir de Cicero AFG, Gerocarni B, Laghi L, Borghi C. Blood pressure lowering effect of lactotripeptides assumed as functional foods: a metaanalysis of current available trials. J Hum Hypertens. 2011;25:425-436. (Datos tomados de Germino FW, Neutel J, Nonaka M, Hendler SS. The impact of lactotripeptides on blood pressure response in stage 1 and stage 2 hypertensives. J Clin Hypertens (Greenwich). 2010;12:153-159.)

Capítulo 24  Nuevos fármacos para la hipertensión

NOMBRE

228

Capítulo 24

occidental clásico (doble ciego, aleatorizado, cruzado con placebo, en 166 personas, cuyo criterio de valoración primario era la PA en consulta) demostró que el suplemento tenía un efecto hipotensor discreto y dependiente de la dosis, pero estos resultados ligeramente positivos no fueron confirmados por los análisis similares de las mediciones ambulatorias o domiciliarias de la PA en esas mismas personas.19 Un estudio de grupos paralelos reclutó a 91 personas estadounidenses con hipertensión en estadio 1 o 2 y las asignó aleatoriamente (en una proporción 2:1) a recibir lactotripéptidos (75 mg 2 veces al día) o placebo en polvo, que se disolvía en zumo de manzana inmediatamente antes de su consumo. Se obtuvieron reducciones significativas en la PAS ambulatoria de 24 h (criterio de valoración primario) en las 52 personas que recibieron el lactotripéptido (2 ± 6,5 mmHg; P = 0,071) y aumentos no significativos en las asignadas a placebo (−0,7 ± 7,5 mmHg).20 Los análisis posteriores de los datos de este estudio mostraron una reducción significativa de la PAS diurna para el primer grupo (−3,6 ± 10; P = 0,013), sin que se observaran cambios con placebo (0 ± 8,5 mmHg). Además, las disminuciones de la PAS diurna y de 24 h observadas en las 18 per­ sonas que nunca habían recibido un tratamiento antihipertensivo y que tomaron lactotripéptidos eran significativas (7,6 ± 10; P = 0,005 y 4,9 ± 7 mmHg; P = 0,014), pero no lo fueron en los 13 individuos que recibieron placebo (3,6 ± 6,5 y 1,4 ± 5,8 mmHg, respectivamente). Las mediciones de la PA en consulta mostraron reducciones significativas en ambos grupos (7,8/5,7 mmHg en los que tomaron lactotripéptidos, numéricamente inferior al descenso de 8,6/4,3 mmHg de los asignados a placebo), pero estas comparaciones de grupos cruzados no eran significativas. Un estudio italiano diseñado para investigar la eficacia y el mecanismo no mostró cambios significativos en la PA en consulta, en la actividad de renina plasmática ni en las concentraciones de aldosterona en 55 personas con PA normal o normal-alta que recibieron, en un diseño cruzado, 0 o 6 mg de lactotripéptidos disueltos en zumo de frutas dos veces al día.21 No se produjeron descensos significativos de la PA ambulatoria de 24 h tras 4 semanas con placebo (0,8/0,2 mmHg), así como tampoco en la PAS tras 4 semanas de lactotripéptidos (1,9 mmHg), mientras que la PA diastólica y la PA media fueron significativamente menores cuando se habían administrado lactotripéptidos durante 4 semanas (1,7 y 2,1 mmHg, respectivamente; P = 0,005 para ambas). En prácticamente todos estos estudios, los hidrolizados de caseína fueron bien tolerados. A pesar del presunto mecanismo de acción de estos péptidos, no se ha comunicado toxicidad para el feto ni hipotensión. Su popularidad en Asia apunta a que el angioedema o la tos deben ser mucho menos frecuentes que los inducidos por los IECA de venta con receta. Podría ser que el efecto hipotensor de estos hidrolizados de caseína no sea tan importante en las poblaciones occidentales como en las asiáticas. Aún está por ver si se comercializarán con éxito en Europa o EE. UU. como posibles suplementos «para mantener una presión arterial saludable» (presumiblemente dirigidos a personas con prehipertensión).

Antagonistas del receptor de endotelina Hace más de dos décadas que se está investigando la compleja farmacología de la ET, pero solo se ha traducido en tres fármacos aprobados, todos ellos indicados para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.22 En un clásico estudio clínico internacional de 1998, se demostró que el bosentán reducía la PA, pero sus potenciales teratogenia, hepatotoxicidad y efectos vasodilatadores adversos han limitado su uso en el abordaje de la hipertensión pulmonar. El sitaxentán, un inhibidor selectivo de la ETA, fue aprobado en Canadá, Australia y la Unión Europea, pero se retiró en 2010. Recientemente, la FDA ha eliminado la advertencia de hepatotoxicidad que aparecía en el prospecto del ambrisentán, que también se usa en el tratamiento de hipertensión pulmonar. El darusentán, antagonista relativamente selectivo del receptor ETA, fue desarrollado, específicamente, para el tratamiento de la hipertensión resistente, en la que el edema de los pies que produce podría considerarse un «efecto adverso muy molesto» y es posible que quede compensado por su eficacia para controlar la PA. Varios estudios de dosificación mostraron una eficacia razonable al compararlo con placebo, pero un efecto terapéutico escaso con las dosis más altas, que causaban cefalea, enrojecimiento y edemas.23-25 El último estudio, dosis-efecto y de tres brazos, realizado en 849 pacientes de todo el mundo, mostró una reducción de la PA medida en consulta (criterio de valoración primario) significativamente mayor a las 14 semanas de tratamiento

con darusentán (15/10 mmHg) que con guanfacina (12/6 mmHg) pero no respecto al grupo placebo (14/8 mmHg).25 Sin embargo, cuando se evaluó según la PA ambulatoria de 24 h, el darusentán tenía un efecto hipotensor significativamente mayor que los otros dos elementos de comparación.25 A pesar de la flexibilidad en la dosificación del diurético presente en el protocolo, los pacientes tratados con darusentán aún tenían el doble de incidencia de edemas (28 frente al 12 y al 12% para darusentán, guanfacina y placebo, respectivamente). Quizás por este motivo, poco después de que se dieran a conocer los resultados principales del estudio, el promotor anunció que el darusentán no seguiría desarrollándose para su uso en el manejo de la hipertensión resistente.

Antagonistas selectivos de la aldosterona Cada vez se reconocen más los posibles beneficios de los antagonistas de la aldosterona en el tratamiento de la hipertensión resistente, del hiperaldosteronismo asociado a la apnea obstructiva del sueño y de la insuficiencia cardíaca. La espironolactona y su metabolito, la canrenona, han mostrado unos resultados espectaculares en estas áreas terapéuticas (v. capítulos 9, 11, 18, 29 y 44). La eplerenona tiene menos actividad estrogénica y una eficacia establecida en el contexto del infarto de miocardio, y se tolera mejor. En la actualidad, los investigadores intentan desarrollar antagonistas de la aldosterona aún más selectivos, mediante la incorporación del 10,11-epóxido de eplerenona a otras moléculas similares, incluida la espironolactona y sus metabolitos.

Nuevos antagonistas del calcio Hay dos tipos nuevos de AC: el clevidipino, de acción ultracorta, hidrolizado por las esterasas plasmáticas y aprobado por la FDA para las urgencias hipertensivas (v. capítulo 46), y dos compuestos dihidropiridínicos de acción prolongada, el lercanidipino y el lacidipino, ambos aprobados fuera de EE. UU. La presunta ventaja de estos dos últimos fármacos es que se asocian a una incidencia más baja, y a una menor gravedad, de edema en los pies que el amlodipino o el nifedipino cuando se utilizan en dosis hipotensoras equivalentes.

Agonistas de la imidazolina Aunque los fármacos de acción central reducen la PA,26 habitualmente no se usan como tratamiento inicial de la hipertensión, sino que se emplean como medicamentos de cuarta o quinta línea, especialmente en pacientes con hipertensión resistente. La clonidina, la guanfacina y el guanabenz han sustituido gradualmente a la metildopa (excepto en el embarazo) en EE. UU., pero en otros países existen dos agonistas de la imidazolina más selectivos, la moxonidina y la rilmenidina.27 Algunos autores creen que estos compuestos, especialmente cuando se combinan con un antagonista del sistema renina-angiotensina, podrían ser especialmente útiles en casos de hipertensión asociada a obesidad, de DM e incluso de abuso de opiáceos.28 Estos fármacos tienen en común la sedación dependiente de la dosis, boca seca y otros efectos adversos característicos de los agonistas a2-adrenérgicos de acción central, pero aún no se ha realizado ningún estudio extenso de comparación directa.

Endopeptidasa neutra y/o inhibidores de la vasopeptidasa El metabolismo de la familia de los péptidos natriuréticos auriculares suele realizarse mediante unas enzimas plasmáticas denominadas endopeptidasas neutras, que también hidrolizan otros muchos péptidos circulantes, como la bradicinina. Por tanto, los inhibidores de las endopeptidasas serían fármacos inespecíficos en cuanto a sus acciones y probablemente poco útiles. La idea de desarrollar un compuesto polivalente, que fuera a la vez IECA y endopeptidasa neutra, resultó más atractiva; estos compuestos recibieron el nombre de «inhibidores de la vasopeptidasa». El compuesto ejemplar de este tipo, el omapatrilat, tenía muchas propiedades farmacocinéticas favorables y pocas interacciones farmacológicas, y producía una notable reducción de la PA, especialmente de la PAS. Además, el primer estudio en 573 pacientes con insuficiencia cardíaca, que comparó el omapatrilat con el lisinopril durante 7 meses de media, mostró un beneficio espectacular en la tolerancia al ejercicio (criterio de valoración primario) y la morbilidad, con un riesgo bajo de angioedema y exceso de tos.29 Sin embargo, los efectos beneficiosos del omapatrilat no se confirmaron en un estudio con enalapril que incluyó a 5.770 pa­

229

Conclusiones El desarrollo de fármacos nuevos para el tratamiento de la hipertensión se ha ralentizado en los últimos años, pero siguen planteándose y poniéndose a prueba ideas novedosas; algunas de las más prometedoras llegan a comercializarse. Hasta ahora, los más fructíferos han sido el inhibidor (directo) de la renina por vía oral, los hidrolizados de caseína (en Asia), antagonistas selectivos de la aldosterona, y un AC de acción ultracorta para su administración intravenosa. Está por ver si los AC de acción prolongada, los antagonistas de la ET, los agonistas de la imidazolina o los inhibidores de la vasopeptidasa darán lugar a fármacos antihipertensivos comercializados con éxito.

BIBLIOGRAFÍA

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1. Azizi M, Webb R, Nussberger J, Hollenberg NK. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? J Hypertens. 2006;24:243-256. 2. Staessen JA, Li Y, Richert T. Oral renin inhibitors. Lancet. 2006;346:1449-1456. 3. Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients. Circulation. 2005;111:1012-1018. 4. Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D, et al. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy with used in combination with hydrochlorothiazide. J Hypertens. 2007;25:217-226. 5. O’Brien E, Barton J, Nussberger J, et al. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker. Hypertension. 2007;49:276-284.

6. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. for the ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547-1559. 7. Pool JL, Schmieder RE, Azizi M, et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan. Am J Hypertens. 2007;20:11-20. 8. Oparil S, Yarows SA, Patel S, et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2007;370:221-229. 9. Staessen JA, Birkenhäger WA. Dual inhibition of the renin-angiotensin system by aliskiren and valsartan [Editorial]. Lancet. 2007;370:195-196. 10. Makani H, Bangalore S, Romero J, et al. Effect of renin-angiotensin system blockade on calcium channel blocker-associated peripheral edema. Am J Med. 2011;124:128-135. 11. Brown MJ, McOnnes GT, Papst CC, et al. Aliskiren and the calcium channel blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control: ACCELERATE, a randomized, parallel group trial. Lancet. 2011;377:312-320. 12. Parving H-H, Persson F, Lewis JB, et al. for the AVOID Study Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2008;358:2433-2446. 13. Solomon SD, Appelbaum E, Manning WJ, et al. for the Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy (ALLAY) Trial Investigators. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker losartan, or both, on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation. 2009;119:530-539. 14. McMurray JJ, Pitt B, Latini R, for the Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) Investigators. et al. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ Heart Fail. 2008;1:17-24. 15. Solomon SD, Hee Shin S, Shah A, et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren on left ventricular remodeling following myocardial infarction with systolic dysfunction. Eur Heart J2011, Feb 10 epub before print. doi: 10.1093/eurheartj/ehq522. 16. Cadée JA, Chang C-Y, Chen C-W, et al. Bovine casein hydrolysate (C12 peptide) reduces blood pressure in prehypertensive subjects. Am J Hypertens. 2007;20:1-5. 17. Cicero AFG, Gerocarni B, Laghi L, Borghi C. Blood pressure lowering effect of lactotripeptides assumed as functional foods: a meta-analysis of current available trials. J Hum Hypertens. Epub ahead of print September. 2010;2:doi:10.1038/jhh.2010.85. 18. van der Zander K, Bots ML, Bak AAA, et al. Enzymatically hydrolyzed lactotripeptides do not lower blood pressure in mildly hypertensive subjects. Am J Clin Nutr. 2008;88:1697-1702. 19. de Leeuw PW, van der Zander K, Kroon AA, et al. Dose-dependent lowering of blood pressure by diary peptides in mildly hypertensive subjects. Blood Press. 2009;18:44-50. 20. Germino FW, Neutel J, Nonaka M, Hendler SS. The impact of lactotripeptides on blood pressure response in stage 1 and stage 2 hypertensives. J Clin Hypertens (Greenwich). 2010;12:153-159. 21. Cicero AF, Rosticci M, Veronesi M, et al. Hemodynamic effects of lactotripeptides from casein hydrolysate in Mediterranean normotensive subjects and patients with high-normal blood pressure: a randomized, double-blind, cross-over clinical trial. J Med Food. 2010;13:1363-1368. 22. Battistini B, Berthiaume N, Kelland NF, et al. Profile of past and current clinical trials involving endothelin receptor antagonists: the novel “-sentan” class of drug. Exp Biol Med. 2006;231:653-695. 23. Black HR, Bakris GL, Weber MA, et al. Efficacy and safety of darusentan in patients with resistant hypertension: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled dose-ranging study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9:760-769. 24. Weber MA, Black H, Bakris G, et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009;374:1423-1431. 25. Bakris GL, Lindholm LH, Black HR, et al. Divergent results using clinic and ambulatory blood pressures: report of a darusentan-resistant hypertension trial. Hypertension. 2010;56:824-830. 26. Pritchard BNC, Hughes PR, Jäger CA, et al. Dose-relation of blood pressure reduction with moxonidine: findings from three placebo- and active-controlled randomized studies. J Clin Basic Cardiol. 2003;6:49-51. 27. Messerli FH. Moxonidine: a new and versatile antihypertensive. J Cardiovasc Pharmacol. 2000;35(suppl 4):S53-S56. 28. Rayner B. Selective imidazoline agonist moxonidine plus the ACE inhibitor ramipril in hypertensive patients with impaired insulin sensitivity: a successful MARRIAGE? Curr Med Res Opin. 2004;20:359-367. 29. Rouleau JL, Pfeffer MA, Isaac DJS, et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial. Lancet. 2000;356:615-620. 30. Packer M, Califf RM, Konstam MA, et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Cardiovascular Events (OVERTURE). Circulation. 2002;106:920-926. 31. Kostis JB, Packer M, Black HR, et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: The Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens. 2004;17:103-111. 32. Zanchi A, Maillard M, Burnier M. Recent clinical trials with omapatrilat: new developments. Curr Hypertension Rep. 2003;5:346-352. 33. Cuculi F, Eme P. Combined neutral endopeptidase inhibitors. Expert Opin Investig Drugs. 2011;20:457-463.

Capítulo 24  Nuevos fármacos para la hipertensión

cientes que presentaban insuficiencia cardíaca crónica. 30 Por su doble interferencia en la degradación de la bradicinina, se esperaba que los inhibidores de la vasopeptidasa tuvieran una incidencia más alta y una mayor gravedad de aquellos efectos adversos asociados a un aumento de las concentraciones de bradicinina, como tos y angioedema. Sin embargo, en los metaanálisis de estudios clínicos, las diferencias en la incidencia de tos fueron mayores en los pacientes con hipertensión (6,9% con omapatrilat, 3% con placebo) que en aquellos con insuficiencia cardíaca (11% con omapatrilat, 10% con placebo), quizás porque los pacientes con este último diagnóstico tenían más probabilidades de recibir IECA antes de la aleatorización. El efecto secundario más temible de los inhibidores de la vasopeptidasa es el angioedema. El estudio Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE)31 se organizó para evaluar formalmente el riesgo de este efecto adverso potencialmente mortal. Se asignó aleatoriamente a más de 25.000 pacientes hipertensos a recibir omapatrilat o enalapril y se les siguió durante 24 semanas.31 Los sujetos asignados a recibir omapatrilat tenían un riesgo 3,2 veces mayor (diferencia significativa) de sufrir angioedema en comparación con los que fueron tratados con enalapril (274/12.668 frente a 86/12.634); este aumento del riesgo se observó más en afroamericanos (respecto a no afroamericanos) y fumadores (en comparación con los no fumadores). El estudio condujo a la retirada de la New Drug Application para el omapatrilat y a la suspensión de su desarrollo posterior. Se intentó encontrar una población en la que este efecto adverso fuera menos problemático, y más tarde se evaluaron otros fármacos con un mecanismo de acción similar.32 Recientemente ha resurgido el interés por asociar un inhibidor de la endopeptidasa neutra con un antagonista de la ET, ya sea un ARA o uno de los otros inhibidores del sistema renina-angiotensina que no provoquen angioedema como efecto adverso frecuente.33

CAPÍTULO

25 Dispositivos para la hipertensión Henry Krum, Markus Schlaich y Paul A. Sobotka*

CONTROL DE LA RESPIRACIÓN,  230

SENSIBILIZACIÓN DEL BARORREFLEJO,  234

DESNERVACIÓN SIMPÁTICO-RENAL,  230

RESUMEN,  234

BIBLIOGRAFÍA,  235

El atractivo de los procedimientos o dispositivos dirigidos a mejorar el tratamiento de las enfermedades crónicas reside en la capacidad inherente a esas estrategias de abordar selectivamente los órganos o nervios relevantes sin tener que asumir los efectos sistémicos asociados de la farmacoterapia. En el caso concreto de la hipertensión arterial, el centro de las estrategias basadas en técnicas y dispositivos ha sido el abordaje de componentes escogidos del sistema nervioso simpático para los que no existe una opción farmacológica eficaz y bien tolerada. La eficacia, el coste y el perfil de efectos adversos de esas estrategias a base de técnicas y dispositivos variarán según la intervención concreta, además de ser distintos de la farmacoterapia presente. Sin embargo, la combinación de esas novedosas estrategias con un mejor uso de los tratamientos actuales (incluida una atención especial a la dieta, al ejercicio y al control del peso) debería provocar un gran impacto positivo de salud pública sobre la epidemia de trastornos cardiovasculares (CV). Este capítulo aborda esas estrategias consistentes en dispositivos y técnicas en el tratamiento de la hipertensión sistémica. Los dispositivos tienen una propiedad común: reducir selectivamente las aferencias del hipotálamo procedentes de los receptores somáticos y simpáticos periféricos (fig. 25-1), así como las señales eferentes simpáticas a la periferia, incluidos los riñones (fig. 25-2). La reducción del impulso simpático central, común a todas esas intervenciones y puesta de manifiesto por la disminución del excedente de noradrenalina total del organismo y una menor actividad nerviosa simpático-muscular (ANSM), disminuye, en teoría, la hipertensión mediada por mecanismos neurovasculares, así como las señales eferentes simpático-renales selectivas. Es de esperar que la disminución de las señales simpático-renales, por ablación directa o indirectamente, al reducir el impulso simpático renal, reduzca la liberación de renina, invierta el desplazamiento a la derecha de la relación entre presión y natriuresis, y disminuya la resistencia vascular renal. Las contribuciones relativas de la reducción del impulso simpático central y de las señales eferentes simpático-renales al manejo de la presión arterial (PA) probablemente se vean afectadas por la propia técnica y por la población de pacientes; serán necesarios más estudios clínicos para identificar a los sujetos que más se beneficiarán de cada técnica.

Está claro que la disminución de la frecuencia respiratoria se solapa con los ejercicios de relajación dirigidos a minimizar el estrés. La relajación psicológica se ha asociado a inhibición de la vasoconstricción arteriolar inducida por el estrés, que a su vez conduce a hipertrofia y a un aumento de la rigidez en la pared arteriolar de los vasos de resistencia.5 Diversas entidades comerciales han desarrollado programas de respiración domiciliarios diseñados para reducir la frecuencia respiratoria a 160 mmHg a pesar de tomar tres o más fármacos antihipertensivos, incluidos diuréticos. Se realizaron pruebas diagnóstico por imagen renales para descartar la presencia de ateroesclerosis de la arteria renal antes del cateterismo y, durante este, se llevó a cabo una angiografía renal con contraste (antes de proceder a la técnica) para garantizar también que no existía una enfermedad vasculorrenal importante, así como para descartar la existencia de arterias renales dobles y otras anomalías anatómicas.

Capítulo 25  Dispositivos para la hipertensión

FIGURA 25-1  Nervios aferentes somáticos y simpáticos.

232

Capítulo 25 FIGURA 25-3  Técnica de desnervación renal percutánea. Representación gráfica de la punta del catéter en la porción distal de la arteria renal.

FIGURA 25-4  Estudios de nervios simpático-musculares que indican una reducción en la actividad simpática aferente con la desnervación simpático-renal. ANSM, acti­ vidad de los nervios simpático-musculares.

Desde el punto temporal inicial de 1 mes y hasta la visita final (12 me­ ses), se observaron reducciones sustanciales y progresivas de la PA medida en consulta,13 que fueron paralelas a las significativas disminuciones de la PA ambulatoria y que se acompañaron de un descenso de la actividad simpático-renal, determinada según la tasa de excedentes de noradrenalina específica de órganos. Además, los estudios de la ANSM indicaron que se produjo una reducción de la actividad simpática aferente (es decir, descenso del impulso simpático central) (fig. 25-4).14 En los pacientes, se evaluó meticulosamente la posible presencia de complicaciones perioperatorias. El dolor en el flanco, relacionado

transitoriamente con la propia ablación, confirmaba la presencia de fibras C somáticas aferentes y su ablación. El dolor fue tratado mediante sedación intravenosa con mantenimiento del nivel de consciencia. No ha habido datos clínicos de trombosis de vasos ni embolias al riñón; la mayoría de los pacientes recibieron ácido acetilsalicílico en el período perioperatorio por otros motivos. La evaluación de las complicaciones intravasculares asociadas al cateterismo o a la ablación se llevó a cabo mediante distintas técnicas angiográficas, como angiografía repetida 1 y 2 semanas después de la intervención y angiografía por tomografía computarizada o resonancia magnética a los 6 meses. Se produjo

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una complicación perioperatoria: disección de la arteria renal con la inserción del catéter, antes de aplicar la energía por RF en esa arteria. A diferencia de los nervios simpáticos eferentes renales, que tienen el potencial de volver a crecer tras una ligadura quirúrgica, las fibras sensitivas aferentes no parecen tener esa capacidad o la tienen en muy bajo grado.15 Así pues, se prevé que los efectos antihipertensivo sean duraderos, puesto que la eliminación de la contribución renal al impulso simpático central debería mantener una reducción de la señal eferente renal. Estos hallazgos están indicados por los datos de seguimiento a 2 años en una cohorte mayor de los pacientes piloto, en la que la PA se mantenía reducida a los 2 años (fig. 25-5).16 Aún está por ver si otros mecanismos de compensación diferentes y no identificados reducirán el efecto antihipertensivo de la técnica. La función renal, determinada mediante la FG estimada según la creatinina sérica, se deterioró con el tiempo, tal y como estaba previsto,17 especialmente en el segundo año del seguimiento, en el que, con frecuencia, se añadieron diuréticos al tratamiento de los pacientes. El Symplicity HTN-218 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado en pacientes hipertensos con PAS basal ≥ 160 mmHg, que fueron asignados aleatoriamente a desnervación renal (n = 52) más el tratamiento farmacológico previo o únicamente a mantener este (control, n = 54), con un criterio de valoración primario de variaciones en la PA en sedestación medida en consulta a los 6 meses. Los valores de PA en consulta en el grupo sometido a desnervación renal disminuyeron en 32/12 mmHg (desde un valor basal de 178/96 mmHg; P < 0,0001), mientras que no variaron respecto a las basales en el grupo control (cambio de 1/0 mmHg respecto al valor basal de 178/97 mmHg; P = 0,77; fig. 25-6). El 84% de los pacientes sometidos a desnervación renal presentaron reducciones de la PA superiores a 10 mmHg, en comparación con el 35% del grupo control (P < 0,0001). Al igual que en el estudio piloto, no se produjeron episodios vasculares adversos importantes ni complicaciones de la técnica, y la función renal, a pesar del descenso de 32 mmHg en la PAS, no varió respecto a la basal ni en relación con el grupo control a los 6 meses. Más recientemente, dos estudios han confirmado la relación sospechada entre una reducción de la actividad simpática central y la resistencia a la insulina. Dos pacientes diagnosticadas de síndrome del ovario poliquístico, complicado por hipertensión resistente y resistencia a la insulina, se sometieron a desnervación renal con mediciones simultáneas de la ANSM, del excedente de noradrenalina y bloqueo eu­ glucémico de insulina –se confirmó que la desnervación renal reduce

FIGURA 25-6  Principales resultados de eficacia en el estudio aleatorizado Symplicity II sobre la desnervación renal (DNR); variación en los valores de presión arterial medida en consulta a los 6 meses.

a la vez la ANSM y la resistencia a la insulina–.19 En una población no seleccionada de pacientes, derivada para someterse a desnervación renal como tratamiento de su hipertensión, la glucosa en ayunas de 2 h posprandial, la insulina en ayunas y la resistencia a la insulina calculada (HOMA-IR) descendieron a los 3 meses en los pacientes tratados, pero no en los que permanecieron en lista de espera para someterse a la intervención.20 Estos hallazgos indican que la resistencia a la insulina, característica que acompaña a menudo a la hipertensión, podría reflejar una elevación subyacente inapropiada del tono simpático central y que aquellas intervenciones dirigidas a reducir este, como la desnervación renal, podrían tener beneficios adicionales en la disminución de la incidencia de diabetes. Ciertamente, a medida que los datos a largo plazo demuestren la seguridad y duración de la técnica de desnervación renal, nuevas poblaciones de pacientes hipertensos participarán en los estudios clínicos,

Capítulo 25  Dispositivos para la hipertensión

FIGURA 25-5  Efecto de la desnervación simpático-renal sobre la actividad nerviosa simpático-muscular a lo largo de 24 meses del seguimiento.

234

Capítulo 25 FIGURA 25-7 Representación del sistema Rheos de estimulación del seno carotídeo.

incluidos aquellos cuya hipertensión resistente pueda atribuirse al incumplimiento de las modificaciones del estilo de vida y el tratamiento farmacológico, o los sujetos con hipertensión menos grave y riesgo CV absoluto global más bajo.

Sensibilización del barorreflejo Las anomalías del barorreflejo en la hipertensión sistémica fueron reconocidas hace ya mucho tiempo.21 Los barorreceptores arteriales se reajustan rápidamente en respuesta a las elevaciones mantenidas de la PA, además de amortiguar sus fluctuaciones a corto plazo. A medida que aumenta la PA, también lo hace la activación de las aferentes del barorreceptor. Sin embargo, ante el aumento mantenido de la PA, a pesar de este ajuste, la respuesta de los barorreceptores disminuye con el tiempo y se establece un umbral de activación nuevo. Así pues, los barorreceptores se hacen menos sensibles a una variación determinada de la PA en la hipertensión crónica. Los motivos de este reajuste de los receptores son complejos, pero podrían consistir en componentes periféricos y centrales. De acuerdo con estas consideraciones, el concepto de reajuste del barorreflejo mediante estimulación exógena, restableciendo así la actividad nerviosa del seno carotídeo, ha sido un objetivo del tratamiento de la hipertensión desde hace varias décadas. En modelos animales, la activación de las vías del barorreflejo central da lugar a la supresión de las células activadoras simpáticas del bulbo en perros con hipertensión aguda y crónica, así como a la inhibición de la actividad nerviosa simpático-renal. con lo que induce efectos beneficiosos sobre la natriuresis, además de la reducción mantenida en la PA y la frecuencia cardíaca.22 Por su propio mecanismo, esto se acompañaba de un descenso en las concentraciones de noradrenalina plasmática y una atenuación de la respuesta de la renina a la reducción de la PA. Resulta curioso que, como se ha demostrado recientemente, incluso con la desnervación renal, la estimulación del barorreflejo mantenga un efecto beneficioso sobre la PA.23 Se ha propuesto que esto se debería a la potenciación de la actividad del péptido natriurético. Se han comercializado varios dispositivos de sensibilización del barorreflejo y actualmente están siendo evaluados preclínica y clínicamente. El estimulador del seno carotídeo implantable Rheos (fig. 25-7) ha sido estudiado en pacientes con hipertensión resistente.24 La técnica consiste en una intervención quirúrgica para exponer ambos senos carotídeos y colocar electrodos alrededor de la superficie de la adventicia carotídea

bilateralmente. A continuación, se realiza un túnel subcutáneo para conectar los cables a un dispositivo estimulador colocado en el tejido subcutáneo de la región infraclavicular en la pared anterior del tórax (v. fig. 25-5). Entonces se pone en marcha la activación del barorreflejo en ambos senos carotídeos, aumentando gradualmente el voltaje hasta conseguir el nivel de estimulación crónica deseado. En el momento actual se están realizando estudios fundamentales para validar estas hipótesis clínicas e identificar la población de pacientes que podría beneficiarse más de este dispositivo implantable. Los datos a 1, 2 y 3 años del estudio DEBUT, que utilizó está técnica, apuntan a reducciones sustanciales en los pacientes con hipertensión refractaria,25 cuya PA media basal era de 190/111 mmHg (fig. 25-8). Ya se han completado algunos estudios fundamentales para validar estas hipótesis clínicas e identificar la población de pacientes que podría beneficiarse más de este dispositivo implantable. Con un diseño de estudio muy complejo,26 el grupo del dispositivo (16 ± 29 mmHg) y el control (9 ± 29 mmHg) obtuvieron reducciones significativas de la PA a los 6 meses, pero la diferencia entre los grupos no era significativa (P = 0,08). La PA se reducía más a los 12 meses, después de que se encendiera el dispositivo en el grupo control a los 6 meses. En último término, los beneficios de la reducción de la PA y la inhibición neurohormonal tendrán que sopesarse con el coste y la naturaleza bastante invasiva de la técnica. No obstante, para algunos pacientes puede resultar atractiva la posibilidad de reducir la intensidad del tratamiento con múltiples fármacos, por lo que resultaría lógico reservar esta estrategia basada en dispositivos para el abordaje tanto de la hipertensión resistente como de la que resulte difícil de tratar. Además, la complementariedad de la sensibilización del barorreflejo y la desnervación renal, junto a los prometedores datos preclínicos a favor de su utilidad combinada, posibilita que ambas estrategias puedan sumarse para tratar a los pacientes más refractarios.

Resumen A pesar de los considerables avances en su tratamiento logrados en las últimas décadas, la hipertensión sigue siendo una de las principales epidemias tratables en el mundo desarrollado. Por este motivo, se ­realizan esfuerzos continuos en el intento de desarrollar nuevas estrategias para combatir este trastorno.

235

Recientemente, se han producido varios avances potencialmente atractivos en las estrategias a base de técnicas y dispositivos para la hipertensión. Estos avances han tenido lugar de forma simultánea a las innovaciones relativas a otras enfermedades CV. Algunos de los dispositivos son bastante invasivos y precisan intervenciones complejas con un seguimiento frecuente (p. ej., implante de dispositivos de sensibilización del barorreflejo). En ese contexto, hay que sopesar los riesgos de la cirugía, así como el coste del dispositivo, con sus posibles ventajas. Estrategias menos invasivas, como el control de la respiración y la desnervación renal, quizás consigan una relación coste-beneficio más atractiva. La complementariedad de estas estrategias podría significar que su combinación también tendría posibles beneficios terapéuticos en los casos más difíciles.

BIBLIOGRAFÍA

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

1. Daly M, de B. Interactions between respiration and circulation. In: Cherniack NS, Widdicombe JG, eds. Handbook of Physiology, Bethesda, MD: American Physiology Society; 1986:529-594.

Capítulo 25  Dispositivos para la hipertensión

FIGURA 25-8  Datos de presión arterial a 1, 2 y 3 años de la estimulación del seno carotídeo con el sistema Rheos. PAD, presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica.

2. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Massari F, et al. Effect of respiratory rate on the relationships between RR interval and systolic blood pressure fluctuations: a frequency-dependent phenomenon. Cardiovasc Res. 1998;38:332-339. 3. Banno K, Kryger MH. Sleep apnea: clinical investigations in humans. Sleep Med. 2007;8:400-426. 4. Daly M, de B. Aspects of the integration of the respiratory and cardiovascular system. In: Jordan D, Marshall J, eds. Cardiovascular Regulation, London: Portland Press; 1995:15-35. 5. Lucini D, Covacci G, Milani R, et al. A controlled study of the effects of mental relaxation on autonomic excitatory responses in healthy subjects. Psychosom Med. 1994;59:541-552. 6. Sharma M, Frishman WH, Gandhi K. RESPeRATE: nonpharmacological treatment of hypertension. Cardiol Rev. 2011;19:47-51. 7. Schein MH, Gavish B, Herz M, et al. Treating hypertension with a device that slows and regularises breathing: a randomised, double-blind controlled study. J Hum Hypertens. 2001;15:271-278. 8. Elliott WJ, Izzo JL Jr, White WB, et al. Graded blood pressure reduction in hypertensive outpatients associated with use of a device to assist with slow breathing. J Clin Hypertens (Greenwich). 2004;6:553-559. 9. Schein MH, Gavish B, Baevsky T, et al. Treating hypertension in type II diabetic patients with device-guided breathing: a randomized controlled trial. J Hum Hypertens. 2009;23:325-531. 10. DiBona GF, Kopp UC. Neural control of renal function. Physiol Rev. 1997;77:75-197. 11. Morrissey DM, Brookes VS, Cooke WT. Sympathectomy in the treatment of hypertension: review of 122 cases. Lancet. 1953;1:403-408. 12. Allen TR. Current status of lumbar sympathectomy. Am Surg. 1976;42:89-91. 13. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet. 2009;373:1275-1281. 14. Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al. Renal sympathetic nerve ablation for the treatment of uncontrolled hypertension. N Engl J Med. 2009;361:932-934. 15. Wilson RF, Christensen BV, Olivari MT, et al. Evidence for structural sympathetic reinnervation after orthotopic cardiac transplantation in humans. Circulation. 1991;83:1210-1220. 16. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension. 2011;57:911-917. 17. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, et al. for the National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661. 18. Esler MD, Krum H, Sobotka PA, et al. for the Symplicity HTN-2 Investigators. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:1903-1909. 19. Schlaich MP, Straznicky N, Grima M, et al. Renal denervation: a potential new treatment modality for polycystic ovary syndrome? J Hypertens. 2011;29:991-996. 20. Mahfoud F, Schlaich M, Kindermann I, et al. Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension: a pilot study. Circulation. 2011;123:1940-1946. 21. Chapleau M. Arterial baroreflexes. In: Izzo JL Jr, Black HR, eds. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure, 2nd ed., Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 1999:83. 22. Lohmeier TE, Irwin ED, Rossing MA, et al. Prolonged activation of the baroreflex produces sustained hypotension. Hypertension. 2004;43:306-311. 23. Lohmeier TE, Hildebrandt DA, Dwyer TM, et al. Renal denervation does not abolish sustained baroreflex-mediated reductions in arterial pressure. Hypertension. 2007;49:373-379. 24. Illig KA, Levy M, Sanchez L, et al. An implantable carotid sinus stimulator for drug-resistant hypertension: surgical technique and short-term outcome from the multicenter phase II Rheos feasibility trial. J Vasc Surg. 2006;44:1213-1218. 25. Rothstein M. Chronic treatment of resistant hypertension with an implantable device: interim two-year results of two studies of the Rheos hypertension system. Presented at ACC. 2009:Orlando, FL. 26. Bisognano JD, Bakris G, Nadim MK, et al. Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled rheos pivotal trial. J Am Coll Cardiol. 2011;58:765-773.

SECCIÓN V ESTUDIOS DE RESULTADOS CAPÍTULO

26 Diseño de los estudios de resultados James D. Neaton

HISTORIA Y LECCIONES APRENDIDAS,  237 CUESTIONES RELACIONADAS CON EL DISEÑO Y LA EJECUCIÓN,  238 Elección del grupo control y diseños de superioridad, equivalencia y no inferioridad,  238

Evaluación sin sesgos de los resultados clínicos relevantes,  240 Tamaño de la muestra y potencia,  241 Simplicidad,  242

Este capítulo se ocupa del diseño y de la ejecución de los estudios de resultados: ensayos aleatorizados con criterios de valoración clínicos que evalúan los tratamientos dirigidos a reducir la presión arterial (PA). En los estudios a corto plazo, como los realizados con el fin de conseguir la aprobación de las agencias reguladoras necesaria para comercializar los fármacos antihipertensivos, los resultados de enfermedades cardiovasculares (ECV) no son evaluados con fiabilidad porque los tamaños de muestra son demasiado pequeños, y el seguimiento, muy corto. Si queremos conocer exhaustivamente las consecuencias de tratamientos tales como los fármacos antihipertensivos, administrados crónicamente a millones de personas, se necesitan estudios aleatorizados de resultados. Este capítulo está organizado en dos secciones. En la primera se revisan varios estudios de resultados en PA y se ofrecen algunas lecciones aprovechables de los mismos. En la segunda abordaremos algunas cuestiones referentes al diseño y a la ejecución que son relevantes para futuros estudios de resultados, ilustrándolas con ejemplos.

Historia y lecciones aprendidas Los estudios de referencia 1-3 de la Veterans Administration (VA) despejaron las dudas acerca de la importancia del tratamiento farmacológico (50 mg de hidroclorotiacida y 0,1 mg de reserpina dos ­veces al día, y 25 mg de clorhidrato de hidralacina tres veces al día) en las personas con presión arterial diastólica (PAD) persistente ≥ 105 mmHg. No obstante, estos pacientes de la VA eran un grupo muy seleccionado de hombres, y la mayoría de ellos tenían antecedentes de anomalías cardíacas, renales o del sistema nervioso central en el momento de la inclusión. Seguía siendo incierto si se obtenían beneficios de tratar a personas con valores más bajos de PAD (90-104 mmHg), comunes a la mayoría de los hipertensos. Así pues, en las dos décadas siguientes a los ensayos de la VA, se realizaron otros estudios de reducción de la PA en poblaciones más amplias, centrados en las personas con esos valores de PAD. Estos estudios tenían grupos placebo, sin tratamiento, o controles de pacientes remitidos a consulta. Fueron necesariamente mucho mayores que los estudios de sujetos con hipertensión más grave, porque la población a la que estaban dirigidos tenía un riesgo absoluto de accidentes cerebrovasculares (ACV) y cardiopatía coronaria (CC) más bajo, y porque se preveía que muchos participantes del grupo control recibirían un tratamiento hipotensor. El primer gran estudio fue el Hypertension Detection and Follow-up Program (HDFP).4-6 En el HDFP participaron 10.940 hombres y mujeres, seguidos durante 6,7 años de promedio. Los resultados del HDFP ofrecieron indicios convincentes de que un programa de tratamiento escalonado (TE) que comenzaba por un diurético (clortalidona: 25-100 mg/día) daba lugar a descensos notables de la PA y a reducciones sustanciales de la mortalidad, en comparación con los asignados a © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

RESUMEN,  243 BIBLIOGRAFÍA,  243

remisión a consulta (RC) (remitidos a recursos comunitarios de atención médica para un tratamiento considerado apropiado por los médicos locales). Tras 5 años, el 78% de los participantes de TE y el 58% de los RC estaban tomando fármacos hipotensores, y la diferencia de PAD entre ambos grupos era de 4,9 mmHg de promedio.7 Aunque esta diferencia en la PA era notablemente menor que la del estudio de la VA (cerca de 18 mmHg para aquellos cuya PAD era de 90-114 mmHg), tras 6,7 años, el programa de TE dio lugar a una reducción del 18,2% en la mortalidad por todas las causas, en comparación con los RC.6 Lección 1: es posible un control comunitario intensivo de la PA; un programa de tratamiento escalonado que empiece por un diurético con el fin de conseguir el control de la PA conduce a una reducción sustancial de la mortalidad en mujeres y hombres con PAD de 90 mmHg o más, y las diferencias entre los grupos, incluso discretas, en los descensos de la PA pueden dar lugar a una reducción notable de la mortalidad. Poco después del HDFP se publicaron los resultados del Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). En este estudio, 8.012 hombres tenían una PAD de 90 mmHg o superior, o bien estaban tomando fármacos antihipertensivos en el momento de la inclusión.7,8 La PAD basal de estos participantes hipertensos en el MRFIT era de 95,5 mmHg (promedio), similar a los valores de los participantes en el grupo con la PA más baja del HDFP (96,3 mmHg).4 Los participantes de intervención especial (IE) recibieron un régimen antihipertensivo a base de diuréticos que comenzaba por 50 mg de clortalidona o bien 50 mg de hidroclorotiacida.7 Tras 6 años, la PAD era 4,5 mmHg más baja, de promedio, en el grupo de IE, en comparación con el de tratamiento habitual (TH), similar a la diferencia del tratamiento en el grupo con la PA más baja del HDFP (4,3 mmHg). Como la IE comprendía la reducción de los lípidos y el abandono del hábito tabáquico, así como la disminución de la PA, más hombres de IE con hipertensión dejaron de fumar (respecto al TH), y el colesterol LDL a los 6 años era 5,6 mg/dl más bajo en los hombres de IE que en el grupo de TH. A pesar de estas diferencias favorables en los factores de riesgo entre IE y TH, al final del estudio, en 1982, la mortalidad por todas las causas fue un 1,1% superior en los hombres hipertensos del grupo de IE respecto a los del de TH; la mortalidad por CC fue un 3,7% más baja, y la mortalidad por ECV, un 6,1% mayor.7 Estos resultados difieren de los del HDFP.4-6 Unos pocos años después se publicó el estudio simple ciego sobre hipertensión leve realizado por el Medical Research Council (MRC).9 En él participaron 17.354 hombres y mujeres, y se les siguió durante un promedio de 4,9 años. La mitad de los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo en un primer tiempo, y el resto, un diurético o un b-bloqueante. Los pacientes asignados a placebo recibían tratamiento ­activo (bendrofluacida o propranolol) si su PA aumentaba a 210/115 mmHg

237

238

Capítulo 26

(este punto de corte cambió durante el estudio a 200/100 mmHg). La bendrofluacida y el propranolol provocaron reducciones de la PA 5-6 mmHg mayores que las observadas con placebo. Al igual que el MRFIT, el estudio del MRC no encontró diferencias en la mortalidad por todas las causas de los asignados aleatoriamente a recibir bendrofluacida (6 por cada 1.000 personas-años), propranolol (5,5) o placebo (5,9). El MRC sí encontró un beneficio del tratamiento sobre los ACV, pero, al igual que el MRFIT, ningún beneficio respecto a la CC (las tasas fueron de 5,6, 4,8 y 5,5 por cada 1.000 personas-años para los asignados a recibir bendrofluacida, propranolol y placebo, respectivamente). En conjunto, estos y otros datos suscitaron dudas acerca de la estrategia óptima para reducir la PA. En especial, porque la CC es más frecuente que los ACV en los pacientes hipertensos de menor edad, se necesitaban investigaciones sobre aquellos tratamientos que podrían resultar más útiles en la CC. Lección 2: es importante realizar múltiples estudios para valorar con fiabilidad los efectos del tratamiento hipotensor sobre la CC; serían necesarias muestras muy grandes con el fin de comparar distintos fármacos antihipertensivos; y era necesaria la investigación sobre las estrategias óptimas en el tratamiento de la hipertensión. La reducción de la CC, inferior a la anticipada, y la posibilidad de efectos desfavorables con los diuréticos a largo plazo (p. ej., aumento de la concentración sanguínea de glucosa, colesterol y triglicéridos; hipopotasemia) son los dos factores que condujeron al diseño del Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS).10 El TOMHS se basaba en un nuevo paradigma: la reducción de la PA era importante, pero sí importaba cómo se hacía. Este paradigma dirigió el planteamiento de muchos estudios de resultados posteriores. En el TOMHS, se compararon seis intervenciones antihipertensivas en 902 hombres y mujeres (20%, afroamericanos) de 45 a 69 años de edad, con una PAD siempre de 90 a 99 mmHg. Las seis intervenciones fueron recomendaciones higiénico-dietéticas (un programa que recalcaba la importancia de perder peso, restringir la ingesta de sodio y alcohol, y aumentar la actividad física) más uno de los siguientes, inicialmente: 1) clor­ talidona, 15 mg/día; 2) 400 mg/día de acebutolol, un b-bloqueante poco usado; 3) doxazosina, 1 mg/día; 4) amlodipino, 5 mg/día; 5) enalapril, 5 mg/día, o 6) placebo. La dosis del diurético clortalidona empleada en el TOMHS era más baja que la administrada en muchos de los grandes estudios anteriores de la PA. Si esta no se controlaba con el tratamiento inicialmente asignado, se añadía clortalidona, a no ser que el paciente hubiera sido aleatorizado a este fármaco, en cuyo caso se añadía enalapril. Durante los 4,4 años de seguimiento (mediana), los cinco grupos de fármacos, cuando se acompañaban de recomendaciones higiénicodietéticas, dieron lugar a reducciones de la PA mayores que las observadas en el grupo asignado a recibir únicamente estos consejos (diferencia promedio de 3,7 mmHg en la PAD). Además, había una tendencia hacia menos episodios de ECV principales en los pacientes que recibieron un fármaco activo en el primer paso (riesgo relativo = 0,64; intervalo de confianza [IC] al 95% = 0,35-1,18) y solo se encontraron diferencias discretas e inconstantes en las variables intermedias de resultados (p. ej., PA, calidad de vida, síntomas, lípidos, variaciones ecocardiográficas y electrocardiográficas) entre las cinco clases de tratamiento farmacológico.10 Lección 3: los diuréticos y otras clases de fármacos en dosis bajas son eficaces para reducir la PA en pacientes con hipertensión leve, y las diferencias entre los grupos farmacológicos, cuando se utilizan dosis bajas, podrían ser inferiores a las previstas originalmente en lo que respecta a muchas variables intermedias de resultados. El TOMHS condujo al diseño y a la realización del Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), 11-13 en el que el tratamiento inicial consistía en cuatro clases de fármacos antihipertensivos en dosis bajas: un diurético, la clortalidona (12,5 mg/día), se comparó respecto a los resultados clínicos con un antagonista del calcio (AC, amlodipino, 2,5 mg/día), un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (IECA) (lisinopril, 10 mg/día), y un a-bloqueante (doxazosina, 1 mg/día) en más de 42.000 hombres y mujeres. Cada fármaco inicial fue ajustado al alza hasta la dosis máxima recomendada habitual o hasta valores próximos a ella (clortalidona, 25 mg; amlodipino, 10 mg; lisinopril, 40 mg; doxazosina, 8 mg). Con el nuevo paradigma del TOMHS, las opciones terapéuticas de segundo paso, abiertas, fueron idénticas en todos los grupos del

ALLHAT, y esos tratamientos se utilizaban si el objetivo preestablecido (PA  0,08) ­(v. fig. 27-5).10 EFECTOS EN PACIENTES CON PRESIONES ARTERIALES BASALES DISTINTAS

Los pacientes de estos análisis de subgrupos se clasificaron según su PA sistólica basal (< 140, 140-159, 160-179 y ≥ 180 mmHg).11 Para el resultado primario de episodios CV principales totales, no había

indicios claros de que la reducción de la PA produjera disminuciones proporcionales del riesgo que resultaran cuantitativamente distintas en pacientes con un amplio intervalo de niveles de PA inicial y diferente uso de fondo de otros tratamientos antihipertensivos. Los resultados fueron igualmente constantes cuando se clasificó a los pacientes según su PA diastólica basal y en aquellos análisis en los que la PA basal se representaba como variable continua (fig. 27-6).

Otros metaanálisis Otros metaanálisis, muchos de los cuales se basan en datos publicados, han confirmado mayormente el hallazgo de la BPLTTC de que es la propia reducción de la PA la que confiere la mayor parte del beneficio terapéutico. No obstante, un estudio reciente22 ha sido capaz de arrojar más luz sobre la posible explicación de las pequeñas diferencias independientes de la PA que existen, especialmente para los AC. Este metaanálisis ha mostrado que los AC (especialmente los dihidropiridínicos) y, en menor grado, los diuréticos podrían ser más eficaces en la prevención del ACV debido a diferencias en sus efectos sobre la variabilidad de la PA entre consultas. 22,23 Sin embargo, como la reducción de la IC lograda con los AC es inferior a la conseguida con otros fármacos, el uso de AC debería ser ajustado a las circunstancias clínicas, con especial atención al riesgo de IC de cada persona.

Resumen Los metaanálisis tales como los realizados por la BPLTTC ofrecen a médicos y pacientes una información exclusivamente fiable acerca de los beneficios y riesgos relativos de los fármacos antihipertensivos ampliamente usados. Sus resultados son aplicables a una gran población de personas hipertensas y no hipertensas con alto riesgo de enfermedades CV. Estas revisiones muestran que el tratamiento con cualquiera de los fármacos habitualmente usados como abordaje terapéutico inicial reduce el riesgo de los principales episodios CV, así como que mayores descensos de la PA se traducen en mayores disminuciones del riesgo. En ciertos resultados, existen diferencias importantes entre los regímenes, que parecen ser independientes de la reducción de la PA. En concreto, los regímenes a base de IECA y diuréticos y/o b-bloqueantes son más eficaces para prevenir la IC que aquellos con AC, y estos resultados son básicamente compatibles con un reciente metaanálisis24 bayesiano en red y con otros estudios de IECA25 y ARA26 en pacientes con IC establecida.

Agradecimientos Los autores desean mostrar su agradecimiento a los miembros de la Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: L. Ago­ doa (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disea­ ses, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland); C. Anderson,

Capítulo 27  Metaanálisis de estudios sobre la hipertensión

FIGURA 27-5  Efectos del tratamiento hipotensor activo comparado con placebo sobre los episodios cardiovasculares principales según el sexo, la edad y la presencia o no de diabetes. PAD, presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica.

250

Capítulo 27 FIGURA 27-6  Comparación de las asociaciones entre variación de la presión arterial y reducción del cociente de probabilidades para el total de los episodios cardiovasculares principales, según los grupos de presión arterial sistólica (PAS). El área de cada círculo es proporcional a la varianza inversa del logaritmo del cociente de probabilidades. Las líneas representan las metarregresiones sumariales del total de los episodios cardiovasculares principales. (Reproducido con autorización a partir de Czernichow S, Zanchetti A, Turnbull F, et al., for the Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration. The effects of blood pressure reduction and of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events according to baseline blood pressure: meta-analysis of randomized trials. J Hypertens. 2011;29:4-16.)

J. Chalmers, S. MacMahon y B. Neal (George Institute, Sydney, Australia); F. W. Asselbergs y W. H. van Gilst (University of Groningen, Groningen, Paí­ ses Bajos); C. Baigent y R. Collins (Clinical Trial Service Unit, University of Oxford, Oxford, Reino Unido); H. Black (New York University School of Medicine, Nueva York); B. Brenner y M. Pfeffer (Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts); C. Bulpitt y P. Poole-Wilson (Imperial College, Londres); R. Byington (Wake Forest University, Winston-Salem, Carolina del Norte); J. Cutler (National Heart, Lung and Blood Institute, Bethesda, Maryland); B. Davis (University of Texas School of Public Health, Houston, Texas); D. de Zeeuw (University Medical Center Groningen, Groningen, Países Bajos); J. Dens (University Hospital Gasthuisberg, Lovaina, Bélgica); R. Estacio (University of Colorado Health Sciences Center, Denver); R. Fagard (University of Leuven, K U ­L ovaina, Bélgica); K. Fox (Royal Brompton Hospital and Imperial College, Londres); T. Fukui (St. Luke's International Hospital, Tokio); L. Hansson (fallecido) y R. Holman (Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Oxford, Oxford, Reino Unido); Y. Imai y T. Ohkubo (Tohoku University Graduate School of Pharmaceutical Sciences and Medicine, Sendai, Japón); M. Ishii (Yokohama Seamen's Insurance ­Hospital, Yokohama, Japón); Y. Kanno y H. Suzuki (Saitama Medical ­University, Saitama, Japón); J. Kostis (UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, Nueva Jersey); K. Kuramoto (Tokyo ­Metropolitan Geriatric Hospital, Tokio); E. Lewis (Rush University Medical Center, ­Chicago); M. Lièvre (Louis Pradel Hospital Université Claude Bernard-Lyon 1, Lyon, Francia); L. H. Lindholm (Department of ­Public Health and Clinical M ­ edicine, Umeå University, Umeå, Suecia); L. Liu (Fu Wai ­H ospital and Cardiovascular Institute, Beijing, China); J. Lubsen (SOCAR Research S.A, Nyon, Suiza); S. Lueders y J. Schrader (St. Josefs Hospital, Cloppenburg, Alemania); E. Malacco (Ospedale L. Sacco, University of Milan, Milán, Italia); G. Mancia (University of ­Milano-Bicocca, Department of Clinical Medicine and Prevention, San Gerardo Hospital, Milán, Italia); M. Matsuzaki (Yamaguchi University Hospital, Yamaguchi, Japón); S. Nissen (Cleveland Clinic, Cleveland); T. Ogihara (Osaka University Graduate School of Medicine, Osaka, Japón); C. Pepine (University of Florida, Gainesville, Florida); B. Pitt (University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, Michigan); M. ­R ahman (University Hospitals of Cleveland Case Medical Center, Cleveland); W. Remme ­( Sticares Cardiovascular Research Institute, Rhoon, Países Bajos); G. Remuzzi y P. Ruggenenti (Mario Negri Institute for Pharmacological Research and Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo,

Italia); A. Rodgers (Clinical Trials Research Unit, University of Auckland, Nueva Zelanda); T. Saruta (Keio University School of Medicine, Tokio); R. Schrier (University of Colorado School of Medicine, Denver); P. Sleight (University of Oxford and John Radcliffe Hospital, Oxford, Reino Unido); J. Staessen (University of Leuven, Lovaina, Bélgica); K. Teo (McMaster University Medical Centre, Ontario, Canadá); G. Viberti (King's College London, Guy's Hospital, Londres); J. Wang (Ruijin Hospital, Shanghái); P. Whelton (Loyola University Medical Center, Maywood, Illinois); L. Wing (Flinders University, Adelaida, Australia); Y. Yui (Kyoto University ­Hospital, Kioto, Japón); S. Yusuf (Hamilton General Hospital, Ontario, Canadá); A. Zanchetti (University of Milan e Instituto Auxologico Italiano, Milán, Italia).

BIBLIOGRAFÍA 1. Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, et al. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ. 1996;312:71-72. 2. Egger M, Smith GD, Phillips AN. Meta-analysis: principles and procedures. BMJ. 1997;315: 1533-1537. 3. Blettner M, Sauerbrei W, Schlehofer B, Scheuchenpflug T, Friedenreich C. Traditional reviews, meta-analyses and pooled analyses in epidemiology. Int J Epidemiol. 1999;28:1-9. 4. World Health Organization-International Society of Hypertension Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Protocol for prospective collaborative overviews of major randomized trials of blood-pressure lowering treatments. J Hypertens. 1998;16:127-137. 5. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists and other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet. 2000;355:1955-1964. 6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effects of different bloodpressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet. 2003;362:1527-1535. 7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med. 2005;165:1410-1419. 8. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. J Hypertens. 2007;25: 951-958. 9. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2008;336:1121-1123. 10. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Do men and women respond differently to blood pressure-lowering treatment? Results of prospectively designed overviews of randomized trials. Eur Heart J. 2008;29:2669-2680. 11. Czernichow S, Zanchetti A, Turnbull F, et al. for the Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration: The effects of blood pressure reduction and of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events according to baseline blood pressure: meta-analysis of randomized trials. J Hypertens. 2011;29:4-16.

251

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20. Lithell H, Hansson L, Skogg I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, for the SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003;21:875-886. 21. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:995-1003. 22. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. and the ASCOT-BPLA and MRC Trial investigators: Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke. Lancet Neurol. 2010;9:469-480. 23. Webb AJS, Fischer U, Mehta Z, Rothwell PM. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010;375:906-915. 24. Sciarretta S, Palano F, Tocci G, et al. Antihypertensive treatment and development of heart failure in hypertension: a Bayesian network meta-analysis of studies in patients with hypertension and high cardiovascular risk. Arch Intern Med. 2011;171:384-394. 25. Garg R, Yusuf S. for the Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials: Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA. 1995;273:1450-1456. 26. Cohn JN, Ziesche S, Smith R, et al. for the Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT III. Circulation. 1997;96:856-863.

Capítulo 27  Metaanálisis de estudios sobre la hipertensión

12. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-1278. 13. Antithrombotic Treatment Trialists’ Collaboration: Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373:1849-1860. 14. Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med. 2002;21:1539-1558. 15. Estacio R, Jeffers B, Hiatt W, et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin dependant diabetes and hypertension. N Engl J Med. 1998;338:645-652. 16. Ad Hoc Subcommittee of the Liaison Committee of the World Health Organization and the International Society of Hypertension. Effects of calcium antagonists on the risks of coronary heart disease, cancer and bleeding. J Hypertens. 1997;15:105-115. 17. MacMahon S, Collins R, Chalmers J. Reliable and unbiased assessment of the effects of calcium antagonists: importance of minimizing both systematic and random errors. J Hypertens. 1997;15:1201-1204. 18. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. for the Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345:851-860. 19. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. for the RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345:861-869.

SECCIÓN VI HIPERTENSIÓN Y ENFERMEDADES CONCURRENTES CAPÍTULO

28 Cardiopatía isquémica en la hipertensión Clive Rosendorff

RELACIÓN ENTRE HIPERTENSIÓN Y ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA,  253 PREVENCIÓN PRIMARIA DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA EN PACIENTES CON HIPERTENSIÓN,  254 ¿Qué fármaco hipertensivo se ha de emplear en la prevención de la enfermedad arterial coronaria primaria o secundaria?,  255 ¿Hasta dónde se ha de reducir la presión arterial?,  256

TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN EN PACIENTES CON ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA ESTABLECIDA,  258 Tratamiento de la hipertensión en pacientes con angina estable,  258 Tratamiento de la hipertensión en pacientes con angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST,  259

Existe una estrecha asociación entre la hipertensión arterial y la enfermedad arterial coronaria (EAC).1,2 Los pacientes con hipertensión están expuestos a un riesgo mucho más elevado de desarrollar cualquier tipo de enfermedad vascular oclusiva, incluida la EAC. Esta puede limitar la perfusión miocárdica y, por consiguiente, el aporte de oxígeno. La demanda de oxígeno miocárdico se ve aumentada por dos razones: primero, por el aumento de la impedancia de salida a la eyección ventricular izquierda (VI) y, en segundo lugar, porque la hipertensión puede producir hipertrofia ventricular izquierda (HVI). Esta combinación de disminución del aporte de oxígeno y/o aumento de la demanda del mismo resulta particularmente nociva y explica la razón por la que los pacientes hipertensos presentan mayor probabilidad que los normotensos de padecer angina, infarto de miocardio (IM) u otros episodios coronarios mayores, y están expuestos a mayor riesgo de muerte por IM. El presente capítulo está dividido en: 1) una breve revisión de la relación epidemiológica y funcional entre la hipertensión y la EAC; 2) una exposición de las estrategias para la prevención primaria y secundaria de los episodios coronarios en pacientes con hipertensión; 3) el abordaje de la hipertensión en pacientes con EAC y angina estable, y 4) el abordaje de la hipertensión en pacientes con síndromes coronarios agudos, angina inestable o IM agudo. En todas estas situaciones, los elementos recurrentes son los b-bloqueantes, los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) y los antagonistas del calcio (AC) como elementos fundamentales del tratamiento.

Relación entre hipertensión y enfermedad arterial coronaria Numerosos estudios epidemiológicos, en especial el estudio Framin­ gham,2 han establecido los principales factores de riesgo para el desarrollo de EAC. Todos los factores de riesgo cardiovascular (CV) importantes contribuyen de forma significativa e independiente al desarrollo de EAC. La hipertensión ha sido bien documentada como factor de riesgo destacado de desarrollo de EAC, insuficiencia cardíaca (IC), infarto cerebral aterotrombótico y enfermedad arterial periférica. Para todas © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Tratamiento de la hipertensión en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST,  259 CONCLUSIÓN,  260 BIBLIOGRAFÍA,  260

las edades y para ambos sexos, se ha demostrado que la presión arterial sistólica (PAS) ejerce un mayor efecto sobre todos los criterios de valoración de enfermedad CV ateroesclerótica que la presión arterial diastólica (PAD). La hipertensión sistólica aislada presenta mayor prevalencia en mujeres que en hombres y aumenta con la edad en ambos sexos. También existe una correlación entre la hipertensión y la masa corporal, y los dos factores están estrechamente relacionados con la EAC. La hipertensión y la obesidad abdominal son componentes de una constelación de factores de riesgo CV más amplia, que también comprende como elementos característicos dislipidemia (concentraciones de triglicéridos elevadas y valores de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad bajos), resistencia a la insulina o diabetes mellitus (DM) de tipo 2 manifiesta, conformando el llamado síndrome metabólico. La asociación de la hipertensión con la enfermedad arterial arterioesclerótica, incluida la EAC, ha generado una notable controversia sobre sus posibles causas. ¿Es la hipertensión la que produce arterioesclerosis, o viceversa? Durante las décadas de los setenta y los ochenta, el enfoque clásico determinaba que la anomalía fisiopatológica inicial de la hipertensión en personas jóvenes es el aumento del gasto cardíaco, con un incremento autorregulador variable de la resistencia periférica («hipertensión lábil»). La vasoconstricción fisiológica progresa a continuación y da paso a cambios estructurales en los vasos de resistencia, que perpetúan la hipertensión, a pesar de que el gasto cardíaco vuelve a ser normal. Actualmente sabemos que la enfermedad arterioesclerótica es consecuencia de una interacción compleja entre células inflamatorias, citocinas, radicales libres, factores del crecimiento, lípidos, y factores endocrinos y paracrinos. Muchas de estas sustancias afectan de manera adversa a la función endotelial y presentan, como vía común final, hipertrofia y reducción de la distensibilidad de las arterias grandes y de tamaño medio, así como de las arteriolas (fig. 28-1). Estos cambios a menudo están presentes en la vasculatura de las personas jóvenes antes de que desarrollen hipertensión, en especial en niños de padres hipertensos –esto constituye un hallazgo que respalda la idea de un posible componente genético, pero también, de forma significativa, de que la hipertensión es una consecuencia de la vasculopatía–. Así se establece una retroalimentación positiva, en función de la cual la hipertensión agrava la arterioesclerosis y sus complicaciones, proceso que se ve significativa-

253

254

Capítulo 28

mente ralentizado o reducido mediante el tratamiento antihipertensivo adecuado. La hipertensión produce fragmentación y rotura de las fibras de elastina, así como depósito de colágeno en las arterias, cambios que contribuyen al engrosamiento y a la rigidez de estas arterias. La hipertensión induce, asimismo, una disfunción endotelial, que reduce la capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio. Uno de los rasgos característicos de la hipertensión es la existencia de arterias rígidas. La distensibilidad de una arteria se define como el cambio del diámetro de su luz (∆D), o de su área transversal (∆A) durante cada ciclo cardíaco, como función del cambio en la presión de distensión en un ciclo cardíaco (∆P). Este cambio en la presión de distensión en un ciclo cardíaco (∆P) es la diferencia entre la PAS y la PAD, también llamada presión diferencial (PD). La distensibilidad es representada por la pendiente de ∆D/∆P (o de ∆A/∆P). En la enfermedad arterioesclerótica, la ∆D está disminuida debido a la rigidez estructural de los vasos. La PD es función tanto del volumen sistólico, que suele ser normal en personas con hipertensión establecida o estable, como de la rigidez de las grandes arterias, aumentada en hipertensos. Recientemente se ha determinado un mecanismo adicional para el aumento de la PD

(fig. 28-2). Una onda de presión se genera con cada eyección de sangre desde el VI. Cuanto más rígidas están las grandes arterias, mayor es la velocidad de la onda de pulso (VOP). Esta onda se refleja en sentido retrógrado desde cualquier punto de discontinuidad o de resistencia aumentada en el árbol arterial, particularmente en las pequeñas arterias y las arteriolas y, a continuación, la onda reflejada vuelve a la aorta y al VI. En personas jóvenes, esta onda reflejada alcanza la válvula aórtica después del cierre, lo que determina una elevación de la PAD y un incremento de la presión de perfusión coronaria. En personas de edad avanzada, con arterias y arteriolas más rígidas, la onda de presión retrógrada es más rápida y puede llegar a la válvula aórtica antes del cierre, lo que aumenta la PAS y la poscarga, y atenúa la PAD, con disminución de la presión de perfusión coronaria. Estas son las características de la hipertensión sistólica aislada, comunes en personas de edad avanzada, con arterias poco elásticas que generan una PAS elevada, una PAD normal o baja y una PD alta. En tal contexto, el aumento de la demanda de oxígeno miocárdico es consecuencia tanto de la mayor resistencia a la eyección del VI como de la HVI. El aporte de oxígeno miocárdico está reducido, no solo por la EAC ateroesclerótica sino también por la reducción de la presión de llenado coronario asociada a PAD inferior a la normal. Esta combinación de aumento de la demanda y disminución del aporte de oxígeno en el miocardio (que, a diferencia del cerebro, no puede compensar la reducción del flujo sanguíneo aumentando la extracción de oxígeno de la sangre en la circulación coronaria) da una idea clara del efecto nocivo de la hipertensión sobre la función cardíaca.

Prevención primaria de la enfermedad arterial coronaria en pacientes con hipertensión

FIGURA 28-1  Relación esquemática entre la hipertensión y la enfermedad arterial coronaria. Para una explicación detallada, véase el texto. PAD, presión arte­ rial diastólica; PAS, presión arterial sistólica; SNS, sistema nervioso simpático.

FIGURA 28-2  Cambio en el perfil de presión aórtica resultante del incremento de la rigidez vascular relacionado con la edad y el aumento de la velocidad de la onda de pulso (VOP). 1. Presión arterial sistólica (PAS) aumentada y presión arterial diastólica (PAD) disminuida por reducción de la distensibilidad aórtica. 2. Aumen­ to de la VOP debido a la disminución de la­ distensibilidad aórtica y al desarrollo de una mayor resistencia distal (arteriolar). 3. Retorno del pulso primario reflejado a la aorta central, más en sístole que en diástole, como consecuencia del desplazamiento más rápido de la onda. 4. Cambio en el perfil de la onda de pulso aórtica por reflexión de la onda precoz. Obsérvese la sumación de las ondas de pulso anterógrada y retrógrada para generar una PAS elevada. Ello incrementa el trabajo sistólico y, por consi­ guiente, la demanda de oxígeno miocárdico. Obsérvese, asimismo, la reducción de la relación presión diastólica-tiempo (área bajo la curva de PAD integrada). Esta disminución de la presión de perfusión coronaria eleva la vulnerabilidad del miocardio ante la hipoxia. (Modificado de Smulyan H, Safar ME. The diastolic blood pressure in systolic hypertension. Ann Intern Med. 2000;132:233-237.)

En todas las personas expuestas a riesgo de desarrollo de EAC (es decir, prácticamente todo el mundo) se han de fomentar estilos de vida saludables que reduzcan los riesgos, con componentes como abandono del hábito tabáquico, abordaje de los lípidos, la diabetes y los problemas de peso, y el establecimiento de una pauta idónea de ejercicio. Por otro lado, el consumo diario de un comprimido de ácido acetilsalicílico reduce el riesgo de episodios CV en un amplio grupo de individuos expuestos a dicho riesgo. En pacientes con hipertensión, el tratamiento antihipertensivo ejerce un importante efecto en la disminución de los episodios CV mortales, relacionados con accidente cerebrovascular (ACV), IM y enfermedad vascular periférica. El verdadero factor a considerar radica en determinar si ello es función solo de la reducción de la PA o si determinados fármacos antihipertensivos son mejores que otros, en virtud de acciones adicionales independientes de la disminución de la PA. La siguiente sección examina esta cuestión en un contexto de prevención de la EAC.

255 ¿Qué fármaco hipertensivo se ha de emplear en la prevención de la enfermedad arterial coronaria primaria o secundaria? DIURÉTICOS Y b-BLOQUEANTES

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ANTAGONISTAS DEL CALCIO

Desde mediados de la década de los noventa, se han realizado varios ensayos sobre el uso de los AC y los IECA en la prevención primaria de las complicaciones CV de la hipertensión. Los ensayos sobre AC (Systolic Hypertension in Europe [Syst-Eur],12 Systolic Hypertension in China [Syst-China],13 Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Events of Norvasc Trial [PREVENT],14 Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study [MIDAS],15 estudio Nordic Diltiazem [NORDIL]16 y estudio International Nifedipine GITS: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment [INSIGHT]17) tendieron a poner de manifiesto un grado significativo de prevención de los ACV, habitualmente comparando los fármacos ensayados con placebo o con un diurético o b-bloqueante, solos o combinados. La reducción del riesgo absoluto de muertes por CI o de episodios coronarios no mortales fue mucho menos notable. El estudio International Verapamil SR/Trandolapril [INVEST],18 en el que el verapamilo fue comparado con el atenolol, se vio complicado por el hecho de que, al final del mismo, la mayoría de los participantes estaban tomando una combinación de verapamilo más trandolapril o atenolol más hidroclorotiacida, por lo que los resultados del estudio equivalente aportan poca información sobre la capacidad selectiva de los AC para prevenir episodios CV. El ensayo Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE)19 puso de manifiesto que el verapamilo no era equivalente al atenolol o la hidroclorotiacida en la prevención de la muerte CV, el IM no mortal o el ACV no mortal, dado que el límite superior de la razón de riesgos de 1,02 (0,88-1,18) quedaba fuera del criterio de no inferioridad previamente especificado (0,86-1,16) por un valor de 0,02. Un extenso metaanálisis llevado a cabo por la Blood Pressure Lowering Treatment (BPLT) Trialists’ Collaboration20 aportó un sólido respaldo a los efectos beneficiosos de los IECA o los AC, en comparación con placebo, para regímenes dirigidos a objetivos de PA inferiores; no obstante, en dicho metaanálisis se observó que, cuando los AC se comparaban con diuréticos y/o b-bloqueantes, se registraba una significativa disminución del riesgo de ACV, en tanto que no había diferencias en la EAC y se apreciaba un aumento del 33% en la IC. Los IECA eran mejores que los diuréticos y/o los b-bloqueantes para la prevención de la IC y que los AC para la prevención tanto de la cardiopatía coronaria (CC) como de la IC. Por el contrario, el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA

En modelos animales de hipertensión, los IECA previenen o revierten la hipertrofia miocárdica y vascular y retrasan la aterogenia.24 En buena medida, la atención se ha centrado en ensayos sobre IECA en pacientes, hipertensos o no, que presenten EAC establecida o que estén expuestos a riesgo de padecerla. En el estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE),25 después de 4,5 años, el riesgo relativo de muerte por causas CV en el grupo tratado con ramipril, en comparación con el tratado con placebo, fue de 0,74, el de IM, de 0,8, el de técnicas de revascularización, 0,85, el de parada cardíaca, de 0,63, y el de IC, de 0,77, todos los cuales resultaron altamente significativos. Los resultados fueron aplicables a pacientes tanto con hipertensión como sin ella, así como a aquellos con CI conocida y a los que no presentaban enfermedad vascular coronaria. El estudio HOPE constituyó una demostración convincente del efecto protector de los IECA frente al IM y al ACV en pacientes de riesgo, casi la mitad de los cuales eran hipertensos. Subestudios del estudio HOPE pusieron de manifiesto que la inhibición de la enzima conversora de angiotensina (ECA) reducía la progresión de la ateroesclerosis y mejoraba el remodelado miocárdico. Un estudio de menores dimensiones, el Prevention of Atherosclerosis with Ramipril Trial (PART-2) 26, que analizaba el efecto del ramipril frente a placebo en pacientes de alto riesgo, registró en el grupo de tratamiento un riesgo relativo de EAC mortal de 0,43, aunque no observó diferencias en la tasa de IM o angina de pecho inestable (API; definida como angina en reposo, angina de nueva aparición, incremento de la frecuencia o de la intensidad de una angina previamente estable, o angina en un plazo de 6 semanas desde un IM, aunque con indicadores cardíacos de isquemia normales). En el metaanálisis Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (BPLTTC), del año 200320 y que incluía datos no solo de los estudios HOPE y PART-2, sino también los de otros dos ensayos sobre pacientes con cardiopatía establecida, el Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT)27 y el Quinapril Ischemic Event Trial (QUIET),28 los cocientes de riesgo relativo para el grupo tratado con IECA en comparación con el de placebo fueron de 0,8 para la EAC, de 0,82 para la IC, de 0,78 para episodios CV mayores y de 0,8 para la mortalidad CV. Tanto en el HOPE como en el PART-2 se empleó un IECA frente a placebo. Otros ensayos de IECA frente a otro tratamiento antihipertensivo (como el Captopril Prevention Project [CAPPP]29 y el United Kingdom Prospective Diabetes Study [UKPDS]30) no arrojaron resultados tan determinantes como el HOPE. En el CAPPP y el UKPDS (IECA frente a diuréticos/b-bloqueantes), los IECA redujeron la morbilidad y la mortalidad CV globales, en especial por ACV, pero no constataron un efecto beneficioso claro en comparación con los diuréticos y/o los b-bloqueantes en la prevención de episodios coronarios agudos. No obstante, el estudio STOP-231 puso de manifiesto que, en la prevención del IM, los IECA eran mejores que el «tratamiento convencional» (un diurético y/o un b-bloqueante), aunque sin alcanzar significación estadística. El grupo del BPLTTC incluyó en su metaanálisis los estudios

Capítulo 28  Cardiopatía isquémica en la hipertensión

En los ensayos clínicos iniciales (Hypertension Detection and Follow-up Program [HDFP],3 ensayo Medical Research Council [MRC],4 Systolic Hypertension in the Elderly Program [SHEP],5 y Swedish Trial in Old Patients [STOP]6) se utilizaron diuréticos o b-bloqueantes. En general, estos estudios pusieron de manifiesto un significativo efecto beneficioso del tratamiento en la reducción de la morbilidad y la mortalidad del ACV en todos los grupos de edad. En comparación con el placebo, el tratamiento basado en diuréticos tiacídicos redujo las tasas relativas de IC en un 4149%, las de ACV en un 29-38%, las de cardiopatía isquémica (CI) en un 14-21% y las de muerte por cualquier causa en un 10-11%.7-9 En general, la reducción en el riesgo de CI con tratamiento basado en diuréticos es menos de la mitad que en de ACV, excepto en ancianos, en los que el efecto beneficioso no fue tan grande como el registrado para el ACV. Se han planteado numerosas explicaciones sobre la disociación entre los resultados favorables en lo que respecta al ACV y los mediocres resultados hallados en el caso de la CI, incluyéndose entre ellos los potenciales efectos arritmógenos de la hipopotasemia inducida por diuréticos. Recientemente se ha suscitado gran expectación en torno a la incorporación de los antagonistas de la aldosterona, particularmente de la espironolactona, como tercer o cuarto fármaco para el tratamiento de la hipertensión resistente. La espironolactona reduce la morbilidad y la mortalidad en la IC10 grave y disminuye también de manera eficaz la PA en pacientes hipertensos con y sin hiperaldosteronismo.11 Sin embargo, hasta el momento no se han realizado ensayos clínicos prospectivos con criterios de valoración sólidos sobre la espironolactona en el tratamiento de la hipertensión. La eplerenona es un nuevo bloqueante de la aldosterona, que carece del perfil de efectos adversos que presenta la espironolactona (ginecomastia en hombres, dismenorrea en mujeres).

Arm (ASCOT-BPLA)21 concluyó de forma precoz, debido a que el tratamiento basado en amlodipino (con perindopril, en caso necesario) fue mejor que el régimen basado en atenolol (con bendroflumetiacida, en caso necesario) para la prevención de episodios de EAC en pacientes de alto riesgo con hipertensión. En el estudio Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH),22 la combinación de un IECA, benazepril y un AC, amlodipino, resultó más eficaz que la combinación de benazeprilhidroclorotiacida en la disminución de los episodios CV en pacientes de alto riesgo con hipertensión, con una reducción del riesgo relativo del 20% en el criterio del valoración primario compuesto de muerte CV, IM no mortal, ACV no mortal, hospitalización por angina, reanimación tras parada cardíaca súbita y revascularización coronaria. La reducción del riesgo relativo de IM fue del 22%. El estudio Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT)23 constató que la administración de amlodipino a pacientes con EAC y PAD  42.000 participantes) en el que se compararon resultados de pacientes de alto riesgo tratados con un diurético de tipo tiacídico (clortalidona), un IECA (lisinopril), un a-bloqueante (doxazosina) o un AC (amlodipino) como tratamientos de primera línea de la hipertensión. Los resultados determinaron la superioridad del diurético clortalidona sobre el lisinopril o la doxazosina en la prevención del ACV y sobre el lisinopril, la doxazosina o el amlodipino en la de la IC. Sin embargo, no se comunicaron diferencias significativas entre la clortalidona, el lisinopril o el amlodipino en la EAC mortal combinada o el IM no mortal (el objetivo primario del estudio), en la EAC combinada (siendo el objetivo primario la revascularización coronaria o la hospitalización por angina) o en la mortalidad por todas las causas. Los autores del ALLHAT concluyeron que: «Los diuréticos de tipo tiacídico son superiores en la prevención de una o más formas de enfermedad CV y han de ser de elección como tratamientos antihipertensivos de primera línea».33 Sin embargo, la interpretación de los resultados del ALLHAT suscita notables controversias.35,36 Entre las críticas que se han formulado se cuentan las siguientes: 1) el diurético utilizado en el ensayo no fue superior a otros fármacos en la prevención del objetivo primario del estudio; 2) los fármacos «añadidos» (fundamentalmente un b-bloqueante) favorecen el efecto de la clortalidona, de modo que la PA era ligera aunque significativamente inferior en el grupo tratado con diurético; 3) la superioridad de la clortalidona sobre la doxazosina en la prevención de la IC podría deberse a un efecto de enmascaramiento del diurético en pacientes con IC y edema periférico, y 4) el tratamiento diurético prolongado aumenta el riesgo de desarrollo de diabetes.37 Poco después de la publicación de los resultados del ALLHAT, el Second Australian National Blood Pressure Study Group (ANBP-2)38 comunicó los resultados de un estudio abierto, aleatorizado y prospectivo desarrollado en pacientes de entre 65 y 84 años de edad con hipertensión, que mostró mejores resultados con IECA que con diuréticos, aunque solo en hombres, a pesar de que se obtuvieron reducciones similares de la PA. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA

El uso de ARA para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con EAC cuenta con una sólida base en estudios animales y en ensayos con criterios de valoración indirectos en el ser humano. Uno de esos estudios realizados en humanos con hipertensión puso de manifiesto que el irbesartán reducía la masa del VI más que el atenolol, aunque con disminuciones similares de la PA.39 El estudio Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE)40 fue el primer ensayo de grande dimensiones (> 9.000 pacientes) que evaluó los efectos de un ARA sobre los objetivos de estudio CV. El losartán fue significativamente mejor que el atenolol en la reducción de la incidencia de ACV, pero no se observaron diferencias significativas en la mortalidad CV o el IM. En el ensayo Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE)41 no se registró una diferencia significativa en el criterio de valoración primario (un conjunto de nueve episodios CV) entre los regímenes terapéuticos basados en valsartán o atenolol, no obstante, este resultado es difícil de interpretar, dado que casi todos los participantes recibían otro tratamiento, principalmente diuréticos (∼ 25%), otras combinaciones de los fármacos en estudio (∼ 20%) o ningún fármaco en estudio (∼ 25%) al final del ensayo, así como porque el amlodipino disminuyó la PA en mayor medida que el valsartán, en especial durante los primeros meses de tratamiento. Durante un tiempo se creyó que la combinación de un IECA y un ARA proporcionaría un bloqueo más completo del sistema

renina-angiotensina, con mejora de los resultados CV. Que ese no es el caso quedó demostrado en el Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End-point Trial (ONTARGET),42 que estableció que el 69% de los pacientes de alto riesgo eran hipertensos, que los dos fármacos eran equivalentes en la reducción de los episodios CV y que la combinación no era mejor y, además, tenía más efectos secundarios. En cierto modo, fueron inesperados los resultados del estudio Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (TRANSCEND),43 en el que el telmisartán no se mostró más eficaz frente a placebo, al añadirse a los tratamientos concomitantes, en la prevención de episodios CV en pacientes con intolerancia a la ECA, con enfermedad CV o diabetes, el 76% de los cuales eran hipertensos. La cuestión radica en determinar la razón por la que, a pesar de haberse establecido que era equivalente en resultados al IECA ramipril en el ONTARGET, el telmisartán no mejoró los resultados en el estudio TRANSCEND en la misma medida que lo hizo el ramipril en el HOPE. Entre las posibles razones cabe considerar que en el TRANSCEND (en comparación con el HOPE): 1) la incidencia de la EAC y el IM previos era inferior; 2) el uso basal de otros fármacos reductores del riesgo CV fue mayor; 3) el estudio podría tener escasa potencia para identificar una reducción del riesgo prevista del 19%, y 4) la hospitalización por IC se incluyó en el criterio de valoración compuesto.44 Cuando el criterio de valoración compuesto del estudio HOPE (que no incluía la hospitalización por IC) fue utilizado en el TRANSCEND como criterio de valoración secundario preespecificado, se registró una reducción del riesgo relativo del 13% (P = 0,068). En un metaanálisis, Staessen et al.45 llegaron a una conclusión ciertamente conservadora, en el sentido de que es posible que no importara qué fármaco se usaba; los efectos beneficiosos sobre los resultados CV son simplemente función de la magnitud de la reducción de la PA, conclusión, por otra parte, refrendada por el más reciente metaanálisis desarrollado por Law et al.8 al que antes se ha hecho alusión. La conclusión fundamental del informe de Law es que: «Con la excepción del efecto protector suplementario de los b-bloqueantes administrados poco después de un IM y de los efectos adicionales menores de los ARA en la prevención del ACV, todos los tipos de fármacos reductores de la PA ejercen efectos similares en la reducción de los episodios de CC y ACV para una disminución de la PA dada, excluyendo, pues, los efectos pleótropos materiales». Así pues, parece existir cierta desconexión entre estos metaanálisis de grandes ensayos clínicos y los datos derivados de estudios en animales y estudios reducidos en el ser humano, que plantean la existencia de efectos cardioprotectores y vasculoprotectores de los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina (IECA, ARA y, en menor medida, AC). Muchos de los ensayos anteriormente citados parecen avalar el uso de los IECA o los ARA, más que el de los diuréticos o los b-bloqueantes, como fármacos de primera línea para el tratamiento de la hipertensión en la prevención de la EAC. En pacientes con EAC establecida, son de elección los b-bloqueantes, probablemente como tratamiento de primera línea con IECA. Aunque existen evidencias convincentes en el ALLHAT de los beneficios de los IECA, los AC y los diuréticos en la prevención del IM en pacientes de alto riesgo, aún no estamos seguros de en qué medida dichos beneficios son debidos a la disminución de la PA o a las acciones específicas de los fármacos.

¿Hasta dónde se ha de reducir la presión arterial? El lecho vascular coronario, como muchos otros, es capaz de autorregular su flujo ante los cambios de alcance en la presión de perfusión (fig. 28-3). La relación del flujo sanguíneo coronario (F), la presión de perfusión (P) y la resistencia vascular coronaria (R) es F∝P/R. En un conducto rígido con resistencia fija es F∝P. No obstante, la circulación coronaria puede modificar su resistencia, de forma que un aumento de P produzca vasoconstricción coronaria (aumento de R), de este modo, si el trabajo ventricular se mantiene constante, el flujo permanece también relativamente constante hasta el nivel en el que la vasoconstricción es máxima (el límite superior de la autorregulación vascular coronaria). A la inversa, una caída de P estimula la vasodilatación, de modo que el flujo se mantiene relativamente constante hasta un nivel inferior de P en el que los vasos alcanzan su dilatación máxima (límite inferior de la autorregulación vascular coronaria). Por debajo de este límite, cualquier disminución adicional de P da lugar a una atenuación del flujo. Casi todo el flujo sanguíneo coronario se produce durante la diástole; en consecuencia, la P aquí referida es la PAD media. El flujo coronario

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instantáneo es función de la PAD y el flujo total por ciclo cardíaco es proporcional tanto a la PAD como a la duración de la diástole, valorada por el área bajo la curva de presión integrada durante la diástole. En teoría, es posible que, en pacientes hipertensos, la PAD sea reducida por el tratamiento hasta valores situados por debajo del límite inferior de la autorregulación vascular coronaria, con la consiguiente disminución del flujo sanguíneo coronario. El problema estriba en que no disponemos de datos muy fiables sobre el nivel de PAD exacto al que ello sucede en la circulación coronaria humana intacta. Por otra parte, la presencia de cualquier tipo de enfermedad ateroesclerótica coronaria oclusiva significativa puede modificar el límite inferior de autorregulación al alza, haciendo que los pacientes toleren peor la PAD baja, en especial si hay demanda de oxígeno miocárdico adicional por HVI. Otros factores a considerar son los efectos de la hipertrofia miocárdica y el ejercicio. Para cualquier valor de P, la reserva coronaria es la diferencia entre el flujo coronario autorregulado y el máximamente dilatado.46 En la figura 28-3, la curva A1 representa el flujo sanguíneo coronario para un amplio intervalo de presiones de perfusión, y la presión de perfusión P1 se sitúa en el límite inferior de la autorregulación. Si los vasos coronarios están dilatados al máximo, existe una relación en pendiente de flujo de presión lineal entre la presión y el flujo (línea D1). La diferencia entre el flujo autorregulado y el máximamente vasodilatado para cualquier P dada representa la reserva de flujo coronario (R1). Cuando hay hipertrofia miocárdica, el flujo coronario total es superior, con una línea de autorregulación más alta (curva A2) y una desviación hacia la derecha del límite inferior de autorregulación (punto P2). Sin embargo, la relación presión-flujo a la máxima dilatación tiene una pendiente menos pronunciada (línea D2), de forma que la reserva de flujo coronario (R2) para cualquier valor de P es menor. Por otro lado, el punto en el que la reserva de flujo coronario se agota (punto P2) en el corazón hipertrofiado coincide con una P más alta que la normal (punto P1), Así pues, en pacientes con hipertensión y HVI, el límite inferior de autorregulación se establece a un mayor nivel de P (y, en consecuencia, de PAD) y, para cualquier valor de P, o de PAD, la reserva de flujo coronario es inferior a la que se registraría en un ventrículo normal.46

Capítulo 28  Cardiopatía isquémica en la hipertensión

FIGURA 28-3  Autorregulación del flujo sanguíneo coronario y de la reserva de flujo miocárdico en presencia de hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI). A1 representa el flujo sanguíneo coronario total para un intervalo de presiones de perfusión. P1 es el límite inferior del intervalo autorregulador y D1 es la relación presión-flujo en el lecho coronario máximamente dilatado. Para cualquier presión de perfusión dada, la reserva de flujo coronario es R1. A2, P2, D2 y R2 representan los valores correspondientes en pacientes con HVI e hipertensión. También para cualquier presión de perfusión dada, la reserva de flujo coronario es menor en corazones hipertensos/hipertrofiados, aumen­ tando así la vulnerabilidad del miocardio a la isquemia, especialmente durante el ejercicio o en cualquier otra situación que requiera incremento del flujo coro­ nario. Además, el límite inferior de la autorregulación coronaria está desviado a la derecha (de P1 a P2) en el corazón hipertenso, con lo que aumenta la vulnera­ bilidad ante una caída importante de la presión de perfusión. (Adaptado de Hoffman JIE. A critical view of coronary reserve. Circulation. 1987;75[suppl I]:I6.)

Estas consideraciones han dado lugar a la noción de la «curva en J».47 Numerosos estudios epidemiológicos y ensayos clínicos han demostrado que existe una relación continua entre la PAD y el riesgo de episodio coronario; esto quiere decir que a menor PAD, menor es el riesgo. No obstante, algunos investigadores han planteado la posibilidad de que exista un límite inferior de PAD de en torno a 85 mmHg, por debajo del cual la tasa de IM comienza a ascender, produciéndose una curva en forma de J que describe la relación entre la PAD y el riesgo de EAC. Un análisis de 2004 de los datos del Framingham Heart Study (FHS) puso de manifiesto que, en la población general, se registra un aumento del riesgo CV claramente demostrable cuando la PAD es  140 mmHg.48 Este hallazgo resulta lógico, ya que la PAD puede disminuir la presión de perfusión coronaria, mientras que la PAS elevada incrementa la demanda de oxígeno miocárdico y puede hacer que ascienda la tensión de la pared intramiocárdica, con la consiguiente limitación de la perfusión. Tales datos fueron obtenidos en la población general; en pacientes con EAC oclusiva, la presión de perfusión postestenótica se ve aún más reducida, y la PAS elevada del VI y la presencia de HVI aumentan aún en mayor medida la demanda de oxígeno miocárdico. Tales consideraciones son coherentes con los datos epidemiológicos que indican que tanto la PD como la presencia de HVI son importantes factores predictivos de episodios coronarios. El ensayo Hypertension Optimal Treatment49 fue diseñado para responder de manera prospectiva a la pregunta de si la reducción intensiva de la PAD produce una mayor incidencia de episodios CV. El riesgo CV solo fue el más bajo en pacientes diabéticos con un objetivo de PA inferior; en conjunto, se registró un leve aumento de los episodios CV mayores, del IM y de la mortalidad CV (no del ACV o de la insuficiencia renal) con una PAD ≤ 80 mmHg. Ello indica una especial sensibilidad miocárdica a las presiones de perfusión diastólica bajas, ya que, a diferencia de lo que sucede en la circulación cerebral, en este caso hay una máxima extracción de oxígeno por parte del miocardio, que, en consecuencia, no puede compensar la reducción de flujo aumentando dicha extracción. Tal planteamiento se ve avalado por el hecho de que, mientras que la morbilidad y la mortalidad por ACV se relacionan mejor con el nivel de la PA media, el mejor factor predictivo de episodios coronarios en el FHS parece ser la PD.50 Esta suele ser superior en la hipertensión sistólica aislada, en la que la PAD es «normal» y a menudo se sitúa por debajo de 80 mmHg, incluso antes del tratamiento. No obstante, el apoyo que proporcionan los datos procedentes de numerosos ensayos clínicos de grandes dimensiones es escaso, y nulo el derivado de un metaanálisis que comprende casi un millón de personas participantes en 61 estudios de observación prospectivos.51 En ancianos con hipertensión sistólica aislada y PAD baja no se han descrito casos de curva en J con tratamiento antihipertensivo, aunque la PAD puede estar reducida incluso en mayor medida. De hecho, los tres ensayos de resultados desarrollados en ancianos con hipertensión sistólica aislada (SHEP,5 Syst-Eur,12 y Syst-China13) en conjunto mostraron una reducción del 25% en el IM, incluidos los casos de muerte súbita, en el grupo de tratamiento activo comparado con el de placebo. Un metaanálisis ha aportado datos convincentes sobre el hecho de que el aumento de la mortalidad en pacientes con PAD muy baja (< 65 mmHg) no estaba relacionado con el tratamiento antihipertensivo y no era específico de los episodios relacionados con la PA.52 La mala salud, incluida la mala función del VI, que determina una PA baja y un mayor riesgo de muerte, parece aportar una explicación alternativa a la curva en J. Los pacientes con DM se beneficiaron sustancialmente de una disminución de la PA más intensiva en los ensayos HOT,49 ABCD32 y UKPDS,30 por lo que las actuales recomendaciones al respecto consisten en hacer descender la PA en pacientes con DM hasta  C asociado a mejor control de PA en controles; ninguna variante asociada a estado del caso, considerando o no el tratamiento

27

NPPA: T2238C, G664A

Los portadores de alelo C menor mostraron resultados de ECV más favorables con clortalidona; los individuos TT presentaron resultados más favorables con amlodipino; sin asociaciones con G664A

26

WNK1: 5 PSN

Sin asociaciones

24

Combinaciones de variantes, haplotipos y hallazgos de GWAS ADD1: NEDD4L, WNK1, combinaciones de 7 variantes

Individuos con combinaciones específicas de variantes mostraron descensos más significativos de PAS que otras combinaciones

24

ADRB1: haplotipos Ser49Gly-Arg389Gly

Los portadores de haplotipo Ser49-Arg389 arrojaron tasas de mortalidad más altas en el grupo de verapamilo pero no en el de atenolol

19

ADRB1: haplotipos 7-PSN

Sin asociaciones farmacogenéticas

14

ADRB1: haplotipos Ser49Gly-Arg389Gly

Sin asociaciones

16

ADRB2: haplotipos Gln27Glu-Arg16Gly-Arg175Arg

Sin asociaciones

19

ADRB2: haplotipos 5-PSN

Sin asociaciones

14

ADRB2: haplotipos Cys19Arg-Gly16Arg-Gln27Glu

Sin asociaciones

16

GNB3: haplotipos A3882C-G5249A-Ser5500Ser

En grupo combinado de ambos sexos, sin asociaciones a las 8 semanas; en mujeres, haplotipos asociados a caída de PAS

16

GWAS, 100K PSN

PSN y haplotipos en LYZ y YEATS4 se asociaron a respuesta de PAD a HCTC

28

*«Sin asociaciones» significa que no existen evidencias significativas de variante genética × interacción con tratamiento farmacológico. ACV, accidente cerebrovascular; BB, b-bloqueante; ECV, enfermedad cardiovascular; GWAS, estudio de asociación del genoma completo; HCTC, hidroclorotiacida; IECA, inhibidor de la enzima conversora de angiotensina; IM, infarto de miocardio; PA, presión arterial; PAD, presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica; PSN, polimorfismo de un solo nucleótido.

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Transporte de iones y equilibrio de líquidos Los genes que regulan el transporte de iones y el equilibrio de líquidos resultan prometedores para los estudios farmacogenéticos, y recientemente, en trabajos de investigación de esta índole sobre la hipertensión, se han documentado cinco genes distintos implicados en dichos procesos. La variante Gly460Trp de la aducina 1 (a) (ADD1) se ha asociado a respuesta de PA a la hidroclorotiacida (HCTC).23 En un estudio de casos y controles de HCTC, ADD1 Gly460Trp y respuesta de PA, Manunta et al.24 constataron que los portadores del alelo Trp mostraban una reducción de la PA significativamente mayor con HCTC que los individuos GlyGly. Sin embargo, ni van Wieren-de Wijer et al.25 (en un estudio sobre diuréticos y otras clases de fármacos antihipertensivos e IM) ni Nordestgaard et al.7 (en un estudio de un b-bloqueante y un ARA y resultados de PA, frecuencia cardíaca y ECV) refirieron asociaciones importantes con ADD1 Gly460Trp. Manunta et al.24 analizaron también en este estudio asociaciones de una sola variante del gen precursor de células neural expresado, en desarrollo regulado a la baja tipo 4 (NEDD4L) (rs4149601), y proteína cinasa 1 deficiente en lisina WNK (WNK1) (5 PSN), sin que hallaran asociaciones farmacogenéticas. En un nuevo análisis, estos autores evaluaron también las asociaciones de combinaciones de estas variantes genéticas. En conjunto, se observó una notable tendencia a disminuciones de la PAS para diferentes combinaciones de genotipos. Dos variantes del péptido natriurético A (NPPA) fueron examinadas en un estudio comparativo de clortalidona, doxazosina, amlodipino y lisinopril para la respuesta de PA en 6 meses y para resultados CV a largo plazo. Aunque no se registraron variaciones farmacogenéticas para la variante G664A, los portadores del alelo C del polimorfismo T2238C mostraron resultados CV más favorables con clortalidona, mientras que los individuos TT mostraron resultados más favorables con amlodipino.26 Estos polimorfismos no habían sido estudiados antes en estudios directamente comparables. En un estudio de casos y controles, Pacanowski et al.27 examinaron interacciones entre dos variantes (−786T > C, Glu298Asp) del gen de la óxido nítrico sintasa (NOS3) y el tratamiento con atenolol o verapamilo sobre control de PA, muerte, IM no mortal y ACV no mortal. Encontraron que el alelo T de −786T > C se asociaba a una mejor reducción de la PA en controles; sin embargo, ninguna variante se asoció al estado del caso, en relación o no con el tratamiento.27

Otros genes El citocromo P450, subfamilia IIC, polipéptido 9 (codificado por CYP2C9), es una importante isoforma de CYP450 metabolizadora de fármacos y puede estar implicado en el metabolismo de los ARA. Sin embargo, en un estudio realizado con losartán, Nordestgaard et al.7 no registraron asociación alguna con las variantes *1, *2, o *3 y los criterios de ECV, frecuencia cardíaca y PA. La proteína de unión del nucleótido guanina b3 (codificada por GNB3) participa en la señalización química transmembranosa, y estudios anteriores han sugerido que algunas variantes pueden predecir la respuesta a los diuréticos. Dos estudios recientes examinaron las asociaciones existentes entre variantes de GNB3 y el tratamiento con b-bloqueantes y ARA en lo que respecta a los criterios de PA y ECV.7,16 Nordestgaard et al.7 no refirieron asociación alguna entre el tratamiento con atenolol o losartán y la variante C825T. En cambio Filigheddu et al.16 observaron que los alelos principales de las variantes A3882C, G5249A, Ser5500Ser se asociaban a disminución de la PAS en población de ambos sexos; en el estrato femenino, los principales alelos se asociaron a reducción de la PA tanto sistólica como diastólica. Los haplotipos de estas variantes se relacionaron con una caída de PA sistólica en las mujeres.16 En el GWAS y en su validación, Turner et al.28 establecieron que los PSN y los haplotipos del gen de la lisozima (LYZ) y del dominio YEATS que contenía el gen 4 (YEATS4) se asociaban a respuesta de presión arterial diastólica a HCTC. Si bien estos genes no habían sido estudiados previamente en este mismo contexto, los autores indican que tales hallazgos pueden corresponderse con el estudio del perfil de expresión genética.29

Resumen de investigaciones recientes Los estudios aquí considerados presentan lo que se está convirtiendo en un compendio familiar de hallazgos farmacogenéticos más o menos significativos, que unas veces se corresponden y otras no con hallazgos previos de investigaciones genéticas sobre antihipertensivos. Con todo, varios de los genes más recientemente estudiados (p. ej., GNB3, AGTR1) se muestran prometedores. Sin embargo, los resultados mixtos asociados a los genes más estudiados (y el optimismo referente a genes y variantes menos conocidos) pueden ser un ejemplo de lo que se ha denominado «la maldición del ganador» en epidemiología genética:30 no han de pasarse por alto candidatos como ACE y AGT, y el consiguiente estudio de genes como AGTR1 y CYP11B2 debe ser valorado de forma conservadora en relación con su verdadero potencial. Los autores de dichos estudios apuntan, asimismo, que su abordaje conservador en la comparación entre estudios recientes y antiguos dio lugar a numerosas alegaciones y que, además, las comparaciones entre estudios resultaron de escasa validez o simplemente no fueron válidas. Esta situación plantea un reto para los investigadores: los numerosos aspectos en los que estudios similares pueden diferir ostensiblemente entre sí (características de población, período de lavado, clase de fármaco, fórmula farmacológica, duración del tratamiento, definición del fenotipo y medición, etc.) podrían explicar las diferencias en los hallazgos identificados. Este hecho indica que una mayor coordinación y colaboración en el diseño y el desarrollo de los estudios farmacogenéticos podría incrementar la probabilidad de establecer comparaciones válidas y de obtener metaanálisis más fructíferos. Por supuesto, las diferencias entre estudios –cuando se realizan conscientemente y se consideran detenidamente para llevar a cabo comparaciones– podrían también aprovecharse para aumentar nuestro conocimiento de las interacciones gen-entorno. Por último, diversos abordajes metodológicos utilizados en los estudios más recientes –concretamente el análisis multigénico de Manunta es al. 24 y el GWAS de Turner et al. 28– ofrecen nuevos paradigmas de investigación/análisis con ingentes posibilidades de avance en dicho campo.

Implicaciones de cara al futuro Las evidencias existentes en materia de farmacogenética de los antihipertensivos no son lo suficientemente sólidas como para ser incorporadas a la práctica clínica. No obstante, si prosigue la investigación, el cribado genético encontrará un lugar en la clínica de la hipertensión. La genotipificación previa a la prescripción ha adquirido vigencia hasta cierto punto en la práctica clínica centrada en otros trastornos. Por ejemplo, las variantes del gen CYP450 pueden tipificarse para determinar la dosis más eficaz de inhibidores de la

Capítulo 49  Farmacogenética del tratamiento antihipertensivo

et al.16 y Filigheddu et al. 7 no constataron asociaciones con el tratamiento con losartán o atenolol para criterios de PA o ECV. Estudios previos de ADRB1 documentaron una importante interacción entre variantes probadas aquí y el tratamiento con b-bloqueante para reducir la PA.17 Para ADRB2, los hallazgos de Lemaitre et al.14 coinciden con los de otros estudios (aunque no sean totalmente comparables) aquí referidos7,15,16 o con observaciones previas.18 Pacanowski et al.19 investigaron los haplotipos de ADRB1 y ADRB2 en un estudio sobre los efectos del atenolol y del verapamilo sobre el riesgo de muerte, IM no mortal y ACV no mortal. Los investigadores encontraron tasas de muerte significativamente más altas en individuos con el haplotipo de ADRB1 Ser49-Arg389 entre los pacientes asignados a verapamilo, pero no entre los que recibieron atenolol.19 El estudio a corto plazo de la respuesta de PA al tratamiento con b-bloqueante y haplotipos de ADRB1 y ADRB2 no arrojó asociaciones.16 Varios estudios anteriores sobre el haplotipo Ser49-Arg38917,20 refirieron importantes asociaciones similares a los hallazgos de Pacanowski et al.; sin embargo, las comparaciones entre estudios constituyen todo un reto, debido a los diferentes protocolos de lavado farmacológico y tratamiento. El reciente estudio sobre la variante Trp64Arg del receptor b3 adrenérgico (ADRB3) y losartán o atenolol para criterios de PA, frecuencia cardíaca, ACV, IM y muerte CV no encontró asociaciones significativas7 compatibles con trabajos anteriores.21 En el análisis de 2.594 individuos sin antecedentes de ECV, Kelley-Hedgepeth et al.22 observaron que el alelo Lys65 del canal de potasio de gran conductancia activado por el calcio, subfamilia M, miembro b 1 (KCNMB1) variante Glu65Lys, se asociaba a un mayor descenso de PA con tratamiento mediante b-bloqueante que el observado en los homocigotos Glu65. El gen KCNMB1 es responsable del tono del músculo liso y de la excitabilidad neuronal a través de su efecto sobre la conductancia, el voltaje y los canales de potasio sensibles al calcio. Las comparaciones con otros estudios sobre el gen KCNMB1 resultan difíciles de establecer, porque la información sobre tratamientos antihipertensivos anteriores y sobre los protocolos de lavado farmacológico en dichos estudios es dispar e incompleta.

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Capítulo 49

recaptación de serotonina.31 Un reciente estudio puso de manifiesto que las pruebas farmacogenéticas son, en ocasiones, de utilidad para la dosificación inicial de warfarina: con la información genética de las variantes de CYP2C9 y del complejo vitamina K epóxido reductasa, subunidad 1 (VKORC1), se formuló un algoritmo de dosificación que mejoró la estimación de la dosis inicial apropiada de warfarina, frente al uso de un simple algoritmo clínico.32 Es importante destacar que la investigación actual se está centrando también en la existencia o no de evidencias en favor de que estas pruebas suponen mejores resultados clínicos para los pacientes, en comparación con la atención habitual. Los médicos que deseen incorporar al ejercicio de su profesión pruebas farmacogenéticas previas a la prescripción deben incluir en su práctica clínica los pasos imprescindibles que supone la remisión de muestras al laboratorio para su análisis y han de esperar los resultados antes de iniciar el tratamiento de la hipertensión. Sin embargo, a diferencia de las pruebas genéticas de vanguardia antes mencionadas, la complejidad de la hipertensión y sus secuelas conducirán, necesariamente, a modelos de tratamiento más complejos que las decisiones sobre dosificación de un abordaje terapéutico simple que implica variantes de un solo gen. Cuando llegue el momento en el que las pruebas genéticas puedan proporcionar unas directrices útiles para el tratamiento inicial de la hipertensión, se exigirá a los médicos que cuenten con los conocimientos necesarios para interpretar debidamente las pruebas genéticas. Ello puede resultar problemático si el equipo médico no está adecuadamente formado en el campo de la genética.33 El reto se centrará en desarrollar herramientas para ayudar a los médicos a utilizar rápidamente un modelo complejo y a documentar sus decisiones en el tratamiento de la hipertensión, con objeto de proporcionar la mejor atención posible a sus pacientes. Lo más probable es que estas herramientas tomen la forma de una «matriz» de información que muestre los riesgos de diversos resultados para distintos tratamientos en función de un panel de variantes génicas. En lugar de una recomendación farmacogenética de «talla única» (que sería antiética en el contexto de una medicina personalizada), podría, además, tenerse en cuenta el riesgo potencial de un individuo para distintos criterios potenciales (ACV, IM, insuficiencia cardíaca, etc.). En última instancia, la aplicación con éxito de pruebas farmacogenéticas para la hipertensión por parte de médicos generalistas e internistas –los médicos que con mayor frecuencia diagnostican y tratan la hipertensión– dependerá de la facilidad de integración e interpretación de los datos genéticos con datos diagnósticos más tradicionales. También será necesario desarrollar y poner a prueba los mecanismos para comunicar esta información y el proceso de decisión. Ciertamente, pacientes y médicos deberán adaptarse a un paradigma de medicina personalizada. Diversos estudios europeos llevados a cabo en los últimos años han analizado los puntos de vista de pacientes y profesionales sanitarios sobre las pruebas farmacogenéticas y, en general, refieren expectativas positivas por parte de los pacientes en relación con los potenciales efectos beneficiosos de las pruebas, especialmente en lo relativo a la personalización de las dosis farmacológicas y a la minimización de los efectos secundarios de los medicamentos.34,35 No obstante, algunos pacientes mostraron preocupación por el estrés y la ansiedad ligados a las pruebas, así como por la potencial violación de su intimidad. Los pacientes expresaron, asimismo, su esperanza de que los servicios farmacogenéticos fueran prestados por profesionales capaces de interpretar, explicar y utilizar de manera confidencial y eficaz los resultados. Para que la medicina personalizada se convierta en una realidad en el tratamiento inicial de la hipertensión, los pacientes deben tener una percepción positiva de la relación riesgo-beneficio. Puede ser útil ayudar a los pacientes a distinguir entre las pruebas genéticas destinadas a valorar el riesgo general de enfermedad y las pruebas farmacogenéticas que se utilizan para orientar las decisiones terapéuticas. Por ejemplo, las pruebas para la valoración del riesgo de una enfermedad que se inicia en la edad adulta en ausencia de síntomas, como el cáncer, sitúan al individuo en una difícil situación en cuanto a la toma de decisiones sobre su salud futura a largo plazo, al no saber con certeza si, en última instancia, desarrollará la enfermedad o no. Por el contrario, las pruebas farmacogenéticas de la hipertensión serán utilizadas una vez que la enfermedad haya sido diagnosticada para presentar a pacientes con una decisión más centrada en lo que respecta a las opciones de tratamiento.

Resumen Para que los resultados de la farmacogenética de la hipertensión puedan ser trasladados a la práctica clínica, ha de establecerse una evidencia de base. Khoury et al.36 han descrito las cuatro fases que definen la investigación traslacional tal y como se aplica a la genómica: la investigación en fase 1 trata de trasladar el conocimiento genético básico a una prueba genética candidata y a la intervención asociada; la investigación en fase 2 inicia las valoraciones iniciales de la validez y la utilidad de la prueba/intervención genética y estimula el desarrollo de directrices basadas en evidencias para el uso clínico de la prueba/intervención; la investigación en fase 3 trata de encontrar maneras eficaces de transferir las directrices basadas en la evidencia a la práctica clínica; y, por último, la investigación en fase 4 evalúa los resultados en materia de salud y en la vida real de la prueba/intervención genética en la práctica clínica. La mayor parte de la investigación en medicina genómica –no solo de la genética antihipertensiva– se ha limitado a la fase 1, normalmente para uno o dos fármacos. No queda claro si los hallazgos farmacogené­ ticos se extienden o no de un medicamento a otros de la misma clase. Los profesionales de la medicina harían bien en considerar que las fases comprendidas entre la 2 y la 4 tienen un importante componente clínico. Las pruebas genéticas previas a la prescripción del fármaco no llegarán plenamente conformadas al ámbito de la asistencia de los pacientes afectados de hipertensión. En este contexto, numerosos médicos tendrán la oportunidad de ser parte integrante del proceso traslacional. A través de la búsqueda de oportunidades de participación en ensayos clínicos, a partir de la implicación en iniciativas orientadas al desarrollo de protocolos y estándares para la aplicación clínica de pruebas genéticas, mediante el fomento de los conocimientos genéticos y de la comprensión por parte de los pacientes de los aspectos técnicos éticos del cribado genético, y con la profundización en sus propios conocimientos en materia de biología y genética de poblaciones, los médicos contarán con la preparación necesaria para entrar en la era del tratamiento personalizado de la hipertensión.

BIBLIOGRAFÍA 1. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones D, et al. Heart and Stroke Statistics—2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2011;123:e18-e209. 2. Tai HL, Krynetski EY, Yates CR, et al. Thiopurine S-methyltransferase deficiency: two nucleotide transitions define the most prevalent mutant allele associated with loss of catalytic activity in Caucasians. Am J Hum Genet. 1996;58:694-702. 3. GlaxoSmithKline. Tabloid brand thioguanine 40-mg scored tablets: prescribing information. Available at February 12, 2012. 4. Hoskins JM, Goldberg RM, Qu P, et al. UGT1A1*28 genotype and irinotecan-induced neutropenia: dose matters. J Natl Cancer Inst. 2007;99:1290-1295. 5. Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to Abacavir. N Engl J Med. 2008;358:568-579. 6. Filigheddu F, Argiolas G, Bulla E, et al. Clinical variables, not RAAS polymorphisms, predict blood pressure response to ace inhibitors in Sardinians. Pharmacogenomics. 2008;9:1419-1427. 7. Nordestgaard BG, Kontula K, Benn M, et al. Effect of ace insertion/deletion and 12 other polymorphisms on clinical outcomes and response to treatment in the life study. Pharmacogenet Genomics. 2010;20:77-85. 8. Schelleman H, Klungel OH, Witteman JC, et al. Interaction between polymorphisms in the renin-angiotensin-system and angiotensin-converting enzyme inhibitor or beta-blocker use and the risk of myocardial infarction and stroke. Pharmacogenomics J. 2008;8:400-407. 9. Arnett DK, Davis BR, Ford CE, et al. Pharmacogenetic association of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism on blood pressure and cardiovascular risk in relation to antihypertensive treatment: the Genetics of Hypertension-Associated Treatment (GenHAT) study. Circulation. 2005;111:3374-3383. 10. Stavroulakis GA, Makris TK, Krespi PG, et al. Predicting response to chronic antihypertensive treatment with fosinopril: the role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism. Cardiovasc Drugs Ther. 2000;14:427-432. 11. Kurland L, Hallberg P, Melhus H, et al. The relationship between the plasma concentration of irbesartan and the antihypertensive response is disclosed by an angiotensin II type 1 receptor polymorphism: results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation vs. Atenolol (SILVHIA) Trial. Am J Hypertens. 2008;21:836-839. 12. Gluszek J, Jankowska K. Is there relationship between the A1166C polymorphism of the angiotensin II receptor AT1 and plasma renin activity, insulin resistance and reduction of blood pressure after angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy? Pol Arch Med Wewn. 2008;118:194-200. 13. Miller JA, Thai K, Scholey JW. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism predicts response to losartan and angiotensin II. Kidney Int. 1999;56:2173-2180. 14. Lemaitre RN, Heckbert SR, Sotoodehnia N, et al. Beta1- and beta2-adrenergic receptor gene variation, beta-blocker use and risk of myocardial infarction and stroke. Am J Hypertens. 2008;21:290-296. 15. Suonsyrja T, Donner K, Hannila-Handelberg T, et al. Common genetic variation of beta-1- and beta-2-adrenergic receptor and response to four classes of antihypertensive treatment. Pharmacogenet Genomics. 2010;20:342-345. 16. Filigheddu F, Argiolas G, Degortes S, et al. Haplotypes of the adrenergic system predict the blood pressure response to beta-blockers in women with essential hypertension. Pharmacogenomics. 2010;11:319-325.

415

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26. Lynch AI, Boerwinkle E, Davis BR, et al. Pharmacogenetic association of the NPPA T2238C genetic variant with cardiovascular disease outcomes in patients with hypertension. JAMA. 2008;299:296-307. 27. Pacanowski MA, Zineh I, Cooper-Dehoff RM, et al. Genetic and pharmacogenetic associations between NOS3 polymorphisms, blood pressure, and cardiovascular events in hypertension. Am J Hypertens. 2009;22:748-753. 28. Turner ST, Bailey KR, Fridley BL, et al. Genomic association analysis suggests chromosome 12 locus influencing antihypertensive response to thiazide diuretic. Hypertension. 2008;52:359-365. 29. Rodwell GE, Sonu R, Zahn JM, et al. A transcriptional profile of aging in the human kidney. PLoS Biol. 2004;2:e427. 30. Xiao R, Boehnke M. Quantifying and correcting for the winner's curse in genetic association studies. Genet Epidemiol. 2009;33:453-462. 31. de Leon J, Arranz MJ, Ruano G. Pharmacogenetic testing in psychiatry: a review of features and clinical realities. Clin Lab Med. 2008;28:599-617. 32. Klein TE, Altman RB, Eriksson N, et al. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med. 2009;360:753-764. 33. Burke S, Stone A, Bedward J, et al. A “neglected part of the curriculum” or “of limited use”? Views on genetics training by nongenetics medical trainees and implications for delivery. Genet Med. 2006;8:109-115. 34. Fargher EA, Eddy C, Newman W, et al. Patients’ and healthcare professionals’ views on pharmacogenetic testing and its future delivery in the NHS. Pharmacogenomics. 2007;8:1511-1519. 35. Rogausch A, Prause D, Schallenberg A, et al. Patients’ and physicians’ perspectives on pharmacogenetic testing. Pharmacogenomics. 2006;7:49-59. 36. Khoury MJ, Gwinn M, Yoon PW, et al. The continuum of translation research in genomic medicine: how can we accelerate the appropriate integration of human genome discoveries into health care and disease prevention? Genet Med. 2007;9:665-674.

Capítulo 49  Farmacogenética del tratamiento antihipertensivo

17. Liu J, Liu ZQ, Yu BN, et al. Beta-1-adrenergic receptor polymorphisms influence the response to metoprolol monotherapy in patients with essential hypertension. Clin Pharmacol Ther. 2006;80:23-32. 18. Hindorff LA, Heckbert SR, Psaty BM, et al. Beta-2-adrenergic receptor polymorphisms and determinants of cardiovascular risk: the Cardiovascular Health Study. Am J Hypertens. 2005;18:392-397. 19. Pacanowski M, Gong Y, Cooper-Dehoff R, et al. Beta-adrenergic receptor gene polymorphisms and beta-blocker treatment outcomes in hypertension. Clin Pharmacol Ther. 2008;84:715-721. 20. Karlsson J, Lind L, Hallberg P, et al. Beta-1-adrenergic receptor gene polymorphisms and response to beta-1-adrenergic receptor blockade in patients with essential hypertension. Clin Cardiol. 2004;27:347-350. 21. Filigheddu F, Reid JE, Troffa C, et al. Genetic polymorphisms of the beta-adrenergic system: Association with essential hypertension and response to beta-blockade. Pharmacogenomics J. 2004;4:154-160. 22. Kelley-Hedgepeth A, Peter I, Kip K, et al. The protective effect of KCNMB1 E65K against hypertension is restricted to blood pressure treatment with beta-blockade. J Hum Hypertens. 2008;22:512-515. 23. Glorioso N, Manunta P, Filigheddu F, et al. The role of alpha-adducin polymorphism in blood pressure and sodium handling regulation may not be excluded by a negative association study. Hypertension. 1999;34:649-654. 24. Manunta P, Lavery G, Lanzani C, et al. Physiological interaction between alpha-adducin and WNK1-NEDD4L pathways on sodium-related blood pressure regulation. Hypertension. 2008;52:366-372. 25. van Wieren-de Wijer DB, Maitland-van der Zee AH, de Boer A, et al. Interaction between the Gly460Trp alpha-adducin gene variant and diuretics on the risk of myocardial infarction. J Hypertens. 2009;27:61-68.

CAPÍTULO

50 Desarrollo de fármacos antihipertensivos: una perspectiva normativa Mehul Desai, Norman Stockbridge, Douglas C. Throckmorton y Robert Temple

PERSPECTIVA GENERAL DEL DESARROLLO DE FÁRMACOS DESDE EL PUNTO DE VISTA NORMATIVO,  417 FARMACOLOGÍA CLÍNICA,  418 Metabolismo/interacciones fármaco-fármaco,  418 Poblaciones especiales,  419 Efectos/absorción de los alimentos,  419 Farmacodinámica,  419 EFICACIA CLÍNICA,  419 Generalidades,  419

Diseño del estudio,  419 Población de estudio,  421 Selección, intervalo y ajuste de la dosis,  421 Variables,  422 MONITORIZACIÓN AMBULATORIA DE LA PRESIÓN ARTERIAL,  422 ESPECIFICACIONES DE ETIQUETADO SOBRE RESULTADOS EN LOS ANTIHIPERTENSIVOS,  422

Los fármacos antihipertensivos han sido uno de los medios de tratamiento estudiados más intensamente en el ámbito de la medicina clínica. Ello no resulta sorprendente considerando que, solo en EE. UU., la hipertensión arterial afecta a 76 millones de personas y que requiere tratamiento de por vida. La enfermedad afecta a personas de ambos sexos y no está limitada a ningún grupo de edad ni étnico determinado. A lo largo de las últimas décadas han sido estudiados y aprobados numerosos fármacos antihipertensivos, representantes de una amplia variedad de clases farmacológicas, como los diuréticos, los bloqueantes del receptor a-adrenérgico, los bloqueantes del receptor b-adrenérgico, los a-agonistas centrales, los vasodilatadores directos, los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), los antagonistas del calcio (AC), los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) y otros. Dentro de cada una de estas clases de antihipertensivos se han desarrollado y aprobado numerosos productos. Un importante aspecto de la investigación sobre los nuevos antihipertensivos es la búsqueda de fármacos que sean bien tolerados y que puedan añadirse a los tratamientos ya existentes. En EE. UU., a fin de obtener la aprobación normativa por parte de la Food and Drug Administration (FDA), un antihipertensivo, como cualquier otro agente terapéutico, debe demostrar su eficacia. En el caso de los antihipertensivos, dicha eficacia se establece demostrando que el medicamento reduce la presión arterial (PA), que es un «criterio de valoración indirecto». «Un criterio de valoración, variable o “indicador” es una medida de laboratorio o signo físico utilizado en los estudios terapéuticos como sustituto de un criterio de valoración clínicamente significativo que ofrece una medida directa del modo en el que un paciente se siente, funciona o sobrevive.»1 Es previsible que el efecto del fármaco o la intervención sobre el criterio de valoración indirecto permita predecir un beneficio clínico del tratamiento. Dicho efecto no es perceptible por sí mismo por parte del paciente y solo es de valor si da lugar a los beneficios clínicos deseados. En las leyes o normativas no está estipulado si la eficacia puede ponerse de manifiesto como beneficio clínico real (p. ej., menor incidencia de accidentes cerebrovasculares [ACV] o infartos de miocardio [IM] o mejora de los síntomas) o como un efecto sobre un criterio de valoración indirecto de dicho beneficio (p. ej., disminución de la PA o del colesterol sérico). La ley requiere evidencias de que el fármaco hace aquello que se afirma en las indicaciones del etiquetado. No obstante, el efecto ha de ser clínicamente significativo. La PA se considera un criterio de valoración indirecto convalidado. El efecto sobre la PA está sólidamente avalado como factor predictivo de beneficio clínico, basado en datos epidemiológicos, modelos animales, y, lo que es más importante, numerosos estudios controlados con placebo. La evidencia epidemiológica muestra con claridad que el riesgo de episodios cardiovasculares (CV) y cerebrovasculares aumenta al elevarse la PA. Numerosos estudios de resultados clínicos a

416

DESARROLLO DE FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS DE COMBINACIÓN FIJA,  423 SEGURIDAD,  423 TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO Y PEDIATRÍA,  424 RESUMEN,  424 BIBLIOGRAFÍA,  424

gran escala controlados con placebo y aleatorizados, realizados sobre diversas clases de fármacos antihipertensivos (p. ej., diuréticos, reserpina, bloqueantes del receptor b-adrenérgico, AC, IECA, ARA), han demostrado que la disminución de la PA determina una reducción del riesgo de episodios CV y, en particular, de los ACV, los IM y los casos de muerte por causas CV.2-5 Ello no significa que todos los antihipertensivos afecten a todas las variables de manera similar. Por ejemplo, el Antihypertensive and Lipid-Lowering to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) puso de manifiesto posibles diferencias en los efectos de los fármacos antihipertensivos sobre la insuficiencia cardíaca (IC), una importante consecuencia de la hipertensión. Esto no significa tampoco que los fármacos no puedan ejercer efectos diferentes sobre el ACV o el IM, ya que estos se ven influidos por otros factores, además de por la PA. La posibilidad de que se registren tales diferencias es analizada con regularidad6-8 y resulta de gran interés. Sin embargo, las eventuales diferencias no desautorizan la validez del hecho de que los efectos beneficiosos de la reducción de la PA han sido contrastados virtualmente en todos los estudios controlados con placebo de dimensiones adecuadas que se han efectuado, con una amplia diversidad de medicamentos farmacológicamente diferentes. Dado que la PA es un criterio de valoración indirecto convalidado, la aprobación de los fármacos antihipertensivos continúa basándose en la constatación de que un fármaco puede inducir un descenso sostenido de la PA con un perfil de seguridad aceptable. Ello simplifica, en gran medida, el desarrollo de nuevos medicamentos. El efecto sobre la PA es una variable objetiva, no invasiva, reproducible, ajustable y de constatación rápida, que puede analizarse en estudios controlados con placebo. La confirmación de que un determinado fármaco es un antihipertensivo eficaz puede concretarse utilizando un número relativamente reducido de pacientes, tratados durante pocas semanas, con seguimiento abierto a largo plazo o con control activo y con posibilidad de realizar un estudio de retirada de la medicación aleatorizado para confirmar la eficacia a largo plazo. Desde el punto de vista ético, los estudios de resultados clínicos a largo plazo no deben utilizar grupos tratados con placebo, sino que requieren un control activo y un diseño de no inferioridad, lo que define un tipo de estudio que a menudo es difícil de interpretar.9 El objetivo del presente capítulo es analizar los aspectos normativos de la aprobación de los fármacos antihipertensivos, previstos para su uso crónico. El desarrollo de una nueva entidad química (NEQ) antihipertensiva se analiza prestando especial atención a los pasos implicados en él, desde la presentación original de una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) hasta la presentación de una solicitud de nuevo fármaco (NDA). Una NEQ es un medicamento cuyo principio activo, la parte de la molécula responsable de su actividad (con independencia de cuáles sean los correspondientes sal o éster) no ha sido comercializado previamente. El capítulo © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

417 también aborda la cantidad y calidad de las evidencias necesarias para la aprobación de una NEQ, con atención al diseño y al análisis de los ensayos clínicos. Se considera, asimismo, el desarrollo de antihipertensivos de combinación, así como la cuestión de las especificaciones comparativas y sobre resultados de los fármacos antihipertensivos.

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En EE. UU., el desarrollo clínico de fármacos suele producirse de manera sistemática a través de una secuencia de «fases», descritas en el Code of Federal Regulations (CFR) (21CFR312.21). Cada paso o fase en el desarrollo de un fármaco se establece a partir de datos adquiridos durante las etapas iniciales de mismo y expone al fármaco a un número cada vez mayor de pacientes y durante períodos de tiempo también crecientes. El objetivo del desarrollo del fármaco es la adquisición de datos que aporten las evidencias necesarias para que este sea aprobado, según lo estimulado en la sección 505 (b)(1) de la Food, Drug and Cosmetic Act. La ley requiere una demostración, mediante investigaciones idóneas y bien controladas, de que existen «evidencias sustanciales en el sentido de que ejerce el efecto que afirma ejercer o que representa tener, bajo las condiciones de uso prescritas, recomendadas o indicadas en el etiquetado propuesto» (Sección 505[d], 21USC355). Los datos disponibles deben permitir que el solicitante proporcione «indicaciones de uso apropiadas» para el fármaco (sección 502[f], 21USC352). La FDA controla el proceso de desarrollo para garantizar la seguridad del paciente, pero también interactúa con el laboratorio promotor para contribuir a asegurar que los estudios, si resultan satisfactorios, proporcionarán los datos necesarios para la aprobación, analizando, entre otros aspectos, los diseños de estudio específicos, los criterios de valoración del estudio y la idoneidad de las bases de datos sobre seguridad planificadas. En EE. UU., el estudio de cualquier posible NEQ en el ser humano requiere la tramitación de una solicitud de IND (requerimiento de registro para un nuevo fármaco, generalmente conocido como Investigational New Drug ­Application) ante la FDA. La presentación inicial de la solicitud de IND: 1) pone en antecedentes a la FDA sobre la intención de un promotor de iniciar estudios clínicos en EE. UU.; 2) aporta los datos preliminares obtenidos en animales necesarios para valorar potenciales dianas de toxicidad y para asegurar que es razonablemente seguro el inicio de su administración a humanos; 3) proporciona información sobre el proceso de fabricación y la química del nuevo fármaco; 4) describe el estudio clínico inicial que se ha de llevar a cabo con el objetivo centrado en las medidas de seguridad, y 5) asegura que un Institutional Review Board (IRB) dará su aprobación al estudio antes de que este comience. Si la FDA no identifica cuestión de seguridad alguna que pueda dejar «en suspenso» el estudio, el promotor puede emprender el estudio clínico inicial del fármaco en investigación en un plazo de 30 días, después de la presentación de la solicitud de IND. En algunos casos, antes de esta, el promotor podrá mantener con el personal de la FDA una reunión «previa a la solicitud de IND», durante la cual se analizarán los planes de desarrollo preliminares. Para los fármacos antihipertensivos, es frecuente que los promotores renuncien a estas reuniones, probablemente debido a que la pauta de desarrollo es relativamente sencilla. Tras la solicitud de IND, todos los protocolos de estudio subsiguientes deben igualmente ser presentados, si bien en este caso ya no están sujetos a un período de espera de 30 días y pueden comenzar a ponerse en práctica el mismo día de su presentación ante la FDA. Como parte del proceso de solicitud de IND, el promotor cumplimenta el formulario 1.571 de la FDA, en el que se describen los términos prototípicos que una solicitud de IND ha de incluir (en la tabla 50-1 se incluye un enlace a la página web en la que aparece dicho formulario). Cada uno de los investigadores participantes en el estudio también ha de firmar el formulario 1.572 de la FDA, que, entre otras cosas, contiene apartados para especificar una lista de los méritos del investigador, la localización del centro de investigación en el que el estudio va a desarrollarse, el nombre del IRB responsable de la revisión, y la aprobación del protocolo y un listado de diversos compromisos asumidos por el investigador y relacionados con el desarrollo del estudio clínico, en virtud de los cuales se afirma que el investigador tiene la intención de: 1) llevar a cabo el estudio de acuerdo con el protocolo vigente; 2) desarrollar o supervisar personalmente la investigación descrita; 3) informar a los potenciales participantes en el estudio de que los fármacos se están utilizando a efectos de investigación, y 4) comunicar al promotor los efectos adversos

DIRECCIÓN DE PÁGINA WEB

INFORMACIÓN DISPONIBLE EN LA PÁGINA WEB

http://www.fda.gov/

Página web oficial de la FDA con enlaces a numerosas fuentes de valiosos recursos informativos y educativos

http://www.fda.gov/Drugs/Guidance ComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/default.htm

Directrices del Center for Drug Evaluation and Research

http://www.ich.org/home.html

Directrices de la International Conference on Harmonisation

http://www.fda.gov/opacom/ morechoices/fdaforms/cder.html

Formularios 1571 y 1572 de la FDA, que contienen la solicitud de IND y la declaración del investigador

http://www.accessdata.fda.gov/ scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/cfrsearch. cfm

Base de datos del Code of Federal Regulations; si se conoce una referencia del CFR específica, es posible obtener una descripción detallada de esa normativa

http://www.fda.gov/ AdvisoryCommittees/Calendar/ default.htm

Calendario del FDA Advisory Committee

http://www.fda.gov/medwatch/ index.html

Página web de MedWatch que contiene enlaces a alertas de seguridad para medicamentos, agentes biológicos, dispositivos, etc. También contiene enlaces a los formularios 3500 y 3500A de comunicación de efectos adversos

http://www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/drugsatfda/index. cfm?fuseaction=Reports. ReportsMenu

CDER, Freedom of Information New Drug Approval Packages (incluye cartas de aprobación y revisiones registradas)

FDA, Food and Drug Administration.

que se registren en el curso de la investigación (21CFR312.53). Estos informes serán conservados por el promotor del IND. Los promotores invierten sustanciales recursos incluso antes de que la solicitud de IND sea presentada a la FDA. Además del proceso de descubrimiento del fármaco, el promotor debe llevar a cabo estudios toxicológicos estándar, estudios farmacológicos en animales y estudios de absorción/distribución/metabolismo/excreción, también en animales, antes de proceder a la exposición a humanos del medicamento objeto de investigación. Este tipo de estudios puede ofrecer indicios sobre posibles problemas de seguridad en el ser humano e influir en el tipo de control que sea necesario en los ulteriores estudios clínicos. El IND y los estudios propuestos en su solicitud son revisados por un equipo científico en la FDA, integrado por un farmacólogo/toxicólogo, un químico, un farmacólogo clínico, un estadístico y un revisor médico/clínico. Hay disciplinas que se ven involucradas más activamente que otras en las distintas etapas del desarrollo del fármaco. Uno de los principales problemas que afrontan los supervisores de la FDA durante el período inicial de 30 días de revisión de la solicitud de IND es el constituido por la idoneidad de la dosis inicial y la duración del primer período de exposición. En general, la primera dosis en el ser humano es elegida por identificación de una dosis de «nivel de ausencia de observación de episodios adversos» confirmada en dos especies animales, un roedor y un no roedor, dividiendo, a continuación, la dosis por un «factor de seguridad» de entre 10 y 100, a fin de establecer la dosis de inicio recomendada en el ser humano. El estudio de partida en personas suele comenzar con una única dosis o con dosis repetidas limitadas, por lo que los estudios en animales con exposiciones de duración relativamente baja (p. ej., 2 semanas) son suficientes para avalar el inicio de las pruebas en humanos. En el caso de estudios en el ser humano de duración prolongada es necesario concluir estudios en animales también más largos. En general, la duración de los estudios animales es similar a la prevista para los desarrollados en humanos, hasta los 6 meses. De acuerdo con las directrices M3 de la International Conference on Harmonisation (ICH), los estudios animales de entre 6 y 12 meses de duración respaldan la realización de estudios en el ser humano más prolongados. Por otra parte, en el caso de los fármacos antihipertensivos utilizados de forma

Capítulo 50  Desarrollo de fármacos antihipertensivos: una perspectiva normativa

Perspectiva general del desarrollo de fármacos desde el punto de vista normativo

TABLA 50-1 Direcciones de páginas web de utilidad

418

Capítulo 50

crónica, antes de la aprobación de su comercialización son necesarios estudios de carcinogenia en ratas y ratones, así como estudios de toxicidad reproductiva en ratas y conejos (directrices S1A y S5A de la ICH). La FDA fomenta activamente la inclusión de mujeres en los primeros estudios clínicos, ya que, de hecho, un estudio de una alteración que suponga un importante riesgo vital que afecte tanto a hombres como a mujeres puede quedar en suspenso si excluye a estas últimas, dado el potencial peligro en lo que respecta a la reproducción (21CFR312.42). Una vez iniciados los estudios clínicos, los promotores del IND están sujetos a una serie de obligaciones definidas en estas normativas. Entre ellas se cuentan la selección de investigadores cualificados, el control de todas las investigaciones realizadas en el marco del estudio del IND, mantener a los investigadores informados de los nuevos hallazgos u observaciones relacionados con el uso seguro del nuevo fármaco, la presentación de informes anuales que actualicen la evolución del IND, y la remisión de informes sobre episodios adversos graves e inesperados a todos los investigadores y a la FDA en el plazo de 15 días desde su detección. Hasta hace poco se requería que los promotores del IND remitieran con prontitud (en un plazo de 7-15 días) informes a la FDA sobre todas las experiencias adversas graves e inesperadas (entendiendo por «inesperadas» las referidas a cualquier episodio adverso no descrito en el manual del investigador) que se asocien al uso de un fármaco (lo que implica una posibilidad razonable de que la experiencia adversa haya sido causada por el fármaco según las evaluaciones del investigador), utilizando un impreso MedWatch 3500A (página web disponible en la tabla 50-1) y con un seguimiento adecuado a medida que se disponga de nueva información. No obstante, con la entrada en vigor de la «norma final» sobre requerimientos de información referida a los nuevos fármacos en investigación, dichos requerimientos han cambiado y se ha establecido la necesidad de comunicar con prontitud las reacciones adversas graves e inesperadas sospechadas, entendiéndose como «sospechadas» aquellas en las que el promotor considera que hay una posibilidad razonable de que sea el fármaco el causante del efecto adverso. El estándar de comunicación no es muy diferente, pero esta norma hace hincapié en el hecho de que a menudo es imposible interpretar los episodios graves aislados sin proceder a la comparación con un grupo control. En la norma se ilustraban las reacciones adversas comunicables tras un episodio aislado (síndrome de Stevens-Johnson, angioedema) y otras en las que es esencial examinar las tasas de incidencia en pacientes tratados con el fármaco y en controles (IM o ACV en la población anciana). El objetivo era reducir el número de notificaciones de seguridad individuales no informativas que son remitidas a la FDA y que no contribuyen de modo significativo al desarrollo del perfil de seguridad del medicamento. Tras la conclusión de los estudios en fase 1 y los ulteriores estudios en fase 2 (es decir, los primeros estudios sobre efectividad), con frecuencia se convoca una reunión de final de la fase 2 (EOP2) entre la FDA y el promotor del IND. Un aspecto clave de lo tratado en estas reuniones es el diseño de los estudios en fase 3, es decir, los estudios controlados definitivos de la eficacia que, si son satisfactorios, servirán de fundamento para la aprobación de la comercialización. Entre los temas tratados en esta reunión se cuentan el diseño de los ensayos necesarios, la población de estudio (y las características demográficas de la misma), las variables que deben evaluarse y la exposición de seguridad total idónea. La FDA también considera cualquier posible evaluación de seguridad especial que sea necesaria. Una vez terminados los estudios en fase 3, y si sus resultados son satisfactorios, el promotor presenta una NDA a la FDA. Actualmente, esta recomienda que la NDA sea presentada por el promotor con formato de documento técnico común (CTD) (ICH M4). El CTD constituye un intento de la ICH de instituir un formato de información básica que pueda ser remitido a cualquiera de las tres regiones de la ICH (EE. UU., la Unión Europea y Japón), que respalde la autorización de comercialización y que incorpore una perspectiva global bien estructurada de la solicitud. Los requerimientos de datos por parte de la FDA para la determinación de la eficacia o la seguridad no han sido modificados por el CTD. De hecho, este contempla la posibilidad de incluir requerimientos específicos de la FDA, como las tabulaciones y los formularios de informes de casos, los resúmenes integrados sobre seguridad y eficacia, y los informes de estudio completo perfilados en el CTD, (21CFR314.50). Los fármacos que supondrían una mejora significativa en comparación con los productos ya comercializados se consideran solicitudes de «prioridad» (P). Los detalles sobre lo que constituye una «mejora significativa» pueden consultarse en el Manual of Policies and Procedures (MaPP)

6020.3. Según los acuerdos alcanzados en virtud de la promulgación de la Prescription Drug User Fee Act, de 1992, y de sus sucesivas renovaciones, las solicitudes prioritarias se revisarán en torno a 6 meses después del momento en que cada solicitud sea recibida por la FDA. Otras solicitudes son «estándar» (S) y son revisadas en un plazo de 10 meses. Dado el extenso arsenal terapéutico de fármacos antihipertensivos actualmente disponible, casi todas las NDA para medicamentos antihipertensivos quedan incluidas en la categoría de revisión «estándar». Durante el proceso de revisión por parte de la FDA, las NEQ que plantean condicionantes de salud pública o cuestiones científicas de otro tipo son sometidas al Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee (un comité de asesores externos) para ser analizadas en una reunión abierta al público en general. El comité aborda cuestiones específicas planteadas por la FDA, a menudo centradas en si existen evidencias sustanciales de eficacia, en si la seguridad ha sido evaluada adecuadamente y en si se ha constatado la seguridad del fármaco en el uso para el que estaba previsto. Las recomendaciones del comité asesor son de carácter consultivo y la FDA no está obligada a aceptarlas. Una vez concluidas las revisiones, la FDA puede responder a una solicitud de fármaco con una carta de aprobación, si el mismo cumple con los estándares de seguridad y eficacia, o con una carta de «respuesta completa», en la que se describen las carencias que hacen que la solicitud no esté dispuesta para su aprobación. Después de la aprobación, tanto las revisiones primarias de las diferentes disciplinas como las secundarias son hechas públicas (página web disponible en la tabla 50-1). La FDA Amendments Act (FDAAA), de 2007, autoriza a que, si es necesario, la FDA solicite a los promotores que presenten una estrategia de mitigación de evaluación de riesgo (REMS) para garantizar que los beneficios del fármaco compensan sus riesgos. La FDAAA también es de aplicación para los promotores de fármacos aprobados en los que se detectan nuevas informaciones que afectan al perfil de riesgo-beneficio del medicamento. En algunos casos, los elementos de la REMS pueden limitarse a servir como guía de medicación, mientras que en otros se constituyen en estrategias de mitigación más globales (p. ej., necesidades de capacitación especial para la prescripción de ciertos fármacos, dispensación de los mismos solo en hospitales, registros farmacológicos). Muchos de los principios que en el pasado formaron parte de los Risk Minimization Action Plans (Risk MAP) están actualmente integrados en la REMS.

Farmacología clínica Metabolismo/interacciones fármaco-fármaco La vía (o vías) por medio de la cual un fármaco es metabolizado o eliminado del organismo es un determinante importante de la variabilidad farmacocinética (FC) interindividual. Aunque en la actualidad está ampliamente reconocida la importancia de las vías metabólicas y de su potencial para generar diferencias individuales en la respuesta y en las interacciones fármaco-fármaco, fue la experiencia con un fármaco antihipertensivo la que se concretó como fuente inicial de tal reconocimiento. La debrisoquina, un bloqueante adrenérgico, fue desarrollada en la década de los setenta para tratar la hipertensión. En estudios sobre este fármaco se constató una correlación positiva entre la reducción de la PA y la cantidad de fármaco no modificado excretada en la orina, lo que refleja el hecho de que el compuesto original, la debrisoquina, es farmacológicamente activo, mientras que su metabolito no lo es.10 La enzima responsable de la conversión de la debrisoquina en su metabolito fue en origen denominada debrisoquina hidroxilasa, aunque en la actualidad se conoce como citocromo P450 2D6 (CYP2D6), una de las diversas enzimas oxidantes importantes presentes en el hígado. En el ser humano, el citocromo 2D6 es polimorfo, y entre el 5 y el 10% de las personas de raza blanca presentan una deficiencia genética de esta enzima (a menudo se las designa como malos metabolizadores [MM]). Quienes presentan esta carencia experimentan respuestas exageradas a fármacos como la debrisoquina o los antidepresivos tricíclicos,11 debido al gran aumento (en ocasiones de hasta 10 veces) de la exposición al fármaco. Probablemente más importante, ya que puede presentarse en personas tratadas con el fármaco y que lo toleran bien, es el hecho de que, también en sujetos sin deficiencia genética de CYP2D6, el uso concomitante de un fármaco que inhiba esta enzima puede simular la propia deficiencia genética, lo que daría lugar a un brusco exceso en las concentraciones del fármaco original y a potencial toxicidad. Entre los inhibidores del CYP2D6 se cuentan fluoxetina, paroxetina y quinidina. Los inhibidores de las enzimas P450 y

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Poblaciones especiales Los estudios destinados a caracterizar la FC de un medicamento en poblaciones especiales, como hombres o mujeres, o pacientes ancianos con deterioro renal o hepático (en función de cómo se metaboliza y se excreta el fármaco), deben ser llevados a cabo durante el desarrollo de dicho agente. Factores tales como el sexo, la edad y el deterioro renal/hepático son importantes determinantes de las diferencias interindividuales en la exposición al fármaco y permiten identificar una población expuesta a riesgo de episodios adversos relacionados con medicamentos. Casi todos los IECA experimentan una eliminación predominantemente renal. En consecuencia, las indicaciones en el etiquetado de este tipo de fármacos establecen una dosis inicial situada en el límite inferior del intervalo de dosificación en pacientes con deterioro renal (o en ancianos, que a menudo presentan cierto grado de deterioro renal), con ajuste de la dosis según sea necesario. Ello está orientado, fundamentalmente, a evitar los episodios adversos relacionados con la dosis, por ejemplo, la hipertensión.

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Efectos/absorción de los alimentos La ingesta de alimentos concomitante con la administración de un fármaco puede ejercer efectos significativos sobre la biodisponibilidad del mismo, en particular en el caso de los medicamentos con importantes efectos de primer paso o en el de las formulaciones de liberación controlada. Una formulación de liberación controlada de nisoldipino puede ser un ejemplo de antihipertensivo cuyo perfil FC se ve significativamente alterado en un contexto de ingesta de alimento concomitante. La administración de nisoldipino con una comida de alto contenido en grasa incrementa la concentración plasmática máxima y puede llegar a triplicarla, mientras que la exposición total se reduce aproximadamente en un 25%. De hecho, este fenómeno, al que se designa como descarga rápida, hace que una formulación de liberación prolongada se convierta en una de liberación inmediata, con lo que se elimina la cobertura antihipertensiva de 24 h de nisoldipino y expone al paciente a los riesgos de una respuesta hipotensora exagerada de forma aguda. Un fenómeno similar puede producirse cuando las formulaciones de liberación controlada de nifedipino se toman con comidas de alto contenido graso. El estudio de los efectos alimentarios de los fármacos debe ser una parte rutinaria de la mayoría de los programas de desarrollo de nuevos fármacos, a no ser que el medicamento sea de liberación inmediata y se disuelva rápidamente sin ser metabolizado de manera significativa.

Farmacodinámica La aprobación de los fármacos antihipertensivos se basa en su efecto farmacodinámico (FD), es decir, en la reducción de la PA que inducen. Numerosos antihipertensivos actualmente autorizados presentan efectos adicionales (p. ej., los diuréticos empleados para tratar el edema, los bloqueantes del receptor b-adrenérgico o los AC para el tratamiento de la angina) y, en muchos casos, se registra un efecto FD temprano que representa el mecanismo a través del cual el fármaco reduce la PA (p. ej., la inhibición de la ECA en el caso de los IECA). La evaluación de los efectos de los antihipertensivos distintos de los ejercidos sobre la PA puede resultar de interés y se utiliza para proponer un intervalo de dosis terapéutica en lo que respecta a estos otros efectos o para anticipar posibles efectos adversos. Los estudios sobre los bioindicadores basados en el mecanismo del fármaco (p. ej., la frecuencia cardíaca inducida por el ejercicio en el caso de los bloqueantes del receptor b-adrenérgico, la excreción de sodio urinario en el de los diuréticos, la actividad de la ECA o la actividad de la renina plasmática en los IECA, o la actividad de la angiotensina II en los ARA) pueden resultar de utilidad para la selección de los intervalos de dosis para los ulteriores ensayos controlados de la PA, aunque no son un sustituto de los estudios de dosis-respuesta. La respuesta a la dosis y la duración de estos efectos pueden tipificarse inicialmente en personas sanas, aunque, en última instancia, han de valorarse en la población diana. A veces es útil correlacionar los efectos FD con las concentraciones plasmáticas mediante un modelo FC/FD o mediante un modelo de exposición-respuesta. A fin de caracterizar adecuadamente estas relaciones es necesario estudiar un amplio intervalo de dosis. Los datos de respuesta a la exposición a veces facilitan el desarrollo de nuevas formulaciones. La formulación de liberación inmediata de metoprolol originalmente fue aprobada como tratamiento de la hipertensión y de la angina para ser administrada dos veces al día. Posteriormente, una formulación de liberación prolongada, administrada una sola vez al día, fue desarrollada y aprobada, basándose en estudios FC/FD realizados en un número relativamente reducido de voluntarios sanos, en los que se observó que los productos de liberación inmediata y controlada sobre la frecuencia cardíaca con ejercicio eran similares (p. ej., Emáx, EC50).12 También se apreció que las concentraciones plasmáticas con la formulación de liberación prolongada se mantenían por encima de un nivel que producía reducciones clínicamente relevantes en la taquicardia inducida por ejercicio para la duración del intervalo de dosis, lo que indica que cabe esperar que este fármaco mantenga una eficacia antihipertensiva a lo largo de 24 h.

Eficacia clínica Generalidades La evidencia necesaria para avalar la eficacia de un nuevo fármaco antihipertensivo o de cualquier otro nuevo fármaco se fundamenta en los requerimientos necesarios establecidos en la Federal Food, Drug, and Cosmetic (FD&C) Act y sus enmiendas de 1962. La ley y sus enmiendas requieren una «evidencia sustancial de eficacia», que se define como evidencia obtenida a partir de « investigaciones adecuadas y bien controladas». El plural del término investigaciones es, en este caso, intencionado. Más recientemente, la Food and Drug Modernization Act (FDAMA), de 1997, enmendó la definición de evidencia sustancial, afirmando que la FDA puede emplear su criterio para determinar que «los datos de una investigación clínica adecuada y bien controlada con evidencias de confirmación» pueden constituir una evidencia sustancial (sección 505[d], 21USC355). Asimismo, la ley requiere que el prospecto del fármaco aporte indicaciones de uso adecuadas. En términos prácticos, los datos de al menos dos estudios, generalmente más, son necesarios y esperados, considerando lo que se debe saber sobre el modo en el que se han de utilizar los fármacos antihipertensivos de manera correcta, incluidos una valoración de la dosis-respuesta y el uso de otros fármacos antihipertensivos.

Diseño del estudio El CFR describe los criterios definidos para determinar lo que constituye un estudio adecuado y bien controlado (21CFR314.126). Este código define los cinco grupos control que pueden utilizarse: placebo, ausencia de tratamiento, dosis-respuesta, activo/positivo e histórico. La elección entre estos grupos control se analiza con detalle en el documento de directrices E10 de la ICH. Hasta hace poco, con el advenimiento de la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA), solamente se consideraban evidencias

Capítulo 50  Desarrollo de fármacos antihipertensivos: una perspectiva normativa

otros sistemas metabólicos y de transporte son importantes, incluso en el caso de aquellos sistemas que no son genéticamente polimorfos, como el CYP2D6. Las referencias de las enzimas implicadas en la disponibilidad del fármaco y sus sustratos, inhibidores e inductores pueden consultarse en los enlaces que aparecen en la tabla 50-1. La terfenadina, la cisaprida y el astemizol, los tres ya retirados del mercado, eran fármacos metabolizados por el CYP3A y que resultaban más tóxicos cuando su metabolismo se bloqueaba, lo que daba lugar a arritmias con prolongación del QT y con torsades de pointes. Se debe proceder a la evaluación de rutina e inicial del sustrato, el inhibidor y el inductor de la NEQ, hecho analizado con profusión en las directrices de la FDA. Un ejemplo de un antihipertensivo aprobado, y posteriormente retirado, ilustra la importancia de la inhibición metabólica. El mibefradil era un AC aprobado en 1997 para el tratamiento de la hipertensión y la angina. Los estudios in vitro e in vivo mostraron claramente que este fármaco era un potente inhibidor de la CYP3A, enzima responsable de la metabolización de varios medicamentos, incluidos diversos inhibidores de la hidroxi-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, o estatinas, como el astemizol o la cisaprida. En el prospecto del fármaco se describían estas interacciones, pero el mibefradil se asoció a casos de arritmias de tipo torsades de pointes cuando, a pesar de las indicaciones del prospecto, era administrado a pacientes tratados con astemizol y cisaprida (sustratos de la enzima CYP3A). Más sorprendente resultó aún el alcance de las interacciones graves con ciertas estatinas. Aunque otros inhibidores del CYP3A se asociaron a casos infrecuentes de rabdomiólisis cuando se tomaron con estatinas, el uso de mibefradil dio lugar rápidamente a numerosos informes de rabdomiólisis cuando era coadministrado con simvastatina. En un análisis retrospectivo, probablemente fuera la utilización de mibefradil para tratar trastornos CV lo que hizo que su empleo con estatinas fuera tan frecuente. Otros potentes inhibidores del CYP3A (p. ej. antifúngicos como el ketoconazol) se utilizaron menos habitualmente en concomitancia con las estatinas. Dada su inestabilidad metabólica, el mibefradil fue pronto retirado del mercado.

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satisfactorias sobre la eficacia de un fármaco antihipertensivo las obtenidas en estudios controlados con placebo, de dosis-respuesta o de control activo, en los que se constatara la superioridad de este fármaco de prueba. Los estudios de no inferioridad con control activo son difíciles de interpretar, debido a la sustancial «respuesta a placebo» temprana registrada en la mayor parte de los ensayos sobre hipertensión.9 Aunque los motivos de la respuesta a placebo en los estudios sobre hipertensión no están plenamente documentados, se cree que dicha respuesta puede atribuirse, al menos en parte, al sesgo de redondeo, es decir, a efectuar lecturas al alza a la entrada en el estudio, cuando la PA ha de ser mayor que algún valor en entrada, para, a continuación, efectuar lecturas adecuadas o a la baja una vez que comienza el tratamiento. En un ensayo controlado con placebo, este efecto se ve simplemente sustraído, debido a que el efecto medido es la diferencia fármaco-placebo. No obstante, en un estudio con control activo, ello no resulta posible, no siendo infrecuente que en los ensayos con control activo se registren cambios con respecto al valor basal de 20/15 mmHg, una diferencia ciertamente superior a la observada entre fármaco y placebo en los ensayos controlados con placebo. En el caso de la hipertensión, los estudios controlados con placebo suelen incluir más de una dosis del fármaco de estudio (fig. 50-1, A). Este es un diseño altamente informativo, que no solo puede aportar una evidencia inequívoca de eficacia, sea por comparación por pares con placebo o por identificación de una curva de dosis-respuesta, sino que también relaciona la eficacia y los efectos adversos con la dosis. Con un conjunto de tales estudios, los datos agrupados suelen permitir análisis de dosis-respuesta para subconjuntos de población relevantes, incluidos subconjuntos tanto demográficos como de gravedad de la PA. Un potencial problema del diseño controlado con placebo es la negación de tratamiento eficaz conocido a pacientes adscritos en el estudio. Aunque se reconoce que los estudios controlados con placebo a largo plazo no pueden llevarse a cabo en términos éticamente correctos, los realizados con placebo a corto plazo (p. ej., de una duración de 8-12 semanas) parecen ser aceptables. Un metaanálisis publicado de 25 estudios aleatorizados

controlados con placebo a corto plazo, desarrollados en más de 6.400 pacientes, constató la inexistencia de un aumento de riesgo de muerte, ACV, IM y/o IC en pacientes aleatorizados a placebo.13 La FDA también realizó un metaanálisis de estudios sobre hipertensión a corto plazo (de hasta 12 semanas) en más de 85.000 pacientes, en lo que se conoció como proyecto HARM.14 En él también se demostró la ausencia de un aumento significativo del riesgo de morbilidad o perjuicio irreversibles en pacientes tratados con placebo. No obstante, dado que los efectos de la mayor parte de los antihipertensivos se desarrollan por completo en un plazo comprendido entre pocos días y 2 semanas, parece prudente que estos estudios queden limitados a duraciones relativamente breves. Los efectos de los nuevos fármacos antihipertensivos suelen estudiarse cuando estos se añaden a fármacos estándar, aunque tal requisito no se ha exigido de manera explícita (fig. 50-1, B). Un ejemplo habitual de este tipo de estudios es la comparación del fármaco de estudio con placebo, cada uno de los cuales se añade a una dosis fija de diurético. Estos estudios de adición controlados con placebo avalan la eficacia del nuevo fármaco del mismo modo que lo hace un ensayo que no incluye tratamiento basal. En los estudios de extensión a largo plazo es posible añadir otros fármacos, a fin de lograr un control idóneo de la PA, lo que permite la observación no ajustada a protocolo de otros usos concomitantes. Más adelante, en este mismo capítulo, se analizan con más detalle los estudios que avalan el uso de antihipertensivos combinados con dosis fijas. Un estudio con control activo (fig. 50-1, C), que muestre la superioridad del fármaco de estudio sobre el fármaco de control activo en lo que respecta a la disminución de la PA, también puede emplearse para demostrar la eficacia del nuevo medicamento. Asimismo, puede avalar la inclusión de una indicación en el prospecto en el que se reseñe la superioridad de los resultados si el fármaco es utilizado adecuadamente, en su dosis más elevada y siguiendo un régimen optimizado.15 Sin embargo, este tipo de estudios no ofrecen ni una buena estimación de la magnitud del efecto del nuevo fármaco ni una adecuada valoración de la tasa de efectos adversos reales (tasa de fármaco-tasa de placebo), por

FIGURA 50-1  Estudios de dosis-respuesta, de dosis fija y controlados con placebo (A); de adición (B); de control activo frente a un nuevo fármaco (del que deben administrarse varias dosis) (C); de retirada aleatorizada (D); y factorial (E).

ser reevaluados. Como alternativa, es posible someter a los pacientes a un estrecho seguimiento, de modo que se les retiraría del estudio tan pronto como su PA se elevara hasta alcanzar un nivel predeterminado. En ambos casos, un estudio de tipo retirada en el que se observa elevación de la PA en el grupo controlado con placebo pone de manifiesto que el fármaco de estudio aún continúa ejerciendo su efecto. Esta perdurabilidad del efecto es difícilmente constatable de otro modo, dado que los estudios controlados con placebo a largo plazo son éticamente inaceptables.

Población de estudio Los pacientes inscritos es un estudio sobre eficacia deben ser representativos de la población a la que el tratamiento va dirigido. Aunque las normativas y las directrices (excepto en el caso de la ICH E7, que propone 100 personas de más de 65 años de edad) no establecen de manera específica el número mínimo de personas que deben formar parte en un estudio clínico de un subconjunto en particular (p. ej., edad ≥ 65 años, sexo femenino o raza afroamericana), es previsible una participación razonable de cada uno de los grupos. Por otra parte, el imperativo legal (sección 502[f], 21USC352) de aportar indicaciones de uso adecuadas en el prospecto hace que la población estudiada deba ser representativa de aquellos pacientes que vayan a ser tratados con el fármaco. Hay numerosos ejemplos en los que un determinado subconjunto no ha registrado la misma respuesta que la observada en la población de estudio global. El menor efecto hipertensivo de los fármacos que afectan directamente al sistema renina-angiotensina (bloqueantes del receptor b-adrenérgicos, IECA y ARA) en afroamericanos está bien reconocido. En el estudio de reducción Losartan Intervention For Endpoint (LIFE),18 un estudio controlado activo, aleatorizado y en ciego, en el que se comparan losartán y atenolol en pacientes hipertensos con hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) documentada electrocardiográficamente, se apreció una heterogeneidad estadística en la variable principal en lo que respecta a la raza/etnia. En este estudio, los pacientes afroamericanos respondieron más favorablemente a atenolol, mientras que los blancos lo hicieron a losartán, en términos de disminución de la variable principal combinada de muerte CV, ACV no mortal o IM no mortal.

Selección, intervalo y ajuste de la dosis El estudio de un espectro de dosis relativamente amplio debe ser la práctica de rutina en el desarrollo de fármacos destinados a tratar la hipertensión. Históricamente, se han registrado diversos errores de alcance en la determinación de las dosis. En las décadas de los sesenta y setenta, en los grandes estudios de resultados clínicos, la hidroclorotiacida y la clortalidona se emplearon en dosis diarias de 100 mg.19-21 En términos retrospectivos, la selección de una dosis de diurético elevada en estos estudios era claramente un error, y así lo atestiguaron los ulteriores ensayos de dosis-respuesta realizados para la clortalidona, que pusieron de manifiesto que la reducción de la PA era máxima con dosis de 25 mg una vez al día,22 sin que se apreciaran efectos adicionales con un ajuste de la clortalidona hasta dosis altas, del orden de los 200 mg/día.23 Sin embargo, con dosis mayores se producían disminuciones del potasio sérico, así como elevaciones de la glucemia y del ácido úrico, ambos efectos dependientes de la dosis. Ello parece ser consecuencia del uso de dosis excesivas. Los hallazgos de estos estudios, y de los de confirmación subsiguientes, determinaron una revisión del etiquetado del producto como consecuencia de la cual se establecieron dosis iniciales inferiores y dosis recomendadas también menores. Con toda probabilidad, las dosis excesivas y la hipopotasemia resultante indujeron una reducción del beneficio CV en los primeros ensayos de resultados clínicos de antihipertensivos en los que se utilizaron diuréticos tiacídicos.2,8,16,24 La demostración de que un fármaco o una farmacoterapia antihipertensivos son eficaces hace necesaria la constatación de que la PA se reduce de manera significativa durante el tiempo comprendido entre una dosis administrada y la siguiente, período al que a veces se hace referencia como intervalo entre dosis. La confirmación de que la PA está reducida en el «valle» (generalmente en el momento inmediatamente anterior a la dosis siguiente) es parte del establecimiento de la eficacia antihipertensiva del régimen propuesto. Si un fármaco antihipertensivo no produce un efecto de esta duración, ello implica que la frecuencia con la que se administra es insuficiente. El captopril, un IECA aprobado para el tratamiento de la hipertensión con una posología de dos o tres dosis diarias, fue evaluado por la FDA en lo que respecta a la posible autorización de su administración en una única dosis diaria. No obstante, esta pauta no fue aprobada por la agencia estadounidense, por el hecho de que se registró una disminución de la PAD en sedestación clínicamente insignificante en la fase de valle.

Capítulo 50  Desarrollo de fármacos antihipertensivos: una perspectiva normativa

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421 lo que es aconsejable que en ellos se incluya una rama controlada con placebo. También puede darse el caso de que los estudios en los que se utiliza MAPA no requieran placebo para medir la magnitud del efecto. Una indicación en el prospecto de mayor eficacia, basada en la reducción de la PA, es más creíble para medicamentos de la misma clase farmacológica, ya que las diferencias de eficacia entre clases son más difíciles de interpretar en toda su dimensión, dadas las diferencias entre los efectos secundarios. Por otro lado, los estudios que comparan fármacos en lo que respecta a sus efectos sobre los criterios de valoración clínicamente relevantes (p. ej., mortalidad, ACV o cardiopatía coronaria), cuando se emplean en dosis de igual eficacia, son de mayor interés y los resultados convincentes pueden citarse en el prospecto. Las especificaciones sobre resultados en la hipertensión se tratan más adelante en este capítulo. Como se indicó anteriormente, un estudio de dosis respuesta aporta información tanto sobre la eficacia como sobre la respuesta a la dosis. En un estudio aleatorizado de respuesta a la dosis, con dosis fija, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir dos o más dosis fijas en un estudio de grupos paralelos. Las dosis fijas se podían alcanzar por etapas. Un diseño de estudio de este tipo puede incorporar placebo o no, así como tener control activo. Las dosis han de espaciarse convenientemente (p. ej., con incrementos de magnitud triple) para aumentar, de este modo, la probabilidad de observar diferencias en la respuesta de la PA. Aunque un estudio de dosis-respuesta con pendiente distinta de cero es suficiente para poner de manifiesto el efecto de un fármaco, incluso en ausencia de placebo, la realización de este tipo de estudios (sin grupo controlado con placebo) es poco recomendable. En ausencia de pendiente para los trata­ mientos activos, el estudio no aporta información alguna, aunque todas las dosis sean superiores a las de placebo, en caso de que estas se incluyan. No es inhabitual que, en estudios sobre hipertensión con todo tipo de dosis, la magnitud de los efectos sea similar en los dos grupos. La inclusión de una rama controlada con placebo asegura que un estudio tenga sensibilidad de ensayo y, además, permite el establecimiento de comparaciones por pares dosis-placebo, que proporcionan información sobre cada una de las dosis en particular, incluidas las inferiores, que resulten eficaces. Un estudio de dosis-respuesta con pendiente distinta de cero, en ausencia de grupo controlado con placebo, puede requerir una ulterior evaluación para determinar si las dosis más bajas son realmente útiles. El reconocimiento de las limitaciones de los diseños de ajuste y la aceptación de los estudios aleatorizados de respuesta a dosis fijas (ICH E4) han condicionado, en cierta medida, el potencial de los diseños de ajuste, aun cuando son adecuadamente analizados.16 Sheiner et al.17 utilizaron este tipo de diseño, combinado con un análisis de curvas de dosis-respuesta individuales, que, cuando va acompañado de un grupo controlado con placebo, ofrece una estimación inicial de la eficacia en la curva de dosis-respuesta individual, así como una evidencia inequívoca de dicha eficacia. Este diseño de ajuste de dosis resulta de gran utilidad para aplicarlo a un estudio controlado inicial que garantice el ajuste para una dosis adecuada y que oriente los ulteriores estudios de dosis-respuesta. Como su nombre indica, los estudios de dosis-respuesta describen la respuesta a la dosis, pero no indican por sí mismos cuáles deben ser las dosis inicial y máxima, ya que dichas dosis obedecen a cuestiones de criterio. Cuando un fármaco es bien tolerado, las dosis iniciales se establecen de modo que aporten una fracción sustancial del efecto total del fármaco. Solo en caso de que pueda haber problemas de toxicidad relacionada con la dosis (p. ej., con los bloqueantes del receptor a-adrenérgico en la hipotensión o con los diuréticos en la hipopotasemia), debe recomendarse una dosis inicial muy inferior, en general o en determinados pacientes. Un diseño de estudio que puede utilizarse para ayudar a poner de manifiesto la eficacia del fármaco y resaltar la importancia de la adecuada constatación de la durabilidad del efecto tras un uso crónico del medicamentos es el del ensayo de retirada aleatorizado (fig. 50-1, D). En un estudio de este tipo, al principio se trata a todos los pacientes con el fármaco de estudio durante un determinado período de tiempo (p. ej., 6-12 meses o más, en función de durante cuánto tiempo se vaya a evaluar la duración del efecto), como parte de un estudio de seguridad, abierto y de una sola rama, o como parte de una comparación de control activo. A la conclusión del período de estudio abierto, los pacientes son aleatorizados en ciego a uso continuado del fármaco de estudio o a un grupo controlado con placebo (con retirada del grupo de estudio) y, en caso de que exista preocupación por los posibles efectos adversos, se puede proceder a un ajuste a la baja. Tras un período relativamente breve (p. ej., 2 semanas), los efectos en la PA en ambos grupos pueden

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Capítulo 50

Determinados AC dihidropiridínicos de acción corta también fracasaron en el mantenimiento de un efecto adecuado en la fase de valle al ser administrados una vez al día, problema que, en el caso de felodipino, se solucionó con el desarrollo de una formulación de liberación controlada. Aunque no existen normas o directrices específicas, el efecto en la fase de valle se prevé que sea del 50 al 70% del registrado en la fase de pico (midiendo ambos efectos como valores con sustracción del placebo). También es importante tipificar el intervalo de ajuste apropiado entre los incrementos de dosis, determinando la duración del tiempo requerido para apreciar el efecto pleno de una dosis. Aunque los efectos sobre la PA durante un intervalo entre dosis generalmente dependen de la concentración plasmática del fármaco, los efectos antihipertensivos plenos a menudo se ven retardados y pueden aumentar con el tiempo, incluso aunque las concentraciones plasmáticas del mismo sean estables. Las razones de ello no están claras. En consecuencia, durante un estudio, las mediciones de PA se deben valorar de forma seriada (p. ej., semanalmente tras el inicio del estudio), a fin de establecer cuándo se alcanza una meseta o un estado de equilibrio del efecto sobre la PA en relación con el inicio del tratamiento.

Variables La presión arterial diastólica (PAD) en fase de valle fue la primera variable medida en los ensayos sobre hipertensión, aunque ya no parece resultar sensible. Los cambios en la presión arterial sistólica (PAS) son al menos de igual interés e importancia. Se ha demostrado que la reducción de la PAS mejora la morbilidad/mortalidad CV en pacientes ancianos.3,4 En la práctica, cada uno de los fármacos en los que se constata una reducción de la PAD también da lugar a disminución de la PAS. Sin embargo, es posible que los fármacos difieran en sus efectos sobre la PAS y la PAD, por lo que es interesante evaluar tal posibilidad de forma rutinaria. En general, como parámetro para evaluar la eficacia antihipertensiva se ha utilizado el cambio de la PA media en una población, más que la tasa de respuesta (es decir, el objetivo de población que alcanza un objetivo de PA preespecificado o que experimenta un cambio de una determinada magnitud). Aunque la tasa de respuesta, en relación con el comparador, generalmente rastrea los cambios de PA medios, depende de la PA inicial y del componente de la respuesta no relacionado con el fármaco (es decir, del sesgo de redondeo), por lo que puede inducir a confusión. Por otra parte, es posible que se den casos en los que resulte de utilidad examinar la distribución de las respuestas en vez de analizar simplemente la respuesta media, como cuando hay subconjuntos de pacientes que responden al tratamiento o que no lo hacen, al igual que sucede en el caso de los pacientes con renina baja o alta en la respuesta a los IECA, los ARA o los bloqueantes b-adrenérgicos. Las diferencias raciales/étnicas en la respuesta antihipertensiva a los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina han sido bien descritas. La FDA no ha definido una magnitud mínima de reducción de PA que sea necesaria para la aprobación de un antihipertensivo. En teoría, un fármaco antihipertensivo que reduce la PA en un valor medio de tan solo 2 mmHg puede considerase para aprobación si no plantea problemas de seguridad, si bien la mayor parte de los antihipertensivos que actualmente son aprobados presentan reducciones medias de la PA sustancialmente superiores a ese valor, por lo que es difícil imaginar que un fármaco que produzca esa disminución resulte demasiado útil. En caso de ser utilizado, ese fármaco podría hacer que los pacientes experimentaran un retraso del tratamiento con otros antihipertensivos más potentes. En cambio, la aprobación de tales medicamentos sí tiene más sentido en los casos en los que incorporan un nuevo mecanismo, de modo que puedan añadirse a los tratamientos médicos optimizados para pacientes que no alcanzan su objetivo de PA. No obstante, una posibilidad de mayor interés es el hecho de que un fármaco pueda tener escaso efecto en la población general, pero dé lugar a un efecto susceptible de ser dimensionado en ciertos pacientes, tal vez, aunque no de manera obligada, integrantes de un subconjunto de población genética o definible desde el punto de vista de la proteómica. Incluso en el caso de que dicho subconjunto estuviera constituido por una pequeña fracción de población, dicho fármaco, adecuadamente dirigido, podría resultar de utilidad para el subconjunto de pacientes que respondieran a él.

Monitorización ambulatoria de la presión arterial Las PA obtenidas en la consulta, mediante un esfigmomanómetro de mercurio (de manguito), han sido la base a partir de la cual se han obtenido las evidencias epidemiológicas que han establecido los riesgos asociados a PA elevada y han sido también la herramienta de medición utilizada

en los estudios de resultados clínicos que han constatado los efectos beneficiosos de la disminución de la PA. La MAPA es una vía alternativa a la obtención de lecturas de PA, tanto en un entorno clínico como en uno de investigación, y puede presentar importantes ventajas, como la capacidad de examinar diferentes pautas de control de la PA. La MAPA ha abierto diversas nuevas posibilidades de diseño en el estudio de los fármacos antihipertensivos y proporciona una tipificación de la evolución temporal de los efectos de la PA a lo largo del intervalo de dosificación, a diferencia de lo que sucede en el caso del «muestreo disperso», que es a lo más a lo que se puede aspirar con las mediciones de PA con manguito en la consulta. Básicamente, también parece no existir cambio alguno en la PA de los pacientes tratados con placebo, lo que conduce a la posibilidad de que la existencia de un grupo controlado con placebo diferenciado no sea necesaria para poner de manifiesto la eficacia de un estudio.25 Al obtener valores de PA no acompañados de la presencia o la interpretación de personal médico, parece, asimismo, que la MAPA evita el efecto de «bata blanca» y el de sesgo de redondeo, con lo que se aminora la posibilidad de incluir a «seudohipertensos» en los ensayos clínicos. Las mediciones de PA promediadas de las últimas horas del intervalo entre dosis (valle) y las primeras horas después de una dosis (pico) parecen ser las más relevantes para poner de manifiesto la eficacia (un fármaco sin efecto en la fase de valle no resulta deseable, incluso aunque ejerza un efecto medio significativo a lo largo del día). Aunque los estudios de hipertensión que se realizan con MAPA no requieren una rama controlada con placebo, la inclusión de al menos un control activo en los ensayos de este tipo para un nuevo fármaco antihipertensivo es aconsejable, a fin de ayudar a tipificar la población de estudio y de determinar la capacidad de reducción de la PA en comparación con un fármaco de control conocido. En general, un programa de desarrollo antihipertensivo para una NEQ no se basa exclusivamente en datos de control activo mediante MAPA, dado que las bases de datos de seguridad requieren observaciones controladas (preferiblemente con placebo) que permitan valorar las tasas de episodios adversos. Sin embargo, parece posible que la comparación de un fármaco con múltiples controles activos bien caracterizados sirva para este propósito, ciertamente con observaciones de seguridad a largo plazo.

Especificaciones de etiquetado sobre resultados en los antihipertensivos Como se indicó anteriormente, la aprobación de los antihipertensivos se basa en la existencia de un efecto sobre la PA. Con pocas excepciones, los prospectos de los antihipertensivos no suelen hacer referencia a las especificaciones sobre resultados clínicos, aunque el efecto sobre ellos sea la razón de su uso. Son numerosos los motivos para ello. En primer lugar, los estudios de resultados referidos a antihipertensivos no suelen evaluar el efecto de un único fármaco. En general, tales ensayos se inician, más bien, investigando un antihipertensivo de particular interés y pasan después a añadir otros antihipertensivos, habitualmente según una secuencia planificada, a fin de alcanzar un objetivo de PA especificado con anterioridad. La cuantificación del alcance del beneficio atribuible al fármaco inicial es una cuestión de por sí compleja. Por el contrario, es relativamente fácil concluir que los efectos observados sobre los resultados valorados, mediante una amplia gama de intervenciones comparadas con placebo, son evidencias del beneficio de la reducción de la PA per se. Un segundo factor a tener en cuenta es que, para la mayoría de los nuevos fármacos, la realización de un estudio controlado con placebo para evaluar los resultados CV no se ajusta a planteamientos éticos aceptables. Sin embargo, como se ha indicado con anterioridad en este capítulo, la disminución de la PA, con independencia del mecanismo aplicado (p. ej., efecto diurético, bloqueo del receptor b-adrenérgico, inhibición de la renina-angiotensina), ha demostrado que induce una atenuación del riesgo de episodios CV. Esta cuestión fue tratada por el Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee,25a que respaldó el desarrollo de una declaración general que abogaba por la inclusión en el etiquetado de todos los antihipertensivos de una descripción de los efectos favorables de la reducción de la PA sobre los resultados CV. Un reciente documento de orientación final,25b publicado en 2011, anima a los promotores de todos los fármacos antihipertensivos a presentar suplementos en los prospectos que incluyan una nueva terminología en la que se especifiquen los efectos de la reducción del riesgo de ACV e IM mortales y no mortales, incluso para fármacos en los que no se hayan realizado estudios formales que traten estas variables. Antes de la publicación

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Desarrollo de fármacos antihipertensivos de combinación fija El objetivo de fondo del desarrollo de productos farmacológicos de combinación es hacer que la toma del medicamento sea más cómoda y, en consecuencia, mejore el cumplimiento de las pautas de medicación, si bien tal efecto, aunque es posible, en realidad nunca se ha constatado directamente. Dos fármacos activos pueden combinarse cuando «cada uno de los componentes aporta una contribución a los efectos pretendidos y la dosis de cada uno de los componentes (cantidad, frecuencia, duración) es tal que la combinación resulta segura y eficaz para un importante número de pacientes que requieren este tipo de tratamiento combinado, tal como se define en el etiquetado del medicamento» (21CFR300.50). Existen diversas formas de poner de manifiesto la eficacia para reducir la PA de los componentes de un tratamiento antihipertensivo de combinación, si bien la FDA no ha expresado preferencia por ninguno de tales métodos. El más habitual es un estudio de diseño factorial en el que las dos monoterapias se comparan con el producto de combinación (fig. 50-1, E). Hace años, este planteamiento se desarrollaba de manera característica en un único estudio de tres ramas en el que se empleaban dosis relativamente altas, que a menudo alcanzaban la dosis máxima indicada en el prospecto de cada fármaco. Este diseño de estudio documentaba la contribución de cada componente cuando los agentes pertenecían a clases farmacológicas diferentes (es decir, cuando no se deseaba combinar medias dosis de dos IECA o dos diuréticos), pero no aportaba información alguna sobre la combinación de dosis inferiores. De cualquier modo, ello no planteaba mayor problema, dado que los fármacos individuales generalmente se utilizaban en dosis completas antes de que se añadiera un segundo fármaco (es decir, que se aplicaba un «tratamiento escalonado») y el producto de combinación adecuado podía reemplazarse por las correspondientes dosis ajustadas. Más recientemente, la eficacia de las combinaciones de fármacos antihipertensivos ha pasado a evaluarse mediante un diseño de estudio factorial de dosis múltiples (fig. 50-2), que compara diversas dosis de cada componente y sus combinaciones. Este diseño permite detectar cambios en la curva de dosis-respuesta de los fármacos individuales y respalda el valor de las combinaciones de dosis menores, ya que la práctica ha pasado del «tratamiento escalonado» a consideraciones referidas a la minimización de efectos secundarios mediante el uso de dosis submáximas de dos fármacos, al menos, en parte, por el reconocimiento de que las dosis completas de diuréticos planteaban problemas. Como se observó con posterioridad, en algunos casos ello dio lugar a la recomendación de la utilización de combinaciones como tratamiento inicial. Una alternativa al estudio factorial es el desarrollo de dos estudios de adición (v. fig. 50-1, B), cada uno de ellos realizado en pacientes que no respondían adecuadamente a la farmacoterapia óptima de un componente. Por ejemplo, los pacientes no controlados de forma idónea con un régimen óptimo del fármaco A serían asignados aleatoriamente a recibir tratamiento de A + B frente a A solo. De manera similar, los pacientes no controlados de forma apropiada con un régimen óptimo del fármaco B serían aleatorizados a A + B o a B solo. Para cada estudio, sería posible asignar aleatoriamente a los sujetos a una o más dosis del fármaco «de adición». Tradicionalmente, son pocos los productos de combinación antihipertensivos aprobados para uso inicial (de primera línea), si bien, en años recientes, la FDA ha autorizado diversas combinaciones de dos fármacos, en particular para pacientes en los que es poco probable alcanzar los objetivos de PA con un único fármaco. Además de mostrar las contribuciones de cada componente, los promotores deben establecer que la combinación es bien tolerada como tratamiento inicial. El prospecto resultante incorpora una presentación gráfica derivada de la modelización de los datos obtenidos en uno o más estudios factoriales, a fin de visualizar la posibilidad de alcanzar los objetivos de PA con monoterapia o con tratamiento de combinación, a partir de la PA basal. Tales gráficas muestran de manera característica un pequeño incremento

FIGURA 50-2  Ejemplo de diseño factorial 4 × 4 con tres dosis de fármacos A y B, además de placebo. En el desarrollo de un antihipertensivo de combinación, resulta esencial saber que los efectos reductores de la PA de los fármacos A y B son aditivos cuando se administran en dosis máximas o próximas al máximo señalado en las indicaciones del prospecto. En la tabla factorial deben analizarse casillas adicionales a fin de caracterizar la respuesta superficial de la disminución de la PA y de asegurar que la curva de dosis-respuesta del fármaco inicial no se ve afectada por el fármaco añadido. Según se muestra en la ilustración, no todas las casillas de la tabla han de evaluarse para caracterizar el efecto reductor de la PA. Las señaladas con una «X» son las esenciales para la evaluación y ayudan a poner de manifiesto la eficacia del producto antihipertensivo de combinación.

de las oportunidades de alcanzar la PA objetivo. Hasta la fecha, la FDA no ha determinado especificaciones de uso para combinaciones de más de dos fármacos, debido, sobre todo, a la posibilidad de que, al aumentar el número de fármacos combinados, sea progresivamente más difícil deducir cuál de ellos es el responsable de los efectos secundarios. También existen productos farmacológicos de combinación que incluyen un antihipertensivo en los que los criterios de valoración que son el objetivo de cada componente son distintos; así sucede, por ejemplo, en la combinación de amlodipino, un AC dihidropiridínico que reduce la PA, y atorvastatina, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, que disminuye el colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL). En el desarrollo de una combinación de dosis fijas de estos dos fármacos no es preciso demostrar que cada componente tiene efecto sobre ambos criterios de valoración, ya que tal efecto dual no está previsto ni es necesario. Se ha de valorar la posible interacción FC y, en función de la información disponible, a veces se debe demostrar que no existe interacción FD (p. ej., constatando que el efecto reductor del amlodipino no se ve reducido en presencia de atorvastatina) y que el efecto hipocolesterolemiante de la atorvastatina no disminuye en presencia de amlodipino. Sin embargo, hay un número considerable de datos que demuestran que los efectos sobre variables de las estatinas son similares en los pacientes que están siendo tratados con antihipertensivos y con otros muchos fármacos, como el ácido acetilsalicílico, y en los que no; en consecuencia, los estudios FD pueden no ser necesarios.

Seguridad Por lo general, en los nuevos fármacos antihipertensivos no hace falta estudiar a muchos pacientes para documentar y tipificar los efectos de dosis-respuesta sobre la PA. No obstante, la ausencia de episodios adversos en una base de datos de pocos cientos de pacientes tratados durante pocas semanas proporciona una reafirmación de la seguridad muy limitada. Dadas la disponibilidad de numerosos antihipertensivos y la elevada prevalencia de la hipertensión en la población general, la FDA necesita estar razonablemente segura de que el nuevo agente no presenta un grado de toxicidad inaceptable. Aunque, para un nuevo fármaco previsto para uso crónico, la directriz E1 de la ICH propone exposiciones del medicamento a 1.500 pacientes, con al menos entre 300 y 600 pacientes tratados durante 6 meses, el desarrollo de los programas referidos a antihipertensivos recientemente aprobados ha superado tales cifras. Entre 1998 y 2002, tres NDA de antihipertensivos aprobadas evaluaron a entre 2.800 y 3.400 pacientes. Las dos últimas NDA de antihipertensivos fueron Tekturna (2007), con 6.400 sujetos de estudio, y Edarbi (2011), con 4.800. (El incremento en el número de pacientes es impulsado, fundamentalmente, por el creciente desarrollo de diversas combinaciones de dosis fijas en paralelo a la monoterapia.) En el caso de las clases de fármacos poco conocidos, las bases de datos probablemente deban ser mayores que las de otros medicamentos más comunes. Cualquier posible indicación de un problema de seguridad hace necesaria la conformación de bases de datos más amplias. La valoración de la seguridad característica de todos los nuevos fármacos, incluidos los antihipertensivos, consta de una evaluación de los episodios adversos que habitualmente se registran, de la interrupción

Capítulo 50  Desarrollo de fármacos antihipertensivos: una perspectiva normativa

del citado documento de orientación sobre especificaciones CV en el etiquetado de los antihipertensivos, este tipo de especificaciones sobre resultados eran infrecuentes. Había, no obstante, una especificación sobre la reducción del riesgo de accidente CV con losartán en pacientes afectados de hipertensión e HVI, basada en una comparación entre losartán y atenolol, que favorecía significativamente al primero. La FDA no concedió la declaración de superioridad a atenolol, pero sí determinó que losartán había demostrado con claridad que reduce el riesgo de ACV.

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Capítulo 50

de la administración debido a dichos episodios, de la valoración de los episodios adversos importantes con especial atención a los casos de muerte (infrecuentes en los estudios a corto plazo sobre hipertensión) y del análisis de la seguridad en laboratorio (p. ej., mediante hematología, química, análisis de orina o electrocardiogramas). También son previsibles las valoraciones de los efectos sobre el intervalo QT, que anticipan la capacidad de producir arritmias ventriculares de tipo torsades de pointes, registradas como efectos adversos de antihipertensivos/antianginosos como el sotalol y el bepridil. Asimismo, cabe prever análisis que determinen el metabolismo del fármaco, las potenciales interacciones fármaco-fármaco y las interacciones fármaco-enfermedad. Una valoración relativamente específica de los antihipertensivos es la de la hipotensión ortostática. Por último, la experiencia con numerosos antihipertensivos, incluidos los bloqueantes del receptor b-adrenérgico y los a-agonistas centrales, apunta a la necesidad de estudiar los potenciales efectos de abstinencia/rebote. Dada la abundancia de opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de la hipertensión, un nuevo antihipertensivo con efectos adversos clínicamente significativos (p. ej., prolongación del segmento QT o hepatotoxicidad) verá dificultado su proceso de aprobación. Si el medicamento forma parte de una clase farmacológica conocida, es posible que dicha toxicidad haga que el fármaco no sea candidato para aprobación. El dilevalol, un b-ARA (con otras propiedades), y el tasosartán, un ARA, no fueron aprobados debido a sus problemas de hepatotoxicidad, efecto adverso que no es compartido por otros miembros de esa misma clase. No obstante, si un fármaco demuestra tener alguna ventaja sobre los tratamientos disponibles, ello puede hacer que se superen tales condicionantes. Así, el omapatrilat fue el primer integrante de una nueva clase de fármacos antihipertensivos que inhiben simultáneamente tanto la ECA como la endopeptidasa neutra. Basándose en sus propiedades farmacológicas, el angioedema, un episodio adverso característico de todos los IECA, era un hallazgo previsible en la utilización de omapatrilat. Un estudio sobre su seguridad realizado en 25.000 pacientes puso de manifiesto que el angioedema se presentaba con una frecuencia 3,2 veces superior a la observada con el uso de enalapril, tal vez con mayor gravedad y con algunos casos graves que requirieron hospitalización.26 A pesar de este riesgo aumentado, el omapatrilat podría ser considerado para aprobación si se demostraba que reducía la PA significativamente en una población de pacientes resistente a otros múltiples antihipertensivos. Así, por ejemplo, el minoxidilo está aprobado para este tipo de pacientes, a pesar de su sustancial toxicidad.

Tratamiento antihipertensivo y pediatría La FDA Amendments Act, de 2007, reautorizó la Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA), de 2002, y la Pediatric Research Equity Act, de 2003. La primera de estas dos últimas permite que la FDA solicite a los promotores que (de manera voluntaria) aborden estudios en la población pediátrica con un incentivo de 6 meses adicionales de exclusividad comercial para completar los estudios solicitados. La segunda, a diferencia de la BPCA, autoriza a la FDA a requerir estudios pediátricos antes de la aprobación, si bien la FDA suele diferir (o en algunos casos omitir) tal requerimiento hasta que se dispone de algunos datos posteriores a la comercialización, tras lo cual suele cursar la solicitud de estudios aplicando la BPCA. En tales solicitudes, que se suelen designar como «requerimientos por escrito», se pide a los promotores que muestren la consecución de un efecto sobre la PA, así como información sobre dosis-respuesta, datos sobre FC pediátrica e información sobre seguridad a largo plazo. Dado que son muchas las clases de fármacos antihipertensivos que, cuando se utilizan en monoterapia, tienen menor efecto en la población afroamericana que en la blanca, una de las principales prioridades se centra en evaluar los efectos diferenciados por razas en los estudios pediátricos de estos fármacos. Así pues, los requerimientos por escrito sobre antihipertensivos estipulan que entre el 40 y el 60% de la población de estudio esté integrada por afroamericanos. Estas solicitudes indican, asimismo, que el estudio esté planificado de manera que muestre su efecto sobre un criterio de valoración principal previamente especificado o que descarte cualquier efecto clínicamente significativo. El cumplimiento de esta última demanda se constata obteniendo una varianza observada lo suficientemente pequeña como para que sea posible descartar, con un intervalo de confianza al 95%, que un efecto del orden de 3 mmHg repercute en un efecto medio real de orden cero. Si no se utiliza ningún grupo controlado con placebo y no se observa respuesta a la dosis alguna, es posible recurrir a un estudio de retirada aleatorizado para establecer si el fármaco tiene algún efecto.

Resumen La hipertensión y los tratamientos antihipertensivos conforman una de las áreas terapéuticas con mayor abundancia de datos en el marco de la FDA. En el presente capítulo se ha trazado una perspectiva del desarrollo de los fármacos antihipertensivos desde el punto de vista normativo, incluyendo consideraciones referidas a la farmacología clínica, al diseño de ensayos clínicos, al papel de la PA como indicador indirecto de la eficacia antihipertensiva, al desarrollo de combinaciones antihipertensivas de dosis fija y, por último, a la evaluación de la seguridad en el proceso de elaboración de fármacos antihipertensivos. Aunque algunas de las cuestiones analizadas en este capítulo pueden ser aplicadas específicamente a los medicamentos antihipertensivos, muchos de los conceptos tienen un ámbito de cobertura más amplio, que comprende una gran variedad de áreas terapéuticas y que trasciende el de los propios antihipertensivos.

BIBLIOGRAFÍA 1. Temple R. Are surrogate markers adequate to assess cardiovascular disease drugs? JAMA. 1999;282:790-795. 2. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiologic context. Lancet. 1990;335:827-838. 3. Staessen J, Fagard R, Thijs L, et al. Randomized double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet. 1997;350:757-764. 4. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA. 1991;265:3255-3264. 5. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153. 6. Wing LMH, Reid CM, Ryan P, et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. Second Australian National Blood Pressure Study Group. N Engl J Med. 2003;348:583-592. 7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2005;165:1410-1419. 8. Psaty B, Lumley T, Furberg C, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents. A network meta-analysis. JAMA. 2003;289:2534-2544. 9. Temple R, Ellenberg S. Placebo-controlled trials and active-control trials in the evaluation of new treatments. Part 1. Ethical and scientific issues. Ann Intern Med. 2000;133:455-463. 10. Angel M, Dring LG, Lancaster R, et al. Proceedings: a correlation between the response to debrisoquine and the amount of unchanged drug excreted in the urine. Br J Pharmacol. 1975;55:264P. 11. Sjoqvist F, Bertilsson L. Slow hydroxylation of tricyclic antidepressants—relationship to polymorphic drug oxidation. Prog Clin Biol Res. 1986;214:169-188. 12. Abrahamsson B, Lucker P, Olofsson B, et al. The relationship between metoprolol plasma concentration and beta 1-blockade in healthy subjects: a study on conventional metoprolol and metoprolol CR/ZOK formulations. J Clin Pharmacol. 1990;30(suppl 2):S46-54. 13. Al-Khatib S, Califf R, Hasselblad V, et al. Placebo-controls in short-term clinical trials of hypertension. Science. 2001;292:2013-2015. 14. DeFelice A, Willard J, Lawrence J, et al. The risks associated with short-term placebo-controlled antihypertensive clinical trials: a descriptive meta-analysis. J Hum Hypertens. 2008;22:659-668. 15. Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee meeting, June 2002. Transcript available at http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/02/transcripts/3877T1_01.pdf. Accessed February 14, 2012. 16. Temple R. Dose-response and registration of new drugs. In: Lasagna L, Erill S, Naranjo C, eds. Dose-Response Relationships in Clinical Pharmacology, New York, NY: Elsevier; 1989:145-167. 17. Sheiner LB, Beal SL, Sambol NC. Study designs for dose-ranging. Clin Pharmacol Ther. 1989;46:63-77. 18. Dahlöf B, Devereux B, Kjeldsen S, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002;359:995-1003. 19. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressure averaging 115 through 129 mm Hg. JAMA. 1967;202:1028-1034. 20. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Part II. Results in patients with diastolic blood pressure averaging 90 through 114 mm Hg. JAMA. 1970;213:1143-1152. 21. Mortality findings for Stepped-Care and Referred-Care participants in the Hypertension Detection and Follow-up Program, stratified by other risk factors. The Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Research Group. Prev Med. 1985;14:312-335. 22. Materson B, Oster J, Michael U, et al. Dose response to chlorthalidone in patients with mild hypertension: efficacy of a lower dose. Clin Pharmacol Ther. 1978;24:192-198. 23. Tweeddale M, Ogilvie R, Ruedy J. Antihypertensive and biochemical effects of chlorthalidone. Clin Pharmacol Ther. 1977;22:519-527. 24. Psaty BM, Furberg CD. Meta-analysis of health outcomes of chlorthalidone-based vs. nonchlorthalidone-based low dose diuretic therapies [letter]. JAMA. 2004;292:43-44. 25. Smith D, Neutel J, Lacourcière Y, Kempthorne-Rawson J. Prospective, randomized, open-label, blinded-endpoint (PROBE) designed trials yield the same results as double-blind, placebo-controlled trials with respect to ABPM measurements. J Hypertens. 2003;21:1237-1239. 25a. U.S. Food and Drug Administration Cardiovascular & Renal Drugs Advisory Committee. Available at www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder05.html#cardiovascular: Renal. Accessed April 17, 2012. 25b. U.S. Food and Drug Adminstration, Center for Drug Evaluation and Research, Division of Cardiovascular and Renal Products. Guidance for industry hypertension indication: drug labeling for cardiovascular outcome claims. Available at www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm075072.pdf. Accessed April 17, 2012. 26. Kostis JB, Packer M, Black HR, et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens. 2004;17:103-111.

SECCIÓN IX DIRECTRICES CAPÍTULO

51 Directrices sobre hipertensión en EE. UU. y Canadá Henry R. Black y Norman R.C. Campbell

DIRECTRICES,  425 Directrices sobre hipertensión en EE. UU.,  425 DIRECTRICES SOBRE HIPERTENSIÓN EN CANADÁ,  429 Perspectiva histórica,  429 Directrices para la prevención y el control de la hipertensión en adultos canadienses,  429

Mensajes clave para la prevención, el tratamiento y el control de la hipertensión,  430 Eficacia de las recomendaciones,  431 Orientaciones futuras,  432 BIBLIOGRAFÍA,  432

Directrices En medicina, las directrices no son leyes ni normas. Se trata más bien de documentos de consenso que resumen aquello que los autores, generalmente considerados como «líderes de opinión» sobre la materia en cuestión, creen que es la práctica óptima en un determinado momento. Las directrices simplemente proporcionan una orientación a los profesionales sanitarios y a los consumidores de información sanitaria, y en ningún caso han de interpretarse como elementos que reemplacen el criterio del médico que trata a un paciente específico. Tales directrices pueden redactarse pensando en diferentes tipos de destinatarios. Es posible así que vayan dirigidas a especialistas, a médicos en general o a otros profesionales sanitarios, con independencia de su grado de formación; a personas implicadas en el desarrollo de determinadas técnicas o fármacos; a responsables del pago de gastos sanitarios que no están de acuerdo con el reembolso de costes por tratamientos no probados o controvertidos; a abogados que buscan apoyo en procesos por mala praxis o en demandas sobre patentes; a periodistas que tratan asuntos relacionados con la salud, o a pacientes y a sus familiares, que son importantes consumidores de información sobre salud en la actual era de Internet. Las directrices sobre hipertensión arterial han de abordar cuestiones referidas a fisiología y/o fisiopatología; a la evaluación del paciente hipertenso; a la clasificación y estratificación; a la valoración de riesgos; a la adherencia a regímenes; a cuestiones económicas, tales como incentivos, análisis de rentabilidad y de la relación coste-utilidad, y a la asignación de recursos. No obstante, la mayor parte de las directrices sobre hipertensión se han centrado en el abordaje clínico del paciente con hipertensión y han aportado orientación sobre el mejor modo de utilizar el creciente arsenal farmacológico disponible en la práctica para el médico.1-8 Las directrices sobre hipertensión deben tratar cuestiones locales, como el modo de abordar la enfermedad en una determinada región del país o en un subgrupo de población definido,9 así como problemas planteados a escala nacional, multinacional10 o internacional; sin embargo, considerando la variabilidad de la disponibilidad de recursos sanitarios en el mundo, es improbable que un único documento sea aplicable de forma apropiada a escala mundial. Los datos con los que se elabora una directriz proceden de múltiples fuentes. Entre ellas se cuentan la epidemiología; la medicina experimental en todas sus variedades; los ensayos clínicos aleatorizados y no aleatorizados, y sus correspondientes metaanálisis; las bases de datos y la investigación de resultados relacionada con ellas; los estudios de cohortes © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

y, por último, la experiencia clínica basada en la opinión de expertos. Diversos grupos han propuesto una jerarquía de tipos de evidencia, a fin de crear paradigmas de práctica optimizada.11 Aunque existen considerables diferencias entre estos sistemas, todos ellos coinciden en señalar que los ensayos clínicos amplios, prospectivos y aleatorizados aportan la evidencia más fiable para servir de base al establecimiento de criterios clínicos y, por extensión, a las recomendaciones que conforman las directrices. Aunque los estudios clínicos pueden ser la mejor fuente disponible de datos, no resultan, en cualquier caso, perfectos. Los participantes en ensayos clínicos aleatorizados no necesariamente son los pacientes que recibirán los fármacos o dispositivos que se someten a prueba; además, los estudios son cortos y no representan el riesgo a lo largo de la vida al que se enfrenta el paciente hipertenso. Si bien la aleatorización minimiza buena parte del sesgo que puede reducir la capacidad de interpretación de los datos, la naturaleza de un estudio clínico bien realizado es artificial, en la medida en que ni el paciente ni el profesional sanitario son conscientes del tratamiento que se está administrando, al menos en los estudios en doble ciego. Tales rasgos no son, ciertamente, los que caracterizan la práctica médica real.

Directrices sobre hipertensión en EE. UU. El proceso de desarrollo de directrices sobre hipertensión en EE. UU. comenzó en 1973, un año después de la formación del National High Blood Pressure Educational Program (NHBPEP) en el National Heart Lung and Blood Institute de los National Institutes of Health. Aunque muchas otras instituciones del país, como la American Heart Association (AHA), el American College of Cardiology (ACC) y la International Society for Hypertension in Blacks (ISHIB), han desarrollado y publicado directrices desde entonces, el denominado Joint National Committee on the Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC [al que se añadió en término Prevention en el JNC VI en 1997 y que se mantuvo en el JNC 7 de 2003]) se encarga de la elaboración de los informes del Coordinating Committee of the NHBPEP.9,11 Este comité estaba constituido por representantes de más de 40 sociedades y otros grupos interesados por los diferentes aspectos de la hipertensión. El NHBPEP fue convocado poco después de los ensayos de la Veterans Administration (VA), en los que se confirmó, por primera vez, que la disminución de la presión arterial (PA) reducía la incidencia de los episodios de morbilidad y mortalidad asociados en estudios epidemiológicos a valores elevados de PA.1,12,13 Antes de esta constatación, de importancia realmente capital, muchos de los líderes de opinión en este contexto consideraban que el aumento observado en la PA asociado

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al envejecimiento correspondía a un mecanismo compensatorio destinado a garantizar la perfusión adecuada de los órganos vitales. Los de la VA fueron solo los primeros registros de ensayos clínicos en los que quedaron demostrados los beneficios de la disminución de la PA en prácticamente todas las poblaciones demográficas estudiadas. El JNC I fue concluido en 1976 y publicado en 1977, en un momento en el que solo los estudios de la VA habían sido a su vez llevados a término y publicados.1 Un informe anterior, de 1973, no alcanzó gran difusión y no llegó nunca a integrarse en la literatura médica. El JNC I se centraba en la presión arterial diastólica (PAD) e ignoraba virtualmente la sistólica (PAS), aunque el Framingham Heart Study14 había apuntado varios años antes que la PAS era un mejor factor predictivo para los resultados cardiovasculares (CV) y la mortalidad que la PAD. Este documento también pasó revista a las ideas por entonces vigentes sobre la medición de la PA, su evaluación, las causas secundarias de la hipertensión y el mantenimiento del control de la PA. El JNC I recomendaba el uso de fármacos para tratar a los pacientes con hipertensión que presentaban una PAD ≥ 105 mmHg y aconsejaba la «consideración del tratamiento» para valores de PAD comprendidos entre 90 y 104 mmHg. También se presentó y aconsejó el concepto de «tratamiento escalonado», comenzando con un diurético y añadiendo fármacos adicionales (propranolol, metildopa o reserpina, seguidos de hidralacina y, por último, de guanetidina), si eran necesarios. No se estableció ningún objetivo de tratamiento específico ni se analizó el posible abordaje de la PAS. En aquella época, en EE. UU. se disponía solo de 28 antihipertensivos. El JNC II fue publicado en 1980, tras la conclusión y la publicación del Hypertension Detection and Follow-up Program (HDFP).2,15 En esa fecha ya habían sido aprobados 34 medicamentos para el tratamiento de la hipertensión; en este comité de consenso también se recomendaban los diuréticos como abordaje inicial. Tal recomendación era avalada por datos del HDFP, que utilizó un diurético inicial seguido de un inhibidor adrenérgico como paso 2 seguido de un vasodilatador y, por último, de guanetidina.15 El JNC II también introdujo la diferenciación de casos «leves», para valores de PAD de 90 a 104 mmHg, «moderados», para PAD comprendidas entre 105 y 114 mmHg, y «graves», para PAD ≥ 115 mmHg, basándose, tal vez, en el diseño y los resultados de los ensayos de la VA. Para la PAS no se empleaba una terminología similar. El JNC II también analizaba brevemente lo que se denominaba tratamiento «no farmacológico», la hipertensión refractaria y la hipertensión sistólica aislada en jóvenes. El JNC III, publicado en 1984, cuando ya se habían aprobado 43 fármacos para tratar la hipertensión, es destacable por el hecho de recomendar por primera vez los bloqueantes del receptor b-adrenérgico como alternativa a los diuréticos en el tratamiento inicial de la hipertensión.3 Tal recomendación se basaba, en buena medida, en la creciente aceptación de los bloqueantes del receptor b-adrenérgico como tratamiento de comienzo de la hipertensión en Europa y en la inquietud suscitada por los efectos metabólicos de los diuréticos. El JNC III también indicaba que el tratamiento debía iniciarse con la dosis eficaz mínima del fármaco elegido, para, posteriormente, proceder a un ajuste hasta alcanzar la dosis eficaz y tolerada máxima antes de añadir un segundo o, si era necesario, un tercer o cuarto fármaco –en lo que constituía la esencia del planteamiento de «tratamiento escalonado» de la hipertensión–. Los términos hipertensión leve, moderada o grave continuaron utilizándose y el JNC III incluía, asimismo, la mención de la hipertensión sistólica aislada (PAS ≥ 160 mmHg con PAD