Funktionelles Zusammenspiel von Gehirn und Herz: Von der Physiologie zur fortgeschrittenen Methodik der Signalverarbeitung und -modellierung 3031375688, 9783031375682, 9783031375699

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Vincenzo Catrambone Gaetano Valenza

Funktionelles Zusammenspiel von Gehirn und Herz Von der Physiologie zur fortgeschrittenen Methodik der Signalverarbeitung und -modellierung

Funktionelles Zusammenspiel von Gehirn und Herz

Vincenzo Catrambone · Gaetano Valenza

Funktionelles Zusammenspiel von Gehirn und Herz Von der Physiologie zur fortgeschrittenen Methodik der Signalverarbeitung und -modellierung

Vincenzo Catrambone Department of Information Engineering University of Pisa, Bioengineering & Robotics Research Center “E. Piaggio” Pisa, Italy

Gaetano Valenza Department of Information Engineering University of Pisa, Bioengineering & Robotics Research Center “E. Piaggio” Pisa, Italy

ISBN 978-3-031-37568-2 ISBN 978-3-031-37569-9  (eBook) https://doi.org/10.1007/978-3-031-37569-9 Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Übersetzung der englischen Ausgabe: „Functional Brain-Heart Interplay“ von Vincenzo Catrambone und Gaetano Valenza, © The Editor(s) (if applicable) and The Author(s), under exclusive license to Springer Nature Switzerland AG 2021. Veröffentlicht durch Springer International Publishing. Alle Rechte vorbehalten. © Der/die Herausgeber bzw. der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer Nature Switzerland AG 2023 Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung des Verlags. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Bearbeitungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Die Wiedergabe von allgemein beschreibenden Bezeichnungen, Marken, Unternehmensnamen etc. in diesem Werk bedeutet nicht, dass diese frei durch jedermann benutzt werden dürfen. Die Berechtigung zur Benutzung unterliegt, auch ohne gesonderten Hinweis hierzu, den Regeln des Markenrechts. Die Rechte des jeweiligen Zeicheninhabers sind zu beachten. Der Verlag, die Autoren und die Herausgeber gehen davon aus, dass die Angaben und Informationen in diesem Werk zum Zeitpunkt der Veröffentlichung vollständig und korrekt sind. Weder der Verlag noch die Autoren oder die Herausgeber übernehmen, ausdrücklich oder implizit, Gewähr für den Inhalt des Werkes, etwaige Fehler oder Äußerungen. Der Verlag bleibt im Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutionsadressen neutral. Planung/Lektorat: Merry Stuber Springer ist ein Imprint der eingetragenen Gesellschaft Springer Nature Switzerland AG und ist ein Teil von Springer Nature. Die Anschrift der Gesellschaft ist: Gewerbestrasse 11, 6330 Cham, Switzerland

Geleitwort

Seit vielen Jahren wird die Kognitionswissenschaft von der Computermetapher dominiert, bei der das Gehirn als CPU betrachtet wird, zerebrale Arbeitsspeichersysteme entsprechen dem RAM und die zerebralen Speichersysteme entsprechen Festplatten- oder Solid-State-Speichern. Gemäß dieser Metapher sind alle Aspekte der Kognition, Emotionen, Erinnerungen usw. im Gehirn lokalisiert, während die Rolle des Körpers eher mit Peripheriegeräten vergleichbar ist, zum Beispiel Eingabegeräten (Hände), Sensoren (Auge, Haut usw.) oder Stromversorgung (Herz). Obwohl Letztere wichtig sind, wirken sie sich nicht direkt auf die CPU aus, das heißt, in der Metapher beeinflussen sie nicht, wie/was wir denken, fühlen oder entscheiden. Im Gegensatz zu dieser Ansicht gibt es jetzt eine Fülle von Beweisen, die darauf hindeuten, dass es eine starke gegenseitige Wechselwirkung zwischen Körper und Gehirn gibt, die sich tiefgreifend auf unsere geistigen Aktivitäten auswirken kann. Der stärkste Fall kann für Emotionen gemacht werden, die sehr wahrscheinlich gegenseitige Gehirn-Körper-Interaktionen widerspiegeln. Die Rolle des Körpers könnte jedoch weit über Emotionen hinausgehen, wie zum Beispiel in Konzepten wie verkörperte Kognition vorgeschlagen. Während wir noch auf endgültige Antworten für die genaue Rolle der Gehirn-Körper-Interaktionen in unserem Denken, Fühlen und Handeln warten, sind dringend testbare – idealerweise mathematische oder rechnerische – Modelle erforderlich, um die Forschung zu diesen Themen voranzutreiben. Dieses Buch von zwei Pionieren und herausragenden Experten auf diesem Gebiet bietet eine wunderbare Zusammenfassung und Perspektive zur Modellierung von Gehirn-Herz-Interaktionen (BHI). Neben der Überprüfung aller wichtigen BHI-Modellierungsansätze bieten die Autoren auch faszinierende Zusammenfassungen und Perspektiven zu Anwendungen in Bereichen wie Emotionsforschung, psychiatrische und neurologische Störungen, Schlaf und motorische Kontrolle. Ein besseres Verständnis von BHI und Gehirn-Körper-Interaktionen im Allgemeinen wird tiefgreifende Auswirkungen haben. In der Grundlagenforschung wird es dazu beitragen, unsere derzeitige gehirnzentrierte Sichtweise zu überwinden und uns möglicherweise sogar näher an die Lösung einiger der rätselhaftesten V

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Geleitwort

Konzepte/Forschungsthemen wie das Selbst und das Bewusstsein heranzuführen. Darüber hinaus – und von praktischerer Relevanz – wird es viele Bereiche der Medizin beeinflussen, wie Kardiologie, Neurologie, Psychiatrie und Psychosomatik. In der Medizin geht die Vorstellung von Gehirn-Körper-Interaktion über die klassischen medizinischen Disziplinen hinaus und fordert eine ganzheitlichere Sichtweise auf das Konzept der Krankheit. Als Arzt (und Neurologe) bin ich überzeugt, dass keine menschliche Krankheit auf ein Organ oder Körperteil beschränkt ist, sondern alle Krankheiten gleichzeitig Geist, Gehirn und Körper betreffen. Dies sollte stärker in unserer Forschung sowie in unserer täglichen praktischen Medizin berücksichtigt werden! Ob Sie Ingenieur, Physiker oder Mathematiker sind, der sich für die Anwendung Ihrer Fachkenntnisse in den Lebenswissenschaften interessiert, oder ob Sie Biologe, Psychologe, Neurowissenschaftler oder Arzt sind: Sie werden von der Lektüre dieses Buches profitieren. Arno Villringer Direktor, Abteilung für Neurologie, Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften Leipzig, Deutschland Direktor, Abteilung für Kognitive Neurologie, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland Professor für Kognitive Neurologie, Universität Leipzig, Leipzig, Deutschland Sprecher, (nationale) Max-Planck-Schule für Kognition, Leipzig, Deutschland Direktor, MindBrainInstitute, Berliner Schule für Geist und Gehirn, Berlin, Deutschland

Vorwort

Würden Sie die Leistung eines Fußballspielers beurteilen, indem Sie ihn alleine auf dem Spielfeld spielen sehen? Sicherlich würden Sie allgemeine Informationen über seine Spielfähigkeiten und seinen Gesundheitszustand erhalten, aber das kann weit entfernt von der tatsächlichen Leistungsbewertung sein, die auf umfassende Weise durchgeführt werden sollte, indem man mehrere Spieler betrachtet, die während der Spielzeit miteinander interagieren. Das ist es, was wir vor vielen Jahren erkannten, was in der Mehrheit der Forschungs- und klinischen Aktivitäten in multidisziplinären Bereichen, die das zentrale und autonome Nervensystem betreffen, das alle Körperorgane innerviert, vor sich ging. Biologische Systeme wie Gehirn und Herz sind „komplex“, was bedeutet, dass das System als Ganzes aufgrund der Interaktion vieler Teilkomponenten Eigenschaften aufweist, die die einzelnen Komponenten alleine nicht aufweisen können. Tatsächlich wies die klinische Evidenz auf das funktionelle Zusammenspiel zwischen Gehirn und Körper hin, aber ein solider umfassender Datenmodellierungs-/Verarbeitungsrahmen, der die sehr unterschiedlichen physiologischen Dynamiken verknüpft, die jedoch auf die gleichen systemischen biologischen Reaktionen trotz Zeitskalenunterschiede zurückzuführen sind, war bis vor wenigen Jahren schwer zu finden. Mit diesem Buch möchten wir den an dem ganzheitlichen und zeitgemäßen Forschungsfeld des funktionellen Gehirn-Herz-Zusammenspiels interessierten Lesern einen Überblick über die systemische Gehirn-Herz-Physiologie geben, der neue Ad-hoc-Mathematik vorantreibt und Wissen aus Kardiologie und Neurologie zusammenführt, um neue komplexe physiologische Dynamiken in einer multivariaten, kontinuierlichen Art und Weise zu entdecken. Obwohl die Methodenbeschreibung in der Tat technisch zugeschnitten ist, sind der wissenschaftliche Hintergrund, die Ergebnisse und die Diskussion auf Gehirn-Herz-Ebene auch für ein nichttechnisches Publikum gedacht. Es versteht sich von selbst, dass Gehirn und Herz auf vielfältige Weise interagieren können, einschließlich biochemischer und elektrischer Wege, die anatomisch oder funktionell miteinander verbunden sein können. Zum Beispiel ist uns bewusst, dass Gehirnzellen, die keine Neuronen sind, wie Gliazellen, ebenfalls VII

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Vorwort

an der Aufrechterhaltung der kardiovaskulären und respiratorischen Homöostase beteiligt sind. In diesem Buch beziehen wir uns immer auf das „funktionelle“ Gehirn-Herz-Zusammenspiel, um die makroskopischen Veränderungen zu berücksichtigen, die gleichzeitig in den rechnerischen Gehirn- und Herzschlagserien beobachtet werden können, unabhängig von ihren besonderen und spezifischen anatomischen Ursprüngen. In den folgenden Kapiteln wird die Gehirnaktivität hauptsächlich auf die kortikale elektrische Aktivität der Pyramidenneuronen bezogen, gemessen durch Elektroenzephalografie, und auf hämodynamische Reaktionen, gemessen durch funktionelle Magnetresonanztomografie. Von der Herzseite aus wird der Schwerpunkt auf der autonomen Kontrolle der Herzschlagdynamik liegen und die vielen anderen kardiovaskulären Funktionen vernachlässigen, die möglicherweise nicht direkt mit der synergistischen sympathischen-parasympathischen Aktivität zusammenhängen. Obwohl eine erschöpfende Beschreibung jedes auf das Gehirn und das Herz bezogenen Themas mehr als ein Buch an sich erfordern würde, sind wir sicher, dass dieses Buch die Grundlage bilden kann, durch die viele interessierte Wissenschaftler und Leser mehr über CNS-ANS-Messungen erfahren und eine erneuerte Sichtweise auf Neuro-/Psycho-Kardiologie und die außerordentlich komplexe Ätiologie darin formulieren können. Pisa, Italien März 2021

Vincenzo Catrambone Gaetano Valenza

Inhaltsverzeichnis

Teil I Grundlagen des funktionalen Gehirn-Herz-Zusammenhangs (BHI) 1 BHI-Physiologie auf einen Blick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 Anatomische und physiologische Grundlagen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 Beispielhafte BHI-bezogene Elicitationen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 3 BHI-bezogene Pathologien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 2 BHI-Schätzmethode. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 1 Allgemeiner Analyserahmen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 1.1 Synchronisationswahrscheinlichkeit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 1.2 Kohärenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 1.3 Maximaler Informationskoeffizient. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 1.4 Gemeinsame Symbolische Analyse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 1.5 Zeitverzögerungsstabilität. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 1.6 Konvergente Kreuzabbildung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 1.7 Informationsübertragung und Transferentropie. . . . . . . . . . . . . . 32 1.8 Granger-Kausalität. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 1.9 Normalisierte Kurzzeit-Partial-Directed-Coherence. . . . . . . . . . 36 2 Ad-hoc-Funktionsanalyse-Framework für BHI . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 2.1 Herzschlag-evozierte Potenziale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 2.2 BHI-Synthesedatengenerierungsmodellierung . . . . . . . . . . . . . . 40 2.3 Bivariate Punktprozess-Modellierung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 2.4 Jenseits des Zeit-Frequenz-Bereichs: Ein BHI-spezifischer multifraktaler Ansatz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 2.5 Netzwerkphysiologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 3 Taxonomie für eine funktionelle BHI-Schätzung. . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Teil II  Anwendungen 3 Sympathovagale Veränderungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 1 Experimenteller Datensatz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 IX

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Inhaltsverzeichnis

2 Signalvorverarbeitung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 3 Ergebnisse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 3.1 Eine maximale Informationskoeffizientenanalyse. . . . . . . . . . . . 61 3.2 Synthetische Datengenerierungsmodell-Analyse . . . . . . . . . . . . 62 3.3 Bivariate Punktprozess-Modellanalyse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 3.4 Multifraktale Analyse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 4 Emotion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 1 Emotionale Bilder. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 1.1 Maximal Information Coefficient-Analyse. . . . . . . . . . . . . . . . . 91 1.2 Granger-Kausalitätsanalyse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 2 Emotionale Videos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 5 Psychiatrische und neurologische Störungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 1 Leichte Depression. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 2 Epilepsie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 3 Schizophrenie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 3.1 Normalisierte Kurzzeit-Partial Directed Coherence-Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 3.2 Eine multivariate Transferentropie-Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . 144 6 Schlaf. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 1 Eine Informationsübertragungsanalyse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154 2 Eine Zeitverzögerungsstabilitätsanalyse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158 7 Motorsteuerung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 1 Eine Analyse des synthetischen Datengenerierungsmodells . . . . . . . . 174 2 Ein maschinelles Lernverfahren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 Anhang A. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Anhang B. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 Literatur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211

Teil I

Grundlagen des funktionalen Gehirn-Herz-Zusammenhangs (BHI)

Kapitel 1

BHI-Physiologie auf einen Blick

Zusammenfassung Fortschritte in der Neurobildgebung und Elektrophysiologie haben zu großen Erfolgen in vielen heterogenen Forschungs- und klinischen Bereichen geführt, darunter Kardiologie, Neurologie, Psychiatrie und Neurowissenschaften. Diese Techniken haben sich jedoch in erster Linie auf einzelne physiologische Systeme und bereichsspezifische Schlussfolgerungen konzentriert, während der systemübergreifende Austausch und die modalitätsübergreifenden Untersuchungen fast völlig vernachlässigt worden sind. Obwohl beispielsweise neuronale Störungen sehr deutliche Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Kontrolle haben und Herzkrankheiten sich ebenfalls stark auf die Gehirnfunktion auswirken, bezieht sich die bisherige Standardbehandlung nur auf die systemspezifische Epidemiologie und berücksichtigt somit nicht die ganzkörperliche, hyperdimensionale systemische Reaktion. In diesem Kapitel werden die anatomischen und vor allem die funktionellen Verbindungen zwischen dem zentralen und dem autonomen Nervensystem beschrieben, um die klinischen und neurophysiologischen Grundlagen der funktionellen BHI-Physiologie darzustellen. Das in diesem Kapitel hervorgehobene Wissen dient als grundlegende Basis für das Verständnis der in den nächsten Kapiteln beschriebenen Signalverarbeitungsmethoden und Anwendungen. Die Seele atmet durch den Körper, und Leiden, ob es in der Haut oder in einem geistigen Bild beginnt, geschieht im Fleisch. A. Damasio, 1994, S. xvii

Die Wechselwirkung zwischen Gehirn und Herz, die Überlegungen auf die größeren Konzepte von Geist und Körper oder sogar Psyche und Liebe ausdehnend, ist Gegenstand menschlicher Untersuchungen seit dem Beginn der menschlichen Gesellschaft. Die Ägypter glaubten, dass die Seele im Herzen Ib lokalisiert sei, das die Kraft hatte, Emotionen zu empfinden und der Ort zu sein, an dem die Erinnerung gespeichert ist [416]. Tatsächlich betrachteten sie das Gehirn als ein mechanisches Organ, das nicht einmal der Mumifizierung würdig war. Viele Jahrhunderte später formulierte Platon die enzephalozentrische Theorie, dass die Seele im Gehirn lokalisiert ist, wo das Bewusstsein besteht [416]. Dann entstand die pythagoreische Theorie, die vorschlug, dass die Seele aus drei Teilen besteht: dem Verstand (nos), der Vernunft (phrenes), beide im Gehirn lokalisiert, © Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer Nature Switzerland AG 2023 V. Catrambone und G. Valenza, Funktionelles Zusammenspiel von Gehirn und Herz, https://doi.org/10.1007/978-3-031-37569-9_1

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1  BHI-Physiologie auf einen Blick

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und der Quelle von Mut, Tapferkeit und Kühnheit (thymos), die im Herzen lokalisiert ist [187, 416]. Philosophen und Künstler haben dann weiterhin über eine solche Gehirn-HerzDichotomie diskutiert, Mythen wie Amor und Psyche in den Metamorphosen des Apuleius erschaffen, mit dem gleichnamigen Skulpturenmeisterwerk von Antonio Canova, und Leonardos Genie zur Suche nach dem locus animae oder, wie er es nannte, senso comune (Abb. 1.1) bewegt. In jüngster Zeit wurde diese Debatte unter Ausnutzung verschiedener Methoden angegangen. Der Mann, der als Vater der modernen Neurowissenschaften gilt, Claude Bernard, war einer der ersten, der systematisch die funktionelle Kommunikation zwischen Gehirn und Herz untersuchte. Claude Bernard besteht auch wiederholt darauf, und das verdient besondere Beachtung, dass, wenn das Herz betroffen ist, es auf das Gehirn reagiert; und der Zustand des Gehirns reagiert wiederum über den pneumogastrischen (Vagus) Nerv auf das Herz; sodass unter jeder Erregung viel wechselseitige Aktion und Reaktion zwischen diesen beiden, den wichtigsten Organen des Körpers, stattfindet. Darwin, 1999, S. 71–72, ursprünglich veröffentlicht im Jahr 1872

Bernards bahnbrechende Arbeit führte dazu, dass die wissenschaftliche Gemeinschaft auf das Zusammenspiel von Gehirn und Herz aufmerksam wurde, das mit der Art und Weise verbunden ist, wie das zentrale Nervensystem (ZNS) und das autonome Nervensystem (ANS) miteinander kommunizieren [471]. Die GehirnHerz-Physiologie ist ein sehr interdisziplinäres Thema, das Wissen aus vielen Bereichen wie Neurologie, Kardiologie sowie Psychologie und Psychiatrie Abb. 1.1  Leonardo da Vinci lokalisierte die Seele direkt über dem Chiasma opticum, nahe dem vorderen Teil des 3. Hirnventrikels, indem er eine Reihe von sich kreuzenden Linien auf seinen Zeichnungen des menschlichen Schädels überlagerte. RL 19058r; K/P 42r. (Mit freundlicher Genehmigung der Windsor Royal Library, London, England)

1  Anatomische und physiologische Grundlagen

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bezieht. Angesichts der Komplexität des Zusammenspiels benötigt das Thema objektive und quantifizierbare Methoden, die die Ergebnisse unterstützen, sodass bioingenieurwissenschaftliche und mathematische Methoden für gehirn- und herzbezogene Elektrophysiologie, Bildgebung oder Verhaltensdaten benötigt werden. Das Zusammenspiel von Gehirn und Herz wurde auch aus neuro-wissenschaftlicher Sicht behandelt, indem das Konzept der zerebralen Kontrolle über die autonome Aktivität auf die ganzheitliche Sicht der Verkörperung des Bewusstseins ausgedehnt wurde, und damit auf die Einzigartigkeit und Integrität des zerebralen Bewusstseins und der physischen Wahrnehmung [140]. Dies wurde in letzter Zeit mit der sogenannten Somatic-marker-Hypothese von A. Damasio in Verbindung gebracht [139, 140], die besagt, dass die Meta-Repräsentation körperlicher Zustände ein emotionales Gefühl darstellt, das wiederum bewusste Entscheidungsprozesse beeinflusst und zur Repräsentation des Selbst beiträgt. Daher wurde die spezifische Rolle körperlicher Afferenzen in der subjektiven Wahrnehmung in unterschiedlicher Weise aus einer Kausalitätsperspektive betrachtet, wobei die körperlichen Zustände auf verschiedenen Ebenen einer bewussten Erfahrung berücksichtigt wurden [137, 512]. Aus der Sicht eines funktionalen Brain-Heart Interplay (BHI) könnte das gerichtete Herz-zu-Gehirn-Interplay als Teil der sogenannten interozeptiven Aufmerksamkeit betrachtet werden, also der Aufmerksamkeit, die unser Selbst der peripheren autonomen Aktivität schenkt. Aufmerksamkeit wählt verhaltensrelevante Signale aus, während sie kontextuell irrelevante Informationen ablehnt und sich auf einen bestimmten sensorischen Reiz konzentriert, der domänenspezifische kortikale Repräsentationen selektiv aktiviert. Es ist bekannt, dass die aufmerksamkeitsbedingte Modulation der sensorischen Repräsentation ein evolutionär grundlegendes Prinzip des menschlichen ZNS ist. Aufmerksamkeit kann exterozeptiv sein, gerichtet auf externe sensorische Reize, oder interozeptiv, fokussiert auf die Selbst-Repräsentation und somit das Erfassen des inneren Zustands des Körpers. Bemerkenswert ist, dass die Interozeption zusammen mit viszerosensorischen afferenten Informationen auch der somatischen Neurotransmission bewusst sein könnte. Zum Beispiel sind somatosensorische Informationen von der Haut sowie vom Atmen entscheidend an der kardialen Interozeption beteiligt [8]. Darüber hinaus können herzbezogene Prozesse in der interozeptiven Wahrnehmung, die somatosensorische Bereiche involvieren, mit exterozeptiven somatosensorischen und visuellen Signalen interferieren [8].

1 Anatomische und physiologische Grundlagen Eine umfassende Charakterisierung der physiologischen Wechselwirkung zwischen Gehirn und Herz ist noch unbekannt, obwohl bedeutende Fortschritte aus elektrischer, biochemischer und sogar mechanischer Sicht gemacht wurden. Eine Schlüsselrolle im BHI spielt die sympathische und parasympathische Kontrolle, die das ZNS auf die kardiovaskuläre Dynamik ausübt [447]; die

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1  BHI-Physiologie auf einen Blick

sympathische Stimulation des kardialen Leitungssystems wird durch sympathische postganglionäre Fasern in Gang gesetzt, die von oberen thorakalen und zervikalen Ganglien ausgehen, die mit präganglionären Neuronen verbunden sind, die vom Rückenmark im oberen thorakalen Bereich ausgehen [128]. Die direkte Wirkung dieser Innervation führt zu einer erhöhten Konzentration von zyklischem Adenosinmonophosphat, das den sogenannten einwärts gerichteten Strom erhöht und folglich die Herzperiode verkürzt [447]. Die sympathische Entladung steht in einer etwa linearen Beziehung zur beschleunigenden Herzreaktion, mit einer Verzögerung von fast 1,7 s und einem Frequenzgehalt unter 0,15 Hz [51]. Die sympathischen Verbindungen sind deutlich verteilt auf Zellen und Gewebe, um unabhängig und selektiv agieren zu können [447]. Im Gegensatz dazu wird die parasympathische Kontrolle durch eine große Anzahl von Neuronen ausgeübt, die in ganglionierten Plexi angeordnet sind und das kardiale Leitungssystem innervieren [128]. Sie verlaufen direkt durch den Vagusnerv aus der Medulla oblongata, dem Nucleus ambiguus und anderen nahen Regionen und modulieren selektiv die Kontraktilität, Leitgeschwindigkeit und Herzperiode mit einer Frequenzantwort, die bis zu 0,4 Hz reicht [51]. Insbesondere führt das parasympathische Feuern zu einer Freisetzung von Acetylcholin, das die zyklischen Adenosinmonophosphat-Spiegel in den Myokardzellen senkt und den entgegengesetzten Effekt im Vergleich zur sympathischen Entladung bewirkt [447]. Eine schematische Darstellung der sympathischen und parasympathischen Verbindungen im ZNS ist in Abb. 1.2 dargestellt, während eine umfassende Übersicht über afferente und efferente neuronale Bahnen in [157] berichtet wird; Abb. 1.3 und 1.4 zeigen die Gehirnregionen, die in Bezug auf die autonome Aktivität bei der Herz-Kreislauf-Kontrolle in Ruhe in Bezug auf sympathovagale und vagale Dynamik korrelieren. Es ist allgemein anerkannt, dass die Herzfrequenzvariabilität (HRV) eine Reflexion der kontinuierlichen  komplexen Wechselwirkung zwischen sympathischer und parasympathischer Nervensystemaktivität darstellt und eine periphere Proxy der Aktivität kortikaler Netzwerke ist [469, 471]. Zum Beispiel könnte eine verringerte Herzperiode und reduzierte HRV neurophysiologisch durch die Aktivierung von Kernen in der Amygdala durch verschiedene Phänomene getrieben werden, einschließlich der Hemmung des Kerns des Tractus solitarius, die die Hemmung parasympathischer Neuronen im dorsalen Motorkern und im Nucleus ambiguus verursacht, oder die Desinhibition von Neuronen in der caudalen ventrolateralen Medulla, die sympatho-exzitatorische Neuronen in der rostralen ventrolateralen Medulla aktiviert [364]. Ebenso kann eine HRV-Zunahme (d. h. eine Zunahme der Standardabweichung einer HRV-Serie) mit der Aktivität des dorsalen anterioren Zingulums, des medialen orbitofrontalen Kortex, der Insel, des Hypothalamus und/oder der Aktivierung des medialen Parietallappens in Verbindung gebracht werden [131, 364]. Bemerkenswert ist, dass die HRV eng mit der Aktivität des präfrontalen Kortex verbunden ist, und das sogenannte neuroviszerale Integrationsmodell [470] erklärt diese Verbindung auch mit der Regulation und Hemmung, die der präfrontale Kortex auf das limbische System ausübt. Folglich kann die Hemmung sympatho-exzitatorischer neuronaler Bahnen im limbischen

1  Anatomische und physiologische Grundlagen

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Kortex Subkortikales Vorderhirn

Mielhirn Efferent Rezeptoren

Medulla

Parasympathischer Ausfluss

Sympathischer Ausfluss

Herzausfluss

Abb. 1.2 Schematische Darstellung der wichtigsten zentralen Bahnen, die die kardialen sympathischen (rot) und parasympathischen (blau) Ausflüsse regulieren. Gemeinsame Bahnen sind in Lila gezeichnet. Es wird keine Unterscheidung zwischen erregenden und hemmenden Verbindungen gemacht. DMNX, dorsaler Motorkern des Vagusnervs; l, lateral; MDH, medullärer dorsaler Horn des Trigeminuskerns; MPFC, medialer präfrontaler Kortex; NAmb, Nucleus ambiguus, NTS, Nucleus des Tractus solitarius; PAG, periaqueduktale graue Substanz; PVN, hypothalamischer paraventrikulärer Kern; vl, ventrolateral; CVLM, kaudale ventrolaterale Medulla; DMH, dorsomedialer Hypothalamus; RVLM, rostrale ventrolaterale Medulla; RVMM, rostrale ventromediale Medulla (für weitere Abkürzungen siehe Text) [83]

System, insbesondere in der Amygdala, durch präfrontale Kortexaktivierung zu einer Abnahme der Herzfrequenz (HR) als Folge der sympathischen Reduktion und des parasympathischen Aktivitätswachstums führen [246]; umgekehrt kann eine Reduktion der präfrontalen Kortexaktivität eine parasympatho-inhibitorische Reaktion auslösen, die die sympathische Aktivität erhöht und zu einer HRZunahme führt [246]. Experimentelle Studien mit pharmakologischer Blockade der kardialen autonomen Kontrolle zeigten, dass der parasympathische Tonus im Vergleich zum sympathischen den dominanteren Effekt auf die HRV im Ruhezustand hat [7, 355]. Dennoch wurde die antagonistische und synergistische Wirkung der beiden ANS-Äste als hochgradig nichtlinear erwiesen [289, 459], sodass eine parasympathische Hemmwirkung die Noradrenalin-Freisetzung verringern kann, wodurch die Herzfrequenz ohne tatsächliche Abnahme der sympathischen Aktivität gesenkt wird [287].

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1  BHI-Physiologie auf einen Blick

Abb. 1.3 Gehirnregionen, deren Ruhezustandsaktivität signifikante negative Korrelationen mit der momentanen Niederfrequenzleistung der HRV bei Gesunden zeigte [485]

Auf funktioneller Ebene wurden die Gehirnregionen, die an der kardialen autonomen Kontrolle beteiligt sind, als Zentral-Autonomes Netzwerk (CAN) identifiziert [43, 46, 491, 492], von E.E. Benarroch in seiner wegweisenden Arbeit [45]. Das CAN umfasst mehrere Regionen des Vorderhirns und des Hirnstamms, einschließlich des Inselkortex, des anterioren und mittleren Zingulums, des Hypothalamus, des medialen präfrontalen Kortex, der Amygdala, der periaquäduktalen grauen Substanz des Mittelhirns, mehrere Regionen der Medulla, wie den Kern des Tractus solitarius, den parabrachialen Kölliker-Fuse-Kern oder des Nucleus ambiguus, und den Bettkern der Stria terminalis [45, 46]. Jeder CAN-Bereich hat eine bestimmte Funktion und beteiligt sich an der komplexen Aktivität der autonomen Regulation unter einer Vielzahl von physiologischen Bedingungen. Der insuläre, anteriore und mittlere Zingulumkortex gehört zum sogenannten SalienzNetzwerk [46], und ihre Aktivität in Ruhe korreliert mit der sympathischen Muskelaktivität [46]. Diese höheren Vorderhirnareale spielen, zusammen mit der Amygdala, eine entscheidende Rolle bei der Regulation von homöostatischen-

1  Anatomische und physiologische Grundlagen

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Abb. 1.4 Gehirnregionen, deren Ruhezustandsaktivität signifikante negative Korrelationen mit der momentanen Hochfrequenzleistung der HRV bei Gesunden zeigte [485]

interozeptiven Funktionen, die autonome Dynamiken involvieren [46, 333, 491], gemeinsam mit den medialen und ventromedialen präfrontalen und frontalen Kortizes [364, 386]. In diesem Zusammenhang wurde dann theorisiert, dass viszero-motorische und viszerosensorische Repräsentationen im Gehirn die physiologische Grundlage der Emotionswahrnehmung bilden [125, 127, 236, 333]. Eine interessante Traktographie-Studie hat kürzlich bestätigt, dass sich das CAN aus struktureller Sicht sowohl auf die kortikale als auch auf die subkortikale Ebene ausdehnt [399]. Im Einzelnen modulieren kortikale-subkortikale Wechselwirkungen, einschließlich ventromedialer, orbitofrontaler, lingualer und medialer präfrontaler Kortex sowie der Amygdala als hauptsächliche kortikale-subkortikale Verbindung, die Hirnstammaktivität, die direkt lebenswichtige Körperfunktionen reguliert [274, 294, 469]. Während die sympathischen und parasympathischen Aktivitäten von denselben höheren CAN-Regionen, wie dem medialen präfrontalen Kortex oder der Insel, „erfasst“ werden können, projizieren sie oft auf unterschiedliche untere (subkortikale) Hirnregionen, wie die Medulla [447]. Die

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1  BHI-Physiologie auf einen Blick

Kerne in der Medulla, wie der parasympathische Nucleus ambiguus oder die sympathische rostrale ventrolaterale und rostrale ventromediale Medulla, erhalten direkte Innervation von höheren Strukturen wie der periaquäduktalen grauen Substanz, dem Nucleus des Tractus solitarius und der Insel und projizieren dann auf die parasympathische Vagusinnervation oder sympathische präganglionäre Neuronen [447, 468, 497]. Ebenso sind mehrere Subregionen des Hypothalamus für die Homöostase und Stresskontrolle von entscheidender Bedeutung und initiieren und koordinieren eine Kaskade von neuroendokrinen, verhaltensbezogenen und autonomen Reaktionen [99]. Die Medulla ist dicht mit CAN-Regionen durch viele ihrer Kerne (z. B. Nucleus des Tractus solitarius, parabrachialer Kölliker-Fuse-Kern) verbunden, um periphere Informationen, insbesondere im Zusammenhang mit der Atmung, zu integrieren und das sogenannte „kardiorespiratorische Netzwerk“ zu bilden [403]. Eine der Hauptfunktionen des medialen präfrontalen Kortex ist die höhergeordnete autonome Kontrolle, die an kognitiven und viszero-motorischen Belastungen beteiligt ist, während die Amygdala in Zusammenarbeit mit der Insel, dem Bett-Kern der Stria terminalis und dem Zingulum-Kortex das Zentrum der autonomen Reaktion auf emotionale Informationen bilden kann [96, 125, 274]. Die gründliche autonome Kontrolle beinhaltet auch die Aktivität der dorsalen Raphe-Kerne in Pons und Medulla, der periaquäduktalen grauen Region [98, 100, 491] sowie des Thalamus, der rostralen ventromedialen Medulla, des mittleren periaquäduktalen Graus, des Hypothalamus und des dorsomedialen präfrontalen Kortex [337]. Die periaquäduktale graue Region scheint der Koordination von psychischen und physischen Stressreaktionen und bedrohlichen Reizen gewidmet zu sein [28], einschließlich Schmerzen. Interessanterweise wurde auch eine Lateralisierung der ANS-Aktivität auf die Herz-Kreislauf-Kontrolle im Vorderhirn beobachtet, die hauptsächlich den rechten Inselkortex für die Kontrolle der sympathischen Funktionen und die linke Hemisphäre für die vagalen und glossopharyngealen (parasympathischen) Nerven einbezieht [100]. Darüber hinaus wurden Lateralisierungsmechanismen kognitiver Hirnprozesse mit der Aktivität des Planum temporale in Verbindung gebracht [229, 397], dessen Rolle im CAN noch unbekannt ist [197, 262, 491]. Der Gyrus cinguli, einschließlich des prägenualen anterioren Zingulatorkortex, scheint an Schmerz- und emotionaler Verarbeitung beteiligt zu sein [131, 204]. Der Zingulatorkortex zeigt signifikante somatische Rezeptivität [501], deren Antworten von Thalamusneuronen korreliert werden, die auch Informationen aus den Parabrachialkernen beziehen, welche ein primäres Einfallstor für vagale Aktivität darstellen [98]. Beachten Sie auch, dass eine verringerte Aktivität im Gyrus cinguli als Folge der Vagusnervstimulation beobachtet wurde [218, 335], während die Aktivität des Temporallappens mit emotionaler Verarbeitung und sozialer Kognition in Verbindung gebracht wurde [39, 274, 344, 348] und negativ mit vagaler Aktivität während Greifaufgaben korreliert war [337]. Darüber hinaus zeigt der Temporallappen nichtlineare Dynamiken bei ängstlichen Erwachsenen, gemessen durch fMRT-Analyse [475], und wird nach einer Vagusnervstimulation aktiviert [335]. Die Aktivität des frontalen Orbitalkortex korrelierte negativ

2  Beispielhafte BHI-bezogene Elicitationen

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mit Veränderungen in der Herzschlagdynamik und deutet ebenfalls auf eine Beteiligung an Angstregulationsmechanismen hin [305] sowie auf autonome Dysregulation im Falle von generalisierter Angststörung [306]. Beachten Sie, dass die Aktivität des temporalen Fusiformbereichs negativ mit derjenigen des periaquäduktalen Graubereichs korreliert [98, 100]. Die Aktivität der oberen und mittleren Frontallappen wurde mit der kardialen vagalen Kontrolle in Verbindung gebracht, die wiederum mit willentlichen und emotionalen Verhaltensweisen assoziiert wurde [129, 257, 316]. Außerdem korrelierte die Aktivität des bilateralen mittleren Frontallappens und des Parahippocampallappens mit der Genauigkeit der expliziten Kontingenzbewusstheit [79]. Die Aktivierung des Parahippocampallappens wird durch die Aktivität limbischer Regionen wie der Amygdala und des Hippocampus moduliert [232, 261]. Die Aktivität des lateralen Okzipitalkortex ist an autonomen Reaktionen auf Akupunktur [42] und emotionale Elicitation [344] beteiligt, während die Aktivität des Angularlappens während der kurzfristigen Meditation verändert ist, was ein paradigmatisches Beispiel für das Wechselspiel zwischen Gehirn und Herz darstellt [466]. Die Aktivität des Frontalpols wurde ebenfalls autonomen Kontrollmechanismen [332] und retrospektivem Gedächtnis [350] zugeschrieben, während die Aktivität des linken Hippocampus weitgehend mit autonomer Funktion in Verbindung gebracht wurde [302] sowie mit emotionaler Verarbeitung und damit verbundenen psychiatrischen Dysfunktionen [129, 513]. Neben interozeptiven Informationen wird angenommen, dass das CAN auch exogene Informationen in Bezug auf den Umweltkontext durch afferente Signale von viszeralen Rezeptoren zur Erfassung von Druck, mechanischer Kraft und Temperatur verarbeitet und dabei angemessene Reflexe und autonome Reaktionen erzeugt [45, 447]. Dies bildet die physiologische Grundlage für ein integriertes Netzwerk, das sowohl auf autonome (Eingeweide) als auch auf somatomotorische (Muskel-Skelett) Efferenzen projiziert [155], und beinhaltet auch die Aktivitäten von periaquäduktalem Grau, Kernen aus der Medulla, Hypothalamus und Amygdala [253].

2 Beispielhafte BHI-bezogene Elicitationen Emotionale Elicitation Emotionen können als grundlegende psycho-physiologische Anpassungen an die äußere Umgebung definiert werden [138, 267, 317]. Ein emotionaler Prozess ist ein inhärent regulierendes System, das aus Komponenten besteht, die nach dynamischen Systemprinzipien arbeiten, wie kontinuierliche  Rückkopplungsmechanismen und zirkuläre Kausalität [351]. Gehirnkorrelate von Emotionen wurden ausführlich untersucht (z. B. Übersichten in [138, 139, 141, 293]). Emotionale Ereignisse werden bevorzugt in Stimmungszuständen mit einer passenden affektiven Valenz kodiert [223], die den negativen Bias im episodischen Gedächtnis bei schweren Depressionen verursacht [452], dessen biologische

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1  BHI-Physiologie auf einen Blick

Grundlagen noch unbekannt sind. Einige Studien haben darauf hingewiesen, dass die Aktivierung des ANS während der Kodierung oder des Abrufs emotionaler Informationen die neuronalen Prozesse, die das stimmungskongruente Gedächtnis vermitteln, modulieren könnte [130–132]. Mehrere präfrontale und limbische Strukturen und ihre miteinander verbundenen Schaltkreise wurden in der affektiven Regulation impliziert, während eine dysfunktionale präfrontale Ruhezustands-Elektroenzephalographie-Aktivität bei depressiven Personen durch eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse in Frage gestellt wurde [494]. Darüber hinaus beeinflussen kardiale afferente Eingänge signifikant die Aktivität von Gehirnregionen (z. B. Thalamus, Hypothalamus und Amygdala), die an der Wahrnehmungs- und kognitiven Verarbeitung sowie am emotionalen Erleben beteiligt sind [45, 447, 471]. Nach der James-Lange-Theorie [278] sind Emotionen kognitive Reaktionen auf physiologische periphere Antworten auf Reize, während sie den Cannon-Bardund Papez-MacLean-Theorien zufolge periphere Reaktionen auf eine ZNS-Verarbeitung von Reizen sind [75]. Tatsächlich behaupten diese Theorien, obwohl sie sich über die Richtung und Kausalitätsmechanismen widersprechen, dass ein signifikanter Zusammenhang zwischen ZNS und peripheren Systemen besteht, insbesondere in Bezug auf die ANS-Aktivität bei der Kontrolle des Herz-Kreislauf-Systems [267]. Es ist bekannt, dass emotionale Verarbeitung und Regulation periphere physiologische Reaktionen, die durch das ANS vermittelt werden, signifikant verändern [109, 138], und eine solche vagal vermittelte Regulation bezieht auch tiefgreifend das limbische System und den präfrontalen Kortex ein [115, 204, 471]. Der Inselkortex spielt eine herausragende Rolle bei der emotionalen Verarbeitung, wie zahlreiche funktionelle Bildgebungs- und neuropsychologische Untersuchungen dokumentieren (z. B. [125, 127, 260, 273]). Insbesondere spielt der vordere Inselkortex, der Teil des limbischen Systems ist, eine Rolle bei der emotionalen Wahrnehmung [133, 516]. Es ist nicht verwunderlich, dass Patienten mit Inselkortexschäden nach einem Schlaganfall kardiovaskuläre Instabilität aufweisen und anfällig für autonome Veränderungen und sogar plötzlichen kardiovaskulären Tod sind [353, 354]. Die funktionelle Gehirn-Herz-Interaktion während der emotionalen Verarbeitung wurde in jüngster Zeit untersucht [89, 275, 469, 487], obwohl methodische Ansätze für eine umfassende Charakterisierung der BHI während Emotionen noch nicht vorgeschlagen wurden, insbesondere im Falle von komorbiden Herzkrankheiten. Während sympathikusassoziierte Regionen in Exekutiv- und Salienzverarbeitungsnetzwerken dominieren, dominieren parasympathikusassoziierte Regionen in Default-Mode-Netzwerken [43]. Auch der präfrontale Kortex scheint eine Rolle im emotionalen Verhalten zu spielen [352]. Dimensionen der Psychopathologie, einschließlich Stimmung, Psychose, Angst und externalisierendes Verhalten, sind mit unterschiedlichen Mustern der funktionellen Hirnvernetzung verbunden, die mit der ANS-Aktivität verknüpft sind [241, 517]. In den letzten zwei Jahrzehnten haben mehrere Studien gezeigt, dass die lineare und nichtlineare Analyse der HRV als quantitative Methode

2  Beispielhafte BHI-bezogene Elicitationen

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zur Messung einer emotionalen Reaktion aufgetaucht ist (z. B. Übersichten in [70, 275, 395, 503]). Eine hohe HRV ist mit einem höheren emotionalen Wohlbefinden verbunden [315], und die kardiale vagale Aktivität kann als objektiver Marker für die Emotionsregulation verwendet werden [27]. Es ist jedoch in diesen korrelativen Studien nicht klar, ob die HRV lediglich ein Output-Maß für die regulatorische Hirngesundheit ist oder ob sie die präfrontale Regulationswirksamkeit irgendwie erhöht. Einige neuronale Reaktionen können durch Schätzungen der parasympathischen Aktivität bei der Bewertung subjektiv ängstlicher Gesichter vorhergesagt werden [328], und das Gegenteil, d. h. die Vorhersage der Herzfrequenz unter Verwendung der elektrischen Aktivität von Hirnregionen, wurde bei der experimentellen Wahrnehmung emotionaler Gesichtsausdrücke durchgeführt [132]. Emotionales Bewusstsein ist eng mit interozeptivem Bewusstsein verbunden, und in beiden Prozessen spielen somatosensorische und insuläre Kortizes eine zentrale Rolle, die während der Repräsentationen von körperlichen Reaktionen auf subjektive Gefühlszustände aktiviert wurden [125, 130]. Darüber hinaus wurden Regionen, die interozeptive Informationen integrieren, einschließlich des anterioren Zingulums, des insulären Kortex, des ventromedialen präfrontalen und des lateralen präfrontalen Kortex, zusätzlich als reaktionsfähig während der Verarbeitung von Feedback-Timing in Bezug auf den Herzschlag gefunden. Diese Regionen könnten ein Substrat für eine kontextuelle zweite Ordnung der Selbstrepräsentation darstellen. Die Aktivität im rechten anterioren insulären/ operculären Kortex korreliert mit der interozeptiven Genauigkeit, die das explizite Bewusstsein für körperliche Prozesse widerspiegelt, und, was wichtig ist, mit Maßnahmen der subjektiven emotionalen Erfahrung [133]. Die neurologische Hypothese besagt, dass die rechte anteriore Insel für die Erzeugung des mentalen Bildes des eigenen physischen Zustands unerlässlich ist, das den grundlegenden emotionalen Zuständen zugrunde liegt und für die Motivation erforderlich ist, rationale Entscheidungen zu treffen, die das Überleben und die Lebensqualität beeinflussen, das Wesen der somatischen MarkerHypothese des Bewusstseins [125, 127]. Folglich scheint ein verfeinertes Bild des Körperzustands die Grundlage für das Bewusstsein des physischen Selbst im Laufe der Zeit zu bieten. Dennoch sollte auch anerkannt werden, dass der anteriore Zingularkortex in nahezu allen Bildgebungsstudien zur Emotion zusammen mit der anterioren Insel aktiviert wird, was mit der Ansicht übereinstimmt, dass eine Emotion sowohl ein Gefühl als auch eine Motivation ist [125, 127]. Dies deutet darauf hin, dass der Verhaltensmotivationsträger des Gefühls (lokalisierbar im limbischen Motorkortex, dem anterioren Zingularkortex) und das Bild des erwarteten Körperzustands (in der rechten anterioren Insel) komplementär sind [125, 127]. Aktuelle Ergebnisse zeigen, dass die Herzschlagdynamik mit der Aktivität von temporalen Regionen korreliert [487], die empfindlich für Emotionen sind [4, 44, 259]. Darüber hinaus rufen unangenehme Klangreize gleichzeitig eine Abnahme der Herzfrequenz und eine Zunahme der Aktivität im mittleren Frontal-

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1  BHI-Physiologie auf einen Blick

kortex hervor [415], der Anfangszeitraum affektiver auditiver Reize synchronisiert Hirnoszillationen in den Frontallappen [44] und die rechte präfrontale Aktivität wurde mit sympathischer Erregung in emotionalen Mustern mit negativer Valenz assoziiert [26]. Dieses Thema wird speziell im Kap. 4 dieses Buches behandelt. Autonome Manöver Es wurden mehrere Verfahren entwickelt, um Veränderungen in der Aktivität des sympathischen und parasympathischen Systems, einzeln oder gleichzeitig, hervorzurufen. Die meisten dieser Techniken basieren auf der Wahrnehmung bestimmter Reize durch das Netzwerk afferenter Rezeptoren, die häufig auf das CAN projizieren, das diese verarbeitet und durch eine autonome Reaktion reagiert. Die Verwendung solcher Manöver war in der Vergangenheit sehr nützlich, um die Funktion des ANS zu untersuchen, und kann dazu verwendet werden, funktionelle BHI-Phänomene aufzudecken. Valsalva-Manöver  Dieses Manöver, das einer Ruhephase vorausgehen sollte, wird erreicht, wenn ein sitzender Proband in ein entgegengesetztes Gerät bläst und dabei einen Druck von 40 mmHg für 15 s aufrechterhält. Es stimuliert die Barorezeptorfunktion und besteht aus einer verlängerten freiwilligen, starken Ausatmung gegen einen Widerstand, der in der ersten Phase zu einem Anstieg des transthorakalen Drucks und Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz führt, mit einer signifikanten Bradykardie; das Manöver wird in der Regel mehrmals wiederholt [524]. Eine schematische Darstellung der Muskelaktivität, die an den Manövern beteiligt ist, ist in Abb. 1.5 dargestellt. Dieser allosterische Übergang erzeugt eine signifikante autonome Reaktion, die in drei Phasen beschrieben wurde: erstens:  Blutdrucksenkung und Tachykardie; zweitens: erhöhter Blutdruck, Lungenexpansion und erhöhte Herzfrequenz; schließlich: Bradykardie. Am Ende des Manövers kann der Blutdruck leicht über dem Anfangswert liegen. Veränderungen der autonomen Reaktion auf ein Valsalva-Manöver wurden in Abhängigkeit von Geschlecht, Alter, Medikamenten oder Körperposition berichtet [214, 524]. Das Valsalva-Manöver wurde zur Beurteilung autonomer Beeinträchtigungen bei verschiedenen Syndromen eingesetzt, einschließlich Parkinsonismus, Diabetes und Schlafstörungen [214]. Aus funktioneller BHI-Sicht werden autonome Veränderungen, die mit einem Valsalva-Manöver einhergehen, durch das CAN vermittelt, insbesondere durch die Aktivität im Hirnstamm (dorsale und mittlere Medulla, dorsaler und ventraler Mittelhirn und dorsaler Pons), Amygdala, Hypothalamus, insuläre und laterale präfrontale Kortizes [214]. Interessanterweise zeigte eine Studie über die Zeitverzögerungen dieser Aktivierungen, dass Amygdala und Hippocampus die ersten waren, die anstiegen, gefolgt von der Inselrinde und dem Hirnstamm; der präfrontale Kortex reagierte zuletzt, was auf einen Fortpflanzungsweg in der Kaskadenreaktion hindeutet [214].

2  Beispielhafte BHI-bezogene Elicitationen

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Kaltpressor-Test (CPT)  Er besteht im Allgemeinen darin, ein distales Gliedmaß (Hand oder Fuß) für eine Zeit von 1 bis 5 Minuten in Eiswasser (etwa 4 °C) zu tauchen [326, 524] (Abb. 1.6). Eine weniger verwendete Variante ist der Kaltgesichtstest, bei dem die Versuchsleiter eine Kältekompresse (unter 2 °C) für bis zu 3 Minuten auf das Gesicht der Probanden legen [221]. Der CPT führt bei gesunden Probanden zu einer Erhöhung der muskulären sympathischen Nervenaktivität, des Blutdrucks, der venösen Noradrenalin-Konzentration und des peripheren Gefäßwiderstands [134, 159], während Veränderungen der Herzfrequenz in verschiedenen Studien inkonsistent berichtet wurden [159, 230, 326]. Der CPT wurde erfolgreich eingesetzt, um Veränderungen der sympathischen Aktivität hervorzurufen [134], obwohl eine Koaktivierung der vagalen Aktivität auftritt [478]. Der CPT ist ein weit verbreiteter Test zur Untersuchung der autonomen Funktionen des Körpers und zur Diagnose von Krankheiten, die mit psychosomatischen und physiologischen Problemen zusammenhängen [134, 299, 365], sowie zur Untersuchung der Reaktion des ZNS auf starke Temperatur- und Schmerzreize unterhalb der Schwelle [92, 104, 169]. Tatsächlich löst der CPT auch signifikante Reaktionen auf ZNS-Ebene aus. Eine interessante Studie zeigte, dass bei hirntoten Patienten keine physiologische Reaktion auf den CPT auftrat, was einen rein kardiovaskulären Reflex ohne ZNS-Eingriff ausschließt [188]. Die kortikale Aktivität in den fronto-temporalen und posterior-parietalen Bereichen wird durch einen CPT moduliert [92, 104, 169]. Weitere experimentelle Ergebnisse zu funktionellen BHI-Veränderungen während des CPT werden in Abschn. 3 dieses Buches berichtet. Abb. 1.5 Makroskopisches Schema zur Zusammenfassung der Muskelaktivität beim Valsalva-Manöver

Kehlkopf

Brustmu skeln Lunge

Diaphragma Bauch muskeln Abdominalhöhle

Rektale Muskeln

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1  BHI-Physiologie auf einen Blick

Tiefes Atmen  Es besteht aus einem beschleunigten Atemrhythmus. Da die autonome Reaktion auf die respiratorische Sinusarrhythmie besonders ausgeprägt ist, wenn die Atemfrequenz nahe bei 0,1 Hz liegt, sollen die Probanden 6 Atemzüge pro Minute durchführen, einschließlich Einatmung und Ausatmung. Bei diesem Test ist eine Referenzmessung die Differenz der Herzfrequenz zwischen der größten Inspirationsbeschleunigung und der größten Exspirationsverzögerung [524]. Die Leistung variiert je nach Alter, Body-Mass-Index, Ruheherzfrequenz und Medikamenteneinnahme der Probanden [524]. Es wurde festgestellt, dass die Aktivität von Hirnstammneuronen während des tiefen, langsamen Atmens mit der Atemfrequenz und dem Herz-Kreislauf-Rhythmus synchronisiert ist [243, 370]. Bei Patienten, die einen ischämischen Hirninfarkt erlitten hatten, wurde eine signifikante Wirkung auf die autonome und kardiovaskuläre Reaktion auf tiefes Atmen festgestellt [265]. Kognitive Belastung Dieses experimentelle Verfahren kann eine sympathische Aktivierung durch CNS-Modulation hervorrufen. Die Teilnehmer müssen verschiedene kognitive Aufgaben ausführen, oft, indem sie einen Knopf drücken oder

Abb. 1.6  Historisches Bild einer Kaltpressor-Test-Durchführung, aus LIFE, Dezember 1955

3  BHI-bezogene Pathologien

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algebraische Operationen innerhalb eines bestimmten Zeitfensters durchführen [524]. In diesem Zusammenhang wurde die mentale Arithmetikaufgabe wiederholt und auf CNS-Ebene [231, 505] und ANS-Ebene [52] untersucht, aber nur wenige Studien zielten darauf ab, ihre funktionalen BHI-Korrelate zu untersuchen. Die neuronale Aktivität der linken temporalen und lateralen Frontallappen korreliert mit stressinduzierten Veränderungen im Herzzeitvolumen [193]. Darüber hinaus scheint die BHI während der mentalen Arithmetik in der Größe zuzunehmen, und der Informationsfluss von zentralen und post-zentralen Bereichen zum Herzen scheint ebenfalls zuzunehmen [520].

3 BHI-bezogene Pathologien In den letzten Jahren konzentrierte sich die Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Gehirn, peripheren Wegen und körperlichen Endorganen hauptsächlich auf die möglichen klinischen Implikationen einer dysfunktionalen GehirnHerz-Interaktion [43, 100, 103, 126, 447, 469]. Tatsächlich können die dichten anatomischen und funktionellen Verbindungen zwischen CNS und ANS, die in der CAN-Regulation aus viszero-motorischen, neuroendokrinen und Verhaltensantworten resultieren, sicherlich mit verschiedenen Pathologien mit somatischen und nichtsomatischen Symptomen in Verbindung gebracht werden. Tatsächlich ist es oft schwierig, zwischen Ursachen und Folgen einer pathologischen Wechselwirkung zwischen CNS und ANS zu unterscheiden. Ist es z. B. eine psychische Störung, die Fettleibigkeit verursacht, die wiederum zu einem Herzsyndrom führen kann? Oder ist es eine chronische sympathische Hyperaktivität, die durch eine hypothalamische Störung verursacht wird, die ein Prodrom der Fettleibigkeit ist? Während ein Problem im Hypothalamus oder im Hirnstamm, die mit den Bauchspeicheldrüsen- und Nebennieren interagieren, zu pathologischen Zuständen der Nahrungsaufnahme und des Energiestoffwechsels führen kann, wie Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie und verwandten Störungen. Tatsächlich ist die oben erwähnte Wechselwirkung zwischen CAN-Regionen, hauptsächlich Hypothalamus und Hirnstamm, mit dem neuroendokrinen System für das immunologische Körpersystem äußerst gefährlich, wenn es durch physio-pathologische Bedingungen abgelenkt wird [45]. Darüber hinaus gehören einige Bereiche des CAN zu denjenigen, die die zirkadianen Rhythmen und den Wach-Schlaf-Zyklus steuern [444, 447], und tatsächlich sind viele Schlafstörungen eng mit autonomen Dysfunktionen verbunden und umgekehrt (d. h. autonome Erkrankungen, die durch Schlafstörungen verursacht werden). Zerebrovaskuläre und kardiovaskuläre Störungen Zerebrovaskuläre Unfälle und transitorische ischämische Attacken (vorübergehende Episoden neurologischer Dysfunktion, verursacht durch den Verlust des Blutflusses) werden häufig durch Herzrhythmusstörungen verursacht [394], und Vorhofflimmern kann

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1  BHI-Physiologie auf einen Blick

auch zu kognitiven Störungen führen [153, 219]. Diese Zustände und viele andere können mit autonomen Dysfunktionen in Verbindung gebracht werden. Bei Vorliegen von Vorhofflimmern ist das Risiko für Demenz oder kognitive Beeinträchtigungen unabhängig von einer Vorgeschichte von Schlaganfall oder gemeinsamen Risikofaktoren (z. B. Bluthochdruck und Diabetes) stark erhöht [303]. Vorhofflimmern wurde auch mit kognitivem Abbau, zerebralen Mikroblutungen oder sogar stillen zerebralen Infarkten in Verbindung gebracht [303]; jedoch sind die pathophysiologischen Mechanismen, die dieser Beziehung zugrunde liegen, Gegenstand von Debatten. Herz-Kreislauf- und neurologische Störungen Mehrere neurologische Störungen wurden mit autonomen Dysfunktionen in Verbindung gebracht, einschließlich neurologischer Verletzungen [463], Schlaflosigkeit [244], Epilepsie [69] oder Parkinsonismus [490]. Autonome Hyperaktivität ist mit einer extremen sympathischen Aktivierung verbunden, die mit oder ohne extreme parasympathische Belastung auftritt und als treibende Kraft für verschiedene Herz-Kreislauf- und neurologische Störungen angesehen wird. Autonome Hyperaktivität kann als Folge von Hypoxie oder Ischämie durch Aktivierung des sympathischen Gliedes, Hemmung sympathischer erregender Neuronen oder Blockierung inhibitorischer Fasern sowie Verlust der Kontrolle inhibitorischer Aktivierung auf Hirnstamm-, Rückenmark- und kortikalen Ebenen auftreten. Jede neurologische Verletzung, die CAN-Bereiche betrifft, kann potenziell Dysfunktionen im autonomen Ausfluss verursachen und auch zu einer pathologischen Zunahme der sympathischen Aktivität führen. Tatsächlich führen schwere Kopfverletzungen, Läsionen, Sepsis oder Schlaganfälle, die kortikale und subkortikale Bereiche wie den medialen präfrontalen Kortex und die Insula betreffen, häufig zu Herzrhythmusstörungen [462], insbesondere Sinustachykardie, Hyper-/Hypotonie, bis hin zum plötzlichen Herztod [447]. Eine schwere sekundäre Störung betrifft Patienten, die an einer Rückenmarksverletzung leiden und häufig eine starke autonome Dysreflexie aufweisen, d.  h. eine extreme sympathische Hyperaktivität unterhalb der Rückenmarksläsion. Dies kann auch zu Angstzuständen, Kopfschmerzen, starker Diasphorese oder extremer Hypertonie führen, die zu Enzephalopathie, Blutungen, Krampfanfällen oder sogar plötzlichem Herztod führen können [462]. Das Guillain-Barré-Syndrom, das mit einer Demyelinisierung afferenter Barorezeptorneuronen verbunden ist, kann ebenfalls zu autonomen Dysfunktionen, Hyper- oder Hypoaktivierung führen, die wiederum zu Sinustachykardie bis hin zum Herzstillstand, Subarachnoidalblutung oder zahlreichen anderen Syndromen führen können. Ähnlich ist das Takotsubo-Syndrom durch eine starke Herz-Kreislauf-Dysfunktion gekennzeichnet und kann durch emotionalen oder physischen Stress ausgelöst werden, wobei die Hyperaktivität des sympathischen Nervensystems durch das limbische System ausgelöst wird [467]. Im Tourette-Syndrom ist die Manifestation eines Tics häufig mit einer sympathischen Überaktivität und einer mangelnden Hemmung innerhalb eines kortiko-striato-thalamo-kortikalen Kreislaufs verbunden [212].

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Herz-Kreislauf- und psychiatrische Störungen Neuere Studien haben gezeigt, dass die Gehirnentwicklung und die ANSRegulation stark von chronischen traumatischen Ereignissen beeinflusst werden, die mit dem Auftreten von Depressionen in Verbindung gebracht werden [339, 499]; andererseits spielen starke Emotionen und geistige Belastungen, die die Aktivität des präfrontalen Kortex erheblich beeinflussen, eine bedeutende Rolle bei schweren Herzrhythmusstörungen [462]. Darüber hinaus wurden Hypoaktivität im anterioren Zingulatorkortex und im präfrontalen Kortex und in seinen Unterregionen (d.  h. ventromedial und dorsolateral) konsistent mit abnormaler Herzschlagdynamik in Verbindung gebracht [40] (in verschiedenen Psychopathologien) [5, 114, 409]. Insbesondere wurden mehrere psychiatrische und psychologische Störungen mit autonomen Dysfunktionen in Verbindung gebracht, einschließlich Angstzuständen [101], Depressionen [252], TraitFeindseligkeit [451] und akuten und chronischen Stresszuständen [462]. Depression ist mit mehreren Hauptursachen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden, und diese Beziehung wurde oft als Vaskuläre-Depression-Hypothese bezeichnet [189]. Es ist bekannt, dass die Herz-Kreislauf-Dynamik das Depressionsrisiko durch direkte physische oder indirekte biologische, körperliche oder psychosoziale Veränderungen erheblich beeinflusst [366]. Tatsächlich gehören Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu den häufigsten somatischen Begleiterkrankungen von depressiven Zuständen [189, 366]. Sehr oft treten sie gemeinsam auf [410]: Metaanalysen von Kohortenstudien legen nahe, dass Depressionen mit einem um 34–63 % erhöhten Risiko für alle Schlaganfälle insgesamt verbunden sind [151] und einem um 30–90 % höheren Risiko für Aggregaten von koronarer Herzkrankheit [35, 343, 511]. Darüber hinaus sagt das Vorhandensein von depressiven Symptomen eine Verschlechterung der Prognose der koronaren Herzkrankheit voraus [495]. Umgekehrt sind Patienten mit koronarer Herzkrankheit anfälliger für die Entwicklung von depressiven Symptomen oder sogar einer voll ausgeprägten Major Depressive Disorder [264]. Dementsprechend wurde gezeigt, dass die Behandlung von depressiven Symptomen nicht nur die Stimmung verbessert, sondern auch einen positiven Einfluss auf das Ergebnis der koronaren Herzkrankheit hat (z. B. [15, 175]). Trotz des zunehmenden Interesses in der Literatur haben nur wenige Studien speziell untersucht, ob die klinische Wechselwirkung zwischen Stimmung und Herzveränderungen bidirektional ist oder ob es eine stärkere kausale Beziehung von Stimmungsveränderungen zur Herzdynamik oder umgekehrt gibt. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass das Zusammenspiel zwischen depressiven und Herzstörungen als eine „Abwärtsspirale“ betrachtet werden sollte, in der sie sich gegenseitig verstärken [255, 366]. Umfangreiche Belege zeigen, dass depressive Störungen die ANS-Dynamik stark beeinflussen, insbesondere HRV-Marker, die in den Frequenz- und nichtlinearen/komplexen Bereichen definiert sind (z. B. [78, 283]). Es wurde festgestellt, dass die Exposition gegenüber Bedrohungen oder Traumata das ANS stimuliert, was zu einer sympathischen Hypererregung und/oder para-

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sympathischen Hypoerregung führt, die ihrerseits zu pathologischen Stimmungszuständen mit der Unfähigkeit der Person führen kann, positive affektive Reize zu empfinden [121]. Bei einem dysregulierten ANS, das weder erhöhte emotionale Zustände noch depressive Zustände modulieren kann, berichten Patienten häufig von Schwierigkeiten, emotionale und physiologische Erregung zu ertragen [121, 349]. Ein Modell zur Erklärung von Schwankungen in klinischen Merkmalen ist das Fenster-der-Toleranz-Modell der autonomen Erregung, bei dem sympathischdominante Hypererregung durch Gefühle von emotionaler Überflutung, Reaktivität, Impulsivität, Hypervigilanz, Angst und Wut gekennzeichnet ist, während parasympathisch-dominante Hypoerregung durch Gefühle von flacher Affekt, Taubheitsgefühl, Unfähigkeit zu denken und deaktivierten Abwehrreaktionen gekennzeichnet ist. Daher besteht ein gesundes autonomes Toleranzfenster, wenn sowohl intensive Emotionen als auch Zustände von Ruhe oder Entspannung auf einer ganzkörperlichen Ebene toleriert und integriert werden können. Beachten Sie, dass die periaquäduktale graue Substanz, die auch Teil des CAN ist [43], an diesen Mechanismen beteiligt sein soll [121]. In Bezug auf die allgemeine Stimmungsregulation ist es wichtig zu erwähnen, dass Dysfunktionen des CAN als möglicher Zusammenhang mit Stimmungsstörungen vorgeschlagen wurden [250]. Der prägenuale anteriore Zingularkortex und seine Verbindungen mit dem linken anterioren Inselkortex könnten eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und Modulation von Hauptsymptomen der Depression wie Anhedonie und beeinträchtigte Emotionsverarbeitung spielen [225]. Darüber hinaus sind Veränderungen in der Aktivität des Precuneus und des posterioren Zingularkortex mit Depressionen verbunden [178], und diese Bereiche sind Teil des CAN [43]. Außerdem vermittelt CAN kardiovaskuläre Reaktionen auf akute Entzündungen, die ein gemeinsamer Risikofaktor für Depressionen sind [209]. Auch Angst und Symptome von Angststörungen wurden mit der Aktivität des prägenualen anterioren Zingularkortex sowie des temporalen Fusi-form-Kortex, des frontalen Orbitalkortex, des lateralen Okzipitalkortex und des linken Hippocampus in Verbindung gebracht [129, 305, 306, 344, 491, 513], die Teile des CAN sind. Die Aktivität des temporalen Gyrus wurde ebenfalls bei der emotionalen Verarbeitung beobachtet [39, 274, 344, 348], und seine dysfunktionale Aktivität wurde mit psychiatrischen Störungen wie Schizophrenie in Verbindung gebracht [426]. Neurobildgebende Studien haben die neurobiologischen und neurofunktionalen Anomalien untersucht, die mit Stimmungsstörungen oder gestörter Emotionswahrnehmung in Zusammenhang stehen und das Default-Mode-Netzwerk, frontale, zerebelläre und thalamische Regionen, insuläre und subgenuale anteriore Zingularkortizes betreffen [59, 237, 457]. Funktionelle BHI-bezogene Störungen und Neuromodulation Neuromodulation bezieht sich auf invasive, minimalinvasive oder nichtinvasive Techniken zur Stimulation kortikaler oder subkortikaler Hirnregionen und wird häufig zu therapeutischen Zwecken bei ansonsten therapieresistenten Patienten eingesetzt: Beispielsweise können Parkinson-Patienten sowie Patienten mit

3  BHI-bezogene Pathologien

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Tremor oder Dystonie von Tiefenhirnstimulationsverfahren profitieren (neuronale Ziele: Basalganglienkernen) [408]. In jüngster Zeit wurde die Hirnstimulation für Patienten mit medikamentenresistenter Depression, Zwangsstörungen, schwerer Epilepsie, Migräne und chronischen Schmerzen vorgeschlagen (neuronale Ziele: Basalganglien und andere subkortikale Kerne oder assoziative Fasern). Die Vagusnervstimulation hat klinische Vorteile bei Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie und Depression gezeigt. Nichtinvasive neuromodulatorische Hirnstimulationstechniken wie repetitive transkranielle Magnetstimulation und transkranielle Gleichstromstimulation werden ebenfalls zunehmend im Hinblick auf ihr therapeutisches Potenzial bei verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Störungen untersucht [408]. Insbesondere bezieht sich die Vagusnervstimulation auf jede Technik, die den Vagusnerv stimuliert, und stellt eine weitere neuromodulatorische Möglichkeit der minimalinvasiven (oder nichtinvasiven) peripheren Hirnstimulation dar. Darüber hinaus bietet die Vagusnervstimulation ein einzigartiges Beispiel dafür, wie die Stimulation autonomer Fasern bidirektionale Effekte auf zentraler (d. h. Modulation der Hirnaktivität) und peripherer Ebene (d. h. kardiovaskuläre Effekte) induzieren kann. Die Vagusnervstimulation wurde kürzlich als Behandlung für Depressionen vorgeschlagen [408], während Biofeedback auf der Grundlage kardiovaskulärer Messungen erfolgreich zur Bewältigung negativer Emotionen und nachteiliger psychologischer Symptome vorgeschlagen wurde [249]. Darüber hinaus verbessert die Vagusnervstimulation die Emotionserkennung und bestätigt, dass der Vagusnerv kausal an der Emotionserkennung beteiligt ist [120]. Die Wirkmechanismen der Vagusnervstimulation sind jedoch noch unbekannt [408], aber es wurde vermutet, dass noradrenerge Neuronen aus dem Locus coeruleus, die zum CAN gehören, eine wichtige Rolle bei der antidepressiven Wirkung einer solchen Stimulation spielen [198].

Kapitel 2

BHI-Schätzmethode

Zusammenfassung Während eine Vielzahl multivariater Signalverarbeitungsmethoden zur quantitativen Bewertung des funktionellen BHI angewandt werden kann, sollten Unsicherheitsquellen wie Nichtstationarität, Nichtlinearität, Komplexität, Multiskalierung und Unspezifität von Gehirn- und Herzschlagserien sorgfältig berücksichtigt werden. Nicht-Stationarität bedeutet, dass sich die Systemstatistiken im Laufe der Zeit ändern, und Nichtlinearität bedeutet, dass das Überlagerungsprinzip nicht anwendbar ist, d. h., dass die Systemausgabe nicht durch Aufspaltung der Eingabe in die Summe mehrerer Komponenten abgeleitet werden kann. Die Komplexität physiologischer Systeme, insbesondere des kardiovaskulären Systems, ergibt sich aus der Kombination von Nichtlinearität und mehreren Biofeedback- und Regelkreisen, und die Multiskalennatur der Systemdynamik kann sich auf eine räumliche (z. B. beim Gehirn auf der Ebene des gesamten Gehirns, der Kortikalis oder der Neuronen) oder zeitliche (z. B. Multifraktalität) Dimension beziehen. Schließlich impliziert die Spezifität der Systemdynamik, dass Veränderungen, die unter gesunden Bedingungen beobachtet werden können (z. B. Haltungsänderungen), auch bei Krankheiten (z. B. bei kongestiver Herzinsuffizienz) in Bezug auf den Ruhezustand beobachtet werden können. Dieses Kapitel bietet einen mathematischen Überblick über allgemeine Analysemethoden, die erfolgreich für eine BHI-Schätzung vorgeschlagen wurden, und hebt die Anwendung von Ad-hoc-Verarbeitungswerkzeugen hervor, die speziell für den BHI-Rahmen entwickelt wurden. Während die erste Kategorie StandardSignalverarbeitungstechniken zur Schätzung von Korrelation, direktionaler Kopplung, Koinzidenz oder Phasensynchronisation zwischen dynamischen Systemen umfasst, nutzt die zweite Kategorie A-priori-Wissen oder Modellierung, die speziell mit der funktionalen BHI verbunden sind. Das Kapitel schließt mit einer Taxonomie der funktionalen BHI-Schätzmethoden.

© Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer Nature Switzerland AG 2023 V. Catrambone und G. Valenza, Funktionelles Zusammenspiel von Gehirn und Herz, https://doi.org/10.1007/978-3-031-37569-9_2

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2 BHI-Schätzmethode

Die Quantifizierung der funktionalen Interaktion zwischen ZNS und ANS, im Folgenden als funktionale BHI bezeichnet, kann auf verschiedene, gewissermaßen ergänzende und überlappende Weise angegangen werden. Erstens können mehrere physiologische Zeitreihen verwendet werden, um die gleichzeitige Aktivität des Gehirns auf verschiedenen Ebenen und Bereichen und die des Herzens zu messen. Kortikale Aktivität kann durch Elektroenzephalographie (EEG) aufgezeichnet werden, die sich auf die elektrische neuronale Aktivität bezieht, und durch Nahinfrarotspektroskopie, die sich auf die metabolische neuronale Aktivität bezieht. Darüber hinaus können kortikale und subkortikale Aktivitäten durch Magnetoenzephalographie und funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) aufgezeichnet werden, jedoch mit geringerer zeitlicher Auflösung als beim EEG. Für die Herzschlagdynamik kann die kardiale autonome Aktivität des ANS durch Herzfrequenzvariabilitätsreihen (HRV) aufgezeichnet werden, deren Goldstandard-Ableitung aus dem Elektrokardiogramm (EKG) stammt. Weitere mögliche ANS-bezogene Reihen können Blutdruck, Sauerstoffsättigung, Atmung und elektrodermale Aktivitätsreihen sein. Vorausgesetzt, es gibt mindestens eine Zeitreihe, die mit der Gehirnaktivität in Zusammenhang steht, und eine gleichzeitige, synchronisierte Aufzeichnung der ANS-bezogenen Aktivität, können viele Signalverarbeitungsmethoden angewendet werden, um die funktionale BHI zu quantifizieren. Bei der Anwendung dieser Methoden sollten Wissenschaftler sich der Unsicherheitsquellen bewusst sein, die mit Gehirn- und Herzschlag-bezogenen Schätzungen verbunden sind, nämlich: Nichtstationarität, Nichtlinearität, Komplexität, Multiskalierung und Aspezifität. Während Nichtstationarität sich auf die sich im Laufe der Zeit ändernden Systemstatistiken bezieht, bezieht sich Nichtlinearität auf die Nichtanwendbarkeit des Superpositionsprinzips, d. h., die Systemausgabe kann nicht durch Aufteilung der Eingabe in die Summe mehrerer Komponenten abgeleitet werden. Komplexität in physiologischen Systemen, insbesondere im kardiovaskulären System [420], ergibt sich aus der Kombination von Nichtlinearität und mehreren Biofeedback- und Regelschleifen, und die mehrskalige Natur der Systemdynamik kann sich auf räumliche (z. B. für das Gehirn auf gesamtes Gehirn, kortikale oder neuronale Ebenen) oder zeitliche (z. B. Multifraktalität) Dimensionen beziehen. Schließlich impliziert die Aspezifität der Systemdynamik, dass die Veränderungen, die in gesunden Zuständen beobachtet werden können (z. B. Haltungsänderungen), auch bei Krankheiten (z. B. kongestive Herzinsuffizienz) im Vergleich zu einem Ruhezustand beobachtet werden können [420]. Hier geben wir einen mathematischen Überblick über allgemeine Analysemethoden, die erfolgreich für eine BHI-Schätzung vorgeschlagen wurden (siehe Abschn. 1), und betonen die Anwendung von Ad-hoc-Verarbeitungswerkzeugen, die speziell für den BHI-Rahmen entwickelt wurden (siehe Abschnitt „Adhoc-BHI-Analyserahmen“). Während die erste  Kategorie standardmäßige Signalverarbeitungstechniken umfasst, die Korrelation, gerichtete Kopplung, Ko-Okkurrenzen oder Phasensynchronisation zwischen dynamischen Systemen

1  Allgemeiner Analyserahmen

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schätzen, nutzt die zweite Kategorie A-priori- Wissen oder Modellierung, die speziell mit der funktionalen BHI verbunden ist. Das Kapitel wird mit dem Versuch abgeschlossen, eine Taxonomie für funktionale BHI-Schätzungsmethoden abzuleiten.

1 Allgemeiner Analyserahmen Der allgemeine Analyserahmen für eine funktionale BHI-Quantifizierung bezieht sich auf die Anwendung von Signalverarbeitungstechniken, die nicht speziell für Gehirn- und Herz-Kreislauf-Daten entwickelt oder angepasst wurden; auch Methoden im allgemeinen Analyserahmen berücksichtigen möglicherweise kein A-priori-Wissen über die BHI-Physiologie. In diesem Zusammenhang können Beziehungsmaße sowie parametrische, modellbasierte Ansätze zur Quantifizierung der BHI eingesetzt werden, möglicherweise in einer gerichteten und/oder zeitlich variierenden Weise. Beziehungsmaße sind in der Regel modellfrei und zielen darauf ab, die funktionale Kopplung zwischen zwei synchronisierten Zeitreihen zu quantifizieren, von denen jede ein dynamisches System repräsentiert (im Rahmen der BHI, ZNS und ANS). Während die Anwendung von Standard-Korrelationsmetriken, z. B. Pearsons Korrelationskoeffizient, auf EEG- und herzschlagabgeleitete Merkmale signifikante Informationen über die BHI-Physiologie liefern kann (z. B. [256, 263, 292]), ist es plausibel anzunehmen, dass funktionale Korrelationsmaße, die nichtlineare Kopplungen quantifizieren, zusätzliche Informationen über das Zusammenspiel von ZNS und ANS liefern können (z. B. [487]). Beachten Sie auch, dass funktionale Korrelationsmetriken auf Gruppenebene für ZNS- und ANS-bezogene Merkmale angewendet werden können, z. B. ein ZNS- und ein ANS-Merkmal pro Proband und experimentelle Sitzung, oder auf Einzelpersonenebene durch Nutzung von ZNS- und ANS-bezogenen, zeitlich variierenden Schätzungen [487]. Mathematische Details zur Zeitverzögerungsstabilität, Informationsübertragung, Konvergente Kreuzabbildung, Maximaler Informationskoeffizient, Gemeinsame Symbolische Analyse, Granger-Kausalität und Normalisierter Kurzzeit-Teilgerichteter Kohärenz folgen unten.

1.1 Synchronisationswahrscheinlichkeit Die Kopplung zwischen dynamischen Systemen kann durch die Synchronisationswahrscheinlichkeit geschätzt werden. Die Synchronisationswahrscheinlichkeit ist ein Maß für den Grad der Synchronisation zwischen zwei oder mehr dynamischen Systemen und basiert auf dem Konzept der generalisierten Synchronisation, die zwischen zwei dynamischen Systemen X und Y besteht, wenn die zeitliche

2 BHI-Schätzmethode

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Entwicklung eines der Systeme (z. B. Y) eine kontinuierliche Funktion F des anderen (z. B. X) ist. Im Gegensatz zur linearen Antwortmethodik (Verstärkung und Kohärenz) muss die Beziehung zwischen X und Y und somit F nicht linear sein. Im Gegensatz zur identischen Synchronisation erfordert die generalisierte Synchronisation nicht, dass die Zeitreihen identisch sind, aber sie müssen durch eine kontinuierliche funktionale Beziehung [156] miteinander verbunden sein. Die Synchronisationswahrscheinlichkeit wurde verwendet, um Abhängigkeiten zwischen EEG- und Magnetoenzephalographie-Aufzeichnungen [156] sowie kardiovaskulären [347] und kardiorespiratorischen [474] Systemen zu untersuchen. Formaler betrachtet, unter Berücksichtigung eines Paares von unterschiedlichen Zeitpunkten ti und tj und gegeben zwei Zeitreihen x und y, kann die Synchronisationswahrscheinlichkeit als die Wahrscheinlichkeit definiert werden, das y zum Zeitpunkt tj in einem Zustand y(tj) nahe dem Zustand y(ti) zu finden ist, der zum Zeitpunkt ti gefunden wurde, vorausgesetzt, dass x zu den gleichen Zeitpunkten tj und ti in zwei nahen Zuständen x(tj) und x(ti) ist. Eine vollständige mathematische Beschreibung findet sich in [156]. Die Synchronisationswahrscheinlichkeit wurde verwendet, um Schlafstadien zu untersuchen, wobei gezeigt wurde, dass die damit verbundene funktionelle BHI, gemessen durch EEG-Oszillationen in den δ-, θ- und α-Bändern, durch nichtlineare Beziehungen aufrechterhalten wird [156]; weitere Untersuchungen zu verschiedenen kortikalen Bereichen sind erforderlich, um funktionelle BHI-Korrelate während des Schlafs und bei Schlafstörungen aufzudecken.

1.2 Kohärenz Über den zeitlichen Bereich hinaus kann das Konzept der Synchronisation auf den Frequenzbereich ausgedehnt werden, und zwar durch die Definition von Kohärenz. Kohärenz quantifiziert Synchronisationseffekte in Zeit- und Frequenzbereichen und wurde für eine BHI-Untersuchung bei Epilepsie durch ihre zeitvariante Implementierung genutzt [381, 382]. Zeitvariante Kohärenz (tvCOH) zwischen zwei Zeitreihen x und y in diskreter Form kann wie folgt definiert werden:

tvCOH(t, f ) =

Sx,y (t, f ) Sx (t, f ) × Sy (t, f )

(2.1)

wobei Sx, y das zeitveränderliche Kreuzspektrum zwischen x und y darstellt, mit Sx und Sy die zugehörige marginale zeitveränderliche Leistungsspektraldichte (PSD). Weitere Details zur zeitvarianten Kohärenz finden sich in [55].

1  Allgemeiner Analyserahmen

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1.3 Maximaler Informationskoeffizient Der Maximale Informationskoeffizient (MIC) misst sowohl lineare als auch nichtlineare Kopplungen zwischen zwei dynamischen Systemen, und seine Berechnung basiert auf der gegenseitigen Information [400]. Kurz gesagt, ausgehend von dem Streudiagramm der geordneten Paare von zwei Vektoren x und y können Zeilen und Spalten gezeichnet werden, um verschiedene Partitionen zu erhalten und die folgenden Metriken zu definieren: (2.2) mit x ≤ n und y ≤ n, wobei n die Dimension der Vektoren, Gx × y die Stichprobe aller möglichen Partitionen mit x Zeilen und y Spalten und Ig die gegenseitige Information einer bestimmten Partition ist [89]. MIC wird dann als Maximum von mx × y über alle geordneten Paare (x, y) berechnet. Formal ist es möglich, mit B empirisch definiert als B = n0,6 abzuschätzen [400]. MIC ist gleich 1, wenn eine nichtkonstante funktionale Beziehung besteht (ohne Zugabe von Rauschen), und gleich 0 für statistisch unabhängige Daten [400]. Es ist möglich, eine Metrik der nichtlinearen Kopplung ausschließlich als MIC − ρ2 abzuleiten, indem der bekannte Pearsons lineare Korrelationskoeffizient ρ geschätzt wird. HRV-abgeleitete Reihen, mit Anwendungen auf Emotion [89, 487] und sympathovagale Veränderungen [90] bei Gesunden. Eine weitere Anwendung des MIC zur Quantifizierung des funktionalen BHI im multifraktalen Bereich wird hier in Abschn. 2.4 vorgestellt.

1.4 Gemeinsame Symbolische Analyse Eine weitere nichtlineare Kopplungsmessung wird durch die Gemeinsame Symbolische Analyse abgeleitet. Die symbolische Analyse umfasst eine Familie von Metriken, die auf der Übersetzung von Segmenten eines Signals einer bestimmten Zeitlänge (normalerweise 3 oder 5 Proben) in Symbole basieren, die entsprechend der Dynamik, die das Signal selbst in diesem gegebenen Segment zeigt, ordnungsgemäß zugewiesen werden. Eine symbolische Analyse wird gemeinsam, wenn die Übersetzung gleichzeitig auf zwei Zeitreihen durchgeführt wird, um die Kopplung zwischen ihnen zu messen. Beispielsweise wurde die Gemeinsame Symbolische Analyse erfolgreich bei der Untersuchung von HerzKreislauf- und zerebrovaskulären Kontrollsystemen und der nichtlinearen Einflüsse der Atmung auf beide Regulationen angewendet [31]. Eine besondere Art der Gemeinsamen Symbolischen Analyse, die hochauflösende gemeinsame symbolische Dynamik-Analyse (HRJSD-Analyse), wurde

2 BHI-Schätzmethode

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kürzlich zur Untersuchung des funktionalen BHI bei Schizophrenie eingesetzt [433, 436]. HRJSD wurde ursprünglich eingeführt, um die Auswirkungen von Antipsychotika und der entsprechenden anticholinergen Effekte auf nichtlineare Herz-Kreislauf-Kopplungen bei akuter Schizophrenie mittels Symbolen zu quantifizieren [436]. Die Idee hinter HRJSD besteht darin, häufige deterministische Muster, die drei Schläge dauern (mit Symbolen assoziiert), zu klassifizieren. HRJSD verwandelt Eingabezeitreihen x und y in Symbolsequenzen, basierend auf ihren Signalamplituden unter Verwendung eines gegebenen Alphabets A = {0, 1, 2}. Daher wird ein bivariater Stichprobenvektor z der beiden Zeitreihen zx und zy in einen bivariaten Symbolvektor s transformiert, wobei n der nte Schlag-zuSchlag-Wert von x und y ist.

Z=





T zxn , zyn



n = 0,1,...

→S=



 n n T sx , sy



(2.3) n = 0,1,...

mit z ∈ ℜ und s ∈ A. Für eine Symboltransformation ist der bivariate Symbolvektor s wie folgt definiert:  � n+1 � n  O : wenn zX −�zx < −lx � sxn = 1 : wenn − lx ≤ zxn+1 − zxn ≤ lx  � �  2 : wenn zxn+1 − zxn > lx und

 � n+1 � n  O : wenn zy −�zy < −ly� syn = 1 : wenn − ly ≤ zyn+1 − zyn ≤ ly  � �  2 : wenn zyn+1 − zyn > ly

Daher werden Symbolsequenzen mit zunehmenden Werten als 2, mit abnehmenden Werten als 0 und unveränderten (keine Variabilität) Werten als 1 codiert. Zusätzlich wird eine angepasste Schwelle l auf die individuelle physiologische Dynamikvariabilität lx und ly angewendet [433]. Die numerische Amplitude dieser Schwelle kann willkürlich gewählt werden, z. B. 25 % der Standardabweichung der x- und y-Zeitreihen [433]. Nach der Symboltransformation wird der Symbolvektor s in kurze Wörter (Sequenzen von Symbolen, Bins) wk variabler Länge k unterteilt. Für k = 3 können insgesamt 27 verschiedene Worttypen x (wx) und y (wy) verwendet werden (z. B. Wörter von: 000, 001, …, 221, 222). Worttypen werden dann in eine normalisierte 27 × 27-Vektormatrix wn sortiert, die von Worttyp (000…000)T bis (222…222)T reicht. All diese Einworttypen w(x, y) (hier beträgt die Gesamtzahl aller Worttypkombinationen 27 × 27 = 729) werden anschließend in acht Musterfamilien wf gruppiert, wobei die Summe der Wahrscheinlichkeiten aller Einwortfamilien-Vorkommen p(wf) auf 1 normalisiert werden sollte. Diese acht Musterfamilien (E0, E1, E2, LU1, LD1, LA1, P und V) repräsentieren verschiedene Aspekte der Modulation (starke und schwache Zunahme/Abnahme,

1  Allgemeiner Analyserahmen

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keine Variabilität, Alternationen) und werden auf heuristischer Basis von mindestens 20 Wörtern pro Bin erstellt [433]. Diese acht Musterfamilien für x und y werden in eine 8 × 8-Musterfamiliendichtematrix wf sortiert, was in 64 möglichen Mustern resultiert. Für die Quantifizierung dieser Kopplungsmuster innerhalb von wf muss die normalisierte gemeinsame Wahrscheinlichkeit der Vorkommen geschätzt werden. Die Musterdefinition lautet wie folgt [433, 436]: 1. E0, E1 und E2: Wörter, die aus drei gleichen Symbolen (keine Variation der Symbole) des Typs 0, 1 und 2 bestehen. 2. LU1 und LD1: Wörter, die aus zwei verschiedenen Symbolen mit geringem Anstiegsverhalten (LU1) und geringem Abstiegsverhalten (LD1) bestehen. 3. LA1: Wörter, die aus zwei verschiedenen alternierenden Symbolen des Typs 0 und 2 mit einem ansteigend-absteigenden Verhalten bestehen. 4. P und V: Wörter, die aus drei verschiedenen Symbolen mit spitzenartigem Verhalten (P) und mit talartigem Verhalten (V) bestehen. Als Beispiel kann die Musterfamilie E0 aus der x-Zeitreihe mit den acht Musterfamilien aus y gekoppelt werden als: xE0 ∕ yE0, xE0 ∕ yE1, xE0 ∕ yE2, xE0 ∕ yLU1, xE0 ∕ yLD1, xE0 ∕ yLA1, xE0 ∕ yP und xE0 ∕ yV. Daher enthält die Musterfamilie E0 (xE0∕ yE0) Worttypen, die nur aus dem Symbol 0 bestehen. Dies bedeutet einerseits, dass x über drei Werte abnimmt und daher dreimal mit 0 codiert wurde, andererseits nehmen die y-Werte über drei Werte ab. Diese Methode wurde erfolgreich angewendet, um die Wechselwirkung zwischen Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Systemen zu untersuchen [433], und wurde für eine zerebro-kardiorespiratorische Kopplungsanalyse erweitert [432, 434].

1.5 Zeitverzögerungsstabilität Die Zeitverzögerungsstabilität (TDS) quantifiziert die Wechselwirkung zwischen verschiedenen physiologischen Systemen X und Y durch ihre Ausgangssignale x und y der Länge N. Der Ansatz besteht darin, beide Signale x und y in NL überlappende Segmente ν gleicher Länge L zu unterteilen. Als gute Praxis könnten die Signale in jedem Segment ν separat auf Nullmittelwert und Einheitsstandardabweichung normalisiert werden, um konstante Trends in den Daten zu entfernen und dimensionslose Signale zu erhalten. Dieses Normalisierungsverfahren stellt sicher, dass die geschätzte Kopplung zwischen den Signalen x und y nicht von ihren relativen Amplituden beeinflusst wird.  ν (τ ) = L1 Li= 1 xiν+ (ν − 1)L/2 yiν+ (ν − 1)L/2 + τ Die Autoren in [37] berechnen Cx,y

als die Kreuzkorrelationsfunktion innerhalb jedes Segments ν ∈ [1, NL] durch Anwendung periodischer Randbedingungen. Für jedes Segment ν entspricht die Zeitverzögerung τ0ν dem Maximum im Absolutwert der Kreuzkorrelationsfunktion ν (τ ) in diesem Segment (siehe Beispiel in Abb. 2.1). Cxy

2 BHI-Schätzmethode

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Zeit [sec]

Verzögerung τ[sec]

Zeit [sec] Abb. 2.1  Beispielhafte Zeitreihen Sx (a) und Sy (b) in 60-sec-Zeitfenstern (I), (II), (III) und (IV). Synchrone Bursts in Sx und Sy führen zu ausgeprägter Kreuzkorrelation (dargestellt in (c)) innerhalb jedes Zeitfensters in (a) und (b) und zu einer stabilen Zeitverzögerung, die durch Segmente konstanter τ0 dargestellt wird, wie in (d) gezeigt. Beispielsweise stellen vier rote Punkte, die durch ein graues Feld in der Tafel (d) hervorgehoben sind, die Zeitverzögerung in den Spitzen der Kreuzkorrelationsfunktion für jedes der 4 Zeitfenster in (c) dar. Beachten Sie den Übergang von stark schwankendem Verhalten in τ0 zu einem stabilen Zeitverzögerungsregime beim Übergang von Tiefschlaf zu Leichtschlaf bei ≃1200 s in der Tafel (d). Die TDS-Analyse wird hier beispielhaft auf überlappenden, sich bewegenden Fenstern mit einem Schritt von 30 s durchgeführt. Lange Perioden konstanter Zeitverzögerung τ weisen auf eine starke TDS-Kopplung hin. Der TDS-Ansatz ist allgemein und kann Interaktionen zwischen Systemen mit unterschiedlichen Dynamiken und charakteristischen Zeitskalen identifizieren und quantifizieren [37]

Zeitperioden der stabilen Wechselwirkung zwischen zwei Zeitreihen werden durch Segmente mit annähernd konstantem τ0 in der neu definierten Reihe von Zeitverzögerungen dargestellt, {τ0ν }|ν∈[1,NL ]. Im Gegensatz dazu entsprechen große Schwankungen in τ0 einer fehlenden stabilen Kopplung zwischen den Reihen. In [37] identifizieren die Autoren zwei Systeme als gekoppelt, wenn ihre entsprechenden Signale eine Zeitverzögerung aufweisen, die für mehrere aufeinanderfolgende Segmente ν nicht um mehr als ± 1 ändert. Die Werte von τ0 werden entlang der Reihe von τ0ν verfolgt: Wenn die Zeitverzögerung im Intervall [τ0 − 1, τ0 + 1] für mindestens vier von fünf aufeinanderfolgenden Segmenten ν

1  Allgemeiner Analyserahmen

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bleibt, werden diese Segmente als stabil gekennzeichnet (Abb. 2.1d). Dieses Verfahren wird für ein gleitendes Zeitfenster mit einer Schrittgröße von eins entlang der gesamten Reihe von τ0ν wiederholt. Der % TDS wird schließlich als Anteil der stabilen Punkte in der Zeitreihe von τ0ν berechnet. Die TDS-Methode bietet einen allgemeinen Rahmen, der auf unterschiedliche Systeme mit sehr verschiedenen Arten von Ausgabedynamiken (oszillatorisch, stochastisch oder gemischt) angewendet werden kann und nicht die Einschränkungen der Kreuzkorrelationsmethode hat, bei der die Ergebnisse durch die Autokorrelationen der analysierten Signale beeinflusst werden könnten, oder die Einschränkungen der Synchronisationsmethode, die nur für Systeme mit oszillatorischer Dynamik anwendbar ist. Darüber hinaus beinhaltet die Methode ein Enttrendungsverfahren, um Nichtstationaritätsprobleme in physiologischen Reihen anzugehen. Durch das Untersuchen der Kopplung durch die Zeitverzögerung in der Burst-Aktivität der Ausgangssignale kann der TDS-Ansatz die Koordination zwischen physiologischen Systemen angemessen quantifizieren, auch wenn die Systeme über mehrere unabhängige Kopplungsformen kommunizieren, die ein- und ausgeschaltet werden können und gleichzeitig nebeneinander bestehen [37, 38].

1.6 Konvergente Kreuzabbildung Die konvergente Kreuzabbildung (CCM) wurde in [458] eingeführt und quantifiziert gerichtete nichtlineare Wechselwirkungen zwischen dynamischen Systemen. CCM ist in seiner ursprünglichen Implementierung eine bivariate und zeitinvariante Methode [458]. Anwendungen von CCM finden sich in verschiedenen wissenschaftlichen Bereichen (z. B. [148]) und wurden in jüngster Zeit auch für die Analyse physiologischer Systeme und insbesondere für funktionelle BHI-Studien genutzt [423, 424]. CCM testet die Kausalität der Zeitreihen x und y, indem es die Übereinstimmung zwischen Schattenmanigfaltigkeiten Mx und My untersucht, die aus verzögerten Koordinaten (nichtlineare Zustandsraumrekonstruktion) der Zeitreihen x und y konstruiert sind [458]. Mit anderen Worten, CCM misst, inwieweit der historische Verlauf von y-Werten die Zustände von x schätzen kann (Kreuzabbildung von x unter Verwendung von My:x∕My) oder umgekehrt (Kreuzabbildung von y unter Verwendung von Mx:y∕Mx). Im Gegensatz zur Granger-Kausalität (auch beschrieben in Abschn. 1.8) liegt hier die Richtungsabhängigkeit von CCM auf dem Prinzip, dass, wenn die Kausalität einseitig ist (xtreibty), es möglich ist, x aus y abzuschätzen, aber nicht y aus x. Dabei wird die CCM-Korrelation durch den Absolutwert des Pearson-Korrelationskoeffizienten zwischen der ursprünglichen Zeitreihe x und einer Schätzung von x definiert, die unter Verwendung der Schattenmanigfaltigkeiten My (Kreuzabbildung x∕My) erhalten wird, und quantifiziert somit die Wechselwirkung von der Zeitreihe x zu y (d. h. CCMx→y). Spiegelbildlich dazu

2 BHI-Schätzmethode

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quantifiziert die CCM-Korrelation, die zwischen der ursprünglichen Zeitreihe y und einer Schätzung von y berechnet wird, die unter Verwendung der Schattenmanigfaltigkeiten Mx (Kreuzabbildung y∕Mx) erhalten wird, die Wechselwirkung von der Zeitreihe y zu x (d. h., CCMy→x).

   CCM x→y = ρ x, x/My 

CCM y→x = |ρ(y, y/Mx )|.

(2.4) (2.5)

Daher können für jedes Paar von Zeitreihen x und y sowohl CCMx→y als auch CCMy→x verwendet werden, um die bivariate CCM zu bestimmen. Spekulativ könnten Metriken, die sich von der Korrelation unterscheiden (z. B. mittlerer absoluter Fehler), verwendet werden, um die Ähnlichkeit zwischen der ursprünglichen Zeitreihe (d. h. x) und der vorhergesagten (d. h. x∕My) zu quantifizieren; weitere Einzelheiten sind in [458] berichtet. In der Praxis werden CCMx→y und CCMy→x anhand von Datensätzen x =x(tL) und y =y(tL) mit zunehmender Datenlänge L (die sogenannte Bibliothekslänge) untersucht, und die Hauptschritte für das Cross-Mapping von x unter Verwendung von My (CCMx→y) für jede Bibliothekslänge L sind wie folgt: 1. Erzeuge „Schattenmanifold“ My 2. Finde definierte Anzahl von nächsten Nachbarn zu jedem Zeitpunkt t in My 3. Erzeuge Gewichtsmatrix unter Verwendung der nächsten Nachbarn 4. Schätze die Vorhersage xˆ (t)/My unter Verwendung dieser Gewichte 5. Berechne den Korrelationskoeffizienten ρ (oder eine andere Fehlermetrik) zwischen dem Original x(t) und der Vorhersage xˆ (t)/My

Im bidirektionalen Fall (x treibt y stärker als umgekehrt) konvergiert  CCMx→y schneller und erreicht ein höheres Plateau als CCMy→x. Zusätzlich kann, um auch zeitlich veränderliche gerichtete Interaktionen zwischen den Zeitreihen x und y untersuchen zu können, eine intervallbasierte Schätzung mit einem gleitenden Fenster einer geeigneten Bibliothekslänge L durchgeführt werden. Die Leistung der CCM-Schätzung hängt von Schätzparametern wie Einbettungsdimension, Zeitverzögerung, Bibliothekslänge sowie verwendeten Fehlermetriken ab. Darüber hinaus beeinflusst Systemrauschen die Schätzung von CCM stark [423]. Innerhalb eines BHI-Rahmens wurde CCM erfolgreich eingesetzt, um Temporallappenepilepsie [423] und Schizophrenie [424] zu charakterisieren.

1.7 Informationsübertragung und Transferentropie Die Informationstheorie bietet leistungsfähige Rechenwerkzeuge zur Beurteilung der Kopplung zwischen dynamischen Systemen durch ihre Ausgabezeitreihen [165, 393]. Beispielsweise wurden die Transferentropie (TE) [162, 164, 486] und

1  Allgemeiner Analyserahmen

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die bedingte Entropie (CE) [166, 520] erfolgreich eingesetzt, um funktionelle BHI-Phänomene durch Elektrophysiologie [162, 164] und zerebrale Blutflussgeschwindigkeitsreihen [165, 166] zu quantifizieren. Die Transferentropie ist ein Schätzer für die gerichtete Kopplung zwischen zwei dynamischen Systemen durch die Informationen aus der Vergangenheit eines der beiden (normalerweise als Treiber bezeichnet), die die Zukunft des anderen (als Ziel bezeichnet) beeinflusst. Formal betrachtet, gegeben eine Zeitreihe y (das Ziel), quantifiziert die zugehörige Entropie Hy die Menge an Informationen, die von der Reihe getragen werden, als die Unsicherheit, die mit ihrer aktuellsten Probe y(n) verbunden ist. Betrachten wir die CE (d. h. Hy|y−) als Maß für die verbleibende Unsicherheit, die mit der aktuellen Probe y(n) verbunden ist, wenn die vergangenen Proben von y, gesammelt in y− = {y(n − 1), y(n − 2), …}, bekannt sind (die Bedingung), und die CE (d. h., H(y|x− ,y− )) als Maß für die verbleibende Unsicherheit, die mit y(n) verbunden ist, wenn sowohl die vergangenen Proben von y als auch die vergangenen Proben einer anderen Reihe x (der Treiber), gesammelt in x− = {x(n − 1), x(n − 2), …}, bekannt sind. Dann kann die Entropie von y in drei Begriffe zerlegt werden: Hy =Sy +Tx→y +Uy. Der erste Begriff, Sy = Hy − H(y|y− ), quantifiziert die Menge an Informationen in y(n), die von seinem Teil y− vermittelt wird, d. h. die Auto-Information; es wurde als „selbstenthaltene Information“ in [166], „Regelmäßigkeit“ in [393] und als „Informationspeicherung“ in [296] bezeichnet. Der zweite Term der Zerlegung, Tx→y = H(y|y− ) − H(y|x− ,y− ), schätzt die Menge an Informationen im Ziel, die nicht durch seine Vergangenheit, y−, erklärt werden kann, aber durch die Vergangenheit des Treibers x− vermittelt wird, d. h. die exogenen Informationen, die von x nach y übertragen werden; es wurde als „Transferentropie“ in [429] bezeichnet. Der letzte Term, Uy = H(y|x− ,y− ), quantifiziert das letztliche Informationsniveau in der Zielreihe, das nicht durch das Wissen über die Vergangenheit beider Treiber und Ziel erklärt werden kann, x− und y−, d. h. die verbleibende Information, bezeichnet als „intrinsische Unsicherheit“ [166]. Mit anderen Worten, diese Formulierung verteilt die Entropie des Zielprozesses in: die Auto-Information, gespeichert in y, die exogene Information, die von der Treiberreihe auf das Ziel übertragen wird, und die verbleibende Information, die trotz des Wissens über die Vergangenheit von x und y nicht erklärt wird. Die Zuweisung von x und y zu der Rolle von Treiber und Ziel ist willkürlich und umkehrbar, in dem Sinne, dass die gleiche Analyse durchgeführt werden kann, indem man die Reihe x als Ziel und die Reihe y als Treiber betrachtet, was zu der spiegelbildlichen Zerlegung führt: Hx = Sx + Ty→x + Ux. Das bedeutet, dass diese Formulierung vollständig bidirektional ist und im Kontext der funktionalen BHI dann die Quantifizierung sowohl der gerichteten Gehirn-zu-Herz- als auch der Herz-zu-Gehirn-Interaktion ermöglicht. Da die oben vorgestellte Entropiezerlegung aus Differenzen zwischen Entropiebegriffen oder, äquivalent, aus (bedingten) gegenseitigen Informationstermen besteht, wird ein robuster Quantifizierer für bedingte gegen-

34

2 BHI-Schätzmethode

seitige Informationen benötigt. Zu diesem Zweck wurden mehrere Ansätze vorgeschlagen; einige Methoden nutzen die enge Beziehung zwischen Informationstheorie und Vorhersagbarkeit, wobei bedingte Entropie mit der Fehlerwahrscheinlichkeit eines Regressionsmodells in Zusammenhang steht [164], andere stützen sich auf die Statistik benachbarter Datenpunkte im mehrdimensionalen Raum, der von den beobachteten Daten aufgespannt wird [162]. Obwohl nichtparametrische Methoden bei Vorliegen relevanter nichtlinearer Effekte empfohlen werden können [165, 500], können sie in der Praxis schwer umzusetzen sein, insbesondere bei kurzen Zeitreihen. Eine erschöpfende Beschreibung der verschiedenen in diesem Zusammenhang anwendbaren Techniken geht über den Rahmen dieses Buches hinaus. Der Vollständigkeit halber geben wir im Folgenden die in [166] vorgeschlagene Implementierung an. Als anschauliches Beispiel betrachten wir die Berechnung der CEH(y|x− ,y− ) in Abb. 2.2b (rote Dreiecke), mit L = 10: Das Verfahren beginnt mit der Menge der Kandidaten (y−, x−) = {y(n − 1), …, y(n − 10), x(n), x(n − 1), …, x(n − 10)}. Dann werden alle Kandidaten getestet, und der Kandidat, der die CE minimiert, wird beibehalten und als erste Komponente des Konditionierungsvektors verwendet (in diesem speziellen Beispiel ist der Vektor V = [y(n − 3)] im ersten Schritt); in den nächsten Iterationen wird der Konditionierungsvektor schrittweise mit den Kandidaten aktualisiert, die, wenn sie zum Vektor hinzugefügt werden, die CE minimieren, bis eine neue Auswahl keine Reduzierung des CEMinimums im Vergleich zur vorherigen Iteration bewirkt; im Beispiel sind die ausgewählten Begriffe in den Schritten 2, 3, 4 x(n), x(n − 7), x(n − 1), während in Schritt 5 ein zusätzlicher Begriff eine Erhöhung der CE im Vergleich zu Schritt 4 bewirkt. Daher wird in diesem Beispiel die Unsicherheit, die mit y(n) verbunden ist, durch den Konditionierungsvektor [y(n − 3), x(n), x(n − 7), x(n − 1)] gelöst. Die praktische Umsetzung des oben beschriebenen Konditionierungsverfahrens erfordert die Schätzung der CE aus zugewiesenen Konditionierungsvektoren, die aus Zeitreihen begrenzter Länge extrahiert werden. Die CE kann als Differenz zwischen zwei unbedingten Entropien berechnet werden (z. B. H(y|y− ) = H(y,y− ) − Hy−). Das ursprünglich in [390] vorgeschlagene Schätzverfahren basiert auf einer gleichmäßigen Quantisierung der beobachteten Zeitreihen zur Berechnung der CE (sechs Quantisierungsstufen werden verwendet, um die Dynamik grob zu körnen), und dann auf der Verwendung eines Korrekturterms, um den Bias gegen Null zu kompensieren, der die CE bei zunehmender Länge der Konditionierungsvektoren beeinflusst. Neben der Bekämpfung der Unzuverlässigkeit von CE-Schätzungen für hochdimensionale Konditionierungsvektoren dient der resultierende korrigierte CE-Schätzer auch dazu, das Vorhandensein eines Minimums zu gewährleisten, das das Verfahren für sequenzielle Konditionierung vor der Einbeziehung irrelevanter Begriffe abschließt (einige Beispiele finden sich in Abb. 2.2b, c, e, f). Der oben beschriebene Formalismus kann als Grundlage für den Aufbau anderer Methoden betrachtet werden. Zum Beispiel kann durch Erweiterung der x- oder y-Reihen zu multivariaten Prozessen ein multivariates System geschaffen

1  Allgemeiner Analyserahmen

35

n [beats]

n [beats]

Abb. 2.2 Beispielhafte Informationsdomänenanalyse der Herz-Kreislauf-Regulation (a–c) und zerebrovaskulären Regulation (d–f) für einen repräsentativen Patienten in Rückenlage. Die Variabilitätsreihen von SAP, S(n), und RR-Intervall, R(n), sind in (a) dargestellt, während die Variabilitätsreihen von mittlerem AP, P(n), und mittlerem CBFV, F(n), in (d) gezeigt sind. Diagramme in (b), (c), (e), (f) zeigen die Entropie jeder normalisierten Zeitreihe (jeweils Hr, Hs, Hf, und Hp; blaue gepunktete Linien) sowie die Entropie der Reihe, die an ihre eigene Vergangenheit angepasst ist (jeweils H(r|r − ),H(s|s− ),H(f |f − ), und H(p|p− ); schwarze gepunktete Linien) und sowohl an seine Vergangenheit als auch an die Vergangenheit der anderen Serie angepasst (bzw. H(r|s− ,r − ) ,H(s|s− ,r − ),H(f |f − ,p− ), und H(p|f − ,p− ); rote gepunktete Linien). Jede bedingte Entropie wird durch den korrigierten CE-Schätzer bei jedem Schritt k des nichtuniformen Konditionierungsverfahrens geschätzt, das entweder aus der Vergangenheit der Zielserie (schwarze Kreise) oder aus der Vergangenheit beider betrachteter Serien (rote Kreise) durchgeführt wird; die endgültige Schätzung ist das korrigierte CE-Minimum (gefüllte Symbole). Die bei jedem Schritt k ausgewählten Kandidatenbegriffe sind ebenfalls im Panel angegeben [166]

werden, in dem jede Kombination von Variablen in der dynamischen Entwicklung des Ziels durch einen CE-Begriff beteiligt sein kann [161, 164]. Eine Softwareimplementierung des oben genannten informationstheoretischen Rahmens ist online verfügbar (siehe [323]). Beachten Sie auch, dass kürzlich eine sofortige Implementierung der Transferentropie speziell für Herzschlagdynamiken vorgeschlagen wurde [486].

2 BHI-Schätzmethode

36

1.8 Granger-Kausalität Im Rahmen multivariater statistischer Signalverarbeitungsmethoden für eine BHI-Untersuchung ist der Granger-Kausalitätsindex (GCI) ein weit verbreitetes Instrument zur Bewertung gerichteter Interaktionen aus Zeitreihen [62, 191]. Die GCI-Analyse wird durch Betrachtung des M-dimensionalen stochastischen Prozesses X = [X1, …, XM] durchgeführt. Analog zum in Abschn.  1.7 beschriebenen Transferentropie-Ansatz, unter der Annahme des skalaren Prozesses Xj als Ziel und des (möglicherweise vektoriellen) Prozesses Xi als Treiber (i, j ∈ 1, …, M, i ≠j), quantifiziert GCI die Menge der von Xi auf Xj übertragenen Informationen innerhalb eines linearen Vorhersagerahmens; GCI quantifiziert, inwieweit die Kenntnis der vergangenen Zustände des Treibers, X(i− ,j) = [Xi (t − 1), Xi (t − 2), . . . ], die Vorhersage des gegenwärtigen Zustands des Ziels, Xj(t), über das Maß hinaus verbessert, in dem Xj(t) durch seine eigenen vergangenen Zustände vorhergesagt wird,  X(i,j− ) = [Xj (t − 1), Xj (t − 2), . . . ]. Anders als beim Transferentropie-Ansatz wird der GCI mit zwei geschachtelten linearen Vorhersagemodellen berechnet, wobei das erste die Regression von X(i, j) auf X(i− ,j) und das zweite die Regression von X(i, j) auf [X(i− ,j) , X(i,j− ) ] ist. Diese beiden Regressionen führen zu den Vorhersagefehlern W(j|j)(t) und W(j|i, j)(t), dessen 2 2 Varianzen σ(j|j) und σ(j|i,j) werden kombiniert, um den GCI von Xi zu Xj zu berechnen [32]:

 2  σ(j|j) . Fi→j = log 2 σ(j|i,j)

(2.6)

GCI wurde kürzlich ausgenutzt, um die gerichtete BHI mit EEG- und HRVSerien zu quantifizieren [161, 195, 360], auch innerhalb eines Netzwerkphysiologie-Rahmens, um Schlafstadien bei gesunden Probanden zu charakterisieren [162]. Die Autoren in [195] nutzten GCI, um funktionelle BHI während einer emotionalen Elicitation zu quantifizieren, und berichteten über einen valenzabhängigen Lateralisierungsmechanismus in der gerichteten Gehirn-zu-HerzKopplung; insbesondere führten negative visuelle Reize zu Veränderungen im funktionellen Zusammenspiel von der rechten kortikalen Hemisphäre zum Herzschlag, während eine positive emotionale Elicitation Veränderungen von der linken Hemisphäre zum Herzschlag induzierte. Andere Studien haben GCI erfolgreich in einem funktionellen BHI-Rahmen angewendet, z. B. mit fMRI [154] und intrakraniellem Blutdruck [182].

1.9 Normalisierte Kurzzeit-Partial-Directed-Coherence Die normalisierte Kurzzeit-Partial-Directed-Coherence (NSTPDC) kann als Erweiterung der klassischen Partial-Directed-Coherence [22] betrachtet werden,

1  Allgemeiner Analyserahmen

37

die sowohl direkte als auch indirekte kausale Kopplungen durch multivariate Zeitreihen quantifiziert. NSTPDC basiert auf einem m-dimensionalen multivariaten autoregressiven Prozessmodell mit der Ordnung p, um Granger-Kausalität im Frequenzbereich zu bestimmen. Das Schwarz’sche Bayessche Kriterium kann zur Schätzung der optimalen Modellordnung angewendet werden [428], und der schrittweise kleinste Quadrate-Algorithmus kann zur Schätzung der Modellkoeffizienten angewendet werden [340]. NSTPDC basiert auf dem zeitvarianten Partial-Directed-CoherenceAnsatz (πxy(f, n)), der Informationen über die partiellen korrelativen Kurzzeit-Interaktionseigenschaften von nichtstationären Signalen liefert, wobei f die Frequenz und n die Anzahl der Fenster ist [320]. Um die Kopplungsrichtung zwischen zwei Zeitreihen x und y mit einer Kovariatenreihe z zu quantifizieren, wird ein Kopplungsfaktor CF eingeführt. Der CF kann erhalten werden, indem man den Mittelwert πxy(f, n) durch den Mittelwert von πyx(f, n) wie folgt teilt:

CF =

1 n 1 n





πxy (f , n) πyx (f , n)

, a¯ =

1 1 πxy (f , n), b¯ = πyx (f , n). n n

(2.7)

Diese sollten normalisiert werden, um einen bestimmten Satz von Werten zu erhalten, der zum normalisierten Faktor NF führt, der die Kopplungsrichtung darstellt:

 2:      1:    O : NF =  O:     −1 :    −2 :

wenn m ¯ = a¯ & ab¯¯ > 5 wenn m ¯ = a¯ &2 < ab¯¯ ≤ 5 wenn m ¯ = a¯ & ab¯¯ ≤ 2 ¯ b¯ ≤ 2 wenn m ¯ = b& a¯ ¯ ¯ wenn m ¯ = b&2 < ab¯ ≤ 5 ¯ b¯ > 5 wenn m ¯ = b& a¯

¯ . Ein Normalisierungsverfahren muss auf den CF angewendet ¯ = max(¯a, b) wo m werden, um den NF zu erhalten. Der NF bestimmt die Richtung der kausalen Verbindungen zwischen den Zeitreihen x und y als Funktion der Frequenz f. Daher kann der NF nur die folgenden ganzzahligen Werte annehmen: NF = {−2, −1, 0, 1, 2}. Eine starke unidirektionale Kopplung ist angezeigt, wenn NF = −2 oder NF = 2 (wobei ein negatives Vorzeichen y als Treiber bezeichnet, anderenfalls tritt das Gegenteil auf und x ist der Treiber); eine starke bidirektionale Kopplung besteht, wenn NF = −1 oder NF = 1 (− 1 bezeichnet y als Treiber); und einen gleichen Einfluss in beide Richtungen gibt es und/oder keine Kopplung, wenn NF = 0 in Bezug auf Kopplungsstärken steht (wenn beide Flächenindizes gleiche Werte aufweisen, die größer als Null sind, ist ein gleicher Einfluss in beide Richtungen vorhanden, und wenn beide Flächenindizes gleiche Werte aufweisen, aber Null sind, ist keine Kopplung vorhanden). Eine schwache unidirektionale oder bidirektionale

38

2 BHI-Schätzmethode

Kopplung kann erreicht werden, wenn nach einer Durchschnittsbildung unter Wiederholungen ein Zwischenwert erhalten wird (z. B. NF = −1,6 stellt eine schwache unidirektionale Kopplung mit y als Treiber dar). Um die Kopplungsstärke zwischen den beiden Zeitreihen x und y mit der Kovariate z zu bestimmen, werden die Flächen (Ax →y(z), Ay →x(z), (a.u.)) im Raum, die durch die CF erzeugt werden, für jedes Fenster innerhalb der Frequenzband f ∈ [0 − 2]Hz geschätzt und anschließend gemittelt. Ax →y(z) und Ay →x(z) liegen zwischen 0 und 1. Dabei bedeutet 1, dass alle kausalen Einflüsse, die von der Zeitreihe x ausgehen, auf die (Pfeile:→) Zeitreihe y gerichtet sind (Ax→y(z) = 1) [434].

2 Ad-hoc-Funktionsanalyse-Framework für BHI Obwohl die in den vorherigen Abschnitten beschriebenen Signalverarbeitungsmethoden für die quantitative Bewertung der funktionellen BHI wirksam sein können, können sie aufgrund ihres allgemeinen Fokus Einschränkungen unterliegen. Tatsächlich wurden diese Methoden weder  speziell für eine BHIQuantifizierung entwickelt  noch wurde ihr mathematischer Rahmen für gehirn- und herzschlagbezogene Reihen zugeschnitten. In diesem Zusammenhang können Ad-hoc-Methoden, die speziell für die Quantifizierung der funktionellen BHI entwickelt wurden, für weitere Anwendungen in Betracht gezogen werden. Eine weit verbreitete Ad-hoc-Methode bezieht sich auf die Identifizierung der sogenannten Herzschlag-evozierten Potenziale (HEP), deren ursprüngliche Implementierung vor mehr als 30 Jahren vorgeschlagen wurde [421]. Darüber hinaus ist es möglich, Ad-hoc-Modelle zu nutzen, die die generativen Mechanismen von Herzschlag- oder Neuronendynamik beschreiben, wie das Synthetic Data Generation-Modell.

2.1 Herzschlag-evozierte Potenziale HEP sind kortikale Antworten, die zeitlich mit den kardialen ventrikulären Kontraktionsereignissen verknüpft sind, die durch die R-Spitzen im EKG identifiziert werden. Es wird angenommen, dass die HEP mit der neuronalen Verarbeitung der kardialen Aktivität zusammenhängen [8] und als Index für die gerichtete Wechselwirkung vom Herzen zum Gehirn betrachtet werden können; das Identifikationsverfahren wurde erstmals in [421] vorgeschlagen und dann validiert [150, 324], insbesondere über den frontalen und zentralen Kortex [385] sowie im somatosensorischen Kortex [8, 324], konsistent mit der kortikalen CAN-Region (siehe Abschn. 1). Die spezifische HEP-Physiologie kann mit mehreren Wegen verbunden sein, einschließlich Barorezeptoren, afferenten kardialen Neuronen, somatosensorischer Abbildung über die Haut,

2  Ad-hoc-Funktionsanalyse-Framework für BHI

39

Feldstärke (V)

HBHerz HBSound

Zeit nach R-Spitze (ms)

BPQ supradiaphragmasch

neuro-vaskulärer Kopplung im Kortex, obwohl keiner dieser Pfade experimentell bestätigt wurde [362]. Der HEP-Zeitverlauf kann über alle Herzschläge innerhalb einer gegebenen experimentellen Sitzung/Zeitfenster gemittelt werden, und die HEP-Spitzenamplitude kann als Quantifizierer ihrer Intensität verwendet werden (ein beispielhaftes Verfahren ist in Abb. 2.3 dargestellt). Das Berechnungsverfahren für HEP kann in Bezug auf eine Basislinienkorrektur oder räumliche und zeitliche Lokalisierung heterogen sein, wie in Tab. 2.1 gezeigt. Tatsächlich werden die HEP normalerweise als evoziertes Potential im Vergleich zum Basislinienpotential gemessen, d. h., das elektrische Potential, das in einem bestimmten Zeitfenster in Bezug auf die ventrikuläre Kontraktion gemessen wird, wird normalisiert, indem das elektrische Potential subtrahiert wird, das in Übereinstimmung mit

∆peakHEP (V)

Feldstärke (V)

HBHerz HBSound

Zeit nach R-Spitze (ms)

Abb. 2.3 (a) Kopfkarte der T-Statistik des Kontrasts zwischen zwei experimentellen Bedingungen zum Zeitpunkt des maximalen Effekts bei 548 ms. (b) Grand-Average-ERPWellenform für die Spitzen-Elektrode C2. Der zeitliche Verlauf der beiden experimentellen Bedingungen ist in Rot und Schwarz dargestellt. Das graue Rechteck zeigt das zeitliche Fenster von Interesse, das für die HEP-Statistik-Analyse verwendet wurde (TOI: 200–652 ms nach R-Spitze), das gelbe Rechteck markiert das Aktivierungsfenster, das die Autoren in [374] als signifikant empfanden (524–620 ms nach R-Spitze). Die Zeit ist in Bezug auf das Timing der R-Spitze angegeben. Schattierte Fehlerbalken zeigen 95 % Konfidenzintervalle für den Grand Average. (c) Streudiagramm der linearen Beziehung zwischen der Differenz der HEP-Amplitude (Elektrode C2 bei 548 ms) über Bedingungen und der supra-diaphragmatischen Subskala des Body Perception Questionnaire. Die rote Linie zeigt die lineare Anpassung einschließlich der 95 % Konfidenzgrenzen (gestrichelte Linien). (d) Gemitteltes, epochales EKG-Signal im gleichen Zeitfenster für die experimentellen Bedingungen dargestellt. Gleiche Beschreibung des Diagramms wie für (b). Alle Details in [374]

2 BHI-Schätzmethode

40

Tab. 2.1 Zusammenfassung von Latenz- und Lokalisationsentscheidungen in HEP-bezogener Literatur Referenz [421, 422] [324] [312] [385] [179, 522] [443] [431] [286] [193] [384] [8] [149] [368] [374]

Lokalisierung Frontale Regionen Frontale Regionen Fronto-zentrale Regionen Fronto-zentrale Regionen Frontale zentrale Regionen Frontale zentrale Regionen Fronto-zentrale Regionen Fronto-zentro-temporale Regionen Latero-frontale und links-temporale Regionen ACC, rechte-Insula, präfrontaler Kortex Zentro-parietale Regionen Parietale Regionen Nicht spezifiziert gesamte Kopfhaut

Zeitfenster (ms) [250–400] [350–550] [200–300] [250–350] [250–450] [200–600] [455–595] [280–330] [455–595] [250–450] [297–400] [350–650] [200–400] [200–652]

dem R-Spitzenereignis selbst gemessen wird. Diese Normalisierungsperiode ist normalerweise etwa 100 ms lang und liegt im Bereich [−125;−25] ms in Bezug auf den R-Spitzen-Bezugspunkt. In Bezug auf die räumlich-zeitliche Dimension wurden HEP in verschiedenen Kopfhautregionen (d. h. frontal, zentral, temporal und parietal) und in mehreren Zeitfenstern (d. h. im Bereich [200–650] ms) gemessen [117, 362, 374]. HEP wurden in mehreren Studien untersucht, da sie durch psychologische Faktoren wie Aufmerksamkeit und Motivation moduliert werden [254]. Die Fähigkeit, Herzschläge bewusst wahrzunehmen, d. h. die sogenannte Herzschlagwahrnehmung oder kardiale Wahrnehmung, wurde tatsächlich mit HEP in Verbindung gebracht [8], wobei die interindividuelle Variabilität von Geschlecht, BodyMass-Index oder Häufigkeit körperlicher Bewegung abhängt [385]. Andererseits zeigte eine HEP-Analyse, dass depressive und Persönlichkeitsstörungen mit einer niedrigen Interozeption verbunden sind [329], während Panikstörungen mit einer hohen Herzschlagwahrnehmung verbunden sind [158]. Mehrere Software-Suiten, die HEP aus EEG- und EKG/HRV-Serien ableiten, sind im Web verfügbar (siehe z. B. [201]).

2.2 BHI-Synthesedatengenerierungsmodellierung Das folgende, physiologisch plausible BHI-Modell kann verwendet werden, um synthetische, synchronisierte EEG- und HRV-Serien zu generieren und um effektive Messungen der gerichteten, funktionellen BHI abzuleiten.

2  Ad-hoc-Funktionsanalyse-Framework für BHI

41

Die adaptiven Markov-Prozess-Amplitudenmodelle sind eine rechnerisch effektive Methode, die dynamikspezifische Frequenzbänder für die Erzeugung synthetischer EEG-Reihen verknüpft. Das Modell berücksichtigt eine lineare Kombination von K-Oszillatoren, deren Hauptfrequenz den klassischen EEGBändern entspricht; hier betrachten wir B ∈ δ, θ, α, β, γ: K 

EEG(tn ) =

j=1

aj (tn )sin(ωj tn + φj ).

(2.8)

Die Amplituden der Schwingungen werden durch den folgenden stochastischen Markov-Prozess definiert:

aj (tn ) = ηj aj (tn−1 ) + ξj (tn−1 ),

(2.9)

wo tn die n-te Zeitprobe ist, φj und ηj Konstanten sind, ωj die Hauptfrequenz ist, die mit den EEG-Bandbreiten B und der entsprechenden Pulsation verbunden ist. ωj|f = max B = 2πfj bei der zentralen Frequenz fj,ξj = N (0, σj ) ist eine j

[Bmin ,Bmax ]

Gaußsche weiße Rauschquelle mit Standardabweichung σj, wobei ξj(tn) definiert ist als unabhängig von jedem ξi(tm), gegeben ein m ≠n und i ≠j. Die synthetischen EEG-Amplituden sind zeitlich variabel, und ihre Historie bezieht sich auf eine Markov-Kette erster Ordnung mit weißem Rauschen. Diese Formulierung berücksichtigt das intrinsische nichtstationäre Verhalten physiologischer Dynamiken und verwendet einen empirischen Parametersatz, um synthetische Reihen zu erzeugen. Weitere Details finden sich in [9]. Auf der ANS-Ebene betrachten wir ein Integral Pulse Frequency ModulationModell [61], um die Herzschlagdynamik auf parametrische Weise zu beschreiben und synthetische HRV-Serien zu erzeugen [73, 90]. Ein Schlag-zu-Schlag-Integral wird über die Summe von zwei Oszillatoren definiert, die den sympathisch-parasympathischen autonomen Ausfluss nachahmen, deren Amplituden sich auf zwei konstante Terme Cs und Cp beziehen. Im Detail:

RR(t) =

N  k=1

δ ′ (t − tk ),

(2.10)

wo δ′ die Dirac-Delta-Funktion ist, t die kontinuierliche Zeit ist und tk die Zeit des k-ten Herzschlagereignisses abhängig von:

1=

ˆ

tk

tk+1

[HR + m(t)]dt

(2.11)

mit HR der mittleren Herzfrequenz in Hz ausgedrückt und m(t) die autonome Aktivität.

m(t) = Cs sin (ωs t) + Cp sin (ωp t)

(2.12)

2 BHI-Schätzmethode

42

mit Cs und Cp als die sympathischen und parasympathischen Kopplungskonstanten und ωs und ωp als die zugehörigen Pulsationen. Intuitiv beschreibt das Modell der integralen Pulsfrequenzmodulation, wie Herzschlagevents durch die autonome Aktivität moduliert werden, die durch das Eingangssignal m(t) dargestellt wird. Sobald die Integralfunktion einen Schwellenwert (auf 1 gesetzt) erreicht, wird ein Puls erzeugt und der Integrator wird auf 0 zurückgesetzt. Auf diese Weise erzeugt das Modell der integralen Pulsfrequenzmodulation kardiale Ereignisse mit einer mittleren Frequenz HR, wenn die Modulationsfunktion null ist. Weitere Details finden sich in [61]. Die zuvor erwähnten Modelle zur Erzeugung synthetischer EEG- und HRVDaten können effektiv in einem multivariaten BHI-Framework kombiniert werden, um die gerichtete Kopplung zwischen den Systemen abzuleiten. Eine solche mathematische Ableitung wird in [90] vollständig beschrieben. Kurz gesagt, die Markovsche Gehirnaktivitätsgenerierung (formuliert in den Gln. 2.8 und 2.9) sollte die Herzschlagdynamik durch die Ψj-Funktion berücksichtigen, die die gerichtete Kopplung von Herz zu Gehirn definiert:

  aj (tn ) = ηj aj (tn−1 ) + ξj′ (tn−1 ) + Ψj tn−1 |PBC (tn−1 ), CBC →j (tn−1 ) ,

(2.13)

wo j ≡ B, BC ∈{LF = [0,04, 0,15]Hz, HF = [0,15, 0,4]Hz}, und CBC →j ≡ Cheart→brain. Als erster Versuch kann die folgende  einfache, nichttriviale Beziehung formuliert werden:   Ψj (tn−1 ) = CBC →j (tn−1 ) × PBC tn−1 |HtC′ (2.14) mit Herzschlagverlauf HtC′ und:

  PBC tn−1 =

ˆ

BC

ˆ

PSDRR (f , t)dtdf TC

(2.15)

für TC ∈ (t −WRR, tn−1], mit WRR als Zeitfenster für die RR-Intervalle und PSDRR(f, t) als zugehörige Zeit-Frequenz-Darstellung, die vorgeschlagen wird, mit der geglätteten Pseudo-Wigner-Ville-Verteilungsmethode extrahiert zu werden (siehe Abschn. A.1 und [357] für weitere Details). Die Anwendung der geglätteten Pseudo-Wigner-Ville-Verteilung wird durch ihre Zeit-Frequenz-Auflösung in Bezug auf eine nichtparametrische Formulierung gerechtfertigt, die mit einer geringen Varianz der geschätzten Leistung und einer unabhängigen Steuerung von Zeit- und Frequenzfilterung verbunden ist [383]. Formal:

m(tn ) = CLF (tn ) sin (ωLF tn ) + CHF (tn ) sin (ωHF tn )

(2.16)

  CLF (tn ) = Cs′ + ΨLF tn−1 |Pj (tn−1 ), Cj→LF (tn−1 )

(2.17)

  CHF (tn ) = Cp′ + ΨHF tn−1 |Pj (tn−1 ), Cj→HF (tn−1 )

mit Cj→BC ≡ Cbrain→heart.

(2.18)

2  Ad-hoc-Funktionsanalyse-Framework für BHI

43

Die folgende proportionale Kopplungsfunktion ΨBC (tn−1 ) wird dann für eine funktionale BHI-Quantifizierung vorgeschlagen:

  ΨBC (tn−1 ) = Cj→BC (tn−1 ) × Pj tn−1 |HtB′′ ,

(2.19)

wo BC ∈ {HF, LF} wie in den Gln. 2.17 und 2.18, und HtB′′ ist die Gehirnaktivitätshistorie:





Pj tn−1 =

ˆ ˆ j

PSDEEG (f , t)dtdf TE

(2.20)

für TE ∈ (t −WEEG, tn−1], mit WEEG als Zeitfenster der EEG-Serie und PSDEEG(f, t) als zugehörige Zeit-Frequenz-Darstellung, die leicht durch die bekannte KurzzeitFourier-Transformation als Standardabschätzung erhalten werden kann. In den Gln. 2.14 und 2.19 sind die zeitlich aufgelösten direktionale Metriken von Interesse: CBC →j (t) bzw. Cj→BC (t). Diese Metriken repräsentieren das zeitlich veränderliche Zusammenspiel zwischen Gehirn und Herz in den beiden Richtungen, dessen Größenänderungen vernünftigerweise mit relevanten physiologischen oder pathologischen Zuständen in Verbindung gebracht werden können. Die Grundlage dieser Formulierung ist, dass die Aktivität eines interagierenden Systems (z. B. sympathische Erregung für kardiovaskuläre Dynamik) durch die Aktivität des anderen Systems (z. B. α-Leistungs-Desynchronisation für Gehirndynamik) moduliert wird. Beispielsweise zeigt ein positiver Wert eine proportionale funktionelle Korrelation zwischen den Systemen an, d. h., die Prozesse, die einer erhöhten EEG-Leistungsspektrum zugrunde liegen, sind auch mit einem erhöhten vagalen und/oder sympathovagalen Ausfluss durch RR-Intervall-Modulation verbunden. Ein (nahezu) Nullwert ist mit keinen relevanten Wechselwirkungen zwischen den beiden Systemen verbunden [88]. 2.2.1 Ableitung von gerichteten Gehirn-Herz-Kopplungsmaßen Das im vorherigen Abschnitt beschriebene synthetische Datengenerierungsmodell (SDG) kann synthetische EEG- und HRV-Serien als Ausgabe liefern. Mit dem Ziel, neuartige funktionelle Gehirn-Herz-Kopplungsmaße abzuleiten, wird das SDG-Modell hier unter Berücksichtigung der physiologischen EEG- und HRV-Serien als Eingaben berichtet; eine solche Formulierung wird als inverse Formulierung bezeichnet, die nicht im formalen mathematischen Sinne verstanden werden soll, und ermöglicht die quantitative Ableitung der gerichteten BHIKopplungskoeffizienten.

44

2 BHI-Schätzmethode

In Bezug auf CGehirn→Herz(t), gelten die folgenden Schätzungen: HR wird als das Inverse des Durchschnitts zwischen allen RR-Intervallen abgeleitet, die in TE auftreten, während CLF und CHF wie in Gl. 2.21 berechnet werden [61]: √      sin (ωHF /2HR)ωLF HR − 2ωLF HR 1 CLF (tn ) L1 4 sin (ωLF /2HR) 8 sin (ωLF /2HR) √ = . ωHF ωLF /2HR)ω HR − sin (ω 2ω HR LF HF HF CHF (tn ) L sin ( 2HR ) − sin ( 2HR ) 2 4 sin (ωHF /2HR) 8 sin (ωHF /2HR) (2.21) In Gl. 2.21 sind L1 und L2 als Schlüsselmerkmale des RR-Poincare-Diagramms geschätzt: L1 ist der RR-Bereich, der den Unterschied zwischen der maximalen und minimalen RR-Intervallzeitlänge innerhalb von TE berücksichtigt, während .   CBC (tn ) − CB′ C (2.22)   . Cj→BC (tn ) = Pj tn

Der CHerz→Gehirn(tn) kann durch das bekannte kleinste Quadrate-Verfahren geschätzt werden, unter der Annahme, dass Gl. 2.13 ein autoregressives Modell mit exogenen Eingaben ist. Es kann angenommen werden, dass der Ausdruck CB′ C, der in der Zeit konstant ist, die endgültige Schätzung von Cj→BC (tn ) nur als Skalierungsterm beeinflusst, sodass er für die Berechnung leicht als null betrachtet werden könnte. Die vollständige Implementierung des Modells ermöglicht die Ableitung einer neuen Familie von funktionalen BHI-Biomarkern. Tatsächlich ist es, abhängig von der willkürlichen Definition der Frequenzbänder von Interesse in den Gln. 2.13, 2.17 und 2.18, möglich, mehrere gerichtete Kopplungskoeffizienten zu erhalten. Eine gebrauchsfertige MatLab (MathWorks Inc., USA) Implementierung des SDG-Modells ist frei verfügbar unter.1 Die Software nimmt eine EEG- und HRVLeistungsreihe (EEGb und HRVb, jeweils) und HRV-Reihe als Eingaben und liefert die Kopplung von EEGb sowohl zum LF- als auch zum HF-Band (d. h. CEEGb →LF und CEEGb →HF) sowie die Kopplung von HRVb zu EEGb (d. h., CHRVb →EEGb als Ausgaben. Unter Berücksichtigung einer recht standardmäßigen Definition von EEGund HRV-Frequenzbändern sind beispielhafte SDG-bezogene Biomarker für eine funktionelle BHI-Studie in Tab. 2.2 aufgeführt. Das SDG-Modell wurde experimentell anhand synthetischer Daten und realer physiologischer Messungen [90]) ausgewertet. Mehrere Datensätze synthetischer EEG- und HRV-gekoppelter Daten wurden bei verschiedenen Rauschpegeln (d. h., σθ′ = {0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 6}) in Bezug auf ξθ′ (tn−1 ) = N (0, σθ′ ). Insgesamt wurden 50 multivariate synthetische Reihen für jeden Rauschpegel erzeugt. Während der

1 https://it.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/72704-brain-heart-interaction-indexes.

2  Ad-hoc-Funktionsanalyse-Framework für BHI

45

Simulation wurden zeitvariable Koeffizienten CBC →j und Cj→BC auferlegt, und ihre Werte reichten von 0 bis 1, mit einem Schritt von 0,1. Andere Parameterwerte sind in Tab. 2.3 angegeben. Ergebnisse zur Schätzung von CBC →j und Cj→BC aus der inversen Modellformulierung sind in Abb. 2.4 für eine Gehirn-Herz-Kopplung zwischen dem EEG-θ-Band und dem HRV-HF-Band dargestellt; sie zeigen, dass die vorgeschlagene Schätzung der überlagerten, gerichteten Gehirn-Herz-Kopplung trotz des Rauschpegels folgt.

2.3 Bivariate Punktprozess-Modellierung Ein bivariates Punktprozess-Modell kann als Ad-hoc-BHI-Modell verwendet werden, das funktionale Schätzungen der Gehirn-zum-Herz-Richtung in probabilistischer Weise liefert. Dieser Ansatz ermöglicht eine quantitative Bewertung der Parameteranpassung durch geeignete Güteanpassungsmetriken mit hoher zeitlicher Auflösung. Tatsächlich können EEG-Dynamiken schneller sein als kardiovaskuläre Dynamiken, die ungleichmäßige und unsynchronisierte Abtastzeiten haben. Die Methodik basiert auf der inhomogenen Punktprozesstheorie und der zugehörigen Transferentropieschätzung und ist darauf ausgelegt, die Schätzung von zeitlich aufgelösten, funktionalen Informationsübertragungen von den EEGDynamiken zum Herzschlag zu erzeugen. Tatsächlich ist eine gerichtete BHI vom Gehirn zum Herzen durch die Definition der Transferentropie zwischen den beiden Systemen erreichbar. Details zur Parameterschätzung und Bewertung der Güteanpassung finden sich in [30, 64] und in Abschn. A.3 dieses Buches. Insbesondere ist das berichtete Modell in der Lage, die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Herzschlägen auf der Grundlage der Vorgeschichte des Prozesses zu schätzen, einschließlich der vergangenen R-Spitzenereignisse (Herzschläge) und der EEG-PSD in den Frequenzbändern, die für die kortikale Beteiligung repräsentativ sind (z. B. δ, θ, α, β und γ). Durch die Verwendung eines bivariaten Modells ist die kortikale Beteiligung an der Herz-Kreislauf-Regulation über den Sinusknoten ein exogener Input, der einem autoregressiven Modell zugeordnet ist (siehe Abschn. A.3):

µφ k −RR (t) = a0 +

p  i=1

ai RRN−i + ˜

q  j=1

k bj φN−j ˜

(2.23)

wobei RRi das ite R-R-Intervall ist; φk die zeitveränderliche EEG-Dynamik ist; ai und bj sind die Modellkoeffizienten, die durch die lokale Maximum-LikelihoodMethode geschätzt werden; und p und q sind die endogenen und exogenen Modellordnungen. Hier betrachten wir φk als die PSD eines einzelnen EEGKanals in der k EEG-Band, wobei k ∈ [δ, θ, α, β, γ].

2 BHI-Schätzmethode

46 Tab. 2.2  Beispielhafte SDGbezogene Biomarker für eine funktionelle BHI-Studie

Index Cδ−> LF

Vom System Gehirn

Band δ

Zum System Herz

Band LF

Cθ−> LF

Gehirn

θ

Herz

LF

Cα−> LF

Gehirn

α

Herz

LF

Cβ−> LF

Gehirn

β

Herz

LF

Cγ−> LF

Gehirn

γ

Herz

LF

Cδ−> HF

Gehirn

δ

Herz

HF

Cθ−> HF

Gehirn

θ

Herz

HF

Cα−> HF

Gehirn

α

Herz

HF

Cβ−> HF

Gehirn

β

Herz

HF

Cγ−> HF

Gehirn

γ

Herz

HF

CLF−> δ

Herz

LF

Gehirn

δ

CLF−> θ

Herz

LF

Gehirn

θ

CLF−> α

Herz

LF

Gehirn

α

CLF−> β

Herz

LF

Gehirn

β

CLF−> γ

Herz

LF

Gehirn

γ

CHF−> δ

Herz

HF

Gehirn

δ

CHF−> θ

Herz

HF

Gehirn

θ

CHF−> α

Herz

HF

Gehirn

α

CHF−> β

Herz

HF

Gehirn

β

CHF−> γ

Herz

HF

Gehirn

γ

Tab. 2.3  Synthetische Datenmodellparameter HR ωS ωP Cs Cp ωk σk γk Fs

Short description HRV-Konstante Hauptfrequenz des Sympathikus (Hz) Hauptfrequenz des Parasympathikus (Hz) Sympathikus-Konstante Parasympathikus-Konstante Hauptfrequenzen des EEG (Hz) Std. Abw. weiße Geräusche EEG-Konstanten Abtastfrequenz (Hz)

Werte 1,18 2π × 0,1 2π × 0,25 0,25 0,24 [1,27; 5,66; 9,44; 20,8; 34,1] [1; σθ′ ; 1,81; 2,02; 2,07] [0,76; 0,86; 0,87; 0,86; 0,83] 256

Der Koeffizient, der den exogenen Input zum autoregressiven Modell gewichtet, definiert die funktionale BHI-Stärke. Darüber hinaus können alle Parameter durch die lokale Maximum-Likelihood-Methode geschätzt werden [30, 486], und die Modellgüte kann beurteilt werden. Da die geschätzten Parameter zeitlich aufgelöst sind und alle 5 ms geschätzt werden [30, 486], stellt dieses

2  Ad-hoc-Funktionsanalyse-Framework für BHI

47

Wahre Koeffizienten

Zeit [a.u.]

Geschätzte Koeffizienten

Zeit [a.u.]

Zeit [a.u.]

Zeit [a.u.]

Abb. 2.4 Die überlagerten Kopplungskoeffizienten sind in der obersten Reihe dargestellt, während die geschätzten darunter folgen. Die zweite bis achte Reihe zeigt Schätzungen mit der Standardabweichung des Rauschens als 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3 und 6. Die schwarze Linie zeigt den Medianwert von 50 Serien, während der graue Bereich die mediane absolute Abweichung über die Serien anzeigt [90]

Modell ein kontinuierliches Modell der EEG-HRV-Dynamik dar, das vollständig probabilistisch ist und dessen Güte beurteilbar ist. Anstelle der Verwendung üblicher Methoden der Modellauswahl, wie dem Akaike-Informationskriterium, können die optimalen Modellordnungen {p, q} unter Verwendung eines iterativen Ansatzes in Übereinstimmung mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test und verwandten Statistiken ausgewählt werden [30, 486]. Mit diesem Konzept wird die optimale Modellordnung ausgewählt, wenn die kumulative Verteilungsfunktion auf der Diagonalen liegt (die kumulative Verteilungsfunktion einer perfekten Gleichverteilung) und in jedem Fall zwischen zwei Vertrauensgrenzen. 2.3.1 Zeitlich aufgelöste Transferentropie Wie in Abschn. 1.7 beschrieben, ist die Transferentropie ein nichtparametrisches Maß für den Informationsaustausch zwischen dynamischen Systemen [429] und quantifiziert, wie die Information des Treibersystems X auf das Zielsystem Y einwirkt und für die Schätzung der Ereignisse von Y nützlich ist. Aus statistischer Sicht ist es möglich, unter Berücksichtigung der Wahrscheinlichkeitsdichtefunktionen von zwei Prozessen x und y abzuleiten:

2 BHI-Schätzmethode

48

 fy(t)|Hy(t) ,Hx(t) (y(t)|Hy(t) , Hx(t) ) , TE x→y (t) = E log fy(t)|Hy(t) (y(t)|Hy(t) ) 

(2.24)

wo Hx(t) und Hy(t) die vergangenen Stichproben von x- und y-Prozessen sind. Unter Bezugnahme auf die Definition der Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion des Herzschlagprozesses, die durch das Punktprozessmodell gegeben ist (siehe Anhang dieses Buches), kann der Informationsübertrag vom EEG zum Herzschlag wie folgt definiert werden [486]:

 fRR(t)|HRR(t) ,Hφ(t) (RR(t)|HRR(t) , Hφ(t) ) . TE EEG→RR (t) = E log fRR(t)|HRR(t) (RR(t)|HRR(t) ) 

(2.25)

Wenn man das Gehirn und das Herz als zwei Systeme betrachtet, für die wir am Messen des Informationsaustauschs interessiert sind, wird die PunktprozessTransferentropie von der EEG-Dynamik zur Herzschlagdynamik wie folgt definiert [486]:

 ft|HRR(t) ,Hφ(t) (t|HRR(t) , Hφ(t) ) , IB→H (t) = E log ft|HRR(t) (t|HRR(t) ) 

(2.26)

wo IB→H(t) den gerichteten Informationsaustausch zu jedem Zeitpunkt von der EEG-Dynamik zur Herzschlagdynamik definiert. Diese Formulierung liefert ein quantitatives Maß für BHI. Gl. 2.26 kann aufgrund der geschätzten Modellparameter und der Kullback-Leibler-Divergenz für inverse-gaußsche Wahrscheinlichkeitsdichtefunktionen in geschlossener Form erläutert werden:     κ RR κ RR (µEEG−RR − µRR )2 1 κ EEG−RR ln + EEGi−RR + −1 , IB→H (t) = 2 κ RR κ µRR 2 µEEG−RR (2.27) wo κEEG−RR und μEEG−RR die Modellparameter aus dem bivariaten Herzschlagmodell (2.23) sind, und κRR und μRR ähnliche Parameter aus dem univariaten Herzschlagmodell sind, wie in [486] (weitere Details in Abschn. A.3).

2.4 Jenseits des Zeit-Frequenz-Bereichs: Ein BHIspezifischer multifraktaler Ansatz Während Nichtlinearität und Nichtstationarität in physiologischen Dynamiken aufgrund der Wechselwirkungen zwischen den Systemkomponenten [37] auftreten können, weisen Herzschlag- und EEG-Dynamiken auch ein eigenständiges multifraktales Verhalten per se [113, 233, 271, 387, 459] auf. Insbesondere zeigen

2  Ad-hoc-Funktionsanalyse-Framework für BHI

49

Herzschlag- und EEG-Reihen transienten und lokale nichtgaußsche Strukturen sowie mehrere lokale singuläre Verhaltensweisen, die Selbstähnlichkeit übertreffen [113, 233, 336, 454], von denen jede durch einen spezifischen Hurst-Exponenten H charakterisiert werden kann. Um diese singulären Verhaltensweisen umfassend zu beschreiben und transiente selbstähnliche Prozesse zu identifizieren, sind eine Sammlung von Exponenten H =h(t) und ein multifraktales SpektrumD(h) erforderlich. Verschiedene Methoden wurden vorgeschlagen, um das multifraktale Spektrum abzuschätzen: die multifraktale Detrended Fluctuation Analysis [248], die Wavelet-Transform-Modulus-Maxima-Methode [330], das Wavelet-LeaderMultifraktal-Formalismus [508] und dessen Verallgemeinerung unter Verwendung von p-Leadern [235, 285]. Beachten Sie, dass eine umfassende Formulierung der multifraktalen Analyse und des Formalismus und dessen allgemeine Anwendung auf die physiologische Signalanalyse über den Rahmen dieses Buches hinausgehen. Eine kurze mathematische Beschreibung des multifraktalen Formalismus durch Wavelet-p-Leader-Ableitung wird im Anhang A.2 gegeben. Der Wavelet-p-Leader-Multifraktal-Formalismus führt zu einer nichtgaußschen Erweiterung zur Charakterisierung der zeitlichen Dynamik, und wir haben diese Formulierung kürzlich verwendet, um getrennt Gehirn- und Herzschlagdynamiken während eines Kältepressortests zu beschreiben [92, 94, 95]. Aus einer funktionellen BHI-Sicht können folgende Beobachtungen gemacht werden: • Gehirn und kardiovaskuläre Systeme zeigen intrinsische multifraktale Dynamiken [92, 95]. • Multifraktale Merkmale, die aus Herzschlag-Dynamiken abgeleitet sind, sind zuverlässiger, wenn ein Punkteprozessmodell angewendet wird [95, 493]. • Der MIC (siehe Abschn. 1.3) ist ein zuverlässiges Werkzeug zur Beurteilung linearer und nichtlinearer Kopplungen zwischen CNS- und ANS-Dynamikreihen [89, 487]. Indem man diese Erkenntnisse angemessen berücksichtigt, ist es möglich, einen funktionellen BHI-Rahmen zu definieren, der auf den multifraktalen Bereich ausgedehnt wird [82, 93]. Die Herzschlaganalyse ist in Abb. 2.5 zu sehen und nutzt inhomogene Punktprozessmodelle, um die in Tab. 2.4 aufgeführten Merkmale abzuleiten (siehe Abschn. A.3 für mathematische Details). Abb. 2.6 zeigt das Gesamtverfahren, das für die EEG-Reihenanalyse angewendet wird. Sowohl die EEG-PSD-Reihe als auch die aus der HRV abgeleiteten Merkmale sollten neu abgetastet werden, um ihre Zeitabstimmung anzupassen. Das BHI-bezogene Verarbeitungsverfahren umfasst eine multifraktale Analyse zur Ableitung der ersten und zweiten Kumulanten aus dem multifraktalen Spektrum (d. h. C1(j) und C2(j)) und drei nichtgaußsche Expansionsterme [nämlich LQ1(j), LQ2(j) und LQ3(j)]), aufgelistet in Tab. 2.5, bei allen Zeitskalen j, die von der Länge der Signale zugelassen sind. Im Detail:LQ1(j) ≡ Lq(2) (j) ist ein Merkmal, das empfindlich gegenüber jeglicher Form von Abweichungen von der Gaußschen Normalverteilung ist und nur positive Momente beinhaltet; LQ2(j) ≡ Lq(2)∗ (j) ist ein Merkmal, das zwei verschiedene Momente beinhaltet,

2 BHI-Schätzmethode

50

Punkt-Verarbeitung extrahierter Merkmale* bei 4 Hz

HRV

*Merkmale aus der linearen, nichtlinearen, bispektralen und Komplexitätsanalyse

Für jedes PPMerkmal

Mulfraktale Analyse extrahiert 5 Merkmale auf 9 Zeitskalen

Abb. 2.5  Schematische Darstellung des HRV-Signalverarbeitungsverfahrens [82]

Tab. 2.4 Aus einem inhomogenen Punktprozessmodell für Herzschlagdynamik extrahierte Merkmale Nichtlineare Dynamik

Merkmale HH LH LL

Lineare Dynamik

Lyap pSamEn powLF powHF LF/HF μRR 2 σRR

μHR 2 σHR

Erklärung 2D-Integral aus einer Bispektrumschätzung in Bändern (HF, HF) 2D-Integral aus einer Bispektrumschätzung in Bändern (LF, HF) 2D-Integral aus einer Bispektrumschätzung in Bändern (LF, LF) Größter Lyapunov-Exponent Kontinuierliche Schätzung der Stichprobenentropie PSD extrahiert im LF-Band [0,04–0,15) Hz PSD extrahiert im HF-Band [0,15. 0,4) Hz Verhältnis zwischen Leistung im LF- und HF-Band Erstes Moment der geschätzten kontinuierlichen R-RSerie Zweites Moment der geschätzten kontinuierlichen R-R-Serie Erstes Moment der geschätzten kontinuierlichen HRSerie Zweites Moment der geschätzten kontinuierlichen HR-Serie

sowohl positive als auch negative, sodass die resultierende mehrskalige Darstellung empfindlich gegenüber Abweichungen von der Gaußschen Normalverteilung ist, die nur symmetrisch sind (nur gerade Kumulanten tragen zu A.10 bei); LQ3(j) ≡ Lq(4) (j) kombiniert vier Momente so, dass der zweite Kumulant C2(j) nicht beiträgt, sodass LQ3(j) Abweichungen von der Gaußschen Normalverteilung quantifiziert, die nicht durch Log-Normalverteilung modelliert werden (nur Kumulanten für m ≥ 3 tragen zu A.10 bei). Weitere Details finden sich in [509]. Die vorgeschlagene multifraktale Analyse liefert dann fünf Indizes für die Aufzeichnung/Zeitreihen (d. h. für jede EEG-PSD jedes Kanals/Bandes und für jedes HRV-Merkmal), die sich in Bezug auf die Skalen (j) ändern können. Um gleich-

2  Ad-hoc-Funktionsanalyse-Framework für BHI

PSD bei 4Hz δ (1-4 Hz) θ (4-8 Hz) α (8-12 Hz) ß (13-30Hz) γ (>30 Hz)

51

Für jedes Band und jeden Kanal

Mulfraktale Analyse extrahiert 5 Merkmale auf 9 Zeitskalen

Abb. 2.6  Schematische Darstellung des EEG-Signalverarbeitungsverfahrens [82]

zeitige Änderungen in den multifraktalen Schätzungen von Gehirn und Herzschlag zu quantifizieren, kann der MIC auf Gruppenebene ausgenutzt werden. Abb. 2.7 zeigt eine schematische Darstellung des vorgeschlagenen BHI-bezogenen Multifra ktalitätsrahmens. Daher kann die funktionale BHI als MICph(xMF, yMF) quantifiziert werden, wobei das hochgestellte ph die spezifische experimentelle Phase repräsentiert, die in Betracht gezogen wird, MF das analysierte multifraktale Merkmal repräsentiert (d. h. eines von C1, C2, LQ1, LQ2 oder LQ3) und die Vektoren xMF und yMF die Sammlung von multifraktalen Schätzungen darstellen, die für alle Zeitskalen und alle Probanden abgeleitet wurden. Genauer gesagt, stellt xMF das Array von Schätzungen dar, die mit einem Merkmal von der ANS-Seite assoziiert sind (z. B. C1(μRR)) und yMF bezeichnet ein Array von multifraktalen Schätzungen, die mit einem Merkmal von der CNS-Dynamik bei einer bestimmten Frequenzband und von einem EEG-Kanal assoziiert sind (z. B. C1(PSDα,Fp2 ), wobei Fp2 die Elektrode darstellt. Mit anderen Worten, die beiden Vektoren, die zur Ableitung des MIC (xMF und yMF) verwendet werden, bestehen aus der Sammlung derselben multifraktalen Schätzung, die aus einem gegebenen herz- und hirnabgeleiteten Merkmal für alle Zeitskalen und Probanden extrahiert wurde. Zum Beispiel ph bezieht sich die Kopplung, die mit MICC1 (µRR , θF8 ) extrahiert wurde, auf die Abhängigkeiten zwischen dem multifraktalen Kumulanten erster Ordnung C1, der für μRR (für alle Zeitskalen und Probanden) berechnet wurde, und der θ-PSD des Kanals F8 (für alle Zeitskalen und Probanden) während der experimentellen Phase ph. Experimentelle Ergebnisse unter Verwendung eines solchen multifraktalen Paradigmas für die BHI-Quantifizierung werden in Abschn. 3.4 dieses Buches berichtet. Tab. 2.5  Indizes der Nicht-Gaußschen Expansion Notation LQ1 ≡ Lq(2) (j)

Momente qi (0,25, 2)

LQ2 ≡ Lq(2)∗ (j)

(−2, 2)

LQ3 ≡ Lq(4) (j)

(0,25, 0,75, 2,5, 2))

Kumulanten Cm aktiv in (A.10) m ≥ 2 jede Abweichung von der Gaußschen m = 2, 4, … symmetrische Eigenschaften m ≥ 3 Nicht logarithmisch normal, nicht Gaußscher Wert

2 BHI-Schätzmethode

52

5 EEG-Bänder*

12 PP-Merkmale*

MF-Analyse extrahiert 5 Merkmale auf 9 Zeitskalen

MF-Analyse extrahiert 5 Merkmale auf 9 Zeitskalen

*Jeder Vektor enthält ein Merkmal, das für alle Subjekte (sub) und alle Zeitskalen (j) extrahiert wurde.

Topografische Verteilung der MICWerte für jede Kombinaon

MIC wird für alle Kombinaonen berechnet

unter 1

sub 24

unter 1

sub 24

Abb. 2.7  Schematische Darstellung des vorgeschlagenen Signalverarbeitungsrahmens [82]

2.5 Netzwerkphysiologie Die funktionelle Wechselwirkung zwischen Gehirn und Herz kann als Teil eines umfassenderen Netzwerks betrachtet werden, das verschiedene Systeme und Organe einschließt, wobei das Gehirn selbst Subnetzwerke hat, die in verschiedenen Frequenzbändern arbeiten. Die Definition des NetzwerkphysiologieRahmens wurde kürzlich in einer grundlegenden Arbeit von Bashan et al. im Jahr 2012 [38] vorgeschlagen. Die Hauptidee besteht darin, ein Netzwerk aufzubauen, in dem jeder Knoten aus einem bestimmten System oder Merkmal besteht und die Knoten als voneinander abhängig betrachtet werden. Daher könnten mehrere Netzwerke entworfen werden, wobei die Knoten die Aktivität des ZNS durch einzelne EEG-Elektroden, Lappen oder EEG-Frequenzoszillationen und die Aktivität des ANS durch HRV sowie andere Arten von abgeleiteten Merkmalen oder Aufzeichnungen repräsentieren. Ein solcher Rahmen ermöglicht es auch, andere Systeme/Organe einzubeziehen, die das BHI-Rahmenwerk auf eine Ganzkörperebene erweitern könnten. Als Beispiel könnten Atmung, Muskelaktivität, hormonelle und andere Variablen berücksichtigt werden. Aus methodischer Sicht ermöglicht ein Netzwerkphysiologie-Ansatz das Studium physiologischer Systeme durch Informationstheorie und kann sich auf eine Reihe von paarweisen Kopplungsmessungen stützen, die eine Erweiterung der funktionalen Konnektivität im neuronalen Bereich darstellen. Eine beispielhafte Implementierung der Netzwerkphysiologie umfasst 10 Knoten: 5 aus dem Gehirn, die 5 EEG-Oszillationen in verschiedenen Frequenzbändern entsprechen (d. h. δ, θ, α [8–12]Hz, σ [12–16]Hz und β) in einer nicht spezifizierten Kopfhautregion, und 5 aus peripheren Systemen: die Herzfrequenz

3  Taxonomie für eine funktionelle BHI-Schätzung

53

sowie Atmungs-, Kinn-, Augen- und Beinaktivitäten [38]; die Analyse wurde auf vier physiologische Zustände durchgeführt, einschließlich Wachheit und REM-, leichtem und tiefem Schlaf. Die Kopplung zwischen den Systemen wurde durch den TDS berechnet, der aus der Kreuzkorrelationsfunktion zwischen Segmenten von zwei Signalen abgeleitet ist (siehe Abschn. 1.5); TDS bewertet die Stabilität der Zeitverzögerung, in der das Maximum dieser Funktion erreicht wird, und zählt, wie viele aufeinanderfolgende Segmente diese Verzögerung in einem bestimmten Bereich beibehalten. Die statistische Signifikanz wird durch eine Surrogatdatenanalyse abgeleitet. Bashan et al. [38] zeigen einen progressiven Verlust der Dichte in der Netzwerkkonnektivität in der Richtung Wachheit → leichter Schlaf → REM → tiefer Schlaf. Im Hinblick auf eine funktionelle BHI war die Konnektivität zwischen Herz und Gehirn in allen Frequenzbändern während Wachheit und leichtem Schlaf höher und nahm im Tiefschlafphasen signifikant ab. Dieser Ansatz inspirierte viele Arbeiten, die auf Metriken zurückgriffen, die nicht TDS waren, um das physiologische Netzwerk aufzubauen [162, 163, 291, 371, 392]. Als Beispiel wird eine bemerkenswerte Implementierung der Netzwerkphysiologie, die die Wechselwirkung zwischen verschiedenen Regionen und Frequenzbändern des Gehirns mit mehreren peripheren Organen schätzt [37], in Abb. 2.8 dargestellt.

3 Taxonomie für eine funktionelle BHI-Schätzung In Anbetracht der Vielzahl von Signalverarbeitungsmethoden, die für eine quantitative Bewertung der funktionellen BHI angewendet werden können, fassen wir hier die Hauptansätze zusammen und klassifizieren sie in einem Versuch, eine Taxonomie zu erstellen (siehe Tab. 2.6). Die verschiedenen Techniken wurden nach ihrer Spezifität in der Modellierung der Gehirn-Herz-Aktivität gruppiert, d. h. mit oder ohne eine Ad-hoc-BHI-Implementierung. Beachten Sie, dass TDS als allgemeiner Analyserahmenansatz betrachtet werden kann, aber nach unserem besten Wissen für eine Netzwerkphysiologieanalyse entwickelt wurde. Die Methoden zur Quantifizierung der funktionellen BHI wurden auch hinsichtlich der Beurteilung der Richtungsabhängigkeit kategorisiert; zum Beispiel quantifiziert MIC keine gerichtete Kopplung, während eine HEP-Analyse Informationen über die Herzzu-Gehirn-Richtung liefert und GCI und SDG beide BHI-Richtungen berücksichtigen. Darüber hinaus haben wir die Fähigkeit zur Schätzung linearer und/oder nichtlinearer BHI, zeitlich veränderlicher Schätzungen sowie die physiologische Plausibilität der Methoden berücksichtigt.

2 BHI-Schätzmethode

54

Wecken

REM-Schlaf

Atmung

Herz

Atmung

Herz

Chin

Bein

Chin

Bein Auge

Leichter Schlaf

Auge

Tiefschlaf

Atmung

Herz

Atmung

Herz

Chin

Bein

Chin

Bein Auge

Auge

Abb. 2.8 Netzwerke physiologischer Wechselwirkungen zwischen Schlüsselorgansystemen während verschiedener physiologischer Zustände. Wechselwirkungen zwischen Organsystemen werden durch gewichtete ungerichtete Graphen dargestellt, bei denen die Verbindungen die Stärke der dynamischen Kopplung widerspiegeln, gemessen in % TDS (Abschn. 1.5). Dunklere und dickere Verbindungen zwischen Organsystemen entsprechen einer stärkeren Wechselwirkung mit höherem % TDS. Die Größe jedes Organ-Knotens im Netzwerk ist proportional zur Stärke der gesamten Gehirn-Organ-Wechselwirkung, gemessen an der Summation der TDS-Verbindungsstärke für alle Frequenzbänder und EEG-Kanalpositionen. Die Hexagone, die einzelne Organe in den Netzwerken darstellen, repräsentieren den relativen Beitrag der Gehirnkontrolle aus verschiedenen Gehirnbereichen zur Stärke der Netzwerkverbindungen während verschiedener Schlafstadien und sind auf die gleiche Größe normalisiert. Die Farbleiste repräsentiert verschiedene physiologisch relevante Frequenzbänder in der EEG-Spektralleistung und wird in den Radardiagrammen für die Gehirn-Organ-Wechselwirkungen verwendet, die in jedem Hexagon dargestellt sind. Die Farbe jedes Organ-Knotens sowie die Randfarbe des OrganHexagons entsprechen dem dominanten Frequenzband in der Kopplung des Organsystems mit dem Gehirn. Bemerkenswerterweise sind größere Organ-Knoten, die stärkere Gehirn-OrganWechselwirkungen repräsentieren, durchweg durch stärkere Organ-Organ-Verbindungen (dickere und dunklere Linien) verbunden. Eine ausgeprägte Reorganisation in der Konfiguration der Netzwerkverbindungsstärke wird bei Übergängen von einem Schlafstadium zum anderen beobachtet, was eine klare Assoziation zwischen Netzwerkstruktur und physiologischer Funktion zeigt [37]

3  Taxonomie für eine funktionelle BHI-Schätzung

55

Tab. 2.6 Vorgeschlagene Taxonomie der Methoden zur Schätzung des funktionellen GehirnHerz-Zusammenspiels Methode

Typ

Richtung

Nichtlinear

Physiol. inspiriert

Generativ

Öffentlich

Zeit variierend

Synthetische Daten

Ad-hoc

, beide

Linear









Linear

Nein

Nein

Nein

Nein

Nichtlinear

Nein

Nein



Nein

Nichtlinear

Nein

Nein

Nein



Nicht anwendbar



Nein



Nein

Richtungen

Generationsmodell (Abschn. 2.2) Granger Kausalitätsindex (Abschn. 1.8)

Allgemein

, beide

Transfer Entropie (Abschn. 1.7)

Allgemein

, beide

Konvergent Kreuzabbildung (Sekt. 1.6)

Allgemein

, beide

Herz-Evoziert potenziell (Abschn. 2.1)

ad hoc



Maximal Information Koeffizient (Abschn. 1.3)

Allgemein

Nein

Linear & nichtlinear

Nein

Nein



Nein

Gelenk symbolisch Analyse (Abschn. 1.4)

Allgemein

, beide

Nichtlinear

Nein

Nein

Nein

Nein

Verallgemeinert Synchronisation (Abschn. 1.1)

Allgemein

Nein

Nichtlinear

Nein

Nein

Nein



Zeitverzögerung Stabilität (Abschn. 2.5)

Allgemein

, beide

Linear & nichtlinear

Nein

Nein

Nein

Nein

Richtungen

Punktprozess Übertragung Entropie (Abschn. 2.3)

Ad-hoc

,

Nichtlinear



Nein

Nein



Zeitvariant Zusammenhang (Abschn. 1.1)

Allgemein

,

Linear

Nein

Nein

Nein



MultifraktalMIC-Gelenk Ansatz (Abschn. 2.4)

Allgemein

Nein

Linear & nichtlinear

Nein

Nein

Nein

Nein

Richtungen

Richtungen

Richtungen

Herz→Gehirn

Richtungen

Gehirn→Herz

Teil II

Anwendungen

In diesem Buch bezieht sich das Phänomen der kontinuierlichen, bidirektionalen, funktionalen Interaktion zwischen ZNS und ANS hauptsächlich auf die Gehirn-Herz-Interaktion, wobei die kortikale Dynamik des Gehirns durch Elektroenzephalogramm-Reihen (EEG-Reihen) und die Herzschlagdynamik in Verbindung mit Herzfrequenzvariabilitätsreihen dargestellt wird. In diesem Teil II „Anwendungen“ zeigen wir beispielhafte BHI-Ergebnisse, die in fünf thematische Fragen gruppiert sind: 1. autonome Manöver und sympathovagale Veränderungen; 2. Emotionen; 3. psychiatrische und neurologische Störungen; 4. Schlafphysiologie; 5. motorische Kontrolle. Für jedes Thema werden mehrere experimentelle Ergebnisse berichtet, die auf der Anwendung mehrerer in Teil I „Grundlagen“ des Buches beschriebenen Methoden basieren.

Kapitel 3

Sympathovagale Veränderungen

Zusammenfassung  Mehrere experimentelle Verfahren wurden erfolgreich entwickelt, um Veränderungen im sympathischen und parasympathischen Nervensystem hervorzurufen. Diese Veränderungen modulieren wiederum die systemischen Aktivitäten des zentralen Nervensystems über das sogenannte zentral-autonome Netzwerk (CAN), was zu einer bidirektionalen, funktionellen BHI-Dynamik führt. In diesem Kapitel wird die Verwendung paradigmatischer autonomer Manöver, wie der Cold Pressor Test (CPT), genutzt, um das CAN zu charakterisieren und neue Erkenntnisse über den funktionellen BHI zu gewinnen. Zu diesem Zweck können verschiedene BHI-Schätzmethoden genutzt werden, um das gerichtete, funktionelle BHI bei gesunden Probanden, die sich dem CPT unterziehen, differenziert zu bewerten. Ein Kälte-Pressor-Test (CPT) löst verschiedene physiologische Reaktionen aus, einschließlich Baroreflex und erhöhte sympathische Aktivität, um den homöostatischen Zustand des Körpers aufrechtzuerhalten [450]. Der CPT ist ein weit verbreiteter Test zur Untersuchung autonomer Funktionen [134, 160, 299, 365] sowie zur Untersuchung von ZNS-Reaktionen auf niedrige Temperaturen und subschwellenwertige Schmerzreize [92, 104, 169]. Neurobildgebende Studien haben gezeigt, dass die Gehirnkorrelate des CPT mehrere Bereiche des zentral-autonomen Netzwerks (CAN) umfassen [116, 159, 208, 215]. Darüber hinaus umfassen elektrische kortikale Korrelate des CPT die Aktivierung von frontalen Bereichen in den δ- [104, 169] und θ-Frequenzbändern [104], Aktivierung von posterioren-parietalen Bereichen im α-Band [104, 169] und Aktivierung von peripheren bilateralen temporalen Regionen im β-Band [104]. Jenseits einer linearen Spektralanalyse haben wir in einer früheren Studie festgestellt, dass die kortikale Reaktion auf CPT Reaktionen beinhaltet, die im multifraktalen Bereich quantifiziert werden können, insbesondere durch Daten aus den präfrontalen, linkstemporalen und rechts-posterioren-parietalen Kortexen [92]. Wichtig ist, dass BHI-Korrelate des CPT eine Aktivierung des Hirnstamms beinhalten; tatsächlich beruhen alle afferenten Signale, die periphere Rezeptoren und Effektoren betreffen, auf Hirnstammkernen, einschließlich der Synthese und © Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer Nature Switzerland AG 2023 V. Catrambone und G. Valenza, Funktionelles Zusammenspiel von Gehirn und Herz, https://doi.org/10.1007/978-3-031-37569-9_3

59

60

3  Sympathovagale Veränderungen

Freisetzung spezifischer Neurotransmitter und Neuromodulatoren für die autonome Kontrolle [338, 439].

1 Experimenteller Datensatz Der experimentelle Datensatz umfasst Daten von 30 rechtshändigen gesunden Freiwilligen (15 Männer, 15 Frauen; durchschnittlich 26,7 Jahre), die der Teilnahme an der Studie zustimmten. Die Probanden hatten keine Vorgeschichte von neurologischen, kardiovaskulären oder Atemwegserkrankungen, und Daten von drei Probanden wurden aufgrund von Artefakten verworfen. Die Teilnehmer wurden gebeten, vor und nach den folgenden Aufgaben Verhaltens- und kognitive Tests durchzuführen: 3-minütiger Ruhezustand; bis zu 3 min CPT. Während des gesamten Protokolls wurden die Probanden gebeten, die Augen geschlossen zu halten, um Artefakte zu minimieren, während multivariate physiologische Signale, einschließlich eines Einkanal-ECG und eines hochdichten 128-Kanal-EEG, aufgezeichnet wurden (Analog-Digital-Wandler-Auflösung von 24 Bit), mit einem Geodesic NA300 EEG-System (Electrical Geodesics Inc.) mit einer Abtastrate von 500 Hz. Die Referenz-EEG-Kanal-Karte ist in Abb. A.1 im Anhang dieses Buches aufgeführt. Die Teilnehmer wurden gebeten, vor der Datenaufzeichnung bequem auf einem Stuhl zu sitzen, um eine hämodynamische Stabilisierung zu gewährleisten. Für den CPT wurden die Probanden angeleitet, ihre linke (d. h. nicht dominante) Hand bis zum Handgelenk in einen Eimer mit Eis und Wasser (zwischen 0–4 °C) für bis zu 3 Minuten zu tauchen, entsprechend der durchschnittlichen Schmerzschwelle gesunder Menschen [134]. Im Falle von frühzeitigem Schmerz konnten die Probanden ihre Hand aus dem Eiswasser entfernen und zur nächsten Sitzung übergehen.

2 Signalvorverarbeitung Ein automatisches R-Spitzen-Erkennungsverfahren aus dem EKG-Signal wurde durch den Pan-Tompkins-Algorithmus angewendet [359]. Mögliche Artefakte im EKG-Signal sind, wenn ein vorheriger T-Gipfel als der nächste R-Gipfel erkannt wird (die Schwäche des Pan-Tompkins-Algorithmus für die Gipfelerkennung), unangemessene Fixierung von Elektroden und Bewegungsartefakte. Diese Artefakte können erkannt werden, indem man die R-R-Intervallreihen betrachtet, in denen mehrere abnormale Spitzen vorhanden sind. Eine OnlineFehlererkennungs- und Korrekturanalysepipeline, die Punktprozessstatistiken einschließlich Log-Likelihood-Vorhersage auf der RR-Serie durchführt, half dabei, mögliche physiologische (z. B. ektopische Schläge) oder algorithmische (z. B. Gipfel-Fehldetektion) Artefakte zu vermeiden. Eine umfassende Beschreibung der

3 Ergebnisse

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verwendeten Methodik findet sich in [111]. Schließlich wurden die verarbeiteten Segmente vor der Einschreibung für weitere Analysen visuell überprüft. EEG-Reihen wurden von Störungen und Artefakten gereinigt, indem die Software EEGLAB [146] bzw. HAPPE [180] verwendet wurden. Kurz gesagt, 90 Kanäle wurden aus den 128 vorhandenen ausgewählt, um die statistische Robustheit des Verfahrens zu erhöhen, und rohe EEG-Signale wurden durch HochpassFilter (1 Hz Grenzfrequenz) und Tiefpass-Filter (100 Hz Grenzfrequenz) gefiltert. Eine normalisierte gemeinsame Wahrscheinlichkeit der durchschnittlichen LogLeistung im Bereich [1–70] Hz wird berechnet, und Kanäle, die die äußeren Enden von 1 % der Verteilung überschreiten, werden als schlechte Kanäle markiert und für die weiteren Analysen abgelehnt. Ein sphärischer Interpolationsalgorithmus, der benachbarte EEG-Daten ausnutzt, wurde implementiert, um diese zuletzt abgelehnten Kanäle wiederherzustellen. Die EEG-Oszillationen unter 1 Hz und elektrische Störungen bei einer Netzwerkfrequenz von 50 Hz und ihrer Harmonischen bei 100 Hz wurden durch Multitaper-Regression herausgefiltert [180]. Die Ablehnung von EEG-Artefakten wurde mit einem wellenbasierten ICA-basierten Algorithmus durchgeführt, der muskuläre und okuläre Aktivitäten und Diskontinuitäten erkennen und ablehnen kann. Darüber hinaus beinhaltet dieser Ansatz die Verwendung eines maschinellen Lernalgorithmus, der auf ICA-abgeleitete Komponenten angewendet wird [180]. Die EEGReihen wurden auf den zeitlich variierenden Durchschnitt aller Kanäle (d. h. Durchschnittsreferenzierung) neu referenziert [71–74].

3 Ergebnisse 3.1 Eine maximale Informationskoeffizientenanalyse Eine funktionelle BHI-Studie unter Verwendung des Maximalen Informationskoeffizienten (MIC), der in Abschn.  1.3 beschrieben ist, wurde mit experimentellen Aufzeichnungen durchgeführt, die in den vorherigen Abschnitten beschrieben wurden; MIC wurde auf die zeitlich variierenden Leistungsspek traldichteschätzungen von EEG- und HRV-Reihen jedes Probanden für jede experimentelle Sitzung (ausruhen und CPT) angewendet. Abb. 3.1 zeigt p-Wert-Topografiekarten, die aus dem statistischen Vergleich (nichtparametrischer Wilcoxon-Test für gepaarte Daten) der MIC-Werte zwischen Ruhezustand und CPT-Testsitzungen über alle Frequenzbänder resultieren. Die Ergebnisse zeigen, dass kombinierte Gehirn-Herz-Oszillationen γ − LF und γ − HF während der Ruhephase einen höheren MIC aufweisen als CPT, insbesondere über den zentralen parietalen (für γ − LF) und zentralen präfrontalen (in beiden γ − LF und γ − HF) Bereichen. Für die anderen Oszillationen nimmt die Gehirn-Herz-Kopplung während des CPT-Tests zu, mit Ausnahme der θ − HFOszillationen. Zentral-parietale Bereiche zeigen sich konsistent unterschiedlich

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3  Sympathovagale Veränderungen

Abb. 3.1  p-Wert-Topografiekarten aus nichtparametrischen Wilcoxon-Tests für die MIC-Analyse zwischen Ruhezustand (Rest) und CPT-Testsitzungen. Grüne Bereiche zeigen keine signifikanten Veränderungen zwischen den Sitzungen an [90]

zwischen verschiedenen Frequenzen. Das Gleiche gilt für die präfrontalen rechten (kontrolateralen) Regionen. Vagale Oszillationen scheinen bevorzugt mit Gehirnoszillationen in den θ-, α-, β-Bändern über den präfrontalen und temporalen (somatosensorischen) Regionen zu interagieren.

3.2 Synthetische Datengenerierungsmodell-Analyse Eine funktionale BHI-Studie durch ein Ad-hoc-Modell, das Synthetic Data Generation (SDG) Modell, welches in Abschn. 2.2 beschrieben ist, wurde anhand der in Abschn. 3 beschriebenen CPT-Experimentalaufzeichnungen durchgeführt. Für die SDG-Anwendung gelten die folgenden Bereiche: von der Herzzseite, BC ≡{LF = [0,04, 0,15);HF = [0,15, 0,4]}, und von der Gehirnseite j ∈{δ = [0,5, 4), θ = [4, 8), α = [8, 12), β = [12, 30), γ = [30, 45]}, alle in Hz ausgedrückt. Die Pj von Gl. 2.20 wurde durch eine Standard-Kurzzeit-Fourier-Transformation mit einem Hanning-Fenster von 1 s Länge und 1 s Schrittgröße geschätzt, während PBC (aus Gl. 2.15) unter Verwendung einer geglätteten Pseudo-Wigner-VilleVerteilungsmethode (Details in [357] und im Anhang dieses Buches A.1) mit den folgenden Parameterwerten abgeleitet wurde: WRR = WEEG = 15 s; ωLF = 2π0,01 rad/s, ωHF = 2π0,25 rad/s. Kopplungskoeffizienten Cj→BC ≡ Cbrain→heart und CBC →j ≡ Cheart→brain wurden durch das in Abschn.  2.2.1 beschriebene Modell geschätzt. Gruppenweise Medianwerte für alle Koeffizienten (von Gehirn zu Herz und umgekehrt) finden sich in Abb. 3.4, 3.5, 3.6 und 3.7. Abb. 3.2 und 3.3 zeigen p-Wert-Topografiekarten, die aus dem statistischen Vergleich (nichtparametrischer Wilcoxon-Test für gepaarte Daten) von Cj→BC und CBC →j zwischen Ruhezustand und CPT-Sitzungen, unter Berücksichtigung sowohl

3 Ergebnisse

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Abb. 3.2  p-Wert-Topografiekarten aus nichtparametrischen Wilcoxon-Tests für die gerichtete Gehirn-Herz-Kopplung (HRV-HF-Band) zwischen Ruhezustand (rest) und CPT-Erregung. Die obere Reihe zeigt Ergebnisse aus der Herz-zu-Gehirn-Kopplungsanalyse, während die untere Reihe die Gehirn-zu-Herz-Ergebnisse zeigt. Grüne Bereiche zeigen keine signifikanten Unterschiede in der Kopplung zwischen den Sitzungen an, während rote (blaue) Bereiche signifikante Unterschiede zwischen den Sitzungen mit einer höheren (niedrigeren) Gehirn-Herz-Kopplung in Verbindung mit der CPT-Phase anzeigen [90]

der HRV-HF- als auch der HRV-LF-Leistungen und der fünf EEG-Frequenzbänder. Das Signifikanzniveau wurde für multiple Vergleiche unter Ausnutzung des Permutationstests mit 1000 Permutationen angepasst. In diesem ersten Schritt wurde für jeden Probanden die zeitlich veränderliche Gehirn-Herz-Information durch die Medianwerte innerhalb der letzten 3 Minuten der Ruhe und der 3 Minuten des CPT kondensiert. Die Ergebnisse in Abb. 3.2 zeigen eine signifikante Abnahme der direkten Kopplung vom afferenten Vagalsystem zur Gehirnstruktur, die mit δ- und γ-kortikalen Oszillationen durch CPT-Erregung verbunden ist. Insbesondere nimmt CHF→δ über der zentral-frontalen Mittellinie, in den bilateralen somatosensorischen Bereichen und in der kontrollateralen temporalen Region ab, während CHF→γ im zentral-frontalen Bereich und in der ipsilateralen präfrontalen Region abnimmt. Ähnliche Dynamiken wurden bei der direkten Kopplung vom afferenten Sympathovagalsystem zum Gehirn gefunden (siehe obere Reihe von Abb. 3.3). Im Gegensatz dazu nahm die direkte Kopplung von Gehirn-zu-Vagalsystem während der verlängerten Baroreflex-Erregung signifikant zu, hauptsächlich bei kortikalen Oszillationen über den ipsilateralen frontalen und präfrontalen Lappen für Oszillationen in den θ- und α-Bändern und über den mittleren Kortex für Oszillationen im β-Band. Eine allgemein abnehmende Kopplung während der CPT im Vergleich zum Ruhezustand kann für den Informationsabfluss vom Gehirn zum Sympathovagalsystem beobachtet werden, wie in Abb. 3.3 gezeigt. In diesem Fall betreffen Oszillationen im θ-Band hauptsächlich die kontrollateralen somatosensorischen und okzipitalen Regionen und die ipsilaterale Region im γ-

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3  Sympathovagale Veränderungen

Abb. 3.3  p-Wert-Topografiekarten aus nichtparametrischen Wilcoxon-Tests für die gerichtete Gehirn-Herz-Kopplung (HRV-LF-Band) zwischen Ruhezustand (rest) und CPT-Erregung. Die obere Reihe zeigt Ergebnisse aus der Herz-zu-Gehirn-Kopplungsanalyse, während die untere Reihe die Gehirn-zu-Herz-Ergebnisse zeigt. Grüne Bereiche zeigen keine signifikanten Unterschiede in der Kopplung zwischen den Sitzungen an, während rote (blaue) Bereiche signifikante Unterschiede zwischen den Sitzungen mit einer höheren (niedrigeren) Gehirn-Herz-Kopplung in Verbindung mit der CPT-Phase anzeigen [90]

Abb. 3.4 Topografische Karten der gerichteten Gehirn-Herz-Indizes (HRV-HF-Band) während einer CPT-Erregung, als Median über Probanden für den gesamten 3-minütigen CPT-Zeitraum. Die obere Reihe zeigt Ergebnisse aus der Herz-zu-Gehirn-Kopplungsanalyse, während die untere Reihe die Gehirn-zu-Herz-Ergebnisse zeigt [90]

Band. Wichtig ist, dass diese Ergebnisse Lateralisierungsmechanismen zwischen ANS und tonischer kortikaler Aktivität im θ-Band nahelegen. Tatsächlich erfolgt die Steuerung des Herzens durch das Gehirn innerhalb dieses Frequenzbands über die linken fronto-temporal-okzipitalen Bereiche, während die Projektion der

3 Ergebnisse

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Abb. 3.5 Topografische Karten der gerichteten Gehirn-Herz-Indizes (HRV-HF-Band) während eines Ruhezustands, als Median über Probanden für den gesamten 3-minütigen Ruhezeitraum. Die obere Reihe zeigt Ergebnisse aus der Herz-zu-Gehirn-Kopplungsanalyse, während die untere Reihe die Gehirn-zu-Herz-Ergebnisse zeigt [90]

Abb. 3.6  Topografische Karten der direkten Gehirn-Herz-Indizes (HRV-LF-Band) während der CPT-Erregung, als Median über alle Probanden für den gesamten 3-minütigen CPT-Zeitraum. Die obere Reihe zeigt Ergebnisse der Analyse der Kopplung von Herz-zu-Gehirn, während die untere Reihe die Ergebnisse der Kopplung von Gehirn-zu-Herz zeigt [90]

Herzschlagdynamik auf das Gehirn anscheinend über die rechten frontalen und temporalen Regionen abgebildet wird. Weitere Überlegungen können durch die Analyse der gruppenweisen, zeitlich variierenden Dynamik der vorgeschlagenen Gehirn-Herz-Interaktionsindizes gezogen werden. Abb. 3.10 und 3.11 zeigen beispielhafte zeitliche Dynamiken aus statistisch signifikanten EEG-Serien, die über physiologisch relevanten Bereichen und spezifischen Frequenzbändern platziert sind. Bemerkenswert ist, dass eine

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3  Sympathovagale Veränderungen

Abb. 3.7  Topografische Karten der direkten Gehirn-Herz-Indizes (HRV-LF-Band) während einer CPT-Erregung, als Median über alle Probanden für den gesamten 3-minütigen Ruhezeitraum. Die obere Reihe zeigt Ergebnisse der Analyse der Kopplung von Herz-zu-Gehirn, während die untere Reihe die Ergebnisse der Kopplung von Gehirn-zu-Herz zeigt [90]

signifikante Abnahme von Herz-zu-Gehirn etwa 60 s nach der CPT-Erregung für beide LF- und HF-Spektren auftritt und nach etwa 90 s ein Minimum erreicht. Alternativ ändert sich die Interaktion von Gehirn-zu-Herz früher in entgegengesetzter Weise zwischen LF und HF. Insbesondere trat eine signifikante Zunahme der Kopplung vom Gehirn zum Vagalsystem etwa 30 s nach Beginn der CPT auf, während die beispielhafte Cγ→LF -Dynamik eine schnelle Abnahme der Kopplung unmittelbar nach Beginn des Eintauchens der Hand in das Eiswasser zeigte (Abb. 3.11). Kopplungskoeffizienten Cj→BC ≡ Cbrain→heart und CBC →j ≡ Cheart→brain wurden aus realen Gehirn-Herz-Daten während der CPT-Erregung und Ruhephase geschätzt. Abb. 3.4 und 3.5 zeigen die medianen Cj→HF- und CHF→j-Werte unter den Probanden während CPT bzw. Ruhe. Die gleichen Ergebnisse für die medianen Cj→LF- und CLF→j-Werte unter den Probanden während CPT bzw. Ruhe sind in Abb. 3.6 bzw. 3.7 zu finden. Vergleich von SDG- und MIC-Schätzungen Ein regionsweiser Vergleich zwischen einer MIC-Analyse und dem SDG-Modell wird in Abb. 3.8 dargestellt. Auf qualitativer Ebene können die von einer MICAnalyse identifizierten Gehirnregionen als Teilmenge der vom SDG-Modell hervorgehobenen Regionen betrachtet werden. Das Modell reichert die Ergebnisse auch mit Richtungsinformationen an und offenbart mehr Gehirnregionen mit niedrigeren p-Werten als MIC. Abb. 3.8 und 3.9 zeigen Ergebnisse aus dem MIC- und SDG-Modell. Da MIC die Richtung der Kopplung nicht berücksichtigt, können wir hier die durch das SDG-Modell erhaltene Richtungsinformation nicht zum Vergleich heranziehen. Um Fehlinterpretationen zu vermeiden, wurde die Information, welche Bedingung

3 Ergebnisse

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Abb. 3.8  p-Wert-Topografiekarten aus nichtparametrischen Wilcoxon-Tests für die MIC-Analyse zwischen Ruhezustand und CPT-Testsitzungen. Signifikante Gehirnregionen (p CPT oder CPT > Ruhe). Grüne Bereiche zeigen keine signifikanten Veränderungen zwischen den Sitzungen an. Kreise zeigen Gehirnregionen an, die auch vom SDG-Modell hervorgehoben werden [90]

mit einer höheren Gehirn-Herz-Interaktion verbunden ist, nicht berücksichtigt (d. h.: CPT > Ruhe oder Ruhe > CPT). Darüber hinaus haben Abb. 3.8 und 3.9 den gleichen Farbbereich, und blaue Kreise wurden platziert, um Gehirnregionen hervorzuheben, deren funktionelle kardiovaskuläre Interaktion sich zwischen den Sitzungen gemäß dem MIC- und dem SDG-Modell signifikant ändert. Auf qualitativer Ebene legt eine visuelle Inspektion nahe, dass Gehirnareale, die durch eine MIC-Analyse identifiziert wurden, als Teilmenge der Regionen betrachtet werden können, die durch das SDG-Modell hervorgehoben werden, das die Ergebnisse auch mit Richtungsinformationen anreichert und mehr Gehirnregionen mit niedrigeren p-Werten als MIC aufdeckt. Wichtig ist, dass diese Ergebnisse die Zuverlässigkeit der Erkenntnisse stützen, die aus dem SDG-Modell gewonnen wurden. Diskussion In diesem Abschnitt wurde eine Anwendung des vollparametrischen Modellierungsrahmens vorgestellt, um die bidirektionalen Wechselwirkungen zwischen Gehirn- und Herz-Kreislauf-Dynamik dynamisch abzuschätzen, wie sie in Abschn. 2.2 beschrieben sind. Die Interaktionsabschätzungen werden aus Adhoc-Gleichungen multivariater physiologischer Dynamiken abgeleitet, anstatt aus bestehenden Signalverarbeitungsrahmen (z. B. MIC, Granger-Kausalitätsindex oder ähnlichen Ansätzen) angepasst zu werden. Die Ergebnisse des SDG-Modells sind in Bezug auf die beteiligten Gehirnregionen und physiologischen Rhythmen konsistent mit denen einer MICAnalyse, was die Zuverlässigkeit der SDG-Formulierung unterstützt. Tatsächlich zeigen die Methoden überlappende Gehirnregionen, deren Aktivität durch den

3  Sympathovagale Veränderungen

68

Abb. 3.9  p-Wert-Topografiekarten aus nichtparametrischen Wilcoxon-Tests für das vorgeschlagene Gehirn-Herz-Modell zwischen Ruhezustand und CPT-Testsitzungen. Signifikante Gehirnregionen (p CPT oder CPT > Ruhe). Grüne Bereiche zeigen keine signifikanten Veränderungen zwischen den Sitzungen an. Kreise zeigen Gehirnregionen an, die auch von der MIC-Analyse hervorgehoben werden [90]

,

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Zeit

Abb. 3.10 Beispielhafte zeitlich veränderliche CHerz→Gehirn- und CGehirn→Herz-Statistiken, berechnet aus Ruhe-CPT-Herzschlagdaten von 27 Probanden (aus Kanal 35 des EGI-Netzes, in der linken fronto-temporalen Region). Aus der zentralen Region werden die geschätzten √ CHF→γ und Cβ→HF als Median (durchgehende schwarze Linie) und 1,4826MAD(X)/ n (grauer Bereich) dargestellt. Die vertikale rote Linie und der darüberliegende graue Bereich zeigen den Übergang zwischen Ruhezustand (Rest) und CPT an [90]

CPT-Test im Vergleich zu einem Ruhezustand signifikant verändert wird (siehe Abb. 3.8). Beachten Sie jedoch, dass MIC immer positive Metriken sind und keine Informationen über die Richtung der Kopplung liefern.

3 Ergebnisse

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Zeit

Abb. 3.11 Beispielhafte zeitvariable CHerz→Gehirn- und CGehirn→Herz-Statistiken, berechnet aus Ruhe-CPT-Herzschlagdaten von 27 Probanden (aus Kanal 6 des EGI-Netzes im zentralfrontalen Gehirnbereich). Aus der zentralen Region werden die√geschätzten CLF→δ und Cγ→LF als Median (durchgehende schwarze Linie) und 1,4826MAD(X)/ n (grauer Bereich) dargestellt. Die vertikale rote Linie und der darüber liegende graue Bereich zeigen den Übergang zwischen Ruhezustand (Rest) und CPT [90]

Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Erkenntnissen überein, die verzögerte kardiale autonome Reaktionen zwischen 26 und 57 s während des CPT [365] zeigen und es ermöglichen, die folgende spekulative Behauptung aufzustellen. Aufgrund starker Sympathovagal-Veränderungen nach längerer BaroreflexAuslösung tritt zunächst eine erhöhte Gehirnaktivität in Richtung Herz-KreislaufKontrolle auf, und nach etwa 25 s (d. h. 1∕0,04 Hz) beginnt der autonome Ausfluss am Sinusatrialknoten, die Herzschlagdynamik signifikant zu verändern. Dann, nach etwa 50–60 s, beginnt der kardiale autonome Ausfluss, den Informationsaustausch in Richtung spezifischer CAN-Bereiche zu erhöhen. Im Allgemeinen zeigen diese Ergebnisse eine schnellere dynamische Wechselwirkung zwischen Gehirn und parasympathischem Ton als bei den sympathischen (siehe Abb. 3.10 und 3.11). Zusammenfassend zeigen die in diesem Abschnitt vorgestellten Ergebnisse eine neue Charakterisierung der gerichteten Gehirn-Herz-Interaktion während des CPT, insbesondere die folgenden Erkenntnisse während einer solchen verlängerten Baroreflex-Auslösung: (1) starke Sympathovagal-Veränderungen erhöhen signifikant die Größe der gerichteten Gehirn-Herz-Kopplung nach inverser Korrelationsdynamik für Sympathovagal-Veränderungen (d. h. je höher die Gehirnaktivität, desto niedriger der Sympathovagal-Ton), hauptsächlich in den fronto-parietalen Regionen; (2) afferente vagale Aktivität zum Gehirn folgt einer inversen Korrelationsdynamik hauptsächlich in den fronto-parietalen Regionen, während efferente vagale Aktivität vom Gehirn eine direkte Korrelationsdynamik hauptsächlich in den ipsilateralen frontalen, präfrontalen und mittleren Kortexbereichen folgt;

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3  Sympathovagale Veränderungen

(3) bevorzugte Gehirn-Oszillationsdynamiken für den afferenten autonomen Ausfluss treten innerhalb der δ- und γ-Bänder auf, während efferente autonome Kontrolle durch kortikale Oszillationen in den θ-, α- und β-Bändern stattfindet; (4) Gehirn-zu-Herz-Veränderungen treten zuerst auf (etwa 30 s), gefolgt von Veränderungen in der Kopplung von Herz-zu-Gehirn mit einer ungefähren Verzögerung von 30 s (60 s); und (5) Lateralisierungsmechanismen treten im gesamten System-Infor­ mationsaustausch im θ-Band auf, das Sympathovagal-Dynamiken involviert.

3.3 Bivariate Punktprozess-Modellanalyse In diesem Abschnitt wird das multivariate inhomogene Punktprozessmodell für Herzschlagdynamiken, das in Abschn. 2.3 beschrieben ist, verwendet, um subjektspezifische, zeitlich aufgelöste funktionale Schätzungen der gerichteten Wechselwirkung von Gehirn zu Herz abzuleiten, deren Aktivität durch EEG- und HRV-Aufzeichnungen repräsentiert wird. Die Ergebnisse legen nahe, dass die kortikale Dynamik die Herzschlagserie mit spezifischen Zeitverzögerungen im Bereich von [30–60] s und 90–120 s ab dem Beginn des peripheren thermischen Stresses steuert. Der Rahmen bietet neue Einblicke in die menschliche Neurophysiologie und nutzt eine vollständig probabilistische Definition der kontinuierlichen funktionellen Gehirn-Herz-Interaktion. Insbesondere ist der Brain-to-Heart Probabilistic Information Transfer in der Lage, die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Herzschlägen auf der Grundlage der Vorgeschichte des Prozesses abzuschätzen, einschließlich der vergangenen R-Spitzenereignisse (Herzschläge) und der EEG-Leistungsdichtespektrums in den Frequenzbändern, die die kortikale Beteiligung repräsentieren (d. h. δ, θ, α, β und γ). Das Leistungsdichtespektrum der Signale wurde mit dem durchschnittlichen Periodogramm (Welch-Methode) in jedem der fünf EEG-Frequenzbereiche geschätzt: δ = [1, 4), θ = [4, 8), α = [8, 12), β = [12, 30) und γ = [30, 100] Hz, mit 500 Proben pro Fenster (1 s Dauer) und 75 % Überlappung. Schließlich wurde die berechnete EEG-Leistung entsprechend den R-Ereigniszeitpunkten interpoliert, um die gleiche Abtastfrequenz wie die RR-Ereignisserie zu erreichen. Es ist zu beachten, dass die BHI-bezogenen Schätzungen für die ersten 60 s der RR-Serie aufgrund der anfänglichen Anpassung des Punkprozessmodells nicht verfügbar sind; das 60 s-Fenster wird dann iterativ um 5 ms verschoben und die neuen Parameter werden berechnet, bis das Ende der Serie erreicht ist. Das BHI-Modell wird auf Serien aus jedem EEG-Kanal für jeden Probanden angewendet. Zusätzlich wurde, um eine konsistente Zeitleiste unter allen Probanden zu haben, die ersten 120 s der CPT-Sitzung ausgewählt.

3 Ergebnisse

71

3.3.1 Statistische Analyse Die Zuverlässigkeit der funktionellen Gehirn-Herz-Interaktionsschätzungen aus dem vorgeschlagenen Rahmen wurde statistisch bewertet durch Tests, basierend auf einer Surrogatdatenanalyse unter der Nullhypothese der Abwesenheit von kausalen Interaktionen [392]. Kurz gesagt, synthetische Daten mit der gleichen Verteilung der ursprünglichen Zeitreihen und unterschiedlicher Autokorrelationsfunktion wurden durch zufälliges Permutieren der ursprünglichen Proben erzeugt. Diese Umordnung sollte unabhängig für R-R-Intervalle und EEG-PSD-Serien durchgeführt werden. Für jede Probandenaufzeichnung, für jede EEG-Elektrode und Frequenzband wurden 50 zufällige Permutationen der ursprünglichen EEG-abgeleiteten PSD-Zeitreihen (d. h. φk in Gl. (2.23)) erzeugt, zusammen mit 50 zufälligen Permutationen der ursprünglichen R-R-Intervall-Zeitreihen. Die synthetischen Serien wurden dann verwendet, um zeitlich variable Gehirn-zu-Herz-Schätzungen aus der vorgeschlagenen Methodik zu erhalten, und die Verteilung dieser Schätzungen würde dann die Nullverteilung im Entkopplungsfall darstellen. Wenn die ursprüngliche Gehirn-zu-Herz-Schätzung höher ist als das 90. Perzentil der Nullverteilung, dann ist die Schätzung zuverlässig und kann für weitere Analysen beibehalten werden. Eine solche statistische Bewertung wurde für alle Probandenaufzeichnungen und alle EEG-Kanäle wiederholt. Ein zusammenfassendes Schema des Analysepipelines ist in Abb. 3.12 dargestellt. Zuverlässige Schätzungen der Gehirn-Herz-Interaktion wurden verwendet, um signifikante Veränderungen zwischen dem Ruhezustand und der CPTSitzung zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden CPT-Abschnitte in vier gleich große, nicht überlappende Segmente (30 s für jeden Rahmen) unterteilt, und die statistische Analyse wurde dann durchgeführt. Um verschiedene Phasen zu vergleichen, verwendeten wir den nichtparametrischen Wilcoxon-Vorzeichen-RangTest für gepaarte Stichproben, der robust gegenüber Ausreißern ist und nicht von der Form der ursprünglichen Verteilung abhängt. Die Signifikanz wurde bei 5 % gewählt, und die p-Wert-Korrektur für Mehrfachvergleiche wurde durch einen Permutationstest mit 1000 Permutationen durchgeführt. Eine räumliche Cluster-Massen-Permutationskorrektur wurde angewendet, um die physiologische Plausibilität der Ergebnisse zu bewerten. Wir haben zwei Mengen von p-Werten, die aus den Wilcoxon-Tests resultieren: 1. Vergleich zwischen Ruhezustand und jeder 30 s der CPT-Phase: In diesem Test haben wir für jeden Probanden den Medianwert des Gehirn-zu-HerzIndex während des Ruhezustands abgeleitet. Wir wiederholten das gleiche Verfahren mit den vier nicht überlappenden Zeitfenstern aus der CPT-Phase. Der Wilcoxon-Test wurde für jede Elektrode durchgeführt, wobei der Medianindex während des Ruhezustands und jedes 30 s-Fensters berücksichtigt wurde (Abb. 3.13).

3  Sympathovagale Veränderungen

72

Einzelner Gegenstand und einzelne Kanalebene Inhomogenes exogenes PPModell

Zeitverschiebung

Echte BHI

Schwellenwert

Inhomogenes exogenes PPModell

GroupwiseEbene

Signifikante Daten

Stasscher Vergleich

SurrogatBHI

Abb. 3.12 Schematische Darstellung der Analysepipeline mit der Bewertung der statistischen Signifikanz

2. Vergleich zwischen Ruhezustand und CPT-Phase: Im Gegensatz zum vorherigen Test haben wir die gesamte CPT-Phase (2 min) betrachtet, anstatt sie zu segmentieren (Abb. 3.16). Darüber hinaus führten wir gruppenweise Analysen durch, um alle expe­ rimentellen Sitzungen – Ruhezustand und die vier 30 s-Fenster der CPT – auf einmal mit dem nichtparametrischen Friedman-Test für gepaarte Stichproben zu vergleichen. Alle Ergebnisse sind als topografische Verteilungen signifikanter p-Werte aus den zugehörigen Tests und topografische Verteilungen der mit dem Test verbundenen Statistiken dargestellt. Die gruppenweisen Medianwerte für Schätzungen aus allen experimentellen Sitzungen werden ebenfalls angegeben. 3.3.2 Ergebnisse Tab. 3.1 zeigt die Anzahl der Probanden, deren IB→H(t) Schätzungen die SurrogatSignifikanzanalyse für die beiden experimentellen Bedingungen bestanden haben. Beachten Sie, dass die Zahlen in der CPT-Sitzung kontinuierlich abnehmen, was auf eine höhere interindividuelle Variabilität nach einer CPT als im Ruhezustand hindeutet, und funktionale Gehirn-Herz-Interaktionsschätzungen im Zusammenhang mit EEG-Oszillationen im δ-Band wurden nicht für weitere Analysen berücksichtigt. Um zu überprüfen, ob die Atemfrequenz im HF-Band (0,15–0,4 Hz) liegt, schätzten wir die Atemfrequenz für jede experimentelle Sitzung, d. h. Ruhe und CPT, indem wir das Maximum des Signal-Frequenzspektrums identifizierten. Aufgrund von Problemen mit den Gurt-Sensoren während der Aufzeichnungen standen für diese Analyse 16 von 24 Atemsignalen zur Verfügung. Die Ergebnisse zeigen, dass die Atemfrequenz zwischen Ruhe, 0,2056 ± 0,0389 Hz (Median

3 Ergebnisse

73

Abb. 3.13 Die p-Wert-Topografiekarten von IGehirn→Herz aus Ruhezustand vs. CPT statistischer Vergleich, der aus dem Wilcoxon-Test für die folgenden Paare resultiert: Ruhezustand (R) vs. CPT [0, 30] s, [30, 60] s, [60–90] s und [90, 120] s. Die rote Farbe hebt Regionen hervor, in denen CPT einen höheren BHI als Ruhezustand hat, die blaue Farbe bedeutet das Gegenteil, während die grüne Farbe für nicht signifikante (N.S.) Regionen steht [91] Tab. 3.1  Anzahl der Probanden, deren IB→H(t) Schätzungen die Surrogat-Signifikanzanalyse für die beiden experimentellen Bedingungen bestanden haben Frequenzband δ θ α β γ

Ruhe 15 17 16 19 19

CPT 14 14 14 14 15

± mediane absolute Abweichung), und CPT, 0,2511 ± 0,0592 Hz (Median ± mediane absolute Abweichung), mit einem p = 0,566 aus einem Wilcoxon-Test für gepaarte Stichproben nicht statistisch unterschiedlich war.

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3  Sympathovagale Veränderungen

Hier gibt es drei Sätze von p-Wert-Topografiekarten mit verschiedenen statistischen Tests, die auf berechnete BHI (IGehirn→Herz) durchgeführt wurden, und präsentieren Topografiekarten, die zu BHI gehören und vier EEG-Bänder (d. h. θ, α, β und γ) berücksichtigen. Vorläufige Ergebnisse wurden in [464, 465] berichtet. In Abb. 3.13 beobachten wir durch den Vergleich der ersten 30 s des CPT in Bezug auf den Ruhezustand, dass in allen vier EEG-Bändern keine signifikanten Veränderungen festgestellt werden, was bedeutet, dass das Wechselspiel zwischen Gehirn und Herz während der ersten 30 s der CPT-Auslösung im Durchschnitt vergleichbar ist mit dem, was im Ruhezustand gemessen wurde. Zwischen 30 und 60 s nach Beginn des CPT zeigt der BHI signifikante Veränderungen durch die θ-, β- und γ-Bänder in Bezug auf den Ruhezustand. Im θ-Band zeigen der größte Teil der vorderen ventralen Kopfhaut und ein Teil des dorsalen parietalen linken Lappens eine signifikante BHI-Reduktion. Beide Hemisphären zeigen signifikante Elektroden in den präfrontalen und ventro-temporalen Regionen sowie in einem ventro-zentralen Bereich. Im β-Band treten signifikante Veränderungen des BHI auf, sowohl auf einem zentralen Streifen, der von der präfrontalen bis zur posterioren-parietalen Region reicht und einen weit verbreiteten Bereich in den ventro-zentralen und präfrontalen Kortexen einbezieht, als auch auf dem rechten Frontallappen. Die BHI-Veränderung scheint im γ-Band im Zeitfenster, das von 30 bis 60 s nach dem Stimulusbeginn verläuft, allgegenwärtig zu sein. Bemerkenswerterweise zeigt das α-Frequenzband in diesem Zeitrahmen keine signifikanten Cluster. Im dritten 30 s-Zeitfenster (im Bereich 60–90 s nach Stimulusbeginn) behalten einige Cluster von Elektroden ihre Unterschiede in Bezug auf den Ruhezustand bei, insbesondere in den α-, β- und γ-Bändern, wo einzelne Deaktivierungspunkte aufrechterhalten werden. Betrachtet man hingegen den θ-Frequenzbereich, so bleiben die mittlere präfrontale und ventro-zentrale Kortex in diesem Zeitrahmen im Vergleich zum Ruhezustand unterschiedlich. In den letzten 30 s (im Bereich 90–120 s nach Stimulusbeginn) des CPT ist die BHI-Reduktion hochsignifikant, wobei einige Kopfhautregionen in allen vier Frequenzbändern signifikant sind, insbesondere der linke dorso-parietale Bereich. Im θ-Band ist der BHI aus den frontalen und linken präfrontalen Regionen zusammen mit einer eingeschränkten linken zentro-parietalen Region statistisch signifikant. Das α-Band zeigt eine breite Veränderung: Neben dem linken dorso-parietalen Kortex, der gemeinsam mit den anderen drei Frequenzbändern auftritt, ist in diesem Fall der ventrale Teil der rechten Hemisphäre stark signifikant, zusammen mit einem kleinen Teil des rechten dorso-zentralen Kortex. Das β-Frequenzband hebt Veränderungen über den dorso-linken zentralen und parietalen Regionen hervor, während das γ-Band mit signifikanten Clustern auch im rechten Gegenpart und in einem mittleren präfrontalen Bereich verbunden ist. Die Z-Werte, die mit den Tests verbunden sind und hier auf signifikante Regionen beschränkt wurden, sind in Abb. 3.14 dargestellt, wo die Z-Statistik aus der Normalapproximation von nichtparametrischen Wilcoxon-Tests für gepaarte Stichproben [407] stammt, bei denen jeweils vier nicht überlappende 30 s CPT-

3 Ergebnisse

75

Zeitfenster (d. h. [0–30] s, [30–60] s, [60–90] s, [90–120] s) mit dem 2-minütigen Ruhezustand verglichen wurden. Um die Unterschiede in der Aktivierung von Gehirnregionen während jeder Sitzung und Zeitfenster hervorzuheben, wurden Friedman-Tests auf 2 Minuten des Ruhezustands und alle CPT-Sitzungszeitfenster angewendet. Die Ergebnisse der Analyse sind in Abb. 3.15 dargestellt. Hier tritt eine BHI-Abweichung in allen vier betrachteten Frequenzbändern auf. Insbesondere im θ-Band im mittleren frontalen Kortex, in den linken präfrontalen und dorso-zentralen Bereichen, während im α-Band der rechte ventrale Hemisphäre hervorgehoben wird. Die statistische Analyse im β-Band zeigt den starken Unterschied im anterioren rechten lateralen Bereich und in einer linken posterioren zentro-parietalen Region; währenddessen hat das γ-Band eine zahlreiche Menge an signifikanten Elektroden über die gesamte Kopfhaut, mit Ausnahme der präfrontalen rechten und okzipitalen Lappen. In Abb. 3.16 werden die Ergebnisse des Vergleichs zwischen dem Ruhezustand und der zeitlichen Mittelung über die gesamte CPT-Sitzung unter Verwendung des Wilcoxon-Tests für gepaarte Daten dargestellt. Um einen allgemeinen Einblick in den Unterschied zwischen den beiden Sitzungen zu erhalten, wurde 2 Minuten Ruhezustand mit 2 Minuten CPT verglichen. Diese Analyse zeigt, dass BHI in mehreren Regionen und Frequenzbändern immer signifikant verringert ist in CPT im Vergleich zum Ruhezustand. Die beteiligten Bereiche sind die frontalen und präfrontalen Kortizes in beiden Hemisphären in allen Frequenzbereichen, die zentralen Regionen (in den θ-, β- und γ-Bändern) sowie die rechten temporalen und dorso-parietalen in allen Bändern und die linken temporalen und zentroparietalen Bereiche für θ-, β- und γ-Bänder. Veränderungen im gerichteten Informationsaustausch zwischen EEG-HRV können aus dem zeitlichen Verlauf von Ibrain→heart in Abb. 3.17 verfolgt werden. Diese Funktion zeigt die Variation von BHI in bestimmten Frequenzbändern. Um dieses zeitlich veränderliche Verhalten aus der Sicht einer Elektrode darzustellen, wurde der Medianwert aller Probanden berücksichtigt. Gruppenweise Variationen werden mit Hilfe der mittleren absoluten Abweichung (MAD) berechnet, sodass MAD(x) resultiert, wobei x der Vektor der Merkmale ist und im grauen Bereich dargestellt ist. Hier werden zeitlich veränderliche Plots von einer exemplarischen Elektrode (d. h. T4) für alle vier signifikanten Frequenzbänder präsentiert. Die T4Elektrode zeichnet Aktivität aus einer Region auf, die in vielen Frequenzbändern signifikant ist und zum rechten tempo-parietalen Lappen gehört (siehe Abb. 3.16). Der Median über die Probanden, der mit jedem der in der statistischen Analyse betrachteten experimentellen Zeitfenster verbunden ist, wird in Abb. 3.18 gezeigt. 3.3.3 Diskussion In diesem Abschnitt haben wir gezeigt, dass der probabilistische Rahmen effektiv für die quantitative Charakterisierung der funktionellen BHI ist. Insbesondere stellt dies, nach unserem besten Wissen, den ersten Versuch dar, den gerichteten

76

3  Sympathovagale Veränderungen

Abb. 3.14 Die Z-Wert-Topografiekarten von Ibrain→heart aus der Ruhe- vs. CPT-Statistikvergleich, resultierend aus der Normalapproximation des nicht-parametrischen Wilcoxon-Statistiktests für die folgenden Paare: Ruhe vs. CPT [0–30] s, [30–60] s, [60–90] s, [90–120] s. Die Spalten von links nach rechts beziehen sich auf den 2-minütigen Ruhezustand, die vier nicht überlappenden 30 s CPT-Zeitfenster (d. h. [0–30] s, [30–60] s, [60–90] s, [90–120] s) und schließlich den gesamten 2-minütigen CPT. Die Zeilen von oben nach unten beziehen sich auf die fünf EEGFrequenzbänder (d. h. θ, α, β und γ) [91]

Informationsfluss vom Gehirn zum Herzen mit einer hohen zeitlichen Auflösung zu quantifizieren. Der Rahmen basiert auf multivariater, inhomogener Punktprozessmodellierung der menschlichen Herzschlagdynamik und dem ZeitReskalierungstheorem, das eine probabilistische Grundlage ermöglicht und die Modellgüte bewertet. Die statistische Bewertung der geschätzten Indizes wurde durch den Vergleich des extrahierten Wertes mit einer Nullhypothese der Entkopplung mittels einer Surrogatdatenanalyse berücksichtigt. Die zeitlich aufgelöste Transferentropie ermöglicht die Untersuchung des Informationsflusses vom Gehirn zum Herzen durch sympathische und parasympathische Aktivitäten des ANS, deren Zweige das Herz-Kreislauf-System innervieren. Es muss erwähnt werden, dass dieser methodische Rahmen mit Einschränkungen verbunden ist; insbesondere berücksichtigt das Modell Gehirnsignale als modulierende Kovariate der Herz-Kreislauf-Dynamik und

3 Ergebnisse

77

Bedeutend Friedman

stat

Abb. 3.15  Oberste Reihe: Die p-Wert-Topografiekarten aus dem Friedman-Test für den Ruhevs. CPT-Vergleich auf Ibrain→Hheart für die folgende Gruppe: Ruhe vs. CPT [0–30] s vs. CPT [30–60] s vs. [60–90] s vs. CPT [90–120] s. Die rote Farbe hebt statistische Signifikanz hervor, während die grüne Farbe für nicht signifikante (N.S.) Regionen steht. Untere Reihe: Topografische Darstellung der χ2-Werte, die durch den vorherigen Friedman-Test erhalten wurden [91]

Bedeutend

,

,

Abb. 3.16  p-Wert-Topografiekarten von Ibrain→heart, die sich aus dem Wilcoxon-Test ergeben, der den Informationsaustausch von der EEG zur HRV zwischen dem Ruhezustand (R) und dem gesamten CPT unter Berücksichtigung der EEG-Bänder vergleicht. In der ersten Zeile hebt die rote Farbe Regionen hervor, in denen CPT höheres BHI als Ruhe hat, blaue Farbe bedeutet das Gegenteil, während grüne Farbe für nicht signifikante (N.S.) Regionen steht. Die zweite Zeile zeigt für alle Bänder den Z-Wert, der mit der Gaußschen Näherung des vorherigen WilcoxonTests verbunden ist [91]

vernachlässigt andere wichtige autonome Kovariate wie die Atemaktivität [23], die Richtung der Herz-Kreislauf-Kontrolle [389], den Blutdruck und andere. Darüber hinaus basierte die Implementierung auf einem spezifischen Parameterauswahlverfahren für EEG-Frequenzbänder und Zeit-Frequenz-Darstellung, das möglicherweise nicht optimal für eine funktionelle Gehirn-Herz-Informations-

3  Sympathovagale Veränderungen

78

Elektrode T4 , , , , , ,

, ,

Zeit (s) Abb. 3.17 Die Ibrain→heart-Plots (zeitlich veränderliche Plots von BHI) aus der Sicht der T4Elektrode. Durchgehende schwarze Linie: Schätzung des Merkmals als Median. Grauer Bereich: Aktivitätsvariation berechnet durch MAD(x). Roter Bereich: Hervorhebung der Übergangszeit zwischen Ruhezustand und CPT. (θ →RR: BHI unter Berücksichtigung des EEG θ-Bandes) [91]

Abb. 3.18 Topografische Karten der richtungsweisenden Gehirn→Herz-Indizes, die während der experimentellen Phasen als Median zwischen den Probanden extrahiert wurden. Die Spalten von links nach rechts beziehen sich auf 2 Minuten Ruhezustand (rest) und die vier nicht überlappenden 30 s CPT-Zeitfenster (d. h. [0–30] s, [30–60] s, [60–90] s, [90–120] s) und schließlich das gesamte 2 min-CPT. Die Zeilen von oben nach unten beziehen sich auf die fünf EEGFrequenzbänder (d. h. θ, α, β und γ) [91].

3 Ergebnisse

79

übertragungsschätzung ist. Zukünftige Studien sollen die Empfindlichkeit der Schätzungen in Bezug auf Variationen bei der Parameterauswahlverfahren untersuchen. Während die Standarddefinition/Berechnung der Transferentropie verwendet werden könnte, um den Informationsfluss vom Gehirn zum Herzschlag zu schätzen, bietet die Verwendung von inhomogenen Punktprozessen mehrere Vorteile. Kurz gesagt, die Verwendung der Punktprozesstheorie bietet GüteMaßnahmen und quantitative Methoden und Theoreme zur ordnungsgemäßen Schätzung der Modellparameter, einschließlich z. B. der Modellordnung. Darüber hinaus berücksichtigt das inverse Gauß-Modell die zugrunde liegenden physiologischen Dynamiken der Herzschlagerzeugung. Das Modell beschreibt den ersten Durchgang zur Schwelle der Membranspannungen der Schrittmacherzellen des Herzens, während die autoregressive Struktur des Modells die Abhängigkeit der R-R-Intervalllängen von der jüngsten Geschichte der autonomen Eingänge zum Sinusatrialknoten beschreibt, und die zeitvariablen Parameter des Modells erfassen den dynamischen Charakter dieser Sinusatrialknoteneingänge [30]. Die zeitlich aufgelöste Schätzung (Zeitauflösung von 5 ms) der funktionellen BHI könnte bei möglichen Synchronisationsproblemen zwischen den ungleichmäßig abgetasteten Herzschlagdynamiken und den gleichmäßig abgetasteten EEG-Spektren helfen und die Notwendigkeit stationärer Eingänge bei der Standard-TransferentropieSchätzung überwinden. Die experimentellen Ergebnisse zur funktionellen BHI von EEG zu Herzschlagdynamik dieses probabilistischen Modells stimmen mit früheren Erkenntnissen überein [43, 90, 447]. Insbesondere zeigen die Ergebnisse, dass die BHI während der ersten 90 s des CPT weniger von den α-Band-Aktivitäten beeinflusst wird, und es wurde festgestellt, dass Oszillationen in diesem Band am Ende des CPT an der BHI beteiligt sind, bei dem die sympathische Aktivität des ANS ausgeprägt ist. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse, dass die BHI teilweise die frontalen, präfrontalen, zentralen und parietalen Lappen (für alle EEG-Frequenzbänder) in verschiedenen Zeitrahmen einbezieht. Das Vorhandensein von frontalen Aktivitäten während des CPT ist ein neuer Befund im Vergleich zum vorherigen Abschn. 3.2. Nach einer CPT-Elicitation gibt es eine Verzögerung in der ANS-Aktivität von etwa 30 s. Dieser Befund ist konsistent mit dem, was im vorherigen Abschn. 3.2 berichtet wurde, wo eine neuronale Antwortlatenz von etwa 27 s für die HRVNiederfrequenzkomponente berichtet wurde. Dies war bei allen Frequenzbereichen konsistent. Als Nächstes verursachte die abrupte Temperaturänderung eine Zunahme der sympathischen Aktivität des ANS, die auch durch einen Anstieg des Blutdrucks gekennzeichnet ist, der später den Baroreflexmechanismus auslöst (der Mechanismus wird in Bezug auf topografische Karten in Abb. 3.13 berichtet). Um den homöostatischen Zustand des Körpers aufrechtzuerhalten, wird auch die parasympathische Aktivität nach 30 s Verzögerung erhöht. Eine Minute nach CPT-Elicitation ist die kortikale Beteiligung an der Regulation der Herz-Kreislauf-Funktion weniger ausgeprägt, was darauf hindeuten kann, dass der Körper in seinen normalen Zustand zurückgekehrt ist. Aus diesen Ergebnissen kann man

80

3  Sympathovagale Veränderungen

schlussfolgern, dass das Subjekt sehr nahe an der Schmerzschwelle ist, nachdem es etwa 90 s lang eine Hand im Eiswasser gehalten hat, und am Ende des CPT eine signifikante sympathische Aktivität auftritt. Diese signifikante Veränderung kann darauf hindeuten, dass die Probanden am Ende des CPT Schmerzen empfinden. Tatsächlich ist bekannt, dass die Schmerzwahrnehmung eine inhärente Folge des Tests für die meisten Probanden ist [134, 185, 213, 220]. Dieses Phänomen impliziert, dass die ANS-Aktivität versucht, Schmerzen bei gesunden Probanden zu unterdrücken [427]. Durch den Vergleich von Abb. 3.15 mit Abb. 3.16 kann man auf eine allgemeine BHI-Veränderung nach einer CPT-Stimulation schließen. Dieses Ergebnis könnte eine Unterdrückung der Gehirnaktivitäten für einen bestimmten Zeitraum des CPT implizieren. Darüber hinaus gibt es einen guten Hinweis darauf, dass die CAN-Aktivität während des CPT signifikant ist, da die meisten Veränderungen in den zentralen, präfrontalen und parietalen Regionen gefunden wurden, die dem CAN am nächsten liegen. Dieses Ergebnis wird auch durch Abb. 3.13 und 3.16 verstärkt. Die Aktivitätsmuster für die θ-, β- und γ-Bänder in Abb. 3.13, in den verschiedenen 30 s-Zeitfenstern, sind alle den entsprechenden BHI-Mustern in Abb. 3.16 während der gesamten CPT-Sitzung beigefügt. Ein ähnlicher Befund wird auch im α-Band hervorgehoben, zwischen dem BHI-Muster in Abb. 3.16 und im letzten Zeitfenster ([90–120] s des CPT) in Abb. 3.13. Signifikante EEGAktivitätsmuster für die frontalen, präfrontalen und zentralen Lappen (prämotorische Regionen) und für die θ-, β- und γ-Bänder in den ventro-parietalen kontralateralen Bereichen, die hier als signifikant befunden wurden, wurden zuvor der motorischen Hemmung, Verarbeitung mentaler Reize, Entscheidungsfindung, Kontrolle unbewusster und automatischer Reaktionen, motorischer Planung und Schmerzwahrnehmung zugeordnet [116]. Die erwähnten Phänomene können mit CPT in Verbindung gebracht werden; das heißt, die Geduld der Probanden, ihre Hand im Eiswasser zu halten, löst autonome Aktivität aus (z. B. wie der Baroreflexmechanismus und Schmerzwahrnehmung) und ist Teil der CPTStimulation.

3.4 Multifraktale Analyse Die Verwendung von Merkmalen, die in Zeit- und Frequenzdomänen definiert sind, führt zur Untersuchung der funktionellen BHI durch überwiegend neuronale und lineare Herzschlagdynamik. Dennoch zeigen die Dynamiken der zentralen und autonomen Nervensysteme nichtlineare und multifraktale Verhaltensweisen, und inwieweit dieses Verhalten die Gehirn-Herz-Interaktionen beeinflusst, ist derzeit unbekannt. Es ist vernünftig zu vermuten, dass signifikante körperliche, sympathovagale Veränderungen, wie sie durch CPT-Reize hervorgerufen werden, die funktionelle BHI über die Statistik zweiter Ordnung hinaus beeinflussen und sie auf multifraktale Dynamiken ausdehnen.

3 Ergebnisse

81

Fraktale und multifraktale (MF) Analysen wurden kürzlich angewendet, um die physiologischen Reaktionen auf CPT zu untersuchen [95, 478], wobei eine Abnahme der MF-Merkmale sowohl in EEG [92] als auch in HRV-Serien [95] gezeigt wurde. Als Nächstes untersuchen wir das synchronisierte Auftreten von MF-Veränderungen in Gehirn- und Herzschlagdynamik, um Informationen über das komplexe BHI-Phänomen abzuleiten. Der in Abschn. 2.4 beschriebene mathematische Rahmen basiert auf einer MIC-Analyse zwischen nichtlinearen mehrskaligen Merkmalen, die aus EEGSpektren und aus einem inhomogenen Punkteprozessmodell für Herzschlagdynamik abgeleitet sind. Hier werden experimentelle Ergebnisse vorgestellt, die durch die Implementierung des in Abschn. 2.4 dargestellten Ansatzes erzielt wurden, mit dem Ziel, die nichtlineare funktionelle Gehirn-Herz-Interaktion im nichtgaußschen und multifraktalen Bereich zu quantifizieren, der EEG- und HRV-Serien kombiniert. Die Analysepipeline wurde auf den zuvor beschriebenen CPTabgeleiteten experimentellen Serien angewendet (Abschn. 1); Abb. 3.19 zeigt beispielhafte EEG- und HRV-Serien, die von einem repräsentativen Probanden erfasst wurden. Es ist zu beachten, dass Aufzeichnungen von sechs Teilnehmern aufgrund eines vorzeitigen Abbruchs der CPT-Sitzung verworfen wurden, daher werden Daten von 24 Probanden für weitere Analysen berücksichtigt. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den topografischen Verteilungen der MIC-Werte (über alle EEG-Kanäle) für die Ruhe- und CPTExperimentbedingungen werden mit Wilcoxon-Tests für nichtparametrische Stichprobenpaare untersucht; eine schematische Darstellung des implementierten Verfahrens ist in Abb. 3.20 dargestellt, die für jedes MF-Merkmal und für jede Kombination von EEG-Frequenzband und HRV-abgeleitetem Merkmal angewendet werden soll. Die Verwendung von nichtparametrischen Tests ist durch die nichtgaußsche Stichprobenverteilung gerechtfertigt, da der MIC nur positive Werte im Bereich [0, 1] annehmen kann [400]. 3.4.1 Experimentelle Ergebnisse Die Ergebnisse sind in Abb. 3.21 dargestellt, in der jede Teilabbildung auf ein einzelnes MF-Merkmal (d. h. C1, C2, LQ1, LQ2 und LQ3) verweist. Der äußere Kreis wurde in 12 Abschnitte unterteilt, einer für jedes HRV-Merkmal, der obere Halbkreis umfasst Merkmale, die mit nichtlinearen Dynamiken verbunden sind (d. h. LL, LH, HH, Lyap, pSamEn), und der untere Halbkreis umfasst Merkmale, die mit linearen Dynamiken verbunden sind (d. h. powLF, powHF, LF/HF, 2 2 , μHR und σHR ). Die fünf EEG-Frequenzbereiche (d. h. δ, θ, α, β und γ) μRR, σRR werden durch verschiedene Farben dargestellt. In bestimmten Abschnitten zeigt ein farbiges Segment, das das Zentrum einer Teilabbildung mit dem Umfang verbindet, dass die topografische Verteilung über die Kopfhaut, die mit einem MIC für diese spezifische Kombination aus MF-Merkmal (identifiziert durch die Teilabbildung), PP-Merkmal (identifiziert durch den Abschnitt im Kreis) und EEG-

3  Sympathovagale Veränderungen

82 ,

,

Zeit (sec)

Abb. 3.19 Beispielhafte HRV- (oberes Panel) und EEG- (mittleres Panel) Serien von einem repräsentativen Probanden. Das untere Panel zeigt die ersten 6 s des CPT. Die EEG-Serie wurde vom Kanal 33 über dem linken Zentrallappen aufgezeichnet [82]

Topografische Verteilung der MIC-Werte für jede Kombinaon

Stasscher Vergleich zwischen den experimentellen Phasen der topografischen Verteilungen mi els Wilcoxon-Test

Das Ergebnis ist ein p-Wert für jedes Triple (MFMerkmal, PP-Merkmal, EEG-Band)

Abb. 3.20  Schematische Darstellung eines statistischen Vergleichs in der vorgeschlagenen Verarbeitungspipeline [82]

Band (identifiziert durch die Farbe) berechnet wurde, statistisch signifikante Unterschiede (d. h. korrigierter p-Wert A 1 - > R 2 - > N 2 - > R 3 - > A 2 - > R 4 - > N 3 - > R 5 - > A 3 - > R 6 - > N 5 - > R 7 - > A 5 - > R 8

MIC −HR

MIC −RR MIC −HR MIC −RR

MIC −LF/HF MIC −LF MIC −HF

MIC −RR MIC −HR MIC −RR

MIC −LF/HF MIC −LF MIC −HF

Ruhe-Sitzungen

1  Emotionale Bilder 93

94

4 Emotion

zeigen, dass bei den Erregungsniveaus 1, 2 und 3 positive emotionale Bilder die Gehirn-Herz-Kopplung im Vergleich zu den negativen erhöhten, wie durch MICWerte zwischen EEG θ-Leistung und zeitlichen Merkmalen μRR, σRR und σHR und der parasympathischen Komponente (HF-Leistung) von HRV geschätzt. Bei Erregungsniveau 4 wechseln die Gehirn-Herz-Dynamiken zu entgegengesetzten MIC-Trends, d. h., negative emotionale Bilder erhöhen die GehirnHerz-Kopplung im Vergleich zu den positiven, wie durch MIC-Werte zwischen EEG θ-Leistung und HRV-Zeitbereichsmerkmalen geschätzt. Darüber hinaus erhöhten bei den Erregungsniveaus 1, 2 und 3 negative emotionale Bilder die Gehirn-Herz-Kopplung signifikant im Vergleich zu den positiven, wie durch MIC-Werte zwischen EEG θ-Leistung und HRV-Frequenzbereichsmerkmalen geschätzt. Beachten Sie, dass negative Bilder bei Erregungsniveau 3 einen signifikanten Effekt auf die MIC-Werte zwischen EEG θ-Leistung und HRV-LF haben. Interessanterweise scheint bei Erregungsniveau 4 eine solche EEG θ-Leistung und HRV-LF-Kopplung auf EEG θ-Leistung und Frequenzbereichsmerkmal HF umzuschalten, wenn auch mit geringerer räumlicher Aktivierung. Diskussion Die Gehirn-Herz-Kopplung wurde unter Verwendung von MIC-Werten untersucht, die zwischen zeitveränderlichen Serien von EEG-Leistungsspektren und momentanen Herzschlagdynamiken während visueller emotionaler Elicitation berechnet wurden [487]. Im Einzelnen: (1) Lineare und nichtlineare Gehirn-HerzKopplungen wurden berücksichtigt, (2) alle möglichen erregungs- und valenzabhängigen Gehirn-Herz-Kopplungen wurden berücksichtigt, (3) solche Kopplungsmaßnahmen wurden mit subjektspezifischen, zeitlich variierenden Merkmalen berechnet. Auf Gruppenebene wurden die Ergebnisse als p-Wert-Topografiekarten und verwandte Mehrfachvergleiche dargestellt, die Gehirnregionen hervorheben, deren Aktivität signifikant mit der Herzschlagdynamik korrelierte. Wichtig ist aus methodischer Sicht, dass die Untersuchung der Gehirn-HerzDynamik auf ungleichmäßigen Herzschlagproben unter Berücksichtigung kurzzeitiger emotionaler Elicitation (weniger als 10 s) dank der Verwendung des Point-Process-Paradigmas [30] möglich war. Durch diesen Ansatz war es möglich, sofortige zeitliche und spektrale kardiovaskuläre Schätzungen zu erhalten, von denen bekannt ist, dass sie ANS-Veränderungen aufgrund emotionaler Elicitation und Stimmungsänderungen nachverfolgen [481, 487]. Dementsprechend wurde vermutet, dass verschiedene emotionale Reize die ANS-CNS-Signalgebung unterschiedlich beeinflussen würden. Hier konzentrierten wir uns auf EEGOszillationen im θ-Band, da emotionale Prozesse konsistent Veränderungen in der EEG-θ-Leistung hervorrufen und ANS-Antworten entsprechend regulieren [4, 26, 44, 162, 259, 415, 466]. Wie erwartet wurde berichtet, dass der präfrontale Kortex eine entscheidende Rolle bei der BHI-Modulation während visueller emotionaler Elicitation spielt. Dieser Kortex war an den Umschaltmechanismen zwischen

MIC −RR

MIC −HR

, 0.25

0.3 ,

0.35 ,

0.4 ,

0.3 ,

0.35 ,

0.4 ,

0.15 ,

0.2 ,

0.25 ,

0.3 ,

1

1

1

2

Positiv

RR

Positiv

HR

Positiv

2

2

RR

3

3

3

4

4

4

sig

F3

sig

C3

sig

F3

Fp1

0.25 ,

0.3 ,

0.35 ,

0.4 ,

−0.2 ,

0

0.2 ,

0.4 ,

0.25 ,

0.3 ,

0.35 ,

0.4 ,

1

1

1

LF

Positiv

Positiv

HF

Positiv

2

2

2

3

3

3

LF/HF

4

4

4

sig

P4

F4

Fz

sig

O2

O1

P4

Pz

T8

CZ

F8

F3

Fp2

sig

O2

C3 0.15 ,

0.2 ,

0.25 ,

0.3 ,

1

RR

KEINE NENNENSWERTEN ERGEBNISSE

HR

4

KEINE NENNENSWERTEN ERGEBNISSE

2 3 Negativ

RR

sig

O2

C4

F7

Fp1

Negav-Sitzungen

0.25 ,

, 0.3

0.35 ,

1

NON SIGNIFICANT

Negativ

3

4

HF KEINE NENNENSWERTEN ERGEBNISSE

LF KEINE NENNENSWERTEN ERGEBNISSE

2

LF/HF

sig

F8

SIGNIFICANT

Abb. 4.2  p-Wert-Topografiekarten, die aus dem statistischen Vergleich (Friedman-Test ohne Parametrik) der MIC-Werte zwischen allen positiven Elicitationssitzungen (linkes Panel) und allen negativen Elicitationssitzungen (rechtes Panel) entstehen. Die Ergebnisse werden für jedes HRV-Merkmal und das EEG θ-Frequenzband unter Berücksichtigung jedes Erregungsniveaus angezeigt. Blaue Regionen sind mit keiner signifikanten Differenz zwischen den Sitzungen verbunden, während grün/gelb/rote Aktivierungen mit signifikanten Unterschieden der Gehirn-Herz-Kopplung in mindestens einer der betrachteten Sitzungen verbunden sind [487]

MIC −RR

MIC −LF/HF MIC −LF MIC −HF

SIGNIFICANT

MIC −RR

NON SIGNIFICANT

MIC −LF/HF

Posive Sitzungen

1  Emotionale Bilder 95

LF

HF

σRR

LF/HF

σHR

µRR

Erregung 1

σRR

σHR

µRR

HF

LF

LF/HF

Erregung 2

σRR

σHR

µRR

HF

LF

LF/HF

Erregung 3

σRR

σHR

µRR

HF

LF

LF/HF

Erregung 4

Abb. 4.3  p-Wert-Topografiekarten, die aus dem statistischen Vergleich (Wilcoxon-Test ohne Parametrik) der MIC-Werte zwischen positiver und negativer Elicitation entstehen. Die Ergebnisse werden für jedes HRV-Merkmal und das EEG θ-Frequenzband unter Berücksichtigung jedes Erregungsniveaus angezeigt. Grüne Regionen sind mit keiner signifikanten Differenz zwischen positiver und negativer Elicitation verbunden, während rot/blaue Aktivierungen mit signifikanten Erhöhungen der Gehirn-Herz-Kopplung während der positiven/negativen Elicitationssitzungen verbunden sind [487]

EEG θ (4 - 8 Hz) Band

0,005

neg>pos

Nichtzeichen

pos>neg

0,005

96 4 Emotion

1  Emotionale Bilder

97

neutralen und erregenden Elicitations beteiligt, insbesondere während negativer Elicitationssitzungen. Insbesondere wurde eine starke Kopplung zwischen der Aktivität des präfrontalen Kortex und der Herzschlagdynamik bei mittlerer Erregung (Erregungsstufe 3) gefunden. Bei einer solchen erregenden Elicitation fanden wir auch eine signifikante Kopplung zwischen EEG-θ und HRV-LFKomponenten in der linken Schläfenregion, insbesondere aufgrund von Bildern mit negativer Valenz. Darüber hinaus änderten sich die MIC-Unterschiede zwischen negativen und positiven Valenzen (siehe Abb. 4.3), die bei der niedrigsten Erregungsstufe (Erregungsstufe 1) sichtbar sind, sowohl im Vorzeichen als auch in der räumlichen Lage bei höheren Erregungsstufen (Stufen 2 und 3), und verschwinden bei der höchsten Erregungsstufe (Stufe 4). Dies legt die folgenden Behauptungen nahe: (1) Die Annahme, orthogonale Dimensionen im Zirkumplexmodell der Affekte zu haben, die mit Erregungs- und Valenzdimensionen verbunden sind, muss überdacht werden. Dies steht auch im Einklang mit früheren Ergebnissen, die darauf hindeuten, dass der Effekt der emotionalen Valenz auf die Wahrnehmung affektiver Bilder durch Erregungsstufen sowohl in frühen als auch in späten Stadien der Gehirnverarbeitung moduliert wird [168]; (2) zunehmende erregende Elicitation scheint den Einfluss der Valenz auf die BHI-Dynamik in Reaktion auf visuelle Elicitation abzuschwächen oder sogar auszulöschen. Positive Emotionen riefen eine größere MIC als negative Emotionen hervor, sowohl für die gesamte RR-Variabilität (σRR und σHR) als auch für die HRVparasympathische Komponente HF über die Erregungsstufen 1, 2 und 3. Für σRR ist trotz dieses Verhaltens (höhere BHI für positive Emotionen) über die Kopfhaut diffus, die Topologie der Signifikanz bezieht zentrale Regionen der rechten Hemisphäre ein. In Bezug auf HRV-HF verschiebt sich die MIC-Signifikanz von links (Erregung 2) nach rechts (Erregung 3). Negative Emotionen riefen eine signifikant höhere BHI-Reaktion hervor als positive Emotionen, wie durch eine höhere MIC über große kortikale Bereiche für die HRV-LF-Leistung angezeigt. Dies war besonders deutlich zwischen EEGOszillationen im θ-Band bei Erregung 3 in den Bereichen, die mit visuoräumlicher Aufmerksamkeit zusammenhängen. Interessanterweise verschwindet diese starke Wechselwirkung auf der höchsten Erregungsstufe (Erregung 4) und wird durch eine stärkere (parasympathische) HF-Aktivität ersetzt, die mit einer Zunahme der EEG-θ-Leistung in den linken frontalen Regionen und in den rechten parietalen Regionen verbunden ist. Wichtig ist, dass diese Aktivierungsmuster im Einklang mit einer klassischen aufmerksamkeitsbedingten bradikardischen Reaktion auf hypererregende Bilder mit negativem emotionalen Inhalt zu stehen scheinen [58]. Wir glauben, dass der hier beobachtete verschwindende Effekt bei hocherregender Elicitation ausschließlich auf die Verarbeitung von Emotionen auf CNS-Ebene zurückzuführen ist. Auf ANS-Ebene bestätigen unsere früheren Ergebnisse durch dasselbe experimentelle Protokoll erregungsspezifische Muster der Hautleitfähigkeit [196] sowie HRV- und Atemdynamik [488], die eine 4-Klassen-Diskriminierung aller erregenden visuellen Elicitations ermöglichen.

98

4 Emotion

Es ist erwähnenswert, dass stärkere Assoziationen der parasympathischen Aktivität mit frontalen und parietalen Kortexregionen mit dem noradrenergen Aufmerksamkeitsnetzwerk in Verbindung gebracht werden könnten, das zuvor in fMRT-Studien identifiziert wurde [67]. Dieses Netzwerk erstreckt sich auf beide Hemisphären, deren stärkere Konnektivität von den rechten posterioren parietalen Kortexregionen abgeleitet ist [67], wie in diesen Ergebnissen angegeben. Allgemeiner gesagt, auf einer Spekulationsebene, besteht die Behauptung, dass ein Teil dieser vorgestellten Ergebnisse durch die Modulation der noradrenergen und dopaminergen Signalgebung auf die Gehirn-Herz-Kopplung sowie deren Wechselwirkung erklärt werden kann. Tatsächlich integriert das dopaminerge System für den Nucleus accumbens affektive Eingaben von der Amygdala und dem präfrontalen Kortex, und seine Rolle bei der Verarbeitung von Salienz, Signalisierung von Neuheit und kontextueller Abweichung wurde zuvor identifiziert [523]. Darüber hinaus können präfrontale Rückmeldungen an limbische Strukturen die subkortikale Erregbarkeit modulieren und somit die Gehirn-Herz-Kopplung in verschiedenen Regionen verändern. Andererseits könnte die noradrenerge Modulation der präfrontalen Rückmeldungen an den limbischen Ausgang die beobachteten unterschiedlichen Ebenen der Gehirn-Herz-Kopplung in Abhängigkeit von der Erregung erklären [123]. Unsere Ergebnisse stimmen mit Scherers Theorie überein, die besagt, dass die Synchronisation von oszillatorischen physiologischen Systemen grundlegend für Emotionen ist [190], und mit Porges’ Polyvagal-Theorie [388], die darauf hinweist, wie afferente Rückmeldungen vom Herzen zum Gehirn über den Nervus vagus und den Nucleus tractus solitarius eine regulatorische Rolle bei der emotionalen Reaktion spielen könnten. Natürlich hat dieser experimentelle Ansatz seine Grenzen: Erstens wurde zwar überprüft, ob die Probanden während des gesamten experimentellen Protokolls tatsächlich auf die Bilder schauten, aber es war nicht möglich, die Aufmerksamkeit und den Gewöhnungseffekt zu kontrollieren, da die Aufgabe vollständig passiv war. Darüber hinaus wurden die Selbsteinschätzungen der ausgelösten IAPSBilder nach dem Experiment in dieser Studie nicht berücksichtigt und stattdessen auf die Standardisierung der IAPS-Bilder vertraut, die an einer großen Anzahl gesunder Probanden durchgeführt wurde [276], was sehr konsistente Ergebnisse hinsichtlich der Bewertungen von Valenz und Erregung gewährleistet. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass individuelle Unterschiede in der Wahrnehmung von Valenz und Erregung im Vergleich zu den ausgelösten auftraten.

1.2 Granger-Kausalitätsanalyse Wie in Abschn. 1 ausführlich beschrieben, wurden EEG-Leistungsspektralzeitreihen innerhalb der vier kanonischen Bänder (θ, α, β und γ) mit einer Zeitauflösung von 1 s berechnet. Die momentane mittlere und HF-Leistung der RR-Intervallserie wurde innerhalb der entsprechenden nicht überlappenden

1  Emotionale Bilder

99

­ eitsegmente gemittelt, um kardiovaskuläre Serien synchron zu den Gehirnserien Z zu haben. Anschließend wurden die Zeitreihen für jede der vier experimentellen Phasen (d. h. R, N, ARP, ARN) getrennt betrachtet. Jede Zeitreihe wurde dann mit einem Nullphasen-Hochpassfilter mit einer Grenzfrequenz von 0,015 Hz enttrendet und innerhalb der Datenblöcke, die zur gleichen Bedingung gehörten, auf Nullmittelwert und Einheitsvarianz normalisiert. Jede Elektrode in jeder experimentellen Bedingung (R, N, ARP, ARN) wurde als 4-D stochastischer Prozess (Φ) betrachtet, der die Gehirndynamik in der spezifischen Kopfhautlokalisation identifiziert, und die 4 Dimensionen wurden durch die 4 betrachteten Frequenzbänder gegeben: Φ =θ, α, β, γ. Die Herzschlagdynamik, gemessen in Synchronie mit der Gehirndynamik, wurde durch einen skalaren stochastischen Prozess η beschrieben, der abwechselnd die Zeitreihen der mittleren HRV (ημ) oder die Zeitreihen der HF-Leistung (ηHF) enthielt; diese alternativen Auswahlmöglichkeiten des kardialen Prozesses wurden getroffen, um seine Dynamik entweder als Index der gesamten HRV (ημ) oder als Index der vagalen Modulation (ηHF) zu interpretieren. Anschließend wurde die Granger-Kausalitätsindex (GCI)Analyse (beschrieben in Abschn. 1.8 dieses Buches) unter Berücksichtigung des M-dimensionalen stochastischen Prozesses mit M = 5 durchgeführt: x = [x1, …, x5] = [Φ, η]. In diesem Fall wurde der Granger-Kausalitätsindex (GCI) aus der Zustandsraumdarstellung des Prozesses x [32] berechnet. Im Vergleich zum klassischen Vektorautoregressionsformalismus von vollständigen und eingeschränkten Modellen bietet die durchgeführte Zustandsraumbeschreibung den Benutzern Vorteile, indem sie eine geschlossene Darstellung der Teilmodelle liefert, die entstehen, wenn der Treiber weggelassen wird. Diese Formulierung führt zu einer drastischen Reduzierung des Schätzfehlers, da sie die Berechnung mehrerer Vorhersagefehler-Varianzen ohne wiederholte Modellidentifikation ermöglicht. Details zur Berechnung der partiellen Varianzen aus den Parametern eines Zustandsraummodells finden sich in [32, 195]. Die GCI-Analyse wurde zweimal wiederholt, wobei der kardiovaskuläre Prozess η =x5 entweder mit ημ oder ηHF zusammen mit dem 4-D-Gehirnprozess Φ =θ, α, β, γ = [x1, …, x4] identifiziert wurde. Die Schätzung von GCI wurde für jeden Zustand und jeden der 128 EEG-Kanäle separat durchgeführt, indem das vektorautoregressive Modell angepasst wurde, das die extrahierten Gehirn- und kardiovaskulären Zeitreihen abbildet, und anschließend durch die Durchführung einer Zustandsraumanalyse der geschätzten vektorautoregressiven Parameter. Die vektorautoregressive Identifikation wurde durch die Standard-Methode der kleinsten Quadrate durchgeführt, wobei die Beobachtungen der gegenwärtigen und vergangenen Werte der fünf Prozesse aus den Datenblöcken, die für den analysierten Zustand relevant sind, gezogen wurden. Die Ordnung des vektorautoregressiven Modells (d. h. die Anzahl der in der Identifikation verwendeten vergangenen Stichproben) wurde gemäß dem Akaike-Information-Kriterium [195] festgelegt. Die geschätzten VAR-Modellparameter wurden im ZustandsraumFramework verwendet, um alle Vorhersagefehler-Varianzen zu berechnen, die für die Berechnung von GCI erforderlich sind. Daher wurde die bidirektionale

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4 Emotion

Informationsübertragung zwischen zwei Systemen unter Ausnutzung der zuvor in Abschn. 1.8 und insbesondere in Gleichung 2.6 dargestellten Methodik berechnet,   insbesondere von allen Gehirnprozessen zum kardiovaskulären System F(Φ→ηy ) und die Informationsübertragung vom Herzprozess zu jedem zugewiesenen   Gehirnprozess F(ηy →Φx ) , wobei y und x einer der beiden kardiovaskulären Maßnahmen (μ und HF) und einer der vier EEG-Frequenzbereiche (θ, α, β oder γ) entsprechen. Darüber hinaus wurde ein Verfahren zur statistischen Signifikanzbewertung jeder GCI-Messung unter Verwendung des traditionellen Fisher F-Tests durchgeführt, wobei als Nullhypothese das Fehlen von Granger-Kausalität [57] angenommen wurde. Für jeden Probanden wurde, wenn die F-Statistik in Bezug auf jede GCI größer war als der kritische Wert einer Fisher-Verteilung, der für ein Signifikanzniveau von 0,05 extrahiert wurde, die zugehörige GCI als statistisch signifikant erkannt. Statistische Bewertung Für beide Gehirn-zu-Herz- und Herz-zu-Gehirn-Interaktionen wurden die signifikanten statistischen Unterschiede zwischen den vier verschiedenen experimentellen Bedingungen (d. h. R, N, ARN, ARP) bewertet. Insbesondere wurden unter Berücksichtigung aller möglichen experimentellen Bedingungen die gemessenen GCI-Werte mit einem nichtparametrischen Wilcoxon-VorzeichenRang-Test für gepaarte Stichproben verglichen, wobei eine Bonferroni-Korrektur für Mehrfachvergleiche vorgenommen wurde. Ein p-Wert unter 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Darüber hinaus wurden zur Bewertung von Phänomenen der Gehirnlateralisation, also der Tendenz einer Kopfhälfte, auf eine afferente/efferente Gehirn-Herz-Interaktion spezialisiert zu sein, die Anteile signifikanter Elektroden, die aus den paarweisen Vergleichen zwischen den vier experimentellen Bedingungen resultierten, mit χ2-Tests auf statistische Unterschiede zwischen den rechten und linken Hemisphären geprüft. Experimentelle Ergebnisse Die Längen der in den vier Bedingungen analysierten Datensätze betrugen im Durchschnitt 485 s während R, 247 s während N, 273 s während ARN und 270 s während ARP. Es ist zu beachten, dass keine signifikanten Interaktionen für alle verschiedenen Dauern der Zeitreihen nach dem Testen festgestellt wurden. Die durchschnittlichen Vektor-autoregressiven Modellordnungen, die durch das Akaike-Informationskriterium berechnet wurden, betrugen 4,6, 3,6, 4,0 und 3,9 während R, N, ARN und ARP, während die optimale Modellordnung für Punktprozessmodelle der Herzschlagdynamik als p = 7 gefunden wurde, wobei die KSAbstände nie über 0,051 lagen. Abb. 4.4 und 4.5 zeigen für jede experimentelle Bedingung eine topografische Darstellung der durchschnittlichen GCI vom Gehirn zum Herzen über alle Probanden (Karten A–D) zusammen mit p-Werten, die aus dem F-Test resultieren (Karten I–IV) und statistischen Vergleichen der GCI-Verteilungen zwischen allen möglichen Paaren von Bedingungen (Karten a–f). Wenn man die durchschnittliche

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Herzschlagdynamik als kardialen Prozess betrachtet (Abb. 4.4), also die Gehirnzu-Herz-Dynamik sowohl über das sympathische als auch das parasympathische Nervensystem betrachtet, wurde eine signifikante Zunahme der Informationsübertragung während der emotionalen Elicitation gefunden (Abb. 4.4b, c, d), im Vergleich zum Ruhezustand (Abb. 4.4a). Von Interesse ist, dass auch ein valenzabhängiger Lateralisierungseffekt der Informationsübertragung beobachtet werden kann (Abb. 4.4b, c). Insbesondere führt die positive Stimulation zu einer signifikant höheren Informationsübertragung von der linken Gehirnhälfte zum Herzen, wobei insbesondere der somatosensorische (wie durch den Kreis in Abb. 4.4d hervorgehoben), parietale, okzipitale und präfrontale Kortex beteiligt sind. Darüber hinaus führen negative Reize zu einer höheren Informationsübertragung aus den präfrontalen und somatosensorischen rechten Regionen (wie durch den Kreis in Abb. 4.4c hervorgehoben), während in den parietalen und okzipitalen Bereichen die GCI in beiden linken und rechten Hemisphären zunimmt. Obwohl nur etwa 33 % der Probanden eine signifikante GCI aufweisen, sind diese hemisphärenspezifischen GCI-Zunahmen im Vergleich zum Ruhezustand statistisch signifikant, wie die zugehörigen p-Werte-Topografiekarten zeigen, die R-Sitzungen mit ARP- und ARN-Phasen vergleichen. Darüber hinaus bestätigt der χ2-Test zwischen den Anteilen signifikanter Elektroden in der rechten und linken Hemisphäre den bereits durch visuelle Inspektion beobachteten Lateralisationseffekt. Tatsächlich war der Anteil statistisch signifikanter Bereiche (d. h. Bereiche, deren Statistik den Signifikanzschwellenwert überschreitet) in der linken Hemisphäre signifikant höher als in der rechten, wenn man R- gegen ARP-Sitzungen vergleicht, mit einem p-Wert von 8,96 × 10−10, wie in Tab. 4.1 angegeben. Unter Berücksichtigung der kardialen HF-Dynamik als kardialen Prozess (Abb. 4.5), also unter Berücksichtigung der Gehirn-Herz-Interaktionsdynamik ausschließlich über das parasympathische Nervensystem, wurde eine signifikante Zunahme der GCI während neutraler und erregender Reize (Abb. 4.5b, c, d) im Vergleich zum Ruhezustand (Abb. 4.5a) festgestellt. Die GCI-Analyse zeigt, dass eine neutrale visuelle Reizung eine signifikante Informationsübertragung von der rechten Hemisphäre zum parasympathischen System (Abb. 4.5a) induziert, während die Informationsübertragung für positive Reize von den frontalen und präfrontalen mittleren Bereichen (siehe Abb. 4.5a) und für negative Reize von einer rechten posterioren Region (siehe Abb. 4.5b) ausgeht. Ergebnisse aus der F-Statistik zeigen signifikante GCI bei mehr als 50 % der Probanden (bis zu 70 %) in der Mehrheit der Gehirnregionen (Abb. 4.5I–IV). Darüber hinaus ist die signifikante Zunahme der GCI in der rechten Hemisphäre während negativer und neutraler Reizungen im Vergleich zur Ruhe statistisch höher als in der linken, wie der χ2-Test sowohl für die R vs. ARN- als auch für die R vs. N-Vergleiche zeigt (siehe Tab. 4.1). In Bezug auf die afferente Kopplung vom Herz zum Gehirn stellen Abb. 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 4.10, 4.11, 4.12 und 4.13 topografische Karten der GCI-Werte dar, die für jede Versuchsbedingung (Karten A–D, in allen genannten Abbildungen)

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Abb. 4.4 Topografische Karten in der ersten Zeile zeigen GCI-Werte aus der EEG-Leistungsspektraldichte, berechnet in allen Frequenzbändern, zur instantanen Herzraten-Dynamik (Fφ→ηµ ). Die 4 Karten entsprechen den 4 experimentellen Bedingungen (R: Ruhe; N: neutrale Elicitation; ARN: erregende Elicitation mit negativer Valenz; ARP: erregende Elicitation mit positiver Valenz). In der zweiten Zeile repräsentieren topografische Karten den Prozentsatz der Probanden, die eine signifikante GCI gemäß den F-Testergebnissen für jede Elektrode und experimentelle Bedingung zeigen. In der dritten Zeile geben topografische Karten eine grafische Darstellung der post-hoc statistischen Ergebnisse. Die 6 Karten entsprechen den 6 paarweisen Vergleichen zwischen den 4 experimentellen Bedingungen. Die Farbskala zeigt p-Werte, korrigiert für multiple Vergleiche [195].

(a) R gegen N

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Granger-Kausalität Gehirn→Herzμ

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(c) R gegen ARP

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(b) R gegen ARN

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(d) N gegen ARN

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(e) N gegen ARP

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(f) ARN vs. ARP

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Abb. 4.5  Topografische Karten in der ersten Zeile zeigen GCI-Werte aus der EEG-Leistungsspektraldichte, berechnet in allen Frequenzbändern, zur HRVLeistung, berechnet im HF-Band (Fφ→ηHF ). Wie oben entsprechen die 4 Karten den 4 experimentellen Bedingungen. In der zweiten Zeile repräsentieren topografische Karten den Prozentsatz der Probanden, die eine signifikante GCI gemäß den F-Testergebnissen für jede Elektrode und experimentelle Bedingung zeigen. In der dritten Zeile geben topografische Karten eine grafische Darstellung der post-hoc statistischen Ergebnisse. Die 6 Karten entsprechen den 6 paarweisen Vergleichen zwischen den 4 experimentellen Bedingungen. Die Farbskala zeigt p-Werte, korrigiert für multiple Vergleiche [195].

(a) R gegen N

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Granger-Kausalität Gehirn→HerzHF

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4 Emotion

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unter allen Probanden gemittelt wurden, sowie p-Wert-Topografiekarten, die aus dem F-Test (Karten I–IV, in allen genannten Abbildungen) und den multiplen statistischen Vergleichen zwischen jedem Paar der vier Versuchsbedingungen (Karten a–f, in allen genannten Abbildungen) resultieren. Insbesondere beziehen sich Abb. 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 4.10, 4.11 und 4.12 auf die ημ →φθ, α, β, γ GCI, während sich Abb. 4.7, 4.8, 4.9, 4.10, 4.11, 4.12 und 4.13 auf ηHF →φθ, α, β, γ GCI beziehen.

2 Emotionale Videos Der zweite Datensatz (DATA2) wurde durch das in Abschn. 2 beschriebene Verfahren vorverarbeitet. Eine Zeitverlaufsschätzung des Leistungsspektrums wurde durch eine Kurzzeit-Fourier-Transformation durchgeführt, wobei ein Hanning-Fenster von 1 s und eine Schrittgröße von 1 s für die EEG-Reihen verwendet wurde, während für die HRV-Reihen eine geglättete pseudo-WignerVille-Verteilungsmethode angewendet wurde [357] (siehe auch Abschn. A.1 für mathematische Details), aufgrund ihrer Zeit-Frequenz-Auflösung und geringen Varianz der geschätzten Leistungsspektren. Eine modellfreie MIC-Analyse wurde für eine funktionelle BHI-Analyse während der emotionalen Video-Elicitation angewendet, auch in Kombination mit dem Pearson-Korrelationskoeffizienten ρ, sodass MIC-ρ2 reine nichtlineare Phänomene messen kann. Die folgenden Frequenzbänder wurden für weitere Analysen in Betracht gezogen (alle in Hz ausgedrückt): LF = [0,04, 0,15) und HF = [0,15, 0,4] für Herzschlagdynamik und δ = [0,5, 4), θ = [4, 8), α = [8, 13), β = [13, 30), γ = [30, 60] für EEG-Signale. Zeitreihen von zeitvariierenden Leistungsspektren wurden für jede Frequenzband und jeden Probanden während der Aufzeichnungen berechnet. Eine Charakterisierung der spektralen Leistung von EEG und Herzschlagdynamik in verschiedenen Frequenzbändern wird in Tab. 4.3 angegeben, in der die angegebenen Werte auf einen Gesamtdurchschnitt zwischen Probanden/Kanälen in jeder Versuchsphase verweisen. Funktionale lineare oder nichtlineare BHI wurden dann quantifiziert, indem der MIC zwischen EEG-abgeleiteten und HRV-abgeleiteten Leistungsreihen während der emotionalen Erregung berechnet wurde, wenn sie durch die während des Ruhezustands geschätzte relative Leistung geteilt wurde. Tab. 4.1  P-Werte aus χ2-Statistiken zur Überprüfung der Signifikanz der Unterschiede zwischen den Hemisphären in jedem Gehirn-zu-Herz-Vergleich Gehirn-zuHerz

R vs. N

R vs. ARN

R vs. ARP

N vs. ARN

N vs. ARP

φ →ημ φ →ηHF

0,637 1,00e-15

0,174 1,06e-04

8,96e-10 0,758

1,000 0,979

1,000 0,314

ARN vs. ARP 0,986 1,000

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(c) R gegen ARP

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(b) R gegen ARN

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(d) N gegen ARN

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(e) N gegen ARP

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(f) ARN vs. ARP

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Abb. 4.6 Topografische Karten im ersten Zeilenfeld zeigen GCI-Werte von der momentanen Herzfrequenz zur EEG-Leistung, berechnet in der θ-Band (Fη→θ). Die 4 Karten entsprechen den 4 experimentellen Bedingungen. In der zweiten Zeile repräsentieren topografische Karten den Prozentsatz der Probanden, die einen signifikanten GCI gemäß den F-Testergebnissen für jede Elektrode und experimentelle Bedingung zeigen. In der dritten Zeile geben topografische Karten eine grafische Darstellung der post-hoc-statistischen Ergebnisse. Die 6 Karten entsprechen den 6 paarweisen Vergleichen zwischen den 4 experimentellen Bedingungen. Die Farbskala zeigt p-Werte, korrigiert für Mehrfachvergleiche [195].

(a) R gegen N

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Granger-Kausalität Herzμ→Gehirn (θ)

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Gehirn

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Abb. 4.7 Topografische Karten im ersten Zeilenfeld zeigen GCI-Werte von der HRV-Leistungsspektrum, berechnet im HF-Band zur EEG-Leistung, berechnet in der θ-Band (FHF→θ). Wiederum entsprechen die 4 Karten den 4 experimentellen Bedingungen. In der zweiten Zeile repräsentieren topografische Karten den Prozentsatz der Probanden, die einen signifikanten GCI gemäß den F-Testergebnissen für jede Elektrode und experimentelle Bedingung zeigen. In der dritten Zeile geben topografische Karten eine grafische Darstellung der post-hoc-statistischen Ergebnisse. Die 6 Karten entsprechen den 6 paarweisen Vergleichen zwischen den 4 experimentellen Bedingungen. Die Farbskala zeigt p-Werte, korrigiert für Mehrfachvergleiche [195].

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Granger-Kausalität Herz

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Abb. 4.8  Topografische Karten im ersten Zeilenfeld zeigen GCI-Werte von der momentanen Herzfrequenz zur EEG-Leistung, berechnet am α-Band (Fη→α). Die 4 Karten entsprechen den 4 experimentellen Bedingungen (R: Ruhe; N: neutrale Induktion; ARN: erregende Induktion mit negativer Valenz; ARP: erregende Induktion mit positiver Valenz). In der zweiten Zeile repräsentieren topografische Karten den Prozentsatz der Probanden, die einen signifikanten GCI gemäß den F-Testergebnissen für jede Elektrode und experimentelle Bedingung zeigen. In der dritten Zeile geben topografische Karten eine grafische Darstellung der post-hoc-statistischen Ergebnisse. Die 6 Karten entsprechen den 6 paarweisen Vergleichen zwischen den 4 experimentellen Bedingungen. Die Farbskala zeigt p-Werte, korrigiert für Mehrfachvergleiche [195].

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Granger-Kausalität Herz

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Abb. 4.9 Topografische Karten im ersten Zeilenfeld zeigen GCI-Werte von der HRV-PSD, berechnet im HF-Band zur EEG-PSD, berechnet am α-Band (Fη→α). Die 4 Karten entsprechen den 4 experimentellen Bedingungen. In der zweiten Zeile repräsentieren topografische Karten den Prozentsatz der Probanden, die einen signifikanten GCI gemäß den F-Testergebnissen für jede Elektrode und experimentelle Bedingung zeigen. In der dritten Zeile geben topografische Karten eine grafische Darstellung der post-hoc-statistischen Ergebnisse. Die 6 Karten entsprechen den 6 paarweisen Vergleichen zwischen den 4 experimentellen Bedingungen. Die Farbskala zeigt p-Werte, korrigiert für Mehrfachvergleiche [195].

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Granger-Kausalität Herz

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Abb. 4.10  Topografische Karten im ersten Zeilenfeld zeigen GCI-Werte von der momentanen Herzfrequenz bis zur EEG-PSD, berechnet am β-Band (Fη→β). Die 4 Karten entsprechen den 4 experimentellen Bedingungen. In der zweiten Zeile repräsentieren topografische Karten den Prozentsatz der Probanden, die eine signifikante GCI gemäß den F-Testergebnissen für jede Elektrode und experimentelle Bedingung zeigen. In der dritten Zeile geben topografische Karten eine grafische Darstellung der post-hoc-statistischen Ergebnisse. Die 6 Karten entsprechen den 6 paarweisen Vergleichen zwischen den 4 experimentellen Bedingungen. Die Farbskala zeigt p-Werte, korrigiert für Mehrfachvergleiche [195].

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Abb. 4.11  Topografische Karten im ersten Zeilenfeld zeigen GCI-Werte von HRV-PSD, berechnet im HF-Band, bis zur EEG-PSD, berechnet am β-Band (Fη→β). Die 4 Karten entsprechen den 4 experimentellen Bedingungen (wie oben, R: Ruhe; N: neutrale Elicitation; ARN: erregende Elicitation mit negativer Valenz; ARP: erregende Elicitation mit positiver Valenz). In der zweiten Zeile repräsentieren topografische Karten den Prozentsatz der Probanden, die eine signifikante GCI gemäß den F-Testergebnissen für jede Elektrode und experimentelle Bedingung zeigen. In der dritten Zeile geben topografische Karten eine grafische Darstellung der post-hoc-statistischen Ergebnisse. Die 6 Karten entsprechen den 6 paarweisen Vergleichen zwischen den 4 experimentellen Bedingungen. Die Farbskala zeigt p-Werte, korrigiert für Mehrfachvergleiche [195].

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Abb. 4.12  Topografische Karten im ersten Zeilenfeld zeigen GCI-Werte von der momentanen Herzfrequenz bis zur EEG-PSD, berechnet in der γ-Band (Fη→γ). Die 4 Karten entsprechen den 4 experimentellen Bedingungen. In der zweiten Zeile repräsentieren topografische Karten den Prozentsatz der Probanden, die eine signifikante GCI gemäß den F-Testergebnissen für jede Elektrode und experimentelle Bedingung zeigen. In der dritten Zeile geben topografische Karten eine grafische Darstellung der Post-hoc-statistischen Ergebnisse. Die 6 Karten entsprechen den 6 paarweisen Vergleichen zwischen den 4 experimentellen Bedingungen. Die Farbskala zeigt p-Werte, korrigiert für Mehrfachvergleiche [195]

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Granger-Kausalität Herz

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Abb. 4.13  Topografische Karten im ersten Zeilenfeld zeigen GCI-Werte von HRV-PSD, berechnet im HF-Band, bis EEG-PSD, berechnet im γ-Band (Fη→γ). Die 4 Karten entsprechen den 4 experimentellen Bedingungen (wie oben, R: Ruhe; N: neutrale Induktion; ARN: erregende Induktion mit negativer Valenz; ARP: erregende Induktion mit positiver Valenz). In der zweiten Zeile repräsentieren topografische Karten den Prozentsatz der Probanden, die einen signifikanten GCI gemäß den F-Testergebnissen für jede Elektrode und experimentelle Bedingung aufweisen. In der dritten Zeile geben topografische Karten eine grafische Darstellung der post-hoc statistischen Ergebnisse. Die 6 Karten entsprechen den 6 paarweisen Vergleichen zwischen den 4 experimentellen Bedingungen. Die Farbskala zeigt p-Werte, korrigiert für Mehrfachvergleiche [195]

112 4 Emotion

2  Emotionale Videos

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Gruppenweise (Median) MIC-Werte sind in den Abb. 4.19 und 4.20 als topografische Karten für positive und negative Erregungssitzungen dargestellt. Auf qualitativer Ebene nehmen die MIC-Bereiche bei höheren EEG-Frequenzen zu, mit Durchschnittswerten von bis zu 0,38 für Oszillationen im γ-Band. Darüber hinaus scheinen höhere gruppenweise MIC-Werte über der rechten Hemisphäre für EEG-Oszillationen in den β- und γ-Bändern aufzutreten, während zentrale Hirnregionen insbesondere in den θ-, α- und β-Bändern stärker funktional mit der Herzschlagdynamik korreliert zu sein scheinen. Statistische Tests über MIC-Werte wurden dann in Betracht gezogen, um signifikante Unterschiede zwischen Videos mit positiver und negativer Valenz quantitativ zu untersuchen. Zu diesem Zweck werden kontinuierliche Z-Werte und entsprechende abgeleitete p-Wert-Topografiekarten aus nichtparametrischen Wilcoxon-Tests für gepaarte Stichproben unter der Nullhypothese von gleichem Median zwischen Stichprobenpopulationen erstellt. Folglich wird ein p-Wert als signifikant angesehen, wenn er niedriger als 0,05 ist, unter der Annahme einer Korrektur für Mehrfachvergleiche auf der Grundlage von Permutationstests mit 1000 Permutationen. Ergebnisse zeigen, dass MIC-Werte während emotionaler Videos im Vergleich zu einem Ruhezustand für EEG-Oszillationen unter 30 Hz ansteigen (siehe Tab. 4.4). Die Ergebnisse zeigen auch, dass Unterschiede in der funktionalen linearen oder nichtlinearen Kopplung zwischen positiven und negativen Videos in den temporalen, parietalen und präfrontalen Regionen liegen (siehe Abb. 4.14a und b). Insbesondere zeigt der linke Temporallappen signifikante Unterschiede in Bezug auf die EEG-θ- und HRV-LF-Kopplung sowie in der EEG-δ-Kopplung mit HRV-LF- und HRV-HF-Leistungen. Der rechte Parietalkortex scheint an der differentiellen funktionalen Kopplung mit δ, α und β EEG-Oszillationen beteiligt zu sein, während die präfrontalen Lappen an der differentiellen Kopplung zwischen EEG-δ und HRV-HF-Leistung sowie EEG-α und HRV-LF-Leistung beteiligt zu sein scheinen. Funktionale lineare oder nichtlineare BHI durch Tab. 4.3  Beschreibende EEG- und Herzschlagdynamik-Statistiken Strom Einheiten Ruhephase Positive Wertigkeit EEG δ (mV2) 1,608 ± 1,714 1,000 ± 1,044 θ 0,4834 ± 0,5515 0,2989 ± 0,3139 (mV2 ) α 1,414 ± 1,727 0,405 ± 0,3359 (mV2) ß 0,3395 ± 0,3895 0,213 ± 0,1821 (mV2 ) γ 0,475 ± 1,264 0,332 ± 0,9024 (mV 2) HRV 1,432 ± 0,1455 0,9907 ± 0,0418 HF (mV2) 1,375 ± 0,2253 0,8439 ± 0,0528 LF (mV2) HR (s) 0,8276 ± 0,066 0,8356 ± 0,0526 Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben

Negative Wertigkeit 1,045 ± 1,201 0,2964 ± 0,3125 0,400 ± 0,3233 0,210 ± 0,173 0,526 ± 1,659 1,241 ± 0,0459 1,197 ± 0,0617 0,8421 ± 0,0637

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kortikale Oszillationen im γ-Band zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen positiven und negativen Valenzinduktionen. Um weiter zu untersuchen, welche kortikale Region hauptsächlich mit einer rein linearen funktionellen Kopplung als einer rein nichtlinearen Interaktion verbunden ist, wurde eine BHI-Analyse durchgeführt, basierend auf dem Pearson linearen Korrelationskoeffizienten ρ. Ergebnisse aus dieser Analyse, die das gleiche statistische Verfahren wie bei den MIC-Werten anwendet, sind in Abb. 4.15a und b dargestellt. Die größten Unterschiede in der funktionellen linearen Kopplung zwischen Reizen mit negativer oder positiver Valenz sind in den EEG-Oszillationen im θ-Band dargestellt, insbesondere über dem linken temporalen und parietalen Kortex. Eine höhere funktionelle lineare Kopplung ist mit einem hocherregenden, angenehmen Video (d. h. mit positiver Valenz) verbunden. Für eine umfassendere Charakterisierung der BHI-Schätzungen wurde die funktionelle nichtlineare Kopplung zwischen EEG- und HRV-Leistungen auch durch Berechnung des nichtlinearen Index MIC −ρ2 untersucht, der von Reshef et al. [400] als robuster Index für reine Nichtlinearität in einer funktionellen statistischen Beziehung zwischen zwei Variablen vorgeschlagen wurde. Statistische Vergleiche zwischen Reizen mit positiver und negativer Valenz, wie zuvor mit MIC- und Pearson-ρ-Werten durchgeführt, wurden durch den nichtparametrischen Wilcoxon-Test für gepaarte Stichproben implementiert. Ergebnisse für diesen nichtlinearen Index, ausgedrückt als Z-Wert und entsprechende topografische Karten mit Schwellenwert p-Wert, sind in Abb. 4.16a und b dargestellt. Bedeutende Veränderungen in der funktionellen nichtlinearen BHI zwischen positiven und negativen Videos sind hauptsächlich mit EEG-Oszillationen unter 30 Hz verbunden (d. h. δ-, θ-, α- und β-Band). Im δ-Frequenzbereich sind signifikante Veränderungen hauptsächlich über den Temporallappen verteilt, wenn man eine funktionelle BHI mit dem HRV-LF-Band betrachtet. Die EEG-θ führt die statistisch signifikante BHI über die dorso-parietalen Lappen in Verbindung mit der HRV-HF-Leistung sowie über die ventro-parietalen Regionen, wenn man

Tab. 4.4 EEG-Kanäle, die mit statistisch signifikanten Veränderungen der Gehirn-Herz-Interaktion zwischen positiven und negativen Elicitationssitzungen in Verbindung stehen, gruppiert nach HRV und EEG-Frequenzbändern. EEG-Kanalbeschriftungen und -nummern beziehen sich auf die unten gezeigte EGI-Kanalkarte EEG-δ EEG-θ EEG-α EEG-β EEG-γ

HRV-LF [C3; 41; 93; T4; 116] [31; 35; 65; 75; 91] [2; 18; T5; 97] [13; 50; T5; 102; 116] Keine signifikanten Kanäle

HRV-HF [3; 13; 41; 47; 86; T4; 109] [12; 71; 84; 87; C4] [31; 85; 115] [Pz; 97] [65]

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Abb. 4.14 (a) Z-Wert-Topografiekarten aus dem Wilcoxon-Test für nichtparametrische gepaarte Daten, angewendet auf MIC-Schätzungen zwischen Induktionen mit positiver und negativer Valenz. (b) Zugehörige signifikante p-Werte. Grüne Bereiche zeigen nicht signifikante (korrigierte) p-Werte (p > 0,05) an, während gelbe/rote (blaue) Bereiche anzeigen, dass BHI während der Reize mit positiver (negativer) Valenz signifikant höher war als während negativer (positiver) Valenz [89]

die HRV-LF-Leistung berücksichtigt. Unterschiede in der nichtlinearen Kopplung zwischen entgegengesetzten emotionalen Valenzen sind hauptsächlich über den linken tempo-parietalen und präfrontalen Kortex für EEG-Oszillationen in den δ-, θ-, α-Frequenzbändern lokalisiert, die funktionell mit der HRV-LF-Leistung gekoppelt sind. Für β-, γ-EEG-Bänder und HRV-LF-Leistung wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen angenehmen und unangenehmen Videos festgestellt. Bevorzugte Gehirnareale für die funktionelle nichtlineare BHI über die HRV-HF-Leistung scheinen über der rechten Hemisphäre zu liegen, insbesondere für die δ-, α- und β-Oszillationen. Auch statistisch signifikante BHI-

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Abb. 4.15 (a) Z-Wert-Topografiekarten aus dem Wilcoxon-Test für nichtparametrische gepaarte Stichproben, angewendet auf Pearson’s lineare Korrelationskoeffizient ρ-Schätzungen zwischen positiven und negativen Valenzinduktionen. (b) Zugehörige signifikante p-Werte. Grüne Bereiche zeigen nicht signifikante (korrigierte) p-Werte (p > 0,05) an, während gelbe/rote (blaue) Bereiche anzeigen, dass funktionale lineare BHI während der Reize mit positiver (negativer) Valenz signifikant höher war als während negativer (positiver) Valenz [89]

Veränderungen in den EEG-α-Oszillationen scheinen hauptsächlich über den präfrontalen und frontalen Regionen aufzutreten. Ergebnisse aus dem statistischen Vergleich zwischen MIC-Werten, die während des Ruhezustands und emotionaler Videos unter Verwendung des Wilcoxon-Tests für nichtparametrische gepaarte Stichproben berechnet wurden, sind unten aufgeführt. Insbesondere wurden Ruhezustandsschätzungen mit positiver Valenz emotionaler Videoerregung (Abb. 4.17) oder negativer Valenz emotionaler Videoerregung (Abb. 4.18) separat verglichen.

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Abb. 4.16 (a) Z-Wert-Topografiekarten aus dem Wilcoxon-Test für nichtparametrische gepaarte Daten, angewendet auf MIC− ρ2 nichtlineare Schätzungen zwischen positiven und negativen Valenzinduktionen. (b) Zugehörige signifikante p-Werte. Grüne Bereiche zeigen nicht signifikante (korrigierte) p-Werte (p > 0,05) an, während gelbe/rote (blaue) Bereiche anzeigen, dass funktionale nichtlineare BHI während Reizen mit positiver (negativer) Valenz signifikant höher war als während negativer (positiver) Valenz [89]

Die zugehörigen MIC-Schätzungen, auf denen die Statistiken berechnet wurden, werden hier als gruppenweise Medianwerte für angenehme (Abb. 4.19) und unangenehme (Abb. 4.20) Videoerregung angegeben. Die topografische Verteilung der relativen MIC-Änderung zwischen angenehmen und unangenehmen Videoanregungen, normalisiert durch den durchschnittlichen MIC, der während der beiden Stimulationsphasen extrahiert wurde, ist dargestellt (Abb. 4.21). Die relative Änderung (RV) wurde wie folgt berechnet:

RV =

MICp − MICn MICp +MICn 2

,

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wobei MICp und MICn für den während positiver und negativer Valenz-Videoanregungen extrahierten MIC stehen. In Bezug auf die Position der Elektroden, die in der statistischen Analyse als signifikant befunden wurden, wird auch eine Tabelle mit EEG-Kanälen angegeben, die signifikante Änderungen aufweisen, gruppiert nach EEG- und HRV-Frequenzbändern. Diese Studie wurde auf der Grundlage zuvor berichteter Ergebnisse entwickelt (siehe Abschn. 1.1), bei denen die funktionale lineare oder nichtlineare BHI durch Berechnung von MIC untersucht wurde und die Emotionen gesunder Probanden durch Bilder mit unterschiedlichen Valenz-/Erregungsstufen hervorgerufen wurden. Hier wurde eine realistischere und effektivere Anregung auf der Grundlage von hocherregenden Videos verabreicht, und es wurde eine Quantifizierung von vollständig linearen oder nichtlinearen funktionellen Kopplungen durch Kombination des Pearson-Korrelationskoeffizienten mit MIC durchgeführt, wie in [400] vorgeschlagen. Ein weiterer Unterschied besteht darin, dass in dieser Studie für die zeitlich veränderliche Ableitung der HRV-LF- und HRV-HF-Leistungen die geglättete Pseudo-Wigner-Ville-Verteilungsmethode verwendet wurde. Eine funktionale lineare BHI bezieht sich auf eine (direkte oder inverse) proportionale Variation zwischen der neuronalen Aktivität einer bestimmten kortikalen Region und der kardiovaskulären parasympathischen und/oder sympathischen Aktivität. Im Gegensatz dazu verbindet eine vollständig nichtlineare Kopplungsfunktion die Dynamik der beiden Systeme mit einer allgemeinen Funktion, bei der die Eingabe-Ausgabe-proportionale Variation möglicherweise nicht festgestellt werden kann. Es ist allgemein anerkannt, dass die funktionale BHI aufgrund der vielen Rückkopplungen auf vielen biologischen und Systemebenen (siehe Abschn. 2) kaum als linear betrachtet werden kann, daher kann das Wissen über die tatsächliche lineare oder nichtlineare Natur der BHI zukünftige Forschungen zur physiologischen Modellierung mehrerer Systeme leiten und informieren.

Abb. 4.17 Topografische Karten von Z-Werten als Ergebnisse des Wilcoxon-Tests für nichtparametrische gepaarte Stichproben, angewendet auf MIC-Schätzungen während Ruhezustand und positiver Videoanregung [89]

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Abb. 4.18 Topografische Karten von Z-Werten als Ergebnisse des Wilcoxon-Tests für nichtparametrische gepaarte Stichproben, angewendet auf MIC-Schätzungen während Ruhezustand und negativer Videoanregung [89]

Abb. 4.19 MIC-Wert-Topografiekarten, berechnet über eine 1,5-minütige hocherregende, positive Videoerregung (Median unter allen Probanden für jeden EEG-Kanal). Die oberen Panels beziehen sich auf die funktionelle Interaktion zwischen der HRV-HF-Leistung und den EEG-Oszillationen in allen Bändern, während die unteren Panels sich auf die HRV-LF-Leistung beziehen [89]

Experimentelle Ergebnisse wurden als p-Wert-Topografiekarten sowie kontinuierliche Z-Wert-Topografiekarten dargestellt, um den neuesten Empfehlungen zur p-Wert-Interpretation und Schwellenwertbildung zu entsprechen [13, 507]. Die Ergebnisse zeigten, dass die funktionelle BHI während erregender Videos im Vergleich zu einem Ruhezustand bei EEG-Oszillationen bis zum β-Band (