Fisiopatología Cardiovascular Bases Racionales para la Terapéutica

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FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR

RICARDO J. GELPI - MARTÍN DONATO

FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR Bases racionales para la terapéutica

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La presente es una publicación de:

Fisiopatología cardiovascular Ricardo J. Gelpi - Martín Donato 1º Edición Gelpi, Ricardo Jorge Fisiopatología cardiovascular: bases racionales para la terapéutica / Ricardo Jorge Gelpi y Martín Donato DHG5RVDULR&RUSXV/LEURV0pGLFRV\&LHQWt¿FRV SLO[FP ,6%1 )LVLRSDWRORJtD&DUGLRORJtD,'RQDWR0DUWtQ CDD 616.1 DERECHOS RESERVADOS © 2010 Corpus Editorial y Distribuidora [email protected] [email protected] www.corpuslibros.com.ar Suipacha 581 - Tel/Fax: (+54 341) 439 4978 / 437 1327 (S2002LRK) Rosario - Argentina Editor: Esteban Oscar Mestre Tirada: 1 000 ejemplares Se terminó de imprimir en abril de 2010 Rosario - Argentina ISBN: 978-950-9030-02-2

No está permitida la reproducción total o parcial de esta obra, ni su tratamiento o transmisión por cualquier medio o método, sin autorización escrita de la Editorial.

NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la WHUDSpXWLFD(ODXWRU\ORVHGLWRUHVVHKDQHVIRU]DGRSDUDTXHORVFXDGURVGHGRVL¿FDFLyQPHGLFDPHQWRVDVHDQSUHFLVRV \DFRUGHVFRQORVHVWDEOHFLGRVHQODIHFKDGHSXEOLFDFLyQ6LQHPEDUJRDQWHORVSRVLEOHVHUURUHVKXPDQRV\FDPELRVHQ ODPHGLFLQDQLORVHGLWRUHVQLFXDOTXLHURWUDSHUVRQDTXHKD\DSDUWLFLSDGRHQODSUHSDUDFLyQGHODREUDJDUDQWL]DQTXHOD LQIRUPDFLyQFRQWHQLGDHQHOODVHDSUHFLVDRFRPSOHWD &RQYHQGUtDUHFXUULUDRWUDVIXHQWHVGHGDWRVSRUHMHPSOR\GHPDQHUDSDUWLFXODUKDEUiTXHFRQVXOWDUODKRMDGHLQIRUPDFLyQ TXHVHDGMXQWDFRQFDGDPHGLFDPHQWRSDUDWHQHUFHUWH]DGHTXHODLQIRUPDFLyQGHHVWDREUDHVSUHFLVD\QRVHKDQ LQWURGXFLGRFDPELRVHQODGRVLVUHFRPHQGDGDRHQODVFRQWUDLQGLFDFLRQHVSDUDVXDGPLQLVWUDFLyQ(VWRHVGHSDUWLFXODU importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. 7DPELpQGHEHUiFRQVXOWDUVHDORVRUJDQLVPRVGHFRQWUROGHPHGLFDPHQWRVGHFDGDSDtVSDUDREWHQHULQIRUPDFLyQVREUH los valores normales y medicamentos permitidos o recomendados.

Este libro está dedicado a la memoria del Dr. Carlos A. Bertolasi SRUVXSHUPDQHQWHHVWtPXORDODLQYHVWLJDFLyQFLHQWt¿FD\DODJHQHUDFLyQGHLGHDV \DWRGRVDTXHOORVTXHKDFHQGHOD¿VLRSDWRORJtDXQDKHUUDPLHQWDIXQGDPHQWDO SDUDHQWHQGHUPHMRUODVHQIHUPHGDGHVFDUGLRYDVFXODUHV

Autores y colaboradores

Directores coordinadores Ricardo J. Gelpi: Profesor Titular, Universidad de Buenos $LUHV,QYHVWLJDGRU,QGHSHQGLHQWHGHO&RQVHMR1DFLRQDO GH,QYHVWLJDFLRQHV&LHQWt¿FDV\7pFQLFDV&21,&(7  'LUHFWRUGHO,QVWLWXWRGH)LVLRSDWRORJtD&DUGLRYDVFXODU Universidad de Buenos Aires Martín Donato: Jefe de Trabajos Prácticos, Universidad GH %XHQRV $LUHV ,QYHVWLJDGRU $VLVWHQWH GHO &RQVHMR 1DFLRQDO GH ,QYHVWLJDFLRQHV &LHQWt¿FDV \ 7pFQLFDV &21,&(7 ,QYHVWLJDGRUGHO,QVWLWXWRGH)LVLRSDWRORJtD Cardiovascular, Universidad de Buenos Aires

Colaboradores Ernesto A. Aiello: ,QYHVWLJDGRU GHO &HQWUR GH ,QYHVWLJDFLRQHV&DUGLRYDVFXODUHVGH/D3ODWD8QLYHUVLGDG 1DFLRQDO GH OD 3ODWD ,QYHVWLJDGRU ,QGHSHQGLHQWH GHO &RQVHMR 1DFLRQDO GH ,QYHVWLJDFLRQHV &LHQWt¿FDV \ 7pFQLFDV&21,&(7 Raúl Altman: 0DJLVWHU HQ 7URPERVLV 8QLYHUVLGDG Nacional de Tucumán Charles Antzelevitch: Director del Masonic Medical Research Laboratory, Utica, New York, Estados Unidos Nidia Basso:,QYHVWLJDGRUDGHO,QVWLWXWRGH)LVLRSDWRORJtD &DUGLRYDVFXODU8QLYHUVLGDGGH%XHQRV$LUHV,QYHVWLJDGRUD3ULQFLSDOGHO&RQVHMR1DFLRQDOGH,QYHVWLJDFLRQHV &LHQWt¿FDV\7pFQLFDV&21,&(7 Gabriela Berg: Profesora Adjunta, Universidad de BueQRV$LUHV,QYHVWLJDGRUDGHO,QVWLWXWRGH)LVLRSDWRORJtD\ Bioquímica Clínica, Laboratorio de Lípidos y LipoproteíQDV+RVSLWDOGH&OtQLFDV³-RVpGH6DQ0DUWtQ´8QLYHUVLdad de Buenos Aires. Carlos A. Bertolasi:0pGLFR&DUGLyORJR([MHIHGHOD 'LYLVLyQ&DUGLRORJtD+RVSLWDOGH$JXGRV“Dr. Cosme $UJHULFK´. Fernando Brites: Profesor Adjunto, Universidad de BueQRV$LUHV,QYHVWLJDGRUGHO,QVWLWXWRGH)LVLRSDWRORJtD\ Bioquímica Clínica, Laboratorio de Lípidos y LipoproteíQDV+RVSLWDOGH&OtQLFDV³-RVpGH6DQ0DUWtQ´8QLYHUVLdad de Buenos Aires Susana Cavallero: Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires Pablo Chiale:-HIHGHOD8QLGDG,QWHUQDFLyQGHO6HUYLFLR GH&DUGLRORJtD+RVSLWDO0XQLFLSDO³'U5DPRV0HMtD´

A

Horacio E. Cingolani: &HQWUR GH ,QYHVWLJDFLRQHV Cardiovasculares de La Plata, Universidad Nacional de OD3ODWD,QYHVWLJDGRU6XSHULRUGHO&RQVHMR1DFLRQDOGH ,QYHVWLJDFLRQHV&LHQWt¿FDV\7pFQLFDV&21,&(7 Christophe Depre:3URIHVRUDVRFLDGRHLQYHVWLJDGRUGHO 'HSDUWDPHQWRGH%LRORJtD&HOXODU 0HGLFLQD0ROHFXODU \GHO,QVWLWXWRGH,QYHVWLJDFLyQ&DUGLRYDVFXODU8QLYHUVLW\ RI0HGLFLQHDQG'HQWLVWU\RI1HZ-HUVH\80'1- 1HZ -HUVH\0HGLFDO6FKRRO1-06 (VWDGRV8QLGRV Verónica D´Annunzio: Jefe de Trabajos Prácticos, 8QLYHUVLGDGGH%XHQRV$LUHV,QYHVWLJDGRUGHO,QVWLWXWRGH )LVLRSDWRORJtD&DUGLRYDVFXODU8QLYHUVLGDGGH%XHQRV$LUHV Marcelo Elizari:-HIHGHO6HUYLFLRGH&DUGLRORJtDGHO +RVSLWDO0XQLFLSDO³'U5DPRV0HMtD´ Irene L. Ennis:,QYHVWLJDGRUDGHO&HQWURGH,QYHVWLJDFLRnes Cardiovasculares de La Plata, Universidad Nacional GHOD3ODWD,QYHVWLJDGRU$GMXQWRGHO&RQVHMR1DFLRQDOGH ,QYHVWLJDFLRQHV&LHQWt¿FDV\7pFQLFDV&21,&(7 Eduardo Escudero: Profesor Adjunto, Universidad 1DFLRQDOGH/D3ODWD0pGLFRGHSODQWDGHO6HUYLFLRGH &DUGLRORJtD+RVSLWDO,WDOLDQRGH/D3ODWD Belisario Fernández: Facultad de Farmacia y Bioquímica, 8QLYHUVLGDG GH %XHQRV $LUHV ,QYHVWLJDGRU 3ULQFLSDO GHO&RQVHMR1DFLRQDOGH,QYHVWLJDFLRQHV&LHQWt¿FDV\ 7pFQLFDV&21,&(7 Marcela Ferreiro: 0pGLFD GH SODQWD GHO 6HUYLFLR GH &DUGLRORJtDGHO+RVSLWDO0XQLFLSDO³'U5DPRV0HMtD´ Germán E. González: Jefe de Trabajos Prácticos del 'HSDUWDPHQWRGH3DWRORJtD)DFXOWDGGH0HGLFLQD8QLYHUVLGDGGH%XHQRV$LUHV,QYHVWLJDGRUGHO,QVWLWXWRGH )LVLRSDWRORJtD&DUGLRYDVFXODU8QLYHUVLGDGGH%XHQRV $LUHV,QYHVWLJDGRU$VLVWHQWHGHO&RQVHMR1DFLRQDOGH,QYHVWLJDFLRQHV&LHQWt¿FDV\7pFQLFDV&21,&(7 Diego Grinfeld: 0pGLFR GH SODQWD GHO 6HUYLFLR GH +HPRGLQDPLD\&DUGLRORJtD,QWHUYHQFLRQLVWD+RVSLWDO Italiano de Buenos Aires Liliana Grinfeld: -HID GHO 6HUYLFLR GH +HPRGLQDPLD \ &DUGLRORJtD,QWHUYHQFLRQLVWD+RVSLWDO,WDOLDQRGH%XHQRV Aires. Marcelo Halac: 0pGLFR GH SODQWD GHO 6HUYLFLR GH +HPRGLQDPLD\&DUGLRORJtD,QWHUYHQFLRQLVWD+RVSLWDO Italiano de Buenos Aires Derek J. Hausenloy:,QYHVWLJDGRUGHO+DWWHU,QVWLWXWH DQG&HQWUHIRU&DUGLRORJ\8QLYHUVLW\&ROOHJH/RQGRQ

+RVSLWDOVDQG0HGLFDO6FKRRO/RQGUHV5HLQR8QLGR Stefan Hein: Médico de planta del Kerckhoff-Clinic, 'HSDUWDPHQWRGH&LUXJtD&DUGLDFD%DG1DXKHLP$OHPDQLD Ramón Nicasio Herrera: Académico de la Universidad 1DFLRQDO GH &yUGRED 3URIHVRU $VRFLDGR GH &OtQLFD 0pGLFDGHOD8QLYHUVLGDG1DFLRQDOGH7XFXPiQ0DJtVWHU en Trombosis de la Universidad Nacional de Tucumán. Alejandro Hita:6XEMHIHGHO6HUYLFLRGH&DUGLRORJtD Hospital Universitario Austral, Buenos Aires Vadim Kotowicz: 0pGLFR GH SODQWD GHO 6HUYLFLR GH &LUXJtD&DUGLRYDVFXODU+RVSLWDO8QLYHUVLWDULR$XVWUDO Rubén P. Laguens: -HIHGHO6HUYLFLRGH$QDWRPtD3DWROyJLFDGHO,QVWLWXWRGH&DUGLRORJtD\&LUXJtD&DUGLRYDVFXODU )XQGDFLyQ)DYDORUR8QLYHUVLGDG)DYDORUR Jorge Lerman: Profesor Titular, Universidad de Buenos $LUHV -HIH GHO 6HUYLFLR GH &DUGLRORJtD +RVSLWDO GH &OtQLFDV³-RVpGH6DQ0DUWtQ´ Guillermo Liniado:0pGLFRGHSODQWDGHOD'LYLVLyQ &DUGLRORJtD+RVSLWDOGH$JXGRV³'U&RVPH$UJHULFK´ Héctor L. Luciardi:&DUGLyORJR8QLYHUVLWDULR'RFHQWH Autorizado de la Facultad de Medicina Universidad 1DFLRQDO GH 7XFXPiQ 0DJtVWHU HQ 7URPERVLV GH OD Universidad Nacional de Tucumán Alicia Mattiazzi:'LUHFWRUDGHO&HQWURGH,QYHVWLJDFLRQHV Cardiovasculares de La Plata, Universidad Nacional de OD3ODWD,QYHVWLJDGRU3ULQFLSDOGHO&RQVHMR1DFLRQDOGH ,QYHVWLJDFLRQHV&LHQWt¿FDV\7pFQLFDV&21,&(7 Patricia Cabeza Meckert:,QYHVWLJDGRUDGHO,QVWLWXWRGH &DUGLRORJtD\&LUXJtD&DUGLRYDVFXODU)XQGDFLyQ)DYDORro. Universidad Favaloro Celina Morales: Profesor Titular, Universidad de %XHQRV$LUHV6XEGLUHFWRUGHO,QVWLWXWRGH)LVLRSDWRORJtD Cardiovascular, Universidad de Buenos Aires. Especialista HQ3DWRORJtD Juan Muntaner:0DJLVWHUHQ7URPERVLV8QLYHUVLGDG Nacional de Tucumán José Navia: Académico de Número, Academia Nacional GH0HGLFLQD-HIHGHO6HUYLFLRGH&LUXJtD&DUGLRYDVFXODU Hospital Universitario Austral Néstor G. Pérez:,QYHVWLJDGRUGHO&HQWURGH,QYHVWLJDFLRnes Cardiovasculares de La Plata, Universidad Nacional de OD3ODWD,QYHVWLJDGRU,QGHSHQGLHQWHGHO&RQVHMR1DFLRQDO GH,QYHVWLJDFLRQHV&LHQWt¿FDV\7pFQLFDV&21,&(7 Daniel Piñeiro: Profesor Titular, Universidad de Buenos $LUHV 0pGLFR GH SODQWD GHO 6HUYLFLR GH &DUGLRORJtD +RVSLWDOGH&OtQLFDV³-RVpGH6DQ0DUWtQ´ Aldo Prado: 0DJtVWHUHQ8OWUDVRQLGRHQ&DUGLRORJtD Universidad Nacional de La Plata Ana María Puyó: Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires Manuel Rodríguez: Jefe de Trabajos Prácticos, UniverVLGDGGH%XHQRV$LUHV,QYHVWLJDGRUGHO,QVWLWXWRGH)LVLRSDWRORJtD&DUGLRYDVFXODU8QLYHUVLGDGGH%XHQRV$LUHV Ricardo Ronderos: -HIH GH 6DOD GH &DUGLRORJtD GHO Hospital “6DQ-XDQGH'LRV´, La Plata

Aurora Ruiz: 0pGLFD GH SODQWD GHO 6HUYLFLR GH &DUGLRORJtD+RVSLWDOGH$JXGRV“Juan A. Fernández´ Jutta Schaper: ,QYHVWLJDGRUD GHO 'HSDUWDPHQWR GH &DUGLRORJtD ([SHULPHQWDO ,QVWLWXWR 0D[ 3ODQFN %DG Nauheim, Alemania Laura Schreier: Profesora Titular, Universidad de %XHQRV$LUHV'LUHFWRUDGHO,QVWLWXWRGH)LVLRSDWRORJtD y Bioquímica Clínica, Laboratorio de Lípidos y /LSRSURWHtQDV+RVSLWDOGH&OtQLFDV³-RVpGH6DQ0DUWtQ´ Universidad de Buenos Aires Guillermo B. Semeniuk: Profesor Consulto de la Universidad de Buenos Aires; Médico de planta del Instituto GH,QYHVWLJDFLRQHV0pGLFDV$OIUHGR/DQDUL8QLYHUVLGDG de Buenos Aires Serge Sicouri: ,QYHVWLJDGRU GHO 0DVRQLF 0HGLFDO Research Laboratory, Utica, New York, Estados Unidos. Ana L. Tufare:,QYHVWLJDGRUDGHO&HQWURGH,QYHVWLJDFLRnes Cardiovasculares de La Plata, Universidad Nacional de la Plata Marina Vallaza: 0pGLFD GH SODQWD GHO 6HUYLFLR GH &DUGLRORJtD+RVSLWDO0XQLFLSDO“Dr. Ramos Mejía´ Stephen F. Vatner: Director del Departamento de %LRORJtD&HOXODU 0HGLFLQD0ROHFXODU\GHO,QVWLWXWRGH ,QYHVWLJDFLyQ&DUGLRYDVFXODU8QLYHUVLW\RI0HGLFLQHDQG 'HQWLVWU\RI1HZ-HUVH\80'1- 1HZ-HUVH\0HGLFDO 6FKRRO1-06 (VWDGRV8QLGRV Martín Vila-Petroff: ,QYHVWLJDGRU GHO &HQWUR GH ,QYHVWLJDFLRQHV&DUGLRYDVFXODUHVGH/D3ODWD8QLYHUVLGDG 1DFLRQDO GH OD 3ODWD ,QYHVWLJDGRU ,QGHSHQGLHQWH GHO &RQVHMR 1DFLRQDO GH ,QYHVWLJDFLRQHV &LHQWt¿FDV \ 7pFQLFDV&21,&(7 Leticia Vittone:,QYHVWLJDGRUDGHO&HQWURGH,QYHVWLJDFLRnes Cardiovasculares de La Plata, Universidad Nacional de OD3ODWD,QYHVWLJDGRU,QGHSHQGLHQWHGHO&RQVHMR1DFLRQDO GH,QYHVWLJDFLRQHV&LHQWt¿FDV\7pFQLFDV&21,&(7 Cecilia Mundiña-Weilenmann: ,QYHVWLJDGRUD GHO &HQWUR GH ,QYHVWLJDFLRQHV &DUGLRYDVFXODUHV GH /D 3ODWD 8QLYHUVLGDG 1DFLRQDO GH OD 3ODWD ,QYHVWLJDGRU ,QGHSHQGLHQWHGHO&RQVHMR1DFLRQDOGH,QYHVWLJDFLRQHV &LHQWt¿FDV\7pFQLFDV&21,&(7 Regina Wikinski: Profesora Emérita, Universidad de %XHQRV$LUHV,QVWLWXWRGH)LVLRSDWRORJtD\%LRTXtPLFD Clínica, Laboratorio de Lípidos y Lipoproteínas; Hospital GH&OtQLFDV³-RVpGH6DQ0DUWtQ´)DFXOWDGGH0HGLFLQD Universidad de Buenos Aires Derek Yellon:-HIHGHOD'LYLVLyQ&DUGLRORJtD+DWWHU ,QVWLWXWHDQG&HQWUHIRU&DUGLRORJ\8QLYHUVLW\&ROOHJH /RQGRQ+RVSLWDODQG0HGLFDO6FKRRO/RQGUHV5HLQR Unido. Valeria Zago: Bioquímica, Tesista del Instituto de )LVLRSDWRORJtD \ %LRTXtPLFD &OtQLFD /DERUDWRULR GH Lípidos y Lipoproteínas; Hospital de Clínicas “José de 6DQ0DUWtQ´8QLYHUVLGDGGH%XHQRV$LUHV

Índice

P Prólogo / 17 +RUDFLR(&LQJRODQL

1 Fisiopatologia de las dislipemias / 19 5HJLQD:LNLQVNL/DXUD6FKUHLHU)HUQDQGR%ULWHV *DEULHOD%HUJ9DOHULD=DJR

Í

Otros hallazgos que podrían aumentar el riesgo de un evento coronario Placa culpable y placa vulnerable Factores intrínsecos de la vulnerabilidad de una placa ateromatosa Cápsula fibrosa Erosión-Ruptura

Familias de lipoproteínas

Modificaciones estructurales de la cápsula fibrosa

Dislipoproteinemias

Núcleo lipídico

Dislipoproteinemias secundarias

Factores extrínsecos de la vulnerabilidad de una placa ateromatosa

Modificaciones cualitativas de las lipoproteínas

Fatiga de la placa

Fisiopatología de las dislipemias secundarias más frecuentes

Vasoespasmo

Diabetes mellitus tipo 2

Presión arterial

Síndrome metabólico Hipotiroidismo Dislipemia en la posmenopausia

Estrés hemodinámico

Consideraciones en el desarrollo de nuevas terapéuticas

Lipoproteínas e injuria endotelial

Identificación diagnóstica

Bibliografía

Estudios por Imágenes. Descripción técnica esquemática

2 Remodelamiento de la placa aterosclerótica / 31 Liliana Grinfeld, Marcelo Halac Unidad lesional: el ateroma Hallazgos incipientes en la formación de un ateroma Complicación trombótica de una placa aterosclerótica

Bibliografía

3 Fisiopatología de los síndromes coronarios / 47 -RUJH/HUPDQ'DQLHO3LxHLUR Síndromes coronarios agudos Síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST. Angina inestable e infarto sin elevación del segmento ST Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST

Factores de riesgo y vulnerabilidad

Síndromes coronarios crónicos

Dislipidemia

Angina crónica estable

Hipertensión arterial

Dolor anginoso

Diabetes

Angina de umbral variable

Tabaquismo Resistencia a la aspirina Factor tisular y apoptosis Homocisteína Proteína C-Reactiva

Espasmo coronario. Angina de Prinzmetal Influencias neurales Modulación endotelial Otros mecanismos

Sindrome X Isquemia silente Modulación y percepción del dolor Duración de la isquemia Magnitud del área isquémica

Casos particulares de isquemia miocárdica

Atontamiento como mecanismo del miocardio hibernado Genómica de la sobrevida celular en el atontamiento miocárdico Relación entre miocardio atontado, hibernado y precondicionamiento

Isquemia miocárdica e hipertrofia ventricular

Conclusión

Isquemia miocárdica y diabetes

Bibliografía

Bibliografía

4 Restenosis coronaria / 63 /LOLDQD*ULQIHOG'LHJR*ULQIHOG Reestenosis Mecanismos tempranos

6 Protección del corazón en la injuria por isquemia reperfusión: precondicionamiento y poscondicionamiento isquémico / 89 Derek M. Yellon, Derek J. Hausenloy

Mecanismos tardíos

Protección miocárdica

Hiperplasia fibrointimal

Protección miocárdica por precondicionamiento isquémico

Fenómeno inflamatorio

Características del precondicionamiento isquémico

Remodelado arterial crónico

Indicadores de la protección inducida por precondicionamiento isquémico

Reestenosis intrastent

Precondicionamiento clásico

Ciclo celular y reestenosis

La segunda ventana de protección en el precondicionamiento isquémico (precondicionamiento tardío)

Factores predictivos de la aparición de reestenosis intrastent

Precondicionamiento remoto o de zonas alejadas

Influencia de las variables del procedimiento

Precondicionamiento en el área clínica

Factores genéticos

Precondicionamiento del miocardio humano

Protección miocárdica por intervenir durante la reperfusión

Stents liberadores de droga (SLD)

Injuria letal por reperfusión

Stents liberadores de drogas antiproliferativas en escenarios no favorables

La vía de las kinasas de rescate activadas en la isquemia/reperfusión (RISK)

Reestenosis de los stents liberadores de droga (SLD)

Poscondicionamiento isquémico

Prevención farmacológica de la reestenosis intrastent

Protección del miocardio humano utilizando terapias adyuvantes en la reperfusión

Clasificación de la reestenosis intrastent

Conclusiones

Tratamiento de la reestenosis

Bibliografía

Angioplastia simple con balón Aterectomía Stent intrastent Radiación intracoronaria

SLD, intrastents convencionales Conclusión Bibliografía

5 Miocardio atontado, miocardio hibernado / 79 6WHSKHQ)9DWQHU&KULVWRSKH'HSUp Fisiología y relevancia clínica del fenómeno de isquemia/reperfusión transitoria: miocardio atontado Mecanismos moleculares responsables del miocardio atontado

7 Fisiopatología de la protección miocárdica en la cirugía cardiaca / 109 -RVp1DYLD9DGLP.RWRZLF] Fisiopatología del miocardio isquémicometabolismo de la isquemia Autorregulación del flujo coronario. Disfunción endotelial Proceso de injuria por isquemia/reperfusión Historia de la protección miocárdica Protección del miocardio isquémico Técnicas de administración de cardioplejia 1. Vía anterógrada 2. Vía retrógrada

Consideraciones anatómicas y hemodinámicas (Seno coronario). Efecto de reperfusión retrógrada

Métodos de administración de la solución cardiopléjica

Terapia celular

1. Método combinado

Modulación no farmacológica

2. Método retrógrado

Cirugía

3. Método anterógrado con oclusión del seno coronario

Métodos de contención pasiva

4. Reperfusión con intervenciones adicionales sobre el seno coronario

Soporte circulatorio mecánico

Efectos clínicos de las intervenciones sobre el seno coronario Soluciones cardiopléjicas Temperatura óptima y protección miocárdica Soluciones enriquecidas

Bibliografía

8 Remodelamiento posinfarto de miocardio / 123 &DUORV$%HUWRODVL0DQXHO5RGUtJXH]&HOLQD Morales, Guillermo Liniado Infarto de miocardio Efectos de la isquemia sobre los miocitos cardiacos Evolución morfológica Infarto de miocardio con reperfusión Fisiopatología Sistema nervioso simpático Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Remodelamiento Concepto de remodelamiento Remodelamiento posinfarto de miocardio Expansión del infarto Remodelamiento tardío posinfarto de miocardio

Métodos para restaurar una contracción sincrónica (resincronización cardiaca) Ejercicio

Bibliografía

9 Sistema renina angiotensina y Remodelamiento cardiaco / 151 Germán E. González, Celina Morales, Ricardo J. Gelpi Remodelamiento ventricular Concepto, generalidades, importancia Aspectos generales del remodelamiento fisiológico y patogenia del remodelamiento patológico Sistema renina angiotensina en el remodelamiento ventricular Rol del sistema renina angiotensina en el infarto de miocardio Aspectos fisiopatológicos y morfológicos del remodelamiento ventricular posinfarto Remodelamiento temprano y su relación con la activación del sistema renina angiotensina Participación del sistema renina angiotensina en el remodelado de zonas alejadas del infarto Rol del sistema renina angiotensina en el remodelamiento del tejido conectivo Remodelamiento tardío y su relación con el sistema renina angiotensina

Remodelamiento de los miocitos cardíacos en el miocardio remanente

Inhibición farmacológica del sistema renina angiotensina en el remodelamiento ventricular posinfarto

Degeneración y muerte de los miocitos cardíacos en el miocardio remanente

Bibliografía

Remodelamiento de la matriz extracelular Remodelamiento temprano/remodelamiento tardío: un continuo hacia la insuficiencia cardíaca

Factores que modifican el Remodelamiento

Aspectos clínicos Epidemiología

10 Reparación del corazón / 169 5XEpQ3/DJXHQV3DWULFLD&DEH]D0HFNHUW Inducción de los miocitos adultos remanentes a dividirse en células hijas

Género

Replicación de los miocitos en el corazón normal

Diabetes

Replicación de los miocitos en el corazón patológico

Hipertensión arterial

Estrategias para inducir mitosis y citocinesis en miocitos adultos

Evaluación clínica del remodelado Métodos de estudio

Prevención y modulación del remodelamiento posinfarto de miocardio

Inducción de la replicación de una población de progenitores miocíticos residentes en el corazón y diferenciación en miocitos adultos

Inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina

Introducción en el corazón de células progenitoras indiferenciadas

Antagonistas de la angiotensina II

Células tronco embrionarias

Antagonistas de la aldosterona

Células tronco de la médula ósea del adulto

Terapéutica farmacológica

Bloqueantes β-adrenérgicos Nitratos Estatinas Permeabilidad de la arteria responsable

Conclusión Bibliografía

11 Señales intracelulares que siguen al estiramiento miocárdico y conducen a la hipertrofia/ 177 +RUDFLR(&LQJRODQL(UQHVWR$$LHOOR Néstor G. Pérez, Irene L. Ennis

Insuficiencia cardiaca Mecanismos subcelulares El fenómeno de la escalera en el corazón normal e insuficiente Respuesta β-adrenérgica en el corazón normal e insuficiente Las proteínas involucradas en el manejo del Ca2+ como blancos de la transferencia génica en la IC Pérdida de Ca2+ por el RyR2 y muerte súbita

Vías intracelulares que conducen a la hipertrofia miocárdica

Atontamiento miocárdico (Stunning) Disfunción contráctil en el atontamiento miocárdico: Ca2+ vs. disminución de la respuesta al Ca2+ de las proteínas contráctiles

Activación de calcineurina Activación de receptores acoplados a proteína G (GPCRs)

Disminución de la respuesta al Ca2+ de los miofilamentos como causa principal del AM

Activación de la PI3K (fosfatidilinositol 3-kinasa)

TnI vs. otras proteínas como causa de la menor respuesta al Ca2+ de los miofilamentos

Activación de la vía gp130

Evidencia que demuestra que la disfunción contráctil del AM puede ser producida por una disminución del Ca2+ disponible para la contracción

Estiramiento miocárdico: señales que inician la hipertrofia

Rol de las catecolaminas en el atontamiento miocárdico

Intercambiador Na+/H+ e hipertrofia miocárdica +

+

Inhibición del intercambiador Na /H y regresión de la hipertrofia cardiaca Bibliografía

12 Características estructurales del remodelamiento cardiaco en el desarrollo de la insuficiencia cardiaca / 189 -XWWD6FKDSHU6WHIDQ+HLQ

Conclusiones Bibliografía

14 Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca / 223 Ricardo J. Gelpi, Martín Donato, 9HUyQLFD'$QQX]LR Remodelamiento cardiaco Hipertrofia celular

Estructura normal del miocito y del intersticio

Apoptosis en la insuficiencia cardiaca

El miocito en la insuficiencia cardiaca

Regeneración y reparación miocárdica

Cambios nucleares

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Pérdida de miocitos por muerte celular

Sistema adrenérgico

Fibrosis

Citoquinas inflamatorias

Correlación estructura/función

Rol de la matriz extracelular

Bibliografía

Bibliografía

13 Acoplamiento éxcito-contráctil en el corazón normal y patológico / 197 $OLFLD0DWWLD]]L&HFLOLD0XQGLxD:HLOHQPDQQ /HWLFLD9LWWRQH0DUWtQ9LOD3HWURII

15 Péptidos natriuréticos / 237 %HOLVDULR)HUQiQGH]$QD0DUtD3X\y 6XVDQD&DYDOOHUR Generalidades. Síntesis, secreción, receptores, funciones

El acoplamiento éxcito-contráctil en el miocardio normal

Péptidos natriuréticos en situaciones patológicas

Mecanismos subcelulares

Péptidos natriuréticos como marcadores de insuficiencia cardiaca

Ca2+ vs. respuesta al Ca2+ de las proteínas contráctiles en la determinación de la contractilidad miocárdica El acoplamiento éxcito-contráctil en diferentes patologías

Cardiomiopatías. Insuficiencia cardiaca

Infarto de miocardio Hipertensión arterial Arritmias Valvulopatias Disnea

Transplante cardiaco Rol de los péptidos natriuréticos en la regulación de la hipertrofia del miocardio Aterosclerosis

Adaptación de la circulación sistémica y pulmonar Circulación sistémica

La valvulopatía y el ejercicio

Insuficiencia mitral De la estructura a la función: La válvula

Patologías endocrinas y renales

La etiología

Conclusiones

La respuesta ventricular: estructura, geometría y función

Futuro de los péptidos natriuréticos Bibliografía

La estructura: El miocito, el intersticio y la circulación coronaria La geometría La función

Adaptación de la circulación sistémica y pulmonar

16 Factores protrombóticos en la insuficiencia cardiaca / 251 +pFWRU//XFLDUGL5DPyQ1LFDVLR+HUUHUD Raúl Altman, Juan Muntaner

Circulación sistémica Circulación pulmonar

La valvulopatía y el ejercicio

Estenosis mitral

Tríada de Virchow

De la estructura a la función: La válvula

Cambios hemorreológicos

La etiología La respuesta ventricular: Estructura, geometría y función

Disfunción endotelial

Adaptación de la circulación sistémica y pulmonar

Activación de trombina y fibrinólisis

La valvulopatía y el ejercicio

Activación plaquetaria

Bibliografía

Efectos del tratamiento médico de la falla cardiaca sobre el estado protrombótico Agentes antiplaquetarios en insuficiencia cardiaca Anticoagulación en insuficiencia cardiaca Conclusiones Bibliografía

18 Fisiopatología de la hipertensión arterial / 287 Nidia Basso Sistema nervioso autónomo Sistema renina-angiotensina-aldosterona Especies reactivas del oxígeno Factores genéticos

17 Fisiopatología de las valvulopatías / 261 Alejandro Hita Estenosis aórtica De la estructura a la función: La válvula Etiología La respuesta ventricular: Estructura, geometría y función

Bibliografía

19 Mecanismos de adaptación fisiológicos y patológicos del corazón en la hipertensión arterial / 301 Eduardo Escudero, Ana L. Tufare

La estructura: El miocito, el intersticio y la circulación coronaria

Modificaciones estructurales

La geometría

Hipertrofia ventricular

La función

Definición

Adaptación de la circulación sistémica y pulmonar

Significado de la respuesta hipertrófica

Circulación sistémica

El camino hacia la hipertrofia

Circulación pulmonar

La hipertrofia ventricular, ¿aparece siempre ante la elevación de la presión arterial?

La valvulopatía y el ejercicio

La respuesta, ¿es igual en todos los pacientes hipertensos?

Insuficiencia aórtica

¿Cómo se regresa de la hipertrofia?

De la estructura a la función: La válvula

¿Se comporta el ventrículo derecho como órgano blanco?

La respuesta ventricular: Estructura, geometría y función

Remodelamiento concéntrico

La estructura: El miocito, el intersticio y la circulación coronaria La geometría La función

Modificaciones funcionales Función sistólica La función en la fibra muscular La función en el corazón entero Corazón entero: función medioventricular

Función diastólica Relajación Llenado ventricular

El camino a la insuficiencia cardiaca Deterioro de la función ventricular Alteración en la perfusión miocárdica Hipertensión arterial y aterosclerosis coronaria Alteraciones estructurales de la microcirculación coronaria

21 Fisiopatología de las arritmias / 335 6HUJH6LFRXUL0DUFHOD)HUUHLUR Charles Antzelevitch Historia de la actividad eléctrica del corazón. De los experimentos de Galvani a la heterogeneidad de los potenciales de acción ventriculares El estudio del potencial de acción Bases celulares de las manifestaciones eléctricas del corazón La fase 0 ó de despolarización rápida La fase 1 ó de repolarización precoz La fase 2 ó plateau (meseta)

Alteraciones funcionales de la microcirculación coronaria

La fase 3 ó de repolarización rápida

Arritmas

La fase 4: El potencial de reposo y la despolarización diastólica espontánea

Arritmias supraventriculares Arritmias ventriculares

Bibliografía

20 Fisiopatología de la hipertensión pulmonar / 321 *XLOOHUPR%6HPHQLXN Epidemiología y factores de riesgo Fisiopatología Subtipos de hipertensión pulmonar primaria Historia clínica

Potencial de membrana de reposo de las células auriculares y ventriculares El automatismo normal en el nódulo sinusal y el sistema His Purkinje

Mecanismos de las arritmias Alteraciones en la formación del impulso Automatismo normal El automatismo anormal Pospotenciales y actividad gatillada

Alteraciones en la conducción del impulso Mecanismo de reentrada

La heterogeneidad eléctrica celular en el miocardio ventricular El síndrome de Brugada

Examen físico

Bases celulares del síndrome de Brugada

Evaluación del paciente con sospecha de hipertensión pulmonar

El síndrome de QT prolongado y la torsión de puntas

Evaluación de enfermedades del tejido conectivo y/u otros factores capaces de producir hipertensión pulmonar

Bibliografía

Otras enfermedades y anormalidades asociadas

22 Fisiopatología del síncope / 361 Aurora Ruiz

Enfermedad tromboembólica

Causas de síncope

Enfermedad parenquimatosa pulmonar como causa de hipertensión pulmonar

Fisiopatología general del síncope

Hipertensión arterial pulmonar y trastornos respiratorios durante el sueño

Síncopes neuromediados Síndrome vasovagal maligno

Biopsia pulmonar

Tilt test

Severidad y pronóstico de la hipertensión arterial pulmonar

Respuestas al Tilt test

Pronóstico de la hipertensión arterial pulmonar

Cardioinhibidora tipo A

Respuesta mixta

Cardioinhibidora tipo B

Tratamiento quirúrgico Tratamiento médico

Vasodepresora Excepción 1 Excepción 2

Bibliografía

Fisiopatología del síncope vasovagal ante el ortostatismo Interrelación entre la presión arterial, la frecuencia cardiaca y la respiración Respuesta fisiológica ante el ortostatismo Teorías sobre la fisiopatología del síncope vasovagal Teoría de los mecanorreceptores intramiocárdicos Teoría neurohumoral Teoría de la disfunción barorrefleja Sensibilidad barorrefleja espontánea Teoría de la reducción de volumen Teoría del desacoplamiento de las señales

Respuestas vasculares paradojales en pacientes con síncope Alteración de la respuesta venoconstrictora Reacción paradojal de la vasculatura cerebral

El rol de los receptores ȕ2-adrenérgicos

Síncope vasovagal y respuesta a la emoción Participación del mecanismo neurocardiogénico en el síncope que ocurre en otras entidades

23 Fisiopatogenia de la Enfermedad de Chagas / 387 0DUFHOR(OL]DUL3DEOR&KLDOH0DULQD9DOOD]D Epidemiología Factores que favorecen el desarrollo de la endemia Triatominos. Distribución. Relaciones con el agente y el huésped

Tripanosoma cruzi. Ciclo biológico Vías de transmisión Vía entomológica o vectorial Vía transfusional Vía transplacentaria

Historia natural de la Enfermedad de Chagas Esquema de Rosenbaum Estadio agudo Estadio indeterminado Miocardiopatía chagásica crónica

Bibliografía

Isquemia miocárdica Miocardiopatía hipertrófica Arritmias supraventriculares y ventriculares

Otros cuadros de intolerancia al ortostatismo Hipotensión ortostática

24 Remodelamiento en la resincronización del ventrículo izquierdo / 413 Ricardo Ronderos, Aldo Prado

Taquicardia postural

Remodelamiento ventricular

Bibliografía

Bibliografía

Í Índice analítico / 423

Prólogo

£1DGLHOHHORVSUyORJRV%XHQRQRWRGRV8QDJUDQSDUWHGHORVPpGLFRVTXHQRHV DWUDtGDSRUORVSUyORJRVEXVFDHQORVOLEURVVyORDOJXQRVGDWRV~WLOHV6LQHPEDUJR DTXHOORVLQWHUHVDGRVHQ¿VLRSDWRORJtDFDUGLRYDVFXODUSXHGHQWHQHUXQDDFWLWXGGLIHUHQWH 1RORVp/D¿VLRSDWRORJtDHVODpoesíaGHOD0HGLFLQD6LQHPEDUJRDOJXLHQSXHGH GHFLU±PHJXVWDODSRHVtDSHURQRSUHWHQGRFXUDUFRQHOOD(QXQDSDODEUDSRGUtDQDFXVDU DOD¿VLRSDWRORJtDGHWHQHUbelleza en sí misma pero con pocos resultados prácticos. /D)LVLRSDWRORJtDSHUWHQHFHDODVFLHQFLDVEiVLFDV\VHJ~Q%HUQDUGR+RXVVD\ “...la ,QYHVWLJDFLyQ%iVLFDSHUVLJXHKDOODUYHUGDGHVQXHYDVD~QGHVFRQRFLGDVODVFXDOHVHQ JHQHUDOVRQLQHVSHUDGDV\WHQGUiQFRQVHFXHQFLDVQRVLHPSUHSUHYLVLEOHVDOSULQFLSLR´. 1RFXHVWDPXFKRSHQVDUTXHFDGDGURJDTXHUHFHWDPRVFDGDSUiFWLFDTXHLQGLFDPRVHVSURGXFWRHQJUDQSDUWHGHODV&LHQFLDV%iVLFDV&RPURH\'ULSVDQDOL]DURQUHtrospectivamente lo que ellos consideraron los mayores diez adelantos de la Medicina durante el decenio 1970-1980. Estos fueron:  $QWLELyWLFRV 3UHYHQFLyQGHODSROLRPLHOLWLV &LUXJtDFDUGLDFD 7UDQVSODQWHV 7UDWDPLHQWRGHODKLSHUWHQVLyQDUWHULDO 5HVXFLWDFLyQFDUGLDFD 7UDWDPLHQWR GHODVDUULWPLDV 4XLPLRWHUDSLD 8QLGDGHVLQWHQVLYDV 7UDWDPLHQWRGHOLQIDUWR de miocardio. /XHJRGHXQPHWLFXORVRHVWXGLROOHJDURQDODFRQFOXVLyQGHTXHORVHVWXGLRVFODYHTXH SRVLELOLWDURQHVWRVGLH]DGHODQWRVSURYHQtDQHQXQGHOD,QYHVWLJDFLyQEiVLFD\HQXQ GHOD,QYHVWLJDFLyQDSOLFDGD/DHVSHFLHXVDGDQRGH¿QHVLODLQYHVWLJDFLyQHVEiVLFD RDSOLFDGD6LXVDPRVODUDWDKLSHUWHQVDSUHWHQGLHQGRDQDOL]DUGLIHUHQWHVLQWHUYHQFLRQHV IDUPDFROyJLFDVODLQYHVWLJDFLyQHVDSOLFDGD6LXVDPRVHQFDPELRXQVHUKXPDQR\FRQ ELRSVLDPLRFiUGLFDSUHWHQGHPRVHVWXGLDUHOPHFDQLVPRSRUHOTXHHOFRUD]yQVHKLSHUWUR¿D VLQSUHWHQVLRQHVWHUDSH~WLFDV ODLQYHVWLJDFLyQHVEiVLFD/DVGRVLQYHVWLJDFLRQHVEiVLFD\ DSOLFDGDLPSRUWDQ2EVHUYHPRVTXHODLQYHVWLJDFLyQDSOLFDGDFRQWULEX\yHQXQDHVRV diez aportes fundamentales. /DLQYHVWLJDFLyQEiVLFDQRSUHWHQGHQLQJ~QUpGLWR\SRUUpGLWRQRVRORHQWHQGHPRVHO HFRQyPLFRSRUUpGLWRWDPELpQDEDUFDPRVHOGHVHRGHFXUDUXQSDFLHQWHRHQFRQWUDUOD FXUDGHXQDHQIHUPHGDG(VWRSXHGHRFDVLRQDUFLHUWRJUDGRGHUHFKD]RRFRQWUDGLFFLyQ entre quienes hemos realizado el Juramento hipocrático. Leloir, quien también había realizado el Juramento hipocrático, comentaba una paUiEROD³3HUVRQDVVHDUURMDEDQDODVDJXDVGHXQODJRPXFKRVWUDWDEDQGHVDOYDUORV DUURMiQGRVHDOPLVPRSHURKXERDOJXLHQTXHGHVGHXQSXHQWHHVFUXWDEDHOKRUL]RQWH 2WUDSHUVRQDOHSUHJXQWD¢8GQRD\XGDDVDOYDUORV"±/DUHVSXHVWDIXH(VWR\WUDWDQGR GHGHVFXEULUSRUTXpVHDUURMDQSDUDSRGHUDVtHYLWDUOR´ 7DPELpQVHSXHGHSHQVDUTXpEXHQR6RQGRVR¿FLRVGLIHUHQWHV$OJXLHQGHEHcurar y DOJXLHQHVWXGLDUTXpDSOLFDUSDUDFXUDU'RVFRPSDUWLPHQWRVHQWDQFRV(VWRIXH\VLJXH VLHQGRDVtHQPXFKRVOXJDUHVVLQHPEDUJRQRHVORLQGLFDGR/RLQGLFDGRHVHOWUtSRGH $VLVWHQFLD'RFHQFLD,QYHVWLJDFLyQ6HKDLQYHVWLJDGRVLODVdos patas del trípode que DFRPSDxDQDOD$VLVWHQFLDODUHDOLPHQWDQ\PHMRUDQXQFHQWURDVLVWHQFLDO\HVDVtTXH VHOOHJDDODFRQFOXVLyQGHTXHHQDTXHOORVFHQWURVGRQGHVHKDFHLQYHVWLJDFLyQ\GR-

P

FHQFLDDORVSDFLHQWHV³OHVYDPHMRU´-&KHQet al³'R$PHULFDVEHVWKRVSLWDOVSHUIRUPEHWWHUIRUDFXWHP\RFDUGLDOLQIDUFWLRQ´1HZ(QJODQG-RXUQDORI0HGLFLQH, 1999; \7D\ORV'+et al³(IIHFWVRIDGPLVVLRQWRDWHDFKLQJKRVSLWDORQWKH FRVWDQGTXDOLW\RIFDUHIRUPHGLFDUHEHQH¿FLDULHV´1HZ(QJODQG-RXUQDORI0HGLFLQH   +D\DOJRGLItFLOGHHQWHQGHU¢&yPRHVSRVLEOHTXHKD\DPD\RUFRQWULEXFLyQDORV UHVXOWDGRVSUiFWLFRVUpGLWR GHDTXHOORVTXHQRSUHWHQGHQUpGLWRDOJXQRTXHGHDTXHOORVTXHEXVFDQUpGLWR"3ULPHURKD\TXHUHFRQRFHUTXHSDUDTXHXQDPROpFXODRXQD WpFQLFDOOHJXHDDSOLFDUVHDXQHQIHUPRKD\XQDVHULHGHHVODERQHVFRQFDWHQDGRV\TXH DXQTXHORVLQLFLDOHVQRSUHWHQGLHURQUpGLWRDOJXQRUHFRUGHPRVTXHUpGLWRQRHVVyOR HFRQyPLFR ORV~OWLPRVVt5,6.@3DWKZD\ 42+HPRVGHWHFWDGRTXHODDFWLYDFLyQ GHODYtDLQWUDFHOXODU5,6.HQHOPRPHQWRGHODUHSHUIXVLyQSURWHJHDOFRUD]yQLQKLELHQGRODDSHUWXUDGHOSRURGH WUDQVLFLyQPLWRFRQGULDOXQPHGLDGRUFUtWLFRGHODPXHUWH celular. El poro de transición mitocondrial

(OSRURGHWUDQVLFLyQGHODSHUPHDELOLGDGPLWRFRQGULDO P373 HVXQSRURQRHVSHFt¿FRGHODPHPEUDQDPLWRFRQGULDOLQWHUQDTXHIXHGHVFULWRRULJLQDOPHQWHSRU+DZRUWK \+XQWHUD¿QHVGHODGpFDGDGHO43 El mPTP lleva este nombre por la similitud que tiene con los poros proteicos GHODPHPEUDQDPLWRFRQGULDOLQWHUQDTXHDODEULUVHUHJXOD la permeabilidad mitocondrial en respuesta a diferentes factores. 43/DHVWUXFWXUDH[DFWDGHOP373QRHVFRQRFLda pero se cree que tiene tres componentes principales: el canal de aniones voltaje dependiente de la membrana PLWRFRQGULDOH[WHUQDXQWUDQVORFDGRUGHQXFOHyWLGRVGH adenina de la membrana mitocondrial interna y la ciclo¿OLQD')LJXUD 

Día 1 Estímulo precondicionante Isquemia/Reperfusión subletal estrés, marcapaso, ejercicio

Precondicionamiento farmacológico Endotoxina, citoquinas, ROS donantes NO, adenosina opioides, abridores KATP

Estímulo NO, ROS, adenosina bradikinina, opioides Mediadores kinasas: PKC, TK, MAPK

Factores transcripción NF-KB-JAK-STAT

Transcripción genes Días 2-4 Efectores medidores alejados HSP, INOS, MnSOD, KATP, Cox-2 Aldosa reductasa Protección celular Figura 6.4: Representación esquemática de los componentes involucrados en el precondicionamiento tardío. El precondicionamiento tardío

puede ser mimetizado por agentes farmacológicos tales como especies reactivas del oxígeno (ROS), donantes de óxido nítrico (NO). Estos estimuladores o agentes activan mediadores del precondicionamiento tardío que incluyen a la proteína kinasa C-İ (PKCİ), tirosina kinasa (TK Src/Lck), kinasas activadas por mitógenos (MAPK’S). Estas kinasas activan la transcripción de factores tales como NF-țB y JAK-STAT, que colaboran en la protección inducida en los días 2-4. Estos mediadores distales incluyen proteínas del shock de calor (HSP’s), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), superóxido dismutasa manganeso (MnSOD), los canales KATP.

96

&$3Ë78/2‡Protección del corazón en la injuria por isquemia/reperfusión...

La apertura del mPTP induce la muerte celular por GRVPHFDQLVPRVD &RODSVDHOSRWHQFLDOGHPHPEUDQD PLWRFRQGULDOGHVDFRSODQGRODIRVIRULODFLyQR[LGDWLYD GHODPLWRFRQGULDORTXHUHVXOWDHQGLVPLQXFLyQGHOD FRQFHQWUDFLyQGH$73\QHFURVLVFHOXODUE 3URGXFHOD HQWUDGDGHDJXD\VROXWRVOOHYDQGRDXQDVREUHFDUJDGHO volumen de la mitocondria con ruptura de la membraQDPLWRFRQGULDOH[WHUQD\SDVDMHGHIDFWRUHVSURDSRSWyWLFRVDOFLWRVROWDOHVFRPRHOFLWRFURPR&LQLFLDQGR de esta forma el proceso de apoptosis. La apertura del P373GXUDQWHORVSULPHURVPLQXWRVGHODUHSHUIXVLyQ es un determinante crítico de la muerte celular; esta DSHUWXUDSXHGHRFXUULUSRUVREUHFDUJDGHFDOFLRPLWRFRQGULDODXPHQWRGHOHVWUpVR[LGDWLYR\GLVPLQXFLyQ del ATP mitocondrial. Estas tres alteraciones ocurren en ORVSULPHURVPLQXWRVGHODUHSHUIXVLyQ/DLQKLELFLyQ IDUPDFROyJLFDGHODDSHUWXUDGHOP373XWLOL]DQGRFLclosporina A40RVDQJOLIHULQLQGXFHXQHIHFWRSURWHFWRU sobre el miocardio. Nosotros fuimos los primeros en proponer y demostrar TXHHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRLVTXpPLFRSURWHJHDOPLRFDUdio inhibiendo la apertura de los mPTP en el momento de ODUHSHUIXVLyQ403RVWHULRUPHQWHHVWHKDOOD]JRIXHFRQ¿UPDGRSRURWURVODERUDWRULRV\HQGLIHUHQWHVPRGHORVGH LVTXHPLDUHSHUIXVLyQ44 La segunda ventana de protección en el precondicionamiento isquémico (precondicionamiento tardío) /DSURWHFFLyQLQGXFLGDSRUHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRLVquémico presenta una respuesta bifásica, con una fase WHPSUDQDGHSURWHFFLyQSUHFRQGLFLRQDPLHQWRFOiVLFR  TXHVHDFWLYDHQORVSULPHURVPLQXWRV\GXUDKDVWDy horas 3\XQDIDVHWDUGtDGHSURWHFFLyQWDPELpQFRQRFLGD FRPRVHJXQGDYHQWDQDRSUHFRQGLFLRQDPLHQWRWDUGtR TXH VHPDQL¿HVWDKRUDVPiVWDUGH7-8 $SDUWLUGHODGHVFULSFLyQLQLFLDOGHHVWDSURWHFFLyQWDUGtDUHDOL]DGDHQSHUURV\HQFRQHMRVHOIHQyPHQRKDVLGR observado también en cerdos, ratones, ratas, y reproducido HQRWURVWHMLGRVFRPRFHUHEURLQWHVWLQRULxyQHKtJDGR $GHPiVGHUHGXFLUHOWDPDxRGHLQIDUWRHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRWDUGtRWDPELpQSURWHJHFRQWUDODVDUULWPLDVSRU UHSHUIXVLyQPLRFDUGLRatontadoDSRSWRVLV\GLVIXQFLyQ HQGRWHOLDO(VWHIHQyPHQRKDVLGRUHSURGXFLGRDQLYHOFHOXODUHQUHVSXHVWDDLVTXHPLDUHSHUIXVLyQHQPLRFLWRVKXmanos y tejido auricular humano.

HIHFWRUHVTXHDFW~DQKRUDVPiVWDUGHFXDQGRVH SRQHGHPDQL¿HVWRODSURWHFFLyQ)LJXUD  Estimuladores del precondicionamiento tardío a) Adenosina

La adenosina liberada como respuesta a un episodio subOHWDOGHLVTXHPLDUHSHUIXVLyQTXHRFXUUHFXDQGRVHUHDOL]D la isquemia precondicionante, puede actuar como estimulador iniciando un fenotipo miocárdico más resistente a IXWXURVHYHQWRVLVTXpPLFRV1XHVWURJUXSRIXHHOSULPHUR en demostrar el rol de la adenosina como estimulador del precondicionamiento tardío. 45 b) Especies reactivas del oxígeno

6XQet al.46XWLOL]DQGRXQPRGHORGHFHUGRFRQWyUD[ DELHUWRGHPRVWUDURQTXHORVDQWLR[LGDQWHVLQKLELHURQOD SURWHFFLyQGHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRWDUGtRFRQWUDHOPLRcardio DWRQWDGRVXJLULHQGRTXHFLHUWRVQLYHOHVGHHVWUpV R[LGDWLYRVRQQHFHVDULRVSDUDDFWXDUFRPRHVWtPXORGH HVWHPHFDQLVPRGHSURWHFFLyQWDUGtD/DLPSRUWDQFLDGH ODVHVSHFLHVUHDFWLYDVGHOR[tJHQRFRPRHVWLPXODGRUHV GHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRWDUGtRKDVLGRFRQ¿UPDGDHQ estudios posteriores. c) Óxido nítrico

(OJUXSRGH%ROOLet al. fue el primero en demostrar TXHHOy[LGRQtWULFRTXHVHJHQHUDGXUDQWHODLVTXHPLD SXHGHDFWXDUFRPRXQHVWLPXODGRUGHODSURWHFFLyQ ejercida por el precondicionamiento tardío contra el miocardio atontado47 y posteriormente contra el infarto del miocardio. 48 d) Bradikinina

Yellon et al.49 demostraron que la bradikinina puede actuar como un estimulador del precondicionamiento tardío. Además, en nuestro laboratorio encontramos que la adPLQLVWUDFLyQGHODEUDGLNLQLQDUHGXMRHOWDPDxRGHLQIDUWR KRUDVPiVWDUGHSRUXQPHFDQLVPRGHSHQGLHQWHGHO y[LGRQtWULFR(QUHODFLyQFRQHVWRIXHGHVFULWRTXHXQ estímulo por debajo del umbral de precondicionamiento puede ser incrementado por la presencia de un inhibidor GHODHQ]LPDFRQYHUWLGRUDGHDQJLRWHQVLQD,,TXHFRPR se sabe, aumenta los niveles de bradikinina induciendo un precondicionamiento tardío en un modelo de cerdo FRQWyUD[DELHUWR e) Opioides

6HKDGHPRVWUDGRTXHODDFWLYDFLyQIDUPDFROyJLFDGHO UHFHSWRUįRSLRLGHLQGXFHODSURWHFFLyQWDUGtDHQODUDWD Mediadores del precondicionamiento tardío

Mecanismo de protección del precondicionamiento tardío

$SDUWLUGHODGHVFULSFLyQRULJLQDOGHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRWDUGtRUHDOL]DGDHQ7-8VHKDFODVL¿FDGRDORV FRPSRQHQWHVLQYROXFUDGRVHQHVWLPXODGRUHVtriggers  TXHVRQPROpFXODVJHQHUDGDVGXUDQWHHOHVWtPXORSUHFRQGLFLRQDQWH\TXHDFWLYDQPHGLDGRUHVSURWHtQDVNLQDVDV  TXHIDFLOLWDQODWUDQVFULSFLyQGHPHGLDGRUHVGLVWDOHV\

a) Proteína kinasa C

Yamashita et al.50 fueron los primeros en demostrar que ODLQKLELFLyQGHOD3.&XWLOL]DQGRVWDXURVSRULQDLQKLEH ODSURWHFFLyQDVRFLDGDFRQHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRWDUGtR LQGXFLGRSRUKLSR[LDHQPLRFLWRVDLVODGRV b) Tirosina kinasa

(QGLIHUHQWHVHVWXGLRVVHKDGHPRVWUDGRTXHODJHQLVWHtQD XQLQKLELGRUGHODWLURVLQDNLQDVDLQKLEHODSURWHFFLyQ 97

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

inducida por el precondicionamiento tardío contra el miocardio atontado y el infarto de miocardio. c) Proteínas kinasas activadas por mitógenos (MAPK´s)

Un protocolo de precondicionamiento isquémico que SXHGDLQGXFLUFDUGLRSURWHFFLyQWDUGtDSRUDFWLYDUOD3.& puede activar tres miembros mayores de la familia de las 0$3.VOD(UNS\-1.0$3NLQDVDV d) La vía de la PI3K-Akt

Nuestro laboratorio 51 ha demostrado que la cascada de NLQDVDV3,.$NWS6.HVUHTXHULGDSDUDPHGLDUOD UHGXFFLyQHQHOLQIDUWRGHPLRFDUGLRLQGXFLGRSRUHOSUHcondicionamiento tardío en el modelo in vivoGHFRUD]yQ de conejo. e) Canales KATP cardiacos

9DULRVHVWXGLRVKDQLPSOLFDGRDORVFDQDOHV.ATP sarcolemales y mitocondriales como mediadores del precondicionamiento tardío inducido por isquemia, estrés por calor, RSLRLGHVEUDGLNLQLQDDGHQRVLQDRGLD]y[LGRDEULGRUGH los canales KATPPLWRFRQGULDOHV  f) Factores de transcripción en el precondicionamiento tardío

(OUHFOXWDPLHQWRGHODVNLQDVDVUHVXOWDHQODDFWLYDFLyQ GHIDFWRUHVGHWUDQVFULSFLyQGHORVTXHHOPiVLPSRUWDQWH HVHOIDFWRUQXFOHDUN%1)N% TXHHVH[SUHVDGRFRQVtitutivamente y activado por el precondicionamiento. Es FRQRFLGRTXHHVWHIDFWRUUHJXODORVPHGLDGRUHVHIHFWRUHV GLVWDOHVGHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRWDUGtRWDOHVFRPRL126 &2;\DOGRVDUHGXFWDVD Xuan et al.52GHPRVWUDURQTXHODDFWLYDFLyQGHO1)N% ocurre como respuesta a un estímulo precondicionante o a un dador de NO. Estos autores mostraron también que XQLQKLELGRUQRHVSHFt¿FRGHO1)N%SXHGHDEROLUODSURWHFFLyQWDUGtDGHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWR3RURWURODGROD LQKLELFLyQGHFLHUWRVDFWLYDGRUHVPHGLDGRUHVWDOHVFRPR 1263.&WLURVLQDNLQDVD\526LPSLGHODDFWLYDFLyQ WHPSUDQDGHO1)N%VXJLULHQGRTXHHVWH~OWLPRHVXQDYtD FRP~QTXHDFW~DOXHJRGHHVWRVDFWLYDGRUHVPHGLDGRUHV52 g) La vía intracelular JAK-STAT

/DYtDLQWUDFHOXODU-$.67$7HVDFWLYDGDHQUHVSXHVWD a un estímulo precondicionante y ha sido demostrado TXHSURGXFHXQDUHJXODFLyQup-regulation GHODL126 \&2;TXHVRQHQ]LPDVFRQRFLGDVFRPRPHGLDGRUHV efectores distales del precondicionamiento tardío. De las cuatro isoformas de la JAK que han sido descritas, OD-$.\-$.LQWHUYLHQHQHQHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWR WDUGtRDOLJXDOTXHORKDFHQODV67$7\67$7GHODV VLHWHLVRIRUPDVFRQRFLGDVGHOD67$7

SURWHFWRUWDUGtRGtDVGHVSXpVGHOHVWtPXORSUHFRQGLFLRQDQWHRULJLQDO(QHVWHVHQWLGRXQHVWXGLRPRVWUyTXH ODFLFORKH[LPLGDXQLQKLELGRUGHODVtQWHVLVSURWHLFDDQXOD el efecto protector del precondicionamiento tardío in vivo. a) Óxido nítrico sintasa

(OJUXSRGH%ROOLet al. 53PRVWUyXQUROWUDVFHQGHQWHGHOD L126FRPRPHGLDGRUHIHFWRUGLVWDOHQHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRWDUGtR/DDGPLQLVWUDFLyQGH/1$0(DQWHVGHO SHULRGRGHLVTXHPLDSURORQJDGRHVGHFLUKRUDVGHVSXpV GHOHVWtPXORSUHFRQGLFLRQDQWHDEROLyHOHIHFWRSURWHFWRU contra el miocardio atontado y el infarto de miocardio. b) Ciclo-oxigenasa-2 (COX2)

6KLQPXUDet al. 54GHPRVWUDURQTXHODH[SUHVLyQSURWHLFD GHOD&2;\ORVQLYHOHVPLRFiUGLFRVGHSURVWDJODQGLQD PGE y/o PGIHVWXYLHURQDXPHQWDGRVKRUDVGHVSXpV GHOHVWtPXORSUHFRQGLFLRQDQWH\TXHODLQKLELFLyQGHOD &2;KRUDVGHVSXpVGHOHVWtPXORSUHFRQGLFLRQDQWH DEROLyHOHIHFWRFDUGLRSURWHFWRUGHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWR WDUGtR(VWXGLRVSRVWHULRUHVPRVWUDURQTXHOD&2;VH DFWLYDOXHJRTXHODL126HQHOFRUD]yQSUHFRQGLFLRQDGR \TXHODYtD-$.67$7SXHGHPHGLDUHOup-regulation GHOD&2; c) Aldosa-reductasa

6HKDPRVWUDGRTXHODDOGRVDUHGXFWDVDXQPLHPEURGHOD familia de las aldo-keto-reductasas, puede metabolizar los DOGHKtGRVWy[LFRVJHQHUDGRVSRUODSHUR[LGDFLyQOLStGLFD /DH[SUHVLyQSURWHLFDGHODDOGRVDUHGXFWDVDHVWXYRLQFUHPHQWDGDKRUDVGHVSXpVGHOHVWtPXORSUHFRQGLFLRQDQWH HQXQPRGHORH[SHULPHQWDOGHFRQHMRVFRQVFLHQWHV3RU el contrario, el efecto protector se bloqueaba si la aldosareductasa era inhibida. d) Enzimas antioxidantes (manganeso super óxido dismutasa – MnSOD)

'LIHUHQWHVHVWXGLRVKDQPRVWUDGRXQDXPHQWRHQODH[SUHVLyQSURWHLFDGHODHQ]LPDPDQJDQHVRVXSHUy[LGRGLVPXWDVDKVGHVSXpVGHOHVWtPXORSUHFRQGLFLRQDQWH\D sea que este fuera realizado por isquemia, estrés por calor, HMHUFLFLRR&&3$DJRQLVWDGHOUHFHSWRUGHDGHQRVLQD  e) Proteínas de shock por calor (HSP)

Mediadores distales y efectores finales del precondicionamiento tardío

Dillman et al.55UHSRUWDURQTXHODLVTXHPLDLQGXFHODH[SUHVLyQGHO$51PSDUDODSURWHtQD+63.QRZOWRQet al.56GHPRVWUDURQXQDXPHQWRHQHO$51PTXHFRGL¿FD ODSURWHtQD+63LQPHGLDWDPHQWHGHVSXpVGHOHVWtPXOR LVTXpPLFRSUHFRQGLFLRQDQWHSHURWDPELpQKRUDVGHVSXpVGHOPHQFLRQDGRHVWtPXOR(QQXHVWUDGHVFULSFLyQ RULJLQDOGHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRWDUGtRODHOHYDFLyQGHOD +63IXHQRWDGDKRUDVGHVSXpVGHOHVWtPXORSUHFRQGLcionante. 73RVWHULRUPHQWHHQFRQWUDPRVTXHOD+63HV requerida para que ocurra el precondicionamiento tardío inducido por adenosina.

Las características temporales del precondicionamiento tardío requieren la síntesis de proteínas que actúen como mediadores/efectores distales, posiblemente bajo HOFRQWUROUHJXODWRULRGHIDFWRUHVGHWUDQVFULSFLyQWDOHV FRPRHO1)N%\HO-$.67$7ORTXHH[SOLFDHOHIHFWR

Precondicionamiento remoto o de zonas alejadas (OSUHFRQGLFLRQDPLHQWRUHPRWRGHVFULEHXQIHQyPHQR menos reconocido, por el que el precondicionamiento de

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&$3Ë78/2‡Protección del corazón en la injuria por isquemia/reperfusión...

XQDUHJLyQRXQyUJDQRSURWHJHUiWHMLGRVYHFLQRVXyUJDQRV UHPRWRV(VWHIHQyPHQRIXHGHVFULWRRULJLQDOPHQWHSRU Przyklenk et al.57 en un estudio en el que mostraron que XQDEUHYHRFOXVLyQGHODDUWHULDFLUFXQÀHMDSRGtDSUHFRQGLFLRQDUXQiUHDGHPLRFDUGLRLUULJDGDSRUODDUWHULD descendente anterior. Posteriormente, otros estudios mosWUDURQTXHODLVTXHPLDGHGLIHUHQWHVyUJDQRVWDOHVFRPR HOULxyQHOPHVHQWHULRORVLQWHVWLQRV\HOFHUHEURSXHGH SURWHJHUDOFRUD]yQ/RVPHFDQLVPRVLQYROXFUDGRVHQHVWH IHQyPHQRSDUHFHQVHUVLPLODUHVDORVGHOSUHFRQGLFLRQDmiento clásico e involucran a la adenosina, bradikinina, y[LGRQtWULFR3.&HL126 Precondicionamiento del miocardio humano Para poder trasladar los conceptos de los párrafos anteriores sobre el precondicionamiento isquémico miocárdico en animales a la práctica clínica, especialmente en ORTXHKDFHDORVIHQyPHQRVGHLVTXHPLDUHSHUIXVLyQHQ SDFLHQWHVLQIDUWRGHPLRFDUGLRFLUXJtDFDUGLDFD\DQJLRSODVWLDFRURQDULD XQSDVRREOLJDWRULRHVGHPRVWUDUTXH HOPLRFDUGLRKXPDQRSXHGHVHUSURWHJLGRSRUHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRLVTXpPLFR\DSDUWLUGHHVWDFRQ¿UPDFLyQ VHQHFHVLWDUiHVWXGLDUHVWDVHVWUDWHJLDVGHSUHFRQGLFLRQDPLHQWRHQHVWXGLRVFOtQLFRVPXOWLFpQWULFRVJUDQGHV\ bien controlados. Estudios in vitro

Ikonomidis et al.58 fueron los primeros en demostrar que el SUHFRQGLFLRQDPLHQWRKLSy[LFRSRGtDSURWHJHUDPLRFLWRV YHQWULFXODUHVKXPDQRVFRQWUDODLQMXULDSRUKLSR[LDUH R[LJHQDFLyQHVWDSURWHFFLyQIXHHYLGHQFLDGDDOREVHUYDU XQDUHGXFFLyQGHODOLEHUDFLyQGH/'+(OPLVPRJUXSR LQYROXFUyDODDGHQRVLQD\DOD3.&FRPRSDUWtFLSHVHQHO mecanismo de precondicionamiento de miocitos humanos. $xRVPiVWDUGH$UVWDOOet al.59 demostraron que un periodo GHKLSR[LDSRGtDOOHYDUDXQSUHFRQGLFLRQDPLHQWRWDUGtR HQPLRFLWRVKXPDQRVIHWDOHV\QXHVWURJUXSRPRVWUyTXH miocitos auriculares de humanos adultos, recolectados o DLVODGRVHQHOPRPHQWRGHODFLUXJtDFDUGLDFDSRGtDQVHU SUHFRQGLFLRQDGRVFRQKLSR[LD8WLOL]DQGRHVWHPRGHOR QRVRWURVPRVWUDPRVTXHODDFWLYDFLyQGHORVUHFHSWRUHV A1 y A\įRSLRLGHVSXHGHLQGXFLUSUHFRQGLFLRQDPLHQWR $GHPiVKHPRVPRVWUDGRTXHH[LVWHXQDSDUWLFLSDFLyQ de la PKC y de los canales KATP de la mitocondria como mediadores del precondicionamiento. *DOLxDQHVet al.61 demostraron la presencia de preconGLFLRQDPLHQWRKLSy[LFRHQORVPLRFLWRVGHPXHVWUDVGH DXUtFXODVKXPDQDVREWHQLGDVGXUDQWHODFLUXJtDFDUGLDFD \XWLOL]DQGRODOLEHUDFLyQGHFUHDWLQNLQDVDFRPRLQGLFDGRU de necrosis, mostraron que la misma disminuye después del estímulo precondicionante. Estudios in vivo

6HKDVXJHULGRTXHODDQJLQDSRUSUHFDOHQWDPLHQWRIHQyPHQRHQHOTXHXQSDFLHQWHSXHGHUHDOL]DUXQWLHP-

SRPiVODUJRGHHMHUFLFLRVLQVtQWRPDVLQPHGLDWDPHQWH GHVSXpVGHXQHSLVRGLRGHDQJLQD SXHGHGHEHUVHDXQ efecto similar al precondicionamiento, y no a un recluWDPLHQWRGHYDVRVFRODWHUDOHVFRPRIXHRULJLQDOPHQWH SHQVDGR6LQHPEDUJRFLHUWRVFRPSRQHQWHVDVRFLDGRV con el precondicionamiento, tales como adenosina, bradikinina, y los canales KATP no parecen estar implicados HQHOIHQyPHQRGHDQJLQDSRUSUHFDOHQWDPLHQWRORTXH VXJLHUHTXHHOPHFDQLVPRGHHVWDDQJLQDSXHGHQRVHUHO del precondicionamiento. Por el contrario, otros estudios KDQPRVWUDGRODSDUWLFLSDFLyQGHORVFDQDOHV.ATP en el PHFDQLVPRGHHVWHWLSRGHDQJLQD Otra entidad clínica en la que podría estar involucrado el precondicionamiento isquémico es en los pacientes con LQIDUWRDJXGRGHPLRFDUGLRTXHWLHQHQDQWHFHGHQWHVGH DQJLQDSUHLQIDUWRORTXHKDVLGRDVRFLDGRFRQXQDPHQRU OLEHUDFLyQGHFUHDWLQNLQDVDPHMRUtDGHODIXQFLyQYHQtricular, menor cantidad de arritmias, reducida incidenFLDGHLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD\PRUWDOLGDGUHGXFLGD\D~Q PHQRUWDPDxRGHLQIDUWR6LQHPEDUJRRWURVWUDEDMRVQR SXGLHURQGHPRVWUDUTXHODSUHVHQFLDGHDQJLQDSUHYLDD ODUHDOL]DFLyQGHXQDDQJLRSODVWLDFRURQDULDRLQIDUWRGH PLRFDUGLRWHQJDXQHIHFWRIDYRUDEOH6HGHVFRQRFHVLHVWH aparente efecto protector se debe al precondicionamiento. 2WURVDXWRUHVWDPELpQVXJLHUHQTXHODDQJLQDSUHLQIDUWR HVVRODPHQWHSURWHFWRUDVLRFXUUHGHQWURGHODVKV previas al infarto de miocardio62, lo que resulta interesante porque ese periodo de tiempo está dentro de la ventana de SURWHFFLyQGHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRWDUGtR Un modelo clínico de precondicionamiento isquémiFRSRGUtDVHUODDQJLRSODVWLDFRURQDULD$OJXQRVWUDEDMRV GHPRVWUDURQTXHODVUHSHWLGDVLQVXÀDFLRQHVGHOEDOyQLQWUDFRURQDULRSRUXQSHULRGRGHVHJXQGRVSXHGHPHjorar los indicadores de isquemia miocárdica, en forma independiente del reclutamiento de vasos colaterales. Los índices de isquemia miocárdica más utilizados incluyen la presencia de dolor de pecho, anormalidades del moviPLHQWRSDULHWDOUHJLRQDOHOHYDFLyQGHOVHJPHQWR67DFWLYLGDGHFWySLFDYHQWULFXODUOLEHUDFLyQGHODFWDWR\WDPELpQ de CK. 638QHVWXGLRWDPELpQPRVWUyTXHSDFLHQWHVFX\RV corazones pudieron haber sido preacondicionados duranWHODDQJLRSODVWLDWXYLHURQXQDPHMRUHYROXFLyQFOtQLFD63; los mecanismos podrían ser los que actúan en el precondicionamiento clásico: canales KATP, adenosina, opioides, y bradikinina. Con respecto al precondicionamiento tardío, Leesar et al. 64GHPRVWUDURQTXHXQDLQIXVLyQLQWUDYHQRVDGHQLWURJOLFHULQDKVDQWHVGHODUHDOL]DFLyQGHXQDDQJLRplastia coronaria, atenúa los síntomas del dolor de pecho, ODHOHYDFLyQGHOVHJPHQWR67\PHMRUDHOPRYLPLHQWR SDULHWDOUHJLRQDOYHQWULFXODU/DPELDVH et al. 65 han mostrado que un test de tolerancia al ejercicio puede conferir HIHFWRSURWHFWRUPLRFiUGLFRKVPiVWDUGHSHUPLWLHQGR XQDPD\RUWROHUDQFLDDOHMHUFLFLR\XQDGLVPLQXFLyQGHO VHJPHQWR67GXUDQWHODDQJLRSODVWLDFRURQDULD 99

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

PLQXWRVUHSUHVHQWDXQULHVJRGHHPEROLD\QRKDVLGRH[DPLQDGRHOHIHFWREHQH¿FLRVRHQWpUPLQRVGHPRUWDOLGDG\ morbilidad. Además, el precondicionamiento isquémico no RIUHFHXQDPD\RUSURWHFFLyQTXHODREWHQLGDFRQODVGURJDV XVDGDVHQODSUHPHGLFDFLyQRSLRLGHV HQODDQHVWHVLDLVRÀXRUDQR 68\SRUODFLUFXODFLyQH[WUDFRUSyUHD3RUORWDQWR HOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRHQODFLUXJtDFDUGLDFDVRODPHQWH SRGUtDOOHJDUDVHUXQPHGLRLPSRUWDQWHGHSURWHFFLyQVLVH HQFRQWUDUDXQDDOWHUQDWLYDIDUPDFROyJLFDDOFODPSHRDyUWLFR LQWHUPLWHQWH\HVWRVyORSXHGHVHUGHPRVWUDGRFRQHVWXGLRV PXOWLFpQWULFRVHQJUDQHVFDODTXHFRQVLGHUHQDOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRFRPRXQDHVWUDWHJLDDGHFXDGDSDUDSURWHJHUDO PLRFDUGLRGXUDQWHODFLUXJtDFDUGLDFD

Otro modelo de precondicionamiento en el miocardio KXPDQRHVODFLUXJtDFDUGLDFDGXUDQWHODTXHHOFRUD]yQ HVVRPHWLGRDSHULRGRVGHLVTXHPLDJOREDOLQGXFLGRSRU FODPSHRDyUWLFRQHFHVDULRSDUDODFRORFDFLyQGHXQSXHQWH coronario. Yellon y otros autores demostraron que el clamSHRLQWHUPLWHQWHGHODDRUWDDQWHVGHOHSLVRGLRSURORQJDGR GHLVTXHPLDJOREDOSURWHJLyDOFRUD]yQGLVPLQX\HQGRHO consumo de ATP 66\DWHQXDQGRODOLEHUDFLyQGHWURSRQLna T. 676LQHPEDUJRODDSOLFDFLyQGHHVWHSURWRFRORGH precondicionamiento durante la hipotermia o paro cardioSOpMLFRRXQDFRPELQDFLyQGHORVGRVWXYRHIHFWRVFRQWUDGLFWRULRV\DTXHDOJXQRVHVWXGLRVHQFRQWUDURQHIHFWRVEHQH¿FLRVRV\RWURVQRPRVWUDURQGLIHUHQFLDVVLJQL¿FDWLYDV (OSUHFRQGLFLRQDPLHQWRIDUPDFROyJLFRXWLOL]DQGRDGHQRVLQDHQODFLUXJtDFDUGLDFDSURGXMRUHVXOWDGRVQHJDWLYRV en un trabajo 68 y en otro el precondicionamiento isquémico FOiVLFRUHVXOWyPiVHIHFWLYRTXHXQDJRQLVWD$1 de la adeQRVLQDSDUDSURWHJHUDOPLRFDUGLR/DEUDGLNLQLQDWDPELpQ IXHLQYHVWLJDGDFRPRDJHQWHSUHFRQGLFLRQDQWHGXUDQWHOD FLUXJtDSHURVRORWXYRXQGpELOHIHFWRSURWHFWRU\SURGXMR XQDPDUFDGDKLSRWHQVLyQ Por otro lado, el precondicionamiento realizado duranWHODFLUXJtDFDUGLDFDKDWHQLGRFLHUWDUHVLVWHQFLDSRUTXHHO FODPSHRDyUWLFRLQWHUPLWHQWHSURORQJDODFLUXJtDSRU

Precondicionamiento en el área clínica /DHYLGHQFLDVXJLHUHTXHHOPLRFDUGLRKXPDQRSXHGHVHU precondicionado en diferentes situaciones de isquemia/reSHUIXVLyQWDOHVFRPRLQIDUWRGHPLRFDUGLR\FLUXJtDFDUGLDFDVLQHPEDUJRHQODSUiFWLFDFDUGLROyJLFDHVWRQRKD SRGLGRVHUFODUDPHQWHGHPRVWUDGR\ORVDJHQWHVIDUPDFROyJLFRVTXHKDQWHQLGRUHVXOWDGRVH[LWRVRVHQPRGHORVDQLPDOHVQHFHVLWDQVHUH[DPLQDGRVHQHVWXGLRVPXOWLFpQWULFRV HQJUDQHVFDODSDUDSRGHUVHUH[WUDSRODGRVDOKXPDQR2WUR punto importante a considerar es que a veces, en cuadros

Unión del ligando al receptor

PI3K

RAS

Akt/PKB

2 ) 3 +

Raf-1 MEK 1/2

eNOS

Caspasa 9 MOM2

BIM BAX

?

p53

ErK 1/2

Caspasa 3 p90S6K

BAD

Expresión genes

mPTP Mitocondria Inhibición de la liberación del citocromo C

p70S6K

Traducción proteica

Núcleo

Sobrevida celular

Figura 6.5: Esquema que representa la vía de las kinasas de rescate activadas en la reperfusión (RISK). Los compuestos que protegen durante la reperfusión se unen a receptores acoplados a proteína G, RAS, activan la enzima PI3K-Akt y la cascada de kinasas Raf1-MEK1/2-Erk1/2, las que en conjunto comprenden las kinasas de rescate denominadas RISK. La protección contra la injuria por reperfusión es mediada por: 1) La fosforilación e inactivación de factores proapoptóticos, caspasas 3 y 9, BIM, BAX, BAD y p53, los que previenen la liberación del citocromo C desde la mitocondria; 2) la fosforilación y activación de la eNOS (óxido nítrico sintasa endotelial), lo que produce óxido nítrico y podría proteger inhibiendo la apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial (mPTP); 3) La fosforilación y activación de las proteínas p70S6K y p90S6K que protegen por inactivar BAD; y 4) la regulación de la expresión de genes que intervienen en la sobrevida celular.

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&$3Ë78/2‡Protección del corazón en la injuria por isquemia/reperfusión...

DJXGRVFRPRHOLQIDUWRGHPLRFDUGLRRFLUXJtDFDUGLDFD SXHGHVHUULHVJRVRDJUHJDUXQHSLVRGLRLVTXpPLFRDXQTXH VHDEUHYH2WURSUREOHPDHVTXHVLXQRTXLVLHUDSURWHJHUHO PLRFDUGLRHQSDFLHQWHVFRQDQJLQDHVWDEOHFUyQLFDSDUD HYLWDUODSURJUHVLyQDOLQIDUWRKDEUtDTXHDGPLQLVWUDUHO DJHQWHIDUPDFROyJLFRTXHHVWLPXOHHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRSRUHMHPSORDGHQRVLQDGXUDQWHXQWLHPSRSURORQJDGR porque obviamente no es posible saber cuándo ese paciente va a tener el infarto de miocardio. En este sentido, se ha GHPRVWUDGRTXHODDGPLQLVWUDFLyQFUyQLFDGHHVWHWLSRGH GURJDSXHGHGDUOXJDUDXQIHQyPHQRGHWROHUDQFLDIDUPDFROyJLFD$SHVDUGHHVWRQXHVWURJUXSR69VXJLULyTXHHO WUDWDPLHQWRLQWHUPLWHQWHSDUDHYLWDUODWROHUDQFLD FRQXQ DJHQWHSUHFRQGLFLRQDQWHFRPRHVXQDDJRQLVWDGHOUHFHSWRU A1 de adenosina, puede mantener al miocardio en un estado de precondicionamiento por varios días. El nicorandil, un abridor de los canales KATP, ha sido H[DPLQDGRFRPRXQSRWHQFLDODJHQWHSUHFRQGLFLRQDQWHHQ ODSUiFWLFDFOtQLFDSDUWLFXODUPHQWHHQSDFLHQWHVFRQDQJLQD inestable. Estos estudios demostraron que puede atenuar ODLVTXHPLDPLRFiUGLFD\ODVDUULWPLDVSRUUHSHUIXVLyQ(Q XQHVWXGLRPXOWLFpQWULFRTXHXWLOL]yQLFRUDQGLO,21$  HQSDFLHQWHVFRQDQJLQDFUyQLFDHVWDEOHVHGHPRVWUyXQD SHTXHxDSHURVLJQL¿FDWLYDUHGXFFLyQHQHYHQWRVFRURQDrios mayores. 706LQHPEDUJRHQDPERVHVWXGLRVODVSURpiedades vasodilatadoras de este fármaco no pudieron ser descartadas y pudieron ser la causa del efecto favorable. &RPRFRQVHFXHQFLDGHHVWDVGL¿FXOWDGHVSDUDGHWHUminar el efecto positivo o no del precondicionamiento en SDFLHQWHVHQORV~OWLPRVDxRVVHKDSXHVWRDWHQFLyQSDUD

Precondicionamiento isquémico

WUDWDUGHHQFRQWUDUDOJ~QWLSRGHLQWHUYHQFLyQSURWHFWRUD TXHSXHGDDFWXDUGXUDQWHODUHSHUIXVLyQ([LVWHFRQVHQVR GHTXHHVWRHVSRVLEOHGHELGRDGRVKHFKRV VDEHPRV TXHHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRSURWHJHHOFRUD]yQSRUPRGL¿FDUHYHQWRVTXHRFXUUHQHQORVSULPHURVPLQXWRVGHOD UHSHUIXVLyQWDOHVFRPRODUHGXFFLyQGHOHVWUpVR[LGDWLYR DFWLYDFLyQGHNLQDVDVGHVREUHYLGDHLQKLELFLyQGHODDSHUWXUDGHOSRURPLWRFRQGULDO\ HQORV~OWLPRVDxRVVHKD LQWURGXFLGRFRPRWHPDGHLQYHVWLJDFLyQFDUGLRYDVFXODU el concepto de poscondicionamiento isquémico, que se GLVFXWHHQODVLJXLHQWHVHFFLyQ

Protección miocárdica por intervenir durante la reperfusión Injuria letal por reperfusión (OUHVWDEOHFLPLHQWRGHOÀXMRFRURQDULRXWLOL]DQGRHVWUDWHJLDVGHUHSHUIXVLyQWDOHVFRPRWURPEROtWLFRVRDQJLRplastia coronaria primaria, es un requisito fundamental SDUDSRGHUVDOYDUPLRFDUGLRLVTXpPLFR6LQHPEDUJROD UHVWDXUDFLyQGHOÀXMRHQXQPLRFDUGLRLVTXpPLFRGHVDUUROODSDUDGyMLFDPHQWHXQGDxRSRUVtPLVPRTXHSXHGH resultar en muerte celular, lo que se conoce como injuria OHWDOSRUUHSHUIXVLyQ 3RGHPRVGH¿QLUDODLQMXULDSRUUHSHUIXVLyQOHWDOFRPR DTXHOODOHVLyQFDXVDGDSRUODUHVWDXUDFLyQGHOÀXMRFRURQDrio después de un episodio isquémico, que lleva a la muerte a células que presentaban solamente injuria reversible. /DH[LVWHQFLDGHODLQMXULDOHWDOSRUUHSHUIXVLyQFRPRXQD entidad independiente de la injuria isquémica es motivo

Poscondicionamiento isquémico Adenosina

Agentes farmacológicos (estatinas, EPO)

Adenosina Activación de RISK

Protocolo precondicionamiento

Período isquémico

Fase reperfusión Fosforilación de: 1. BAD/BAX 2. eNOS 3. GSK3ȕ 3.&İ

Inhibición de la apertura del mPTP en la reperfusión

Protección cardíaca Figura 6.6: La vía de señales RISK y el mPTP como un mecanismo de cardioprotección universal. La activación de la Akt y Erk1/2 y la subsecuente inhibición de la apertura del mPTP en el momento de la reperfusión protegen al corazón contra la injuria por isquemia/reperfusión. La vía de señales RISK puede ser activada farmacológicamente o a través de maniobras cardioprotectoras como el precondicionamiento y poscondicionamiento isquémico.

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Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

GHFRQWURYHUVLD\KDVLGRGLVFXWLGDGXUDQWHPXFKRVDxRV $OJXQRVLQYHVWLJDGRUHVVXJLHUHQTXHODUHSHUIXVLyQVyOR DJUHJDUtDPiVGDxRDO\DSURGXFLGRDODFpOXODGXUDQWHOD LVTXHPLD2WURVHVWXGLRVGHPRVWUDURQTXHODUHSHUIXVLyQ SXHGHDXPHQWDUHOiUHDGHQHFURVLVH[WHQGLHQGRHOLQIDUWR GHPLRFDUGLR3RURWURODGRRWURVHVWXGLRVVXJLHUHQTXHHO HVWUpVR[LGDWLYR\ORVFDPELRVPHWDEyOLFRVDEUXSWRVTXH DFRPSDxDQDODUHSHUIXVLyQSXHGHQLQLFLDUHOSURFHVRGH injuria celular, aun en ausencia de isquemia. $OJXQRVGHORVFDXVDQWHVRPHGLDGRUHVGHODLQMXULD OHWDOSRUUHSHUIXVLyQVRQ ODVHVSHFLHVUHDFWLYDVGHR[tJHQRJHQHUDGDVHQORVSULPHURVPLQXWRVGHODUHSHUIXVLyQ  ODVREUHFDUJDGHFDOFLRWDQWRFLWRVyOLFDFRPRPLWRFRQGULDO ODGLVPLQXFLyQGHODSURGXFFLyQGHy[LGRQtWULFR \ ODDFXPXODFLyQGHQHXWUy¿ORV La vía de las kinasas de rescate activadas en la isquemia/reperfusión (RISK) /DGHVFULSFLyQGHTXHODDSRSWRVLVFRQWULEX\HDODPXHUWH GHORVPLRFLWRVGXUDQWHODLQMXULDSRULVTXHPLDUHSHUIXVLyQ OOHYyDQXHVWURODERUDWRULRDSURSRQHU\DGHPRVWUDUTXHOD DFWLYDFLyQIDUPDFROyJLFDGHYtDVLQWUDFHOXODUHVDQWLDSRSWyWLFDVTXHLQFOX\HQNLQDVDVGHUHVFDWHSXHGHSURWHJHUDO PLRFDUGLR(QFRQWUDPRVTXHODDFWLYDFLyQIDUPDFROyJLFD GHYtDVLQWUDFHOXODUHVGHNLQDVDVSKRVSKDWLG\OLQRVLWRO 2+NLQDVD3,. $NW\NLQDVDVUHJXODGDVSRUVHxDOHV H[WUDFHOXODUHVSS(UN HQHOPRPHQWRGHOD UHSHUIXVLyQSURWHJHQDOPLRFDUGLRGHODLQMXULDOHWDOSRU UHSHUIXVLyQ71/DDFWLYDFLyQGHHVWDVFDVFDGDVGHNLQDVDV TXHQRVRWURVKHPRVGHQRPLQDGR³9tDGHODVNLQDVDVGH UHVFDWHDFWLYDGDVHQODLVTXHPLDUHSHUIXVLyQ5,6. ´71, SURWHJHQDOFRUD]yQSRUUHFOXWDUYDULDVYtDVDQWLDSRSWyWLFDV)LJXUD En diferentes estudios fue mostrado que diversos tipos GHIDFWRUHVGHFUHFLPLHQWR\RWURVDJHQWHVSXHGHQSURWHJHUDOPLRFDUGLRFXDQGRVRQDGPLQLVWUDGRVDOPRPHQWR GHODUHSHUIXVLyQDFWLYDQGRFRPSRQHQWHVGHODYtDGHVHxDOL]DFLyQ5,6.(VWRVIDFWRUHVGHFUHFLPLHQWRXRWURV DJHQWHVLQFOX\HQODLQVXOLQDHOIDFWRUGHFUHFLPLHQWRVLmilar a la insulina, el factor de crecimiento transformante ȕFDUGLRWUR¿QDXURFRUWLQDIDFWRUGHFUHFLPLHQWRSDUD ¿EUREODVWRVDWRUYDVWDWLQDEUDGLNLQLQDDJRQLVWDVGHOD adenosina tales como AMP 579 y NECA, eritropoyetiQDSpSWLGRVLPLOJOXFDJyQ*/3 \DJRQLVWDVGHORV RSLRLGHV/DDFWLYDFLyQGHODYtDLQWUDFHOXODU5,6.HQHO PRPHQWRGHODUHSHUIXVLyQSRGUtDSURWHJHUDOPLRFDUGLR por una variedad de mecanismos que incluirían efectos DQWLDSRSWyWLFRV\ODLQKLELFLyQGHODDSHUWXUDGHOSRURGH WUDQVLFLyQGHODSHUPHDELOLGDGPLWRFRQGULDO Poscondicionamiento isquémico (QHO,,,&RQJUHVR,QWHUQDFLRQDORUJDQL]DGRSRUHO ,QVWLWXWR+DWWHUTXHVHUHDOL]yHQ/RQGUHV,QJODWHUUD HQDJRVWRGH72-DNRE9LQWHQ-RKDQVHQLQWURGXMR por primera vez el concepto de poscondicionamiento 102

isquémico. 5(VWHHVXQIHQyPHQRTXHGHVFULEHXQD IRUPDGHSURWHFFLyQPLRFiUGLFDFRQWUDODLQMXULDOHWDO SRUUHSHUIXVLyQTXHVHREWLHQHSRUDSOLFDUHSLVRGLRV FRUWRVHLQWHUPLWHQWHVGHUHSHUIXVLyQLVTXHPLDLQPHGLDWDPHQWHGHVSXpVGHXQSHULRGRGHLVTXHPLDSURORQJDGR 5 Utilizando un modelo canino de injuria por isquemia/ UHSHUIXVLyQin vivo9LQWHQ-RKDQVHQet al.5 demostraron TXHODDSOLFDFLyQGHWUHVHSLVRGLRVLQWHUPLWHQWHVGH VHJXQGRVGHGXUDFLyQGHRFOXVLyQGHODDUWHULDGHVFHQGHQWHDQWHULRUVHJXLGRVSRUHTXLYDOHQWHVSHULRGRV GHUHSHUIXVLyQLQPHGLDWDPHQWHGHVSXpVGHXQSHULRGRGHWUHVKRUDVGHLVTXHPLDSURGXFHQXQDUHGXFFLyQ VLJQLILFDWLYDGHOWDPDxRGHLQIDUWRGHVGHHQORV FRQWUROHVKDVWDHQORVSRVFRQGLFLRQDGRV VLHQGR este un efecto comparable al del precondicionamiento LVTXpPLFR(QHOPLVPRWUDEDMRVHPRVWUyTXHORVDQLmales sometidos al protocolo de poscondicionamiento SUHVHQWDEDQPHQRULQILOWUDFLyQGHQHXWUyILORVPHQRU SHUR[LGDFLyQOLStGLFD\PHQRUGLVIXQFLyQHQGRWHOLDO5 Poscondicionamiento isquémico como una forma de reperfusión modificada

Una posibilidad es que el concepto de poscondicionamienWRLVTXpPLFRQRIXHUDXQIHQyPHQRWRWDOPHQWHRULJLQDO\D que podría simplemente representar una forma de reperIXVLyQFRQWURODGDTXH\DKDEtDVLGRPRVWUDGDHQYDULRV estudios previos como una manera de atenuar la injuria SRUUHSHUIXVLyQ73(Q2NDPDWRet al.73 utilizando XQPRGHORGHLVTXHPLDUHSHUIXVLyQHQFDQLQRVPRVWUDURQ TXHODUHSHUIXVLyQGHOOHFKRSUHYLDPHQWHLVTXpPLFRFRQ SUHVLRQHVGHSHUIXVLyQPHQRUHVTXHODVKDELWXDOHVSURWHJH DOPLRFDUGLRUHGXFLHQGRHOWDPDxRGHLQIDUWR\PHMRUDQGR ODIXQFLyQYHQWULFXODU Posteriormente, Kin et al.74 demostraron que el poscondicionamiento también es efectivo en ratas, y en el PLVPRWUDEDMRPRVWUDURQTXHODSURWHFFLyQVHDFRPSDxy GHPHQRUSURGXFFLyQGHHVSHFLHVUHDFWLYDVGHOR[tJHQR En este estudio el poscondicionamiento fue inducido utiOL]DQGRGHDFLFORVGHVHJXQGRVGHLVTXHPLDVHJXLGRVSRUUHSHUIXVLyQORTXHIXHGLIHUHQWHGHOSURWRFROR GHSRVFRQGLFLRQDPLHQWRXWLOL]DGRSRU9LQWHQ-RKDQVHQHQ VXWUDEDMRRULJLQDOVXJLULHQGRTXHHOHVWtPXORSRVFRQGLcionante puede ser especie dependiente. Este hecho está, además, avalado por trabajos de nuestro laboratorio en los TXHGHPRVWUDPRVTXHFLFORVGHLVTXHPLDGHVHJXQGRV GHGXUDFLyQHQODUDWDQRORJUDURQSURWHJHU3RURWURODGR el trabajo de Kin et al.74PRVWUyTXHHOWDPDxRGHLQIDUWR REWHQLGRDOXWLOL]DUyHSLVRGLRVGHLVTXHPLDVFRUWDVQR IXHGLIHUHQWHHQWUHORVJUXSRVVXJLULHQGRTXHODGXUDFLyQ GHORVFLFORVGHUHSHUIXVLyQLVTXHPLDHVPiVLPSRUWDQWH que la cantidad de los mismos. &RPRIXHPHQFLRQDGRYDULRVDJHQWHVIDUPDFROyJLFRV han mostrado ser útiles para limitar la injuria miocárdiFDFXDQGRVRQDGPLQLVWUDGRVHQODUHSHUIXVLyQDFWLYDQGR NLQDVDVLQWUDFHOXODUHV3,.$NW\0(&±(5. OR

&$3Ë78/2‡Protección del corazón en la injuria por isquemia/reperfusión...

que nos permite especular que el poscondicionamiento isquémico ejerce su efecto protector por los mismos mecanismos. 75 La protección inducida por poscondicionamiento es mediada a través de la señalización RISK

La primera evidencia de que la cascada de kinasas de rescate era responsable del efecto protector del poscondicionamiento LVTXpPLFRIXHSXEOLFDGDSRUQXHVWURJUXSR75 Encontramos TXHODSURWHFFLyQLQGXFLGDSRUHOSRVFRQGLFLRQDPLHQWRHQ corazones aislados de ratas, era abolida cuando se adminisWUDEDQLQKLELGRUHVGHOD3,./1D@i y la >&D@iOXHJRGHODLVTXHPLDUHSHUIXVLyQ83, su potencial uso WHUDSpXWLFRHQODLVTXHPLDUHSHUIXVLyQPRWLYyODUHDOL]DFLyQGHXQHQVD\RFOtQLFR'HVDIRUWXQDGDPHQWHORVHIHFWRVEHQH¿FLRVRVGHOFDULSRULGHHQODLVTXHPLDPLRFiUGLFD fueron oscurecidos por una elevada incidencia de accidenWHVFHUHEURYDVFXODUHV$&9 FRQORTXHHOHQVD\RFOtQLFR fue interrumpido. 84 No se conoce si el retiro abrupto del EORTXHRFUyQLFRGHO1+(HVWiDVRFLDGRFRQODDOWDLQFLGHQFLDGH$&9SHURVHVDEHTXHRFXUUHXQDXPHQWRHQOD H[SUHVLyQGHO1+(FRQHOWUDWDPLHQWRFUyQLFRFRQFDULporide. 85 Es desconocido para nosotros, por el momento, VLHVWHDXPHQWRHQODH[SUHVLyQGHO1+(HVFRPSDUWLGR por otros inhibidores del intercambiador.

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Características estructurales del remodelamiento cardiaco en el desarrollo de la insuficiencia cardiaca

12

-XWWD6FKDSHU6WHIDQ+HLQ

/RVFDPELRVHVWUXFWXUDOHVGHOFRUD]yQFRQLQVX¿FLHQFLD cardiaca son discutidos desde hace mucho tiempo. En el VLJOR;,;HOSDWyORJRDOHPiQ/XGZLJ$VFKRIIPHQFLRQy TXHODPRUIRORJtDGHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWHQRHUDGLIHUHQ1 te de la del miocardio normal. (VWDD¿UPDFLyQHVWXYR EDVDGDHQHVWXGLRVUHDOL]DGRVFRQPLFURVFRStDySWLFD\ en tejidos obtenidos post mortem6LQHPEDUJRFRQHO DYDQFHGHODVWpFQLFDVKLVWROyJLFDVHOVXUJLPLHQWRGHOD PLFURVFRStDHOHFWUyQLFDODPLFURVFRStDÀXRUHVFHQWHR confocal y con la capacidad de preservar viable el tejido REWHQLGRGXUDQWHHODFWRTXLU~UJLFRGHSDFLHQWHVVRPHWLGRVDWUDQVSODQWHFDUGLDFRHVWHFRQFHSWRIXHPRGL¿FDGR $SULQFLSLRVGHODGpFDGDGHQXHVWURJUXSRGH LQYHVWLJDFLyQGHVFULELyODKLSHUWUR¿DGHORVPLRFLWRV HQSUHVHQFLDGHFDPELRVGHJHQHUDWLYRVHQHOFRUD]yQ KXPDQRFRQLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDDFRPSDxDGRGHXQ LQFUHPHQWRGH¿EURVLV2-4'XUDQWHODVVLJXLHQWHVGRVGpFDGDVSUHYDOHFLyODRSLQLyQGHTXHHQODLQVX¿FLHQFLD FDUGLDFDH[LVWHQDOWHUDFLRQHVHVWUXFWXUDOHV\IXQFLRQDOHV (VWDVDOWHUDFLRQHVLQFOX\HQPRGL¿FDFLRQHVHQODUHJXODFLyQGHO&DGHOPHWDEROLVPRHQHUJpWLFRDFWLYLGDG de los βEORTXHDQWHVFRQGXFFLyQGHOLPSXOVRHOpFWULFR WUDVGXFFLyQGHVHxDOHVFRQWUDFWLOLGDG\RWUDV1RVRWURV hipotetizamos que estos cambios funcionales son cauVDGRVSUREDEOHPHQWHSRUXQDDOWHUDFLyQHVWUXFWXUDOHQ los túbulos T del sarcolema y sistema reticuloendotelial, mitocondria, discos intercalares, citoplasma y microtúEXORVVDUFyPHURVHWF(QHVWHFDStWXORFRPHQ]DUHPRV FRQXQDGHVFULSFLyQGHODHVWUXFWXUDQRUPDOGHOFRUD]yQ KXPDQR\OXHJRVHGLVFXWLUiQORVFDPELRVPRUIROyJLFRV HQODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDSDUWLFXODUPHQWHGHODPDWUL] H[WUDFHOXODUPLRFLWRV\ODSUHVHQFLDGHPXHUWHFHOXODU como tres factores importantes responsables de la reGXFFLyQGHODIXQFLyQFDUGLDFD El remodelamiento es un término utilizado en la literaWXUDLQWHUQDFLRQDOTXHGH¿QHXQSURFHVRTXHVHGHVDUUROOD HQDxRV/DGH¿QLFLyQFOiVLFDGHUHPRGHODPLHQWRVHJ~Q Cohn et alGHVFULEHDHVWHSURFHVRFRPR³ODH[SUHVLyQ JHQyPLFDTXHSURYRFDFDPELRVPROHFXODUHVFHOXODUHVH LQWHUVWLFLDOHV´5 Nosotros, respetaremos este término en HOVLJXLHQWHWH[WR

Estructura normal del miocito y del intersticio (OPLRFDUGLRQRUPDOHVWiFRPSXHVWRHQXQSRUPLRFLWRV\HQXQSRUWHMLGRLQWHUVWLFLDO/RVPLRFLWRVWLHQHQ DSUR[LPDGDPHQWHμPGHORQJLWXG\μm de HVSHVRUHOiUHDGHVHFFLyQWUDQVYHUVDHVGH—P, 6 \HOiUHDORQJLWXGLQDOHVGHμm. El tejido intersticial representa el esqueleto, que provee estabilidad a los miocitos. Además, contiene a la PDWUL]H[WUDFHOXODU 0(& ¿EUREODVWRVPDFUyIDJRV\YDVRVVDQJXtQHRVHO GHWRGRVORVQ~FOHRVVRQGHFpOXODVGHOHVSDFLRH[WUDFHOXODU/D0(&LQFOX\H¿EURQHFWLQDYDULDVLVRIRUPDV 7-9 GHFROiJHQRODPLQLQD\SURWHRJOLFDQRV (QHOFRUD]yQKXPDQRQRUPDOODUHODFLyQHQWUHHOYROXPHQQ~FOHRFpOXODHV\HOGHWRGRVORVPLRFL10 tos son mononucleados. El núcleo muestra una forma RYDO\UHJXODUFRQODFURPDWLQD¿QDPHQWHGLVWULEXLGD\ un nucleolo prominente. Los miocitos están constituidos SRUXQGHPLWRFRQGULDVGHPLR¿ODPHQWRV\ GHFLWRSODVPDTXHFRQWLHQHODVRUJDQHODVFHOXODUHV WDOHVFRPRHOUHWtFXORVDUFRSOiVPLFR56 HOVLVWHPDGH W~EXORV7ORVULERVRPDVHODSDUDWRGH*ROJL\HOUHWtFXOR 11, 12 endoplásmico. (VWDFRPSRVLFLyQHVWUXFWXUDOFRQVWLWX\H XQDPDTXLQDULDFRQWUiFWLOGHDOWDH¿FLHQFLDTXHJDUDQWL]D su actividad continua durante toda la vida del individuo. )LJXUD

El miocito en la insuficiencia cardiaca (QHOFRUD]yQKXPDQRFRQLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDORV miocitos presentan KLSHUWUR¿DLQFUHPHQWDQVXiUHD GHVHFFLyQWUDQVYHUVDOKDVWDXQYDORUDSUR[LPDGRGH μm\HOiUHDORQJLWXGLQDODOFDQ]DORV μm(OGLiPHWURVHDXPHQWDVXSHUDQGRORV μm. /DKLSHUWUR¿DGHORVPLRFLWRVRFXUUHWDQWRHQODV VREUHFDUJDVGHSUHVLyQFRPRHQODVGHYROXPHQ8QiUHD GHμmes característica de un cardiomiocito normal, SHURXQYDORUPHQRUGHμmLQGLFDDWUR¿DGHORV 6 miocitos. &RPRFRQVHFXHQFLDORVPLRFLWRVSHTXHxRV 189

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

Figura 12.1: Estructura del miocardio normal: A: En el microscopio electrónico se evidencian estriaciones, núcleos y mitocondrias. B: La microscopía confocal muestra regular ordenamiento de los sarcómeros en un miocito aislado de rata. Las líneas Z son verdes por la α-actinina y el núcleo es rojo. C: Ordenamiento regular de los miocitos en el corazón humano. El color es igual que en el panel A. D: Sección transversa de miocardio normal donde se observan miocitos (rojos), numerosos capilares (verde) y finos tabiques de matriz extracelular (negro).

varían en su forma; esto es resultado del secuestro de SDUWtFXODVGHQWURGHOHVSDFLRH[WUDFHOXODU(OSRUFHQWDMH GHFpOXODVSHTXHxDVHVGHDOUHGHGRUGHOHQHOWHMLGR QRUPDO\VHLQFUHPHQWDKDVWDXQHQORVFRUD]RQHV FRQVREUHFDUJDVGHSUHVLyQGHVFRPSHQVDGDVLQGLFDQGRXQDGLVPLQXFLyQJUDGXDOGHORVPLRFLWRVGHELGRD SURFHVRVGHJHQHUDWLYRV)LJXUD$ (VWRVSURFHVRV VHFDUDFWHUL]DQSRULQYROXFUDUDWRGDVODVRUJDQHODVFHlulares, que muestran cambios de su apariencia normal. /RVQ~FOHRVVRQJUDQGHV\EL]DUURVFRQQXPHURVDV LQYDJLQDFLRQHVver más adelante la discusión de los cambios nucleares ODVPLWRFRQGULDVVRQPiVSHTXHxDV 190

que lo normal y más numerosas, el sistema de túbulos T \HO56HVWiQDODUJDGRV\DSDUHFHQSURPLQHQWHV\ORV VDUFyPHURVHVWiQUHGXFLGRVHQVXQ~PHURORTXHUHVXOWD 6 HQJUDQGHViUHDVGHFLWRSODVPDQRHVSHFt¿FR Estos FDPELRVSXHGHQVHULGHQWL¿FDGRVWDQWRSRUPLFURVFRStD HOHFWUyQLFDFRPRSRUPLFURVFRStDFRQIRFDOXWLOL]DQGR LQPXQRÀXRUHVFHQFLD(VWR~OWLPRSHUPLWHODLGHQWL¿FDFLyQGHSURWHtQDVTXHQRSXHGHQVHULGHQWL¿FDGDVSRU VHSDUDGRHQHOPLFURVFRSLRHOHFWUyQLFRWDOHVFRPRORV GLIHUHQWHVFRPSRQHQWHVGHODOtQHD=SRUHMHPSORWLWLQD α-actinina, teletonina, MLP y otras, o del citoesqueleto, GLVFRVLQWHUFDODUHVRGHOVDUFROHPD)LJXUD% /D

&$3Ë78/2‡Características estructurales del remodelamiento cardíaco...

Figura 12.2: Degeneración de los miocitos y fibrosis. A: Miocitos (rojo) de diferentes tamaños y formas (flechas), mucho más pequeños que los normales, se encuentran rodeados por grandes áreas de matriz extracelular (negro) indicando la presencia de fibrosis. B: α-actinina (verde,

los núcleos son rojos) muestra importante desorganización de la estructura sarcomérica.

Figura 12.3: Degeneración de los miocitos en el microscopio electrónico. A: Pérdida de material contráctil y numerosos fragmentos nucleares Barra=5μm. B: Los núcleos presentan múltiples invaginaciones. Barra=2μm.

FRPELQDFLyQGHHVWRVPpWRGRVPRUIROyJLFRVSHUPLWHXQ DQiOLVLVPiVGHWDOODGRGHODVDOWHUDFLRQHVGHOJHQRPD celular y del intersticio. 13 El término degeneración ha sido casi borrado de la liteUDWXUDSDWROyJLFD146LQHPEDUJRHVXWLOL]DGRDTXtHQHVWH FRQWH[WRGDGRTXHHVPX\DSURSLDGRSDUDUHVXPLUDTXHOORV cambios estructurales en los miocitos que indican deterioro HVWUXFWXUDO$GHPiVHOWpUPLQRGHJHQHUDFLyQFDUDFWHUL]DOD SDUWLFLSDFLyQGHWRGDVODVRUJDQHODVHQXQSURFHVRGHGHJUDGDFLyQOHQWR\FUyQLFRTXHUHVXOWD¿QDOPHQWHHQHOVHFXHV6 WURDWUR¿DPXHUWHFHOXODU\UHHPSOD]RSRU¿EURVLV )LJXUD

 6LORVPLRFLWRVVHDWUR¿DQRQRSHUGLHQGRIUHFXHQWHPHQWHVXQ~FOHRTXHGHVDSDUHFHSRUIUDJPHQWDFLyQFRQWLQXD \VHFXHVWURRVLSRU¿QODVFpOXODVPRULUiQSRUDXWRIDJLDHV Gt¿FLOGHUHVSRQGHUHQODDFWXDOLGDG1RVRWURVFUHHPRVTXH ambas alternativas son posibles

Cambios nucleares El núcleo es especialmente importante para la sobrevida de la célula, por esto, sus alteraciones son discutidas en 191

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

HVWHtWHP(QHOFXUVRGHOGHVDUUROORGHODKLSHUWUR¿D GHVGHHOHVWDGLRLQLFLDOFRQIXQFLyQSUHVHUYDGDKDVWDOD LQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDWHUPLQDOHOQ~FOHRVHDJUDQGDHQ IRUPDSDUDOHODFRQHOLQFUHPHQWRGHOWDPDxRGHODFpOXOD 6LQHPEDUJRHQORVPLRFLWRVFRQKLSHUWUR¿DODUHODFLyQ HQWUHHOiUHDQXFOHDU\HOiUHDGHVXSHU¿FLHORQJLWXGLQDO GHODFpOXODIXHPHQRUTXHHOKDOODGRHQORVPLRFLWRVQRUPDOHVHQFRQWUROHVHQLQVX¿FLHQFLD 6, 10 FDUGLDFD  Un cierto número de miocitos presentan una UHDFFLyQSRVLWLYDDOPDUFDGRUGHSUROLIHUDFLyQ.LLQGLFDQGRTXHH[LVWHXQSURFHVRGHUHSDUDFLyQGHO$'1 RUHSOLFDFLyQSROLSORLGHHQDXVHQFLDGHGLYLVLyQFHOXODU 6 PLWyWLFD)LJXUD$  /DLQPXQRPDUFDFLyQSRVLWLYD.LIXHFRQ¿UPDda por medio de mediciones del contenido de ADN y la

FRQFHQWUDFLyQSRUiUHDQXFOHDUTXHQRFDPELyFXDQGR VHODFRPSDUyFRQHOFRQWUROLQGLFDQGRTXHHODXPHQWR GHOWDPDxRQXFOHDUVHDFRPSDxyGHXQLQFUHPHQWRGHVX 6 ADN FRPRIXHPRVWUDGRWDPELpQSRURWURVJUXSRV)LJXUD% 156LQHPEDUJRHVWRSRGUtDVHULQVX¿FLHQWH FRPRPHFDQLVPRFRPSHQVDGRUSRUTXHODUHODFLyQHQWUH HOiUHDGHOPLRFLWR\HOQ~FOHRGLVPLQX\ySRUHMHPSORHO Q~FOHRQRVHDJUDQGyORVX¿FLHQWHFRPRSDUDDGDSWDUVHDO aumento del volumen celular. /DSUHVHQFLDGHOIDFWRU6FQRQVQ513XQIDFWRU UHTXHULGRSDUDTXHVHUHDOLFHHOSULPHUSDVRGHODXQLyQ\ IRUPDFLyQGHOHQVDPEOHGHOHVSODLVRVRPDLQGLFDTXHOD WUDQVFULSFLyQVHHVWiUHDOL]DQGR16(O6FHVWXYRVLJQL¿FDWLYDPHQWHDXPHQWDGRHQORVQ~FOHRVJUDQGHVGHORVFRUD]RQHVFRQKLSHUWUR¿DSHURVXFRQFHQWUDFLyQIXHVLPLODUDOD

Figura 12.4: Tinción nuclear. A: Cardiomiocitos Ki-67 positivos (verde, los núcleos no teñidos son rojos). B: Tinción de Feulgen para evaluar contenido de ADN (amarillo-verde cerca de los miocitos negros. C: Sc-35 (verde) cerca de los miocitos negros. D: Los núcleos son positivos para histona 3 acetilada (verde) indicando que la transcripción se está llevando a cabo. Los gránulos rojos en todas las figuras, corresponden a lipofucsina.

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GHODVLWXDFLyQFRQWURO6/DDFWLYDFLyQGHODWUDQVFULSFLyQ IXHFRQ¿UPDGDSRUWLQFLyQFRQKLVWRQDDFHWLODGD)LJXUD' 3RUHVWRSRGUtDDVXPLUVHTXHODWUDQVFULSFLyQ ocurre en los cardiomiocitos puesto que contienen un núFOHRDXQHQSUHVHQFLDGHDOWHUDFLRQHVGHJHQHUDWLYDV(VWRV KDOOD]JRVLQGLFDQTXHH[LVWHODSRVLELOLGDGGHUHYHUWLUOD LQMXULD\UHFXSHUDUORVPLRFLWRVGDxDGRVWDQSURQWRFRPR VHHOLPLQHODVREUHFDUJDPHFiQLFDSRUHMHPSOROXHJRGHO UHHPSOD]RYDOYXODU\DEROLFLyQGHOJUDGLHQWHGHSUHVLyQX RWURPHFDQLVPRGHVREUHFDUJD)LJXUD& (QSDFLHQWHVFRQLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDPDQL¿HVWD GHELGDDPLRFDUGLRSDWtDGLODWDGDHOFRQWHQLGRGH6F HVWXYRVLJQL¿FDWLYDPHQWHUHGXFLGRFRPSDUDGRFRQORV FRUD]RQHVFRQKLSHUWUR¿DHLQVX¿FLHQFLD3RUORWDQWRVH puede asumir que en los estadios precoces de la enfermedad, probablemente en la primera década, el conteniGRGH6FHVWiHOHYDGRFRPSDUDGRFRQORVFRUD]RQHV FRQKLSHUWUR¿DSHURHQORVHVWDGLRVWDUGtRVODFDSDFLGDG GHDGDSWDFLyQVHDJRWD\ODWUDQVFULSFLyQQRSXHGHVHU PDQWHQLGDHQXQQLYHOHOHYDGR6LQHPEDUJRHVWRHVQHFHVDULRSDUDODSUHVHUYDFLyQGHODLQWHJULGDGHVWUXFWXUDO de los miocitos.

Pérdida de miocitos por muerte celular 9DULRVHVWXGLRVPRVWUDURQTXHHOQ~PHURGHPLRFLWRV VHUHGXFHHQODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDFRPSDUDGRFRQHO 6, 17 FRUD]yQQRUPDO (QHOPLRFDUGLRQRUPDOKD\DSUR[LPDGDPHQWHPLRFLWRVμm, mientras que en corazones FRQLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDHVWHQ~PHURVHUHGXFHKDVWDXQ &RPRFRQVHFXHQFLDVHSURGXFHXQLQFUHPHQWRGH OD¿EURVLVver más adelante 6, 13 Tres formas diferentes de muerte celular deben ser consideradas: apoptosis, oncosis, y la muerte celular autofáJLFDUHODFLRQDGDFRQXELTXLWLQD)LJXUD

Apoptosis: es un tipo de muerte celular suicida proJUDPDGDHVGHSHQGLHQWHGH$73\GHODVFDVSDVDV\VH FDUDFWHUL]DSRUODIUDJPHQWDFLyQGHO$'1HQVHJPHQWRV UHJXODUHVGHN%TXHSXHGHQVHULGHQWL¿FDGRVSRUHO método del TUNEL y otras técnicas. Una característica GHODDSRSWRVLVHVODSUHVHUYDFLyQGHODXOWUDHVWUXFWXUDGH las mitocondrias y el sarcolema, mientras que el núcleo SUHVHQWDXQDFRQGHQVDFLyQGHODFURPDWLQDTXHDSDUHFH HQHOPLFURVFRSLRHOHFWUyQLFRFRPRXQHOHFWUyQGHQVR FDVLFRPRXQDPDVDQHJUD/DHOLPLQDFLyQGHODVFpOXODV que murieron por apoptosis se realiza a través de los ma18 FUyIDJRVVLQUHDFFLyQLQÀDPDWRULD Por el contrario, en la oncosis las células muertas son eliminadas por los leucocitos y linfocitos durante un proFHVRLQÀDPDWRULR Oncosis: es un tipo de muerte celular accidental, en la TXHHO$'1QXFOHDUVHIUDJPHQWDDOD]DU/DVPLWRFRQGULDV HVWiQKLQFKDGDVHOVDUFROHPDSUHVHQWDDOWHUDFLyQGHODSHUmeabilidad, la célula se presenta edematosa. La oncosis SXHGHVHULGHQWL¿FDGD\GLIHUHQFLDGDHQYDULRVJUDGRVGH 19, injuria isquémica, realizando un análisis ultraestructural. 20 Además, dado que la membrana celular permite el paso GHSURWHtQDVLQFOX\HQGRHOFRPSOHPHQWR& SXHGHVHU HYDOXDGDXWLOL]DQGRPLFURVFRStDFRQIRFDOHLQPXQRÀXRUHV21 cencia con un anticuerpo anti-C9. El término necrosis es utilizado con frecuencia para describir la muerte celular por isquemia. Nosotros y otros autores, preferimos el término oncosis y reservamos la palabra necrosis para describir los FDPELRVTXHRFXUUHQOXHJRGHODPXHUWHFHOXODUHVGHFLU cuando la célula ha pasado el punto de no retorno. Muerte celular autofágica: también ha sido denominada PXHUWHFHOXODUSURJUDPDGDGHWLSR,,. Es dependiente de ATP como la apoptosis, pero es independiente GHODVFDVSDVDV/DPXHUWHFHOXODUDXWRIiJLFDVHFDUDFWHUL]DSRUODDSDULFLyQGHQXPHURVDVYDFXRODVDXWRIiJLFDV \ODDFXPXODFLyQGHOFRPSOHMRXELTXLWLQDSURWHtQDLQGLFDQGRTXHHOVLVWHPDGHSURWHRVRPDVGHGHJUDGDFLyQGH

Figura 12.5: Muerte celular en el miocardio insuficiente. A. Núcleos apoptóticos (verde) en cardiomiocitos (rojo). B: Muerte celular oncótica identificada por deposición de C9 (verde, miocitos son rojos, núcleos azules). C: Muerte celular autofágica identificada por marcación de ubiquitina (verde, cardiomiocitos son rojos, núcleos azules)

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proteínas está involucrado en este tipo de muerte celular. (OUHFDPELRGHSURWHtQDVHVWiDVHJXUDGRSRUHOVLVWHPD XELTXLWLQDSURWHRVRPDHVXQSURFHVR¿QDPHQWHUHJXODGR \UHVSRQVDEOHGHODPD\RUSDUWHGHODGHJUDGDFLyQGHODV proteínas en los tejidos.22, 23 Normalmente, las proteínas se acoplan a la ubiquitina a través de una serie de enzimas DFWLYDGRUDV( FRQMXJDGRUDV( \OLJDGRUDV( (Vtos complejos son transportados a través de la célula, para que isopeptidasas y otros sistemas hidrolíticos eliminen la XELTXLWLQDGHOFRPSOHMRDQWHVGHLQJUHVDUDOSURWHRVRPD Este tiene una estructura cilíndrica que cliva proteínas en péptidos y aminoácidos. La ubiquitina es reciclada para ser nuevamente utilizada. (VFRQRFLGRTXHODPXHUWHFHOXODUDXWRIiJLFDUHODcionada con ubiquitina ocurre en condiciones neurodeJHQHUDWLYDVWDOHVFRPRODVHQIHUPHGDGHVGH3DUNLQVRQ o Alzheimer 24, 25 y ha sido recientemente descrita en co26, 27 razones humanos. El estadio preliminar consiste en ODGHSRVLFLyQGHOFRPSOHMRXELTXLWLQDSURWHtQD\ODIDVH ¿QDOLQFOX\HIUDJPHQWDFLyQQXFOHDUGHVDSDULFLyQGHOQ~28, 29 cleo y, por último, de la célula completa. Las vacuolas DXWRIiJLFDVSXHGHQREVHUYDUVHHQWRGRVORVHVWDGLRVGH GHJHQHUDFLyQ\VHKDPRVWUDGRTXHFRQWLHQHQXELTXLWLQD 27 Por otro lado, los complejos ubiquitina son positivos SDUDPRQRGDQVLOFDGDYHULQDXQPDUFDGRUHVSHFt¿FRTXH LQGLFDODLQWHUUHODFLyQHQWUHODGHSRVLFLyQGHXELTXLWLQD\ 27 ODDSDULFLyQGHODVYDFXRODVDXWRIiJLFDV En un análisis H[WHQVRGHORVGLIHUHQWHVSDVRVGHODFDVFDGDGHPXHUWH FHOXODUSRUDXWRIDJLDQXHVWURJUXSRLGHQWL¿FyXQGHIHFWR VLJQL¿FDWLYRHQHOVLVWHPDHQ]LPiWLFRTXHHOLPLQDODXELTXLWLQDFRPRXQDFDXVDSRVLEOHGHOGHSyVLWRGHXELTXLWLQD 27 proteína y muerte celular. El contenido y la actividad de

ODSURWHtQDSURWHRVRPDOSRUHOFRQWUDULRQRVHPRGL¿Fy de su valor control. Por lo tanto, podemos concluir que ODPXHUWHFHOXODUDXWRIiJLFDDVRFLDGDDODSUHVHQFLDGH complejos ubiquitina/proteína llevan a la muerte de los PLRFLWRVHQFRUD]RQHVFRQLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD\HVWR es causado por un incremento de la actividad de la enziPDFRQMXJDGRUDFRPELQDGRFRQXQDGLVPLQXFLyQGHOD capacidad de eliminar la ubiquitina. /DFXDQWL¿FDFLyQGHODVFpOXODVPXHUWDVSRUGLIHUHQWHV WLSRVGHPXHUWHFHOXODUGHPRVWUyTXHHOQ~PHURSRUDSRSWRVLVHVPtQLPRHQFRUD]RQHVFRQLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD  /DWDVDGHPXHUWHFHOXODUSRURQFRVLVIXH GH“\SRUDXWRIDJLDIXHGH“ /RVVLJQRVGHPXHUWHFHOXODUHVWXYLHURQDXVHQWHVHQORV corazones normales. Antes de que sea determinada la importancia real de estas tasas de muerte celular, se deben DFODUDUFLHUWRVLQWHUURJDQWHVHQSDUWLFXODUHOSUREOHPDGH ODHYROXFLyQGHHVWD(VFRQRFLGRTXHODPXHUWHFHOXODU SRULVTXHPLDRFXUUHDSUR[LPDGDPHQWHDORVPLQXWRV HQDQLPDOHVJUDQGHVPLHQWUDVTXHHQORVSHTXHxRVUDWD \UDWyQ VXFHGHDORVPLQXWRV1RHVWiFODURVLHVSRVLble asumir que los mismos tiempos se respetan en el mioFDUGLRFRQVREUHFDUJDFUyQLFD(OPLVPRSUREOHPDH[LVWH SDUDHOFDVRGHODPXHUWHFHOXODUDXWRIiJLFD(QHVWHFDVR ODGXUDFLyQGHOSURFHVRLQFOX\HQGRODHOLPLQDFLyQGHOD XELTXLWLQDKDVWDODGHVDSDULFLyQ¿QDOGHOQ~FOHRSXHGHGXUDUPHVHVRDXQDxRV'HEHQVHUUHDOL]DGRVPiVHVWXGLRV SDUDFODUL¿FDUHVWRVKDOOD]JRV3RUDKRUDHVVX¿FLHQWHFRQ decir que los diferentes tipos de muerte celular ocurren a XQDYHORFLGDGSRFRVLJQL¿FDWLYDTXH¿QDOPHQWHOOHYDUi a la pérdida de un tercio de todos los miocitos y a la insu¿FLHQFLDFDUGLDFD

Figura 12.6: Identificación de fibrosis (miocitos son rojos, material fibrótico es verde). A: Fibrosis moderada. B: Fibrosis severa, fibrosis de reemplazo y presencia de miocitos de diferente tamaño.

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Fibrosis /D¿EURVLVHVFXDOTXLHUH[FHVRHQODFDQWLGDGGHWHMLGR conectivo 14IRUPDGRSRU¿EUREODVWRVPLR¿EUREODVWRVHQ DOJXQRVFDVRV PDFUyIDJRVPDVWRFLWRV\RFDVLRQDOPHQWH OLQIRFLWRV\OD0(&)LJXUD$ 7RGDVODVFpOXODVGH la MEC tienen la capacidad de producir citoquinas, que estimulan la síntesis de proteínas de la matriz, metaloproWHDVDVGHODPDWUL]003V LQKLELGRUHVWLVXODUHVGHODV 003V7,03V IDFWRUHVGHFUHFLPLHQWRHWF7, 30, 31/D¿EURVLVHVWiLQFUHPHQWDGDHQODKLSHUWUR¿D\HVWiFRQVWLWXLGD SRU¿EURQHFWLQDFROiJHQR¿EULODUWLSR,\,,, \FROiJHQR QR¿EULODUFROiJHQR,9\9, ORVSURWHRJOLFDQRVODPLQLQD\RWUDVSURWHtQDV)LJXUD% /DFRQFHQWUDFLyQGH FROiJHQRWLSR,GDGDVXIXHU]DGHWHQVLyQGHWHUPLQDOD ULJLGH]GHOWHMLGR¿EURVR32/D¿EURVLVSXHGHVHUIRFDOR GHGLVWULEXFLyQJHQHUDO(QORVFRUD]RQHVFRQLQVX¿FLHQFLD FDUGLDFDVHSXHGHREVHUYDUXQJUDGRGH¿EURVLVVXSHULRU DOFRQIUHFXHQFLDOD¿EURVLVHVXQDPH]FODGH ¿EURVLVreactiva y de reemplazo. La ¿EURVLVUHDFWLYDHVWiGH¿QLGDFRPRXQDUHDFFLyQGHORV¿EUREODVWRVDOLQFUHPHQWRGHODSURGXFFLyQGHFLWRTXLQDVSRUHMHPSORHQODKLSHUWHQVLyQR en las cardiomiopatias.14 Usualmente se localiza en el área perivascular y, en ocasiones, se puede encontrar en el intersticio. La ¿EURVLVGHUHHPSOD]Res focalizada y causada por la pérdida de miocitos. El aumento de la FRQFHQWUDFLyQGH¿EURVLVVHDFRPSDxDGHSpUGLGDGH elementos microvasculares, lo que incrementa la disWDQFLDGHSHUIXVLyQ\FDXVDPD\RUSpUGLGDGHPLRFLWRV 33 $GHPiVODDQJLRWHQVLQD,,FLWRTXLQDSUR¿EUyWLFD \ el factor de crecimiento transformante β17*)β1 DXPHQWDQGXUDQWHHOGHVDUUROORGH¿EURVLV34, 35 &RPRFRQVHFXHQFLDGHOLQFUHPHQWRGH¿EURVLVHQHO PLRFDUGLRODGHQVLGDGFDSLODUGLVPLQX\HVLJQL¿FDWLYDPHQWHORTXHSURYRFDXQGp¿FLWIRFDOHQODSHUIXVLyQ\ como consecuencia, la injuria de los miocitos remanentes. 3RUHVWRHVDFHSWDGRHQJHQHUDOTXHFLHUWRJUDGRGHLQMXULD SRULVTXHPLDHVWiSUHVHQWHHQHOPLRFDUGLRKLSHUWUy¿FR\ TXHHVWHIHQyPHQRFRQWULEXLUiDOGHWHULRURSURJUHVLYRGH ODIXQFLyQFDUGLDFD

Correlación estructura/función (QXQHVWDGLRWHPSUDQRGHODHYROXFLyQGHODKLSHUWUR¿DDODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDODGLVIXQFLyQGLDVWyOLFD HVWiSUHVHQWHRULJLQDGDSRUORVPLRFLWRV\HODXPHQWR GH¿EURVLVPLHQWUDVTXHODIXQFLyQVLVWyOLFDHVQRUPDO RH[LVWHKLSHUFRQWUDFFLyQ(QXQHVWDGLRLQWHUPHGLRHO JUDGRGHKLSHUWUR¿D\¿EURVLVSHUPDQHFHVLQFDPELRV pero comienza a incrementarse la muerte celular. Esto y el número elevado de miocitos con pérdida de elementos FRQWUiFWLOHVSRUHMHPSORGHJHQHUDFLyQVRQODFDXVDGH ODDOWHUDFLyQVLVWyOLFDTXHVHSXHGHHYLGHQFLDUDWUDYpVGH

XQDFDtGDHQODIUDFFLyQGHH\HFFLyQ\HVWRRFXUUHMXQWR FRQODGLVIXQFLyQGLDVWyOLFD &RQODSURJUHVLyQGHODKLSHUWUR¿D\ODDSDULFLyQGH ODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDHOPLRFDUGLRPXHVWUDXQVLJQL¿FDWLYRJUDGRGH¿EURVLVTXHSXHGHYDULDUGHSDFLHQWHD SDFLHQWHGHSHQGLHQGRGHODGXUDFLyQGHODSDWRORJtD10, 13 /RVPLRFLWRVVRQJUDQGHV\SUHVHQWDQGHJHQHUDFLyQ\UHducida densidad capilar. Esto se considera el equivalente PRUIROyJLFRGHODGLVIXQFLyQGLDVWyOLFD\VLVWyOLFDREVHUYDGDHQORVSDFLHQWHVFRQLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD6 3RUWRGRORGLFKRFRQFOXLPRVTXHODGLVPLQXFLyQGHOD IXQFLyQFDUGLDFDFDUDFWHUtVWLFDGHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD VHDFRPSDxDGHUHPRGHODPLHQWRVXVWDQFLDOFHOXODUHLQWHUVWLFLDOTXHOOHYD¿QDOPHQWHDODDOWHUDFLyQGHWRGRHOyUJDQR (QUHVXPHQHQHOFRUD]yQKXPDQRODVFDUDFWHUtVWLFDV PRUIROyJLFDVGHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDVRQLQFUHPHQWR HQODWDVDGH¿EURVLVDJUDQGDPLHQWR\GHJHQHUDFLyQGHORV PLRFLWRVDFRPSDxDGRVSRUXQDVLJQL¿FDWLYDSpUGLGDFHOXODUGHELGDDGLIHUHQWHVWLSRVGHPXHUWH\GLVPLQXFLyQGHOD densidad capilar. La isquemia subendocárdica contribuye al GDxRGHORVPLRFLWRV/RVFDPELRVHVWUXFWXUDOHVVHGHVDUUROODQ OHQWDPHQWH/DGLVIXQFLyQGLDVWyOLFDWLHQHVXRULJHQSULQFLSDOPHQWHHQHODXPHQWRGHODFRQFHQWUDFLyQGH¿EURVLV\ODV DOWHUDFLRQHVGHORVPLRFLWRVORTXHFDXVDGLVIXQFLyQVLVWyOLFD/DGLVIXQFLyQGLDVWyOLFDHVHOSULPHUVtQWRPDIXQFLRQDO GHODSDWRORJtDFDUGLDFDHQHOFRUD]yQKXPDQRVHJXLGDSRU ODDSDULFLyQVLPXOWiQHDGHGLVIXQFLyQVLVWyOLFDHQHVWDGLRV WDUGtRVORTXH¿QDOPHQWHUHVXOWDHQLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD

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Acoplamiento éxcito-contráctil en el corazón normal y patológico

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$OLFLD0DWWLD]]L&HFLOLD0XQGLxD:HLOHQPDQQ/HWLFLD9LWWRQH0DUWtQ9LOD3HWURII

El acoplamiento éxcito-contráctil en el miocardio normal Mecanismos subcelulares /DFRQWUDFFLyQGHFDGDFpOXODGHOP~VFXORFDUGLDFRR PLRFLWRHVFRQVHFXHQFLDGHXQFRQMXQWRGHIHQyPHQRV que comienzan en la membrana celular o sarcolema, con ODGHVSRODUL]DFLyQGHODPLVPDSRWHQFLDOGHDFFLyQ \ FXOPLQDQHQHOLQWHULRUGHODFpOXODFRQODFRQWUDFFLyQD QLYHOGHORVPLR¿ODPHQWRV(VWHSURFHVRTXHWLHQHFRPR QH[R\SULQFLSDOSURWDJRQLVWDDOLRQ&D, se denomina acoSODPLHQWRp[FLWRFRQWUiFWLO$(&  El ciclo se completa FRQORVSURFHVRVTXHOOHYDQDODUHODMDFLyQ)LJXUD  /D)LJXUD es un esquema de los procesos celulaUHVTXHLQWHUYLHQHQHQHO$(&\ODUHODMDFLyQGHOP~VFXORFDUGLDFR/XHJRGHOHVWtPXORODPHPEUDQDFHOXODUVH despolariza por la entrada de Na a través de los canales rápidos de Na$SDUWLUGHORV±P9VHDEUHQORVFDnales lentos de Ca de tipo L y el Ca entra a la célula a WUDYpVGHGLFKRVFDQDOHVRULJLQDQGRODFRUULHQWHGH&D ,Ca SUHGRPLQDQWHHQHOplateau o meseta del potencial GHDFFLyQ/DHQWUDGDGH&Dlibera una mayor cantidad de CaGHOUHWtFXORVDUFRSODVPiWLFR56 DWUDYpVGHVXV FDQDOHVGHOLEHUDFLyQGH&D o receptores de rianodina 5\5 ±OLEHUDFLyQGH&D inducida por el Ca–, proveyendo así el CaQHFHVDULRSDUDODFRQWUDFFLyQ/DPLcroscopía confocal ha revelado que el Ca es liberado en cuantos que se denominan FKLVSDVRHQLQJOpVVSDUNV, a SDUWLUGHXQJUXSRGH5\5HQSUR[LPLGDGDXQFDQDOGH CaGHWLSR/control localGHO$(& $XQTXHODVVSDUNV de Ca ocurren estocásticamente durante la diástole, a muy baja frecuencia y en ausencia de ICa que las dispare, varios miles de VSDUNV pueden ser sincronizadas por la ICa GXUDQWHODGHVSRODUL]DFLyQ\DWUDYpVGHODVLQYDJLQDFLRQHVVDUFROHPDOHVW~EXORVHQ7 \HO&Dliberado se suma WHPSRUDO\HVSDFLDOPHQWHSDUDGDUOXJDUDODXPHQWRGH CaFLWRVyOLFRJOREDOWUDQVLWRULRRtransient de Ca 1 El CaDXPHQWDGRHQHOFLWRVROVHXQHDODWURSRQLQD&7Q&  (VWDXQLyQOLEHUDXQDLQKLELFLyQSUHH[LVWHQWHHMHUFLGDSRU HOFRPSOHMRWURSRQLQDWURSRPLRVLQDVREUHODLQWHUDFFLyQ de las dos proteínas contráctiles fundamentales, la actina

\ODPLRVLQDSURGXFLHQGRODFRQWUDFFLyQ(O&D no actúa HQWRQFHVFRPRXQDFWLYDGRUGHODFRQWUDFFLyQVLQRFRPR un desrepresor. Finalmente, el Ca es retomado en su ma\RUSDUWHSRUHO56\HQPHQRUSURSRUFLyQHVH[WUXLGRSRU el intercambiador Na/Ca1&; WUDEDMDQGRHQVXPRGR GLUHFWRver más adelante FRQORTXHVXFRQFHQWUDFLyQ FLWRVyOLFDGLVPLQX\H\RFXUUHODUHODMDFLyQ En condiciones normales, virtualmente todo el Ca que entra a la célula lo hace a través de los canales de tipo L del sarcolema. Estos canales, concentrados en su mayor parte en los túbulos T sarcolemales, son complejos proteicos multiméULFRVIRUPDGRVSRUFLQFRXQLGDGHVα1, α, β, γ, y δ TXHVRQ FRGL¿FDGDVSRUJHQHVVHSDUDGRV/DVXEXQLGDGα1 contiene el poro por el que entra el Ca\ORVVLWLRVGHXQLyQSDUDORV DQWDJRQLVWDV\DJRQLVWDVFiOFLFRV\FRQWHQGUtDDGHPiVORV VLWLRVGHIRVIRULODFLyQGHODSURWHtQDNLQDVD$3.$ GHOD proteína kinasa dependiente de Ca\FDOPRGXOLQD&D0.,,  \GHODSURWHtQDNLQDVD&3.& 2-4TXHUHJXODQODDFWLYLGDG del canal. Las subunidades α,β, γ, y δWLHQHQIXQFLyQUHJXODWRULD/DDFWLYLGDGGHHVWRVFDQDOHVWDPELpQHVUHJXODGD SRUODFRQFHQWUDFLyQLQWUDFHOXODUGH&D. Durante el AEC, el CaTXHHQWUDSRUHOFDQDOVXPDGRDOOLEHUDGRSRUHO56 DXPHQWDODFRQFHQWUDFLyQGH&D cercana al canal. Este aumento tiene un efecto dual: interactúa directamente con el

Figura 13.1: Secuencia de eventos en el acoplamiento éxcitocontráctil. El potencial de acción (PA), que ocurre a nivel de la membrana celular, culmina en la contracción. El nexo es el aumento de calcio intracelular ([Ca2+]i).

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Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

FDQDODFHOHUDQGRVXLQDFWLYDFLyQ\GHIRUPDVLPXOWiQHD activa a la CaMKII, que fosforila al canal y facilita la ICa. $PERVHIHFWRVFRH[LVWHQ /RV5\5OODPDGRVDVtSRUVXD¿QLGDGFRQHODOFDORLGH ULDQRGLQDVRQPHJDSURWHtQDVFRPSXHVWDVSRUFXDWURXQLdades polipeptídicas, con un dominio citoplasmático y un dominio de transmembrana, que forma el canal de Ca. )LJXUD $GHPiVGHSRVHHUXQDJUDQYDULHGDGGHUHJXladores intrínsecos 5VHXQHQDFLHUWDVSURWHtQDVFLWRVyOLFDV VRUFLQDFDOPRGXOLQD).%3RFDOVWDELQ \OXPLQDOHV WULDGLQDMXQWLQD\FDOVHFXHVWULQD TXHUHJXODQVXIXQFLyQ \VRQDODYH]UHJXODGDVSRUXQDJUDQYDULHGDGGHHVWtPXORV([LVWHHYLGHQFLDUHFLHQWHTXHVXJLHUHTXHWDQWRVRUFLQDFDOPRGXOLQDFRPR).%3VRQLQGLVSHQVDEOHVSDUD HOIXQFLRQDPLHQWRGHO5\5(QVXDXVHQFLDODOLEHUDFLyQ de Cainducida por CaVHWRUQDLQHVWDEOH\UHJHQHUDWLYD OOHYDQGRDOYDFLDPLHQWRGHO56\SHUGLpQGRVHDGHPiVOD VLQFURQL]DFLyQGHORV5\5HQVtVWROH3RURWUDSDUWHOD calsecuestrina se une al Ca, constituyendo un amortiguador del CaOLEUHHQHOLQWHULRUGHO563RUVXSDSHOamortiguador del Ca intraluminal, la calsecuestrina modula la FDUJDGH&DGHO56$GHPiVHOFRPSOHMRWHUQDULRWULDGLQD juntina-calsecuestrina sería el sensor, a nivel molecular, del Ca intraluminal y estaría involucrado directamente en la 6 PRGXODFLyQGHODOLEHUDFLyQGH&DDWUDYpVGHORV5\5 El CaOLEHUDGRSRUHO56HVUHFDSWXUDGRSRUHOPLVPR a través de la Ca-ATPasa o bomba de CaGHO56WDPbién denominada 6(5&$DVLJODGHOLQJOpVTXHVLJQL¿FD

Sarcoplasmic (EQGRSODVPLF Reticulum Calcium A73DVH LVRIRUPD TXHVHFXHVWUD&D activamente desde el citoVROKDFLDHO56)LJXUD /D6(5&$DHVODPD\RU responsable del descenso del CaFLWRVyOLFR\SRUORWDQWRGHODUHODMDFLyQPLRFiUGLFD/DFDOVHFXHVWULQDFRPR DPRUWLJXDGRUGHO&D libre intraluminal, también favorece ODUHODMDFLyQ)LJXUD 7 &RPR\DVHPHQFLRQyHORWURVLVWHPDUHVSRQVDEOHGH ODUHODMDFLyQHVHO1&;(VWHHVXQWUDQVSRUWDGRUHOHFWURJp8 nico SRUORTXHODGLUHFFLyQFRQODTXHIXQFLRQDLQVWDQWH a instante, durante el ciclo cardiaco, depende del potencial de membrana y además de las concentraciones de Na y Ca a ambos lados de la misma. En condiciones normales, VXIXQFLyQSULQFLSDOHVODGHH[WUXLUGHODFpOXODLRQ&D, LQWHUFDPELiQGRORSRULRQHV1Dque introduce a la céluODPRGRGLUHFWRRIRUZDUGGHOLQWHUFDPELDGRU (O1&; también puede funcionar en sentido inverso, introduciendo CaDODFpOXOD\H[WUX\HQGR1DPRGRUHYHUWLGRRreverse )LJXUD 9 Esto ocurriría, aunque por un periodo PX\EUHYHHQHOSLFRGHODGHVSRODUL]DFLyQ\HQFRQGLFLRnes especiales como, por ejemplo, de alto Na intracelular, FRPRVHYHUiPiVDGHODQWH/DSURSRUFLyQUHODWLYDHQTXH OD6(5&$D\HO1&;FRQWULEX\HQDODUHODMDFLyQHVYDriable de acuerdo a las especies. En la rata, por ejemplo, OD6(5&$DFRQWULEX\HHQDSUR[LPDGDPHQWHDOD caída del CaFLWRVyOLFRTXHOOHYDDODUHODMDFLyQ\HO1&; HQ(OSHTXHxRSRUFHQWDMHUHVWDQWHHVUHPRYLGRSRUOD Ca$73DVDGHOVDUFROHPD\ODVPLWRFRQGULDV6LVWHPDV

Figura 13.2: Esquema del acoplamiento éxcito-contráctil. La entrada de Ca2+ por los canales L (receptor de dihidropiridinas, DHPR) del sarcolema (SL) produce la liberación de Ca2+ del retículo sarcoplasmático (RS), a través del canal de liberación de Ca2+ (receptor de rianodina, RyR2). El Ca2+ liberado se une a la troponina C de los miofilamentos (MF) y produce la contracción. Parte del Ca2+ es extruido de la célula por el intercambiador Na+/ Ca2+ (NCX), pero la mayor parte es retomado por el RS a través de la Ca2+-ATPasa del RS (SERCA2a). Esta enzima está regulada por la fosfolamban (PLN). La Ca2+-ATPasa del sarcolema participa en el mantenimiento del Ca2+ diastólico.

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&$3Ë78/2 ‡Acoplamiento éxcito-contráctil en el corazón normal y patológico

OHQWRV (QHOKRPEUHODUHODFLyQHVGHDSUR[LPDGDPHQWH 6(5&$D 1&; 6LVWHPDVOHQWRV 10 /D6(5&$D\HO1&;FRPSLWHQSRUHO&DFLWRVyOLFR 6LODDFWLYLGDGGHOD6(5&$DDXPHQWDODYHORFLGDGGH secuestro de Ca será mayor y el Ca secuestrado por el 56DXPHQWDUiHQUHODFLyQDOTXHVHH[WUX\HIXHUDGHODFpOXOD(VWRSURYRFDUiQRVyORXQDXPHQWRGHODYHORFLGDGGH UHODMDFLyQVLQRWDPELpQGHODFDUJDGHO56\SRUORWDQWR del CaOLEHUDGRSDUDODSUy[LPDFRQWUDFFLyQ11 /D YHORFLGDG FRQ TXH OD 6(5&$D VHFXHVWUD &D HVWiUHJXODGDSRURWUDSURWHtQDGHQRPLQDGDfosfolamban 3/1 TXHHQVXHVWDGRGHVIRVIRULODGRLQKLEHWyQLFDPHQWH DOD6(5&$D)LJXUD /D3/1VHIRVIRULODin vivo SRUOD3.$HQVXUHVLGXRVHULQD6HU16 \SRUOD&D0.,,HQHOUHVLGXRWUHRQLQD7KU17 12/DIRVIRULODFLyQ GHOD3/1OLEHUDODLQKLELFLyQTXHHMHUFHOD3/1GHVIRVIRULODGDVREUHOD6(5&$DDXPHQWDQGRODD¿QLGDGGHHVWD bomba por el Ca y, como consecuencia, la recaptura de CaGHVGHHOFLWRVROKDFLDHOLQWHULRUGHO56\DFHOHUDQGR ODUHODMDFLyQPLRFiUGLFD&RPRFRQVHFXHQFLDODFRQWUDFWLOLGDGUHVXOWDUiDXPHQWDGD)LJXUDV\$ (OURO funcional de la PLN fue dilucidado a través del uso de DQLPDOHVWUDQVJpQLFRV\PRGHORVGHUDWRQHVFRQDEODFLyQ JpQLFD>JHQHNQRFNRXW.2 PRXVH models@(OJHQPXULQRGHOD3/1IXHHOLPLQDGRSRUUHFRPELQDFLyQKRPyORJD GHFpOXODVHPEULRQDULDVPDGUHVRSOXULSRWHQFLDOHVstem cells JHQHUiQGRVHUDWRQHVGH¿FLHQWHVHQ3/13/1.2  TXHQRVHGLIHUHQFLDQDQLYHOPRUIROyJLFRHKLVWROyJLFRGH ORVUDWRQHVVLOYHVWUHVFRQWUROHVZLOGW\SH:7 13 Estudios ELRTXtPLFRVFRPSUREDURQTXHODD¿QLGDGGHOD6(5&$D por el CaHVWDEDVLJQL¿FDWLYDPHQWHDXPHQWDGDHQORVFRUD]RQHV3/1.2FRPSDUDGRVFRQORV:7(VWRVKHFKRV son compatibles con los descritos previamente en membranas in vitroDFHUFDGHODPRGXODFLyQIXQFLRQDOGHOD 6(5&$DHMHUFLGDSRUOD3/1/DDEODFLyQGHOD3/1VH DVRFLyFRQXQVLJQL¿FDWLYRDXPHQWRGHODFRQWUDFWLOLGDG\ ODUHODMDFLyQQRVyORDQLYHOFHOXODUVLQRWDPELpQDQLYHO GHOyUJDQR\GHODQLPDOLQWDFWR)LJXUD% 13 Por otro ODGRHQDQLPDOHVFRQVREUHH[SUHVLyQGH3/1VHREVHUYyXQDGLVPLQXFLyQGHODD¿QLGDGGHOD6(5&$DSRU el Ca. Las propiedades contráctiles de estos animales FRQVREUHH[SUHVLyQGH3/1IXHURQRSXHVWDVDODVGHORV 3/1.2)LJXUD& &RPSDUDGRVFRQORVFRQWUROHV :7ORVPLRFLWRVGHHVWRVDQLPDOHVSUHVHQWDEDQXQDPHnor contractilidad y una menor amplitud y velocidad de caída del transient de Ca. 14 /RVUHVXOWDGRVREWHQLGRVDWUDYpVGHODDSOLFDFLyQGHOD LQJHQLHUtDJHQpWLFDUHYHODURQQRVyORHOSDSHOGHOD3/1HQ ODUHJXODFLyQGHODDFWLYLGDGGHOD6(5&$DVLQRDGHPiV ODLPSRUWDQFLDGHODUHODFLyQHVWHTXLRPpWULFDHQWUH3/1 \6(5&$DHQODGHWHUPLQDFLyQGHODFRQWUDFWLOLGDG\OD UHODMDFLyQPLRFiUGLFDV(VWDUHODFLyQSXHGHHVWDUDOWHUDGD HQGLVWLQWDVSDWRORJtDV\VHUUHVSRQVDEOHDOPHQRVHQSDUWH GHODVDOWHUDFLRQHVGHODFRQWUDFWLOLGDG\UHODMDFLyQREVHUYDdas en las mismas. Por otra parte, es de suma importancia

DGHPiVODUHJXODFLyQGHHVDLQWHUDFFLyQ3/16(5&$D DWUDYpVGHODIRVIRULODFLyQGHOD3/1(VWDIRVIRULODFLyQVH hace fundamentalmente a través del sistema βDGUHQpUJLFR VLHQGRHOSULQFLSDOPHFDQLVPRSRUHOTXHODHVWLPXODFLyQ βDGUHQpUJLFDDXPHQWDODYHORFLGDGGHUHODMDFLyQ\ODFRQtractilidad miocárdicas, como se verá más adelante. 11

Ca2+ vs. respuesta al Ca2+ de las proteínas contráctiles en la determinación de la contractilidad miocárdica ([LVWHQGRVSRVLEOHVPHFDQLVPRVDWUDYpVGHORVTXHSXHden ocurrir cambios en la contractilidad miocárdica: A. 8QDPRGL¿FDFLyQHQHOtransient de Ca intracelular y %8QDPRGL¿FDFLyQHQODUHVSXHVWDGHORVPLR¿ODPHQWRV al Ca/D)LJXUD$PXHVWUDFyPRDPHGLGDTXH aumenta el Caintracelular, aumenta la contractilidad. /DH[SUHVLyQrespuesta de los PLR¿ODPHQWRVDO&D2+ tiene, DVXYH]GRVSRWHQFLDOHVFRPSRQHQWHV)LJXUD%  % (QHOJUi¿FR%VHREVHUYDODVHQVLELOLGDGGHORV PLR¿ODPHQWRVDO&D. Un aumento de la sensibilidad de ORVPLR¿ODPHQWRVDO&DVLJQL¿FDTXHSDUDXQDXPHQWR dado del CaLQWUDFHOXODUORVPLR¿ODPHQWRVVRQFDSDFHV de producir mayor fuerza o acortamiento. Una disminuFLyQVLJQL¿FDORRSXHVWR3DUDXQDGLVPLQXFLyQGDGDGHO Ca intracelular se produce menor fuerza o acortamiento. % (QHOJUi¿FR%VHREVHUYDODUHVSXHVWDPi[LPDGH ORVPLR¿ODPHQWRVSDUDJHQHUDUIXHU]DHLQGLFDODIXHU]D Pi[LPDGHVDUUROODGDSRUODVSURWHtQDVFRQWUiFWLOHVDQLveles saturantes de Ca$OJXQRRORVGRVPHFDQLVPRV PHQFLRQDGRVFDPELRVHQHO&D intracelular o en la UHVSXHVWDGHORVPLR¿ODPHQWRVDO&D VRQORVQHFHVDULDPHQWHLQYROXFUDGRVHQHODXPHQWRRGLVPLQXFLyQGH ODFRQWUDFWLOLGDGTXHSURGXFHQLQWHUYHQFLRQHVLQRWUySLFDVSRVLWLYDV>HVWLUDPLHQWRGHOPLRFLWRFDUGLDFROH\GH )UDQN6WDUOLQJGHOFRUD]yQ JOXFyVLGRVFDUGLRWyQLFRV DXPHQWRGHODIUHFXHQFLDGHFRQWUDFFLyQRHVWLPXODFLyQ βDGUHQpUJLFD@RQHJDWLYDVDQWDJRQLVWDVFiOFLFRVROD PHQRUFRQWUDFWLOLGDGGHGLIHUHQWHVSDWRORJtDVTXHVHYHUiQ DFRQWLQXDFLyQ 15

El acoplamiento éxcito-contráctil en diferentes patologías Insuficiencia cardiaca ([SUHVDGRGHODPDQHUDPiVVLPSOHLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD,& HVODVLWXDFLyQHQODTXHHOFRUD]yQHVLQFDSD] GHSURYHHUXQYROXPHQPLQXWRVX¿FLHQWHSDUDVDWLVIDFHU ODVGHPDQGDVPHWDEyOLFDVGHORUJDQLVPR$SUR[LPDGDPHQWHXQGHORVSDFLHQWHVFRQ,&PXHUHQGHQWURGH ORVDxRVGHGLDJQRVWLFDGDODHQIHUPHGDG/DPXHUWH 199

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

Figura 13.3: Estructura del canal de rianodina (RyR2). P: sitio de fosforilación. PP1 y PP2a: proteínas fosfatasas. PKA: proteína kinasa dependiente de AMPc. mAKAP: proteína de anclaje de la PKA. FKBP 12.6 ó Calstabin 2: Proteína estabilizante del RyR2. (Modificado de Hasenfuss et al. J Mol Cell Cardiol 2002;34:951-69).

Figura 13.4: Esquema del intercambiador NCX. El intercambiador NCX extruye de la célula un ion Ca2+ en contra-transporte con 3 iones Na+, cuando actúa en su modo directo. En su modo reverso, el intercambiador permite el influjo de Ca2+.

se produce a través de dos caminos fundamentales: 1. 'LVPLQXFLyQSURJUHVLYDGHODIXQFLyQGHOFRUD]yQFRPR ERPED\0XHUWHV~ELWDSRUDUULWPLDV6LELHQGLIHUHQWHV WLSRVGHHYLGHQFLDVVHxDODQTXHJUDQSDUWHGHODVPRGL¿FDFLRQHVTXHRFXUUHQHQOD,&KXPDQD\HQGLIHUHQWHV especies animales, se deben a alteraciones a nivel de los miocitos, fundamentalmente en el manejo del CaH[LVWHQ RWURVIDFWRUHV>FDPELRVHQODHVWUXFWXUDFDUGLDFDGLODWDFLyQ PXHUWHFHOXODUDSRSWRVLV UHDFWLYLGDGYDVFXODU DXPHQWDGDXWLOL]DFLyQDQRUPDOGHHQHUJtD\GLVWXUELRV QHXURKXPRUDOHV@TXHFRQWULEX\HQWDPELpQDODSURJUHVLyQ GHOD,&SRUORPHQRVHQFLHUWDVFRQGLFLRQHVVer capítulo 14 7RGRVHVWRVSURFHVRVFRQWULEXLUtDQDODIXQFLyQ GLVPLQXLGDGHOFRUD]yQFRPRERPEDHQOD,&KXPDQD\ podrían hacerlo independientemente de alteraciones de la contractilidad a nivel del miocito cardiaco. Por otra 200

parte, aunque no nos vamos a ocupar de las arritmias en este capítulo, hay que tener en cuenta que, aunque hay importantes factores tisulares que las determinan, invoOXFUDGRVHQVXSURSDJDFLyQ\HQHOLQLFLRGHDOJXQDV PXFKDVDUULWPLDVWLHQHQVXH[SOLFDFLyQDQLYHOFHOXODU\ están asimismo relacionadas con el manejo del Ca inWUDFHOXODU\ODVFRUULHQWHVLyQLFDVDQLYHOGHODPHPEUDQD FHOXODUVer capítulo 21 En este capítulo estudiaremos las alteraciones que ocuUUHQHQHO$(&\TXHGHWHUPLQDQODDOWHUDFLyQGHODFRQtractilidad en la IC. Mecanismos subcelulares 4XL]iVXQRGHORVGHVDItRVDFWXDOHVPiVLPSRUWDQWHVGHO ¿VLyORJRFDUGLRYDVFXODUHVFRQRFHUFXiOHVVRQODVEDVHV FHOXODUHVGHODGLVIXQFLyQFRQWUiFWLOHQOD,&([LVWHQJUDQ

&$3Ë78/2 ‡Acoplamiento éxcito-contráctil en el corazón normal y patológico

Figura 13.5: La fosforilación de fosfolamban en el residuo Ser16 por la proteína kinasa dependiente de AMPc (PKA) o en el residuo Thr17 por la proteína kinasa dependiente de Ca2+ y calmodulina (CaMKII), aumenta la actividad de la bomba de Ca2+ del retículo sarcoplasmático (RS) y, en consecuencia, la retoma de Ca2+ por el mismo. Esto conduce a una mayor velocidad de relajación. Por otra parte, la mayor retoma de Ca2+ lleva a una mayor carga del RS que puede ser liberada en los sucesivos latidos, conduciendo a un aumento de la contractilidad miocárdica.

Figura 13.6: Efecto de la fosforilación de la fosfolamban (PLN) y de la alteración de la relación SERCA2a/PLN sobre la contractilidad miocárdica. La fosforilación de PLN (A) impide el efecto inhibitorio que la PLN ejerce sobre la SERCA2a y aumenta la retoma de Ca2+ por el RS. Esta

situación se asocia a un aumento de la fuerza desarrollada y a una aceleración de la relajación (línea punteada). Lo mismo sucede cuando se produce la ablación de PLN (B), las SERCA2a están desreprimidas por la falta del inhibidor fisiológico PLN (PLN Knock out). Finalmente, cuando se produce una sobreexpresión de PLN (C), la afinidad de la SERCA2a por el Ca2+ disminuye así como el secuestro de Ca2+ por el RS. Esto se acompaña por una disminución de la fuerza desarrollada y un enlentecimiento de la relajación (línea punteada). Aunque por simplicidad la relación PLN/SERCA2a en la figura aparece como 1:1, se estima que sólo el 40% del total de la SERCA2a se encuentra asociada a PLN. (Modificado de Frank et al. Ann Med 2000;32:572-8).

201

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

Figura 13.7: Representación esquemática de los dos mecanismos básicos que producen un aumento de la contractilidad: A: un aumento en

la amplitud del transient de Ca2+ intracelular. El recuadro a la derecha muestra la relación fuerza-pCa2+, en la que se puede observar que un aumento del Ca2+ citosólico conduce a un aumento del Ca2+ que se unirá a la troponina C, resultando en aumento en la fuerza desarrollada por los miofilamentos (linea punteada). B: un aumento en la respuesta al Ca2+ de los miofilamentos, representada por un aumento en la contractilidad sin cambios en la amplitud del transient de Ca2+ intracelular. Los recuadros a la derecha muestran que los cambios en la respuesta al Ca2+ de las proteínas contractiles pueden deberse o a un aumento en la sensibilidad al Ca2+ (arriba) o a un aumento en la respuesta máxima (abajo). En el primer caso, un aumento dado, submáximo, del Ca2+ intracelular (líneas punteada y sólida horizontales) resulta en más fuerza desarrollada (línea punteada vertical). En el otro, para una ocupación dada de la troponina C por Ca2+, ocurre un aumento en la respuesta de los miofilamentos, resultando en un aumento de la fuerza máxima desarrollada (flecha vertical). (Modificado de Palomeque et al. Heart Lung and Circulation 2004; 13:410-20)

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&$3Ë78/2 ‡Acoplamiento éxcito-contráctil en el corazón normal y patológico

Figura 13.8: Cambios en las proteínas relacionadas con el manejo del Ca2+ intracelular en el miocardio normal e insuficiente. En el miocardio

insuficiente, se describe una expresión aumentada del NCX y una expresión disminuida de la SERCA2a y la PLN en forma aproximadamente proporcional, respecto del miocardio normal. La fosforilación del RyR2 podría ser el mecanismo responsable de una pérdida de Ca 2+ del RS en diástole, que normalmente es muy pequeña. En conjunto, estos 3 factores contribuirían a disminuir la carga del RS en el miocardio insuficiente. Se describe además una disminución de la expresión de la bomba Na+/K+-ATPasa, que podría colaborar a la alteración del manejo del Ca2+, perjudicando fundamentalmente la función diastólica (ver texto).

cantidad de modelos de IC en donde se han estudiado las bases celulares de la misma. Los resultados obtenidos, DXQTXHJHQXLQRVQRVRQFRLQFLGHQWHV\HVGLItFLO\KDVWD ULHVJRVRWUDWDUGHKDFHUXQDGHVFULSFLyQJHQHUDOL]DGDSDUD todos los modelos de IC, de lo que ocurre a nivel celular en la IC. Describiremos aquí las alteraciones encontradas HQODPD\RUSDUWHGHORVPRGHORVKDFLHQGRPHQFLyQGH DOJXQDVGHODVGLVFUHSDQFLDVPiVLPSRUWDQWHV /DPHQRUFRQWUDFWLOLGDGGHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWHHVWi XVXDOPHQWHDFRPSDxDGDSRUXQDGLVPLQXFLyQHQHOtransient de Ca intracelular. 16, 17/DSULPHUDGHVFULSFLyQGH un manejo de Ca anormal en la IC fue hecha hace casi YHLQWHDxRVFXDQGRVHUHJLVWUDURQtransient de Ca con el indicador de Ca acuarina, en trabéculas de corazones miopáticos humanos, obtenidos en el momento del transSODQWHFDUGLDFR(VWRVSULPHURVUHJLVWURVUHYHODURQXQDSURORQJDFLyQGHOtransient de Ca\XQDHOHYDFLyQGHO&D GLDVWyOLFR21 Esto fue corroborado posteriormente en numeURVRVHVWXGLRVHQPLRFLWRVDLVODGRVHQGRQGHVHGHPRVWUy que el transient de Ca en la IC se caracterizaba por tener elevado CaGLDVWyOLFRGLVPLQXLGR&DVLVWyOLFR\IDVH GHUHODMDFLyQSURORQJDGD$XQTXHHQDOJXQRVPRGHORVVH KDGHVFULWRTXHSXHGHKDEHUDGHPiVXQDGLVPLQXFLyQHQOD respuesta al Ca de las proteínas contráctiles18, este mecaQLVPRQRFRQVWLWX\HHOIDFWRUFHQWUDOGHODGLVPLQXFLyQGH la contractilidad en la mayor parte de los modelos de IC. ¢$TXpVHGHEHODGLVPLQXFLyQHQHOtransient de Ca LQWUDFHOXODU"([LVWHFRQVHQVRJHQHUDOHQTXHODSULQFLSDO FDXVDGHODGLVPLQXFLyQGHOtransient de Ca en la IC es la

PHQRUFDUJDGH&DGHO56\HQFRQVHFXHQFLDODPHQRU OLEHUDFLyQGH&DSRUORV5\5(QODPD\RUtDGHORVPRdelos de IC, se describen alteraciones de distintos compoQHQWHVGHO$(&TXHOOHYDUtDQDODPHQRUFDUJDGHO56/D )LJXUDHVTXHPDWL]DHVRVFDPELRV8QDJUDQFDQWLGDG GHHVWXGLRVGHPXHVWUDXQDGLVPLQXFLyQHQODH[SUHVLyQGH OD6(5&$D17 En la mayoría de los estudios, esta dismiQXFLyQVHDFRPSDxDGHXQDGLVPLQXFLyQDSUR[LPDGDPHQWH proporcional de la 3/1FRQORTXHODUHODFLyQ6(5&$D PLN estaría conservada. De esta manera, la dependencia del Ca del transporte de CaSRUHO56QRGHEHUtDHVWDU DOWHUDGD\DTXHGHSHQGHGHODUHODFLyQ6(5&$D3/1  pero el transporte de Ca estaría disminuido a todas las concentraciones de CaLQWUDFHOXODU)LQDOPHQWHDOJXQRV GDWRVH[SHULPHQWDOHVLQGLFDQDGHPiVXQDGLVPLQXFLyQHQ ODIRVIRULODFLyQGHOVLWLR6HUGH3/1TXHSXHGHUHÀHMDU la menor respuesta al sistema βDGUHQpUJLFRGHVFULWDHQ OD,&(VWRVKHFKRVFRQWULEXLUtDQDGLVPLQXLUODD¿QLGDG de la 6(5&$DSRUHO&D, reduciendo aún más el transporte de CaSRUHO56/DPHQRUH[SUHVLyQGHOD6(5&$DDGHPiVGHSURGXFLUXQDPHQRUFDUJDGH&D del 56VHUtDODSULQFLSDOUHVSRQVDEOHGHOUHWDUGRGHODIDVHGH caída del transient de Ca\GHODUHODMDFLyQPLRFiUGLFD observada en muchos modelos de IC. Asociado a la disPLQXFLyQHQODH[SUHVLyQGHOD6(5&$DVHREVHUYDXQD VREUHH[SUHVLyQGHOLQWHUFDPELDGRU1&;TXHHVFRQVLVtente en los diferentes modelos de IC estudiados, incluido el humano. 176LHQGRHO1&;HOSULQFLSDOUHVSRQVDEOH GHODH[WUXVLyQGH&D fuera de la célula, un aumento en 203

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

VXH[SUHVLyQVLJQL¿FDUtDXQDPHMRUFRPSHWHQFLDFRQOD 6(5&$DSDUDGLVPLQXLUHO&DFLWRVyOLFRGXUDQWHODUHODMDFLyQ\ODGLiVWROH FRQWUDUUHVWDQGRSRUORPHQRVHQ SDUWHHOHIHFWRDQWLUUHODMDQWHGHODGLVPLQXFLyQGHOD6(5&$DSRUXQODGRSHURFRQHODOWRFRVWRGHIDYRUHFHUOD PHQRUFDUJDGHO56'HHVWDPDQHUDJUDQSDUWHGHO&D circulante, que en condiciones normales sería recuperado SRUHO56VHH[WUX\H\SLHUGHIXHUDGHODFpOXODDWUDYpV del NCX, trabajando en su modo directo. Por otra parte, la PD\RUUHPRFLyQGH&DKDFLDHOH[WUDFHOXODUSXHGHWHQHU un efecto adicional sobre la cinética del canal sarcolemal de CaWLSR/TXHDPRUWLJHODVFRQVHFXHQFLDVGHXQD PHQRUFDUJDGHO56/DGLVPLQXFLyQGHODFRQFHQWUDFLyQ de CaFHUFDQDDOFDQDOGHPRUDVXLQDFWLYDFLyQ\HQFRQsecuencia puede aumentar la entrada de Caa la célula y OLPLWDUODGLVPLQXFLyQGHODDPSOLWXGGHOtransient de Ca, FDXVDIXQGDPHQWDOGHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD19 5HVSHFWRGHORV5\5H[LVWHFRQWURYHUVLDDFHUFDGH VXH[SUHVLyQ\WDPELpQDODUHJXODFLyQGHORVPLVPRVHQ la IC. En cuanto al número, se ha descrito una disminuFLyQGHORV5\5HQDOJXQRVPRGHORVGH,&HQWDQWRTXH HQRWURVHOQ~PHURGH5\5QRVHHQFRQWUyDOWHUDGR17 (QFXDQWRDVXUHJXODFLyQKD\HVWXGLRVTXHVXJLHUHQTXHORV5\5HVWDUtDQKLSHUIRVIRULODGRV\TXHHVWD KLSHUIRVIRULODFLyQSURGXFLUtDXQGHVDFRSODPLHQWRGHOD ).%3SURWHtQDHVWDELOL]DGRUDGHORV5\5TXHSHUPLWHXQDOLEHUDFLyQFRRUGLQDGDGH&D por parte de los mismos frente al estímulo, como se dijo anteriormente. (OGHVDFRSODPLHQWRGHOD).%3SURYRFDUtDODSpUdida de Ca en diástole, contribuyendo a la menor carJDGHO5620/DKLSHUIRVIRULODFLyQGHORV5\5SRGUtD ocurrir a pesar de la menor respuesta βDGUHQpUJLFDGH OD,&ver más adelante GHELGRDXQDGLVPLQXFLyQHQ ODVIRVIDWDVDVDVRFLDGDVDO5\5TXHLPSHGLUtDODGHIRVIRULODFLyQGHORVPLVPRV20(VWDKLSyWHVLVKDVLGRFXHVWLRQDGDSRURWURVJUXSRVTXHQRKDQSRGLGRGHWHFWDUOD GLVRFLDFLyQ).%35\5HQSUHVHQFLDGHIRVIRULODFLyQSRU3.$GHO5\5QLWDPSRFRXQPD\RUJUDGRGH IRVIRULODFLyQGHO5\5HQOD,&HQUHODFLyQDFRUD]RQHV normales, Otros estudios revelan por otra parte, que en FpOXODVGHFRUD]RQHVKXPDQRVLQVX¿FLHQWHV\HQPRGHORV DQLPDOHVKD\XQDXPHQWRGHODDFWLYLGDGJOREDOGHODV IRVIDWDVDVSRUORTXHORV5\5SRGUtDQHVWDUGHVIRVIRULODGRVHQOD,&)LQDOPHQWHQRVyORHVFRQWURYHUWLGRHO HVWDGRGHIRVIRULODFLyQGHOFDQDOHQOD,&VLQRDGHPiVOD FRQVHFXHQFLDGHHVWHHVWDGRGHIRVIRULODFLyQHVGHFLUVL HVODIRVIRULODFLyQRODGHVIRVIRULODFLyQGHORV5\5OD que aumenta la actividad del canal, llevando a una pérdida de CaGHO56\FRQVWLWX\pQGRVHHQXQPHFDQLVPR SDWROyJLFRTXHFRQWULEXLUtDDODPHQRUFRQWUDFWLOLGDGGH la IC. 29 También se ha descrito un aumento en la fosIRULODFLyQEDVDOGHO1&;HQODLQVX¿FLHQFLDDXQTXHVH desconoce su posible incidencia en la menor contractiOLGDG\RUHVSXHVWDDODHVWLPXODFLyQβDGUHQpUJLFDGHO FRUD]yQLQVX¿FLHQWH(QUHVXPHQODGLVIXQFLyQFRQWUiF204

WLOGHOD,&VHGHEHIXQGDPHQWDOPHQWHDXQDGLVPLQXFLyQ HQODFDUJDGH&DGHO56+D\WUHVIDFWRUHVSULQFLSDOHV TXHGHWHUPLQDUtDQHVDUHGXFFLyQHQODFDUJDGHO56  Menor captura de CaSRUHO56GHELGRDXQDIXQFLyQ GLVPLQXLGDGHOD6(5&$D 0D\RUHÀXMRGH&D de ODFpOXODDWUDYpVGHO1&;SRUPD\RUH[SUHVLyQGHOPLVPR\ 3RVLEOHSpUGLGDGH&D en diástole, a través de ORV5\5/DPHQRUFDUJDGH&DGHO56SURGXFHXQD GLVPLQXFLyQHQODOLEHUDFLyQGH&D y, en consecuencia, en el transient de Ca. 2WUDDOWHUDFLyQLPSRUWDQWHDQLYHOFHOXODUHQOD,&GH LQÀXHQFLDHQHOPDQHMRGHO&D intracelular, es la dismiQXFLyQHQODH[SUHVLyQGHOD1D/K-ATPasa, descrita en muchos de los modelos estudiados. 21(VWDGLVPLQXFLyQ llevaría a un aumento del Na intracelular que podría demorar el modo directo del NCX o favorecer su modo revertido, lo que tendería a producir un aumento del Ca LQWUDFHOXODU\GHODFRQWUDFWLOLGDGDODPDQHUDGHORVJOXFyVLGRVFDUGLRWyQLFRV(VWRVHYHUtDIDYRUHFLGRDEDMDV IUHFXHQFLDVGHFRQWUDFFLyQSRUODSURORQJDFLyQGHOSRWHQFLDOGHDFFLyQTXHPDQWLHQHHOSRWHQFLDOGHPHPEUDQD a un nivel que promueve el modo revertido del NCX, y por lo tanto la entrada de Ca, como fue mencionado. La entrada de Ca por el modo revertido del NCX podría resultar perjudicial si ocurre en forma importante, \DTXHVLELHQOLPLWDUtDODGLVIXQFLyQVLVWyOLFDVREUHWRGR DEDMDVIUHFXHQFLDVGHHVWLPXODFLyQYHUIHQyPHQRGH la escalera SRGUtDFRQWULEXLUWDPELpQDXQDFDtGDPiV lenta del CaGXUDQWHODUHODMDFLyQ\DXQDGLVIXQFLyQ GLDVWyOLFD22 Finalmente, es necesario mencionar que la ICa, disparadora del AEC, no se ha encontrado disminuida en la mayoría de los modelos estudiados, por lo que QRSDUHFHMXJDUXQUROSULQFLSDOHQODGLVPLQXFLyQGHO transient de Ca de la IC. /XHJRGHHVWDGHVFULSFLyQFDEHODSUHJXQWDGHVLOD contractilidad anormal de la IC es la causa o la consecuenFLDGHOD,&3DUDFRQWHVWDUHVWHLQWHUURJDQWHVHQHFHVLWDQ HVWXGLRVORQJLWXGLQDOHVHQORVTXHODFRQWUDFWLOLGDGSXHGD VHUPHGLGDDWLHPSRVFUtWLFRVGXUDQWHODSURJUHVLyQGHORV HVWDGRVQRUPDORGHKLSHUWUR¿DFRPSHQVDGDDOGH,&(VWRVHVWXGLRVQRVRQGHVLPSOHFRQFUHFLyQHQKXPDQRV/D PD\RUSDUWHGHODHYLGHQFLDHQUHVSXHVWDDHVWDSUHJXQWD SURYLHQHGHHVWXGLRVHQDQLPDOHVSHTXHxRV(QPRGHORV GHFRQVWULFFLyQDyUWLFDHQUDWDV\UDWRQHVH[LVWHHYLGHQFLD H[SHULPHQWDOTXHLQGLFDTXHODWUDQVLFLyQGHODKLSHUWUR¿D FRPSHQVDGDDODLQVX¿FLHQFLDHVWiGHWHUPLQDGDSRUXQD GLVPLQXFLyQHQODFRQWUDFWLOLGDGFDXVDGDDODYH]SRUDOWHUDFLyQHQODVSURWHtQDVTXHPDQHMDQHO&D, como acabamos de describir. 236LPLODUHVUHVXOWDGRVVHREWXYLHURQ HQDQLPDOHVJUDQGHV\DXQHQKXPDQRV24(VWDKLSyWHVLV está en línea con evidencia obtenida en modelos animales HQORVTXHVHKDGHPRVWUDGRTXHODHYROXFLyQKDFLDOD,& se pudo demorar25, revertir 26 o prevenir 27 por tratamientos JHQpWLFRVRFRQGURJDV TXHPRGL¿FDQODFRQWUDFWLOLGDGR DOWHUDQODVVHxDOHVLQWUDFHOXODUHVGHSHQGLHQWHVGH&D6LQ

&$3Ë78/2 ‡Acoplamiento éxcito-contráctil en el corazón normal y patológico

HPEDUJRRWURVHVWXGLRVLQGLFDQTXHOD,&SXHGHGHVDUUROODUVHHQDXVHQFLDGHDOWHUDFLyQHQHOPDQHMRGHO&D y con contractilidad normal o aun aumentada. Al respecto, se ha REVHUYDGRTXHHQDOJXQDVVLWXDFLRQHVGH,&SRUHMHPSOR SRULQVX¿FLHQFLDPLWUDODJXGDLQIDUWRDJXGRGHPLRFDUGLR RKLSHUWHQVLyQSURJUHVLYDODLQVX¿FLHQFLDDQLYHOGHOyUJDQRODERPEDFDUGLDFDQRDOFDQ]DDVDWLVIDFHUODGHPDQGD SHULIpULFD SXHGHWUDQVFXUULUVLQGHIHFWRVDQLYHOFHOXODU Para resumir, la evidencia hasta el momento indica que la GLVPLQXFLyQGHODFRQWUDFWLOLGDGRFXUUHXVXDOPHQWHHQOD ,&\HVVX¿FLHQWHSDUDLQGXFLUODDXQTXHSDUHFHUtDQRVHU siempre necesaria. El fenómeno de la escalera en el corazón normal e insuficiente El aumento de contractilidad, que ocurre con independencia del control neurohumoral, en respuesta al aumento GHODIUHFXHQFLDGHHVWLPXODFLyQHVXQPHFDQLVPRDOWDmente conservado entre las distintas especies, incluido HOKRPEUH6LELHQHVVDELGRTXHHOHIHFWRLQRWUySLFR positivo, producido por el aumento en la frecuencia de HVWLPXODFLyQVHGHEHDXQDPD\RUGLVSRQLELOLGDGGH&D DQLYHOGHORVPLR¿ODPHQWRVDXPHQWRHQODDPSOLWXGGHO transient de CaLQWUDFHOXODU 28)LJXUD ORVPHFDQLVmos subcelulares que determinan dicho aumento no han VLGRWRWDOPHQWHDFODUDGRV/DVHYLGHQFLDVH[SHULPHQWDOHV indican que el aumento del transient de Ca, que ocuUUHFRQHOLQFUHPHQWRGHODIUHFXHQFLDGHHVWLPXODFLyQ es consecuencia de un aumento en el contenido y en la OLEHUDFLyQGH&Dpor el 565 A su vez, el aumento de ODFDUJDGH&DGHO56VHGHEHUtDD XQDXPHQWRHQOD entrada de Ca a la célula a través de los canales de Ca tipo L, como resultado del incremento del número de despolarizaciones por unidad de tiempo 51, 2 y un aumento en el CaGLDVWyOLFRTXHRFXUULUtDIXQGDPHQWDOPHQWHD través del NCX. 28 6HKDGHPRVWUDGRTXHXQRGHORVPHFDQLVPRVSRU el que el 1&;FRQWULEX\HDOHIHFWRLQRWUySLFRSRVLWLYRGHO IHQyPHQRGHODHVFDOHUDHVODIDOWDGHWLHPSRSDUDODH[WUXVLyQGH&D, FRPRUHVXOWDGRGHODGLVPLQXFLyQGHOLQWHUYDOR GLDVWyOLFRTXHVHSURGXFHDODXPHQWDUODIUHFXHQFLDGHHVWLPXODFLyQ28 Por otra parte, el aumento del Naintracelular, que resulta del mayor número de despolarizaciones por uniGDGGHWLHPSRDODXPHQWDUODIUHFXHQFLDGHHVWLPXODFLyQ podría retardar al modo directo del NCX y así disminuir ODH[WUXVLyQGH&D o favorecer la entrada de Ca por el PRGRUHYHUWLGRGHOWUDQVSRUWDGRU6LQHPEDUJRHVWXGLRV UHFLHQWHVTXHPXHVWUDQXQDGLVRFLDFLyQWHPSRUDOHQWUHHO aumento del Naintracelular y el aumento de contractilidad provocado por el incremento en la frecuencia de estimuODFLyQVXJLHUHQTXHHO1;&QRFRQWULEX\HDODXPHQWRGH Ca a través de un mecanismo Na-dependiente. 28/D)LJXUDPXHVWUDXQHMHPSORGHGLFKDGLVRFLDFLyQ(QHVWH H[SHULPHQWRUHDOL]DGRHQXQPLRFLWRGHJDWRVHREVHUYD FODUDPHQWHTXHHOPi[LPRDXPHQWRGHFRQWUDFWLOLGDGHQ

UHVSXHVWDDXQLQFUHPHQWRHQODIUHFXHQFLDGHHVWLPXODFLyQ GHDODWLGRVSRUPLQXWRVHSURGXFHFRQDQWLFLSDFLyQ al aumento del Na(VLPSRUWDQWHGHVWDFDUVLQHPEDUJR TXHHVWXGLRVHQRWUDVHVSHFLHVGLVWLQWDVGHOJDWRKDQPRVWUDGRXQDFRUUHODFLyQSRVLWLYDHQWUHHODXPHQWRGHO1Dy el incremento de fuerza resultante del aumento de la frecuenFLDGHHVWLPXODFLyQLQGLFDQGRTXHDOPHQRVHQDOJXQDV especies, el NCX podría contribuir a la escalera positiva a WUDYpVGHXQDUHJXODFLyQPHGLDGDSRU1D. 7DQWRHOPD\RULQÀXMRGH&D por los canales tipo L FRPRODDFXPXODFLyQGHOPLVPRLRQPHGLDGDSRUHO1&; a través de los mecanismos antes descritos, promueven un DXPHQWRHQODFDUJD\HQODOLEHUDFLyQ de CaGHO56DPHGLGDTXHDXPHQWDODIUHFXHQFLDGHHVWLPXODFLyQ (OFRUD]yQLQVX¿FLHQWHSUHVHQWDDOWHUDFLRQHVHQODUHODFLyQIXHU]DIUHFXHQFLD(QJHQHUDOGLFKDVDOWHUDFLRQHV se presentan en forma de una ausencia de incremento de contractilidad en respuesta al aumento de la frecuencia de HVWLPXODFLyQHVFDOHUDDXVHQWH RHQORVFDVRVPiVH[WUHPRVHQXQDGLVPLQXFLyQHQODFRQWUDFWLOLGDGDVRFLDGD FRQHODXPHQWRGHODIUHFXHQFLDGHHVWLPXODFLyQUHODFLyQ IXHU]DIUHFXHQFLDLQYHUWLGDRHVFDOHUDQHJDWLYD 29, 30 La HVFDOHUDQHJDWLYDVHKDYLVWRH[SHULPHQWDOPHQWHWDQWRHQ preparaciones enteras como en miocitos, aislados, y clíQLFDPHQWHHQHVWXGLRVTXHUHYHODQXQDUHGXFFLyQHQOD IXQFLyQFDUGLDFDDPHGLGDTXHDXPHQWDODIUHFXHQFLDGH HVWLPXODFLyQ'HH[SHULPHQWRVin vitroVXUJHDGHPiVTXH ODGLVPLQXFLyQHQODIXHU]DGHVDUUROODGDSURGXFLGDSRUHO DXPHQWRGHODIUHFXHQFLDGHHVWLPXODFLyQHQOD,&SXHGH VHUHOUHVXOWDGRGHXQDDOWHUDFLyQHQODIXQFLyQVLVWyOLFD RHQODIXQFLyQGLDVWyOLFDRXQDFRPELQDFLyQGHDPEDV )LJXUD $FRQWLQXDFLyQVHH[DPLQDUiQODVSRVLEOHV alteraciones subcelulares y moleculares que podrían ser ODFDXVDGHODDXVHQFLDRLQYHUVLyQGHOIHQyPHQRGHODHVFDOHUDHQHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWH Alteraciones subcelulares

$GLIHUHQFLDGHORTXHRFXUUHHQHOFRUD]yQQRUPDO)LJXUD HQHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWHHODXPHQWRGHOD IUHFXHQFLDGHHVWLPXODFLyQHVWiDVRFLDGRFRQXQDGLVPLQXFLyQGHOtransient de Ca(OFRQVHQVRJHQHUDOHQWUH ORVGLVWLQWRVDXWRUHVLQGLFDTXHHVWDGLVPLQXFLyQVHGHEH IXQGDPHQWDOPHQWHDXQDDOWHUDFLyQHQODFDUJDGHO56\ HQFRQVHFXHQFLDDODOLEHUDFLyQGH&D por el mismo. 31 /D)LJXUD muestra el efecto del aumento de la freFXHQFLDGHHVWLPXODFLyQVREUHHOFRQWHQLGRGH&D GHO56 evaluado a través de la contractura inducida por una brusca GLVPLQXFLyQGHODWHPSHUDWXUDLQWHUYHQFLyQTXHSURYRFD el vaciamiento instantáneo del Ca GHO5632 La altura GHODFRQWUDFWXUDHVXQLQGLFDGRUGHODFDUJDGHOPLVPR (QHOFRUD]yQVDQRODHVFDOHUDSRVLWLYDHVWiDFRPSDxDGD por un aumento paralelo del contenido de Ca GHO56(Q FDPELRHQHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWHHOFRQWHQLGRGH&D GHO56QRFDPELDFRQHODXPHQWRGHODIUHFXHQFLDGH HVWLPXODFLyQHQWDQWRTXHODIXHU]DGHVDUUROODGDGLVPL205

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

Figura 13.9: Efecto del aumento de la frecuencia de estimulación sobre la contracción y el transient de Ca2+ en un miocito de gato. Típico registro continuo de longitud celular a las frecuencias de estimulación indicadas en la figura (lpm, latidos por minuto). Debajo se observan los trazos individuales de contracción y su respectivo transient de Ca2+ a los momentos indicados por las letras a-e en el registro continuo. Los trazos muestran, de a a e, un gradual aumento en el Ca2+ diastólico, en la velocidad de caída del transient de Ca2+ y en la relajación de la contracción, y una reducción de la longitud celular diastólica. El aumento de la frecuencia de estimulación de 10 a 50 lpm resulta en un incremento paralelo de la amplitud tanto de contracción como del transient de Ca2+. (Modificado de Vila-Petroff et al. J Physiol 2003; 550: 801-17)

Figura 13.10: Efecto del aumento de la frecuencia de estimulación sobre la amplitud de la contracción y el Na+i. Registro continuo de longitud celular de un miocito en el que la frecuencia de estimulación se incrementó de 10 a 50 latidos por minuto (lpm). Los espacios en blanco en el registro continuo corresponden a las medidas de Na+i, usando un indicador fluorescente, que se grafican debajo. El aumento de la frecuencia de estimulación produce un lento aumento en el Na+i que está disociado temporalmente del efecto inotrópico positivo, evocado por el incremento en la frecuencia de contracción. (Modificado de Vila-Petroff et al. J Physiol 2003; 550: 808-17)

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&$3Ë78/2 ‡Acoplamiento éxcito-contráctil en el corazón normal y patológico

QX\H(VWRVUHVXOWDGRVVXVWHQWDQODKLSyWHVLVGHTXHHQHO FRUD]yQLQVX¿FLHQWHODHVFDOHUDQHJDWLYDHVWDUtDPHGLDGD VREUHWRGRSRUODLQFDSDFLGDGGHO56GHLQFUHPHQWDUOD FDUJDGH&Den respuesta al aumento de la frecuencia GHHVWLPXODFLyQ(QFRQVHFXHQFLDFRQHVWDD¿UPDFLyQ H[SHULPHQWRVUHFLHQWHVGHPRVWUDURQTXHODVREUHH[SUHVLyQ GHOD6(5&$DSRVLWLYL]DODUHODFLyQIXHU]DIUHFXHQFLD en ratones con ausencia de escalera positiva. 33 Alteraciones moleculares

/RVFDPELRVHQODH[SUHVLyQGHOD6(5&$D\HO1&; \DGHVFULWRVHQOD,&)LJXUD IDYRUHFHUtDQXQDPD\RUH[WUXVLyQGH&D por el NCX y una menor retoma de Ca SRUHO56TXHUHVXOWDUtDHQXQDPHQRUFDUJD\ OLEHUDFLyQGH&D por el mismo y, en consecuencia, en

Figura 13.11: Esquemas representativos de la relación fuerzafrecuencia en trabéculas de un corazón sano (panel superior) y de dos corazones insuficientes de humano, estimuladas eléctricamente. La relación fuerza-frecuencia invertida se define como una disminución en la fuerza desarrollada a medida que aumenta la frecuencia de estimulación. Esto puede ser el resultado de una disminución en la tensión sistólica (panel central), de un aumento en la tensión diastólica (panel inferior), o de ambos mecanismos. (Modificado de Schillinger W. et al. Basic Res Cardiol 1998; 93: 38-45)

XQDPHQRUDFWLYDFLyQGHODVSURWHtQDVFRQWUiFWLOHVHQHO FRUD]yQLQVX¿FLHQWH8QDGHODVHYLGHQFLDVPiVFRQWXQGHQWHVTXHGHPXHVWUDQTXHODGLVPLQXFLyQGHOD6(5&$DVHUtDGHWHUPLQDQWHGHODHVFDOHUDQHJDWLYDVXUJH GHORVUHVXOWDGRVREWHQLGRVHQPLRFLWRVLQVX¿FLHQWHVHQ ORVTXHVHUHVWDEOHFLyOD6(5&$DDVXQLYHOQRUPDOD WUDYpVGHVXVREUHH[SUHVLyQXVDQGRWUDQVIHUHQFLDJpQLFD PHGLDGDSRUDGHQRYLUXV(QHVWRVPLRFLWRVVHUHVWLWX\y tanto la contractilidad como la escalera positiva típica de los corazones sanos. 34 6LQHPEDUJRHOPDQHMRGHO&D intracelular no deSHQGHHQH[FOXVLYDGHODH[SUHVLyQGHHVWDVSURWHtQDVVLQR TXHDGHPiVVXUHJXODFLyQHVWitQWLPDPHQWHOLJDGDDOD homeostasis del Na intracelular, a través de su efecto soEUHODDFWLYLGDGGH1&;(QH[SHULPHQWRVUHFLHQWHVHQ PLRFLWRVDLVODGRVGHFRUD]RQHVLQVX¿FLHQWHVVHKDQHQcontrado niveles aumentados de Na intracelular 35 debido, SUREDEOHPHQWHDXQDGLVPLQXFLyQHQODH[SUHVLyQGHOD Na/K$73DVD)LJXUD &RQVLGHUDQGRTXHHO1D PRGXODDO1&;\HVWHDODIXQFLyQFRQWUiFWLOHVUD]RQDEOHVRVSHFKDUTXHHOLQWHUFDPELDGRUWDPELpQMXHJXHXQURO SUHSRQGHUDQWHHQODDXVHQFLDRQHJDWLYL]DFLyQGHOIHQyPHno de la escalera. El elevado Na intracelular favorecería HOLQÀXMR\OLPLWDUtDHOHÀXMRGH&D por el NCX, aun a EDMDVIUHFXHQFLDVGHHVWLPXODFLyQ(VWHDXPHQWRGHO&D intracelular, a su vez, tendría consecuencias sobre la conWUDFWLOLGDG\HOIHQyPHQRGHODHVFDOHUDGHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWH$IUHFXHQFLDVGHHVWLPXODFLyQEDMDVFRQWULEXLUtD DPDQWHQHUHOHYDGDODFDUJDGHO56FRQWUDUUHVWDQGRDVt HOEDODQFHGHVIDYRUDEOHTXHH[LVWHHQWUHOD6(5&$D\HO 1&;HQHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWH(VWRH[SOLFDUtDHOKHFKR GHTXHORVFRUD]RQHVLQVX¿FLHQWHVSUHVHQWHQDEDMDVIUHcuencias, una contractilidad similar a la de los corazones sanos. 356LQHPEDUJRHVWHPHFDQLVPROOHYDUtDDTXHHO 56VHHQFXHQWUHUHODWLYDPHQWHOOHQRDEDMDVIUHFXHQFLDV GHHVWLPXODFLyQ\FRQVSLUDUtDDVtFRQWUDXQDXPHQWRHQOD FDUJDGHOPLVPRDPD\RUHVIUHFXHQFLDVGHHVWLPXODFLyQ $GHPiVODDFXPXODFLyQSURJUHVLYDGHO1D intracelular, LQGXFLGDSRUHODXPHQWRGHODIUHFXHQFLDGHHVWLPXODFLyQ provocaría una entrada aún mayor de Ca a la célula, que no puede ser HQWHUDPHQWHUHWRPDGDSRUHO56GHELGRDOD UHGXFLGDH[SUHVLyQDFWLYLGDGGHOD6(5&$D(VWHLQJUHVR adicional de Ca DODFpOXODSRGUtDOLPLWDUODGLVIXQFLyQ VLVWyOLFDSHUROOHYDUtDFRPRVHREVHUYDHQOD)LJXUD DODGLVIXQFLyQGLDVWyOLFDTXHVHKDFHHYLGHQWHHQHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWHDODXPHQWDUODIUHFXHQFLDGHHVWLPXODFLyQ En resumen, el aumento en la frecuencia de estimulaFLyQJDWLOODXQDVHULHGHPHFDQLVPRVTXHSXHGHQSRWHQFLDOmente modular la contractilidad miocárdica. El tipo de respuesta contráctil, que resulta del aumento en la frecuencia GHHVWLPXODFLyQHVFDOHUDSRVLWLYDRQHJDWLYD GHSHQGHUi entonces del delicado balance entre estos mecanismos. En los corazones sanos, el mecanismo dominante, responsable GHOHIHFWRLQRWUySLFRSRVLWLYRSURGXFLGRSRUHODXPHQWR HQODIUHFXHQFLDGHHVWLPXODFLyQVHUtDXQDXPHQWRGHOD 207

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

Figura 13.12: Relación fuerza-frecuencia y contenido de Ca2+ del RS. Músculos papilares provenientes de ventrículos humanos fueron estimulados a varias frecuencias a 37ºC y, luego de que la fuerza se estabilizara, se indujo una contractura al bajar bruscamente la temperatura (RCC). La amplitud de esta contractura es un índice de la carga de Ca2+ del RS en esas condiciones (la fuerza está normalizada con respecto a la producida a 0.2 Hz). Los datos son provenientes de corazones sanos e insuficientes. (Modificado de Pieske et al. Circ Res 1999; 85: 38-46)

FDUJD\OLEHUDFLyQGH&DSRUHO56VHFXQGDULDDXQD mayor entrada de Ca\DXQWLHPSRLQVX¿FLHQWHHQWUHODWLGRVSDUDTXHHO1&;H[WUX\DHOH[FHVRGH&D entrante GXUDQWHODGHVSRODUL]DFLyQ(QHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWHHO elevado nivel basal de NaLQWUDFHOXODU\XQ56LQFDSD] GHDXPHQWDUVXFDUJDDPD\RUIUHFXHQFLDGHHVWLPXODFLyQ parecen ser los factores más relevantes para determinar la HVFDOHUDQHJDWLYDREVHUYDGDHQHVWDHQWLGDGSDWROyJLFD Respuesta ȕ-adrenérgica en el corazón normal e insuficiente El VLVWHPDQHUYLRVRVLPSiWLFRHVXQUHJXODGRUFUtWLFRGH ODIXQFLyQFDUGLDFD\HVUHVSRQVDEOHGHODKDELOLGDGGHO FRUD]yQGHUHVSRQGHUDHVWUpVRGDxR/DHVWLPXODFLyQ βDGUHQpUJLFDHVODYtD¿VLROyJLFDSRUODTXHHOVLVWHPD QHUYLRVRVLPSiWLFRUHJXODHOHVWDGRLQRWUySLFRcontractiliGDG \OXVLWUySLFRUHODMDFLyQ GHOFRUD]yQ)LJXUD  (QUHVSXHVWDDOHVWUpVODVFDWHFRODPLQDVVH¿MDQDORV UHFHSWRUHVDGUHQpUJLFRVFRQGXFLHQGRHQ~OWLPDLQVWDQFLDD un aumento del inotropismo y del lusitropismo. Descritos SRUSULPHUDYH]SRU$KOTXLVWHQ36, los receptores DGUHQpUJLFRVPiVLPSRUWDQWHVHQHOPLRFDUGLRVRQORV β1 y β, siendo el βGHOWRWDO/RVUHFHSWRUHV ȕDGUHQpUJLFRVHVWiQXQLIRUPHPHQWHGLVWULEXLGRVHQHO miocardio, con densidades similares en tejido auricular y YHQWULFXODU\VRQSDUWHGHXQDJUDQIDPLOLDGHUHFHSWRUHV que se acoplan a la proteína heterotrimérica G del sarcoOHPD(QSDUWLFXODUORVDJRQLVWDVβ1 inician una cascada GHVHxDOHVTXHFRPLHQ]DFRQOD¿MDFLyQGHODJRQLVWDDO receptor, lo que provoca un cambio conformacional a nivel del receptor que activa a la proteína G estimulatoria *V DODTXHVHDFRSOD)LJXUD /DDFWLYDFLyQGH ODSURWHtQD*VSURYRFDODGLVRFLDFLyQGHVXEXQLGDGHVOD VXEXQLGDG¿MDGRUDGH*73*αV TXHHVWLPXODODHQ]LPD 208

DGHQLODWRFLFODVD$& \HOKHWHURGtPHUR*βγ, que también HVWiLQYROXFUDGRHQVHxDOHVLQWUDFHOXODUHV37 En el miocito FDUGLDFRODHVWLPXODFLyQGHOD$&FDXVDODSURGXFFLyQGH $03FtFOLFR$03F \ODVXEVHFXHQWHDFWLYDFLyQGHOD PKA. A su vez, la PKA fosforila distintos sustratos intraFHOXODUHVVLHQGRORVSULQFLSDOHV DQLYHOGHVDUFROHPD el canal de CaWLSR/ DQLYHOGHO56OD3/1\HO 5\5\ DQLYHOGHODVPLR¿EULOODVODWURSRQLQD,7Q,  )LJXUD $XQTXHFRPRVHGHVFULEHPiVDEDMRHO 1&;SDUHFHIRVIRULODUVHSRUHVWLPXODFLyQβDGUHQpUJLFD\ DFWLYDUVHHQDPERVPRGRVODIXQFLyQGHVXIRVIRULODFLyQ está todavía lejos de ser entendida, por lo que no aparece HQHOHVTXHPDGHOD)LJXUD /DIRVIRULODFLyQGHOFDQDOGH&D tipo L provoca un DXPHQWRGHDYHFHVHQOD,Ca en el miocito ventricular \XQFRUULPLHQWRKDFLDSRWHQFLDOHVPiVQHJDWLYRVGHOD DFWLYDFLyQHLQDFWLYDFLyQGHOFDQDOGHSHQGLHQWHVGHOYROtaje. 38 Este corrimiento hace que haya una corriente más LPSRUWDQWHDYROWDMHVPiVQHJDWLYRV$QLYHOGHOFDQDOXQLtario, la PKA no afecta la conductancia pero aumenta la probabilidad de apertura. 39 En consecuencia, en presencia GHDJRQLVWDVβDGUHQpUJLFRVGXUDQWHFDGDGHVSRODUL]DFLyQ DXPHQWDHOLQÀXMRGH&D a la célula. /DIRVIRULODFLyQGH3/1HVHOSULQFLSDOPHFDQLVPR¿VLROyJLFRUHJXODGRUGHODUHWRPDGH&DSRUHO56FRPR\D VHGHVFULELy\HVHOPHFDQLVPRSULQFLSDOUHVSRQVDEOHGHORV HIHFWRVOXVLWUySLFRSRVLWLYRRUHODMDQWHHLQRWUySLFRSRVLWLYR GHORVDJRQLVWDVβDGUHQpUJLFRV12, 40-42)LJXUDV\  /DIRVIRULODFLyQGHOD3/1SRUHVWLPXODFLyQβDGUHQpUJLFD RFXUUHHQHOVLWLR6HU, sitio que se fosforila por PKA y en Thr17VLWLRTXHVHIRVIRULODSRU&D0.,,)LJXUD /D HVWLPXODFLyQβDGUHQpUJLFDIRVIRULODDORVFDQDOHVGH&D WLSR/\HOVLWLR6HU de PLN, produciendo el aumento del Ca intracelular. El Ca intracelular aumentado se une a

&$3Ë78/2 ‡Acoplamiento éxcito-contráctil en el corazón normal y patológico

la calmodulina y activa a la CaMKII, lo que determina la IRVIRULODFLyQGHOVLWLR7KU17 de PLN. El papel fundamental GHOD3/1HQODUHJXODFLyQGHODFRQWUDFWLOLGDG\UHODMDFLyQ PLRFiUGLFDVUHYHODGRSRUORVUDWRQHVWUDQVJpQLFRVFDUHQtes de PLN16UHD¿UPDODLPSRUWDQFLDGHODIRVIRULODFLyQGH 3/1FRPREODQFRSULQFLSDOGHODUHJXODFLyQβDGUHQpUJLFD \DTXHWDQWRODIDOWDGH3/1FRPRVXIRVIRULODFLyQWLHQHQ XQPLVPRHIHFWR¿QDOGHGHVUHSUHVLyQGHODERPEDGH&D GHO56)LJXUD 5HFLHQWHPHQWHVHKDGHPRVWUDGRTXHODIRVIRULODFLyQ GHO1&;SRUHVWLPXODFLyQβDGUHQpUJLFDSURGXFHXQDPDyor actividad del intercambiador en sus dos modos, directo y revertido. 43&RPR\DVHPHQFLRQyORVHIHFWRVGHGLFKD IRVIRULODFLyQQRHVWiQDFODUDGRV/DIRVIRULODFLyQGHOLQWHUcambiador podría provocar un aumento de la entrada de

Figura 13.13: Efecto del agonista ȕ-adrenérgico isoproterenol (ISO, 30 nM), sobre la contractilidad y relajación miocárdicas (Panel superior) y el transient de Ca2+ (Panel inferior). Registro de la presión desarrollada (PD) por el ventrículo izquierdo de un corazón perfundido en ausencia (control) y en presencia de ISO. El ISO aumentó el pico de la PD, y la velocidad de aumento de la presión, indicadores de la contractilidad y aumentó la velocidad de caída de la presión, o velocidad de relajación. En miocitos aislados, el agonista ȕ produjo cambios similares a nivel del transient de Ca2+ medido con indicador fluorescente.

CaPRGRUHYHUWLGR ORTXHFRQWULEXLUtDDDXPHQWDUOD FRQWUDFWLOLGDG6LQHPEDUJRVLVHDFHSWDTXHHQFRQGLFLRQHVQRUPDOHVHOPRGRUHYHUWLGRGHO1&;QRWLHQHVLJQL¿FDGRIXQFLRQDOHVHVSHUDEOHTXHODIRVIRULODFLyQWDPSRFR WHQJDHIHFWRVVLJQL¿FDWLYRV3RURWUDSDUWHODIRVIRULODFLyQ GHO1&;SRGUtDDXPHQWDUODH[WUXVLyQGH&D de la céluODPRGRGLUHFWR FRQWULEX\HQGRDOHIHFWRUHODMDQWHGHOD HVWLPXODFLyQβDGUHQpUJLFDSHURIDYRUHFLHQGRDGHPiV XQHIHFWRLQRWUySLFRQHJDWLYRDOLQFUHPHQWDUODVDOLGDGH CaGHODFpOXOD6HUHTXLHUHPiVHYLGHQFLDH[SHULPHQWDO para aclarar estas posibilidades. /DIRVIRULODFLyQGHORV5\5RFXUUHFRPRHQHOFDVR de la PLN, por PKA y CaMKII. 446LQHPEDUJRORVHIHFWRVGHHVWDIRVIRULODFLyQVRQFRQWURYHUWLGRV45-47 Estudios recientes en miocitos aislados parecen indicar que la fosIRULODFLyQGH5\5SRU3.$DXPHQWDODPi[LPDYHORFLGDGGHOLEHUDFLyQGH&DHQWDQWRTXHODIRVIRULODFLyQ SRU&D0.,,DXPHQWDUtDODIUDFFLyQGH&D liberada en sístole y la pérdida de Ca en diástole. 486HQHFHVLWDQVLQ HPEDUJRPiVHVWXGLRVTXHORJUHQGHVFULELUODLPSRUWDQFLD UHODWLYDGHODVGRVYtDVGHIRVIRULODFLyQHQODIRVIRULODFLyQ βDGUHQpUJLFDGHOFDQDO\VXSDUWLFLSDFLyQHQHOHIHFWRLQRWUySLFRSRVLWLYRGHODVFDWHFRODPLQDV /DIRVIRULODFLyQGHOD7Q,GLVPLQX\HODVHQVLELOLGDGDO CaGHORVPLR¿ODPHQWRV49(VWRVLJQL¿FDFRPRVHGLMR DQWHVTXHSDUDFDGDFRQFHQWUDFLyQGH&D se produce una IXHU]DPHQRU)LJXUD 6LQHPEDUJRHODXPHQWRGHO transient de CaFDXVDGRSRUORVDJHQWHVβDGUHQpUJLFRV VREUHFRPSHQVDHVWDPHQRUVHQVLELOLGDGGHORVPLR¿ODPHQWRV\DTXHHOHIHFWR¿QDOREVHUYDGRHVXQDXPHQWRHQHO

Figura 13.14: Cascada de señales intracelulares de los agonistas

ȕ1. La unión de los agonistas ȕ1 (A) a su receptor (ȕ1R) conduce a la activación de la proteína G estimulatoria (Gs). Esta proteína heterotrimérica se disocia en subunidades ȕȖ y la subunidad Įs que activa a la adenilato ciclasa (AC). La AC cataliza la formación de AMP cíclico (AMPc), a partir de ATP. El AMPc, a su vez, activa a la proteína kinasa dependiente de AMPc (PKA), que al fosforilar diversas proteínas modifica la función del miocito.

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Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

Figura 13.15: Esquema de los efectos de la estimulación β-adrenérgica de proteínas fundamentales del AEC en el miocardio. La unión del agonista ȕ-adrenérgico a su receptor aumenta el AMPc que, a través de la PKA, fosforila proteínas. En el sarcolema (SL), la fosforilación del canal de Ca2+ aumenta la entrada de Ca2+ a la célula y contribuye al efecto inotrópico positivo. A nivel del retículo sarcoplasmático (RS), la fosforilación de la fosfolamban (PLN) aumenta la retoma de Ca2+ por el RS, lo que conduce a un efecto relajante, pero también, al aumentar la carga de Ca2+ del RS, lleva a un aumento de la contractilidad. La fosforilación de los receptores de rianodina (RyR2), también a nivel del RS, podría contribuir al efecto inotrópico positivo, aunque esta contribución es controvertida. Finalmente, la fosforilación de la troponina I (TnI) de los miofilamentos (MF) disminuye la sensibilidad al Ca2+ de los mismos, contribuyendo al efecto relajante de los agonistas β-adrenérgicos.

inotropismo. La menor sensibilidad al CaGHORVPLR¿ODPHQWRVHVWiDFRPSDxDGDGHXQDXPHQWRHQODYHORFLGDG con que el Ca se desprende de la TnC. En principio esto podría contribuir al efecto relajante de las catecolaminas, aunque hay resultados contradictorios al respecto. En tanto TXHDOJXQRVHVWXGLRVGHPRVWUDURQTXHODGHVHQVLELOL]DFLyQ GHORVPLR¿ODPHQWRVQRHVQHFHVDULDSDUDXQDUHODMDFLyQ PiVUiSLGDRWUDVHYLGHQFLDVLQGLFDQTXHODGLVPLQXFLyQ de la sensibilidad al Ca contribuye al efecto relajante de ORVDJHQWHVβDGUHQpUJLFRV40 6LELHQQRVKHPRVFHQWUDGRKDVWDDTXtHQODUHVSXHVWD de los receptores β1DGUHQpUJLFRVFRPRVHGLMRDQWHULRUPHQWHHOFRUD]yQWDPELpQSRVHHUHFHSWRUHVβ. Evidencias UHFLHQWHVGHPXHVWUDQTXHODHVWLPXODFLyQGHORVUHFHSWRUHV 210

β1 y βJHQHUDHQHOPLRFLWRUHVSXHVWDVFXDOLWDWLYDPHQWH GLVWLQWDVTXHWHQGUtDQLPSRUWDQWHVLPSOLFDFLRQHVSDWROyJLcas y terapéuticas. 505HVXOWDGRVH[SHULPHQWDOHVVXJLHUHQ que los receptores β también están acoplados a la proteína *V\DGHPiVDRWUDSURWHtQD*OD*LQKLELWRULD*L 51 Este DFRSODPLHQWRD*LJHQHUDXQDUHVSXHVWDGHDFWLYDFLyQGH PKA más localizada, que puede fosforilar los canales de Ca de tipo L del sarcolema pero no moléculas distantes como la PLN y la TnI. En consecuencia, los efectos inoWUySLFRSRVLWLYR\UHODMDQWHSURGXFLGRVSRUHVWLPXODFLyQ de los receptores βDGUHQpUJLFRVVRQGHPDJQLWXGPX\ LQIHULRUDORVJHQHUDGRVSRUHVWLPXODFLyQGHORVUHFHStores βDGUHQpUJLFRV/DLQDFWLYDFLyQGHODSURWHtQD*L SRUWUDWDPLHQWRFRQWR[LQDSHUWXVVLV37; OLEHUDODYtD GHVHxDOHVβ*VDGHQLODWRFLFODVD$03F3.$SHUPLWH ODIRVIRULODFLyQGH3/1\GH7Q,\SRWHQFLDORVHIHFWRV LQRWUySLFRSRVLWLYR\UHODMDQWHPHGLDGRVSRUORVUHFHSWRUHV β/DLQKLELFLyQGHODHQ]LPDIRVIDWLGLOLQRVLWRONLQDVD 3,. SURGXFHUHVSXHVWDVβIRVIRULODFLyQGHSURWHtQDV LQRWURSLVPRSRVLWLYR\HIHFWRUHODMDQWH VLPLODUHVDODV REVHUYDGDVOXHJRGHOWUDWDPLHQWRFRQ37;(VWRLQGLFD TXHODDFWLYDFLyQGHOD3,.HVXQSDVRIXQGDPHQWDOHQ ODFDGHQDGHVHxDOHVPHGLDGDSRUUHFHSWRUβ*LTXHOLPLWD\VHRSRQHDORVHIHFWRVPHGLDGRVSRUODDFWLYDFLyQ de Gs-adenilato ciclasa-AMPc-PKA. $GHPiVGHODDFWLYDFLyQGHVHxDOHVLQWUDFHOXODUHVOD ¿MDFLyQGHORVDJRQLVWDVβ a sus receptores, así como ocurre con cualquier otro receptor acoplado a proteína G, puede OOHYDUDXQDSpUGLGDGHVHxDOGXUDQWHXQWLHPSRGHELGR DODGHVHQVLELOL]DFLyQGHOUHFHSWRU52)LJXUD (VWH SURFHVRGHGHVHQVLELOL]DFLyQSURYRFDGRSRUHOPLVPRDJRQLVWDGHVHQVLELOL]DFLyQKRPyORJD HVLQLFLDGRSRUNLQDVDV DFRSODGDVDOUHFHSWRUNLQDVDVGHORVUHFHSWRUHVDFRSODGRVDSURWHtQD**53.V TXHIRVIRULODQHOUHFHSWRUVyOR FXDQGRHVWiRFXSDGRSRUHODJRQLVWD/DIDPLOLDGHODVNLQDVDVGHORV*53.VWLHQHPLHPEURV\ODVH[SUHVDGDV HQFRUD]yQVRQβ$5.\*5./DGHVHQVLELOL]DFLyQGH los receptores acoplados a proteína G, también requiere la LQWHUYHQFLyQGHXQDVHJXQGDIDPLOLDGHSURWHtQDVODVβDUUHVWLQDVTXHVH¿MDQDOUHFHSWRUIRVIRULODGREORTXHDQGR ODSRVWHULRUDFWLYDFLyQGHODSURWHtQD*/D¿MDFLyQGHβDUUHVWLQDGLULJHODLQWHUQDOL]DFLyQGHORVUHFHSWRUHVGHVHQsibilizados. Una vez internalizados, los receptores pueden GHJUDGDUVHdownregulation UHFLFODUVHUHWRUQDQGRDOVDUFROHPDRWDPELpQJHQHUDUQXHYDVVHxDOHVLQWUDFHOXODUHV Clásicamente βARK1 se ha descrito como la kinasa IXQGDPHQWDOHQODGHVHQVLELOL]DFLyQGHORVUHFHSWRUHVβ. β$5.HVFLWRVyOLFD\GHEHWUDQVORFDUVHDODPHPEUDQD para fosforilar al receptor. β$5.SRUVXH[WUHPRFDUER[LORWHUPLQDO&W VH¿MDDODV*βγ6HKDGHPRVWUDGR TXHXQSpSWLGRFRQVWUXLGRFRQHVWDVHFXHQFLDβ$5.FW  es un efectivo inhibidor in vitro e in vivo de la actividad de la βARK1, ya que secuestra a la subunidad Gβγ. En el FRUD]yQWDQWRβ1 como βVRQVXVWUDWRVSDUDODβARK1, y una actividad aumentada de la βARK1 lleva a una pérdida

&$3Ë78/2 ‡Acoplamiento éxcito-contráctil en el corazón normal y patológico

GHODUHVHUYDLQRWUySLFDHVWLPXODGDSRUORVDJRQLVWDVβ. 50 &RQWUDULDPHQWHODH[SUHVLyQFDUGLDFDGHβARKct aumenta ODVHxDOGHORVUHFHSWRUHVβDGUHQpUJLFRV50 'RVOtQHDVGHHYLGHQFLDVELHQHVWDEOHFLGDVVXJLHUHQ que el sistema βDGUHQpUJLFRMXHJDXQSDSHOPX\LPSRUWDQWHHQOD,&3RUXQODGRKD\XQDDFWLYDFLyQSURQXQFLDGD GHOVLVWHPDVLPSiWLFRHQSDFLHQWHVFRQ,&UHÀHMDGRSRUHO nivel aumentado de catecolaminas que está inversamente relacionado con la sobrevida. 53 Por otro lado, Bristow et al.HQ54, demostraron que tanto la densidad de receptores βFRPRODUHVSXHVWDLQRWUySLFDDODHVWLPXODFLyQ DGUHQpUJLFDHVWiQGLVPLQXLGDVHQHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWH humano. La pérdida de los receptores β es selectiva al tipo β1, y entonces hay un mayor porcentaje relativo de receptores β que enfatizan sus propiedades diferenciales. 50 Los receptores β1 remanentes y los β están desensibilizados, presumiblemente por aumento de la actividad de las GRKs. Además, se han encontrado aumentos de hasta YHFHVHQODH[SUHVLyQGH*αi, lo que llevaría a una menor respuesta de los sistemas acoplados a Gs. En el último estadio de la IC humana, así como en modelos animales de IC, los niveles cardiacos y la actividad de βARK1 apareFHQVLJQL¿FDWLYDPHQWHDXPHQWDGRV)LJXUD *5. también se ha encontrado aumentada. 55 Lo importante es que los niveles elevados de βARK1 suelen preceder a la DSDULFLyQGHVLJQRVFOtQLFRVGH,&\SRGUtDQUHSUHVHQWDUXQ PDUFDGRUWHPSUDQRGHODGLVIXQFLyQFDUGLDFD\XQEODQFR SRWHQFLDOGHLQWHUYHQFLyQDQWHVGHOGHVDUUROORGHO~OWLPR estadio de la IC. 566HKDVXJHULGRTXHWDQWRODDFWLYLGDG aumentada de la βARK1 como otros cambios en el sistema

βDGUHQpUJLFRGHOPLRFDUGLRLQVX¿FLHQWHVRQFRQVHFXHQFLD 57 de los niveles aumentados de catecolaminas. La dismiQXFLyQGHODVHxDOVLPSiWLFDVHUtDXQPHFDQLVPRJHQHUDO DGDSWDWLYRTXHSURWHJHDOFRUD]yQFRPSURPHWLGRGHXQD VREUHHVWLPXODFLyQSRUFDWHFRODPLQDV(VWRVKHFKRVDYDODQHOXVROLPLWDGRGHDJRQLVWDVβ, incluso la dobutamina, DJHQWHVFRPXQHVGHSULPHUDOtQHDXWLOL]DGRVSDUDDXPHQWDUHOYROXPHQPLQXWRFDUGLDFR\VRVWHQHUODGLVIXQFLyQ miocárdica. A pesar de su utilidad a corto plazo, la admiQLVWUDFLyQFUyQLFDGHHVWRVLQRWUySLFRVLQHYLWDEOHPHQWH UHVXOWDHQODGHVHQVLELOL]DFLyQGHORVUHFHSWRUHVDGUHQpUJLFRV'HDFXHUGRDHVWRHOXVRGHHVWRVLQRWUySLFRVHQHO HQWRUQRFOtQLFRVHKDDVRFLDGRFRQXQDGLVPLQXFLyQGHOD sobrevida. 58 (QFRQWUDVWHDOWUDWDPLHQWRFRQDJHQWHVLQRWUySLFRVIDUPDFROyJLFRVVHKDLQFUHPHQWDGRHOXVRGHGLVSRVLWLYRV SDUDDVLVWLUPHFiQLFDPHQWHDOYHQWUtFXORL]TXLHUGRD¿Q GHPDQWHQHUORVFRUD]RQHVLQVX¿FLHQWHVTXHGHEHUiQVHU transplantados. Estos dispositivos han llevado aparentePHQWHDHIHFWRVEHQH¿FLRVRVHQODVVHxDOHVGHORVUHFHSWRres β$GHPiVGHORVFDPELRVELRTXtPLFRV\¿VLROyJLFRV por lo común llamados remodelamiento reverso, que ocuUUHQOXHJRGHXQSHULRGRGHVRVWpQPHFiQLFRODGHQVLGDG de receptores β se restaura a valores normales, llevando a

Figura 13.16: Desensibilización del receptor β. La ocupación del

receptor por el agonista (A) conduce a la fosforilación del mismo por la kinasa del receptor acoplada a proteína G (β-ARK1). Al receptor fosforilado se acopla la proteína β-arrestina, que media la internalización de los receptores. El receptor internalizado puede activar nuevas señales intracelulares, degradarse o volver a la membrana plasmática, para lo que se requiere su desfosforilación, llevada a cabo por fosfatasas que trabajan a pH ácido. (Modificado de Lefkowitz, R. J Biol Chem 1998; 273: 18677-80)

Figura 13.17: Alteraciones moleculares del sistema ȕ-adrenérgico en la insuficiencia, con respecto al miocardio normal. En el miocardio insuficiente, la densidad de los receptores ȕ1 está disminuida y hay un aumento en la expresión de la ȕ-ARK1, enzima que fosforila al receptor y lo desensibiliza, conduciendo a una menor formación de AMPc y activación de PKA.

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XQDUHVSXHVWDFRQWUiFWLODXPHQWDGDGHORVDJRQLVWDVβ.Ver capítulo 24 &RPRVHPHQFLRQySUHYLDPHQWHKD\GLIHUHQWHVIDFWRUHVTXHFRQWULEX\HQDODSURJUHVLyQGHOD,& Entre los factores neurohumorales, es importante notar que, además de los niveles circulantes aumentados de cateFRODPLQDVDORVTXHDFDEDPRVGHUHIHULUQRVH[LVWHQHQOD,& QLYHOHVDXPHQWDGRVGHRWUDVKRUPRQDVFRPRDQJLRWHQVLQD ,,DOGRVWHURQDRYDVRSUHVLQD7RGDVHVWDVPRGL¿FDFLRQHV sistémicas, que a su vez provocan alteraciones miocárdicas, son contribuyentes fundamentales del círculo vicioso de la ,&/DPRGL¿FDFLyQGHHVWRVVLVWHPDVVHFXQGDULRVSXHGH mejorar y aun aumentar la sobrevida en la IC. Las proteínas involucradas en el manejo del Ca2+ como blancos de la transferencia génica en la IC /DWUDQVIHUHQFLDJpQLFDSURYHHXQDRSRUWXQLGDG~QLFDSDUD PDQLSXODUODH[SUHVLyQGHSURWHtQDVHVHQFLDOHV\DOWHUDU ODVFDVFDGDVGHVHxDOHVHVSHFt¿FDVLPSOLFDGDVHQODSDWRJpQHVLVGHOD,&/DWUDQVIHUHQFLDJpQLFDHQOD,&SXHGH VHUXVDGDFRQGRVREMHWLYRVIXQGDPHQWDOHV¿VLROyJLFR como una herramienta útil que permite describir la importancia de las diferentes alteraciones en la IC, y clínico, porque permite evaluar las consecuencias terapéuticas de la misma. Hay tres áreas principales que han sido blanco GHODWUDQVIHUHQFLDJpQLFDODVSURWHtQDVLQYROXFUDGDVHQ el manejo del Ca durante el AEC, los canales de K y su UROHQODJpQHVLVGHDUULWPLDV\ODVDQRUPDOLGDGHVHQUHFHSWRUHVQHXURKXPRUDOHVHVSHFt¿FDPHQWHORVUHFHSWRUHV βDGUHQpUJLFRV\VXFDVFDGDGHVHxDOHV5HVSHFWRGHODV proteínas que tienen que ver con el manejo del Ca, Hajjar et alIXHURQORVSULPHURVHQH[SORUDUHOYDORUGHDXPHQWDU SRUWUDQVIHUHQFLDJpQLFDORVQLYHOHVGH6(5&$DHQPLRFLWRVGHFRUD]RQHVLQVX¿FLHQWHV59&RPR\DVHPHQFLRQy GLFKDWUDQVIHUHQFLDORJUyUHVWDXUDUODIXQFLyQFRQWUiFWLO validando en conjunto con otros estudios similares, la SUHPLVDGHTXHODVREUHH[SUHVLyQGHOD6(5&$DSXHGH ofrecer una nueva modalidad terapéutica en pacientes con IC y comprobando la importancia de esta proteína en la GLVPLQXFLyQGHODFRQWUDFWLOLGDGGHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWH 0iVUHFLHQWHPHQWHVHGHPRVWUyTXHODWUDQVIHUHQFLDJpQLFD GHOD6(5&$DDXPHQWDEDODVREUHYLGDHQXQPRGHORGH IC en rata. 606HKDGHPRVWUDGRDGHPiVTXHODLQKLELFLyQ GHOD3/1DWUDYpVGHODWUDQVIHUHQFLDJpQLFDGHXQD IRUPDGRPLQDQWHQHJDWLYDGH3/1RGHODDGPLQLVWUDFLyQ GHROLJRQXFOHyWLGRVantisense contra PLN, es capaz de UHVWDXUDUODIXQFLyQFRQWUiFWLOGHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWH /D)LJXUDHMHPSOL¿FDHVTXHPiWLFDPHQWHODVSRWHQFLDOHVHVWUDWHJLDVWHUDSpXWLFDVPHQFLRQDGDVWHQGHQWHVD 17 mejorar el manejo de Ca alterado en la IC. Pérdida de Ca2+ por el RyR2 y muerte súbita 'HELGRDVXJUDQWDPDxRQRVRUSUHQGHTXHHO5\5VXIUD PXWDFLRQHV+D\GHVFULWDVPiVGHPXWDFLRQHVHQHOJHQ 212

del RyR1, la isoforma del RyR del músculo esquelético, que se asocian a una homeostasis alterada del Ca y son la causa, por ejemplo, de la KLSHUWHPLDPDOLJQDy la miopatía GHQ~FOHRFHQWUDOFHQWUDOFRUHGLVHDVH 6HKDQGHVFULWR PXWDFLRQHVGHO5\5KXPDQRDVRFLDGDVDXQJUXSR de cardiomiopatías que se caracterizan por muerte súbita temprana: la cardiomiopatía arritmogénica ventricular GHUHFKD, ODWDTXLFDUGLDYHQWULFXODUSROLPyU¿FDIDPLOLDU y ODWDTXLFDUGLDYHQWULFXODUSROLPyU¿FDFDWHFRODPLQpUJLFD Es interesante que las mutaciones asociadas con estas FDUGLRSDWtDVVHDJUXSDQHQODVPLVPDVUHJLRQHVTXHODV DVRFLDGDVFRQODKLSHUWHUPLDPDOLJQD\ODPLRSDWtDGH núcleo central, en los RyR1. Las alteraciones de los RyR1 del músculo esquelético se asocian con un aumento del CaGLDVWyOLFR\XQDGLVPLQXFLyQGHODFDUJDGH&D del 56(VWRKDOOHYDGRDODKLSyWHVLVGHTXHODVDOWHUDFLRQHVDVRFLDGDVDO5\5HQHOFRUD]yQSXHGHQSURGXFLUXQ aumento del CaGLDVWyOLFR\ondas de calcio potencialPHQWHDUULWPRJpQLFDV Los posibles mecanismos de ODWDTXLFDUGLDYHQWULFXODUSROLPyU¿FDFDWHFRODPLQpUJLFDse han estudiado recientemente. 61 (VWDHQWLGDGDSDUHFHXVXDOPHQWHOXHJRGHO ejercicio intenso o en el estrés emocional y puede producir, como dijimos, muerte súbita. Uno de los mecanismos SURSXHVWRVSDUDHVWDWDTXLFDUGLDPDOLJQDHVDVHPHMDQ]D GHODKLSHUWHUPLDPDOLJQDHQHOP~VFXORHVTXHOpWLFRXQD OLEHUDFLyQH[FHVLYDGH&DSRUHO56HVSHFLDOPHQWHHQ diástole. 61 El aumento de la pérdida de CaSRUHO56VREUHFDUJDUtDDO1&;WUDEDMDQGRHQPRGRGLUHFWRH[WUXyendo Ca ORTXHRULJLQDXQDFRUULHQWHKDFLDDGHQWURD PHGLGDTXHVHH[WUX\HHO&DUHFRUGHPRVTXHFDGDLRQ CaVHLQWHUFDPELDSRULRQHV1D (VWDFRUULHQWHSRVLWLYDKDFLDDGHQWURGHVSRODUL]DJUDGXDOPHQWHDODPHPEUDQD hacia el umbral, favoreciendo las posdespolarizaciones WDUGtDV'$' 'XUDQWHODGHVSRODUL]DFLyQODIDOWDGHLQDFWLYDFLyQGHODFRUULHQWHGH&Dpor los canales L, debido a ODGHSOHFLyQGH&DGHO56OOHYDUtDDXQDPD\RUHQWUDGD de CaSRUHVWRVFDQDOHV\UHFDUJDUtDDO56FRQORTXH VHLQGXFLUtDXQDQXHYD'$'/DUHSHWLFLyQVXFHVLYDGH este ciclo del Caalterado puede resultar en taquicardia SDUR[tVWLFD\DUULWPLDVDXQVLVyORLQWHUYLHQHQXQRVSRFRV focos de células ventriculares.

Atontamiento miocárdico (Stunning) (ODWRQWDPLHQWRPLRFiUGLFR$0 HVXQDGLVIXQFLyQUHYHUVLEOHGHOFRUD]yQTXHHVVRPHWLGRDXQSHULRGRGH LVTXHPLDORVX¿FLHQWHPHQWHFRUWRFRPRSDUDQRSURGXFLU QHFURVLVVer capítulo 5 62(VWDGLVIXQFLyQVHPDQL¿HVWD PHFiQLFDPHQWHSRUXQDPHQRUFRQWUDFWLOLGDGHQUHODFLyQ al periodo pre-isquémico, que se recupera con lentitud. Eventualmente, al cabo de horas, días o semanas, la recuSHUDFLyQHVFRPSOHWD'HDKtODGH¿QLFLyQGHGLVIXQFLyQ UHYHUVLEOH$SDUWLUGHVXSULPHUDGHVFULSFLyQ63VHUHDOL]y XQDH[WHQVDLQYHVWLJDFLyQH[SHULPHQWDO\FOtQLFDD¿QGH entender los mecanismos íntimos del AM, ya que aunque

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HQSULQFLSLRVXHVWXGLRLQWHUHVyVyORDLQYHVWLJDGRUHV OXHJRVHUHFRQRFLyTXHHOPLRFDUGLRDWRQWDGRHUDXQD entidad de relevancia clínica, es decir, el atontamiento RFXUUHHQODDQJLQDLVTXHPLDSRVHMHUFLFLRHVWUpVHQOD UHSHUIXVLyQHVSRQWiQHDOXHJRGHHVSDVPRVFRURQDULRVHQ HOSDURFDUGLRSOpMLFRSDUDODFLUXJtDFDUGLDFDHQODDQJLQD LQHVWDEOHDVtFRPRWDPELpQHQHOFXUVRGHODDQJLRSODVWLD SHUFXWiQHDWUDQVOXPLQDOFRURQDULD37&$ RHOE\SDVV cardiopulmonar. 64 Disfunción contráctil en el atontamiento miocárdico: Ca2+ vs. disminución de la respuesta al Ca2+ de las proteínas contráctiles ¢&XiOHVVRQODVEDVHVFHOXODUHVGHODGLVIXQFLyQFRQWUiFWLOHQHO$0"&RPRHQHOFDVRGHOD,&HOHVWXGLRGH los mecanismos íntimos que llevan al AM se ha realizado HQXQDJUDQYDULHGDGGHPRGHORVH[SHULPHQWDOHV\HQHVSHFLHVFRQLPSRUWDQWHVGLIHUHQFLDV¿VLRSDWROyJLFDVFRQ resultados a veces no coincidentes, lo que ha complicado VXFRPSUHQVLyQ(OFRP~QGHQRPLQDGRUGHORVGLIHUHQWHV modelos es que, en todos ellos, el miocardio es sometido a XQHSLVRGLRWUDQVLWRULRGHLVTXHPLDTXHSRUGH¿QLFLyQGHEH VHUVX¿FLHQWHPHQWHFRUWRFRPRSDUDQRSURYRFDUQHFURVLV /DLVTXHPLDSXHGHVHUSURGXFWRGHXQDGLVPLQXFLyQHQHO aporte de ODOPLRFDUGLRSURYRFDGRSRUXQDGLVPLQXFLyQ GHOÀXMRRDXQDXPHQWRGHODGHPDQGDGH2, como ocurre HQHOHMHUFLFLR/DGLVPLQXFLyQGHÀXMRSXHGHVHUWRWDOR SDUFLDO\DVXYH]HVWDUUHVWULQJLGDDXQD]RQDGHOPLRFDUGLR RVHUJOREDODEDUFDQGRWRGRHOFRUD]yQ(QWRGRVORVFDVRV VHSURGXFHXQDGLVPLQXFLyQGHODFRQWUDFWLOLGDG $XQTXHHOIHQyPHQRGH$0IXHGHVFULWRKDFHPiVGH DxRV63, el mecanismo responsable para esta recuperaFLyQWDUGtDGHODIXQFLyQFRQWUiFWLOHQHO$0SHUPDQHFH WRGDYtDLQFLHUWR9DULRVGHORVPHFDQLVPRVRULJLQDOPHQWHSURSXHVWRVWDOHVFRPRODLQVX¿FLHQWHSURGXFFLyQGH HQHUJtDSRUODVPLWRFRQGULDVHOXVRDOWHUDGRGHHQHUJtD SRUORVPLR¿ODPHQWRVRHOGDxRGHODPDWUL]H[WUDFHOXODU GHFROiJHQRKDQVLGRGHVFDUWDGRVSRVWHULRUPHQWH(QHO PRPHQWRDFWXDOODHYLGHQFLDGLVSRQLEOHLQGLFDGRVKLSyWHVLVSODXVLEOHVHQODSDWRJpQHVLVGHO$0 /DJHQHUDFLyQGHUDGLFDOHVOLEUHVGHOR[tJHQR+LSyWHVLVGHORVUDGLFDOHVGHOR[tJHQR \ (ODXPHQWRGHO&D+LSyWHVLV GHODVREUHFDUJDGH&D TXHRFXUUHVREUHWRGRDOLQLFLR GHODUHSHUIXVLyQ(VWDVGRVKLSyWHVLVQRVRQPXWXDPHQWH H[FOX\HQWHV\SXHGHQUHSUHVHQWDUGLIHUHQWHVDVSHFWRVGHO PLVPRPHFDQLVPR¿VLRSDWROyJLFR&XDOTXLHUDGHHOODVR DPEDV SXHGHQSURGXFLUDOWHUDFLRQHVDQLYHOVXEFHOXODU TXHH[SOLTXHQODGLVIXQFLyQPHFiQLFDGHO$065 ¢&XiOHVHOSDVRDOWHUDGRHQHO$(&TXHSRGUtDH[SOLFDUODGLVIXQFLyQFRQWUiFWLOGHO$0"&RPRVHGLMROD GLVPLQXFLyQGHODFRQWUDFWLOLGDGTXHRFXUUHHQFXDOTXLHU SDWRORJtD\IUHQWHDFXDOTXLHULQWHUYHQFLyQSXHGHGHEHUVH EiVLFDPHQWHDGRVFDXVDVXQDGLVPLQXFLyQHQHO&D disSRQLEOHSDUDVHUXWLOL]DGRHQODFRQWUDFFLyQRXQDGLVPLQXFLyQHQODUHVSXHVWDDO&DGHORVPLR¿ODPHQWRV)LJXUD

 &RPRVHYDDGHVFULELUPiVDEDMRKD\PXFKDHYLGHQFLDH[SHULPHQWDODIDYRUGHODLGHDGHTXHHOSULQFLSDO mecanismo de la menor contractilidad en el AM es una GLVPLQXFLyQHQODUHVSXHVWDDO&DGHORVPLR¿ODPHQWRV 65 6LQHPEDUJRH[SHULPHQWRVUHFLHQWHVLQGLFDQTXHXQD DOWHUDFLyQHQHOPDQHMRGHO&Dy en el Ca disponible SDUDODFRQWUDFFLyQSXHGHMXJDUXQSDSHOLPSRUWDQWH66 Disminución de la respuesta al Ca2+ de los miofilamentos como causa principal del AM 'LIHUHQWHVWLSRVGHH[SHULPHQWRVUHDOL]DGRVHQORV~OWLPRV DxRVLQGLFDQTXHODUHVSXHVWDGHORVPLR¿ODPHQWRVDO Ca está disminuida en el AM. Kusuoka et al. 116 fueron ORVSULPHURVHQGHVFULELUXQDGLVPLQXFLyQHQODPi[LPD SUHVLyQDFWLYDGDSRU&DHOHTXLYDOHQWHHQHOFRUD]yQHQWHURDODPi[LPDIXHU]DDFWLYDGDSRU&D)LJXUD%  en corazones atontados de hurones. Estudios posteriores, WDPELpQHQFRUD]yQSHUIXQGLGRGHKXUyQGHPRVWUDURQ TXHDSHVDUGHODGLVPLQXFLyQHQODSUHVLyQGHVDUUROODGD SRUHOYHQWUtFXORHQHOFRUD]yQDWRQWDGRORVtransients de Ca no estaban alterados. 68 Estos estudios demostraron en VXFRQMXQWRTXHHOPLRFDUGLRDWRQWDGRH[KLEtDXQDPHQRU UHVSXHVWDGHORVPLR¿ODPHQWRVDO&D6LHVWDGLVPLQXFLyQ se debe a una menor sensibilidad al Ca, a una menor IXHU]DPi[LPDDFWLYDGDSRUHO&DRDDPEDV)LJXUD % HVWRGDYtDPRWLYRGHFRQWURYHUVLD676LQHPEDUJR ORVGLIHUHQWHVUHVXOWDGRVFRQYHUJHQHQTXHHOSDVRGHO AEC afectado por el AM es distal a la disponibilidad de Ca\UHVLGHDQLYHOGHORVPLR¿ODPHQWRV El mecanismo por el que se produce la menor respuesta al CaGHORVPLR¿ODPHQWRVQRHVWiGH¿QLWLYDPHQWHHVWDblecido todavía, pero la evidencia disponible apunta a moGL¿FDFLRQHVHVWUXFWXUDOHVGHXQDRPiVSURWHtQDVPLR¿EULODUHVRGHSURWHtQDVDVRFLDGDVDODVPLR¿EULOODV69 Este es HOSXQWRHQGRQGHODVKLSyWHVLVGHO&D y de los radicales OLEUHVGHOR[tJHQRSXHGHQFRQYHUJHU/DGLVPLQXFLyQHQ la respuesta al CaGHORVPLR¿ODPHQWRVSXHGHGHEHUVHD DXQDLQMXULDSURWHROtWLFDGHODVPLR¿EULOODVLQGXFLGDDWUDvés del Ca\RSURGXFLGDSRUPRGL¿FDFLRQHVFRYDOHQWHV 70 GHODVSURWHtQDVPHGLDGDVSRUORVUDGLFDOHVGHOR[tJHQR $GHPiVODVHVSHFLHVUHDFWLYDVGHOR[tJHQRSXHGHQSURGXFLU VREUHFDUJDGH&D. 65 /DKLSyWHVLVGHODVREUHFDUJDGH&D desarrollada por Marbán et al.HVDWUDFWLYDSRUTXHSXHGHH[SOLFDUHLQWHJUDUPXFKRVKHFKRVTXHVRQFODYHHQHO$0656HKDSRVWXODGRTXHODVREUHFDUJDGH&DDO¿QDOGHODLVTXHPLD\ HQSDUWLFXODUDOFRPLHQ]RGHODUHSHUIXVLyQSXHGHWHQHU HIHFWRVSRVWHULRUHVVRVWHQLGRVDWUDYpVGHODDFWLYDFLyQ de proteasas dependientes de CaOODPDGDVFDOSDtQDV  TXHSRGUtDQGHJUDGDUSDUFLDOPHQWHDODVSURWHtQDVFRQWUiFWLOHV/DGLVIXQFLyQGHORV¿ODPHQWRVGHSHQGHUtDGHOD GHJUDGDFLyQSURWHLFDFX\DH[WHQVLyQDXPHQWDUtDFRQOD VHYHULGDGGHODLQMXULD\HOPD\RUGDxRRFXUULUtDFRQOD UHSHUIXVLyQ/DVREUHFDUJDGH&D al comienzo de la reSHUIXVLyQRFXUULUtDDWUDYpVGHODDFWLYDFLyQGHOLQWHUFDP213

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

Figura 13.18: Representación esquemática de las diferentes estrategias utilizadas para aumentar la función del RS a través de la modulación de la actividad de PLN o la relación PLN/SERCA2a. La función del complejo PLN/SERCA2a puede ser regulada por: a) la sobreexpresión de un mutante dominante negativo de la PLN, que reemplace a la PLN nativa; b) la disminución de la transcripción y traducción de la PLN; c) el aumento de la expresión de la SERCA2a. (Modificado de Frank et al., Ann Med 2000; 32: 572-8)

biador Na/H y del modo reverso del NCX, de la manera VLJXLHQWH)LJXUD 'XUDQWHODLVTXHPLDVHSURGXFH DFLGRVLVGHELGRDOPHWDEROLVPRDQDHUyELFRSUHGRPLQDQWH y un aumento del Na intracelular. Este aumento ocurriUtDIXQGDPHQWDOPHQWHDH[SHQVDVGHODLQKLELFLyQGHOD Na- K- ATPasa, y la entrada de Na a través de canales persistentes cuya apertura es independiente del voltaje. 71, 72 6HGLVFXWHVLHQHVWHDXPHQWRLQWHUYLHQHDGHPiVOD actividad del intercambiador Na/H, ya que el mismo se encontraría al menos parcialmente inhibido por la acidoVLVH[WUDFHOXODU&RQODUHSHUIXVLyQVHSURGXFHXQDUHDFWLYDFLyQGHO1D/H. Los protones intracelulares, que se acumularon durante la isquemia, son eliminados fuera de la célula a través de este intercambiador, lo que lleva a XQDPD\RUFDUJDLQWUDFHOXODUGH1D6XEVHFXHQWHPHQWH ocurre el aumento de Ca, ya que parte del Na acumulado abandona la célula a través del NCX trabajando en VXPRGRUHYHUWLGR)LJXUD 73 +D\PXFKDVHYLGHQFLDVH[SHULPHQWDOHVTXHDYDODQODKLSyWHVLV&DFDOSDtQDSURWHyOLVLV/DSHUIXVLyQFRQEDMR&D o inhibidores del intercambiador Na/HSURWHJHGHO$067, 74 El rol del modo reverso del NCX, en la injuria por isquemia/ UHSHUIXVLyQKDVLGRSXHVWRGHPDQL¿HVWRDWUDYpVGHOXVRGH DQLPDOHVWUDQVJpQLFRVTXHVREUHH[SUHVDQHOLQWHUFDPELDGRU 75 \OXHJRGHODDSDULFLyQGHLQKLELGRUHVHVSHFt¿FRVGHOPRGR reverso del mismo. 10, 76(QUHODFLyQDODSDUWLFLSDFLyQGHODV FDOSDtQDVHQHOPHFDQLVPRGHO$0VHGHPRVWUyTXHODFDOSDtQDGHULYDGDGHOP~VFXORHVSHFt¿FDPHQWHODFDOSDtQD, disminuye la respuesta al CaGHORVPLR¿ODPHQWRV6HGHPRVWUyDGHPiVTXHHODXPHQWRGH&D, que ocurría durante ODUHSHUIXVLyQH[FHGtDHOUDQJRUHTXHULGRSDUDODDFWLYDFLyQ de la calpaína I y que la calpaína I podía ser activada por periodos de isquemia tan cortos como 10 min. 78 El efecto

Figura 13.19: Aumento del Na+i y Ca2+i en isquemia y reperfusión. Panel izquierdo. Durante la isquemia, el aumento intracelular de iones H + activa al intercambiador Na+/H+ (NHE) que extruye H+ de la célula, intercambiándolos con iones Na+ que ingresan a la célula. Los H+ acumulados en el espacio extracelular podrían frenar al NHE, por lo que esta vía de entrada de Na+ a la célula se discute. La entrada de Na+ a través de los canales persistentes de Na+ sería, para algunos autores, el principal mecanismo responsable del aumento de Na+ en la isquemia. Finalmente, la inhibición de la Na+/K+-ATPasa por la disminución de los niveles intracelulares de ATP, y en consecuencia, la menor salida de Na+ por esta vía, también contribuye a aumentar el Na+i. Panel derecho. En la reperfusión temprana, la acidosis intracelular aún persiste y el NHE, sobre el que ya no pesa la inhibición de los iones H+ extracelulares, saca los H+ ingresando Na+. Este Na+ permite al intercambiador NCX funcionar introduciendo Ca2+ a la célula. La bomba Na+/K+-ATPasa, ahora activa, puede sacar el Na+i.

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Figura 13.20: Curso en el tiempo de la contractilidad (velocidad máxima de desarrollo de la presión, +dP/dt) desarrollada por corazones de ratones que poseen el residuo Thr17 mutado a Ala (PLN-T17A), comparado con el de ratones que poseen la PLN nativa (PLN-WT). La mutación de Thr17 a Ala está asociada a una menor recuperación de la contractilidad luego de la isquemia. (Modificado de Said et al., Am J. Physiol 2003; 285: H1198 - H1205)

protector de los inhibidores de las proteasas dependientes de Ca también avalan el rol de las calpaínas. TnI vs. otras proteínas como causa de la menor respuesta al Ca2+ de los miofilamentos Gao et al. 79 demostraron, a través de Western blots, que HO$0HVWDEDDVRFLDGRFRQODGHJUDGDFLyQSURWHROtWLFD GHOD7Q,/DSURWHyOLVLVGHOD7Q,UHTXLHUH&D y puede ser prevenida al eliminar el CaGXUDQWHODUHSHUIXVLyQ temprana. 79(VWRUHVXOWDHQXQPHMRUDPLHQWRGHODIXQFLyQ 'DGRTXHOD7Q,HVFODYHHQHOFRQWUROGHODFRQWUDFFLyQ \UHODMDFLyQPLRFiUGLFDVHSURSXVRTXHVXPRGL¿FDFLyQ SRGtDVHUUHVSRQVDEOHGHODGLVIXQFLyQPHFiQLFDGHO$0 79 /DREVHUYDFLyQGHODGHJUDGDFLyQGHOD7Q,IXHFRQ¿UPDGDGHVSXpVSRURWURVODERUDWRULRV6LQHPEDUJRODV proteasas dependientes de CaVRQFDSDFHVGHGHJUDGDU un amplio espectro de proteínas musculares, entre ellas YDULDVSURWHtQDVPLR¿EULODUHVFRPROD7Q77Q&\ODFDdena liviana –1 de la miosina, y del citoesqueleto, como ODĮDFWLQLQDODGHVPLQD\ODHVSHFWULQDTXHWDPELpQ SXHGHQMXJDUXQLPSRUWDQWHSDSHOHQODPHQRUFRQWUDFWLOLGDGGHO$0([SHULPHQWRVPiVUHFLHQWHVKDQHQIDWL]DGR fundamentalmente el rol de la desmina como causa de la GLVIXQFLyQPLR¿EULODUHQHO$0$SHVDUGHHVWDHYLGHQFLD HOSRVLEOHUROGHODGHJUDGDFLyQGHSURWHtQDVGLIHUHQWHV de la TnI, por proteasas dependiente de Ca, no ha sido H[SORUDGRHQSURIXQGLGDG

En resumen, hay evidencia considerable, sobre todo proveniente de roedores, que avala la idea de que el sello del AM es una respuesta anormal al Ca de las proteínas FRQWUiFWLOHV$GHPiVXQDJUDQFDQWLGDGGHH[SHULPHQWRV indica que la causa de esta respuesta disminuida al Ca, al PHQRVHQURHGRUHVSDUHFHVHUODGHJUDGDFLyQGHOD7Q,65 6LQHPEDUJR\DSHVDUGHODHQRUPHHYLGHQFLDDFXPXODGD DIDYRUGHHVWDKLSyWHVLVHVQHFHVDULRWHQHUHQFXHQWD 4XHRWUDVSURWHtQDVGLIHUHQWHVGHOD7Q,SXHGHQ estar involucradas en la menor respuesta al Ca de ODVPLR¿EULOODV 4XHKD\HYLGHQFLDVH[SHULPHQWDOHVTXHLQGLFDQTXH diferentes proteínas, que intervienen en el manejo del Ca intracelular y en el transient de Ca, podrían HVWDUDIHFWDGDV\MXJDUXQSDSHOHQHO$0DXQHQHVWD especie, como se verá más adelante. Evidencia que demuestra que la disfunción contráctil del AM puede ser producida por una disminución del Ca2+ disponible para la contracción ([SHULPHQWRVHQPLRFLWRVGHFRUD]RQHVDWRQWDGRVGHFHUGRVFRQVFLHQWHVKDQGHVD¿DGRODLGHDGHTXHODGLVPLQXFLyQ de la respuesta al CaGHORVPLR¿ODPHQWRVSXHGDVHUOD H[SOLFDFLyQXQLYHUVDOGHODPHQRUFRQWUDFWLOLGDGGXUDQWHHO $0(VWRVH[SHULPHQWRVLQGLFDQTXHHOtransient de Ca 215

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

está disminuido en los miocitos de los corazones atontados GHFHUGRVHQORVTXHQRSXGRGHWHFWDUVHGHJUDGDFLyQGH la TnI. 66(QHVWRVH[SHULPHQWRVODGLVPLQXFLyQGHOtransient de CaVHGHEHUtDDXQDFRUWDPLHQWRGHODGXUDFLyQ GHOSRWHQFLDOGHDFFLyQXQDGLVPLQXFLyQHQODFRUULHQWH de CaDWUDYpVGHORVFDQDOHV/\XQDGLVPLQXFLyQGHOD IRVIRULODFLyQGH3/13RUORWDQWRDXQTXHHO$0HVXQD

13.21: Liberación exocitótica de catecolaminas. La despolarización de la membrana plasmática de la neurona produce la entrada de Ca2+ extracelular a través de los canales de Ca2+ voltaje dependientes tipo N, aumentando el Ca2+ citosólico en la terminal simpática. El aumento de Ca2+ citosólico moviliza vesículas cargadas de catecolaminas (NE) y promueve la liberación de su contenido al espacio sináptico. La NE liberada interactúa con los receptores Į1- y ȕadrenérgicos de las células efectoras, y es retomada hacia la terminal por el uptake-1. Este transporte es inhibido por desipramina. Desde el citosol la NE es recaptada hacia la vesícula presináptica, por el transportador de monoaminas (VMAT), que se inhibe con reserpina. La NE libre en el citosol, en presencia de O2 es degradada por la monoamino-oxidasa (MAO). La acumulación de NE en las vesículas depende de un gradiente de H+ en la membrana vesicular, dado que la retoma de NE ocurre por intercambio con H+. En condiciones de producción suficiente de ATP, la H+-ATPasa vesicular mantiene el gradiente de H+ y la Na+-K+ ATPasa de la membrana plasmática mantiene el gradiente de Na+. El intercambiador Na+/ H+ (NHE), que extruye H+ e ingresa Na+ a la neurona simpática, sostiene la baja concentración citosólica de H+. Gs y Gq: proteínas G acopladas a los receptores adrenérgicos; AC: adenilato-ciclasa; PLC: fosfolipasa C; AMPc: AMP cíclico, IP3: inositol trifosfato. (Modificado de Levi et al., J. Pharmacol Exp Ther 2000; 292: 825-30)

REVHUYDFLyQYLUWXDOPHQWHXQLYHUVDODWUDYpVGHWRGDVODV especies de mamíferos, los mecanismos responsables del PLVPRSXHGHQGLIHULUHQWUHSHTXHxRVURHGRUHV \JUDQGHV DQLPDOHV/RVDXWRUHVGHHVWRVH[SHULPHQWRVVXJLULHURQ que la causa de la diferencia observada podría deberse al diferente manejo del Ca intracelular que se observa entre las diferentes especies. En los roedores, la mayor parte del CaTXHSURGXFHODFRQWUDFFLyQSURYLHQHGHO56HQ WDQWRTXHHQORVJUDQGHVPDPtIHURVHVWH&D proviene, HQXQDSURSRUFLyQVLJQL¿FDWLYDGHOHVSDFLRH[WUDFHOXODU

Figura

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Figura 13.22: Liberación no exocitótica de catecolaminas. La isquemia prolongada produce hipoxia, depleción de ATP y acidosis. La depleción de ATP y la acidosis disminuyen el gradiente de H + y, por lo tanto, el almacenamiento vesicular de catecolaminas (NE); en consecuencia, la concentración de NE citoplasmática aumenta. Este aumento se ve favorecido por una menor actividad de la monoaminooxidasa (MAO) durante la hipoxia. La depleción de ATP y la acidosis también producen aumento de la concentración citoplasmática de Na+ debido a la depresión de la Na+-K+ ATPasa y la activación del intercambiador Na+/ H+ (NHE). La mayor concentración de NE y Na+ en la neurona simpática favorece la disponibilidad del uptake-1 hacia el lado interno de la membrana plasmática y su afinidad por NE, generando eflujo de NE a través del transportador. (Modificado de Levi et al., J. Pharmacol Exp Ther 2000; 292: 825-30)

&$3Ë78/2 ‡Acoplamiento éxcito-contráctil en el corazón normal y patológico

([LVWHQVLQHPEDUJRDOJXQRVKDOOD]JRVH[SHULPHQWDOHV TXHVRQGHVIDYRUDEOHVDHVWDKLSyWHVLV\TXHLQGLFDQTXH las proteínas contráctiles están involucradas en el mecaQLVPRGHODWRQWDPLHQWRPLRFiUGLFRDXQHQJUDQGHVDQLmales, incluido el hombre. 80 Pero, por otra parte, se ha demostrado que las proteínas que manejan el Ca intracelular están involucradas en el atontamiento miocárdico, aun en roedores. En estos animales se ha encontrado que ODIXQFLyQGHO56HVWiDOWHUDGDHQHO$081 Además, el QLYHOGHIRVIRULODFLyQGH3/1ODSURWHtQDUHJXODGRUDGH la bomba de CaGHO56FDPELDGXUDQWHODUHSHUIXVLyQ en corazones atontados de ratas. 822WURVH[SHULPHQWRV HQDQLPDOHVWUDQVJpQLFRV)LJXUD HQORVTXHORV VLWLRVGHODIRVIRULODFLyQGH3/1IXHURQUHHPSOD]DGRVSRU residuos no fosforilables, indicaron que ambos residuos GH3/1SDUHFHQVHUQHFHVDULRVSDUDODUHFXSHUDFLyQWDQWR mecánica como del Ca intracelular durante el AM83, 84, lo TXHVXJLHUHTXHODVSURWHtQDVLQYROXFUDGDVHQHOPDQHMR del Ca podrían participar si no en la causa, en la recupeUDFLyQGHOPLRFDUGLRDWRQWDGR'HORDQWHULRU\DPDQHUD GHUHVXPHQTXL]iVGHPDVLDGRVLPSOL¿FDGRSRGHPRVGHFLUTXHSRUORPHQRVKD\GRVPHFDQLVPRVTXHH[SOLFDQ 66

ODGLVIXQFLyQFRQWUiFWLOGHOFRUD]yQDWRQWDGRXQDPHQRU respuesta al Ca de las proteínas contráctiles, que parece predominar en los roedores y que posiblemente se deba a XQDGHJUDGDFLyQGHOD7Q,\XQDGLVPLQXFLyQHQHO&D LQWUDFHOXODUTXHSUHGRPLQDUtDHQORVJUDQGHVDQLPDOHV Finalmente, estudios en roedores determinaron que en la UHFXSHUDFLyQGHOPLRFDUGLRDWRQWDGRHQWUDQHQMXHJRSURteínas que, como la PLN, cumplen un papel en el manejo del Ca intracelular. Rol de las catecolaminas en el atontamiento miocárdico /RVQHUYLRVVLPSiWLFRVFDUGLDFRVDOLJXDOTXHWRGDVODV FpOXODVQHUYLRVDVVRQH[TXLVLWDPHQWHVHQVLEOHVDODLVquemia. Durante la isquemia miocárdica, las terminales nerviosas simpáticas sufren cambios que ocurren con UDSLGH]\SXHGHQDIHFWDUGHIRUPDVXVWDQFLDOODIXQFLyQ GHOFRUD]yQ/DLVTXHPLDPLRFiUGLFDDXPHQWDHOHÀXMR de catecolaminas desde la terminal simpática y, en conseFXHQFLDVXFRQFHQWUDFLyQHQHOLQWHUVWLFLRVLQiSWLFR6RQ YDULRVORVPHFDQLVPRVTXHFRQGXFHQDHVWDOLEHUDFLyQ\ DFXPXODFLyQGHFDWHFRODPLQDV\VXSDUWLFLSDFLyQYDUtDHQ

Figura 13.23: Efecto de la depleción de catecolaminas sobre la recuperación contráctil posisquémica y la producción de radicales libres en el corazón atontado. Paneles superiores: Transcurso en el tiempo de la presión desarrollada (PD) y la presión diastólica final (PDF), de corazones aislados y perfundidos de rata, sometidos a 20 minutos de isquemia seguidos de 30 minutos de reperfusión. Los corazones se obtuvieron de animales no tratados (control) o tratados con reserpina (5 mg/kg, 24 horas antes del sacrificio). La reserpina, que vacía las terminales simpáticas de catecolaminas, mejoró significativamente la recuperación contráctil posisquémica. Panel inferior: El grado de peroxidación lipídica, secundaria a la formación de radicales libres, se evaluó por la producción de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS) al finalizar el periodo de reperfusión, en corazones de rata sometidos al protocolo de isquemia/reperfusión descrito más arriba. El tratamiento con reserpina disminuyó significativamente la producción de TBARS, indicando menor formación de radicales libres en el atontamiento. (Modificado de Vittone et al., Naunyn Schmiedeberg´s Arch Pharmacol 2006; 373: 60-70)

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Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

IXQFLyQDOWLHPSRGHLVTXHPLD85, 86)LJXUDV\ 6H SXHGHQFDUDFWHUL]DUWUHVIDVHVFRQVHFXWLYDVGHOLEHUDFLyQ Fase 1 LVTXHPLDQRPD\RUGHPLQXWRV /DOLEHUDFLyQGHFDWHFRODPLQDVUHVXOWDGHODDFWLYDFLyQGHOVLVtema nervioso simpático central en respuesta al dolor, la DQVLHGDGRDPHFDQLVPRVUHÀHMRV/DDFWLYDFLyQUHÀHMD GHOVLPSiWLFRVHGHVHQFDGHQDSRUODDFWLYDFLyQGHUHFHSWRUHVGHSUHVLyQ\YROXPHQOXHJRGHODFDtGDGHODSUHVLyQDUWHULDO\HOJDVWRFDUGLDFR\RSRUODHVWLPXODFLyQ de sus aferentes en el miocardio isquémico, provocada SRUODDFLGRVLV\DFXPXODFLyQGHPHWDEROLWRV$OLJXDO TXHHQFRQGLFLRQHV¿VLROyJLFDVODOLEHUDFLyQTXHRFXUUHHQHOPLRFDUGLRLVTXpPLFRSRUDFWLYDFLyQVLPSiWLFDFHQWUDOVHGHEHDH[RFLWRVLVHVGHFLUHVGHSHQGLHQWHGHODFRQFHQWUDFLyQFLWRVyOLFDGH&D en la terminal VLPSiWLFD)LJXUD $SHVDUGHODXPHQWRGHOÀXMR H[RFLWyWLFRRULJLQDGRSRUODPD\RUDFWLYLGDGQHXURQDO GHOVLPSiWLFRFHQWUDOGXUDQWHHVWDIDVHODDFXPXODFLyQ H[FHVLYDGHFDWHFRODPLQDVHQHOLQWHUVWLFLRPLRFiUGLFR está limitada por mecanismos presinápticos de la termiQDOVLPSiWLFD (OHIHFWRLQKLELWRULRGHODDFWLYDFLyQGH los receptores presinápticos α, A1 y Hpor noradrenalina, adenosina e histamina, respectivamente, sustancias liberadas al intersticio miocárdico durante la isquemia;  /DUiSLGDUHWRPDQHXURQDODWUDYpVGHOWUDQVSRUWDGRU llamado XSWDNH. Fase 2LVTXHPLDVGHDPLQXWRV &XDQGRODLVTXHPLDVHSURORQJDVHSURGXFHXQDDFXPXODFLyQPDVLYD de catecolaminas en el miocardio isquémico cuya liberaFLyQHVLQGHSHQGLHQWHGHODDFWLYDFLyQFHQWUDOGHORVQHUYLRVVLPSiWLFRV\HVWiGHWHUPLQDGDSRUHODJRWDPLHQWR ORFDOGHHQHUJtDGHSOHFLyQGH$73 (VWDOLEHUDFLyQQR H[RFLWyWLFDLQGXFLGDSRUODLVTXHPLDHVLQGHSHQGLHQWHGHO CaQRVHPRGL¿FDSRUHVWLPXODFLyQGHUHFHSWRUHVSUHVLnápticos y puede ser suprimida por diferentes inhibidores del XSWDNHSRUHMGHVLSUDPLQDFRFDtQDQLVR[HWLQD  Estas propiedades en su conjunto indican que, bajo condiciones isquémicas, el XSWDNHLQYLHUWHVXGLUHFFLyQGH transporte y opera como un conductor que lleva catecolaPLQDVGHVGHHOFLWRSODVPDKDFLDHOHVSDFLRH[WUDFHOXODU HQOXJDUGHUHWRPDUFDWHFRODPLQDVGHVGHHOH[WUDFHOXODU KDFLDHOFLWRSODVPDGHODWHUPLQDOVLPSiWLFD)LJXUD Fase 3LVTXHPLDVPD\RUHVDPLQXWRV (QHOiUHD LVTXpPLFDODVQHXURQDVVLPSiWLFDVSURJUHVLYDPHQWHVH YDFtDQGHFDWHFRODPLQDV/DOLEHUDFLyQRFXUUHHQSDUDOHOR con el desarrollo de defectos estructurales de la membrana plasmática y no puede ser ya bloqueada por inhibidores del XSWDNH neuronal. /DFRQFHQWUDFLyQLQWHUVWLFLDOGHFDWHFRODPLQDVUiSLGDPHQWHGHFDHHQHOPLRFDUGLRFXDQGRVHUHLQVWDODHOÀXMR coronario. Es probable que, durante la fase temprana de UHSHUIXVLyQHOODYDGRSRUÀXMRVHDHOIDFWRUSUHGRPLQDQWHGHGHVDSDULFLyQGHFDWHFRODPLQDVGHOLQWHUVWLFLR6LQ HPEDUJRODGHFOLQDFLyQHQORVSULPHURVPLQXWRVGH UHSHUIXVLyQHVPHQRUFXDQGRVHEORTXHDHOWUDQVSRUWHQHX218

ronal a través del XSWDNH, indicando que este mecanismo WDPELpQFRQWULEX\HDODGHSXUDFLyQGHFDWHFRODPLQDVGHO LQWHUVWLFLRPLRFiUGLFRGXUDQWHODUHSHUIXVLyQ87 Las catecolaminas liberadas desde las terminales nerviosas simpáticas, en respuesta a la isquemia miocárdica, SXHGHQWHQHUHIHFWRVEHQH¿FLRVRVRGHOHWpUHRVVREUHHO FRUD]yQLVTXpPLFR 6LODGXUDFLyQGHODLVTXHPLDHVPX\EUHYHODVFDtecolaminas liberadas pueden favorecer mecanismos de SURWHFFLyQFRQWUDHOGDxRLVTXpPLFR'LYHUVRVHVWXGLRV H[SHULPHQWDOHVVXJLHUHQTXHODOLEHUDFLyQGHFDWHFRODPLnas inducida por la isquemia está involucrada en la cardioSURWHFFLyQTXHRIUHFHHOSUHFRQGLFLRQDPLHQWRLVTXpPLFR SURFHVRHQHOTXHXQRRYDULRVHSLVRGLRVGHLVTXHPLD EUHYHVQRPD\RUHVDPLQXWRVVHJXLGRVGHUHSHUIXVLyQ SDUDGyMLFDPHQWHSURWHJHQDOPLRFDUGLRGHXQDLVTXHPLD SRVWHULRUPiVSURORQJDGDGLVPLQX\HQGRPDUFDGDPHQWH ODGLVIXQFLyQFRQWUiFWLOHQHODWRQWDPLHQWRRHOiUHDGHQHFURVLVWLVXODUHQHOLQIDUWR 88-91$GHPiVODDGPLQLVWUDFLyQ H[yJHQDGHDJRQLVWDVDGUHQpUJLFRVFRPRQRUDGUHQDOLQD e isoproterenol, mimetizan los efectos del precondicionamiento isquémico. 926LSRUHOFRQWUDULRODGXUDFLyQ GHODLVTXHPLDHVSURORQJDGDODH[FHVLYDDFXPXODFLyQ GHFDWHFRODPLQDVSRUDXPHQWDUHOFRQVXPRGHR[tJHQR en presencia de una limitada reserva coronaria, inclina el EDODQFHHQWUHODRIHUWD\ODGHPDQGDGHR[tJHQRORTXH UHVXOWDHQLQWHQVL¿FDFLyQGHODLVTXHPLD\PD\RUGDxR WLVXODU$GHPiVODIDOWDGHKRPRJHQLGDGHQODOLEHUDFLyQ GHFDWHFRODPLQDVQRH[RFLWyWLFDHQiUHDVGHLVTXHPLDVHYHUD\H[RFLWyWLFDHQiUHDVGHLVTXHPLDPHGLDQD FRQGXFH DGLIHUHQWHVQLYHOHVGHDFWLYDFLyQDGUHQpUJLFD\MXHJDXQ UROLPSRUWDQWHHQODJHQHUDFLyQGHDUULWPLDV856LQHPEDUJRQRKD\KDVWDHOPRPHQWRUHVXOWDGRVFRQFOX\HQWHV sobre los efectos de las catecolaminas liberadas durante LVTXHPLDVTXHFRQGXFHQDOFRUD]yQDWRQWDGR3RUXQODGR UHVXOWDGRVH[SHULPHQWDOHVGHOQXHVWUR)LJXUD \ otros laboratorios93-95PXHVWUDQTXHODUHFXSHUDFLyQFRQtráctil posisquémica aumenta en corazones deplecionados de catecolaminas por tratamiento previo con reserpina, lo que corrobora que las catecolaminas, perjudican la recuSHUDFLyQFRQWUiFWLOHQHODWRQWDPLHQWR(VWHHIHFWRSXHGH HVWDUPHGLDGRSRUODDFWLYDFLyQGHORVUHFHSWRUHVα- y βDGUHQpUJLFRVGHOPLRFDUGLRFX\RQ~PHURDXPHQWDGXrante la isquemia159, 168, o por mecanismos independientes GHORVUHFHSWRUHVFRPRODSURGXFFLyQGHUDGLFDOHVOLEUHV GXUDQWHODR[LGDFLyQPHWDEyOLFDGHODVFDWHFRODPLQDV65 /DDFWLYDFLyQGHORVUHFHSWRUHVDGUHQpUJLFRVTXHDWUDYpVGHVXVVHxDOHVLQWUDFHOXODUHV3.&,3SDUDHOα y AMPc, PKA, para el β DXPHQWDHO&D en el miocito carGLDFRSRGUtDFRQWULEXLUDODVREUHFDUJDGH&D durante la UHSHUIXVLyQ\HQFRQVHFXHQFLDDODGLVIXQFLyQFRQWUiFWLO TXHFDUDFWHUL]DDODWRQWDPLHQWR6LELHQVHKDDFXPXODGR QXPHURVDHYLGHQFLDH[SHULPHQWDOUHVSHFWRGHOUROGHODV FDWHFRODPLQDV\VXVYtDVGHVHxDOHVα- y βDGUHQpUJLFDVHQ el precondicionamiento isquémico o en la necrosis tisular

&$3Ë78/2 ‡Acoplamiento éxcito-contráctil en el corazón normal y patológico

\DUULWPLDVVHFXQGDULDVDLVTXHPLDVSURORQJDGDVQRVRQ PXFKRVORVWUDEDMRVGHGLFDGRVHVSHFt¿FDPHQWHDLQYHVWLJDUFXiOHVVRQORVHIHFWRVGHODHVWLPXODFLyQDGUHQpUJLFD HQODGLVIXQFLyQFRQWUiFWLOGHOFRUD]yQDWRQWDGR(VWXGLRV en músculos papilares y corazones aislados y perfundidos, VRPHWLGRVDLVTXHPLDJOREDOPRVWUDURQTXHHOEORTXHR de los receptores βDGUHQpUJLFRVQRPRGL¿FDODIXQFLyQ contráctil en el atontamiento 94 o la mejora. 97 Más aún, la DGPLQLVWUDFLyQGHIRUVNROLQXQDFWLYDGRUGHODDGHQLODWR ciclasa que aumenta los niveles intracelulares de AMPc, SURIXQGL]DODGHSUHVLyQFRQWUiFWLOGHOPLRFDUGLRDWRQWDGR94 (VWRVUHVXOWDGRVVXJLHUHQTXHODHVWLPXODFLyQβDGUHQpUJLFD del miocardio podría activar, al menos en parte, mecanismos celulares que llevan al atontamiento. 'XUDQWHHOGHVDUUROORGHFLHUWDVSDWRORJtDVFDUGLDFDV FRPRHOUHPRGHODPLHQWRRODLQVX¿FLHQFLDODDFWLYDFLyQ de los receptores β1- y βDGUHQpUJLFRVSURGXFHHIHFWRV IXQFLRQDOPHQWHRSXHVWRV(VWHDQWDJRQLVPRIXQFLRQDO HVWiWDPELpQSUHVHQWHHQHOFRUD]yQDWRQWDGR95 resultados de nuestro laboratorio, obtenidos en corazones aisODGRVVRPHWLGRVDOSURWRFRORGHLVTXHPLD\UHSHUIXVLyQ TXHVHPXHVWUDHQOD)LJXUD\SHUIXQGLGRVFRQ EORTXHDQWHVHVSHFt¿FRVGHORVUHFHSWRUHVα1-, β1- y βDGUHQpUJLFRVGHPRVWUDURQTXHPLHQWUDVODHVWLPXODFLyQ β1DGUHQpUJLFDIDYRUHFHODUHFXSHUDFLyQFRQWUiFWLOGHO FRUD]yQDWRQWDGRODHVWLPXODFLyQβDGUHQpUJLFDHVUHVSRQVDEOHGHODGHSUHVLyQFRQWUiFWLOTXHSURGXFHQODVFDWHFRODPLQDVHQGyJHQDVGXUDQWHODUHSHUIXVLyQTXHVLJXH DODLVTXHPLD6LQHPEDUJRFXDQGRODVGRVYtDVβ-adreQpUJLFDVDFW~DQVLPXOWiQHDPHQWHHOHIHFWRLQRWUySLFR QHJDWLYRPHGLDGRSRUORVUHFHSWRUHVβ1 no contrarresta DOHIHFWRLQRWUySLFRQHJDWLYRPHGLDGRSRUORVUHFHSWRUHV β/DSUHYDOHQFLDGHOHIHFWRGHSUHVRUGHODHVWLPXODFLyQ βDGUHQpUJLFDSRGUtDVHUODH[SUHVLyQGHODSUHYDOHQFLD GXUDQWHODLVTXHPLDGHODFDVFDGDGHVHxDOHVFHOXODUHV dependiente de la vía receptor β*L3,.VREUHDTXHlla dependiente de la vía receptor β1- y β-Gs-adenilatociclasa. 99, 99'DWRVH[SHULPHQWDOHVHQFRUD]yQDLVODGR FRQ¿UPDQHVWDKLSyWHVLVODLQKLELFLyQGHODSURWHtQD*L FRQ37;RGHOD3,.FRQZRUWPDQLQDQRVyORDQXODHO HIHFWRGHSUHVRUGHODHVWLPXODFLyQβDGUHQpUJLFDHQOD UHFXSHUDFLyQSRVLVTXpPLFDVLQRTXHDGHPiVGHVHQPDVFDUDXQHIHFWRLQRWUySLFRSRVLWLYRGHPDJQLWXGVLPLODU DOSURGXFLGRSRUODHVWLPXODFLyQβ1DGUHQpUJLFD95 AdePiVHQHOPLVPRSURWRFRORH[SHULPHQWDO)LJXUD  VHGHPRVWUyTXHODVFDWHFRODPLQDVHQGyJHQDVOLEHUDGDV durante la isquemia activan mecanismos celulares protectores a través de la vía α1DGUHQpUJLFDTXHIDYRUHFHQOD UHFXSHUDFLyQFRQWUiFWLOSRVLVTXpPLFD95 En resumen, en HOFRUD]yQDWRQWDGRODVFDWHFRODPLQDVOLEHUDGDVGXUDQWH ODLVTXHPLDSURGXFHQVREUHODUHFXSHUDFLyQFRQWUiFWLO posisquémica, efectos opuestos que se sobreponen. (QFRQWUDSRVLFLyQDHVWRVUHVXOWDGRVKD\HYLGHQFLD H[SHULPHQWDOTXHLQGLFDTXHODLQHUYDFLyQVLPSiWLFDGHO FRUD]yQSURPXHYHHIHFWRVEHQH¿FLRVRVHQHOFRUD]yQ

isquémico. 100, 101 En un trabajo101 se demuestra que la deQHUYDFLyQVLPSiWLFDUHJLRQDOLQFUHPHQWDWDQWRODVHYHULGDGFRPRODGXUDFLyQGHODWRQWDPLHQWR\SURPXHYHHO desarrollo de necrosis subendocárdica en el área de riesJR/RVUHVXOWDGRVGHHVWHHVWXGLRPXHVWUDQXQLPSRUWDQWH efecto protector de la actividad simpática sostenida en la UHFXSHUDFLyQGHOFRUD]yQDWRQWDGR(VWHHIHFWREHQH¿FLRVRSRGUtDUHVXOWDUGHODPHQRUSURGXFFLyQGHPHWDEROLWRV GHOy[LGRQtWULFRSHUQLFLRVRVSDUDODIXQFLyQPLRFiUGLFD FRPRHOSHUR[LQLWULWR(VWRVUHVXOWDGRVVHREWXYLHURQOXHJRGHGtDVGHUHSHUIXVLyQHQXQPRGHORH[SHULPHQWDO GHLVTXHPLDUHJLRQDOSRUEDMRÀXMRHQDQLPDOHVFRQVFLHQWHVFRQVXSUHVLyQSUHYLD\SURORQJDGDGtDV GH ODDFWLYLGDGVLPSiWLFDHQHOiUHDDIHFWDGD(QGH¿QLWLYD no está aclarado todavía el efecto de las catecolaminas en el AM. Aunque es difícil establecer comparaciones FRQORVUHVXOWDGRVTXHSURYLHQHQGHLVTXHPLDVJOREDOHV VHJXLGDVGHUHSHUIXVLRQHVFRUWDVHQFRUD]RQHVDLVODGRV FRQVXSUHVLyQDJXGDGHODHVWLPXODFLyQDGUHQpUJLFDGH DFXHUGRDODVHYLGHQFLDVH[LVWHQWHVVHSRGUtDFRQFOXLU TXHORVHIHFWRVSURWHFWRUHVRGDxLQRVGHODVFDWHFRODPLQDV sobre el miocardio isquémico, dependerían, fundamentalmente, de la cantidad de catecolaminas acumuladas en HOLQWHUVWLFLRVLQiSWLFREDMDGXUDQWHODH[RFLWRVLVDOWDHQ LVTXHPLDVSURORQJDGDV DVtFRPRGHOWLSRGHUHFHSWRUα o β TXHSUHGRPLQHHQODUHVSXHVWDGHOPLRFDUGLR

Conclusiones En este capítulo se ha realizado una apretada síntesis de los mecanismos involucrados en el AEC en el miocardio QRUPDO\GHVXVDOWHUDFLRQHVHQVLWXDFLRQHVSDWROyJLFDV FRPRODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD\HODWRQWDPLHQWRPLRFiUdico. Los actores principales fueron el manejo celular del ion Ca y las proteínas contráctiles que responden al Ca FRQODFRQWUDFFLyQSRUTXHVRQHOORVORVUHVSRQVDEOHVIXQGDPHQWDOHVGHODFRQWUDFWLOLGDGPLRFiUGLFDHQHOFRUD]yQ sano y el enfermo. Basados en esto, la idea rectora del capítulo fue que el entendimiento de estos mecanismos celulares es el camino necesario para comprender las bases PROHFXODUHVGHORVSURFHVRVSDWROyJLFRV\SDUDGLVHxDU LQWHUYHQFLRQHV\HVWUDWHJLDVWHUDSpXWLFDVUDFLRQDOHV

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Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca

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5LFDUGR-*HOSL0DUWtQ'RQDWR9HUyQLFD'$QQXQ]LR

/DFDSDFLGDGGHOPLRFDUGLRSDUDDGDSWDUVHH[LWRVDPHQWHD GLVWLQWRVWLSRVGHLQMXULDV±VHDQRQRGHRULJHQLVTXpPLFR FRPRSRUHMHPSORORVFDPELRVHQODVFRQGLFLRQHVGHFDUJD del ventrículo izquierdo– es la variable que determina si HOFRUD]yQPDQWLHQHVXIXQFLRQDPLHQWRQRUPDORVLVH GHVFRPSHQVD\HYROXFLRQDDODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD /RVPHFDQLVPRVTXHSHUPLWHQDOFRUD]yQDGDSWDUVHD ORVGLIHUHQWHVWLSRVGHLQMXULDVRQODKLSHUWUR¿DORVPHFDQLVPRVGHSURWHFFLyQFHOXODU\HOIHQyPHQRGHUHSDUDFLyQ )LJXUD 6LELHQHVWDVIRUPDVGHDGDSWDFLyQVRQELHQ conocidas, los procesos responsables –tanto considerando el ventrículo intacto como los mecanismos moleculares– D~QSUHVHQWDQLQWHUURJDQWHVRFRQWURYHUVLDVLPSRUWDQWHV (QHVWHFDStWXORLQWHQWDUHPRVUHSDVDUDOJXQRVGHORVPHcanismos más importantes que se activan en las distintas HVWUXFWXUDVFDUGLDFDVHQODHYROXFLyQGHXQFRUD]yQQRUPDOKDFLDODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD La LQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDVHKDFRQYHUWLGRHQHOSUREOHPDPiVLPSRUWDQWHGHQWURGHODFDUGLRORJtD\SUREDEOHPHQWHVHDD~QPD\RUHQORVSUy[LPRVDxRVGHELGR DODXPHQWRGHODH[SHFWDWLYDGHYLGDHQHOPXQGRHQWHro. 1$SHVDUGHTXHFRQODXWLOL]DFLyQGHORVEORTXHDQWHV

ȕDGUHQpUJLFRV\GHORVLQKLELGRUHVGHOVLVWHPDGHUHQLQDDQJLRWHQVLQDDOGRVWHURQDODPRUWDOLGDGVHUHGXMRXQ ODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDIXHUHVSRQVDEOHGH KRVSLWDOL]DFLRQHV\PXHUWHVVyORHQ((88 HQHODxR1 Otro dato no menor es el hecho de que XQWHUFLRGHORVSDFLHQWHVFRQGLDJQyVWLFRGHLQVX¿FLHQFLD FDUGLDFDPRULUiQGHQWURGHODxR\ODPLWDGQRVREUHYLYLUi DORVDxRV 'XUDQWHPXFKRWLHPSRWDQWRORVLQYHVWLJDGRUHVFDUGLRYDVFXODUHVFRPRORVFDUGLyORJRVFOtQLFRVYLHURQDO FRUD]yQFRPRXQDERPEDPHFiQLFD&RPRFRQVHFXHQFLD de este concepto simplista también se consideraba a la LQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDFRPRXQDDOWHUDFLyQFLUFXODWRULD SXUD\SRUORWDQWRWRGRVORVHVIXHU]RVGHODLQYHVWLJDFLyQHVWDEDQGHVWLQDGRVDHQWHQGHU\DWUDWDUVRODPHQWH los problemas circulatorios, consecuencia de una dismiQXFLyQHQHOYROXPHQPLQXWR/XHJRGHGpFDGDVGHLQYHVWLJDFLyQEiVLFD\FOtQLFDKHPRVDSUHQGLGRTXHHVWD SDWRORJtDHVXQSURFHVRFRPSOHMR\SURJUHVLYR\TXHOD GLVPLQXFLyQGHOYROXPHQPLQXWRQRHVPiVTXHXQDFRQsecuencia del mismo. Con cierta cautela se podría decir TXHODGLVPLQXFLyQGHODIUDFFLyQGHH\HFFLyQFRPRLQ-

Citoprotección

Injuria tisular

Hipertrofia

Reparación

Figura 14.1: El esquema muestra los tres mecanismos más importantes que permiten al corazón adaptarse a los distintos tipos de injuria, ya sea isquémica o por cambios severos en las condiciones de carga. La integración y coordinación de estos mecanismos responsables son condiciones críticas para mantener la homeostasis miocárdica que llevará a un adecuado funcionamiento cardiaco.

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Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

GLFDGRUGHLQVX¿FLHQFLDHVGHLPSRUWDQFLDUHODWLYD\D TXHEDMRGHWHUPLQDGDVFLUFXQVWDQFLDVXQFRUD]yQSXHGH PDQWHQHUXQYROXPHQPLQXWRQRUPDO\HVWDUVLQHPEDUJR HQYtDVGHYROYHUVHLQVX¿FLHQWH$SR\DQGRHVWHFRQFHSWR XQGHORVSDFLHQWHVFRQLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDWLHnen volumen minuto normal, o incluso, en lo que sería el caso opuesto, el ventrículo izquierdo puede tener una H\HFFLyQGLVPLQXLGD\QRHVWDULQVX¿FLHQWHGHSHQGLHQGR HQFDGDXQRGHORVFDVRVGHODVFRQGLFLRQHVGHFDUJDGHO ventrículo, además de otras variables como la frecuencia FDUGLDFD\HOHVWDGRLQRWUySLFR /RVHVWtPXORVTXHSXHGHQGHVHQFDGHQDUODLQVX¿FLHQFLD FDUGLDFDVRQP~OWLSOHV\GLYHUVRV\SRUORJHQHUDOSURJUHVLYRVORTXHKDFHTXHODGLVIXQFLyQYHQWULFXODUL]TXLHUGD VHDXQSURFHVRQHFHVDULRSHURQRVX¿FLHQWHSDUDODSURJUHVLyQKDFLDODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD'HHVWDPDQHUD SRGUtDPRVGHFLUTXHHQHVWDSDWRORJtDVHSXHGHQGHVFULELU tres estadios. El primer estadio comienza en el momento en que el FRUD]yQVXIUHODLQMXULDRHODXPHQWRGHODVFRQGLFLRQHVGH FDUJDORTXHSURGXFHODGLVPLQXFLyQGHOYROXPHQPLQXWR(VWHSHULRGRHVGHGXUDFLyQYDULDEOH\WDQWRODLQMXULD FRPRHODXPHQWRGHFDUJDSXHGHQVHUFRQVHFXHQFLDGH HWLRORJtDVP~OWLSOHV(QHVWHHVWDGLRVHDFWLYDQPHFDQLVmos compensadores que permiten mantener el volumen PLQXWRGHQWURGHYDORUHVQRUPDOHVDSHVDUGHOGDxRFDUGLDFR$XQTXHDOJ~QJUDGRGHGDxRUHJLRQDORGLVIXQFLyQ YHQWULFXODUSXHGHVHUREVHUYDGRJHQHUDOPHQWHODIXQFLyQ FDUGLDFDJOREDOHQHVWHSULPHUHVWDGLRHVWiSUHVHUYDGD(Q esta etapa, las manifestaciones clínicas están ausentes y PiVDOOiGHOWLSRH[WHQVLyQ\GXUDFLyQGHODLQMXULDLQLFLDO ODPD\RUtDGHORVDQLPDOHVGHH[SHULPHQWDFLyQRSDFLHQWHV SURJUHVDUiQDOVHJXQGRHVWDGLRGHLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD VLQHPEDUJRHOWLHPSRHQHOTXHHVWRRFXUULUiHVYDULDEOH y difícil de predecir. (QHOVHJXQGRHVWDGLRODSHUVLVWHQFLDGHODLQMXULDRHO FDPELRGHODFDUJDYHQWULFXODUDVtFRPRWDPELpQHODJRWDmiento de los mecanismos compensadores conspiran para TXHVHGHVDUUROOHFLHUWRJUDGRGHGLVIXQFLyQYHQWULFXODU(Q esta etapa, la estructura y la forma del ventrículo izquierdo HVWiQDOWHUDGRVSRUODDSDULFLyQGHODKLSHUWUR¿DPLRFiUGLFD y la GLODWDFLyQYHQWULFXODU/DIXQFLyQFDUGLDFDJOREDOHVWi DOWHUDGD\PiVPHFDQLVPRVGHDGDSWDFLyQQHJDWLYD son actiYDGRV(QHVWHPRPHQWRODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDSURJUHVD con independencia de las condiciones hemodinámicas del SDFLHQWH\QRH[LVWHQHFHVDULDPHQWHXQDUHODFLyQFRQHO DJUDYDPLHQWRGHODIXQFLyQYHQWULFXODU(QFRQVHFXHQFLD estos eventos resultarán en manifestaciones clínicas moderadas que requerirán tratamiento médico. En este punto, KDQVLGRVXJHULGDVFLHUWDVVLPLOLWXGHVHQWUHOD¿VLRSDWRORJtD GHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD\GHOFiQFHUHQSDUWLFXODUSDUD H[SOLFDUODIDOWDGHUHJXODFLyQRODVDOWHUDFLRQHVHQHOWHMLGRFDUGLDFRGXUDQWHODSURJUHVLyQKDFLDODLQVX¿FLHQFLD2 (QHOWHUFHUR\~OWLPRHVWDGLRH[LVWHXQDGLVIXQFLyQ YHQWULFXODUVLJQL¿FDWLYDDOWDPHQWHVLQWRPiWLFD\FRQJUDQ 224

morbilidad y mortalidad, siendo este estadio terminal, a PHQRVTXHH[LVWDODSRVLELOLGDGGHXQWUDQVSODQWHFDUGLDFR/DHVWUXFWXUDIRUPD\WDPDxRGHOYHQWUtFXORL]TXLHUGR HVWiQVHYHUDPHQWHDOWHUDGRV\FDUDFWHUL]DGRVSRUXQD¿QDPLHQWRGHODSDUHGGLODWDFLyQVLJQL¿FDWLYD\HVIHUL]DFLyQGHOYHQWUtFXORL]TXLHUGR/DIXQFLyQFDUGLDFDJOREDO HVWiVHYHUDPHQWHGHWHULRUDGD6LQHPEDUJRHVLQWHUHVDQWH PHQFLRQDUTXHHQXQDPLQRUtDGHFDVRVSXHGHH[LVWLULQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDVHYHUDVLQGLVIXQFLyQYHQWULFXODUJOREDO PDUFDGDORTXHVHxDODD~QPiVODFRPSOHMLGDGGHORVPHcanismos involucrados en el proceso de remodelamiento.

Remodelamiento cardiaco 6LELHQHVWDLPSRUWDQWHHQWLGDG¿VLRSDWROyJLFDKDVLGR tratada en detalle en el Capítulo 9, aquí mencionaremos ODVFDUDFWHUtVWLFDVGHOUHPRGHODPLHQWRPiVOLJDGDVDOD LQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD El término remodelamiento cardiaco incluye cambios TXHUHVXOWDQHQODUHRUJDQL]DFLyQGHHVWUXFWXUDVTXHH[LVWHQQRUPDOPHQWH\SRGHPRVGH¿QLUORFRPRXQDH[SUHVLyQJHQyPLFD\IHQRWtSLFDFRQPRGL¿FDFLRQHVFHOXODUHV PROHFXODUHVHLQWHUVWLFLDOHVTXHVHPDQL¿HVWDQDWUDYpV GHFDPELRVHQHOWDPDxRHQODIRUPD\HQODIXQFLyQGHO FRUD]yQGHVSXpVGHXQDLQMXULDFDUGLDFD3 Desde un punto GHYLVWD¿VLRSDWROyJLFRSRGHPRVGH¿QLUWDPELpQXQUHPRGHODPLHQWRPLRFiUGLFRTXHH[FOX\HORVFDPELRVFRQFRmitantes que ocurren en las aurículas, válvulas, vasos sanJXtQHRV\SHULFDUGLR4 Así, los términos remodelamiento cardiaco y miocárdico intentan describir los diferentes procesos adaptativos que se producen en el miocardio, y TXHOXHJRVHH[WLHQGHQDWRGDVODVHVWUXFWXUDVFDUGLDFDV GXUDQWHODSURJUHVLyQGHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD(VLPportante mencionar que es el remodelamiento cardiaco el determinante más importante de las manifestaciones clíQLFDVTXHRFXUUHQHQODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD 'HSHQGLHQGRGHODSDWRORJtDXQDSRVLELOLGDGHVTXH OXHJRGHODLQVWDXUDFLyQGHODLQMXULDVHSURGX]FDXQDXmento de la masa del ventrículo izquierdo pero sin inFUHPHQWRVHQORVYRO~PHQHVYHQWULFXODUHVQLGLODWDFLyQ HVWHHVHOFDVRGHODVVREUHFDUJDVGHSUHVLyQ/Dhipertro¿DTXHVHGHVDUUROODHQHVWDVFLUFXQVWDQFLDVVHGHQRPLQD FRQFpQWULFD\FXUVDJHQHUDOPHQWHFRQIXQFLyQYHQWULFXODU normal.5(VLQWHUHVDQWHREVHUYDUTXHHQFLHUWDVSDWRORJtDV UHJLRQDOHVFRPRHOLQIDUWRGHPLRFDUGLRH[LVWHKLSHUWUR¿D de los miocitos que compensa la pérdida de miocardio. (VWHWLSRGHKLSHUWUR¿DSUHVHQWDXQIHQRWLSRFRQFpQWULFR a nivel del miocito, aunque esto no siempre se traduce en XQDKLSHUWUR¿DFRQFpQWULFDGHOYHQWUtFXORL]TXLHUGR(VWR GHSHQGHHQSDUWLFXODUGHOWDPDxRGHOLQIDUWR\GHVXWLHPSR GHHYROXFLyQ\DTXHDPD\RUWDPDxRGHLQIDUWRSUHGRPLQDUiODGLODWDFLyQYHQWULFXODU\ODKLSHUWUR¿DGHORVPLRFLWRVWHQGHUiDVHUH[FpQWULFD3RUHOFRQWUDULRHQORVLQIDU-

&$3Ë78/2 ‡Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca

WRVPHGLDQRVDSHTXHxRVODKLSHUWUR¿DSXHGHVHUGHWLSR FRQFpQWULFD\FRQSRFDRQLQJXQDGLODWDFLyQYHQWULFXODU &RPRVHKDPHQFLRQDGRODSURJUHVLyQGHOUHPRGHODPLHQWRFDUGLDFROOHYDDODGLODWDFLyQYHQWULFXODUFRQRFLpQGRVHHVWHSURFHVRFRPRKLSHUWUR¿DH[FpQWULFD\UHSUHVHQWD XQHVWDGLRDYDQ]DGRGHLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDHQHOTXHOD UHVSXHVWDKLSHUWUy¿FDDGDSWDWLYDHVWiDJRWDGDUHVXOWDQGR HQXQPDUFDGRD¿QDPLHQWRGHODSDUHG\DXPHQWRGHVSURporcionado de los diámetros ventriculares. 5 Esto último altera la forma del ventrículo izquierdo, que cambia su FRQ¿JXUDFLyQHOLSVRLGHSRUXQDPiVHVIpULFD$Vt\GH acuerdo con la ley de Laplace, el aumento del volumen ventricular y la esfericidad llevan a un incremento desproSRUFLRQDGRGHODWHQVLyQSDULHWDO\GHOFRQVXPRGHR[tJHno, con isquemia relativa en especial en el subendocardio. (VWRVKHFKRVSHUSHW~DQODGLVIXQFLyQFRQWUiFWLO\DFWLYDQ PHFDQLVPRVGHDGDSWDFLyQQHJDWLYDHQHOUHPRGHODPLHQWR FDUGLDFRHQWUDQGRDVtHQXQFtUFXORGHUHWURDOLPHQWDFLyQ positiva que lleva indefectiblemente a un estadio terminal.6 6LELHQHVFRQRFLGDODLPSRUWDQFLDGHODisquemia enGRFiUGLFDSRUUHGXFFLyQGHOÀXMRFRPRXQIDFWRUGHVHQFDGHQDQWHGHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDUHVXOWDFRQYHQLHQWH UHPDUFDUTXHHVPiVLPSRUWDQWHD~QODGLVPLQXFLyQGH ODUHVHUYDYDVRGLODWDGRUDFRURQDULDHQGRFiUGLFD)LJXUD (QUHODFLyQFRQHVWRHQORVHVWDGLRVLQLFLDOHVGH ODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDRHQSUHVHQFLDGHXQDHVWHQRVLV coronaria de leve a moderada, el miocardio utiliza la reserva vasodilatadora coronaria para satisfacer el aumento GHORVUHTXHULPLHQWRVPHWDEyOLFRV&XDQGRHVWDUHVHUYD VHSLHUGHFRPRRFXUUHHQORVFDVRVGHKLSR[LDRLVTXHPLD FUyQLFDFRPLHQ]DQDDSDUHFHUDOWHUDFLRQHVFRQWUiFWLOHVHQ HOWHUULWRULRLUULJDGRGHELGRDXQGLVEDODQFHHQWUHODRIHUWD \ODGHPDQGDGHR[tJHQRLQLFLiQGRVHGHHVWDPDQHUDOD WUDQVLFLyQDODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD De particular importancia es el hecho de que el remodelamiento cardiaco es un determinante mayor en la evo-

OXFLyQKDFLDODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDFRQLQGHSHQGHQFLD GHVXHWLRORJtD7(VLQWHUHVDQWHREVHUYDUTXHHQDOJXQRV corazones con infarto GHPLRFDUGLRODGLODWDFLyQYHQWULFXODU RFXUUHDXQGHVSXpVGHODUHVWDXUDFLyQWHPSUDQD\FRPSOHWD GHOÀXMRVDQJXtQHRORTXHVXJLHUHTXHHOHVWtPXORSDUDHO remodelamiento cardiaco es muy fuerte y puede persistir OXHJRGHTXHHOHYHQWRTXHOHGLRRULJHQIXHUHYHUWLGR8 &RPRVHPHQFLRQyHOUHPRGHODPLHQWRPLRFiUGLFR puede ocurrir independientemente del remodelamiento FDUGLDFR\DGHPiVHQUHJLRQHVDOHMDGDVGHOVLWLRHQHO TXHHOGDxRKDVLGRUHDOL]DGR7DPELpQSXHGHUHÀHMDU XQSURFHVRGLIXVRGHRULJHQVLVWpPLFRSDUDFULQRRDXQ DXWRFULQRTXHPRGL¿TXHORVHOHPHQWRVHVWUXFWXUDOHVGHO miocardio así como también las otras estructuras veciQDVOOHYDQGR¿QDOPHQWHDXQUHPRGHODPLHQWRFDUGLDFRJOREDO9 Estudios recientes han hecho hincapié en la importancia del remodelamiento de los miocitos como FDXVDGHLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD106LQHPEDUJRRWUDVFpOXODVWDOHVFRPR¿EUREODVWRVFpOXODVGHOP~VFXOROLVR FpOXODVHQGRWHOLDOHVPDVWRFLWRV\PDFUyIDJRVWDPELpQ SXHGHQFRQWULEXLUDHVWDSDWRORJtDDXQTXHVXSDUWLFLSDFLyQHVSHFt¿FDHVWiVLHQGRHVWXGLDGDHQODDFWXDOLGDG\ WRGDYtDQRFRQRFHPRVFRQFODULGDGTXpUROGHVHPSHxDQ HQODSDWRJHQLDGHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD11 Las alteraciones asociadas al remodelamiento de los miocitos cardiacos pueden estar relacionadas al aparato contráctil, al WDPDxRGHODFpOXODKLSHUWUR¿D ODIRUPD\ODVREUHYLGD FHOXODUHVWR~OWLPRUHODFLRQDGRFRQDOJ~QWLSRGHPXHUWHWDOFRPRODQHFURVLVRDSRSWRVLV\VXUHODFLyQFRQHO SURFHVRGHSUROLIHUDFLyQFHOXODU(QUHVXPHQODUXSWXUD GHHVWDUHODFLyQOOHYDDOUHPRGHODPLHQWRPLRFiUGLFRTXH terminará en el remodelamiento cardiaco. /DFDSDFLGDGFRQWUiFWLOGHORVPLRFLWRVHVWiJHQHUDOPHQWHDOWHUDGDGXUDQWHHOSURFHVRGHLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD \UHÀHMDFDPELRVFHOXODUHVLPSRUWDQWHVTXHLQFOX\HQDOWHUDFLyQGHODVPHPEUDQDV\GHODVSURWHtQDVFRQWUiFWLOHV

Figura 14.2: Distribución transmural de flujo coronario en situación basal (círculos blancos) y después de la administración de adenosina

(círculos negros) en animales normales (panel A) y con insuficiencia cardiaca (panel B). Se observa claramente cómo el flujo aumenta por igual en el endocardio y el epicardio en los animales normales, mientras que en los animales con insuficiencia cardiaca el flujo en el endocardio está significativamente disminuido, mostrando la pérdida de la reserva vasodilatadora coronaria. (Modificado de Shannon R et al., Am J Physiol, 1993;265(34):H801-H809)

225

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

así como también en el metabolismo y el acoplamiento H[FLWDFLyQFRQWUDFFLyQ3, 12 Estudios realizados en células DLVODGDVKDQPRVWUDGRTXHODUHGXFFLyQHQODDFWLYLGDG contráctil de estas células no es simplemente una conVHFXHQFLDGHODXPHQWRGHODWHQVLyQSDULHWDOLVTXHPLDR DOWHUDFLRQHVHQODSHUIXVLyQPLRFiUGLFD$H[FHSFLyQGH DOJXQRVFDVRVWDOHVFRPRPLRFDUGLWLVRLVTXHPLDVHYHUD HOFXDGURGHLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDVHLQVWDODFRPRVH PHQFLRQyFRQODFRQWUDFWLOLGDGFRQVHUYDGD(QRWUDVSDODEUDVGXUDQWHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDHOUHPRGHODPLHQWR FDUGLDFRSXHGHRFXUULUVLQGLVPLQXFLyQGHODFRQWUDFWLOLdad de los miocitos. 12, 13 De esta manera, mientras que la GLVIXQFLyQFRQWUiFWLOVLQGXGDFRQWULEX\HDODGLVIXQFLyQ ventricular, la ausencia de alteraciones contráctiles en el PLRFLWRQRLPSOLFDTXHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDQRSXHGD SURJUHVDU\DVHDSRUFDPELRVHVWUXFWXUDOHVGHODVFpOXODV RSRUFDPELRVHQODPDWUL]H[WUDFHOXODU(VWRV~OWLPRVVRQ característicos del remodelamiento cardiaco y serán mencionados más adelante.

Hipertrofia celular /DKLSHUWUR¿DGHORVPLRFLWRVHVXQDGHODVUHVSXHVWDV más importantes a la injuria, ya que está presente en cualquiera de sus formas en prácticamente todas las SDWRORJtDVFDUGLDFDV6LFRQVLGHUDPRVDODVKLSHUWUR¿DV UHJLRQDOHV\JOREDOHV\DODVFRQFpQWULFDV\H[FpQWULcas, podríamos decir que prácticamente no hay patoORJtDFDUGLDFDTXHQRSUHVHQWHDOJXQDGHHVWDVIRUPDV GHKLSHUWUR¿D(QODPLVPDPDJQLWXGGHLPSRUWDQFLD H[LVWHLUUHIXWDEOHHYLGHQFLDHSLGHPLROyJLFDFOtQLFD\ H[SHULPHQWDOTXHPXHVWUDTXHODKLSHUWUR¿DFDUGLDFD FRQIXQFLyQYHQWULFXODUFRQVHUYDGDSURJUHVDLUUHPHGLDEOHPHQWHKDFLDODGLVIXQFLyQventricular, en lo que se OODPDKLSHUWUR¿Ddescompensada14, 15, que transforma a HVWDHQWLGDG¿VLRSDWROyJLFDHQXQLPSRUWDQWHIDFWRUGH ULHVJR16 Podría decirse, sin temor a equivocarse, que ODKLSHUWUR¿DPLRFiUGLFDUHSUHVHQWDXQRGHORVJUDQGHV HQLJPDVTXHD~QQRWLHQHUHVSXHVWDHQODFDUGLRORJtD actual. Prueba de esto es que aún desconocemos si la KLSHUWUR¿DHVEHQH¿FLRVDRSHUMXGLFLDO3RUXQODGRQR H[LVWHQGXGDVGHTXHHQORVSULPHURVHVWDGLRVGHFLHUWDV SDWRORJtDV±FRPRODHVWHQRVLVDyUWLFDODKLSHUWHQVLyQ DUWHULDORHOLQIDUWRGHPLRFDUGLR±ODKLSHUWUR¿DHVEHQH¿FLRVD\DTXHGHQRH[LVWLUXQDXPHQWRGHOWDPDxR de los miocitos sería difícil para el ventrículo mantener XQYROXPHQPLQXWRDGHFXDGRDQWHHODXPHQWRGHFDUJD TXHHVWDVSDWRORJtDVJHQHUDQ3RUHOFRQWUDULRWDPELpQ HVELHQFRQRFLGRTXHORVFRUD]RQHVFRQKLSHUWUR¿DPRGHUDGDRVHYHUDSUHVHQWDQXQGHWHULRURJUDGXDOTXHWHUPLQD HQLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD &RQXQFULWHULRVLPSOLVWDSHURQRH[HQWRGHULJXURVLGDG FLHQWt¿FDSXHGHGHFLUVHTXHODKLSHUWUR¿DGHORVPLRFLWRV es una respuesta muy conocida que ocurre frente al au226

PHQWRGHODVFRQGLFLRQHVGHFDUJD\TXHVHWUDGXFHHQHO remodelamiento celular.3, 17'HHVWDPDQHUDODKLSHUWUR¿D miocárdica es probablemente un mecanismo adaptativo, GLVHxDGRSDUDPHMRUDUODIXQFLyQGHERPEDGHOFRUD]yQ por aumentar el número de unidades contráctiles dentro de cada miocito, lo que lleva de forma simultánea a una GLVPLQXFLyQGHODWHQVLyQSDULHWDOSRUDXPHQWRGHOJURVRUGHODSDUHGYHQWULFXODU/H\GH/DSODFH &XDQGROD KLSHUWUR¿DGHORVPLRFLWRVHVH[FHVLYDRSURORQJDGDHQHO tiempo, se transforma en una respuesta mal adaptativa. En HOFRUD]yQLQVX¿FLHQWHODKLSHUWUR¿DH[FHVLYDHVWiDVRFLDGD DXQDXPHQWRGHODULJLGH]PLRFiUGLFD\ODFRQVHFXHQWH GLVIXQFLyQGLDVWyOLFD(VWD~OWLPDVHDFRPSDxDGH¿EURVLV intersticial y arritmias severas.186LQHPEDUJRHOSHULRGR GHWUDQVLFLyQHQHOTXHODKLSHUWUR¿DSDVDGHVHUXQPHFDQLVPRFRPSHQVDGRUEHQH¿FLRVRDXQRGHOHWpUHRQRHV claro, así como tampoco son conocidos los mecanismos TXHGHWHUPLQDQODWUDQVLFLyQKDFLDODLQVX¿FLHQFLD 8QDKLSyWHVLVDFHSWDGDHVTXHGHSHQGLHQGRGHODQDWXraleza del estímulo el miocito puede sobrevivir, alcanzando XQDKLSHUWUR¿DEHQp¿FDRSXHGHDFWLYDUPHFDQLVPRVGHletéreos tales como la apoptosis, que podría llevar a la inVX¿FLHQFLDYHQWULFXODU\GLODWDFLyQ6RQODVGLIHUHQWHVYtDV LQWUDFHOXODUHVODVTXHSXHGHQFRQGXFLUGHXQDKLSHUWUR¿D DGDSWDWLYDDXQDPDODGDSWDWLYDRGHOHWpUHD)LJXUD  Una de las vías que se activan en respuesta a un incremenWRDEUXSWRGHODWHQVLyQSDULHWDOVLVWyOLFDHVODVtQWHVLVGH DQJLRWHQVLQD,,/XHJRGHTXHODDQJLRWHQVLQD,,VHXQHD VXUHFHSWRUHVWHDFWLYDODSURWHtQD*\OXHJRODLVRIRUPD İGHODSURWHtQDNLQDVD&ORTXHDFWLYDFRPSOHMDVYtDVLQtracelulares del complejo enzimático de las MAP kinasas SURWHtQDVDFWLYDGDVSRUPLWyJHQRV $OJXQDVGHODVNLQDVDV que componen la familia de las MAP kinasas promueven VHxDOHVTXHIDYRUHFHQHOGHVDUUROORGHXQDKLSHUWUR¿DDGDStativa, mientras que otras estimulan la DSRSWRVLVJHQHUDQGR XQDUHVSXHVWDKLSHUWUy¿FDQRDGDSWDWLYD\GLVIXQFLyQYHQtricular. Otras vías intracelulares no adaptativas incluyen la HVWLPXODFLyQGHOD¿EURVLVHQUHVSXHVWDDODDQJLRWHQVLQD II, a la aldosterona o al factor de crecimiento transformaGRUȕ7*)ȕ $GHPiVGLIHUHQWHVFLWRTXLQDVWDOHVFRPRHO factor GHQHFURVLVWXPRUDOĮ71)Į SDUHFHQWHQHUHIHFWRV bidireccionales, ya que a bajas concentraciones tienen propiedades protectoras, mientras que a altas concentraciones son deletéreas. Otras vías intracelulares que promueven un FUHFLPLHQWREHQH¿FLRVRRDGDSWDWLYRHVWiQGDGDVSRUHO IDFWRUGHFUHFLPLHQWRLQVXOtQLFR,*) RODFDUGLRWUR¿QD ,TXHWDPELpQSURPXHYHHOGHVDUUROORGHXQDKLSHUWUR¿D DGDSWDWLYD(VLQWHUHVDQWHREVHUYDUTXHDXQODLQKLELFLyQ GHODKLSHUWUR¿DSXHGHWHQHUEDMRFLHUWDVFLUFXQVWDQFLDV HIHFWRVGHOHWpUHRV$VtH[LVWHHYLGHQFLDH[SHULPHQWDOGH TXHODLQKLELFLyQGHODFDOFLQHXULQDLQKLEHODKLSHUWUR¿D SHURLQGXFHGLVIXQFLyQGLDVWyOLFD19 (OHVWtPXORQHFHVDULRSDUDLQLFLDUODKLSHUWUR¿DPLRFiUGLFDHVJHQHUDOPHQWHGHRULJHQPHFiQLFRSRUHMHPSOR VREUHFDUJDGHSUHVLyQRYROXPHQSHURGLIHUHQWHVKRUPR-

&$3Ë78/2 ‡Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca

QDV\FLWRTXLQDVMXHJDQXQLPSRUWDQWHUROHQHOFRPLHQ]R \PDQWHQLPLHQWRGHODKLSHUWUR¿D9HUFDStWXOR 20 Los HIHFWRVGHOLQFUHPHQWRGHODWHQVLyQSDULHWDOVHWUDVPLWHQD las células a través de diferentes proteínas, tales como las LQWHJULQDV\UHFHSWRUHVGHPHPEUDQDTXHHVWDEOHFHQODUHODFLyQHQWUHORVFRPSRQHQWHVGHODPDWUL]H[WUDFHOXODU\ORV elementos intracelulares, como el núcleo y el citoesqueleto. 21(QJHQHUDOODVVHxDOHVTXHLQGXFHQHOGHVDUUROORGH KLSHUWUR¿DVRQPHGLDGDVSRUGLIHUHQWHVHQ]LPDV\FRPSRnentes, dentro de los miocitos y otras estructuras del mioFDUGLRTXHUHVXOWDQHQXQDUHSURJUDPDFLyQJHQpWLFD17 La DFWLYDFLyQGHJHQHVUHODFLRQDGRVFRQODKLSHUWUR¿DLQGXFH ODVtQWHVLVGHSURWHtQDVFRQWUiFWLOHVTXHVHRUJDQL]DQHQ VDUFyPHURVOOHYDQGRGHHVWDPDQHUDDFDPELRVGHODSDUDto contráctil que son característicos en el remodelamiento PLRFiUGLFRSRULQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD&RQHOGHVDUUROORGH ODKLSHUWUR¿D\ODWUDQVLFLyQDODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDOD QXHYDIRUPDFLyQGHVDUFyPHURV\VXUHRUJDQL]DFLyQWLHQH efectos importantes sobre la forma de los miocitos.22, 23 En

WpUPLQRVJHQHUDOHVODKLSHUWUR¿DPLRFiUGLFDHVWiFRPSHQsada en la etapa temprana de su desarrollo, que ocurre sin GLODWDFLyQYHQWULFXODUSHURFRQDXPHQWRGHOGLiPHWURGH ORVPLRFLWRVOOHYDQGRDXQDKLSHUWUR¿DGHWLSRFRQFpQWULFD(VWHWLSRGHKLSHUWUR¿DFRPSHQVDGDVHFDUDFWHUL]DSRU SUHVHQWDUHOHYDGDSUHVLyQYHQWULFXODUVLVWyOLFDSUHVLyQGH ¿QGHGLiVWROHQRUPDOGLiPHWURVFRQVHUYDGRV\IXQFLyQ ventricular normal. 'XUDQWHODWUDQVLFLyQDODKLSHUWUR¿D H[FpQWULFDFRPLHQ]DQDDXPHQWDUORVGLiPHWURV\WDPELpQ ODORQJLWXGGHORVPLRFLWRV(QHVWHSXQWRODLQVX¿FLHQFLD cardiaca ya está en marcha y el miocito crece más en lonJLWXGTXHHQGLiPHWUR,QFOXVRHQORVFDVRVGHGLODWDFLyQ YHQWULFXODUSRUVREUHFDUJDGHYROXPHQSXUDHLQVX¿FLHQFLD FDUGLDFDORVPLRFLWRVFUHFHQHQORQJLWXGVLQDXPHQWRHQ su diámetro. 24 De esta manera, los miocitos remodelan acWLYDPHQWHVXVPLR¿EULOODV\RUJDQL]DQQXHYRVVDUFyPHURV ya sea en paralelo para aumentar el diámetro, o en serie SDUDDXPHQWDUVXORQJLWXG(ODXPHQWRGHODORQJLWXGGH ORVPLRFLWRVFRUUHODFLRQDELHQFRQHOJUDGRGHGLODWDFLyQ

Angiotensina II Exceso de TNFĮ

Factores de crecimiento Insulina IGF-I

TGFȕ Angiotensina II

Cardiotrofina 1 TNF Į Receptor Gq

Fibroblastos

PKC NFkB

PKB/AKT

JkB

Kinasas

Procolágeno

STAT-3

MAP kinasa Fibrosis ERK

JNK

Protección celular endógena

Promotor de la muerte celular

Transcripción nuclear Cre c im ie nto a da pta tivo

Cre c im ie nto no a da pta tivo

Figura 14.3: El esquema muestra distintas vías intracelulares activadas a partir de estímulos extracelulares que llevan, según sea el estímulo, a una hipertrofia beneficiosa o adaptativa o a otra deletérea o no adaptativa (ver detalle en el texto). (Modificado de Opie LH et al., The Lancet 2006;367:356-367).

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Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

VXJLULHQGRXQIHQyPHQRFDXVDHIHFWR168QIHQyPHQRGH realineamiento y desplazamiento de los miocitos en relaFLyQDORVHOHPHQWRVLQWHUVWLFLDOHVTXHORURGHDQslipage  WDPELpQFRQWULEX\HDOD¿QDPLHQWRGHODSDUHG\DODGLODWDFLyQYHQWULFXODULQGHSHQGLHQWHPHQWHGHODXPHQWRGHOD ORQJLWXGGHORVPLRFLWRV25

Apoptosis en la insuficiencia cardiaca (OVtQGURPHGHLQVX¿FLHQFLDcardiaca se caracteriza, como fue mencionado, por cambios estructurales adversos y XQDLQH[RUDEOHSURJUHVLyQGHODHQIHUPHGDGTXHSDVDGR cierto punto de no retorno, continúa a pesar de que la inMXULDFDXVDOKDVLGRHOLPLQDGD(VWHSURFHVRGHKLSHUWUR¿D \UHPRGHODPLHQWRVHDFRPSDxDGHXQDUHGXFFLyQHQHO número de miocitos.26$SUR[LPDGDPHQWHXQWHUFLRGHORV miocitos se pierde, lo que contribuye al aumento de la WHQVLyQSDULHWDO\SURYRFDDGHPiVPD\RUSpUGLGDFHOXODU por isquemia relativa, debido al aumento del consumo de R[tJHQRPLRFiUGLFRSURGXFWRDVXYH]GHODGLODWDFLyQ LQFLSLHQWH'DGRTXHODSpUGLGDGHPLRFLWRVHVJUDGXDO\QR YDDFRPSDxDGDGHUHVSXHVWDLQÀDPDWRULDFRPRRFXUUHHQ la necrosis, pareciera ser que la apoptosis es el mecanismo SRUHOTXHVHSLHUGHQPLRFLWRVGXUDQWHODLQVX¿FLHQFLD27-29 ([LVWHDEXQGDQWHHYLGHQFLDH[SHULPHQWDOHQDQLPDOHV\ HQSDFLHQWHVTXHGHPXHVWUDTXHODHVWHQRVLVDyUWLFDROD KLSHUWHQVLyQ\DXQHOHVWLUDPLHQWRGHORVPLRFLWRVin vitro están asociados con un aumento del número de células muertas por apoptosis. 30 Esta forma de muerte celular en FRUD]RQHVLQVX¿FLHQWHVUHSUHVHQWDDSUR[LPDGDPHQWHXQ GHLQFLGHQFLDGHDSRSWRVLV31, mientras que en los corazones normales la tasa de apoptosis es de alrededor GH329DULRVGHHVWRVHVWXGLRVKDQSURSXHVWR que la pérdida de miocitos por apoptosis contribuye a la SURJUHVLyQGHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD6LQHPEDUJR\D SDUWLUGHODQiOLVLVGHHVWRVSRUFHQWDMHVVXUJHODSUHJXQWD de si un nivel de apoptosis tan bajo puede contribuir realPHQWHDOGHVDUUROORGHLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD/DUHVSXHVWD podría ser que una pérdida de miocitos mantenida en el WLHPSRHQXQyUJDQRVLQFDSDFLGDGGHKLSHUSODVLDSXHGH FRQWULEXLUDODSURJUHVLyQKDFLDODLQVX¿FLHQFLD(VWRKD VLGRGHPRVWUDGRHQPRGHORVGHDQLPDOHVWUDQVJpQLFRVTXH SUHVHQWDQXQPDUFDGRULWPRGHDSRSWRVLVHVSRQWiQHDVLQ QLQJ~QWLSRGHHVWtPXOR \TXHGHVSXpVGHXQFLHUWRWLHPSR HYROXFLRQDQDODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDVLQRWURHVWtPXOR PiVTXHODDSRSWRVLVLQFUHPHQWDGDHQIRUPDWUDQVJpQLFD /DDSRSWRVLVHVOOHYDGDDFDERSRUODDFWLYDFLyQGHXQD cascada de enzimas proteolíticas denominadas caspasas. Cuando estas enzimas son activadas, las caspasas termiQDOHV±WDOHVFRPRODFDVSDVD±OOHYDQDODIUDJPHQWDFLyQ \FRQGHQVDFLyQGHSURWHtQDVQXFOHDUHV\FLWRSODVPiWLFDV TXHVRQUHPRYLGDVSRUIDJRFLWRVLV/DDFWLYDFLyQGHHVWDV caspasas ocurre a través de dos mecanismos diferentes. 228

(OSULPHURHVXQPHFDQLVPRH[WUDFHOXODU\SUHGRPLQDQWHPHQWHDVRFLDGRFRQODUHJXODFLyQGHODVFLWRTXLQDV\ UHTXLHUHDFWLYDFLyQGHODFDVSDVD(OVHJXQGRPHFDQLVPRHVPHGLDGRSRUODOLEHUDFLyQGH&LWRFURPR&GHVGHOD PLWRFRQGULDKDFLDHOFLWRSODVPD\DFWLYDFLyQGHODFDVSDVD 9. Aunque estos dos mecanismos son distintos en sus oríJHQHVSXHGHQWHQHUUHODFLyQHQWUHVt$VtHOPHFDQLVPR H[WUDFHOXODUSXHGHDPSOL¿FDUODOLEHUDFLyQGH&LWRFURPR& desde la mitocondria.28 Un aspecto interesante y novedoso es que si bien la apoptosis está incrementada en los corazoQHVLQVX¿FLHQWHVHOSURFHVRDSRSWyWLFRQRVLHPSUHOOHJDD FXPSOLUVHHQVXWRWDOLGDG3RUHMHPSORXQJUDQQ~PHURGH miocitos, en los que el Citocromo C es liberado de la mitoFRQGULD\VHSURGXFHODDFWLYDFLyQGHFDVSDVDQROOHJDQ DFRPSOHWDUHOFLFORDSRSWyWLFR28, en un proceso conocido como apoptosis interruptus.33, 34 Aunque el mecanismo por HOTXHODDSRSWRVLVHVLQWHUUXPSLGDHQHOFRQWH[WRGHOD LQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDQRHVFODURSUREDEOHPHQWHVHDSDUWH GHXQPHFDQLVPRSURWHFWRUHQHOPLRFLWRLQVX¿FLHQWHTXH OOHYDUtDDODLQDFWLYDFLyQGHOFLFORDSRSWyWLFRSUHVHUYDQGR ODFpOXOD$OJXQRVSRVLEOHVPHFDQLVPRVSRVWXODGRVVHUtDQ ODLQKLELFLyQGHODSURWHtQD60$&TXHOOHYDUtDDXQDXmento de la actividad de la proteína XIAP, la que a su vez LQKLELUtDODDFWLYLGDGGHODVFDVSDVDV33 Otra posibilidad HVODLQKLELFLyQGHODFDVSDVDRHODXPHQWRGHODH[SUHVLyQGHIDFWRUHVSURWHFWRUHVWDOHVFRPR%FOR%FO[OR TXHSRGUtDUHJXODUODOLEHUDFLyQGHO&LWRFURPR&GHVGHOD mitocondria.35 Otro factor adicional para limitar la apopWRVLVHQODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDSRGUtDVHUODGLVPLQXFLyQ del metabolismo de los miocitos. Dado que la apoptosis HVXQSURFHVRTXHUHTXLHUHHQHUJtDODGHSOHFLyQGHORV GHSyVLWRVGH$73SRGUtDHQOHQWHFHUHOFLFORGHDSRSWRVLV SURWHJLHQGRDODFpOXODODTXHVREUHYLYLUtDDGDSWiQGRVHD XQQLYHOPHWDEyOLFRPHQRUDXQTXHSRGUtDRFXUULUTXHEDMR estas condiciones de vida muera por apoptosis. 36 De esta PDQHUDODVFpOXODVHQODVTXHVHDFWLYyHVWHPHFDQLVPRGH SURWHFFLyQQRGHVDSDUHFHQSHURVHYXHOYHQLQVX¿FLHQWHV \QRSDUWLFLSDQGHODIXQFLyQQRUPDOFRQWULEX\HQGRD~Q PiVDODSURJUHVLyQGHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD(QRWUDV SDODEUDVODDSRSWRVLVFRQWULEX\HDHVWDSDWRORJtD\DVHD disminuyendo el número de células por pérdida de los mioFLWRVRLQDFWLYiQGRODV6LQHPEDUJRGHEHTXHGDUFODURTXH ODUHJODJHQHUDOHQODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDHVHODXPHQWR marcado de apoptosis en miocitos y otros tipos celulares \TXHORVPHFDQLVPRVGHLQKLELFLyQPHQFLRQDGRVVyORVH activan bajo ciertas circunstancias.

Regeneración y reparación miocárdica /DDOWHUDFLyQGHOWDPDxRGHORVPLRFLWRVODIRUPD\ la sobrevida no son los únicos aspectos involucrados HQHOUHPRGHODPLHQWRFHOXODUGHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWH El concepto, aunque muy controvertido, de la pérdida

&$3Ë78/2 ‡Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca

de miocitos por diferentes tipos de muerte celular y su UHSRVLFLyQSRUQXHYRVPLRFLWRVKDFRPHQ]DGRDSRQHU en duda la creencia de que estas células no se dividen OXHJRGHOQDFLPLHQWRGHHVWDPDQHUDVXUJHXQFRQFHSWR QXHYRHQODFDUGLRORJtDTXHHVHOGHODUHJHQHUDFLyQ miocárdica. 9HUFDStWXOR Estos conceptos están basados en que la muerte de los PLRFLWRV\VXUHJHQHUDFLyQVRQPHFDQLVPRVKRPHRVWiWLFRVLQKHUHQWHVWDQWRDOFRUD]yQQRUPDOFRPRDOHQIHUPR Así, estimaciones de la tasa de PXHUWHFHOXODUVXJLHUHQ que un mecanismo de reemplazo de los miocitos podría estar presente para el mantenimiento del músculo cardiaFRHQIXQFLyQGHOWLHPSR376LQHPEDUJRRWURVLQYHVWLJDGRUHVVRQHVFpSWLFRVDQWHHVWDKLSyWHVLV\DUJXPHQWDQ TXHORVQLYHOHVGHUHJHQHUDFLyQGHEHUtDQVHULPSRUWDQWHV HQOXJDUHVGRQGHKDKDELGRXQDSpUGLGDPDVLYDGHPLRcitos, tal como ocurre en el infarto de miocardio, y esto QRKDVLGRGHPRVWUDGRH[SHULPHQWDOPHQWH$QYHUVDet al.38-40PRVWUDURQHYLGHQFLDGLUHFWDGHODUHJHQHUDFLyQGH PLRFLWRVGHVSXpVGHH[DPLQDUFRUD]RQHVFRQLQIDUWRGH miocardio. Estas observaciones se realizaron utilizanGRPDUFDGRUHVGHUHSOLFDFLyQFHOXODUWDOHVFRPR.L XQLQGLFDGRUGHSUROLIHUDFLyQFHOXODU/DUHSOLFDFLyQGH miocitos estuvo presente en el miocardio normal y particularmente en la zona borde del infarto. Estos invesWLJDGRUHVSRVWXODURQODKLSyWHVLVGHTXHODPD\RUtDGH los miocitos cardiacos adultos son células terminalmente GLIHUHQFLDGDV\SRUORWDQWRQRVHGLYLGHQVLQHPEDUJR H[LVWLUtDXQDSHTXHxDSURSRUFLyQTXHWHQGUtDODFDSDFLGDGGHYROYHUDHQWUDUDOFLFORFHOXODUORJUDQGRGHHVWD IRUPDSUROLIHUDU%DVDGRVHQHVWRVKDOOD]JRVHVWRVDXtores mencionan que el ventrículo izquierdo podría ser UHJHQHUDGRSRUFRPSOHWRHQXQSHULRGRGHVHLVPHVHV41 'HVDIRUWXQDGDPHQWHHVWRVPHFDQLVPRVGHUHJHQHUDFLyQ celular no parecen estar activos en las zonas infartadas, donde la pérdida de miocitos es masiva, y estarían limiWDGRVDUHVWDXUDUODSpUGLGDFHOXODUVyORHQHOPLRFDUGLR viable remanente. (QORV~OWLPRVDxRVVHKDDFXPXODGRIXHUWHHYLGHQFLD H[SHULPHQWDOVRVWHQLHQGRODH[LVWHQFLDGHXQDSREODFLyQGHFpOXODVmadre cardiacas, que estarían presentes HQHOPLRFDUGLRQRUPDOORTXHGDUtDOXJDUGLIHUHQFLDFLyQGHSRUPHGLRDORVGLIHUHQWHVWLSRVFHOXODUHVTXH OOHYDUtDQDODUHJHQHUDFLyQGHOPLRFDUGLR7DPELpQH[LVWHODSRVLELOLGDGGHTXHFpOXODVPDGUHH[WUDFDUGLDFDV TXL]iVSURYHQLHQWHVGHODPHGXODyVHDVHDQFDSDFHV WDPELpQGHGLIHUHQFLDUVHDPLRFLWRVUHSDUDQGRHOGDxR miocárdico. 37

Sistema renina-angiotensinaaldosterona (VELHQFRQRFLGRTXHHOVLVWHPDGHUHQLQDDQJLRWHQVLQD aldosterona es activado desde los estadios iniciales de la

LQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDSULQFLSDOPHQWHSRUHVWLUDPLHQWR mecánico. En miocitos cardiacos aislados sometidos a HVWLUDPLHQWRPHFiQLFRVHREVHUYyTXHH[LVWHVtQWHVLV\ OLEHUDFLyQGHDQJLRWHQVLQD,,DVtFRPRWDPELpQDXPHQWR GHODVtQWHVLVSURWHLFDORTXHUHVXOWDHQKLSHUWUR¿DGHORV PLRFLWRV\OOHYDWDPELpQDODSUROLIHUDFLyQGH¿EUREODVtos.42, 43(VLPSRUWDQWHPHQFLRQDUTXHODDFWLYDFLyQGHHVWH VLVWHPDRFXUUHGXUDQWHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDLQGHSHQGLHQWHPHQWHGHVXHWLRORJtD/DLQKLELFLyQGHOVLVWHPD UHQLQDDQJLRWHQVLQDUHWUDVDODSURJUHVLyQGHODGLODWDFLyQ GHOYHQWUtFXORL]TXLHUGR\ODGLVIXQFLyQYHQWULFXODUDVt FRPRWDPELpQPHMRUDODVREUHYLGDGHORVSDFLHQWHV6LQ HPEDUJRFXDQGRVHDQDOL]DODOLWHUDWXUDHQGHWDOOHHQcontramos cierta discrepancia, ya que si bien la mayoría demuestra un efecto favorable sobre el remodelamiento44-46H[LVWHQWUDEDMRVTXHQRPXHVWUDQGLIHUHQFLDV47 e LQFOXVRDOJXQRVHVWXGLRVGHVFULEHQHIHFWRVGHVIDYRUDEOHV 48-49 Por otro lado, cuando se analizan las causas de estas diferencias y los mecanismos involucrados, encontramos TXHHVWRVQRHVWiQELHQGH¿QLGRV\GHSHQGHQGHODSDWRORJtDGHRULJHQHOWLHPSR\PRPHQWRGHDGPLQLVWUDFLyQ GHODGURJD507DPELpQVHKDPRVWUDGRTXHODLQKLELFLyQ de la ECA puede tener efectos importantes sobre otras vías intracelulares como las activadas por bradikinina, DGHPiVODDQJLRWHQVLQD,,HVWLPXODODSURGXFFLyQ\OLEHUDFLyQGHDOGRVWHURQDHQHOFRUD]yQ/DDOGRVWHURQDMXHJD XQUROLPSRUWDQWHHQODSUROLIHUDFLyQGH¿EUREODVWRV\OD síntesis de FROiJHQR/RVQLYHOHVGHHVWDKRUPRQDHVWiQ LQFUHPHQWDGRVHQODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDVLQHPEDUJR ORVPHFDQLVPRVSRUORVTXHVXLQKLELFLyQHVIDYRUDEOH todavía no se conocen. 9HUFDStWXOR

Sistema adrenérgico /DDFWLYDFLyQGHOVLVWHPDQHUYLRVRVLPSiWLFRHQORVHVWDGLRVLQLFLDOHVGHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDHVXQDUHVSXHVWD VLVWpPLFDDODDOWHUDFLyQFLUFXODWRULDVHFXQGDULDDODGLVIXQFLyQYHQWULFXODU51 Incluso en las etapas iniciales de la KLSHUWUR¿DYHQWULFXODUVHFXQGDULDDKLSHUWHQVLyQDUWHULDO cuando el ventrículo izquierdo está bien compensado, ya VHREVHUYDXQDXPHQWRGHOHVWDGRLQRWUySLFRGHELGRDHVWLPXODFLyQVLPSiWLFD526LQHPEDUJRHVLQWHUHVDQWHGHVWDFDU que todavía no conocemos en detalle las consecuencias GHODDFWLYDFLyQGHOVLVWHPDVLPSiWLFRVREUHODSDWRJHQLDGHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD6LELHQODHVWLPXODFLyQ ȕDGUHQpUJLFDHVLQLFLDOPHQWHEHQH¿FLRVD\DTXHDFWLYD mecanismos compensatorios tales como el incremento de la frecuencia cardiaca y la contractilidad, el avance SURJUHVLYRGHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDUHYLHUWHHVWHHIHFWR EHQH¿FLRVROOHYDQGRHQORVHVWDGLRVFUyQLFRVGHODHQIHUPHGDGDTXHODHVWLPXODFLyQȕDGUHQpUJLFDVHWUDQVIRUPH en deletérea. 53(QPLRFLWRVDLVODGRVVHREVHUYyTXHOD HVWLPXODFLyQH[FHVLYDGHORVUHFHSWRUHVȕDGUHQpUJLFRV 229

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

UHVXOWDHQVREUHFDUJDGHFDOFLRPXHUWHFHOXODU\PDUFDGD GLVIXQFLyQGHORVPLRFLWRV547DPELpQODUHJXODFLyQJpQLFD de los UHFHSWRUHVȕDGUHQpUJLFRVFDUGLDFRVDVtFRPRORV PHFDQLVPRVLQWUDFHOXODUHVTXHORVUHJXODQHVWiQDOWHUDGRV HQODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD55 Por otro lado, la estimulaFLyQȕDGUHQpUJLFDHVWLPXODPHFDQLVPRVGHKLSHUWUR¿D56 DJUHJiQGROHDOHIHFWRGHOHWpUHRGHODHVWLPXODFLyQVLPpática el aumento de masa ventricular. Este efecto deleWpUHRWDPELpQIXHREVHUYDGRHQUDWRQHVWUDQVJpQLFRVFRQ VREUHH[SUHVLyQGHUHFHSWRUHVFDUGLDFRVȕDGUHQpUJLFRV57 (Q UHVXPHQ H[LVWH IXHUWH HYLGHQFLD H[SHULPHQWDO que apoya la KLSyWHVLVQHXURKRUPRQDO como causante GHODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDSULQFLSDOPHQWHSRUDFWLYDFLyQGHORVVLVWHPDVGHUHQLQDDQJLRWHQVLQDDOGRVWHURQD \ȕDGUHQpUJLFR/RLQWHUHVDQWHHVTXHDPERVVLVWHPDV actúan como mecanismos compensadores en las etapas LQLFLDOHV\FRQODHYROXFLyQGHODSDWRORJtDVHYDQWUDQVIRUPDQGRHQGHOHWpUHRVFRQWULEX\HQGRDOSURJUHVRGHOD LQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD

Citoquinas inflamatorias /DLQÀDPDFLyQHVXQDGHODVSULQFLSDOHVUHVSXHVWDVDOD injuria celular y representa uno de los mecanismos por los TXHXQRUJDQLVPRFRPLHQ]DODUHSDUDFLyQGHVXVWHMLGRV(O rol de la LQÀDPDFLyQFRPRSDUWHGHORVPHFDQLVPRVUHVponsables de la enfermedad cardiovascular, ha merecido FRQVLGHUDEOHDWHQFLyQ58/DUHVSXHVWDLQÀDPDWRULDHVPHdiada por la FLWRTXLQDVTXHVRQPROpFXODVSURLQÀDPDWRULDV FRQSRWHQWHDFWLYLGDGELROyJLFD8QDGHODVFLWRTXLQDV más importantes es el IDFWRUGHQHFURVLVWXPRUDO71)Į  TXHHVWiUHODFLRQDGRFRQQXPHURVRVSURFHVRVSDWROyJLcos, tales como el cáncer, el shock séptico y alteraciones DXWRLQPXQHVFRPRODDUWULWLVUHXPDWRLGH/DOLEHUDFLyQ de citoquinas puede tener, bajo ciertas circunstancias, un efecto protector contra las enfermedades, mientras que HQRWURVFDVRVFRPRXQDLQIHFFLyQORFDOODOLEHUDFLyQGH citoquinas puede ser deletérea. Levine et al., en 199059, fueron los primeros en mostrar que el 71)ĮVHLQFUHPHQWDHQSDFLHQWHVFRQLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD$SDUWLUGH HVWHWUDEDMRRULJLQDOQXPHURVRVHVWXGLRVKDQGHVFULWRORV HIHFWRVGHODVFLWRTXLQDVLQÀDPDWRULDVVREUHODHVWUXFWXUD FDUGLDFDODIXQFLyQ\VXUHODFLyQFRQODSURJUHVLyQDOD LQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD$XQTXHHO71)ĮKDVLGRHOHMHFHQWUDOGHHVWRVHVWXGLRVRWUDVFLWRTXLQDVWDOHVFRPROD,/ȕ \OD,/WDPELpQKDQVLGRLQYROXFUDGDVHQODSDWRJHQLDGH ODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD/RVUHVXOWDGRVGHHVWRVWUDEDMRV han llevado a plantear la KLSyWHVLVGHODVFLWRTXLQDV como PHFDQLVPRGHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWH60(VWDKLSyWHVLVGH ODVFLWRTXLQDVHVVLPLODUDODKLSyWHVLVQHXURKRUPRQDO HQHOVHQWLGRTXHLPSOLFDODDFWLYDFLyQGHPROpFXODVTXH contribuyen al proceso de remodelamiento y posterior LQVX¿FLHQFLDFRQODSDUWLFXODULGDGGHTXHODVPLVPDV VRQEHQH¿FLRVDVHQORVHVWDGLRVLQLFLDOHVGHODHQIHUPH230

GDG\OXHJRVHYXHOYHQGHOHWpUHDVHQODHWDSDFUyQLFD(O 71)ĮHVVLQWHWL]DGRSRUORVPDFUyIDJRVDFWLYDGRVDXQTXH también puede ser sintetizado por los miocitos cardiacos. (VWDFLWRTXLQDKDVLGRDVRFLDGDDKLSHUWUR¿DDSRSWRVLV GLVIXQFLyQYHQWULFXODU\HGHPDSXOPRQDU61, 62, así como WDPELpQSUHVHQWDXQDUHODFLyQGLUHFWDFRQHOGHVDUUROORGH GLODWDFLyQYHQWULFXODU(VWRVKDOOD]JRVKDQVLGRPRVWUDGRV WDQWRHQSDWRORJtDVLVTXpPLFDVFRPRSRUVREUHFDUJDGH volumen. 63/DHYLGHQFLDH[SHULPHQWDODFHUFDGHOUROGHO 71)ĮHQODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDWDPELpQSURYLHQHGH HVWXGLRVHQDQLPDOHVWUDQVJpQLFRVHQORVTXHODVREUHH[SUHVLyQGH71)ĮHQHOFRUD]yQOOHYDDXQSURJUHVLYRUHPRGHODPLHQWRYHQWULFXODULQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD\PXHUWH 64 3RURWURODGRODDGPLQLVWUDFLyQGH71)ĮDDQLPDOHV QRUPDOHVOOHYDDGLVIXQFLyQYHQWULFXODU\FDPELRVHQOD JHRPHWUtDYHQWULFXODU65(OHIHFWRLQYHUVRVHREVHUYyFXDQGRVHXVDURQDJHQWHVIDUPDFROyJLFRVTXHEORTXHDURQHO HIHFWRGHO71)Į(QDQLPDOHVFRQLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDDORVTXHVHDGPLQLVWUyXQEORTXHDQWHGH71)ĮVH observaron efectos favorables sobre el remodelamiento YHQWULFXODU\VHSUHYLQRODWUDQVLFLyQDODLQVX¿FLHQFLD cardiaca. 66'HHVWDPDQHUDQRH[LVWHQGXGDVDFHUFDGHO UROGHODVFLWRTXLQDVHQODSDWRJHQLDGHODLQVX¿FLHQFLD FDUGLDFD\HOUHPRGHODPLHQWRYHQWULFXODU6LQHPEDUJR\ DSHVDUGHODIXHUWHHYLGHQFLDH[SHULPHQWDOHQDQLPDOHV los estudios que evaluaron el tratamiento de pacientes FRQLQKLELGRUHVGHO71)ĮQRKDQPRVWUDGRUHVXOWDGRV EHQH¿FLRVRVHLQFOXVRDOJ~QHVWXGLRPXOWLFpQWULFRWXYR que ser suspendido ante la falta de un efecto favorable en los pacientes. 676LELHQODVUD]RQHVGHHVWDGLVFUHSDQFLDQRVRQFRQRFLGDVDOJXQDVSRGUtDQHVWDUUHODFLRQDGDV con la complejidad del funcionamiento del 71)ĮHQ los tiempos apropiados para la terapia anticitoquina y, por último, a la falta de conocimiento que tenemos sobre ODLQWHUDFFLyQGHORVVLVWHPDVQHXURKRUPRQDOHV\HOGH citoquinas.

Rol de la matriz extracelular La matriz H[WUDFHOXODU0(& HQODPD\RUtDGHORVWHMLGRVHVWiFRPSXHVWDSRUXQDFRPSOHMDWUDPDGHFROiJHQR ¿EULODUHODVWLQDSURWHtQDV¿EULODUHVSURWHRJOLFDQRV\SURWHtQDVGHDGKHVLyQWDOHVFRPRODODPLQLQD\OD¿EURQHFWLQD /D0(&SURYHHODHVWUXFWXUDItVLFDSDUDODRUJDQL]DFLyQ H[WUDFHOXODUGHODVFpOXODV\WLHQHXQDLQÀXHQFLDVLJQL¿FDWLYDVREUHODDFWLYLGDGELROyJLFDGHORVWHMLGRVTXHOD URGHDQWDQWRHQHOFRUD]yQQRUPDOFRPRHQHOLQVX¿ciente. El concepto clásico de que la MEC es solamente un mecanismo o una estructura pasiva de soporte de los miocitos ya ha sido reemplazado por completo, pues la MEC constituye por sí misma un tejido dinámico que alteUDVXFRPSRVLFLyQ\RUJDQL]DFLyQHQUHVSXHVWDDODLQMXULD WLVXODU\DORVUHTXHULPLHQWRV¿VLROyJLFRVGHOPLRFDUGLR 68 Un metabolismo activo y continuo de la MEC está pre-

&$3Ë78/2 ‡Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca

VHQWHPDQWHQLHQGRHQIRUPDGLQiPLFDVXUHODFLyQFRQHO miocardio y los YDVRVVDQJXtQHRV69'HVGHODGHVFULSFLyQ GHOFRUD]yQFRPRXQDERPEDPXVFXODUHOFRQRFLPLHQWR GHODIXQFLyQ\HVWUXFWXUDGHORVPLRFLWRVKDVLGRHOIRFR SULPDULRGHODLQYHVWLJDFLyQFLHQWt¿FDSDUWLFXODUPHQWHHQ los procesos de remodelamiento YHQWULFXODUHLQVX¿FLHQFLD FDUGLDFD6LQHPEDUJRORVPLRFLWRVVyORUHSUHVHQWDQXQ tercio de todas las células miocárdicas, aunque ocupen más de dos tercios del volumen total miocárdico. 70 Los ¿EUREODVWRVVRQODVFpOXODVSUHGRPLQDQWHVGHOPLRFDUGLR\ VRQORVTXHVLQWHWL]DQ\UHJXODQOD0(&71(OJUDQQ~PHUR GH¿EUREODVWRVDFWLYRVHQHOFRUD]yQLQGLFDTXHOD0(& HVWiGLQiPLFDPHQWHUHJXODGD\GHPRGRLQGLUHFWRVXJLHUH TXHWLHQHHIHFWRV¿VLROyJLFRVLPSRUWDQWHVVREUHWRGDVODV IXQFLRQHVGHOFRUD]yQ/DFRPSRVLFLyQ\RUJDQL]DFLyQ de la MEC consiste sobre todo en una compleja red de FROiJHQR¿EULODU72 La elastina es menos abundante en el miocardio que en la vasculatura y, dado que el músculo cardiaco tiene una elasticidad limitada, el rol de la elastina QRHVWiELHQGH¿QLGR/RVSURWHRJOLFDQRVSXHGHQMXJDU XQUROHQODOXEULFDFLyQGHOHVSDFLRPLRFiUGLFRSDUDOD FRQWUDFFLyQHLQWHUDFWXDUFRQIDFWRUHVGHFUHFLPLHQWRTXH intervienen en los mecanismos intracelulares, sin embarJRODIXQFLyQGHORVSURWHRJOLFDQRVHVPX\SRFRFRQRFLGD 9DULDVSDWRORJtDVFDUGLDFDVLPSRUWDQWHVFRPRHOLQIDUWRGHPLRFDUGLRODKLSHUWHQVLyQDUWHULDO\ODLQVX¿FLHQFLD cardiaca están asociadas con alteraciones en la cantidad, WLSRHVWDELOLGDG\RUJDQL]DFLyQGHOFROiJHQR¿EULODU73 $GHPiVGHOUHPRGHODPLHQWRFHOXODUODUHHVWUXFWXUDFLyQ GHODPDWUL]GHFROiJHQRWDPELpQMXHJDXQUROFHQWUDOHQ ODSDWRJHQLDGHOUHPRGHODPLHQWRGHOFRUD]yQKLSHUWUy¿FR \HQODSURJUHVLyQDODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD(ODXPHQWR GHFROiJHQRHVXQDUHVSXHVWDFOiVLFDDODLQMXULDFHOXODU y tiene como objetivo dar soporte estructural a un área GDxDGD\GHELOLWDGD'HVGHHVWDSHUVSHFWLYDHODXPHQWR GHFROiJHQRHQXQD]RQDGHnecrosis sería un mecanismo DGDSWDWLYR3RUHMHPSORHOFRQWHQLGRGHFROiJHQRHVWi DXPHQWDGRGHVSXpVGHOLQIDUWRGHPLRFDUGLRHQODUHJLyQ GHODQHFURVLV\ODIRUPDFLyQGHXQDFLFDWUL]SUHYLHQHOD ruptura cardiaca74GHQRPLQiQGRVHDHVWHSURFHVR¿EURVLV UHSDUDWLYD/DGHSRVLFLyQGHFROiJHQRSXHGHVHUPiVGLIXVDFRPRRFXUUHHQOD¿EURVLVPLRFiUGLFDSRUVREUHFDUJDGHSUHVLyQODKLSHUWHQVLyQDUWHULDORODHVWHQRVLVDyUtica75GHQRPLQiQGRVHDHVWHWLSRGH¿EURVLVLQWHUVWLFLDOR UHDFWLYD(QHVWH~OWLPRFDVRODIXQFLyQGHOD¿EURVLVQR HVUHHPSOD]DUWHMLGRSHURVXSUHVHQFLDLQWHU¿HUHFRQOD IXQFLyQYHQWULFXODUQRUPDO\DTXHXQDXPHQWRVLJQL¿FDWLYRGHOD¿EURVLVLQWHUVWLFLDOOOHYDDXQLQFUHPHQWRGHOD ULJLGH]PLRFiUGLFD8QDGLIHUHQFLDLPSRUWDQWHHQWUH¿EURsis y cicatriz es que en la primera se observa un proceso GLIXVRDFWLYRFRQ¿EUDVGHFROiJHQRMRYHQ¿EUREODVWRV\ PLR¿EUREODVWRVPLHQWUDVTXHHQODcicatriz se observan VyOR¿EURFLWRVFDSDFHVGHPDQWHQHUHOUHFDPELRGHFROiJHQRHQHOWLHPSR(QSDWRORJtDVFRPRODVPHQFLRQDGDV ODKLSHUWUR¿DGHORVPLRFLWRVHVFRQIUHFXHQFLDREVHUYDGD

MXQWRDOD¿EURVLVPLRFiUGLFD/DDFXPXODFLyQLQWHUVWLFLDO GHFROiJHQRHQODKLSHUWUR¿DFRQFpQWULFDVLQGLODWDFLyQ\ FRQIXQFLyQFDUGLDFDFRQVHUYDGDDPHQXGRDOWHUDODVSURSLHGDGHVGLDVWyOLFDVGHOPLRFDUGLRDXPHQWDQGRODULJLGH] \HQOHQWHFLHQGRODUHODMDFLyQYHQWULFXODUORTXH¿QDOPHQWH FRQWULEX\HDODGHVFRPSHQVDFLyQGHOYHQWUtFXOR(QFRQWUDVWHODVREUHFDUJDGHYROXPHQSURGXFLUiKLSHUWUR¿DGH ORVPLRFLWRVFRQGLODWDFLyQ\GLVIXQFLyQYHQWULFXODU(VLQWHUHVDQWHREVHUYDUTXHHQHVWRVFDVRVGHVREUHFDUJDGHYROXPHQSXUDHOFROiJHQRSXHGHHVWDUQRUPDORDXPHQWDGR SHURHQPHQRUFDQWLGDGTXHODREVHUYDGDHQODVREUHFDUJD GHSUHVLyQ6LQHPEDUJRHVLPSRUWDQWHPHQFLRQDUTXHOD GHVFRPSHQVDFLyQWDQWRGHODVREUHFDUJDGHSUHVLyQFRPR GHYROXPHQOOHYDDXQDXPHQWRVLJQL¿FDWLYRGHOFROiJHQR /DSUHJXQWDWRGDYtDVLQUHVSXHVWDHVVLHVHDXPHQWRVLJQL¿FDWLYRGHOD¿EURVLVHQHOYHQWUtFXORGHVFRPSHQVDGRHV causa o consecuencia. 76'HHVWDPDQHUDODKLSHUWUR¿DGH los miocitos es un proceso que puede estar asociado a la DFXPXODFLyQGHOFROiJHQRSHURQRHVXQUHTXLVLWRREOLJDtorio. 773RURWURODGROD¿EURVLVUHDFWLYDHVWiFDVLVLHPSUH DVRFLDGDDODKLSHUWUR¿DPLRFiUGLFD\KDVLGRREVHUYDGD también en el miocardio viable de zonas alejadas al infarto HQFRUD]RQHVLQVX¿FLHQWHV78, 79VLQHPEDUJRRWURVHVWXGLRV KDQPRVWUDGRIDOWDGHDFXPXODFLyQGHFROiJHQRHQ]RQDV alejadas del infarto. 80(OKHFKRGHTXHSXHGDH[LVWLU¿EURVLV VLQVREUHFDUJDGHSUHVLyQWDOFRPRRFXUUHHQHOFRUD]yQ GLDEpWLFRVXJLHUHTXHHOSURFHVRGH¿EURVLVSXHGHVHUDFWLYDGRSRUXQPHFDQLVPRLQGHSHQGLHQWHGHODVREUHFDUJD GHSUHVLyQRHVWLUDPLHQWR /DUHODFLyQHQWUHHOUHPRGHODPLHQWRFHOXODU\ODFDQWLGDGGHFROiJHQRHQHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWHQRHVFRQVWDQWHHLQFOXVRFRPRVHPHQFLRQyDYHFHVHVSDUDGyMLFD 5HFLHQWHPHQWHVHREVHUYyXQDUHGXFFLyQHQHOFRQWHQLGRWRWDOGHFROiJHQRHQUHODFLyQFRQHOUHPRGHODPLHQWR YHQWULFXODUHQSDUWLFXODUHQPRGHORVFRQGLODWDFLyQYHQWULFXODUSHURVLQKLSHUWUR¿DFRQFpQWULFDVLJQL¿FDWLYD3RU HMHPSORHQHOPRGHORH[SHULPHQWDOGHPLRFDUGLRSDWtD dilatada, inducido por marcapaseo a alta frecuencia carGLDFDHOFROiJHQRHVWiGLVPLQXLGRHQSDUDOHORFRQODGLODWDFLyQHLQVX¿FLHQFLD80, 81(VLQWHUHVDQWHVHxDODUTXHHO FRQWHQLGRGHFROiJHQRIXHUHVWDXUDGRFXDQGRVH¿QDOL]y HOPDUFDSDVHR\ODQRUPDOL]DFLyQHQHOFRQWHQLGRGHFROiJHQRRFXUULyHQUHODFLyQGLUHFWDFRQODUHFXSHUDFLyQGH ODHVWUXFWXUD\ODIXQFLyQYHQWULFXODU(VWHPLVPRFRPSRUWDPLHQWRGHOFROiJHQRWDPELpQRFXUUHHQHOFDVRGHOD miocardiopatía inducida por isoproterenol. 80 Estos datos VXJLHUHQTXHEDMRFLHUWDVFRQGLFLRQHVODGLVPLQXFLyQGHO FROiJHQRSXHGHWHQHUXQUROFDXVDOHQHOUHPRGHODPLHQWR SDUWLFXODUPHQWHHQORTXHKDFHDODGLODWDFLyQSURJUHVLYD Aunque la miocardiopatía inducida por alta frecuencia FDUGLDFDQRHVXQDFDXVDFRP~QGHLQVX¿FLHQFLDFDUGLDca en humanos, estos estudios proveen fuerte evidencia H[SHULPHQWDOVREUHORVPHFDQLVPRVUHVSRQVDEOHVGHOUHmodelamiento ventricular. Por otro lado, este modelo de miocardiopatía H[SHULPHQWDOWLHQHPXFKDVVLPLOLWXGHV 231

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

con la miocardiopatía dilatada observada en pacientes. 6LQHPEDUJRHVLQWHUHVDQWHREVHUYDUTXHORVSDFLHQWHV con este tipo de miocardiopatía presentan un aumento GHOFROiJHQR82/DGLIHUHQFLDHQWUHORVPRGHORVH[SHULmentales y la miocardiopatía en pacientes puede radicar HQHOKHFKRGHTXHHOPRGHORH[SHULPHQWDOHVVREUHFDUJD GHYROXPHQSXUD\HQORVSDFLHQWHVVXHOHFRH[LVWLURWUD SDWRORJtDDJUHJDGDFRPRODLVTXHPLDHVSHFLDOPHQWHVXEendocárdica, que es uno de los principales estímulos para ODVtQWHVLVGHFROiJHQR 6LELHQODFDQWLGDGGHFROiJHQRHQHOFRUD]yQHVLPportante, se deben considerar también su calidad y comSRVLFLyQ(OFRUD]yQHVWiFRPSXHVWRSRUFROiJHQRWLSR, \WLSR,,,(OFROiJHQRWLSR,HVHOTXHOHRWRUJDODWHQVLyQ DOD¿EUDFDUGLDFD\UHSUHVHQWDDSUR[LPDGDPHQWHHO GHOFROiJHQRWRWDO(OFROiJHQRWLSR,,,HVPHQRVUtJLGR\ OHFRQ¿HUHHODVWLFLGDGDOPLRFDUGLR$SHVDUGHHVWDVREVHUYDFLRQHVODIXQFLyQGHHVWRVWLSRVGHFROiJHQRQRKDVLGR FODUDPHQWHGHPRVWUDGD/DUHODFLyQHQWUHHVWRVGRVWLSRV GHFROiJHQRGHWHUPLQDODULJLGH]GHOPLRFDUGLRHLQÀX\H HQODUHODMDFLyQYHQWULFXODU83/DVDOWHUDFLRQHVGLDVWyOLFDV HQFRQWUDGDVHQFRUD]RQHVLQVX¿FLHQWHVSXHGHQVHUDWULEXLGDVDORVFDPELRVQRVyORHQODFDQWLGDGVLQRWDPELpQ HQODUHODFLyQHQWUHHVWRVGRVWLSRVGHFROiJHQR84$OJXQRV autores 97 mostraron que alteraciones en el entrecruzamienWRGHODV¿EUDVGHFROiJHQRDGHPiVGHVXFDQWLGDG\FDOLGDGWDPELpQFRQWULEX\HQDODGLODWDFLyQYHQWULFXODU(VWRV cambios ocurren en forma independiente de la cantidad de FROiJHQR2WURVHVWXGLRVKDQPRVWUDGRTXHXQDXPHQWR del entrecruzamiento está asociado también a un aumenWRGHODULJLGH]PLRFiUGLFD856LQHPEDUJRHVWDGLVFXVLyQ DFHUFDGHVLHOGHWHUPLQDQWHGHODULJLGH]PLRFiUGLFD\R ODGLODWDFLyQHVODFDQWLGDGWLSRRHQWUHFUX]DPLHQWRGHODV ¿EUDVHVWiOHMRVGHHVWDUDFODUDGR\HVPRWLYRGHLQWHQVD controversia.86-88 /D0(&HQHOFRUD]yQWLHQHXQDSODVWLFLGDGFRQVLGHUDEOH\VHHVWLPDTXHWRGRVORVFRPSRQHQWHVGHOFROiJHQR VRQDFWLYDPHQWHGHJUDGDGRV\UHHPSOD]DGRVDXQDYHORFLGDGDSUR[LPDGDGHSRUGtDFRQXQDYLGDPHGLDGH ODVSURWHtQDVGHGtDV89 De esta manera, los componentes de la MEC no son estructuras estables sino que HVWiQVLHQGRFRQWLQXDPHQWHVLQWHWL]DGRV\GHJUDGDGRV/D GHJUDGDFLyQGHHVWRVHOHPHQWRVHVHOUHVXOWDGRGHODDFWLYLdad coordinada de cuatro familias de enzimas proteolíticas que incluyen las proteínas aspárticas, proteasas de cisteína, proteasas de serina y proteasas relacionadas a iones metálicos como son las PHWDORSURWHDVDV003 (VWDV últimas son las que están principalmente involucradas en ODVtQWHVLV\GHJUDGDFLyQGHOFROiJHQRHQHOPLRFDUGLR81 Las MMP representan una familia importante de enziPDVHQGyJHQDVGHSHQGLHQWHVGHO]LQFFRQFDSDFLGDGSDUD GHJUDGDUOD0(&/DV003KDQVLGRLPSOLFDGDVHQHOUHPRGHODPLHQWR¿VLROyJLFRGHWHMLGRVGXUDQWHHOGHVDUUROOR PRUIRJpQHVLVUHSURGXFFLyQ\UHVSXHVWDLQÀDPDWRULDDVt FRPRWDPELpQHQHOUHPRGHODPLHQWRSDWROyJLFRGHWHML232

dos, como ocurre en el cáncer, la artritis y la mayoría de las enfermedades cardiovasculares. 89([LVWHQPiVGH 003FRQRFLGDV\WRGDVVRQFDSDFHVGHGHJUDGDUODVSURteínas de la MEC, aunque se diferencian en que cada una GHHOODVWLHQHXQHIHFWRHVSHFt¿FRVREUHFDGDFRPSRQHQWH GHOD0(&\GHHVWDPDQHUDDFW~DQHQIRUPDRUJDQL]DGD y coordinada durante el remodelamiento. Las MMP se claVL¿FDQHQFXDWURJUXSRVVHJ~QVXDFFLyQHVSHFt¿FDVREUH ORVFRPSRQHQWHVGHODPDWUL]ODVFRODJHQDVDV003 \003 JHODWLQDVDV003\003 HVWURPHOLFLQDV003 \PHWDORSURWHDVDVGHODPHPEUDQD03 003 (VWH~OWLPRJUXSRHVXQDQXHYDIRUPDGHFRODJHQDVDVTXHUHVLGHQHQODVXSHU¿FLHFHOXODU\VRQDFWLYDV GHVGHODVXSHU¿FLHH[WHUQDGHODPHPEUDQDSODVPiWLFD /DV$GHVLQWHJULQDVPHWDORSURWHDVDV$'$0V VRQXQD FODVHGHHQ]LPDVTXHGHJUDGDQFRPSRQHQWHVGHODPDWUL] y simultáneamente activan péptidos intersticiales como FLWRTXLQDV71)Į\IDFWRUHVGHFUHFLPLHQWRORTXHOHVGD XQDIXQFLyQPiVFRPSOHMDTXHODV003WUDGLFLRQDOHV/DV $'$0VPRGL¿FDQODLQWHUDFFLyQFpOXODFpOXOD\FpOXOD PDWUL]YtDUHFHSWRUHVGHLQWHJULQD\SXHGHQDVtPRGL¿car la arquitectura y el remodelamiento ventricular. En el PLRFDUGLRWDQWRORV¿EUREODVWRVFRPRORVPLRFLWRVVLQWHtizan y secretan la mayoría de las MMP y las ADAMs.89, 90 /DH[SUHVLyQGHODV003\VXDFWLYLGDGHVWiLQFUHPHQWDGDHQODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDVXJLULHQGRTXHHO remodelamiento de la matriz por las MMP es una respuesta común del miocardio a la injuria tisular. 91-1006LQHPEDUJR ODDFWLYLGDGHVSHFt¿FDGHFDGD003DVtFRPRHOWLHPSR GHDFWLYDFLyQGL¿HUHQVLJQL¿FDWLYDPHQWH(VWDDFWLYDFLyQ PDVLYDGH003HQHOPLRFDUGLRLQVX¿FLHQWHSDUHFHWHQHU un efecto deletéreo importante. Por ejemplo, la MMP-9 aparece como una de las enzimas más importantes en el SURFHVRGHLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD\DTXHHVWiDFWLYDGDHQ WRGRVORVHVWDGLRVGHODSDWRORJtDHVWDQGRHVWHFRQFHSWR VRSRUWDGRSRUYDULRVWUDEDMRVH[SHULPHQWDOHV101-106 Una prueba del efecto deletéreo de las MMP lo han aportaGRPRGHORVGHUDWRQHVWUDQVJpQLFRVFRQVREUHH[SUHVLyQ de MMP-1; estos desarrollan un remodelamiento ventriFXODUSURJUHVLYRTXHWHUPLQDHQLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD107 7DPELpQUDWRQHVWUDQVJpQLFRVFRQDEROLFLyQGHOJHQTXH FRGL¿FDSDUD003DWHQXDURQODGLODWDFLyQ\UHGXMHURQ ODDFXPXODFLyQGHFROiJHQRGHVSXpVGHODLQGXFFLyQGHO infarto de miocardio. 1086HREVHUYyDGHPiVTXHXQDGLVPLQXFLyQGHODDFWLYLGDGGHOD003UHGXMRODLQFLGHQFLDGH ruptura miocárdica después del infarto de miocardio. 109 De HVWDPDQHUDH[LVWHVX¿FLHQWHHYLGHQFLDH[SHULPHQWDOTXH pone a las MMP-9 como una de las enzimas más activas HQHOSURFHVRGHOUHPRGHODPLHQWRHLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD 3RURWURODGRHVWRVGDWRVWDPELpQVXJLHUHQTXHODLQKLELFLyQHVSHFt¿FDGHODV003SRGUtDUHSUHVHQWDUXQDLQWHUHVDQWHRSFLyQWHUDSpXWLFDSDUDOLPLWDUHOUHPRGHODPLHQWR PDODGDSWDWLYR\ODWUDQVLFLyQDODLQVX¿FLHQFLD9DULRV HVWXGLRVH[SHULPHQWDOHV110PRVWUDURQTXHODLQKLELFLyQ de las MMP, en ratones con infarto de miocardio, atenúa

&$3Ë78/2 ‡Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca

ODGLODWDFLyQ\SUHVHUYDODIXQFLyQFDUGLDFD/DH[SUHVLyQ JpQLFDGHODV003VXVtQWHVLV\VHFUHFLyQSDUDFRQVWLWXLU OD0(&HVWiQGLUHFWDPHQWHLQÀXHQFLDGDVSRUFLWRTXLQDV y otros factores de crecimiento que están incrementados HQHOFRUD]yQLQVX¿FLHQWH\TXHKDQVLGRLGHQWL¿FDGRV como inductores importantes de las síntesis de las MMP, perpetuando de esta manera un círculo vicioso deletéreo. (QSDUWLFXODUHO71)ĮKDVLGRLQYROXFUDGRWDQWRHQOD H[SUHVLyQGHODV003FRPRHQODUHGXFFLyQGHLQKLELGRUHVHQGyJHQRVOOHYDQGRDXQDXPHQWRGHODDFWLYLGDGGH ODV003HQODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD

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235

Péptidos natriuréticos

15

%HOLVDULR)HUQiQGH]$QD0DUtD3X\y6XVDQD&DYDOOHUR

Generalidades. Síntesis, secreción, receptores, funciones El descubrimiento de los péptidos QDWULXUpWLFRV31V IXH SUHFHGLGRGXUDQWHYDULRVDxos por dos líneas de investiJDFLyQ3RUXQODGRORV¿VLyORJRVWUDWDEDQGHHQFRQWUDU XQDUHVSXHVWDDOLQWHUURJDQWHTXHSODQWHDEDHOKHFKRGH TXHODGLVWHQVLyQGHODDXUtFXODGHUHFKDRHODXPHQWR del retorno venoso producían un incremento de la natriuUHVLV\GLXUHVLVDWULEX\pQGRVHDUHÀHMRVQHUYLRVRVROD LQKLELFLyQGHODKRUPRQDDQWLGLXUpWLFD3RURWURODGRORV KLVWRSDWyORJRVWUDWDEDQGHHQFRQWUDUXQMXVWL¿FDWLYRDOD H[LVWHQFLDGHJUiQXORVHQORVFDUGLRPLRFLWRVEXVFDQGRXQ RULJHQFDWHFRODPLQpUJLFRHQORVPLVPRV(Q$-GH %ROGXQL¿FyDPEDVOtQHDVGHLQYHVWLJDFLyQGHPRVWUDQGR TXHH[WUDFWRVSURWHLFRVGHORVJUiQXORVDXULFXODUHVGH ratas, inyectados a otros animales, producían una intensa natriuresis y diuresis. A partir del aislamiento del factor QDWULXUpWLFRDWULDO$1) VLQWHWL]DGR\VHJUHJDGRSRUORV PLRFLWRVDWULDOHV\ODGHPRVWUDFLyQGHTXHHOPLVPRSRVHH una potente actividad diurética, natriurética y vasorrelaMDQWHHOFRUD]yQGHMyGHVHUFRQVLGHUDGRH[FOXVLYDPHQWH FRPRXQDERPEDPHFiQLFD\FRPHQ]yDVHUHVWXGLDGR FRPRXQyUJDQRHQGRFULQRSDUDFULQR\DXWRFULQR1 Actualmente, se conoce que los péptidos natriuréticos DWULDOHV$13V VRQXQDIDPLOLDGHSpSWLGRVTXHHVWiFRPpuesta por el factor QDWULXUpWLFRDWULDO$1) RSpSWLGRQDWULXUpWLFRDWULDO$13 GHDPLQRiFLGRVDD HOpéptido QDWULXUpWLFRWLSR%%13 GHDDHQHOKRPEUHHOpéptido QDWULXUpWLFRWLSR&&13 GHDDHOUHFLHQWHPHQWHDLVODGR'13GHDD\ODXURGLODWLQD$1) VLQWHWL]DGD HQHOULxyQ7RGRVSRVHHQHQVXHVWUXFWXUDXQDQLOORFHQWUDO de 17 aa con un puente disulfuro. Los tres primeros poseen el puente disulfuro entre dos residuos de cisteína, que es HVHQFLDOSDUDVXDFWLYLGDGELROyJLFD/RVJHQHVKXPDQRV TXHFRGL¿FDQSDUDHO$1)\HO%13HVWiQORFDOL]DGRVHQ HOFURPRVRPDPLHQWUDVTXHHOTXHFRGL¿FDSDUDHO&13 HVWiHQHOFURPRVRPD(QODVGLIHUHQWHVHVSHFLHVHO$1) y el CNP están altamente conservados, mientras que el %13SUHVHQWDHVSHFL¿FLGDGGHHVSHFLH2-5 El ANF deriva de una pre-pro-hormona, el pre-proANFODTXHOXHJRGHVHUSURFHVDGDHQHOUHWtFXORHQ-

doplásmico produce la pro-hormona el pro-ANF desSXpVGHSHUGHUHOSpSWLGRVHxDOGHVXH[WUHPRDPLQR1  WHUPLQDO3RVWHULRUHVFOLYDMHVHQORVJUiQXORVDXULFXODUHV por una proteasa de membrana, la corina6, forman una porFLyQ1WHUPLQDOGHQRPLQDGDSUR$1)1-98 y la verdadera hormona ANF 3RVWHULRUHVSURWHyOLVLVGHOIUDJPHQWR pro-ANF1-98 forman el pro-ANF79-98 o péptido kaliurético; el pro-ANFRSpSWLGRQDWULXUpWLFRGHDFFLyQSURORQJDGD y el pro-ANF o vasodilatador. 2, 7 (O%13HVJHQHUDGRSRUHOFOLYDMHSURWHROtWLFRHQORV PLRFLWRVGHOSUHSUR%13GHDDHQHOIUDJPHQWRLQDFWLYR1WHUPLQDOGHDDSUR%13 HOTXHOXHJRHV clivado por la furina formando el N-terminal pro-BNP 17SUR%13 \ODKRUPRQDDFWLYD%1377-108. El CNP deULYDGHODSURKRUPRQDGHDDTXHSRUFOLYDMHRULJLQD XQDPROpFXODGHDD\HO&13GHDD2,8 (QORVVHUHVKXPDQRVDGXOWRVODPD\RUFRQFHQWUDFLyQ de ANF se encuentra en la aurícula izquierda, hallándose en concentraciones menores en la aurícula derecha, el YHQWUtFXORGHUHFKR\¿QDOPHQWHHOYHQWUtFXORL]TXLHUGR VLHQGRODH[SUHVLyQJHQpWLFDGHO$1)YHQWULFXODUHO GHODKDOODGDHQODVDXUtFXODV$GHPiVGHVXKDOOD]JRHQHO FRUD]yQHO$1)VHHQFXHQWUDHQHOSXOPyQHODUFRDyUWLFRHOFHUHEURHVSHFLDOPHQWHHQHOiUHDDQWHURYHQWUDOGHO WHUFHUYHQWUtFXOR>$99@UHODFLRQDGDFRQHOFRQWUROGHOD SUHVLyQDUWHULDO HOULxyQODJOiQGXODDGUHQDOHOWUDFWRJDVtrointestinal, el timo y el ojo, aunque las concentraciones HQGLFKRVyUJDQRVVRQPX\LQIHULRUHVDODHQFRQWUDGDHQ HOFRUD]yQ9 El BNP se encuentra en los adultos, principalmente en ORVYHQWUtFXORVFDUGLDFRV\OXHJRHQPHQRUHVFRQFHQWUDFLRQHVHQHOFHUHEUR\HODPQLRV6LELHQODFRQFHQWUDFLyQ de ANF es mayor que la de BNP, tanto en las aurículas FRPRHQORVYHQWUtFXORVODSURSRUFLyQ$1)%13HVPHQRUHQHVWRV~OWLPRV/DFRQFHQWUDFLyQGH%13HQSODVPD HVDSUR[LPDGDPHQWHGHFRPSDUDGDFRQODGHO$1) circulante. 10 El BNP, a diferencia del ANF, varía de forma considerable entre las distintas especies, por ejemplo en ODUDWDHVXQSpSWLGRGHDD El CNP es el principal miembro de esta familia de péptidos natriuréticos producido por el sistema nervioso central, en donde actúa como un neuropéptido, con funciones 237

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

1+



$1) 

2+



&13 

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2+

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'RPLQLRGH XQLyQDOLJDQGR 0HPEUDQD

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*73 'HJUDGDFLyQ31 $03F ,3

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9DVRGLODWDFLyQ 'LXUHVLV 1DWULXUHVLV 5HQLQD$OGRVWHURQD )LEURVLVFDUGtDFD

*73

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9DVRGLODWDFLyQ 3UROLIHUDFLyQFHOXODU &UHFLPLHQWRGH KXHVRVODUJRV

Figura 15.1: Resumen del sistema de los péptidos natriuréticos (PNs). Los tres tipos de péptidos natriuréticos (ANF, BNP y CNP), los tres tipos de receptores (NPR-A, NPR-B y NPR-C) y sus dominios extra e intracelulares, vías de señalización intracelular y principales efectos fisiológicos y fisiopatológicos (Modificado de Gardner, DG. Trends Endoc Metab 2003; 14 (9): 411-416)

QHXURHQGRFULQDVRSXHVWDVDODDQJLRWHQVLQDFHUHEUDO(QOD periferia, el CNP es sintetizado por las células endoteliales GHORVYDVRVVDQJXtQHRVVLHQGRFRQVLGHUDGRXQRGHORV IDFWRUHVUHODMDQWHVGHULYDGRVGHOHQGRWHOLRORTXHVXJLHUH ODH[LVWHQFLDGHXQ³VLVWHPDGHSpSWLGRVQDWULXUpWLFRVYDVFXODUHV´TXHUHJXODUtDHOWRQR\HOUHPRGHODGRYDVFXODU a semejanza del sistemaUHQLQDDQJLRWHQVLQD65$ SHUR con efectos opuestos. A diferencia de los otros PNs, carece de efectos natriuréticos. 2,11 El DNP ha sido recientemente aislado a partir del veQHQRGHODVHUSLHQWHPDPEDYHUGHDendroaspis angusticeps VLHQGRDGHPiVGHWHFWDGRHQPLRFLWRVDXULFXODUHV y comprobándose que también produce una respuesta natriurética. 12 El sistema de los PNs también ha sido encontrado en ORVYHJHWDOHVPiVHVSHFt¿FDPHQWHHQSODQWDVHQODVTXH UHJXODUtDQHOÀXMRFLUFXODWRULRGHOÀRHPD\HO[LOHPD13 (VWHKDOOD]JRHQHOUHLQRYHJHWDOMXQWRFRQODH[LVWHQFLD HQHOUHLQRDQLPDOUHPRQWDUtDHORULJHQJHQpWLFRGHORV PNs al nivel ancestral de los protistas unicelulares. Los ANPs actúan a través de tres tipos de receptores, denominados ANPR-A, ANPR-B y ANPR-C. Los dos priPHURVDFWLYDQDODHQ]LPDJXDQLODWRFLFODVDSDUWLFXODGD DXPHQWDQGRODFRQFHQWUDFLyQLQWUDFHOXODUGH*03FtFOLFRF*03 HOTXHDVXYH]HVWLPXODDHQ]LPDVSURWHtQDNLQDVDV3.* /DD¿QLGDGSRUHOUHFHSWRU$13$HV ANF≥BNP≥CNP, mientras que para el receptor NPR-B es 238

&13!!$1)≥BNP. Ambos receptores median las acciones ELROyJLFDVGHORV$13V(OUHFHSWRU$13&HVFRQVLGHUDGRIXQGDPHQWDOPHQWHXQUHFHSWRUGHGHSXUDFLyQ\XQHD ORV$13VFRQD¿QLGDG$1)!&13!%13LQWHUQDOL]DQGR DORVSpSWLGRVORVTXHVRQOXHJRGHJUDGDGRVSRUHQ]LPDV intracelulares, después de lo cual el receptor es reciclado DODVXSHU¿FLHFHOXODU 146HKDGHVFULWRTXHHOUHFHSWRU ANPR-C estimula a la fosfolipasa C, incrementando la KLGUyOLVLVGHORVIRVIRLQRVtWLGRVFRQPD\RUSURGXFFLyQGH LQRVLWROWULIRVIDWR,3 \GLDFLOJOLFHURO'$* \HOFRQVHFXHQWHDXPHQWRGHODFRQFHQWUDFLyQGHFDOFLRLQWUDFHOXODU\DFWLYDFLyQGHODSURWHtQDNLQDVD&3.& 7DPELpQ ODDFWLYDFLyQGHOUHFHSWRU$135&LQKLEHDODDGHQLODWR FLFODVDGLVPLQX\HQGRODIRUPDFLyQGH$03FtFOLFR15-17 )LJXUD 1RH[LVWHJUDQYDULHGDGGHLQKLELGRUHVHVSHFt¿FRVGH los receptores de los PNs. Para bloquear al receptor NPR$VHKDXWLOL]DGRDOFRPSXHVWR+6\DODQDQWtQHVWH ~OWLPRFRQHVSHFL¿FLGDGDQLYHOUHQDO3RURWUDSDUWHORV compuestos de PNs denominados WUXQFDGRVcaracterizaGRVSRUSRVHHUXQDFRPSRVLFLyQTXtPLFDVLPLODUDO$1) con ruptura del anillo conformado con el puente disulfuro, SLHUGHQVXDFFLyQELROyJLFDSHURFRQVHUYDQODFDSDFLGDG de unirse al receptor ANPR-C, sin desarrollar actividad ELROyJLFD'HHVWDPDQHUDGHVSOD]DQGHODXQLyQDO$1) SURORQJDQGRVXYLGDPHGLD$OJXQRVFRPSXHVWRVFRPRHO ANFVRQGpELOHVDJRQLVWDVGHO$135&\RWURVFRPR

&$3Ë78/2 ‡Péptidos natriuréticos

el ANF amida, que une al ANPR-C, se comportan como DQiORJRVHVWLPXODQGRDOPLVPR2 A diferencia del ANF, verdadera hormona endocrina con XQDVtQWHVLVUHJXODGD\VHFUHFLyQH[RFLWyWLFDKDFLDHOWRUUHQWH VDQJXtQHRHO%13\HO&13WLHQHQXQDVHFUHFLyQFRQVWLWXWLYD es decir, se liberan a medida que se procesan de la prohormona, encontrándose en el tejido cardiaco solo formas maduras de BNP77-108. Además, se cree que no cumplirían funciones endocrinas sino paracrinas y autocrinas controlando la hiSHUWUR¿D\HOUHPRGHODPLHQWRGHOPLRFDUGLR\ODH[SUHVLyQ JHQpWLFDODVtQWHVLVHQ]LPiWLFD\SURWHLFDHQSURFHVRVGHGLIHUHQFLDFLyQGHOFRUD]yQIHWDO\HQHODGXOWR(O$1)\HO%13 VRQOLEHUDGRVFRQVWDQWHPHQWHSRUHOFRUD]yQSHURDOJXQRV estímulos mecánicos y neuroendocrinos aumentan su liberaFLyQ(OSULQFLSDOIDFWRUTXHSURGXFHODOLEHUDFLyQGH$1)HV el estiramiento del cardiomiocito de la pared auricular, que involucra un mecanismo en el que interviene una proteína *VHQVLEOHDODWR[LQDpertussis18VHJXLGRVSRUODHVWLPXODFLyQDGUHQpUJLFD\ODHQGRWHOLQD7DPELpQHVWLPXODQOD OLEHUDFLyQFDUGLDFDGH$1)ORVJOXFRFRUWLFRLGHVFLWRTXLQDV SURLQÀDPDWRULDVFRPRODVLQWHUOHXTXLQDV71)α, IL-1β ODV SURVWDJODQGLQDVODDFHWLOFROLQD\HO$1)\&13FHQWUDOHV19 Por otra parte, el estiramiento de la pared ventricular sería el SULQFLSDOGHWHUPLQDQWHGHODOLEHUDFLyQGH%1320 El sistema de los 31VHVXQDQWDJRQLVWD¿VLROyJLFR GHOVLVWHPDUHQLQDDQJLRWHQVLQD6XRULJHQ\ORFDOL]DFLyQ FDUGLDFR\H[WUDFDUGLDFRFXPSOHVLPLODUHVREMHWLYRVVHU un sistema vasodepresor para contrarrestar estadios hipertensivos. Estos objetivos se cumplen mediante acciones GLUHFWDVHLQGLUHFWDVPHGLDGDVDWUDYpVGHVXLQÀXHQFLD VREUHRWURVVLVWHPDV6XVSULQFLSDOHVHIHFWRV¿VLROyJLFRV directos abarcan: D HOLQFUHPHQWRGHODQDWULXUHVLV\ODGLXUHVLV E ODYDVRGLODWDFLyQSRUUHODMDFLyQGHOP~VFXOROLVR vascular, F HODXPHQWRGHODSHUPHDELOLGDGYDVFXODUIDFLOLWDQGR el movimiento de plasma desde los capilares al tejido intersticial, y G ODGLVPLQXFLyQGHODVHQVLELOLGDGGHOVLVWHPDSUHVRUUHFHSWRUGLVPLQX\HQGRODSUHVLyQDUWHULDO 6XVHIHFWRVLQGLUHFWRVVHHMHUFHQLQKLELHQGRODVVHFUHciones de: D  DOGRVWHURQDPHGLDQWHVXDFFLyQVREUHOD]RQDJORmerular de la corteza adrenal E ODKRUPRQDDQWLGLXUpWLFD\HO&5)IDFWRUOLEHUDGRUGHFRUWLFRWUR¿QD DQLYHOKLSRWDOiPLFR F  ODUHQLQDUHQDODQLYHOGHODSDUDWR\X[WDJORPHUXODU G LQKLELHQGRODVHG\HODSHWLWRVDOLQRDQLYHOKLSRWDlámico H  GLVPLQX\HQGRODDFWLYLGDGVLPSiWLFDDWUDYpVGH VXVHIHFWRVLQKLELWRULRVVREUHODQHXURWUDQVPLVLyQ QRUDGUHQpUJLFDSURGXFLGRVDWUDYpVGHODXPHQWR GH OD UHFDSWDFLyQ \ GHO FRQWHQLGR HQGyJHQR GH noradrenalina en el sistema nervioso central e inKLELHQGRVXOLEHUDFLyQQHXURQDO \

I  DXPHQWDQGR OD UHFDSWDFLyQ GH GRSDPLQD HQ ODV células tubulares renales, lo que disminuye la reDEVRUFLyQGHVRGLR\DXPHQWDODGLXUHVLV$QLYHO UHQDOSURGXFHQXQDXPHQWRGHOÀXMRVDQJXtQHR DFRPSDxDGRSRUYDVRGLODWDFLyQGHODDUWHULRODDIHUHQWHYDVRFRQVWULFFLyQGHODHIHUHQWHHLQKLELFLyQ GHODFRQWUDFFLyQGHODVFpOXODVPHVDQJLDOHVSURFHVRVTXHDXPHQWDQODWDVDGH¿OWUDGRJORPHUXODU LQFUHPHQWDQGRODGLXUHVLV\ODQDWULXUHVLV)LJXUD  2,21-30 /RV31VUHJXODQHOWUDQVSRUWHGHVRGLR\DJXDSUiFWLFDPHQWHDWUDYpVGHWRGDVODVPHPEUDQDVELROyJLFDV6HKDQ descrito sus efectos sobre los capilares, la mucosa intestinal, ODGLiOLVLVSHULWRQHDOODSLHOGHDQ¿ELRVODIRUPDFLyQGHO KXPRUDFXRVRHQHORMR\ODVVHFUHFLRQHVGLJHVWLYDVELOLDU SDQFUHiWLFD\VDOLYDOSDURWtGHD\VXEPD[LODU 15-31 Todos estos efectos en su conjunto promueven una caída de la volemia y por lo tanto del retorno venoso, y una disPLQXFLyQGHODUHVLVWHQFLDSHULIpULFDGHOiUERODUWHULDO/RV FRPSRQHQWHVGHOVLVWHPDSHSWLGpUJLFRQDWULXUpWLFRFRPR\D VHFRPHQWyWLHQHQXQRULJHQFDUGLDFR\RWURH[WUDFDUGLDFR (OSULPHURWLHQHOXJDUIXQGDPHQWDOPHQWHHQORVFDUGLRPLRFLWRVGHODVFXDWURFDYLGDGHV(OVHJXQGRWLHQHGLYHUVRVOXJDUHVGHVtQWHVLVXQVLVWHPDFHUHEUDOHQFDUJDGRGHUHJXODU sobre todo las actividades neuroendocrinas y neurotransmiVRUDVGHOKLSRWiODPRHOWURQFRHQFHIiOLFR\ODKLSy¿VLVHQ el endotelio vascular y en tejidos tubulares renales. Los niveles circulantes de los PNs pueden aumentar SRUYDULRVIDFWRUHV¿VLROyJLFRVFRPRODHGDGHOHMHUFLFLRODSRVLFLyQFRUSRUDO\ODLQPHUVLyQHQGHWHUPLQDGDV FRQGLFLRQHVFOtQLFDVFRPRODVLQVX¿FLHQFLDVFDUGLDFD\ UHQDO\ODKLSHUWHQVLyQDUWHULDO\WDPELpQSRUHIHFWRGH GURJDV\KRUPRQDVFRPRORVJOXFRFRUWLFRLGHVODVKRUPRnas tiroideas, los diuréticos, los inhibidores de la enzima FRQYHUWLGRUD\ORVDJRQLVWDVDGUHQpUJLFRV(O$1)\HO BNP plasmáticos también están aumentados en el último trimestre del embarazo, pero sus niveles no varían con el ciclo menstrual. 2, 32 /RVSURSpSWLGRVGHYLGDPHGLDPiVSURORQJDGDSRU VXPD\RUSHVRPROHFXODU\PD\RUFRQFHQWUDFLyQHQSODVPDFRQVWLWX\HQHOGHORV31VFLUFXODQWHV VRQPiV IiFLOHVGHFXDQWL¿FDU\DEUHQXQFDPLQRSDUDVXXWLOL]DFLyQ junto con los PNs como marcadores bioquímicos.

Péptidos natriuréticos en situaciones patológicas 'LYHUVDVSDWRORJtDVFXUVDQFRQQLYHOHVFLUFXODQWHVGH $1)DXPHQWDGR(VWDVSDWRORJtDVTXHSXHGHQWHQHUGLIHUHQWHVRUtJHQHVFDUGLRYDVFXODUHVUHQDOHVPHWDEyOLFDV HQGRFULQROyJLFDVHWF WLHQHQHQFRP~QPHFDQLVPRVTXH LQFUHPHQWDQODVtQWHVLV\VHFUHFLyQGHOSpSWLGR (QWUHODVSDWRORJtDVFDUGLRYDVFXODUHVHQODVTXHVHLQcrementan el ANF y el BNP, se pueden mencionar el infarWRDJXGRGHPLRFDUGLRODDQJLQDGHSHFKRODVFDUGLRSDWtDVGLODWDGDVODKLSHUWHQVLyQDUWHULDOODVPLRFDUGLWLVODV 239

Gelpi - Donato ‡Fisiopatología cardiovascular

Figura 15.2: Diagrama comparando los efectos fisiológicos y fisiopatológicos de los péptidos natriuréticos en el embrión y en adulto. La parte

superior muestra los estímulos que regulan la secreción de los péptidos en el corazón, y la parte inferior muestra los principales efectos de los mismos. (Modificado de Cameron et al., Endocrinology 2003; 144 (6): 2191-2194)

Figura 15.3: Aumento de las concentraciones plasmáticas (pg/ml) de ANF y BNP en diversas vasculopatías y cardiopatías. (Modificado de Hirata et al., Cardiovascular Res 2001; 51: 585-591)

240

&$3Ë78/2 ‡Péptidos natriuréticos

FDUGLRPLRSDWtDVKLSHUWUy¿FDVODVSDWRORJtDVYDOYXODUHVOD ¿EULODFLyQDXULFXODUODVDUULWPLDVODLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFD FRQJHVWLYDHWF)LJXUD  3DWRORJtDVUHQDOHVFRPRODLQVX¿FLHQFLDUHQDODJXGD \FUyQLFD\HQGRFULQDVFRPRHOKLSHUWLURLGLVPR\ORVWXmores carcinoides también cursan con niveles de ANF aumentados. El incremento del ANF no es consecuencia GLUHFWDGHODSDWRORJtDUHJLRQDOVLQRGHODDOWHUDFLyQTXH HVWDSURGXFHDWUDYpVGHODUHWHQFLyQGHVRGLR\DJXD\HO FRQVLJXLHQWHLQFUHPHQWRGHODYROHPLD\HOUHWRUQRYHQRVRHOLQFUHPHQWRGHODIUHFXHQFLDFDUGLDFDRODGLVIXQFLyQ cardiovascular. 8QHMHPSORGHFyPRODSDWRORJtDGHEHGHVHQFDGHQDU ODH[DFHUEDFLyQGHXQHVWtPXORDSWRSDUDODVHFUHFLyQ del ANF es que el taponamiento cardiaco por pericarGLWLVDJXGDTXHLQFUHPHQWDODVSUHVLRQHVLQWUDFDUGLDcas, no aumenta el ANF plasmático; pero sí lo hace la WDTXLFDUGLDSDUR[tVWLFDTXHQRFXUVDFRQKLSHUWHQVLyQ intracavitaria, y produce el estiramiento mecánico del cardiomiocito. /RVHVWXGLRVVREUHODVHFUHFLyQGHORV31VKDQYHUL¿FDGRGLVWLQWRVWLSRVGHUHVSXHVWD/DUHVSXHVWDDJXGD está basada en el estiramiento del cardiocito, lo que lleva DODVHFUHFLyQ([LVWHRWUDUHSXHVWDTXHHVPHGLDWDDOHVWtPXOR\TXHFRQVWLWX\HXQDHVWLPXODFLyQVHOHFWLYDSDUD la respuesta endocrina atrial. Un tercer tipo de respuesta HVFUyQLFD\SURYRFDODHVWLPXODFLyQGHODVtQWHVLVGHORV PNs en las aurículas y los ventrículos y, simultáneamente, ODDFWLYDFLyQGHOSURJUDPDJHQpWLFRFDUGLDFRIHWDO33-34

Cardiomiopatías. Insuficiencia cardiaca /DGHWHUPLQDFLyQGHODVconcentraciones plasmáticas de ORV31VWLHQHJUDQUHOHYDQFLDFOtQLFD\¿VLRSDWROyJLFDHQ la falla cardiaca. /RVQLYHOHVFLUFXODQWHVGH$1)%13\VXVIUDJPHQWRV N-terminales proANF y proBNP están elevados en pacientes FRQLQVX¿FLHQFLDFDUGLDFDSRUHODXPHQWRGHOHVWUpVSDULHWDO GHELGRDODVREUHFDUJDGHSUHVLyQ\GHYROXPHQ/RVSpSWLGRV VHLQFUHPHQWDQFRUUHODFLRQDQGRVXVQLYHOHVFRQODHYROXFLyQ GHODVFDUGLRSDWtDVVHJ~QODFODVL¿FDFLyQIXQFLRQDO,D,9GH la 1HZ