Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Citation preview

Prólogo

a hipertensión arterial es un proceso extraordinariamente prevalente en la población general y afecta a uno de cada cuatro individuos, prevalencia que aumenta hasta más del 50% entre los sujetos de más de 65 años. El incremento de presión determina un aumento del riesgo de padecer complicaciones cardiovasculares, que constituyen la primera causa de mortalidad de nuestra población y una de las más notables causas de incapacidad laboral. Su altísima prevalencia en el anciano y su condición de factor de riesgo cardiovascular hacen que la hipertensión sea hoy un problema sanitario de primer orden en una sociedad cada vez más longeva, por lo que debe ser abordado por múltiples estamentos implicados en la salud de la población. Las sociedades occidentales modernas tienden a envejecer debido al descenso de natalidad y a la mayor esperanza de vida al nacer, con lo que la incidencia de los procesos clínicos propios del anciano va a ir en progresivo e imparable aumento. Entre tales procesos, adquiere cada vez mayor relevancia el deterioro cognitivo, por lo que supone de discapacidad y de dependencia de los pacientes que lo presentan. La hipertensión arterial es un factor asociado al desarrollo del deterioro cognitivo y de la demencia, por lo que el control de las cifras de presión arterial debe ser un factor relevante en la prevención primaria del deterioro cognitivo. En la consulta de un médico de atención primaria o en las consultas externas de medicina interna, geriatría, nefrología, endocrinología o cardiología, se atiende a diario a pacientes ancianos con cifras elevadas de presión arterial que plantean problemas de muy diversa índole y, entre ellos, el del deterioro cognitivo relacionado con el propio envejecimiento y con la aceleración del mismo por los factores de riesgo cardiovascular, particularmente la hipertensión arterial. Definir estrategias de prevención del deterioro cognitivo en el hipertenso anciano es un tema que ha suscitado un enorme interés y ha sido objeto de diversos estudios. En esta monografía se revisa el conocimiento actual sobre la fisiopatología del proceso de envejecimiento, las prioridades en la prevención cardiovascular del hipertenso anciano, los mecanismos fisiopatológicos implicados en el deterioro cognitivo de los pacientes hipertensos, las formas de sospecharlo y detectarlo y, finalmente, la prevención primaria y secundaria del ictus y la posible prevención de la progresión de la demencia con el tratamiento antihipertensivo.

ANTONIO COCA Unidad de Hipertensión Servicio de Medicina Interna Hospital Clínico Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi Suñer (IDIBAPS) Universidad de Barcelona

5

Envejecimiento José Manuel Ribera Casado Catedrático de Geriatría. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. MADRID.

Capítulo 1: Envejecimiento

Introducción El tema del envejecimiento puede ser abordado desde perspectivas muy diversas. A los efectos de este capítulo estimo más adecuadas las siguientes. En primer lugar, la que tiene que ver con el envejecimiento de las poblaciones. Esta cuestión es objeto de estudio específico para demógrafos, sociólogos y epidemiólogos, pero tiene una trascendencia evidente desde el punto de vista de la salud y, de forma específica, cuando ésta se refiere a los otros dos apartados que dan título a esta obra: demencia e hipertensión arterial (HTA). En el segundo análisis buscaré resumir aquellos aspectos de mayor interés cuando se contemplan desde la perspectiva del individuo que envejece, acotando las principales características de este proceso. En los dos últimos epígrafes se intenta resumir los elementos sustanciales del envejecimiento cardiovascular y del correspondiente al sistema nervioso central, en la medida en que ambos sistemas focalizan en sí mismos el sustrato sobre el que asientan la hipertensión y la demencia.

Envejecimiento poblacional En este terreno existen tres conceptos fundamentales que es importante conocer. En primer lugar, el de expectativa (o esperanza) de vida máxima. Hace referencia al máximo periodo de tiempo que en las hipótesis más favorables puede alcanzar la vida de un individuo. La esperanza de vida máxima difiere para cada especie animal y es, al menos en teoría, común para todos los individuos de una misma especie. No se ha modificado –o apenas lo ha hecho– a lo largo de la historia. En el caso de la especie humana, la esperanza de vida máxima se sitúa alrededor de los 120 años, siendo absolutamente excepcionales los sujetos que alcanzan esta edad. El máximo de vida documentado corresponde a la señora Jean Marie Calment, muerta en Francia a la edad de 122 años en 1999. Prolongar la esperanza de vida máxima ha sido una aspiración permanente en todas las civilizaciones. En el momento actual son los biogerontólogos quienes, a nivel experimental y sobre las bases de las diferentes teorías del envejecimiento, investigan fundamentalmente en torno a cómo conseguirlo. El segundo concepto, el de expectativa (o esperanza) de vida media, es puramente estadístico. Alude a las previsiones de vida que, dentro de unas coordenadas concretas de espacio y tiempo, se sabe va a alcanzar el 50% de la población analizada. Se trata de un concepto que, tras dos milenios sin apenas modificaciones, ha experimentado durante el siglo XX un salto espectacular en la mayor parte de los países. Así, en España, la esperanza de vida media era de 9

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

34 años para los hombres y de apenas 36 años para las mujeres en 1900, cifra muy similar a la de la Roma del siglo I, y han pasado a ser de 76 y de 83 años respectivamente en el año 2000. La responsabilidad de este salto cabe atribuirla fundamentalmente a la implantación de medidas preventivas de gran impacto. A la cabeza de ellas se encuentran las que tienen que ver con la higiene, empezando por la potabilización generalizada del agua. Junto a ello, la lucha contra los distintos factores de riesgo que hemos ido conociendo, sobre todo en la segunda mitad del siglo. En mucha menor medida han contribuido los avances médicos de tipo técnico (fármacos, cirugía, etc.) que, a todos los niveles y de manera extraordinaria, se han producido durante los últimos 100 años. Los profesionales de la salud en cualquiera de sus aspectos somos quienes más directamente estamos implicados en que siga progresando este aumento en la expectativa de vida media. Por último, y de forma más reciente, se han introducido los conceptos de expectativa de vida dependiente e independiente. Aunque el concepto de dependencia puede ser analizado –y, de hecho, así se viene haciendo en geriatría– desde perspectivas muy amplias y con técnicas muy específicas, en el contexto que aquí se expone se considera independiente a aquella persona que es capaz de valerse por sí sola, y sin ayuda externa, para levantarse de su cama y desplazarse hasta una silla. Se sabe que un individuo de 65 años tiene todavía una esperanza de vida media entre los 16 y 19 años dependiendo de su género, pero que tan sólo el 65% de ese tiempo va a ser de una vida independiente. A medida que la edad de corte que se tome como referencia sea más alta, las proporciones de vida independiente se van a ir limitando. Reducir la dependencia incide directamente en la calidad de vida del individuo. Es, tal vez, el principal reto para los sistemas sanitarios de los países desarrollados y, de manera específica, lo es para aquellos profesionales que nos ocupamos de la salud de las personas mayores. Planteadas así las cosas, me limitaré a dar algunos datos referidos a la población española, una de las más envejecidas del planeta. Según los datos oficiales del censo de población de 20011, al final de aquel año la población española era en su conjunto de 40.847.371 personas. De ellas, las mayores de 65 años alcanzaban la cifra de 6.964.267 y representaban el 17% del total. Son cifras extraordinariamente llamativas si tenemos en cuenta que tan sólo 10 años antes, en 1.991, este grupo lo constituían 5.300.000 personas (13,8% del censo). 10

Capítulo 1: Envejecimiento

Si ponemos el corte en los 75 años, el aumento es igualmente llamativo. Así, los mayores de esa edad suman en 2001 algo más de 2,7 millones (el 6,6% de la población) respecto a los 1,9 millones (5%) de la década previa. El número de centenarios casi se ha duplicado: 5.296 en el año 2001 (3.980 mujeres) frente a los 2.959 (2.231 mujeres) de 10 años antes. Las implicaciones de todo tipo que este envejecimiento poblacional tiene en el campo de la salud son bastante evidentes, sobre todo si tenemos en cuenta algunos datos complementarios. Entre ellos destacan que más del 20% de esta población vive sola, que su nivel cultural y educativo es muy inferior al de las generaciones siguientes (estimándose que, todavía hoy, entre un 20 y un 25% son analfabetos funcionales), o que una de cada cuatro personas en estas edades requiere ayuda para llevar a cabo alguna actividad básica de la vida diaria (comer, lavarse, vestirse, caminar, ir al baño o ser continente) y que casi un 10% presenta algún grado de deterioro cognitivo2. Estamos hablando del sector de población que consume más fármacos, que tiene mayor índice de frecuentación de los servicios sanitarios ambulatorios, que ocupa mayoritariamente las camas de hospital (con estancias más prolongadas y con mayor número de reingresos) y que genera una tasa más elevada de fallecimientos. Aunque en otros capítulos del libro se profundiza más en estos temas, creo que procede dejar constancia aquí de algunas cifras referidas a los dos procesos que nos ocupan. La incidencia y prevalencia de HTA aumentan con la edad. Hoy sabemos que, con arreglo a los criterios del Joint National Committee, son hipertensos alrededor de dos terceras partes de los mayores de 65 años, lo que nos lleva a considerar la HTA como una situación de normalidad estadística por encima de esa edad. Sabemos también que corregir esas cifras tensionales altas reduce el riesgo cardiovascular, incluso en personas mayores de 80 años. Y, lo que es peor, que la proporción de sujetos que o bien desconocen ser hipertensos, o bien no están adecuadamente controlados, es muy alta, correspondiendo al estamento médico en gran medida la responsabilidad de esta situación. Analizado desde la perspectiva de la demencia, las cifras de individuos con algún grado de deterioro cognitivo que se manejan en nuestro país, para los mayores de 65 años, rondan en torno al medio millón de personas, en proporciones crecientes según el corte de edad es más alto. Junto a ellas hay que tomar en consideración el elevadísimo número de cuidadores formales o informales que genera este trastorno. 11

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Envejecimiento individual Hablar del envejecimiento supone referirse a un proceso dinámico que afecta de manera continua e irreversible a todos los seres vivos, cuyo inicio, en la especie humana, lo sitúan algunos en el mismo momento de nacer. De forma más habitual suele tomarse como punto de referencia para este inicio el momento en el que el individuo alcanza su pleno desarrollo físico –su madurez–, momento a partir del cual los procesos catabólicos dominan sobre los anabólicos y empieza a producirse el fenómeno conocido como “pérdida de vitalidad”. Esta circunstancia, en el hombre, se acepta que tiene lugar en torno a los 30 años3. Es importante destacar dos características en relación con el envejecimiento humano. En primer lugar su variabilidad. Ni todos los individuos envejecen por igual, ni en una misma persona lo hacen a la misma velocidad los diferentes componentes del organismo. Son datos fácilmente observables en la vida diaria por lo que respecta al aspecto externo: cambios en la piel, en el pelo, en la masa muscular o en las articulaciones, en la forma de moverse o de actuar, etc., pero que comprometen de la misma forma al resto de los órganos y sistemas no directamente accesibles. La segunda característica, muy importante en la medida en que modula la cadencia de estos cambios, tiene que ver con las causas que determinan la aparición de los mismos 4. En relación con ello cabe destacar tres apartados. En primer término habría que citar a los cambios debidos a las consecuencias de lo que conocemos como envejecimiento fisiológico. Son cambios inevitables, comunes a todos los individuos de la especie, consecutivos al uso y desgaste de los propios órganos y sistemas, y muy vinculados a la carga genética familiar e individual del sujeto. Junto a ellos, y de forma superpuesta, hay que situar los efectos negativos que en forma de secuelas van dejando en nuestro organismo las enfermedades o mutilaciones –accidentales o por cirugía–, sean o no conocidas, que se han ido acumulando durante la vida (envejecimiento patológico). Implican una necesidad posterior de adaptación, se superponen a los cambios fisiológicos y condicionan en cierta medida nuestra forma de envejecer. Por último, un tercer grupo de cambios viene condicionado por la propia forma de vida. Son los atribuibles al ambiente y a los factores de riesgo de todo tipo a los que haya estado expuesto el sujeto a lo largo de su vida. Es evidente que no envejece igual la persona que se mantiene físicamente activa que la que no lo hace; y que condicionantes como el tipo de vida, la alimenta12

Capítulo 1: Envejecimiento

ción, el nivel de polución ambiental, el consumo de tabaco o alcohol, etc., van a ejercer un influjo muy grande en cómo envejecemos. En base a todo lo anterior suele establecerse una diferencia entre lo que se conoce como envejecimiento eugérico, sujetos que podríamos considerar que “envejecen en salud”, y envejecimiento patogérico o patológico. En el primer caso dominan los cambios derivados de lo que hemos llamado envejecimiento fisiológico. Son personas que han tenido pocas enfermedades a lo largo de su vida, la cual ha tenido lugar en un entorno ambiental propicio. En el lenguaje de la calle se dice que “no suelen representar la edad que tienen”. Su expresión máxima sería lo que en terminología de Rowe y Kahn se conoce como successful aging (envejecer con éxito) 5,6 en contraposición al usual aging o forma de envejecer habitual. En el segundo caso –envejecimiento patogérico– se produce el fenómeno contrario, acúmulo de enfermedades y/o inadecuación al ambiente, y se puede emplear con toda propiedad la expresión de envejecimiento prematuro. La principal consecuencia del proceso de envejecer es la pérdida progresiva de nuestros sistemas de reserva, muy ricos en la infancia y adolescencia, pero cuya limitación a lo largo de la vida va a determinar la aparición,de forma progresiva, de una mayor vulnerabilidad y una respuesta menos eficaz de los sistemas defensivos del organismo ante cualquier forma de agresión. Cuando aumentan los requerimientos, como ocurre en las situaciones de sobrecarga funcional, la pérdida de vitalidad referida a los órganos o sistemas afectos por esa sobrecarga se va a hacer más evidente. En la práctica ello se traduce en una mayor incapacidad para mantener la homeostasia en situaciones de estrés fisiológico y en una mayor facilidad para la enfermedad, con peor respuesta a la misma, y con un aumento progresivo de las posibilidades de claudicación y muerte. Todo lo anterior ha dado lugar a la teoría de la “compresión de la morbilidad”. En esencia, se trata de luchar por un aumento en la esperanza de vida media, en un intento de aproximarnos a la esperanza máxima de vida en las mejores condiciones, limitando la inevitable patología que nos va a conducir a la muerte a un periodo lo más tardío y breve posible. Por todo ello no debe extrañar que los ancianos presenten más enfermedades crónicas y que estén más predispuestos a las agudas. Ta m p o c o nos debe llamar la atención que las enfermedades puedan manifestarse de forma distinta desde el punto de vista semiológico, que impliquen un aumento de la posibilidad de un fallo multiorgánico y que obliguen a un plan13

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

teamiento diagnóstico y terapéutico que deberá siempre tener en cuenta el factor edad. Una nota final para insistir en otros dos puntos fundamentales. El primero recalcar que, como hemos visto, no se es viejo desde un momento determinado. La vejez no viene establecida por un corte etario transversal de carácter universal, sino que es consecuencia de un proceso mantenido en el tiempo con una enorme variabilidad individual. La línea de corte sólo es aplicable en dos situaciones. Una de ellas la determina la administración cuando fija una edad de jubilación y declara laboralmente muerto al individuo. Esta medida tiene consecuencias trascendentales a muchos niveles, incluido el de la salud, cuyo análisis escapa a estos comentarios; pero, en ningún caso, representa el punto de entrada en la vejez desde una perspectiva fisiológica. La segunda nota, también implícita en la exposición anterior, es que la vejez en modo alguno puede considerarse como sinónimo de enfermedad. La vejez nunca debe aparecer como un diagnóstico clínico ni en ningún catálogo de enfermedades, por más que, como queda dicho, el proceso de envejecer nos haga más vulnerables, reduzca nuestra viabilidad biológica y favorezca la presencia de buen número de procesos crónicos y agudos.

Envejecimiento cardiovascular Conocer cómo se produce el envejecimiento de nuestro sistema cardiovascular resulta esencial para entender el aumento de prevalencia de la HTA que tiene lugar con el aumento de la edad, así como los mecanismos implicados en este incremento. Dando por bueno el marco global del envejecimiento apuntado más arriba con sus tres componentes moduladores fundamentales (fisiología, patología y ambiente), en las líneas siguientes voy a poner especial énfasis en aquellos cambios inevitables, de carácter fisiológico, que guardan una mayor relación con la hipertensión.

Corazón A nivel cardiaco tienen lugar una serie de cambios estructurales que se resumen en la Tabla 1.1. El más constante y significativo es el aumento del grosor de las paredes del ventrículo izquierdo (VI), especialmente de la posterior. Se ha venido atribuyendo, de forma tradicional, al incremento progresivo de la postcarga que tiene lugar con la edad, aumento paralelo al producido en las cifras sistólicas de la tensión arterial. Hoy se sabe que, junto a ello, pueden influir factores neuroendocrinos (aumento del tono simpático, resistencia a la insuli14

Capítulo 1: Envejecimiento

na), genéticos, etc., y que es más acusado en los ancianos con cardiopatía. Existe una buena correlación entre el aumento del tamaño del ventrículo izquierdo y las modificaciones en los tiempos sistólicos cardiacos. Tabla 1.1 Principales cambios morfológicos cardiacos durante el envejecimiento. Aumenta el grosor de las paredes del ventrículo izquierdo. Los miocitos disminuyen su número y aumenta su tamaño. Aparecen calcificaciones en las válvulas mitral y aórtica y en el correspondiente aparato subvalvular. Las valvas de la mitral, y en menor medida de la tricúspide, tienden a la degeneración mixoide. Aparecen áreas de fibrosis (expresión de microinfartos). Aumenta la cuantía del colágeno intersticial. Presencia creciente de depósitos de tejido amiloide (sobre todo en los muy viejos: >85 años). Se reduce el número de células sinusales. Hay pérdida de receptores adrenérgicos.

Se reduce el número de miocitos, pero los que se mantienen tienden a aumentar su tamaño. En su interior aumentan de manera progresiva los depósitos lipídicos y de lipofuscina –un marcador indirecto de envejecimiento, sin repercusión funcional–, así como el tamaño y las irregularidades en su núcleo7. Los miocitos muertos son remplazados por tejido fibroso funcionalmente inerte. Tanto estos cambios como los referidos en el párrafo anterior guardan una estrecha relación con las modificaciones que pueden observarse en el corazón del hipertenso de cualquier edad 8-9. Otros cambios morfológicos 10, también constantes, aunque sea difícil calificarlos como estrictamente fisiológicos, son los que afectan a los aparatos valvular y subvalvular. En la mitral se puede apreciar la presencia de calcificaciones y la degeneración mixoide de sus valvas. En el caso de la aórtica, l a calcificación con algún grado de estenosis constituye la principal anomalía. La aparición de mínimas áreas de fibrosis suele interpretarse como expresión de microinfartos. Junto a ello se describe un aumento en la cuantía del colágeno intersticial. Son cambios que podríamos considerar “estadísticamente” normales, aunque no siempre lo sean desde un punto de vista fisiológico, y su repercusión funcional en el corazón que envejece “en salud”, sin patología so breañadida, puede considerarse como muy escasa. 15

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

A partir de los 85 años no es raro encontrar depósitos de tejido amiloide distribuidos por el miocardio. De forma ocasional, estos depósitos pueden dar lugar a manifestaciones clínicas en forma de trastornos de la conducción, arritmias o fallo cardiaco. El número de células sinusales desciende con la edad.A los 70 años apenas se conservan el 10% de las que existían a los 25. Aumenta la cuantía de grasa perisinusal, así como alrededor de todo el tejido específico de conducción. Ello puede dificultar la transmisión del impulso y ayuda a interpretar la prolongación del espacio PQ que se describe en el envejecimiento, así como la mayor prevalencia de los trastornos de conducción en el viejo. Muy importante, y con gran repercusión funcional, es la pérdida de receptores beta-adrenérgicos11,12. Son pérdidas en su número y densidad, pero, sobre todo, en la capacidad de respuesta de los mismos debido a una reducción de la afinidad del agonista por el receptor. Ello conlleva una peor respuesta a la estimulación –y al bloqueo– fisiológico o farmacológico de estos receptores, con su correspondiente implicación fisiopatológica y terapéutica. Los cambios funcionales aparecen íntimamente ligados a los morfológicos, lo que dificulta en muchos casos establecer una división neta entre ellos. Los más importantes se resumen en la Tabla 1.213. Tabla 1.2 Principales cambios funcionales cardiovasculares con el envejecimiento fisiológico. Aumentan la tensión arterial sistólica y la postcarga. Tiene lugar un acortamiento de la diástole a expensas de una reducción en su fase de llenado rápido. Existe peor llenado ventricular y peor perfusión coronaria. La aurícula tiene una mayor participación en el llenado ventricular. Se produce una incapacidad progresiva para alcanzar frecuencias cardiacas máximas muy altas con el ejercicio. El mantenimiento de un volumen minuto normal con el ejercicio ocurre a expensas de un aumento del volumen de eyección. Hay una reducción progresiva del consumo máximo de oxígeno (capacidad aeróbica). La respuesta barorreceptora es más pobre. Modificaciones en los niveles de las hormonas reguladoras: Están elevadas: catecolaminas y péptido atrial natriurético. Están reducidas: renina, angiotensina, aldosterona.

16

Capítulo 1: Envejecimiento

Buena parte de estos cambios se asemejan a los que tienen lugar en las primeras fases de la insuficiencia cardiaca a cualquier edad y también en la propia enfermedad hipertensiva, lo que, sin duda, ayuda a entender el aumento en la prevalencia de ambos procesos según se eleva la edad. El músculo cardiaco que envejece sano conserva a lo largo de la vida una tensión adecuada. La velocidad de ascenso de la contracción y su nivel de tensión máxima se mantienen prácticamente sin cambios. Existe un enlentecimiento en la fase de relajación –o, lo que es lo mismo, una fase de relajación isovolumétrica más prolongada– que se evalúa en un 15-20% en relación con el adulto joven, y que se ha correlacionado con el aumento ya descrito en el grosor del ventrículo izquierdo. Este cambio implica un acortamiento en la fase de llenado diastólico precoz, con las consecuencias siguientes: a) menor tiempo y, consecuentemente, peores posibilidades de llenado ventricular diastólico, sobre todo en los casos de frecuencia cardiaca elevada, b) llenado diastólico precoz más pobre –al contrario de lo que ocurre en el joven–, que se compensa en el anciano sano con un mejor llenado diastólico final, merced a la mayor participación de la aurícula en este proceso, y c) mayor dificultad para la perfusión coronaria. Todas estas circunstancias, unidas a la hipertrofia parietal, a la propia hipertrofia de los miocitos y al aumento de las áreas de fibrosis y de tejido conectivo, ayudan a entender la frecuencia con la que se encuentran en el ventrículo izquierdo del viejo presiones diastólicas más elevadas, tanto en reposo como en el ejercicio. También ayudan a entender la mayor facilidad para el fallo diastólico en el paciente anciano, y la frecuencia con la que en el viejo las alteraciones diastólicas preceden a las sistólicas. La frecuencia cardiaca en reposo prácticamente no se modifica en el curso del envejecimiento, aunque existe una cierta tendencia a la bradicardia, especialmente durante la noche y en posición de sentados. Existe una incapacidad creciente, y paralela a la edad, p a ra alcanzar frecuencias cardiacas máximas muy elevadas con el ejercicio. Esto implica que las frecuencias cardiacas máximas alcanzables por un individuo se van reduciendo con la edad, de manera que la taquicardia pierde eficacia como mecanismo encargado de elevar el volumen minuto con el ejercicio. Pese a la pérdida de células sinusales, el anciano sano mantiene un ritmo sinusal normal. Sin embargo, estímulos nocivos de escasa intensidad bastan para ocasionarle una fibrilación auricular o un síndrome del seno enfermo. Las alteraciones morfológicas en el tejido específico de conducción se traducen en 17

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

el ECG en un retraso en el espacio PQ, así como en la mayor facilidad para la aparición de bloqueos de rama. La presencia de arritmias o trastornos de conducción más severos siempre indican patología y no deberán atribuirse de forma directa al proceso de envejecer. Los niveles circulantes de catecolaminas están elevados en el anciano y, probablemente, contribuyen, junto a los cambios de la propia pared arterial, a la elevación de la presión arterial. Estas cifras altas de catecolaminas se atribuyen a la pérdida de capacidad de respuesta adrenérgica descrita más arriba. Desde el punto de vista humoral, con los años disminuyen las concentraciones de aldosterona, la actividad de la renina plasmática y los niveles de angiotensina dos. Los niveles plasmáticos de vasopresina pueden estar basalmente descendidos, aumentan poco después de un estímulo hipovolémico y aumentan más en el viejo que en el joven tras el estímulo hiperosmótico. Los niveles circulantes del péptido atrial natriurético (PAN) se elevan con el envejecimiento, asociándose a una limitación en la respuesta de los órganos diana. Es un indicador sensible, aunque poco específico, de insuficiencia cardiaca, de manera que unos valores normales prácticamente eliminan ese diagnóstico. Existen pérdidas en el sistema de control de los barorreceptores, lo que determina una peor capacidad de adaptación a los cambios rápidos de volumen, otra característica importante que debe ser tenida en cuenta a la hora de administrar fármacos hipotensores. A esta reducción en la respuesta barorreceptora contribuye la menor distensibilidad aórtica. En la práctica, esto se traduce por la tendencia a la hipotensión ortostática tanto espontánea como secundaria al empleo de determinados fármacos, y en una mayor facilidad para el síncope y las caídas. El anciano sano en reposo mantiene su función sistólica ventricular normal. La fase isovolumétrica más larga en la diástole precoz puede reducir el llenado rápido hasta en un 50% entre los 20 y los 80 años, así como mostrar una cierta heterogeneidad en el llenado en cuanto a los distintos segmentos ventriculares. Sin embargo, esta limitación se ve compensada por la mayor aportación de la contracción auricular en la diástole tardía, y ello permite al anciano sano mantener sin ninguna modificación los volúmenes finales sistólico y diastólico del ventrículo izquierdo. En ausencia de enfermedad sobreañadida (p. ej., hipertensión arterial, diabetes mellitus o cardiopatía isquémica subclínica) también se mantienen inalterados los principales parámetros hemodinámicos: volumen minuto, volumen de eyección, fracción de eyección, y los volúmenes finales sistólico y diastóli18

Capítulo 1: Envejecimiento

co. Tampoco parece que muestre alteraciones la contractilidad. Estas afirmaciones no son válidas cuando existe hipertensión arterial. La mayoría de los ancianos tiene una importante limitación para mantener un buen rendimiento durante el ejercicio. Ello se debe, en buena medida, a causas extracardiacas. Entre ellas, las más habituales son las derivadas de las pérdidas musculares o respiratorias que también acompañan al proceso de envejecer. La masa y la potencia muscular disminuyen entre la juventud y la vejez en una proporción media próxima al 1% anual. Las dos limitaciones primarias que condicionan el rendimiento cardiaco del anciano cuando se le somete a un ejercicio intenso son su incapacidad para alcanzar frecuencias cardiacas tan elevadas como en la juventud y el descenso de su capacidad aeróbica. La reducción en las posibilidades de consumo máximo de oxígeno es lineal a lo largo de la vida adulta y se evalúa en un 3040% de pérdidas a los 65 años cuando se compara con un adulto joven. Se trata de una reducción con un margen de variabilidad muy amplio de unas personas a otras, condicionado en gran medida por el grado de actividad física que ha mantenido la persona a lo largo de su vida. Mantener una buena actividad física con ejercicios aerobios tiene efectos positivos en el viejo a muy diferentes niveles. Por lo que respecta al aparato circulatorio a nivel central, mejora el funcionamiento del corazón como bomba. A nivel periférico permite una mejor utilización del oxígeno, reduce los niveles de triglicéridos y favorece la formación de lipoproteínas de alta densidad (HDL-colesterol), con el consiguiente efecto beneficioso en la prevención de la enfermedad ateromatosa.Ayuda también al mejor control de la propia HTA. El estudio longitudinal de Baltimore demostró que durante el ejercicio, y aun cuando éste alcance una intensidad importante (125 W), el volumen minuto no se modifica en relación con la edad. Como existe una relación directa entre edad y la frecuencia máxima que el corazón anciano puede alcanzar con un determinado grado de ejercicio, el mantenimiento del volumen minuto se logra a expensas de un aumento del volumen de eyección por latido. El aumento de este volumen de eyección se consigue a través de un aumento en el volumen diastólico final del ventrículo izquierdo, merced a la utilización del mecanismo de Frank-Starling14. La fracción de eyección se eleva en el anciano con el ejercicio leve o moderado en la misma medida que en el joven. En cambio, con ejercicios intensos este incremento se produce en proporciones menos acusadas. Por ello, una fracción de eyección disminuida en reposo o que no aumente con el ejercicio puede y debe ser interpretada en el anciano como patológica. 19

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Envejecimiento arterial Aunque existen algunas diferencias en la composición de la pared arterial dependiendo de que se trate de arterias de grande, mediano o pequeño calibre, se admite que, básicamente, todas ellas responden a nivel estructural a un patrón común. Debido a su gran tamaño, la aorta y sus principales ramas proximales disponen de abundante tejido elástico lo que les permite distenderse durante la sístole cardiaca, a la par que recoger la onda pulsátil del ventrículo izquierdo, con el que la aorta constituye a estos efectos una unidad funcional y mantiene una estrecha relación fisiopatológica. Los principales cambios estructurales arteriales15 dentro de los que podemos considerar como “fisiología” se resumen en la Tabla 1.3. En la íntima, el cambio principal es el engrosamiento progresivo a expensas de un aumento en el contenido de calcio, de fosfolípidos, de ésteres de colesterol y de colágeno. Ello ocurre por el depósito de estas sustancias directamente desde la circulación y es independiente del grado de arteriosclerosis asociada. La cuantía del depósito de colesterol tiende a evaluarse en 10 mg por cada gramo de tejido entre la segunda y la décima década de la vida. Tabla 1.3 Principales cambios morfológicos vasculares. Aumenta el grosor de la íntima por depósito de diferentes sustancias: – Calcio. – Fosfolípidos. – Ésteres de colesterol. Cambian las características y disposición de las células del endotelio. Se produce pérdida de tejido elástico. Hay mayor facilidad para la formación de placas de ateroma. En la práctica existe una reducción de la luz.

Las células endoteliales cambian su morfología y su disposición, haciéndose más irregulares. Pasan de ser lisas, homogéneas en sus características y orientadas en un mismo sentido, a presentar un tamaño, forma y orientación heterogénea, obstaculizando el flujo laminar y favoreciendo el depósito de las sustancias lipídicas. La capa subendotelial aumenta también su espesor, incrementándose el contenido de tejido conectivo, de calcio y de material lipídico, sobre todo en torno a la elástica interna. En la media se acentúa la fragmentación de la elastina y aumenta el calcio. También hay un aumento progresivo del tejido fibróti20

Capítulo 1: Envejecimiento

co y del material mucoideo, así como diferentes formas de necrosis, que afectan, sobre todo, a las células musculares lisas. Como en el resto del organismo, también a nivel arterial se produce una pérdida global y progresiva de elastina, lo que contribuye a un aumento de la rigidez del vaso, con reducción de su elasticidad y distensibilidad. Otras consecuencias de estos cambios son el endurecimiento de la pared arterial, el aumento de la tortuosidad, la disminución irregular de la luz vascular y, por todo ello, una disminución de la capacidad de distenderse. El endotelio vascular es tremendamente rico desde un punto de vista metabólico lo que hace que, junto a su cometido tradicional de protección mecánica, tenga otras funciones de tipo modulador de la función de los vasos, con efectos sobre la coagulación, sobre la dilatación y contracción del propio vaso,y sobre el metabolismo lipídico. En ese contexto tiene especial interés su papel como principal productor de óxido nítrico. Todas estas funciones, y de forma específica su capacidad para generar ácido nítrico, se van deteriorando y empobreciendo en el curso del envejecimiento, con las correspondientes consecuencias en cuanto a sus pérdidas funcionales y a la menor capacidad para defenderse ante cualquier agresión metabólica o mecánica. Estos cambios que venimos denominando fisiológicos generan una mayor vulnerabilidad ante la agresión arteriosclerosa que, de forma sistemática y en mayor o menor grado, acompaña al proceso de envejecer. Escapa a esta revisión detallar la manera como ocurre este fenómeno y cómo inciden en él los diferentes factores de riesgo cardiovascular a los que haya podido estar sometido el individuo a lo largo de su vida. Desde el punto de vista funcional, todo lo anterior implica una rigidez creciente de la pared arterial, menor distensibilidad de la misma y, en el caso de la aorta, una elevación progresiva de la postcarga, que pueden contribuir a explicar algunos de los más importantes cambios morfológicos y funcionales cardiacos ligados al envejecimiento.

Consecuencias del envejecimiento cardiovascular Las modificaciones referidas conllevan consecuencias para el aparato cardiovascular cuyos aspectos más destacados se resumen en la Tabla 1.416-17. La primera es el aumento, paralelo a la edad, de la prevalencia e incidencia de enfermedades y situaciones clínicas como la insuficiencia cardiaca, la HTA o la enfermedad coronaria. A ello contribuyen esencialmente los cambios que aca21

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

bamos de describir, en la medida en la que reducen la reserva funcional y aumentan la vulnerabilidad ante cualquier forma de agresión. La fibrilación auricular puede encontrarse hasta en un 5% de los mayores de 65 años y hasta en un 10% de las personas con más de 75 años. Tabla 1.4 Principales consecuencias clínicas atribuibles a los cambios cardiovasculares ligados al envejecimiento. Mayor facilidad para presentar patología, al menos en los siguientes campos: – Insuficiencia cardiaca. – Ccardiopatía isquémica. – Trastornos del ritmo, sobre todo enfermedad del seno, – Arritmias supraventriculares y trastornos de conducción. – Valvulopatías degenerativas (sobre todo, aórtica). – Hipertensión arterial. – Enfermedad arterial periférica. – Enfermedad venosa. Peor pronóstico, con mayor mortalidad y facilidad para: – El fallo multiorgánico. – La aparición de cambios bruscos en la situación clínica. Diferencias en la valoración diagnóstica: – Necesidad de dedicar más tiempo. – Síntomas atípicos o ausentes. – Hallazgos físicos igualmente atípicos. – Lectura “matizada” de las exploraciones paraclínicas. – Valoración más cuidadosa de las indicaciones de estudios “agresivos”. – Necesidad de valorar la patología extracardiaca y la situación funcional y social. Diferencias en la actitud terapéutica: – Utilización de fármacos, teniendo en cuenta el factor edad (cambios farmacodinámicos, farmacocinéticos y riesgo de reacciones adversas). – Valoración funcional y social, además de la indicación clínica, a la hora de sentar indicaciones quirúrgicas. – Mayor valoración de la patología acompañante y de los factores socioeconómicos.

Las valvulopatías degenerativas, sobre todo la aórtica, son otra alteración típica del paciente anciano, de manera que, en estos momentos, la estenosis aórtica constituye una entidad clínica típicamente geriátrica. También aumenta la frecuencia de individuos con cor pulmonale crónico. En menor medida pueden alcanzar significación clínica las calcificaciones del anillo mitral y el prolapso de la propia válvula mitral. En segundo término, los cambios descritos, ya que todos conllevan una reducción de los márgenes de reserva funcional, determinan que, ante cualquier situación de enfermedad cardiovascular, el pronóstico sea peor. Desde el punto de vista fisiopatológico ello se traduce en la clínica en dos consecuen22

Capítulo 1: Envejecimiento

cias principalmente. La primera es la mayor facilidad con la que estos pacientes pueden presentar fallo multiorgánico. Hay que tener en cuenta que cambios equivalentes a los descritos para el sistema cardiovascular tienen lugar en el resto de órganos y sistemas. Por ello, una reducción del gasto cardiaco debida a cualquier causa repercute de forma inmediata en la perfusión de otros territorios, que también pueden, a su vez, encontrarse en una situación límite desde un punto de vista funcional. La segunda consecuencia, muy ligada a la anterior, es la mayor facilidad para que se originen cambios bruscos ante las diferentes situaciones clínicas en un momento determinado, lo que obliga a un seguimiento muy cuidadoso de estos pacientes. Obviamente se hace necesario llevar a cabo una lectura semiológica, una valoración diagnóstica y una aproximación terapéutica que tomen en consideración el factor edad y los cambios de todo orden derivados de la misma. En relación con la terapia farmacológica habrá que tener presentes los cambios fisiológicos relacionados no solamente con el aparato cardiovascular, sino con todo el conjunto del organismo, y muy especialmente con el sistema excretor. Ello supone un adecuado conocimiento de los cambios farmacodinámicos y farmacocinéticos ligados al proceso de envejecer. También la posibilidad de un aumento ligado a la edad en la tasa de reacciones adversas.

Envejecimiento del sistema nervioso central (SNC) El SNC juega un papel fundamental en la coordinación de la actividad integradora del organismo. Sus pérdidas facilitan la aparición de formas de patología relevantes en la clínica y afectan a la eficacia de los ajustes homeostáticos a nivel global del organismo. Es difícil establecer una frontera nítida entre algunas de estas enfermedades y el envejecimiento fisiológico. En el cerebro, la correlación entre forma y función es muy íntima. Las fronteras entre los cambios fisiológicos, dependientes del paso del tiempo (normalidad) y aquellos que implican enfermedad (patología) no siempre son claras18. A ello contribuye la dificultad para una lectura semiológica correcta que, a través de síntomas, signos físicos o exploraciones complementarias, permita establecer un corte eficaz entre ambos conceptos. Quizás, en el SNC sea más evidente que en ningún otro aparato la dificultad para separar el normal aging del successful aging. A las dificultades metodológicas para evaluar los cambios fisiológicos atribuibles al envejecimiento del SNC hay que añadir las de la interpretación de 23

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

las interrelaciones que puede haber entre morfología y función cuando hablamos de cuestiones difícilmente cuantificables de una manera precisa como pueden ser la inteligencia, la memoria, la cognición, la sensibilidad, etc.

Cambios morfológicos Los macroscópicos se conocen bien. El volumen y el peso del cerebro disminuyen en el envejecimiento19,20. El peso máximo medio a los 90 años es un 15-20% menor que el existente a los 25-30 años. Se calcula en 1.300-1.400 g para el hombre y 1.200-1.350 para la mujer. Estas pérdidas se establecen sobre todo a partir de los 55 años, son mayores con patología cerebral sobreañadida y son irregulares en su distribución. En el anciano están agrandados y son más profundos los surcos interhemisféricos, sobre todo los frontales, con las granulaciones de Pacchioni (vellosidades aracnoideas) más marcadas. El tamaño de los ventrículos aumenta en una proporción de 0,3 ml/año entre los 21 y los 70 años. Aparecen granulaciones en el epéndimo y el cerebro adquiere una coloración cremoso-amarillenta por el aumento de los depósitos de lipofuscina. Este aumento es inespecífico, está vinculado a la acumulación de productos de deshecho asociada a la edad y es equiparable al que ocurre en otros tejidos. Las meninges se hacen más fibróticas, suelen calcificarse y se adhieren con frecuencia al hueso. En el cerebelo aumentan las fisuras vermianas e interhemisféricas a partir de los 20 años y de forma más acusada desde los 60. Más tarde se ensancha el espacio subaracnoideo pericerebeloso. Lo mismo ocurre con el cuarto ventrículo. Su diámetro transversal aumenta desde los 20 años y mucho más ostensiblemente desde los 70. Las arterias muestran cambios análogos a los descritos en otras localizaciones. Después de los 60 años son frecuentes los microaneurismas. Aumenta la irregularidad en la distribución de las arteriolas y vénulas, que aparecen más distorsionadas. Como resultado, se estima que la corteza cerebral en sujetos sanos pierde con el envejecimiento un 5-6% en sus tasas de consumo de oxígeno y de utilización de la glucosa a partir de los 30 años. Estas pérdidas son irregulares y su ubicación específica puede guardar relación con determinadas limitaciones funcionales21. Existe un determinado tipo de patología vascular intrínseca, no muy común, descrita en 1938, exclusiva del viejo, que se conoce como angiopatía amiloidea o congofílica o enfermedad de Scholz. Se trata de depósitos amiloides en las paredes arteriolares de las meninges y la corteza, que pue24

Capítulo 1: Envejecimiento

den extenderse intracerebralmente a los espacios perivasculares dando lugar a los llamados cuerpos de Hirano. Es una alteración relativamente común en el anciano, no relacionada con la HTA ni con el grado de arteriosclerosis preexistente. Puede facilitar la presencia de hemorragias cerebrales en la medida en que favorece la aparición de angionecrosis y de microaneurismas. En 400 autopsias de ancianos no seleccionados aparecía en el 18,3% de los varones y en el 28% de las mujeres, aumentando la incidencia según aumentaba la edad y mostrando una localización más preferente en los lóbulos frontales22. A nivel microscópico, durante años se dio por bueno que envejecer originaba pérdidas en los distintos elementos celulares del SNC, lo que se interpretaba como la expresión del sustrato morfológico para las limitaciones fisiológicas y funcionales. Hoy se habla de cambios más que de pérdidas celulares propiamente dichas. Cambios que afectan a la neurona como célula base, pero también al resto de elementos celulares que forman la unidad neurológica: neuroglía, células mesenquimales y fibroblastos. La distribución de estos cambios es heterogénea, con pérdidas importantes en algunas áreas y con un aceptable mantenimiento en otras. El hipocampo ha sido muy estudiado en función del papel que juega en los procesos del aprendizaje y de la memoria. Áreas funcionales muy importantes, como el propio hipocampo, no pierden un número significativo de neuronas durante el envejecimiento, e incluso pueden aparecer otras nuevas (neurogénesis) en la vida adulta que contribuyen a mantener la función hipocampal23, por más que esta neurogénesis se atenúe durante el envejecimiento. El aparente empobrecimiento neuronal es irregular en la corteza, siendo más importante en las áreas de recepción de los órganos de los sentidos y menos marcada en las motoras. Las áreas corticales asociativas son menos vulnerables que las motoras o sensitivas a las modificaciones morfológicas de sus neuronas. Más que pérdidas, se producen asociaciones celulares o “encogimiento neuronal”. Incluso podría aumentar el número de neuronas de menor tamaño. Las pérdidas neuronales en el neocórtex del anciano sano, si se producen, son escasas, aunque puede haber cierta retracción en aquellas que permanecen24. En los pacientes con enfermedad de Alzheimer sí tienen lugar pérdidas neuronales importantes. En la conservación de las funciones corticales superiores, sobre todo en las áreas asociativas, interviene el fenómeno de la neuroplasticidad. Se llama así al desarrollo de estructuras y funciones nuevas en determinadas neuronas 25

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

merced a nuevas conexiones sinápticas por neoformación de árboles dendríticos25. La mayoría de las neuronas no disponen de esta plasticidad y están genéticamente programadas como inmodificables. Sin embargo, merced a esta cualidad, millones de ellas pueden desarrollar nuevos axones o prolongar sus dendritas cuando se produce una despoblación neuronal26. Contribuye a que este fenómeno ocurra con la mayor facilidad para el proceso sináptico durante el envejecimiento derivada de una mayor superficie de contacto, aun cuando el número (densidad) de sinapsis pueda reducirse ligeramente27. En los pacientes demenciados este fenómeno de neuroplasticidad se atenúa progresivamente hasta llegar a desaparecer 28. Otras áreas del córtex como la sustancia negra, el núcleo estriado, el locus ceruleus, o los núcleos dentado y dorsal del vago sufren pérdidas que se correlacionan con los déficits extrapiramidales y autonómicos observables en la senescencia, lo que contribuye a explicar el aumento de esta patología en el viejo. También disminuye el número de células de Purkinje en la corteza cerebelosa, manteniéndose el de las neuronas correspondientes a los núcleos pontinos y medulares, así como al hipotálamo. La membrana plasmática neuronal muestra cambios de gran trascendencia, si tenemos en cuenta que no se trata de una mera barrera, sino que tiene una gran riqueza bioquímica y desempeña como protagonista o coprotagonista numerosas funciones. Son cambios que afectan a su contenido proteico, ya que en el sujeto sano se ve una reducción de hasta en un 30% a los 80 años, pero que afectan fundamentalmente al contenido lipídico. Se produce un acúmulo de colesterol y de esfingomielina que acentúa la rigidez de la membrana y enlentece los procesos metabólicos que ocurren a su través, entre ellos el transporte iónico29. Estos cambios generan también modificaciones en los sistemas enzimáticos implicados en los sistemas de neurotransmisión. A nivel intracelular se han descrito una distorsión en la superficie de la membrana que rodea el núcleo, cambios en el aparato de Golgi y una disminución del material contenido en los Cuerpos de Nissl. La velocidad de conducción del impulso nervioso a través del axón se hace más lenta con el envejecimiento, sin cambios morfológicos apreciables. Ello se atribuye a la suma de diversos factores metabólicos. El más importante sería un peor manejo del ATP, paralelo al que tiene lugar en otros tejidos, debido a la acumulación de alteraciones en el ADN mitocondrial. Algunos hallazgos tisulares plantean problemas de interpretación por hallarse en la frontera entre la fisiología y la patología. Esto ocurre con el hallazgo 26

Capítulo 1: Envejecimiento

de depósitos u ovillos neurofibrilares intracelulares compuestos por pares de filamentos helicoidales que contienen proteínas tau, anormalmente fosforiladas y típicas de la enfermedad de Alzheimer30. También la presencia de cuerpos de inclusión de Lewy, comunes en la enfermedad de Parkinson, es un hallazgo habitual y poco significativo en el envejecimiento normal, tanto a nivel de la sustancia nigra como en el corpus ceruleus. La llamada degeneración gránulo-vacuolar apenas tiene lugar en sujetos sanos hasta la séptima década. Consiste en la formación de vacuolas ricas en microgránulos tisulares en el interior de determinadas neuronas del hipocampo y de otras partes del cerebro. Ha sido interpretado como el resultado de la puesta en marcha de procesos de autodestrucción celular31, o de la distrofia neuroaxonal, fenómeno paralelo con aparente inflamación del cilindroeje, sobre todo en el núcleo grácil. El papel de estos hallazgos en la fisiopatología de algunas de las enfermedades neurodegenerativas más comunes en la vejez ha sido objeto de especulación desde hace muchos años. De forma simultánea, a nivel extracelular van apareciendo las llamadas “placas seniles”, que son agregados de un material fibrilar argirofílico, granular, con un diámetro de entre 10 y 100 nm, formado por los productos resultantes de la degeneración de las dendritas. Es otro hallazgo que se encuentra en la frontera con la enfermedad de Alzheimer, tanto por su composición química como por su distribución. La única diferencia entre envejecimiento normal y enfermedad de Alzheimer estriba en su cuantía32. El tejido glial contribuye a delimitar tejidos, definir las hendiduras sinápticas y proporcionar la infraestructura necesaria para el proceso de modulación sináptica. Sus cambios influyen en el comportamiento funcional de la neurona y pueden contribuir tanto a su disfunción como a su degenera c i ó n . Con la edad, la reactividad del astrocito aumenta y aparecen en su interior cuerpos amiláceos birrefringentes compuestos de polímeros hidrocarbonados. La presencia de estas sustancias va ligada al proceso de envejecer pero también se ha descrito en enfermedades degenerativas, aunque no parece implicar trastorno metabólico alguno para las células en las que asientan33. A este aumento de los astrocitos se ha atribuido el mayor contenido cerebral de ADN. La tasa de oligodendrocitos disminuye en paralelo a la destrucción de las bandas de mielina que acompañan a la degeneración neuronal34. Son cambios que pueden interferir en la vida de las neuronas y dificultar su nutrición a partir de los capilares perineuronales. Un resumen de todos estos cambios se muestra en la Tabla 1.5. 27

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Tabla 1.5 Cambios estructurales del SNC en relación con el envejecimiento. Macroscópicos – Pérdida de peso (10% entre los 20 y 90 años). – Pérdida de volumen cerebral equivalente. – Surcos hemisféricos cerebrales y cerebelosos agrandados y profundos. – Granulaciones de Pacchioni más prominentes. – Coloración cremosa de la superficie cerebral. – Meninges fibrosas con calcificaciones y osificaciones. – Cambios vasculares de tipo ateromatoso en los grandes vasos. – Tendencia a la aparición de microaneurismas. Microscópicos – Redistribución del tejido neuronal con “diferencias regionales” importantes, y eventuales modificaciones en su morfología (“retracciones”.) – Cambios en la estructura sináptica con aparición del fenómeno de “neuroplasticidad”. – Alteraciones en la membrana plasmática, con pérdidas en su contenido proteico. – Aumento de colesterol y esfingomielina y cambios en sus sistemas enzimáticos. – Cambios en la estructura axonal, con limitación en la velocidad de conducción del impulso. – Aumento intracelular de lipofuscina y pérdida de gránulos de Nissl. – Aparición progresiva de “hallazgos problema”: – Ovillos neurofibrilares. – Cuerpos de inclusión de Lewy. – Degeneración gránulo-vacuolar. – Distrofia neuroaxonal. – Placas seniles. – Aumento de la reactividad y del tamaño de los astrocitos. – Reducción del número de oligodendrocitos.

Cambios en la neurotransmisión Conocer cómo modifica la edad el mecanismo de intercomunicación de las neuronas entre sí y con los demás componentes celulares del organismo supone analizar los cambios producidos a diversos niveles: a) en la síntesis y almacenamiento de las sustancias neurotransmisoras en la neurona presináptica, así como en las enzimas que regulan su comportamiento, b) en la llegada del impulso que determina su liberación, y c) en el comportamiento del receptor postsináptico. Los sistemas más estudiados han sido los monoamínicos, el acetilcolinérgico y los derivados del metabolismo aminoácido y peptídico. El metabolismo de los neurotransmisores monoaminérgicos está muy activado en el cerebro añoso, por lo que es posible detectar un aumento de sus metabolitos. La reducción de estos metabolitos sugiere mecanismos compensadores pobres y apunta al diagnóstico de demencia. Sin embargo, no existe una buena correla28

Capítulo 1: Envejecimiento

ción entre estos cambios y la presencia de las alteraciones histológicas que se consideran características de la enfermedad de Alzheimer: placas seniles y ovillos neurofibrilares, ni tampoco con la existencia de multiinfartos cerebrales 35. El sistema dopaminérgico declina con la edad. A nivel presináptico disminuyen los niveles de dopamina y el número de células que contienen dopamina en el cerebro medio hasta en un 50%. Estas pérdidas se producen aun en ausencia de enfermedad neurológica. A nivel postsináptico, la densidad de los receptores D-2 de la dopamina se reduce hasta en un 40%36. Se limita también la actividad de enzimas biosintéticas como la tiroxín-hidroxilasa y la dopadecarboxilasa en los núcleos negro y estriado, lo que se interpreta como una mala función en la transmisión dopaminérgica. El sistema neuroadrenérgico también reduce su actividad. Como en el resto del organismo, disminuye el número de receptores beta en todas las áreas cerebrales, tal vez con la excepción del córtex, al tiempo que se empobrece la respuesta de los que quedan. En menor medida ocurre lo mismo con los receptores alfa37. Se ha demostrado una reducción de los niveles de epinefrina en las áreas motoras de la corteza. Los niveles de serotonina en el SNC se mantienen estables durante el envejecimiento normal, habiéndose detectado aumento en la tasa de algunos marcadores presinápticos. La labilidad de la acetilcolina hace difícil su valoración. Su actividad parece declinar con la edad, lo que se ha relacionado con las pérdidas de memoria del anciano, dando lugar a la teoría colinérgica de la memoria 38. La síntesis y liberación de acetilcolina disminuye con la edad en el cerebro de la rata. En la misma línea se ha descrito una depleción de acetil-colín-transferasa y de acetilcolinesterasa en el córtex, manteniéndose normal en el núcleo estriado39. Las pérdidas en los niveles de acetil-colín-transferasa son muy importantes en pacientes con Alzheimer, lo que ha generado una línea terapéutica sugestiva. Disminuye igualmente el número de receptores muscarínicos colinérgicos40. En el envejecimiento fisiológico parece alterarse la capacidad de respuesta del sistema colinérgico, de forma que tanto la síntesis como la liberación de acetilcolina se ven reducidas en el animal anciano. También se reduce la respuesta electrofisiológica a la acetilcolina de las neuronas postsinápticas41. Los aminoácidos son el principal grupo de sustancias neurotransmisoras. Algunos, como el ácido glutámico, no parecen sufrir cambios excesivos42. Sin embargo, los mecanismos de transporte ligados al ácido gammaaminobutírico 29

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

(GABA) reducen su actividad. Ello supone que en el envejecimiento normal existe una hipoactividad progresiva en los circuitos GABA dependientes en determinadas áreas corticales, algo que se acentúa notablemente en el envejecimiento patológico con demencia tipo Alzheimer. En los últimos años se están estudiando las modificaciones asociadas al envejecimiento en el complejo mundo de las interacciones de unos neurotransmisores con otros a determinados niveles cerebrales. En base a este tipo de estudios se sugiere que la edad puede cambiar la interacción de neurotransmisores en circuitos específicos del cerebro, que supuestamente están preparados para codificar funciones específicas43.

Cambios bioquímicos Íntimamente ligados a los de los sistemas de neurotransimisión. Destaca el papel negativo del llamado estrés oxidativo. Su causa fundamental es el aumento en la producción de radicales libres durante el envejecimiento que origina daños en el ADN, así como en las proteínas y en el material lipídico del cer e b r o. Expresión de este daño es el aumento de las concentraciones en la mitocondria cerebral humana de 8-hidroxideoxiguanoisina, un marcador del daño del ADN44. En la misma línea se interpreta al aumento en los niveles de peroxidación lipídica en los sinaptosomas obtenidos del cerebro de rata45. Estos efectos negativos sobre el SNC se observan en mucha mayor medida en los pacientes con enfermedad de Alzheimer46,47. En el daño neuronal del envejecimiento intervienen la mayor producción de radicales libres y la disminución en la capacidad antioxidante del individuo. Las principales alteraciones a nivel bioquímico y molecular en el tejido cerebral en el curso del envejecimiento fisiológico serían: cambios en la doble hélice del ADN; modificaciones en las proteínas cromosómicas; pérdida de la actividad cromatínica evidenciada a través de su disminución para la capacidad de síntesis de ARN; disminución en la capacidad de transporte axonal y dendrítico; cambios en las proteínas específicas sinaptosomales de la membrana plasmática; y, como trasfondo común, alteraciones en la mayor parte de los sistemas antioxidantes48. Pese a ello se admite que las proteínas cerebrales son, en líneas generales, más estables que las de otros tejidos y que sus tasas del declinar metabólico durante el envejecimiento son moderadas, manteniendo el anciano sano un nivel elevado de intercambio de macromoléculas. Con respecto a la actividad eléctrica del cerebro sabemos que el ritmo alfa desciende su frecuencia media en torno a un 20% en el anciano que enve30

Capítulo 1: Envejecimiento

jece sano. No está claro si ello se debe a un flujo cerebral disminuido. Se aprecia en los potenciales evocados visuales y somatosensoriales49, con periodos de latencia más cortos en las mujeres que en los hombres.

Cambios funcionales Todos estos cambios en el SNC afectan a numerosas funciones: somatosensorial, motora, de coordinación, al sueño, a la intelectual de cualquier tipo, o al comportamiento. Todos estos cambios tienden a hacerse más acusados en presencia de patología. A nivel somatosensorial existen pérdidas en las sensibilidades vibratoria, táctil y discriminativa, conservándose las de presión, sentido posicional y dolor 50. Son cambios que reducen la calidad de los estímulos procedentes del mundo exterior. Se afecta de forma específica la información procesada por las células receptoras de las estructuras sensitivas de los ojos, nariz, lengua y piel. Todos los órganos de los sentidos pierden capacidad de respuesta en menor o mayor medida. A nivel motor hay pérdidas en la capacidad de coordinación y en el control muscular51. Entre las pérdidas vinculadas a los sistemas de control hay que incluir las relacionadas con la termorregulación, el control esfinteriano y el ortostatismo. Estas últimas implican que el anciano tiene dificultades para mantener los valores tensionales con los cambios posicionales bruscos y, en relación con ello, una mayor facilidad para las caídas 52. El tema del sueño está muy estudiado. Aumentan los despertares nocturnos. Se mantiene el número de horas de encamamiento, aunque se reducen las de sueño propiamente dicho y las de sueño REM. Estos cambios se ven influenciados por las eventuales patologías concomitantes 53 y, de forma especial, por la obesidad, por la enfermedad respiratoria obstructiva crónica y, sobre todo, por la presencia de demencia en cualquiera de sus formas54. Está descrita, y aceptada universalmente, una pérdida progresiva de la memoria en el curso del envejecimiento, especialmente de la memoria reciente, lo que con frecuencia supone una cierta angustia para el individuo y para su entorno, ya que suele contemplarse como un eventual preludio de la demencia. Junto a la teoría colinérgica de la memoria se ha encontrado en modelos animales una relación funcional entre la capacidad para adquirir habilidades en materia de memoria espacial y la modificabilidad de las sinapsis del hipocampo, aportando una base a las teorías que correlacionan los cambios sinápticos con los procesos de aprendizaje de la memoria 55. 31

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Es difícil para el anciano aprender nuevas habilidades. La capacidad para recordar o traer a la memoria libremente cualquier cuestión es más lenta y conlleva un mayor esfuerzo cognoscitivo56. Sin embargo, se admite que el envejecimiento determina una mayor alteración en la llamada “inteligencia fluida” en contraposición a la “inteligencia cristalizada”. Para diferenciar las pérdidas de memoria fisiológicas vinculadas a la edad de aquellas otras que son expresión de enfermedad se recomienda el modelo llamado “de los tres estadios”. El primero corresponde a la llamada “memoria sensitiva”, que expresa la recepción y el almacenamiento inmediato de los estímulos informativos que llegan a través de los órganos de los sentidos. En el anciano normal, la información más accesible llega a través de los estímulos visuales. El segundo término corresponde a la “memoria primaria”. Expresa aquella parte de la memoria sensitiva que es retenida durante un cierto tiempo; sería lo que en términos coloquiales se define como lo que “uno tiene en la cabeza” en un momento determinado. Por último, la “memoria secundaria” representa la información que llega a procesarse y se mantiene en la mente englobada en el conjunto de los recuerdos de un individuo, que es la que aparece como más alterada en los sujetos de edad avanzada57. Son cambios que representan una mayor dificultad para adaptarse al medio y dan lugar a un enlentecimiento general en cualquier forma de actividad física o mental del anciano 58. Los cambios operados en la memoria suponen una dificultad adicional a la hora de evaluar los que pueden tener lugar en otras funciones intelectuales. El coeficiente intelectual parece descender con la edad, aunque los datos de que se dispone corresponden a estudios transversales y son poco valorables. Este descenso afectaría más a las personas que se encuentran con índices próximos al límite inferior, manteniéndose bien en los ancianos que parten de coeficientes elevados. También parece existir una relación entre este parámetro y la presencia de enfermedades asociadas.

Bibliografía 1. Instituto Nacional de Estadística. Censo de población de 2001. Ministerio del Interior. Madrid 2002. 2. Sociedad Española de Geriatría y Gerontología. Geriatría XXI. Edimsa. Madrid 2000. 3. Ribera Casado JM. Geriatría: conceptos y generalidades. En: Farreras & Rozman (eds.). Medicina Interna. 14a. ed. Harcourt. Madrid 2000. págs. 1481-1491. 4. Timiras PS. Physiological basis of aging and geriatrics. (20a ed.). CRC Press. Boca Raton 1994. 5. Rowe JW, Kahn RL. Successful Aging. Gerontologist 1997; 37:433-437. 32

Bibliografía

6. Cassel CK. Successful aging. How increase life expentancy and medical advances are changing geriatric care. Geriatrics 2001; 56(jan): 35-39. 7. Wei JY. Age and the cardiovascular system. N Engl J Med 1992; 327:1735-1739. 8. Lakatta EG. Similar myocardial effectos of aging and hypertension. Eur Heart J 1990; 11(suppl G): 29-38. 9. Katz A. Cardiomyopathy of overload. A major determinat of prognosis in congestive Heart Failure. N Engl J Med 1990; 322:100-110. 10. Pomerance A. Pathology of the myocardium and valves. En: FI Caird, JLC Dall, RD Kennedy (eds.). Cardiology in old age. New York. Plenum Pres. 1976. 11. Vestal RE, Wood AJJ, Shand DG. Reduced beraadrenoreceptor sensitivity in the elderly. ç Clin Pharmacol Ther 1974; 26:181-185. 12. White M, Roden R, Minobe W, et al. Age-related changes in beta-adrenergic neuroeffector systems in the human heart. Circulation 1994; 90:1225-1238. 13. Ribera Casado JM. Envejecimiento cardiaco fisiológico: un camino largo y difícil. En: Zarco P, Martínez Lage JM (eds.) Corazón, cerebro y envejecimiento. Ed. Triacastela. Madrid. 2002; págs. 55-75. 14. Rodeheffer RJ, Gerstemblith G, Becker LC, Flegg JL, Weistfeld ML, Lakatta EG. Exercise cardiac output is mantained with advancing age in healthy human subjects. Cardiacdilatation and increased stroke volume compesnate for a diminished heart rate. Circulation 1984; 69:203-213. 15. Ribera Casado JM. Envejecimiento arterial y venoso. En: Ribera Casado JM, Cruz Jentoft AJ (eds.) Patología vascular periférica en geriatría. Masson. Barcelona. 1998; págs. 3-10. 16. Wei JY, Gersh BJ. Heart disease in the elderly. Curr Probl Cardiol 1987; 12:1-65. 17. Ribera Casado JM, Lázaro del Nogal M. El anciano cardiópata. Editorial CEA. Madrid 1993. 18. Ribera Casado JM. Envejecimiento Cerebral. En: Ribera Casado JM, Gil Gregorio P (eds.). Función mental y envejecimiento. Edimsa. Madrid 2002; págs.11-24. 19. Ketonen LM. Neuroimaging of the aging brain. Neurol Clin North Am 1998; 16:581-598. 20. Tang Y, Whitzman GT, López I, Baloh RW. Brain volume changes on longitudinal magnetic resonance imaging in normal older people. J Neuroimaging 2001; 11:393-400. 21. Meyer JS, Tereyama Y, Takashima S. Cerebral circulation in the elderly. Cerebrovasc Brain Metab Rev 1993; 5:122-146. 22. Masuda J, Tanaka K, Veda K, Omae T. Autopsy study of incidence and distribution of cerebral amyloid angiopathy in Hisayama Japan. Stroke 1988; 19:205-210. 23. Gould E, Beylin A, Tanapat P, Reeves A, Shors RJ. Learning enhances adult neurogenesis in the hippocampal formation. Nature Neurosc 1999; 2:260-265. 24. Trillo L, Gonzalo LM. Ageing of the human entorhinal cortex and subicular complex. Histol Histopathol 1992; 7:17-22. 25. Curcio CA, Buell SJ, Coleman PD. Morphology of the aging central nervous system: Not all downhill. En FJ Pirozzola, GI Maletta (eds) Advance in neurogerontology. The aging motor system. Preager. New York. 1982. 26. Adams I. Plasticity of the sinaptic contact zone following loss of sinapses in the cerebral cortex of aging humans. Brain Res 1987; 424:343-351. 27. Wolf JR, Laskawi R, Spatz WB, Missler M. Structural dinamics of sinapses and sinaptic components. Bev Brain Res 1995; 66:13-20. 28. Coleman PD, Flood DG. Neuron numbers and dendritic extent in normal aging 33

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

and Alzheimer disease. Neurobiol Aging 1987; 8:521-545. 29. Shinitzky M. Patterns of lipid changes in membranes of the aging brain. Gerontol 1987; 33:149-154. 30. Mrak RE, Griffin WST, Grahan DI. Aging associated changes in human brain. J Neuropathol Exp Neurol 1997; 56: 1269-1275. 31. Ramírez MJ, Martínez JM. Alteraciones neuronales inducidas por procesos degenerativos en el sistema nervioso central. Influencia del envejecimiento normal y patológico. Rev Neurol 1999; 29:824-833. 32. McKenzie IR. Senile plaques do not progressively accumulate with normal aging. Acta Neuropathol 1994; 87:520-525. 33. Lindsey BS, Landfield PW, Lynch G. Early onset and topographical distribution of hypertrophied astrocites in hyppocampues of aging rats. A quantitative study. J Gerontol 1979; 34:661-671. 34. Peters A. Age-related changes in oligodendrocytes in monkey cerebral cortex. J Com Neurol 1996; 371:153-163. 35. Carlsson A. Brain neorotransmitters in aging and dementia: Similar changes across dementia diagnostic groups. Gerontol 1987; 33:159-167. 36. Morgan DG, May PC, Finch CE. Dopamine and serotonin systems in human and rodent brain: Effects of age and neurodegenerative disease. J Am Geriatr Soc 1987; 35:334-345. 37. Scarpace PJ, Abrass IB. Alpha and beta adrenergic receptor function in the brain during senescence. Neurobiol aging 1988; 9:53-58. 38. Drachman DA, Nofsinger D, Sahakian BJ, Kurdziel S, Fleming P. Aging, memory, and the cholinergic system: A study of dichotic listening. Neurobiol Aging 1980; 1: 39-43. 39. Goldman JE, Calingasan NY, Gibson GE. Aging and the brain. Curr Opin Neurol 1994; 7:287-293. 40. Rinne JO. Brain muscarinic and dopaminergic receptors in the aging human brain. Brain Res 1987; 44:162-168. 41. Decker MW. The effect of aging hippocampal and cortical projections of the forebrain cholinergic system. Brain Res Rev 1987; 12:423-438. 42. Segovia G, Porras A, Del Arco A, Mora F. Glutamatergin neurotransmission in aging: a critical perspective. Mech Ageing Develop 2001; 122:1-29. 43. Segovia G, Del Arco A, Mora F. Effects of aging on the interaction between glutamate, dopamine and GABA in striautum and nucleus accumbens of the awake rat. J Neurochem 1999; 73: 2063-2072. 44. Mecocci P, MacGarvey U, Kaufman EA, et al. Oxidative damage to mitochondrial DNA shows marked age-dependent increase in human brain. Ann Neurol 1993; 34:609-616. 45. Choi JW, Yu BP. Brain sinaptosomal aging: free radicals and membrane fluidity. Free Rad Biol Med 1995; 18:133-139. 46. Gil P, Mora J, Pastor ME, Santos J, Villar A. Radicales libres, envejecimiento y demencia senil tipo Alzheimer. Rev Esp Geriatr Gerontol 1994; 29:337-342. 47. Bermejo P, Gómez P, Santos J, Pastor E, Gil P, Martín S. Determination of monaldehide in Alzheimer’s disease: a comparative study of high-performance liquid cromatography and thiobarbituric acid test. Gerontology 1997; 43: 218-222. 48. Giuffrida AM, Lajtha A. Macromolecular turnover in brain during aging. Gerontol 1987; 33:136-148. 34

Capítulo 1: Envejecimiento

49. Gilmore R. Evoked potentials in the elderly. J Clin Neurophys 1995; 12: 132-138. 50. Silvestrone JM. Neurologic changes with age. En: Bougie JB, Morgenthal AP (eds) The aging body. MacGraw Hill. New York. 2001; págs.17-34. 51. Perrin PP; Jeandel C, Perrin CA, Bene MC. Influence of visual control, conduction and central integration on static and dinamic balance in healthy older adults. Gerontology 1997; 43:223-231. 52. Ford GA. Ageing and the berorreflex (editorial). Age & Ageing 1999; 28: 337-338. 53. Pressman MR, Fry JM. What is normal sleep in the elderly? Clin Geriatr Med 1988; 4: 71-81. 54. Bliwise DL. Sleep in normal aging and dementia. Sleep 1993; 16: 40-81. 55. Barnes CA. Mamory deficits associated with senescence: A neurophysiological and behavioral study in the rat. J Comp Physiol Psychol 1979; 206: 1087-1089. 56. Macht ML, Buschke H. Age difference in cognitive effort in recall. J Gerontol 1983; 38: 695-700. 57. Ciocin JD, Potter JF. Age-related changes in human memory. Normal and abnormal. Geriatrics 1988; 43(10): 125-128. 58. Marshall J. Clinical aproach to the aged brain. Gerontol 1987; 33: 125-128.

35

Hipertensión arterial y cerebro Cristina Sierra y Antonio Coca Unidad de Hipertensión. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico. Instituto de investigaciones Biomédicas. August Pi Suñer (IDIBAPS). Universidad de Barcelona

Capítulo 2: Hipertensión arterial y cerebro

Introducción El accidente vascular cerebral (AVC) representa la tercera causa de muerte en la sociedad occidental, únicamente superada por la patología cardiaca y el cáncer, y es responsable de uno de los mayores índices de incapacidad física e intelectual. Sin considerar la edad, la hipertensión arterial (HTA) es el factor de riesgo más importante relacionado con la patología vascular cerebral1-3; la coexistencia de otros factores de riesgo cardiovascular (diabetes, dislipemia, tabaquismo, consumo de alcohol) aumenta el riesgo de manera exponencial. De esta manera, se sabe que más de una tercera parte de los pacientes hipertensos fallece como consecuencia de complicaciones cerebrovasculares, en relación directa con la elevación de la presión arterial o con la ateromatosis vascular acelerada y agravada por la HTA. El mayor logro del tratamiento antihipertensivo ha sido reducir en más del 40% el riesgo de complicaciones cerebrovasculares atribuibles a la HTA4. Aun así, éstas siguen representando una de las principales causas de mortalidad en los pacientes hipertensos. Por ello, el conocimiento de los mecanismos por los que la HTA provoca patología cerebral, así como su detección precoz, prevención y tratamiento, siguen siendo uno de los objetivos prioritarios de la investigación médica en la actualidad. La importancia de la HTA radica en su potencial para provocar un daño vascular, tal y como quedó científicamente comprobado en varios estudios epidemiológicos observacionales, fundamentalmente el estudio de Framingham y el estudio MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), incluidos ambos en el metaanálisis de nueve estudios (418.343 individuos) realizado en 1990 por MacMahon et al2. En él se valoraba la asociación entre las cifras de PA (presión arterial), particularmente la presión arterial diastólica (PAD), y la incidencia de AVC y enfermedad coronaria, que mostraba una relación positiva con ambas patologías. Sin embargo, aunque todos los estudios han encontrado una relación estrecha entre el AVC y la PAD, en algunos de ellos se ha podido comprobar que la PAS se asocia de manera más intensa con el AVC. En efecto, los resultados del estudio MRFIT sugieren que es la elevación de la presión arterial sistólica (PAS) el principal predictor de daño cerebrovascular Figura 2.1. La incidencia media de AVC en la población general es aproximadamente de 150-200 casos por 100.000 habitantes/año 5, cifra que se duplica en cada década de la vida a partir de los 55 años de edad. La tasa de mortalidad atribuible al AVC oscila, según los países, entre 35 y 200/100.000 habitantes/año, siendo la mortalidad global a lo largo del primer mes de un 15%-30% para el infarto cerebral y de un 40%-80% para la hemorragia cerebral5,6. Según la Natio39

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Figura 2.1 PAS PAD n = 350.000 Riesgo relativo

Riesgo relativo de mortalidad por AVC en relación a las cifras de PAS y PAD. Las categorías de PA se corresponden a los límites establecidos por el JNC V. Las categorías, de la 1 a la 7, son, para la PAS (en mmHg): 5 bebidas/día) Sedentarismo Obesidad

Prevalencia (%)

RR

FRAP

25-40 1 25 2-8 8

3-5 5 1,5 2 6,54

47,37 3,85 11,11 4,76

6-40

1,8-2,6

20,00

2-5 25 25

1,6 2,7 1,8-2,4

1,77 33,33 15,25

Modificada de Strauss et al 8. RR:riesgo relativo FRAP: Factor riesgo atribuible poblacional.

Edad Es el factor de riesgo más importante para el ictus. La incidencia de ictus aumenta exponencialmente con la edad, a partir de los 55 años, por cada 10 años más, se dobla el riesgo 9,10 . Tres cuartas partes de los ictus ocurren en personas mayores de 65 años.

Hipertensión arterial La hipertensión arterial (HTA) es, tras la edad, el FR más importante para el ictus, tanto isquémico como hemorrágico, y es el FR más prevalente y relevante de los modificables. El riesgo de ictus se incrementa de tres a cinco veces en los pacientes hipertensos. Existe una relación lineal entre los valores de presión arterial sistólica (PAS) y de presión arterial diastólica (PAD) con la mor58

Capítulo 3: Prevención primaria de ictus en el anciano

bimortalidad cardiovascular global y, específicamente, con la morbimortalidad por ictus, no existiendo un nivel inferior de PA por debajo del cual se pierde dicha relación11-14. La Hipertensión sistólica aislada (HSA) (PAS superior a 160 mmHg y PAD inferior a 90 mmHg) se considera un factor de riesgo independiente e importante en el ictus, así como para la cardiopatía isquémica (CI) y la mortalidad global, al ser la forma de HTA más frecuente en los ancianos 11,15,16.

Cardiopatías embolígenas Las enfermedades cardiacas ocupan el tercer lugar en importancia entre los factores de riesgo para el ictus, después de la edad y de la hipertensión arterial. El ictus cardioembólico causa el 20-30% de los ictus isquémicos, con una mayor prevalencia relativa en pacientes jóvenes (16-45 años). Las cardiopatías embolígenas se clasifican en función del riesgo embolígeno que conllevan en: cardiopatías de alto riesgo y cardiopatías de riesgo medio6. En la Tabla 3.2 se muestran las cardiopatías de alto riesgo embolígeno. Figura 3.2 Fuentes cardioembólicas de riesgo alto. Fibrilación auricular. Prótesis valvulares mecánicas. Estenosis mitral con fibrilación auricular. IAM reciente (< 4 semanas). Trombo intracardiaco. Mixoma auricular. Endocarditis infecciosa. Cardiomiopatía dilatada Disfunción ventricular izquierda (FE 50%

FR: factor de riesgo. CI: cardiopatía isquémica.AIT: ataque isquémico transitorio. EAP: enfermedad arterial periférica. DM:Diabetes mellitus. Hª: historia NECP:National Education Cholesterol Program41,127.

A pesar de las conclusiones favorables del empleo de las estatinas en los distintos estudios54,41, éstas siguen siendo infrautilizadas.

Hábitos de vida, tabaco y alcohol Se recomienda la disminución de peso cuando el índice de masa corporal es superior a 25 kg/m2, realizar más de treinta minutos de ejercicio moderado68

Capítulo 3: Prevención primaria de ictus en el anciano

intenso todos los días, según las condiciones de la persona, y seguir una dieta rica en fruta, verdura, fibra, cereales, pescados, legumbres, y pobre en grasas saturadas y sal108,109. El abandono del hábito de fumar supone un considerable beneficio debido a la reducción del riesgo de ictus. En los casos necesarios se utilizarán programas formales para ayudar al abandono, y fármacos como bupropión, o sustitutivos de nicotina108,109,128. Se conoce que una ingesta de alcohol superior a 300 g/semana es un factor de riesgo para el ictus. Hasta el momento de disponer de datos concluyentes y no se debería recomendar, de manera generalizada, el consumo moderado de alcohol como medida de prevención primaria del ictus, como ya se comentó, algunas guías recomiendan no más de dos bebidas al día en hombres y una en mujeres no embarazadas 108,109.

Prevención secundaria Tras un episodio de ictus existe un riesgo vascular máximo para la recurrencia (ictus, infarto de miocardio o muerte vascular). Este riesgo es variable, entre el 8 y el 15% de los pacientes con ictus recurren durante el primer año. La recurrencia de ictus acumulada en 5 años es del 30-40%, con una probabilidad anual de 15% de infarto de miocardio y del 15% para la muerte de origen vascular129-135. Estas cifras alarmantes de recurrencia de episodios vasculares muestran sin ninguna duda la importancia de la prevención secundaria en este tipo de pacientes, y la necesidad de una prevención global de todo tipo de episodios vasculares. Por otra parte, las medidas farmacológicas se deben aplicar después de conocer la etiología del ictus, tras un estudio metodológicamente correcto8,126,136-140.

Hipertensión arterial Pocos estudios han mostrado beneficio significativo con el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) tras el ictus. Carter141, en 96 pacientes, demostró con tiacidas una reducción del riesgo relativo (RRR) de ictus del 66% (± 27). El estudio chino PAST, con indapamida, en 5.665 pacientes con o sin HTA, mostró una RRR de ictus del 29%, aunque los resultados finales no fueron publicados142. En un metaanálisis82, con 6.752 pacientes, tratados con diversos fármacos, mostró una RRR de ictus del 28%; en este metaanálisis se incluyen 556 pacientes procedentes de seis estudios (datos INDANA), además de estudios previos. 69

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Recientemente, el estudio PROGRESS 143, con un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), perindopril (en dosis de 4 mg/día), en combinación o no con indapamida (2,5 mg/día), realizado sobre 6.105 pacientes con ataques isquémicos transitorios (AIT) o ictus previos, tanto hipertensos como normotensos (cifras de TA inferiores a 160/90 mmHg), con un seguimiento de 4 años, lograron una reducción global en PAcon perindopril de 9/4 mmHg, que se tradujo en una RRR de episodios vasculares graves en un 26% y el riesgo de ictus en un 28%. Con la terapia combinada perindopril e indapamida se obtuvo una reducción de 12/5 mmHg, y del RR relativo de ictus del 43%. Al analizar a los pacientes que presentaron una hemor ragia cerebra l , comprobaron cómo había una disminución del riesgo relativo del 50% (IC del 95%: 26-66) en la rama perindoprilo y del 76% (IC del 9 5 % : 55-87) en aquellos con perindoprilo e indapamida respecto al grupo placebo. En el estudio HOPE 102,144, con un subgrupo de 1.013 pacientes con ictus previos (11%), la RRR de eventos combinados primarios fue del 22%, de cualquier tipo de ictus fue de 32% y del ictus mortal del 61%, de infarto de miocardio del 20%, de muerte del 16% en el estudio global, sin embargo, en el subgrupo de pacientes con ictus el beneficio no fue significativo. Así pues, según las evidencias previas, el tratamiento de elección más eficaz es perindopril más indapamida. Un punto con gran controversia es cuándo iniciar o si se debe continuar el tratamiento con fármacos antihipertensivos tras un ictus agudo145. Durante la fase aguda del ictus, las presiones arteriales muy elevadas o bajas se asocian a mayor mortalidad y discapacidad; por otro lado, la disminución brusca o mayor del 20% de la presión arterial media puede reducir la presión de perfusión cerebral y, por tanto, pueden aumentar el volumen del infarto cerebral, siendo deletérea durante esta fase la utilización de algunos calcioantagonistas y betabloqueantes146. Un estudio con prerindoprilo en fase aguda de ictus mostró que se mantenía el flujo sanguíneo cerebral constante a pesar de la reducción de la PA147. El estudio ACCESS148-149, en fase de publicación, compara candesartán contra terapia convencional en fase aguda de 339 pacientes con ictus isquémicos; en la 72 horas iniciales (media 30 horas) muestra un beneficio significativo para el grupo candesartán con una RRR de 47,5% de episodios vasculares primarios (muerte, infarto de miocardio, ictus) al año; se trata, por tanto, del único ensayo aleatorizado que muestra un beneficio significativo con un fármaco an70

Capítulo 3: Prevención primaria de ictus en el anciano

tihipertensivo en fase aguda del ictus y abre el camino de un mayor conocimiento del manejo de la PA en fase aguda del ictus, que tratará de confirmar el estudio ACCESS II.

Dislipemia Las estatinas han demostrado un claro beneficio en la prevención de la cardiopatía isquémica. Los beneficios de las estatinas en la reducción del riesgo de ictus, observados en los estudios de prevención secundaria de la cardiopatía isquémica (CARE, LIPID y 4 S), muestran una RRR del 18 al 31% 150-153. El estudio Heart Protection Study (HPS), con simvastatina a dosis de 40 mg/día, en 20.536 paciente de alto riesgo vascular, con antecedentes de cardiopatía isquémica, ictus/AIT en 1.820 pacientes (8,9%), enfermedad arterial periférica, diabetes o HTA tratada, muestra unos beneficios significativos con una RRR del 24% en los epiodios vasculares (episodios coronarios, ictus o revascularización), 25% en ictus (mortal o no), 27% epidodios coronarios (muerte coronaria o infarto de miocardio),17% en muerte vascular y 13% en muerte de cualquier origen; este beneficio es significativo en los subgrupos de enfermos (incluido por ictus/AIT) con edad superior a 75 años, mujeres, y niveles de colesterol o LDL colesterol normales o bajos 153. En los pacientes con ictus isquémico, basándose en los criterios del National Cholesterol Education Program (NCEP) Tabla 3.5 con antecedentes de infarto de miocardio o relacionados con aterosclerosis, debe recomendarse la asociación de estatinas, a pesar de ser normocolesterolémicos41,54,127. En los pacientes que han sufrido un ictus y que no tienen antecedentes de cardiopatía isquémica o aterosclerosis, podría asumirse, como mínimo, la indicación de la prevención primaria del infarto de miocardio (atendiendo a los estudios AFCAPS/TexCAPS y WOSCOPS)154,155. Puesto que los enfermos con isquemia cerebral tienen un máximo riesgo vascular54-129-135, es probable que con las evidencias del estudio HPS estas indicaciones varíen.El estudio P R O S P E R , con pra v a s t a t i n a , en 5.804 pacientes ancianos de 70 a 82 años (3.000 mujeres) y un seguimiento de 3,2 años, mostró una RRR significativa en el objetivo primario del 15% (PROSPER), pero no redujo el ictus ni mostró beneficio en mujeres156. Actualmente está en marcha un ensayo clínico con atorvastatina para la prevención secundaria del ictus157, Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Colesterol Levels (SPARCL), que podría aclarar aun mejor estas indicaciones. 71

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Tabla 3.5 Indicaciones de estatinas en prevención secundaria del ictus según niveles de LDL. Tipo de ICTUS/AIT Nivel inicio estatinaObjetivo terapéutico E carótida Ictus asociado a DM, CI o EAP > 130 mg/dl Ictus en hombres > 45 a o mujeres > 130 mg/dl > 55 acon HTA o tabaquismo (10-20 %)* o HDL 180 mmHg, historia de enfermedad arterial periférica clínica hemisférica y también mayor por criterios angiográficos como estenosis ipsilateral intracraneal o carótida externa y oclusión carotídea contralateral117,185. En resumen, y utilizandolas medidas de estenosis americanas (NASCET): 1. Se recomienda el tratamiento quirúrgico en pacientes con estenosis del 70-99% sin un déficit neurológico severo con instauración del déficit reciente (menos de ciento ochenta días). Esto es válido para centros con una tasa de complicaciones perioperatorias (ictus y muerte) inferior al 6%. 2. Puede indicarse en algunos pacientes con estenosis del 50-69% sin un déficit neurológico severo. Esto es válido para centros con una tasa de complicaciones perioperatorias (ictus y muerte) inferior al 6%. El subgrupo más bene76

Capítulo 3: Prevención primaria de ictus en el anciano

ficiado sería el de varones con síntomas hemisféricos recientes.

Angioplastia carotídea

La angioplastia carotídea con colocación de un stent tiene las ventajas asociadas a una reducción de la estancia hospitalaria, a menores complicaciones de la herida quirúrgica, y a la reducción de la morbilidad cardiovascular. El principal inconveniente de esta técnica es el riesgo de embolismo en el momento del procedimiento y el riesgo de recurrencia de la estenosis por el uso del stent, ambos riesgos pueden disminuir con la utilización de filtros de protección186 y en el tratamiento posterior farmacológico con combinación de antiagregantes plaquetarios. Resultados de largas series sugieren que la tasa de complicaciones es comparable a las de la endarterectomía187,188. La angioplastia carotídea está indicada, entre otras, en la displasia fibromuscular, en estenosis carotídea por radiación, en reestenosis sintomática tras endarterectomía carotídea o reestenosis tras stent y en pacientes con alto riesgo quirúrgico. La angioplastia carotídea sólo debe realizarse en centros experimentados o en el contexto de ensayos clínicos, siempre en centros acreditados 189,190.

Más allá del control de los factores de riesgo. Nuevos enfoques terapéuticos en la prevención vascular El mejor conocimiento de la aterogénesis y de sus aspectos inflamatorios, de la función endotelial,de los mecanismos que inestabilizan la placa de ateroma191-194 y de los nuevos factores de riesgo vascular (Tabla 3.6) da pie a nuevos enfoques terapéuticos de prevención en la enfermedad que va más allá del control de los factores de riesgo convencionales (Tabla 3.7) 195-198.

Actuando a nivel del sistema renina angiotensina (SRA) El SRA está implicado en la HTA y probablemente en la aterogénesis 198. Existen numerosas evidencias de que los inhibidores de la ECA y los ARA II tienen múltiples acciones, aparte de la antihipertensiva, como antiproliferativas del músculo liso vascular, endoteliales, fibrinolíticas y de estabilización de la placa de ateroma 193,194,196,198,199. Los resultados del estudio HOPE 102,144,200, antes mencionado, así parecen confirmarlo, ya que el beneficio fue superior al atribuible exclusivamente a la reducción de la PA de 3,1 mmHg de sistólica y de 1,7 mmHg de diastólica, con una RRR de cualquier ictus del 32% y de ictus mortal del 61%, teniendo en cuenta, además, que el 53,2% de los pacientes incluidos eran normotensos (cifras inferiores a 160/90 mmHg). Los beneficios de ramipril se observaron en los 77

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Tabla 3.6 Nuevos factores de riesgo candidatos para aterosclerosis. Marcadores de inflamación: – Proteína C reactiva. – Molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1). – Lipoproteína asociada fosfolipasa A2. – Leucocitos elevados. – Interleucinas (IL). – Variante de la sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS). – Proteína sérica A-amiloide. Agentes infecciosos. Homocisteína. Sistema renina angiotensina. Factores relacionados con plaquetas/coagulación: – Factor tisular. – Fibrinógeno. – tPA/inhibidor tipo 1 activador plasminógeno (PAI-1). – Reactividad plaquetaria. – Hipercoagubilidad. Lipoproteínas: – Lipoproteína (a). – LDL densa pequeña. Otros: – Factor del crecimiento transformador citocina (TGF-b). – Troponina T o I. Modificado de Gorelick196.

Tabla 3.7 Medidas terapéuticas de prevención en el ictus. Situación

Primera elección

Segunda elección

HTA Infarto cerebral no cardioembólico Infarto cerebral cardioembólico (con fuente embolígena de riesgo alto) Hemorragia cerebral hipertensiva Ictus en hipertensos Ictus en normotensos* Ictus isquémico* Deterioro cognitivo /demencia•

losartán, candesartán, ramipril # aspirina, clopidogrel, triflusal anticoagulación (INR 2-3)

anticoagulación aspirina

perindopril + indapamida perindopril + indapamida† ramipril simvastatina, pravastatina nitrendipino, candesartán

IECA/ARA II + diuréticos perindopril + indapamida otras estatinas

# Existen evidencias de mayor beneficio en la prevención del ictus (ver texto),en combinación con un diurético. * Evidencias de beneficio con IECA y estatinas, independiente del nivel de PA y colesterol, añadidas al tratamiento convencional. † Previene la demencia post-ictus y el deterioro cognitivo. • Prevención primaria del deterioro cognitivo /demencia (ver texto).

78

Capítulo 3: Prevención primaria de ictus en el anciano

pacientes ya tratados con terapias eficaces como AA (76,1%), beta-bloqueantes (39,5%), hipolipemiantes (28,6%) y otros fármacos antihipertensivos (62,3%). También el ramipril demostró estabilización/regresión de la placa de ateroma carotídea en el estudio SECURE201.El estudio PROGRESS143 incluye también a un 38% de pacientes considerados normotensos (cifras inferiores a 160/90 mmHg), tratados con AA (77%), con otros agentes antihipertensivos (59%), con estatinas (8%), obteniendo una reducción con la terapia combinada de PA de 12/5 mmHg, lo que consigue una RRR de infarto de miocardio superior a lo esperado. En el subgrupo de pacientes con PAS menor a 140 y PAD menor a 85 se obtiene una reducción del RR significativa en el ictus del 39% y 37% El estudio LIFE 103 compara losartán, un ARA II, con atenonol, y muestra un beneficio en la reducción del riesgo de ictus de un 25%, y en el subgrupo de hipertensión sistólica aislada llega a alcanzar un 40%, a pesar de que se obtiene una mínima diferencia de presión arterial entre los dos grupos (-1,3/+0,4 mmHg en grupo losartán). El estudio SCOPE (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly)104,105, muestra un beneficio significativo de la RRR de ictus no mortal del 28%, se trata de un beneficio añadido, pues en el grupo placebo el 84% de los pacientes estaba también tratado con antihipertensivos, con una diferencia de PA mínima final, similar al HOPE, de 3,2/1,6 mmHg. Por tanto, estos datos sugieren un beneficio añadido de los inhibidores de la ECA y ARA II a la terapia convencional, incluso en pacientes normotensos, probablemente no relacionado sólo con su efecto antihipertensivo, como reflejan las mínimas reducciones de la PA final en los estudios HOPE, LIFE y SCOPE, sino que parecen mediados por los otros mecanismos anteriormente comentados, y suponen un nuevo enfoque terapéutico en la prevención secundaria del ictus. Según estas evidencias, un esquema terapéutico razonable sería la utilización de perindopril + indapamida los en pacientes con ictus hipertensos (con cifras iguales o superiores a 140/90 mmHg), y usar ramipril en los pacientes con ictus normotensos202.

Estatinas Existen evidencias experimentales y clínicas de que las estatinas, además de disminuir los niveles de LDL, tienen otros mecanismos de acción que son independientes de la reducción de las cifras de LDL. Éstos incluyen la mejora de la función endotelial, la estabilización y regresión de la placa de ateroma por la acción antiinflamatoria disminuyendo los niveles de proteína C reactiva 79

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

y la reducción de oxidación de LDL, los efectos antitrombóticos por su acción antiagregante y fibrinolítica, sin olvidar los mecanismos neuroprotectores centrales183,202,203. Éstos mecanismos diferentes a la reducción de colesterol o LDL explican mejor los resultados de los grandes ensayos clínicos y los estudios de regresión de la placa, en los que su beneficio no está relacionado con nivel inicial de colesterol o de LDL; existe beneficio en normocolesterinémicos. También apoyan estos mecanismos el que la dislipemia no es un factor de riesgo tan importante para ictus, por lo que su tratamiento debería tener poco beneficio en la reducción del ictus, y también se evidencia por el hecho de que con el tratamiento hipolipemiante con otros fármacos no haya mostrado un beneficio en la prevención del ictus 54,204. El estudio HPS153 demuestra también que el beneficio es independiente del nivel inicial de lípidos, incluso con colesterol LDL inferior a 116 mg dl/l y colesterol total inferior a 193 mg/dl, añadidos a la utilización de antiagregantes plaquetarios, beta-bloqueantes e inhibidores de la ECA, y sin efectos secundarios significativos, planteando la posibilidad de una prescripción de estatinas sin controlar el colesterol 205. En el estudio MIRACL, con atorvastatina, en 3.086 paciente con infarto de miocardio no Q o angina inestable con un seguimiento muy corto, de 16 semanas206, reduce el combinado de eventos vasculares en un 26%, y el de ictus en un 50%. Este beneficio ya se evidencia a las 5 o 6 semanas, lo que es difícil de explicar sólo por un beneficio hipolipemiante, como muestra también un estudio observacional con estatinas 207. Ante estas evidencias, parece razonable utilizar pravastatina o simvastatina (40 mg/día) en la prevención secundaria del ictus isquémico, independiente del nivel de colesterol total o LDL colesterol, ampliándose por tanto las indicaciones terapéuticas mostradas en la tabla 3.1 92.

Vitaminas La hiperhomocisteinemia es uno de los nuevos factores de riesgo potenciales asociado a la aterosclerosis, a la enfermedad vascular 208 y al ictus209-212. Algunos estudios sugieren que la utilización de dietas ricas en vitaminas B 6, B12, y ácido fólico, o suplementos de las mismas, que disminuyen los niveles séricos de homocisteína, reducen el riesgo de cardiopatía isquémica e ictus 213. El estudio de cohorte NHEFS, realizado en 9.764 pacientes americanos sin historia vascular, con un seguimiento de 19 años, muestra una RRR significativa de ictus del 21%, y de episodios cardiovasculares del 14%, en aquellos indivi80

Capítulo 3: Prevención primaria de ictus en el anciano

duos que ingieren una dieta rica en folato (con 405 µg/día) comparado con la ingesta de 99 µg/día, sugiriendo que una dieta que aporte 300 µg/día de folatos reduce el riesgo vascular con un nivel de evidencia intermedio214. Diversos estudios en marcha, como V I S P, V I TATOPS y Bergen V i t a m i n Studycon suplementos de Vitaminas B y ácido fólico, podrán aclarar este punto, aunque ya podría ser razonable utilizar dietas o suplementos para asegurar esta ingesta de folatos diarios. También se sugería que las vitaminas antioxidantes (E, C y beta caroteno) tienen cierto beneficio en la prevención vascular y del ictus isquémico215-218; sin embargo, los estudios HOPE 219 y HPS220 no han demostrado este beneficio.

Prevención del deterioro cognitivo y demencia El infarto cerebral, la hemorragia cerebral, la lesión vascular silente y la lesión de la sustancia blanca (leucoaraiosis), pueden ser la causa del deterioro cognitivo y de la demencia. La hipertensión arterial es el factor de riesgo más importante tanto para el ictus como para la lesión vascular silente, y también se ha demostrado su relación con el deterioro cognitivo y la demencia221,222. La demencia vascular, por definición, está en relación con las lesiones vasculares cerebrales. Tras el ictus, existe un riesgo relativo de desarrollar una demencia del 5,5% (2,5-11,1) 223. Observamos demencia tres meses tras el ictus en el 25 al 41% de los supervivientes 224. En el estudio Syst-Eur 225, un subgrupo que compara 1.238 pacientes tratados con nitrendipino ± enalaprilo ± hidroclortiazona vs 1.180 pacientes con placebo, con edad > 60 años, y PAS > 160 mmHg y PAD < 95 mmHg, se reduce la incidencia de demencia en el 50%, de 7,7 a 3,8 casos por cada 1.000 pacientes tratados en un año (21 vs 11); la mayoría de las demencias evitadas son por enfermedad de Alzheimer, por tanto, se evitan 19 casos/1.000 pacientes tratados/5 años; en un seguimiento posterior se seguían observando beneficios similares226. El estudio PROGRESS227 evidencia la obtención de un beneficio significativo en la RRR de la incidencia de deterioro cognitivo grave del 19%, de la demencia del 12% (no significativo), y en los pacientes con ictus recurrente, la RRR de demencia post-ictus es del 34%. La combinación perindopril + indapamida obtiene un beneficio en la RRR de demencia del 23% y de deterioro cognitivo grave del 22%; ambos significativos. El estudio SCOPE (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly)104,105, ya mencionado, compara candesartán vs placebo, y muestra un be81

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

neficio significativo con una RRR del 28% para el ictus no mortal, y en el subgrupo de pacientes con la escala de la evaluación Mini Mental State Examination (MMSE) ≤ 28 puntos, se prevenía significativamente (p=0,04) el deterioro cognitivo. Se trata de un beneficio añadido de candesartán, pues el 84% de los pacientes del grupo placebo estaba también tratado con antihipertensivos. Estamos ante una nueva vía estratégica para prevenir el deterioro cogniti vo y la demencia en los pacientes con o sin ictus, aspecto actualmente poco valorado, con un beneficio añadido a la prevención de los eventos vasculares. En la prevención primaria se podría indicar nitrendipino o candersartán, y tras el ictus perindopril + indapamida.

Conclusiones Las perspectivas de envejecimiento de la población incrementarán el número de individuos en riesgo de padecer un ictus. Disponemos de medidas terapéuticas convencionales de prevención eficaces para evitar el ictus y sus recurrencias, siendo de especial importancia el manejo de la hipertensión arterial y la fibrilación auricular. Tras el ictus, el riesgo de nuevos episodios vasculares es máximo, por lo que es aún más prioritario un mejor control de los FR y aplicar las medidas específicas según el tipo de ictus (antiagregantes plaquetarios, antitrombóticos, endarterectomía/angioplastia). Las nuevas medidas terapéuticas, como fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensin a , estatinas y vitaminas, suman un mayor beneficio en la prevención. E l futuro es esperanzador para los nuevos fármacos, como ximelagatram, sin embargo, las medidas de que disponemos están infrautilizadas, deberíamos utilizarlas.

Bibliografía 1. Instituto Nacional de Estadística. Defunciones según la causa de muerte 2000. www.ine.es, 30 diciembre 2002. 2. Previsiones de cambio en la población. Organización Mundial de la Salud 2002. http://www.who.int/home-page/index.es.shtml. 3. Fuster V. Epidemic of cardiovascular disease and stroke: The three main challenges. Circulation 1999; 99:1132-1137. 4. Report of a WHO Study Group. Epidemiology and Prevention of Cardiovascular Elderly. People. Ginebra: OMS, 1995 .Informe técnico, serie 853. 5. Sempere AP, Duarte J, Cabezas C, Clavería LE. Incidence of transient ischemic attacks and minor ischemic strokes in Segovia, Spain. Stroke 1996; 27:667-671. 6. Gil de Castro R, Gil Núñez AC. Factores de riesgo del ictus isquémico. I Factores de 82

Bibliografía

riesgo convencionales. Rev Neurol 2000; 31:314-323 7. Sacco RL, Wolf PA, Gorelick PB. Risk factors and their management for stroke prevention: Outlook for 1999 and beyond. Neurology 1999; 53 (Supp 4):S15-S24. 8. Straus SE, Majumdar SR, Mc Alister FA.New evidence for stroke prevention: Scientific review. Lancet 2002; 288:1388-1395. 9. Brown RD, Whisnant JP, Sicks JD, et al. Stroke incidence, prevalence, and survival: secular trends in Rochester, Minnesota, through 1989. Stroke. 1996; 27:373-380. 10. Wolf PA, D’Agostino RB, O’Neal MA, et al. Secular trends in stroke incidence and mortality: the Framingham Study. Stroke. 1992; 23:1551-1555. 11. Martin D, Panayiotou F, Panayiotou B. Antihypertensive therapy in the prevention of stroke. What, When and for Whom?-Drugs 1999; 58(4): 663-674. 12. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease, part 1: prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet. 1990; 335:765-774. 13. Eastern Stroke and Coronary Herat Disease Collaborative Research Group. Blood pressure, cholesterol, and stroke in eastern Asia. Lancet 1998; 352:1801-1807. 14. Rodgers A, MacMahon S, Gamble G, et al. Blood pressure and risk of stroke in patients with cerebrovascular disease. BMJ. 1996; 313:147. 15. Burt VL, Whelton P, Roccella EJ, et al. Prevalence of hypertension in the US adult population: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. Hypertension. 1995; 25:305-313. 16. Joint National Committee. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 1997; 157:2413-2446. 17. Wolf PA, Dawber TR, Thomas HE, Kannel WB. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the Framingham study. Neurology 1978; 28: 973-977. 18. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991; 22:983-988. 19. Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB, et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation. 1998; 98:946-952. 20. Albers GW, Dalen JE, Laupacis A, Manning WJ, Peterson P, Singer DE. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest. 2001; 119(suppl):1945-2065. 21. Laupacis A, Albers G, Dalen J, et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest. 1998; 114(suppl):579S-589S. 22. Benavente O, Hart R, Koudstaal P, Laupacis A, McBride R. Oral anticoagulants for preventig stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4, Update Software, Oxford 2001. 23. Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation: analysis and implications. Arch Intern Med. 1995; 155:469-473. 24. Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, McAnulty JH, Asinger RW, Halperin JL. Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during ASA therapy. J Am Coll Cardiol. 2000; 35:183-187. 25. Aronov WS, Ahn C. Prevalence of coexistence of coronary artery disease, peripheral arterial disease, and atherothrombotic brain infarction in men y women > 62 years of age. Am J Cardiol 1994; 74:64-65. 83

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

26. Khoury Z, Schwartz R, Gottlieb S, Chenzbraun A, Tern S, Keren A. Relation of coronary artery disease to atherosclerotic disease in the aorta, carotid, and femoral arteries evaluated by ultrasound. Am J Cardiol 1997; 80:1429-1433. 27. Criqui MH, Langer RD, Fronek A, Felgelson HS, Klauber MR, Mc Cann TJ et al. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease. N Engl J Med 1992; 326:381-386. 28. Cupples LA, Gagnon DR, Wong ND, Ostfledt AM, Kannel WB. Prexisting cardiovascular conditions and long-term prognosis after initial myocardial infarction: the Framingham study. Am Heart J 1993; 125:863-872. 29. Bueno H, Vidán T Almazán A López-Sendón JL, Delcan JL. Influence of sex on the short-term outcome of elderly patients with a first acute myocardial infarction. Circulation 1995; 92:1133-1140. 30. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Distribution and correlates of sonographically detected carotid artery disease in the Cardiovascular Health Study: the CHS Collaborative Research Group. Stroke. 1992; 23:1752–1760. 31. Fine-Edelstein JS, Wolf PA, O’Leary DH, et al. Precursors of extracranial carotid atherosclerosis in the Framingham Study. Neurology. 1994; 44:1046-1050. 32. Chambers BR, Norris JW. Outcome in patients with asymptomatic neck bruits. N Engl J Med. 1986; 315:860-865. 33. Bogousslavsky J, Despland P-A, Regli F. Asymptomatic tight stenosis of the internal carotid artery: long-term prognosis. Neurology. 1986; 36:861-863. 34. Barnett HJ, Gunton RW, Eliasziw M, et al. Causes and severity of ischemic stroke in patients with internal carotid artery stenosis. JAMA. 2000; 283:1429-1436. 35. Inzitari D, Eliasziw M, Gates P, et al. The causes and risk of stroke in patients with asymptomatic internal carotid artery stenosis. N Engl J Med. 2000; 342:1693-1700. 36. Rothwell PM, Warlow CP. Interpretation of operative risks of individual surgeons. European Carotid Surgery Trialists Collaborative Group. Lancet 1999; 353:1325. 37. The CASANOVA Study Group. Carotid surgery versus medical therapy in asymptomatic carotid stenosis. Stroke. 1991; 22:1229-1235. 38. Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy Study Group. Results of a randomized controlled trial of carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. Mayo Clin Proc. 1992; 67:513-518. 39. Hobson RWI, Weiss DG, Fields WS, et al, for the VA Cooperative Study Group. Efficacy of carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis: the Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med. 1993; 328:221-227. 40. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA. 1995; 273:1421-1428. 41. Third report of the National Cholesterol Education Program (NECP) Expert panel on detection,evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III): Final report. US Department of Health and Human Services: Public Health Service; National Institutes of Health; National Heart, Lung , and Blood Institute (NIH Publication No. 02-5215. September 2002).Circulation 2002; 106:3143-3420. 42. García-Pastor A, Díaz-Otero F, Castano-García B, Martínez-Gines ML, et al, GilNúñez A, Villanueva-Osorio JA. Transient ischemic attacks: risk factors, duration and neuroimaging in a series of 173 patients. Rev Neurol 2002; 35:107-110. 43. Albers G.W., Caplan L.R., Easton J.D., Fayad P. B., Mohr J.P., Saver J.L., et al, the TIA Working Group.Transient Ischemic Attack-Proposal for a New Definition. 84

Bibliografía

N Engl J Med 2002; 347:1713-1716, Nov 21, 2002. 44. Johnston SC, Gress DR, Browner WS, Sidney S. Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA. JAMA. 2000; 284:2901-2906. 45. Feinberg WM, Albers GW, Barnett HJM, Biller J, Caplan LR, Carter LP, et al. Guidelines for the management of transient ischemic attacks. From the ad hoc committee on guidelines for the management of transient ischemic attacks of the Stroke Council of the American Heart Association. Stroke 1994; 25; 6:1320-1333. 46. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham Study. JAMA. 1979; 241:2035-2038. 47. Burchfiel CM, Curb JD, Rodriguez BL, et al. Glucose intolerance and 22-year stroke incidence: the Honolulu Heart Program. Stroke. 1994; 25:951-957. 48. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13000 strokes in 450000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346:1647-1653. 49. Benfante R, Yano K, Hwang Lj, et al. Elevated serum cholesterol is a risk factor for both coronary heart disease and thromboembolic stroke in Hawaiian Japanese men: implications of shared risk. Stroke. 1994; 25:814-820. 50. Iso H, Jacobs DR Jr, Wentworth D, et al. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial. N Engl J Med. 1989; 320:904–910. 51. Qizilbash N, Jones L, Warlow C, et al. Fibrinogen and lipid concentrations as risk factors for transient ischaemic attacks and minor ischaemic strokes. BMJ. 1991; 303:605-609. 52. Kargman DE, Tuck C, Berglund LF, et al. High density lipoprotein: a potentially modifiable stroke risk factor: the Northern Manhattan Stroke Study. Neuroepidemiology. 1996; 15:20S. Abstract. 53. Kargman DE, Tuck C, Berglund LF, et al. Elevated high density lipoprotein levels are more important in atherosclerotic ischemic stroke subtypes: the Northern Manhattan Stroke Study. Ann Neurol. 1998; 44:442-443. Abstract. 54. Gil Núñez AC, Villanueva JA. Advantages of lipid-lowering therapy in cerebral ischemia. Role of HMG-CoA reductase inhibitors. Cerebrovasc Dis 2001;11: Suppl 1:85-95 55. Salonen R, Seppanen K, Rauramaa R, et al. Prevalence of carotid atherosclerosis and serum cholesterol levels in eastern Finland. Atherosclerosis. 1988;8:788-792. 56. Dempsey RJ, Diana AL, Moore RW. Thickness of carotid artery atherosclerotic plaque and ischemic risk. Neurosurgery. 1990; 27:343-348. 57. Heiss G, Sharrett AR, Barnes R, et al. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: associations with cardiovascular risk factors in the ARIC study. Am J Epidemiol. 1991; 134:250-256. 58. Hankey GJ. Smoking and risk of stroke. J Cardiovasc. Risk 1999; 6:207-211. 59. Jacobs DR, Adachi H, Mulder I, Kromhout D, Menotti A, Nissinen A, et al. Cigarette smoking and mortality risk: twenty-five-year follow-up of the Seven Countries Study. Arch. Inter. Med. 1999; 159:733-740. 60. Shinton R, Beevers G. Meta-analysis of relation between cigarette smoking and stroke. BMJ. 1989; 298:789-794. 61. Wolf PA, D’Agostino RB, Belanger AJ, et al. Probability of stroke: a risk profile from the Framingham Study. Stroke. 1991; 22:312-318. 62. Wolf PA, D’Agostino RB, Kannel WB, et al. Cigarette smoking as a risk factor 85

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

for stroke: the Framingham study. JAMA. 1988; 259:1025-1029. 63. Kawachi I, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. Smoking cessation and decreased risk of strokein women. JAMA. 1993; 269:232-236. 64. Bonita R, Duncan J, Truelsen T, et al. Passive smoking as well as active smoking increases the risk of acute stroke. Tob Control. 1999; 8:156-160. 65. Donahue RP, Abbott RD, Reed DM, et al. Alcohol and hemorrhagic stroke: the Honolulu Heart Program. JAMA. 1986; 255:2311-2314. 66. Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, et al. A prospective study of moderate alcohol consumption and the risk of coronary disease and stroke in women. N Engl J Med. 1988; 319:267-273. 67. Tanaka H, Ueda Y, Hayashi M, et al. Risk factors for cerebral hemorrhage and cerebral infarction in a Japanese rural community. Stroke. 1982; 13:62-73. 68. Sacco RL, Elkind M, Boden-Albala B, Lin IF, Kargman DE, Hauser WA, et al. The protective effect of moderate alcohol consumption on ischemic stroke. JAMA 1999; 281:53-60. 69. Rodgers H, Aitken PD, French JM, et al. Alcohol and stroke: a case-control study of drinking habits past and present. Stroke. 1993; 24:1473-1477. 70. Gill JS, Zezulka AV, Shipley MJ, et al. Stroke and alcohol consumption. N Engl J Med. 1986; 315:1041-1046. 71. Walker SP, Rimm EB, Ascherio A, et al. Body size and fat distribution as predictors of stroke among US men. Am J Epidemiol. 1996; 144:1143-1150. 72. Rexrode KM, Hennekens CH, Willett WC, et al. A prospective study of body mass index, weight change, and risk of stroke in women. JAMA. 1997; 277:1539-1545. 73. Leaf A. Dietary Prevention of Coronary Heart Disease. The Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999; 99:733-735. 74. Joshipura KJ, Ascherio A, Manson JE, et al. Fruit and vegetable intake in relation to risk of ischemic stroke. JAMA. 1999; 282:1233-1239. 75. Kiely DK, Wolf PA, Cupples LA, Beiser AS, Kannel WB. Physical activity and stroke risk: the Framingham Study. Am J Epidemiol 1994; 140:608-620. 76. Abbott RD, Rodríguez BL, Burchfiel CM, et al. Physical activity in older middle-aged men and reduced risk of stroke: the Honolulu Heart Program. Am J Epidemiol. 1994;139:881–893. 77. Haheim LL, Holme I, Hjermann I, et al. Risk factors of stroke incidence and mortality: a 12-year follow-up of the Oslo Study. Stroke. 1993; 24:1484-1489. 78. Manson JE, Stampfer MJ, Willett WC, et al. Physical activity and incidence of coronary heart disease and stroke in women. Circulation.1995;91(suppl):5.Abstract 79. Lindenstrom E, Boysen G, Nyboe J. Lifestyle factors and risk of cerebrovascular disease in women: the Copenhagen City Heart Study. Stroke. 1993; 24:1468-1472. 80. Gillum RF, Mussolino ME, Ingram DD. Physical activity and stroke incidence in women and men: the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Am J Epidemiol. 1996; 143:860-869. 81. Sacco RL, Gan R, Boden-Albala B, et al. Leisure-time physical activity and ischemic stroke risk: the Northern Manhattan Stroke Study. Stroke. 1998; 29:380-387. 82. Gueyffier F, Boissel JP, Boutitie F, Pocock S, Coope J, Cutler J,et al. Effects of antihypertensive treatment in patient having already suffered from stroke. Gathering the evidence. Stroke 1997; 28:2557-2562. 83. Rodgers A, Neal B, Macmahon S. The effects of blood pressure lowering in cerebrovascular disease. Neurol Rev Int 1997; 2:12-15. 86

Bibliografía

84. Wright JM, Lee C-H, Chambers GK. Systematic review of antihypertensive therapies: does the evidence assist in choosing a first-line drug? CMAJ. 1999; 161:25-32. 85. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis. JAMA.1997; 277:739-745. 86. Perry HM, Davis BR, Price TR, et al. Effect of treating isolated systolic hypertension on the risk of developing various types and subtypes of stroke. JAMA. 2000; 284:465-471. 87. MacMahon S, Rodgers A. The epidemiological association between blood pressure and stroke: implications for primary and secondary prevention. Hypertens Res 1994; 17 (Suppl I): S23-32. 88. Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA,et al.Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet. 1990; 335:827-838. 89. Collins R, MacMahon S. Blood pressure , antihypertensive drug teatment and the risks of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull 1994; 50:272-298. 90. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension: the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet. 1997; 350:757-764. 91. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA.1991; 265:3255-3264. 92. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet. 2000; 355:865-872. 93. Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel JP, Schron E, Ekbom T, Fagard R, for the INDANA Group. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup metaanalysis of randomized controlled trials. Lancet. 1999; 353:793-796. 94. Farrell B, Godwin J, Richards S, Warlow C.The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991; 54:1044-54 95. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elhfeldt D, Menard J y col. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351:1755-1762. 96. Neal B, MacMahon S, Chapman N, for the Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other bloodpressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet. 2000; 356:1955-1964. 97. Coca A. Evolución del control de la hipertensión arterial en España. Hipertensión 1998;15:298-230 98. Burt VL, Culter JA, Higgins M, et al. Trends in the prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the adult US population: data from the health examination surveys, 1960 to 1991. Hypertension. 1995; 26:60-69. 87

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

99. Klungel OH, Stricker BH, Paes AH, et al. Excess stroke among hypertensive men and women attributable to undertreatment of hypertension. Stroke. 1999; 30:1312-1318. 100. Ramsay L, Williams B, Johnston G, MacGregor G, Poston L, Potter S y col. Guidelines for manegement of hypertension: Report of the third workins party of the British Hypertension Society. J Hum Hypertens 1999; 13:569-592. 101. McAlister FA, Sackett DL. Active-control equivalencetrials and antihypertensive agents. Am J Med. 2001; 111:553-558. 102. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davis R, Adueñáis G: Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. New Engl J Med 2000; 342:145-153. 103. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, Faire U, et al; The LIFE Study Group.Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003 104. Hansson L, Lithell H, Skoog I, Baro F, Banki CM, Breteler M,et al.Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): baseline characteristics. Blood Press. 2000; 9:146-151. 105. Hansson L, Lithell H. SCOPE. 12th European meeting on hypertension. June 23-27, 2002. Prague. 106. Furberg CD, Wright JT. Davis BR. Cutler JA, et al.Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981-2997. 107 Wing LMH, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Jennings GLR, et al, for the Second Australian National Blood Pressure Study Group. A Comparison of Outcomes with Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitors and Diuretics for hypertension in the Elderly. N Engl J Med 2003; 348:583-592. 108. Goldstein LB, Adams R, Becker K, Furberg CD, Gorelick PB, Hademenos G, et al. Primary Prevention of Ischemic Stroke .A Statement for Healthcare Professionals From the Stroke Council of the American Heart Association. Circulation 2001; 103:163-182. 109. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, Eckel RH, Fair JM, Fortmann SP, et al. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update. AHA Scientific Statement. Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherosclerotic Vascular Diseases. Circulation. 2002; 106:388-391. 110. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, et al. Placebo-controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation: the Copenhagen AFASAK study. Lancet. 1989; 1:175-179. 111. Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med. 1990; 22:1505-1511. 112. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke prevention in atrial fibrillation study: final results. Circulation. 1991; 84:527-539. 113. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation: Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med. 88

Bibliografía

1992; 327:1406-1412. 114. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J Am Coll Cardiol. 1991; 18:349-355. 115. Hart RG, Sherman DG, Easton JD, Cairns JA. Prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Neurology 1998; 51:674-681 116. 6th American College of Chest Physicians Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest. 2001;119(1 Suppl):1S-48S. 117.Goldstein LB, Samsa GP, Matchar DB, et al. Multicenter review of preoperative risk factors for endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. Stroke. 1998;29:750–753. 118. Barnett HJM, Eliasziw M, Meldrum HE. Evidence based cardiology: Prevention of ischaemic stroke.BMJ. 1999; 318:1539-1543. 119. Gorelick PB. Carotid Endarterectomy : Where Do We Draw the Line? Stroke 1999; 30:1745-1750. 120. Benavente O, Moher D, Pham B. Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis: A meta-analysis. BMJ 1998; 317: 1477-1480. 121. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ. 1998; 317:703-713. 122. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension: Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. JAMA. 1996; 276:1886-1892. 123. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352:854-865. 124. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000; 355:253-259. 125. American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 1998. Diabetes Care. 1998; 21(suppl 1):S1-S89. 126. Smith SC, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Cerqueira, Dracup K, et al. AHA/ACC Guidelines for Preventing Heart Attack and Death in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease: 2001 Update. A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association and the American College of Cardiology. Circulation. 2001; 104:1577. 127. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-2497. 128. Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH, Walker M. Smoking cessation and the risk of stroke in middle-aged men. JAMA 1995; 274:155-160. 129. Samsa GP, Bian J, Lipscomb J, Matchar DB. Epidemiology of recurrent cerebral infarction: a medicare claims-based comparison of first and recurrent strokes on 2-year survival and cost. Stroke. 1999; 30:338-349. 130. Sacco RL, Wolf PA, Kannel WB, McNamara PM. Survival and recurrence following stroke: the Framingham Study. Stroke. 1982; 13:290-295. 89

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

131. Petty GW, Brown RD Jr, Whisnant JP, Sicks JD, O’Fallon WM, Wiebers DO. Survival and recurrence after first cerebral infarction: a population-based study in Rochester, Minnesota, 1975 through 1989. Neurology 1998; 50:208-216. 132. Sacco RL, Shi T, Zamanillo MC, Kargman DE. Predictors of mortality and recurrence after hospitalized cerebral infarction in an urban community: the Northern Manhattan Stroke Study. Neurology. 1994; 44:626-634. 133. Hier DB, Foulkes MA, Swiontoniowski M, Sacco RL, Gorelick PB, Mohr JP, Price TR, Wolf PA. Stroke recurrence within 2 years after ischemic infarction. Stroke. 1991; 22:155-161. 134. Hankey GJ, Jamrozik K, Broadhurst RJ, Forbes S, Burvill PW, Anderson CS, et al.Five-Year Survival After First-Ever Stroke and Related Prognostic Factors in the Perth Community Stroke Study. Stroke 2000; 31:2080-2086. 135. Hartmann A, Rundek T, Mast H, Paik MC, Boden-Albala B, Mohr JP, Sacco RL. Mortality and causes of death after first ischemic stroke: The Northern Manhattan Stroke Study. Neurology 2001 57: 2000-2005. 136. Díez Tejedor E, Blanca B, Gil Núñez A, Gil Peralta A, Matias Guiu J. Guía para el tratamiento preventivo del ictus. Neurología 2002,17 (suppl 3):61-75. 137. Ringelstein EB, Nabavi D. Long-term prevention of ischaemic stroke and stroke recurrence. Thromb Res 2000; 98 :83-96. 138. Lees KR, Bath PM, Naylor AR. ABC of arterial and venous disease. Secondary prevention of transient ischaemic attack and stroke. BMJ 2000; 320:991-994. 139. Wolf PA, Clagett GP, Easton JD, Goldstein LB, Gorelick PB, MD; Kelly-Hayes M, et al Preventing Ischemic Stroke in Patients With Prior Stroke and Transient Ischemic Attack ,A Statement for Healthcare Professionals From the Stroke Council of the American Heart Association. Stroke. 1999; 30:1991-1994. 140. Hart RG, Bailey RD. An assessment of guidelines for prevention of ischemic stroke. Neurology 2002; 59:977-982. 141. Carter AB. Hypontesive therapy in stroke survivors. Lancet 1970,i:485-489. 142. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study: a preliminary result. Chin Med J 1995; 108:710-717. 143. Randomised Trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. PROGRESS Collaborative Group. The Lancet 2001; 358:1033-1041. 144. Bosch J, Yusuf S, Pogue J, Sleight, Lonn E, Rangoonwala B, et al. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ 2002; 324:1-5. 145. Adams HP, Adams RJ, Brott T, Zoppo GJ, Furlan A, Goldstein LB, et al Guidelines for the Early Management of Patients With Ischemic Stroke. A Scientific Statement From the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke 2003; 34:1056-1083. 146. Leonardi-Bee J. Bath PMW, Phillips SJ, Sandercock PAG. Blood Pressure and Clinical Outcomes in the International Stroke Trial. Stroke, 2002; 33:1315-1320. 147. Dyker AG, Grosset DG, Lees K. Perindopril Reduces Blood Pressure but Not Cerebral Blood Flow in Patients With Recent Cerebral Ischemic Stroke. Stroke, 1997; 28:580-583. 148. Schrader J et al. ACCESS-Study: Abstract 25. Tagung de dc. Hochdruckliga, 28.11.2001 (Bielefeld). 149. Schrader J. Liders S, Kulschwski A, Venneklass U, Berger J. Dominiak P, Treib J. ACCESS-Study: Acute candesartan Cilexetil evaluation in stroke survivors-final results. Deutsche Medizinische Wochens chrift 2001:126 Suppl 3:S155, Abs VI-2. 90

Bibliografía

150. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. N Engl J Med 1996; 335:1001-1009. 151. Plehn J, Davis B, Sacks F, et al. Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Study. Stroke 1997; 28:2315-2320. 152. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with coronary heart disease and a broad range or initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339:1349-1357. 153. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4.444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-1389. 154. Heart Protection Study Collaborative Group.MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatina in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22. 155. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al. for the AFCAPS/TexCAPS Research Group: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA 1998; 279:1615-1622. 156. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. for the West Scotland Coronary Prevention Study Group: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333:1301-1307. 157. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al, on behalf of the PROSPER study group. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:1623-1630 158. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL). Major Ongoing Stroke Trial. Stroke. 2001; 32:589. 159. Antiplatelet Trialists´ Collaboration: Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolongued antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 308:81-106. 160. Algra A, van Gijin J. Cumulative metanalysis of aspirin efficacy after cerebral ischemia of arterial origin. J Neurol Neurosurg Psichiatry 1999; 66:255. 161. Albers GW, Tijssen JGP. Antiplatelet therapy: new foundations for optimal treatment decisions. Neurology 1999; 53 (Suppl 4): S25-S31. 162. Jiang H, Paul K, Whelton F, Brian V, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: a meta-analysis of randomized controlled Trials. JAMA 1998; 280:1930-1935. 163. Antithrombotic Triaslists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials os antiplatelet therapy for preventions of death, myorcardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002, 324:71-86. 164.Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison JW, et al, and The CATS Group. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989; I:1215-1220. 165. Hass W, Easton D, Adams H, Pryse-Philips W, Molony B, Anderson S, Kamm B, et al. A randomised trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. N Engl J Med 1989; 321:501-509. 91

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

166. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143:1-13. 167. DeSchryver EL. Design of ESPRIT: an international randomized trial for secondary prevention after non-disabling cerebral ischemia of arterial origin. Cerebrovasc Dis. 2000;10:147-150. 168. CAPRIE Steering Committee: A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of iscahemic events. Lancet 1996; 348: 1329-1339. 169. Matías-Guiu J, Ferro JM, Álvarez Sabín J, Torres F, Jiménez MD, Lago A, Melo T; for the TACIP Investigators. Comparison of Triflusal and Aspirin for Prevention of Vascular Events in Patients After Cerebral Infarction. The TACIP Study: A Randomized, Double-Blind, Multicenter Trial. Stroke 2003; 34:840-848. 170. Kaplan ED, Sacco RL. Selection of anticoagulants or antiplatelet-aggregating agents for prevention of stroke. Current Neurology and Neuroscience Reports 2002; 2:31-37 171. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without st-segment elevation. The clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial investigators. N Engl J Med 2001; 345:494-502. 172. Steinhubl SR,Berger PB, MannIII JT, Fry ETA, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:2411-2420. 173. Diener HC. Management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with recent TIA or ischaemic stroke (MATCH): rationale and study design. 2001 Abstracts 10th European Stroke Conference. Cerebrovasc Dis 2001, 11 (suppl 4):35. 174. Hankey G, Warlow C. Treatment and secondary prevention of stroke: evidence, costs, and effects on individuals and populations. Lancet 1999; 354:1457-1463. 175. European Atrial Fibrillation Study Group. Secundary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993; 34:1255-1262. 176. Hilton TC, Menke D, Blackshear JL. Variable effect of anticoagulation in the treatment of severe protruding atherosclerotic aortic debris. Am Heart J 1994; 127:1645-1647. 177. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Adjusted-dose warfarin versus low intensity, fixeddose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet. 1996; 348:633-638. 178. Gil Nunez A, Villanueva JA, Giménez-Roldán S. Indications of anticoagulants in cerebral ischemia. Med Clin (Barc) 1987; 89:203-208. 179. Ezekowitz MD, Levine JA. Preventing stroke in patients with atrial fibrillation. JAMA. 1999; 281:18301835. 180. Hart RG, Palacio S, Pearce, LA. Atrial fibrillation, stroke anda cute antithrombotic therapy. Stroke 2002; 33:2722. 181. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL, Kistler JP, Albers GW, Pettigrew LC, Adams HP Jr, Jackson CM, Pullicino P; Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study Group. N Engl J Med 2001; 345:1444-1451. 182. SPORTIF III (Stroke Prevention by ORal Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation) data presented at the Third Late-breaking Clinical Trials session of the American 92

Capítulo 3: Hipertensión arterial y cerebro

College of Cardiology Scientifics Sessions: Chicago; Illinois; march 31-april 2003. 183. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators (NASCET). Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. N Engl J Med 1991; 325:445-453. 184. European Carotid Surgery Trialists´ Collaborative Group: MRC European Carotid Surgery Trial: Interim results for symptomatic patients with severe (70-99%) or with mild (0-29%) carotid stenosis. Lancet 1991; 337:1235-1243. 185. Barnett K, Taylor W, Eliasziw M, Fox A, Ferguson S, Haynes R, et al. Benefit of endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis. N Engl J Med 1998; 339: 1415-1425. 186. Rothwell PM, Slattery J, Warlow CP. Clinical and angiographic predictors of stroke and death from carotid endarterectomy: systemic review. BMJ. 1997; 315:1571–1577 187. Kastrup A, Gröschel K, Krapf H, MD; Brehm BR, Dichgans J, Schulz JB. Early Outcome of Carotid Angioplasty and Stenting With and Without Cerebral Protection Devices .A Systematic Review of the Literature. Stroke. 2003; 34:813-819. 188. Gil Peralta A, Mayol A, Marcos J, González A, Ruano J, Boza F, et al. Percutaneous Percutaneous transluminal angioplasty of the symptomatic atherosclerotic carotid arteries, results, complications and follow-up. Stroke 1996; 27:2271-2273. 189. Roubin GS, New G, Iyer SS, Vitek JJ, Al-Mubarak N, Liu MW, et al . Immediate and late clinical outcomes of carotid artery stenting in patients with symptomatic and asymptomatic carotid artery stenosis: a 5-year prospective analysis. Circulation 2001; 103:532-537. 190. Roubin GS Angioplasty and stenting should not be restricted to clinical trials. Stroke 2002 Oct;33(10):2520-2 191. Brott TG. Angioplasty and stenting should be performed only in the setting of a clinical trial. Stroke 2002;33:2519-2520. 192. Ross R, Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999; 340:115–126. 193. Rauch U, Osende JI, Fuster V, Badimon JJ, Fayad Z, Chesebro JH. Thrombus formation on atherosclerotic plaques: pathogenesis and clinical consequences. Ann Intern Med. 2001; 134:224-238. 194. Libby P. Current Concepts of the Pathogenesis of the Acute Coronary Syndromes. Circulation. 2001; 104:365. 195. Libby P. Ridker PM, Masari A. Inflammation and Atherosclerosis Circulation. 2002; 105:1135. 196. Kullo IJ, Gau GT, Tajik AJ. Novel risk factors for atherosclerosis. Mayo Clin Proc. 2000;75:369-380. 197. Gorelick PB. Stroke prevention therapy beyond antithrombotics: unifying mechanisms in ischemia stroke pathogenesis and implications for therapy. Stroke 2002; 33:862-875. 198. Gil Núñez A. Nuevos enfoques en la prevención del ictus. Rev Neurol 2002; 35:801-805. 199. Rossi GP, Rossi A, Sacchetto A, Pavan E, Pessina AC. Hypertensive cerebrovascular disease and the renin-angiotensin system. Stroke 1995; 26: 1700-1706. 200. Vaughan DE. AT(1) receptor blockade and atherosclerosis: hopeful insights into 93

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

vascular protection. Circulation 2000; 101:1496-1497. 201. Francis GS. ACE inhibition in cardiovascular disease. N Engl J Med 2000; 342:201-202. 202. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, Doris C, Yi Q, Smith S,et al, for SECURE Investigators. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2001; 103:919-925 203. Vaughan CJ, Gotto AM Jr, Basson CT. The evolving role of statins in the management of aterosclerosis. J Am Coll Cardiol 2000; 35:1-10. 204. Farmer JA. Pleiotropic effects of statins. Curr Atheroscler Rep 2000; 2:208-217. 205. Mascio RD, Marchioli R, Tognoni G: Cholesterol reduction and stroke occurrence: An overview of randomized clinical trials. Cerebrovasc Dis 2000; 10:85-92. 206. Fox R. Statins: The new aspirin? Circulation 2001; 104:e9051. 207. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, et al; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators.Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001; 285:1711-1718. 208. Aronow HD, Topol EJ, Roe MT, Houghtaling PL, Wolski KE, Lincoff AM, et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet 2001; 357:1063-1068. 209. Nappo F, De Rosa N, Marfella R, De Lucia D, Ingrosso D, Perna AF, Farzati B, Giugliano D. Impairment of endothelial functions by acute hyperhomocysteinemia and reversal by antioxidant vitamins. JAMA. 1999; 281: 2113-2118. 210. Perry IJ, Refsum H, Morris RW et al. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men. Lancet 1995; 346:1395-1398. 211. Verhoef P, Hennekens CH, Malinow R, Kok FJ, Willett WC, Stampfer MJ. A prospective study of plasma homocysteine and risk of ischemic stroke. Stroke. 1994; 25:1924-1930. 212. Giles WH, Croft J, Greenlund KJ, Ford ES, Kittner SJ. Total homocysteine concentration and the likelihood of nonfatal stroke. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994. Stroke. 1998; 29:2473-2477. 213. Bostom AG, Rosenberg IH, Silbershatz H, Jacques PF, Selhub J, D’Agostino RB, Wilson PW, Wolf PA. Nonfasting plasma total homocysteine levels and stroke incidence in elderly persons: the Framingham Study. Ann Intern Med. 1999; 131:352-355. 214. Eikelboom JW, Lonn E, Genest J, Hankey G, Yusuf S. Homocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence. Ann Intern Med. 1999; 131: 363-375. 215. Bazzano LA, He J, Ogden LG, Loria C, Vupputuri S, Myers L, Whelton PK Dietary intake of folate and risk of stroke in US men and women: NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. National Health and Nutrition Examination Survey. Stroke 2002; 33:1183-1189. 216. Manson JE, Gaziano JM, Jonas MA, Hennekens CH. Antioxidants and 94

Capítulo 3: Hipertensión arterial y cerebro

cardiovascular disease: a review. J Am Coll Nutr. 1993; 12:426-432. 217. Ascherio A, Rimm EB, Hernan MA, Giovannucci E, Kawachi I, Stampfer MJ, Willett WC. Relation of consumption of vitamin E, vitamin C, and carotenoids to risk for stroke among men in the United States. Ann Intern Med. 1999; 130:963-970. 218. Leppala JM, Virtamo J, Fogelholm R, Albanes D, Taylor PR, Heinonen OP. Vitamin E and Beta Carotene Supplementation in High Risk for Stroke. Arch Neurol 2000; 57:1503-1509. 219. Liu S, Lee IM, Ajan U, Cole SR, Buring JE, Manson JE. Intake of vegetables rich in carotenoids and risk of coronary Heart disease in men: The Physicians´Health Study. Int J Epidemiol 2001, 30:130-135. 220. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342:154-60. 215. Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial Lancet 2002; 360:23-33. 221. Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, Andreasson LA, Nilsson L, 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet. 1996; 347:1141-1145. 222. De la Torre JC. Alzheimer disease as a vascular disorder. Nosological evidence. Stroke 2002; 33:1152-1162. 223. Tatemichi TK, Paik M, Bagiella E, Desmond DW, Stern Y, Sano M, et al. Risk of dementia after stroke in a hospitalized cohort: results of a longitudinal study. Neurology 1994 44:1885-1891. 224. Barba R, Martinez-Espinosa S, Rodríguez-García E, Pondal M, Vivancos J, Del Ser T.Poststroke dementia : clinical features and risk factors. Stroke. 2000; 31:1494-1501. 225. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birkenhager WH, Babarskiene MR, et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998; 352:1347-1351. 226. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Hanon O, Birkenhager WH. Which type on dementia in prevented by anthyhipertensive treatment? Lessons from Syst-Eur.12th European meeting on hypertension. June 23-27, 2002. Prague. Abstract O127. 227 Tzourio C, Anderson C, Chapmen N, Woodvard M, Neal B, MacMahon S, et al, on behalf of the PROGRESS Colaborative Group. PROGRESS in dementia and cognitive function in stroke patients. 12th European meeting on hypertension. June 23-27, 2002. Prague. Abstract S008.

95

Deterioro cognoscitivo en el anciano A. Lobo*, P. Saz**, J.F. Roy*** * Catedrático de Psiquiatría y Jefe del Servicio de Psicosomática y Psiquiatría de Enlace. ** Profesor Titular de Psiquiatría. ***Licenciado en Psicología. Becario FPI, Gobierno de Aragón. Hospital Clínico Universitario y Universidad de Zaragoza.

Capítulo 4: Deterioro cognoscitivo en el anciano

El estudio de funciones cognoscitivas en la práctica médica El concepto de funciones cognoscitivas El concepto de funciones cognoscitivas (cognitivas se le denomina con frecuencia en nuestro entorno) no ha sido del todo bien definido. Se refiere a las que también se denominan funciones intelectivas o simplemente funciones superiores propias de la especie humana, las actividades mentales como el recuerdo, el pensamiento, el conocimiento o el lenguaje. En íntima relación con ellas está el concepto de la inteligencia, que se refiere a la capacidad para resolver problemas utilizando el pensamiento como medio y para adaptar el comportamiento a la consecución de objetivos. Existe discusión sobre la existencia de una inteligencia (inteligencia general, “factor g”) o de múltiples inteligencias, relativamente independientes unas de otras, como la capacidad verbal y la capacidad de manipulación instrumental; la capacidad en áreas matemáticas, la capacidad de lenguaje, la visual, la musical, para la informática, de tanto interés actual, o la capacidad para comprendernos a nosotros mismos o al mundo que nos rodea. Para el tema que ahora nos ocupa, el interés máximo no debe dirigirse a capacidades cognoscitivas o intelectuales de tipo académico. Al médico le interesa sobre todo la llamada inteligencia práctica, o capacidades cognoscitivas prácticas, aquellas capacidades mentales que sirven al individuo para resolver problemas de la vida diaria, para realizar sus tareas cotidianas y adaptarse al medio; porque su deterioro llevará inevitablemente a la dependencia. Cuando en la práctica clínica se quiere valorar de modo sencillo el dete rioro cognoscitivo, es decir, la pérdida de funciones intelectivas que tuvo el individuo, se explora como mínimo la memoria y la orientación temporal y espac i a l ; también se exploran a menudo, de modo más o menos sistemático, funciones como la atención y la concentra c i ó n ; las funciones de lenguaje como la nominación, la articulación; la fluencia verbal; la comprensión y la abstracción; o la planificación y la ejecución. Para ello existen sencillos y útiles tests e instrumentos a los que haremos referencia más adelante. Pero es muy importante valorar clínicamente, además, las capacidades cognoscitivas que tienen que ver con las llamadas inteligencia social e inteligencia emocional. Aunque el acceso a ellas con métodos psicométricos es más complicado, como será fácil de entender, tienen gran importancia en la vida diaria. La inteli gencia social se refiere a la capacidad para comprender las situaciones socia99

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

les, las relaciones interpersonales y la pericia para adaptarse a ellas y resolver los problemas que se planteen. Relacionada con la inteligencia social está la inteligencia emocional, que se refiere a la capacidad para percibir, entender, expresar y regular las propias emociones, para percibir y comprender las emociones de los demás y pericia para actuar en consecuencia. El deterioro de estas capacidades cognoscitivas condiciona de modo importante la vida de los pacientes y de los familiares que les rodean. Resulta fácil comprender el problema que se plantea, por ejemplo, en los primeros estadios de la enfermedad de Alzheimer, cuando los pacientes van perdiendo la capacidad de empatía para leer los sentimientos de su cónyuge; para entender y expresar lo que ellos mismos sienten; para manejar sus propias emociones sin verse invadidos por la tristeza, la ansiedad o el miedo; para controlar sus impulsos; o para manejar los conflictos de la vida cotidiana con un mínimo de sutileza. No se necesita ser especialista en psiquiatría para entender esto, pero la experiencia clínica sugiere que el médico no psiquiatra, junto a su competencia notable u óptima para manejar los temas de su especialidad, puede encontrarse francamente incómodo para valorar componentes psicológicos y sociales de sus enfermos. Aquí queremos mantener que es perfectamente posible para cualquier médico valorar de modo suficiente los aspectos psico-sociales, clínicamente relevantes, del deterioro cognoscitivo; y que sin dicha valoración será difícil determinar la importancia clínica del deterioro de las funciones intelectivas.

El interés médico del estudio de funciones cognoscitivas La formación médica general aborda, naturalmente, la génesis y el desarrollo de las funciones intelectivas y los trastornos tempranos de ese proceso, que llevan a problemas clínicos como los relacionados con la oligofrenia. Pero aquí nos estamos refiriendo fundamentalmente al deterioro de las funciones intelectivas ya consolidadas, cuya importancia puede vislumbrarse revisando la Tabla 4.1. Y nos centraremos en los problemas clínicos más importantes que tienen que ver con el deterioro cognoscitivo, sin llegar a comentar temas de tanto interés como los cribados en situaciones especiales, incluyendo los ensayos clínicos u otros temas de investigación. Las demencias, donde es nuclear el deterioro global de funciones cognoscitivas, representan para el médico, en el momento actual, un problema de primera magnitud. Por tanto, les dedicamos una sección especial en este capítulo. El médico tendrá que considerar en su diagnóstico diferencial las “pseudodemencias”, por ejemplo, en los pacientes deprimidos, quienes por desgana y des100

Capítulo 4: Deterioro cognoscitivo en el anciano

moralización pueden aparentar un deterioro real en su rendimiento ante problemas de la vida diaria o en los tests reglados. Y deberá diferenciarlas, además, de los déficit cognoscitivos “focales” (afasia, amnesia, etc.), cuya relevancia clínica conoce bien, pues sugieren una lesión focal cerebral que puede proceder de distintas etiologías y precisar diferentes intervenciones. Tabla 4.1 Importancia médica del deterioro cognoscitivo y de su detección. Demencias: – Alta prevalencia: 80% de los casos no han sido detectados/ tratados. – Mayor prevalencia en Residencias de ancianos, etc. Alta incidencia: 1% en >65 años; 7% en >85 años. - “Pseudo-demencias” depresivas. Déficit “focales” cognoscitivos: – Pacientes neurológicos, neuroquirúrgicos, etc. “Deterioro Cognoscitivo Leve”. Déficits cognoscitivos en hospital general: Alta prevalencia: 26%-33%. – Delirium: 13%-24%. Cribados en entornos especiales: – Urgencias. – Motivos legales. Ensayos clínicos e investigación: – Criterios de inclusión y exclusión.

En relación con las demencias, y de máximo interés en este capítulo, está el problema del llamado deterioro cognoscitivo leve, que puede ser heraldo de una demencia y, por tanto, ser susceptible de intervenciones preventivas. Se trata de una entidad clínica controvertida y debe distinguirse del declive fisiológico, normal, de las funciones cognoscitivas en los ancianos. Pero, por su frecuencia en la población general y por sus posibles implicaciones, que pueden convertirlo en un problema de salud pública, le dedicaremos también una sección especial. El médico necesita conocer, por otra parte, que los síndromes de deterioro de funciones cognoscitivas tienen una alta prevalencia en entornos como los hospitales generales, y que sus implicaciones pueden ser graves, como en el caso del delirium. A pesar de ello, la experiencia clínica y la documentación existente sugieren que con frecuencia estos trastornos pasan desapercibidos al personal médico o de enfermería. No está de más destacar que, incluso en una disciplina actualmente tan concienciada con el estudio de las funciones superiores como es la neurología, se pudo documentar, no hace tantos años, en centros mé101

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

dicos de máximo nivel científico, una insuficiente detección de los síndromes de deterioro cognoscitivo (De Paulo y cols. 1978). Por ello, incluimos aquí un breve recuerdo de las características clínicas de los síndromes de delirium (Tabla 4.2). Tabla 4.2 Síndrome de delirium. a) Instauración súbita (o subaguda) + Fluctuación de los síntomas. b) Obnubilación de la consciencia/ torpeza mental (y trastorno de la atención). c) Deterioro cognoscitivo global (≥ 3 funciones). d) Frecuentemente ilusiones/alucinaciones; ideas delirantes/ deliroides; incoherencia del pensamiento. e) Trastornos psicomotores: agitación (o hipoactividad). f) Trastornos del ciclo sueño-vigilia: Insomnio, pesadillas... Hipersomnia diurna (y frecuentemente inversión del ciclo). Empeoramiento vespertino de los síntomas. g) Trastornos emocionales: Disforia, ansiedad, irritabilidad, apatía, etc. h) Frecuente evidencia de enfermedad somática (y EEG lentificado).

El síndrome de delirium es la manifestación clínica más frecuente del deterioro cognoscitivo en el hospital general y, por definición, tiene un origen “orgánico”, se debe a una enfermedad, en general sistémica, que secundariamente afecta al funcionamiento cerebral, aunque no siempre se encuentra su causa precisa. En la nosología psiquiátrica actual (CIE-10 de la OMS, DSM-IV americano) se denomina también delirium a la “entidad nosológica”, pero debería intentar precisarse su etiología concreta (delirium por hipoxia cerebral, etc.). A menudo ha sido denominado “estado confusional” y, en los casos más floridos y con terminología más bien antigua, “psicosis exógena” o “reacción aguda de Bonhoeffer”. Como puede verse en la Tabla 4.2, el cuadro comienza en general de forma aguda o incluso súbita, y puede ser muy florido, con agitación psicomotriz, alucinaciones e ideas delirantes. Pero puede ser también solapado, hipoactivo, con tendencia a pasar más desapercibido o a confundirse con un estado depresivo del paciente; de ahí la importancia de la exploración sistemática, aunque sea sencilla, de funciones superiores. Más aún teniendo en cuenta la oscilación habitual de los signos/síntomas y, muy en concreto, de los niveles de obnubilación del estado de consciencia; ésta puede aparecer sólo como torpeza mental y dificultad para mantener la atención, pero es nuclear e indispensable para el diagnóstico del síndrome. Por ello, en la breve visita médica diaria 102

Capítulo 4: Deterioro cognoscitivo en el anciano

en que se despierta al paciente para preguntarle cómo se encuentra, puede perfectamente pasar desapercibida su torpeza mental; sólo si se intenta mantener su atención y su concentración, con preguntas sistemáticas que exploren su rendimiento cognoscitivo, se hará patente su grave dificultad. Por nuestra parte, consideramos que las dificultades de rendimiento cognoscitivo en el delirium se deben al estado patológico de consciencia y/o torpeza mental; pero también consideramos esas dificultades indispensables para el diagnóstico. Además, los déficits tienen que ser “globales”, lo que definimos de modo operativo como dificultades en tres o más áreas cognoscitivas (orientación, memoria, cálculo, etc.). Por el contrario, no consideramos indispensable para el diagnóstico de estos pacientes los síntomas/signos emocionales, pues su estado afectivo, aunque anómalo habitualmente (disforia/desánimo, ansiedad, irritabilidad, apatía, etc.), queda clínicamente en un segundo plano. El déficit cognoscitivo en estos pacientes, aunque en principio pueda ser reversible, significa cuando menos dificultad para entender y cumplir las instrucciones de los médicos o enfermeras, que no debe pasar desapercibida por motivos lógicos. Pero sus implicaciones van mucho más allá. Como muestra, más bien dramática, de lo que puede significar el deterioro cognoscitivo, pudimos confirmar la hipótesis de la mayor mortalidad de estos enfermos (con relación a pacientes deprimidos o con quienes no tenían morbilidad psiquiátrica) en un estudio de pacientes oncológicos en el Johns Hopkins Hospital (Figura 4.1) una de Figura 4.1 Relevancia de los trastornos cognoscitivos. Alta mortalidad entre pacientes oncológicos.

Lobo y cols., 1979. 103

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

las primeras investigaciones sobre este tema (Lobo y cols., 1979). Y en un estudio europeo más reciente, el Estudio ECLW (15.000 enfermos, en 13 países y 60 hospitales), hemos documentado que fallecen durante su hospitalización el 13% de los pacientes médico-quirúrgicos diagnosticados de delirium por los que se han solicitado consultas a nuestras Unidades de Psicosomática y/o Psiquiatría de Enlace (UPPE) (Lobo y cols., 1992). Naturalmente, la mayor mortalidad en estos enfermos no se debe al deterioro cognoscitivo, sino a la morbilidad cerebral o sistémica que directamente en el primer caso, e indirectamente en el segundo, causa dicho deterioro.

El papel de la Psiquiatría de Enlace La práctica de la llamada Psiquiatría de Enlace, sobre todo desde las modernas UPPE, se sustenta en fundamentos humanísticos, pero sobre todo en el tipo de bases “empíricas”, “evidencias” o datos a que se refiere el apartado anterior: a) hay una alta tasa de morbilidad psíquica (co-morbilidad) en los pacientes médico-quirúrgicos, se trata de un deterioro cognoscitivo en este caso; b) la co-morbilidad psíquica no se detecta con frecuencia, pero motiva una excesiva utilización de servicios médicos y aumenta la incapacidad, morbilidad e incluso la mortalidad; y c) un tratamiento “integral”, con la colaboración de los psiquiatras con los equipos médico-quirúrgicos, optimiza la asistencia y reduce costes (Lobo A, 2000). La filosofía de la Psiquiatría de Enlace, con esos fundamentos, aspira no sólo a contestar interconsultas, sino que, apuntando mucho más alto, a que los equipos médicos adquieran una mayor capacitación para afrontar la morbilidad psíquica, incluyendo la referente al deterioro cognoscitivo, mediante programas especiales "de enlace". Esta filosofía, consecuentemente, inspira también este capítulo.

El problema de las demencias Concepto de demencia Las demencias, naturalmente, son un tema nuclear a propósito del deterioro cognoscitivo, y su interés también desborda ampliamente el campo de las disciplinas médicas que clásicamente se han responsabilizado de su estudio y tratamiento. El núcleo clínico es el síndrome demencial, que también se define aquí de modo operativo (Tabla 4.3) con criterios sencillos pensados para el médico general, pero que no difieren de modo sustancial con los más utilizados en el ámbito investigador, como los del DSM-IV americano o los de la CIE10 ya citada. 104

Capítulo 4: Deterioro cognoscitivo en el anciano

Tabla 4.3 Síndrome demencial: Deterioro de la memoria. Deterioro de otras facultades cognoscitivas (≥ 2). Que causan problemas de actividades cotidianas. Estado de la consciencia claro, alerta. Duración de 6 ó más meses. Máxima frecuencia en: Enfermedad de Alzheimer y demencia vascular.

El síndrome demencial (Tabla 4.3) supone el deterioro de la memoria y de otras dos o más funciones cognoscitivas (orientación, sencillos cálculos, capacidad de planificar, lenguaje hablado y escrito, etc.). Para ser clínicamente relevante y cumplir los criterios diagnósticos, sin embargo, el deterioro de las facultades anteriores tiene que causar una dificultad en el desempeño de las actividades cotidianas (llamar por teléfono, orientarse en calles cercanas, hacer las pequeñas compras, responsabilizarse de la medicación, etc.); lo que, consecuentemente, lleva a la dependencia. Todo ello en un estado de consciencia clara, alerta (diferencia fundamental con el delirium) y con una duración suficiente. Tabla 4.4 Demencias: Tipo Alzheimer: Tipo vascular Comienzo insidioso. Deterioro lento. Ausencia de signos neurológicos focales. Menor conciencia de enfermedad. TAC: patrón degenerativo.

Comienzo brusco. Deterioro escalonado continuo y desigual. Signos neurológicos focales. Mayor conciencia de enfermedad. TAC: Patrón multi-infartos.

Ese síndrome es común a todas las demencias; las más frecuentes son la degenerativa primaria o demencia tipo Alzheimer (DTA, 50%-75% en la población general) y la demencia vascular (DV) o multi-infarto (Tabla 4.4). La DTA o enfermedad de Alzheimer, bien sea en edad senil o incluso presenil, se distingue por su comienzo insidioso y su curso lento. Por el contrario, la demencia vascular o DV, al deberse a infartos cerebrales, a menudo múltiples, sigue una evolución con un patrón en escalera, con episodios agudos vasculares, ictus, etc., que ocasionan cada uno un descenso del nivel cognoscitivo, para estabilizarse a continuación, hasta el siguiente infarto cerebral. Por ello suelen aparecer signos neurológicos focales (hemiparesia, desviación de comisura facial, etc.) que no 105

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

aparecen en la degenerativa; los patrones de imagen cerebral también pueden ser muy característicos de cada una de ellas. Aquí no vamos a entrar en detalles de las dificultades de diferenciación que se pueden dar en la práctica, pues también se sabe que hay una proporción considerable de casos “mixtos”.

Prevalencia e incidencia de las demencias La prevalencia (estandarizada) de las demencias en Europa es de aproximadamente el 6% de las personas de 65 ó más años, como documenta el último Estudio EURODEM (Lobo y cols., 2000), en el que han participado ciudades españolas. La demencia más frecuente es la enfermedad de Alzheimer DTA (4,4%) y le sigue la demencia vascular o multi-infarto DV (1,6%). La DTA es más frecuente en mujeres que en varones. Figura 4.2 Prevalencia de demencias en Europa (población general de 65+ años). Estudio EURODEM 2000.

Incluye los Estudios “Zaragoza”, “Pamplona” y “ZARADEMP” (Lobo y cols., 2000).

La cifra global de prevalencia, en cualquier caso, no debe ocultar la distribución por edad: una cifra muy baja a los 65 años (0,8%) pero, a partir de ahí, la prevalencia se dobla cada 5 años y llega a ser del 28,5% a los 90 ó más años. En Europa, según el Proyecto EURODEM, también la curva de incidencia de demencias (casos nuevos por año) es similar, con un aumento creciente con la edad: a los 65 años 0,2% (2,4 por mil), pero se alcanza un 7% (70,2 por mil) a los 90 años o más (Fratiglioni y cols., 2000). Las proporciones en los estudios españoles participantes son similares. Las curvas son análogas tanto en la 106

Capítulo 4: Deterioro cognoscitivo en el anciano

enfermedad de Alzheimer (DTA) como en la demencia vascular (DV), aunque en esta última se han documentado particularidades que pueden consultarse en la bibliografía especializada. También se ha establecido en la mayoría de estudios que la incidencia es significativamente más alta en mujeres en relación a los varones, a costa fundamentalmente de la DTA. Figura 4.3 Prevalencia de demencias en Europa (población general de 65 + años). Estudio EURODEM 2000.

Incluye los Estudios “Zaragoza”,“Pamplona” y “ZARADEMP”.

Implicaciones de las demencias Es bien conocido el sufrimiento que puede causar al individuo una demencia y la incapacidad que produce, extrema en casos avanzados. No hay tanta información sobre las complicaciones conductuales que se pueden generar en algún momento de su evolución (en más de la mitad de los casos), motivo a menudo de las mayores dificultades para familiares y cuidadores (Tabla 4.5). Tabla 4.5 Implicaciones de las demencias. Sufrimiento, incapacidad. Complicaciones conductuales (>50%). Mortalidad (x 4 veces). Malestar psíquico del cuidador (50%). Costes elevados. 107

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

En cualquier caso, el malestar psíquico en el cuidador es la norma en las enfermedades prolongadas en el tiempo, y en un momento determinado alcanza a la mitad de ellos, como documenta la evaluación “transversal” en los países europeos, incluyendo el nuestro (Estudio EUROCARE). La mortalidad por demencia es hasta cuatro veces más alta que en los controles, sucede lo mismo en nuestro medio (Saz y cols.,1999; Dewey y Saz, 2001). Finalmente, los costes de las enfermedades demenciantes son muy elevados: en nuestro entorno y en pacientes de DTA ambulatorios, supone más de 18.000 euros/año (3 millones de pesetas), en proporción al grado de incapacidad; se ha estimado que los costes máximos corresponden a los cuidadores (Boada y cols., 1999).

Factores de riesgo y factores de protección en las demencias Los datos epidemiológicos anteriores atestiguan la importancia del tema de las demencias y ayudan en la planificación de servicios. Pero la psiquiatría epidemiológica, como la neuroepidemiología, son más ambiciosas a la hora de intentar conocer los factores de riesgo de las demencias, a sabiendas de que los avances en este campo podrían facilitar una acción preventiva. Los estudios recientes tienden a confirmar que los clásicos factores vasculares de riesgo lo son también en el caso de las demencias vasculares y multi-infarto. Se están estudiando actualmente las siguientes enfermedades o antecedentes como potenciales factores de riesgo en la DTA: edad avanzada, antecedentes familiares de DTA, síndrome de Down, escolaridad deficiente, traumatismo craneoencefálico con pérdida de conciencia, hipertensión arterial... y se discute el papel del tabaco. De manera similar, también se estudian los factores de protección de la DTA; entre ellos destacan los siguientes: medicamentos antiinflamatorios, estrógenos, anti-oxidantes (vitamina E), bloqueantes histaminérgicos H2, e incluso el consumo moderado de vino. En relación con factores de riesgo y de protección, es particularmente ilustrativa la Figura 4.4, que quiere representar la “densidad de probabilidad” de adquirir una demencia degenerativa en relación con la edad de los sujetos. Como hemos dicho y como refleja la figura, el riesgo o probabilidad aumenta de modo geométrico con la edad (gráfico central), pero la curva se desvía a la izquierda, con un comienzo más temprano, si existen factores “de riesgo”; por el contrario, la curva se desvía a la derecha, con un comienzo más tardío, si existen factores “de protección”. Pues bien, Brookmeyer y cols. (1998) han do108

Capítulo 4: Deterioro cognoscitivo en el anciano

cumentado que, en vista de la esperanza de vida actual, un mero retraso en la aparición de la demencia degenerativa, aunque no fuese una prevención total, podría disminuir la prevalencia de estas demencias hasta en un 50%. Figura 4.4 Desarrollo de una demencia degenerativa (DTA): Influencia de los factores de riesgo y de protección

Éste es uno de los datos predictivos más importantes a la hora de valorar las implicaciones potenciales del conocimiento de los factores de riesgo y de protección en los que sea posible intervenir de modo preventivo. A propósito de esto, el conocimiento de que la hipertensión pudiera ser un factor de riesgo ha suscitado en los últimos años notable interés, no sólo en las demencias de tipo vascular sino también en las de tipo degenerativo (Skoog y cols., 1996). A la vista de la prevalencia de la hipertensión en la población de mayores, las implicaciones potenciales de su prevención adquieren una nueva dimensión en la medicina actual, en relación con el tema del deterioro cognoscitivo y la demencia.

Declive cognoscitivo y deterioro cognoscitivo en los ancianos Deterioro significa, lógicamente, la pérdida de algo que anteriormente se poseía. El deterioro cognoscitivo se refiere a la pérdida de las facultades intelectivas. Aunque no resulta sencillo en la clínica documentar el nivel de rendimiento previo de estas funciones superiores, las evidencias indirectas suelen ser suficientemente convincentes, como veremos. Con esos datos y los procedentes de 109

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

la exploración de las poblaciones normales, es posible en la clínica concluir, tras la historia clínica y el examen de los pacientes, que en algunos se ha producido un deterioro de intensidad variable. Pero a la hora de la valoración es imprescindible tener en cuenta la edad de los individuos o de los pacientes. La Figura 4.5 se refiere al rendimiento en el Examen Cognoscitivo MiniMental de una muestra representativa de la población general de Zaragoza, al que nos referimos más adelante (Lobo y cols., 1999; 2002). De la muestra se han excluido los casos de demencia, e incluso los casos con otras psicopatologías como la depresión, que pueden contaminar los resultados. Si la puntuación media aproximada es de 27/30 a los 65 años, el rendimiento ha descendido de modo gradual hasta 22/30 a partir de los 85 años. Por tanto, el declive es patente, y aquí no se puede argumentar psicopatología. Se trata del declive “fisiológico”, normal o esperable con la edad avanzada. Aunque a veces se denomina también “deterioro fisiológico” a este descenso normal de rendimiento, reservaremos la palabra deterioro para los casos patológicos. Figura 4.5 Edad y rendimiento en el Examen Cognoscitivo “Mini-Mental”.

El conocimiento del declive fisiológico es clásico en la psiquiatría, y se ha documentado de modo convincente hace muchos años. En circunstancias normales, se estima que hay un equilibrio entre ese declive fisiológico de algunas facultades intelectuales (incluyendo la memoria y la sabiduría) y la experiencia acumulada. Existen grandes diferencias individuales, pero un rápido declive sugiere la existencia de una patología. Sin embargo, no se debe confundir dicha pérdida con la tendencia al enlentecimiento en los mayores para procesar la información, procesado que requieren algunos de los tests psicométricos habituales. Las pruebas experimentales de rendimiento han documentado, ade110

Capítulo 4: Deterioro cognoscitivo en el anciano

más, que no se produce el declive de modo homogéneo en todas las áreas intelectuales. Es bien conocida, por ejemplo, la mayor pérdida de memoria de capacidades “fluidas” y de hechos recientes y la mejor conservación de la memoria “remota”, de hechos más antiguos y de capacidades “cristalizadas”. En el rendimiento en baterías o tests clásicos como el Test de Wechsler-R (WAIS-R) se ha documentado una escasa influencia de la edad en algunas pruebas (vocabulario, información, comprensión verbal, span de dígitos, registro y atención, registro de memoria “lógica”), por el contrario, otras pruebas se afectan más con la edad (memoria visual, “pares visuales asociados”, span de memoria visual, símbolos de dígitos, diseño de bloques) Tabla 4.6 Entre las personas mayores, quejarse de pérdida de memoria no equivale a tener una demencia. Se quejan: 1/3 de las personas sanas. Del 55% al 80% de los deprimidos. No se quejan: El 20% de los enfermos de Alzheimer.

Es muy frecuente, por otra parte, que los mayores se quejen, al menos cuando se les pregunta, de que pierden memoria. Pero, como indica la Tabla 4.6, resumiendo datos del Proyecto ZARADEMP (2003), “ni son todos los que están, ni están todos los que son”: aunque las quejas subjetivas aumentan con la edad (50% de los mayores de 80 años), éstas se dan también en personas sin deterioro patológico y no se dan, por el contrario, en una proporción considerable de enfermos de Alzheimer. Además, la depresión aumenta esas quejas subjetivas, que tienden también a producirse en personas preocupadizas, auto-críticas o en quienes están sujetos a un nivel de exigencia importante. Las dificultades objetivas de memoria, documentadas en tests estándar que pueden ser muy sencillos, son mucho menos frecuentes, pero también aumentan con la edad; y cuando son importantes, como veremos, sugieren patología cerebral.

El llamado deterioro cognoscitivo leve La realidad clínica indica que algunas personas en edad geriátrica, sin cumplir los criterios diagnósticos de demencia, se quejan de su memoria y, además, se puede objetivar en ellas un leve deterioro cognoscitivo en tests psicométricos. 111

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Estas situaciones clínicas han recibido diversas denominaciones: Alteración de la memoria asociada a la edad (AMAE): quejas leves de memoria, con rendimiento por encima del punto de corte en los tests cognoscitivos breves y actividades cotidianas preservadas. Deterioro cognoscitivo asociado a la edad (DECAE): defectos leves de memoria y de otras funciones cognoscitivas, con rendimiento borderline en los tests psicométricos. Se objetivan problemas o deterioro sólo en tareas complejas. La inquietud por la posible relación de estos cuadros con una demencia incipiente ha llevado a importantes esfuerzos de los comités internacionales y se ha definido recientemente el Deterioro cognoscitivo leve en los términos que figuran en la Tabla 4.7. Aunque la definición no sea del todo precisa, los siguientes datos inquietan y mueven a un importante esfuerzo clínico e investigador, como refleja la revisión de un Grupo de Trabajo internacional (Petersen y cols., 2001): Tabla 4.7 “Deterioro mnésico (cognoscitivo) leve”: ¿Un nuevo cuadro clínico? No hay demencia. Preservadas: – Función cognoscitiva general. –“Actividades cotidianas”. Quejas subjetivas de memoria. Deterioro mnésico (cognoscitivo) objetivo y leve. Heterogeneidad de causas y de síntomas. Prevalencia: grandes diferencias comunicadas.

a) La prevalencia del trastorno oscila entre el 17% y el 34%, pero llega a ser mucho más alta en algún estudio. Los datos deben ser tomados con alguna cautela, pues proceden a menudo de muestras de Clínicas de la Memoria y similares; pero incluso en la población general la prevalencia es considerable (9% en el Proyecto ZARADEMP, 2003, en nuestro medio.) b) En algunos estudios se han comunicado analogías con la enfermedad de Alzheimer en pruebas complementarias: imagen cerebral, neuropatología, neuroquímica, etc. c) Eventualmente, podría producirse un deterioro en estos pacientes, y en algunos trabajos se ha comunicado que la incidencia de los casos de demencia es muy considerable: 12% cada año; 80% en seguimientos a 6 años (Figura 4.6). Aunque, según nuestros datos provisionales, las cifras en nuestro medio 112

Capítulo 4: Deterioro cognoscitivo en el anciano

no son tan elevadas, parece claro que, a la vista de lo anterior, el estudio del deterioro cognoscitivo “leve” tiene un gran interés. Están en marcha en estos momentos varios ensayos clínicos, incluso, para verificar en estos casos las hipótesis sobre la efectividad del tratamiento preventivo de un mayor deterioro. En relación con ello, el estudio de los potenciales factores de riesgo en estos cuadros clínicos tiene implicaciones para una medicina preventiva. Es aquí donde adquieren gran importancia los estudios como el SCOPE que, como veremos más adelante, fue diseñado en parte para verificar si un tratamiento temprano de la hipertensión puede ser efectivo para prevenir el deterioro cognoscitivo. Figura 4.6 “Deterioro cognoscitivo leve”: ¿evolución a demencia?

Tendremos que abordar a continuación cuál puede ser la conducta clínica recomendable en casos de deterioro cognoscitivo, leve o no leve. Pero antes de ello, necesitamos hablar ya de la medición clínica del deterioro cognoscitivo.

Medición clínica del deterioro cognoscitivo En los últimos años se ha producido un importante avance en la medición clínica del deterioro de funciones superiores. La medición puede ser notablemente exhaustiva, compleja y especializada, con baterías de pruebas neuropsicológicas que requieren una formación muy específica, y para el paciente supone horas de examen más o menos intenso y potencialmente agotador, con baterías como las de Luria, Wechsler, Halstead-Reitan, Rosen, PIENC, etc. Aquí, por el contrario, nos vamos a referir a mediciones que puede realizar el clínico no especializado. El Examen Cognoscitivo “Mini-Mental” (Folstein y 113

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

cols., 1975) es la primera de esas pruebas (Figura 4.7). Su versión oficial en nuestro medio ha sido estandarizada por nuestro grupo en una larga serie de trabajos que comenzaron en 1977 (Lobo y cols. 1979; 1999; 2002). Se trata de un test sencillo y útil que, como resumen los autores americanos originales (Tabla 4.8) es fiable y válido, rápido y fácil de utilizar (10 minutos) y aceptable para los clínicos y para los individuos examinados. Debe quedar claro desde el principio que el Mini-Mental no es un instrumento diagnóstico per se, sólo con él no puede diagnosticarse una demencia; pero sí documenta y objetiva el rendimiento cognoscitivo, de modo que el clínico, al ver una baja puntuación en el test, prosigue su juicio diagnóstico. Las áreas de exploración de este sencillo test se resumen en la Tabla 4.9. Figura 4.7 Versión española: A. Lobo, P. Saz, G. Marcos y el Grupo ZARADEMP.

Tabla 4.8 La utilidad del Mini-Mental (Folstein y cols, 2001). Ayuda para el examen clínico. Medición breve, cuantitativa y objetiva. Fiable y válido (distintos entornos) Rápido y fácil de utilizar. Aceptable para evaluadores e individuos evaluados. No pretende ser un instrumento diagnóstico por sí mismo. 114

Capítulo 4: Deterioro cognoscitivo en el anciano

Seguimiento del curso de los cambios cognoscitivos. Documentación de la respuesta al tratamiento.

Tabla 4.9 Áreas de exploración del “Mini-Mental”. Orientación temporal: Orientación espacial: Memoria: Atención/Concentración: Cálculo: Planificación/Ejecución:

Nominación Repetición/Articulación Comprensión/Abstracción Lectura Escritura Dibujo

La Figura 4.8 presenta las curvas ROC de rendimiento global en nuestro medio, que documentan una buena eficiencia del test. En concreto, con el punto de corte 23/24 (igual que con el 22/23), que es el punto estándar para comparaciones internacionales, su sensibilidad es alta: detecta casi el 90% de individuos con demencia en la población general (y en muestras clínicas detecta con similar eficiencia el deterioro patológico). Su especificidad en la población general con el punto de corte 22/23 es también buena, pues clasifica adecuadamente al 80% de individuos sin demencia (y en muestras clínicas su eficiencia es similar) (Lobo y colabs., 1999). Esos índices de eficiencia serán aún mejores si se tiene en cuenta la edad y la escolarización del individuo. Figura 4.8 Curvas ROC de rendimiento global en el Mini-Mental.

Sensibilidad = 89,8%. Especificidad = 80,8%.

En la interpretación de los resultados tras su aplicación, sin embargo, es 115

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

imprescindible tener en cuenta la edad del sujeto, como hemos visto en la Figura 4.5. Lo mismo sucede con la escolarización, como vemos en la Figura 4.9, Figura 4.9 Escolarización y rendimiento en el Examen Cognoscitivo “Mini-Mental”.

con datos procedentes de una muestra representativa de ancianos en la población general, tanto en nuestro medio (Lobo y cols., 1999) como en EE.UU. (Crum y cols., 1993): los individuos sin estudios, incluso con las correcciones recomendadas en el Manual (Lobo y cols., 2000) tienen puntuaciones medias que rondan los 24/30 puntos, mientras en individuos con estudios superiores rondan los 28 /30 puntos. En relación con ello, la Tabla 4.10 resume las situaciones en que pueden darse “falsos positivos”, bajo rendimiento en el Mini-Examen sin que haya un deterioro cognoscitivo auténtico. Por el contrario, también pueden darse “falsos negativos”, un rendimiento en el test por encima del punto de corte aunque haya deterioro cognoscitivo: por ejemplo, en una lesión focal que afecta sólo el rendimiento en un área cognoscitiva, respetando las demás; o en individuos con alto nivel intelectual/educativo que tienen recursos suficientes para aparecer como normales si sólo se considera el punto de corte estandarizado en poblaciones con baja escolarización predominante, como la población general anciana en nuestro medio. Tabla 4.10 Falsos positivos y falsos negativos en el Mini-Mental. Falsos positivos: – Edad avanzada. – Escolaridad deficiente. – Psicastenia, apatía. – Situaciones especiales. – Depresiones (?). 116

Capítulo 4: Deterioro cognoscitivo en el anciano

Falsos negativos: – Lesiones focales SNC. – Nivel intelectual/educativo elevado.

Un aspecto fundamental para evitar en la práctica los “falsos positivos” es evaluar el rendimiento en las actividades cotidianas. Es cuando éstas se afectan por la pérdida de la memoria y de otras facultades intelectivas cuando aparece la significación clínica, como hemos visto. Para ello, son de ayuda escalas como la de Lawton y Brody (Proyecto Zarademp, 2003) (Tabla 4.11), que explora las actividades cotidianas instrumentales. Se pregunta al cuidador principal si el anciano tiene algún problema en las actividades que se enumeran. Si la independencia es total puntúa 8; puntúa 0, en el otro extremo, cuando tiene problemas en todos y cada uno de los items explorados. Como puede sospechars e, es más útil en las mujeres, porque explora actividades que ellas han realizado y realizan con mayor frecuencia. Tabla 4.11 Actividades cotidianas instrumentales: escalas de Lawton y Brody Capacidad para… – Utilizar el teléfono. – Hacer compras. – Preparar la comida. – Cuidar la casa. – Lavar la ropa. – Usar medios de transporte. Capacidad para… – Responsabilizarse de su medicación. – Manejo de sus asuntos económicos. Máxima dependencia: afectación de los 8 ítems (0 ptos.)

En relación con lo anterior, p a ra evaluar las actividades cotidianas es también útil el test del informador (TIN) (Morales y cols., 1995), en su versión abreviada, que sirve para preguntar a los familiares por los aspectos cognoscitivos y funcionales que aparecen en la Tabla 4.12. También se realiza de forma rápida (en 5 minutos) y puede ser muy útil en Atención Primaria, particularmente si se utiliza en tándem con el Mini-Mental u otro test de rendimiento cognoscitivo. El Short Portable Mental Status Questionnaire o SPMSQ de Pfeiffer (SEMFyC, 1999) es un test aún más sencillo que el Mini-Mental, aunque su sensibilidad es más baja, pudiendo escapársele una proporción de casos de dete117

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

rioro sin diagnosticar. Valora parámetros cognoscitivos, aunque puede también afectarse por el nivel de escolarización. Su utilidad principal, cuando se dispone de poco tiempo, sería la de examinar personas muy ancianas, con problemas sensoriales. El set-test de Isaacs (SEMFyC, 1999) resulta asimismo muy útil, sobre todo con personas analfabetas o con graves problemas de escolarización y/o dificultades sensoriales. Se pide al anciano que nombre sin parar, hasta que se le diga basta, una serie de colores, animales, etc. Se considera que hay deterioro si el anciano no es capaz de decir más de 26 ítems, y puede utilizarse de forma más abreviada, nombrando sólo animales, con costes en general asumibles en su rendimiento (normalidad ≥ 9 animales). Tabla 4.12 Test del informador (TIN). ¿Recuerda? – Nombres de personas íntimas, cosas recientes, los armarios de su casa, lo que ha dicho hace un momento. ¿Entiende? … – El periódico, TV, un aparato nuevo. 17 ítems x 5 = 85 ptos. máximo. Punto de corte 56/57. Sensibilidad (demencia leve) 86%. Especificidad 91%.

El juicio clínico en el deterioro cognoscitivo Los instrumentos de cribado no bastan, naturalmente, para hacer un diagnóstico. Las cosas pueden ser bastante más complejas, como en toda la medicina, pero aquí necesitamos un sencillo esquema de actuación, asequible al médico no especialista (Figura 4.10). El clínico se pone en estado de alerta cuando el paciente se queja de modo convincente de su memoria y él o sus allegados dan una información convincente para sospechar el deterioro. El Mini-Mental u otro test similar puede servir para corroborar una sospecha clínica, lo mismo que sirve para procedimientos de cribado o screening sistemáticos: cuando el rendimiento en el test está por debajo del punto de corte, tenemos una prueba objetiva importante de deterioro. Aunque la eficiencia del test es buena, la prueba no es infalible, como hemos visto: hay que descartar los déficits no patológicos debidos a la edad del individuo, por su declive normal; o debidos a una insuficiente escolarización del examinado. También hay que descartar una posible “pseudodemencia” debida principalmente a una depresión, que afecta el rendimiento cognoscitivo en los 118

Capítulo 4: Deterioro cognoscitivo en el anciano

Figura 4.10

Deterioro cognoscitivo en el anciano: el razonamiento clínico. Quejas subjetivas (memoria). Datos objetivos. Mini-Mental, otros.

Descartar: 1. Déficits no patológicos –Envejecimiento normal –Escolarización deficiente

2. Pseudodemencias –Depresión –Otras

Déficit “focales” Protocolo etiológico (Memoria y 2 + Áreas)

(Obnubilación consciencia)

• Protocolo etiológico

(Consciencia clara. Deterioro Actividades Cotidianas)

• Protocolo diagnóstico

ancianos cuando tiene cierta intensidad; nosotros proponemos para ese diagnóstico una sencilla exploración clínica, pero escalas como la E.A.D.G. de Goldberg, bien conocida en AP (Montón y cols., 1993) y estandarizada en nuestro medio, tiene también gran utilidad. Debe además considerarse la posibilidad de que exista una lesión cerebral “focal”, con déficits cognoscitivos aislados, que si se confirman deben indicar un protocolo neurológico de búsqueda de la causa. Descartadas esas posibilidades, el clínico tiene que plantearse si se cumplen los criterios con los que hemos definido un deterioro “global” cognoscitivo: una pérdida de un mejor nivel previo al menos en tres funciones superiores (orientación, cálculo, lenguaje hablado o escrito, etc.), y entre ellas casi siempre suele estar afec119

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

tada el área de la memoria. El mismo Mini-Mental puede utilizarse con el propósito de documentarlo: cuando un paciente rinde por debajo del punto de corte 23/24 se puede suponer que tiene una afectación de tres o más áreas cognoscitivas. Sobre todo en hospitales generales, donde los enfermos son ingresados por patología somática a menudo importante, el médico tiene que considerar a continuación la posibilidad de que el paciente con el deterioro cognoscitivo tenga un síndrome de delirium: la instauración aguda y la obnubilación de la consciencia y/o torpeza mental suelen ser pistas inequívocas, pero la Tabla 4.2 le ayudará a repasar si el paciente cumple el resto de los criterios diagnósticos. Si confirma su sospecha, el diagnóstico del síndrome de delirium debe seguirse de inmediato de un juicio clínico sobre su origen, su etiología, a ser posible con ayuda de un protocolo médico diagnóstico adecuado, según las pautas habituales a las que ahora no haremos más referencia. Sí tenemos que insistir en la potencial gravedad de estos cuadros, incluyendo la importante mortalidad a que hemos hecho referencia en párrafos anteriores. Tiene mayor importancia para el fondo de este capítulo el tema de la demencia. Como en el caso del delirium, proponemos seguir el ancestral esquema médico:

Síntoma/Signo

Síndrome

Entidad nosológica

Si el paciente tiene signos y/o síntomas de deterioro cognoscitivo y éste es “global”; si su estado de consciencia es claro, alerta; si su instauración no ha sido aguda; y si los problemas cognoscitivos repercuten directamente en las actividades cotidianas del paciente (Tabla 4.3); entonces estamos ante un síndrome demencial completo. El siguiente paso, por tanto, será el protocolo etiológico, para saber si la demencia es de tipo Alzheimer, de tipo vascular o, por el contrario, se debe a algunas de las enfermedades que pueden causar el síndrome, algunas de ellas reversibles con un adecuado tratamiento. La bibliografía correspondiente, una vez más, proporciona la ayuda necesaria para profundizar en este tema. Antes de terminar, sin embargo, parece necesario hacer al menos una referencia breve al tema de la prevención en el terreno del deterioro cognoscitivo en los ancianos. El estudio de los factores de riesgo y de protección parece cada vez más necesario, pero también más prometedor. Y para el tema de este libro, aunque haya un capítulo especialmente dedicado a la hipertensión en relación 120

Capítulo 4: Deterioro cognoscitivo en el anciano

con el envejecimiento cerebral, resulta oportuno referirse a las bases, pero también a los resultados del Estudio SCOPE (Lithell y cols. En prensa) (Tabla 4.13). Se trata de una investigación ambiciosa por su extensión, como puede comprobarse en la tabla, pero también por ser uno de los estudios pioneros en Tabla 4.14 Estudio SCOPE. Study on Cognition and Prognosis in the Elderly 4.964 pacientes hipertensos (527 centros, 15 países). Candesartán… – Reduce hipertensión > terapia control. – Reducción modesta (n.s.) de eventos CV mayores. – Reducción importante (signif.) en ACV no-fatales. – Mantiene función cognoscitiva. – Menor deterioro en Mini-Mental en el rango inicial 24-28 puntos (signif.).

el terreno de la prevención del deterioro cognoscitivo y por abordar el tratamiento de la hipertensión no grave detectada en el entorno de la Atención Primaria. Nosotros hemos participado con gran interés en esta investigación, pues se vislumbra como un problema de salud pública el hecho de que la hipertensión, un problema clínico de muy importante prevalencia, pueda ser un factor de riesgo del deterioro cognoscitivo incluso cuando su origen es degenerativo; y se vislumbran además las implicaciones para la salud pública derivadas del hecho de que el tratamiento de la hipertensión pueda ser un factor de protección del deterioro. Los primeros resultados del estudio confirman que la función cognoscitiva se mantiene, contra criterios previos, a pesar de mantener bajas las cifras de presión arterial. Pero más relevante aún puede ser el hecho de que se haya visto en los análisis parciales que el tratamiento con candesartán, comparado con la terapia control, conlleva un menor deterioro cognoscitivo significativo en aquellos ancianos que en el momento de su inclusión en el estudio puntuaban en el rango 24-28 en el Mini-Mental; es decir, en aquellos ancianos que puntúan bajo en el test, aunque por encima del punto de corte 23/24, y que en vista de lo expuesto en este capítulo pudieran ser precisamente los individuos con mayor riesgo de deterioro. En definitiva, pues, se trata de unos hallazgos muy prometedores en el terreno de la prevención.

Agradecimientos Este capítulo ha sido escrito con el apoyo del Proyecto FIS ZARADEMP III: 121

Bibliografía

Incidencia de demencias (y depresión) en el anciano y estudio caso-control de casos incidentes (tercera parte) nº 01/255 y de la Beca de FPI nº B068/2002 concedida a J.F. Roy por el Departamento de Educación y Ciencia del Gobierno de Aragón.

Bibliografía

1.Boada M, Peña-Casanova J, Bermejo F, Guillén F, Hart WM, Espinosa C, Rovira J. Coste de los recursos sanitarios y de atención domiciliaria de los pacientes en régimen ambulatorio diagnosticados de enfermedad de Alzheimer en España. Medicina Clínica (Barcelona) 1999; 113(18):690-695. 2.Brookmeyer R, Gray S and Kawas S. Projections of Alzheimer’s Disease in the United States and the Public Health impact of delaying disease onset. American Journal of Public Health 1998; 88:1337-1342. 3.Crum RM, Anthony JC, Basset SS, Folstein MF. Population based norms for the Mini-Mental State Examination by age and educational level. Journal of the American Medical Association 1993; 269(18):2386-2391. 4.De Paulo JR, Folstein MF. Psychiatric disturbances in neurological patients: detection, recognition, and hospital course. Annals of Neurology 1978; 4: 225-228. 5.Dewey M, Saz P. Dementia, cognitive impairment and mortality in persons aged 65 and over living in the community: a systematic review of the literature. International Journal of Geriatric Psychiatry 2001; 16:751-761. 6.Folstein MF, Folstein SE y McHugh PR. Mini-Mental State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of Psychiatry Research 1975; 12(3): 189:198. 7.Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR, Fanjiang G. MMSE. Examen Cognoscitivo Mini-Mental. Traducción y adaptación al español: Lobo A, Saz P, Marcos G y Grupo ZARADEMP. TEA Ediciones, S.A. 2002. 8.Fratiglioni L, Launer LJ, Andersen K, Breteler MMB, Copeland JRM, Dartigues JF, Lobo A, Martínez-Lage J, Soininen H and Hofman A for the Neurologic Disease in the Elderly Research Group. Incidence of Dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of population based-cohorts. Neurology 2000; 54(Supl 5):10-15. 9.Lithell H, Hansson L(✝) Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, et al. The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens 2003 (en prensa). 10. Lobo A et al. Delirium and C/L Psychiatry in European Hospitals. Symposium. Amsterdam ECLW health service study. Conference. Amsterdam, 1992. 11.Lobo A, Ezquerra J, Gómez Burgada F, Sala JM, Seva Díaz A. El “Mini-Examen Cognoscitivo”: un test sencillo, práctico, para detectar alteraciones intelectivas en pacientes médicos. Actas Luso Españolas de Neurología, Psiquiatría y Ciencias Afines 1979; 7(3):189-202. 12.Lobo A, Folstein MF Abeloff MD. Incidencia, prevalencia y detección de morbilidad psiquiátrica en un hospital oncológico. Folia Neuropsiquiátrica 1979; XIV (1-4): 260-269. 13.Lobo A, Launer LJ, Fratiglioni L, Andersen K, Di Carlo A, Breteler MMB, Copeland JRM, Dartigues J-F, Jagger C, Martínez-Lage J, Soininen H and Hofman A for the Neurologic Disease in the Elderly Research Group. Prevalence of Dementia and 122

Bibliografía

major subtypes in Europe: A collaborative study of population based-cohorts. Neurology 2000; 54(Supl 5):4-9. 14.Lobo A, Saz P, Marcos G, Día JL, De la Cámara C, Ventura T, Morales Asín F, Pascual LF, Montañés JA, Aznar S. Revalidación y normalización del Mini-Examen Cognoscitivo (primera versión en castellano del Mini-Mental Status Examination) en la población general geriátrica. Medicina Clínica (Barcelona) 1999; 112(20):767-774. 15.Lobo A. Psiquiatría de Enlace. En: Farreras y cols (eds). Medicina Interna. Barcelona: Editorial Hartcourt; 2000. 16.Montón C, Pérez Echeverría MJ, Campos R, García-Campayo J, Lobo A y el GMPPZ. Escalas de ansiedad y depresión de Goldberg: una guía de entrevista eficaz para la detección del malestar psíquico. Atención Primaria 1993; 12(6):345-349. 17.Morales JM, González-Montalvo JI, Bermejo F, Del Ser T. The screening of mild dementia with a shortened Spanish version of the informant questionnaire of cognitive decline in the elderly. Alzheimer Disease and the Associated Disorders 1995; 9:105-111. 18.Petersen RC, Doody R, Kurz A, Mohs RC, Morris JC, Rabins PV, Ritchie K, Rossor M, Thal L, Winblad B. Current concepts in mild cognitive impairment. Archives of Neurology 2001; 58(12):1985-1992. 19.Proyecto ZARADEMP III. Incidencia de demencias (y depresión) en el anciano y estudio “caso-control” de casos incidentes (tercera parte)”. Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS), nº 01/0255. 20.Saz P, Launer LJ, Día JL, De la Cámara C, Marcos G, Lobo A. Mortality and mental disorders in a Spanish elderly population. International Journal Geriatric Psychiatry 1999; 14(12):1031-1038. 21.Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, Andreasson LA, Nilsson L, Persson G, Oden A and Svanborg A (1996). 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 347; 1141-1145. 22.Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria. Demencias. Barcelona: EDIDE, 1999.

123

Prevención de la mortalidad cardiovascular en Atención Primaria Doctor Mariano de la Figuera von Wichmann CAP La Mina. Unidad Docente de Medicina de Familia y Comunitaria de Barcelona.

Capítulo 5: Prevención de la morbilidad cardiovascular en Atención Primaria

Introducción La Atención Primaria (AP) es considerada como la “puerta de entrada” del sistema sanitario. Esta premisa es cierta, sin duda, en relación con la prevención de las enfermedades cardiovasculares (CV), aunque hay otras puertas de entrada, una de ellas, utilizada de forma tan frecuente como en muchos casos innecesaria, está formada por los servicios de urgencias de los hospitales, donde son tratados muchos pacientes con complicaciones CV agudas. Volviendo a la premisa inicial, los profesionales de la Atención Primaria (médicos y personal de enfermería) están en una situación idónea para desarrollar actividades de prevención de las enfermedades CV. El desarrollo de ambiciosos programas de prevención y promoción de la salud implantados en la AP española –cuyos resultados han demostrado su efectividad– así como la progresiva implicación de los médicos en la investigación epidemiológica y terapéutica son unos buenos indicadores de la capacidad de la AP en la prevención CV, si bien todavía queda mucho margen de mejora.

Formas de prevención La prevención CV a nivel personal o individual es la más factible en el ámbito de la AP, si bien no debe descartarse, más bien al contrario, que los equipos de AP participen en actividades comunitarias de su ámbito asistencial-poblacional, a través asociaciones de vecinos, programas locales de radio, educación escolar, etc., cuyo potencial sobre la reducción del riesgo CV puede ser tan importante como poco explorado. Por otra parte, las intervenciones poblacionales, a través de las iniciativas institucionales, gubernamentales, etc., pueden ser unas estrategias de prevención CV en las que se obtiene una relación de coste/efectividad muy elevada, tal como ha demostrado un reciente estudio1, en el cual, tal como se muestra en la Figura 5.1, la mitad del beneficio, expresado en años ganados ajustados por incapacidad (DALYS) se obtenía en personas menores de 60 años, edad todavía alejada del concepto de anciano. De forma simplista, y quizás algo artificial, la prevención CV a nivel individual puede clasificarse en: prevención primordial, prevención primaria y prevención secundaria.

Prevención primordial Esta forma de prevención CV tiene como objetivos reducir la incidencia de los factores de riesgo CV. Por tanto, se trata de una auténtica prevención primaria de los factores de riesgo CV. 127

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Figura 5.1 Años ganados ajustados por incapacidad (DALYS), en función de la edad 1

Existen evidencias de que la observación de determinados hábitos de vida, como el ejercicio físico y la dieta, pueden reducir la incidencia de diabetes mellitus en sujetos con intolerancia a la glucosa2. También se ha observado que programas individuales y grupales sobre ejercicio físico y dieta pueden prevenir, a largo plazo, la incidencia de HTA3. La aplicación de estas estrategias en el ámbito de la AP y, por tanto su efectividad en la práctica clínica, está por demostrar.

Prevención primaria Nos extenderemos en esta parte por ser, p r o b a b l e m e n t e, uno de los elementos claves en la prevención CV. Su objetivo es reducir la incidencia de las enfermedades CV asociadas, por ejemplo, a la HTA o la hipercolesterolemia. En la actualidad hay suficientes evidencias que avalan las intervenciones unifactoriales sobre cada uno de los factores de riesgo mencionados en individuos con niveles de riesgo variables 4-6. La prevención de las complicaciones CV, a partir de un mejor control metabólico de la diabetes, es menos consistente, si bien algunos estudios, como el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) han demostrado el papel que pueden tener algunos fármacos como la metformina en individuos obesos con diabetes mellitus tipo 27. La prevención primaria es un proceso que abarca: la detección de los factores de riesgo, la evaluación clínica de los mismos, el tratamiento adecuado 128

Capítulo 5: Prevención de la morbilidad cardiovascular en Atención Primaria

para cada paciente y, finalmente, el seguimiento clínico indefinido a lo largo de toda la vida del sujeto. En relación con la detección o cribado, el PAPPS (Programa de Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud) recomienda medir la presión arterial al menos una vez antes de los 14 años de edad, cada 4 ó 5 años desde los 14 hasta los 40 años de edad y cada dos años a partir de los 40 años, sin límite superior de edad. El proceso de cribado de la HTA puede realizarse en la consulta del médico o de enfermería aprovechando los frecuentes contactos con los pacientes en la Atención Primaria 8,9. En relación con el colesterol, el PAPPS recomienda el cribado de la hipercolesterolemia en los hombres en la edad media de la vida y también, como medida prudente, en adultos jóvenes y en mujeres. Por esta razón, en los individuos sin antecedentes personales de cardiopatía isquémica u otra enfermedad CV, este documento recomienda practicar una determinación de colesterol en alguna ocasión antes de los 35 años de edad en los varones y de los 45 en las mujeres, y posteriormente cada cinco o seis años hasta los 75 años. En las personas mayores de 75 años se realizará una determinación si no se les había practicado ninguna anteriormente. Uno de los elementos clave de la prevención primaria es la evaluación del riesgo global individual, de acuerdo con diferentes métodos de estratificación de riesgo CV10-12. La Tabla 5.1 es la propuesta en la guía de la OMS y de la Sociedad Internacional de HTA de 199911. Tabla 5.1 Clasificación del riesgo CV absoluto. (OMS/SIH 1999)11 FRCV: factores de riesgo CV. PAS: presión arterial sistólica. PAD: presión arterial diastólica. LOD: lesión órganos diana.

129

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

La evaluación del riesgo CV global tiene tres objetivos fundamentales: 1. Identificar a los pacientes de riesgo alto, que merecen una atención e intervención intensa y más precoz. Es decir, establecer prioridades en la intervención sobre aquellos pacientes que, además, se benefician en mayor grado del tratamiento farmacológico antihipertensivo y/o hipolipemiante. 2. Individualizar las intervenciones en función de la presencia y severidad de cada uno de los posibles factores de riesgo. 3. Modular la intensidad de los esfuerzos en el control de los factores de riesgo cardiovascular según la evolución del riesgo a lo largo del tiempo. 4. Motivar a los pacientes en el cumplimiento de las medidas higiénicodietéticas y farmacológicas.

Estudios de intervención multifactorial realizados en las consultas de Atención Primaria Un enfoque multifactorial en la evaluación del riesgo CV tiene que acompañarse, consecuentemente, de una intervención terapéutica también multifactorial o integrada. Los estudios que han evaluado la eficacia de una intervención multifactorial en prevención primaria y desde la AP son, en la mayoría de los casos, ensayos clínicos con un enfoque pragmático, es decir, realizados en las condiciones de la práctica clínica habitual de la AP. El British Family Heart Study (BFHS) consistió en una intervención en familias que fueron identificadas a partir de los varones que acudían a las consultas; se realizó en 26 centros de salud de 13 ciudades del Reino Unido13. El estudio OXCHECK14 consistió en una intervención realizada en varones y mujeres de entre 40 y 59 años de edad, de cinco centros de salud de Bedforfshire, también en el Reino Unido. En ambos estudios, la intervención la rea lizaba personal de enfermería especialmente entrenado, y en los grupos control los pacientes eran vistos en las consultas habituales de sus médicos. En la Tabla 5.2 se muestran las características y los resultados más relevantes de estos dos estudios en términos de reducción del tabaquismo, de la presión arterial sistólica (PAS), de la presión arterial diastólica (PAD) y del colesterol. El estudio OXCHECK fue más efectivo en reducir la prevalencia del tabaquismo y la concentración de colesterol a los tres años, mientras que el BFHS fue más efectivo en reducir la presión arterial. Sin embargo, fue poca la diferencia entre los dos estudios en la reducción relativa del riesgo coronario (13% en el primero y 12% en el segundo). 130

Capítulo 5: Prevención de la morbilidad cardiovascular en Atención Primaria

Tabla 5.2 Estudios de intervención multifactorial realizados en atención primaria: estudios BFHS y OXCHECK13,14 Estudio BFHS

Periodo Sexo Tamaño muestral fumadores PAD PAS Colesterol de seguimiento GI GC % (mmHg) (mmHg) (mg/dl) 1 año

OXCHECK 3 años

Varón 1.767 Mujer 1.217

2.174 1.402

-4,1 -2,9

-3,5 -3

-7,3 -6,2

-5,5 -4

Varón Mujer

885 1.031

-4,8 -4,9

-1,5 -1,4

-2,4 -1,7

-6,7 -13,3

738 922

GI = grupo intervención; GC = grupo control; PAS = presión arterial sistólica; PAD = presión arterial diastólica. BFHS = British Family Heart Study.

Globalmente, estos dos estudios ponen de relieve que los resultados de los programas intensivos de intervención multifactorial, especialmente los desarrollados en el ámbito de la Atención Primaria, son pequeños aunque potencialmente importantes, sobre todo si se siguieran durante un largo periodo de tiempo. Sin embargo, los costes de la implantación de un programa de este tipo no son despreciables y se debería evaluar su coste-efectividad. Por ejemplo, durante la realización del BFHS se pudo estimar que para atender una consulta de 1.000 hombres de edad entre 40 y 55 años se necesitaría contratar a cuatro enfermeras a tiempo completo durante 18 meses para conseguir una reducción relativa del riesgo coronario del 12%. Además, tampoco sabemos si estos programas se pueden extrapolar a otros entornos diferentes de Atención Primaria, como sería el de nuestro país. En cualquier caso, este enfoque multifactorial ha sido refrendado por el reciente estudio Steno2, realizado en 160 pacientes diabéticos tipo 2 con microalbuminuria, en los que una intervención intensiva sobre la PA –con la utilización sistemática de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (I-ECA) y/o antagonistas de receptores de angiotensina (ARAII)–, un control metabólico glucémico y lipídico estricto y la administración de antiagregantes logró, tras casi 8 años de seguimiento, reducciones significativas de las complicaciones CV y microvasculares15.

Prevención secundaria La prevención secundaria en pacientes que ya han sufrido complicaciones CV tiene como objetivo evitar la aparición de nuevos eventos en el mismo territorio vascular. 131

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Así como hay una gran cantidad de información en relación con las intervenciones dirigidas a la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica, no ocurre lo mismo en el caso del ictus, especialmente en lo que se refiere al control de la presión arterial 16. Un estudio reciente ha demostrado que una reducción de PA basada en la combinación de inhibidores de la enzima de Conversión de la angiotensina (I-ECA) y diuréticos puede ser útil en la prevención secundaria del ictus incluso en pacientes no-hipertensos17.

Evaluación de programas preventivos Si nos limitamos a la realidad de la Atención Primaria en España, el PAPPS (Programa de Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud) tiene una fuerte implantación con un gran número de centros de AP repartidos por toda la geografía estatal. En la actualidad disponemos de información sobre la efectividad de las intervenciones preventivas que inciden sobre la patología CV en el adulto a través de evaluaciones de resultados intermedios, más relacionados con las propias actividades preventivas que con resultados finales (reducción de morbimortalidad CV). En un estudio realizado a partir de la recogida de información de las historias clínicas de centros de salud adscritos al PAPPS de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria se observa que en condiciones de práctica clínica real, en el periodo de estudio de dos años, un 6,3% de los fumadores habían abandonado el hábito y un 19,5% de bebedores problema habían disminuido la ingesta de alcohol a niveles de consumo moderado. Solamente el 19% de los hipertensos tenían un control deficiente de sus cifras de presión arterial. En relación con la hipercolesterolemia, el 50% de los pacientes, aproximadamente, presentaban un control adecuado de sus cifras de colesterol. Sin embargo, y es un dato preocupante, los objetivos terapéuticos se alcanzaron sólo en el 25% de los pacientes con más riesgo (enfermedad cardiovascular previa y diabéticos) 18. En resumen, el registro clínico recoge una adecuada implantación de las actividades preventivas cardiovasculares más medicalizadas (HTA e hipercolesterolemia) mientras que las actividades de consejo (consumo de tabaco y alcohol) están menos desarrolladas. Experiencias de otros países, realizadas en el ámbito de la AP, han demostrado que, al analizar la disminución del riesgo CV en los grupos de intervención, la mitad aproximadamente de esta reducción se obtiene por el control de la HTA, una tercera parte se relaciona con el abandono del hábito de fumar y menos de la cuarta parte sería atribuible a la disminución de las cifras del colesterol plasmático19. 132

Capítulo 5: Prevención de la morbilidad cardiovascular en Atención Primaria

Prevención de la morbimortalidad cardiovascular en el paciente anciano En una población progresivamente envejecida, como la española, los pacientes ancianos constituyen un grupo diana especialmente importante en relación con la prevención CV. En ellos, la edad es un elemento determinante del riesgo cardiovascular. La edad es uno de los factores de riesgo CV no-modificables, junto con el género y los condicionantes genéticos, por citar sólo algunos. La incidencia de enfermedades CV está en relación directa con la edad, en parte por el propio “envejecimiento” del sistema CV, pero también por la mayor prevalencia de otros factores de riesgo. Por desgracia, no podemos hacer nada para modificarla –el rejuvenecimiento cronológico es ciencia ficción– por lo que la edad será uno de los factores que marcará de forma incuestionable el riesgo CV de nuestros pacientes, tal como se refleja en las tablas de estratificación del riesgo. Sin embargo, los beneficios de las intervenciones terapéuticas, por ejemplo, sobre la hipertensión arterial, son superiores en los pacientes ancianos en comparación con los individuos más jóvenes, razón para que no sean excluidos de los programas de prevención primaria CV. Sin embargo, también conviene asumir que cuando un anciano presenta un problema clínico, éste es el resultado de una enfermedad, no del mero hecho de “hacerse viejo”, como si ello fuera un delito o una fatalidad. Ahora bien, también hay que ser realistas y entender las relaciones entre el proceso de envejecimiento y el riesgo CV. La información más consistente procede de estudios epidemiológicos y de la investigación clínica.

Relación de la edad con el “envejecimiento vascular” Desde el punto de vista vascular, el paso del tiempo condiciona determinadas alteraciones anatómicas y funcionales que, en sí mismas, podrían considerarse “fisiológicas”, si bien determinan que todo el sistema sea más vulnerable e inestable. A nivel cardiaco se produce una disminución tanto del volumen sistólico como de la distensibilidad miocárdica. A nivel vascular, las arterias se hacen más rígidas y menos elásticas, de manera que, progresivamente, aumenta la velocidad de la onda de pulso y se produce una reflexión precoz de la misma hacia el corazón, lo que contribuye a una mayor sobrecarga hemodinámica. A partir de los 60 años se observa un incremento progresivo de la presión arterial sistólica, una disminución de la presión arterial diastólica y, en consecuencia, un incremento de la presión diferencial o pre133

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Figura 5.2 Evolución de los componentes de la presión arterial en función de la edad. Estudio de Framingham20. Grupos por Presión Arterial basal Grupo 1 . PAS < 120 Grupo 2 . PAS 120-139 Grupo 3 . PAS 140-159 Grupo 4 . PAS 160+

Presión arterial media

Presión de pulso

Presión diastólica

Presión sistólica

sión del pulso20 (Figura 5.2); por ello, la prevalencia de hipertensión sistólica aislada (HSA) es más elevada entre la población anciana en compara c i ó n con los individuos más jóvenes 21. A nivel renal se produce una caída progresiva del filtrado glomerular. Todas estas alteraciones se ven agravadas en aquellos pacientes que, además, son hipertensos.

Relación de la edad con la prevalencia de factores de riesgo CV. La prevalencia de algunos de los factores de riesgo CV clásicos como la HTA (especialmente la ya mencionada HSA del anciano), la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad aumenta con la edad. Los estilos de vida poco saludables, como el sedentarismo y dietas poco equilibradas mantenidas durante muchos años, pueden ser algunos de los factores subyacentes. Todo ello tiene unas implicaciones preventivas innegables. 134

Capítulo 5: Prevención de la morbilidad cardiovascular en Atención Primaria

Relación de la edad con el impacto de otros factores de riesgo CV La asociación de la presión arterial con el riesgo vascular puede matizarse en función tanto de los tres componentes más conocidos de la misma –presión arterial sistólica/PA S, presión arterial diastólica/PAD y presión del pulso/PP– como de la edad de los sujetos estudiados22. Un reciente metaanálisis, que incluyó un millón de adultos procedentes de 61 estudios prospectivos, ha permitido relacionar la mortalidad en cada década de la vida con la PA23. Tras analizar las 56.000 muertes vasculares que se produjeron (34.000 por cardiopatía isquémica, 12.000 por ictus y 10.000 por otras causas vasculares), entre los 40-69 años, cada diferencia de PAS de 20 mmHg (10 mmHg para la PAD) se asociaba a una incidencia dos veces superior de ictus y enfermedad coronaria. Estas diferencias se reducían a la mitad entre los 80-89 años y los 40-49 años de edad, aunque la diferencia absoluta era superior en los pacientes de mayor edad. La Tabla 5.3 muestra, en números absolutos, las muertes observadas en los diferentes grupos de edad. En la Figura 5.3 se muestran los riesgos (hazard ratios) por los grupos de edad y cifras de PA habitual. Tabla 5.3 Número de muertes atribuibles a ictus, enfermedad coronaria (EC) otras causas vasculares y causas no vasculares por edad 23 Número de muertes por su causa atribuible

Edad 90 Total

Personas Ictus - año (x103) 2.020 3.269 3.843 2.482 913 177 7 12.711

EC

74 98 414 1.322 1.372 5.594 2.939 10.450 4.327 19.582 2.636 5.649 198 318 11.960 34.283

Otras Otras Desconocida vasculares no vasculares 57 386 1.377 2.549 3.227 2.251 245 10.092

1.302 4.386 12.228 18.771 16.112 7.436 562 60.797

Total

91 1.622 265 6.773 847 21.418 1.686 36.395 1.716 36.234 895 18.867 84 1.407 5.584 122.716

Relación de la edad con la estimación del riesgo CV Todas las tablas de estratificación del riesgo CV basadas en el modelo de predicción de la población de Framingham incluyen la edad como uno de los elementos a considerar. A mayor edad, con igualdad del resto de variables, tanto si son continuas (presión arterial o colesterol) como discretas (diabetes), 135

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Figura 5.3 Mortalidad por ictus, enfermedad coronaria y otras muertes vasculares: riesgo (hazard ratio) por edad y por diferencias de PA usual23. Presión Arterial Sistólica casual ≥115 mmHg Causa de muerte Edad Número de muertes Ictus

40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

414 1.372 2.939 4.327 2.636

0,36 (0,32-0,40) 0,38 (0,35-0,40) 0,43 (0,41-0,45) 0,50 (0,48-0,52) 0,67 (0,63-0,72)

Cardiopatía isquémica

40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

1.322 5.594 10.450 10.852 5.619

0,48 (0,45-0,53) 0,50 (0,43-0,52) 0,54 (0,53-0,55) 0,60 (0,58-0,61) 0,67 (0,61-0,64)

Otras vasculares

40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

386 1.377 2.549 3.227 2.251

0,43 (0,38-0,48) 0,50 (0,47-0,54) 0,53 (0,51-0,56) 0,64 (0,61-0,64) 0,70 (0,65-0,75) 0,25 0,35

Presión Arterial Diastólica casual ≥75 mmHg Causa de muerte Edad Número de muertes

0,5

0,7

1

Riesgo (IC95%) por cada descenso de 20 mmHg de PA casual

Ictus

40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

348 1.243 2.656 3.915 2.340

0,35 (0,38-0,49) 0,34 (0,32-0,37) 0,40 (0,38-0,42) 0,48 (0,45-0,52) 0,63 (0,58-0,69)

Cardiopatía isquémica

40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

1.114 4.915 9.289 9.727 5.068

0,47 (0,43-0,51) 0,52 (0,50-0,55) 0,56 (0,54-0,58) 0,62 (0,60-0,64) 0,70 (0,65-0,74)

Otras vasculares

40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

316 1.140 2.220 2.853 1.976

0,43 (0,37-0,50) 0,48 (0,44-0,52) 0,49 (0,46-0,53) 0,61 (0,57-0,66) 0,71 (0,64-0,79) 0,25 0,35

0,5

0,7

Riesgo (IC95%) por cada descenso de 20 mmHg de PA casual

136

1

Capítulo 5: Prevención de la morbilidad cardiovascular en Atención Primaria

(aumenta el riesgo CV absoluto. Ello sitúa a la mayoría de pacientes de más de 70 años en el grupo de alto riesgo8,10 (Figura 5.4). Figura 5.4 Tabla de estratificación del riesgo coronario. Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Preventión10. Cálculo Riesgo Coronario en prevención primaria HOMBRES

MUJERES

Relación de la edad con el beneficio de la intervención sobre otros factores de riesgo Los ensayos clínicos en HSA (SHEP24 y Syst-Eur25), con mayoría de pacientes ancianos, así como algunos recientes ensayos clínicos con fármacos hipolipemiantes (Heart Protection Study/HPS5 y PROSPER6), han demostrado que el beneficio de las intervenciones, expresadas como el número necesario de pacientes a tratar para evitar un evento (NNT), es considerablemente más bajo en individuos ancianos. En definitiva, el beneficio absoluto es más alto cuanto mayor se hace el individuo.

Complicaciones añadidas Sin duda, los pacientes ancianos reciben mayor número de medicamentos que los individuos más jóvenes. La frecuente asociación de múltiples factores de riesgo CV, junto con la presencia de otras patologías cónicas (enfermedad degenerativa articular, patología mental, enfermedades respiratorias y cardiovasculares) tienen como consecuencia el uso simultáneo de gran núme137

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

ro de fármacos. Uno de los problemas potenciales son las interacciones medicamentosas, a las que el médico prescriptor debe estar atento. Sin embargo, un problema especialmente importante es el incumplimiento terapéutico que conlleva el recibir múltiples fármacos para múltiples patologías. El deterioro cognitivo que también puede acompañar a la edad, junto con las deficiencias visuales y auditivas, sólo empeoran las cosas, máxime si el paciente anciano no recibe la necesaria asistencia por parte de sus familiares.

Beneficios del tratamiento antihipertensivo en los ancianos A comienzos de la década de los 90 se publicaron tres grandes ensayos clínicos aleatorios –El Programa de Hipertensión Sistólica en el anciano ( S H E P24) , el Estudio Sueco en Pacientes Ancianos con Hipertensión (STO P Hypertension26) y el Estudio del Consejo de Investigación Médica (MRC en ancianos27)– que demostraron claramente los beneficios del tratamiento antihipertensivo en mayores de 60 años, incluso superiores, en términos de NNT (Número Necesario de pacientes a Tratar para evitar un evento cardiovascular) que en individuos más jóvenes. Además, el beneficio alcanzaba incluso a sujetos de más de 80 años. El más reciente de los ensayos clínicos realizados en ancianos, ya finalizado, es el estudio SCOPE 28 (Study on COgnition and Prognosis in Elderly). En este importante ensayo clínico, casi 5.000 hipertensos de entre 70 y 89 años de edad (media 76 años) con HTA ligera fueron asignados aleatoriamente a recibir un ARAII, candesartán, o una estrategia alternativa con objeto de evaluar la morbimortalidad cardiovascular y el deterioro cognitivo. Tras 5 años de seguimiento, los pacientes que recibieron candesartán (análisis por intención de tratamiento), tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos, tuvieron una incidencia significativamente menor de ictus que el grupo comparador (reducción relativa del riesgo del 24%). Además, los pacientes con un mayor deterioro cognitivo basal (puntuación ≤ 28 puntos, evaluado a través del examen Mini Mental) fueron los que sufrieron un menor deterioro a lo largo de los cinco años de seguimiento. Ya finalizado, y recientemente publicado, es el ensayo clínico Australiano-229. En este estudio, más de 6.000 hipertensos mayores de 65 años fueron seleccionados y seguidos durante más de cuatro años por unos 1.600 investigadores de medicina de familia. El grupo asignado a un tratamiento inicial con I-ECA, en comparación con los asignados a tratamiento con diuréticos, tuvo 138

Capítulo 5: Prevención de la morbilidad cardiovascular en Atención Primaria

una incidencia menor de la variable principal (eventos CV y mortalidad total), si bien estos efectos solamente se observaron entre los hombres. Por último cabe mencionar el estudio HYVET (The Hypertension in the Very Elderly Trial) en el cual pacientes muy ancianos son tratados con el diurético indapamida.

Particularidades de la HTA del anciano En primer lugar, merecen ser puntualizados algunos aspectos clínico-epidemiológicos: • Casi el 70% de los individuos mayores de 60 años son hipertensos30. El incremento de la PA con la edad no es un fenómeno adaptativo. La HTA del anciano debe considerarse un factor de riesgo CV mayor. • La mayoría de ancianos hipertensos son de alto riesgo CV. • El grado de control de la HTA en los ancianos es bajo, especialmente del componente sistólico31. Los ancianos hipertensos presentan, además, ciertos problemas potenciales que deben ser considerados en el momento tanto del diagnóstico como del tratamiento. 1. Dificultades diagnósticas. Cuando las arterias están muy esclerosadas por un avanzado proceso de aterosclerosis puede observarse un fenómeno diagnosticado a través de la maniobra de Osler; las cifras de PA obtenidas por el método auscultatorio, habitualmente elevadas, no se corresponden con la PA real. Nos podemos encontrar ante un caso de “pseudohipertensión”. 2. Mayor probabilidad de HTA secundaria a patología vasculo-renal. Ésta debe sospecharse ante pacientes ancianos que debutan con una HTA severa y brusca o ante casos de HTA resistente al tratamiento con tres o más fármacos antihipertensivos). 3 . Hipotensión postura l . Se define como un descenso de la PAS de 20 mmHg, sintomático o no, al adoptar el paciente la bipedestación. La consecuencia negativa más importante es el riesgo de caídas. 4. Patologías crónicas asociadas y polimedicación, problema que es frecuente entre los individuos mayores de 65 años. Los frecuentes problemas de patología degenerativa articular son motivo de una utilización, quizás excesiva, de antiinflamatorios no-esteroideos cuyos efectos negativos sobre la presión arterial y la función renal pueden ser más manifiestos entre los ancianos. 139

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Selección de fármacos antihipertensivos en al anciano Los diuréticos tiacídicos Administrados en dosis bajas (equivalente a 25 mg/día de hidroclorotiazida) siguen formando parte de la primera línea del tratamiento antihipertensivo ya que han demostrado, en un gran número de ensayos clínicos randomizados, su utilidad en la reducción de la morbi-mortalidad CV. Datos del reciente estudio ALLHAT, en individuos con una edad superior a los 65 años, corroboran esta hipótesis32. Los resultados de este estudio influirán, sin duda, en las recomendaciones de las futuras Guías de Práctica Clínica sobre HTA, especialmente si se enfatizan los aspectos de coste-efectividad, siempre polémicos, del tratamiento antihipertensivo. Sin embargo, el estudio ALLHAT, bien planteado en relación al tamaño de la muestra necesario para demostrar posibles diferencias entre los grupos, tiene fallos en el diseño y sorprendentes “entrecruzamientos” de tratamiento dentro de cada grupo (entre el 13%-16,5% de los pacientes recibieron fármacos de los otros grupos además del asignado). Los escalones terapéuticos recomendados en el protocolo cuando no se alcanzaban los objetivos de control de la PA serían inaceptables en la actualidad (clonidina, reserpina, hidralazina). El porcentaje de pacientes en terapia combinada fue, aproximadamente, del 40%, si bien no queda claro en la publicación qué fármacos se asociaron en cada grupo; una buena combinación es clortalidona con atenolol; pero no es así en el caso de lisinopril con atenolol o amlodipino con hidralazina. Esto podría explicar, en parte, las diferencias de PA en el grupo en tratamiento con lisinopril que, aparentemente, es el más perjudicado en las variables secundarias. Sin embargo, los resultados del ya mencionado estudio Australiano-229 apuntan en otra dirección, y si bien ni los pacientes ni las estrategias de tratamiento son comparables, todo ellos sugiere que no está todo dicho sobre esta cuestión.

Los bloqueantes beta-adrenérgicos Pueden ser útiles como terapia adyuvante a los diuréticos, pero no como tratamiento de primera línea. En diversos metaanálisis se ha visto que son efectivos en reducir la morbimortalidad por AVC, pero no la morbimortalidad cardiovascular. Sin embargo, algunos autores cuestionan que deban ser los fármacos de elección en el anciano, incluso desaconsejan su uso33.

Los bloqueantes de los canales del calcio y los IECA Cuando han sido comparados con los diuréticos y los bloqueantes betaadrenérgicos han demostrado beneficios similares. Ensayos clínicos como el 140

Capítulo 5: Prevención de la morbilidad cardiovascular en Atención Primaria

CAPPP34, INSIGHT35, NORDIL36, STOP-237 y el reciente ALLHAT32 no han demostrado diferencias entre los distintos grupos en relación con el objetivo primario. En este último, de forma sorprendente, el grupo asignado al I-ECA lisinopril presentó una mayor incidencia de ictus, tal como se ha comentado más arriba, en comparación con el grupo que recibió clortalidona. Un bloqueante de los canales del calcio dihidropiridínico, nitrendipino, en muchos casos en combinación con I-ECA y diuréticos, ya había demostrado anteriormente su eficacia en la prevención del ictus en el estudio Syst-Eur 25. Una prolongación de este estudio, realizado de forma abierta, si bien manteniendo el análisis por intención de tratamiento, parece corroborar sus beneficios en la prevención de le demencia38. En relación con los ARAII, además de lo comentado sobre el estudio SCO28 PE , en el ensayo LIFE, que cuenta con un subgrupo de más de 1.300 pacientes ancianos con HTA aislada, el ARAII losartán, en comparación con una estrategia con atenolol, fue más eficaz en la prevención del ictus con una reducción significativa en su incidencia del 40%39.

Estrategias de tratamiento en el hipertenso anciano Existen diversas consideraciones a efectuar en el momento de diseñar la estrategia antihipertensiva en el anciano: a) Los pacientes presentan con mayor frecuencia afectación en los órganos diana. b) La metabolización de los fármacos es distinta y, por tanto, la dosis inicial y la dosis máxima que se recomiendan son menores a las de individuos más jóvenes. También es más frecuente la aparición de efectos secundarios dosis dependientes. c) Si bien los objetivos terapéuticos no difieren sensiblemente en relación con individuos más jóvenes, no existe, todavía, evidencia científica respecto al beneficio del tratamiento farmacológico en las formas de HTA sistólica límite (PAS entre 140 y 150 mmHg con una PAD menor de 90 mmHg). Por otra parte, el nivel de control de la HTA en los pacientes ancianos es bajo, especialmente en lo que se refiere al componente sistólico31,40. Además, el elevado porcentaje de pacientes ancianos, incluidos en los más importantes ensayos clínicos de morbimortalidad, que han precisado terapia combinada de dos o más fármacos, lleva a la conclusión de que esta estrategia debe ser siempre considerada en este grupo de pacientes si se pretende, como así debe ser, alcanzar los objetivos terapéuticos41. 141

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

Bibliografía 1. Murray CJL, Lauer JA, Hutubessy RCW, Niessen L, Tomijima N, Rodgers A, et al. Effectiveness and costs of interventions to lower systolic blood pressure and cholesterol: a global and regional analysis on reduction of cardiovasculardisease risk. Lancet 2003; 361:717-25. 2. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, et al. Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-50. 3. Stevens VJ, Obarzanek E, Cook NR, Lee IM, Appel LJ, Smith West D, er al. Trials for the Hypertension Prevention Research Group. Long-term weight loss and changes in blood pressure: results of the Trials of Hypertension Prevention, phase II. Ann Intern Med 2001;134:1-11. 4. Staessen JA, Wang J-G, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001; 358: 1305-15. 5. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22. 6. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial Lancet 2002; 360:1623-30. 7. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998 ;352:854-65. 8. Guía de Prevención cardiovascular. Programa de Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud. SemFYC, 1996. 9. De la Figuera M, Dalfó A. Hipertensión arterial. En: Martín Zurro A, Cano Pérez JF (eds). Atención Primaria. Conceptos, organización y práctica clínica. 4a ed. Harcourt España 1999. 10. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Eur Heart J 1998; 19:1434-1503. 11. Guidelines Subcommittee 1999 World Health Organisation-International Society of Hypertension Guidelines for the Managament of Hypertension. J Hypertension 1999; 17:151-183. 12. The Six Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997: 157:2413-2466. 13. Family Heart Study Group. Randomised controlled trial evaluating cardiovascular screening and intervention in general practice: principal results of British family heart study. BMJ 1994; 308:313-320. 14. OXCHECK Study Group. Effectiveness of health checks conducted by nurses in primary care: final results of the OXCHECK study. BMJ 1995; 310:1099-1104. 15. Gæde P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348:383-93. 16. Straus SE, Majumdar SR, McAlister FA. New evidence for stroke prevention: clinical applications. JAMA 2002; 288:1396-8. 17. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001; 358:1033-41. 142

Bibliografía

18. Subías PJ, Bauzà K, Casanovas E, García JR, Iglesias M, Jiménez J, et al. II Estudio de la Efectividad de las Actividades Preventivas. Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria. Barcelona 2001. 19. Wood DA, Kinmonth AL, Davies GA, Yarwood J, Thomson SG, Pyke SDM, et al. Randomised controlled trial evaluating cardiovascular screening and intervention in general practice: principal results of British Family Heart Study. BMJ 1994; 308:313-320. 20. Franklin SS, Gustin WG, Wong ND, Larson MG, Weber MA, Kannel WB, et al. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure. The Framingham Heart Study. Circulation 1997; 96:308-15. 21. Benetos A, Waeber B, Izzo J, Mitchell G, Resnick L, Asmar R, Safar M. Influence of age, risk factors, and cardiovascular and renal disease on arterial stiffness. Am J Hypertens 2002; 15: 1101-8. 22. Franklin SS, Larson MG, Khan SA, Wong ND, Leip EP, Kannel WB et al. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk change within aging? The Framingham Study. Circulation 2001; 103:1245-9. 23. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903-13 . 24. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 1991: 3255-64. 25. Staessen JA, Fagard R, Thijs L et al for the Systolic Hypertension-Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Morbility and Mortality in the placebo controlled European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly. Lancet 1997; 350: 757-764. 26. Dahlöf B, Lindholm LH, Hanson L, Scherstén B, Ekbom T, Wester PO. Morbidity and Mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension. STOP Hypertension. Lancet 1991; 338:1281-1284. 27. Medical Research Council Working Party. Medical Research Council Trial of Treatment of Hypertension in Older Adults: principal results. Br Med J 1992; 304:405-412. 28. Lithell H, Hansson L(✝) Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, et al. The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens 2003 (in press). 29. Wing LMH, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Jennings GLR, et al. Comparison of Outcomes with Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitors and Diuretics for Hypertension in the Elderly. Ne Engl J Med 2003; 348:583-592. 30. Banegas JR, Rodríguez-Artalejo F, Ruilope LM, Graciani A, Luque M, de la CruzTroca, et al, Hypertens 2002; 20:2157-64. 31. Coca A. Evolución del control de la hipertensión arterial en España. Resultados del estudio Controlpres 2001. Hipertensión 2002; 19: 390-9. 32. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981-97. 33. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U: Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly?. A systematic review. JAMA 1998; 279:1903-7. 143

Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo

34. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with convensional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353:611-6. 35. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia, Rosenthal T, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Interventions as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356:366-72). 36. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Syvertsen JO, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and b-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356:359-65. 37. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlöf B, Lanke J, Scherstén B, et al, for the STOP-Hypertension-2 study group. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354:1751-56. 38. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Babarskiene MR, Babeanu S, et al. Systolic Hypertension in Europe Investigators. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med 2002; 162:2046-52. 39. Kjeldsen SE, Dahlof B, Devereux RB, Julius S, Aurup P, Edelman J, et al Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy: a Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) substudy. JAMA 2002; 288:1491-8. 40. Alam MG, Barri YM. Systolic blood pressure is the main etiology for poorly controlled hypertension. Am J Hypertens 2003; 16:140-3). 41. Ruilope LM, de la Figuera M. Eficacia y seguridad de distintos esquemas de tratamiento de la HTA. Monoterapia y terapia de combinación. En: De la Figuera M, Arnau JM, Brotons C (eds). Hipertensión arterial en Atención Primaria. Evidencia y práctica clínica. Barcelona, Euromedice, 2002.

144