Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone 3030283143, 9783030283148


128 67 161MB

English Pages [975]

Report DMCA / Copyright

DOWNLOAD PDF FILE

Table of contents :
Foreword to the Second Edition
Preface to the First Edition
Preface to the Second Edition
Contents
Part I: Introduction
1: Practical Approach to the Diagnosis of Bone Tumors
1.1 Clinical Features
1.2 Roentgenographic Findings
1.3 Classification
1.3.1 Classification Scheme
1.4 Gross Examination
1.5 Grading and Staging
Suggested Reading
2: Special Clinical Aspects of Certain Bone Tumors and Tumor-Like Lesions
2.1 Introduction
2.2 Reason for Consultation
2.3 The Tumor
2.3.1 Age of Presentation
2.3.2 Tumor Location
2.3.3 Tumor Behavior
2.4 Complementary Tests
2.4.1 CT Scans
2.4.2 MRI
2.4.3 Bone Scan
2.4.4 PET/CT
2.4.5 Angiography
2.4.6 Laboratory Tests
2.5 Preneoplastic Lesions
Suggested Reading
3: An Imaging Approach to Bone Tumors
3.1 Imaging Modalities
3.1.1 Radiographs
3.1.2 Computed Tomography
3.1.3 Magnetic Resonance Imaging
3.1.4 Bone Scintigraphy
3.1.5 Positron Emission Tomography–Computed Tomography
3.1.6 Positron Emission Tomography–Magnetic Resonance Imaging
3.2 Imaging for Staging and Biopsy
3.2.1 Staging
3.2.2 Image-Guided Biopsy
3.2.3 Image-Guided Treatments
3.3 Characteristically Benign Lesions
3.3.1 Nonossifying Fibroma
3.3.2 Fibrous Dysplasia
3.3.3 Enchondroma
3.3.4 Paget’s Disease
3.4 Osteogenic Lesions
3.4.1 Osteoid Osteoma
3.4.2 Osteoblastoma
3.4.3 Osteosarcoma
3.4.3.1 Conventional Osteosarcoma
3.4.3.2 Telangiectatic Osteosarcoma
3.4.3.3 Low-Grade Central Osteosarcoma
3.4.3.4 Parosteal Osteosarcoma
3.4.3.5 Periosteal Osteosarcoma
3.4.3.6 High-Grade Surface Osteosarcoma
3.4.3.7 Secondary Osteosarcoma
3.5 Cartilage Tumors
3.5.1 Osteochondroma
3.5.2 Periosteal Chondroma
3.5.3 Chondroblastoma
3.5.4 Chondromyxoid Fibroma
3.5.5 Chondrosarcoma
3.5.6 Dedifferentiated Chondrosarcoma
3.5.7 Periosteal Chondrosarcoma
3.6 Notochordal Tumors
3.6.1 Chordoma
3.6.2 Benign Notochordal Cell Tumor
3.7 Ewing Sarcoma
3.8 Malignant Fibrohistiocytic Tumor
3.9 Osteoclastic Giant Cell–Rich Tumors
3.9.1 Giant Cell Tumor
3.9.2 Giant Cell Reparative Granuloma
3.10 Miscellaneous Tumors
3.10.1 Unicameral Bone Cyst
3.10.2 Aneurysmal Bone Cyst
3.10.3 Langerhans Cell Histiocytosis
3.10.4 Adamantinoma
3.10.5 Osteofibrous Dysplasia
3.10.6 Bizarre Parosteal Osteochondromatous Proliferation
References
4: Methods of Bone Biopsy
4.1 Introduction
4.2 Surgical Biopsy
4.2.1 Intraoperative Biopsy
4.2.2 Paraffin-Embedded Sections
4.3 Needle Biopsy (Fine Needle or Trocar Biopsy)
4.3.1 Types of Devices
4.3.2 Anesthesia and Imaging
4.3.3 Fine Needle Aspiration Biopsy
4.3.4 Core Needle Biopsy
4.3.5 Coaxial Technique
4.3.6 Accuracy and Advantages of Percutaneous Needle Biopsy
4.4 Biopsy for Molecular Studies
4.5 Tomographic Classification of Bone Lesions for Planning of CT-Guided Needle Biopsy
4.5.1 Type 1
4.5.2 Type 2
4.5.3 Type 3
4.5.4 Type 4
4.6 Important Concepts and Conclusions
References
Suggested Reading
5: Basic and Ancillary Techniques in Bone Pathology
5.1 Basic Technique
5.2 Histochemistry
5.3 Electron Microscopy
5.4 Flow Cytometry
5.5 Histomorphometry of Undecalcified Bone
5.6 Immunohistochemistry
5.7 Karyotyping
5.8 Blotting
5.8.1 Southern Blot
5.8.2 Northern Blot
5.8.3 Western Blot
5.8.4 Dot Blot
5.9 Polymerase Chain Reaction (PCR) and Real-Time PCR
5.9.1 PCR
5.9.2 Real-Time PCR
5.10 In Situ Hybridization
5.10.1 Fluorescence In Situ Hybridization (FISH)
5.10.2 Chromogenic In Situ Hybridization (CISH)
5.10.3 Silver In Situ Hybridization (SISH)
5.11 Comparative Genomic Hybridization and Chromothripsis
5.11.1 Comparative Genomic Hybridization
5.11.2 Chromothripsis
5.12 DNA Microarray
5.12.1 Application of Microarray
5.13 Next Generation Sequencing (NGS)
Reference
Suggested Reading
6: Grading and Staging
6.1 Grading of Bone Tumors
6.1.1 Osteosarcoma
6.1.2 Chondrosarcoma
6.1.3 Other Bone Tumors
6.2 Staging of Musculoskeletal Neoplasms
Suggested Reading
7: Systemic Treatment of Conventional High-Grade Osteosarcoma
7.1 Introduction
7.2 Preoperative Versus Postoperative Chemotherapy
7.3 Alternative Postoperative Chemotherapy for Poor Response
7.4 Intensification of Preoperative Chemotherapy Regimens
7.5 Systemic Therapy for Older Patients
7.6 Treatment for Relapsed Disease
Suggested Reading
8: Surgical Treatment of Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone
8.1 Introduction
8.2 Biopsy
8.3 Amputation (Limb-Sacrificing Surgery)
8.4 Limb Salvage (Limb-Sparing Resection)
8.4.1 Surgical Margins
8.4.1.1 Intralesional Excision
8.4.1.2 Marginal Excision
8.4.1.3 Wide Excision
8.4.1.4 Radical Excision
8.5 Special Considerations
8.5.1 Pelvic Lesions
8.5.2 Spine Lesions
8.5.3 Shoulder Girdle Lesions
8.5.4 Periarticular Lesions
8.6 Conclusions
References
Part II: Bone-forming Tumors
9: Medullary Osteoma
9.1 Definition
9.2 Synonyms
9.3 Etiology
9.4 Epidemiology
9.5 Sites of Involvement
9.6 Clinical Symptoms and Signs
9.7 Imaging Features
9.7.1 Radiographic Features
9.7.2 CT Features
9.7.3 MRI Features
9.7.4 Bone Scan Features
9.8 Imaging Differential Diagnosis (for Large Lesions)
9.9 Pathology
9.9.1 Gross Features
9.9.2 Histological Features
9.9.3 Pathologic Differential Diagnosis
9.9.3.1 Osteoblastic Sclerotic Metastases (in Adults)
9.10 Prognosis
9.11 Treatment
Suggested Reading
10: Parosteal Osteoma
10.1 Definition
10.2 Synonyms
10.3 Etiology
10.4 Epidemiology
10.5 Sites of Involvement
10.6 Clinical Symptoms and Signs
10.7 Imaging Features
10.7.1 Radiographic Features
10.7.2 CT Features
10.7.3 MRI Features
10.7.4 Bone Scan Features
10.8 Imaging Differential Diagnosis
10.8.1 Osteochondroma
10.8.2 Parosteal Osteosarcoma
10.8.3 Myositis Ossificans: Mature Lesions
10.8.4 Melorheostosis
10.9 Pathology
10.9.1 Gross Features
10.9.2 Histological Features
10.9.3 Pathologic Differential Diagnosis
10.9.3.1 Parosteal Osteosarcoma
10.9.3.2 Myositis Ossificans: Mature Lesions
10.9.3.3 Osteochondroma: Sessile Type
10.9.3.4 Melorheostosis
10.10 Prognosis
10.11 Treatment
Suggested Reading
11: Osteoid Osteoma
11.1 Definition
11.2 Synonyms
11.3 Etiology
11.4 Epidemiology
11.5 Sites of Involvement
11.6 Clinical Symptoms and Signs
11.7 Imaging Features
11.7.1 Radiographic Features (Figs. 11.1, 11.2, 11.3, 11.4, 11.5, 11.6, 11.7, 11.8, 11.9, 11.10, 11.11, 11.12, 11.13, 11.14, 11.15, 11.16, 11.17, 11.18, 11.19, 11.20, 11.21, 11.22, and 11.23)
11.7.2 CT Features
11.7.3 MRI Features
11.7.4 Bone Scan Features
11.8 Imaging Differential Diagnosis
11.8.1 Intraosseous Abscess (Brodie Abscess)
11.8.2 Intracortical Hemangioma
11.8.3 Stress Fracture
11.9 Pathology
11.9.1 Gross Features (Fig. 11.24)
11.9.2 Histological Features (Figs. 11.25, 11.26, 11.27, 11.28, 11.29, and 11.30)
11.9.3 Pathologic Differential Diagnosis
11.9.3.1 Osteoblastoma
11.9.3.2 Intraosseous Abscess (Brodie Abscess)
11.9.3.3 Intraosseous Hemangioma
11.9.4 Ancillary Techniques
11.9.4.1 Genetics
11.10 Prognosis
11.11 Treatment
Suggested Reading
12: Osteoblastoma
12.1 Definition
12.2 Synonyms
12.3 Etiology
12.4 Epidemiology
12.5 Sites of Involvement
12.6 Clinical Symptoms and Signs
12.7 Imaging Features
12.7.1 Radiographic Features (Figs. 12.1, 12.2, 12.3, 12.4, 12.5, 12.6, 12.7, 12.8, 12.9, and 12.10)
12.7.2 CT Features
12.7.3 MRI Features
12.7.4 Bone Scan Features
12.8 Imaging Differential Diagnosis
12.8.1 Osteoid Osteoma
12.8.2 Osteosarcoma
12.8.3 Aneurysmal Bone Cyst (ABC)
12.9 Pathology
12.9.1 Gross Features
12.9.2 Histological Features (Figs. 12.11, 12.12, 12.13, 12.14, and 12.15)
12.9.3 Pathologic Differential Diagnosis
12.9.3.1 Osteoid Osteoma
12.9.3.2 Aneurysmal Bone Cyst (ABC) in Vertebral Location
12.9.3.3 Osteosarcoma (Especially Osteoblastoma-Like Osteosarcoma) (Figs. 12.16, 12.17, 12.18, 12.19, 12.20, 12.21, 12.22, 12.23, 12.24, 12.25, 12.26, 12.27, 12.28, 12.29, and 12.30)
12.9.3.4 Fibrous Dysplasia
12.9.3.5 Osteofibrous Dysplasia
12.9.4 Genetics
12.10 Prognosis
12.11 Treatment
Suggested Reading
13: Conventional Central Osteosarcoma
13.1 Conventional Central Osteosarcoma
13.1.1 Definition
13.1.2 Synonyms
13.1.3 Etiology
13.1.4 Clinical Features
13.1.4.1 Epidemiology
Primary CCO
Secondary CCO
13.1.4.2 Sites of Involvement
13.1.4.3 Clinical Symptoms and Signs
Primary CCO
Secondary CCO
13.1.5 Image Diagnosis
13.1.5.1 Radiographic Features
13.1.5.2 CT and MRI Features
13.1.5.3 Bone Scan
13.1.5.4 Image Differential Diagnosis
13.1.6 Pathology
13.1.6.1 Gross Features
13.1.6.2 Histological Features
Primary CCO
Giant Cell-Rich Osteosarcoma
Osteoblastoma-Like Osteosarcoma
Epithelioid Osteosarcoma
Chondroblastoma-Like Osteosarcoma
Telangiectatic Osteosarcoma
Small-Cell Osteosarcoma
Chondromyxoid Fibroma-Like Osteosarcoma
Osteosarcoma Mimicking a Plasma Cell Myeloma
Multicentric Osteosarcoma
Secondary CCO
13.1.6.3 Pathologic Differential Diagnosis
Benign
Malignant
Exuberant/Hypertrophic Callus
Stress Fracture, Insufficiency Fracture, Avulsion Fracture
Florid Reactive Periostitis and Bizarre Parosteal Osteochondromatous Proliferation
Myositis Ossificans
Aneurysmal Bone Cyst
Osteoblastoma
Giant Cell Tumor
Chondrosarcoma
Fibrosarcoma (Malignant Fibrous Histiocytoma)
Dedifferentiated Chondrosarcoma
Ewing and Ewing-Like Sarcoma
Myoepithelial Carcinoma
Synovial Sarcoma
Phosphaturic Mesenchymal Tumor
13.1.6.4 Ancillary Techniques
13.1.6.5 Molecular Genetics
13.1.7 Prognosis
13.1.7.1 Primary CCO
13.1.7.2 Secondary CCO
13.1.8 Treatment
13.1.8.1 Surgery
13.1.8.2 Preoperative Chemotherapy (Neoadjuvant)
13.1.8.3 Treatment Difficulties in Secondary Osteosarcomas
13.2 Low-Grade Central Osteosarcoma (LGCOS)
13.2.1 Definition
13.2.2 Etiology
13.2.3 Clinical Features
13.2.3.1 Epidemiology
13.2.3.2 Sites of Involvement
13.2.3.3 Clinical Symptoms and Signs
13.2.4 Image Diagnosis
13.2.4.1 Radiographic Features
13.2.4.2 Image Differential Diagnosis
Desmoplastic Fibroma in the Bone
Fibrous Dysplasia
13.2.5 Pathology
13.2.5.1 Gross Features
13.2.5.2 Histological Features
13.2.5.3 Pathology Differential Diagnosis
Fibrous Dysplasia
Desmoplastic Fibroma in the Bone
Leiomyosarcoma of the Bone
13.2.5.4 Ancillary Techniques
13.2.5.5 Molecular Genetics
13.2.6 Prognosis
13.2.7 Treatment
Suggested Reading
14: Osteosarcoma of the Jaws
14.1 Definition
14.2 Synonyms
14.3 Etiology
14.4 Epidemiology
14.5 Sites of Involvement
14.6 Clinical Symptoms and Signs
14.7 Imaging Features
14.8 Pathology
14.8.1 Gross Features
14.8.2 Histopathological Features
14.9 Pathological Differential Diagnosis
14.9.1 Chondrosarcoma
14.9.2 Fibrous Dysplasia
14.10 Prognosis
14.11 Treatment
Suggested Reading
15: Parosteal Osteosarcoma
15.1 Definition
15.2 Synonyms
15.3 Etiology
15.4 Epidemiology
15.5 Sites of Involvement
15.6 Clinical Signs and Symptoms
15.7 Imaging Features
15.7.1 Radiographic Features (Figs. 15.1, 15.2, and 15.3)
15.7.2 CT Features
15.7.3 MRI Features
15.7.4 Bone Scan Features
15.8 Imaging Differential Diagnosis
15.8.1 Myositis Ossificans
15.8.2 Osteochondroma
15.9 Pathology
15.9.1 Gross Features (Figs. 15.4 and 15.5)
15.9.2 Histological Features (Figs. 15.6, 15.7, 15.8, 15.9, 15.10, 15.11, 15.12, and 15.13)
15.10 Pathologic Differential Diagnosis
15.10.1 Osteochondroma
15.10.2 Heterotopic Ossification
15.10.3 Osteoma
15.11 Ancillary Studies
15.11.1 Immunohistochemistry
15.11.2 Genetics
15.12 Prognosis
15.13 Treatment
Suggested Reading
16: Periosteal Osteosarcoma
16.1 Definition
16.2 Synonyms
16.3 Etiology
16.4 Epidemiology
16.5 Sites of Involvement
16.6 Clinical Signs and Symptoms
16.7 Imaging Features
16.7.1 Radiographic Features (Fig. 16.1)
16.7.2 CT Features
16.7.3 MRI Features
16.7.4 Bone Scan Features
16.8 Imaging Differential Diagnosis
16.8.1 Parosteal Osteosarcoma
16.8.2 Parosteal Chondrosarcoma
16.8.3 High-Grade Surface Osteosarcoma
16.9 Pathology
16.9.1 Gross Features (Fig. 16.2)
16.9.2 Histological Features (Figs. 16.3, 16.4, 16.5, 16.6, 16.7, and 16.8)
16.10 Pathologic Differential Diagnosis
16.10.1 Parosteal Osteosarcoma
16.10.2 Parosteal Chondrosarcoma
16.10.3 High-Grade Surface Osteosarcoma
16.10.4 Bizarre Parosteal Osteochondromatous Proliferation
16.10.5 Osteochondroma
16.11 Ancillary Studies
16.11.1 Genetics
16.12 Prognosis
16.13 Treatment
Suggested Reading
17: High-Grade Surface Osteosarcoma
17.1 Definition
17.2 Synonyms
17.3 Etiology
17.4 Clinical Features
17.4.1 Epidemiology
17.4.2 Sex
17.4.3 Age
17.4.4 Sites of Involvement
17.4.5 Clinical Signs and Symptoms
17.5 Image Diagnosis
17.5.1 Radiographic Features (Fig. 17.1)
17.5.2 CT Features
17.5.3 MRI Features
17.5.4 Bone Scan
17.6 Imaging Differential Diagnosis
17.6.1 Periosteal Osteosarcoma
17.6.2 Parosteal Osteosarcoma
17.7 Pathology
17.7.1 Gross Features (Fig. 17.2)
17.7.2 Histological Features (Figs. 17.3, 17.4, and 17.5)
17.7.3 Histologic Differential Diagnosis
17.7.3.1 Parosteal Osteosarcoma
17.7.3.2 Periosteal Osteosarcoma
17.8 Genetics
17.9 Prognosis
17.10 Treatment
Suggested Reading
Part III: Cartilage-forming Tumors
18: Enchondroma
18.1 Definition
18.2 Synonyms
18.3 Etiology
18.4 Epidemiology
18.5 Sites of Involvement
18.6 Clinical Symptoms and Signs
18.7 Imaging Features
18.7.1 Radiographic Features
18.7.2 CT Features
18.7.3 MRI Features
18.8 Imaging Differential Diagnosis
18.8.1 Low-Grade Chondrosarcoma
18.9 Pathology
18.9.1 Gross Features
18.9.2 Histological Features
18.9.3 Pathologic Differential Diagnosis
18.9.3.1 Low-Grade Chondrosarcoma
18.9.3.2 Fibrous Dysplasia
18.9.4 Ancillary Techniques
18.9.4.1 Genetics
18.10 Prognosis
18.11 Treatment
Suggested Reading
19: Multiple Enchondromatosis (Ollier’s Disease)
19.1 Definition
19.2 Synonyms
19.3 Etiology
19.4 Epidemiology
19.5 Sites of Involvement
19.6 Clinical Symptoms and Signs
19.7 Imaging Features
19.8 Imaging Differential Diagnosis
19.8.1 Secondary Low-Grade Chondrosarcoma
19.9 Pathology
19.9.1 Gross Features
19.9.2 Histological Features
19.9.3 Pathologic Differential Diagnosis
19.9.3.1 Low-Grade Chondrosarcoma
19.9.4 Ancillary Techniques
19.9.4.1 Genetics
19.10 Prognosis
19.11 Treatment
Suggested Reading
20: Periosteal Chondroma
20.1 Definition
20.2 Synonyms
20.3 Etiology
20.4 Epidemiology
20.5 Sites of Involvement
20.6 Clinical Symptoms and Signs
20.7 Imaging Features
20.7.1 Radiographic Features
20.7.2 CT Features
20.7.3 MRI Features
20.8 Imaging Differential Diagnosis
20.8.1 Periosteal Chondrosarcoma
20.8.2 Periosteal Osteosarcoma
20.9 Pathology
20.9.1 Gross Features
20.9.2 Histological Features
20.9.3 Pathologic Differential Diagnosis
20.9.4 Ancillary Techniques
20.9.4.1 Genetics
20.10 Prognosis
20.11 Treatment
Suggested Reading
21: Osteochondroma
21.1 Definition
21.2 Synonyms
21.3 Etiology
21.4 Epidemiology
21.5 Sites of Involvement
21.6 Clinical Symptoms and Signs
21.7 Imaging Features
21.8 Imaging Differential Diagnosis
21.8.1 Parosteal Osteosarcoma
21.8.2 Bizarre Parosteal Osteochondromatous Proliferation
21.8.3 Myositis Ossificans
21.9 Pathology
21.9.1 Gross Features
21.9.2 Histological Features
21.9.3 Pathologic Differential Diagnosis
21.9.3.1 Parosteal Osteosarcoma
21.9.3.2 Secondary Chondrosarcoma Arising from Osteochondroma
21.9.3.3 Bizarre Parosteal Osteochondromatous Proliferation
21.9.4 Ancillary Techniques
21.9.4.1 Genetics
21.10 Prognosis
21.11 Treatment
Suggested Reading
22: Multiple Osteochondromatosis
22.1 Definition
22.2 Synonyms
22.3 Etiology
22.4 Epidemiology
22.5 Sites of Involvement
22.6 Clinical Symptoms and Signs
22.7 Imaging Features
22.8 Pathology
22.8.1 Gross and Histologic Features
22.8.2 Ancillary Techniques
22.8.2.1 Genetics
22.9 Prognosis
22.10 Treatment
Suggested Reading
23: Chondroblastoma
23.1 Definition
23.2 Synonyms
23.3 Etiology
23.4 Epidemiology
23.5 Sites of Involvement
23.6 Clinical Symptoms and Signs
23.7 Imaging Features
23.7.1 Radiographic Features
23.7.2 CT Features
23.7.3 MRI Features
23.8 Imaging Differential Diagnosis
23.9 Pathology
23.9.1 Gross Features
23.9.2 Histological Features
23.9.3 Pathologic Differential Diagnosis
23.9.4 Ancillary Techniques
23.9.4.1 Genetics
23.10 Prognosis
23.11 Treatment
Suggested Reading
24: Chondromyxoid Fibroma
24.1 Definition
24.2 Synonyms
24.3 Epidemiology
24.4 Sites of Involvement
24.5 Clinical Symptoms and Signs
24.6 Imaging Features
24.6.1 Radiographic Features
24.6.2 CT Features
24.6.3 MRI Features
24.7 Imaging Differential Diagnosis
24.8 Pathology
24.8.1 Gross Features
24.8.2 Histological Features
24.8.3 Pathology Differential Diagnosis
24.8.3.1 Chondrosarcoma
24.8.3.2 Enchondroma
24.8.3.3 Chondroblastoma
24.8.3.4 Extragnathic Myxoma
24.8.4 Ancillary Techniques
24.8.4.1 Immunohistochemistry
24.8.4.2 Genetics
24.9 Prognosis
24.10 Treatment
Suggested Reading
25: Chondrosarcoma
25.1 Primary Chondrosarcoma
25.1.1 Conventional Intramedullary Chondrosarcoma
25.1.1.1 Definition
25.1.1.2 Synonyms
25.1.1.3 Etiology
25.1.1.4 Clinical Features
Epidemiology
Sites of Involvement
Clinical Symptoms and Signs
25.1.1.5 Image Diagnosis
Radiographic Findings
CT Features
MRI Features
Bone Scan
Image Differential Diagnosis
25.1.1.6 Pathology
Biopsy
Gross Features
Histology
Borderline/Low-Grade Chondrosarcomas
High-Grade Cartilaginous Tumors
Grading
Immunohistochemistry
Ancillary Techniques
Genetics and Molecular
25.1.1.7 Prognosis
25.1.1.8 Treatment Options
25.1.1.9 Conventional Chondrosarcoma Located in Specific Anatomical Sites
Chondrosarcoma of the Hands and Feet
Definition
Synonyms
Etiology
Epidemiology
Site
Clinical Symptoms and Signs
Image Diagnosis
Radiographic Features
Image Differential Diagnosis
Pathology
Gross Features
Histologic Features
Pathologic Differential Diagnosis
Ancillary Techniques
Genetics
Prognosis
Treatment Options
Chondrosarcoma of the Craniofacial Region
Definition
Synonyms
Etiology
Epidemiology
Site
Clinical Symptoms and Signs
Image Diagnosis
Radiographic Features
CT Features
MRI Features
Image Differential Diagnosis
Pathology
Gross Features
Histologic Features
Pathologic Differential Diagnosis
Ancillary Techniques
Genetics
Prognosis
Treatment Options
25.1.2 Periosteal (Juxtacortical) Chondrosarcoma
25.1.2.1 Definition
25.1.2.2 Synonyms
25.1.2.3 Etiology
25.1.2.4 Epidemiology
25.1.2.5 Site
25.1.2.6 Clinical Symptoms and Signs
25.1.2.7 Image Diagnosis
Radiographic Features
CT Features
MRI Features
Image Differential Diagnosis
25.1.2.8 Pathology
Gross Features
Histologic Features
Pathologic Differential Diagnosis
25.1.2.9 Ancillary Techniques
Genetics
25.1.2.10 Prognosis
25.1.2.11 Treatment Options
25.2 Secondary Chondrosarcoma
25.2.1 Secondary Peripheral Chondrosarcoma
25.2.1.1 Definition
25.2.1.2 Synonyms
25.2.1.3 Etiology
25.2.1.4 Epidemiology
25.2.1.5 Site
25.2.1.6 Clinical Symptoms and Signs
25.2.1.7 Image Diagnosis
Radiographic Features
CT and MRI Features
25.2.1.8 Pathology
Gross Features
Histologic Features
Pathologic Differential Diagnosis
25.2.1.9 Ancillary Techniques
Genetics
25.2.1.10 Prognosis
25.2.1.11 Treatment Options
25.2.2 Secondary Central Chondrosarcoma
25.2.2.1 Definition
25.2.2.2 Synonyms
25.2.2.3 Etiology
25.2.2.4 Epidemiology
25.2.2.5 Site
25.2.2.6 Clinical Symptoms and Signs
25.2.2.7 Image Diagnosis
25.2.2.8 Pathology
25.2.2.9 Ancillary Techniques
Genetics
25.2.2.10 Prognosis
References
26: Chondrosarcoma Variants
26.1 Dedifferentiated Chondrosarcoma
26.1.1 Definition
26.1.2 Etiology
26.1.3 Epidemiology
26.1.4 Sites of Involvement
26.1.5 Clinical Symptoms and Signs
26.1.6 Imaging Features
26.1.6.1 Radiographic Features
26.1.6.2 CT and MRI Features
26.1.7 Imaging Differential Diagnosis
26.1.8 Pathology
26.1.8.1 Gross Features
26.1.8.2 Histological Features
26.1.9 Pathologic Differential Diagnosis
26.1.9.1 High-Grade Conventional Chondrosarcoma
26.1.9.2 Mesenchymal Chondrosarcoma
26.1.9.3 Chondroblastic Osteosarcoma
26.1.9.4 Malignant Fibrous Histiocytoma
26.1.9.5 Fibrosarcoma
26.1.10 Ancillary Techniques
26.1.10.1 Immunohistochemistry
26.1.10.2 Genetics
26.1.11 Prognosis
26.1.12 Treatment
26.2 Mesenchymal Chondrosarcoma
26.2.1 Definition
26.2.2 Etiology
26.2.3 Epidemiology
26.2.4 Sites of Involvement
26.2.5 Clinical Symptoms and Signs
26.2.6 Imaging Features
26.2.7 Imaging Differential Diagnosis
26.2.8 Pathology
26.2.8.1 Gross Features
26.2.8.2 Histological Features
26.2.9 Pathologic Differential Diagnosis
26.2.9.1 Ewing’s Sarcoma
26.2.9.2 Small-Cell Osteosarcoma
26.2.9.3 Dedifferentiated Chondrosarcoma
26.2.10 Ancillary Techniques
26.2.10.1 Immunohistochemistry
26.2.10.2 Genetics
26.2.11 Prognosis
26.2.12 Treatment
26.3 Clear Cell Chondrosarcoma
26.3.1 Definition
26.3.2 Etiology
26.3.3 Epidemiology
26.3.4 Sites of Involvement
26.3.5 Clinical Symptoms and Signs
26.3.6 Imaging Features
26.3.7 Imaging Differential Diagnosis
26.3.7.1 Chondroblastoma
26.3.8 Pathology
26.3.8.1 Gross Features
26.3.8.2 Histological Features
26.3.9 Pathologic Differential Diagnosis
26.3.9.1 Chondroblastoma
26.3.9.2 Metastatic Clear Cell Carcinoma
26.3.10 Ancillary Techniques
26.3.10.1 Immunohistochemistry
26.3.10.2 Electron Microscopy
26.3.10.3 Genetics
26.3.11 Prognosis
26.3.12 Treatment
References
Suggested Reading
Part IV: Giant Cell Tumor
27: Giant Cell Tumor of Bone
27.1 Definition
27.2 Synonyms
27.3 Etiology
27.4 Epidemiology
27.5 Sites of Involvement
27.6 Clinical Symptoms and Signs
27.7 Image Diagnosis
27.7.1 Radiographic Features
27.7.2 CT Features
27.7.3 MRI Features
27.7.4 Image Differential Diagnosis
27.7.4.1 Aneurysmal Bone Cyst
27.7.4.2 Chondroblastoma
27.7.4.3 Clear Cell Chondrosarcoma
27.7.4.4 Giant Cell-Rich Osteosarcoma and Telangiectatic Osteosarcoma
27.7.4.5 Chordoma
27.8 Pathology
27.8.1 Gross Features (Figs. 27.11, 27.12, 27.13, 27.14, 27.15, 27.16 and 27.17)
27.8.2 Histological Features (Figs. 27.18, 27.19, 27.20, 27.21, 27.22, 27.23, 27.24, 27.25, 27.26, and 27.27)
27.8.3 Pathology Differential Diagnosis
27.8.3.1 Aneurysmal Bone Cyst
27.8.3.2 Giant Cell-Rich Osteosarcoma and Telangiectatic Osteosarcoma
27.8.3.3 Giant Cell Reparative Granuloma
27.8.3.4 “Brown Tumor” of Hyperparathyroidism
27.8.3.5 Benign Fibrous Histiocytoma/Nonossifying Fibroma
27.8.3.6 Chondroblastoma
27.8.4 Ancillary Techniques
27.8.4.1 Immunohistochemistry
27.8.4.2 Cytogenetics
27.9 Prognosis
27.10 Treatment
Suggested Reading
Part V: Round Cell Tumors
28: Ewing’s Sarcoma Family of Tumors
28.1 Definition
28.2 Synonyms
28.3 Etiology
28.4 Epidemiology
28.5 Sites of Involvement
28.6 Clinical Symptoms and Signs
28.7 Imaging Features
28.7.1 Radiographic Features
28.7.2 CT Features
28.7.3 MRI Features
28.7.4 Bone Scan
28.8 Imaging Differential Diagnosis
28.8.1 Osteosarcoma
28.8.2 Osteomyelitis
28.8.3 Metastasis
28.8.4 Hemolymphoid Tumors (Lymphoma, Leukemia, Langerhans Cell Histiocytosis)
28.9 Pathology
28.9.1 Gross Features
28.9.2 Histological Features
28.10 Ancillary Techniques
28.10.1 Immunohistochemistry
28.10.2 Ultrastructure
28.10.3 Molecular Biology
28.11 Pathologic Differential Diagnosis
28.11.1 Small Cell Osteosarcoma
28.11.2 CIC-Rearranged Sarcomas
28.11.3 BCOR-Associated Sarcomas
28.11.4 Mesenchymal Chondrosarcoma
28.11.5 Bone Metastasis
28.11.6 Undifferentiated Synovial Sarcoma
28.11.7 Bone Lymphoma
28.11.8 Rhabdomyosarcoma
28.11.9 Neuroblastoma
28.11.10 Bone Myoepithelial Carcinoma
28.11.11 Bone Primary Extraskeletal Myxoid Chondrosarcoma
28.11.12 Differential Diagnoses to Consider Based on Clinical Features and Tumor Location of ESFT
28.12 Prognosis
28.13 Treatment
Suggested Reading
29: Lymphoma of Bone
29.1 Definition
29.2 Synonyms
29.3 Etiology
29.4 Epidemiology
29.5 Sites of Involvement
29.6 Clinical Signs and Symptoms
29.7 Imaging Features
29.7.1 Radiographic Features
29.7.2 CT, PET, and Bone Scan Findings
29.7.3 MRI Features
29.8 Imaging Differential Diagnosis
29.8.1 In Children
29.8.2 In Teens and Young Adults
29.8.3 In Adults
29.9 Pathology
29.9.1 Gross Features
29.9.2 Handling of Tissue
29.9.3 Histopathology
29.9.4 Cytological Findings
29.9.5 Ancillary Techniques
29.9.5.1 Immunohistochemical Findings
Mature B-Cell Neoplasms (Most Common)
Anaplastic Large-Cell Lymphoma
Lymphoblastic Lymphoma
Burkitt Lymphoma
Hodgkin Lymphoma
29.9.5.2 Genetic Findings
29.9.6 Pathological Differential Diagnosis
29.9.6.1 In Children and Young Adults
29.9.6.2 In Adults
29.9.6.3 In Adults and Children
29.9.6.4 General Differential Diagnosis
29.10 Prognosis
29.11 Treatment
Suggested Reading
30: Myeloma
30.1 Definition
30.2 Synonyms
30.3 Etiology
30.4 Epidemiology
30.5 Sites of Involvement
30.6 Clinical Symptoms and Signs
30.7 Imaging Diagnosis
30.7.1 Radiographic Features
30.7.2 CT Features
30.7.3 MRI Features
30.8 Imaging Differential Diagnosis
30.8.1 Metastatic Carcinoma
30.8.2 Lymphoma
30.8.3 Langerhans Cell Histiocytosis
30.9 Pathology
30.9.1 Gross Features
30.9.2 Histologic Features
30.9.3 Pathologic Differential Diagnosis
30.9.3.1 Infections
30.9.3.2 Lymphoma and Leukemia
30.10 Prognosis
30.11 Treatment
Suggested Reading
Part VI: Fibrous Tumors
31: Desmoplastic Fibroma of Bone
31.1 Definition
31.2 Synonyms
31.3 Etiology
31.4 Epidemiology
31.5 Sites of Involvement
31.6 Clinical Symptoms and Signs
31.7 Imaging Features
31.7.1 Radiographic Features
31.7.2 CT Features
31.7.3 MRI Features
31.8 Imaging Differential Diagnosis
31.8.1 Chondromyxoid Fibroma (CMF)
31.8.2 Fibrous Dysplasia
31.8.3 Low-Grade Central Osteosarcoma
31.8.4 Fibrosarcoma of Bone
31.9 Pathology
31.9.1 Gross Features
31.9.2 Histological Features
31.10 Pathologic Differential Diagnosis
31.10.1 Fibrous Dysplasia
31.10.2 Low-Grade Central Osteosarcoma
31.10.3 Fibrosarcoma of Bone
31.11 Ancillary Techniques
31.11.1 Genetics
31.12 Prognosis
31.13 Treatment
Suggested Reading
32: Fibrosarcoma of Bone
32.1 Definition
32.2 Synonyms
32.3 Etiology
32.4 Epidemiology
32.5 Sites of Involvement
32.6 Clinical Symptoms and Signs
32.7 Imaging Features
32.7.1 Radiographic and CT Features
32.8 Imaging Differential Diagnosis
32.8.1 Fibroblastic Osteosarcoma and Low-Grade Central Osteosarcoma
32.8.2 Desmoplastic Fibroma of Bone
32.8.3 Malignant Lymphoma of Bone
32.8.4 Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma/Malignant Fibrous Histiocytoma (MFH)
32.9 Pathology
32.9.1 Gross Features
32.9.2 Histological Features
32.10 Pathologic Differential Diagnosis
32.10.1 Fibrous Dysplasia
32.10.2 Fibroblastic Osteosarcoma
32.10.3 Desmoplastic Fibroma of Bone
32.10.4 Leiomyosarcoma of Bone
32.10.5 Synovial Sarcoma, Monophasic
32.10.6 Myxofibrosarcoma
32.10.7 Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma/MFH
32.11 Ancillary Techniques
32.11.1 Genetics
32.12 Prognosis
32.13 Treatment
Suggested Reading
Part VII: Tumors of Undetermined Origin
33: Benign Fibrous Histiocytoma of Bone
33.1 Definition
33.2 Synonyms
33.3 Etiology
33.4 Epidemiology
33.5 Sites of Involvement
33.6 Clinical Symptoms and Signs
33.7 Imaging Features
33.7.1 Radiographic Features
33.7.2 CT Features
33.7.3 MRI Features
33.8 Imaging Differential Diagnosis
33.8.1 Non-ossifying Fibroma
33.8.2 Giant Cell Tumor of Bone
33.8.3 Chondromyxoid Fibroma
33.9 Pathology
33.9.1 Gross Features
33.9.2 Histological Features
33.10 Pathologic Differential Diagnosis
33.10.1 Non-ossifying Fibroma
33.10.2 Giant Cell Tumor of Bone
33.10.3 Malignant Fibrous Histiocytoma/Undifferentiated Pleomorphic Spindle Cell Sarcoma
33.11 Prognosis
33.12 Treatment
Suggested Reading
34: Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma of Bone
34.1 Definition
34.2 Synonyms
34.3 Etiology
34.4 Epidemiology
34.5 Sites of Involvement
34.6 Clinical Symptoms and Signs
34.7 Imaging Features
34.7.1 Radiographic and CT Features
34.7.2 MRI Features
34.7.3 Bone Scan
34.8 Imaging Differential Diagnosis
34.8.1 Osteosarcoma, in Young Patients
34.8.2 All the following tumors may also present very similar imaging features when a single lesion is considered
34.9 Pathology
34.9.1 Gross Features
34.9.2 Histological Features
34.10 Pathology Differential Diagnosis
34.10.1 Osteosarcoma
34.10.2 Fibrosarcoma, High-Grade
34.10.3 Liposarcoma, Pleomorphic Type
34.10.4 Leiomyosarcoma, High-Grade
34.10.5 Metastatic Sarcomatoid Carcinoma
34.10.6 Malignant Lymphoma with Fibrosis
34.10.7 Giant Cell Tumor of Bone
34.11 Ancillary Techniques
34.11.1 Genetics
34.12 Prognosis
34.13 Treatment
Suggested Reading
Part VIII: Vascular Tumors
35: Conventional Hemangioma and Lymphangioma
35.1 Definition
35.2 Variants
35.3 Etiology
35.4 Epidemiology
35.5 Sites of Involvement
35.6 Clinical Symptoms and Signs
35.7 Imaging Features
35.7.1 Radiographic Features
35.7.2 CT Features
35.7.3 MRI Features
35.8 Pathology
35.8.1 Gross Features
35.8.2 Histological Features
35.9 Ancillary Techniques
35.9.1 Immunohistochemistry
35.9.2 Genetics
35.10 Pathologic Differential Diagnosis
35.10.1 Epithelioid Hemangioma
35.10.2 Epithelioid Hemangioendothelioma
35.11 Prognosis
35.12 Treatment
Suggested Reading
36: Epithelioid Hemangioma
36.1 Definition
36.2 Epidemiology
36.3 Sites of Involvement
36.4 Clinical Signs and Symptoms
36.5 Imaging Features
36.5.1 Radiographic Features
36.5.2 CT Features
36.5.3 MRI Features
36.6 Imaging Differential Diagnosis
36.6.1 Angiosarcoma and Hemangioendothelioma
36.6.2 Cystic Angiomatosis
36.7 Pathology
36.7.1 Gross Features
36.7.2 Microscopic Features
36.8 Pathology Differential Diagnosis
36.8.1 Epithelioid Hemangioendothelioma
36.8.2 Angiosarcoma
36.9 Ancillary Methods
36.9.1 Immunohistochemistry
36.9.2 Ultrastructure
36.9.3 Genetics
36.10 Prognosis
36.11 Treatment
Suggested Reading
37: Glomus Tumor
37.1 Definition
37.2 Synonyms
37.3 Variants
37.4 Etiology
37.5 Epidemiology
37.6 Sites of Involvement
37.7 Clinical Symptoms and Signs
37.8 Imaging Features
37.8.1 Radiographic Features
37.8.2 CT Features
37.8.3 MRI Features
37.9 Imaging Differential Diagnosis
37.9.1 Epidermoid Inclusion Cyst
37.9.2 Enchondroma
37.9.3 Metastasis, Myeloma, Lymphoma, or Osteoid Osteoma
37.10 Pathology
37.10.1 Gross Features
37.10.2 Histological Features
37.11 Ancillary Methods
37.11.1 Immunohistochemistry
37.11.2 Genetics
37.12 Prognosis
37.13 Treatment
Suggested Reading
38: Epithelioid Hemangioendothelioma
38.1 Definition
38.2 Epidemiology
38.3 Sites of Involvement
38.4 Clinical Signs and Symptoms
38.5 Imaging Features
38.5.1 Radiographic and CT Features (Figs. 38.1, 38.2, 38.3, 38.4, and 38.5)
38.5.2 MRI Features
38.6 Pathology
38.6.1 Gross Features
38.6.2 Microscopic Features
38.7 Ancillary Methods
38.7.1 Immunohistochemistry
38.7.2 Ultrastructure
38.7.3 Genetics
38.8 Differential Diagnosis
38.8.1 Epithelioid Hemangioma
38.8.2 Angiosarcoma
38.8.3 Metastatic Carcinoma
38.9 Prognosis
38.10 Treatment
Suggested Reading
39: Angiosarcoma
39.1 Definition
39.2 Synonyms
39.3 Etiology
39.4 Epidemiology
39.5 Sites of Involvement
39.6 Clinical Symptoms and Signs
39.7 Imaging Features
39.8 Imaging Differential Diagnosis
39.9 Pathology
39.9.1 Gross Features
39.9.2 Histopathological Features
39.10 Pathology Differential Diagnosis
39.10.1 Epithelioid Hemangioma (EH) and Hemangioendothelioma (EHE)
39.10.2 Metastatic Poorly Differentiated Carcinoma
39.10.3 Metastatic Melanoma
39.11 Ancillary Methods
39.11.1 Immunohistochemistry
39.11.2 Genetics
39.12 Prognosis
39.13 Treatment
Suggested Reading
Part IX: Adamantinoma
40: Adamantinoma
40.1 Definition
40.2 Etiology
40.3 Clinical Features
40.3.1 Sites of Involvement
40.3.2 Epidemiology
40.3.3 Clinical Signs and Symptoms
40.4 Image Diagnosis
40.4.1 Radiologic Features
40.4.2 MRI Features
40.4.3 Image Differential Diagnosis
40.5 Pathology
40.5.1 Pathologic Differential Diagnosis
40.6 Treatment and Prognosis
Suggested Reading
Part X: Notochordal Tumors
41: Benign Notochordal Cell Tumor
41.1 Definition
41.2 Synonyms
41.3 Etiology
41.4 Epidemiology
41.5 Sites of Involvement
41.6 Clinical Symptoms and Signs
41.7 Imaging Features
41.7.1 Radiographic Features
41.7.2 CT Features
41.7.3 MRI Features
41.7.4 Bone Scan Features
41.8 Imaging Differential Diagnosis
41.8.1 Chordoma
41.8.2 Enchondroma
41.8.3 Intraosseous Lipoma
41.8.4 Osteonecrosis (Bone Infarct)
41.8.5 Osteomyelitis
41.8.6 Enostosis (Bone Island, Osteoma)
41.8.7 Osteoid Osteoma
41.8.8 Epidermoid Cyst, Dermoid Cyst, and Arachnoid Cyst
41.8.9 Plasmacytoma
41.8.10 Malignant Lymphoma
41.8.11 Metastatic Carcinoma
41.9 Pathology
41.9.1 Gross Features
41.9.2 Histological Features
41.10 Pathologic Differential Diagnosis
41.10.1 Chordoma
41.10.2 Intraosseous Lipoma
41.10.3 Osteonecrosis (Bone Infarct)
41.11 Ancillary Methods
41.11.1 Immunohistochemistry
41.11.2 Genetics
41.12 Prognosis
41.13 Treatment
Suggested Reading
42: Chordoma
42.1 Definition
42.2 Etiology
42.3 Epidemiology
42.4 Sites of Involvement
42.5 Clinical Symptoms and Signs
42.6 Imaging Features
42.6.1 Radiographic Features (Figs. 42.1, 42.2, 42.3, 42.4, 42.5, 42.6, 42.7 and 42.8)
42.6.2 CT Features
42.6.3 MRI Features
42.6.4 Bone Scan Features
42.7 Imaging Differential Diagnosis
42.7.1 Giant Cell Tumor
42.7.2 Aneurysmal Bone Cyst
42.7.3 Chondrosarcoma
42.7.4 Metastatic Carcinoma
42.7.5 Meningioma
42.8 Pathology
42.8.1 Gross Features
42.8.2 Histological Features
42.9 Pathologic Differential Diagnosis
42.9.1 Benign Notochordal Tumor/Ecchordosis Physaliphora Spheno-Occipitalis
42.9.2 Meningioma
42.9.3 Myxopapillary Ependymoma
42.9.4 Chondrosarcoma
42.9.5 Giant Cell Tumor
42.9.6 Aneurysmal Bone Cyst
42.9.7 Extraskeletal Myxoid Chondrosarcoma (“Chordoid Tumor”)
42.9.8 Myoepithelioma/Myoepithelial Carcinoma/Mixed Tumor/Parachordoma
42.9.9 Osteosarcoma
42.9.10 Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor (AT/RT)
42.9.11 Metastatic Carcinoma
42.10 Ancillary Techniques
42.10.1 Immunohistochemistry
42.10.2 Genetics
42.11 Prognosis
42.12 Treatment
Suggested Reading
Part XI: Leiomyosarcoma
43: Leiomyosarcoma of Bone
43.1 Definition
43.2 Etiology
43.3 Epidemiology
43.4 Sites of Involvement
43.5 Clinical Symptoms and Signs
43.6 Imaging Features
43.6.1 Radiographic Features
43.6.2 CT and MRI Features
43.7 Imaging Differential Diagnosis
43.7.1 Lymphoma of Bone
43.7.2 Other Malignancies
43.8 Pathology
43.8.1 Gross Features
43.8.2 Histological Features
43.9 Pathologic Differential Diagnosis
43.10 Ancillary Techniques
43.10.1 Genetics
43.11 Prognosis
43.12 Treatment
Suggested Reading
Part XII: Adipocytic Tumors
44: Lipoma of Bone
44.1 Definition
44.2 Etiology
44.3 Epidemiology
44.4 Sites of Involvement
44.5 Clinical Symptoms and Signs
44.6 Imaging Features
44.6.1 Radiographic Features (Figs. 44.1, 44.2, 44.3, and 44.4)
44.6.2 CT and MRI Features
44.7 Imaging Differential Diagnosis
44.7.1 Chondromyxoid Fibroma
44.7.2 Bone Infarct
44.7.3 Enchondroma
44.7.4 Osteochondroma
44.7.5 Simple Bone Cyst
44.7.6 Liposclerosing Myxofibrous Tumor
44.7.7 Osteoporosis
44.8 Pathology
44.8.1 Gross Features (Fig. 44.5)
44.8.2 Histological Features
44.9 Pathologic Differential Diagnosis
44.9.1 Normal Fat Marrow
44.10 Genetics
44.11 Prognosis
44.12 Treatment
Suggested Reading
45: Liposarcoma of Bone
45.1 Definition
45.2 Etiology
45.3 Epidemiology
45.4 Sites of Involvement
45.5 Clinical Symptoms and Signs
45.6 Imaging Features
45.7 Imaging Differential Diagnosis
45.8 Pathology
45.8.1 Gross Features
45.8.2 Histological Features
45.9 Pathologic Differential Diagnosis
45.9.1 Lipoma
45.10 Ancillary Techniques
45.10.1 Genetics
45.11 Prognosis
45.12 Treatment
Suggested Reading
Part XIII: Neurogenic Tumors
46: Schwannoma of Bone
46.1 Definition
46.2 Synonyms
46.3 Etiology
46.4 Epidemiology
46.5 Sites of Involvement
46.6 Clinical Symptoms and Signs
46.7 Imaging Features
46.8 Imaging Differential Diagnosis
46.9 Pathology
46.9.1 Gross Features
46.9.2 Histological Features
46.10 Pathologic Differential Diagnosis
46.10.1 Neurofibromatosis
46.10.2 Malignancy
46.11 Ancillary Techniques
46.11.1 Genetics
46.12 Prognosis
46.13 Treatment
Suggested Reading
47: Neurofibroma of Bone
47.1 Definition
47.2 Etiology
47.3 Epidemiology
47.4 Sites of Involvement
47.5 Clinical Symptoms and Signs
47.6 Imaging Features
47.7 Imaging Differential Diagnosis
47.8 Pathology
47.8.1 Gross Features
47.8.2 Histological Features
47.9 Pathologic Differential Diagnosis
47.9.1 Schwannoma
47.9.2 Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor (MPNST)
47.10 Ancillary Techniques
47.10.1 Genetics
47.11 Prognosis
47.12 Treatment
Suggested Reading
Part XIV: Phosphaturic Mesenchymal Tumor
48: Phosphaturic Mesenchymal Tumor
48.1 Definition
48.2 Etiology
48.3 Epidemiology
48.4 Sites of Involvement
48.5 Clinical Symptoms and Signs
48.6 Imaging Features
48.6.1 Radiographic Features
48.6.2 MRI Features
48.6.3 Bone Scan
48.7 Imaging Differential Diagnosis
48.7.1 Osteomalacia/Rickets-Related Differential Diagnosis
48.7.2 Tumor-Related Differential Diagnosis
48.8 Pathology
48.8.1 Gross Features
48.8.2 Histological Features
48.9 Pathologic Differential Diagnosis
48.9.1 Primary Malignant Bone Sarcomas
48.10 Ancillary Techniques
48.10.1 Genetics
48.11 Prognosis
48.12 Treatment
Suggested Reading
Part XV: Metastatic Carcinoma Involving Bone
49: Metastatic Bone Carcinoma
49.1 Definition
49.2 Etiology
49.3 Epidemiology
49.4 Sites of Involvement
49.5 Symptoms
49.6 Image Diagnosis
49.7 Pathology
49.7.1 Gross Features
49.7.2 Histologic Features
49.7.3 Pathological Differential Diagnosis
49.7.4 Ancillary Techniques
49.7.4.1 Genetics
49.8 Prognosis
49.9 Treatment
Suggested Reading
Part XVI: Tumor-like Lesions and Other Conditions That Simulate Primary Bone Tumors
50: Simple Bone Cyst
50.1 Definition
50.2 Synonyms
50.3 Etiology
50.4 Epidemiology
50.5 Sites of Involvement
50.6 Clinical Symptoms and Signs
50.7 Imaging Features
50.7.1 Radiographic Features
50.7.2 CT Features
50.7.3 MRI Features
50.7.4 Bone Scan Features
50.8 Imaging Differential Diagnosis
50.8.1 Aneurysmal Bone Cyst (ABC)
50.8.2 Fibrous Dysplasia
50.9 Pathology
50.9.1 Gross Features
50.9.2 Histological Features
50.10 Pathologic Differential Diagnosis
50.10.1 Aneurysmal Bone Cyst
50.10.2 Fibrous Dysplasia
50.11 Ancillary Techniques
50.11.1 Genetics
50.12 Prognosis
50.13 Treatment
Suggested Reading
51: Aneurysmal Bone Cyst
51.1 Definition
51.1.1 Variants
51.2 Synonyms
51.3 Etiology
51.4 Epidemiology
51.5 Sites of Involvement
51.6 Clinical Symptoms and Signs
51.7 Imaging Features
51.7.1 Radiographic Features
51.7.2 CT Features
51.7.3 MRI Features
51.7.4 Bone Scan Features
51.8 Imaging Differential Diagnosis
51.8.1 Simple Bone Cyst (SBC)
51.8.2 Giant Cell Tumor (GCT)
51.8.3 Telangiectatic Osteosarcoma (TOS)
51.8.4 Osteoblastoma
51.8.5 Hydatid Cyst of the Bone
51.9 Pathology
51.9.1 Gross Features
51.9.2 Histological Features
51.10 Pathologic Differential Diagnosis
51.10.1 Simple Bone Cyst (SBC)
51.10.2 Hydatid Cyst of the Bone
51.10.3 Giant Cell Tumor
51.10.4 Telangiectatic Osteosarcoma (TOS)
51.10.5 Giant Cell Reparative Granuloma of the Hands and Feet (Giant Cell Tumor of Small Bones of the Hands and Feet, WHO 2013)
51.11 Ancillary Techniques
51.11.1 Genetics
51.12 Prognosis
51.13 Treatment
Suggested Reading
52: Juxta-Articular Bone Cyst
52.1 Definition
52.2 Synonyms
52.3 Etiology
52.4 Epidemiology
52.5 Sites of Involvement
52.6 Clinical Symptoms and Signs
52.7 Imaging Features (Figs. 52.1, 52.2, 52.3, 52.4, 52.5, 52.6, 52.7, 52.8, 52.9, 52.10, 52.11, 52.12, 52.13, 52.14, 52.15, 52.16, 52.17, 52.18, and 52.19)
52.7.1 Radiographic Features
52.7.2 CT Features
52.7.3 MRI Features
52.7.4 Bone Scan Features
52.8 Imaging Differential Diagnosis
52.8.1 Chondroblastoma
52.8.2 Chondroma
52.8.3 Aneurysmal Bone Cyst
52.8.4 Osteoarthritis
52.8.5 Pigmented Villonodular Synovitis
52.9 Pathology
52.9.1 Gross Features
52.9.2 Histological Features
52.10 Pathologic Differential Diagnosis
52.10.1 Osteoarthritis Subchondral Pseudocyst
52.10.2 Chondromyxoid Fibroma (CMF)
52.10.3 Chondrosarcoma
52.11 Prognosis
52.12 Treatment
Suggested Reading
53: Epidermoid Bone Cyst
53.1 Definition
53.2 Synonyms
53.3 Etiology
53.4 Epidemiology
53.5 Sites of Involvement
53.6 Clinical Symptoms and Signs
53.7 Imaging Features
53.7.1 Radiographic Features (Figs. 53.1, 53.2, 53.3, 53.4, and 53.5)
53.7.2 CT Features
53.7.3 MRI Features
53.8 Imaging Differential Diagnosis
53.8.1 Chondroma in the Phalanges
53.8.2 Intraosseous Glomus Tumor in the Phalanges
53.8.3 Eosinophilic Granuloma
53.8.4 Giant Cell Granuloma
53.8.5 Osteomyelitis
53.9 Pathology
53.9.1 Gross Features
53.9.2 Histological Features (Figs. 53.7, 53.8, and 53.9)
53.10 Pathologic Differential Diagnosis
53.10.1 Enchondroma
53.10.2 Giant Cell Granuloma
53.11 Prognosis
53.12 Treatment
Suggested Reading
54: Metaphyseal Fibrous Defect
54.1 Definition
54.2 Synonyms
54.3 Etiology
54.4 Epidemiology
54.5 Sites of Involvement
54.6 Clinical Symptoms and Signs
54.7 Imaging Features
54.7.1 Radiographic Features
54.7.2 CT Features
54.7.3 MRI Features
54.7.4 Bone Scan Features
54.8 Imaging Differential Diagnosis
54.8.1 Periosteal Desmoid
54.8.2 Benign Fibrous Histiocytoma
54.8.3 Giant Cell Tumor
54.8.4 Fibrous Dysplasia
54.8.5 Simple Bone Cyst
54.9 Pathology
54.9.1 Gross Features
54.9.2 Histological Features
54.10 Pathologic Differential Diagnosis
54.10.1 Periosteal Desmoid
54.10.2 Fibrous Dysplasia
54.10.3 Osteofibrous Dysplasia
54.10.4 Giant Cell Tumor
54.10.5 Solid Aneurysmal Bone Cyst
54.10.6 Benign Fibrous Histiocytoma (BFH)
54.10.7 Malignant Fibrous Histiocytoma
54.10.8 Osteosarcoma
54.11 Prognosis
54.12 Treatment
Suggested Reading
55: Periosteal Desmoid
55.1 Definition
55.2 Synonyms
55.3 Etiology
55.4 Epidemiology
55.5 Sites of Involvement
55.6 Clinical Symptoms and Signs
55.7 Imaging Features
55.7.1 Radiographic, CT, and MRI Features
55.8 Imaging Differential Diagnosis
55.8.1 Cortical Fibrous Defect
55.9 Pathology
55.9.1 Gross Features
55.9.2 Histological Features
55.10 Pathologic Differential Diagnosis
55.11 Prognosis
55.12 Treatment
Suggested Reading
56: Fibrous Dysplasia
56.1 Definition
56.2 Etiology
56.3 Epidemiology
56.4 Sites of Involvement
56.5 Clinical Symptoms and Signs
56.6 Imaging Features
56.6.1 Radiographic Features (Figs. 56.1, 56.2, 56.3, 56.4, 56.5, 56.6, 56.7, 56.8, 56.9, 56.10, 56.11, 56.12, 56.13, 56.14, 56.15, 56.16, 56.17, 56.18, 56.19, 56.20, 56.21, 56.22, 56.23, 56.24, 56.25
56.6.2 CT Features
56.6.3 MRI Features
56.6.4 Bone Scan Features
56.6.5 Positron Emission Tomography (PET) Scan
56.7 Imaging Differential Diagnosis
56.7.1 Periosteal Desmoid
56.7.2 Osteofibrous Dysplasia
56.7.3 Benign Fibrous Histiocytoma
56.7.4 Giant Cell Tumor
56.7.5 Solitary Bone Cyst
56.7.6 Chondroma and Chondrosarcoma
56.7.7 Chondromyxoid Fibroma
56.7.8 Eosinophilic Granuloma
56.7.9 Metaphyseal Fibrous Defect (MFD)
56.7.10 Desmoplastic Fibroma
56.7.11 Aneurysmal Bone Cyst (ABC)
56.7.12 Well-Differentiated Intramedullary Osteosarcoma
56.8 Pathology
56.8.1 Gross Features (see Figs. 56.7, 56.11, 56.25, 56.42, 56.43, 56.44, and 56.45)
56.8.2 Histological Features (Figs. 56.32, 56.33, 56.34, 56.35, 56.36, 56.37, 56.38, 56.39, 56.40, 56.41, 56.42, 56.43, 56.44, and 56.45)
56.9 Pathologic Differential Diagnosis
56.9.1 Osteofibrous Dysplasia (OFD)
56.9.2 Ossifying/Cementifying Fibroma (OCF)
56.9.3 Metaphyseal Fibrous Defect (MFD)
56.9.4 Desmoplastic Fibroma
56.9.5 Chondrosarcoma
56.9.6 Parosteal Osteosarcoma
56.9.7 Low-Grade Central Osteosarcoma
56.9.8 Meningioma in the Skull Base
56.9.9 Aneurysmal Bone Cyst (ABC)
56.9.10 Solid Aneurysmal Bone Cyst
56.9.11 Fibromyxoma of Bone
56.9.12 Paget’s Disease
56.10 Ancillary Techniques
56.10.1 Genetics
56.11 Prognosis
56.12 Treatment
Suggested Reading
57: Osteofibrous Dysplasia
57.1 Definition
57.2 Etiology
57.3 Epidemiology
57.4 Sites of Involvement
57.5 Clinical Symptoms and Signs
57.6 Imaging Features
57.6.1 Radiographic Features
57.6.2 MRI Features
57.6.3 Bone Scan Features
57.7 Imaging Differential Diagnosis
57.7.1 Adamantinoma
57.7.2 Fibrous Dysplasia
57.8 Pathology
57.8.1 Gross Features
57.8.2 Histological Features (Figs. 57.5, 57.6, and 57.7)
57.9 Pathologic Differential Diagnosis
57.9.1 Adamantinoma
57.9.2 Fibrous Dysplasia
57.10 Ancillary Techniques
57.10.1 Genetic Findings
57.11 Prognosis
57.12 Treatment
Suggested Reading
58: Myositis Ossificans
58.1 Definition
58.2 Synonym
58.3 Etiology
58.4 Epidemiology
58.5 Sites
58.6 Clinical Symptoms and Signs
58.7 Imaging Features
58.7.1 Radiographic Features
58.7.2 CT Features
58.7.3 MRI Features
58.7.4 Bone Scan Features
58.8 Imaging Differential Diagnosis
58.8.1 Osteochondroma
58.8.2 Parosteal Osteosarcoma
58.9 Pathology
58.9.1 Gross Features
58.9.2 Histological Features
58.10 Pathologic Differential Diagnosis
58.11 Ancillary Techniques
58.11.1 Genetics
58.12 Prognosis
58.13 Treatment
Suggested Reading
59: Giant Cell Reparative Granuloma
59.1 Definition
59.2 Synonyms
59.3 Etiology
59.4 Epidemiology
59.5 Sites of Involvement
59.6 Clinical Symptoms and Signs
59.7 Imaging Features
59.7.1 Radiographic Features (Figs. 59.1, 59.2, 59.3, and 59.4)
59.7.2 CT Features
59.7.3 MRI Features
59.8 Imaging Differential Diagnosis
59.8.1 Giant Cell Tumor (GCT)
59.8.2 Enchondroma
59.8.3 Aneurysmal Bone Cyst (ABC)
59.9 Pathology
59.9.1 Gross Features
59.9.2 Histological Features (Figs. 59.5 and 59.6)
59.10 Pathologic Differential Diagnosis
59.10.1 Brown Tumor of Hyperparathyroidism
59.10.2 Giant Cell Tumor (GCT)
59.10.3 Aneurysmal Bone Cyst (ABC), Solid Variant
59.10.4 Metaphyseal Fibrous Defect
59.10.5 Fracture Callus
59.10.6 Malignant Fibrous Histiocytoma (MFH)
59.10.7 Osteosarcoma
59.11 Ancillary Techniques
59.11.1 Genetics
59.12 Prognosis
59.13 Treatment
Suggested Reading
60: Central Giant Cell Granuloma of the Jaws
60.1 Definition
60.2 Synonyms
60.3 Clinical Features
60.3.1 Etiology
60.4 Epidemiology
60.4.1 Sex
60.4.2 Age
60.4.3 Sites of Involvement
60.4.4 Clinical Symptoms and Signs
60.4.5 Image Diagnosis
60.5 Pathology
60.5.1 Histopathological Features
60.6 Prognosis
60.7 Treatment
61: Langerhans Cell Histiocytosis
61.1 Definition
61.2 Synonyms
61.3 Etiology
61.4 Epidemiology
61.5 Sites of Involvement
61.6 Clinical Symptoms and Signs
61.7 Imaging Features
61.7.1 Radiographic and CT Features
61.7.2 MRI Features
61.8 Imaging Differential Diagnosis
61.8.1 Ewing Sarcoma
61.8.2 Cystic Angiomatosis
61.8.3 Multiple Myeloma
61.8.4 Metastatic Carcinoma
61.8.5 Primary Lymphoma of the Bone
61.8.6 Osteomyelitis
61.9 Pathology
61.9.1 Gross Features
61.9.2 Microscopic Features
61.10 Pathologic Differential Diagnosis
61.10.1 Giant Cell Tumor
61.10.2 Osteomyelitis
61.10.3 Lymphoma
61.10.4 Hodgkin’s Disease (HD)
61.10.5 Indeterminate Cell Histiocytosis (ICH)
61.11 Ancillary Techniques
61.11.1 Immunohistochemistry
61.11.2 Ultrastructure
61.11.3 Genetics
61.12 Prognosis
61.13 Treatment
Suggested Reading
62: “Brown Tumor” of Hyperparathyroidism
62.1 Definition
62.2 Synonyms
62.3 Etiology
62.4 Epidemiology
62.5 Sites of Involvement
62.6 Clinical Symptoms and Signs
62.7 Imaging Features
62.7.1 Radiographic Features (Figs. 62.1, 62.2, 62.3, 62.4, 62.5, and 62.6)
62.7.2 CT Features
62.7.3 MRI Features
62.7.4 Bone Scan Features
62.8 Imaging Differential Diagnosis
62.8.1 Giant Cell Tumor
62.8.2 Giant Cell Reparative Granuloma
62.8.3 Metastatic Carcinoma
62.9 Pathology
62.9.1 Gross Features
62.9.2 Histological Features (Figs. 62.7, 62.8, 62.9, 62.10, 62.11, and 62.12)
62.10 Pathologic Differential Diagnosis
62.10.1 Giant Cell Tumor (GCT)
62.10.2 Solid Aneurysmal Bone Cyst (ABC)
62.10.3 Giant Cell Reparative Granuloma
62.11 Prognosis
62.12 Treatment
Suggested Reading
63: Avulsion Injury
63.1 Definition
63.2 Synonyms
63.3 Etiology
63.4 Epidemiology
63.5 Sites of Involvement
63.6 Clinical Symptoms and Signs
63.7 Imaging Features
63.7.1 Radiographic and CT Features
63.7.2 Bone Scan Features
63.8 Imaging Differential Diagnosis
63.8.1 Bone-Forming Benign and Malignant Neoplasms (e.g., Surface Osteosarcoma)
63.9 Pathology
63.9.1 Gross Features
63.9.2 Histological Features
63.10 Pathologic Differential Diagnosis
63.10.1 Osteosarcoma
63.11 Prognosis
63.12 Treatment
Suggested Reading
64: Bizarre Parosteal Osteochondromatous Proliferation
64.1 Definition
64.2 Synonym
64.3 Etiology
64.4 Epidemiology
64.5 Sites of Involvement
64.6 Clinical Symptoms and Signs
64.7 Imaging Features
64.7.1 Radiographic and CT Features (Figs. 64.1, 64.2, 64.3, 64.4, and 64.5)
64.7.2 MRI Features
64.8 Imaging Differential Diagnosis
64.8.1 Osteochondroma
64.8.2 Myositis Ossificans, Mature Lesions
64.8.3 Parosteal Osteosarcoma
64.9 Pathology
64.9.1 Gross Features (See Figs 64.1b and 64.5c)
64.9.2 Histological Features (Figs. 64.6, 64.7, 64.8, 64.9, 64.10, and 64.11)
64.10 Pathologic Differential Diagnosis
64.10.1 Myositis Ossificans, Mature Lesions
64.10.2 Osteochondroma, Sessile Type
64.10.3 Subungual Osteogenic Melanoma
64.10.4 Chondrosarcoma
64.10.5 Parosteal Osteosarcoma
64.11 Genetics
64.12 Prognosis
64.13 Treatment
Suggested Reading
65: Fibro-Osseous Pseudotumor of Digits
65.1 Definition
65.2 Synonyms
65.3 Epidemiology
65.4 Sites of Involvement
65.5 Clinical Symptoms and Signs
65.6 Imaging Features
65.6.1 Radiographic and CT Features
65.6.2 MRI Features
65.6.3 Bone Scan Features
65.7 Imaging Differential Diagnosis
65.7.1 Parosteal Osteosarcoma
65.8 Pathology
65.8.1 Gross Features
65.8.2 Histological Features
65.9 Pathologic Differential Diagnosis
65.9.1 Extraskeletal Osteosarcoma
65.9.2 Parosteal Osteosarcoma
65.10 Prognosis
65.11 Treatment
Suggested Reading
66: Subungueal Exostosis
66.1 Definition
66.2 Etiology
66.3 Epidemiology
66.4 Sites of Involvement
66.5 Clinical Symptoms and Signs
66.6 Imaging Features
66.6.1 Radiographic Features
66.7 Imaging Differential Diagnosis
66.7.1 Osteochondroma
66.7.2 Myositis Ossificans: Mature Lesions
66.8 Pathology
66.8.1 Gross Features
66.8.2 Histological Features
66.9 Pathologic Differential Diagnosis
66.9.1 Myositis Ossificans: Mature Lesions
66.9.2 Osteochondroma: Sessile Type
66.9.3 Subungual Osteogenic Melanoma
66.9.4 Chondrosarcoma
66.10 Genetics
66.11 Prognosis
66.12 Treatment
Suggested Reading
67: Stress Fracture
67.1 Definition
67.2 Synonyms
67.3 Etiology
67.4 Epidemiology
67.5 Sites of Involvement
67.6 Clinical Symptoms and Signs
67.7 Imaging Features
67.7.1 Radiographic Features (Figs. 67.1, 67.2, 67.3, 67.4 and 67.5)
67.7.2 CT Features
67.7.3 MRI Features
67.7.4 Bone Scan Features
67.8 Imaging Differential Diagnosis
67.8.1 Osteosarcoma
67.8.2 Round Cell Malignancies (Ewing’s Sarcoma)
67.8.3 Metastatic Carcinoma
67.9 Pathology
67.9.1 Gross Features
67.9.2 Histological Features (Figs. 67.6 and 67.7)
67.10 Pathologic Differential Diagnosis
67.10.1 Osteosarcoma
67.11 Prognosis
67.12 Treatment
Suggested Reading
68: Bone Infarct
68.1 Definition
68.2 Synonyms
68.3 Etiology
68.4 Sites of Involvement
68.5 Clinical Symptoms and Signs
68.6 Imaging Features
68.6.1 Radiographic and CT Features (Figs. 68.1, 68.2, 68.3, 68.4, 68.5, 68.6, 68.7, and 68.8)
68.6.2 MRI Features (Figs. 68.1, 68.4, 68.5, 68.6, and 68.7)
68.6.3 Bone Scan Features
68.7 Imaging Differential Diagnosis
68.7.1 Chondroid Neoplasm
68.7.2 Sarcomatous Change
68.7.3 Intraosseous Lipoma
68.8 Pathology
68.8.1 Gross Features
68.8.2 Histological Features (Fig. 68.9, 68.10, 68.11, and 68.12)
68.9 Pathologic Differential Diagnosis
68.9.1 Over-Decalcification
68.9.2 Intraosseous Lipoma
68.9.3 Aneurysmal Bone Cyst (ABC)
68.10 Prognosis
68.11 Treatment
Suggested Reading
69: Paget’s Disease of Bone, and Sarcoma Complicating Paget’s Disease
69.1 Definition
69.2 Synonyms
69.3 Etiology
69.4 Epidemiology
69.5 Sites of Involvement
69.6 Clinical Symptoms and Signs
69.7 Imaging Features
69.7.1 Radiographic Features (Figs. 69.1, 69.2, 69.3, 69.4, 69.5, 69.6, 69.7, 69.8, 69.9, 69.10, 69.11, 69.12, 69.13, 69.14, 69.15, 69.16, 69.17, 69.19, 69.20, 69.21, and 69.22)
69.7.2 CT Features
69.7.3 MRI Features
69.7.4 Bone Scan Features (see Fig. 69.17b)
69.8 Imaging Differential Diagnosis
69.8.1 Osteofibrous Dysplasia
69.8.2 Lymphoma of Bone
69.8.3 Vertebral Hemangioma
69.8.4 Other Differential Diagnoses
69.9 Pathology
69.9.1 Gross Features
69.9.2 Histological Features (see Fig. 69.18)
69.10 Pathologic Differential Diagnosis
69.10.1 Fibrous Dysplasia
69.10.2 Osteofibrous Dysplasia (OFD)
69.10.3 Hyperparathyroidism
69.10.4 Chronic Osteomyelitis
69.10.5 Metastatic Carcinoma
69.11 Ancillary Techniques
69.12 Prognosis
69.13 Treatment
Suggested Reading
70: Gaucher Disease
70.1 Definition
70.2 Synonyms
70.3 Etiology
70.4 Epidemiology
70.5 Sites of Involvement
70.6 Clinical Symptoms and Signs
70.7 Imaging Features
70.7.1 Radiographic Features
70.7.2 MRI Features
70.8 Imaging Differential Diagnosis
70.8.1 Niemann-Pick Disease
70.8.2 Thalassemia
70.8.3 Legg-Calvé-Perthes Disease
70.8.4 Hurler Syndrome
70.8.5 Morquio Syndrome
70.8.6 Myeloma
70.9 Pathology
70.9.1 Gross Features
70.9.2 Histological Features
70.9.3 Pathologic Differential Diagnosis
70.10 Ancillary Techniques: Genetics
70.11 Prognosis
70.12 Treatment
Suggested Reading
71: Gout
71.1 Definition
71.2 Synonyms
71.3 Etiology
71.4 Epidemiology
71.5 Sites of Involvement
71.6 Clinical Symptoms and Signs
71.7 Imaging Features
71.7.1 Radiographic Features
71.7.2 CT Features
71.7.3 MRI Features
71.8 Imaging Differential Diagnosis
71.8.1 Infectious Arthritis
71.8.2 Pseudogout (Calcium Pyrophosphate Deposition Disease Arthritis)
71.8.3 Rheumatoid Arthritis
71.9 Pathology
71.9.1 Gross Features
71.9.2 Histological Features
71.9.3 Pathologic Differential Diagnosis
71.10 Prognosis
71.11 Treatment
Suggested Reading
72: Osteomyelitis
72.1 Definition
72.2 Synonyms
72.3 Etiology
72.4 Epidemiology
72.5 Sites of Involvement
72.6 Clinical Symptoms and Signs
72.7 Imaging Features
72.7.1 Radiographic Features
72.7.2 Bone Scan
72.7.3 CT Features
72.7.4 MRI Features
72.8 Imaging Differential Diagnosis
72.8.1 Fractures
72.8.2 Tumors
72.8.3 Langerhans Cell Histiocytosis
72.9 Pathology
72.9.1 Pathophysiology
72.9.2 Gross Features
72.9.3 Histological Features
72.9.4 Pathologic Differential Diagnosis
72.10 Prognosis
72.11 Treatment
Suggested Reading
73: Amyloidosis in Bone
73.1 Definition
73.2 Etiology
73.3 Clinical Features of Amyloidosis in Patients with Plasma Cell Dyscrasia
73.3.1 Epidemiology
73.4 Clinical Features
73.4.1 Sites of Involvement
73.4.2 Epidemiology
73.4.3 Radiographic Features
73.5 Image Differential Diagnosis
73.5.1 Metastatic Carcinoma
73.5.2 Myeloma
73.6 Pathology
73.6.1 Histologic Features
73.6.2 Treatment and Prognosis
73.7 Clinical Features of Amyloidosis in Patients with Chronic Renal Failure
73.7.1 Epidemiology
73.7.2 Sites of Involvement
73.8 Image Diagnosis
73.8.1 Radiographic Features
73.8.2 MRI Features
73.8.3 Image Differential Diagnosis
73.8.4 Pathologic Features
73.9 Treatment and Prognosis
Suggested Reading
74: Mastocytosis
74.1 Definition
74.2 General Features
74.2.1 Classification (WHO 2017)
74.3 Synonyms
74.4 Etiology
74.5 Epidemiology
74.6 Sites of Involvement
74.7 Clinical Signs and Symptoms
74.7.1 Hematologic Findings
74.7.2 Bone Complications and Skeletal Manifestations of Systemic Mastocytosis
74.8 Image Diagnosis
74.8.1 CT Features
74.8.2 MRI Features
74.8.3 Bone Scan
74.8.4 Image Differential Diagnosis
74.9 Pathology
74.9.1 Gross Features
74.9.2 Histological Features
74.9.3 Ancillary Techniques
74.9.3.1 Immunohistochemical Findings
74.9.3.2 Genetics
74.9.3.3 Criteria for Diagnosis of Systemic Mastocytosis
74.9.4 Pathological Differential Diagnosis
74.9.4.1 Disseminated Lymphoproliferative Disorders
74.9.4.2 Reactive Mast Cell Hyperplasia
74.9.4.3 Monocytic or Histiocytic Proliferation
74.10 Prognosis
74.11 Treatment
Further Reading
75: Erdheim-Chester Disease
75.1 Definition
75.2 Synonyms
75.3 Etiology
75.4 Clinical Features
75.4.1 Epidemiology
75.4.2 Sites of Involvement
75.4.3 Clinical Symptoms and Signs
75.5 Image Diagnosis
75.5.1 Radiographic Features
75.6 Image Differential Diagnosis
75.7 Pathology
75.7.1 Pathologic Differential Diagnosis
Suggested Reading
76: Rosai-Dorfman Disease
76.1 Definition
76.2 Synonyms
76.3 Clinical Features
76.3.1 Epidemiology
76.3.2 Sites of Involvement
76.3.3 Clinical Signs and Symptoms
76.4 Image Diagnosis
76.4.1 Radiographic Features
76.4.2 Image Differential Diagnosis
76.5 Pathology
76.5.1 Pathologic Differential Diagnosis
76.6 Treatment and Prognosis
Suggested Reading
77: Transient Osteoporosis
77.1 Definition
77.2 Synonyms
77.3 Etiology
77.4 Clinical Features
77.4.1 Sites of Involvement
77.4.2 Clinical Signs and Symptoms
77.5 Image Diagnosis
77.5.1 Radiologic Features
77.6 Image Differential Diagnosis
77.6.1 Diffuse Permeative Neoplastic Disorder
77.6.2 Osteonecrosis
77.7 Pathologic Features
77.8 Pathologic Differential Diagnosis
77.8.1 Stress Fracture
77.8.2 Osteonecrosis
77.9 Prognosis
77.10 Treatment
77.11 Images
Suggested Reading
78: Traumatic Osteolysis
78.1 Definition
78.2 Synonyms
78.3 Etiology
78.4 Clinical Features
78.4.1 Epidemiology
78.4.2 Sites of Involvement
78.5 Clinical Symptoms and Signs
78.6 Image Diagnosis
78.6.1 Radiographic Features
78.6.2 MRI Features
78.7 Image Differential Diagnosis
78.7.1 Osteonecrosis
78.7.2 Infection
78.8 Neoplastic Destruction of Bone
78.9 Pathology
78.9.1 Histologic Features
78.10 Pathologic Differential Diagnosis
78.10.1 Primary Osteonecrosis
78.10.2 Infection
78.11 Treatment
Suggested Reading
79: Chest Wall Hamartoma
79.1 Definition
79.2 Synonyms
79.3 Etiology
79.4 Epidemiology
79.5 Sites of Involvement
79.6 Clinical Symptoms and Signs
79.7 Imaging Features
79.7.1 Radiographic Features
79.7.2 CT and MRI Features
79.8 Imaging Differential Diagnosis
79.8.1 Aneurysmal Bone Cyst
79.8.2 Chondrosarcoma
79.8.3 Osteosarcoma
79.9 Pathology
79.9.1 Gross Features
79.9.2 Histological Features
79.10 Pathologic Differential Diagnosis
79.10.1 Aneurysmal Bone Cyst
79.11 Genetics
79.12 Prognosis
79.13 Treatment
Suggested Reading
Part XVII: Tumors and Tumor-like Lesions of Joints
80: Synovial Chondroma
80.1 Definition
80.2 Synonyms
80.3 Etiology
80.4 Epidemiology
80.5 Sites of Involvement
80.6 Clinical Symptoms and Signs
80.7 Imaging Features
80.7.1 Radiographic and CT Features
80.7.2 MRI Features
80.8 Imaging Differential Diagnosis
80.8.1 Synovial Chondrosarcoma
80.9 Pathology
80.9.1 Gross Features
80.9.2 Histological Features
80.10 Pathologic Differential Diagnosis
80.10.1 Synovial Chondrosarcoma
80.11 Ancillary Techniques
80.11.1 Genetics
80.12 Prognosis
80.13 Treatment
Suggested Reading
81: Chondrosarcoma of the Synovium
81.1 Definition
81.2 Synonyms
81.3 Etiology
81.4 Epidemiology
81.5 Sites of Involvement
81.6 Clinical Symptoms and Signs
81.7 Imaging Features
81.8 Imaging Differential Diagnosis
81.9 Pathology
81.9.1 Gross Features
81.9.2 Histologic Features
81.10 Pathologic Differential Diagnosis
81.11 Ancillary Methods
81.12 Prognosis
81.13 Treatment
References
82: Synovial Chondromatosis
82.1 Definition
82.2 Synonyms
82.3 Etiology
82.4 Epidemiology
82.5 Sites of Involvement
82.6 Clinical Symptoms and Signs
82.7 Imaging Features
82.7.1 Radiographic Features (Figs. 82.1, 82.2, 82.3, 82.4, 82.5, 82.6, 82.7, 82.8, 82.9 and 82.10)
82.7.2 CT Features
82.7.3 MRI Features
82.8 Imaging Differential Diagnosis
82.8.1 Degenerative Osteoarthritis, Rheumatoid Osteoarthritis, Neuropathic Joint Disease, Osteochondritis Dissecans
82.9 Pathology
82.9.1 Gross Features
82.9.2 Histological Features
82.10 Pathologic Differential Diagnosis
82.10.1 Rheumatoid Arthritis
82.10.2 Degenerative Osteoarthritis, Traumatic Arthritis, Neuropathic Joint Disease, Osteochondritis Dissecans
82.10.3 Synovial Chondrosarcoma
82.11 Ancillary Techniques
82.11.1 Genetics
82.12 Prognosis
82.13 Treatment
Suggested Reading
83: Synovial Lipoma
83.1 Definition
83.2 Etiology
83.3 Epidemiology
83.4 Sites of Involvement
83.5 Clinical Symptoms and Signs
83.6 Imaging Features
83.6.1 Radiographic Features
83.6.2 CT Features
83.6.3 MRI Features
83.7 Imaging Differential Diagnosis
83.7.1 Liposarcoma
83.8 Pathology
83.8.1 Gross Features
83.8.2 Histological Features
83.9 Pathologic Differential Diagnosis
83.9.1 Hoffa’s Disease
83.10 Prognosis
83.11 Treatment
Suggested Reading
84: Synovial Lipomatosis
84.1 Definition
84.2 Synonyms
84.3 Etiology
84.4 Epidemiology
84.5 Sites of Involvement
84.6 Clinical Symptoms and Signs
84.7 Imaging Features
84.7.1 Radiography and CT Features
84.7.2 MRI Features
84.8 Imaging Differential Diagnosis
84.9 Pathology
84.9.1 Gross Features
84.9.2 Histological Features
84.10 Pathologic Differential Diagnosis
84.11 Prognosis
84.12 Treatment
Suggested Reading
85: Synovial Vascular Tumors
85.1 Definition
85.2 Synonyms
85.3 Etiology
85.4 Epidemiology
85.5 Sites of Involvement
85.6 Clinical Symptoms and Signs
85.7 Imaging Features
85.7.1 Radiographic Features
85.7.2 MRI Features
85.8 Pathology
85.8.1 Gross Features
85.8.2 Histological Features
85.9 Differential Diagnosis
85.9.1 Tenosynovial Giant Cell Tumor (Pigmented Villonodular Synovitis, PVNS)
85.9.2 Lipoma Arborescens
85.9.3 Ganglion Cyst
85.10 Ancillary Techniques
85.11 Prognosis
85.12 Treatment
Suggested Reading
86: Synovial Sarcoma
86.1 Definition
86.2 Synonyms
86.3 Etiology
86.4 Epidemiology
86.5 Sites of Involvement
86.6 Clinical Symptoms and Signs
86.7 Imaging Features
86.7.1 Radiography and CT Features
86.7.2 MRI Features
86.8 Imaging Differential Diagnosis
86.9 Pathology
86.9.1 Gross Features (See Figs. 86.1d, 86.8c and 86.11a, b)
86.9.2 Histological Features
86.10 Pathologic Differential Diagnosis
86.10.1 Biphasic SS
86.10.2 Monophasic Fibrous SS
86.10.3 Poorly Differentiated SS
86.10.4 Monophasic Epithelial SS
86.11 Ancillary Techniques
86.11.1 Immunohistochemistry (See Figs. 86.9c, 86.13 and 86.18)
86.11.2 Genetics
86.11.3 Transmission Electron Microscopy
86.12 Prognosis
86.13 Treatment
Suggested Reading
87: Giant Cell Tumor of Tendon Sheath: Localized and Diffuse Types
87.1 Giant Cell Tumor of Tendon Sheath, Localized Type
87.1.1 Definition
87.1.2 Synonyms
87.1.3 Etiology
87.1.4 Epidemiology
87.1.5 Sites of Involvement
87.1.6 Clinical Symptoms and Signs
87.1.7 Imaging Features
87.1.7.1 Radiographic Features
87.1.7.2 CT Features
87.1.7.3 MRI Features
87.1.8 Imaging Differential Diagnosis
87.1.8.1 Diffuse Type of Giant Cell Tumor of Tendon Sheath
87.1.9 Pathology
87.1.9.1 Gross Features
87.1.9.2 Histological Features
87.1.10 Pathologic Differential Diagnosis
87.1.10.1 Giant Cell Tumor of Tendon Sheath, Diffuse Type
87.1.11 Ancillary Techniques: Genetics
87.1.12 Prognosis
87.1.13 Treatment
87.2 Giant Cell Tumor of Tendon Sheath, Diffuse Type
87.2.1 Definition
87.2.2 Synonyms
87.2.3 Etiology
87.2.4 Epidemiology
87.2.5 Sites of Involvement
87.2.6 Clinical Symptoms and Signs
87.2.7 Imaging Features
87.2.7.1 Radiographic Features
87.2.7.2 CT Features
87.2.7.3 MRI Features
87.2.8 Imaging Differential Diagnosis
87.2.8.1 Degenerative Subchondral Cysts; Juxta-Articular Bone Cyst
87.2.9 Pathology
87.2.9.1 Gross Features
87.2.9.2 Histological Features
87.2.10 Pathologic Differential Diagnosis
87.2.10.1 Giant Cell Tumor of Tendon Sheath, Localized Type
87.2.10.2 Hemorrhagic Synovitis
87.2.11 Ancillary Techniques: Genetics
87.2.12 Prognosis
87.2.13 Treatment
Suggested Reading
88: Hoffa’s Disease
88.1 Definition
88.2 Synonyms
88.3 Etiology
88.4 Epidemiology
88.5 Sites of Involvement
88.6 Clinical Symptoms and Signs
88.7 Imaging Features
88.7.1 Radiographic and CT Features
88.7.2 MRI Features
88.8 Pathology
88.8.1 Gross Features
88.8.2 Histological Features
88.9 Prognosis
88.10 Treatment
Suggested Reading
Recommend Papers

Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone
 3030283143, 9783030283148

  • 0 0 0
  • Like this paper and download? You can publish your own PDF file online for free in a few minutes! Sign Up
File loading please wait...
Citation preview

Eduardo Santini-Araujo Ricardo K. Kalil Franco Bertoni Yong-Koo Park Editors

Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone Second Edition

123

Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone

Eduardo Santini-Araujo  •  Ricardo K. Kalil Franco Bertoni  •  Yong-Koo Park Editors

Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone Second Edition

Editors Eduardo Santini-Araujo (Deceased) Department of Pathology University of Buenos Aires Buenos Aires Argentina Franco Bertoni Pathology BBTEAM Pathology Bologna Italy

Ricardo K. Kalil Laboratory of Orthopaedic Pathology Buenos Aires Argentina Yong-Koo Park Department of Pathology Kyung Hee University Hospital Seoul South Korea

ISBN 978-3-030-28314-8    ISBN 978-3-030-28315-5 (eBook) https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5 © Springer Nature Switzerland AG 2020 This work is subject to copyright. All rights are reserved by the Publisher, whether the whole or part of the material is concerned, specifically the rights of translation, reprinting, reuse of illustrations, recitation, broadcasting, reproduction on microfilms or in any other physical way, and transmission or information storage and retrieval, electronic adaptation, computer software, or by similar or dissimilar methodology now known or hereafter developed. The use of general descriptive names, registered names, trademarks, service marks, etc. in this publication does not imply, even in the absence of a specific statement, that such names are exempt from the relevant protective laws and regulations and therefore free for general use. The publisher, the authors and the editors are safe to assume that the advice and information in this book are believed to be true and accurate at the date of publication. Neither the publisher nor the authors or the editors give a warranty, expressed or implied, with respect to the material contained herein or for any errors or omissions that may have been made. The publisher remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations. This Springer imprint is published by the registered company Springer Nature Switzerland AG The registered company address is: Gewerbestrasse 11, 6330 Cham, Switzerland

The medical editors, Yong-Koo Park, Franco Bertoni, Eduardo Santini-Araujo and Ricardo K. Kalil Besides our mentors and families, this second edition pays a special tribute to our coeditor and exceptional friend, Eduardo Hector Santini-Araujo, and to Romulo Cabrini, his lifetime friend and mentor, who both died during the revision of this second edition. Our mentors Fritz Schajowicz and David Dahlin, two giants of orthopedic pathology, stand behind us all. K. Krishnan Unni, whose experience, knowledge, charisma, and leadership influenced all of us, being tireless and obstinate in his long-lasting support and incentive through several years. To them, we would like to add those people who highly influenced our choices and development in pathology, especially R. L. Cabrini. Our families

Wife, Romina, and sons and daughters, Maria Gala, Martina, Julian, Pedro Ferreol, and Margarita E. Santini-Araujo Wife, Angela, and daughter, sons, and stepsons, Luciana, Sergio, Marcelo, Marcio, and Mateus R. K. Kalil My beloved family F. Bertoni My parents; wife, Dan-Young; son, Byung-Chul; and daughter, Ko-Un To them, our endless love. Y-K Park

Foreword to the Second Edition

This new edition is devoted to the memory of Dr. Eduardo Santini Araujo (1953–2017). The first edition of this book gained general acceptance among specialists in bone tumors and related lesions, representing as it did the continuity of the “classic” book on bone tumors edited by Fritz Schajowicz (Histopathological Typing of Bone Tumors, 1993), published by Springer Verlag, and became an indispensable tool for diagnostic histopathologists all over the world. This new second edition, published only 4 years after the first, provides an updated text with a number of new topics and new chapters. It represents a complete renovation and extension of the former edition. This new edition maintains the philosophy of its predecessor but has been adapted to meet the new challenges in the clinical and histological diagnosis of frequent and more particularly infrequent tumors, providing insights into therapeutic approaches and their prognostic outcome. As was already indicated in the first edition, recent innovations in the clinical approach to bone tumors, thanks to the new diagnostic imaging techniques that complement conventional radiology with SCAN, PET, and MR, alone or in combination, have provided a much more precise diagnostic identification of each tumor entity. Furthermore, the microscopic phenotyping of tumors and tumor-like lesions is more efficient based upon the use of fine needle aspiration cytology, a technique that requires a profound knowledge of tissue at the histological level and a good understanding of bone tumor biology. Moreover, histopathology has been enhanced by new methodological techniques, such as electron microscopy and immunohistochemistry, offering the surgical pathologist unforeseen possibilities for more accurate differential diagnosis of borderline lesions or doubtful histological tumor types. Nevertheless, the handling of bone tumors still requires a high degree of specialization for all those involved in this pathology, as well as demanding cooperation between all specialists. Bone tumors are not exclusively age-based, nor particularly anatomically related; thus, pediatric and adult orthopedists are frequently involved in simultaneous consultations, which is also the case for radiologists and oncologists. This affects the surgical pathologist who needs highly specific training in the field and a case-by-case analysis of each patient in close cooperation with their clinical colleagues. In this setting, one of the major aims of the present book is to provide the informative doctrine needed for this end. This new edition maintains the philosophy of the first edition, and, since time is precious for everyone especially when trying to acquire new knowledge in a particular field or looking for a precise diagnosis, clearly explained concepts in a short, readable, informative format are required. This approach has been followed by each author, thus providing a clear structure to each chapter. Long academic case discussions and details on etiopathological analysis are avoided, compiling concise information on the most up-to-date publications available. Of course, no book today can cover all the available literature on a given field or for a particular tumor type but should, as in this new edition of the book on bone tumors, contain the most relevant data to facilitate the best practical clinical handling of the patient’s pathology.

vii

viii

Foreword to the Second Edition

The present book aims to cover the main topics with a dynamic approach to the diagnosis of bone tumors, placing the histopathologist at the center of the game, performing both cytology and histology, and working in close cooperation with the radiologist and the orthopedic surgeon. Nevertheless, the clinical orthopedist and oncologist need to be aware of the difficulty of some cases in which the true nature of the process is unpredictable or the final diagnosis cannot be established with absolute precision. Therefore, each chapter provides clues for the differential diagnosis to help in clarifying the tumor type. Currently, new advances in the molecular biology of cancer are attracting particular attention, particularly in bone disease and bone tumors. Updated information has been included in this new edition with particular attention devoted to this field and the practical applications oriented toward differential diagnosis and prognosis. This is a completely new field, not generally covered by other books on bone tumors. This new edition coincides with the passing away of one of its main editors, Dr. Eduardo Santini-Araujo, who was the soul of the book from the very beginning. Even when affected with a metastatic carcinoma, he continued with the revision of this second edition, which was finished only a few days before his death. Dr. Ricardo Kalil fulfilled the task of completing this new version, accompanying his dear friend Eduardo on his deathbed. The present book is the collaborative cooperation by numerous highly distinguished bone and osteoarticular pathologists, under the outstanding guidance of the four main editors: the late Dr. Eduardo Santini-Araujo (Argentina), together with Ricardo K. Kalil (Brazil), Franco Bertoni (Italy), and Yong-Koo Park (Republic of Korea). All are well known in their fields and their multiple contributions to the literature of bone pathology reinforce the high quality not only of their own chapters but also of the ample selection of coauthors heading each chapter. Many of these authors are leaders in their fields, and they provide seminal and novel information in a clear and practical format in which not only high-quality histological images exemplify each chapter but also excellent renewed diagnostic illustrations complement the comprehensive overview of the patient pathology in which major clinical insights are also provided. Special thanks go to all colleagues, editors, and individual authors for having agreed to continue participating in this new edition, adding their admirable expertise to the work. In this context, we wish to extend our warmest appreciation to them. Once again, our appreciation for the task performed in this new edition by Springer in maintaining the high quality of the book and also in accepting the additional costs involved in producing the comprehensive iconography considered necessary by all four editors to attain the level of excellence and utility of this book. December 2018

Antonio Llombart-Bosch Emeritus in Pathology University of Valencia Medical School Valencia, Spain

Preface to the First Edition

The overall intention of this book is to provide day-to-day assistance in tumors and tumor-like lesions of bone, for general surgical pathologists, radiologists, and orthopedic surgeons, with practical image diagnosis, histopathological and molecular diagnosis, and basic therapeutic guidelines. Our main objective is to provide the essential information that any orthopedic surgeon, radiologist, and surgical pathologist, whether general or specialized, in practice or training, needs for evaluating a patient with a lesion in the area of orthopedic pathology. The philosophy of the book is to offer generous coverage of epidemiology, clinical features, radiology, pathology, and differential diagnosis not only for the distribution of the statistical average of the lesion’s features but also to illustrate the standard deviations, including the clues in the images and histopathology needed to arrive at a sharp differential diagnosis. To achieve this goal, we gathered a selected team of the more experienced and knowledgeable people in this field in the world, in pathology, imaging diagnosis, and oncologic orthopedic surgery, and who, generously, made available their unsurpassed expertise in order to make this a most valuable tool for the practical diagnosis of tumors and tumor-like lesions of the bone. Buenos Aires, Argentina São Paulo, SP, Brazil  Bologna, Italy  Seoul, Republic of Korea 

Eduardo Santini-Araujo Ricardo K. Kalil Franco Bertoni Yong-Koo Park

ix

Preface to the Second Edition

In this second edition, some new and important improvements were made, and we point out the inclusion of a new section on joint tumors. Also, new collaborators add exceptional quality to the book, with some chapters, like the vascular tumors section, having been completely rewritten. With few exceptions, all other chapters were updated, especially with respect to new genetic developments. New chapters include the clinical approach to bone and joint tumors and, owing to the importance of osteosarcoma to this field, the clinical oncologic approach to this frequent malignant tumor. Due to the scarcity of new publications on tumors of the jaws, we had initially included a new and complete section dedicated to this field, but, owing to the passing away of its main author, Prof. Romulo Cabrini, taking with him his massive knowledge in the field, we decided to cancel it. The task of editing this edition was made harder by the passing away of another important author and medical editor, Prof. Eduardo Santini-Araujo, in the middle of the work of editing. Fortunately, for the remaining editors, he was able to review and update all the chapters under his personal authorship in time. Nevertheless, the absence of his energetic figure and exceptional drive was deeply felt in the final effort to finish this second edition. Also fortunate was to count on the extremely competent job of the Springer editing team led by Lee Klein, whom we thank for the permanent availability and advice during the making of this edition. São Paulo, SP, Brazil Bologna, Italy  Seoul, Republic of Korea 

Ricardo K. Kalil Franco Bertoni Yong-Koo Park

xi

Contents

Part I Introduction 1 Practical Approach to the Diagnosis of Bone Tumors�������������������������������������������    3 Eduardo Zambrano and K. Krishnan Unni 1.1 Clinical Features �����������������������������������������������������������������������������������������������    3 1.2 Roentgenographic Findings�������������������������������������������������������������������������������    3 1.3 Classification�����������������������������������������������������������������������������������������������������    3 1.3.1 Classification Scheme ���������������������������������������������������������������������������    3 1.4 Gross Examination���������������������������������������������������������������������������������������������    5 1.5 Grading and Staging �����������������������������������������������������������������������������������������    7 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������    7 2 Special Clinical Aspects of Certain Bone Tumors and Tumor-Like Lesions�������    9 Francisco Azzato and Silvia Ferrandini 2.1 Introduction�������������������������������������������������������������������������������������������������������    9 2.2 Reason for Consultation�������������������������������������������������������������������������������������    9 2.3 The Tumor���������������������������������������������������������������������������������������������������������    9 2.3.1 Age of Presentation�������������������������������������������������������������������������������    9 2.3.2 Tumor Location�������������������������������������������������������������������������������������    9 2.3.3 Tumor Behavior�������������������������������������������������������������������������������������   10 2.4 Complementary Tests�����������������������������������������������������������������������������������������   10 2.4.1 CT Scans �����������������������������������������������������������������������������������������������   10 2.4.2 MRI �������������������������������������������������������������������������������������������������������   10 2.4.3 Bone Scan ���������������������������������������������������������������������������������������������   11 2.4.4 PET/CT �������������������������������������������������������������������������������������������������   11 2.4.5 Angiography �����������������������������������������������������������������������������������������   11 2.4.6 Laboratory Tests�������������������������������������������������������������������������������������   11 2.5 Preneoplastic Lesions�����������������������������������������������������������������������������������������   11 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������   11 3 An Imaging Approach to Bone Tumors �����������������������������������������������������������������   13 Darlene M. Holden, Hakan Ilaslan, and Murali Sundaram 3.1 Imaging Modalities �������������������������������������������������������������������������������������������   14 3.1.1 Radiographs�������������������������������������������������������������������������������������������   14 3.1.2 Computed Tomography�������������������������������������������������������������������������   15 3.1.3 Magnetic Resonance Imaging���������������������������������������������������������������   15 3.1.4 Bone Scintigraphy���������������������������������������������������������������������������������   16 3.1.5 Positron Emission Tomography–Computed Tomography���������������������   16 3.1.6 Positron Emission Tomography–Magnetic Resonance Imaging�����������   16 3.2 Imaging for Staging and Biopsy �����������������������������������������������������������������������   16 3.2.1 Staging���������������������������������������������������������������������������������������������������   16 3.2.2 Image-Guided Biopsy ���������������������������������������������������������������������������   16 3.2.3 Image-Guided Treatments���������������������������������������������������������������������   17 xiii

xiv

Contents

3.3 Characteristically Benign Lesions���������������������������������������������������������������������   17 3.3.1 Nonossifying Fibroma���������������������������������������������������������������������������   18 3.3.2 Fibrous Dysplasia����������������������������������������������������������������������������������   18 3.3.3 Enchondroma�����������������������������������������������������������������������������������������   20 3.3.4 Paget’s Disease���������������������������������������������������������������������������������������   21 3.4 Osteogenic Lesions �������������������������������������������������������������������������������������������   26 3.4.1 Osteoid Osteoma�����������������������������������������������������������������������������������   26 3.4.2 Osteoblastoma���������������������������������������������������������������������������������������   29 3.4.3 Osteosarcoma�����������������������������������������������������������������������������������������   29 3.5 Cartilage Tumors�����������������������������������������������������������������������������������������������   36 3.5.1 Osteochondroma �����������������������������������������������������������������������������������   36 3.5.2 Periosteal Chondroma���������������������������������������������������������������������������   39 3.5.3 Chondroblastoma�����������������������������������������������������������������������������������   39 3.5.4 Chondromyxoid Fibroma�����������������������������������������������������������������������   41 3.5.5 Chondrosarcoma �����������������������������������������������������������������������������������   41 3.5.6 Dedifferentiated Chondrosarcoma���������������������������������������������������������   44 3.5.7 Periosteal Chondrosarcoma�������������������������������������������������������������������   44 3.6 Notochordal Tumors �����������������������������������������������������������������������������������������   44 3.6.1 Chordoma�����������������������������������������������������������������������������������������������   44 3.6.2 Benign Notochordal Cell Tumor�����������������������������������������������������������   46 3.7 Ewing Sarcoma �������������������������������������������������������������������������������������������������   47 3.8 Malignant Fibrohistiocytic Tumor���������������������������������������������������������������������   47 3.9 Osteoclastic Giant Cell–Rich Tumors���������������������������������������������������������������   49 3.9.1 Giant Cell Tumor�����������������������������������������������������������������������������������   49 3.9.2 Giant Cell Reparative Granuloma���������������������������������������������������������   50 3.10 Miscellaneous Tumors���������������������������������������������������������������������������������������   50 3.10.1 Unicameral Bone Cyst���������������������������������������������������������������������������   50 3.10.2 Aneurysmal Bone Cyst �������������������������������������������������������������������������   51 3.10.3 Langerhans Cell Histiocytosis���������������������������������������������������������������   52 3.10.4 Adamantinoma���������������������������������������������������������������������������������������   53 3.10.5 Osteofibrous Dysplasia �������������������������������������������������������������������������   55 3.10.6 Bizarre Parosteal Osteochondromatous Proliferation���������������������������   56 References�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������   57 4 Methods of Bone Biopsy�������������������������������������������������������������������������������������������   61 Eduardo Santini-Araujo, Isabela W. da Cunha, Blas Dios, Rómulo L. Cabrini, and Ricardo K. Kalil 4.1 Introduction�������������������������������������������������������������������������������������������������������   61 4.2 Surgical Biopsy �������������������������������������������������������������������������������������������������   61 4.2.1 Intraoperative Biopsy�����������������������������������������������������������������������������   62 4.2.2 Paraffin-Embedded Sections�����������������������������������������������������������������   62 4.3 Needle Biopsy (Fine Needle or Trocar Biopsy)�������������������������������������������������   62 4.3.1 Types of Devices�����������������������������������������������������������������������������������   62 4.3.2 Anesthesia and Imaging�������������������������������������������������������������������������   62 4.3.3 Fine Needle Aspiration Biopsy �������������������������������������������������������������   62 4.3.4 Core Needle Biopsy�������������������������������������������������������������������������������   65 4.3.5 Coaxial Technique���������������������������������������������������������������������������������   65 4.3.6 Accuracy and Advantages of Percutaneous Needle Biopsy�������������������   65 4.4 Biopsy for Molecular Studies ���������������������������������������������������������������������������   68 4.5 Tomographic Classification of Bone Lesions for Planning of CT-Guided Needle Biopsy ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������   70 4.6 Important Concepts and Conclusions ���������������������������������������������������������������   77 References�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������   77

Contents

xv

5 Basic and Ancillary Techniques in Bone Pathology�����������������������������������������������   79 Kiyong Na and Yong-Koo Park 5.1 Basic Technique�������������������������������������������������������������������������������������������������   79 5.2 Histochemistry���������������������������������������������������������������������������������������������������   79 5.3 Electron Microscopy�����������������������������������������������������������������������������������������   79 5.4 Flow Cytometry�������������������������������������������������������������������������������������������������   80 5.5 Histomorphometry of Undecalcified Bone �������������������������������������������������������   80 5.6 Immunohistochemistry �������������������������������������������������������������������������������������   80 5.7 Karyotyping�������������������������������������������������������������������������������������������������������   81 5.8 Blotting �������������������������������������������������������������������������������������������������������������   82 5.8.1 Southern Blot�����������������������������������������������������������������������������������������   82 5.8.2 Northern Blot�����������������������������������������������������������������������������������������   82 5.8.3 Western Blot�������������������������������������������������������������������������������������������   82 5.8.4 Dot Blot�������������������������������������������������������������������������������������������������   82 5.9 Polymerase Chain Reaction (PCR) and Real-Time PCR�����������������������������������   83 5.9.1 PCR�������������������������������������������������������������������������������������������������������   83 5.9.2 Real-Time PCR �������������������������������������������������������������������������������������   84 5.10 In Situ Hybridization�����������������������������������������������������������������������������������������   84 5.10.1 Fluorescence In Situ Hybridization (FISH)�������������������������������������������   84 5.10.2 Chromogenic In Situ Hybridization (CISH) �����������������������������������������   85 5.10.3 Silver In Situ Hybridization (SISH)�������������������������������������������������������   86 5.11 Comparative Genomic Hybridization and Chromothripsis�������������������������������   86 5.11.1 Comparative Genomic Hybridization ���������������������������������������������������   86 5.11.2 Chromothripsis���������������������������������������������������������������������������������������   86 5.12 DNA Microarray �����������������������������������������������������������������������������������������������   87 5.12.1 Application of Microarray���������������������������������������������������������������������   87 5.13 Next Generation Sequencing (NGS)�����������������������������������������������������������������   88 Reference �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������   88 6 Grading and Staging�������������������������������������������������������������������������������������������������   91 Kiyong Na and Yong-Koo Park 6.1 Grading of Bone Tumors�����������������������������������������������������������������������������������   91 6.1.1 Osteosarcoma�����������������������������������������������������������������������������������������   91 6.1.2 Chondrosarcoma �����������������������������������������������������������������������������������   91 6.1.3 Other Bone Tumors�������������������������������������������������������������������������������   91 6.2 Staging of Musculoskeletal Neoplasms�������������������������������������������������������������   92 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������   93 7 Systemic Treatment of Conventional High-Grade Osteosarcoma�����������������������   95 Celso Abdon Lopes de Mello 7.1 Introduction�������������������������������������������������������������������������������������������������������   95 7.2 Preoperative Versus Postoperative Chemotherapy���������������������������������������������   95 7.3 Alternative Postoperative Chemotherapy for Poor Response ���������������������������   96 7.4 Intensification of Preoperative Chemotherapy Regimens���������������������������������   97 7.5 Systemic Therapy for Older Patients�����������������������������������������������������������������   98 7.6 Treatment for Relapsed Disease �����������������������������������������������������������������������   99 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  100 8 Surgical Treatment of Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone �����������������������  103 Brian E. Walczak, Peter S. Rose, Joel M. Post, and Franklin H. Sim 8.1 Introduction�������������������������������������������������������������������������������������������������������  103 8.2 Biopsy ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������  103 8.3 Amputation (Limb-Sacrificing Surgery)�����������������������������������������������������������  104 8.4 Limb Salvage (Limb-Sparing Resection) ���������������������������������������������������������  105 8.4.1 Surgical Margins �����������������������������������������������������������������������������������  105

xvi

Contents

8.5 Special Considerations���������������������������������������������������������������������������������������  110 8.5.1 Pelvic Lesions ���������������������������������������������������������������������������������������  110 8.5.2 Spine Lesions�����������������������������������������������������������������������������������������  114 8.5.3 Shoulder Girdle Lesions �����������������������������������������������������������������������  116 8.5.4 Periarticular Lesions �����������������������������������������������������������������������������  116 8.6 Conclusions�������������������������������������������������������������������������������������������������������  118 References�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  118 Part II Bone-forming Tumors 9 Medullary Osteoma �������������������������������������������������������������������������������������������������  123 Liliana G. Olvi, Gustavo M. Lembo, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 9.1 Definition�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  123 9.2 Synonyms�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  123 9.3 Etiology�������������������������������������������������������������������������������������������������������������  123 9.4 Epidemiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������  123 9.5 Sites of Involvement������������������������������������������������������������������������������������������  123 9.6 Clinical Symptoms and Signs ���������������������������������������������������������������������������  123 9.7 Imaging Features�����������������������������������������������������������������������������������������������  123 9.7.1 Radiographic Features���������������������������������������������������������������������������  123 9.7.2 CT Features�������������������������������������������������������������������������������������������  124 9.7.3 MRI Features�����������������������������������������������������������������������������������������  124 9.7.4 Bone Scan Features�������������������������������������������������������������������������������  129 9.8 Imaging Differential Diagnosis (for Large Lesions)�����������������������������������������  129 9.9 Pathology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  129 9.9.1 Gross Features���������������������������������������������������������������������������������������  129 9.9.2 Histological Features�����������������������������������������������������������������������������  129 9.9.3 Pathologic Differential Diagnosis���������������������������������������������������������  129 9.10 Prognosis�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  129 9.11 Treatment�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  130 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  130 10 Parosteal Osteoma�����������������������������������������������������������������������������������������������������  131 Liliana G. Olvi, Gustavo M. Lembo, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 10.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  131 10.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  131 10.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  131 10.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  131 10.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  131 10.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  131 10.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  132 10.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  132 10.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  133 10.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  135 10.7.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  135 10.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  135 10.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  136 10.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  136 10.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  136 10.9.3 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  136 10.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  137 10.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  137 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  137

Contents

xvii

11 Osteoid Osteoma�������������������������������������������������������������������������������������������������������  139 Liliana G. Olvi, Gustavo M. Lembo, Eduardo Santini-­Araujo, and Ricardo K. Kalil 11.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  139 11.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  139 11.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  139 11.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  139 11.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  139 11.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  139 11.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  140 11.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  140 11.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  141 11.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  141 11.7.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  144 11.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  144 11.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  145 11.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  145 11.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  145 11.9.3 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  149 11.9.4 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  151 11.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  151 11.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  151 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  160 12 Osteoblastoma�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  161 Liliana G. Olvi, Gustavo M. Lembo, Osvaldo Velan, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 12.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  161 12.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  161 12.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  161 12.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  161 12.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  161 12.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  161 12.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  162 12.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  162 12.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  162 12.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  162 12.7.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  162 12.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  164 12.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  165 12.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  165 12.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  165 12.9.3 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  172 12.9.4 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  180 12.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  180 12.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  181 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  181 13 Conventional Central Osteosarcoma�����������������������������������������������������������������������  183 Franco Bertoni, Jodi M. Carter, and Patrizia Bacchini 13.1 Conventional Central Osteosarcoma���������������������������������������������������������������  183 13.1.1 Definition�������������������������������������������������������������������������������������������  183 13.1.2 Synonyms�������������������������������������������������������������������������������������������  183 13.1.3 Etiology ���������������������������������������������������������������������������������������������  183 13.1.4 Clinical Features��������������������������������������������������������������������������������  183

xviii

Contents

13.1.5 Image Diagnosis���������������������������������������������������������������������������������  184 13.1.6 Pathology�������������������������������������������������������������������������������������������  186 13.1.7 Prognosis �������������������������������������������������������������������������������������������  202 13.1.8 Treatment�������������������������������������������������������������������������������������������  203 13.2 Low-Grade Central Osteosarcoma (LGCOS) �������������������������������������������������  205 13.2.1 Definition�������������������������������������������������������������������������������������������  205 13.2.2 Etiology ���������������������������������������������������������������������������������������������  205 13.2.3 Clinical Features��������������������������������������������������������������������������������  205 13.2.4 Image Diagnosis���������������������������������������������������������������������������������  205 13.2.5 Pathology�������������������������������������������������������������������������������������������  206 13.2.6 Prognosis �������������������������������������������������������������������������������������������  209 13.2.7 Treatment�������������������������������������������������������������������������������������������  209 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  209 14 Osteosarcoma of the Jaws ���������������������������������������������������������������������������������������  211 María L. Paparella and Rómulo L. Cabrini 14.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  211 14.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  211 14.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  211 14.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  211 14.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  211 14.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  211 14.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  211 14.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  213 14.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  213 14.8.2 Histopathological Features�����������������������������������������������������������������  213 14.9 Pathological Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������  213 14.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  215 14.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  216 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  221 15 Parosteal Osteosarcoma�������������������������������������������������������������������������������������������  223 Carrie Y. Inwards and Doris E. Wenger 15.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  223 15.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  223 15.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  223 15.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  223 15.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  223 15.6 Clinical Signs and Symptoms �������������������������������������������������������������������������  223 15.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  223 15.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  223 15.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  223 15.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  225 15.7.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  225 15.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  225 15.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  227 15.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  227 15.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  227 15.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  230 15.11 Ancillary Studies���������������������������������������������������������������������������������������������  230 15.11.1 Immunohistochemistry�����������������������������������������������������������������������  230 15.11.2 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  230 15.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  230 15.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  230 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  230

Contents

xix

16 Periosteal Osteosarcoma�������������������������������������������������������������������������������������������  233 Carrie Y. Inwards and Doris E. Wenger 16.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  233 16.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  233 16.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  233 16.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  233 16.5 Sites of Involvement ���������������������������������������������������������������������������������������  233 16.6 Clinical Signs and Symptoms �������������������������������������������������������������������������  233 16.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  233 16.7.1 Radiographic Features �����������������������������������������������������������������������  233 16.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  234 16.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  234 16.7.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  235 16.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  235 16.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  236 16.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  236 16.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  236 16.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  238 16.11 Ancillary Studies���������������������������������������������������������������������������������������������  238 16.11.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  238 16.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  238 16.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  238 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  239 17 High-Grade Surface Osteosarcoma�������������������������������������������������������������������������  241 Carrie Y. Inwards and Doris E. Wenger 17.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  241 17.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  241 17.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  241 17.4 Clinical Features ���������������������������������������������������������������������������������������������  241 17.4.1 Epidemiology�������������������������������������������������������������������������������������  241 17.4.2 Sex�����������������������������������������������������������������������������������������������������  241 17.4.3 Age�����������������������������������������������������������������������������������������������������  241 17.4.4 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������  241 17.4.5 Clinical Signs and Symptoms �����������������������������������������������������������  241 17.5 Image Diagnosis�����������������������������������������������������������������������������������������������  241 17.5.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  241 17.5.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  241 17.5.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  243 17.5.4 Bone Scan������������������������������������������������������������������������������������������  243 17.6 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  243 17.7 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  243 17.7.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  243 17.7.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  243 17.7.3 Histologic Differential Diagnosis������������������������������������������������������  243 17.8 Genetics�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  244 17.9 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  244 17.10 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  244 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  244 Part III Cartilage-forming Tumors 18 Enchondroma �����������������������������������������������������������������������������������������������������������  247 Kiyong Na and Yong-Koo Park 18.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  247 18.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  247

xx

Contents

18.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  247 18.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  247 18.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  247 18.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  247 18.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  247 18.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  247 18.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  248 18.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  248 18.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  248 18.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  249 18.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  249 18.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  250 18.9.3 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  250 18.9.4 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  251 18.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  254 18.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  254 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  254 19 Multiple Enchondromatosis (Ollier’s Disease)�������������������������������������������������������  257 Kiyong Na and Yong-Koo Park 19.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  257 19.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  257 19.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  257 19.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  257 19.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  257 19.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  257 19.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  257 19.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  260 19.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  260 19.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  260 19.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  260 19.9.3 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  260 19.9.4 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  260 19.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  261 19.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  261 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  265 20 Periosteal Chondroma ���������������������������������������������������������������������������������������������  267 Kiyong Na and Yong-Koo Park 20.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  267 20.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  267 20.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  267 20.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  267 20.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  267 20.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  267 20.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  267 20.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  267 20.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  267 20.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  268 20.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  268 20.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  268 20.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  268 20.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  269 20.9.3 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  271 20.9.4 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  272

Contents

xxi

20.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  272 20.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  272 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  272 21 Osteochondroma�������������������������������������������������������������������������������������������������������  273 Kiyong Na and Yong-Koo Park 21.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  273 21.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  273 21.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  273 21.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  273 21.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  273 21.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  273 21.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  274 21.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  275 21.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  276 21.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  276 21.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  276 21.9.3 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  278 21.9.4 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  278 21.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  278 21.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  282 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  282 22 Multiple Osteochondromatosis �������������������������������������������������������������������������������  283 Kiyong Na and Yong-Koo Park 22.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  283 22.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  283 22.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  283 22.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  283 22.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  283 22.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  283 22.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  284 22.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  284 22.8.1 Gross and Histologic Features�����������������������������������������������������������  284 22.8.2 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  284 22.9 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  285 22.10 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  285 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  292 23 Chondroblastoma�����������������������������������������������������������������������������������������������������  293 Kiyong Na and Yong-Koo Park 23.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  293 23.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  293 23.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  293 23.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  293 23.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  293 23.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  294 23.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  294 23.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  294 23.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  294 23.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  295 23.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  295 23.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  295 23.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  295 23.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  295

xxii

Contents

23.9.3 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  297 23.9.4 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  298 23.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  302 23.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  302 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  302 24 Chondromyxoid Fibroma�����������������������������������������������������������������������������������������  305 Kiyong Na and Yong-Koo Park 24.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  305 24.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  305 24.3 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  305 24.4 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  305 24.5 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  305 24.6 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  305 24.6.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  305 24.6.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  306 24.6.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  308 24.7 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  308 24.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  308 24.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  308 24.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  309 24.8.3 Pathology Differential Diagnosis�������������������������������������������������������  310 24.8.4 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  313 24.9 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  314 24.10 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  314 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  314 25 Chondrosarcoma�������������������������������������������������������������������������������������������������������  317 Sergio Piña-Oviedo, Jae Y. Ro, and Alberto G. Ayala 25.1 Primary Chondrosarcoma �������������������������������������������������������������������������������  318 25.1.1 Conventional Intramedullary Chondrosarcoma���������������������������������  318 25.1.2 Periosteal (Juxtacortical) Chondrosarcoma���������������������������������������  339 25.2 Secondary Chondrosarcoma ���������������������������������������������������������������������������  342 25.2.1 Secondary Peripheral Chondrosarcoma���������������������������������������������  342 25.2.2 Secondary Central Chondrosarcoma�������������������������������������������������  347 References�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  348 26 Chondrosarcoma Variants���������������������������������������������������������������������������������������  353 Kiyong Na and Yong-Koo Park 26.1 Dedifferentiated Chondrosarcoma�������������������������������������������������������������������  353 26.1.1 Definition�������������������������������������������������������������������������������������������  353 26.1.2 Etiology ���������������������������������������������������������������������������������������������  353 26.1.3 Epidemiology�������������������������������������������������������������������������������������  353 26.1.4 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������  353 26.1.5 Clinical Symptoms and Signs �����������������������������������������������������������  353 26.1.6 Imaging Features�������������������������������������������������������������������������������  354 26.1.7 Imaging Differential Diagnosis���������������������������������������������������������  354 26.1.8 Pathology�������������������������������������������������������������������������������������������  354 26.1.9 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  354 26.1.10 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  357 26.1.11 Prognosis �������������������������������������������������������������������������������������������  360 26.1.12 Treatment�������������������������������������������������������������������������������������������  360 26.2 Mesenchymal Chondrosarcoma�����������������������������������������������������������������������  360 26.2.1 Definition�������������������������������������������������������������������������������������������  360 26.2.2 Etiology ���������������������������������������������������������������������������������������������  360

Contents

xxiii

26.2.3 Epidemiology�������������������������������������������������������������������������������������  360 26.2.4 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������  360 26.2.5 Clinical Symptoms and Signs �����������������������������������������������������������  360 26.2.6 Imaging Features�������������������������������������������������������������������������������  360 26.2.7 Imaging Differential Diagnosis���������������������������������������������������������  361 26.2.8 Pathology�������������������������������������������������������������������������������������������  361 26.2.9 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  361 26.2.10 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  362 26.2.11 Prognosis �������������������������������������������������������������������������������������������  363 26.2.12 Treatment�������������������������������������������������������������������������������������������  364 26.3 Clear Cell Chondrosarcoma�����������������������������������������������������������������������������  364 26.3.1 Definition�������������������������������������������������������������������������������������������  365 26.3.2 Etiology ���������������������������������������������������������������������������������������������  365 26.3.3 Epidemiology�������������������������������������������������������������������������������������  365 26.3.4 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������  365 26.3.5 Clinical Symptoms and Signs �����������������������������������������������������������  365 26.3.6 Imaging Features�������������������������������������������������������������������������������  366 26.3.7 Imaging Differential Diagnosis���������������������������������������������������������  366 26.3.8 Pathology�������������������������������������������������������������������������������������������  367 26.3.9 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  368 26.3.10 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  368 26.3.11 Prognosis �������������������������������������������������������������������������������������������  372 26.3.12 Treatment�������������������������������������������������������������������������������������������  372 References�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  374 Part IV Giant Cell Tumor 27 Giant Cell Tumor of Bone ���������������������������������������������������������������������������������������  381 Ricardo K. Kalil and Fernanda Amary 27.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  381 27.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  381 27.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  381 27.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  381 27.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  381 27.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  382 27.7 Image Diagnosis�����������������������������������������������������������������������������������������������  382 27.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  382 27.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  383 27.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  383 27.7.4 Image Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������  383 27.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  384 27.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  384 27.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  385 27.8.3 Pathology Differential Diagnosis�������������������������������������������������������  386 27.8.4 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  387 27.9 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  388 27.10 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  389 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  396 Part V Round Cell Tumors 28 Ewing’s Sarcoma Family of Tumors�����������������������������������������������������������������������  401 Isidro Machado and Antonio Llombart-Bosch 28.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  401 28.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  401

xxiv

Contents

28.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  401 28.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  401 28.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  401 28.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  401 28.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  402   28.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  402   28.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  402   28.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  402   28.7.4 Bone Scan������������������������������������������������������������������������������������������  403 28.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  403 28.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  403   28.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  403   28.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  403 28.10 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  404 28.10.1 Immunohistochemistry�����������������������������������������������������������������������  404 28.10.2 Ultrastructure�������������������������������������������������������������������������������������  404 28.10.3 Molecular Biology�����������������������������������������������������������������������������  405 28.11 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  405 28.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  414 28.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  414 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  414 29 Lymphoma of Bone���������������������������������������������������������������������������������������������������  417 S. Fiona Bonar 29.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  417 29.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  417 29.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  417 29.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  417 29.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  417 29.6 Clinical Signs and Symptoms �������������������������������������������������������������������������  417 29.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  418 29.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  418 29.7.2 CT, PET, and Bone Scan Findings�����������������������������������������������������  421 29.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  421 29.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  426 29.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  427 29.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  427 29.9.2 Histopathology�����������������������������������������������������������������������������������  428 29.9.3 Cytological Findings �������������������������������������������������������������������������  431 29.9.4 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  431 29.9.5 Pathological Differential Diagnosis���������������������������������������������������  434 29.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  437 29.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  437 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  437 30 Myeloma���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  439 Michael J. Klein 30.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  439 30.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  439 30.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  439 30.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  440 30.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  440 30.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  440 30.7 Imaging Diagnosis�������������������������������������������������������������������������������������������  440 30.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  440

Contents

xxv

30.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  440 30.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  440 30.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  441 30.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  441 30.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  441 30.9.2 Histologic Features����������������������������������������������������������������������������  442 30.9.3 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  443 30.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  444 30.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  444 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  448 Part VI Fibrous Tumors 31 Desmoplastic Fibroma of Bone �������������������������������������������������������������������������������  451 Ricardo K. Kalil 31.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  451 31.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  451 31.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  451 31.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  451 31.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  451 31.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  451 31.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  451 31.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  451 31.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  451 31.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  452 31.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  452 31.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  453 31.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  453 31.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  453 31.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  456 31.11 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  456 31.11.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  456 31.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  456 31.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  456 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  456 32 Fibrosarcoma of Bone�����������������������������������������������������������������������������������������������  459 Ricardo K. Kalil 32.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  459 32.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  459 32.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  459 32.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  459 32.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  459 32.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  459 32.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  459 32.7.1 Radiographic and CT Features�����������������������������������������������������������  459 32.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  460 32.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  461 32.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  461 32.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  461 32.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  462 32.11 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  462 32.11.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  462 32.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  463 32.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  463 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  463

xxvi

Part VII Tumors of Undetermined Origin 33 Benign Fibrous Histiocytoma of Bone���������������������������������������������������������������������  467 Ricardo K. Kalil 33.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  467 33.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  467 33.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  467 33.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  467 33.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  467 33.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  467 33.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  467 33.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  467 33.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  467 33.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  468 33.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  468 33.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  468 33.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  468 33.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  468 33.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  470 33.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  471 33.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  471 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  471 34 Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma of Bone���������������������������������������������������  473 Ricardo K. Kalil 34.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  473 34.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  473 34.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  473 34.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  473 34.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  473 34.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  473 34.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  473 34.7.1 Radiographic and CT Features�����������������������������������������������������������  473 34.7.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  474 34.7.3 Bone Scan������������������������������������������������������������������������������������������  474 34.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  474 34.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  475 34.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  475 34.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  476 34.10 Pathology Differential Diagnosis���������������������������������������������������������������������  478 34.11 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  479 34.11.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  479 34.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  479 34.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  479 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  479 Part VIII Vascular Tumors 35 Conventional Hemangioma and Lymphangioma���������������������������������������������������  483 Yaxia Zhang and Andrew E. Rosenberg 35.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  483 35.2 Variants �����������������������������������������������������������������������������������������������������������  483 35.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  483 35.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  483 35.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  483

Contents

Contents

xxvii

35.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  483 35.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  484 35.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  484 35.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  484 35.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  484 35.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  484 35.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  484 35.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  484 35.9 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  484 35.9.1 Immunohistochemistry�����������������������������������������������������������������������  484 35.9.2 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  484 35.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  484 35.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  484 35.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  484 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  496 36 Epithelioid Hemangioma�����������������������������������������������������������������������������������������  497 Yaxia Zhang and Andrew E. Rosenberg 36.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  497 36.2 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  497 36.3 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  497 36.4 Clinical Signs and Symptoms �������������������������������������������������������������������������  497 36.5 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  497 36.5.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  497 36.5.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  497 36.5.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  497 36.6 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  498 36.7 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  498 36.7.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  498 36.7.2 Microscopic Features�������������������������������������������������������������������������  498 36.8 Pathology Differential Diagnosis���������������������������������������������������������������������  499 36.9 Ancillary Methods�������������������������������������������������������������������������������������������  499 36.9.1 Immunohistochemistry�����������������������������������������������������������������������  499 36.9.2 Ultrastructure�������������������������������������������������������������������������������������  499 36.9.3 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  499 36.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  502 36.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  502 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  503 37 Glomus Tumor�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  505 Yaxia Zhang and Andrew E. Rosenberg 37.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  505 37.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  505 37.3 Variants �����������������������������������������������������������������������������������������������������������  505 37.4 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  505 37.5 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  505 37.6 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  505 37.7 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  505 37.8 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  505 37.8.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  505 37.8.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  506 37.8.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  506 37.9 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  506 37.10 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  507

xxviii

Contents

37.10.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  507 37.10.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  507 37.11 Ancillary Methods�������������������������������������������������������������������������������������������  508 37.11.1 Immunohistochemistry�����������������������������������������������������������������������  508 37.11.2 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  508 37.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  508 37.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  508 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  510 38 Epithelioid Hemangioendothelioma �����������������������������������������������������������������������  511 Yaxia Zhang and Andrew E. Rosenberg 38.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  511 38.2 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  511 38.3 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  511 38.4 Clinical Signs and Symptoms �������������������������������������������������������������������������  511 38.5 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  511 38.5.1 Radiographic and CT Features�����������������������������������������������������������  511 38.5.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  511 38.6 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  512 38.6.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  512 38.6.2 Microscopic Features�������������������������������������������������������������������������  512 38.7 Ancillary Methods�������������������������������������������������������������������������������������������  512 38.7.1 Immunohistochemistry�����������������������������������������������������������������������  512 38.7.2 Ultrastructure�������������������������������������������������������������������������������������  516 38.7.3 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  516 38.8 Differential Diagnosis �������������������������������������������������������������������������������������  517 38.9 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  517 38.10 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  517 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  517 39 Angiosarcoma �����������������������������������������������������������������������������������������������������������  519 Yaxia Zhang and Andrew E. Rosenberg 39.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  519 39.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  519 39.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  519 39.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  519 39.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  519 39.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  519 39.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  519 39.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  520 39.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  520 39.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  520 39.9.2 Histopathological Features�����������������������������������������������������������������  520 39.10 Pathology Differential Diagnosis���������������������������������������������������������������������  522 39.11 Ancillary Methods�������������������������������������������������������������������������������������������  522 39.11.1 Immunohistochemistry�����������������������������������������������������������������������  522 39.11.2 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  522 39.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  522 39.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  523 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  523 Part IX Adamantinoma 40 Adamantinoma���������������������������������������������������������������������������������������������������������  527 Edward McCarthy 40.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  527 40.2 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  527

Contents

xxix

40.3 Clinical Features ���������������������������������������������������������������������������������������������  527 40.3.1 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������  527 40.3.2 Epidemiology�������������������������������������������������������������������������������������  527 40.3.3 Clinical Signs and Symptoms �����������������������������������������������������������  527 40.4 Image Diagnosis�����������������������������������������������������������������������������������������������  527 40.4.1 Radiologic Features���������������������������������������������������������������������������  527 40.4.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  527 40.4.3 Image Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������  527 40.5 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  527 40.5.1 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  529 40.6 Treatment and Prognosis���������������������������������������������������������������������������������  529 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  530 Part X Notochordal Tumors 41 Benign Notochordal Cell Tumor�����������������������������������������������������������������������������  533 Yasuaki Nakashima 41.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  533 41.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  533 41.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  533 41.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  533 41.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  533 41.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  533 41.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  533 41.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  533 41.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  534 41.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  534 41.7.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  534 41.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  534 41.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  537 41.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  537 41.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  537 41.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  538 41.11 Ancillary Methods�������������������������������������������������������������������������������������������  539 41.11.1 Immunohistochemistry�����������������������������������������������������������������������  539 41.11.2 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  539 41.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  539 41.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  539 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  541 42 Chordoma �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������  543 Yasuaki Nakashima 42.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  543 42.2 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  543 42.3 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  543 42.4 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  543 42.5 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  543 42.6 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  545 42.6.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  545 42.6.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  545 42.6.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  545 42.6.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  545 42.7 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  545 42.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  550 42.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  550 42.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  551

xxx

Contents

42.9 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  554 42.10 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  559 42.10.1 Immunohistochemistry�����������������������������������������������������������������������  559 42.10.2 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  559 42.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  559 42.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  559 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  559 Part XI Leiomyosarcoma 43 Leiomyosarcoma of Bone�����������������������������������������������������������������������������������������  565 Ricardo K. Kalil 43.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  565 43.2 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  565 43.3 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  565 43.4 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  565 43.5 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  565 43.6 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  565 43.6.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  565 43.6.2 CT and MRI Features�������������������������������������������������������������������������  565 43.7 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  565 43.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  566 43.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  566 43.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  566 43.9 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  566 43.10 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  566 43.10.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  567 43.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  567 43.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  567 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  567 Part XII Adipocytic Tumors 44 Lipoma of Bone���������������������������������������������������������������������������������������������������������  571 Ricardo K. Kalil 44.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  571 44.2 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  571 44.3 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  571 44.4 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  571 44.5 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  571 44.6 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  571 44.6.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  571 44.6.2 CT and MRI Features�������������������������������������������������������������������������  571 44.7 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  571 44.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  572 44.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  572 44.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  574 44.9 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  574 44.10 Genetics�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  574 44.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  574 44.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  574 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  575 45 Liposarcoma of Bone �����������������������������������������������������������������������������������������������  577 Ricardo K. Kalil 45.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  577 45.2 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  577

Contents

xxxi

45.3 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  577 45.4 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  577 45.5 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  577 45.6 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  577 45.7 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  578 45.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  578 45.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  578 45.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  578 45.9 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  579 45.10 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  579 45.10.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  579 45.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  579 45.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  579 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  580 Part XIII Neurogenic Tumors 46 Schwannoma of Bone�����������������������������������������������������������������������������������������������  583 Ricardo K. Kalil 46.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  583 46.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  583 46.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  583 46.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  583 46.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  583 46.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  583 46.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  583 46.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  584 46.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  584 46.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  584 46.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  584 46.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  584 46.11 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  584 46.11.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  586 46.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  586 46.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  586 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  586 47 Neurofibroma of Bone ���������������������������������������������������������������������������������������������  587 Ricardo K. Kalil 47.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  587 47.2 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  587 47.3 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  587 47.4 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  587 47.5 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  587 47.6 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  587 47.7 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  587 47.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  588 47.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  588 47.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  588 47.9 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  588 47.10 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  588 47.10.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  588 47.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  588 47.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  588 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  588

xxxii

Part XIV Phosphaturic Mesenchymal Tumor 48 Phosphaturic Mesenchymal Tumor�������������������������������������������������������������������������  591 Kiyong Na, Yong-Koo Park, and Ricardo K. Kalil 48.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  591 48.2 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  591 48.3 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  591 48.4 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  591 48.5 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  592 48.6 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  592 48.6.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  592 48.6.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  592 48.6.3 Bone Scan������������������������������������������������������������������������������������������  592 48.7 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  593 48.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  593 48.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  593 48.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  593 48.9 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  595 48.10 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  597 48.10.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  598 48.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  598 48.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  599 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  599 Part XV Metastatic Carcinoma Involving Bone 49 Metastatic Bone Carcinoma�������������������������������������������������������������������������������������  603 Patrizia Bacchini and Franco Bertoni 49.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  603 49.2 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  603 49.3 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  603 49.4 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  603 49.5 Symptoms �������������������������������������������������������������������������������������������������������  603 49.6 Image Diagnosis�����������������������������������������������������������������������������������������������  603 49.7 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  604 49.7.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  604 49.7.2 Histologic Features����������������������������������������������������������������������������  604 49.7.3 Pathological Differential Diagnosis���������������������������������������������������  604 49.7.4 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  604 49.8 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  609 49.9 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  609 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  609 Part XVI Tumor-like Lesions and Other Conditions That Simulate Primary Bone Tumors 50 Simple Bone Cyst �����������������������������������������������������������������������������������������������������  613 Liliana G. Olvi, Gustavo M. Lembo, Osvaldo Velan, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 50.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  613 50.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  613 50.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  613 50.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  613 50.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  613 50.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  615

Contents

Contents

xxxiii

50.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  615 50.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  615 50.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  618 50.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  618 50.7.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  619 50.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  619 50.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  621 50.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  621 50.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  621 50.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  622 50.11 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  624 50.11.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  624 50.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  624 50.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  627 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  629 51 Aneurysmal Bone Cyst���������������������������������������������������������������������������������������������  631 Liliana G. Olvi, Gustavo M. Lembo, Osvaldo Velan, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 51.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  631 51.1.1 Variants�����������������������������������������������������������������������������������������������  631 51.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  631 51.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  631 51.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  631 51.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  631 51.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  632 51.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  632 51.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  632 51.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  632 51.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  632 51.7.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  632 51.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  632 51.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  633 51.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  633 51.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  633 51.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  633 51.11 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  634 51.11.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  634 51.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  634 51.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  634 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  677 52 Juxta-Articular Bone Cyst���������������������������������������������������������������������������������������  679 Liliana G. Olvi, Gustavo M. Lembo, Osvaldo Velan, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 52.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  679 52.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  679 52.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  679 52.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  679 52.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  679 52.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  679 52.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  680 52.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  680 52.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  680

xxxiv

Contents

52.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  680 52.7.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  680 52.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  680 52.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  692 52.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  692 52.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  692 52.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  693 52.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  693 52.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  693 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  693 53 Epidermoid Bone Cyst���������������������������������������������������������������������������������������������  695 Liliana G. Olvi, Maria L. Gonzalez, Osvaldo Velan, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 53.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  695 53.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  695 53.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  695 53.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  695 53.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  695 53.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  695 53.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  695 53.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  695 53.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  697 53.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  697 53.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  697 53.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  698 53.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  698 53.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  698 53.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  699 53.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  699 53.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  699 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  699 54 Metaphyseal Fibrous Defect�������������������������������������������������������������������������������������  701 Liliana G. Olvi, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-­Araujo, and Ricardo K. Kalil 54.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  701 54.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  701 54.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  701 54.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  701 54.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  701 54.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  701 54.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  702 54.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  702 54.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  711 54.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  711 54.7.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  711 54.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  711 54.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  712 54.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  712 54.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  712 54.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  713 54.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  717 54.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  717 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  717

Contents

xxxv

55 Periosteal Desmoid���������������������������������������������������������������������������������������������������  719 Liliana G. Olvi, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-­Araujo, and Ricardo K. Kalil 55.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  719 55.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  719 55.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  719 55.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  719 55.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  719 55.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  719 55.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  719 55.7.1 Radiographic, CT, and MRI Features �����������������������������������������������  719 55.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  719 55.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  719 55.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  719 55.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  720 55.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  720 55.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  720 55.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  720 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  722 56 Fibrous Dysplasia�����������������������������������������������������������������������������������������������������  723 Liliana G. Olvi, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-­Araujo, and Ricardo K. Kalil 56.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  723 56.2 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  723 56.3 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  723 56.4 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  723 56.5 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  723 56.6 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  724 56.6.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  724 56.6.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  724 56.6.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  726 56.6.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  726 56.6.5 Positron Emission Tomography (PET) Scan�������������������������������������  726 56.7 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  726 56.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  741 56.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  741 56.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  742 56.9 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  745 56.10 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  753 56.10.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  753 56.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  753 56.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  753 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  753 57 Osteofibrous Dysplasia���������������������������������������������������������������������������������������������  755 Liliana G. Olvi, Maria L. Gonzalez, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 57.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  755 57.2 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  755 57.3 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  755 57.4 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  755 57.5 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  755 57.6 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  755 57.6.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  755 57.6.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  755 57.6.3 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  755

xxxvi

Contents

57.7 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  755 57.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  756 57.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  756 57.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  756 57.9 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  757 57.10 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  758 57.10.1 Genetic Findings �������������������������������������������������������������������������������  758 57.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  758 57.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  758 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  761 58 Myositis Ossificans ���������������������������������������������������������������������������������������������������  763 Liliana G. Olvi, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-­Araujo, and Ricardo K. Kalil 58.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  763 58.2 Synonym ���������������������������������������������������������������������������������������������������������  763 58.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  763 58.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  763 58.5 Sites�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������  763 58.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  763 58.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  764 58.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  764 58.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  769 58.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  769 58.7.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  769 58.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  769 58.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  769 58.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  769 58.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  769 58.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  771 58.11 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  774 58.11.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  774 58.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  774 58.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  774 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  775 59 Giant Cell Reparative Granuloma �������������������������������������������������������������������������  777 Liliana G. Olvi, Maria L. Gonzalez, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 59.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  777 59.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  777 59.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  777 59.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  777 59.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  777 59.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  777 59.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  777 59.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  777 59.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  778 59.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  778 59.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  778 59.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  778 59.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  778 59.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  778 59.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  780 59.11 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  782 59.11.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  782

Contents

xxxvii

59.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  782 59.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  782 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  782 60 Central Giant Cell Granuloma of the Jaws�����������������������������������������������������������  785 María L. Paparella and Rómulo L. Cabrini 60.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  785 60.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  785 60.3 Clinical Features ���������������������������������������������������������������������������������������������  785 60.3.1 Etiology ���������������������������������������������������������������������������������������������  785 60.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  785 60.4.1 Sex�����������������������������������������������������������������������������������������������������  785 60.4.2 Age�����������������������������������������������������������������������������������������������������  785 60.4.3 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������  785 60.4.4 Clinical Symptoms and Signs �����������������������������������������������������������  785 60.4.5 Image Diagnosis���������������������������������������������������������������������������������  785 60.5 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  786 60.5.1 Histopathological Features�����������������������������������������������������������������  786 60.6 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  787 60.7 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  787 61 Langerhans Cell Histiocytosis���������������������������������������������������������������������������������  789 Ricardo K. Kalil 61.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  789 61.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  789 61.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  789 61.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  789 61.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  789 61.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  789 61.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  790 61.7.1 Radiographic and CT Features�����������������������������������������������������������  790 61.7.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  790 61.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  790 61.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  792 61.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  792 61.9.2 Microscopic Features�������������������������������������������������������������������������  792 61.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  794 61.11 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  794 61.11.1 Immunohistochemistry�����������������������������������������������������������������������  794 61.11.2 Ultrastructure�������������������������������������������������������������������������������������  794 61.11.3 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  794 61.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  794 61.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  794 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  795 62 “Brown Tumor” of Hyperparathyroidism�������������������������������������������������������������  797 Liliana G. Olvi, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-­Araujo, and Ricardo K. Kalil 62.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  797 62.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  797 62.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  797 62.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  797 62.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  797 62.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  797

xxxviii

62.7 Imaging Features ���������������������������������������������������������������������������������������������  798 62.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  798 62.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  801 62.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  801 62.7.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  801 62.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  801 62.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  802 62.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  802 62.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  802 62.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  804 62.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  805 62.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  805 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  805 63 Avulsion Injury���������������������������������������������������������������������������������������������������������  807 Liliana G. Olvi, Maria L. Gonzalez, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 63.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  807 63.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  807 63.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  807 63.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  807 63.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  807 63.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  807 63.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  807 63.7.1 Radiographic and CT Features�����������������������������������������������������������  807 63.7.2 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  808 63.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  808 63.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  808 63.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  808 63.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  809 63.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  809 63.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  810 63.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  810 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  810 64 Bizarre Parosteal Osteochondromatous Proliferation�������������������������������������������  811 Liliana G. Olvi, Maria L. Gonzalez, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 64.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  811 64.2 Synonym ���������������������������������������������������������������������������������������������������������  811 64.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  811 64.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  811 64.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  811 64.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  811 64.7 Imaging Features ���������������������������������������������������������������������������������������������  811 64.7.1 Radiographic and CT Features�����������������������������������������������������������  811 64.7.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  811 64.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  812 64.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  812 64.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  812 64.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  814 64.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  815 64.11 Genetics�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  819 64.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  819 64.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  819 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  819

Contents

Contents

xxxix

65 Fibro-Osseous Pseudotumor of Digits���������������������������������������������������������������������  821 Liliana G. Olvi, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-­Araujo, and Ricardo K. Kalil 65.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  821 65.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  821 65.3 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  821 65.4 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  821 65.5 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  821 65.6 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  821 65.6.1 Radiographic and CT Features�����������������������������������������������������������  821 65.6.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  821 65.6.3 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  821 65.7 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  821 65.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  822 65.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  822 65.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  822 65.9 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  822 65.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  823 65.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  823 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  824 66 Subungueal Exostosis�����������������������������������������������������������������������������������������������  825 Liliana G. Olvi, Maria L. Gonzalez, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 66.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  825 66.2 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  825 66.3 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  825 66.4 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  825 66.5 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  825 66.6 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  825 66.6.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  825 66.7 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  825 66.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  826 66.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  826 66.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  826 66.9 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  826 66.10 Genetics�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  828 66.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  828 66.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  828 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  828 67 Stress Fracture ���������������������������������������������������������������������������������������������������������  829 Liliana G. Olvi, Maria L. Gonzalez, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 67.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  829 67.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  829 67.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  829 67.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  829 67.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  829 67.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  829 67.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  829 67.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  829 67.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  829

xl

Contents

67.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  830 67.7.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  830 67.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  830 67.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  832 67.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  832 67.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  832 67.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  832 67.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  832 67.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  832 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  833 68 Bone Infarct���������������������������������������������������������������������������������������������������������������  835 Liliana G. Olvi, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-­Araujo, and Ricardo K. Kalil 68.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  835 68.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  835 68.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  835 68.4 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  835 68.5 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  835 68.6 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  835 68.6.1 Radiographic and CT Features�����������������������������������������������������������  835 68.6.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  837 68.6.3 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  837 68.7 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  837 68.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  839 68.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  839 68.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  839 68.9 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  843 68.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  843 68.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  843 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  849 69 Paget’s Disease of Bone, and Sarcoma Complicating Paget’s Disease�����������������  851 Liliana G. Olvi, Maria L. Gonzalez, Isabela W. da Cunha, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 69.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  851 69.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  851 69.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  851 69.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  851 69.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  852 69.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  852 69.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  852 69.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  852 69.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  860 69.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  860 69.7.4 Bone Scan Features ���������������������������������������������������������������������������  862 69.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  862 69.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  863 69.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  863 69.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  863 69.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  868 69.11 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  869 69.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  869 69.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  869 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  870

Contents

xli

70 Gaucher Disease �������������������������������������������������������������������������������������������������������  871 Michael J. Klein 70.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  871 70.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  871 70.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  871 70.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  871 70.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  871 70.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  872 70.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  872 70.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  872 70.7.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  872 70.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  872 70.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  874 70.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  874 70.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  874 70.9.3 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  876 70.10 Ancillary Techniques: Genetics�����������������������������������������������������������������������  876 70.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  876 70.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  876 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  878 71 Gout���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  879 Michael J. Klein 71.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  879 71.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  879 71.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  879 71.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  879 71.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  879 71.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  880 71.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  880 71.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  880 71.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  881 71.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  881 71.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  881 71.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  881 71.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  881 71.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  881 71.9.3 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  883 71.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  886 71.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  886 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  887 72 Osteomyelitis�������������������������������������������������������������������������������������������������������������  889 Michael J. Klein 72.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  889 72.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  889 72.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  889 72.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  889 72.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  889 72.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  890 72.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  890 72.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  890 72.7.2 Bone Scan������������������������������������������������������������������������������������������  890 72.7.3 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  890 72.7.4 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  890

xlii

Contents

72.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  890 72.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  891 72.9.1 Pathophysiology���������������������������������������������������������������������������������  891 72.9.2 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  893 72.9.3 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  894 72.9.4 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  894 72.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  896 72.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  900 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  900 73 Amyloidosis in Bone�������������������������������������������������������������������������������������������������  901 Edward McCarthy 73.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  901 73.2 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  901 73.3 Clinical Features of Amyloidosis in Patients with Plasma Cell Dyscrasia�������������������������������������������������������������������������������������  901 73.3.1 Epidemiology�������������������������������������������������������������������������������������  901 73.4 Clinical Features ���������������������������������������������������������������������������������������������  901 73.4.1 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������  901 73.4.2 Epidemiology�������������������������������������������������������������������������������������  901 73.4.3 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  901 73.5 Image Differential Diagnosis���������������������������������������������������������������������������  902 73.6 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  902 73.6.1 Histologic Features����������������������������������������������������������������������������  902 73.6.2 Treatment and Prognosis�������������������������������������������������������������������  903 73.7 Clinical Features of Amyloidosis in Patients with Chronic Renal Failure �������������������������������������������������������������������������������������  903 73.7.1 Epidemiology�������������������������������������������������������������������������������������  903 73.7.2 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������  903 73.8 Image Diagnosis�����������������������������������������������������������������������������������������������  903 73.8.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  903 73.8.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  903 73.8.3 Image Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������  903 73.8.4 Pathologic Features ���������������������������������������������������������������������������  903 73.9 Treatment and Prognosis���������������������������������������������������������������������������������  903 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  903 74 Mastocytosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������������  905 S. Fiona Bonar and Edward McCarthy 74.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  905 74.2 General Features ���������������������������������������������������������������������������������������������  905 74.2.1 Classification (WHO 2017)���������������������������������������������������������������  905 74.3 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  905 74.4 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  905 74.5 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  906 74.6 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  906 74.7 Clinical Signs and Symptoms �������������������������������������������������������������������������  906 74.8 Image Diagnosis�����������������������������������������������������������������������������������������������  907 74.8.1 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  908 74.8.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  908 74.8.3 Bone Scan������������������������������������������������������������������������������������������  908 74.8.4 Image Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������  908 74.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  909 74.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  909 74.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  909

Contents

xliii

74.9.3 Ancillary Techniques�������������������������������������������������������������������������  910 74.9.4 Pathological Differential Diagnosis���������������������������������������������������  913 74.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  913 74.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  913 Further Reading ���������������������������������������������������������������������������������������������������������  914 75 Erdheim-Chester Disease�����������������������������������������������������������������������������������������  915 Edward McCarthy 75.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  915 75.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  915 75.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  915 75.4 Clinical Features ���������������������������������������������������������������������������������������������  915 75.4.1 Epidemiology�������������������������������������������������������������������������������������  915 75.4.2 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������  915 75.4.3 Clinical Symptoms and Signs �����������������������������������������������������������  915 75.5 Image Diagnosis�����������������������������������������������������������������������������������������������  915 75.5.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  915 75.6 Image Differential Diagnosis���������������������������������������������������������������������������  915 75.7 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  915 75.7.1 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  917 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  917 76 Rosai-Dorfman Disease �������������������������������������������������������������������������������������������  919 Edward McCarthy 76.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  919 76.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  919 76.3 Clinical Features ���������������������������������������������������������������������������������������������  919 76.3.1 Epidemiology�������������������������������������������������������������������������������������  919 76.3.2 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������  919 76.3.3 Clinical Signs and Symptoms �����������������������������������������������������������  919 76.4 Image Diagnosis�����������������������������������������������������������������������������������������������  919 76.4.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  919 76.4.2 Image Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������  919 76.5 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  919 76.5.1 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  920 76.6 Treatment and Prognosis���������������������������������������������������������������������������������  920 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  921 77 Transient Osteoporosis���������������������������������������������������������������������������������������������  923 Edward McCarthy 77.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  923 77.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  923 77.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  923 77.4 Clinical Features ���������������������������������������������������������������������������������������������  923 77.4.1 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������  923 77.4.2 Clinical Signs and Symptoms �����������������������������������������������������������  923 77.5 Image Diagnosis�����������������������������������������������������������������������������������������������  923 77.5.1 Radiologic Features���������������������������������������������������������������������������  923 77.6 Image Differential Diagnosis���������������������������������������������������������������������������  923 77.7 Pathologic Features�����������������������������������������������������������������������������������������  924 77.8 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  924 77.9 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  924 77.10 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  924 77.11 Images �������������������������������������������������������������������������������������������������������������  925 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  925

xliv

78 Traumatic Osteolysis������������������������������������������������������������������������������������������������  927 Edward McCarthy 78.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  927 78.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  927 78.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  927 78.4 Clinical Features ���������������������������������������������������������������������������������������������  927 78.4.1 Epidemiology�������������������������������������������������������������������������������������  927 78.4.2 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������  927 78.5 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  927 78.6 Image Diagnosis�����������������������������������������������������������������������������������������������  927 78.6.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  927 78.6.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  927 78.7 Image Differential Diagnosis���������������������������������������������������������������������������  928 78.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  928 78.8.1 Histologic Features����������������������������������������������������������������������������  928 78.9 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  929 78.10 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  929 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  929 79 Chest Wall Hamartoma �������������������������������������������������������������������������������������������  931 Ricardo K. Kalil 79.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  931 79.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  931 79.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  931 79.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  931 79.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  931 79.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  931 79.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  931 79.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  931 79.7.2 CT and MRI Features�������������������������������������������������������������������������  931 79.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  932 79.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  932 79.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  932 79.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  932 79.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  933 79.11 Genetics�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  933 79.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  933 79.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  934 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  934 Part XVII Tumors and Tumor-like Lesions of Joints 80 Synovial Chondroma �����������������������������������������������������������������������������������������������  937 Eduardo Santini-Araujo and Ricardo K. Kalil 80.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  937 80.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  937 80.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  937 80.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  937 80.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  937 80.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  937 80.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  937 80.7.1 Radiographic and CT Features�����������������������������������������������������������  937 80.7.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  937

Contents

Contents

xlv

80.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  938 80.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  938 80.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  938 80.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  938 80.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  939 80.11 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  939 80.11.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  939 80.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  939 80.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  939 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  939 81 Chondrosarcoma of the Synovium �������������������������������������������������������������������������  941 Franco Bertoni, Patrizia Bacchini, and Ricardo K. Kalil 81.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  941 81.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  941 81.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  941 81.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  941 81.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  941 81.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  941 81.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  942 81.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  942 81.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  943 81.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  943 81.9.2 Histologic Features����������������������������������������������������������������������������  943 81.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  944 81.11 Ancillary Methods�������������������������������������������������������������������������������������������  945 81.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  945 81.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  945 References�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  945 82 Synovial Chondromatosis�����������������������������������������������������������������������������������������  947 Eduardo Santini-Araujo and Ricardo K. Kalil 82.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  947 82.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  947 82.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  947 82.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  947 82.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  947 82.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  947 82.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  948 82.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  948 82.7.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  950 82.7.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  950 82.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  950 82.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  951 82.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  951 82.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  952 82.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  953 82.11 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  953 82.11.1 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  953 82.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  953 82.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  953 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  958

xlvi

83 Synovial Lipoma�������������������������������������������������������������������������������������������������������  959 Eduardo Santini-Araujo and Ricardo K. Kalil 83.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  959 83.2 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  959 83.3 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  959 83.4 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  959 83.5 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  959 83.6 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  959 83.6.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  959 83.6.2 CT Features ���������������������������������������������������������������������������������������  959 83.6.3 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  959 83.7 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  959 83.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  960 83.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  960 83.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  960 83.9 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  960 83.10 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  960 83.11 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  960 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  960 84 Synovial Lipomatosis �����������������������������������������������������������������������������������������������  963 Eduardo Santini-Araujo and Ricardo K. Kalil 84.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  963 84.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  963 84.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  963 84.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  963 84.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  963 84.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  963 84.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  963 84.7.1 Radiography and CT Features�����������������������������������������������������������  963 84.7.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  963 84.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  965 84.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  965 84.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  965 84.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  965 84.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  965 84.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  966 84.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  966 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  966 85 Synovial Vascular Tumors ���������������������������������������������������������������������������������������  967 Yaxia Zhang and Andrew E. Rosenberg 85.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  967 85.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  967 85.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  967 85.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  967 85.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  967 85.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  967 85.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  967 85.7.1 Radiographic Features�����������������������������������������������������������������������  967 85.7.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  968 85.8 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  968 85.8.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  968 85.8.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  968

Contents

Contents

xlvii

85.9 Differential Diagnosis �������������������������������������������������������������������������������������  969 85.10 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  969 85.11 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  969 85.12 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  969 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  971 86 Synovial Sarcoma�����������������������������������������������������������������������������������������������������  973 Liliana G. Olvi, Maria L. Gonzalez, Blas Dios, and Ricardo K. Kalil 86.1 Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������  973 86.2 Synonyms���������������������������������������������������������������������������������������������������������  973 86.3 Etiology�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  973 86.4 Epidemiology���������������������������������������������������������������������������������������������������  973 86.5 Sites of Involvement����������������������������������������������������������������������������������������  973 86.6 Clinical Symptoms and Signs �������������������������������������������������������������������������  973 86.7 Imaging Features���������������������������������������������������������������������������������������������  975 86.7.1 Radiography and CT Features�����������������������������������������������������������  975 86.7.2 MRI Features�������������������������������������������������������������������������������������  975 86.8 Imaging Differential Diagnosis�����������������������������������������������������������������������  975 86.9 Pathology���������������������������������������������������������������������������������������������������������  975 86.9.1 Gross Features�����������������������������������������������������������������������������������  975 86.9.2 Histological Features�������������������������������������������������������������������������  977 86.10 Pathologic Differential Diagnosis�������������������������������������������������������������������  979 86.11 Ancillary Techniques���������������������������������������������������������������������������������������  980 86.11.1 Immunohistochemistry�����������������������������������������������������������������������  980 86.11.2 Genetics���������������������������������������������������������������������������������������������  982 86.11.3 Transmission Electron Microscopy���������������������������������������������������  984 86.12 Prognosis���������������������������������������������������������������������������������������������������������  984 86.13 Treatment���������������������������������������������������������������������������������������������������������  984 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  987 87 Giant Cell Tumor of Tendon Sheath: Localized and Diffuse Types���������������������  989 Liliana G. Olvi, Eduardo Santini-Araujo, and Ricardo K. Kalil 87.1 Giant Cell Tumor of Tendon Sheath, Localized Type�������������������������������������  989 87.1.1 Definition�������������������������������������������������������������������������������������������  989 87.1.2 Synonyms�������������������������������������������������������������������������������������������  989 87.1.3 Etiology ���������������������������������������������������������������������������������������������  989 87.1.4 Epidemiology�������������������������������������������������������������������������������������  989 87.1.5 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������  989 87.1.6 Clinical Symptoms and Signs �����������������������������������������������������������  989 87.1.7 Imaging Features�������������������������������������������������������������������������������  989 87.1.8 Imaging Differential Diagnosis���������������������������������������������������������  990 87.1.9 Pathology�������������������������������������������������������������������������������������������  990 87.1.10 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  992 87.1.11 Ancillary Techniques: Genetics���������������������������������������������������������  993 87.1.12 Prognosis �������������������������������������������������������������������������������������������  993 87.1.13 Treatment�������������������������������������������������������������������������������������������  993 87.2 Giant Cell Tumor of Tendon Sheath, Diffuse Type�����������������������������������������  993 87.2.1 Definition�������������������������������������������������������������������������������������������  993 87.2.2 Synonyms�������������������������������������������������������������������������������������������  993 87.2.3 Etiology ���������������������������������������������������������������������������������������������  993 87.2.4 Epidemiology�������������������������������������������������������������������������������������  993 87.2.5 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������  993 87.2.6 Clinical Symptoms and Signs �����������������������������������������������������������  993 87.2.7 Imaging Features�������������������������������������������������������������������������������  993

xlviii

Contents

87.2.8 Imaging Differential Diagnosis���������������������������������������������������������  994 87.2.9 Pathology�������������������������������������������������������������������������������������������  994 87.2.10 Pathologic Differential Diagnosis �����������������������������������������������������  997 87.2.11 Ancillary Techniques: Genetics���������������������������������������������������������  997 87.2.12 Prognosis �������������������������������������������������������������������������������������������  997 87.2.13 Treatment�������������������������������������������������������������������������������������������  997 Suggested Reading�����������������������������������������������������������������������������������������������������  999 88 Hoffa’s Disease ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 1001 Ricardo K. Kalil and Eduardo Santini-Araujo 88.1 Definition��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 1001 88.2 Synonyms��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 1001 88.3 Etiology����������������������������������������������������������������������������������������������������������� 1001 88.4 Epidemiology��������������������������������������������������������������������������������������������������� 1001 88.5 Sites of Involvement���������������������������������������������������������������������������������������� 1001 88.6 Clinical Symptoms and Signs ������������������������������������������������������������������������� 1001 88.7 Imaging Features��������������������������������������������������������������������������������������������� 1001 88.7.1 Radiographic and CT Features����������������������������������������������������������� 1001 88.7.2 MRI Features������������������������������������������������������������������������������������� 1001 88.8 Pathology��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 1001 88.8.1 Gross Features����������������������������������������������������������������������������������� 1001 88.8.2 Histological Features������������������������������������������������������������������������� 1001 88.9 Prognosis��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 1002 88.10 Treatment��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 1002 Suggested Reading����������������������������������������������������������������������������������������������������� 1002

Part I Introduction

1

Practical Approach to the Diagnosis of Bone Tumors Eduardo Zambrano and K. Krishnan Unni

1.1

Clinical Features

With a few notable exceptions, symptoms are not specific in bone tumor pathology. Most patients present with pain, swelling, or a pathologic fracture. Osteoid osteoma with its characteristic pain pattern is a notable exception. Occasionally the symptoms can be misleading as with Ewing sarcoma, which may present with fever, suggesting osteomyelitis. Laboratory investigations are relatively unimportant with the exception of myeloma with its characteristic serum and urine findings.

1.2

Roentgenographic Findings

The term roentgenographic is used in this chapter to include plain films, computerized tomograms, and magnetic resonance images. Almost without exception, the plain film is the most important image which is helpful in diagnosis. It is good practice for pathologists to be reasonably familiar with the images, although having a competent radiologist’s help is more important. Roentgenographic appearance has been classified into three groups: geographic, moth eaten, and permeative. The term geographic refers to a lytic area of bone destruction (Fig. 1.1). If such an area is surrounded by a rim of sclerosis, a benign process is most likely (Fig. 1.2). If there is a sharp line of demarcation from normal bone, again, a benign process is highly probable (Fig. 1.3). If there is no sharp demarcation, an aggressive process is likely (Fig. 1.4).

E. Zambrano (*) Department of Pathology, Stanford University School of Medicine, Presbyterian/St. Luke’s Medical Center, Denver, CO, USA e-mail: [email protected] K. K. Unni Department of Anatomic Pathology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA e-mail: [email protected]

The roentgenographic appearance is said to be moth eaten if there are multiple, tiny lucencies admixed with normal appearing bone (Fig.  1.5). This appearance suggests an aggressive lesion such as lymphoma. Permeative describes a process in which there are multiple tiny lucencies coursing through bone (Fig.  1.6). The appearance may deceptively look like normal bone. Permeative lesions are usually associated with small cell malignancies such as Ewing sarcoma. It has to be remembered that osteomyelitis can present with any of these patterns and suggest a neoplasm. Computerized tomograms (CT) are not especially useful except for identifying small amounts of mineral and identifying the nidus of osteoid osteoma (Fig. 1.7a–c). It may also be helpful in anatomically complicated locations such as the spine. Magnetic resonance imaging (MRI) has become routine in the management of bone tumors. The features are generally nonspecific and do not help in diagnosis. But it is the best modality for accurately delineating the extent of a tumor. Measurements are made before chemotherapy is commenced in order to resect the involved segment of bone post-chemotherapy.

1.3

Classification

Dr. Lichtenstein presented a classification scheme that has stood the test of time. The tumors are classified depending on the kind of matrix produced or the cytology of the tumor cells in cases without matrix production. The cases are then divided to benign and malignant counterparts.

1.3.1 Classification Scheme Chondrogenic Benign: Osteochondroma, chondroma, chondroblastoma, chondromyxoid fibroma Malignant: Chondrosarcoma and variants

© Springer Nature Switzerland AG 2020 E. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone, https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5_1

3

4

E. Zambrano and K. K. Unni

Fig. 1.1  Plain film image demonstrating geographic pattern in eosinophilic granuloma of the skull

Fig. 1.3  Fibrous dysplasia in the upper end of a femur with a sharp line of demarcation (arrow)

Hematopoietic Benign: N/A Malignant: Myeloma and lymphoma Fibrogenic Benign: Desmoplastic fibroma Malignant: Fibrosarcoma Smooth Muscle Benign: Leiomyoma Malignant: Leiomyosarcoma

Fig. 1.2  Plain film image showing peripheral sclerosis in a metaphyseal fibrous defect of the upper end of the tibia

Tumors of Unknown Origin Benign: Giant cell tumor Malignant: Malignant giant cell tumor, Ewing sarcoma, adamantinoma

Osteogenic Benign: Osteoid osteoma and osteoblastoma Malignant: Osteosarcoma and variants

Vascular Benign: Hemangioma Malignant: Angiosarcoma, hemangiopericytoma

1  Practical Approach to the Diagnosis of Bone Tumors

Fig. 1.4  Giant cell tumor of the upper end of a tibia showing no sharp demarcation

5

Fig. 1.5  Plain film image: moth-eaten pattern in lymphoma involving humerus, associated with pathologic fracture

Fibrohistiocytic Benign: Fibrous histiocytoma Malignant: Malignant fibrous histiocytoma Notochordal Malignant: Chordoma Lipogenic Benign: Lipoma Malignant: Liposarcoma Neurogenic Benign: Neurilemmoma Malignant: None In the last published series from the Mayo Clinic, malignant tumors were more than twice as common as benign tumors. This probably does not mean that this is the true distribution of malignant tumors and benign tumors. Malignant tumors are less likely to be asymptomatic and more likely to be referred to a major medical center.

Fig. 1.6  Plain film image: permeative pattern with multiple tiny lucencies in Ewing sarcoma of femur

1.4

Gross Examination

Fine needle biopsies and needle biopsies are done more and more frequently in the diagnosis of bone tumors (Fig.  1.8a–c). They are excellent for confirming the

6

E. Zambrano and K. K. Unni

a

b

c

Fig. 1.7 (a–c) Osteoid osteoma in a cervical vertebral lamina. CT scan is helpful in complicated locations such as the spine

presence of metastatic carcinoma. They are less reliable in benign tumors and especially in conditions which mimic neoplasms. One problem is that more and more special tests are being done and tissue obtained by fine needle aspiration may not be sufficient. One important fact to keep in mind with respect to core needle biopsies and curettage specimens is that more bone tumors are soft than firm and can be processed without ­decalcification. If a large amount of tissue is received which contains bony fragments, the soft tissue should be carefully separated from bone so that it can be processed without

decalcification. Even in heavily calcified tissues one can usually find enough soft material for separate handling. For larger resection specimens, one needs very little in the way of equipment: a band saw, a butcher’s meat saw, and a device to hold the bone while being cut. It is necessary to have the bone saw in an enclosed space so that bone dust does not spread. Our preferred method for handling gross specimens is to separate the bone and the tumor from the surrounding soft tissues. The bone is then sliced open with a band saw. Thin slices of bone need to be taken so that decalcification can be swift. This will cause the least amount of

1  Practical Approach to the Diagnosis of Bone Tumors

a

b

7

1.5

Grading and Staging

The staging system adopted by the Musculoskeletal Tumor Society has been universally accepted. The staging system uses two criteria: the histological grade and extent of the tumor, i.e., where it involved only one compartment or more than one. The grading system is similar to the one proposed by Broders almost 100  years ago. The predominant feature used is nuclear atypia; the second criterion is cellularity. Not all malignant tumors can be histologically graded. Chondrosarcomas, osteosarcomas, fibrosarcomas, and angiosarcomas can be graded. Small cell malignancies cannot be graded because they are so monomorphic. For practical purposes, Ewing sarcoma is always considered high grade. Thus the staging system will be stage I for all low-grade tumors and stage II for high-grade tumors. For neoplasms confined to one compartment, the stage is considered A, whereas if more than one compartment is involved, it is stage B. All tumors with distant metastasis are stage III regardless of other considerations.

Suggested Reading

c

Fig. 1.8 (a–c) Fine and core needle biopsies are done more frequently in the diagnosis of bone tumor

artifact. The gross specimen should be washed with gentle brushing to remove the bone dust which is invariably present after sawing. Not only does the dust allow for a dirty gross photograph but it can be present in the microscopic sections obscuring an underlying process.

Aisen AM, Martel W, Braunstein EM, McMillin KI, Phillips WA, Kling TF. MRI and CT evaluation of primary bone and soft-tissue tumors. AJR Am J Roentgenol. 1986;146:749–56. Bloem JL, Taminiau AH, Eulderink F, Hermans J, Pauwels EK.  Radiologic staging of primary bone sarcoma: MR imaging, scintigraphy, angiography, and CT correlated with pathologic examination. Radiology. 1988;169:805–10. Bohndorf K, Reiser M, Lochner B, Feaux DL, Steinbrich W. Magnetic resonance imaging of primary tumours and tumour-like lesions of bone. Skelet Radiol. 1986;15:511–7. Broders AC. Squamous cell epithelioma of the lip: a study of 537 cases. JAMA. 1920;74:656–64. Brown KT, Kattapuram SV, Rosenthal DI. Computed tomography analysis of bone tumors: patterns of cortical destruction and soft tissue extension. Skelet Radiol. 1986;15:448–51. Coley BL. Neoplasms of bone and related conditions. 2nd ed. London: Hoeber; 1960. Dahlin DC, Unni KK. Bone tumors: general aspects and data on 3,987 cases. 2nd ed. Springfield: Charles C. Thomas; 1973. Durbin M, Randall RL, James M, Sudilovsky D, Zoger S.  Ewing’s sarcoma masquerading as osteomyelitis. Clin Orthop. 1998;357: 176–285. Erlemann R, Sciuk J, Bosse A, Ritter J, Kusnierz-Glaz CR, Peters PE, Wuisman P. Response of osteosarcoma and Ewing sarcoma to preoperative chemotherapy: assessment with dynamic and static MR imaging and skeletal scintigraphy. Radiology. 1990;175:791–6. Estrada-Villaseñor E, Rico-Martínez G, Linares-Gonzalez LM. Diagnosis of a dedifferentiated chondrosarcoma of the pelvis by fine needle aspiration. A case report. Acta Cytol. 2010;54:217–20. Healey JH, Ghelman B.  Osteoid osteoma and osteoblastoma. Current concepts and recent advances. Clin Orthop Relat Res. 1986;204:76–85. Hogeboom WR, Hoekstra HJ, Mooyaart EL, Oosterhuis JW, Postma A, Veth RP, Schraffordt KH. Magnetic resonance imaging (MRI) in evaluating in vivo response to neoadjuvant chemotherapy for osteosarcomas of the extremities. Eur J Surg Oncol. 1989;15:424–30.

8 Holscher HC, Bloem JL, Nooy MA, Taminiau AH, Eulderink F, Hermans J.  The value of MR imaging in monitoring the effect of chemotherapy on bone sarcomas. AJR Am J Roentgenol. 1990;154:763–9. Inwards CY, Unni KK.  Classification and grading of bone sarcomas. Hematol Oncol Clin N Am. 1995;9:545–69. Jaffe HL.  Tumor and tumorous conditions of bones and joints. Philadelphia: Lea & Febiger; 1958. Juhn A, Healey JH, Ghelman B, Lane JM. Subacute osteomyelitis presenting as bone tumors. Orthopedics. 1989;12:245–8. Lichtenstein L. Bone tumors. 4th ed. St. Louis: Mosby; 1972. Lyall HA, Constant CR, Wraight EP.  Case report: Ewing’s sarcoma in distal tibial metaphysis mimicking osteomyelitis. Clin Radiol. 1993;48:140–2. Mirra JM.  Bone tumors: clinical, radiologic and pathologic correlations. Philadelphia: Lea & Febiger; 1989.

E. Zambrano and K. K. Unni Musculoskeletal Tumor Society. Staging of musculoskeletal neoplasms. Skelet Radiol. 1985;13:183–94. Sanerkin NG.  The diagnosis and grading of chondrosarcoma of bone: a combined cytologic and histologic approach. Cancer. 1980;45:582–94. Sathiyamoorthy S, Ali SZ.  Osteoblastic osteosarcoma: cytomorphologic characteristics and differential diagnosis on fine-needle aspiration. Acta Cytol. 2012;56:481–6. Sreedharanunni S, Gupta N, Rajwanshi A, Bansal S, Vaiphei K. Fine needle aspiration cytology in two cases of chondromyxoid fibroma of bone and review of literature. Diagn Cytopathol. 2013;41:904–8. Unni KK, Inwards CY. Dahlin’s bone tumors: general aspects and data on 10,165 cases. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2010. Wolf RE, Enneking WF.  The staging and surgery of musculoskeletal neoplasms. Orthop Clin N Am. 1996;27:473–81.

2

Special Clinical Aspects of Certain Bone Tumors and Tumor-Like Lesions Francisco Azzato and Silvia Ferrandini

2.1

Introduction

2.3

The Tumor

A bone tumor is an abnormal growth of cells within the bone, which can be classified as benign bone tumor, malignant bone tumor, or pseudotumoral lesions. The primary care physician should make a correct diagnosis in a timely manner, relying on a thorough medical history and physical examination. Then multidisciplinary interactive work between imaging specialists, orthopaedic surgeons, oncologists, pathologists, and internists will help to reach a final diagnosis.

At consultation, it is possible that the presence of a palpable mass may be manifest. The tumor can cause pain and lead to joint limitations and/or muscle atrophy. Sometimes the lump evolves, producing transient pain relief as the progression of the tumor breaks the cortical barrier and reduces the intraosseous pressure. Soft tissue sarcomas may develop without pain or functional impotence, however, even though a palpable mass can be evident. Before ordering a diagnostic test, three important issues should be addressed:

2.2

• The patient’s genetic background • The patient’s age, as each kind of bone tumor has a preference for certain ages of presentation • The location of the lesion and its characteristics, including adherence to upper or lower levels, infiltration of subcutaneous tissue, and blood circulation

Reason for Consultation

The initial symptom of bone tumors is usually pain that fails to improve with rest, tends to awaken the patient at night, and usually becomes constant. Patients say that the pain yields for a few hours after taking analgesics. Such is the case with osteoid osteomas, which present with prevalence of night pain that responds to salicylates. In highgrade sarcomas, which tend to spread rapidly, the pain develops before the physical manifestation of the tumor. On occasion, bone tumor manifestations are very poor, as is often the case with benign tumors, but they can grow and compress adjacent tissues, causing pain. Generally, pain diminishes with salicylates, but sometimes even opiates are required.

F. Azzato (*) Professor and Head of the Department of Internal Medicine, Hospital de Clínicas, University of Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina S. Ferrandini Head of Division of Medical Oncology, Hospital de Clínicas, University of Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

All these characteristics are important in evaluating the behavior of the tumor.

2.3.1 Age of Presentation Tumors arising in the pediatric population are mostly benign, and the incidence of primary malignant bone tumors is low in patients younger than 40 years. In those over 40 years of age, bone tumors are usually multiple myeloma or metastasis (Table 2.1).

2.3.2 Tumor Location The anatomic location of the lesion is relevant clinical information in approaching a diagnosis. The affected bone and the region around the bone where the lesion is located (segment) should be considered, as well as whether the

© Springer Nature Switzerland AG 2020 E. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone, https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5_2

9

10

F. Azzato and S. Ferrandini

Table 2.1  Classification of tumors according to age Patient’s age Benign bone tumor Under 5 years Eosinophilic granuloma Essential bone cyst Fibrous dysplasia 5–10 years Osteoid osteoma Aneurysmal bone cyst Essential bone cyst Osteochondroma 10–20 years Chondroblastoma Osteoid osteoma Osteochondroma 20–30 years Giant cell tumors Osteochondroma 30–40 years Giant cell tumors Over 40 years Angioma

Malignant bone tumor Neuroblastoma, metastatic Ewing’s sarcoma Osteosarcoma Ewing’s sarcoma

Osteosarcoma Ewing’s sarcoma

Chondrosarcoma Fibrosarcoma Myeloma Bone metastasis Chondrosarcoma Chordoma

Table 2.2  Tumors and anatomic location Anatomic region Tibia Sacral bone Pelvis

Chest wall Long bones

Calcaneus

Tumors Adamantinoma Chondromyxoid fibroma Chordoma, chondrosarcoma, lymphoma, aneurysmal bone cyst, giant cell tumors Metastasis, myeloma, chondrosarcoma, aneurysmal bone cyst, sarcoma (Paget’s disease), Ewing’s sarcoma, giant cell tumors Metastasis, myeloma, chondrosarcoma, fibrous dysplasia Chondrosarcoma, osteosarcoma (especially in distal femur and proximal tibia), periosteal chondrosarcoma, osteochondroma Intraosseous lipoma, chondroblastoma, osteosarcoma, solitary bone cyst Enchondroma, subungual exostosis

Small bones of hands and feet Vertebral bodies Metastasis, multiple myeloma, sarcoma (Paget’s disease), hemangioma, giant cell tumor Osteoid osteoma, osteoblastoma, aneurysmal bone Vertebral, cyst posterior elements

tumor is central, eccentric, or cortical in relation to the bone, and whether it affects blood circulation. Bone tumors and pseudotumoral lesions have a predilection for long bones. For example, lesions such as the enchondroma, essential bone cyst, osteosarcoma, and chondrosarcoma, among others, prefer the metaphyseal bone area. Ewing’s sarcoma has a high incidence as a pelvic tumor; in long bones, it is preferably located in the diaphysis, as are myeloma, adamantinoma, and solitary lymphoma. Chondroblastomas and giant cell tumors tend to be located in an epiphysis (Table 2.2).

2.3.3 Tumor Behavior Benign bone tumors have cells with a tendency towards maturation and, in general, are delimited with respect to neighboring tissues. Complete resection achieves a cure without recurrence. Malignant tumors, on the other hand, tend to grow quickly and in a disorderly fashion, infiltrating adjacent tissues and often having a propensity to spread as lung metastases. The bone represents a favorable environment for the location and growth of metastatic tumors. Most frequent metastases are from breast, prostate, lung, thyroid, or renal carcinomas. Physical examination should include the evaluation of lymph nodes, a potential site of metastasis.

2.4

Complementary Tests

The gold standard for the diagnosis of bone tumors is the conventional X-ray of the lesion. It is a simple, non-invasive, economical study, and establishes the basic criteria to diagnose a benign or malignant lesion, because some radiographic features help to determine the lesion behavior. In the analysis of the image, factors to consider include anatomic location, opacity, margins, mineralization, size and number of lesions, periosteal reaction, transition zone (which defines the boundary between the tumor and adjacent normal bone), and the best site for histopathological study. The biopsy will provide the final diagnostic confirmation. Complementary studies allow precise selection of the biopsy area. In conclusion, it is essential to correlate clinical data, images, and histopathological information to reach an accurate diagnosis. Modern imaging studies include computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography (PET), and angiography, as well as modern laboratory tests.

2.4.1 CT Scans CT scans are of great benefit to identify cortical rupture and penetration towards soft structures. It also provides useful topographical information for biopsies.

2.4.2 MRI MRI is essential to assess the stage of a lesion and its location. In a suspected primary malignant bone tumor, this study is indicated to fully assess the affected bone. Thanks to its resolution, it is possible to observe neoplastic tissue extension, especially as it affects bone marrow, and to detect whether it compromises neurovascular structures.

2  Special Clinical Aspects of Certain Bone Tumors and Tumor-Like Lesions

2.4.3 Bone Scan Tc-MIBI is usually used to assess malignant tumor lesions of the skeleton. Bone lesions in multiple myeloma may be normal in a scan view, however, so this may not be a recommended diagnostic method in this case. 99m

2.4.4 PET/CT These two imaging tests in a single study, made with the administration of an 18F-FDG (fluorodeoxyglucose) radioisotope, are of great importance to identify the stage of a lesion and to evaluate the response to chemotherapy. These studies can also disclose metastatic activity.

2.4.5 Angiography This diagnostic method shows the relationship of the tumor blood vessels and vascular abnormalities. This study may help in the surgical plan and in assessing the response of the tumor to chemotherapy.

2.4.6 Laboratory Tests The lab provides important elements in the recognition of some pathologies. It should be noted that tumors may present with anemia due to bone marrow infiltration. The elevation of lactic dehydrogenase in patients with Ewing’s sarcoma is usually associated with a poor prognosis, as are an increase of serum calcium and bone alkaline phosphatase. The increase of bone alkaline phosphatase is a manifestation of osteoblastic action. Protein electrophoresis alteration and the presence of Bence-Jones protein suggest multiple myeloma, the most common primary bone malignancy. Alkaline phosphatase can be normal, but high levels of β2-microglobulins are important prognostic factors. The presence of hyperkalemia occurs in 20–40% of cases of multiple myeloma. Tumor markers such as prostatic antigen (PSA), thyroglobulin, Ca125, Ca15-3, and carcinoembryonic antigen (CEA) are useful for the follow-up of the corresponding primary tumors.

2.5

Preneoplastic Lesions

Preneoplastic lesions occur in patients with bone manifestations that have greater or lesser risk of developing a bone neoplasm. High-risk preneoplastic syndromes include

11

Maffucci syndrome, enchondromatosis (Ollier disease), familial retinoblastoma syndrome, and Rothmund–Thomson syndrome. Multiple osteochondromatosis and Paget’s disease should be considered moderate-risk lesions, as is osteitis following radiation, among others. Low-risk lesions include fibrous dysplasia, bone infarction, implants, giant cell tumor, chronic osteomyelitis, osteogenesis imperfecta, osteoblastoma, and chondroblastoma.

Suggested Reading Dahlin DC, Unni KK.  Bone tumors. 4th ed. Springfield: Charles C. Thomas; 1986. Dorfman HD, Czerniak B.  General considerations. In: Dorfman HD, Czerniak B, editors. Bone tumors. St. Louis: Mosby; 1998. p. 1–33. Doroshow J.  Tumores malignos de hueso, sarcomas y otras neoplasias de tejidos blandos. En 25a Edición Cecil Medicina. 2016;1(202):1371–5. Goldman L, Schafer A Elsevier. Erlemann R. MRI morphology of bone tumors and tumor-like lesions. Radiologe. 2010;50:61–80. quiz 81 Erol B, Bezer M, Guven O.  Evaluation of pediatric musculoskeletal tumors. Marmara Med J. 2004;17:140–5. Fechner RE, Mills SL. Atlas of tumor pathology. Tumors of bones and joints. 3rd series, fascicle 8. Bethesda: Armed Forces Institute of Pathology; 1993. Greenspan A, Jundt G, Remagen W.  Radiologic and pathologic approach to bone tumors. In: Greenspan A, Jundt G, Remagen W, editors. Differential diagnosis in orthopaedic oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 1–39. Heck RK Jr, Peabody TD, Simon MA. Staging of primary malignancies of bone. CA Cancer J Clin. 2006;56:366–75. Horowitz ME, Tsokos MG, DeLaney TF. Ewing’s sarcoma. CA Cancer J Clin. 1992;42:300–20. Lysenko N, Sharmazanova Y, Voronzhev I, Sorochan A, Kolomiychenko Y.  Metaphyseal cortical defect and tumor-like processes of long bones (a literature review and own observations). Georgian Med News. 2017;262:4–14. McCarthy EF.  Pseudotumors and reactive lesions. Surg Pathol Clin. 2012;5:257–86. Manjón LP.  Protocolo diagnóstico diferencial de la lesión osteolítica única y múltiple. Valoraciones según la edad del paciente. Medicine. 2002;8:4535–8. Miller TT. Bone tumors and tumor-like conditions: analysis with conventional radiography. Radiology. 2008;246:662–74. Özkan EA, Göret CC, Özdemir ZT, Yanık S, Doğan M, Gönültaş A, Akkoca AN.  Pattern of primary tumors and tumor-like lesions of bone in children: retrospective survey of biopsy results. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8:11543–8. Sanders TG, Parsons TW III. Radiographic imaging of musculoskeletal neoplasia. Cancer Control. 2001;8:221–31. Schajowicz F. Tumores y lesiones seudotumorales de huesos y articulaciones. Buenos Aires: Ed. Médica Panamericana; 1991. Söderlund V, Skoog L, Unni KK, Bertoni F, Brosjö O, Kreicbergs A. Diagnosis of high-grade osteosarcoma by radiology and cytology: a retrospective study of 52 cases. Sarcoma. 2004;8:31–6. Wiens J. Benign bone tumors and tumor-like lesions. What must clinicians know about imaging? Unfallchirurg. 2014;117:863–72.

3

An Imaging Approach to Bone Tumors Darlene M. Holden, Hakan Ilaslan, and Murali Sundaram

In the broad realm of malignancies, primary sarcomas of bone are rare, accounting for only 0.2% of all cancers in the United States, as reported by the National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) program. This amounts to 3500 new cases estimated in 2019, a small number compared to the 1,762,450 estimated total new cancer cases. In the adult population, osseous metastatic disease is vastly more common: bone is the third most frequent site of metastasis after the lungs and liver. Cancers in children and adolescents in general are rare, but primary malignant bone tumors are more common in this age group than in adults. Approximately 3% of all cancers in children are secondary to primary bone sarcomas [1]. The most common is osteosarcoma, with a smaller incidence of Ewing sarcoma. The American Cancer Society reports an annual incidence of about 1000 new cases of osteosarcoma, with most cases occurring in children and young adults, with a smaller peak in the elderly arising de novo, in Paget’s disease, or following radiation. Chondrosarcoma is the second most common primary sarcoma of bone overall and is the most common primary bone sarcoma in adults, accounting for more than 40% of cases per year in the United States [2]. Benign bone tumors and tumor-like lesions in both children and adults are encountered more often than primary bone sarcomas. Although the estimated incidence of these benign bone lesions has been described based on large pathologically proven series [3, 4], the actual incidence is likely higher,

D. M. Holden (*) Musculoskeletal Section, Imaging Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA e-mail: [email protected] H. Ilaslan Department of Diagnostic Radiology, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA e-mail: [email protected] M. Sundaram Department of Radiology, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine, Cleveland, OH, USA e-mail: [email protected]

because many of these lesions, when incidentally discovered on imaging, are appropriately left alone without biopsy because of their established biological inertia. Additionally because of the asymptomatic nature of these lesions, many more go undetected. When evaluating a bone tumor, a systematic approach should be used to arrive at a plausible and limited differential diagnosis, taking into consideration the clinical and laboratory findings and the imaging appearance. Particular attention should be paid to the age of the patient and the location of the lesion, and comparison with prior examinations should always be made when possible. An awareness of the spectrum of non-neoplastic reactive, metabolic, inflammatory, and infectious lesions, as well as iatrogenic and developmental lesions, must also be taken into account, as these can mimic a primary bone tumor. In the setting of osteoarthritis, for example, a well-defined lytic subchondral lesion adjacent to the joint should be recognized as a subchondral cyst and should not be mistaken for a more sinister lesion. Likewise, a normal variant supracondylar process of the humerus should not be confused with an osteochondroma. Iatrogenic lesions such as bone graft harvest sites and bone defects relating to previous surgery (e.g. from biceps tenodesis) can also be confidently diagnosed by the characteristic location and appearance, along with the surgical history. When a suspected neoplastic lesion is encountered, patient care should be optimized through the use of a team approach, with a collaborative effort between the radiologist, pathologist, and orthopedic oncologic surgeon. Because of the predilection for certain age and location these are two critical factors to consider when evaluating a bone tumor, and this cannot be overemphasized. The differential diagnosis can be narrowed using these factors even before taking the imaging appearance into consideration. Age and location are so important, in fact, that although exceptions do exist, when a lesion is found outside of the established age group or at an unusual site, suspicion of the diagnosis is warranted (Tables 3.1 and 3.2). For example, chondroblastoma is an epiphyseal lesion found in childhood

© Springer Nature Switzerland AG 2020 E. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone, https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5_3

13

14

D. M. Holden et al.

Table 3.1  Most common tumors by patient age Age First and second decade

Third through fifth decade

Fourth decade and above

Tumor Nonossifying fibroma Unicameral bone cyst Aneurysmal bone cyst Chondroblastoma Langerhans call histiocytosis Osteosarcoma Ewing sarcoma Giant cell tumor Lymphoma Parosteal osteosarcoma Metastasis Myeloma Chondrosarcoma Chordoma Lymphoma MFH

Table 3.2  Common tumors and tumor-like lesions by site Epiphysis Chondroblastoma (open physis) Giant cell tumor (closed physis, subarticular) Osteomyelitis Clear cell chondrosarcoma Metaphysis Nonossifying fibroma (eccentric) Unicameral bone cyst (central) Enchondroma Osteochondroma Aneurysmal bone cyst Osteoid osteoma Osteoblastoma Osteosarcoma Chondrosarcoma Malignant fibrous histiocytoma Lymphoma Diaphysis Fibrous dysplasia Enchondroma Osteofibrous dysplasia Adamantinoma Ewing sarcoma Periosteal osteosarcoma Lymphoma

and should not be considered in the differential for a lytic lesion at a different site within the bone or after about the second decade. Langerhans cell histiocytosis likewise occurs most commonly in children and should not be included in the differential for an osteolytic lesion in an adult. After the age of 40, metastatic disease (most commonly from breast, prostate, lung, renal, or thyroid cancer) or myeloma is far more likely than a primary bone tumor. Along with the location of the lesion within the bone (either longitudinally, centered in the epiphysis, metaphysis, or diaphysis; or in the axial plane, being intramedullary, cortically based, or occurring on the

Table 3.3  Select benign entities that may be multiple at presentation Brown tumors in hyperparathyroidism Enchondromatosis Fibrous dysplasia Hemangiomatosis Langerhans cell histiocytosis Nonossifying fibromas (Jaffe Campanacci syndrome) Osteochondromatosis Paget’s disease SAPHO (synovitis; acne; pustulosis; hyperostosis; osteitis)

bone surface), the bone involved also can often limit the differential. Lesions in the sternum, for example, are almost always malignant. In the rib, the most common benign lesion is fibrous dysplasia, whereas the most common malignant lesion is metastasis. Chondrosarcoma, the most common primary malignant rib neoplasm, occurs much less frequently. In the phalanges of the hand, the most common bone tumor is an enchondroma and in the tibia, the classic examples are adamantinoma and osteofibrous dysplasia, which occur almost without exception in this location. The number of lesions, as well as additional features such as margins, zone of transition, matrix mineralization, and periosteal reaction, can then be used to narrow the differential diagnosis. Select benign tumors and tumor-like lesions that may be multifocal are summarized in Table 3.3.

3.1

Imaging Modalities

3.1.1 Radiographs Although various imaging modalities are available, radiographs are the mainstay and the most cost-effective modality for the evaluation of bone tumors. Further evaluation, if necessary, depends on the radiographic interpretation. In some instances, lesions have such a characteristic radiographic appearance that the diagnosis can be confidently made with radiographs, and no further imaging is needed. Nonossifying fibroma and fibrous dysplasia fall into this category. Other cases may warrant further workup with advanced imaging studies or tissue sampling to establish the diagnosis. Radiographs localize the lesion and also provide key discriminating factors used in lesion characterization, including lesion margins, matrix mineralization, and periosteal reaction. The pattern of destruction and margins are used to determine the aggressiveness of a lesion. A well-defined lesion with a sclerotic border is the least aggressive pattern and indicates a slow-growing, benign lesion. This pattern can also be seen with Brodie’s abscess. A moth-eaten pattern of bony destruction is a more aggressive pattern and is seen with malignant lesions and with osteomyelitis. A lesion with a permeative appearance, cortical destruction, and aggressive periostitis,

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

with or without a soft tissue mass, is the most aggressive pattern, which is seen with Ewing sarcoma, aggressive malignancies, and infection. Periosteal reaction is likewise used to predict aggressiveness; it can be continuous and solid (usually seen with a benign, slow-growing process) or aggressive, with laminated, hair-on-end, or sunburst appearance or producing a Codman triangle (seen with sarcomas or sometimes osteomyelitis). The matrix of a lesion is also evaluated to determine if the tumor is an osteogenic or chondroid lesion. Chondroid matrix has a characteristic rings-and-arcs or stippled appearance, as is seen in lesions such as enchondroma and chondrosarcoma. Osteoid matrix has a fluffy or cloud-like appearance and is seen in bone-­forming lesions such as osteosarcoma. Matrix mineralization is usually easily identified in lesions located in the extremities, but when it is subtle, computed tomography (CT) can allow for better evaluation. CT is also used to detect or characterize lesions in complex anatomic locations (such as the pelvis and spine) that may not be adequately evaluated with radiographs.

3.1.2 Computed Tomography Computed tomography (CT) provides the best evaluation of cortical integrity, osseous remodeling, and matrix mineralization. Thin-section imaging provides fine bony detail, and isotropic volume acquisition allows for high-quality multiplanar reformatting. Subtle matrix mineralization, which can sometimes be faint or undetectable on radiographs, can be seen with CT and provides evidence of lesion histology. Soft tissue extension and pathologic fractures that may not be radiographically apparent can also be seen on CT. CT is particularly useful for determining the presence of (and evaluating the extent of) lesions in locations that may not be seen on radiographs because of complex anatomy, particularly in the pelvis, spine, ribs, scapula, and chest wall. In other locations, magnetic resonance imaging (MRI) is most often used as the next imaging test, as well as for staging. CT is the examination of choice when osteoid osteoma is in the differential diagnosis, however, because CT reliably demonstrates the nidus, permitting a confident diagnosis and serving as the basis for planning radiofrequency ablation. CT is also the imaging modality used most frequently for biopsy guidance and to evaluate the lungs for metastasis. Because of hematologic spread, the lungs are the most common site of metastasis from primary sarcomas of bone, and with high-grade sarcomas, most patients will have pulmonary micrometastasis at presentation.

3.1.3 Magnetic Resonance Imaging Magnetic resonance imaging (MRI) is the examination of choice for the staging of bone tumors and is critical in plan-

15

ning limb salvage and tissue-sparing surgical procedures. This imaging technique provides the best evaluation of marrow involvement and, because of exceptional contrast resolution, the best evaluation of the soft-tissue extent of a tumor, including the relationship to neurovascular structures. Fluid, necrosis, and hemorrhage are also best seen on MRI. An additional benefit of this modality is that ionizing radiation is not used. Because of chemical shift artifact, however, MRI provides suboptimal evaluation of the presence and extent of cortical involvement, and it is not very sensitive for the detection of matrix mineralization. These features are best evaluated with CT. MRI should always be performed before biopsy and can direct the biopsy to solid components of a lesion, which should be sampled to avoid a false negative result from cystic or necrotic areas of tumor. Typical pulse sequences include multiplanar T1 and fat-saturated T2 fast spin-echo images, with coil selection for optimal signal-to-­noise ratio and spatial resolution sufficient to cover the anatomic area of interest. These sequences provide comprehensive information for accurate staging, and we do not believe that gadolinium-enhanced contrast studies are routinely required for the staging of bone neoplasms. When osteosarcoma is considered, the field of view should include the entire bone, including the adjacent joints, to evaluate for skip lesions (which may not be detected with bone scintigraphy) and for possible joint involvement. Another factor that is important for surgical staging of malignant lesions is that the entire extent of edema-like signal is considered the reactive zone, which should be removed along with a rim of uninvolved adjacent tissue. Although MRI is sensitive for lesion detection and can characterize some lesions based on their appearance, it is not specific and necessitates correlation with radiographic features to arrive at a diagnosis. The identification of fat within a bone lesion on T1-weighted MR images is strongly predictive that the lesion is benign [5]. Discordance between radiographs and MRI usually occurs with benign lesions that have a propensity to produce edema-like signal well beyond the confines of the tumor. Lesions that frequently demonstrate this appearance are chondroblastoma, osteoid osteoma, Langerhans cell histiocytosis, solid aneurysmal bone cyst, and Brodie’s abscess. In general, it is important to remember that in the absence of fracture, profound edema-like signal is an exceptional finding with sarcomas of bone. Some neoplasms that are frequently encountered with normal radiographs but abnormal MRI are lymphoma, metastasis, and myeloma. It is exceedingly rare for a sarcoma of bone to be discovered on MRI in a patient with normal radiographs. MRI can be used for treatment follow-up, to evaluate response to therapy and to assess for possible recurrence. When residual or recurrent tumor is suspected, contrastenhanced sequences are of value.

16

D. M. Holden et al.

3.1.4 Bone Scintigraphy

sis [6]. In patients with Ewing sarcoma, PET-CT has also been found to allow for more accurate staging than PET Bone scintigraphy uses diphosphonates labeled with alone [7]. Given that PET-CT is commonly used for staging technetium-­99m (99mTc), which bind to hydroxyapatite at many cancers and lymphoma, it is important to be aware sites of osteoblastic activity, resulting in increased radionu- that some benign bone lesions, including enchondroma and clide uptake at areas of bone turnover. This uptake is nonspe- fibrous dysplasia, are FDG-avid, so false positive results cific and occurs in many benign and malignant bone tumors, may be seen if the results are not correlated carefully with as well as with fractures, osteomyelitis, and other non-­ the CT portion of the exam [8]. If the diagnosis is not neoplastic conditions. Abnormal bone scans should therefore apparent on CT, further evaluation with radiographs may be always be correlated with clinical information and other warranted. Other potential causes of false positive results imaging studies. Scintigraphy is much more sensitive than are fracture and infection [9]. In contrast, chondrosarcoma, radiographs and even CT, and can identify abnormalities that a malignant bone tumor, may be mistaken for a benign are not visualized by these imaging modalities. In the realm lesion based on its low to moderate uptake (depending on of bone tumor imaging, scintigraphy is used to confirm that the grade of the lesion). a lesion is solitary when first identified on a radiograph and is most consistently performed to determine the distribution of metastasis when this is a consideration. Scintigraphy does 3.1.6 Positron Emission Tomography– Magnetic Resonance Imaging not effectively evaluate the intraosseous or soft-tissue extent of a lesion. Although malignant lesions generally tend to have greater activity than active benign processes, scintigra- Positron emission tomography–magnetic resonance imagphy alone cannot be used for discrimination and should be ing (PET-MRI) is a hybrid imaging modality that incorpocorrelated with radiographs. For example, fibrous dysplasia rates excellent soft tissue and bone marrow morphological and Paget’s disease are benign entities that show avid uptake. imaging (MRI) with functional imaging (PET). Only a Giant cell tumor can have increased uptake about the adja- few centers currently offer this modality. PET-MRI can be cent joint, caused by hyperemia and disuse osteoporosis, not used in many clinical scenarios requiring whole-body from tumor extension. Tumors such as Langerhans cell his- imaging with PET-CT, such as staging and follow-up of tiocytosis or chondrosarcoma may not show increased lymphoma or leukemia. The most important advantage of uptake, and lymphoma, myeloma, and highly anaplastic PET/MRI, particularly in children and young adults, is the tumors often show no uptake on bone scan. Purely osteolytic potential radiation-dose savings in a cumulative context. tumors such as metastasis from renal cell or thyroid cancers One of the major shortcomings of PET-MRI is its limited will show photopenic areas. Bone scintigraphy is also used ability to detect pulmonary nodules less than 10  mm in to follow response to therapy, but positron emission tomog- diameter [10]. raphy (PET)-CT is gaining favor for this purpose.

3.1.5 Positron Emission Tomography–Computed Tomography On a consistent basis, the most valuable roles of 19 Fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET)-CT are for systemic disease staging, evaluating the skeleton and lungs for the presence of metastasis, and evaluating the response to neoadjuvant therapy. PET uses a glucose analog labeled with Fluorine-18, which is administered intravenously to detect lesions with increased metabolic activity. These images are fused with those from CT to improve lesion detection and characterization, including the detection of subcentimeter lung nodules, which would otherwise not be detected with PET alone because of their small size. A large retrospective review comparing bone scintigraphy and 19FDG PET-CT for the detection of bone metastasis in osteosarcoma found that PET-CT was more accurate and sensitive for the detection of osseous metasta-

3.2

Imaging for Staging and Biopsy

3.2.1 Staging The major contribution of imaging in the management of malignant bone tumors is local and systemic staging. Local staging is most consistently achieved with MRI to determine the intracompartmental extent as well as the presence of extracompartmental disease and its relationship to neurovascular structures. Systemic staging has largely relied on CT of the thorax and scintigraphy, but these are gradually being replaced by PET-CT.

3.2.2 Image-Guided Biopsy Image-guided percutaneous or open surgical biopsy is often required to obtain the histological diagnosis of an indeterminate or aggressive bone lesion. Percutaneous needle biopsy

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

of bone lesions has been shown to be a safe and accurate method with a very low (1.1%) complication rate [11]. CT has replaced fluoroscopic guidance in most institutions as the modality of choice, often with the use of low-dose techniques to limit radiation exposure. Nearly all primary and metastatic bone tumors are visible on CT, which allows for accurate needle positioning within the lesion. In very rare cases, however, bone marrow lesions may not be visualized on CT despite obvious findings on MRI or PET.  In these cases, MRI can be a safe and reliable alternative for guiding the biopsy, which requires MR-safe equipment and expertise (Fig. 3.1). Because metastasis and myeloma are vastly more common than primary bone tumors, complete workup before biopsy of a lesion is extremely important, as this can lead to the diagnosis of a metastatic lesion thought to be a primary bone tumor. Additionally, when multiple lesions are present, a complete workup before biopsy will allow detection of the most easily accessible site for biopsy. MRI should always precede the biopsy. The single most important issue to be understood by the radiologist performing these procedures is compartmental anatomy. Most treating surgeons remove the biopsy track, so it is critical for the radiologist performing the procedure not to compromise the definitive surgical procedure by approaching the lesion through an inappropriate compartment. Discussing the approach with the surgeon who will be carrying out the definitive operation prior to biopsy is recommended, to clarify all issues. The details of needles and techniques are beyond the scope of this chapter.

17

a

b

c

3.2.3 Image-Guided Treatments Image-guided treatments have become popular since the introduction of radiofrequency ablation of osteoid osteomas in 1992 by Dr. Rosenthal [12]. Many primary and metastatic bone and soft-tissue tumors are now successfully treated or palliated by a variety of image-guided ablation techniques, including radiofrequency ablation, microwave ablation, and cryoablation [13, 14] (Fig. 3.2). More recently, image-guided doxycycline injection has been shown to be an effective treatment for aneurysmal bone cysts [15]. Steroid injection for Langerhans cell histiocytosis has also been successfully implemented for treatment at many institutions [16].

3.3

Characteristically Benign Lesions

There are several benign lesions with such a radiographically classic appearance that biopsy or further imaging would be inappropriate. Some of these commonly encountered lesions in the pediatric and adult population are discussed below.

Fig. 3.1  Multiple marrow-infiltrating lesions in pelvic bones, which were not visualized on CT. Blind CT-guided biopsy was negative. Axial T1-weighted MR images (a, b) show MR-guided biopsy of a right iliac lesion near the sacroiliac joint. Post-biopsy coronal short-TI inversion recovery (STIR) MR image (c) shows the needle tracts (arrows) and lesions (arrowheads). Histology showed granulomas consistent with sarcoidosis

18

a

b

c

D. M. Holden et al.

3.3.1 Nonossifying Fibroma Nonossifying fibroma (NOF) is a benign fibrous lesion composed of spindle-shaped fibroblasts in a whorled pattern with scattered giant cells, foam cells, and small amounts of collagen. The lesion is commonly seen in children and adolescents, with a reported incidence of 30–40% prior to skeletal maturity and a male-to-female predominance of 2:1 [17]. Lesions can be solitary or multiple and are most often located in the long bones of the lower extremities, commonly the distal femur and tibia, with lesions in the upper extremities and elsewhere being uncommon. Nonossifying fibromas occur in the metaphyseal region and can extend into the diaphysis as the bone lengthens with age. Smaller lesions (measuring less than 2–3 cm) having the same pathology but centered only in the cortex are called fibrous cortical defects. Because of spontaneous healing that occurs with sclerosis filling in from the periphery with complete regression, it is rare to see nonossifying fibromas in adults. These lesions are asymptomatic unless complicated by a pathologic fracture and are often discovered incidentally on radiographs or MRI performed for trauma or other unrelated indications. The fibrous nature of this lesion results in the characteristic radiographic appearance of an eccentrically located, cortically based, mildly expansile radiolucent lesion with a thin sclerotic margin and some extension into the medullary space (Fig.  3.3). Larger lesions may be multiloculated or internally septated, with a soap-bubble appearance (Fig. 3.4). Regardless of lesion size, there should be no significant periosteal reaction. When this classic appearance is seen, no further imaging is indicated. MRI will demonstrate a cortically based lesion with variable T1 signal intensity depending on the stage of healing, generally isointense to muscle, with corresponding low more often than high T2 signal intensity and a sclerotic low-signal-intensity rim on both T1- and T2-weighted imaging. The cortex may appear focally permeated, but there should be no associated soft-tissue mass. Depending on the stage of healing, these lesions can show mild increased uptake on bone scan and may be FDG avid. NOFs have no malignant potential, and no treatment is needed unless there is a risk of pathologic fracture. Multiple NOFs can be familial or can occasionally be seen with neurofibromatosis. The association of multiple NOFs and café-­ au-­lait spots has been termed Jaffe-Campanacci syndrome. Severe cases can have mental retardation, cardiovascular and ocular abnormalities, and cryptorchidism.

3.3.2 Fibrous Dysplasia Fig. 3.2  62-year-old man with metastatic lung cancer and a painful lytic lesion at the base of the coracoid, as seen on an axial T1-weighted MR image (a) and axial fat-saturated T2-weighted MR image (b). An axial CT image obtained during cryoablation (c) shows the cryoablation probe at the site of metastatic disease, with surrounding hypodensity consistent with an ice ball

Fibrous dysplasia is a nonhereditary benign disorder of bone remodeling that results in marrow replacement by fibro-­ osseous tissue. There is no gender predominance, and lesions, which are intramedullary, can be detected at any age. Fibrous dysplasia can be monostotic or polyostotic, with monostotic fibrous dysplasia being six to ten times more

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

a

19

b

c

Fig. 3.3  Nonossifying fibroma (NOF) of the distal tibia in a 18-year-­ old man. Anteroposterior radiograph (a) shows an eccentrically located, well-defined, radiolucent lesion with a thin, sclerotic border and few internal septations. The lesion extends from the cortex into the medullary canal. There is no periostitis. Corresponding coronal T1-weighted (b) and fat-saturated T2-weighted (c) MR images show a lesion with

sharply defined, low T1 and heterogeneous T2 signal intensity, with a low-signal-intensity rim. NOF is a radiographic diagnosis and does not require MRI. The MR images are shown because radiologists should be comfortable in making the diagnosis when these lesions are incidentally identified on MRI despite the variable signal characteristics, which are a manifestation of the histologic composition and stage of healing

common [18–21] (Figs. 3.5, 3.6, 3.7, and 3.8). Monostotic disease does not evolve into polyostotic fibrous dysplasia, and lesions generally remain stable in size after puberty. Monostotic lesions are often incidentally discovered before the age of 30 and most commonly involve a rib, the femur (particularly the proximal end), the tibia, or craniofacial bones. Fibrous dysplasia is the most common benign rib lesion. Polyostotic lesions vary in number and can be unilateral (involving several bones of one extremity or one side of the body) or bilateral. When a lesion in the pelvis is discovered, the ipsilateral proximal femur should be closely scrutinized for involvement because of this association. During childhood, lesions can become apparent because the weakened bone leads to limb deformities with bowing, pain, and fractures. One such example is the “shepherd’s crook” deformity of the hip, with coxa vara and bowing of the diaphysis. Pathologic fractures are not unusual and most commonly occur in the proximal femur. Polyostotic lesions commonly involve the pelvis, femur, tibia, upper extremities, ribs, craniofacial bones, spine, and shoulder girdle. Various endocrinopathies can occur with polyostotic fibrous dysplasia; the best known is McCune-Albright syndrome, which includes polyostotic fibrous dysplasia, precocious puberty, and café-­ au-­lait macules. The rare association of fibrous dysplasia and benign soft-tissue myxomas is called Mazabraud’s syndrome. It is important to be aware of this association so as not to confuse a myxoma for sarcoma or malignant transformation of fibrous dysplasia. Radiographically lesions can have several different patterns depending on the amount of

bony trabeculae and fibrous elements and can have a lucent, mixed, or sclerotic appearance. The classic appearance in a long bone is a mildly expansile, well-circumscribed intramedullary lucent lesion in the diaphysis or metadiaphysis with a ground-glass appearance and often with a sclerotic border (Figs. 3.5 and 3.6). Lesions can have cortical scalloping but there should be no cortical disruption or periosteal reaction unless there is a pathologic fracture or malignant transformation. Lesions, particularly in the ribs, but also elsewhere can show extensive expansion and deformity (Fig. 3.7). Craniofacial lesions are often unilateral and have a ground-glass or mixed sclerotic appearance because of the large osseous component with bony expansion, which can lead to neurologic dysfunction or exophthalmos. Leontiasis ossea is a rare facial deformity resulting from involvement of the frontal and facial bones with the deformity resembling a lion’s face. On MRI, lesions have variable signal intensity depending on the composition of the lesion, showing low to intermediate T1 signal and low, intermediate, or high signal intensity on T2-weighted imaging (Fig. 3.8). Enhancement is variable. MRI can also be used to detect fluid-fluid levels from secondary aneurismal bone cysts. Bone scintigraphy is useful to detect polyostotic disease and shows increased uptake on all three phases. Malignant transformation is rare, occurring in 0.4–1% of cases of both monostotic and polyostotic fibrous dysplasia [22]. Clinically increasing pain is worrisome, with imaging findings of lesion enlargement, cortical destruction, and soft tissue mass. Osteosarcoma and fibrosarcoma are the most

20

Fig. 3.4  NOF of the distal femur in a 19-year-old man. This anteroposterior radiograph shows a larger, well-defined, eccentrically located expansile lesion with multiple septations typical of NOF.  The small amount of periostitis along the lateral cortex superiorly is from a pathologic fracture

common malignancies. Although fibrous dysplasia has a characteristic appearance, a lesion that can present with similar imaging characteristics is low-grade central osteosarcoma. The discriminating factor is cortical destruction, which should not be present with fibrous dysplasia.

3.3.3 Enchondroma Enchondromas are benign intramedullary chondroid lesions that are thought to occur as a result of ectopic cartilage rests arising from displacement of the growth plate [23]. These lesions are usually solitary, and are the second most common benign chondroid tumor after osteochondroma [24]. Their true incidence is unknown because they are usually discovered incidentally, but they account for at least 3% of all bone tumors [3]. Enchondromas have been seen in all age groups, but the peak incidence is in the third and

D. M. Holden et al.

fourth decades. There is no gender predominance. Lesions are most commonly located in the metaphysis or metadiaphysis of the appendicular skeleton, with the phalanges of the hands being the most common site; enchondromas are the most common bone tumor of the hands. The long bones are also commonly involved, predominantly the femur and proximal humerus. It is important to remember that enchondromas rarely occur in the pelvis, spine, or scapula, so when a chondral lesion is seen in these locations, a highergrade lesion should be suspected even when there are no aggressive imaging features. Follow-up or biopsy should be performed. Imaging characteristics vary depending on location. In the short tubular bones of the hands and feet, there is a classic expansile lucent appearance with cortical thinning and often only a small amount of punctuate chondroid calcification (Fig. 3.9). Figure 3.10 shows a third metatarsal enchondroma with a greater amount of chondroid calcification. Lesions in this location are frequently discovered because of pathologic fracture. In the long bones, where lesions are most often incidentally found, the characteristic appearance is that of an intramedullary lesion with dense chondroid calcification, having a “popcorn” or “rings and arcs” appearance without a discrete sclerotic rim or underlying lucency (Figs.  3.11 and 3.12). Lesions can be entirely calcified. Larger lesions can show cortical scalloping but should not demonstrate cortical disruption. Less commonly, the appearance can be that of a well-circumscribed lucent lesion with a thin sclerotic rim and faint scattered calcification. When the classic appearance is seen, further imaging is unnecessary and conservative follow-up is suggested. Infarcts in long bones can sometimes have a similar radiographic appearance but should not show endosteal scalloping and often show peripheral serpentine calcification. CT will show findings similar to radiographs but with better evaluation of matrix calcification as well as the depth and extent of endosteal ­scalloping. MRI shows a lobulated lesion with low to intermediate T1 and high T2 signal intensity because of the high water content of the hyaline cartilage, with chondroid calcifications remaining low-signal on both T1- and T2-weighted images. On T1-weighted images of enchondromas in the long bones, normal-appearing marrow fat can be seen between the cartilage lobules. Lesions show increased uptake on 99Tc–methylene diphosphonate (MDP) bone scans, and this should not be used as an indicator of malignancy. Imaging features that indicate malignant degeneration include lesions that change over time with increased lucency and resorption of the internal calcifications, or those that show cortical disruption or soft-tissue mass. The distinction between enchondroma and low-grade chondrosarcoma can sometimes be difficult when there is extensive and deep cortical scalloping. This distinction will be discussed further in the section dealing with chondrosarcoma.

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

a

21

b

Fig. 3.5  Fibrous dysplasia of the femur in a 65-year-old man. Lateral radiograph (a) shows anterior bowing of the femoral shaft and a long intramedullary diaphyseal radiolucent lesion with expansile remodeling and endosteal scalloping with hazy “ground-glass” appearance and

some focally calcified matrix. A corresponding CT image (b) shows similar findings, with some calcified matrix proximally and fat attenuation distally

Multiple enchondromatosis (Fig.  3.13) is nonhereditary, has variable severity, typically shows unilateral involvement of the limbs, and has an increased risk (10–25%) of malignant transformation to chondrosarcoma. Ollier disease is a dysplasia of any portion of endochondrally formed bone with multiple enchondromas and shortened and bowed bones Maffucci syndrome is the association of multiple enchondromas and soft-tissue hemangiomas, with greatest involvement of the hands and feet and the highest risk of malignant transformation. Enchondromas located in the epiphysis are known to occur with multiple enchondromatosis but can also occur in isolation. The appearance typically is that of a lucent lesion with well-defined borders and matrix mineralization that can be extensive. In a large series of solitary epiphyseal enchondromas, lesions were found most commonly in the proximal humerus and femur [25]. In this series, 55% of the lesions were eccentrically located, and the majority extended to the metaphysis and/or the subchondral bone.

3.3.4 Paget’s Disease Paget’s disease is a disorder of abnormal bone remodeling that is common in older adults of European descent, ­occurring in 3% of the population over age 40 and in 10% of the population over age 80 [26]. The etiology is unknown, but the most widely supported hypothesis is that of a slow viral infection. There is a slight male predominance and a geographic predilection, with the disease commonly seen in the United Kingdom, parts of western Europe, Australia, New Zealand, and the United States. It is distinctly rare in China and most of Africa. Any bone in the body can be involved, but the axial skeleton, particularly the lumbosacral spine and pelvis, are affected most often; the skull and proximal femur are additional common sites. The disease can be monostotic or, more frequently, polyostotic, with variable involvement that is commonly progressive with age. The disease is one of excessive osteoclastic resorption followed by a disorganized osteoblastic response, resulting in larger bones with weaker-­

22

D. M. Holden et al.

than-­normal bony structure, which predisposes the patient to insufficiency fractures. Clinically, there can be pain with osseous enlargement and bowing, most commonly lateral bowing of the femur or anterior bowing of the tibia. Because of the weakened subchondral bone, osteoarthritis occurs at an accelerated rate in the adjacent joint, often with concen-

Fig. 3.6  Fibrous dysplasia of the proximal right femur in a 52-year-old woman. Frontal radiograph of the right hip shows a well-defined osteolytic lesion with a thick, sclerotic rim

a

b

Fig. 3.7  Fibrous dysplasia of the anterior right rib in a 42-year-old woman. Axial CT image (a) shows expansile remodeling with cortical thinning and ground-glass matrix. Sagittal T1-weighted MRI (b) and

tric narrowing at the joint space without significant osteophyte formation. Acetabular involvement can result in acetabular protrusio. When there is cranial or vertebral involvement, neurologic symptoms may occur, caused by bony enlargement with resulting neural foraminal impingement. Basilar invagination occurs in as many as 30% of patients when the skull base is involved [27]. Because of the increased osteoblastic activity, the serum alkaline phosphatase level is elevated, and because of the osteolysis, there is also an elevation in urine hydroxyproline. Paget’s disease is frequently discovered incidentally during imaging performed for other indications. Because of the characteristic appearance, no imaging other than radiographs is indicated in uncomplicated disease. The disease progresses through three well-known phases, with imaging characteristics unique to each stage. In the first phase, there is excess osteoclastic resorption and replacement of the bone with fibrovascular marrow. The characteristic finding in the skull is a large, well-defined osteolytic lesion involving both the inner and outer table, known as osteoporosis circumscripta. In the long bones, the disease begins at the epiphysis and appears lytic, extending to the metadiaphysis with an advancing well-demarcated, V-shaped line between the affected and normal bone; this is characteristically described as the “blade of grass” appearance. The exception to this rule is disease occurring in the tibia, where the process can begin in the tibial tubercle (Fig.  3.14). Next, there is a mixed lytic and blastic phase, with filling in with disorganized, woven bone with trabecular and cortical thickening. Finally, an osteoblastic phase occurs, with continued cortical thickening and enlargement c

fat-saturated T2-weighted MRI (c) show an expansile lesion with low T1 and heterogeneous T2 signal. The most common benign rib lesion is fibrous dysplasia

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

a

23

b

Fig. 3.8  Fibrous dysplasia of the left ilium. Frontal radiograph of the pelvis (a) shows a large, trabeculated, radiolucent lesion with a sclerotic border in the left ilium extending to the superior acetabulum. Coronal T1-weighted MRI (b) and fat-saturated T2-weighted MRI (c) show the

a

b

c

expansile nature of the lesion. The cortex is not breached, confirming that the lesion is entirely intracompartmental. The cyst-like bright T2 signal superiorly is a finding that can be encountered in fibrous dysplasia

c

Fig. 3.9  Enchondroma of the first metacarpal in a 54-year-old woman. Frontal radiograph (a) and coronal T1-weighted (b) and fat-saturated T2-weighted (c) MR images show an intramedullary lucent lesion with chondroid calcification occupying the entire metacarpal shaft, with

typical MR appearance of a chondroid lesion. Despite its large size, the appearance of this lesion is consistent with an enchondroma because there is no cortical breakthrough or soft-tissue mass. Primary chondrosarcoma of the short tubular bones is an exceptionally rare diagnosis

of the bone (Figs. 3.15 and 3.16). The skull takes on a “cotton wool” appearance, and in the spine, the affected vertebra is sclerotic, seen as either a picture frame or “ivory vertebral body.” The common differential for the ivory vertebral body is metastasis or lymphoma, but a distinguishing feature of Paget disease is enlargement of the vertebral body, which can also involve the posterior elements. The sclerotic phase

of the disease can be confused with other disease processes such as diffuse metastasis or myelofibrosis. Metastasis can be differentiated by more widespread involvement and lack of bony expansion with trabecular thickening. Myelofibrosis will likewise not demonstrate bony enlargement, and patients will show hepatosplenomegaly. The highest incidence of pathologic fracture occurs in the osteoblastic phase,

24

Fig. 3.10  Enchondroma of the third metatarsal. Oblique radiograph shows an expansile, intramedullary radiolucent lesion in the third metatarsal shaft, with chondroid calcification. The location and appearance of the lesion make for the diagnosis

with fractures of the long bowed bones, commonly on the convex side, seen as one or more cortical lucencies known as “banana fractures” or a complete fracture. Bone scans with 99mTc-MDP show marked uptake with active disease and can be used to evaluate disease extent and to identify lesions before they become radiographically evident. CT shows findings similar to those seen on radiographs, with cortical and trabecular thickening and bony enlargement. MRI shows low T1 signal in areas of sclerosis, with marrow fat in areas of inactive disease and heterogeneous signal with active disease. Even with active disease, interspersed fatty marrow should be seen. When there is confusion as to the diagnosis during the resorptive phase, this preservation of fatty marrow serves as an indicator of the benign nature of the disease [28]. T2-weighted images show low signal corresponding to areas of sclerosis and fat signal intensity in areas of inactive disease, with heterogeneous intermediate

D. M. Holden et al.

Fig. 3.11  Proximal humeral enchondroma in a 45-year-old man. Anteroposterior radiograph shows an intramedullary lesion with stippled chondroid calcifications in the proximal humerus consistent with enchondroma, at a common site. These lesions are often incidentally discovered on chest radiographs

signal corresponding to active disease. Replacement of the normal marrow fat should raise concern for neoplasm or edema from fracture. Sarcomatous transformation occurs in approximately 1% of patients with monostotic disease and in up to 10% with polyostotic disease [26]. The sarcomas generally occur after the age of 50; are most common in the femur, pelvis, and humerus; and are high-grade, mostly osteosarcoma. The prognosis is uniformly poor. Pain and swelling may herald neoplastic transformation, which will be seen as lytic areas of bony destruction with cortical involvement and soft-tissue mass. There have been cases of profound, rapid spontaneous osteolysis involving bones affected by Paget’s disease after immobilization and hip fracture fixation [29]. The osteolysis can occur several months postoperatively, and it is important to be aware of this entity so as not to misinterpret it as neoplasm or infection.

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

a

b

Fig. 3.12  Proximal humeral enchondroma in a 50-year-old woman. Frontal radiograph (a) shows a lobulated intramedullary lesion with dense popcorn-like calcification, typical for a heavily calcified enchon-

a

25

b

droma. Corresponding CT scan (b) shows the heavily calcified enchondroma. There is no cortical disruption, a critical negative finding

c

Fig. 3.13 (a–c) Ollier disease in a 29-year-old woman with multiple enchondromas involving the hands, ribs, left scapula, pelvis, and proximal femora

26

D. M. Holden et al.

a

b

Fig. 3.14  Paget’s disease of the tibia. Lateral radiograph (a) shows anterior bowing of the tibia with cortical thickening and trabecular coarsening. Note that the tibia is the exception to the rule that Paget’s disease must start at the end of the bone. T1-weighted coronal (b) and fat-saturated T2-weighted coronal (c) MR images show low signal intensity cortical thickening. In this stage of inactive disease, the fatty

c

marrow is preserved on the T1-weighted sequence, whereas there is heterogeneous increased intramedullary T2 signal, again with low-­T2-­ signal cortical thickening. Paget’s disease is perhaps the only disease that we are aware of in which there can be extensive radiographic abnormality, as in this case, and yet the fatty marrow signal is preserved on the T1-weighted sequence

3.4.1 Osteoid Osteoma

Fig. 3.15  Paget’s disease of the left hemipelvis in a 65-year-old man. Frontal radiograph shows typical findings of cortical thickening and trabecular coarsening involving the left hemipelvis

3.4

Osteogenic Lesions

Tumors in this category are distinguished by their production of osteoid and are separated into benign and malignant categories.

Osteoid osteoma is a benign neoplasm that represents approximately 3% of all primary bone tumors [3]. The actual lesion is a small, oval nidus composed of variably mineralized osteoid trabecula surrounded by vascular fibrous connective tissue. The lesion has been found in patients from the age of 8 months to 70 years but is most often seen between the ages of 10–30, with a male-to-female ratio of 2–4:1 [3, 4, 30, 31]. Patients most commonly present with dull or aching pain that is worse at night and is often relieved by aspirin or other nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Occasionally, with superficial lesions in the radius, anterior tibia, fingers, or toes, the presenting symptom is painless swelling or a mass [31]. When there is involvement of the spine, scoliosis from muscle spasm is commonly seen, with the lesion located on the concave side of the curvature [32]. Lesions are categorized as cortical, cancellous (medullary), or intra-articular, depending on the location of the nidus, with each type having a characteristic pattern of associated sclerosis [33]. The most common type is a small, cortically based nidus in the center of dense surrounding reactive sclerosis. Although any bone can be involved, cortically based lesions are most commonly found in the diaphysis or metadiaphysis of the femur and tibia. The characteristic radiographic appearance of the cortical osteoid osteoma is that of a small, lucent nidus usually less than 1.5–2  cm in size surrounded by a thick, reactive rim of sclerosis (Fig. 3.17). Sometimes the nidus can be calcified, or the scle-

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

27

Fig. 3.16  A different patient with Paget’s disease of the left patella

a

b

c

d

Fig. 3.17  Osteoid osteoma of the femoral shaft in a 22-year-old man. Frontal radiograph of the right femur (a) shows a smooth area of cortical thickening along the femoral shaft. Oblique radiograph (b) shows a small, lucent nidus, suggestive of an osteoid osteoma. Sagittal T1-weighted (c), sagittal fat-saturated T2-weighted (d), and axial fat-­

saturated T2-weighted (e) MR images show the small, round, cortically based nidus surrounded by cortical thickening. Note the surrounding edema on the sagittal and axial T2-weighted sequences, a common accompanying finding with this lesion

28

e

Fig. 3.17 (continued)

Fig. 3.18  Osteoid osteoma in the right T11 lamina in an 18-year-old man. Axial CT image shows the lucent intramedullary nidus in the T11 lamina, with a tiny area of central sclerosis and a small amount of eccentric sclerosis posteriorly

rosis can be so dense that it obscures the nidus. In these cases, and to help differentiate an osteoid osteoma from a stress fracture or Brodie abscess (which can have a similar appearance), CT should be performed. CT is the examination of choice because it reliably demonstrates the nidus, permitting a confident diagnosis and serving as the basis for planning radiofrequency ablation. With osteoid osteoma, CT will show the lucent round nidus with or without central mineralization, rather than a more linear fracture line or a linear ser-

D. M. Holden et al.

pentine sinus tract, which can sometimes extend to the nearest growth plate in the case of Brodie abscess. The next most common lesion type is an intramedullary nidus, which has only a small amount of eccentric sclerosis, most often located away from the nidus (Fig.  3.18). These lesions are most frequently seen in the femoral neck, posterior elements of the vertebra (particularly the lumbar spine), and small bones of the hands and feet. The least common type is the subperiosteal nidus, which displays no surrounding sclerosis or cortical thickening. These lesions are most often found along the medial aspect of the femoral neck and in the hands and feet, particularly the talus [34]. The typical appearance is that of a juxtacortical radiolucent or sclerotic nidus with extrinsic erosion of the adjacent cortex. Lesions that are intra-articular often present a diagnostic challenge. These most often involve the hip, are often medullary or subperiosteal, and can be difficult to see on radiographs, as there is little or no adjacent sclerosis, depending on the distance from the joint space [35]. Periosteal reaction can be seen where the periosteum blends with the joint capsule and may be extracapsular [36]. Additionally, the nidus may not be seen with any imaging modality at the onset of pain and may be seen only when imaging is repeated months after the onset of symptoms [37]. Regional osteoporosis, joint effusion, and synovitis may be present, with symptoms mimicking a synovial inflammatory process or arthritis. CT is the imaging modality of choice for lesion detection and is particularly useful for sites such as the axial skeleton, where lesions may not be seen on radiographs. Bone scintigraphy is also a sensitive imaging modality for the detection of osteoid osteoma and can be particularly useful when initial radiographs are negative or symptoms are atypical [38]. Bone scans will show increased uptake, sometimes with a “double density sign” (a central focus of increased uptake corresponding to the nidus surrounded by a less intense area of uptake). On MRI, the nidus has intermediate to low T1 signal and variable T2 signal intensity. If the nidus is totally calcified, it will have low signal on all sequences. Enhancement is variable but commonly will be diffuse. The nidus can be difficult to detect on MRI, and occasionally only perilesional edema is seen. It is important to be aware of the marked adjacent bone marrow and soft tissue edema that is commonly seen, so as not to misdiagnose this lesion on MRI. Although osteoid osteomas can resolve spontaneously, pain and gastrointestinal symptoms related to long-term NSAID use often warrant invasive treatment. The current standard of care for treatment is CT-guided radiofrequency ablation, which has a high success rate and minimal morbidity (Fig. 3.19). It is important to remember that the nidus is the lesion that must be ablated for effective treatment; the sclerosis, which may regress after treatment, is reactive to the nidus.

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

Fig. 3.19  Axial CT of T11 shows CT-guided percutaneous placement of a probe within the nidus in the T11 lamina for radiofrequency ablation

3.4.2 Osteoblastoma Osteoblastoma is a benign lesion representing approximately 1% of all primary bone tumors [3]. The histology is very similar to that of osteoid osteoma, but the size, radiographic appearance, and distribution of these lesions differ. Most patients present between the ages of 10 and 30 years, with a male-to-female ratio of 2:1 [39]. Pain is the most common symptom, but it is less severe than that caused by osteoid osteoma. With osteoblastoma, the pain is not more severe at night and is not as frequently relieved by NSAIDs. There is a predilection for the spine, which is the site of approximately 30% of lesions. Lesions are distributed equally among all segments but favor the posterior elements, with common extension into the vertebral body [39]. Lesions in the long bones most often involve the femur and tibia, occurring most commonly in the metaphysis or distal diaphysis. Whereas osteoid osteomas are stable and can show spontaneous regression, osteoblastomas continue to grow slowly. Osteoblastomas can have three patterns: The first pattern appears similar to a giant osteoid osteoma; it is larger than 1.5–2  cm and has less reactive sclerosis, although periostitis has been noted to be more prominent. The second pattern is that of an expansile lytic lesion appearing similar to an aneurysmal bone cyst but also sometimes containing punctuate areas of mineralization (Fig. 3.20). This is the most common appearance of lesions in the spine. The third pattern is an aggressive-appearing lesion with bony destruction and scattered mineralization

29

Fig. 3.20  Osteoblastoma in a 30-year-old man. Axial CT shows an expansile lytic lesion in the posterior elements of L1 on the right with cortical disruption. Based on the location, the differential diagnosis was osteoblastoma or aneurysmal bone cyst. The diagnosis of osteoblastoma was made with biopsy

or soft-tissue mass. Up to 20% of lesions have associated aneurysmal bone cyst. CT is the best imaging modality for the diagnosis of osteoblastoma of the spine. MRI is nonspecific and will show low to intermediate T1 signal and variable T2 signal with foci that demonstrate low signal intensity corresponding to calcification. Bone scintigraphy will show marked increased 99Tc-MDP uptake. The differential diagnosis for an expansile lesion in the posterior elements of the spine is an aneurysmal bone cyst. Treatment is radical surgical excision, and the recurrence rate is 10–15% [40].

3.4.3 Osteosarcoma Osteosarcoma is the most common nonhematological primary malignancy of bone, accounting for approximately 35% of primary bone tumors [20]. The tumor is characterized by sarcomatous stroma that has the ability to produce osteoid or immature bone [3]. Although there can be a predominance of other tissue types such as chondroid or fibrous tissue, even a small amount of osteoid production designates the tumor as an osteogenic sarcoma. Osteosarcoma has a bimodal age distribution, with most cases occurring in childhood and a smaller second peak in older adults. There are varying histological subtypes, the majority of which can be predicted on the basis of their radiographic appearance, location, and patient age. In addition to primary osteosarcoma, which can be intramedullary

30

a

D. M. Holden et al.

b

Fig. 3.21  Osteosarcoma of the distal femur in a 13-year-old girl. Frontal radiograph of the distal femur (a) shows an aggressive mixed osteolytic and sclerotic lesion in the distal femoral metaphysis laterally, with cortical destruction and aggressive periosteal reaction, with Codman’s triangle at the superior edge. The lesion extends to the phy-

or a surface lesion, osteosarcoma can be secondary, occurring with Paget’s, prior radiation treatment, bone infarct, or other benign lesions.

c

sis. Coronal T1-weighted (b) and coronal fat-saturated T2-weighted (c) MR images show an aggressive mass centered within the lateral distal femoral metaphysis, with low T1 and heterogeneous high T2 signal intensity. There is adjacent cortical destruction and soft-tissue mass. The entire femur (entire compartment) was imaged

same bone that is located a variable distance from the primary site of neoplasm. Because of the possibility of skip metastasis, the osseous structure involved must be imaged in its entirety when MRI is performed for osteosarcoma. Bone 3.4.3.1 Conventional Osteosarcoma scan will show avid increased uptake on all three phases, corConventional osteosarcoma is a high-grade intramedullary responding to the primary neoplasm and sites of metastasis. neoplasm accounting for approximately 75% of all osteosar- Because the most common site of metastasis is pulmonary, comas [41]. The neoplasm occurs most commonly in the sec- CT of the chest should be performed as part of the staging ond decade of life, with a male-to-female ratio of process. Of note, pulmonary and lymph node metastases can approximately 2:1 [3, 42]. The most common site is the ossify. Treatment includes chemotherapy and wide resection metaphysis of the long bones, with more than 50% occurring with limb salvage in most cases. Prognosis depends on many around the knee and commonly presenting with pain and factors, including tumor size, the stage at presentation, and swelling [4, 40]. Often, the tumor extends across the growth preoperative response to chemotherapy, with more than 90% plate to the epiphysis. Radiographically, the tumor has a necrosis considered a positive response [43]. The 5-year surcharacteristic appearance, which is that of a large mixed lytic vival rate is 60–80% for localized primary osteosarcoma. and sclerotic lesion with fluffy or cloud-like osteoid produc- With metastatic disease at presentation, the 5-year survival tion and aggressive periosteal reaction (Fig.  3.21). A soft-­ rate is less than 40% [41]. tissue mass is present in the majority of cases. Because radiographs are characteristic, additional imaging is rarely 3.4.3.2 Telangiectatic Osteosarcoma needed for diagnosis but is performed as part of the staging Telangiectatic osteosarcoma is a rare, high-grade intramedworkup and for operative planning. CT will show findings ullary neoplasm that accounts for less than 4% of all osteosimilar to those of radiographs, but allows for better evalua- sarcomas [44]. The sarcoma is largely composed of cystic tion of mineralized matrix and the soft-tissue mass cavities containing blood, with the rim and septations lined (Fig. 3.22). MRI is the best imaging modality for preopera- by high-grade sarcomatous cells [3]. The distribution (comtive evaluation to show the marrow and soft-tissue extent of monly in the metaphyseal region about the knee), age, and the tumor, including potential joint involvement and proxim- gender predilection is similar to that of conventional osteoity to neurovascular structures. MRI will show low T1 and sarcoma. The most common presenting symptom is pain, increased T2 signal intensity corresponding to the neoplasm, with pathologic fracture occurring in 25% of cases [44]. The with areas of mineralization having low signal on all imaging appearance differs from that of conventional osteosequences. Necrotic areas will follow the signal intensity of sarcoma and can be confused with aneurysmal bone cyst. fluid, being low on T1-weighted images and high on Radiographs show a destructive, expansile osteolytic lesion T2-weighted images. MRI is also the best imaging modality with ill-defined margins and only small areas of sclerosis to evaluate for skip metastasis, a second area of tumor in the corresponding to osteoid matrix (Fig. 3.23a). CT can better

3  An Imaging Approach to Bone Tumors Fig. 3.22  Osteosarcoma of the distal femur. Anteroposterior (a) and lateral (b) radiographs and an axial CT image (c) of the distal femur demonstrate typical features of osteosarcoma with extraosseous extension. The CT image confirms extensive intramedullary involvement

a

31

b

c

demonstrate the osteoid matrix, cortical destruction, and solid components, along with fluid-fluid levels from necrosis or hemorrhage. Scintigraphy shows increased uptake, with a photopenic center corresponding to the cystic spaces (Fig.  3.23b). MRI shows high-T2-signal loculated, blood-­ filled cystic spaces with fluid-fluid levels and solid components along the cavitary spaces (Fig.  3.23c–e). The solid components along the cavitary spaces and the small amount of osteoid matrix within the solid areas of viable tissue differentiate these lesions on imaging from aneurysmal bone cyst. The solid components are best seen as enhancing tissue

on postcontrast MRI. It is important to sample these areas of solid tissue to avoid a false negative biopsy. Treatment involves chemotherapy and wide resection with limb salvage. The prognosis is similar to that of conventional osteosarcoma [41, 44].

3.4.3.3 Low-Grade Central Osteosarcoma Low-grade central (intramedullary) osteosarcoma is uncommon and represents 1–2% of all osteosarcomas [45]. This neoplasm generally occurs in patients in the third decade of life or beyond, with no gender predominance [3]. As with

32

D. M. Holden et al.

a

b

Fig. 3.23  Telangiectatic osteosarcoma of the proximal fibula in a 19-year-old. Frontal radiograph (a) shows an expansile, destructive osteolytic lesion in the proximal fibula. Whole-body bone scan (b) shows increased uptake corresponding to the lesion, with central photopenia corresponding to the cystic spaces. Coronal T1-weighted (c),

c

axial fat-saturated T2-weighted (d), and axial contrast-enhanced fat-­ saturated T1-weighted (e) MR images show solid elements with fluid-­ fluid levels, which suggest a telangiectatic osteosarcoma when viewed in conjunction with the radiograph. The diagnosis was histologically confirmed

3  An Imaging Approach to Bone Tumors Fig. 3.23 (continued)

d

conventional osteosarcoma, the most common location is the metaphysis of the femur and tibia, often extending to the epiphysis. The lesion can be found incidentally, or patients may present with vague symptoms such as pain that has been present for many months or years. Lesions are generally large at presentation, with a mean size of 7.9 cm ± 4.6 cm reported in one study [46]. Various radiographic patterns have been seen, but the lesions generally have a nonaggressive appearance and can be confused with benign lesions, usually fibrous dysplasia [47] (Fig. 3.24). The most common pattern is a large, expansile intramedullary lytic lesion with well-defined margins, a sclerotic rim, and irregular, thick internal trabeculation. The appearance can also be diffusely sclerotic or can have a mixed lytic and sclerotic appearance. When a soft-tissue mass is seen on cross-sectional imaging, it tends to be small. If scrutinized carefully, more aggressive features can often be found, such as indistinct margins or subtle cortical destruction. CT or MRI will show these features to a greater extent. The important point to remember is that if a lesion looks like fibrous dysplasia but there is cortical destruction, low-grade central osteosarcoma should be considered. The long-term prognosis is very good with initial wide excision, but if resection is incomplete, there is a tendency for local recurrence with the potential for dedifferentiation and metastasis [48]. Chemotherapy is not used for initial treatment.

3.4.3.4 Parosteal Osteosarcoma Parosteal osteosarcoma is rare, but it is the most common surface osteosarcoma [4, 49]. This neoplasm is low-grade and arises from the outer layer of periosteum. There is a slight female predominance, and patients are usually in their third or fourth decade of life [39]. The location is metaphyseal; the posterior aspect of the distal femur is the most com-

33

e

mon site, followed by the proximal humerus and tibia [3]. Radiographs show a large, broad-based, lobulated, densely ossified mass along the cortex, with no aggressive periosteal reaction (Figs.  3.25 and 3.26). The tumor often contains a lucent cleavage plane between portions of the lesion and the cortex. The lesion can be confused with myositis ossificans both radiographically and histologically, but myositis ossificans should show the most dense ossification peripherally, and it is generally not attached to the cortical bone. MRI and CT are used to evaluate lesion extent. In our experience, it is not uncommon to have intramedullary signal change with conventional parosteal osteosarcoma; this has usually represented marrow edema. Treatment is surgical and prognosis is very good, with a 91% 5-year survival rate. Chemotherapy is not used for treatment [50]. A small percentage of lesions contain high-grade areas, and management is changed accordingly in these cases.

3.4.3.5 Periosteal Osteosarcoma Periosteal osteosarcoma is the second-most-common surface osteosarcoma, encompassing 25% of all juxtacortical osteosarcomas [41]. The lesion is very rare, has intermediate grade, and is highly chondroblastic with only small areas of osteoid. The age and gender distribution is similar to conventional osteosarcoma. More than 85% of these lesions occur in the tibia and femur [4], but the location within these osseous structures differs from that of other osteosarcomas, with most lesions occurring in the diaphysis. The radiographic appearance also differs from that of other osteosarcomas, showing an area of cortical thickening with a scalloped area corresponding to the broad-based, poorly mineralized chondral soft-tissue mass attached to the cortex, and ­ aggressive-­appearing periostitis extending in a perpendicular fashion into the mass (Fig.  3.27). MRI shows low T1 and

34 Fig. 3.24  Low-grade central osteosarcoma. Lateral radiograph of the proximal tibia (a) shows an osteolytic lesion in the proximal tibial shaft with some hazy sclerosis superiorly and an appearance inferiorly that resembles a ground-glass type. Coronal non–fat-saturated proton density (PD)-weighted MR image (b) shows cortical destruction consistent with an aggressive lesion rather than fibrous dysplasia, as suggested radiographically. This is an example of a low-grade central osteosarcoma simulating fibrous dysplasia

a

D. M. Holden et al.

a

b

b

Fig. 3.25  Parosteal osteosarcoma of the distal femur in a 30-year-old woman. Frontal radiograph (a) and axial CT image (b) show a large, broadbased, densely ossified mass on the surface of the distal femur. CT also shows

an unmineralized soft-tissue component that may represent cartilage, not an uncommon finding in typical parosteal osteosarcomas. In this case, this finding did not represent dedifferentiation of a parosteal osteosarcoma

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

35

a

b

c

d

Fig. 3.26  Parosteal osteosarcoma of the proximal tibia. Lateral radiograph (a) and sagittal (b) and axial (c) CT images show a densely ossified mass projecting from the posterior aspect of the proximal tibia. CT image shows a partial cleavage plane between the mass and the tibial cortex. There is no aggressive periosteal reaction. Axial T1-weighted (d) and sagittal fat-saturated postcontrast T1-weighted (e) MR images show the relationship of the mass to the neurovascular structures. The

small amount of posterior tibial enhancement was reactive, as histologically there was no intramedullary involvement. Note that there is no corticomedullary continuity, distinguishing this entity from an osteochondroma, and the mass is dense throughout, as opposed to having the most dense ossification peripherally, as would be expected with myositis ossificans

36

e

D. M. Holden et al.

erally older than 50  years when malignant transformation occurs; they present with symptoms of pain and a palpable mass [4]. On imaging, secondary osteosarcoma appears as an area of lytic destruction with a soft-tissue mass (Fig. 3.28). Prognosis is poor. Radiation can induce both soft-tissue sarcomas and sarcomas of bone, the most common of which is high-grade osteosarcoma. The patient demographic is typically the fourth decade of life and later, with the risk of malignancy correlating with the radiation dose, which, although variable, is approximately 50 Gy [43]. Although the latent period varies, it is generally at least 5 years [53].

3.5

Fig. 3.26 (continued)

Cartilage Tumors

Cartilage tumors comprise a number of benign and neoplastic lesions with histological similarities that prove or suggest a relationship to hyaline cartilage [3].

3.5.1 Osteochondroma high T2 signal corresponding to the largely chondroblastic lesion that wraps around the bone, usually involving approximately 50% of the circumference, with perpendicular periostitis and cortical thickening showing low signal intensity on all sequences. Marrow involvement is unusual, and most signal changes in the adjacent marrow are on account of reactive changes. The prognosis is better than that of a conventional osteosarcoma but not as good as for parosteal osteosarcoma, with a 10-year survival rate of 83%; approximately 15% of patients develop metastasis [51]. Treatment involves wide local resection with limb salvage; chemotherapy is not used.

3.4.3.6 High-Grade Surface Osteosarcoma High-grade surface osteosarcoma is extremely rare, representing less than 1% of all osteosarcomas [52]. The peak incidence is in the second and third decade, with a male predominance. The femur is the most common site, and the lesion is diaphyseal. The imaging appearance of this lesion is similar to that of a periosteal osteosarcoma, but it is often more aggressive, with involvement of the entire circumference of the bone. The prognosis is similar to that of a conventional osteosarcoma. 3.4.3.7 Secondary Osteosarcoma Secondary osteosarcomas are high-grade and most commonly occur as a result of malignant transformation of Paget’s disease or as the result of previous irradiation. The incidence of secondary osteosarcoma in Paget’s disease with a solitary site is approximately 1%, but this incidence increases with greater skeletal involvement. Patients are gen-

Osteochondroma, also known as an exostosis, accounts for 20–50% of all benign bone tumors and is the most common benign bone neoplasm, as well as the most common radiation-­induced benign bone tumor [54, 55]. This lesion is caused by displaced chondrocytes from the growth plate that continue to grow on the surface of the bone. Growth continues until skeletal maturity and occurs by progressive endochondral ossification of the growing cartilaginous cap [24]. Although osteochondroma was once considered a hamartoma, mutations affecting genes within the cartilage cap support the idea of a true neoplastic etiology [56]. Osteochondromas can be solitary or (much less frequently) multiple, as seen with autosomal dominant multiple hereditary exostosis. For both solitary and hereditary disease, there is greater than 60% male predominance. Although any portion of the skeleton that forms from endochondral ossification can be involved, lesions are most commonly seen about the knee and proximal humerus [3]. In the long bones, lesions are metaphyseal. Most solitary lesions are detected incidentally, but these lesions may also present as a slow-growing, palpable, firm lump, usually in the second decade of life. Depending on the location and size of the lesion, pressure erosion on an adjacent bone, bursa formation, or neurovascular symptoms can result. Multiple hereditary exostosis presents earlier in childhood, not only because of the osteochondromas but also because of associated skeletal deformities, including a pseudo-Madelung deformity of the forearm with short ulna and radial bowing, angular deformities of the knees and ankles, bilateral coxa valga with widened proximal femoral metaphysis, leg length discrepancy,

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

a

37

b

c

d

Fig. 3.27  Periosteal osteosarcoma of the proximal femur in a 13-year-­ old girl. Frontal radiograph (a) shows an aggressive lesion along the mid femoral shaft medially, with saucerization of the underlying cortex and aggressive periosteal reaction. Coronal T1-weighted (b), coronal

fat-saturated T2-weighted (c), and axial fat-saturated T2-weighted (d) MR images show the large lesion that wraps around almost half of the circumference of the femur. The edema-like signal within the medullary cavity was reactive, as histologically, the marrow was not involved

and short stature (Fig. 3.29). The number of osteochondromas varies even among members of the same family. The lesions can have unilateral predominance or can be bilateral. When lesions are located in the long bones, pathognomonic imaging features, often seen only on one projection, allow for a confident radiographic diagnosis. The lesion will appear as a bony protrusion with either a narrow or broad-­ based stalk; the cortex and underlying medullary bone of the protrusion are continuous with that of the bone of origin. Because of mechanical forces from the underlying tendons and musculature, lesions point away from the nearest joint,

and the tip is covered by a hyaline cartilage cap that will not be apparent radiographically unless it is mineralized. When viewed en face, the lesion appears as a crescentic rim of sclerosis because of its projection from the cortex. It is important to remember that the features of corticomedullary continuity must be present for the diagnosis of osteochondroma, and when these lesions involve the flat bones, cross-sectional imaging can be helpful to make this distinction. CT and MRI show the relationship between the osteochondroma and the neurovascular structures; adventitial bursa formation, which often occurs about the hip or along the ventral scapula; and the chondral cap, where malignant transformation to

38

D. M. Holden et al.

a

b

c

d

e

Fig. 3.28  Secondary osteosarcoma (high-grade conventional osteosarcoma) in Paget’s disease of the hip. Frog-leg lateral radiograph of the hip (a) shows Paget’s disease of the proximal femur. Frog-leg lateral radiograph of the hip 11  years later (b), when the patient pre-

sented with pain for about a year, shows new bony destructive change. Coronal T1 weighted (c), coronal STIR (d), and axial STIR (e) weighted MR images show the marrow-replacing lesion and associated soft-tissue mass

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

a

b

39

c

Fig. 3.29  Multiple hereditary exostosis in a 23-year-old woman. Frontal radiograph of the forearm (a) shows distal radial and ulnar osteochondromas with pseudo-Madelung deformity. Frontal radiograph of the pelvis (b) shows multiple pelvic and proximal femoral osteochondromas, with

widening of the proximal femoral metaphysis. Frontal radiograph of the knees (c) shows multiple distal femoral and proximal tibial and fibular exostoses. Note the corticomedullary continuity, and note that the bony protrusions point away from the nearest joint

chondrosarcoma can occur. The chondral cap can be difficult to distinguish from adventitial bursa on CT and on MRI, as these entities can show similar CT density and similar intermediate T1 and high T2 signal intensity. In general, MRI is the best modality to evaluate cap thickness. Contrast is not used, as it does not provide significant additional information. The normal thickness of the cartilage cap varies with age; it often measures 1–3 cm before skeletal maturity and generally appears thin or absent in adults, having been replaced by endochondral ossification. Worrisome features for malignant transformation include growth of the lesion after skeletal maturity with bony destruction, chondral cap measurement (measured from the noncalcified portion of the outer cap) of 2 cm or greater in adults, and soft-tissue mass with scattered calcification [24, 57]. It is important to remember that a dystrophically calcified chondral cap is normal in large lesions and is not indicative of malignancy; additionally, the size of the lesion does not predict malignant transformation. The malignant potential for solitary osteochondroma is less than 1%, and such malignancies generally occur during or after the fifth decade of life, whereas with multiple hereditary exostosis there is a 3–5% risk of malignant transformation, generally occurring after the second to third decade of life [55]. Neoplastic transformation almost always occurs in adults, more commonly involves axial rather than appendicular lesions, and is overwhelmingly to low-grade chondrosarcoma.

cartilage that arises beneath the periosteum [58]. Approximately 75% of cases occur in patients aged less than 30 years, with a 3:2 male-to-female predominance [4]. This lesion is often found incidentally or can present with pain or a mass. In the bone, the location is metaphyseal. The most common site of involvement is the proximal humerus, followed by the femur and small tubular bones. The average size of lesions is 3–4 cm in the long bones and 1–2 cm in the small tubular bones [4]. Radiographs show a juxtacortical radiolucent lesion with scalloping of the underlying cortex, sclerosis along the internal border, and marginal cortical ­buttressing (Fig. 3.30). There may be little or no calcification of the chondroid mass, and approximately 25% of lesions have a surrounding thin cortical shell. MRI shows a low to intermediate T1 and high T2 signal soft-tissue mass along the bone surface, with cortical scalloping and a low signal intensity rim. Intramedullary involvement is rare, as is perilesional or intramedullary edema. Thin peripheral and septal enhancement is seen after the administration of gadolinium. Periosteal chondroma is characteristic enough that it rarely warrants a differential diagnosis. Concerns regarding periosteal chondrosarcoma are largely based on lesion size and arise if the lesion is larger than 5 cm.

3.5.2 Periosteal Chondroma Periosteal chondroma, also known as parosteal or juxtacortical chondroma, is a rare benign tumor composed of hyaline

3.5.3 Chondroblastoma Chondroblastoma is uncommon, representing less than 1% of all bone tumors [3]. Chondroblastoma is a benign tumor of young adults, with 75% of cases occurring in patients aged 10–20  years, with a mean age of 19  years and a 2:1 male-to-female predominance [4]. The most common presentation is nonspecific pain or swelling; there may also be

40

a

D. M. Holden et al.

b

Fig. 3.30  Periosteal chondroma of the proximal humerus in a 38-year-­ old woman. Frontal radiograph of the shoulder (a) shows cortical scalloping along the medial humeral neck, with sclerosis along the internal border and cortical buttressing at the cranial and caudal margins of the

a

b

c

lesion. Sagittal oblique T1-weighted (b) and axial fat-saturated T2-weighted (c) MR images show a soft-tissue mass with low T1 and high T2 signal intensity along the surface of the bone

c

Fig. 3.31  Chondroblastoma of the proximal tibia in a 12-year-old boy. saturated T2-weighted (c) MR images show the lesion to have low T1 Anteroposterior radiograph (a) shows a well-defined lytic lesion in the and heterogeneous low T2 signal with surrounding marrow edema-like proximal tibial epiphysis. Coronal T1-weighted (b) and coronal fat-­ signal

limited range of motion or a joint effusion, on account of the location. The lesion is epiphyseal or located in an apophysis such as the greater trochanter, with common extension to the metaphysis. Lesions are most often located in the femur, proximal tibia, or proximal humerus. Radiographs show a lytic lesion with a well-defined border, either centrally or eccentrically located in the epiphysis (Fig. 3.31). The border may show a partial or complete thin sclerotic rim. A small amount of matrix mineralization is seen in approximately

30% of cases, and thick periostitis is not uncommon, sometimes occurring in the metaphyseal region at some distance from the lesion. MRI shows a lesion with low T1 and low to intermediate T2 signal characteristics, the low T2 signal on account of the chondroblastic nature of the lesion, with hemosiderin and calcification. Surrounding bone marrow edema is expected, and there may also be surrounding soft-­ tissue edema. Enhancement is seen peripherally after the administration of gadolinium, but contrast is not indicated,

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

as it does not provide additional useful information. Approximately 15% of lesions have an associated aneurysmal bone cyst, with corresponding imaging findings of fluid signal intensity (low T1, high T2 signal) and fluid-fluid l­ evels [54]. As with all active lesions, bone scintigraphy shows increased uptake. Most lesions demonstrate nonaggressive behavior and are treated with curettage and cryotherapy. The differential diagnosis of a lytic epiphyseal lesion is bone abscess and Langerhans cell histiocytosis.

3.5.4 Chondromyxoid Fibroma Chondromyxoid fibroma is benign and very rare, being the least common chondroid tumor. This lesion is usually located in the metaphysis of the long bones and is intramedullary but eccentrically located. The lesion, which is most commonly seen around the knee or foot, typically affects young adults aged less than 30 years, who present with slowly progressive pain. There is a slight male predominance. Radiographs show a geographic lytic lesion with expansile remodeling and often coarse trabeculation. Radiographically, chondroid calcification is only rarely seen. MRI is nonspecific, demonstrating a lesion with low T1 and high T2 signal intensity.

3.5.5 Chondrosarcoma Chondrosarcoma is the most common malignant chondroid tumor and is surpassed in frequency only by osteosarcoma among the primary nonhematologic bone neoplasms [3]. The vast majority of these lesions are primary and intramedullary, although tumors can be secondary or undergo dedifferentiation. Conventional (primary intramedullary) chondrosarcoma is typically a slow-growing malignancy of adults, which most commonly occurs between the fifth and seventh decades of life. There is a slight male predominance. The most common presenting symptoms are pain and a mass. Lesions tend to be central rather than peripheral and occur with highest frequency in the pelvis, femur, shoulder, and ribs/sternum, with a metaphyseal or metadiaphyseal location in the long bones. It is rare for chondrosarcoma to involve the small bones of the hands and feet. These lesions are graded on a scale of 1–3 based primarily on nuclear size and staining, cellularity, and mitosis. Grade 1 is most common and considered low-grade, with grades 2 and 3 representing intermediate-grade and high-grade tumors. Histological grading is the most important indicator of local recurrence and metastasis [59]. Tumor location may also factor into prognosis. Pelvic tumors tend to be large at diagnosis and the more complex pelvic anatomy can make complete resection with adequate margins difficult. High-grade conventional chondrosarcomas appear as expansile, lytic, intramedullary lesions with variable amounts

41

of amorphous chondroid calcification, areas of cortical destruction, and cortical thickening, along with a soft-tissue mass. Aggressive periosteal reaction will not be present. CT is the best modality to evaluate chondroid calcifications and cortical disruption, which may be subtle on radiographs. CT will also often show a soft-tissue mass. MRI is used to evaluate the intramedullary nonmineralized extent of the tumor, as well as the soft-tissue extension (Figs. 3.32 and 3.33). The chondroid matrix appears as intermediate signal on T1-weighted images and as lobulated, high signal on T2-weighted images. Matrix calcifications will demonstrate uniformly low signal on all sequences. Significant perilesional marrow edema-like signal should not be seen. After contrast administration, there will be peripheral and septal enhancement. These lesions are treated with wide resection and reconstruction. Long-term follow-up is necessary, as recurrence can occur more than 10 years after treatment. The 5-year survival rate for grade 2 and 3 lesions combined is 53% [59]. Distinguishing enchondroma from low-grade chondrosarcoma, particularly in the long bones, can be challenging from an imaging and histological standpoint. These entities have similar long-bone distribution, most commonly being found in the femur, and accepted microscopic and imaging signs have shown poor interobserver and intraobserver reliability rates [60]. Murphey et  al. retrospectively evaluated 187 cases of long-bone enchondromas and chondrosarcomas and described imaging criteria for chondrosarcoma [61]. The characteristics suggestive of malignancy include endosteal scalloping greater than two thirds of the cortical thickness, cortical thickening or periosteal reaction, cortical destruction, and soft-tissue mass. It is our experience, however, that small, eccentrically located benign enchondromas often demonstrate extensive cortical scalloping, and in this subset of lesions and as an isolated finding, this does not correlate with malignancy [62]. Lesions with cortical penetration, however, are indicative of chondrosarcoma (Fig. 3.34). Pain and lesion size greater than 5 cm have also been reported to correlate with malignancy. These findings must be correlated with additional features, as many long-bone enchondromas can be found incidentally during workups for pain related to musculotendinous or bursal conditions or intrinsic joint pathology. It is not uncommon in a large practice to see a fair number of enchondromas in the long bones that measure greater than 5  cm. With borderline cases, follow-up with imaging is often warranted rather than an invasive surgical procedure. Because enchondromas are rare in the pelvis, scapula, and spine, even when a small, benign-appearing chondral lesion is seen in the axial skeleton, it should be followed up or biopsied. In the small bones of the hands and feet, chondrosarcoma is very rare. The World Health Organization (WHO) classification of tumors of soft tissue and bone designates grade 1 chondrosarcoma an atypical cartilage tumor/grade 1 chondrosarcoma, for which the

42

D. M. Holden et al.

a

b

c

d

Fig. 3.32  Chondrosarcoma of the scapula in an 83-year-old woman. Frontal radiograph of the shoulder (a) shows ill-defined osteolysis involving the glenoid, with small amorphous areas of calcification. Sagittal oblique T1-weighted (b), fat-saturated T2-weighted (c), and

axial fat-saturated T2-weighted (d) MR images show the extent of osseous involvement with a large, lobulated, soft-tissue mass centered about the scapular neck, with low T1 and high T2 signal intensity

recommended treatment is curettage. En bloc resection is reserved for grade 2 and 3 chondrosarcomas. Low-grade chondrosarcomas almost never present with metastasis, but they can recur if treatment is inadequate. Approximately 10% of cases of local recurrence show an increased grade with a worse prognosis [59]. The 5-year survival rate for low-grade chondrosarcoma is 83% [59].

Secondary chondrosarcomas are those arising from a preexisting enchondroma or osteochondroma. Patients with ­secondary chondrosarcomas are typically younger than those with primary chondrosarcomas. Malignant transformation with osteochondromas is almost always low-grade and occurs in up to 5% of patients with multiple hereditary exostosis. The highest risk of malignant transformation is in

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

a

43

b

Fig. 3.33  High-grade chondrosarcoma of the proximal femur in a 45-year-old man. Frontal radiograph of the proximal femur (a) shows an expansile osteolytic lesion with small areas of matrix calcification

a

Fig. 3.34  Chondrosarcoma of the distal femur. Frontal radiograph (a) shows an eccentrically based osteolytic lesion in the medial femoral condyle, with chondroid calcification. Axial CT image (b) shows corti-

c

and cortical destruction. Coronal T1-weighted (b) and axial fat-­ saturated T2-weighted (c) MR images show marrow replacement and the associated soft-tissue mass

b

cal destruction that was not appreciated radiographically, indicating chondrosarcoma

44

D. M. Holden et al.

ferentiation. These lesions are managed with wide local excision. The prognosis is poor, with a 5-year survival rate of 13% [63].

3.5.7 Periosteal Chondrosarcoma Periosteal chondrosarcoma is a very rare malignant surface chondroid lesion that occurs in adults generally in the second through fourth decades of life, with a male predominance [59]. The lesion is typically larger than 3–4 cm and occurs in the metaphyseal region of the long bones, usually in the distal femur and humerus. Lesions are also seen in the pelvis, rib, and foot. Radiographs show a radiolucent lesion with scalloping of the underlying cortex and underlying sclerosis. The lesion appears similar to (but is generally larger than) a periosteal chondroma; it also resembles periosteal osteosarcoma, but without the hair-on-end periosteal reaction. Extension into the medullary canal is exceedingly rare. As with all chondroid lesions that show calcification, there is a rings-and-arcs pattern. MRI shows intermediate to low T1 and high T2 signal, with low signal on both sequences corFig. 3.35  Clear cell chondrosarcoma of the femoral head in a 30-year-­ responding to punctuate mineralization. Peripheral enhanceold man. Sagittal T2-weighted MR image of the hip shows a high-­signal ment will be seen after the administration of gadolinium. lesion in the femoral head. Note the epiphyseal location, which is most Local recurrence depends on surgical treatment. Metastases common for this lesion are rare. patients with multiple enchondromatosis; the risk is higher in patients with Maffucci syndrome than in those with Ollier disease. Growth of lesions after adulthood with cortical destruction and soft-tissue extension indicates malignant transformation. Clear cell chondrosarcoma is a rare low-grade lesion located in the epiphysis, most commonly found in the proximal femur or the humerus. This diagnosis should be considered when a lesion with the appearance of a chondroblastoma is seen in a patient who is older than 30 years (Fig. 3.35). On MRI, clear cell chondrosarcoma shows only minimal or no adjacent bone marrow edema, as opposed to the expected prominent marrow edema seen around a chondroblastoma.

3.5.6 Dedifferentiated Chondrosarcoma Dedifferentiated chondrosarcoma is the development of a high-grade sarcoma of a noncartilaginous cell type, usually osteosarcoma or less frequently, fibrosarcoma or malignant fibrous histiocytoma (MFH), in a primary chondrosarcoma. This occurs most frequently in the sixth decade of life and usually involves the femur, pelvis, or humerus. Radiographs show features of the primary chondrosarcoma, along with a large nonmineralized area and cortical destruction (Fig. 3.36). Biopsy should be targeted at these sites, which suggest dedif-

3.6

Notochordal Tumors

3.6.1 Chordoma Chordoma is a rare, slow-growing, locally aggressive tumor that arises from embryonic notochordal rests. Histopathology shows characteristic neoplastic cells with vacuolated cytoplasm, known as physaliferous cells. This tumor is found in the axial skeleton, is usually solitary, and is seen in all ages, with the highest incidence in the fifth to seventh decades of life. The male-to-female ratio is approximately 2:1 for sacrococcygeal lesions and 1:1 for spheno-occipital lesions [3]. Chordomas are uncommon in African Americans but otherwise show no racial predilection [64]. The most common locations are the lower sacrum/coccyx and the skull base, followed by the spine (primarily the cervical or lumbar regions); presentations differ depending on the location. In the sacrum, the most common complaint is chronic dull pain, with possible changes in bowel or bladder function in patients with large tumors. Lesions in the skull base can present with headache and neck pain or cranial nerve palsy. In the spine, the presenting symptoms are pain, numbness, and weakness. The radiographic appearance is that of a lytic destructive lesion with variable sclerosis, soft tissue mass, and possible amorphous calcification. In the sacrum, a large

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

45

a

b

c

d

Fig. 3.36  Dedifferentiated chondrosarcoma of the proximal femur in a 50-year-old-man. Anteroposterior (a) and frog-leg lateral (b) radiographs of the proximal femur show a mildly expansile osteolytic lesion in the proximal femoral shaft, with a large area of adjacent mineraliza-

tion within the soft tissue posteriorly. Coronal T1-weighted (c) and axial fat-saturated T2-weighted (d) MR images show a marrow-­ replacing lesion in the intertrochanteric region and proximal femoral shaft, with cortical destruction posteriorly and a large soft-tissue mass

presacral soft-tissue mass is commonly seen (Fig. 3.37). In all areas, CT and MRI are used to evaluate the bony and soft-­ tissue extent, with special attention to nerve root involvement. Vertebral lesions are centrally located with extension of the soft-tissue mass along several vertebral bodies but without involvement of the disc until very late in the disease course. Lesions typically show low T1 and high T2 signal intensity but are heterogeneous in areas of hemorrhage and

necrosis. Contrast enhancement is variable. On bone scan, chordoma is a cold lesion. Prognosis depends on the location and size of the lesion at presentation. These lesions are treated with wide radical excision, which is challenging because of the complex anatomy, large size of the tumors, and local invasion at presentation. Local recurrence is common, with soft-tissue nodules occurring at the resection site. Metastasis usually occurs late and typically involves the

46

D. M. Holden et al.

a

b

c

d

Fig. 3.37  Chordoma of the sacrum in a 77-year-old man. Lateral radiograph of the sacrum (a) shows sclerosis of the lowest sacral segment and coccyx. Axial CT image (b) and sagittal T1-weighted (c) and

axial fat-saturated T2-weighted (d) MR images show sclerosis of the lower sacrum and coccyx, with cortical destruction and a surrounding lobulated soft-tissue mass with a large presacral component

lungs, bone, lymph nodes, and soft tissue. Metastasis occurs in up to 40% of tumors located outside of the skull base [64].

lesions are usually asymptomatic and have a similar distribution to that of chordomas. These tumors can be small, or they may replace a large extent of the normal vertebral body marrow, appearing as discrete low T1 and high T2 lesions on MRI (Fig. 3.38). Mild enhancement may be seen after gadolinium administration. These lesions are not seen on radiographs; on CT, they can be occult or sometimes show faint reactive trabecular sclerosis. The lesions can be followed up with imaging.

3.6.2 Benign Notochordal Cell Tumor Benign notochordal cell tumor (giant notochordal rest) is a tumor contained entirely within the medullary space without cortical disruption or adjacent soft-tissue extension. These

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

a

47

b

c

Fig. 3.38  Giant notochordal rest in a 65-year-old woman. Sagittal T1-weighted (a) and STIR (b) MR images show a lesion with low T1 and high STIR signal intensity, entirely within the S3 segment. Comparison with an examination performed 7 years earlier showed that

the lesion had not changed. Sagittal CT image (c) shows a faint, round area of sclerosis in the S3 segment. There is no cortical disruption or soft-tissue mass, critical findings that conventional high-quality imaging permits to exclude a chordoma

3.7

appearance, the differential diagnosis includes osteosarcoma, osteomyelitis, eosinophilic granuloma, lymphoma, and metastasis. Biopsy is needed for definitive diagnosis. Bone scintigraphy will show increased uptake. MRI is used to evaluate the local osseous and soft-tissue extent and to assess for the presence of possible skip metastasis. The marrow-­replacing lesion will be intermediate on T1-weighted imaging and usually low to intermediate on T2-weighted imaging because of the high cellularity, along with the cortical destruction and associated soft-tissue mass. Approximately 30% of patients with Ewing sarcoma present with metastasis, most commonly to the lungs, followed by the bones and pleura. Therefore, chest CT and bone scan or PET-CT should be used for staging [67]. This sarcoma is treated with chemotherapy, radiation, and surgery. The 5-year survival rate depends on the location of the lesion and the stage of the disease at presentation. Because pelvic lesions are often not radiographically evident unless they are large, and because the complex anatomy in this location may make complete resection difficult, lesions in the pelvis and metastatic disease at presentation are associated with a poorer prognosis.

Ewing Sarcoma

Ewing sarcoma is a highly aggressive primary bone sarcoma composed of small round cells thought to be derived from mesenchymal or neural crest stem cells. The majority of cases show at(11;22) chromosomal translocation [65]. Ewing sarcoma accounts for 6% of all primary bone tumors and is the second most common bone tumor in children, after osteosarcoma [3]. Most cases occur within the first three decades of life, with a slight male predominance. There is a strong racial predominance in Caucasians. Lesions are usually solitary. Although any bone can be involved, most lesions occur in the long bones, particularly the femur [3]. The lesion is intramedullary, and in the long bones is usually metadiaphyseal or diaphyseal. Flat bone involvement most commonly affects the pelvis, followed by the ribs [3]. Presenting signs are nonspecific and usually include pain and swelling; constitutional symptoms such as fever, leukocytosis, anemia, and weight loss are seen in patients with more advanced disease [66]. The radiographic appearance of these lesions varies. The most common appearance is that of a poorly marginated, permeative osteolytic lesion with aggressive periosteal reaction, with either a laminated (onion-skin) or hair-on-end appearance (Fig. 3.39). A soft-tissue mass is present in the majority of cases; this mass may be large compared with the osseous lesion. Although there is no chondroid or osteoid production, the lesion can appear osteosclerotic because of reactive bone, and it may resemble osteosarcoma, which is approximately three times more common than Ewing sarcoma [66]. Less often, lesions can appear lytic or have a mixed lytic and sclerotic appearance. Periosteal involvement without extension into the medullary canal is exceedingly rare. Osseous involvement is often extensive at diagnosis and may be underestimated radiographically. Depending on the

3.8

Malignant Fibrohistiocytic Tumor

Malignant fibrous histiocytoma is classified as an undifferentiated high-grade pleomorphic sarcoma in the latest WHO classification of tumors of soft tissue and bone [68]. This sarcoma occurs in adults, with a peak incidence in the fifth through seventh decades of life, and has a 3:2 male-to-female predominance. The sarcoma can occur primarily, or it can be secondary, seen with Paget’s disease, previous radiation, or bone infarcts [69]. Lesions are most frequently found in the femur and tibia, followed by the humerus. Lesions commonly

48

D. M. Holden et al.

a

b

c

d

Fig. 3.39  Ewing sarcoma of the proximal tibia in a 20-year-old woman. Anteroposterior (a) and lateral (b) radiographs of the proximal tibia show a permeative appearance involving the proximal tibial shaft, with associated aggressive periosteal reaction. Coronal T1-weighted (c)

and axial postcontrast fat-saturated T1-weighted (d) MR images show the osseous involvement, with cortical destruction posteriorly and a large soft-tissue component. Both the osseous and extraosseous components enhance after contrast administration

occur about the knee. These sarcomas are intramedullary and typically metaphyseal but can extend to the diaphysis. Pain of several months’ duration with or without swelling is the most common presentation. Radiographs show an aggressive osteolytic lesion with cortical destruction and soft-tissue extension, which is best seen with MRI. Periosteal reaction is not com-

mon. Imaging characteristics are nonspecific. The differential diagnosis includes metastasis, plasmacytoma, and lymphoma. Tissue sampling is needed for diagnosis. Metastasis occurs most commonly to the lungs, followed by osseous metastasis. There is a high rate of local recurrence. These lesions are treated with chemotherapy with wide resection.

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

3.9

Osteoclastic Giant Cell–Rich Tumors

Described below are a few lesions that fall under the rubric of so-called giant cell–rich lesions.

3.9.1 Giant Cell Tumor Giant cell tumor is a primary bone neoplasm consisting of round or spindle-shaped mononuclear cells with interspersed multinucleated osteoclast-like giant cells. The lesion is benign but locally aggressive and accounts for approximately 5% of all primary bone tumors [3]. The vast majority of these lesions are solitary. These tumors typically occur after skeletal maturity, with a peak incidence in the third decade of life, and they demonstrate a slight female predominance [3]. Although all ethnic groups are affected, there is a higher prevalence of these lesions in China than in Western countries. Symptoms are usually pain and swelling, but these lesions can also present with limited range of motion of the joint or pathologic fracture. Giant cell tumor is most frequently found in the long bones, particularly about the knee in the femur and tibia. The lesion is typically juxta-articular in location when it affects

a

Fig. 3.40  Giant cell tumor of the sacrum in a 35-year-old woman. Axial (a) and sagittal (b) CT images of the sacrum show an expansile osteolytic lesion involving the S2 segment with mild effacement of the

49

the long tubular bones, and it is usually eccentrically located. Other sites include the distal radius, proximal humerus, and the spine, most commonly occurring in the sacrum (Fig.  3.40). Uncommonly, lesions may be seen in the flat bones of the pelvis, in the hands and feet, and in the epiphyseal equivalents. Radiographically, the lesion appears lytic and expansile, with a well-defined, nonsclerotic margin and no matrix mineralization (Fig.  3.41a). In up to 50% of lesions, the margin can be ill-defined and cortical permeation can be seen. Bone scintigraphy will show increased uptake, which can be seen only at the periphery (the “doughnut sign”). Cross-sectional imaging is used to evaluate the local extent of the tumor and the presence of associated soft-tissue mass, which can be seen in the region of cortical permeation. MRI shows a lesion with low to intermediate T1 and T2 signal corresponding with the solid component of the tumor, with a thin rim that has low signal intensity (Fig.  3.41b, c). The lesion will enhance after contrast administration. Up to 15% of lesions may demonstrate secondary aneurysmal bone cyst formation with cystic areas and fluid-fluid levels [70]. These tumors are usually treated with curettage with adjuvants. Local recurrence, seen as new osteolytic bony

b

thecal sac and left S2–3 neural foramen. The diagnosis is made based on the location of the lesion and the age and gender of the patient

50

a

D. M. Holden et al.

b

Fig. 3.41  Giant cell tumor of the distal femur in a 40-year-old man. Anteroposterior radiograph (a) shows a large lytic lesion approaching the articular surface of the distal femur. Coronal T1-weighted (b) and

c

axial fat-saturated T2-weighted (c) MR images show the extent of the lesion reaching the articular surface. Note the heterogeneous intermediate signal on the fat-saturated T2-weighted image

destruction, resorption of bone graft, or a soft-tissue mass that may ossify around the periphery, has been reported in up to 50% of cases and usually occurs within 2 years [71]. Because of the risk of recurrence or malignant transformation to high-­grade sarcoma (either de novo or in a recurrence many years after treatment), long-term follow-up is necessary. A small percentage of cases result in pulmonary metastasis, which can be slowly progressive or can regress spontaneously. There are no imaging or histologic defining features that allow distinction between a giant cell tumor that will cause pulmonary metastasis and one that will not. Despite pulmonary metastasis, the prognosis is usually good.

3.9.2 Giant Cell Reparative Granuloma Giant cell reparative granuloma is a rare benign, reactive tumor-like lesion most commonly found in the jaw or small tubular bones of the hands and feet [72]. Very rarely, this lesion has been found in the long bones [73]. There is a slight female predominance for gnathic and long-bone lesions, and an equal gender distribution for lesions in the small bones. Lesions are most commonly discovered in the second and third decades of life, with presenting symptoms of pain and swelling. The most common location is intramedullary and metaphyseal, sometimes with extension to the diaphysis. In the jaw, hands, and feet, radiographs show an osteolytic, expansile lesion with bony remodeling and a thinned but intact cortex (Fig.  3.42). Lesions in the long bones have a variable appearance. These lesions are treated with curettage. The recurrence rate in the small bones of the hands and feet is up to 50%, but definitive treatment is usually established with repeat curettage [74].

Fig. 3.42  Giant cell reparative granuloma of the second metacarpal. Anteroposterior radiograph shows characteristic findings of an expansile, lytic lesion with cortical thinning and multiple internal septations

3.10 Miscellaneous Tumors 3.10.1 Unicameral Bone Cyst Unicameral or simple bone cysts are benign lesions of unknown etiology that occur most commonly in children and young adults before the age of 20, with a male-to-female

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

Fig. 3.43  Unicameral bone cyst of the proximal humerus in a 10-year-­ old boy. Anteroposterior radiograph shows a centrally located lytic lesion in the proximal humeral diaphysis

ratio of approximately 2:1. Lesions are intramedullary and centrally located, occurring most commonly in the metaphysis of the proximal humerus or femur; involvement of other long bones is rare. In adults, there is a different distribution, with simple bone cysts seen in the anterior calcaneus (inferior to the angle of Gissane) or in the pelvis, talus, or scapula. Radiographs show an intramedullary, well-circumscribed, lytic metaphyseal or metadiaphyseal lesion of variable size, which may be mildly expansile, often with a thin, sclerotic border (Fig. 3.43). In the long bones, lesions are elongated and can sometimes be multilocular with thin septations (Fig. 3.44). There should be no periosteal reaction unless the lesion is complicated by pathologic fracture, which occurs not infrequently. Otherwise, the cysts are asymptomatic. With fracture, there can be a characteristic “fallen fragment sign,” which is a piece of cortical bone seen dependently within the fluid-filled cyst. MRI (which is not typically indicated) shows a lesion with the signal intensity of fluid on T1- and T2-weighted sequences. With contrast, mild enhancement of the thin septations and walls is seen. Lesions often spontaneously regress.

51

Fig. 3.44  Unicameral bone cyst of the proximal humerus in a 15-year-­ old girl. Anteroposterior radiograph shows this large, centrally located lesion to be mildly expansile, with few internal septations

3.10.2 Aneurysmal Bone Cyst Aneurysmal bone cyst (ABC) is a benign lesion composed of multiloculated, dilated, blood-filled spaces lined by thin, fibrous walls. The etiology of these lesions is unknown, but proposed causes have included a vascular anomaly that forms as a response to previous trauma and an underlying osseous lesion that is most commonly benign. More recently, t(16;17) chromosomal translocation found in primary ABCs suggests a true neoplastic etiology [75]. Approximately 70% of cases are primary, with the remainder of ABCs being ­secondary, associated with underlying lesions, most of which are benign [75]. The most common underlying lesion is a giant cell tumor; other underlying lesions include chondroblastoma, fibrous dysplasia, osteoblastoma, nonossifying fibroma, brown tumor, and osteosarcoma. ABCs occur most commonly in the first or second decade of life and present with pain and swelling of several months’ duration. If there is involvement of the spine, neurological symptoms may be

52

a

D. M. Holden et al.

b

c

Fig. 3.45  Aneurysmal bone cyst of the proximal humerus in a 17-year-­ old. Anteroposterior radiograph (a) shows an osteolytic lesion in the proximal humeral metaphysis. Sagittal oblique T1-weighted (b) and sagittal oblique fat-saturated T2-weighted (c) MR images show inter-

mediate signal on the T1-weighted image and multiple thin septations with fluid-fluid levels on the T2-weighted image. Note the lack of solid components or soft-tissue mass

present. Although any bone can be involved, the lesion occurs most frequently in the metaphyseal region of long tubular bones; the most common sites are the distal femur and tibia or the posterior elements of the vertebra. The lesion is most commonly intramedullary but can be periosteal or intracortical. Radiographs typically show an eccentric or central, expansile, lytic lesion with well-defined margins (Fig. 3.45). The cortex can be so thin that it may be radiographically imperceptible. CT and MRI show an expansile lesion with fluid-fluid levels corresponding to layering blood products, with a thin, low-signal peripheral rim and thin septa, which show enhancement after contrast administration. It is important to be aware that fluid-fluid levels are not specific for an ABC and may be seen in a large number of benign and malignant lesions. The chief differential for a primary ABC is telangiectatic osteosarcoma. At times, differentiating between these lesions can be difficult, because during the often-rapid growing phase of an ABC, the appearance of the lesion can simulate telangiectatic osteosarcoma with cortical breakthrough and aggressive periosteal reaction. Discriminating factors that suggest ABC include aneurysmal expansion, a thin surrounding bony shell, thin peripheral rim and septa, and lack of subtle osteoid matrix. Factors suggestive of telangiectatic osteosarcoma include geographic cortical destruction with a soft-tissue mass, thickened tissue along the periphery, nodular septal enhancement best appreciated after contrast administration, and subtle osteoid matrix along the solid components. Bone scan is nonspecific and shows increased peripheral uptake with central photopenia

corresponding to the cystic spaces for both ABC and telangiectatic osteosarcoma. ABCs are treated with curettage with cryosurgery and bone grafting. Recurrence occurs frequently.

3.10.3 Langerhans Cell Histiocytosis Langerhans cell histiocytosis (LCH) encompasses a disease spectrum that involves the clonal proliferation of histiocytes, with characteristic intracytoplasmic inclusions known as Birbeck granules. Involvement ranges from a solitary lesion of one bone to disseminated disease in multiple organs or systems. Previous names for these diseases include histiocytosis X, eosinophilic granuloma, Hand-Schuller-Christian disease, and Letterer-Siwe disease. LCH is rare, with bone lesions representing approximately 1% of biopsied primary bone tumors [76]. Of the organ systems, osseous involvement is most frequent, and solitary disease is approximately twice as common as multifocal disease. Lesions can progress with time or spontaneously regress. The disease is most commonly seen in Caucasian children aged 5–15 years, with a 2:1 male-to-female predominance [76]. Multifocal disease presents at an earlier age. Although any bone can be involved, lesions are most often seen in flat bones, usually in the skull and pelvis. The most commonly involved long bone is the femur, followed by the humerus. Lesions are intramedullary and are usually diaphyseal or metaphyseal. Ribs are also commonly involved, particularly in adults. Presenting symptoms, which may include pain and swelling, depend on the

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

53

lytic lesion (known as a “button sequestrum”) can be seen. In the spine, the lesion can present as vertebral body collapse, known as “vertebra plana.” Disc spaces should be preserved. MRI shows low-T1 lesions that may be difficult to detect because of the hematopoietic marrow. On T2-weighted images, lesions have high signal intensity and are surrounded by marrow edema. Whole-body MRI can be used to evaluate the extent of marrow and soft tissue involvement. Bone scintigraphy results are variable, with most but not all lesions demonstrating increased radiotracer uptake. Monostotic or limited disease has a benign course and good prognosis. Multisystem disease can involve any organ, including the skin, central nervous system, lungs, lymphatic system, hepatobiliary system, and gastrointestinal tract. Prognosis for multisystem disease varies depending on involvement of the spleen, liver, and bone marrow (considered high-risk organs) and on the extent of disease at presentation and response to treatment at 6–12  weeks. Neonates with high-risk organ involvement have the worst prognosis.

3.10.4 Adamantinoma

Fig. 3.46  Langerhans cell histiocytosis (LCH) of the mid femoral shaft in a 17-year-old. Anteroposterior radiograph shows a permeative lesion in the mid femoral shaft, with aggressive periosteal reaction

location and extent of involvement. Loose teeth or bleeding gums may be seen with involvement of the jaw, and fever may be present, which may cause this disease to be confused with osteomyelitis. Approximately 15% of patients with multifocal disease will have the triad of diabetes insipidus, exophthalmos (because of orbital involvement), and multiple osseous lesions. Radiographs show a variable appearance, with a lytic lesion or lesions that appear permeative early on, with an aggressive, lamellated periosteal reaction (Fig.  3.46). A lesion in this stage can mimic Ewing sarcoma, lymphoma, or osteomyelitis. Over time, lesions become more sharply defined and may have a thickened cortex and solid periosteal reaction. A soft-tissue mass is also sometimes seen and is best appreciated with MRI (Fig.  3.47a–c). With healing, a sclerotic appearance can be seen (Figs. 3.47d and 3.48). In the skull, lesions appear lytic with sharply defined borders, often with a beveled edge because of the asymmetric destruction of the inner and outer table. An island of bone within the

Adamantinoma is a rare low-grade primary neoplasm of bone composed of epithelial cells in a background of fibrous or osteofibrous stroma. The lesion accounts for less than 1% of all primary bone tumors [77]. Adamantinoma is slow-­ growing but has the potential for aggressive behavior and metastasis. This lesion is believed to be at one end of a spectrum of lesions, with osteofibrous dysplasia at the other end [78]. There is a slight male predominance. Patients are typically in the second through fourth decades of life at presentation, although cases have been reported in patients aged 3–80 years [78–80]. The overwhelming majority of lesions are seen in the tibia with or without a synchronous lesion in the ipsilateral fibula. Involvement of other long bones is rare. The presenting symptom is often localized dull pain and/or swelling of gradual onset, with the duration of symptoms ranging from months to many years. Radiographs are the initial and most reliable imaging modality for diagnosis, with most lesions located in the mid-­ diaphysis of the tibia (Fig.  3.49). The typical radiographic appearance is an eccentric, expansile cortical or intramedullary lytic lesion with a multilocular “soap-bubble” appearance and minimal periosteal reaction. Deformity of the bone is common, with anterior bowing of the tibia and sclerosis of the cortical bone. If the lesion is completely intracortical, imaging features cannot distinguish classic adamantinoma from osteofibrous dysplasia. Age is an important discriminating factor. Bone scan shows increased radiotracer uptake on all three phases. MRI can be used to evaluate the bony and soft-tissue extent of the lesion. On MRI, these lesions demonstrate low T1 signal and high T2 signal. MRI can also

54

D. M. Holden et al.

a

b

c

d

Fig. 3.47  LCH of the left ilium in a 3-year-old boy. Anteroposterior radiograph of the left hip (a) shows a permeative osteolytic lesion in the left acetabulum. Coronal T1-weighted (b) and fat-saturated coronal T2-weighted (c) MR images show the lesion with the osseous and soft-­

tissue-­ edema–like signal commonly encountered with this lesion. Frontal radiograph of the left hip 9 months after biopsy (d) shows healing of the lesion with acetabular remodeling

detect tibial skip lesions and lesions in the ipsilateral fibula, which have been reported in up to 10% of cases. Adamantinoma has been known to recur locally and to metastasize not infrequently (sometimes late), most commonly to the lungs [81]. Lymph node metastases have also been reported. Neither imaging findings nor histology are predictive of which patients will develop local recurrence or metastases, which have been reported up to 27  years after initial treatment [82]. Local recurrence rates vary from 18%

to 32%, and metastasis occurs in 15% to 30% of cases [83]. Biopsy of a suspected adamantinoma should include the central portion of the lesion because an osteofibrous dysplasia pattern can be seen at the periphery and could lead to a false negative diagnosis [78]. The current treatment of choice is limb salvage with en bloc resection with wide operative margins and reconstruction. Long-term follow-up is essential because of the risk for local recurrence and distant metastasis.

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

a

55

b

Fig. 3.48 (a, b) Another case demonstrating spontaneous healing of LCH after biopsy

3.10.5 Osteofibrous Dysplasia

Fig. 3.49  Adamantinoma of the tibia in a 67-year-old woman. Lateral radiograph shows a mildly expansile osteolytic lesion in the mid tibial shaft, with slightly ill-defined borders and endosteal scalloping

Osteofibrous dysplasia is a rare benign fibro-osseous tumor of childhood that accounts for approximately 0.2% of primary bone tumors [84]. Histologically, the lesion appears similar to fibrous dysplasia, being composed of trabeculae of woven bone with fibrous stroma, but it differs in that the bony trabeculae have prominent osteoblastic rimming. The lesion occurs most commonly in the first decade of life and is located almost exclusively along the anterior cortex of the tibial diaphysis. Rarely, lesions have been found in the fibula alone (Fig.  3.50) or in both the tibia and ipsilateral fibula. The lesion is self-limited, with slow growth that stops with skeletal maturity and subsequently regresses. The presenting complaint is most commonly tibial enlargement and slight anterior tibial bowing. Lesions can also be found incidentally when imaging is performed for other reasons, such as trauma. Radiographs show a well-marginated, intracortical lytic lesion with one or multiple lucencies along the anterior cortex of the tibial diaphysis, surrounded by an area of sclerosis, with cortical thickening. Larger lesions have medullary involvement. Periosteal reaction, when present, appears chronic. The differential diagnosis for a lesion with this appearance is fibrous dysplasia and adamantinoma. Fibrous dysplasia, when monostotic, is usually intramedullary, whereas osteofibrous dysplasia is cortical. Age can also be a helpful discriminating factor, as osteofibrous dysplasia generally occurs in a younger age group than adamantinoma.

56

D. M. Holden et al.

Fig. 3.50  Osteofibrous dysplasia. Anteroposterior and lateral radiographs of the tibia and fibula show multiple expansile intracortical lesions along the mid and distal fibular shaft with osteolysis and sclerosis Fig. 3.51  Bizarre parosteal osteochondromatous proliferation (BPOP) of the distal phalanx of the thumb in a 32-year-old woman. Radiograph of the thumb shows an ossified mass applied to the cortex along the distal phalanx of the thumb. Note that there is no corticomedullary continuity

There is no standardized recommendation regarding treatment for this lesion, but the prognosis for osteofibrous dysplasia is good, with most lesions undergoing healing with spontaneous regression after puberty. Because of the high recurrence rate in skeletally immature patients, some authors have recommended surgery for extensive lesions after puberty. Others have suggested that because of the possibility that the lesion may be an osteofibrous dysplasia–like adamantinoma (which usually follows a benign clinical course but in rare cases has a risk of progressing to adamantinoma), surgery may be warranted, but generally only after puberty and only for extensive lesions [85].

3.10.6 Bizarre Parosteal Osteochondromatous Proliferation Bizarre parosteal osteochondromatous proliferation (BPOP), or Nora lesion, is a benign fibro-osseous proliferation that predominantly involves the small bones of the hands and feet and most commonly occurs in the second and third decades of life. Lesions in the long bones are much less common. The lesion can sometimes grow rapidly and presents with pain and swelling. Radiographs show a smoothly marginated, ossified mass applied to the surface of bone (Figs. 3.51 and 3.52). As opposed to osteochondroma, there is no corticome-

3  An Imaging Approach to Bone Tumors

57

Fig. 3.52  BPOP of the middle phalanx of the small finger

dullary continuity with this type of lesion. MRI shows a lesion with low T1 and high T2 signal. Up to 50% of cases recur locally after excision [86].

References 1. American Cancer Society website. Cancers that develop in children. http://www.cancer.org/cancer/cancer-in-children/types-ofchildhood-cancers.html. Updated August 22, 2016. Accessed 5 Nov 2017. 2. American Cancer Society website. Key statistics about bone cancer. http://www.cancer.org/cancer/bonecancer/detailedguide/bonecancer-key-statistics. Updated February 5, 2018. Accessed 17 Mar 2018.

3. Dahlin DC, Unni KK, editors. Bone tumors: general aspects and data on 8,542 cases. Springfield: C.C. Thomas; 1986. 4. Mirra JM, editor. Bone tumors: clinical, radiologic, and pathologic correlations. Philadelphia: Lea & Febiger; 1989. 5. Simpfendorer CS, Ilaslan H, Davies AM, James SL, Obuchowski NA, Sundaram M.  Does the presence of focal marrow fat signal within a tumor on MRI exclude malignancy? An analysis of 184 histologically proven tumors of the pelvis and appendicular skeleton. Skelet Radiol. 2008;37:797–804. 6. Byun BH, Kong CB, Lim I, Kim BI, Choi CW, Song WS, et  al. Comparison of (18)F-FDG PET/CT and (99m)Tc-MDP bone scintigraphy for detection of bone metastasis on osteosarcoma. Skelet Radiol. 2013;42:1673–81. 7. Gerth HU, Juergens KU, Dirksen U, Gerss J, Schober O, Franzius C.  Significant benefit of multimodal imaging: PET/CT compared with PET alone in staging and follow-up of patients with Ewing tumors. J Nucl Med. 2007;48:1932–9.

58 8. Peller PJ.  PET/CT role of positron emission tomography/computed tomography in bone malignancies. Radiol Clin N Am. 2013;51:845–64. 9. Costelloe CM, Murphy WA Jr, Chasen BA.  Musculoskeletal pitfalls in 18F-FDG PET/CT: pictorial review. AJR Am J Roentgenol. 2009;193:WS1–13. 10. Sawicki LM, Grueneisen J, Buchbender C, Schaarschmidt BM, Gomez B, Ruhlmann V, et  al. Comparative performance of 18F-­ FDG PET/MRI and 18F-FDG PET/CT in detection and characterization of pulmonary lesions in 121 oncologic patients. J Nucl Med. 2016;57:582–6. 11. Welker JA, Henshaw RM, Jelinek J, Shmookler BM, Malawer MM. The percutaneous needle biopsy is safe and recommended in the diagnosis of musculoskeletal masses. Cancer. 2000;89:2677–86. 12. Rosenthal DI, Alexander A, Rosenberg AE, Springfield D. Ablation of osteoid osteomas with a percutaneously placed electrode: a new procedure. Radiology. 1992;183:29–33. 13. Callstrom MR, Charboneau JW. Image-guided palliation of painful metastases using percutaneous ablation. Tech Vasc Interv Radiol. 2007;10:120–31. 14. Pusceddu C, Sotgia B, Fele RM, Melis L.  Treatment of bone metastases with microwave thermal ablation. J Vasc Interv Radiol. 2013;24:229–33. 15. Shiels WE 2nd, Mayerson JL. Percutaneous doxycycline treatment of aneurysmal bone cysts with low recurrence rate: a preliminary report. Clin Orthop Relat Res. 2013;471(8):2675–83. 16. Yasko AW, Fanning CV, Ayala AG, Carrasco CH, Murray JA.  Percutaneous techniques for the diagnosis and treatment of localized langerhans’ cell histiocytosis eosinophilic granuloma of bone. J Bone Joint Surg. 1998;80:219–28. 17. Betsy M, Kupersmith LM, Springfield DS.  Metaphyseal fibrous defects. J Am Acad Orthop Surg. 2004;12:89–95. 18. Kransdorf M, Moser R Jr, Gilkey FW.  Fibrous dysplasia. Radiographics. 1990;10:519–37. 19. Siegal GP, Bianco P, Dal Cin P.  Fibrous dysplasia. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 352–3. 20. Dorfman HD, Czerniak B. Bone tumors. St. Louis: Mosby; 1998. 21. Dorfman HD, Czerniak B. Bone cancers. Cancer. 1995;75:203–10. 22. Schwartz DT, Alpert M.  The malignant transformation of fibrous dysplasia. Am J Med Sci. 1964;247:1–20. 23. Jaffe HL, Lichtenstein L.  Solitary benign enchondroma of bone. Arch Surg. 1943;46:480–93. 24. Brien EW, Mirra JM, Kerr R.  Benign and malignant cartilage tumors of bone and joint: their anatomic and theoretical basis with an emphasis on radiology, pathology and clinical biology. I.  The intramedullary cartilage tumors. Skeletal Radiol. 1997;26:325–53. 25. Potter BK, Freedman BA, Lehman RA Jr, Shawen SB, Kuklo TR, Murphey MD.  Solitary epiphyseal enchondromas. J Bone Joint Surg Am. 2005;87:1551–60. 26. Resnick D. Paget disease of bone: current status and a look back to 1943 and earlier. AJR Am J Roentgenol. 1988;150:249–56. 27. Watt I. Paget disease. In: Pope TL, Bloem HL, Beltran J, Morrison WB, Wilson DJ, editors. Imaging of the musculoskeletal system. Philadelphia: Elsevier; 2008. p. 1604. 28. Sundaram M, Khanna G, El-Khoury GY. T1-weighted MR imaging for distinguishing large osteolysis of Paget’s disease from sarcomatous degeneration. Skelet Radiol. 2001;30:378–83. 29. Khurjekar KS, Vidyadhara S, Dheenadhayalan J, Rajasekaran S.  Spontaneous rapid osteolysis in Paget’s disease after internal fixation of subtrochanteric femoral fracture. Singap Med J. 2006;47:897–900. 30. Greenspan A. Benign bone-forming lesions: osteoma, osteoid osteoma, and osteoblastoma. Clinical, imaging, pathologic, and differential considerations. Skelet Radiol. 1993;22:485–500.

D. M. Holden et al. 31. Jackson RP, Reckling FW, Mants FA. Osteoid osteoma and osteoblastoma. Similar histologic lesions with different natural histories. Clin Orthop Relat Res. 1977;128:303–13. 32. Saifuddin A, White J, Sherazi Z, Shaikh MI, Natali C, Ransford AO.  Osteoid osteoma and osteoblastoma of the spine. Factors associated with the presence of scoliosis. Spine (Phila Pa 1976). 1998;23:47–53. 33. Edeiken J, DePalma AF, Hodes PJ.  Osteoid osteoma (Roentgenographic emphasis). Clin Orthop Relat Res. 1966;49:201–6. 34. Campanna R, Van Horn JR, Ayala A, Picci P, Bettelli G. Osteoid osteoma and osteoblastoma of the talus. A report of 40 cases. Skelet Radiol. 1986;15:360–4. 35. Kransdorf MJ, Stull MA, Gilkey FW, Moser RP Jr. Osteoid osteoma. Radiographics. 1991;11:671–96. 36. Schlesinger AE, Hernandez RJ.  Intracapsular osteoid osteoma of the proximal femur: findings on plain film and CT. AJR Am J Roentgenol. 1990;154:1241–4. 37. Kattapuram SV, Kushner DC, Phillips WC, Rosenthal DI. Osteoid osteoma: an unusual cause of articular pain. Radiology. 1982;147:383–7. 38. Smith FW, Gilday DL. Scintigraphy appearances of osteoid osteoma. Radiology. 1980;137:191–5. 39. Murphey MD, Andrews CL, Flemming DJ, Temple HT, Smith WS, Smirniotopoulos JG. From the archives of the AFIP. Primary tumors of the spine: radiologic pathologic correlation. Radiographics. 1996;16:1131–58. 40. Kroon HM, Schurmans J.  Osteoblastoma: clinical and radiologic findings in 98 new cases. Radiology. 1990;175:783–90. 41. Kransdorf MJ, Murphey MD.  Osseous tumors. In: Davies AM, Sundaram M, James SLJ, editors. Imaging of bone tumors and tumor-like lesions: techniques and applications. Berlin: Springer; 2009. p. 277. 42. Resnick D, Kyriakos M, Greenway GD.  Tumors and tumor-like lesions of bone: Imaging and pathology of specific lesions. In: Resnick D, Kransdorf MJ, editors. Bone and joint imaging. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier; 2005. p. 1131. 43. Rosenberg AE, Clenton-Jansen AM, de Pinieux G, Deyrup AT, Hauben E, Squire J. Conventional osteosarcoma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 282–8. 44. Olivera AM, Okada K, Squire J. Telangiectatic osteosarcoma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 289–90. 45. Inwards C, Squire J. Low grade central osteosarcoma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 281–2. 46. Andresen KJ, Sundaram M, Unni KK, Sim FH. Imaging features of low-grade central osteosarcoma of the long bones and pelvis. Skelet Radiol. 2004;33:373–9. 47. Unni KK, Dahlin DC, McLeod RA, Pritchard DJ.  Intraosseous well-differentiated osteosarcoma. Cancer. 1977;40:1337–47. 48. Kurt AM, Unni KK, McLeod RA, Pritchard DJ. Low-grade intraosseous osteosarcoma. Cancer. 1990;65:1418–28. 49. Resnick D, Kransdorf MJ.  Metabolic diseases. In: Resnick D, Kransdorf MJ, editors. Bone and joint imaging, vol. 278. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier; 2005. p. 576. 50. Lazar A, Mertens F.  Parosteal osteosarcoma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 292–3. 51. Montag AG, Squire J. Periosteal osteosarcoma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification

3  An Imaging Approach to Bone Tumors of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 294–6. 52. Wold LE, McCarthy EF, Squire J.  High grade surface osteosarcoma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 295–6. 53. Forest M, De Pinieux G, Knuutila S. Secondary osteosarcomas. In: Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F, editors. WHO classification of tumors. Pathology and genetics: tumors of soft tissue and bone. Lyon: IARC Press; 2002. p. 277–8. 54. Douis H, Saifuddin A. The imaging of cartilaginous bone tumors. I. Benign lesions. Skelet Radiol. 2012;41:1195–212. 55. Murphey MD, Choi JJ, Kransdorf MJ, Flemming DJ, Gannon FH.  Imaging of osteochondroma: variants and complications with radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 2000;20:1407–34. 56. Bovee JVGM, Heymann D, Wuts W. Osteochondroma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 250–1. 57. Bernard SA, Murphey MD, Flemming DJ, Kransdorf MJ. Improved differentiation of benign osteochondromas from secondary chondrosarcomas with standardized measurement of cartilage cap at CT and MR imaging. Radiology. 2010;255:857–65. 58. Lucas DR, Bridge JA. Chondromas: enchondroma, periosteal chondroma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 254. 59. Hogendoorn PCW, Bovee JVMG, Nielsen GP.  Chondrosarcoma (grades I-III) including primary and secondary variants and periosteal chondrosarcoma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 264–8. 60. Skeletal Lesions Interobserver Correlation among Expert Disgnosticians (SLICED) Study Group. Reliability of ­histopathologic and radiologic grading of cartilaginous neoplasms in long bones. J Bone Joint Surg Am. 2007;89:2113–23. 61. Murphey MD, Flemming DJ, Boyea SR, Bojescul JA, Sweet DE, Temple HT.  Enchondroma versus chondrosarcoma in the appendicular skeleton: differentiating features. Radiographics. 1998;18:1213–37. 62. Bui KL, Ilaslan H, Bauer TW, Lietman SA, Joyce MJ, Sundaram M. Cortical scalloping and cortical penetration by small eccentric chondroid lesions in the long tubular bones: not a sign of malignancy? Skelet Radiol. 2009;38:791–6. 63. Mercuri M, Picci P, Campanacci L, Rulli E. Dedifferentiated chondrosarcoma. Skelet Radiol. 1995;24:409–16. 64. Flanagan AM, Yamaguchi T. Chordoma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 328–30. 65. De Alva E, Lessnick SL, Sorensen PH. Ewing sarcoma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 306–9. 66. Mirra JM.  Ewing’s sarcoma. In: Mirra JM, editor. Bone tumors: clinical, radiologic, and pathologic correlations. Philadelphia: Lea & Febiger; 1989. p. 1087–117. 67. Kransdorf MJ, Smith SE.  Lesions of unknown histogenesis: Langerhans cell histiocytosis and Ewing sarcoma. Semin Musculoskelet Radiol. 2000;4:113–25.

59 68. Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. 69. Koplas MC, Lefkowitz RA, Bauer TW, Joyce MJ, Ilaslan H, Landa J, et al. Imaging findings, prevalence and outcome of de novo and secondary malignant fibrous histiocytoma of bone. Skelet Radiol. 2010;39:791–8. 70. Kransdorf MJ, Murphey MD.  Giant cell tumor. In: Davies AM, Sundaram M, James SLJ, editors. Imaging of bone tumors and tumor-like lesions: techniques and applications. Berlin: Springer; 2009. p. 330. 71. Athanasou NA, Bansal M, Forsyth R, Reid RP, Sapi Z.  Giant cell tumor of bone. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 321–4. 72. Murphey MD, Nomikos GC, Flemming DJ, Gannon FH, Temple HT, Kransdorf MJ.  From the archives of AFIP.  Imaging of giant cell tumor and giant cell reparative granuloma of bone: radiologic-­ pathologic correlation. Radiographics. 2001;21:1283–309. 73. Ilaslan H, Sundaram M, Unni KK.  Solid variant of aneurysmal bone cysts in long tubular bones: Giant cell reparative granuloma. AJR Am J Roentgenol. 2003;180:1681–7. 74. Forsyth R, Jundt G. Giant cell lesion of the small bones. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 320. 75. Nielsen GP, Fletcher JA, Oliveira MA. Aneurysmal bone cyst. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 348–9. 76. Mirra JM. Histiocytoses. In: Mirra JM, editor. Bone tumors: clinical, radiologic, and pathologic correlations. Philadelphia: Lea & Febiger; 1989. p. 1021–86. 77. Dahlin DC, Unni KK. “Adamantinoma” of long bones. In: Dahlin DC, Unni KK, editors. Bone tumors: general aspects and data on 8,542 cases. Springfield: C.C. Thomas; 1986. p. 346–56. 78. Czerniak B, Rojas-Corona RR, Dorfman HD. Morphologic diversity of long bone adamantinoma. The concept of differentiated (regressing) adamantinoma and its relationship to osteofibrous dysplasia. Cancer. 1989;64:2319–34. 79. Keeney GL, Unni KK, Beabout JW, Pritchard DJ. Adamantinoma of long bones. A clinicopathologic study of 85 cases. Cancer. 1989;64:730–7. 80. Szendroi M, Antal I, Arato G.  Adamantinoma of long bones: a long-term follow-up study of 11 cases. Pathol Oncol Res. 2009;15:209–16. 81. Moon NF, Mori H.  Adamantinoma of the appendicular skeleton-updated. Clin Orthop Relat Res. 1986;(204):215–37. 82. Flowers R, Baliga M, Guo M, Liu SS. Tibial adamantinoma with local recurrence and pulmonary metastasis: report of a case with histocytologic findings. Acta Cytol. 2006;50:567–73. 83. Jain D, Jain VK, Vasishta RK, Ranjan P, Kumar Y. Adamantinoma: a clinicopathological review and update. Diagn Pathol. 2008;3:8. 84. Mirra JM. Osteofibrous dysplasia. In: Mirra JM, editor. Bone tumors: clinical, radiologic, and pathologic correlations. Philadelphia: Lea & Febiger; 1989. p. 1219–31. 85. Kahn LB. Adamantinoma, osteofibrous dysplasia and differentiated adamantinoma. Skelet Radiol. 2003;32:245–58. 86. Sciot R, Mandahl N.  Subungual exostosis and bizarre parosteal osteochondromatous proliferation. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F, editors. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2013. p. 259–60.

4

Methods of Bone Biopsy Eduardo Santini-Araujo, Isabela W. da Cunha, Blas Dios, Rómulo L. Cabrini, and Ricardo K. Kalil

4.1

Introduction

In orthopedic pathology, a biopsy must be performed after a very careful screening that includes a careful orthopedic examination and image studies that may require (besides the essential conventional radiographs) complementary CT scans, MR images, or other techniques, all evaluated by an experienced radiologist. If, after this evaluation, the orthopedic surgeon suspects that a process is progressive, aggressive, infectious, or malignant, a biopsy is required. Ideally, at this moment a pathologist joins the medical team, adding input to the decision to perform a biopsy and to the choice of the type of biopsy approach that is most appropriate for the case. After the procedure, with the previous knowledge of all clinical information, laboratory data, and images of the patient, the pathologist’s role in establishing the best diagnosis can be fulfilled. It is important to emphasize that biopsy of bone lesions should be performed as a final diagnostic step after a complete clinical and imaging study of the patient. Jaffe [1] put it Eduardo Santini-Araujo and Romulo L. Cabrini were deceased at the time of publication. E. Santini-Araujo (Deceased) Department of Pathology, University of Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina I. W. da Cunha Department of Anatomic Pathology, AC Camargo Cancer Center, São Paulo, SP, Brazil B. Dios Hospital Interzonal General de Agudos Prof. Dr. Luis Güemes, Buenos Aires, Argentina e-mail: [email protected] R. L. Cabrini Department of Oral Pathology, School of Dentistry, University of Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina R. K. Kalil (*) Department of Pathology, A. C. Camargo Cancer Center, São Paulo, SP, Brazil

this way: “Biopsy should be regarded as a final diagnostic procedure, not a shortcut to diagnosis.” Nevertheless, biopsy must be done in every patient with a tumor in whom radical surgery, radiotherapy, or chemotherapy is contemplated. Bone biopsy is fundamental and plays a key role in the diagnosis and management of tumors and tumor-like lesions of bone. Its role is frequently underestimated, but it constitutes a baseline guide for the prognosis, treatment, and follow-up. The technical procedures of biopsy have been under a process of discussion and improvement for decades. Catastrophic potential complications may occur when the procedure is not performed with the right technique or if the diagnosis is incorrect. Bone biopsy requires close cooperation between the orthopedic surgeon, radiologist, clinical oncologist, pathologist, and cytologist to arrive at an accurate diagnosis and to avoid complications. The planning of the biopsy approach is crucial and should be always carefully done following oncological principles and considering possible next surgical procedures, in order to prevent local recurrences. Two different types of biopsies may be carried out: a surgical (open) biopsy or a needle biopsy (fine needle or core needle biopsy).

4.2

Surgical Biopsy

Surgical biopsy must be done by an experienced orthopedic surgeon—preferably the one responsible for the future surgical management of the patient—under the necessary aseptic conditions and using the correct technique to avoid risks. It is most important that small samples that best represent the tumor for diagnosis must be obtained; the procedure is crucial for defining the future management of the patient. Diagnosis may be deferred, but an immediate, intraoperative histological examination by frozen sections is recommended in order to at least ascertain the adequacy of the sample obtained. The wound is then closed and the final diagnosis awaits analysis of the pathology laboratory after paraffin embedding of the material.

© Springer Nature Switzerland AG 2020 E. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone, https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5_4

61

62

E. Santini-Araujo et al.

4.2.1 Intraoperative Biopsy Frozen sections are particularly useful when the surgical treatment must be carried out immediately. As noted above, the frozen section should serve at least to inform the orthopedic surgeon immediately whether the biopsy specimen is adequate for diagnosis. It avoids submission of inadequate tissue to histopathological processing, such as a specimen from the periphery of the lesion with adjacent healthy tissue, reactive bone formation, or necrotic tissue. It saves precious time and work. Only specialized pathologists have sufficient training with frozen sections of bone lesions to give an immediate and accurate diagnosis, however.

4.2.2 Paraffin-Embedded Sections Most general pathologists prefer to examine sections of paraffin-­embedded material because the frozen sections do not always allow a clear recognition of histological details. In these instances, the intraoperative biopsy is restricted to determining the adequacy of the material obtained. Some bone tumors and tumorlike lesions present difficulties in differential diagnosis even in paraffin block sections, and these difficulties are greater in frozen sections.

4.3

 eedle Biopsy (Fine Needle or Trocar N Biopsy)

Percutaneous needle biopsy—fine needle or closed trocar biopsy—is a well-known technique to obtain cytological and tissue samples for histopathological studies. The value of percutaneous needle biopsy in diagnosing bone lesions has been discussed widely in all important orthopedic centers. The method was pioneered in the Memorial Hospital of New  York in 1931 [2]. At the time, the exclusive use of a smear for diagnosing bone pathology was recommended. In 1947, Frank Ellis started to use paraffin inclusion routinely for samples obtained by needle biopsy [3]. Valls et al. developed a method and an instrument to work as a needle guide to extract specimens from the spine [4]. Fine needle aspiration (FNA) biopsy or core needle biopsy (CNB) are percutaneous, “closed” biopsy procedures that are less invasive than surgical biopsy, which requires an open procedure to remove tissue for histopathological diagnosis (Fig. 4.1a–d). The orthopedic surgeon and/or the interventional radiologist must choose the type of needle to use in the procedure. This choice will depend on the type of lesion, the site of the lesion, and the interventionist’s expertise. Patient-dependent data such as the characteristics of the lesion and site determine this decision, which also involves the dynamic interaction of the professional team:

• Fine needle aspiration biopsy is preferred for cystic or lytic lesions, bone tumors with soft tissue mass, and highly destructive and poorly mineralized or non-­ mineralized lesions. • Core needle biopsy is used in solid or radiodense lesions or when the needle must perforate a preserved cortex. • Coaxial technique is used for lytic lesions with an osseous shield. In addition to the choice of procedure, the type of lesion also determines the use of other extractive accessory maneuvers to take out the sample, including shearing, aspiration, rotation, and multidirectional back-and-forth movement of the needle. It is worthwhile to point out that aspiration is an extractive maneuver that can be done regardless of the gauge of the needle, excepting those needles with a Tru-cut mechanism.

4.3.1 Types of Devices • FNA: Franzen-type needle, gauge sizes 22–18. • CNB: Cutting trocar system, Jamshidi type, gauge sizes from 16 to 8 (Craig, Johanna, Tru-cut) • Coaxial technique: Two needles are necessary. A core needle, gauge 14–12, is inserted into the bone to reach the lytic lesion, and a Franzen-type needle, gauge 18–20, is inserted through the core needle to obtain the sample.

4.3.2 Anesthesia and Imaging Local anesthesia is adequate for most procedures, but it usually needs the cooperation of the patient and must be avoided in children or other patients unable to cooperate. Dependent on the type of procedure and the patient, general anesthesia may be required. The general anesthesia required for a needle biopsy is usually quite brief, with less risk and cost than for a surgical biopsy. Radioscopy or CT should guide the procedure. Once the patient is in position, a prior image is made in order to confirm or plan details of the procedure, such as access, trajectory, and the type of needle to use, as well as its length and gauge, which will vary according to the site, access, and trajectory planned. After the procedure, it is recommended to make another image to detect any problems such as hematoma or loose fragments.

4.3.3 Fine Needle Aspiration Biopsy FNA biopsy aims to reach a diagnosis by a low-risk and low-­ cost method. It has a limited scope and aims to obtain a

4  Methods of Bone Biopsy

a

c

63

b

d

Fig. 4.1 (a–d) Puncture needle biopsy in the cervical spine of a patient with metastatic carcinoma. In cases like this, fine needle or core needle biopsy is undoubtedly a better alternative than surgical biopsy

sample that is representative enough at least to adequately characterize a lesion morphologically and immunohistochemically, or to grade a tumor. The cutting edge of the needle is a very important detail to consider. The needle includes a mandrel occluding its lumen, with a cutting edge to facilitate penetration of the tissue in its path. When the needle reaches the area to be biopsied, the mandrel is withdrawn and the needle is pushed forward, cutting the tissue, and, with the help of extractive maneuvers and repeated movements, the sample is extracted. The use of a variable-sized syringe may help to keep the fragment inside the needle, so it is not lost when the needle is withdrawn (Fig. 4.2).

Deeper or harder lesions may require the help of larger syringes (more than 20 mL). The tissue sample is obtained by creating a vacuum by pulling back with vigorous movement on the plunger of the syringe, performing a continuous aspiration. The procedure can be repeated many times without the need to withdraw the needle, but sometimes it is useful to partially withdraw the needle and redirect it to sample different areas of the lesion. Friable or easily bleeding tissue requires minimal aspiration, the shearing maneuvers sometimes being sufficient to obtain enough tissue. When the needle is removed, the sample is pushed out of it onto glass slides. The prepared smears are fixed in

64

a

E. Santini-Araujo et al.

b

c

Fig. 4.2 (a) Fine needle biopsy in a lytic lesion of the sacrum. (b, c) Paraffin-embedded small blood clots clearly show a chordoma

96% alcohol. The best results may be obtained following these steps: 1 . The material is placed at one end of the slide. 2. The end of another slide is placed on top of the first one. 3. Make a clockwise rotational movement with a slight pressure until both slides completely overlap. 4. Finally, the top slide is pulled back so as to perform the smear. In the frozen section laboratory, close to the operating room where the biopsy was performed, it is easy to quickly stain some glass slides with methylene blue or Diff-Quik. The pathologist can perform an immediate evaluation for a diagnosis or to assess the adequacy of the sample and establish whether another sample is needed. The unstained smears fixed in alcohol are stained in the pathology laboratory with H&E, Papanicolaou stain, or other techniques.

Not only cytological interpretations are made with FNA. It is possible to retrieve sufficient aspirated fragments as to obtain good histological sections after paraffin embedding. All the material remaining in the needle and syringe must be retrieved. Tissue fragments may be retained inside the needle or in the tip of the syringe. These fragments should be removed and processed in the same way the fragments inside the barrel of the syringe are treated. It is useful to place the fragments in a Petri dish and, using a magnifying glass, carefully separate any clot or portion of tissue. This material is put in a vial containing 10% buffered formalin solution to be later paraffin-block embedded. When the sample contains a large amount of serum, it is necessary to centrifuge the aspirated material. It is strongly recommended to separate the first sample and put it in a sterile vial for bacteriological studies in every case, and more so when an inflammatory process is suspected.

4  Methods of Bone Biopsy

4.3.4 Core Needle Biopsy The use of core needle biopsy (CNB) depends mainly on the lesion under study. It is particularly indicated in lesions with different mechanical resistance areas or layers and when a larger sample is needed. Preparation of the patient and image guidance are similar to the procedure for FNA biopsy. Large needles are used, usually ranging from gauge 8 to 16. The shape of the cutting edge and the quality of the steel are fundamental to achieving an adequate cutting cross-section, in order to avoid its deformation, attrition of the sample, and compression of sawdust into the marrow spaces. The cutting edge can be circumferentially oblique (such as the classic Jamshidi) or it may have a serrated border, like trephines. The mandrel has a sharp extremity that can be conic or quadrangular, useful for the easy penetration of the soft tissue of the path, as well as the bone cortex. If the target area of the biopsy is in the marrow spaces, the penetration is performed with needle and mandrel together until the proximal border of the lesion, when the mandrel is withdrawn and the needle progresses further with rotatory and back-and-forth movements. Image control during the procedure, before extracting the mandrel, allows confirmation of the adequate position of the needle. The extractive maneuvers are partly similar to those described for FNA. The needle is pushed forward with delicate rotatory and back-and-forth movements. The aspiration is of great importance and complements the previous described maneuvers. The aspiration is sustained for a longer time and is submitted to fluctuations in intensity, facilitating the obtainment of samples of osteoblastic lesions. The core thus obtained should be pushed back out of the needle through the trocar, using a special extractor device that usually is part of the biopsy needle set. It is crucial that the sample is not retained in the bone when the needle is withdrawn. To ensure that the bone cylinder is retained inside the needle, some needles present a slight narrowing of their distal diameter. In this case, it may be necessary to push out the sample through the other end of the needle with the extractor, in order to avoid crushing the cylinder. Similar to FNA, in CNB it is possible to make an aspiration using a 20- to 60-mL syringe fitted to the needle. It is also extremely useful to separate the first CNB sample for bacteriological studies, especially if infection is included in the differential diagnoses (Fig. 4.3). It is extremely important to carefully examine the tissue obtained by the procedure, sometimes with the help of a magnifying glass, to separate calcified from soft tissue, in order to decalcify only bone or hard material. The CNB samples are usually placed in 10% buffered formalin. Fixed min-

65

eralized fragments are then submitted to decalcification with nitric acid, formic acid, or EDTA, with thorough washing before embedding in paraffin, sectioning, and staining with H&E (Fig. 4.4). The main advantage of CNB over FNA is that it preserves tissue architecture, particularly in solid bone lesions, and so contributes to the accuracy of the diagnosis. It is especially useful for typifying and grading bone tumors. It is a useful technique not only for bone tumors but also for the study of other nonneoplastic or tumorlike conditions of the bone such as Paget’s disease, fibrous dysplasia, bone infarcts, infection, or reactive lesions, with more satisfactory results (Fig. 4.5). It is extremely important to remember that, in all cases, the clots obtained by puncture needle biopsies must be carefully stored and processed separately, because they frequently contain cells or groups of cells that are of critical value for an accurate diagnosis (Fig. 4.6). Sections for immunohistochemical studies (IHC) can also be prepared using CNB. When material is scarce and the need for IHC is anticipated, it may be important to get tissue sections for IHC at the same moment that H&E sections are obtained, to prevent exhaustion of the paraffinblock sample. As for molecular studies (see below), the use of strong acids for decalcification, like nitric acid, may be deleterious for some IHC studies and should be avoided if possible.

4.3.5 Coaxial Technique Two needles are necessary for this technique. A large-core needle, gauge from 14 to 12, is inserted into the bone to reach the lytic lesion. Once that needle is in place, a CT image is of great help to ensure its correct position within the lesion. A Franzen-type needle, gauge 18–20, is then inserted through the lumen of the core needle to obtain the sample. This method allows repeated sampling without traumatizing adjacent and intervening tissue. If necessary, a final sample can be obtained using the external needle, in the area of highest interest. The coaxial technique can be used to facilitate any needle biopsy, regardless of its diameter. The material obtained is processed in a similar way as for FNA and CNB.

4.3.6 Accuracy and Advantages of Percutaneous Needle Biopsy In any procedure, the pathologist who will examine the biopsy and make the diagnosis must have a reasonable ­training in bone pathology and know the clinical and image data of the patient. Although percutaneous needle biopsy is a well-known diagnostic procedure, with some important

66

a

E. Santini-Araujo et al.

b

c

Fig. 4.3 (a) Infrequent location of a solitary myeloma. The smear (b) and paraffin-embedded blood clots (c) establish the diagnosis of myeloma

series on this issue being reported in the past three decades, it did not gain enough popularity among bone specialists to be used on a routine basis. Our laboratory of orthopedic pathology has been employing the previously described techniques since 1986, with a high percentage of accurate diagnostic results in neoplastic and nonneoplastic bone lesions; our files recorded 7375 percutaneous needle biopsies during the 1986–2007 period, our first analytical study. In this series, we have reached an overall accuracy in diagnosis of 83%, without false positives. Of these, 3171 (43%) were FNA, with an accuracy of 75%, and 4204 (57%) were CNB, with an accuracy of 89%. This series was significantly larger than those previously reported. The higher accuracy using CNB, in our experience, is related to the fact that this method provides a larger amount of tissue sample for histological study, while maintaining the possibility of an aspiration procedure.

We have routinely used both FNA and CNB, giving priority to the histopathological interpretation of the embedded material, with which we have obtained more satisfactory results. Accurate diagnosis was evaluated in terms of a positive correlation with the final diagnosis of the surgical specimen or with at least 2 years of follow-up in patients where a nonsurgical treatment was employed. It is relevant to point out that this result was obtained through the examination of a large variety of samples obtained by different surgeons or interventional radiologists, in different orthopedic centers, with different imaging data for each patient, and with different sampling techniques (sometimes without all the necessary imaging support), and performed with different needles and in different kinds of lesions, including tumors, tumorlike lesions, infections, degenerative pathology, prosthetic interfaces, and others. In this series, the only standardized unit was the pathology laboratory where the diagnoses were

4  Methods of Bone Biopsy

a

67

b

c

d

Fig. 4.4 (a) Lytic lesion of the upper end of a humerus. (b) CT-guided puncture needle biopsy. (c) Low magnification of fragment including osteosclerotic margin and the tumoral lesion. (d) At high magnification, a diagnosis of chondroblastoma was made

made. In an ideal situation, when all the previous steps are well standardized, the diagnostic accuracy should increase dramatically. But we consider the abovementioned experience an extraordinary endorsement of percutaneous needle biopsy as a highly useful diagnostic procedure for the investigation of bone lesions, in experienced hands. In our series of procedures performed over 30 years, we had no complications producing damage to important organs. The advantages of percutaneous needle biopsy advantages can readily be summarized: • • • • • •

Simple method Deep locations can be reached Sampling of lesion at different points and depths (Fig. 4.7) Scarcely traumatic Less bleeding Less contaminating

• • • • • • •

Less risk of fracture Less risk for life Local anesthesia can be used (except in children) Use in outpatient clinic (Fig. 4.8) Optionally guided by imaging methods Can be repeated if necessary Time-saving and cost-saving Of course, there are some disadvantages:

• Small amount of material • Potential damage to important organs • Blind method If these disadvantages require a repeat procedure, it must not be forgotten that more than one biopsy will create a delay in diagnosis and an increase in morbidity and costs.

68

a

E. Santini-Araujo et al.

c

b

Fig. 4.5 (a) Core needle biopsy of an osteosarcoma of the femur. (b) Microphotograph of the cylinder. (c) The smear shows pleomorphic cellularity

With modern imaging methods—especially the CT scan (Fig. 4.9)—it is possible to achieve a great degree of accuracy and safety in needle biopsy procedures, succeeding in retrieving a sample from the lesional focus and usually avoiding unnecessary damage to intervening compartments and vascular and nervous spaces (Figs. 4.10 and 4.11). It is also possible to avoid non-representative areas of the lesion, such as cysts, hemorrhage, and necrosis.

4.4

Biopsy for Molecular Studies

Today, with the use of molecular information in the diagnosis and treatment of neoplasias, it is not uncommon to require molecular tests of the bone biopsy material. In this situation, we need to be aware of the quality of the sample, not just the size. We can use both FNA and paraffin-embedded tissue for molecular analysis. The main issue is to the careful control

4  Methods of Bone Biopsy

a

69

b

c

d

Fig. 4.6 (a) Giant cell tumor in the lower epiphysis of the femur. (b) CT-guided core needle biopsy. (c) Microphotograph at low magnification showing bone cylinder and blood clots. (d) The bone cylinder con-

e

tains no lesion. (e) In a small blood clot, it is possible to identify a fragment of the lesion corresponding to giant cell tumor

70

E. Santini-Araujo et al.

a

b

Fig. 4.7 (a, b) Puncture needle biopsy in a vertebral body affected by adenocarcinoma metastasis. In small lesions, the use of CT-guided biopsy is useful to obtain representative specimen

distinguishing of more subtle bone changes than even good-­ quality roentgenography. And if the CT scan is negative, the lesion can still be detected by other imaging methods such as MRI or radioisotopic studies. In these cases, the biopsy site is defined by the method that detected the lesion, but the site will be localized by CT in order to perform the biopsy. Because CT is the method selected to guide the biopsy, it is convenient to classify bone lesions according to certain criteria based on CT images. We classify CT images of bone lesions in five types, numbered from 0 to 4, and further subclassify them in A and B, except for images classified as 0.

Fig. 4.8  Tangential approach to an eosinophilic granuloma of the skull by core needle biopsy

of pre-analytic steps, especially decalcification. As a rule, the less the material stays in decalcifying solution, the better for the success of molecular tests. Substances such as EDTA or formic acid are preferable to strong acid solutions (hydrochloric, nitric). Another approach is to do an imprint or a scrape of the tumor before putting it in a decalcifying solution and to fix the obtained cells in neutral formalin or in basic liquid cytology solution.

4.5

 omographic Classification of Bone T Lesions for Planning of CT-Guided Needle Biopsy

Although conventional radiology has been the classic method for bone evaluation, a small lesion can go undetected by this method alone. The resolution power of CT, however, allows

• Type 0: Lesion not detected by either X-ray or CT. In this case, the lesion is detected by another image method (MRI, radioisotopes) (Fig. 4.12). In patients without associated previous clinical manifestations, lesions type 0 will probably be early manifestations of disease. • Type 1: Lesion may or may not be detected by X-ray but CT will always show it. In this instance, the lesion will present low density, either for having fluid content (cystic) or for being totally osteolytic (no mineral deposits). • Type 2: The X-ray may or may not detect the lesion, but CT will always show it. The affected area contains mineral deposits but still less than in normal bone, so that the lesion will show hypodensity, a lesser attenuation index relative to the neighboring host bone. • Type 3: The lesion is generally detected by conventional X-ray imaging, and always by the CT. The mineral content of the lesion is heavy, as in an osteoblastic lesion (radiodense), with a higher attenuation index relative to normal bone. • Type 4: The lesion may or may not be detected by radiography but CT will always show it. The lesion presents a predominantly heterogeneous pattern, with very variable concentrations of mineral deposits, such as blastic areas, clastic areas, mixed areas, fluid, etc. Type 4 is one of the more frequent kinds of presentation of a skeletal lesion in any bone.

4  Methods of Bone Biopsy

71

a

c

b

d

e

Fig. 4.9 (a, b) X-ray and CT of fibrous dysplasia of the jaw. (c) Core needle biopsy in a 6-year-old girl with local anesthesia. (d) Cylinders obtained. (e) Minimal wound at biopsy site

72

E. Santini-Araujo et al.

retrieving multiple samples from all sections of the affected area (Figs. 4.13 and 4.14).

4.5.2 Type 2

Fig. 4.10  Osteoid osteoma of the tibia. Failed procedure of a core biopsy performed without tomographic guidance

All types 1–4 can be divided into two subtypes: • A: When the lesion does not reach the adjacent soft tissues, being separated from them by untouched bone cortex • B: When the lesion contacts the surrounding soft tissues of the bone and may or may not involve them

Lesions type 2 are hypodense by CT.  Lesions subtype (A) will have to be accessed through the skin, soft tissue, and normal bone, to obtain the sample from the hypodense sector, which will have less mechanical resistance to the needle than the adjacent normal tissue (Fig. 4.15). All subtype (B) lesions, devoid of the bone cortex barrier, will present less mechanical resistance and the biopsy can probably be done with only local anesthesia (Fig. 4.16). The needle can have a smaller diameter and still be capable of obtaining samples of suitable size. In type 2(B), the sample is obtained from the periphery, with the needle located at the interface between adjacent soft tissue and hypodense bone, and then extended from there across the whole affected sector.

4.5.3 Type 3

So, in all subtypes (A), there will be a normal bone interface between the surrounding soft tissues of the bone and the lesion to be biopsied. Consequently, the sample-taking will begin after the needle crosses the bone interface. In all subtypes (B), there will not be a normal bone interface between the soft tissues and the bone lesion, so the sample-taking begins at the identifiable interface.

Type 3 lesions are blastic (radiodense), with heavier mineral deposits; the resultant hardness influences the technique to be applied. We consider the role of an anesthesiologist especially important, to provide proper analgesia and comfort to the patient during the procedure. The position of the patient must be comfortable but also suitable to allow all necessary maneuvers during the procedure. In all subtypes (A) (Fig. 4.17) and (B) (Fig.  4.18), the needle must have adequate hardness, a serrated edge (trephine), and a diameter of 3–4 mm. A hammer or a drill may be useful to cross hard areas before reaching the biopsy target; in such cases, penetration must be done progressively and with low speed in order to ensure a good sample and avoiding crushing artifacts.

4.5.1 Type 1

4.5.4 Type 4

In lesions type 1, with no distinguishable mineral deposits by X-ray or CT and separated from the soft parts by normal cortical bone (subtype A)—as in a femoral diaphysis, the needle will have to trespass the skin and the underlying soft tissues to access the lesion, avoiding vasculo-nervous and splanchnic structures, etc. The sharp edge of the mandrel will contact the bone and then is introduced progressively until the healthy cortex has been completely crossed; from there, the needle will enter the lesion,

As type 4 (A) and (B) lesions are heterogeneous, it is important to reach lower-density (osteolytic) areas first, and only then reach osteoblastic sectors, in order to avoid occlusion of the needle with the blastic, hard tissue before getting appropriate samples. Ideally, it is convenient to make only one access through normal tissues and then take multiple samples from the lesional area (Fig. 4.19). In all type (B) lesions, with soft tissue involvement, samples from both soft tissue and bone tissue will be highly useful (Fig. 4.20).

4  Methods of Bone Biopsy

a

73

b

c

Fig. 4.11 (a, b) CT-guided core needle biopsy of a giant cell tumor in the upper end of the tibia. Despite tomographic guidance (c), the needle went through the tumor, contaminating the adjacent bone tissue

74

E. Santini-Araujo et al.

Fig. 4.12  Type 0 bone lesion—scheme, CT and MRI: T12 lesion, not detected by X-ray or CT. Localized by MRI and/or radioisotopic studies

Fig. 4.13  Type 1-A bone lesion—scheme, X-ray and CT: Calcaneal osteolytic (or cystic) lesion, not well seen in X-ray image, detected by CT, separated from soft tissues by normal bone

Fig. 4.14  Type 1-B bone lesion—scheme, X-ray and CT: Tibial osteolytic (or cystic) lesion, detected by CT, directly contacting soft tissues and eventually involving them

4  Methods of Bone Biopsy

75

Fig. 4.15  Type 2-A lesion—scheme, X-ray and CT: Tibial hypodense lesion, detected by CT, separated from soft tissues by normal bone

Fig. 4.16  Type 2-B bone lesion—scheme, X-ray and CT: Tibial hypodense lesion, detected by CT, directly contacting soft tissues and, eventually, involving them

Fig. 4.17  Type 3-A bone lesion—scheme and CT images: T12 body lesion, radiodense (osteoblastic), detected by CT, separated from soft tissues by normal bone

76

E. Santini-Araujo et al.

Fig. 4.18  Type 3-B bone lesion—scheme, X-ray and CT: Calcaneal radiodense (osteoblastic) lesion, detected by CT, directly contacting soft tissues and eventually involving them

Fig. 4.19  Type 4-A bone lesion—scheme, X-ray and CT: Femoral heterogeneous lesion (blastic/lytic), detected by CT, separated from soft tissues by normal bone

Fig. 4.20  Type 4-B bone lesion—scheme, X-ray and CT: C3 body heterogeneous lesion (blastic/lytic), detected by CT, directly contacting soft tissues, eventually involving them

4  Methods of Bone Biopsy

4.6

Important Concepts and Conclusions

Two of the most experienced bone pathologists have expressed concepts that are important to highlight: • The accurate interpretation of FNB specimen of bone lesions requires a high degree of expertise within the specialty, but this expertise is sparse because of the relative rarity of bone tumors, their wide morphologic spectrum, and diagnostic pitfalls.—Unni and Inwards [5] • Bone and joint diseases are a mystery to many pathologists. This is due, in part, to the need for radiographic correlation, and pathologists are not trained to read X-rays. Pathologists must examine the radiographs themselves.— McCarthy and Frassica [6] It is important to insist that an orthopedic surgeon must never perform a bone excisional biopsy without the knowledge of its histopathological diagnosis. An interventional radiologist must never perform a needle biopsy without knowing the approach to be applied in future surgical treatments. And a pathologist must never try to make a diagnosis without knowledge of the clinical history and image diagnosis. Local conditions and experience and the degree of mutual confidence between orthopedic surgeons, radiologists, and pathologists must necessarily control the practice adopted in any institution.

References 1. Jaffe HL. Tumors and tumorous conditions of the bones and joints. Philadelphia: Lea & Febiger; 1958. 2. Coley BL, Sharp GS, Ellis EB. Diagnosis of bone tumors by aspiration. Am J Surg. 1931;13:215–24.

77 3. Ellis F. Needle biopsy in the clinical diagnosis of tumors. Br J Surg. 1947;34:240–61. 4. Valls J, Ottolenghi CE, Schajowicz F. Aspiration biopsy in diagnosis of lesions of vertebral bodies. JAMA. 1948;136:376–82. 5. Unni KK, Inwards CI. Dahlin’s bone tumors. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2010. 6. McCarthy EF, Frassica FJ. Pathology of bone and joint disorders. Philadelphia: W.B. Saunders; 1998.

Suggested Reading Ayala AG, Ro JY, Fanning CV, Flores JP, Yasko AW. Core needle biopsy and fine-needle aspiration in the diagnosis of bone and soft tissue lesions. Hematol Oncol Clin North Am. 1995;9:633–51. De Santos LA, Murray JA, Ayala AG. The value of percutaneous needle biopsy in the management of primary bone tumors. Cancer. 1979;43:735–44. Hau A, Kim I, Kattapuram S, Hornicek FJ, Rosenberg AE, Gebhardt MC, Mankin HJ. Accuracy of CT-guided biopsies in 359 patients with musculoskeletal lesions. Skeletal Radiol. 2002;31:349–53. He M, Stewart RW. The advantages and limitations of aspiration. Am J Roentgenol Radium Ther. 1936;35:345–7. Puri A, Shingade VU, Agarwal MG, Anchan C, Juvekar S, Desai S, Jambhekar NA.  CT-guided percutaneous core needle biopsy in deep-seated musculoskeletal lesions: a prospective study of 128 cases. Skeletal Radiol. 2006;35:138–43. Santini-Araujo E, Olvi LG, Muscolo DL, Velan O, Gonzalez ML, Cabrini RL.  Technical aspects of core needle biopsy and fine needle aspiration in the diagnosis of bone lesions. Acta Cytol. 2011;55:100–5. Schajowicz F, Hokama J.  Aspiration (puncture or needle) biopsy in bone lesions. Recent Results Cancer Res. 1976;54:139–44. Singh VM, Salunga RC, Huang VJ, Tran Y, Erlander M, Plumlee P, Peterson MR.  Analysis of the effect of various decalcification agents on the quantity and quality of nucleic acid (DNA and RNA) recovered from bone biopsies. Ann Diagn Pathol. 2013;17:322–6. Skrzynsky MC, Biermann JS, Momtag A, Simon MA. Diagnostic accuracy and charge-savings of outpatient core needle biopsy compared with open biopsy of musculoskeletal tumors. J Bone Joint Surg Am. 1996;78A:5. Snyder RE, Coley BL. Further studies on the diagnosis of bone tumors by aspiration biopsy. Surg Gynecol Obstet. 1945;80:517–22.

5

Basic and Ancillary Techniques in Bone Pathology Kiyong Na and Yong-Koo Park

5.1

Basic Technique

The basis of the diagnosis of bone tumors is observing the hematoxylin-eosin (H&E)–stained slide through a microscope. H&E staining is the most basic and believable technique in a pathological diagnosis, and in the diagnosis of skeletal pathology, most tumors and tumorlike conditions can be diagnosed with this simple staining technique. Sometimes, however, this basic staining technique can be incomplete or insufficient, with limitations in diagnosis. Therefore, many other special techniques can give tremendous help not only in diagnosis but also in the investigation of the causes of many diseases.

5.2

Histochemistry

Histochemical methods provide tools for manifesting various biochemical substances in tissues, which will undergo various biochemical reactions. Through microscopic evaluation, not only the normal or pathological state of the ossification process but also intracellular activated enzymes can be identified. The periodic acid–Schiff (PAS) staining technique uses the principle of reddish color formation when glycogen in tissues or a similar chemical compound reacts with the PAS reagent. When diagnosing bone tumors, staining alone is considered to be nonspecific, but verifying the presence of intracytoplasmic glycogen granules using diastase in conjunction with the PAS staining procedure provides great diagnostic value, especially in cases of Ewing sarcoma and clear cell chondrosarcoma. In lymphoma or metastatic neu-

K. Na · Y.-K. Park (*) Department of Pathology, Kyung Hee University Hospital, Seoul, Korea

roblastoma, PAS staining is used as an important differential method, although they appear to be negative. Histochemical methods that were used mostly in the past include mucin staining, used to differentiate metastatic adenocarcinoma and chordoma, and argentaffin and argyrophilic staining, used to diagnose neuroendocrine tumor and to study the reticulin network for the differential diagnosis of small cell tumors. Congo red staining is used to diagnose amyloid, and von Kossa’s staining method is used to stain calcium. Many methods of histochemical staining and enzyme histochemistry have largely been replaced by immunohistochemistry, and the frequency of their use has been remarkably decreased.

5.3

Electron Microscopy

Cytoplasmic and extracytoplasmic ultrastructural examination plays a very important part in pathological diagnosis. Electron microscopic examination is tremendously helpful in understanding the process of many pathological diseases and investigating the causes. The diagnostic field that receives the greatest help includes adamantinoma of the long bone, Ewing sarcoma, chordoma of notochordal origin, and Langerhans cell histiocytosis. On the other hand, many experiments using electron microscopy have been implemented on giant-cell tumor or related lesions even though they did not contribute greatly to the diagnosis. Evaluation using electron microscopy has some limitations in the field of bone tumors, however. First, only small tissue samples are used in electron microscopic examination, so no possible tests can realistically represent the entire tumor. Second, because it is common to have most of the parts calcified, the process of decalcification must be completed. Accordingly, too many artifacts can occur in the sample, making the sample difficult to interpret. Therefore, in order to improve accuracy in bone tumor diagnostic criteria using an electron microscope, collection and interpretation of the specimen must be done through close simultaneous collaboration with an experienced bone tumor surgical pathologist.

© Springer Nature Switzerland AG 2020 E. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone, https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5_5

79

80

5.4

K. Na and Y.-K. Park

Flow Cytometry

Another technique to distinguish between a malignant tumor and a benign one is measuring the amount of DNA in the cell. Feulgen DNA absorption microfluorometry was used in the past, but a recent technique uses a laser beam to stain the cell with fluorochrome (propidium iodide) and measures the cell flow at constant speed; the photomultiplier tube detects the fluorescence levels from each cell. These signals are then converted to electric pulses, which are analyzed and saved by a computer. Recently, cells have been stained with different fluorochromes, and the technique of using two different laser beams has been extensively applied. The various fluorochromes used in flow cytometry include propidium iodide, ethidium bromide, and diamidine phenylindole. The most basic notion in the analysis of this flow cytometry is the fact that a normal cell has diploid DNA content. A cell goes through the cell cycle phases of G1, S, and the G2 + M phase when it grows. Normal or nondividing cells (G1) or quiescent (G0) cells are diploid. The duplication of DNA happens through the S phase, and DNA duplication is complete to become tetraploid level at the G2 + M phase. In tumor cells, however, many aneuploid clones exist, often by abnormal cell division. If the DNA content of the tumor is close to a diploid pattern, the prognosis is generally more favorable than if the tumor shows an aneuploid pattern. Also, in cases where there is a normal or similar DNA content, there is a histological differentiation that is analogous to normal tissue. The first DNA analysis of primary bone tumors was employed to obtain diagnostic information for osteosarcoma and chondrosarcoma. More research has been under study for other bone tumors. Classic osteosarcomas and high-grade chondrosarcomas exhibit a hyperploid pattern, whereas parosteal osteosarcomas have been shown to have a diploid pattern. Whether characterization of a cell from one part of the lesion can validly represent the entire tumor when determining nuclear content by flow cytometry is a controversial issue. Another issue arises during the preparation of a single cell suspension by extracting a sample from solid tumors. In this process, cells may be more susceptible to damage by the various enzymatic treatment required to produce a suspension from solid tumors. Though DNA ploidy determination may be an important prognostic factor for a limited number of tumors, it may not replace tumor differentiation and grading that is histopathologically evaluated.

5.5

Histomorphometry of Undecalcified Bone

Most specimens commonly used in diagnosing bone tumors are derived from decalcified bone sections, but these have limited applications in diagnosing metabolic bone diseases,

as it is not possible to differentiate between unmineralized osteoid and mineralized osteoid; dynamic bone status also cannot be reflected. Undecalcified bone sections, on the other hand, permit such distinctions, as their bone status is kept intact. The use of tetracycline allows the evaluation of the dynamic bone status, a critical technique also used to determine bone dynamics in the normal state. Recent IT advancements have been a tremendous help in the study of histomorphometry of undecalcified bone sections, and computer-­based image analysis has been adopted in the field of diagnostic pathology. Computer-assisted functions have made it possible to obtain fast, effective, and accurate histomorphometric measurements. Bone histomorphometry is one of the special techniques to be used for patients with clinically suspected osteomalacia, for patients under the age of 50 with osteopenia, and for the diagnosis of aluminum storage disease.

5.6

Immunohistochemistry

Immunohistochemistry is the process of detecting antigens that are present in a specific tissue section by the use of artificially produced antibodies, which will bind specifically to the antigens in biological tissues. Immunohistochemical methods in diagnostic pathology have made remarkable advances since 1941. Immunohistochemistry is more sensitive, more specific, and more suitable than previous methods for dealing with nonspecific problems. Moreover, the advent of monoclonal antibody technology has allowed more precise and predictive decisions in the field of diagnostic pathology. In diagnosing bone tumors, the preparation of the tissue section requires decalcification, which has been found to have no influence on the results of the immunohistochemical staining. Of many immunohistochemical staining methods, the most fundamental technique is the immunofluorescence method. This method uses a frozen tissue section, whose antigens will react directly with the antibodies. The advantage of this method is that it is able to detect antigens while their architecture is preserved. There are some limitations, however, in diagnosis using a frozen section. For instance, frozen sections cannot always be applied to bone tissue and are best not used for general pathological processes. In general, immunofluorescence analysis is more specific, but it is a less sensitive method than immunoenzymatic analyses. An immunohistochemical technique using formalin-fixed, paraffin-­ embedded tissue has been developed and has enabled antigen-antibody reactions to yield more specific results, along with the use of various enzymes. This technique has now replaced most of the immunofluorescence techniques, except in a few cases. An antigen-retrieval technique recently was used successfully to easily detect antigens even when using antibodies at a low concentration.

5  Basic and Ancillary Techniques in Bone Pathology

Despite these advantages, immunohistochemistry has crucial weaknesses for pathologists to consider, involving false negative and false positive staining. In the false negative situation, antibodies are present but appear negative in the immunohistochemical staining test; the false positive test gives positive results when the antibodies in fact are not present. Appropriate positive and negative controls, therefore, are required to rule out false negative or false positive staining. When using immunohistochemistry, several factors can cause false negative or false positive results. Antibodies may fail to detect their target antigen even if the antigen is present in the tissue for many reasons, including low concentration of antigens present, conformation changes of antigens while the tissue is being processed, inappropriate concentration of antibodies being used (mostly low concentration), and failure of the detection system to work properly. Long-term exposure to air of the tissue paraffin block could also cause false negative results. Conversely, antibodies can bind nonspecifically to other targets or cross-react with other antigens, rendering false positive results. To prevent these errors, staining of control tissues must be performed simultaneously. In pathological assessment, false positive results usually have more significant consequences than false negatives. Immunohistochemical staining has been a helpful aid in discerning the primary site of tumor origin. For instance, immunohistochemical markers such as keratins are used for the differential diagnosis of metastatic carcinoma as well as adamantinoma, osteofibrous dysplasia, and chordoma. In the past, it was challenging to diagnose bone tumors (especially small blue cell tumors), including Ewing sarcoma, primitive neuroectodermal tumor, small cell osteosarcoma, malignant lymphoma, and mesenchymal chondrosarcoma. Immunohistochemical staining using antibodies to CD99, however, has allowed the diagnosis to be much simpler and easier. Langerhans cells of eosinophilic granuloma can be easily distinguished from chronic osteomyelitis, as they appear positive for CD1a. Several vascular markers are also in frequent use. For example, CD31, CD34, and factor VIII-­ related antigen could play a central role when high-grade angiosarcoma presents features similar to metastatic carcinoma. SATB2 is helpful to differentiate osteoblastic lineage tumors. Recently, H3F3A (Histone 3.3) G34W immunohistochemistry has been used as a reliable marker to define benign and malignant giant cell tumor of bone. H3F3B (K36M) is also very useful marker to diagnose of chondroblastoma.

5.7

Karyotyping

Karyotyping (Greek karyon = nucleus) is about the number and shape of chromosomes in the nucleus of a cell; it is also used for the complete set of chromosomes in an individual organism. Karyotypes describe the number of chromosomes

81

depending on their length, banding pattern, centromere’s position, differences between the sex chromosomes, and other physical characteristics. The study of karyotypes is part of cytogenetics, sometimes known as karyology. Karyotyping is a test to examine chromosomes in a sample of cells, which can help identify genetic problems as the cause of a disorder or disease. This test counts the number of chromosomes and looks for structural changes in chromosomes. The test can be performed on almost any tissue, including the amniotic fluid, blood, bone marrow, and placental tissue during pregnancy. The sample is placed into a special dish or tube and allowed to grow in the laboratory. Cells are later taken from the new sample and stained. The laboratory specialist uses a microscope to examine the size, shape, and number of chromosomes in the cell sample. The stained sample is photographed to observe the arrangement of the chromosomes. The chromosomes are depicted in a standard format known as a karyogram or idiogram: in pairs, ordered by size and the centromere’s position for the same size of chromosomes. Nearly all methods of chromosome banding rely on harvesting of chromosomes in mitosis. This is usually achieved by treating cells with tubulin inhibitors, such as colchicine or demecolcine (colcemid), which depolymerize the mitotic spindle and thus arrest the cell at this stage. Chromosome banding methods are based on either staining chromosomes with a dye or assaying for a particular function. The most common methods of dye-based chromosome banding are G (Giemsa), R (reverse), C (centromere), and Q (quinacrine) banding. Bands that show strong staining are referred to as positive bands; weakly staining bands are negative bands. Bands are numbered consecutively away from the centromere on both the short (p) and long (q) arms. The total number of bands or “resolution” in the human karyotype depends on how condensed the chromosomes are and what stage of mitosis they are in. The staining patterns are not black and white, however; different bands stain to different intensities. G-positive bands are usually just called G bands and likewise for R-positive (R) bands. Positive C bands contain constitutive heterochromatin. Q bands are considered equivalent to G bands. The most widely used function-based banding method is replication banding, which is based on the fact that different bands replicate their DNA at different times during the S phase of the cell cycle. G bands also correspond to the condensed chromomeres of meiotic chromosomes and R bands to the interchromomeric regions. G banding and R banding are the most commonly used techniques for chromosome identification (karyotyping) and for identifying any abnormalities in number, translocations of material from one chromosome to another, and deletions, inversions, or amplifications of chromosome segments. Comparisons of chromosome banding patterns can be used to confirm evolutionary relationships between species and

82

K. Na and Y.-K. Park

also to reveal changes in karyotype that may have been important in speciation. Currently, karyotyping is augmented by combining cytogenetics with fluorescence in situ hybridization (FISH). Molecular cytogenetic techniques such as FISH have been proven effective in diagnostics and are recognized as a valuable addition (or even an alternative) to chromosomal banding. Furthermore, contemporary basic biomedical research widely applies molecular cytogenetic technologies.

5.8

Blotting

5.8.1 Southern Blot The Southern blot technique, developed by Edwin Southern in 1975, is a method for detection of a specific gene in a complex genome DNA. It combines the transfer of enzymatically chopped and electrophoresis-separated DNA fragments to a filter membrane with subsequent fragment detection by isotope-labeled probe hybridization. Other blotting methods (Northern blot and Western blot, depending on RNA or protein), which employ similar principles, were later named after Edwin Southern. Southern blotting is the transfer of DNA fragments from an electrophoresis gel to a membrane support, resulting in immobilization of the DNA fragments. The membrane thus carries a semipermanent reproduction of the banding pattern of the gel. After immobilization, the DNA can be subjected to hybridization analysis, enabling identification of bands with sequence similarity to a labeled probe. When setting up a Southern transfer, choices must be made between different types of membranes, transfer buffers, and transfer methods. The most popular membranes are made of nitrocellulose, uncharged nylon, or positively charged nylon. The basic protocol describes Southern blotting via upward capillary transfer of DNA from an agarose gel onto a nylon or nitrocellulose membrane, using a high-salt transfer buffer to promote binding of DNA to the membrane. Immobilization is achieved by UV irradiation (for nylon) or baking (for nitrocellulose). After a radioactively labeled probe is hybridized with immobilized DNA on the membrane, the hybridized membrane is washed stringently and dried. Then the radiolabeled probe bound to target fragments is visualized on X-ray film, called autoradiography. Nonradioactive probe labeling (such as digoxigenin [DIG]) also has been developed; it provides safety and probe stability. Southern blotting has been a popular technique for routine molecular diagnosis of various genetic diseases, including the fragile X syndrome, myotonic dystrophy, Friedreich’s ataxia, and Prader-Willi/ Angelman syndrome.

5.8.2 Northern Blot The Northern blot technique was developed in 1977 at Stanford University. Northern blot is a technique to analyze gene expression by the quantification of mRNA and allows researchers to observe cellular control or function by determining the particular gene expression levels in diseased conditions. It involves the use of electrophoresis to separate RNA samples by size; detection uses a hybridization probe, complementary to part of the target sequence or the entire sequence. The major difference from Southern blot is that RNA, rather than DNA, is analyzed in the Northern blot technique. Northern blotting shows specific gene expression patterns in various situations, including developmental stages, environmental stress, pathogen detection, and therapeutic monitoring. It has been used to show overexpression of oncogenes and downregulation of tumor suppressor genes in cancerous cells, compared with normal tissue. Because an upregulated gene means an abundance of mRNA on the Northern blot, the expression patterns obtained under given conditions can provide insight for the function of that gene. Because the RNA is first separated by size, if only one probe type is used, variance in the level of each band on the membrane can provide information about the size of the product, suggesting alternative splice products of the same gene or repetitive sequence motifs. The variance in size of a gene product can also indicate deletions or errors in transcript processing.

5.8.3 Western Blot Western blot, the method originated by Harry Towbin at the Friedrich Miescher Institute (sometimes called the protein immunoblot), is a popular technique used to detect specific proteins in a given sample of a tissue homogenate or extract. It uses gel electrophoresis to separate native or denatured proteins by the length of the polypeptide. The proteins are then transferred to a membrane such as nitrocellulose or polyvinylidene difluoride (PVDF), where they are stained with antibodies specific to the target protein. This method is used in the fields of molecular biology, biochemistry, immunogenetics, proteomics, molecular medicine, and others. For medical uses, Western blot is a confirmatory test to detect HIV, hepatitis B, bovine spongiform encephalopathy, and some forms of Lyme disease.

5.8.4 Dot Blot A dot blot (or slot blot) is a technique for detecting, analyzing, and identifying DNA, RNA, and protein. It represents a simplification of the Northern blot, Southern blot, or Western

5  Basic and Ancillary Techniques in Bone Pathology

blot methods. In a dot blot, the biomolecules to be detected are not separated by electrophoresis. Instead, a mixture containing the molecule to be detected is applied directly on a membrane (nylon or nitrocellulose) as a dot and then is spotted through circular templates directly onto the membrane or a paper substrate. Because the complex blotting procedures for gel electrophoresis are not required, this method significantly saves time, but it does not provide information on the size of the target biomolecule. If two different sizes of molecules are detected, they will appear as a single dot. Dot blots can only confirm the presence or absence of a biomolecule or those that can be detected by the DNA probes or the antibody. For medical purposes, the sensitive dot blot test can be used to detect Chlamydia trachomatis infection and other sexually transmitted diseases. Dot blot is used to detect antidiacyltrehalose antibodies in tuberculous patients and typhoid fever. Therefore, the dot blot test can be especially useful for underdeveloped countries, as it is a good positive predictor of these diseases in countries and regions lacking in medical facilities and laboratories.

5.9

 olymerase Chain Reaction (PCR) P and Real-Time PCR

5.9.1 PCR The polymerase chain reaction (PCR), developed in 1983 by Kary Mullis, amplifies a single or a few copies of template DNA and generates millions of copies of a specific size of DNA sequence. PCR mimics the in  vivo process of DNA replication and is the in vitro enzymatic synthesis and amplification of specific DNA sequences. PCR is now a common and often indispensable technique in many aspects of biomedical research. It is used for detection of gene mutations in hereditary diseases, analysis of mRNA expression, diagnosis of infectious agents, DNA cloning, sequencing, phylogeny, forensic medicine, paternity testing, and so many other purposes. Basic PCR reactants for DNA amplification are needed in several components, as well as the following reagents: DNA template to be amplified; a pair of short synthetic DNA sequences, called primer, complimentary to the 5′ and 3′ ends of each of double-strand DNA; a DNA replication enzyme such as Taq polymerase or a different type of DNA polymerase; deoxynucleotide triphosphates (dNTP) for the synthesis of the new DNA strand; and buffer solution with magnesium ions and potassium ions for optimum activity of DNA polymerase. Most PCR methods require an instrument called a thermal cycler, which repetitively heats and cools the PCR reactants through a defined series of temperature steps. In the first

83

step, a process called denaturation, the double strands of the DNA are separated at a high temperature. In the second step, called annealing, the temperature is lowered and the template DNA hybridizes primers that are complementary to the specific region of template DNA targeted for amplification. In the third step, called extension, DNA polymerase synthesizes a new DNA strand using dNTP with template and primer. Because of high temperature, almost all PCR employs a heat-stable DNA polymerase such as Taq polymerase isolated from Thermus aquaticus. In detail, this process can be achieved by cyclical alterations of temperature facilitating the DNA strand separation, hybridization of primers, and polymerization, as follows: • First, target DNA is separated into two strands by heating to 92–98 °C. • The temperature is then reduced to 37–55 °C to allow the primers to anneal. (The actual temperature depends on the primer lengths and sequences.) • Following annealing, the temperature is increased to 60–72 °C for optimal polymerization. In the first polymerization step, the target is copied from the primer sites for various distances on each target molecule until the beginning of cycle 2, when the reaction is heated to 95 °C again, which denatures the newly synthesized molecules. • In the second annealing step, the primer can bind to the newly synthesized strand, and during polymerization, it can only copy until it reaches the end of the first primer. Thus, at the end of cycle 2, some newly synthesized DNA of the correct length is produced. • In subsequent cycles, these outnumber the target molecules and are increased twofold with each cycle. If PCR were 100% efficient, one target DNA would become 2n after n cycles. In practice, 20–40 cycles are commonly used. The basic detection technique of PCR products is agarose gel electrophoresis in the presence of ethidium bromide, and resulting bands after electrophoresis are visualized by ultraviolet. If a pair of oligonucleotide primers can be designed to be complementary to the target molecule such that they can be extended by a DNA polymerase toward each other, then the target region can be significantly amplified. Because of the extreme amplification achievable, it has been demonstrated that PCR can sometimes amplify as little as one molecule of the starting template. PCR can also detect one copy of DNA in 106 genomes. Thus, any source of DNA that provides one or more target DNA can, in principle, be used as a template for PCR.  This includes DNA prepared from blood, tissue, forensic specimens, and paleontological samples, or in the laboratory from bacterial colonies or phage plaques. Whatever the source is, PCR can only be applied if some

84

sequence information is known so that primers can be designed. Many other variations on the basic PCR technique have been developed and applied to genomic research suitable for the purpose.

5.9.2 Real-Time PCR As an analytical technique, the original PCR method had some serious limitations. Quantification of PCR product was very difficult because the PCR gave rise to essentially the same amount of product independent of the initial amount of DNA template. This limitation was solved in 1992 by the development of real-time PCR. In real-time PCR, the amount of product formed is monitored during the course of the reaction by monitoring the fluorescence of dyes or probes introduced into the reaction, which is proportional to the amount of product formed, and the number of amplification cycles required to obtain a particular amount of DNA is registered. Assuming a certain amplification efficiency, which typically is close to a doubling of the number of DNA per amplification cycle, it is possible to calculate the number of DNA of the amplified sequence that was initially present in the sample. With the highly efficient detection chemistries, sensitive instrumentation, and optimized assays that are available today, the number of DNA molecules of a particular sequence in a complex sample can be determined with unprecedented accuracy and sensitivity sufficient to detect a single molecule. Typical uses of real-time PCR include pathogen detection, gene expression analysis, single nucleotide polymorphism (SNP) analysis, analysis of chromosome aberrations, and, most recently, protein detection by real-time immuno-­ PCR.  Real-time PCR is the technique of collecting data throughout the PCR process as it occurs, thus achieving amplification and detection in a single step. This is achieved using a variety of different fluorescent chemistries that correlate PCR product concentration to fluorescence intensity. Detection chemistries of fluorescence can be either probe-­ based (“specific”) or non-probe-based (“nonspecific”). The most widely used non-probe-based chemistry detects the intercalating of SYBR® Green I as fluorescent dye to double-­ stranded DNA (the amplicon). Probe-based chemistries make use of amplicon-specific fluorescent probes, and a fluorescent signal is generated only if the probe hybridizes with its complementary target. Therefore, probe-based chemistries allow an additional level of specificity. Reactions are characterized by the point in time (or PCR cycle) when the target amplification is first detected. This value is usually referred to as the cycle threshold (Ct), the time at which fluorescence intensity is greater than background fluorescence. Consequently, the greater the quantity

K. Na and Y.-K. Park

of target DNA in the starting material, the faster a significant increase in fluorescent signal will appear, yielding a lower Ct. Real-time PCR has many benefits over other methods to quantify gene expression. It can produce quantitative data with an accurate dynamic range of 7–8 log orders of magnitude and does not require post-amplification manipulation. Real-time PCR assays are 10,000-fold to 100,000-fold more sensitive than RNase protection assays, and 1000-fold more sensitive than dot blot hybridization. It can even detect a single copy of a specific transcript. In addition, real-time PCR assays can reliably detect gene expression differences as small as 23% between samples, and they have lower coefficients of variation (SYBR Green at 14.2%; TaqMan® at 24%) than end-point assays such as band densitometry (44.9%) and probe hybridization (45.1%). Real-time PCR can also discriminate between messenger RNAs (mRNAs) with almost identical sequences. It requires much less RNA template than other methods of gene expression analysis, and can yield relatively high throughput given the proper equipment. The disadvantage to real-time PCR is that its extremely high sensitivity requires sound experimental design and an in-depth understanding of normalization techniques for accurate conclusions.

5.10 In Situ Hybridization 5.10.1 Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) Fluorescence in situ hybridization (FISH) has been shown to discriminate between unreplicated and replicated regions of the genome in interphase nuclei, based on the number of specific fluorescent signals that can be detected. By examining the replication status of hybridizing sequences in large numbers of individual cells from an asynchronously growing population, it is possible to deduce a relative order of replication of different sequences. The FISH technique involves the labeling of DNA probes with haptens, such as biotin or digoxigenin, by random priming or by nick translation. After denaturation, the probes are applied to chromosomes in situ, as metaphase chromosomes or interphase nuclei, and DNA-DNA hybridization is allowed to occur. Hybrids are then detected by means of fluorescently labeled molecules, which have high affinity for the haptens, and the signal may be amplified with simultaneous layers of antibodies and antibodies conjugated to fluorescent molecules. Alternatively, DNA probes may be directly labeled with fluorescent molecules such as FITC, Texas red, or the recently developed cyanine dyes. In this instance, visualization of the DNA-DNA hybrids does not require signal detection and amplification.

5  Basic and Ancillary Techniques in Bone Pathology

The improvement of cloned DNA sources, antibodies, fluorochromes, microscopy and imaging equipment, and software has allowed the use of FISH in a variety of scientific procedures. Steps of the procedure include probe preparation, slide preparation, hybridization, post-hybridization washes, and interpretation. Probes are prepared by nick translation or degenerative oligonucleotide primer PCR (DOP-PCR) using hapten- or fluorochrome-labeled nucleotide. The amount of hapten labels incorporated is quantified by dot blotting. Cytogenetic slide preparations are suitable for FISH if they are appropriately aged. These slides may be used even if they have previously been G banded. In addition, slides made from paraffin-embedded tissues are suitable specimens for hybridization with DNA or protein nucleic acid (PNA) probes. Hybridization conditions must be appropriate for both the sample and probe materials: cytogenetic slides can be hybridized with DNA and PNA probes, as can paraffin sections. Post-hybridization wash and detection conditions vary depending on the probe: indirectly labeled DNA probes, directly labeled DNA probes, or peptide nucleic acid (PNA) probes. Small structural chromosomal aberrations are often difficult to detect with certainty using conventional cytogenetic banding methods alone. The problems that can typically arise in both clinical and cancer cytogenetics are the presence of structural chromosome aberrations with unidentifiable chromosomal regions or very complex chromosomes (sometimes called marker chromosomes) in which no recognizable region appears to be present. Confirmation of the cytogenetic origins of such chromosomal aberrations can sometimes be obtained by the judicious application of locus-­ specific FISH analysis if the investigator has some general impression regarding a possible identity. However, such an approach is very subjective and risky. It requires some knowledge of the specific loci and available probes likely to be involved in the aberration. A more systematic approach is to use whole-chromosomal paints in succession, until the marker chromosome and its constituents are identified. Although this strategy will eventually identify each chromosomal region involved, it is both costly and time-consuming and may lead to the depletion of valuable patient samples. Recently, some generalized screening FISH techniques utilizing sensitive and differentially labeled chromosome-­ specific paints have been developed. They allow the full chromosome complement to be analyzed to identify unknown aberrations. Two to three slightly different imaging systems are currently available that utilize the mechanical rotation of fluorescence excitation filters to distinguish the distinct fluorescence of a mixture of chromosomal paints during image acquisition. Such filter-based systems are generically termed multicolor FISH (M-FISH). The second, more frequently used system, called spectral karyotyping (SKY),

85

uses image analysis based on Fourier transformation to spectrally analyze the differential fluorescence of each chromosomal paint. Both the SKY and M-FISH methods require the use of human whole-chromosomal paints that are differentially labeled, so that each chromosome emits a unique combination of colors following hybridization. This color combination is used for identification purposes. Each method can be performed as a laboratory procedure and is capable of identifying the cytogenetic origins of all chromosomes in the complement in one image acquisition step (as in SKY) or through sequential imaging with specific filters (as in M-FISH).

5.10.2 Chromogenic In Situ Hybridization (CISH) Chromogenic in situ hybridization (CISH) is a technique in which the DNA probe is detected using an immunoperoxidase reaction. CISH is a combination of in situ hybridization with antibodies or avidin conjugated with enzymes, such as alkaline phosphatase and peroxidase, to develop a chromogenic reaction similar to immunohistochemical staining. The principle of FISH is the hybridization of a fluorochrome-­ labeled DNA (probe) with a complementary target DNA sequence. A fluorescent counterstain is applied, and the use of a fluorescent microscope with appropriate filters is necessary. The CISH method is very close to FISH but does not require the use of fluorescence microscopy. Moreover, FISH signals fade within a few weeks, and the FISH results must be recorded with expensive digital systems. This is not the case for CISH staining. CISH does not require an expensive fluorescence microscope with multiband pass filters. CISH staining is permanent and does not need to be recorded with an expensive charge-coupled device (CCD) camera. Owing to the similarity with immunohistochemical staining, CISH is also easier to interpret, even for pathologists who are not trained with fluorescence. Moreover, morphology is easily analyzed on CISH slides, particularly to distinguish invasive cancer cells and in situ components. CISH is demonstrated to be well correlated with FISH. Although FISH and CISH can neither provide a genome-wide assessment of chromosomal changes nor identify gene mutations in a given tumor, these techniques have several advantages over other traditional techniques for cytogenetic analysis. Unlike conventional cytogenetics, FISH and CISH do not require tissue culturing or mitotic cells and can be applied directly to interphase nuclei. In addition, FISH and CISH can be applied to a range of clinical samples, including cell lines; fresh or frozen samples; cytologic specimens; archival formalin-fixed, paraffin-embedded material; and tissue microarray sections. The fact that these techniques can be used with fixed samples

86

has proven to be useful in diagnostic pathology laboratories and as a means to validate the results of genome-wide molecular genetic analysis in a high-throughput fashion (e.g., validation of an amplicon identified by means of array comparative genomic hybridization [array CGH]).

5.10.3 Silver In Situ Hybridization (SISH) Bright-field in situ hybridization is a molecular technique that enables visualization of cellular target DNA using CISH or enzyme metallographic methods such as SISH, which detect with conventional light microscopy. Unlike CISH, enzyme metallographic in situ hybridization utilizes an enzymatic reaction to facilitate the deposition of metal directly from solution to identify the target site. In addition to the advantages offered by chromogenic bright-field in situ hybridization, metallographic in situ hybridization provides higher sensitivity and resolution for both amplified and non-­amplified genes. Owing to limitations of early nanogold-­silver enhancement procedures, which are cumbersome for routine use, a simplified gold-enhanced nanogold-­ streptavidin method, termed gold-facilitated in situ hybridization (GOLDFISH), was developed. This technique was initially developed as a simplified way to qualitatively identify confluent amplification signals in tissue sections rather than a quantitative assessment of discrete dots. It was subsequently discovered that horseradish peroxidase can be used to selectively deposit metal from solution in the absence of a particulate nucleating agent such as nanogold. As commercialized enzyme metallography, EnzMet is known as silver in situ hybridization (SISH). This advancement has allowed discrete spots of metallic silver deposition to appear from the enzymatic action of peroxidase on silver acetate in the presence of hydroquinone at the target site, allowing a superior quantitative assessment of gene copy number. The EnzMet™ GenePro assay, a form of SISH that incorporates concomitant protein detection, has demonstrated excellent interobserver reproducibility.

5.11 C  omparative Genomic Hybridization and Chromothripsis 5.11.1 Comparative Genomic Hybridization Comparative genomic hybridization (CGH) was first reported as a new chromosome analysis technique. Tumor and normal DNA is labeled with a green fluorochrome and a red fluorochrome, respectively. Each DNA fragments compete for hybridization to their locus of origin on reference DNA.  Compared to normal DNA, overall gain or loss in tumor DNA is determined by the green to red fluorescence ratio. CGH allows for the detection of chromosomal copy

K. Na and Y.-K. Park

number changes without the need for cell culturing. It gives a global overview of chromosomal gains and losses throughout the whole genome of a tumor. Thus, CGH is a relatively fast screening technique that can point at specific chromosomal regions that might play a role in the pathogenesis or progression of tumors. With the CGH results, more specific molecular biological techniques (such as FISH, loss of heterozygosity analysis, and sequencing) can be used to identify oncogenes and/or tumor suppressor genes in these regions. Now chromosomes have largely been replaced by DNA microarrays containing elements that are mapped directly to the genome sequence. Array CGH has been implemented using a wide variety of techniques. The initial approaches used arrays produced from large-insert genomic clones such as bacterial artificial chromosomes (BACs). Producing sufficient BAC DNA of adequate purity to make arrays is arduous, so several techniques to amplify small amounts of starting material have been used. Arrays made from less complex nucleic acids such as cDNAs, selected PCR products, and oligonucleotides are also used. Although CGH has proven to be a useful and reliable technique in research and diagnostics for both cancer and human genetic disorders, the applications involve only gross abnormalities. Owing to the limited resolution of metaphase chromosomes, aberrations smaller than 5–10  Mb cannot be detected using conventional CGH. For the detection of such abnormalities, a high-resolution technique is required. So far, FISH is being used mainly for this purpose, but this approach requires prior knowledge of the target. As the newly introduced microarray-based CGH technique combines the resolution of FISH with the whole-genome screening capacity of conventional CGH, it holds a great potential for the analysis of DNA copy number changes in clinical genetics. With the introduction of microarray-based CGH (array CGH), the main limitation of conventional CGH, a low resolution, has been overcome. In array CGH, the metaphase chromosomes are replaced by cloned DNA fragments (100– 200 kb) of which the exact chromosomal location is known. This allows the detection of aberrations in more detail and, moreover, makes it possible to map the changes directly onto the genomic sequence.

5.11.2 Chromothripsis Cancer evokes the accumulation of genetic mutations and chromosomal rearrangements that have slowly and relentlessly overridden a cell’s self-restraints on growth. Chromothripsis (Chrome means color and thripsis means shattering into pieces) is an important chromosomal rearrangement events which occur in a one or few localized regions of chromosome, known to be involved in both cancer and other

5  Basic and Ancillary Techniques in Bone Pathology

congenital diseases. The chromothripsis changed traditional theory that cancer is the gradual alteration of genomic rearrangements and some somatic mutations over time [1]. FISH analysis is widely used for the cytogenetic assessment. Other approaches such as oligonucleotide-based array CGH and SNP microarray show comparable results, but also assess all chromosomal regions rather than the current standard clinical practice of identifying alterations with probes targeting only four to five chromosomal sites. The high-­ resolution gene copy number analysis afforded by DNA microarrays provides greater precision in demarcating boundaries of individual genomic imbalances and uncovers alterations overlooked by FISH analysis. Multiplex-FISH has been used in chromosomal karyotyping to analyze chromosomal aberrations. FISH is based on the use of chromosome region-specific, fluorescent-labeled DNA probes. These probes are cloned pieces of genomic DNA that are able to detect their complementary DNA sequences, producing a fluorescent signal against background. However, this technique requires prior knowledge of the type and location of expected aberrations and can only be used for the analysis of a limited number of chromosomal loci at one time. Rearrangement screens were performed on genomic DNA. Array-based massively parallel, paired-end sequencing to identify somatically acquired genomic rearrangements in cancer samples has been adopted. SNP microarray analysis for copy number and allelic ratio profiles in bone and the cell line set were also analyzed by Affymetrix microarrays.

5.12 DNA Microarray

87

classify the types of cancers based on the patterns of gene profiling in the tumor cells. In the microarray experiment, cDNA from mRNA is isolated from two different conditions (e.g., control and treated) and is labeled with different fluorochromes such as Cy3 (green) and Cy5 (red). The resulting mixture of labeled cDNAs is hybridized to a large number of each gene probe spotted on a microarray slide. Competitive hybridization results are then analyzed by determining the relative fluorescent intensity at each spot with the use of a microarray scanner. Genes that are differentially upregulated or downregulated in the experiment are discriminated with difference of spot fluorescence with one label or the other. Types of DNA microarrays include oligonucleotide arrays and cDNA arrays. Commercialized arrays are possible. The first widely used technology was the spotted cDNA microarray. The next microarray technology was in situ-synthesized oligonucleotide arrays, which utilized photolithographic technology (Affymetrix). Each gene target is probed by a number of distinct probes (11–20), collectively termed a probe set, although some probes within a set are known to overlap in sequence. Biotinylated cDNA, derived from a biological sample, is hybridized onto the microarray, stained, and scanned for fluorescence at a single wavelength. This is not a competitive hybridization method. In order to compare two samples, two separate microarrays are required.

5.12.1 Application of Microarray

Although microarrays can be used to study DNA, RNA, or protein, the term generally refers to cDNA testing for RNA Microarray is one of the latest techniques in genome-wide-­ expression rather than to protein. The term “expression scale study of molecular biology and medicine. Microarray arrays” is usually used to denote testing for RNA expression. technology was developed from Southern blotting, in which A common application of microarrays has been in measuring fragmented DNA in agarose gel hybridized with a known gene expression, from characterizing cells and processes to DNA probe. Using genetic analysis tools such as Southern clinical applications such as tumor classification. Another blotting, researchers have been able to analyze genes at once very common use of microarrays is in genotyping and the and examine thousands of genes in a single experiment at measurement of genetic variation. The full range of applicaany given time by DNA microarray technology. The use of tions is too numerous to mention; improvements and adaptamicroarrays for gene expression profiling was first reported tions are continually being made. in 1995, and microarray results on a complete eukaryotic DNA microarray finds its way in various fields of molecugenome of Saccharomyces cerevisiae were reported in 1997. lar biology. This technique has been used efficiently in clinical Basically, the levels of all mRNA species can be mea- diagnostics for identifying disease-related genes with the help sured, creating an expression profile or transcriptome to of its biomarkers. It has also been used in various other areas reflect the interplay of a set of expressed genes under the of biology, such as genotyping and specifying disease-­relevant microarray platform. Microarray technology will help genes or agents, analysis of mutation, screening of SNPs, researchers to learn more about many different diseases, detection of chromosome abnormalities, study of posttranslaincluding cancer, heart disease, and infectious diseases. With tional modifications (including methylation, acetylation, and respect to cancer, scientists have classified different types of alternative splicing), disease diagnosis, drug discovery, and cancers based on the organs in which the tumors develop. toxicological research. It is also used in food industries to With microarray technology, it has been possible to further detect foodborne pathogenic bacteria, viruses, and parasites.

88

K. Na and Y.-K. Park

5.13 Next Generation Sequencing (NGS)

Suggested Reading

Next-generation sequencing (NGS) of tumor specimens has become widely available as growing scientific knowledge indicates the importance of identifying actionable genetic alterations and prognostic molecular markers. Unlike previous techniques such as PCR or Sanger sequencing, NGS can detect most genomic alterations in a single assay. Multi-gene panel analyses and exome sequencing in bone tumors found driving mutations and established the concept of heterogeneity and clonal evolution as disease progresses and relapses. Some key steps characterize the overall workflow for clinical NGS.  As an initial step, a pathologist determines the adequacy of the tissue and the tumor cell percentage in the specimen tested. If the specimen is appropriate for testing, genomic DNA is extracted and then subjected to quality control steps. Using DNA passing quality control steps, an amplicon library is generated and sequenced. The products are analyzed by a bioinformatics pipeline. Any variants annotated are reviewed and interpreted for pathogenicity. A number of helpful websites can provide updated knowledge about the genetic variants:

Alwine JC, Kemp DJ, Stark GR.  Method for detection of specific RNAs in agarose gels by transfer to diazobenzyloxymethyl-paper and hybridization with DNA probes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977;74:5350–4. Amary F, Berisha F, Ye H, Gupta M, Gutteridge A, Baumhoer D, et al. H3F3A (Histone 3.3) G34W immunohistochemistry: a reliable marker defining benign and malignant giant cell tumor of bone. Am J Surg Pathol. 2017;41:1059–68. Andersson C, Fagman H, Hansson M, Enlund F. Profiling of potential driver mutations in sarcomas by targeted next generation sequencing. Cancer Genet. 2016;209:154–60. Arnould L, Denoux Y, MacGrogan G, Penault-Llorca F, Fiche M, Treilleux I, et al. Agreement between chromogenic in situ hybridisation (CISH) and FISH in the determination of HER2 status in breast cancer. Br J Cancer. 2003;88:1587–91. Bartlett JMS, Stirling D. A short history of the polymerase chain reaction. Methods Mol Biol. 2003;226:3–6. Bayani J, Squire JA.  Fluorescence in situ hybridization. Curr Protoc Cell Biol. 2004;23:22.4.1–52. Bayani J, Squire JA.  Multi color FISH techniques. Curr Protoc Cell Biol. 2004;23:22.5.1–25. Bermingham N, Luettich K. Polymerase chain reaction and its applications. Curr Diagn Pathol. 2003;9:159–64. Bickmore WA. Karyotype analysis and chromosome banding encyclopedia of life science. London: Nature Publishing Group; 2001. Bignell GR, Greenman CD, Davies H, Butler AP, Edkins S, Andrews JM, et al. Signatures of mutation and selection in the cancer genome. Nature. 2010;463:893–8. Boggs BA, Chinault AC. Analysis of DNA replication by fluorescence in situ hybridization. Methods. 1997;13:259–70. Brown T.  Southern blotting. Curr Protoc Immunol. 2001;Suppl 6:10.6.1–12. Bustin SA, Mueller R. Real-time reverse transcription PCR (qRT-PCR) and its potential use in clinical diagnosis. Clin Sci. 2005;109:365–79. Cardona-Castro N, Agudelo-Florez P. Immunoenzymatic dot-blot test for the diagnosis of enteric fever caused by Salmonella typhi in an endemic area. Clin Microbiol Infect. 1998;4:64–9. Davis JL, Horvai AE.  Special AT-rich sequence-binding protein 2 (SATB2) expression is sensitive but may not be specific for osteosarcoma as compared with other high-grade primary bone sarcomas. Histopathology. 2016;69:84–90. Ekong R, Wolf J.  Advances in fluorescent in situ hybridization. Curr Opin Biotechnol. 1998;9:19–24. Fadiel A, Naftolin F.  Microarray applications and challenges: a vast array of possibilities. Int Arch Biosci. 2003;2003:1111–21. Francke U.  Digitized and differentially shaded human chromosome ideograms for genomic applications. Cytogenet Cell Genet. 1994;65:206–19. Geigl JB, Uhrig S, Speicher MR. Multiplex-fluorescence in situ hybridization for chromosome karyotyping. Nat Protoc. 2006;1:1172–84. Goswami RS, Luthra R, Singh RR, Patel KP, Routbort MJ, Aldape KD, et  al. Identification of factors affecting the success of next-­ generation sequencing testing in solid tumors. Am J Clin Pathol. 2016;145:222–37. Gruver AM, Peerwani Z, Tubbs RR. Out of the darkness and into the light: bright field in situ hybridisation for delineation of ERBB2 (HER2) status in breast carcinoma. J Clin Pathol. 2010;63:210–9. Gupte A, Baker EK, Wan SS, Stewart E, Loh A, Shelat AA, et  al. Systematic screening identifies dual PI3K and mTOR inhibition as a conserved therapeutic vulnerability in osteosarcoma. Clin Cancer Res. 2015;21:3216–29. Higuchi R, Dollinger G, Walsh PS, Griffith R. Simultaneous amplification and detection of specific DNA-sequences. Bio/Technology. 1992;10:413–7.

• • • • • •

COSMIC, the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer cBioPortal for Cancer Genomics Single Nucleotide Polymorphism Database (dbSNP) Exome Aggregation Consortium (ExAC) OncoKB: Precision Oncology Knowledge Base My Cancer Genome: Genetically Informed Cancer Medicine

For the interpretation and reporting of variants in practice, standard guidelines have been established by a joint consensus of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. The guidelines suggest categorization of variants using a four-tiered system based on clinical significance: strong (I), potential (II), unknown (III), and benign or likely benign (IV). As in many other solid and liquid tumors, NGS in bone tumors is an evolving field of scientific research. Wide genomic screening of bone tumors has been performed and data have been archived for further research and clinical trials. This knowledge includes the detection of actionable genetic variants, early and late molecular events involved in pathogenesis and progression, and novel prognostic markers; these may provide a source for a new molecular classification.

Reference 1. Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, Yang F, Bignell GR, Mudie LJ, et  al. Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development. Cell. 2011;144:27–40.

5  Basic and Ancillary Techniques in Bone Pathology Kallioniemi A, Kallioniemi OP, Sudar D, Rutovitz D, Gray JW, Waldman F, Pinkel D.  Comparative genomic hybridization for molecular cytogenetic analysis of solid tumors. Science. 1992;258:818–21. King RC, Stansfield WD, Mulligan PK. A dictionary of genetics. seventh ed. Oxford: Oxford University Press; 2006. Kubista M, Andrade JM, Bengtsson M, Forootan A, Jona J, Lind K, et  al. The real-time polymerase chain reaction. Mol Asp Med. 2006;27:95–125. Kumar RM. The widely used diagnostics “DNA Microarray”--a review. Am J Infect Dis. 2009;5:207–18. Lambros MBK, Natrajan R, Reis-Filho JS.  Chromogenic and fluorescent in situ hybridization in breast cancer. Hum Pathol. 2007;38:1105–22. Lashkari DA, DeRisi JL, McCusker JH, Namath AF, Gentile C, Hwang SY, et  al. Yeast microarrays for genome wide parallel genetic and gene expression analysis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:13057–62. Maskos U, Southern EM. Oligonucleotide hybridizations on glass supports: a novel linker for oligonucleotide synthesis and hybridization properties of oligonucleotides synthesised in situ. Nucleic Acids Res. 1992;20:1679–84. Mearns G, Richmond SJ, Storey CC.  Sensitive immune dot blot test for diagnosis of Chlamydia trachomatis infection. J Clin Microbiol. 1988;26:1810–3. Moelans CB, de Weger RA, der Wall V, van Diest PJ. Current technologies for HER2 testing in breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2011;80:380–92. Oostlander AE, Meijer GA, Ylstra B.  Microarray-based comparative genomic hybridization and its applications in human genetics. Clin Genet. 2004;66:488–95. Pei J, Jhanwar SC, Testa JR. Chromothripsis in a case of TP53-deficient chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res Rep. 2012;1:4–6. Pinkel D, Albertson DG.  Comparative genomic hybridization. Annu Rev. Genomics Hum Genet. 2005;6:331–54. Rosa FE, Santos RM, Rogatto SR, Domingues MAC.  Chromogenic in situ hybridization compared with other approaches to evaluate HER2/neu status in breast carcinomas. Braz J Med Biol Res. 2013;46:207–16. Saiki R, Scharf S, Faloona F, Mullis K, Horn G, Erlich H, Arnheim N. Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia. Science. 1985;230:1350–4.

89 Sambrook J, Russel DW. Molecular cloning: a laboratory manual. third ed. Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2001. Šášik R, Woelk CH, Corbeil J. Microarray truths and consequences. J Mol Endocrinol. 2004;33:1–9. Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO. Quantitative monitoring of gene expression patterns with a complementary DNA microarray. Science. 1995;270:467–70. Schena M, Shalon D, Heller R, Chai A, Brown PO, Davis RW. Parallel human genome analysis: microarray-based expression monitoring of 1000 genes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93:10614–9. Seidel C.  Introduction to DNA microarrays, analysis of microarray data: a network-based approach. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim; 2008. Streit S, Michalski CW, Erkan M, Kleef J, Friess H. Northern blot analysis for detection of RNA in pancreatic cancer cells and tissues. Nat Protoc. 2009;4:37–43. Tanner M, Gancberg D, Di Leo A, Larsimont D, Rouas G, Piccart MJ, Isola J.  Chromogenic in situ hybridization: a practical alternative for fluorescence in situ hybridization to detect HER2/neu oncogene amplification in archival breast cancer samples. Am J Pathol. 2000;157:1467–72. Towbin H, Staehelin T, Gordon J. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:4350–4. Vera-Cabrera L, Rendon A, Diaz-Rodriguez M, Handzel V, Laszlo A. Dot blot assay for detection of antidiacyltrehalose antibodies in tuberculous patients. Clin Diagn Lab Immunol. 1999;6:686–9. Vorsanova SG, Yurov YB, Iourov IY. Human interphase chromosomes: a review of available molecular cytogenetic technologies. Mol Cytogenet. 2010;3:1–15. Weiss MM, Hermsen MA, Meijer GA, Grieken NC, Baak JP, Kuipers EJ, van Diest PJ. Comparative genomic hybridization. Mol Pathol. 1999;52:243–51. Wong ML, Medrano JF.  Real-time PCR for mRNA quantitation. BioTechniques. 2005;39:75–85. Wyatt AW, Collins CC. In brief: chromothripsis and cancer. J Pathol. 2013;231:1–3. Zhang N, Liu H, Yue G, Zhang Y, You J, Wang H. Molecular heterogeneity of Ewing sarcoma as detected by ion torrent sequencing. PLoS One. 2016;11:e0153546.

6

Grading and Staging Kiyong Na and Yong-Koo Park

6.1

Grading of Bone Tumors

A grading system for bone tumors is important because of its relevance to the tumors’ biological behavior and prognosis. Grading is applied only to malignant tumors. The grading of bone sarcomas is based on the combination of features, such as histological type, cellularity, cytological atypia, mitoses, necrosis, and cellular differentiation. Traditionally a scale of 1–4 is used to grade malignant tumors, but a three-tier system is widely recommended for bone sarcomas. Grade 1 is designated when one third or less of the cells are undifferentiated; grade 2 is designated when between one third and two thirds of the cells are undifferentiated. When more than two thirds of the cells are undifferentiated, it is grade 3. Malignant tumors are graded based on their histological resemblance to “normal counterparts.” The main histological criteria in grading the tumor are the degree of nuclear hyperchromatism and pleomorphism. Sometimes mitoses and cellularity are also used to grade chondrosarcomas. If the degree of anaplasia is minimal to moderate, the tumor is grade 1, whereas tumors with more severe anaplasia are grade 2 or 3. Clinically, grade 1 tumors are regarded as low-grade tumors, grade 2 tumors are intermediate, and grade 3 tumors are considered high-grade. FDG positron emission tomography (PET) can be helpful in grading skeletal lesions. All high-grade sarcomas, lymphomas, and bone metastases show a markedly increased glucose metabolism. Cytofluorometric cellular DNA and RNA content are also used to grade bone tumors. The RNA/ DNA ratio is higher in well-differentiated tumors than in primitive tumors.

K. Na · Y.-K. Park (*) Department of Pathology, Kyung Hee University Hospital, Seoul, Korea

6.1.1 Osteosarcoma Osteosarcoma, fibrosarcoma, and malignant fibrous histiocytoma are graded from 1 to 3. Conventional osteosarcomas are high-grade tumors, and most are grade 3. Low-grade central osteosarcoma and well-differentiated osteosarcoma are grade 1. Parosteal osteosarcomas are low-grade (grade 1), and periosteal osteosarcomas are usually grade 2. Osteosarcomas of the jaw are usually grade 2, with better prognosis than conventional osteosarcomas.

6.1.2 Chondrosarcoma Chondrosarcoma is graded on a scale of 1–3. Grading is especially important in the diagnosis of chondrosarcoma because of its usefulness in predicting biological behavior and prognosis. Because the degree of cellularity and cytologic atypia may vary within a single lesion, it is important to have a well-sampled specimen when grading a chondrosarcoma. Grade 1 chondrosarcoma is a well-differentiated type, containing chondrocytes with a slight to moderate increase in nuclear size and variation in shape. A new term, atypical cartilaginous tumor, was recommended by the World Health Organization (WHO) in 2013. Grade 2 chondrosarcoma shows more cellularity and a greater degree of nuclear pleomorphism than a grade 1 lesion. A grade 3 lesion reveals more marked cellular pleomorphism than a grade 2 chondrosarcoma. At the periphery of the tumor lobules, increased cellularity is easily identified.

6.1.3 Other Bone Tumors Angiosarcoma is also divided into three grades. The grading is based on the degree of nuclear atypia in the endothelial cells and the extent of vasoformative activities throughout the tumor. Vascular formation is easily identified in grade 1, but vasoformative features are less pronounced in grade 2 and grade 3 lesions.

© Springer Nature Switzerland AG 2020 E. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone, https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5_6

91

92

K. Na and Y.-K. Park

Fibrosarcomas are graded from 1 to 3 depending upon cellularity, nuclear atypia, and mitotic activities. Ewing’s sarcoma and mesenchymal chondrosarcoma are not graded, but are regarded as high-grade tumors. Malignant lymphoma, myeloma, chordoma, and adamantinoma are not graded because grading has not been proved to correlate with clinical behavior.

6.2

Staging of Musculoskeletal Neoplasms

Staging is the process of classifying a tumor (especially a malignant tumor) with respect to its degree of differentiation and its local and distant spread, in order to estimate the prognosis of the patient. This staging system is based on clinical, radiographic, and histological features that are believed to be of prognostic importance and may be useful when comparing outcomes between groups of patients. The Musculoskeletal Tumor Society adopted staging systems, which were described by Enneking (1986) for both benign and malignant bone tumors. Benign lesions are classified using Arabic numerals, and malignant ones, with Roman numerals. Stage 1 benign lesions are latent lesions having a negligible recurrence rate following intracapsular excision. Stage 2 benign lesions are actively growing and have a significant recurrence rate after intracapsular procedures but a negligible recurrence rate after marginal en bloc excision. Stage 3 benign lesions are locally aggressive, with extracapsular extensions having a high recurrence rate after either intracapsular or marginal procedures (Table 6.1). A surgical staging system for malignant lesions is most logically accomplished by assessment of the surgical grade (G), the local extent (T), and the presence or absence of regional or distant metastases (M) (Table 6.2). Table 6.1  Staging of benign lesions Stage 1 2 3

Description Latent Active Aggressive

Table 6.2  Staging of malignant lesions Stage IA IB IIA IIB III

Description Low grade, intracompartmental Low grade, extracompartmental High grade, intracompartmental High grade, extracompartmental Any grade, metastatic

Any neoplasm can be divided into two grades, low (G1) and high (G2). In general, low-grade lesions correspond to Broders I and II and have less than a 25% chance of metastasis. High-grade lesions (Broders III and IV) have a greater risk for local recurrence and greater than 25% chance of metastasis. The anatomic extent (T) is subdivided by whether the lesion is intracompartmental (A) or extracompartmental (B). Anatomic compartments have natural barriers to block or delay tumor extension: in bone, the barriers are cortical bone and articular cartilage; in joint, articular cartilage and joint capsule; and in soft tissue, the major fascial septa and the tendinous origins and insertions of muscles. The presence or absence of metastases (M) is the third major factor related to both prognosis and surgical planning. Stage I is composed of low-grade lesions (G1); stage II, high-grade lesions (G2); and stage III lesions, those with either regional or distant metastases (G1 or G2, M1). Stage I (G1, M0) and II (G2, M0) are further subdivided by the intracompartmental (T1) and extracompartmental (T2) settings. Stage IA is a low-grade, intracompartmental lesion with no regional or distant metastases (G1, T1, M0); stage IB is a low-grade, extracompartmental lesion without metastases (G1, T2, M0); stage IIA is a high-grade, intracompartmental lesion free of metastases (G2, T2, M0); stage IIB is a high-­ grade, extracompartmental lesion without metastases (G2, T2, M0); and stage III is of either grade and setting with metastases (G1 or G2, T1 or T2, M1). Four types of margins based on the relationship of the surgical margin to the neoplasm and its pseudocapsular reactive zone are recognized. First, an intralesional margin is accomplished by a procedure in which the dissection passes within the lesion. With an intralesional margin, the risk of local recurrence is high. Second, a marginal margin is achieved by a procedure in which the lesion is removed in one piece. The plane of dissection is through the pseudocapsule or reactive tissue about the lesion. Third, a wide margin is present if the surgeon has removed the entire tumor with a cuff of normal tissue. Fourth, a radical margin is achieved by a procedure in which the lesion, pseudocapsule, reactive zone, and all of the involved muscles or bone are removed as one block (Table 6.3). Table 6.3  Surgical margins Type Intralesional Marginal Wide Radical

Plane of dissection Within lesion Within reactive zone—extracapsular Beyond reactive zone through normal tissue within compartment Normal tissue extracompartmental

6  Grading and Staging

Suggested Reading Anderson MW, Temple HT, Dussault RG, Kaplan PA. Compartmental anatomy: relevance to staging and biopsy of musculoskeletal tumors. AJR Am J Roentgenol. 1999;173:1663–71. Enneking WF.  A system of staging musculoskeletal neoplasms. Clin Orthop Relat Res. 1986;204:9–24. Evans HL, Ayala AG, Romsdahl MM. Prognostic factors in chondrosarcoma of bone. A clinicopathologic analysis with emphasis on histologic grading. Cancer. 1977;40:818–31. Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F. WHO classification of tumors of soft tissue and bone. 4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2013. p. 264.

93 Inwards CY, Unni KK.  Classification and grading of bone sarcomas. Hematol Oncol Clin N Am. 1995;9:545–69. Peabody TD, Gibbs CP, Simon MA.  Current concepts review. Evaluation and staging of musculoskeletal neoplasms. J Bone Joint Surg. 1998;80-A:1204–18. Sanerkin NG.  The diagnosis and grading of chondrosarcoma of bone. A combined cytologic and histologic approach. Cancer. 1980;45:582–94. Schulte M, Brecht-Krauss D, Heymer B, Guhlmann A, Hartwig E, Sarkar MR, et al. Grading of tumors and tumorlike lesions of bone: evaluation by FDG PET. J Nucl Med. 2000;41:1695–701. Takeshita H, Kusuzaki K, Kuzuhara A, Tsuji Y, Ashihara T, Gebhardt MC, et  al. Relationship between histologic grade and cytofluorometric cellular DNA and RNA content in primary bone tumors. Anticancer Res. 2001;21:1271–7.

7

Systemic Treatment of Conventional High-Grade Osteosarcoma Celso Abdon Lopes de Mello

7.1

Introduction

Systemic chemotherapy has changed the natural history of osteosarcomas. Before 1970, osteosarcoma was a fatal illness in more than half of children and young adults. After the 1970s and 1980s, cure rates increased with the incorporation of chemotherapy in multidisciplinary treatment. Survival rates that were less than 20% before the chemotherapy era currently can exceed 70%. Osteosarcomas are a rare disease with peak incidence in children and young adults. The osteosarcomas are classified as central or peripheral. Conventional, intramedullary osteosarcomas are usually high-grade malignances, which can be subclassified into three subtypes: osteoblastic (50%), chondroblastic (25%), and fibroblastic (25%). The great efficacy of systemic chemotherapy is seen mostly for high-grade osteosarcomas. Low-grade osteosarcomas are treated mainly by surgery. The development of antineoplastic chemotherapy for high-grade osteosarcoma began in the 1970s with its preoperative use in patients who had been candidates for conservative surgery at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). Some of the important concepts used today were established from this approach, such as the observation of the correlation of high necrosis rates in the resected specimens and clinical evolution, as well as the assumption of survival gain for patients treated systemically for a localized disease. In the 1980s, the importance of systemic chemotherapy in the multidisciplinary treatment of osteosarcoma was confirmed. Currently the standard of care for patients with osteosarcoma comprises preoperative (neoadjuvant) chemotherapy, followed by surgical resection of the disease (including metastases in selected cases) and adjuvant chemotherapy.

C. A. L. de Mello (*) Medical Oncology Department, AC Camargo Cancer Center, Sao Paulo, Brazil e-mail: [email protected]

Radiotherapy plays a limited role in the treatment of osteosarcomas, a radioresistant disease. Despite the proven benefit of chemotherapy in increasing the cure rates of patients diagnosed with osteosarcomas, the arsenal of chemotherapy used today has varied very little in the past decades. Patients with osteosarcoma diagnosed today receive medical therapies basically unchanged since the late 1970s. The treatment relies mainly on four drugs: cisplatin, doxorubicin, methotrexate, and ifosfamide. Outcomes have improved little since the advent of effective chemotherapy. Many international cooperative groups for clinical trial development have been created in the past decades. Unfortunately, these efforts have not been able to identify more effective or less toxic protocols. For those patients who present with metastatic disease at diagnosis or relapsed disease, the prognosis is not favorable and the improvement in outcomes is dismal. For these patients, the 5-year overall survival is only about 20%. New agents, including targeted therapy, have been tested in this scenario, but with limited activity.

7.2

Preoperative Versus Postoperative Chemotherapy

The current standard of care for patients with newly diagnosed high-grade osteosarcoma is preoperative chemotherapy followed by surgery. The different chemotherapy regimens currently used in the treatment of osteosarcomas have been tested in prospective and randomized studies over the past few years (Table 7.1). The benefit of systemic chemotherapy was initially observed in a retrospective analysis of patients undergoing surgery at the Mayo Clinic, and this finding led to the development of a prospective, randomized study in which the role of postoperative high-dose methotrexate (HDMTX) was evaluated for patients with non-­ metastatic osteosarcoma. Contrary to expectations, this study demonstrated no benefit from the addition of postoperative HDMTX.

© Springer Nature Switzerland AG 2020 E. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone, https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5_7

95

96

C. A. L. de Mello

Table 7.1  Summary of the main trials with systemic chemotherapy for osteosarcoma Trial MSKCC T10 EOI-2 EOI-3 COSS-86 CCG-782 INT-0133 EURAMOS-1 EURO-BOSS

Authors Rosen et al. Souhami et al. Lewis et al. Fuchs et al. Provisor et al. Meyers et al. Bielack et al. Ferrari et al.

N 153 391 504 171 268 507 716 218

Event-free survival 5 year—72% 5 year—44% 5 year—37% 10 year—66% 8 year—53% 3 year—71% 3 year—76% 5 year—66%

A larger, multicenter study, however, definitively demonstrated that polychemotherapy could increase the chance of cure after surgery for osteosarcomas, compared with surgery alone. In the Multi-Institutional Osteosarcoma Study (MIOS), conducted from 1982 to 1984, 113 patients were randomized after definitive surgery of the primary tumor to immediate adjuvant chemotherapy or to observation without adjuvant treatment. The chemotherapy regimen, lasting 45  weeks, was composed of HDMTX, doxorubicin, BCD (bleomycin, cyclophosphamide, dactinomycin [actinomycin D]), and cisplatin. In a long follow-up update of this study, 6-year survival for patients receiving adjuvant chemotherapy was 61%, versus only 11% for patients treated with surgery alone. In the 1970s, with the increase of limb-sparing rates and the consequent need for orthopedic prosthesis preparation, the neoadjuvant chemotherapy protocol was initiated as an strategy to keep the patient under treatment until surgery with good, functional orthopedic reconstruction. In a prospective, randomized study, 57 patients with high-grade osteosarcoma were treated with HDMTX, doxorubicin, and BCD for 4–16 weeks before surgery. Pathological analysis of the surgical specimen was carried out and the grade of necrosis was determined. Patients with greater than 90% tumor necrosis were continued on the same chemotherapy protocol postoperatively. The patients without good response to neoadjuvant chemotherapy had HDMTX deleted from the adjuvant protocol; cisplatin was added to the regimen in combination with the doxorubicin and BCD.  Changing HDMTX to cisplatin for those patients with poor response did not show any advantage, but this was one of the initial studies proving that preoperative chemotherapy is safe. Survival rates were similar to those observed in the MIOS, and it was shown that neoadjuvant treatment does not compromise the oncological outcome. Once the importance of systemic treatment for osteosarcoma was established, the best timing for resection of the primary tumor was evaluated. It was not clear at this time whether preoperative chemotherapy should be standard, despite presenting advantages such as tumor shrinkage and limb preservation.

Subsequently, the MSKCC group published their institutional experience with neoadjuvant chemotherapy using intensive regimens. Of 279 patients analyzed, 216 had received preoperative chemotherapy and 63 underwent immediate surgery. No difference in disease-free survival or overall survival was seen between patients treated with neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy. This study contributed to the definition of important prognostic factors that cannot be evaluated with immediate surgery, such as chemotherapy-­related tumor necrosis. The rate of complete pathological response (100% necrosis), serum lactic dehydrogenase (LDH) levels, and primary tumor site were prognostic factors that were associated with disease-free survival. Patients with a low necrosis rate (grade I or II) had a chance of relapse threefold to sixfold greater than those with complete response. In this study, as in others, the addition of cisplatin to patients with poor response was not able to improve survival. In 2003, a study coordinated by Pediatric Oncology Group (POG 8651) was published. This trial addressed the role of preoperative chemotherapy in osteosarcoma. In this prospective, randomized study, 45 patients were assigned to neoadjuvant chemotherapy and 55 patients to immediate surgery followed by chemotherapy. Both arms received cisplatin, doxorubicin, HDMTX, and BCD. The 5-year event-free survival was 65% for upfront surgery and 61% for preoperative chemotherapy (p = 0.8). The rate of limb-sparing surgery also was similar between the two groups (55% for immediate surgery and 50% for neoadjuvant chemotherapy). Preoperative chemotherapy does have many advantages, however, such as its ability to predict early clinical outcome by assessing the necrosis rate after exposure to cytotoxic therapy and the potential benefit in the limb-preservation strategy. Given these data, neoadjuvant chemotherapy has become a standard of care for patients diagnosed with high-­ grade osteosarcoma.

7.3

Alternative Postoperative Chemotherapy for Poor Response

The degree of tumor necrosis after neoadjuvant treatment is well established as an important prognostic factor for osteosarcomas. In early studies, patients who had more than 90% tumor necrosis had 90% 5-year disease-free survival, whereas survival was only 50% for patients who had a poor response, with a necrosis rate less than 90%. These data were important in the design of studies that evaluated changes in the systemic treatment offered in the postoperative period as a salvage strategy. Initial results of the MSKCC study showing a benefit of using an alternative regimen in adjuvant treatment for patients with poor response were not confirmed by other

7  Systemic Treatment of Conventional High-Grade Osteosarcoma

studies. In a Scandinavian study, 113 patients diagnosed with osteosarcoma were treated with a preoperative MAP regimen (HDMTX, doxorubicin, cisplatin). For patients with good response, the chemotherapy regimen was maintained; for those with poor response, the regimen was modified to ifosfamide plus etoposide. Disease-free survival for patients with poor response who received the salvage regimen was not greater than survival for those following the same regimen. In the multivariate analysis, only gender, tumor volume, and dose of methotrexate at 24 hours were significant. Thus, currently, the tumor necrosis rate after preoperative treatment correlates strongly with outcome, and patients with poor response to conventional regimens do not seem to benefit from adjuvant treatment with alternative regimens adding ifosfamide or etoposide. The most widely adopted treatment protocol worldwide is the MAP regimen, given preoperatively and postoperatively. In an attempt to clarify the controversial topic of an alternative regimen for patients with poor response to neoadjuvant chemotherapy, a collaboration between European and American centers was established to conduct a trial to investigate whether intensified postoperative chemotherapy for patients with poor response to neoadjuvant chemotherapy (less than 90% tumor necrosis) improved outcomes in patients with high-grade osteosarcoma. The results of the EURAMOS-1 study were recently reported. This randomized, phase III, controlled trial had as its primary end point event-free survival. Patients were randomized to receive either postoperative MAP or MAP plus ifosfamide and etoposide (MAPIE). The methotrexate dose was 12 g/m2 and the ifosfamide dose was 12 g/m2 (plus mesna). A total of 2260 patients were registered in 17 countries, and 618 patients with poor response were assigned to MAP (310 patients) or MAPIE (308 patients). There was no difference in survival for those patients with poor response according to the postoperative regimen of chemotherapy. With a median followup time of 62  months, the estimated 3-year event-free ­ survival was 55% for MAP and 53% for MAPIE, with a hazard ratio of 0.98 (95% CI, 0.78–1.23); p = 0.86. On the other hand, the intensification with MAPIE resulted in 24% non-­ hematological toxicity, compared with 12% with the MAP regimen. Moreover, more patients in the MAPIE arm developed second malignancies. Most of the secondary malignances were potentially related to the use of etoposide, as most of them were hematological. On the other hand, a second cohort of patients enrolled in the EURAMOS-1 trial who presented good response to neoadjuvant chemotherapy were randomized to maintenance therapy with interferon alfa-2b. Of the total 2260 patients, good response was reported in 1041 patients, and 716 consented to random assignment. No significant difference was seen in survival for maintenance therapy with Interferon alfa-2b. The 3-year event-free survival for all patients was

97

76% and the hazard ratio was 0.83 (95% CI, 0.61–1.12; P = 0.21). The results of the EURAMOS-1 trial brought enough evidence against intensification of adjuvant chemotherapy for poor responders. MAP or similar regimens must be the backbone of chemotherapy regimens for patients with newly diagnosed osteosarcoma.

7.4

Intensification of Preoperative Chemotherapy Regimens

Multiagent chemotherapy is the standard of care for patients with osteosarcoma. After the results of MIOS defined the superiority of systemic chemotherapy over surgery alone, the MAP regimen has been widely used as part of many treatment protocols, especially in developed countries. Regimens containing HDMTX are the control arm of many recent trials. The controversy about the use of HDMTX comes from the use of different protocols and non-standardized doses, and from the lack of a prospective, randomized trial proving its superior efficacy to a protocol not containing it. The European Osteosarcoma Intergroup (EOI) compared the use of two drugs with three-drug regimens. Despite the fact that this trial was not designed to assess survival, it was one of the first prospective trials to show evidence of no survival benefit from the use of HDMTX. The aim of the EOI trial was to evaluate acute and chronic toxicities of two short, intensive chemotherapy regimens comprising cisplatin and doxorubicin in one arm versus the same combination with HDMTX. The HDMTX dose was 8 g/m2 on 6-hour infusion, with four cycles before surgery. In this trial, the two-drug regimen with the combination of doxorubicin and cisplatin turned out to be superior to a less-intense MAP regimen. A total of 198 patients were enrolled, and with a median follow-­up time of 53 months, the 5-year disease-free survival was 57% for the two-drug regimen and 41% for the three drugs (p = 0.02). No difference was observed in 5-year overall survival, which was 64% for the two drugs and 50% with HDMTX (p  =  0.10). Compared with previous studies, the toxicity profile was unchanged for both regimens. The response rate was assessed in only a small group of patients, but it was reported that 41% of patients treated with two drugs experienced >90% necrosis, versus only 22% in the arm using HDMTX. These results, demonstrating that two-­ drug regimens were not inferior (or slightly superior) to more intense regimens, motivated the design of another prospective trial to compare a multi-agent protocol (T10 protocol) with a shorter, two-drug regimen using cisplatin and doxorubicin. To increase the rate of pathological response and consequently cure rates, the intensification of preoperative chemotherapy was evaluated. The EOI conducted a study comparing

98

the established T10 protocol with a regimen consisting of doxorubicin and cisplatin, and the results were published in 1997. Both arms received preoperative and postoperative chemotherapy. In the multi-agent arm, patients received preoperative vincristine, HDMT 8  g/m2 (12  g/m2 for children 90% necrosis) was similar for both arms with 29% (41/137) in the two-drug arm and 28% (37/129) in the multidrug arm. There was no statistically significant difference in survival between the two arms. Overall survival was 65% at 3  years and 55% at 5  years in both groups (HR 0.94 [95% CI, 0.69–1.27]). Progression-free survival at 5  years was 44% in both groups (HR 1.01 [0.77–1.33]). Although this is the major prospective, randomized trial that has included a two-drug arm, many aspects of it have been criticized. First is the markedly lower event-free and overall survival at 5  years observed in this trial, compared with previous studies using multidrug regimens. Second, this EOI study had very poor compliance in the multidrug arm and a suboptimal methotrexate dose (8 g/m2 or 12 g/m2 for patients younger than 12  years old). Third, the multidrug regimen included drugs that are known to have limited activity in osteosarcoma, such as vincristine and dactinomycin. Based on these data, the cisplatin-doxorubicin regimen went out of favor and is minimally recommended in most guidelines. It is important to mention, however, that most of the previous evidence comes from trials that evaluated multi-­

C. A. L. de Mello

agent chemotherapy (with HDMTX) in the pediatric population. For adult patients, the use of a two-drug regimen is still advocated because of the lack of definitive evidence of superiority of a multidrug regimen over a two-drug regimen and the higher adverse events in this population with the use of HDMTX.  Despite all this controversy, methotrexate is widely used in centers of North America and Europe. The incorporation of ifosfamide in neoadjuvant regimens for osteosarcoma was evaluated by several trials. In the single-­arm IOR/OS-4 protocol, 162 patients were treated with two cycles of preoperative HDMTX and one cycle each of cisplatin/doxorubicin, cisplatin/ifosfamide, and ifosfamide/doxorubicin. After surgery, patients were treated with the same drugs used as single agents. For patients with localized disease, the 5-year event-free survival rate was 56% and overall survival was 71%. Another study conducted by the Rizzoli Institute evaluated the role of high-dose ifosfamide in the neoadjuvant setting. Ifosfamide 15  g/m2 was combined with MAP and was given for two cycles preoperatively. The 5  year event-free survival was 63% and overall survival was 77%. These results were not superior to previous studies that used standard-dose ifosfamide. Major adverse events were renal and hematological; there were three deaths related to treatment toxicity. Considering the lack of benefit and increased toxicity seen in this trial with the addition of ifosfamide (as well as etoposide) in the treatment of localized disease, its incorporation in the neoadjuvant setting is not routinely recommended.

7.5

Systemic Therapy for Older Patients

Osteosarcoma is a rare disease with a peak incidence in adolescents and young adults. It is even less frequent in older patients. Older age has been associated with worse prognosis for patients with localized disease. One particularity of the treatment of osteosarcoma in adult patients is the higher chance of developing adverse events related to chemotherapy. The evidence pertaining to systemic treatment for osteosarcoma in older patients is limited. Only a few studies report data about the use of intensive chemotherapy in patients older than 40 years of age. The rarity of osteosarcoma in this population makes the collection of data from multiple trials an important source of evidence. Data from patients older than 40 years with a diagnosis of high-grade osteosarcoma treated in multiple trials were collected and presented in a study conducted by an alliance among three European osteosarcoma groups. EURO-B.O.S.S. was a prospective international trial for patients aged 41–65 years with high-grade bone sarcoma treated with an intensive chemotherapy regimen. The drugs used were doxorubicin, cisplatin, ifosfamide, and methotrexate, in different combinations. It is noteworthy that methotrexate was used in

7  Systemic Treatment of Conventional High-Grade Osteosarcoma

99

combination with the other drugs only in the adjuvant setting for those patients with poor response (necrosis rate 40 years). Villa Erbosa Hospital, Bologna, Italy

© Springer Nature Switzerland AG 2020 E. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone, https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5_13

183

184

F. Bertoni et al.

13.1.4.2 Sites of Involvement

13.1.5 Image Diagnosis

• Primary osteosarcoma: For the most part, these originate in the long bone metaphysis (90%), especially in the knee region and proximal humerus (locations with the most proliferative growth plates). The diaphysis is involved in 9%; the epiphysis is implicated only rarely. Tumors involving the jaw, pelvis, and spine tend to occur in older patients. There is occasional involvement of the small bones of the extremities. • Secondary osteosarcomas in Paget’s disease are most common in the pelvis, femur, humerus, skull, sacrum, and spine, with 15–20% of the cases being multifocal. Their distribution parallels the distribution of the skeletal sites involved. • In secondary postradiation CCOs, the pelvis and the shoulder regions are most commonly involved. • Of secondary CCOs in mature patients, only 39% of the tumors arise in the long tubular bones; the axial skeleton is the most common site.

13.1.5.1 Radiographic Features

13.1.4.3 Clinical Symptoms and Signs Primary CCO • Pain and swelling are the main symptoms. • Larger tumors may restrict the range of motion and interfere with musculoskeletal functions, and synovial effusion may be present. • Patients with CCO are only rarely asymptomatic. The duration of symptoms before diagnosis varies from a few weeks to several months. Duration of symptoms in excess of 1 year is very rarely reported. • Joint effusion may be present when the tumor extends to the periarticular structures and bone extremities. Secondary CCO • A progressive increase in swelling, progressive localized pain (indicating rapid progression of disease), and a palpable mass suggest a malignant evolution in Paget’s disease and in patients with a history of irradiation for benign conditions of the bone. • At best, a latency period of 2  years or longer between radiation treatment and the origin of the osteosarcoma is expected. Rapid progression of the disease is also an ominous sign in patients with a benign bone lesion such as a cartilaginous tumor, fibrodysplasia, or bone infarct. • Evidence of pathologic fracture through the destructive mass is rare (5–10% of cases). • Laboratory tests in primary and secondary CCOs show elevated serum alkaline phosphatase in 50% of the patients (due to osteoblastic activity).

• The radiographic appearance of primary CCO varies greatly, depending on the amount of ossification/calcification and the amount of the lytic component (Fig. 13.1). • Tumors may be completely lytic or predominantly sclerotic, but they usually demonstrate a combination of these features (Fig. 13.2) • In purely lytic lesions, there is an elevated probability that histology will show a telangiectatic (hemorrhagic), high-­ grade osteosarcoma. • The tumor is rarely confined to the epiphysis, and at times, imaging can be deceptive owing to a completely benign appearance. • Ten percent of the lesions are diaphyseal. • The destructive process may be limited to the medulla, but the cortex is usually involved as well; it is nearly always perforated by the growing tumor (Fig. 13.3). • As the tumor growth progresses through the cortex into the soft tissue, a prominent mass can be identified, which is contiguous to the bone (having a “cloud-like” radiodense appearance). • The proliferated bone produced by the neoplastic cells contains various degrees of density, causing this “cloud-­ like” appearance with ill-defined margins (Fig. 13.4).

13.1.5.2 CT and MRI Features • CT and MRI are routinely used for preoperative staging studies in patients having osteosarcoma. • When the periosteum is elevated by the perforating tumor, nonneoplastic bone is deposited in parallel layers (onion-­ like) or has a radiating appearance (sunburst), and a Codman triangle is identified: the angle created by the cortex and the elevated periosteum. • Periosteal reaction (reactive woven bone) occurs between the cortex and the periosteum elevated by the tumor. • Secondary CCOs have the same features as those described for primary CCOs, but the affected bone displays findings characteristic of the underlying disease process. • In Paget’s disease osteosarcoma, bone enlargement and alteration of shape and contour, together with obscured corticomedullary demarcation (all of which are ­characteristic of Paget’s disease) are associated with an extensive osteolytic pattern or, less frequently, mixed and osteoblastic patterns. CT imaging shows bone destruction and a cortical breakthrough and extension into the soft tissue with cloudy opacity.

13  Conventional Central Osteosarcoma

185

a

b

c

d

Fig. 13.1 (a–c) Anteroposterior and lateral X-ray and MRI of an osteosarcoma involving the tibial proximal metaphysis and diaphysis, violating the growth plate and transgressing the cortex, forming a large

mass. The tumor extends into the soft tissue. A conspicuous Codman’s triangle is present. (d) Gross specimen of an “en bloc” transepiphyseal resection

186

F. Bertoni et al.

Fig. 13.2  A tumor arising in the medullary cavity and extending through the cortex into the soft tissue. The tumor mechanically lifts the periosteum, depositing reactive bone during the process, forming a Codman’s triangle. X-ray of the specimen

• In bone infarct, secondary osteosarcoma appears as irregular areas of destruction within (or sometimes at the edge of) the infarct; these are ill-defined irregular, lytic lesions of the metaphysis with focal areas of calcification at the periphery, which corresponds to a bone infarct.

13.1.5.3 Bone Scan • Hot in primary and metastatic lesions

13.1.5.4 Image Differential Diagnosis • • • • •

Primary myoepithelial carcinoma in the bone Chondrosarcoma grade 3 Dedifferentiated chondrosarcoma Synovial sarcoma involving the bone Hypertrophic callus (present in osteogenesis imperfecta or stress fractures)

13.1.6 Pathology 13.1.6.1 Gross Features • A CCO usually presents as a large metaphyseal, intramedullary mass. • The metaphyseal plate is frequently destroyed by the tumor, which extends down almost to the articular cartilage • Rupture of the cortex and a soft tissue mass can also be detected. They form eccentric or circumferential soft-­ tissue components, peripherally displacing the periosteum. • The tumor forms a massive, gritty, partially hemorrhagic, necrotic soft-tissue mass. • The cartilaginous component, which is sometimes focally myxoid or mucinous, is underlined by non-mineralized, glistening gray areas (Fig. 13.5) • The tumor may focally spread extensively in the marrow cavity, and areas of medullary involvement are rarely

13  Conventional Central Osteosarcoma

187

Fig. 13.3  An osteosarcoma of the proximal humerus metaphysis, extending into the epiphysis and toward the diaphysis, rupturing the cortex, and forming a large circumferential soft tissue mass. X-ray of the specimen



• •



detected intracompartmentally. They consist of firm, ovoid, tannish-white nodules both adjacent to and distant from the main mass. CT and MRI are very useful in detecting this type of marrow involvement. Secondary CCOs grossly show the same features as primary osteosarcomas, but the bone concerned occasionally displays findings characteristic of the underlying disease process. In Paget’s sarcoma, it may be possible to identify the thickened cortex and medulla seen in Paget disease. Radiation osteitis (trabecular coarsening and cortical lysis) is occasionally present in postradiation osteosarcoma (50% of cases reported by WHO). Osteosarcomas found in other benign conditions do not grossly differ from primary CCOs, but occasionally old bone infarcts, fibrous dysplasia, osteochondroma, or osteopoikilosis may be detected in the host bone harboring the osteosarcoma.

13.1.6.2 Histological Features Primary CCO • The presence of a purely sarcomatous stroma and the direct formation of tumoral osteoid and bone by the malignant connective tissue cells are the characteristic histologic features reported in the literature (Fig. 13.6) • The histologic classification of CCO depends on various findings: –– The product of the malignant cells (osteoid, bone) and the dominant histologic differentiation pattern observed: osteoblastic, chondroblastic, or fibroblastic –– The cytology of the malignant cells (epithelioid, plasmacytoid, fusiform, ovoid, small round, mononucleated or multinucleated, or spindle-stellate cells) –– The arrangement of the cells and their relationship with the matrix (architecture)

188

F. Bertoni et al.

Fig. 13.4  AP radiograph of the pelvis: an expansile focally sclerotic and lytic osteosarcoma of the ischium

Fig. 13.5  Gross appearance of a chondroblastic osteosarcoma. There is an aggressive, destructive growth appearance, destruction of the cancellous bone, and extension of the cortical bone with soft tissue. X-ray of the surgical specimen confirms this pattern

13  Conventional Central Osteosarcoma

189

Fig. 13.6 (a) Microscopically highly malignant cells making neoplastic bone and osteoid. (b) Scaffolding bone tumor over native trabeculae; cells show the so-called “normalization” pattern

Fig. 13.7  Abundant neoplastic bone in the form of irregular interconnecting lace-like trabeculae of the woven bone is a feature of an osteoblastic high-grade central osteosarcoma. The tumor permeates the central bone and surrounds the preexisting trabeculae

• The prominent differentiation (osteoblastic, chondroblastic, and fibroblastic) of the malignant connective tissues underscores the wide variation of aspects seen in the histopathology of osteosarcomas. • The amount of osteoid/bone produced by the malignant cells may be minimal, or there may be extensive areas (Fig. 13.7) • The associated necrosis and hemorrhage contribute extensively to the variability of the histologic presentation of a CCO. • The tumor growth is permeating—that is, infiltrating between the cancellous bone of the host bony trabeculae and the cortical bone.

• This aggressive growing pattern results in the destructive permeation of preexisting trabeculae of the cancellous bone and the cortex, with extension into the soft tissues. • The vast majority of CCOs are classified as osteoblastic (56% at the Mayo Clinic; 76–80% by the WHO). • Matrix: Osteoid/bone in a fine lace-like network between the individual tumor cells, with focal or extensive calcification • Matrix bony trabeculae: Thin and anastomosing, or thick and well-formed. • When the mature bony trabeculae are very prominent and are intermixed with the host bone trabeculae, rendering identification of the tumor cells difficult, the tumor is extremely sclerotic and is called a sclerotic osteosarcoma. • When a CCO shows chondroid differentiation together with osteoid/bone production, in which the malignant cells are in lacunae and form lobules, and the crowded peripheral spindle cells form hypercellular sheets, the pattern is called a chondroblastic-type CCO. In the Mayo Clinic series, 20% of CCOs were chondroblastic, and in the WHO series, 10–13% were chondroblastic (Figs. 13.8 and 13.9) • Occasionally a CCO and the osteoid/bone extracellular matrix show prominent spindle-shaped cells in a herringbone arrangement. This pattern is termed fibroblastic osteosarcoma (24% in the Mayo Clinic series, 10% in the WHO series) (Figs. 13.10, 13.11, and 13.12). • When a storiform pattern and extensive pleomorphism of the malignant cells are present, this pattern is called osteogenic fibroblastic osteosarcoma, malignant fibrous histiocytoma-­like variant. It is a variety of fibroblastic osteosarcoma having pleomorphic cells in a storiform arrangement.

190

F. Bertoni et al.

Fig. 13.8  On histology, there is chondroblastic differentiation; large areas of neoplastic hyaline cartilage show transition into coarse, lace-­ like neoplastic osteoid

Fig. 13.10  A proximal destructive neoplasm of the fibula, mainly osteolytic; cortex destruction and a large soft-tissue mass are identified. The lesion is centered on the proximal epiphysis and metaphysis of the fibula Fig. 13.9  On high power, atypical cytologic features and necrosis are identified, along with osteoid production

• Histologic variations exist in CCO (Table 13.1). However, no relationship exists between the histologic subtypes (varieties), treatment, and prognosis, and these histologic variants of CCO (below) account for no more than 10–15% of all cases of CCO. Giant Cell-Rich Osteosarcoma

• In some CCOs, the multinucleated giant cells are so numerous as to mimic the features of a giant-cell tumor. • Mononuclear cells, in between the giant cells, may show severe anaplasia. When the mononuclear cells show only

subtle cytologic atypia, the differential diagnosis with a giant-cell tumor can be very difficult, and this morphologic appearance accounts for the histologic variety of CCO called giant cell-rich osteosarcoma. • When such a tumor is present in a location that is unusual for a giant-cell tumor, such as in the metaphysis or diaphysis, serious consideration should be given to calling it an osteosarcoma (Fig. 13.13). • The major diagnostic problem arises when the location is good for a giant-cell tumor and the cytologic atypia is not prominent. In this case, accurate radiographic evaluation, clinical history, and the lesion’s behavior may help in the differential diagnosis (Figs. 13.14 and 13.15).

13  Conventional Central Osteosarcoma

191

Fig. 13.11  On CT, the soft-tissue mass is more evident

Fig. 13.12 (a) The patient was treated with preoperative systemic chemotherapy. Grossly, the pink-white portion of the tumor is viable, whereas the yellow portions are necrotic. A very distinct, abrupt border is identified. (b) A fibroblastic osteosarcoma showing cytologically

malignant spindle cells arranged in fascicles. There is fatty marrow permeation and a malignant spindle-cell population merging with the coarse-woven tumor bone

192

F. Bertoni et al.

Table 13.1  Histologic subtypes (variants) of primary CCO Osteoblastic (sclerotic type) Chondroblastic Fibroblastic (malignant fibrous histiocytoma-like) Giant cell-rich Osteoblastoma-like Epithelioid Chondroblastoma-like Telangiectatic/hemorrhagic Small cell Chondromyxoid fibroma-like Plasmacytoma-like

Fig. 13.14  Giant cell-rich osteosarcoma. Histology, on low power, shows many large osteoclast-like giant cells scattered throughout the tumor. The differential diagnosis with a giant-cell tumor: cytologically malignant tumor cells and neoplastic bone

• In this case, the radiographic features may be indistinguishable from a typical osteoblastoma, and only the permeative growing pattern and the presence of sheets of monomorphic malignant cells without matrix will help in the differential diagnosis (Fig. 13.16). • In biopsies with a small amount of material, the diagnosis is sometimes not possible (Fig. 13.17).

Epithelioid Osteosarcoma

Fig. 13.13  An aggressive, lytic tumor involving the distal metaphysis of the femur and partially involving the epiphysis. The margins toward the proximal cancellous bone are indistinct and permeating. The medial border looks well defined with a distinct Codman’s triangle formed by the intersection of the lifted reactive periosteum with the host cortex

Osteoblastoma-Like Osteosarcoma

• Some CCOs may produce regular trabeculae of woven bone littered with osteoblasts, thus simulating the appearance of an osteoblastoma. This histologic configuration is called osteoblastoma-like osteosarcoma.

• Some CCOs may have irregular bony trabeculae lined with malignant cells with an epithelioid appearance (epithelioid osteosarcoma). • Immunohistochemistry can occasionally confirm the focal epithelial differentiation. • In an adult patient, the epithelioid configuration of the osteoblasts suggests the differential diagnosis with metastatic carcinoma. • Gland-like formation is unusual in CCOs, but it is possible to see cells showing epithelioid cytologic features and clustering of the tumor cells in CCOs. • The epithelioid cells may have a rosette-like configuration with the production of matrix in the center. • It is sometimes possible to see sheets of epithelioid cells with pink cytoplasm, vesicular nuclei, and prominent central nucleoli, with varying amounts of osteoid. • When such a lesion is present in a young patient, a CCO should be suspected. In older patients, primary or secondary CCO must be differentiated from metastatic osteogenic carcinoma or from primary or metastatic myoepithelial carcinoma in the bone.

13  Conventional Central Osteosarcoma

193

Fig. 13.15  Both features (cytologically malignant tumor cells and neoplastic bone) are identified on the high-power view of this case of giant cell-rich osteosarcoma

Chondroblastoma-Like Osteosarcoma

Fig. 13.16  Osteoblastoma-like osteosarcoma is difficult to recognize and must be differentiated from osteoblastoma. The radiographic appearance of this case is an example of osteoblastoma-like osteosarcoma in which not only the histology but also the X-ray shows overlapping with an osteoblastoma: location in the posterior elements of the spine. The lesion is mainly lytic and focally sclerotic, associated with expansion of the host bone, with scattered foci of matrix mineralization and soft-tissue mass

• Some CCOs have tumor cells that simulate a chondroblastoma: chondroblastoma-like osteosarcoma. • Sheets of round-oval cells without well-defined cellular borders and having a syncytial-like arrangement are observed. • In spite of its similarity to chondroblastoma, the extra-­epiphyseal location is a useful hint in recognizing an osteosarcoma simulating a chondroblastoma (Fig. 13.18). • Unfortunately, if the atypia is subtle, it is very difficult or impossible to reach a diagnosis, especially if the lesion is in an appropriate location for a chondroblastoma and there is only a small amount of diagnostic tissue (Figs. 13.19 and 13.20).

194

Fig. 13.17 (a, b) Histologically, there is similarity with osteoblastoma: well-formed trabeculae of the woven bone are lined by prominent layers of osteoblasts associated with moderate atypia. Preexisting

F. Bertoni et al.

lamellar bone is embedded in an osteogenetic background cell proliferation. This infiltrative appearance confirms the osteoblastoma-like osteosarcoma diagnosis

Fig. 13.18  A sclerotic and lytic aggressive tumor involving the metaphysis and partially the epiphysis of the proximal humerus with rupture of the cortex and soft-tissue extension

13  Conventional Central Osteosarcoma

Telangiectatic Osteosarcoma

• Occasionally, a CCO is completely lytic and grossly similar to a bag of blood, having histologically large hemorrhagic areas with septa, as in aneurysmal bone cyst (Fig. 13.21).

195

• The cells of the septa may be highly malignant and pleomorphic, or there may only be highly malignant pleomorphic cells in a bloody background without any specific pattern. • Generally, osteoid matrix is minimal (Figs.  13.22 and 13.23). • These histologic features are indicative of a telangiectatic or hemorrhagic osteosarcoma. Small-Cell Osteosarcoma

• A CCO is rarely characterized by a lace-like osteoid production associated with small cells that resemble lymphoma or Ewing sarcoma (1.5% in WHO series) (Fig. 13.24). • The small cells may be round, oval, or spindle-shaped (Fig. 13.25). • A small-cell osteosarcoma having a mineralized osteoid matrix is present when the translocation of an Ewing ­sarcoma is lacking and terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) markers for lymphoblastic B-cell and T-cell lymphoma and Fli-1 are negative (Fig.  13.26). In addiFig. 13.19  The tumoral cells (left) resemble those of a chondroblastion, a mesenchymal chondrosarcoma occasionally may toma. They are round, oval, and have moderate amounts of eosinophilic be suspected in the differential diagnosis with a small-cell cytoplasm, irregular grooved nuclei, and scattered giant cells, which osteosarcoma. Molecular biology can help in making the then merge with the spindle cells showing osteoid lace-like and chicken-­ differential diagnosis. wire calcification

Fig. 13.20  Example of chondroblastoma-like osteosarcoma infiltrating the marrow fat and showing matrix production with cytologic malignant tumor cells

196

Fig. 13.21  Telangiectatic osteosarcoma in the proximal tibia metaphysis apparently confined to the bone. However, extensive cortical violation is detected. The hemorrhagic tumor component is composed of a “bag of blood”: variable-sized cysts filled with blood. Cortical destruc-

Chondromyxoid Fibroma-Like Osteosarcoma

• At times, a chondroblastic-type CCO may have extremely myxoid areas with a hypocellular center and a concentration of tumor cells toward the periphery. • The myxoid lobular appearance simulates chondromyxoid fibroma, and the highly malignant cytology along with osteoid production is indicative of a chondromyxoid fibroma-like osteosarcoma.

F. Bertoni et al.

tion and soft-tissue extension are identified. The lesion is approaching the epiphyseal growth plate, but there is no violation of the open epiphyseal growing plate. The patient was treated preoperatively with systemic chemotherapy. Focal areas of viable tumor are identifiable

antigen (EMA), lysozyme, myeloperoxidase, vimentin, and kappa/lambda chains. In situ hybridization is negative for kappa and lambda immunoglobulin (IG) light chains. Multicentric Osteosarcoma

• Very rarely, osteosarcoma may develop in several bones. This variant CCO multicentric osteosarcoma may have two distinct presentations: synchronous and metachronous. Secondary CCO

Osteosarcoma Mimicking a Plasma Cell Myeloma

• Very rarely, it is possible to see a high-grade osteosarcoma with unusual histological features mimicking a plasma cell myeloma, presenting with synchronous/metachronous, multifocal osseous tumors. • The following immunostains all give negative reactions: CD3, CD20, CD43, CD79a, CD138, epithelial membrane

• Secondary CCO reproduces the histologic subtypes (variants) of a primary CCO, including osteoblastic (sclerotic), fibroblastic (MFH-like), and chondroblastic high-grade varieties. • The most common histologic subtype of Paget’s sarcoma is an osteosarcoma, although fibrosarcoma, chondrosarcoma, and malignant fibrous histiocytoma (MFH) can

13  Conventional Central Osteosarcoma

197

• Sarcomas in fibrous dysplasia have frequently been associated with radiotherapy, but a small percentage of patients have not undergone this treatment, so their tumors cannot be considered postradiation sarcomas. Osteoblastic, fibroblastic, and chondroblastic types of osteosarcoma have been reported to be associated with fibrous dysplasia in patients who have not undergone radiotherapy; all were high-grade, highly malignant lesions with a poor prognosis. • The bone infarct sarcoma risk is very low and is difficult to assess, as many bone infarcts are asymptomatic. The microscopic features are related to malignant fibrous histiocytoma, and rarely to high-grade or low-grade CCO.  Peripheral areas of bone infarct are sometimes identified adjacent to a CCO. Dead bone trabeculae, granulation tissue, and fat necrosis with dystrophic calcifications and with highly malignant cell-producing bone are the features of these secondary osteosarcomas. • Postradiation-induced sarcomas include osteosarcomas, chondrosarcomas, and malignant fibrous histiocytomas; these sarcomas do not differ from their conventional primary counterparts. They are high-grade sarcomas that are frequently associated histologically with radiation osteitis, with necrotic bone and reparative changes and with elevated cellular proliferation of fibroblastic tissue and reactive new bone. Atypical mesenchymal cells, with pleomorphic and hyperchromatic nuclei, characterize the reparative changes in close proximity to the high-grade induced osteosarcomas. • Sarcomas have been reported to arise at the site of metallic implants, but this phenomenon is very rare. The most frequent type is high-grade osteosarcoma, which does not differ from its conventional primary counterpart.

13.1.6.3 Pathologic Differential Diagnosis Benign

Fig. 13.22  Histology, on low power, shows extensive cystic changes with focal areas of an infiltrative pattern between the host trabeculae

also occur (Figs.  13.27 and 13.28). The osteosarcoma may have (in decreasing order of frequency) an osteoblastic, fibroblastic, and/or chondroblastic appearance. Variants such as telangiectatic or small-cell osteosarcomas have been reported. • Osteosarcomas associated with benign lesions, such as osteomyelitis, have rarely been reported. It is imperative that this osteosarcoma be recognized, because it is much more malignant than the other malignancies associated with osteomyelitis, such as secondary squamous carcinoma.

• Fracture callus, hypertrophic callus, stress fracture, and/ or insufficiency fracture • Myositis ossificans • Benign parosteal osteocartilaginous proliferations (Nora’s disease) • Aneurysmal bone cyst • Osteoblastoma • Giant-cell tumor Malignant • Chondrosarcoma • Fibrosarcoma (malignant fibrous histiocytoma) • Dedifferentiated chondrosarcoma

198

F. Bertoni et al.

Fig. 13.23  The cyst wall has a variable thickness and contains cytologically highly malignant pleomorphic cells with focal areas of mineralized neoplastic bone, encasing the cellular proliferation. There is a prominent malignant giant-cell component

• • • •

Ewing sarcoma Metastatic carcinoma Myoepithelial carcinoma Synovial sarcoma

Exuberant/Hypertrophic Callus • Some rare conditions such as osteogenesis imperfecta or osteopetrosis are predisposing factors for the development of exuberant callus. • The early and later stages of hyperplastic callus may be present as continuity among various microscopic elements: hypercellular areas containing spindle cells with early osteoid formation and an interconnecting network of reactive bone with prominent osteoblastic rimming, juxtaposed hyaline cartilage, and trabecular bone. • It usually presents brisk mitotic figures without atypia, but in unusual sclerotic cases, the differential diagnosis with malignancy may be very complicated.

Stress Fracture, Insufficiency Fracture, Avulsion Fracture • An unnoticed stress fracture and/or insufficiency fracture in adulthood, or an avulsion fracture in a young athlete, may pose problems for differential diagnosis between a reactive lesion and osteosarcoma.

Florid Reactive Periostitis and Bizarre Parosteal Osteochondromatous Proliferation • Less-frequent surface lesions such as florid reactive periostitis and bizarre parosteal osteochondromatous proliferations (Nora’s disease) may be mistaken for a surface or central osteosarcoma in acral parts or in the long bones. • Nora’s lesion, a cup-shaped, cartilaginous, exostotic lesion in which disorganized islands of hyaline cartilage blend with the woven bone, and basophilic blue bone in a fibrous background, are helpful features in the diagnosis of this lesion.

13  Conventional Central Osteosarcoma

Fig. 13.24  A bone-forming tumor of the metadiaphysis of the proximal tibia. This type of tumor grows aggressively, permeating the central part of the tibia and extending into the soft parts

199

Fig. 13.26  CD99 is positive (as in a Ewing tumor), but molecular biology tests were negative for Ewing sarcoma. Only very rarely does a Ewing tumor have bone production; molecular biology studies are helpful in overcoming this pitfall

Myositis Ossificans • On X-ray, the periphery of the lesion is mineralized both grossly and histologically, whereas there is a lack of mineralization at the center (zonation). • On histology, the center of the lesion has a fasciitis-like appearance, rich in mitoses. • No atypia or necrosis are present. • The well-organized architecture of myositis ossificans is completely lost in osteosarcomas, and prominent bone production is present in the center of an osteosarcoma. Aneurysmal Bone Cyst

Fig. 13.25  Histology shows a prominent malignant round, ovoid cell proliferation, which has indistinct margins; the cells are growing in sheets associated with eosinophilic tumor bone. (This feature helps in the differential diagnosis with other round-cell malignancies, including carcinoma, lymphoma, and sarcoma.) In this round cell osteosarcoma, the round cells have variable amounts of cytoplasm with fine chromatin

• This may mimic a telangiectatic (hemorrhagic) osteosarcoma. • Neither the lining cells nor the cells in the septa demonstrate atypia. • Though aneurysmal bone cysts typically have numerous mitotic figures, they lack atypical mitotic figures, which are often present in telangiectatic osteosarcomas.

200

F. Bertoni et al.

Fig. 13.27 Paget osteosarcoma. Radiographic anteroposterior and lateral views show areas of irregular density resembling cotton wool, interspersed with radiolucent areas. The distal femur is enlarged, and the contours are altered due to cortical destruction and soft-tissue extension of the lesion

• Aneurysmal bone cysts frequently contain rearrangements in the ubiquitin protease 6 (USP6) gene, resulting most frequently in fusion events with CDH11. In difficult cases, identification of a USP6 rearrangement will support the diagnosis of aneurysmal bone cyst.

• Giant cell tumors frequently harbor specific driver mutations in H3F3A, one of the genes encoding histone H3.3. Detection of H3F3A mutation will support the diagnosis of giant cell tumor of bone. Chondrosarcoma

Osteoblastoma • The distinction between an osteoblastoma and an osteoblastoma-­like osteosarcoma can be difficult, but the differential diagnosis between the two lesions has some morphologic cornerstones: –– In an osteosarcoma, there is an infiltrating growth pattern of the lesion between the host trabeculae. –– In an osteoblastoma, there are interconnecting trabeculae lined by plump osteoblasts, with no infiltration of the surrounding host bone.

• Chondroblastic osteosarcoma and chondrosarcoma can be difficult to distinguish, especially in the pelvis or in some osteosarcomas of the jaw. • A cartilaginous tumor with marked atypia, particularly in young patients, is highly suspicious for osteosarcoma. Radiologic imaging can be very helpful in differentiating one from the other. • The presence of a somatic mutation in genes encoding isocitrate dehydrogenase (IDH1/IDH2), a key enzyme in the tricarboxylic acid cycle, suggests a diagnosis of chondrosarcoma.

Giant Cell Tumor Fibrosarcoma (Malignant Fibrous Histiocytoma) • The distinction between giant cell-rich osteosarcoma and a giant cell tumor can be problematic. • In a giant cell tumor, the reactive bone is frequently found at the periphery and inside the tumor. The bone is lined by osteoblasts with no atypia of the cells. • In a giant cell-rich osteosarcoma, the bone is produced directly by the highly malignant stromal cells.

• This type of tumor can sometimes be difficult to differentiate from fibroblastic osteosarcoma. • The presence of bone production by the malignant cells is the marker of an osteosarcoma. • The osteoblastic differentiation may be confirmed by nuclear positivity with SATB2.

13  Conventional Central Osteosarcoma

a

201

b

Fig. 13.28 (a) Grossly, the surgical specimen shows a coarse cortex and enlarged lesion with extensive bone destruction and soft-tissue extension. (b) Histology shows bony trabeculae in a “mosaic pattern”

embedded in a lesion with a sarcoma-like and showing high-grade malignant, pleomorphic morphologic features

• The differential diagnosis is not so critical because both have similar treatments: neoadjuvant chemotherapy followed by surgical resection with wide margins.

Ewing and Ewing-Like Sarcoma

Dedifferentiated Chondrosarcoma • When defining a tumor as a dedifferentiated chondrosarcoma, it is important to note the presence of a preexisting (synchronous or metachronous) low-grade chondrosarcoma and high-grade sarcoma. • When the tumor is characterized by highly malignant sarcoma cells that produce bone in an adult patient, careful research of a cartilaginous component will confirm the diagnosis of a dedifferentiated chondrosarcoma. • In difficult cases, detection of an IDH1/2 mutation will support the diagnosis of dedifferentiated chondrosarcoma.

• Ewing and Ewing-like sarcoma must be differentiated from a small-cell osteosarcoma. • Ewing sarcoma is characterized by recurrent translocations, typically involving EWSR1 with one of several fusion partners. Ewing-like sarcoma is associated with BCOR or CIC genetic rearrangements or alterations, with BCOR-rearranged tumors showing preferential involvement of bone. Testing for these genetic rearrangements or alterations can be very helpful in discriminating between small-cell osteosarcoma and a Ewing or Ewing-like sarcoma. In addition, expression of CD 99 and Fli-1, and lack of TdT can help in recognizing a Ewing sarcoma. BCOR immunostain can be useful to identify BCOR-­ rearranged tumors.

202

• Histologically, bone production is the peculiar aspect of an osteosarcoma, but bone production may sometimes be present in a tumor proven by molecular genetics to be a Ewing tumor.

Myoepithelial Carcinoma • Myoepithelial carcinoma may be indistinguishable from an osteoblastic osteosarcoma. • Although bone production may be present in both tumors, the markers CK, EMA, actin, desmin, S100, and glial fibrillary acidic protein (GFAP) are extremely positive in a myoepithelial carcinoma. Synovial Sarcoma • Synovial sarcoma, monophasic type, can involve the soft tissue and can be primary in the bone. The lesion may produce bone in both situations. • CK and EMA positivity or detection of one of the characteristic fusion events—SS18-SSX1, SS18-SSX2, or SS18-­SSX4—can aid in reaching the correct diagnosis. Phosphaturic Mesenchymal Tumor • This is a distinctive mesenchymal tumor associated with oncogenic osteomalacia. • There are fascicles of spindle cells with scattered blood vessels (occasionally having a hemangiopericytomatous arrangement) with myxochondroid stroma and an osteoid matrix (crunchy calcification) producing a lytic appearance with faint areas of mineralization scattered within the mass. • Some malignant tumors resemble an undifferentiated sarcoma with matrix production simulating an osteosarcoma. • The tumors typically produce fibroblast growth factor 23, which can be detected by in situ hybridization or immunohistochemical techniques.

F. Bertoni et al.

• The lack of osteoid matrix does not exclude an osteogenetic property of the neoplastic cells. • However, SATB2 nuclear positivity may help in identifying the osteogenic phenotype. This feature, along with the malignant appearance of the bone-producing surrounding cells, will help in the CCO diagnosis. • Problems have been reported in the clinical application of biomarkers in osteosarcoma. P16 immunoreactivity was reported to have value in predicting histologic response to neoadjuvant chemotherapy in osteosarcoma, but the finding was the only statistically significant variable in a multivariate analysis. • The relationship between P-glycoprotein expression in osteosarcomas, the extent of necrosis in specimens resected after neoadjuvant chemotherapy, and patient outcome remains controversial.

13.1.6.5 Molecular Genetics • In CCO, the heterogeneity and complexity of chromosomal alterations, somatic mutations in driver genes within multiple signaling pathways, and various factors involved in local growth and dissemination are the major drawbacks in establishing novel therapies. • Virtually all conventional osteosarcomas contain complex chromosomal aberrations with numerous, large structural alterations and amplifications. • Recent whole exome and whole genome sequencing approaches have identified distinct genomic rearrangement patterns in groups of CCO, a subset of which are associated with chromothripsis, a catastrophic chromosomal shattering and reassembly event. • Though the retinoblastoma (RB) gene and TP53 genetic mutations are frequent events in CCO, recent data suggest a complex interplay between multiple driver genes and associated canonical signaling pathways, DNA repair pathways, microRNA profiles, and epigenetic modifications in CCO pathogenesis.

13.1.7 Prognosis

13.1.6.4 Ancillary Techniques

13.1.7.1 Primary CCO

• No specific markers exist. Frequently expressed antigens include osteocalcin, osteonectin, S100, actin, smooth muscle actin (SMA), neuron-specific enolase (NSE), CD99, and rarely CK and EMA. Moreover, SATB2 is a marker of osteoblastic differentiation, which is useful when difficulty is encountered in deciding whether the extracellular matrix is osteoid or collagen, or when it has an undifferentiated appearance (as in the case of small biopsy specimens).

• The reported rates of relapse-free survival for primary CCO reported vary from 50% to 80% (median 70%). • Patients presenting with metastases or recurrent disease have a survival rate less than 20%. • Predictors of good outcome: These factors are associated with a 5-year survival rate of 80%: –– Localized disease –– Ninety percent or more induced necrosis –– Complete resection

13  Conventional Central Osteosarcoma

203

a

b

Fig. 13.29 (a) CT scan showing a peripheral metastatic nodule in the right lung. (b) Low-power microscopy shows a small osteosarcoma metastatic nodule in the lung

• Predictors of poor outcome: –– Proximal extremity location –– Axial skeletal involvement –– Large size/volume –– Detectable metastasis at diagnosis (Figs.  13.29 and 13.30) –– Poor response to preoperative chemotherapy

13.1.7.2 Secondary CCO • Osteosarcoma in Paget’s disease has a dismal prognosis; medial survival is 8–21 months, and the 5-year survival rate for osteosarcomas is 8%. Tumor site, stage, and type of therapy are not significant indicators of prognosis. • Radiation osteosarcoma: The prognosis is worse for pelvic, vertebral, and shoulder girdle (axial skeletal locations) osteosarcomas. • In secondary CCO, there is no correlation between the histologic response to neoadjuvant chemotherapy and the prognosis.

13.1.8 Treatment

Fig. 13.30 Pulmonary block from an autopsy showing multiple peripheral metastatic nodules in an osteosarcoma patient

–– Tumor involvement of major vessels and nerves –– Tumor involvement of regions that cannot be reconstructed –– Contamination of a large volume of tissue by pathologic fracture or surgical intervention

13.1.8.1 Surgery

13.1.8.2 Preoperative Chemotherapy (Neoadjuvant)

• Surgical approach: surgical resection with wide surgical margins (negative margins). The biopsy tract must be removed with the tumor. • Amputation is necessary in certain circumstances:

• The main therapeutic goal is to diminish tumor size • The tumor may undergo more extensive mineralization, often with a thick pseudocapsule, thus facilitating resection.

204

F. Bertoni et al.

Fig. 13.31  High-grade central osteosarcoma of the proximal humerus after preoperative chemotherapy. Gross appearance of the central tumor slide after sectioning to create smaller fragments. Assessment of necrosis should be carried out by histologically evaluating a slide of the central tumor and sampling the remaining two halves. This tumor demonstrates excellent response, with necrosis of all of the tumor cells (Huvos grade 4)

• Evaluation of the effectiveness of chemotherapy is by histologic assessment of the degree of tumoral necrosis. The assessment of necrosis involves histologic evaluation of a slide of the center of the tumor and a sampling of the tissue on both sides of the central portion (Figs. 13.31 and 13.32) • A good response and important prognostic indicator is considered to be ≥90% necrosis. • The extent of necrosis consequent to neoadjuvant chemotherapy may be used to alter postoperative regimens (Figs. 13.33 and 13.34).

Fig. 13.32  Whole-mount of the slab section of proximal humerus, showing the relationship between the tumor and the surrounding bone

13.1.8.3 T  reatment Difficulties in Secondary Osteosarcomas • The high grade of the tumor can present a major drawback, especially in older patients with decreased immunity, poor general health, and low tolerance for chemotherapy and radiotherapy. • Unusual anatomic locations of the tumor, such as the axial skeleton or the cranial/facial bones, also present difficulties for treatment.

Fig. 13.33  The mineralized lace-like matrix is a marker of areas previously inhabited by the neoplasm. Granulation tissue and fibrous stroma are present, along with degenerative “atypical cells”

13  Conventional Central Osteosarcoma

205

Fig. 13.34 (a, b) These pre-necrotic changes due to chemotherapy consist of bizarre nuclei, homogenization of chromatin, and cytoplasm vacuolization

13.2 L  ow-Grade Central Osteosarcoma (LGCOS) 13.2.1 Definition • A low-grade bone-forming neoplasm that arises within the medullary bone cavity

13.2.2 Etiology

13.2.3.3 Clinical Symptoms and Signs • The symptoms usually begin with local pain and/or swelling. • The duration of the symptoms may be quite long (several months to years).

13.2.4 Image Diagnosis 13.2.4.1 Radiographic Features

• Unknown

13.2.3 Clinical Features 13.2.3.1 Epidemiology • An LGCOS is rare. It represents 1–2% of all osteosarcomas. • There is a slight female predominance. • Patients tend to be somewhat older than patients with conventional osteosarcomas. In one study, 52% of the patients were in the third decade of life.

• Imaging shows large lesions involving the metadiaphyseal region of the long bones, which often extend to the end of the long bones and have a trabeculated appearance (Fig. 13.35). • The majority of the lesions have indistinct margins (suggesting an aggressive process), and more than 50% of the cases have cortical destruction and extension into the soft tissue. • However, lesions in a fair number of patients (up to one third reported by the WHO) have sharp, well-defined margins with a sclerotic, radiopaque appearance suggestive of a benign lesion.

13.2.4.2 Image Differential Diagnosis

13.2.3.2 Sites of Involvement

Desmoplastic Fibroma in the Bone

• The long tubular bones (mostly the distal femur and the proximal tibia) were involved in 81% of reported cases. • A few cases have been reported in the flat bones and in the small bones of the hands and feet.

• Desmoplastic fibroma and LGCOS may have a similar, overlapping appearance. • The lesion extends to the end of the bone, has a trabeculated appearance, and destroys the cortex focally.

206

F. Bertoni et al.

Fig. 13.35  Sagittal CT (left) demonstrated a bone-forming tumor of the distal metaphysis of the femur, with bone expansion and cortical involvement. On axial CT (top right), the protruding bone lesion and

the CT show a destructive intramedullary lesion with cortical involvement. Bone scan of the lesion (bottom right)

Fibrous Dysplasia

13.2.5.2 Histological Features

• Fibrous dysplasia usually has a well-defined zone of rarefaction, which is frequently surrounded by a narrow rim of the sclerotic bone. • Therefore, the differential diagnosis with an LGCOS having sharp, well-defined margins can be a problem.

• An LGCOS consists of spindle-shaped cells (showing only a little cytologic atypia) arranged in an interlacing pattern with permeation of the cancellous bony trabeculae surrounding the lesion, the fatty marrow, and the cortical bone (Fig. 13.37). • There is a variable amount of osteoid/bone production showing different patterns, including regular bony trabeculae simulating the appearance of parosteal osteosarcoma and long longitudinal seams of the lamellar bone. • Other patterns may have scanty osteoid and a desmoid appearance, or osteoid/bone in the form of anastomosing, branching, and curved bony trabeculae, simulating the appearance of a Chinese letter in a fibrous dysplasia. • On low power, there is the appearance of well-developed bony trabeculae surrounded by a hypocellular spindle-­ cell stroma, lacking the significant atypia and focally pagetoid bone appearance; only occasionally are mitotic figures present (Figs. 13.38 and 13.39).

13.2.5 Pathology 13.2.5.1 Gross Features • An LGCOS has a white and firm, fibrous, whorled appearance. • The lesion arises within the intramedullary cavity and appears to be well-demarcated, but bone expansion and rupture through the cortex may be present (Fig. 13.36).

13  Conventional Central Osteosarcoma

207

Fig. 13.36  The wide resection slab section (left) and a radiograph of the surgical specimen (right) confirm the expansile lesion with cortical involvement Fig. 13.37 (a) The whole-mount low-power view shows an osteogenic tumor that involves the major part of the distal metaphysis of the femur. (b) The tumor has eroded through the cortex and shows minimal involvement of the epiphysis

208

F. Bertoni et al.

13.2.5.3 Pathology Differential Diagnosis Fibrous Dysplasia • There is no permeation of the preexisting bone, bone marrow, or soft-tissue extension. • Identification of an activating GNAS1 mutation or lack of MDM2/CDK4 amplification or of MDM2/CDK4 protein overexpression support the diagnosis of fibrous dysplasia.

Desmoplastic Fibroma in the Bone

Fig. 13.38  A well-differentiated osteosarcoma shows a long, subparallel stream of bone. The intervening intertrabecular spaces are occupied by a spindle-cell population (similar to parosteal osteosarcoma)

Fig. 13.39  The neoplastic spindle cells show minimal atypia and present an infiltrating, growing pattern of the surrounding host trabeculae. The differential diagnosis is fibrous dysplasia, but in fibrous dysplasia, there is no infiltration of the surrounding host bone or of the soft tissue.

• Desmoplastic fibroma has elongated strands of well-­ differentiated spindle cells; they may be confused with LGCOS, but the permeative growing pattern is not as diffuse as in LGCOS, and bone production is lacking. • The absence of MDM2 and CDK4 overexpression may help in the differential diagnosis.

Pagetoid bone and minimal atypia of the spindle cells are a useful hint in recognizing low-grade central osteosarcoma (LGCOS). MDM2 and CDK4 overexpression are useful diagnostic tools

13  Conventional Central Osteosarcoma

209

Leiomyosarcoma of the Bone

Suggested Reading

• Spindle-cell bundles are arranged at right angles. • The nuclei are elongated and blunt-ended (cigar-shaped). • The lesion is positive for smooth muscle actin, desmin, and keratin.

Amary MF, Bacsi K, Maggiani F, Damato S, Halai D, Berisha F, et al. IDH1 and IDH2 mutations are frequent events in central chondrosarcoma and central and periosteal chondromas but not in other mesenchymal tumours. J Pathol. 2011;224(3):334–43. Arlen M, Higinbotham NL, Huvos AG, Marcove RC, Miller T, Shah IC.  Radiation-induced sarcoma of bone. Cancer. 1971;28(5):1087–99. Bacchini P, Inwards C, Biscaglia R, Picci P, Bertoni F. Chondroblastoma-­ like osteosarcoma. Orthopedics. 1999;22(3):337–9. Bacci G, Longhi A, Cesari M, Versari M, Bertoni F. Influence of local recurrence on survival in patients with extremity osteosarcoma treated with neoadjuvant chemotherapy: the experience of a single institution with 44 patients. Cancer. 2006;106(12):2701–6. Behjati S, Tarpey PS, Presneau N, Scheipl S, Pillay N, Van Loo P, et al. Distinct H3F3A and H3F3B driver mutations define chondroblastoma and giant cell tumor of bone. Nat Genet. 2013;45(12):1479–82. Bertoni F, Unni KK, McLeod RA, Dahlin DC.  Osteosarcoma resembling osteoblastoma. Cancer. 1985;55(2):416–26. Bertoni F, Bacchini P, Fabbri N, Mercuri M, Picci P, Ruggieri P, et al. Osteosarcoma. Low-grade intraosseous-type osteosarcoma, histologically resembling parosteal osteosarcoma, fibrous dysplasia, and desmoplastic fibroma. Cancer. 1993;71(2):338–45. Bertoni F, Bacchini P, Donati D, Martini A, Picci P, Campanacci M. Osteoblastoma-like osteosarcoma. The Rizzoli Institute experience. Mod Pathol. 1993;6(6):707–16. Bertoni F, Bacchini P, Staals EL.  Giant cell-rich osteosarcoma. Orthopedics. 2003;26(2):179–81. Campanacci M, Bertoni F, Capanna R, Cervellati C.  Central osteosarcoma of low grade malignancy. Ital J Orthop Traumatol. 1981;7(1):71–8. Corradi D, Wenger DE, Bertoni F, Bacchini P, Bosio S, Goldoni M, et  al. Multicentric osteosarcoma: clinicopathologic and radiographic study of 56 cases. Am J Clin Pathol. 2011;136(5):799–807. Dahlin DC, Coventry MB. Osteogenic sarcoma. A study of six hundred cases. J Bone Joint Surg Am. 1967;49(1):101–10. Dujardin F, Binh MB, Bouvier C, Gomez-Brouchet A, Larousserie F, de Muret A, et al. MDM2 and CDK4 immunohistochemistry is a valuable tool in the differential diagnosis of low-grade osteosarcomas and other primary fibro-osseous lesions of the bone. Mod Pathol. 2011;24(5):624–37. Enneking WF, Kagan A. “Skip” metastases in osteosarcoma. Cancer. 1975;36(6):2192–205. Farr GH, Huvos AG, Marcove RC, Higinbotham NL, Foote FW Jr. Telangiectatic osteogenic sarcoma. A review of twenty-eight cases. Cancer. 1974;34(4):1150–8. Fitzgerald RH Jr, Dahlin DC, Sim FH. Multiple metachronous osteogenic sarcoma. Report of twelve cases with two long-term survivors. J Bone Joint Surg Am. 1973;55(3):595–605. Fletcher C, Bridge JA, Hogendoorn PC, Mertens F. WHO classification of tumours of soft tissue and bone. Lyon: IARC; 2013. p. 281–91. Glasser DB, Lane JM, Huvos AG, Marcove RC, Rosen G.  Survival, prognosis, and therapeutic response in osteogenic sarcoma. The Memorial Hospital experience. Cancer. 1992;69(3):698–708. Horvai A, Unni KK.  Premalignant conditions of bone. J Orthop Sci. 2006;11(4):412–23. Huvos AG, Higinbotham NL, Miller TR.  Bone sarcomas arising in fibrous dysplasia. J Bone Joint Surg Am. 1972;54(5):1047–56.

13.2.5.4 Ancillary Techniques • Detection of MDM2 amplification by in situ hybridization or other techniques can be very useful to confirm the diagnosis. • Immunohistochemical detection of MDM2 and CDK4 proteins, as a surrogate for MDM2/CDK4 amplification, can also be a useful diagnostic tool in confirming LGCOS. • Fibrous dysplasia and benign fibro-osseous lesions do not have MDM2 or CDK4 amplification or increased MDM2 or CDK4 protein expression. • When the appearance of the extracellular matrix is equivocal (i.e., collagenous stroma vs. osteoid) or undifferentiated tumor is present in a small biopsy sample, the use of SATB2, an immunohistochemical marker of osteoblastic differentiation, may provide a useful hint. (Reactivity may be a problem in specimens after extensive decalcification has taken place.)

13.2.5.5 Molecular Genetics • Amplification of chromosomal region 12q13-15, including the MDM2 and CDK4 loci, occurs in most cases of LGCOS. • Typically, LGCOS lacks the complex chromosomal aberrations seen in CCO.

13.2.6 Prognosis • The prognosis for LGCOS is excellent. • Metastasis is rare, and the overall 5-year survival rate is 90%. • Dedifferentiation at the time of recurrence is reported in 10% of cases.

13.2.7 Treatment • Wide resection is the treatment of choice. • Chemotherapy is reserved for cases dedifferentiation.

with

210 Huvos AG, Rosen G, Bretsky SS, Butler A.  Telangiectatic osteogenic sarcoma: a clinicopathologic study of 124 patients. Cancer. 1982;49(8):1679–89. Kurt AM, Unni KK, McLeod RA, Pritchard DJ. Low-grade intraosseous osteosarcoma. Cancer. 1990;65(6):1418–28. Marcove RC, Sheth DS, Healey J, Huvos A, Rosen G, Meyers P.  Limb-sparing surgery for extremity sarcoma. Cancer Investig. 1994;12(5):497–504. Matsuno T, Unni KK, McLeod RA, Dahlin DC. Telangiectatic osteogenic sarcoma. Cancer. 1976;38(6):2538–47. Mervak TR, Unni KK, Pritchard DJ, McLeod RA. Telangiectatic osteosarcoma. Clin Orthop Relat Res. 1991;(270):135–9. Mirra JM, Bullough PG, Marcove RC, Jacobs B, Huvos AG. Malignant fibrous histiocytoma and osteosarcoma in association with bone infarcts; report of four cases, two in caisson workers. J Bone Joint Surg Am. 1974;56(5):932–40. Nakajima H, Sim FH, Bond JR, Unni KK. Small cell osteosarcoma of bone. Review of 72 cases. Cancer. 1997;79(11):2095–106. Nora FE, Unni KK, Pritchard DJ, Dahlin DC.  Osteosarcoma of extragnathic craniofacial bones. Mayo Clin Proc. 1983;58(4):268–72. Oliveira AM, Perez-Atayde AR, Inwards CY, Medeiros F, Derr V, Hsi BL, et al. USP6 and CDH11 oncogenes identify the neoplastic cell in primary aneurysmal bone cysts and are absent in so-called secondary aneurysmal bone cysts. Am J Pathol. 2004;165:1773–80. Pierron G, Tirode F, Lucchesi C, Reynaud S, Ballet S, Cohen-Gogo S, et  al. A new subtype of bone sarcoma defined by BCOR-CCNB3 gene fusion. Nat Genet. 2012;44:461–6. Porretta CA, Dahlin DC, Janes JM. Sarcoma in Paget’s disease of bone. J Bone Joint Surg Am. 1957;39-A(6):1314–29.

F. Bertoni et al. Rosen G, Tan C, Sanmaneechai A, Beattie EJ Jr, Marcove R, Murphy ML. The rationale for multiple drug chemotherapy in the treatment of osteogenic sarcoma. Cancer. 1975;35(3 suppl):936–45. Rosen G, Marcove RC, Caparros B, Nirenberg A, Kosloff C, Huvos AG. Primary osteogenic sarcoma: the rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery. Cancer. 1979;43(6):2163–77. Rosen G, Caparros B, Huvos AG, Kosloff C, Nirenberg A, Cacavio A, et  al. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma: selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy. Cancer. 1982;49(6):1221–30. Sim FH, Cupps RE, Dahlin DC, Ivins JC.  Postradiation sarcoma of bone. J Bone Joint Surg Am. 1972;54(7):1479–89. Sim FH, Unni KK, Beabout JW, Dahlin DC.  Osteosarcoma with small cells simulating Ewing’s tumor. J Bone Joint Surg Am. 1979;61(2):207–15. Tabareau-Delalande F, Collin C, Gomez-Brouchet A, Decouvelaere AV, Bouvier C, Larousserie F, et  al. Diagnostic value of investigating GNAS mutations in fibro-osseous lesions: a retrospective study of 91 cases of fibrous dysplasia and 40 other fibro-osseous lesions. Mod Pathol. 2013;26(7):911–21. Tarkkanen M, Böhling T, Gamberi G, Ragazzini P, Benassi MS, Kivioja A, et al. Comparative genomic hybridization of low-grade central osteosarcoma. Mod Pathol. 1998;11(5):421–6. Unni KK, Dahlin DC, McLeod RA, Pritchard DJ.  Intraosseous well-­ differentiated osteosarcoma. Cancer. 1977;40(3):1337–47. Unni KK, Inwards CY.  Dahlin’s bone tumors: general aspects and data on 11,087 cases. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Williams; 2010. p. 122–57.

Osteosarcoma of the Jaws

14

María L. Paparella and Rómulo L. Cabrini

14.1 Definition • Osteosarcoma is a primary malignant tumor of bone in which the neoplastic cells produce osteoid or bone that, when occurring in the jaws, presents special clinical, radiographic, and pathological characteristics.

14.2 Synonyms • Osteogenic sarcoma of the jaws

14.3 Etiology • Unknown. • Osteosarcoma of the jaws is associated with radiotherapy of the head and neck and with preexisting bone lesions: Paget’s disease, dysplastic lesions (fibrous dysplasia), and tumors (cemento-ossifying fibroma).

14.4 Epidemiology • It accounts for 10% of primary aggressive and malignant tumors of the jaws and for 8% of all malignant lesions including metastatic and lymphoproliferative tumors. • According to case series published in the literature, it accounts for 2–13% of all osteosarcomas of the skeleton. • Unlike conventional osteosarcoma of the long bones, osteosarcoma of the jaws is more frequent in the fourth and fifth decades of life, when skeletal growth and development is complete. • The incidence in men and women is similar (1:1).

14.5 Sites of Involvement • Osteosarcoma of the jaws has a predilection for the mandible, mainly the posterior region of the mandibular body (premolar and molar regions).

14.6 Clinical Symptoms and Signs • Clinical manifestations are not specific for osteosarcoma of the jaws and can include: –– Swelling with or without pain. –– Increase in tumor growth after tooth extraction. –– Tooth mobility and/or tooth loss. –– Paresthesia.

14.7 Imaging Features • There are no typical radiographic features. • Radiographically, lesions are usually mixed, though they can be radiolucent or radio-opaque, depending on the destruction of normal bone and the mineralization of the newly formed osteoid (Figs. 14.1, 14.2, 14.3, 14.4, and 14.5). • Destruction of the cortical plates (buccal, palatal/lingual, or basal) is observed (Figs. 14.4 and 14.6). • A sunray appearance is seen in 25% of cases. This pattern, studied on occlusal radiographs and axial CT scan sections, corresponds to peripheral mineralization of the tumor in the areas invading the surrounding soft tissues (Fig. 14.6). • Destruction of the alveolar cortical plates and loss of the periodontal space are frequently observed in the tooth-­ alveolar component. Enlargement of the periodontal

M. L. Paparella (*) · R. L. Cabrini Department of Oral Pathology, School of Dentistry, University of Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina © Springer Nature Switzerland AG 2020 E. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone, https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5_14

211

212

M. L. Paparella and R. L. Cabrini

Fig. 14.1  Periapical and occlusal radiographs showing a mixed lesion with ill-defined borders in the alveolar ridge, with destruction of the alveolar cortical plate

Fig. 14.2  Periapical and occlusal radiographs showing a well-defined mixed lesion in the alveolar ridge, between the central incisors, with displacement of teeth

14  Osteosarcoma of the Jaws

213

14.8 Pathology 14.8.1 Gross Features • Gross features vary greatly and depend on the formation and mineralization of tumoral osteoid or bone and the predominant cell differentiation pattern (Fig. 14.7). • Images of the surgical specimen must be obtained in order to define the cutting planes and adequate resection margins to evaluate possible recurrence.

14.8.2 Histopathological Features • Microscopic examination reveals tumor bone or osteoid formed by atypical cells. The main cellular differentiation patterns are osteoblastic, chondroblastic, and fibroblastic, and more than one pattern can occur in the same tumor. Myxoid, fibrohistiocytic, epithelioid, small cell, and giant cell-rich patterns are less frequently observed. • The osteoblastic subtype shows osteoid matrix and/or immature tumor bone formation. The neoplastic cells, which produce the tumor bone, are pleomorphic and have hyperchromatic nuclei sometimes exhibiting an increase in the number of mitoses, including atypical images. Infiltration of bone marrow and replacement with neoplastic cells and destruction of the previously existing laminar trabeculae are observed; deposition of tumor bone upon previously existing normal bone trabeculae (scaffolding) can also occur. When a considerable amount of tumor matrix is produced, the neoplastic cells in the matrix are usually small, with pyknotic nuclei and minimal atypia (Fig. 14.8). • Irrespective of the cell differentiation pattern, most osteosarcomas of the jaws have a lesser degree of histological malignancy than osteosarcomas of long bones.

14.9 Pathological Differential Diagnosis Fig. 14.3  Lateral craniofacial and occlusal radiographs exhibiting a sclerotic radiodense lesion in the maxilla

space, displacement of teeth, diastema formation, and root resorption are also observed. • When the lesion involves the mandibular canal, destruction of the cortical plates of the canal is observed.

14.9.1 Chondrosarcoma Most osteosarcomas of the jaws have areas of chondroblastic differentiation and, if extensive areas of chondroid matrix are present, a diagnosis of chondroblastic osteosarcoma may be established. Here, the cells in the areas of chondroblastic differentiation are arranged in a lobulated structure; in the center of these lobulated areas, the atypical chondrocytes are inside lacunar spaces and surrounded by neoplastic hyaline carti-

214

M. L. Paparella and R. L. Cabrini

Fig. 14.4  MR images evidencing a large radiolucent lesion in the ascending ramus

Fig. 14.5  CT scan images showing a large tumor involving the maxilla and maxillary sinus with extension into the soft tissues

14  Osteosarcoma of the Jaws

215

Fig. 14.6  CT scan images showing destruction of the lingual plate and tumor invasion into soft tissues of the floor of the mouth

lage, with different degrees of mineralization; the peripheral areas show greater cellularity and tumor osteoid formation. The finding of these areas, however small, is determinant for diagnosis of osteosarcoma and rules out chondrosarcoma.

14.9.2 Fibrous Dysplasia • Although cellular proliferation can be observed with formation of immature trabeculae, no signs of bone or osteoid tumors are observed

14.10 Prognosis • Unless surgical treatment is undertaken, prognosis is bad; death is usually related to local invasion. • Metastases are rare and are usually observed in advanced stages of the disease. • Prognosis depends on obtaining tumor-free surgical margins (which is directly related to tumor size, anatomical localization, and surgical accessibility), controlling local invasion, and the presence or absence of metastases. • Statistical data on survival at 5  years vary greatly, with values ranging from 5% to 80%.

216

M. L. Paparella and R. L. Cabrini

14.11 Treatment • The treatment of choice is surgery, with wide resection margins of 1.5–2 cm. • There are no precise data on the effectiveness of chemotherapy or radiotherapy, which are used in cases of incomplete excision, margin involvement, or inoperable or recurrent tumors.

Fig. 14.7  Gross specimen and radiograph images of the specimen

14  Osteosarcoma of the Jaws

217

a

Fig. 14.8 Microscopic images of osteosarcoma of the jaw (hematoxylin-­eosin). (a) Note atypical cell proliferation and osteoid matrix formation, (b) atypical chondroid tissue with cell and nuclear

pleomorphism, (c) fibroblastic pattern, (d) stellate myxoid cells, (e) fibrohistiocytic pattern, and (f) epithelioid pattern

218

b

Fig. 14.8 (continued)

M. L. Paparella and R. L. Cabrini

14  Osteosarcoma of the Jaws

c

Fig. 14.8 (continued)

219

220

d

f

Fig. 14.8 (continued)

M. L. Paparella and R. L. Cabrini

e

14  Osteosarcoma of the Jaws

Suggested Reading Bennett J, Thomas G, Evans A, Speight P. Osteosarcoma of the jaws: a 30-year retrospective review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2000;90:323–33. Bertoni F, Dallera P, Bacchini P, Marchetti C, Campobassi A.  The Istituto Rizzoli Beretta experience with osteosarcoma of the jaw. Cancer. 1991;68:1555–63. Clark J, Unni K, Dahlin D, Devin K. Osteosarcoma of the jaw. Cancer. 1983;51:2311–6. Dahlin D, Coventry M.  Osteogenic sarcoma: a study of six hundred cases. J Bone Joint Surg. 1967;49:101–10. Dahlin D, Unni K. Osteosarcoma of bone and its important recognizable varieties. Am J Surg Pathol. 1977;1:61–72. Fletcher C, Unni K, Mertens F, World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics tumours of soft tissue and bone. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC); 2002.

221 Garrington G, Scofield H, Cornyn J, Hooker S.  Osteosarcoma of the jaw. Analysis of 56 cases. Cancer. 1967;20:377–91. Ha P, Eisele D, Frassica F, Zahurak M, McCarthy E.  Osteosarcoma of the head and neck: a review of the Johns Hopkins experience. Laryngoscope. 1999;109:964–9. Kassir R, Rassekh C, Kinsella J, Segas J, Carrau R, Hokanson J. Osteosarcoma of the head and neck: meta-analysis of nonrandomized studies. Laryngoscope. 1997;107:56–61. Paparella ML, Olvi LG, Brandizzi D, Keszler A, Santini Araujo E, Cabrini RL.  Osteosarcoma of the jaw: an analysis of 74 cases. Histopathology. 2013;63:551–7. Raymond A, Spires J, Ayala A, Chawla S, Lee Y, Benjamin R, et  al. Osteosarcoma of head and neck. Lab Investig. 1989;76A:60. Saito K, Unni K. Osteosarcoma of the jaw bones. Int J Oral Maxillofac Surg. 1999;28:34. Schajowicz F. Histological typing of tumours of bone. WHO international histological typing of tumours. Berlin: Springer; 1993.

Parosteal Osteosarcoma

15

Carrie Y. Inwards and Doris E. Wenger

15.1 Definition

15.5 Sites of Involvement

• Parosteal osteosarcoma is a low-grade, malignant, bone-­ • Vast majority involve the metaphysis of the femur, forming tumor that arises on the surface of bone. humerus, or tibia. • Most common location is the posterior distal femur. • Rare sites include craniofacial bones, clavicle, pelvis, spine. 15.2 Synonyms • Juxtacortical osteosarcoma • Juxtacortical low-grade osteosarcoma

15.6 Clinical Signs and Symptoms

15.3 Etiology

• Slowly enlarging swelling or mass • Occasionally pain in the region of the mass

• Unknown

15.4 Epidemiology

15.7 Imaging Features 15.7.1 Radiographic Features (Figs. 15.1, 15.2, and 15.3)

• • • • • •

Most common type of surface osteosarcoma 4% of all osteosarcomas 1% of primary malignant bone tumors Slight female predominance 60% diagnosed in the third and fourth decades of life Mean age is 28 years.

• Large, heavily mineralized mass with lobulated morphology adherent to the cortex in the metaphyseal region of the underlying bone • Mass is typically heavily mineralized throughout, including the surface. • Underlying cortex often thickened, with thick, indolent periosteal new bone formation. • Large tumors encircle the bone.

15.7.2 CT Features C. Y. Inwards (*) Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA e-mail: [email protected] D. E. Wenger Department of Radiology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA e-mail: [email protected]

• Large, heavily mineralized mass attached to the surface of the bone. • May show clear space between mass and cortex as the mass encircles the bone. • Minimal unmineralized soft tissue component.

© Springer Nature Switzerland AG 2020 E. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone, https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5_15

223

224

C. Y. Inwards and D. E. Wenger

a

c

Fig. 15.1  Parosteal osteosarcoma. (a) AP radiograph of the left humerus of a 27-year-old female shows a heavily mineralized mass involving a long segment of the humerus that extends from the proximal metaphysis to the distal diaphysis. The coronal CT (b), coronal T1-weighted MR (c), and coronal fat-suppressed T2-weighted MR (d) images show that the mass involves the surface of the bone with no evidence of medullary involvement. The T2-weighted image (d) shows

b

d

e

reactive edema in the medullary canal of the humerus, but the coronal T1-weighted MRI shows preservation of marrow fat signal, confirming the lack of tumor involvement of the medullary canal. The predominantly low signal intensity of the mass on T2 correlates with the heavily mineralized tumor matrix. The axial CT (e) shows the heavily mineralized mass encircling the humeral diaphysis

15  Parosteal Osteosarcoma

225

• Significant unmineralized peripheral soft tissue mass or significant intramedullary component raises concern for dedifferentiation.

15.7.3 MRI Features • Ossified regions have low signal intensity on T1-weighted and T2-weighted images. • Focal unmineralized area with predominantly high signal intensity on T2-weighted images or significant intramedullary involvement raises concern for dedifferentiation. • Most useful modality to assess the status of medullary involvement (approximately 50% of tumors), usually representing 5 cm) and show no radiologic evidence of

20.9.1 Gross Features • Grossly, periosteal chondroma is a well-circumscribed, lobulated cartilaginous mass.

20  Periosteal Chondroma

269

a

c

b

d

Fig. 20.3 (a) Plain radiography showing a superficial lesion over the anterior aspect of the lower femur metaphysis with peripheral periosteal solid reaction. (b) Sagittal T1 MR image of same lesion with low-intensity signal and some remodeling of the cortex. (c) Axial T2 MR image

of same lesion with high-intensity signal, highly suggestive of cartilage. (d) 3D CT image of the same lesion, demonstrating cortical remodeling characteristic of this lesion

• The outer surface is covered by fibrous periosteum of the involved bone. • The cortex underneath is indented and thickened. Scalloping and erosion of the underlying cortex may be seen (Figs. 20.4d, e and 20.6). • The tumors are usually less than 3 cm in greatest dimension. Malignancy should be suspected when any surface cartilage lesion is larger than 3–5 cm.

20.9.2 Histological Features • Periosteal chondromas show characteristic lobules of hyaline cartilage (Fig. 20.7). • This cartilage tumor is well delimited and does not penetrate into the bone or permeate the surrounding soft tissues (Figs.  20.4e-f and 20.8).

270

a

K. Na and Y.-K. Park

b

c

Fig. 20.4 (a) Plain radiograph showing a small, superficial lesion at the medial aspect of the tibial metaphysis with some peripheral sclerosis. (b) CT image of the same lesion, showing a well-delimited, small, superficial lesion with cortical deformity and slight sclerosis. (c) Sagittal T1 MR image showing high-intensity signal in the same lesion,

d

e

with underlying deformed sclerotic cortex. (d) Resected specimen of the same lesion, which is covered by periosteum; the lesion is soft, with a whitish surface. (e) Whole-specimen microscopic slide of the same lesion. (f) Medium-power microphotography of the same lesion, which had exceptionally abundant myxoid areas

20  Periosteal Chondroma

271

f

Fig. 20.4 (continued)

Fig. 20.5  CT image of the periosteal chondroma of the rib

Fig. 20.7  At low-power magnification, the lesion shows characteristic lobular hyaline cartilage

Fig. 20.8  The underlying cortical bone shows scalloping. The hyaline cartilage does not penetrate the underlying cortical bones

• The cartilage is mildly cellular, and the nuclei are plump and hyperchromatic. Double-nucleated cells are common, and moderate myxoid change may be seen in the matrix (Fig. 20.4).

20.9.3 Pathologic Differential Diagnosis

Fig. 20.6  Gross pictures of the lesion in Fig. 20.5 shows a gray-white cartilage mass outside of the cortical bone, with pressure erosion of the cortex

• Periosteal chondrosarcomas are usually at least 5  cm in diameter. Microscopically, periosteal chondrosarcomas show variation in size and shape of nuclei and frequent multinucleated chondrocytes. Periosteal chondrosarcomas also permeate into surrounding soft tissue and lack the limiting periosteal shell that is present in periosteal chondromas.

272

• Periosteal osteosarcomas have predominant areas of chondrosarcoma when viewed microscopically. Spindled primitive mesenchymal cells are seen between and in the periphery of the chondroid lobules. It is usually of a higher grade in the chondroid, more superficial areas, and osteosarcoma is typically represented in the deep areas next to the bone surface.

20.9.4 Ancillary Techniques 20.9.4.1 Genetics • Frequent IDH1 mutations (R132C, R132L) have been demonstrated, whereas IDH2 mutations have not been found in periosteal chondromas. • Chromosomal aberrations involving 12q13–15 have been demonstrated in two of four periosteal chondromas. • β-catenin ablation induced ectopic chondroma-like masses in periosteum in transgenic mice. Also, decreased β-catenin expression has been demonstrated in osteochondromas, suggesting that loss of β-catenin is related to the development of periosteal chondroma. • One case reported in the literature showed structural changes of the same band on both chromosome 12 homologues, leading to speculation that a homozygous gene alteration (possibly an inactivating mutation of a tumor suppressor gene) was the salient DNA-level event. • An abnormality of the long arm of chromosome 4 has also been detected in two cases.

20.10 Prognosis • The recurrence rate following any type of surgical resection is very low.

20.11 Treatment • Conservative surgical excision is the usual treatment, with curettage of the eroded, sclerotic cortical bone and resection of the overlying perichondrium.

K. Na and Y.-K. Park

• In selected sites such as the ribs and fibula, segmental resection is preferred, rather than curettage.

Suggested Reading Bauer TW, Dorman HD, Latham JT Jr. Periosteal chondroma: a clinicopathologic study of 23 cases. Am J Surg Pathol. 1982;6: 631–7. Boriani S, Bacchini P, Bertoni F, Campanacci M.  Periosteal chondroma. A review of twenty cases. J Bone Joint Surg Am. 1983;65:205–12. Brien EW, Mirra JM, Luck JV Jr. Benign and malignant cartilage tumors of bone and joint: their anatomic and theoretical basis with an emphasis on radiology, pathology and clinical biology. II. Juxtacortical cartilage tumors. Skelet Radiol. 1999;28:1–20. Cantley L, Saunders C, Guttenberg M, Candela ME, Ohta Y, Yasuhara R, et al. Loss of beta-catenin induces multifocal periosteal chondroma-­ like masses in mice. Am J Pathol. 2013;182:917–27. Damato S, Alorjani M, Bonar F, McCarthy SW, Cannon SR, O’Donnell P, et al. IDH1 mutations are not found in cartilaginous tumours other than central and periosteal chondrosarcomas and enchondromas. Histopathology. 2012;60:363–5. Jaffe HL.  Juxtacortical chondroma. Bull Hosp Joint Dis. 1956;17:20–9. Lewis MM, Kenan S, Yabut SM, Norman A, Steiner G. Periosteal chondroma: a report of ten cases and review of the literature. Clin Orthop Relat Res. 1990;256:185–92. Lichtenstein L, Hall JE.  Periosteal chondroma. A distinctive benign cartilage tumor. J Bone Joint Surg Am. 1952;34:691–7. Mandahl N, Willén H, Rydholm A, Heim S, Mitelman F. Rearrangement of band q13 on both chromosomes 12 in a periosteal chondroma. Genes Chromosomes Cancer. 1993;6:121–3. Nojima T, Unni KK, McLeod RA. Periosteal chondroma and periosteal chondrosarcoma. Am J Surg Pathol. 1985;9:666–77. Panagopoulos I, Gorunova L, Taksdal I, Bjerkehagen B, Heim S. Recurrent 12q13-15 chromosomal aberrations, high frequency of isocitrate dehydrogenase 1 mutations, and absence of high mobility group AT-hook 2 expression in periosteal chondromas. Oncol Lett. 2015;10:163–7. Tallini G, Dorfman H, Brys P, Dal Cin P, De Wever I, Fletcher CD, et  al. Correlation between clinicopathological features and karyotype in 100 cartilaginous and chordoid tumors. A report from the Chromosomes and Morphology (CHAMP) Collaborative Study Group. J Pathol. 2002;196:194–203. Unni KK. Dahlin’s bone tumors. General aspects and data on 11,087 cases. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996. p. 25–35.

21

Osteochondroma Kiyong Na and Yong-Koo Park

21.1 Definition

21.4 Epidemiology

• A benign, cartilaginous, outgrowing neoplasm arising • It is the most common primary bone tumor. from the surface of the long bone. It consists of cartilage-­ • These tumors are about 1.5 times more common in males capped bony overgrowth with extension of native bone than in females. marrow. • About half of cases occur in the second decade of life.

21.2 Synonyms

21.5 Sites of Involvement

• Cartilaginous exostosis

• Predilection for the distal femur, followed by the proximal humerus and proximal tibia • Infrequent in the bones of the hands and feet

21.3 Etiology • Clonal loss or rearrangement of 8q24.1 or 11p11–12, the chromosomal loci of the EXT1 and EXT2 genes, is reported as a possible basic genetic defect leading to osteochondroma development. • Morphologically, there is herniation and separation of a fragment of the epiphyseal plate.

21.6 Clinical Symptoms and Signs • Palpable mass over the affected bone • Pain and swelling (Fig. 21.1) may result from fracture of a pedunculated osteochondroma. • Rarely, symptoms are due to compression of adjacent nerves, vascular structures, or tendons, or bursa formation.

K. Na · Y.-K. Park (*) Department of Pathology, Kyung Hee University Hospital, Seoul, Korea © Springer Nature Switzerland AG 2020 E. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone, https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5_21

273

274

K. Na and Y.-K. Park

21.7 Imaging Features • Roentgenograms show a pedunculated or sessile protuberance from the long bone metaphysis (Figs. 21.2, 21.3, and 21.4) or innominate bones (Fig. 21.5a). • Osteochondroma interferes with the normal straight tubulation of the host bone (Fig. 21.6). • Growth in a direction away from the epiphysis toward the diaphysis (Fig. 21.7). • The cortex of the host bone flares out into the osteochondroma cortex (Fig. 21.8).

Fig. 21.1  Photograph of a patient with a protruding osteochondroma of the scapula

a

b

Fig. 21.2  Osteochondroma. (a) AP radiograph of a typical pedunculated osteochondroma. (b) Lateral view shows the lesion superimposed to the host bone and its rounded implantation site

275

21 Osteochondroma

Fig. 21.3  Radiography of an osteochondroma from the proximal femur

• The medullary cavity of the osteochondroma is continuous with the host bone medullary cavity (Figs. 21.8 and 21.9). • CT (Figs. 21.5b and 21.10a–d) and MRI can demonstrate the cartilage cap with medullary continuity (Figs.  21.9 and 21.11a, b).

Fig. 21.4  Osteochondroma arising from proximal tibia

21.8.2 Bizarre Parosteal Osteochondromatous Proliferation • Same criteria as for parosteal osteosarcoma

21.8 Imaging Differential Diagnosis

21.8.3 Myositis Ossificans

21.8.1 Parosteal Osteosarcoma

• In myositis ossificans, the cortex of the host bone is intact and there is no cartilage outer layer. • There is a central lucency surrounded by the maturing bone (zoning phenomenon). • Evolution is rapid and growth is limited.

• In parosteal osteosarcoma, the cortex of the host bone is intact and parallel to the other side of the bone, whereas in an osteochondroma, the cortex and the medullary cavity are continuous with the lesion. • Osteochondroma interferes with the tubulation of the host bone, whereas parosteal osteosarcoma does not.

276

a

K. Na and Y.-K. Park

b

c

d

Fig. 21.5  Osteochondroma arising from the ilium. (a) Plain radiograph. (b) 3D image. (c) Gross picture. (d) Panoramic microphotograph

21.9 Pathology

21.9.2 Histological Features

21.9.1 Gross Features

• The cartilage cap is covered by a thin periosteal membrane (Figs. 21.14 and 21.15). • The limit between the cartilage cap and the underlying cancellous bone shows endochondral ossification, closely mimicking a normal epiphyseal plate (Fig. 21.16). The new trabecules include rests of calcified cartilage matrix. • The chondrocytes are arranged in a linear pattern without nuclear atypia or binucleation (Fig. 21.17). • Normal-appearing fatty or hematopoietic bone marrow is present (Fig. 21.15).

• Surface is covered by thin periosteal membrane. Sometimes a bursa may develop over the lesion. • Cut surface reveals a thin cartilage cap (usually less than 1  cm in thickness), which is bluish, transparent, and smooth with the underlying trabecular bone (Figs. 21.5c, 21.12, and 21.13).

21 Osteochondroma Fig. 21.6 (a) and (b) Radiographs of two different patients. Osteochondroma produces deviation from the normal straight tubulation of the host bone

277

a

Fig. 21.7  Radiograph of the distal femur shows an osteochondroma projecting from the distal femur. Cortical and medullary continuity is seen

b

Fig. 21.8  Radiograph of a sessile osteochondroma. The medullary bone of the host is seen in continuity with the medulla of the lesion

278

K. Na and Y.-K. Park

21.9.3.2 S  econdary Chondrosarcoma Arising from Osteochondroma • Shows a thicker cartilaginous cap, more than 2 cm thick. • The cartilage is atypical.

21.9.3.3 Bizarre Parosteal Osteochondromatous Proliferation • Also has a cartilage cap, but the cartilaginous tissue underneath is irregularly mixed with bone, osteoid, and spindle-celled collagenous tissue. • The bone cortex is preserved.

21.9.4 Ancillary Techniques 21.9.4.1 Genetics

Fig. 21.9  MRI of the same lesion as Fig. 21.8, emphasizing the aspect of the continuous bone medulla

21.9.3 Pathologic Differential Diagnosis 21.9.3.1 Parosteal Osteosarcoma • In parosteal osteosarcoma, the cortex of the host bone is intact. • The cartilage and bone show well-differentiated atypical features of malignancy. • It does not present the endochondral plate seen in osteochondroma. • The bone marrow is replaced by slightly atypical fibrous tissue.

• Clonal karyotypic abnormalities involving loci 8q24.1 (EXT1) and 11p11–12 (EXT2) are revealed in patients with sporadic and hereditary osteochondromas. • Mutations in EXT1 or EXT2 in patients with hereditary osteochondromas are germline mutations with combined loss of the remaining wild-type allele and homozygous deletions in solitary osteochondroma. • Twenty point mutations and one large deletion in EXT1 and EXT2 genes. • Structural rearrangements involving 12q have been demonstrated in seven cases of osteochondromas. Aberration of 12q12–13 was found in four tumors, 12q24  in two tumors, and 12q11  in one tumor. Chromosomal aberrations involving 12q14–15 have been reported in two extraskeletal osteochondromas, with expression of HMGA2 in these tumors. • In mice, deletion of nuclear factor of activated T cells (NFAT) caused osteochondromas, and transfection of NFAT suppressed the formation of osteochondromas at the entheseal site.

21.10 Prognosis • Recurrence is associated with incomplete removal of the cartilage cap. • Multiple recurrences are suggestive of secondary malignant transformation.

21 Osteochondroma

a

c

279

b

d

Fig. 21.10 (a–d) CT images (a, b coronal images, c: axial images) show continuous bone marrow and a 3D image (d)

280

K. Na and Y.-K. Park

a

Fig. 21.12  Gross picture shows nodular appearance

b

Fig. 21.11  Coronal (a) and axial (b) MR images show marrow continuity

21 Osteochondroma

281

a

b

Fig. 21.13  Cut surface (a) and specimen radiograph (b) show fatty marrow and hyaline cartilage cap

Fig. 21.14  Panoramic osteochondroma

microphotograph

of

a

pedunculated

Fig. 21.15  At low power, osteochondroma shows a peripheral periosteum covering with hyaline cartilage and trabecular bones

282

Fig. 21.16  Osteochondroma. The hyaline cartilage cap is reminiscent of the normal growth plate

21.11 Treatment • Surgical excision of the entire cartilage cap is the usual treatment.

Suggested Reading Bridge JA, Nelson M, Orndal C, Bhatia P, Neff JR.  Clonal karyotypic abnormalities of the hereditary multiple exostoses chromosomal loci 8q24.1 (EXT1) and 11p11-12(EXT2) in patients with sporadic and hereditary osteochondromas. Cancer. 1998;82:1657–63. Ciavarella M, Coco M, Baorda F, Stanziale P, Chetta M, Bisceglia L, et al. 20 novel point mutations and one large deletion in EXT1 and EXT2 genes: report of diagnostic screening in a large Italian cohort of patients affected by hereditary multiple exostosis. Gene. 2013;515:339–48.

K. Na and Y.-K. Park

Fig. 21.17  Osteochondroma. At high-power view, chondrocytes show dark, small nuclei without cytologic atypia Ge X, Tsang K, He L, Garcia RA, Ermann J, Mizoguchi F, et al. NFAT restricts osteochondroma formation from entheseal progenitors. JCI Insight. 2016;1:e86254. Jones KB, Piombo V, Searby C, Kurriger G, Yang B, Grabellus F, et al. A mouse model of osteochondromagenesis from clonal inactivation of Ext1 in chondrocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:2054–9. Mertens F, Rydholm A, Kreicbergs A, Willén H, Jonsson K, Heim S, et al. Loss of chromosome band 8q24 in sporadic osteocartilaginous exostoses. Genes Chromosomes Cancer. 1994;9:8–12. Panagopoulos I, Bjerkehagen B, Gorunova L, Taksdal I, Heim S.  Rearrangement of chromosome bands 12q14~15 causing HMGA2-SOX5 gene fusion and HMGA2 expression in extraskeletal osteochondroma. Oncol Rep. 2015;34:577–84. Reijnders CM, Waaijer CJ, Hamilton A, Buddingh EP, Dijkstra SP, Ham J, et al. No haploinsufficiency but loss of heterozygosity for EXT in multiple osteochondromas. Am J Pathol. 2010;177:1946–57. Zuntini M, Pedrini E, Parra A, Sgariglia F, Gentile FV, Pandolfi M, et al. Genetic models of osteochondroma onset and neoplastic progression: evidence for mechanisms alternative to EXT genes inactivation. Oncogene. 2010;29:3827–34.

Multiple Osteochondromatosis

22

Kiyong Na and Yong-Koo Park

22.1 Definition

22.4 Epidemiology

• A familial disease characterized by multiple osteochondromas, defect in metaphyseal remodeling, and asymmetric longitudinal growth retardation

• Greater incidence in males than in females (7:3) • Often first discovered at a younger age than solitary osteochondromas

22.2 Synonyms

22.5 Sites of Involvement

• • • •

• Predilection for the metaphyseal regions around the knee, hip, and shoulder joints • The innominate bone and scapula are often affected.

Hereditary multiple exostoses Diaphyseal aclasis Hereditary deforming chondrodysplasia Ehrenfried disease

22.3 Etiology • Inherited autosomal dominant disorder • Incomplete penetrance in females

22.6 Clinical Symptoms and Signs • Multiple palpable masses and deformities (Fig.  22.1), generally discovered after the age of 2 years • Some patients may experience spinal cord compression due to vertebral lesions.

K. Na · Y.-K. Park (*) Department of Pathology, Kyung Hee University Hospital, Seoul, Korea © Springer Nature Switzerland AG 2020 E. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone, https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5_22

283

K. Na and Y.-K. Park

284

Fig. 22.1  Patient showing multiple protuberances from osteochondromas on both legs

22.7 Imaging Features • Individual lesions are similar to those of the solitary form (Figs. 22.2, 22.3, 22.4, 22.5, 22.6, 22.7, and 22.8). • Deformities are frequently observed.

Fig. 22.2  X-ray shows multiple osteochondromas arising from the distal metaphysis and diaphysis of the distal femur, proximal tibia, and fibula

22.8.2 Ancillary Techniques

22.8 Pathology 22.8.1 Gross and Histologic Features • The lesions have the same gross and microscopic appearances as seen in solitary osteochondromas (Figs.  22.8d, 22.9, 22.10, 22.11, and 22.12).

22.8.2.1 Genetics • Mutations in exostosin-1 (EXT1) or exostosin-2 (EXT2), both tumor suppressor genes of the EXT gene family, are associated with multiple osteochondromatosis. All members of this multigene family encode glycosyltransferases involved in the adhesion and/or polymerization of heparin sulfate (HS) chains at HS proteoglycans (HSPGs). HSPGs have been shown to play a role in the diffusion of Indian Hedgehog protein, thereby regulat-

22  Multiple Osteochondromatosis Fig. 22.3  Plain radiography of multiple osteochondromas of the distal femur (a) and proximal tibia (b)

285

a

ing chondrocyte proliferation and differentiation. EXT1 is located at 8q24.11–q24.13 and comprises 11 exons, whereas the 16-exon EXT2 is located at 11p12–p11. To date, an EXT1 or EXT2 mutation has been detected in 70–95% of affected individuals in multiple osteochondromatosis patient cohorts, with EXT1 mutations detected in about 65% of cases and EXT2 mutations in about 35%.

22.9 Prognosis • Secondary malignancy has been found to develop in 5–25% of cases.

b

• Most of the secondary malignancies have been chondrosarcomas. • A few osteosarcomas have also been reported.

22.10 Treatment • Treatment should be considered to correct deformities or functional disturbances, such as reduction of joint motion and/or pain due to a pressure phenomenon or bursa formation.

286

a

K. Na and Y.-K. Park

b

Fig. 22.4 (a) and (b) CT shows continuity of marrow with host bone and osteochondroma

22  Multiple Osteochondromatosis

a

Fig. 22.5 (a) and (b) Three-dimensional images of osteochondroma

287

b

288

a

K. Na and Y.-K. Park

b

Fig. 22.6  Plain radiography of multiple osteochondromas from the distal femur (a) and proximal tibia (b)

22  Multiple Osteochondromatosis Fig. 22.7  CT image (a) show characteristic osteochondroma; 3D image (b)

289

a

b

290 Fig. 22.8  Proximal humeral osteochondroma: plain radiograph (a), CT scan (b), 3D image (c), and gross picture (d)

K. Na and Y.-K. Park

a

c

b

d

22  Multiple Osteochondromatosis

291

Fig. 22.10  Cut surface shows hyaline cartilage cap with myxoid degeneration Fig. 22.9  Outer surface of one of the multiple osteochondromas shows a multi-knobby appearance with gray-white calcified areas

292

a

K. Na and Y.-K. Park

b

Fig. 22.11  Gross picture of osteochondroma shows a mushroom-like mass (a); the cut surface shows fatty marrow and a hyaline cartilage cap (b)

Fig. 22.12  Cut surface of the osteochondroma shows fatty marrow with thin hyaline cartilage cap

Suggested Reading Jaffe HL.  Tumors and tumorous conditions of the bones and joints. Philadelphia: Lea & Febiger; 1958. p. 150–62. Jamsheer A, Socha M, Sowińska-Seidler A, Telega K, Trzeciak T, Latos-Bieleńska A. Mutational screening of EXT1 and EXT2 genes in Polish patients with hereditary multiple exostoses. J Appl Genet. 2014;55:183–8. Jennes I, Pedrini E, Zuntini M, Mordenti M, Balkassmi S, Asteggiano CG, et  al. Multiple osteochondromas: mutation update and description of the multiple osteochondromas mutation database (MOdb). Hum Mutat. 2009;30:1620–7.

Johnston CEII, Sklar F. Multiple hereditary exostoses with spinal cord compression. Orthopedics. 1988;11:1213–6. Matsuno T, Ichioka Y, Yagi T, Ishii S. Spindle-cell sarcoma in patients who have osteochondromatosis. A report of two cases. J Bone Joint Surg Am. 1988;70:137–41. Tian C, Yan R, Wen S, Li X, Li T, Cai Z, et al. A splice mutation and mRNA decay of EXT2 provoke hereditary multiple exostoses. PLoS One. 2014;9:e94848. Wuyts W, Van Hul W. Molecular basis of multiple exostoses: mutations in the EXT1 and EXT2 genes. Hum Mutat. 2000;15:220–7.

23

Chondroblastoma Kiyong Na and Yong-Koo Park

23.1 Definition • A benign cartilage-forming neoplasm occurring in the epiphyses of immature long bones

23.2 Synonyms • Calcifying giant cell tumor • Epiphyseal chondromatous giant cell tumor

23.3 Etiology • Unknown

23.4 Epidemiology • Relatively uncommon, accounting for less than 1% of all bone tumors • Corresponds to one fifth of giant cell tumors • More common in males. Depending on the study, the ratio varies from about 1.4:1 to 2:1.

• The peak incidence is between 10 and 25 years of age, but cases involving the skull or temporal bone are more common among patients in their 40s and 50s.

23.5 Sites of Involvement • Typically, chondroblastoma occurs in the epiphyses of the long bones. It typically occurs at the end of the major tubular bones, but it can also occur at a secondary ossification center, such as the greater trochanter. • More than 75% of cases develop at the epiphyseal and epimetaphyseal region of the distal and proximal femur, proximal tibia, or proximal humerus. • Chondroblastoma can also occur at the epiphyseal equivalent sites of flat bones, such as the triradiate cartilage of the acetabulum and the iliac crest. Rarely, chondroblastoma may arise in the patella, calcaneus, or other tarsal bones. • Cases involving the craniofacial bone can be found in the base of the skull and temporal bone • Occasionally, multifocal synchronous chondroblastomas have been reported.

K. Na · Y.-K. Park (*) Department of Pathology, Kyung Hee University Hospital, Seoul, Korea © Springer Nature Switzerland AG 2020 E. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone, https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5_23

293

294

23.6 Clinical Symptoms and Signs • A typical clinical presentation is localized pain, which may occur as a singular incident or prolonged episodes lasting several months or years. • In addition, the patient can also suffer from swelling, gait disturbances, and joint stiffness. • A few patients may experience knee joint effusion. • Tumoral involvement of the temporal bone may result in hearing loss, tinnitus, or vertigo. • On physical examination, patients usually report tenderness in the affected area, along with limitation of motion and muscular atrophy.

23.7 Imaging Features 23.7.1 Radiographic Features

K. Na and Y.-K. Park

• The size of chondroblastoma is usually less than 5–6 cm. Conventional radiographs typically demonstrate well-­ defined, geographic bone destruction with either a spherical or an oval shape (Fig. 23.1). • Amorphous calcific foci are present within the lesion. In rare cases, extensive calcifications can be seen on plain radiograph. The lesion shows a marginal sclerotic rim on plain radiograph, and it shows expansion of the cortex with periosteal reaction in cases of extension to the cortex (Fig. 23.8). • Pathological fracture is not frequently seen, however. The contour of the involved bone is usually not changed.

23.7.2 CT Features • CT is the best imaging method for identifying fine deposits of mineral, as illustrated in Fig. 23.9.

• Chondroblastoma is usually located in the medullary portion and arises either at the epiphysis (Fig. 23.1) or apophysis of a long tubular bone (Fig. 23.2) or an epiphyseal equivalent bone, like the patella or short tarsal and carpal bones (Figs.  23.3, 23.4, and 23.5). Extension to the metaphysis can be seen at times (Fig. 23.6). Craniofacial bone, including skull base and temporal bones are also rarely involved (Fig. 23.7).

Fig. 23.1  Radiograph of the femoral head shows a round, osteolytic bone lesion at the subchondral portion. The lesion is confined to the epiphysis

Fig. 23.2  Radiograph of the femoral proximal end, with a chondroblastoma located in the greater trochanter (an apophysis)

295

23 Chondroblastoma

Fig. 23.3  Radiograph (a) and CT scan (b) of a chondroblastoma in a femoral condyle. This lytic lesion has mottled, calcified spots and a peripheral sclerotic rim, a very typical appearance

• Clear-cell chondrosarcoma is a more aggressive lesion, which frequently expands the bone and permeates the cortex.

23.9 Pathology 23.9.1 Gross Features Fig. 23.4  Radiograph of a chondroblastoma located in the talus

23.7.3 MRI Features • On MR imaging, chondroblastoma shows low signal intensity on T1-weighted images (Fig.  23.10) and variable signal intensity on T2-weighted images, depending on the extension of mineral deposits. Sometimes, the lesion shows perilesional high signal intensity on T2-weighted images, indicating inflammatory or edematous changes (Fig. 23.11).

23.8 Imaging Differential Diagnosis • Most giant cell tumors develop in skeletally mature adult patients. Radiographically, chondroblastoma shows a more distinct delineation than giant cell tumors, which typically lack a reactive sclerotic margin.

• Chondroblastoma is usually small and is treated by curettage. • Grossly, it appears as fragments of soft pink to gray tumor tissue with occasional zones of hemorrhage, myxoid changes and calcification (Fig. 23.12). • Small cystic spaces can be commonly found. • On rare occasions, the boundary of a resected specimen is well delineated and a sclerotic rim is observed (Fig. 23.13). • Occasionally, the cystic change is so prominent that it may resemble an aneurysmal bone cyst (Fig. 23.5b).

23.9.2 Histological Features • Histologically, the basic cells are chondroblasts. Typical chondroblasts are oval and have a well-defined cytoplasmic border. They are rather uniformly round to polygonal

296

K. Na and Y.-K. Park

a

c

b d

Fig. 23.5 (a) Radiograph of a chondroblastoma in a patella. (b) Whole-specimen microscopic mount showing a predominant secondary cyst and the tumor mass at its periphery. (c) Cellular area with charac-

teristic eosinophilic chondroid matrix. (d) An area with numerous giant cells, prompting the differential diagnosis with giant cell tumor, also a preferentially epiphyseal tumor

in shape (Fig. 23.14). The cytoplasm ranges from pink to focally clear and has distinct cell borders. • The nucleus is located in the central portion of the cytoplasm and is oval or round. A longitudinal groove is typical, accounting for the “coffee bean” appearance (Fig. 23.15). There are one or two inconspicuous nucleoli. Usually chondroblasts are packed in pseudo-lobulated sheets. • There are randomly distributed multinucleated giant cells, which have 5–40 nuclei. Another diagnostic clue is immature chondroid matrix, which appears as variably sized nodules composed of light-staining, amorphous, bluish to eosinophilic material surrounded by chondroblasts (Figs. 23.16 and 23.17).

• Mature hyaline cartilage is very rarely present. Ossification can occur, especially in talus and calcaneus lesions, and is occasionally abundant. A fine network of pericellular calcification is found around the degenerating tumor cells, which is often called “chickenwire calcification” (Fig. 23.18). • Mitosis can be found in the mononuclear cells, although it is uncommon. Atypical mitosis is extremely infrequent. • Individual chondroblasts often may show considerable cytologic atypia such as enlarged, irregular, or hyperchromatic nuclei, but this finding is not indicative of malignant disease and has no impact on patient prognosis. • Secondary aneurysmal bone cystic change is present in about one third of chondroblastomas (Fig. 23.19). In most

23 Chondroblastoma

297

cases, this cystic change is observed at the microscopic level. • Focal spindle-cell change can be seen in chondroblastoma and is very difficult to interpret and diagnose. Temporal bone chondroblastoma shows abundant eosinophilic cytoplasm with ovoid nuclei presenting epithelioid features (Fig.  23.20). Brown to yellow granular pigment is frequently observed in skull chondroblastomas, and serves as a very useful feature for diagnosis (Fig. 23.21). These lesions are iron-staining positive. Occasionally, the secondary cystic change is very pronounced and the chondroblastoma itself is present only as a mural nodule (Fig. 23.5b). • By electron microscopic examination, chondroblasts show deep indentation of the nuclear membrane, abundant rough endoplasmic reticulum, and long cytoplasmic processes. These findings are quite characteristic for fetal chondroblasts.

23.9.3 Pathologic Differential Diagnosis

Fig. 23.6  This plain radiograph shows an epiphyseal lytic lesion of the tibia without a sclerotic border, extending to the metaphysis

• In giant cell tumors, the mononuclear cells lack the characteristic longitudinal groove seen in chondroblastoma. In addition, chickenwire calcification and pink chondroid matrix are also lacking in giant cell tumors. • Chondromyxoid fibroma develops in a similar age group as chondroblastoma, but chondroblastoma occurs mostly at the epiphysis of a long bone, whereas chondromyxoid fibroma develops in the metaphysis of a long bone.

a

Fig. 23.7  Radiograph (a) and CT scan (b) of a chondroblastoma located in a temporal bone

b

298

K. Na and Y.-K. Park

a

b

Fig. 23.9  A CT scan shows a well-circumscribed, osteolytic destructive lesion (the same lesion as shown in Fig. 23.6) with thin, sclerotic borders and incipient calcifications inside the lesion

Fig. 23.8  Radiograph (a) and MRI (b) of a knee show an epiphyseal lytic lesion in the proximal tibia, bordered by a sclerotic bone rim

Histologically, chondromyxoid fibroma shows a characteristic lobulated growth pattern with a myxoid background. In a biopsy sample, mononuclear cells in chondromyxoid fibroma are quite similar to chondroblasts, but the characteristic calcification pattern of chondroblastoma is not observed in chondromyxoid fibroma. • Clear cell chondrosarcoma, like chondroblastoma, has a preference for epiphyses and must be differentiated from chondroblastoma in older patients. Histologically, malignant chondrocytes and large cells with clear cytoplasm are observed in clear cell chondrosarcoma, as well as

small osteoid trabeculae among the sheets of neoplastic cells; these are not seen in chondroblastoma. • Osteoblastoma should be considered as a diagnosis in rare cases of chondroblastoma with abundant ossification. • Osteosarcoma has a very rare variant that can mimic chondroblastoma closely. However, in osteosarcoma, the tumor cells are arranged in a sheetlike pattern and there are obvious atypical cells. In addition, these atypical cells permeate surrounding trabecular bones.

23.9.4 Ancillary Techniques Immunohistochemically, the mononuclear cells of chondroblastoma express type II collagen and S-100B protein and vimentin. In addition, there are a few reports of their expressing cytokeratin. Recent studies revealed SOX9 and DOG1 positivity in cellular areas of chondroblastoma. Also, osteo-

23 Chondroblastoma

299

Fig. 23.12  Chondroblastoma shows a yellowish, light brown cut surface with slightly myxoid appearance Fig. 23.10  T1-weighted MRI shows the same lesion to have a low signal intensity at the epiphysis of the tibia

Fig. 23.13  Grossly, this lesion shows a yellowish-white granular appearance because of its more heavy mineral deposits. Sclerotic borders are evident

Fig. 23.11  T2-weighted MRI shows slightly high signal intensity of the same lesion

300

K. Na and Y.-K. Park

Fig. 23.14  At low-power view, there are numerous giant cells and oval-shaped chondroblasts

Fig. 23.16  Chondroblastoma shows eosinophilic to amorphous pink fibrochondroid matrix

Fig. 23.15  This high-power view shows oval-shaped chondroblasts with a central groove and giant cells

Fig. 23.17  Occasionally, this pink matrix shows a bluish, lobulated appearance

protegerin is highly expressed in the stromal cells of chondroblastoma. A recent report demonstrated a high specificity and sensitivity of the H3F3 K36 M mutant antibody as a useful immunomarker for reaching a diagnosis of chondroblastoma.

case. Chromosomal structural abnormalities involving chromosomes 5 and 8 have also been reported. • The CORS26 (collagenous repeat-containing sequence of 26-kDa protein) gene has been localized to the short arm of chromosome 5. CORS26 mRNA is strongly expressed in chondroblastoma, and this gene may play a significant role in the pathogenesis of chondroblastoma. Higher levels of PTHHR1, bcl-2, and FGFR-3, which are cartilage growthplate signaling molecules, were reported in chondroblastoma. These findings suggest that chondroblastoma is a neoplasm that originates from a mesenchymal cell committed toward chondrogenesis via active growth-­plate signaling pathways.

23.9.4.1 Genetics • According to flow cytometric studies, most chondroblastomas are diploid, with low proliferative fractions, but there are some near-diploid aneuploid cells. • Clonal abnormalities have been described in several benign chondroblastomas and in at least one aggressive

23 Chondroblastoma

a

301

b

Fig. 23.18 (a) Typical example of “chickenwire” calcification, showing pericellular thin lines of calcification. (b) In this area, more dense mineralization is present, with suggestive “chickenwire” pattern

Fig. 23.19  Secondary aneurysmal cystic changes are evident in this chondroblastoma

• Chondroblastoma associated with joint inflammation shows considerably increased COX-2 expression. Superoxide dismutase 1, tartrate-resistant acid phosphatase 5, and cathepsin K, which are expressed in osteoclastic giant cells, are more highly expressed in chondroblastoma. In addition, versican and perlecan expression has been significantly downregulated in chondroblastoma, but the clinical significance of these changes is subject to further investigation.

Fig. 23.20  Chondroblastoma from the temporal bone shows abundant eosinophilic cytoplasm with ovoid nuclear tumor cells. Some of the cells present epithelioid appearance

• Mutation of genes encoding the histone 3.3 has been suggested as an important pathogenic pathway in giant cell tumor and chondroblastoma. H3F3b mutations, (predominantly K36 M) have been demonstrated in chondroblastomas. These mutations reduce histone methylation through inhibition of methytransferases.

302

K. Na and Y.-K. Park

Suggested Reading

Fig. 23.21  Chondroblastoma of the temporal bone containing abundant cytoplasmic hemosiderin pigments

23.10 Prognosis • Recurrence rates vary between 6% and 15%. Recurrences are also treated by curettage. Local recurrence is more common in flat bones than in long bones. In the temporal bone, approximately 50% of cases of chondroblastoma recur. • On rare occasions, chondroblastoma grows or recurs so aggressively that the bone is destroyed. In such cases, resection may be indicated. The clinical term “aggressive chondroblastoma” has been used, but this is not a pathological term. • Rarely, a histologically benign chondroblastoma may present with pulmonary metastasis, but these metastases are clinically nonprogressive. Only simple surgical excision or simple observation is needed. Because of its extreme rarity, data to evaluate the prognosis in cases of pulmonary metastatic chondroblastoma are insufficient. • There are reports of extremely rare cases of malignant transformation of chondroblastoma.

23.11 Treatment • Most chondroblastomas are appropriately treated by curettage, with or without bone graft. • Radiotherapy, which can cause postradiation sarcoma, is not indicated.

Akpalo H, Lange C, Juxtin J.  Discovered on gastrointestinal stromal tumor 1 (DOG1): a useful immunohistochemial marker for diagnosing chondroblastoma. Histopathology. 2012;60:1099–106. Amary MF, Berisha F, Mozela R, Gibbons R, Guttridge A, O'Donnell P, et al. The H3F3 K36 M mutant antibody is a sensitive and specific marker for the diagnosis of chondroblastoma. Histopathology. 2016;69:121–7. Behjati S, Tarpey PS, Presneau N, Scheipl S, Pillay N, Van Loo P, et al. Distinct H3F3A and H3F3B driver mutations define chondroblastoma and giant cell tumor of bone. Nat Genet. 2013;45:1479–82. Bertoni F, Unni KK, Beabout JW, Harner SG, Dahlin DC.  Chondroblastoma of the skull and facial bones. Am J Clin Pathol. 1987;88:1–9. Bloem JL, Mulder JD.  Chondroblastoma: a clinical and radiological study of 104 cases. Skelet Radiol. 1985;14:1–9. Bousdras K, O’Donnell P, Vujovic S, Henderson S, Boshoff C, Flanagan AM.  Chondroblastomas but not chondromyxoid fibromas express cytokeratins: an unusual presentation of a chondroblastoma in the metaphyseal cortex of the tibia. Histopathology. 2007;51:414–6. Bridge JA, Bhatia PS, Anderson JR, Neff JR.  Biologic and clinical significance of cytogenetic and molecular cytogenetic abnormalities in benign and malignant cartilaginous lesions. Cancer Genet Cytogenet. 1993;69:79–90. Codman EA. Epiphyseal chondromatous giant cell tumors of the upper end of the humerus. Surg Gynecol Obstet. 1931;52:543–8. Cleven AH, Höcker S, Briaire-de Bruijn I, Szuhai K, Cleton-Jansen AM, Bovée JV. Mutation analysis of H3F3A and H3F3B as a diagnostic tool for giant cell tumor of bone and chondroblastoma. Am J Surg Pathol. 2015;39:1576–83. Cuvelier CA, Roels HJ. Cytophotometric studies of the nuclear DNA content in cartilaginous tumors. Cancer. 1979;44:1363–74. Edel G, Ueda Y, Nakanishi J, Brinker KH, Roessner A, Blasius S, et al. Chondroblastoma of bone. A clinical, radiological, light and immunohistochemical study. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1992;421:355–66. el-Naggar AK, Hurr K, Tu ZN, Teague K, Raymond KA, Ayala AG, Murray J.  DNA and RNA content analysis by flow cytometry in the pathobiologic assessment of bone tumors. Cytometry. 1995;19:256–62. Feely M, Keohane C. Chondroblastoma of the skull. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1984;47:1348–50. Green P, Whittaker RP. Benign chondroblastoma. Case report with pulmonary metastasis. J Bone Joint Surg Am. 1975;57:418–20. Hazelbag HM, Taminiau AH, Fleuren GJ, Hogendoorn PC. Adamantinoma of the long bones. A clinicopathological study of thirty-two patients with emphasis on histological subtype, precursor lesion, and biological behavior. J Bone Joint Surg Am. 1994;76:1482–99. Hong SM, Park YK, Roe JY.  Chondroblastoma of the temporal bone: a clinicopathologic study of five cases. J Korean Med Sci. 1999;14:559–64. Huvos AG, Marcove RC, Erlandson RA, Miké V. Chondroblastoma of bone. A clinicopathologic and electron microscopic study. Cancer. 1972;29:760–71. Konish E, Nakashima Y, Iwasa Y, Nakao R, Yanagisawa A.  Immunohistochemical analysis for Sox 9 reveals the cartilaginous character of chondroblastoma and chondromyxoid fibroma of the bone. Hum Pathol. 2010;41:208–13.

23 Chondroblastoma Kricun ME, Kricun R, Haskin ME.  Chondroblastoma of the calcaneus: radiographic features with emphasis on location. AJR Am J Roentgenol. 1977;128:613–6. Mark J, Wedell B, Dahlenfors R, Grepp C, Burian P.  Human benign chondroblastoma with a pseudodiploid stemline characterized by a complex and balanced translocation. Cancer Genet Cytogenet. 1992;58:14–7. Monda L, Wick MR. S-100 protein immunostaining in the differential diagnosis of chondroblastoma. Hum Pathol. 1985;16:287–93. Panagopoulos I, Gorunova L, Bjerkehagen B, Boye K, Heim S.  Chromosome aberrations and HEY1-NCOA2 fusion gene in a mesenchymal chondrosarcoma. Oncol Rep. 2014;32:40–4. Park HR, Park YK, Jang KT, Unni KK. Expression of collagen type II, S100B, S100A2 and osteocalcin in chondroblastoma and chondromyxoid fibroma. Oncol Rep. 2002;9:1087–91. Remagen W, Schafer R, Roggatz J.  Chondroblastoma of the patella. Arch Orthop Trauma Surg. 1980;96:157–8. Reyes CV, Kathuria S.  Recurrent and aggressive chondroblastoma of the pelvis with late malignant neoplastic changes. Am J Surg Pathol. 1979;3:449–55. Riddell RJ, Louis CJ, Bromberger NA.  Pulmonary metastases from chondroblastoma of the tibia. Report of a case. J Bone Joint Surg Br. 1973;55:848–53. Roberts PF, Taylor JG. Multifocal benign chondroblastomas: report of a case. Hum Pathol. 1980;11:296–8. Rodgers WB, Mankin HJ. Metastatic malignant chondroblastoma. Am J Orthop. 1996;25:846–9. Romeo S, Bovée JV, Jadnanansing NA, Taminiau AH, Hogendoorn PC.  Expression of cartilage growth plate signalling molecules in chondroblastoma. J Pathol. 2004;202:113–20. Romeo S, Oosting J, Rozeman LB, Hameetman L, Taminiau AH, Cleton-Jansen AM, et al. The role of noncartilage-specific molecules in differentiation of cartilaginous tumors: lessons from chondroblastoma and chondromyxoid fibroma. Cancer. 2007;110:385–94.

303 Schajowicz F, Gallardo H.  Epiphysial chondroblastoma of bone. A clinico-pathological study of sixty-nine cases. J Bone Joint Surg Br. 1970;52:205–26. Shinmura K, Ishida T, Goto T, Kuroda M, Hattori H, Nagai S, et  al. Expression of cyclooxygenase-2 in chondroblastoma: immunohistochemical analysis with special emphasis on local inflammatory reaction. Virchows Arch. 2004;444:28–35. Sirsat MV, Docor VM. Benign chondroblastoma of bone: report of a case of malignant transformation. J Bone Joint Surg Br. 1970;52:741–5. Spahr J, Elzay RP, Kay S, Frable WJ.  Chondroblastoma of the temporomandibular joint arising from articular cartilage: a previously unreported presentation of an uncommon neoplasm. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1982;54:430–5. Springfield DS, Capanna R, Gherlinzoni F, Picci P, Campanacci M. Chondroblastoma. A review of seventy cases. J Bone Joint Surg Am. 1985;67:748–55. Steiner GC. Ultrastructure of benign cartilaginous tumors of intraosseous origin. Hum Pathol. 1979;10:71–86. Swarts SJ, Neff JR, Johansson SL, Nelson M, Bridge JA. Significance of abnormalities of chromosomes 5 and 8 in chondroblastoma. Clin Orthop Relat Res. 1998;349:189–93. Tarkkanen M, Nordling S, Böhling T, Kivioja A, Karaharju E, Szymanska J, et  al. Comparison of cytogenetics, interphase cytogenetics, and DNA flow cytometry in bone tumors. Cytometry. 1996;26:185–91. Turcotte RE, Kurt AM, Sim FH, Unni KK, RA ML. Chondroblastoma. Hum Pathol. 1993;24:944–9. van Zelderen-Bhola SL, Bovée JV, Wessels HW, Mollevanger P, Nijhuis JV, van Eendenburg JD, et al. Ring chromosome 4 as the sole cytogenetic anomaly in a chondroblastoma: a case report and review of the literature. Cancer Genet Cytogenet. 1998;105:109–12. Wirman JA, Crissman JD, Aron BF.  Metastatic chondroblastoma: report of an unusual case treated with radiotherapy. Cancer. 1979;44:87–93. Won KY, Kalil RK, Kim YW, Park YK.  RANK signaling in bone lesions with osteoclast-like giant cells. Pathology. 2011;43:318–21.

Chondromyxoid Fibroma

24

Kiyong Na and Yong-Koo Park

24.1 Definition • Chondromyxoid fibroma (CMF) is a benign tumor composed of spindle or stellate cells forming lobules. There are abundant myxoid and/or chondroid intercellular materials.

24.2 Synonyms

• Approximately one third of the cases are diagnosed around the knee joint; the most common site is the proximal tibial metaphysis, followed by the distal femoral metaphysis. • There are reports of rare cases that involve cortical bones. • Small bones of the feet are frequently involved. • Upper extremity involvement is rare. • In the pelvis, the ilium is the most frequent site of involvement. • CMF has also been reported in the craniofacial bones, ribs, spine, clavicle, calcaneus, and sternum.

• CMF was previously considered to be myxoma or a myxomatous variant of a giant cell tumor.

24.3 Epidemiology • CMF is extremely rare and accounts for less than 1% of all bone tumors. • It represents approximately 2% of benign bone tumors. • There is a male predominance. • More than half of cases develop in the second and third decades of life.

24.5 Clinical Symptoms and Signs • Clinically, patients present with pain that can persist for several months to several years, or with local swelling. • On very rare occasions, they suffer from rickets, which is reported as an oncogenic osteomalacia.

24.6 Imaging Features 24.6.1 Radiographic Features

24.4 Sites of Involvement • Most cases of CMF occur in the metaphysis of tubular bones of the lower extremity.

• Mainly located in the metaphysis of long tubular bones, CMF appears as a sharply circumscribed, radiolucent lesion with an elongated shape. The size varies, ranging from about 2 to 10  cm in largest diameter. Cortical ­expansion, exuberant endosteal sclerosis, and coarse trabeculation can be seen (Figs. 24.1 and 24.2).

K. Na · Y.-K. Park (*) Department of Pathology, Kyung Hee University Hospital, Seoul, Korea © Springer Nature Switzerland AG 2020 E. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone, https://doi.org/10.1007/978-3-030-28315-5_24

305

306

Fig. 24.1  Chondromyxoid fibroma. The radiograph of the distal femur shows an expansile, osteolytic metaphyseal lesion

K. Na and Y.-K. Park

Fig. 24.2  Radiography shows a well-defined osteolytic bone lesion at the first metatarsal bone. The cortical margin is partially disrupted at the medial margin

• CMF arising in a flat bone may show irregular contours, with osteolysis and bone expansion (Figs. 24.3 and 24.4). • Extensive periostitis and pathological fracture are rare; calcification is infrequent. • The lesion is sharply defined and eccentrically located (Figs. 24.5, 24.6, and 24.7). Large lesions can be seen as hemispheric osseous defects with destruction of cortex (Fig. 24.6, 24.8, and 24.9).

24.6.2 CT Features • The extent of bone involvement can be better evaluated on CT scans (Figs. 24.10, 24.11, 24.12, and 24.13).

Fig. 24.3  CT scan shows a large, irregular, osteolytic and expansile lesion in a rib

24  Chondromyxoid Fibroma

307

Fig. 24.4  Plain radiograph of the pelvis shows an expansile, osteolytic bone lesion at the left inferior pubic ramus. The lesion shows a well-­ defined, sclerotic rim with periosteal reaction

Fig. 24.6  Proximal tibia plain radiograph shows an osteolytic bone lesion at the proximal metaphysis of the tibia with eccentric location, well-defined sclerotic rim, and buttress-type periosteal reaction

Fig. 24.5  Distal fibular plain radiograph shows an osteolytic bone lesion at the lateral malleolus, with eccentric location, well-defined sclerotic rim, and buttress-type periosteal reaction

Fig. 24.7  Plain radiograph of proximal phalanx of the second toe shows an osteolytic bone lesion with eccentric location and a well-­ defined sclerotic margin

308

Fig. 24.8  Plain radiograph of left femur shows an osteolytic bone lesion at the greater trochanter and proximal shaft, with eccentric location and expansile nature. The lesion shows thick and irregular periosteal reaction with partial discontinuity

24.6.3 MRI Features • On MRI, chondromyxoid fibroma shows a multilobulated pattern, with low signal intensity on T1-weighted images and high signal intensity on T2-weighted images (Figs.  24.14, 24.15, and 24.16). With contrast injection, the central portion of the lesion may not show enhancement, because of the myxoid component.

24.7 Imaging Differential Diagnosis • Chondrosarcoma may be mistaken for CMF and vice versa, especially if the lesion involves the pelvic bones. Chondrosarcoma usually has a more aggressive picture, is poorly circumscribed, and contains calcification.

K. Na and Y.-K. Park

Fig. 24.9  Plain radiograph of tibia shows an osteolytic bone lesion with eccentric location at the distal metadiaphysis; diffuse perilesional sclerotic changes are seen at the marrow space

• Fibrous dysplasia often shares the peripheral sclerosis seen in CMF, but the lesion is denser (so-called ground glass appearance) in the center.

24.8 Pathology 24.8.1 Gross Features • Most often, CMF has been treated by curettage, so it is not usual to observe an intact gross specimen. • Curettage specimens are composed of a blue-gray or white tissue that rarely shows necrosis, cystic change, or liquefaction (Fig. 24.17). • Typical hyaline cartilage is not present. • When the surrounding bone is available for evaluation, the tumor’s multilobulated appearance and sharp delineation from the bone can be appreciated (Figs. 24.18, 24.19, and 24.20).

24  Chondromyxoid Fibroma

309

Fig. 24.10  Axial CT scan of the proximal end of the tibias shows an osteolytic bone lesion of the left tibia with endosteal erosion and destruction of cortex. Amorphous calcification is seen within the lesion

Fig. 24.11  Coronal CT scan of the second toe shows an osteolytic lesion with cortical destruction at the medial side of the cortex. Amorphous mineralization is seen within the lesion

24.8.2 Histological Features • CMF has distinct microscopic features characterized by variably sized, sharply demarcated lobules (Fig.  24.21). These lobules vary in size, ranging from those easily visible under low-power view to smaller ones (Fig. 24.22). The lobules tend to be hypocellular centrally with greater cellularity at the periphery (Fig. 24.23).

Fig. 24.12  Axial CT scan of the pubic bone shows an expansile, osteolytic lesion with continuous periosteal reaction. Faint mineralization foci are seen within the lesion

• The lesional cells are spindled to stellate and are distributed in an abundant extracellular chondroid matrix (Fig.  24.24). Frequently, there is abundant pink cytoplasm, producing an stellate appearance (Fig. 24.25).

310

K. Na and Y.-K. Park

Fig. 24.15  T2-weighted axial MR image of the pubic bone shows heterogenous high signal intensity with a central low-signal area. Perilesional soft tissue shows high-signal changes

Fig. 24.13  Coronal CT scan of left femur shows an osteolytic bone lesion at the greater trochanter and proximal shaft, with eccentric location. The lesion is located within cortex and shows an expansile nature and a discontinuous periosteal reaction

• Mitoses are extremely rare in CMF, and atypical mitoses have not been noted. • Microscopic cystic or liquefactive change is uncommon and is usually focal, when present. Well-formed hyaline cartilage is present in less than 20% of cases. • Calcification is present in about one third of cases, as either fine or denser granules and plaques. Hemosiderin deposition is present at the lobular periphery, associated with inflammatory cells and lymphocytes. • Areas of secondary aneurysmal bone cyst are rarely seen. Peripheral isolated tumoral nodules may be seen at the sclerotic medullary margin.

24.8.3 Pathology Differential Diagnosis 24.8.3.1 Chondrosarcoma

Fig. 24.14  T1-weighted axial MR image with contrast enhancement of the pubic bone shows homogenous enhancement of the lesion with enhancement of perilesional soft tissue

• The lobules are separated by fibrous bands (Fig. 24.26). The fibrous bands contain blood vessels and giant cells. • Approximately 50% of CMF cases have scattered benign giant cells. Large, bizarre hyperchromatic nuclei can be seen in 20–30% of cases (Fig.  24.27); they are usually focal and are associated with large amounts of cytoplasm, sometimes with smudgy or degenerative features (Fig. 24.28).

• Histologically, high-grade chondrosarcomas can be differentiated from a rare bizarre CMF by (1) brisk mitotic activity, (2) permeation of marrow spaces by tumor cells, and (3) the appearance of the myxoid stroma, which stains more uniformly in CMF. • Low-grade chondrosarcoma has an infiltrative pattern, with entrapment of native trabecules, and is less vascularized. • Another important distinguishing feature is the presence of multinucleated giant cells, which are common in CMF but extremely rare in chondrosarcomas.

24.8.3.2 Enchondroma • Enchondroma is constituted by lobules of mature cartilage and frequently presents foci of enchondral ossification, features not seen in CMF.

24  Chondromyxoid Fibroma

311

Fig. 24.16  Lateral view radiograph (a) and MRI (b) of a typical chondromyxoid fibroma. Lytic lesion with sclerotic border in its more typical location

Fig. 24.17  Gross features of chondromyxoid fibroma show a yellow-­ white lobulated appearance

Fig. 24.19  Gross features of resected rib include multiple gray to bluish lobulated areas

Fig. 24.20  Radiography of the specimen in Fig. 24.19 Fig. 24.18  Gross features of the lesion in Fig. 24.3 show a gray-white, lobulated myxoid appearance (Courtesy of Soonchunhyang Hospital)

312

K. Na and Y.-K. Park

Fig. 24.21  Low-power view shows the lesion sharply demarcated from the bone

Fig. 24.24  At the center of the lobule, elongated or stellate cells are seen amid an abundant extracellular chondroid matrix

Fig. 24.22  Low-power view of chondromyxoid fibroma shows characteristic lobular configuration, relatively hypocellularity, and peripheral hypercellular areas

Fig. 24.25  At higher magnification, the central portion of the tumor shows elongated to spindle, stellate cells admixed with myxoid stroma

Fig. 24.23  At the periphery of the lobule, there are giant cells and mononuclear cells showing oval to spindle nuclei and pink cytoplasm

Fig. 24.26  The peripheral cells are more spindled to polyhedral shaped, simulating chondroblastoma, and appear to separate the lobules by fibrous bands

24  Chondromyxoid Fibroma

313

Fig. 24.27  Chondromyxoid fibroma may have atypical, bizarre tumor cells with hyperchromatic nuclei

Fig. 24.28  Higher-power view of the bizarre cells showing smudgy or degenerative nuclear features

24.8.3.3 Chondroblastoma

• Ultrastructurally, the stellate cells have irregular cell processes, scalloped cell membranes, cytoplasmic fibrils and glycogen, and features of both chondroblastic and fibroblastic differentiation.

• Chondroblastoma is almost always in an epiphyseal location. Infrequent cases of CMF can have cellular areas extremely similar to chondroblastoma. • Chondroblastoma has a more differentiated cartilaginous appearance, and also presents areas of so-called chickenwire calcification.

24.8.3.4 Extragnathic Myxoma • Extragnathic myxoma may be distinguished from CMF by its lack of a lobular growth pattern and by the absence of pleomorphism or atypia in the stellate or spindle cells. A practical consideration is that extragnathic myxoma is extremely rare.

24.8.4 Ancillary Techniques 24.8.4.1 Immunohistochemistry • S-100 protein has been reported in CMF, especially within the area that exhibits more mature chondroblastic differentiation. In the loose myxoid areas, S-100 protein may show only focal positivity. • At the periphery of the lobules, smooth muscle actin and CD34 have been noted. • Sox 9 has been reported in the tumor cell nuclei, and smooth muscle actin and V-ets erythroblastosis virus E26 oncogen homologue (ERG) were reported positive in mononuclear stromal cells.

24.8.4.2 Genetics • Clonal abnormalities of chromosome 6 appear to be nonrandom. In particular, rearrangements of the long arm of chromosome 6 at bands q13 and q25 are recurrent. • Pronounced expression of hydrated proteoglycans (major constituent of the myxoid matrix) and focal expression of collagen type II (a marker of chondrocytic cell differentiation) as well as collagen types I, III, and VI are characteristic of matrix composition and gene expression pattern in chondromyxoid fibroma. • In CMF, N-cadherin, parathyroid hormone like hormone (PTHLH), and parathyroid hormone 1 Receptor (PTH1R) are expressed at a significantly lower level than in articular chondrocytes; however, conversely significantly higher expression of cyclin D1, p16, and Bcl2 has also been reported. • There is a report of TGF-β1 derived partial myofibroblastic differentiation in CMF.  There are higher expression levels of CD166, cyclin D1, and p16INK4A in CMF, in contradiction to low levels present in high-grade chondrosarcoma. • Using whole-genome mate-pair sequencing and RNA sequencing, it has been found that the glutamate receptor gene (GRM1) recombines with several partner genes through promoter swapping and gene fusion. The GRM1 coding region remained intact, and increases in GRM1 expression levels of 100-fold to 1400-fold were found in most CMFs.

314

24.9 Prognosis • Recurrences are rare with en bloc resections. • Treatment with curettage and bone grafting is associated with a recurrence rate of about 15%. Recurrences do not correlate with any histological features of the lesion. • An interesting and rare complication is soft-tissue growth of nodules secondary to implantation during surgery. • Malignant transformation of CMF has rarely been reported; it remains a pathologic curiosity.

24.10 Treatment • The primary and preferable treatment of CMF should be en bloc resection. • Some cases may be treated by curettage and bone grafting. • Radiation therapy has been used to treat surgically inaccessible tumors.

Suggested Reading Armah HB, McGough RL, Goodman MA, Gollin SM, Surti U, Parwani AV, Rao UN. Chondromyxoid fibroma of rib with a novel chromosomal translocation: a report of four additional cases at unusual sites. Diagn Pathol. 2007;2:44. Bahk WJ, Mirra JM, Sohn KR, Shin DS.  Pseudoanaplastic chondromyxoid fibroma. Ann Diagn Pathol. 1998;2:241–6. Baker AC, Rezeanu L, O’Laughlin S, Unni K, Klein MJ, Siegal GP.  Juxtacortical chondromyxoid fibroma of bone: a unique variant: a case study of 20 patients. Am J Surg Pathol. 2007;31:1662–8. Bala A, Robbins P, Knuckey N, Wong G, Lee G. Spinal chondromyxoid fibroma of C2. J Clin Neurosci. 2006;13:140–6. Bleiweiss IJ, Klein MJ.  Chondromyxoid fibroma: report of six cases with immunohistochemical studies. Mod Pathol. 1990;3:664–6. Cilli F, Ozyurek S, Erler K, Kiral A.  Chondromyxoid fibroma of the clavicle. J Orthop Sci. 2007;12:193. Ebrahimzadeh MH, Dallouei SR. Chondromyxoid fibroma of the calcaneus. J Am Podiatr Med Assoc. 2007;97:223–4. Gherlinzoni F, Rock M, Picci P.  Chondromyxoid fibroma: the experience at the Istituto Ortopedico Rizzoli. J Bone Joint Surg Am. 1983;65:198–204. Granter SR, Renshaw AA, Kozakewich HP, Fletcher JA. The pericentromeric inversion, inv. (6)(p25q13), is a novel diagnostic marker in chondromyxoid fibroma. Mod Pathol. 1998;11:1071–4. Halbert AR, Harrison WR, Hicks MJ, Davino N, Cooley LD.  Cytogenetic analysis of a scapular chondromyxoid fibroma. Cancer Genet Cytogenet. 1998;104:52–6. Hemingway F, Kashima TG, Mahendra G, Dhongre A, Hogendoorn PC, Mertens F, Athanasou NA. Smooth muscle actin expression in primary bone tumours. Virchows Arch. 2012;460:525–34. Jaffe HL, Lichtenstein L. Chondromyxoid fibroma of bone: a distinctive benign tumor likely to be mistaken especially for chondrosarcoma. Arch Pathol. 1948;45:541–51. Konishi E, Nakashima Y, Iwasa Y, Nakao R, Yanagisawa A.  Immunohistochemical analysis for Sox9 reveals the cartilagi-

K. Na and Y.-K. Park nous character of chondroblastoma and chondromyxoid fibroma of the bone. Hum Pathol. 2010;41:208–13. Kyriakos M. Soft tissue implantation of chondromyxoid fibroma. Am J Surg Pathol. 1979;3:363–72. Nielsen GP, Keel SB, Dickersin GR, Selig MK, Bhan AK, Rosenberg AE.  Chondromyxoid fibroma: a tumor showing myofibroblastic, myochondroblastic, and chondrocytic differentiation. Mod Pathol. 1999;12:514–7. Nord KH, Lilljebjorn H, Vezzi F, Nilsson J, Magnusson L, Tayebwa J, et al. GRM1 is upregulated through gene fusion and promoter swapping in chondromyxoid fibroma. Nat Genet. 2014;46:474–7. Otto BA, Jacob A, Klein MJ, Welling DB. Chondromyxoid fibroma of the temporal bone: case report and review of the literature. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2007;116:922–7. Park YK, Unni KK, Beabout JW, Hodgson SF. Oncogenic osteomalacia: a clinicopathologic study of 17 bone lesions. J Korean Med Sci. 1994;9:289–98. Park HR, Lee IS, Lee CJ, Park YK.  Chondromyxoid fibroma of the femur: a case report with intra-cortical location. J Korean Med Sci. 1995;10:51–6. Park HR, Park YK, Jang KT, Unni KK. Expression of collagen type II, S100B, S100A2 and osteocalcin in chondroblastoma and chondromyxoid fibroma. Oncol Rep. 2002;9:1087–91. Romeo S, Bovée JV, Grogan SP, Taminiau AH, Eilers PH, Cleton-­ Jansen AM, et  al. Chondromyxoid fibroma resembles in  vitro chondrogenesis, but differs in expression of signaling molecules. J Pathol. 2005;206:135–42. Romeo S, Eyden B, Prins FA, Briaire-de Bruijn IH, Taminiau AH, Hogendoorn PC.  TGF-β1 drives partial myofibroblastic differentiation in chondromyxoid fibroma of bone. J Pathol. 2006;208:26–34. Romeo S, Oosting J, Rozeman LB, Hameetman L, Taminiau AH, Cleton-Jansen AM, et  al. The role of noncartilage-specific molecules in differentiation of cartilaginous tumors. Lessons from chondroblastoma and chondromyxoid fibroma. Cancer. 2007;110:385–94. Safar A, Nelson M, Neff JR, Maale GE, Bayani J, Squire J, Bridge JA. Recurrent anomalies of 6q25 in chondromyxoid fibroma. Hum Pathol. 2000;31:306–11. Sakamoto A, Tanaka K, Matsuda S, Hosokawa A, Harimaya K, Yoshida T, et  al. Chondromyxoid fibroma of the clavicle. J Orthop Sci. 2006;11:533–6. Sawyer JR, Swanson CM, Lukacs JL, Nicholas RW, North PE, Thomas JR. Evidence of an association between 6q13-21 chromosome aberrations and locally aggressive behavior in patients with cartilage tumors. Cancer. 1998;82:474–83. Shek TW, Peh WC, Leung G.  Chondromyxoid fibroma of skull base; a tumor prone to local recurrence. J Laryngol Otol. 1999;113:380–5. Shon W, Folpe AL, Fritchie KJ. ERG expression in chondrogenic bone and soft tissue tumours. J Clin Pathol. 2015;68:125–9. Smith CA, Magenis RE, Himoe E, Smith C, Mansoor A. Chondromyxoid fibroma of the nasal cavity with an interstitial insertion between chromosomes 6 and 19. Cancer Genet Cytogenet. 2006;171:97–100. Söder S, Inwards C, Müller S, Kirchner T, Aigner T. Cell biology and matrix biochemistry of chondromyxoid fibroma. Am J Clin Pathol. 2001;116:271–7. Song DE, Khang SK, Cho KJ, Kim DK. Chondromyxoid fibroma of the sternum. Ann Thorac Surg. 2003;75:1948–50. Tallini G, Dorfman H, Brys P, Dal Cin P, De Wever I, Fletcher CD, et  al. Correlation between clinicopathological features and karyotype in 100 cartilaginous and chordoid tumors. A report from the Chromosomes and Morphology (CHAMP) Collaborative Study Group. J Pathol. 2002;196:194–203. Unni KK. Dahlin’s bone tumors. General aspects and data on 11,097 cases. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996. p. 59–69.

24  Chondromyxoid Fibroma Unni KK, Inwards CY, Bridge JA, Kindblom LG, Wold LE. Tumors of the bone and joints. Atlas of tumor pathology, Series 4. Washington, DC: AFIP; 2005. p. 67–73. Ushigome S, Takakuwa T, Shinagawa T, Kishida H, Yamazaki M.  Chondromyxoid fibroma of bone. An electron microscopic observation. Acta Pathol Jpn. 1982;32:113–22. Vernon SE, Sasiano RR. Sphenoid sinus chondromyxoid fibroma mimicking a mucocele. Am J Otolaryngol. 2006;27:406–8.

315 Wu CT, Inwards CY, O’Laughlin S, Rock MG, Beabout JW, Unni KK.  Chondromyxoid fibroma of bone: a clinicopathologic review of 278 cases. Hum Pathol. 1998;29:438–46. Zillmer DA, Dorfman HD.  Chondromyxoid fibroma of bone: thirty-six cases with clinicopathologic correlation. Hum Pathol. 1989;20:952–64.

25

Chondrosarcoma Sergio Piña-Oviedo, Jae Y. Ro, and Alberto G. Ayala

Quoting the famous bone and soft tissue pathologists Louis Lichtenstein and Henry Jaffe from their original cartilaginous classification, chondrosarcoma (CHS) is an uncommon malignancy “that develops from full-fledged cartilage” [1]. It represents 20–30% of all malignant bone neoplasms and is the second most common solid malignant tumor of bone, after osteosarcoma [2, 3]. The estimated incidence is 1  in 200,000 per year in the United States [4]. CHS is classified as primary, if the tumor arises de novo, or secondary, if it develops in a preexisting benign cartilage neoplasm (enchondroma or osteochondroma). By the same token, CHS is classified according to its anatomic location within a bone: It may be central, when it is located in the medullary cavity of a long bone (80–85% of cases), or peripheral, when it is located at a bone metaphysis/epiphysis (10–15%), or juxtacortical, when it is located on a bone surface (