Princípios básicos da nefrologia 9788565852395

Citation preview

P957

Princípios básicos da nefrologia [recurso eletrônico] I Organizadora, Sílvia Titan. - Dados eletrônicos. - Porto Alegre : Artmed, 2013. Editado também como livro impresso em 2013. ISBN 978-85-65852-39-5 1. Nefrologia. 1. Titan, Sílvia. CDU 6 16.61

Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus - CRB 10/2052

,

,

• Si lvia Tita n Organizadora

Versão impressa desta obra: 2013

2013

© Artmed Editora Ltda., 2013

Gerente editorial: Letícia Bispo de Lima Colaboraram nesta edição Editora: Juliana Lopes Bernardino Produção editorial: Regiane da Silva Miyashiro Assistente editorial: Carina de Lima Carvalho Capa: Estúdio Sem Dublê Imagem da capa: ©Gettyimages.coml Dea Picture Library: Illustration of kidney • specimen Leitura final: Cynthia Costa Projeto gráfico e editoração: Estúdio Sem Dublê Ilustrações: Estúdio Sem Dublê e Gilnei da Costa Cunha ' Nota: A medicina é uma ciência em constante evolução. A medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam o nosso conhecimento, são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia. A organizadora/coautores desta obra consultaram as fontes consideradas confiáveis, num esforço para oferecer informações completas e, geralmente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha humana ou de alterações nas ciências médicas, os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes. Por exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que pretendam administrar, para se certificar de que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração na dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso. Essa recomendação é particularmente importante em relação a medicamentos novos ou raramente usados.

Reservados todos os direitos de publicação, em língua portuguesa, à ARTMED EDITORA LTDA., uma empresa do GRUPO A EDUCAÇÃO S.A. Av. Jerônimo de Ornelas, 6 70 - Santana 90040-340 - Porto Alegre - RS Fone: (51) 3027-7000 Fax: (51) 3027-7070 ,,

E proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na Web e outros), sem permissão expressa da Editora.

SAO PAULO Av. Embaixador Macedo Soares, 10.735 - Pavilhão 5 Cond. Espace Center - Vila Anastácio 05095-035 - São Paulo - SP Fone: (11) 3665-1100 Fax: (11) 3667-1333 SAC 0800 703-3444 - www.grupoa.com.br IMPRESSO NO BRASIL PRINTED IN BRAZIL

Sílvia Titan - Médica assistente do Serviço de Nefrologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC/ FMUSP). Doutora em Nefrologia pela FMUSP.

Adriana Peixoto Gelmetti de Barros - Médica coordenadora do Serviço de Nefrologia do Hospital de Transplantes Euryclides de Jesus Zerbini. Mestre em Nefrologia pela FMUSP. Aline Lázara Resende - Médica internista e nefrologista. Pós-graduanda em Nefrologia pela FMUSP. Amanda Francisco Martins - Doutora em Nefrologia pela FMUSP. Bruno Eduardo Pedroso Balbo - Médico do HC/FMUSP. Camila Eleuterio Rodrigues - Médica assistente da disciplina de Nefrologia do HC/FMUSP. Carla Wood Schmitz - Médica nefrologista. Professora da Universidade do Sul de Santa Catarina (Unisul). Cristiane Bitencourt Dias - Médica do Serviço de Clínica Médica do Hospital do Servidor Público Estadual. Doutora em Nefrologia pela FMUSP. Cristianne da Silva Alexandre - Professora adjunta da disciplina de Nefrologia da Universidade Federal da Paraíba (UFPB). Doutora em Nefrologia pela FMUSP. Fábio Gusmão V. da Silva - Médico nefrologista e intensivista do HC/ FMUSP. Fernanda Oliveira Coelho - Médica nefrologista. Médica da Unidade de Terapia Intensiva (UTI) do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (lcesp). Doutoranda da disciplina de Nefrologia da FMUSP.

VI

~Autores

Giordano Floripe Ginani - Médico internista e nefrologista. Médico do Hospital Regional Público do Araguaia, PA. Hugo Abensur - Professor livre-docente de Nefrologia da FMUSP. Igor Denizarde Bacelar Marques - Médico nefrologista do Serviço de Transplante Renal e da UTI de Nefrologia do HC/FMUSP. Juliano Sacramento Mundim - Médico nefrologista. Coordenador do Serviço de Transplante Renal do Hospital Regional Público do Araguaia, PA. Lilian Pires de Freitas do Carmo - Médica assistente do Grupo de Insuficiência Renal Aguda do HC/FMUSP. Luís Sette - Médico internista e nefrologista. Médico do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Patrícia T. Goldenstein - Médica assistente do Departamento de Nefrologia do HC/FMUSP. Regina C. R. M. Abdulkader - Médica assistente do Grupo de Insuficiência Renal Aguda da disciplina de Nefrologia do HC/FMUSP. Mestre e doutora em Fisiologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas da USP. Rodrigo de Oliveira Schmitz - Médico nefrologista do Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC). Médico nefrologista do Hospital Governador Celso Ramos, SC. Sabrina C. Lorena - Médica plantonista da UTI de Nefrologia do HC/ FMUSP. Professora assistente de Nefrologia da Universidade de Santo Amaro (Unisa), SP. Especialista em Nefrologia pelo HC/FMUSP. Viktoria Woronik- Professora do Departamento de Nefrologia da FMUSP. Doutora em Nefrologia pela FMUSP. Vinícius Sardão Colares - Médico nefrologista do Grupo de Glomerulopatias do HC/FMUSP. Doutor em Nefrologia pela FMUSP.

,..

ao

O conhecimento em nefrologia é essencial não apenas aos profissionais que atuam nessa especialidade, mas a todos os médicos, uma vez que a intersecção entre as doenças renais e as sistêmicas é ampla. Por outro lado, manter-se atualizado nas muitas disciplinas que vão além de sua principal área de atuação tornou-se um desafio, dada a velocidade do surgimento de conhecimentos em fisiopatologia, diagnóstico e tratamento. Princípios básicos de nefrologia foi idealizado para estudantes e médicos em formação. Sua leitura é fluida, e os capítulos, devidamente atualizados, são apresentados de forma objetiva. O livro contempla os conteúdos mais importantes que permeiam a especialidade, desde a apresentação clínica até o diagnóstico e o tratamento das principais manifestações nefrológicas. Torna-se, dessa forma, um instrumento muito útil para o estudante de medicina e o médico jovem atuante em clínica geral ou que inicia sua atividade em nefrologia.

Viktoria Woronik Professora do Departamento de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Doutora em Nefrologia pela FMUSP.

Princípios básicos de nefrologia foi organizado de forma a contemplar temas essenciais em nefrologia, necessários a todo profissional que atue no ramo da clínica médica. Esses textos foram previamente publicados no site MedicinaNET (www.medicinanet.com.br), porém de modo aleatório. Para esta obra, eles foram atualizados e organizados em capítulos que apresentam os conhecimentos atuais de forma clara e concisa, abrangendo os conteúdos principais em doença renal crônica, lesão renal aguda, glomerulonefrites, distúrbios hidreletrolíticos, nefrolitíase e doenças renais associadas ao HIV. Os capítulos estão organizados a partir das grandes síndromes nefrológicas, abrindo-se então para as chaves de diagnóstico diferencial, esclarecimento e discussão dos exames necessários para a elucidação diagnóstica e as bases de tratamento. Esta abordagem é mais adequada para estruturar o raciocínio clínico e qualificar o ato médico, que sempre se inicia com a apresentação de sintomas e sinais. As tabelas, as figuras,,. e os algoritmos foram pensados de forma a facilitar a incorporação de conhecimento e permitir o reconhecimento de padrão, ferramentas diárias na atuação do profissional médico. De leitura fácil e dinâmica, esta obra capacitará o clínico a reconhecer as síndromes nefrológicas e iniciar sua investigação. Mais do que isso, esse profissional será capaz de diferenciar as situações em que ele próprio deve prosseguir no atendimento das situações em que o encaminhamento para a especialidade se faz necessário.

Sílvia Titan Organizadora

*As figuras que ilustram biópsias são apresentadas em cores na orelha do livro.

, .

umar10

Apresentação ...............................................................................................................................................

VII

Viktoria Woronik

1. Síndromes glomerulares ...................................................................................................

13

Juliano Sacramento Mundim Viktoria Woronik

. 2"

,,. . , . . ,,. ematur1a e prote1nur1a ass1ntomat1cas ...............................................

25

Rodrigo de Oliveira Schmitz

3. Síndrome nefrótica ....................................................................................................................

40

Camila Eleuterio Rodrigues Silvia Titan Viktoria Woronik

4. Glomerulonefrites agudas ..............................................................................................

65

Adriana Peixoto Gelmetti de Barros Aline Lázara Resende Giordano Floripe Ginani

5. G lomerulonefrites rapidamente progressivas .................................

81

Vinícius Sardão Colares

6. Nefrite lúpica ....................................................................................................................................

92

Cristiane Bitencourt Dias

7. Doença renal crônica ............................................................................................................

100

Luís Sette Silvia Titan Hugo Abensur

8. N efropatia diabética ............................................................................................................... Silvia Titan Viktoria Woronik

12 8

XII

~

Sumário

9. Insuficiência renal aguda ..............................................................................................

141

Amanda Francisco Martins Regina C. R. M. Abdulkader

1O. Hipernatremia ...............................................................................................................................

161

Fábio Gusmão V. da Silva Regina C. R. M. Abdulkader

11. Hiponatremia ...................................................................................................................................

16 9

Fábio Gusmão V. da Silva Regina C. R. M. Abdulkader

12. Distúrbios do metabolismo do potássio ..............................................

18 4

Patricia T. Goldenstein Fernanda Oliveira Coelho

13. Distúrbios do magnésio ·----------------------------···································································· Carla Wood Schmitz

208

14. Distúrbios do cálcio e fósforo .............................................................................

214

Carla Wood Schmitz

15. Distúrbios do equilíbrio acido básico ....................................................

22 8

Lilian Pires de Freitas do Carmo Igor Denizarde Bacelar Marques

16. Doenças renais associadas ao HIV ...............................................................

24 3

Cristianne da Silva Alexandre Viktoria W oronik

1 7. N efrolitíase .........................................................................................................................................

2 59

Bruno Eduardo Pedroso Balbo

18. Nefropatiaisquêmica ......................................................................................................... Sabrina C. Lorena

285

,

1n remes omeru ares Juliano Sacramento Mundim + Viktoria Woronik

~ Introdução O acometimento glomerular pode ocorrer tanto em doenças sistêmicas, situação na qual a glomerulopatia é dita secundária (nefrite lúpica, nefroesclerose diabética, etc.), como em doenças originárias do rim, situação na qual a glomerulopatia é dita primária. Independentemente do mecanismo da lesão envolvido, a lesão glomerular é acompanhada por alterações na função, estrutura e permeabilidade do glomérulo, levando à passagem anormal de proteínas e de outros elementos e à redução variável na função de filtração glomerular, além de ocasionar distúrbios na excreção de sódio e água. Em qualquer uma das formas, primária ou secundária, a lesão ao glomérulo se manifesta por meio de alguns sintomas e sinais clínicos, listados a seguir: proteinúria: decorrente do aumento de permeabilidade glomerular; hematúria: decorrente da inflamação da parede capilar; elevação de ureia e creatinina: decorrente da queda no ritmo de filtração glomerular; oligúria ou anúria: a depender da intensidade da inflamação glomerular e queda do ritmo de filtração glomerular; hipertensão: decorrente, habitualmente, da retenção de fluido (sal e água) pelo rim. De forma geral, o achado de sinais e sintomas sugestivos de doença glomerular requer, do ponto de vista diagnóstico, a realização de biópsia renal. Há algumas poucas situações, entretanto, nas quais a biópsia renal não é necessária. A síndrome nefrótica em crianças pode prescindir da realização inicial de biópsia renal, uma vez que a doença de lesões mínimas

14

~

Silvia Titan

é preponderante nesta faixa etária, permitindo o início de tratamento com corticoide mesmo sem a realização da biópsia. Na síndrome nefrítica aguda com características clínicas e laboratoriais muito sugestivas de glomerulone&ite pós-estreptocócica, particularmente se em situação de epidemia, a biópsia pode ser indicada apenas naqueles casos de evolução desfavorável. A biópsia renal também não costuma ser necessária em pacientes com quadro clínico sugestivo de nefropatia diabética, ou seja, naqueles com diabetes de longa data e com sinais de lesão em outros órgãos-alvo. A biópsia também não está rotineiramente indicada em pacientes assintomáticos com doença glomerular leve (p. ex., hematúria isolada), dado o prognóstico favorável desse tipo de lesão. Em todas as outras situações, a biópsia renal é imperativa. Vale notar que as doenças glomerulares apresentam, muitas vezes, curso insidioso, o que dificulta o diagnóstico precoce. Assim, o médico deve estar atento ao achado de sinais sugestivos de glomerulopatias, indicando prontamente a avaliação diagnóstica e a conduta terapêutica pertinentes. As síndromes clínicas glomerulares podem ser classificadas como mostra a Tabela 1.1. Cada uma das síndromes glomerulares será abordada em capítulo específico neste livro.

~ Achados clínicos Hematúria microscópica assintomática Caracteriza-se pelo achado de hematúria isolada ao exame de urina, portanto sem a presença de protein úria, alteração da função renal ou ,.

manifestações sistêmicas de edema e hipertensão. E um achado comum, pois ocorre em 5 a 10% da população, sendo, em sua maioria, de causa urológica. Em pacientes acima de 40 anos de idade com micro-hematúria persistente isolada sem evidência de origem glomerular, a cistoscopia é obrigatória para excluir a malignidade uroepitelial. Entre as hematúrias isoladas, apenas 10% ou menos são causadas por glomerulopatias. Portanto, a investigação urológica é obrigatória, e o achado de hemácias dismórficas, quando presente, sugere o diagnóstico de glomerulopatia. O protocolo clínico de avaliação da biópsia renal em adultos com hematúria microscópica assintomática (excluída causa urológica) mostrou rim normal em 30%; doença de membrana fina em 26%;

Princípios Básicos de Nefrologia ~ 15

glomerulopatia por IgA em 28%; e, no restante, glomerulonefrite membranoproliferativa e síndrome de Alport. TABELA 1.1. SÍNDROMES CLÍNICAS E DOENÇAS (HISTOPATOLOGIA)

Hematúria microscópica assinto, . mat1ca

• Nefropatia da membrana basal fina • Nefropatia por lgA • Glomerulonefrite membranoproliferativa •Síndrome de Alport

Hematúria macroscópica recorrente

• Nefropatia da membrana basal fina • Nefropatia por lgA •Síndrome de Alport

Síndrome nefrítica

• Glomerulonefrite proliferativa difusa aguda (pós-estreptocócica, pós·estafilocócica) • Glomerulonefrite proliferativa difusa ou focal; nefropatia por lgA; síndrome de Henoch-Schõnlein; nefrite lúpica • Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo 1 • Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo 2 • Glomerulonefrite fibrilar

GN rapidamente progressiva (GN crescêntica)

• Glomerulonefrite por imunocomplexos • Glomerulonefrite relacionada a ANCA • Glomerulonefrite antimembrana basal glomerular

Proteinúria assintomática

• Glomeruloesclerose segmentar e focal • Glomerulonefrite membranosa

Síndrome nefrótica

• • • • • • • • • •

Doença de lesões mínimas Glomerulonefrite membranosa Glomeruloesclerose segmentar e focal Glomerulonefrite proliferativa mesangial Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo 1 Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo 2 Glomerulonefrite fibrilar Glomeruloesclerose diabética Amiloidose Doença de depósito de cadeia leve

Doença renal crônica estágios IV e V • Glomerulonefrite crônica esclerosante

Hematúria macroscópica recorrente Nesta circunstância, o paciente relata o achado de urina de tom marrom, sendo rara a presença de coágulos. A hematúria macroscópica deve ser distinguida de outras causas de urina marrom ou vermelha, incluindo hemoglobinúria, mioglobinúria, porfiria, consumo de comidas com corantes, particularmente beterraba, e consumo de medicamentos ou outras substâncias, em particular a rifampicina. A hematúria macroscópica requer avaliação urológica, incluindo cistoscopia em qualquer idade, a menos que a história seja característica de hematúria glomerular.

16

~

Silvia Titan

A hematúria recorrente é, em geral, episódica, relacionada a infecções do trato respiratório e/ou exercício físico, autolimitada, ocorrendo predominantemente em adolescentes e adultos jovens. As causas mais frequentes são ne&opatia por IgA, glomerulopatia da membrana basal fina, assim como síndrome de Alport e suas variantes. Na nefropatia por IgA, a hematúria é franca, episódica e ocorre geralmente um dia após infecção respiratória de vias áreas superiores. Difere, portanto, da manifestação de glomerulonefrite difusa aguda (GNDA), na qual a hematúria macroscópica ocorre duas a três semanas após o quadro infeccioso, geralmente de etiologia estreptocócica.

Glomerulonefrite aguda ou síndrome nefrítica As doenças que produzem inflamação glomerular aguda são aquelas que se exteriorizam de forma mais exuberante com síndrome nefrítica, caracterizada por edema, hipertensão, hematúria e graus variáveis de insuficiência renal, além de proteinúria pouco intensa (< 3 g/dia). São chamadas de difusas quando o acometimento glomerular ocorre em mais de 50% do total de glomérulos da biópsia, e denominadas focais quando há menos de 50% de glomérulos acometidos. Neste grande grupo de doenças, as causas imunológicas são as mais comuns, como nefrite lúpica, nefropatia por IgA e glomerulonefrite difusa aguda pós-infecciosa. Para o diagnóstico das glomerulopatias mais comuns que se exteriorizam sob a forma nefrítica, alguns aspectos clínico-sorológicos mais importantes estão listados na Tabela 1.2. TABELA 1.2. TESTES SOROLÓGICOS E ASSOCIAÇÕES COM SÍNDROME NEFRÍTICA

-

Doença

Associação

Teste sorológico

Glomerulonefrite pós-estreptocócica

Faringite, impetigo

ASLO

Endocardite

Sopro, febre

Hemocultura, C3 diminuídos

Shunt

Hidrocefalia tratada

Hemocultura, C3 diminuídos

Abscesso

História

Hemocultura, C3 e C4 normais

Glomerulopatia por lgA

Infecções respiratórias

lgA sé rica aumentada

Lúpus eritematoso sistêmico

Artrite, rash malar

FAN/anti-DNA, C3 e C4 diminuídos

A apresentação clássica da síndrome ne&ítica é vista na glomerulonefrite difusa aguda pós-estreptocócica em crianças. As crianças geralmente apresentam oligúria, ganho de peso e edema generalizado de apresentação

Princípios Básicos de Nefrologia~ 17

aguda (poucos dias). O exame de urina revela proteinúria, hematúria e, comumente, a presença de cilindros hemáticos. A proteinúria costuma ocorrer em valor não nefrótico e a albumina sérica é geralmente normal. O volume circulante está aumentado, causando hipertensão e, eventualmente, edema pulmonar sem evidência de doença cardíaca primária.

Glomerulonefrite rapidamente progressiva Aqui as manifestações são as de síndrome nefrítica, mas associadas à perda rápida da função renal (dias ou semanas). A lesão histológica responsável pela natureza agressiva da lesão é a crescente glomerular. A crescente decorre da proliferação das células epiteliais da cápsula de Bowman, promovida pelo intenso processo inflamatório que ocorre no glomérulo, sendo o macrófago uma célula particularmente importante em sua gênese. Quando há mais de 50% de glomérulos acometidos por crescentes, o diagnóstico histopatológico é de glomerulonefrite crescêntica, que se expressa clinicamente por perda rápida e intensa da função renal. Portanto, existe correlação clínica entre número de crescentes e gravidade da doença. Assim, doenças com mais de 80% de crescentes se exteriorizam, geralmente, por insuficiência renal dialítica. A causa mais comum dessa forma de glomerulonefrite crescêntica é a vasculite. Doenças de imunocomplexos, como nefropatia por lgA e nefrite lúpica, expressam-se mais comumente com número menor de crescentes e, portanto, quadro clínico renal mais brando. A resolução (involução) dos crescentes depende, entre outros fatores, da sua idade histológica, ou seja, sua natureza epitelial ou fibroblástica. No entanto, outros fatores também participam desse processo, já que crescentes da mesma ''idade'' histológica em nefrite lúpica revertem mais facilmente ao tratamento do que os de nefropatia por IgA. São três os grupos mais frequentes de doenças que se apresentam como glomerulonefrite rapidamente progressiva: glomerulonefrite antimembrana basal glomerular, glomerulonefrite por imunocomplexos e glomerulonefrite relacionada a ANCA. As formas relacionadas a ANCA podem se apresentar com manifestações sistêmicas de W egener, poliangeíte microscópica e Churg-Strauss, ou ter manifestação exclusivamente renal. A forma relacionada ao anticorpo antimembrana basal glomerular pode se apresentar como doença de Goodpasture ou sem sinais de comprometimento pulmonar. As

18

~

Silvia Titan

doenças de imunocomplexos mais comumente encontradas são a nefrite lúpica, a crioglobulinemia (sendo a forma mais comum à secundária ao vírus da hepatite C) e a nefropatia por IgA. Para o diagnóstico das doenças glomerulares que se apresentam sob a forma rapidamente progressiva, os aspectos clínico e sorológico mais importantes estão na Tabela 1.3. TABELA 1.3. DOENÇAS GLOMERULARES OUE SE APRESENTAM COMO GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA

Doença

Associação

Teste sorológico

Doença de Goodpasture

Hemorragia alveolar

Anticorpo antimembrana basal (anti-MBG)

Granulomatose de Wegener

Sinusite, perfuração de septo

ANCA C(citoplasmático)

Poliangeíte microscópica

Envolvimento multissistêmico

ANCA P ( perinuclear)

Vasculite pauci-imune

Somente envolvimento renal

ANCA P ( perinuclear)

Lúpus eritematoso sistêmico

Envolvimento sistêmico

FAN/ anti-DNA, C3 e C4 diminuídos

Glomerulonefrite pós-estreptocócica

Faringite/ impetigo

C3 diminuído, C4 normal e ASLO elevado

Nefropatia por lgA/púrpura de Henoch-Schõnlein

Dor abdominal/ púrpura

lgA sérica aumentada, C3 e C4 normais

Endocardite

Sopro/ bacteremia

Hemocultura, C3 diminuído, C4 normal

Proteinúria assintomática ,.

E definida quando existe proteinúria isolada em valores acima de 150 mg/dia e abaixo de 3 g/dia na ausência de outros achados urinários, como hematúria, e, também, sem sinais ou sintomas sistêmicos, como edema e/ou hipertensão. ,.

E, portanto, um diagnóstico feito por exame de urina. As doenças mais frequentes neste grupo são a glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) e a glomerulonefrite membranosa (Tab. 1.1 ), de evolução benigna, a menos que mudem suas características clínicas com o desenvolvimento de hipertensão ou proteinúrias nefróticas. A microalbuminúria é definida como a excreção de 30 a 300 mg de albumina/dia (equivalente à relação albumina/creatinina urinária entre

0,03 e 0,3). Este parâmetro também é utilizado para identificar o risco de desenvolvimento de nefropatia em pacientes diabéticos, assim como risco cardiovascular em pacientes hipertensos. O achado de outras proteínas urinárias, que não a albumina, tem significado fisiopatológico próprio. Assim, a proteinúria tubular, constatada pelo achado urinário de beta-2-microglobulina, retinol binding protein (RBP) ou de outras proteínas de baixo peso molecular, é característica de doenças

Princípios Básicos de Nefrologia~ 19

com comprometimento tubulointersticial, seja de natureza primária ou secundária à glomerulopatias (p. ex., GESF). Além de seu papel diagnóstico em relação ao tipo de proteinúria presente, os marcadores de proteinúria tubular são clinicamente úteis como marcadores de mau prognóstico em diversas doenças, como ocorre na própria GESF e no transplante renal. A proteinúria encontrada em estados de hiperprodução de proteínas, particularmente cadeias leves de globulinas, filtradas pelo glomérulo, é característica de paraproteinemias e deve ser pesquisada ativamente, já que as proteínas não são detectadas por testes laboratoriais que detectam somente albumina. O achado de pequenas quantidades de albumina também pode ocorrer em certas situações funcionais, não patológicas, como febre ou estados hiperadrenérgicos, sendo denominada de proteinúria funcional, que também pode ser desencadeada pela posição ortostática e deambulação, quando é chamada de ortostática. Quanto à indicação de biópsia renal em proteinúria assintomática, geralmente, ela não está indicada, sobretudo se a proteinúria for inferior a 1 g/dia.

Síndrome nefrótica ,.

E uma síndrome clínico-laboratorial decorrente do aumento de permeabilidade às proteínas plasmáticas, caracterizando-se por proteinúria acima de 3, 5 g/l, 73 m 2 de superfície corpórea/dia, com consequente hipoalbuminemia e edema. O achado de hiperlipidemia não é obrigatório, porém é muito comum, assim como os distúrbios relacionados à hipercoagulabilidade por perda de fatores inibidores de coagulação, a desnutrição proteica e a suscetibilidade às infecções. Dentre as glomerulopatias que mais causam síndrome ne&ótica estão, entre as primárias, a glomerulopatia de lesões mínimas, GESF e glomerulone&ite membranosa, e, entre as secundárias, a glomeruloesclerose diabética (Tab. 1.1). As doenças clínicas mais comuns que se apresentam como síndrome nefrótica estão na Tabela 1.4.

Doença renal crônica (estágios IV e V) A maioria das glomerulopatias, com exceção da glomerulopatia de lesões mínimas e da nefropatia da membrana basal fina, pode evoluir para lesão glomerular crônica esclerosante, com manifestações clínicas de insuficiência

20

~

Silvia Titan

renal. Estatísticas brasileiras do Ministério da Saúde mostram que as glomerulonefrites são, no momento, a segunda causa de doença renal crônica terminal no país, atrás apenas da hipertensão arterial. TABELA 1.4. GLOMERULOPATIAS OUE SE APRESENTAM COMO SÍNDROME NEFRÓTICA •

Doença

Associações frequentes

Teste sorológico

Lesões mínimas

Alergia, atopia, AINH, doença de Hodgkin

Nenhum

GESF

Infecção por HIV, uso de heroína, obesidade

Sorologia para HIV

Glomerulonefrite membranosa

AINH, penicilamina, hepatites B e C, LES, neoplasia

Sorologias para hepatites B e C, FAN/anti-DNA

Glomerulonefrite membranaproliferativa

LES, fator nefrítico

FAN/anti-DNA, C3 e C4 diminuídos • ou normais

Glomerulonefrite membra noproliferativa crioglobulinêmica

Hepatite C, doenças linfoproliferativas

Sorologia para hepatite C, fator reumatoide, C3, C4 e CHSO diminuídos

Amiloidose

Mieloma, doença reumatoide, bronquiectasia

lmunoeletroforese no soro e na urina

Nefropatia diabética

Retinopatia diabética

Nenhum

AINH =anti-inflamatório não hormonal; GESF = glomeru loesclerose segmentar e foca l; LES = lúpus eritematoso sistêmico.

~ Diferenças clínico-laboratoriais entre

síndromes nefrítica e nefrótica O diagnóstico clínico das síndromes ne&ítica e ne&ótica frequentemente não é fácil, pela superposição de sintomas e sinais entre as duas síndromes. No entanto, como orientação diagnóstica, algumas diferenças podem ser encontradas na Tabela 1. 5. TABELA 1.5. DIFERENÇAS ENTRE SÍNDROME NEFRÓTICA E SÍNDROME NEFRÍTICA

Sintoma/sinal

Síndrome nefrótica

Síndrome nefrítica

Instalação

Insidiosa

Abrupta

Edema

++++

++

Pressão arterial

Normal

Alta

Proteinúria

++++

+ou++

Hematúria

- ou+

+++

Albumina sérica

Baixa

Normal

~ Glomerulopatias e síndromes nefrítica e

nefrótica ,,.

E sabido que o diagnóstico histológico de uma glomerulopatia não permite, via de regra, inferir quanto à sua exteriorização nefrítica ou ne-

Princípios Básicos de Nefrologia~ 21

&ótica. Assim, apenas a glomerulopatia de lesões mínimas se exterioriza na forma nefrótica sempre. As doenças glomerulares que mais se aproximam de formas nefríticas puras são a GNDA e a glomerulonefrite crescêntica, como descrito na Tabela 1.6. TABELA 1.6. ASPECTOS NEFRÍTICOS E NEFRÓTICOS EM DOENÇAS GLOMERULARES

Doenças glomerulares

Aspectos nefróticos

Aspectos nefríticos

Glomerulopatia de lesão mínima

++++

-

Glomerulopatia membranosa

++++

+

GESF

+++

++

Glomerulonefrite fibrilar

+++

++

Glomerulopatia proliferativa mesangial

++

++

Glomerulonefrite membranoproliferativa

++

+++

GNDA

+

++++

Glomerulonefrite crescêntica

+

++++

~ Glomerulopatias primárias e frequência de

distribuição Dados provenientes do Registro Paulista de Glomerulopatias (RPG) mostram que, no estado de São Paulo, as biópsias renais de 1.844 pacientes foram indicadas por: síndrome nefrótica em 41, 5 % dos casos; hematúria associada a proteinúria em 27 ,2%; doença renal crônica em 8,9%; síndrome nefrítica-nefrótica em 7 ,9%; glomerulonefrite rapidamente progressiva em 7, 1%; hematúria isolada em apenas 1, 9% dos casos. Outras casuísticas podem apresentar perfis diferentes quanto a sintomas clínicos indicativos de biópsia, acarretando inclusive diferentes distribui,,

ções de glomerulopatias. E conhecido que, no Japão, onde a indicação de biópsia renal por hematúria isolada é mais ampla, a frequência de glomerulopatia por IgA é maior.

22

~

Silvia Titan

Ainda em relação à casuística do RPG, apenas em glomerulopatias primárias (n = 1.131), o perfil de distribuição é o seguinte:

GESF: 29,7%; glomerulonefrite membranosa: 20, 7%; glomerulopatia por IgA: 17 ,8%; glomerulopatia de lesões mínimas: 9, 1%; glomerulonefrite membranoproliferativa: 7%; glomerulonefrite crescêntica: 4, 1%; glomerulonefrite proliferativa não IgA: 3,8%; GNDA: 2,5% e outras. Os dados da Tabela 1. 7 mostram uma comparação entre nossa casuística e a de outros países. TABELA 1.7. FREOUÊNCIA DAS VÁRIAS FORMAS DE DOENÇAS GLOMERULARES PRIMÁRIAS EM DIFERENTES PAÍSES

Brasil n: 1.131 (%)

Itália n: 6.990 (%)

Romênia n: 401 (%)

República Tcheca n: 2.333 (%)

China n: 9.278 (%)

GESF

29,7

13,1

11,5

10,8

6

Glomerulonefrite membranosa

20,7

23,4

11,2

9,3

9,9

Nefropatia por lgA

17,8

43,5

28,9

34,5

45,3

Doença de lesões mínimas

9,1

9,2

8,5

12,5

0,9

Glomerulonefrite membranoproliferativa

7

6,6

29,4

4,6

3,4

Glomerulonefrite crescêntica

4,1

2,3

7,9

3,2

1,9

Glomerulonefrite mesangial não lgA

3,8

--

--

11,3

25,6

Outras

7,8

1,9

2,5

13,8

7

~ Tópicos importantes O acometimento glomerular pode ocorrer tanto em doenças sistêmicas (glomerulopatia secundária), como em doenças originárias do rim (glomerulopatia primária). Geralmente o achado de doença glomerular implica a realização de biópsia renal. Há situações, entretanto, nas quais a biópsia renal não é ne-

Princípios Básicos de Nefrologia ~ 23

cessária, por exemplo crianças com síndrome ne&ótica isolada (doença de lesões mínimas é o diagnóstico mais provável, permitindo o início de tratamento com corticoide mesmo sem a realização da biópsia), em pacientes com síndrome ne&ítica aguda com características muito sugestivas de glomerulone&ite pós-estreptocócica e que estejam evoluindo favoravelmente e em pacientes com quadro clínico muito sugestivo de ne&opatia diabética. A biópsia também não está rotineiramente indicada em pacientes as sintomáticos com doença glomerular leve (p. ex., hematúria isolada.

~ Leituras sugeridas Barros RT, Sens YAS. Propedêutica das glomerulopatias. ln: Barros RT, Alves MAR, Dantas M, Kirsztajn GM, Sens YAS. Glomerulopatias: patogenia, clínica e tratamento. 2. ed. São Paulo: Sarvier; 2005. Carvalho MFC, Franco MF, Soares VA. Glomerulonefrites primarias. ln: Riella MC. Princípios de nefrologia e distúrbios hidroeletrolíticos. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2003. Covic A, Schiller A, Volovat C, Gluhovschi G, Gusbeth-Tatomir P, Petrica L, et al. Epidemiology of renal disease in Romania: a 1O year review of two regional renal biopsy databases. Nephrol Dial Transplant. 2006;2 l (2):419-24. Feehally J, Johnson RJ. lntroduction to glomerular disease: clinicai presentations. ln: Feehally J, Floege J, Johnson RJ. Comprehensive clinicai nephrology. 3rd ed. Philadelphia: Mosby; 2007. Gesualdo L, Di Palma AM, Morrone LF, Strippoli GF, Schena FP. The ltalian experience of the national registry of renal biopsies. Kidney lnt. 2004;66(3):890-4. Haas M, Meehan SM, Karrison TG, Spargo BH. Changing etiologies of unexplained adult nephrotic syndrome: a comparison of renal biopsy findings from 197 6-1979 and 1995-1997. AmJ Kidney Ois. 1997;30(5):621-31. Jennette JC, Falk RJ. Glomerular clinicopathologic syndromes. ln: Greenberg A. Primer on kidney diseases. 3rd ed. San Diego: Academic; 2001. p. 129-43. Li LS, Liu ZH. Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China: analysis based on 13,519 renal biopsies. Kidney lnt. 2004;66(3):920-3. Malafronte P, Mastroianni-Kirsztajn G, Betônico GN, Romão Jr JE, Alves MA, Carvalho MF, et al. Paulista registry of glomerulonephritis: 5-year data report. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(11):3098-105. Meyer TW. Tubular injury in glomerular disease. Kidney lnt. 2003;63:774-87. Morales JV. Glomerulopatias. ln: Barros E, Manfro RC, Thomé FS, Gonçalves LFS. Nefrologia: rotinas, diagnóstico e tratamento. 3. ed. Porto Alegre: Artmed; 2006. v. 1, p. 189-212.

24

~

Silvia Titan

Nachman PH, Jennette JC, Falk RJ. Primary glomerular disease. ln: Brenner BM. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008. cap. 30. Oliveira MB, Saldanha LB, Mota EL, Penna DO, Barros RT, Romão Junior JE. Primary glomerular diseases in Brazil ( 1978-1999): is the frequency of focal and segmentai glomeruloesclerosis increasing? Clin Nephrol. 2004;6 l :90-7. Rychlík 1, Jancová E, Tesar V, Kolsky A, Lácha J, Stejskal J, et al. The Czech registry of renal biopsies. Occurrence of renal diseases in the years 1994-2000. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(12):3040-9. Wilmer WA, Rovin BH, Hebert CJ, Rao SV, Kumor K, Hebert LA. Management of glomerular proteinuria: a commentary. J Am Soe Nephrol. 2003;14:3217-32.

, . ema ur1a e . , . ro .e1nur1a , .

ass1n ama 1cas Rodrigo de Oliveira Schmitz

~ Introdução Hematúria O termo hematúria designa a presença excessiva de hemácias na urina. Está presente em 5 a 6% da população e, na maioria dos casos, sua origem é o trato urinário inferior, decorrente de condições que afetam a uretra, a bexiga e a próstata. Menos de 10% das hematúrias são de origem glomerular. A hematúria pode ser caracterizada como macroscópica (alteração visível na coloração da urina) ou microscópica (identificada somente por fita reagente e/ou exame microscópico) e classificada em inicial (quando ocorre no início da micção sugerindo fonte uretra!), terminal (quando presente somente ao final da micção, sugerindo sangramentos do colo vesical ou de uretra posterior) ou total (sangramentos da bexiga ou trato urinário alto). ,.

E também caracterizada quanto à presença de dismorfismo eritrocitário (presença de formas anômalas de hemácias que, quando encontradas em grande quantidade, sugerem etiologia glomerular). Constitui um dos principais sinais de patologias renais e do trato urinário, mas é comumente uma alteração silenciosa, gerando atraso no diagnóstico e no tratamento da patologia subjacente. Existe controvérsia na literatura sobre a indicação de exames de rastreamento para hematúria. A principal razão para a sua realização seria a possibilidade da detecção precoce de doenças malignas do trato urinário. Porém, até o momento, sua pesquisa rotineira não é recomendada devido ao baixo valor preditivo do teste positivo, ao custo do rastreamento e à falta de evidência do impacto do rastreamento sobre a história natural da doença. Mesmo após uma investigação completa, a fonte da hematúria pode não ser identificada em até 80% das crianças e 10 a 20% dos adultos.

26

~

Silvia Titan

Proteinúria Proteinúria é a perda excessiva de proteína via urina, ou seja, acima de 300 mg/dia. Existem três tipos básicos de proteinúria: glomerular, tubular e por overflow. A proteinúria de origem glomerular ocorre principalmente por lesões estruturais nas células glomerulares que cursam com modificações nas propriedades de filtro da barreira capilar glomerular, permitindo a passagem anômala de proteínas. Pode ser seletiva ou não seletiva, a depender do tipo de lesão (tamanho dos poros do filtro glomerular ou alterações na ,,. carga elétrica da barreira). E o mecanismo vigente nas diversas causas de síndrome nefrótica e glomerulonefrites agudas. Normalmente, uma grande quantidade de proteínas, conhecidas como de baixo peso molecular (beta-2-microglobulina, entre outras), são filtradas nos capilares glomerulares. A grande maioria é reabsorvida no túbulo proximal do rim. Qualquer situação que interfira com essa reabsorção poderá ocasionar uma proteinúria de origem tubular. Este tipo de proteinúria, ao contrário da glomerular, não é identificado pelo uso da fita reagente, uma vez que esta não é capaz de detectar proteinúria de baixo peso. Situações que cursem com uma produção excessiva de proteínas de baixo peso molecular, aumentando assim a quantidade de proteína filtrada, poderiam suplantar a capacidade de reabsorção do túbulo proximal e originar proteinúria de overflow (mieloma múltiplo). Juntam ente com a hematúria, é um sinal importante para o diagnóstico de patologias renais, podendo ser utilizado também para a monitoração da evolução da doença e na avaliação da resposta ao tratamento. Alguns pacientes podem apresentar outros sinais, como proteinúria nefrótica (acima de 3,5 gil, 73 m 2/24 horas), lipidúria, hematúria com dismorfismo eritrocitário, cilindros hemáticos e alteração de função renal, reforçando a possibilidade de uma patologia glomerular como causa da proteinúria. Em outras ocasiões, entretanto, o paciente é assintomático e a proteinúria é um achado de exame de fita reagente.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 27

~ Achados clínicos História clínica e exame físico Como o próprio nome indica, a hematúria e a proteinúria assintomáticas são alterações laboratoriais desprovidas de sintomas. Entretanto, alguns pontos na história clínica são importantes para orientar a investigação diagnóstica. Deve-se sempre questionar a presença de fatores de risco para neoplasias urológicas, por exemplo, exposição ocupacional a agentes químicos como benzeno e aminas aromáticas, tabagismo, alcoolismo, uso abusivo de analgésicos e anti-inflamatórios e tratamento radiológico prévio, principalmente em pacientes idosos. O uso de medicação anticoagulante não pode ser considerado como causa de hematúria e esta deve ser investigada, exceto nos casos em que há intoxicação importante, geralmente acompanhada de sangramentos em outros sítios. Infecções urinárias assintomáticas também devem ser pesquisadas, sendo especialmente frequentes em certos subgrupos de pacientes, como mulheres diabéticas. Em algumas doenças glomerulares, como a nefropatia da IgA, a hematúria pode ocorrer após episódios de infecções de vias aéreas superiores. Em pacientes de etnia negra, a anemia falciforme ou o traço falciforme também podem ser causa de hematúria assintomática. Outros antecedentes familiares e pessoais relativos à história de insuficiência renal crônica, como doença renal policística, nefrolitíase, alterações oculares e auditivas, também podem guiar o médico ao diagnóstico. A presença de urina espumosa pode significar proteinúria e indicar uma patologia renal. As alterações ao exame físico são escassas nestes pacientes. Eventualmente, pode-se encontrar massa à palpação abdominal, que pode sugerir tumores abdominais, rins policísticos ou hidronefrose volumosa.

~ Diagnóstico diferencial Hematúria O diagnóstico diferencial de hematúria assintomática é amplo (Tab.

2.1 ), com algumas patologias predominando em determinado grupo etário. Em adultos, as patologias do trato urinário inferior são a causa principal.

28

~

Silvia Titan

-Causa glomerular

TABELA 2.1. CAUSAS DE HEMATÚRIA

Nefropatia por lgA, doença de membrana fina, síndrome de Alport, glomeruloesclerose focal e segmentar, lúpus, glomerulonefrite membranoproliferativa, glomerulonefrite mesangioproliferativa, glomerulonefrite fibrilar, vasculites, endocardite, microangiopatias trombóticas, glomerulonefrite pós-infecciosa

Trato urinário superior

Nefrolitíase, pielonefrite, doença renal policística, rim esponja medular, hipercalciúria, hiperuricosúria, trauma renal, necrose de papila, estenose ureteral e hidronefrose, doença falciforme ou traço falciforme, infarto renal ou malformação arteriovenosa, tuberculose renal, câncer de rim, de pelve renal ou ureteral, síndrome de "quebra-nozes", nefrite intersticial aguda, hipertensão maligna, embolia de colesterol

Trato urinário inferior

Cistites, prostatites, uretrites, pólipos e tumores benignos da bexiga, câncer de bexiga e de próstata, estenose uretra! e de meato, esquistossomose urinária (Schistossoma haematobium)

Outras

Atividade física, relação sexual, menstruação, intoxicação por anticoagulantes, distúrbios da coagulação

Causas glomerulares

Como a biópsia renal não faz parte da avaliação de rotina da hematúria assintomática, é difícil saber ao certo qual a porcentagem atribuível ao sangramento glomerular. Estima-se, entretanto, que, em menos de 10% das vezes, a hematúria origine-se do glomérulo. A causa mais frequente de hematúria de origem glomerular é a nefropatia por lgA. Sua prevalência varia dependendo da forma de abordagem, sendo maior em certos países, como o Japão - onde se realiza rastreamento ativo de hematúria com realização de biópsia renal de forma rotineira - e menor nos países ocidentais, onde só é realizada biópsia em casos de hematúria associada a outros achados como hipertensão, perda de função renal e proteinúria importante. A patologia pode acometer indivíduos de qualquer faixa etária, porém predomina em crianças e adultos jovens. A principal forma de apresentação são episódios de hematúria macroscópica geralmente após infecção de vias aéreas superiores. Pode apresentar ainda graus variados de proteinúria, hipertensão arterial, dor lombar e é a principal glomerulopatia causadora de insuficiência renal crônica, sendo os pacientes com proteinúria elevada os que possuem maior risco de progressão. O diagnóstico é realizado somente por biópsia renal com exame de microscopia ótica e de imunofluorescência. Outra causa importante de hematúria glomerular é a doença da membrana fina. Esta possui uma prevalência aproximada de 1% na população, acometendo ,.

sobretudo crianças e adultos jovens. E uma doença benigna, hereditária, com padrão autossômico dominante, que cursa com hematúria persistente

Princípios Básicos de Nefrologia~ 29

e função renal normal, podendo estar associada à proteinúria discreta (< 5 00 mg/24 horas). O diagnóstico de certeza, assim como na nefropatia da IgA, também só pode ser realizado por biópsia renal com exame de microscopia eletrônica, que demonstrará membrana basal com espessura inferior ao normal. O exame de microscopia ótica e a imunofluorescência são normais. A síndrome de Alport também é uma patologia hereditária, sendo a sua principal forma de herança a ligada ao X. Ao contrário da doença de membrana fina, os pacientes portadores desta patologia podem evoluir com proteinúria crescente e perda de função renal. A doença compreende também manifestações auditivas e oftalmológicas, como surdez e lenticone, de penetrância incompleta. O diagnóstico de certeza é realizado por biópsia renal ou cutânea. Como mostrado na Tabela 2.1, diversas outras patologias podem ser causa de hematúria, porém, na maioria dos casos, esta costuma ser acompanhada de outros sinais ou sintomas. Trato urinário superior

Uma vez que a fonte glomerular de hematúria seja afastada ou considerada improvável pela história clínica, exame físico e investigação laboratorial, deve-se realizar exame de imagem do trato urinário superior. A principal causa de hematúria é o cálculo renal, cuja incidência chega a 10% das mulheres e 15% dos homens. Possui alta recorrência, principalmente em jovens, podendo chegar a 70% em quatro a cinco anos após o primeiro episódio. Outros fatores de risco para a formação de cálculo renal são a presença de familiares em primeiro grau com nefrolitíase, raça branca, hábitos alimentares como a baixa ingesta hídrica, consumo elevado de purinas, dieta rica em sódio e alimentos ricos em cálcio. As principais alterações metabólicas encontradas são a hipercalciúria, a hiperuricosúria e a hipocitratúria. O quadro clínico clássico é a cólica renal, porém o paciente também pode se apresentar somente com hematúria e/ou leucocitúria. O diagnóstico é feito por exame de imagem, sendo a tomografia computadorizada a mais sensível. A doença renal policística autossômica dominante é uma patologia com um, ocorrendo em aproximadamente 1 a cada 400 a 2.000 nascimentos. Estima-se que menos da metade dos casos será diagnosticada. A alteração genética mais comum, atingindo 86% das famílias, ocorre no cromossomo 16 (PKD 1); o restante possui alguma outra anormalidade que, em alguns casos, envolve o cromossomo 4 (PKD2). Pacientes que possuem alteração

3 O ~ Silvia Titan

no gene não-PKD 1 geralmente cursam com aparecimento mais tardio tanto dos cistos, quanto da insuficiência renal. O quadro clínico é variável, podendo haver dor, hematúria secundária à rotura de cisto, infecções de trato urinário, nefrolitíase, hipertensão arterial e insuficiência renal. Podem ocorrer manifestações císticas em outros órgãos, como fígado, pâncreas e baço, além de aneurismas cerebrais. O diagnóstico é feito por meio de ultrassonografia ou tomografia computadorizada. O rim esponja medular é um distúrbio relativamente comum e benigno. Geralmente está presente ao nascimento, porém, na maioria dos casos, somente é diagnosticado por volta da quarta à quinta década de vida. Anatomicamente, o rim apresenta um característico aumento irregular dos duetos coletores. O paciente pode apresentar hematúria micro ou macroscópica, infecções urinárias de repetição, nefrolitíase, diminuição da capacidade de concentração da urina, nefrocalcinose e, às vezes, uma forma incompleta de acidose tubular renal tipo 1. O diagnóstico é confirmado por pielografia, que demonstra estrias nas papilas renais e o característico acúmulo de contraste nos duetos coletores dilatados. O câncer renal é responsável por 2,3% de todas as neoplasias dos adultos, acometendo principalmente homens acima da quinta década de vida. Fatores de risco para o seu desenvolvimento são o tabagismo e a síndrome de Von Hippel Lindau. O tipo histológico predominante em 85% dos casos é o adenocarcinoma de células renais. O quadro clínico inclui hematúria microscópica ou macroscópica ( 60%) e dor ou massa no flanco ( 3 0%). A tríade clássica constituída por dor no flanco, hematúria e massa pode ser encontrada em

15 % dos pacientes e quase sempre significa doença avançada. O prognóstico da doença está diretamente relacionado ao seu grau de extensão. Síndromes paraneoplásicas, como eritrocitose, hipercalcemia e síndrome de Stauffer (disfunção hepática na ausência de metástase), podem ocorrer. A tomografia computadorizada é o exame de imagem de maior importância, permitindo o estadiamento da lesão e a avaliação do envolvimento linfonodal e vascular. Trato urinário inferior

Mesmo após intensa investigação de possíveis glomerulopatias e possíveis patologias do trato urinário superior, a origem da hematúria permanece obscura em até 70% dos casos. Nestes casos, é necessário avaliar o trato urinário inferior com ênfase no câncer de bexiga.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 31

O câncer de bexiga é o segundo mais comum dentre os cânceres urológicos. O diagnóstico é realizado geralmente por volta dos 65 anos de idade. Fatores de risco para o desenvolvimento desta neoplasia são: abuso de analgésicos, exposição ao benzeno, tabagismo e aminas aromáticas. O quadro clínico inclui hematúria micro ou macroscópica que pode se apresentar de forma intermitente ou persistente em 85 a 90% dos casos. Sintomas irritativos, como frequência e urgência urinária, são raros e dependem da localização do tumor. Massas em hipogástrio podem ser identificadas em pacientes com tumores de grande volume ou com infiltração profunda. O diagnóstico pode ser feito por meio de ultrassonografia, urografia excretora, tomografia com contraste ou ressonância magnética (que evidenciam falhas de enchimento), cistoscopia ou pesquisa de células neoplásicas na urina. A hematúria pode ocorrer em até 15 % dos casos de tumor de próstata, sendo o câncer mais comum entre homens. A incidência aumenta com a idade, chegando a aproximadamente 30% nos pacientes na sexta década de vida. Portanto, é uma causa de hematúria que deve ser lembrada principalmente em homens acima da meia-idade.

Proteinúria Algumas questões devem ser respondidas quando se avalia o paciente com proteinúria. O primeiro passo é quantificar a proteinúria, o que normalmente é feito pela coleta urinária de 24 horas. Outra forma mais simples e com boa acurácia é por meio do cálculo da relação proteína/creatinina em amostra simples de urina. Essa metodologia é principalmente útil nos casos em que a realização do exame da urina de 24 horas é difícil. A fita urinária, utilizada quase que de forma universal na pesquisa de proteinúria, não é um bom método de quantificação, uma vez que o seu resultado é afetado pelo volume urinário. Por exemplo, uma urina extremamente concentrada pode apresentar 3+ de proteinúria na fita urinária e não ser indicativo de proteinúria importante. A quantificação de proteinúria é fundamental, uma vez que é um marcador de progressão de doença renal, estando sob maior risco aqueles que possuem o maior nível de proteinúria. Outro ponto a ser avaliado é em quais circunstâncias ocorre a proteinúria. A forma mais comum de proteinúria é a intermitente, podendo em ocorrer em até 4% dos homens e 7% das mulheres. Essa forma de proteinúria geralmente

32

~

Silvia Titan

surge em exame isolado, desaparecendo nos exames subsequentes. Entre as causas desse tipo de proteinúria estão a febre e a atividade física. Proteinúria ortostática é outra forma benigna de proteinúria, ocorre principalmente em adolescentes e é caracterizada por aumento na excreção proteica na posição ortostática, com excreção normal na posição supina. O diagnóstico é realizado por meio da proteinúria de 24 horas, separando-se a coleta diurna da noturna. Ao contrário das anteriores, a proteinúria persistente em geral significa a presença de uma patologia renal ou sistêmica. Sempre que possível, deve-se tentar classificar sua origem como glomerular, tubular ou por overflow (Tab. 2.2). TABELA 2.2. CAUSAS DE PROTEINÚRIA

Proteinúria glomerular

Glomerulopatias, insuficiência cardíaca, diabetes, febre, atividade física, protei, . , . nur1a ortostat1ca

Proteinúria tubular

Doenças tubulointersticiais em geral: síndrome de Fanconi, refluxo vesicoureteral, abuso de analgésicos, intoxicações por metais (chumbo, cadium) e síndrome nefrótica

Proteinúria overflow

Mieloma múltiplo, amiloidose, macroglobulinemia de Waldenstrõm, nefropatia de cadeias leves

~ Exames complementares Hematúria Uma gama de exames laboratoriais pode ser utilizada tanto para detecção quanto para identificação do foco da hematúria. Entre eles, estão o exame de fita urinária, exame do sedimento urinário, citologia oncótica na urina, cultura de urina e marcadores imunológicos (FAN, crioglobulinas, etc.). A fita reagente é um método fácil e sensível para o diagnóstico de hematúria microscópica, porém apresenta especificidade reduzida em situações de presença de mioglobina ou hemoglobina. Dessa forma, um teste positivo com fita regente deve ser, sempre que possível, confirmado por exame microscópico. Outras possíveis causas de resultados falso-positivos são: menstruação, traumas uretrais (pós-sondagem, relação sexual) e após realização de exercício vigoroso. A análise do sedimento urinário, além de confirmar o exame de fita reagente, pode fornecer outros dados úteis, como a presença de dismorfismo eritrocitário (hemácias fragmentadas, pequenas, com baixo teor de hemoglobina), que é encontrado normalmente na urina, porém em quan-

Princípios Básicos de Nefrologia~ 33

tidades reduzidas. A presença desses elementos em quantidade maior que o habitual corrobora a possibilidade da presença de patologia glomerular. O dismorfismo eritrocitário pode se apresentar em várias formas: as mais típicas são os acantócitos (eritrócitos dismórficos com protusões de membrana) e codócitos (eritrócitos com depósito periférico de hemoglobina, conferindo o aspecto de pneu de automóvel sem roda). Os acantócitos são os que possuem melhor especificidade, sobretudo se em taxa superior a

5% do total de eritrócitos. Apesar disso, é um exame que apresenta sensibilidade moderada, uma vez que diversas patologias glomerulares podem cursar somente com hematúria isomórfica. Outro achado do sedimento urinário que pode indicar origem glomerular é a presença de cilindros hemáticos (hemácias agregadas a proteínas de Tamm-Horsfall), que, assim como o dismorfismo eritrocitário, apresentam baixa sensibilidade e alta especificidade. Além disso, a presença de proteinúria, principalmente quando acima de 1 g/L, também é indicativo de hematúria glomerular. Deve-se tomar cuidado com a associação de hematúria macroscópica e proteinúria, uma vez que a última pode resultar em falso-positivo devido à presença de hemoglobina. A citologia oncótica na urina possui sensibilidade inferior (66 a 79%) à cistoscopia na detecção de câncer de bexiga, porém apresenta boa especificidade ( 9 5 a 100%). A sensibilidade pode ser melhorada se a amostra de urina utilizada for a primeira da manhã e colhida por três dias consecutivos. As células neoplásicas podem ser provenientes de qualquer local do trato urinário, porém o exame é mais sensível para tumores de bexiga do que para os outros tumores urológicos. Marcadores moleculares urinários para detecção não invasiva de tumores urológicos estão, no momento, sendo avaliados, porém ainda não foram validados. Após ter sido afastada a causa glomerular como fonte da hematúria, deve-se obter imagens do trato urinário superior. O objetivo é detectar qualquer tipo de neoplasia, assim como a presença de nefrolitíase, doenças císticas e lesões obstrutivas. A ultrassonografia é um exame mais seguro, não invasivo, sem necessidade do contraste, barato e apropriado para uso em gestantes. Possui como limitação a incapacidade de detectar lesões menores do que 3 cm de diâmetro. Um estudo que avaliou a sensibilidade e a especificidade da ultrassonografia

34

~

Silvia Titan

e da urografia excretora para detecção de massas entre 2 a 3 cm, utilizando como padrão ouro a tomografia computadorizada, obteve respectivamente as sensibilidades de 82% e 52% e especificidades de 91 % e 82%. Por ser o exame mais antigo, a urografia excretora tem sido utilizada rotineiramente para avaliar o trato urinário superior na maioria das avaliações de hematúria microscópica. Os inconvenientes do método são a necessidade de utilização intravenosa de contraste iodado, a incapacidade de diferenciar lesões sólidas e císticas e a dificuldade em identificar lesões pequenas. A tomografia computadorizada é superior à ultrassonografia, podendo identificar lesões de até O, 5 cm, sendo o exame de escolha no diagnóstico de nefrolitíase. Sempre que houver suspeita dessa patologia, ela deve ser realizada inicialmente sem contraste e posteriormente com contraste, sobretudo em pacientes de alto risco para câncer renal. Dentre os inconvenientes do método encontram-se a necessidade de exposição à radiação, o alto custo e a eventual necessidade de uso de contraste. Até o momento, nenhum estudo comparou a eficácia dos vários métodos de imagem na avaliação de hematúria. Entretanto, como a urografia excretora é incapaz de identificar lesões pequenas, assim como diferenciar lesões sólidas de císticas, recomenda-se a avaliação do trato urinário superior com ultrassonografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética. A cistoscopia é peça fundamental na avaliação da hematúria assintomática. Ela fica reservada para aqueles pacientes cujas fontes de hematúria glomerular e do trato urinário superior foram afastadas e possuem fatores de risco para câncer de bexiga. O exame deve ser realizado mesmo naqueles com citologia oncótica urinária negativa. A biópsia renal é a chave para o diagnóstico de hematúria de origem glomerular. Entretanto, devido à evolução benigna na maioria dos casos de hematúria assintomática, a biópsia renal fica indicada somente para aqueles casos que apresentam hematúria associada a outros fatores, como hipertensão arterial, proteinúria e perda de função renal.

Proteinúria A fita urinária detecta primariamente albumina, logo, um exame de fita urinária positivo normalmente refere uma proteinúria glomerular. As proteinúrias de origem tubular ou por overflow somente podem ser diagnosti-

Princípios Básicos de Nefrologia~ 35

cadas pela quantificação da proteinúria de 24 horas ou pelo uso de ácido sulfassalicílico ou ácido tricloroacético, os quais detectam qualquer tipo de proteinúria. Tanto o exame por fita reagente quanto o por ácido sulfassalicílico e tricloroacético sofrem influência do volume urinário, sendo que urinas concentradas podem superestimar a proteinúria. Podem ocorrer resultados falso-positivos caso o paciente tenha feito uso recente (24 horas) de contraste iodado, assim como em pacientes portadores de leucemia aguda monocítica, uma vez que eles também detectam lisozimas urinárias. O cálculo da relação proteína/creatinina é um método alternativo e razoável para quantificar a proteinúria de 24 horas. Sua vantagem é poder ser realizado em amostra isolada. No entanto, deve-se evitar utilizar a primeira urina da manhã, devido à queda fisiológica da excreção proteica que ocorre durante a madrugada. Por exemplo, um paciente que apresente uma excreção proteica de 2,3 g/L e uma excreção de creatinina de 0,90 g/L apresentará uma relação de 2,5, o equivalente a uma excreção de 2,5 g de proteína em 24 horas. Depois de quantificada a proteinúria de 24 horas, deve-se proceder à identificação do tipo de proteína que está sendo secretada. Esta identificação pode ser realizada por uma série de técnicas, entre elas eletroforese com gel agarose, cromatografia com coluna de gel, eletroforese com gel poliacrilamida e imunoeletroforese. O predomínio de albumina e outras proteínas de alto peso molecular indicam patologia glomerular, enquanto que aumentos isolados de proteinúria de baixo peso indicam proteinúria tubular (proteínas heterogêneas) ou por overflow (proteínas homogêneas). Microalbuminúria é definida como a excreção de 30 a 300 mg/dia de albumina e é identificada por imunoensaios quantitativos ou por fitas urinárias especiais. Este exame é utilizado sobretudo para identificar pacientes diabéticos com risco de desenvolver nefropatia. Mais recentemente, tem sido utilizado como marcador de risco cardiovascular. Outros exames são fundamentais para o diagnóstico da origem da proteinúria, por exemplo, marcadores imunológicos, sorologias, análise do sedimento urinário e biópsia renal para avaliar tanto proteinúrias glomerulares, como as de origem tubular. No caso da proteinúria por overflow, que na maioria das vezes significa a presença de uma paraproteinemia, há a eletroforese e a imunoeletroforese de proteínas tanto no sangue como na urina, o mielograma e a biópsia de medula óssea.

36

~

Silvia Titan

~Tratamento O tratamento tanto da hematúria quanto da proteinúria assintomática vai depender da sua etiologia. Na maioria das vezes, quando o diagnóstico etiológico é feito, o tratamento é complexo, como no caso das glomerulopatias e das neoplasias. Pacientes com hematúria glomerular sem outros fatores devem ser acompanhados semestralmente por pelo menos cinco anos.

~ Tópicos importantes Até o momento, não se recomenda a pesquisa rotineira de hematúria microscópica, devido ao baixo valor preditivo do teste positivo. Mesmo após uma investigação completa, a fonte de hematúria geralmente não é encontrada. A associação de hematúria com dismorfismo eritrocitário, presença de cilindros hemáticos ou proteinúria indica a presença de patologia glomerular. As principais causas de hematúria assintomática de origem glomerular são a ne&opatia por IgA, a doença da membrana fina e a síndrome de Alport. A biópsia renal somente é indicada para investigação de hematúria se esta for acompanhada de hipertensão, proteinúria ou perda de função renal. A principal causa de hematúria é a ne&olitíase, e o exame diagnóstico de eleição é a tomografia sem contraste. Mesmo após intensa investigação de possíveis glomerulopatias e de patologias do trato urinário superior, a origem de hematúria permanece obscura em até 70 % dos casos. Nesses casos, é necessário avaliar o trato urinário inferior, com ênfase no câncer de bexiga. A melhor forma de quantificar a proteinúria é por meio da análise de 24 horas. Uma alternativa razoável é pelo cálculo da relação proteína/creatinina em amostra isolada.

Princípios Básicos de

Nefrologia~

37

Teste com fita urinária positivo '

,.

Repetir exame após alguns dias

'

Exame confirmado

Exame negativo

Exame microscópico da urina

Término da investigação (exceto se fatores de risco para câncer de bexiga)

f

Dismorfismo eritrocitário, cilindros hemáticos associados ' . , . ou nao a prote1nur1a, perda de função renal, hipertensão arterial

-

Negativo

Pesquisar hemoglobinúria ou mioglobinúria

Hematúria isomórfica sem . , . prote1nur1a, hipertensão arterial, perda de função renal

1 ..

Encaminhamento ao nefrologista

Hematúria não glomerular

Tomografia computadorizada* 1 ..

Positiva

Negativa

' Encaminhar ao especialista conforme a lesão

Citologia urinária (3 amostras consecutivas)

' Cistoscopia

.

i...~1--1

.

Positiva

Negativa 1 '

,.

Mais de 50 anos de idade ou fatores de risco para câncer de bexiga

Menos de 50 anos de idade sem fatores de risco para cancer de bexiga

' ,.

.,

Cistoscopia

Término da investigação

•

A

ALGORITMO 2.1. Ava liação de hematúria. *Na ausência da tomografia computadorizada, a ultrassonografia, a urografia excretora ou a combinação de ambas é uma alternativa razoável.

38

~

Silvia Titan

Confirmar exame em duas amostras separadas 1

'

f

'

,

Proteinúria persistente

Proteinúria intermitente

,'

,

'

Quantificação de proteinúria 24 horas ou relação proteína/ creatinina

Fim da investigação

,'

,'

Proteinúria nefrótica

Proteinúria não nefrótica ;

,.

Presença de hematúria com dismorfismo ou cilindros hemáticos

,' Proteinúria glomerular )

;

•

,.'

,

Sim

Não

,'

l.

Identificar tipo de proteinúria

~

~

Albuminúria ou proteinúria de alto peso molecular

Proteinúria de baixo peso molecular

-+ Presença de pico monoclonal '

ALGORITMO 2.2. Investigação de proteinúria.

,

1

'f

Sim

Não

, '

,'

Proteinúria por overflow

Proteinúria tubular

Princípios Básicos de

Nefrologia~

39

~ Leituras sugeridas Brenner BM, editor. Brenner & Rector's the kidney. 7th ed. Philadelphia: Saunders; 2004. Cohen RA, Brown RS. Microscopic hematuria. N Engl J Med. 2003;348(23):2330-8. Feehally J, Floege J, Johnson RJ, editors. Comprehensive clinicai nephrology. 2nd ed. Philadelphia: Mosby; 2003. Goldman L, Bennett JC, editors. Cecil textbook of medicine. 22nd ed. Philadelphia: W. B. Saunders; 2006. Humes HD, editor. Kelley's textbook of internai medicine. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. Kashtan CE. Glomerular hematuria: IgA; Alport; thin basement membrane nephropathy [Internet]. Waltham: UpToDate; 2011 [capturado em 02 dez. 2011]. Disponível em: http://www.uptodate.com/contents/glomerular-hematuria-iga-alport-thin-basementmembrane-nephropathy. Rose BD, Fletcher SW. Evaluation of isolated proteinuria in adults [Internet]. Waltham: UpToDate; 2011 [capturado em 02 dez. 2012]. Disponível em: http://www. uptodate.com/contents/evaluation-of-isolated-proteinuria-in-adults.

,

1n reme , . ne ro 1ca Camila Eleuterio Rodrigues + Silvia Titan + Viktoria Woronik

~ Introdução A proteinúria é dita nefrótica quando ocorre num valor superior a

3, 5 g/l, 73 m 2/24 h. A síndrome nefrótica acontece quando há proteinúria ne&ótica associada a graus variáveis de hipoalbuminemia, edema e dislipidemia (achado não obrigatório). A síndrome nefrótica também se associa a aumento no risco de infecções e tromboses. Quando há hematúria ou hipertensão associadas ao quadro renal, há evidências de glomerulonefrite ' associação de síndrome ne&ótica e glomerulonefrite aguda dá-se aguda. A o nome de síndrome nefrítica-nefrótica.

A síndrome nefrótica pode ocorrer em função de doença sistêmica ou pode ser a manifestação de doença primária renal. Sua ocorrência traduz a presença de glomerulopatia, uma vez que a presença de proteinúria ne&ótica é praticamente patognomônica de doença glomerular (raramente doenças tubulointersticiais podem cursar com proteinúria de maior monta). A biópsia renal está indicada na quase totalidade das síndromes ne&óticas primárias em adultos e na maioria das síndromes nefróticas secundárias.

~ Etiologia e fisiopatologia A síndrome nefrótica pode ser secundária a diversas doenças sistêmicas, como doenças de depósito (p. ex., amiloidose), metabólicas (p. ex., nefropatia diabética), autoimunes (p. ex., lúpus eritematoso sistêmico - LES), infecções bacterianas ou virais, presença de medicamentos ou drogas e tumores sólidos ou hematopoiéticos. Pode, ainda, ser primária, como manifestação de doença puramente renal (Tab. 3 .1). As formas primárias podem ser idiopáticas ou associadas a defeitos genéticos em proteínas da barreira de filtração glomerular.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 41

Em adultos, cerca de 30% das síndromes nefróticas estão associadas a doenças sistêmicas, principalmente diabetes melito, amiloidose e LES. TABELA 3.1. CAUSAS PRIMÁRIAS E SECUNDÁRIAS DE SÍNDROME NEFRÓTICA

Síndrome nefrótica , . • pr1mar1a

Doença de lesões mínimas GESF Glomerulopatia membranosa Glomerulonefrite membranoproliferativa (manifestação de síndrome nefrítica-nefrótica) Nefropatia por lgA (manifestação de síndrome nefrítica-nefrótica) Glomerulonefrite fibrilar

Síndrome nefrótica secundária

Diabetes melito LES HIV, hepatites B e C Crioglobulinemia essencial ou secundária Obesidade mórbida Amiloidose hereditária ou adquirida Doenças linfoproliferativas e mieloproliferativas Tumores sólidos (raro) Vasculites: doença de Goodpasture, granulamatose de Wegener, poliangeíte microscópica e Churg-Strauss ( < 10%), arterite de Takayasu (raro) Doenças reumatológicas: artrite reumatoide, dermatomiosite, doença mista do tecido conectivo Doenças granulomatosas: tuberculose, hanseníase, sarcoidose Outras infecções: associado a GNDA, malária, toxoplasmose, esquistossomose, filaríase, sífilis Drogas: sais de ouro, penicilamina, AINH, lítio, interferon-alfa, captopril, rifampicina, exposição à sílica Substâncias alergênicas e doença do soro Doenças metabólicas e de depósito: Fabry, nail-pate/la, cistinose, mixedema, anemia falciforme

GESF = glomeruloesclerose segmentar e foca l; LES =lúpus eritematoso sistêmico; GNDA = glomerulonefrite difusa aguda.

A barreira de filtração glomerular é composta pela célula endotelial do capilar glomerular (a célula que entra em contato direto com o sangue a ser filtrado), pela membrana basal do capilar, pelo podócito (célula epitelial visceral) e suas pedicelas e, mais externamente, pela célula mesangial (Fig. 3 .1 ). A passagem de moléculas pela barreira ocorre através das fenestras entre as células endoteliais do capilar, pela membrana basal e pelos espaços entre as pedicelas podocitárias (fenda podocitária). Além da restrição à filtração pelo tamanho molecular, a barreira glomerular também é capaz de limitar a filtração por seletividade de cargas elétricas (a membrana basal é carregada negativamente). Assim, proteínas grandes (> 150 kd)

42

~

Silvia Titan

são dificilmente filtradas porque não passam pelos orifícios da barreira, e proteínas carregadas negativamente (mesmo que pequenas) são filtradas em pouca quantidade porque são repelidas pela membrana basal. Graças à complexidade da barreira de filtração glomerular, o rim é capaz de filtrar mais de 170 litros de sangue por dia e perder< 300 mg de proteínas em 24 horas (esta é a quantidade máxima normal de proteinúria de um indivíduo saudável).

FIGURA 3.1. Representação esquemática da barreira capilar glomerular.

Em grande parte das doenças que levam à síndrome nefrótica, primárias ou sistêmicas, a agressão à barreira glomerular é de natureza imunológica, por meio da ativação de cascata de complemento, deposição de imunocomplexos, infiltração do mesângio por células inflamatórias e liberação de citocinas e fatores de crescimento. Em algumas doenças, há formação de anticorpos circulantes contra estruturas proteicas glomerulares. Em todos esses casos, as alterações em membrana basal, podócito e mesângio são secundárias a uma desregulação do sistema imune, que pode ser de causa conhecida (hepatite C, HIV) ou não (lesões mínimas ou glomeruloesclerose segmentar e focal - GESF - primárias). A perda de proteínas pela urina leva a um aumento na síntese de proteínas pelo fígado na tentativa de compensar a perda. No entanto, a compensação não acontece, ocorrendo, portanto, hipoalbuminemia em quase todos os casos. Paralelamente, há aumento importante na produção de proteínas ligadoras de colesterol e dislipidemia (aumento significativo de LDL, VLDL e lipoproteína A, com redução de HDL, que é filtrado e perdido pela urina).

Princípios Básicos de Nefrologia~ 43

A hipoalbuminemia leva à redução da pressão oncótica dentro dos vasos , permitindo o extravasamento de fluido e retenção de líquido no espaço extravascular, com edema como sua manifestação clínica. Há ainda uma situação de maior retenção de sódio devido ao distúrbio primário renal, com consequente retenção de água e agravamento do edema. Esses mecanismos de formação do edema na síndrome nefrótica também são conhecidos como as teorias do underfill (a hipoalbuminemia como fator primário causador de edema) e de overflow (a retenção de sódio e água como mecanismos primários). Em geral, tais mecanismos coexistem, com a predominância de um ou outro a depender da doença em questão. Apesar de a albumina ser a principal proteína excretada em quadros nefróticos, também há perda variável de diversas outras proteínas , como imunoglobulinas , complemento, fatores inibidores da coagulação (proteína C, proteína S, antitrombina III) , eritropoietina, PTH, proteína ligadora de vitamina D, proteínas carreadoras de metais como ferro, zinco e cobre, etc. A perda dessas proteínas está envolvida na gênese de outras complicações do quadro nefrótico, como suscetibilidade a infecções, trombofilia, anemia, desnutrição e , possivelmente, doença óssea (Alg. 3.1).

Lesão renal primária

Lesão renal secundária 1

'

;

Proteinúria nefrótica i

,,

Albuminúria

'

,

'

Hipoalbuminemia

'

Redução da pressão oncótica

i

,,

Aumento na , s1ntese hepática de proteínas

Perda de imunoglobulinas e complemento

Desnutrição

,' ,,

,

,

, '

Infecção

Dislipidemia

'

, '

...

Underfill

Overflow?

1

'

,,

Edema

ALGORITMO 3.1. Fisiopatologia da síndrome nefrótica.

1

'

;

Perda de fatores inibidores da coagulação e estase venosa ;

' Hipercoagulabilidade

44

~

Silvia Titan

~ Achados clínicos A principal manifestação clínica da síndrome nefrótica é o edema, o qual pode progredir para anasarca e derrames cavitários. Pode haver ainda queixa de urina espumosa, expressão clínica da proteinúria importante. Fadiga e perda de massa muscular estão comumente presentes, mas esta última deve ser sempre um sinal de alerta, principalmente em idosos, pois algumas doenças que levam à síndrome nefrótica podem estar associadas a neoplasias. Muitos pacientes referem dispneia aos esforços, provavelmente em função de derrame pleural, desnutrição, anemia e disfunção cardíaca. Em diversas doenças, a síndrome nefrótica é acompanhada de hipertensão arterial. Com a exceção de lesões mínimas, todas as outras formas de síndrome nefrótica podem cursar com hematúria microscópica. Já a hematúria macroscópica é mais habitual na nefropatia da IgA, mas pode ocorrer em outras doenças também. Deve-se atentar também a dados de anamnese e exame físico que sejam sugestivos de doenças sistêmicas (infecciosas, autoimunes, tumorais e de depósito), assim como pesquisar ativamente o uso prévio de medicamentos, exposição a drogas ilícitas, comportamentos de risco e epidemiologia para doenças infecciosas. Em pacientes hipertensos, obesos e diabéticos, é sempre importante avaliar a presença de lesão em outros órgãos-alvo (p. ex., se há retinopatia coexistente). A concomitância de síndrome ne&ótica e retinopatia diabética permite definir o quadro renal como nefropatia diabética (mesmo sem biópsia renal) na ausência de outros achados que levem a pensar em outras causas de glomerulopatia. Em pacientes diabéticos que não apresentem retinopatia, deve-se estar atento a outras possíveis causas de síndrome ne&ótica e considerar a necessidade de biópsia. Ainda assim, nestas circunstâncias, mais de 50% dos casos apresentam a nefropatia diabética como lesão de base. A história familiar também pode auxiliar no diagnóstico, tanto em doenças complexas, como nefropatia diabética, como em doenças monogenéticas, como Alport, GESF familiar, etc.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 45

~ Exames complementares Para estabelecer o diagnóstico de síndrome nefrótica, são necessários os seguintes exames: análise do sedimento urinário: para avaliação de hematúria e cilindrúria; proteinúria de 24 horas: também pode ser estimada por meio da relação entre proteinúria de amostra isolada e creatinina urinária; ~ dosagem de colesterol total e &ações; ~ albumina sérica: preferencialmente por meio da eletroforese de proteínas, pois dessa forma já se avalia também a presença de pico monoclonal de gamaglobulinas, caso exista, o que levaria a pensar, por exemplo, no diagnóstico de síndrome ne&ótica associada a gamopatia monoclonal, como a amiloidose ou a glomerulone&ite fibrilar. Para que se possa estabelecer a etiologia da síndrome ne&ótica, outros ,, . exames costumam ser necessar1os: ~

exames de função renal: creatinina, ureia, clearance de creatinina; ~ exame de fundo de olho: na suspeita de ne&opatia diabética, esse exame é essencial; dosagem de complemento sérico (&ações C3 e C4 ): permite diferenciar a síndrome nefrótica em dois grandes grupos: as glomerulopatias normocomplementêmicas (doença de lesões mínimas, GESF, glomerulone&ite membranosa idiopática e as doenças de depósito, como diabetes melito, amiloidose, etc.) e as glomerulopatias hipocomplementêmicas (glomerulone&ite membranoproliferativa, glomerulone&ite crioglobulinêmica e as diversas apresentações de nefrite lúpica), que consomem C3 e C4 (Tab. 3.2); TABELA 3.2. CONSUMO DE COMPLEMENTO NAS PRINCIPAIS GLOMERULOPATIAS

Normocomplementêmicas

Hipocomplementêmicas

Doença de lesões mínimas

Glomerulonefrites membranoproliferativas

GESF

Glomerulonefrite crioglobulinêmica (a apresentação é, geralmente, também uma membranoproliferativa)

Glomerulonefrite membranosa idiopática

Nefrite lúpica

Doenças de depósito (diabetes melito, amiloidose)

GNDA (consumo apenas de C3)

46

~

Silvia Titan

eletroforese de proteínas no sangue e na urina, com imunofixação sérica e urinária, se houver suspeita de gamopatia monoclonal, e mielograma, se necessário: para quantificar a hipoalbuminemia e o grau de perda das imunoglobulinas, avaliar a presença de paraproteína e avaliar a função hepática; sorologias para hepatites B, C e HIV; autoanticorpos (FAN, anti-DNA, ANCA) na possibilidade de doença autoimune; crioglobulinas séricas na suspeita de crioglobulinemia; índice de seletividade (IS): apesar de não ser um exame diagnóstico, pode sugerir a etiologia da síndrome (p. ex., habitualmente, a permeabilidade para imunoglobulinas é baixa em relação à de albumina na doença de lesões mínimas, enquanto o contrário ocorre em glomerulopatia membranosa). Há também trabalhos que sugerem que o índice de seletividade possa ser utilizado como um parâmetro de gravidade e resposta terapêutica na glomerulopatia membranosa; IS= [lgG] urinária X [Albumina] sérica / [ lgG] sérica X [Albumina] urinária < 10%: seletivo; > 20% não seletivo.

ultrassonografia renal: principalmente para avaliação de tamanho e ecogenicidade dos rins, além de espessura da córtex renal, informações que podem mostrar se o quadro renal tende a ser agudo ou crônico. Além disso, sabe-se que os rins de nefropatia diabética e de amiloidose, por exemplo, mesmo que crônicos e hiperecogênicos, podem ter tamanho normal. Deve-se saber, no entanto, que rins nefróticos são discretamente

.

,,...,

.

.

.

mais ecogenicos que nns normais; ecodopplercardiograma: importante em casos de HAS, diabetes melito, amiloidose, etc.; biópsia renal: é necessária na maioria dos casos de síndrome ne&ótica para elucidação diagnóstica. O diagnóstico exclusivamente clínico da síndrome nefrótica em adultos determina um percentual não desprezível de erro diagnóstico e, por esse motivo, a biópsia renal tornou-se imprescindível nas abordagens diagnósticas e terapêuticas.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 47

As principais lesões histológicas que cursam com síndrome nefrótica são: glomerulopatia de lesões mínimas;

GESF; glomerulopatia membranosa; ~ glomeruloesclerose nodular; ~ glomerulone&ites membranoproliferativas (comumente manifestada por síndrome ne&ítica-ne&ótica); ne&opatia por IgA (a manifestação de síndrome ne&ítica-ne&ótica ocorre em aproximadamente 10% dos casos); glomerulone&ite fibrilar ou imunotactoide (Tab. 3.3). Tais padrões histopatológicos podem corresponder tanto a doenças primárias renais quanto a doenças sistêmicas. TABELA 3.3. PRINCIPAIS CAUSAS DAS DIFERENTES LESÕES HISTOLÓGICAS NA SÍNDROME NEFRÓTICA

Lesões mínimas

Primária: idiopática Secundária: drogas, tumores linfoproliferativos, HIV, sífilis

GESF

Primária: idiopática; genética (mutação em nefrina, podocina, etc.) Secundária: obesidade, diabetes melito, HIV, uso de heroína, abuso de analgésicos, pielonefrite crônica

Glomerulonefrite membranosa

Primária: idiopática Secundária: hepatites B e C, LES (classe V), infecções, drogas, doenças autoimunes, neoplasias (principalmente brônquicas, pulmonares, prostáticas e gástricas)

Glomeruloesclerose nodular

Com depósito de amiloide: amiloidose hereditária, mieloma múltiplo, infecções crônicas, artrite reumatoide Com depósito de imunoglobulina: doença de cadeia leve, doença de cadeia pesada ou doença de cadeias leve e pesada, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfocítica crônica, gamopatia de significado indeterminado Com depósito não imune, não amiloide: diabetes melito Com depósito de crioglobulina: crioglobulinemias primária e secundária

Glomerulonefrite membranoproliferativa

Nefropatia por lgA

Primária: idiopática Secundária: hepatite C (com ou sem crioglobulinemia), LES (classes Ili e IV), esquistossomose, síndrome hemolítico-urêmica, infecções, deficiêneia de complemento ou fator H, paraproteinemias Primária: idiopática Secundária: cirrose hepática, doenças autoimunes

Glomerulopatia fibrilar ou imunotactoide

Primária: idiopática Secundária: tumores linfoproliferativos, mieloma, gamopatia monoclonal de significado indeterminado

48

~

Silvia Titan

Em diversas doenças (como LES, hepatite B e C, doenças linfoproliferativas, etc.), mais de um tipo de lesão histológica pode ocorrer. O padrão de agressão histológica é que melhor informa sobre o prognóstico renal e o tipo de tratamento a ser empregado.

~ Diagnóstico diferencial São diversas as causas possíveis de síndrome nefrótica, sendo que as formas mais comuns de síndrome nefrótica idiopática são a doença de lesões mínimas em crianças, a glomerulopatia membranosa (principalmente na faixa etária dos 40 anos) e a GESF em adultos jovens. Dentre as causas secundárias, deve-se dar destaque, em função da prevalência das doenças na população, à nefropatia diabética, à nefropatia associada a VHC e VHB, à nefropatia lúpica e à amiloidose. Dependendo do quadro clínico apresentado pelo paciente e de sua idade, há alguns tipos mais comuns de etiologia que devem ser considerados (Tab. 3.4). TABELA 3.4. DADOS DE ANAMNESE E EXAME FÍSICO SUGESTIVOS DA CAUSA DA SÍNDROME NEFRÓTICA

Manifestações

Possibilidades diagnósticas

Síndrome nefrótica em criança

Lesões mínimas, GESF

Síndrome nefrótica em adulto jovem (função renal normal)

GESF, lesões mínimas, glomerulopatia membranosa, nefropatia por lgA

Síndrome nefrótica em adulto jovem + perda de função renal

GESF (forma colapsante), nefropatia por lgA, glomerulonefrite membranaproliferativa, glomerulopatia membranosa

Síndrome nefrótica em adulto jovem + hematúria macroscópica

Nefropatia por lgA

Síndrome nefrótica em sexo feminino

LES (atentar a sintomas e sinais típicos da doença, como artrites, artralgias, rash, alopecia, serosite, febre)

Síndrome nefrótica em idoso+ perda variável de função renal

Glomerulopatias membranosa e membranoproliferativa, amiloidose, doença de cadeia leve ou pesada, fibrilar. Investigar exaustivamente causas secundárias como diabetes melito, paraproteinemia, doenças tumorais, etc.

Síndrome nefrótica em idoso com função renal normal

Lesões mínimas (investigar doença tumoral e medicamentos)

Artralgias e púrpura em criança

Púrpura de Henoch-Schõnlein

Artralgias e púrpura em adulto jovem

LES, crioglobulinemia primária ou secundária (hepatite C), raramente púrpura de Henoch-Schõnlein

(continua)

Princípios Básicos de Nefrologia~ 49

(CONT.) TABELA 3.4. DADOS DE ANAMNESE E EXAME FÍSICO SUGESTIVOS DA CAUSA DA SÍNDROME NEFRÓTICA Artralgias e púrpura em idoso

Vasculites, crioglobulinemia

Li nfonodomega lia

Síndrome nefrótica associada a doenças linfoproliferativas, micobacteriases, LES

Hepatoesplenomega lia

Síndrome nefrótica associada a doenças linfoproliferativas, esquistostossomose, hepatites B e C

Hipotensão postural (em euvolemia)

Nefropatia diabética; amiloidose

Retinopatia diabética

Nefropatia diabética

Insuficiência cardíaca

Diabetes melito, HAS, doenças de depósito (amiloidose, doença de Fabry)

Medicamentos

Lesões mínimas: AINH, interferon, lítio, rifampicina, sais de ouro, metimazol GESF: analgésicos Membranosa: mercúrio, D-penicilamida, sais de ouro, captopril, AINH

A seguir, serão detalhadas as alterações clínicas, laboratoriais e histopatológicas habituais nas diversas formas de glomerulopatias que cursam com síndrome nefrótica.

Lesões mínimas Acomete principalmente crianças e jovens, com pico de incidência entre dois e seis anos de idade. Nessa faixa etária, é responsável por 80 a 90% das síndromes nefróticas, motivo pelo qual, na população pediátrica, a biópsia renal é feita apenas nos casos córtico-dependentes ou resistentes. Em adolescentes, é a segunda causa de síndrome nefrótica e, na população adulta, responde por apenas 20% dos casos. Entretanto, apresenta um segundo pico de incidência após a sexta década de vida, tanto em sua forma idiopática, como em associação a doenças linfoproliferativas. Sua apresentação clínica é a de uma síndrome nefrótica franca, com a presença de anasarca, complicações infecciosas (principalmente pneumonias e peritonites) e trombóticas. Raramente, pode haver hematúria. A hipertensão arterial também não é habitual, mas pode estar presente em até 30% dos casos, sobretudo em adultos jovens. Não é rara a ocorrência de necrose tubular aguda em pacientes portadores de doença de lesões mínimas, em decorrência da hipovolemia que alguns pacientes com hipoalbuminemia mais grave apresentam. A doença não cursa com depósito renal de imunocomplexos e o complemento sérico é normal. A biópsia renal mostra a ausência de alterações histológicas à microscopia ótica (daí o nome da doença), com imunofluorescência negativa.

5 O ~ Silvia Titan

A região tubulointersticial também não costuma mostrar alterações, à exceção dos casos nos quais há sinais de necrose tubular. Quando há sinais de fibrose tubulointersticial, devemos considerar a possibilidade de GESF, uma vez que a lesão típica desta glomerulopatia é focal e pode não ' estar representada na biópsia nas fases iniciais da doença. A microscopia eletrônica, nota-se apagamento e fusão podocitária, alteração que não é patognomônica de lesões mínimas (Fig. 3. 2).

FIGURA 3.2. Microscopia eletrônica de biópsia renal de paciente com lesões mínimas: as setas indicam a fusão tota l de pedicelas. Fonte: Cortesia do Dr. Leonardo Testagrossa - HC/FMUSP-2005.

O tratamento sempre é realizado, dada a taxa elevada de complicações infecciosas e trombóticas.

Glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) Doença predominante no adulto jovem, é responsável por até 20% das causas de síndrome nefrótica em adulto. Em 1O a 30% dos pacientes, nota-se apenas a presença de proteinúria não nefrótica, associada ou não a perda de função renal e hipertensão. Diferentemente da doença de lesões mínimas, pode haver perda definitiva de função renal em 30 a 5 5% dos casos após 1O anos. A GESF secundária pode ocorrer em uma série de situações clínicas, sendo a hiperfiltração glomerular um denominador comum: diabetes melito, hipertensão arterial, hipoplasia renal, rim único congênito, nefropatia de refluxo vesicoureteral, em doador de transplante renal, etc. Há ainda um subtipo particular de GESF secundária, que é a forma colapsante, encon-

Princípios Básicos de Nefrologia~ 51

trada sobretudo em pacientes HIV positivos, com a característica de ter uma apresentação de perda rápida de função renal. A biópsia renal de pacientes com GESF revela a presença de lesões escleróticas focais (não acometem todos os glomérulos) e segmentares (não acometem todo o glomérulo), como exemplificado na Figura 3. 3. A imunofluorescência revela caracteristicamente a presença de C3 e IgM, possivelmente em decorrência de trapping, inespecífico. A microscopia eletrônica revela alterações podocitárias muito semelhantes àquelas encontradas na doença de lesões mínimas.

FIGURA 3.3. Microscopia óptica de biópsia renal de paciente com GESF: a área t racejada evidencia esclerose segmentar (de parte] do glomérulo. Fonte: Cortesia do Dr. Leonardo Testagrossa - HC/FMUSP-2005.

Glomerulonefrite membranosa Este tipo de glomerulonefrite é caracterizado pelo depósito de imunocomplexos no espaço subepitelial do capilar glomerular e pode ocorrer em associação a um grande número de condições clínicas (Tab. 3.5). O fato de a doença ser desencadeada por diversas infecções virais e por algumas substâncias, assim como a presença de imunocomplexos na biópsia, sugerem que a doença seja de natureza imunológica. Recentemente, foi descrita a presença de anticorpos antirreceptor de fosfolipase A2 em 70 a 80% de pacientes portadores de glomerulonefrite membranosa. Os achados histopatológicos consistem inicialmente de deposição de imunocomplexos subepiteliais, melhor visualizados à microscopia eletrônica, com microscopia óptica praticalmente normal. Na segunda fase, nota-se espículas e espessamento da membrana basal (daí o nome da doença), facilmente visualizáveis à microscopia óptica (Fig. 3.4 ). Conforme há agravamento da lesão em

52

~

Silvia Titan

membrana basal e intensificação dos depósitos epiteliais, nota-se o terceiro grau de lesão histológica, caracterizado por espessamento exuberante da membrana basal, gerando o aspecto ''em trilho de trem''. Os achados de imunofluorescência são variáveis, a depender da etiologia da nefrite. Assim, a forma idiopática cursa com depósitos de IgG e C3. A presença de imunoflourescência mais rica, com depósitos de IgA e IgM, além de IgG e C3, sugere o diagnóstico de glomerulonefrite membranosa lúpica. TABELA 3.5. ETIOLOGIAS DA GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA • •

-

Idiopática

Secundária

Doenças autoimunes

LES e, mais raramente, artrite reumatoide, Sjõgren, cirrose biliar primária, penfigoide bolhoso, etc.

Infecções

Hepatites B e C, tuberculose, hanseníase, filaríase, esquistossomose

Drogas

Penicilamina, ouro, AIN H

Outros

Tumores sólidos (principalmente brônquicos, pulmonares, prostáticas e gástricos) e linfoproliferativos, sarcoidose, anemia falciforme (raro), etc.

(A)

FIGURA 3.4. Achados histopatológicos da glomerulonefrite membranosa (microscopia óptica]. (A] Hematoxilina-eosina: espessamento da parede capilar glomerular. (B] PAMS: espículas na membrana basal glomerular. Fonte: Cortesia do Dr. Leonardo Testagrossa - HC/FMUSP-2005.

Em crianças, ocorre até 50% de remissão espontânea da nefrite. Mesmo em adultos, até 50% dos pacientes apresenta remissão espontânea completa e parcial, com um prognóstico renal excelente. São considerados fatores de risco de má evolução clínica: proteinúria > 8 g/dia persistente, persistência de quadro nefrótico, sexo masculino, idade, presença de hipertensão arterial e biópsia renal já com achados de esclerose glomerular e fibrose tubulointersticial. Há autores que sugerem que o índice de seletividade, assim como a dosagem de proteínas tubulares e frações de complemento da

Princípios Básicos de Nefrologia~ 53

urina e a intensidade de deposição de C3 à biópsia renal, também possam ser utilizados como parâmetros de gravidade.

Glomeru 1onefrite membra noprol iferat iva A glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) também consiste num padrão de resposta histológica renal comum a uma série de doenças clínicas. Assim, pode ser considerada uma síndrome clínica, que requer uma investigação etiológica cuidadosa. A diferenciação entre GNMP tipos 1, 2 e 3 se dá principalmente por achados anatomopatológicos. A Tabela 3 .6 mostra a classificação e diversas etiologias relacionadas à GNMP. TABELA 3.6. ETIOLOGIAS DA GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA

Tipo

Etiologias

GNMP tipo 1 (a mais comum): mediada por imunocomplexosativação da via clássica do complemento e consumo de C3 e C4 •Com crioglobulinemia

Hepatites B e C, LES, endocardite, doenças linfaproliferativas

•Sem crioglobulinemia

Hepatites B e C, HIV, endocardite, infecção de shunt, deficiência congênita de complemento (LES-/ike ), cirrose hepática, tumores sólidos e doenças linfaproliferativas, síndrome hemolítico-urêmica

GNMP tipo 2: ativação da via alternativa do complemento e consumo apenas de C3

Presença de fator nefrítico, um autoanticorpo que se liga à C3-convertase da via alternativa e degrada C3 continuamente

GNMP tipo 3: hipocomplementemia é infrequente (quando presente, C4 é normal)

Fator nefrítico ausente

A doença pode se manifestar de diversas formas, variando desde quadros de hematúria e proteinúria isoladas, até glomerulonefrite aguda e síndrome nefrótica franca. Esta última corresponde a 30 a 40% dos casos de GNMP. Sintomas sistêmicos, como artralgias, púrpura, neuropatia e vasculites, podem ocorrer quando há presença de crioglobulinas, principalmente se em título elevado. Laboratorialmente, além dos achados renais de hematúria, proteinúria, hipertensão (até 80% dos casos) e perda variável de função renal, há consumo de complemento. Na doença crioglobulinêmica, nota-se hipocomplementemia grave, às custas de C4. Exames como sorologias para hepatites C e B, HIV, pesquisa de crioglobulinas, fator antinúcleo e fator reumatoide fazem parte da avaliação etiológica na G NMP. Exames específicos para avaliar presença

54

~

Silvia Titan

de Schistossoma mansoni, deficiência de alfa-1-antitripsina ou outras causas raras de hepatopatia, fator nefrítico, deficiência de fator H ou sinais de microangiopatia trombótica devem ser solicitados quando clinicamente pertinentes. Histologicamente, a G NMP tipo 1 caracteriza-se por hipercelularidade mesangial, muitas vezes acompanhada de infiltração leucocitária, proliferação e espessamento da matriz mesangial, gerando posteriormente aspecto nodular. Na coloração da prata, torna-se nítido o aspecto que dá nome à doença: desdobramento da membrana basal, causado por depósito de imunocomplexos e de matriz, formando um duplo contorno (''trilho de bonde'') (Fig. 3. 5). A imunofluorescência na GNMP tipos 1 e 3 é variável, usualmente positiva para IgG, IgM e C3. Na GNMP tipo 2, a IF costuma ser positiva apenas para C3, dado que ajuda no diagnóstico desta entidade. A nefrite crioglobulinêmica também pode ser identificada histologicamente por meio de técnicas de imuno-histoquímica para crioglobulinas.

[A)

[B)

FIGURA 3.5. Achados histopatológicos em microscopia óptica da GNMP. (A] Massom: intensa proliferação celular e também da matriz mesangial. ( B] Hematoxilina-eosina: desdobramento da membrana basal glomerular (seta]. Fonte: Cortesia do Dr. Leonardo Testagrossa - HC/FMUSP-2005.

O prognóstico renal na GNMP não é bom, com até 50% dos pacientes evoluindo para doença renal crônica (D RC) terminal no período de cinco a 1O anos. Como em outras glomerulopatias, são considerados fatores de risco para progressão: idade, proteinúria ne&ótica, elevação de creatinina, biópsia renal contendo crescentes ou fibrose tubulointersticial.

Glomeruloesclerose nodular A glomeruloesclerose nodular também compreende uma alteração histopatológica comum a uma série de doenças. Esse tipo de glomerulopatia

Princípios Básicos de Nefrologia~ 55

pode ser dividido em dois grandes grupos, caracterizados por depósitos não imunes ou imunes (Tab. 3. 7). TABELA 3.7. SUBTIPOS DE GLOMERULOESCLEROSE NODULAR - CARACTERÍSTICAS DOS DEPÓSITOS •

~·

Depósitos não imunes

Depósitos imunes

Nefropatia diabética

Glomerulonefrite crioglobulinêmica

Amiloidose

Doença de cadeia leve

Doenças genéticas de depósito

Doença de cadeia pesada Doença de cadeias leve e pesada

Amiloidose

Ocorre por deposição extracelular de material proteico em função do excesso de precursores proteicos circulantes (quer por produção excessiva, quer por não eliminação daquela substância). O amiloide é composto por estes precursores e também por glicosaminoglicanos, proteoglicanos e SAP (amyloid-P component). No rim, nota-se depósito em matriz mesangial, membrana basal e até mesmo em vasos. Com a progressão da doença, o glomérulo assume um aspecto lobulado, evoluindo posteriormente para esclerose. A coloração de vermelho-Congo permite a confirmação diagnóstica, diferenciando a amiloidose renal de outras doenças de depósito. A imunofluorescência pode confirmar a presença de cadeia leve (em casos de amiloidose AL), assim como a natureza imuno-histoquímica do amiloide. Do ponto de vista clínico, a doença pode ser exclusivamente renal ou, mais comumente, sistêmica. Assim, a amiloidose pode gerar insuficiência cardíaca, neuropatia periférica e autonômica (é bastante característica a hipotensão postural), perda ponderai, macroglossia, alterações dermatológicas, púrpura, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, anemia, hipotireoidismo, degeneração articular e miopatia. Além de síndrome ne&ótica, a doença pode manifestar-se apenas como proteinúria não nefrótica, acompanhada de perda variável de função renal. O prognóstico renal é reservado e a mortalidade chega a 40% em três anos. O tratamento é direcionado fundamentalmente à doença de base, com uso de corticoide em dose elevada e agentes alquilantes. Recentemente, o autotransplante de células-tronco de sangue periférico passou a ser uma opção de tratamento para as formas primárias de amiloidose, com índices de redução de proteinúria em torno de 50%. Apesar do tratamento, o prognóstico renal e do paciente nas diferentes formas de amiloidose não é bom.

56

~

Silvia Titan

. TABELA 3.8. TIPOS DE AMILOIDOSE OUE MAIS COMUM ENTE ACOMETEM ORIM Tipo de amiloide

Etiologia

Acometimento

AL

Mieloma múltiplo (10%), macroglobulinemia de Waldenstrom, outras doenças linfoproliferativas

Sistêmico (coração, rins, fígado, TGI, nervos)

AA

Artrite reumatoide, febre do Mediterrâneo, osteomielite e outras infecções crônicas

Sistêmico (rins, TGI, fígado, baço, sistema nervoso autonômico)

Transtirretina

Polineuropatia amiloide familiar, amiloidose senil

Sistema nervoso, rins, coração, tireoide

•

Glomerulonefrites de cadeia leve, de cadeia pesada ou mista

São formas raras de glomerulopatias, caracterizadas pela deposição renal de cadeias de imunoglobulina monoclonal, gerando hipercelularidade mesangial, expansão importante de matriz, esclerose glomerular e atrofia tubulointersticial. A coloração de vermelho-Congo é negativa e a imunohistoquímica identifica os depósitos imunes. O prognóstico renal é ruim e o tratamento é dirigido contra a doença de base. Nefropatia diabética ,,.

E uma das principais causas de síndrome ne&ótica em todo o mundo. Inicialmente, nota-se apenas hiperfiltração glomerular, lesão sem alteração anatomopatológica e de caráter reversível. De 1O a 15 anos após o início da doença, entre 30 e 50% dos pacientes passam a apresentar microalbuminúria persistente (definida como microalbuminúria positiva em três amostras em dias diferentes). Apesar da maioria dos pacientes já apresentar alterações histológicas nessa fase, ainda há grande variabilidade na taxa de progressão para DRC terminal. Um percentual grande de pacientes (entre 50 e 60%) apresenta reversão da microalbuminúria, provavelmente associado a efeito de tratamento e controle de fatores de risco. No entanto, muitos pacientes progridem para as formas mais avançadas da doença, caracterizadas por macroalbuminúria e síndrome nefrótica. Essas fases são marcadas por perda mais acelerada de filtração glomerular e morbimortalidade cardiovascular. Histologicamente, nota-se rim praticamente normal, com espessamento da membrana basal à microscopia eletrônica. Posteriormente, a lesão evolui com hipercelularidade mesangial e expansão de matriz que, quando mais intensa, dá ao glomérulo o aspecto lobulado da glomeruloesclerose nodular (lesão de Kimmestiel-Wilson) (Fig. 3.6). A imunofluorescência é negativa. A região tubulointersticial mostra sinais de fibrose, alteração que guarda correlação estreita com o grau de insuficiência renal.

Princípios Básicos de Nefrologia ~ 57

FIGURA 3.6. Microscopia óptica de nefropatia diabética avançada (lesão de Kimmestiel-Wilson]: note os nódulos glomerulares acelulares na coloração de hematoxilina-eosina (figura maior], que se impregnam pela prata (no detalhe].

A biópsia renal não é necessária quando há indícios claros de nefropatia diabética. Por outro lado, se o diagnóstico clínico/laboratorial for duvidoso, a biópsia deve ser feita. Dada a prevalência de diabetes melito na população adulta, a simples associação entre síndrome nefrótica e diabetes não é suficiente para determinar o diagnóstico de nefropatia diabética. O paciente deve passar por avaliação etiológica, o que inclui sorologias para hepatites B e C e HIV, pesquisa de paraproteínas, dosagem de complemento sérico, ultrassonografia renal de preferência com Doppler, entre outros. São considerados quadros atípicos de ne&opatia diabética: história de diabetes melito inferior a cinco anos, principalmente se houver ausência ou pouca evidência de lesão em órgãos-alvo; ausência de retinopatia diabética; presença de hematúria ou sinais indicativos de outras glomerulopatias.

Glomerulonefrite imunotactoide/fibrilar Essa causa rara de síndrome ne&ótica não deve ser esquecida no diagnóstico diferencial. Doença mais comum em idosos, costuma ser acompanhada por hipertensão arterial e perda de função renal. Pode ocorrer em sua forma idiopática ou ser secundária a doenças linfoproliferativas, hepatite e, crioglobulinemia primária ou secundária, doenças autoimunes ou doenças genéticas mais raras. A doença caracteriza-se pela deposição de material fibrilar/microtubu,

lar não amiloide, visível à microscopia eletrônica. A microscopia óptica, diversas apresentações podem ocorrer, como glomerulonefrite membra-

58

~

Silvia Titan

noproliferativa, proliferativa mesangial, glomerulopatia membranosa ou glomeruloesclerose nodular. Nota-se presença de material eosinofílico, PAS positivo, vermelho-Congo negativo em mesângio, na membrana basal glomerular e em regiões subepitelial e subendotelial. Crescentes podem ocorrer em até 30% dos casos. A imunofluorescência costuma ser positiva para IgG e C3, mas não é rara a presença de positividade para IgM, IgA, cadeias leves (K e À) e até mesmo C 1 q. Existe ainda muita discussão na literatura se o depósito de imunotactoide (mais raro, microtúbulos com tamanho superior a 30 nM, com arranjo paralelo, organizado, paredes espessas e de aspecto ''oco'') e de fibrilas (tamanho inferior a 30 nM, arranjo aleatório e sem luz) devem ser classificados como a mesma doença, ou como duas entidades nosológicas distintas. Clinicamente, frente ao diagnóstico de glomerulopatia fibrilar ou imunotactoide, o mais importante para o clínico é avaliar rigorosamente o paciente quanto à possibilidade de doenças associadas, sobretudo doenças linfoproliferativas e hepatite

c.

Nefropatia por lgA A síndrome nefrótica não é a forma clínica mais comum de apresentação da nefropatia por IgA, correspondendo a apenas 5 a 10% dos casos. No entanto, quando presente, está associada a prognóstico renal ruim e deve ser tratada.

Vasculites sistêmicas e renais Habitualmente, as vasculites manifestam-se no rim por meio de quadros de glomerulonefrites agudas. A proteinúria nefrótica pode ocorrer, mas costuma ser acompanhada por hematúria e perda variável de função renal.

~Tratamento Qualquer que seja a origem da síndrome nefrótica, é possível adotar uma série de medidas clínicas que contribuem para a redução da proteinúria e para melhor conservação cardiovascular e renal do paciente. Medidas gerais clínicas e antiproteinúricas: controle rigoroso da pressão arterial, sobrepeso, glicemia, dislipidemia e hiperuricemia;

Princípios Básicos de Nefrologia~ 59

Edema '

(

Urina 1, prot einúria 24 horas, colesterol e frações, albumina

...

'

Hematúria mínima ou ausente Proteinúria > 3,5 g/ 1,?3 m2/dia Colesterol aumentado Albumina baixa

•

Criança

,' Provavelmente lesões mínimas Só biopsiar se • • cort1corres1stente ou dependente

'

Ausência, de . • prote1nur1a Achados sugestivos de cardiopatia ou hepatopatia

,

~

Glomerulonefrite (síndrome nefrítica) '

(

DM de longa data + Retinopatia

•

Nefropatia diabética

'

(

Hematúria • importante Proteinúria < 3,5 g/ 1,?3 m2/dia Hipertensão arterial significativa

'

Síndrome nefrótica

,'

,.

Edema de • origem nao renal

-

,

Dados de anamnese e exame físico, autoanticorpos, sorologias para hepatites, crioglobulinas, complemento, eletroforese de proteínas, função renal, USG de rins e vias urinárias, ecocardiograma

'

,

Biópsia rena l

... Lesões mínimas: 1ªOU 2ª?

•1

GESF: ªou 2ª?

'

f

Amiloidose

...

...

Membranosa: 1ªOU 2ª?

Glomeruloesclerose nodular

,

...

Doença de cadeia leve/pesada

Nefropatia Diabetes melito

'

'

f

'

f

GNMP: 1ª ou 2ª?

Crioglobulinem ia

ALGORITMO 3.2. Diagnóstico das principais formas de síndrome nefrótica.

uso de diuréticos; inibidor de enzima de conversão da angiotensina II (IECA), associado ou não a bloqueador de receptor ATl da angiotensina II (BRA). Em grande parte das causas de síndrome nefrótica, deve-se instituir terapia imunossupressora como parte do tratamento. Assim sendo, alguns cuidados são necessários antes de iniciar a terapia. O uso crônico de corticoides pode levar a aumento da pressão arterial, ganho de peso e aumento

6 O ~ Silvia Titan

de glicemia. Ao se instituir tratamento com tal classe de medicação, é preciso estar atento para o controle dessas variáveis, assim como para a identificação e o tratamento de eventuais verminoses (há relatos de caso de estrongiloidíase disseminada, bem como poli-infestação por outros vermes, problema particularmente preocupante na população pediátrica de países em desenvolvimento). Deve-se, ainda, atentar para o risco aumentado de sangramento digestivo com o uso de corticoides, sendo indicada a introdução de medicação gastroprotetora ao início do tratamento. Outros cuidados importantes em pacientes em corticoterapia são a avaliação de osteoporose e a introdução das medidas preventivas pertinentes. A ciclosporina é uma substância imunossupressora muito usada no tratamento de algumas doenças que cursam com síndrome nefrótica. No entanto, ela pode levar a um quadro de nefrotoxicidade importante, caracterizada histologicamente por fibrose em faixas à biópsia renal e perda crônica da função renal. Dessa forma, sempre que for usada, deve ter o seu nível sérico monitorado mensalmente (objetivo: 80 a 150 ng/mL), procurando-se não utilizá-la por mais de um ano. Se o tratamento com ciclosporina durar mais de 24 meses, os cuidados com a nefrotoxicidade devem ser redobrados. O tratamento específico para as diversas causas de síndrome nefrótica encontra-se resumido na Tabela 3.9. TABELA 3.9. TRATAMENTO DAS PRINCIPAIS CAUSAS DE SÍNDROME NEFRÓTICA

Doença de lesões mínimas

Prednisona ou prednisolona 1 mg/kg/dia (ou 2 mg/kg em dias alternados), dose máxima de 80 mg. A dose inicial deve ser mantida por 4 semanas após a remissão da proteinúria, quando iniciase redução gradual da droga (redução progressiva, de até 20 mg/mês, até a retirada), completando um período total de dois a quatro meses de corticoterapia Se recidiva (até dois): podem ser novamente tratados com o mesmo esquema de corticoide Se recidivas muito frequentes ou córtice-dependentes: ciclosporina 3,5 mg/kg/dia, divididos em duas doses, por seis a 12 meses, ou agentes alquilantes ( ciclofosfamida 2 mg/kg/dia por oito a 12 semanas)

GESF

Se proteinúria não nefrótica: o tratamento limita-se às medidas gerais antiproteinúricas lmunossupressão apenas se c/earance > 30 mUmin Se síndrome nefrótica franca: prednisona ou prednisolona 1 mg/kg/dia (dose máxima de 80 mg)tratamento com dose plena até o quarto mês (redução progressiva nos quatro meses seguintes) Se córtice-dependentes ou recidiva: ciclosporina 3,5 mg/kg/dia por seis a 12 meses ou ciclofosfamida 2 mg/kg/dia + prednisona 0,5 mg/kg/dia por oito a 12 semanas Se não responsivos a corticoide: ciclosporina 3,5 mg/kg/dia por seis meses a 1 ano (continua)

Princípios Básicos de Nefrologia~ 61

(CONT.) TABELA 3.9. TRATAMENTO DAS PRINCIPAIS CAUSAS DE SÍNDROME NEFRÓTICA

Glomerulopatia membranosa idiopática - O uso isolado de corticoide não é recomendado.

Se a doença é considerada de baixo risco, o tratamento é inespecífico: medidas clínicas e antiproteinúricas- a taxa de remissão espontânea na glomerulopatia membranosa de baixo risco alcança 40% Formas graves de alto risco (Cr:I!: 1,4, sexo masculino, síndrome nefrótica sintomática, proteinúria > 8 g por mais de seis meses) devem ser tratadas com drogas imunossupressoras Esquemas com imunossupressores no tratamento da glomerulopatia membranosa: •Esquema de Ponticelli clássico: pulsos endovenosos bimestrais de metilprednisolona de 1 g por três dias, seguido de prednisona via oral 0,5 mg/kg/dia, alternando com clorambucil 0,2 mg/kg/dia via oral isoladamente (sem corticoide), até completar seis meses de tratamento; o clorambucil pode ser substituído por ciclofosfamida 2 mg/kg/dia • Ponticelli modificado: prednisona 1 mg/kg/dia nos meses um, três e cinco, alternando com ciclofosfamida 2 mg/kg/dia + prednisona 0,5 mg/kg/dia (meses dois, quatro e seis) • Ciclosporina 3,5 mg/kg/dia, divididos em duas tomadas, por 12 a 18 meses • Torres: clorambucil 0,15 mg/kg/dia ou ciclofosfamida 1,5 mg/kg/dia por 14 semanas + prednisona 1 mg/kg/dia no primeiro mês, 0,5 mg/kg/dia, no segundo mês e esta mesma dose em dias alternados do terceiro ao sexto mês

Glomerulopatia membranosa lúpica

Medidas gerais antiproteinúricas, acrescida de dose menor de corticoide (prednisona 0,5 mg/kg/dia por dois meses, seguido de retirada gradual) Se não remitir: quatro a seis pulsos de ciclofosfamida ou ciclosporina 3,5 mg/kg/dia por seis a 12 meses, evitando períodos prolongados de imunossupressão

GNMP não lúpica - A eficácia da maioria dos esquemas terapeut1cos propostos para o tratamento da GNMP é baixa. A

Se proteinúria não nefrótica: apenas o tratamento conservador de nefropatia crônica AAS 100 mg/dia e dipiridamol 225 mg/dia: resultados controversos quanto à melhor evolução da doença

o

Se síndrome nefrótica pulsos endovenosos bimestrais de metilprednisolona de 1 g por três dias, seguido de prednisona via oral 120 mg em dias alternados por quatro meses, com desmame e 30 mg em dias alternados nos meses subsequentes Se forma rapidamente progressiva com crescentes: pulsos endovenosos de metilprednisolona de 1 g por três dias+ prednisona 60 mg/dia + ciclofosfamida 2 mg/kg/dia (ou sob a forma de pulsos endovenosos) por três a seis meses Se GNMP associada à hepatite C: terapia antivirai com interferon e ribavirina indicada (sem indicação de imunossupressão) Se glomerulonefrite crioglobulinêmica: corticoide e ciclofosfamida, além de plasmaférese (ou criofiltração). O rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20) pode ter um papel terapêutico na crioglobulinemia, principalmente em casos refratários

GNMP lúpica

Formas graves, esquema NIH: pulsos endovenosos de metilprednisolona de 1 g por três dias + prednisona 60 mg/dia por 8 semanas+ ciclofosfamida em pulsos (mensais por seis meses, bimestrais por quatro meses e trimestrais por seis a 12 meses) Opção para nefrite lúpica leve [clearance > 50 mUmin): micofenolato mofetil 2 g/dia por seis a 12 meses; ou tratamento inicial com esquema de NIH e conversão para micofenolato mofetil ou azatioprina após o sexto mês se boa resposta

Nefropatia diabética

Tratamento conservador de DRC. Controle rigoroso da PA, do DM e emprego de IECA ou BRA Prevenção cardiovascular global

62

~

Silvia Titan

~ Tópicos importantes A principal manifestação clínica da síndrome nefrótica é o edema. A

síndrome

nefrótica

caracteriza-se por proteinúria

superior a

3,5 g/l, 73 m 2/dia, edema, hipoalbuminemia e dislipidemia. Apresenta como complicações clínicas frequentes manifestações tromboembólicas, infecções e desnutrição. A síndrome nefrótica pode ser classificada como primária, quando não há doença sistêmica relacionada ao quadro, ou secundária, situação na qual a alteração renal ocorre em função de uma doença sistêmica. A formação do edema na síndrome nefrótica tem dois mecanismos de ação principais: o undetfill (a hipoalbuminemia e diminuição da pressão oncótica como fator primário causador de edema) e o overflow (a retenção de sódio e água como mecanismos primários). Em pacientes hipertensos, obesos e diabéticos, é sempre importante avaliar a presença de lesão em outros órgãos-alvo (p. ex., se há retinopatia coexistente). Além dos exames diagnósticos pertinentes, a biópsia renal é necessária quase universalmente na investigação diagnóstica da síndrome nefrótica. O diagnóstico deve ser preciso, uma vez que a abordagem terapêutica e o prognóstico renal diferem muito entre os diferentes tipos de glomerulopatias. Entre as causas primárias, a prevalência das diferentes glomerulopatias varia com a idade, mas a doença de lesões mínimas, a GESF, a glomerulonefrite membranosa e a GNMP são as formas mais importantes. A nefropatia diabética, a hepatite C, o lúpus eritematoso sistêmico e a hepatite B são as causas mais comuns de glomerulopatia secundária associada à síndrome nefrótica. Em> 80% dos casos de GNMP, há indícios de uma doença de base de natureza infecciosa como causa, com a hepatite C sendo a principal delas. A biópsia renal não é necessária quando há indícios claros de nefropatia diabética. Por outro lado, se o diagnóstico clínico/laboratorial for duvidoso, a biópsia deve ser feita. Clinicamente, frente ao diagnóstico de glomerulopatia fibrilar ou imunotactoide, o mais importante para o clínico é avaliar rigorosamente o paciente quanto à possibilidade de doenças associadas, principalmente doenças linfoproliferativas e hepatite

e.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 63

Além do tratamento específico, o tratamento da síndrome ne&ótica inclui controle rigoroso da pressão arterial, uso de IECA e/ou BRA, tratamento de dislipidemia e obesidade. A realização de anticoagulação plena durante o surto ne&ótico é controversa, mas deve ser considerada principalmente nos casos nos quais não há remissão da síndrome nefrótica. O tratamento da maioria das doenças glomerulares é feito com drogas imunossupressoras, como corticoide, ciclosporina, ciclofosfamida, clorambucil e plasmaférese. Assim, o emprego desses medicamentos requer conhecimento e prática, de forma a assegurar o tratamento e minimizar os efeitos colaterais e toxicidade.

~ Leituras sugeridas Appel GB, Cook HT, Hageman G, Jennette JC, Kashgarian M, Kirschfink M, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis type II (dense deposit disease): an update. J Am Soe Nephrol. 2005;16(5): 1392-403. Barros RT, Alves MAR, Dantas M, Kirszttjan GM, Sens YAS. Glomerulopatias: patogenia, clínica e tratamento. 2. ed. São Paulo: Sarvier; 2006. Barsoum R. The changing face of schistosomal glomerulopathy. Kidney Int. 2004;66( 6) :24 72-84. Brenner BM. Brenner & Rector's the Kidney. 7th ed. Philadelphia: Saunders; 2004. Burgess E. Management of focal segmentai glomerulosclerosis: evidence-based recommendations. Kidney Int Suppl. l 999;70:S26-32. Cattran D. Management of membranous nephropathy: when and what for treatment. J Am Soe Nephrol. 2005;16(5):1188-94. D'Amicco G. Renal involvement in hepatitis C infection: cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int. l 998;54(2):650-71. Houssiau FA. Management of lupus nephritis: an update. J Am Soe Nephrol. 2004; 15:2694-2704. Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive clinicai nephrology. 2nd ed. Philadelphia: Mosby; 2003. Pepys MB. Amyloidosis. Annu Rev Med. 2006;57 :223-41. Rennke HG. Secondary membranoproliferative glomerulonephritis. Kidney Int 1995; 4 7(2) :643-56. Schwartz MM, Korbet SM, Lewis EJ. Immunotactoid glomerulopathy. J Am Soe Nephrol. 2002;13:1390-7.

64

~

Silvia Titan

Sites sobre nefrologia American Journal of Kidney Diseases. KDOQI Guidelines/Commentaries [Internet]. Philadelphia: Elsevier; 2001 [capturado em 05 dez. 2011]. Disponível em: http:// journals.elsevierhealth.com/periodicals/yajkd/content/kdoqiguidelines. American Society of Nephrology [Internet]. Washington: ASN; [2011 ] [capturado em 05 dez. 2011]. Disponível: www.asn-online.org/. Hypertension, dialysis & clinicai nephrology [Internet]. Willowbrook: HDCN; 2011 [capturado em 05 dez. 2011]. Disponível em: http://www.hdcn.com. NDT Educational for kidney & blood pressure related disorders [Internet]. [SI. ]: NDT Educational; [2011] [capturado em 05 dez. 2011]. Disponível em: www.ndt-educational.org/. Sociedade Brasileira de Nefrologia [Internet]. São Paulo: SBN; 2011 [capturado em 05 dez. 2011]. Disponível em: www.sbn.org.br.

•

omeru one r1 es a u as Adriana Peixoto Gelmetti de Barros + Aline Lázara Resende + Giordano Floripe Ginani

~ Introdução As glomerulonefrites agudas constituem um grupo de doenças caracterizadas clinicamente pelo início abrupto de edema, hipertensão, hematúria e proteinúria. Histologicamente, caracterizam-se por uma reação inflamatória intraglomerular e proliferação celular, podendo levar à disfunção renal em graus variáveis. A ocorrência de comprometimento intenso de função renal que evolui em um período de dias a semanas caracteriza a glomerulonefrite rapidamente progressiva. Glomerulonefrites agudas de etiologias diferentes podem evoluir com perda crônica e progressiva da função renal, condição denominada glomerulonefrite crônica. O diagnóstico preciso e precoce é de extrema importância, uma vez que o tratamento e o prognóstico dependem fundamentalmente da etiologia envolvida.

~ Etiologia e fisiopatologia As glomerulonefrites agudas podem ser classificadas clinicamente de acordo com o local e a extensão da lesão em: primárias: patologias restritas ao rim; secundárias: quando associadas a doenças sistêmicas. Quanto à etiologia específica, as glomerulonefrites podem ser classificadas em infecciosas e não infecciosas (Tab. 4.1). Apesar da patogênese das glomerulonefrites agudas não ser totalmente esclarecida, existe um número considerável de dados clínicos, imunopato-

66

~

Silvia Titan

lógicos e experimentais que suportam a hipótese de que mecanismos imunológicos sejam comuns às diferentes etiologias da síndrome. Acredita-se que tanto o sistema imune celular quanto o humoral estejam envolvidos. A lesão humoral no glomérulo pode ser mediada por diversos mecanismos:

1. Formação in situ do complexo antígeno-anticorpo. Nesse caso, os anticorpos podem estar direcionados contra os constituintes normais do glomérulo, como ocorre na doença de Goodpasture (o antígeno é um elemento do colágeno que faz parte da estrutura da membrana basal glomerular). 2. Antígenos ''plantados'' no glomérulo: ~ ~

exógenos: glomerulonefrite pós-estreptocócica (GNPE); endógenos: nefrite lúpica (complexo histona-DNA).

3. Deposição de complexo antígeno-anticorpo circulante.

-

' TABELA 4.1. CLASSIFICAÇAO DAS GLOMERULONEFRITES AGUDAS OUANTO A ETIOLOGIA -

1nfecciosas

Não infecciosas

Glomerulonefrite aguda pós-estreptocócica (grupo A, beta-hemolítico)

Glomerulonefrites primárias: • nefropatia por lgA • glomerulonefrite proliferativa mesangial • glomerulonefrite membranoproliferativa • glomerulopatia por lgM • glomerulonefrite rapidamente progressiva idiopática

Glomerulonefrites infecciosas não estreptocócicas: • endocardite infecciosa • bacteremia estafilocócica . , . •pneumonia pneumococ1ca • • • men1ngococcem1a • febre tifoide •sífilis secundária • infecção aguda virai ( citomegalovírus, varicela, Epstein-Barr, coxsackie) • micoplasma • toxoplasmose •malária •abscesso visceral • nefrite do shunt • hepatite B ou Ccom vasculite e/ou crioglobulinemia

Glomerulonefrites secundárias a doenças sistêmicas: • lúpus eritematoso sistêmico • púrpura de Henoch-Schõnlein • vasculite necrotizante •síndrome de Goodpasture • granulomatose de Wegener.

A extensão da lesão tecidual depende de alguns fatores, como os sítios de deposição, a quantidade e as propriedades biológicas das imunoglobulinas formadoras dos depósitos.

Princípios Básicos de Nefrologia ~ 67

Depósitos mesangiais causam proliferação das células mesangiais e expansão de matriz mesangial. Depósitos subendoteliais, por sua vez, estão em contato direto com a superfície dos capilares glomerulares e têm maior habilidade para recrutar células inflamatórias (neutrófilos e macrófagos) circulantes. Quanto às características biológicas, sabe-se que algumas imunoglobulinas (como IgG) têm maior capacidade de fixar complemento do que outras (IgA) e, deste modo, apresentam maior potencial nefritogênico. A deposição de imunocomplexos no rim promove a ativação de frações do complemento ( C3a e C 5b) e subsequente quimiotaxia de células inflamatórias (neutrófilos e monócitos). A resposta imune celular contribui para a infiltração dos glomérulos por células inflamatórias circulantes. Linfócitos T são encontrados no infiltrado inflamatório, contribuindo para a ativação de macrófagos. Macrófagos ativados liberam citocinas e moléculas de adesão. A ativação de células residentes, como as células mesangiais, também contribui para a produção de citocinas. Os macrófagos e as células mesangiais também são capazes de produzir proteases e oxidantes, responsáveis pela morte celular. Fatores de coagulação ativados podem levar à deposição de fibrina. O infiltrado de neutrófilos causa obstrução do capilar glomerular e liberação de leucotrienos e tromboxanos, induzindo a vasoconstrição das arteríolas aferentes e queda da filtração glomerular. O aumento na reabsorção distal de sódio, secundário à diminuição na taxa de filtração glomerular, pode estar associado a hipervolemia, edema e hipertensão arterial. Processos que inicialmente têm componente inflamatório potencialmente reversível podem evoluir com alterações hemodinâmicas (hipertensão e hiperfiltração glomerulares ), esclerose glomerular e fibrose tubulointersticial, ocasionando sequelas e perda crônica de função renal. Os fatores implicados na fisiopatologia estão diretamente associados aos achados da biópsia renal, sendo, portanto, de fundamental importância para o diagnóstico e o tratamento das glomerulonefrites agudas.

~ Achados clínicos O quadro clínico das glomerulonefrites agudas é variável e depende fundamentalmente da etiologia envolvida e do grau de comprometimento histológico. O espectro de manifestações clínicas é caracterizado por alguns

68

~

Silvia Titan

achados gerais, como hematúria, oligúria, edema e hipertensão arterial (Tab. 4.2). Além disso, podem ocorrer proteinúria e perda de função renal. TABELA 4.2. ACHADOS CLÍNICOS GERAIS NA GLOMERULONEFRITE AGUDA Hipertensão arterial Edema Oligúria Hematúria micro ou macroscópica

A extensão do comprometimento histológico é determinante para as manifestações clínico-laboratoriais e permite classificar as glomerulone&ites em:

1. Glomerulone&ite focal: acometimento inflamatório de menos de 50% dos glomérulos. Estes pacientes habitualmente apresentam hematúria assintomática, proteinúria leve (usualmente< 1,5 g/dia) e, eventualmente, cilindros celulares. Exemplos: ne&opatia da IgA, doença de membrana fina e ne&ites hereditárias. 2. Glomerulone&ite difusa: envolvimento de mais de 50% dos glomérulos. Classicamente, os pacientes apresentam início abrupto de hematúria micro ou macroscópica, oligúria, edema, hipertensão e queda na taxa de filtração glomerular. Os níveis de proteinúria tendem a ser mais elevados, podendo atingir níveis ne&óticos. Exemplos: glomerulone&ite pós-infecciosa, nefrite lúpica e glomerulone&ite membranoproliferativa.

~ Exames complementares Diante de um quadro clínico de glomerulone&ite aguda, os principais exames laboratoriais a serem solicitados são: urina 1: permite detectar hematúria, leucocitúria estéril (a ser confirmada com urocultura), cilindros (celulares ou hemáticos) e proteinúria; proteinúria de 24 horas; função renal (ureia e creatinina séricas); ultrassonografia de aparelho urinário: fornece alguns parâmetros de viabilidade renal, além de permitir a identificação de eventuais patologias ,,

.

pos-rena1s.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 69

Uma vez feito o diagnóstico de glomerulonefrite aguda, outros exames laboratoriais são solicitados de acordo com a suspeita clínica, no intuito de determinar a etiologia da doença: dosagem de complemento: as glomerulone&ites podem ser classificadas em normo ou hipocomplementêmicas (Tab. 4.3); pesquisa de anticorpos antiestreptocócicos (suspeita de glomerulone&ite pós-estreptocócica); FAN e anti-DNA para investigação de lúpus eritematoso sistêmico; ANCA (especialmente em casos de glomerulone&ite normocomplementêmica); pesquisa de anticorpo antimembrana basal glomerular (anti-MBG), principalmente quando a imunofluorescência apresentar um padrão linear de depósito; pesquisa de crioglobulinas; sorologias para HIV, hepatites B e C; hemoculturas e ecocardiograma (suspeita de endocardite ou nefropatia do shunt). TABELA 4.3. GLOMERULONEFRITES AGUDAS NORMO E HIPOCOMPLEMENTÊMICAS

Complemento sérico reduzido

Complemento sérico normal

Patologias renais primárias: glomerulonefrite membranoproliferativa tipos 1(50a80%) e li (90%)

Patologias renais primárias: nefropatia por lgA, glomerulonefrite rapidamente progressiva idiopática, doença do anticorpo antimembrana basal

Patologias renais secundárias: GNPE (90%), LES (classe Ili, 75% e classe IV, 90%), crioglobulinemia (85%), endocardite bacteriana (90%), nefropatia do shunt(90%)

Patologias renais secundárias: poliangeíte microscópica, granulomatose de Wegener, púrpura de HenochSchõnlein, doença de Goodpasture, abscesso visceral

As porcentagens indicam as frequências aproximadas de C3 consumido.

No contexto de uma glomerulone&ite aguda, a biópsia renal nem sempre está indicada. Quadros sugestivos de glomerulone&ite pós-estreptocócica, por exemplo, apresentam um prognóstico habitualmente favorável e podem ser conduzidas mediante acompanhamento clínico-laboratorial. Um parâmetro particularmente importante nesses casos é a normalização do complemento sérico, que deve ocorrer em até oito semanas.

70

~

Silvia Titan

Pacientes que cursam com alteração de função renal devem ser submeti,. dos à biópsia renal, visando ao diagnóstico definitivo. E importante salientar que a biópsia não deve retardar a instituição do tratamento, especialmente nas suspeitas de glomerulonefrite rapidamente progressiva. O padrão histopatológico das glomerulonefrites agudas na microscopia óptica é pouco específico. Caracteriza-se pela presença de glomérulos difusamente hipercelulares, com proliferação de células mesangiais e endoteliais, associado a infiltrado de neutrófilos e monócitos (Fig. 4.1 ).

FIGURA 4.1. Glomerulonefrite difusa aguda pós-estreptocócica. Fonte: Cortesia de Ora. Denise Malheiros, HC-FMUSP.

Além disso, a microscopia óptica pode evidenciar a presença de crescentes (Fig. 4.2). Crescentes são achados histológicos que correspondem à presença de pelo menos duas camadas de células epiteliais glomerulares e fagócitos mononucleares ocupando parcial ou totalmente o espaço de Bowman. Constituem uma resposta inespecífica à rotura do capilar glomerular e ao extravasamento de fibrina e a elementos inflamatórios para o espaço de Bowman. A presença de crescentes associada a doenças renais primárias ou secundárias está relacionada a maior alteração da função renal com prognóstico potencialmente pior. A presença ou ausência de componentes do complemento e imunoglobulinas no exame de imunofluorescência, assim como sua distribuição e padrão, são de fundamental importância para o diagnóstico etiológico: depósito de IgG em padrão linear caracteriza a glomerulonefrite por anticorpo anti-MBG e a síndrome de Goodpasture (acometimento simultâneo de pulmões e rins); o padrão granular está presente na maioria das glomerulonefrites. Atenção especial ao predomínio de lgA (encontrado na nefropatia por lgA) e

Princípios Básicos de Nefrologia~ 71

no padrão full house (imunofluorescência rica com presença de IgA, IgG, IgM, C3 e C 1q), característico da nefrite lúpica; padrão pauci-imune: imunofluorescência negativa ou pobre, presente nas vasculites sistêmicas e patologias relacionadas ao ANCA.

FIGURA 4.2. Glomerulonefrite crescêntica. Fonte: Cortesia de Ora. Denise Malheiros, HC-FMUSP.

~ Diagnóstico diferencial Os dados de história clínica, exame físico, exames complementares e biópsia renal são fundamentais para a elucidação da etiologia da glomerulonefrite. Seguem alguns tópicos relevantes que devem ser considerados para suspeita clínica de determinadas etiologias.

Glomerulonefrite pós-estreptocócica (GNPE) A G NPE acomete preferencialmente crianças (pico de incidência entre seis e 1O anos de idade). Adultos também podem ser acometidos (raramente com mais de 40 anos de idade). Ocorre caracteristicamente após uma a duas semanas de um quadro de faringite ou piodermite por determinadas cepas do estreptococo beta-hemolítico do grupo A de Lancefield, embora tenham sido descritos casos de glomerulonefrite após infecção provocada por estreptococo pertencente aos grupos C e G. O uso frequente de antibióticos tem diminuído consideravelmente a incidência dessa patologia e acredita-se que muitos casos sejam subclínicos e de resolução espontânea. O quadro clínico clássico da GNPE caracteriza-se por hematúria micro ou macroscópica, edema e hipertensão arterial, mas o espectro de apresentação inclui desde quadros clínicos &ustros até insuficiência renal grave. A maioria

72

~

Silvia Titan

dos pacientes (80%) apresenta elevação em marcadores imunológicos de infecção estreptocócica, como o anticorpo antiestreptolisina O (ASLO). A fase aguda cursa com hipocomplementemia, habitualmente à custa de redução do componente C3 do complemento, com normalização após oito semanas. Caso a hipocomplementemia seja persistente, deve-se considerar outras possibilidades diagnósticas, como a glomerulonefrite membranoproliferativa ou a nefrite lúpica. Culturas de orofaringe ou pele não são necessárias. Frente a um quadro clínico típico de G NPE em crianças, a biópsia renal não é necessária. No entanto, em casos que cursem com elevação progressiva de creatinina sérica, proteinúria nefrótica e história familiar de nefropatia, a biópsia renal pode ser indicada para possibilitar o diagnóstico definitivo. A imunofluorescência evidencia depósitos de IgG e C3 no mesângio e em alças capilares (padrão granular difuso). A resolução espontânea da GNPE é comum, com taxas de cura de até 90% em crianças. Nos adultos, essa taxa situa-se entre 60 e 70%. A remissão das manifestações clínico-laboratoriais tem correlação com a resolução do processo fisiopatológico renal. Depósitos imunes subendoteliais responsáveis pela ativação de complemento, e consequente influxo local de células inflamatórias, são rapidamente clareados, contribuindo para resolução da disfunção renal (três a quatro semanas) e da hematúria (três a seis meses). Depósitos subepiteliais (humps) são responsáveis por danos às células epiteliais manifestados pela proteinúria. Esses depósitos ficam separados das células circulantes pela membrana basal glomerular, o que limita sua remoção e contribui para a persistência da proteinúria. A proteinúria em níveis nefróticos pode persistir por mais de seis meses. Proteinúria leve pode ser encontrada em 15% dos pacientes após três anos e em 2% dos pacientes após 10 anos.

Glomerulonefrite pós-infecciosa não estreptocócica Contexto clínico de endocardite bacteriana (atenção especial a portadores de próteses valvares e usuários de drogas ilícitas), pacientes com

shunts ou abscessos viscerais; presença de sintomas sistêmicos, como febre, emagrecimento, artralgias •

e anemia; geralmente há consumo dos componentes do complemento C lq, C3 e C4; podem ser detectados no sangue vários autoanticorpos como ANCA (an-

Princípios Básicos de Nefrologia~ 73

tineutrophil cytoplasmic antibody), FAN (fator antinúcleo), fator reumatoide e crioglobulinas, devido à estimulação policlonal de linfócitos B.

Nefropatia por lgA Pico de incidência na segunda e terceira décadas de vida; apresentação clássica: hematúria macroscópica que se manifesta dois a três dias após um quadro infeccioso, habitualmente de orofaringe; também pode se manifestar de forma insidiosa, com hematúria microscópica, proteinúria não nefrótica, associados ou não a hipertensão arterial e perda de função renal, ou ainda por meio de síndrome ne&ótica clássica ( 10% dos casos); aumento na concentração sérica de IgA em 50% dos pacientes; imunofluorescência revela predomínio de depósitos de IgA no mesângio, podendo haver, em menor intensidade, deposição de IgG, IgM ou componentes do complemento.

Púrpura de Henoch-Schõnlein Forma sistêmica da nefropatia da IgA, caracterizada por uma vasculite de pequenos vasos com depósitos predominantes de IgA; púrpura, principalmente em membros inferiores, artralgias e dor abdominal; •

•

mais comum em crianças.

Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) Caracterizada por proliferação mesangial e espessamento com duplicação da membrana basal do capilar glomerular; pode ser primária/idiopática ou secundária; a apresentação clínica mais comum é a síndrome ne&ótica (em 16 a 30% dos pacientes pode se apresentar como glomerulonefrite aguda); de 30 a 50% dos pacientes apresentam níveis reduzidos de C3 e CH50; a forma idiopática é mais frequentemente encontrada em adultos jovens, enquanto a secundária é mais comum em adultos; a GNMP secundária, encontrada em 50% dos pacientes, pode se associar a doenças infecciosas (vírus da hepatite C e B, HIV, esquistossomose, endocardite, abscessos viscerais, shunts, malária, micoplasma e Epstein-Barr),

74

~

Silvia Titan

autoimunes (lúpus eritematoso sistêmico, crioglobulinemia, artrite reumatoide e síndrome de Sjõgren), paraproteinemias (ne&opatia de cadeia leve, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrõm) e microangiopatia trombótica (síndrome hemolítico-urêmica, síndrome anticorpo antifosfolípide, anemia falciforme, nefrite por radiação); a investigação de quadros sistêmicos é obrigatória e alguns exames laboratoriais são necessários, como pesquisa de anti-DNA, crioglobulina, sorologias para hepatite B e C, enzimas hepáticas e, em casos selecionados, avaliação de neoplasias, incluindo imunoeletroforese de proteínas sérica e urinária.

Nefrite lúpica Mais comum em mulheres, na faixa etária entre 20 e 30 anos; presença de sinais e sintomas sistêmicos, como artrite, rash malar, febre, úlceras orais, alterações hematológicas (plaquetopenia, anemia hemolítica, linfopenia), serosite e sintomas neurológicos; a imunofluorescência é habitualmente rica, com presença de IgG, IgA, IgM e &ações do complemento (C3 e Clq); títulos elevados de FAN, presença de anticorpo anti-DNA e hipocomplementemia (75 a 90% dos pacientes).

Glomerulonefrite rapidamente progressiva ( GN RP) Caracterizada histologicamente pela presença de crescentes; os pacientes apresentam frequentemente achados clássicos de síndrome ne&ítica (hematúria, oligúria e hipertensão) acompanhados de rápida perda de função renal; atentar para sintomas sistêmicos (como febre e perda de peso), além de aspectos individuais de cada doença; quanto ao mecanismo fisiopatológico envolvido, podem ser classificadas nos tipos descritos a seguir. Glomerulonefrite pauci-imune

Responsável por 50% dos casos. Trata-se de uma vasculite de pequenos vasos com pico e incidência na sexta década de vida. A doença pode ser limitada ao rim (glomerulonefrite rapidamente progressiva idiopática) ou no decorrer de doença inflamatória sistêmica (granulomatose de Wegener,

Princípios Básicos de Nefrologia ~ 75

doença de Churg-Strauss ou poliangeíte microscópica). Cerca de 90% das vasculites pauci-imunes apresentam ANCA positivo, sendo que o ANCAc (antiproteinase 3) é mais comum em granulomatose de Wegener e o ANCA-p (antimieloperoxidase), na poliangeíte microscópica e na doença de Churg-Strauss. lmunofluorescência negativa ou pobre é característico. Glomerulonefrite associada ao depósito de imunocomplexos

Corresponde a 30 a 40% dos casos. Exemplos: glomerulonefrites infecciosas (pós-estreptocócica, nefrite do shunt e endocardite), nefropatia por IgA e nefrite lúpica. Glomerulonefrite associada ao anticorpo antimembrana basal glomerular (anti-M BG)

Responsável por 10 a 20% dos casos. A presença de envolvimento pulmonar é mais comum em homens jovens e caracteriza a doença de Goodpasture. O acometimento renal isolado é chamado de doença por anticorpo anti-MBG, sendo mais comum em idosos. A sorologia para o anticorpo anti-MBG pode ser realizada. A imunofluorescência evidencia o padrão linear de depósitos de IgG ao longo da membrana basal.

~Tratamento O tratamento de suporte é preconizado para todas as glomerulonefrites agudas e visa ao controle dos sinais e sintomas clínicos, como segue.

Medidas para retenção hídrica Dieta hipossódica e restrição hídrica; uso de diuréticos (de alça ou em associação), com controle diário de peso; tratamento da hipertensão com drogas hipotensoras; se o paciente persistir com congestão pulmonar não responsiva às medidas clínicas, indicar hemodiálise ou ultrafiltração.

Uremia Dieta hipoproteica; tratamento dialítico mediante indicações habituais.

76

~

Silvia Titan

A decisão a respeito do tratamento específico deve ser tomada mediante a avaliação de diversos fatores: estado clínico do paciente; etiologia da glomerulone&ite; manifestações clínico-laboratoriais; probabilidade de remissão da doença; efeitos colaterais do tratamento proposto. A análise da biópsia renal é de fundamental importância, uma vez que pode auxiliar no diagnóstico etiológico e fornece dados de prognóstico, como crescentes, esclerose glomerular, acometimento tubulointersticial. Seguem algumas considerações a respeito do tratamento específico de acordo com a etiologia da glomerulonefrite aguda. Uma revisão detalhada de aspectos referentes ao tratamento está alem dos objetivos deste texto.

Glomerulonefrite pós-estreptocócica (GNPE) Não estão indicados antibióticos, a não ser que haja um processo infeccioso ativo no momento; o uso de antibiótico profilático também não é recomendado, uma vez que a recidiva é extremamente rara; em casos de insuficiência renal grave (glomerulonefrite rapidamente progressiva), o tratamento com pulsos de metilprednisolona (seguido de corticoide oral) associado a imunossupressores pode ser indicado. Os casos devem ser avaliados cautelosa e individualmente, uma vez que ainda há controvérsias na literatura quanto aos riscos e benefícios deste tratamento.

Glomerulonefrite pós-infecciosa não estreptocócica O tratamento baseia-se no controle da infecção. Recomenda-se a retirada de shunts e a drenagem de abscessos viscerais, além da cobertura prolongada de antibioticoterapia; há relatos de boa resposta ao uso de plasmaférese em pacientes já tratados com antibioticoterapia adequada e não responsivos à imunossu-

-

pressao;

Princípios Básicos de Nefrologia~ 77

nos casos de glomerulonefrite crescêntica, deve-se aguardar o controle adequado da infecção, antes de se considerar o uso de drogas citostáticas ou pulso com metilprednisolona.

Nefropatia por lgA Em função da variabilidade de apresentação clínico-laboratorial, os esquemas terapêuticos devem ser discutidos individualmente; o uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e bloqueadores do receptor ATl da angiotensina II (BRA) parecem ter benefício na redução da proteinúria; a presença de proteinúria acima de 1 g/dia, a despeito do tratamento com IECA/BRA, habitualmente é indicação de tratamento com corticoide; nos casos de glomerulonefrite crescêntica, seguir o esquema descrito em glomerulonefrite rapidamente progressiva por imunocomplexos, com o uso de corticoide e imunossupressores.

Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) Ainda não existe tratamento eficaz para a forma idiopática dessa glomerulonefrite; aspirina e dipiridamol têm sido prescritos na tentativa de limitar a ativação plaquetária secundária à proliferação celular, porém com resultados pouco animadores; o uso de corticoide pode ser realizado em crianças; quando se apresenta sob a forma de glomerulonefrite crescêntica, preconiza-se o regime proposto para as crescênticas por imunocomplexos; nos casos de G NMP secundária, a abordagem terapêutica visa a controlar o fator etiológico. Assim, nos casos de associação com vírus C, o mais importante é diminuir a carga virai. Quando a lesão é muito agressiva, admite-se o uso de corticoide e imunossupressores, apesar do risco de aumento da carga virai. Outros recursos, como plasmaférese e anticorpo monoclonal contra molécula CD20 (rituximabe), também têm sido testados, com resultados positivos.

78

~

Silvia Titan

Glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) Trata-se de um grupo heterogêneo de patologias; diagnóstico e tratamento precoces são importantes para permitir a viabilidade renal; o tratamento das patologias que levam à GNRP geralmente requer uma fase de indução com imunossupressão mais agressiva (visando à remissão da doença) e uma fase de manutenção, na qual o intuito é prevenir recorrências com a menor toxicidade possível; de uma maneira geral, a indução é feita por meio da pulsoterapia com metilprednisolona (500 a 1.000 mg por três dias seguidos), seguida de prednisona oral 1 mg/kg/dia durante oito semanas. A este esquema, associa-se ciclofosfamida oral ou endovenosa por seis meses; durante a fase de manutenção, a dose de corticoide é reduzida e a ciclofosfamida é substituída por azatioprina; na presença de sintomas pulmonares, a plasmaférese está sempre indicada; a resposta renal à plasmaférese é melhor em pacientes não dialíticos.

~ Tópicos importantes As glomerulonefrites agudas constituem um grupo de doenças caracterizadas clinicamente pelo início abrupto de edema, hipertensão, hematúria e hematúria, podendo levar a disfunção renal em graus variáveis. As glomerulonefrites agudas podem ser classificadas em infecciosas, sendo o exemplo clássico a glomerulonefrite aguda pós-estreptocócica, ou não infecciosas. Das causas não infecciosas, pode-se classificá-las em primárias, quando são restritas ao rim, ou secundárias, quando associadas a doenças sistêmicas. A extensão do comprometimento histológico nas glomerulonefrites é determinante para as manifestações clínico-laboratoriais e permite a classificação em glomerulonefrite focal, quando há acometimento inflamatório de menos de 50% dos glomérulos ou glomerulonefrite difusa, quando há envolvimento de mais de 50% dos glomérulos e maior probabilidade de diminuição na função renal.

>

r

Glomerulonefrites agudas

cn o ::e

-

...

o

Sinais e sintomas gerais: oligúria, edema, hipertensão arterial Exames complementares iniciais: hematúria, proteinúria, disfunção renal em graus variáveis

- -t

::s::: .i::.

• •

...... G1

-o

3Cl)

..,

-eo

:::J Cl)

~ -· Cl)

cn

!lJ

00

e

o..

!lJ

cn

•

• GI omerul on efrite infecciosa pósestreptocócica: • crianças; antecedente de infecção de vias aéreas/ piodermite; marcadores de infecção estreptocócica

(ASLO ); complemento sérico reduzido

•

Glom eru 1onefrite pós-infecciosa não estreptocócica: sintomas sistêmicos [febre, emagrecimento, anemia, artralgias); antecedente de endocardite infecciosa, shunts, abscessos • • v1scera1s; complemento sérico reduzido; hemoculturas e ecocardiograma sugestivos

.. Nefrite lúpica: jovens; sintomas sistêmicos [artrite, úlceras orais, fotossensibilidade, rash malar, serosite, acometimento neurológico, hematológico, dentre outros); marcadores imunológicos [FAN, anti-D NA); complemento sérico reduzido

..

•

Nefropatia por lgA: jovens; ausência de sintomas s1stem1cos; hematúria microscópica, . , . prote1nuna e disfunção renal; hematúria , . macroscop1ca após quadros infecção de vias aéreas; complemento sérico normal

GNMP: complemento sérico reduzido Primária: mais comum em • jovens Secundária: sintomas s1stem1cos; sorologias para hepatite B, Ce HIV· ' crioglobulinas •

A

•

•

A

•

..

..

Glomerulonefrite • • pauc1-1mune: idade > 50 anos; complemento sérico normal Idiopática: restrita ao rim Associada à doença inflamatória s1stem1ca [ vasculites): sintomas sistêmicos; ANCA

GI omerul on efrite associada a anticorpo antiMBG: presença do anticorpo antiMBG Doença do anticorpo antiMBG: idosos; acometimento renal isolado Doença de Goodpasture: • Jovens; envolvimento pulmonar

•

A

•

-e ..,

• uuadro clínico típico em • cnancas

• Acompanhar evolução clínicolaboratorial: atentar para normalização do complemento sérico; resolução espontânea em até 90% casos

-·

...

•

•

•• Evolução desfavorável [elevação progressiva de creatinina. sérica), , . prote1nur1a nefrótica, história familiar de nefropatia

•

y .....

,..

•

•

Considerar biópsia renal •

•

cc ""

8 O ~ Silvia Titan

~ Leituras sugeridas Alric L, Plaisier E, Thébault S, Péron JM, Rostaing L, Pourrat J, et al. Influence of antivirai therapy in hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic MPG N. Am J Kidney Ois. 2004;43(4):617-23. Bruchfeld A, Lindahl K, Stâhle L, Sõderberg M, Schvarcz R. lnterferon and ribavirin treatment in patients with hepatitis C-associated renal disease and insufficiency. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18(8): 1573-80. Donadio JV, Grande JP. IgA nephropathy. N Engl J Med. 2002;347(10):738-46. Laville M, Alamartine E. Treatment options for IgA nephropathy in adults: a proposal for evidence-based strategy. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(8):1947-51. Little MA, Pusey CD. Rapidly progressive glomerulonephritis: current and evolving treatment strategies. J Nephrol. 2004;17 Suppl. 8: 10-9. Madaio MP, Harrington JT. The diagnosis of glomerular diseases. Arch lntern Med. 2001; 161 :25-34. Massry SG, Glassock RJ. Glomerular diseases. ln: Massry SG, Glassock RJ, editors. Massry & Glassock's textbook of nephrology. 3rd ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 1995. p. 681.

Soares V, Alves MAR, Barros RT. Glomerulonefrites agudas: etiopatogenia, quadro clínico e diagnóstico diferencial. ln: Barros RT, Alves MAR, Dantas M, Kirszttjan GM, Sens YAS. Glomerulopatias: patogenia, clínica e tratamento. 2. ed. São Paulo: Sarvier; 2006. p. 39-43. Tesar V, Ríhová Z, Jancová E, Rysavá R, Merta M; European randomized triais. Current treatment strategies in ANCA-positive renal vasculitis-lesson from European randomized triais. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18 Suppl. 5 :v2-4.

•

omeru one r1 es •

ress1vas Vinícius Sardão Colares

~ Introdução A glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) caracteriza-se por uma perda rápida e progressiva de função renal que ocorre em semanas, associada à presença de indicativos laboratoriais de glomerulonefrite, ou seja, hematúria e proteinúria. Histologicamente, a tradução dessa síndrome clínica é a presença de crescentes em mais de 50% dos glomérulos. Diversas doenças podem causar GNRP, incluindo glomerulonefrites primárias e doenças sistêmicas que apresentam envolvimento renal (Tab. 5.1). TABELA 5.1. CAUSAS DE GLOMERULOPATIAS CRESCÊNTICAS

Doenças infecciosas

Doenças sistêmicas

Drogas

Doenças primárias

Glomerulonefrite pós-infecciosa

LES

Propiltiouracil

Glomerulonefrite membranaproliferativa

Endocardite infecciosa

Púrpura de Henoch-Schõnlein

Hidralazina

Nefropatia por lgA

Hepatite Ccom crioglobulinemia

Granulomatose de Wegener

Metimazol

Poliangeíte microscópica

Minociclina

Síndrome de Goodpasture

Carbimazol

Crioglobulinemia essencial

Alopurinol

Neoplasias

Cocaína D-penicilamina Fenitoína Levamizol

Apesar de haver poucos dados nacionais sobre a prevalência e a incidência de GNRP, sabe-se que esta uma condição pouco frequente. Em uma análise de 1. 844 biópsias renais realizadas em vários centros do estado de São Paulo, no período de 1999 a 2005, a GNRP foi o motivo da indicação

82

~

Silvia Titan

da biópsia em 7, 1% dos pacientes. Em 4, 1% das glomerulopatias primárias, notou-se a presença de crescentes em mais de 5 0% dos glomérulos. Em dados de literatura, a incidência de GNRP varia entre 1,5 a 5% dos casos de glomerulopatias. Entretanto, deve-se dar muita atenção ao diagnóstico dessa doença, uma vez que o início precoce das medidas terapêuticas pertinentes é fundamental para uma melhor resposta e sobrevida renal. A doença predomina entre a terceira e sexta décadas de vida, sendo bastante rara em crianças (mas presente nos casos de glomerulone&ite pós-estreptocócica). O acometimento é predominante em homens, na frequência de 2: 1. Os crescentes são caracterizados histologicamente pela presença de duas ou mais camadas de células no espaço de Bowman, que podem estender-se por toda a circunferência do glomérulo ou apenas em parte dele. O crescente pode ser classificado, de acordo com a sua histologia, em celular (presença apenas de células epiteliais), fibroso (presença apenas de fibroblastos) e fibrocelular (presença de ambos os tipos celulares).

As glomerulone&ites crescênticas apresentam os piores prognósticos entre as doenças glomerulares, com sobrevida renal de 10% em três anos, sendo pior o prognóstico quanto maior for o número de glomérulos envolvidos.

~ Etiologia e fisiopatologia Os crescentes são estruturas histológicas presentes em várias doenças glomerulares. Recebem essa denominação porque se assemelham à lua na sua fase crescente, mas, na verdade, são caracterizados por proliferação celular extracapilar, infiltração de células inflamatórias e depósito de fibrina e tecido conectivo, levando à obstrução parcial ou total do espaço de Bowman. A fisiopatologia da formação dos crescentes ainda não é completamente definida. O provável estímulo inicial é a rotura da membrana basal glomerular, com a liberação de fibrina para o espaço de Bowman e a consequente ativação de resposta inflamatória local pela exposição de antígenos através do MHC classe II, com atração de células da linhagem monocítica-macrofágica. Essas células são fatores de primordial importância na evolução da lesão, amplificando a resposta por meio da produção local de TNF-alfa e VEG F

(vascular endothelial growth factor), e gerando maior expressão de moléculas de adesão como ICAM e VCAM. Esse processo inflamatório aumenta a rotura da membrana basal glomerular, levando à formação de novos crescentes.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 83

Recentemente, o podócito passou a ter papel na formação dos crescentes. Esta célula é extremamente diferenciada, com função na barreira de filtração glomerular e na preservação da citoarquitetura do glomérulo. Devido ao seu alto grau de especialização, ela não tem capacidade de proliferação, mas em estudos experimentais, já no início da lesão ocorre a perda na inibição da proliferação com o desbloqueio dos genes p27 e p57, com o podócito adquirindo novamente capacidade proliferativa, levando à formação de adesões entre o glomérulo e o epitélio parietal. Há ainda, bem descrita na literatura, uma transdiferenciação do podócito, que passa a apresentar fenótipo de célula do tecido mesenquimal, que também possui capacidade fibrogênica, contribuindo para a formação do crescente celular e crescente fibrocelular. As quimiocinas, proteínas que direcionam leucócitos circulantes para os sítios inflamatórios, encontram-se aumentadas, promovendo motilidade, quimiotaxia, proliferação e sobrevida de monócitos. Ao inibir essa quimiocina com anticorpos anti-CXC4, aborta-se a formação de crescentes. O último passo é o aumento de TGF-beta (transforming growthfactor ~)com acúmulo de matriz extracelular e evolução para fibrose tecidual.

~ Achados clínicos Classicamente, a GNRP se divide em três subgrupos, de acordo com seu mecanismo imunológico (Alg. 5 .1 ): tipo 1 ou GNRP antimembrana basal glomerular (anti-MBG), estando associada com a síndrome de Goodpasture; tipo 2 ou GNRP por imunocomplexos, geralmente associada a uma doença sistêmica, como a nefropatia por IgA, a nefrite lúpica, a glomerulonefrite pós-infecciosa e a crioglobulinemia; tipo 3 ou GNRP pauci-imune, ligada ao grupo das vasculites sistêmicas, normalmente associada a presença da anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). Recebe essa denominação pela ausência de imunoglobulinas na imunofluorescência da biópsia renal. Os sintomas da GNRP variam de acordo com a etiologia da doença de base. Os sintomas mais presentes são:

84

~

Silvia Titan

Glomerulonefrite rapidamente progressiva

•

Síndrome de Goodpasture ou doença anti-MBG

'

Glomerulonefrite • • pauc1-1mune

•

Anticorpo anti-MBG C3 normal

,

'

lg linear C3 linear

'

,'

1

Glomerulonefrite por imunocomplexos

,

'

,

'

,

ANCA positivo C3 normal

C3 diminuído (ANCA e anti-MBG negativos)

C3 normal (ANCA e anti-MBG negativos)

,

,

,

'

lg e C3 ausentes ou fracamente • • pos1t1vos • • traJJ 'J1na

• Síndrome de Goodpasture

,

'

,

Granulomatose de Wegener Poliangeíte , . • m1croscop1ca

'

lgG e C3 padrão granular •

blomeru' onetr1te pós-infecciosa; glomerulonefrite lúpica; crioglobulinemia; endocardite infecciosa; nefrite oor shunt

'

lgG e C3 padrão granular

'

Marcadores imunológicos

Padrão de imunofluorescência (biópsia renal)

,

Nefropatia por lgA Púrpura de HenochSchõnlein

Diagnóstico diferencial

ALGORITMO 5.1. Classificação da GN RP.

sintomas prodrômicos, como infecção de vias aéreas superiores, febre e mal-estar inespecífico; hipertensão arterial sistêmica; astenia generalizada; oligúria e até mesmo anúria; edema. N os casos das glomerulopatias primárias , os pacientes podem não ter nenhuma manifestação sistêmica até que o rim esteja francamente acometido. N os exames laboratoriais, a urina 1 apresenta hematúria, com presença ou não de dismorfismo eritrocitário e proteinúria em níveis não nefróticos

(< 3 , 5 g/dia). A insuficiência renal é de instalação aguda e progressiva. Os exames que devem sempre ser solicitados são: hemograma completo: costuma revelar presença de anemia normocítica "' . normocrom1ca;

Princípios Básicos de Nefrologia~ 85

função renal: piora progressiva da função renal com aumentos de ureia e creatinina; eletrólitos e gasometria venosa: avaliar distúrbios hidreletrolíticos e acidobásicos que ocorrem pela disfunção renal; radiografia de tórax: avaliar presença de infiltrados, nódulos, derrame pleural; provas de função inflamatória (velocidade de hemossedimentação e proteína

c reativa): geralmente há aumento moderado a intenso das provas

inflamatórias; provas imunológicos: FAN, ANCA, C3,C4, pesquisa de criglobulinas, ASLO, dosagem de anticorpo anti-MBG; ultrassonografia de rins: geralmente apresentam rins de tamanho e ecogenicidade normais; específicos: ecocardiograma transesofágico em caso de suspeita de endocardite infecciosa.

Síndrome de Goodpasture e doença anti-MBG A síndrome de Goodpasture caracteriza-se pelo acometimento renal e pulmonar. A doença ganha o nome de antimembrana basal glomerular se o acometimento ficar restrito ao rim. A fisiopatologia de ambas é semelhante, com a presença de anticorpo anti-MBG contra a cadeia alfa-3 do colágeno IV. ,.

E uma doença extremamente rara, ocorrendo de 0,5 a 0,9 casos por milhão de habitantes. Ocorre predominantemente em homens entre a segunda e a terceira décadas de vida, com um segundo pico na sexta década (geralmente sem associação com quadro pulmonar). Cerca de 50% dos pacientes com hemorragia pulmonar apresentam GNRP associada ao quadro. Os sintomas iniciais são frustros, geralmente associados à anemia. Conforme a doença progride, pode haver hemoptise e dispneia. A hemorragia pulmonar é um quadro muito grave, podendo levar a insuficiência respiratória com necessidade de suporte ventilatório mecânico. Caracteriza-se também pela queda do hematócrito e alterações radiológicas (geralmente infiltrado alveolar bilateral), que são mais bem visualizadas à tomografia computadorizada. A broncoscopia também pode ser útil ao diagnóstico, notando-se a saída de sangramento em vários segmentos pulmonares. Na ausência de sangramento ativo, o lavado broncoalveolar pode revelar a presença de macrófagos contendo hemossiderina.

86

~

Silvia Titan

O anticorpo anti-MBG pode ser detectado laboratorialmente em mais de 90% dos casos. O complemento sérico é normal. Cerca de 20% dos pacientes apresentam positividade para ANCA, sendo este um marcador de melhor prognóstico renal dessa doença. A imunofluorescência na biópsia renal sugere o diagnóstico por revelar a presença de deposição linear de imunoglobulina, geralmente da classe IgG (associado a IgA e IgM em 10 a 15% dos casos). Como muitas vezes a dosagem do anticorpo anti-MBG é lenta e difícil por sua baixa disponibilidade em laboratórios de rotina clínica, é justamente o aspecto da imunofluorescência que permite ao clínico fazer a suspeição diagnóstica correta e iniciar o tratamento.

Vasculite de pequenos vasos Compreende a granulomatose de Wegener, a síndrome de ChurgStrauss e a poliangeíte microscópica; recebe essa denominação por acometer vênulas, capilares e arteríolas, sem que ocorra deposição de imunocomplexos. Muitas vezes, ocorre sobreposição dos sintomas das três doenças. Em alguns casos, também pode ser que a vasculite seja restrita ao rim, havendo apenas a presença da GNRP, sem outros sin-

. ""' . tomas s1stem1cos.

Síndrome de Churg-Strauss

Também chamada de granulomatose alérgica, é uma doença caracterizada por asma (90% dos pacientes são portadores da doença há mais de 1O anos), rinite alérgica e eosinofilia periférica. A idade média ao diagnóstico é de 50 anos, podendo já se manifestar após os 30 anos. Possui como critérios diagnósticos da Academia Americana de Reumatologia ( 1990): asma; eosinofilia periférica com mais de 10% de eosinófilos periféricos; poli ou mononeuropatia periférica; infiltrados pulmonares migratórios ou transitórios; alterações nos seios paranasais; presença de eosinófilos em biópsias em regiões extravasculares.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 87

A GNRP ocorre em cerca de 30% dos pacientes e em cerca de 70% está associado com a presença de ANCA (em 70% dos casos ANCAp - padrão perinuclear). Granulomatose de Wegener

A granulomatose de Wegener é uma doença sistêmica caracterizada por uma vasculite granulomatosa necrotizante com acometimento preferencial das vias aéreas superiores, inferiores e pulmões, podendo associar-se à GNRP. A maioria dos casos também ocorre em associação ao ANCA, com predomínio do padrão citoplasmático (ANCAc). Acomete homens e mulheres sem predileção por sexo, com maior frequência em indivíduos na quinta década de vida, porém pode ocorrer em qualquer faixa etária. Os critérios da Academia Americana de Reumatologia são: envolvimento inflamatório nasal ou oral; presença de nódulos, infiltrados fixos ou cavitações na radiografia simples de tórax; hematúria microscópica (cinco eritrócitos por campo de grande aumento); inflamação granulomatosa na biópsia. Pacientes que apresentem pelo menos dois desses quatro critérios podem ser diagnosticados como portadores de granulomatose de Wegener, com sensibilidade e especificidade 88,2% e 92%, respectivamente. Poliangeíte microscópica

Não foram estabelecidos critérios diagnósticos, sendo considerada quando não há presença de nódulos ou granulomas pulmonares, nem a presença de asma e eosinofilia periférica. Costuma ocorrer em associação ao ANCAp. Diagnóstico laboratorial das vasculites de pequenos vasos

A imunofluorescência indireta (IFI) e o ELISA são as duas técnicas mais utilizadas, sendo que a combinação de ambas é o padrão-ouro. O uso da IFI e ELISA na granulomatose de Wegener leva a uma especificidade de 99% e sensibilidade de 6 7%. Quando utilizada em pacientes com baixa probabilidade pré-teste, possui um valor preditivo negativo de

88

~

Silvia Titan

99%, e quando usado em pacientes de alta suspeição clínica, possui um valor preditivo positivo de 95%. O ANCA com padrão citoplasmático (ANCAc) tem maior especificidade para a proteinase 3 (PR3) e o padrão perinuclear tem maior especificidade para a mieloperoxidase (MPO). A frequência do ANCA nas diversas vasculites pode ser vista na Tabela 5.2. TABELA 5.2. FREOUÊNCIA (%)DE ANCA EM VASCULITES DE PEOUENOS VASOS

PR3/ANCAc

MPO/ANCAp

ANCA negativo

Granulomatose de Wegener

70

25

5

Poliangeíte microscópica

40

50

10

Síndrome de Churg-Strauss

10

60

30

Vasculite restrita ao rim

20

70

10

Glomerulonefrite por imunocomplexos Compreende várias doenças como glomerulonefrite pós-estreptocócica, lúpus eritematoso sistêmico, púrpura de Henoch-Schõnlein, crioglobulinemia e endocardite infecciosa. A pesquisa deve ser individualizada para cada etiologia, de acordo com os resultados do rastreamento inicial. Na biópsia renal, o padrão mais comumente encontrado é o depósito granular de imunoglobulinas, conforme comentado nos capítulos específicos dessas doenças (Cap. 4-Glomerulonefrites agudas e Cap. 6-Nefrite lúpica).

~Tratamento O tratamento das vasculites divide-se em duas fases: a primeira de indução da remissão e a segunda de manutenção da indução. A indução da remissão deve ser feita inicialmente com pulso de metilprednisolona na dose de 7 a 15 mg/kg/dia, no máximo com 1 g/dia, por três dias, mantendo-se depois prednisona 1 mg/kg via oral. Essa dose deve ser mantida por pelo menos um mês, com redução gradativa, mantendo pelo menos uma dose de 1O mg/dia durante a fase de remissão. A ciclofosfamida deve ser associada ao tratamento por via oral (2 mg/kg/dia) ou endovenosa (0,5 a 0,75 mg/m2/mês). Metanálise realizada com 10 estudos não randomizados e três estudos randomizados mostrou benefício do uso da ciclofosfamida endovenosa sobre a oral, devido a menos efeitos colaterais e menor dose cumulativa total e mesma efetividade final.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 89

O estudo CYCLOPS é o maior estudo randomizado entre ciclofosfamida VO versus IV. Seus resultados parciais com 140 pacientes mostram que não houve diferenças na efetividade, na presença de efeitos adversos graves, nem no número de mortes entre os grupos. Dessa forma, o uso da ciclofosfamida IV é preferido devido à menor dose cumulativa e certeza da adesão do paciente ao tratamento. As indicações para plasmaférese na indução são: pacientes com síndrome de Goodpasture; presença de hemorragia pulmonar na apresentação; pacientes com creatinina > 5 ,8 mg/dL ou nos quais seja necessário realizar diálise na apresentação. Prednisona de forma isolada e metotrexato não devem ser utilizados para vasculites com perda de função renal. Para a fase de manutenção, a azatioprina na dose de 2 mg/kg, com duração do tratamento de 12 a 18 meses, mostrou efetividade semelhante à da ciclofosfamida, com mesmo número de recidivas (cerca de 15%) e menor toxicidade. Micofenolato mofetil (2 g/dia) tem menor nível de evidência no período de manutenção, com dois estudos prospectivos não randomizados, o primeiro com 11 pacientes, mantendo remissão em 14 pacientes por 15 meses e o segundo estudo com 20 pacientes, porém com recidiva em seis doentes. Estudo retrospectivo com 29 pacientes mostrou recidiva da doença em 14 deles, após 15 meses. Está em andamento um estudo (IMPROVE) randomizado azatioprina versus micofenolato mofetil. Na doença refratária, diversas terapêuticas experimentais vêm sendo testadas, porém com número pequeno de pacientes e com estudos não randomizados, como as seguintes: micofenolato mofetil: usado em 32 pacientes com contraindicação à ciclofosfamida, induziu remissão completa em 78% e parcial em 19%, com recidiva de 60% em 12 meses; rituximabe: cinco ensaios clínicos não randomizados mostraram, em um total de 46 pacientes, 91 % de remissão em seis meses. Quatro outros estudos estão em andamento com essa medicação no momento;

9 O ~ Silvia Titan

imunoglobulina IV, ATG, 15-deoxipergualina: têm resultados de estudos pequenos, a grande parte deles não randomizados, sendo pouco utilizados na prática clínica.

~ Tópicos importantes A glomerulonefrite rapidamente progressiva caracteriza-se pela perda rápida e progressiva de função renal que ocorre em semanas, associada à indicativos laboratoriais de glomerulone&ite, ou seja, hematúria e proteinúria. Histologicamente, se manifesta com crescentes em mais de 5 0% dos glomérulos. Diversas doenças podem causar G NRP, incluindo glomerulone&ites primárias, doenças sistêmicas que apresentam envolvimento renal, doenças infecciosas e uso de algumas substâncias. Classicamente, a G NRP se divide em três subgrupos, de acordo com seu mecanismo imunológico: tipo 1 ou GNRP antimembrana basal glomerular (anti-MBG), associada a síndrome de Goodpasture; tipo 2 ou GNRP por imunocomplexos, geralmente associada a doenças sistêmicas, como a ne&opatia por IgA, a nefrite lúpica, a glomerulonefrite pós-infecciosa e a crioglobulinemia; e tipo 3 ou GNRP pauci-imune, ligada ao grupo das vasculites sistêmicas, normalmente associada a presença da anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA).

~

Leituras sugeridas

Alves MAR. Glomerulonefrite crescêntica. ln: Barros RT, Alves MAR, Dantas M, Kirszttjan GM, Sens YAS. Glomerulopatias: patogenia, clínica e tratamento. 2. ed. São Paulo: Sarvier; 2006. Bosch X, Guilabert A, Espinosa G, Mirapeix E. Treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis: a systematic review. JAMA. 2007;298(6):655-69. Bosch X, Guilabert A, Font J. Antineutrophil cytoplasmic antibodies. Lancet. 2006;368(9533) :404-18. Groot K, Adu D, Savage CO. The value of pulse cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis: meta-analysis and criticai review. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16( 10):2018-27. Groot K, Jayne DRW, Tesar V; Savage COS for EUVAS. Randomised controlled triai of daily oral versus pulse cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated sys-

Princípios Básicos de Nefrologia~ 91

temic vasculitis. Proceedings of the 12th lnternational Vasculitis and ANCA Workshop; 2005 Jun 15-18; Heidelberg, Gennany. Kidney Blood Press Res. 2005;28(3): 195. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniené J, et al. A randomized triai of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med. 2003;349( 1) :36-44. Jayne DRW, Gaskin G, Rasmussen N, Abramowicz D, Ferrario F, Guillevin L, et al. Randomized triai of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soe Nephrol. 2007; 18:2180-8. Kerr PG, Nikolic-Paterson DJ, Atikins RC. Rapidly progressive glomerulonephritis. ln: Schrier RW, editor. Diseases of the kidney & urinary tract. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, Michel BA, Hunder GG, Arend WP, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum. 1990;33(8):1101-7. Malafronte P, Mastroianni-Kirsztajn G, Betônico GN, Romão Jr JE, Alves MAR, Carvalho MF, et al. Paulista registry of glomerulonephritis: 5-year data report. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(11):3098-105. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, Michel BA, Bloch DA, Arend WP, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 1990;33(8): 1094-100. Stassen PM, Tervaert JWC, Stegeman CA. Induction of remission in active ANCAassociated vasculitis with mycophenolate mofetil in patients who cannot be treated with cyclophosphamide. Ann Rheum Dis. 2007;66(6):798-802.

,

•

u 1ca Cristiane Bitencourt Dias

~ Introdução O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune caracterizada pela produção de vários autoanticorpos, incluindo anticorpos para antígenos nucleares (FAN), contra DNA, histonas e ribonucleoproteínas (RNP). O Colégio Americano de Reumatologia criou critérios para o diagnóstico de LES, conforme demonstrado na Tabela 6.1. "

TABELA 6.1. CRITÉRIOS PARA ODIAGNÓSTICO DE LES PELO COLÉGIO AMERICANO DE REUMATOLOGIA Presença de quatro ou mais critérios para o diagnóstico. Sensibilidade e especificidade de 96% Rash malar Rash discoide Fotossensi bi 1idade ,

Ulceras orais Artrite não erosiva Pleuroperica rdite Doença renal (proteinúria e/ou hematúria) Alterações neurológicas (convulsões ou psicoses) Alterações hematológicas (anemia hemolítica, leucopenia/linfopenia, trombocitopenia) Célula LE positiva, anti-DNA, anti-Sm, VRDL falso-positivo Fator antinuclear (FAN) positivo

O envolvimento renal, com o propósito de atender aos critérios acima, é definido pela presença de proteinúria persistente acima de 500 mg/dia e/ou pela presença de hematúria e/ou leucocitúria e/ou cilindros celulares no sedimento urinário, desde que outras causas de alterações na urinálise estejam afastadas (infecções urinárias, efeito de substâncias, etc.).

Princípios Básicos de Nefrologia~ 93

Ocasionalmente, alguns pacientes, no início da doença, não preenchem os critérios clínicos e sorológicos para o diagnóstico de LE S e já se apresentam com quadro renal sugestivo de nefropatia lúpica. A presença de doença renal é o preditor mais importante de morbidade e mortalidade em pacientes com LES. O curso clínico do LES, passando por atividades e remissões, requer uso de corticoides por longo período, além de outras substâncias imunossupressoras.

~ Epidemiologia O LES acomete preferencialmente mulheres, com pico de incidência entre 15 e 40 anos de idade, com um possível predomínio da doença nos afro-descendentes. O envolvimento renal é comum no LES, com doença renal clinicamente evidente ocorrendo em 50% dos casos. A literatura reforça que a nefrite lúpica aparece entre seis e 36 meses após o diagnóstico de LE S, não sendo rara, entretanto, a nefrite lúpica ser a manifestação inicial de LES. Em dados de biópsia renal do Registro Paulista de Glomerulopatias, a nefrite lúpica correspondeu a 66,2% das causas de glomerulopatias secundárias.

~ Patogênese A patogênese está relacionada à formação de complexo imunes, compostos principalmente de anticorpos contra DNA, nucleossomas, cromatina, C 1q, laminina, Sm, La (SS-B), Ro (SS-A), ubiquitina e ribossomos. Esses complexos imunes se depositam em mesângio e em espaço subendotelial, promovendo a ativação da cascata de complemento e influxo de neutrófilos e monócitos. Histologicamente, essas mudanças podem expressar uma proliferação mesangial ou uma proliferação mais intensa focal ou difusa. Clinicamente, este processo inflamatório traduz-se pela presença de sedimento urinário rico (hematúria, leucocitúria, cilindrúria e proteinúria) e graus variados de declínio da filtração glomerular. Podem ocorrer também depósitos de complexos imunes em região subepitelial, havendo ativação da cascata de complemento, porém, sem o influxo de células inflamatórias. Esse depósito se manifesta clinicamente por proteinúria nefrótica e histologicamente por nefropatia membranosa.

94

~

Silvia Titan

~ Classificação da nefrite lúpica O diagnóstico histológico do tipo de nefrite lúpica requer a realização de exame de microscopia óptica e imunofluorescência. Mais recentemente, a microscopia eletrônica foi incorporada como método adicional para o diagnóstico de lesões glomerulares. Os achados esperados na imunofluorescência de uma nefrite lúpica são de depósitos de vários tipos de imunoglobulinas (IgG, IgM, IgA), além de complemento (C3, C4 E C lq). A nefrite lúpica pode ser classificada em:

1. Classe 1: nefrite lúpica com mínima alteração mesangial, caracterizada pela presença de complexos imunes no mesângio, detectáveis pelo exame de imunofluorescência ou microscopia eletrônica. A microscopia óptica é normal e não há alterações no exame de urina ou função renal. 2. Classe li: nefrite lúpica proliferativa mesangial, caracterizada por hipercelularidade mesangial ou expansão da matriz mesangial. Clinicamente, manifesta-se por hematúria e/ou proteinúria microscópica. O prognóstico é bom e nenhuma terapia específica é recomendada, a não ser que ocorra evolução para doença mais avançada. 3. Classe Ili: nefrite lúpica proliferativa focal, caracterizada por proliferação endocapilar e extracapilar acometendo menos de 50% dos glomérulos à microscopia óptica, sendo usualmente associada a depósitos subendoteliais. Alterações mesangiais podem estar presentes. Crescentes glomerulares e necrose fibrinoide podem ocorrer. Clinicamente, apresenta-se por hematúria, proteinúria (geralmente não nefrótica) e/ou alteração de função renal. 4. Classe IV: nefrite lúpica proliferativa difusa, na qual as lesões histológicas são semelhantes às da classe III, porém com acometimento de mais ,. de 50% dos glomérulos. E a forma mais grave de nefrite lúpica. Clinicamente, apresenta-se como hematúria, proteinúria (podendo estar chegar a valores nefróticos) e insuficiência renal. 5. Classe V: nefrite lúpica membranosa, que se apresenta com espessamento da membrana basal glomerular, além de alterações mesangiais. Esse espessamento ocorre em função da presença de depósitos subepiteliais. Essa forma de nefrite corresponde a aproximadamente 20% dos casos de nefrite lúpica e sua expressão clínica é a de síndrome nefrótica. Quando adequadamente tratada, apresenta sobrevida renal ao redor de 90% dos casos.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 95

6. Classe VI: nefrite lúpica com esclerose avançada, caracterizada por esclerose global de mais de 90% dos glomérulos. São pacientes com lesões crônicas cicatriciais que receberam tratamento conservador de doença renal crônica, sendo a indicação de tratamento imunossupressor apenas em função do acometimento de outros órgãos. A transformação entre as classes histológicas pode ocorrer tanto de classes mais graves para as menos graves (em resposta a terapêutica instituída), como no sentido inverso, sobretudo em situações de recidivas ou tratamento inadequado.

~ Manifestações clínicas Os pacientes com as formas mais leves de nefrite lúpica (classes 1 e II) costumam apresentar sedimento urinário pouco ativo e a proteinúria, ,,

quando presente, é inferior a 1 g/dia. E comum encontrar títulos elevados de anti-DNA e hipocomplementemia. Pacientes com histologia de classe III apresentam hematúria e cilindros hemáticos em 50% dos casos, com proteinúria nefrótica em 30%; hipertensão arterial é pouco frequente e as provas sorológicas para lúpus geralmente estão positivas. Já os pacientes com classe IV apresentam alterações de sedimento urinário mais frequentes e mais exuberantes que as demais classes, com síndrome nefrótica em mais da metade dos casos. Insuficiência renal moderada também é comum, e evolução com rápida perda de função pode ocorrer em 20% dos casos. Na classe V, a manifestação é de síndrome ne&ótica geralmente com função renal normal, podendo haver casos de comprometimento de função renal que sugerem um componente proliferativo junto com a histologia de membranosa.

~ Testes imunológicos na nefrite lúpica O F AN possui sensibilidade de 90% para o diagnóstico de lúpus e espe,,

cificidade de 70%. E importante lembrar que este exame pode ser positivo em diversas outras situações clínicas, como em outras doenças reumatológicas, neoplasias, infecções, etc. O anti-DNA está presente em até 90%

96

~

Silvia Titan

das nefrites lúpicas não tratadas. O anti-Sm é um exame muito específico para LES, porém só é positivo em 25% dos casos. A hipocomplementemia é um bom marcador de atividade da doença, sendo usada tanto no diagnóstico, como no acompanhamento de recidivas e avaliação de efeito de tratamento. Em até 50% dos casos da forma membranosa de nefrite lúpica, não há detecção de autoanticorpos à época do diagnóstico. Além disso, não é raro, nesta forma da lesão, que os critérios diagnósticos do Colégio Americano de Reumatologia não sejam preenchidos à apresentação inicial.

~ Indicação de biópsia renal em nefrite lúpica A biópsia renal deve ser feita no paciente com LES quando houver sedimento urinário rico (hematúria, leucocitúria e cilindrúria), proteinúria e/ou perda de função renal, pois a terapêutica depende da classificação histológica. Entretanto, a biópsia renal não deve atrasar o tratamento, como nos casos de nefrite lúpica proliferativa (classe III ou IV), cuja clínica de perda de função renal e urina com sedimento ativo é muito característica. Nessa situação, deve-se iniciar o tratamento independentemente do momento da realização da biópsia renal. Além do diagnóstico do tipo de nefrite, a biópsia renal também permite avaliar o grau de comprometimento tubulointersticial e vascular do rim.

~ Diagnósticos diferenciais Os diagnósticos diferenciais podem ser divididos em dois grupos:

1. Doença renal sem manifestações clínicas: deve-se fazer diagnóstico diferencial com qualquer glomerulopatia primária, porém sempre suspeitar de nefrite lúpica em mulheres jovens e com outras doenças autoimunes associadas. 2. Doença renal com manifestações sistêmicas: os diagnósticos diferenciais incluem crioglobulinemia, vasculites relacionadas a ANCA, neoplasias e infecções.

~Tratamento As nefrites lúpicas classes I e II são de bom prognóstico e não necessitam de terapêutica específica, a não ser que progridam para classes mais graves.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 97

As lesões de classe III ou IV, ou qualquer forma que apresentar declínio de função renal ou crescentes celulares à histologia renal, devem ser tratadas com imunossupressão rígida de duração aproximada de 24 meses. O esquema clássico proposto para esses casos é o do National Institute of Health (NIH):

1. Prednisona 1 mg/kg/dia por oito semanas, sendo diminuído progressivamente e mantido em dose de 5 a 1O mg/dia por pelo menos cinco anos sem nenhuma atividade imunológica e se a lesão renal não tiver sido muito grave. Se o quadro inicial se manifestar com uma glomerulonefrite rapidamente progressiva, sugere-se pulsoterapia com metilprednisolona 8 mg/kg/dia por três dias, seguido da dose de corticoide de 1 mg/kg/dia por oito semanas. 2. Pulsos mensais de ciclofosfamida 5 00 a 1. 000 mg/m2 endovenosa, em um total de seis pulsos (seis meses), seguidos de outros dois pulsos agora com intervalo de dois meses do sexto pulso e entre eles, seguindo-se outros três últimos pulsos, agora com intervalo de três meses entre o oitavo pulso e entre eles. 3. Em formas de apresentação clínica não tão grave e sem muita repercussão sistêmica do lúpus é possível após os seis primeiros pulsos manter o paciente com azatioprina 2 mg/kg/dia ou micofenolato, em média 1. 500 mg/dia divididos em duas tomadas, até completar 18 meses. A nefrite lúpica classe V tem sua terapêutica ainda sem consenso. Entretanto, a maioria dos autores opta por tratamento com prednisona 1 mg/kg/dia por oito semanas sendo diminuído progressivamente e mantido em dose de 5 a 10 mg/dia por pelo menos cinco anos sem nenhuma atividade imunológica, associado a azatioprina ou micofenolato por 6 meses. Como dito anteriormente, é considerada uma forma histológica de evolução benigna, com sobrevida renal de 90%.

~ Complicações do tratamento Corticoide Suas complicações são estéticas, com alterações de pele e fácies cushingoide, além de propensão a infecções e alterações ósseas (necrose asséptica de cabeça de fêmur e osteoporose secundária). Essa última complicação pode ser minimizada com o uso associado de cálcio 1.200 mg e vitamina D2

98

~

Silvia Titan

800 UI/dia. São importantes também as alterações metabólicas associadas ao uso crônico de corticoide, como ganho de peso, dislipidemias e indução e agravamento de diabetes melito e hipertensão arterial.

Ciclofosfamida Tem efeitos colaterais agudos de náuseas, vômitos e cistite hemorrágica, que podem ser minimizados com uso de antieméticos e hidratação adequada. Seus efeitos colaterais a médio e longo prazos são: risco de infecções (incluindo-se infecções sistêmicas graves e septicemia), insuficiência gonadal, podendo levar à esterilidade e, mais raramente, a neoplasias.

Azatioprina Pode provocar depressão de medula óssea com anemia, leucopenia e plaquetopenia, também pode provocar hepatotoxicidade. Aumenta a suscetibilidade a infecções.

Micofenolato Também é depressor de medula óssea, e agudamente pode provocar diarreias importantes que melhoram com a diminuição da dose ou a suspensão do remédio. Como as outras substâncias imunossupressoras, associa-se a um risco aumentado de infecções comuns, assim como de formas mais graves e sepse.

~ Tópicos importantes A nefrite lúpica com mínima alteração mesangial (classe I) e a nefrite lúpica mesangial (classe II) se manifestam com pouca ou nenhuma alteração no sedimento urinário e função renal preservada. Se não houver progressão para outras formas nenhuma terapia específica é recomendada. A nefrite lúpica proliferativa focal (tipo III) e, principalmente, a nefrite lúpica proliferativa difusa (tipo IV) são as formas mais graves de nefrite lúpica e se manifestam por hematúria, proteinúria (que pode chegar a valores nefróticos principalmente no tipo IV) e graus variáveis de perda de função renal (principalmente no tipo IV). O tratamento nesses casos é com imunossupressão rígida.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 99

A nefrite lúpica membranosa (tipo V) se manifesta como síndrome nefrótica e o tratamento imunossupressor geralmente é indicado, embora os esquemas geralmente sejam menos agressivos do que nas formas proliferativas, dado o melhor prognóstico renal. Nos pacientes com nefrite lúpica com esclerose avançada (tipo VI) geralmente o tratamento é conservador e a imunossupressão costuma ser reservada para outras manifestações autoimunes da doença.

~ Leituras sugeridas Antunes 1, Barros RT. Nefríte lúpica. ln: Barros RT, Alves MAR, Dantas M, Kirszttjan GM, Sens YAS. Glomerulopatias: patogenia, clínica e tratamento. 2. ed. São Paulo: Sarvier; 2006. Appel GB, Cameron JS. Lupus nephritis. ln: Feehally J, Floege J, Johnson RJ. Comprehensive clinicai nephrology. 3rd ed. Philadelphia: Mosby; 2007. Crow MK. Systemic lupus erythematosus. ln: Goldman L, Ausiello D. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008. Dooley MA, Nachman PH. Kidney manifestations of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. ln: Greenberg A, editor. Primer on kidney diseases. 4th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005. Falk RJ, Schur PH, Appel GB. Theraphy of diffuse or focal proliferative lupus nephritis [Internet]. Waltham: UpToDate; 2011 [capturado em 02 dez. 2012]. Disponível em: http://www.uptodate.com/contents/therapy-of-diffuse-or-focal-proliferativelupus-nephritis. Malafronte P, Mastroianni-Kirsztajn G, Betônico GN, Romão JE Jr, Alves MA, Carvalho MF, et al. Paulista registry of glomerulonephritis: 5-year data report. Nephrol Dial Transpl. 2006;21(11):3098-105. Rose BD, Appel GB, Schur PH. Types of renal disease in systemic lupus erythematosus [Internet]. Waltham: UpToDate; 2011 [capturado em 02 dez. 2012]. Disponível em: http://www. uptodate. com/contents/types-of-renal-disease-in-systemic-lupuserythematosus.

oen a rena cronica A

•

Luís Sette + Silvia Titan + Hugo Abensur

~ Introdução O termo insuficiência renal crônica foi substituído pelo termo doença renal crônica (DRC), que designa tanto condições nas quais há perda insidiosa da função renal, quanto condições nas quais há lesão renal com função ainda preservada. Diversas doenças sistêmicas e primárias renais culminam em agressão lenta do parênquima renal, o qual acaba sendo substituído por tecido fibroso, lesão esta irreversível. Sua definição é apresentada na Tabela 7.1. TABELA 7.1. DEFINIÇÃO DE DRC

Critérios Lesão renal : 40 mEq/L na SSIHAD e< 20 mEq/L em hipovolemia)

• SSIHAD confirmada: pesquisar doenças do SNC, doenças pulmonares, neoplasias e reavaliar drogas

Polidipsia primária

...

....

Sódio urinário< 20 mEq/L, perdas extrarrenais

Sódio urinário > 20 mEq/L, perdas renais

diarreia, sudorese • excessiva, sangramentos, perdas para 3° espaço

Diuréticos, diurese osmótica, insuficiência adrenal, acidose tubular renal, nefropatias perdedoras de sal

... Vômitos,

•

Princípios Básicos de Nefrologia~ 183

Hiponatremia 1

,

•

Pacientes hipervolêmicos/ estados edematosos 1

1

Pacientes euvolêmicos

,

'

Restrição hídrica Se necessário, acrescentar furosemida

1

,

A prioridade é repor a volemia com soro fisiológico. Se persistir com hiponatremia sintomática após correção da volemia, considerar soluções hipertônicas.

Nao

.

Administrar soluções objetivando aumentar o sódio sérico em aproximadamente 6 mEq/L nas primeiras 6 horas, e mais 6 mEq/L nas 18 horas remanescentes (máximo de 12 mEq/L em 24 horas). Realizar controles a cada 6 horas no início do tratamento.

Pacientes desidratados e hipovolêmicos

,

Manifestações graves de SNC

,

1 -- - . i

Restrição hídrica, furosemida. Se refratário, considerar bloqueio de HAD com lítio ou demeclociclina. Tratar a causa de base.

ALGORITMO 11.2. Tratamento da hiponatremia.

~ Leituras sugeridas Adrogué HJ, Madias NE. Hypernatremia. N Engl J Med. 2000;342(20): 1493-9. Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N EnglJ Med. 2000;342(21):1581-9. Ellison DH. Disorders of sodium and water. Am J Kidney Dis. 2005;4 6(2):356-6 1. Goh KP. Management of hyponatremia. Am Fam Physician. 2004;69(10):2387-94. Hsu YJ, Chiu JS, Lu KC, Chau T, Lin SH. Biochemical and etiological charact eristics of acute hyponatremia in the emergency department. J Emerg Med. 2005;29( 4) :369-7 4. Kugler JP, Husted T. Hyponatremia and hypernatremia in the elderly. Am Fam Physician. 2000;6 l ( 12):3623-30. Kumar S, Berl T. Sodium. Lancet. l 998;352(9123):220-8. Martins HS, Brandão Neto RA, Scalabrini Neto A, Velasco IT. Emergências clínicas: abordagem prática. 3. ed. Barueri: Manole; 2007. Rose BD, Post TW. Clinicai physiology of acid-base and electrolyte disorders. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2001.

. 1s me o

. ur 1os o • a o, ismo . o ass10 ,

Patricia T. Goldenstein

+ Fernanda Oliveira Coelho

~ Introdução O potássio (K+) é o principal cátion intracelular do organismo. O estoque total de potássio num adulto é de aproximadamente 3.000 a 4.000 mEq, sendo 98% do total localizado no espaço intracelular, na concentração de cerca de 140 mEq/L. No plasma, a concentração deste íon geralmente varia entre 4 a 5 mEq/L. Assim, a regulação da sua distribuição interna deve ser extremamente eficiente, uma vez que pequenas mudanças no equilíbrio entre o potássio intra e extracelular podem resultar num aumento potencialmente fatal na concentração plasmática deste íon. O principal regulador do potássio na célula é a bomba de Na+-K+-ATPase, localizada na membrana celular que, às custas da energia obtida pela hidrólise do ATP, libera 3 íons Na+ para o extra e captura 2 íons K+ para o intracelular. Esta enzima é modulada por diferentes fatores, incluindo hormônio tireoidiano, catecolaminas, insulina e drogas como os digitálicos (Tab. 12.1). TABELA 12.1. FATORES MODULADORES DA DISTRIBUIÇÃO DO POTÁSSIO CORPÓREO Concentração plasmática de potássio Insulina Catecolaminas Aldosterona Exercício Dieta Hiperosmolaridade pH extracelular Taxa de renovação celular Doenças crônicas

A excreção do potássio se dá basicamente pelo rim ( 90%), sendo pequena a quantidade eliminada pelas fezes ( 5 a 1 O mEq/dia) e pelo suor

Princípios Básicos de Nefrologia~ 185

(até 1O mEq/dia). Apenas nos casos em que a taxa de filtração glomerular (TFG) está substancialmente comprometida (menor que 30%), a eliminação fecal ganha maior importância. No rim, o potássio é filtrado livremente pelo glomérulo e reabsorvido ao longo do túbulo contorcido proximal (TCP) e da alça ascendente espessa de Henle. Deste modo, menos de 10% da carga filtrada chega ao início do túbulo distal, local principal no ajuste fino da homeostase do potássio. Nas porções distais do né&on, nas células principais dos túbulos coletores corticais e medulares (porção externa), ocorre a secreção de potássio para a luz. A secreção do íon nesses segmentos é muito variável e depende, entre outros fatores, da permeabilidade da membrana luminal, do gradiente elétrico e de sua concentração plasmática. Este processo é contrabalanceado pela reabsorção ativa de K+ e secreção de H+ pelas células intercaladas nos mesmos segmentos do néfron, por meio da Na+ -K+-ATPase. A atividade da bomba é aumentada na vigência de hipocalemia e reduzida na presença de sobrecarga de potássio (Tab. 12.2). A aldosterona e o potássio plasmático são os principais determinantes da secreção deste íon nesta região do néfron. TABELA 12.2. FATORES DETERMINANTES DA SECREÇÃO DE POTÁSSIO PELO TÚBULO DISTAL

--------------

Concentração plasmática de potássio Aporte de sódio no túbulo distal Diferença de potencial transepitelial Permeabilidade da membrana Aldosterona Glicocorticoides Distúrbios acidobásicos

pH Amônia Vasopressina Catecolamina Insulina Ingestão de K+

A aldosterona potencializa os principais mecanismos envolvidos na secreção distal de potássio: promove a reabsorção de sódio tornando o lúmen mais eletronegativo por meio da Na+-K+-ATPase (promovendo, assim, a entrada de potássio para o intracelular), além de aumentar o número de canais de potássio abertos na membrana luminal.

18 6

~

Silvia Titan

O controle rápido da concentração plasmática de potássio ocorre pela redistribuição do íon entre os compartimentos intra e extracelulares. Por isso, o equilíbrio ácido-base é fator de suma importância no balanço do potássio. Estados de acidose são acompanhados pela saída de potássio do compartimento intracelular para o extracelular, enquanto o oposto ocorre em situações de alcalose. A insulina e as catecolaminas também promovem a entrada de potássio para o compartimento intracelular.

~ Hipocalemia Causas As principais causas de hipocalemia podem ser sumarizadas em três grupos de acordo com o mecanismo causador (Tab. 12.3): por redução do aporte de potássio via dieta ou fluidos infundidos; pela movimentação do potássio para o intracelular (hipocalemia por redistribuição); por aumento da excreção, seja ela urinária, fecal, via sudorese ou por diálise. TABELA 12.3. PRINCIPAIS ETIOLOGIAS DA HIPOCALEMIA

Redução do aporte

Dieta com quantidade reduzida de potássio Fluidos com quantidade reduzida de potássio Ingestão de argila/barro

Aumento da entrada de potássio para o intracelular

Maior disponibilidade de insulina Aumento da atividade adrenérgica: estresse adrenérgico ou uso de droga agonista adrenérgica Elevação do pH extracelular Paralisia periódica hipocalêmica Associação com hipertireoidismo (predomínio em asiáticos) Tratamento de anemias megaloblásticas com vitamina 812 ou ácido fálico Intoxicação por cloroquina, tolueno, bário, teofilina Uso de bloqueadores de canais de cálcio Hipotermia Pseudo-hipocalemia

(continua)

Princípios Básicos de Nefrologia~ 187

(CONT.) TABELA 12.3. PRINCIPAIS ETIOLOGIAS DA HIPOCALEMIA

Aumento das perdas

Uso de diuréticos de alça ou tiazídicos Poliúria Síndrome de Liddle, Bartter ou Gitelman Excesso de mineralocorticoide Nefropatia perdedora de sal Anfotericina B/l:dopa Hi pomagnesem ia Vômitos ou sucção nasogástrica Diarreia Tumores como vipoma, adenoma viloso do cólon, síndrome de Zollinger Ellison Má absorção intestinal Transposição jejunoileal Acidose metabólica/derivados da penicilina Sudorese excessiva Diálise

Redução do aporte

Conforme explicado anteriormente, a ingestão diária de potássio é de aproximadamente 40 a 120 mEq/dia. Se a ingestão diminuir, a excreção urinária pode ser reduzida para um mínimo de 5 a 2 5 mEq/dia, por meio de uma maior absorção do potássio nos túbulos coletores, por aumento da atividade da bomba de H+-K+-ATPase na membrana luminal e pela resistência a ação da aldosterona, de forma a diminuir a secreção distal de potássio. O potássio está presente em carnes, frutas e alguns vegetais (Tab. 12.4). Desse modo, raramente uma dieta pobre em potássio será a única responsável pela hipocalemia. TABELA 12.4. ALIMENTOS RICOS EM POTÁSSIO

Alimentos com mais de 500 mg (12,5 mEq)/100 g

Figo seco, frutas secas, nozes, abacate, farelo de cereais, germe de trigo

Alimentos com mais de 250 mg (6,25 mEq)/100 g

Vegetais: espinafre, tomate, brócolis, cenoura, couve-flor, batata, beterraba Frutas: banana, kiwi, laranja, manga, melão Carnes: carne de vaca, porco, vitela, cordeiro

188

~

Silvia Titan

Aumento da entrada de potássio para o intracelular

A alcalemia promove a entrada de potássio para o intracelular em troca da liberação de íons H+ para minimizar a elevação do pH. Geralmente, para o aumento de O, 1 no pH extracelular, a concentração de potássio plasmática cai até 0,4 mEq/L. Efeito semelhante ocorre após a administração de bicarbonato de sódio para correção da acidose. A insulina endógena ou exógena promove a entrada de potássio para o intracelular aumentando a atividade da bomba de Na+-K+-ATPase. Desse modo, a reposição de potássio em soro glicosado pode levar à piora transitória da hipocalemia, por vezes induzindo a arritmias ventriculares. As catecolaminas e os agonistas adrenérgicos, além da estimulação desta mesma bomba, agem também por ação em receptores alfa-2-adrenérgicos. Muitas outras causas podem levar a hipocalemia por aumento do fluxo de potássio para o intracelular (Tab. 12.3). Aumento da perda de potássio pelo trato gastrintestinal

A perda fecal de potássio é normalmente de 10 mEq/dia. Na presença de diarreia, fístulas intestinais, perda de secreção colônica por adenoma viloso, abuso de laxativos e, em menor grau, pelo vômito, ocorre perda importante de potássio nas fezes, levando à hipocalemia. Entretanto, é comum que a perda fecal não seja a única responsável pela redução do potássio sérico. Outros fatores como a baixa ingestão e a excreção urinária de potássio induzida pela aldosterona também contribuem para o processo. Além disso, estados de hipovolemia também contribuem. Aumento da perda de potássio urinária

A excreção de potássio na urina é primeiramente determinada pela secreção de potássio no túbulo coletor cortical. Geralmente o aumento da perda urinária ocorre por condições associadas ao excesso de mineralocorticoides ou aumento do fluxo urinário de água e de sódio no túbulo distal. Diuréticos de alça e tiazídicos: ocorre inibição da reabsorção Na+-K+-2Cl na alça de Henle e de Na+-Cl- no túbulo distal, levando a maior fluxo urinário distal, estimulando a secreção de potássio, e aumento da secreção de aldosterona, pela doença de base (insuficiência cardíaca, cirrose) ou pela depleção de volume circulante. O grau de hipocalemia é dose-dependente

Princípios Básicos de Nefrologia~ 189

e, na presença de ingestão de potássio relativamente constante, toda a perda de potássio irá ocorrer durante as primeiras duas semanas de tratamento; após este período, estabelece-se um novo equilibro do potássio, no qual a ingestão equivale às perdas. O perigo da hipocalemia associada aos diuréticos está, em grande parte, associado ao risco de arritmias fatais. Pode ser prevenido pelo uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio ou com suplemento de KCl (geralmente necessitando de 40 mEq/dia para elevar a concentração plasmática de potássio em 0,5 mEq/L). Síndromes de Barter e de Gitelman: são distúrbios raros, causados por defeitos genéticos, e apresentam-se com hipocalemia e alcalose metabólica. Em contraste com o hiperaldosteronismo primário, não se apresentam com hipertensão arterial. A patogênese dessas síndromes se assemelha ao uso de diuréticos de alça (síndrome de Barter) e ao uso de tiazídicos (síndrome de Gitelman). Excesso de mineralocorticoides: está presente em diversos distúrbios, como hiperaldosteronismo primário, doença de Cushing ou hiper-reninismo causado por estenose de artéria renal ou tumor secretor de renina. Além da hipocalemia, também leva a alcalose metabólica, hipertensão arterial e hipernatremia leve. Em diversas doenças renais, particularmente doenças tubulointersticiais como a nefrite intersticial crônica ou obstrução do trato urinário, a reabsorção de sódio e água estão prejudicadas, levando a um aumento de sódio ao túbulo distal e consequente hiperaldosteronismo secundário, com aumento na excreção de potássio. Vômito e sucção nasogástrica: também expoliam potássio (cerca de 5 a 1O mEq). A maior parte deste íon, no entanto, é perdida pelo rim. O suco gástrico eliminado contém alta concentração de HCl e, por isso, ocorre elevação do bicarbonato sérico e da carga filtrada de bicarbonato, assim como hipovolemia e hiperaldosteronismo secundário. O excesso de bicarbonato excede a capacidade de reabsorção tubular e, como resultado, há aumento de bicarbonato de sódio e água no túbulo distal, aumentando a excreção de potássio. Diversas condições que resultam em acidose metabólica, por mecanismos similares aos do vômito, podem causar hipocalemia. Dentre as principais, cetoacidose diabética, acidose tubular renal proximal (tipo 2) e acidose tubular renal proximal (tipo 1). Poliúria: na presença de débito urinário maior ou igual a 1O L/dia, a perda de potássio pode exceder 50 a 150 mEq/dia, por mecanismo pouco usual.

190

~

Silvia Titan

A hipomagnesemia é um achado relativamente frequente em pacientes ,, com hipocalemia, sendo encontrado em 40% dos casos. E uma causa isolada de depleção de potássio. O mecanismo envolvido não é totalmente elucidado. Muitas vezes, acompanha-se de hipocalcemia por diminuição da secreção de PTH e resistência esquelética ao seu efeito. A correção da hipomagnesemia na presença de hipocalemia é geralmente necessária para restauração do equilíbrio do potássio. Perda de potássio pela sudorese

Geralmente, a perda pelo suor é pequena, porém em estados de produção de suor excessivo crônico, esta perda pode se tornar significativa, podendo inclusive predispor à rabdomiólise. As perdas urinárias também contribuem para este problema, uma vez que a secreção de aldosterona aumenta tanto no exercício quanto na vigência de perda de volume. Diálise

A concentração de potássio do banho de diálise de pacientes em programa de diálise é baixa, com o objetivo de remover o excesso de potássio. Porém, essa perda pode ser excessiva, principalmente em situações de redução na ingestão ou de perdas gastrintestinais. Além disso, pacientes com acidemia importante e depleção de potássio total podem apresentar concentração plasmática normal por movimento do potássio para fora da célula. No entanto, quando se corrige a acidose na hemodiálise aguda, o potássio retorna à célula e a concentração sérica cai profundamente, mesmo sem a retirada do íon pela diálise. A hipocalemia transitória no período intradialítico e pós-dialítico imediato é causa de arritmias e parada cardiorrespiratória em pacientes em terapia renal substitutiva, principalmente em idosos e portadores de cardiopatias. Assim, é importante a monitoração mais intensa da concentração plasmática do potássio nesta população de pacientes.

Sintomas Vários distúrbios e sintomas podem ser atribuídos à hipocalemia. A gravidade das manifestações, em geral, se correlaciona com o grau de depleção do íon. A Tabela 12. 5 mostra os principais distúrbios atribuíveis à hipocalemia.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 191

TABELA 12.5. PRINCIPAIS DISTÚRBIOS ATRIBUÍDOS ÀHIPOCALEMIA Fraqueza muscular ou paralisia Rabdomiólise Arritmias cardíacas Hiperglicemia Po liú ria/pol id ipsi a Hipertensão arterial Edema Intolerância a glicose Insuficiência renal Aumento da produção de amônia Hipercalciúria/hiperfosfatúria Perda de cloro Piora da acidificação urinária Aumento da reabsorção de bicarbonato

A hipocalemia pode induzir a fraqueza, paralisia muscular e até rabdomiólise. Geralmente, a fraqueza muscular ocorre apenas quando a concentração plasmática de potássio alcança valores inferiores a 2, 5 mEq/dia. Os sintomas são dependentes da velocidade de instalação da hipocalemia. Os membros inferiores são afetados inicialmente, sobretudo o quadríceps. Em casos mais graves, pode haver envolvimento do tronco e até da musculatura respiratória. Os nervos cranianos são raramente afetados. A musculatura visceral lisa também pode ser acometida, ocorrendo redução de peristaltismo e quadros de íleo paralítico. Mais raramente e por mecanismo semelhante, pode haver retenção urinária. As arritmias cardíacas estão entre as complicações mais graves induzidas pela hipocalemia. A redução sérica do potássio reduz a permeabilidade da membrana celular a este íon, atrasando a repolarização da membrana e, portanto, aumentando o período refratário da célula. Como consequência, há maior predisposição a arritmias reentrantes. Há maior risco de arritmias se a hipocalemia se associar ao uso de diuréticos, à liberação de epinefrina induzida pelo estresse, ao uso de digitais, ao uso de drogas que prolonguem o intervalo QT, e à hipomagnesemia. No ECG, além das arritmias, a hipocalemia produz alterações características que se devem inicialmente ao atraso na repolarização ventricular. Há achatamento do

192

~

Silvia Titan

segmento ST, redução na amplitude da onda Te aumento da amplitude da onda U, representando a repolarização das fibras de Purkinje. Se houver maior depleção de potássio, ocorre aumento da amplitude e largura da onda P, aumento do intervalo PR e alargamento do complexo QRS (Fig. 12.1).

FIGURA 12.1. Alterações eletrocardiográficas da hipocalemia. Fonte: Cortesia do Dr. Antônio Amé rico Friedmann - Serviço de Eletrocardiograma - HC-FMUSP.

Na hipocalemia, o rim apresenta diversas disfunções, porém permanece com a habilidade de conservar o potássio pela maior absorção renal e resistência à ação da aldosterona, mesmo em estados de hipovolemia. A depleção crônica de potássio pode levar a lesões vacuolares nas células epiteliais no túbulo proximal e até no distal. Assim, podemos encontrar fibrose intersticial, atrofia tubular e formação de cistos renais. Poliúria e polidipsia são comuns na hipocalemia. Há redução da responsividade do túbulo coletor ao AD H resultando na diminuição da capacidade de concentração urinária. A hipocalemia também pode interferir no transporte de NaCl na alça ascendente de Henle, alterando o mecanismo de contracorrente. Além disso, há aumento da produção de NH 3 e NH+4 pelas células tubulares. Essas alterações podem ser importantes clinicamente em pacientes com doença hepática, pelo risco de coma hepático. Devido ao fato de a hipocalemia aumentar a absorção renal de Na+ no túbulo contorcido proximal ou alça de Henle, o indivíduo pode desenvolver edema e até pequenos aumentos na pressão arterial, especialmente em vigência de uma dieta rica em Na+. Por outro lado, a habilidade em reabsorver Cl- na alça de Henle e túbulo coletor pode estar prejudicada.

Diagnóstico Embora muitas vezes a causa da hipocalemia seja óbvia, a diferenciação entre perda renal e extrarrenal, a presença de acidose ou alcalose metabó-

Princípios Básicos de Nefrologia~ 193

lica e a presença ou não de hipertensão associada ajudam no diagnóstico de hipocalemia de etiologia indeterminada (Algs. 12 .1, 12. 2 e 12. 3). Nas causas de hipocalemia extrarrenais, a excreção urinária de potássio não deve exceder 25 mEq/dia. Em uma amostra isolada de urina, a presença de relação potássio/creatinina menor que 20 mEq/g, potássio urinário

< 15 mEq/L ou &ação de excreção de potássio abaixo de 6% também indica perda extrarrenal. Deve-se considerar, entretanto, que a concentração urinária de potássio nem sempre representa de forma acurada a excreção renal, já que a hipocalemia tipicamente leva a poliúria. A presença de distúrbio acidobásico relacionado à hipocalemia reduz o número de diagnósticos a serem investigados. Se houver acidose metabólica e perda extrarrenal de potássio, a diarreia é a principal causa. Se houver perda renal de potássio, deve-se pensar principalmente em cetoacidose diabética, acidose tubular renal e nefropatia perdedora de sal. Na alcalose metabólica, geralmente há uso recente de diuréticos, vômitos ou alguma das causas de excesso de mineralocorticoides, ou até causas genéticas, como síndrome de Gitelman, Bartter ou Liddle. A dosagem urinária de cloro também pode ajudar na investigação. Na presença de concentração de Cl- acima de 40 mEq, deve-se pensar em uso de diurético ou síndrome de Bartter ou Gitelman.

Tratamento O tratamento tem início pela monitoração da força muscular e eletrocardiográfica. Primeiramente, deve-se tirar o paciente da urgência e não corrigir o déficit total imediatamente. Isso porque a reposição rápida do potássio pode levar a hipercalemia, aumentando o potencial arritmogênico. Não há fórmula exata para correção, pois nem sempre há distribuição normal do potássio entre a célula e o fluido extracelular. Geralmente a queda de 1 mEq/L de K+ sérico reflete o déficit de 200 a 400 mEq de K+ corpóreo total. Porém, no geral, deve-se repor o potássio de forma lenta e gradual, para evitar a ocorrência de hipercalemia. Três sais estão disponíveis para reposição do potássio: cloreto de potássio, fosfato de potássio e bicarbonato de potássio. O uso de KCl é o mais recomendado para reposição, apresentando a vantagem, na alcalose metabólica, de repor Cl- que muitas vezes está também depletado e auxiliar

194

~

Silvia Titan

K urinário< 25 mEq/dia 1

, '

..,

Alcalose metabólica

,

Acidose metabólica

, '

'

•

Perda de K+ pelo trato gastrintestinal

Uso prévio excessivo de diuréticos, vômitos excessivos

ALGORITMO 12.1. Excreção urinária de potássio menor que 25 mEq/ dia.

K urinário > 30 mEq/dia

'

,'

;

Acidose metabólica

Alcalose metabólica

, '

., ,

Cetoacidose diabética, acidose tubular renal tipo 1 ou li, nefropatia perdedora de sa l

Vômitos, diuréticos em excesso, síndrome de Bartter

ALGORITMO 12.2. Excreção urinária de potássio maior que 30 mEq/ dia com pressão arterial normal.

K urinário> 30 mEq/dia

'

..

Atividade de renina baixa

..

Aldosterona alta

Aldosterona baixa

,

Hiperaldosteronismo , . • pr1mar10

'

;

Atividade de renina norma l ou alta

... ,

'

;

•

' Uso de mineralocorticoides ou diuréticos poupadores de K+

Hipertensão renovascular/ maligna, tumor secretor de renina, doença renal e extrarrenal perdedora de sal, síndrome de Cushing

ALGORITMO 12.3. Excreção urinária de potássio maior que 30 mEq/ dia com hipertensão arterial.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 195

na elevação dos níveis de potássio plasmáticos mais rapidamente. Porém, em se tratando de acidose metabólica, o uso de bicarbonato de potássio ou citrato de potássio parecem ser mais adequados para correção do potássio e também da acidemia. As preparações orais incluem o uso de xarope de KCl a 6% em que

15 mL correspondem a 12 mEq de potássio, e comprimido de KCl que contém 6 mEq de potássio. Em pacientes que não conseguem ingerir, o potássio deve ser administrado por via intravenosa. Também nos casos de hipocalemia grave (geralmente abaixo de 3 mEq) ou sintomas importantes, a reposição deverá ser intravenosa. A solução de KCl 19, 1% contém 2,5 mEq para cada mL, sendo que as ampolas contêm 1O mL. Deve ser diluído em solução sem glicose em concentração máxima de 60 mEq/L em veia periférica. Maiores concentrações podem levar a irritação local com dor e esclerose da veia. A taxa de infusão venosa não deve ultrapassar 1O a 20 mEq/h. Em condições de risco de morte iminente, foi descrito uso de até 40 a 100 mEq/h. A monitoração eletrocardiográfica é essencial nessa situação. ,.

E importante ainda que o tratamento envolva a doença de base em questão. Medidas específicas para cada caso podem também contribuir para a normalização do potássio corpóreo e sérico. Nos pacientes com hipocalemia induzida por diuréticos, pode-se associar outro diurético poupador de potássio, como amilorida, triantereno ou espironolactona. Entretanto, estas drogas podem levar à hipercalemia, principalmente em pacientes com diabetes ou insuficiência renal. Nesses casos, pode-se apenas estimular a ingestão de alimentos ricos em potássio e associar a reposição de cloreto de potássio, caso seja necessário. , TABELA 12.6. PRINCÍPIOS DO TRATAMENTO DA HIPOCALEMIA Comprimido de KCI: 1 comprimido tem 6 mEq de K+; dose usual: 1 a 2 comprimidos, 3 a 4 vezes/dia Xarope de KCI 6%: 15 ml contêm 12 mEq de K+; dose usual: 10 a 20 ml, 3 a 4 vezes/dia KCI 19,1% (IV): cada 1 ml tem 2,5 mEq de K+; corrigir conforme explicado no texto Concentração máxima: 60 mEq/L de solução Velocidade de infusão máxima: 10 a 20 mEq/h Não usar solução com glicose

196

~

Silvia Titan

~ Hipercalemia A elevação do potássio é um problema comum na prática médica, potencialmente letal. Em pessoas saudáveis, é uma ocorrência rara diante da grande efetividade do organismo em manter o balanço de potássio. Portanto, normalmente ocorre em pacientes com insuficiência renal crônica ou em outras situações que reduzam a excreção renal de potássio. A resposta a uma carga de potássio excessiva ocorre em duas etapas: aumento da atividade da Na+-K+-ATPase mediada pela insulina, pelos receptores beta-2- adrenérgicos e pelo próprio K+, promovendo uma captação de potássio para o intracelular; excreção urinária do K+ em excesso, que ocorre nas primeiras seis a oito horas, estimulada por pequenas elevações do K+ sérico, diretamente e pelo aumento da aldosterona. A ingestão crônica de uma dieta rica em potássio torna esses mecanismos ainda mais eficazes, além de promover um aumento das perdas gastrintestinais pela secreção colônica. Essa adaptação na excreção de K+ ocorre por um aumento de atividade da Na+-K+- ATPase no túbulo distal e depende tanto da elevação sérica do K+ quanto da secreção aumentada de aldosterona. Na doença renal crônica (DRC), a normocalemia é mantida à custa de um aumento da excreção de K+ por néfron, já que ocorre uma diminuição do número total de néfrons funcionantes. Isso permite que os pacientes com DRC mantenham níveis normais de potássio até fases avançadas, desde que a ingestão não seja excessiva e a secreção de aldosterona possa ser apropriadamente aumentada. Nesses pacientes, também ocorre aumento da secreção colônica de K+, induzida pela aldosterona, de forma que este mecanismo é capaz de promover a perda de 30 a 50% do K+ ingerido.

Causas A hipercalemia pode ter três origens: carga excessiva de potássio: ingestão ou infusão intravenosa, liberação endógena de K+;

Princípios Básicos de Nefrologia~ 197

translocação de potássio das células para o meio extracelular; excreção urinária diminuída. Destes três mecanismos, a excreção urinária diminuída precisa estar presente em casos de hipercalemia crônica, já que a elevação plasmática de K+ não se sustentaria em situações de excreção normal. Carga excessiva de potássio

As principais fontes exógenas são alimentos, substitutos do sal e drogas, além da infusão de cloreto de K+. A hipercalemia proveniente de sobrecarga exógena ocorre principalmente por infusão rápida intravenosa, exceto em casos de excreção urinária comprometida. Outra causa que deve ser lembrada é a transfusão sanguínea. A concentração de potássio em bolsas armazenadas aumenta geralmente 1 mmol/L/dia. Liberação endógena de potássio ocorre na vigência de lesão tecidual. Trauma, uso de agentes citotóxicos (síndrome de lise tumoral), hemólise grave ou hipotermia severa promovem liberação de grandes quantidades de K+ para o meio extracelular. Costumam estar presentes aumentos de ureia, fosfato e ácido úrico, também liberados em tais estados catabólicos. A liberação local de K+ durante a atividade muscular tem como objetivo o aumento do fluxo sanguíneo por seus efeitos vasodilatadores, sendo a elevação dos níveis séricos normalmente bem tolerada. A hipercalemia pode, no entanto, estar associada a casos de morte súbita durante exercício, na presença de outras alterações do metabolismo do K+. Translocação de potássio das células para o extracelular Pseudo-hipercalemia: saída de K+ das células durante ou após a coleta

da amostra sanguínea ou medida do K+ no soro e não no plasma (maior significado em pacientes com trombocitose ou leucocitose importantes). Acidose: resulta na saída de K+ das células de forma a manter a eletroneutralidade diante da entrada do excesso de íons H nas células. Devese observar que, nestas situações, os valores encontrados de K+ serão sempre maiores do que deveriam ser, portanto, a correção da acidemia poderá levar à hipocalemia. Deficiência de insulina e hiperglicemia: a elevação da osmolalidade plasmática promove a saída de água e potássio das células (a perda de água aumenta

198

~

Silvia Titan

a concentração intracelular de K+ e cria um gradiente favorável para a saída passiva de K+ das células, além de arrastá-lo pelos canais de água da membrana celular). Diversos outros fatores também contribuem para o desenvolvimento de hipercalemia em pacientes diabéticos, como insuficiência renal associada, hipoaldosteronismo hiporreninêmico e diminuição da atividade do sistema simpático por neuropatia ou uso de medicações. Bloqueio beta-2-adrenérgico: não costuma ser causa isolada de hipercalemia significativa, mas pode facilitar a ocorrência desta em pacientes com excreção alterada de K+. Dose excessiva de digital: em doses terapêuticas, o bloqueio da Na+-K+ATPase pelo digital interfere apenas na resposta a uma carga excessiva de potássio, porém pode ocorrer hipercalemia severa em casos de uso de doses maciças, como em tentativas de suicídio. Paralisia periódica hipercalêmica: doença autossômica dominante caracterizada por ataques recorrentes de fraqueza muscular ou paralisia, com elevação nas concentrações plasmáticas de K+ por liberação celular excessiva ou inabilidade do K+ ingerido de entrar nas células. Diminuição da excreção urinária de potássio

Insuficiência renal: enquanto existe um débito urinário adequado, os né&ons remanescentes aumentam sua capacidade de excretar K+ e mantêm a normocalemia. Com o desenvolvimento de oligúria, a capacidade de excreção de K+ diminui, pelo menor fluxo aos segmentos distais dos túbulos renais, levando a uma elevação persistente dos níveis séricos. Em pacientes ainda não oligúricos, o desenvolvimento de hipercalemia costuma estar associado a outros fatores superimpostos. Depleção do volume circulante efetivo: a hipovolemia promove uma inabilidade no manejo de K+, podendo promover elevação dos níveis séricos deste íon em alguns pacientes. Nessas situações, ocorre uma diminuição da taxa de filtração glomerular e um aumento da reabsorção proximal de Na e água. Isto reflete na diminuição da oferta de fluidos ao túbulo distal, diminuindo assim a excreção de K+. Hipoaldosteronismo: tem como principais causas em adultos o hipoaldosteronismo hiporreninêmico e o uso de diuréticos poupadores de K+. Normalmente, está associado à acidose metabólica e à perda de Na+, já que a aldosterona promove a reabsorção tubular de Na+ e H +, excretando

Princípios Básicos de Nefrologia~ 199

K+. Nos casos de hipercalemia provocada pelo uso de medicamentos que inibem a aldosterona, como a espironolactona, deve-se atentar para o tempo de recuperação da secreção de K+ após a sua suspensão. O efeito máximo da espironolactona ocorre em 48 a 72 horas e persiste pelo mesmo período. O hipoaldosteronismo hiporreninêmico apresenta-se em pacientes com clearance de creatinina de 20 a 75 mL/min (pacientes com função renal normal conseguem responder a elevações do K+ sérico com aumento da secreção tubular distal, evitando a hipercalemia) e em 50% dos casos acomete diabéticos. Insuficiência adrenal: ocorre diminuição da secreção de glicocorticoides, mas também de mineralocorticoides quando há destruição da glândula. Pacientes com hipoadrenalismo secundário a patologias hipofisárias não apresentam hipercalemia já que, nessa situação, a secreção de aldosterona permanece praticamente normal, pois o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) não tem um papel importante na liberação de aldosterona. Defeito seletivo da secreção distal de potássio: ocorre hipercalemia isoladamente, com excreção diminuída de K+, sem perda de sódio e com renina e aldosterona normais. Descrito em casos de doença falciforme, rejeição de transplante renal, nefrite lúpica, uropatias obstrutivas e amiloidose. Nessas patologias, costuma ocorrer hipercalemia desproporcional ao grau de perda de função renal. Medicamentos como o trimetoprim também podem promover hipercalemia pela inibição da secreção tubular de K+. Estas e outras causas de hipercalemia encontram-se na Tabela 12. 7.

Sintomas As principais manifestações da hipercalemia são: fraqueza muscular: resultante de mudanças na junção neuromuscular. Não costuma ocorrer até que a concentração de K+ exceda 8 mEq/L; arritmias cardíacas: à medida que aumenta a concentração de K+, ocorrem alterações da despolarização atrial e ventricular e na repolarização, tornando os distúrbios da condução cardíaca os principais riscos ao paciente com hipercalemia. A contratilidade parece não ser afetada pela hipercalemia. A toxicidade cardíaca da hipercalemia pode ser aumentada por hipocalcemia, hiponatremia, acidemia e rapidez da elevação do K+;

200

~

Silvia Titan

alterações eletrocardiográficas (Fig. 12 .2): as alterações iniciais são ondas T apiculadas e intervalo QT reduzido, refletindo uma repolarização anormalmente rápida. As alterações de onda T podem ser confundidas com aquelas relacionadas à isquemia miocárdica, contudo, o intervalo QT nessas situações é usualmente normal ou aumentado. Essas configurações anormais de ondas T costumam aparecer em concentrações acima de 6 mEq/L. Com níveis séricos de K+ acima de 7 a 8 mEq/L começam a aparecer sinais eletrocardiográficos de despolarização retardada, com prolongamento do intervalo PR, alargamento do QRS, diminuição da amplitude e da duração e eventual desaparecimento da onda P. A alteração final é um padrão sinusoidal, que pode ser seguido de parada cardiorrespiratória. tT

TABELA 12.7. PRINCIPAIS ETIOLOGIAS DA HIPERCALEMIA

Carga excessiva de , . potass10

Fontes exógenas: alimentos ricos em potássio, suplementação oral ou endovenosa, substitutos do sal (p. ex., sal "light"), sangue em estoque, geofagia, solução de Collins Fontes endógenas: hemólise, exercício excessivo, lise tumoral, sangramentos digestivos, rabdomiólise, estados catabólicos

Aumento da saída de potássio do intracelular-translocação de , . potass10

Menor disponibilidade de insulina Diminuição da atividade adrenérgica: uso de betabloqueadores Acidose Paralisia periódica hipercalêmica Uso de bloqueadores neuromusculares (succinilcolina) ou de arginina Uso excessivo de digital e outras substâncias que inibem a Na+-K+-ATPase Pseudo-hipercalemia

Diminuição da excreção de potássio

Insuficiência renal crônica ou aguda Defeito seletivo na secreção distal de potássio Alteração do sistema renina-angiotensina-aldosterona: drogas (inibidores da enzima conversora de angiotensina, bloqueadores dos receptores de angiotensina, anti-inflamatórios não hormonais, inibidores de calcineurina [ tacrolimo, ciclosporina], heparina, lítio, antagonistas da aldosterona); hipoaldosteronismo Diminuição da secreção adrenal de aldosterona: hipoaldosteronismo primário, insuficiência adrenal*, hiperplasia adrenal congênita, hipoaldosteronismo hiporreninêmico ( acidose tubular renal tipo IV) Pseudo-hipoaldosteronismo: resistência à ação da aldosterona Hipervolemia crônica em pacientes dialíticos Bloqueio dos canais de sódio das células principais: amilorida, triantereno, trimetoprim e pentamidina Diminuição do aporte distal de sódio: depleção do volume circulante efetivo

* 1nsuficiência ad rena1: primá ria, destruição infecciosa da ad rena1(tuberculose, micobacteriose atípica, HIV, citomegalovírus) .

'

Princípios Básicos de Nefrologia~ 201

FIGURA 12.2. Alterações eletrocardiográficas da hipercalemia. Fonte: Cortesia do Dr. Antônio Américo Friedmann - Serviço de Eletrocardiograma - HC-FMUSP.

Diagnóstico A avaliação inicial de um paciente com hipercalemia deve incluir: história completa (dieta, doenças associadas, uso de medicações, episódios de fraqueza muscular), exame físico, ECG e medidas de pH, ureia, creatinina, glicose, sódio e cálcio (Alg. 12 .4). Com esses dados iniciais, é possível afastar causas de hipercalemia relacionadas à carga excessiva de K+ e translocação do intra para o extracelular. Se nenhuma dessas duas condições estiver presente, ou se o paciente apresentar hipercalemia persistente, a diminuição da excreção de K+ deve estar contribuindo para a elevação da concentração plasmática de K+. Medir o potássio urinário não ajuda na definição da causa de excreção reduzida de K+, pois o valor estará inapropriadamente baixo em todos os casos. No entanto, o cálculo do gradiente transtubular de potássio (TTKG) permite estimar o grau de efeito da aldosterona, ajudando a prosseguir na avaliação diagnóstica. O TTKG estima o efeito da aldosterona ao medir indiretamente a concentração de K + no fluido tubular ao final do túbulo coletor cortical, onde

202

~

Silvia Titan

já ocorreu a maior parte da secreção do íon. Assume-se para o seu cálculo que a osmolalidade (Osm) urinária nesse ponto é igual a do plasma (pelo equilíbrio com o interstício isosmótico sob ação do hormônio antidiurético) e que pouca ou nenhuma secreção tubular de K+ ocorre no túbulo coletor medular, de forma que a concentração de K+ irá aumentar na medula pela perda de água. Assim, a concentração urinária de K+ é corrigida ao ser dividida pela razão entre osmolalidades urinária e plasmática. O TTKG então é igual a: K urinário + Osm urinária/Osm plasmática/K plasmático. Essa equação tem boa acurácia sempre que a urina não estiver diluída e o sódio urinário estiver acima de 25 mEq/ L (para excluir diminuição da oferta distal de sódio). O TTKG em pacientes normais em dieta regular é 8 a 9 e aumenta para 11 com uma carga de K, indicando aumento da secreção de K. Valores menores que 7 e, principalmente menores que 5 em pacientes hipercalêmico, são bastante sugestivos de estados de hipoaldosteronismo.

Hipercalemia

'

f

Afastar pseudo-hipercalemia

'

f

História, exame físico, medicações em uso, eletrólitos e gasometria

'f Avaliar causas de carga excessiva de potássio ou translocação intra/extracelular

,

..

Presentes

Ausentes ou hipercalemia persistente

•

•

'

Tratar

Calcular TTKG (gradiente transtubular de potássio)

'f Menor que 5 a ? 'f Hipoaldosteronismo (investigar) Seguir Algoritmo 12.5

ALGORITMO 12.4. Investigação de hipercalemia.

•

Maior que?

Princípios Básicos de Nefrologia~ 203

Diante da suspeita de hipoaldosteronismo, o paciente deve ser avaliado em relação a possíveis causas. Inicialmente, deve-se afastar o uso de drogas que atuem sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (Tab. 12.6). Se não houver uso dos agentes em questão, devem ser obtidas medidas matutinas da atividade de renina, aldosterona e cortisol. A partir destas dosagens , é possível chegar ao diagnóstico da maior parte dos casos. Hipoaldosteronismo '

,

Atividade de renina .., ,.

, '

Baixa ou normal

Alta

'

,'

f

Hiporreninismo

Aldosterona

,'

• •

Alta

Baixa

,'

Pseudo-hipoaldosteronismo

Cortisol

•

1

Normal

'

Baixo

f

Hipoaldosteronismo isolado

,

'

,

Hiperplasia adrenal • congen1ta A

'

,

Insuficiência adrenai

ALGORITMO 12.5. Investigação do hipoaldosteronismo.

Tratamento O tratamento de urgência da hipercalemia inclui a estabilização do miocárdio para proteção contra as arritmias , antagonizando os efeitos do potássio na membrana, e a promoção da entrada de K+ nas células. Após a redução do K+ sérico para níveis seguros, o tratamento deve ser direcionado para a diminuição do K+ corpóreo total, com a remoção do excesso de K+. Antagonismo dos efeitos do potássio na membrana Administração de cálcio: antagoniza o efeito do K+, restaurando a exci-

tabilidade da membrana. Seu efeito protetor começa em minutos, mas

204

~

Silvia Titan

dura pouco. O cálcio é usado somente em pacientes com intoxicação severa, que não podem esperar pelo efeito das outras medidas, identificados pela presença de alterações eletrocardiográficas compatíveis. Não influencia no nível sérico de K+ e seu efeito dura de 30 a 60 minutos. Atenção para pacientes em uso de digitálicos, pois a hipercalcemia pode potencializar a toxicidade destas drogas. Esses pacientes devem receber o cálcio em infusões mais lentas, de 20 a 30 minutos. Entrada de potássio nas células

Insulina e glicose: a elevação da insulina promove a diminuição da concentração plasmática de K pela entrada de K nas células por meio do aumento da atividade da Na+-K+-ATPase, principalmente nos miócitos e hepatócitos. Esse efeito se inicia em 30 minutos a uma hora e persiste por quatro a seis horas, sendo independente da entrada de glicose nas células. Atenção deve ser dada ao risco de hipoglicemia. Pacientes hiperglicêmicos (glicemia sérica > 250 mg/dL) não devem receber glicose concomitante, pois pode ocorrer aumento ainda maior do K por redistribuição induzida pela hipertonicidade. Bicarbonato de sódio: assim como a acidose metabólica resulta na liberação de K+ das células, a elevação do pH com a infusão de bicarbonato de sódio promove a entrada de K+ nas células. Esse efeito começa em 30 a 60 minutos e persiste por horas. Em pacientes sem acidose metabólica, as alterações promovidas pela infusão de bicarbonato nos níveis de K+ são pequenas e inconsistentes, portanto, deve ser usada apenas em vigência de acidose metabólica moderada a grave. Agonistas beta-adrenérgicos: têm efeito em 30 minutos por infusão endovenosa, porém age somente após 90 minutos na forma de inalação. A forma intravenosa não costuma ser utilizada pela taquicardia importante. Na forma inalatória, reduz o nível sérico de potássio em 0,62 a 0,98 mEq/L, mas não há resposta em 20 a 30% dos pacientes. Em hipercalemias graves, a combinação com solução polarizante é mais efetiva do que as duas medidas isoladamente. Remoção do excesso de potássio

Diuréticos: agem principalmente aumentando o fluxo tubular para as regiões que excretam K+. Os diuréticos de alça são os mais utilizados, mas

Princípios Básicos de Nefrologia~ 205

não devem ser usados abusivamente, causando hipovolemia. Podem ter efeito limitado em pacientes com função renal comprometida. Resinas de troca de cátions: o poliestirenossulfonato de cálcio (Sorcal®) promove a troca de cálcio por potássio no lúmen intestinal, permitindo a eliminação do potássio. Como não é absorvida, pode causar obstipação, devendo ser diluída em manitol para evitar este efeito. Existem também resinas que permitem a troca de potássio por sódio, mas normalmente a sobrecarga de sódio é um efeito indesejado, utilizando-se preferencialmente o Sorcal®. Diálise: deve ser considerado o método primário de remoção de K+ em casos de insuficiência renal e hipercalemia persistente ou grave. A hemodiálise é o método mais rápido de correção dos níveis de K+. A diálise peritoneal é efetiva em casos de hipercalemia crônica, mas não remove o K+ de maneira rápida para uso em casos agudos e severos. Outros métodos de tratamento não devem deixar de ser usados enquanto se aguarda a realização da hemodiálise.

TABELA 12.8. TRATAMENTO DA HIPERCALEMIA

1. Estabilização elétrica do miocárdio Gluconato de cálcio 10%

Dose habitual: 10 a 20 ml em 100 ml de SF EV em dois a cinco minutos, podendo ser repetida em cinco minutos se as alterações ao ECG persistirem

2. Translocação do potássio para o intracelular Insulina e glicose - solução polarizante

Dose habitual: insulina regular 10 U + 30 a 50 g de glicose EV em 1 hora até a cada quatro horas

Bicarbonato de sódio (somente na presença de acidose metabólica)

Dose habitual: bicarbonato de sódio 8,4% 0,5 a 1 mEq/kg infundidos em cinco minutos, podendo ser repetido em 30 minutos

Agonistas beta-adrenérgicos

Dose habitual: fenoterol ou salbutamol 10 gotas via inalatória até a cada quatro horas

3. Remoção do excesso de potássio Resinas de troca de cátions

Dose habitual: Sorcal® 15 a 30 g diluído em 100 mL de manitol 10 a 20% via oral ou retal até a cada quatro horas

Diuréticos

Dose habitual: furosemida 1 mg/kg EVaté cada quatro horas

20 6

~

Silvia Titan

~ Tópicos importantes As principais causas de hipocalemia podem ser sumarizadas em três grupos de acordo com o mecanismo causador: 1) redução do aporte de potássio via dieta ou fluidos infundidos; 2) pela movimentação do potássio para o intracelular (hipocalemia por redistribuição); e 3) aumento da excreção, seja ela urinária, fecal, via sudorese ou diálise. A hipocalemia pode induzir fraqueza, paralisia muscular e até rabdomiólise, e as arritmias cardíacas estão entre as complicações mais graves. No ECG, além das arritmias, a hipocalemia produz alterações características, com achatamento do segmento ST, redução na amplitude da onda Te aumento da amplitude da onda U. Se houver maior depleção de potássio, ocorre aumento da amplitude e largura da onda P, aumento do intervalo PR e alargamento do complexo QRS. Embora muitas vezes a causa da hipocalemia seja óbvia, a diferenciação entre perda renal e extrarrenal, entre estados de alcalose e acidose e a presença ou não de hipertensão ajudam a elucidar o diagnóstico quando a etiologia for indeterminada. A hipercalemia pode ter três origens: 1) carga excessiva de potássio: ingestão ou infusão intravenosa ou liberação endógena de K+; 2) translocação de potássio das células para o meio extracelular; e 3) excreção urinária diminuída. Dentre as principais manifestações da hipercalemia encontramos a fraqueza muscular, que não costuma ocorrer até que a concentração de K+ exceda 8 mEq/L, e as arritmias cardíacas, que podem ser fatais. No ECG as alterações iniciais são ondas T apiculadas e intervalo QT reduzido. Com níveis séricos acima de 7 a 8 mEq/L começam a aparecer sinais eletrocardiográficos de despolarização retardada, com prolongamento do intervalo PR, alargamento do QRS, diminuição da amplitude e da duração e eventual desaparecimento da onda P. A alteração final é um padrão sinusoidal, que pode ser seguido de parada cardiorrespiratória. O tratamento da hipercalemia se baseia em: 1) estabilização elétrica do miocárdio em casos severos através do gluconato de cálcio; 2) translocação do potássio para o intracelular através de solução polarizante, agonistas beta-adrenérgicos e bicarbonato; e 3) remoção do potássio corporal através de resina de troca de cátions, diuréticos ou diálise.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 207

~ Leituras sugeridas Burton R. Hyperkalemia. ln: Rose BD, Post TW. Clinicai physiology of acid-base and electrolyte disorders. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 888-930. Burton R. Hypokalemia. ln: ln: Rose BD, Post TW. Clinicai physiology of acid-base and electrolyte disorders. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 836-85. Burton R. Potassium homeostasis. ln: Rose BD, Post TW. Clinicai physiology of acidbase and electrolyte disorders. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 374-402. Evans KJ, Greeberg A. Hyperkalemia: a review. J lntensive Care Med. 2005;20(5):27290. Genari FJ. Hypokalemia. N EnglJ Med. 1998;339(7):451-8. Tannen RL, Hallows KR. Hypo-hyperkalemia. ln: Davison A, CameronJS, GrünfeldJP, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, editors. Oxford textbook of clinicai nephrology. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 2005. p. 241-66. Weiner ID, Wingo CS. Hyperkalemia: a potential silent killer. J Am Soe Nephrol. 1998;9(8): 1535-43.

. , • 1s ur IOS , . ama nes10 Carla Wood Schmitz

~ Introdução O magnésio é o segundo cátion mais abundante no fluido intracelular ,, dos organismos vivos, atrás somente do potássio. E envolvido na maioria dos processos metabólicos, participando no evento da síntese proteica via DNA. Está envolvido na regulação da função mitocondrial, em processos inflamatórios, defesa imunológica, alergia, crescimento, estresse, controle da atividade neuronal, excitabilidade cardíaca, transmissão neuromuscular, tônus vasomotor e pressão arterial (Tab. 13 .1). TABELA 13.1. SINAIS E SINTOMAS Hipermagnesemia

Abolição de reflexos tendíneos profundos, paralisia respiratória, hipotensão, anormalidades da condução cardíaca, perda de consciência

Hipomagnesemia

Fraqueza muscular, hiper-reflexia, tremor, tetania, prolongamento de intervalo OT, depressão de segmento ST

A concentração sérica de magnésio é resultado de um balanço na ingestão/ absorção do íon, biodistribuição dentro do organismo e excreção (tanto urinária quanto intestinal). O influxo de magnésio para dentro da célula e o seu efluxo são ligados a sistemas de transporte dependentes de carboidratos. A estimulação de receptores beta-adrenérgicos favorece o efluxo de magnésio, enquanto a insulina, o calcitriol e a vitamina B6 favorecem a sua entrada nas células. O corpo humano contém normalmente 21 a 28 g de magnésio. Aproximadamente 53% do total de reservas de magnésio encontram-se no compartimento ósseo, 27% no músculo, 19% nos tecidos moles, 0,5% nos eritrócitos e 0,3% no soro. O magnésio muscular, aquele dos tecidos moles e eritrócitos, é considerado intracelular e, estando ligado principalmente a quelantes como ATP, ADP, proteínas, RNA, DNA e citrato. Embora somente 5 a 10% do magnésio intracelular esteja sob a forma ionizada, esta

Princípios Básicos de Nefrologia~ 209

&ação é essencial para a regulação da homeostase intracelular. A distribuição do magnésio extracelular ainda é motivo de estudos, uma vez que novos métodos de detecção do magnésio iônico têm sido utilizados (embora pouco disponíveis até o momento). O magnésio sérico total correlaciona-se pobremente às reservas corpóreas, devido à baixa fração presente no plasma.

~ Hipermagnesemia A elevação dos níveis séricos de magnésio é geralmente encontrada em pacientes com insuficiência renal aguda ou crônica, durante a administração de doses farmacológicas de magnésio, em recém-nascidos, após a administração de magnésio às mães por eclâmpsia e, finalmente, com o uso de laxativos orais ou enemas retais contendo magnésio em sua composição. Hipermagnesemia leve também pode estar presente na insuficiência adrenal, na acromegalia ou na hipercalcemia hipocalciúrica familiar (Tab.13.2). TABELA 13.2. CAUSAS DE HIPERMAGNESEMIA Diminuição da excreção

Insuficiência renal aguda e crônica

Endocrinopatias

Acromegalia, hipercalcemia hipocalciúrica familiar, insuficiência adrenal

Aumento da ingestão

Tratamento com compostos contendo magnésio, uso farmacológico de magnésio, purgantes à base de magnésio, recém-nascidos de mães que usaram magnésio para tratamento de eclâmpsia

Quadro clínico Os sinais e sintomas relativos à hipermagnesemia são resultantes dos efeitos farmacológicos do aumento da concentração de magnésio nos sistemas nervoso e cardiovascular. Em concentrações até 3,6 mg/dL, a hipermagnesemia é assintomática. Subsequentemente, pode ocorrer perda dos reflexos tendíneos musculares profundos, quando a concentração sérica de magnésio encontra-se em torno de 7 ,2 mg/dL. Concentrações acima desse nível podem ocasionar paralisia respiratória, hipotensão, anormalidades de condução cardíaca e perda de consciência.

Achados laboratoriais e exames complementares A dosagem do magnésio sérico é a principal ferramenta diagnóstica inicial, embora, na maioria dos laboratórios, seja dosado o magnésio total, que é mais sujeito a variações na concentração das proteínas plasmáticas do que o

210

~

Silvia Titan

magnésio ionizado. Exames adicionais incluem um perfil bioquímico completo com a dosagem dos demais íons (sódio, potássio, cálcio, fósforo e cloro).

Tratamento O tratamento consiste na interrupção da administração de magnésio ou das drogas potencialmente envolvidas e reversão dos efeitos neurais da hipermagnesemia por meio da administração intravenosa de sais de cálcio ( 10 mL de gluconato de cálcio a 10% durante cinco a 10 minutos).

->

Hipermagnesemia '

Afastar uso abusivo de laxantes à base de magnésio ou uso terapêutico deste

,

Dosar creatinina sérica

..

• •

Normal

Alterada

~ Investigar endocrinopatias*

IRA x IRC

.+ grave ou . Se hipermagnesemia , . . . . s1ntomat1ca, 1n1c1ar tratamento com sais de cálcio

ALGORITMO 13.1. Hipermagnesemia. *Ver Tabela 13.2.

~ Hipomagnesemia A deficiência de magnésio é definida como uma redução no conteúdo corpóreo total de magnésio. A dieta pobre em magnésio em geral não ocasiona essa deficiência, devido à capacidade do rim normal de conservar o magnésio. Muito raramente, uma restrição dietética grave e prolongada pode gerar deficiência de magnésio em humanos. A hipomagnesemia grave está habitualmente associada à deficiência de magnésio. Cerca de 10% dos pacientes que chegam aos hospitais de referência estão hipomagnesêmicos e esta incidência pode chegar a 60% nas unidades de terapia intensiva. As causas em geral são as doenças do trato gastrintestinal, como síndromes disabsortivas e pós-ressecções de intestino delgado. A hipomagnesemia também pode ser induzida por alimentação enteral prolongada sem suple-

Princípios Básicos de Nefrologia~ 211

mentação de magnésio e pelo uso excessivo de laxativos. A hipomagnesemia é encontrada em cerca de 25 a 35% dos pacientes com pancreatite aguda e é frequentemente encontrada em pacientes com alcoolismo crônico, podendo ocorrer também nos pacientes com controle inadequado do diabetes. A hipomagnesemia por excesso de perda urinária pode decorrer do uso de diuréticos. O uso de outras medicações, como gentamicina, cisplatina, ciclosporina e tacrolimo, pode induzir hipomagnesemia. Outras causas incluem o hiperaldosteronismo primário e doenças de fundo genético, como a síndrome de Bartter e a de Gitelman (Tab. 13.3). TABELA 13.3. CAUSAS DE HIPOMAGNESEMIA Diminuição da ingestão

Desnutrição, jejum prolongado, nutrição parenteral sem aporte de magnésio

Substâncias

Aminoglicosídeos, anfotericina B, cisplatina, ciclosporina, pentamidina, tiazídicos

Doenças gastrintestinais

Síndromes de má absorção intestinal, ressecção mássica de intestino delgado, má absorção neonatal seletiva de magnésio, fístula intestinal e biliar, uso excessivo de purgativos

Perda urinária excessiva

Tiazídicos, estados de poliúria, estados hipercalcêmicos, aldosteronismo primário, acidose metabólica, diabetes, hipertireoidismo, depleção de fósforo, síndrome de Gilteman

Outras

Pancreatite aguda, alcoolismo crônico, síndrome de Bartter, idiopática

Quadro clínico As principais manifestações clínicas da hipomagnesemia moderada ou grave incluem fraqueza generalizada e hiperexcitabilidade neuromuscular com hiper-reflexia, espasmo carpopedal, tremores e, raramente, tetania. Achados eletrocardiográficos incluem o aumento do intervalo QT e a depressão do segmento ST. Há uma predisposição a arritmias ventriculares e potencialização da toxicidade digitálica.

Achados laboratoriais e exames complementares Assim como no caso da hipermagnesemia, o principal exame laboratorial é a dosagem sérica de magnésio, cabendo as mesmas ressalvas quanto à dosagem da fração total e iônica. A hipomagnesemia pode estar associada à hipocalcemia por diminuição do PTH ou da resposta a esse, e à hipocalemia, nos casos de perda urinária aumentada. A partir de dosagens urinárias do íon, pode ser calculada sua fração de excreção urinária. Investigações adicionais devem ser solicitadas, dependendo da suspeita clínica inicial.

212

~

Silvia Titan

O diagnóstico de graus moderados de deficiência de magnésio não é fácil, uma vez que as manifestações clínicas podem estar ausentes e os níveis séricos de magnésio não refletem o conteúdo corpóreo total do íon. Em contraste, uma deficiência grave de magnésio é acompanhada, habitualmente, de nível sérico baixo do íon.

Tratamento A deficiência de magnésio é tratada com a administração de sais de magnésio. Na terapia parenteral, em geral utiliza-se o sulfato de magnésio ( 1. 5 00 a 3.000 mg de sulfato de magnésio/150 a 300 mg de magnésio elementar/dia). Há uma variedade de sais de magnésio para a administração oral, sendo, no entanto, pouco tolerados por ocasionar diarreia e cólicas abdominais. O óxido de magnésio costuma ser mais bem tolerado que os outros sais disponíveis. Hipomagnesemia 1

-. Afastar uso de medicações hipomagnesiantes*

f

Quantificar excreção urinária

'

f

'

Aumentada

r

Normal

y

...,

Perda urinária excessiva*

Baixa ingestão*

,' Outros*

'

f

Perdas gastrintesti na is*

1

•

'

r

Administrar sais de magnésio por via parenteral ou cronica mente por via oral

ALGORITMO 13.2. Hipomagnesemia. *Ver Tabela 13.3.

~ Tópicos importantes O magnésio é o segundo cátion mais abundante no fluido intracelular dos organismos vivos, sendo envolvido na maioria dos processos metabólicos. Os sinais e sintomas das alterações na concentração sérica de magnésio são o resultado dos efeitos farmacológicos do aumento ou redução deste íon nos sistemas nervoso e cardiovascular.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 213

A dosagem do magnésio total reflete pouco o conteúdo corpóreo total do íon. A deficiência de magnésio é definida como uma redução no conteúdo corpóreo total do magnésio, enquanto a hipomagnesemia é um redução na concentração sérica deste. O diagnóstico de graus moderados de deficiência de magnésio é bastante difícil, uma vez que as manifestações clínicas podem estar ausentes e os níveis séricos podem ser normais. Em contraste, uma deficiência grave cursa habitualmente com a presença de nível sérico baixo. O tratamento da hipermagnesemia consiste na interrupção da administração de potenciais agentes envolvidos e uso de sais de cálcio por via endovenosa. A hipomagnesemia é tratada com reposição venosa ou oral " . nos casos cron1cos.

~ Leituras sugeridas Brenner BM. Brenner & Rector's the kidney. 7th ed. Philadelphia: Saunders; 2004. Cole DE, Quamme GA. lnherited disorders of renal magnesium handling. J Am Soe Nephrol. 2000;11(10):1937-47. Drueke TB, Lacour B. Disorders of calcium, phosphate, and magnesium metabolism. ln: Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive clinicai nephrology. 2nd ed. St. Louis: Mosby/Elsevier; 2003. p.123-39. Nadler JL, Rude RK. Disorders of magnesium metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am. 1995;24(3):623-41. Noronha JL, Matuschak GM. Magnesium in criticai illness: metabolism, assessment, and treatment. lntensive Care Med. 2002;28(6):667-79. Whang R. Magnesium deficiency: pathogenesis, prevalence, and clinicai implications. Am J Med. l 987:82(3A):24-9. Wood CA, Abdulkader RC. Distúrbios do metabolismo do magnésio. ln: Cavalcanti EFA, Martins HS. Clínica médica: dos sinais e sintomas ao diagnóstico e tratamento. Barueri: Manole. p. 1291-4. Yu AS. Evolving concepts in epithelial magnesium transport. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001;10(5):649-53. Zatz R. Fisiopatologia renal. 2. ed. São Paulo: Atheneu; 2002.

. , . IS ur IOS , . ca cio e Carla Wood Schmitz

~ Introdução Os íons cálcio e fósforo são abundantes no esqueleto humano, tendo um metabolismo em comum e associado a fatores como a vitamina D e o paratormônio. Por meio desses fatores se processa a homeostase desses íons, havendo participação de órgãos como o rim, o intestino e o próprio esqueleto. O cálcio corresponde a cerca de 2% do peso corpóreo, portanto cerca de 1. 5 00 g no indivíduo adulto. Encontra-se tanto sob a forma livre como ligada. A maior parte do cálcio encontra-se ligada e associada a estruturas ósseas (99% ). O cálcio livre, tanto na forma ionizada, como na forma não ionizada, é encontrado no fluido intra e extracelular. A concentração intracelular é muito baixa, sendo quatro ordens de magnitude inferior a extracelular. Há, no entanto, quantidade muito maior de cálcio em compartimentos intracelulares, armazenado e envolvido na manutenção das necessidades específicas da célula. A manutenção da homeostase do cálcio depende da adaptação da absorção intestinal às necessidades do organismo, que resulta do balanço entre formação e reabsorção óssea e excreção urinária de cálcio. Os níveis séricos de cálcio são regulados de maneira rigorosa, uma vez que pequenas alterações em sua concentração têm séria influência em processos biológicos, como a condução cardíaca do estímulo elétrico. Esses níveis são controlados por uma resposta integrada de hormônios reguladores: o paratormônio, a vitamina D e a calcitonina. No organismo humano adulto, há em tomo de 600 g de fósforo ( 1% do peso corpóreo), sendo 85% encontrado no esqueleto e 15% no fluido extracelular, sob a forma de fosfato inorgânico, e nos tecidos moles, sob a forma de ésteres de fosfato. Embora o fósforo participe de reações bioquímicas envolvidas na geração e na transferência de energia, sua concentração intracelular é baixa, localizando-se principalmente nas mitocôndrias. Em condições normais, a con-

Princípios Básicos de Nefrologia~ 215

centração sérica de fósforo varia entre 3 e 4,5 mg/dL, dependendo sobretudo da ingestão, do aporte de carboidratos da dieta (influência negativa) e do pH. A manutenção da homeostase desse íon depende da adaptação da reabsorção tubular de fósforo às necessidades do organismo. A deficiência crônica de ingestão de fósforo leva primeiramente à hipofosfatemia e, posteriormente, à depleção intracelular do íon. Por comparação, a hiperfosfatemia ocorre na insuficiência renal crônica avançada, mesmo quando a dieta contém níveis normalmente aceitáveis de fósforo. O transporte de fósforo é regulado por transportadores sensíveis à ingestão de fósforo, como o paratormônio, a vitamina D e o pH. Inicialmente, serão abordadas as alterações na concentração dos íons cálcio e, em seguida, as alterações da concentração dos íons fósforo.

~ Distúrbios da concentração do cálcio Hipercalcemia ,.

E um problema clínico relativamente comum. Essa condição ocorre quando a entrada de cálcio na circulação excede sua excreção urinária e deposição óssea. A principal causa de hipercalcemia nos dias atuais é o excesso de reabsorção óssea induzido por processos neoplásicos. Os tumores de mama, pulmão e rim são os mais comumente envolvidos, seguidos por tumores de linhagem hematopoiética, particularmente o mieloma múltiplo, sendo os linfomas e as leucemias causas raras de hipercalcemia. Em geral, quando ocorre hipercalcemia de origem tumoral, a doença já é avançada e diagnosticada ou facilmente detectável. A hipercalcemia da malignidade pode ocorrer por quatro mecanismos distintos: hipercalcemia osteolítica local (por aumento da atividade osteoclástica nos locais dos implantes de células malignas, em torno de 20% dos casos); hipercalcemia humoral da malignidade (por produção de um peptídeo PTH-símile, em torno de 8 0% dos casos); por secreção de vitamina D (linfomas < 1% dos casos); por secreção ectópica de PTH (8 casos descritos na literatura até o momento). A segunda principal causa de hipercalcemia é o hiperparatireoidismo primário, doença cujo diagnóstico tem sido muito mais frequente pelo uso

216

~

Silvia Titan

rotineiro da dosagem sérica de cálcio. Em cerca de 80% dos casos, o distúrbio é causado por um adenoma de uma única glândula paratireoide; em 1O a 15% dos casos, ocorre por hiperplasia difusa de quatro ou mais glândulas; e em menos de 5 % das vezes, é secundário à presença de tumores malignos de paratireoide. O hiperparatireoidismo primário pode ocorrer ainda como parte da síndrome de neoplasia endócrina múltipla (MEN 1 e MEN 2a). O hiperparatireoidismo ocasiona, de maneira geral, hipercalcemia de menor intensidade que os processos neoplásicos e essas duas causas juntas são responsáveis por cerca de 90% dos casos de hipercalcemia. Causas menos frequentes incluem a hipercalcemia hipocalciúrica familiar, o uso de medicações (como tiazídicos, lítio e vitamina A), granulomatoses (os macrófagos dos granulomas hidroxilam a vitamina D, tornando-a ativa) e outras endocrinopatias não paratireóideas. A hipercalcemia pode ainda resultar de imobilização prolongada, recuperação de insuficiência renal aguda secundária à rabdomiólise, intoxicação por vitamina D e ingestão exagerada de cálcio, principalmente sob a forma de antiácidos (''milk-alcali syndrome'') (Tab. 14.1 ). TABELA 14.1. CAUSAS DE HIPERCALCEMIA Hiperparatireoidismo primário

Adenoma, hiperplasia difusa, câncer, neoplasia endócrina múltipla

Outras endocrinopatias

Hipertireoidismo, acromegalia, feocromocitoma, insuficiência adrenal aguda, hiperparatireoidismo terciário

Doenças granulomatosas

Sarcoidose, tuberculose, beriliose, coccidioidomicose, histoplasmose, lepra, granulomas induzidos por sílica

Intoxicação vitamínica

Hipervitaminose A, hipervitaminose D

Neoplasias do sistema hematopoiético

Mieloma múltiplo, linfoma, leucemia

Tumores sólidos

Câncer de mama, pulmão, rim, tireoide

Outras

Imobilização, medicações, síndrome milk-alkali, fase de recuperação da insuficiência renal aguda, hipercalcemia falsa (hemoconcentração), hipercalcemia hipocalciúrica familiar, pseudo-hiperparatireoidismo

Quadro clínico De forma análoga ao que acontece em outros distúrbios eletrolíticos, a

gravidade dos sintomas clínicos da hipercalcemia depende não só do seu grau, mas também da velocidade de sua instalação e do estado clínico prévio do paciente. Sintomas iniciais incluem fadiga, fraqueza muscular e outros sintomas gerais. Subsequentemente, podem ocorrer manifestações em sistemas variados:

Princípios Básicos de Nefrologia~ 217

gastrintestinal: constipação, náuseas e vômitos; pancreatite, embora descrita, é rara; renal: poliúria e polidipsia (a hipercalcemia interfere com a ação do hormônio antidiurético (HAD), ocasionando diabetes insípido nefrogênico), desidratação, litíase, nefrite intersticial e nefrocalcinose (especialmente se o fósforo também estiver elevado). Caso a hipercalcemia persista, alterações inicialmente reversíveis da função renal podem ocasionar danos permanentes nesta; neuropsiquiátricos: cefaleia, perda de memória, hiper-reflexia, sonolência torpor e coma; oculares: conjuntivite por deposição no cristalino e, mais raramente, ceratopatia; cardíaco: o eletrocardiograma pode mostrar redução do intervalo QT e depressão do segmento ST. As arritmias são raras, embora a bradicardia e o bloqueio atrioventricular de primeiro grau tenham sido relatados; outros: hipertensão arterial, calcificação de tecidos moles e dores ósseas. Achados laboratoriais e exames complementares

A causa do distúrbio deve ser sempre pesquisada, incluindo a dosagem de cálcio total e ionizado (este último em especial, já que o cálcio total pode sofrer alterações devido à concentração de proteínas plasmáticas). Existem fórmulas para a correção do cálcio total em relação à albumina sérica, como o acréscimo de 0,8 a 1 mg/dL de cálcio para cada grama de albumina abaixo de 3, 5 g/dL. Entretanto, estas fórmulas não demonstram precisão adequada. A quantificação da excreção urinária de creatinina, fósforo e cálcio é bastante útil para que se tenha mais precisão em relação ao ritmo de filtração glomerular e da fração de excreção urinária dos íons. A dosagem do PTH intacto (exclui a maioria dos fragmentos biologicamente inativos) permite estabelecer o diagnóstico de hiperparatireoidismo. Se o PTH é baixo ou no limite inferior da normalidade, a possibilidade de neoplasia deve ser seriamente considerada. O achado de um ânion gap sérico baixo corrobora a hipótese de mieloma múltiplo (a IgG monoclonal é carregada positivamente). A dosagem do peptídeo PTH-símile pode ser feita em laboratórios de referência, assim como a dosagem de vitamina D (aumentada em casos de intoxicação por vitamina D e nas doenças granulomatosas) e de atividade da enzima conversora de angiotensina (elevada nas doenças granulomatosas).

218

~

Silvia Titan

No caso de hiperparatireoidismo confirmado, a ultrassonografia de pescoço e cintilografia com tecnécio são úteis na localização e detecção de adenomas de paratireoide. A ultrassonografia de rins e vias urinárias avalia a presença de urolitíase e/ou nefrocalcinose e pode caracterizar o parênquima e o tamanho dos rins, dado especialmente importante nos casos em que há insuficiência renal.

Tratamento O tratamento deve ser direcionado à causa de base. No entanto, a hipercalcemia grave e sintomática requer tratamento rápido e efetivo. Inicialmente, os pacientes devem ser hidratados com solução salina isotônica e visando reverter os frequentes quadros de desidratação associados, especialmente nos pacientes com câncer. Na sequência, podem ser utilizados diuréticos de alça, como a furosemida, para aumentar a excreção urinária de cálcio. A administração de fluidos e eletrólitos, assim como a ingestão oral, devem ser monitoradas cautelosamente, além do débito urinário. O equilíbrio acidobásico deve ser acompanhado, sendo a insuficiência renal e cardíaca motivos para cautela rigorosa na expansão volêmica em associação ao uso de diuréticos. As drogas bisfosfonadas são as mais estudadas e seguras para o tratamento da hipercalcemia, atuando na inibição da reabsorção óssea resultante da atividade osteoclástica. São de absorção oral muito ruim, devendo ser utilizadas por via intravenosa. O efeito de queda na calcemia não é imediato, havendo uma latência de cerca de dois a quatro dias. O nadir do efeito hipocalcemiante dessas drogas ocorre em quatro a sete dias após a instituição da terapia. No Brasil, os agentes mais utilizados são o alendronato, o pamidronato e, mais recentemente, o zoledronato, que tem a vantagem de administração mais simples e rápida, embora com custo elevado. Outros agentes são utilizados menos frequentemente nos dias atuais em situações nas quais os bisfosfonados são inefetivos ou contraindicados. Os glicocorticoides podem ter um papel no tratamento de alguns casos, como nos pacientes com linfoma resultando em níveis elevados de vitamina D. A cal cito nina pode promover uma queda mais rápida dos níveis de cálcio, porém seu efeito é questionável, uma vez que as reduções são modestas e pouco duradouras. A mitramicina é uma droga eficaz, mas seu uso é limitado pelos potenciais efeitos colaterais. Em relação ao tratamento da hipercalcemia resultante do hiperparatireoidismo, uma nova classe de drogas, os calcimiméticos ( cinacalcet), está aprovada e em uso nos Estados Unidos, após estudos clínicos adequados

Princípios Básicos de Nefrologia~ 219

de eficácia. Em pacientes urêmicos com hiperparatireoidismo secundário, houve uma redução de pelo menos 30% no PTH e consequente redução do produto cálcio X fósforo.

Hipercalcemia .,

,

Excluir uso excessivo de cálcio, ,,.. vitamina O, tiazídicos, ou repouso prolongado ~

Confirmar aumento de cálcio iônico ou cálcio total y

Dosar fósforo, albumina, creatinina, fosfatase alcalina total, PTH intacto, excreção urinária de fósforo, creatinina e cálcio

.. ..

PTH normal ou baixo

Hiperpa ratireoidismo

Investigar malignidade

.,

PTH elevado

'

'

,..

;

,.

'

,. ,.

;

..,

,.

Função renal normal

Função renal alterada

Sim

Não

'

..

,.

,.

f

Considerar hi perparatireoidismo secundário, confirmar DRC

Hiperpa rati reoidismo , . • pr1mar10

,

'

Hipercalcemia grave

'

Considerar outras causas*

,

' Ultrassonografia de rins e vias urinárias

' Tratamento agressivo:

Ultrassonografia e cintilografia de paratireoides

hidratação, furosemida, bifosfonados

ALGORITMO 14.1. Hipercalcemia. *Ver Tabela 14.1.

Hipocalcemia Geralmente, a hipocalcemia ocorre de forma associada a alterações da concentração do fósforo. Dessa maneira, pode ser dividida em hipocalcemia associada à elevação ou à redução do fósforo sérico. A hipocalcemia com hiperfosfatemia é causada por estados de hipoparatireoidismo, idiopáticos ou secundários (pós-operatório, pós-radioterapia, etc.). O pseudo-hipoparatireoidismo é caracterizado por um fenótipo típico com pescoço curto, face arredondada e metacarpos curtos, com resistência dos órgãos-alvo à ação do PTH. Pode ocorrer também na insuficiência renal crônica, insufi-

2 20

~

Silvia Titan

ciência renal aguda em sua fase oligoanúrica (p. ex., rabdomiólise) ou na administração maciça de fosfato. A hipocalcemia com hipofosfatemia pode ocorrer nos estados em que há carência de vitamina D (pouca exposição ao sol, baixa ingestão, redução da absorção após cirurgia, síndromes mal-absortivas e doenças hepatobiliares, como a cirrose biliar primária). A hipocalcemia pode estar ainda associada a distúrbios do magnésio, já que este pode inibir a secreção do PTH (Tab. 14.2). TABELA 14.2. CAUSAS DE HIPOCALCEMIA Hipocalcemia com hiperfosfatemia

Hipoparatireoidismo, pseudo-hipoparatireoidismo (tipo 1 e li), doença renal crônica, insuficiência renal a uda ali 'úrica -----------

Hipocalcemia com fósforo normal ou baixo

Deficiência de vitamina D, diminuição de geração de 25-hidroxivitamina D, diminuição de formação de calcitriol, resistência ao calcitriol, pancreatite aguda, deficiência de magnésio, síndrome da fome óssea

Associada a hipoalbuminemia/adesão do cálcio a proteínas plasmáticas

Hemodiluição, síndrome nefrótica, enteropatia exsudativa

Quadro clínico

Os sintomas são igualmente dependentes da velocidade de instalação. As manifestações mais comuns são a fadiga e a fraqueza muscular, irritabilidade, perda de memória, confusão mental, alucinação, paranoia e depressão (Tab. 14.3). O exame físico pode ser um pouco mais rico do que nos casos de hipercalcemia, com a presença dos sinais clássicos de Chvostek (tremor do lábio superior após percussão do nervo facial abaixo do arco zigomático) e Trousseau (espasmo do carpo após insuflação de um cuff no braço acima da pressão sistólica por dois a três minutos). Na hipocalcemia aguda, podem ocorrer tremores generalizados, abalos musculares, tetania, estridor laríngeo ou convulsões. A hipocalcemia crônica está associada a cataratas, unhas com estriações transversais, pele ressecada, redução ou ausência de pelos axilares (especialmente no hipoparatireoidismo). ,

,

TABELA 14.3. SINAIS E SINTOMAS DOS DISTURBIOS DO CALCIO Hipercalcemia

Fraqueza muscular, fadiga, constipação, náuseas, vômitos, poliúria, litíase, nefrocalcinose, rebaixamento do nível de consciência, encurtamento do intervalo OT

Hipocalcemia

Fraqueza muscular, fadiga, irritabilidade, confusão mental, sinais de Chvostek e Trousseau, parestesias, tetania, estridor

Achados laboratoriais e exames complementares

A investigação laboratorial também inclui dosagem de cálcio total e iônico, albumina sérica, fósforo e PTH, além da dosagem de magnésio. O

Princípios Básicos de Nefrologia~ 221

cálculo das frações de excreção de cálcio, fósforo e creatinina também é útil, assim como a dosagem de vitamina D. Radiologicamente, podem-se notar calcificações intracranianas, especialmente nos gânglios da base, em 20% dos pacientes com diagnóstico de hipoparatireoidismo idiopático. Ao ECG, o intervalo QT corrigido está frequentemente prolongado ocorrendo, às vezes, períodos de arritmias.

Tratamento O tratamento deve ser direcionado à causa de base do distúrbio. No entanto, a hipocalcemia grave e sintomática requer tratamento rápido e apropriado. A presença de alcalose respiratória deve ser pesquisada e revertida. Para tal, se o distúrbio é funcional, o simples fato de respirar dentro de um saco de papel pode ser suficiente. Para um efeito mais prolongado, a infusão de sais de cálcio em geral é necessária. Nos casos em que ocorre tetania ou convulsões, deve ser administrado gluconato de cálcio endovenoso em bolus ( 1OmL de uma solução a 10%, que contém 90 mg de íons cálcio ou 4,4 mmol), seguido de uma infusão contínua de 12 a 24 g durante 24 horas em salina isotônica ou soro glicosado a 5%. O gluconato de cálcio é preferível em relação ao cloreto de cálcio pela sua maior tolerabilidade. A infusão de cloreto de cálcio pode ocasionar necrose extensa da pele se ocorrer extravasamento acidental (calcifilaxia). O tratamento da hipocalcemia crônica inclui a administração oral de sais de cálcio, diuréticos tiazídicos ou vitamina D. Há várias formas disponíveis de cálcio oral. No Brasil, os compostos mais utilizados são o carbonato e o ,.

acetato de cálcio. E válido lembrar que a quantidade de cálcio elementar varia entre os sais, sendo, por exemplo, de 40% no carbonato. A quantidade diária prescrita deve ser em torno de 2 a 4 g de cálcio elementar. O tratamento com vitamina D, seu metabólito de maior atividade ou seu análogo, 0,2 5 a 1 mcg/dia, é o tratamento de escolha na presença de hipoparatireoidismo idiopático ou adquirido, uma vez que estes compostos podem ser ingeridos mais facilmente que enormes quantidades de sais de cálcio. A administração de vitamina D e seus derivados geralmente leva à hipercalciúria e, raramente, à nefrocalcinose, requerendo um acompanhamento contínuo para evitar a indução de hipercalcemia e de doença renal. Já o tratamento da hipocalcemia associada ao hipoparatireoidismo é mais complexo, uma vez que requer a administração simultânea de cálcio e vitamina D. Nessa situação, a excreção urinária de cálcio aumenta substancialmente com a

2 22

~

Silvia Titan

suplementação do elemento, podendo ocasionar nefrocalcinose e piora da função renal. Para reduzir a perda de cálcio, o tratamento frequentemente inclui a adição de diurético tiazídico em associação à restrição dietética de cloreto de sódio. Hipocalcemia '

i

,

Cálcio iônico e/ou total '

,

Dosar fósforo, albumina, creatinina, PTH intacto e excreção urinária de cálcio, fósforo e creatinina ~

.. ..

,

Fósforo normal ou baixo

Fósforo alto

~ ~

Estados de hipoparatireoidismo ;

,

Calcitriol ou análogos Restrição de sódio Tiazídicos Cuidado com suplementação oral de cálcio

Dosar calcitriol, 25-hidroxivitamina D, magnésio e potássio

•

Deficiência de vitamina D Deficiência de 25-hidroxivitamina D Hipomagnesemia

,.

Reposição de calcitrol Reposição de magnésio Considerar reposição oral de cálcio

ALGORITMO 14.2. Hipocalcemia.

~ Distúrbios da concentração do fósforo Hiperfosfatemia O aumento dos níveis séricos de fósforo pode ser observado em várias situações clínicas. A causa mais comum é a redução da excreção urinária na insuficiência renal crônica. As causas de hiperfosfatemia podem ser divididas em três grupos: redução da excreção de fosfato (doença renal crônica, hipoparatireoidismo e pseudo-hipoparatireoidismo, acromegalia, calcinose tum oral e uso de bifosfonados), aumento da ingestão de fósforo (causa rara de hiperfosfatemia na ausência de insuficiência renal) e redistribuição do fósforo intracelular ( acidose respiratória, em especial a que ocorre cronicamente, lise tumoral) (Tab. 14.4 ).

Princípios Básicos de Nefrologia~ 223

Ouadro clínico

A hiperfosfatemia grave pode induzir hipocalcemia, causando a presença de tetania e calcificações ectópicas (articulações e tecidos moles, assim como pulmão, rim e conjuntiva). Podem ocorrer calcificações pseudotumorais em diversos sítios, sendo, neste caso, mais associada a níveis de cálcio plasmáticos normais ou elevados. A hiperfosfatemia ocasionada pela doença renal crônica pode ocasionar intenso prurido cutâneo por impregnação do íon na pele. TABELA 14.4. CAUSAS DE HIPERFOSFATEMIA Aumento do reservatório endógeno

Hemólise, rabdomiólise, hipertermia maligna, leucemia, linfoma, alcalose respiratória crônica, acidose lática

Aumento do suporte exógeno

Ingestão excessiva de sais de fósforo, tratamento com vitamina D e/ ou seus derivados

Diminuição da excreção renal de fósforo

Pseudo-hiperparatireoidismo tipo 1e li, diminuição da excreção de PTH, uso de bifosfonados, insuficiência renal aguda e crônica, acromegalia, calcinose pseudotumoral

Outras

Hiperostose cortical, hiperfosfatemia intermitente

Achados laboratoriais e exames complementares

A investigação laboratorial básica inclui a dosagem de fósforo, cálcio total e iônico, albumina, magnésio e PTH. Radiografias simples de articulações e de corpo inteiro podem evidenciar calcificações de tecidos moles e articulações, além de depósitos pseudotumorais. Tratamento

O tratamento do fator causal deve ser buscado sempre que possível. Em adição, podem ser utilizados agentes quelantes de fósforo orais como sais de alumínio (até 3 g/dia), sais de cálcio (até 6 g/dia) e sais de magnésio (2 a 3 g/dia). Estes tratamentos devem ser utilizados com cautela em pacientes urêmicos, especialmente os quelantes à base de alumínio, em razão da possibilidade de acúmulo e potencialização do risco de toxicidade. O sevelamer, uma nova resina quelante de fósforo sem alumínio ou cálcio na sua composição, tem sido utilizado recentemente em pacientes em diálise, no intuito de evitar os inconvenientes da administração de cálcio e alumínio. Outra estratégia é a redução do aporte dietético de proteína, que resulta em menor absorção de fósforo pelo trato gastrintestinal.

2 24

~

Silvia Titan

Hiperfosfatemia

... ~

Afastar suplementação de fósforo ou uso de vitamina D

,. '

Dosar cálcio total e iônico, PTH, creatinina e excreção urinária de cálcio, creatinina e fósforo

'

,

1

,.

• e

Uremia?

PTH baixo

PTH função renal normais

,

, ,.

,

avançada X IRA

Hipopa rati reoid ismo idiopático, pós-operatório

Considerar outras causas*

,,

,

Uso de quelantes como hidróxido de alumínio, sais de cálcio, sevelamer

Vitamina D, restrição de tiazídicos, cuidado com suplementação de cálcio

' Doença renal crônica

,

~

ALGORITMO 14.3. Hiperfosfatemia. *Ver Tabela 14.4.

Hipofosfatemia Embora existam mecanismos de defesa para a proteção contra a ingestão insuficiente de fósforo, a hipofosfatemia pode ocorrer por aumento da excreção renal (hiperparatireoidismo, insuficiência renal aguda e recuperação de necrose tubular aguda, após transplante renal e na síndrome de F anconi, onde há um defeito complexo de transporte no túbulo proximal, resultando em redução da absorção de glicose, aminoácidos e bicarbonato e fosfato), redução da absorção intestinal (desnutrição, desabsorção e estados de deficiência de vitamina D), redistribuição (alcalose respiratória, síndrome da realimentação) e ainda em situações de mecanismos mistos, como alcoolismo, diabetes melito, uso de medicações, sepse, leucemias e linfomas, além de algumas doenças hepáticas. Há ainda outras causas herdadas e bastante raras, como a hiperfosfatemia ligada ao X, o raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante e outros (Tab. 14.5). TABELA 14.5. CAUSAS DE HIPOFOSFATEMIA Aumento das perdas urinárias de fósforo

Hiperparatireoidismo, deficiência de vitamina D, uso de diuréticos, administração de bicarbonato, tratamento com corticoides, doenças tubulares renais e transplante renal

Redução do aporte

Deficiência de vitamina D, síndromes disabsortivas (ressecção ou doenças intestinais) e jejum prolongado (alcoolismo)

Redistribuição

Hiperventilação, hipermetabolismo e "fome óssea"

Defeitos primários (hereditários)

Acidoses tubulares distais, síndrome de Fanconi, anomalias do metabolismo ou ação da vitamina D

Princípios Básicos de Nefrologia~ 225

Ouadro clínico

As manifestações clínicas são proporcionais ao grau de hipofosfatemia e muito raras. Sinais e sintomas diagnósticos de hipofosfatemia crônica incluem encefalopatia metabólica, disfunção hemática (depleção de ATP e 2,3 BPG) podendo induzir hemólise, anomalias da função leucocitária e trombocitopenia (Tab. 14.6). Alterações de contratilidade muscular (e raramente rabdomiólise) e diminuição da contratilidade miocárdica (com cardiomiopatia) podem ocorrer. TABELA 14.6. SINAIS ESINTOMAS DOS DISTÚRBIOS DO FÓSFORO Hiperfosfatemia

Tetania, calcificações ectópicas

Hipofosfatemia

Raros sinais ou sintomas, encefalopatia metabólica, disfunção eritrocitária, trombocitopenia e cardiomiopatia

Achados laboratoriais e exames complementares A investigação laboratorial básica é a mesma dos casos de hiperfosfate-

mia, consistindo em dosagem de fósforo, cálcio total e iônico, albumina, magnésio e PTH e radiografias simples de articulações e de corpo inteiro. No caso da hipofosfatemia com anemia, devem ser realizadas provas de hemólise (DHL, haptoglobina e bilirrubinas) e contagem de plaquetas. Tratamento

Quando o fósforo plasmático encontra-se entre 1 e 2, 5 mg/dL, a condição é denominada hipofosfatemia moderada. Abaixo de 1 mg/dL, é considerada hipofosfatemia grave. Em geral, a hipofosfatemia não é uma emergência, devendo-se definir os mecanismos causadores para uma melhor abordagem. A cetoacidose diabética e a alcalose respiratória aguda são exemplos típicos. Quando diagnosticada, a hipofosfatemia deve ser tratada, sempre que possível, por meio da reposição oral de sais de fósforo. Nos casos em que ocorre deficiência grave e/ou sintomática, a infusão de fósforo pode ser realizada em doses divididas durante as 24 horas. Em pacientes com nutrição parenteral, devem ser administrados 1O a 2 5 mmol de fósforo para cada 1. 000 kcal. A indução de hiperfosfatemia deve ser evitada pelo risco da indução de calcificação em tecidos moles. A administração de dipiridamol demonstrou reduzir a excreção urinária de fósforo em pacientes com um baixo limiar renal para o íon.

226

~

Silvia Titan

Hipofosfatemia

'

'•

(

Obter fosfatúria

'

Obter gasometria venosa

, ..

.

•

~

Normal

Checar hiperventilação

Elevada 1

'

' r

'

(

Reduzir absorção intestinal Mobilizar para o fluido intracelular

Pesquisar desnutrição, alcoolismo, uso de insulina ou NPP

(

Defeitos hereditários na reabsorção tubular de fósforo

,

' Causas adquiridas

•

' Reposição oral de fosfato, reposição endovenosa nos casos sintomáticos, dipiridamol (reduz excreção urinária de fosfato)

ALGORITMO 14.4. Hipofosfatemia.

~ Tópicos importantes O fósforo e o cálcio são os mais abundantes componentes do esqueleto. Os metabolismos destes íons são interligados e regulados por outros fatores, como o paratormônio e a vitamina D. A calcemia é regulada de maneira rigorosa, uma vez que pequenas alterações em sua concentração têm séria influência em processos biológicos, como a condução cardíaca do estímulo elétrico. Em condições normais, a concentração de fósforo vai de 3 a 4,5 mg/dL, sendo, no entanto, de muita variabilidade, a depender da ingestão, do aporte de carboidratos na dieta e do pH. As manifestações clínicas das alterações na concentração do cálcio dependem não só do grau da hiper/hipocalcemia, mas também da velocidade de sua instalação. As principais causas de hipercalcemia nos dias atuais são a presença da malignidade e o hiperparatireoidismo. A hipocalcemia com hiperfosfatemia é causada por estados de hipoparatireoidismo e a hipocalcemia com hipofosfatemia pode ocorrer quando há carência de vitamina D. O tratamento deve ser direcionado à causa de base. A hipercalcemia grave ou sintomática requer, no entanto, tratamento específico com hidratação

Princípios Básicos de Nefrologia~ 227

venosa, uso de diuréticos de alça e uso de bisfosfonados. A hipocalcemia pode ser tratada com a administração oral (casos crônicos) ou intravenosa (situações nas quais a correção mais rápida é necessária) de sais de cálcio. A causa mais comum de hiperfosfatemia é a redução da excreção urinária na insuficiência renal crônica. A hipofosfatemia pode ocorrer por aumento das perdas renais, redução da absorção intestinal ou redistribuição. O tratamento da hiperfosfatemia baseia-se no uso de quelantes orais de fósforo, enquanto o da hipofosfatemia baseia-se na reposição oral e/ou intravenosa de sais de fósforo.

~ Leituras sugeridas Bilezikian JP, Silverberg SJ. Clinicai practice: asymptomatic primary hyperparathyroidism. N Engl J Med. 2004;350(17): 1746-51. Delemez JA, Slatopolsky E. Hyperphosphatemia: its consequences and treatment in patients with chronic renal disease. Am J Kidney Ois. l 992;19(4):303-17. Drueke TB, Lacour B. Disorders of calcium, phosphate, and magnesium metabolism. ln: Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive clinicai nephrology. 2nd ed. St. Louis: Mosby/Elsevier; 2003. p. 123-39. Pollak MR, Yu AS. Disorders of calcium and phosphate metabolism. ln: Brenner BM. Brenner & Rector's the kidney. 7th ed. Philadelphia: Saunders; 2004. p. 1041-60. Prié D, Blanchet FB, Essig M, Jourdain JP, Friedlander G. Dipyridamole decreases renal phosphate leak and augments serum phosphorus in patients with low renal phosphate threshold. J Am Soe Nephrol. 1998;9(7): 1264-9. Reis LM, Jorgetti V. Distúrbios do cálcio e do fósforo. ln: Zatz R. Fisiopatologia renal. 2. ed. São Paulo: Atheneu; 2002. p. 245-60. Silverberg SJ, Bone HG 3rd, Marriott TB, Locker FG, Thys-Jacobs S, Dziem G, et al. Short-term inhibition of parathyroid hormone secretion by a calcium-receptor agonist in patients with primary hyperparathyroidism. N EnglJ Med. l 997;337(21): 1506-10. Stewart AF. Clinicai practice: hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med. 2005;3 52( 4 ):3 73-9. Wood C, González EA, Martin KJ. Challenges in the therapy of secondary hyperparathyroidism. Ther Apher Dial. 2005;9(1):4-8. Wood CA, Abdulkader RC. Distúrbios do metabolismo do cálcio e do fósforo. ln: Cavalcanti EFA, Martins HS. Clínica médica: dos sinais e sintomas ao diagnóstico e tratamento. Barueri: Manole; 2007. p. 1282-90.

. , • 1s ur . IOS , . oe u 1, 1 . rio • ac1 o as1co Lilian Pires de Freitas do Carmo + lgor Denizarde Bacelar Marques

~ Introdução Distúrbios do equilíbrio acidobásico (DAB) são problemas clínicos frequentes e o tratamento adequado depende do diagnóstico correto do distúrbio em questão. A abordagem tradicional dos DAB é baseada na teoria de Lowry- Bronsted, na qual os ácidos são definidos como substâncias capazes de doar prótons, enquanto as bases são definidas como substâncias capazes de receber prótons. Nesse modelo, o principal sistema tampão é o sistema bicarbonato-ácido carbônico. ,,

lons livres de H+ estão presentes nos fluidos corpóreos em concentrações extremamente baixas. O pH é uma medida da concentração hidrogeniônica [H +] e apresenta uma relação inversa e logarítmica com este íon. Uma concentração estável deste íon é fundamental para o funcionamento normal das células. Existe uma faixa de variação compatível com a vida muito pequena, que varia entre 16 e 160 nanoEq/L (pH de 7,80 a 6,80). Para a manutenção do pH nos níveis necessários, os mamíferos dispõem de dois sistemas principais de controle: o sistema respiratório, que regula a retenção e a eliminação do dióxido de carbono (C02 ), e o sistema tampão plasmático, sendo o bicarbonato (HCQ 3-) o principal componente. De forma geral, o controle do pH por esses dois sistemas é expresso pela fórmula de Henderson-Hasselbalch:

~ Definições Acidemia é a diminuição do pH sanguíneo (ou aumento da concentração [H+] no sangue) e alcalemia é a elevação do pH sanguíneo (ou redução da

Princípios Básicos de Nefrologia~ 229

concentração do [H+]). Acidose é o processo que tende a diminuir o pH e alcalose é o processo que tende a aumentar o pH. As alterações do pH extracelular ocorrem quando existe disfunção renal ou respiratória ou quando a quantidade de base ou ácido ultrapassa a sua capacidade de excreção. Mudanças na concentração do [H +] e pH podem ser induzidas por alterações do PC0 2 ou do HC0 3 -. Anormalidades primárias no PC0 2 são chamadas de acidose respiratória (PCO 2 alto) e de alcalose respiratória (PC0 2 baixo). Anormalidades primárias na concentração de HCQ 3 - são chamadas de acidose metabólica (HCQ 3 - baixo) e de alcalose metabólica (HCQ 3 - alto). Na presença de algum desses distúrbios, sempre ocorrerá uma resposta compensatória renal ou respiratória, no intuito de minimizar as alterações na concentração do [H +]. A resposta compensatória sempre acompanha a direção do distúrbio primário. Por exemplo, na acidose respiratória (PC0 2 alto) ocorre aumento da excreção renal de H + com aumento do [HC0 3 -] plasmático. Distúrbios simples correspondem à alteração inicial e à sua resposta compensatória esperada. Distúrbios mistos correspondem à existência de dois distúrbios diferentes associados, identificados quando o grau de compensação não é adequado ou quando a resposta é maior que a esperada. A resposta compensatória esperada nos distúrbios simples é detalhada na Tabela 15.1.

~ Achados clínicos A história e o exame físico são fundamentais para a suspeita clínica e para a realização do diagnóstico etiológico do DAB. Deve-se atentar para os seguintes dados durante a avaliação: antecedentes de diabetes melito, insuficiência respiratória crônica, tabagismo, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), insuficiência cardíaca congestiva; medicamentos em uso; observar o padrão respiratório do paciente (a taquipneia pode ser um sinal de compensação de acidose metabólica - respiração de Kussmaul);

23 O ~ Silvia Titan

avaliar nível de consciência e se há agitação psicomotora ou distúrbios de ansiedade; avaliar presença de situações que podem levar à hipovolemia, como diarreia, sangramentos, sudorese excessiva, hiperglicemia com diurese osmótica, febre, uso excessivo de diuréticos; atentar para sinais de tubulopatias primárias, principalmente em jovens e crianças, como história de fraqueza muscular, poliúria, polidipsia, hipotensão postural, raquitismo e baixo desenvolvimento pôndero-estatural. TABELA 15.1. RESPOSTA COMPENSATÓRIA ESPERADA NOS DISTÚRBIOS SIMPLES

Distúrbio

Alteração primária

Resposta compensatória

Acidose metabólica

Redução de [ HC0 3·]

Redução de 1,2 mmHg na PC02 para cada 1 mEq/L de queda no [HC0 3·]

Alcalose metabólica

Aumento de [HC03·]

Aumento de 0,7 mmHg na PC0 2 para cada aumento de 1 mEq/L no [HC03·]

Acidose respiratória aguda

Aumento de pC02

Aumento de 1 mEq/L no [HC03·] para cada aumento de 10 mmHg na PC02

Acidose respiratória crônica

Aumento de pC02

Aumento de 3,5 mEq/L na [ HC0 3·] para cada aumento de 10 mmHg na PC0 2

Alcalose respiratória aguda

Redução de pC0 2

Redução de 2 mEq/L no [HC03·] para cada redução de 10 mmHg na PC02

Alcalose respiratória crônica

Redução de pC0 2

Redução de 4 mEq/L no [HC03·] para cada redução de 10 mmHg na PC02

~ Exames complementares A gasometria arterial é o exame mais importante para o diagnóstico do DAB (valores de referência na Tab. 15.2). Diante de tal distúrbio, são exames úteis para o diagnóstico etiológico: função renal; sódio, potássio e cloro; fósforo e albumina; ~ lactato arterial; ~ glicemia; cetoácidos (urina e/ou sangue); em algumas circunstâncias: perfil toxicológico; radiografia de tórax e ECG.

Princípios Básicos de Nefrologia ~ 231

TABELA 15.2. VALORES NORMAIS DA GASOMETRIAARTERIAL

Parâmetro

Valores de referência

pH

7,35 a 7,45

p0 2 (mmHg)

80 a 100

pC0 2 (mmHg)

35a45

Bicarbonato (mEq/L)

22 a 26

Excesso de base - BE (mEq/L)

o± 2,5

Saturação de 02

> 92%

Acidose metabólica e conceito de ânion gap Para a investigação etiológica da acidose metabólica, é importante o conhecimento de alguns dados laboratoriais como sódio, potássio, cloro, fósforo, albumina, lactato, glicemia e cetoácidos. O primeiro passo é o cálculo do ânion gap (AG). O ânion gap (AG) é estimado a partir da diferença entre as concentrações séricas de cátions (Na+ e K+) e ânions (Cl- e HCQ 3 -) rotineiramente dosados. Pelo fato de não poder haver nenhuma diferença efetiva (pelo princípio da neutralidade elétrica), essa medida reflete os chamados íons ''não mensuráveis''. Normalmente esta diferença ou gap é representada pela porção ionizada dos ácidos fracos (A-), principalmente a albumina, e em menor proporção, o fósforo. Quando o AG é maior do que o que é produzido a partir da albumina e do fósforo, outros ânions, como lactato ou corpos cetônicos, devem estar presentes em quantidades maiores do que as habituais. Na prática, o AG é calculado com a seguinte fórmula:

Por causa de sua baixa concentração no meio extracelular, o K+ frequentemente é omitido dos cálculos. Os valores de referência para a maioria dos laboratórios são 12 ± 4 mEq/L (se o K+ é considerado) e 8 ± 4 mEq/L (se o K+ não é considerado). ,.

E importante lembrar que estes valores são válidos desde que a albumina e o fósforo, os dois maiores constituintes de A-, sejam normais. Isto é verdadeiro para a maioria dos indivíduos saudáveis. Entretanto, em pacientes criticamente doentes, estes parâmetros podem estar grosseira-

232

~

Silvia Titan

mente alterados, levando a uma alteração na faixa de normalidade para este grupo de pacientes. Esta percepção levou alguns autores a ajustar os valores de normalidade do AG para a concentração sérica de albumina e fósforo de cada paciente. Uma forma conveniente de estimar o AG é pela fórmula: AG normal = 2 (Albumina g/dl) + 0,5 (Fósforo mg/dl)

Utilizando-se esta fórmula para avaliar a presença de ânions não mensuráveis em pacientes críticos, a acurácia do método aumentou de 3 3% para 96%, quando comparada com a forma tradicional (com valor de referência = 12 mEq/L). De forma alternativa, a carga estimada proveniente da albumina e do fósforo pode ser adicionada ao Cl- e HC0 3 -, como ânions totais. O lactato também pode ser considerado e a resultante, chamado de ''AG corrigido'' ( cAG) deve ser próximo de zero. cAG = (Na++ K+) - [CI· + HC0 3· + 2 (Albumina)+ 0,5 (Fósforo)+ Lactato]

As acidoses metabólicas são classificadas de acordo com o AG (Tab. 15.3): com AG elevado, por acúmulo de ácidos não mensurados (lactato, sulfatos, corpos cetônicos, etc.); ou com AG normal, por perda de bicarbonato ou acúmulo de cloro pelo sistema gastrintestinal. Na acidose metabólica por acúmulo de ácidos não mensurados, há, simultaneamente, redução do bicarbonato e ausência da elevação do cloro, determinando um aumento do AG. Já quando o distúrbio primário é a perda intestinal ou renal de bicarbonato (diarreia, acidose tubular renal), o cloro é reabsorvido em excesso, mantendo o AG normal. Nos casos de acidose com AG normal, pode-se calcular o ânion gap urinário (AG Urinário) para definir se a perda de bicarbonato é renal ou extrarrenal, de acordo com a fórmula a seguir: AG urinário (mEq/L)= Na++ K+ • c1·

Princípios Básicos de Nefrologia~ 233

TABELA 15.3. ETIOLOGIA DAACIDOSE METABÓLICA DE ACORDO COM OAG A

Anion gap elevado

-

Acidose L-lática; acidose D-lática; insuficiência renal; cetoacidose diabética; cetoacidose alcoólica; intoxicação por metanol (gap osmolar elevado); intoxicação por etilenoglicol (gap osmolar elevado); intoxicação por salicilatos

A

Anion gap normal

Causas renais

Acidose tubular renal tipo 1 (distal): doenças tubulointersticiais (nefrocalcinose, pielonefrite crônica, rim esponja medular, rejeição do enxerto renal); drogas (anfotericina, analgésicos, ifosfamida); estados hipergamaglobulinêmicos (doença de Sjoegren, crioglobu 1i nem ia) Acidose tubular renal tipo 2 (proximal): primária; secundária (drogas, doença de cadeia leve, mieloma múltiplo, doença de Wilson, cistinose, doença de Lowe) Acidose tubular renal tipo 4 (hipo ou hipercalêmica)

Causas extrarrenais

Diarreia; derivação pancreática externa; ureterossigmoidostomia; síndrome do intestino curto

Gap esmolar= osmolalidade medida - osmolalidade calculada (VN < 10 mOsm/kg de H20). Osmolalidade calculada= 2Na++ glicose/18 + ureia/5,6.

Normalmente o AG urinário tem seu valor positivo ou próximo a zero. Na acidose metabólica, a excreção de NH 4 + (e Cl- para manter a eletroneutralidade) aumenta significativamente se o mecanismo de acidificação estiver preservado, resultando em valores de AG urinário negativos. Em comparação, quando houver prejuízo na excreção de H+ e NH4+, como na acidose tubular renal tipos 1 e 4, o AG urinário terá valores positivos. Valores positivos do AG urinário indicam que a acidose tem origem renal, enquanto valores negativos indicam acidose extrarrenal (geralmente intestinal). Outro conceito importante é a relação variação do AG I variação do [H CO 3] (A AG /A [HC0 3]) para diagnóstico de distúrbios metabólicos associados: A AGI A [HCQ 3-] = 1 a 2: toda a variação do bicarbonato é explicada pela variação do AG; neste caso, tem-se uma acidose metabólica com AG aumentado isoladamente.

A AG IA [HC0 3 -] = > 2: a variação do AG é duas vezes maior que a variação do bicarbonato; neste caso, existe outro distúrbio que está aumentando o bicarbonato, e, portanto tornando o A pequeno e aumentando a relação. Nesta situação, tem-se uma acidose de AG aumentado associada a uma alcalose metabólica. Exemplo: paciente com insuficiência renal na vigência de uma diarreia.

234

~

Silvia Titan

A AGI A [HCQ 3 -] = < 1: a variação do bicarbonato é maior que avariação do AG; isto significa que outro distúrbio reduziu ainda mais os níveis de bicarbonato, aumentando o A e diminuindo a relação. Neste caso, é possível diagnosticar a presença de acidose metabólica com AG aumentado com acidose de AG normal. Existem três tipos de acidose metabólica com aumento do AG que merecem consideração especial:

1. A acidose lática que ocorre devido ao acúmulo de lactato em consequência de diminuição da circulação periférica (tipo A) ou do uso de algumas drogas (AZT, biguanidas), insuficiência hepática ou infecção por malária (tipo B). Na acidose lática do tipo A, o uso de bicarbonato deve ser evitado, pois pode causar um desvio da curva de dissociação hemoglobina-oxigênio, piorando ainda mais a disponibilidade de oxigênio para os tecidos. 2. A cetoacidose (diabética, alcoólica ou por jejum prolongado) que ocorre pelo aumento do metabolismo de ácidos graxos e acúmulo de acetoacetato e hidroxibutirato. O diabetes melito tipo 1 é a principal causa de cetoacidose.

3. A intoxicação por salicilatos pode cursar com acidose metabólica isolada (mais observada em crianças), com alcalose respiratória (estimulação do centro respiratório) e com um distúrbio misto acidose metabólica e alcalose respiratória. O diagnóstico pode ser sugerido por história de náuseas, zumbidos e exposição a altas doses de aspirina. O tratamento deve ser feito com lavagem gástrica, administração de carvão ativado e alcalinização sanguínea e urinária com NaHC0 3 • Nos casos com insuficiência renal, o tratamento dialítico deve ser incluído.

Alcalose metabólica A alcalose metabólica primária é caracterizada pelo aumento da concentração plasmática do bicarbonato [HC0 3 ] associada a uma hipoventilação compensatória com consequente aumento da PC0 2 (aumento de O, 7 mmHg de PC0 2 para cada elevação de 1 mEq/L de HC0 3 -). O aumento da [HC0 3 ] é induzido pela perda de H+ via trato gastrintestinal (vômitos ou drenagem por sonda nasogástrica) ou pelo rim (diuréticos). A alcalose metabólica

Princípios Básicos de Nefrologia~ 235

também pode ser produzida pela administração de HC0 3-, pelo movimento de H + para dentro das células e quando ocorre contração de volume. As principais causas de alcalose metabólica são: perda de secreções gástricas (vômitos e drenagem por sonda nasogástrica), terapia com diuréticos, hipocalemia e excesso de mineralocorticoides. Outras causas estão citadas na Tabela 15.4. As secreções gástricas contêm grande quantidade de HCl. Para cada 1 mEq de H+ secretado, um 1 mEq de HC0- 3 é absorvido pelo organismo. Em condições normais, não ocorre aumento da [HC0 3 ], pois quantidade equivalente é secretada pelo pâncreas. No entanto, quando ocorre perda de secreção gástrica, perde-se o estímulo para a secreção pancreática, aumentando, portanto, a [HC0 3 ] plasmática e causando alcalose metabólica. Além disso, contribuem para o distúrbio a contração de volume e a depleção de potássio. O excesso de mineralocorticoide causa alcalose por meio da secreção de H+ pelo efeito da aldosterona na bomba H+ ATPase, ocorrendo, em contrapartida, a absorção de Na e HC0- 3 • A hipocalemia é um potente estímulo para a secreção de H+ e a reabsorção de HC0 3 -. Durante a hipocalemia, ocorre troca de H+/K+ promovendo uma acidose intracelular e isto promove aumento da secreção de H+. Além disso, existe uma segunda bomba no túbulo distal a H+/K+ ATPase, que reabsorve ativamente potássio e, em troca, secreta H+. Os diuréticos causam aumento da secreção distal de H+. Isto ocorre por aumento da secreção da aldosterona, estimulado pela hipovolemia e pelo aumento do fluxo distal secundário a inibição da ,,.

reabsorção de água e NaCl. E importante ressaltar que causas comuns de alcalose metabólica (vômitos, diuréticos e hiperaldosteronismo) induzem diretamente perda de H+ e K+. Os sintomas podem estar relacionados à depleção de volume (hipotensão, fraqueza, desidratação) ou com hipocalemia (fraqueza muscular, poliúria, polidipsia). Sintomas relacionados diretamente à alcalemia são incomuns. O exame físico mostra sinais de depleção de volume, como hipotensão postural, diminuição do pulso venoso jugular e diminuição do turgor da pele. A etiologia da alcalose metabólica quase sempre é obtida pela história e pelo exame físico. A dosagem de cloro na urina pode ser útil no diagnóstico diferencial: a presença de cloro urinário baixo (< 2 5 mEq/L) está associada

23 6

~

Silvia Titan

à depleção de volume (vômitos, drenagem de sonda nasogástrica, fibrose cística). Habitualmente, quando o cloro urinário é> 40 mEq/L, os sinais de hipovolemia estão ausentes e a excreção de Cl- é igual à ingestão (ocorre nos casos de excesso de mineralocorticoides ou sobrecarga de álcalis). A medida do c1- perde valor em pacientes com defeito tubular de reabsorção, como na insuficiência renal ou hipocalemia grave. O tratamento deve ser direcionado para a doença de base e deve incluir medidas que diminuam a perda de H+, especialmente a reposição volêmica com solução fisiológica O, 9% e a reposição de potássio. As causas de alcalose metabólica podem ser divididas em responsivas a solução salina (vômitos, drenagem de sonda nasogástrica e diuréticos) e salinas resistentes à administração de solução salina (excesso de mineralocorticoide, hipocalemia grave, estados edema tos os). TABELA 15.4. CAUSAS DE ALCALOSE METABÓLICA Perda de hidrogênio

Perda gastrintestinal: remoção de secreção gástrica (vômitos ou sucção nasogástrica*); terapia antiácida; diarreia com perda de cloro Perda renal: diuréticos de alça ou tiazídicos*; excesso de mineralocorticoide*; hipercalcemia; hipercapnia crônica Movimento de H+ para o interior das células: hipocalemia*

Retenção de bicarbonato

Administração de bicarbonato de sódio; transfusão maciça de sangue; síndrome leite-álcali

Alcalose de contração

Diuréticos de alça ou tiazídicos; perdas gástricas em pacientes com acloridria; perdas pelo suor nos pacientes com fibrose cística

*Causas mais importantes.

Acidose respiratória Distúrbio caracterizado por uma redução do pH secundária ao aumento do pC0 2 (hipercapnia). Em situações agudas, ocorre um aumento imediato do bicarbonato, com a elevação de 1 mEq/L para cada 1O mmHg de elevação na pC0 2 • Em casos crônicos, a pC0 2 persistemente elevada estimula a secreção renal de H +' levando então a uma resposta renal compensatória. Após

3 a 5 dias, ocorre um aumento de 3,5 mEq/L no [HC0 3 ] para cada elevação de 10 mmHg no valor da pC0 2 , o bicarbonato se eleva em até um limite aproximado de 3 8 mEq/L. Notar que essas relações são importantes para o diagnóstico diferencial entre distúrbios mistos e compensações fisiológicas.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 237

A acidose respiratória pode ter várias causas: falência do organismo em transportar o co2 até os pulmões (choque cardiogênico, parada cardiorrespiratória); defeitos pulmonares obstrutivos (obstrução de vias aéreas altas, asma, DPOC); defeitos pulmonares restritivos (fibrose pulmonar, cifoescoliose severa); doenças neuromusculares (miastenia grave, síndrome de Guillain-Barré, esclerose lateral amiotrófica); ou diminuição do drive respiratório (abuso de substâncias sedativas - benzodiazepínicos, barbitúricos, opioides) (Tab. 15.5). Os sintomas variam de acordo com o tempo de instalação (aguda x crônica) Nos casos agudos, os pacientes podem apresentar alterações neurológicas (cefaleia, visão borrada, delirium, sonolência - narcose, inclusive papiledema); arritmias e vasodilatação periférica. Nos casos crônicos, os sintomas são bem menos frequentes, geralmente estão associados a quadros de cor pulmonale e edema periférico. O diagnóstico é feito pela presença de um pH baixo associado a hipercapnia. A resposta compensatória é diferente para o distúrbio agudo em relação ao distúrbio crônico, como comentado anteriormente. Por esse motivo, a história completa e acurada é extremamente importante para definição etiológica, compreensão do caso e manejo terapêutico. O tratamento deverá ser sempre direcionado para a causa específica (suporte ventilatório, uso de antídotos específicos, etc.). Raramente, é necessária a administração de bicarbonato de sódio, até porque tal tratamento pode induzir uma acidose paradoxal por aumento da produção de co2. -

TABELA 15.5. CAUSAS DE ACIDOSE RESPIRATÓRIA AGUDA E CRÔNICA Inibição do centro respiratório

Aguda: substâncias (opioides, anestésicos e sedativos); oxigênio em pacientes com hipercapnia crônica; parada cardíaca; apneia obstrutiva do sono Crônica: obesidade mórbida (síndrome de Pickwick); lesões do SNC (raro); alcalose metabólica

Alterações na musculatura respiratória e parede torácica

Aguda: crise miastênica, paralisia periódica, aminoglicosídeos, síndrome de Guillain-Barré, hipocalemia ou hipofosfatemia graves Crônica: fraqueza muscular (poliomielite, esclerose lateral amiotrófica, mixedema); cifoescoliose; obesidade mórbida

Obstrução de vias aéreas superiores

Aguda: aspiração de corpo estranho ou vômitos; apneia obstrutiva do sono; la ri ngoespasmo

Distúrbios das trocas gasosas nos capilares pulmonares

Aguda: exacerbação de alguma doença pulmonar de base; SARA; edema agudo pulmonar cardiogênico; asma grave, pneumonia; pneumotórax e hemotórax Crônica: doença pulmonar obstrutiva (enfisema, bronquite); obesidade mórbida

Ventilação mecânica

Ocorre quando a taxa de ventilação alveolar efetiva está reduzida. Exemplo: ventilação fixa, com produção de co2 aumentada - uso de bicarbonato de sódio em acidose lática durante ressuscitação cardiopulmonar

23 8

~

Silvia Titan

Alcalose respiratória Distúrbio caracterizado pelo aumento do pH arterial, hipocapnia e redução do [HC0 3 ] plasmático (resposta compensatória), isso ocorre por aumento do volume-minuto pulmonar acima do necessário para a eliminação do co2 produzido nos tecidos, levando à redução do CO 2 e, consequentemente, aumento do pH. Esta hiperventilação pode ser secundária a aumento do drive inspiratório (voluntário, ansiedade, febre, hemorragia sub aracnoide, meningite, tumores cerebrais, intoxicação por medicamentos ou drogas), doenças respiratórias (asma, pneumonia, edema pulmonar) ou devido à hipóxia tecidual (altitudes elevadas, cardiopatias cianóticas, anemia severa, choque séptico) (Tab. 15.6). Nas alcaloses respiratórias crônicas, a resposta compensatória renal promove um aumento da fração de excreção de bicarbonato, ocorre a redução de 4 mEq/L no valor do bicarbonato para cada 10 mmHg no valor da pC0 2 • Nos quadros agudos, ocorre a redução de 2 mEq/L no valor do bicarbonato para cada 1O mmHg no valor da pC0 2 • Modificações no bicarbonato além deste valor sugerem um distúrbio metabólico associado. Os sintomas produzidos pela alcalose respiratória estão relacionados ao aumento da irritabilidade do sistema nervoso periférico e central com vários sintomas de acometimento neurológico (alteração da consciência, parestesias, espasmo carpopedal, vertigens, entre outros). Além disso, a alcalose respiratória pode levar a diminuição do fluxo sanguíneo cerebral e arritmias cardíacas. Um sinal clínico importante é a taquipneia. O diagnóstico é feito pela análise da gasometria arterial e a etiologia deve ser investigada pela história clínica. O tratamento deve ser sempre direcionado para a correção do distúrbio primário (melhora do estado circulatório, suplementação de oxigênio, controle térmico, etc.). Na hiperventilação primária, deve-se fazer o paciente respirar dentro de um saco de papel, melhorando a hipocapnia. - TABELA 15.6. CAUSAS DE ALCALDSE RESPIRATÓRIA Hipoxemia Doenças pulmonares (pneumonia, fibrose intersticial, embolia e edema); insuficiência cardíaca congestiva; hipotensão ou anemia grave; altas altitudes Doenças pulmonares

Além da hipoxemia, existem receptores mecânicos que estimulam o centro respiratório através do nervo vago

Estimulação direta do . , . centro resp1rator10

Hiperventilação voluntária ou psicogênica; insuficiência hepática; septicemia por gram-negativos; intoxicação por salicilatos; gravidez e fase luteínica do ciclo menstrual (progesterona); distúrbios neurológicos (AVC, tumores pontinos)

Ventilação mecânica

A alcalose respiratória pode ser revertida aumentando o espaço morto, reduzindo o volume corrente ou a frequência respiratória

Princípios Básicos de Nefrologia~ 239

Teoria de Stewart Nas duas últimas décadas, Stewart"' e Figge e colaboradores,,.,,. propuseram uma nova maneira de avaliar os DAB. Aplicando princípios físico-químicos básicos das soluções aquosas ao plasma, foram identificadas 3 variáveis independentes que regulariam o pH plasmático: o dióxido de carbono (C0 2), as concentrações relativas dos eletrólitos e a concentração total dos ácidos fracos. Todas as variações do pH ocorreriam devido a alterações nestas variáveis. A ideia era comparar dois métodos de estimar a diferença total de cargas entre cátions e ânions do plasma (SID -strong ion dif.ference). O primeiro método, conhecido como SID aparente (SIDa), era a simples medida da maioria dos íons fortes (completamente ou quase completamente dissociados) do plasma e a soma de suas cargas. O segundo era estimar o SID a partir da pressão parcial de C0 2 (pC0 2 , pela qual HCQ 3 - e C0 3 2 - podem ser extraídos) e da porção ionizada dos ácidos fracos (A-, representada, como comentado anteriormente, pela albumina e fósforo, já que as globulinas são tanto catiônicas quanto aniônicas e, em humanos saudáveis, sua carga final é aproximadamente nula). Esta segunda estimativa é conhecida como SID efetivo (SIDe). Nenhum dos dois métodos é exato. Considerando-se todos os eletrólitos usuais e o lactato, o SIDa não leva em conta íons fortes como os corpos cetônicos e sulfatos, que não são rotineiramente dosados. Por outro lado, o SIDe só é uma boa estimativa do SID caso não haja quantidade significativa de ácidos fracos não mensuráveis, como por exemplo, nas paraproteinemias. Quando o SIDa não é igual ao SIDe, alguns ânions ou cátions não mensuráveis devem estar presentes. Esta diferença é chamada de SIG (strong

ion gap), para diferenciá-la do AG. Por convenção, SIDa - SIDe = SIG, e, portanto, SIG é positivo quando ânions não mensuráveis estão presentes em excesso em relação a cátions não mensuráveis, e negativo na situação inversa (Fig. 15 .1). A utilidade do AG/SI G vem primariamente de sua capacidade de, fácil e rapidamente, limitar o diagnóstico diferencial em um paciente com acidose metabólica. Se há um aumento do AG/SIG, a explicação frequentemente *Stewart PA. Modern quantitative acid-base chemistry. Can J Physiol Pharmacol.1983;61(12):1444-61. ** Figge J, Mydosh T, Fencl V. Serum protein and acid-base equilibria: a follow-up. J Lab Clin Med.1992;120(5):713-9.

240

~

Silvia Titan

SIDa =(Na++ K+ + Ca 2++ Mg2+) - (c1· + Lactato) SI De= 2,46 X 10·0 X pC02/1o·pH +[Albumina] X (0,123 X pH - 0,631) + [P04 2·] X (0,39 X pH -0,469) SIG =SI Da - SIDe

Na

HC0 3 Albumina P0 4 SIG Lactato CI

K Ca Mg

FIGURA 15.1. Em traço mais intenso está representado o SIDe. A diferença entre SIDa e SIDe equivale a SIG.

é encontrada entre essas cinco causas principais: cetose, acidose lática, envenenamentos, insuficiência renal e sepse. Espera-se encontrar, no máximo, até 0,3 ± 0,6 mEq/L de íons não mensuráveis no plasma de indivíduos normais, enquanto que, em pacientes criticamente doentes, este valor aproxima-se, em média, de 5 mEq/L. Neste grupo de pacientes, são encontrados valores de SIG tão altos quanto 1O a 1 5 mEq/L, e sua etiologia não é completamente compreendida. ,, Provavelmente é de identidade multifatorial. lons fortes endógenos, como corpos cetônicos e sulfato, são somados a outros exógenos como acetato e citrato. A redução do metabolismo destes e de outros íons em razão da disfunção renal e hepática provavelmente exacerba esta situação. Qualquer que seja a etiologia do SIG, sua presença na circulação, especialmente no início de uma patologia ou injúria, acompanha-se de um prognóstico pior. Tentativas de identificar a natureza química exata dos íons por meio do conceito de strong ion gap tem tido sucesso limitado e estudos subsequentes são necessários.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 241

Avaliar o pH '

,

pH < ?,35 1

,

1

HC0 3· < 24 mEq/L

pC0 2 > 45 mmH g 1

,

,

1

,

Acidose metabólica Acidose respiratória Avaliar presença de distúrbio misto

1

,

Algoritmo 15.2

ALGORITMO 15.1. Abordagem do paciente com distúrbio acidobásico.

pC02 com resposta esperada? Redução de 1,2 mmHg para cada 1 mEq de HC03· Sim

Não

• Acidose metabólica isolada 1

,

Oi stúrbio misto 1

A

,

A

Anion gap elevado 1

,

Ver etiologias na Tabela 15.3

Anion gap normal

,

,,

Gap urinário negativo

Gap urinário positivo

1

'

;

Ver etiologia extrarrenal na Tabela 15.3

1

,

Ver etiologia renal na Tabela 15.3

Gap urinário = Na++ K+- CI

ALGORITMO 15.2. Abordagem do paciente com acidose metabólica.

242

~

Silvia Titan

~ Tópicos importantes Anormalidades primárias no PC0 2 são chamadas de acidose respiratória (PC0 2 alto) e de alcalose respiratória (PC0 2 baixo). Anormalidades primárias na concentração de HCQ 3 - são chamadas de acidose metabólica (HCQ 3 - baixo) e de alcalose metabólica (HCQ 3 - alto). As acidoses metabólicas são classificadas de acordo com o ânion gap: 1) com AG elevado, por acúmulo de ácidos não mensurados (lacta to, sulfatos, corpos cetônicos, etc.); ou 2) com AG normal, por perda de bicarbonato ou acúmulo de cloro pelo sistema gastrintestinal. As principais causas de alcalose metabólica são: perda de secreções gástricas (vômitos e drenagem por sonda nasogástrica), terapia com diuréticos, hipocalemia e excesso de mineralocorticoides. As causas de alcalose metabólica podem ser divididas em responsivas a solução salina (vômitos, drenagem de sonda nasogástrica e diuréticos) e salinas resistentes à administração de solução salina (excesso de mineralocorticoide, hipocalemia grave, estados edematosos). Em pacientes com acidose respiratória, uma compensação maior do bicarbonato (aumento de 3,5 mEq/L no [HC0 3 ] para cada elevação de 10 mmHg no valor da pC0 2 ) com pH mais próximo do normal sugerem distúrbio crônico, ao passo que compensações menores no bicarbonato (elevação de 1 mEq/L para cada 10 mmHg de elevação na pC0 2 ) com pH mais acidótico sugerem acidose respiratória aguda.

~ Leituras sugeridas Dubose TD. Acidosis and alkalosis. ln: Kasper DL, Braunwald E, Hauser S, Longo D, Jameson JL, Fauci AS. Harrison's principies of internai medicine. l 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2005. Dubose T Jr, Hamm L. Acid base and electrolyte disorders: a companion to Brenner & Rector's The Kidney. Philadelphia: Saunders; 2003.

Kellum JA. Acid-base disorders and strong ion gap. ln: Ronco C, Bellomo R, Kellum JA, editors. Acute kidney injury. Vol. 156. Basel: Karger; 2007. p.158-66. Kellum JA. Determinants of blood pH in health and disease. Crit Care. 2000;4( 1) :6-14. Rose BD, Post TW. Clinicai physiology of acid-base and electrolyte disorders. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2001.

•

oen as renais • associa as ao Cristianne da Silva Alexandre + Viktoria Woronik

~ Introdução No início da década de 1980, foram relatados os primeiros casos de síndrome da imunodeficiência adquirida (Aids). Desde então, uma série de mudanças ocorreu na epidemiologia dessa doença, em função do surgimento das diversas drogas antivirais e do consequente aumento significativo na sobrevida dos pacientes. Com isto, paralelamente à ocorrência das doenças oportunistas, outras manifestações patológicas passaram a ocorrer na população de pacientes com HIV, como os distúrbios metabólicos, as doenças cardiovasculares e a doença renal. A associação entre HIV e doenças renais foi primeiramente descrita em 1984 por investigadores em Miami e Nova York, que relataram uma série de casos de pacientes HIV-positivos que desenvolveram proteinúria e perda de função renal, quadro que ficou inicialmente conhecido como ne&opatia associada ao HIV (HIVAN). Desde então, muitas outras formas de manifestações clínicas foram descritas. Atualmente, 800 a 900 casos novos por ano de DRC associada ao HIV são registrados nos Estados Unidos, resultando em um aumento na prevalência de pacientes com HIV em diálise. O espectro das doenças renais em indivíduos infectados pelo HIV é bastante extenso, variando desde quadros de perda aguda de função renal a quadros de perda mais crônica da função, ambos com envolvimento possível dos diversos segmentos renais (vasos, glomérulos, túbulos, interstício) e extrarrenais (alterações volêmicas, doenças do ureter e da bexiga). Sendo assim, a abordagem diagnóstica desses pacientes envolve o conhecimento das principais patologias renais que afetam também indivíduos não infectados pelo HIV, com algumas particularidades que serão discutidas posteriormente.

244

~

Silvia Titan

O desafio consiste em classificar os pacientes em três grupos: 1. Perda aguda de função renal (insuficiência renal pré-renal, necrose tubular aguda, nefrite intersticial aguda e outras). 2. Perda crônica da função renal (glomeruloesclerose segmentar e focal [GESF]) associada ao HIV, microangiopatia trombótica, glomerulopatias diversas). 3. Distúrbios hidreletrolíticos e disfunções tubulares (síndrome de Fanconi, hiponatremia, hipercalemia, entre outros).

~ Fisiopatologia Do ponto de vista fisiopatológico, houve um grande avanço no número de evidências sugerindo que a infecção virai direta das células renais pelo HIV-1 é responsável pelo desenvolvimento da doença glomerular, tendo sido identificado HIV-DNA por PCR em células mesangiais, podócitos, túbulos e em leucócitos infiltrantes. As células tubulares renais em pacientes com GESF associada ao HIV funcionam como um reservatório virai, com replicação ativa do HIV independente daquela dos linfócitos do sangue periférico, reforçando a ideia de um papel direto do HIV na patogênese. Recentemente, foi desenvolvido um modelo de rato transgênico que expressa genes do HIV e que apresentou uma glomerulopatia semelhante à nefropatia do HIV. Esses achados sugerem que a expressão de genes virais no tecido renal está envolvida na patogênese da doença renal associada ao HIV. A infecção pelo HIV parece ativar vias apoptóticas celulares envolvidas na patogênese e levar à liberação de várias citocinas, dentre elas TNF-alfa, TGF-beta e interferon. Além do fator relacionado ao vírus, sugere-se que alguns fatores genéticos possam estar envolvidos na determinação de suscetibilidade do portador de HIV de desenvolver doença renal. Isso se deve ao fato da maioria dos pacientes com envolvimento renal serem negros e apresentarem antecedentes familiares de doença renal crônica.

~ Achados clínicos História clínica Durante a avaliação inicial, alguns dados devem ser avaliados na tentativa de orientar o diagnóstico.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 245

Estimativa de tempo de doença

No sentido de caracterizar a lesão renal como aguda ou crônica. Sintomas que apontem para hipovolemia

A presença de diarreia, vômitos ou sangramentos importantes são de extremo valor para sugerir a presença de quadro agudo do tipo pré-renal, ou, dependendo do tempo de evolução e da gravidade dos sintomas, até mesmo de uma necrose tubular aguda. Drogas utilizadas pelo paciente

Os pacientes com HIV rotineiramente utilizam drogas nefrotóxicas (Tab. 16 .1), tanto para tratamento da doença como das complicações infecciosas, e estas podem estar implicadas na gênese de vários tipos de insuficiência renal aguda e toxicidade crônica. , A

TABELA 16.1. SUBSTANCIAS COMUMENTE ASSOCIADAS A NEFROTOXICIDADE EM PACIENTES HIV-POSITIVO Aciclovir

Antibióticos lactâmicos

Ganciclovir

Ouinolonas

Aminoglicosídios

Etambutol

lndinavir

Rifampicina

Anfotericina B

Fenitoína

Inibidor da bomba de prótons

Sulfonamidas

Anti-inflamatórios não hormonais

Foscarnet

Penicilinas

Tenofovir

Exposição a qualquer outro agente nefrotóxico

Além das drogas comumente utilizadas, esses pacientes são expostos a outros agentes nefrotóxicos, como os contrastes radiológicos.

Exame físico Alguns dados podem ser acrescentados pelo exame físico. Sinais de hipovolemia considerável

A presença de mucosas secas, taquicardia e hipotensão ortostática indicam a possibilidade de um componente pré-renal. Presença de edema e hipertensão são achados sugestivos de doença renal, embora possam acontecer tanto nos quadros agudos, secundários à hipervolemia, como nos quadros crônicos, secundários à proteinúria e/ou à perda de função renal.

246

~

Silvia Titan

~ Exames complementares Alguns exames são necessários na avaliação do envolvimento renal nos pacientes HIV-positivos.

Exames laboratoriais Avaliação de função renal

São principalmente utilizadas as dosagens séricas de ureia e creatinina. Seu valor é maior se há exames prévios, uma vez que exames recentes normais atestam quadros de insuficiência renal aguda (IRA). Além disso, a razão ureia/ creatinina > 40 em portadores de IRA sugere a presença de um componente pré-renal, enquanto o aumento desproporcional de creatinina lembra os quadros de lesão muscular, como a rabdomiólise induzida por drogas. Sódio urinário e fração de excreção de sódio e ácido úrico

A presença de Na urinário> 40 mEq/L e FE Na> 1% e/ou de FE ácido úrico> 15% sugere dano tubular nos quadros de insuficiência renal aguda. Dosagem de eletrólitos

Dosagens habituais de sódio, potássio, cálcio, fósforo e magnésio são úteis principalmente nos casos de toxicidade por drogas, sendo clássica a descrição de hipercalemia associada ao uso de trimetoprim, hiponatremia e hipercalemia nos casos de insuficiência adrenal associada ao HIV, hipocalcemia associada ao foscarnet e hipofosfatemia nos casos de síndrome de Fanconi associada ao uso de tenofovir. Hemograma e provas de hemólise (DHL, bilirrubinas, reticulócitos e haptoglobina)

A presença de achados laboratoriais de anemia hemolítica microangiopática é importante para suspeita de SHU/PTT associada ao HIV. Além disso, nos quadros de IRA, classicamente não há presença de anemia. Urina 1

Dentro do grupo das causas de insuficiência renal aguda, a presença de um sedimento normal sugere as causas pré-renais e pós-renais (compressão por tumores e/ou linfonodos, fibrose retroperitoneal, obstrução por coágulos). Várias alterações, entretanto, podem ser encontradas nas causas renais:

Princípios Básicos de Nefrologia~ 247

presença de hematúria e proteinúria > 1 g em 24 horas: sugerem os quadros glomerulares como a microangiopatia trombótica e as demais glomerulopatias; leucocitúria com eosinofilúria: sugere nefrite intersticial aguda; células de descamação epitelial e cilindros pigmentados: favorece necrose tubular aguda e mioglobinúria; cristalúria: geralmente associada a medicamentos ou drogas. Dentre as causas crônicas, a presença de sedimento urinário anormal é a regra, ressaltando-se que a ausência de hematúria é comum no quadro de GESF. Proteinúria de 24 horas

A presença de proteinúria em faixas nefróticas (> 3 g em 24 horas) é comumente encontrada na GESF associada ao HIV, tendo sido descrita, entretanto, em casos de microangiopatia trombótica e em alguns casos do grupo das outras glomerulopatias, como a nefropatia da IgA. Exames de imagem

1. Ultrassonografia de rins e vias urinárias Além de auxiliar na exclusão de quadros pós-renais que geralmente cursam com hidronefrose, os dados de tamanho e ecogenicidade são importantes para outros diagnósticos. Os quadros agudos geralmente cursam com rins de tamanho normais sem alterações de ecogenicidade, com exceção da nefrite intersticial aguda que pode cursar com aumento de tamanho e de ecogenicidade. Já os quadros de evolução mais lenta costumam apresentar-se com aumento de ecogenicidade e diminuição de tamanho renal. 2. Tomografia computadorizada Raramente indicada, auxilia, entretanto, no diagnóstico diferencial entre as causas pós-renais (coágulos, tumores, linfonodos). Biópsia renal

As principais indicações de biópsia renal estão listadas na Tabela 16.2. Pode-se observar que a biópsia renal está especialmente indicada nos quadros com suspeita de envolvimento glomerular. Nos quadros em que esses

~

248

Silvia Titan

achados estão ausentes, sugerindo, portanto, envolvimento de túbulo ou interstício, a biópsia renal não é rotineiramente indicada, uma vez que é possível identificar a provável patologia baseando-se nos achados de história e exames laboratoriais (uso de drogas nefrotóxicas, sepse, etc.).

IRA sem causa clara, principalmente na presença de hematúria e/ou proteinúria Proteinúria de início recente, particularmente em valores nefróticos ( > 3 g) Hematúria inexplicada, especialmente com cilindros celulares ou função renal anormal Evidência clínica de microangiopatia trombótica Doença renal crônica com causa indefinida com qualquer um dos fatores acima ou progressão inexplicada Glomerulonefrite rapidamente progressiva

A presença de hematúria e proteinúria > 1 g em 24 horas sugere doença glomerular que pode ter caráter evolutivo e resultar em doença renal crônica terminal.

~ Diagnóstico diferencial São muitas as manifestações renais associadas ao HIV, podendo ser agrupadas em três grandes grupos: tubulopatias, quadros associados à IRA e quadros que evoluem com perda crônica de função (DRC). As principais formas de envolvimento renal estão resumidas na Tabela 16.3.

Disfunções tubulares Os distúrbios hidreletrolíticos são comuns em pacientes com infecção avançada pelo HIV. Serão descritos aqui apenas os distúrbios mais frequentes. Hiponatremia ,.

E observada em até 40% dos pacientes com HIV hospitalizados. Ocorre tanto em situações de hipovolemia, principalmente secundária a perdas gastrintestinais, como de euvolemia no contexto da síndrome da secreção inadequada de ADH (SIADH). Esta última é geralmente secundária a infecção por Pneumocystis carinii, neoplasia maligna ou doença do sistema nervoso central. A insuficiência adrenal é uma causa pouco frequente de

Princípios Básicos de Nefrologia~ 249

TABELA 16.3. PRINCIPAIS FORMAS DE ACOMETIMENTO RENAL EM PACIENTES COM HIV

-

IRA pré-renal

Desidratação, diarreia, sangramento

IRA pós-renal

Tumores, coágulos

Nefrite intersticial aguda

Antibióticos, rifampicina, indinavir, anti-inflamatórios não hormonais, alopurinol, fenitoína

Nefropatia por deposição de cristais

lndinavir, sulfadiazina, aciclovir

Necrose tubular aguda

Drogas, septicemia

Tubulopatias

Tenofovir, trimetoprim, anfotericina B

Glomeru lopatias

GESF associada ao HIV* (HIVAN), GESF clássica, glomerulonefrite membranosa, glomerulonefrite pós-infecciosa, nefropatia por lesões mínimas, microangiopatia trombótica*, glomerulonefrite membranoproliferativa, nefropatia por lgA, glomerulonefrite LES-símile, crioglobulinemia se vírus Cassociado

*Doenças glomerulares diretamente relacionadas ao HIV.

hiponatremia nesses pacientes. A hiponatremia está associada a aumento das taxas de mortalidade e morbidade, principalmente quando associada a infecções oportunistas. Hipercalemia O uso de pentamidina e da combinação sulfametoxazol e trimetoprim

está associado ao desenvolvimento de hipercalemia secundária à diminuição da excreção distal de potássio. Em um pequeno número de casos, a hipercalemia é secundária à insuficiência adrenal. Síndrome de Fanconi Alguns pacientes apresentam-se com quadros de fosfatúria, aminoaci-

dúria, glicosúria, além de proteinúria tubular (caracterizado pelo aumento na excreção urinária de beta-2-microglobulina e proteína ligadora de ,. retino! - RBP), característicos de disfunção tubular proximal. E descrita principalmente com o uso de inibidores de transcriptase reversa, análogos de nucleotídeos, como o tenofovir, e de nucleosídeos, como a lamivudina.

250

~

Silvia Titan

Quadros associados à IRA Várias patologias têm sido descritas nesse grupo ao longo dos anos. As principais são descritas a seguir. IRA pré-renal

Existem poucos dados sobre o desenvolvimento de IRA pré-renal nesses pacientes, entretanto, sabe-se que a presença de vômitos, diarreia e infecções é bastante comum entre eles, predispondo-os a hipovolemia e IRA pré-renal. Os sinais clínicos sugestivos de hipovolemia, como hipotensão postural, taquicardia e mucosas secas, associados a sedimento urinário normal com densidade > 1.015 e/ou osmolaridade urinária > 500 mOsm/kg, além de Na urinário< 20 mEq/L, FE Na< 1% e/ou FE ácido úrico< 15% suportam o diagnóstico. Necrose tubular aguda (NTA)

Do ponto de vista etiológico, não difere dos pacientes sem HIV, podendo ser de origem isquêmica (sangramento importante, septicemia) e/ou tóxica, uma vez que esses pacientes são tratados com um grande número de substâncias nefrotóxicas, dentre elas aminoglicosídeos, pentamidina, anfotericina B, foscarnet, além do uso de drogas ilícitas intravenosas causadoras de rabdomiólise. Os achados de sedimento com células de descamação epitelial, Na urinário > 20 mEq/L, FE Na > 1% e FE ácido úrico > 15% favorecem o diagnóstico de NTA. A mortalidade nesse grupo de pacientes é elevada, mas é comparável à mortalidade de pacientes com NTA sem HIV. Nefrite intersticial aguda ( NIA)

A população infectada pelo HIV é exposta a um grande número de medicações, sendo, portanto, suscetível ao desenvolvimento de NIA. Em um estudo de biópsias renais realizadas em pacientes com HIV, a NIA foi o quarto achado mais comum, seguindo a GESF associada ao HIV, ne&opatia hipertensiva e a GESF clássica. As substâncias mais comumente envolvidas são as cefalosporinas, substâncias que contêm sulfas, quinolonas, inibidor de bomba de prótons e anti-inflamatórios não hormonais. O tempo de exposição às substâncias é variável e a tolerância prévia à elas não as exclui como causa atual da nefrite intersticial. Alguns antir-

Princípios Básicos de Nefrologia ~ 251

retrovirais estão associados ao desenvolvimento de NIA. Dentre essas, o indinavir é o mais frequentemente descrito como causa de NIA. A presença de quadro típico com febre, rash e eosinofilia não é habitual, sendo mais comum o achado de IRA com leucocitúria, às custas de eosinófilos, além de hematúria discreta e proteinúria < 1 g em 24 horas. A recuperação renal nessa forma de IRA é a regra, exceto naquele grupo de pacientes que acaba desenvolvendo infiltrados celulares e fibrose intersticial. Nefropatia por cristais

Várias medicações podem cristalizar no lúmen tubular, incluindo indinavir, atazanavir, sulfadiazina, ciprofloxacino e aciclovir intravenoso, em função da insolubilidade destas drogas na urina. A depleção de volume com redução do débito urinário é um importante fator de risco para deposição de cristais. Outro fator de risco para a cristalúria são as mudanças no pH urinário, sendo que pH < 5 ,5 predispõe a precipitação de cristais de sulfa e aciclovir e pH > 6,0 predispõe a formação de cristais de indinavir. O sedimento urinário pode ser normal ou apresentar hematúria discreta. A incidência de cristalúria com indinavir varia na literatura de 3 a 66% em diferentes séries, com IRA desenvolvendo-se em 9 a 25% dos pacientes. O impacto das complicações renais em pacientes em uso de indinavir é expressivo, sendo responsável por até 33% dos casos de interrupção do uso da substância. Microangiopatia trombótica

Inclui a síndrome hemolítico-urêmica (SHU) e a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e é caracterizada por anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia. Esses distúrbios geralmente têm envolvimento renal com IRA e níveis variáveis de hematúria e proteinúria. A patogênese permanece desconhecida, acreditando-se resultar de injúria endotelial e deposição de plaquetas na microvasculatura. Infecções coexistentes, citotoxicidade endotelial do HIV, deficiência de inibidores da agregação plaquetária e anormalidades na cascata de coagulação têm sido implicadas. Os critérios de suspeição diagnóstica utilizados são: presença de perda aguda de função renal e evidências laboratoriais de anemia hemolítica microangiopática (aumento de reticulócitos, presença de esquizócitos, elevação de DHL, redução de haptoglobina) e plaquetopenia. O sedimento urinário

2 52

~

Silvia Titan

é ativo com hematúria e proteinúria, podendo alcançar níveis > 3,0 g/dL. Em alguns casos, várias formas de envolvimento extrarrenal são descritas, como convulsões, coma, diarreia. A recuperação da função renal ocorre com frequência variável em torno de 5 0%, sendo o prognóstico pior que nas formas de SHU/PTT idiopáticas, com mortalidade variando entre 66 e 100%.

Quadros associados à perda crônica de função GESF associada ao HIV Os primeiros casos descritos de doenças renais associadas ao HIV cor-

respondem a casos de GESF que foram classicamente denominados de ,. ne&opatia relacionada ao HIV (HIVAN). E a mais comum das nefropatias associadas ao HIV de apresentação crônica em séries de biópsias, embora isso possa representar um viés pela maior realização de biópsias em portadores de proteinúria nefrótica (> 3 g/dL). Nos Estados Unidos, ocorre quase que exclusivamente nos afro-americanos. Tem sido descrita em todos os estágios de infecção pelo HIV, inclusive no momento da soroconversão. Entretanto, apesar da discussão presente na literatura, a maioria dos trabalhos, geralmente retrospectivos, encontra uma maior frequência em fases mais avançadas da doença, com a maioria dos pacientes já tendo apresentado outras complicações do HIV e contagem de CD4 inferior a 240 células/mm 3 • Caracteriza-se clinicamente pela presença de proteinúria, em geral maciça (> 1 O g/dia), hipoalbuminemia e perda de função renal, sendo classicamente observada a ausência de edema, hipertensão e hematúria. Os achados ultrassonográficos são de rins de tamanho aumentado com ecogenicidade preservada. Histologicamente, caracteriza-se por glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) associada a dilatações tubulares císticas graves. Os podócitos são hiperplásicos e podem formar pseudocrescentes, com colapso do tufo glomerular. O interstício encontra-se infiltrado por células mononucleares e com edema. Ultraestruturalmente, as células endoteliais glomerulares apresentam inclusões tubulorreticulares. A evolução desses casos, se não tratados, é ruim, com progressão para insuficiência renal crônica terminal em um a três meses. As variáveis associadas com a progressão da doença renal incluem creatinina aumentada ao diagnóstico, baixa contagem de CD4, carga virai elevada, proteinúria maciça e uso prévio de terapia antivirai.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 253

Doenças por depósito de imunocomplexos

Enquanto a GESF associada ao HIV é mais comum nos pacientes negros, a doença por imunocomplexos associada ao HIV é mais comum na população branca. Os complexos imunes com antígenos associados ao HIV foram identificados tanto na circulação sanguínea, como no parênquima renal. Esses pacientes apresentam-se com história de edema, com ou sem perda de função renal e sedimento urinário ativo, além de taxas variáveis de proteinúria e hipertensão arterial. Os achados laboratoriais são semelhantes aos de outras glomerulopatias e a biópsia renal é essencial para o diagnóstico. Dentre estes diagnósticos, predominam a glomerulonefrite membranoproliferativa, a nefropatia da IgA e a forma lúpus-símile. Outros diagnósticos possíveis são: a glomerulonefrite aguda pós-infecciosa, a glomerulonefrite membranosa, a crioglobulinemia, a amiloidose, a doença de lesões mínimas, dentre outros. Pouco se conhece sobre a patogenia dessas doenças e da relação causal ou não com o HIV. A paucidade de estudos não permite avaliar as diferenças na forma de apresentação com relação ao paciente não HIV, nem há evidências suficientes que suportem estimar diferenças de prognóstico em relação à G ESF associada ao HIV. Entretanto, algumas correlações têm sido encontradas na literatura sugerindo que essas lesões são encontradas com maior frequência entre pacientes brancos, não hipertensos, com maior contagem de CD4, além de apresentar taxa de progressão mais lenta. Microangiopatia trombótica

Além de se manifestar com quadro agudo de perda de função renal, conforme já descrito, é também observada em quadros mais insidiosos. Não parece haver diferenças do ponto de vista patogênico, mas a apresentação clínica costuma diferenciar-se pela ausência de sinais laboratoriais evidentes de anemia hemolítica microangiopática. O diagnóstico só é possível com a realização da biópsia renal. A histologia caracteriza-se por depósito de plaquetas e trombo de fibrina em capilares glomerulares, arteríolas e artérias interlobulares, além de edema intimai arteriolar, necrose fibrinoide, mesangiólise e as clássicas lesões arteriolares em ''casca de cebola''.

2 54

~

Silvia Titan

A biópsia renal é fundamental para o diagnóstico das diversas formas de glomerulopatias associadas ao HIV, permitindo também a avaliação do grau de cronicidade e decisão sobre a conduta terapêutica.

~ Tratamento Ainda não existem diretrizes que orientem o tratamento das manifestações renais associadas ao HIV e a maioria dos trabalhos envolve número pequeno de pacientes.

GESF associada ao HIV Apesar da falta de ensaios clínicos controlados randomizados, o tratamento dessa nefropatia tem se baseado em reduzir a replicação virai e lentificar a progressão da doença renal. Dentre as diversas formas de nefropatias associadas ao HIV, esta é a que tem apresentado as melhores respostas de redução na taxa de progressão após a instituição da terapia antirretroviral (HAART). Assim, a presença de GESF associada ao HIV passou a ser indicação formal de HAART. Também é essencial no tratamento dessa glomerulopatia o emprego de substâncias bloqueadoras de angiotensina II (inibidores da enzima de conversão de angiotensina ou bloqueadores do receptor ATl da angiotensina II), conforme já comprovado em estudos clínicos. O uso de corticoides permanece um tópico de intenso debate na literatura, com estudos mostrando benefícios de redução de proteinúria e retardo da progressão para insuficiência renal. Os esquemas utilizam doses de 60 mg/dia com redução gradual em um a três meses. Entretanto, ainda há receio do uso de corticoides nessa população, com risco de aumento na taxa de hospitalização, infecções oportunistas e até de mortalidade.

Outras glomerulopatias Devido à paucidade de estudos para o tratamento das outras glomerulopatias nesses pacientes, a recomendação é a utilização de IECA e HAART, não havendo segurança para utilização de corticoides. Não foi demonstrada correlação clara entre o uso de HAART e o efeito de retardo de progressão de doença renal neste grupo de pacientes.

Princípios Básicos de Nefrologia ~ 255

Microangiopatia trombótica Os princípios básicos da terapêutica incluem a infusão de plasma ( 15 a 20 mL/kg/dia) e/ou a plasmaférese, em adição ao tratamento antirretroviral, embora ainda com sucesso limitado.

IRA pré-renal, NTA, NIA e nefropatia por cristais As orientações terapêuticas para esses pacientes são semelhantes às dos pacientes não HIV (interrupção da droga, hidratação, correção dos distúrbios eletrolíticos, etc.). Faz-se exceção ao uso de corticoides na NIA, uma vez que este tratamento ainda não foi testado em pacientes HIV-positivo.

Tratamento de pacientes após o desenvolvimento de DRC terminal Terapia de substituição renal

A partir da década de 1990, os avanços no tratamento da infecção virai e a melhora no manuseio de outras condições próprias do paciente em diálise (anemia, hiperparatireoidismo) permitiram uma melhora expressiva na sobrevida de pacientes HIV-positivo em diálise. Até o momento, não se demonstrou vantagem da utilização de um método dialítico em relação ao outro (diálise peritoneal e hemodiálise). Transplante renal A maioria dos centros de transplante renal não tem incluído pacientes

HIV-positivo em sua rotina e, portanto, pouco se conhece a evolução destes pacientes a curto e longo prazos, assim como os efeitos da imunossupressão. Alguns centros têm relatado séries pequenas, sugerindo segurança e eficácia nesta modalidade de tratamento, mas ainda não existe consenso na literatura.

> r

N UI

cn

Ci'l

o

:::e

.....

- -t

--·-·
1.000 UH

NLP

'

< 1.000 UH

'

,

•

,

..

Ureteroscopia flexível

NLP

.,

;

LECO

ALGORITMO 17.1. Tratamento cirúrgico dos cálculos renais. LECO: litotripsia extracorpórea; NLP: nefrolitotripsia percutânea.

Cálculo coraliforme '

,

NLP

• Grande massa ou cirurgia aberta • concomitante

'

,

Pielolitotomia ou nefrolitotomia anatrófica

•

Cintilografia com DMSA < 15% ou espessura da cortical< 6 mm ou grande hidronefrose '

,

Nefrectomia

ALGORITMO 17.2. Tratamento cirúrgico dos cálculos coraliformes. NLP: nefrolitotripsia percutânea.

282

~

Silvia Titan

Cálculo em ureter superior

,,

•

1cm

...

' r

,,

> 1.000 UH

Ureteroscopia retrógrada

Ureteroscopia flexível

1

1

f

< 1.000 UH 1

r

...

Ureteroscopia flexível

NLP

1

f

LECO

1

•

Cirurgia laparoscópica

ALGORITMO 17.3. Tratamento cirúrgico do cálculo em ureter superior. LECO: litotripsia extracorpórea; NLP: nefrolitotripsia percutânea.

Cálculo em ureter inferior 1

1

..

1 (

< 1 cm 1

..

LECO

> 1 cm

•

Ureteroscopia retrógrada

1

(

Ureteroscopia retrógrada

ALGORITMO 17.4. Tratamento cirúrgico do cálculo em ureter inferior. LECO: litotripsia extracorpórea.

~ Tópicos importantes Estima-se que cerca de 5 a 13% dos pacientes com doença renal crônica em terapia renal substitutiva tenham a nefropatia obstrutiva secundária à nefrolitíase como doença de base. O oxalato de cálcio é o principal mineral dos cálculos em pelo menos 65 % dos casos. A eliminação espontânea dos cálculos ocorre principalmente naqueles com 5 mm ou menos. Cálculos maiores frequentemente necessitarão de intervenção urológica. A hematúria micro ou macroscópica é achado relativamente comum na crise aguda de nefrolitíase e sugere o diagnóstico frente ao sintoma de cólica em flanco.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 283

A TC helicoidal sem contraste suplantou o uso da urografia excretora, outrora padrão-ouro, e é também superior a ultrassonografia, embora esta ainda seja de utilidade. O uso da terapia expulsiva farmacológica tem sido cada vez mais empregado, e pode ser utilizado em pacientes com cálculos ureterais distais de até 1 cm e que tenham baixo risco de complicações. Bloqueadores do receptor adrenérgico alfa-1, como a tansulosina, ou bloqueadores do canal de cálcio, como a nifedipina de liberação lenta, na dose de 30 mg/dia, podem ser usados. As principais recomendações dietéticas para o paciente com nefrolitíase são: 1) ingestão diária de líquidos suficiente para manter débito urinário de pelo menos 2 L/dia, de preferência com água ou sucos de fruta ricos em citrato e em potássio, como o de laranja; 2) ingestão diária de sódio inferior a 3 g/dia; 3) restrição proteica moderada, particularmente proteínas de origem animal. Restrição na ingestão de cálcio não é mais recomendada e pode aumentar a incidência de litíase. Os agentes farmacológicos mais comumente utilizados para prevenir a recorrência são os diuréticos tiazídicos (na hipercalciúria), o citrato de potássio (em pacientes com hipocitratúria) e o alopurinol (em pacientes com cálculo de ácido úrico). As principais indicações de tratamento cirúrgico na ne&olitíase são dor intratável, dilatação de via excretora, infecção urinária e hematúria espoliante. A seleção do método vai depender das características do cálculo (tamanho, localização, número e composição), da anatomia renal e das características clínicas do paciente.

~ Leituras sugeridas Asplin JR. Nephrolithiasis: introduction. Semin Nephrol. 2008;28(2):97-8. Bihl G, Meyers A. Recurrent renal stone disease: advances in pathogenesis and clinicai management. Lancet. 2001;358(9282):651-6. Catalano C, Comuzzi E, Davi L, Fabbian F. Reflex anuria from unilateral ureteral obstruction. Nephron. 2002;90(3):349-51. Curhan GC. Epidemiology of stone disease. Urol Clin North Am. 2007;34(3):287-93. Heilberg IP, Schor N. Renal stone disease: causes, evaluation and medical treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006;50(4):823-31.

284

~

Silvia Titan

Heller HJ, Sakhaee K, Moe OW, Pak CY. Etiological role of estrogen status on renal stone formation. J Urol. 2002;168(5):1923-7. Hesse A, Tiselius HG, Jahnen A. Urinary stones: diagnosis, treatment, and prevention of recurrence. 2nd ed. Basel: Karger; 2002. Jonhson CM, Wilson DM, O'Fallon WM, Malek RS, Kurland LT. Renal stone epidemiology: a 25-year study in Rochester, Minnesota. Kidney lnt. 1979; 16(5):624-31. Lechevallier E, Traxer O, Saussine C. Chronic renal failure and urinary stone. Prog Urol. 2008;18(12): 1027-9. McAteer JA, Evan AP. The acute and long-term adverse effects of shock wave lithotripsy. Semin Nephrol. 2008;28(2):200-13. Neilson EG. The fructose nation. J Am Soe Nephrol. 2007;18:2619-21. Pak CYC. Kidney stones. Lancet. 1998;3 51(9118):1797-801. Perks AE, Gotto G, Teichman JM. Shock wave lithotripsy correlates with stone density on preoperative computerized tomography. J Urol. 2007;178(3 Pt 1):912-5. Reynolds TM. Chemical pathology clinicai investigation and management of nephrolithiasis. J Clin Pathol. 2005;58:134-40. Scales CD Jr, Curtis LH, Norris RD, Springhart WP, Sur RL, Schulman KA, et ai. Changing gender prevalence of stone disease. J Urol. 2007; 177(3 ):979-82. Soucie JM, Thun MJ, Coates RJ, McClellan W, Austin H. Demographic and geographic variability of kidney stones in the United States. Kidney lnt. l 994;46(3):893-9. Stamatelou KK, Francis ME, Jones CA, Nyberg LM, Curhan GC. Time trends in reported prevalence of kidney stones in the United States: 1976-1994. Kidney lnt. 2003;63(5):1817-23. Sterret SP, Nakada SY. Medical expulsive therapy. Semin Nephrol. 2008;28(2): 192-9. Strauss AL, Coe FL, Deutsch L, Parks JH. Factors that predict relapse of calcium nephrolithiasis during treatment: a prospective study. Am J Med. 1982;72(1):17-24. Taylor EN, Curhan GC. Differences in 24-hour urine composition between black and white women. J Am Soe Nephrol. 2007;18(2):654-9. Taylor EN, Stampfer MJ, Curhan GC. Obesity, weight gain, and the risk of kidney stones. JAMA. 2005;293(4):455-62. Teichman JM. Clinicai practice: acute renal colic from ureteral calculus. N Engl J Med. 2004;3 50(7) :684-93. Tiselius HG, Alken P, Buck C, Gallucci M, Knoll T, Sarica K, et ai. Guidelines on urolithiasis. Arnhem: European Association of Urology; 2008.

• • Sabrina C. Lorena

~ Introdução A doença renal crônica (D RC) é atualmente um problema de saúde pública que traz grande morbimortalidade aos pacientes acometidos. Apesar disso, suas incidência e prevalência vêm aumentando em todo mundo, inclusive no Brasil, onde se estima que 3 milhões de pacientes tenham algum grau de insuficiência renal. Segundo dados do censo da Sociedade Brasileira de Nefrologia, há cerca de 80 mil pacientes em tratamento dialítico no país. ,. E importante salientar que a DRC é uma enfermidade comumente subdiagnosticada, talvez por sua natureza oligossintomática em seus estágios iniciais. Estima-se que mais da metade dos pacientes com DRC desconheçam seu diagnóstico. Entre as etiologias da D RC está a nefropatia isquêmica (NI), que é uma entidade com prevalência até hoje desconhecida, mas que vem aumentando sua incidência nos últimos anos, conforme sugerido por diversos estudos. Qualquer patologia que cause estenose de artéria renal bilateral ou de rim único pode evoluir com NI, como a displasia fibromuscular, as vasculites de grandes e médios vasos (como a arterite de Takayasu) ou até lesões traumáticas. Entretanto, sua principal causa é a aterosclerose, correspondendo a 60 a 90% dos casos. Assim, pacientes idosos, hipertensos, diabéticos e dislipidêmicos são os mais comumente acometidos por NI. Na maioria dos casos, esta patologia evolui progressivamente para insuficiência renal terminal. Entretanto, em 2 5 a 30% dos pacientes, a revascularização renal cirúrgica ou percutânea permite estabilidade ou até mesmo reversão da lesão renal. Segue como grande desafio na prática clínica atual a distinção entre os pacientes que se beneficiarão da intervenção vascular daqueles nos quais o procedimento não modifica o curso da doença ou até mesmo agrava a perda de função renal .

286

~

Silvia Titan

~ Definição Desde que Dean e Poster demonstraram, em 1973, que a evolução natural da doença renovascular era a diminuição da massa renal e da filtração glomerular, comprovou-se que a estenose da artéria renal poderia gerar, além de hipertensão arterial, insuficiência renal. O termo nefropatia isquêmica foi introduzido por Jacobson e Breyer em 1993. Pode ser definida como uma diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG) decorrente da doença renovascular hemodinamicamente significativa e que acomete toda a massa renal. Outras denominações para esta entidade incluem doença renal crônica isquêmica, doença renovascular azotêmica ou insuficiência renal da hipertensão renovascular.

~ Classificação O padrão de doença renovascular que evolui com nefropatia isquêmica pode ser de três tipos: estenose de artéria renal (EAR) grave bilateral (geralmente acima de 50% ); oclusão de artéria renal unilateral e estenose grave contralateral; oclusão bilateral, oclusão de aorta proximal ou oclusão de rim único.

~ Epidemiologia A prevalência da NI é incerta, mas provavelmente é mais frequente do que mostram os estudos clínicos, uma vez que a maioria dos trabalhos angiográficos exclui pacientes idosos e com perda de função renal. Como a NI é uma entidade muito relacionada à doença aterosclerótica, o achado de outros sítios de doença vascular é muito comum, como observado por Kalras nos Estados Unidos. Ele avaliou 6.000 pacientes com EAR e encontrou 67% de associação com doença coronariana, 56% com doença arterial periférica e 3 7% com doença cerebrovascular. Estudo realizado com 1.302 pacientes submetidos a cateterismo cardíaco e encontraram 11 % com estenose unilateral significativa e 4% com estenose bilateral significativa.

Princípios Básicos de Nefrologia ~ 287

Estima-se que a NI é a principal causa de DRC terminal em 5 a 14% dos pacientes com mais de 5 O anos de idade que iniciam terapia renal substitutiva. Um estudo identificou a NI como causa de 12,2% da DRC terminal em uma clínica de diálise. Os dados norte-americanos do United States Renal Data System (USRDS) demonstram uma prevalência de DRC terminal por NI de 6, 1/1.000.000 de pessoas. Nessa avaliação, também foi possível constatar um aumento de incidência em relação aos dados anteriores, sobretudo em idosos e diabéticos.

~ Fatores de risco Os pacientes mais suscetíveis à NI são aqueles que apresentam os fatores de risco clássicos para aterosclerose, como idade avançada, hipertensão arterial, diabetes melito, tabagismo, dislipidemia e pacientes com lesões ateroscleróticas em outros sítios vasculares (Tab. 18 .1). Há autores que sugerem que a frequência de NI é maior em pacientes do sexo masculino e em brancos, mas esse aspecto permanece controverso. TABELA 18.1. FATORES DE RISCO PARA NEFROPATIA ISOUÊMICA Idade avançada Insuficiência cardíaca congestiva Doença aterosclerótica em outros sítios vasculares (coração, cérebro, periférico) Homens Brancos Pacientes com fatores de risco clássicos para aterosclerose (idade avançada, hipertensão arterial, diabetes melito, tabagismo, dislipidemia)

~ Fisiopatologia A fisiopatologia da NI não é clara. Estudos hemodinâmicos indicam que é necessária uma obstrução de 70 a 80% do lúmen da artéria renal para alterar os gradientes de pressão e fluxo renal (''lesão crítica''). O hipofluxo renal, determinado por uma perfusão abaixo da capacidade de autorregulação renal, induziria à hipoperfusão tecidual e à ativação de diversos sistemas humorais, como o sistema renina-angiotensina-aldosterona e o sistema simpático. A ativação destes, por sua vez, seria responsável pela liberação

288

~

Silvia Titan

de citocinas inflamatórias e lesão celular mediada por estresse oxidativo, iniciando o processo fibrogênico do interstício. A partir daí, forma-se um ciclo vicioso, no qual repetidos episódios de hipoperfusão renal poderiam evoluir, a longo prazo, para fibrose e insuficiência renal.

~ Quadro clínico e história natural Os principais achados clínicos no paciente com NI são hipertensão arterial geralmente grave, lesões ateroscleróticas extrarrenais e insuficiência renal (Tab. 18.2). O indivíduo que tipicamente portaria NI seria homem, de 60 anos de idade, tabagista, dislipidêmico e hipertenso. A aterosclerose extrarrenal poderia ser manifestada por insuficiência coronariana, claudicação ,,. intermitente e/ou insuficiência cardíaca. E comum a ocorrência de episódios de edema agudo de pulmão nesses pacientes devido à presença de disfunção sistólica de ventrículo esquerdo e aumento de pós-carga secundário a insuficiência renal e hipertensão renovascular. No exame físico, a presença de sopros, especialmente sistodiastólicos abdominais, mas também sopros carotídeos, poplíteos e em outros leitos vasculares, são comuns em pacientes com NI.

, . TABELA 18.2. APRESENTAÇAO CLINICA DA NEFROPATIA ISOUEMICA Doença renal crônica e hipertensão Doença renal crônica progressiva em pacientes hipertensos Doença renal crônica em idosos com doença aterosclerótica em outros sítios vasculares Insuficiência renal aguda

A perda de função renal secundária a NI geralmente é progressiva e gradual, entretanto, é comum o aparecimento de insuficiência renal aguda (IRA), em cerca de 29,5% dos casos. Há diversas causas de IRA nesses pacientes, sendo as mais comuns (Tab. 18.3): o uso de medicações que inibem o sistema renina-angiotensina (inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e antagonistas do receptor AT 1 da angiotensina 2); a ocorrência de trombose da artéria renal;

Princípios Básicos de Nefrologia~ 289

~

o ateroembolismo por colesterol espontâneo ou pós-arteriografia; ~ a nefrite intersticial; a ne&opatia por contraste. Em muitos casos, a IRA é reversível, como após suspensão da IECA e ne&opatia por contraste, enquanto em outras situações, como ateroembolismo, há evolução para D RC terminal. A presença de estenose de artéria renal aumenta o risco cardiovascular do paciente. A mortalidade dos pacientes é relacionada às doenças cardiovasculares, como infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico e insuficiência cardíaca congestiva. TABELA 18.3. CAUSAS DE IRA NA NEFROPATIA ISOUÊMICA Substâncias inibidoras do SRAA: IECA /ARA-2 Trombose de artéria renal ou aorta Ateroembolismo por colesterol Nefrite i ntersticia 1 Nefropatia por contraste

~ Diagnóstico O diagnóstico da NI é importante para o manejo terapêutico do paciente e para a avaliação de eventual benefício de tratamento da estenose. Esse benefício refere-se não apenas ao melhor controle pressórico, mas também ao retardamento do processo de progressão da doença renal crônica. A investigação de pacientes com suspeita de NI secundária à aterosclerose de artéria renal requer uma série de exames que possibilitem uma avaliação funcional e anatômica dos rins. Nenhum teste isoladamente é suficiente para diagnosticar ou excluir a doença renovascular como a causa da doença renal crônica. O achado de estenose de artéria renal nem sempre é a causa de alteração funcional, e exames adicionais geralmente são necessários para estabelecer se a doença renovascular é responsável pela diminuição da taxa de filtração glomerular. Entretanto, o achado de estenose com lesão acometendo mais de 7 5 % da artéria renal é considerada uma lesão de alto grau e, se for bilateral ou em rim único, pode sugerir que a causa da DRC seja a nefropatia isquêmica. A avaliação diagnóstica da NI não difere muito da avaliação de um paciente com hipertensão renovascular, visto que os testes diagnósticos

290

~

Silvia Titan

são semelhantes (na hipertensão renovascular, há o comprometimento preponderante de uma artéria renal, enquanto na NI há alteração de função renal e comprometimento de ambas as artérias renais). O exame padrão-ouro clássico na determinação da EAR é a arteriografia renal, mas outros testes menos invasivos podem ser utilizados para identificar a EAR e uma possível NI. Os principais são descritos a seguir.

Ultrassonografia Doppler das artérias renais Exame de acurácia elevada na determinação de aterosclerose nas artérias renais, apresenta sensibilidade de 8 5% e especificidade de 92%. Tem como vantagem ser bem tolerado e fornecer informações estruturais e funcionais (índice de resistividade). Sua desvantagem é ser um exame operador-dependente e de longa duração. Estudo realizado em 2001 demonstrou que a análise da resistência do fluxo intrarrenal pelo Doppler pode ajudar a identificar pacientes que se beneficiem da revascularização renal. Se o índice de resistividade for igual ou maior do que 0,8, provavelmente já há muita fibrose no parênquima renal e uma revascularização possivelmente não trará benefícios ao paciente.

Angiotomografia hei icoida 1 Também é um exame que apresenta acurácia elevada para diagnóstico de EAR, demonstrando uma sensibilidade de 64 a 99% e especificidade 92 a 98% para lesões com mais de 50% de estenose. Entretanto, o risco para piora de função renal devido ao uso de contraste iodado é considerável, assemelhando-se ao risco da angiografia convencional.

Angiorressonância magnética O uso deste exame vem aumentando nos últimos anos devido a sua acurácia elevada na detecção da EAR. Alguns estudos demonstram sensibilidade de 100% e especificidade 96%. Apesar disso, relatos recentes associam o gadolínio (contraste utilizado na ressonância) a uma doença sistêmica irreversível e letal: a fibrose sistêmica ne&ogênica. Dessa forma, a angiorressonância passou a ter papel limitado em pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 291

Cintilografia renal com captopril A utilização deste exame para diagnóstico de EAR apresenta sensibilidade e especificidade de cerca de 90%, porém, sua utilização em pacientes com diminuição de função renal é limitada. A vantagem desse exame é trazer uma informação funcional de cada rim. Como não existe consenso a respeito da melhor estratégia diagnóstica a ser empregada na NI, a escolha dos exames a serem utilizados deve se basear nos testes disponíveis em cada instituição e nas características dos pacientes, sempre correlacionando dados anatômicos e funcionais com a história e o quadro clínico, entretanto, a USG Doppler pode ser suficiente. Se um estudo anatômico for necessário, muitos especialistas têm sugerido a angiotomografia (associada a estratégias de prevenção da nefropatia por contraste, como hidratação e N-acetilcisteína) como exame de eleição.

~ Diagnóstico diferencial Pacientes em risco para EAR bilateral podem apresentar outras duas patologias que têm apresentação similar: a nefroesclerose hipertensiva benigna (NHB) e a doença ateroembólica (DA). A NHB apresenta curso clínico semelhante ao da NI: HAS, progressão lenta para DRC e urina sem alterações ou apenas evidenciando proteinúria de pequena monta. Nesses pacientes, não há comprometimento significativo de fluxo renal. Já a DA ocorre em pacientes com aterosclerose de grandes vasos, geralmente após manipulação vascular (p. ex., arteriografia), ou frente ao uso de anticoagulantes, mas há relatos de ateroembolismo ocorrendo de forma espontânea. Clinicamente pode se apresentar como uma alteração abrupta de função renal, associada ou não a sinais de embolização periférica (gangrena digital, ''dedo azul'', livedo reticular, gastrenterorragia, etc.).

~ Tratamento O tratamento específico da NI pode ser o tratamento medicamentoso (conservador) isolado, a revascularização cirúrgica e a revascularização endovascular ( angioplastia com colocação de stent).

292

~

Silvia Titan

Tratamento medicamentoso Todo paciente com doença aterosclerótica deve receber tratamento clínico agressivo para prevenir doença cardiovascular. Esse tratamento inclui principalmente o uso de ácido acetilsalicílico, estatina, controle pressórico, cessação de tabagismo e controle glicêmico em pacientes diabéticos. O uso de bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) para controle pressórico em pacientes com NI pode levar à queda inadvertida da filtração glomerular, sendo, portanto, contraindicado em pacientes com lesão bilateral ou estenose de rim único.

Revascularização A revascularização da lesão estenótica da artéria renal pode ser realizada por cirurgia aberta ou por técnica endovascular: angioplastia por balão geralmente associada à colocação de stents. A revascularização pode ser considerada nos seguintes casos: hipertensão arterial grave e refratária; episódios recorrentes de edema agudo de pulmão; insuficiência renal sem causa aparente. Contudo, sempre que se considerar a revascularização como opção terapêutica na NI, é importante identificar os pacientes que serão beneficiados com o uso dessa estratégia invasiva. Uma parcela considerável de pacientes ( 1O a 20%) não apresenta recuperação da função renal com o procedimento; ao contrário, há inclusive o risco de ocorrer progressão para DRC terminal e diálise. O preditor mais importante de resposta favorável à revascularização parece ser a taxa de declínio da função renal, visto que pacientes com queda rápida da função renal apresentam resultados melhores do que pacientes com doença renal crônica estável. Outras características clínicas associadas a pior prognóstico e aumento de complicações pós-revascularização renal são: rim de tamanho diminuído (< 8 cm), creatinina sérica > 3 mg/dL, doença renal concomitante (diabetes, proteinúria elevada), HAS de longa data, índice de resistividade aumentado na USG Doppler(> 0,8) e aterosclerose aórtica exuberante.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 293

Revascularização percutânea

A utilização da revascularização percutânea no tratamento da EAR e NI tornou-se o tratamento de escolha para os pacientes que apresentam lesão com evidência de comprometimento hemodinâmico (já citadas). A utilização de angioplastia isolada foi inicialmente tentada, sem muito sucesso e com índices elevados de reestenose. Somente após o emprego do stent associado à angioplastia, a técnica passou a apresentar melhores resultados e menores índices de reestenose. Atualmente, o sucesso do procedimento está em torno de 99 a 100%, com patência primária de 77 a 87% e secundária de 85 a 98%. As complicações do procedimento não são incomuns, como visto em uma série de casos com 1 71 pacientes, na qual ocorreram 15 complicações. As principais foram deterioração da função renal (ateroembolismo), hematoma local, sangramentos, infarto renal, dissecção (artéria renal, ilíaca ou aorta) e até óbito. Revascularização cirúrgica

O tratamento cirúrgico da EAR e NI é atualmente uma escolha alternativa ao tratamento endovascular. Apesar de muitos estudos apresentarem excelentes resultados, com patências primárias e secundárias atingindo 8 5 e 9 5% em cinco anos, o procedimento cirúrgico apresenta risco de mortalidade de 2 a 5% e deterioração de função renal em 11 a 31 % nas melhores séries. Diversos tipos de cirurgia podem ser empregados, sendo a mais comum a cirurgia de bypass aortorrenal. Outras opções de derivação são as revascularizações ileorrenal, esplenorrenal e hepatorrenal, visando a evitar a manipulação da aorta aterosclerótica. Até o momento, não há uma evidência clara de qual tratamento seria o mais indicado para a nefropatia isquêmica, apesar dos bons resultados obtidos com os procedimentos endovasculares. A patência das artérias renais muitas vezes não se correlaciona com a reversão da doença renal e pode haver agravamento da disfunção renal em alguns casos. Dessa forma, o mais importante é a individualização de cada caso, considerando-se os riscos e benefícios que cada tratamento traria ao paciente.

294

~

Silvia Titan

Insuficiência renal inexplicada ± HAS refratária Fatores de risco para estenose de artéria renal

,.

1

'f

' Presentes

..

Ausentes

Seguimento clínico/ tratamento medicamentoso )

'

,

~

'

,.

r

.. ..

Positivo para EAR

Inconclusivo, mas sugestivo de EAR

'

,.

Arteriografia renal

''

Negativo para EAR

Testes não invasivos* ...

'

,

lndice de resistividade> 0,8 ,

lndice de resistividade< 0,8

'f

... r

Considerar revascularização

J

'

ALGORITMO 18.1. Nefropatia isquêmica.

* USG Doppler ou angiotomografia ou angiorressonância (conforme experi ência do serviço ).

~ Tópicos importantes A nefropatia isquêmica é uma causa comum de DRC, que tem aumentado sua incidência nos últimos anos, sobretudo devido ao crescimento da incidência de aterosclerose e envelhecimento da população mundial. NI deve ser precocemente reconhecida, porque é uma causa potencialmente reversível de doença renal. A definição do tratamento deve ser individualizada, visando a identificar os pacientes que são beneficiados com os procedimentos endovasculares ou cirúrgicos de revascularização.

Princípios Básicos de Nefrologia~ 295

~ Leituras sugeridas García-Donaire JA, Alcázar JM. Ischemic nephropathy: detection and therapeutic intervention. Kidney lnt Suppl. 2005;(99):Sl31-6. Kendrick J, ehonchol M. Renal artery stenosis and chronic ischemic nephropathy: epidemiology and diagnosis. Adv ehronic Kidney Ois. 2008;15(4):355-62. Kiernan TJ, Yan BP, Jaff MR. Renal artery revascularization: collaborative approaches for specialists. Adv ehronic Kidney Ois. 2008;15(4):363-9. Radermacher J, ehavan A, BleckJ, Vitzthum A, Stoess B, Gebel MJ, et al. Use of Doppler ultrasonography to predict the outcome of therapy for renal-artery stenosis. N EnglJ Med. 2001;344(6):410-7. Textor se. Ischemic nephropathy: where are we now? J Am Soe Nephrol. 2004; 15: 1974-82. Textor se. Pathophysiology of renal failure in renovascular disease. Am J Kidney Ois. 1994;24(4):642-51.