Fundamentos De Endocrinologia Y Ginecologia

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FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGÍA Y GINECOLOGÍA Dr. Germán Barón Castañeda, M.D.

FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA

FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGÍA GINECOLÓGICA Esta obra se la dedico a mi esposa Lilia y a mis hijos Juliana y Andrés quienes han tenido la paciencia de tolerar las múltiples hora de trabajo. A la memoria de mi padre quien fue mi gran maestro de medicina

GERMÁN BARÓN CASTAÑEDA, M.D.

TABLA DE CONTENIDO

TABLA DE CONTENIDO

PROLOGO INTRODUCCION

PRIMERA PARTE : Fundamentos de Fisiología CAPÍTULO I: Mecanismo de Acción Hormonal CAPÍTULO II: Neuroendocrinología CAPÍTULO III: Fisiología del Ciclo Menstrual CAPÍTULO IV: Efectos de las Hormonas Sobre el Utero

SEGUNDA PARTE: Trastornos Ovulatorios. CAPÍTULO V: Anovulación Crónica CAPÍTULO VI: Amenorrea CAPÍTULO VII: Hemorragia Uterina Disfuncional CAPÍTULO VIII: Hirsutismo CAPÍTULO IX: Hiperprolactinemia CAPÍTULO X: Alteraciones Tiroideas y Reproducción

TABLA DE CONTENIDO

TERCERA PARTE: Las Hormonas a lo Largo de la Vida. CAPÍTULO XI: Endocrinología del Embarazo CAPÍTULO XII: El Climaterio

Prólogo

PRÓLOGO Fue a mediados del siglo XIX cuando Claude Bernard enunció el concepto de secreción interna para sustancias que sintetizadas en algunas células y vertidas en la circulación producían efectos fisiológicos a distancia sobre diferentes órganos. En 1848 Berthold indujo experimentalmente involución de los caracteres sexuales practicando la exéresis de las gónadas en animales. En 1989 Brown - Sequard describió los andrógenos y en 1898 Prenant atribuyo al ovario funciones como órgano de secreción interna. Al culminar el siglo, Knauer en 1890, demostró la naturaleza endocrina del ovario. Bayliss y Starling en 1905 acuñaron el término hormonas para designar las sustancias descritas por Claude Bernard; Glynn en 1911 encontró relación entre las hormonas suprarrenales y la patología del sexo y en 1912 Adler, inyectando extractos ováricos produjo estro en animales. Deisy en 1923 aisló los estrógenos en el ovario y Browne en 1930 en la placenta. En el año 1927 Asheim y Zondek descubrieron la gonadotropina coriónica y en 1929 Corner y Allen aislaron la progesterona que más tarde, en 1934, Butenandt cuantificó. En 1932 Riddle había descubierto la prolactina. A partir de entonces muchos han sido los avances en el conocimiento de las hormonas, su biosíntesis, regulación y desintegración. También de la patología comprometida en su acción sobre los efectores y de la enfermedad de los órganos blanco. Factores liberadores, hormonas secretadas por órganos diferentes a las glándulas endocrinas consideradas clásicas, tal como ocurre con el endotelio, antagonistas hormonales y procedimientos de detección y cuantificación han enriquecido el bagaje investigativo y han hecho posible la instauración de procedimientos terapéuticos basados en evidencias objetivas: gamagrafías, tomografías, resonancia magnética, radioinmunoanálisis, métodos enzimáticos y aun la endoscopia ginecológica han sustituido o complementado los exámenes tradicionales. En la primera mitad de la presente centuria Tomás Quintero Gómez, Francisco Gnecco Mozo, Clímaco Alberto Vargas y Alfredo Laverde, entre otros, introdujeron en Colombia la endocrinología como una disciplina médica innovadora y especial sustentada en conocimientos adquiridos

Prólogo

principalmente en Francia y en España. Era su práctica eminentemente clínica puesto que las ayudas diagnósticas estaban limitadas casi exclusivamente a algunas pruebas biológicas de valor incierto y al metabolismo basal. El examen prolijo y la perspicacia clínicas fueron el soporte para el correcto diagnóstico. Al traspasar el medio siglo, Mario Sánchez Medina, Antonio Ucrós, Jaime Cortázar, Bernardo Reyes, Alberto Jamiz, Eduardo Bernal, Efrain Otero y unos más acrecentaron en el país el número de cultores de la ciencia endocrinológica. Era para la época la Ginecología una especialidad eminentemente quirúrgica separada de la Obstetricia. Fue entonces sobresaliente el papel desempeñado por Guillermo López Escobar, cuya formación académica había sido complementada en Norteamérica al incorporar los aspectos médicos a la práctica ginecológica y en ellos la patología endocrina. Coincidía cronológicamente el momento con el interés mundial por la limitación de la natalidad y, desde luego, con la administración de los contraceptivos hormonales que impuso el conocimiento en detalle de sus compuestos: bioquímica, farmacodinamia, efectos y contraindicaciones. Soporte importante en la acción fue Hernán Mendoza Hoyos. Héctor Enrique Bernal y Francisco García Conti en Bogotá, Pedro Nel y Fernando Cardona en Medellín y Fernando del Corral y Matilde Bernal en Cali se interesaban por la endocrinología ginecológica e impulsaban su conocimiento a través de la cátedra. Hito importante de la historia de la ginecología nacional constituyó el Simposio que sobre esteroides sexuales se realizó en la ciudad de Bogotá en el año 1968 organizado por la Fundación para Investigaciones Hormonales creada por docentes de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional con el apoyo de la casa Schering de Berlín, evento que contó con la participación de eminentes endocrinólogos procedentes de Europa, E.E.U.U. y Latinoamérica. Sus memorias, junto con la publicación en 1990 de "Endocrinología Ginecológica" a cargo de los especialistas del Instituto Materno Infantil de Bogotá, hacen parte valiosa del material bibliográfico colombiano al cual se une hoy "FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA" del Dr. Germán Barón Castañeda.

Prólogo

Es su autor, Coordinador de la Unidad de Investigación Clínica en Reproducción Humana del Hospital "Lorencita Villegas de Santos"; representante de las generaciones nuevas de ginecólogos que pugnan por la autenticidad y el enriquecimiento del patrimonio de la medicina del país. Acertada capacidad de síntesis sustentada en conceptos muy precisos y claros, permite al autor hacer fácil lo complejo para comprensión de los capítulos tratados, fruto de su corto pero brillante discurrir docente. La metodología en el trato de los temas y el exhaustivo respaldo bibliográfico confieren especial seriedad al compendio que Barón Castañeda entrega a los profesionales de la medicina que encontrarán en él, seguramente, valiosa ayuda y fuente de consulta autorizada. En sus líneas hallarán el cauce que los conduzca con sencillez al conocimiento y actualización del fascinante mundo de las hormonas, su origen, la fisiopatología de sus trastornos y su adecuado manejo. A su trayectoria vital, que ha oscilado entre la ciencia y el arte con impronta inconfundible en el pentagrama en el cual ha plasmado las hondas emociones de su inspiración prolífica, el autor aporta a la literatura científica nacional el trabajo que orgullosamente presentamos. Bienvenido "FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA" a nombre de los médicos generales, los especialistas y los estudiantes. Llenará con solvencia un espacio de especial trascendencia para su práctica profesional y académica. JESÚS ALBERTO GÓMEZ PALACINO, M.D.

Introducción

INTRODUCCIÓN Desde tiempos remotos la humanidad ha tenido muchos interrogantes con respecto al proceso reproductivo sin lograr hasta el momento la explicación total de este enigma. Por muchos siglos se trató de interpretar con teorías algo mágicas, como los "homúnculos" de los griegos. Ya hace parte de la historia moderna la magistral descripción anatómica que De Graaf hace del folículo ovárico. Gracias a los avances tecnológicos del presente siglo la ciencia ha podido progresar de una manera vertiginosa. Parece mentira que cosas que hoy nos parecen muy obvias tengan pocos años de haber sido descubiertas. El área de la endocrinología ginecológica no escapa a este avance; se describen las primeras hormonas, se reconocen factores liberadores hipotalámicos, se asilan receptores; el auge del radioinmunoanálisis en la década de los setenta permite correlacionar las alteraciones patológicas con los hallazgos bioquímicos. El conocimiento cada vez más profundo de las hormonas llevó a sintetizar nuevos compuestos que nos han permitido manipular el proceso reproductivo. Así en menos de cuarenta años hemos visto la evolución de los anticonceptivos hormonales, desde las primeras píldoras con gran cantidad de efectos secundarios hasta las nuevas casi libres de ellos; es innegable el impacto que este descubrimiento ha tenido sobre la demografía mundial. En forma casi paralela el conocimiento cada vez más profundo del ciclo ovárico ha permitido el avance de nuevas tecnologías en reproducción asistida llegando hasta extremos tan absurdos como la tan discutida clonación de seres humanos. Todos estos cambios hacen que cada día se produzcan toneladas de información nueva que hacen imposible que un médico, así tuviese la oportunidad de leer 24 horas diarias, pueda abarca todo el conocimiento. Desde hace ya varios años cuando asumí la dirección de la Unidad de Investigación Clínica en Reproducción Humana del Hospital Infantil "Lorencita Villegas de Santos" me enfrenté a un problema: no encontré texto alguno que llenara totalmente mis expectativas como docente. La mayoría de libros de endocrinología ginecológica son dirigidos a subespecialistas o tienen enfoques diagnósticos y terapéuticos que por sus costos elevados no son aplicables en nuestro medio.

Introducción

De ello surgió la idea de escribir este texto. Su objetivo principal es aportar una serie de conocimientos básicos sobre endocrinología que puedan ser aplicados en dos medios: el más importante, para los residentes de ginecología y obstetricia quienes encontrarán los fundamentos teóricos para el diagnóstico de las principales entidades nosológicas; en segunda instancia los estudiantes de pregrado encontrarán las bases que requieren como médicos generales. Seguramente quien busque en este libro un tratado extenso sobre la materia, con los últimos descubrimientos en biología molecular y bioquímica, quedará frustrado ya que no es el fin que he pretendido. El esquema que he seguido ha sido el de partir de algo que he considerado fundamental: la fisiología. Quien no logre entender el alcance de la primera parte, seguro tendrá vacíos para entender los capítulos relacionados con la clínica. En la parte de Trastornos ovulatorios se dan pautas generales para la comprensión fisiopatológica de las diversas entidades, así como algún enfoque diagnóstico y terapéutico, de forma que sea fácilmente aplicable en nuestro medio, con el menor costo posible y con los recursos tecnológicos disponibles; a todo esto se suma algo de experiencia personal. La última parte del libro hace un viraje partiendo de la endocrinología del embarazo, capítulo fundamental para la integración entre la ginecología y la obstetricia. Termina con el enfoque endocrinológico actual del climaterio, considerado en todo el mundo como uno de los principales problemas de salud pública. Son muchas las personas que han contribuido en la elaboración de este libro. En primer lugar, los residentes de nuestro departamento quienes se han encargado de mantener viva la llama de lectura y actualización y a quienes va dirigido especialmente este texto. En segundo lugar, pero por ello no menos importante, el profesor Jesús Alberto Gómez Palacino, pionero de la ginecobstetricia en Colombia, quien no sólo me ha apoyado como docente y amigo, sino quien tuvo a su cargo la corrección de mis escritos. Al doctor Leon Speroff a quien sin haber tenido la oportunidad de conocer personalmente, lo he considerado como un maestro; los conocimientos que he adquirido en su libro han sido fundamento de mi práctica diaria, de ahí que muchos de los enfoques sean similares a los planteados por él. Y por último, siendo las más importantes, a todas mis pacientes quienes me han brindado la oportunidad y paciencia de aprender

Introducción

y adquirir experiencia de sus problemas. GERMÁN BARÓN CASTAÑEDA, M.D.

PRIMERA PARTE

PRIMERA PARTE FUNDAMENTOS DE FISIOLOGÍA

CAPÍTULO I

MECANISMO DE ACCION HORMONAL

La definición clásica de hormona es la de una sustancia producida por un tejido especializado, que viaja a través del torrente circulatorio hacia una célula distante donde ejerce sus efectos característicos. El término paracrino hace referencia a la comunicación intercelular que comprende la difusión de sustancias de una célula a las contiguas. Autocrino se refiere a la acción que ejercen sustancias producidas por una célula sobre receptores en su propia superficie, mientras que la comunicación intracrina ocurre cuando sustancias que no son secretadas se unen a receptores intracelulares. Todas las hormonas esteroideas tienen una estructura básica similar, la molécula del ciclopentanoperhidrofenantreno. Se dividen en tres grupos principales, según el número de átomos de carbono que poseen: ●

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La serie de 21 carbonos incluye los corticoides y progestágenos y su núcleo es el pregnano. La serie de 19 carbonos incluye los andrógenos y su núcleo es el androstano. Los de 18 carbonos son los estrógenos y su núcleo es el estrano.

El precursor básico para la síntesis de esteroides es el colesterol; este puede ser producido a partir del acetato por todos los órganos con capacidad esteroidogénica, excepto por la placenta, que a pesar de poseer la capacidad enzimática para su síntesis tiene como principal fuente el torrente circulatorio donde es transportado por lipoproteínas de baja densidad (LDL); ingresa a la célula gracias a la acción de un receptor de membrana.

PRIMERA PARTE

ESTEROIDOGÉNESIS El ovario tiene capacidad para producir estrógenos, andrógenos y progestágenos. Se diferencia de la glándula suprarrenal en que es deficiente en 21-hidroxilasa y 11-hidroxilasa, por lo cual no puede sintetizar corticoides. Inicialmente se creyó que para la esteroidogénesis se requería de múltiples enzimas, muchas de ellas diferentes en los diversos tejidos; hoy se sabe que son miembros de la familia de oxidasas del grupo del citocromo P450. Las siguientes son enzimas que intervienen en este proceso: P450scc es la enzima de clivaje de la cadena lateral de colesterol; P450c11 media la 11hidroxilasa, 18-hidroxilasa y 19-metiloxidasa; el P450c17 media 17hidroxilasa y 17,20-liasa; P450c21 media la 21-hidroxilasa y P450arom la aromatización de andrógenos a estrógenos. El paso inicial en la síntesis de esteroides es la conversión de colesterol a pregnenolona a través de la hidroxilación en las posiciones 20 y 22 y clivaje de la cadena lateral; en estas reacciones interviene el P450scc. Este paso ocurre en las mitocondrias y es un factor limitante en la síntesis de esteroides; es uno de los principales efectos de las hormonas tróficas. Esta estimulación está marcada por la acumulación de RNA mensajero para factores de crecimiento, especialmente el similar a la insulina. La reacción inicial no solo ocurre en el ovario, testículo, suprarrenal y placenta; algunas células del sistema nervioso central pueden llevarla a cabo. Una vez formada la pregnenolona, la síntesis en el ovario puede seguir dos vías:

1. La 5-3- hidroxiesteroide que lleva a la producción de Dehidroepiandrosterona (DHEA). 2. La 4-3 -cetona que a lleva progesterona y 17- a -hidroxiprogesterona (17-OHP).

PRIMERA PARTE

La conversión de pregnenolona a progesterona requiere de dos pasos enzimáticos, la 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa y la 4-5 isomerasa. La progesterona es hidroxilada para producir 17-OHP, que es el precursor directo de la serie de 19 carbonos. Por reacciones de peroxidación y epoxidación se forma la androstendiona; ésta puede ser reducida por la 17hidroxiesteroide deshidrogenasa para formar testosterona. Estos dos últimos esteroides C-19 son rápidamente convertidos a los estrógenos estrona y estradiol a través de la aromatización. Como una alternativa la pregnenolona puede ser convertida directamente a DHEA por la vía - 5 a través de 17-hidroxilación; este compuesto es convertido a androstendiona. Las reacciones necesarias para la conversión de pregnenolona y progesterona a sus productos hidroxilados son mediadas por la enzima P450c17 ligada al retículo endoplásmico liso. La aromatización está mediada por la P450arom localizada en el retículo endoplásmico. La transcripción de la aromatasa está regulada por varios sitios promotores que responden a citoquinas, nucleótidos cíclicos, gonadotropinas, glucocorticoides y factores de crecimiento.

PRIMERA PARTE

Figura 1.1 Síntesis de los esteroides sexuales

TRANSPORTE SANGUÍNEO DE ESTEROIDES En la circulación general los principales esteroides sexuales se encuentran unidos a una globulina llamada Globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG). Entre el 10 y el 40% se hallan unidos a la albúmina, dejando solo 1% como hormona libre. Hay varias situaciones en las cuales se puede encontrar alterado el nivel circulante de SHBG: el hipertiroidismo, el embarazo y la administración de estrógenos la aumentan, mientras que disminuye con el aumento de peso, corticoides, andrógenos, progestágenos y resistencia periférica a la insulina. Durante el embarazo una fracción importante de los estrógenos se encuentra unida a la Alfa-feto-proteína; esto ha llevado a sugerir que puede tener un efecto protector sobre el feto.

METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES SEXUALES El estriol es el metabolito periférico de la estrona y el estradiol y no es producto de secreción del ovario. En la mujer normal no embarazada el estradiol producido es de 100 a 300 mg/día. Alrededor de 20 o 30% de la

PRIMERA PARTE

estrona producida es derivada de la conversión periférica de androstendiona. A diferencia de los estrógenos, no hay conversión periférica de otros precursores hacia progesterona. Su rata de producción depende de la secreción ovárica y suprarrenal. Hay varios productos derivados del metabolismo de la progesterona; 10 a 20% es excretada como pregnanediol. El pregnanetriol es el principal metabolito urinario de la 17hidroxiprogesterona y tiene importancia clínica en el síndrome adrenogenital. Los principales productos androgénicos del ovario son la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstendiona, secretados principalmente por el componente estromal de las células tecales. La cantidad de testosterona producida en condiciones normales es muy baja; se puede encontrar aumentada ante la presencia de tumores o por aumento en la cantidad de tejido del estroma. La mayoría de los andrógenos se excretan en la orina como 17-cetosteroides. La capacidad de la testosterona para unirse a su globulina transportadora está disminuida por la presencia de andrógenos. Los efectos androgénicos dependen de la cantidad de hormona libre. El derivado 5-a de la testosterona es un potente andrógeno, la dihidrotestosterona (DHT) que en las mujeres es derivada principalmente de la androstendiona y en poca cantidad de la DHEA. La DHT es reducida a androstendiol que es relativamente inactivo; este es convertido a 3androstenediol glucorónido. Los metabolitos de los esteroides activos son excretados como compuestos sulfo- y glucuro- conjugados, lo cual elimina su actividad. Esta conjugación se realiza en la mucosa intestinal y a nivel hepático y su excreción a través de bilis y orina. En el hígado estos compuestos se forman gracias a la acción de las enzimas sulfotransferasa y glucurosiltransferasa.

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS

PRIMERA PARTE

La especificidad de la reacción de los tejidos a las hormonas esteroideas es debida a la presencia de receptores proteicos intracelulares. El mecanismo incluye: 1. difusión a través de la membrana celular, 2. transferencia por la membrana nuclear hacia el núcleo y unión a la proteína receptor, 3. interacción del complejo hormona-receptor con DNA nuclear, 4. síntesis de RNA mensajero, 5. transporte del RNA a los ribosomas y, 6. síntesis proteica en el citoplasma que lleva a una acción celular específica. Si bien es cierto que las hormonas esteroideas entran a la mayoría de las células por difusión, en algunos casos puede existir transporte activo. La función del receptor es reconocer un ligando; después de unirse a él transmite una señal que resulta en una respuesta biológica. Debe poseer afinidad y especificidad. La afinidad está dada por la unión no covalente, en forma primaria como interacciones hidrofóbicas y en segundo lugar electrostáticas. Las hormonas esteroideas son transportadas rápidamente a través de la membrana celular por difusión simple. Se desconocen los factores responsables de esta transferencia pero se cree que depende de la concentración plasmática de la hormona. Una vez en la célula la hormona se une a su receptor individual, localizado bien sea en el citoplasma o fracciones nucleares; esto implica transformación o activación del receptor. El término de transformación hace referencia a un cambio en la conformación del complejo hormona-receptor que produce o revela un sitio de unión necesario para ligarse a la cromatina. En otros casos el receptor se encuentra unido a proteínas del shock por calor; al unirse la hormona se disocia este complejo, lo cual se conoce como activación del receptor.

Figura 1.2 Mecanismo de acción de hormonas esteroideas

PRIMERA PARTE

La unión de la hormona al receptor es un proceso saturable. En la mayoría de los casos la máxima respuesta biológica se observa con concentraciones de hormona menores a aquellas necesarias para ocupar la totalidad de los receptores. La actividad biológica se mantiene mientras que el sitio nuclear se encuentre ocupado por el complejo hormona-receptor. En parte la actividad depende del tiempo de exposición más que de la dosis. En los estrógenos el complejo hormona-receptor tiene una vida media prolongada, a diferencia de la progesterona que debe circular en mayor cantidad porque su complejo se disocia rápidamente. Una acción importante de los estrógenos es la capacidad de afectar la concentración de receptores, por lo cual puede modificar no solo su actividad sino la de otros esteroides.

La Superfamilia de Receptores Los receptores de hormonas esteroideas tienen una estructura bioquímica similar a la de los receptores de hormona tiroidea, 1,25- dihidroxi vitamina D3 y ácido retinóico; estos receptores reciben el nombre de superfamilia. Cada receptor tiene dominios característicos que son similares e intercambiables. Esta superfamilia tiene dos dominios y una región "bisagra". 1. El dominio regulador y fijador de los esteroides: se encuentra en el terminal aminoácido. Tiene varios sitios de fosforilación y está comprometido en la activación del complejo hormona-receptor. 2. El dominio de unión a DNA: se encuentra en la parte media y es esencial para la activación de la transcripción. Esta porción es la responsable de controlar cuál gene será regulado por el receptor. 3. La región bisagra: se encuentra entre los dos anteriores dominios; contiene un área de señal importante para el movimiento del receptor hacia el núcleo después de su síntesis en el citoplasma. Es una región hidrofílica

PRIMERA PARTE

variable en los diferentes receptores. La similitud en la secuencia de aminoácidos en el dominio de unión a DNA indica la conservación de segmentos homólogos a lo largo de la evolución. Un patrón importante en la conformación es la presencia de unidades con repetición de cisteína, ligadas por iones de zinc, llamados dedos de zinc. Estos dedos son diferentes en los distintos receptores hormonales. Las principales características de esta superfamilia de receptores son: 1. 1. Un sitio estructuralmente separado que une a la hormona. 2. La presencia de un sitio de unión con alta afinidad por DNA, diferente del sitio de unión de la hormona. 3. Tendencia a agregarse formando dímeros y tetrámeros. 4. Afinidad exaltada por el núcleo cuando se encuentra unido a la hormona. Son múltiples las regiones del receptor que intervienen en la activación de la transcripción. Los receptores de estrógenos, progesterona y glucocorticoides tienen dos áreas específicas conocidas como TAF-1 y TAF2 que permiten la operación de la transcripción inducida por promotores. Existen genes promotores, indispensables para iniciar la transcripción y síntesis de RNAm. Los genes aumentadores son secuencias cortas de DNA; actúan como potentes estimuladores de la transcripción, sirven como sitios fijadores del DNA para los complejos hormona-receptor activado y se denominan elementos de respuesta a los esteroides (SRE). En contraste hay genes silenciadores que tienen acción opuesta a los aumentadores. Existen también los aumentadores independientes de hormonas (SIE) que pueden estar localizados dentro de la región reguladora; su función es incrementar la acción de los SRE. La región de DNA necesaria para la formación del complejo de iniciación con la RNA polimerasa es llamada la región promotora-aumentadora. En las células eucariotas el principal promotor está localizado antes del sitio de transcripción; consta de siete pares de bases con secuencia rica en adeninatimina, llamada la caja TATA. Los elementos aumentadores son secuencias cortas que llevan a un incremento en la tasa de transcripción de genes

PRIMERA PARTE

adyacentes. Los elementos silenciadores actúan en forma opuesta. La especificidad de la unión del receptor depende de la región de los dedos de zinc, especialmente el primer dedo. La activación del receptor incluye una serie de eventos complejos: separación del receptor de proteínas inhibitorias, cambio estructural y fosforilación. Esta última puede ser regulada por receptores de membrana y unión de ligandos. En el receptor de estrógenos la activación implica una mayor afinidad por la hormona, siendo superior para estradiol y menor para estriol, efecto llamado cooperatividad.

El receptor de progesterona Este receptor es inducido por los estrógenos a nivel de transcripción y disminuido por los progestágenos tanto a nivel de transcripción como de traducción. El gene del receptor de progesterona codifica un grupo de RNA mensajeros que dirigen la síntesis de una serie de proteínas estructurales relacionadas con el receptor; tienen dos formas mayores denominadas receptores A y B. Cada una de estas formas está asociada con una respuesta distinta a los estrógenos.

El receptor de andrógenos Los andrógenos pueden actuar a nivel intracelular de tres formas diferentes: por conversión de testosterona a DHT, por acción de la propia testosterona o por aromatización a estradiol. Los tejidos que responden a la testosterona son derivados del conducto de Wolff, mientras que el folículo piloso y derivados del seno urogenital son sensibles a la DHT. El hipotálamo aromatiza los andrógenos, lo cual puede ser necesario para los mecanismos de retroalimentación.

PRIMERA PARTE

La secuencia de aminoácidos en su dominio de unión a DNA es similar a la de otros receptores, pero especialmente al de progesterona; esto explica el por qué, tanto andrógenos como progestágenos pueden interactuar con el mismo receptor. Los progestágenos también compiten por la utilización de la 5 a-reductasa. La expresión de los genes que responden a andrógenos puede ser modificada por los estrógenos. A nivel de la transcripción de genes, la regulación hormonal puede actuar a través de alguno de los siguientes puntos: 1. Activación estructural de genes 2. Iniciación de la transcripción 3. Procesamiento de RNAm precursor y transporte al citoplasma 4. Traducción de RNAm 5. Degradación de RNAm y proteína.

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS Las hormonas tróficas incluyen las hormonas liberadoras producidas en el hipotálamo y una variedad de péptidos y glicoproteínas liberadas en la hipófisis anterior. La especificidad de estas hormonas depende de la presencia de un receptor de membrana en la célula blanco; no ingresan a la célula sino interactúan con este receptor de membrana. Metabolismo El hígado y los riñones desempeñan un papel fundamental en la depuración y excreción de estas hormonas, pero poco se sabe acerca del proceso detallado de su metabolismo. La vida media de la prolactina es de 12 minutos; la de la LH y FSH es cercana a la hora, mientras que la HCG tiene una vida media de varias horas. Si el contenido de ácido siálico es mayor, más prolongada es la supervivencia de la hormona en la circulación. Interacción con receptores de membrana La interacción con el receptor de membrana es rápida y reversible. Debe existir alta afinidad y especificidad ya que las hormonas se encuentran en muy baja concentración a nivel sanguíneo. Con la unión de la hormona al receptor y activación del segundo mensajero se producen señales intracelulares que son específicas para cada receptor; son amplificadas y generan una variedad de efectos secundarios y terciarios que modifican la función celular. Los receptores de membrana en general tienen dominios específicos que: 1. se unen al ligando; 2. interactúan con sistemas efectores ya sea en forma indirecta a través de la proteína G o directa por los canales del calcio; 3. poseen actividad enzimática inherente; 4. determinan la localización en la membrana e internalización. La síntesis de los receptores se inicia en el retículo endoplásmico rugoso. El receptor inmaduro pasa por el complejo de Golgi donde es modificado por glicosilación, acilación, formación de puentes disulfuro y ruptura en subunidades. Los receptores así formados son insertados en la membrana celular.

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS

La acción celular de las hormonas peptídicas se traduce en cambios metabólicos. Esta acción puede resumirse en fosforilación-defosforilación de residuos aminoácidos, especialmente de la serina. Aunque el mecanismo no es claro, se sabe que de alguna manera también afectan la expresión de genes.

Figura 1.3 Mecanismo de acción de hormonas peptídicas

Este tipo de receptores son proteínas integradas a la membrana; la atraviesan completamente. Se distinguen tres grupos o familias principales: 1. Incluye los receptores adrenérgicos, muscarínicos, además de los específicos para vasopresina, angiotensina II, serotonina, sustancia P, LH, FSH, HCG, TSH y factor activador de plaquetas. Se caracterizan por tener siete dominios transmembrana. Utilizan como segundo mensajero el AMPc y la proteína G. 2. Este grupo contiene un solo dominio transmembrana. Su cola citoplasmática tiene actividad de tirosina quinasa. Incluye los receptores para insulina, IGF-I, factor derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento fibroblástico. 3. Se caracteriza por tener un solo dominio transmembrana pero, el mecanismo que utiliza para la transmisión de señales es desconocido. Incluye los receptores para hormona de crecimiento, prolactina, IGF-II e interleuquinas. La proteína receptora en la membrana celular puede actuar como un

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS

agente activo y después de unirse, operar como canal de iones o funcionar como una enzima. En forma alternativa, la proteína puede unirse a un mensajero intracelular, de los cuales los principales son AMP cíclico, inositol, 1,4,5-trifosfato, 1,2-diacilglicerol, calcio y GMP cíclico. Los receptores de esta familia también pueden encontrarse en las membranas de los lisosomas, el retículo endoplásmico, el complejo de Golgi y el núcleo. El mecanismo del AMP cíclico El AMPc es el mensajero intracelular para FSH, LH, HCG, TSH y ACTH. La unión de la hormona con su receptor activa la adenil-ciclasa, que lleva a la conversión intracelular de ATP a AMPc. La célula es capaz de actuar con pequeñas cantidades de hormona ya que contiene un gran número de receptores. Una vez liberado el AMPc se une a una proteína citoplasmática específica y este complejo activa la protein-quinasa. Se cree que la protein-quinasa existe en forma inactiva como un tetrámero que contiene dos subunidades reguladoras y dos catalíticas. La unión con el AMPc libera las subunidades catalíticas, las cuales van a actuar sobre proteínas celulares tales como enzimas y proteínas mitocondriales, microsomales y cromatina. El AMPc es degradado por la fosfodiesterasa a un compuesto inactivo, el 5'-AMP. El DNA contiene elementos respondedores que unen proteínas fosforiladas por las unidades catalíticas, lo cual lleva a transcripción de genes. Las prostaglandinas y el GMPc pueden participar en el mecanismo de retroalimentación negativa intracelular que comanda la dirección o cantidad de actividad de la célula. El sistema del calcio La concentración intracelular de calcio regula tanto los niveles de AMPc como de GMPc. La activación del receptor de membrana puede abrir un canal en la membrana celular que permite la entrada de iones de calcio a la célula o su liberación de depósitos intracelulares.

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS

Este sistema está ligado a la función del receptor hormonal a través de una enzima específica, la fosfolipasa C que catalisa la hidrólisis de los polifosfatidilinositoles, fosfolípidos específicos en la membrana celular. La unión de la hormona a su receptor lleva a la liberación de dos mensajeros intracelulares, el trifosfato de inositol y el diacilglicerol, que inician la función de las dos partes del sistema del calcio; la primera incluye la activación de la protein-quinasa responsable de respuestas celulares sostenidas y la segunda, compromete la calmodulina, regulador responsable de respuestas agudas. Los receptores quinasa Los receptores de membrana para insulina, IGF-I, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento fibroblástico son tirosina-quinasas. Todos ellos tienen una estructura similar: un dominio extracelular para unir ligandos, un dominio transmembrana único y un dominio citoplasmático. La secuencia de aminoácidos determina una conformación tridimensional que le da especificidad al receptor. La respuesta observada cuando se une la hormona al receptor es cambio estructural y autofosforilación. Es posible que hormonas como la insulina y factores de crecimiento puedan controlar la síntesis de segundos mensajeros que median la acción de otras hormonas. Algunos de estos mediadores pertenecen a la familia del fosfoinositol. Receptores e intercambio de fosfoinositol Una variedad de hormonas utiliza como segundo mensajero iones de calcio y diacilglicerol (DAG). A su vez, estos mensajeros modulan la actividad de protein-quinasas a través de la calmodulina. Estas enzimas fosforilan proteínas intracelulares específicas. Ejemplos clásicos de hormonas que utilizan este sistema son la GnRH, TRH y oxitocina. En general activan proteínas G, que a su vez se asocian a la actividad de la fosfolipasa C. Esta enzima convierte el 4,5 bifosfato de fosfatidilinositol en 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3). Este último actúa a nivel de un

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS

compartimiento intracelular, ocasionando la liberación de calcio. Regulación de factores autocrinos y paracrinos Los factores de crecimiento son producidos por expresión local de genes. Operan por unión a receptores en la membrana celular. Los receptores generalmente contienen un componente intracelular con tirosina-quinasa. Otros factores actúan a través de segundos mensajeros, tales como el AMPc y el fosfoinositol. Los factores de crecimiento requieren condiciones especiales para actuar; para inducir la mitogénesis se requiere la exposición secuencial a varios de ellos, con limitantes importantes en cantidad y tiempo de exposición. Pueden actuar en forma sinérgica con hormonas; por ejemplo el IGF-I en presencia de FSH induce receptores para LH.

REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS

REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS La regulación de estas hormonas incluye tres partes importantes: 1. heterogeneidad de la hormona, 2. regulación hacia arriba y hacia abajo de los receptores y 3. regulación de la adenil-ciclasa. Heterogeneidad Las glicoproteínas tales como FSH y LH no son proteínas únicas sino una familia de formas heterogéneas (isoformas) con diversa actividad biológica e inmunológica. Las isoformas tienen variación en la vida media y peso molecular. Esta familia de glicopéptidos incluye la FSH, LH, TSH y HCG. Todas son dímeros compuestos de dos subunidades polipeptídicas glicosiladas, las subunidades a y b. Todas comparten la subunidad a que es idéntica, conformada por 92 aminoácidos. Las cadenas b difieren tanto en los aminoácidos como en el contenido de carbohidratos, lo cual les confiere especificidad. El factor limitante en la producción hormonal está dado por la disponibilidad de cadenas b, ya que las a se encuentran en cantidad suficiente a nivel tisular y sanguíneo. Las glicoproteínas pueden variar en su contenido de carbohidratos. La remoción de residuos de la FSH lleva a la producción de compuestos capaces de unirse al receptor pero no de desencadenar acciones biológicas. La prolactina consta de 197 a 199 aminoácidos; tiene también variaciones estructurales que incluyen glicosilación, fosforilación y cambios en unión y carga eléctrica. Se encuentran varios tamaños que han llevado a utilizar términos como pequeña, grande y gran-gran prolactina. Todas estas modificaciones e isoformas llevan a que el inmunoanálisis no siempre pueda reflejar la situación biológica. Regulación hacia arriba y hacia abajo

REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS

La modulación positiva o negativa de los receptores por hormonas homólogas es conocida como regulación hacia arriba y hacia abajo. Poco se conoce sobre la regulación hacia arriba, pero se sabe que hormonas como la prolactina y la GnRH pueden aumentar la concentración de sus propios receptores en la membrana. La principal forma biológica como las hormonas peptídicas controlan el número de receptores y por ende, la actividad biológica, es a través del proceso de internalización. Esto explica el por qué de la secreción pulsátil de las gonadotropinas para evitar la regulación hacia abajo. Cuando hay concentraciones elevadas de hormona en la circulación, el complejo hormona-receptor se mueve hacia una región especial en la membrana, el "hueco revestido" ("coated pit"). A medida que esta región se va llenando sufre el proceso de endocitosis mediada por receptores. Esta región de la membrana celular es una vesícula lipídica que está sostenida por una canasta de proteínas específicas llamadas clatrinas. Cuando está completamente ocupada la vesícula es invaginada, se separa e ingresa a la célula como una vesícula cubierta, llamada también receptosoma. Es transportada a los lisosomas donde sufre el proceso de degradación. El receptor liberado puede ser reciclado y reinsertado en la membrana celular; a su vez, tanto el receptor como la hormona pueden ser degradados disminuyendo la actividad biológica. Este proceso de internalización no solo es utilizado para el control de la actividad biológica sino para transporte intracelular de sustancias como hierro y vitaminas. Los receptores de membrana han sido divididos en dos clases. Los de clase I son utilizados para modificar el comportamiento celular por regulación hacia abajo; son ocupados por FSH, LH, HCG, GnRH, TSH, TRH e insulina. Los receptores de clase II son utilizados para ingreso de sustancias indispensables para la célula y para remover noxas; por ejemplo son usados por la LDL para el transporte de colesterol a las células esteroidogénicas.

REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS

Regulación de la adenil-ciclasa La adenil ciclasa está compuesta por tres unidades proteicas: el receptor, una unidad reguladora y una unidad catalítica. La unidad reguladora es controlada por el GTP; por lo tanto es llamada la proteína de unión a GTP o proteína G. La unidad catalítica es la enzima encargada de convertir el ATP a AMPc. Después de la unión de la hormona, el complejo hormonareceptor se liga a su unidad reguladora y ejerce la acción; el GTP rápidamente es convertido a GDP, con lo cual la enzima regresa a su estado inactivo. Se sabe que a medida que aumenta la concentración hormonal hay desensibilización de la adenil-ciclasa, independiente del proceso de internalización de receptores. Esto incluye la fosforilación del receptor, lo cual lleva a separación de las unidades reguladora y catalítica de la adenilciclasa.

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CAPITULO II

PRIMERA PARTE FUNDAMENTOS DE FISIOLOGÍA

CAPITULO II

NEUROENDOCRINOLOGIA

La relación entre el hipotálamo y la hipófisis ha atraído a los científicos desde hace muchos años. Galeno proponía que "impurezas del cerebro drenan a la nasofaringe a través de la hipófisis". Este concepto permaneció vigente hasta el siglo XVII cuando Schneider y Lower hablan de sustancias que son destiladas de la hipófisis a la circulación. Hace varias décadas surgió el interrogante de la posible participación del sistema nervioso central dentro del fenómeno reproductivo en la especie humana. En 1932 Hohlewg y Junkmann sugieren la posibilidad de un "centro sexual" dentro del cerebro, capaz de regular la función reproductora, pero posiblemente Stieve en 1913 es el primero en conducir una investigación científica al demostrar que las gallinas en presencia de un zorro dejan de poner huevos. Inicialmente se creyó que la hipófisis era la "glándula maestra", siendo luego el hipotálamo el centro de principal atracción. En forma repetitiva en las dos guerras mundiales pudo observarse cómo mujeres inducidas al estrés presentaban trastornos del ciclo e incluso amenorrea. Se le atribuye a Ashner en 1912 ser el primero en demostrar la relación funcional entre el hipotálamo y las glándulas de secreción interna al inducir la atrofia ovárica en perros luego de inyectar parafina en la región hipotalámica. Green y Harris en 1937 se convierten en pioneros en este campo, al lograr inducir la ovulación en animales a través de la estimulación eléctrica de la eminencia media del hipotálamo. En el mismo año Westman y Jacobsohn logran demostrar que la sección del tallo pituitario bloquea la ovulación. En 1946 Markee y colaboradores observan que la estimulación eléctrica de la hipófisis no produce los mismos resultados, lo cual lleva a pensar en la existencia de sustancias producidas por el hipotálamo

CAPITULO II

transportadas a través del sistema porta hipofisiario, que actúan sobre las células hipofisiarias y regulan los eventos reproductivos. Muchos experimentos posteriores, conducidos especialmente por Schally y Guillemin, demuestran la relación directa entre hipotálamo e hipófisis; poco a poco se identifican factores estimuladores e inhibidores de la función hipofisiaria. En 1971 y 1972 los grupos de Matsuo y Burgos logran aislar y analizar la estructura de la Hormona liberadora de Gonadotropinas (GnRH). A diferencia de la hipófisis anterior o adenohipófisis, controlada por factores producidos en el hipotálamo, la hipófisis posterior es una prolongación del hipotálamo donde residen las neuronas de los núcleos paraventricular y supraóptico que secretan oxitocina, vasopresina y neurofisinas. Las hormonas producidas en la hipófisis son secretadas en forma episódica, algunas en relación con el ritmo circadiano, otras con la ingesta de alimentos y otras con el ciclo de luz y oscuridad.

EL SISTEMA HIPOTALAMO - HIPOFISIARIO El hipotálamo está localizado en la base del cerebro por encima de la unión de los nervios ópticos. La eminencia media del hipotálamo es la vía final de comunicación con la hipófisis anterior. Recibe neuronas del tracto túberoinfundibular. Los factores producidos en él, neurohormonas, son transportados por los capilares portales hacia la hipófisis, donde actúan a través de receptores específicos. La circulación en este sistema porta es del cerebro hacia la hipófisis, aunque existe también un flujo retrógrado que permite el transporte de hormonas hipofisiarias hacia el hipotálamo. La influencia que ejerce el hipotálamo sobre la hipófisis es mediada por una serie de agentes neuroendocrinos que tienen efecto estimulador sobre la hormona de crecimiento, la TSH, la ACTH y las gonadotropinas; representan las neurohormonas individuales del hipotálamo. La neurohormona que controla la secreción de prolactina, llamada por algunos hormona inhibitoria de la prolactina, probablemente es la dopamina.

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Además de sus acciones en la hipófisis se ha demostrado que varias neurohormonas influyen sobre el comportamiento. Por ejemplo la TRH antagoniza el efecto sedante de varias drogas y tiene un efecto antidepresivo en humanos. La GnRH induce la conducta del apareamiento. Inicialmente las investigaciones de fisiología reproductiva trataron de encontrar dos factores hipotalámicos para el control de la secreción de FSH y LH, pero en la actualidad se acepta que es solo uno, la GnRH. La secreción de GnRH se realiza en forma pulsátil, similar a lo que ocurre con las gonadotropinas. La liberación de FSH y LH depende de la frecuencia y amplitud de los pulsos de GnRH, siendo fisiológicos entre 60 y 90 minutos. Esos pulsos tienen características diferentes durante el ciclo ovárico, siendo de baja amplitud y alta frecuencia durante la fase folicular, mientras que en la fase lútea son de alta amplitud y baja frecuencia. Si la frecuencia es menor se produce anovulación y si es mayor o continua se frena la liberación de gonadotropinas. Otra función primordial de la GnRH es el control de la producción de cadenas a y b de la LH, de la subunidad b de la FSH y la unión de las dos cadenas. Estudios realizados en las últimas décadas han sugerido que la GnRH no solo influye en la síntesis sino también en la bioactividad de las gonadotropinas. De acuerdo con la frecuencia y amplitud de los pulsos interviene en la síntesis de cadenas b, de manera que a mayor amplitud y frecuencia es mayor la producción de LH. Los neurotransmisores clásicos son secretados en la terminal nerviosa. Los péptidos cerebrales requieren que dentro del cuerpo neuronal existan los fenómenos de transcripción, traducción y procesamiento post-traducción; el producto final es transportado a través del axón para su secreción. Las moléculas así producidas sirven como precursores para varios péptidos activos.

SECRECION DE PROLACTINA La expresión de los genes de prolactina ocurre en los lactotropos de la hipófisis, en el endometrio decidualizado y en el miometrio.

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La secreción de prolactina está principalmente bajo el control de la dopamina, acción mediada por receptores que inhiben la adenilciclasa. Aumenta la actividad biológica de los lisosomas, lo cual dificulta la secreción de los gránulos que contienen prolactina. Además bloquea la síntesis de fosfoinositol, el recambio de fosfolípidos y la liberación de ácido araquidónico, acciones que frenan la secreción de prolactina. Hay varios factores que aumentan su secreción, entre los cuales se pueden nombrar el estrés, la succión, la TRH, la vasopresina, la oxitocina y los ritmos circadianos. El efecto del estrés puede estar mediado a través del péptido intestinal vasoactivo, mientras que la TRH tiene su propio receptor en la superficie del lactotropo. Los estrógenos aumentan en forma importante la secreción de prolactina, efecto que puede ser el reflejo de una acción hipotalámica por freno de la dopamina y otra a nivel hipofisiario, interviniendo directamente en el mecanismo lisosómico. La prolactina, actuando a través de un sistema de retroalimentación negativa, no solo bloquea su propia producción sino la de GnRH.

SECRECION DE GnRH Dentro del hipotálamo hay células nerviosas peptidérgicas que secretan las hormonas liberadoras e inhibitorias. Estas células comparten características de neuronas y de células endocrinas. Responden tanto a señales del torrente circulatorio como a neurotransmisores. Las células productoras de GnRH se originan en el área olfatoria. Durante la embriogénesis migran hacia su principal localización en el núcleo arcuado del hipotálamo. Las neuronas aparecen en la placa olfatoria y entran al cerebro con las terminaciones de un nervio craneal que se proyecta de la nariz al núcleo septal-preóptico. Las neuronas productoras de GnRH no están agrupadas en núcleos

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separados sino formando redes laxas diseminadas en el hipotálamo, especialmente en el núcleo paraventricular posterior, el hipotálamo medio basal y el área preóptica; la mayoría están localizadas en el núcleo arcuado. Sus axones se proyectan hacia muchas áreas en el cerebro, pero especialmente hacia la eminencia media, a través del tracto túberoinfundibular. La GnRH es un decapéptido derivado de la transcripción de una molécula precursora, la pre-pro-GnRH. El precursor consta de 92 aminoácidos; 23 iniciales que actúan como secuencia de señal y una secuencia de Gly-LisArg indispensable para el procesamiento de la molécula de GnRH. El residuo de 56 aminoácidos es conocido como péptido asociado con la GnRH (GAP), molécula que posiblemente interviene en la inhibición de la prolactina. Este péptido es codificado por un solo gen localizado en el brazo corto del cromosoma 8. La vida media de la GnRH es solo de 2 a 4 minutos y su ingreso a la circulación general es muy bajo; por lo tanto se requiere de la secreción continua para el control del ciclo reproductivo. A su vez, esta función depende de la interacción con otras sustancias por mecanismos de retroalimentación. El asa larga de retroalimentación hace referencia al efecto ejercido por las hormonas producidas en la célula blanco; ocurre tanto a nivel hipofisiario como hipotalámico. El asa corta indica la retroalimentación negativa que ejercen las hormonas hipofisiarias sobre su propia secreción, inhibiendo posiblemente la secreción de hormonas liberadoras en el hipotálamo. La retroalimentación ultracorta es la inhibición que en el hipotálamo ejerce la hormona liberadora sobre su propia síntesis. El tracto dopaminérgico Neuronas productoras de dopamina se encuentran en los núcleos arcuado y paraventricular. El tracto dopaminérgico túbero-infundibular se extiende desde el hipotálamo medio basal hacia la eminencia media. A diferencia de las otras neuronas dopaminérgicas, las túbero-infundibulares no tienen receptores para dopamina pero sí para prolactina. Se cree que la dopamina puede inhibir directamente la actividad de GnRH

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en el núcleo arcuado y al ser transportada por la circulación portal inhibe la prolactina a nivel hipofisiario. Aparentemente la GnRH puede tener un efecto directo de estimulación sobre la secreción de prolactina, acción que representa una interacción paracrina entre los gonadotropos y los lactotropos en la hipófisis. El tracto noradrenérgico Las neuronas que sintetizan norepinefrina están localizadas en el mesencéfalo y parte baja del tallo cerebral, sintetizan también serotonina. Sus axones terminan en varias estructuras incluyendo el hipotálamo. Las catecolaminas modulan la liberación pulsátil de GnRH. Se cree que la noradrenalina tiene efecto estimulador, mientras que la serotonina y la dopamina son inhibidores.

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS El gene para la subunidad a de la gonadotropina es expresado tanto en la hipófisis como en la placenta. La subunidad b de la HCG es expresada en la placenta pero no en la hipófisis y la subunidad b de la LH se encuentra en la hipófisis pero no en la placenta. Ambas gonadotropinas son secretadas en la misma célula, el gonadotropo, localizada especialmente en las porciones laterales de la glándula hipófisis. La población de gonadotropos a nivel hipofisiario es heterogénea, teniendo unos producción de FSH, otros de LH y otros de ambas gonadotropinas. La GnRH actúa sobre receptores específicos en los gonadotropos hipofisiarios. Inicialmente los receptores están distribuidos en forma regular sobre la superficie celular. La unión de la GnRH con su receptor induce la formación de nuevos receptores que luego son "internalizados". El complejo hormona-receptor es degradado en el interior de la célula y gran número de receptores regresa a la superficie celular. Este fenómeno es conocido como regulación hacia arriba. Si la exposición a la GnRH es continua, los receptores "internalizados" no retornan a la superficie, produciendo la regulación hacia abajo. Los receptores de GnRH son regulados por muchas sustancias, entre ellas incluidas la misma GnRH, la inhibina, la activina y los esteroides sexuales. La acción de la GnRH sobre los gonadotropos está mediada por mecanismos dependientes de calcio/calmodulina. Se requiere de la acción de un péptido extracelular, la proteína G, que permite el intercambio de GDP a GTP. La proteína G al unirse al GTP activa la enzima fosfolipasa C, generando la producción de dos segundos mensajeros, el bifosfato de fosfoinositol y el 1,2-diacilglicerol. El primero de ellos aumenta el calcio intracelular y desencadena la liberación de las gonadotropinas preformadas por exocitosis. El diacilglicerol activa la protein-quinasa C, lo cual induce los genes que regulan la síntesis de gonadotropinas. La acción de la GnRH sobre sus receptores activa múltiples mensajeros, produciendo inicialmente la liberación de gonadotropinas previamente almacenadas. Por el fenómeno de "auto-cebamiento" se sintetizan nuevos receptores que permiten que la célula responda a cantidades menores de

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

GnRH, evento importante para la aparición del pico de LH previo a la ovulación; este fenómeno es mayor en la fase folicular avanzada, lo cual permite inferir que es potenciado por los estrógenos. El factor limitante en la síntesis de gonadotropinas es la disponibilidad de subunidades b. Péptidos cerebrales Diversas clases de péptidos se encuentran en el sistema nervioso, algunos de ellos diseminados por todo el organismo. Hasta ahora se empiezan a dilucidar las posibles acciones que tienen en la regulación cerebral sobre la hipófisis. ●

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Neurotensina: Es un vasodilatador. Altera la liberación de hormonas hipofisiarias y disminuye la temperatura corporal. Colecistoquinina: puede estar comprometida en la regulación del comportamiento, saciedad e ingesta de líquidos. Péptido intestinal vasoactivo (VIP): produce vasodilatación, conversión de glucógeno a glucosa, lipólisis y secreción de insulina. En la hipófisis es sintetizado en los lactotropos y aumenta la secreción de prolactina. Angiotensina II: Receptores para ella se encuentran en varios tipos de células hipofisiarias. A nivel hipotalámico parece influir en los efectos de la noradrenalina y la dopamina sobre las hormonas liberadoras. Endotelina: Puede inducir la liberación de vasopresina de la hipófisis posterior y de gonadotropinas de la anterior. Inhibe la respuesta de prolactina. Somatostatina: Inhibe la liberación de hormona de crecimiento, prolactina, ACTH y TSH en la hipófisis. Está localizada en neuronas sensoriales y puede actuar como transmisor del dolor. Neuropéptido Y: Su secreción en el hipotálamo es regulada por

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

esteroides sexuales. Estimula la liberación pulsátil de GnRH y potencia la respuesta hipofisiaria a GnRH. En ausencia de estrógenos bloquea la secreción de hormona liberadora. ●

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Factores de crecimiento: Modulan la producción y secreción de hormonas hipofisiarias. Activina e inhibina: La inhibina inhibe de forma selectiva la secreción de FSH pero no de LH. La activina aumenta la secreción de FSH e inhibe la prolactina y la hormona de crecimiento. Folistatina: Es secretada por una variedad de células hipofisiarias, incluyendo los gonadotropos. Su principal acción es inhibir la síntesis y secreción de FSH, además de su respuesta a GnRH. Galanina: Es producida en los lactotropos y liberada a la circulación portal en forma pulsátil. Estimula la secreción de LH. Su secreción es inhibida por la dopamina y somatostatina y estimulada por TRH y estrógenos. Opioides endógenos: La producción de opioides está regulada por la síntesis de péptidos precursores, de los cuales existen 3: Proopiomelanocortina, fuente de endorfinas, Proencefalina A y B, fuente de encefalinas y Prodinorfina, fuente de las dinorfinas.

De la proopiomelanocortina se derivan el precursor de ACTH y la blipotropina; esta última se rompe en varios fragmentos, hormona estimulante de los melanocitos, encefalina y endorfinas a, b y g. De estas, la que se encuentra en mayor cantidad en el hipotálamo es la b-endorfina. La b-endorfina regula varias funciones hipotalámicas incluyendo la reproducción, temperatura, función cardiovascular y respiratoria y otras centrales tales como la percepción del dolor y el ánimo. La expresión del gene de la proopiomelanocortina a nivel hipofisiario es controlada por la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y afectada por la retroalimentación negativa de glucocorticoides. En el hipotálamo es regulada por la presencia de esteroides sexuales.

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

Los opioides tienen variación a lo largo del ciclo menstrual, siendo sus niveles más bajos en la época menstrual y aumentando progresivamente hasta la fase lútea. Una reducción en la frecuencia de los pulsos de LH está asociada con aumento en la secreción de endorfina. Por lo tanto, los opioides endógenos inhiben la secreción de gonadotropinas al suprimir la liberación hipotalámica de GnRH. Los esteroides sexuales actúan por retroalimentación sobre los opioides, frenando de esta manera la liberación de gonadotropinas. Tanto los estrógenos como la progesterona en forma aislada aumentan los opioides endógenos, pero los estrógenos facilitan la acción de la progesterona, lo cual explica la máxima supresión de GnRH durante la fase lútea. La acción de la encefalina está relacionada con la modulación de la vía de las catecolaminas, especialmente de norepinefrina. No intervienen receptores para dopamina, acetilcolina o a-adrenérgicos. Posiblemente la endorfina puede afectar directamente la liberación de GnRH. Catecolestrógenos Son derivados de los estrógenos gracias a la acción de la enzima 2hidroxilasa. Tienen dos caras, una catecol y otra estrógeno, por lo cual tienen la capacidad de actuar con receptores para ambas sustancias. Posiblemente afectan la secreción de GnRH, función que aún es especulativa.

Figura 2.1 Control hipotálamo-hipofisiario

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

Tanicitos Son células ependimarias especializadas cuyos cuerpos ciliados tapizan el tercer ventrículo. Pueden transportar sustancias desde el líquido céfaloraquideo al sistema porta hipofisiario. Los tanicitos cambian de morfología en respuesta a esteroides y durante el ciclo ovárico.

EL SISTEMA DE CRH - ACTH Actualmente se conoce la estructura bioquímica de la Hormona liberadora de corticotropina (CRH), compuesta por 41 aminoácidos y codificada por un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 8. La vía de la CRH que controla la secreción hipofisiaria de ACTH se encuentra en el núcleo paraventricular y termina en la eminencia media. Este núcleo se encuentra densamente inervado por fibras adrenérgicas y noradrenérgicas medulares y contiene receptores adrenérgicos. Existen también neuronas en el área preóptica del hipotálamo que pueden actuar como neurotransmisores excitadores. Se ha encontrado esta hormona en la médula suprarrenal y la placenta. La liberación de CRH y por ende de ACTH está regulada por los niveles de cortisol plasmático. En condiciones de estrés llegan estímulos adrenérgicos al núcleo paraventricular a través de vías ascendentes del tronco del encéfalo. La interleuquina-1 puede actuar como intermediario entre el sistema inmune y la liberación de CRH. Otras vías que intervienen en el control de la CRH incluyen: ●

● ●

La proopiomelanocortina: los opioides suprimen la liberación de CRH. La vía angiotensinérgica La vía del neuropéptido Y que actúa como estimuladora independiente de las interacciones catecolaminérgicas.

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

La acción de la CRH en la hipófisis implica la unión a receptores específicos que utilizan el AMPc como segundo mensajero. Se ha demostrado la presencia de receptores en el área preóptica y en el núcleo periventricular del hipotálamo; de esta manera puede llegar a las terminaciones de la GnRH y hormona de crecimiento y afectar su secreción. La secreción de CRH tiene importancia en la reproducción, ya pues en situaciones de estrés puede bloquear la liberación de GnRH.

SISTEMA GHRH - HORMONA DE CRECIMIENTO La secreción de hormona de crecimiento se encuentra bajo la influencia de múltiples estímulos externos como el ejercicio, el estrés, las comidas ricas en proteínas, la hipoglicemia y el sueño. Su producción se caracteriza por la liberación episódica; aumenta en frecuencia y amplitud durante la pubertad. Su secreción es estimulada por los estrógenos, testosterona y hormona tiroidea e inhibida por los niveles elevados de glucocorticoides. El control hipotalámico es ejercido a través de dos péptidos: la somatostatina y el factor liberador de hormona de crecimiento (GHRH). Las neuronas productores de GHRH se encuentran localizadas principalmente en el núcleo periventricular posterior y sus terminaciones se proyectan hacia la eminencia media. A nivel periférico juega papel importante en la regulación del factor de crecimiento similar a la insulina I. La vía de la somatostatina que controla la hormona de crecimiento se encuentra en los núcleos periventriculares y paraventriculares. Su secreción ejerce una potente inhibición sobre la producción de hormona de crecimiento. Tiene algún efecto fisiológico bloqueando la liberación de TSH. La somatostatina no solo está en el sistema nervioso; se encuentra también en el tracto gastrointestinal, el páncreas y la placenta. Actúa sobre el flujo sanguíneo y la motilidad intestinal y posiblemente tiene un efecto supresor sobre el sistema inmune. El mecanismo de acción de la GHRH en la hipófisis se ejerce a través del

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

AMPc. La somatostatina actúa por medio de una proteína G inhibitoria que bloquea los canales del calcio y la subunidad catalítica de la adenil-ciclasa. La respuesta hipofisiaria a la GHRH depende de la edad, siendo casi nula en mayores de 40 años.

SISTEMA TRH/

SISTEMA TRH/TSH El control hipotalámico de la producción de TSH está regulado por la acción estimuladora de la TRH y la inhibitoria de la somatostatina. Las neuronas productoras de TRH se encuentran localizadas en el núcleo paraventricular y sus axones anidan en la eminencia media. La acción de la TRH sobre la hipófisis es bloqueada por la exposición a hormonas tiroideas. Además de la liberación de TSH, en la hipófisis la TRH es un potente liberador de prolactina. Las hormonas tiroideas ejercen un efecto de retroalimentación negativa sobre la producción de TRH. En la hipófisis esta hormona liberadora actúa por un mecanismo similar al de la GnRH, activando el fosfoinositol; su acción la ejerce sobre la membrana sin requerir la "internalización". La secreción de TSH también puede ser modificada por otras hormonas como los estrógenos, los glucocorticoides y la hormona de crecimiento. Se ha observado aumento en la secreción de TSH con somatostatina y disminución con opioides endógenos.

EL SISTEMA NEUROHIPOFISIARIO La actividad neurosecretora de los núcleos supraóptico y paraventricular lleva a la producción de oxitocina y vasopresina, cada una de las cuales está unida a una proteína transportadora, la neurofisina. Estas dos hormonas y sus proteínas transportadoras son derivadas de precursores glicoprotéicos, pro-presofisina para la vasopresina y pro-oxifisina para la oxitocina. Las neurofisinas son péptidos grandes, cuya única función conocida hasta el momento es el transporte axonal de las hormonas en mención. Existen dos tipos de neurofisinas, una estimulada por estrógenos o neurofisina I y otra estimulada por nicotina o neurofisina II. En la neurohipófisis también se encuentran pequeños núcleos neuronales productores de TRH, CRH, VIP y neurotensina. La transcripción de los genes que sintetizan oxitocina y vasopresina se encuentra regulada por factores endocrinos tales como los esteroides

SISTEMA TRH/

sexuales y las hormonas tiroideas. Se ha demostrado que la oxitocina es capaz de inhibir la producción de progesterona. Induce la liberación de prostaglandina F2a uterina, lo cual puede contribuir a la contracción de la trompa de Falopio y a la luteolisis. El control central de la liberación de estas hormonas incluye neurotransmisores colinérgicos y adrenérgicos, además de una gama de neuropéptidos. La acetilcolina estimula la secreción tanto de oxitocina como de vasopresina, a través de receptores nicotínicos. La influencia noradrenérgica parece actuar a través de dos vías, una a estimuladora y otra b inhibitoria. Los opioides endógenos también intervienen en estas vías a través de receptores que inhiben la liberación de oxitocina y aumentan la de vasopresina. En el núcleo del fascículo solitario se encuentra activina, sustancia que aumenta la liberación de oxitocina. Las células productoras de oxitocina contienen receptores para estrógenos, los cuales inducen un aumento en la sensibilidad para oxitocina. Influyen en el procesamiento del precursor de la oxitocina. La angiotensina II juega un papel importante en la regulación de vasopresina. Induce su secreción y por ende la retención de agua. La liberación de vasopresina se encuentra estimulada por la colecistoquinina y por la TRH.

LA GLANDULA PINEAL Aunque hasta el momento no hay un papel definido en los humanos, es posible que el cerebro controle la función reproductiva a través de la glándula pineal. Esta glándula tiene inervación simpática y responde a estímulos ópticos y hormonales y exhibe ritmo circadiano. La pineal posee una enzima esencial para la síntesis de melatonina, la hidroxindol-o-metiltransferasa, controlada por la norepinefrina.

SISTEMA TRH/

La asociación de tumores pineales hiperplásicos con disminución en la función gonadal y tumores destructivos con pubertad precoz hacen pensar que esta glándula posee sustancias que inhiben las gónadas. Posiblemente su acción está mediada por el ingreso de melatonina al hipotálamo que inhibe la secreción pulsátil de GnRH. La pineal contiene receptores para hormonas sexuales tales como estradiol, testosterona, dihidrotestosterona, progesterona y prolactina. Tiene la capacidad de aromatizar andrógenos a estrógenos. El receptor de norepinefrina estimula la síntesis de receptores para andrógenos y estrógenos. Una posible acción de la glándula pineal puede estar relacionada con la sincronización de los ciclos observada en mujeres que comparten habitación, en amigas cercanas y en compañeras de trabajo. Las sustancias biológicamente activas producidas por la pineal incluyen norepinefrina, serotonina, histamina y melatonina.

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CAPITULO II

PRIMERA PARTE FUNDAMENTOS DE FISIOLOGÍA

CAPITULO III

FISIOLOGIA DEL CICLO MENSTRUAL

Para poder entender los trastornos del ciclo menstrual debemos inicialmente comprender algunos aspectos básicos de su fisiología. Los folículos empiezan su desarrollo desde la sexta a séptima semana de vida intrauterina; aumentan en número hasta la semana 20 alcanzando un máximo variable entre 6 y 7 millones, a partir de ese momento una gran proporción de ellos está condenada a sufrir el proceso de atresia. En el momento del nacimiento quedan reducidos a 300.000; estos folículos son los destinados a crecer o involucionar a lo largo de la vida reproductiva de la mujer. Solo 300 o 400 de ellos alcanzan su madurez completa llegando a la ovulación. La mayoría sufren el proceso de crecimiento inicial y luego van hacia la atresia; estas modificaciones ocurren continuamente hasta la menopausia sin parar incluso en el embarazo o los períodos anovulatorios. Para su estudio el ciclo menstrual ha sido dividido en 3 fases: folicular, de ovulación y lútea.

1. FASE FOLICULAR Durante la fase folicular hay una serie de eventos ordenados que hacen que el número apropiado de folículos esté listo para la ovulación. Generalmente la consecuencia es la supervivencia de un folículo maduro. Dura 10 a 14 días gracias a la acción secuencial de una serie de hormonas y péptidos paracrinos y autocrinos. En ella deben analizarse los siguientes elementos. Folículo primordial

CAPITULO II

El comienzo del ciclo está marcado por el crecimiento inicial de un folículo primordial, el cual consiste de un oocito detenido en estado de diplotene de la profase meiótica y una capa única de células de la granulosa, rodeados por un lámina basal. El número de folículos que crece en cada ciclo parece ser dependiente del tamaño del "pool" residual de folículos inactivos. El folículo destinado a crecer se cree que es seleccionado desde los primeros días del ciclo; hay autores que opinan que es derivado de una cohorte que ha crecido en ciclos previos en la fase lútea. El primer signo visible de selección es el aumento de tamaño del oocito, seguido de la transformación de las células de la granulosa a cuboidales, convirtiéndose de tal manera en folículo primario. En respuesta a la FSH se forman puentes de unión entre las células de la granulosa y el oocito, que permiten el paso de nutrientes. La iniciación del crecimiento folicular parece ser independiente de la estimulación de gonadotropinas y en la mayoría de los casos es seguido de atresia. El evento hormonal más importante de esta fase es el aumento de la FSH. La disminución de la esteroidogénesis y de secreción de inhibina en la fase lútea lleva a este aumento de FSH, lo cual permite rescatar algunos folículos de la atresia. Folículo preantral El folículo progresa al estado preantral cuando el oocito se agranda y es rodeado por una membrana: la zona pelúcida. La capa granulosa prolifera a varias capas de células y la teca se organiza formando el estroma. Al aparecer el compartimiento tecal, el folículo adquiere vascularización. Este folículo es el denominado secundario por otros autores. El crecimiento es dependiente de hormonas y está correlacionado con aumento en la producción de estrógenos. Las células de la granulosa tienen la capacidad de sintetizar las tres clases de esteroides sexuales, pero es mayor la producción de estrógenos. La actividad de la aromatasa (P450arom) se encarga de la conversión de andrógenos a estrógenos y parece ser un factor limitante en la producción ovárica de estrógenos. La aromatización es inducida por la acción de la FSH. En la granulosa se encuentran receptores para FSH y su número

CAPITULO II

también es un factor limitante en la producción hormonal. Una de las principales acciones de la FSH en esta etapa del ciclo es aumentar el número de sus propios receptores en el folículo. Además, en conjunto con los estrógenos, ejerce un efecto mitogénico sobre las células de la granulosa. La FSH no solo interviene en iniciar la síntesis de estrógenos; también estimula el crecimiento de las células de la granulosa. Esta acción es mediada por el sistema de la adenil-ciclasa en conjunto con factores de crecimiento, prostaglandinas y péptidos. A medida que las células crecen, hay un grado de diferenciación entre ellas, posiblemente relacionado con su cercanía al oocito. Las células de la granulosa tienen también receptores específicos para andrógenos, los cuales no solo sirven como substrato para la aromatización inducida por FSH, sino que en concentraciones bajas pueden estimular la acción de la aromatasa. Cuando el folículo preantral es expuesto a un medio rico en andrógenos se favorece la conversión de androstendiona a compuestos 5-a reducidos, que no pueden ser transformados a estrógenos e inhiben la aromatasa. Inhiben también la inducción de receptores para LH por FSH lo cual conduce a la atresia del folículo. Folículo antral Bajo la acción sinérgica de estrógenos y FSH hay un aumento en la producción de líquido folicular que se acumula en los espacios intercelulares de la granulosa, eventualmente uniéndose para formar una cavidad, razón por la cual en este momento el folículo adquiere el nombre de antral o terciario. Esta acumulación de líquido tiene como fin proveer de un medio endocrino especial al oocito y las células de la granulosa. El líquido folicular está compuesto por proteínas plasmáticas, mucopolisacáridos, electrolitos, gonadotropinas y esteroides sexuales. Los mucopolisacáridos son secretados por las células de la granulosa por influencia de la FSH. Los electrolitos y proteínas pasan por trasudación de los vasos tecales. Las concentraciones de gonadotropinas son variables de acuerdo al tamaño folicular; los folículos mayores son ricos en estrógenos, mientras que los que van hacia la atresia tienen mayor contenido de

CAPITULO II

andrógenos. En presencia de FSH los estrógenos son la sustancia dominante en el líquido folicular, mientras que en ausencia de ella predominan los andrógenos. La LH normalmente no está presente hasta la mitad del ciclo; si se eleva prematuramente, la actividad mitótica de la granulosa disminuye y el folículo va hacia la atresia. La concentración de esteroides en el líquido folicular es mucho mayor que la plasmática. Aunque tanto la teca como la granulosa tienen habilidad para producir progestágenos, estrógenos y andrógenos, la actividad de la aromatasa en la granulosa excede a la observada en la teca. Las células tecales en respuesta a LH producen andrógenos que son captados por las células de la granulosa; por acción de la enzima aromatasa son convertidos a estrógenos. Esto confirma la teoría de las dos células/dos gonadotropinas expuesta por Ryan y Petro. Posiblemente el primer estrógeno producido es la estrona que rápidamente es convertido a estradiol gracias a la 17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa. A medida que el folículo se desarrolla, las células de la teca empiezan a expresar los genes para receptores de LH, el sistema citocromo P450 y la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa. El factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) actúa en forma sinérgica con la LH, aumentando la transcripción de genes; no interviene directamente en el proceso de esteroidogénesis. La entrada de colesterol a las mitocondrias está regulada directamente por la LH.

Figura 3.1 Teoría de las dos células/dos gonadotropinas

CAPITULO II

La selección adecuada del folículo dominante ocurre hacia los días 5 a 7 del ciclo y depende de dos acciones estrogénicas: interacción local entre estrógenos y FSH en el folículo y efecto de los estrógenos en la secreción hipofisiaria de FSH. Mientras que los estrógenos ejercen un efecto positivo sobre el folículo que madura, su retroalimentación negativa sobre la hipófisis le quita soporte gonadotrópico al resto de folículos; esto disminuye la actividad de aromatasa, permitiendo que en ellos prime un ambiente androgénico. El folículo dominante debe escapar a esta supresión de FSH; tiene la ventaja de poseer un mayor número de receptores. La atresia de los folículos ciertamente no solo es la expresión de la supresión de las gonadotropinas. Intervienen factores paracrinos y autocrinos que llevan a un proceso conocido con el término de apoptosis o muerte celular programada. La acumulación de una mayor masa de células de la granulosa se acompaña de un aumento del desarrollo vascular de la teca. Esto puede ayudar al ingreso preferencial de gonadotropinas a este folículo. Para poder responder al pico ovulatorio, las células de la granulosa deben adquirir receptores para LH. En los grandes folículos antrales la FSH induce el desarrollo de receptores para LH. A medida que aumenta la concentración de estrógenos en el folículo, la FSH cambia su foco de acción, de su propio receptor hacia el receptor de LH. La LH puede inducir la producción de sus propios receptores en células previamente estimuladas por FSH. Para la aparición de receptores de LH es indispensable la presencia de los estrógenos. El folículo dominante logra controlar la secreción de gonadotropinas a través de la producción de estrógenos y péptidos y, de esta manera, el crecimiento de los otros folículos, a través de mecanismos de retroalimentación que actúan sobre el hipotálamo y la hipófisis. Los estrógenos ejercen su retroalimentación positiva sobre la hipófisis, aumentando la concentración de receptores para GnRH y sobre el hipotálamo, incrementando la secreción de GnRH. Su retroalimentación negativa también se produce sobre hipotálamo e hipófisis, a través de

CAPITULO II

mecanismos no esclarecidos totalmente. La progesterona también actúa en dos sitios, ejerciendo su efecto inhibitorio sobre el hipotálamo y el positivo sobre la hipófisis. La secreción de FSH es muy sensible a los efectos inhibitorios de los estrógenos, incluso con niveles muy bajos. Con niveles mayores, los estrógenos en conjunto con la inhibina producen una supresión sostenida. El efecto de los estrógenos sobre la secreción de LH es dosis-dependiente; con niveles bajos se produce retroalimentación negativa, mientras que con niveles mayores hay un efecto estimulador. Para lograr la retroalimentación positiva sobre la LH se requiere una concentración de por lo menos 200 pg/ml de estradiol sostenido por un lapso de 50 horas. Existe una familia de péptidos sintetizados por la granulosa en respuesta a la FSH y secretados hacia el líquido folicular: Inhibina - Activina Folistatina. La inhibina es un potente supresor de la secreción de FSH. La activina aumenta la secreción de FSH en la hipófisis y aumenta su acción en el ovario. La folistatina suprime la actividad de FSH, probablemente uniéndose a la activina. En el folículo, la FSH estimula las células de la granulosa para inducir la secreción de inhibina, proteína de 32 kD constituida por dos subunidades. Esta estimulación es disminuida por la GnRH y el Factor de crecimiento epidérmico, mientras que es aumentada por IGF-I. La secreción de inhibina aumenta en forma sostenida durante la fase folicular, alcanzando un pico simultáneo con el de LH; esto ayuda a frenar la secreción de FSH y asegurar la dominancia del folículo. Después de la ovulación la cantidad de inhibina secretada es mayor que en la fase folicular. En el ovario suprime la síntesis de andrógenos dependiente de gonadotropinas. La activina es un péptido similar a la inhibina pero con acción opuesta. Su acción en el folículo consiste en aumentar la unión de FSH a las células de la granulosa e incrementar el estímulo para la aromatización y secreción de inhibina. Existe evidencia que tanto la inhibina como la activina actúan sobre las células de la teca, regulando la síntesis de andrógenos. La inhibina aumenta el poder estimulador de LH y IGF-I, mientras que la activina lo suprime. Antes de la ovulación la activina suprime la producción de progesterona en la granulosa, impidiendo una luteinización precoz.

CAPITULO II

También incrementa la acción de la FSH para inducir los receptores de LH en la granulosa. La producción de inhibina y activina no es sólo folicular. En la hipófisis la inhibina disminuye la secreción de FSH y la activina induce la formación de receptores para GnRH. En la placenta también se encuentran estos péptidos, donde la activina induce la producción de progesterona, acción bloqueada por la inhibina. La folistatina tiene una estructura diferente, siendo semejante al factor de crecimiento epidérmico. Modifica la acción de la FSH ligando la activina. Posee una débil acción similar a la inhibina, frenando la liberación de FSH hipofisiaria. Se ha encontrado también un factor inhibidor del pico de gonadotropinas (GnSIF), cuya función es inhibir la secreción en picos tanto de FSH como de LH. En el microambiente del folículo existen varios Factores de crecimiento. Son polipéptidos que modulan la proliferación y diferenciación celular, uniéndose a receptores específicos de membrana. En el ovario uno de los más importantes es el IGF-I, actúa como mediador del crecimiento, promoviendo las acciones de la hormona de crecimiento. Existen seis péptidos que funcionan como proteínas transportadoras de IGF. Existen diversos receptores de membrana para los IGF. El tipo I se une preferencialmente al IGF-I, aunque también puede ligar insulina. El tipo II puede unirse a IGF-II y débilmente al IGF-I, pero no a la insulina. Se ha demostrado que el IGF-I en el ovario actúa sobre la teca y la granulosa estimulando la síntesis de DNA, esteroidogénesis, actividad de la aromatasa, síntesis de receptores para LH y secreción de inhibina. Su principal actividad es amplificar la acción de las gonadotropinas. En la teca puede actuar participando en la comunicación entre compartimientos, favoreciendo el desarrollo folicular coordinado. El IGF-II estimula la mitosis en la granulosa. Cuando han aparecido receptores para LH, el IGF-I promueve la síntesis de progesterona.

CAPITULO II

El Factor de crecimiento epidérmico es un mitógeno al cual responden las células de la granulosa y su acción es potenciada por otros factores de crecimiento. Las células de la granulosa responden a la secreción de este factor por las células de la teca. Factor de crecimiento de transformación: Existe el a que es similar al anterior y ocupa sus mismos receptores y el b que usa un receptor distinto. La inhibina es derivada de esta misma familia de genes. El b estimula la inducción de receptores de LH por FSH. El Factor de crecimiento fibroblástico es mitogénico para una variedad de células y está presente en todos los tejidos productores de esteroides. En el folículo estimula la mitosis de la granulosa, la angiogénesis, estimula el activador de plasminógeno, inhibe la regulación de FSH sobre su propio receptor e inhibe la formación de receptores de LH inducida por FSH. El Factor de crecimiento plaquetario modifica las vías del AMPc que responden a FSH, especialmente las de diferenciación de la granulosa. Puede actuar sobre la producción de prostaglandinas. Los Factores de crecimiento angiogénicos estimulan la vascularización. El sistema de Interleuquina-1 posiblemente juega un papel en la ovulación, mediando la síntesis de prostaglandinas. La interleuquina-1 (IL-1) suprime la luteinización de las células de la granulosa. Esto puede explicarse porque la producción de progesterona parece depender de la expresión del gen de IL-1. El factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) puede ser producido por los macrófagos ováricos. Aunque no se ha podido establecer su papel en el ciclo ovárico, probablemente tiene algo que ver con los fenómenos de luteolisis y de atresia folicular. Varios experimentos animales han demostrado la presencia de tractos nerviosos catecolaminérgicos dentro del ovario. Actúan activando la secuencia de AMPc, induciendo la síntesis de progesterona. Su efecto no se presenta sobre las células de la granulosa sino en las tecales.

CAPITULO II

Existen también varias sustancias en el líquido folicular que ayudan a la sincronización de toda esta serie de eventos. Se encuentra la prorrenina, cuya síntesis es estimulada por LH. Se cree que estimula la esteroidogénesis para formación de andrógenos, regula el metabolismo del calcio y las prostaglandinas y estimula la angiogénesis. Hay varios péptidos de la familia de la proopiomelanocortina, especialmente la b-endorfina, cuyo nivel aumenta antes de la ovulación; su función aún no está claramente establecida. La hormona anti-mülleriana es producida por las células de la granulosa y puede jugar un papel en la maduración del oocito y el desarrollo folicular. Inhibe la proliferación de células de la granulosa y de la teca, así como el crecimiento inducido por el factor de crecimiento epidérmico. El Inhibidor de la maduración de oocitos (OMI) previene que la reanudación de la meiosis hasta el pico preovulatorio de LH. Al parecer es producido por las células de la granulosa. Se encuentran otras proteínas tales como la Proteína plasmática A asociada al embarazo que puede inhibir la actividad proteolítica en el folículo antes de la ovulación. La endotelina-1 inhibe la producción de progesterona mediada por LH. La oxitocina también está presente, pero se desconoce su acción. Folículo Preovulatorio El folículo continúa su crecimiento después de ser seleccionado como dominante y entra en el estado preovulatorio, conocido también como folículo de De Graaf. Las células de la granulosa aumentan y adquieren inclusiones lipídicas, mientras que la teca se vuelve vacuolada y altamente vascularizada, con lo cual el folículo adquiere un aspecto hiperémico. A medida que llega a su madurez, aumenta la secreción de estrógenos, llegando a producir un pico 24 a 36 horas antes de la ovulación. Este pico estrogénico induce la aparición del pico de LH. A través de la acción sobre sus propios receptores, la LH induce la

CAPITULO II

luteinización de la granulosa, aumentando la producción de progesterona. Este efecto es estimulado por el IGF-I. En este periodo se pueden detectar receptores para progesterona en las células de la granulosa del folículo dominante; esta expresión de receptores es inducida por la LH y tiene como fin inhibir las mitosis en la granulosa. La progesterona afecta la retroalimentación positiva a los estrógenos, actuando directamente sobre la hipófisis y ayudando a la aparición del pico de LH. Para que este efecto pueda ser observado se requiere previamente una adecuada concentración de estrógenos; si este aumento se hace en forma precoz se bloquea el pico de LH. Además, la progesterona facilita el pico de FSH. El oocito reasume la meiosis. Llegando a la madurez es mayor la cantidad de estrógenos producida. Al iniciarse el pico de LH, los demás folículos son conducidos a la atresia por su menor contenido de estrógenos y FSH, por lo cual se vuelven androgénicos. Cuando los folículos menores no alcanzan su madurez y sufren atresia, las células de la teca retornan a su origen como componentes del estroma; retienen su habilidad para producir esteroides en respuesta a LH; esto hace que aumenten los niveles de andrógenos a mitad del ciclo. Este aumento tiene dos funciones: en el ovario favorecen la atresia y también aumentan la libido.

OVULACION

OVULACION La ovulación sucede más o menos 10 a12 horas después del pico de LH y 24 a 36 horas después de que se logran niveles pico de estradiol. La iniciación del pico de LH parece ser el indicador más confiable de una próxima ovulación, apareciendo 24 a 36 horas antes de la ruptura folicular. Se debe mantener una concentración elevada de LH por 14 a 27 horas para completar la maduración del oocito. El aumento de LH hace que se reasuma la meiosis en el oocito, lo cual lleva a la expulsión del primer cuerpo polar; además induce la luteinización de la granulosa, la expansión del cúmulo y la síntesis de prostaglandinas y otros eicosanoides indispensables para la ruptura del folículo. La actividad inducida por LH del AMPc es superior a la del inhibidor de la maduración del oocito. Los niveles de progesterona siguen aumentando hasta que se produce la ovulación, lo cual puede frenar el aumento de LH por retroalimentación negativa. La progesterona aumenta la distensibilidad de las paredes del folículo y en conjunto con la LH estimulan la actividad de las enzimas proteolíticas que digieren el colágeno en la pared del folículo. La granulosa y la teca producen activador de plasminógeno en respuesta a las gonadotropinas. Esto aumenta la concentración intrafolicular de plasmina, que junto con otras proteasas provoca la actividad de colagenasa. A pesar de la acumulación de líquido, la presión intrafolicular no aumenta. Las prostaglandinas E y F y otros eicosanoides aumentan en el líquido folicular alcanzando un pico en el momento ovulatorio. Pueden actuar liberando sustancias proteolíticas y permitiendo la contracción del músculo liso, ayudando de esta manera a la expulsión del oocito. Los niveles de estradiol disminuyen a medida que la LH alcanza su pico. Esto puede ser la consecuencia de la regulación hacia abajo de la LH sobre sus receptores en el folículo, acción mediada por la concentración creciente de progesterona producida en la granulosa. Puede ser secundario a la disminución en los niveles de andrógenos. Todos estos eventos encadenados conducen a la ruptura de la pared folicular y a la expulsión del óvulo.

OVULACION

Las células de la granulosa unidas a la membrana basal cierran el folículo y se convierten en células luteínicas; las que están unidas al cúmulo se unen al oocito. El pico de FSH tiene varias funciones, entre ellas la estimulación del activador de plasminógeno. Tiene importancia en asegurar un número adecuado de receptores para LH. La dispersión de las células del cúmulo permite que el oocito quede flotando en el líquido antral previo a su expulsión lo cual requiere la formación de una matriz de ácido hialurónico, efecto posiblemente mediado por la FSH. El mecanismo que frena el aumento de LH es desconocido; se cree que puede contribuir la retroalimentación negativa de progesterona o la pérdida de estímulo al disminuir los estrógenos. Puede ser producido por freno del hipotálamo o por depleción de LH en la hipófisis.

Figura 3.2 Cambios hormonales durante el ciclo ovárico

FASE LUTEA Después de liberado el óvulo, las células de la granulosa aumentan de tamaño y adquieren apariencia vacuolada y un pigmento amarillo, luteina. Durante los primeros tres días de la fase lútea las células de la granulosa continúan su crecimiento. Capilares penetran hacia esta zona gracias a la acción de factores que estimulan la angiogénesis secretados por células

OVULACION

tecales y de la granulosa. La adecuada función del cuerpo lúteo depende de un desarrollo preovulatorio adecuado, así como de una buena vascularización. La capacidad de esteroidogénesis es dependiente del transporte de colesterol por las LDL, por lo cual la irrigación sanguínea es indispensable y de la secreción tónica continua de la LH. La LH es la responsable de que las células de la granulosa adquieran receptores para LDL. El cuerpo lúteo no es homogéneo. Además de las células luteínicas tiene células endoteliales, macrófagos, pericitos y fibroblastos. Existen dos tipos de células luteínicas, unas pequeñas y otras grandes. Las grandes producen relaxina y oxitocina y tienen mayor capacidad de esteroidogénesis y producción de progesterona. Posiblemente a medida que el cuerpo lúteo va perdiendo función las células grandes se van convirtiendo en pequeñas. La progesterona se empieza a producir en forma rápida después de la ovulación, alcanzando un pico aproximadamente 8 días después. Actúa en forma local y central, evitando el crecimiento de nuevos folículos. Este crecimiento es inhibido también por la baja concentración de gonadotropinas por retroalimentación negativa de estrógenos, progesterona e inhibina. Durante esta fase la secreción de inhibina es elevada; es controlada por la LH, permitiendo la caída de FSH necesaria para el comienzo del próximo ciclo. En el ciclo normal el tiempo entre el aumento de LH y la menstruación es de 14 días. El cuerpo lúteo empieza a perder función 9 a 11 días después de la ovulación. El mecanismo de regresión es desconocido, pero se cree que tanto los estrógenos como las prostaglandinas pueden jugar papel a medida que aumentan en esta fase. Para que el cuerpo lúteo permanezca activo se requiere la presencia de HCG. La FSH es indispensable para los cambios descritos en las células de la granulosa. Debido a la disminución en la producción de esteroides e inhibina y al cambio en el patrón pulsátil de secreción de GnRH, la FSH empieza a elevarse dos días antes de aparecer la menstruación.

OVULACION

Las células de la línea blanca posiblemente juegan un papel paracrino en la involución del cuerpo lúteo. Se ha observado un marcado aumento de los macrófagos en el momento en que empiezan los cambios involutivos. Pueden intervenir en la luteolisis mediando la síntesis de prostaglandinas.

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CAPITULO IV

PRIMERA PARTE FUNDAMENTOS DE FISIOLOGÍA

CAPITULO IV

EFECTOS DE LAS HORMONAS SOBRE EL UTERO

El conocimiento del útero como estructura anatómica se remonta a varios siglos atrás. Herófilo en el Siglo IV a.C. describió sus diferentes posiciones. Hay descripciones del útero como órgano diferente a la vagina en papiros egipcios y escrituras hindúes que datan del año 2.500 a.C. Andrea Vesalius en el Siglo XVI fue el primero en revelar en forma adecuada la presencia de la cavidad endometrial. El útero es un órgano que se desarrolla en conjunto con las trompas de Falopio y la porción superior de la vagina a partir de la fusión de los conductos de müller en la décima semana de vida intrauterina; este proceso sucede en ausencia de la hormona anti-mülleriana (factor inhibitorio mülleriano). Esta hormona hace parte de la familia del factor de crecimiento de transformación - a y es sintetizada por las células de Sertoli; es responsable de la regresión del conducto de müller ipsilateral hacia la semana 8 de gestación. Inicialmente los conductos fusionados están cubiertos por un epitelio cuboidal simple que luego se vuelve columnar y pseudoestratificado; por debajo del epitelio aparece el mesénquima condensado que dará origen al estroma y a las células del músculo liso. Hacia la semana 20 se desarrolla el endometrio a partir de la mucosa uterina. Se cree que este desarrollo está gobernado por factores locales y que es independiente de las hormonas esteroideas. Experimentos animales han demostrado que es indispensable la interacción que existe entre el mesénquima y el epitelio, siendo el mesénquima el órgano blanco donde actúan los factores de crecimiento. La menstruación espontánea, cíclica, predecible y regular es la

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característica principal de los ciclos ovulatorios como resultado de una cuidadosa interacción entre el hipotálamo, la hipófisis, los ovarios y el tracto genital femenino.

CAMBIOS HISTOLOGICOS DEL ENDOMETRIO EN UN CICLO OVULATORIO Los cambios secuenciales que sufre el endometrio fueron reportados magistralmente desde 1950 por Noyes, Hertig y Rock; su descripción incluye los cambios anatómicos y funcionales que sufren las glándulas, los vasos y el estroma. Morfológicamente el endometrio puede dividirse en una capa funcional y una capa basal. La primera ocupa las dos terceras partes y es la encargada de prepararse para la implantación del blastocisto. Es por lo tanto el sitio en el cual suceden la proliferación, secreción y degeneración. La capa basal tiene como función proveer un substrato para que el endometrio pueda regenerarse después de la pérdida de la funcional con la menstruación. El endometrio consta de cuatro compartimientos importantes que se interrelacionan por mecanismos complejos: 1. El epitelio glandular, encargado de aportar los nutrientes necesarios al embrión que se ha implantado. 2. El epitelio luminal, importante en el desarrollo de la receptividad del útero. 3. El estroma, sitio en el cual sucede la implantación y. 4. Las células del sistema inmune. El endometrio menstrual Es un tejido relativamente delgado pero denso. Está compuesto por el estrato basal y una cantidad variable de estrato esponjoso. Este último puede exhibir una serie de estados funcionales variables incluyendo desarreglo y ruptura de glándulas, fragmentación de vasos y estroma,

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persistencia de necrosis, infiltración de glóbulos blancos y diapedesis hemorrágica a pesar de lo cual siempre hay signos de regeneración en todos lo componentes. El endometrio se ve delgado, no solo por la pérdida tisular, sino también por colapso de la matriz de soporte. En las áreas que han sido completamente denudadas hay síntesis de DNA en la capa basal. La proliferación rápida de estas células resulta en la reepitelización. En este tejido hay un soporte de fibroblastos que forman una masa compacta a través de la cual pueden migrar las células. Esta reparación es rápida, estando cubiertas dos terceras partes para el día 4 del ciclo y en su totalidad hacia el día 6. Fase Proliferativa Está asociada con el crecimiento folicular y su correspondiente secreción elevada de estrógenos. Las glándulas son las que demuestran una mayor respuesta inicial a este estímulo hormonal. Inicialmente son delgadas y tubulares, tapizadas por células epiteliales columnares bajas, poco a poco se van haciendo evidentes las mitosis y se observa pseudoestratificación. El estroma sale de su condición menstrual, densa; pasa por un breve período de edema y finalmente adquiere un aspecto suelto, semejante a un sincitio. A través de él se extienden los vasos espirales hasta un punto por debajo de la membrana epitelial. Todos estos componentes demuestran gran proliferación con un pico hacia los días 8 a 10 del ciclo. Este cambio está caracterizado por una gran cantidad de mitosis, aumento en el contenido de DNA nuclear y en la síntesis de RNA citoplasmático. La concentración intranuclear de receptores para estrógenos y progesterona alcanza un pico hacia la mitad del ciclo, antes del momento ovulatorio. Durante la fase proliferativa el endometrio aumenta su espesor de 0.5 mm a 3.5 - 5 mm. No solo hay crecimiento del tejido sino también reexpansión del estroma. Una característica importante de esta fase dominada por estrógenos es el aumento en las células ciliadas y microvellosidades, incremento que empieza en los días 7 a 8 del ciclo. La concentración de estas células ciliadas alrededor de la apertura de las glándulas y los

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movimientos de las cilias permiten la movilización y distribución de las secreciones endometriales durante la fase secretora. Fase Secretora Después de la ovulación el endometrio demuestra una reacción combinada a estrógenos y progesterona. La altura total del endometrio permanece estable en 5 a 6 mm. La limitante para este crecimiento está dada por la presencia de la progesterona que disminuye la actividad mitótica y la síntesis de DNA. Este efecto es debido a la interferencia de la progesterona sobre la expresión de receptores estrogénicos y por aumento de la actividad de las enzimas 17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa y sulfotransferasa que convierten el estradiol a sulfato de estrona. Componentes individuales siguen demostrando crecimiento, pero al estar confinados a una estructura fija, lleva a que tanto las glándulas como los vasos espirales adquieran una apariencia tortuosa. En forma progresiva aparecen los efectos secretores, inicialmente intracelulares y luego intraluminales hacia el día 7 post-ovulatorio. El primer cambio histológico evidente que demuestra que ha ocurrido una ovulación es la aparición de vacuolas de glucógeno intracitoplasmáticas subnucleares. En las células glandulares aparecen mitocondrias gigantes y el sistema de canales nucleolares gracias a la presencia de la progesterona. Luego, estas alteraciones estructurales son seguidas por la secreción de glicoproteínas y péptidos hacia la cavidad endometrial; la transudación de plasma también contribuye a estas secreciones. El pico de secreción ocurre hacia el día 7 post-ovulatorio, coincidente con el momento de implantación del blastocisto. Fase de implantación Entre los días 7 y 13 después de la ovulación el endometrio sufre una serie importante de cambios. Llega a diferenciarse en tres capas distintas al final de este período. Cerca de la cuarta parte corresponde a la basal que no ha sufrido alteraciones. La porción intermedia que corresponde más o menos al 50% del espesor total es el estrato esponjoso, compuesto de un estroma laxo y edematoso con los vasos espirales enrollados y las glándulas

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tortuosas y dilatadas. La capa más superficial es conocida como el estrato compacto y ocupa aproximadamente el 25%; su principal característica histológica es la glándula del estroma que se ha vuelto polihédrica, con los cuellos de las glándulas y vasos engurgitados. En el momento de la implantación el estroma es edematoso. Este cambio puede ser secundario al aumento de prostaglandinas endometriales inducido por los estrógenos y la progesterona lo cual lleva a un incremento en la permeabilidad vascular. Se sabe que los vasos endometriales tienen receptores para los esteroides sexuales y que tanto el músculo liso vascular como el endotelio tienen la capacidad de sintetizar prostaglandinas. Las células del estroma también tienen la capacidad de responder a los estímulos hormonales y producir prostaglandinas. Cuando se convierten en células deciduales producen una variedad de sustancias entre las cuales se pueden citar, prolactina, relaxina, renina y IGF-I. El proceso de decidualización se presenta hacia el día 23 gracias a la influencia de la progesterona; el cambio inicial se presenta alrededor de los vasos y se caracteriza por el aumento citonuclear, de la actividad mitótica y la formación de una membrana basal. Estas células deciduales tienen gran importancia durante el embarazo; no solo controlan la naturaleza invasiva del trofoblasto, sino que juegan un papel paracrino y autocrino importante tanto para la madre como para el feto. Fase de Ruptura Endometrial Si no hay fecundación e implantación, no aparece la gonadotropina coriónica, el cuerpo lúteo completa su función y caen los niveles de estrógenos y progesterona. En la primera parte de la fase secretora la fosfatasa ácida, la metaloproteinasa y otra serie de enzimas líticas se encuentran en el interior de los lisosomas, acción mediada por los estrógenos que inducen la síntesis de lisosomas y por la progesterona que estabiliza sus membranas. Con la caída de los niveles hormonales se pierde la estabilidad de las membranas y estas enzimas son liberadas hacia el citoplasma; esto conlleva digestión de los componentes celulares y liberación de prostaglandinas, extravasación de glóbulos rojos, necrosis tisular y trombosis vascular.

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La supresión de estrógenos y progesterona lleva a tres eventos endometriales: reacciones vasomotoras, pérdida tisular y menstruación. El primer evento observado es la contracción del espesor del tejido con una gran respuesta vasomotora de las arteriolas espirales. Estos vasos sufren un proceso de vasoconstricción y vasodilatación; cada episodio de espasmo es más prolongado y profundo hasta llegar a la necrosis del tejido. Estas reacciones son mediadas por las prostaglandinas que alcanzan su pico máximo de producción antes de la menstruación. Existen otras sustancias que aunque no se ha demostrado su acción específica, posiblemente juegan un papel importante en los cambios vasculares del endometrio; entre ellas se pueden citar el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares, las endotelinas y el óxido nítrico. Los cambios vasculares llevan a extravasación y finalmente a hemorragia por ruptura de arteriolas y capilares superficiales. Este es un evento progresivo. A medida que aparece el sangrado se van formando trombos y coágulos de fibrina que lo limitan. Existe un límite entre la basal y el estrato esponjoso; cuando se ha alcanzado este punto, el estroma del estrato esponjoso se descama y colapsa. Como resultado de la vasoconstricción prolongada, el colapso tisular, la estasis vascular y la aparición de los estrógenos el sangrado cede. A diferencia del puerperio, en este momento no es necesaria la contracción miometrial como mecanismo hemostático. El endometrio basal nunca es descamado y a partir de él sucede la regeneración. Se encuentra protegido de las enzimas líticas por una capa mucinosa de carbohidratos liberados de las glándulas y las células del estroma. El flujo menstrual está compuesto por la capa funcional, exudado inflamatorio, glóbulos rojos, enzimas proteolíticas y plasmina que rompe los coágulos de fibrina a medida que se forman. La gran actividad fibrinolítica ayuda a evacuar el útero por la licuefacción del tejido y de la fibrina. La Menstruación Normal Siempre se ha considerado que es el resultado de un ciclo ovulatorio, lo cual implica una serie de eventos ordenados con estímulo estrógenoprogestacional. Su intervalo normal está entre 21 y 35 días, con un promedio de 28. La duración normal del sangrado suele ser de 2 a 8 días. El volumen normal de sangre menstrual va de 30 a 80 cc, considerándose

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anormal por encima de esta cifra.

EL UTERO COMO ORGANO ENDOCRINO

EL UTERO COMO ORGANO ENDOCRINO El útero es un órgano compuesto por tejidos complejos que sirven como fuente de productos autocrinos y paracrinos que no solo actúan sobre sus propias células, sino también sobre la unidad feto-placentaria durante el embarazo. La presencia de receptores es variable a lo largo del ciclo. La expresión de receptores en las diversas partes del endometrio es variable a lo largo del ciclo. En las glándulas y el estroma, tanto los receptores para estrógenos como los de progesterona, van aumentando a lo largo de la primera fase del ciclo, alcanzando su máximo en la fase proliferativa tardía cerca al momento ovulatorio. Disminuyen en forma progresiva durante la fase secretora. En las células epiteliales los receptores de progesterona son prominentes durante la fase proliferativa y son casi indetectables durante la secretora. En el miometrio se encuentra gran cantidad de receptores para progesterona a lo largo de todo el ciclo. Se han encontrado también receptores androgénicos en cantidades constantes durante el ciclo, en la post-menopausia y en la decidua del embarazo. Estudios recientes sugieren que el potencial de desarrollo que tiene el endometrio no depende sólo de la progesterona sino de una adecuada relación estrógeno/progesterona y de la concentración presente de cada una de estas hormonas. Tanto los estrógenos como la progesterona tienen efectos complementarios pero diferentes en el grado de diferenciación de las glándulas y el estroma y en forma individual afectan la secuencia temporal de los eventos de la fase lútea sobre los distintos tipos de células. Los estrógenos durante la fase post-ovulatoria están implicados principalmente en el desarrollo glandular, mientras que la progesterona actúa sobre el estroma. Por lo tanto, un endometrio secretor normal es el resultado de los efectos balanceados de estas dos hormonas. Las anormalidades en la diferenciación del endometrio pueden resultar de dos tipos de imbalance hormonal: la cantidad excesiva, sea de estrógenos o de progesterona inhibe los efectos de la otra hormona; en forma similar cantidades inadecuadas de una hormona llevan a una expresión excesiva de los efectos de la otra. Cuando se mantiene una adecuada relación de estrógenos y progesterona pero la cantidad de cada una de las hormonas

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es elevada, predomina el efecto de la progesterona; cuando la cantidad total de cada una de las hormonas es baja, predomina el efecto de los estrógenos.

PROGESTERONA

Figura 4.1 Efectos de las hormonas sobre el endometrio La mayor parte de las acciones endocrinas del útero no está aún bien definida. Se postula que uno de sus papeles fundamentales es alterar la respuesta inmune dentro del útero gestante. Los factores de crecimiento son mitógenos potentes y en el endometrio se encuentran en grandes cantidades durante la fase proliferativa. Los estrógenos estimulan la expresión de los genes del factor de crecimiento epidérmico y del similar a la insulina. El epidérmico tiene la capacidad de ocupar los receptores estrogénicos; en conjunto con la progesterona aumenta en forma importante el número de células epiteliales. El factor de crecimiento de transformación-a es un potente mitógeno presente especialmente durante la fase proliferativa; en conjunto con el estradiol estimula la proliferación de las células epiteliales y del estroma. No es extraña la presencia de citoquinas, ya que el útero es un órgano que sufre una degeneración cíclica.

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Los factores de crecimiento similares a la insulina tienen un patrón de expresión controlado por los estrógenos y la progesterona. El IGF-I predomina durante la fase proliferativa y al inicio de la secretora, mientras que el IGF-II está presente en la fase folicular tardía y en la decidua. Se ha demostrado que los estrógenos bloquean la expresión de la Interleuquina-6 por las células estromales; esto permite que actúen los factores de crecimiento y por lo tanto se presenta la proliferación celular. Las proteínas fijadoras de estos factores de crecimiento son secretadas por el endometrio; de ellas vale la pena destacar la IGFBP-1. Su síntesis es controlada por factores como la progesterona, la insulina y los factores de crecimiento similares a la insulina. Su acción, aunque no bien establecida, parece ser el control de la expresión del IGF-I en el endometrio y el trofoblasto; posiblemente estimula la migración celular uniéndose al receptor de fibronectina. Sus niveles aumentan en el suero y el líquido amniótico durante el embarazo. Otros factores menos estudiados son el factor de crecimiento derivado de plaquetas, mitógeno para las células del estroma; aunque no se ha demostrado que existan variaciones cíclicas en su concentración, el número de sus receptores es mayor durante la fase proliferativa. El factor de crecimiento fibroblástico actúa sobre las células endoteliales de los capilares promoviendo su proliferación; no tiene variación durante el ciclo. El factor de crecimiento de transformación-b se encuentra en las glándulas y en el estroma. Su concentración es mayor durante la fase proliferativa y el embarazo. Al parecer su principal acción es inhibir la proliferación celular en períodos en los cuales está ocurriendo la diferenciación. Al promover la diferenciación del citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto puede contribuir a inhibir la invasión trofoblástica. Además induce el activador de plasminógeno. Las prostaglandinas son producidas por las células epiteliales y del estroma, alcanzando un pico máximo en la fase secretora tardía; la que se produce en mayor cantidad es la F2a que es un estimulador potente de la contracción miometrial. Su cantidad se reduce en forma significativa después de la implantación, lo cual sugiere que hay un mecanismo importante de control para su supresión. La producción de prostaglandinas requiere un soporte estrogénico, posiblemente aumentado por la

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progesterona; la supresión aguda de progesterona promueve su incremento. El miometrio produce principalmente prostaciclina utilizando precursores derivados del endometrio. Las células epiteliales y del estroma también secretan fibronectina, acción suprimida por la progesterona. Posiblemente esta supresión reduce la capacidad de la fibronectina de unirse a los proteoglicanos de heparansulfato, acción importante en la unión del embrión. Las células epiteliales producen uteroglobina, proteína que se une a los progestágenos y posiblemente juega papel en la inmunosupresión; la expresión de su gene está regulada por los estrógenos. Otro factor que puede jugar papel en la inmuno-regulación es la b-endorfina; su liberación es inhibida tanto por los estrógenos como por los glucocorticoides. La endotelina-1 es un vasoconstrictor potente; su actividad está balanceada por el estímulo en la producción del factor de relajación derivado del endotelio y prostaciclina. Su síntesis en el endometrio es estimulada por el factor de crecimiento de transformación-b y por la interleuquina-1a. Puede ser uno de los factores responsables de la vasoconstricción necesaria para frenar el sangrado menstrual. Es también un inductor de contracciones uterinas y puede jugar papel en la dismenorrea. Además es mitógeno y puede promover la reepitelización del endometrio. Existen también las mucinas, productos glucoprotéicos de alto peso molecular ricos en mucopolisacáridos; son producidas por las células epiteliales hacia la luz de las glándulas durante la fase lútea, su acción es desconocida. Diversas citoquinas también son expresadas en el endometrio. Entre ellas se pueden citar la interleuquina-1, presente en las células epiteliales, endoteliales, linfoides y del estroma; su concentración es mayor durante la fase secretora. Se postula su importancia durante la menstruación al inducir la producción de prostaglandina E2 y posiblemente es un factor importante durante la implantación. El interferon-g juega papel importante en la respuesta inmune al embarazo; induce la expresión de moléculas del HLADR e inhibe la proliferación del epitelio.

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Existe otra serie de péptidos y proteínas producidos en el útero. Entre ellos se pueden citar la proteína endometrial asociada a progesterona (proteína placentaria 14 o PP-14), secretada por el epitelio glandular y la decidua; se encuentra también en el líquido amniótico y en la circulación. Son dos sus posibles acciones: actúa como globulina transportadora y ser responsable en parte de la inmunomodulación, pues se ha demostrado que es capaz de inhibir el cultivo mixto de linfocitos. La proteína endometrial asociada con el embarazo a-1 (proteína placentaria 12 o PP-12) tiene una estructura similar a una proteína fijadora del IGF-I. Parece ser responsable de la regulación del crecimiento y la invasión del trofoblasto. En el endometrio decidualizado también se ha encontrado la presencia de CA-125 sin que se haya establecido su función. Otros factores producidos por el endometrio y posiblemente regulados por factores hormonales son el activador de plasminógeno, la relaxina, la renina, la anhidrasa carbónica y la lactoferrina. TABLA 4.1 Proteínas de la fase secretora PROTEINA CELULA DE ORIGEN FUNCION PROPUESTA PP-14 Epitelio glandular Inmunosupresor IGFBP-1 Célula decidualizada Regula acción IGF; modula del estroma invasividad del trofoblasto Proteínas de Epitelio glandular y Interacción matriz extracelular y la matriz células decidualizadas trofoblasto extracelular del estroma Integrinas Epitelio glandular y Interacciones célula-matriz células decidualizadas extracelular y célula-célula del estroma Prolactina Célula decidualizada Osmoregulación dellíquido del estroma amniótico; regulación de síntesis de surfactante pulmonar; tocolítico; inmunosupresor Relaxina Célula decidualizada Estimula la actividad de la del estroma aromatasa del estroma; ruptura del colágeno CA-125 Epitelio glandular Desconocida Uteroglobina Célula decidualizada Síntesis de prostaglandinas del estroma PAPP-A Epitelio glandular Desconocida Mucinas Epitelio glandular Desconocida

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Renina Lactoferrina

Célula decidualizada Desconocida del estroma Epitelio glandular Desconocida

Estudios recientes en ratas han mostrado que una de las proteínas necesarias para la implantación es el factor inhibidor de la leucemia (LIF). Aún es desconocido su papel en el embarazo humano, pero se sugiere que puede ser requisito indispensable para que exista implantación. Muchas de las proteínas de la matriz extracelular tienen la secuencia de aminoácidos arginina-glicina-aspartato. Se ha sugerido que esta secuencia es fundamental para que exista implantación y crecimiento inicial del trofoblasto. Dentro de estas proteínas las más estudiadas hasta el momento son las integrinas, cuya expresión es mayor en el endometrio durante la ventana de implantación. La Decidua La decidua es el endometrio especializado del embarazo; es un tejido activo en el intercambio bioquímico entre la madre y la unidad fetoplacentaria. Las células de la decidua se derivan de las células del estroma del endometrio bajo el estímulo de la progesterona. Aparecen al final de la fase lútea y comienzo del embarazo y llegan a tapizar toda la superficie de la pared uterina. Su principal característica histológica es la presencia de pliegues en el epitelio y la distensión de las células con un citoplasma claro; las células desarrollan núcleos agrandados e hipercromáticos; estos cambios son conocidos como la reacción de Arias-Stella. La función de las células deciduales consiste en acumular glucógeno y vacuolas lipídicas, además de ser el sitio de expresión de varias sustancias entre las cuales se encuentran la prolactina, la relaxina, la renina y los factores de crecimiento similares a la insulina. Estos péptidos no son liberados hacia la circulación y su efecto es local. La síntesis de la prolactina es regulada por la placenta, las membranas y factores deciduales. A diferencia de la producida en la hipófisis, sobre ella no ejercen ningún control la dopamina, la bromocriptina y la TRH. Se han

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encontrado en la placenta un factor liberador y uno inhibidor. Se cree que la prolactina es producida en las células deciduales. En el líquido amniótico alcanza niveles pico en la primera mitad del embarazo, llegando a 4,000 ng/ml. Se piensa que puede intervenir en la regulación del volumen de líquido amniótico y su contenido de electrolitos. Puede actuar también en la producción de surfactante a nivel pulmonar y en el miometrio disminuyendo su contractilidad. También es un factor que suprime la respuesta inmune. En la decidua hay factores angiogénicos, importantes para el crecimiento de vasos sanguíneos en el embarazo temprano. Entre ellos se pueden citar el factor de crecimiento fibroblástico y otro factor estimulador del endotelio. Se encuentran, además, concentraciones elevadas de proteínas fijadoras del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP), especialmente la tipo 1, conocida antiguamente como proteína endometrial 12 o globulina- a asociada al embarazo. Su función no está esclarecida totalmente pero parece actuar sobre la expresión de insulina y factores de crecimiento.

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CAPITULO V

SEGUNDA PARTE TRASTORNOS OVULATORIOS

CAPITULO V

SINDROME DE ANOVULACION CRONICA

La anovulación es un trastorno con múltiples manifestaciones clínicas, tales como amenorrea, alteraciones del ciclo menstrual, hirsutismo e infertilidad. Son también diversos los nombres que se han utilizado para denominar este síndrome, entre los cuales se encuentra con frecuencia en la literatura el de Síndrome de ovarios poliquísticos. Las consecuencias a largo plazo de la anovulación son de gran importancia para el ginecólogo, por el impacto que puede tener sobre el endometrio y el seno principalmente. Para que la ovulación suceda se requiere una serie de eventos perfectamente coordinados entre el hipotálamo, la hipófisis y el microambiente ovárico; cualquier alteración en alguno de estos niveles puede conducir a la anovulación. Al final de un ciclo normal, los bajos niveles de estrógenos, progesterona e inhibina inducen una respuesta de retroalimentación positiva a nivel central, permitiendo un aumento en la secreción de FSH. La producción de FSH es indispensable para el crecimiento inicial del folículo; existen factores autocrinos y paracrinos que aumentan la sensibilidad del folículo a la gonadotropina, que permiten que el microambiente ovárico, inicialmente androgénico, pase a ser dominado por los estrógenos. La acción conjunta de la FSH, los estrógenos y la activina induce la aparición de receptores para LH en las células de la granulosa, preparando el folículo para el momento ovulatorio. El aumento constante de estrógenos ejerce un efecto de retroalimentación positiva a nivel hipofisiario, induciendo la aparición del pico de LH, necesario para la ruptura folicular, la expulsión del óvulo y la formación del cuerpo lúteo. Si no hay embarazo, se pierde la función del cuerpo lúteo, que conduce a la disminución de hormonas y al comienzo de un nuevo ciclo.

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Los factores autocrinos y paracrinos son indispensables para el adecuado desarrollo folicular. En la fase folicular temprana la activina juega un papel importante al estimular la acción de la FSH sobre la aromatasa, además de participar en la inducción de receptores para FSH y LH; en forma simultánea suprime la producción de andrógenos en la teca. En la fase folicular tardía disminuye la producción de activina y aumenta la de inhibina; esto promueve la secreción de andrógenos en la teca en respuesta a LH e IGF-I, lo cual aumenta el sustrato para la producción de estrógenos en las células de la granulosa. En este momento el principal papel de la activina es impedir la producción de progesterona y por ende la luteinización prematura. En consecuencia, la ovulación es el final de un mecanismo complejo, por un lado gobernado por un sistema hormonal que transmite señales entre el sistema nervioso y el ovario y por otro por factores autocrinos y paracrinos que ayudan a coordinar las actividades secuenciales dentro del folículo destinado a ovular. La alteración del ciclo puede ser debida a algún trastorno en el papel que desempeña alguna de estas sustancias o a una inhabilidad de responder a las señales adecuadas. Se puede decir que el ovario es, en principio, un órgano productor de andrógenos. El cambio cíclico del folículo depende de la capacidad que tienen las células de la granulosa de convertir estos andrógenos a estrógenos, gracias a la aromatización. El aumento de los estrógenos produce la señal adecuada para la ovulación. Esta señal se puede perder por el aumento en la producción extraglandular de estrógenos o por estimulación inapropiada, llevando a la anovulación. Esto implica que los niveles de estrógenos se vuelven relativamente constantes y los de andrógenos, producidos en el estroma y la teca, o se mantienen o aumentan. En las mujeres con ciclos ovulatorios, la mayor parte de los estrógenos proviene de la producción ovárica de estradiol y en menor proporción de la conversión periférica de androstendiona a estrona y de la conversión de testosterona y estrona a estradiol.

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DEFECTOS CENTRALES El eje hipotálamo-hipofisiario puede ser incapaz de responder, incluso ante la presencia de los mecanismos de retroalimentación intactos. Aunque no es fácil su comprobación, la inadecuada función del hipotálamo puede ser responsable de la falla ovulatoria. Para que exista una adecuada liberación pulsátil de las gonadotropinas, se requiere una correcta estimulación por parte de la GnRH. Hay varias situaciones clínicas en las cuales se presenta la inhibición de los pulsos de GnRH, tales como estrés, ansiedad, anorexia nerviosa y pérdida rápida de peso; en estos casos no existe el pico de las gonadotropinas por lo cual se inhibe la ovulación. Existe un síndrome claramente definido de anovulación de origen central: la hiperprolactinemia. La paciente atraviesa por un espectro de trastornos que se inician con la fase lútea insuficiente, luego la anovulación y finalmente, cuando hay supresión total de la GnRH, con amenorrea. Este trastorno será analizado con detalle en otro capítulo. Las alteraciones centrales pueden ser subdivididas en dos grandes grupos: las disfunciones hipotálamo-hipofisiarias y las del sistema nervioso central hipotálamo. Disfunción hipotálamo - hipofisiaria El ejemplo clásico de la alteración hipotalámica que lleva a desórdenes del ciclo menstrual es el Síndrome de Kallman. Esta es una alteración más frecuente en hombres, que cursa con hipogonadismo hipogonadotrófico, acompañado de anosmia o hiposmia. Es transmitido de diversas formas y causado por una falla en la migración de las neuronas productoras de GnRH desde la placa olfatoria. Al no existir una adecuada producción de gonadotropinas, la secreción de esteroides sexuales también es baja. La penetrancia del defecto es variable, por lo cual hay un espectro que va desde el infantilismo sexual, hasta el desarrollo mamario escaso. Con frecuencia el motivo de consulta es la amenorrea primaria. El diagnóstico se sospecha cuando se encuentran niveles anormalmente

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bajos de FSH y LH, con una pobre respuesta a la administración exógena de GnRH. Siempre se debe descartar la presencia de una masa hipotalámica o hipofisiaria, por lo cual se recomienda realizar TAC o resonancia magnética nuclear. Si la paciente desea fertilidad, se puede obtener ovulación y embarazo en un alto porcentaje de casos utilizando gonadotropina menopáusica humana. TABLA 5.1 Causas de hipopituitarismo hipotalámico

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Compresión o destrucción del hipotálamo por tumores Craneofaringioma Germinoma (Pinealoma ectópico) Glioma Enfermedad de Hand-SchullerChristian Quiste dermoide y teratoma en línea media Tumor del seno endodérmico Tuberculosis y sarcoidosis Metástasis Trauma cráneo-encefálico Irradiación

Trastornos menos frecuentes que llevan a la anovulación crónica y a la amenorrea de origen central se pueden agrupar bajo el nombre de Hipopituitarismo hipotalámico. Este término hace referencia a la falla en la liberación de las gonadotropinas por ausencia del estímulo de los factores liberadores hipotalámicos. La deficiencia puede ser aislada o comprometer la producción de todas las hormonas hipofisiarias (panhipopituitarismo). La alteración del hipotálamo puede ser secundaria a compresión, infiltración o destrucción. Las principales características clínicas de estas alteraciones son la hiperprolactinemia por falta del efecto inhibidor de la dopamina, los trastornos visuales y la diabetes insípida. Son muchas las causas que pueden llevar a esta disfunción hipotalámica y que se encuentran resumidas en la Tabla 5.1,

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El hipopituitarismo primario puede ser el resultado de la ablación quirúrgica o radiológica, por la presencia de tumores y lesiones infiltrativas, o por el infarto de la hipófisis. En medicina reproductiva el más importante es el infarto, con mayor frecuencia secundario a hemorragias profusas en el post-parto, conformando el Síndrome de Sheehan. Aunque raro, se puede presentar también la necrosis en forma espontánea en mujeres perimenopáusicas. En el Síndrome de Sheehan hay manifestaciones tempranas, siendo las más frecuentes la ausencia de lactancia, la pérdida de fuerza y la hipotensión persistente. Posteriormente además de la amenorrea, hay pérdida del vello púbico y el axilar. Disfunción Sistema Nervioso Central y el Hipotálamo Se ha demostrado que el estrés puede inducir la disfunción reproductiva. Se ha postulado que es secundario al aumento del factor liberador de corticotropina y los opioides endógenos. El aumento de estas sustancias se traduce en una disminución, tanto en frecuencia como en amplitud, de los pulsos de GnRH. Las características hormonales que exhiben estas pacientes son similares al estado prepuberal.

DEFECTOS PERIFERICOS

DEFECTOS PERIFERICOS Las mujeres con anovulación tienen pulsos de LH aumentados en frecuencia y amplitud. Esto puede ser explicado por una menor inhibición hipotalámica de los opioides endógenos por la reducción de progesterona. Posiblemente existe también alteración en los sitios de interacción entre dopamina y endorfinas. Señales de retroalimentación alteradas Las posibles señales erróneas se pueden encontrar en dos niveles: 1. los niveles de estradiol pueden no descender lo suficiente para permitir la retroalimentación positiva sobre FSH para iniciar el crecimiento folicular o, 2. los niveles de estradiol son insuficientes para inducir la retroalimentación positiva sobre la LH necesaria para el pico preovulatorio. Para que los estrógenos disminuyan en forma adecuada al final del ciclo, se requiere una reducción en su secreción, un metabolismo y depuración adecuados y la ausencia de una fuente extragonadal de la hormona. El ejemplo típico de la anovulación secundaria a secreción persistente de estrógenos es el embarazo. Con poca frecuencia puede ser el resultado de tumores ováricos o suprarrenales. El metabolismo y excreción de los estrógenos puede verse alterado en enfermedades hepáticas y del tiroides. Tanto el hipertiroidismo como el hipotiroidismo pueden no solo alterar la excreción hormonal sino modificar las tasas de conversión periférica, llevando a la anovulación. La producción extragonadal de esteroides puede llegar a una proporción importante. Aunque la glándula suprarrenal produce poca cantidad de estrógenos, indirectamente contribuye al nivel total en la circulación; esto se realiza por la conversión periférica de precursores androgénicos, especialmente la androstendiona. Por lo tanto, el estrés físico y el psicológico pueden aumentar los precursores androgénicos. La androstendiona es convertida a estrógenos por el tejido adiposo, por lo cual el problema aumenta cuando hay sobrepeso.

DEFECTOS PERIFERICOS

En estas pacientes se ha logrado demostrar la existencia de una respuesta ovárica exagerada, con aumento en la actividad de la enzima P450C17 (17a hidroxilasa). Esto explicaría el incremento en la producción de 17hidroxiprogesterona. Como esta enzima también se encuentra presente en la glándula suprarrenal, explicaría la mayor síntesis de DHEA y su sulfato. La deficiencia en la producción estrogénica necesaria para desencadenar el pico de LH no tiene que ser absoluta, como se da por ejemplo en la disgenesia gonadal o en la falla ovárica. Con mayor frecuencia puede ser observada por una secreción folicular inadecuada o por una alteración en la interacción con las gonadotropinas. Ejemplo típico de este estado se presenta en lo ciclos perimenopáusicos, en los cuales no hay una adecuada respuesta del folículo, con disminución en los niveles de estradiol producidos. Condiciones locales del ovario En el folículo existe un balance entre hormonas y factores autocrinos y paracrinos. Estos últimos ayudan a mantener la sensibilidad del folículo a la FSH, aumentando el número de receptores y permitiendo la selección del folículo dominante. El balance estrecho puede ser roto por procesos como secuelas de infección o endometriosis. Los receptores pueden tener alteraciones cualitativas o cuantitativas que impidan el adecuado reconocimiento de las hormonas trópicas. Por los rasgos heterogéneos que presentan las hormonas glicopeptídicas, los efectos pueden ser bloqueados por cambios en su constitución molecular. Los andrógenos juegan un papel fundamental dentro de la fisiología ovárica. En bajas concentraciones estimulan la actividad de la aromatasa y la producción de estrógenos. Con concentraciones mayores las células de la granulosa los convierten a compuestos 5a-reducidos; estos derivados no pueden ser aromatizados e inhiben la inducción de receptores para LH por parte de la FSH y por lo tanto conducen el folículo a la atresia. Si hay un aumento en los andrógenos, sin importar cual sea su fuente, se puede llegar a la anovulación.

DEFECTOS PERIFERICOS

Sobrepeso El sobrepeso se asocia con tres condiciones específicas que conducen a la anovulación y que pueden ser corregidas con la disminución de la masa corporal: 1. Aumento de la aromatización periférica de andrógenos a estrógenos. 2. Disminución de la globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG), aumentando los niveles de estrógenos y testosterona libre. 3. Aumento de los niveles de insulina que estimula la producción de andrógenos en el estroma ovárico.

FISIOPATOLOGIA Los primeros investigadores que describieron un complejo sindromático asociado con trastornos ovulatorios fueron Stein y Leventhal en 1935. Las mujeres que quedaban enmarcadas dentro de este síndrome debían reunir una serie de características como oligomenorrea, hirsutismo y obesidad, en conjunto con la presencia de ovarios poliquísticos aumentados de tamaño. Actualmente se acepta que el ovario poliquístico no es una entidad aparte, sino el resultado de cualquier alteración que se asocie con anovulación, por lo cual se ha preferido utilizar el término de Síndrome de anovulación crónica. No existe ningún marcador bioquímico específico para confirmar la entidad. Sin embargo hay una serie de cambios hormonales típicos de este síndrome. La producción total de estrógenos y andrógenos está aumentada y es dependiente de la secreción de LH. Esto se refleja en una aumento de los niveles circulantes de testosterona, androstendiona, dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) y estrona. La testosterona, androstendiona y DHEA provienen del ovario, mientras que la DHEA-S es contribución exclusiva de la suprarrenal. Al tratar de hacer el diagnóstico por medio de la ecografía se ha

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demostrado que hasta 25% de mujeres normales exhiben el patrón característico del ovario poliquístico, incluso aquellas que están utilizando anticonceptivos hormonales. El ovario no produce una cantidad aumentada de estrógenos. El incremento en su concentración total es debido a la conversión periférica de androstendiona a estrona. El incremento en los niveles de testosterona reduce hasta en un 50% los niveles circulantes de SHBG, lo cual permite que haya una mayor cantidad de hormona libre. Las pacientes con anovulación persistente tienen niveles aumentados de LH y normales o ligeramente disminuidos de FSH. En primer lugar esto puede ser explicado por una mayor sensibilidad de la hipófisis a la estimulación por GnRH, secundaria al aumento de estrógenos. Esto se traduce en un aumento en la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH; además, la actividad biológica de esta gonadotropina es mayor en presencia de estrógenos. La mayor sensibilidad no solo se presenta en la hipófisis, sino que el hipotálamo también aumenta la frecuencia de secreción de GnRH. La disminución en la FSH es consecuencia de la retroalimentación negativa que producen los estrógenos. La mayor sensibilidad del hipotálamo y de la hipófisis podría ser atribuida a los niveles aumentados de estrona. Pero tal vez es más importante la disminución de la SHBG que permite una concentración elevada de estradiol libre. La producción de FSH no es suprimida totalmente lo cual permite que el crecimiento folicular sea estimulado constantemente, pero no hasta su madurez completa. La vida de estos folículos puede durar varios meses en forma de pequeños quistes, rodeados por células hiperplásicas de la teca, en ocasiones luteinizadas en respuesta a los altos niveles de LH. Algunos folículos van hacia la atresia y entran a ser parte del componente estromal del ovario; conservan su capacidad de esteroidogénesis contribuyendo en forma importante a la síntesis de andrógenos. Se cierra así el círculo vicioso, ya que los andrógenos liberados a la circulación disminuyen la SHBG y aumentan el estradiol y la testosterona libres. En el ovario los andrógenos bloquean el crecimiento adecuado, llevando los folículos a la atresia.

DEFECTOS PERIFERICOS

En resumen se pude decir que no existe alguna alteración específica en un órgano, sino que el síndrome de anovulación crónica es el resultado del aumento de andrógenos por cualquier causa.

Figura 5.1 "Círculo vicioso" de la anovulación crónica Al examinar el líquido folicular se observan cambios similares a los de los folículos atrésicos: mayores niveles de las proteínas fijadoras de IGFs, especialmente la tipo 1. Esto se traduce en una disminución de la actividad de la IGF-I e IGF-II, disminuyendo la capacidad de aromatización y permitiendo la acumulación de andrógenos. Las células de la granulosa en el ovario poliquístico son diferentes, puesto que son muy sensibles a la FSH. El tratamiento lógico consiste en alterar la relación de FSH/andrógenos, lo cual se puede lograr de dos maneras: aumentando la FSH con inductores de la ovulación como el citrato de clomifeno o la FSH purificada o, disminuyendo los andrógenos con la resección en cuña o la punción múltiple por vía laparoscópica.

RESISTENCIA A LA INSULINA Achard en 1921 fue la primera persona en reconocer la asociación entre la intolerancia a la glucosa y el hiperandrogenismo al hacer una descripción de una "paciente diabética barbuda". Actualmente es una asociación

DEFECTOS PERIFERICOS

perfectamente reconocida. Con frecuencia, además de estas dos alteraciones se puede encontrar la presencia de acantosis nigricans, pigmentación color café de la piel, ocasionalmente con apariencia verrugosa y que es más frecuente en el cuello, axilas e ingles. La presencia de la acantosis nigricans está directamente relacionada con la severidad de la hiperinsulinemia. La resistencia a la insulina es un trastorno relativamente frecuente. La hiperinsulinemia aparece como un fenómeno secundario, para tratar de compensar la deficiencia de insulina en los órganos blanco. Si en los tejidos la cantidad de insulina no es suficiente para suprimir los ácidos grasos libres, el hígado responde aumentado la producción de glucosa conduciendo finalmente a la hiperglicemia. Hay varios mecanismos que pueden llevar a la resistencia a la insulina: resistencia periférica en los órganos blanco, disminución de su metabolismo en el hígado o aumento en la sensibilidad pancreática. En las mujeres con hiperandrogenismo se ha demostrado que es secundario a la resistencia periférica y disminución del metabolismo hepático de la insulina. La presentación clínica varía de acuerdo a la posibilidad que tiene el páncreas de responder ante la deficiencia en los tejidos. La respuesta compensadora, la hiperinsulinemia, lleva a hipertensión, aumento de triglicéridos y disminución de HDL. La resistencia periférica observada en estas mujeres puede ser secundaria a una mutación en el gene que codifica el receptor, a la presencia de anticuerpos dirigidos contra el receptor o, posiblemente, a algún factor que altere le actividad post-receptor. Hay estudios que indican que los andrógenos pueden inducir hiperinsulinemia, pero la mayoría de datos muestra lo contrario: la hiperinsulinemia es el factor primario. Hay varios factores que apoyan este concepto. Se sabe que la administración de insulina a pacientes con ovario poliquístico aumenta los niveles de andrógenos circulantes, mientras que al administrar glucosa a mujeres hiperandrogénicas se aumentan tanto los niveles de insulina como los de andrógenos. Por el contrario, la reducción de peso disminuye la insulina y los andrógenos. Los cultivos de células

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tecales en presencia de insulina producen mayor cantidad de andrógenos. Tratamientos experimentales han demostrado que al reducir los niveles de insulina en mujeres con ovario poliquístico, se disminuye la producción de andrógenos; por otro lado, al suprimir la función ovárica con análogos de GnRH la respuesta de la insulina al administrar glucosa sigue siendo igual. La insulina tiene la capacidad de unirse al receptor para el IGF-I. Este factor de crecimiento actúa en el ovario aumentando la producción de andrógenos en la teca en respuesta a la LH. Si la insulina se encuentra aumentada, ocupa estos receptores y aumenta la síntesis androgénica. Además, la hiperinsulinemia en el hígado reduce la síntesis de SHBG y de la proteína transportadora de IGF-I. (IGFBP-1). Esto permite que haya una mayor cantidad de IGF-I en los tejidos periféricos, factor que puede influir en el crecimiento endometrial, aumentando el riesgo de cáncer en estas pacientes. Tanto el IGF-I como el IGF-II tienen la posibilidad de actuar sobre las células de la granulosa; a su vez, estas células son productoras de las proteínas fijadoras. El IGF-I tiene la capacidad de aumentar la inducción de receptores para LH por la FSH, la síntesis de progesterona, la actividad de la aromatasa y la síntesis de inhibina. Estas acciones en el ovario son similares a las de la insulina y se traducen en una mayor producción de andrógenos en las células de la teca, estimuladas por la LH. En condiciones normales forman un asa de retroalimentación que busca una concentración adecuada de andrógenos para la conversión a estrógenos en el folículo en crecimiento.

CONSECUENCIAS CLINICAS DE LA ANOVULACION La mayoría de las pacientes presentan manifestaciones clínicas que hacen sencillo el diagnóstico. Aproximadamente 50% de las mujeres presentan amenorrea y un 30% adicional trastornos del ciclo, especialmente sangrados abundantes e irregulares. Más o menos 70% de ellas consultan por algún grado de hirsutismo. Aunque con frecuencia se observa un aumento en la LH con disminución

DEFECTOS PERIFERICOS

de FSH llevando a una relación LH/FSH superior a 2, en la mayoría de los casos la historia clínica es lo suficientemente clara como para hacer el diagnóstico. Además se ha demostrado que hasta 40% de las mujeres con síndrome de anovulación crónica tienen una relación normal. Por estos motivos se considera que no es necesario medir en forma rutinaria la relación LH/FSH. Además de la infertilidad, los trastornos del ciclo y el hirsutismo, la anovulación crónica puede tener efectos importantes a largo plazo. La secreción continua y no opuesta de estrógenos puede conducir al cáncer de endometrio y de seno. Cuando hay hiperinsulinemia acompañando la anovulación aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares y de presentar una diabetes mellitus. Se puede concluir que una paciente sin tratamiento puede tener consecuencias graves. Por lo tanto, siempre que se hace el diagnóstico de anovulación se debe hacer un manejo terapéutico adecuado.

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EVALUACION CLINICA La paciente generalmente se presenta con algún trastorno del ciclo. Si hay amenorrea se inicia el estudio indicado de acuerdo a las pautas expuestas en el capítulo correspondiente. Si se sospecha que el problema anovulatorio es de un tiempo largo de evolución, siempre se recomienda practicar una biopsia de endometrio con el fin de descartar la hiperplasia. Si no hay signos de androgenización como hirsutismo o virilismo, no es necesario medir los niveles séricos de andrógenos. Aunque solo un pequeño porcentaje de las pacientes con síndrome de anovulación crónica tienen hiperprolactinemia o hipotiroidismo, se considera que estas son entidades que merecen un tratamiento específico, por lo cual siempre se recomienda como parte de la evaluación inicial solicitar niveles séricos de Prolactina y TSH. El manejo depende de lo que se detecte en cada paciente. En aquellas mujeres que han consultado por infertilidad se utilizan los esquemas corrientes de inducción de ovulación. Se ha postulado que en ellas hay un riesgo incrementado de aborto espontáneo, posiblemente por aumento en los niveles de LH, que alterarían el microambiente ovárico óptimo. Por lo tanto, en estas pacientes está indicado, cuando es posible, hacer antes de la inducción de ovulación una supresión total del eje hipotálamo hipofisiario con análogos de GnRH. Si después de tres ciclos no se ha logrado una adecuada respuesta folicular con el clomifeno, puede tener alguna utilidad el bloqueo de la producción suprarrenal de andrógenos; esto se logra con dosis bajas de corticoides, como 0.5 mg diarios de dexametasona o 5 mg de prednsisona. Si la paciente no desea embarazo, la meta del tratamiento es interrumpir la exposición continua del endometrio y el tejido mamario a los estrógenos. Se puede indicar el manejo con acetato de medroxiprogesterona 10 mg diarios por doce días a partir del día 12 del ciclo. Si la paciente es sexualmente activa y quiere evitar la gestación, es aconsejable utilizar cualquiera de los anticonceptivos orales de microdosis. Si la paciente presenta sobrepeso y se sospecha resistencia a la insulina, tiene mayor riesgo de problemas cardiovasculares. Es ideal lograr una

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reducción de por lo menos el 5% del peso inicial. Con esta sola medida en muchas ocasiones se puede romper el círculo vicioso de la anovulación.

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CAPITULO VI

SEGUNDA PARTE TRASTORNOS OVULATORIOS

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AMENORREA

Clásicamente se ha clasificado la amenorrea como primaria o secundaria de acuerdo a su presentación clínica. Desde el punto de vista práctico es más sencillo incluir estos dos términos bajo un mismo marco de referencia que sirva para su estudio y manejo. Son múltiples las escuelas que manejan en forma diferente la amenorrea; siempre nos ha parecido un enfoque sencillo y fácilmente aplicable en nuestro medio el presentado por Leon Speroff de Portland, Oregon, razón por la cual gran parte de este capítulo está basado en sus conceptos.

DEFINICION Toda paciente que cumpla una de las siguientes características debe ser incluida en el capítulo: 1. Ausencia de menstruación a los 14 años sin desarrollo de las características sexuales secundarias. 2. Ausencia de menstruación a los 16 años a pesar de la presencia de crecimiento y desarrollo normal de características sexuales secundarias. 3. En toda mujer que ha venido menstruando, la ausencia de reglas por un lapso equivalente a tres de los intervalos previos de sus ciclos o seis meses sin menstruación, se considera en amenorrea. La demostración clínica de una función menstrual adecuada es de la aparición de sangre en el exterior. Para que esto suceda se requiere la

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presencia de un tracto de salida íntegro que conecte los genitales internos con el exterior; esto implica la presencia y desarrollo del endometrio en la cavidad uterina. Este tejido debe ser estimulado y regulado por una secuencia y concentración adecuadas de las hormonas esteroideas estrógenos y progesterona, producidas en el ovario. Para el desarrollo del aparato folicular es indispensable la presencia de las gonadotropinas FSH y LH originadas en la hipófisis anterior y reguladas por la GnRH secretada en forma pulsátil en el hipotálamo basal. Todo este sistema es regulado por un complejo que integra información biofísica y bioquímica comprometida en las señales hormonales, factores autocrinos y paracrinos y función de la célula blanco en el útero, el ovario, la hipófisis, el hipotálamo y otros centros del sistema nervioso central. De esta manera y con el fin de estudiar la amenorrea se puede dividir el organismo en cuatro compartimientos, los cuales pueden explicar las posibles causas de la siguiente manera: ● ● ● ●

Compartimiento I: el tracto de salida u órgano blanco uterino. Compartimiento II: el ovario Compartimiento III: la hipófisis anterior Compartimiento IV: el hipotálamo y el sistema nervioso central.

EVALUACION DE LA AMENORREA Como en todo acto médico se debe partir de una historia clínica cuidadosa y examen físico completo; deben buscarse evidencias de disfunción psicológica o estrés emocional, historia familiar de anomalías genéticas aparentes, signos de algún problema físico con énfasis en el estado nutricional, crecimiento y desarrollo, características del tracto reproductivo normal y la posibilidad de enfermedades del sistema nervioso central. El estudio de la amenorrea debe seguir los pasos que se enumeran a continuación. PASO I El paso inicial en el estudio de la paciente con amenorrea es descartar el

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embarazo. Una vez excluida esta posibilidad se inicia el estudio con medición de TSH, prolactina y una prueba progestacional. Aunque son pocas las pacientes que tienen hipotiroidismo su diagnóstico es tan sencillo y el tratamiento tan fácil, con respuesta rápida y regreso de los ciclos ovulatorios que se justifica su estudio. Al aumentarse la TSH hay disminución de la dopamina en la hipófisis, lo cual hace que se aumente la prolactina. En estos casos es exótico encontrar niveles de prolactina superiores a 100 ng/ml. El propósito de la prueba progestacional es evaluar el nivel de estrógenos endógenos y la competencia del tracto de salida. Se administra un agente progestacional que no contenga ningún tipo de actividad estrogénica; se recomienda el acetato de medroxiprogesterona vía oral 10 mg diarios durante cinco días. Se espera que haya sangrado entre 2 y 7 días después de terminada la droga. Si hay sangrado se puede confirmar el diagnóstico de anovulación. De esta manera se comprueba la presencia de un tracto de salida íntegro, con un endometrio funcional, adecuadamente estimulado por estrógenos. La cantidad del sangrado necesaria para considerar la prueba como positiva es un manchado mínimo. Hay dos situaciones en las cuales se puede presentar una prueba progestacional negativa a pesar de tener niveles adecuados de estrógenos endógenos. En ambos casos el endometrio se encuentra decidualizado y por lo tanto no va a ser descamado con el progestágeno exógeno. Esto se presenta cuando hay niveles elevados de andrógenos, por ejemplo en la paciente con ovarios poliquísticos y en mujeres con niveles elevados de progesterona encontrados en las deficiencias enzimáticas en la glándula suprarrenal. Si hay ausencia de galactorrea y niveles de prolactina y TSH normales, no se requiere más estudio. Si la paciente ha permanecido en anovulación por un período prolongado, se recomienda hacer una biopsia de endometrio para descartar atipia o malignidad. La terapia mínima de las pacientes anovulatorias requiere la administración mensual de un agente progestacional. La experiencia con el endometrio en la terapia estrogénica ha demostrado que se requiere mínimo de 10 días para proveer una protección adecuada sobre los efectos mitogénicos de los

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estrógenos. El tratamiento más sencillo es con acetato de medroxiprogesterona 10 mg/día por 12 días al mes, a partir del día 12 del ciclo. Si se desea anticoncepción se puede utilizar cualquiera de las píldoras de microdosis. En algunos casos la prueba progestacional puede disparar la ovulación; esto se demuestra por la presencia de sangrado más tardío, 14 días después de la prueba. Existe una regla que puede aplicarse en estos casos: Un sangrado positivo en respuesta a la medicación progestacional, ausencia de galactorrea y nivel normal de prolactina excluyen la presencia de un tumor hipofisiario significativo. La presencia de un manchado escaso implica niveles marginales de estrógenos, por lo cual estas pacientes periódicamente deben ser reevaluadas. El sangrado en cualquier cantidad superior a unas pequeñas gotas hace la respuesta positiva. PASO II Si no existe sangrado después de la prueba progestacional existen dos posibilidades: o el órgano blanco del tracto de salida no es funcional o no hubo estimulación estrogénica que permitiera la proliferación del endometrio. Este segundo paso está diseñado para diferenciar estas posibilidades. Se administra una dosis adecuada de estrógenos que permita la proliferación del endometrio (2.5 mg de estrógenos conjugados por 21 días) y los últimos 5 días se asocia acetato de medroxiprogesterona 10 mg/día. Si no existe sangrado después de la prueba estrógeno/progestágeno se puede confirmar el diagnóstico de una alteración en el endometrio o el tracto de salida. Si hay sangrado se puede asumir que el tracto de salida tiene una función normal si es estimulado adecuadamente por estrógenos. Los problemas del tracto de salida son secundarios a raspados exhaustivos que producen adherencias, a infecciones o a una amenorrea primaria producida por alteraciones del tracto mülleriano. Estas alteraciones son

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raras y si no hay una razón que las haga sospechar, este paso puede ser omitido. PASO III Para que se produzcan estrógenos, los ovarios con aparato folicular normal deben tener un estímulo por parte de las gonadotropinas. Este paso está diseñado para determinar cual de estos dos componentes está alterado. Con este fin se hace la medición de los niveles séricos de las gonadotropinas. Si se ha realizado el paso II se pueden alterar los niveles de gonadotropinas, por lo tanto se debe esperar por lo menos dos semanas después del estímulo estrógeno-progestacional. Siempre se debe tener en cuenta el pico preovulatorio de la LH, ya que es alrededor de tres veces superior al nivel basal; si no hay sangrado después de dos semanas de haber practicado el examen, cualquier nivel elevado de LH se puede asumir como anormal. E l resultado de las gonadotropinas en una mujer con amenorrea que no sangra después de la prueba progestacional puede ser anormalmente alto, anormalmente bajo o en el rango normal. Gonadotropinas elevadas La asociación entre niveles postmenopáusicos de gonadotropinas y la falla ovárica es bastante confiable. Sin embargo existen situaciones poco frecuentes en las cuales se pueden encontrar gonadotropinas elevadas existiendo folículos en los ovarios: En raras ocasiones hay tumores productores de gonadotropinas. Generalmente están asociados con carcinoma de pulmón; son tan raros que con la historia clínica y el examen físico se puede descartar, por ello no es necesario realizar radiografía de tórax en forma rutinaria en todas las pacientes con amenorrea. Existen algunos reportes de la deficiencia aislada de alguna de las gonadotropinas. Esta condición se puede confirmar cuando se encuentra una de las gonadotropinas muy elevada y la otra dentro de rangos normales. Las gonadotropinas elevadas pueden ser el resultado de un tumor

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hipofisiario productor de ellas. Estos adenomas no se asocian con hipogonadismo y por lo tanto son difíciles de diagnosticar. En la mayoría de los casos producen clínica secundaria a la expansión de la masa. Durante el periodo perimenopáusico con frecuencia se encuentran niveles aumentados de la FSH, incluso antes de que cese el sangrado. En los casos de falla ovárica prematura esta alteración puede aparecer a los 25 o 30 años de edad. El aumento de la FSH está asociado con una disminución de la inhibina. El valor de medir tanto la FSH como la LH en estos casos radica en que los niveles de LH se encuentran dentro del rango normal El síndrome de ovario resistente o insensible se presenta también en pacientes con amenorrea y gonadotropinas elevadas a pesar de la presencia de folículos ováricos. Se cree que esta condición representa la ausencia de receptores para las gonadotropinas en los folículos o a un defecto en la señal post-receptor. La única forma de comprobar este diagnóstico es por laparotomía y biopsia de ovario. Como esta condición es rara y la posibilidad de lograr un embarazo es remota, el riesgo - beneficio no amerita realizar la biopsia en todas las mujeres. La ecografía transvaginal puede tener alguna utilidad ya que puede demostrar la presencia de folículos. La falla ovárica prematura puede ser secundaria a enfermedades autoinmunes. En este caso se ven folículos primordiales de características normales pero los folículos en desarrollo contienen linfocitos y células plasmáticas tanto en las capas de la teca como de la granulosa. Con frecuencia se asocia con alteraciones de la función tiroidea; por este motivo se recomienda realizar en forma rutinaria la evaluación completa de la función tiroidea incluyendo la titulación de anticuerpos. Otras alteraciones inmunes asociadas con falla ovárica prematura son raras; incluyen el síndrome poliglandular (hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal, tiroiditis y moniliasis), la miastenia grave, la púrpura trombocitopénica idiopática, la artritis reumatoidea, el vitiligo y la anemia hemolítica autoinmune. En casos muy raros se pueden lograr embarazos; hay reportes que muestran que puede recuperarse la función ovulatoria después del tratamiento con corticoides. Pacientes con galactosemia presentan un componente carbohidrato

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anormal dentro de la molécula de las gonadotropinas, por lo cual la FSH y la LH se tornan biológicamente inactivas. En estos casos también puede haber una falla gonadal primaria ya que la galactosa puede impedir la migración de las células germinales hacia la cresta gonadal. Otra situación clínica rara que se presenta con gonadotropinas elevadas es la deficiencia de la enzima 17-hidroxilasa (P450c17) en ovarios y suprarrenales. Es fácil de diagnosticar puesto que hay ausencia del desarrollo de características sexuales secundarias, hipertensión, hipokalemia y niveles elevados de progesterona. Todas las pacientes menores de 30 años en las cuales se ha confirmado el diagnóstico de falla ovárica prematura deben tener una determinación del cariotipo. La presencia de mosaicos con cromosoma Y hace mandatoria la laparotomía y extirpación de las áreas gonadales, porque el componente testicular tiene un riesgo elevado de sufrir transformación maligna. Aproximadamente 30% de los pacientes con cromosoma Y no desarrollan signos de virilización, por lo cual el fenotipo de una mujer adulta normal no descarta la necesidad de realizar el cariotipo. En casos de talla baja también se recomienda realizar el cariotipo ya que algunos genes responsables de la estatura se encuentra en el cromosoma X; las deleciones parciales implican una adecuada consejería genética para el resto de la familia. En los últimos años se han descrito varios casos en los cuales mujeres con diagnóstico de falla ovárica han reanudado sus ciclos ovulatorios; siempre ha existido la asociación con la suplencia estrogénica, lo cual sugiere que los estrógenos pueden inducir la formación de receptores en los folículos y las mismas gonadotropinas elevadas llevar al crecimiento y desarrollo folicular. Como gran cantidad de casos de falla ovárica se asocia con trastornos autoinmunes se recomienda realizar como parte del estudio: calcio, fósforo, cortisol basal, T4 libre, TSH, anticuerpos antitiroideos, cuadro hemático con sedimentación, proteinemia total y diferencial, factor reumatoideo y anticuerpos antinucleares. La inducción de la ovulación se puede intentar cuando la relación FSH:LH

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es menor de 1 y el valor sérico de estradiol superior a 50 pg/ml. Puede haber alguna ventaja en disminuir las gonadotropinas antes de intentar la inducción de la ovulación, lo cual se puede lograr con la administración de estrógenos o análogos de la GnRH. Aunque no hay reportes en la literatura, hemos observado que otra causa que puede llevar a la falla ovárica prematura es la cirugía, especialmente la ligadura de trompas en la cual puede haber compromiso vascular que altere la función ovárica. Este es un tema que amerita una investigación más detallada en el futuro. Gonadotropinas normales El por qué se puede encontrar un estado hipoestrogénico con gonadotropinas normales puede ser explicado por la heterogeneidad de las hormonas glicoprotéicas. En estos casos se encuentran las gonadotropinas con aumento en la cantidad de ácido siálico en la porción carbohidrato, por lo cual son biológicamente inactivas; en el radioinmunoanálisis se puede reconocer una porción suficiente de la molécula que arroja un resultado de laboratorio normal. Se ha descrito un trastorno raro en el cual hay una alteración en la síntesis de gonadotropinas que lleva a la producción de hormonas inmunológicamente activas pero biológicamente inactivas. El punto básico es que cuando están normales la FSH y LH con una prueba progestacional negativa se debe sospechar una disfunción hipófisis sistema nervioso central. Esta es la situación clínica encontrada con mayor frecuencia. El estudio se hace de la misma forma que para las pacientes con gonadotropinas bajas. Gonadotropinas bajas Se debe diferenciar si la falla está en la hipófisis o en el hipotálamo sistema nervioso central. Esto se realiza con la evaluación imagenológica de la silla turca, buscando cambios que sugieran la presencia de una masa. La modalidad diagnóstica de elección es la tomografía axial computarizada con medio de contraste intravenoso. En algunos centros se prefiere utilizar la resonancia magnética nuclear, que aunque tiene algo más de sensibilidad tiene el inconveniente del costo elevado.

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Se ha recomendado el manejo conservador de los tumores hipofisiarios productores de prolactina. Cuando son pequeños se puede hacer el seguimiento clínico y radiológico anual; en otros casos se prefiere el manejo con agonistas de la dopamina cuando el tumor es mayor o demuestra crecimiento. La cirugía se reserva únicamente para aquellos casos en los cuales no hay respuesta al manejo médico. Si el nivel de prolactina es superior a 100 ng/ml, o cuando hay alteración en la radiografía cónica de la silla turca, se debe realizar el TAC o la resonancia magnética; este tipo de estudio también es recomendado cuando hay cefalea o trastornos visuales.

Figura 6.1 Flujograma para el diagnóstico de amenorrea

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La terapia con agonistas de la dopamina se reserva para aquellas pacientes que desean embarazo o cuando hay galactorrea. Hipogonadismo Hipogonadotrópico Amenorreas en pacientes sin galactorrea y con RX de silla turca normales se clasifican como de origen hipotalámico. El mecanismo de producción de la amenorrea es por supresión de la secreción pulsátil de GnRH por debajo de su nivel crítico. Este es un diagnóstico hecho por exclusión. En algunos casos es posible sospechar algunas causas desencadenantes como la anorexia y la pérdida de peso pero no hay forma de manipular o medir la función hipotalámica para confirmar el diagnóstico.

TRASTORNOS ESPECIFICOS EN LOS COMPARTIMIENTOS

TRASTORNOS ESPECIFICOS EN LOS COMPARTIMIENTOS Una vez se ha podido establecer en cual de los compartimientos está el problema, se debe tratar de encontrar el factor etiológico que lleva a este trastorno. Reindollar en una serie de 262 pacientes encontró como causas de la amenorrea las establecidas en la siguiente tabla, con su respectiva frecuencia. TABLA 6.1 Trastornos específicos en los compartimientos COMPARTIMIENTO

I II

III IV

ENTIDAD

%

Síndrome de Asherman Cromosomas normales Cromosomas anormales Prolactinomas Anovulación Pérdida de peso/anorexia Supresión hipotalámica Hipotiroidismo

7.0 0.5 10.0 7.5 28.0 10.0 10.0 1.0

COMPARTIMIENTO I Síndrome de Asherman Es producido por la destrucción del endometrio. Generalmente es el resultado de un raspado postparto excesivo que lleva a la formación de cicatrices intrauterinas. En la histerosalpingografía se observa un patrón típico dado por las múltiples sinequias intrauterinas. El diagnóstico por histeroscopia es más certero y muestra adherencias mínimas que no son aparentes en la radiografía. Si la función ovárica es normal la curva de

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temperatura basal será bifásica. Las adherencias pueden obliterar parcial o totalmente la cavidad endometrial, el orificio cervical interno, el canal cervical o combinaciones de estas áreas. A pesar de la estenosis del orificio cervical la hematometra no se presenta con frecuencia; posiblemente por el aumento de presión el endometrio se vuelve refractario; en estos casos una simple dilatación del cérvix cura el problema. Este síndrome también puede ser secundario a cualquier tipo de cirugía uterina, incluyendo la cesárea, la miomectomía y las metroplastias. Las manifestaciones clínicas pueden ser diversas además de la amenorrea, incluyendo la pérdida recurrente de la gestación, la dismenorrea, la hipomenorrea y la infertilidad. Otra causa poco frecuente de alteración del endometrio es la tuberculosis genital. Si existe la sospecha clínica el diagnóstico se puede comprobar con el cultivo de sangre menstrual o de tejido obtenido por biopsia. La esquistosomiasis también es rara y puede comprobarse por la aparición de huevos en orina, heces, frotis rectal, endometrio o sangre menstrual. El tratamiento puede hacerse con dilatación y raspado para romper las sinequias, pero es más confiable cuando se realiza la adhesiolisis directa por vía histeroscópica. Luego de la cirugía se debe utilizar un método que prevenga que las paredes uterinas se adhieran nuevamente; una buena opción es un dispositivo intrauterino pero es preferible una sonda de Foley pediátrica, los cuales se retiran siete días después. Se recomienda el uso de antibiótico profiláctico de amplio espectro desde el preoperatorio y por diez días más. Además se asocian estrógenos en dosis altas por 2 meses (2.5 mg/día de estrógenos equinos conjugados por 3 semanas; en la última semana asociar 10 mg/día de acetato de medroxiprogesterona). En estos casos se puede lograr el embarazo pero muchas veces se complica con trabajo de parto pretérmino, placenta ácreta, placenta previa o hemorragia postparto. Anomalías Müllerianas Su presencia se debe sospechar siempre en las pacientes con amenorrea primaria. Con el adecuado examen físico se deben descartar el himen imperforado, la obliteración del orificio vaginal o la falta de continuidad del

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canal vaginal. En los casos extremos hay ausencia de útero y cérvix; es menos frecuente encontrar un útero con cavidad ausente o en presencia de cavidad, la falta congénita del endometrio. Cuando el problema es obstructivo generalmente se acompaña de hematocolpos, hematometra, hematosalpinx o hemoperitoneo. La falla total del desarrollo mülleriano se conoce como el síndrome de Mayer - Rokitanski - Kuster - Hauser. Es el diagnóstico inicial en la paciente con amenorrea primaria en la cual no hay vagina aparente. Se puede encontrar un útero pero sin un conducto que lo comunique con el introito; en otros casos solo hay una cuerda rudimentaria que representa el útero. Si hay algo de cavidad endometrial se puede presentar dolor abdominal cíclico. Como el diagnóstico diferencial es el pseudohermafroditismo masculino, se recomienda realizar un cariotipo. La función ovárica es normal, lo cual puede ser confirmado con la curva de temperatura basal y niveles de progesterona. El crecimiento y el desarrollo son normales. Por la frecuencia de su asociación se deben descartar malformaciones renales y del esqueleto especialmente de la columna. El tratamiento quirúrgico no es el ideal; es preferible hacer la dilatación progresiva tal como fue descrita por Frank y Wabrek. A diferencia de ésta alternativa, cuando la obstrucción es distal, el tratamiento quirúrgico debe hacerse en forma muy precoz para tratar de evitar la endometriosis y la infertilidad. En ausencia del cérvix no se justifica dejar el útero, ya que este no será apto para un embarazo. Insensibilidad a los andrógenos - Feminización testicular Debe sospecharse su existencia cuando hay un canal vaginal ciego con ausencia de útero. Es el caso típico de pseudohermafroditismo masculino. Su genotipo y gónadas son masculinas con falla en la virilización. Este trastorno es transmitido por un gen recesivo ligado a X que es el responsable del receptor androgénico intracelular. El diagnóstico se debe sospechar en tres situaciones clínicas: 1. en niñas con "hernias inguinales", ya que pueden ser más bien testículos parcialmente descendidos. 2. en pacientes con amenorrea primaria y ausencia de útero.

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3. cuando no hay vello corporal. Al nacimiento sus características pueden ser normales excepto por la presencia de presuntas hernias inguinales. El crecimiento y el desarrollo son normales, aunque puede encontrarse una talla superior al promedio y una tendencia eunucoide. El desarrollo mamario es alterado, ya que tienen escasa cantidad de tejido glandular, los pezones son pequeños y las areolas pálidas. En más del 50% de los casos se encuentran hernias inguinales y el desarrollo de los labios menores es escaso; la vagina es bastante corta. Los testículos pueden encontrarse bien sea en la cavidad abdominal o en una hernia. Después de la pubertad hay un desarrollo incompleto del sistema tubular, tapizado por células germinales inmaduras y por células de Sertoli, pero no hay espermatogénesis. Por la alta incidencia de formación de tumores en estas gónadas, una vez completo el desarrollo después de la pubertad, deben ser extirpadas. Es en el único caso en el cual se dejan las gónadas hasta después de la pubertad. Siempre se debe instaurar una terapia de suplencia hormonal para evitar riesgo cardiovascular y aparición de osteoporosis.

COMPARTIMIENTO II Problemas en el desarrollo gonadal pueden presentarse con amenorrea primaria o secundaria. Entre 30 y 40% de las pacientes con amenorrea primaria tienen algún tipo de disgenesia gonadal. Los cariotipos más frecuentes en estos casos son: 50% 45,X 25% Mosaicos 25% 46,XX Mujeres con disgenesia gonadal pueden presentar amenorrea secundaria. Los cariotipos asociados son, en orden de frecuencia: 46,XX, mosaicos (45,X/46,XX), deleciones de los brazos corto o largo de X, 47,XXX y 45,X.

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Síndrome de Turner (45,X) Sus características clínicas son baja estatura, cuello corto, desviación cubital del antebrazo y amenorrea hipergonadotrópica, hipoestrogénica. Cuando se sospecha se deben descartar trastornos autoinmunes, anomalías cardíacas y renales. Mosaicos Es importante descartar la presencia de mosaicos porque si existen líneas celulares con cromosoma Y hacen mandatoria la laparotomía y extirpación de las gónadas. Si no se hace la extirpación con frecuencia puede presentarse virilización. Cuando existe la presencia de componente XX se puede lograr alguna actividad cortical, con presencia de menstruación e incluso embarazo. Se detecta el mosaico cuando hay menopausia precoz. Disgenesia gonadal XY Cuando coexisten cariotipo XY y sistema mülleriano palpable, niveles de testosterona normales para la mujer y ausencia de desarrollo sexual se habla del síndrome de Swyer. En estas gónadas puede haber transformación maligna, por lo cual deben ser extirpadas. Agenesia gonadal No se acompaña de problemas clínicos asociados fuera del hipogonadismo hipergonadotrópico. Se puede sospechar que hubo alguna alteración del desarrollo embrionario secundaria a trastornos metabólicos o virales. Las gónadas deben retirarse para evitar la transformación neoplásica. El síndrome de ovario resistente y la falla ovárica prematura han sido descritos anteriormente. Efectos de la radiación y la quimioterapia

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El efecto de la radiación sobre los ovarios es dependiente de la edad y de la dosis. Después de dos semanas de la irradiación se ve caída en los niveles de los estrógenos y aumento de las gonadotropinas. En mujeres jóvenes hay algún grado de protección dado por el gran número de folículos. El daño puede no ser aparente sino años después cuando se presenta en forma de una falla ovárica prematura. La función ovárica puede restablecerse varios años después de que la mujer ha permanecido en amenorrea. Si hay embarazo, el número de malformaciones no es mayor que en la población general. Los agentes quimioterápicos también pueden afectar los ovarios, especialmente los alquilantes. Existe relación entre la dosis y la edad en la cual se inicia la terapia.

COMPARTIMIENTO III Los tumores malignos de la glándula hipófisis son exóticos, no se han reportado más de 40 casos en la literatura; al igual que los benignos producen problemas secundarios al crecimiento del tumor con compresión del quiasma óptico y otras estructuras vecinas. La mayoría de los tumores no funcionales son originados en los gonadotropos. Secretan FSH, subunidades a libres y en raras ocasiones LH; esto no produce ningún efecto clínico. La mayoría de las pacientes tiene secreción disminuida de gonadotropinas y amenorrea por compresión del tallo de la hipófisis e interferencia con la llegada de la GnRH hipotalámica. Con frecuencia hay elevaciones ligeras de la prolactina, también por imposibilidad de la dopamina de llegar a la hipófisis anterior. No todas las masas intraselares son neoplásicas; se han reportado gumas, tuberculomas, y depósitos de grasa. Producen amenorrea hipogonadotrópica por compresión de la hipófisis. Lesiones de estructuras vecinas como aneurismas de la carótida y obstrucción del acueducto de Silvio también pueden producir amenorrea. La insuficiencia hipofisiaria secundaria a isquemia e infarto generalmente

TRASTORNOS ESPECIFICOS EN LOS COMPARTIMIENTOS

es secuela de la hemorragia obstétrica; es el síndrome de Sheehan ya descrito en el capítulo de anovulación. Cuando se descubre un microadenoma hipofisiario no funcional menor de 10 mm no es necesario ningún tipo de tratamiento; con la observación periódica es suficiente. Si se trata de un macroadenoma generalmente el tratamiento quirúrgico es necesario, especialmente si hay síntomas como cefalea o trastornos visuales. La extirpación completa es difícil, por lo cual se recomienda la radioterapia coadyuvante. La dosis de radiación que se requiere es alta, de 4.500 rads. por lo cual la incidencia de hipopituitarismo se puede presentar hasta en el 50% de las casos en el lapso de 10 años. Se recomienda hacer el seguimiento de la función tiroidea y suprarrenal. Los adenomas hipofisiarios más frecuentes son los productores de prolactina; corresponden al 50% de los tumores encontrados en autopsias. La amenorrea asociada con hiperprolactinemia es secundaria a la inhibición del patrón pulsátil de secreción de la GnRH, posiblemente mediada por aumento de la actividad opioide. Síndrome de silla turca vacía En esta condición hay una alteración congénita con ausencia parcial del diafragma selar, permitiendo la extensión del espacio subaracnoideo hacia la fosa hipofisiaria. La glándula hipófisis es separada del hipotálamo y se encuentra aplanada. El piso de la silla turca puede estar desmineralizado por la presión que ejerce el líquido céfaloraquídeo. La imagen radiológica es similar a la de un tumor. El síndrome de silla turca vacía puede ser secundario a cirugía, radioterapia o infarto de un tumor hipofisiario.

COMPARTIMIENTO II

COMPARTIMIENTO IV La anovulación funcional asociada con hipoestrogenismo, niveles normales o bajos de gonadotropinas y trastornos psicógenos fue inicialmente descrita por Klinefelter, Albright y Griswold en 1943. Ellos introdujeron el término "hipoestrinismo hipotalámico"; postulaban que este trastorno era causado por la falla en la vía nerviosa hipotálamo-hipofisiaria incapaz de liberar la hormona luteinizante. En general, la mayoría de estudios ha demostrado que el problema subyacente es una alteración en la secreción pulsátil de GnRH. La evaluación más detallada de estas pacientes ha demostrado que factores ambientales como la mala nutrición, la restricción calórica, la depresión psicógena, el estrés, el consumo excesivo de energía por ejercicio o combinación de estos factores preceden la iniciación de la amenorrea hipotalámica. La mayoría de estas pacientes en su historia muestran un comienzo normal de la menarquia con ciclos regulares hasta el momento de la enfermedad. Su perfil psicológico es típicamente el de mujeres altamente motivadas, inteligentes, con ocupaciones que producen alto grado de estrés, generalmente delgadas o con un peso normal. La entrevista puede revelar una serie de crisis emocionales o factores desencadenantes antes de la aparición de la amenorrea, como por ejemplo el divorcio o la muerte de un amigo. Hay otros factores evidentes con frecuencia como la presión académica, falta de adaptación a su medio social y problemas psicosexuales. El examen físico es importante ya que se debe descartar la presencia de galactorrea, el aumento de la glándula tiroides y evidencia de secreción exagerada de andrógenos. El desarrollo de características sexuales secundarias debe ser normal. El examen pélvico puede demostrar adelgazamiento de la mucosa vaginal, moco cervical escaso o ausente y el útero de tamaño normal o pequeño. A pesar de los cambios hipoestrogénicos en el tracto genital estas mujeres generalmente no presentan oleadas de calor. El principal defecto endocrinológico en las mujeres con amenorrea hipotalámica funcional es una falla del eje hipotálamo-hipófisis con imposibilidad para aumentar la liberación de gonadotropinas, ante la

COMPARTIMIENTO II

presencia de un hipoestrogenismo severo. Las pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico tienen una deficiencia en la secreción pulsátil de GnRH, dada por una disminución en su frecuencia. La capacidad de la hipófisis de sintetizar y secretar LH y FSH no parece estar comprometida; las pruebas de estimulación con GnRH muestran una respuesta variable. El mecanismo normal de retroalimentación de la LH en respuesta a los niveles de estrógenos parece estar ausente o bloqueado. Estos problemas se diagnostican por exclusión de lesiones hipofisiarias. Pueden asociarse con situaciones de estrés, así como una gran proporción de mujeres con peso bajo y alteraciones menstruales previas. Hay varios tractos de neurotransmisores que pueden modular la respuesta de la GnRH y posiblemente implicados en este trastorno: el de la norepinefrina, el de la dopamina y el de la serotonina. Estudios en humanos y animales han mostrado un aumento en la liberación de dopamina y opioides endógenos. La respuesta que caracteriza el estrés es un aumento en la función del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, con mayor liberación de cortisol, asociado a incremento de la ACTH, CRH, prolactina, oxitocina, vasopresina, epinefrina y norepinefrina. El efecto sobre el eje reproductivo posiblemente es mediado en varios niveles: a través de la CRH que activa el sistema de los opioides endógenos; la oxitocina puede inhibir la secreción hipotalámica de GnRH; en la glándula hipófisis la ACTH puede suprimir la respuesta a la GnRH. La evidencia experimental en animales ha demostrado que la hormona liberadora de corticotropina (CRH) inhibe la secreción de prolactina, posiblemente por aumento en la actividad de los opioides endógenos. Esta puede ser la vía a través de la cual el estrés interrumpe la función reproductiva. Las mujeres con amenorrea hipotalámica tienen una secreción reducida de FSH, LH y prolactina pero un aumento en la de cortisol. Hay evidencias de que en esta situación existe algún grado de inhibición dopaminérgica y en la pulsatilidad de la GnRH. La inhibición de los pulsos de GnRH puede ser el resultado de un aumento tanto de opioides endógenos como de dopamina.

COMPARTIMIENTO II

Pérdida de peso, anorexia y bulimia nerviosas En estos casos, caracterizados por un temor patológico al aumento de peso, hay una regresión al estado prepuberal. Además de la amenorrea un síntoma frecuente es el estreñimiento, acompañado de dolor abdominal. La asociación con hipotensión, hipotermia, piel seca, vello delgado y suave estilo lanugo en la espalda, bradicardia y edemas es frecuente. La bulimia está marcada por episodios de ingesta exagerada seguidos por vómito inducido y ayuno o el uso de laxantes y diuréticos. Es un trastorno raro y puede preceder a la anorexia nerviosa. Los distintos problemas asociados con la anorexia nerviosa representan una disfunción de los mecanismos regulados por el hipotálamo: apetito, sed, retención de agua, temperatura, balance autonómico y secreción endocrina. Las alteraciones endocrinas están dadas por niveles bajos de FSH, aumento de cortisol, prolactina normal, TSH y T4 normales con T3 bajo y T3 reversa elevada. A pesar del hipercortisolismo presente, no son evidentes sus efectos periféricos por disminución en el contenido de receptores celulares para glucocorticoides. Los niveles de gonadotropinas son permanentemente bajos similares al estado prepuberal. Cuando hay ganancia de peso aparece la secreción episódica de LH asociada con el sueño, similar a lo observado durante la pubertad. El nueropéptido Y puede ser el puente de unión entre el control de la ingesta de alimentos y la secreción de GnRH; sus cuerpos celulares se encuentran en el núcleo arcuado del hipotálamo; estimula el comportamiento de alimentación e inhibe la secreción de gonadotropinas, posiblemente por supresión de los pulsos de GnRH. Cuando hay ayuno los niveles endógenos del neuropéptido Y aumentan. Al realizar una ecografía se pueden encontrar múltiples quistes ováricos de alrededor de 30 mm, a diferencia de los del ovario poliquístico donde son más pequeños. La prolactina es normal y las gonadotropinas bajas con una relación LH:FSH menor a 1. La respuesta a la prueba de estimulación con GnRH varía de acuerdo con la gravedad del cuadro. Amenorrea y ejercicio

COMPARTIMIENTO II

Esta relación fue descrita desde el siglo I a.C. por Soranus de Efesus en su tratado "Sobre las enfermedades de la mujer". La incidencia de este problema posiblemente no es bien estimada por falta de atención a los ciclos anovulatorios. Las dos terceras partes de las atletas que tienen menstruaciones regulares pueden tener fase lútea corta o son anovulatorias. Cuando el entrenamiento empieza antes de la menarquia, esta puede retrasarse hasta 3 años y la incidencia de irregularidades menstruales posteriores es elevada. En los hombres el ejercicio no tiene tanto efecto sobre la pubertad y la función testicular. Parece que existen dos influencias importantes: el nivel de grasa corporal y el estrés mismo. El concepto de un peso corporal crítico fue planteado por Frisch; postula que se requiere mínimo un 22% de grasa corporal para que haya menstruación. Las atletas que se encuentran en competencia pueden tener una reducción de por lo menos el 50% de su grasa corporal, sin que exista variación en el peso total, ya que la grasa es convertida en fibra muscular. El estrés y el consumo de energía parecen jugar un papel independiente. El ejercicio rápido disminuye las gonadotropinas, eleva la prolactina, la hormona de crecimiento, la testosterona, la ACTH, los esteroides suprarrenales y las endorfinas como resultado de un aumento en la secreción y una disminución en la depuración. El aumento de la prolactina es variable, por lo cual necesariamente no es el responsable de la supresión de GnRH. En estas mujeres se ha demostrado un aumento en los niveles de melatonina durante el día y una secreción exagerada durante la noche; esto parece reflejar la supresión de la secreción pulsátil de GnRH. Se ha sugerido que la reducción de la grasa corporal afecta el metabolismo de los estrógenos, conduciendo a un aumento en la conversión de estrógenos biológicamente activos hacia catecolestrógenos, relativamente inactivos. Otras sustancias posiblemente implicadas en la amenorrea de estas pacientes son los opioides endógenos. Sin que esté totalmente dilucidado el mecanismo por el cual se produce, siempre el punto final es la supresión de la secreción pulsátil de GnRH. Incluso en aquellas deportistas con menstruaciones regulares, la frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH

COMPARTIMIENTO II

se encuentran reducidas en forma significativa. La presentación clínica es un espectro que va de la fase lútea insuficiente, a la anovulación y finalmente la amenorrea; esto depende del grado de supresión de la GnRH. Síndrome de Kallman Este síndrome es conocido desde hace varias décadas; la primera descripción en la literatura fue realizada por Aurelio Maestre de San Juan en 1849. En una autopsia demostró la asociación entre hipogonadismo y falta de desarrollo del pedículo olfatorio. Solo hasta 1944 Kallman aportó la revisión de ocho casos y expuso la teoría de un posible defecto genético, motivo por el cual recibió su nombre. Posteriormente Morsier propuso el nombre de displasia olfato-genital. Es la asociación entre amenorrea y anosmia. En la mujer este problema se caracteriza por la presencia de amenorrea primaria, desarrollo sexual infantil, gonadotropinas bajas, cariotipo femenino normal y la imposibilidad de percibir olores. Las gónadas responden en forma normal a las gonadotropinas, por lo cual se puede lograr la inducción de la ovulación; son resistentes al citrato de clomifeno. El perfil hormonal muestra niveles muy bajos de gonadotropinas con la FSH superior a la LH. Los niveles de estrógenos son también muy bajos. La respuesta a la estimulación con GnRH es variable y depende de la expresividad de la alteración genética. La resonancia magnética demuestra la ausencia de surcos olfatorios en el rinencéfalo. Este trastorno es la consecuencia de la inhibición de la migración de los axones de los tractos olfatorios y de las neuronas productoras de GnRH desde la placa olfatoria. La mutación responsable de este síndrome incluye un solo gen en el brazo corto del cromosoma X, encargado de codificar la proteína necesaria de esta migración neuronal. Su localización en el cromosoma X explica por qué es de 5 a 7 veces más frecuente en hombres que en mujeres. Puede asociarse a otras alteraciones neurológicas como pérdida auditiva y ataxia cerebelosa. Puede haber alteraciones renales, óseas y paladar hendido. Puede ocurrir en forma heredada o como un defecto esporádico. Se han descrito tres formas de transmisión: ligado al X, autosómica dominante y autosómica recesiva.

COMPARTIMIENTO II

Amenorrea post-píldora En el pasado se creía que la amenorrea secundaria era un reflejo de la supresión persistente que sobre las gonadotropinas ejercen los anticonceptivos orales o intramusculares de depósito. Actualmente se reconoce que las tasas de fertilidad son normales después de suspender cualquiera de estas formas de anticoncepción y no hay estudio que haya podido demostrar una relación causa-efecto. Por lo tanto cualquier paciente que se presente con amenorrea después del uso de cualquier método anticonceptivo requiere el estudio completo para detectar otros problemas; este se debe iniciar cuando han transcurrido seis meses de haber suspendido los anovulatorios orales o un año de la aplicación del progestágeno de depósito.

TRATAMIENTO HORMONAL La paciente hipoestrogénica que no es candidata para la inducción de ovulación requiere un tratamiento de suplencia hormonal. Se incluyen todas las pacientes en las cuales se ha llegado al diagnóstico de falla ovárica, amenorrea hipotalámica y ooforectomía. Es bien conocido el impacto a largo plazo de los estados hipoestrogénicos en términos de enfermedad cardiovascular, perfil de lipoproteínas y densidad ósea. Incluso en mujeres jóvenes, atletas, el ejercicio no alcanza a ser suficiente para compensar la pérdida ósea del estado hipoestrogénico. Se emplea el esquema usual de suplencia estrógeno - progestacional: estrógenos equinos conjugados 0.625 mg diarios del 1 al 21 de cada mes, adicionando 10 mg de acetato de medroxiprogesterona los últimos 12 días. La menstruación ocurre alrededor de 3 días después de terminada la progesterona; si hay sangrado en cualquier otra época se puede inferir que la función endógena se ha restaurado. En este momento se suspende el tratamiento hormonal y se sigue clínicamente la paciente con el fin de comprobar la reanudación de su ovulación.

TRATAMIENTO HORMONAL

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73.

74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90.

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SEGUNDA PARTE TRASTORNOS OVULATORIOS

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HEMORRAGIA UTERINA DISFUNCIONAL

Uno de los primeros problemas que plantea la hemorragia uterina disfuncional es su definición. Está incluida dentro de un grupo mayor, conocido como hemorragia uterina anormal, hemorragia en la cual las características de frecuencia y cantidad difieren del sangrado menstrual normal. Con mayor frecuencia se encuentra en forma de sangrados excesivos y prolongados asociados a ciclos anovulatorios. La hemorragia disfuncional podría definirse como una variedad de manifestaciones de sangrado, generalmente resultado de ciclos anovulatorios, en ausencia de una patología o enfermedad existente. Para otros autores es la hemorragia uterina fuera de fase que no es causada por una enfermedad orgánica evidente o aquella producida por alteración de los mecanismos fisiológicos que determinan la menstruación; estos mecanismos son neuroendocrinos, pero a nivel local son producidos también por hiperfibrinolisis, alteración en la producción de prostanoides o atrofia endometrial. Es difícil conocer la incidencia de la hemorragia disfuncional, pero en general se ha estimado que puede corresponder al 10% de las consultas ginecológicas; en las pacientes en estudio de infertilidad se puede presentar hasta en 35% de los casos. Esta varía según la edad, siendo más frecuente en los dos extremos de la vida reproductiva y el 70% de estas hemorragias se presentan en pacientes anovulatorias. La mayoría de las hemorragias ovulatorias se presenta entre los 20 y 40 años de edad. La duración usual de la menstruación es de 2 a 8 días, variando su patrón de una mujer a otra. Se considera como normal un intervalo entre los ciclos de 21 a 35 días. La duración de la fase postovulatoria es fija, de 14 días, presentándose variaciones en la primera fase o proliferativa. El volumen de sangre perdido con cada menstruación es de 30 cc aproximadamente, considerándose anormales cantidades que sobrepasen los 80 cc.

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TABLA 7.1 Frecuencia de la hemorragia uterina disfuncional EDAD

FRECUENCIA (%)

< 20 años 20 - 40 años > 40 años

25 30 45

El diagnóstico de hemorragia uterina disfuncional supone una alteración de origen endocrino (eje hipotálamo-hipófisis-ovario), por lo tanto su diagnóstico supone haber descartado cualquier patología orgánica y sistémica que produzca hemorragia genital. Hay tres categorías principales de sangrado endometrial disfuncional: 1. Hemorragia por disrupción de estrógenos 2. Hemorragia por supresión de estrógenos 3. Hemorragia por disrupción de progestágenos. Existen tres razones que explican el carácter autolimitado de la hemorragia por supresión estrógeno-progesterona como ocurre en la menstruación normal: 1. Se trata de un proceso generalizado del endometrio y no por descamación de zonas o parches. El comienzo y final de la menstruación está relacionado con una secuencia precisa de eventos hormonales. Los cambios menstruales suceden en forma casi simultánea en casi todas las porciones del endometrio. 2. El tejido endometrial que ha respondido a una sucesión ordenada de estímulos por parte de estrógenos y progesterona es morfológicamente estable evitándose la desintegración casual asincrónica. Esto impide la fragilidad de sus componentes y por ende una pérdida de tejido en forma desordenada. 3. Los factores implicados en la detención del flujo menstrual son inherentes a los fenómenos que inician la función menstrual. De la misma manera que las ondas de vasoconstricción empiezan los fenómenos isquémicos que provocan la menstruación, el espasmo prolongado por colapso endometrial y la estasis sanguínea permiten la acción de los factores de coagulación para el control de la

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hemorragia. La reanudación de la función estrogénica conlleva efectos hemostáticos adicionales. Las plaquetas y la fibrina tienen un papel fundamental en la hemostasia del endometrio menstrual; sus deficiencias producen un aumento en la cantidad de sangrado. La fibrinolisis es otro factor importante, ya que impide la formación de coágulos. Se cree que en gran parte los mecanismos que inician la ruptura endometrial y su reestructuración son gobernados por las hormonas esteroideas que actúan sobre los lisosomas de las células endometriales. Cuando baja la cantidad de los esteroides, las membranas de los lisosomas pierden su estabilidad y permiten la salida de prostaglandin-sintetasa, proteasas y colagenasas. Esto lleva a ruptura de las estructuras endometriales, disolución de la matriz de soporte y paredes celulares y vasoconstricción. La licuefacción de este tejido permite una absorción eficiente y posiblemente algo de reciclaje de los componentes proteicos.

DEFINICIONES Es importante aclarar una serie de términos que se utilizan con frecuencia en la práctica ginecológica diaria, de gran importancia por hacer referencia a las diversas alteraciones del ciclo. Oligomenorrea: Episodios de sangrado, infrecuentes, irregulares, que ocurren a intervalos mayores de 40 días. Polimenorrea: Episodios frecuentes pero regulares de sangrado uterino que ocurren a intervalos de 21 días o menos. Hipermenorrea o menorragia: Sangrado excesivo, tanto en cantidad como en duración, que ocurre a intervalos regulares. Metrorragia: Sangrado, generalmente no excesivo, que ocurre a intervalos irregulares.

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Menometrorragia: Sangrado generalmente excesivo y prolongado que ocurre a intervalos frecuentes e irregulares. Hipomenorrea: Sangrado uterino regular, pero disminuido en cantidad. Sangrado intermenstrual: Sangrado uterino, generalmente no excesivo, que ocurre entre períodos menstruales regulares.

RESPUESTA ENDOMETRIAL A LAS HORMONAS ESTEROIDEAS Supresión de estrógenos: El sangrado ocurre en el momento en que desaparecen los estrógenos. Al caer el influjo estrogénico se produce una necrosis distal del endometrio debida a vasoconstricción y ausencia de flujo sanguíneo. Aparece hemorragia anormal por la ausencia de los mecanismos que controlan el sangrado en la menstruación; no se presenta colapso tisular ni vasoconstricción prolongada y la acción "curativa" de los estrógenos está ausente. Este tipo de hemorragia se presenta después de la ooforectomía bilateral, irradiación de folículos maduros o interrupción de la administración de estrógenos exógenos. Fisiológicamente puede ocurrir algo de sangrado a mitad del ciclo, inmediatamente antes de la ovulación por disminución en los niveles de estrógenos. Disrupción de estrógenos: En este caso existe una relación semicuantitativa entre la cantidad de estrógenos que estimula el endometrio y el tipo de hemorragia que se presenta. Con niveles relativamente bajos de estrógenos se producirán pequeñas hemorragias o manchas intermitentes debido a una proliferación inadecuada del endometrio, tornándose frágil y sin el adecuado soporte morfológico para ser estable. Por otra parte, los niveles elevados de estrógenos y su estimulación sostenida conducen a periodos prolongados de oligo o amenorrea seguidos por hemorragia aguda y profusa. La acción estrogénica no contrarrestada conduce a una hiperplasia

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proliferativa, seguida de una hiperplasia adenomatosa y en algunos casos, con el transcurso del tiempo, a transformación atípica y carcinoma del endometrio. En ausencia de progesterona que limite el crecimiento y produzca descamación periódica, el endometrio alcanza un grosor anormal sin el correspondiente soporte morfológico; hay progresiva vascularización y aumento del contenido glandular sin desarrollar la matriz de sostén. Este tejido es frágil y tiende a presentar desgarros superficiales espontáneos en forma de parches asincrónicos, que conducen a hemorragias profusas, no solo por ausencia de los mecanismos normales de control, sino por la presencia de abundante tejido endometrial hiperplásico. Este tipo de sangrado se presenta con frecuencia en casos de anovulación, como en el síndrome de ovario poliquístico, obesidad, inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis-ovario, en las mujeres en edad postpuberal o en casos de anovulación tardía en mujeres cercanas a la menopausia. Supresión de progesterona: La hemorragia por supresión de progesterona solo tiene lugar si el endometrio ha proliferado inicialmente por acción de los estrógenos. Con la eliminación del cuerpo lúteo o con la suspensión de la administración de progestágenos exógenos se producirá una hemorragia debida a la ausencia de tejido de sostén o matriz, cuyo desarrollo depende de la acción de la progesterona. Si la terapia estrogénica se continúa al retirar la progesterona, de todas maneras ocurre el sangrado; éste se impide solo si los niveles de estrógenos se incrementan diez o veinte veces. Disrupción de progesterona: Este tipo de hemorragia se presenta cuando hay una relación anormal estrógenos/progesterona, con un aumento importante en la concentración de progesterona. En ausencia de cantidad adecuada de estrógenos la progesterona o sus derivados inducen una pseudoatrofia del endometrio, llevando a una composición casi exclusiva de estroma pseudodecidual y vasos sanguíneos con escasas glándulas; esto lleva a un sangrado escaso e intermitente, similar al que se produce en la disrupción con niveles bajos de estrógenos. Se ha demostrado que este endometrio sangra con facilidad debido a su fragilidad. Esta hemorragia se ha asociado con métodos anticonceptivos de

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depósito que contienen sólo progestágeno, como el "Norplant" y la medroxiprogesterona.

TRATAMIENTO

HEMORRAGIA DISFUNCIONAL ANOVULATORIA La mayoría de los casos de hemorragia anovulatoria se presentan por supresión o por disrupción de estrógenos. El sangrado es más abundante cuando hay niveles elevados y sostenidos de estrógenos asociado con ovarios poliquísticos, obesidad, inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis ovario y ciclos anovulatorios de la perimenopausia. La ausencia del pico de LH unida a una secreción mantenida de FSH induce el crecimiento de un folículo que puede llegar a 3 cm o más y que produce cantidades crecientes de estrógenos. Este estímulo estrogénico no controlado por la progesterona puede llevar a la hiperplasia. Los niveles hormonales han mostrado marcadas diferencias episódicas y al azar de los niveles de LH, de estrógenos y andrógenos. Los niveles medios de LH y estrona están aumentados de forma inapropiada, mientras que los de testosterona y androstendiona se encuentran dentro del rango normal; los andrógenos suprarrenales no parecen jugar papel dentro del espectro de este problema. Parece haber un defecto del sistema hipotálamohipofisiario que da como resultado la falla del efecto de retroalimentación positiva de los estrógenos como causa desencadenante. En ausencia de la progesterona, encargada de controlar el crecimiento y de producir descamación periódica, el endometrio adquiere una altura anormal sin el adecuado soporte estructural. Este endometrio puede sangrar por la caída de los niveles hormonales por la atresia del folículo o por necrosis por defecto de vascularización del endometrio hiperplásico. Este tejido muestra gran vascularización y aumento de glándulas, llegando a adquirir la característica histológica de estar "espalda a espalda", pero sin una adecuada matriz del estroma como soporte. Este tejido es frágil y puede sufrir ruptura superficial espontánea y sangrado. A medida que un sitio cura otro está descamando. El sangrado es prolongado y excesivo, no sólo por la cantidad de tejido presente sino por la ruptura que se hace de una forma desordenada, abrupta y aleatoria, con la consecuente apertura de múltiples canales vasculares. No existe el ritmo de vasoconstricción, no hay entorchamiento de las arterias espirales ni un colapso ordenado que lleve a la estasis. En las pacientes con síndrome de ovario poliquístico no solo interviene el

TRATAMIENTO

aumento constante de LH que permite el crecimiento y atresia de varios folículos, sino también la alteración de la SHBG; la disminución de esta globulina permite que aumente la concentración de estradiol libre, aumentando la acción del estradiol sobre los órganos blanco. La prostaglandina E2 posiblemente juega papel en la hemorragia que se presenta en los ciclos anovulatorios. A ella contribuye también la hiperfibrinolisis induciendo la producción de heparina por las células endometriales. Posiblemente los estrógenos en ausencia de progesterona alteran la producción de lisosomas en el endometrio y alteran la adecuada vascularización. El endometrio en la paciente anovulatoria mejora con los efectos de los estrógenos endógenos y cede el sangrado local, pero este es un círculo vicioso en el cual esta cicatriz solo es temporal. En forma tan rápida como es reconstruido, la fragilidad tisular y ruptura recurren en otros sitios del endometrio. Existe una hipótesis alternativa que postula que la regeneración de la superficie del epitelio endometrial no es dependiente de las hormonas, sino que se hace a partir de las glándulas basales y del área de los cuernos donde hay tejido residual que restaura la continuidad de la membrana basal, llevando así al cese del sangrado. Esto explicaría la hemorragia en los ciclos anovulatorios por falta de un estímulo suficiente; la cantidad de tejido que se pierde no alcanza al sitio del cual ocurre la restauración. En este sentido el raspado sería efectivo logrando remover la cantidad suficiente de glándulas basales para permitir una nueva proliferación. El sangrado disfuncional en la paciente ovulatoria puede presentarse en ciclos normales o con mayor frecuencia cuando hay ovulación tardía o insuficiencia del cuerpo lúteo. Cuando los niveles de FSH, LH, estradiol y progesterona son normales, la causa puede estar dentro del mismo útero. La relación entre progesterona y estrógenos necesaria para mantener el endometrio secretor puede ser inapropiada. En estos casos se altera la población de receptores para estrógenos o para progesterona; como consecuencia se induce la liberación local de prostaglandinas, efecto que podría ser responsable del vasoespasmo, isquemia y hemorragia. El trastorno puede ser secundario a una disminución de la prostaglandina F2a

TRATAMIENTO

y aumento de la prostaciclina. Diagnóstico diferencial El diagnóstico de la hemorragia disfuncional se hace por exclusión. En primer lugar hay que tener en cuenta la posibilidad de hemorragias del primer trimestre del embarazo. Además hay drogas que pueden tener impacto sobre el endometrio; en los últimos años han aparecido reportes sobre el uso de ginseng, raíz utilizada en productos cosméticos, a la cual se le ha atribuido la posibilidad de poseer actividad estrogénica y por lo tanto de producir sangrados anormales. Son muchas las entidades ginecológicas que se pueden manifestar por sangrado. Las entidades del tracto de salida que se asocian con sangrado incluyen el cáncer de cérvix y del endometrio, pólipos endometriales y miomatosis uterina. La enfermedad pélvica inflamatoria es raro que se presente con sangrado como único signo, pero hay endometritis que pueden producir metrorragia. La adenomiosis suele manifestarse por menorragia. En mujeres adolescentes siempre hay que descartar alteraciones de la coagulación. En estos casos el sangrado generalmente es abundante con ciclos regulares, similar a lo que se observa en pacientes en tratamiento con anticoagulantes. Los sangrados irregulares se pueden encontrar asociados con enfermedades sistémicas severas como la insuficiencia renal, la insuficiencia hepática, la cirrosis hepática, la hipertensión arterial y las enfermedades hematológicas. TABLA 7.2 Diagnóstico diferencial de la hemorragia uterina disfuncional 1. Hemorragias del embarazo Aborto Retención de restos Enfermedad trofoblástica Embarazo ectópico Pólipo placentario 3. Enfermedades sistémicas Hipotiroidismo Insuficiencia renal Cirrosis

2. Lesiones anatómicas Pólipos endometriales Miomas uterinos Pólipos cervicales

4. Coagulopatías Enfermedad de von Willebrand Deficiencia de protrombina Deficiencia/disfunción plaquetaria Deficiencia factores V, VIII, IX

TRATAMIENTO

6. Infección 5. Neoplasias Cervicitis Hiperplasia endometrial Endometritis Carcinoma endometrial Carcinoma de cérvix Tumores de ovario productores de estrógenos 7. No uterinas Trauma genital Cuerpo extraño

Se debe tener en cuenta la posibilidad de hemorragias iatrogéncias por el uso de hormonas, dispositivos intrauterinos y algunos psicofármacos que pueden alterar la secreción cíclica de gonadotropinas a través del aumento de la prolactina. El examen físico debe ser cuidadoso, tratando de descartar las posibles lesiones del tracto genital y la presencia de cuerpos extraños.

TRATAMIENTO Hemorragia uterina disfuncional anovulatoria El objetivo inmediato del manejo médico en la hemorragia anovulatoria es restablecer los factores que normalmente controlan el sangrado y que están ausentes en el endometrio: el hecho de que sea un evento endometrial universal, sincrónico, con estabilidad morfológica y con ritmo vasomotor. El tratamiento inicial puede realizarse con progestágenos en aquellas mujeres que consultan por ciclos oligomenorréicos con sangrado no excesivo. La progesterona tiene la ventaja de ser un potente antiestrógeno cuando es utilizado en dosis farmacológicas. Estimula la 17-bhidroxiesteroide deshidrogenasa y la sulfotransferasa, permitiendo que haya una mayor conversión del estradiol a sulfato de estrona, producto biológicamente inactivo que es excretado en forma rápida de la célula. También reduce los efectos de los estrógenos sobre las células blanco, disminuyendo la expresión de receptores para estrógeno en la célula. Además suprime la transcripción de oncogenes mediada por estrógenos.

TRATAMIENTO

Todo esto se traduce en un efecto antimitótico y en contra del crecimiento. En los casos de oligomenorrea se recomienda utilizar acetato de medroxiprogesterona 10 mg/día por 12 días en la segunda fase del ciclo, a partir del día 12. Cuando se trata de una menometrorragia o una polimenorrea se utiliza el progestágeno por 10 a 15 días para lograr inducir cambios predeciduales en el estroma, seguidos de un sangrado por supresión. Luego se continúa en forma cíclica de la manera expuesta. Si la paciente desea contracepción se recomienda un anticonceptivo oral utilizado en la forma usual. En mujeres jóvenes el sangrado anovulatorio puede estar asociado a un crecimiento endometrial exagerado y sangrado abundante. En estos casos lo ideal es la terapia combinada estrógeno - progestacional. Se pueden utilizar los anticonceptivos orales en forma de cualquier preparado monofásico de microdosis. Se administra una tableta dos o tres veces al día por 5 a 7 días. El sangrado debe ceder en 12 a 24 horas. Después de suspender el primer ciclo se espera un sangrado abundante, pero a diferencia del anterior va a ser autolimitado. Si la respuesta es adecuada se continúa con microdosis en la forma usual a partir del quinto día de sangrado. Se debe continuar con ciclos artificiales por tres a seis meses. Se debe explicar a la paciente que el volumen y el dolor tipo cólico disminuirá con cada ciclo. Después de este tiempo se suspende la medicación; en caso de no haber menstruación espontánea se debe sospechar que ha recurrido el estado anovulatorio y se debe continuar con progestágenos en la segunda fase del ciclo. El manchado intermitente puede presentarse cuando hay una estimulación mínima de estrógenos. En estos casos la cantidad de endometrio es escasa y por lo tanto no existirá mayor efecto benéfico con el uso de progestágenos. Algo similar puede suceder en la paciente joven anovulatoria en la cual una hemorragia prolongada ha dejado escaso tejido residual. En estos casos, las dosis elevadas de estrógenos son la terapia de elección. Se recomienda el uso de estrógenos equinos conjugados 25 mg intravenosos cada 4 horas hasta que el sangrado haya cedido o máximo por 12 horas. La disminución de la hemorragia es el signo clínico que comprueba que los eventos de cicatrización se han iniciado en forma adecuada. El mecanismo de acción de los estrógenos no está totalmente

TRATAMIENTO

establecido. Se cree que es por un estímulo de la coagulación en los vasos capilares; actúan sobre el fibrinógeno, los factores V y IX de la coagulación, la agregación plaquetaria, la reacción hística a la bradikinina, los mucopolisacáridos y la permeabilidad capilar. A largo plazo favorecen la proliferación endometrial Al mismo tiempo se debe iniciar el manejo progestacional, bien sea en forma combinada como anticonceptivo oral o utilizando el acetato de medroxiprogesterona. Cuando el sangrado es menor se pueden utilizar dosis más bajas de estrógenos por vía oral: 1.25 mg de estrógenos conjugados o 2 mg de valerianato de estradiol diarios por 7 a 10 días. Si el sangrado es algo más abundante se puede administrar 1.25 mg de estrógenos conjugados o 2 mg de estradiol cada 6 horas por 24 horas, seguidos de una dosis diaria por 7 a 10 días. Siempre la terapia estrogénica debe ser seguida del uso de progestágenos para garantizar una hemorragia por supresión. El tratamiento debe continuarse por tres a seis ciclos con anovulatorios orales o progestágeno en la segunda fase. La terapia estrogénica es útil en casos de hemorragia por disrupción de progesterona en dos circunstancias. En primer lugar cuando se han utilizado progestágenos de depósito, caso en el cual hay una alteración en la relación estrógeno/progesterona; el endometrio se encoge y se produce una pseudoatrofia. Está compuesto en forma casi exclusiva de estroma pseudodecidual y vasos sanguíneos con una cantidad mínima de glándulas; este endometrio también es frágil y puede presentar sangrado. El segundo caso se presenta en aquellas pacientes que han tomado anticonceptivos orales por largo tiempo y que han presentado disminución o ausencia del sangrado por supresión en el período libre de medicación; poco a poco aparece el sangrado por disrupción mientras están tomando la droga. En estos casos se recomienda utilizar estrógenos conjugados 1.25 mg diarios o estradiol 2 mg diarios durante 7 días al comienzo del ciclo. Actualmente existe controversia acerca de las pacientes que deben ser sometidas a estudio histopatológico del endometrio. Hay que recordar que la posibilidad de aparición de la hiperplasia endometrial no depende de la edad sino del tiempo que los estrógenos han actuado sobre el órgano blanco sin estar contrarrestados por progesterona. Además los estudios recientes han demostrado ampliamente que la sensibilidad para diagnóstico de la biopsia tomada con la cánula de Pipelle es similar a la de un raspado fraccionado. En general se puede afirmar que en toda mujer mayor de 40 años se debe realizar la biopsia antes del tratamiento hormonal.

TRATAMIENTO

Hemorragia ovulatoria No hay duda que las prostaglandinas tienen acciones importantes en los vasos sanguíneos y posiblemente en los mecanismos hemostáticos que actúan en el endometrio. Las concentraciones de prostaglandina E2 y F2a aumentan progresivamente en el endometrio durante el ciclo menstrual. Las drogas antiprostaglandínicas disminuyen el sangrado menstrual posiblemente por alteración en el balance entre el factor proagregante plaquetario, tromboxano A2 y el vasodilatador antiagregante, prostaciclina. En mujeres con menorragia la cantidad de sangrado puede disminuirse entre el 40 y el 50% cuando se utilizan las drogas antiprostaglandínicas. Sin que esté completamente establecido su mecanismo de acción, se cree que estos medicamentos disminuyen la cantidad de hemorragia tanto en mujeres sanas como en aquellas que presentan aumento del sangrado por el uso de dispositivos intrauterinos. Este es un método adecuado de manejo para pacientes en las cuales no hay evidencia de ningún tipo de patología con sangrados abundantes y ciclos regulares. En pacientes con enfermedades sistémicas se han utilizado otras formas de tratamiento. Uno de ellos es la inserción de un dispositivo intrauterino medicado con progestágeno (no está disponible en Colombia). Se han utilizado los agonistas de la GnRH, sabiendo que su uso por períodos prolongados puede llevar a la osteoporosis y aumento del riesgo cardiovascular. En mujeres con discrasias sanguíneas se ha utilizado la desmopresina, análogo sintético de la arginina - vasopresina. Se puede administrar por vía intranasal pero la vía endovenosa en dosis de 0.3 mg/kg. diluidos en 50 ml de solución salina es más efectiva. El tratamiento es seguido por un aumento rápido del factor VIII de la coagulación que dura aproximadamente 6 horas. Otros agentes antifibrinolíticos como el ácido e-aminocapróico también han sido utilizados; actúan inhibiendo el sistema fibrinolítico, donde la plasmina es formada por la unión proteolítica del plasminógeno, proceso inducido por el activador del plasminógeno; en menor grado actúan sobre el inhibidor de la plasmina. El ácido e-aminocapróico se puede usar por vía oral, intravenosa o intrauterina .

TRATAMIENTO

En casos agudos puede tener alguna utilidad el taponamiento uterino. Se pasa una sonda de Foley a la cavidad uterina y se distiende su balón con 30 a 60 ml de agua. Este puede ser un tratamiento coadyuvante mientras se espera el efecto terapéutico de los estrógenos. Hay pacientes que tienen sangrado persistente a pesar del adecuado manejo médico, o mujeres que presentan sangrado disfuncional sin evidencia de patología uterina o endometrial. Con frecuencia estas mujeres son anovulatorias y se ha tratado de hacer la manipulación hormonal previa sin que exista una respuesta adecuada. En estos casos o en aquellos en los cuales hay contraindicación para la terapia hormonal una buena posibilidad es la histerectomía, pero existen pacientes en las cuales el riesgo quirúrgico es elevado. En estas mujeres una buena alternativa es la ablación endometrial por vía histeroscópica. Esta se puede hacer con láser, con un resectoscopio de asa, con un electrodo de bola o con el uso de la radiofrecuencia. El éxito reportado en pacientes con menorragia es cercano al 90%; únicamente en el 50% de los casos se produce la amenorrea. El resultado es mejor cuando se ha suprimido previamente el endometrio por 4 a 6 semanas con dosis altas de progestágenos, agonistas de la GnRH o danazol. En las pacientes que presentan un sangrado recurrente a pesar del tratamiento médico repetido se debe sospechar la presencia de un mioma submucoso o pólipos endometriales. Ya que el raspado puede pasar por alto estas entidades, se deben utilizar otras ayudas diagnósticas como la histerosalpingografía o la histeroscopia. La histeroscopia es superior a la radiografía, ya que en ella se pueden encontrar pólipos endometriales en el 15 al 40% de los casos, seguidos en orden de frecuencia por miomas y en menos del 1% de las pacientes por carcinoma endometrial; además de ser útil en el diagnóstico, puede a la vez ser un método terapéutico.

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CAPITULO VIII

SEGUNDA PARTE TRASTORNOS OVULATORIOS

CAPITULO VIII

HIRSUTISMO

Cada folículo piloso se desarrolla entre las 8 y las 10 semanas de gestación como un derivado de la epidermis. Está compuesto inicialmente por una columna sólida de células que prolifera desde la capa basal de la epidermis e invade la dermis. Esta columna epitelial se elonga y envuelve un grupo de células mesodérmicas en su extremo del bulbo, formando la papila dérmica. Luego esta columna sólida hace un hueco formando el aparato pilo-sebáceo. Las glándulas sebáceas y los folículos pilosos sexuales constituyen una unidad funcional, la unidad pilo-sebácea. El crecimiento del vello está marcado por la proliferación de las células epiteliales en la base de la columna que están en contacto con la papila dérmica. El lanugo que cubre al feto está ligeramente pigmentado, su diámetro es delgado, de escasa longitud y alta fragilidad. Es importante recalcar que los folículos pilosos están ya formados en una etapa temprana del desarrollo, hacia las 22 semanas; de ahí en adelante no se producirán nuevos folículos. Aunque no hay diferencia en el número de folículos por unidad de área en la piel de la cara entre los sexos, sí existen diferencias entre las razas. El patrón de crecimiento del pelo está predeterminado genéticamente. El crecimiento del pelo no se hace en forma continua sino cíclica, con fases alternativas de actividad e inactividad. Estas fases son: 1. Anágena o de crecimiento 2. Catágena o de involución rápida 3. Telógena o de reposo La longitud del pelo está determinada principalmente por la duración de la fase anágena. Por ejemplo en el cuero cabelludo permanece en fase

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anágena por un lapso aproximado de 3 años, seguida de una fase de reposo relativa. En otros sitios como el antebrazo la fase anágena es corta y la telógena prolongada, lo cual lleva a un vello corto con longitud estable. El aparente crecimiento continuo o la caída están determinados por el grado de asincronismo entre los diversos folículos pilosos. En el cuero cabelludo hay gran asincronía, lo cual hace que parezca estar en continuo crecimiento; el número de folículos que se encuentra en reposo es menor del 10% por lo cual no son aparentes. El hirsutismo es el aumento del crecimiento del vello terminal con un patrón masculino en la porción media del cuerpo. Virilización es el cuadro de hirsutismo acompañado de aumento de la masa muscular, clitoromegalia, alopecia temporal, engrosamiento de la voz y aumento de la libido. La hipertricosis es un aumento generalizado del vello del tipo del lanugo fetal asociado con el uso de drogas o entidades malignas. Los folículos se dividen en tres tipos principales de acuerdo al tamaño, a la profundidad y las características del pelo. Los folículos pilosos vellosos son pequeños y poco profundos y producen pelo fino y mal pigmentado; se encuentran en casi todas las regiones del cuerpo excepto en el cuero cabelludo, las cejas y las pestañas. Los folículos medianos tienen mayor calibre y se ubican más profundo en la dermis; producen pelo pigmentado y se encuentran en los antebrazos, las piernas y las zonas de transición como la línea del cuero cabelludo. Los folículos terminales producen pelo grueso y pigmentado; sus bulbos se extienden hacia la capa adiposa de la piel; se encuentran en el cuero cabelludo, en las regiones axilares y púbicas de hombres y mujeres adultas y en la cara y el tórax de los hombres. El hirsutismo implica una transformación del folículo velloso hacia el terminal.

FACTORES QUE DETERMINAN EL CRECIMIENTO DEL VELLO Los eventos que controlan el crecimiento del pelo están determinados por la papila dérmica. Aunque haya lesión, mientras esté presente la papila dérmica, el folículo se regenera y crece. El vello sexual es aquel que responde a los esteroides sexuales. Crece

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hacia la línea media del cuerpo en la cara, el abdomen inferior, la cara anterior de los muslos, el tronco, los senos, el área púbica y las axilas. Las hormonas pueden actuar sobre la iniciación de la fase anágena, adelantándola o retrasándola varias semanas. La piel y los folículos pilosos tienen receptores específicos para andrógenos y estrógenos. La unidad pilosebácea posee la capacidad enzimática de convertir la dehidroepiandrosterona, la androstendiona y la testosterona en dihidrotestosterona y de transformar la androstendiona en estrona. La actividad de la unidad pilo-sebácea refleja el equilibrio de las acciones androgénicas y estrogénicas y puede diferenciarse hacia folículos pilosos terminales o en folículos sebáceos en los cuales predomina el componente sebáceo y la textura del pelo continúa siendo fina. Una vez que los andrógenos han actuado sobre los folículos, hace que los vellos se vuelvan más largos y pigmentados. Estas características finales recurren en ciclos típicos de actividad e inactividad, incluso en ausencia de los andrógenos que las sostengan. Los andrógenos, especialmente la testosterona, inician el crecimiento; incrementan el diámetro y la pigmentación de la columna de queratina, probablemente aumentan la tasa de mitosis en la matriz celular en todos los folículos, excepto en el cuero cabelludo. Los estrógenos actúan en forma opuesta a los andrógenos, retardando la tasa de crecimiento, produciendo vello más delgado y menos pigmentado. Los progestágenos tienen efecto mínimo sobre el folículo piloso. El embarazo puede aumentar la sincronía del crecimiento del vello, llevando a la caída. Clásicamente el vello se ha dividido de la siguiente manera de acuerdo a su respuesta a las hormonas: 1. No sexual: es independiente del estímulo hormonal. 2. Ambisexual: tiene influencias similares sin importar el género. Parece que responde a cantidades pequeñas de andrógenos, especialmente de testosterona. 3. Sexual: requiere grandes cantidades de andrógenos, especialmente de la forma reducida El crecimiento del vello sexual está afectado por problemas endocrinos. En el hipopituitarismo hay una reducción marcada de su crecimiento. La

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acromegalia se asocia con hirsutismo en 10 a 15% de las pacientes. El impacto de la hormona tiroidea no es claro, pero en casos de hipotiroidismo se puede encontrar menor cantidad de vello axilar, púbico y en la parte externa de las cejas. La actividad de la 5a-reductasa es estimulada por el IGF-I; esto permite que en pacientes anovulatorias con resistencia a la insulina se intensifique el hirsutismo. El crecimiento del vello también puede ser influenciado por factores no hormonales como la temperatura local de la piel, el riego sanguíneo y el edema. El vello crece en forma más rápida en verano que en invierno. Se ha demostrado un mayor crecimiento del pelo en entidades neurológicas como la encefalitis, el trauma cráneo-encefálico, la esclerosis múltiple y con el uso de algunas drogas. En las mujeres con hirsutismo la conversión metabólica de la dehidroepiandrosterona, la testosterona y la androstendiona en dihidrotestosterona parece estar acelerada. Como consecuencia los folículos vellosos se convierten en folículos pilosos terminales en gran cantidad en áreas de piel sensibles a los andrógenos, con lo cual aumenta el diámetro y la densidad del pelo. Es posible que la formación local de estrógenos en los folículos desempeñe un papel modulador en la determinación del grado de hirsutismo. Un requisito para la acción celular de los andrógenos sobre la unidad pilo-sebácea es la conversión in situ de testosterona a dihidrotestosterona a través de la actividad de la 5areductasa; luego de la fijación intracelular de dihidrotestosterona se produce la expresión androgénica en la unidad pilo-sebácea. Además hay producción local de testosterona a partir de otros precursores esteroideos: la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa convierte la DHEA en androstendiona y la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa transforma esta última en testosterona; la androstendiona también puede ser metabolizada a androsterona. La actividad de las glándulas sebáceas parece ser estimulada por la DHEA y su sulfato. En pacientes con acné los niveles de DHEAS están elevados de forma más constante. Cuando se administran dosis bajas de dexametasona esta hormona disminuye y clínicamente se observa mejoría del acné. La asociación de hirsutismo y acné en ocasiones puede ser secundaria a la hiperprolactinemia.

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PRODUCCION DE ANDROGENOS La tasa de producción de testosterona en la mujer normal es de 0.2 a 0.3 mg diarios. La conversión periférica de la androstendiona aporta cerca del 50% de la concentración total de testosterona; la glándula suprarrenal y el ovario contribuyen cada uno con el 25%. A mitad del ciclo la contribución ovárica aumenta en un 10 o 15%. La mayor parte de la producción de la dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), así como 90% de la dehidroepiandrosterona (DHEA) son de origen suprarrenal. Cerca del 80% de la testosterona producida se encuentra unida a la globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG); en las mujeres cerca del 19% está ligada a la albúmina, quedando apenas un 1% en la forma libre. La DHEA, la DHEAS y la androstendiona no están unidas a proteínas en forma significativa. La producción de SHBG en el hígado puede ser disminuida por los andrógenos y la insulina y aumentada por los estrógenos y las hormonas tiroideas. En la mujer con hirsutismo se encuentra disminuida por el aumento en la concentración de andrógenos. En las pacientes con hirsutismo sólo el 25% de la testosterona circulante proviene de la conversión periférica; la mayoría es producida por el ovario. La causa más común es la anovulación; las causas suprarrenales son raras. Mientras que la testosterona es el principal andrógeno circulante, la dihidrotestosterona es el principal andrógeno intracelular en los órganos blanco, incluyendo el folículo piloso y la unidad pilo-sebácea. El 3aandrostenediol y su glucorónido son los metabolitos periféricos de la dihidrotestosterona; el primero ha sido utilizado como marcador de la acción de los andrógenos en la célula; existe una buena correlación entre sus valores y las manifestaciones clínicas producidas por el exceso de andrógenos, así como con el nivel de actividad de la 5a-reductasa. Existen tres exámenes de laboratorio que tienen uso potencial en la evaluación del estado hiperandrogénico. La testosterona mide la actividad ovárica y suprarrenal; la DHEAS mide la actividad suprarrenal y el 3aandrostenediol glucorónido la actividad sobre los órganos blanco.

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El hirsutismo no es una enfermedad del vello; realmente refleja un aumento de la actividad de la 5a - reductasa que produce mayor cantidad de dihidrotestosterona llevando a la estimulación del crecimiento del vello. La actividad de esta enzima puede aumentarse por una mayor disponibilidad del precursor testosterona o por un factor local del tejido que aún no es conocido. Por este motivo se podría decir que realmente no existe un hirsutismo idiopático.

EVALUACION DEL HIRSUTISMO El hirsutismo es el resultado final de los siguientes factores: 1. El número de folículos pilosos presentes por unidad de área. 2. El grado al cual los andrógenos han convertido el vello en reposo hacia un vello terminal del adulto. 3. La relación entre los folículos afectados en fase anágena y en fase de reposo. 4. La asincronía de los ciclos de crecimiento en los agregados de folículos pilosos. 5. El grosor y el grado de pigmentación de cada vello individual. TABLA 8.1 Indice de Ferriman y Gallway LOCALIZACION VALOR 1

Labio superior

2 3 4 1

Mentón

2 3 4 1

Tórax

2 3

DEFINICION Algunos pelos en márgenes externos Bigote en margen externo Bigote hasta cerca de la línea media Bigote que llega a la línea media Vellos escasos Algunas concentraciones de vellos Vello delgado que cubre toda la barbilla Vello grueso que cubre toda la barbilla Vello periareolar Vello periareolar y en línea media Cubiertas las ¾ partes

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4 1

Espalda superior

2 3 4 1

Espalda inferior

2 3 4 1

Abdomen superior

2 3 4 1

Abdomen inferior

2 3 4 1

Brazos

2 3 4 1

Antebrazos

2 3 4

Muslos Piernas

Completamente cubierto Escasos vellos dispersos Más vello, disperso Cubierta totalmente, vello delgado Cubierta totalmente, vello grueso Zona pequeña, limitada al sacro Algo de extensión lateral Cubiertas las ¾ partes Cubierta totalmente Escaso vellos en línea media Banda definida en línea media Con alguna extensión lateral Totalmente cubierto Escaso vello en línea media Banda definida en línea media Extensión lateral Distribución romboidal Vello disperso, afecta menos de ¼ parte Más de ¼ parte sin cubrir totalmente Completamente cubierto, vello delgado Totalmente cubierto, vello grueso Superficie dorsal parcialmente cubierta, vello delgado Superficie dorsal parcialmente cubierta, vello grueso Superficie dorsal totalmente cubierta, vello delgado Superficie dorsal totalmente cubierta, vello grueso Igual al brazo Igual al antebrazo

El factor primario en el hirsutismo es un aumento en los niveles de andrógenos, generalmente testosterona, que producen un estímulo inicial de crecimiento y luego para mantener ese crecimiento. El marcador clínico que refleja con mayor confiabilidad el aumento de andrógenos es el hirsutismo, seguido en orden de frecuencia por acné, piel grasosa, aumento de la libido, clitoromegalia y finalmente masculinización. La alopecia es otro trastorno en el cual siempre se debe descartar la presencia del hiperandrogenismo.

CAPITULO VIII

En la práctica clínica se ve con mayor frecuencia la mujer que consulta por hirsutismo y ciclos irregulares. El hirsutismo se ha iniciado durante su adolescencia y ha aumentado en forma progresiva y gradual. Cerca del 70% de las pacientes anovulatorias desarrollarán algún grado de hirsutismo. La aparición de virilización es rara, pero se puede presentar. Además hay disfunción menstrual, infertilidad, obesidad (50%), acantosis nigricans y quistes ováricos. La adecuada historia clínica debe servir como base para enfocar el diagnóstico de la posible etiología del hirsutismo, así como para sospechar posibles causas poco frecuentes: factores ambientales que producen irritación crónica o hiperemia reactiva de la piel, uso de drogas, cambios asociados con el síndrome de Cushing, acromegalia o la presencia de embarazo; las drogas que pueden inducir un aumento del vello son la metiltestosterona, los agentes anabólicos, la fenitoina, el diasóxido y el danazol. En la historia clínica es muy importante preguntar sobre el tiempo de evolución del hirsutismo, ya que si ha aparecido después de los 25 años y su progresión ha sido rápida hacia la masculinización, generalmente es secundario a un tumor productor de andrógenos. La hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío es rara; las alteraciones genéticas con presencia de mosaicos asociados al cromosoma Y o insensibilidad parcial a los andrógenos pueden producir virilización en la pubertad. La virilización durante el embarazo hace pensar en la posibilidad de un luteoma, que no es propiamente un tumor sino una reacción exagerada del estroma ovárico a la gonadotropina coriónica. Además de la historia clínica se debe cuantificar el grado de hirsutismo utilizando la tabla ideada por Ferriman y Gallway, con la cual se gradúan y se suman las regiones de unidades pilo-sebáceas sensibles a los andrógenos. Un puntaje de 8 o más se considera anormal en las mujeres adultas.

DIAGNOSTICO

DIAGNOSTICO La evaluación paraclínica inicial del hirsutismo consiste en medir los niveles séricos de testosterona, DHEAS y 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). Como parte de la valoración de la anovulación se debe realizar la medición de prolactina y TSH. Siempre se debe pensar en la posibilidad de la hiperinsulinemia. Como ya se había mencionado en capítulos anteriores, las pacientes con aumento de andrógenos pueden tener amenorrea por pseudodecidualización del endometrio, caso en el cual puede estar ausente el sangrado después de una prueba progestacional. Una de las posibilidades que hay que descartar es la del síndrome de Cushing. Síndrome de Cushing Es la secreción persistente y elevada de cortisol, que puede aparecer por cinco vías diferentes: 1. Producción exagerada de ACTH por la hipófisis (Enfermedad de Cushing). 2. Producción ectópica de ACTH por tumores. 3. Secreción autónoma de cortisol en la glándula suprarrenal. 4. Tumores ováricos. 5. Producción de CRH por un tumor. Clínicamente se caracteriza por obesidad de tipo central, estrías e hiperpigmentación de la piel, fracturas patológicas, diabetes, hipertensión arterial y amenorrea. Los exámenes de laboratorio básicos para confirmar el síndrome de Cushing son la excreción de cortisol libre en orina de 24 horas (normal de 10 a 90 mg) y el cortisol plasmático tomado en horas de la tarde (menor de 15 mg/dl). Las mediciones de 17-cetoesteorides y 17-hidroxiesteroides urinarios y el cortisol basal son menos confiables, ya que hay un rango estrecho y entrecruzado entre los valores normales y los patológicos. La prueba de supresión con dosis única de dexametasona es muy útil, ya

DIAGNOSTICO

que su tasa de falsos positivos es muy baja. Se administra 1 mg vía oral la noche anterior y se realiza una medición de cortisol basal a las 8:00 a.m.; si el nivel basal es menor de 5 mg/dl descarta el síndrome de Cushing; es poco probable con valores entre 5 y 10 mg/dl y valores superiores a 10 mg/dl confirman la hiperfunción suprarrenal. Cuando existe duda se administra dexametasona 0.5 mg cada 6 horas por 2 días consecutivos y después de 2 días se mide cortisol y 17hidroxiesteroides en orina de 24 horas. En pacientes con el síndrome de Cushing no hay disminución de los 17-hidroxiesteroides por debajo de 4 mg/día y del cortisol por debajo de 20 mg. Se pueden encontrar estados de hipercortisolismo moderado en situaciones como el alcoholismo, estrés, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad severa y depresión. La combinación de la prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona con la estimulación con CRH sirve para diferenciar el verdadero síndrome de este hipercortisolismo. Después de dos días de supresión con dexametasona se mide el cortisol plasmático 15 minutos después de administrar CRH 1 mg/kg. intravenoso; el valor de cortisol superior a 1.4 mg/dl requiere mayor evaluación. La etiología del síndrome de Cushing puede establecerse usando la supresión con dosis elevadas de dexametasona. Se administran 2 mg cada 6 horas por 2 días; al segundo día se miden 17 - hidroxiesteroides y cortisol libre en orina. Si el valor basal de ACTH está por debajo de 5 pg/ml y los esteroides urinarios no disminuyen por lo menos en un 40% lo más probable es que se trate de un tumor suprarrenal. Cuando la ACTH está por encima de 20 pg/ml la posibilidad de un tumor ectópico productor de ACTH es poco probable si los esteroides han disminuido por lo menos en 40%. La enfermedad de Cushing está presente cuando el nivel de ACTH se encuentra dentro de rangos normales, los RX de tórax son normales y los RX de silla turca muestran alteraciones. El nivel plasmático de ACTH por encima de 50 pg/ml sugiere una liberación ectópica de la hormona y por debajo de 5 pg/ml sugiere un tumor autónomo de la glándula suprarrenal productor de cortisol. Hiperandrogenismo e hiperinsulinemia

DIAGNOSTICO

Este tema ha sido ya tratado en detalle en el capítulo de anovulación. Como existe similitud entre los receptores para insulina y para IGF-I, la hiperinsulinemia puede conducir a un aumento en la producción de andrógenos en las células de la teca. La hiperinsulinemia contribuye al hiperandrogenismo inhibiendo la síntesis hepática de SHBG y de IGFBP-1, acciones que aumentan los niveles de testosterona libre e incrementan la estimulación del IGF-I sobre las células tecales para mayor producción de andrógenos. Además se cree que tanto la insulina como el IGF-I pueden tener un efecto estimulador sobre la actividad de la 5a-reductasa. El único tratamiento que ha mostrado algún efecto benéfico en la hiperinsulinemia es la reducción de peso. Desafortunadamente el laboratorio hasta el momento no cuenta con unos exámenes confiables que permitan comprobar el diagnóstico de hiperinsulinemia; no existen guías precisas que permitan analizar los resultados de insulina basal y su respuesta a la estimulación con glucosa. Se acepta que una proporción glucosa en ayunas/insulina en ayunas menor de 3 puede ser útil para identificar a las pacientes con hiperinsulinemia significativa. Como la única medida terapéutica consiste en la disminución de peso, no hay justificación para hacer este examen de laboratorio en forma rutinaria, ya que no cambiará el manejo. Hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío La DHEAS es el andrógeno que se encuentra en mayor concentración en la circulación; procede en forma casi exclusiva de la secreción suprarrenal, por lo cual es útil como medida directa de la función suprarrenal; tiene correlación clínica adecuada con los 17-cetoesteroides urinarios. Se acepta como normal un valor inferior a 350 mg/dl. El envejecimiento está asociado a una disminución en la concentración sanguínea de DHEAS, descenso observado después de la menopausia, llegando a valores indetectables después de los 70 años. Tanto los 17-cetoesteroides urinarios como la DHEAS se encuentran elevados en pacientes con hiperprolactinemia; su valores vuelven al rango normal después de la supresión con agonistas de la dopamina. Estos cambios en los andrógenos probablemente son secundarios al estado anovulatorio persistente, aunque puede haber efectos directos de la

DIAGNOSTICO

prolactina sobre la glándula suprarrenal, el ovario o la SHBG. Cuando la DHEAS se encuentra normal, la posibilidad de enfermedad suprarrenal es poco probable y lo más seguro es que se trate de un exceso de producción de andrógenos en el ovario. Solo hay casos raros de tumores suprarrenales con valores normales de DHEAS y la su investigación estaría indicada cuando hay una elevación importante de los valores de testosterona. Esos tumores responden a la estimulación con LH, sugiriendo que son derivados de restos de células embrionarias. La hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío generalmente no está asociada a un aumento importante en la DHEAS. Esta hormona se puede encontrar ligeramente elevada en pacientes anovulatorias con ovarios poliquísticos. Un valor de DHEAS superior a 700 mg/dl ha sido propuesto como el marcador para la función anormal de la suprarrenal; en la práctica clínica este valor se encuentra en muy pocas oportunidades y no cambia el manejo. En los trastornos suprarrenales el punto final es el aumento en la concentración de testosterona, ya sea por producción directa o por conversión periférica de DHEA; por lo tanto, en ausencia de síndrome de Cushing se considera que la medición de testosterona es suficiente para descartar patología suprarrenal y que al parecer no justificaría medir en forma rutinaria la DHEAS. Dentro de las alteraciones adrenales acompañadas de hirsutismo la más importante es la hiperplasia suprarrenal congénita de comienzo tardío. Se produce por un defecto enzimático que lleva a una producción excesiva de andrógenos. Las enzimas comprometidas con mayor frecuencia son la 21 hidroxilasa (P450c21), la 11b-hidroxilasa (P450c11) y la 3bhidroxiesteroide deshidrogenasa. Es transmitida por un gene autosómico recesivo. En la forma de comienzo tardío no hay manifestaciones hasta la pubertad. A medida que la suprarrenal se activa con la maduración puberal hay hirsutismo progresivo y ocasionalmente virilización. La deficiencia relativa de cortisol lleva por retroalimentación negativa al aumento de la ACTH; de esta manera se aumentan los precursores de cortisol y por ende los andrógenos adrenales. La forma más frecuente es la deficiencia de 21-hidoxilasa. La severidad de la expresión clínica es explicada por el concepto de las variables alélicas. El

DIAGNOSTICO

diagnóstico puede ser comprobado con los niveles de 17-OHP; justifica comprobarlo ya que requiere un manejo diferente y a largo plazo. En casos de embarazo es conveniente la consejería genética para el diagnóstico prenatal y posiblemente instaurar el tratamiento en los casos severos e impedir la masculinización de un feto femenino. El defecto enzimático de la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa está presente tanto en los ovarios como en las suprarrenales. Este defecto produce un aumento significativo en las concentraciones de andrógenos aunque la actividad de la enzima parece ser normal en los tejidos periféricos. El hirsutismo visto en estas pacientes probablemente es secundario a la conversión periférica de precursores en los órganos blanco. Hasta el momento no existen marcadores genéticos que nos aproximen a la enfermedad. El diagnóstico se puede comprobar con la estimulación con ACTH exógena, demostrando un aumento entre la proporción de 17hidroxipregnenolona y 17-OHP. La deficiencia de 11b-hidroxilasa es bastante rara. Generalmente se diagnostica en edades más tempranas. Por su baja frecuencia no justifica medir en todas las pacientes con hirsutismo la respuesta del 11deoxicortisol a la estimulación con ACTH. Entre el 1 y el 5% de las mujeres tienen una respuesta bioquímica consistente con una hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío. Esto hace indispensable la medición de 17-OHP en todas las pacientes. Cuando existe la historia familiar de aumento de andrógenos, se debe pensar en la posibilidad de un defecto congénito. El hirsutismo en estos casos es más severo y generalmente su comienzo es más temprano, típicamente en la pubertad. La baja estatura y los niveles sanguíneos muy elevados de andrógenos son indicativos de un trastorno más severo. La 17-OHP debe medirse en las horas de la mañana para evitar las variaciones de la secreción diurna de ACTH. El nivel basal debe ser inferior a 200 ng/dl. Niveles entre 200 y 800 ng/dl requieren de la prueba de estimulación con ACTH; niveles superiores a 800 ng/dl confirman el diagnóstico de deficiencia de 21-hidroxilasa. El nivel de DHEAS generalmente es normal. La ACTH sintética se administra en dosis de 250 mg intravenosos; se mide luego el nivel de 17-OHP una hora después; en

DIAGNOSTICO

pacientes portadores de la deficiencia, los valores pueden llegar a 1000 ng/dl; en la hiperplasia de comienzo tardío están por encima de 1200 ng/dl. Para el diagnóstico de la deficiencia de 3b-hidroxiesteoride deshidrogenasa se realiza la estimulación con ACTH de forma similar, midiendo y haciendo la relación 17-hidroxipregnenolona/17-OHP; se sospecha la enfermedad cuando la relación es superior a 6; en estos casos puede haber una elevación marcada de la DHEAS, con niveles de testosterona normales o ligeramente aumentados. La glándula suprarrenal y la anovulación Siempre ha existido la duda del compromiso de la glándula suprarrenal en pacientes con anovulación. La primera pregunta es si la anovulación es secundaria al aumento de producción de andrógenos en la suprarrenal. Una posibilidad es que el aumento en la actividad de la suprarrenal, marcado por la mayor producción de DHEA sea debido a una insuficiencia de la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa inducida por los estrógenos. Se llegaría a un estado similar al de la suprarrenal fetal: disminución de esta enzima por el alto contenido de estrógenos. Un dato inconsistente con esta explicación es que los niveles de ACTH no se elevan; esto podría explicarse porque la actividad de esta enzima es inhibida tanto por los andrógenos como por los estrógenos en concentraciones esperadas en el interior de la suprarrenal pero difíciles de alcanzar con la administración exógena. Por lo tanto los cambios en la secreción adrenal pueden mostrar acciones variables de los esteroides, especialmente los estrógenos, en capas diferentes de la corteza suprarrenal sin que induzcan cambios en la ACTH. Se ha tratado de frenar la producción ovárica con análogos de la GnRH para medir la función suprarrenal en estas condiciones. Hasta el momento los estudios reportados no han demostrado ningún impacto en la producción suprarrenal de andrógenos. Sin que haya diferencias en peso, dieta, raza o factores ambientales, la actividad androgénica suprarrenal está aumentada hasta en las dos terceras partes de las mujeres anovulatorias y la hiperinsulinemia se puede encontrar hasta en 70% de ellas. Parece que existe alguna modulación por parte de los factores de crecimiento tanto en la suprarrenal como en las

DIAGNOSTICO

células del ovario. Las mujeres con ovario poliquístico e hiperinsulinemia tienen una mayor respuesta esteroidogénica a la ACTH que aquellas mujeres anovulatorias con insulina normal. Tanto los receptores para insulina como para IGF-I están presentes en las células de la glándula suprarrenal. Al parecer la infusión de insulina induce una disminución en la producción de DHEAS y la hiperinsulinemia inhibe la actividad de la 17,20liasa (P450c17), sugiriendo que la insulina reduce la producción de este andrógeno adrenal. Tumores productores de andrógenos Los niveles normales de testosterona en plasma son de 20 a 80 ng/dl; se pueden encontrar elevados en la mayoría de mujeres (70%) con anovulación e hirsutismo. Los niveles de la SHBG se encuentran disminuidos ante el aumento de andrógenos e insulina. A pesar del aumento en la testosterona libre, la testosterona total puede estar en el rango normal. Se acepta que en la mujer con hirsutismo un nivel normal de testosterona total es consistente con un aumento en la tasa de producción de andrógenos. No es necesario medir la testosterona libre, ya que la total sirve en forma adecuada para evaluar los tumores productores de testosterona, casos en los cuales su nivel es superior a los 200 ng/dl. Se debe sospechar la presencia de un tumor productor de andrógenos en dos situaciones. La primera es cuando ocurre masculinización de progresión rápida. La segunda es cuando se encuentra la testosterona total por encima de 200 ng/dl. La mayoría de tumores ováricos funcionantes son palpables. Se recomienda la laparotomía con extirpación quirúrgica de la masa. Siempre se debe tener en cuenta que tumores pequeños localizados hacia el hilio pueden secretar testosterona. Ocasionalmente se puede encontrar virilización con tumores no funcionales debido a la estimulación de la secreción de andrógenos por las células del estroma que están alrededor del tumor. El dilema diagnóstico se presenta cuando no hay una masa palpable. Se sabe que las pruebas de estimulación y supresión no son muy confiables en estos casos. La mayoría de tumores ováricos productores de

DIAGNOSTICO

andrógenos responden a la LH, por lo cual responderán a la estimulación y supresión ovárica. La angiografía selectiva con muestras venosas selectivas de esteroides tanto adrenales como ováricos es un procedimiento invasivo no exento de riesgos; técnicamente es difícil lograr la cateterización bilateral de los ovarios; la secreción de esteroides es episódica. Cuando se sospecha un tumor productor de andrógenos en ausencia de una masa ovárica palpable se recomienda utilizar técnicas de imágenes diagnósticas de los ovarios y las glándulas suprarrenales, incluyendo ecografía y TAC. La imagenología de la suprarrenal es bastante sensible para pequeñas masas que producen síndrome de Cushing y adenomas virilizantes. El tumor primario de la suprarrenal generalmente está asociado con una secreción excesiva de glucocorticoides y andrógenos. El tamaño de la lesión es significativo, ya que está directamente relacionado con la posibilidad de malignidad: cuando es de 2 cm de diámetro la probabilidad de malignidad es del 20%, mientras que si tiene 8 cm, su probabilidad es del 80%. Lesiones bilaterales menores de 3 cm generalmente son debidas a enfermedades metastásicas. La recomendación actual es explorar las masas unilaterales mayores de 3 cm. La aspiración con aguja fina está recomendada en aquellas masas suprarrenales unilaterales. El seguimiento se hace con imágenes diagnósticas a los 3, 9 y 18 meses. Cualquier masa que no ha sufrido cambios en este lapso puede dejarse en observación. El hallazgo incidental de una masa suprarrenal requiere investigación bioquímica. La presencia de hipertensión debe hacer sospechar síndrome de Cushing, hiperaldosteronismo o feocromocitoma. La evaluación debe incluir pruebas de tamizaje para feocromocitoma como catecolaminas plasmáticas después de la administración de clonidina, electrolitos, actividad de renina, cortisol libre en orina de 24 horas y niveles de andrógenos. TABLA 8.2 Causas neoplásicas de hiperandrogenismo

DIAGNOSTICO

OVÁRICAS Tumores de la granulosa-teca corresponden a 15-20% Tumores gonadales estromales (arrenoblastomas) Tumores de Sertoli-Leydig Tumores de células del hilio Tumores de restos adrenales Disgerminomas Gonadoblastomas Luteoma del embarazo No funcionales Metastásicos ADRENALES Adenoma: produce DHEA-S Adenoma "puro": secretor de testosterona Adenoma-ganglioneuroma OTROS

Hirsutismo idiopático Hay un grupo de pacientes en las cuales hay hirsutismo pero tienen ovulación regular, no hay tumores ni alteraciones suprarrenales. Se ha llamado el hirsutismo idiopático familiar, siendo más marcado en algunas zonas geográficas. La única explicación hasta el momento es el aumento en la actividad de la 5a-reductasa. Incluso en estos casos el hirsutismo responde a la supresión ovárica con anticonceptivos orales o al uso de espironolactona. La respuesta clínica al tratamiento se ha relacionado con los niveles de 3a-androstenediol glucorónido, la cual confirma el diagnóstico del problema a nivel del órgano blanco.

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TRATAMIENTO Como principio general podemos plantear que el hirsutismo es un problema cosmético grave para la mujer. Los tratamientos cosméticos no alteran el medio ambiente hormonal, por lo cual después de practicados se observa de nuevo su crecimiento. Por otro lado, el manejo hormonal impide el crecimiento de nuevos vellos pero no altera los que ya se han formado. Por este motivo no se recomienda el manejo cosmético coadyuvante antes de seis meses de iniciada la terapia específica; el método que mejores resultados ha dado ha sido la electrólisis. Los tratamientos médicos deben realizarse por lo menos durante seis meses, aunque es recomendable el lapso de 2 años. La mayoría de pacientes que presentan hirsutismo tienen un aumento en la producción de andrógenos debida a un estado anovulatorio persistente. El manejo pretende romper este círculo. En aquellas pacientes con deseo de embarazo se puede hacer la inducción de la ovulación con cualquiera de los esquemas disponibles. En las mujeres que no desean embarazo se debe suprimir la esteroidogénesis ovárica usando el efecto inhibitorio de los agentes progestacionales sobre la LH. Anticonceptivos orales y progestágenos La producción de andrógenos en las mujeres con hirsutismo generalmente es dependiente de LH; por lo tanto la supresión de la esteroidogénesis ovárica depende de una adecuada supresión de la LH. Para este fin es muy adecuada la porción progestacional de los anticonceptivos orales. Además, su contenido de estrógenos permite aumentar el nivel de SHBG, lo cual lleva a una mayor captación de los andrógenos con una disminución en la testosterona libre. El progestágeno inhibe la 5a-reductasa en la piel, contribuyendo así a la mejoría clínica. Teóricamente las fórmulas que contienen desogestrel, gestodeno y norgestimato están asociadas con un mayor aumento en la concentración de SHBG y por lo tanto con una mayor disminución de los niveles de testosterona libre. Estos productos serían más efectivos en el tratamiento del acné y el hirsutismo, pero todavía faltan más estudios clínicos para comprobar el hecho.

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La supresión de la testosterona continúa por 6 meses a 2 años después de haber suspendido el tratamiento. Si el estado anovulatorio regresa, se puede esperar la reaparición del hirsutismo. Cuando existe contraindicación para el uso de anticonceptivos puede ser útil el acetato de medroxiprogesterona 150 mg intramusculares cada 3 meses o 30 mg orales diarios. Su mecanismo de acción es algo diferente. La supresión de las gonadotropinas es menos intensa, por lo cual persiste algún grado de actividad folicular. La supresión de LH es significativa y con ella se logra la disminución en la producción de testosterona, aunque en menor grado que los anticonceptivos. Se aumenta la tasa de depuración de la testosterona por inducción de la actividad enzimática en el hígado. El acetato de medroxiprogesterona disminuye la SHBG, pero el efecto neto es que la supresión de la producción de testosterona es mayor, por lo cual su concentración libre disminuye. Cuando se utilizan anticonceptivos orales o agentes progestacionales se logra también una inhibición de los niveles de DHEAS. Aunque no se conoce exactamente el mecanismo, se cree que la secreción de DHEAS se ve aumentada en el estado hiperestrogénico persistente de la anovulación; al cambiar el medio ambiente endocrino de la glándula suprarrenal se restaurará la actividad normal de secreción de este andrógeno. Se postula que estos esquemas alteran la liberación de ACTH o la respuesta de la suprarrenal. La efectividad de la supresión suprarrenal puede ser debida a una disminución de los andrógenos circulantes que lleva a una disminución en la cantidad de DHEAS disponible para la conversión a testosterona en el folículo ovárico. En las mujeres mayores cuando no hay más deseo de fertilidad, el uso continuo de esteroides puede aumentar sus riesgos relacionados con la edad y se debe considerar la posibilidad de la ooforectomía bilateral, especialmente cuando hay hirsutismo progresivo y severo. Las pacientes con hipertecosis responden pobremente a la supresión hormonal, por lo cual también son candidatas al manejo quirúrgico. Hay que tener presente la posibilidad de la hiperinsulinemia en estas

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pacientes. Se sabe que no responden en forma tan adecuada al manejo hormonal, por lo cual está recomendado el manejo dietético coadyuvante. Espironolactona La espironolactona es un diurético antagonista de la aldosterona; potente antiandrógeno, débil progestágeno y débil inhibidor de la síntesis de testosterona. Inhibe la biosíntesis ovárica y suprarrenal de andrógenos, compite con el receptor de andrógenos en el folículo piloso e inhibe directamente la actividad de la 5a-reductasa. La inhibición de la esteroidogenésis se logra a través de su efecto sobre el sistema del citocromo P450 (P450c17), efecto bastante variable. Su principal acción está en el bloqueo de los receptores en el órgano blanco, ligándose a los sitios de unión específicos para la dihidrotestosterona. Esta probablemente es la explicación de por qué los niveles de cortisol, DHEA y DHEAS no cambian en forma significativa mientras que la androstendiona lo hace. El impacto del tratamiento con espironolactona está directamente relacionado con la dosis. Se recomienda utilizar dosis de 100 mg dos veces al día; después de seis meses se puede disminuir a una dosis de mantenimiento de 25 a 50 mg diarios. La respuesta es lenta y el efecto máximo no se ve antes de seis meses de tratamiento Sus efectos secundarios son mínimos, incluyendo el aumento de la diuresis los primeros días, ocasionalmente fatiga, hemorragia disfuncional, presencia de ciclos cortos, hipokalemia y reacciones alérgicas. Si se utiliza solo espironolactona se debe recordar que no tiene protección anticonceptiva y que se desconocen sus efectos teratogénicos sobre el feto. Acetato de ciproterona La ciproterona es un progestágeno potente, antiandrógeno potente y glucocorticoide débil. Actúa uniéndose al receptor específico de la dihidrotestosterona y disminuyendo los niveles séricos de testosterona. Reduce el nivel de 5a-reductasa en la piel y disminuye la secreción ovárica de andrógenos por inhibición de la liberación de gonadotropinas. Clínicamente el efecto es similar cuando se utilizan dosis altas de 100 mg o

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dosis bajas de 2 mg contenidas en anticonceptivos orales. Los efectos secundarios incluyen fatiga, edema, pérdida de la libido, aumento de peso y mastalgia. Se observa una mejoría importante del hirsutismo facial en el tercer mes de tratamiento. Sus efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y el perfil de lipoproteínas son similares a los observados con anticonceptivos orales de macrodosis. Se administra los días 5 a 25 del ciclo acompañado de anovulatorios orales. Dexametasona Suprime la secreción de ACTH endógena, por lo cual se utiliza en aquellas mujeres con deficiencias enzimáticas suprarrenales. Se administra en la noche en dosis de 0.5 mg. La dosis equivalente de prednisona de 5 a 7.5 mg también se puede utilizar. El seguimiento se hace con niveles de cortisol plasmático en la mañana; si son menores a 2 mg/dl se debe reducir la dosis para evitar la imposibilidad de reacción ante el estrés. Agonistas de la GnRH Como la producción de andrógenos en el ovario es dependiente de la LH, la supresión de las gonadotropinas con estos agonistas mejora el hirsutismo. Hay resultados inconsistentes en la literatura, de manera que no se ha podido establecer la dosis necesaria para lograr una supresión efectiva y una respuesta clínica. Se recomienda la dosis de acetato de leuprolide 3.75 mg intramuscular mensual. El tratamiento es costoso, por lo cual se reserva para los casos en los que hay hiperandrogenismo severo secundario a una hipertecosis con marcada hiperinsulinemia. Flutamide El flutamide es un antiandrógeno no esteroideo aprobado para el tratamiento de carcinoma de próstata. Se administra en dosis de 250 mg dos veces al día. Inhibe el crecimiento del vello sin mayores efectos secundarios. Hasta el momento no hay estudios que comparen su uso con

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otros tratamientos para el hirsutismo. Siempre debe combinarse con un método anticonceptivo. Otras drogas Se ha utilizado la cimetidina 300 mg cuatro veces al día, siendo el menos potente de los bloqueadores del receptor androgénico y su respuesta clínica no es la más adecuada. Las cremas con progesterona son efectivas pero deben aplicarse en forma frecuente. Su acción es muy concentrada en el lugar de aplicación. El minoxidil tiene acciones estimuladoras directas sobre el folículo piloso. Ha sido utilizado en mujeres hirsutas con alopecia temporal. El ketoconazol en dosis de 400 mg diarios bloquea la síntesis de andrógenos por inhibición del sistema del citocromo P450; su efecto sobre el hirsutismo es bueno, pero tiene gran incidencia de efectos colaterales y cambios en las enzimas hepáticas.

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SEGUNDA PARTE TRASTORNOS OVULATORIOS

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HIPERPROLACTINEMIA

La prolactina es una hormona indispensable para la conservación de las especies, ya que de ella depende la supervivencia del recién nacido; permite a través de la lactancia pasar todos los nutrientes indispensables para el niño después de su nacimiento. La relación entre la lactancia y la amenorrea fue descrita por Hipócrates quien demostró la relación de la falla menstrual con la lactancia no puerperal. En 1970 se identificó la molécula de la prolactina y muy pronto pudo ser aislada de la hipófisis humana; posteriormente se desarrolló el radioinmunoanálisis específico que ha permitido conocer su estructura, su fisiología y sus alteraciones lo cual permitió comprender que solo un porcentaje de las hiperprolactinemias cursan con galactorrea y que a su vez no todas las galactorreas tienen hiperprolactinemia. Durante la vida reproductiva de la mujer existen dos períodos de hiperprolactinemia fisiológica: la gestación y la lactancia. Durante el embarazo aumenta la prolactina circulante y en forma simultánea el número y el tamaño de las células lactotropas en la hipófisis anterior. Este aumento de la función lactotropa se produce como resultado del incremento en los niveles de estrógenos. En el feto la prolactina plasmática sigue cambios similares paralelos a los niveles de estrógenos. Los estrógenos intervienen en el metabolismo de la dopamina, de modo que el tono dopaminérgico se encuentra disminuido en la eminencia media. Existe un efecto directo de los estrógenos sobre la célula lactotropa incrementando su capacidad de síntesis y su respuesta a los estímulos liberadores.

FISIOLOGIA DE LA PROLACTINA La prolactina es un polipéptido que contiene 198 residuos de aminoácidos

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con un peso molecular de aproximadamente 22.000. Su estructura está plegada para adoptar una forma globular y los pliegues están conectados por tres uniones disulfuro. Su secuencia es homóloga a la de la hormona de crecimiento y al lactógeno placentario. El gen de la prolactina está localizado en el cromosoma 6, cerca al sitio del gen del HLA. En la hipófisis los lactotropos constituyen del 40 al 50% de la población celular total; están ubicados principalmente en el ala posterior de la adenohipófisis. Se han caracterizado dos tipos principales de lactotropos; uno con alto potencial de reposo que es sensible a la TRH e insensible a la dopamina y otro con un bajo potencial de reposo que es insensible a la TRH y sensible a la dopamina. Estas diferencias de los lactotropos pueden estar relacionadas con el ciclo celular intrínseco de las actividades secretoras. En la hipófisis la prolactina está regulada no solo por el hipotálamo sino por factores autocrinos y paracrinos. Las hormonas periféricas como los estrógenos, las hormonas tiroideas, la vitamina D y los glucocorticoides son potentes moduladores de la síntesis y liberación de la prolactina y de la expresión de su gen. La dopamina actúa sobre los lactotropos inhibiendo la producción de prolactina a través de un receptor específico de membrana; el receptor actúa a través de las proteínas G, disminuyendo la liberación de la prolactina y la transcripción del RNA mensajero. La señal transmembrana, cuando la dopamina está ausente, lleva a una rápida liberación de prolactina; este proceso involucra las vías efectoras de la adenilciclasa con la formación del segundo mensajero AMPc y fosfolipasa C, generando la formación de fosfato de triinositol y diacilglicerol. Estudios tanto in vivo como in vitro sugieren que el ácido gamma-amino butírico (GABA) puede actuar también como factor inhibidor de prolactina. Su actividad es mucho menor que la de la dopamina. Una diferencia importante es que la dopamina permite que los lactotropos almacenen la prolactina recién sintetizada, la cual puede ser liberada con rapidez cuando cede el efecto supresor de la dopamina; esto no se observa con el GABA. Se ha propuesto que el GABA puede actuar de forma episódica en respuesta a ciertos estímulos en lugar de ser secretado de manera constante hacia la sangre portal. Se han sugerido varias sustancias como posibles factores liberadores de la prolactina entre las cuales se encuentran la TRH, el péptido intestinal

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vasoactivo y la angiotensina II. Hay receptores específicos de membrana para TRH en los lactotropos; su acción se refleja en un aumento rápido en la transcripción del gen de la prolactina. El estradiol induce el aumento preferencial de la liberación basal y estimulada por la TRH de la prolactina. La liberación de prolactina inducida por TRH puede ser modulada por las hormonas tiroideas, el estradiol y las drogas antitiroideas. La evidencia experimental demuestra que las dosis más bajas que son capaces de inducir la liberación de TSH también aumentan los niveles de prolactina. La acción del péptido intestinal vasoactivo sobre la liberación de prolactina está mediada por la estimulación de la liberación de la oxitocina. En la hipófisis parece intervenir sobre la acción inhibitoria de la dopamina sobre el sistema del AMPc. Además es producido en forma local en los lactotropos y en experimentos se ha logrado demostrar que directamente induce la liberación de prolactina. La angiotensina II también actúa sobre un receptor específico del lactotropo. Su actividad liberadora de prolactina es más potente y rápida que la de la TRH; su acción es breve. Otra sustancia posiblemente implicada es la serotonina. Los opioides endógenos posiblemente actúan interfiriendo en el recambio de dopamina en las neuronas túberoinfundibulares. La liberación de la prolactina no está regulada por señales de retroalimentación negativa desde los tejidos blanco periféricos; la retroalimentación de asa corta sobre la liberación hipotalámica de dopamina tiene gran importancia. Son varias las sustancias posiblemente implicadas en el control paracrino de la secreción de prolactina. Los glucocorticoides tienen un efecto negativo sobre la secreción, posiblemente mediado por interferencia con la proteína fijadora del DNA, con lo cual reduce la transcripción del gen; esto podría explicar la asociación de hiperprolactinemia con unos estados de hipercortisolismo. La vitamina D tiene acción inhibitoria sobra la acumulación del RNA mensajero de la prolactina y su liberación en una línea celular hipofisiaria. Los estrógenos estimulan de una manera significativa la síntesis y

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liberación de la prolactina en la hipófisis; este efecto parece depender de dosis y duración. Este efecto puede tener varias explicaciones posibles: la unión de los estrógenos con su receptor en la superficie del lactotropo lleva a la activación de la transcripción del gen y a la acumulación del RNA mensajero de la prolactina; el efecto antidopaminérgico parece ser secundario a una interferencia con el receptor de la dopamina que no logra activar la proteína G; los estrógenos regulan hacia arriba los receptores para TRH en los lactotropos. Cuando las células han sido estimuladas previamente por estrógenos, al administrar progesterona se logra la liberación aguda de prolactina. Este efecto no es directo sobre los lactotropos sino mediado posiblemente a través del aumento en la liberación de gonadotropinas. La prolactina es secretada en pulsos de amplitud variable superpuestos a una liberación basal continua. La secreción diaria es de aproximadamente 350 mg; su vida media es de 50 a 60 minutos. La concentración plasmática más elevada se presenta en la noche durante el sueño; después de la primera hora de haber despertado su concentración cae en forma rápida, llegando a su nivel más bajo hacia el final de la mañana. Con la ingesta de alimentos ricos en proteínas en el almuerzo se observa una liberación masiva de prolactina concomitante con el aumento de cortisol. El estrés producido por cirugía, ejercicio físico, hipoglicemia, anestesia general induce un aumento en la tasa de secreción de la prolactina. Algunos trabajos han mostrado un aumento en su secreción con las relaciones sexuales. Prolactina en embarazo y lactancia La prolactina influye en la diferenciación final del epitelio alveolar a células maduras, pero esto solo se logra después de una estimulación previa con cortisol e insulina; además se requiere de una cantidad mínima de hormona tiroidea. Durante el embarazo los niveles de prolactina aumentan desde su valor normal hasta 200 o 400 ng/ml al término; este aumento empieza hacia las 8 semanas en forma simultánea con el incremento en los estrógenos. Se cree

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que el aumento en la secreción de prolactina es debido a la supresión que los estrógenos producen sobre la dopamina y por estimulación directa de la transcripción del gen de la prolactina en la hipófisis. Aunque la prolactina estimula el crecimiento del seno y está disponible para iniciar la lactancia, durante el embarazo solo se produce calostro compuesto por células epiteliales descamadas. La lactancia como tal se encuentra inhibida por la progesterona que interfiere con la acción de la prolactina sobre su receptor. Tanto los estrógenos como la progesterona son necesarios para la expresión del receptor lactogénico. Se cree que los niveles elevados de estrógenos pueden bloquear la acción de la prolactina. Al parecer el IGF-I puede jugar algún papel a través de la inducción en la síntesis de caseína. En ausencia de la prolactina no hay síntesis de caseína, proteína indispensable en la leche. El gatillo que dispara la producción de leche dentro de la célula alveolar es la supresión rápida de los estrógenos y progesterona después del parto. La depuración de prolactina es mucho más corta en este momento, necesitando hasta 7 días para llegar a los niveles previos al embarazo cuando no hay lactancia. En los casos en los cuales hay lactancia, en la primera semana postparto los niveles disminuyen más o menos a la mitad. La succión produce un aumento en la concentración de prolactina, estímulo indispensable para iniciar la producción de leche. Dos a tres meses postparto los valores basales pueden estar alrededor de 40 o 50 ng/ml, con aumentos de 10 a 20 veces después de la succión. El mantenimiento de la producción de leche en niveles elevados es dependiente de la acción conjunta de la hipófisis anterior y la posterior; la succión induce la liberación de prolactina, oxitocina y TSH. La prolactina a su vez sostiene la síntesis de caseína, ácidos grasos y lactosa, además de mantener el volumen de secreción; la oxitocina hace contraer las células mioepiteliales y desocupa la luz alveolar, estimulando una mayor secreción de leche. El aumento de la TSH sugiere que la TRH puede jugar papel en la respuesta de la prolactina a la succión. Las mujeres que lactan en forma regular, incluyendo la noche, tienen una protección anticonceptiva por tres a seis meses. Cuando están aumentados los niveles de prolactina por el efecto de la succión, se encuentran niveles de FSH en el rango normal pero abolición de los picos de LH. La secreción

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de estrógenos en el aparato folicular es muy baja. El efecto puede no solo ser central sino ovárico, afectando la función de las células de la granulosa disminuyendo la síntesis de progesterona. También puede alterar la relación testosterona/dihidrotestosterona, disminuyendo el sustrato androgénico para la aromatización. En todo caso, parece que la acción central es la más importante; los niveles elevados de prolactina inhiben la secreción pulsátil de GnRH, por el asa corta de retroalimentación sobre la dopamina. La evidencia experimental en mujeres durante la lactancia ha demostrado que el bloqueo de los receptores de dopamina o la administración de agonistas de los opioides no siempre afecta la secreción de gonadotropinas. Las concentraciones de prolactina en el líquido amniótico aumentan en forma paralela a los niveles sanguíneos maternos hasta la décima semana de embarazo; se incrementan en forma marcada hasta la semana 20 y luego disminuyen. La prolactina materna no pasa al feto en cantidad significativa. Esta prolactina del líquido amniótico es un producto decidual, transferido por receptores en el amnios hacia el líquido amniótico, para lo cual se requiere la integridad del amnios, el corion y la decidua. La síntesis decidual de prolactina es iniciada por la progesterona, pero una vez que se ha establecido la decidualización, su síntesis continúa incluso en ausencia de los esteroides sexuales. Hay varios factores deciduales comprometidos en la regulación de la prolactina, incluyendo la relaxina, la insulina y el IGFI. Se postula que el papel que juega la prolactina en el líquido amniótico es regular el transporte de sodio y agua evitando la deshidratación del feto. La prolactina interviene en muchos eventos bioquímicos durante el embarazo. En el feto influye sobre la síntesis del surfactante pulmonar y la prolactina decidual modula la contractilidad del músculo liso uterino mediada por prostaglandinas. También contribuye a evitar el rechazo inmunológico del concepto, suprimiendo la respuesta inmune materna.

HIPEPROLACTINEMIA

HIPEPROLACTINEMIA Múltiples denominaciones han recibido los síndromes de galactorrea basados en la asociación con tumores intraselares (Síndrome de ForbesHenneman-Griswold-Albright), con antecedente de embarazo y persistencia inapropiada de la galactorrea (Síndrome de Chiari y Frommel) y en ausencia de embarazo previo (Argonz del Castillo). En todos la asociación de galactorrea con amenorrea ha sido coincidente. La galactorrea se refiere a la secreción mamaria de un líquido lechoso, que no es fisiológico, no relacionado en forma inmediata con el embarazo. En ocasiones es persistente y abundante; generalmente es blanca o de un color claro, pero puede ser amarilla o incluso verde. La cantidad de la secreción no es un criterio importante y siempre amerita una evaluación en cualquier mujer nulípara o multíparas cuando han transcurrido más de 12 meses después del último embarazo o suprimida la lactancia. La galactorrea como signo puede estar presente en ambos senos o en uno solo. La amenorrea no siempre la acompaña. En la mayoría de los estados patológicos la vía común que lleva a la aparición de galactorrea es el aumento en la concentración de prolactina. Siempre hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones: 1. El aumento de estrógenos puede llevar a secreción de leche a través de la supresión hipotalámica causando inhibición de la dopamina y aumento de la prolactina hipofisiaria por acción directa sobre los lactotropos. Es raro que ocurra con los anticonceptivos orales de microdosis. 2. La succión prolongada e intensa puede liberar prolactina a través de la inhibición de la dopamina. Algo similar sucede con estímulos dolorosos sobre la región costal. 3. Una variedad de drogas puede alterar la acción de la dopamina. 4. El estrés puede inhibir la dopamina, induciendo la secreción de prolactina y galactorrea. Se ha visto una relación temporal con la iniciación de la galactorrea en casos de trauma, procedimientos quirúrgicos y anestesia. 5. Lesiones hipotalámicas y del tallo o compresión del mismo inducen el aumento en la secreción de prolactina.

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6. El hipotiroidismo puede asociarse con galactorrea. 7. La hiperprolactinemia puede ser secundaria a la secreción por parte de tumores hipofisiarios que funcionan en forma independiente de la dopamina. 8. La secreción de prolactina puede provenir de fuentes no hipofisiarias, como tumores pulmonares y renales e incluso los miomas uterinos. 9. La enfermedad renal crónica se asocia con hiperprolactinemia. La hiperprolactinemia se puede dividir en cuatro grandes grupos: iatrogénica, refleja, tumoral y funcional. Iatrogénica Los fármacos que interfieren en la síntesis, el metabolismo, la recaptación o la unión con los receptores de dopamina reducirán la disponibilidad de la dopamina y en consecuencia llevarán a la hipersecreción de la prolactina. La galactorrea se ha observado durante el tratamiento con fenotiazinas, metoclopramida, reserpina, metildopa y otros agentes similares. Las drogas pueden dividirse en dos grandes grupos: las que actúan sobre el hipotálamo alterando el metabolismo de la dopamina y las que actúan directamente sobre la hipófisis. Estas últimas son las más potentes y su mecanismo de acción es como antagonistas de la dopamina, desplazándola de su receptor en la célula lactotropa; ejemplos de ellas son la metoclopramida, el sulpiride y la domperidona. Los antihipertensivos del tipo de la reserpina y la metildopa actúan en el hipotálamo. La cimetidina y sustancias afines estimulan el receptor H2 y provocan de esa manera la hiperprolactinemia. TABLA 9.1 Drogas que producen hiperprolactinemia Depleción de la reservas de dopamina * Reserpina Bloqueo de la fijación al receptor de dopamina

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* Fenotiacinas * Butirofenonas * Benzodiazepinas * Metoclopramida * Domperidona * Sulpiride Interferencia con la síntesis de dopamina * Alfa metil dopa Inhibición de la liberación de dopamina * Opiáceos Bloqueo de la fijación al receptor H2 * Cimetidina * Ranitidina * Difenhidramina Bloqueadores de los canales del calcio * Verapamil Mecanismo desconocido o mixto * Antidepresivos tricíclicos * Derivados de la papaverina * Estrógenos

En general estas drogas se caracterizan por tener un anillo aromático con un substituyente polar similar al estrógeno y atributos estructurales que le confieren arreglos espaciales similares a los estrógenos. Su mecanismo de acción es similar al de los estrógenos, bloqueando la dopamina en el hipotálamo o sobre su receptor hipofisiario. Refleja Es la que se produce por un estímulo anómalo del arco reflejo que en condiciones normales produce la hiperprolactinemia de la lactancia. Las causas más frecuentes son las cicatrices postoperatorias de cirugía mamaria, las fracturas costales, quemaduras de la pared torácica y el herpes zoster. Aunque no hay mayores reportes en la literatura, con relativa frecuencia se observa la asociación de la hiperprolactinemia con endometriosis pélvica. Se postula que el estímulo irritativo de los focos endometriósicos sobre la

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superficie peritoneal pudiera entrar a través de este arco reflejo en forma anómala, induciendo un estímulo a nivel central para la liberación de prolactina. Idiopática o funcional Hay un número de pacientes considerable en las cuales no puede demostrarse una causa aparente entre las señaladas anteriormente y que no tienen evidencia de tumor hipotalámico o hipofisiario; se consideran como idiopáticas o funcionales, suponiendo que existe alguna alteración en los mecanismos de neurotransmisión central. Mecanismos propuestos son la alteración en la síntesis, liberación o metabolismo postsináptico de la dopamina, por alteración de otras vías de transmisión como la serotoninérgica o por liberación excesiva de un factor liberador de prolactina hipotético, que aún no ha sido identificado. Entre las hiperprolactinemias funcionales se pueden mencionar la producida por anovulación, el estrés y el hipotiroidismo. En algunos casos se puede encontrar hiperprolactinemia sin que exista mayor alteración en los ciclos o la presencia de galactorrea; estos casos pueden ser secundarios a la mayor secreción de las formas grandes de prolactina que tienen menor actividad biológica; se ha sugerido que la formación de estas macromoléculas puede ser el resultado de anticuerpos circulantes contra la prolactina. En la insuficiencia renal crónica entre 20 y 30% de los pacientes exhiben hiperprolactinemia; esta aumenta al 80% en aquellos casos en que es necesaria la hemodiálisis. No se relaciona con la retención de metabolitos de la prolactina sino el resultado de la disminución de la tasa de depuración metabólica. Puede haber alguna relación con la capacidad de liberación de la dopamina. La regresión de la hiperprolactinemia se observa después del transplante renal o al administrar vitamina D. Orgánica o tumoral La hiperprolactinemia hipotalámica incluye la interrupción del aporte de dopamina a la hipófisis por la sección del tallo o por la presencia de

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tumores intraselares expansivos que se incrustan en el tallo de la hipófisis. En estos casos el aumento de la prolactina se presenta por pérdida del efecto supresor de la dopamina. El trastorno hipofisiario más frecuente es aquel producido por adenomas secretores de prolactina, pero otros tumores hipofisiarios pueden estar implicados. En algunos casos es frecuente encontrar las asociación con tumores que también secretan hormona del crecimiento. Otras lesiones pueden conducir a la hiperprolactinemia por daño o compresión del sistema vascular hipofisiario, entre ellas lesiones vasculares postencefálicas, tumores de la glándula pineal, tumores del tallo cerebral, el pseudotumor cerebral, aneurismas de la carótida e infartos vasculares hipotalámicos. En todos estos casos el diagnóstico se puede establecer a través de la historia clínica y la exploración radiológica. Los prolactinomas se caracterizan por la existencia de un conjunto de células lactotropas no sometidas al freno de la dopamina endógena junto con un tono dopaminérgico elevado como consecuencia del estimulo de retroalimentación de la prolactina. Hay dos teorías que tratan de explicar la génesis de estos adenomas: 1. alguna alteración vascular impide la llegada de la dopamina hipotalámica a un grupo de lactotropos y. 2. por alteración en el receptor hipofisiario para dopamina que impide su adecuado reconocimiento. En contra de estas teorías está el hecho de que en la mayoría de los casos existe una respuesta adecuada al tratamiento con agonistas de la dopamina, pero se postula que la autonomía de las células hipofisiarias podría ser reversible en presencia de dosis elevadas o con la llegada de la droga por vía sistémica. Los adenomas secretores de prolactina generalmente son un problema de la vida adulta, aunque hay reportes de casos en preadolescentes y adolescentes y pueden ser causa de falla en el crecimiento y desarrollo manifestándose como una amenorrea primaria. Son los tumores hipofisiarios más frecuentes y corresponden a cerca del 50% de todos los adenomas hipofisiarios encontrados en las autopsias. Clásicamente se dividían de acuerdo a sus características de tinción en eosinófilos, basófilos o cromófobos, pero actualmente no se encuentra utilidad clínica en esta clasificación. La incidencia exacta de este trastorno es desconocida; en

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series de autopsia se ha encontrado entre 9 y 27%; la edad de aparición entre 2 y 86 años con una mayor incidencia en la sexta década de la vida; la distribución por sexos es igual, siendo más frecuentes las manifestaciones clínicas en las mujeres, probablemente por la actividad de los estrógenos sobre los lactotropos en la hipófisis. Los niveles muy elevados de prolactina, superiores a 1.000 ng/dl se pueden encontrar asociados a tumores invasivos; estos son muy raros. Como ya se ha expuesto en otro capítulo, la evaluación inicial de la paciente que se presenta con amenorrea e hiperprolactinemia se hace con radiografía cónica de la silla turca. El TAC o la resonancia magnética nuclear se reserva para los casos en los cuales el valor basal de prolactina es superior a 100 ng/dl, cuando los RX están alterados, cuando hay cefalea persistente o alteraciones visuales.

EFECTOS CLINICOS DE LA HIPERPROLACTINEMIA No todas las pacientes con hiperprolactinemia presentan galactorrea; la incidencia reportada es cercana al 33%. Hay dos posibles explicaciones para este hecho: el estado hipoestrogénico persistente o por la heterogeneidad de las hormonas trópicas. Por otro lado se ha observado la aparición de galactorrea en mujeres sin hiperprolactinemia. Esto puede ser debido al aumento episódico de la prolactina relacionado con el sueño o por la presencia de prolactina bioactiva que no sea titulable en el radioinmunoanálisis. Uno de los principales efectos observados en las pacientes con hiperprolactinemia es la anovulación. Una posible explicación en los casos de adenomas es la destrucción de los gonadotropos por el crecimiento del tejido neoplásico. La relación entre el aumento de la prolactina y la alteración de la función menstrual es variable, pero en general guarda correlación con los niveles basales. El cuadro se presenta en un espectro que pasa por la insuficiencia

HIPEPROLACTINEMIA

del cuerpo lúteo, la oligoanovulación y finalmente la amenorrea. Se acepta que cuando se encuentran niveles superiores a los 75 ng/ml, la amenorrea es prácticamente la regla. El cuadro hormonal se caracteriza por niveles basales de gonadotropinas en el límite inferior de la normalidad con disminución en la relación LH/FSH. Se cree que la hiperprolactinemia tiene un efecto local sobre las células ováricas. Se requiere de cantidades pequeñas de prolactina para que las células de la granulosa secreten progesterona, pero si estos niveles se aumentan, hay disminución en la secreción de progesterona que es dependiente de la concentración y que no puede superarse la acción de la gonadotropina. Los efectos androgénicos se observan en cerca de 40% de las pacientes con aumento en la prolactina. Se ha sugerido que los niveles de andrógenos suprarrenales, especialmente la DHEA y su sulfato, se encuentran elevados; a su vez la SHBG se encuentra disminuida. Hay una reducción relativa de la actividad de la 5a-reductasa, razón por la cual no todas las mujeres desarrollan hirsutismo. Se ha observado disminución de la densidad ósea. Esto podría explicarse por la asociación con un estado hipoestrógenico persistente, pero la pérdida de la masa ósea también se ha observado cuando los niveles de estrógenos son normales. Es posible que la hiperprolactinemia pueda inhibir la calcitonina; existe además una acción directa sobre la movilización del calcio. A nivel experimental, tanto en animales como en humanos, se ha demostrado que la prolactina induce la hiperinsulinemia posiblemente por acción selectiva sobre el citoplasma de las células b del páncreas. El hecho de que el hipoestrogenismo asociado con la hiperprolactinemia no produzca oleadas de calor proporciona un indicio de la existencia de alteraciones en la neurotransmisión central. La hiperprolactinemia inhibe la actividad de la GnRH por interacción con la dopamina hipotalámica y el sistema de los opioides endógenos a través de mecanismos de retroalimentación de asa corta; hay menor frecuencia o ausencia de la amplitud de los pulsos de LH.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO En la actualidad existe controversia si todas las mujeres con hiperprolactinemia deben ser tratadas o no. Algunos autores opinan que sí por dos razones: cuando existe infertilidad se recupera la ovulación; cuando no se desea el embarazo, el estado hipoestrogénico persistente lleva a pérdida de la masa ósea y mayor riesgo cardiovascular. Por otro lado la galactorrea, los trastornos del ciclo y otras manifestaciones menores de la hiperprolactinemia resultan molestas para las pacientes. Otros autores están a favor del manejo conservador de los pequeños tumores secretores de prolactina porque la mayoría de ellos no sufren cambios con el tiempo. Este tipo de manejo conservador se hace únicamente con seguimiento periódico. El manejo médico se reservaría para aquellos tumores que muestran crecimiento rápido y a los que son macroadenomas desde el comienzo. El manejo quirúrgico se deja solo para aquellos tumores que no responden al tratamiento médico. El manejo inicialmente se realizó con L-Dopa que debía convertirse a dopamina, para lo cual se requerían dosis muy elevadas. El principal avance en este sentido lo constituyó el descubrimiento de los agonistas de la dopamina derivados del cornezuelo de centeno como la bromocriptina, el lisuride, el pergolide y la cabergolina. Son sustancias que se unen con gran afinidad al receptor de membrana de la célula lactotropa, disminuyendo la producción de AMPc intracelular y la síntesis de prolactina. De forma simultánea modifican las concentraciones de potasio y la captación de calcio bloqueando los mecanismos de secreción. La bromocriptina es un derivado del ácido lisérgico con un sustituto bromina en la posición 2. Está disponible en la forma de mesilato en tabletas de 2.5 mg y cápsulas de 5 mg. Es un agonista que se une a los receptores de la dopamina e inhibe la secreción de prolactina hipofisiaria. La absorción del tracto gastrointestinal es rápida pero no completa; 28% es absorbido y 94% metabolizado en el primer paso por el hígado. La bromocriptina es metabolizada en por lo menos 30 productos de excreción especialmente biliar y más del 90% aparece en las heces después de 5 días de una dosis única de 2.5 mg. Solo 6 a 7% es excretada sin cambios o como metabolitos en la orina. Existe una forma de depósito para administración intramuscular

TRATAMIENTO

(no disponible en Colombia); su dosis es de 50 a 75 mg mensuales. Los efectos secundarios de la bromocriptina incluyen nauseas, cefalea e hipotensión ortostática; esta última puede atribuirse a la relajación del músculo liso en los lechos esplácnico y renal así como a la inhibición de la liberación de transmisores en la terminal nerviosa noradrenérgica y por inhibición central de la actividad simpática. Ocasionalmente se pueden presentar síntomas neuropsiquiátricos, especialmente alucinaciones, debidas a la hidrólisis de la porción de ácido lisérgico en la molécula. Otros efectos que se pueden presentar son el vértigo, la fatiga, la congestión nasal, el vómito y el dolor abdominal. El tratamiento se debe empezar con dosis bajas de 1.25 a 2.5 mg diarios en las horas de la noche, idealmente con la cena. El efecto máximo se logra 2 horas después de su ingesta y la vida media biológica es cercana a las 3 horas. Una semana después de la dosis inicial se puede aumentar a 2.5 o 5 mg. La administración por vía vaginal es una alternativa excelente para disminuir los efectos secundarios; se hace con las mismas tabletas y en la misma dosis con resultados clínicos bastante satisfactorios; tiene la ventaja que esta ruta evita el primer paso por el hígado, por lo cual la dosis requerida puede ser menor. Con la bromocriptina en cerca de 80% de las pacientes con amenorrea y galactorrea producida por hiperprolactinemia sin tumor demostrable se logra la restauración de los ciclos regulares. La suspensión completa de la galactorrea se logra en 50 a 60% de las pacientes en un tiempo promedio de 12.7 semanas y un 75% de la reducción de la secreción del seno en 6.4 semanas. Después de suspender el tratamiento la amenorrea recurre en 40% de las pacientes en un promedio de 4.4 semanas; la galactorrea en el 69% en un promedio de 6 semanas. Por la gran cantidad de efectos secundarios el objetivo debe ser la administración de la dosis mínima capaz de mantener a la paciente en normoprolactinemia durante la mayor parte del día. El tratamiento se debe individualizar de acuerdo a la etiología subyacente: si se sospecha que la hiperprolactinemia sea producida por una droga ésta se suspende y luego se repiten los niveles de prolactina; si se comprueba que es secundaria a un hipotiroidismo se da suplencia tiroidea. Cuando el problema es funcional

TRATAMIENTO

la administración de dopaminérgicos es suficiente para solucionar el problema. En el caso de tumores, inicialmente se recomienda el manejo médico. Cuando no se trata de un prolactinoma sino de otro tipo se tumor acompañado de hiperprolactinemia, el manejo debe ser quirúrgico. Los agonistas de la dopamina se recomiendan en pacientes con deseo de embarazo o ante la presencia de galactorrea molesta. La terapia a largo plazo no ha demostrado su utilidad para la resolución completa del problema. Existen otros derivados con actividad dopaminérgica. El pergolide tiene acción más prolongada y en algunas pacientes es mejor tolerado; se utiliza en dosis única diaria de 50 a 200 mg y puede ser efectivo en pacientes que han sido resistentes a la bromocriptina. La cabergolina tiene la ventaja de una vida media más larga, por lo cual puede administrarse en dosis única cada tres días. La lisurida se utiliza en dosis de 0.2 mg diarios y sus efectos secundarios son similares a los de la bromocriptina. De manera paralela, a medida que disminuyen las cifras de dopamina el tamaño de la masa tumoral en pacientes con prolactinomas también disminuye. En principio la reducción es la consecuencia de una disminución del tamaño de las células que la conforman; a mediano y largo plazo reducen también el número de células tumorales, ya sea por un efecto citotóxico directo o facilitando la aparición de hemorragias intratumorales. No hay duda que los macroadenomas regresan con el tratamiento con bromocriptina. En algunas pacientes se observa una disminución rápida con la dosis de 5 a 7.5 mg diarios, mientras que otras requieren manejos por tiempo prolongado con dosis mayores. Si el adenoma productor de prolactina no ha disminuido de tamaño con una dosis de 10 mg diarios, no justifica aumentarla más. Una vez que ha disminuido el tamaño del tumor la dosis debe ser reducida en forma progresiva hasta lograr la dosis de mantenimiento más baja posible. El nivel sérico de prolactina puede ser utilizado como un marcador. La suspensión de la droga está asociada con un crecimiento o una reexpansión del tumor y por lo tanto el manejo debe continuarse por tiempo indefinido. Cuando un tumor no disminuye de magnitud en forma

TRATAMIENTO

significativa a pesar de la normalización en los niveles de prolactina, se debe pensar en un tumor no funcional que está interrumpiendo la llegada de la dopamina a la hipófisis por compresión del tallo; en estos casos se recomienda la cirugía. Niveles de prolactina muy elevados, superiores a los 2.000 ng/ml probablemente son el resultado de la invasión del tumor hacia los senos cavernosos con liberación directa de la hormona al torrente circulatorio. Niveles superiores a 1.000 ng/ml se correlacionan con tumores localmente invasivos. Incluso en estos casos se observa una resolución adecuada con el manejo médico. La mejoría de la visión es rápida, pero los efectos máximos pueden tardar meses. Cuando la elección es el tratamiento quirúrgico, se ha recomendado utilizar previamente agonistas de la dopamina por un corto plazo para lograr la reducción del tumor y facilitar el acto operatorio. Si se utiliza por tiempo prolongado se induce una reacción de fibrosis que dificulta la cirugía. La cirugía transesfenoidal logra una resolución completa de la hiperprolactinemia con restauración de las menstruaciones cíclicas en aproximadamente el 40% de las mujeres con macroadenomas y 80% con microadenomas. La recurrencia del tumor después de la cirugía se presenta entre el 50 y el 70% de los casos; entre 10 y 20% de las pacientes con macroadenoma posteriormente desarrollan panhipopituitarismo. Otras complicaciones de la cirugía incluyen las fístulas de líquido céfalo-raquídeo, la meningitis y la diabetes insípida. Esta última generalmente es transitoria con una duración aproximada de seis meses. Hay tres posibles explicaciones para la recurrencia de la hiperprolactinemia después de la cirugía. En primer lugar la dificultad que existe durante el acto operatorio de poder diferenciar el tejido patológico del normal; en segundo lugar, el tumor puede ser multifocal y por último puede haber una anormalidad en el hipotálamo que lleve a una estimulación constante de los lactotropos. El seguimiento en las pacientes que han sido sometidas a cirugía es la evaluación periódica de la anovulación cuando se han logrado restaurar las menstruaciones cíclicas, con énfasis en la aparición de amenorrea,

TRATAMIENTO

oligomenorrea o hiperprolactinemia. Se debe medir la prolactina cada seis meses y hacer seguimiento radiológico cada dos años. Cuando se presenta crecimiento evidente del tumor se debe utilizar un agonista de la dopamina. La radioterapia da resultados menos satisfactorios que la cirugía. La respuesta es muy lenta y los niveles de prolactina pueden tomar años en disminuir. Después de la radiación el panhipopituitarismo se puede presentar hasta 10 años después del tratamiento. Estas pacientes deben ser seguidas por largo plazo. Las únicas indicaciones para la radioterapia son: como coadyuvante después de la cirugía de tumores grandes y para la reducción preoperatoria de masas que no han respondido al manejo médico con dopaminérgicos.

PROLACTINOMAS Y EMBARAZO Aproximadamente el 80% de las mujeres con hiperprolactinemia pueden lograr el embarazo después de un tratamiento adecuado. Inicialmente existió la duda de la posibilidad y crecimiento de los adenomas hipofisiarios durante un embarazo, por lo cual se recomendaba la cirugía antes de buscar el embarazo. En el caso de los macroadenomas la posibilidad de compresión es mayor, alrededor del 15%, por lo cual el seguimiento debe ser estrecho. El microprolactinoma tiene un riesgo de compresión supraselar muy bajo, menor al 2%, por lo cual el tratamiento con dopaminérgicos se debe suspender cuando se diagnostica el embarazo. La compresión del tumor contra las paredes hipofisiarias favorece los fenómenos de infarto hemorrágico y necrosis secundaria, motivo por el cual una gran cantidad de pacientes con microprolactinomas presentan mejoría después del parto. Si la mujer lo desea, puede llevar a cabo su lactancia en forma normal. Cuando hay crecimiento del adenoma, generalmente la cefalea precede a la aparición de los trastornos visuales; no hay una característica clásica de esta cefalea, mientras que la alteración visual generalmente es una hemianopsia bitemporal. El seguimiento durante el embarazo inicialmente consistía en realizar

TRATAMIENTO

mensualmente niveles séricos de prolactina y campimetría visual, lo cual no ha demostrado utilidad. El seguimiento debe ser clínico buscando la aparición de síntomas. La evidencia de crecimiento del tumor con aparición de sintomatología, regresa en forma rápida cuando se inicia manejo con bromocriptina. La terminación del embarazo o la cirugía se indican solo en escasas oportunidades. Aunque el tratamiento con bromocriptina disminuye los niveles de prolactina tanto en la madre como en el feto, no hay efectos adversos sobre el embarazo o el recién nacido. La prolactina del líquido amniótico es derivada del tejido decidual y su secreción es totalmente independiente de la dopamina, por lo cual no se altera con el manejo médico.

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CAPITULO X

SEGUNDA PARTE TRASTORNOS OVULATORIOS

CAPITULO X

ALTERACIONES TIROIDEAS Y REPRODUCCION

Thomas Wharton en 1656 fue la persona quien le dio su nombre actual a la glándula tiroides. La tiroides es la primera glándula endocrina en aparecer en el desarrollo embrionario. Su formación empieza 24 días después de la fertilización, como un engrosamiento endodérmico en el piso de la faringe, unido a la lengua por el conducto tirogloso. A las 10 semanas los cordones epiteliales se dividen en grupos celulares formando una capa única hacia la luz. A las 11 semanas aparecen los folículos coloides con lo cual empieza la producción de tiroxina.

FISIOLOGIA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS La síntesis de hormonas tiroideas depende en gran parte de un adecuado aporte de yodo en la dieta. En el intestino delgado es absorbido en forma de yoduro y así es transportado en el plasma. Ingresa a la glándula tiroides gracias a la acción de la TSH; para su entrada a la célula requiere de mecanismos de transporte activo mediados por una bomba de yodo, alcanzando concentraciones 40 veces superiores a las séricas. En la glándula es oxidado a yodo elemental que luego es incorporado a la tiroxina. La monoyodotironina y diyodotironina se combinan para formar tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Estos compuestos yodados hacen parte de la molécula de tiroglobulina, polipéptido coloide que sirve como depósito para la hormona tiroidea. La TSH induce un proceso proteolítico que libera las yodotironinas hacia el torrente circulatorio en forma de hormona tiroidea. El gene de la tiroglobulina tiene cuatro dominios principales para la síntesis

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de hormonas. Puede producir tanto T4 como T3 dependiendo de la reserva de yodo existente, pero generalmente se libera mayor cantidad de T4. Los residuos yodados de la tiroglobulina comprenden la monoyodotironina y la diyodotironina; éstas son unidas por un enlace difenil-éter para producir T4 y T3. Estos cuatro productos yodados son almacenados con la tiroglobulina hasta que son movilizados para su secreción. Los gránulos coloides de la tiroglobulina son incluidos por endocitosis en la membrana luminal; allí las vesículas son digeridas por los lisosomas y la tiroglobulina hidrolizada, liberando hormonas tiroideas que luego son secretadas hacia la circulación. La remoción de un yodo del anillo fenólico del T4 produce T3, mientras que si el yodo es retirado del anillo no fenólico se produce T3 reversa (rT3), que es biológicamente inactiva. En un adulto normal, la tercera parte de la T4 secretada cada día es convertida en T3, especialmente en el hígado y el riñón y alrededor del 40% es convertida en rT3. Cerca del 80% de la T3 producida es generada en los tejidos periféricos. Tiene de 3 a 5 veces más potencia biológica que la T4, siendo esto explicado por una mayor afinidad de los receptores. En los adultos, las calorías de los carbohidratos parecen ser el principal factor determinante que regula el nivel de T3. Cuando hay bajo aporte calórico aumenta la síntesis de rT3 y disminuye la de T3. Aproximadamente del 75 al 80% de las hormonas tiroideas se encuentran unidas a la globulina transportadora de tiroxina (TBG). El 20 a 25% se encuentran unidas a la prealbúmina fijadora de tiroxina y a la albúmina. Estas proteínas fijadoras tienen mayor afinidad por la T4. La TBG es producida en el hígado y su síntesis es estimulada por los estrógenos. Las hormonas pueden ser desplazadas de su proteína transportadora por drogas como la difenilhidantoína y los salicilatos. La T3 es liberada en forma más rápida de las proteínas fijadoras que la T4. Las hormonas tiroideas afectan procesos como la gluconeogénesis y la lipogénesis, el consumo de oxígeno en el corazón, el hígado y el riñón, el metabolismo del colesterol, el comienzo de la pubertad, la termogénesis y el desarrollo del sistema nervioso central. Parece que en la célula actúan en múltiples sitios: en la superficie, en la mitocondria y en el núcleo. La T3 posiblemente modula la tasa de metabolismo basal, lo cual se manifiesta por mayor

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actividad de las mitocondrias y aumento del consumo de oxígeno por los tejidos. Cerca del 38% del T4 es metabolizado por deyodinación a T3. Aproximadamente el 20% es excretado en las heces sin sufrir cambios. El metabolismo hepático de algunas formas intermedias se realiza por conjugación con sulfato. Se han descrito tres enzimas que convierten T4 a T3. La tipo I se encuentra en el hígado y el riñón; la tipo II en la hipófisis anterior, la corteza cerebral, la grasa parda y la placenta y la tipo III exclusivamente en el sistema nervioso central. Regulación de la secreción de hormonas tiroideas La función de síntesis y secreción hormonal de la glándula tiroides está controlada primariamente por la TSH. A su vez la TSH tiene asas de retroalimentación positiva por la TRH y negativa por las mismas hormonas tiroideas. La TRH, producida en los núcleos paraventriculares y en el arcuado estimula la síntesis de TSH y la síntesis y liberación de prolactina. Posiblemente existe un mecanismo de regulación hacia abajo de la TRH sobre sus receptores en la hipófisis. La secreción de TRH es estimulada por la norepinefrina e inhibida por la somatostatina y posiblemente por la dopamina. La TSH es una glicoproteína conformada por dos cadenas, a y b, la primera similar a la cadena a de la FSH, de la LH y de la HCG. La liberación de TSH parece ser proporcional a la dosis de TRH. La TSH ejerce sus efectos en la glándula tiroides a través de receptores de membrana y de dos sistemas de segundos mensajeros: AMPc y GMPc. El eje tiroideo es estimulado por la TRH e inhibido por la somatostatina y la dopamina. Las hormonas tiroideas regulan la TSH suprimiendo la secreción de TRH, pero especialmente alterando la sensibilidad hipofisiaria por disminución en el número de receptores. La administración de TSH no solo estimula la secreción de hormonas tiroideas en minutos; esta se acompaña

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de una variedad de respuestas celulares incluyendo el transporte del yodo, la síntesis de proteínas y la glicosilación. También da como resultado una mayor síntesis de proteínas tiroideas, incluyendo la tiroglobulina y la peroxidasa, enzima involucrada en la oxidación del yodo. Aunque algunos tejidos dependen de la T3 sanguínea para su metabolismo, el cerebro y la hipófisis dependen de su propia conversión intracelular de T4 a T3. Los estrógenos aumentan el contenido de receptores para TRH en la hipófisis. La TRH también estimula la secreción de prolactina.

RELACION ENTRE LAS HORMONAS TIROIDEAS Y LA REPRODUCCION Los ejes hipotálamo-hipófisis-tiroides e hipotálamo-hipófisis-ovario son dependientes mutuamente para su normal funcionamiento y las alteraciones patológicas en cualquiera de ellos puede afectar al otro. La disfunción tiroidea se ha asociado con alteraciones ovulatorias y menstruales. El hipotiroidismo primario puede dar como resultado una pubertad retrasada o precoz, quistes ováricos, hiperprolactinemia y síndrome de anovulación crónica. La tiroiditis puede hacer parte de un complejo autoinmune que compromete también el ovario. El hipertiroidismo es menos frecuente; puede asociarse con pubertad precoz o retardada, amenorrea o anovulación crónica. La producción de TRH y GnRH se puede ver alterada por las mismas causas. El papel de la TRH en la secreción de gonadotropinas no es bien entendido. Se cree que puede estimular levemente la secreción de LH. En general en el hipotiroidismo se encuentran niveles basales más bajos de FSH y LH; por el contrario en el hipertiroidismo se encuentran elevados. Varios estudios han sugerido que en el hipotiroidismo hay disminución en la reserva de gonadotropinas. El hipotiroidismo se asocia con disminución de los niveles séricos de SHBG, por lo cual altera la concentración de estradiol libre. Con la

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anovulación hay alteración en los niveles de progesterona. Los estrógenos aumentan los receptores para TRH y estimulan la producción de TBG en el hígado.

Figura 10.1 Relación tiroides y reproducción

HIPOTIROIDISMO

HIPOTIROIDISMO El hipotiroidismo es una entidad más frecuente en mujeres y su incidencia es mayor a medida que aumenta la edad. Cuando hay disminución en la producción tiroidea de T4, la secreción de T3 se encuentra menos alterada. El aumento compensatorio de la TSH tiene varios efectos: la hipertrofia o hiperplasia del tiroides; aumenta la producción de T3 sobre T4 y la conversión periférica de T4 a T3. El hipotiroidismo primario o tiroprivo es el resultado de la reducción del tejido productor de hormona o de cualquier alteración en la producción de hormonas. Puede ser secundario a: tiroiditis autoinmune, radioterapia, cirugía, trauma, disgenesia tiroidea, enfermedades infiltrativas del tiroides, deficiencia de yodo en la dieta y drogas como carbonato de litio, sulfonamidas, nitroprusiato y tiocianato. El hipotiroidismo secundario es aquel producido por cualquier enfermedad hipofisiaria que comprometa o destruya las células tirotropas. Los niveles de TSH encontrados pueden ser normales, bajos o indetectables. El hipotiroidismo terciario o hipotalámico es producido por deficiencia de TRH. Esta es una entidad rara, más frecuente en niños. Como la somatostatina inhibe la secreción de TSH se puede observar hipotiroidismo en pacientes con acromegalia. En la hiperprolactinemia el aumento de dopamina puede suprimir la liberación de TSH. Se ha descrito una causa rara de hipotiroidismo que es la resistencia periférica a las hormonas tiroideas. Es un trastorno autosómico dominante o recesivo. Se caracteriza por tener la clínica del hipotiroidismo con valores elevados de T3 y T4 y niveles sanguíneos de TSH normales o ligeramente elevados. La resistencia es parcial. El hipotiroidismo se asocia con una disminución en la SHBG y niveles normales de estradiol libre. Hay aumento en la depuración de testosterona y en su conversión a estradiol. Esto puede llevar a un aumento de los estrógenos hacia el final de la fase lútea, lo cual impide que aumente la

HIPOTIROIDISMO

FSH. Los niveles de FSH y LH se pueden encontrar normales, aumentados o bajos y el pico de LH puede estar ausente. No está claro el por qué del aumento de las gonadotropinas en el hipotiroidismo. Puede ser por la vecindad de los núcleos productores de la TRH y la GnRH, o por aumento en la producción de cadenas a en la hipófisis. Con frecuencia se presenta la hiperprolactinemia como efecto secundario. El término hipotiroidismo subclínico hace referencia a pacientes con niveles ligeramente aumentados de TSH o con una respuesta exagerada de la TSH al estímulo con TRH. Los niveles de T4 y T3 se encuentran dentro del rango normal. Diagnóstico Se confirma con el índice de T4 libre bajo con una T4 normal o baja. La TSH se encuentra elevada en forma compensatoria. Los niveles de T3 pueden ser normales o bajos. La TSH sirve para discriminar entre el hipotiroidismo primario y los defectos centrales. Otras alteraciones que pueden acompañar el hipotiroidismo incluyen el aumento de colesterol, triglicéridos, antígeno carcinoembriónico y caroteno. El aumento en el colesterol es debido a una alteración en la depuración de la LDL por disminución en los receptores de membrana. Tratamiento El método de elección es la suplencia con T4, iniciando con dosis de 1 a 2 mg/kg diarios. Se debe esperar por lo menos 6 a 8 semanas para demostrar una reducción en los niveles de TSH. Se cree que las mujeres en suplencia con hormona tiroidea tienen una aumento en la resorción ósea por lo cual se debe vigilar la aparición de osteoporosis.

HIPOTIROIDISMO

HIPERTIROIDISMO La forma más frecuente es la enfermedad de Graves. Su incidencia también es mayor en mujeres. Los niveles elevados de T4 aumentan la producción hepática de SHBG; su efecto sobre los esteroides es controversial. El metabolismo se encuentra alterado con aumento en la conversión de testosterona a androstendiona y en la aromatización de estas a estradiol y estrona respectivamente. Los niveles de estrógenos son dos o tres veces más elevados que en las mujeres normales durante todas las fases del ciclo. La depuración metabólica de los estrógenos es menor, posiblemente por la mayor concentración de SHBG. Aunque se sabe que hay alteraciones del ciclo y mayor incidencia de aborto espontáneo, no es claro el mecanismo por el cual se produce. Se han encontrado niveles aumentados de FSH y LH. Los niveles de LH son mayores tanto en la fase folicular como en la lútea. Los picos de LH se encuentran disminuidos en mujeres con menstruaciones escasas pero regulares y ausentes en aquellas con amenorrea. Los niveles de TSH se encuentran bajos. El T4 generalmente está aumentado y el T3 puede ser normal o elevado, ya que hay mayor conversión de T4 a T3. Otros hallazgos de laboratorio pueden ser el aumento de las transaminasas y la fosfatasa alcalina, anemia megaloblástica, intolerancia a los carbohidratos, hipercalciuria e hipomagnesemia. Para el tratamiento pueden usarse drogas antitiroideas como el metimazol o el propiltiuracilo, yodo radioactivo, resección quirúrgica, bloqueadores b y sedación. Se ha demostrado que el receptor de T3 está relacionado con el receptor de estrógenos. Esto plantea la posibilidad de que exista una mayor incidencia de enfermedad fibroquística del seno en mujeres con hipertiroidismo.

HIPOTIROIDISMO

EVALUACION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Se han utilizado múltiples técnicas de laboratorio para la detección de problemas tiroideos. La mayoría de los métodos están basados en el radioinmunoanálisis (RIA). Una de las más utilizadas es la medición de TSH, idealmente la ultrasensible que permite encontrar concentraciones muy bajas de la hormona. Por RIA se pueden medir también TBG, T4 libre y T4 total. El T4 libre refleja de una manera más adecuada el estado metabólico del paciente. Se pueden utilizar resinas que captan las hormonas tiroideas y de una forma indirecta reflejan su capacidad de unión a las proteínas fijadoras. Se conocen con las siglas RT3U y RT4U. Con base en esta captación por resinas se puede calcular el índice de tiroxina libre (FT4I), que tiene una adecuada correlación con la medición de T4 libre. En los últimos años se dispone de TRH sintética que permite hacer pruebas de estimulación que ayudan a diferenciar trastornos centrales y periféricos.

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TERCERA PARTE LAS HORMONAS A LO LARGO DE LA VIDA

CAPITULO XI

ENDOCRINOLOGIA DEL EMBARAZO

Buena parte del embarazo se encuentra bajo el control hormonal de la unidad feto-placentaria. Desde el punto de vista endocrino las principales funciones comprenden la producción de hormonas por parte de las glándulas suprarrenales, las gónadas, la glándula tiroides y el páncreas fetales y por la placenta; la síntesis de hormonas peptídicas por la unidad hipotálamo-hipofisiaria del feto y por la placenta y la producción de hormonas en la glándula tiroides y el páncreas fetal. Se cree que la placenta, como órgano productor de esteroides, tiene un sistema incompleto, motivo por el cual depende del adecuado aporte de precursores provenientes de las circulaciones materna y fetal. En la placenta el colesterol es convertido a pregnenolona y luego en forma rápida a progesterona. La producción de progesterona se aproxima a los 250 mg diarios hacia el final de la gestación. Para la síntesis de estrógenos, posee una capacidad de aromatización importante por lo cual utiliza como precursores andrógenos circulantes provenientes especialmente del feto, aunque también de la madre; el principal andrógeno utilizado es el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) producido en las glándulas suprarrenales del feto. Una de las enzimas presentes en gran cantidad en la placenta es la sulfatasa, por medio de la cual la DHEAS es convertida en dehidroepiandrosterona (DHEA); el metabolismo continúa hacia la formación de androstendiona, testosterona y finalmente estrona y estradiol. Durante el embarazo el principal estrógeno producido no es el estradiol sino el estriol; su concentración aumenta a lo largo de la gestación y varía desde aproximadamente 2 mg diarios en la semana 26 hasta 35 o 45 mg diarios en el embarazo a término. Se encuentran niveles elevados de estriol tanto en el líquido amniótico como en la circulación materna. En el suero materno su concentración es de 8 a 13 ng/dl.

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La DHEAS en la placenta forma estrona y estradiol; es muy pequeña la cantidad de estos estrógenos que es convertida a estriol. Parte es 16-ahidroxilado en el hígado fetal y en cantidad limitada en las suprarrenales. El sulfato de 16-a-DHEA así formado llega a la placenta, donde gracias a la acción de la sulfatasa lo aromatiza para formar estriol que es secretado hacia la circulación materna. En el hígado es conjugado para formar sulfato de estriol, glucosiduronato de estriol y un conjugado mixto, el sulfoglucosiduronato de estriol, forma en la cual es excretado en la orina materna.

PROGESTERONA Se ha sugerido que la progesterona es la hormona esencial del embarazo, debido a su capacidad para inhibir la respuesta inmune que interviene en el rechazo de los tejidos. Esta hormona es producida en grandes cantidades por el cuerpo lúteo hasta la décima semana de gestación; después de un período de transición entre las siete y diez semanas, la placenta asume el control de su producción, con niveles que aumentan progresivamente, llegando al término a una concentración que varía entre 100 y 200 ng/ml; se calcula que la producción placentaria es alrededor de 250 mg diarios. La mayor parte de la progesterona producida en la placenta ingresa a la circulación materna; su producción es independiente de la cantidad de precursor disponible, de la perfusión útero-placentaria, el bienestar fetal e incluso de la presencia de un feto vivo. Esto se debe a que el feto no produce ningún precursor, sino que la mayoría es derivada del colesterol materno. El colesterol es transportado al trofoblasto en forma de LDL e ingresa a la célula por un proceso de endocitosis que se encuentra aumentado durante el embarazo por los estrógenos. Aunque no es claro el papel que juegan las hormonas tróficas, se ha sugerido que la HCG debe estar presente. La decidua y las membranas fetales también sintetizan y metabolizan la progesterona pero no a partir del colesterol; posiblemente el sulfato de pregnenolona es el precursor más importante. Esta esteroidogénesis local puede tener un papel importante en la regulación del parto. La concentración de progesterona en el líquido amniótico es máxima entre las

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10 y las 20 semanas, luego disminuye en forma progresiva. Los niveles en el miometrio son alrededor de tres veces superiores a los del plasma materno en el embarazo temprano, llegando a concentraciones similares en el embarazo a término. En el embarazo temprano los niveles de 17-hidroxiprogesterona aumentan, marcando la actividad del cuerpo lúteo; hacia las 10 semanas regresan a su nivel basal, lo cual indica que la placenta tiene poca actividad de 17hidroxilasa. Después de las 32 semanas aumenta en forma gradual debido a la utilización placentaria de precursores fetales. Hay dos metabolitos activos de la progesterona que aumentan en forma significativa durante el embarazo: la 5-a-pregnane-3-20-diona que aumenta 10 veces y que contribuye al estado refractario de la gestación a la acción de la angiotensina II y la concentración de deoxicorticosterona que también aumenta 1200 veces respecto al estado no grávido, en parte debido a la elevación en la globulina transportadora de cortisol, pero en su mayoría por incremento de la 21-hidroxilación de la progesterona circulante en el riñón; hasta el momento no hay ningún dato concreto que explique la acción fisiológica de este aumento. La progesterona tiene varias acciones durante el embarazo; es importante su intervención en el parto. Además se ha sugerido que es fundamental su efecto inmunomodulador, suprimiendo la respuesta materna a los antígenos fetales. Sirve también como sustrato para la síntesis de gluco y mineralocorticoides por la suprarrenal fetal.

ESTROGENOS Los precursores básicos de los estrógenos son los andrógenos de 19 carbonos. Hay una ausencia virtual de la 17 hidroxilación y de la actividad de la 17,20 desmolasa (P450c17) en la placenta; como resultado los productos de 21 carbonos, progesterona y pregnenolona, no pueden ser convertidos a esteroides de 19 carbonos. El estrógeno producido en la placenta por el sistema de la P450arom debe derivarse de precursores provenientes de otras fuentes.

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En la primera mitad del embarazo los precursores androgénicos son derivados de la circulación materna; posteriormente, los principales son de origen fetal. Aproximadamente el 90% del estriol es derivado de la DHEAS producida en la suprarrenal fetal. El papel del estriol durante la gestación es bastante discutido, ya que es un estrógeno débil, con aproximadamente 0.01 veces la potencia biológica del estradiol. Parece ser muy efectivo en la capacidad de aumentar el flujo sanguíneo útero-placentario y este efecto a su vez parece depender de la estimulación de prostaglandinas.

LA SUPRARRENAL FETAL La glándula suprarrenal tiene gran tamaño durante el embarazo, en parte debido al desarrollo de la llamada zona fetal interna que constituye aproximadamente 80% de toda la glándula. El resto de la corteza consta de la zona definitiva externa o adulta destinada a formar la corteza suprarrenal del adulto. Este desarrollo es evidente hacia las siete semanas de gestación. Los dos principales esteroides producidos son la DHEAS y el cortisol. La DHEAS es producida por la zona fetal, mientras que el cortisol lo es por la zona adulta. El precursor más importante en la síntesis de DHEAS parece ser el colesterol transportado por la LDL; puede provenir de la conversión directa de otros sulfatos de esteroides sin la pérdida de la cadena lateral de sulfato. En la circulación fetal la concentración media de DHEAS en un embarazo a término es de 130 mg/dl, mientras que la de cortisol es más baja y varía entre 35 y 44 mg/dl. La concentración de cortisol en la sangre fetal y el líquido amniótico aumenta de forma progresiva durante las últimas semanas de gestación. La ACTH regula la producción de cortisol por la zona definitiva, pudiendo también estimular la síntesis de DHEAS en la zona fetal. Durante el embarazo temprano no es indispensable la presencia de la ACTH, ya que la producción de la suprarrenal también es regulada por la HCG.

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A partir del nacimiento la zona fetal involuciona rápidamente, encontrándose ausente hacia el segundo o tercer mes de vida. Las observaciones en animales sugieren que e|sta zona puede transformarse en la zona fasciculada del adulto. Los corticoides parecen tener un papel importante durante la gestación. Pueden inducir el desarrollo y la maduración de múltiples sistemas enzimáticos en el hígado, incluyendo enzimas relacionadas con la síntesis de glucógeno hepático, tirosina-amino-transferasa, aspartato-aminotransferasa, arginina - sintetasa y fosfoenol-piruvato-carboxilasa. La evidencia experimental en animales muestra que también pueden estimular la maduración de las células ß del páncreas, inducir la maduración del epitelio y la actividad de la fosfatasa alcalina en el intestino delgado, actuar en el cambio de la hemoglobina fetal a la del adulto. En los pulmones inducen la diferenciación de las células alveolares tipo II y estimulan la síntesis de surfactante pulmonar. Se postula que las glándulas suprarrenales también pueden tener papel en la iniciación del trabajo de parto, ya que en ovejas se ha demostrado que el aumento de cortisol lo anticipa. Se sabe que antes del trabajo de parto hay cambios importantes en la tasa de secreción de estrógenos y progesterona, papel mediado posiblemente por el cortisol fetal. La placenta impide el ingreso de corticoides maternos a la circulación fetal, convirtiendo rápidamente el cortisol a cortisona, gracias a la actividad de la 11-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa, estimulada por el estrógeno placentario. La esteroidogénesis de la suprarrenal tiene control autocrino y paracrino. La suprarrenal puede producir inhibina, cuya subunidad a es preferencialmente aumentada por la ACTH. La activina aumenta la esteroidogénesis mediada por ACTH, mientras que inhibe la mitogénesis en las células suprarrenales del feto; este efecto no está presente en las células del adulto; in vitro lleva a un cambio en las células adrenales, aumentando la producción de cortisol y disminuyendo la de DHEA, efecto similar al observado después del nacimiento.

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Los factores de crecimiento similares a la insulina también son importantes en mediar los efectos trópicos de la ACTH. La producción de IGF-II en la suprarrenal fetal es muy significativa y estimulada por la ACTH; se cree que tiene importancia en el crecimiento prenatal. Las características especiales de secreción de la glándula suprarrenal fetal son debidas en forma exclusiva al medio rico en estrógenos, lo cual ha podido ser comprobado plenamente en estudios in vitro.

LAS GONADAS FETALES En el testículo, la testosterona es producida en las células intersticiales; es hormona indispensable para el desarrollo de los genitales masculinos. Los testículos tienen capacidad para sintetizar testosterona de novo durante la vida intrauterina. Gracias a la acción de la testosterona se desarrollan los genitales internos y su metabolito activo, la dihidrotestosterona es necesaria para el desarrollo de los genitales externos. Además los testículos secretan una sustancia encargada de inhibir el desarrollo de los conductos de müller; esta hormona anti-mülleriana es producida en las células de Sertoli, sitio en el cual también se produce una proteína fijadora de andrógenos y de inhibina. Se ha postulado que la HCG puede regular la secreción testicular de testosterona. Se sabe menos acerca de la función de los ovarios fetales. No está bien definido, pero se ha postulado que la producción de esteroides de 21 y de 19 carbonos es limitada dentro del ovario fetal. La inhibina es producida en el feto hacia la mitad de la gestación en las células de Leydig del testículo y en las de la granulosa en el ovario.

METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES Una parte importante del metabolismo de los esteroides en el feto es la formación de productos conjugados con sulfato; este paso ocurre en varios órganos, incluyendo el pulmón, el intestino, el hígado y las suprarrenales.

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En las suprarrenales se forman diversos sulfatos de esteroides, entre ellos el sulfato de pregnenolona, el sulfato de 17-a-hidroxipregnenolona y la DHEAS. El papel de estos sulfatos no está establecido, pero pueden servir como precursores de estrógenos placentarios y como reservorios de substratos disponibles para la síntesis de hormonas activas; se cree que también sirve como mecanismo protector, bloqueando la acción biológica de los esteroides presentes en grandes cantidades. La placenta posee una gran cantidad de sulfatasa, lo cual le permite clivar los sulfatos de esteroides, dejando el esteroide libre. Cuando hay deficiencia de la sulfatasa placentaria hay disminución marcada de la excreción de estriol. Este trastorno es más frecuente en hombres, ya que se transmite como una característica recesiva ligada al X. Puede asociarse con la aparición de ictiosis. La evolución de los recién nacidos es satisfactoria, por lo cual se cree que no constituye una amenaza para la salud del lactante.

LA TIROIDES FETAL En el feto la glándula tiroides adquiere su característica morfológica y la capacidad para concentrar yodo y sintetizar yodotironinas entre las 10 y las 12 semanas de gestación. Para la misma época aparecen los tirotropos en la hipófisis y puede encontrarse TSH en la hipófisis y circulante en el suero. La función tiroidea permanece en estado basal hasta la mitad del embarazo, momento en el cual aumenta la actividad secretora y la concentración sérica de T4. La concentración máxima de TSH se encuentra al comienzo del tercer trimestre y no aumenta más hasta el término. La concentración sérica de T3 no se puede medir hasta las 30 semanas de gestación, a partir de entonces aumenta a un nivel medio de 50 ng/dl hasta el término; este aumento es progresivo semanas antes del parto y puede estar relacionado con el aumento en la concentración de cortisol. Inmediatamente después del nacimiento el nivel de T3 circulante aumenta hasta 3 o 6 veces las concentraciones observadas in útero. Por el contrario, la T3 reversa se encuentra elevada al comienzo del tercer trimestre y disminuye en forma progresiva hasta el término; permanece casi inalterada

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durante la vida extrauterina temprana. La TSH hipofisiaria se eleva en forma rápida cuando el feto a término es expuesto al medio extrauterino; esto lleva a un aumento en la liberación de las hormonas tiroideas. La concentración máxima de TSH se encuentra 30 minutos después del nacimiento; a partir de entonces disminuye rápidamente durante el primer día y luego en forma más lenta durante los dos siguientes. Los niveles séricos de T4 y T4 libre llegan a un pico en 24 horas y luego disminuyen con lentitud durante las primeras semanas de vida.

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HORMONAS PROTEICAS DE LA DECIDUA, LA PLACENTA Y LAS MEMBRANAS FETALES El trofoblasto es la célula funcional de la placenta, ya que es el principal sitio de producción de hormonas y proteínas. El proceso de diferenciación celular del citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto no es bien conocido, pero se cree que es mediado por la HCG y una variedad de factores de crecimiento. La superficie del sincitiotrofoblasto está en contacto con la circulación materna. La producción placentaria de hormonas proteicas ya no se considera autónoma; los estudios in vitro han demostrado que existe una regulación endógena de sus productos hormonales, simulando una unidad hipotálamohipófisis-órgano blanco en miniatura. Los substratos que llegan a la placenta pueden regular la producción hormonal. Se ha sugerido que cierto número de hormonas placentarias pueden ejercer sus efectos sobre el feto, la madre o ambos y así participan en su homeostasis durante el embarazo. La regulación hormonal en la placenta puede ser paracrina, autocrina o endocrina. La mayoría de análogos de las hormonas hipotalámicas se producen en la capa citotrofoblástica de la placenta. Entre ellos se encuentran la GnRH y su precursor el péptido asociado a la GnRH (GAP), el factor inhibidor de la liberación de somatotropina, la CRH, la TRH y los opioides endógenos. En ratas se ha demostrado la presencia de hormona liberadora de hormona de crecimiento, hallazgo que no ha sido corroborado en humanos. GnRH Su presencia en la placenta humana fue reportada por primera vez en 1975 por Gibbons y cols. Este péptido similar a la GnRH aumenta la secreción de HCG, estimula la producción de las subunidades a y b. Su liberación está bajo el control de las prostaglandinas E2 y F2 y la adrenalina que la aumentan, probablemente actuando a través del AMPc. La insulina y el péptido intestinal vasoactivo también pueden estimular la GnRH placentaria en forma dependiente de la dosis. A su vez, la GnRH regula la esteroidogénesis placentaria y la liberación de prostaglandinas.

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Somatostatina En el embarazo temprano también se ha detectado una sustancia similar a la somatostatina localizada en el citotrofoblasto, pero no en el sincitio. Esta disminuye a medida que progresa la gestación. Se cree que puede tener un efecto inhibidor sobre el lactógeno placentario. Hormona liberadora de corticotropina (CRH) La estructura de la hormona producida en la placenta es exactamente igual a la hipotalámica. Su RNA mensajero aumenta en forma importante en las últimas cinco semanas del embarazo y es paralelo al aumento en los niveles de CRH en la circulación materna. Los glucocorticoides aumentan su síntesis en la placenta. Se puede encontrar tanto en el citotrofoblasto como en el sincitiotrofoblasto. Su liberación puede ser estimulada por las prostaglandinas, los neurotransmisores como la acetilcolina y la noradrenalina y péptidos como la arginina, la vasopresina, la angiotensina II y la oxitocina. Se ha sugerido que el aumento de la CRH placentaria que precede al parto puede ser el resultado del incremento de los corticoides fetales que ocurre en ese momento. A través del estímulo de la ACTH fetal se produce un aumento de los corticoides fetales, lo cual completaría un asa de retroalimentación positiva que llevaría al comienzo del trabajo de parto. TRH También se encuentra una sustancia similar a ella en la placenta. Puede estimular la liberación de TSH hipofisiaria. HCG Esta fue la primera hormona proteica placentaria descrita. En 1927 Ascheim y Zondek hallaron una sustancia en la orina de mujeres embarazadas que inicialmente se creyó que era producto de la hipófisis materna. Estudios posteriores demostraron su origen placentario.

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Biológica e inmunológicamente es similar a la LH hipofisiaria. Se cree que es producida por la capa del sincitiotrofoblasto más que del citotrofoblasto. Está compuesta por dos subunidades a y b; la primera, similar a todas las hormonas glicoprotéicas y la segunda que le confiere la especificidad única. Durante el embarazo normal el trofoblasto primitivo produce HCG en un estadío muy temprano. Puede ser detectada después de 9 días del pico de LH, lo cual ocurre apenas 8 días después de la ovulación y un solo día después de la implantación. La concentración de HCG aumenta hasta los 80 o 90 días de gestación y a partir de entonces disminuye hasta una meseta que se mantiene durante el resto del embarazo. Los niveles de LH y FSH maternas son prácticamente indetectables durante todo el embarazo. La vida media de la HCG, a diferencia de la LH, es más larga, llegando a 32 o 37 horas. Se sabe que uno de los papeles más importantes que juega esta hormona es el luteotrópico; mantiene el cuerpo lúteo del ciclo menstrual y luego lo convierte en el cuerpo lúteo del embarazo; esto posibilita la producción persistente de progesterona necesaria para el desarrollo decidual hasta que la placenta asume el control. Puede también regular la producción de otros esteroides en el feto, especialmente la DHEAS y la testosterona. Estudios in vitro han demostrado que la HCG puede inhibir la función de los linfocitos, por lo cual puede intervenir en la modulación de la respuesta inmune durante el embarazo. Interviene también en la síntesis y secreción de otras hormonas peptídicas. Se sabe que gran parte del aumento de la actividad tiroidea observado durante el embarazo es el resultado de la estimulación de la HCG. Se especula sobre su papel en la autorregulación de las células del sincitiotrofoblasto para la síntesis de las otras hormonas. Otra posible acción es la de inducir la producción de andrógenos en los testículos fetales. Lactógeno placentario Es llamado también somatomamotrofina coriónica humana. Es una hormona proteica con similitud inmunológica y biológica con la hormona de crecimiento. Fue aislada de la placenta a comienzos de la década de los 60

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por Josimovic y MacLaren. Es sintetizada al parecer por el sincitiotrofoblasto. Puede hallarse en el suero y la orina de mujeres que cursan con embarazos normales y con mola hidatiforme y desaparece rápidamente después del alumbramiento. Su concentración en la circulación materna se correlaciona en forma directa con el peso del feto y de la placenta, sin tener variación circadiana; sólo cantidades muy pequeñas de esta hormona ingresan a la circulación fetal. Experimentalmente se ha demostrado que puede tener efectos promotores del crecimiento; sobre el metabolismo de lípidos y carbohidratos sus efectos son similares a los de la hormona del crecimiento, incluyendo la inhibición de la captación periférica de glucosa y la estimulación de la liberación de insulina. Produce un aumento de los ácidos grasos libres plasmáticos luego de su administración. Su concentración va aumentando en forma progresiva durante la gestación, llegando a un nivel máximo en las últimas cuatro semanas. Su secreción no es alterada por los mismos factores que intervienen en la secreción de hormona de crecimiento hipofisiaria, pero se ha visto que el ayuno prolongado en el segundo trimestre de embarazo y la hipoglicemia inducida por insulina aumentan la concentración de lactógeno placentario, mientras que su nivel disminuye en forma rápida ante la presencia de prostaglandina F2a. Se ha sugerido que el principal efecto metabólico lo ejerce sobre la madre, asegurando que los requerimientos nutricionales del feto se hallen cubiertos. TSH coriónica Es una glicoproteína con peso molecular aproximado de 30.000 y propiedades similares a las de la TSH hipofisiaria. Aumenta la secreción de hormonas tiroideas y estimula la incorporación de fosfato inorgánico en la glándula tiroides, aunque su potencia biológica es menor que la de la hormona hipofisiaria. Su papel fisiológico no ha sido elucidado totalmente. Se ha sugerido que puede desempeñar un papel en la variación de los índices de la función

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tiroidea y en la incidencia del aumento de tamaño de la glándula tiroides durante el embarazo. ACTH y opioides endógenos Se ha demostrado también la presencia de un péptido similar a la ACTH cuya función no ha sido establecida. La placenta también sintetiza su precursor, la proopiomelanocortina y por ende la b-endorfina que tiene similitud con la hipotalámica. Se ha sugerido que esta endorfina es liberada en forma paralela con la ACTH y que factores como la hipoxia y la acidosis pueden llevar a un aumento en su secreción. Otro de los opiodes endógenos que se ha detectado en la placenta es la dinorfina, la cual se une con los receptores k de los opiáceos; estos receptores son abundantes en la placenta y aumentan al final del embarazo. También se ha localizado el neuropéptido Y, especialmente en el citotrofoblasto y el trofoblasto intermedio. Su nivel materno se encuentra por encima del presente en mujeres no embarazadas desde el comienzo de la gestación; permanece elevado hasta el término y aumenta durante el trabajo de parto, llegando a un pico máximo con la dilatación cervical y el parto. Las concentraciones en el líquido amniótico también son elevadas; puede estimular la liberación de CRH en las células placentarias. Otro péptido hallado en la placenta es la inhibina. Su liberación es estimulada por el péptido intestinal vasoactivo y por el nueropéptido Y, en una forma relacionada con la dosis. Se plantea que puede jugar un papel inhibidor en la regulación de la liberación de HCG, además de una acción inhibitoria local sobre la GnRH placentaria. Por el contrario, la activina aumenta las concentraciones de GnRH y progesterona. Alfafeto proteína Es una glicoproteína única con 590 aminoácidos derivada en gran parte del hígado fetal y parcialmente del saco vitelino. Su función es desconocida, pero su tamaño es similar y su secuencia guarda homología con la albúmina, por lo cual se postula que puede actuar como una proteína

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transportadora de hormonas esteroideas en la sangre fetal. Puede ser un modulador de la proliferación celular, teniendo una acción sinérgica con varios factores de crecimiento. Los niveles pico de esta proteína en sangre fetal se alcanzan al final del primer trimestre y luego disminuyen gradualmente hasta las 32 semanas cuando caen en forma rápida. Los niveles maternos son mucho más bajos que los fetales, aumentado en forma constante hasta la semana 32. Su concentración en el sistema nervioso fetal es muy elevada, y se incrementa en forma importante en los casos en los cuales hay defectos del tubo neural. Relaxina Es una hormona peptídica producida por el cuerpo lúteo y no es detectada en los hombres ni en mujeres fuera del estado de embarazo. Está compuesta de dos cadenas cortas de péptidos unidas por puentes disulfuro. Ha sido identificada también en la placenta, la decidua y el corion. Los niveles en suero aumentan durante el primer trimestre y disminuyen en el segundo. Prolactina Es producida por el endometrio decidualizado desde el día 23 del ciclo. Durante el embarazo la secreción de prolactina está limitada a la hipófisis materna, la hipófisis fetal y el útero. Ni el trofoblasto ni las membranas secretan prolactina, mientras que sí lo hacen el miometrio y el endometrio. La progesterona es necesaria para la síntesis de esta hormona en el endometrio, mientras que la inhibe en el miometrio. Las concentraciones en el líquido amniótico son paralelas a las del suero materno hasta la décima semana de embarazo, aumentan en forma marcada hasta la semana 20 y luego disminuyen. Una de sus principales funciones parece ser la regulación hidroelectrolítica; se encuentran receptores en la hoja del corion y disminuye la permeabilidad del amnios hacia el lado materno. Factores de crecimiento y citoquinas

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La producción local de citoquinas en la placenta se cree que es indispensable para el crecimiento embrionario y para modular la respuesta inmune materna, esencial para la sobrevida del embarazo. La interleuquina-1b es producida en el endometrio decidualizado durante el embarazo y el factor estimulador de colonias 1 es sintetizado tanto por la decidua como por la placenta. La placenta también produce interleuquina-6, sustancia que aumenta la liberación de HCG. Los factores de crecimiento similares a la insulina juegan papel en el crecimiento pre y post-natal; no cruzan la placenta hacia la circulación fetal, pero pueden regular el crecimiento placentario. Durante el embarazo hay un incremento en los niveles maternos de la IGFBP-1 empezando en el primer trimestre y llegando a un pico al término; ahora se sabe que es la misma proteína placentaria 12 y por lo tanto, que es producida en la decidua. El IGF-I producido en la placenta regula la transferencia de nutrientes de la placenta al feto y estimula el crecimiento fetal. La IGFBP-1 interfiere con la acción del IGF-I y por lo tanto en el crecimiento fetal. De esta manera el peso del recién nacido se correlaciona en forma directa con los niveles maternos de IGF-I e inversamente con los de IGFBP-1. El factor de crecimiento epidérmico es sintetizado por el sincitiotrofoblasto y probablemente juega papel en la diferenciación de citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto. Inhibina y activina La inhibina y la activina son producidas en el sincitiotrofoblasto y su síntesis es estimulada por las prostaglandinas E2 y F2a; son responsables en la regulación de la producción placentaria de HCG, GnRH y esteroides; la activina es estimuladora, mientras que la inhibina es inhibitoria. Factor temprano de embarazo Es una sustancia que puede ser detectada en la circulación materna uno o

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dos días después del coito que ha resultado en embarazo; desaparece antes del parto. Antes de la implantación posiblemente es producido como respuesta del ovario a una señal ovular; después de la implantación es derivado del mismo embrión. Se trata de una proteína asociada con la proliferación celular y el crecimiento; además posee propiedades inmunosupresoras y se encuentra en concentración abundante en las plaquetas.

PAPEL ENDOCRINO DE LA DECIDUA Y LAS MEMBRANAS FETALES

PAPEL ENDOCRINO DE LA DECIDUA Y LAS MEMBRANAS FETALES Estudios recientes han demostrado que estas estructuras no solo son capaces de producir y metabolizar hormonas, sino que también contienen receptores hormonales. Una de las principales hormonas producidas en la decidua es la prolactina, responsable de su alta concentración presente en el líquido amniótico. La decidua también produce relaxina que a diferencia de la prolactina, inhibe la contractilidad uterina; también aumenta la distensibilidad del cuello. La decidua también puede actuar como órgano blanco; se ha demostrado que sus receptores para oxitocina aumentan en forma progresiva con la gestación, llegando a niveles pico en el trabajo de parto temprano, en forma paralela tanto en la decidua como en el miometrio. Se ha demostrado que la oxitocina puede inducir la producción de prostaglandinas por parte de la decidua pero no del miometrio. La decidua tiene la capacidad de llevar a cabo la 1-a-hidroxilación para conversión a 1-25-hidroxi-vitamina D3, compuesto biológicamente activo; es posible que esto desempeñe papel en la modulación de la actividad del calcio en el miometrio o en la provisión de una fuente de vitamina D para el feto a través del líquido amniótico.

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CAPITULO XII

TERCERA PARTE LAS HORMONAS A LO LARGO DE LA VIDA

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EL CLIMATERIO

A pesar de tratarse de un proceso fisiológico se ha llegado a considerar el climaterio como una enfermedad caracterizada por la deficiencia hormonal. Es una fase de la vida de la mujer que induce gran cantidad de cambios, algunos secundarios a la deprivación estrogénica, pero otros debidos a factores psicológicos, sociales y culturales. A través de la historia ha existido la tendencia a relacionar muchas condiciones físicas y mentales con los procesos reproductivos; ejemplo de ello es la menopausia. La menopausia es aquel punto en el tiempo en el cual hay un cese permanente de la menstruación como consecuencia de la pérdida de la actividad ovárica. La perimenopausia es el período inmediatamente anterior y posterior a la menopausia. El climaterio es el lapso en el cual la mujer pasa por una transición de su estado reproductivo a la ausencia de la función ovárica.

MENOPAUSIA Y ENVEJECIMIENTO Uno de los grandes interrogantes que se ha planteado la humanidad es el por qué los seres vivos envejecen y mueren; tampoco se sabe si el envejecimiento reproductivo es el resultado de la degeneración del órgano blanco o la regresión de los mecanismos de neurotransmisión en el sistema nervioso central; al parecer hay una combinación de ambos. Se han postulado varias teorías que tratan de responder a este interrogante, entre las cuales se pueden citar las siguientes: 1. Genética, la cual considera que la vida biológica tiene una longevidad

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determinada. La presencia intracelular de factores bioquímicos genéticamente determinados y que han sido preprogramados. Mutaciones somáticas dadas por los efectos que factores ambientales extrínsecos tienen sobre las células. Presencia de factores autoinmunes que aumentan con la edad e inducen la destrucción celular sumados a una disminución progresiva de los mecanismos de defensa, predisponiendo a la infección y a la carcinogénesis. Eventos bioquímicos que pueden inhibir la función de las células. Factores extracelulares que alteran la secuencia adecuada de los eventos bioquímicos. Combinación de las anteriores teorías.

El sistema endocrino no escapa a los cambios anteriores, observándose una pérdida primaria del tejido funcional asociada con alteraciones hipoplásicas o atróficas en las células secretoras. Además hay disminución en el metabolismo de las hormonas producidas y menor respuesta en los órganos blanco, posiblemente por síntesis de receptores estructuralmente anormales o por la presencia de receptores en estado no funcional. Respecto al proceso de envejecimiento del ovario se puede afirmar que este empieza desde la vida intrauterina. En la semana 20 de gestación se encuentran hasta 20 millones de oogonias, de las cuales permanecen máximo 700.000 en el momento del nacimiento; este proceso de pérdida sigue hasta el inicio de la pubertad. En cada ciclo son varios los folículos que van hacia la atresia, siendo sólo uno el que llega a la madurez total.

EPIDEMIOLOGIA DE LA MENOPAUSIA Se ha calculado que para el año 2.000 puede haber en el mundo más de 700 millones de mujeres por encima de los 45 años. Los rápidos avances de la ciencia y la tecnología en los últimos 50 años han permitido que la expectativa de vida haya aumentado en forma progresiva, siendo ésta de 75 años para la mujer colombiana. Esto lleva a concluir que la mujer actual pasa cerca de la tercera parte de su vida en un estado de deficiencia

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de estrógenos. Son pocos los estudios epidemiológicos que se han realizado en nuestro país referentes a la menopausia. Se ha calculado que ésta ocurre en promedio a los 51 años y que hay factores que predisponen a que sea más precoz; los más estudiados son el tabaquismo, el vivir a grandes alturas y la cirugía previa, especialmente la histerectomía por el posible compromiso vascular del ovario. Dentro de los datos curiosos se puede mencionar que se ha correlacionado el hecho de ser diestro con una menopausia más tardía. La mayoría de los trabajos ha demostrado que la edad de la menopausia, a diferencia de la de la menarquia, no ha sufrido mayor variación desde la época griega, así como no hay correlación entre la edad de las dos. Tampoco se ha podido comprobar una relación entre la edad de la menopausia y longevidad. Se ha demostrado también que no existe ninguna relación con el uso previo de anticonceptivos orales. Se calcula que menos del 1% de las mujeres tienen la menopausia antes de los 40 años. El climaterio puede entenderse como un problema importante de salud pública por las grandes repercusiones que a largo plazo tiene la carencia estrogénica, nuestro país no escapa a ello. La pirámide poblacional en Colombia ha ido cambiando a través de los años, lo cual puede explicarse por una mayor industrialización, la disminución de la mortalidad infantil por enfermedades infecciosas y en gran medida por la disminución en la fecundidad; no hay que olvidar que Colombia ha sido líder en Latinoamérica en planificación familiar. Según los datos del último censo de 1993, se calculó que en el país hay cerca de 2.900.000 mujeres mayores de 45 años, lo cual representa el 9% de la población general. En la ciudad de Santafé de Bogotá el total de mujeres con esta edad es de aproximadamente 525.000. Estas cifras revelan la importancia de este problema, ya que indican un número importante de mujeres que son posibles candidatas a recibir terapia de reemplazo hormonal durante esta etapa de la vida. Además, mientras que el 60% de las mujeres postmenopáusicas habitantes en el año 1990 en los países en vías de desarrollo, se calcula que para el 2030 la cifra ascenderá a 76%.

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Figura 12.1 Pirámide poblacional de Colombia, 1993

ENDOCRINOLOGIA DEL CLIMATERIO Después de los 40 años los ciclos anovulatorios van siendo más frecuentes, estos cambios se hacen evidentes dos a ocho antes de que aparezca la menopausia. De la misma manera, en cada ciclo hay un menor número de folículos que inicia su crecimiento. Poco a poco el "pool" de folículos residuales es agotado. Varios años antes de la menopausia la producción de estradiol y progesterona declina, incluso en presencia de

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ciclos ovulatorios. La longitud de la fase folicular es la principal determinante de la duración de los ciclos. En la etapa premenopáusica es frecuente ver que progresivamente se van alargando. Este hecho se ha tratado de explicar de varias formas. Se postula que en el sistema hipotálamo-hipofisiario hay una pérdida del adecuado control de los mecanismos de retroalimentación, mientras que los folículos residuales demuestran una respuesta pobre a la estimulación con gonadotropinas, por lo cual no llegan hasta su madurez completa. La menor sensibilidad de los folículos puede ser el resultado de la pérdida de receptores o de la aparición de alteraciones en su estructura. Además se pierden enzimas fundamentales para la esteroidogénesis, por lo cual se aumentan los productos androgénicos intermedios. Los posibles mecanismos por medio de los cuales se pierden los receptores en las células blanco incluyen su síntesis anormal y la degradación o la presencia de receptores en estado no funcional. Una teoría vigente actualmente habla acerca de las modificaciones que sufren las proteínas citoplasmáticas necesarias para la acción de los estrógenos.

Figura 12.2 Niveles de hormonas esteroideas Los cambios que se observan antes de la menopausia están marcados por un aumento en los niveles de FSH y disminución en los de inhibina, pero manteniéndose en rangos normales la concentración de estradiol y LH; la inhibina es el marcador más sensible de la respuesta del aparato folicular, mientras que la FSH refleja en forma indirecta la disminución de la inhibina. Esto no es más que el resultado de una menor producción de estradiol que

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reduce los sistemas de retroalimentación sobre el sistema hipotálamohipofisiario, llevando a un incremento progresivo en la concentración de FSH. El aumento en la concentración de FSH conduce a una maduración muy temprana de los folículos, por lo cual la secreción de estradiol va disminuyendo. Varios estudios sugieren que hay también alteraciones centrales en la secreción de LH y prolactina, posiblemente por menor sensibilidad de los gonadotropos a la acción de las gonadotropinas, que llevan a cambios en la aparición del pico de LH, así como disminución progresiva de su amplitud lo cual se traduce en mayor número de ciclos anovulatorios. El hecho de que la inhibina sea el principal marcador de la actividad folicular implica que después de la menopausia, al iniciar una terapia de suplencia, no se observe disminución en los niveles de gonadotropinas. De ello se concluye que los niveles séricos de FSH y LH no son útiles para calcular la dosis de estrógenos utilizada. Después de la menopausia las niveles de FSH se incrementan 10 a 20 veces y aproximadamente 3 veces los de LH, llegando a un nivel máximo entre 1 y 3 años más tarde; a partir de este momento hay una disminución gradual en ambas gonadotropinas. Los niveles elevados de FSH y LH en esta etapa de la vida son conclusivos de la evidencia de una falla ovárica. Los niveles de la FSH son más elevados que los de LH, ya que ésta última es depurada en forma más rápida de la circulación. El nivel circulante de la androstendiona es aproximadamente la mitad del observado antes de la menopausia. La mayor parte de esta hormona proviene de la secreción suprarrenal y solo una pequeña porción corresponde a la producción ovárica. Los niveles de testosterona no caen en forma importante; por el contrario se ha demostrado que el ovario postmenopáusico secreta mayor cantidad. La cantidad total de testosterona producida se encuentra disminuida, ya que su fuente primaria, la conversión periférica de androstendiona, se halla reducida. El nivel de estradiol circulante alcanza apenas los 10 o 20 pg/ml, la mayor parte derivado de la conversión periférica de estrona; su concentración es mayor que la de estradiol, alcanzando 30 a 70 pg/ml.

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La proporción andrógenos/estrógenos cambia en forma dramática después de la menopausia por disminución marcada en los estrógenos; esto explica el por qué es frecuente encontrar algún grado de hirsutismo. También puede explicar por qué se espera algún grado de disminución en la SHBG. A medida que aumenta la edad se observa una disminución progresiva en los niveles de DHEA y su sulfato, mientras que los de androstendiona, testosterona y estrógenos permanecen en una forma relativamente constante. La producción de estrógenos en el ovario no continúa más allá de la menopausia; son derivados especialmente de la conversión periférica de precursores; el porcentaje de conversión de androstendiona a estrógeno está correlacionado con el peso corporal. Con el paso de los años el aporte de precursores suprarrenales se torna inadecuado y la concentración de estrógenos es insuficiente para mantener las características sexuales secundarias. La síntesis de progesterona también disminuye; es producida especialmente por la suprarrenal.

MANIFESTACIONES CLINICAS

MANIFESTACIONES CLINICAS Son muchos los síntomas que se han atribuido a la menopausia; pero es difícil establecer de ellos cuáles ocurren en este período; probablemente se encuentran relacionados con la disminución en la esteroidogénesis ovárica. Entre ellos se pueden citar: ●

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Alteraciones en el patrón menstrual, incluyendo la hipomenorrea, la hipermenorrea y la frecuencia irregular. Disminución de la fertilidad Inestabilidad vasomotora, evidenciada por oleadas de calor y sudoración. Síntomas psicológicos que pueden incluir ansiedad, depresión e irritabilidad. Dispareunia y prurito vulvar Atrofia de la piel Alteraciones urinarias como urgencia y cistitis.

La signología también es variada, pero el principal cambio es el de atrofia, manifiesta en múltiples órganos. En la histología se traduce en menor vascularización, hialinización de las fibras de colágeno y fragmentación de las elásticas; la densidad de la cromatina celular aumenta, mientras que el volumen citoplasmático disminuye. Hemorragia disfuncional Con frecuencia en la perimenopausia se puede presentar la hemorragia uterina disfuncional como consecuencia del aumento en la concentración de estrógenos; lo cual puede ser explicado por un incremento en los precursores androgénicos, ante la presencia de una mayor aromatización como en la obesidad y el hipertiroidismo; puede haber también aumento en la concentración de estrógenos por producción en tumores ováricos o por disminución en los niveles de SHBG. Ante la presencia de ciclos con intervalos inferiores a 21 días, que duran más de 8 o ante la presencia de sangrado abundante se hace imperativo el estudio histológico del endometrio, ya sea con una biopsia tomada en el consultorio o con dilatación y raspado fraccionado.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Si se trata de una paciente postmenopáusica y el reporte de patología es de material insuficiente, se puede asumir que el endometrio es atrófico. En aquellos casos en los cuales se encuentra un endometrio proliferativo o hiperplásico sin atipia o displasia es necesaria la utilización de progestágenos como parte del tratamiento; tres o cuatro meses después se debe repetir la biopsia. Síntomas vasomotores Siempre se ha creído que las oleadas de calor son el síntoma cardinal del climaterio. Se presentan en alrededor de 85% de las mujeres durante esta etapa; pueden aparecer desde varios años antes de la menopausia y continuar por 3 a 5 años después de ella. Las mujeres que no han estado expuestas a los niveles de estrógenos circulantes que normales de la edad fértil, como por ejemplo las que padecen de disgenesia gonadal, no experimentan los síntomas de inestabilidad vasomotora. Se sabe que el tratamiento con estrógenos o progestágenos los controla adecuadamente. El término oleada de calor es bastante descriptivo de lo que experimenta la mujer. Se caracteriza por un aura o pródromo en el cual la paciente sabe que va a tener una oleada; hay aparición súbita de enrojecimiento de la piel de la cara, el cuello y el tronco acompañado de sensación de intenso calor, seguido en ocasiones por sudoración profusa. La duración varía de segundos a minutos y rara vez por una hora; su frecuencia también es variable, siendo más repetidas y severas en la noche y en períodos de estrés; se presentan menos en ambientes fríos. La fisiopatología de las oleadas de calor no es bien comprendida; aparentemente se originan en el hipotálamo y serían la consecuencia de una disminución en los niveles de estrógenos. Se sabe que coincide con un pico de LH que lleva a un aumento en la temperatura corporal llegando a un máximo alrededor de 5 minutos después, acompañado de cambios en la conductancia de la piel, seguido de una caída de la temperatura central; además del enrojecimiento hay una elevación de la frecuencia cardíaca. La observación de que las oleadas persisten después de la hipofisectomía hace concluir que el mecanismo no es dependiente directamente de la liberación de LH, sino que hay algún evento hipotalámico que lo desencadena, produciendo la liberación de GnRH. Además de la liberación

MANIFESTACIONES CLINICAS

de LH se ha encontrado que el cortisol, la dehidroepiandrosterona, la androstendiona y los opioides endógenos aumentan en forma significativa en asociación con las oleadas de calor La oleada de calor resulta más de una reducción súbita de los niveles de estrógenos que de un hipoestrogenismo per se. Se postula que la presencia de estrógenos puede ser necesaria para estabilizar el centro termoregulador manteniendo la actividad opioide hipotalámica; esta hipótesis está sustentada porque al administrar estrógenos en dosis fisiológicas aumenta la actividad opioide en el hipotálamo. Una teoría alternativa habla que el efecto de los estrógenos puede ser mediado por neurotransmisores como la norepinefrina. Estudios en animales sugieren que el envejecimiento puede estar asociado con una alteración en el metabolismo de las catecolaminas, ya sea por disminución en la actividad de la dopamina hidroxilasa, el aumento en la actividad de la mono-amino-oxidasa (MAO) o la catecol-o-metil-transferasa y por disminución en la recaptación neuronal de las catecolaminas. En ratas sometidas a ooforectomía se ha observado que la concentración de dopamina en el hipotálamo disminuye mientras que la de noradrenalina aumenta, así como la actividad de la tirosina-hidroxilasa y la tasa de recambio de la noradrenalina en el hipotálamo. Se ha sugerido también que la liberación local de prostaglandinas en el sistema nervioso central puede inducir los cambios vasomotores. Las oleadas de calor son menos frecuentes en las mujeres obesas ya que ellas tienen una mayor conversión periférica de andrógenos adrenales a estrógenos y disminución en los niveles de SHBG, lo cual permite que haya una mayor concentración de estrógenos libres. TABLA12.1 Oleadas de calor Exceso de estrógenos

Trastornos psiquiátricos Ataques de pánico

MANIFESTACIONES CLINICAS

Trastornos endocrinos Hipertiroidismo Feocromocitoma Tumor carcinoide

Drogas Acido nicotínico Simpáticomimeticos Análogos de GnRH Citrato de clomifeno Tamoxifeno

Embarazo y postparto Anticonceptivos

La deficiencia de estrógenos no es la única causa de oleadas de calor, también pueden ocurrir en otras circunstancias como las que se consignan en la tabla 12.1. Las oleadas persistentes a pesar de lograr niveles adecuados de estradiol pueden estar mediadas por catecolestrógenos. Cambios atróficos El principal cambio que se observa en la menopausia es el de atrofia, comprometiendo gran parte de la economía. En la histología se observa menor vascularización de los tejidos; las fibras de colágeno tienden a hialinizarse y las elásticas sufren fragmentación; además hay aumento en la densidad de la cromatina celular y disminución del volumen citoplasmático. Los cambios atróficos son marcados en los tractos genital y urinario, llevando a infecciones urinarias a repetición, aumentando la incidencia del prolapso genital y dispareunia. Además se presenta disminución en el contenido del colágeno de la piel y de la fuerza muscular. Todos estos cambios revierten de manera adecuada después de 6 a 12 meses de suplencia estrogénica. Los tejidos de la vagina inferior, los labios, la uretra y el trígono tienen un origen embrionario común, derivados del seno urogenital y son estrógeno dependientes. La deficiencia de estrógenos en la post-menopausia altera las paredes vaginales, tornándose pálidas por disminución en su vascularización; son más delgadas con sólo tres a cuatro células de espesor. Las células epiteliales de la vagina tienen menor contenido de glucógeno, llevando a la disminución de los lactobacilos; como consecuencia el pH es menos ácido permitiendo el sobrecrecimiento

MANIFESTACIONES CLINICAS

bacteriano. La vagina pierde sus pliegues y se vuelve más corta y menos elástica. En la vulva hay pérdida significativa del vello púbico; los labios mayores disminuyen de tamaño y pierden elasticidad y tejido graso subcutáneo. Las glándulas del introito responden en forma menos activa al estímulo sexual, contribuyendo a la aparición de dispareunia. El tracto urinario bajo sufre cambios atróficos similares a los de la vagina llevando a síntomas como la disuria, la urgencia, el aumento de la frecuencia y el dolor suprapúbico. El soporte uretral se pierde por disminución del tejido conectivo y se favorece la aparición de infecciones por alteración de la capa de glicosaminoglicanes. Todos estos cambios se traducen en disminución de la capacidad vesical, aumento de la sensibilidad de la vejiga y la uretra, aumento de la motilidad del cuello vesical y disminución en la capacidad de contracción del detrusor. La pérdida de estrógenos afecta el tejido conectivo, especialmente el de la fascia transversa y de los ligamentos úterosacros, lo cual predispone al prolapso. Los estrógenos aumentan la luz de los vasos submucosos perituretrales aumentando la presión de cierre de la uretra. Al iniciar el tratamiento de suplencia se ha observado mejoría de la incontinencia urinaria de urgencia y mixta, no así la de esfuerzo, aun cuando sí hay recuperación del tono de los músculos del piso pélvico. El útero no escapa a los cambios atróficos secundarios a la deficiencia estrogénica. El orificio interno del cérvix y el canal endocervical se vuelven estenóticos y la unión escamo-columnar asciende; el cuello puede acortarse y retraerse. En el endometrio también se observa disminución de tamaño tornándose en una capa única de células cuboidales con algunas glándulas discontinuas; hay también reducción marcada en el número de mitosis. Las fibras musculares del miometrio son en gran parte reemplazadas por tejido fibroso, llevando a disminución de 50% en el peso del útero; sus vasos muestran cambios escleróticos. En las trompas de Falopio hay aplanamiento del epitelio y pérdida de las células ciliadas, con la consecuente reducción de la actividad secretora. En el seno se observa como modificación inicial la pérdida de grasa subcutánea y de tejido conectivo; el sistema ductal se vuelve inactivo y eventualmente se degenera. La entidad benigna que aparece con mayor frecuencia es la llamada enfermedad fibroquística.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Efectos psicofisiológicos Durante la vida fetal los estrógenos intervienen sobre la organización del desarrollo cerebral, mientras que en el adulto sus efectos son de activación de función cerebral, a través de la regulación de la plasticidad cerebral alterando las concentraciones de algunos neurotransmisores. Este postulado se basa en la demostración de receptores estrogénicos en el sistema límbico. No se ha podido demostrar que síntomas como la fatiga, la irritabilidad y la cefalea sean fenómenos relacionados con los estrógenos; sin embargo su administración disminuye, al parecer, las oleadas de calor y mejora también estos síntomas. Los estudios realizados han sugerido una posible acción de los estrógenos sobre la depresión, efecto logrado a través del aumento de la serotonina como fruto del aumento en la degradación de la monoamino-oxidasa, incremento en la cantidad de triptófano que llega al cerebro y mayor transporte de la serotonina. Por el contrario los progestágenos tienen efecto anestésico y aumentan la actividad de la monoamino-oxidasa, predisponiendo a la depresión. Los estudios clínicos sugieren que la terapia de suplencia estrogénica mejora el estado de ánimo en las mujeres pero que son ineficaces en aquellas pacientes que presentan depresión clínicamente manifiesta. El hipocampo, estructura indispensable para la memoria y el aprendizaje contiene receptores estrogénicos. En esta zona los estrógenos aumentan la colina acetiltransferasa, necesaria para la síntesis de acetilcolina, neurotransmisor crítico para la memoria. En estudios experimentales se ha demostrado que estas hormonas logran aumentar el número de sinápsis en esta área del cerebro. Los estudios clínicos sugieren que los estrógenos pueden ser importantes en mantener algunos aspectos de la función cognitiva, manteniendo o mejorando la memoria verbal pero no la visual. Se sabe que la terapia estrogénica mejora la calidad del sueño, disminuyendo el tiempo de latencia hasta la conciliación e incrementando la duración del período REM.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Un estudio de cohorte de Leisure World ha sugerido que la incidencia de enfermedad de Alzheimer es menor en pacientes que han utilizado estrógenos y, que este efecto es mayor cuando la dosis ha sido superior y más prolongado su uso.

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

OSTEOPOROSIS La osteoporosis no es una enfermedad nueva, ya Hipócrates hablaba de las fracturas de los ancianos. Albright en 1941 fue el primero en reconocer su asociación con la menopausia en mujeres que habían sido sometidas a ooforectomía. El grupo de estudio de la Organización Mundial de la Salud ha definido que la osteoporosis es "una enfermedad caracterizada por una masa ósea baja y deterioro de la microarquitectura del tejido del hueso, que lleva a una mayor fragilidad ósea con el consecuente incremento en el riesgo de fractura". La osteoporosis postmenopáusica afecta en forma más precoz el hueso trabecular que el cortical y su principal consecuencia es la fractura. Los sitios en los cuales se presentan con mayor frecuencia son los cuerpos vertebrales, el radio distal y el cuello femoral. La osteoporosis se presenta cuando la tasa de resorción ósea excede la de formación. La osteoporosis primaria, también llamada tipo I, es el resultado de la deficiencia estrogénica y constituye alrededor del 95% de todos los casos. Se presenta en mujeres con pico en la séptima década. La osteoporosis tipo II está asociada a la pérdida del hueso cortical y trabecular y produce fracturas del fémur y del húmero proximal; se presenta con el envejecimiento y es más frecuente después de los 75 años. La incidencia de fracturas es variable en los diferentes individuos y probablemente juegan papel factores como el pico de masa ósea alcanzado durante la madurez y otros extrínsecos al hueso como la presencia de traumas repetidos. El esqueleto está formado por dos tipos de hueso; el cortical corresponde a cerca de 80%, mientras que el trabecular, localizado en la columna vertebral, es una estructura que provee mayor superficie de área por unidad de volumen. La pérdida del hueso de la columna empieza desde la segunda década de la vida, con cambios pequeños hasta la edad de la menopausia. En el fémur la densidad ósea alcanza su máximo hacia los 25 años y empieza a disminuir a partir de los 30. Después de los 40 años la tasa de resorción ósea empieza a exceder la de formación aproximadamente en un 0.5% por año; esta relación sufre mayor cambio después de la menopausia, llegando a perderse hasta 5% del hueso trabecular y entre 1 y 1.5% del total de la masa ósea cada año. Esta pérdida acelerada ocurre por un lapso de 10 años. Transcurridas dos décadas después de la menopausia se ha perdido el 50% del hueso trabecular y 30% del cortical. La masa ósea es mayor en las mujeres negras y en las obesas; hay factores

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predisponentes para la aparición de osteoporosis, tales como el hiperparatiroidismo, el hipertiroidismo, el uso de corticoides, el abuso de alcohol y tabaco y el antecedente de gastrectomía. La historia familiar de osteoporosis también ha sido reconocida como un factor de riesgo; recientemente se ha descrito un marcador genético que posiblemente está relacionado con variaciones alélilcas en el gene que codifica el receptor de la vitamina D. La terapia con estrógenos estabiliza el proceso de osteoporosis o previene su aparición. El nivel crítico de estradiol sanguíneo para mantener el hueso es de 40 a 50 pg/ml. El papel de la progesterona en el mantenimiento de la masa ósea es menos claro que el de los estrógenos pero hasta el momento la evidencia indica que puede ser importante.

Figura 12.3 Cambios observados en el contenido mineral óseo después de la menopausia con terapia de suplencia

Con la terapia estrogénica se puede esperar una reducción entre 50 y 60% en la incidencia de fracturas de brazo y cadera. Cuando además de los estrógenos se suplementa con calcio se puede esperar una disminución hasta 80% en la incidencia de fracturas vertebrales por compresión. Esta menor incidencia se observa especialmente en mujeres que han tomado estrógenos por un tiempo superior a cinco años. El impacto que tienen los estrógenos sobre el hueso se ha visto incluso en mujeres mayores de 65 años. El efecto benéfico observado con estrógenos orales y transdérmicos es igual, y está relacionado con la dosis. El mecanismo preciso por el cuál la terapia estrogénica actúa sobre el hueso permanece desconocido, pero hay muchas evidencias que muestran una serie de interacciones complejas a nivel molecular. Hay aumento en la absorción del

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calcio, posiblemente por mayor disponibilidad de la 1,25 dihidroxi vitamina D y por efecto directo de los estrógenos sobre sus receptores en los osteoblastos. Además se postula que disminuyen la sensibilidad del hueso a la hormona paratiroidea sin alterar la cantidad de hormona circulante, así como también aumentan la calcitonina. Hay varios factores de crecimiento dependientes de estrógenos y citoquinas comprometidos en la remodelación ósea. Los estrógenos modulan la producción de citoquinas que reabsorben el hueso como las interleuquinas 1 y 6, estimulan factores que aumentan su producción como los factores de crecimiento similar a la insulina I y II y el factor de crecimiento de transformación b; además promueven la síntesis de calcitonina. Los estrógenos aumentan los receptores de vitamina D en los osteoblastos, mecanismo a través del cual puede modular la actividad de la 1,25 dihidroxi vitamina D. Además se ha demostrado que al igual que los estrógenos, los agentes progestacionales actuando en forma independiente sobre el hueso también disminuyen la resorción ósea. Este efecto puede ser limitado al hueso cortical. Cuando se utilizan estrógenos y progestágenos en forma combinada, se obtiene un efecto sinérgico en la formación ósea asociado con un balance positivo de calcio. Para mantener un balance de calcio de 0 las mujeres con terapia estrogénica requieren un total de 1.000 mg de calcio elemental diario. El promedio que se obtiene en la dieta es de 500 mg, por lo cual el suplemento mínimo debe ser de 500 mg. Las mujeres que no reciben estrógenos deben tener como mínimo un suplemento de 1.000 mg diarios de calcio. En algunas mujeres, especialmente en las mayores de 60 años se recomienda adicionar vitamina D a la terapia, la cual no solo facilita la absorción intestinal de calcio y fósforo, sino que estimula la síntesis de osteocalcina en los osteoblastos y promueve la diferenciación celular. Siempre se recomienda ejercicio moderado. La adición de fluoruros puede tener algún beneficio, pero tiene el inconveniente de sus efectos secundarios que son frecuentemente observados. La calcitonina también ayuda a impedir la resorción ósea actuando a través de receptores en el osteoclasto y puede ser utilizada en pacientes en las cuales la terapia hormonal se encuentra contraindicada; la dosis recomendada es de 100 UI diarias por vía subcutánea o 200 UI diarias por vía intranasal. Una ventaja importante es que posee efecto analgésico por lo cual es útil en la osteoporosis establecida. Los bifosfonatos, análogos sintéticos del pirofosfato que se unen a la hidroxiapatita, también pueden ayudar a disminuir la resorción inhibiendo la actividad

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osteoclástica; faltan aún más estudios para definir su utilidad en la prevención de osteoporosis; el primero de ellos en ser utilizado fue el etidronato que al parecer lleva a una mineralización defectuosa del hueso; recientemente el alendronato ha sido aprobado para uso en varios países. Los bifosfonatos tienen el inconveniente de fijarse por tiempo prolongado al hueso y no se conocen sus repercusiones a largo plazo. Los ésteres de la vitamina D como el calcitriol favorecen la absorción intestinal de calcio y pueden actuar directamente sobre el osteoblasto. En nuestro medio están disponibles los esteroides anabólicos como el decanoato de nandrolona que son útiles en osteoporosis establecida. Hay varios compuestos en investigación como son algunos anti-estrógenos, hormona paratiroidea, hormona de crecimiento, IGF-I, progestágenos, tibolona y vitamina K. La protección que ofrecen los estrógenos sólo se mantiene mientras la mujer los esté utilizando; al suspender la suplencia se presenta una pérdida ósea rápida durante los primeros tres a cinco años, similar a lo que ocurre en la menopausia. Desde el punto de vista del impacto sobre el riesgo de fracturas la suplencia hormonal debe iniciarse lo más pronto posible después de la menopausia y mantenida por tiempo indefinido. En las pacientes que presentan osteoporosis se debe descartar la posibilidad de otros factores predisponentes para este fenómeno como el hiperparatiroidismo, la falla renal, el mieloma múltiple, la leucemia, el linfoma, el hipertiroidismo, el hipercortisolismo, el alcoholismo y los tumores metastásicos. Desde hace varios años se ha tratado de encontrar un medio de tamizaje y diagnóstico precoz de la osteoporosis. Inicialmente se utilizó la radiografía de columna lumbar, con el inconveniente que sólo establece el diagnóstico cuando se ha perdido una cantidad importante de tejido óseo. Hace ya varios años se introdujo la absorciometría de fotón único (SPA) que sigue siendo una herramienta útil en investigación; tiene el inconveniente que es incapaz de medir la densidad ósea en la columna y la cadera por interferencia de los tejidos blandos. Actualmente la forma más utilizada para medir la densidad ósea es a través de la absorciometría dual con energía de rayos X (DEXA). Se han buscado también marcadores bioquímicos de la remodelación ósea que en casos seleccionados pueden tener alguna utilidad. Entre ellos los más importantes son la fosfatasa alcalina específica de hueso y la osteocalcina como marcadores de formación; los de resorción están menos caracterizados y son la hidroxiprolina, la relación calcio urinario/creatinina, la hidroxilisil piridinolina y la lisil piridinolina.

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ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Los factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular son la hipertensión arterial, el cigarrillo, la diabetes y la obesidad. Su incidencia es tres a cinco veces mayor en los hombres que en las mujeres premenopáusicas. Desde el punto de vista epidemiológico hay una diferencia de 10 años en la aparición de enfermedad coronaria en las mujeres respecto a los hombres, y de 20 años en la de infarto de miocardio y muerte súbita. Las razones para esto son complejas pero hay una contribución significativa de los niveles superiores de HDL y menores de LDL encontrados en mujeres jóvenes, como efecto de los estrógenos; después de la menopausia se observa un incremento rápido tanto en el colesterol total como en la fracción de LDL. El estudio Frammingham demostró que después de la menopausia el riesgo de enfermedad coronaria se duplica para las mujeres a medida que los lípidos aterogénicos aumentan, alrededor de los 60 años y, luego disminuyen. En mujeres que reciben terapia de suplencia hormonal se ha visto una disminución de las LDL entre 14 y 19% y aumento de las HDL entre 15 a 18%, especialmente en su fracción HDL2. Este efecto es mayor con los estrógenos orales, pues tienen un primer paso hepático después de la absorción intestinal. El mecanismo exacto de protección que confieren las HDL no es conocido totalmente, pero se puede decir que promueve la salida de colesterol de los macrófagos y de la pared de la íntima de las arterias. Se ha visto que en forma concomitante con la terapia estrogénica hay un aumento en los niveles de triglicéridos, que al parecer son dosis dependientes. Se han descrito por lo menos dos mecanismos a través de los cuales los estrógenos aumentan los niveles de HDL: en primer lugar la supresión de la lipasa hepática que resulta en una menor degradación de las partículas de HDL, y en segundo, una mayor síntesis de esta lipoproteína.

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Figura 12.4 Cambio porcentual de los lípidos sanguíneos posterior al uso de estrógenos conjugados

La acumulación de tejido adiposo en el tronco es un factor de riesgo para la enfermedad coronaria en mujeres, asociado con un medio ambiente hormonal androgénico, hipertensión y trastornos de los lípidos y carbohidratos. La distribución central de la grasa está correlacionada en forma directa con aumento en el colesterol total, los triglicéridos y LDL y en forma negativa con la HDL; esto es debido en parte a la intervención de la insulina y los estrógenos. Los estrógenos aumentan los niveles de triglicéridos y disminuyen el catabolismo de LDL así como la actividad de los receptores de lipoproteínas, llevando a una disminución en los niveles de LDL y aumento en los de HDL. Los análisis cualitativos de las fracciones de LDL han revelado que sus partículas pueden ser más pequeñas en las mujeres postmenopáusicas. Se cree que el efecto protector de los estrógenos sobre el sistema cardiovascular no es debido exclusivamente a la alteración en el perfil lipídico. Se postula que tanto el endotelio como el músculo liso de los vasos arteriales poseen receptores para estrógenos y progesterona; varios estudios han demostrado que estos receptores afectan los cambios de colesterol, la agregación plaquetaria, la proliferación de las células del músculo liso y cambios en el sistema de las prostaglandinas. Actualmente hay alguna evidencia que el sistema de las lipoproteínas tiene conexiones metabólicas con los sistemas fibrinolítico y de la coagulación por lo cual su disbalance podría llevar a fenómenos trombóticos oclusivos; menos entendida es la conexión con los factores vasoactivos producidos por el endotelio vascular y las plaquetas.

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Se han propuesto muchos mecanismos alternativos para la acción protectora del estradiol; entre ellos se incluye el hecho que los estrógenos puedan impedir la oxidación de las LDL, disminuyendo su aterogenicidad. Se postula también que puedan intervenir en el metabolismo de las prostaglandinas aumentando los niveles de prostaciclina y disminuyendo los de tromboxano, acciones que promueven la vasodilatación. Son muchos los estudios clínicos que han demostrado una relación entre la disminución del riesgo de infarto del miocardio y enfermedad coronaria entre 45 y 55% en mujeres que han utilizado estrógenos. El efecto protector independiente de los cambios de perfil lipídico se cree que está mediado por su acción sobre el endotelio. El endotelio produce factores relajantes, de los cuales el principal es el óxido nítrico y, factores que promueven la contracción, especialmente la endotelina-1. El óxido nítrico, así como los estrógenos, inhibe la adherencia y la agregación plaquetaria de una manera sinérgica con la prostaciclina. Se postula que el estrógeno puede inducir la sintetasa del óxido nítrico dependiente de calcio, lo cual se traduce en inhibición de la proliferación de células del músculo liso y aumenta en las endoteliales. Además los estrógenos son potentes antioxidantes de los lípidos y los lípidos oxidados inhiben el óxido nítrico. Se ha sugerido que esta interacción con el endotelio es en parte responsable de la vasodilatación observada en las arterias coronarias. También se han encontrado efectos vasculares de los estrógenos, independientes de la alteración del perfil lipídico y del endotelio. En animales se ha demostrado que alteran la entrada de calcio a las células y que interfieren sobre los canales de cloro por efecto directo sobre la membrana celular. En estudios in vivo e in vitro se ha demostrado que inhiben la respuesta presora inducida por angiotensina II, lo cual sugiere un efecto inhibitorio sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona; se ha postulado que los estrógenos pueden actuar como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Otra posible acción de los estrógenos es prevenir la tendencia de aumentar la obesidad central que aparece con la edad. Este hecho puede estar relacionado con la hiperinsulinemia, ya que las mujeres postmenopáusicas que están recibiendo estrógenos orales tienen niveles basales más bajos de insulina y menor respuesta de la insulina a una carga de glucosa. Este dato está apoyado por el "Estudio de las Enfermeras" que registra una disminución del 20% de la posibilidad de desarrollar diabetes mellitus no insulino dependiente en aquellas mujeres usuarias de estrógenos. Se han propuesto otros mecanismos para explicar la acción de los estrógenos

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sobre el sistema cardiovascular. En la patogenia inicial de la arteriosclerosis hay lesión endotelial mínima que lleva a reclutamiento de macrófagos y plaquetas, formación de adherencias y trombos y proliferación de células del músculo liso. Los estrógenos disminuyen el ingreso de ésteres de colesterol a las células mioíntimas, así como disminuyen el catabolismo de las LDL en las paredes arteriales; también cambian el tamaño de las partículas de LDL haciéndolas menos degradables. Actúan sobre los macrófagos, disminuyendo su quimiotaxis y número de mitosis; esto lleva a una menor formación de células espumosas en la pared arterial. Otra acción propuesta es la reducción en la formación de colágeno y elastina en las placas arterioscleróticas; además estabilizan los lisosomas, reduciendo la cantidad de colesterol metabolizado en las paredes vasculares. El tratamiento con estrógenos también actúa sobre el miocardio aumentando la presión de llenado diastólico y del volumen/minuto; posiblemente tienen un papel inotrópico directo. Uno de los aspectos controvertibles es el papel que los progestágenos puedan tener sobre la protección cardiovascular. Cuando se utilizan derivados del tipo de la noretindrona, el acetato de megestrol, levonorgestrel e incluso el acetato de medroxiprogesterona, se ha observado la disminución de las HDL, efecto que no aparece con la progesterona micronizada. Hasta el momento la conclusión es que su efecto está relacionado con la dosis y el tiempo de administración, de manera que los estudios a corto plazo revelan un efecto negativo, mientras que a largo plazo indican que esta consecuencia desaparece. Los estudios que han utilizado la combinación de estrógenos y dosis bajas de progestágenos administrados en forma continua muestran un efecto benéfico sobre los lípidos y las lipoproteínas hasta por cinco años. A raíz de las asociación observada entre riesgo de trombosis y uso de anticonceptivos orales ha surgido el interrogante del papel que pueden jugar los estrógenos sobre el sistema de la coagulación. Hay que recordar que el tipo de estrógeno utilizado en los anticonceptivos es sintético y su actividad biológica mayor; una dosis de estrógenos conjugados de 0.625 mg es equivalente a 5 mg de etinilestradiol con respecto a la hemostasia. El hipoestrogenismo de la menopausia se traduce en aumento de la hemoglobina, factor VII de la coagulación, fibrinógeno, inhibidor del activador de plasminógeno y disminución de la antitrombina III. La terapia estrogénica aumenta la antitrombina III, plasminógeno, factor VII y prostaciclina, mientras que disminuye el inhibidor de plasminógeno y tromboxano A2. Estos cambios se traducen en una menor

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coagulabilidad de la sangre, excepto por la elevación del factor VII. Los progestágenos no tienen efecto sobre la coagulación y al parecer pueden aumentar la fibrinolisis. Varios estudios epidemiológicos grandes sugieren que las mujeres que reciben estrógenos tienen una reducción del 50% en la mortalidad por accidentes cerebrovasculares. Se sabe que hasta la menopausia el flujo sanguíneo cerebral es mayor en las mujeres que en los hombres, diferencia que disminuye después de la menopausia. Se ha demostrado que los estrógenos disminuyen la resistencia en las arterias carótida interna y cerebral media, así como también alteran la reactividad de las arterias cerebrales a estímulos vasoactivos como la serotonina. La vasodilatación también es observada en la circulación periférica, efecto que puede ser secundario a varios mecanismos, incluyendo antagonismo del calcio y relajación dependiente del endotelio. Los datos sobre la circulación venosa son escasos.

PROBLEMAS DE LA TERAPIA ESTROGENICA

PROBLEMAS DE LA TERAPIA ESTROGENICA Cuando se empezaron a utilizar los anticonceptivos orales con concentraciones elevadas de estrógenos en la década de los sesenta se observó el aumento en la incidencia de enfermedad tromboembólica, hipertensión arterial y alteración en el metabolismo de los carbohidratos. Con las dosis que se utilizan en la hormonoterapia del climaterio estos efectos metabólicos no se observan. Se ha postulado que la terapia estrogénica puede aumentar entre una y dos veces el riesgo de litiasis biliar; hay algunos estudios de casos y controles que concluyen que este efecto no se observa en la mujer postmenopáusica. Las contraindicaciones metabólicas para la terapia estrogénica incluyen: la alteración crónica de la función hepática, trombosis vascular aguda y enfermedad vascular neuro-oftalmológica. Los estrógenos pueden tener efecto adverso en algunas pacientes con trastornos convulsivos, hiperlipidemias familiares o migraña. Neoplasia endometrial La progresión anormal del endometrio a través de la hiperplasia simple, hiperplasia compleja con atipia y carcinoma temprano han sido asociadas con la actividad de los estrógenos no opuestos, administrados en forma cíclica o continua. Un año de terapia estrogénica sin oposición producirá una incidencia de hiperplasia de 20%. Cuando hay atipia presente, 20 a 25% de los casos progresarán a un carcinoma en un lapso de un año. Los estudios retrospectivos han calculado que una mujer que ha recibido terapia no opuesta con progestágenos tiene un incremento entre dos y diez veces en el riesgo de sufrir carcinoma de endometrio y dicho aumento está directamente relacionado con la dosis de los estrógenos y la duración de la exposición. A pesar del aumento en la incidencia de cáncer de endometrio en mujeres que han sido usuarias de estrógenos sin contraposición de progestágenos, se ha observado que el estado del tumor es menor y la sobrevida a 5 años mejor (92 vs 68%); es posible que este resultado sea debido a un diagnóstico más precoz y un mejor seguimiento. Algunos estudios han

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demostrado que al adicionar progestágenos la incidencia de neoplasia endometrial puede ser menor que en la población general. En el momento se sabe que el riesgo de carcinoma de endometrio se puede reducir con la adición de un agente progestacional a la suplencia estrogénica. Mientras que el estrógeno promueve el crecimiento del endometrio, los progestágenos lo inhiben. Se sabe que los progestágenos disminuyen los receptores intracelulares para estrógenos e inducen las enzimas que convierten el estradiol a metabolitos inactivos como el sulfato de estrona; además los productos progestacionales suprimen la transcripción de oncogenes mediada por estrógenos. La acción protectora de los progestágenos actúa a través de un mecanismo que requiere tiempo, de manera que el progestágeno se debe adicionar por lo menos durante diez días, aunque hay argumentos que están a favor de que sea un mínimo de doce días. La dosis también es importante; cuando se utilizan esquemas cíclicos se recomiendan 5 a 10 mg de acetato de medroxiprogesterona y en los esquemas continuos de 2.5 a 5 mg. Cáncer de seno La incidencia de cáncer en mujeres en Colombia ha ido en constante aumento en las últimas décadas. En 1995 se reportaron 4.325 casos nuevos de cáncer de seno y en 1990 murieron 1.165 mujeres por esta causa. Los estrógenos inducen un cambio proliferativo sobre el sistema ductal, mientras que los progestágenos parecen estimular el desarrollo de lóbulos y alvéolos. Los estrógenos inducen una serie de factores de crecimiento y se podría pensar que facilitan la reproducción celular y por ende las mutaciones y aparición de cáncer. Hasta el momento los estudios epidemiológicos respecto a la terapia de suplencia estrogénica y el riesgo de cáncer de seno no han mostrado conclusiones definitivas. El estudio realizado en Uppsala, Suecia, concluye que hay un ligero aumento, relacionado con tiempo de exposición, alcanzando un riesgo

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relativo de 1.7 después de 9 años; este aumento se observa únicamente con el uso de estradiol y no con los estrógenos conjugados. Uno de los reportes más recientes es el "Estudio de las enfermeras" donde el análisis revela que las mujeres que han utilizado estrógenos por más de diez años no tienen aumento en la incidencia de cáncer de seno; el riesgo relativo se incrementa en forma ligera a 1.33 (Intervalo de confianza de 1.12 a 1.57). Otro de los estudios grandes es el de Dupont, en el cual hace seguimiento con biopsias en 3.303 mujeres durante 17 años. Su conclusión es que la terapia estrogénica disminuye la incidencia de cáncer de seno, incluso en aquellas pacientes con hiperplasia atípica. Datos similares se encuentran en dos estudios de Estados Unidos y Canadá. En cuanto a metanálisis vale la pena mencionar el de Dupont y Page realizado en Nashville quienes concluyen que la dosis de 0.625 mg diarios de estrógenos conjugados por varios años no aumenta en forma apreciable el riesgo de cáncer de seno. Por el contrario hay otras observaciones que sugieren que puede existir un aumento ligero en el riesgo después de cinco años de uso de la terapia. La experiencia nacional es escasa, pero en un reporte del Hospital Infantil con 92 pacientes y cinco años de seguimiento no hay alteraciones mamarias. La experiencia personal arroja resultados similares con diez años de terapia. Todos los estudios han llegado a la misma conclusión: a pesar de que puede existir un aumento ligero en la incidencia de cáncer de seno, en las mujeres que estaban tomando estrógenos en el momento de hacer el diagnóstico del carcinoma la mortalidad es menor. Esto probablemente no es más que el reflejo de un diagnóstico más precoz, ya que estas pacientes tienen seguimiento más estrecho. En todo caso los riesgos relativos en todos los trabajos han estado cercanos a 1. A diferencia del endometrio, los progestágenos no parecen tener ningún efecto protector sobre el seno. La historia de enfermedad mamaria benigna sin atipias no aumenta el riesgo por lo cual no contraindica el tratamiento. De forma paradójica, en

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casos de enfermedad con atipia se ha observado disminución del riesgo.

FORMAS DE ADMINISTRAR LA SUPLENCIA Desde hace muchos años se comprobó que los estrógenos disminuyen los síntomas vasomotores de la menopausia. En este momento todos los estudios llegan a la misma conclusión: los beneficios de la terapia estrogénica sobre reducción de enfermedades cardiovasculares e incidencia de fracturas sobrepasan los riesgos potenciales de carcinoma de seno y endometrio. Los metanálisis recientes sugieren que en mujeres usuarias de estrógenos hay una disminución de por lo menos 50% en enfermedad coronaria y de 70 a 90% en la mortalidad cardiovascular, además de su efecto benéfico sobre la incidencia de fracturas. Las formas orales han sido las más utilizadas, especialmente las conjugadas o esterificadas; se hicieron pruebas con el 17-b-estradiol, pero su absorción intestinal es muy pobre incluso en forma micronizada. Al utilizar estrógenos solos se vio un aumento en la incidencia de carcinoma de endometrio, efecto que se evita al adicionar progestágeno. El producto más utilizado en nuestro medio para la suplencia es estrógenos conjugados que consiste de una mezcla de sulfato de estrona 65% y estrógenos equinos. Al ser absorbido del tracto gastrointestinal sufre el primer paso hepático, donde 35 a 60% es transformado a estrona-3glucorónido. Se ha postulado que puede activar el sistema reninaangiotensina-aldosterona por lo cual induciría hipertensión arterial en individuos susceptibles; este efecto es mucho menor que el observado con los compuestos sintéticos de los anticonceptivos orales. Gracias a este primer paso hepático induce una serie de globulinas hepáticas como la SHBG, TBG, CBG y factores fibrinolíticos y de la coagulación. Los progestágenos regulan hacia abajo los receptores de estrógenos, protegiendo el endometrio. Además favorecen la protección sobre osteoporosis, son sedantes del sistema nervioso y tienen efectos antialdosterona y anti-andrógenos. Al utilizar dosis de 10 mg de acetato de medroxiprogesterona se obtienen cambios secretores del endometrio,

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mientras que con 5 mg se revierte el efecto mitogénico de los estrógenos sin lograr cambios secretores; los esquemas continuos llevan a cambios atróficos del endometrio por lo cual conducen a la amenorrea. La vía de administración de los estrógenos que se escoja depende mucho de la paciente. Hasta el momento los estudios parecen indicar que la vía transdérmica no tiene ningún efecto sobre el perfil lipídico. Como los estrógenos pueden aumentar los triglicéridos en aquellas mujeres que tienen niveles séricos superiores a 250 mg/dl, se recomienda adicionar un progestágeno que ayuda a reducirlos. Los esquemas con los cuales tenemos experiencia y que se recomiendan son los siguientes. 1. Pacientes con útero ●

●

●

Suplencia combinada continua: estrógenos conjugados 0.625 mg y acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg diarios. Suplencia combinada cíclica: estrógenos conjugados 0.625 mg del 1 al 21 de cada mes y acetato de medroxiprogesterona 10 mg del día 10 al 21 del mes. Suplencia transdérmica: estradiol parches de 50 mg dos veces a la semana durante 3 semanas. Asociar 10 mg de acetato de medroxiprogesterona por 12 días al mes.

2. Pacientes histerectomizadas ●

Estrógenos conjugados 0.625 mg diarios.

En todos los tipos de esquemas se asocia fosfato de calcio una tableta diaria. La terapia cíclica tiene algunas desventajas, en especial síntomas adversos relacionados con la dosis de progestágenos, tales como sensibilidad de los senos, retención de líquidos y depresión. El sangrado por supresión ocurre

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en 80 a 90% de las mujeres con este esquema. Los esquemas continuos con dosis bajas de progestágenos (2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona) mantienen su efecto benéfico sobre las lipoproteínas y no tienen efecto sobre la presión sanguínea. Con este tipo de terapia se puede presentar sangrado por disrupción hasta en el 40 a 60% de los casos durante los primeros seis meses de tratamiento; después de un año sólo se observa en el 20% de las mujeres. Se ha discutido la utilidad de la biopsia de endometrio antes de iniciar la suplencia; no es necesario realizarla en forma rutinaria. El grosor endometrial medido por ultrasonido transvaginal se correlaciona en forma adecuada con la presencia o no de patología; si es superior a 5 mm en la paciente postmenopáusica se recomienda la biopsia. En algunas mujeres histerectomizadas se recomienda el uso de esquemas combinados con progestágenos; ejemplo de ello son las pacientes a las cuales se les ha resecado un tumor endometrioide del ovario. Algunos reportes de la literatura sugieren que pacientes con endometriosis pélvica pueden sufrir degeneración a adenocarcinoma cuando son tratadas sólo con estrógenos. Como se ha mencionado, es posible que los progestágenos jueguen papel importante en el metabolismo óseo, por lo cual en pacientes con osteoporosis también se recomienda el esquema combinado. De la misma forma también se recomienda en mujeres con hipertrigliceridemia por las razones expuestas. Los efectos benéficos de los estrógenos han sido demostrados por encima de los 65 años, disminuyendo la incidencia de fracturas de cadera. De esto surge el interrogante si a las mujeres mayores que no han recibido suplencia se les debe iniciar sin tener en cuenta su edad. Se cree que las mujeres con osteoporosis o alteración del perfil de lipoproteínas sí se benefician de este régimen. Los estrógenos también tienen efecto sobre la fisiología tiroidea, siendo el principal de ellos el aumento en la producción hepática de TBG; no inducen ningún cambio sobre la producción de TSH. Es importante tener en cuenta que las mujeres hipertiroideas tienen mayor riesgo de desarrollar osteoporosis. Aunque se sabe que los estrógenos pueden aumentar la

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secreción de prolactina, la suplencia no se encuentra contraindicada en mujeres con hiperprolactinemia.

CONTRAINDICACIONES DE LA TERAPIA DE SUPLENCIA La principal contraindicación para la suplencia es el cáncer estrógenodependiente. Se ha demostrado que pacientes a quienes se les ha tratado un carcinoma de endometrio estado I pueden recibir la suplencia sin que haya riesgo de recurrencia. Otra contraindicación es el melanoma maligno. En las mujeres con antecedente de cáncer mamario se ha recomendado el uso de tamoxifeno, que puede tener efecto protector sobre la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular. Es discutido si tiene efecto deletéreo sobre el endometrio cuando se utiliza por tiempo superior a dos años. Existen varios agentes esteroideos y no esteroideos para tratar los síntomas vasomotores en aquellas mujeres en las cuales se encuentra contraindicada la suplencia. El principal parece ser el acetato de medroxiprogesterona; tanto las formas orales como las de depósito tienen la misma efectividad. Otros agentes que han sido utilizados incluyen la clonidina, la metildopa, el danazol, el citrato de clomifeno y la naloxona. La clonidina mejora las oleadas de calor disminuyendo la respuesta vascular periférica a los estímulos vasodilatadores y vasoconstrictores; no tiene ningún efecto sobre el perfil de lipoproteínas ni sobre la prevención de osteoporosis. En Europa se ha utilizado la tibolona, compuesto derivado de la C-19 nortestosterona, que es débilmente estrogénico, androgénico y progestacional. Ha demostrado ser mejor que el placebo en mejorar los síntomas de la menopausia y ofrece alguna protección contra la osteoporosis.

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