Complicaciones Cronicas En La Diabetes Mellitus

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COMPLICACIONES CRÓNICAS EN LA DIABETES MELLITUS

Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus Dra. María Guadalupe Castro Martínez Médico internista. Certificada por el CMMI. Jefe de Medicina Interna HGR No. 1, IMSS. Coordinadora de la Clínica de Obesidad, HGR Nº 1, IMSS. Member de la NAASO, The Obesity Society. Profesor Titular del Curso de Especialización en Medicina Interna, Facultad de Medicina, UNAM. Presidenta del Colegio de Medicina Interna de México.

Dr. Carlos A. Aguilar Salinas Departamento de Endocrinología y Metabolismo, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Presidente de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología.

Dra. María Gabriela Liceaga Craviotto Médico Internista. Coordinadora de la Clínica de Diabetes, HGR Nº 1, IMSS. Profesor Adjunto del Curso de Especialización en Medicina Interna, Facultad de Medicina, UNAM. Secretario de Actividades Científicas del Colegio de Medicina Interna de México.

Dr. Sergio César Hernández Jiménez Internista y Endocrinólogo adscrito al Departamento de Endocrinología y Metabolismo, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Tesorero de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología.

Editorial Alfil

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus Todos los derechos reservados por: E 2010 Editorial Alfil, S. A. de C. V. Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael 06470 México, D. F. Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57 e–mail: [email protected] www.editalfil.com ISBN 978–607–7504–75–7 Dirección editorial: José Paiz Tejada Editor: Dr. Jorge Aldrete Velasco Revisión editorial: Berenice Flores, Irene Paiz Revisión médica: Dra. Sol del Mar Aldrete Audiffred Dra. Judith Casillas Gómez Dr. Sergio Jair Jiménez Montoya Ilustración: Alejandro Rentería Diseño de portada: Arturo Delgado Impreso por: Impresiones Editoriales FT, S. A. de C. V. Calle 15 Manz. 42 Lote 17, Col. José López Portillo 09920 México, D. F. Noviembre de 2009 Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorización por escrito de los editores. Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.

Colaboradores

Dr. Carlos Alberto Aguilar Salinas Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Departamento de Endocrinología y Metabolismo. Presidente de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. Capítulos 3, 5 Dra. Paloma Almeda Valdés Departamento de Endocrinología y Metabolismo, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulos 3, 5 Dr. Juan Carlos Anda Garay Medicina Interna, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”. Capítulo 6 Dra. María Guadalupe Castro Martínez Médico internista. Certificada por el CMIM. Jefe de Medicina Interna, HGR Nº 1, IMSS. Coordinadora de la Clínica de Obesidad, HGR Nº 1, IMSS. Member de la NAASO, The Obesity Society. Profesor Titular del Curso de Especialización en Medicina Interna, Facultad de Medicina, UNAM. Presidenta del Colegio de Medicina Interna de México. Capítulo 10

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Colaboradores)

Dr. Erwin Chiquete Anaya Doctor en Biología Molecular, Universidad de Guadalajara, Jalisco. Profesor en Biología Molecular, Universidad de Guadalajara, Jalisco. Capítulo 4 Dr. Javier Conde Mora Médico Internista. Servicio de Medicina Interna, HGR Nº 1, IMSS. Capítulo 10 Dr. Jorge Escobedo de la Peña Médico especialista en Medicina Interna y Epidemiología. Jefe de la Unidad de Investigación de Epidemiología, HGR Nº 1, IMSS. Capítulo 2 Dr. José Alejandro Espejel Blancas Médico especialista en Angiología, Departamento de Cirugía, HGR Nº 1, IMSS. Capítulo 11 Dr. Héctor García Alcalá Médico Internista y Endocrinólogo. Ex Director de la Escuela de Medicina de la Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla. Capítulo 8 Dr. Sergio A. Godínez Gutiérrez Médico especialista en Endocrinología. Jefe de la División de Medicina, Hospital “Fray Antonio Alcalde”, Guadalajara, Jalisco. Fellow de la NAASO, The Obesity Society. Profesor Titular del Curso de Endocrinología, Universidad de Guadalajara. Capítulo 10 Dr. Fernando Guerrero Romero Unidad de Investigación Biomédica, Instituto Mexicano del Seguro Social, Durango. Capítulo 1 Dr. Carlos Hernández Hernández Jefe del Departamento Dental, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulo 14 Dr. Sergio César Hernández Jiménez Internista y Endocrinólogo adscrito al Departamento de Endocrinología y Metabolismo, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Tesorero de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. Capítulo 5

Colaboradores

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Dr. Israel Lerman Garber Internista y Endocrinólogo adscrito al Departamento de Endocrinología y Metabolismo, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Ex–presidente de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. Capítulo 5 Dra. María Gabriela Liceaga Craviotto Médico Internista. Coordinadora de la Clínica de Diabetes, HGR Nº 1, IMSS. Profesor Adjunto del Curso de Especialización en Medicina Interna, Facultad de Medicina, UNAM. Secretario de Actividades Científicas del Colegio de Medicina Interna de México. Capítulo 4 Dra. Patricia Mercadillo Pérez Servicio de Dermatopatología, Hospital General de México, O. D. Capítulo 13 Dr. Luis Miguel Moreno López Servicio de Dermatopatología, Hospital General de México, O. D. Capítulo 13 Dr. Francisco Moreno Rodríguez Médico Internista. Expresidente del Colegio de Medicina Interna de México. Departamento de Medicina Interna, Hospital General de México, SS. Medicina Interna, Hospital General de México, O. D. Capítulo 13 Dr. Haiko Nellen Hummel Medico Internista. Jefe del Departamento de Medicina Interna, Hospital de Especialidades, CMN “Siglo XXI”, IMSS. Profesor Titular del Curso de Especialización en Medicina Interna. Facultad de Medicina, UNAM. Gobernador del ACP. Capítulo 6 Dra. Martha Rodríguez Morán Unidad de Investigación Biomédica, Instituto Mexicano del Seguro Social, Durango. Capítulo 1 Dr. Guillermo Rodríguez Rivera Jefatura de Medicina Interna, Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto” y Facultad de Medicina, UASLP. Capítulo 7 Dr. Luis E. Simental Mendía Unidad de Investigación Biomédica, Instituto Mexicano del Seguro Social, Durango. Capítulo 1

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(Colaboradores)

Dr. Jorge Anselmo Valdivia López Endocrinólogo e Internista. Egresado de la Escuela de Medicina “Ignacio A. Santos” del Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey. Egresado de las especialidades de Medicina Interna y Endocrinología en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulo 12 Dr. Enrique Vallejo Venegas Medicina interna, cardiología, cardiología nuclear y tomografía cardiaca. Posgraduado de la UNAM, de la Universidad de Yale y de la Cleveland Clinic. Cardiólogo adscrito en el Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores, nivel I. Capítulo 9

Contenido

Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . María Guadalupe Castro Martínez, Carlos A. Aguilar Salinas

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Presentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . María Guadalupe Castro Martínez, Carlos A. Aguilar Salinas

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1. Epidemiología de la diabetes en México . . . . . . . . . . . . . . . . Fernando Guerrero Romero, Martha Rodríguez Morán, Luis E. Simental Mendía

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2. Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus y su impacto para el sistema de salud . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jorge Escobedo de la Peña 3. Manejo integral del paciente con diabetes mellitus . . . . . . . Paloma Almeda Valdés, Carlos Alberto Aguilar Salinas 4. Bases moleculares de las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erwin Chiquete Anaya, María Gabriela Liceaga Craviotto 5. Fundamentos para la prevención de las complicaciones crónicas de la diabetes tipo 2: un enfoque práctico . . . . . . . Sergio César Hernández Jiménez, Paloma Almeda Valdés, Israel Lerman Garber, Carlos A. Aguilar Salinas

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(Contenido)

6. Retinopatía diabética y otras complicaciones oftalmológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Juan Carlos Anda Garay, Haiko Nellen Hummel

83

7. Nefropatía diabética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Guillermo Rodríguez Rivera

99

8. Neuropatía diabética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Héctor García Alcalá

123

9. Abordaje actual de la cardiopatía isquémica en el paciente diabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Enrique Vallejo Venegas

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10. Miocardiopatía diabética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . María Guadalupe Castro Martínez, Sergio A. Godínez Gutiérrez, Javier Conde Mora

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11. Pie diabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . José Alejandro Espejel Blancas

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12. Enfermedad vascular cerebral y deterioro cognitivo . . . . . . Jorge Anselmo Valdivia López

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13. Manifestaciones cutáneas crónicas de la diabetes mellitus . Patricia Mercadillo Pérez, Luis Miguel Moreno López, Francisco Moreno Rodríguez

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14. Alteraciones dentales y la diabetes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Hernández Hernández

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Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Prólogo María Guadalupe Castro Martínez, Presidenta del Colegio de Medicina Interna de México Carlos A. Aguilar Salinas Presidente de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología

A pesar de los notables progresos que han surgido en el área de la diabetes, paradójicamente, la enfermedad y sus complicaciones se encuentran dentro de las primeras causas de morbimortalidad en muchos países del mundo. Los avances en el conocimiento de la enfermedad han logrado prolongar la vida de los pacientes con diabetes, pero por otra parte, ello ha permitido la expresión florida de sus secuelas y complicaciones. Por ejemplo la retinopatía diabética es la principal causa de ceguera en adultos, la nefropatía diabética ocupa uno de los primeros lugares dentro de las causas de insuficiencia renal crónica, y la diabetes es la causa de la mayor parte de las amputaciones no traumáticas de las extremidades inferiores. La coronariopatía y otros trastornos cardiacos que son más comunes y más graves en los pacientes con diabetes. La enfermedad cardiovascular constituye la principal causa de muerte en los diabéticos. Esta obra pretende revisar en forma sencilla y práctica, pero sin perder profundidad, los principales aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos, clínicos, de diagnóstico y tratamiento de las complicaciones crónicas de la diabetes. Así como resaltar la importancia del manejo y tratamiento integral del paciente con diabetes para evitar que se presenten, o bien lograr retrasar o detener su desarrollo , mejorando con ello la calidad y expectativa de vida. Principalmente por la cantidad de información que existe en la actualidad en la literatura médica, a veces discordante, hace necesario que se realicen análisis periódicos por parte de expertos y que se expongan los datos de manera accesible.

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(Prólogo)

Todos los autores que participaron en su elaboración esperan que la información contenida sea una herramienta de utilidad, y que finalmente resulte en beneficio de los individuos que padecen diabetes. Contar con mayor información, le permitirá tomar decisiones apropiadas cuando así se requiera.

Presentación María Guadalupe Castro Martínez, Presidenta del Colegio de Medicina Interna de México Carlos A. Aguilar Salinas Presidente de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología

El manual que tiene en sus manos debe ser un libro de cabecera y su acompañante en el proceso de aprendizaje sobre como vivir con diabetes. Además deberá consultarlo cada vez que tenga un nuevo síntoma y para resolver dudas sobre el tratamiento y la prevención de las complicaciones. El texto inicia con una descripción de los defectos que dan origen a las concentraciones anormales de la glucosa en sangre. Usando una lenguaje para todo el público, los autores narran la secuencia de eventos que preceden a la aparición de la diabetes y describen los síntomas que lo deben alertan sobre la existencia de la enfermedad. Además, incluyen la información que le permitirá saber qué tipo de diabetes tiene. El capítulo “Prediabetes” le ayudará a usted y a sus familiares a identificar las personas que están en riesgo. En su contenido se explican las acciones que le permitirán retrasar la aparición de la enfermedad. El paso inicial para lograr un tratamiento exitoso es la aceptación de la enfermedad. Todas las personas afectadas por una enfermedad crónica (como la diabetes, la hipertensión arterial o la obesidad) pasan por un proceso de entendimiento de la enfermedad. La respuesta inicial es de rechazo, seguido de una fase de aceptación sin modificación de conductas. Si la interacción entre el médico y usted es exitoso, el proceso continua: usted identificará los hábitos que deberá cambiar e iniciará las acciones recomendadas. Empero, uno de los retos mayores del tratamiento es lograr la adherencia a largo plazo. Las recaídas son frecuentes. Este manual le ayudará a identificar en que parte del proceso se encuentra usted y como puede lograr la adherencia a largo plazo. Las mediciones regulares de la XIII

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(Presentación)

concentración de la glucosa y de algunos exámenes de laboratorio son indispensables para hacer los ajustes necesarios al tratamiento. En el capítulo “La medición de la glucemia” encontrará una descripción sobre las alternativas disponibles para medir su glucosa en casa. “El tratamiento integral de la diabetes” le enumera los parámetros que deberá evaluar y la frecuencia requerida de las mediciones. Usted es el primer responsable de que las valoraciones se lleven a cabo en tiempo y forma. Los capítulos “Plan de alimentación”, “Ejercicio y la diabetes”, “Medicamentos” e “Insulinas” detallan la información necesaria para usar cada una de los componentes del tratamiento de la hiperglucemia. La información se complementa con ejemplos, tablas y gráficas incluidas en los apéndices. Su lectura es indispensable para obtener los beneficios que puede brindarle estas alternativas de tratamiento. El manual incluye un capítulo sobre los aspectos del tratamiento de la diabetes que ocurre durante un embarazo. La diabetes es causa frecuente de concentraciones anormalmente bajas de glucosa en sangre. Todos los pacientes deberán ser capacitados para identificar su presencia en forma oportuna. Lea el capítulo “Hipoglucemia y enfermedades concurrentes”, le será de gran utilidad para prevenir complicaciones graves. El objetivo final del tratamiento es la prevención de las complicaciones crónicas. Usted lo logrará mediante la corrección de las concentraciones de glucosa, hemoglobina glucosilada, colesterol, triglicéridos, colesterol LDL, colesterol HDL y alcanzando los valores deseados de presión arterial y peso. Para ello deberá tomar ciertas acciones que se describen en los capítulos “Complicaciones crónicas”, “Tratamiento integral de la diabetes” y ”Cuidado de los pies y de la piel”. Finalmente, la obra rompe mitos sobre la enfermedad. Se presenta información científica sobre el uso de terapias alternativas (como la herbolaria). La información es sustentada con fuentes de información. fue preparada por expertos del Colegio de Medicina Interna de México y la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología libres de conflictos de interés y con un reconocido prestigio. En suma, considere a este manual como el instructivo que le guiará en el proceso de vivir con diabetes. Léalo de la primera a la última página y consúltelo cada vez que cambie algún aspecto de su tratamiento. Cuando considere que conoce su contenido, regálelo a un familiar a quien le ayudará a entender las razones por las que usted ha adoptado un estilo de vida saludable. Con esta obra, el Colegio de Medicina Interna de México y la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología contribuyen a la reducción del impacto social y médico de la diabetes.

1 Epidemiología de la diabetes en México Fernando Guerrero Romero, Martha Rodríguez Morán, Luis E. Simental Mendía

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INTRODUCCIÓN El proceso de industrialización iniciado en nuestro país a finales del decenio de 1940 generó cambios en los hábitos y costumbres de la población y un movimiento migratorio de las áreas rurales a las zonas urbanas; esta dinámica social alteró, a su vez, la estructura poblacional y favoreció el desarrollo de la obesidad y las enfermedades que se le asocian. Por otro lado, los avances logrados en las últimas décadas en el conocimiento y la terapia de las enfermedades han permitido una mayor expectativa de vida de la población. Ambas condiciones —los cambios en el estilo de vida y el proceso de industrialización y el envejecimiento de la población— han propiciado que las enfermedades crónicas se conviertan en un problema de salud pública en nuestro país.1,2 En este contexto, la diabetes presenta una tendencia ascendente y se estima que 5.1% de la población adulta que a nivel mundial padecía este problema de salud en 2003 se elevará a 6.3% para el año 2025, lo que significa que aproximadamente 333 millones de personas padecerán diabetes.3 En el continente americano, el número de personas con diabetes era de 35 millones en el año 2000, de las cuales 52% viven en países latinos, proporción que, se prevé, aumentará a 62% en 2025.4,5 En la región de Norteamérica y Centroamérica, según estimaciones de la Federación Internacional de Diabetes, México se ubicó en el tercer lugar de los países con mayor prevalencia de diabetes en el año 2003, sitio que, en la proyección para 2025, mantendrá tan sólo por debajo de países como Cuba y Canadá (figura 1–1). 1

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Cuba Canadá México Panamá Costa Rica EUA El Salvador Belice Nicaragua Guatemala 0

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Figura 1–1. Prevalencia de diabetes en los países de Norteamérica y Centroamérica en 2003 (barra gris oscuro) y estimación de la prevalencia para el año 2025 (barra gris claro). Fuente: The diabetes atlas. 2ª ed. Bruselas, International Diabetes Federation, 2003.

Teniendo en cuenta el impacto de la diabetes en la calidad de vida de las personas que la padecen, así como los altos costos de tratamiento que afectan no sólo la economía de las instituciones del sector salud sino la economía familiar, la creciente tasa de complicaciones que generan incapacidades temporales y permanentes, y la elevada tasa de mortalidad que en la actualidad ubica a la diabetes como la primera causa de defunción,6,7 es urgente fortalecer las estrategias de prevención primaria y secundaria para retrasar o evitar tanto el desarrollo de la enfermedad como sus complicaciones. En este capítulo se presentan y discuten aspectos generales de la epidemiología de la diabetes tipo 2 en México, destacando el impacto que la enfermedad tiene en la sobrevida y la calidad de vida de quienes la padecen.

EPIDEMIOLOGÍA La transición epidemiológica en México genera el doble reto de enfrentar, por un lado, el rezago en el control de las enfermedades transmisibles y la desnutrición, y por el otro el de enfrentar el crecimiento de las enfermedades crónicas.8 Entre las enfermedades crónico–degenerativas, la diabetes es una de las causas de muerte que en las últimas décadas se han incrementado de manera importante

Epidemiología de la diabetes en México

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60 Tasa x 100 000

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Figura 1–2. Mortalidad por diabetes mellitus en México, 1920–2004. Fuente: INEGI.

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en nuestro país. Así, la proporción de muertes atribuibles a diabetes durante el periodo de 1920 a 1960 se incrementó de 2.5 a 7.9 por cada 100 000 habitantes; para el año 2000 se elevó a 46.9 y en el 2004, del total de muertes en el país, las defunciones por diabetes alcanzaron una tasa de 59.1 por 100 000 habitantes (figura 1–2). Desde el año 2003 la diabetes representa la primera causa de muerte en las mujeres y la segunda en los hombres (figura 1–3). En México no existen registros nacionales que permitan estimar la incidencia de diabetes; sin embargo, se cuenta con información sobre su prevalencia, la cual se infiere de las encuestas nacionales y de estudios realizados por grupos de investigación a nivel regional.

Encuestas nacionales La carencia de estadísticas sobre las enfermedades crónico–degenerativas motivó la realización de encuestas nacionales diseñadas para obtener información sobre diabetes, hipertensión arterial, obesidad y la morbilidad asociada a ellas. En este capítulo presentaremos información derivada de las últimas encuestas: la Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas de 1993 (ENEC 1993), la Encuesta Nacional de Salud de 2000 (ENSA 2000) y la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición de 2006 (ENSANUT 2006).9–11 Aun cuando la prevalencia nacional de diabetes en adultos mayores de 20 años de edad, estimada en las encuestas nacionales, muestra una tendencia ascendente en el periodo comprendido entre 1993 y 2006, y que las encuestas nacionales son, a la fecha, la única fuente para evaluar en el contexto nacional los cambios en la prevalencia de diabetes tipo 2; debido a las diferencias en la metodología y los

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(Capítulo 1)

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Diabetes mellitus Enfermedad isquémica del corazón Enfermedad cerebrovascular Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Afecciones en el periodo perinatal Enfermedad isquémica del corazón Diabetes mellitus Cirrosis y otras enfermedad hepáticas Enfermedad cerebrovascular Enfermedad pulmonar obstructiva Figura 1–3. Principales causas de mortalidad en México. Fuente: Instituto de Estadística e Informática y Dirección General de Información en Salud; Secretaría de Salud, México, 2007.

criterios diagnósticos utilizados es difícil realizar comparaciones entre los periodos de estudio. Empero, lo que sí se puede comparar es la prevalencia de diabetes por diagnóstico médico previo, ya que en las tres encuestas de referencia se considera como tal a los sujetos que recibían atención médica por diabetes en el momento de la encuesta. En este contexto, la prevalencia de diabetes por diagnóstico médico previo fue de 5.1, 5.8 y 7.0% en la ENEC 93, ENSA 2000 y ENSANUT 2006, respectivamente, lo que representa un incremento de 15.6% en un periodo de 13 años (de 1993 a 2006) (figura 1–4). Respecto a la distribución geográfica, en la región norte del país la prevalencia de diabetes por diagnóstico médico previo es superior al estimado nacional y son los estados de Coahuila (8.1%), Tamaulipas (7.8%), Baja California Sur (7.5%), Nuevo León (7.4%) y Durango (7.1%) los que presentan la mayor prevalencia,10 en tanto que Oaxaca (3.4%), Chiapas (3.3%), San Luis Potosí (4.2%), Quintana Roo (4.6%) y Zacatecas (4.6%) son las entidades con las menores tasas.10 En el Distrito Federal y el Estado de México, que presentan la mayor densidad de población, la prevalencia de diabetes por diagnóstico médico previo es de 7.1 y 6.1%, respectivamente, cifras que destacan que la diabetes tiende a ser más elevada en los estados con mayor desarrollo industrial (figura 1–5); este fenómeno qui-

Epidemiología de la diabetes en México

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25 20.7 B

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ENEC 1993

ENSA 2000

ENSANUT 2006

Figura 1–4. Prevalencia de diabetes por diagnóstico médico previo en el periodo de 1993 a 2006. A. La línea sólida representa el incremento de la prevalencia. B. La línea discontinua el incremento porcentual de la prevalencia de diabetes entre un periodo y otro. Fuente: Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas 1993, Encuesta Nacional de Salud 2000, Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006.

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zá se vincule a la occidentalización de los estilos de vida que caracteriza el crecimiento de las urbes. De acuerdo con la edad, la distribución de los sujetos con diagnóstico previo de diabetes muestra patrones consistentes con mayor frecuencia de diabetes a mayor edad, alcanzando una prevalencia superior a 20% en el estrato de 60 a 69 años de edad9,10 (figura 1–6).

SLP

Oax Chis

% 0

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Jal Son Tlax Mor Yuc Edo. Méx. BC Qro Col Ags Hgo Gro Ver Pue Tab Gto Nay Sin Chih Camp Mich Qro Zac

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DF Dgo

Tam BCS NL

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Figura 1–5. Prevalencia de diabetes por diagnóstico médico previo por entidad federativa. Fuente: Encuesta Nacional de Salud 2000.

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(Capítulo 1)

ENEC 1993 ENSA 2000

25 20 15 10 5 0

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Figura 1–6. Prevalencia de diabetes por diagnóstico médico previo según grupos de edad. Fuente: Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas 1993 y Encuesta Nacional de Salud 2000.

Respecto al género, la prevalencia de diabetes por diagnóstico médico previo es discretamente más elevada, de manera consistente, en la mujer (razón hombre:mujer de 0.9:1.1). En ambos géneros la prevalencia de diabetes muestra una tendencia ascendente (figura 1–7) en el periodo de 1993 a 2006. En lo referente al nivel educativo, la ENEC 1993 y la ENSA 2000 muestran datos consistentes en los que destaca una menor prevalencia de diabetes en la población con estudios de licenciatura en comparación con la población sin ninguna educación (figura 1–8).

7.5 7 6.5 6 Hombre

5.5

Mujer

5 4.5 4 ENEC 1993

ENSA 2000

ENSANUT 2006

Figura 1–7. Prevalencia de diabetes con diagnóstico médico previo según el género. La línea representa la tendencia durante el periodo de 1993 a 2006.

Epidemiología de la diabetes en México

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Secundaria Preparatoria Licenciatura

Figura 1–8. Prevalencia de diabetes por diagnóstico médico previo según grado de escolaridad. Fuente: Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas 1993, Encuesta Nacional de Salud 2000, Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006.

Estudios regionales

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Estudio de diabetes de la ciudad de México El Estudio de Diabetes de la Ciudad de México (The Mexico City Study) es un estudio en población abierta con un diseño de cohorte en el cual, durante el periodo de 1990 a 1992, se enrolaron 3 326 hombres y mujeres no embarazadas de 35 a 64 años de edad, habitantes de seis colonias de bajo ingreso de la ciudad de México. En condiciones basales, 68% de los sujetos elegibles completaron el examen médico y de laboratorio,12–14 y a siete años de seguimiento 77.3% de los participantes concluyeron el estudio.14 La prevalencia de diabetes fue de 10.6% en hombres y 14.8% en mujeres. Además, como parte de las mediciones basales, se incluyó la realización de la curva de tolerancia a la glucosa. Este estudio fue de los primeros en reportar la prevalencia de intolerancia a la glucosa (ITG) en nuestra población, que resultó ser de 12.8% para hombres y 12.3% para mujeres.12 Estos hallazgos sugieren que la susceptibilidad a la diabetes y la ITG en la población estudiada está entre las más elevadas del mundo.12 El estudio de diabetes de la ciudad de México también ha generado información sobre la prevalencia y tendencia a la obesidad,15 el síndrome metabólico,16 la hipertensión arterial,17–19 la retinopatía,20,21 la dislipidemia,22,23 los factores de riesgo cardiovascular24 y la nefropatía25 en el paciente con diabetes.

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(Capítulo 1)

Estudio Mexicano de Prevención de Diabetes Recientemente, en el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) se integró el Grupo Multidisciplinario de Investigación en Diabetes (GruMID), constituido por investigadores de 14 unidades clínicas, cuatro unidades de investigación médica y dos centros de investigación biomédica del IMSS. El propósito del GruMID es conducir un estudio de base poblacional en nueve estados y tres zonas indígenas del país a fin de desarrollar estrategias de prevención primaria para el desarrollo de diabetes en sujetos de alto riesgo (The Mexican Diabetes Prevention [MexDiab] Study) e identificar los polimorfismos genéticos asociados al desarrollo de la diabetes y sus complicaciones.26 El estudio está diseñado para incluir una muestra representativa de la población de 6 a 65 años de edad en los estados de Sonora, Coahuila, Durango, Jalisco, Veracruz, Michoacán, Distrito Federal, Puebla y Yucatán, y de las zonas indígenas de Veracruz, Durango y Sonora. A la fecha se han enrolado, a través de un proceso aleatorio bietápico, más de 15 000 habitantes del área urbana y más de 1 000 habitantes de las comunidades indígenas. La prevalencia de alteración de la glucosa de ayuno (AGA), ITG y AGA + ITG reportada en este estudio fue de 24.6, 8.3 y 10.3%, respectivamente.26 Asimismo, el estudio arrojó información sobre la prevalencia de obesidad,26 el impacto que en la prevalencia de la diabetes y la enfermedad cardiovascular ejercen los cambios adversos en los hábitos alimenticios introducidos en las comunidades indígenas27 y sobre el papel del magnesio sérico como biomarcador de riesgo para el desarrollo de alteraciones del metabolismo de la glucosa.28 Uno de los hallazgos de este estudio hace hincapié en que un elevado porcentaje de la población estudiada tiene prediabetes, incluso en ausencia de obesidad, hallazgo que podría tener importantes repercusiones en la elaboración de las estrategias de prevención primaria y detección temprana de la diabetes. La información derivada tanto de las encuestas nacionales como de los estudios regionales es consistente y muestra un incremento sostenido en la prevalencia de diabetes. De la misma manera, estos estudios muestran fehacientemente una mayor frecuencia de diabetes a mayor edad y menor nivel de escolaridad, por lo que, teniendo en cuenta el envejecimiento de la población y los rezagos sociales en nuestro país, es razonable esperar un incremento de casos nuevos de diabetes en los próximos años. En dicho escenario, es urgente el establecimiento de estrategias de prevención para disminuir los factores de riesgo modificables y de esta manera reducir la tendencia ascendente que presentan la diabetes y sus complicaciones en nuestro país.

DIABETES TIPO 2 EN LAS ÁREAS INDÍGENA Y RURAL Los datos epidemiológicos sobre la diabetes en el área rural de México son escasos y no sistemáticos. Aun cuando se ha postulado la hipótesis de que la mezcla

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genética de los americanos nativos29 y los españoles podría contribuir a explicar las elevadas tasas de prevalencia de diabetes en la población mexicana,30 los estudios realizados al respecto son escasos. Entre los estudios en las comunidades indígenas de nuestro país destacan los efectuados en los grupos mazatecos,31 otomíes,32 pimas,33 yaquis, tepehuanos, huicholes y mexicaneros.34,35 El cuadro 1–1 muestra la prevalencia de diabetes reportada en estos estudios; llama la atención la ausencia de diabetes en las comunidades tepehuanas, mexicaneras y huicholes de Durango en 1996,34,35 así como la emergencia de la enfermedad en las comunidades tepehuanas de la misma región duranguense para el año 2007.27 El fenómeno documentado en las comunidades tepehuanas, que podría explicar la aparición de los primeros casos de diabetes, hace énfasis en los cambios adversos que se han dado en los últimos años en la dieta habitual de los habitantes de dichas comunidades; así, por ejemplo, de un consumo de 0 mL de refrescos en 1996, en la actualidad se consumen en promedio 11 L de refresco por persona a la semana. Asimismo, otros alimentos como sopas de pasta, galletas y productos a base de harina, que no se consumían en 1996, actualmente forman parte de su dieta habitual.27 La serie de cambios introducidos en la dieta de estas comunidades determinó la aparición de obesidad, el incremento del sobrepeso y la manifestación de la diabetes tipo 2.27 Por otro lado, la prevalencia de diabetes reportada en las comunidades mazatecas y otomíes es menor que la de las comunidades urbanas, mientras que los indígenas pima de México tienen la prevalencia más elevada.33 En las comunidades indígenas estudiadas, al igual que en el área urbana, la diabetes predomina en mujeres, con excepción de las comunidades otomíes, donde la prevalencia es cuatro veces mayor en los hombres. En relación con la prevalencia de diabetes en la zona rural del país, la información es igualmente escasa. A mediados del decenio de 1990 se llevó a cabo un estudio de base poblacional en el que se enrolaron 31 028 individuos (22 890 mujeres y 8 138 hombres) de 627 comunidades rurales (no indígenas) del estado de

Cuadro 1–1. Prevalencia de la diabetes tipo 2 en habitantes de comunidades indígenas de México Prevalencia (%) Etnia

Núm.

Total

Mujeres

Hombres

798

2.01

2.2

1.6

91

4.4

1.1

3.3

Pimas33

224

6.9

8.5

5.6

Yaquis, tepehuanos, huicholes y mexicaneros35,36

193

0.00

0.00

0.0

Tepehuanos27

233

0.42

0.42

0.0

Mazatecos31 Otomíes32

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 1)

Durango para obtener información sobre la prevalencia de diabetes y factores de riesgo cardiovascular.36 La prevalencia de obesidad en la población estudiada fue de 9.2%, registrándose 1 004 casos de diabetes, con una prevalencia de 3.2% (3.3% en mujeres y 2.9% en hombres). En comparación, en la ENSA 2000 la prevalencia de diabetes y obesidad en la región rural fue de 6.5 y 10.7%, respectivamente.10

DIABETES TIPO 2 EN NIÑOS Y ADOLESCENTES La diabetes tipo 2 se consideró durante mucho tiempo una enfermedad de la edad adulta; sin embargo, en las últimas dos décadas, en forma paralela al incremento de la obesidad, se ha documentado una prevalencia ascendente de diabetes tipo 2 en niños y adolescentes. A nivel mundial, en los primeros 20 años de emergencia de este problema de salud se estima que su crecimiento anual es de 0.2 a 2.0 por 100 000 niños de 6 a 12 años y de 7.3 a 13.9 por 100 000 adolescentes de 13 a 15 años de edad.37,38 En México no existe información acerca de la prevalencia de diabetes en la población infantil. Ni las encuestas nacionales ni los estudios regionales presentan de manera sistemática información sobre la magnitud de este problema de salud en niños y adolescentes. Estudios en otros países destacan que la diabetes tipo 2 en los jóvenes es más frecuente en las comunidades donde existe una elevada prevalencia de diabetes en los adultos, así como que la incidencia de diabetes tipo 2 en la población infantil es paralela al aumento en la prevalencia y gravedad de la obesidad y la disminución de la actividad física en este sector de la población. Considerando el incremento de la obesidad infantil en nuestro país y la asociación de la obesidad con la incidencia de diabetes en todas las edades, sería lógico esperar que los casos conocidos de diabetes tipo 2 en los niños y adolescentes sean sólo la punta del iceberg, y que por cada niño diagnosticado existan varios casos sin diagnosticar. Lo anterior implica que la diabetes tipo 2 en niños y adolescentes debería considerarse un problema emergente de salud pública en México. Ello permitiría la implementación de medidas coordinadas para documentar la magnitud del problema, establecer los criterios de escrutinio y los programas de prevención primaria y secundaria adecuados a fin de hacer frente a la emergencia de este problema de salud en la población infantil.

OBESIDAD El incremento en la incidencia de obesidad en los países occidentales es alarmante y contribuye de manera sustancial al aumento en la incidencia de diabetes

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tipo 2, hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular y ciertos tipos de cáncer.39–41 No obstante, surgen algunas controversias respecto a cuál es el mejor indicador de obesidad relacionado con el desarrollo de las alteraciones del metabolismo de la glucosa.42 En nuestro país la prevalencia de sobrepeso (IMC = 25 < 30 kg/m2) más obesidad (IMC w 30 kg/m2) aumentó de 34.5 a 61% en el periodo de 1988 a 1999, y a 69.3% para el año 2006,11,43 lo que significa que la población adulta que tiene peso corporal mayor al deseable se duplicó en poco menos de 20 años. En este contexto, de acuerdo con la información de la ENSA 2000,10 alrededor de 30 millones de adultos en México tienen problemas de sobrepeso u obesidad. Al comparar los datos de la ENSA 2000 y ENSANUT 2006 se observa un incremento en la prevalencia de obesidad en todos los estratos de edad, tanto en hombres como en mujeres (figura 1–9), incremento paralelo al aumento observado en la prevalencia de diabetes (figura 1–10). Varios estudios en nuestro país muestran evidencias de la asociación entre la obesidad y la presencia de diabetes. En un estudio realizado en el estado de México, al que se enroló a 44 458 sujetos con diabetes tipo 2, la prevalencia de obesidad fue de 56.2%.44 En el subanálisis de la ENSA 2000, efectuado para describir las características de la población derechohabiente del IMSS que padece diabetes tipo 2, se reportó que 43% de los pacientes diabéticos tenían sobrepeso y 35% obesidad.45 Por otro lado, en un estudio en el que se incluyeron indígenas pima de EUA y México, quienes tienen antecedentes genéticos similares, se reportó que la obesidad fue diez veces más elevada en los hombres y tres veces más frecuente en las mujeres pima de EUA comparada con los hombres y mujeres pima

ENSA 2000

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

ENSANUT 2006 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 20–29 30–39 40–49 50–59 60–69 20–29 30–39 40–49 50–59 60–69

Figura 1–9. Prevalencia de obesidad (IMC = 30 kg/m2) según el género y los grupos de edad. Fuente: Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas 1993, Encuesta Nacional de Salud 2000, Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006.

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 1)

30 25 20

Diabetes

Obesidad

15 10 5 0

1993

2000

2006

Figura 1–10. Tendencia de obesidad y diabetes en el periodo de 1993 a 2006. La línea negra representa la tendencia por diagnóstico médico previo. La línea central representa la prevalencia de diabetes por diagnóstico médico previo más los casos nuevos de diabetes por hallazgo de la encuesta. Fuente: Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas 1993, Encuesta Nacional de Salud 2000, Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006.

de México;33 la diferencia en la prevalencia de diabetes entre ambas poblaciones de indios pima fue paralela a la diferencia en la prevalencia de obesidad.33 En el mismo sentido, se ha reportado que el incremento en la prevalencia de obesidad es paralelo al incremento en las tasas de mortalidad por diabetes.46 Sin embargo, a pesar de los reportes que señalan de manera consistente la asociación entre obesidad y diabetes, la información sobre el mejor indicador antropométrico de obesidad asociado con el desarrollo de diabetes no es consistente. Al respecto, en uno de los subanálisis de la información proveniente de la ENSA 20007 se reportó que, a diferencia de otros estudios, la obesidad abdominal no se asocia con la presencia de diabetes en los hombres, controversia que se intenta explicar por el hecho de que, para el diagnóstico de la obesidad abdominal, el punto de corte del perímetro de cintura en los hombres es más elevado que en las mujeres (102 cm en los hombre y 88 cm en la mujer). Por otro lado, en la población derechohabiente del IMSS se destaca que la obesidad abdominal duplica el riesgo de tener diabetes.45 En el Estudio de Diabetes de la Ciudad de México30 la prevalencia de diabetes en la población mexicana no se asoció con la obesidad general (estimada con el índice de masa corporal) sino con la obesidad abdominal (estimada con el índice de cintura–cadera), a diferencia de la población de blancos no hispanos residentes de San Antonio, Texas, y de una población europea de origen español, en quienes sí se encontró dicha asociación. En el ámbito rural de nuestro país, en el estudio llevado a cabo en la zona rural de Durango, de 2 862

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individuos que tenían obesidad (estimada con base en el índice de masa corporal) sólo 212 (7.4%) presentaron diabetes.33 Si bien en este reporte no se estimó la asociación entre obesidad y diabetes, destaca la baja proporción de sujetos obesos con diabetes. Además de la obesidad, otros factores influyen en la susceptibilidad para el desarrollo de diabetes, por lo que se requieren estudios de epidemiología genética y clínica para entender de mejor manera su interrelación en el riesgo en la génesis de la enfermedad y establecer cuál es el mejor indicador antropométrico de obesidad que se asocia con la diabetes en nuestra población.

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COMPLICACIONES La diabetes es una enfermedad discapacitante en la que el daño microvascular y macrovascular favorece el desarrollo de retinopatía, nefropatía, neuropatía y enfermedad cardiovascular que pueden conducir a la ceguera, insuficiencia renal, amputación no traumática, enfermedad cerebrovascular e infarto del miocardio. Por lo general, debido a que en la mayoría de los casos el curso de la diabetes es silencioso, cuando se presentan síntomas y se detecta la enfermedad han pasado varios años desde su inicio, por lo que en la mayoría de los pacientes existe daño “temprano” a órganos blanco. Se estima que de cada 100 pacientes con diabetes, 30 desarrollarán nefropatía, 20 neuropatía, 65 hipertensión, y que la cardiopatía isquémica (causa de 50% de las muertes en esta población) y la enfermedad cerebrovascular son 2.5 veces más frecuentes en los pacientes diabéticos.45 Sin embargo, en México no existe un registro de la incidencia de las complicaciones por diabetes47 y las encuestas nacionales no registran información sobre las complicaciones crónicas de esta enfermedad,7 por lo que se desconoce la magnitud y trascendencia de la incapacidad y discapacidad que provocan.48 La información disponible en México sobre las complicaciones crónicas de la diabetes proviene del análisis de los egresos hospitalarios y la mortalidad;47 en este contexto, los egresos hospitalarios por diabetes se incrementaron de 25 345 a 118 786 en un periodo de 20 años (de 1980 a 2001), y las complicaciones crónicas de la diabetes en el año 2003 constituyeron 36% de los egresos hospitalarios por todas las causas.49 Por otro lado, en el estado de Durango —que se halla entre las entidades con la prevalencia más elevada de diabetes—, en un periodo de 15 años (de 1980 a 1994), la tasa de mortalidad por diabetes con manifestaciones renales se incrementó de 21.0 a 61.2 por cada 100 000 habitantes mayores de 15 años de edad, estimándose que esta cifra se duplicará en el año 2025.50 En el estudio del estado de México,44 en los 44 458 sujetos con diabetes tipo 2 que se estudiaron, se registró la presencia de retinopatía en 10.9%, nefropatía

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 1)

en 9.1%, neuropatía periférica en 17.1%, cardiopatía isquémica en 4.2% y enfermedad cerebrovascular en 1.7% de la población. En el Estudio de Diabetes de la Ciudad de México la prevalencia de retinopatía proliferativa fue de 8% y la de retinopatía no proliferativa de cerca de 40%, mientras que la incidencia de retinopatía (a cuatro años de seguimiento) fue de 22.5%.20 Otros autores estiman que aproximadamente 50 y 20% de los pacientes diabéticos tienen evidencia de neuropatía periférica y retinopatía, respectivamente.51 Además de las diferencias relacionadas con la población blanco, la discrepancia en las tasas de prevalencia de neuropatía periférica y retinopatía podría explicarse por las dificultades para el diagnóstico de la neuropatía y por el hecho de que son poco comunes tanto la revisión por oftalmólogos expertos en el área como el registro de la información derivada de los estudios de fondo de ojo, circunstancias que hacen difícil comparar los datos disponibles. Junto con el descontrol de la glucemia, entre los factores de riesgo asociados con el desarrollo de las complicaciones crónicas en nuestra población están la hipertensión arterial, el sedentarismo, el tabaquismo, la ingesta de alcohol, la duración de la diabetes de más de diez años, y la edad menor de 45 años al momento del diagnóstico de la diabetes20,44 (cuadro 1–2), información que podría ser de utilidad para planear las estrategias de prevención secundaria.

RETOS Y ESTRATEGIAS Por su naturaleza, el tratamiento de las enfermedades crónicas supone la participación activa del enfermo y sus familiares52 en un contexto en el que el éxito del tratamiento está relacionado con los cambios en el estilo de vida que implican adoptar una dieta saludable y la práctica de ejercicio de manera regular y constante. De esta forma, el paciente debe ser la parte más activa y comprometida en su tratamiento para lograr no sólo la ausencia de síntomas, sino el control de la glucemia, de las alteraciones en los lípidos y de la presión arterial. En lugar de un enfoque vertical, en el que el médico establece las indicaciones y el paciente las obedece de manera pasiva, el esquema de abordaje debería ser horizontal, en el cual el paciente forma parte del equipo encargado del cuidado de su propia salud y participa de modo interactivo con todos sus integrantes. Sin embargo, el incremento en la prevalencia de diabetes y la elevada proporción de descontrol metabólico de los pacientes diabéticos que se presentan en nuestro país son indicadores de que no ha sido posible estructurar las estrategias apropiadas para el control de la enfermedad. En este contexto, los resultados de la ENSA 200010,53 muestran que sólo 21.5% de los pacientes siguen adecuadamente el plan de alimentación y 6% realizan ejercicio de manera rutinaria. Como

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Cuadro 1–2. Factores de riesgo asociados al desarrollo de las complicaciones crónicas de la diabetes Hiperglucemia HAS

MicroAlb Dislipidemia Tabaquismo Sedentarismo OH

X

X

Cardiopatía isquémica

X

X

X

X

Enfermedad cerebrovascular

X

X

X

X

Retinopatía Incidencia Progresión

X

X

X

X

X

X

X

HAS: hipertensión arterial. OH: ingesta de alcohol. MicroAlb: microalbuminuria. * Edad menor a 45 años al momento del diagnóstico de la diabetes. ** Tiempo de duración de la diabetes de más de 10 años.

> 10 años**

X X

X X

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Nefropatía

< 45 años*

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(Capítulo 1)

consecuencia, 58% de las mujeres y 53% de los hombres que recibían tratamiento al momento de la encuesta presentaron glucemia casual mayor de 200 mg/dL o de ayuno mayor de 140 mg/dL. Estos resultados —que revelan una elevada proporción de descontrol de la glucemia en los sujetos que reciben tratamiento— son consistentes con otros estudios en nuestra población, como el estudio del Estado de México,44 en el que se encontró que sólo 13.4% de los pacientes tenían buen control metabólico (glucosa < 110 mg/dL). El cambio de esta realidad representa el principal reto frente a la epidemia de diabetes en nuestro país. Para que los esquemas de atención horizontal sean efectivos se requiere implementar programas enfocados a la educación de la población general, de capacitación y actualización continua de los médicos y el personal de salud que conforman los equipos multidisciplinarios, así como el desarrollo de campañas de salud pública que fomenten la adopción de estilos de vida saludables en la población. Entre los programas de educación de la población general es importante el enfoque dirigido a los niños, adolescentes y maestros de educación básica, ya que un estilo de vida saludable se adquiere (o se pierde) en las primeras etapas de la vida. La creación de ambientes propicios para el desarrollo de un estilo de vida saludable es un compromiso de todos los sectores de la sociedad, ya que, para hacerlos realidad, se requieren acciones legislativas, políticas económicas y académicas, y hábitos adecuados en el núcleo familiar. El desarrollo de proyectos de investigación en salud para el diseño de programas preventivos y de algoritmos que orienten los programas de detección temprana y de prevención primaria y secundaria son tareas urgentes en México.

REFERENCIAS 1. Rull JA, Aguilar Salinas CA, Rojas R, Ríos Torres JM, Gómez Pérez FJ et al.: Epidemiology of type 2 diabetes in Mexico. Arch Med Res 2005;36(3):188–196. 2. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J: Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001;414(6865):782–787. 3. International Diabetes Federation: The diabetes atlas. 2ª ed. Bruselas, International Diabetes Federation, 2003:7–12. 4. Barceló A, Rajpathak S: Incidence and prevalence of diabetes mellitus in the Americas. Rev Panam Salud Pública 2001;10(5):300–308. 5. Barceló A: Diabetes in the Americas. Epidemiol Bull 2001;22(2):1–3. 6. Secretaría de Salud: Estadísticas de mortalidad en México: muertes registradas en el año 2000. Salud Pública Mex 2002;44(4):266–282. 7. Olaiz FG, Rojas R, Aguilar Salinas CA, Rauda J, Villalpando S: Diabetes mellitus en adultos mexicanos. Resultados de la Encuesta Nacional de Salud 2000. Salud Pública Mex 2007;49(Supl 3):S331–S337. 8. Velázquez MO, Rosas PM, Lara EA, Pastelín HG, Sánchez CC et al.: Prevalence and interrelations of noncommunicable chronic diseases and cardiovascular risk factors in Me-

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9. 10. 11. 12.

13.

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21.

22.

23.

24.

25. 26.

17

xico. Final outcomes from the National Health Survey 2000. Arch Cardiol Mex 2003;73(1): 62–77. Tapia CR: Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas. 3ª ed. Secretaría de Salud, 1996: 13–16. Olaiz G, Rojas R, Barquera S, Shamah T, Aguilar C et al.: Encuesta Nacional de Salud 2000. Tomo 2. La salud de los adultos. Instituto Nacional de Salud Pública, 2003:93–103. Olaiz FG, Rivera DJ, Shamah LT, Rojas R, Villalpando HS et al.: Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006. Instituto Nacional de Salud Pública, 2006:80. González VC, Stern MP, Villalpando E, Hazuda H, Haffner SM et al.: Prevalence of diabetes and glucose intolerance in a urban population at a low economic level. Rev Invest Clin 1992;44(3):321–328. Han TS, Sattar N, Williams K, González VC, Lean ME et al.: Prospective study of C–reactive protein in relation to the development of diabetes and metabolic syndrome in the Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care 2002;25(11):2016–2021. González VC, Rivera MD, Cisneros CM, González VME, Simón J et al.: Seven–year incidence and progression of obesity. Characterization of body fat pattern evolution in low– income Mexico City urban population. Arch Med Res 2003;34(4):348–353. Williams K, Stern MP, González VC: Secular trends in obesity in Mexico City and in San Antonio. Nutr Rev 2004;62(7 Part 2):S158–S162. Lorenzo C, Williams K, González VC, Haffner SM: The prevalence of the metabolic syndrome did not increase in Mexico City between 1990–1992 and 1997–1999 despite more central obesity. Diabetes Care 2005;28(10):2480–2485. Jiménez CA, López RR, Stern MP, González VC: Risk of progression to hypertension in a low–income Mexican population with prehypertension and normal blood pressure. Am J Hypertens 2007;20(9):929–936. Lorenzo C, Williams K, González VC, Stern MP, Hazuda HP et al.: Lower hypertension risk in Mexico City than in San Antonio. Am J Hypertens 2005;18(3):385–391. Haffner S, González VC, Hazuda HP, Valdez R, Mykkänen L et al.: Prevalence of hypertension in Mexico City and San Antonio, Texas. Circulation 1994;90(3):1542–1549. González VC, González VME, Rivera MD, Stern MP: Incidence and progression of diabetic retinopathy in low income population of Mexico City. Rev Invest Clin 1999;51(3):141–150. González VME, González VC, Arredondo PB, Martínez DSV, Mitchell B et al.: Moderate–to–severe diabetic retinopathy is more prevalent in Mexico City than in San Antonio, Texas. Diabetes Care 1997;20(5):773–777. González VC, Stern MP, Arredondo PB, Martínez DS, Haffner S: Undiagnosed hypercholesterolemia: a serious health challenge. The Mexico City Diabetes Study. Arch Med Res 1996;27(1):19–23. Sowers M, González VC, Stern MP, Fox C, Mitchell BD: Relationships between physical activity, insulin levels and lipids in non–diabetic low income residents of Mexico City: the Mexico City Diabetes Study. Arch Med Res 1995;26(2):133–140. Mitchell BD, González VC, Arredondo PB, García MS, Valdez R et al.: Myocardial infarction and cardiovascular risk factors in Mexico City and San Antonio, Texas. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15(6):721–725. González VC, Stern MP, Arredondo PB, Martínez DS, Islas Andrade S et al.: Nephropathy in low income diabetics: the Mexico City Diabetes Study. Arch Med Res 1996;27(3):367–372. Guerrero RF, Rodríguez MM, Pérez FR, Sánchez GMC, González OM et al.: Prediabetes and its relationship with obesity in Mexican adults: the Mexican Diabetes Prevention (MexDiab) study. Metab Syndr Relat Disord 2008;6(1):15–23.

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27. Rodríguez MM, Guerrero RF, Rascón PRA, for the Multidisciplinary Research Group on Diabetes of the Instituto Mexicano del Seguro Social: Dietary factors related to the increase of cardiovascular risk factors in traditional Tepehuanos communities from Mexico. A 10 year follow–up study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009. 28. Guerrero RF, Rascón PRA, Rodríguez MM, De la Peña JE, Wacher N: Hypomagnesaemia and risk for metabolic glucose disorders: a 10–year follow–up study. Eur J Clin Invest 2008;38(6):389–396. 29. Gardner LI Jr, Stern MP, Haffner SM, Gaskill SP, Hazuda HP et al.: Prevalence of diabetes in Mexican Americans. Relationship to percent of gene pool derived from native American sources. Diabetes 1984;33(1):86–92. 30. Lorenzo C, Serrano RM, Martínez LMT, Gabriel R, Williams K et al.: Was the historic contribution of Spain to the Mexican gene pool partially responsible for the higher prevalence of type 2 diabetes in Mexican–origin populations? The Spanish Insulin Resistance Study Group, the San Antonio Heart Study, and the Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care 2001;24(12):2059–2064. 31. Castro SH, Escobedo de la Peña J: Prevalence of non insulin dependent diabetes mellitus and associated risk factors in the Mazatec population of the state of Oaxaca, Mexico. Gac Med Mex 1997;133(6):527–534. 32. Alvarado OC, Milian SF, Valles SV: Prevalencia de diabetes mellitus e hiperlipidemias en indígenas otomíes. Salud Pública Mex 2001;43:459–463. 33. Schulz LO, Bennett PH, Ravussin E, Kidd JR, Kidd KK et al.: Effects of traditional and western environments on prevalence of type 2 diabetes in Pima Indians in Mexico and the U. S. Diabetes Care 2006;29(8):1866–1871. 34. Guerrero RJF, Rodríguez MM, Sandoval HF: Low prevalence of non–insulin–dependent diabetes mellitus in indigenous communities of Durango, Mexico. Arch Med Res 1997; 28(1):137–140. 35. Guerrero RJF, Rodríguez MM, Sandoval HF: Prevalence of NIDDM in indigenous communities of Durango, Mexico. Diabetes Care 1996;19(5):547–548. 36. Guerrero RJF, Rodríguez MM, Sandoval HF: The prevalence of non–insulin–dependent diabetes mellitus in the rural population of Durango, Mexico. Rev Panam Salud Pública 1997;2(6):386–391. 37. Guerrero RJF, Rodríguez MM: Diabetes mellitus tipo 2 en niños y adolescentes. En: Islas Andrade S, Revilla Monsalve M C (eds.): Tópicos en enfermedades metabólicas. Academia Mexicana de Cirugía, 2008:67–82. 38. Violante Ortiz RM: Obesidad y diabetes tipo 2 en el niño. Una nueva epidemia. Rev Endocrinol Nutrición 2001;9(2):103–106. 39. Koh Banerjee P, Wang Y, Hu FB, Spiegelman D, Willett WC et al.: Changes in body weight and body fat distribution as risk factors for clinical diabetes in US men. Am J Epidemiol 2004;159(12):1150–1159. 40. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Johnson CL: Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999–2000. JAMA 2002;288(14):1723–1727. 41. Chan JM, Rimm EB, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC: Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care 1994;17(9):961–969. 42. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, Nelson DE, Engelgau MM et al.: Diabetes trends in the U.S.: 1990–1998. Diabetes Care 2000;23(9):1278–1283. 43. Córdova VJA, Barriguete MJA, Lara EA, Barquera S, Rosas PM et al.: Las enfermedades crónicas no transmisibles en México: sinopsis epidemiológica y prevención integral. Salud Pública Mex 2008;50(5):419–427.

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44. Rodríguez MJR, López CJM, Rodríguez PJA, Jiménez MJA: Características epidemiológicas de pacientes con diabetes en el Estado de México. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2003;41(5):383–392. 45. Vázquez MJL, Gómez DH, Fernández CS: Diabetes mellitus en población adulta del IMSS. Resultados de la Encuesta Nacional de Salud 2000. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2006;44(1):13–26. 46. Rivera JA, Barquera S, Campirano F, Campos I, Safdie M et al.: Epidemiological and nutritional transition in Mexico: rapid increase of non–communicable chronic diseases and obesity. Public Health Nutr 2002;5(1A):113–122. 47. Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica: Vigilancia epidemiológica hospitalaria de diabetes tipo 2. Resultados preliminares. Primera parte. http://www.dgepi.salud.gob.mx 2004;21(36). 48. Zárate HM, Ramírez R: Sistema de vigilancia epidemiológica hospitalaria de diabetes tipo 2. Manual para la vigilancia epidemiológica de la diabetes mellitus tipo 2. Documento preliminar. Secretaría de Salud, 2005:9–15. 49. Dirección General de Información y Evaluación del Desempeño: Estadística de egresos hospitalarios del sector público del Sistema Nacional de Salud. Salud Pública Mex 2002; 44(2):158–187. 50. Guerrero RF, Rodríguez MM: Diabetes mellitus: un análisis de mortalidad por causa básica. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 1996;34(1):43–48. 51. Lerman GI: La atención del paciente más allá del primer nivel de atención. Salud Pública Mex 2007;49(Supl 1):E99–E103. 52. Rodríguez MM, Guerrero RF: Importancia del apoyo familiar en el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente. Salud Pública Mex 1997;39:44– 47. 53. Aguilar SCA, Velázquez MO, Gómez PFJ, González CA, Esqueda AL et al.: Encuesta Nacional de Salud 2000 Group. Characteristics of patients with type 2 diabetes in México: results from a large population–based nationwide survey. Diabetes Care 2003;26(7):2021– 2026.

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2 Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus y su impacto para el sistema de salud Jorge Escobedo de la Peña

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El incremento en la sobrevida de los pacientes con diabetes mellitus y el deficiente control metabólico de esta enfermedad han favorecido un aumento de las manifestaciones tardías, conocidas como complicaciones crónicas de la diabetes. Tradicionalmente las complicaciones vasculares de la diabetes se han dividido en microvasculares y macrovasculares. Si bien los factores de riesgo asociados a estas dos formas de complicaciones vasculares pueden ser diferentes, lo cierto es que cerca de una cuarta parte de los enfermos de diabetes presentan ambos tipos de complicaciones vasculares y más de dos terceras partes presentan al menos una complicación crónica debido a la enfermedad. Las complicaciones microvasculares comprenden la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía, mientras que entre las macrovasculares se encuentran la enfermedad cerebrovascular, la cardiopatía isquémica y la enfermedad arterial periférica.1

RETINOPATÍA DIABÉTICA Los primeros signos de retinopatía diabética son la presencia de microaneurismas y hemorragias en la retina. Después de 20 años de evolución de la diabetes, prácticamente todos los pacientes con diabetes tipo 1 y 80% de aquellos con diabetes tipo 2 presentan estas alteraciones. La retinopatía diabética es la primera causa de ceguera en la población adulta. Recientemente se ha observado que, de la población de origen hispano en EUA, la mitad de los adultos con diabetes presentan algún grado de retinopatía diabética. En promedio, en esa nación 40.3% de los 21

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adultos con diabetes tienen retinopatía y 8.2% de dichos pacientes tienen una retinopatía que amenaza la visión.2 En el estudio multinacional realizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) se estimó una incidencia acumulada de retinopatía diabética a ocho años de seguimiento de 43%. En otras palabras, en la población con diabetes tipo 2 sin retinopatía en una primera revisión, alrededor de 5% de los pacientes desarrollarán algún grado de retinopatía cada año. La incidencia acumulada de retinopatía diabética proliferativa en esta población fue aproximadamente de 9%, lo que significa que 1% de ellos desarrollarán retinopatía proliferativa cada año.3 La ocurrencia de retinopatía diabética está condicionada por la exposición a diferentes factores de riesgo. El tiempo de evolución de la diabetes es el factor más importante para predecir la presencia de retinopatía. En el Estudio Epidemiológico de Retinopatía Diabética de Wisconsin la prevalencia de retinopatía diabética fue de 8% a los tres años de evolución de la diabetes, de 25% a los cinco años, de 60% a los diez años y de 80% a los 15 años. La retinopatía diabética proliferativa estaba ausente a los tres años de evolución, pero una cuarta parte de los sujetos con 15 años de evolución de la enfermedad la presentaban. Vale la pena señalar que no sólo el tiempo de evolución de la diabetes es importante, sino también la edad en que se inició la enfermedad. En un estudio reciente en Australia se observó que 61.8% de los pacientes con diabetes diagnosticada antes de los 45 años de edad y con 20 a 30 años de evolución de la enfermedad presentaban retinopatía diabética, comparados con 40% de aquellos en quienes la diabetes se diagnosticó después de los 55 años de edad y con el mismo tiempo de evolución. Aun cuando la evolución de la enfermedad era menor (de 10 a 12 años), 39.8% de los pacientes a quienes la diabetes se diagnosticó antes de los 45 años de edad tenían retinopatía, mientras que de los pacientes diagnosticados después de los 55 años de edad sólo 24.8% presentaban retinopatía.4 El control metabólico tal vez sea el factor de riesgo más importante por la posibilidad de intervención para modificarlo. Cuanto más elevados sean los niveles de hemoglobina glucosilada mayor es el riesgo de retinopatía. La expresión más clara de esta relación son los beneficios que se obtienen cuando se controla de manera estricta la hiperglucemia. En el Estudio de Complicaciones y Control de la Diabetes tipo1 (DCCT) se observó una reducción de 76% en el riesgo de desarrollar retinopatía diabética y una reducción de 54% en el riesgo de progresión de la retinopatía. Esta protección ha persistido después de una década de terminado el estudio, lo que se conoce ahora como memoria metabólica.5 Resultados similares se observaron con la diabetes tipo 2 en el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS), con una reducción de 25% en el riesgo de complicaciones microvasculares con el control estricto de la glucosa.6 Asimismo, la presencia de hipertensión arterial es otro factor de riesgo potencialmente modificable, ya que el control adecuado de la hipertensión arterial ha

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mostrado una reducción del riesgo de retinopatía. En el estudio UKPDS se observó una reducción de 37% en el riesgo de complicaciones microvasculares con el control estricto de la hipertensión. El riesgo de progresión de la retinopatía fue 34% menor en dicho grupo.6 Otros factores de riesgo relacionados con la ocurrencia de retinopatía son la dislipidemia, el embarazo y la presencia de nefropatía. El embarazo puede provocar un deterioro temporal de la retinopatía, pero por lo general no desarrolla lesiones permanentes.

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NEFROPATÍA DIABÉTICA Al igual que en varios países desarrollados, la principal causa de insuficiencia renal crónica en nuestro país es la diabetes mellitus. México es uno de los países en vías de desarrollo con mayor prevalencia de insuficiencia renal. La insuficiencia renal crónica es un problema emergente y creciente, cuya importancia radica en varios factores: el rápido incremento en su prevalencia; el importante costo que genera su tratamiento; su papel como factor de riesgo creciente de enfermedad cardiovascular y el descubrimiento de medidas efectivas para prevenir su progresión.7 La primera manifestación de daño renal es la presencia de microalbuminuria, que se define como la excreción de 30 a 299 mg de albúmina en 24 h. Cerca de 7% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 pueden tener microalbuminuria al momento del diagnóstico de la enfermedad. La incidencia de microalbuminuria puede ser de 2% por año y la prevalencia a 10 años del diagnóstico puede ser de 25%. Una tercera parte de los sujetos con microalbuminuria regresan a una excreción normal de albúmina, otra tercera parte se mantienen con microalbuminuria y la tercera parte restante progresa a albuminuria franca, que se caracteriza por la excreción de 300 mg o más de albúmina en 24 h. Una vez que se presenta albuminuria la evolución a insuficiencia renal crónica terminal es irreversible. De acuerdo con el sistema de información renal en EUA, en las dos últimas décadas del siglo pasado hubo un incremento constante en la incidencia de insuficiencia renal terminal en pacientes con diabetes tipo 2. La proporción de pacientes con insuficiencia renal terminal aumentó de 27% en 1982 a 36% en 1992. Este incremento también se ha observado en varios países desarrollados. En Japón la incidencia en pacientes con diabetes se elevó de 23.4 a 66.0 casos por millón de años/persona entre 1984 y 1994, mientras que en Australia este incremento fue de 4 a 14 casos, en Noruega de 6.5 a 15.4, en Italia de 6.5 a 13.0 y en EUA de 29.2 a 107 casos por millón de años/persona.

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Tradicionalmente se ha considerado que el riesgo de nefropatía diabética es menor en los pacientes con diabetes tipo 2 que en los pacientes con diabetes tipo 1; sin embargo, el riesgo de nefropatía con progresión a la insuficiencia renal es similar en ambos tipos. Resulta obvio que al ser más frecuente la diabetes tipo 2 la carga que representa la nefropatía en este grupo es mayor. De la misma manera que con el resto de las complicaciones de la diabetes, el descontrol metabólico es el factor de riesgo más significativo. En el DCCT el control estricto de la glucosa redujo 39% el riesgo de padecer microalbuminuria y 54% el riesgo de progresar a albuminuria. En el estudio UKPDS se observó que por cada 1% de incremento en la HbA1c aumentaba el riesgo de microalbuminuria en 8%, de albuminuria en 10%, de deterioro de la depuración de creatinina a menos de 60 mL/min x 1.73 m2 en 5% y de duplicarse los valores de creatinina sérica en 6%.7 La hipertensión arterial es también un importante factor de riesgo. En el estudio UKPDS se observó que por cada 10 mmHg en la presión arterial sistólica aumentaba el riesgo de presentar microalbuminuria en 17%, y en 18% el de presentar albuminuria, mientras que por cada 10 mmHg de incremento en la presión arterial diastólica el riesgo de presentar dichas complicaciones se eleva en 24 y 16%, respectivamente.8 Por último, el tabaquismo y la dislipidemia son otros factores de riesgo importantes de nefropatía, aunque con frecuencia son ignorados. Existe además una clara predisposición genética en la nefropatía y un fuerte componente étnico. No obstante, aún falta por descubrirse la mayoría de los genes que confieren susceptibilidad para la nefropatía en la diabetes.

NEUROPATÍA DIABÉTICA Existen dos tipos de neuropatía diabética: la periférica y la autonómica. La neuropatía periférica afecta entre 25 y 50% de los pacientes con diabetes. Su forma más común es la sensitivomotora periférica y distal, cuyas consecuencias clínicas más importantes son el pie diabético y la neuropatía dolorosa. En Inglaterra se estimó una prevalencia de neuropatía de 22.7% en pacientes con diabetes tipo 1 y de 32.1% en los de tipo 2. Recientemente se ha estimado una incidencia acumulada de neuropatía de 23.5% a siete años de evolución de la enfermedad, lo que corresponde a un riesgo de 3% anual de desarrollar neuropatía diabética.9 La ocurrencia de neuropatía diabética se incrementa con la edad y con el tiempo de evolución de la diabetes, pero tal vez el factor de riesgo primordial sea el descontrol metabólico. En el estudio DCCT se observó una reducción de 69% en la ocurrencia de neuropatía y de 57% en su progresión con un control estricto de la glucosa, efecto que persistió más de una década después de haber concluido el estudio.5

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En la diabetes tipo 1 se ha observado que la estatura, la cetoacidosis severa, la hipertensión arterial, el tabaquismo, la cardiopatía, la nefropatía y la presencia de retinopatía son factores que incrementan el riesgo de neuropatía.10 Asimismo, de los pacientes con diabetes, entre 7 y 20% padecen neuropatía diabética dolorosa, lo que incrementa la carga de la enfermedad y la discapacidad que ocasiona.11 En cuanto a la neuropatía autonómica, sus formas más comunes son la cardiaca, la gastrointestinal y la disfunción eréctil. La neuropatía autonómica cardiaca se presenta de 2.4 a 36% de los pacientes con diabetes, ya sea como hipotensión postural o como pérdida de la variabilidad en la frecuencia cardiaca, y se relaciona con el incremento de la isquemia o infarto miocárdico silente, la mortalidad después de un infarto del miocardio o la prolongación del intervalo QT, y el aumento en el riesgo de muerte súbita. La neuropatía autonómica cardiaca se asocia también con la edad y el descontrol metabólico, así como con la hipertensión arterial y la presencia de nefropatía y retinopatía.12 La incidencia de disfunción eréctil se ha estimado en 25% a diez años y se relaciona con la edad, la hipertensión arterial y el tabaquismo.

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ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR Las complicaciones macrovasculares de la diabetes incluyen la aterosclerosis y la calcificación de la media, lo que incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular, que incluye la enfermedad cerebrovascular y los eventos cerebrovasculares, la cardiopatía isquémica y la enfermedad arterial periférica. Estas complicaciones se deben a alteraciones del endotelio, de las células del músculo liso de los vasos y de la función plaquetaria. Los lechos vasculares del organismo comparten este incremento en la aterosclerosis, tanto en los vasos cerebrales como en el corazón, las extremidades y la aorta. Los pacientes con diabetes tienen cinco veces más riesgo de presentar un ateroma calcificado en la carótida.1 La diabetes es el principal factor de riesgo independiente para la presencia de un evento vascular cerebral e incrementa el riesgo entre tres y cinco veces. También puede causar microateromas en vasos pequeños que ocasionan infartos lacunares. Los eventos cerebrovasculares agudos tienen mayor letalidad y generan mayor deterioro neurológico y discapacidad en los pacientes con diabetes. En un estudio reciente se observó que, en mujeres, la incidencia de un evento cerebrovascular agudo se presenta en 475 de cada 100 000 años persona con diabetes tipo 1 y en 240 de cada 100 000 años persona con diabetes tipo 2. Las mujeres con diabetes tipo 1 tuvieron entre seis y siete veces mayor riesgo de presentar un evento cerebrovascular agudo isquémico o trombótico, de presentar un infarto en territorio de las principales arterias o bien un infarto lacunar. En las mujeres con diabetes tipo 2 este incremento en el riesgo fue de dos a tres veces mayor.13

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Los factores de riesgo son compartidos entre las complicaciones macrovasculares de la diabetes, y diversos estudios han demostrado que su control reduce el riesgo de su presencia. El descontrol metabólico incrementa el riesgo de las complicaciones cardiovasculares en la diabetes, aunque recientemente se observó un descenso en la ocurrencia de infarto en el grupo con un control estricto de la glucosa, tanto con sulfonilureas o insulina (15% de reducción de riesgo), como con metformina (33% de reducción de riesgo). Empero, no se observó disminución alguna en el riesgo de padecer enfermedad cerebrovascular o enfermedad arterial periférica. El control adecuado de factores de riesgo como la hipertensión arterial, el tabaquismo, la dislipidemia, la obesidad o el sedentarismo reduce sensiblemente la ocurrencia de enfermedad cardiovascular, tanto en su manifestación cerebrovascular como isquémica del corazón o arterial periférica.14

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA La cardiopatía isquémica es la complicación más frecuente en la diabetes mellitus. La cardiopatía isquémica se presenta entre 7.5 y 20% de las personas con diabetes mayores de 45 años de edad, y entre 50 y 75% de las muertes en los diabéticos se deben a esta complicación. En EUA la cardiopatía isquémica es la causa de 77% de las hospitalizaciones por complicaciones crónicas de la diabetes, y la mortalidad cardiovascular es dos veces más alta en los pacientes con diabetes. La enfermedad cardiovascular en el sujeto con diabetes tiende a ser más grave y en consecuencia más costosa. En EUA la mortalidad por cardiopatía isquémica, en los últimos 30 años, ha descendido 36% en los hombres no diabéticos, en tanto que en los hombres con diabetes este descenso ha sido de 13%. Respecto a las mujeres, se ha presentado un incremento de 23% en pacientes que padecen diabetes, mientras que en quienes no la padecen se ha observado un descenso de 27%. La protección hormonal que tiene la mujer para el desarrollo de cardiopatía isquémica se pierde con la diabetes mellitus y las mujeres con diabetes tienen de cinco a ocho veces más riesgo de morir por enfermedad isquémica del corazón.15,16 El estudio de Framingham mostró que el infarto del miocardio es 50% más frecuente en los hombres con diabetes y 150% mayor en las mujeres, de forma tal que el infarto del miocardio es responsable de 30% de las muertes en los pacientes diabéticos. El paciente con diabetes cursa además con varios factores de riesgo de padecer cardiopatía isquémica. En la población mexicana se han observado los siguientes factores de riesgo: la mitad de los diabéticos tienen hipertensión y una tercera parte de ellos desconocen que la padecen. A su vez, 34% de los pacientes diabéticos fuman, en comparación con 29% de los no enfermos. Asimismo, 75% de los dia-

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béticos tienen sobrepeso u obesidad y la mitad de ellos padecen microalbuminuria. La placa ateromatosa en los enfermos diabéticos es similar a la de los no enfermos; sin embargo, existe evidencia de que la afección de las arterias coronarias es más difusa y distal en el paciente con diabetes. De hecho, es frecuente observar un mayor número de vasos coronarios afectados al momento del diagnóstico de cardiopatía isquémica. Es probable que las alteraciones de la coagulación, frecuentes en la diabetes —como el incremento en la agregación plaquetaria, el aumento en los niveles de fibrinógeno o del inhibidor de la actividad del plasminógeno (PAI–1)— aceleren el desarrollo de la trombosis coronaria y propicien un síndrome coronario isquémico agudo, que tiende a presentarse a edades más tempranas en el sujeto diabético.17 El paciente con diabetes mellitus no sólo tiene mayor riesgo de padecer cardiopatía isquémica, sino que con mayor frecuencia presenta factores de riesgo cardiovascular que empeoran su pronóstico al aumentar el riesgo de muerte por cardiopatía isquémica. A los 50 años de edad más de 40% de los pacientes con diabetes son hipertensos, y esta proporción se incrementa a 60% a los 75 años de edad. Algunos trastornos de los lípidos, como la hipertrigliceridemia y los niveles bajos de HDL, son dos veces más frecuentes en la diabetes.

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ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA Los pacientes con diabetes tienen entre cuatro y ocho veces más riesgo de presentar enfermedad arterial periférica. La diabetes incrementa de dos a cuatro veces el riesgo de padecer isquemia en un miembro pélvico, y la claudicación intermitente es tres veces mayor en hombres y ocho veces mayor en mujeres. Más de la mitad de las amputaciones en adultos ocurren en personas con diabetes, la cual es la primera causa de amputación no traumática en varios países. En el estudio UKPDS 1.2% de los participantes tuvieron enfermedad arterial periférica al momento del diagnóstico de la diabetes, y esta prevalencia aumentó a 12.5% a los 18 años de evolución de la enfermedad. La incidencia acumulada a seis años de enfermedad arterial periférica fue de 2.7%. El riesgo de enfermedad arterial periférica se incrementó 10% por cada año de evolución de la diabetes, 28% por cada 1% de incremento en la HbA1c y 25% por cada 10 mmHg de incremento en la presión arterial sistólica. El riesgo fue mayor si el sujeto fumaba, o si tenía retinopatía o neuropatía diabéticas. En el Estudio de Diabetes de Fremantle la prevalencia basal de enfermedad arterial periférica fue de 13.6% y la incidencia fue de 3.7 casos por cada 100 años/persona de observación, lo que signifi-

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có un incremento en la prevalencia de 2.1% al año. Los factores de riesgo en este estudio fueron similares a los observados en el UKPDS.18,19

IMPACTO PARA EL SISTEMA DE SALUD Las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus no sólo afectan significativamente la calidad de vida de los pacientes, sino que incrementan la letalidad de esta enfermedad y los costos de atención del padecimiento. En el Estudio de Tratamiento Temprano de la Retinopatía Diabética (ETDRS) se observó que la mortalidad se incrementó 60% si los pacientes con diabetes tipo 2 tenían alguna complicación macrovascular. En relación con la nefropatía diabética, ante la presencia de proteinuria el riesgo fue 90% mayor, pero si había ya elevación de la creatinina sérica los pacientes afectados tenían 2.5 veces mayor probabilidad de fallecer. En el caso de la neuropatía, si el sujeto tenía disminución de la sensación a la vibración el riesgo de morir se incrementaba 32%, pero si había una úlcera dicho aumento era de 48%. Los sujetos con amputación tenían el doble de riesgo de morir. En lo referente a la retinopatía, la presencia de retinopatía moderada no proliferativa o proliferativa leve incrementaba el riesgo de morir entre 27 y 28%, pero si la retinopatía era no proliferativa severa el riesgo era 48% mayor. En sujetos con retinopatía proliferativa de moderada a severa el riesgo de morir se duplicaba.20 En el Estudio del Costo de Diabetes tipo 2 en Europa (CODE–2) se identificó que 19% de los pacientes tenían complicaciones microvasculares, 9.6% complicaciones macrovasculares y 24% tenían ambos tipos de complicaciones. El costo de atención se incrementó 1.7 veces ante la presencia de complicaciones microvasculares, dos veces con las macrovasculares y el costo era 3.5 veces mayor si los sujetos con diabetes tenían ambos tipos de complicaciones. En este estudio, 28% de los pacientes padecían neuropatía, 20% daño renal, 20% retinopatía, 18% enfermedad arterial periférica, 17% angina, 12% insuficiencia cardiaca y 9% habían tenido un infarto del miocardio. Los costos de hospitalización se incrementaron 2.1 veces ante la presencia de una complicación microvascular, 3.1% si era macrovascular y en aquellos con ambos tipos de complicación el costo de hospitalización era 5.5 veces mayor.21 En el estudio multinacional de la OMS se observó que 44% de los decesos por diabetes tipo 1 y 52% por diabetes tipo 2 se debieron a enfermedad cardiovascular, principalmente cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular. La enfermedad renal representó 21% de las defunciones en la diabetes tipo 1 y 11% en la diabetes tipo 2.22 En México la diabetes es la principal causa de pérdida de años de vida saludables, en gran medida condicionados por la presencia de complicaciones cróni-

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cas.23 En la diabetes, 32% de los costos directos de atención se dirigen al tratamiento de las complicaciones crónicas (11% en retinopatía, 10% en enfermedad cardiovascular, 73% en nefropatía diabética, 3.6% en neuropatía diabética y 2.4% en enfermedad arterial periférica) y otro 11.6% de los costos se dirige al tratamiento hospitalario.24 Las complicaciones crónicas en la diabetes son la principal causa de demanda de consulta, hospitalización, discapacidad, mortalidad y gasto. Es importante la identificación temprana de las complicaciones crónicas mediante su búsqueda sistemática en el paciente enfermo. La intervención sobre los factores de riesgo de las complicaciones crónicas tiene un impacto significativo en la reducción de su ocurrencia.

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REFERENCIAS 1. Marshall SM, Flyvbjerg A: Prevention and early detection of vascular complications of diabetes. BMJ 2006;333:475–480. 2. Frank RN: Diabetic retinopathy. N Engl J Med 2004;350(1):48–58. 3. Keen H, Lee ET, Russell D, Miki E, Bennett PH et al., the WHO Multinational Study Group: The appearance of retinopathy and progression to proliferative retinopathy: the WHO multinational study of vascular disease in diabetes. Diabetologia 2001;44(Suppl 2):S22–S30. 4. Wong J, Molyneaux L, Constantino M, Twigg SM, Yue DK: Timing is everything: age of onset influences long–term retinopathy risk in type 2 diabetes, independent of traditional risk factors, Diabetes Care 2008;31(10):1985–1990. 5. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group: Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353(25):2643– 2653. 6. Holman RR, Paul SK, Bethel A, Matthews DR, Neil AW: 10–year follow–up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359(15):1577–1589. 7. Barsoum RS: Chronic kidney disease in the developing world. N Engl J Med 2006;354: 997–999. 8. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA et al.: Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63:225–232. 9. Young MJ, Boulton AJM, Macleod AF, Williams DRR, Sonksen PH: A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia 1993;36:150–154. 10. Tesfayel S, Stevens LK, Stephenson JM, Fuller JH, Plater M et al., the EURODIAB IDDM Study Group: Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1996;39:1377–1384. 11. Sadosky A, McDermott AM, Brandenburg NA, Strauss M: A review of the epidemiology of painful diabetic peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, and less commonly studied neuropathic pain conditions. Pain Practice 2008;8(1):45–56. 12. Witte DR, Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SEM, Kempler P et al., EURODIAB Pro-

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spective Complications Study Group: Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 2005;48:164–171. Janghorbani M, Hu FB, Willett WC, Li TY, Manson JE et al.: Prospective study of type 1 and type 2 diabetes and risk of stroke subtypes. Diabetes Care 2007;30(7):1730–1735. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD): Guidelines on diabetes, pre–diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Eur Heart J 2007;28:88–136. Mooradian AD: Cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2003; 163:33–40. Raza JA, Movahed A: Current concepts of cardiovascular disease in diabetes mellitus. Int J Cardiol 2003;89:123–134. Hurst RT, Lee RW: Increased incidence of coronary atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus: mechanisms and management. Ann Intern Med 2003;139:824–834. American Diabetes Association: Peripheral arterial disease in people with diabetes. Diabetes Care 2003;26(12):3333–3341. Norman PE, Davis WA, Bruce DG, Davis TME: Peripheral arterial disease and risk of cardiac death in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29(3):575–580. Cusick M, Meleth AD, Agron E, Fisher MR, Reed GF et al.: The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Research Group: Associations of mortality and diabetes complications in patients with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28(3): 617–625. Williams R, Van Gaal L, Lucioni C: Assessing the impact of complications on the costs of type II diabetes. Diabetologia 2002;45:S13–S17. Morris NJ, Wang SL, Stevens LK, Fuller JH, Keen H and the WHO Multinational Study Group: Mortality and causes of death in the WHO multinational study of vascular diseases in diabetes. Diabetologia 2001;44(Suppl 2):S14–S21. Arredondo A, Zúñiga A: Economic consequences of epidemiological changes in diabetes in middle–income countries. Diabetes Care 2004;27(1):104–109. Rodríguez Ábrego G, Escobedo de la Peña J, Zurita B, Ramírez TJ:. Muerte prematura y discapacidad en los derechohabientes del Instituto Mexicano del Seguro Social. Salud Pública Mex 2007;49(2):132–142.

3 Manejo integral del paciente con diabetes mellitus Paloma Almeda Valdés, Carlos Alberto Aguilar Salinas

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INTRODUCCIÓN La diabetes se define como un conjunto de enfermedades metabólicas, caracterizadas por hiperglucemia, que son el resultado de defectos en la secreción y la acción de la insulina. La hiperglucemia crónica se asocia, a largo plazo, con el daño y la falla de varios órganos, especialmente los ojos, los riñones, los nervios, los vasos sanguíneos y el corazón.1 La diabetes mellitus tipo 2 es una epidemia a nivel mundial. En 1985 alrededor de 30 millones de personas fueron diagnosticadas con diabetes. En el año 2000 esta cifra se incrementó a más de 150 millones y, para 2025, se proyecta que aumentará a 380 millones.2 En México, de acuerdo con la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006 (ENSANUT), la prevalencia de diabetes en adultos por diagnóstico previo fue, en promedio, de 7%. Esta cifra es mayor en mujeres (7.3%) que en hombres (6.5%). También se observó que esta cifra aumentó con la edad. En el grupo de 50 a 59 años de edad dicha proporción llegó a un promedio de 13.5%, del cual 14.2% son mujeres y 12.7% hombres, mientras que en el grupo de 60 a 69 años de edad la prevalencia fue de 19.2%, del que 21.3% son mujeres y 16.8% hombres.3 La prevalencia de diabetes se duplicó al incluir los casos diagnosticados durante la encuesta (14.4%). La diabetes y sus complicaciones son la principal causa de ceguera, insuficiencia renal crónica terminal y amputación no traumática en adultos, lo que representa un alto costo para los sistemas de salud. 31

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La elevada prevalencia actual de la diabetes y su tendencia a incrementarse en el futuro hacen indispensable la implementación de un tratamiento integral con la finalidad de prevenir o retrasar la aparición de las complicaciones relacionadas con esta enfermedad.

TRATAMIENTO INTEGRAL DE LA DIABETES MELLITUS En el tratamiento integral de la diabetes participa un equipo multidisciplinario de profesionales de la salud, así como el propio individuo con diabetes y su familia. Además del médico, colaboran educadores en diabetes y especialistas en nutrición y apoyo psicológico. El objetivo del equipo en el cuidado de la salud de un paciente con diabetes es proporcionar un tratamiento completo, dando atención a cada uno de los diferentes aspectos relacionados con la enfermedad. Un elemento primordial en el tratamiento integral de la diabetes es la educación, ya que la terapia depende en buena medida de la participación de la persona con diabetes. La información brindada por el equipo en cada consulta, el uso de herramientas tecnológicas y la participación de la familia son las estrategias más utilizadas para alcanzar la educación requerida sobre la enfermedad. La instrucción al paciente puede darse en forma individual o grupal. Al margen del método utilizado, es indispensable que el paciente pueda aclarar sus dudas y ponga en práctica los conocimientos adquiridos con la ayuda del personal. Actualmente, existen diversas páginas en internet (por ejemplo, www.endocrinologia.org.mx) que son apoyos invaluables en el proceso educativo del paciente y que el médico debe usar como aliados y fuente de información confiable. El paciente debe contar con el apoyo de su familia en el proceso de modificación de sus hábitos, y para ello es necesario que los parientes posean los conocimientos mínimos sobre la enfermedad a fin de ser capaces de resolver una emergencia causada por la diabetes, como la hipoglucemia. La educación debe incluir a los familiares de primer grado, pues ésta es una eficaz medida preventiva de nuevos casos. El tratamiento integral de la diabetes tiene como objetivo no sólo el tratamiento de la hiperglucemia, sino también el diagnóstico y tratamiento de trastornos asociados como dislipidemia, hipertensión arterial, hipercoagulabilidad y obesidad. En la figura 3–1 se ilustran los principales aspectos del tratamiento integral de la diabetes mellitus.

CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA Los cambios en el estilo de vida son un elemento importante en el tratamiento integral de todo individuo con diabetes. Dichos cambios comprenden básicamen-

Manejo integral del paciente con diabetes mellitus

Obesidad

Hipercoagulabilidad

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Hipoglucemia

Dislipidemia

Hipertensión

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Figura 3–1. Elementos del tratamiento integral de la diabetes mellitus.

te una alimentación adecuada y la actividad física de manera regular, además de suspender el consumo de tabaco y limitar la ingesta de alcohol. La responsabilidad del médico tratante no termina con dar información al paciente, también debe ayudarlo a incorporar las recomendaciones a su rutina. Por ello es de gran utilidad la participación de diversos especialistas de la salud: licenciados en nutrición, psicólogos, educadores, etc., en la atención de las personas con diabetes. La adopción de un estilo de vida saludable es el primer paso para lograr una prevención eficaz de las complicaciones crónicas. El médico debe identificar qué factores impiden modificar los hábitos y ofrecer alternativas para superar las barreras en el tratamiento, como la depresión, los trastornos de la conducta alimentaria, los problemas económicos, laborales o familiares y el alcoholismo. La detección de estos factores debe ser parte de la evaluación inicial de un paciente con diabetes. Por otro lado, el tratamiento debe ser flexible para que el paciente, sin importar su escolaridad o condición económica, sea capaz de ponerlo en práctica. Por tanto, es indispensable analizar los hábitos y las creencias del paciente, corregir las conductas de riesgo mediante recomendaciones concretas y viables en el entorno del individuo y reforzarlas en cada consulta. Asimismo, es necesario detectar en la consulta las desviaciones en la alimentación y la actividad física. La pérdida de peso en pacientes con obesidad o sobrepeso tiene un efecto benéfico en el control de la glucemia, en los niveles de presión arterial y de lípidos en sangre, por lo que tendrá que prescribirse un plan de alimentación adecuado y un programa de actividad física a dichos pacientes. La pérdida de peso debe considerarse una de las metas más importantes del tratamiento. Por ende, el plan de ali-

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(Capítulo 3)

mentación será individualizado y de preferencia prescrito por un especialista en nutrición.

Actividad física La realización de actividad física —moderada o intensa y en forma regular— se ha asociado con diversos beneficios, como la recuperación de la condición cardiaca y respiratoria, el aumento de energía, la mejoría del control de las cifras de glucosa, la disminución de la resistencia a la insulina, la mejoría del perfil de lípidos y el mantenimiento del peso corporal. Todos estos efectos benéficos han demostrado disminuir la morbilidad y la mortalidad en hombres y mujeres con diabetes. En un metaanálisis, que incluyó 27 estudios, se evaluó el efecto de la actividad física en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c). La realización de actividad física se asoció a la reducción de 0.8 " 0.3% en los niveles de HbA1c. La combinación de ejercicio aeróbico con ejercicio de resistencia fue superior; sin embargo, ambas formas de actividad física se asociaron a la disminución en los niveles de HbA1c.4 En otro estudio, en el que se incluyó a 2 196 hombres con diabetes, se investigó la relación entre la condición física y la mortalidad. Los autores encontraron una asociación entre una mejor condición física y una menor mortalidad, independientemente del índice de masa corporal.5 La recomendación actual para pacientes con diabetes es realizar un mínimo de 150 minutos de ejercicio aeróbico de moderado a vigoroso por semana, distribuidos por lo menos en tres días y sin dejar pasar más de dos días consecutivos sin actividad. La caminata es una opción adecuada y sencilla. Antes de iniciar un programa de actividad física que consista en cualquier actividad más intensa que caminar es conveniente evaluar algunas condiciones. Se recomienda realizar una prueba de esfuerzo en individuos de 40 años de edad o más, sedentarios y con presencia de factores de riesgo de padecer enfermedad cardiovascular, como hipertensión arterial, dislipidemia, tabaquismo o historia de enfermedad cardiovascular prematura en familiares de primer grado. En presencia de complicaciones microvasculares como neuropatía o retinopatía diabéticas es necesario —antes del inicio de la actividad física— evaluar, tratar y estabilizar estas complicaciones.

Plan de alimentación En cuanto al plan de alimentación, la Asociación Americana de Diabetes (ADA) ha publicado algunas recomendaciones para pacientes con diabetes por grupos de alimentos, como las siguientes:

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Carbohidratos Se debe cuidar que la ingesta de hidratos de carbono no sea excesiva. En general se recomienda que los carbohidratos representen entre 40 y 55% de las calorías totales diarias. Debe darse preferencia a los alimentos que contengan hidratos de carbono en forma de granos enteros, a las frutas y los vegetales. La leche es una fuente de hidratos de carbono, por lo que debe recomendarse la ingesta de leche baja en grasa. Hay que sustituir los alimentos que contengan sucrosa por otras fuentes de carbohidratos y preferir los alimentos que contengan fibra. El uso de edulcorantes artificiales, por ejemplo sacarina, sucralosa, aspartame y acesulfame K, es una opción adecuada.6 Grasas Otros elementos importantes en el plan de alimentación de los individuos con diabetes son las grasas y el colesterol. Se recomienda limitar el consumo de colesterol a 200 mg por día y el consumo de grasa saturada a 7% como máximo del total de calorías. Los ácidos grasos trans, o grasas trans, son un tipo de grasas que se hallan en alimentos industrializados como la margarina o los pasteles, que se asocian con aumento del colesterol LDL y disminuyen el nivel de colesterol HDL. Por este motivo, conviene minimizar su consumo.6 Proteínas

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En individuos con función renal normal se recomienda que de 15 a 20% de la energía total diaria se consuma en forma de proteínas. El seguir dietas con alto contenido de proteínas para disminuir de peso no es recomendable.6 Alcohol En mujeres el consumo máximo de alcohol debe limitarse a una bebida al día y en hombres a dos bebidas al día. Una bebida estándar contiene aproximadamente 14 gramos de alcohol. El contenido varía según la marca y el tipo de bebida, pero en general una bebida es equivalente a: S 12 onzas o 355 mL de cerveza. S 5 onzas o 148 mL de vino de mesa. S 1.5 onzas o 44 mL de brandy, ginebra, vodka o whisky. En individuos con diabetes se recomienda ingerir las bebidas alcohólicas con alimentos para reducir el riesgo de hipoglucemia y evitar mezclar el alcohol con bebidas azucaradas, por su alto contenido de hidratos de carbono.6

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Suplementos de vitaminas y minerales No existe evidencia de que los suplementos de vitaminas o minerales sean benéficos en personas con diabetes, esto incluye el uso de antioxidantes, como vitaminas E o C y los suplementos de cromo.8

TRATAMIENTO DE LA HIPERGLUCEMIA El control glucémico apropiado es uno de los principales objetivos del tratamiento, puesto que el logro de cifras adecuadas de glucosa se vincula con la reducción de la morbilidad asociada con la diabetes, principalmente, la relacionada con desenlaces microvasculares. El principal parámetro de laboratorio que indica el control de la diabetes es la hemoglobina glucosilada (HbA1c), que se determina tanto por los niveles de glucosa en ayuno como por los niveles de glucosa después de los alimentos. Cuando los valores de HbA1c son mayores de 8.5% la principal contribución a esta cifra son los niveles de glucosa en ayuno, mientras que a medida que la HbA1c alcanza un valor igual o menor de 7% la mayor contribución a este valor proviene de los niveles de glucosa posprandial.8 La HbA1c es un estimador confiable de los niveles de glucosa en plasma de los últimos tres a cuatro meses e indica la efectividad del tratamiento. Debe medirse cada tres meses cuando no se han logrado las metas de tratamiento o cuando se hagan ajustes, y cada seis meses una vez que se han alcanzado las metas de tratamiento y se ha logrado una estabilidad. En el cuadro 3–1 se muestran los niveles de glucosa correspondientes a diferentes valores de HbA1c de acuerdo con datos obtenidos en el estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT).9

Cuadro 3–1. Equivalencia entre diversos valores de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y glucosa plasmática promedio HbA1c %

Glucosa plasmática promedio mg/dL

6 7 8 9 10 11 12

135 170 205 240 275 310 345

Adaptado de: American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes – 2008. Diabetes Care 2008;31(Suppl 1):S12–S54.

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Existen diversos estudios clínicos y epidemiológicos que han demostrado que la disminución de las cifras de glucosa reduce el desarrollo de complicaciones microvasculares. Tanto el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), realizado en individuos con diabetes tipo 2, como el DCCT, practicado en individuos con diabetes tipo 1, demostraron una correlación entre el promedio de HbA1c y el desarrollo y la progresión de complicaciones microvasculares, principalmente retinopatía y nefropatía diabéticas. En ambos estudios hubo una relación continua entre los niveles de HbA1c y la presencia de complicaciones sin que se identificara un umbral de HbA1c. En el DCCT una reducción de 10% en el nivel de HbA1c se asoció con un menor riesgo de progresión de retinopatía de 40 a 50%, mientras que en el UKPDS por cada 1% de reducción hubo una reducción de 37% en complicaciones microvasculares.10 La reducción de complicaciones microvasculares asociada a la disminución de las cifras de HbA1c ha quedado establecida. Sin embargo, la evidencia sobre la reducción de complicaciones macrovasculares no es suficientemente sólida. En el UKPDS, por cada reducción de 1% en el nivel de HbA1c hubo una reducción de 14% en la frecuencia de infarto del miocardio.10 A pesar de esta evidencia, dos estudios recientes —Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE)— no encontraron reducción de los eventos cardiovasculares con el tratamiento intensivo en el que el nivel de HbA1c era menor de 6.5%. Además, después de 3.5 años de seguimiento, el estudio ACCORD fue suspendido por una mayor incidencia de muertes en el brazo de tratamiento intensivo: 11 por 1 000 por año en tratamiento convencional vs. 14 por 1 000 por año en el grupo de tratamiento intensivo. En cuanto al desenlace principal del estudio —ya fuera infarto no fatal, evento vascular cerebral o muerte cardiovascular—, hubo una reducción no significativa de 10%.11 Otros dos estudios multicéntricos recientes no han confirmado los hallazgos del estudio ADVANCE. El tratamiento intensivo de la hiperglucemia no modificó la incidencia de las complicaciones macrovasculares. Un metaanálisis que incluyó a la mayoría de los estudios controlados con placebo encontró que el control de la hiperglucemia, independiente de su intensidad, se asocia con una menor incidencia de complicaciones macrovasculares. Por otra parte, en el estudio ADVANCE se encontró una reducción de 21% en la incidencia de nefropatía en el grupo de tratamiento intensivo en comparación con el grupo de tratamiento convencional; no se observó una disminución en los eventos cardiovasculares. En este estudio tampoco se detectó un aumento de la mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo.12

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(Capítulo 3)

Metas de tratamiento La meta de HbA1c propuesta por la Asociación Americana de Diabetes para individuos con diabetes es una cifra menor de 7%, es decir, que un nivel mayor a este porcentaje, en cualquier momento de la evolución de la enfermedad, indica la necesidad de iniciar o modificar el tratamiento. Sin embargo, al ajustar el esquema de tratamiento deben considerarse en cada paciente factores como la expectativa de vida, el riesgo de hipoglucemia y la presencia de enfermedad cardiovascular. Las metas propuestas por la Asociación Canadiense de Diabetes también indican que se debe alcanzar una cifra menor de 7% con la finalidad de reducir el riesgo de complicaciones. Se sugiere alcanzar un valor menor o igual a 6.5% en algunos pacientes para disminuir el riesgo de nefropatía, teniendo en consideración el riesgo individual de hipoglucemia. La Federación Internacional de Diabetes indica una meta de tratamiento de HbA1c menor de 6.5%.

Monitoreo de glucosa capilar En general, el monitoreo de glucosa capilar, realizado por cada individuo en su domicilio, es benéfico y se refleja en una mejoría de los niveles de HbA1c y en la identificación de los eventos de hipoglucemia. En pacientes en tratamiento con insulina el monitoreo realizado con frecuencia es un componente esencial del tratamiento integral. Se indicará de manera individual la frecuencia de las determinaciones según el tipo de diabetes, el esquema de tratamiento y la capacidad para utilizar la información obtenida a fin de ajustar la terapia. Asimismo, deberá tomarse en cuenta el costo y la disponibilidad de los insumos para llevar a cabo el monitoreo. En pacientes sin tratamiento con insulina el beneficio del automonitoreo no es tan claro. Sin embargo, en una revisión que incluyó seis estudios que evaluaron el efecto del automonitoreo en pacientes con diabetes tipo 2 sin tratamiento con insulina el efecto en general fue una disminución significativa en los niveles de HbA1c al compararse con un grupo sin monitoreo.13 La decisión sobre el automonitoreo con uso de glucómetro deberá individualizarse con base en el esquema de tratamiento, el riesgo individual de hipoglucemia y el estatus educativo y económico de cada individuo.

Farmacoterapia En la elección de los fármacos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 deben considerarse las características de cada individuo. La efectividad de los diferen-

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tes medicamentos, y sus combinaciones, depende no sólo de las características de cada fármaco, sino de otros factores, como el tiempo de evolución de la diabetes, el nivel de glucosa y el tratamiento previamente utilizado. Por ejemplo, se recomienda utilizar fármacos con mayor y más rápido poder cuando los niveles de glucosa están elevados; sin embargo, los pacientes con diabetes mellitus de diagnóstico reciente responden adecuadamente a casi cualquier intervención, en comparación con los pacientes con mayor tiempo de evolución. Biguanidas

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La única biguanida disponible en la actualidad es la metformina. Es la base del tratamiento y su empleo debe considerarse en todo paciente con diabetes tipo 2, salvo que existan contraindicaciones para su empleo. Su principal mecanismo de acción consiste en disminuir la producción hepática de glucosa mediante la activación de la enzima AMPK. Habitualmente, con el uso de metformina se logra disminuir la HbA1c alrededor de 1.5% y tiene un efecto de estabilidad o disminución del peso corporal. Los efectos adversos más frecuentemente asociados al uso de este medicamento son los gastrointestinales, como náusea, vómito, diarrea y anorexia. El efecto más grave relacionado con el uso de la metformina es la acidosis láctica, que es poco frecuente. Por lo general su uso no se asocia con hipoglucemia. No debe utilizarse en mayores de 70 años de edad o en individuos con insuficiencia renal o hepática. En la mayoría de los pacientes se recomienda como el agente de primera elección. En el estudio UKPDS 753 participantes con obesidad fueron asignados en forma aleatoria a tratamiento con dieta o metformina. En los pacientes asignados a metformina disminuyó 32% la probabilidad de cualquier desenlace relacionado con diabetes, y en general tuvieron 36% menor mortalidad.14 Sulfonilureas Este tipo de medicamentos disminuye la glucosa al incrementar la secreción de insulina a través de la inhibición de los canales de potasio dependientes de ATP en las células beta. La HbA1c disminuye 1.5% en promedio. Las sulfonilureas de primera generación incluyen a la acetohexamida, la tolbutamida, la clorpropramida y la tolazamida. Las de segunda generación son la glibenclamida, la glicazida, la glipizida y la glimepirida. El principal efecto adverso de las sulfonilureas es la hipoglucemia, que puede ser prolongada, especialmente en adultos mayores y con el uso de sulfonilureas de vida media más larga como la clorpropramida y la glibenclamida. Otro de los efectos adversos asociados al tratamiento con sulfonilureas es la ganancia de peso.

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Meglitinidas Estimulan la secreción de insulina a través de la inhibición de los canales de potasio dependientes de ATP en las células beta; sin embargo, se unen a un sitio diferente al que se unen las sulfonilureas. Tienen una vida media corta, por lo que es preciso administrarlas antes de cada alimento. La disminución en la HbA1c es similar a la de las sulfonilureas, aunque existe evidencia de que la repaglinida tiene un mayor efecto que la nateglinida. El uso de las meglitinidas se asocia con una ganancia de peso semejante a la asociada con las sulfonilureas; sin embargo, el riesgo de hipoglucemia es menor por su vida media corta. Su uso está contraindicado en insuficiencia hepática.15 Inhibidores de alfa–glucosidasas Los inhibidores de alfa–glucosidasas, como la acarbosa y el miglitol, actúan reduciendo la digestión de polisacáridos en el intestino delgado proximal. Por medio de este mecanismo disminuyen los niveles de glucosa después de los alimentos. Su efecto en los niveles de HbA1c es menor que el de los fármacos anteriores; ocasionan una reducción aproximada de 0.5 a 0.8% en los niveles de HbA1c. Una desventaja de estos agentes es que son poco tolerados debido a sus efectos gastrointestinales, como flatulencia, meteorismo, distensión abdominal, diarrea y dolor abdominal. Tiazolidinedionas Son fármacos moduladores del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR) gama. Estos medicamentos incrementan la sensibilidad a la insulina en músculo, tejido adiposo e hígado. Se asocian con una disminución de 0.5 a 1.4% en las cifras de hemoglobina glucosilada. Los principales efectos adversos son la ganancia de peso, la retención de líquidos, el aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva y el aumento de la incidencia de fracturas, predominantemente en mujeres. En un metaanálisis reciente se demostró un mayor riesgo de infarto del miocardio asociado al uso de rosiglitazona; empero, estudios posteriores no confirmaron esta asociación. Debido a los efectos adversos y al costo elevado de este grupo de fármacos, generalmente no se consideran de primera elección para el tratamiento de individuos con diabetes.16 Agonistas del péptido 1 parecido a glucagón (GLP–1) El GLP–1 es un péptido producido por las células L del intestino delgado que potencia la secreción de insulina. La exendina–4, o exenatide, es un análogo sinté-

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tico del GLP–1 con vida media más larga y se administra dos veces al día por vía subcutánea. Su efecto principal es en los niveles de glucosa posprandial y se asocia con una disminución de 0.5 a 1% en los niveles de HbA1c. Otros efectos de este medicamento son la disminución de la motilidad gástrica y la pérdida de peso. Cerca de 40% de los pacientes tratados con exenatide presentan efectos adversos gastrointestinales como náusea, vómito o diarrea. Recientemente se han reportado casos de pancreatitis asociada al uso de exenatide y, aunque aún no se ha demostrado una relación causal, no debe administrarse en personas con historia de pancreatitis y se debe vigilar el desarrollo de síntomas compatibles con este padecimiento durante el tratamiento.17 Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 (DPP–4) El GLP–1 y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) son péptidos de origen intestinal llamados incretinas que por lo general son degradados rápidamente por una enzima llamada DPP–4. Esta enzima se expresa en una gran variedad de tejidos. Los inhibidores de DPP–4, como la sitagliptina y la vildagliptina, aumentan los efectos de GLP–1 y GIP, incrementan la secreción de insulina mediada por glucosa y suprimen la secreción de glucagón. También disminuyen los niveles de HbA1c aproximadamente de 0.6 a 0.9%. En general son bien tolerados y no se asocian con hipoglucemia; sin embargo, se ha reportado una mayor frecuencia de infecciones de vías respiratorias probablemente por interferencia con la función inmunitaria.

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Insulina La insulina es el fármaco más efectivo para disminuir los niveles de glucosa. Utilizando dosis adecuadas la insulina puede disminuir cualquier nivel de HbA1c. No existe una dosis máxima y en el caso de individuos con diabetes tipo 2 suelen requerirse dosis mayores a una unidad por kilogramo de peso. La insulina tiene efectos benéficos en los niveles de lípidos sanguíneos, además de asociarse con la disminución de los triglicéridos y el aumento del colesterol HDL. Sus principales efectos colaterales son la hipoglucemia y la ganancia variable de peso, que generalmente oscila entre 2 y 4 kg.19 En la actualidad la insulina se fabrica mediante ingeniería genética y existen análogos con modificaciones en las cadenas alfa y beta de insulina cuyas características farmacocinéticas son particulares. Entre los diferentes tipos de insulina se encuentran: S Análogos de acción ultrarrápida. Su acción comienza entre los primeros 5 y 15 min después de su aplicación, y la duración de su efecto es de tres a

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(Capítulo 3)

Cuadro 3–2. Diferentes tipos de insulinas y sus características Tipo

Inicio de acción

Pico de acción

Duración de acción

Ultrarrápida

5 a 15 min

1 a 1.5 h

3a4h

Rápida Intermedia Duración prolongada

15 a 30 min 2a4h 2a4h 3a4h

1a3h 8 a 10 h – –

5a7h 18 a 24 h 24 h 14 h

Ejemplos Insulina lispro Insulina aspart Insulina glulisina Insulina R Insulina NPH Glargina Detemir

cuatro h. En esta categoría se encuentran las insulinas lispro, aspart y glulisina. S Insulina rápida. Su acción inicia entre 15 y 30 min después de su aplicación y su duración varía de cinco a siete horas. S Insulina intermedia. Su acción inicia entre dos y cuatro horas después de su administración y su duración varía entre 18 y 24 horas. S Análogos de duración prologada. En esta categoría se encuentra la insulina glargina, cuyo perfil de acción es constante, sin un pico de acción y tiene 24 h de duración. Otro análogo de acción prolongada es la insulina detemir, cuyo efecto tiene una duración de 14 horas, aproximadamente. En el cuadro 3–2 se resumen los tipos de insulinas y sus características.

ALGORITMO DE LA ASOCIACIÓN AMERICANA DE DIABETES PARA EL TRATAMIENTO DE HIPERGLUCEMIA EN DIABETES MELLITUS TIPO 2 Recientemente la Asociación Americana de Diabetes y la Sociedad Europea para el Estudio de la Diabetes publicaron un consenso sobre el tratamiento de la hiperglucemia. En este documento se hace hincapié en que la meta del tratamiento es alcanzar y mantener un valor de HbA1c menor de 7%.20 De acuerdo con el algoritmo, el primer paso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 comprende cambios fundamentales en el estilo de vida, y tales cambios deben mantenerse a lo largo de todas las etapas del tratamiento. Sin embargo, se reconoce que con los cambios en el estilo de vida las metas de tratamiento frecuentemente no se alcanzan o no se mantienen debido a la falta de pérdida de peso, la recuperación del peso perdido, la naturaleza progresiva de la diabetes o a una combinación de factores. Por este motivo, se recomienda, al momento del diag-

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nóstico, iniciar el tratamiento con metformina junto con los cambios en el estilo de vida, incrementando la dosis en forma progresiva de uno a dos meses. De no lograr la meta de HbA1c después de dos o tres meses de iniciado el tratamiento, o en cualquier otro momento de la evolución de la enfermedad, el segundo paso es iniciar el tratamiento con sulfonilurea o insulina. Si luego de los cambios en el estilo de vida, en conjunto con la metformina y la sulfonilurea, no se consigue una HbA1c menor de 7%, el siguiente paso es el inicio del tratamiento con insulina. En caso de que se hubiese agregado insulina después de iniciar con metformina, el siguiente paso será la intensificación y el ajuste de la dosis de insulina incorporando aplicaciones adicionales de acuerdo con lo que se requiera, como se explica más adelante. En el momento en que se agrega insulina rápida o análogos de acción ultrarrápida antes de los alimentos deberán suspenderse gradualmente los fármacos secretagogos, por ejemplo sulfonilureas o meglitinidas. Una alternativa antes de iniciar el tratamiento con insulina es la utilización de un tercer hipoglucemiante oral, pero con esta estrategia la reducción de HbA1c es pequeña y puede implicar un mayor costo.20 En casos particulares, como los de individuos con mayor riesgo de hipoglucemia, se propone que, si con los cambios en el estilo de vida y el tratamiento con metformina no se alcanza la meta de tratamiento de HbA1c, se utilice un inhibidor de DPP4, exenatide o pioglitazona. Sin embargo, la evidencia que apoya el uso de estos fármacos no tiene aún la solidez de los datos existentes con otras alternativas terapéuticas. Si con estas intervenciones no se logra la meta, podría agregarse una sulfonilurea o bien suspender estos medicamentos e iniciar con insulina. Como primera elección se optó por las estrategias terapéuticas que han demostrado tener mayor costo–beneficio y por aquellas con mayor evidencia para lograr las metas de tratamiento. En la figura 3–2, se reproduce el algoritmo de tratamiento. El tratamiento con metformina debe incrementarse progresivamente en uno o dos meses hasta conseguir la dosis máxima tolerada. Se sugiere utilizarla de la siguiente manera: S Iniciar con una dosis baja, por ejemplo, de 500 u 850 mg al día administrada con los alimentos. S Si no hay efectos adversos gastrointestinales después de cinco o siete días, se puede incrementar la dosis a 850 mg, dos tabletas de 500 mg al día, o bien una de 850 mg dos veces al día. S Si el incremento de la dosis ocasiona efectos adversos, se deberá disminuir a la dosis previa y después de cinco o siete días intentar aumentar nuevamente. S La dosis máxima efectiva puede ser de hasta 1 000 mg dos veces al día; por lo general se utilizan 850 mg dos veces al día. Se observa un mejor efecto

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Primera elección

(Capítulo 3)

Cambios en estilo de vida + metformina + sulfonilurea

Al diagnóstico: Cambio en estilo de vida + metformina Cambios en estilo de vida +metformina + insulina

Cambios en estilo de vida + metformina + intensificación de insulina

Segunda elección Cambios en estilo de vida + metformina + pioglitazona Al diagnóstico: Cambio en estilo de vida + metformina Cambios en estilo de vida + metformina + agonista de GLP–1

Cambios en estilo de vida + metformina + sulfonilurea Cambios en estilo de vida + metformina + intensificación de insulina Cambios en estilo de vida +metformina + insulina basal

Figura 3–2. Algoritmo de tratamiento de la Asociación Americana de Diabetes y la Sociedad Europea para el Estudio de la Diabetes en el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Adaptado de: Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR et al.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2008;31:173–175.

con dosis de 2 500 mg al día; sin embargo, el desarrollo de efectos adversos gastrointestinales puede dificultar el apego con esta dosis. Para iniciar el tratamiento con insulina se recomienda la aplicación de insulina de acción intermedia o un análogo de duración prolongada antes de dormir; la dosis debe ser de 10 unidades o 0.2 unidades/kg de peso. Después de comenzar el tratamiento se recomienda monitorear la glucosa capilar en ayuno antes del desayuno e incrementar dos unidades cada tres días hasta alcanzar una cifra de glucosa capilar en ayuno entre 70 y 130 mg/dL. Si se presenta una cifra de glucosa en ayuno menor a 70 mg/dL se deberá reducir la dosis en cuatro unidades o 10% de la dosis aplicada. Después de dos o tres meses debe realizarse la medición de HbA1c, y si es menor de 7% se continúa el mismo esquema de insulina con su respectiva medición de HbA1c a los tres meses. Por otra parte, si la HbA1c es ma-

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yor o igual a 7% y la glucosa en ayuno se mantiene en cifras entre 70 y 130 mg/dL, se indica el monitoreo de las cifras de glucosa capilar antes de la comida, antes de la cena y antes de dormir, y se agrega una segunda dosis de insulina de cuatro unidades, la cual se incrementa dos unidades cada tres días hasta lograr cifras entre 70 y 130 mg/dL. El momento de aplicación se indicará de acuerdo con la cifra que se encuentre fuera de meta. S Si la glucosa antes de la comida se encuentra elevada, se agrega la dosis en forma de insulina rápida antes del desayuno. S Si la glucosa antes de la cena se encuentra fuera de la meta de tratamiento, se agrega la dosis en forma de insulina intermedia antes del desayuno o bien insulina rápida antes de la comida. S Si la glucosa antes de dormir se encuentra fuera de la meta de tratamiento, se agrega la dosis en forma de insulina rápida antes de la cena.

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Luego de tres meses de haber agregado las dosis de insulina necesarias de acuerdo con las cifras y de conseguir su normalización, se realiza una medición de HbA1c. Si es menor de 7% hay que continuar con el mismo esquema de tratamiento, pero si es igual o mayor de 7% se realiza el monitoreo antes de los alimentos y se aumenta la dosis de insulina en caso de ser necesario. Asimismo, hay que realizar un monitoreo de la glucosa posprandial una o dos horas después de los alimentos, ajustando la insulina rápida hasta alcanzar cifras de glucosa menores a 180 mg/dL. En la figura 3–3 se reproduce el algoritmo para el inicio y el ajuste del tratamiento con insulina. Los puntos clave del algoritmo de tratamiento en el consenso de la Asociación Americana de Diabetes y de la Sociedad Europea para el Estudio de la Diabetes son: S Lograr y mantener cifras de glucosa cercanas a lo normal y una HbA1c menor de 7%. S Iniciar el tratamiento de la diabetes con cambios en el estilo de vida y metformina. S Agregar de manera oportuna medicamentos, siempre que las metas de tratamiento no se alcancen o no se mantengan. S Agregar de manera oportuna tratamiento con insulina en pacientes que no cumplan las metas de tratamiento con fármacos orales. Al tratar a un individuo con diabetes mellitus tipo 2 es fundamental considerar la historia natural de la enfermedad y su naturaleza progresiva, lo cual significa que probablemente se requiera agregar medicamentos adicionales durante su evolución.

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 3)

Iniciar NPH o larga acción HA (10 o 0.2 U/kg)

Glucosa capilar, incrementar 2 U c/3 días hasta obtener glucosa en ayuno entre 70 y 130 mg/dL

Hipoglucemia o glucosa en ayuno < 70 mg/dL; reducir 4 U o 10%

HbA1c w 7% después de 2a3m

Continuar esquema, realizar HbA1c c/3 m

Glucosa en ayuno entre 70 y 130 mg/dL monitorear AC, AM y HA y agregar segunda dosis (4 U e incrementar 2 U cada 3 días

Glucosa AC fuera de meta. Agregar insulina rápida en el desayuno

Glucosa AM fuera de meta. Agregar NPH en el desayuno o insulina rápida en la comida

Glucosa HA fuera de meta. Agregar insulina rápida en la cena HbA1c w 7% después de 3 meses

AC = antes de la comida AM = antes de la merienda o cena HA = antes de dormir

Monitorear antes de los alimentos y agregar insulina, monitorear posprandial y ajustar insulina rápida

Figura 3–3. Algoritmo para el inicio y el ajuste del tratamiento con insulina. Adaptado de: Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2008;31:173–175.

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TRATAMIENTO DE LA DISLIPIDEMIA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS Con frecuencia la diabetes tipo 2 coexiste con dislipidemia, lo que contribuye al riesgo cardiovascular incrementado en este grupo de individuos. La dislipidemia más usual en individuos con diabetes es la elevación de triglicéridos, la disminución del colesterol HDL y la presencia de partículas LDL pequeñas y densas. Estas partículas son aterogénicas y más susceptibles a la oxidación. En todo individuo con diabetes tipo 2 se recomienda realizar un perfil de lípidos completo que incluya colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos, en ayuno al momento del diagnóstico y anualmente si éste es normal. La meta del tratamiento en la mayoría de los individuos con diabetes es una cifra de colesterol LDL menor a 100 mg/dL, y en casos con mayor riesgo la meta es una cifra menor a 70 mg/dL. La segunda meta del tratamiento es un nivel de triglicéridos menor a 150 mg/dL, colesterol HDL mayor de 40 mg/dL en hombres y mayor de 50 mg/dL en mujeres. Los cambios en el estilo de vida —actividad física regular, pérdida de peso, suspensión del tabaquismo y adecuado control glucémico— son un aspecto fundamental del tratamiento de la dislipidemia. Generalmente el tratamiento farmacológico de primera elección son las estatinas. Existen diversos estudios que han demostrado el efecto benéfico del tratamiento con estatinas en la disminución de desenlaces cardiovasculares en individuos con diabetes y en individuos con enfermedad cardiovascular ya diagnosticada (o sin enfermedad cardiovascular), es decir, como prevención secundaria y primaria, respectivamente. La reducción de eventos cardiovasculares es más evidente en sujetos de mayor riesgo, por ejemplo, con enfermedad cardiovascular y elevación del colesterol LDL. Sin embargo, se ha demostrado que el tratamiento también es benéfico en individuos con diabetes y riesgo cardiovascular moderado. En el cuadro 3–3 se enumeran algunos de los estudios realizados en individuos con diabetes y la reducción de eventos cardiovasculares a 10 años. En el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) se demostró que en individuos con diabetes cuyo valor de colesterol LDL era en promedio de 120 mg/ dL, con presencia de un factor de riesgo cardiovascular y sin presencia de enfermedad cardiovascular, el tratamiento con 10 mg de atorvastatina al día redujo el riesgo de eventos coronarios 37% y de eventos vasculares cerebrales 48%.21 En el Heart Protection Study (HPS) participaron alrededor de 20 000 sujetos, de los cuales 5 963 tenían diabetes. En este estudio el tratamiento con simvastatina se asoció con una reducción de 27% en eventos coronarios y 25% en eventos vasculares cerebrales en comparación con el placebo. La disminución del riesgo fue independiente del colesterol LDL, HDL y HbA1c al inicio del estudio.22

48

Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 3)

Cuadro 3–3. Reducción en el riesgo a 10 años en enfermedad coronaria en estudios o subestudios con estatinas en individuos con diabetes Estudio

Prevención de enfermedad cardiovascular

Dosis de estatina y comparador

Reducción en riesgo relativo

Reducción en riesgo absoluto

Reducción en LDL

4S–DM

2ª

85.7 a 43.2% (50%)

42.5%

186 a 119 mg/ dL (36%)

ASPEN 2º

2ª 2ª

CARE–DM

2ª

TNT–DM

2ª

HPS–DM

1ª

CARDS

1ª

ASPEN 1º

1ª

ASCOT–DM

1ª

39.5 a 24.5% (34%) 43.8 a 36.3% (17%) 40.8 a 35.4% (13%) 26.3 a 21.6% (18%) 17.5 a 11.5% (34% 11.5 a 7.5% (35%) 11 a 7.9% (19%) 11.1 a 10.2 (8%)

12.7%

HPS–DM

Simvastatina 20 a 40 mg vs. placebo Atorvastatina 10 mg vs. placebo Simvastatina 40 mg vs. placebo Pravastatina 40 mg vs. placebo Atorvastatina 80 mg vs. 10 mg Simvastatina 40 mg vs. placebo Atorvastatina 10 mg vs. placebo Atorvastatina 10 mg vs. placebo Atorvastatina 10 mg vs. placebo

112 a 79 mg/ dL (29%) 123 a 84 mg/ dL (31%) 136 a 99 mg/ dL (27%) 99 a 77 mg/dL (22%) 124 a 86 mg/ dL (31%) 118 a 71 mg/ dL (40%) 114 a 80 mg/ dL (30%) 124 a 82 mg/ dL (34%)

7.5% 5.4% 4.7% 6.0% 4.0% 1.9% 0.9%

Adaptado de: American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2008. Diabetes Care 2008;31(Suppl 1):S12–S54.

El papel de la elevación de los triglicéridos en el aumento del riesgo cardiovascular y su función en el proceso de aterogénesis es controvertido. El nivel ideal recomendado de triglicéridos es menor a 150 mg/dL, ya que se ha postulado la contribución de las partículas LDL pequeñas y densas y remanentes de lipoproteínas en la aterogénesis, así como el papel antiaterosclerosis de las partículas HDL. Estos parámetros metabólicos mejoran al disminuir la relación colesterol/ HDL. Para individuos con hiperlipidemia mixta por lo general se requiere tratamiento combinado con estatinas y fibratos. Existe un mayor riesgo de miopatía al combinar fibratos y estatinas —en especial en pacientes con insuficiencia renal, hipotiroidismo o que tomen medicamentos que compitan por la enzima responsable de la eliminación de los hipolipemiantes—; asimismo, se debe evitar la combinación de estatinas con gemfibrocil, ya que se asocia con un mayor riesgo de complicaciones musculares en comparación con otros fibratos. Aunque existe evidencia de que la monoterapia con fibratos o niacina previene eventos cardiovasculares, la evidencia es escasa sobre el efecto en eventos car-

Manejo integral del paciente con diabetes mellitus

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diovasculares cuando hay combinación de estatinas con niacina o fibratos con niacina en personas con diabetes.23,24 Un brazo del estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), actualmente en curso, evaluará si la combinación de estatina y fibrato reduce eventos cardiovasculares y tiene algún efecto en la sobrevida en individuos con diabetes. El colesterol no HDL es un marcador de riesgo cardiovascular y se recomienda como una meta secundaria del tratamiento. Esta meta es más difícil de alcanzar y frecuentemente se requiere un tratamiento combinado con estatinas y fibratos o el empleo de ácido nicotínico.25 En el estudio Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER), el tratamiento con un gramo de niacina de liberación prolongada en combinación con estatina se asoció con una mejoría de 21% de los niveles de HDL, triglicéridos y colesterol no HDL, así como con una reducción del grosor de la íntima–media en carótidas, como marcador de aterosclerosis.26 Algunos autores han propuesto el uso sistemático de estatinas en toda persona con diabetes. Empero, la mayoría de las guías lo consideran en sujetos mayores de 40 años de edad que tengan un colesterol LDL mayor de 100 mg/dL. Para individuos menores de 40 años de edad se recomienda utilizar estatinas sólo si coexiste con otro factor de riesgo cardiovascular, como hipertensión arterial o tabaquismo. Se necesitan estudios adicionales sobre la relación costo–beneficio del tratamiento hipolipemiante en personas con diabetes menores de 40 años de edad. La reducción mínima que debe alcanzarse es de 30% del valor basal. Un descenso del colesterol LDL menor no modifica la incidencia de las complicaciones macrovasculares.

USO DE ANTIPLAQUETARIOS EN EL PACIENTE CON DIABETES MELLITUS En individuos con diabetes mellitus tipo 2 y riesgo cardiovascular se recomienda el tratamiento con ácido acetilsalicílico en dosis entre 75 y 162 mg al día para prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares. En este grupo se incluyen individuos de 40 años de edad o mayores, con historia familiar de enfermedad cardiovascular, hipertensión, tabaquismo, dislipidemia o microalbuminuria. En individuos menores de 30 años de edad no existe evidencia sobre el beneficio de esta intervención, por lo que no se recomienda en forma rutinaria. En caso de alergia al ácido acetilsalicílico podrán utilizarse otros antiplaquetarios sólo en pacientes con alto riesgo.27

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 3)

TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN EN EL PACIENTE CON DIABETES MELLITUS Al igual que la dislipidemia, la hipertensión es una condición que frecuentemente coexiste en individuos con diabetes; es un factor de riesgo adicional para enfermedad cardiovascular y para el desarrollo de complicaciones microvasculares. Por esta razón, se recomienda medir la presión arterial en cada visita al médico utilizando una técnica apropiada: posición sentada, pies en el suelo, el brazo al nivel del corazón y después de 5 min de reposo. Si se encuentran cifras elevadas, deberán confirmarse otro día. En el estudio UKPDS el riesgo de enfermedad cardiovascular se incrementó 13% por cada 10 mmHg de aumento de la presión arterial sistólica. Específicamente, el riesgo de infarto del miocardio y de muerte aumentó 12% por cada 10 mmHg de incremento.28 Existen estudios que han demostrado el beneficio del tratamiento de la presión arterial al disminuir la enfermedad coronaria, los eventos vasculares cerebrales y la nefropatía. El estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT) y el UKPDS demostraron una reducción de complicaciones microvasculares, macrovasculares, muerte cardiovascular y muerte relacionada con la diabetes en los grupos con menor presión arterial.29,30 La meta actual del tratamiento de la hipertensión es una cifra de 130/80 mmHg. El estudio ACCORD tiene un brazo que está diseñado para determinar si la disminución de la presión sistólica a 120 mmHg confiere una mayor disminución de eventos cardiovasculares en individuos con diabetes mellitus tipo 2. Los cambios en el estilo de vida, como la disminución de peso, el descenso de la ingesta de sodio y el incremento de la actividad física, tienen un efecto benéfico al disminuir las cifras de la presión arterial. Sin embargo, en la mayoría de los casos se requiere el tratamiento farmacológico para el control de las cifras de presión. El tratamiento de elección en individuos con diabetes consiste en el empleo de fármacos bloqueadores del sistema renina–angiotensina–aldosterona, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores del receptor de angiotensina. Una semana después de iniciado el tratamiento con cualquiera de estos fármacos se recomienda la medición de cifras de potasio y de creatinina. En los estudios Heart Outcomes Prevention Evaluation (MICRO–HOPE) y Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) los tratamientos con ramipril y losartán, respectivamente, se asociaron con reducción de la mortalidad cardiovascular y de eventos cardiovasculares no fatales.31,32 La mayoría de los individuos con hipertensión requieren una combinación de fármacos para lograr la meta de tratamiento.

Manejo integral del paciente con diabetes mellitus

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CONCLUSIONES

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La diabetes mellitus es una epidemia en México y a nivel mundial. El tratamiento integral de los individuos con diabetes mellitus debe incluir, además del tratamiento de la hiperglucemia, el diagnóstico y tratamiento de alteraciones frecuentemente asociadas a la diabetes, como dislipidemia, hipertensión, hipercoagulabilidad y obesidad, que en conjunto se relacionan con un mayor riesgo de desarrollo de complicaciones microvasculares y macrovasculares. La identificación y el tratamiento de cada una de estas alteraciones tiene el objetivo de mejorar la calidad de vida del individuo con diabetes, prevenir el desarrollo de complicaciones y, en consecuencia, disminuir la mortalidad debido a esta enfermedad. La educación del individuo con diabetes mellitus es una parte esencial del cuidado. En la medida en que se genere una conciencia de las implicaciones de la enfermedad y una actitud proactiva hacia la misma, las medidas terapéuticas implementadas por los profesionales de la salud serán más eficaces. Cada consulta es una oportunidad para alcanzar las metas de tratamiento. Éstas se resumen en el cuadro 3–4. La corrección de la obesidad, la hiperglucemia, la dislipidemia, la hipertensión arterial y el uso oportuno de un antiagregante plaquetario son requisitos para la prevención de las complicaciones crónicas. Este esfuerzo debe combinarse con medidas de detección oportuna, esto es: la medición de la microalbuminuria, la búsqueda de patología bucal y la revisión del fondo de ojo y de las extremidades inferiores. La vacunación anual completa las estrategias preventivas de las complicaciones de la enfermedad. El primer responsable de alcanzar las metas del tratamiento es el propio paciente; por tanto, es indispensable ofrecerle las herramientas y competencias que requiere para hacerse cargo de su enfermedad. El trabajo conjunto del equipo de

Cuadro 3–4. Metas del tratamiento en la diabetes tipo 2 Glucemia en ayuno (mg/dL) Glucemia posprandial (mg/dL) HbA1c (%) Colesterol (mg/dL) Colesterol LDL (mg/dL) Colesterol HDL (mg/dL) Triglicéridos (mg/dL) Presión arterial Colesterol no HDL IMC (kg/m2)

80 a 100 80 a 180 < 7.0 (6.5 opcional) < 200 < 100 > 40 < 150 < 130/85 < 130 20 a 25

Adaptado de: American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2008. Diabetes Care 2008;31(Suppl 1):S12–S54.

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 3)

salud, el paciente y su familia aumenta las probabilidades de crear y mantener hábitos saludables y un cuidado continuo.

REFERENCIAS 1. American Diabetes Association: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2008;31(Suppl 1):S55–S60. 2. Aguilar SCA, Velázquez MO, Gómez PFJ, González CA, Esqueda AL: Encuesta Nacional de Salud 2000 Group: characteristics of patients with type 2 diabetes in Mexico. Results from a large population–based nationwide survey. Diabetes Care 2003;26:2021– 2026. 3. Olaiz FG, Rivera DJ, Shamah LT, Rojas R, Villalpando HS et al.: Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006. Instituto Nacional de Salud Pública, 2006. 4. Snowling NJ, Hopkins WG: Effects of different modes of exercise training on glucose control and risk factors for complications in type 2 diabetic patients: a meta–analysis. Diabetes Care 2006;29:2518–2527. 5. Church TS, Cheng YJ, Earnest CP, Barlow CE, Gibbons LW et al.: Exercise capacity and body composition as predictors of mortality among men with diabetes. Diabetes Care 2004;27:83–88. 6. Franz MJ, Bantle JP, Beebe CA, Brunzell JD, Chiasson JL et al.: Evidence–based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications. Diabetes Care 2002;25:148–198. 7. American Diabetes Association, Bantle JP, Wylie RJ, Albright AL, Apovian CM et al.: Nutrition recommendations and interventions for diabetes: a position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care 2008;31(Suppl 1):S61–S78. 8. Monnier L, Lapinski H, Colette C: Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA1c. Diabetes Care 2003;26:881–885. 9. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes – 2008. Diabetes Care 2008;31(Suppl 1):S12–S54. 10. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE et al.: Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405–412. 11. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT et al.: Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545–2559. 12. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L et al.: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560–2572. 13. Welschen LM, Bloemendal E, Nijpels G, Dekker JM, Heine RJ et al.: Self–monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin: a systematic review. Diabetes Care 2005;28:1510–1517. 14. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood–glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 2998;352:854–865. 15. Rosenstock J, Hassman DR, Madder RD, Brazinsky SA, Farrell J et al., Repaglinide versus Nateglinide Comparison Study Group: Repaglinide versus nateglinide monotherapy: a randomized, multicenter study. Diabetes Care 2004;27:1265–1270.

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16. Home PD, Pocock SJ, Beck NH, Gomis R, Hanefeld M et al.: Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes – an interim analysis. N Engl J Med 2007;357:28–38. 17. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, Zhuang D, Kim DD et al.: Effects of exenatide (exendin–4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005;28:1083–1091. 18. Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, Johnson J, Williams HDE et al.: Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase–4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:1979–1987. 19. Hirsch IB: Insulin analogues. N Engl J Med 2005;13:352:174–183. 20. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR et al.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2008;31:173–175. 21. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA et al.: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo–controlled trial. Lancet 2004;364:21–27. 22. Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 586 high–risk individuals: a randomized placebo– controlled trial. Lancet 2002;360:7–22. 23. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW et al.: Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high–density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High–Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999;341:410–418. 24. Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R et al.: Effects of long–term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9 795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet 2005;366:1849–1861. 25. Brown BG, Zhao XQ, Chait A et al.: Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001;345:1583–1592. 26. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, Lee JK, Grace KA: Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double blind, placebo–controlled study of extended–release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004;110:3512–3517. 27. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes – 2008. Diabetes Care 2008;31:S12–S54. 28. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703–713. 29. Adler AI, Stratton IM, Neil HA, Yudkin JS, Matthews DR et al.: Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000;321:412–419. 30. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B, Elmfeldt D et al.: Effects of intensive blood–pressure lowering and low–dose Aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351:1755–1762. 31. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO–HOPE substudy. Lancet 2000;355:253–259.

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 3)

32. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, Beevers G et al.: Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359:1004–1010.

4 Bases moleculares de las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus Erwin Chiquete Anaya, María Gabriela Liceaga Craviotto

El concepto de diabetes mellitus (DM) ha cambiado con el tiempo. Actualmente podemos decir que es un síndrome de hiperglucemia debida ya sea a una deficiente cantidad de insulina o a la acción de la misma. Este “síndrome” es en realidad un grupo heterogéneo de enfermedades que difieren en lo que respecta a etiología y a mecanismo fisiopatológico, pero que en muchos casos coinciden en dos fenómenos:

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1. La hiperglucemia. 2. Muchas de las complicaciones crónicas.1 Se ha reconocido desde hace tiempo que, independientemente del tipo de DM y por lo tanto de la alteración que a su vez le dio origen, el defecto metabólico principal (aunque por supuesto no el único) es el que se observa en la homeostasis de glucosa. La hiperglucemia es el principal fenómeno etiopatogénico de las complicaciones agudas y crónicas de este padecimiento. Sin embargo, otras alteraciones metabólicas presentes en esta enfermedad (como las dislipidemias) contribuyen de manera importante en la progresión de ciertas complicaciones. A la DM se le ha llamado la enfermedad de “la carencia en medio de la abundancia”,3 debido a que, a pesar de la hiperglucemia, ciertos tejidos presentan una captación de glucosa deficiente. Tal fenómeno se debe a que dichos tejidos son resistentes a la acción de la insulina, o bien a que existen concentraciones deficientes de insulina en el espacio extracelular.2–4 No todos los tejidos requieren insulina para llevar a cabo la captación de glucosa. La condición que debe darse para que la glucosa penetre a la célula es precisa55

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 4)

Complicaciones

Agudas S Cetoacidosis S EHNC S Hipoglucemia

Crónicas S Vasculares S Nerviosas S Otras

Figura 4–1. Complicaciones de la diabetes mellitus. EHNC: Estado hiperosmolar no cetósico.

mente que su transportador esté presente en la membrana celular.2–4 Existe un glucotransportador (GLUT, por sus siglas en inglés) que necesita a la insulina para que pueda alcanzar la membrana celular, es decir, que se mueva hacia ésta desde sus depósitos intracelulares, y se denomina GLUT4.3,5 La presencia diferencial de los glucotransportadores en los diversos tejidos los “marca” en lo que respecta a su necesidad de insulina para captar glucosa. El músculo esquelético es el principal tejido que requiere insulina para captar este monosacárido.5–8 Entonces, en la DM podemos encontrar tejidos donde la glucosa intracelular es relativamente deficiente y en otros donde es abundante (aquellos tejidos que por la presencia de ciertos glucotransportadores no requieren insulina para captar glucosa). En estos últimos se presentarán principalmente los efectos dañinos de la hiperglucemia.9 Las complicaciones de la diabetes mellitus se pueden dividir en agudas y crónicas, con entidades que pertenecen a cada una de estas categorías (figura 4–1). A su vez, los desórdenes vasculares que causa este padecimiento se clasifican en dos principales formas: macrovasculares y microvasculares, según los tipos de vasos que se encuentren afectados.10 A estas formas de vasculopatías pertenecen las alteraciones más letales que se observan a largo plazo en la DM (cuadro 4–1).

PATOGÉNESIS Se considera que las complicaciones observadas en la diabetes son consecuencia directa de fallas metabólicas, más que defectos genéticos primarios,9 aunque se ha reconocido cierta predisposición genética a determinadas complicaciones y a diferencias en lo que respecta a su progresión.9

Bases moleculares de las complicaciones crónicas de la diabetes...

57

Cuadro 4–1. Complicaciones vasculares en la diabetes mellitus Complicaciones crónicas Vasculares S De pequeños vasos (microvasculares) Retinopatía Nefropatía Neuropatía (sólo en parte) S De grandes vasos (macrovasculares) Aterosclerosis Enfermedad arterial coronaria Enfermedad vascular cerebral Enfermedad vascular periférica

La glucosa intracelular elevada en aquellos tejidos que no requieren de insulina para su captación conduce a saturación de las vías comúnmente responsables del metabolismo de la mayor parte de la glucosa, dando por resultado la formación de ciertos productos que pueden ser tóxicos para la célula, o bien pueden estimularse o inhibirse ciertas vías de señalización intracelular, entre otras alteraciones.11,12 Los principales mecanismos moleculares mediante los cuales se desarrollan las complicaciones crónicas debidas a hiperglucemia prolongada son principalmente cuatro:

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1. 2. 3. 4.

Glucación no enzimática. Vía del poliol (vía de la aldosa reductasa/sorbitol). Alteración del potencial red–ox (óxido–reducción). Vía del diacilglicerol (DAG)/proteincinasa C (PKC).

Estos mecanismos moleculares de daño ocasionan a su vez otras alteraciones intracelulares, que finalmente llevarán a la disfunción celular y por ende del tejido y órgano (figura 4–2).

GLUCACIÓN (GLUCOSILACIÓN NO ENZIMÁTICA) Este fenómeno, que en circunstancias normales ocurre en el compartimiento extracelular (principalmente en el espacio intravascular) e intracelular de forma espontánea y un tanto lenta, puede aumentar su magnitud de una manera directamente proporcional como consecuencia de la hiperglucemia crónica. El evento hace referencia a la capacidad de la glucosa, la fructosa y la triosa fosfato para

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 4)

Hiperglucemia

Glucosa intracelular

AGE

S AGE’s circulante (depósito en riñón, vasos y tejido conectivo) S Función proteica alterada S Citocinas y factores de crecimiento

Sorbitol

S Osm. intracelular S Mioinositol S Pot. redox alt.

DGA

Activación de PKC Alteración de la función enzimática Expresión génica alterada

Prot. Redox

S Alteración de antioxidación S Reparación de DNA alterado S Oxidación lípidica alterada

S Otras Señalización intracelular alterada alteraciones

Función celular alterada

Complicaciones crónicas Figura 4–2. Disfunción celular presente en la hiperglucemia crónica y su relación con las complicaciones crónicas de la DM. AGE: advanced glycosilation end products (productos finales de glucación avanzada); DAG: diacilglicerol; PKC: proteincinasa C.

unirse covalentemente a lípidos, proteínas y ácidos nucleicos sin la participación de una enzima es llamado glucación,13,14 para diferenciarlo del término glucosilación, que se refiere al proceso postraduccional (después de la síntesis de proteínas) que ocurre en el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi (principalmente), y que por ende es siempre intracelular y mediado por enzimas. La glucación es un fenómeno que ocurre a una velocidad lenta y en magnitudes pequeñas en estado euglucémico. Los compuestos de glucación sufren rearreglos intramoleculares e intermoleculares que darán como resultado tres principales tipos de moléculas con características fisicoquímicas distintivas: 1. Bases de Schiff, que son compuestos reversibles.

Bases moleculares de las complicaciones crónicas de la diabetes...

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2. Cuerpos o productos de Amadori, que son lentamente reversibles. 3. Productos finales de glucación avanzada (AGE, según sus siglas en inglés). Los AGE se caracterizan por presentar fluorescencia espontánea, color pardo y entrecruzamientos intramoleculares e intermoleculares; además, las reacciones que los generan son irreversibles.15 Para dar lugar a los AGE los productos de Amadori sufren autooxidación, con la generación de radicales libres y productos no reactivos, o bien pueden sufrir rearreglos que generarán productos intermedios altamente reactivos.13 Los AGE son más resistentes a la degradación enzimática que normalmente se realiza en el espacio intersticial para el recambio normal de proteínas.13,14 Las consecuencias de la generación de estos productos de glucación son cuatro:

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1. 2. 3. 4.

Entrecruzamiento con proteínas de la matriz extracelular. Alteración de la interacción célula–matriz extracelular. Modificación de la estructura y función del DNA. Función de primeros mensajeros, actuando como mediadores paracrinos.13,14

Los AGE pueden ser reconocidos por los macrófagos y otras células que derivan de éstos mediante los receptores llamados “basurero” (scavenger receptors), aunque también poseen receptores específicos.15 Este reconocimiento por parte de los macrófagos desencadena la liberación de mediadores de la inflamación y factores de crecimiento (figuras 4–2 y 4–3), lo cual acelera la aterosclerosis, por ejemplo.10,13–15 Además, se ha reconocido que la glucación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés), tanto en su fracción proteica como en la lipídica, es un evento que estimula la oxidación de estas partículas, facilitando su depósito en las paredes arteriales y su reconocimiento ulterior por macrófagos,16 hecho que es clave en el desarrollo de la aterosclerosis. Los fenómenos de disfunción tisular que son consecuencia de la glucación no enzimática intervienen en los mecanismos fisiopatológicos de las complicaciones macrovasculares y microvasculares.

VÍA DEL POLIOL Existe una vía metabólica en la que ciertas aldosas son convertidas en fructosa, y para esto es necesario que una aldohexosa como la glucosa sea convertida a un alcohol intermediario (de glucosa a sorbitol, de galactosa a galactiol o bien de manosa a manitol); este paso es catalizado por la enzima aldosa reductasa. Des-

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 4)

Glucosa –CH = N– Base de Schiff

Proteína/lípido/ácido nucleico

AGE

S S S S S S S

Aterogénesis Alteración de la MB Inflamación Regeneración Permeabilidad vascular Coagulación Fibrinogénesis

Cuerpo de Amadori

Figura 4–3. Fenómeno de glucación y sus consecuencias. Se muestra el tipo de enlace que define a una base de Schiff. MB: membrana basal; AGE: advanced glycosilation end products (productos finales de glucación avanzada).

pués, mediante la acción de la enzima sorbitol deshidrogenasa, éste se convierte en fructosa.13,17 Esta vía, que normalmente echa mano de menos de 3% de la glucosa intracelular, se encuentra favorecida en los estados de hiperglucemia crónica (aumento del sustrato), dando por resultado una actividad de aldosa reductasa incrementada. El sorbitol intracelular se acumula, dado que es una molécula que no difunde libremente a través de la membrana, estableciendo así estrés osmótico, lo que genera que los niveles de mioinositol (un osmolito intracelular, con actividad de segundo mensajero) desciendan como fenómeno de compensación de la hiperosmolaridad intracelular. Este último fenómeno provoca un descenso de fosfoinosítido y consecuentemente alteraciones de la señalización intracelular9,11,13 (figuras 4–2 y 4–4). Esta vía está implicada sobre todo en las complicaciones microvasculares (nefropatía, retinopatía, etc.), pero también en otras no vasculares, como la catarata diabética o la neuropatía.

ALTERACIÓN DEL POTENCIAL RED–OX El metabolismo de la glucosa por las vías glucolíticas o del poliol puede incrementar la razón NADH/NAD+, que puede afectar el flujo de otras vías, como la

Bases moleculares de las complicaciones crónicas de la diabetes...

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Glucosa Aldosa reductasa

Sorbitol

Osmolaridad intracelular

Mioinositol Sorbitol deshidrogenasa

Na+/K*ATPasa Fosfoinosítido PKC (ciertas isoformas)

Fructosa DAG

Figura 4–4. Vía del poliol y sus consecuencias patológicas. PKC: proteincinasa C; DAG: diacilglicerol.

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síntesis de DAG. A este estado se le ha llamado seudohipoxia hiperglucémica, dado su parecido con el estado que se observa en el fenómeno hipoxia/isquemia.13 Se observa también un descenso de la razón NADPH/NADP+, debido a que el NADPH que se genera en la vía de la pentosa fosfato es utilizado en la lipogénesis (aumentada en los estados hiperglucémicos, en ciertas células) y en la generación de glutatión reducido (que es un compuesto que protege a las células del estrés oxidativo)13 (figuras 4–2 y 4–5).

VÍA DEL DAG/PKC La hiperglucemia y la consecuente acumulación de glucosa intracelular en las células que no requieren de insulina para la captación de este azúcar son causa de un aumento de la actividad de la PKC.9,11–13,18 La PKC es una enzima que fosforila sustratos proteicos como parte de ciertos mecanismos de señalización intracelular. Esta enzima es activada por el DAG, normalmente producido en consecuencia de la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5 bifosfato, catalizada por la enzima fosfolipasa C.17 En estados en que la concentración de glucosa intracelular es elevada, el DAG es sintetizado de novo a partir de glucosa (este hecho normalmente ocurriría a muy pequeña escala), dando por consiguiente una actividad de PKC aumentada. La actividad incrementada de esta enzima es responsable de disfunción celular, que ulteriormente dará paso sobre todo a las formas micro-

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 4)

Glucosa Vía de la pentosa fosfato

Vía glucolítica 1,3 bifosfoglicerato

Gliceraldehído 3 fosfato

NADH + H +

NAD +

NADPH + H +

NADP +

Utilización en lipogénesis y en la generación de G–SH

NADH + H+/NAD

NADPH + H+/NADP

Figura 4–5. Alteración del potencial de oxidorreducción y sus consecuencias fisiopatológicas.

vasculares de las complicaciones crónicas observadas en la DM (figuras 4–2 y 4–6), aunque también participa de alguna manera en las macrovasculares, según algunos estudios.18 Las cuatro vías de daño por hiperglucemia están implicadas en mayor o menor medida en todas las complicaciones crónicas de la DM. La razón por la que un

Glucosa Síntesisde novo S Pemeabilidad endotelial S Producción de MEC, eicosanoides y contracción de células mesangiales S Síntesis de NO S Contracción vascular S Producción de citocinas S Inhibición de Na+/K+ATPasa S Proliferación celular vascular S Estrés oxidativo

DAG

PKC (b y d)

Figura 4–6. Vía del DAG/PKC y sus consecuencias fisiopatológicas. MEC: matriz extracelular; NO: óxido nítrico; DAG: diacilglicerol; PKC: proteincinasa C.

Bases moleculares de las complicaciones crónicas de la diabetes...

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buen control glucémico no iguale la expectativa de vida a la esperada como normal se debe probablemente a los efectos de otras alteraciones metabólicas presentes en la diabetes mellitus, como las dislipidemias, o bien a que con el tratamiento hipoglucemiante actual los mecanismos moleculares de daño sólo son parcialmente detenidos, a pesar de que parámetros como la glucemia en ayuno o la hemoglobina glucada indiquen un “buen” control.

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REFERENCIAS 1. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20(7):1183–1197. 2. Lloyd HS, Samuel O: Thier. Fisiopatología. Principios básicos de la enfermedad. Panamericana. 1988. 3. William F: Ganong: Fisiología médica. México, El Manual Moderno, 1996. 4. McPhee SJ et al.: Fisiopatología médica: una introducción a la medicina clínica. México, El Manual Moderno. 2000. 5. Shepherd PR, Kahn BB: Glucose transporters and insulin action (implications for insulin resistance and diabetes mellitus). N Engl J Med 1999;341(4):248–257. 6. Kraus W: Insulin resistance syndrome and cardiovascular disease: genetics and connections to skeletal muscle. Am Heart J 1999;138(5):413–416. 7. Petersen KF, Hendler RH, Price T et al.: 13C/31P NMR studies on the mechanism of insulin resistance in obesity. Diabetes 1998;47:381–386. 8. McLaughlin T, Abbasi F, Lamendola C et al.: Carbohydrate–induced hypertriglyceridemia: an insight into the link between plasma insulin and triglyceride concentrations. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(9):3085–3088. 9. King GL, Kunisaki M, Nishio Y et al.: Biochemical and molecular mechanisms in the development of diabetic vascular complications. Diabetes 1996;45(s):S105–S108. 10. Cooper ME, Gilbert RE, Jerums G: Diabetic vascular complications. Clin Exp Farmacol Physiol 1997;24(9/10):770–775. 11. Porte D, Schwartz MW: Diabetes complications: why is glucose potentially toxic? Science 1996;272(5262):699–700. 12. Nishikawa T, Edelstein D, Brownlee M: Kidney Int Sppl 2000;58(77):S26–S30. 13. Rotella CM, Giannini S, Galli G et al.: Diab Nutr Metab 1996;9:273–289. 14. Vlassara H, Bucala R: Recent progress in advanced glycation and diabetic vascular disease: role of advanced glycation end product receptors. Diabetes 1996;45(S3):S65–S66. 15. Horiuchi S, Higashi T, Ikeda K et al.: Advanced glycation end products and their recognition by macrophage and macrophage derived cells. Diabetes 1996;45(S3):S73–S76. 16. Bucala R, Makita Z, Kschinshy T et al.: Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid oxidation in vivo. Proc Natl Acad Sci 1993;90:6434–6438. 17. Devlin TM: Textbook of biochemistry with clinical correlations. Wiley–Liss, 1997. 18. Koya D, King GL: Protein kinase C activation and the development of diabetic complications. Diabetes 1998;47:859–866.

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 4)

5 Fundamentos para la prevención de las complicaciones crónicas de la diabetes tipo 2: un enfoque práctico

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Sergio César Hernández Jiménez, Paloma Almeda Valdés, Israel Lerman Garber, Carlos A. Aguilar Salinas

Frecuentemente, cuando se refiere al tratamiento de la diabetes se corre el riesgo de dirigir la atención exclusivamente al control glucémico. Sin embargo, la fisiopatología y las complicaciones crónicas de la enfermedad obligan a ampliar la perspectiva hacia la corrección de todos los aspectos de este trastorno metabólico. Como se ha demostrado en diversos estudios, la exposición crónica a la hiperglucemia juega un papel crítico, pero la hipertensión, las dislipidemias, la obesidad y la resistencia a la insulina son determinantes en la fisiopatogenia de las complicaciones de esta patología.1 El tratamiento de la diabetes es la suma de un conjunto de intervenciones. Algunas tienen como objetivo reducir el riesgo cardiovascular (como el control de la dislipidemia, de la presión arterial y el empleo del ácido acetilsalicílico). Otras buscan reducir la exposición a la hiperglucemia. Otras medidas tratan de corregir factores que predisponen para sufrir complicaciones agudas (por ejemplo, el tratamiento de infecciones o la vacunación contra influenza y neumococo) o crónicas (la revisión frecuente de los pies y la evaluación del fondo de ojo). En la Encuesta Nacional de Salud 2000, 86% de los enfermos con diabetes presentaron factores de riesgo cardiovascular adicionales: 50% hipertensión arterial, 34% tabaquismo, 29% historia de enfermedad coronaria en algún familiar en primer grado y 75% índice de masa corporal > 25 kg/m2. Dado lo anterior, el profesional de la salud debe buscar el control intensivo de todos los factores de riesgo cardiovascular, por lo que el plan general de atención debe involucrar a un equipo multidisciplinario que influya en el plan nutricional, ejercicio, educación al paciente, vigilancia de glucemia capilar, prescripción de 65

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 5)

Cuadro 5–1. Parámetros mínimos de control y seguimiento del paciente diabético Factores de vigilancia

Indicación

Programa educativo Instrucción del plan de alimentación y ejercicio

Básico inicial y actualización periódica Al momento del diagnóstico y con revisiones periódicas

Tabaquismo Peso e índice de masa corporal Monitoreo de tensión arterial

Indispensable su suspensión En cada evaluación En cada revisión de rutina y valorar mediciones en casa

Examen de los pies

En cada revisión de rutina (cada consulta) Examen neurológico con monofilamento y diapasón cada 6 a 12 meses

Glucemia capilar

Individualizar la frecuencia con la cual se debe practicar

Hemoglobina A1c Perfil de lípidos Determinación de microalbuminuria

2 a 3 veces por año Cada 3 a 6 meses Cada año: En diabetes tipo 1 a partir de los 5 años del diagnóstico

Examen por el oftalmólogo

AspirinaR a dosis bajas Identificar principales barreras de adherencia al tratamiento

En diabetes tipo 2 desde el diagnóstico Revisión anual: En diabetes tipo 1 a partir de los 5 años del diagnóstico En diabetes tipo 2 desde el diagnóstico En pacientes > 40 años de edad que no cuenten con contraindicación. En cada evaluación de rutina.

fármacos adecuados, evaluación periódica por el médico y realización de exámenes de laboratorio y gabinete (cuadro 5–1), ya que gran parte del éxito del tratamiento depende de ellos. Cabe enfatizar que un aspecto fundamental del tratamiento, que debe investigarse en cada evaluación periódica (visita de rutina), es la búsqueda intencionada e identificación de barreras de tratamiento que dificultan la adherencia y la obtención de las metas de control (cuadro 5–2). A pesar de que se han establecido las metas ideales de tratamiento, se debe individualizar cada caso tomando en cuenta la edad, la ocupación, el tipo de personalidad, los recursos económicos, la educación, las barreras culturales, las enfermedades concomitantes y la expectativa de vida. En la práctica clínica cotidiana rara vez se logran obtener estas metas. En algunas series el adecuado control glucémico, considerando una HbA1c < 7%, va de 19 a 42%, el control de lípidos adecuado se obtiene de 15 a 49% y el control

Fundamentos para la prevención de las complicaciones crónicas...

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Cuadro 5–2. Metas de control en el tratamiento del paciente con diabetes Parámetro de control Glucemia en ayuno (mg/dL) Glucemia 2 h posprandial (mg/dL) Hemoglobina A1c (%) Colesterol total (mg/dL) Colesterol LDL (mg/dL) Colesterol HDL (mg/dL) Relación colesterol total/HDL Triglicéridos (mg/dL) Tensión arterial sistólica (mmHg) Tensión arterial diastólica (mmHg) Índice de masa corporal (kg/m2)

Recomendado < 120 < 180 < 6.5 o < 7 (dependiendo de las guías consideradas) < 200 (< 170*) < 100 (< 70*) > 40 < 3 (< 2.5)* < 150 1/3–1/2 S Neovascularización del disco y hemorragia vítrea o prerretiniana S Neovascularización en otros lugares con área > 1/2 del disco y hemorragia vítrea o prerretiniana RDP severa S Fondo posterior opacado por hemorragia vítrea o prerretiniana S Separación dentro de la mácula

4. Retinopatía diabética no proliferativa severa, considerada de alto riesgo por su fácil progresión a RDP, con riesgo de progresión a un año de 50.2% de los casos. Se define con cualquiera de los siguientes criterios: más de 20 hemorragias intrarretinianas en cada uno de los cuatro cuadrantes, dilataciones venosas arrosariadas en por lo menos dos cuadrantes, anomalías microvasculares prominentes en un cuadrante y ausencia de señales de proliferación vascular. 5. Finalmente, el quinto nivel, definido como retinopatía diabética proliferativa, se caracteriza por uno o más de los siguientes hallazgos: neovascularización retiniana o papilar, hemorragia vítrea y prerretiniana extensa. A diferencia de la clasificación ETDRS, no hay subdivisión del quinto nivel, ya

Retinopatía diabética y otras complicaciones oftalmológicas

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Cuadro 6–2. Escala de severidad de retinopatía diabética por el Grupo Mundial de Retinopatía Diabética22 Nivel de severidad Sin retinopatía aparente RDNP leve RDNP moderada RDNP severa

Características oftalmoscópicas Sin anormalidades Presencia solamente de microaneurismas Algo más que microaneurismas pero menos que la RDNP severa Cualquiera de los siguientes signos: S > 20 hemorragias intrarretinianas en cada uno de los cuatro cuadrantes S Trayectos venosos arrosariados definidos en más de dos cuadrantes S Anormalidades microvasculares intrarretinianas prominentes en más de un cuadrante

RDP

S Sin signos de RDP Uno o más de los siguientes signos: S Neovascularización S Hemorragia vítrea o prerretiniana

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que constituye un nivel de alto riesgo con elevado nivel de progresión en la mayoría de los casos. El edema macular ocurre en cualquier estadio de la RD; esta alteración se define como engrosamiento y edema de la retina que involucra la mácula; fundamentalmente obedece a una alteración de la permeabilidad vascular y se considera la causa más común de pérdida de agudeza visual en pacientes con RD. Para su detección es esencial el examen de fondo de ojo, en el que se identifica el engrosamiento de la retina y la presencia de exudados céreos; no obstante, existen otras herramientas útiles en el diagnóstico de edema macular, como la angiografía con fluoresceína (estudio que permite la detección de filtración capilar a nivel focal o difuso) y la tomografía de coherencia óptica, cuya capacidad radica en definir cortes virtuales de la mácula y estimar el grosor de la retina. De acuerdo con la Escala Clínica Internacional para Severidad de Edema Macular,23 existen tres niveles de severidad. El primer nivel se cataloga como edema macular aparentemente ausente, y se caracteriza por la ausencia de engrosamiento retiniano y exudados duros en el polo posterior. El segundo nivel se define como edema macular aparentemente presente, y se caracteriza por engrosamiento de la retina y exudados duros en el polo posterior. En último sitio se ubica el edema macular presente, que se subdivide en tres clases: leve, moderado y grave. La forma leve se caracteriza por engrosamientos retinianos o exudados duros en el polo posterior, distantes del centro de la mácula. En la forma moderada persisten el engrosamiento de la retina y exudados duros, sólo que éstos se sitúan cercanos al centro de la mácula.

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 6)

En la forma severa tanto el engrosamiento como los exudados afectan el centro de la mácula.

IMPORTANCIA DE LA DETECCIÓN DE RETINOPATÍA DIABÉTICA Hasta el momento la RD continúa siendo la complicación microvascular más común y especifica de la DM; sus diversas presentaciones se han relacionado con enfermedades clínicas mayores como evento vascular cerebral, enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca y nefropatía diabética. Por tanto, actualmente la RD se considera un biomarcador de daño a la microcirculación de toda la economía.

Retinopatía diabética y mortalidad Diversos estudios han propuesto una asociación entre RD e incremento de mortalidad. Uno de ellos es el Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy, que asocia la presencia de RD con un incremento en el riesgo de mortalidad a 16 años entre 34 y 89% de los casos, independientemente de factores de riesgo como género, edad, duración y grado de control de la DM.24 Por otro lado, The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study es una prueba clínica practicada en pacientes con diabetes tipos 1 y 2 cuyo objetivo fue establecer la relación que existe entre las diversas complicaciones de DM y el riesgo de mortalidad. En el seguimiento de pacientes con DM tipo 1 no se encontró asociación de RD y mortalidad, a diferencia del grupo con DM tipo 2, donde se evidenció una estrecha relación entre mortalidad y diversos grados de RD con afección a la agudeza visual.25

Retinopatía diabética y enfermedad cerebrovascular La enfermedad cerebrovascular es el principal contribuyente de la morbimortalidad en la población diabética, en la que se conjunta como elemento básico la presencia de microangiopatía. Se ha señalado que la RD es la manifestación de enfermedad microvascular más común, por lo cual existe una asociación entre RD y enfermedad cerebrovascular.26 Existen dos estudios que han evaluado la asociación entre RD y el riesgo de desarrollar enfermedad cerebrovascular. Los datos del estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)27 muestran que el riesgo

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Retinopatía diabética y otras complicaciones oftalmológicas

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de presentar evento vascular cerebral isquémico es más alto en sujetos con RDP leve que en aquellos sin retinopatía diabética (RR 2.34, 95%, IC 1.13 a 4.86). Por otra parte, el WESDR28 refiere que el riesgo de presentar un evento vascular cerebral es seis veces más elevado en sujetos con DM y RDP en relación con los pacientes sin signos de RD. No sólo existe una asociación entre microangiopatía diabética y evento vascular cerebral, también se han demostrado otras alteraciones neurológicas que repercuten en la funcionalidad del sujeto, como el deterioro cognitivo. Un brazo del estudio ARIC29 examinó la asociación entre anormalidades retinianas y el deterioro cognitivo en sujetos sin evidencia de evento vascular cerebral. La población estudiada con diversos grados de RD mostró mayor deterioro cognitivo con las pruebas aplicadas en comparación con los sujetos sin RD, independientemente del descontrol metabólico, la presión arterial, la enfermedad carotídea u otros factores de riesgo cardiovascular. Con el uso generalizado de imagen por resonancia magnética nuclear las alteraciones en la sustancia blanca se detectan más fácilmente. Generalmente estas anomalías se encuentran entre 27 y 87% de la población mayor de 65 años de edad. Sin embargo, en pacientes con DM puede ocurrir en etapas tempranas y con mayor frecuencia en aquellos que exhiben datos de RD, como lo asienta el estudio publicado por Wong y col.,30 donde se establece una estrecha asociación entre anormalidades microvasculares retinianas y alteraciones en la sustancia blanca; se calcula que los pacientes con RD tienen de 2.1 a 4.0 más veces el riesgo de tener alteraciones en la resonancia magnética cerebral. Estos hallazgos predicen la incidencia de evento vascular cerebral, lo cual tiene importantes implicaciones clínicas. La trascendencia de la asociación entre la RD y las alteraciones cerebrovasculares radica en la posibilidad de identificar y prever estas anormalidades en el examen de fondo de ojo durante el abordaje de un paciente con DM e identificación de signos de RD.

Retinopatía diabética y cardiopatía Como sucede con las demás complicaciones por DM, la disfunción microvascular es el principal elemento en la patogénesis del desarrollo de cardiopatía asociada a diabetes, documentándose una estrecha relación entre coronariopatía y RD. De nuevo, el estudio ARIC31 demuestra que los pacientes con DM tipo 2 y signos de retinopatía diabética tienen dos veces más riesgo de desarrollar enfermedad cardiaca de origen coronario y tres veces más riesgo de presentar un evento coronario fatal, independientemente del control glucémico, los factores de riesgo cardiovascular y la aterosclerosis de grandes vasos. Desde esta perspectiva, existen estudios que demuestran que individuos con retinopatía tienen más riesgo de pre-

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(Capítulo 6)

sentar defectos en la perfusión miocárdica, manifestados por el pobre flujo coronario, colaterales coronarias disminuidas e incrementos en los índices de calcificación coronaria.32 En presencia de enfermedad coronaria el riesgo de eventos fatales se incrementa en pacientes diabéticos con RD en comparación con aquellos en los que no se detectan alteraciones en el fondo de ojo. Además, se ha establecido la asociación entre la presencia de RD y la ocurrencia de eventos adversos cardiacos posteriores a la revascularización miocárdica, como lo demuestran Ohno y col.33 en su estudio de seguimiento de un año de 26 pacientes con RD, de los cuales 50% presentaron eventos adversos posquirúrgicos, comparados con sólo 7% de pacientes que carecían de RD.

Retinopatía diabética y nefropatía La nefropatía diabética (ND) es otra de las complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus. Constituye la principal causa de insuficiencia renal en pacientes con terapia de sustitución renal, y su presencia se asocia con un incremento en el riesgo cardiovascular. Las alteraciones encontradas en la RD —como cambios microvasculares, microaneurismas, exudados, hemorragias, neovascularización— se asocian con un incremento en el riesgo de presentar disfunción renal progresiva; asimismo, la presencia concomitante de proteinuria y RD se asocia a una rápida declinación del filtrado glomerular y mayor mortalidad en pacientes con DM2, como lo establecen Trevisan y col.34

MANEJO DE LA RETINOPATÍA DIABÉTICA El abordaje de pacientes con sospecha de RD es de suma importancia, debido a que en sus etapas iniciales la RD cursa asintomática. En pacientes con DM2 las manifestaciones oftalmológicas se presentan de manera insidiosa, incluso al momento del diagnóstico, por lo cual es conveniente un examen oftalmológico minucioso posterior al diagnóstico. Lo contrario sucede en pacientes con DM1, cuya prevalencia de RD al momento del diagnóstico es baja, por lo cual se recomienda una evaluación oftalmológica durante los primeros cinco años de evolución.35 Hasta el momento el control glucémico ha demostrado ser la forma más efectiva de prevenir el desarrollo y la progresión de la RD. Los estudios Diabetes Control and Complications Trial16 y UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)36 confirman que el control metabólico óptimo reduce significativamente la incidencia y la evolución de RD. Por tanto, el control de cifras de glucemia es la meta más importante, y debe ponerse en marcha desde el momento del diagnóstico. El con-

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trol de otros factores involucrados en la progresión de la RD es otro punto esencial en el manejo de la RD. Por ejemplo, el control intensivo y estricto de las cifras de presión arterial reduce significativamente el avance de la retinopatía diabética y el riesgo de hemorragia vítrea. La evidencia de trastornos del metabolismo de lípidos se ha asociado con la presencia de exudados retinianos, por lo cual el manejo de estas alteraciones repercute de manera importante en la presencia de microaneurismas y exudados. Al presentarse las manifestaciones de RD las herramientas terapéuticas se restringen. Por un lado se encuentra la fotocoagulación con láser, utilizada para el tratamiento de la RD y el edema macular. El objetivo de la fotocoagulación es que, mediante la aplicación del láser térmico sobre la superficie retiniana, se logre la destrucción de zonas isquémicas que son importante fuente de factores de crecimiento angiogénico. Existen diversos estudios que describen el papel que ocupa la fotocoagulación con láser en la reducción del riesgo de progresión a etapas proliferativas y por consecuencia pérdida de visión, como el Diabetic Retinopathy Study, cuya evidencia muestra una reducción de 60% en el riesgo de deterioro de la agudeza visual.21 En esta etapa el tratamiento farmacológico se encuentra en estudio, dirigido principalmente a dos grupos: los inhibidores de PKC y los inhibidores de aldosa reductasa. Respecto a la RDP, las metas terapéuticas incluyen la preservación de la agudeza visual residual, con disminución en el índice de progresión y reparación de lesiones desarrolladas. En primera instancia se encuentra la fotocoagulación con láser cuyo impacto en casos de RDP severa y de alto riesgo es significativa,21 demostrando la disminución en la neovascularización. En casos más graves la neovascularización intensa puede culminar en hemorragia vítrea, lo que favorece la pérdida importante de agudeza visual, para lo cual la vitrectomía es el procedimiento de mayor utilidad.

REFERENCIAS 1. World Health Organization. Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets fs312/es/index.html. 2. Gan D: The diabetes atlas. 2ª ed. Bruselas, International Diabetes Federation, 2003. 3. Wild S, Roglic G, Green A et al.: Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27(5):1047–1053. 4. Aliseda D, Berástegui L: Na Sist Sanit Navar 2008;31(Supl 3):23–34. 5. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. II: Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years. Arch Ophthalmol 1984;102: 520–526. 6. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. III: Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years. Arch Ophthalmol 1984; 102:527–532.

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(Capítulo 6)

7. Moss SE, Klein R, Klein BE: The 14–year incidence of visual loss in a diabetic population. Ophthalmology 1998;105:998–1003. 8. Canonge S: Fisiopatología de la retinopatía diabética. Av Diabetol 1999;16:49–53. 9. Kohner EM, Patel V, Rassam MB: Role of blood flow and impaired autoregulation in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Diabetes 1995;44:603. 10. Nyengaard JR, Ido Y, Kilo C, Williamson JR: Interactions between hyperglycemia and hypoxia: implications for diabetic retinopathy. Diabetes 2004;53:2931. 11. Noh H, King G: The role of protein kinase C activation in diabetic nephropathy. Kidney Int 2007;72:S49–S53. 12. Tolentino MJ, Miller JW, Gragoudas ES et al.: Intravitreous injections of vascular endothelial growth factor produce retinal ischemia and microangiopathy in an adult primate. Ophthalmology 1996;103:1820–1828. 13. Adamis AP, Shima DT, Tolentino MJ et al.: Inhibition of vascular endothelial growth factor prevents retinal ischemia associated iris neovascularization in a nonhuman primate. Arch Ophthalmol 1996;114:66–71. 14. Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG et al.: Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N Engl J Med 1994;331 (22):1480–1487. 15. Spranger J: New concepts in pathogenesis and treatment of diabetic retinopathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001;109(Suppl 2):S438–S450. 16. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long–term complications in insulin–dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977–986. 17. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood–glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837–853. 18. Klein R, Klein BE, Moss SE, Cruickshanks KJ: The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: XVII. The 14–year incidence and progression of diabetic retinopathy and associated risk factors in type 1 diabetes. Ophthalmology 1998;105:1801–1815. 19. Boelter MC, Gross JL, Canani LH et al.: Proliferative diabetic retinopathy is associated with microalbuminuria in patients with type 2 diabetes. Braz J Med Biol Res 2006;39:1033– 1039. 20. Gupta A, Gupta V, Thapar S, Bhansali A: Lipid lowering drug atorvastatin as an adjunct in the management of diabetic macular edema. Am J Ophtalmol 2004;137:675–682. 21. The Diabetic Retinopathy Study Research Group: A modification of the Airhe House Classification of diabetic retinopathy. Invest Opthalmol Vis Scl 1981;21:210–226. 22. Wilkinson CP, Ferris FL 3rd, Klein RE, Lee PP, Agardh CD et al.: The Global Diabetic Retinopathy Project Group: proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales. Ophthalmology 2003;110:1677–1682. 23. Fong D, Aiello L, Ferris F, Klein R: Diabetic retinopathy. Diabetes Care 2004;27(10): 2540–2553. 24. Klein R, Klein BE, Moss SE, Cruickshanks KJ: Association of ocular disease and mortality in a diabetic population. Arch Ophthalmol 1999;117:1487–1495. 25. Knatterud GL, Barton FB, Davis MD, Ferris 3rd FL, Chew EY: Associations of mortality and diabetes complications in patients with type 1 and type 2 diabetes: early treatment diabetic retinopathy study report no. 27. Diabetes Care 2005;28:617–625. 26. Cheung N, Wong T: Diabetic retinopathy and systemic vascular complications. Progress Retinal Eye Res 2008;27:161–176.

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27. Cheung N, Rogers S, Couper DJ, Klein R, Sharrett AR, Wong TY: Is diabetic retinopathy an independent risk factor for ischemic stroke? Stroke 2007;38:398–401. 28. Klein R, Klein BE, Moss SE: Epidemiology of proliferative diabetic retinopathy. Diabetes Care 1992;15:1875–1891. 29. Wong TY, Klein R, Sharrett AR, Nieto FJ, Boland LL et al.: Retinal microvascular abnormalities and cognitive impairment in middle–aged persons: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Stroke 2002;33:1487–1492. 30. Wong TY, Klein R, Sharrett AR, Couper DJ, Klein BE et al.: Cerebral white matter lesions, retinopathy, and incident clinical stroke. JAMA 2002;288:67–74. 31. Cheung N, Wang J, Couper D, Sharret A, Wong T: Diabetic retinopathy and the risk of coronary heart disease. Diabetes Care 2007;30:1742–1746. 32. Akasaka T, Yoshida K, Hozumi T, Takagi T, Kaji S et al.: Retinopathy identifies marked restriction of coronary flow reserve in patients with diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 1997;30:935–941. 33. Ohno T, Ando J, Ono M, Morita T, Motomura N et al.: The beneficial effect of coronary– artery–bypass surgery on survival in patients with diabetic retinopathy. Eur J Cardiothorac Surg 2006;30:881–886. 34. Trevisan R, Vedovato M, Mazzon C, Coracina A, Iori E et al.: Concomitance of diabetic retinopathy and proteinuria accelerates the rate of decline of kidney function in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2002;25:2026–2031. 35. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood–glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes: UKPDS 33. Lancet 1998;352:837–853.

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 6)

7 Nefropatía diabética Guillermo Rodríguez Rivera

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INTRODUCCIÓN La nefropatía diabética (NPD) es la principal causa de enfermedad renal crónica (ERC) en la población de los países desarrollados1 y en México.2 La ERC es un problema de salud pública grave, con mortalidad alta, que conlleva hospitalizaciones frecuentes y un gasto excepcionalmente alto de recursos económicos, insuficiente a pesar de las previsiones optimistas.1 Para la ERC en fase terminal no existe un tratamiento sustitutivo verdadero y completo, ya que la diálisis no suple todas las funciones homeostáticas del riñón sano, y el trasplante está aún lejos de ofrecer una calidad de vida normal por el tipo de monitoreo requerido y las complicaciones derivadas del empleo de la inmunosupresión crónica. La ERC y la NPD tienen un sustrato étnico–racial, social y económico que impacta más a las minorías y a la población con menores oportunidades de educación y de escasos ingresos económicos. Son estos grupos los más vulnerables a la enfermedad porque no cuentan con los recursos para llevar a cabo la terapéutica predialítica, dialítica o de trasplante. Por lo anterior, la NPD se considera un problema de salud pública, epidémico y crítico en el mundo y en nuestro país.

CONCEPTO, DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN Desde el punto de vista conceptual, la NPD es una de las angiopatías de la diabetes mellitus. El componente de la microangiopatía se expresa a nivel del glomérulo con engrosamiento de la membrana basal, expansión mesangial (proteica y 99

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(Capítulo 7)

celular) y esclerosis glomerular,3,4 cuya fase avanzada es la glomerulosclerosis de Kimmelstiel–Wilson, con la cual coexiste un proceso tubulointersticial simultáneo y de los vasos del hilio con hialinosis y aterosclerosis de grado variable, cambios que son característicos pero no exclusivos.5 Este sustrato anatomopatológico se traduce en una disfunción parenquimatosa, endotelial y hemodinámica que conduce a la ERC con expresión clínica variable y en un contexto en otros tejidos de microangiopatía (retinopatía, cardiomiopatía) y macroangiopatía (angina, infarto del miocardio, evento vascular cerebral isquémico e isquemia de extremidades inferiores) en un orden aleatorio. La definición aceptada de ERC, propuesta por la National Kidney Foundation–Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF–KDOQI) exige la presencia de marcadores de daño renal por tres meses o más, determinados por daño estructural o funcional del riñón con o sin disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG), pero que pueden conducir a la disminución de la TFG expresada por marcadores de daño renal, como alteraciones en la histología, la composición de la sangre, la orina o de estudios de imagen.6 Operacionalmente se confirma con la TFG < 60 mL/min/1.73 m2, la elevación de la creatinina sérica o la presencia de albuminuria. Para establecer el diagnóstico de nefropatía diabética se requiere confirmar que los criterios de la ERC persistan durante un periodo de tres a seis meses en un contexto de diagnóstico de diabetes mellitus de por lo menos cinco años para diabéticos tipo 1 y cualquier evolución en los de tipo 2, con una calidad de control subóptimo (HbA1c w 8%), con microalbuminuria o macroalbuminuria persistente y ratificada, coexistencia de otra microangiopatía (como la retinopatía) o de otras complicaciones de la diabetes y ausencia de un sedimento urinario activo que sugiera la presencia de procesos inflamatorios distintos de la diabetes que pudieran dar un diagnóstico correcto para ERC, pero falso positivo para NPD.6,7 Las claves clínicas que obligan a descartar una etiología diferente de diabetes mellitus para la ERC son síntomas de otra condición sistémica (como síntomas de autoinmunidad en otros órganos), ausencia de retinopatía diabética, sedimento urinario activo (con eritrocitos dismórficos, cilindruria, leucocituria), elevación de más de 30% de la creatinina sérica a menos de tres meses de iniciado el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o inhibidores de los receptores de angiotensina II, hipertensión refractaria, proteinuria en rangos nefróticos o deterioro acelerado de la función renal.8 La proteinuria puede variar desde la microalbuminuria hasta el síndrome nefrótico. La evaluación de la excreción de albúmina urinaria (EAU) se realiza con métodos cuantitativos que involucran un anticuerpo monoclonal y técnicas de radioinmunoanálisis, nefelometría o turbidometría para la microalbuminuria, y con técnicas inespecíficas que detectan otras proteínas para la proteinuria franca.9,10 La cuantificación es esencial, ya que la magnitud de la albuminuria es

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directamente proporcional al daño estructural y funcional del riñón en la mayoría de los casos,11,12 y los niveles altos de microalbuminuria (de 100 a 300 mg/dL) se asocian a menudo con disminución de la TFG12 y son más resistentes al tratamiento que los niveles entre 30 y 99 mg/dL, reflejando el mayor grado de afección estructural y funcional. La microalbuminuria se puede medir con métodos cronometrados (12 o 24 h) y expresada en mg/min o mg/24 h, y con métodos no cronometrados, de los cuales el ajustado para la excreción urinaria de creatinina es el más preciso y utilizado (relación albúmina/creatinina en unidades de mg/g), que ha ido reemplazando a la microalbuminuria de 24 h como el estándar, ya que la imprecisión de la colección urinaria es frecuente en la práctica diaria.13,14 Un método cronometrado adecuado es la colección de orina durante el periodo de sueño habitual y expresada en mg/min.14 La microalbuminuria se define como la EAU entre 30 y 300 mg/24 h o entre 20 y 200 mg/min (en recolecciones cronometradas) o por una relación albúmina/creatinina entre 30 y 300 mg/g en una muestra matinal no cronometrada valores superiores a éstos establecen el diagnóstico de macroalbuminuria, y mayores de 3 g/24 h de proteínas el de síndrome nefrótico.14–16 El cuadro 7–1 muestra las formas de cuantificar la albuminuria. El ejercicio intenso, la fiebre, la hiperglucemia grave, la insuficiencia cardiaca, la respuesta inflamatoria sistémica y el ortostatismo prolongado en adolescentes producen microalbuminuria transitoria.13 El cuadro 7–2 muestra los criterios diagnósticos de la NPD y los criterios que obligan a descartar otras etiologías. Las tiras reactivas convencionales para el urianálisis no detectan microalbuminuria, puesto que requieren un mínimo de 300 a 500 mg/dL de proteinuria para ser positivas. Aunque existen tiras reactivas para escrutinio de microalbuminuria, debe cuantificarse por un método de laboratorio, por lo que el costo real se incrementa.

Cuadro 7–1. Criterios diagnósticos y formas de medición de albuminuria Tipo de muestra

No cronometrada

No cronometrada

Cronometrada

Cronometrada

Etapa

Ajustada para creatinuria

No ajustada para creatinuria

Nocturna

De 24 h

(Unidades) Normoalbuminuria Microalbuminuria (nefropatía incipiente) Macroalbuminuria (nefropatía franca)

mg/g

Ug/mL

Ug/min

mg/24 h

< 30

< 20

< 20

< 30

30–300

20–200

20–200

30–300

> 300

> 200

> 200

> 300

Modificado de N Engl J Med 2002;346:1145.

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(Capítulo 7)

Cuadro 7–2. Criterios diagnósticos de nefropatía diabética y datos que sugieren etiología diferente de diabetes mellitus Criterios DX nefropatía diabética

Factores que sugieren etiología diferente de diabetes mellitus

Evolución > cinco años Calidad control crónico inadecuada (A1C > 8%) Microalbuminuria/macroalbuminuria reconfirmada en tres ocasiones durante un periodo de tres a seis meses Presencia de retinopatía Presencia de otras complicaciones de DM Ausencia de sedimento urinario activo

Síntomas de otra condición sistémica significativa Sedimento urinario activo

Elevación > 30% de creatinina a menos de tres meses de iniciar IECAs o ARA II Hipertensión refractaria

Modificado de Am J Kidney Dis 2007;49 (Suppl 2):S17.

La clasificación de la ERC producida por la NPD se basa en la detección del daño renal expresado por histología, albuminuria o estudios de imagen cuando la filtración glomerular estimada es normal o elevada en las etapas 1 y 2, y en el nivel de filtración glomerular disminuido de las etapas 3 a 5, como se muestra en el cuadro 7–3.17 La TFG puede ser supranormal en la etapa 1 de la NPD y el diagnóstico se fundamenta en otros marcadores; la TFG elevada es parte del proceso fisiopatológico y se normaliza relativamente rápido (semanas) cuando los factores determinantes se corrigen. La medición de la TFG en la práctica clínica —con la técnica de medición de creatinina en orina de 24 h y en suero— puede ser estándar en lugares con alta precisión en la colección urinaria (hospitales o unidades metabólicas), pero imprecisa en la mayoría de los hospitales y en el domicilio del paciente, por lo cual su estimación por medio de fórmulas validadas ha sido bien aceptada en la clínica y la investigación. La fórmula simplificada del Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD) es la que más se utiliza, y es bastante precisa cuando se le compara con métodos de investigación muy exactos; la validación en pacientes Cuadro 7–3. Clasificación de las etapas de la enfermedad renal crónica de acuerdo con K/DOQI Etapa

Descripción

FG (mL/min/1.73 m2)

1 2 3 4 5

Daño renal con FG normal o alta Daño renal con FG disminuida Moderada disminución de FG Disminución grave de FG Insuficiencia renal fase sustitutiva

> 90 60 a 89 30 a 59 15 a 29 < 15

Modificado de Am J Kidney Dis 2007;49 (Supl 2):S17.

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con diabetes es generalmente aceptada.18,19 La fórmula de Cockcroft–Gault suele sobreestimar el valor real de la TFG.20 La NKF–KDOQI recomienda la fórmula de MDRD y publica otras fórmulas útiles que pueden hallarse en internet.21

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ESCRUTINIO El escrutinio es la única forma de diagnosticar la NPD en fase asintomática (que puede ser de la etapa 1 a la 4) y la más eficiente en términos terapéuticos. Debe hacerse de manera temprana en la población con mayor riesgo epidemiológico, con métodos cuyo costo es relativamente bajo pero precisos, y el criterio para elegir los casos que deben escrutarse está predefinido. Las guías y las recomendaciones para la práctica clínica de la KDOQI y la Asociación Americana de Diabetes (ADA) coinciden al establecer que la ERC puede o no corresponder a la NPD, por lo cual la evaluación de pacientes diabéticos debe incluir la investigación de las causas subyacentes. El escrutinio debe realizarse anualmente e iniciar en los pacientes con diabetes tipo 1 al quinto año del diagnóstico y en los de tipo 2 a partir del diagnóstico mismo, por la dificultad para ubicar el verdadero inicio de la diabetes y por lo frecuente que resulta en la práctica el diagnóstico tardío (hasta siete años en los casos con neuropatía). El escrutinio debe incluir forzosamente dos parámetros: la relación albúmina/ creatinina (RAC) en una muestra espontánea de orina matinal, y de creatinina sérica con estimación de la TFG. La RAC debe confirmarse en ausencia de infección de vías urinarias con dos muestras adicionales en la primera orina de la mañana en los siguientes tres a seis meses. Se requieren dos de tres muestras de RAC en límites de microalbuminuria para confirmar el diagnóstico de ésta.17,22 Los criterios diagnósticos de NPD fueron discutidos en la sección previa. Es posible que los pacientes con valores de RAC normales pero limítrofes se beneficien de un escrutinio bianual. La medición de creatinina sérica se utiliza para el cálculo de la TFG y el paciente se clasifica de acuerdo con la tasa de filtración glomerular. Algunos pacientes pueden estar hiperfiltrando y no presentar aún microalbuminuria.

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO El concepto convencional de nefropatía diabética —con macroalbuminuria y pérdida rápida, progresiva e irreversible de la TFG hasta la fase sustitutiva— se basa en que los pacientes eran diagnosticados en fase avanzada y en un tratamien-

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(Capítulo 7)

to poco eficaz para la hiperglucemia crónica y la hipertensión arterial. La evidencia reciente establece que, en animales y en seres humanos, la NPD es reversible en un número significativo de pacientes con macroalbuminuria, incluyendo aquellos con valores nefróticos y disminución franca de la TFG, reportándose cifras de disminución de menos de 300 mg/24 h en 30% de los casos, disminución de la velocidad de pérdida de FG a menos de 1 mL/min/año (que es la pérdida habitual por envejecimiento) en 20% de los casos con tratamiento antihipertensivo, intensivo y multifactorial del control glucémico.23 En diabetes tipo 1 se estableció que 58% de los pacientes con manejo metabólico multifactorial satisfactorio pueden presentar regresión “espontánea” de la microalbuminuria en cinco años, en ausencia de un tratamiento específico e intensivo con IECAs o ARA II, y los factores asociados a la probabilidad de regresión son la evolución corta de la microalbuminuria, una HbA1c menor de 8%, presión sistólica menor de 115 mmHg, colesterol menor de 198 mg/dL y triglicéridos menores de 145 mg/dL.24 En general, puede afirmarse que la magnitud del daño estructural se relaciona con el grado de microalbuminuria, macroalbuminuria y la TFG, y los principales cambios estructurales son el engrosamiento de la membrana basal con pérdida de podocitos, la expansión mesangial y la disminución de la superficie de filtración; sin embargo, no existe una correlación estructural y funcional perfecta y, por otra parte, un grupo de pacientes con disminución de FG no cursan al momento del diagnóstico con albuminuria significativa.25,26 El control intensivo de la diabetes tipo 1 revierte la hiperfiltración glomerular y la hipertrofia renal en la etapa 1 de la ERC. El Estudio de Control y Complicaciones en DM 1 (DCCT) demostró que la optimización del control metabólico previene o retarda en forma significativa la aparición de microalbuminuria.27 El seguimiento ocho años después del mismo estudio (EDIC) reveló que el control metabólico intensivo previene la incidencia de microalbuminuria, macroalbuminuria y creatinina sérica mayor de 2 mg/dL, con tendencia a reducir los requerimientos de diálisis o trasplante renal.28 Por otra parte, en pacientes con trasplante previo de riñón, el trasplante de páncreas previno o estabilizó la nefropatía en los casos en que ésta ya existía, para lo cual se requirió un tiempo mínimo de 1.9 años.29 En estudios de biopsias seriadas de riñón en pacientes con microalbuminuria y macroalbuminuria como marcador de daño renal se demostró que la normoglucemia alcanzada por trasplante pancreático logró revertir en su mayor parte el daño mesangial, glomerular y tubulointersticial a 10 años del trasplante, pero no a cinco años.30,31 Con base en los argumentos anteriores, debe considerarse que la NPD es una entidad potencialmente reversible (al menos de manera parcial) en todas sus etapas de la 1 a la 4, pero que es un proceso dependiente del tiempo y la calidad de control, por lo que la pregunta clave es si el paciente que se tiene en turno puede reunir ambos requisitos; incluso en la etapa 5 el manejo intensivo puede estabilizar algunas de las funciones metabólicas del riñón, redu-

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cir la morbilidad propia de esta etapa y mejorar la esperanza de vida. No existe justificación para un manejo superficial en los pacientes con NPD. La microalbuminuria puede observarse en el paciente diabético con disfunción endotelial sin sustrato histopatológico renal, en cuyo caso suele ser de magnitud menor y variar rápidamente con la optimización del manejo metabólico y antihipertensivo, en tanto que los cambios en microalbuminuria y TFG atribuibles a la mejoría de la NPD son de mediano y largo plazo, y generalmente graduales.32 No existen estudios de largo plazo que confirmen que la regresión de la microalbuminuria previene la ERC etapa 5 o la mortalidad, pero las tendencias apuntan a tales puntos finales.

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FISIOPATOLOGÍA El riñón, como otros órganos, tiene una reserva funcional que se utiliza cuando las condiciones del sistema integral lo requieren para restablecer la homeostasis, como sucede en el estrés por enfermedad limitada o por condiciones metabólicas o fisiológicas transitorias. Cuando el riñón hace uso de esa reserva funcional en forma sostenida la condición se conoce como hiperfiltración glomerular crónica, y se considera un mecanismo general de daño renal.33 La hiperfiltración se establece midiéndola con métodos sofisticados o estimándola con fórmulas. Cuando existe disminución de la TFG basal se puede establecer su existencia en forma retrospectiva haciendo las pruebas de reto o bien corrigiendo los presuntos factores condicionantes y observando su corrección a tasas más bajas en forma subaguda o crónica. Uno de los mejores estudios de la hiperfiltración en la historia natural de la nefropatía diabética se realizó en diversos subgrupos de indígenas pima: 31 con tolerancia a la glucosa normal, 29 con tolerancia anormal, 30 con diabetes de reciente diagnóstico, 20 con normoalbuminuria, 50 con microalbuminuria y 34 con macroalbuminuria. Se hicieron mediciones de variables hemodinámicas, metabólicas y de función renal basales, y después de cuatro años de seguimiento en todos los grupos, excepto en el grupo de diabéticos con normoalbuminuria, quienes se siguieron por dos años.34 En todos los grupos, salvo en los pacientes con intolerancia a la glucosa y los que cursaban con macroalbuminuria, se encontró una TFG elevada basalmente, y todos, excepto los grupos de microalbuminuria y macroalbuminuria, mostraron incremento en la TFG, es decir, los grupos sin daño estructural aumentaron o mantuvieron la hiperfiltración, y los grupos con daño estructural, a juzgar por la excreción urinaria de albúmina, mostraron disminución de la filtración, correlacionando el grado de albuminuria y el tiempo de evolución de la diabetes con la velocidad de pérdida de la filtración glomerular.34

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(Capítulo 7)

En otras palabras, la hiperfiltración está presente desde el diagnóstico de la diabetes mellitus y se incrementa hasta la aparición de la macroalbuminuria y daño glomerular, cuando se asocia a cifras subnormales, las cuales, sin embargo, pueden reflejar un estado de “hiperfiltración fallida” en el que el incremento de la hiperperfusión glomerular no alcanza a compensar el decremento en la capacidad de ultrafiltración, pero mantiene un mecanismo de daño condicionado por el hiperflujo sobre el endotelio y el epitelio glomerular y tubular por el mecanismo de deslizamiento, deformación y estímulo de moléculas de respuesta biomecánica que señalizan la liberación de citocinas mediadoras del daño renal crónico.35 El mecanismo de hiperfiltración parece estar ligado a una vasodilatación preferencial de la arteriola aferente, con mantenimiento de resistencia en la eferente, lo que aumenta la presión intraglomerular y el flujo sanguíneo renal. Se conocen varios factores; el primero es el factor de crecimiento insulinoide tipo I (IGF–I), que reproduce los cambios hemodinámicos característicos de la hiperfiltración en el animal experimental36 y en el ser humano sano,37 y su inhibidor (octreótido) reduce la hiperfiltración y la hipertrofia renal en diabéticos tipo 1.38 Otros factores humorales ligados a la hiperfiltración son el péptido natriurético auricular, el factor relajante derivado de endotelio, la angiotensina II, las prostaglandinas, los tromboxanos y las cininas, entre otros.39 Algunos estudios no apoyan que exista la participación de todos estos factores y postulan alteraciones tubulares con hiperabsorción tubular de sodio, con alteración de la retroalimentación glomerulotubular en lugar de una expansión de volumen circulante (hipótesis tubular) como explicación de la hiperfiltración.40 En este escenario, la disminución de sodio y líquido en el túbulo distal activaría la mácula densa aumentando la TFG por medio de la dilatación de la arteriola aferente; esto sirve para contrarregular la retención de sodio y agua, y previene la expansión de volumen al mantener un balance a expensas de una condición de hiperfiltración.41 La posible participación de otros mecanismos fisiopatológicos, como la vía de los polioles —mediante la conversión de glucosa en sorbitol por acción de la aldosa reductasa intracelularmente—, cuya inhibición con tolrestat ha revertido parcialmente la hiperfiltración,42 y de los productos avanzados de la glucosilación, cuya acumulación con la diabetes descontrolada y el envejecimiento se ha asociado a los cambios hemodinámicos y disfuncionales de la NPD,42 no se ha confirmado de manera absoluta. La evidencia de que la hipertensión y la hiperfiltración glomerular son mediadas en buena parte por angiotensina II incluye los beneficios del bloqueo del eje renina–angiotensina–aldosterona (ERAA) en etapa de prediabetes animal43 y en diabetes en seres humanos,44,45 con reversión de las alteraciones hemodinámicas y estructurales, incluyendo los cambios fibróticos. La hiperglucemia, per se, explica experimentalmente la expansión y la apoptosis mesangial,46 procesos cardinales en la NPD. Por otra parte, la sobreexpre-

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sión de los transportadores de glucosa a nivel renal mesangial en ausencia de hiperglucemia extracelular reproduce los cambios de expansión mesangial de la nefropatía diabética in vitro.47 La hiperglucemia misma explica la sobreexpresión de heparanasa–1, que degrada el heparán–sulfato de la membrana basal glomerular y tubular y cuya disminución se asocia con un incremento de la permeabilidad glomerular a la albúmina.48,49 La participación de promotores de las cinasas proteicas activadas por mitógenos,50 de diversas citocinas como la proteína C activada,51 el factor de crecimiento endotelial–vascular,52 el factor transformante beta53 y otras tienen evidencia parcial y están en investigación, pero parecen corresponder más con el papel de mediadores del daño que con el de inductores primarios del mismo.

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POBLACIÓN DE ALTO RIESGO Existe evidencia de agregación familiar de la nefropatía diabética. Un estudio en indígenas pima demostró una incidencia dos veces mayor de NPD en los hijos si uno de los padres cursaba con proteinuria y tres veces mayor si ambos padres la sufrían. La elevación de creatinina en los descendientes ocurre de ocho a nueve veces más frecuentemente si uno de los padres cursa con NPD;54 hallazgos semejantes se encontraron en la población afroamericana de EUA.55 Esta información consolida a los hijos diabéticos de pacientes con NPD como un grupo de alto riesgo y blanco para el escrutinio y manejo preventivo y terapéutico intensivos como estrategia para reducir la epidemia de ERC. En el estudio DCCT y su seguimiento posterior EDIC se demostró que la relación entre 1 365 pacientes, sus marcadores genéticos del gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y el desarrollo de microalbuminuria (n = 312) y nefropatía avanzada (n = 115) tenía una fuerte correspondencia estadística,56 lo cual se confirmó en el subgrupo de casos y controles, pero no en el análisis de familias de un estudio multinacional europeo.57 Otros genes han sido implicados en el riesgo de nefropatía diabética, pero no se han ratificado, como es el caso de los genes del receptor para angiotensina II tipo 2 y de la aldosa reductasa. El efecto de la edad al diagnóstico y el tiempo de evolución de la diabetes mellitus interactúan y se matizan entre sí, lo cual demuestra que, en diabetes tipo 1, iniciar la enfermedad antes de los cinco años de edad parece tener un efecto protector. Pero si comparamos la incidencia acumulada en el seguimiento de 20 años (2.2%) con la de 30 años (7.8%), el tiempo de evolución anula parcialmente este efecto protector,58 que es más aparente en los estudios con seguimientos de 20 años o menos.59 En un estudio poblacional de diabetes tipo 2 con seguimiento de 37 años de indígenas pima, el grupo de inicio temprano (menos de 20 años de

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(Capítulo 7)

edad) comparado con el grupo tardío (más de 20 y menos de 55 años de edad), la incidencia ajustada para edad y sexo de NPD en fase sustitutiva fue de 25.0 y 5.4 casos por 1 000 personas/año, respectivamente,60 por lo que este efecto protector de la edad al diagnóstico, además de parcial, se limita al grupo prepuberal de diabetes tipo 1. Los niveles de presión arterial previos al diagnóstico de diabetes, y aun en rango normal, son un factor de riesgo para NPD.61 Aunque la hiperfiltración glomerular es parte de la fisiopatología de la NPD, existen algunos grupos de riesgo con hiperfiltración previa al diagnóstico de diabetes, como es el caso de la obesidad,62 especialmente en el grupo joven de menos de 20 años de edad,63 hiperingesta crónica de proteínas y la hipertensión no controlada. Puesto que la NPD es un problema multifactorial, no existe un umbral de HbA1c específico que separe los grupos en riesgo y los que están exentos; sin embargo, los pacientes con HbA1c de 8% o mayor son los más frecuentemente afectados. La raza, los grupos étnicos y los factores socioeconómicos y culturales tienen una imbricación muy marcada; sin embargo, los afroamericanos, los mexicanoamericanos y los indígenas pima en EUA tienen factores genéticos que los caracterizan como población de alto riesgo por su proclividad a una mayor hipertensión en los primeros y mayor incidencia de diabetes mellitus tipo 2 en los segundos, con desarrollo de complicaciones en etapas más tempranas.64–66

EPIDEMIOLOGÍA Y COSTOS Los estudios de prevalencia muestran cifras a la baja en diabetes tipo 1, que se explican por el mejor control glucémico, antihipertensivo, lipídico y nutricional derivado de los conocimientos de estudios de control intensivo como el DCCT. En la diabetes mellitus tipo 1 la prevalencia de microalbuminuria ha fluctuado entre 20 y 40% en pacientes con evoluciones de 10 a 15 años, respectivamente, con una progresión a la macroalbuminuria de 20 a 40% de estos pacientes después de 15 a 20 años de evolución y con una disminución de la TFG (entre 10 y 12 mL/min/año) en todos los pacientes sin tratamiento intensivo.27,67 A partir del estudio DCCT, la modificación tanto en el concepto como en la práctica del manejo de la diabetes tipo 1 ha disminuido la prevalencia de enfermedad renal en fase sustitutiva de 7 a 8.9% a 16 y 25 años de evolución, respectivamente, a 1.2% en los tratados dentro del estudio DCCT y en su seguimiento de ocho años después (1.4% en el grupo “convencional” y 0.9% en los tratados en forma intensiva) a 20 años de evolución en promedio.16,28 Lo anterior representa una reducción de incidencia y prevalencia significativas para la población que tiene acceso a un

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manejo integral de diabetes tipo 1. Sin embargo, este beneficio no comprende a todos los pacientes en los países en desarrollo o que carecen de sistemas de salud globales. En relación con la diabetes mellitus tipo 2, los reportes de prevalencia en la población de alto riesgo, como los indígenas pima de EUA en 1993, indicaban 50% para nefropatía y 15% para NPD en fase sustitutiva.66 En ese mismo grupo, para el año 2002, aunque la prevalencia de proteinuria aumentó de 24.3 a 38.9 casos por 1 000 personas–año, la NPD en fase sustitutiva disminuyó de 32 a 15 casos por 1 000 personas–año, lo cual se atribuyó al mejor control metabólico y antihipertensivo.68 El UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), que comparó el control metabólico y antihipertensivo convencional con el control intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 y con un seguimiento de 10 años, encontró una incidencia anual de microalbuminuria, conversión de microalbuminuria a macroalbuminuria y de macroalbuminuria a elevación de más de 2 mg/dL o fase sustitutiva de NPD de 2.0, 2.8 y 2.3 %, respectivamente, con prevalencias a 10 años de seguimiento de 25, 5 y 0.8%, respectivamente.69 El seguimiento por 10 años más del mismo grupo UKPDS (20 años en total) informó una tasa de microangiopatía en general de 11.0 y 14.2 por 1 000 pacientes–año en los pacientes tratados en forma intensiva y “convencional”, respectivamente (RR = 0.76, CI 95%, 0.64 a 0.89, p = 0.001), a pesar de que el menor nivel de HbA1c se perdió después del primer año del segundo periodo de 10 años de observación, lo que apoya el efecto benéfico del buen control metabólico durante los primeros años de la diabetes mellitus tipo 2,70 fenómeno similar al observado en diabetes tipo 1. Desde un abordaje estadístico global, en EUA la prevalencia de la enfermedad renal crónica —definida como una TFG estimada menor a 60 mL/min/1.73 m2— y la diabetes mellitus en general han variado de 12.8 y 5%, respectivamente, en el periodo de 1988 a 1994, a 15.2 y 7.7% en el periodo de 2003 a 2006,1 en tanto que no se observa un cambio significativo en la prevalencia de insuficiencia cardiaca. El grupo de comorbilidad autorreportado más importante es el de diabetes, con 43.8%, y en segundo lugar está la hipertensión, con 29.4%. Analizando la población con microalbuminuria, 10% de la población la padece y la comorbilidad más frecuente es diabetes con 30%; la segunda más frecuente es la hipertensión, con 17% aproximadamente para el periodo de 2003 a 2006.1 Combinando la microalbuminuria y la disminución de la TFG estimada, la prevalencia se eleva a 15.5%, lo cual representa la prevalencia global de la ERC en etapas de 1 a 5 en aquel país.1 En un estudio transversal de población urbana en México, de 3 564 pacientes de ambos sexos y mayores de 18 años de edad, seleccionados de manera aleatoria de la base de datos de pacientes asignados para atención primaria en la ciudad de Morelia y calculando la TFG con la fórmula de Cockcroft–Gault (en la encuesta

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de salud de EUA se utilizó MDRD), se encontró una prevalencia de TFG estimada < 15 mL/min de 1 142 por millón de personas y una TFG estimada < 60 mL/ min de 80 788 por millón de personas, lo que para el año de publicación era muy similar a lo encontrado en países desarrollados.2 Los factores de riesgo asociados con la disminución de la TFG estimada fueron: consumo de tabaco y alcohol, género femenino, edad mayor a 65 años, escolaridad menor a la primaria e ingreso menor a 4.00 dólares EUA diarios. Si estas cifras se extrapolaran a la población mexicana entera, sólo uno de cuatro pacientes con requerimientos de terapia sustitutiva tendría acceso a ella.2 Es probable que esta prevalencia sea aún más elevada en la población abierta que no tiene acceso a la seguridad social. La evidencia antes mencionada hace a la nefropatía diabética una condición muy frecuente, con una prevalencia similar entre la diabetes tipos 1 y 2 y entre los países con diversos grados de desarrollo socioeconómico.1,2,9 El análisis de costos es complejo, ya que es necesario disecar los costos por comorbilidad asociada frecuentemente como enfermedad cardiovascular e infecciones. Sin embargo, la prevalencia de la ERC en la última década aumentó 25% en EUA y los costos en Medicare asociados a ella se duplicaron de 11.3% del total en 1996 a 24.5% en 2006. Del gasto total del Medicare en EUA, la diabetes mellitus absorbe 36.1%, la insuficiencia cardiaca 35.8% y la ERC 24.5%, siendo la diabetes mellitus la principal causa de las primeras.1

TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL Y ESPECÍFICO El tratamiento de elección de una enfermedad es aquel que reúne la mejor evidencia con fundamentos básicos y clínicos. En cuanto a la evidencia básica y en relación con la NPD, la hiperglucemia ha demostrado ser un estímulo directo para: a. La expansión mesangial a través de un mecanismo de regulación al alza de los GLUT 1 (glucotoxicidad renal), de las células mesangiales induciendo altas concentraciones de glucosa intracelular y secundariamente hipertrofia celular y expresión de genes que inducen hipersecreción de componentes de la matriz extracelular, como colágena tipos I y IV, fibronectina y laminina.71 b. Hiperproducción de los productos avanzados de la glicación (AGE), que activan sus receptores mesangiales para degradarse; sin embargo, su exceso activa la hiperproducción de TGB–B1, PDGF e IGF–I, citocinas involucradas en la acumulación mesangial de colágena tipos I y IV, fibronectina y laminina.72

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c. Los mismos AGE activan sus receptores en células tubulares induciendo su transdiferenciación a miofibroblastos y produciendo luego fibrosis tubulointersticial.73 Las líneas de investigación con las maniobras neutralizadoras de estos estímulos confirman estos mecanismos. La evidencia clínica incluye estudios de control metabólico estricto con observación de la prevalencia o regresión de los marcadores de daño renal en el seguimiento; tal es el caso del estudio DCCT en diabetes tipo 1,23 el UKPDS para diabetes tipo 2,74 el estudio de regresión “espontánea” de microalbuminuria en diabetes tipo 1,2 comentados en secciones previas, y la prevención y regresión de microalbuminuria y macroalbuminuria en diabetes tipo 2 con la intensificación del control con insulina en un estudio prospectivo de seis años en población japonesa, donde los porcentajes de prevalencia para la prevención primaria fueron 7.7% y 28% para los grupos intensivo y convencional, y para la secundaria de 11.5% y 32%, respectivamente.75 La evidencia de estabilización del daño renal en riñones trasplantados con nefropatía diabética después de 1.9 años de trasplante de páncreas29 y la reversión del daño estructural de riñones nativos con NPD en biopsias seriadas a 10 años30,31 establecen el tratamiento normoglucemiante como el de elección para la prevención y corrección de la NPD. Sin embargo, la regresión estructural tomó 10 años de normoglucemia con un tratamiento que no está disponible para la mayoría de los pacientes, y el periodo de latencia más corto para el beneficio de la normoglucemia fue de 1.9 años para la reversión a normoalbuminuria en pacientes con microalbuminuria y macroalbuminuria previas,76 por lo cual lograr la reversión del daño con los tratamientos antihiperglucemiantes imperfectos actuales requiere un manejo casi compulsivo de varios fármacos, y aun así no se alcanza la normoglucemia en la mayoría de los casos. Por todo lo anterior, se puede concluir que el tratamiento más específico y de elección es el normoglucemiante, pero como no es accesible en la mayoría de los casos debe optarse por el manejo antihiperglucemiante en un contexto de manejo multifactorial de los otros elementos que intervienen en la fisiopatología, que ofrece expectativas más realistas del grado y el momento en que se obtendrán los beneficios. Más adelante se dará la evidencia de ello. El segundo gran componente en el manejo de la NPD es la hipertensión, tanto en el nivel intraglomerular como en el nivel sistémico. Los efectos de los antihipertensivos se han explicado por la disminución de estas presiones, y el mayor beneficio de los inhibidores de la acción de angiotensina II se fundamenta en una mayor selectividad para disminuir resistencias a nivel de la arteriola eferente y la presión intraglomerular.77 Se ha establecido la protección renal con los inhibidores de la ECA aun en ausencia de control metabólico perfecto, así como una mayor protección de éstos que la de los inhibidores de los canales de calcio y que

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dé combinaciones de diuréticos con otras clases de antihipertensivos,78,79 en parte por esta selectividad sobre arteriolas glomerulares y en parte por los otros efectos benéficos mencionados en la fisiopatología (antioxidante y antifibrótico). Se ha recomendado el empleo preferencial de los inhibidores de ECA y los ARA II sobre las otras clases de antihipertensivos para el paciente diabético con hipertensión y macroalbuminuria, el diabético con hipertensión y microalbuminuria, así como para el diabético normotenso con microalbuminuria. Lo que aún es motivo de debate es la indicación de estos fármacos en el paciente diabético normotenso y normalbuminúrico para la prevención primaria de microalbuminuria.17 Aunque no hay estudios clínicos controlados que contesten esta pregunta, se puede abordar la respuesta en un contexto de lógica fisiopatológica e indicar el uso de estos fármacos en los casos con demostración de hiperfiltración glomerular, es decir, en etapa 1 de la ERC de la K/DOQI, la cual puede establecerse con la medición o estimación elevada de la FG, con la medición supranormal ultrasonográfica de los riñones o con ambas. Quedaría por definir el mejor método para diagnosticar hiperfiltración glomerular en la práctica clínica diaria; en sentido estricto, se requeriría una prueba de carga de proteína oral o de aminoácidos intravenosos, pero ninguna es simple de realizar. Por lo anterior, puede concluirse que el abordaje del manejo de los inhibidores de ECA o ARA II tiene los siguientes objetivos: mejorar o corregir la hiperfiltración glomerular, la microalbuminuria o la macroalbuminuria; disminuir la velocidad del descenso de la filtración glomerular y, si está presente, corregir la hipertensión.17,27,28,33,34,39 Este abordaje puede condicionar la elevación discreta de la creatinina sérica y disminuir la FG estimada entre 10 y 20%, pero no más de 30%, lo que de ocurrir debe hacer sospechar la coexistencia de estenosis de una arteria renal o isquemia renal por hialinosis arterial.17 Un abordaje alternativo es el llamado bloqueo intensivo del eje renina–angiotensina–aldosterona (ERAA), el cual, además de corregir la hiperfiltración y con ello el estrés biomecánico al glomérulo, busca antagonizar al máximo posible los efectos biológicos deletéreos de la angiotensina II sobre glomérulos, túbulos e intersticio, reduciendo el daño ultraestructural y funcional.80 Este bloqueo intensivo implica la utilización de dosis dos o tres veces mayores que las recomendadas por el fabricante de los inhibidores de ECA o ARA II o de ambos.81–84 La evidencia del beneficio de este abordaje es parcial e implica correr riesgos de hipotensión ortostática incapacitante e hipercalemia moderada, que puede ser grave cuando el paciente se deshidrata y disminuyen sus volúmenes urinarios en presencia de estos fármacos. Se recomienda que sólo la emplee el especialista. En los últimos años se ha intensificado la inhibición del ERAA con el empleo de agentes antialdosterona, en primer lugar la espironolactona, que en dosis de 25 a 75 mg/día tiene un efecto antiproteinúrico propio85 y que potencia el de los inhibidores de ECA o ARA II de 30 a 40% de reducción adicional de albuminuria e

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incidencia de hipercalemia entre 1 y 10%,86,87 quedando aún la controversia de si el efecto antiproteinúrico se asocia o no con la disminución de la FG.87 Otro agente antialdosterona, la eplerrenona, en dosis de 50 a 100 mg/día, tiene efecto antiproteinúrico aditivo a inhibidores de ECA de 40 a 50%, con la dosis mayor asociada a 23% de hipercalemia.88 El tercer fármaco es un inhibidor de renina, el aliskiren, que en un estudio aleatorizado en dosis final de 300 mg/día durante seis meses logró 20% de reducción adicional en la albuminuria al logrado por tres meses de losartán (100 mg/día), con una incidencia de hipercalemia aparentemente moderada.89 Todos han sido probados y asociados a un inhibidor de ECA o ARA II; los resultados son parciales y se requieren estudios de mayor plazo con puntos finales primarios que incluyan la FG y la ERC en etapas tardías. La estrategia para la inhibición del ERAA se resume en el cuadro 7–4. Los puntos de partida básicos son la volemia y la calemia; en presencia de deshidratación o hipercalemia no debe iniciarse la inhibición intensiva del ERAA. La vigilancia de la calemia debe realizarse cada dos o cuatro semanas al principio y cada dos o cuatro meses en la fase de estabilización. Con potasio igual o menor a 5.5 mEq/L, es la hipotensión ortostática la principal limitante. Los ajustes de dosis deben ser graduales y de alrededor de 25% cada dos a cuatro semanas. Los fundamentos para la inhibición intensiva del ERAA postulan que el control de la hipertensión arterial no es suficiente para detener la progresión de la NPD aun logrando las meta propuestas por la K/DOQI y la JNC 7 para pacientes con diabetes (igual o menor de 120/80 mmHg),17,90 además de que existe una gran correlación del grado de albuminuria y el daño renal futuro, y de que la reducción de albuminuria puede considerarse un blanco terapéutico en sí mismo.17 La estrategia es incrementar las dosis y el número de fármacos inhibidores del ERAA de manera progresiva para lograr secuencialmente las siguientes metas: cuando existe proteinuria en rango nefrótico se intenta lograr proteinuria menor de 500 mg/dL; en los casos con macroalbuminuria se deben revertir al rango de microalbuminuria; en los casos con microalbuminuria se debe disminuir ésta a menos de 50% o negativizarla; la mayoría de los estudios sugieren que las metas deben alcanzarse en periodos de 6 a 12 meses, pero evidentemente se requieren

Cuadro 7–4. Abordaje para iniciar el tratamiento de inhibición intensiva del eje RAA. No hay estudios de largo plazo y su implementación requiere experiencia Si calemia < 5.5 mEq/L > 5.5 mEq/L

En hipervolemia Antagonista del receptor de aldosterona o de renina Diurético de asa

Modificado de Cleve J Med 2008;75:705.

En normovolemia IECA o ARA II Calcioantagonista no dihidropiridínico

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periodos más largos en los casos más avanzados de NPD, que pueden ser años para el máximo beneficio. Si coexisten hipercalemia e hipervolemia (edema, ingurgitación yugular, insuficiencia cardiaca) debe coadministrarse diurético de asa y un calcioantagonista con efecto antiproteinúrico (diltiazem o verapamilo); si no hay hipercalemia ni hipervolemia deben titularse a dosis altas los inhibidores de ECA o ARA II; si coexisten normocalemia e hipervolemia, pueden asociarse los antagonistas de aldosterona o renina a los IECA o ARA II.62 El bloqueo del ERAA puede aplicarse en las etapas 1 a 4 de la ERC, pero en la 3 y 4 debe reservarse para el especialista. La dieta baja en potasio y su medición de uno a tres meses, sobre todo después de ajustar dosis, son indispensables. Cuando no es suficiente para mantener la normocalemia puede utilizarse fludrocortisona 0.1 mg/día, de tres a cinco días de la semana; requiere incremento en la dosis de diurético para evitar el efecto retenedor de sodio. Las calemias mayores de 5.7 mE/L obligan a suspender el tratamiento, resolver el episodio y reintentar ajustando la dosis de fármacos. El bloqueo intensivo del ERAA no está recomendado por las guías de la ADA ni K/DOQI, que recomiendan el perfeccionamiento del manejo antihipertensivo y antiproteinúrico con dosis máximas convencionales de los fármacos mencionados. El cuadro 7–5 muestra estrategias adicionales para implementar el bloqueo del ERAA. Las siguientes acciones terapéuticas forman parte del manejo multifactorial y son indispensables para no anular el beneficio del control glucémico y antihipertensivo.91,92,93 La restricción de ingesta de proteínas a 0.8 g/kg de peso en etapas 1 a 4 de la ERC es una intervención nutricional encaminada a inhibir la hiperfiltración; algunos estudios son controvertidos pero en general se acepta que la respuesta es benéfica, con excepción de los pacientes con desnutrición y en los que ésta se inCuadro 7–5. El bloqueo intensivo del eje RAA condiciona un riesgo de hipercalemia grave; para evitarlo deben establecerse estrategias específicas Medición de calemia cuando se modifiquen dosis de fármacos, ocurra enfermedad sistémica o local que modifique volemia y en estabilidad cada dos o cuatro meses El bloqueo del eje RAA puede aplicarse en etapas 1 a 4 de la ERC, las etapas 3 y 4 deberán aplicarse por subespecialistas La dieta muy baja en potasio es fundamental Diuréticos de asa (kaliuréticos) Sulfonato de poliestireno sódico (kayexalato) Fludrocortisona (0.1 mg de 3 a 5 días/sem) cuando fallan la dieta y el diurético Requiere incremento en dosis de diurético(s) Las calemias w 5.7 mEq/L obligan a suspender tratamiento, resolver episodio, reintentar el manejo intensivo ajustado con las medidas anteriores Modificado de N Engl J Med 2004;351:543 y Diabetes Tech Ther 2002;4:519.

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Cuadro 7–6. Metas del perfil de lípidos para las diferentes etapas de daño renal crónico La enfermedad cardiovascular tiene alta prevalencia en ERD y es la principal causa de muerte Meta de LDL < 100 mg/dL Meta de LDL < 70 mg/dL es opcional* Meta de triglicéridos < 145 mg/dL Las estatinas no deben iniciarse en pacientes en diálisis crónica que no tengan indicación específica**

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* Meta para pacientes con riesgo cardiovascular más alto. ** Se ha asociado a incremento de evento vascular cerebral hemorrágico mortal. Modificado de Kidney Blood Press Res 2004;27:259 y Am J Kidney Dis 2007;49(Supl 2):S17.

duce por la dieta misma.17 Esta intervención es recomendada por la ADA,22 que además establece los requerimientos y la distribución de los otros nutrientes. Debe restringirse la ingesta de sal a menos de 2.3 g/diarios, ya que facilita el control de la hipertensión arterial y previene la insuficiencia cardiaca en etapas tardías de la ERC.17 La corrección de la hipercolesterolemia es fundamental en toda nefropatía con proteinuria, ya que disminuye ésta y la velocidad de deterioro de la FG.94 La dieta y las estatinas estarían justificadas para lograr las metas en el perfil de lípidos propuestas por la K/DOQI,17 que se muestran en el cuadro 7–6. La administración crónica de fenofibrato disminuye la velocidad del daño renal, en parte por la corrección de la dislipidemia, pero además por un efecto antiinflamatorio y antifibrótico.95 Otra estrategia que ha demostrado un efecto antiproteinúrico es la reducción de peso en los pacientes con sobrepeso y nefropatía diabética, al reducir la hipertensión glomerular y el estado proinflamatorio.96 El tabaquismo es un acelerador del daño renal crónico y, por tanto, debe promoverse su eliminación completa. El tratamiento de la NPD, como el de cualquier otra complicación diabética crónica, debe hacerse con el propósito de alcanzar el mayor número de metas en los aspectos puntuales del metabolismo y la hemodinamia, lo que es realmente difícil, como se ha demostrado en el estudio líder de manejo multifactorial, de 160 pacientes seguidos por ocho años inicialmente y luego por cinco adicionales, en el cual sólo un paciente logró las cinco metas buscadas, menos de 20% lograron la meta de HbA1c (v 6.5%) y menos de 30% alcanzaron la meta de presión sistólica (< 130 mmHg). Sin embargo, en este estudio la nefropatía se desarrolló en 20 pacientes en el grupo intensivo–multifactorial y en 37 del grupo convencional (RR 0.44; 95% CI, 0.25–0.77; P = 0.004), con progresión a etapa 5 en uno y seis pacientes, respectivamente (P = 0.04), de lo que puede concluirse que, aunque no se logren metas perfectas, los beneficios son realistas.

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Las metas de glucemia de ayuno y posprandial y de hemoglobina A1c son las sugeridas por la ADA,22 que tratan de evitar en lo posible los efectos adversos de los medicamentos y la hipoglucemia misma. En general, la evidencia mostrada apoya el alcanzar una HbA1c menor de 6.5% si las condiciones clínicas del contexto lo permiten a riesgos bajos. En las etapas 1 a 4 de la ERC deben lograrse las metas de lípidos establecidas por el NCEP–ATP III y modificadas por K/DOQI para pacientes con diabetes mellitus (equivalencia de angina) y ERC;17 en la etapa 5 de la ERC no se recomiendan estatinas en pacientes que no tengan indicación cardiovascular específica por el incremento en el riesgo de evento vascular hemorrágico (cuadro 7–6). Las metas de presión arterial deben mantenerse dentro de las metas que proponen la ADA y K/DOQI en un nivel de menos de 130/80.17,22 Aunque en el sujeto joven puede buscarse una meta francamente menor (< 120/70), existen riesgos en el adulto mayor con enfermedad cardiovascular y aterosclerosa avanzada. En el manejo de la NPD es necesario cumplir con la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular, incluyendo el empleo de antiagregantes plaquetarios, betabloqueadores, inhibidores de ECA, antagonistas de los receptores AT1 de angiotensina II y los diuréticos pertinentes a la etapa de daño renal. En las etapas 1 y 2 de ER, es importante considerar el empleo de metformina debido a la reducción de eventos cardiovasculares y de muerte de cualquier etiología en los pacientes que crónicamente la utilizan; como lo demostró el estudio de seguimiento tardío del UKPDS,97 existe contraindicación relativa en la etapa 3 y absoluta en las etapas 4 y 5. Es importante que el médico asuma la responsabilidad de educar a su paciente en las estrategias anteriores y en los procesos patológicos intercurrentes o fármacos y procedimientos diagnósticos o terapéuticos que puedan modificar la sobrevida de la función renal, como el caso de antibióticos nefrotóxicos, antiinflamatorios no esteroideos, dosis medias o altas de AspirinaR, materiales radioopacos yodados, y sólo permitir su empleo en dosis ajustadas, con estrategias de “nefroprotección” y únicamente si son indispensables.

REFERENCIAS 1. United States Renal Data System 2008: Annual data report atlas of chronic kidney disease and end–stage renal disease in the United States. Am J Kidney Dis 2009;1(Suppl 1):S1. 2. Amato D, Álvarez AC, Castañeda LR et al.: Prevalence of chronic kidney disease in an urban Mexican population. Kidney Int 2005;Suppl 97:S11–S17. 3. Fioretto P, Steffes MW, Brown DM, Mauer SM: An overview of renal pathology in insulin–dependent diabetes mellitus in relationship to altered glomerular hemodynamics. Am J Kidney Dis 1992;20:549. 4. Adler S: Diabetic nephropathy: linking histology, cell biology, and genetics. Kidney Int 2004;66:2095.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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117

5. Nasr SH, D’Agati VD: Nodular glomerulosclerosis in the nondiabetic smoker. J Am Soc Nephrol 2007;18:2032. 6. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y et al.: Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2005;67:2089. 7. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39:S1. 8. K/DOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;49(Suppl 2):S17. 9. Ritz E, Orth SR: Nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 1999; 341:1127–1133. 10. Gross JL, De Azevedo MJ, Silverio SP, Canani LH, Caramori ML et al.: Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention, and treatment. Diabetes Care 2005;28:164–176. 11. Chavers BM, Bilous RW, Ellis EN, Steffes MW: Glomerular lesions and urinary albumin excretion in type I diabetes without overt proteinuria. N Engl J Med 1989;320(15):966–970. 12. Fioretto P, Steffes MW, Mauer M: Glomerular structure in nonproteinuric IDDM patients with various levels of albuminuria. Diabetes 1994;43(11):1358–1364. 13. Mogensen CE, Vestbo E, Poulsen PL, Christiansen C, Damsgaard EM et al.: Microalbuminuria and potential confounders. A review and some observations on variability of urinary albumin excretion. Diabetes Care 1995;18(4)572–581. 14. Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P: Nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2002;346(15):1145–1151. 15. Mogensen CE: Microalbuminuria, blood pressure and diabetic renal disease: origin and development of ideas. En: Mogensen CE (ed.): The kidney and hypertension in diabetes mellitus. 5ª ed. Boston, Kluwer, 2000:655–706. 16. Mogensen CE: Prediction of clinical diabetic nephropathy in IDDM patients. Alternatives to microalbuminuria? Diabetes 1990;39(7):761–767. 17. K/DOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;49(Suppl 2):S17. 18. Levey AS, Greene T, Kusek JW et al.: A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine. J Am Soc Nephrol 2000;11:A0828. 19. Levey AS, Coresh J, Greene T et al.: Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006;145:247. 20. Gault MH, Longerich LL, Harnett JD, Wesolowski C: Predicting glomerular function from adjusted serum creatinine. Nephron 1992;62:249. 21. www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculator.cfm (fecha de acceso: 9 de junio de 2009). 22. Standards of medical care in diabetes 2009. Diabetes Care 2009;32(Suppl 1):S13. 23. Hovind P, Rossing P, Tarnow L, Toft H, Parving J et al.: Remission of nephrotic–range albuminuria in type 1 diabetic patients. Diabetes Care 2001;24:1972–1977. 24. Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, Finkelstein DM, Warram JH et al.: Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 2003;348:2285–2293. 25. Fioretto P, Steffes MW, Mauer M: Glomerular structure in nonproteinuric IDDM patients with various levels of albuminuria. Diabetes 1994;43:1358–1364. 26. Caramori ML, Kim Y, Huang C et al.: Cellular basis of diabetic nephropathy: 1. Study design and renal structural–functional relationships in patients with long–standing type 1 diabetes. Diabetes 2002;51:506–513.

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27. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long–term complications in insulin–dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977–986. 28. The Writing Team for the DCCT/EDIC Research Group: Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA 2003; 290(16):2159–2167. 29. Bilous RW, Mauer SM, Sutherland DE, Najarian JS, Goetz FC et al.: The effects of pancreas transplantation on the glomerular structure of renal allografts in patients with insulin– dependent diabetes. N Engl J Med 1989;321(2):80–85. 30. Fioretto P, Steffes MW, Sutherland DE, Goetz FC, Mauer M: N Engl J Med 1998;339 (2):69–75. 31. Fioretto P, Sutherland DE, Najafian B, Mauer M: Remodeling of renal interstitial and tubular lesions in pancreas transplant recipients. Kidney Int 2006;69(5):907–912. 32. Mathiesen ER, Hommel E, Hansen HP, Smidt UM, Parving HH: Randomized controlled trial of long–term efficacy of captopril on preservation of kidney function in normotensive patients with insulin dependent diabetes and microalbuminuria. BMJ 1999;319:24– 25. 33. Bank N: Mechanisms of diabetic hyperfiltration. Kidney Int 1991;40:792. 34. Nelson DG, Bennett PH et al.: Development and progression of renal disease in Pima Indians with non–insulin–dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1996;335:1636. 35. Gruden G, Zonca S, Hayward A et al.: Mechanical strech–induced fibronectin and TGB– B1 production in human mesangial cells is P38 mitogen–activated protein kinase–dependent. Diabetes 2000;9:655–661. 36. Hirschberg R, Kopple JD: The growth hormone–insulin–like growth factor I axis and renal glomerular filtration. J Am Soc Nephrol 1992;2:1417. 37. Hirschberg R, Brunori G, Kopple JD, Guler HP: Effects of insulin–like growth factor I on renal function in normal men. Kidney Int 1993;43:387. 38. Serri O, Beauregard H, Brazeau P et al.: Somatostatin analogue, octreotide, reduces increased glomerular filtration rate and kidney size in insulin–dependent diabetics. JAMA 1991;265:888. 39. Anderson S, Vora JP: Current concepts of renal hemodynamics in diabetes. J Diabetes Complications 1995;9:304. 40. Vervoort G, Veldman B, Berden JH et al.: Glomerular hyperfiltration in type 1 diabetes mellitus results from primary changes in proximal tubular sodium handling without changes in volume expansion. Eur J Clin Invest 2005;35:330. 41. Hannedouche TP, Delgado AG, Gnionsahe DA et al.: Renal hemodynamics and segmental tubular reabsorption in early type 1 diabetes. Kidney Int 1990;37:1126. 42. Vlassara H: Protein glycation in the kidney: role in diabetes and aging. Kidney Int 1996; 49:1795. 43. Nagai Y, Yao L, Kobori H et al.: Temporary angiotensin II blockade at the prediabetic stage attenuates the development of renal injury in type 2 diabetic rats. J Am Soc Nephrol 2005;16: 703. 44. Fliser D, Wagner KK, Loos A et al.: Chronic angiotensin II receptor blockade reduces (intra)renal vascular resistance in patients with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2005;16: 1135. 45. Hilgers KF, Veelken R: Type 2 diabetic nephropathy: never too early to treat? J Am Soc Nephrol 2005;16:574.

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119

46. Mishra R, Emancipator SN, Kern T, Simonson MS: High glucose evokes an intrinsic proapoptotic signaling pathway in mesangial cells. Kidney Int 2005;67:82. 47. Heilig CW, Concepción LA, Riser BL et al.: Overexpression of glucose transporters in mesangial cells cultured in a normal glucose milieu mimics the diabetic phenotype. J Clin Invest 1995;96:1802. 48. Maxhimer JB, Somenek M, Rao G et al.: Heparanase–1 gene expression and regulation by high glucose in renal epithelial cells: a potential role in the pathogenesis of proteinuria in diabetic patients. Diabetes 2005;54:2172. 49. Van den Hoven MJ, Rops AL, Bakker MA et al.: Increased expression of heparanase in overt diabetic nephropathy. Kidney Int 2006;70:2100. 50. Ichihara A, Suzuki F, Nakagawa T et al.: Prorenin receptor blockade inhibits development of glomerulosclerosis in diabetic angiotensin II type 1a receptor–deficient mice. J Am Soc Nephrol 2006;17:1950. 51. Isermann B, Vinnikov IA, Madhusudhan T et al.: Activated protein C protects against diabetic nephropathy by inhibiting endothelial and podocyte apoptosis. Nat Med 2007;13: 1349 52. Sung S H, Ziyadeh FN, Wang A et al.: Blockade of vascular endothelial growth factor signaling ameliorates diabetic albuminuria in mice. J Am Soc Nephrol 2006;17:3093. 53. Benigni A, Zoja C, Corna D, Zatelli C: Add–on anti–TGF–beta antibody to ACE inhibitor arrests progressive diabetic nephropathy in the rat. J Am Soc Nephrol 2003;14:1816. 54. Pettitt DJ, Saad MF, Bennett PH et al.: Familial predisposition to renal disease in two generations of Pima Indians with type 2 (non–insulin–dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1990;33:438. 55. Satko SG, Langefeld CD, Daeihagh P et al.: Nephropathy in siblings of African Americans with overt type 2 diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis 2002;40:489. 56. Boright AP, Paterson AD, Mirea L et al.: Genetic variation at the ACE gene is associated with persistent microalbuminuria and severe nephropathy in type 1 diabetes: the DCCT/ EDIC Genetics Study. Diabetes 2005;54:1238. 57. Hadjadj S, Tarnow L, Forsblom C et al.: Association between angiotensin–converting enzyme gene polymorphisms and diabetic nephropathy: case–control, haplotype, and family–based study in three European populations. J Am Soc Nephrol 2007;18:1284. 58. Finne P, Reunanen A, Stenman S et al.: Incidence of end–stage renal disease in patients with type 1 diabetes. JAMA 2005;294:1782. 59. Svensson M, Nystrom L, Schon S, Dahlquist G: Age at onset of childhood–onset type 1 diabetes and the development of end–stage renal disease: a nationwide population–based study. Diabetes Care 2006;29:538. 60. Pavkov ME, Bennett PH, Knowler WC et al.: Effect of youth–onset type 2 diabetes mellitus on incidence of end–stage renal disease and mortality in young and middle–aged Pima Indians. JAMA 2006;296:421. 61. Nelson RG: Prediabetic blood pressure predicts urinary albumin excretion after the onset of type 2 diabetes mellitus in Pima Indians. Diabetologia 1993;36:998–1001. 62. Gelber RP, Kurth T, Kausz AT et al.: Association between body mass index and CKD in apparently healthy men. Am J Kidney Dis 2005;46:871. 63. Ejerblad E, Fored CM, Lindblad P et al.: Obesity and risk for chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2006;17:1695. 64. Brancati FL, Whittle JC, Whelton PK et al.: The excess incidence of diabetic end–stage renal disease among blacks. A population–based study of potential explanatory factors. JAMA 1992;268:3079.

120

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(Capítulo 7)

65. Smith SR, Svetkey LP, Dennis VW: Racial differences in the incidence and progression of renal diseases. Kidney Int 1991;40:815. 66. Nelson RG, Knowler WC, Pettitt DJ et al.: Diabetic kidney disease in Pima Indians. Diabetes Care 1993;16:335. 67. Rossing P, Rossing K, Jacobsen P, Parving HH: Unchanged incidence of diabetic nephropathy in IDDM patients. Diabetes 1995;44(7):739–743. 68. Pavkov ME, Knowler WC, Bennett PH et al.: Increasing incidence of proteinuria and declining incidence of end–stage renal disease in diabetic Pima Indians. Kidney Int 2006; 70:1840. 69. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW: Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63:225. 70. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW: 10–year follow–up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577–1589. 71. Heilig CW, Kreisberg JI, Freytag S et al.: Anti–sense GLUT 1 protects–mesangial cells from glucose induction of GLUT–1 and fibronectin expression. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F657–F666. 72. Pugliese G, Pricci F, Romeo G et al.: Upregulation of mesangial growth factor and extracellular matrix synthesis by advanced glycation end products via a receptor–mediated mechanism. Diabetes 1997;46:1881–1887. 73. Oldfield MD, Bach LA, Forbes JM et al.: Advanced glycation end products cause epithelial–myofibroblast transdifferentiation via the receptor for advanced glycation end products (RAGE). J Clin Invest 2001;108:1853–1863. 74. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood–glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837. 75. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E et al.: Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non–insulin–dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6–year study. Diabetes Res Clin Pract 1995;28: 103. 76. Coppelli A, Giannarelli R, Vistoli F et al.: The beneficial effects of pancreas transplant alone on diabetic nephropathy. Diabetes Care 2005;28:1366. 77. Bohlen L, De Courten M, Weidmann P: Comparative study of the effect of ACE–inhibitors and other antihypertensive agents on proteinuria in diabetic patients. Am J Hypertens 1994;7:845–925. 78. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD: The effect of angiotensin–converting inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329 (20):1456–1462. 79. Kasiske BL, Kalil RS, Ma JZ, Liao M, Keane WF: Effect of antihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes. A meta–regression analysis. Ann Intern Med 1993;118 (2):129–138. 80. Nickenig G, Harrison DG: The AT(1)–type angiotensin receptor in oxidative stress and atherogenesis. Part I: Oxidative stress and atherogenesis. Circulation 2002;105(3):393– 396. 81. Hirsch S: An update on proteinuric chronic kidney disease: the dual–goal approach. Cleve Clin J Med 2008;75(10):705–713. 82. Moskowitz D: From pharmacogenomics to improved patient outcomes: angiotensin 1–converting enzyme as an example. Diabetes Tech Ther 2002;4:519–532.

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121

83. Jacobsen P, Andersen S, Rossing K, Jensen BR, Parving HH: Dual blockade of the renin–angiotensin system versus maximal recommended dose of ACE inhibition in diabetic nephropathy. Kidney Int 2003;63(5):1874–1880. 84. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R et al.: Randomized controlled trial of dual blockade of renin–angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non–insulin dependent diabetes: the Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000;321(7274):1440–1444. 85. Rachmani R, Slavachevsky I, Amit M et al.: The effect of spironolactone, cilazapril and their combination on albuminuria in patients with hypertension and diabetic nephropathy is independent of blood pressure reduction: a randomized controlled study. Diabet Med 2004;21:471. 86. Sato A, Hayashi K, Naruse M, Saruta T: Effectiveness of aldosterone blockade in patients with diabetic nephropathy. Hypertension 2003;41:64. 87. Van den Meiracker AH, Baggen, RG, Pauli S et al.: Spironolactone in type 2 diabetic nephropathy: effects on proteinuria, blood pressure and renal function. J Hypertens 2006;24: 2285. 88. Epstein M, Williams GH, Weinberger M et al.: Selective aldosterone blockade with eplerenone reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:940. 89. Parving HH, Persson F, Lewis JB et al.: Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008;358:2433. 90. Chobanian A, Bakris GL, Black HR et al.: The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003:289:2560–2571. 91. Holman RR, Sanjoy KP, Bethel MA, Neil AW, Mathews DR: Long–term follow–up after control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359(159):1565–1576. 92. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving HH et al.: Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383– 393. 93. Gaede P, Lund–Andersen H, Parving HH, Pedersen O: Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358(6):580–591. 94. Krolewski AS, Warram JH, Christlieb AR: Hypercholesterolemia: a determinant of renal function loss and death in IDDM patients with nephropathy. Kidney Int Suppl 1994;45: S125–S131. 95. Ansquer JC, Foucher C, Rattier S, Taskinem MR, Steiner G: Fenofibrate reduces progression to microalbuminuria over 3 years in a placebo–controlled study in type 2 diabetes: results from the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Am J Kidney Dis 2005;45(3):485–493. 96. Morales E, Valero MA, León M, Hernández E, Praga M: Beneficial effects of weight loss in overweight patients with chronic proteinuric nephropathies. Am J Kidney Dis 2003; 41(2):319–327. 97. Holman RR, Sanjoy KP, Bethel MA, Matthews DR, Neil AW: 10–year follow–up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008:359(15):1577–1589.

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(Capítulo 7)

8 Neuropatía diabética

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Héctor García Alcalá

La neuropatía diabética se define como la presencia de síntomas o signos de disfunción de nervios periféricos en pacientes con diabetes después de la exclusión de otras causas.1 Se ha dicho que, más que una entidad, es un grupo heterogéneo de enfermedades que presentan un amplio rango de anormalidades. Es una de las complicaciones más comunes de la diabetes y una causa importante de morbilidad y mortalidad, que afecta hasta a 50% de los pacientes con enfermedad de larga duración. El dolor es un síntoma de la neuropatía que puede presentarse en uno de cada tres pacientes con diabetes.2,3,8 La neuropatía diabética es un grupo de síndromes clínicos que afectan distintas regiones del sistema nervioso en forma individual o combinada, puede ser silenciosa y pasar inadvertida o presentarse con síntomas clínicos que imitan los de otras enfermedades. Si se considera que 75% de los pacientes con neuropatía están asintomáticos, todos los pacientes con diabetes deberían evaluarse con frecuencia para determinar si hay signos que sugieran neuropatía diabética periférica y autonómica. No hay que olvidar que en los pacientes con diabetes la ausencia de síntomas no significa ausencia de neuropatía.3 La verdadera prevalencia se desconoce y los reportes varían de 10 a 90%, dependiendo de los criterios y métodos utilizados para definir la neuropatía. En México se ha descrito una prevalencia de 40.8%, de acuerdo con un estudio realizado en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”.4 Las complicaciones neurológicas se presentan con la misma frecuencia en la diabetes tipo 1 y tipo 2, así como en las diversas formas de diabetes adquirida. La mayor morbilidad asociada con la neuropatía somática es la ulceración en pies, 123

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precursora de gangrena y amputaciones. La neuropatía incrementa el riesgo de amputación 1.7 veces, 12 veces si existe deformidad (que es en sí misma una consecuencia de la neuropatía) y 36 veces si existe historia de una ulceración previa.3,5

HISTORIA NATURAL La historia natural de la neuropatía se separa en dos entidades completamente distintas: las que progresan gradualmente junto con el tiempo de evolución de la diabetes, y las que remiten por lo general en forma completa. Las neuropatías somáticas y autonómicas suelen progresar, mientras que las mononeuropatías, las radiculopatías y las neuropatías agudas dolorosas, aunque son mucho más severas en su sintomatología, tienen un periodo de vida limitado y tienden a la recuperación completa.6 Parece que en pacientes con diabetes tipo 1 se presenta un deterioro rápido en la función del nervio después del diagnóstico de la enfermedad y en los dos o tres años siguientes disminuye el avance de la disfunción. En contraste, en diabéticos tipo 2 la disminución de las velocidades de conducción nerviosa puede ser una de las anormalidades presentes en el momento del diagnóstico.3

PATOGÉNESIS DE LA NEUROPATÍA DIABÉTICA Las alteraciones bioquímicas asociadas al desarrollo de la neuropatía diabética citadas frecuentemente son: glucosilación no enzimática, incremento del estrés oxidativo y activación de la vía de los polioles y de la proteincinasa C. A continuación se describen brevemente cada una de estas alteraciones.

Glucosilación no enzimática La glucosilación no enzimática y la oxidación de las proteínas son fenómenos naturales que ocurren lentamente. A medida que la glucosa se incorpora a las proteínas se forman los productos avanzados de glucosilación no enzimática (AGE, por sus siglas en inglés: advanced glycosilation end products) en una reacción química irreversible. Durante este proceso se producen especies reactivas de oxígeno, como el superóxido y el peróxido de hidrógeno. La extensión de la glucosilación se incrementa conforme los azúcares se unen a los grupos amino libres en las proteínas, los lípidos y los ácidos nucleicos, alterando la función y el metabo-

Neuropatía diabética

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lismo de estas macromoléculas. La unión de los AGE a su receptor en la superficie celular (RAGE) induce la producción de radicales superóxido a través de un mecanismo de localización de moléculas prooxidantes activando la NADPH oxidasa (lo cual genera superóxido) y repleta las células neuronales de glutatión (que es un antioxidante). La generación de radicales superóxido mediada por AGE se ha implicado particularmente en las complicaciones vasculares de la diabetes.7

Vía de los polioles En respuesta a un ambiente hiperglucémico la vía de los polioles se activa incrementando los niveles intracelulares de fructosa y sorbitol. En los tejidos donde los niveles de glucosa intracelular no dependen de insulina (como en los nervios periféricos y el cristalino), la aldosa reductasa (AR) convierte la glucosa en sorbitol, el cual es transformado en fructosa por la enzima sorbitol deshidrogenasa. El acúmulo de sorbitol dentro de la célula produce un gradiente osmótico con el consecuente edema axonal, alterando su función neurológica.8 Por otro lado, debido a que las enzimas aldosa y glutatión reductasa dependen del NADPH como cofactor, el exceso de la actividad de la vía de los polioles depleta el NADPH del citosol y, por tanto, existe una depleción de glutatión, que es un antioxidante natural, dejando a la célula vulnerable a los radicales libres producidos durante las funciones celulares normales, como la transferencia de electrones.7,9

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Proteína cinasa C (PKC) La hiperglucemia incrementa la formación de diacilglicerol activando la PKC, la cual inicia una cascada de señales intracelulares complejas que afecta la expresión genética de muchos órganos y tejidos a través del cuerpo. La activación de la PKC incrementa el flujo retinal y renal, así como la contractilidad y permeabilidad vascular. La contribución de la PKC al desarrollo de la neuropatía diabética es probable que ocurra a través de su efecto sobre el flujo sanguíneo y la enfermedad microvascular.7,10

Estrés oxidativo En las últimas décadas se han propuesto diversas teorías para explicar las causas de la neuropatía diabética, pero ninguna ha sido completamente satisfactoria. Un mecanismo de daño en el sistema nervioso en pacientes diabéticos que unifica tanto las teorías metabólicas como las vasculares es el incremento en el estrés oxi-

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dativo celular que impide la función de la mitocondria. Estudios recientes apoyan esta hipótesis, incluyendo las determinaciones de estrés oxidativo y la protección que les brindan los antioxidantes a las neuronas sensoriales in vivo e in vitro.7 Existe una estrecha correlación entre el estrés oxidativo y el desarrollo de complicaciones en los pacientes diabéticos. En pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 se ha encontrado una disminución del potencial antioxidante y de los niveles de glutatión, así como un incremento de la peroxidación lipídica.11

CLASIFICACIÓN La neuropatía diabética no es una entidad única, agrupa más bien a un conjunto de síndromes diferentes que dependen en su manifestación clínica del tipo de fibra involucrada. Los principales trastornos en la diabetes comprenden: 1. Neuropatía subclínica, identificada por pruebas electrodiagnósticas y cuantitativas sensoriales. 2. Síndromes focales. 3. Neuropatía clínica difusa, que incluye la sensoriomotor distal y simétrica y los síndromes autonómicos.3,12

Neuropatía subclínica La neuropatía subclínica se diagnostica con: a. Pruebas electrodiagnósticas anormales con disminución en la velocidad de conducción nerviosa y disminución en la amplitud. b. Pruebas sensoriales cuantitativas anormales (vibración, táctiles y cambios de temperatura). c. Pruebas cuantitativas de función autonómica que muestren una disminución en la variación del ritmo cardiaco con la inhalación profunda, la maniobra de Valsalva y los cambios de posición.3,13,39

Neuropatías focales y síndromes de atrapamiento Las mononeuropatías se presentan fundamentalmente en población anciana y su inicio es agudo asociado con dolor o déficit motor; su curso es autolimitado y por lo general se resuelven en seis a ocho semanas. Estas neuropatías son producidas por isquemia secundaria a una obstrucción de la microcirculación del nervio.

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Entre este tipo de neuropatías se encuentran las parálisis del III y VI pares craneales; son formas de neuropatía focal autolimitada que inician en forma súbita y tienen una duración de tres a cuatro meses. Las neuropatías intercostales que afectan habitualmente más de un nivel sensorial producen dolor abdominal o torácico y con frecuencia se confunden con enfermedades cardiacas, torácicas y abdominales.14 Por lo general se presentan como pérdida sensorial segmentaria y sensación de cosquilleo, comezón o de “piquetes”.

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Plexopatía lumbosacra (neuropatía femoral, neuropatía diabética proximal, amiotrofia diabética) Este tipo de neuropatía puede ser una complicación severa y debilitante aun en etapas tempranas de la enfermedad. Se calcula que aproximadamente 1% de los diabéticos la padecen. En algunos casos se presenta al poco tiempo de iniciada la insulina. Tradicionalmente el cuadro se caracteriza por dolor en el muslo severo, profundo y unilateral que en las semanas posteriores es seguido por debilidad y atrofia muscular proximal y pérdida del reflejo del cuadríceps con sensibilidad conservada; puede estar asociado con pérdida de peso o caquexia diabética. Existen variaciones en esta descripción clásica tanto en el sitio de inicio como en la intensidad del dolor o la disminución de la sensibilidad. Una característica importante de este tipo de neuropatía es su recuperación espontánea después de algunos meses. Estudios de autopsia han corroborado el origen vascular de este tipo de neuropatía al encontrar lesiones que se habían interpretado como infartos asociados a la oclusión de la arteria interfascicular en los nervios obturadores y femoral.15 Se ha propuesto también que esta neuropatía tiene un origen autoinmunitario y puede recibir tratamiento inmunosupresor. A pesar de lo anterior, no hay estudios que apoyen el uso de gammaglobulina intravenosa en estos pacientes.16

Neuropatías por atrapamiento Las neuropatías focales por atrapamiento son comunes en los pacientes diabéticos. Se ha descrito que hasta 22% de los pacientes con diabetes tipo 1 y 29% de los tipo 2 padecen síndrome del túnel del carpo asintomático, y en 2% en ambos tipos de diabetes es sintomático.14,17 Los pacientes diabéticos pueden desarrollar otros tipos de neuropatía por atrapamiento; la neuropatía del nervio cubital se puede observar hasta en 2% de los pacientes, se manifiesta clínicamente como adormecimiento, parestesias y “piquetes” en el cuarto y quinto dedos que irradia hasta la muñeca. La neuropatía cubital puede causar una discapacidad considera-

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(Capítulo 8)

ble cuando las fibras motoras se encuentran involucradas, ya que produce debilidad de los músculos intrínsecos de la mano.14,18

Neuropatía distal y simétrica La neuropatía distal y simétrica es la forma más común y ampliamente reconocida de la neuropatía diabética. El inicio es por lo general insidioso, aunque ocasionalmente es agudo, sobre todo después de una situación estresante o del inicio del tratamiento de la diabetes. La neuropatía distal y simétrica puede ser sensorial o motora, y la extensión del daño a las fibras largas o cortas establece la forma de presentación.3,19 La disfunción de las fibras cortas ocurre a menudo en etapas tempranas y frecuentemente se presenta sin signos objetivos o evidencia electrofisiológica de daño en el nervio. Las manifestaciones clínicas de la neuropatía por daño en las fibras cortas incluyen:3,20 S El dolor es ardoroso y superficial asociado con alodinia (interpretación de cualquier estímulo como doloroso). Este dolor es también referido como dolor tipo “fibras C” (no mielinizadas). La descripción clásica de la distribución del dolor es en “guante” o “calcetín”. S En fases avanzadas se encuentra hipoalgesia. S Disminución de la capacidad para la percepción del calor. S Pies secos y fríos como consecuencia de la disminución de la sudoración y de la respuesta vasomotora. S No hay daño en los reflejos de extensión ni en la fuerza muscular. S Sin cambios electrofisiológicos. S Se puede identificar utilizando el monofilamento de 1 g de Semmes–Weinstein. S Existe un umbral elevado para la percepción de los incrementos en la temperatura. S Da al paciente un riesgo elevado de ulceración y gangrena.

Neuropatía de fibras largas La neuropatía de fibras largas incluye nervios sensoriales y motores. Este tipo de neuropatía se considera más de signos que de síntomas. Las fibras largas controlan la función motora, de vibración, percepción, sentido de posición y la percepción térmica del frío. A diferencia de las fibras cortas, las fibras largas están mielinizadas y conducen rápidamente los impulsos nerviosos. Tienden a ser las

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primeras en resultar afectadas debido a su longitud y son las fibras representadas en la electromiografía. Los síntomas pueden ser mínimos: sensación de “caminar sobre algodones”, sentir el piso “raro” o incapacidad para cambiar las páginas de un libro. Las manifestaciones clínicas de la neuropatía de fibras largas incluyen:3,21 S S S S S

Incapacidad para percibir la vibración y pérdida del sentido de posición. Ausencia o disminución de reflejos tendinosos. Dolor óseo “sordo” o tipo “calambre”. Ataxia sensorial (“caminan como patos”). Deformidad de los dedos de los pies en “martillo” secundaria a atrofia muscular. Debilidad en manos y pies. S Acortamiento del tendón de Aquiles. S Incremento del flujo sanguíneo (pies calientes). La mayoría de los pacientes con polineuropatía diabética presentan un cuadro que es resultado de una mezcla del daño a fibras largas y cortas. La distribución de la pérdida sensorial en “guante” y “calcetín” es prácticamente universal. En algunos pacientes se manifiesta una debilidad muscular distal severa que se acompaña de pérdida sensorial, lo cual hace que sean incapaces de pararse de puntas o sobre los talones.

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EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO DE NEUROPATÍAS SENSORIOMOTORAS EN EL CONSULTORIO Aunque los estudios electrofisiológicos y de función autonómica confirman el diagnóstico de neuropatía diabética, la historia clínica y la evaluación neurológica casi siempre pueden utilizarse con objeto de identificar a los pacientes. El dolor neuropático asociado con diabetes es crónico y progresivo, a diferencia del dolor agudo, que se presenta frecuentemente como consecuencia de daño tisular y cumple una función protectora. El dolor crónico de la neuropatía diabética no cumple ninguna función protectora, deteriora la salud y las condiciones generales de los pacientes y conlleva comorbilidades como la depresión y los trastornos del sueño.22 El dolor neuropático puede ser evocado por un estímulo (en caso de no ser un estímulo doloroso se refiere como alodinia) o por un estímulo independiente; puede ser continuo o intermitente. El dolor espontáneo es paroxístico y los pacientes lo describen como agudo o “toque eléctrico”. Los pacientes frecuentemente experimentan una sensación incómoda (hiperalgesia) al utilizar calcetines y zapatos y no duermen bien cuando las sábanas están en contacto con los pies o las piernas.

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(Capítulo 8)

Algunas preguntas que se utilizan para evaluar a pacientes en quienes se sospecha neuropatía diabética son: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

¿Ha sentido ardor, dolor u hormigueo en los pies? ¿Ha tenido problemas para mantener el equilibrio? ¿Ha tenido molestias al utilizar zapatos o calcetines? ¿El dolor lo hace sentirse discapacitado? ¿El dolor no lo deja dormir? ¿El dolor está afectando su calidad de vida? ¿Puede levantarse de la silla sin usar las manos?

Exploración física de pacientes con neuropatía La búsqueda de neuropatía es un componente importante de la rutina de cuidado de los diabéticos. La mayoría de los pacientes que tienen síntomas neuropáticos sensoriales leves no tienen hallazgos clínicos detectables. Se deben evaluar todos los pacientes con diagnóstico reciente de diabetes y todos los que llegan por primera vez sin importar el tiempo de evolución. 1. Inspeccione los pies cuidadosamente. Esto es obligatorio en todos los pacientes diabéticos; se debe buscar la presencia de piel seca, venas distendidas, callosidades y deformidades articulares (estas últimas orientarían hacia el diagnóstico de una artropatía de Charcot). 2. Revise si hay pérdida del reflejo aquíleo (signo de neuropatía periférica avanzada). 3. Examine la propiocepción. Con el paciente con los ojos cerrados mueva el primer ortejo de cada pie arriba y abajo. Un paciente que no pueda percibir la dirección en la que apunta el dedo es muy probable que tenga dificultades para mantener el balance mientras camina. 4. Verifique la presencia de alodinia e hiperalgesia. Si al colocar un objeto frío o el diapasón de 128 Hz en una extremidad neuropática se despierta dolor, se considera que la alodinia está presente. La hiperalgesia es una respuesta exagerada a un estímulo que normalmente produce una molestia mínima. 5. Preste atención a la forma en que el paciente se pone de pie luego de estar sentado y cómo camina. Se debe observar si existen datos sugestivos de debilidad muscular o si existen otras anormalidades en la forma de caminar. 6. Identifique si los pies son insensibles, ya que tienen un riesgo elevado de ulceración y amputación. 7. Para la prueba del monofilamento se pide al paciente cerrar los ojos y describir si percibe el monofilamento, que debe presionarse hasta sobre la su-

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perficie del dorso del primer ortejo entre el borde de la uña y la articulación interfalángica distal y en la planta del pie en sitios de presión; el número de sitios que hay que explorar varía mucho. En general, se considera una respuesta normal si el paciente identifica correctamente el monofilamente en ocho de diez veces y de una a siete de diez veces como anormal. 8. En el caso del diapasón, éste se coloca en el dorso del primer ortejo. El paciente, con los ojos cerrados, debe describir si percibe la vibración y el momento en que deja de sentirla. El operador debe entonces colocar el diapasón en el dorso de sus dedos y si percibe por más de 10 seg la vibración del diapasón se considera una respuesta anormal. Una vez que el paciente refiere haber dejado de percibir la vibración, las categorías de respuesta son: a. Normal, menos de10 seg. b. Anormal, más de 10 seg. c. No hay percepción de vibración.

Autocuidado El autocuidado es una parte importante de las habilidades que debe desarrollar el paciente, ya que la detección temprana podría realizarse en casa; así, el autocuidado favorece la asistencia a la revisión médica (cuadro 8–1).

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MANEJO DE LA NEUROPATÍA DIABÉTICA La experiencia de cualquier clínico (médico de práctica general, internista, endocrinólogo, neurólogo, etc.) suele ser limitada para dar una opinión objetiva de todas las opciones terapéuticas existentes en la prevención y el tratamiento de la neuropatía diabética. El abordaje, los objetivos de tratamiento y la secuencia de fármacos e intervenciones varían de acuerdo con las diferentes revisiones y artículos publicados, lo cual hace muy difícil desarrollar una guía que abarque cada una de las “corrientes” existentes. A continuación se hará una descripción de las bases del tratamiento de acuerdo con las revisiones y guías publicadas. Sin embargo, una guía profunda y extensa, basada en evidencias, está fuera del objetivo de este capítulo. Lo que se espera es que el lector tenga un balance entre la evidencia más o menos sólida (como los estudios de tratamiento de neuropatía) y la aplicación práctica para el tratamiento de los pacientes (que al final es lo que busca el clínico: respuestas para el tratamiento del paciente). Actualmente el tratamiento de la neuropatía se divide en dos grandes grupos:

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(Capítulo 8)

Cuadro 8–1. Recomendaciones para el autocuidado de los pies en pacientes con diabetes: S Observe a diario cuidadosamente sus pies y los dedos de los pies, use un espejo si es necesario. Busque si hay cortaduras, úlceras, raspones, enrojecimiento o abultamientos. S Lávelos todos los días con agua tibia (no caliente) y jabón neutro. Si usted sabe que tiene neuropatía, pruebe la temperatura del agua con la muñeca antes de mojar los pies o de meterlos al agua. En caso de meter los pies al agua, no es recomendable mantenerlos sumergidos por tiempo prolongado. Séquelos cuidadosamente con una toalla suave, de manera especial entre los dedos S Lubrique los pies con crema antes de ponerse los calcetines y zapatos. Los pacientes con diabetes suelen tener la piel más seca que lo normal, por lo que la lubricación previene esta complicación S Use calcetines suaves y gruesos evitando que se deslicen o que tengan costuras S Use zapatos de su medida y que permitan el movimiento de los dedos S Horme los zapatos nuevos utilizándolos por una hora la primera vez. Después de años de neuropatía los reflejos se van perdiendo y es probable que los pies se vuelvan más anchos y planos. Si tiene dificultades para encontrar un calzado adecuado, acuda con el podiatra, quien le recomendará zapatos correctivos o plantillas S Examine los zapatos antes de ponérselos, especialmente buscando bordes cortantes u objetos que pueden lastimar los pies S Nunca camine descalzo, y menos en la arena caliente de la playa o las rocas S Corte las uñas en forma recta, no deje ningún borde cortante en las esquinas que pueda dañar el dedo contiguo. S No corte los callos, ya que tienen en la mayoría de los casos una función de protección. No intente cortar ningún crecimiento en sus pies ni utilice sustancias químicas (como quitaverrugas) S Si tiene los pies fríos en la noche utilice calcetas, no utilice bolsas de agua caliente o calentadores eléctricos. S Evite cruzar las piernas al sentarse ya que esto disminuye el flujo de sangre a los pies S Pida a su médico que le revise los pies en cada visita y llámelo si una úlcera no sana

1. Tratamiento basado en las causas fisiopatológicas. 2. Tratamiento sintomático (cuadro 8–2). Una vez que se ha diagnosticado la neuropatía debe iniciarse el tratamiento con el fin de disminuir los síntomas y evitar la progresión de la enfermedad. Otra recomendación importante y presente en la mayoría de las publicaciones es la de excluir otras causas de neuropatía antes de iniciar el tratamiento (cumpliendo así con la definición de neuropatía diabética). Algunas causas de neuropatía que se deben excluir se muestran el cuadro 8–3.

CONTROL DE LA HIPERGLUCEMIA El control glucémico es citado como el punto fundamental en la prevención de la neuropatía y como parte del tratamiento sintomático. Ambos aspectos se abor-

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Cuadro 8–2. Tratamiento de la neuropatía diabética

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Tratamiento basado en causas fisiopatológicas: S Control glucémico S Antioxidantes: S Ácido alfa lipoico S Ácido gammalinoleico S Inhibidores de la aldosa reductasa S Neurotropinas S Inhibidores de glucosilación no enzimática S Inhibidores de proteincinasa C S Vasodilatadores Tratamiento sintomático: S Control glucémico S Antiinflamatorios no esteroideos S Antidepresivos: S Amitriptilina S Imipramina S Paroxetina S Citalopram S Duloxetina S Venlafaxina ER S Anticonvulsivantes: S Gabapentina S Pregabalina S Carbamazepina S Lamotrigina S Topiramato S Opioides: S Tramadol

darán aquí. Estudios retrospectivos y prospectivos sugieren que existe una relación entre la hiperglucemia y el desarrollo y la severidad de la neuropatía. En el estudio DCCT23 se encontró que los pacientes tratados con insulina en forma intensiva tuvieron una reducción significativa en la presencia de neuropatía. La prevalencia de neuropatía clínica o electrofisiológicamente evidente se redujo 50% en el grupo tratado en forma intensiva con insulina. A cinco años de iniciado el estudio sólo 3% de los pacientes tratados en el grupo intensivo, en comparación con 10% del grupo con tratamiento convencional, presentaron datos de neuropatía. Además del DCCT, otros estudios de menor tamaño, pero de larga duración, han revelado que el control glucémico previene el desarrollo y retarda la progresión de la neuropatía diabética. Los estudios en trasplantes de páncreas han reportado mejoría, aunque modesta, en la sintomatología de la neuropatía diabética y en la supervivencia en pacientes con reflejos cardiorrespiratorios anormales.24

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(Capítulo 8)

Cuadro 8–3. Diagnóstico diferencial de neuropatía diabética S Envenenamiento por metales pesados y toxinas ambientales S Alcoholismo S Medicamentos (amiodarona, vincristina, cisplatino, metronidazol, estatinas, isoniazida, fenitoína, fármacos para tratamiento de HIV y gemfibrozil) S S S S S S S S S S S S S S S S

Anemia perniciosa (deficiencia de vitamina B12) Esclerosis múltiple Insuficiencia renal crónica (uremia) Hipotiroidismo Sífilis Enfermedades de la colágena Porfiria Neuropatía hereditaria Mieloma Cáncer Síndrome de las piernas inquietas Lupus Síndrome de Sjögren Amiloidosis Sarcoidosis HIV

Un hecho relativamente aceptado es que, aunque el control glucémico se considera la base del tratamiento sintomático de la neuropatía diabética, el logro de las metas de control no necesariamente mejora la sintomatología e incluso se ha asociado con empeoramiento.25 Por otro lado, un hecho aceptado es que la mayoría de los pacientes diabéticos no logran cumplir las metas de control y si lo hacen es por un tiempo limitado, por lo que el control glucémico no parece ser la solución para el tratamiento sintomático de la neuropatía. Ante esto se han desarrollado tratamientos para la mejoría de los síntomas sin que necesariamente el paciente cumpla las metas de control.26

TRATAMIENTO BASADO EN CAUSAS FISIOPATOLÓGICAS Antioxidantes Cada día existe una mayor evidencia que apoya el papel del estrés oxidativo en el desarrollo de la neuropatía diabética.27 Si bien la lista de antioxidantes que se han experimentado para el tratamiento de la neuropatía es larga (ácido gammali-

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noleico y vitaminas E y C), probablemente el más ampliamente utilizado ha sido el ácido alfa lipoico. Este agente es reducido dentro de la célula a su forma activa, la cual regenera otros antioxidantes naturales como las vitaminas C y E y el glutatión. El ácido alfa lipoico se ha utilizado por vía intravenosa y oral en diferentes estudios multicéntricos demostrando seguridad y eficacia para el tratamiento de los síntomas de la neuropatía.28,29 Las dosis recomendadas son de 600 mg a 1 800 mg por día. Los efectos adversos son leves e incluyen cefalea, urticaria, molestias gastrointestinales e hipotensión.

Inhibidores de aldosa reductasa Los inhibidores de aldosa reductasa impiden el flujo de glucosa a través de la vía de los polioles, disminuyen la acumulación de sorbitol y fructosa y previenen el estrés oxidativo.30 Los primeros ensayos clínicos con inhibidores de aldosa reductasa se realizaron hace 25 años; actualmente sólo existe uno disponible en Japón (epalrestat). La mayoría de los estudios con este grupo de medicamentos no han dado los resultados esperados en relación con la respuesta clínica.

Inhibidores de glucosilación La aminoguanidina es quizá la sustancia más estudiada para la prevención de la glucosilación. Su uso se ha enfocado principalmente en la prevención de la nefropatía; existen pocos estudios en neuropatía y la toxicidad que ha mostrado es una limitante para su uso clínico.31

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Vasodilatadores e inhibidores de proteína C cinasa En los estudios en que se han utilizado inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (trandolapril) y dinitrato de isosorbide en spray muestran mejoría en las determinaciones electrofisiológicas en neuropatía leve y disminución de los síntomas. Los inhibidores de la proteína C cinasa se encuentran aún en estudio y los datos todavía son preliminares.32

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO El tratamiento de los pacientes con polineuropatía distal y simétrica se debe basar principalmente en la evidencia clínica de su efectividad sin dejar de lado otros factores, como las comorbilidades médicas y psicológicas del paciente, la anticipación de los efectos adversos asociados con el tratamiento y el costo.

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(Capítulo 8)

La información al paciente sobre la naturaleza de la neuropatía, las expectativas de mejoría y el tiempo en que se pueden presentar y los posibles efectos adversos de los medicamentos pueden mejorar el apego al tratamiento; asimismo, es conveniente que sepa que generalmente es por largo tiempo. Aunque el objetivo de 100% de reducción del dolor es lo ideal, muchos pacientes no consiguen más de 30 a 50% de reducción en la severidad del dolor.8,33 Con 50% de disminución del dolor los pacientes perciben una mejoría clínicamente significativa y se reincorporan a su trabajo y vida social.34 Una vez que se elige un tratamiento farmacológico debe cuestionarse a los pacientes en cada visita respecto de si el dolor ha mejorado, empeorado o si ha cambiado en algunas de sus características (tipo e intensidad). A continuación se anotan los principales fármacos para el tratamiento del dolor por neuropatía diabética; debido a la variabilidad y subjetividad de las manifestaciones no existe una guía que sea completamente segura y aceptada. No se debe perder de vista que la mayoría de las intervenciones terapéuticas descritas aquí no tienen efecto en la historia natural de la neuropatía diabética, que es progresiva hasta la pérdida de la función del nervio. Es común que algunas asociaciones médicas recomienden iniciar con antidepresivos tricíclicos y otras con inhibidores de la recaptura de serotonina; la mejor opinión es la que proviene de la experiencia de cada médico.

Analgésicos antiinflamatorios no esteroideos Existe muy poca investigación sobre la efectividad de los analgésicos comunes para el tratamiento de la neuropatía diabética. La falta de evidencia probablemente se basa en el hecho de que pacientes y médicos reportan una pobre eficacia de este tipo de medicamentos para el control del dolor en pacientes con neuropatía diabética.35 A pesar de que existen estudios que muestran la efectividad de estos agentes para disminuir el dolor, la potencial relación entre estos fármacos, el deterioro de la función renal y la hemorragia gastrointestinal limitan su uso.36

Antidepresivos Antidepresivos tricíclicos Diversos estudios clínicos apoyan su uso en el tratamiento de dolores neuropáticos. Los mecanismos por los cuales estos medicamentos alivian el dolor incluyen: 1. La inhibición de la recaptura de norepinefrina y serotonina en los sistemas centrales descendentes de control del dolor. 2. El antagonismo de los receptores de N–metil–D–aspartato que median la hiperalgesia y la alodinia.8,37

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El rápido inicio del alivio del dolor en forma independiente del ánimo del paciente sugiere que el efecto no está relacionado con la disminución de la depresión. A pesar de que muchos consideran este fármaco de primera elección en el tratamiento de la neuropatía sintomática, su uso se encuentra restringido en algunos centros debido a la frecuencia e intensidad de los efectos adversos. Los efectos adversos incluyen: boca y ojos secos, constipación, sedación, mareo, hipotensión ortostática, visión borrosa, arritmias cardiacas y retención aguda de orina.38 Los antidepresivos tricíclicos con los que se tiene mayor experiencia son la amitriptilina y la imipramina, y las dosis que se utiliza para ambos son iguales. Se recomienda iniciar con una dosis de 10 a 25 mg antes de acostarse e incrementar en forma progresiva hasta 150 mg/día en caso necesario.39 Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina inhiben la recaptura presináptica de la serotonina pero no de la norepinefrina.40 Los estudios con paroxetina y citalopram han mostrado su efectividad para el alivio del dolor, aunque parece que su efectividad es menor en comparación con la imipramina; la dosis recomendada de estos fármacos es de 40 mg al día.41 Aunque la frecuencia de eventos adversos con este grupo de medicamentos es menor en comparación con los antidepresivos tricíclicos, deben utilizarse con cuidado por el riesgo de sangrado de tubo digestivo alto en los diabéticos.42

Otros antidepresivos

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Duloxetina Su mecanismo de acción en seres humanos es incierto; aparentemente incrementa la actividad de la serotonina y la norepinefrina dentro de la vía inhibitoria del dolor descendente, limitando el procesamiento central del dolor.43 Se recomienda iniciar con 30 mg con la comida por una semana e incrementar después a 60 mg al día con la comida. El efecto adverso más importante es náusea durante la primera semana.44

Anticonvulsivos Los anticonvulsivos se han utilizado por muchos años en el manejo del dolor neuropático. La evidencia de la eficacia de la difenilhidantoína y la carbamazepina para el tratamiento de la neuropatía diabética es limitada. Los fármacos de este grupo y sus principales características se describen a continuación.

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(Capítulo 8)

Pregabalina Selectivamente se une a los canales de calcio alfa–2–delta dentro de las neuronas hiperexcitadas, disminuyendo la liberación de neurotransmisores que propagan el dolor por la vía ascendente. La dosis recomendada para el tratamiento de la neuropatía diabética es 300 mg/día.45 Algunos pacientes requieren dosis menores por la disminución de la función renal o por la presencia de eventos adversos como somnolencia, mareo, disfunción cognitiva y aumento de peso. Gabapentina Su mecanismo de acción es similar al de la pregabalina. A diferencia de ésta, su absorción es no linear y requiere dosis mayores para obtener respuesta.36,46 Se le considera un fármaco seguro con pocas interacciones medicamentosas. La dosis aprobada para el tratamiento de la neuropatía diabética es de 1 800 mg/día; se recomienda iniciar con 300 mg al acostarse e ir incrementando progresivamente hasta llegar a la dosis recomendada.36,47 Carbamazepina El mecanismo de acción de la carbamazepina para aliviar el dolor y las parestesias es mediante la disminución de la conductancia de los canales de Na+ y la reducción de descargas ectópicas. Se recomienda iniciar con dosis de 50 a 100 mg cada 12 h e incrementar hasta 200 mg/día hasta llegar a la dosis máxima de 1 200 mg/día. El ajuste de la dosis se debe basar en los niveles séricos (de 4 a 12 mg/L) y la respuesta clínica. Los efectos adversos incluyen nistagmus, ataxia, trastornos en la marcha y pérdida de la coordinación mano–ojo.48 Lamotrigina Es un antiepiléptico que bloquea la liberación presináptica del glutamato de los canales de sodio dependientes de voltaje. La dosis recomendada es de 200 a 400 mg/día.49 Topiramato No existe una dosis establecida para el tratamiento de la neuropatía diabética; se recomienda más como una terapia adyuvante en pacientes que responden en forma parcial a otros medicamentos. Se inicia con una dosis de 25 mg por la noche con incrementos de 25 mg cada semana hasta 100 mg al día. Los eventos adversos incluyen mareo, ataxia, somnolencia, disfunción cognitiva, glaucoma de ángulo cerrado, litiasis renal, acidosis metabólica y parestesias.8

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Analgésicos opioides Tramadol El tramadol es un analgésico no narcótico sintético de efecto central con resultado parecido a los opioides. Su eficacia se ha demostrado en diferentes ensayos clínicos. Los eventos adversos incluyen náusea, constipación, cefalea, convulsiones y somnolencia. Se debe evitar en pacientes con convulsiones o en los que toman inhibidores de la recaptura de serotonina. Se debe iniciar con 50 mg cada 6 a 12 h e incrementar hasta 400 mg/día divididos en cuatro dosis.8,50

Otros fármacos Existe información sobre el uso de codeína, dextrometorfano y dextropropoxifeno51,52 para el tratamiento de la neuropatía diabética. Los estudios son pequeños y se sugiere que sean utilizados como terapia adyuvante en pacientes que no responden a los tratamientos mencionados previamente. La lista de tratamientos “menos científicos” que se han utilizado para la neuropatía es larga e incluyen acupuntura, magnetoterapia, energía fotónica monocromática cercana al infrarrojo y ropa con cubierta de poliuretano.53

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NEUROPATÍA AUTONÓMICA DIABÉTICA La neuropatía autonómica diabética (NAD) se refiere al daño que sufren el sistema nervioso autónomo (simpático y parasimpático) y el sistema neuropeptidérgico (sistema que involucra a neuropéptidos como sustancia P, péptido intestinal vasoactivo, entre otros) como resultado de la hiperglucemia crónica en la diabetes mellitus. La NAD se clasifica por la presencia o ausencia de síntomas como clínica y subclínica; puede involucrar uno o varios órganos, a menudo es de inicio insidioso y progresivo, y afecta sistemas como el cardiovascular, el gastrointestinal, el genitourinario, el neuroendocrino, el pupilar y el sudomotor. La NAD tiene una prevalencia de 14 a 50% según algunos estudios publicados con base en la presencia de anormalidades de los reflejos cardiovasculares de tipo autonómico.54,55 El principal factor de riesgo para el desarrollo de la NAD es el mal control glucémico y el tiempo de duración de la diabetes mellitus; sin embargo, existen otros factores asociados con el desarrollo y progresión de la enfermedad. En el estudio EURODIAB se evaluó a más de 1 000 pacientes con diagnóstico de diabetes me-

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llitus tipo 1 y factores de riesgo vascular para neuropatía diabética. Se encontró que niveles elevados de C–LDL, triglicéridos, mayor índice de masa corporal, hipertensión, tabaquismo, albuminuria y niveles altos del factor von Willebrand estaban asociados con una mayor incidencia de neuropatía diabética. El seguimiento en este estudio fue en promedio de 7.3 años y el desarrollo de la NAD de 23.5%.56 En otro estudio se encontró que la edad avanzada y la hipertensión sistólica son otros factores asociados con el desarrollo de complicaciones microvasculares y macrovasculares.57 Es muy importante investigar la NAD en todos los pacientes diabéticos. En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se sugiere realizar el tamizaje al momento del diagnóstico de la enfermedad, y en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 a los cinco años del diagnóstico. En la evaluación se debe preguntar sobre signos y síntomas de neuropatía autonómica, realizar pruebas básicas, como variabilidad de la frecuencia cardiaca con inspiración e inspiración y con maniobras de Valsalva. Si éstas son negativas, la evaluación se debe repetir cada año, y por el contrario, si la evaluación es positiva, se debe complementar con estudios específicos. El tratamiento general de la NAD debe enfocarse a un control estricto de la glucemia, de la presión arterial y de la dislipidemia, y modificar el estilo de vida. La presencia de la NAD tiene implicaciones pronósticas en los pacientes con diabetes mellitus; el porcentaje de mortalidad de la neuropatía del sistema nervioso autónomo es de 44% a los 2.5 años del diagnóstico.58 El diagnóstico diferencial de la NAD debe realizarse con otras entidades, como hipotensión ortostática idiopática, atrofia de sistemas múltiples, enfermedad de Addison, hipopituitarismo, feocromocitoma, hipovolemia, tratamientos con fármacos vasodilatadores y neuropatías autonómicas relacionadas con otras enfermedades sistémicas, como amiloidosis.

NEUROPATÍA AUTONÓMICA CARDIOVASCULAR Introducción La neuropatía autonómica cardiovascular (NAC) es una de las complicaciones más serias de la NAD. Es resultado de una afección de las fibras nerviosas que inervan el corazón y los vasos sanguíneos, y se manifiesta con alteración en el control de la frecuencia cardiaca y el tono vascular. La mortalidad es más alta en pacientes diabéticos con NAC que en los que no la tienen.

Epidemiología La prevalencia de neuropatía autonómica cardiovascular depende del tiempo de evolución de la diabetes mellitus, el tipo de diabetes, el grado de complicaciones

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microvasculares y macrovasculares concomitantes y el estudio utilizado para evaluarla. Cuando se emplea un estudio de la variabilidad de la frecuencia cardiaca la prevalencia de la neuropatía se ha encontrado en 16.7%.59 En el Estudio de Control de las Complicaciones de los Pacientes con Diabetes (DCCT) encontraron falla en la variabilidad de la frecuencia cardiaca en 1.6% de los pacientes con cinco años de evolución, 6.2% en los pacientes de cinco a nueve años de evolución y 12% en los que tenían más de nueve años.60 En un estudio multicéntrico que incluyó 1 171 pacientes con diabetes mellitus (647 tipo 1 y 524 tipo 2), se encontró que 25.3% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y 34.3% de los pacientes con diabetes tipo 2 tuvieron resultados anormales en estudios de función autonómica.61 En otro estudio con 108 pacientes diabéticos tipo 2 de origen nigeriano, que fueron evaluados con seis estudios no invasivos, incluidos la variabilidad de la frecuencia cardiaca y el QTc con maniobras de Valsalva, se encontró que 34.2% de los pacientes tuvieron NAC. Los factores asociados con el desarrollo de la NAC fueron el mal control glucémico, la hipertensión, el tener un familiar de primer grado con diabetes e insuficiencia renal.62

Clasificación La NAC se asocia frecuentemente con otras alteraciones del sistema nervioso autonómico y también puede presentarse al inicio como una enfermedad subclínica, identificable sólo en pruebas de función autonómica. Las manifestaciones de la neuropatía autonómica cardiovascular se resumen en el cuadro 8–4.

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Taquicardia fija La frecuencia cardiaca que no tiene respuesta a situaciones de estrés, ejercicio moderado o sueño, revela una denervación cardiaca completa. En este tipo de afección existe un aumento en el tono simpático durante el día y una disminución del tono parasimpático de noche, y puede predisponer a arritmias nocturnas. La frecuencia

Cuadro 8–4. Manifestaciones clínicas de la neuropatía autonómica cardiovascular Hipotensión postural Hipotensión posprandial Taquicardia fija Inestabilidad cardiovascular perioperatoria Isquemia silente y muerte cardiaca súbita

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cardiaca oscila entre 90 y 100 latidos por minuto y está asociada con el infarto del miocardio indoloro y muerte súbita.63

Intolerancia al ejercicio La falta de tolerancia al ejercicio en pacientes con neuropatía cardiovascular se manifiesta como una incapacidad para aumentar la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea durante el ejercicio. La baja tolerancia al ejercicio es el resultado de una disminución en la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo, disfunción diastólica y disminución en la presión de llenado ventricular.64 Es recomendable, antes de iniciar un programa de ejercicio en pacientes con diabetes mellitus, llevar a cabo un ecocardiograma de estrés para investigar enfermedad coronaria silente, sobre todo en pacientes con diabetes de larga evolución, neuropatía con afección de otros órganos, insuficiencia renal, enfermedad arterial periférica, enfermedad oclusiva coronaria y alteraciones en el EKG asintomáticas.65

Inestabilidad cardiovascular perioperatoria Las complicaciones cardiovasculares perioperatorias son más frecuentes en pacientes diabéticos con NAC que en los que no la tienen. Se ha observado que los pacientes con NAC tienen hipotensión y taquicardia más severas y prolongadas como efecto de la anestesia, y requieren mayor soporte vasopresor durante y después de una cirugía. Los pacientes diabéticos con NAC tienen hipotermias más profundas que resultan en una disminución en el metabolismo de fármacos y mala curación de heridas.66,67

Hipotensión ortostática Se define como una disminución de la presión arterial sistólica a menos de 20 mmHg y una disminución de la presión arterial diastólica a menos de 10 mmHg, cuando el pacientes pasa de una posición supina a una posición de pie. Los pacientes presentan debilidad, fatiga, mareo y lipotimia. La prevalencia de hipotensión ortostática en pacientes con diabetes mellitus es de 25% y los factores involucrados en el desarrollo son edad mayor, hipertensión y descontrol glucémico.68 Existen dos mecanismos fisiopatológicos de hipotensión ortostática en pacientes con diabetes mellitus: uno está relacionado con el daño a las fibras vasomotoras simpáticas eferentes y el otro tiene que ver con la disminución de resistencia vascular cutánea y esplácnica.66 Los pacientes diabéticos pueden tener condiciones

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que precipiten o agraven la hipotensión ortostática, y el médico debe hacer hincapié en estos factores, por ejemplo, el tratamiento con insulina, el uso de diuréticos, la anemia, etc.

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Infarto del miocardio silente y muerte súbita La NAC aumenta el riesgo de muerte, disminuye la calidad de vida y la actividad diaria en pacientes con diabetes mellitus. El infarto del miocardio indoloro y la muerte súbita suceden por daño a las fibras aferentes del corazón; esto disminuye la sensación de dolor retrasando la atención en una unidad médica y, por tanto, hay mayor mortalidad. La prevalencia de la isquemia silente varía según los criterios incluidos y el estudio diagnóstico para definir la isquemia silente. En un estudio que incluyó 500 pacientes (222 hombres y 278 mujeres) con diabetes mellitus tipo 2 se investigó la frecuencia de isquemia silente con prueba de esfuerzo; los pacientes no tenían síntomas de enfermedad cardiovascular o angina, ni cambios en el EKG de reposo. De los 500 pacientes, 62 (12.4%) presentaron cambios anormales en la prueba de esfuerzo y 53 (10.6%) presentaron enfermedad arterial coronaria en un estudio angiográfico.16 La prevalencia de la isquemia silente del miocardio varía desde 4 hasta 75%, según reportes de otros estudios.67 La muerte súbita en pacientes diabéticos con NAC se relaciona con una severa isquemia asintomática, prolongación del intervalo QT y desarrollo de arritmias mortales. Otras alteraciones observadas en pacientes con diabetes mellitus son una disfunción diastólica del ventrículo izquierdo que ocurre independientemente de la presencia de hipertensión y aterosclerosis coronaria; la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo se asocia con taquicardia, hipertrofia miocárdica y otros cambios hemodinámicos que finalmente concluyen en insuficiencia cardiaca. Este concepto de daño al corazón se ha denominado cardiomiopatía diabética.67,70,71

Otras manifestaciones de la neuropatía autonómica cardiovascular El deterioro de la función renal y una mayor incidencia de enfermedad cerebrovascular también se asocian con la presencia de NAC en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2.

DIAGNÓSTICO Los estudios diagnóstico de la neuropatía cardiovascular diabética son los siguientes:64,67,72

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(Capítulo 8)

1. Frecuencia cardiaca en reposo. Una frecuencia cardiaca mayor a 100 latidos/min es anormal. 2. Variación de la frecuencia cardiaca latido a latido. El paciente debe estar en reposo y acostado, se debe monitorear con EKG y pedirle que realice seis respiraciones por minuto y monitorear la frecuencia cardiaca (FC). Una diferencia de la FC mayor a 15 latidos/min es normal y menor a 10 latidos/min es anormal. La relación expiración/inspiración del R–R mayor que 1.17 es anormal. 3. Respuesta de la FC al ponerse de pie. Durante un monitoreo continuo, el primer intervalo R–R se mide al latido 15 y al 30 después de levantarse; normalmente una taquicardia es seguida de una bradicardia refleja. Una relación 30:15 de menos de 1.03 es anormal. 4. Respuesta de la presión sanguínea al levantarse. La presión arterial sistólica (PAS) se mide cuando el paciente está acostado y dos minutos después de levantarse. Una respuesta normal es una caída de la PAS menor de 10 mmHg y anormal mayor de 30 mmHg. 5. Respuesta de la presión arterial diastólica (PAD) al ejercicio isométrico. La PAD se mide con un baumanómetro y se establece la PAD máxima; se mantiene apretado por cinco min el manguito hasta 30% del máximo. Una elevación de la PAD menor de16 mmHg en el brazo contralateral es anormal. 6. Intervalo QT/QTc electrocardiograma. Un intervalo QTc (intervalo QT corregido) mayor de 440 es anormal. 7. Flujo neurovascular. Se mide la respuesta simpática periférica a la nocicepción por Doppler láser no invasivo. 8. Estudios de imagen. Se puede observar y cuantificar la inervación del corazón por tomografía con emisión de positrones con yodo 123 metaiodobenzilguanidina (MIBG).

TRATAMIENTO DE LA NEUROPATÍA AUTONÓMICA CARDIOVASCULAR Hipotensión ortostática El tratamiento no farmacológico incluye el aumento de consumo de agua, el uso de medias de compresión elásticas en miembros pélvicos, llevar a cabo movimientos lentos durante los cambios de posición y realizar ejercicios de tensión con cruzamiento de los muslos y piernas para aumentar la presión en los músculos. Los medicamentos utilizados en la NAC son la fludrocortisona, un mineralocorticoide que incrementa la presión arterial sanguínea por aumento del volumen sanguíneo; la dosis es de 0.1 mg/día a 4 mg/día. El midodrine, un agonista alfa

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uno adrenérgico, mejora la hipotensión por vasoconstricción arterial y venosa periférica. Otros medicamentos que pueden ser de utilidad en la hipotensión ortostática con resultados medianamente satisfactorios en relación con la eficacia y los efectos adversos son: pindolol (betabloqueador, con actividad intrínseca simpaticomimética), fluoxetina (inhibidor de la recaptura de serotonina), desmopresina (agonista de la vasopresina), octreótido (análogo de la somatostatina) y piridostigmina (un inhibidor de la acetil colinesterasa).

Tratamiento de las otras manifestaciones de la NAC No existe un tratamiento específico para la taquicardia fija, la intolerancia al ejercicio y las complicaciones perioperatorias; se debe hacer hincapié en llevar a cabo una prueba de esfuerzo antes de planear un programa de ejercicio en el paciente con diabetes mellitus. El ecocardiograma de estrés revelaría alteraciones en la función sistólica y diastólica o cardiopatía isquémica silente; algunos autores sugieren llevarlo a cabo antes de realizar una cirugía no cardiaca. El tratamiento con betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, AspirinaR, etc., ha probado su utilidad. Se debe informar al anestesiólogo sobre la existencia de NAC para el cuidado intensivo durante y después de un procedimiento quirúrgico.

NEUROPATÍA AUTONÓMICA GASTROINTESTINAL

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Introducción Las manifestaciones gastrointestinales son más frecuentes en pacientes diabéticos que en personas no diabéticas; dichas alteraciones están asociadas con otras formas de neuropatía autonómica y neuropatía periférica. La neuropatía autonómica gastrointestinal (NAGI) es el resultado del daño del sistema nervioso entérico por la hiperglucemia crónica.

Epidemiología La prevalencia de la NAGI depende del control metabólico, el tiempo de evolución de la diabetes y el tipo de diabetes. En un estudio de 1 101 pacientes con diabetes mellitus se evaluaron ocho síntomas gastrointestinales, la presencia de otras complicaciones crónicas y el control metabólico. Se encontró que 57% de

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los enfermos tenían más de una manifestación gastrointestinal, y éstas estuvieron asociadas con neuropatía periférica, mal control glucémico y mayor tiempo de evolución de la diabetes.20

Clasificación El cuadro 8–5 muestra las manifestaciones de la neuropatía autonómica gastrointestinal.

Gastroparesia diabética (GD) La GD se define como un retraso en el vaciamiento gástrico; se estima que de 20 a 40% de los pacientes con diabetes desarrollarán la enfermedad en algún momento de su vida. La GD se debe a una disminución de la actividad motora del fundus y del antro gástrico, a disritmias gástricas y piloespasmos; los mecanismos subyacentes incluyen neuropatía autonómica, hiperglucemia aguda, alteraciones en hormonas y neuropéptidos gastrointestinales. Otros posibles factores son el hipotiroidismo y la infección por Helicobacter pylori.74 La GD se manifiesta con náusea, vómito, meteorismo, dolor en epigastrio y saciedad temprana. El paciente con GD padece de desnutrición, pérdida de peso, mala absorción de medicamentos, problemas en el control glucémico y mala calidad de vida. Disfunción esofágica Las alteraciones en la función del esófago son más frecuentes en pacientes con diabetes mellitus que en controles; la frecuencia de la disfunción depende de la duración de la diabetes. En un estudio se investigó la interrelación de la duración de la diabetes mellitus y la disfunción esofágica, y se halló que tanto la enfermedad por reflujo gastroesofágico como las alteraciones de la motilidad del esófago fueron más frecuentes cuando la diabetes tenía más de diez años de evolución que

Cuadro 8–5. Manifestaciones de la NAGI Gastroparesia diabética Enfermedad por reflujo gastroesofágico Diarrea Constipación Incontinencia fecal

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en los que tenían menos tiempo de evolución.75 En otro estudio se estimó que la prevalencia de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) fue de 24.9% (157 de 531 pacientes diabéticos). Los síntomas más severos de la enfermedad se correlacionaron con un mayor índice de masa corporal, mayor nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y la presencia de otras complicaciones crónicas como retinopatía, neuropatía y nefropatía.76 La ERGE puede ser el resultado de la neuropatía autonómica con una disminución del esfínter esofágico inferior y retardo en el vaciamiento gástrico. Otras alteraciones, como disfagia a líquidos y sólidos, no son frecuentes en pacientes con diabetes; la presencia de estas manifestaciones debe inquietar al médico y buscar otras enfermedades como estenosis péptica, cáncer esofágico, anillo esofágico o trastornos de motilidad primaria. Diarrea

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La diarrea se presenta hasta en 20% de los pacientes diabéticos; las evacuaciones líquidas en la diabetes son intermitentes, con episodios de varias horas o días; a menudo son nocturnas, indoloras, acompañadas de incontinencia fecal y después de constipación. Los mecanismos involucrados son varios, entre ellos el deterioro de la función del sistema nervioso entérico que resulta en trastornos de motilidad del intestino delgado, sobrecrecimiento bacteriano que produce desconjugación de ácidos biliares y mala absorción de grasas, insuficiencia pancreática exocrina y enfermedad celiaca. En un estudio de 33 pacientes diabéticos con diarrea crónica en la Clínica Mayo el diagnóstico de la diarrea se llevó a cabo en 91% de los pacientes. Las principales causas de diarrea fueron sobrecrecimiento bacteriano, disfunción anorrectal, deterioro de la función secretoria y motora intestinal y enfermedad celiaca.77

Diagnóstico Evaluación de la gastroparesia diabética Debe sospecharse GD en un paciente con diabetes de larga evolución, con descontrol crónico y síntomas compatibles con la enfermedad (saciedad temprana, náusea y vómito posprandial, dolor en epigastrio, etc.). Ante la sospecha clínica de GD se debe descartar obstrucción del estómago y del intestino delgado con endoscopia o radiografía con bario. Una endoscopia después de 8 a 12 h de ayuno que revela la presencia de restos de alimentos apoya fuertemente el diagnóstico. Aunque existen muchos estudios confirmatorios, el estándar de oro para medir el vaciamiento gástrico es el gammagrama.

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Evaluación de la disfunción esofágica El diagnóstico de la ERGE consiste en demostrar lesión de la mucosa esofágica con un estudio de bario, esofagoscopia y biopsia. La endoscopia es el estudio de elección porque puede revelar la presencia de erosiones, úlceras, estenosis péptica, metaplasia de Barrett o adenocarcinoma. La cuantificación del reflujo se realiza con el monitoreo del pH esofágico de 24 h; en este procedimiento se coloca por vía nasal o endoscópica una cápsula pH sensible. Los trastornos de la motilidad en disfunción esofágica se estudiaron mediante la realización de una manometría, con la que se confirma la incompetencia del esfínter esofágico inferior o problemas de la función motora esofágica. Evaluación de la enteropatía diabética El sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, la incontinencia fecal asociada con disfunción anorrectal, las alteraciones en la función motora y secretoria del intestino y la enfermedad celiaca suelen ser las principales causas de diarrea crónica en pacientes con diabetes mellitus.77 Los estudios diagnósticos sugeridos en la evaluación de la diarrea en pacientes diabéticos son los siguientes: 1. Estudio de sangre oculta en heces, estudio de muestras de evacuaciones y sigmoidoscopia flexible para detectar mala absorción o enfermedad del colon distal. 2. Aspirado duodenal y biopsia de intestino delgado para descartar sobrecrecimiento bacteriano y esprue celiaco. 3. Evaluación del tránsito gastrointestinal o ensayo terapéutico con fármacos.77

Tratamiento de la neuropatía autonómica gastrointestinal Tratamiento de la gastroparesia diabética El tratamiento de la GD comprende cuatro medidas: a. Modificación de la alimentación. b. Control glucémico. c. Fármacos. d. Tratamiento quirúrgico. La dieta alta en grasa y la fibra no digerible retrasa el vaciamiento gástrico; por tanto, los pacientes deben tener una dieta baja en grasa y libres de fibra no digerible; además, se sugiere comer porciones pequeñas varias veces al día y puede ayudar la sustitución por comidas mixtas o líquidas con suplementos de vitami-

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nas. La nutrición enteral con sonda nasoduodenal o sonda para yeyunostomía puede utilizarse en los casos más severos de GD. Se debe asegurar una adecuada cantidad de líquidos y electrólitos que la mayoría de las veces puede realizarse por vía oral. El tratamiento farmacológico de la GD incluye lo siguiente: macrólidos, agonistas de la dopamina, agonistas de 5–HT4 y toxina botulínica. De los macrólidos, la eritromicina administrada por vía intravenosa (IV) en dosis de 3 mg/kg cada 8 h por infusión de 45 min favorece el vaciamiento gástrico tanto de sólidos como de líquidos; la eritromicina por vía oral (VO) tiene poco efecto procinético. La metoclopramida es un agonista de la dopamina, tiene actividad antiemética y procinética; la administración IV es una alternativa para el retraso del vaciamiento gástrico; la limitación en su uso es el riesgo de desarrollo de efectos extrapiramidales e hiperprolactinemia. Los agonistas de la 5–HT4 incluyen a la cisaprida y la cinitaprida; estos medicamentos estimulan la motilidad duodenal y antral, mejorando la estasis gástrica. La dosis recomendada de cisaprida es de 10 a 20 mg 30 min antes de los alimentos; este medicamento está asociado con arritmias cardiacas y muerte, y no está disponible en todos los países. En algunos estudios la inyección de toxina botulínica intrapilórica por vía endoscópica ha demostrado alguna utilidad; sin embargo, en estudios recientes no ha sido mejor que placebo en los resultados del vaciamiento gástrico en pacientes con gastroparesia.78 El tratamiento quirúrgico se reserva para la náusea, el vómito y la desnutrición severos, secundarios a GD; el tratamiento consiste en gastrectomía subtotal o cercana a la total y gastroyeyunostomía en “Y” de Roux. El tratamiento en 39 pacientes con trastornos severos en el vaciamiento gástrico produjo una mejoría de 79% de los enfermos y no se presentaron muertes en relación con el procedimiento quirúrgico después de 32 meses de seguimiento.79 La estimulación eléctrica o la colocación de un marcapaso gástrico son medidas para el tratamiento de la GD cuando no existe respuesta a otras medidas. Tratamiento de la disfunción esofágica El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol de 20 a 40 mg al día por ocho semanas, mejora los síntomas de reflujo y produce curación de la esofagitis. El tratamiento del retardo en el vaciamiento gástrico produce también una mejoría de los síntomas de la ERGE. Los inhibidores de la aldosa reductasa en el tratamiento de un número reducido de pacientes diabéticos con trastornos de la motilidad presentan una disminución en el número de episodios e intensidad de reflujo esofágico y mejoría en parámetros de motilidad; el epalrestat, otro inhibidor de la aldosa reductasa, también mejora las manifestaciones de la GD.80,81

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Tratamiento de la enteropatía diabética El tratamiento inicial consiste en corregir el desequilibrio de hidroelectrólitos y la deficiencia de nutrientes. El tratamiento específico debería atacar la causa de la diarrea crónica. El sobrecrecimiento bacteriano se trata con antibióticos de amplio espectro como tetraciclina y quinolonas, o una combinación de fármacos como amoxicilina–clavulanato con metronidazol, cefalexima o trimetoprim– sulfametoxazol con metronidazol o norfloxacino. El tránsito intestinal acelerado puede tratarse con loperamida (de 2 a 4 mg cuatro veces por día) y codeína (30 mg cuatro veces por día). La clonidina es de utilidad en el tránsito intestinal aumentado, como en la diarrea de tipo secretorio. Finalmente, el octreótido (50 a 75 mg dos a tres veces por día) puede utilizarse en casos severos y cuando los otros tratamientos han fracasado; el tratamiento hasta por un año reduce la cantidad y el número de evacuaciones al día;82 sin embargo, el tratamiento crónico con octreótido se asocia con episodios de hipoglucemia al disminuir la secreción de hormonas contrarreguladoras, y disminuye la secreción exocrina del páncreas, por lo que el tratamiento debe utilizarse con precaución y en casos refractarios.82 La incontinencia fecal se controla con medidas de entrenamiento para aumentar la fuerza del esfínter anal y con el uso de loperamida, que tiene efecto en la constricción del esfínter.

NEUROPATÍA AUTONÓMICA GENITOURINARIA Introducción La neuropatía autonómica genitourinaria se manifiesta como disfunción eréctil, disfunción vesical, eyaculación retrógrada y dispareunia.

Epidemiología La disfunción vesical es manifestada por incontinencia urinaria. En un estudio que incluyó 550 pacientes con diabetes mellitus tipo 1 se presentó en 65% la frecuencia de la incontinencia y se asoció con otras manifestaciones de neuropatía autonómica, retinopatía y nefropatía.83 La disfunción sexual referida como disfunción eréctil, disminución de la libido y disfunción orgásmica es altamente prevalente en pacientes con diabetes mellitus. En un estudio de una cohorte del DCCT/EDIC, realizado en hombres con diabetes mellitus tipo 1, se encontró que 34% de los pacientes padecían disfun-

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ción eréctil, 20% disfunción orgásmica y 55% disminución de la libido.84 En mujeres con diabetes, la disfunción sexual se ha reportado en 35% de ellas.85

Clasificación Disfunción sexual masculina La disfunción sexual en los hombres diabéticos es el resultado de la neuropatía que causa pérdida de la erección del pene, eyaculación retrógrada, o ambas, que afecta la libido, la potencia sexual y la función orgásmica. La erección matutina está perdida y la impotencia progresa en periodos de seis meses a dos años. Existen muchos factores involucrados en la enfermedad, por ejemplo neuropatía, enfermedad vascular, control glucémico, nutrición, trastornos endocrinos, factores psicológicos y fármacos utilizados en el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones. La importancia de la disfunción eréctil es que es un marcador de enfermedad vascular generalizada e infarto del miocardio con muerte prematura. Eyaculación retrógrada La eyaculación retrógrada es el reflejo de una incoordinación de cierre del esfínter interno con la relajación del esfínter externo vesical durante la eyaculación. El paciente la manifiesta como la presencia de orina turbia poscoital. Disfunción sexual femenina

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Las manifestaciones de la disfunción sexual en la mujer diabética se expresan como dispareunia por una pobre lubricación vaginal. No existen estudios diagnóstico específicos para la disfunción vaginal. Cistopatía diabética La disfunción de la vejiga urinaria en pacientes con diabetes mellitus se debe a una disminución en la capacidad de sentir una vejiga llena de orina, inicialmente por una pérdida de la inervación aferente y después, cuando hay pérdida de la inervación eferente, sucede un vaciamiento incompleto. La vejiga suele aumentar de volumen hasta tres veces el tamaño normal, y síntomas como incontinencia e infecciones de vías urinarias suelen ser comunes.

Diagnóstico Evaluación de la disfunción eréctil y la eyaculación retrógrada En la evaluación de la impotencia sexual se deben incluir estudios de testosterona, prolactina y hormonas tiroideas; realizar estudios para estimar erecciones

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nocturnas, estudios de función del nervio espinal, del pélvico y del nervio del pene. El ultrasonido Doppler provee información para la integridad del sistema arterial y venoso, un índice pene/braquial menor de 0.7 indica una disminución de riego sanguíneo. En el interrogatorio se debe descartar una causa psicógena de impotencia sexual. Para mayor información sobre estudios de evaluación de la disfunción eréctil en pacientes con diabetes se sugiere revisar la bibliografía correspondiente.86 El diagnóstico de la eyaculación retrógrada se establece por la ausencia de espermatozoides en el semen de una relación sexual y la presencia de semen en la orina poscoital. Evaluación de la cistopatía diabética Una orina residual posmiccional de 150 mL o más, estimada por ultrasonido, establece el diagnóstico de cistopatía diabética. Otros estudios urodinámicos no invasivos miden el flujo máximo, el flujo medio y el volumen de orina que conduce a la sensación de micción.

Tratamiento Tratamiento de la disfunción eréctil Se debe suspender el consumo de alcohol, tabaco y medicamentos causantes de la disfunción eréctil. El sildenafil es un fármaco que aumenta la disponibilidad del óxido nítrico y el monofosfato de guanosina en las células musculares lisas del cuerpo cavernoso, facilitando una erección sostenida en pacientes con impotencia; la dosis recomendada es de 50 mg 60 min antes de la relación sexual con una duración del efecto de 4 h; en pacientes con insuficiencia renal o hepática deben considerarse dosis menores. El sildenafil está completamente contraindicado en pacientes con cardiopatía isquémica y uso concomitante de nitratos, por el riesgo de hipotensión severa y muertes de origen cardiaco. Otros tratamientos son la aplicación directa al cuerpo cavernoso de prostaglandina e implantes quirúrgicos de prótesis de pene. Tratamiento de la eyaculación retrógrada El tratamiento sólo se aplica cuando el paciente quiere tener hijos. En esta situación se extrae esperma de la vejiga y se lleva a cabo una inseminación artificial. Tratamiento de la disfunción sexual femenina El tratamiento requiere la aplicación de lubricantes vaginales y cremas que contengan estrógenos tópicos. La aplicación transdérmica de sildenafil puede mejorar los síntomas de sequedad vaginal por el aumento del flujo sanguíneo.

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Tratamiento de la cistopatía diabética El tratamiento inicial es conductual; se debe instruir al paciente para que palpe frecuentemente su vejiga y que intente orinar cuando esté llena. Si no es posible iniciar la micción, se debe iniciar una maniobra (maniobra de Credé) presionando por encima de la sínfisis del pubis hasta iniciar la micción. El tratamiento farmacológico incluye a–1 bloqueadores como doxazosina para relajar el esfínter externo de la vejiga y parasimpaticomiméticos como el betanecol para aumentar el vaciamiento de la vejiga. El cateterismo vesical intermitente es de utilidad cuando las medidas previas no son suficientes para lograr el vaciado de la vejiga.

Otras manifestaciones de la neuropatía autonómica Trastornos de la sudoración

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La neuropatía autonómica diabética se manifiesta también con hiperhidrosis en la parte superior del cuerpo y con anhidrosis en la parte inferior. En la porción superior existen alteraciones en la sensación gustativa (sudoración gustativa), lo que lleva a los pacientes a preferir tipos específicos de comida (picantes, comidas condimentadas y quesos). La aplicación tópica de glicopirrolato, un anticolinérgico, mejora los síntomas. La anhidrosis en la parte inferior del cuerpo se manifiesta con piel seca y quebradiza que predispone a formación de heridas y úlceras que pueden concluir en pérdida de extremidades inferiores.64,72 El cuidado de los pies con revisión constante de lesiones e hidratación es una medida importante para evitar la formación de úlceras y amputaciones.

DISFUNCIÓN METABÓLICA La hipoglucemia no consciente y la falta de respuesta a la misma son manifestaciones graves de la neuropatía autonómica que se deben al deterioro del sistema nervioso simpático y parasimpático. Normalmente una hipoglucemia se acompaña de una respuesta inmediata de síntomas como diaforesis, taquicardia y mareo por activación de hormonas contrarreguladoras como adrenalina, glucagón, hormona de crecimiento y cortisol; estos mecanismos de respuesta se encuentran deteriorados en pacientes diabéticos de muchos años de evolución, y los pueden llevar a una hipoglucemia no sintomática y coma. El tratamiento de esta condición es muy difícil; se sugiere disminuir la cantidad de insulina y controlar los niveles

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de glucosa, como se recomienda en la mayoría de los pacientes diabéticos para evitar la hipoglucemia.64,72

REFERENCIAS 1. Boulton AJM, Gries FA, Jervell JA: Guidelines for the diagnosis and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy. Diabet Med 1998;15:508–514. 2. Vinik AI, Mehrabyan A: Understanding diabetic neuropathies. Emerg Med 2004;5:39–44. 3. Vinik AI, Mehrabyan A: Diabetic neuropathies. Med Clin N Am 2004;947–999. 4. Gómez Pérez FJ, Hernández JS, Rull JA: Rev Endocrinol Nutrición 2002;10(2):77–83. 5. Armstrong DG, Lavery LA, Harkless LB: Validation of a diabetic wound classification system: the contribution of depth, infection, and ischemia to risk of amputation. Diabetes Care 1998;21:855–859. 6. Watkins PJ: Progression of diabetic autonomic neuropathy. Diabet Med 1993;10(Suppl 2): 77S–78S. 7. Vincent AM, Russell JW, Low P, Feldman EL: Oxidative stress in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Endocrine Rev 2004;25:612–628. 8. Unger J, Cole BE: Recognition and management of diabetic neuropathy. Prim Care Clin Office Pract 2007;34:887–913. 9. Stevens MJ, Lattimer SA, Kamijo M, van Huysen C, Sima AAF et al.: Osmotically–induced nerve taurine depletion and the compatible osmolyte hypothesis in experimental diabetic neuropathy in the rat. Diabetologia 1993;36:608–614. 10. Gopalakrishna R, Jaken S: Protein kinase C signaling and oxidative stress. Free Radic Biol Med 2000;28:1349–1361. 11. Tsai EC, Hirsch IB, Brunzell JD, Chait A: Reduced plasma peroxyl radical trapping capacity and increased susceptibility of LDL to oxidation in poorly controlled IDDM. Diabetes 1994;43:1010–1014. 12. Thomas PK: Classification, differential diagnosis and staging of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes 1997;46(Suppl 2):S54–S57. 13. American Diabetes Association, American Academy of Neurology: Consensus statement: report and recommendations of the San Antonio Conference on Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 1988;11:592–597. 14. Zochodne DW: Peripheral nerve disease in evidence–based diabetes care. Gerstein HC, Haynes RB (eds.). Londres, B. C. Decker, 2001:466–487. 15. Barhohn RJ, Sahenk Z, Warmolts JR et al.: The Bruns–Garland syndrome (diabetic amiotrophy) revisited 100 years later. Arch Neurol 1991;48:1130–1135. 16. Krendel DA, Costigan DA, Hopkins LC: Successful treatment of neuropathies in patients with diabetes mellitus. Arch Neurol 1997;41:762–770. 17. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL et al.: The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population–based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993;43:817–824. 18. Wilbourn AJ: Diabetic entrapment and compression neuropathies. En: Dick PJ, Thomas PK (eds.): Diabetic neuropathy. 2ª ed. Toronto, W. B. Saunders, 1999:481–508. 19. Bird SJ, Brown MJ: The clinical spectrum of diabetic neuropathy. Semin Neurol 1996;16: 115–122. 20. Said G: Different patterns of neuropathies in diabetic patients. Diabetic neuropathy. Boulton AJM (ed.). Colonia, Academy Press, 2001:16–41.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Neuropatía diabética

155

21. Vinik AI, Holland MT, Le Beau JM, Luizzi FJ, Stansberry KB et al.: Diabetic neuropathies. Diabetes Care 1992;15:1926–1975. 22. Vinik AI, Mitchell BD, Leichter SB, Wagner AL, O’Brian JT et al.: Epidemiology of the complications of diabetes. En: Leslie, RDG, Robbins DC (eds.): Diabetes: clinical science in practice. Cambridge, Cambridge University Press, 1994:221–287. 23. DCCT Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long–term complications in insulin–dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977–986. 24. White SA, Shaw JA, Sutherland DER: Pancreas transplantation. Lancet 2009;373:1808– 1817. 25. Leow MKS, Wyckoff J: Underrecognized paradox of neuropathy from rapid glycaemic control. Postgrad Med J 2005;81:103–107. 26. Ziegler D: Polyneuropathy in the diabetic patient–update on pathogenesis and management. Nephrol Dial Transplant 2004;19:2170–2175. 27. Vincent AM, Rusell JW, Low P, Feldman EL: Oxidative stress in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Endocrine Rev 2004;25(4):612–628. 28. Ziegler D, Nowak H, Kemplert P, Vargha P, Low PA: Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a–lipoic acid: a meta–analysis. Diabet Med 2004;21: 114–121. 29. Ametov A, Barinov A, O’Brien P, Dyck PJ, Herman R et al.: The SYDNEY Trial Study Group. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a–lipoic acid: The SYDNEY Trial. Diabetes Care 2003;26:770–776. 30. Greene DA, Sima AA, Stevens MJ, Feldman EL, Lattimer SA: Complications: neuropathy, pathogenetic considerations. Diabetes Care 1992;15:1902–1925. 31. Miyauchi Y, Shikama H, Takasu T, Okamiya H, Umeda M et al.: Slowing of peripheral motor nerve conduction was ameliorated by aminoguanidine in streptozocin–induced diabetic rats. Eur J Endocrinol 1996;134:467–473. 32. Vinik A, Tesfaye S, Zhang D, Bastyr E: LY333531 treatment improves diabetic peripheral neuropathy with symptoms. Diabetes 2002;51(Suppl 2):A79. 33. Perkins BA, Green DA, Bril V: Glycemic control is related to the morphological severity of diabetic sensoriomotor polyneuropathy. Diabetes Care 2001;24:748–752. 34. Berger A, Dukes EM, Oster G: Clinical characteristics and economic costs of patients with painful neuropathic disorders. J Pain 2004;5:1971–1973. 35. Cohen KL, Harris S: Efficacy and safety of nonsteroidal anti–inflammatory drugs in the therapy of diabetic neuropathy. Arch Intern Med 1987;147:1442–1444. 36. Corbett CF: Practical management of patients with painful diabetic neuropathy. Diabetes Educ 2005;31(4):523–540. 37. Max MB, Lynch SA, Muir J, Shaof SE et al.: Effects of desipramine, amitriptyline and fluoxetine on pain relief in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992;326:1250–1256. 38. McQuay H, Tramer M, Nye BA: A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996;68:217–227. 39. Boulton AJM, Rayaz MA, Arezzo JC, Sosemko JM: Diabetic somatic neuropathies. Diabetes Care 2004:27:1458–1486. 40. Sindrup SH, Gram LF, Brosen K, Eshoj O, Mogensen BI: The SSRI paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain 1990;42:135–144. 41. Sindrup SH, Bjerre U, Dejgaard A, Brosen K, Aaes–Jorgensen T et al.: The selective serotonin reuptake inhibitor citalopram relieves the symptoms of diabetic neuropathy. Clin Pharmacol Ther 1992;53:547–552.

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42. Rodríguez LA, Montero D: Association between SSRIs and upper gastrointestinal bleeding: a population–based case control study. Br Med J 1999;319:1106–1109. 43. Chalon SA, Granier L, Vandenhende FR et al.: Duloxetine increases serotonin and norepinephrine availability in healthy subjects: a double–blind, controlled study. Neuropsychopharmacology 2003;28:1685–1693. 44. Sultan A, Gaskell H, Derry S, Moore RA: Duloxetine for painful diabetic neuropathy and fibromyalgia pain: systematic review of randomized trials. BMC Neurology 2008;8:29. 45. Tremont–Lukats IW, Megeff C, Backonja MM: Anticonvulsants for neuropathic pain syndromes: mechanisms of action and place in therapy. Drugs 2000;60:1029–1052. 46. Backonja M, Beydoun A, Edwards K et al.: Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998;280:1831–1837. 47. Dallocchio C, Buffa C, Mazzarello P, Chiroli S: Gabapentin vs. amitriptyline in painful diabetic neuropathy: an open–label pilot study. J Pain Symptom Manage 2000;20:280–285. 48. Rull JA, Quibrera R, González MH, Lozano CO: Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (TegretolR): double blind crossover trial. Diabetologia 1969;5:215–218. 49. Eisenberg E, Luri Y, Braker C, Daoud D, Ishay A: Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001;57:505–509. 50. Harati Y, Gooch C, Swenson M et al.: Double–blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology 1998;50:1842–1846. 51. Hanna M, O’Brien C, Wilson MC: Prolonged–release oxycodone enhances the effects of existing gabapentin therapy in painful diabetic neuropathy patients. Eur J Pain 2008;12(6): 804–813. 52. Sang CN, Booher S, Gilron I, Parada S, Max MB: Dextromethorphan and memantine in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: efficacy and dose–response trials. Anesthesiology 2002;96(5):1053–1061. 53. Foster AV, Eaton C, McConville DO, Edmonds ME: Application of OpSite film: a new and effective treatment of painful diabetic neuropathy. Diabet Med 1994;11:768–772. 54. Jeyarajah R, Samarawickrama P, Jameel MM: Autonomic function tests in non–insulin dependent diabetic patients and apparently healthy volunteers. J Chronic Dis 1986;39:479. 55. Aronso D, Weinraunch L A, D’Elia JA et al.: Circadian patterns, of heart rate variability, fibrinolytic activity, and hemostatic factors in type 1 diabetes mellitus with cardiac autonomic neuropathy. Am J Cardiol 1999;84:449. 56. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE et al.: EURODIAB Prospective Complications Study Group. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005;352:341. 57. Al–Wakeel JS, Hammad D, Al–Suwaida A et al.: Microvascular and macrovascular complications in diabetic nephropathy patients referred to nephrology clinic. Saudi J Kidney Dis Transpl 2009;20(1):77–85. 58. Zander E, Schul B, Heinke P et al.: Importance of cardiovascular autonomic dysfunction in IDDM patients with diabetic neuropathy. Diabetes Care 1989;12:259. 59. Neil Ha, Thomson AV, John S et al.: Diabetic autonomic neuropathy: the prevalence of impaired heart rate variability in a geographically–defined population. Diabetic Med 1989; 6:20–24. 60. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Intern Med 1995;122: 556–568. 61. Zeigler D, Gries FA, Spuler M, Lessmann F: Diabetes Cardiovascular Autonomic Neuro-

Neuropatía diabética

62. 63. 64. 65. 66. 67. 68.

69. 70. 71. 72. 73. 74. 75.

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79. 80. 81. 82. 83.

157

pathy Multicenter Study Group: the epidemiology of diabetic neuropathy. J Diabetes Complications 1992;6:49–57. Odusan O, Fmiloi OB, Raimi R H et al.: Correlates of cardiac autonomic neuropathy in Nigerian patients with type 2 diabetes mellitus. Afr J Med Sci 2008;37(4):315–320. Au Zander E, Schulz B, Heinke P et al.: Importance of cardiovascular autonomic dysfunction in IDDM subjects with diabetic nephropathy. Diabetes Care 1989;12(4):259–264. Vinik AI, Erbas T: Recognizing and treating diabetic autonomic neuropathy. Cleve Clin J Med 2001;68:928–994. Albers AR, Krichavsky MZ, Balady GJ: Stress testing in patients with diabetes mellitus: diagnostic and prognostic value. Circulation 2006;113:583–592. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD et al.: Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003;26:1553–1579. Vinik AI, Ziegler D: Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation 2007; 115:387–397. Wu JS, Yang YC, Wu CH et al.: Population–based study on the prevalence and risk factors of orthostatic hypotension in subjects with pre–diabetes and diabetes. Diabetes Care 2009; 32(1):69–74. Sargin H, Ozisik M, Ozisik et al.: The prevalence of silent ischemia in Turkish patients with type 2 diabetes mellitus. Tohoku J Exp Med 2005;4:351–355. Fanq ZY, Prins JB, Marwick TH: Diabetic cardiomiopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications. Endocr Rev 2004;25:543–567. Khavandi K, Khavandi A, Asghar O et al.: Diabetic cardiomiopathy–a distinct disease? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:347–360. Brownlee M et al.: Complications of diabetes mellitus. En: Kronenberg H et al.: Williams’ textbook of endocrinology. 11ª ed. Saunders Elsevier: 1466. Bytzer P, Taller NJ, Hammer et al.: Gi symptoms in diabetes mellitus are associated with poor glycemic control and diabetic complications. Am J Gastroenterol 2002;97:604–611. De Block CE, De Leeuw IH, Pelckmans PA et al.: Current concepts in gastric motility in diabetes mellitus. Curr Diabetes Rev 2006;1:113–130. Kinekawa F, Fubo F, Matsuda K et al.: Esophageal function worsens with long duration of diabetes. J Gastroenterol 2008;43:338–344. Kase H, Hattori Y, Sato N et al.: Symptoms of gastroesophageal reflux in diabetes patients. Diabetes Res Clin Pract 2008;79:6–7. Valdovinos MA, Camilleri M, Zimmerman BR: Chronic diarrhoea in diabetes mellitus: mechanisms and an approach to diagnosis and treatment. Clin Proc 1993;68:691–702. Arts J, Holvoet L, Caenepeel P et al.: Clinical trial: a randomized–controlled crossover study of intrapyloric injection of botulinum toxin in gastroparesis. Aliment Pharmacol Ther 2007;26(9):1251–1258. Karlstrom L, Kelly KASO: Roux–Y gastrectomy for chronic gastric atony. Am J Surg 1989;157(1):44–49. Kinekawa F, Kubo F, Matsuda K: Effect of an aldose reductase inhibidor on esophageal dysfunction in diabetic patients. Hepatogastroenterology 2005;62:471–474. Okamoto H, Nomura M, Nakaya Y et al.: Effect of epalrestat, an aldose reductase inhibitor, on diabetic neuropathy and gastroparesis. Intern Med 2003;42(8):655–664. Mourad FH, Gorard D, Thillainayagam AV et al.: Effective treatment of diabetic diarrhoea with somatostatin analogue, octreotide. Gut 1992;33:1578–1580. Sarma AV, Kanaya AM, Nyberg LM et al.: Urinary incontinence among women with type 2 diabetes–how common is it? J Urol 2009;181:1224–1230.

158

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84. Person DF, Wessells H, Cleary et al.: Sexual dysfunction and symptom impact in men with long–standing type 1 diabetes in the DCCT/EDIC cohort. J Sex Med 2009;28 (en prensa). 85. Enzlin P, Rosen R, Wiegel M et al.: Sexual dysfunction in women with type 1 diabetes: long–term findings from the DCCT/ EDIC study cohort. Diabetes Care 2009;32:780–785. 86. Jayant D, Shepherd, Devin M et al.: Evaluation and treatment of erectile dysfunction in men with diabetes mellitus. Clinic Proceedings 2002;77:276.

9 Abordaje actual de la cardiopatía isquémica en el paciente diabético Enrique Vallejo Venegas

INTRODUCCIÓN

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¿Cuál es la magnitud del problema? Tanto la incidencia como la prevalencia de la diabetes mellitus (DM) son un problema significativo de salud pública. Se estima que la prevalencia mundial de DM se incrementará de 2.8% en el año 2000 (171 millones de personas) a 4.4% en el año 2030 (366 millones de personas).1 La causa más frecuente de muerte en pacientes con diabetes es la enfermedad arterial coronaria (EAC). Múltiples estudios señalan que los pacientes con DM y EAC tienen de dos a cuatro veces mayor riesgo de morir en comparación con los pacientes que tienen EAC pero no DM.2 Si bien la mortalidad mundial por EAC en la población general ha disminuido en los últimos años, en los pacientes con DM esta tendencia no se ha demostrado e incluso se reporta que la incidencia de muerte asociada a EAC es mayor en las mujeres con DM que en los hombres con DM.3 La prevalencia de la EAC es diferente entre pacientes con DM tipo 1 y pacientes con DM tipo 2.4 En el EURODIAD IDDM Complication Study, que incluyó a 3 250 pacientes con DM tipo 1 en 16 países europeos, la prevalencia de la EAC fue de 9% en hombres y de 10% en mujeres, la cual se incrementa de 6% en el grupo de 15 a 29 años de edad a 25% en el grupo de 45 a 59 años de edad, así como con el tiempo de evolución de la DM.5 En pacientes con DM tipo 1, el riesgo de EAC se incrementa significativamente si el paciente es portador de nefropatía diabética. Cerca de 29% de los pacientes con DM tipo 1 y nefropatía desarrollan 159

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EAC en comparación con 2 a 3% de los pacientes con DM tipo 1 sin nefropatía.6 La prevalencia de EAC en pacientes con DM tipo 2 se ha reportado hasta de 55% (comparada con la población general que es de 2 a 4%)7 y aproximadamente 25% de los pacientes con DM tipo 2 son portadores de EAC al momento del diagnóstico de la DM.8

¿Por qué el paciente con diabetes mellitus tiene mayor riesgo de desarrollo de enfermedad arterial coronaria? El paciente con DM frecuentemente es portador de otros factores de riesgo cardiovascular, como la obesidad, el síndrome de resistencia a la insulina (SRI), la hipertensión arterial (HAS) y la dislipidemia. El SRI precede al desarrollo de la DM y se asocia a obesidad central favorecida por el sedentarismo y los malos hábitos dietéticos. En el año 2000 se calculó que había un total de 300 millones de obesos alrededor del mundo con una prevalencia superior a 20% de la población.9 Este dato se vuelve más alarmante al demostrar que la prevalencia mundial de obesidad infantil se ha incrementado hasta llegar a 50% y que México es uno de los países con mayor prevalencia de obesidad infantil en el mundo.10 La Encuesta Nacional de Salud revela un aumento progresivo de la obesidad en la población mexicana en los últimos 20 años, la cual alcanza cifras de 10 a 20% en la infancia, 30 a 40% en la adolescencia y 60 a 70% en los adultos.11 Estas situaciones favorecen la presencia de SRI y promueven un estado de aterosclerosis acelerada, inflamación vascular intramural y trastornos de la coagulación con anormalidades de la función plaquetaria.12 Otros factores de riesgo frecuentes en pacientes con DM son la hipertensión arterial y la hipertrofia miocárdica asociados o no a la presencia de insuficiencia renal, el desarrollo de miocardiopatía diabética e insuficiencia cardiaca, y la presencia de arritmias y disautonomía. El conjunto de todos estos aspectos eleva significativamente la incidencia de alteraciones cardiovasculares en el paciente con diabetes e incrementa la morbimortalidad de estos enfermos. Resulta claro que la detección de EAC y otras cardiopatías en pacientes con DM es una prioridad. Se necesita reconocer un “perfil de alto riesgo” para utilizar auxiliares diagnósticos que descarten o confirmen la presencia de EAC desde etapas tempranas y permita modificar favorablemente el pronóstico de estos pacientes (cuadro 9–1). La estratificación de riesgo cardiovascular debe realizarse minuciosamente en todos los pacientes con DM y debe incluir: a. Una historia clínica detallada que identifique la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular tales como hipertensión arterial sistémica (HAS), dislipidemia, tabaquismo, sedentarismo y obesidad.

Abordaje actual de la cardiopatía isquémica en el paciente diabético

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Cuadro 9–1. Los siete fundamentos para la evaluación cardiovascular oportuna en pacientes con diabetes 1. La prevalencia mundial de la diabetes en el año 2000 fue de 2.8%. Para el año 2030 será de 4.4% 2. Estudios realizados en autopsias mostraron en 75% de los pacientes diabéticos la presencia de enfermedad arterial coronaria 3. La prevalencia de enfermedad arterial coronaria en la población general es de 2 a 4% y en pacientes con diabetes es de 55% 4. 25% de los pacientes con infarto agudo del miocardio tienen diabetes y 30% de ellos no refieren angina 5. La mortalidad por infarto es dos veces mayor en hombres con diabetes y hasta cinco veces mayor en mujeres con diabetes

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6. En comparación con pacientes sin diabetes y portadores de enfermedad arterial coronaria, los pacientes diabéticos sufren más frecuentemente de enfermedad coronaria difusa y calcificada, mayores porcentajes de estenosis, mayor afección del tronco de la coronaria izquierda y menor circulación colateral 7. El porcentaje de reinfarto y reestenosis coronaria en pacientes con diabetes es de dos a tres veces superior que en pacientes sin diabetes

b. Reconocer la presencia de signos de retinopatía, nefropatía, así como de afección vascular periférica y cerebral. c. Descartar la presencia de insuficiencia cardiaca, arritmias, hipotensión ortostática y disautonomía. Si la historia y la evaluación clínica logran reconocer un “perfil de alto riesgo” en el paciente con DM se justifica el uso de auxiliares diagnósticos como: S El electrocardiograma. S La prueba de esfuerzo en banda sin fin. S La evaluación de la perfusión miocárdica y la función ventricular con técnicas de imagen no invasivas (SPECT cardiaco). S La evaluación de la anatomía coronaria (mediante tomografía multicorte o bien con angiografía invasiva). En la actualidad, las indicaciones de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) para evaluar la presencia de EAC en pacientes con DM se fundamentan en un documento publicado en 1998 (cuadro 9–2).13 Dicho informe se conformó con las opiniones de un comité de expertos y no a partir de estudios clínicos basados en evidencia médica.14 Los criterios utilizados en este documento no identifican a un significativo número de pacientes con EAC o isquemia asintomática (p. ej., baja sensibilidad) y existen otras variables clínicas, no incluidas en las guías, que demuestran tener un elevado valor predictivo positivo para identificar a los pacientes con DM y EAC.15–18 En resumen, en pacientes con DM la prevalencia de la EAC o isquemia asintomática es muy alta, y la EAC progresa rápidamente hasta etapas muy avanzadas,

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Cuadro 9–2. Indicaciones de auxiliares diagnósticos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus* Los estudios están indicados en cualquiera de las siguientes situaciones: 1. Síntomas cardiacos típicos o atípicos 2. Datos de isquemia o infarto en el electrocardiograma 3. Enfermedad arterial periférica o de carótidas 4. Pacientes sedentarios mayores de 35 años de edad que desean incorporarse a un programa de ejercicio vigoroso Los estudios están indicados en los sujetos con dos o más de los siguientes factores de riesgo: 5. Colesterol total w 240 mg/L, colesterol LDL w 160 mg/dL, o colesterol HDL v 35 mg/dL 6. Presión arterial w 140/90 mmHg 7. Tabaquismo 8. Historia familiar de enfermedad arterial coronaria prematura 9. Microalbuminuria o macroalbuminuria * Se sugiere evaluar anualmente a los pacientes.13

incluso antes de que aparezcan las primeras manifestaciones clínicas; este grupo es de alto riesgo y los resultados terapéuticos son menos favorables. Ambas situaciones justifican la necesidad de utilizar auxiliares diagnósticos eficaces para detectar oportunamente la EAC.

EVALUACIÓN NO INVASIVA DEL PACIENTE CON DIABETES MELLITUS Y SOSPECHA DE ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA Electrocardiograma de reposo En un estudio de 925 pacientes asintomáticos cardiovasculares —con DM cuya edad promedio era de 55 años— se demostraron alteraciones del segmento ST–T en el electrocardiograma de reposo (ECG) en 6.4% de los pacientes.19 Si se excluye la presencia de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y de trastornos en la conducción, 90.4% de los pacientes tuvieron un ECG normal. La prevalencia de isquemia en la prueba de esfuerzo en banda sin fin (PE) fue de 12.1% en la población estudiada, de 10.3% en pacientes con ECG normal y de 37% en pacientes con ECG anormal. La evaluación de la perfusión miocárdica con tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT cardiaco) demostró isquemia en 25.4% de los pacientes con ECG y PE anormales y en 5% de los pacientes con ECG normal y PE anormal. Con el análisis multivariado se probó que los factores de riesgo independientes para la presencia de isquemia fueron la edad, los niveles

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de colesterol, la presencia de proteinuria y las anormalidades en el segmento ST– T del ECG. Finalmente, las alteraciones en el segmento ST–T del ECG fueron el único factor de riesgo independiente para el diagnóstico de isquemia en la población femenina. Estos datos subrayan la utilidad del ECG para evaluar inicialmente a los pacientes con DM y justifican la utilización de otros auxiliares diagnósticos (como prueba de esfuerzo y SPECT cardiaco) en pacientes con alteraciones electrocardiográficas basales. Resultados similares se confirmaron en un estudio retrospectivo de 1 427 pacientes con DM en los cuales se evidenció que la presencia de la enfermedad arterial periférica asociada a cambios electrocardiográficos, como alteraciones en el segmento ST–T y ondas Q, identificaron a un grupo de pacientes con riesgo intermedio y elegibles para realizar estudios de imagen cardiovascular en búsqueda de EAC o cardiopatía isquémica (CI). La prevalencia de alteraciones en el ECG fue de 24% y en 54% de ellos se demostró isquemia mediante SPECT cardiaco.20 Con base en estos datos, se puede concluir que la presencia de alteraciones en el segmento ST–T del ECG en reposo es un índice útil para identificar a un grupo de pacientes con DM que deben evaluarse subsecuentemente con otros auxiliares diagnósticos (prueba de esfuerzo y evaluación de la perfusión miocárdica con SPECT cardiaco) en búsqueda de EAC o CI. Es fundamental reconocer que los cambios basales en el ECG tienen un aceptable valor predictivo positivo para el diagnóstico de isquemia en el paciente con DM pero un insuficiente valor predictivo negativo (es decir: alta especificidad y baja sensibilidad).

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Prueba de esfuerzo en banda sin fin Las pruebas de esfuerzo físico controlado en la banda sin fin (PE) se han utilizado habitualmente desde hace más de 40 años para evaluar la capacidad física de un individuo sano o enfermo, mientras se vigilan los síntomas, el ECG y la respuesta hemodinámica para demostrar o no la presencia de isquemia, inestabilidad eléctrica y otras anormalidades asociadas al esfuerzo físico y al incremento en la demanda miocárdica de oxígeno (figura 9–1). La PE continúa siendo un excelente auxiliar diagnóstico en la población de riesgo intermedio para EAC, es económico y está ampliamente validado en la población general y en múltiples subgrupos de pacientes, incluyendo a los pacientes con DM.21,22 Lee y col.23 analizaron retrospectivamente a 190 pacientes con DM de un grupo de 1 282 pacientes con dolor torácico en estudio. Todos fueron evaluados con PE y con angiografía coronaria invasiva; 38% de los pacientes con DM tuvieron una PE positiva para isquemia y 69% tuvieron EAC demostrada por angiografía. La sensibilidad de la PE se reportó en 47% y la especificidad en 81%, con un valor predictivo positivo de 85% y negativo de 41%. En un estudio prospectivo realizado en 203 pacientes diabéticos asintomáticos y con ECG basal normal, Blandine y col.24 señalaron que

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Figura 9–1. Electrocardiograma en reposo de una mujer de 58 años de edad con historia de diabetes mellitus tipo 2 de 13 años de evolución y con alteraciones inespecíficas en la onda T en las derivaciones V1–V4 (figura 1A). El electrocardiograma de esfuerzo (figura 2A) tomado en el primer minuto de la etapa 2 demuestra supradesnivel del segmento ST en las derivaciones DI, DII, DII, aVF y V2–V5 con infradesnivel del segmento ST en las derivaciones aVR y V1. La angiografía invasiva demostró placas obstructivas en el tronco de la coronaria izquierda en la arteria descendente anterior, en la circunfleja y en la coronaria derecha.

16% de los pacientes tuvieron PE anormal y de ellos 9% tuvieron EAC demostrada por angiografía coronaria. Por último, Koistinen y col.25 estudiaron a 136 pacientes asintomáticos con DM que mostraron anormalidades de la PE en 14% de los casos y un valor predictivo positivo para EAC de 94%. Independientemente de la presencia de angina y de los cambios electrocardiográficos sugestivos de isquemia, otras variables de la PE tienen valor diagnóstico y pronóstico en los pacientes con DM. Por ejemplo, el retraso en la recuperación de la frecuencia cardiaca en el primer minuto de la fase de reposo (recuperación de la frecuencia cardiaca: RFC menor de 12 latidos) se ha correlacionado con la presencia de disautonomía y es un índice predictivo de mortalidad en la población general y en los pacientes con DM.26,27 Seshadri y col.28 explicaron que los niveles de glucosa sérica en pacientes con DM tienen valor predictivo positivo para detectar enfermos con disminución de la RFC. Finalmente, Cheng y col.,29 en un seguimiento a 15 años de 2 333 pacientes con DM, demostraron un mayor número de eventos cardiovasculares y de muerte en sujetos con disminución de la RFC. En resumen, la sensibilidad de la PE en pacientes con diabetes mellitus es de aproximadamente 50% y la especificidad de 80%. La PE es útil para identificar

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al grupo de pacientes con DM de alto riesgo cuando el resultado es positivo, lo cual justificaría la evaluación anatómica del paciente con angiografía invasiva o bien con angiotomografía coronaria. La PE también es apropiada para evaluar otros aspectos con valor pronóstico en el paciente diabético, tales como la capacidad funcional y la presencia de disautonomía.

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SPECT cardiaco En diversas situaciones clínicas, la certeza diagnóstica de la PE puede estar limitada (cuadro 9–3). En estas condiciones y cuando la PE no es concluyente, la evaluación de la perfusión miocárdica —en reposo y en estrés— con técnicas de imagen no invasivas está plenamente justificada. La evaluación de la perfusión miocárdica con tomografía computarizada con emisión de fotón único (SPECT) es la técnica de imagen no invasiva más utilizada hoy en día para el diagnóstico y pronóstico de pacientes con sospecha de cardiopatía isquémica y en pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida (figura 9–2).30–32 La sensibilidad (90%), la especificidad (85%), el valor predictivo positivo (90%), el valor predicativo negativo (95%) y la certeza diagnóstica (90%) del SPECT cardiaco le confieren el mayor valor posible en la predicción de eventos cardiacos mediante técnicas de imagen (figura 9–3).33 Se han publicado varios estudios que evalúan la presencia de isquemia asintomática en pacientes con DM.8,13,14,20 Sin embargo, la mayor parte de ellos tienen limitaciones metodológicas, como la exclusión de pacientes con alteraciones microvasculares, la no uniformidad de la población, diseños retrospectivos, etc. Muy pocos de estos estudios han evaluado el valor pronóstico de la detección de isquemia asintomática y ninguno realizó un análisis comparativo con el uso del SPECT cardiaco. Recientemente se reportaron los resultados del estudio DIAD (Detección de Isquemia Asintomática en Pacientes Diabéticos) diseñado para determinar la prevalencia y gravedad de isquemia miocárdica asintomática en 1 084 pacientes con DM tipo 2 en un rango de 50 a 75 años de edad, y aleatorizados en

Cuadro 9–3. Situaciones clínicas en las que está justificada la evaluación inicial con técnicas de imagen 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Incapacidad física o enfermedad asociada y limitante para realizar esfuerzo físico Prueba de esfuerzo submáxima (< 85% de la frecuencia cardiaca esperada) Infradesnivel del segmento ST–T w 1 mm Bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His Duración del QRS > 120 milisegundos Pacientes con marcapaso Síndrome de preexcitación (Wolf–Parkinson–White)

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Figura 9–2. Imagen de la perfusión miocárdica con SPECT cardiaco de un paciente de 70 años de edad, con historia de diabetes de larga evolución y múltiples factores de riesgo cardiovascular, que acudió al servicio de urgencias por disnea y dolor precordial. El gammagrama cardiaco demostró la presencia de dos territorios vasculares infartados (imagen izquierda): uno de ellos es transmural, en el territorio de la descendente anterior, que involucra el ápex y las paredes anterior y septal desde el tercio apical y hasta el basal; el otro es un infarto no transmural de la pared inferior, que involucra a los tres tercios del ventrículo izquierdo. En ambas zonas infartadas existe isquemia leve en el tejido residual. El estudio SPECT sincronizado al electrocardiograma (gated SPECT, imagen derecha) reveló grave disminución del movimiento y engrosamiento del ápex y de las paredes anterior, septal e inferior con disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo.

dos grupos: uno evaluado inicialmente con SPECT cardiaco y seguimiento a cinco años (522 pacientes) y el otro únicamente con seguimiento clínico a cinco años (562 pacientes).17,18,34 En el estudio se incluyeron varios estudios de laboratorio para evaluar su valor predictivo de los pacientes con isquemia miocárdica revelada por SPECT, y se evaluaron los criterios de la ADA previamente propuestos12 para predecir los resultados del SPECT cardiaco. Es importante señalar que, en contraste con estudios previos, en el DIAD se excluyeron los pacientes con ECG anormal o angina, lo cual pudo ocasionar que la prevalencia de isquemia asintomática fuera menor. La prevalencia reportada de isquemia asintomática fue de 22% (n = 113); se incluyeron 83 pacientes con anormalidades regionales en la perfusión y 30 pacientes con infradesnivel del segmento ST durante la infusión de vasodilatadores, dilatación transitoria de la cavidad ventricular izquierda o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. Los índices predictivos para isquemia miocárdica con mayor valor estadístico fueron la presencia de disautonomía (demostrada por la respuesta anormal a la maniobra de Valsalva), el género masculino y el tiempo de

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Figura 9–3. Imagen con SPECT cardiaco de la perfusión miocárdica que ilustra en el eje corto un estudio de características normales (figura 3A) y tres pacientes con isquemia de diferentes grados en la región anterolateral: isquemia leve (figura 3B), isquemia moderada (figura 3C) e isquemia grave (figura 3D). En el primero de estos ejemplos, el paciente fue tratado médicamente (bajo riesgo) y en los otros dos los pacientes fueron revascularizados (riesgo intermedio y alto).

evolución de la diabetes (10.5 años aproximadamente). Los resultados indicaron la presencia de isquemia asintomática en uno de cada cinco pacientes con DM; el grado de isquemia fue de moderado a grave en uno de cada 16 pacientes y en uno de cada 12 hombres. Finalmente, los criterios propuestos por la ADA no fueron útiles para identificar la presencia de isquemia miocárdica, ya que el porcentaje de estudios con SPECT anormal fue el mismo en el grupo de pacientes con dos o más criterios de la ADA que en el grupo con dos o menos criterios (22%), y de los 83 pacientes con isquemia miocárdica, 45 (41%) tuvieron dos o menos criterios de la ADA.16 Finalmente, en relación con el valor pronóstico del SPECT cardiaco, el estudio DIAD demostró 0.4% de eventos cardiacos anuales (infarto o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes con defectos pequeños de perfusión en el SPECT en comparación con 2.4% de eventos anuales en pacientes con defectos de perfusión de moderados a graves (P = 0.001). Con base en estos resultados, es posible concluir que el SPECT cardiaco no está indicado en todos los pacientes con diabetes y asintomáticos cardiovasculares, aunque el riesgo preprueba de este grupo de enfermos sea por definición intermedio, ya que la prevalencia de isquemia asintomática no es lo suficientemente alta para que esta estrategia justifique el costo del estudio.35 Sin embargo, el DIAD identificó índices predictivos, no incluidos en los criterios de la ADA, que justifican la evaluación de la perfusión miocárdica con SPECT, tales como pa-

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cientes diabéticos del sexo masculino, pacientes con más de 10 años de evolución de la DM y pacientes con signos de disautonomía.

Determinación de calcio coronario La determinación del índice de calcio coronario (ICC) es un estudio tomográfico de bajo costo que ha demostrado en múltiples estudios prospectivos un mayor valor predictivo para eventos cardiacos que los factores de riesgo convencionales utilizados en la práctica clínica (figura 9–4).36–39 La presencia de calcio es muy específica para el diagnóstico de aterosclerosis coronaria y el ICC está directamente relacionado con el grado de aterosclerosis en las arterias epicárdicas. Alrededor de 97% de las obstrucciones coronarias significativas tienen calcio en las placas de ateroma y sólo 0.5% de los pacientes con angina e ICC menor de 10 unidades Agatston (UA) tienen obstrucciones significativas demostradas por angiografía invasiva.40 Comparados con pacientes con ICC de cero UA, los pacientes con ICC superior a 1 000 UA tienen 12.5 veces más riesgo de muerte.38 Raggi y col. señalaron que los pacientes diabéticos e ICC de cero UA tienen una sobrevida a cinco años semejante a los pacientes sin diabetes (98.8 vs. 99.4% y mortalidad anual de 0.36 y 0.12%, respectivamente). Casi 5% de los pacientes con DM y asintomáticos cardiovasculares tienen un ICC superior a 400 UA;

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Figura 9–4. Imágenes tomográficas para evaluar la presencia de calcio en las arterias coronarias. A. Se demuestra la ausencia de calcio en el tronco de la coronaria izquierda y en el tercio proximal de la descendente anterior. B. Se revela la presencia de calcio en el tronco de la coronaria izquierda y en los tercios proximales de la arteria descendente anterior y de la arteria circunfleja.

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cuando el ICC es superior a 400 UA se justifica solicitar la evaluación de la perfusión miocárdica con SPECT cardiaco, ya que la prevalencia de isquemia con este ICC es superior a 30% y cerca de 28% de los estudios anormales demuestran isquemia grave.38 Finalmente, la progresión del ICC en estudios seriados a 2.5 años ha demostrado que en pacientes con DM tiene un valor predictivo para la incidencia de infarto.41

Angiotomografía coronaria La angiografía coronaria realizada con tomografía multicorte (TMC) ha demostrado en poco tiempo ser un auxiliar de imagen muy útil en la evaluación del paciente con sospecha de EAC gracias a su elevado valor predictivo negativo (figura 9–5).42 En un estudio realizado en 100 pacientes asintomáticos y con DM, Scholte y col. encontraron en 70 de ellos EAC, de los cuales 24 tenían placas ateromatosas con obstrucción superior a 50% de la luz vascular y 46 tenían placas con obstrucción no significativa (menor de 50%). Si bien la TMC es un auxiliar plenamente justificado para descartar la presencia de EAC, tiene una limitada

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C Figura 9–5. A. Angiotomografía coronaria realizada con un tomógrafo de dos tubos de rayos X y con 64 detectores (Dual–Source MSCT) que exhibe la presencia de aterosclerosis en el tercio proximal de la arteria coronaria derecha y en el tercio medio de la arteria descendente anterior. B. La placa ateromatosa que afecta a la coronaria derecha está calcificada y tiene una obstrucción menor de 50% de la luz vascular (“placa estable”); la placa que involucra al tercio medio de la descendente anterior obstruye completamente a la luz del vaso, no tiene depósitos de calcio y es irregular (“placa inestable”). Las placas estables se asocian con enfermedad arterial crónica y las placas inestables se asocian a los síndromes coronarios agudos (angina inestable o infarto).

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especificidad para evaluar funcionalmente el grado de estenosis y, por tanto, en demostrar la presencia de isquemia. En consecuencia, en los pacientes en los que el riesgo preprueba para cardiopatía isquémica es de intermedio a alto, se recomienda evaluar funcionalmente la presencia de isquemia (es decir, SPECT cardiaco). Si el riesgo preprueba es de intermedio a bajo, se sugiere evaluar anatómicamente la presencia de EAC, donde la angiotomografía coronaria es el estudio de elección.43

CONCLUSIONES La incidencia y la prevalencia de la diabetes mellitus son un problema significativo de la salud pública, y la enfermedad arterial coronaria es la causa más frecuente de muerte en este grupo de pacientes. Por tanto, el reconocimiento oportuno de la EAC es indispensable para disminuir la morbimortalidad. La evaluación clínica sistematizada, la selección adecuada de los pacientes que deben someterse a estudios confirmatorios, así como el conocimiento de los alcances y limitaciones de los auxiliares diagnósticos no invasivos son indispensables para el manejo integral de este grupo de enfermos.

REFERENCIAS 1. Berry C, Tardif JC, Bourassa MG: Coronary heart disease in patients with diabetes. Part I: Recent advances in prevention and non invasive management. J Am Coll Cardiol 2007; 49:631–642. 2. Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK, Fuller JH, Keen H: Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia 2001;44 (Suppl 2):S14–S21. 3. Lee WL, Cheung AM, Cape D, Zinman B: Impact of diabetes on coronary artery disease in women and men: a meta–analysis of prospective studies. Diabetes Care 2000;23:962–968. 4. Ryden L, Standl E, Bartnik M, van den Berghe G, Betteridge J et al.: Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular disease: executive summary. The task force on diabetes and cardiovascular disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28:88–136. 5. Koivisto VA, Stevens LK, Mattock M, Ebeling P, Muggeo M et al.: Cardiovascular disease and its risk factors in IDDM in Europe. EURODIAB IDDM Complications Study Group. Diabetes Care 1996;19:689–697. 6. Tuomilehto J, Borch–Johnsen K, Molarius A, Forsen T, Rastenyte D et al.: Incidence of cardiovascular disease in type 1 diabetic subjects with and without diabetic nephropathy. Diabetologia 1998;41:784–790. 7. Tardif JC: Diagnosis of coronary artery disease in the diabetic patient. Cardiac investigation in patients with diabetes. Can J Cardiol 2006;22(Suppl A):38A–40A. 8. Prior JO, Monbaron D, Koehli M, Calcagni ML, Ruiz J et al.: Prevalence of symptomatic and silent stress–induced perfusion defects in diabetic patients with suspected coronary

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171

artery disease referred for myocardial perfusion scintigraphy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;32:60–69. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H: Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27:1047–1053. Weiss R, Dziura J, Burget TSW et al.: Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 2004;350:2362–2374. Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006: Boletín de práctica médica efectiva. Instituto Nacional de Salud Pública, noviembre de 2006. http://www.insp.mx/nls/bpme. Grundy SM, Howard B, Smith S, Eckel RH, Tedberg R et al.: Prevention conference VI: diabetes and cardiovascular disease. Executive summary conference proceeding for healthcare professionals from a Special Writing Group of the American Heart Association. Circulation 2002;105:2231–2239. American Diabetes Association: Consensus development conference on the diagnosis of coronary heart disease in people with diabetes. Diabetes Care 1998;21:1551–1559. Miller TD, Rajagopalan N, Hodge DO, Frye RL, Gibbons RJ: Yield of stress single– photon emission computed tomography in asymptomatic patients with diabetes. Am Heart J 2004;147:890–896. Maser RE, Vinik AI, Mirchell BD, Freeman R: The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes. Diabetes Care 2003;26: 1895–1901. Gerritsen J, Heine RJ, Dekker JM, Bouter LM, Tenvoorde BJ et al.: Impaired autonomic function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease. Diabetes Care 2001;24:1793–1798. Wackers FJT, Young LH, Inzucchi SE et al.: Detection of silent myocardial ischemia in asymptomatic diabetic subjects. The DIAD study. Diabetes Care 2004;27:1954–1961. Young LH, Wackers FJT, Chyun DA et al.: Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: The DIAD Study: a randomized controlled trial. JAMA 2009;301:1547–1555. Faglia E, Favalez F et al.: Prevalence of unrecognized silent myocardial ischemia and its association with atherosclerosis risk factors in noninsulin–dependent diabetes mellitus. Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes (MiSAD) Group. Am J Cardiol 1997;79:134–139. Rajagopalan N, Miller TD, Hodge DO, Frye RL, Gibbons RJ: Identifying high–risk asymptomatic diabetic patients who are candidates for screening stress single–photon emission computed tomography imaging. J Am Coll Cardiol 2005;45:43–49. Albers AR, Zrichavsky MZ, Balady GJ: Stress testing in patients with diabetes mellitus: diagnostic and prognostic value. Circulation 2006;113:583–592. Faglia E, Favalez F, Calia P et al.: Cardiac events in 735 type 2 diabetic patients who underwent screening for unknown asymptomatic coronary heart disease. 5–year follow–up Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes (MiSAD) Group. Lee DP, Fearon WF, Froelicher VF: Clinical utility of the exercise ECG in patients with diabetes and chest pain. Chest 2001;119:1576–1581. Blandine JD, Bernard S, Habib G, Bory M, Vague P et al.: Silent myocardial ischemia in patients with diabetes: who to screen. Diabetes care 1999;22:1396–1400. Koistinen M, Huikuir J, Pirttiaho H, Linnaluoto MK, Takkunen JT: Evaluation of exercise electrocardiography and thallium tomographic imaging in detecting asymptomatic coronary artery disease in diabetic patients. Br Heart J 1990;63:7–11. Lauer MS: Exercise testing, part 2: the value of heart rate recovery. Cardiol Rounds 2002; 6:1–6.

172

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(Capítulo 9)

27. Cole CR, Blackstone E, Pashkow FJ, Snader CE, Lauer MS: Heart rate recovery immediately after exercise as a predictor of mortality. N Engl J Med 1999;341:1351–1357. 28. Seshadri N, Aharya N, Lauer MS: Association of diabetes mellitus with abnormal heart rate recovery in patients without known coronary artery disease. Am J Cardiol 2003;91:108–111. 29. Cheng YJ, Lauer MS, Earnest CP et al.: Heart rate recovery following maximal exercise testing as a predictor of cardiovascular disease and all–cause mortality in men with diabetes. Diabetes Care 2003;26:2052–2057. 30. Strauss HW: Stress myocardial perfusion imaging. The beginning. J Am Coll Cardiol Img 2008;1:238–240. 31. Piccini JP, Horton JR, Shaw LS, Al–Khatib SM, Lee KL et al.: Single photon emission computed tomography myocardial perfusion defects are associated with an increased risk of all–cause death, cardiovascular death, and sudden cardiac death. Circ Cardiovasc Imaging 2008;1:180–188. 32. Gibbons RJ: Noninvasive diagnosis and prognosis assessment in chronic coronary artery disease: stress testing with and without imaging perspective. Circ Cardiovasc Imaging 2008;1:257–269. 33. Gimelli A, Rossi G, Landi P, et al.: Abnormalities by gated SPECT: still the best predictor of cardiac events in stable ischemic heart disease. J Nucl Med 2009;50:546–553. 34. Wackers FJT, Chyun DA, Young LH, et al.: Resolution of asymptomatic myocardial ischemia in patients with type 2 diabetes in the detection of ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) Study. Diabetes Care 2007;30:2892–2898. 35. Diamond GA, Kaul S, Shah PK: Screen testing cardiovascular prevention in asymptomatic diabetic patients. J Am Coll Cardiol 2007;49:1915–1917. 36. Shaw LJ, Raggi P, Schisterman E, Berman D, Callister TQ: Prognostic value of cardiac risk factors and coronary artery calcium screening for all–cause mortality. Radiology 2003; 228:826–833. 37. Raggi P, Shaw LJ, Berman DS, Callister TQ: Prognostic value of coronary artery calcium screening in subjects with and without diabetes. J Am Coll Cardiol 2004;43:1663–1669. 38. Budoff MJ, Shaw LJ, Liu ST et al.: Long–term prognosis associated with coronary calcification: observations from a registry of 25,253 patients. J Am Coll Cardiol 2007;49:1860–1870. 39. Anand DV, Lim E, Hopkins D et al.: Risk stratification in uncomplicated type 2 diabetes: prospective evaluation of the combined use of coronary artery calcium imaging and selective myocardial perfusion scintigraphy. Eur Heart J 2006;27:713–721. 40. Mahmarian JJ: Combining myocardial perfusion imaging with computed tomography for diagnosis of coronary artery disease. Curr Opin Cardiol 2007;22:413–421. 41. Raggi P, Cooli B, Ratti C, Callister TQ, Budoff M: Progression of coronary artery calcium and occurrence of myocardial infarction in patients with and without diabetes mellitus. Hypertension 2005;46:238–243. 42. Vanhoenacker P K, Heinjenbrok Kal M H, van Heste R, et al.: Diagnostic performance of multidetector CT angiography for assessment of coronary artery disease: meta–analysis. Radiology 2007;244:419–428. 43. Yerramasu A, Venuraju S, Lahiri A, Vijay D: Cardiac computed tomography and myocardial perfusion imaging for risk stratification in asymptomatic diabetic patients: a critical review. J Nucl Cardiol 2008;15:13–22.

10 Miocardiopatía diabética

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María Guadalupe Castro Martínez, Sergio A. Godínez Gutiérrez, Javier Conde Mora

Desde la primera descripción de la diabetes mellitus, Areteo señaló que las personas con diabetes vivían menos que el resto de la población.1 Estudios clínicos y epidemiológicos posteriores confirman esta observación y demuestran que los pacientes diabéticos tienen graves alteraciones cardiovasculares, que son la principal causa de muerte.2–4 Un amplio número de estudios epidemiológicos revelan una asociación entre la insuficiencia cardiaca y la diabetes mellitus.5–10 Alrededor de 12% de la población diabética presenta insuficiencia cardiaca, cifra que aumenta hasta casi 40% en la población anciana, con una incidencia anual de 3.3% en este subgrupo de pacientes.8 Entre quienes sufren insuficiencia cardiaca, la prevalencia de individuos con diabetes es dos veces más que en la población general.7 El estudio Framingham mostró un aumento de la incidencia de insuficiencia cardiaca de 2.4 veces en la población diabética masculina y de hasta 5.1 veces en las mujeres.5 Tras un infarto del miocardio existe también una mayor incidencia de insuficiencia cardiaca en pacientes diabéticos que en no diabéticos.11,12 Varios autores han propuesto la existencia de una predisposición inherente a la diabetes, que haría a los pacientes diabéticos más susceptibles a desarrollar insuficiencia cardiaca y tener peor pronóstico, comparados con la población no diabética.13 Hasta hace algunos años la enfermedad cardiaca del diabético se había considerado semejante a la del no diabético; las únicas diferencias eran la aterosclerosis coronaria precoz y la cardiopatía hipertensiva. Sin embargo, la observación clínica de estos enfermos en los últimos años ha mostrado otras diferencias.

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En la actualidad se sabe que las alteraciones cardiacas que pueden presentarse en el paciente diabético son:13 1. Cardiopatía isquémica por aterosclerosis prematura. 2. Miocardiopatía diabética. a. Enfermedad de pequeños vasos. b. Presencia de tejido conectivo del miocardio. 3. Alteración en el funcionamiento autónomo del corazón. El término miocardiopatía diabética hace referencia a una entidad nosológica que afecta al miocardio de los pacientes con diabetes y causa un amplio espectro de anormalidades estructurales que llevan a la hipertrofia ventricular izquierda y a la disfunción sistólica y diastólica o a una combinación de ambas.13,14

PREVALENCIA La verdadera prevalencia de la miocardiopatía diabética no se conoce con exactitud debido al carácter subclínico de esta entidad en los primeros estadios. Algunos estudios la han reportado desde 30 hasta 75%; esta última cifra mediante la disfunción diastólica al aplicar técnicas de Doppler tisular y modo M–color, así como con la maniobra de Valsalva.15,16

ETIOPATOGENIA Los mecanismos fisiopatogénicos más importantes que se han propuesto en el desarrollo de la miocardiopatía diabética comprenden: alteraciones metabólicas, fibrosis intersticial e hipertrofia miocelular, enfermedad microvascular y disfunción autonómica (cuadro 10–1).

Alteraciones metabólicas A nivel celular, la miocardiopatía diabética se asocia con alteraciones del metabolismo de los ácidos grasos y de la homeostasis del calcio, lo que puede producir mayor lesión miocárdica de la pared ventricular y deterioro de la contractilidad del miocardiocito.17 Estudios realizados en animales señalan que la diabetes inducida experimentalmente produce efectos en el transporte celular del calcio, de–

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Cuadro 10–1. Patogenia de la miocardiopatía diabética 1. Alteraciones metabólicas como la depleción del transportador de glucosa 4, aumento de los ácidos grasos libres, deficiencia de carnitina y cambios en la homeostasis del calcio 2. Fibrosis miocárdica en asociación con el incremento de angiotensina II, factor de crecimiento insulínico tipo 1 y citocinas inflamatorias 3. Enfermedad microvascular, lo que provoca microangiopatía, alteración de la reserva coronaria y disfunción endotelial 4. Neuropatía autonómica cardiaca, es decir, denervación y alteraciones en los valores de catecolaminas

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5. Resistencia insulínica, la cual se traduce en hiperinsulinemia y sensibilidad a la insulina reducida

defectos en las proteínas contráctiles e incremento en la formación de colágeno que ocasiona cambios anatómicos y fisiológicos del miocardio.18–20 Otros estudios revelan incremento en la utilización de ácidos grasos asociados al descenso en la utilización de glucosa, lo cual conduce a una acumulación de ácidos grasos tóxicos intermedios que posteriormente inhiben la utilización de glucosa por el miocardio. Esto puede ocasionar una depleción de ATP, aumento en el consumo de oxígeno miocárdico y deterioro del rendimiento miocárdico.21 En cuanto a la relación entre el control glucémico y las anormalidades miocárdicas en el corazón del paciente con diabetes, sigue siendo controvertida.22 Así, mientras un gran número de estudios preconizan el buen control glucémico para la prevención del desarrollo de la miocardiopatía diabética,23–25 otros tantos reportan una falta de correlación entre ambos.22,26,27 El Strong Heart Study mostró una correlación entre valores elevados de hemoglobina glucosilada en pacientes diabéticos y alteraciones en la relajación miocárdica.28 Estos hallazgos han sido confirmados posteriormente por otros autores, quienes demostraron un peor control glucémico en relación con mayores presiones de llenado ventriculares,38 y un peor grado de contracción sistólica en pacientes con valores elevados de hemoglobina glucosilada.34

Fibrosis miocárdica Los hallazgos histopatológicos más destacados en los pacientes diabéticos son la presencia de fibrosis perivascular o intersticial y la hipertrofia miocelular, siendo el incremento de la matriz extracelular del intersticio de la pared ventricular colágeno tipo VI.7,29 También se ha encontrado acúmulo de material PAS–positivo (probablemente una glucoproteína) e incremento de las concentraciones miocárdicas de triglicéridos y colesterol.29 La acumulación de colágeno en el miocardio diabético puede deberse, en parte, a la alteración en la degradación del colágeno resultante de la glucosilación

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de los residuos de lisina en este tejido.13 Otros mecanismos propuestos son el incremento de la angiotensina II y de sus receptores, que podrían inducir fibrosis del miocito a través de un aumento de la lesión oxidativa, activando la apoptosis celular y la necrosis.30,31 La apoptosis del miocito se ha relacionado directamente con los valores de glucosa, de angiotensina II y con una reducción de los valores del factor de crecimiento insulínico tipo 1, el cual tiene propiedades antiapoptósicas.13,32,33 La glucosilación proteica podría desempeñar un papel crucial en la lesión del miocardio del corazón del paciente diabético a través de los productos avanzados de glucosilación (AGE), los cuales se unen a sus receptores (RAGE), con activación de la proteína cinasa C, e inducen la cascada inflamatoria con liberación de citocinas y factores de crecimiento que finalmente condicionan el aumento de la fibrosis miocárdica.

Enfermedad microvascular Desde 1960, con los estudios de Blumenthal,34 quedó plenamente demostrado que una buena parte de los pacientes diabéticos presentan alteraciones de las pequeñas arterias intramiocárdicas que consisten en disminución de la luz de los vasos por un material PAS–positivo formado de lípidos y mucopolisacáridos; se observaron también áreas de fibrosis, fibroelastosis y engrosamiento de la íntima. Lesiones similares a las que se observan en la glomerulosclerosis diabética. Posteriormente Hamby,35 al analizar a 80 pacientes con enfermedad cardiaca idiopática, encontró que 22.5% de los enfermos tenían diabetes mellitus. La arteriografía coronaria en ellos fue normal, pero las autopsias mostraron las alteraciones descritas por Blumenthal. Rubler y col.14 hallaron anormalidades semejantes a las descritas por Hamby; sin embargo, sus pacientes presentaban hipertensión arterial y glomeruloesclerosis diabética. Por medio de técnicas especializadas a base de una resina siliconizada se observaron microaneurismas saculares en arteriolas y capilares del corazón de pacientes con diabetes de larga evolución;36 estos microaneurismas y el engrosamiento de la membrana basal de los capilares son característicos de la microangiopatía diabética. Con estos estudios se demostró que la microangiopatía del corazón es similar a la que se presenta en la retina y en el riñón. La causa de la lesión de los pequeños vasos se desconoce, pero se piensa que podría ser por hipoxia o alteraciones metabólicas, situaciones que tal vez se perpetúan mutuamente. Las alteraciones microvasculares también se han relacionado con la etiopatogenia de la miocardiopatía diabética. La disfunción endotelial es a la vez un pre-

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cursor y una consecuencia de la aterosclerosis. La diabetes mellitus, la hiperglucemia y la dislipidemia contribuyen a la disfunción endotelial. Cuando ésta ocurre la célula endotelial ve alterada su capacidad de producción de óxido nítrico, aumenta la producción de prostaglandinas vasoconstrictoras, proteínas glucosiladas, moléculas de adhesión y factores de crecimiento plaquetario, lo que conduce a una alteración del tono vasomotor y de la permeabilidad vascular. Los cambios anatómicos que sufre el miocardio en presencia de diabetes son similares a los que se producen en el glomérulo, tales como el aumento de espesor de la membrana basal, la reducción de la densidad capilar y el aumento de la permeabilidad vascular, con el consecuente aumento del volumen extracelular.37,38 Este aumento de espesor de la membrana dificulta la difusión de oxígeno a la mitocondria, lo cual facilita la apoptosis y la fibrosis. El Strong Heart Study39 mostró una asociación entre las anormalidades de las funciones sistólica y diastólica encontradas en pacientes diabéticos y el grado de microalbuminuria. Sin embargo, no está claro qué papel desempeñan las alteraciones de la microvasculatura coronaria en el desarrollo de la miocardiopatía diabética. Se han formulado diversas teorías para explicar las causas de la disfunción ventricular asintomática en reposo, que puede observarse en pacientes diabéticos con coronariografía y ecocardiogramas de estrés normales y con una reserva sistólica preservada, que prácticamente descarta la etiología isquémica como causa de la miocardiopatía diabética.

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Neuropatía autonómica cardiaca Se ha planteado que la neuropatía autonómica secundaria a la diabetes mellitus en el corazón está asociada con las alteraciones en el flujo coronario y en la funcionalidad cardiaca, lo que contribuye a la alteración de la función diastólica.37,40 Las alteraciones cardiacas se ponen de manifiesto por la atenuación de la frecuencia cardiaca con la respiración, la maniobra de Valsalva, la reducción de la variabilidad de la frecuencia cardiaca y la reducción de la recuperación de la frecuencia cardiaca después del ejercicio. La presencia de neuropatía autonómica cardiaca asociada a disfunción diastólica se ha demostrado en diversos estudios.37,40 Las técnicas de imagen, como la tomografía computarizada por emisión de fotón único y la tomografía por emisión de positrones, confirman la evidencia de denervación18 en pacientes con miocardiopatía diabética.

Resistencia insulínica La resistencia insulínica se ha asociado con hipertensión, enfermedad coronaria y diabetes, así como con anormalidades precoces en la función cardiaca y en la contractilidad del miocito.41 Entre los mecanismos que explican los efectos nocivos de la resistencia insulínica en la miocardiopatía diabética y en la IC figuran

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los siguientes: el aumento de la oxidación y concentración de ácidos grasos libres y la presencia de valores elevados del factor de necrosis tumoral alfa (TNF–a). También se ha relacionado la existencia de resistencia insulínica con la presencia de hipertrofia ventricular o aumento de la masa cardiaca.

CLÍNICA La miocardiopatía diabética es una entidad que cursa fundamentalmente de forma asintomática en sus estadios iniciales. Conforme se hacen más evidentes las alteraciones en la función cardiaca, comienzan a aparecer los datos de insuficiencia cardiaca (cuadros 10–2 y 10–3). Los pacientes con diabetes tipo 2 suelen mostrar una reducción de la capacidad de ejercicio, que se pone de manifiesto tanto por el descenso del pico de consumo de oxígeno como por el consumo de oxígeno a valores submáximos de ejercicio.42

DIAGNÓSTICO Ecocardiografía En la actualidad, la ecocardiografía es la técnica de elección para identificar la disfunción ventricular asintomática.43

Cuadro 10–2. Criterios de Framingham para el diagnóstico de la insuficiencia cardiaca* Criterios mayores: Disnea paroxística nocturna Ortopnea Ingurgitación yugular Estertores crepitantes Tercer ruido Cardiomegalia radiológica Edema pulmonar por radiografía Criterios menores: Edema de miembros inferiores Tos nocturna Disnea de esfuerzo Hepatomegalia Derrame pleural Frecuencia cardiaca mayor de 120 Pérdida de más de 4.5 kg en cinco días con tratamiento diurético * Para el diagnóstico de insuficiencia cardiaca se requiere la presencia de dos criterios mayores o de un criterio mayor y dos menores. Circulation 1993;88:107.

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Cuadro 10–3. Clasificación de la New York Heart Association Capacidad funcional Clase I Clase II Clase III Clase IV

Valoración objetiva Pacientes con enfermedad cardiaca pero sin síntomas Pacientes con enfermedad cardiaca, con síntomas con actividad física moderada Pacientes con enfermedad cardiaca, con síntomas con actividad física ligera Pacientes con enfermedad cardiaca con síntomas en reposo

Adaptado de New York Heart Association: Diseases of the heart and blood vessels. Nomenclature and criteria for diagnosis. 6ª ed. Boston, Little Brown, 1964:114.

Diagnóstico de la disfunción diastólica La valoración no invasiva de la disfunción diastólica recae fundamentalmente en los estudios del flujo transmitral mediante Doppler y las mediciones de las velocidades de llenado, tiempo de desaceleración, tiempo de relajación isovolumétrico y valoración de los patrones de flujo. Determinación de la disfunción sistólica Tradicionalmente se atribuye a la miocardiopatía diabética la aparición de alteraciones en la función diastólica, sobre todo en los primeros estadios de la enfermedad. Sin embargo, los resultados obtenidos recientemente en diversos trabajos muestran alteraciones de la función sistólica en pacientes diabéticos en estadios precoces, tal vez debido al uso de técnicas más sensibles, como la medición del pico de velocidad sistólica.16

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Otros métodos de imagen La valoración de la función cardiaca puede llevarse a cabo mediante otras técnicas de imagen (resonancia magnética, tomografía por emisión de positrones y otras) o técnicas invasivas que determinen las presiones de llenado en un laboratorio de hemodinámica. Sin embargo, puesto que la miocardiopatía diabética es una entidad que cursa en su inicio de una forma asintomática estas técnicas más sofisticadas carecen de utilidad como herramienta de tamizaje.

MARCADORES BIOLÓGICOS Péptidos natriuréticos Son hormonas contrarreguladoras relacionadas con la homeostasis y el remodelado ventricular que se secretan desde los miocardiocitos en respuesta a la disten-

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sión de la pared.44 El péptido natriurético cerebral (BNP) es un marcador del grado de disfunción sistólica y diastólica que también se encuentra elevado en la hipertrofia ventricular y en la enfermedad coronaria.45–48 Los valores de BNP presentan también una estrecha relación con la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) y con el pronóstico del paciente.44,49–53 Algunos estudios han revelado la utilidad del BNP en el diagnóstico de la disfunción ventricular como herramienta de tamizaje en población asintomática.51–53 Sin embargo, existe cierta controversia sobre la utilidad de los péptidos natriuréticos en la miocardiopatía diabética.7

TRATAMIENTO Los mecanismos de alteración del metabolismo, la fibrosis miocárdica, la enfermedad microvascular, la neuropatía autonómica y la resistencia insulínica que confluyen en la miocardiopatía diabética podrían implicar que varios tratamientos fuesen efectivos para prevenir o retrasar la aparición de la miocardiopatía o de sus complicaciones. Estas medidas terapéuticas incluyen, en primer lugar, el control metabólico de la hiperglucemia a través de la alimentación, el ejercicio y el empleo de fármacos antidiabéticos; administración de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAS), inhibidores de los receptores de angiotensina, betabloqueadores, hipolipemiantes y fármacos antioxidantes. El deficiente control glucémico se asocia con un mayor riesgo de mortalidad, con un incremento de 11% por cada 1% de aumento en los valores de hemoglobina glucosilada,54 la cual se relacionó recientemente con la insuficiencia cardiaca.55 Pese a que el control diabético podría considerarse a priori una estrategia importante para la prevención del desarrollo de la miocardiopatía diabética, la mayoría de los estudios no han conseguido demostrar que un intenso control glucémico tenga repercusiones terapéuticas.37,39,43 La mayor parte de los trabajos que exponen un beneficio en la función cardiaca derivado de un mayor control diabético se han referido al uso de insulina como fármaco terapéutico.56,57 Empero, se debe intentar conseguir el mayor control glucémico posible en el paciente diabético, independientemente de los resultados obtenidos en los distintos ensayos clínicos, a fin de evitar complicaciones microvasculares y macrovasculares en otros órganos blanco. Si bien tradicionalmente el uso de betabloqueadores en pacientes diabéticos estaba limitado debido a los efectos adversos en la resistencia insulínica y el encubrimiento de una posible hipoglucemia, un conocimiento más profundo de la insuficiencia cardiaca y del papel del sistema nervioso simpático en su etiopatogenia ha hecho que los betabloqueadores sean hoy en día un tratamiento esen-

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Estadio C Enfermedad estructural previa sintomatología actual

Estadio A Riesgo elevado no síntomas

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Estadio D Síntomas refractarios que requieren intervención especial

Estadio B Enfermedad cardiaca estructural sin síntomas

Hospitalizar Trasplante, RAV Inotrópicos Antagonistas de aldosterona, nesitiride Considerar equipo multidisciplinario Revascularización, cirugía de la válvula mitral Resincronización si existe bloqueo de rama Restricción dietética, diuréticos y digoxina IECAS y betabloqueadores en todos los pacientes

IECAS o ARA en todos los pacientes, betabloqueadores en pacientes seleccionados Tratar la hipertensión, diabetes, dislipidemia, IECAS o ARA en algunos pacientes Reducción de factores de riesgo, educación del paciente y su familia

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Figura 10–1. Estadios de insuficiencia cardiaca y opciones de tratamiento para la insuficiencia cardiaca. Jessup M, Brozena S: N Engl J Med 2003;348:2007–2018.

cial de la insuficiencia cardiaca. Puesto que en los nuevos criterios diagnósticos de insuficiencia cardiaca58,59 se considera la presencia de diabetes como estadio A, parece apropiada la inclusión de betabloqueadores en el tratamiento de este estadio precoz, a fin de prevenir o revertir cualquier remodelado ventricular. Los bloqueadores beta deberían prescribirse a cualquier paciente diabético con síntomas de insuficiencia cardiaca, salvo que existan contraindicaciones específicas para ello (figura 10–1). Los IECA constituyen la piedra angular en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Su uso ha demostrado un descenso en la hipertrofia ventricular y la fibrosis miocárdica, prevención del remodelado ventricular, mejoría de la función endotelial, modulación de la respuesta inflamatoria y disminución de la resistencia insulínica.60 Actúan facilitando el flujo sanguíneo a través de la microcirculación; esto favorece la llegada de la glucosa a los tejidos, lo que a su vez contribuye a la mejora de la resistencia insulínica.61 La mejora de la microcirculación coronaria podría coadyuvar también a la mejora de la miocardiopatía diabética atribuida a la enfermedad microvascular. La acción de los IECA sobre la angiotensina puede mejorar la fibrosis del miocardio y los cambios estructurales y funcionales que experimenta.61 Numerosos estudios señalan los beneficios del uso de los IECA en la insuficiencia cardiaca (CONSENSUS, SOLV–D, HOPE, AIRE y

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otros).60 El estudio HOPE demostró una reducción de 33% en el desarrollo de una nueva insuficiencia cardiaca62 y de 44% en el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2.63 Como la aparición de la fibrosis miocárdica se manifiesta en estadios iniciales de la enfermedad,38 el control de la misma debe iniciarse de manera precoz, antes de que aparezcan las alteraciones y complicaciones de la enfermedad, y no reservarse para pacientes hipertensos o con microalbuminuria. Aparte de los efectos en los valores séricos del colesterol en pacientes dislipidémicos, los beneficios de las estatinas en otras poblaciones han llevado a pensar en la existencia de efectos pleiotrópicos.64 Recientemente Mozaffarian y col.65 revelaron que el tratamiento con estatinas en pacientes con insuficiencia cardiaca grave reduce 62% el riesgo de muerte (tras haber ajustado por edad, sexo, clase de la NYHA y fracción de eyección). Un análisis posterior en pacientes con insuficiencia cardiaca de moderada a grave siguió mostrando una clara reducción del riesgo de muerte en pacientes cuyo tratamiento incluía estatinas.66 Los beneficios de las estatinas en diabéticos, independientemente de sus valores de colesterol y de los antecedentes de cardiopatía isquémica, se expusieron recientemente en un amplio estudio aleatorizado.67 Si bien el empleo sistemático de las estatinas en todos los pacientes diabéticos no está aún consensado, parece que cada vez hay más acuerdo sobre su uso en pacientes diabéticos de alto riesgo, independientemente de sus valores de colesterol, y en el tratamiento más agresivo de la dislipidemia en estos pacientes.67,68

CONCLUSIONES La miocardiopatía diabética es una entidad muy prevalente en la población diabética; conduce a una disfunción ventricular progresiva y al desarrollo de insuficiencia cardiaca, la cual presenta altas tasas de morbimortalidad. Por ello, todo paciente diabético debe seguir un control exhaustivo de los factores de riesgo y seguimiento clínico. En caso de presentar síntomas indicativos de disfunción cardiaca, parece preceptiva la realización de un ecocardiograma para valorar la función sistólica y diastólica, así como para descartar una causa isquémica de los síntomas. Al resto de pacientes debería realizárseles determinaciones sistemáticas y periódicas de marcadores biológicos como el BNP, microalbuminuria y marcadores inflamatorios. La elevación asintomática de los valores de BNP y microalbuminuria justifican la realización de un ecocardiograma. No está claro el papel de los marcadores inflamatorios, pero quizá puedan aportar información sobre otros procesos concurrentes, por lo que su lectura debe enmarcarse en el paciente individualmente. Hoy en día, según las recomendaciones que los Centers for Dis-

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ease Control y la American Heart Association69 han publicado conjuntamente, la solicitud de marcadores inflamatorios, concretamente de la proteína C reactiva de alta sensibilidad, para la valoración de peligro cardiovascular en una población de riesgo intermedio de enfermedad cardiovascular (entre 10 y 20% a los 10 años), como sería la población diabética, constituye una indicación de clase IIa, con un nivel de evidencia B. Aunque no existe un tratamiento específico para la miocardiopatía diabética, en un paciente diagnosticado se debe hacer un control agresivo de los factores de riesgo e incluir en el tratamiento individualizado los fármacos que han demostrado beneficio en el paciente diabético y en la insuficiencia cardiaca.

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REFERENCIAS 1. Guthrie D: A history of medicine. J. B. Lippincott, 1946. 2. Kannel WB, McGee DL: Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham Study. Circulation 1979;59:8–13. 3. Esmatjes E, Vidal J: Repercusión cardiaca de la diabetes mellitus. Patología del corazón de origen extracardiaco (IX). Rev Esp Cardiol 1998;51:661–670. 4. Marwick TH: Diabetes heart disease. Heart 2006;92:296–300. 5. Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP: Role of diabetes in congestive heart failure. The Framingham Study. Am J Cardiol 1976;34:29–34. 6. Coughlin SS, Pearle DL, Baughman KL, Wasserman A, Tefft MC: Diabetes mellitus and risk of idiopathic dilated cardiomyopathy. The Washington DC Dilated Cardiomyopathy Study. Ann Epidemiol 1994;4:67–74. 7. Nichols GA, Hillier TA, Erbey JR, Brown JB: Congestive heart failure in type 2 diabetes: prevalence, incidence, and risk factors. Diabetes Care 2001;24:1614–1619. 8. Bertoni AG, Hundley WG, Massing MW, Bonds DE, Burke GL et al.: Heart failure prevalence, incidence, and mortality in the elderly with diabetes. Diabetes Care 2004;27:699– 703. 9. Bell DSH: Heart failure. The frequent, forgotten and often fatal complication of diabetes. Diabetes Care 2003;26:2433–2441. 10. Redfield MM, Jacobsen SJ , Burnett JC Jr, Mahoney DW, Bailey KR et al.: Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA 2003;289:194–202. 11. De Groote P, Lamblin N, Mouquet F, Plinchon D, McFadden E et al.: Impact of diabetes mellitus on long–term survival in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2004; 25:656–662. 12. Zuanetti G, Latini R, Maggioni AP, Santoro L, Franzosi MG, GISSI–2 Investigators: Influence of diabetes on mortality in acute myocardial infarction: data from the GISSI–2 study. J Am Coll Cardiol 1993;22:1788–1794. 13. Prins JB, Fang ZY, Marwick TH: Diabetic cardiomyopathy: evidence, mechanism and therapeutic implications. Endocr Rev 2004;25:543–567. 14. Rubler S, Dlugash J, Yuceoglu YZ, Kumral T, Branwood AW et al.: New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am J Cardiol 1972;30;595–602.

184

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(Capítulo 10)

15. Porier P, Bogaty P, Garneau C, Marois L, Dumesnil JG: Diastolic dysfunction in normotensive men with well–controlled type 2 diabetes: importance of maneuvers in echocardiographic screening for preclinical diabetic cardiomyopathy. Diabetes Care 2001;24:5–10. 16. Boyer JK, Thanigaraj S, Schechtman KB, Pérez JE: Prevalence of ventricular diastolic dysfunction in asymptomatic normotensive patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2004;93:870–875. 17. Feener EP, King GL: Vascular dysfunction in diabetes mellitus. Lancet 1997;350(Suppl): 9–13. 18. Canguly PK. Pierce GNG, Dhalla KS, Dhalla NS: Defective sarcoplasmic calcium transport in diabetic cardiomyopathy. Am J Physiol 1983;244:E528–E535. 19. Glacomelli F, Weiner J: Primary myocardial disease in the diabetic mouse an ultrastructural study. Lab Invest 1979;40:460–473. 20. Regan TJ, Wu CF, Oldewurtel HA, Haider B: Myocardial composition and function in diabetes: the effects of chronic insulin use. Circ Res 1981;49:1268–1277. 21. Rodríguez B, McNeill JH: The diabetic heart: metabolic causes for the development of a cardiomyopathy. Cardiovasc Res 1992;26:913–922. 22. Cosson S, Kevorkian JP: Left ventricular diastolic dysfunction: an early sign of diabetic cardiomyopathy? Diabetes Metab 2003;29:455–466. 23. Giles TD: The patient with diabetes mellitus and heart failure: at–risk issues. Am J Med 2003;115:107S–110S. 24. Fang ZY, Schull MR, Downey M, Prins J, Marwick TH: Determinants of subclinical diabetic heart disease. Diabetologia 2005;48:394–402. 25. Bell DSH: Diabetic cardiomyopathy. Diabetes Care 2003;26:2949–2951. 26. Pilate SU, Abraria C, Emanuele NV: Two years of intensive glycemic control and LV function in the veterans affairs cooperative study in type 2 diabetes mellitus (VA CSDM). Diabetes Care 2000;23:1316–1320. 27. Suys BE, Katier N, Rooman RP, Matthys D, Op de Beeck L et al.: Female children and adolescents with type 1 diabetes have more pronounced early echocardiographic signs of diabetic cardiomyopathy. Diabetes Care 2004;27:1947–1953. 28. Lui JE, Palmieri V, Roman MJ, Bella JN, Fabsitz R et al.: The impact of diabetes on left ventricular filling pattern in normotensive and hypertensive adults: the Strong Heart Study. J Am Coll Cardiol 2001;37:1943–1949. 29. Spector KS: Diabetic cardiomiopathy. Clin Cardiol 1998;21:885–887. 30. Wold LE, Ceylan–Isik AF, Ren J: Oxidative stress and stress signaling: menace of diabetic cardiomyopathy. Acta Pharmacological Signa 2005;26:908–917. 31. Anguera I, Magriñá J, Setoain FJ, Esmatges E, Paré C et al.: Bases anatomoclínicas de la disfunción ventricular latente en diabéticos insulinodependientes. Rev Esp Cardiol 1998; 51:43–50. 32. Avogaro A, Vigili de Kreutzenberg S, Negut C, Tiengo A, Scognamiglio R: Diabetic cardiomyopathy: a metabolic perspective. Am J Cardiol 2004;93(Suppl):13–16. 33. Fang ZY, Schull MR, Downey M, Prins J, Marwick TH: Determinants of subclinical diabetic heart disease. Diabetologia 2005;48:394–402. 34. Blumenthal HI, Alex M, Goldenberg S: A study of lesions of the intramural artery branches in diabetes mellitus. Arch Pathol 1960;70:27–42. 35. Hamby RI, Zonereich SL: Primary myocardial disease and diabetes mellitus. JAMA 1974; 229:1749–1754. 36. Factor SM, Okun EM , Minase T: Capillary microaneurysms in the human diabetic heart. N Engl J Med 1974;32:384–390.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Miocardiopatía diabética

185

37. Gil OI, Kasaki C: Miocardiopatía diabética. Med Clin 2006;127(15):589–594. 38. Momiyama Y, Atsumi Y, Ohsuzu F, Ui S, Morinaga S et al.: Rapid progression of cardiomyopathy in mitochondrial diabetes. Jpn Circ J 1999;63:130–132. 39. Monteagudo PT, Moisés VA, Kohlmann O Jr, Ribeiro AB, Lima VC et al.: Influence of autonomic neuropathy upon LV dysfunction in insulin–dependent diabetic patients. Clin Cardiol 2000;23:371–375. 40. Hintz KK, Ren J: Prediabetic insulin resistance is not permissive to the development of cardiac resistance to insulin–like growth factor I in ventricular myocytes. Diabetes Res Clin Pract 2002;55:88–98. 41. Fang ZY, Schull MR, Downey M, Prins J, Marwick TH: Determinants of subclinical diabetic heart disease. Diabetologia 2005;48:394–402. 42. Fang ZY, Yuda S, Anderson V, Short L, Case C et al.: Echocardiographic detection of early diabetic myocardial disease. J Am Coll Cardiol 2003;41:611–617. 43. Levin ER, Gardner DG, Samson WK: Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998;339:321– 328. 44. Murakami Y, Shimada T, Inoue S, Shimizu H, Ohta Y et al.: New insights into the mechanism of the elevation of plasma brain natriuretic polypeptide levels in patients with left ventricular hypertrophy. Can J Cardiol 2002;18:1294–1300. 45. Goetze JP, Christoffersen C, Perko M, Arendrup H, Rehfeld JF et al.: Increased cardiac BNP expression associated with myocardial ischemia. FASEB J 2003;17:1105–1107. 46. Yamaguchi H, Yoshida J, Yamamoto K, Sakata Y, Mano T et al.: Elevation of plasma brain natriuretic peptide is a hallmark of diastolic heart failure independent of ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 2004;43:55–60. 47. Lubien E, De María A, Krishnaswamy P, Clopton P, Koon J et al.: Utility of B–natriuretic peptide in detecting diastolic dysfunction. Comparison with Doppler velocity recordings. Circulation 2002;105:595–601. 48. Ueda R, Yokouchi M, Suzuki T, Otomo E, Katagiri T: Prognosis value of high plasma brain natriuretic peptide concentrations in very elderly persons. Am J Cardiol 2003;114: 226–270. 49. Bay M, Parner J, Hassager C, Nielsen H, Krogsgaard K et al.: NT–ProBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function. Heart 2003;89:150–154. 50. Cosín AJ, Hernández MA, Díez Gil JL, Capdevila CC, Salvador SA et al.: Valor de nivel de NTProBNP en población adulta extrahospitalaria. Rev Esp Cardiol 2003;56:236–244. 51. Pfister R, Scholz M, Wielckens K, Erdmann E, Schneider CA: Use of NT–ProBNP in routine testing and comparison to BNP. Eur Heart J 2004;6:289–293. 52. Seino Y, Ogawa A, Yamashita T, Fukushima M, Ogata K et al.: Application of NT– ProBNP and BNP measurements in cardiac care: a more discerning marker for the detection and evaluation of heart failure. Eur Heart J 2004;6:296–300. 53. Adler AI, Neil HA, Manley SE, Holman RR, Turner RC: Hyperglycemia and hiperinsulinemia at diagnosis of diabetes and their association with subsequent cardiovascular disease in the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 47). Am Heart J 1999; 138:S353–S359. 54. Iribarren C, Karter AJ, Go AS, Ferrara A, Liu J Y et al.: Glycemic control and heart failure among adult patients with diabetes. Circulation 2001;103:2668–2673. 55. Hansen A, Johansson BL, Wahren J, von Bibra H: C–peptide exerts beneficial effects on myocardial blood flow and function in patients with type 1 diabetes. Diabetes 2002;51: 3077–3082.

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56. Von Bibra H, Hansen DV, Bystedt T, Malmberg K, Ryden L: Augmented metabolic control improves myocardial diastolic and perfusion in patients with non–insulin dependent diabetes. Heart 2004;90:1483–1484. 57. Haas SJ, Vos T, Gilbert RE, Krum H: Are blockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta– analysis of large–scale clinical trials. Heart 2003;146:848–853. 58. Hunt SA, Baker DN, Chin MH, Cinquegrani MP, Feldman AM et al.: American College of Cardiology/American Heart Association: ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task force on the practice guidelines (committee to revise 1995 guidelines for the evaluation and management of heart failure). J Am Coll Cardiol 2001;38:2101–1213. 59. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary. J. Heart Lung Transplant 2002;21:189–203. 60. Abdulla J, Pogue J, Abildstrom SZ, Kober L, Christiensen E et al.: Effect of angiotensin–converting enzyme inhibition on functional class in patients with left ventricular systolic dysfunction; a meta–analysis. Eur J Heart Fail 2006;8:90–96. 61. Rosen R, Rump AF, Rosen P: The ACE–inhibitor captopril improves myocardial perfusion in spontaneously diabetic (BB) rats. Diabetologia 1995;38:509–517. 62. Arnold JM, Yusuf S, Young J, Mathew J, Johnstone D et al.: Prevention of heart failure in patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study. Circulation 2003; 107:1284–1290. 63. Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf B, Pogue J, Bosch J et al.: Ramipril and the development of diabetes. JAMA 2001;286:1882–1885. 64. Callahan AS: Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms. Curr Atheroscler Rep 2003;5:33–37. 65. Mozaffarian D, Nye R, Levy WC: Statin therapy is associated with lower mortality among patients with severe heart failure. Am J Cardiol 2004;93:1124–1129. 66. Horwich TB, MacLellan WR, Fonrow GC: Statin therapy is associated with improved survival in ischaemic and non–ischaemic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004;43:642–648. 67. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R: MRC/BHF heart protection study of cholesterol–lowering with simvastatin in 5 963 people with diabetes: a randomized placebo–controlled trial. Lancet 2003;361:2005–2016. 68. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR et al.: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/Tex–CAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615–1622. 69. Smith SC, Anderson JL, Cannon RO, Fadl YY, Koening W et al.: CDC/AHA workshop on markets of inflammation and cardiovascular disease. Application to clinical and public health practice. Report from the clinical practice discussion group. Circulation 2004;110: e550–e553.

11 Pie diabético José Alejandro Espejel Blancas

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INTRODUCCIÓN De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el International Working Group on the Diabetic Foot, el pie diabético se define como la condición de los pacientes con úlceras, infección o destrucción del tejido profundo, asociado con anormalidades neurológicas y varios grados de enfermedad vascular periférica en la extremidad inferior.1 Alrededor de 5% de los pacientes con diabetes tienen una historia de úlceras en los pies, y cerca de 15% de dichos pacientes están ligados a esta complicación en algún momento de su vida. La prevalencia de las úlceras en pie diabético en países desarrollados es de 4 a 10%. La mayor preocupación del paciente con pie diabético es la amputación. Entre 40 y 70% de las amputaciones no traumáticas en extremidades inferiores se practican en pacientes con diabetes, y 85% de estos pacientes preceden a una úlcera en el pie. Las causas más comunes de amputación son la isquemia y la infección; la gangrena o una úlcera no tratada conducen a la amputación de 50 a 70% de los casos, y la infección de 20 a 50% de los pacientes. Existen dos tipos de úlcera: la neuropática y la isquémica, aunque una gran cantidad de pacientes presentan un cuadro clínico, es decir, neuropático e isquémico, que generalmente se complica con un proceso infeccioso agregado. En pacientes con diabetes, las úlceras isquémicas puras son menos comunes y la mayoría de las úlceras son neuropáticas puras o mixtas neuroisquémicas.1,2

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(Capítulo 11)

EPIDEMIOLOGÍA El pie diabético es una complicación crónica de la diabetes mellitus (DM) que ocurre con frecuencia en pacientes de más de 60 años de edad. Existe un incremento global en la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM–2), y el impacto es más evidente en países en vías de desarrollo. Mientras que la mayoría de las personas con DM en países desarrollados tienen alrededor de 65 años de edad, el promedio de edad de la población diabética en países en vías de desarrollo como India y China está entre 45 y 65 años.3 Muchos países en vías de desarrollo con alta prevalencia de DM —India, Sudáfrica, Brasil, Tanzania, por citar algunos— enfrentan un incremento en la incidencia de complicaciones diabéticas, entre las cuales el problema del pie diabético es la mayor causa de hospitalización. En el África subsahariana las complicaciones del pie diabético, particularmente las úlceras, constituyen un problema mayor de salud pública que significa costos onerosos y una alta mortalidad.4 La enfermedad arterial periférica es casi tres veces más frecuente en diabéticos. Comparadas con edad y sexo, las lesiones arteriales son más difusas, frecuentemente bilaterales y tienden a envolver arterias debajo del nivel de la rodilla. La isquemia es responsable de casi 50% de los casos de úlcera. La DM–2 se ha convertido en una pandemia progresiva. Su prevalencia en EUA es de 5% y en nuestro país se calcula que existe una población de 1.5 a 2 millones de diabéticos. Desde el punto de vista de salud pública, la DM se identifica como un problema de alta prioridad. En los países en vías de desarrollo se ha reconocido un importante aumento en la prevalencia de la enfermedad; cada año la incidencia de diabetes mellitus se incrementa y, para el año 2030, se estima que 366 millones de personas en el mundo padecerán DM. En el periodo comprendido entre 1980 y 1986, en el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) se comparó la diabetes mellitus contra el resto de los padecimientos del sistema: la DM–2 registró un crecimiento desproporcionado en los egresos hospitalarios (55.1%), con una letalidad cinco veces mayor y duplicación de la estancia hospitalaria, así como de los costos.5 En México, además de presentarse una elevada prevalencia de DM, la información respecto a la naturaleza del problema y sus complicaciones es escasa; es más, las diferentes instituciones de salud ofrecen estadísticas que en muchos casos no concuerdan. Asimismo, es difícil estimar la epidemiología de la DM debido a la falta de estandarización de las pruebas diagnósticas y la selección de pacientes. A pesar de esto, se sabe que el riesgo de una persona con diabetes mellitus de presentar úlcera en pies es de 25%. Se calcula que cada 30 seg se amputa algún miembro pélvico en el mundo a consecuencia de la DM y ésta es la primera causa de hospitalización por las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus. Casi 80% de las amputaciones no traumáticas se llevan a cabo en pacientes con diabetes.

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ENFERMEDAD VASCULAR EN EL PACIENTE CON DIABETES La DM se define como un síndrome con componentes vasculares, metabólicos y neuropáticos interrelacionados.6 El síndrome vascular consiste en anormalidades en los vasos de mediano calibre (macroangiopatía) y los pequeños vasos (microangiopatía). La macroangiopatía podría causar evento vascular cerebral, infarto del miocardio y enfermedad vascular periférica; la expresión clínica de la microangiopatía puede ser la retinopatía diabética y la nefropatía. La enfermedad vascular diabética es la causa más importante de morbilidad y mortalidad en el paciente con diabetes. Se estima que la enfermedad vascular periférica es 20 veces más frecuente en el paciente con diabetes que en el no diabético. Debe tenerse en mente que la lesión del pie es por lo general una lesión multifactorial y, por ende, hay que considerar tanto el impacto neuropático como la infección.

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Enfermedad de los pequeños vasos El único cambio que se ha documentado ampliamente acerca de la fisiopatología de la afectación arterial en los pacientes con diabetes es la inflamación de la membrana basal, que se asocia con microangiopatía diabética en diversos grados. ¿Cómo se explica la existencia de gangrena cuando existe un buen pulso distal? En primer lugar, debe recordarse que la gangrena es el evento final de un gran número de procesos de enfermedad. Así, la infección permite la trombosis de los vasos digitales y, en consecuencia, toda la serie de acontecimientos y cambios fisiopatológicos que conducen a la gangrena. Esto aparece específicamente en una infección de espacios cerrados (como los del pie).

Microangiopatía Los estudios recientes sobre la patogénesis de la enfermedad vascular diabética demuestran la presencia de inflamación de la membrana basal en pacientes con diabetes. El grado de inflamación es variable, pero es más prominente en pacientes con diabetes insulinodependientes (tipo 1) y se asocia con las complicaciones más graves de la microangiopatía diabética, como la retinopatía, nefropatía y neuropatía. Los cambios que resultan de la inflamación de la membrana basal se relacionan directamente con la hiperglucemia, separados de una anormalidad metabólica. Esta inflamación de la membrana basal ha sido mostrada por la pérdida de al-

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búmina, lo cual posiblemente interfiere con la transferencia de nutrientes y la migración de leucocitos, retardando la cicatrización de la herida. Debe recordarse que todos los pacientes con diabetes tienen algún grado de microangiopatía y ello puede afectar severamente la presentación y los efectos clínicos de la enfermedad macrovascular.

Macroangiopatía La macroangiopatía en pacientes con diabetes no es diferente de la aterosclerosis en pacientes no diabéticos; difiere sólo en la localización de las lesiones y en la frecuencia con que ocurren. Tiene una especial predilección por las arterias situadas por debajo de la rodilla, es decir, principalmente los segmentos poplíteos y tibial.

NEUROPATÍA DIABÉTICA Es la complicación con mayor impacto en el diagnóstico y el manejo de la enfermedad vascular en el paciente con diabetes. Su forma más frecuente es la polineuropatía simétrica distal, que afecta las extremidades. Dicha neuropatía está asociada a una anormalidad metabólica” que da como resultado una desmielinización segmentaria y la pérdida de axones. Como ocurre con otras complicaciones, su severidad se relaciona con la duración de la DM y es mucho más preponderante en pacientes con DM1, lo cual afecta la enfermedad macrovascular de diversas formas. Con la pérdida de la sensibilidad, la disminución de los reflejos normales al dolor trae consigo un incremento de traumas y puede enmascarar los síntomas de claudicación e isquemia. La ausencia del reflejo de Lewis es más común en pacientes diabéticos con lesiones en el pie que en pacientes con neuropatía pero sin lesiones. La neuropatía motora causa mayor gasto en los músculos intrínsecos, cuyo resultado en la recuperación del pie predispone al trauma. Más o menos 30% de los pacientes con neuropatía tienen una neuropatía autónoma adecuada.

ÚLCERAS EN EL PIE DIABÉTICO Las úlceras en el pie son los precursores simples más frecuentes en la amputación de la extremidad inferior en personas con diabetes. El tratamiento para heridas infectadas en el pie representa una cuarta parte de todas las admisiones hospitalarias en EUA y Gran Bretaña, y constituye la causa más común para la hospitalización de pacientes con diabetes en estos países.

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Pie diabético

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Numerosos estudios observacionales han aclarado la naturaleza multifactorial de las úlceras en el pie diabético; algunos factores de riesgos identificados incluyen neuropatía periférica, enfermedad vascular, movilidad limitada, deformidades del pie, presiones anormales del pie, trauma menor, historia de ulceración o amputación. La neuropatía sensorial periférica en la fase de trauma inconsciente es el factor primario para la úlcera en pie diabético. Aproximadamente de 45% a 60% de todas las úlceras diabéticas son puramente neuropáticas, mientras que 45% tienen componentes neuropáticos e isquémicos. Según un importante estudio multicéntrico prospectivo, la neuropatía sensorial fue el componente más frecuente en la secuencia de úlcera en pacientes con diabetes. Otras formas de neuropatía también desempeñan un papel clave en la úlcera de pie diabético. La neuropatía motora provoca la atrofia muscular del crural anterior o la caída de los músculos intrínsecos que conducen a deformidades del pie tales como el pie con dedos en garra, pie equino, dedos en martillo y prominencia plantar de las cabezas de los metatarsianos, lo cual se traduce clínicamente como alteraciones en la marcha, que es causa frecuente del inicio de zonas con hiperqueratosis plantar. La neuropatía autonómica a menudo provoca piel seca con fisuras y lesiones, lo que sin duda es una puerta de entrada para las bacterias; autosimpatectomía con falla simpática, disfunción termorregulatoria y microvascular; perfusión tisular y respuesta microvascular inadecuada y alteraciones, todas ellas implicadas en la patogénesis de la úlcera. Los efectos de la neuropatía motora ocurren relativamente temprano, y la atrofia muscular del pie, con el consecuente desarrollo de dedos en martillo, desplazamiento del primer dedo y el incremento asociado en la presión de la planta del pie. Aunque algunas deformidades causan lesión plantar, las úlceras plantares, dorsales o medias se desarrollan frecuentemente como resultado de la fricción por el uso de calzado inadecuado. Las deformidades comunes incluyen amputaciones parciales previas, artropatía de Charcot o hallux valgus. Un largo estudio prospectivo encontró que la elevada presión plantar se asocia de manera significativa con la úlcera por neuropatía y la amputación. El estudio también reveló un incremento en la presión del pie, así como en el número de deformidades plantares. La presencia y los antecedentes de un trauma en la neuropatía sensorial son componentes importantes para la formación de la úlcera. Mientras que el trauma puede incluir heridas por punción y fricción, una lesión común ulcerada es moderadamente repetitiva y asociada al trauma directo del caminar diario. A menudo esto se manifiesta por la formación de callosidades o zonas de hiperqueratosis bajo las cabezas de los metatarsianos. Un reporte reciente sugiere que, aun con moderada actividad, la úlcera puede precipitarse con un alto grado de variabilidad en la actividad o en periodos de actividad. El trauma debido al calzado se identifica como un frecuente precursor de úlceras en el pie, que trae como consecuencia un gran número de amputaciones.

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 11)

INFECCIÓN EN EL PIE DIABÉTICO Las infecciones en el pie diabético son la causa más habitual de hospitalización de un paciente con diabetes, y también un factor causal importante para la amputación de la extremidad. Las infecciones son comunes en los pacientes con diabetes y suelen ser más severas que las encontradas en pacientes no diabéticos. Las personas con diabetes tienen un riesgo más elevado de desarrollar infecciones de cualquier tipo y un alto riesgo de desarrollar osteomielitis. Con una incidencia de 36.5% por año, las infecciones en las extremidades inferiores son la complicación más común en la población diabética (excluyendo la neuropatía), seguida sólo por la frecuencia de la aparición de las úlceras en el pie. Se ha documentado que las infecciones más frecuentes en el pie diabético son polimicrobianas. La hiperglucemia y la respuesta inmunitaria disminuida, así como la neuropatía y la enfermedad arterial periférica son los factores de mayor predisposición para la aparición de infecciones en el pie diabético. La diabetes no controlada reduce la habilidad de los leucocitos para hacer frente a los agentes patógenos; la isquemia también afecta esta habilidad para luchar contra las infecciones, ya que la perfusión de antibióticos en el sitio de infección está disminuida. En consecuencia, la infección puede desarrollarse, extenderse rápidamente y producir un significativo e irreversible daño tisular.

Clasificación de las infecciones en el pie diabético7 Las infecciones en el pie diabético se clasifican en función de la severidad, la extensión o desarrollo, el aspecto clínico, la localización y la etiología. Cualquier sistema de clasificación de estas infecciones debe servir también para facilitar su manejo y predecir resultados. Un método bien aceptado simplemente propone dos categorías: infecciones que no amenazan la extremidad e infecciones que amenazan la extremidad. Este esquema implica la severidad de la infección y las consecuencias, dirige el subsecuente manejo mientras ofrece un pronóstico general para los resultados. Clínicamente las infecciones que no amenazan la extremidad son vistas como una ulceración superficial, sin una isquemia significativa y una herida que no involucra al hueso o a la articulación. Sin embargo, la úlcera no necesita estar presente; las infecciones que no amenazan la extremidad pueden ser resultado de pequeñas heridas punzantes, rasguños o simples fisuras. La celulitis en esta categoría de infección es de 2 cm o menos de la puerta de entrada de la úlcera. Los pacientes con infecciones que no amenazan la extremidad son controlados médicamente, y por lo general no presentan signos ni síntomas de participación sistémica. La infección relativamente suave o moderada puede manejarse de manera externa con atenta supervisión médica.

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Los pies diabéticos con infecciones que amenazan la extremidad tienen una celulitis que se extiende más de 2 cm, además de los datos clínicos que pueden incluir fiebre, edema, linfangitis, hiperglucemia, leucocitosis e isquemia. El dolor puede estar presente o no dependiendo del grado de afectación neuropática que tenga el paciente; sin embargo, el paciente diabético con una severa infección no necesariamente presenta estos síntomas. Si una úlcera está presente puede invadir el hueso o la articulación, lo que es un indicador de osteomielitis. Por tanto, es importante la evaluación clínica completa del paciente para guiar el tratamiento clínico apropiado. La gangrena, los abscesos, la osteomielitis y la fascitis necrosante también pueden estar presentes. Para el tratamiento de la infección y las secuelas sistémicas se recomienda hospitalización. Los pacientes con pobre estatus vascular e isquemia tienen un incremento potencial para la amputación, y es precisa la consulta inmediata para su revascularización. En 2004 la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) desarrolló nuevas guías para el diagnóstico y tratamiento de infecciones en pie diabético. Las guías incorporan una sección sobre infección del sistema PEDIS dentro de la clasificación clínica de IDSA para infecciones en el pie diabético.

CLASIFICACIÓN DEL PIE DIABÉTICO8

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Clasificación de Wagner Wagner clasifica las úlceras diabéticas según su gravedad: profundidad de la úlcera, grado de infección y gangrena.

Grado

Lesión

Características

0

Ninguna, pie de riesgo

Callos gruesos, cabezas metatarsianas prominentes, dedos en garra, deformidades óseas

1

Úlceras superficiales

Destrucción total del espesor de la piel

2

Úlceras profundas

Penetra en la piel, la grasa y los ligamentos, pero sin afectar el hueso; infectada

3

Úlceras profundas más absceso

Extensa, profunda, secreción y mal olor

4

Gangrena limitada

Necrosis en parte del pie

5

Gangrena extensa

Todo el pie afectado, efectos sistémicos

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(Capítulo 11)

Clasificación de las úlceras diabéticas según la Universidad de Texas 0 a Lesión preulcerosa completamente epitelizada b Infección c Isquemia d Infección e isquemia

1 Úlcera superficial

Infección Isquemia Infección e isquemia

2

3

Úlcera que penetra en tendón o cápsula Infección Isquemia Infección e isquemia

Úlcera que afecta el hueso y las articulaciones Infección Isquemia Infección e isquemia

Clasificación de Brodsky S Profundidad: 0: pie en riesgo; úlcera previa o neuropatía con deformidad que puede causar nueva ulceración. 1: ulceración superficial no infectada. 2: ulceración profunda con exposición de tendones o de articulaciones (con infección superficial o sin ella). S Isquemia: A: no isquémica. B: isquemia sin gangrena. C: gangrena parcial del pie (antepié). D: gangrena completa del pie. S Intervención o tratamiento: 0: educación del paciente, examen regular, uso de calzado apropiado. 1: alivio de la presión externa: yesos de contacto total, ortesis para deambulación, zapatos especiales, etc. 2: desbridación quirúrgica, cuidados de la herida, alivio de la presión si la lesión cierra y se convierte en grado 1 (antibióticos a discreción). 3: desbridación quirúrgica; amputación de rayo o parcial, antibióticos IV, alivio de la presión si la herida se convierte en grado 1. A: observación. B: evaluación vascular (Doppler, arteriografía TcPo,2 etc.), reconstrucción vascular en caso necesario. C: evaluación vascular, reconstrucción vascular (bypass proximal o distal o angioplastia), amputación parcial del pie. D: evaluación vascular, amputación mayor de la extremidad (TT o SCF) con posible reconstrucción vascular proximal.

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DIAGNÓSTICO EN EL PIE DIABÉTICO La isquemia de la extremidad inferior es consecuencia de la oclusión de la circulación hacia la extremidad, y puede ser proximal o distal en el torrente circulatorio. Tanto los signos como los síntomas pueden ser agudos y requieren emergencia médica, o bien ser más moderados (crónicos), lo que los convierte en una situación menos urgente. La isquemia aguda de la extremidad se define como cualquier decremento o empeoramiento repentino en una perfusión; el diagnóstico clínico es esencial en esta patología. El paciente diabético con enfermedad arterial periférica puede ser asintomático (clasificación de Fontain I) o sufrir de claudicación intermitente (clasificación de Fontain II). Los síntomas más severos incluyen dolor (clasificación de Fontain III) y ulceración o gangrena (clasificación de Fontain IV).9 La isquemia crítica del miembro se define por la presencia de lesiones isquémicas en la piel, úlceras o gangrena, y síntomas de dolor de más de dos semanas que requiere analgésicos regulares. El diagnóstico de isquemia crítica del miembro debe confirmarse por medios no invasivos. Ante un paciente diabético con dolor en el pie o la pierna la historia y el desarrollo clínico deben ser minuciosos, ya que esto ayudará a diferenciar entre neuropatía, claudicación o dolor isquémico, y guiar apropiadamente el tratamiento. Un diagnóstico correcto incluye historia clínica, examen físico, Doppler, angiografía y, en ciertos casos, angiorresonancia magnética contrastada. El dolor neuropático usualmente se localiza en la pierna y la espinilla, sintiéndose como entumecimiento o ardor que empeora en la noche y se alivia con el ejercicio. El pie está caliente y el pulso es fácilmente palpable. La claudicación intermitente por lo general incluye la pantorrilla y el pie; cuando la sintomatología afecta el muslo se traduce en una oclusión alta (dependiendo del nivel de oclusión) y se asemeja a un calambre que ocurre con el ejercicio, básicamente con la deambulación. Se alivia con descanso y vuelve a presentarse; así, el paciente afectado logra caminar diferentes distancias con una o más “paradas” para descansar. El pulso pedio es débil o impalpable; el dolor isquémico suele ocurrir en la noche pero en casos severos es continuo (dolor de reposo).9 El dolor se localiza en la parte distal del pie, en los contornos de una úlcera isquémica o en el dedo del pie lesionado. A menudo, el dolor despierta al paciente por las noches y lo obliga a rascarse, levantarse o caminar alrededor del cuarto. Se logra un alivio parcial colocando la pierna en declive o en la orilla de la cama (posición característica del paciente arterítico crónico); cualquier elevación o disminución de la temperatura incrementa el dolor. A menudo, los pacientes duermen con la pierna isquémica sobre el borde de la cama, generando un edema en el tobillo.

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Métodos auxiliares de diagnóstico Exámenes de laboratorio Los exámenes de laboratorio necesarios para una valoración clínica adecuada incluyen: determinación de glucosa en sangre, hemoglobina glucosilada (HbA1c), biometría hemática completa, velocidad de eritrosedimentación, química sanguínea, proteína C reactiva, fosfatasa alcalina, cultivos de las úlceras y urocultivo. Conviene tener cuidado en la interpretación de estos exámenes de laboratorio debido a las particularidades del paciente con diabetes. Se ha documentado la ausencia de leucocitosis en presencia de infecciones severas del pie, así como una hiperglucemia resistente y refractaria al tratamiento a pesar de regímenes antihiperglucémicos adecuados en presencia de infección. Imagenología El pie diabético manifiesta predisposición a los procesos infecciosos y no infecciosos como resultado de la compleja naturaleza de la diabetes y su asociación con complicaciones vasculares y neuropáticas. Las radiografías simples son el estudio de imagen inicial en el paciente diabético con signos y síntomas de trastorno de pie diabético. Las radiografías simples detectan osteomielitis, osteólisis, fracturas, luxaciones, artropatías, calcificación de la capa media arterial, gas en tejidos blandos y cuerpos extraños, así como deformidades estructurales del pie. La osteomielitis aguda no muestra cambios óseos hasta después de 14 días, por lo que es recomendable tomar placas radiológicas seriadas ante esa sospecha. Los estudios con tecnecio–99 (Tc–99 MDP) se emplean con frecuencia en infecciones en pie diabético para determinar la presencia de osteomielitis. Aunque con alta sensibilidad, este estudio pierde especificidad en la neuropatía diabética. Los eritrocitos polimorfonucleares marcados con indio–111 constituyen un estudio más específico en las infecciones agudas que el Tc–99 MDP. La tomografía computarizada se indica para valorar la patología ósea y articular no evidente en la radiografía simple; la tomografía computarizada ofrece un gran detalle anatómico de estructuras óseas y articulares. Para el diagnóstico de osteomielitis se prefieren las imágenes por resonancia magnética sobre las de tomografía computarizada, ya que las primeras tienen mayor resolución y capacidad para visualizar la extensión de cualquier proceso infeccioso. La tomografía por emisión positiva (PET) es una técnica prometedora que se emplea sobre todo para distinguir la osteomielitis de la artropatía neuropática; sin embargo, aún no se dispone ampliamente de esta técnica. La arteriografía con visualización de lechos distales es imprescindible para valorar una potencial revascularización.

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La angiografía por resonancia magnética o el angiograma o tomografía computarizada son alternativas para evaluar la perfusión arterial distal. El pronóstico puede ser favorable con un diagnóstico temprano y el rápido inicio de tratamiento.

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TRATAMIENTO La finalidad del tratamiento del pie diabético es el salvamento del pie, es decir, evitar la amputación. Sólo el esfuerzo coordinado de un equipo multidisciplinario puede llevarlo a cabo con éxito. Los esfuerzos aislados —p. ej., sólo la revascularización, el manejo de la infección o el control metabólico sin la complementación de otras especialidades— son inútiles. Es insuficiente para el salvamento la sola revascularización del pie isquémico sin el tratamiento adecuado de la úlcera, la infección y las deformidades de la arquitectura del pie provocadas fundamentalmente por la neuropatía. De capital importancia es el aspecto de la revascularización en el pie diabético, y destaca el tratamiento endovascular, particularmente el sector infrapatelar. La clínica del pie diabético se encuadra en los tipos IV, V y VI de la clasificación de Rutherford, y III y IV de la clasificación de Leriche y Fontaine (dolor de reposo, lesiones tróficas y gangrena). En general, la afectación de la vasculatura del miembro inferior en el pie diabético es multisegmentaria, aunque predomina claramente el sector infrapatelar. Las lesiones infrapatelares comprometen con mayor frecuencia el sector distal de la arteria poplítea, el tronco tibioperoneo y el sector proximal y medio de las arterias tibiales, dejando en un alto porcentaje de los casos indemne el sector pedal. Esto reviste gran importancia en la estrategia terapéutica tanto quirúrgica como endovascular. Desde el punto de vista quirúrgico, permite en casos seleccionados la realización de bypass femoropedales; respecto al tratamiento endovascular, es también de significativa importancia y excluyente tener un buen outflow para obtener una revascularización distal exitosa. La revascularización quirúrgica ha sido altamente exitosa en el salvamento del pie diabético. La tasa de permeabilidad quirúrgica del bypass excede 70% a cinco años en centros de excelencia en cirugía vascular. La tasa de salvamento del pie a cinco años excede 80% en dichas instituciones, y los resultados más favorables se obtienen al utilizar la vena safena como conducto. Sin embargo, este procedimiento no está exento de complicaciones: muerte (de 1.3 a 6%), IAM (de 1.9 a 3.4%), no cicatrización de heridas quirúrgicas (de 10 a 30%), edema de pierna (de 50 a 100%) y tasa temprana de falla del injerto (de 6 a 49%), que requieren reoperación. Tradicionalmente, el pronóstico del bypass se ha reportado y evaluado en términos de permeabilidad del injerto, salvamento de extremidad y sobrevida del paciente. En un estudio retrospectivo de un único centro, Goshima y col. analiza-

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ron los resultados intrahospitalarios y alejados de 318 bypass infrapatelares; reportaron una mortalidad quirúrgica de 0.9% y una tasa de trombosis a 30 días de 3.1%. En las series previas publicadas por los mismos autores, la tasa de salvamento a cinco años fue de 91% y la tasa de permeabilidad a 30 días fue de 72%. Sin embargo, estas mediciones, según los autores, subestiman la morbilidad del paciente y fallan en estimar todo el espectro del tratamiento que se requiere para restaurar a estos pacientes a su estado premórbido. Las complicaciones específicas preoperatorias estuvieron representadas por: S S S S S S

Complicaciones de la herida: 11.4%. Trombosis del injerto: 3.5%. IAM: 3.9%. Enfermedad vascular cerebral: 1.3%. Hemorragia: 1.3%. 48.9% de los pacientes requirieron por lo menos una reoperación antes de los tres meses. S 50% fueron readmitidos antes de los seis meses. S 54% de las lesiones tróficas tardaron más de tres meses en cicatrizar. Nicoloff y col., basados en la experiencia del grupo de Oregon, definieron el pronóstico ideal como aquel que tiene un injerto permeable, cicatrización de la herida, no reoperación, buena calidad de vida y deambulación continua. Esto es algo extremadamente difícil de conseguir y, según los autores, sólo en una pequeña fracción (menos de 25%) de sus pacientes encontraron los criterios básicos. Desafortunadamente, la cirugía de bypass sólo puede ofrecerse a un limitado número de pacientes, sobre todo por la dificultad para obtener un adecuado hemoducto, la edad avanzada, la gran comorbilidad cardiaca, renal, pulmonar, etc. De esta manera, con frecuencia no se ofrece el tratamiento más adecuado (revascularización) a quienes realmente lo necesitan. La efectividad de la angioplastia en el salvamento del pie diabético también se ha establecido de manera adecuada. No obstante, en la literatura existe cierto escepticismo que se expresa en la preocupación sobre la efectividad del procedimiento y fundamentalmente en los resultados a largo plazo, más si el sector tratado es el infrapatelar. Este escepticismo se debe quizá a la ausencia de ensayos a gran escala. Si comparamos en la literatura los reportes de bypass femorodistal en relación con los reportes sobre angioplastia, estos últimos son muy escasos. En el pie diabético —como en otros pacientes no diabéticos con úlceras que no cicatrizan—, la finalidad del procedimiento de revascularización debe ser la provisión de suficiente cantidad de sangre al pie para aliviar el dolor y ayudar a cicatrizar las úlceras. En general, una úlcera no cicatriza por factores locales (infección, isquemia, estrés mecánico), sistémicos, psicológicos (depresión, ansiedad) o prácticos (localización de la herida, etc.).

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La corrección de todos los factores significa, en la práctica diaria, una tasa de curación de las úlceras de 24% de los pacientes en un lapso de 12 semanas y de 31% en 24 semanas. La cicatrización se produce desde el perímetro hacia el centro. Si la velocidad es de 0.1 cm por semana, la cicatrización es casi segura, mientras que si es menor de 0.06 cm por semana, no cicatrizará espontáneamente. El concepto actual sobre la revascularización del pie diabético se enfoca en la obtención y el mantenimiento de una perfusión óptima durante el periodo de cicatrización pues se ha comprobado que una vez curada la úlcera, aunque la perfusión retrograde a la situación inicial, es raro que la úlcera recidiva. Se considera que, cicatrizada la úlcera, los requerimientos de oxígeno para mantener el estado de cicatrización se reducen, de ahí que sean menos dependientes de la permeabilidad del vaso previamente recanalizado. En muchos servicios la angioplastia es el procedimiento de revascularización de primera elección para el tratamiento del pie diabético; las ventajas de la angioplastia en relación con el tratamiento quirúrgico son: 1. La población que se va a tratar tiene habitualmente alto riesgo quirúrgico (añosa, cardiopatía isquémica asociada, EPOC secundaria a tabaquismo, compromiso severo de otros territorios vasculares, insuficiencia renal, etc.), lo que contraindica muchas veces en forma absoluta o relativa una anestesia general, primordialmente el estrés sistémico provocado por una cirugía prolongada y compleja. 2. La mortalidad de la angioplastia periférica es muy reducida en comparación con la cirugía; la angioplastia periférica oscila entre 1.9 y 15.7%. 3. La angioplastia fallida no excluye un procedimiento de reconstrucción quirúrgica, mientras que la cirugía, salvo raras excepciones, excluye un posterior tratamiento endovascular. 4. La revascularización quirúrgica requiere un completo control previo de la infección, lo que en casos complicados y críticos demora la revascularización. Esto no sucede con la angioplastia periférica. El ambiente de infección local y regional de las úlceras explica la relativamente frecuente infección de las heridas quirúrgicas y de los injertos. 5. La combinación de una neuropatía sensitivomotora asociada a la pérdida de la respuesta inflamatoria neurogénica y a la disfunción microvascular finaliza en una pierna y un pie biológicamente comprometidos, lo que interfiere con la cicatrización de las heridas quirúrgicas, frecuentemente largas y múltiples, haciendo que la evolución de la cicatrización sea lenta y tórpida. 6. La alta frecuencia de calcinosis de la capa media impide muchas veces una buena reconstrucción arterial y tiene una importante incidencia en la baja tasa del éxito inmediato y mediato en estos casos puntuales.

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7. La localización muy distal de la arteria pedia necesita una vena larga, la cual no siempre se puede conseguir excepto que el paciente tenga un buen inflow desde la arteria poplítea o femoral superficial distal. 8. En casos de amputación parcial, pese a que en manos experimentadas es posible realizar el bypass pedal, habitualmente debe implantarse el injerto en una rama peronea o tibial posterior que, a pesar de ser una técnica adecuada, con frecuencia no brinda la máxima perfusión como lo hace el bypass femoropedal. 9. Es prioritario conservar la vena safena interna, conducto excluyente, para la revascularización coronaria. Debe recordarse que el compromiso del árbol coronario está presente en más de 70% de este tipo de pacientes. En los lineamientos para el tratamiento de las infecciones del pie diabético, publicados recientemente por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América, se señaló que “sorprendentemente existen pocos estudios clínicos publicados del tratamiento con antibióticos para las infecciones del pie diabético”. Sólo tres agentes antibióticos cuentan en la actualidad con la aprobación de la FDA para la indicación del tratamiento de pacientes diabéticos con infecciones en el pie. Entre ellos se encuentran el ertapenem y la piperacilina–tazobactam, que tienen un espectro de cobertura similar para la mayoría de los microorganismos encontrados en infecciones de moderadas a severas del pie diabético. El tercer agente, el linezolid, está indicado para usarse en infecciones causadas por microorganismos grampositivos. El estudio prospectivo más grande y de publicación más reciente sobre infecciones del pie diabético —Study of Infections in Diabetic Feet Comparing Efficacy, Safety and Tolerability of Ertapenem vs. Piperacilin–Tazobactam (SIDESTEP)— tuvo una distribución aleatoria; fue un estudio controlado, doble ciego, multicéntrico, que comparó ertapenem con piperacilina–tazobactam en pacientes con infecciones de moderadas a severas del pie diabético. Los resultados demostraron eficacia y seguridad equivalentes en los dos esquemas antibióticos. La principal diferencia entre estos dos esquemas IV es que la piperacilina–tazobactam se administra cada 6 h en tanto que el ertapenem se administra una vez al día. Los datos del SIDESTEP permitieron la evaluación de las diferencias en el costo de la preparación y la administración de un antibiótico parenteral administrado una vez, comparado con el que se administra cuatro veces al día. Algunas opciones de tratamiento pueden ser quirúrgicas. En la actualidad, en la mayoría de los centros especializados en el mundo, se utilizan técnicas endovasculares menos invasivas, principalmente la angioplastia.

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Modalidades Terapia con oxígeno hiperbárico La terapia con oxígeno hiperbárico es una modalidad de curación de las heridas empleada en la problemática de los pacientes con diabetes. Algunos estudios sugieren que la terapia con oxígeno hiperbárico puede ser benéfica para algunas úlceras isquémicas, pero no hay suficiente evidencia que encuentre el tiempo adecuado para iniciar esta terapia y los criterios establecidos que determinen si los pacientes serán beneficiados. Pueden ocurrir serios eventos adversos, incluyendo fisuras y traumas, relacionados con la presión, como el neumotórax. Debe tomarse en cuenta el uso de terapias adyuvantes si se presenta una falla en la reducción del tamaño de una úlcera después de cuatro semanas de tratamiento que incluyan una desbridación apropiada y reducción en la presión. Terapias a base de larvas En el año 2000 se investigó el uso de larvas estériles. Los resultados fueron alentadores y ha ido en aumento su uso para tratar heridas necróticas e infectadas.10 El mecanismo por el cual estas larvas previenen o combaten la infección es complejo, pero existen evidencias de que pueden ayudar a las úlceras con infecciones por bacterias resistentes a los antibióticos y que sugieren que las larvas son usadas en pacientes con necrosis y úlceras neuroisquémicas.

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AMPUTACIONES EN DIABETES La frecuencia de amputaciones en pacientes con diabetes mellitus se ha modificado poco a pesar de los cambios y avances terapéuticos tanto farmacológicos como quirúrgicos. Las diversas alteraciones que condicionan el pie diabético llegan a provocar cambios tan importantes en extensión o profundidad que hacen imperativa la eliminación del segmento afectado. La neuropatía, la macroangiopatía y las infecciones son las complicaciones que en forma aislada o en conjunto producen lesiones que, por diversos factores progresan, y llegan a tales condiciones que sólo la cirugía resectiva resolverá. En otras palabras, las infecciones crónicas o agudas no controladas, la isquemia grave o la gangrena pueden ser la razones primordiales para efectuar algún tipo de amputación. Por tanto, la existencia de dolor de reposo, las úlceras isquémicas o neuropáticas que no cicatrizan e interfieren con la vida del paciente a pesar del tratamiento médico y de revascularización, la falla o la imposibilidad de la revascularización y las lesiones graves que no se han controlado o que ocasionan extensas pérdidas del tejido son las indicaciones más frecuentes para llevar a cabo algún tipo de amputación.

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Para obtener éxito en cualquier amputación es importante que no exista infección en el sitio escogido y, sobre todo, que la perfusión de los tejidos en el área quirúrgica garantice la cicatrización; en este sentido, deberán usarse ciertos parámetros de laboratorio vascular no invasivo como las presiones sistólicas segmentarias, el índice brazo/tobillo, la pletismografía y las presiones parciales de oxígeno transcutáneo, ya que la sola apreciación clínica dará lugar a muchas fallas. Sin embargo, en el diabético no siempre es posible cumplir con la primera parte de la premisa y entonces será necesario dejar la zona cruenta abierta. Otras consideraciones básicas para determinar el sitio de amputación consisten en extirpar todo el tejido no viable e infectado y, en amputaciones altas, que el paciente sea capaz de rehabilitarse y se construya un muñón adecuado para la adaptación de la prótesis. Cuando las lesiones se circunscriben a los dedos del pie, la magnitud de la amputación dependerá de cuánto tejido está involucrado y cuánto tejido sano hay para cerrar la herida. Si la lesión involucra todo el dedo y no hay infección, se hará la amputación en raqueta del primero al quinto dedo; si la lesión se encuentra en el segundo, tercero o cuarto dedos, se hará la escisión del mismo, incluyendo la cabeza del metatarsiano, por la superficie dorsal y plantar del pie. Cuando la lesión necrótica se extiende a más de dos dedos pero no va más allá de la zona metatarsofalángica, se puede hacer la amputación transmetatarsiana del pie utilizando un colgajo plantar para cubrir la zona cruenta. Cuando deba dejarse abierto ese tipo de amputación, será necesario el cambio frecuente de gasas húmedas para la desbridación y una vez que se obtenga un adecuado tejido de granulación se podrá cubrir con un injerto libre de piel; esto sólo debe realizarse cuando el injerto cutáneo no quede en una zona de apoyo. Las lesiones que se localizan en la mitad proximal del pie y el tercio distal de la pierna son tributarias de una amputación infracondílea, cuya ventaja principal es conservar la articulación de la rodilla para una mejor y más rápida rehabilitación; está contraindicada en pacientes confinados a la cama o con contractura (anquilosis) de la rodilla en flexión mayor de 30_. El muñón se puede construir con doble colgajo simétrico o con colgajo posterior largo. Cuando la isquemia o el proceso infeccioso se encuentra al nivel de la pantorrilla, no se puede conservar la rodilla; cuando la infección sea alta, no existan posibilidades de rehabilitación o falle la amputación infracondílea, se podrá efectuar la amputación supracondílea, cuyo muñón se construirá con dos colgajos simétricos generalmente en el tercio proximal o medio del muslo. Cuando falla la amputación supracondílea y es necesaria una amputación más alta, se puede optar por la desarticulación de cadera, que prácticamente condenará al paciente a la invalidez absoluta. Antes de concluir, debe quedar bien establecido que en casos de isquemia el riesgo quirúrgico es similar para una revascularización que para una amputación

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alta, y los resultados son muy diferentes. Si el problema es infeccioso, la desbridación y los cuidados locales son básicos para tratar de conservar la extremidad, y sólo ante la falla de todas las medidas o si la vida del paciente está en riesgo por sepsis, se efectuará la amputación. “La amputación es la operación más vil y, sin embargo, una de las más admirables de la cirugía. Vil cuando se recurre a ella pudiéndose haber hecho algo mejor, y admirable cuando constituye el único medio para proporcionar un consuelo.”

Sir Williams Ferguson

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REHABILITACIÓN EN EL PACIENTE DIABÉTICO La medicina física y la rehabilitación se abocan a los problemas de los discapacitados, cualesquiera que sean sus causas. El médico que se enfrenta a problemas clínicos, sociales y psicológicos asociados al diagnóstico de la enfermedad vascular periférica debe considerar la necesidad de la medicina física y rehabilitación. Con la expresión “amputación disvascular” se designa un conjunto de enfermedades médicas cuyo síntoma secundario es la insuficiencia vascular que pone en peligro la extremidad. Los problemas se agravan con la edad avanzada, amén de que los pacientes se vuelven más temerosos y se deprimen fácilmente por la amputación, hecho que cambiará de manera radical su estilo de vida y su independencia. Si las circunstancias médicas lo permiten, es conveniente realizar una valoración comprensiva y multidisciplinaria del paciente que se someterá a una amputación. En la actualidad, el manejo intenta salvar la extremidad por cirugía, lo que permite al mismo tiempo una evaluación completa. El resultado final afectará sólo el sitio de la amputación; esto se logra en los pacientes que se adaptan bien y se entrenan para adecuarse a su discapacidad en un ambiente social acorde con su estilo de vida. Sin embargo, el programa de rehabilitación debe iniciar en el estado preoperatorio y avanzar para conseguir las metas de curación física de independencia y funcionalidad y un estilo de vida proporcionado por los potenciales propios del paciente. Para lograr esto debe existir un grupo médico de rehabilitación integrado por: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Cirujano. Fisiatra. Enfermera. Terapeuta físico. Terapeuta ocupacional. Protesista.

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7. Psicólogo. 8. Trabajador social. El grupo de rehabilitación debe efectuar una evaluación final dirigida por el cirujano y el fisiatra a fin de valorar el mejor nivel de amputación y, de ser posible, lograr una amputación por debajo de la rodilla puesto que ello significa un mejor pronóstico para la rehabilitación. Sin embargo, es preciso tener mucho cuidado con los pacientes diabéticos y los ancianos, tomar en cuenta sus necesidades físicas, sociales, psicológicas y económicas, además de su probabilidad de vida, ya que por sus padecimientos agregados pueden empeorar sus condiciones al querer salvar la rodilla. Después de la evaluación se procederá a realizar una amputación mayor. Aunque el uso limitado de una prótesis sea suficiente para llevar a cabo las actividades del hogar —como ir al baño ayudado por un bastón o andadera—, se justifica totalmente la rehabilitación a pesar de las metas tan limitadas. Por otro lado, se han establecido varios sistemas de clasificación de la dependencia de los pacientes con amputación disvascular para valorar las posibilidades de rehabilitación. Se cita solamente uno, el PULSES, que significa: P. Condición física, enfermedades agregadas. U. Función de los miembros superiores. L. Función de los miembros inferiores S. Condición sensorial, visión, habla, oído. E. Función excretora. S. Historia social; familia, estilo de vida, economía. Se asigna un punto si es independiente y cuatro si es totalmente dependiente; el puntaje total mínimo es seis y el puntaje total máximo es 24. Cuanto mayor es el resultado, mayor es la dependencia del paciente. El propósito principal de la amputación es curar o detener una enfermedad, pero para la mayoría de los pacientes existe también la esperanza de restaurar cierto grado de la función, la cual depende de cinco factores: 1. 2. 3. 4. 5.

La capacidad total, mental y física del paciente. El nivel de amputación. El muñón de amputación. La prótesis. La rehabilitación.

CUIDADOS EN EL PIE DIABÉTICO (PROFILAXIS) Los problemas de los pies son complicaciones importantes de la diabetes mellitus, por lo que es fundamental que conozcan a la perfección en qué consisten estos

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problemas y estén conscientes de que la detección temprana con tratamiento oportuno reduce de manera decisiva el riesgo de amputaciones innecesarias. Un porcentaje de los pacientes con diabetes desarrollan úlceras en los pies, que pueden infectarse y obligar a una amputación. Las técnicas para prevenir una amputación son muy sencillas, pero a menudo se pasan por alto (p. ej., revisarse los pies periódicamente) o pueden ser muy complejas (como una cirugía vascular sofisticada). No todos los pacientes con diabetes desarrollan complicaciones en los pies. Existen pacientes de alto riesgo y de bajo riesgo para desarrollar estas complicaciones. En términos generales, los pacientes de alto riesgo tienen neuropatía diabética o enfermedad vascular periférica arterial. Los enfermos que no tienen ninguna de estas patologías se consideran de bajo riesgo aun cuando sean diabéticos. Los pacientes con diabetes de bajo riesgo para complicaciones en los pies deben ser revisados por el especialista una vez al año, mientras que en los de alto riesgo lo recomendable es dos veces al año. El tratamiento adecuado para las úlceras en los pies de los pacientes con diabetes depende de una evaluación correcta del especialista. Cuando el pie está deformado y tiene zonas de hiperqueratosis (callos), se requiere sólo el uso de zapatos especiales y vigilancia. La salida de pus indica infección, pero hay que tener cuidado porque no siempre existe pus en la herida; en ocasiones, sólo se presenta una zona eritematosa (roja) sin pus cuando hay un absceso profundo. El paciente con diabetes suele no tener fiebre ni sentirse mal aun con infecciones graves. Por lo anterior, es de gran valía pedir la opinión temprana del especialista. Incluso se necesitan radiografías para establecer el diagnóstico correcto. Cuando el enfermo está hospitalizado, no es raro que se soliciten exámenes especiales, como cultivos, o se administren antibióticos por vía intravenosa. Asimismo, en ciertos casos puede ser necesaria la inmovilización o el uso de férulas, yesos o zapatos especiales que recomiende el especialista. Un aspecto importante es que las infecciones en los pacientes con diabetes provocan una descompensación de la enfermedad, y la glucosa se eleva de modo importante y a veces se requiere insulina o aumentar la dosis de los medicamentos que habitualmente se administran para el control de la diabetes. Si bien es cierto que los pacientes con diabetes son más susceptibles a las infecciones, si éstas se controlan y se drenan las heridas cicatrizan perfectamente en los diabéticos con buena circulación, igual que en los pacientes no diabéticos. En conclusión, en la mayoría de los pacientes diabéticos con complicaciones en los pies se puede evitar la amputación del pie con algunas medidas preventivas sencillas: educación del enfermo y los familiares, así como visitas periódicas al especialista. A continuación, se mencionan las instrucciones que debe seguir todo paciente con diabetes para el cuidado de los pies.

206

Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 11)

Instrucciones para los pacientes en el cuidado del pie diabético S S S S

No fume Revise los pies diariamente en busca de ampollas, heridas o fisuras Use un espejo para poder ver la planta del pie Revise siempre entre los dedos. Busque resequedad, enrojecimiento, dolor y áreas localizadas de fricción

S Revise el interior de sus zapatos para buscar objetos extraños, clavos, costuras prominentes o áreas que raspen S S S S

Si usted no ve bien, pida a un familiar o un amigo que revise sus pies y zapatos diariamente Lave los pies todos los días y séquelos con cuidado, especialmente entre los dedos Evite temperaturas extremas. Pruebe el agua con el codo antes de bañarse Lubrique los pies sólo si su médico lo prescribió. Para pies resecos, use una capa delgada de crema lubricante o aceite

S Aplique crema lubricante después de lavarse y secarse los pies. No ponga el aceite o la crema entre los dedos S S S S

Si se le enfrían los pies en la noche, duerma con calcetines No use bolsas calientes o calentadores eléctricos No sumerja los pies en agua caliente Corte las uñas hasta el nivel del contorno de los dedos. No profundice el corte en los lados o esquinas de las uñas

S S S S

Si no ve bien, que le corte las uñas un familiar o un amigo No use agentes químicos para quitar callosidades. No use parches para callosidades No se corte los callos No use tela adhesiva en los pies

REFERENCIAS 1. International Working Group on the Diabetic Foot. En: International consensus on the diabetic foot. International Working Group on the Diabetic Foot, The Netherlands, 1999:20–26. 2. Reiber GE, Boyko E, Smith DG: Lower extremity ulcers and amputations in individual with diabetes. En: Harris MI: Diabetes in America. 2ª ed. Bethesda, National Institute of Health Publication, 1995:409–427. 3. King H, Aubert RE, Herman WH: Global burden of diabetes 1995–2005; prevalence, numerical estimates, and projection. Diabetes Care 1998;21:1414–1431. 4. Gulam AZ, Lutale JK, Morbach S, Archivald LK: Clinical outcome of diabetes patients hospitalized with foot ulcers, Dar es Salaam, Tanzania. Diabet Med 2002;19:575–579. 5. Martínez de Jesús FR: Pie diabético: atención integral. McGraw–Hill Interamericana, 1998:2–5. 6. Mayer B, Davison MD: The high risk foot in diabetes mellitus. Churchill Livingstone, 1991:1. 7. The Journal of Foot and Ankle Surgery: Diabetic foot disorders: a clinical practice guideline. 8. Levin, O’Neal’s: The diabetic foot. 6ª ed. Mosby, 2001. 9. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA et al.: Inter–Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur J Vasc Endovasc Surg 2007;33:S1–S7. 10. Thomas S: New drugs for diabetic foot ulcers; larval therapy. En: The foot in diabetes. 3ª ed. 185–191.

12 Enfermedad vascular cerebral y deterioro cognitivo Jorge Anselmo Valdivia López

INTRODUCCIÓN

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La diabetes, los estados intermedios denominados glucosa anormal en ayuno e intolerancia a la glucosa, así como el conjunto de indicadores de peligro denominado síndrome metabólico, son factores de riesgo significativos para el desarrollo de la enfermedad vascular cerebral isquémica y el deterioro cognitivo. Los mecanismos patogénicos principales son la resistencia a la insulina, la disfunción endotelial, las dislipidemias, la inflamación crónica y los estados de hipercoagulabilidad, entre muchos otros. El conocimiento de estos hechos y sus asociaciones pueden dar lugar a estrategias de prevención.

EPIDEMIOLOGÍA Enfermedad vascular cerebral La diabetes aumenta el riesgo de la aparición de aterosclerosis a nivel de las arterias carótidas y vertebral (aterosclerosis extracraneal). En un grupo de pacientes a los que se les tomaron radiografías dentales panorámicas1 la prevalencia de ateromas carotídeos fue cinco veces mayor en los pacientes diabéticos. Asimismo, entre los individuos que padecen infartos cerebrales, la diabetes es tres veces más frecuente que en los controles.2 Reflejando un hecho similar, los 207

208

Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 12)

12 10 8 6

Riesgo IC

4 2 0

DM

HT

EC

TAB

Figura 12–1. Nivel de riesgo (expresado en razón de momios) de sufrir un infarto cerebral (riesgo IC) conferido por la diabetes mellitus (DM), hipertensión arterial (HT), enfermedad cardiaca (EC) y tabaquismo (TAB) en 201 pacientes entre 15 y 55 años de edad. Datos del estudio de You y col.5

investigadores del estudio MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), realizado en 347 978 individuos, encontraron que los pacientes con diabetes tienen un riesgo tres veces mayor de presentar un infarto cerebral (p < 0.01).3 Si el grupo de pacientes que se analiza es de individuos menores de 60 años de edad, el riesgo de sufrir un episodio de enfermedad cerebral isquémica es aún mayor.4 You y col. estudiaron un grupo de pacientes que habían sufrido un infarto cerebral cuya edad estaba entre 15 y 55 años, y encontraron que la presencia de diabetes aumentó más de 10 veces el riesgo de sufrir un infarto cerebral, con una razón de momios de 11.6, e intervalo de confianza de 95% de 1.2 a 115.2 (figura 12–1).5

Deterioro cognitivo Si se tiene diabetes, el riesgo de desarrollar demencia como secuela de la enfermedad cerebrovascular es tres veces mayor.6 En el mismo tenor, diversos estudios epidemiológicos muestran que el deterioro cognitivo es una complicación de la diabetes, especialmente en poblaciones de ancianos. Arvanitakis y Wilson7 demostraron que la diabetes tipo 2 está asociada a menores niveles de memoria semántica (la memoria de significados y conocimientos) (p < 0.001) y velocidad

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Enfermedad vascular cerebral y deterioro cognitivo

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perceptual (la habilidad para comparar con rapidez y precisión letras, números, objetos, imágenes o patrones) (p < 0.005), siendo estas correlaciones más fuertes en fumadores. No se encontraron alteraciones en la memoria episódica (memoria de eventos autobiográficos que pueden referirse explícitamente), la memoria operativa (memoria de corto plazo o habilidad para guardar y manipular información de manera transitoria), las habilidades visoespaciales y tampoco en una estimación global del nivel de conocimientos. Luchsinger y col.8 estudiaron una población multiétnica y descubrieron que la diabetes se asocia al deterioro cognitivo leve (un estado de transición entre la condición normal y la enfermedad de Alzheimer), particularmente en afroamericanos (8.4%) e hispanos (11%). En el análisis de Logroscino,9 del estudio de enfermeras de EUA, se encontró que las mujeres con diabetes tipo 2 tienen un desempeño más pobre en las pruebas cognitivas que las que no tienen la enfermedad. El riesgo es mayor si las pacientes han tenido diabetes por un periodo igual o mayor a 15 años. Yaffe10 estudió un grupo de 267 mujeres diabéticas, 297 mujeres con glucosa anormal en ayuno y controles normales, utilizando cinco pruebas de cognición estandarizadas. Las pacientes con glucosa anormal en ayuno tuvieron puntuaciones de cognición basales menos buenas que las mujeres sanas, pero mejores que las pacientes con diabetes. Los grupos fueron observados por cuatro años y el deterioro fue mayor en las pacientes diabéticas que en las pacientes con glucosa anormal en ayuno; las menos afectadas fueron las mujeres con glucosa normal. En este estudio el riesgo de desarrollar deterioro cognitivo fue casi el doble entre las mujeres con glucemia anormal en ayuno y en las diabéticas. Saczynski y col.11 encontraron que la duración mayor de 15 años de la diabetes se asocia a una menor velocidad del procesamiento mental y de la función ejecutiva (conjunto de procesos mentales que incluyen la planificación, la flexibilidad cognitiva, el pensamiento abstracto, la adquisición de reglas, el iniciar acciones apropiadas e inhibir acciones inapropiadas y la selección de información sensorial relevante), además se incluyó a un grupo de pacientes con diabetes no diagnosticada, y fue precisamente este grupo el que tuvo el peor desempeño.

PATOGENIA Influencia de los estados previos a la diabetes Los estados metabólicos que constituyen en muchos casos el pródromo de la diabetes pueden tener un impacto en el desempeño cognitivo. En el estudio InCHIANTI12 realizado a 593 pacientes entre 70 y 90 años de edad sin diabetes

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 12)

ni hiperglucemia, se utilizó un puntaje menor de 25 en el examen minimental para definir el deterioro cognitivo. El desempeño cognitivo se correlacionó con la insulina en ayuno, el índice HOMA de resistencia a la insulina (HOMA–IR) y el índice QUICKI de sensibilidad a la insulina. El análisis de los datos reveló que la resistencia a la insulina puede causar deterioro cognitivo a través de un mecanismo vascular, pues los pacientes con deterioro cognitivo y atrofia subcortical tuvieron características clínicas y bioquímicas del síndrome de resistencia a la insulina similares a las de los pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica documentada.

Patofisiología de la enfermedad vascular diabética La diabetes, a través de diversos mecanismos, ocasiona cambios en las arterias que las hacen más susceptibles a la aterosclerosis.

Disfunción endotelial y diabetes El endotelio es una capa celular que constituye una interfase metabólica entre la sangre y los tejidos. Produce, entre otras sustancias, óxido nítrico (ON), que es un vasodilatador potente capaz de inhibir la actividad plaquetaria, limitar la inflamación que disminuye la adhesión de los leucocitos al endotelio y reducir la proliferación y la migración de las células del músculo liso vascular. Estas acciones del óxido nítrico inhiben la aterosclerosis (figura 12–2). En la diabetes la producción del óxido nítrico disminuye porque la hiperglucemia inhibe directamente a su sintetasa específica (eNOS, sintetasa endotelial del óxido nítrico) y aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno, en especial, del ion superóxido (O2–). El ion superóxido genera otro proceso desfavorable: se asocia al óxido nítrico y forma peroxinitrito, el cual disminuye la síntesis del prostanoide prostaciclina que tiene efectos vasodilatadores y antiplaqueta-

Acciones del óxido nítrico

Vasodilatación

Inhibición plaquetaria

Figura 12–2. Acciones del óxido nítrico.

Inhibición de la inflamación

Enfermedad vascular cerebral y deterioro cognitivo

211

Diabetes mellitus

Endotelio Óxido nítrico

Óxido nítrico

Endotelina 1

Adhesividad plaquetaria

Ion superóxido

Estimulación del sistema RAA (*)

Síntesis de oxinitrito Prostaciclina

Hipertrofia del músculo liso vascular

Aterogénesis

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Figura 12–3. Disfunción endotelial en la diabetes (*) renina–angiotensina–aldosterona.

rios.13,14 Consecuentemente, la vasodilatación que se observa como respuesta a la acetilcolina y a la hiperemia, y que es mediada por óxido nítrico, también está inhibida en la diabetes.15–19 La diabetes aumenta la producción de vasoconstrictores producidos por el endotelio, especialmente la endotelina 1, lo que lleva a la estimulación del sistema renina–angiotensina–aldosterona y a la hipertrofia del músculo liso vascular —elemento central en el proceso aterosclerótico.20 El nexo entre disfunción endotelial, microangiopatía y aterosclerosis es mayor en el caso de los pacientes con diabetes tipo 1 que han desarrollado nefropatía. En estos pacientes muchos marcadores indican disfunción endotelial: disminución en la vasodilatación dependiente de la célula endotelial, aumento en los niveles séricos del factor de von Willebrand, trombomodulina, selectina, inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI–1), colágena tipo IV y activador tisular del plasminógeno (t–PA) (figura 12–3).15,21,22

Dislipidemia y diabetes Respecto a las alteraciones de los lípidos, Perlmuter y Helkala han demostrado una asociación entre los niveles de triglicéridos y el deterioro cognitivo.23,24 En el estudio DALI se observó un menor nivel en la memoria verbal en los pacientes con niveles más elevados de colesterol LDL y niveles bajos de colesterol HDL.25 Además, ciertas anormalidades de los lípidos que son comunes en la diabetes,

212

Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 12)

como la hipertrigliceridemia, y una excesiva liberación de ácidos grasos libres también aumentan en el endotelio el factor nuclear kB y, por ende, la expresión de moléculas de adhesión celular y citocinas.26

Inflamación crónica y diabetes La migración de los monocitos y los linfocitos T a la íntima es un aspecto primordial de la aterogénesis. La diabetes estimula este proceso. La hiperglucemia incrementa la activación de factores de transcripción como el factor nuclear kB y el activador de la proteína 1, dando por resultado una mayor síntesis de moléculas de adhesión de leucocitos a la superficie endotelial, quimiocinas atrayentes de leucocitos, interleucina 1 y factor de necrosis tumoral.27–29 La inflamación crónica asociada a la diabetes puede expresarse como la entidad denominada enfermedad de Binswanger, una forma progresiva de deterioro cognitivo de origen vascular que patológicamente se manifiesta como afección de vasos pequeños, regiones extensas de desmielinización y células inflamatorias alrededor de los vasos sanguíneos dañados. Los cambios en la sustancia blanca que pueden apreciarse en estudios de resonancia magnética se atribuyen a episodios de hipoxia en zonas vulnerables que se originan en función de la propia diabetes.30

Coagulación y diabetes La diabetes es un estado de hipercoagulabilidad que contribuye al daño vascular cerebral asociado al deterioro cognitivo. Casi 80% de los pacientes diabéticos fallecen por una causa relacionada con la trombosis, 75% de ellos por enfermedades cardiacas y el resto por problemas cerebrovasculares o relacionados con la circulación periférica. El endotelio vascular, que constituye la defensa primaria contra la trombosis, es anormal en la diabetes y esto contribuye a la activación de las plaquetas y los factores de coagulación. Encontramos que el fibrinógeno, la calicreína y los factores VII, VIII, IX, XII y von Willebrand están elevados. En contraste, la proteína C y la antitrombina III, que tienen efecto anticoagulante, están disminuidas. También ocurre un incremento del inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo 1, cuyo efecto es la inhibición parcial del sistema fibrinolítico.31–34

Deterioro cognitivo Uno de los principales mecanismos postulados para explicar por qué la diabetes produce deterioro cognitivo es la acumulación de amiloide. La hiperinsulinemia,

Enfermedad vascular cerebral y deterioro cognitivo

213

que puede preceder y acompañar a la diabetes, es capaz de disminuir la depuración cerebral de amiloide b. Es particularmente interesante el papel de la enzima degradante de insulina (IDE), pues cuando sus niveles están bajos se produce deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer.35 La generación de productos finales de glucosilación avanzada es otro mecanismo directo mediante el cual la hiperglucemia puede causar deterioro cognitivo. Hay evidencia de que en las placas neuríticas y en los ovillos neurofibrilares, ambos distintivos anatómicos de la enfermedad de Alzheimer, están presentes los productos finales de glucosilación avanzada.36 Por otra parte, todos los mecanismos mencionados mediante los cuales la diabetes da lugar a la enfermedad vascular cerebral pueden contribuir a la aparición del deterioro cognitivo.

DEMENCIA VASCULAR Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La diferencia entre estas dos entidades puede establecerse en los siguientes rubros:

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1. 2. 3. 4.

Correlaciones anatómicas. Factores de riesgo. Elementos de diagnóstico clínico. Perfil neuropsicológico (cuadro 12–1).

En la enfermedad de Alzheimer predomina la atrofia cortical, existe degeneración de importantes estructuras del lóbulo temporal y se observan placas neuríticas y ovillos neurofibrilares.37 En la demencia vascular el sustrato anatómico puede ser un infarto cerebral, una zona de hemorragia, afección de pequeños vasos, desmielinización y células inflamatorias perivasculares (enfermedad de Binswanger) y atenuación de la sustancia blanca periventricular (leucoaraiosis).38 Los factores de riesgo para desarrollar enfermedad de Alzheimer son edad mayor de 60 años, presencia de apolipoproteína E e 4, síndrome de Down y género femenino. La demencia vascular tiene como factores de riesgo: edad, hipertensión, enfermedad cardiaca, hipercolesterolemia, tabaquismo, diabetes mellitus y género masculino. En relación con los aspectos clínicos, la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por un inicio paulatino y por un deterioro continuo y progresivo; la demencia vascular, en contraste, puede asociarse a veces con signos y síntomas neurológicos focales. A fin de integrar el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, es necesario descartar otras entidades como la propia enfermedad vascular cerebral,

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 12)

Cuadro 12–1. Alzheimer y demencia vascular: diagnóstico diferencial Rasgos anatómicos

Factores de riesgo

Clínica

Perfil neuropsicológico

Demencia vascular

Infarto Hemorragia Desmielinización Cambios inflamatorios

Hipertensión Cardiopatías Hiperlipidemia Diabetes Género masculino

Signos y síntomas neurológicos focales

Deterioro de la función ejecutiva

Enfermedad de Alzheimer

Atrofia cortical Placas neuríticas Ovillos neurofibrilares

Edad Apo e 4 Género femenino Síndrome de Down

Inicio paulatino Deterioro progresivo

Déficit de memoria

enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, hipotiroidismo, efecto de medicamentos y depresión. No obstante, es frecuente que el diagnóstico basado en características clínicas sea difícil, en parte porque muchos síntomas y signos son comunes a las dos enfermedades y también por los múltiples esquemas diagnósticos que el clínico tiene a su disposición; por ejemplo, el NINCDS–ADRA,39 el CERAD40 y el DSM–IV41 para la enfermedad de Alzheimer, y el ADDTC,42 el NINDS–AIREN43 y el DSM–IV41 para la demencia vascular. Desde el punto de vista de las pruebas neuropsicológicas, los pacientes con Alzheimer tienden a presentar más problemas de memoria, mientras que los pacientes con demencia vascular muestran mayor deterioro en los aspectos relacionados con la función ejecutiva. Tomando en cuenta las dificultadas inherentes al diagnóstico diferencial, el mejor abordaje es una combinación de pruebas neuropsicológicas, imágenes y factores de riesgo cardiovascular.44

Diabetes y enfermedad de Alzheimer En relación con el riesgo de enfermedad de Alzheimer y demencia, los resultados de un estudio45 señalaron que el riesgo relativo de los diabéticos de tener enfermedad de Alzheimer respecto a los no diabéticos fue de 1.3 (intervalo de confianza [IC] 0.8 – 1.9), el riesgo relativo de presentar enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo sin demencia y sin enfermedad cerebrovascular fue de 1.6 (IC 1.2 a 2.1) y el de desarrollar demencia asociada a enfermedad cerebrovascular fue de 3.4 (IC 1.7 a 6.9). Entre los diversos mecanismos propuestos para explicar el mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia en el contexto de la diabetes, se han mencionado la demencia vascular, la hipertensión, la dislipidemia y el fenotipo de apolipoproteína E.46

Enfermedad vascular cerebral y deterioro cognitivo

215

Estudios de imagen En el estudio de Manschoty col. se analizó la relación entre imágenes de resonancia magnética nuclear de cráneo y el nivel cognitivo de pacientes diabéticos y controles no diabéticos, tomando también en cuenta el grado de control de la presión arterial y las variables metabólicas. La diabetes tipo 2 se relacionó con lesiones profundas de sustancia blanca (p = 0.02), atrofia cortical (p < 0.001) y subcortical (p < 0.05), infartos silentes (p = 0.06) y deterioro cognitivo (atención y función ejecutiva, velocidad en el procesamiento de información y memoria, en todos los casos p < 0.05). En el grupo de diabetes, el nivel de función cognitiva fue inversamente proporcional a las lesiones de sustancia blanca, atrofia e infartos (ajustado para edad, género y cociente intelectual). La asociación entre el deterioro cognitivo y la edad fue la más fuerte en el grupo de diabetes, siendo incluso mayor que la observada en el grupo de control. El estudio concluye que, en el contexto de la diabetes tipo 2, el deterioro cognitivo no sólo está asociado a cambios isquémicos subcorticales sino también a la atrofia cerebral.47

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PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO Es indispensable centrar la atención en los elementos principales del proceso fisiopatológico que da como resultado el deterioro cognitivo, a saber: la hiperglucemia, la hipercoagulabilidad y las alteraciones de los lípidos. La disminución de las cifras de triglicéridos se ha asociado a una mejoría en los índices de desempeño cognitivo después de cuatro a seis meses de tratamiento.48 En el estudio DALI25 se observó una mejoría en la memoria verbal relacionada con la disminución del colesterol LDL y el incremento en el colesterol HDL, pero otros parámetros de desempeño cognitivo no se modificaron.49 Las metas de tratamiento que la Asociación Americana de Diabetes (ADA) recomienda en sus guías son medidas adecuadas para la prevención y el tratamiento de los cambios vasculares descritos:50 mantener los niveles de hemoglobina glucosilada inferiores a 7%, glucemia preprandial entre 70 y 130 mg/dL, glucemia pico posprandial menor de 180 mg/dL, colesterol LDL menor de 100 mg/dL, triglicéridos en una cifra menor de 150 mg/dL y uso de una estatina sin importar el nivel basal de lípidos en los pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular evidente, mayores de 40 años de edad con uno o más factores de riesgo cardiovascular o incluso en menores de 40 años de edad pero con múltiples factores de riesgo. En pacientes con enfermedad vascular evidente alcanzar un valor de LDL menor de 70 mg/dL es una opción deseable. Asimismo, el uso de una dosis diaria

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 12)

de AspirinaR entre 75 y 162 mg cada 24 h en los que además de la diabetes tengan algún otro factor de riesgo cardiovascular, tomando en cuenta que en menores de 30 años de edad la AspirinaR no está recomendada por la falta de evidencia del beneficio y en menores de 21 años de edad está contraindicada por el riesgo de síndrome de Reye, además deben lograrse niveles de presión arterial inferiores a 130/80 mmHg. No obstante, hasta la fecha no hay estudios clínicos aleatorizados que analicen el efecto del adecuado control de la glucemia a largo plazo en la función cognitiva y en los cambios estructurales en el cerebro de los pacientes diabéticos. El estudio ACCORD–MIND, actualmente en curso, intentará responder a estas preguntas en una subpoblación de 2 977 pacientes con diabetes tipo 2 del estudio ACCORD, comparando el tratamiento convencional con el tratamiento intensivo. La función cognitiva se evaluará con una batería de prueba de 30 min de duración que se aplicará al inicio, a los 20 y a los 40 meses, además en 630 de los participantes se realizará una resonancia magnética basal y otra a los 40 meses para evaluar la relación entre las modalidades de tratamiento y los cambios estructurales en el cerebro. El objetivo principal del estudio es determinar si el tratamiento intensivo de la diabetes puede reducir el deterioro cognitivo temprano que podría evolucionar posteriormente a condiciones más graves.51

REFERENCIAS 1. Friedlander AH, Maeder LA: The prevalence of calcified carotid artery atheromas on the panoramic radiographs of patients with type 2 diabetes mellitus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2000;89:420. 2. Himmelmann A, Hansson L, Svensson A et al.: Predictors of stroke in the elderly. Acta Med Scand 1988;224:439–443. 3. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D: Diabetes, other risk factors, and 12–yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16:434–444. 4. Jorgensen H, Nakayama H, Raaschou HO, Olsen TS: Stroke in patients with diabetes: the Copenhagen Stroke Study. Stroke 1994;25:1977–1984. 5. You RX, McNeil JJ, O’Malley HM et al.: Risk factors for stroke due to cerebral infarction in young adults. Stroke 1997;28:1913–1918. 6. Luchsinger J, Tang MX, Stern Y et al.: Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort. Am J Epidemiol 2001;154(7):635–641. 7. Arvanitakis Z, Wilson RS, Li Y et al.: Diabetes and function in different cognitive systems in older individuals without dementia. Diabetes Care 2006;29(3):560–565. 8. Luchsinger JA, Reitz C, Patel B et al.: Relation of diabetes to mild cognitive impairment. Arch Neurol 2007;64(4):570–575. 9. Logroscino G, Kang JH, Grodstein F: Prospective study of type 2 diabetes and cognitive decline in women aged 70–81 years. Br Med J 2004;328(7439):548. 10. Yaffe K, Blackwell T, Kanaya AM et al.: Diabetes, impaired fasting glucose and development of cognitive impairment in older women. Neurology 2004;63(4):658–663.

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11. Saczynski J, Jónsdóttir M, García M et al.: Cognitive impairment: an increasingly important complication of type 2 diabetes: the age, gene/environment susceptibility–Reykjavik Study. Am J Epidemiol 2008;168(10):1132–1139. 12. Geroldi C, Frisoni G, Paolisso G et al.: Insulin resistance in cognitive impairment. The InCHIANTI Study. Arch Neurol 2005;62:1067–1072. 13. De Vriese AS, Verbeuren TJ, Van de Voorde J et al.: Endothelial dysfunction in diabetes. Br J Pharmacol 2000;130:963–974. 14. Zou M, Yesilkaya A, Ullrich V: Peroxynitrite inactivates prostacyclin synthase by heme– thiolate–catalyzed tyrosine nitration. Drug Metab Rev 1999;31:343–349. 15. Cosentino F, Luscher TF: Endothelial dysfunction in diabetes mellitus. J Cardiovasc Pharmacol 1998;32(Suppl 3):S54–S61. 16. Hattori Y, Kasai K, Nakamura T, Emoto T, Shimoda S: Effect of glucose and insulin on immunoreactive endothelin–1 release from cultured porcine aortic endothelial cells. Metabolism 1998;40:165–169. 17. Aanderud S, Krane H, Nordoy A: Influence of glucose, insulin and sera from diabetic patients on the prostacyclin synthesis in vitro in cultured human endothelial cells. Diabetologia 1985;28:641–644. 18. Arbogast BW, Lee GM, Raymond TL: In vitro injury of porcine aortic endothelial cells by very low density lipoproteins from diabetic rat serum. Diabetes 1982;31:593–599. 19. Avogaro A, Calo L, Piarulli F, Miola M, De Kreutzenberg S et al.: Effect of acute ketosis on the endothelial function of type 1 diabetic patients: the role of nitric oxide. Diabetes 1999;48:391–397. 20. Hopfner RL, Gopalakrishnan V: Endothelin: emerging role in diabetic vascular complications. Diabetologia 1999;42:1383–1394. 21. Huszka M, Kaplar M, Rejto L, Tornai I, Palatka K et al.: The association of reduced endothelium derived relaxing factor–NO. Thrombosis research 1997;86(2):173–180. 22. Huvers FC, de Leeuw PW, Houben AJ, de Haan CH, Hamulyak K et al.: Endothelium– dependent vasodilatation, plasma markers of endothelial function, and adrenergic vasoconstrictor responses in type 1 diabetes under near–normoglycemic conditions. Diabetes 1999; 48:1300–1307. 23. Perlmuter LC, Nathan DM, Goldfinger SH et al.: Triglyceride levels affect cognitive function in noninsulin–dependent diabetics. J Diabetic Complications 1988;2:210–213. 24. Helkala EL, Niskanen L, Vinamaki H et al.: Short–term and long–term memory in elderly patients with NIDDM. Diabetes Care 1995;18:681–685. 25. Berk PI, De Konig I, Stolk R et al.: Atorvastatin, diabetic dyslipidemia and cognitive functioning. Diabetes Care 2002:25(7):1250–1251. 26. Dichtl W, Nilsson L, Gonçalves I et al.: Very low–density lipoprotein activates nuclear factor–kappa B in endothelial cells. Circ Res 1999;84:1085–1094. 27. Schmidt AM, Stern D: Atherosclerosis and diabetes. Curr Atheroscler Rep 2000;2:430–436. 28. Rosen P, Nawroth PP, King G et al.: The role of oxidative stress in the onset and progression of diabetes and its complications. Diabetes Metab Res Rev 2001;17:189–212. 29. Ceriello A, Giacomello R, Stel G et al.: Hyperglycemia–induced thrombin formation in diabetes. Diabetes 1995;44:924–928. 30. Rosenberg GA: Inflammation and white matter damage in vascular cognitive impairment. Stroke 2009;(49):S20. 31. Carr ME: Diabetes mellitus: a hypercoagulable state. J Diabet Complic 2001;15(1):44–54. 32. Ceriello A, Giugliano D, Quatraro A et al.: Blood glucose may condition factor VII levels in diabetic and normal subjects. Diabetologia 1988;31:889–891.

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(Capítulo 12)

33. Ceriello A, Giugliano D, Quatraro A et al.: Evidence for a hyperglycaemia–dependent decrease of antithrombin III–thrombin complex formation in humans. Diabetologia 1990; 33:163–167. 34. Ceriello A, Giacomello R, Stel G et al.: Hyperglycemia–induced thrombin formation in diabetes. Diabetes 1995;44:924–928. 35. Selkoe DJ: The origins of Alzheimer disease: a is for amyloid. JAMA 2000;283:1615–1617. 36. Smith MA, Taneda S, Richey PL, Miyata S, Yan SD et al.: Advanced Maillard reaction end products are associated with Alzheimer disease pathology. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91(12):5710–5714. 37. Caselli RJ, Boeve BF: The degenerative dementias. En: Goetz C: Textbook of clinical neurology. 2ª ed. Filadelfia, Saunders, 2003. 38. Bennett DA: Alzheimer’s disease and other dementias. En: Weiner WJ, Goetz G: Neurology for the non–neurologist. 4ª ed. Filadelfia, Williams and Wilkins, 1999. 39. McKhann G, Drachman D, Folstein M et al.: Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: Report of the NINCDS–ADRA work group under the auspices of the Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984;34:939. 40. Morris JC, Heyman A, Mohs RC et al.: The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD). Parte I. Clinical and neuropsychological assessment of Alzheimer’s disease. Neurology 1989;39:1159. 41. American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical manual of mental disorders. DSM–IV. 4ª ed. Washington, American Psychiatric Association, 1994. 42. Chui HC, Victoroff JI, Margolin D et al.: Criteria for the diagnosis of ischemic vascular dementia proposed by the state of California Alzheimer’s disease diagnostic and treatment centers. Neurology 1992;42:473–480. 43. Román GC, Tatemichi TK, Erkinjutti T et al.: Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS–AIREN International Workshop. Neurology 1993; 43:250–260. 44. Cosentino SA, Jefferson AL, Carey M et al.: The clinical diagnosis of vascular dementia a comparison among four classification systems and a proposal for a new paradigm. Clin Neuropsychol 2004;18:6–21. 45. Luchsinger J, Tang MX, Stern Y et al.: Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort. Am J Epidemiol 2001;154(7):635–641. 46. Stewart R, Liolitsa D: Type 2 diabetes mellitus, cognitive impairment and dementia. Diabetic Medicine 1999:16(2):93–112. 47. Manschot SM, Brands AM, van der Gron J et al.: Brain magnetic resonance imaging correlates of impaired cognition in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2006;55(4):1106–1113. 48. Rogers RL, Meyer JS, McClintic K, Mortel KF: Reducing hypertriglyceridemia in elderly patients with cerebrovascular disease stabilizes or improves cognition and cerebral perfusion. Angiology 1989:40:260–269. 49. Berk PI, De Konig I, Stolk R et al.: Atorvastatin, diabetic dyslipidemia and cognitive functioning. Diabetes Care 2002;25(7):1250–1251. 50. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes. 2009;32(Suppl 1): S13–S61. 51. Williamson JD: The action to control cardiovascular risk in diabetes memory in diabetes study (ACCORD–MIND): rationale, design and methods. Am J Cardiol 2007;99(12A): 112i 122i.

13 Manifestaciones cutáneas crónicas de la diabetes mellitus Patricia Mercadillo Pérez, Luis Miguel Moreno López, Francisco Moreno Rodríguez

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INTRODUCCIÓN El término diabetes mellitus (DM) incluye diversos síndromes con alteración en el metabolismo de los carbohidratos, los cuales son caracterizados por hiperglucemia. Este trastorno se asocia con deficiencia en la producción de insulina, ya sea absoluta o parcial, así como en diversos grados de resistencia tisular periférica a la misma. Se ha establecido una relación causal con el control glucémico y el desarrollo o progresión de las complicaciones microvasculares sistémicas, así que en virtud de que la alteración en la microcirculación puede alterar cualquier órgano o sistema, la piel no es la excepción.1,2 Se estima que casi 30% de la población de pacientes con diabetes mellitus presenta manifestaciones cutáneas relacionadas con su enfermedad, y aunque las alteraciones agudas metabólicas y sus complicaciones pueden ser corregidas con terapéutica apropiada, se establece que a largo plazo todas las formas de diabetes se asocian con alteraciones múltiples degenerativas y multietiológicas que involucran a la piel, llegando a establecerse una prevalencia cercana a 100%.2–4

FISIOPATOLOGÍA DE LAS ALTERACIONES CUTÁNEAS EN EL PACIENTE DIABÉTICO Como en cualquier manifestación de enfermedad sistémica, la piel representa un órgano de choque frecuentemente afectado. En el paciente diabético hay dismi219

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(Capítulo 13)

nución de la función de barrera, baja irrigación, tendencia a una menor formación de colágena, y además la disfunción metabólica provoca cambios locales bioquímicos en la piel. Las manifestaciones cutáneas generalmente aparecen subsecuentemente al desarrollo de la diabetes, pero incluso pueden ser el primer signo o presentarse precediendo al diagnóstico por muchos años. 2,5 A continuación mencionaremos los puntos clave en la fisiopatología del desarrollo de manifestaciones cutáneas en este trastorno metabólico: 1. En presencia de hiperglucemia con déficit de insulina, la glucosa en los tejidos sigue dos vías no insulinodependientes: a. Autooxidación de azúcares con producción de radicales libres. b. Glucosilación no enzimática de las proteínas. En la glucosilación no enzimática la glucosa se une a los grupos amino de las proteínas de vida larga (p. ej., colágena) y se forman productos terminales 2–(2–furoil)– 4(5)–(2–furanil)–1H–imidazol y el aminoácido pentosidina, que son responsables de la coloración amarillenta de los tejidos y cambios colagenosos en la piel y mucosas de los pacientes. Los dos resultados generales debidos a estos procesos son hipoxia y alteración de las membranas basales de los tejidos epiteliales y endoteliales. También se ha establecido que la glucosilación de la colágena origina cambios biomecánicos en ésta, así como aumento de la rigidez y resistencia a la degradación enzimática, por lo cual el recambio de las fibras colágenas viejas y alteradas se encuentra disminuido y se provoca acumulación progresiva. En este rubro es posible mencionar como resultado final los cambios en el aumento del grosor dérmico y las microangiopatías.4–6 2. La piel es un tejido metabólicamente activo que depende de la insulina y de los energéticos circulantes, pues lleva a cabo actividad biosintética y metabólica. La insulina tiene como función regular la capacidad de los tejidos para captar y utilizar la glucosa, y en la piel controla la disposición de la misma en las células cutáneas, así como es necesaria para el crecimiento y diferenciación queratinocitaria. Asimismo, los fibroblastos de la dermis se ven alterados por el efecto de la insulina, disminuyendo la producción de colágeno dérmico en caso de alteraciones, así como cantidades alteradas de fibronectina. 3. Existe engrosamiento de las membranas basales de los capilares por mayor presencia de hidroxilisina y subunidades de disacáridos y polisacáridos. En la colágena, el entrecruzamiento de las fibras afectadas por glucosilación no enzimática produce alteración estructural, con aumento de su dureza, disminución de su solubilidad e incremento de la resistencia a la digestión enzimática, con lo que se alteran las fases de la cicatrización y hay mayor tendencia a su ruptura (lo que puede explicar la tendencia ampollar).

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4. Alteración de la microcirculación con aumento de la viscosidad sanguínea, concomitante con un incremento del tiempo de circulación y de la permeabilidad. Asimismo, se ha documentado un desequilibrio entre tromboxanos y prostaciclinas, con aumento del fibrinógeno u y del factor inhibidor de la activación de fibrinógeno, provocando un estado de tendencia a la trombogénesis. 5. Hay un menor recambio de queratinocitos y diferenciación por baja estimulación, debido a que la insulina es deficiente. 6. El pobre control metabólico asociado genera alteración de lipoproteínas y triglicéridos con tendencia al daño vascular (macroangiopatía). Por su parte, el engrosamiento de las membranas basales capilares, el depósito de material fibrinoide perivascular, con hiperplasia de la íntima y alteración en la agrupación de las fibras elásticas, producen los cambios en la microangiopatía. 2–7

CLASIFICACIÓN Y ABORDAJE DE LAS MANIFESTACIONES CUTÁNEAS EN DIABETES

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Debe considerarse que muchas de las condiciones generales cutáneas del paciente diabético pueden ser marcadores de la enfermedad, con asociación estadística significativa para ello; han existido múltiples clasificaciones y maneras de abordar estas entidades, basándose en división fisiopatológica, en agrupamiento sindromático, en división por tipo de diabetes, etc. La división etiológica, por ejemplo, está mencionada por Oumeish7 en una muy comprensible división de cinco categorías: 1. 2. 3. 4. 5.

Metabólicas. Infecciosas. Vasculares. Neuropáticas. Enfermedades asociadas.

Por su parte, van Hattem y col.1 han establecido una división basada en el tipo de diabetes encontrada, ya sea tipo 1 o tipo 2, y hay otros intentos por sintetizar listas de entidades, como la establecida por Pérez y col.8 con una simple división en manifestaciones cutáneas asociadas a la diabetes, infecciones cutáneas asociadas, complicaciones cutáneas asociadas y complicaciones debidas al tratamiento. Para fines prácticos, la clasificación que se utiliza en esta revisión será la propuesta por Jorizzo:2

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(Capítulo 13)

a. Condiciones generales (asociadas estadísticamente): rubeosis facial, dermopatía diabética, granuloma anular diseminado, acantosis nigricans, necrobiosis lipoídica. b. Condiciones frecuentes: enfermedades perforantes, enfermedad ampollosa de la diabetes, vitíligo, escleroderma y cambios cutáneos escleróticos, lipodistrofias. c. Asociadas a microangiopatía: insuficiencias vasculares y gangrena. d. Relacionadas con la tendencia a desarrollar infecciones: tiñas diseminadas, furunculosis, candidiasis refractaria. e. Asociadas a neuropatía: úlceras neurotróficas. f. Asociadas a alteración del metabolismo: xantomas eruptivos. g. Relacionadas con complicaciones del tratamiento: lipoatrofias y reacciones toxicodérmicas a diversos agentes antidiabéticos.

CONDICIONES GENERALES Rubeosis Es también llamada rubeosis del diabético o rubeosis faciei. Se caracteriza por una coloración rojiza en flush o eritema persistente y crónico con distribución en la cara, el cuello y las extremidades superiores. Representa una vasodilatación persistente de los plexos venosos superficiales, causada por la reducida vasoconstricción y el tono disminuido en los vasos del plexo venoso, lo que permite el acúmulo de reservas sanguíneas en los mismos. Los individuos afectados pueden presentar esta alteración de manera temprana y puede concordar con ingurgitación venosa en fondo de ojo. Además de ser evidente en pacientes con diagnóstico reciente, este hallazgo podría servir asimismo como marcador del control de la enfermedad, ya que su presencia empeora con la ingesta de alcohol, cafeína y el empleo de vasodilatadores.1,2,5,8

Dermopatía diabética La presencia de placas atróficas e hiperpigmentadas en las porciones anteriores de las extremidades inferiores se ha asociado fuertemente con individuos diabéticos desde 1960; esta condición no es exclusiva de la enfermedad, pero es un reflejo del grado de microangiopatía en los pacientes afectados, pues su presencia puede indicar grados avanzados concomitantes de retinopatía, neuropatía y nefropatía diabéticas, o su aparición puede preceder incluso al diagnóstico de la entidad con hiperglucemia.

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Figura 13–1. Máculas pretibiales y cambios de atrofia en dermopatía diabética.

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Las lesiones afectan de 7 a 70% de los individuos con diabetes y predominan en los hombres de más de 50 años de edad. También son conocidas como manchas pretibiales o pápulas pigmentadas pretibiales. Aparecen como pápulas o placas múltiples, bilaterales, asimétricas, anulares o irregulares, con coloración rosada, rojiza o francamente pardusca, en las superficies extensoras de las extremidades inferiores, con evolución progresiva hacia placas hiperpigmentadas atróficas, con discreta escama (figuras 13–1 y 13–2). El análisis histopatológico

Figura 13–2. Aspecto edematoso de piel del dorso del pie, con cambios pigmentarios y áreas amarillentas en dermopatía diabética.

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(Capítulo 13)

de las lesiones demuestra engrosamiento de los vasos capilares con infiltrado linfocitario perivascular y, dependiendo de la edad de las lesiones, diversos grados de extravasación eritrocitaria y edema. Generalmente las lesiones de dermopatía diabética no requieren tratamiento, pero los pacientes suelen manifestar prurito y malestar local, además de ser un marcador del comportamiento agresivo de la microangiopatía, como se ha establecido previamente.1–4,8,9

Granuloma anular diseminado El granuloma anular característicamente se presenta aislado, en población joven, en superficies extensoras y se determina por la presencia de placas constituidas por nódulos pequeños, de coloración pálida amarillenta, rosados o discretamente hiperpigmentados, que se distribuyen en aspecto arciforme o anular, con centro de piel sana, y pueden tener diversos tamaños. La variante diseminada se ha atribuido en pacientes con alteración del metabolismo de los carbohidratos, y en adultos mayores, llegando a presentar numerosas lesiones o decenas de ellas; todavía se encuentra en controversia, aunque con varios grados de significación estadística se ha asociado a pacientes con diabetes descontrolada (figuras 13–3 a 13–5). La alteración microscópica se encuentra en las fibras de colágena, que en la biopsia de piel se muestran degeneradas con variables cantidades de material mu-

Figura 13–3. Placas de nódulos pequeños, parduscos y discretamente eritematosos confluentes de diversos tamaños, con aspecto anular, en un paciente con granuloma anular diseminado.

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Figura 13–4. Granuloma anular diseminado.

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cinoso entremezclado y característicamente rodeadas por un infiltrado inflamatorio linfohistiocitario que se distribuye en palizada periférica. Tanto clínica como histopatológicamente, el principal diagnóstico diferencial es la necrobiosis lipoídica. Existen variantes, además de la diseminada, que incluyen el granuloma anular perforante y el subcutáneo.

Figura 13–5. Granuloma anular diseminado. Detalle de placas anulares con nódulos parduscos de distintos tamaños.

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(Capítulo 13)

Las lesiones son crónicas; en el caso de las solitarias, se resuelven espontáneamente, coincidiendo en ocasiones con traumas o toma de biopsia cutánea, pero las lesiones diseminadas son resistentes y en ellas se han ensayado, con resultados variables, diaminodifenilsulfona, psoralenos más fototerapia con UVA, retinoides tópicos y sistémicos, esteroides tópicos y crioterapia.2,4–8

Acantosis nigricans Se denomina acantosis nigricans a las lesiones que presentan engrosamiento epidérmico con textura “aterciopelada” diseminada a cuello, axilas e ingles. El color oscuro es debido al engrosamiento epidérmico y al aumento de la capa córnea en las lesiones (figuras 13–6 y 13–7). Se considera altamente relacionada con obesidad y en estados de insulinorresistencia tisular, aunque en otros contextos puede manifestarse como un signo paraneoplásico en trastornos como el carcinoma gástrico. Asimismo, se ha asociado con efectos adversos de ciertos fármacos (ácido nicotínico, corticosteroides) y en otras alteraciones endocrinas (acromegalia, síndrome de Cushing). La fisiopatología de esta entidad está seguramente relacionada con altos niveles de insulina circulante, lo que favorece que los receptores del factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF–1) activen la reproducción de la epidermis y la proliferación de los fibroblastos. Puede incluso manifestarse con la presencia de placas hiperpigmentadas, verrugosas, en nudillos y superficie extensoras, con hiperqueratosis de las palmas y las plantas, así como otras lesiones hiperplásicas.

Figura 13–6. Acantosis nigricans. Placas hiperpigmentadas de aspecto aterciopelado en la nuca.

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Figura 13–7. Acantosis nigricans. Acercamiento de placas hiperpigmentadas, con acentuación de pliegues.

Por lo general, las lesiones son asintomáticas, pero pueden presentarse con dolor ardoroso, mal olor y maceración. El tratamiento más efectivo consiste en el control de la condición subyacente, la reducción de peso y el ejercicio que disminuyan la resistencia a la insulina, con lo que las lesiones pueden ser parcialmente reversibles. Se han utilizado preparaciones con ácido salicílico o ácido retinoico tópico con variables resultados.1–4,6,7

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Fibromas blandos o acrocordones Se constituyen como pequeñas neoformaciones pedunculadas, suaves, a menudo pigmentadas, que ocurren en los pliegues de los párpados, el cuello, las axilas y las ingles (figura 13–8). Ciertos autores postulan la teoría de asociación de fibromas blandos en pacientes con obesidad y con resistencia tisular a la insulina, y otros en pacientes con tendencias aterogénicas. El tratamiento no es necesario, pero lo más sencillo es el curetaje simple o la electrofulguración.1,2

CONDICIONES FRECUENTES Enfermedad ampollosa del diabético Esta condición también es denominada bulosis diabeticorum; se desarrolla aproximadamente en 0.5% de los pacientes con diabetes, más frecuentemente en los

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(Capítulo 13)

Figura 13–8. Fibromas blandos. Múltiples neoformaciones pediculadas e hiperpigmentadas en la nuca.

de tipo I, de predominio en adultos desde la cuarta a la séptima décadas de la vida, y se ha encontrado relación con diabéticos de larga evolución y con el desarrollo de neuropatía periférica. Se presenta como el desarrollo de ampollas tensas o flácidas asintomáticas, de diversos tamaños, en una base de piel normal sin rastros de inflamación, con predominio en el dorso de las piernas y los pies, así como en brazos y manos; contienen normalmente fluido claro, amarillento y estéril (figuras 13–9 y 13–10). Se han descrito dos tipos diferentes de ampollas, las previa-

Figura 13–9. Extremidad inferior con múltiples ampollas de diversos tamaños de contenido seroso–amarillento, algunas levemente flácidas.

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Figura 13–10. Detalle de ampolla tensa de contenido seroso, con piel periférica atrófica.

mente descritas con líquido claro, que no dejan cicatriz y que son resultado de despegamientos intraepidérmicos sin acantólisis; y el segundo tipo con ampollas hemorrágicas, que curan dejando cicatrices atróficas y tienen imagen histopatológica de ampollas subepidérmicas. Su etiología es desconocida, pero se ha sugerido que existe una menor resistencia a la fricción y al trauma, semejante a lo que ocurre con las ampollas por succión; aunque hay otros autores que consideran que predominan las alteraciones en el metabolismo del calcio, del magnesio o de los carbohidratos, lo que, aunado a la microangiopatía e insuficiencia vascular, lleva a la formación de hendiduras y despegamientos cutáneos. Lo que debe establecerse es que su diagnóstico es por exclusión, incluyendo hacer la correcta diferenciación con la epidermólisis ampollosa adquirida, penfigoide ampolloso, impétigo ampolloso, eritema multiforme y con las ampollas que aparecen diseminadas en pacientes en estado de coma. Usualmente las lesiones ampollosas se resuelven solas en dos a cinco semanas, pero pueden ser recurrentes en la misma topografía. El tratamiento es conservador; si hay sintomatología se puede realizar aspirado de su contenido y dejar intacta su cobertura, y además dar compresas o coberturas estériles para evitar la infección. En ocasiones es posible utilizar pastas secantes y antibióticos tópicos suaves.1–4, 6–8

Enfermedades perforantes cutáneas adquiridas Este grupo de afecciones incluye la enfermedad de Kyrle (foliculitis perforante adquirida) y otra serie de trastornos con eliminación transepidérmica de material

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 13)

Figura 13–11. Extremidad inferior con múltiples neoformaciones papulares hiperqueratósicas e hiperpigmentadas y costras por rascado.

proveniente de la dermis, que pueden ser fibras de colágena alterada o incluso una mezcla de fibras elásticas y restos celulares producto de metabolismo defectuoso. En las superficies extensoras de los pacientes afectados se presentan pápulas y nódulos con superficie hiperqueratósica o costra, en muchos casos coincidentes con orificios foliculares, pero incluso sin necesidad de estar asociadas a folículos pilosebáceos (figuras 13–11 y 13–12). Es una condición rara que se considera que

Figura 13–12. Pápulas con escama, costra e hiperpigmentación. Se aprecian algunas lesiones exulceradas por rascado.

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puede estar presente en 5 a 10% de los pacientes diabéticos que tienen insuficiencia renal crónica y están en diálisis peritoneal o hemodiálisis, aunque se han reportado casos incluso sin falla renal y solamente diabetes descontrolada. Las teorías sobre la fisiopatología de estas condiciones no está bien establecida y se menciona que las lesiones pueden ser consecuencia del intenso rascado con eliminación de material necrobiótico resultado del trauma, o que exista desequilibrio metabólico en la dermis que lleve a la mala formación de fibras de colágena y elásticas, así como al acúmulo de material necrobiótico que termina por eliminarse hacia la superficie. Las lesiones son crónicas, pero se observa regresión en algunas de ellas si se elimina el estímulo traumático del prurito. El tratamiento de las enfermedades perforantes está dirigido entonces a eliminar el prurito. Se han utilizado diversos emolientes, corticosteroides tópicos e intralesionales, tretinoína tópica, crioterapia, antihistamínicos e incluso fototerapia UVB. La diálisis no mejora este tipo de afecciones.1–2,4–7

Vitíligo

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Se considera un trastorno idiopático con posibles orígenes fisiopatogénicos en un proceso autoinmunitario que origina variaciones en la pigmentación e incluso ausencia de la misma, generalmente con grados extensos de diseminación e incluso tendencia a la generalización en piel y mucosas (figuras 13–13 y 13–14). Ocurre con gran frecuencia en pacientes con diabetes de inicio en la vida adulta, y se ha

Figura 13–13. Vitíligo facial. Máculas hipopigmentadas y acrómicas de distribución simétrica.

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 13)

Figura 13–14. Máculas acrómicas con tendencia a la confluencia en vitíligo acral.

mencionado que puede estar relacionado con la presencia de anticuerpos antiinsulina y otros autoanticuerpos en los pacientes con diabetes tipo 1. Se estima una frecuencia de 1 a 7% en los pacientes diabéticos, contrastando con la prevalencia en la población general que es de 0.2 a 1%. El tratamiento del vitíligo es poco satisfactorio, y en los pacientes diabéticos no es excepción. Se han utilizado fotoprotectores, corticosteroides tópicos, inmunomoduladores (como el tacrolimus o el pimecrolimus) y fototerapia con radiación ultravioleta B, a lo que se añade el consejo cosmético para evitar la angustia en el paciente.3–6,9

Escleroderma y cambios cutáneos escleróticos o esclerodermiformes Los cambios en el grosor de la piel del diabético pueden agruparse en tres grandes grupos: 1. En general, la población con diabetes posee un aumento considerable y asintomático en el grosor cutáneo, a menudo poco perceptible. 2. Existe un síndrome conocido como “la mano del diabético” (también conocido como síndrome de movilidad articular limitada, queiroartropatía, piel cerosa y articulaciones rígidas —síndrome semejante a la esclerodermia del diabético— y esclerodactilia diabética), que consiste precisamente en cam-

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bios esclerodermiformes en los dedos de los pacientes diabéticos, que pierden poco a poco la flexibilidad y hay limitación en su movilidad. El síndrome comienza con rigidez de la articulación metacarpofalángica y de las interfalángicas proximales, generalmente comenzando en el quinto dedo y extendiéndose hacia los otros. La limitación del movimiento por lo general involucra la extensión lateral pasiva y activa. Cuando estos cambios se presentan, indican una probabilidad tres a cuatro veces más alta de desarrollo de retinopatía. 3. Escleroderma del diabético, antes denominado escleroderma de Buschke del adulto, el cual es una entidad distintiva, caracterizada por una dramática induración de la piel a nivel de la región del cuello, la nuca y el tórax posterosuperior. La induración mostrada puede ser causada por el depósito dérmico de glucosaminoglucanos (como el ácido hialurónico), cuyo mecanismo es desconocido; asimismo, la colágena es anormal, lo que puede ser originado por glucosilación no enzimática provocada por la hiperglucemia, lo cual lleva a un aumento en el entrecruzamiento de las fibras de colágena y a un aumento en la resistencia de las mismas a la acción degradativa de la colagenasa. Se ha postulado que la disminución en la concentración local de oxígeno y la microangiopatía pueden causar incremento en la síntesis de fibras colágenas por parte de los fibroblastos.1–6

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Lipodistrofias Es una alteración poco común del tejido adiposo, que causa placas deprimidas y zonas con atrofia parcial o total, con deformidad de las regiones afectadas, pudiendo verse involucradas las áreas donde el tejido graso es más prominente (abdomen, glúteos, muslos, piernas, brazos) (figura 13–15); es un trastorno que se puede presentar en relación con insulinorresistencia y concomitantemente con el desarrollo de acantosis nigricans. Puede presentarse localizada, por lo común en los sitios de inyección de la insulina, y en forma generalizada en los pacientes con tendencia familiar y diabetes mellitus tipo 1.1–3

ALTERACIONES ASOCIADAS CON MICROANGIOPATÍA Necrobiosis lipoídica Fue descrita en 1929 y se llamó inicialmente necrobiosis lipoídica diabeticorum; representa uno de los marcadores más conocidos y estadísticamente más relacio-

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(Capítulo 13)

Figura 13–15. Lipodistrofia en miembro pélvico inferior.

nados con la presencia de diabetes mellitus, en especial la tipo 1. Es una entidad cuatro veces más común en mujeres que en hombres, su incidencia es de 0.7% y puede aparecer en cualquier edad, pero es más común a partir de la tercera década de la vida. Al tiempo de su diagnóstico, dos tercios de los pacientes ya tienen diabetes mellitus establecida, el otro tercio desarrollará diabetes en un periodo de cinco años, con excepción de 10% en que no se ha encontrado asociación. Las lesiones características de la necrobiosis lipoídica son placas bien circunscritas, de tamaños variables, ovaladas, redondeadas o de aspecto geográfico, amarillo parduscas o en ocasiones eritematosas y pálidas; su centro de inicio es eritematoso, pero conforme avanza la edad de la lesión se vuelven amarillentas y escleróticas, con aspecto de superficie de “porcelana”, con pronunciada atrofia epidérmica que permite ver la vascularidad superficial y que adquieren tonalidad café oscuro, y un borde activo sobreelevado ligeramente eritematoso o café claro y pardusco, en ocasiones con escama. Su predominio topográfico es la porción anterior de las piernas, seguido por los muslos y las regiones poplíteas, pero pueden ocurrir en cualquier sitio (figuras 13–16 a 13–18). Se pueden ulcerar; aunque este cambio es muy raro, por lo común se atribuye al trauma. Son asintomáticas, excepto cuando se ulceran, pero se ha reportado la presencia de prurito y sensación ardorosa. Histopatológicamente existe la presencia de zonas grandes de colágena degenerada, con vascularidad prominente y formación de granulomas en palizada periférica. La causa primaria que origina la degeneración de las fibras colágenas se ha propuesto que es inmunitaria con una enfermedad vascular y depósito de com-

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Figura 13–16. Placas de necrobiosis lipoídica en extremidades inferiores

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plejos inmunitarios que originan vasculitis discreta, de predominio linfocítica. Otros autores sugieren la alteración primaria en las fibras de colágena con inflamación secundaria. Se ha corroborado que plenamente instalada la necrobiosis lipoídica, aun con el tratamiento adecuado y control de la diabetes, las lesiones no se modifican.

Figura 13–17. Lesiones múltiples de necrobiosis lipoídica, con atrofia central, áreas parduscas periféricas y superficie brillante.

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 13)

Figura 13–18. Necrobiosis lipoídica. Lesión en placa de aspecto geográfico, con atrofia central y vascularidad visible.

Para el tratamiento se ha sugerido primariamente protección local contra el trauma, lubricación con emolientes y mejoría del estado de la microcirculación, proponiendo el uso de agentes hemorreológicos, como la pentoxifilina, así como antiagregantes plaquetarios, como el ácido acetilsalicílico. Se han ensayado esteroides tópicos e intralesionales (triamcinolona), e incluso ciclos cortos de esteroides orales.7–10

Microangiopatía diabética cutánea La diabetes mellitus tiene efectos severos sobre los vasos de mediano y pequeño calibre. La microangiopatía diabética se caracteriza por el hallazgo histopatológico de proliferación de células endoteliales y engrosamiento o duplicación de las membranas basales que afecta las arteriolas, las vénulas y los capilares. Se menciona que la vasculopatía de pequeños vasos puede originar el eritema acral semejante a erisipela que se encuentra en los pacientes diabéticos y que estos cambios pueden degenerar la integridad superficial y favorecer infecciones. La alteración microvascular juega un papel muy importante en la neuropatía periférica y en la entidad denominada “pie diabético”. En la microangiopatía es común el hallazgo de microaneurismas, con involucro de la dilatación microvenular que puede ser reversible con el tratamiento adecuado del estado metabólico; el involucro más severo puede demostrar hemorragia, exudados e incluso áreas desprovistas de vascularización.

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Figura 13–19. Pie diabético. Conjunto de lesiones con necrosis central e infección local profunda.

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La gangrena seca en los pacientes diabéticos, especialmente de los pies, puede ser resultado de una severa afección de los grandes vasos, pero incluso con afección capilar y microvenular pueden presentarse resultados catastróficos (figuras 13–19 y 13–20). En general, el pie diabético se encuentra asociado con dolor crónico, disestesias, parestesias o anestesia, y no hay trauma referido precipitante;

Figura 13–20. Pie diabético. Areas desvitalizadas con alteración de la microcirculación y formación de escaras.

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(Capítulo 13)

surgen úlceras en el talón, las áreas plantares metatarsianas y el primer ortejo, las cuales se encuentran rodeadas por una callosidad y van avanzando conforme se deteriora la microcirculación; las infecciones sobreagregadas complican el cuadro, por lo que siempre se debe considerar la posibilidad de que exista osteomielitis subyacente.5–8

Dermatosis infecciosas Está en debate, pero se ha mantenido la postura de que la diabetes mellitus provoca tendencia al desarrollo de infecciones en general. La hiperglucemia local y en suero provoca efectos crónicos que deterioran los mecanismos inmunitarios del huésped, aunado al deterioro en la función de los neutrófilos, por lo que en estos pacientes se presentan multitud de cuadros infecciosos. Las infecciones bacterianas generalmente son debidas a Staphylococcus aureus; se presentan como cuadros leves o incluso severos de foliculitis, furunculosis, abscesos, ectima o carbunco (figuras 13–21 y 13–22). Es prominente también la infección con variedades de estreptococos betahemolíticos. En las áreas intertriginosas e incluso en espacios interdigitales, es común que se desarrollen infecciones por Corynebacterium minutissimum, lo que origina placas de eritrasma, con aspecto eritematomacerado y que son características por su fluorescencia color coralino, en el examen con luz de Wood (figuras 13–23 y 13–24). En este caso, el tratamiento tópico con eritromicina o clindamicina en gel, compresas secantes, medidas de higiene y mejoría del control de la diabetes pueden favorecer la erradicación del cuadro.

Figura 13–21. Foliculitis en la región de la nuca.

Manifestaciones cutáneas crónicas de la diabetes mellitus

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Figura 13–22. Foliculitis. Lesiones pustulares con formación de costra melicérica y eritema periférico.

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El paciente con diabetes pobremente controlada se encuentra particularmente en riesgo de desarrollar infecciones mucocutáneas fúngicas por especies de Candida. Se reporta candidiasis oral, queilitis angular e infecciones vulvovaginales y balanoprepuciales (figuras 13–25 y 13–26), que son una causa frecuente de prurito en el paciente que sufre de glucosuria. Estas infecciones responden al trata-

Figura 13–23. Eritrasma interdigital en pie. Fluorescencia color rojo coral con examen con luz de Wood.

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 13)

Figura 13–24. Eritrasma. Coloración rojiza. Examen con luz de Wood.

miento con nistatina tópica, imidazoles tópicos diversos y el control del trastorno glucémico. En casos refractarios o severos se utilizan antifúngicos sistémicos como la terbinafina, el fluconazol o el itraconazol, dependiendo del caso. El paciente con diabetes tiene una incidencia incrementada en la presentación de diversas dermatofitosis, especialmente de los pies, incluyendo la invasión al apara-

Figura 13–25. Balanitis candidiásica.

Manifestaciones cutáneas crónicas de la diabetes mellitus

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Figura 13–26. Candidiasis vulvovaginal. Placas eritematoblanquecinas en labios menores y leucorrea blanquecina.

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to ungueal (figuras 13–27 y 13–28), lo que favorece por continuidad cuadros complicados con sobreinfección bacteriana. Se aconseja el tratamiento sistémico de las onicomicosis con itraconacol en dosis de 200 mg al día, fluconazol en dosis de 150 mg por semana, terbinafina en dosis de 250 mg/día; siempre se sugiere individualizar los tratamientos tomando en cuenta la interacción que se puede es-

Figura 13–27. Tiña de los pies. Lesiones descamativas, vesículas y pústulas con formación de costra.

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 13)

Figura 13–28. Onicomicosis blanca superficial por Trichophyton rubrum.

tablecer entre agentes antimicóticos sistémicos con hipoglucemiantes orales (con el uso concomitante de itraconazol o fluconazol, aumento de la biodisponibilidad de las sulfonilureas, que puede causar hipoglucemia) y demás tratamientos utilizados en este tipo de pacientes. El uso concomitante de tratamientos locales como soluciones en laca (amorolfina y ciclopirox) una a dos veces por semana, así como bases en crema (bifonazol con urea), en forma oclusiva, hasta la caída de la uña o región parasitada (promedio 21 días) puede ser beneficioso como terapéutica adyuvante, pero debe considerarse el estado de integridad de la piel y la presencia de complicaciones de microangiopatía distal en la piel de los individuos afectados. La cetoacidosis diabética, de por sí ya grave y debilitante, aumenta el riesgo de presentar mucormicosis rinocerebral, lo que pone en peligro la vida del paciente; esto ocurre cuando grupos de hongos pertenecientes al grupo de los Phycomycetes sp. producen una infección necrosante, especialmente del área nasofaríngea, que puede llevar a invasión cerebral y muerte.6–9

Dermatosis asociadas a neuropatía La neuropatía motora en los pacientes diabéticos puede predisponerlos al desarrollo de complicaciones ulcerativas cutáneas, especialmente de los dedos y de los puntos de apoyo, lo que puede originar diversas secuelas funcionales. La neuropatía sensitiva periférica facilita el desarrollo de úlceras neurotróficas, las cua-

Manifestaciones cutáneas crónicas de la diabetes mellitus

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Figura 13–29. Escara sobre úlcera neurotrófica de miembro pélvico.

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les son muy profundas y refractarias a tratamiento (figura 13–29). El procedimiento médico de estas condiciones es multidisciplinario y además del control metabólico y de la neuropatía, requiere protección adecuada al trauma, calzado o aparatos ortopédicos especiales y desbridación, además de limpieza cuidadosa y gentil de las lesiones ulcerativas y necróticas.1–3

DERMATOSIS ASOCIADAS A ALTERACIONES DEL METABOLISMO Xantomas eruptivos La presencia de xantomas eruptivos asociados a diabetes mellitus se acompaña frecuentemente de hipertrigliceridemia, que incluso puede exceder los niveles de 3 000 o 4 000 md/dL, y la posible causa es la incapacidad para remover estos lípidos de la circulación. Existe además una acción defectuosa de la lipoproteinlipasa, lo que lleva a una acumulación de quilomicrones ricos en triglicéridos; además, existe un aumento en la producción endógena de triglicéridos derivado del trastorno metabólico. Las lesiones de los xantomas eruptivos se presentan como neoformaciones papulares o nodulares amarillentas o parduscas, que surgen de manera “explosiva”

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 13)

Figura 13–30. Xantomas eruptivos en brazo y tronco.

en cuestión de semanas o pocos meses, afectando las superficies extensoras de tronco, extremidades y nalgas; en estadios tempranos son blandas, pero pueden producir prurito o ser asintomáticas (figuras 13–30 y 13–31). Estas lesiones tienden a resolverse espontáneamente cuando la alteración metabólica entra en control.1–4,8

Figura 13–31. Xantomas eruptivos. Neoformaciones múltiples papulares, confluentes, eritematoparduscas.

Manifestaciones cutáneas crónicas de la diabetes mellitus

245

Piel y uñas amarillentas La coloración amarillenta de la piel y el lecho ungueal se debe principalmente a la acumulación sérica de carotenos. Asimismo, la glucosilación no enzimática de la colágena dérmica y otras proteínas, que cambian sus propiedades estructurales y químicas, contribuyen al cambio progresivo de coloración. En la glucosilación no enzimática, la glucosa se une a los grupos amino de las proteínas de vida larga (colágena y fibras elásticas) y se forman productos terminales imidazólicos y el aminoácido pentosidina, que son responsables de la coloración amarillenta de los tejidos y cambios colagenosos en la piel y mucosas de los pacientes. El tratamiento de esta condición cosmética incluye reducción de la ingesta dietaria de carotenos, pero no es necesario.5–8

COMPLICACIONES CUTÁNEAS DEL TRATAMIENTO ANTIDIABÉTICO Terapéutica con insulina

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Las reacciones cutáneas a la insulina pueden ser debidas a impurezas en las preparaciones, presencia de fragmentos de proteínas animales, la misma molécula de la insulina, o a conservadores y aditivos, que originen reacciones alérgicas. El uso de la insulina humana recombinante ha disminuido sustancialmente estos riesgos, que hoy en día se consideran de menos de 1%. Los efectos alérgicos de las reacciones por aplicación de insulina pueden ser divididos en: a. Locales–inmediatos (alcanzan su máxima intensidad entre 15 y 30 min y usualmente persisten casi una hora; clínicamente se traducen por eritema y edema) (figura 13–32). b. Reacciones generalizadas (reacciones severas que pueden iniciar como urticaria y progresar a angioedema y anafilaxia). c. Reacciones tardías (usualmente aparecen dos semanas posteriores a la instalación del tratamiento con insulina, comenzando por ronchas o nódulos pruriginosos en los sitios de inyección, que pueden diseminarse). d. Bifásicas, que son eventos raros de reacciones con acción inmediata y retardada que pueden semejar la enfermedad del suero. Existen asimismo algunos otros efectos de la aplicación de insulina que no se consideran alérgicos, como el surgimiento de cicatrices queloides, áreas localizadas de lipoatrofia (áreas circunscritas deprimidas) o de lipohipertrofia (clínicamente muy

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 13)

Figura 13–32. Dermografismo en una paciente con reacción de hipersensibilidad.

parecida a los lipomas), pigmentaciones anormales, púrpura y erupciones papulares.1,2,5,9

EFECTOS DEL TRATAMIENTO CON AGENTES HIPOGLUCEMIANTES Sulfonilureas de primera generación Los efectos que han sido reportados en este grupo se deben sobre todo a clorpropramida y tolbutamida, desarrollados a los dos meses de iniciar el tratamiento; desaparecen con la interrupción del fármaco. Las manifestaciones incluyen: eritema generalizado, urticaria, erupciones liquenoides, eritema polimorfo, dermatitis exfoliativa (figura 13–33), eritema nodoso y reacciones de fotosensibilidad.

Sulfonilureas de segunda generación La glipizida y la glimepirida desarrollan igualmente complicaciones cutáneas por hipersensibilidad, que incluyen algunas reacciones de fotosensibilidad o fototoxicidad, urticaria y prurito, así como reacciones liquenoides.

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Figura 13–33. Dermatitis exfoliativa.

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Otros agentes antidiabéticos La metformina puede provocar erupciones psoriasiformes, eritema polimorfo y vasculitis por hipersensibilidad. Existen reportes de fotosensibilidad hasta en 10% de los casos. La acarbosa, por su parte, es poco probable que produzca efectos por su mínima absorción por el tracto gastrointestinal, pero se reportan erupciones semejantes al eritema polimorfo. Por último, se registra que el grupo de las tiazolidinedionas (rosiglitazona y pioglitazona) puede causar cuadros de edema.1–3

OTROS HALLAZGOS CUTÁNEOS Siringomas de células claras Los siringomas son tumores benignos derivados de la porción excretora de la glándula ecrina. Se manifiestan como pequeñas neoformaciones del color de la piel, rosadas o discretamente amarillentas, asintomáticas; localizadas en los párpados, áreas perioculares y mejillas, y en ocasiones en el tronco y los genitales (figuras 13–34 y 13–35). Los siringomas de células claras son clínicamente indistinguibles de los eruptivos clásicos, pero histopatológicamente muestran acúmu-

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 13)

Figura 13–34. Siringoma.

los de glucógeno en las células que los constituyen. Se postula que en los pacientes diabéticos existe un defecto en la fosforilasa, lo que resulta en la formación de células claras. Son un marcador muy claro, aunque su prevalencia es baja.1–2

Telangiectasias periungueales Las lesiones de la telangiectasia periungueal aparecen como vasos capilares dilatados, tortuosos, rojizos, visibles a simple vista en el lecho ungueal y superficies

Figura 13–35. Siringoma.

Manifestaciones cutáneas crónicas de la diabetes mellitus

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periungueales, resultado de una pérdida de las asas capilares y dilatación de los capilares remanentes. Se ha descrito una prevalencia de hasta 49% en los pacientes diabéticos. Debe diferenciarse de los hallazgos de las enfermedades del tejido conectivo, pero a menudo en los pacientes diabéticos se hallan además eritema del lecho ungueal y de los pliegues y descamación en bloque.2–4

REFERENCIAS

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1. Van Hattem S, Bootsma AH, Bing Thio H: Skin manifestations of diabetes. Cleve Clin J Med 2008;75(11):772–787. 2. Jorizzo JI: Diabetes mellitus. En: Callen JP, Jorizzo JI: Dermatological signs of internal disease. 3ª ed. Saunders, 2003;374(20):169–174. 3. Mahmood T, Ui Bari A, Agha H: Cutaneous manifestations of diabetes mellitus. J Pakistan Assoc Dermatol 2005;15:227–232. 4. Miracle LS, de la Barreda BF: Manifestaciones cutáneas de la diabetes mellitus, una manera clínica de identificar la enfermedad. Rev Endocrinol Nutrición 2005;13(2):75–87. 5. Ferriger R, Miller III OF: Cutaneous manifestations of diabetes mellitus. Dermatol Clin 2002;20:483–492. 6. Jellinek JE: Cutaneous manifestations of diabetes mellitus. J Dermatol 1994;33(9):605– 614. 7. Oumeish YO: Skin disorder in patients with diabetes. Clin Dermatol 2008;26:235–242. 8. Pérez M, Kohn S: Cutaneous manifestations of diabetes mellitus. J Am Acad Dermatol 1994;30(5):519–531. 9. Diabetes mellitus. En: Braverman IM: Skin signs of systemic disease. 3ª ed. W. B. Saunders, 1998;682. 10. Feal–Cortizas C, Aragües–Montañés M: Necrobiosis lipoidea. Piel 1999;14:295–302.

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(Capítulo 13)

14 Alteraciones dentales y la diabetes Carlos Hernández Hernández

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INTRODUCCIÓN Desde hace más de 100 años se describieron por vez primera una serie de desórdenes bucales asociados a la diabetes mellitus. Tales desórdenes suelen ser más graves en individuos descontrolados con diabetes tipo 1 que en individuos con diabetes tipo 2 también descontrolados.1 Sin embargo, varios estudios sugieren que la edad del paciente al comienzo de la diabetes mellitus, la duración de ésta y el grado de control metabólico ejercen una mayor influencia sobre complicaciones bucales y sistémicas que el tipo de diabetes.2–7 Asimismo, evidencia reciente indica que las complicaciones diabéticas tales como retinopatía, enfermedad cardiovascular y neuropatía pueden iniciar años antes de que se haya diagnosticado la diabetes tipo 2.8 El flujo salival disminuido es una característica común en la diabetes mellitus e incluye síntomas de boca o lengua ardorosa y agrandamiento concomitante de glándulas salivales, como la parótida.9–11 Algunos reportes indican que la membrana basal de los conductos de glándulas salivales puede estar alterada, produciendo cambios histopatológicos, lo que explicaría por qué puede reducirse un agrandamiento de la parótida cuando se diagnostica la diabetes mellitus y se lleva a cabo el control metabólico.12,13 En pacientes con diabetes poco controlada o descontrolada, tanto la saliva como el fluido crevicular gingival a menudo contienen cantidades incrementadas de glucosa, las cuales alteran en parte la microflora dental, dando como resultado una propensión a desarrollar caries dental y, posiblemente, enfermedad periodontal.14–16 251

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 14)

ALTERACIONES BUCALES La deshidratación de la mucosa bucal, inducida por diabetes mellitus, puede hacer que los traumas dañen fácilmente los tejidos bucales y volverlos más susceptibles a infecciones oportunistas como la candidiasis. La hiposalivación o xerostomía favorece la acumulación incrementada de placa bacteriana y residuos alimenticios que propician un aumento en la susceptibilidad para desarrollar caries y enfermedad periodontal. La xerostomía puede, además, exacerbarse por medicamentos prescritos para individuos que sufren complicaciones de las diabetes tales como la nefropatía, la neuropatía o las enfermedades cardiovasculares (figura 14–1).15–18 La boca o la lengua ardorosa (estomatopirosis o glosodínea) y el sentido del gusto alterado se han reportado en pacientes con diabetes mellitus, probablemente como resultado de la xerostomía o de la candidiasis (figura 14–2). Se ha propuesto que la lengua ardorosa ocurre en pacientes con diabetes mellitus grave como efecto de neuropatía diabética, aunque no ha quedado establecido claramente.10,19 Por otro lado, la disminución en la sensación del gusto puede ser más pronunciada para la sacarosa que en otros componentes de la prueba del gusto, lo que podría atribuirse directamente de la diabetes mellitus.20,21 Otra manifestación de la diabetes en la cavidad bucal es la presencia de infecciones oportunistas por inmunosupresión, como la candidiasis oral y las úlceras bucales (figuras 14–3 y 14–4). Las infecciones micóticas de las superficies de la

Figura 14–1. Xerostomía en paciente con diabetes.

Alteraciones dentales y la diabetes

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Figura 14–2. Boca y lengua ardorosa en paciente con diabetes.

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mucosa oral en pacientes con prótesis removibles, tabaquismo y pobre control glucémico aparecen con mayor frecuencia en adultos con diabetes.22 El sentido del gusto —que es un componente crítico de la salud bucal— se ve afectado adversamente en pacientes con diabetes.23 Un estudio reportó que más de un tercio de los adultos con diabetes tuvieron hipogeúsia o percepción dismi-

Figura 14–3. Candida seudomembranosa en paciente con diabetes.

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 14)

Figura 14–4. Úlceras bucales en paciente con diabetes.

nuida del gusto, que puede resultar en hiperfagia y obesidad; esta disfunción sensorial inhibe la capacidad para mantener una dieta apropiada, guiando así a una pobre regulación glucémica.24 La incidencia de caries dental en pacientes con diabetes mellitus ha sido objeto de estudios, pero como la relación entre caries dental y diabetes mellitus es compleja, no se ha identificado una asociación específica (figura 14–5).25 Los niños

Figura 14–5. Caries dental y gingivitis en paciente con diabetes.

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Figura 14–6. Liquen plano en paciente con diabetes.

con diabetes tipo 1 con frecuencia tienen dietas restrictivas para ingesta rica en carbohidratos y alimentos cariogénicos, mientras que en niños y adultos con diabetes tipo 2, que suelen asociarse con obesidad y alta ingesta de calorías y carbohidratos, se puede esperar que tengan una mayor exposición a alimentos cariogénicos. Además, se ha reportado que en personas diabéticas con neuropatía hay una reducción en el flujo salival, que es un factor de riesgo para caries dental. Sin embargo, la literatura ofrece un patrón inconsistente respecto a la relación entre caries dental y diabetes.26,27 Varios tipos de lesiones de la mucosa oral, incluidos el liquen plano y la estomatitis aftosa recurrente, se reportan en personas con diabetes mellitus (figura 14–6), aunque dicha asociación no se ha confirmado.28 Algunos reportes indican un incremento en la frecuencia de liquen plano oral entre pacientes con diabetes mellitus, aunque más bien parecen estar relacionados con una reacción por fármacos de tipo liquenoide, medicamentos utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus o complicaciones asociadas.29,30 El acopio permanente de información vinculada con los efectos de la diabetes mellitus sobre la cavidad bucal sugiere que los tejidos orales son afectados adversamente por la diabetes descontrolada, de forma análoga a otros sistemas en el cuerpo.31 Asimismo, un agrandamiento gingival pronunciado puede ser un signo temprano en el inicio de la diabetes mellitus, y en algunos casos reportados se describe una notable mejoría en la salud periodontal y bucal cuando la diabetes mellitus se reconoció previamente y se estableció un control metabólico adecuado (figura 14–7).32,33

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 14)

Figura 14–7. Gingivitis con agrandamiento gingival inflamatorio en paciente con diabetes.

LA ENFERMEDAD PERIODONTAL COMO ALTERACIÓN BUCAL QUE SE DEBE DIAGNOSTICAR Y TRATAR El periodontista debe estar especialmente atento a la posibilidad de que un individuo con diabetes mellitus no diagnosticada o pobremente controlada presente abscesos periodontales múltiples, agrandamiento gingival edematoso, rápida destrucción de hueso alveolar y retraso en la cicatrización posterior a la cirugía periodontal o bucal.10,33,34 En estudios controlados, ha habido mayor evidencia de que las infecciones bucales graves de cualquier tipo, incluida la periodontitis crónica generalizada, incrementan la resistencia a la insulina y posiblemente interfieren con el control metabólico de la diabetes mellitus.3,4,16,35–39 El periodonto es el único nicho ecológico en el cuerpo humano. En personas desdentadas, la capa de mucosa de la cavidad oral está intacta y es inhibida por una microbiota bacteriana comensal que casi no ofrece reto al huésped, muy similar a lo que ocurre cuando se observa una superficie de piel intacta, lo que no sucede con la presencia de dientes ya que éstos se proyectan hacia la superficie de la mucosa. Las enfermedades periodontales son iniciadas por bacterias, en su mayoría gramnegativas y anaerobias, que residen en biopelículas a lo largo de la superficie del diente, en la interfase de los tejidos gingivales y los dientes.40 Los productos liberados por las biopelículas hacia la bolsa periodontal incluyen endotoxinas bacterianas, péptidos quimiotácticos y ácidos orgánicos. La inflamación producida provoca una ulceración de la cubierta de la bolsa epitelial,

Alteraciones dentales y la diabetes

Obesidad

TNF–alfa Adiponectina

Intolerancia a la glucosa Diabetes tipo 2

Aterosclerosis

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Enfermedad periodontal Bacterias gram–LPS Pérdida de peso TNF–alfa IL–6 CRP

TNF–alfa IL–6 CRP

Enfermedad cardiovascular Inflamación

C. pneumoniae CMV, H. pylori

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Figura 14–8. Relación entre el desarrollo de enfermedades ligadas a la obesidad y la enfermedad periodontal. Las líneas continuas indican una relación establecida. Las líneas discontinuas indican asociación de reportes recientes.

facilitando así el acceso de esos componentes hacia los tejidos gingivales que estimulan más la respuesta del huésped y activan las enzimas hospederas, entre ellas la matriz de metaloproteinasas y la liberación de citocinas proinflamatorias como interleucina (IL)–1, factor de necrosis tumoral alfa (TNF–a), IL–6, IL–17 y prostaglandina E2 (PGE2).41 Esta serie de eventos conducen a la destrucción de los tejidos periodontales (figura 14–8). En la enfermedad periodontal grave, el área de superficie acumulada de epitelio ulcerado de la bolsa se ha estimado entre 8 y 20 cm2, equivalente al tamaño de la palma de la mano de un adulto.42 Así, el potencial para los productos bacterianos y resultantes, mediadores inflamatorios que alcanzan la circulación sistémica, es significativo. La bacteriemia y la endotoxemia pueden ser inducidas tanto por procedimientos dentales como por actividades diarias normales como la masticación y el cepillado dental.43,44 Existe evidencia suficiente que demuestra una elevación de marcadores séricos y mediadores de inflamación en individuos con periodontitis, particularmente si la destrucción periodontal es grave o afecta a varios dientes.45,46 La periodontitis también está asociada a disfunción endotelial y niveles séricos elevados de la molécula de adhesión intercelular–1 (ICAM–1), la molécula de adhesión celular vascular–1 (VCAM–1) y la selectina–E. La terapia periodontal mejora la fun-

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 14)

Factores de riesgo clásico Resistencia insulínica Neuropatía diabética Dislipidemia Diabetes Aceleración Enfermedad periodontal

Exacerbación de cambios ateroscleróticos

Complicaciones macrovasculares Infarto del miocardio Embolia

Inflamación

Figura 14–9. Esquema hipotético que indica que la enfermedad periodontal en sujetos diabéticos exacerba las aterosclerosis vascular vía grado bajo, la inflamación persistente, así como la resistencia insulínica vía aceleración, la nefropatía diabética y la dislipidemia, las cuales se conocen como factores de riesgo clásicos. Estos factores de riesgo finalmente llevan a un riesgo incrementado para desarrollar complicaciones macrovasculares como infarto del miocardio y embolia.

ción endotelial, reduce las moléculas de adhesión celular y disminuye los marcadores de inflamación, tales como IL–6, TNF–a y proteína C–reactiva (figura 14–9).47,48 También se ha demostrado que la periodontitis induce a un estado protrombótico, con elevaciones séricas del factor von Willebrand y el inhibidor activador del plasminógeno–1 (PAI–1).49 Por muchos años se ha sugerido la extracción de todos los dientes en pacientes con periodontitis para mejorar la condición sistémica y la salud del paciente con diabetes. Hoy se sabe que la terapia periodontal consigue las mismas condiciones de salud y reduce la inflamación periodontal que tiene beneficios sistémicos positivos en el huésped, evitando así la eliminación de los dientes, que lleva a otros problemas funcionales, siempre y cuando las condiciones del periodonto remanente permitan mantener el diente en función masticatoria y saludable.

EFECTO DE LA DIABETES SOBRE EL PERIODONTO Los pacientes diabéticos con un control glucémico deficiente tienen mayor riesgo para la progresión de la enfermedad periodontal y mayor tendencia a presentar periodontitis grave que aquéllos con buen control de la diabetes (figura 14–10).50,51 Existe un amplio rango de mecanismos por los cuales la diabetes afecta al periodonto.41,52 En general, los mecanismos que explican las complicaciones microvasculares y macrovasculares clásicas de las diabetes también operan en el pe-

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Figura 14–10. Periodontitis severa en paciente con diabetes.

riodonto. El periodonto es un órgano altamente vascularizado, semejante en muchos aspectos a la retina y los glomérulos. Así, la acumulación de productos terminales de glucosilación avanzada y sus efectos sobre las interacciones célula–matriz y matriz–matriz, estrés oxidante de tejido aumentado, función celular endotelial alterada, actividad de matriz de metaloproteinasas aumentada y cambios similares vistos en los tejidos afectados por las clásicas complicaciones diabéticas, también ocurren en los tejidos periodontales.41,53 El periodonto es diferente de otros tejidos y órganos debido a que está constantemente agredido por la biopelícula bacteriana. La respuesta inmunoinflamatoria es clave para mantener la salud periodontal, que está visiblemente alterada en personas con diabetes. La diabetes ocasiona cambios en la función de células inmunitarias como los neutrófilos, monocitos y macrófagos. La adherencia de neutrófilos, la quimiotaxis y la fagocitosis están frecuentemente dañadas y también se relacionan con los productos bacterianos encontrados dentro de la bolsa periodontal, que incrementan significativamente la destrucción periodontal.53 No obstante, la línea de células monocito–macrófagos puede tener una hiperrespuesta a antígenos bacterianos, ocasionando una producción incrementada de citocinas y mediadores inflamatorios.54 Por ejemplo, los monocitos de sangre periférica de individuos diabéticos demostraron una producción sobrerregulada de TNF–a en respuesta a antígenos gramnegativos y patógenos periodontalanaeróbicos como la Porphyromonas gingivalis, cuando se compararon con monocitos de gente sin diabetes (figura 14–11).55 Esta respuesta hiperinflamatoria monocito– macrófago provoca una elevación en los niveles de citocinas proinflamatorias

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(Capítulo 14)

Figura 14–11. Absceso periodontal en paciente con diabetes.

contenidas en el fluido crevicular presente dentro de la bolsa periodontal adyacente al diente. Además, el control deficiente de la diabetes está asociado con una duplicación en la cantidad de niveles de IL–1b en fluido crevicular en comparación con la diabetes bien controlada. Dichas alteraciones de defensa del huésped en la diabetes producen un aumento de la inflamación periodontal con destrucción de los tejidos de soporte de los dientes.

EFECTO DE LAS ENFERMEDADES PERIODONTALES SOBRE LA DIABETES La presencia de enfermedades periodontales tiene un impacto significativo sobre el estado metabólico en la diabetes (figura 14–12). Los pacientes diabéticos con periodontitis tienen seis veces más riesgo de desmejorar en el control glucémico que los pacientes diabéticos que no la presentan.57 La periodontitis también está asociada con un incremento en el riesgo de presentar complicaciones diabéticas. En un estudio, 82% de pacientes diabéticos con periodontitis experimentaron uno o más eventos cardiovasculares mayores, cerebrovasculares o vasculares periféricos durante el periodo de estudio de 1 a 11 años, comparado con sólo 21% de personas diabéticas sin periodontitis.58 Por otro lado, en un estudio longitudinal se examinó el efecto de la enfermedad periodontal sobre la mortalidad de más de 600 sujetos con diabetes tipo 2. Des-

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Figura 14–12. Aspecto radiográfico de destrucción ósea alveolar por periodontitis en un paciente con diabetes.

pués de evaluar los factores de riesgo conocidos, se observó que la incidencia en muertes por enfermedades isquémicas del corazón fue 2.3 veces mayor en personas con periodontitis grave que en sujetos sin periodontitis o con periodontitis moderada, mientras que el número de muertes por nefropatía diabética fue 8.5 veces más alto en sujetos con periodontitis.59 En personas con diabetes tipo 2, la periodontitis de moderada a grave estuvo asociada a un incremento de dos a tres veces en el riesgo de microalbuminuria y enfermedad renal terminal en un periodo superior a 22 años, comparada con los pacientes con periodontitis leve o sin ella.60 Así, la presencia de enfermedad periodontal está asociada a complicaciones cardiovasculares y renales en personas con diabetes, independientemente de otros factores de riesgo por estas condiciones.

IMPORTANCIA DEL MANEJO DE LA ENFERMEDAD PERIODONTAL EN PACIENTES CON DIABETES La salud periodontal es particularmente importante en personas con diabetes porque se sabe que las infecciones bacterianas disminuyen la ingesta de glucosa mediada por insulina en el músculo esquelético, que conduce a una resistencia a la insulina en todo el cuerpo. Asimismo, la presencia de endotoxinas bacterianas y citocinas derivadas del huésped provocan resistencia a la insulina y disminuyen la acción de ésta.

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 14)

La enfermedad periodontal no tratada ocasiona una infección crónica que eleva la resistencia a la insulina, reduce la tolerancia a la glucosa e incrementa el riesgo de complicaciones diabéticas. Desde 1960 se ha reportado que el tratamiento de periodontitis puede reducir el requerimiento de dosis de insulina.61 Un metaanálisis de 10 ensayos de intervención que incluía 456 pacientes mostró una disminución completa de hemoglobina glucosilada con valores de ~0.4% y la adición de antibióticos sistémicos en el régimen terapéutico resultando en una reducción de 0.7%.62 Estos hallazgos sugieren, sin lugar a dudas, que la salud bucal óptima es esencial para el manejo médico de los pacientes con diabetes. Los factores más importantes que deben considerarse en la apreciación del estado periodontal de personas diabéticas son el grado de control metabólico del paciente, la duración de la enfermedad, la presencia de otras complicaciones a largo plazo y los factores de riesgo concurrentes. Los pacientes con más de un factor de riesgo tienen mayor probabilidad de desarrollar periodontitis. Los factores de riesgo no microbianos amplifican la respuesta del huésped, la cual es más evidente en individuos con diabetes y pueden complicarse por factores de riesgo concurrentes, como tabaquismo y genética. Las estrategias terapéuticas deberán incluir: a. La reducción de la infección bacteriana a través de la terapia mecánica con o sin la administración de antimicrobianos de manera local o sistémica. b. La modulación de la respuesta del huésped con la administración sistémica de doxiciclina. La reducción del riesgo ayudará a mejorar los resultados terapéuticos en el paciente diabético susceptible. Otros medicamentos utilizados por el dentista pueden requerir un ajuste en la terapia bucal de pacientes con diabetes. Por ejemplo, grandes cantidades de epinefrina pueden antagonizar los efectos de la insulina dando como resultado hiperglucemia. Del mismo modo, pequeñas cantidades de corticosteroides sistémicos pueden empeorar gravemente el control glucémico. Los salicilatos, las sulfas y los antidepresivos también pueden promover la hipoglucemia.

CONCLUSIONES La diabetes es una enfermedad de alta prevalencia que causa múltiples comorbilidades e incrementa el riesgo de muerte en los pacientes que la padecen. La enfermedad periodontal y otras patologías bucales son complicaciones de la diabetes que llaman la atención del médico y el estomatólogo. Muchos individuos pueden

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tener diabetes no diagnosticada o descontrolada, por lo que el dentista debe indagar y alertar al paciente sobre la posible enfermedad y dirigirlo con el médico especialista para su diagnóstico y manejo. La diabetes mellitus y la enfermedad periodontal son dos enfermedades crónicas comunes que se ha considerado que están biológicamente ligadas. Además, el manejo oportuno de la enfermedad periodontal en un paciente con diabetes puede disminuir la inflamación periodontal y el efecto de ésta en el descontrol de la diabetes y la salud cardiovascular del paciente. La información revisada apoya la tesis de que la diabetes está asociada con un incremento en la ocurrencia y progresión de la periodontitis, y la infección periodontal se relaciona con un control glucémico deficiente en pacientes diabéticos. Además, existe nueva evidencia que sugiere que la enfermedad periodontal se asocia con un incremento en el riesgo de complicaciones de diabetes. Por tanto, el dentista puede tener un mayor impacto en el diagnóstico y control de esta enfermedad, ya que al mantener la salud bucal del individuo repercute directamente en el establecimiento y mantenimiento del control glucémico y posiblemente retrase la aparición y progresión de las complicaciones de la diabetes mellitus. La comunicación (bidireccional) entre médicos y dentistas será importante para ayudar a prevenir y diagnosticar la diabetes, incrementando así la calidad de vida de los pacientes con esta enfermedad incurable.

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REFERENCIAS 1. Atkinson MA, Maclaren MK: What causes diabetes? Sci Am 1990;263:62–71. 2. Galea H, Aganovic I, Aganovic M: The dental caries and periodontal disease experience of patients with early onset insulin–dependent diabetes. Int Dent J 1986;36:219–224. 3. Grossi SG, Skrepcinski FB, de Caro T, Robertson DC, Ho AW et al.: Treatment of periodontal disease reduces glycated hemoglobin. J Periodontol 1997;68:713–719. 4. Grossi SG, Skrepcinski FB, de Caro T, Zambon JJ, Cummins D et al.: Response to periodontal therapy in diabetes and smokers. J Periodontol 1996;67:1094–1102. 5. Oliver RC, Tervonen T: Periodontitis and tooth loss. Comparing diabetics with the general population. J Am Dent Assoc 1993;124:71–76. 6. Taylor GW, Burt BA, Becker MP, Genco RJ, Shlossman M: Glycemic control and alveolar bone loss progression in type 2 diabetics. Ann Periodontol 1998;3:30–39. 7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood–glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352:854–865. 8. United States Pharmacopeia Drug Information: Type 2 diabetes. USPDI. Vols. I y II. 18ª ed. 1998:822–1028. 9. American Dental Association, Council of Access: Prevention and interpersonal relations. Patients with diabetes. Am Dental Assoc 1994:1–17. 10. Rees TD: The diabetic dental patient. Dent Clin North Am 1994;38:447–463. 11. Sharon A, Ben Aryeh H, Itzhak B, Yoram K, Szargel R et al.: Salivary composition in diabetic patients. J Oral Med 1985;40:23–26.

264

Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 14)

12. Murrah VA, Crosson JT, Sank JJ: Parotid gland basement membrane variation in diabetes mellitus. J Oral Pathol 1985;4:236–246. 13. Thorstensson H, Falk H, Hugoson A, Olsson J: Some salivary factors in insulin–dependent diabetics. Acta Odontol Scand 1989;47:175–183. 14. Ficara AJ, Levin MP, Grower MF, Kramer GD: A comparison of the glucose and protein content of gingival fluid from diabetics and no–diabetics. J Periodontal Res 1975;10:171– 175. 15. Hallmon WW, Mealey BL: Implications of diabetes mellitus and periodontal disease. Diabetes Educ 1992;18:310–315. 16. Mealey BL: Impact of advances in diabetes care on dental treatment of the diabetic patient. Compendium. Contin Educ Dent 1998;19:41–58. 17. Albrecht M, Banoczy J, Tamas G Jr: Dental and oral symptoms of diabetes mellitus. Community Dent Oral Epidermiol 1988;16:378–380. 18. Goteiner D, Vogel R, Deasy M, Goteiner C: Periodontal and caries experience in children with insulin–dependent diabetes mellitus. J Am Dent Assoc 1986;113:277–279. 19. Rees TD, Hallmon WW: Endocrine disorders. En: Wilson TG, Kornman KS (eds.): Fundamentals of periodontics. Chicago, Quintessence, 1992:278–295. 20. Hardy SL, Brennard CP, Wyse BW: Taste thresholds of individuals with diabetes mellitus and control subjects. J Am Dietetic Assoc 1981;79:286–289. 21. Lamey PJ: Salivary gland and chemosensory disorders. En: Millard HP, Mason D: Second world workshop in oral medicine. University of Michigan, 1995:273–344. 22. Guggenheimer J, Moore PA, Rossie K et al.: Insulin–dependent diabetes mellitus and oral soft tissue pathologies, part II: prevalence and characteristics of Candida and candidal lesions. Oral Surg, Oral Med, Oral Pathol, Oral Radiol Endod 2000;89:570–576. 23. Settle RG: The chemical senses in diabetes mellitus. En: Getchell TV: Smell and taste in health and disease. Nueva York, Raven Press, 1991:829–843. 24. Stolbova K, Hahn A, Benes B, Andel M, Treslova L: Gustometry of diabetes mellitus patients and obese patients. Int Tinnitus J 1999;5(2):135–140. 25. Ship J: Diabetes and oral health: an overview. JADA 2003;134:4S–10S. 26. Taylor GW, Manz MC, Borbnakke WS: Diabetes, periodontal diseases, dental caries, and tooth loss: a review of the literature. Compend Contin Educ Dent 2004;25(3):179–192. 27. Moore PA, Guggenheimer J, Etzel KR, Weyant RJ, Orchard T: Type 1 diabetes mellitus, xerostomía, and salivary flow rates. Oral Surg, Oral Med, Oral Pathol, Oral Radiol Endod 2001;92(3)281–291. 28. Salley K, Kovesi G, Dori F: Circulating immune complex studies on patients with oral lichen planus. Oral Surg, Oral Med ,Oral Pathol, Oral Radiol Endod 1989;68:567–570. 29. Bagan SJV, Milian MM, Peñarrocha DM, Jiménez Y: A clinical study of 205 patients with oral lichen planus. J Oral Maxillofac Surg 1992;50:116–118. 30. Lamey PJ, McCartan BE, MacDonald DG: Basal cell cytoplasmic autoantibodies in oral lichenoid reactions. Oral Surg, Oral Med, Oral Pathol, Oral Radiol Endod 1995;79:44–49. 31. Seppala B, Sorsa T, Ainamo J: Morphometric analysis of cellular and vascular changes in gingival connective tissue in long–term insulin–dependent diabetes. J Periodontol 1997; 68:1237–1245. 32. Bartolucci EG, Parks RB: Accelerated periodontal breakdown in uncontrolled diabetes. Pathogenesis and treatment. Oral Surg, Oral Med, Oral Pathol, Oral Radiol Endod 1981; 52:387–390. 33. Van Dis ML, Allen CM, Neville BW: Erythematous gingival enlargement in diabetic patients: a report of four cases. J Oral Maxillofacial Surg 1988;46:794–798.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Alteraciones dentales y la diabetes

265

34. Salvi GE, Beck JD, Offenbacher S: PGE2, IL–1b y TNF–a responses in diabetics and modifiers of periodontal disease expression. Ann Periodontol 1998;3:40–50. 35. Cianciola LJ, Park BH, Bruck E, Mosovich L, Genco RJ: Prevalence of periodontal disease in insulin–dependent diabetes mellitus (juvenile diabetes). J Am Dent Assoc 1982;104: 653–660. 36. Grossi SG, Genco RJ: Periodontal disease and diabetes mellitus: a two–way relationship. Ann Periodontol 1998;3:51–61. 37. Miller LS, Manwell MA, Newbold D, Reding ME, Rasheed A et al.: The relationship between reduction in periodontal inflammation and diabetes control: a report of 9 cases. J Periodontol 1992;63:843–848. 38. Sastrowijoto SH, van der Velden U, van Steenberen TJM, Hillemans P, Hart AAM et al.: Improved metabolic control, clinical periodontal status and subgingival microbiology in insulin–dependent diabetes mellitus. A prospective study. J Clin Periodontol 1990;17: 233–242. 39. Tervonen T, Knuuttila M, Pohjamo L, Nurkkala H: Immediate response to non–surgical periodontal treatment in subjects with diabetes mellitus. J Periodontol 1991;61:431–435. 40. Paster BJ, Bloches SK, Galvin JL et al.: Bacterial diversity in human subgingival plaque. J Bacteriol 2001;183:3770–3783. 41. Mealey BL, Oates TW: Diabetes mellitus and periodontal disease. J Periodontol 2006; 77:1289–1303. 42. Hujoel PP, White BA, García RI, Listgarten MA: The dentogingival epithelial surface area revisited. J Periodontol Res 2001;36:48–55. 43. Daly CG, Mitchell DH, Highfield JE et al.: Bacteremia due to periodontal probing: a clinical and microbiological investigation. J Periodontol 2001;72:210–214. 44. Forner L, Larseon T, Kilian M, Holmstrup P: Incidence of bacteremia after chewing, tooth brushing and scaling in individuals with periodontal inflammation. J Clin Periodontol 2006;33:401–407. 45. Loos BG: Systemic markers of inflammation in periodontitis. J Periodontol 2005;76: 2106–2115. 46. Loos BG, Craandijk J, Hoek FJ et al.: Elevation of systemic markers related to cardiovascular diseases in the peripheral blood of periodontitis patients. J Periodontol 2000;71: 1528–1534. 47. D’Aiuto F, Parkar M, Andeou G et al.: Periodontitis and systemic inflammation: control of the local infection is associated with a reduction in serum inflammatory markers. J Den Res 2004;83:156–160. 48. Tonetti MS, D’Aiuto F, Nibali L et al.: Treatment of periodontitis and endotelial function. N Engl J Med 2007;356:911–920. 49. Bizzarro S, van der Velden U, ten Heggler JMAG et al.: Periodontitis is characterized by elevated PAI–1 activity. J Clin Periodontol 2007;34:574–580. 50. Campus G, Salem A, Uzzau S, et al.: Diabetes and periodontal disease: a case–control study. J Periodontol 2005;76:418–425. 51. Tsai C, Hayes C, Taylor GW: Glycemic control of type 2 diabetes and severe periodontal disease in the US adult population. Community Dent Oral Epidemiol 2002;30:182–192. 52. Mealey BL, Ocampo GL: Diabetes mellitus and periodontal disease. Periodontology 2000–2007;44:127–153. 53. Mealey BL: Periodontal disease and diabetes: a two–way street. J Am Dent Assoc 2006;137 (Suppl 10):26S–31S. 54. Nassar H, Kantarci A, van Dyke TE: Diabetic periodontitis: a model for activated innate

266

55. 56.

57. 58.

59. 60. 61. 62.

Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

(Capítulo 14)

immunity and impaired resolution of inflammation. Periodontology 2000–2007;43:233– 244. Salvi GE, Collins JG, Yalda B et al.: Monocytic TNF–á secretion patterns in IDDM patients with periodontal diseases. J Clin Periodontol 1997;24:8–16. Engebretson SP, Hey Hadavi J, Ehrhsrdt FJ et al.: Gingival crevicular fluid levels of interleukin–1b and glycemic control in patients with chronic periodontitis and type 2 diabetes. J Periodontol 2004;75:1203–1208. Taylor GW, Burt BA, Becker MP et al.: Severe periodontitis and risk for poor glycemic control in patients with non insulin–dependent mellitus. J Periodontol 1996;67:1085–1093. Thortensson H, Kuylensterina J, Hugoson A: Medical status and complications in relation to periodontal disease experience in insulin–dependent diabetics. J Clin Periodontol 1996;23:194–202. Saremi A, Nelson RG, Tulloch–Reid M et al.: Periodontal disease and mortality in type 2 diabetes. Diabetes care 2005:27–32. Shultis WA, Weil EJ, Looker HC et al.: Effect of periodontitis on overt nephropathy and end–stage renal disease in type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:306–311. Williams RC, Mahan CJ: Periodontal disease and diabetes in young adults. JAMA 1960; 20:776–778. Janket SJ, Wightman A, Baird AE et al.: Does periodontal treatment improve glycemic control in diabetes patients? A meta–analysis of intervention studies. J Dent Res 2005;84 (12):1154–1159.

Índice alfabético

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A

albuminuria, 24, 112, 140 alcoholismo, 33, 67, 74 alergia a la AspirinaR, 78 al ácido acetilsalicílico, 49 alextimia, 72 aliskiren, 113 alodinia, 128, 129, 130 alteración de la coagulación, 27 de la glucosa, 8 del metabolismo de la glucosa, 8, 11 dermatológica, 79 amaurosis, 78 amiloidosis, 134, 140 aminoguanidina, 135 amiodarona, 134 amitriptilina, 133, 137 amorolfina, 242 amoxicilina, 150 amputación, 79, 124, 153, 191, 197, 201, 202, 204, 205

absceso, 193, 238 periodontal, 260 múltiple, 256 profundo, 205 acantólisis, 229 acantosis nigricans, 222, 226, 233 acarbosa, 40 acetohexamida, 39 ácido acetilsalicílico, 49, 65, 78, 236 alfa lipoico, 133, 135 gammalinoleico, 133 nicotínico, 49 retinoico, 227 salicílico, 227 acidosis láctica, 39 metabólica, 138 acrocordón, 227 acromegalia, 226 adenocarcinoma, 148 267

268

Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

del pie, 205 disvascular, 203 infracondílea, 202 no traumática, 13, 27, 31 supracondílea, 202 anafilaxia, 245 anemia perniciosa, 134 angina, 28, 100, 116, 143, 161, 164, 166 inestable, 169 angioedema, 245 angiogénesis retiniana, 85 angiopatía, 99 anormalidad microvascular retiniana, 93 retiniana, 93 ansiedad, 198 apoptosis, 177 mesangial, 106 arritmia, 161 cardiaca, 137 mortal, 143 artropatía, 196 de Charcot, 79, 130, 191 AspirinaR, 66, 78, 216 ataxia, 138 sensorial, 129 aterogénesis, 48 ateroma calcificado en la carótida, 25 aterosclerosis, 25, 49, 57, 59, 100, 169, 177, 190, 207, 210, 257 acelerada, 160 coronaria, 143, 168 precoz, 173 de grandes vasos, 93 en las arterias epicárdicas, 168 extracraneal, 207 atorvastatina, 47, 48, 89 atrofia de sistemas múltiples, 140

(Índice alfabético)

muscular, 129

B bacteriemia, 257 balanitis candidiásica, 240 betanecol, 153 bifonazol, 242 bulimia, 72 bulosis diabeticorum, 227

C calcinosis, 199 calcio, 168, 169, 174, 229 cáncer, 11, 134 esofágico, 147 Candida seudomembranosa, 253 candidiasis, 252 oral, 79, 239, 252 refractaria, 222 vulvovaginal, 241 caquexia diabética, 127 carbamazepina, 133, 137, 138 carbunco, 238 carcinoma gástrico, 226 cardiomegalia, 178 cardiomiopatía, 100 cardiopatía, 25, 93 intensiva, 173 isquémica, 13, 14, 15, 21, 25, 26, 27, 28, 163, 165, 170, 199 por aterosclerosis, 174 silente, 145 caries, 252 dental, 251, 254 catarata, 83, 84 diabética, 60 cefalea, 135 cefalexima, 150

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Índice alfabético

ceguera, 13, 21, 31, 83, 84 cetoacidosis, 25, 56 cicatriz queloide, 245 ciclopirox, 242 cilindruria, 100 cinitaprida, 149 cirrosis, 4 cisaprida, 149 cisplatino, 134 cistopatía diabética, 151, 152, 153 citalopram, 133, 137 clavulanato, 150 clindamicina, 238 clonidina, 150 clopidogrel, 78 clorpropramida, 39, 246 codeína, 139 colesterol HDL, 35, 41, 47, 77, 215 LDL, 35, 47, 76, 77, 215 complicación cardiovascular, 26 crónica de la diabetes, 13, 21 macrovascular, 21 microvascular, 21, 37, 50 ocular, 83 oftalmológica, 83 vascular de la diabetes, 21 constipación, 147 control glucémico, 36, 47, 63, 65, 70, 88, 104, 132, 133 metabólico, 21, 22, 88 coronariopatía, 93 Corynebacterium minutissimum, 238

D daño

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endotelial, 85 glomerular, 104 macrovascular, 13 mesangial, 104 microvascular, 13 por hiperglucemia, 62 renal, 23, 28, 100, 102, 105, 111, 113, 115 crónico, 106, 115 por diabetes, 77 tisular, 129 tubulointersticial, 104 debilidad muscular, 130 dedo en garra, 191, 193 en martillo, 191 deformidad articular, 130 neuropática, 79 degeneración macular, 84 demencia, 208 vascular, 213, 214 depresión, 33, 74, 198, 214 dermatitis exfoliativa, 246 dermatofitosis, 240 dermatosis infecciosa, 238 dermopatía, 79 diabética, 222, 223, 224 derrame pleural, 178 descontrol de la glucemia, 14 glucémico, 77, 142 metabólico, 14, 24, 25, 26, 79, 93 desmopresina, 145 desnutrición, 2 desorden vascular, 56 desprendimiento retiniano, 87 deterioro cognitivo, 93, 207, 208, 211, 212, 215

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

neurológico, 25 dextrometorfano, 139 dextropropoxifeno, 139 diabetes, 1, 2, 3, 4, 12, 13, 31, 47, 207, 208, 209, 215, 251, 257, 261 descontrolada, 231 mellitus, 4, 26, 31, 51, 55, 56, 63, 76, 83, 85, 88, 99, 109, 110, 139, 164, 173, 177, 182, 188, 204, 208, 213, 219, 233, 236, 238, 251, 252, 255, 263 diaforesis, 153 diálisis, 99 diaminodifenilsulfona, 226 diarrea crónica, 148 difenilhidantoína, 137 digoxina, 181 diltiazem, 114 disautonomía, 161, 164, 165, 166 disestesia, 237 disfunción anorrectal, 147, 148 celular, 57, 59, 61 cognitiva, 138 de la vejiga urinaria, 151 eréctil, 25, 72, 150, 151, 152 esofágica, 146, 148, 149 metabólica, 153 microvascular, 93 orgásmica, 72, 150, 151 renal progresiva, 94 sexual, 150, 151 en hombre diabético, 151 en mujer diabética, 151 femenina, 152 masculina, 151 vaginal, 151 vesical, 150 dislipidemia, 7, 23, 24, 26, 32, 34, 47, 49, 51, 55, 63, 65, 76, 78, 89,

(Índice alfabético)

160, 177, 181, 182, 207, 211, 214, 258 disminución de la libido, 151 disnea paroxística nocturna, 178 dispareunia, 150, 151 distensión abdominal, 40 dolor abdominal, 40 crónico, 237 de reposo, 195 isquémico, 195 neuropático, 129, 137, 195 doxazosina, 153 doxiciclina, 262 duloxetina, 133, 137

E ectima, 238 edema, 114, 193, 195, 224, 245, 247 axonal, 125 celular, 85 de la retina, 91 de miembros inferiores, 178 de pierna, 197 macular, 84, 85, 88, 89, 91, 95 pulmonar, 178 endotoxemia, 257 enfermedad ampollosa de la diabetes, 222 arterial coronaria, 57, 159, 160, 161, 162, 170 prematura, 162 crónica, 169 de carótidas, 162 periférica, 21, 25, 26, 27, 28, 29, 142, 162, 188, 192 aterosclerosa, 116 cardiaca, 208, 212, 213

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Índice alfabético

de origen coronario, 93 cardiovascular, 8, 11, 13, 26, 29, 34, 38, 47, 49, 50, 70, 76, 78, 110, 116, 143, 251, 252, 257 carotídea, 93 celiaca, 147, 148 cerebrovascular, 4, 13, 14, 15, 21, 25, 26, 28, 92, 143, 214 coronaria, 48, 50, 65, 92, 177, 180 silente, 142 crónica, 1, 2, 71 crónico–degenerativa, 2 de Addison, 140 de Alzheimer, 209, 213, 214 de Binswanger, 212, 213 de Huntington, 214 de Kyrle, 229 de la colágena, 134 de Parkinson, 214 del colon, 148 hepática, 4 isquémica del corazón, 4, 26 retiniana, 87 metabólica, 31 microvascular, 174, 175, 180, 181 obstructiva crónica, 4 oclusiva coronaria, 142 perforante, 231 periodontal, 79, 251, 252, 256, 257, 258, 260, 263 por reflujo gastroesofágico, 146, 147 pulmonar obstructiva, 4 renal, 28, 108, 261 crónica, 99, 102, 109 transmisible, 2 vascular, 151, 191, 234 cerebral, 57, 213

271

isquémica, 207 periférica, 57, 187, 189, 203 arterial, 205 enteropatía diabética, 148 epalrestat, 135, 149 epidermólisis ampollosa adquirida, 229 epinefrina, 262 eplerrenona, 113 erisipela, 236 eritema, 245, 249 acral, 236 multiforme, 229 nodoso, 246 polimorfo, 246, 247 eritrasma, 240 eritromicina, 149, 238 ertapenem, 200 erupción liquenoide, 246 psoriasiforme, 247 esclerodactilia diabética, 232 escleroderma, 222, 232 de Buschke del adulto, 233 del diabético, 233 esclerosis glomerular, 100 múltiple, 134 esofagitis, 149 espironolactona, 112 esprue celiaco, 148 estenosis péptica, 147, 148 estomatitis aftosa, 255 estrés, 165 mecánico, 198 oxidativo, 61, 84, 124, 125, 134 celular, 126 sistémico, 199 evento cardiovascular, 37, 76, 78, 116, 164, 260

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

no fatal, 50 cerebrovascular, 25, 76, 260 agudo isquémico, 25 trombótico, 25 coronario, 47, 76, 93 vascular cerebral, 25, 47, 50, 78, 92, 93, 189 hemorrágico mortal, 115 isquémico, 93, 100 periférico, 260 exenatide, 40, 41, 43 expansión mesangial, 99 eyaculación retrógrada, 150, 152

F falla metabólica, 56 fascitis necrosante, 193 fenitoína, 134 fenofibrato, 115 feocromocitoma, 140 fibroma blando, 227, 228 fibrosis, 177 intersticial, 174, 175 miocárdica, 175, 180, 181, 182 perivascular, 175 flatulencia, 40 fluconazol, 240, 241 fludrocortisona, 114, 144 fluoxetina, 145 foliculitis, 239 fractura, 40, 196 furunculosis, 222, 238

G gabapentina, 133, 138

(Índice alfabético)

gangrena, 124, 128, 187, 189, 193, 195, 197, 201, 222 seca, 237 gastroparesia diabética, 146, 147, 148 gemfibrozil, 48, 134 gingivitis, 79, 254, 256 glaucoma, 84 de ángulo cerrado, 138 neovascular, 83, 87 glibenclamida, 39 glicazida, 39 glicopirrolato, 153 glimepirida, 39, 246 glipizida, 39, 246 glitazona, 74 glomerulosclerosis de Kimmelstiel–Wilson, 100 diabética, 176 glucagón, 153 granuloma anular diseminado, 222, 224, 225 perforante, 225 subcutáneo, 225

H hallux valgus, 191 Helicobacter pylori, 146 hemorragia, 198, 214, 236 en la retina, 21 gastrointestinal, 136 intrarretiniana, 87 prerretiniana, 90, 91 retiniana, 89 vítrea, 87, 90, 91, 95 hepatomegalia, 178 herida infectada, 190, 201 necrótica, 201 hialinosis arterial, 112

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Índice alfabético

hiperalgesia, 129, 130 hipercalemia, 113, 114 hipercoagulabilidad, 32, 51 hipercolesterolemia, 115, 213 hiperfagia, 254 hiperglucemia, 22, 31, 36, 42, 51, 55, 56, 65, 68, 101, 106, 110, 177, 189, 192, 193, 196, 210, 212, 213, 215, 219, 222, 233, 262 aguda, 146 con déficit de insulina, 220 crónica, 31, 57, 60, 84, 85, 104, 139, 145 extracelular, 107 prolongada, 57 hiperinsulinemia, 212 hiperlipidemia, 214 hiperplasia gingival, 79 hiperprolactinemia, 149 hiperqueratosis, 79, 205 de las palmas, 226 de las plantas, 226 plantar, 191 hipertensión, 13, 49, 51, 65, 75, 76, 140, 142, 181, 213, 214 arterial, 3, 7, 11, 22, 24, 25, 26, 32, 34, 65, 75, 76, 88, 104, 160, 176, 208 sistémica, 78 glomerular, 115 no controlada, 108 refractaria, 102 hipertrigliceridemia, 27, 76, 77, 212, 243 hipertrofia miocárdica, 143, 160 miocelular, 174, 175 renal, 106 ventricular, 178, 180, 181 izquierda, 162, 174

273

hipervascularización retiniana, 87 hipervolemia, 114 hipoalgesia, 128 hipoglucemia, 32, 35, 38, 39, 41, 56, 68, 69, 75, 153, 180, 262 hipopituitarismo, 140 hipotensión ortostática, 112, 113, 137, 142, 144, 161 idiopática, 140 hipotiroidismo, 48, 134, 146, 214 hipovolemia, 140 hipoxia, 176, 220 HIV, 134

I imipramina, 133, 137 impétigo ampolloso, 229 impotencia, 151 sexual, 152 incontinencia fecal, 146, 147, 148, 150 infarto, 167, 169, 214 agudo del miocardio, 76, 161 cerebral, 207, 208, 213 del miocardio, 13, 25, 26, 37, 73, 78, 100, 151, 173, 189 indoloro, 142, 143 silente, 143 lacunar, 25 miocárdico silente, 25 no transmural, 166 infección, 194, 197, 198 aguda, 201 bacteriana, 261 balanoprepucial, 239 crónica, 201 cutánea, 221 de herida quirúrgica, 199 de vías respiratorias, 41

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

urinarias, 151 del pie diabético, 200 en el pie diabético, 192 micótica, 252 por Helicobacter pylori, 146 vulvovaginal, 239 inflamación crónica, 207, 212 vascular intramural, 160 ingurgitación yugular, 114 insuficiencia cardiaca, 28, 76, 77, 92, 101, 109, 110, 114, 115, 143, 160, 161, 173, 178, 180, 181, 182, 183 hepática, 39, 40 pancreática exocrina, 147 renal, 13, 24, 39, 102, 141, 142, 160, 199 crónica, 23, 134, 231 terminal, 23, 31, 71 vascular, 79, 229 insulina, 26, 31, 38, 43, 44, 73, 133 insulinorresistencia, 233 tisular, 226 intolerancia a la AspirinaR, 78 a la glucosa, 7, 105, 257 isoniazida, 134 isquemia, 25, 162, 163, 164, 166, 167, 170, 190, 193, 194, 195, 198, 202 asintomática, 143, 161 de extremidades inferiores, 100 grave, 169, 201 miocárdica, 166 asintomática, 165 renal, 112 retiniana, 85, 86, 87 silente, 143 itraconazol, 240, 241

(Índice alfabético)

L lamotrigina, 133, 138 lesión infrapatelar, 197 trófica, 198 leucoaraiosis, 213 leucocitosis, 193 leucocituria, 100 linezolid, 200 linfangitis, 193 lipodistrofia, 233, 234 lipotimia, 142 liquen plano, 255 litiasis renal, 138 loperamida, 150 losartán, 50, 113 lupus, 134 luxación, 196

M macroalbuminuria, 105, 109, 111 macroangiopatía, 189, 190, 201 magnesio, 229 sérico, 8 memoria metabólica, 22 metaplasia de Barrett, 148 meteorismo, 40 metformina, 26, 39, 43, 44, 45, 74, 75, 116, 247 metoclopramida, 149 metronidazol, 134, 150 microalbuminuria, 23, 24, 49, 66, 77, 78, 104, 105, 109, 111 transitoria, 101 microaneurisma, 21, 87, 89, 94 microangiopatía, 92, 99, 175, 190, 221, 222, 224, 229, 233 diabética, 93, 189 cutánea, 236

Índice alfabético

microateroma, 25 midodrine, 144 mieloma, 134 miglitol, 40 miocardiopatía diabética, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 180, 182, 183 miopatía, 48, 77 mortalidad cardiovascular, 26, 50 por cardiopatía isquémica, 26 mucormicosis rinocerebral, 242 muerte cardiaca súbita, 141 cardiovascular, 50 súbita, 142, 143

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N nateglinida, 40 necrobiosis lipoídica, 79, 222, 225, 233, 234, 235 diabeticorum, 233 nefropatía, 7, 13, 15, 21, 23, 25, 37, 50, 57, 60, 73, 76, 88, 94, 101, 104, 115, 147, 150, 161, 189, 252 diabética, 23, 28, 29, 37, 88, 92, 99, 107, 110, 159, 222, 258, 261 nesitiride, 181 neuropatía, 13, 21, 28, 57, 60, 70, 73, 147, 151, 189, 192, 201, 251, 252 autonómica, 25, 146, 150, 153, 180 cardiaca, 25, 177 cardiovascular, 140, 144 diabética, 139, 153 gastrointestinal, 145

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genitourinaria, 150 cardiovascular, 142 cubital, 127 de fibras largas, 128 del nervio cubital, 127 diabética, 27, 29, 34, 123, 125, 128, 133, 134, 139, 196, 205, 222, 258 autonómica, 24, 123 dolorosa, 25 periférica, 24, 123 distal y simétrica, 128 dolorosa, 24 hereditaria, 134 motora, 242 periférica, 14, 145, 191, 228 por atrapamiento, 127 sensitiva periférica, 242 sensorial periférica, 191 simétrica distal, 79 somática, 123 niacina, 49 nistagmus, 138 norfloxacino, 150

O obesidad, 1, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 26, 32, 51, 65, 71, 108, 160, 226, 254, 257 abdominal, 12 infantil, 10, 160 oclusión vascular, 85 octreótido, 106, 145, 150 omeprazol, 149 onicomicosis, 79 blanca superficial, 242 ortopnea, 178 ortostatismo, 101 osteólisis, 196 osteomielitis, 192, 193, 196, 238

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

óxido nítrico, 86, 210, 211 oxígeno hiperbárico, 201

P paciente arterítico crónico, 195 con amputación disvascular, 204 con angina, 168 con cardiopatía isquémica, 67, 152 con convulsiones, 139 con desnutrición, 114 con deterioro cognitivo, 210 con diabetes, 7, 21, 25, 26, 67, 71, 72, 77, 113, 123, 159, 167, 175, 178, 187, 205, 208, 209, 211, 216, 232, 254, 255, 262 descontrolada, 224 insulinodependiente, 189 mellitus, 23, 39, 49, 116, 142, 160, 162, 164, 219, 254 con dolor torácico, 163 con enfermedad arterial coronaria, 165 cardiaca idiopática, 176 vascular, 215 cerebral isquémica, 210 con granuloma anular diseminado, 224 con infecciones, 192 con insuficiencia cardiaca grave, 182 con isquemia miocárdica, 166, 167 con microalbuminuria, 182 con miocardiopatía diabética, 177 con necrosis, 201 con nefropatía diabética, 67

(Índice alfabético)

con neuropatía diabética, 136 con obesidad, 33, 227 con pie diabético, 187 con polineuropatía diabética, 129 distal y simétrica, 135 con resistencia tisular a la insulina, 227 con signos de disautonomía, 168 con síndrome de Sheehan, 87 con sobrepeso, 33 y nefropatía diabética, 115 con úlcera neuroisquémica, 201 diabético, 11, 13, 76, 127, 168, 173, 204, 221 con disfunción endotelial, 105 con enfermedad arterial periférica, 195 en estado de coma, 229 hipertenso, 182 sedentario, 162 pancreatitis, 41 parestesia, 138, 237 paroxetina, 133, 137 penfigoide ampolloso, 229 pentoxifilina, 236 pérdida de visión, 85 periodontitis, 79, 257, 258, 260 crónica generalizada, 256 grave, 258, 261 leve, 261 moderada, 261 Phycomycetes sp., 242 pie diabético, 24, 78, 187, 188, 196, 197, 198, 199, 201, 204, 206, 236, 237 con infecciones, 193 equino, 191 pimecrolimus, 232 pindolol, 145

Índice alfabético

pioglitazona, 43, 44, 247 piperacilina, 200 piridostigmina, 145 polineuropatía simétrica distal, 190 porfiria, 134 Porphyromonas gingivalis, 259 potasio, 113 pravastatina, 48 prediabetes, 8 pregabalina, 133, 138 prevalencia de diabetes, 6, 7, 9 de obesidad, 8 proteinuria, 84, 115 prótesis, 204 prurito, 224, 231, 234, 244 púrpura, 246

Q queilitis angular, 239 queiroartropatía, 232

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R ramipril, 50 reflujo, 148, 149 rehabilitación, 203, 204 repaglinida, 40 resistencia a la insulina, 65, 74, 207, 210, 227, 256, 261 insulínica, 177, 180, 181 respuesta inflamatoria sistémica, 101 retinopatía, 7, 13, 21, 22, 25, 28, 29, 57, 60, 70, 73, 76, 78, 100, 102, 147, 150, 161, 233, 251

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diabética, 21, 27, 34, 37, 83, 84, 87, 88, 89, 92, 94, 100, 189, 222 no proliferativa, 89 proliferativa, 22, 87, 89 no proliferativa, 14 proliferativa, 14, 84 riesgo cardiovascular, 7, 10, 27, 47, 48, 49, 65, 76, 93, 94 de enfermedad cardiovascular, 25 de hipoglucemia, 38, 40 de infarto del miocardio, 40, 50, 75 de insuficiencia cardiaca congestiva, 40 de microalbuminuria, 71 de muerte súbita, 25 de nefropatía, 38 diabética, 24, 107 de neuropatía, 25 de pancreatitis, 77 de retinopatía, 22, 23 individual de hipoglucemia, 38 rosiglitazona, 40, 247 rubeosis, 87 facial, 222

S sarcoidosis, 134 sedentarismo, 14, 26, 160 sensibilidad a la insulina, 210 sepsis, 203 sífilis, 134 sildenafil, 152 simvastatina, 47, 48 síndrome coronario agudo, 169 isquémico agudo, 27

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Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus

de Cushing, 226 de Down, 213, 214 de hiperglucemia, 55 de las piernas inquietas, 134 de movilidad articular limitada, 232 de resistencia a la insulina, 160 de Reye, 216 de Sheehan, 87 de Sjögren, 134 de Wolf–Parkinson–White, 165 del túnel del carpo, 127 metabólico, 7 nefrótico, 100, 101 vascular, 189 siringoma, 247 de células claras, 247 sitagliptina, 41 sobrecrecimiento bacteriano, 147, 148, 150 sobrepeso, 9, 11 Staphylococcus aureus, 238 sulfametoxazol, 150 sulfonilurea, 74

(Índice alfabético)

tolrestat, 106 topiramato, 133, 138 tos nocturna, 178 toxicomanía, 67 toxina botulínica, 149 tramadol, 133, 139 trandolapril, 135 trasplante, 99 de páncreas, 104, 111, 133 pancreático, 104 renal, 104 trastorno de la coagulación, 160 de la conducta alimentaria, 33 de la sudoración, 153 del sueño, 129 endocrino, 151 por atracón, 72 psiquiátrico, 72 triamcinolona, 236 Trichophyton rubrum, 242 trimetoprim, 150 trombosis, 212 capilar, 87 coronaria, 27 intracapilar, 86

T tabaquismo, 14, 24, 25, 26, 34, 47, 49, 65, 66, 67, 71, 78, 84, 115, 140, 160, 162, 208, 213 tacrolimus, 232 taquicardia, 153 tazobactam, 200 telangiectasia periungueal, 248 terbinafina, 240, 241 tetraciclina, 150 tiazolidinediona, 74 tiña diseminada, 222 tolazamida, 39 tolbutamida, 39, 246

U úlcera, 28, 79, 153, 187, 188, 190, 197 bucal, 252, 254 diabética, 191 en el pie, 192, 205 diabético, 190, 191 idiopática mixta neuroisquémica, 187 pura, 187 isquémica, 187, 201 neuropática, 187 neurotrófica, 222, 242, 243

Índice alfabético

plantar, 79 profunda, 193 más absceso, 193 superficial, 193, 194 ulceración, 128, 195 en pies, 123 profunda, 194 superficial, 192 uremia, 134 urticaria, 135, 246

V vacuna contra difteria, 80 contra influenza, 80 contra neumococo, 80 contra tétanos, 80 vacunación contra influenza, 65

contra neumococo, 65 vasculopatía, 56 venlafaxina, 133 verapamilo, 114 vildagliptina, 41 vincristina, 134 visión borrosa, 137 vitamina B12, 134 C, 36, 69, 135 E, 36, 69, 135 vitíligo, 222, 231 acral, 232 facial, 231

X xantoma eruptivo, 222, 243, 244 xerostomía, 252

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