Cancer De Tiroides

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Cáncer de tiroides

José Manuel Gómez Sáez Jefe de Sección del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario de Bellvitge, L´Hospitalet de Llobregat. Barcelona, España. Profesor Asociado de la Universidad de Barcelona. Investigador del CIBERDEM (Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas). Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición.

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© 2014 Elsevier España, S.L. Travessera de Gràcia, 17-21 08021 Barcelona, España

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Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El Editor

Colaboradores

Marcos Abalovich Jefe de la Sección, División de Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand. Buenos Aires, Argentina. Profesor asociado, Departamento de Endocrinología y Nutrición, Facultad de Medicina, Universidad Favaloro. Buenos Aires, Argentina. Expresidente de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides, representante de LATS ante la Endocrine Society y la ATA. Graciela Alcaraz Médica de planta, División de Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand. Buenos Aires, Argentina. Miembro del Departamento de Tiroides. Sociedad de Endocrinología y Metabolismo. Buenos Aires, Argentina. Cristina Álvarez Escolá Médica adjunta, Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario La Paz (Madrid, España). Profesora asociada, Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid. Madrid, España. Coordinadora del Área de Conocimiento de Neuroendocrinología. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Elías Álvarez García Químico Especialista en Análisis Clínicos, Servicio de Análisis Cínicos, Hospital Xeral-Centro Hospitalario Universitario de Vigo (Pontevedra, España).

Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Emma Anda Apiñániz Médica adjunta, Servicio de Endocrinología, Complejo Hospitalario de Navarra (Pamplona, España). Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Luciana Audi Castroneves Investigadora, Unidad de Endocrinología del Desarrollo, Laboratorio de Hormonas y Genética Molecular, Instituto del Cáncer del Estado de São Paulo. São Paulo, Brasil. Profesora, Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina, Universidad de São Paulo. São Paulo, Brasil. José Manuel Cameselle Teijeiro Facultativo especialista, Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela. A Coruña, España. Profesor Asociado, Departamento de Anatomía Patológica y Ciencias Forenses, Facultad de Medicina, Universidad de Santiago de Compostela. A Coruña, España. Coordinador del Club de Patología Endocrina. Sociedad Española de Anatomía Patológica. Juan Carrero Álvaro Médico adjunto, Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Madrid, España. Profesor Honorario, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Rey Juan Carlos. Madrid, España. Socio ordinario de la Sociedad Española de Ultrasonidos. v

Colaboradores

Ramona Dadu Fellow de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo, Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center. Houston, EE. UU. Sergio Donnay Candil Jefe de Unidad, Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Madrid, España. Profesor honorario, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Rey Juan Carlos. Madrid, España. Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Henning Dralle Jefe de Servicio, Departamento de Cirugía General, Visceral y Vascular, Facultad de Medicina, Hospital Universitario. Halle, Alemania. Catedrático, Departamento de Cirugía, Facultad de Cirugía, University of Halle-Wittenberg. Halle, Alemania. James A. Fagin Investigador Principal, Servicio de Endocrinología, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Nueva York, EE. UU. Profesor de Medicina, Weill College of Medicine of Cornell University. Nueva York, EE. UU. Investigador principal, Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Nueva York, EE. UU. Miembro del Gerstner Sloan-Kettering Graduate Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Nueva York, EE. UU. Juan Carlos Galofré Ferraté Médico especialista en Endocrinología y Nutrición, Servicio de Endocrinología, Clínica Universidad de Navarra. Pamplona, España. Profesor Asociado, Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina, Universidad de Navarra. Pamplona, España. vi

Coordinador del Grupo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. José Manuel Gómez Sáez Jefe de Sección del Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona, España. Profesor asociado, Universidad de Barcelona. Investigador del CIBERDEM (Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas). Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Raquel Guerrero Vázquez Médico especialista en Endocrinología y Nutrición, Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla, España. Camilo Jiménez Vásquez Profesor asociado, Departamento de Neoplasia Endocrina y Desórdenes Hormonales, Facultad de Medicina, Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center. Houston, EE. UU. Álvaro Larrad Jiménez Cirujano, Unidad de Endocrinología Medicoquirúrgica, Hospital Nuestra Señora del Rosario. Madrid, España. Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Alicia Lozano Borbalás Médica adjunta, Servicio de Oncología Radioterápica, Instituto Catalán de Oncología, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España. Andreas Machens Facultativo especialista, Departamento de Cirugía General, Visceral y Vascular, Facultad de Medicina, Hospital Universitario. Halle, Alemania. Profesor, Departamento de Cirugía, Facultad de Cirugía, University of Halle-Wittenberg. Halle, Alemania.

Colaboradores

Antonio Jesús Martínez Ortega Médico especialista en Endocrinología y Nutrición, Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla, España. Xavier Matias-Guiu Guia Jefe del Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Arnau de Vilanova. Lleida, España. Catedrático, Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Universidad de Lleida. Lleida, España. Edelmiro Menéndez Torre Jefe del Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo, España. Presidente de la Sociedad Española de Diabetes. Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Mercedes Mitjavila Casanovas Jefe del Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, España. Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Pablo H. Montero Facultativo especialista, Servicio de Cabeza y Cuello, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Nueva York, EE. UU. Cristina Montero Conde Research fellow, Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Nueva York, EE. UU. Pablo Moreno Llorente Jefe de Sección de la Unidad de Cirugía Endocrina, Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona, España. Profesor asociado, Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona. Barcelona, España.

Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. M.ª Angustias Muros de Fuentes Facultativa especialista, Departamento de Medicina Nuclear, Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada, España. Elena Navarro González Médica especialista en Endocrinología y Nutrición, Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla, España. Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Ana Amélia Oliveira Hoff Jefe de Servicio de la Unidad de Endocrinología del Desarrollo, Laboratorio de Hormonas y Genética Molecular, Instituto del Cáncer del Estado de São Paulo. São Paulo, Brasil. Profesora, Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina, Universidad de São Paulo. São Paulo, Brasil. Begoña Pérez Corral Licenciada especialista, Servicio de Endocrinología y Nutrición, Complejo Asistencial Universitario de León. León, España. Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Garcilaso Riesco Eizaguirre Médico adjunto, Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario de Móstoles. Madrid, España. Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Associate Clinical Investigator, Hospital La Paz Health Research Institute. Colaborador, Instituto de Investigaciones Biomédicas «Alberto Sols». Madrid, España. vii

Colaboradores

Sergio Ruiz Llorente Investigador, Human Oncology and Pathogenesis Program, Sección de Epigenética CNIO-Lilly, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, CNIO Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Nueva York, EE. UU. Research fellow, Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Nueva York, EE. UU. Francisco Javier Santamaría Sandi Jefe de Sección, Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario Cruces. Baracaldo, España. Profesor asociado, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad del País Vasco. Bilbao, España. Presidente de la Sociedad de Endocrinología, Diabetes y Nutrición de Euskadi. Ashok R. Shaha Director del Servicio de Cabeza y Cuello, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Nueva York, EE. UU.

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Adriana Vázquez Médica de planta, División de Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand. Buenos Aires, Argentina. Miembro del Departamento de Tiroides de la Sociedad de Endocrinología y Metabolismo. Buenos Aires, Argentina. José María Viguer García-Moreno Jefe de la Sección de Citología, Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario La Paz. Madrid, España. Colaborador docente, Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid. Madrid, España. Exvicesecretario y exvicepresidente de la Sociedad Española de Citología. Carles Zafón Llopis Médico adjunto, Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario de la Vall d’Hebron. Barcelona, España. Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición.

Prefacio

La monografía Cáncer de tiroides es conse­ cuencia del trabajo y desarrollo del Grupo de Cáncer de Tiroides de la Sociedad Es­ pañola de Endocrinología y Nutrición, que está compuesto de forma multidisciplinaria. Esto ha permitido abordar, a lo largo de su trayectoria, diferentes aspectos del cáncer desde distintos puntos de vista. Como grupo, hemos desarrollado una intensa actividad centrada en unificar criterios y formas de actuación ante este tipo de cáncer, por otro lado heterogéneo, basándonos en el Consenso europeo sobre nódulo tiroideo y cáncer del epitelio folicular así como en las guías norte­ americanas. En este sentido se ha elaborado desde el grupo una guía española que supone una toma de posición respecto al consenso y las guías mencionadas, así como numerosas actividades en relación a diferentes aspectos novedosos en torno al cáncer, como puede ser la introducción de nuevos fármacos en el tratamiento del cáncer de tiroides avanzado. El cáncer de tiroides es de gran interés para los profesionales que lo tratan, en parte debido a su naturaleza, pues puede presentarse como casos con mejor evolución (en su mayoría) o como los más letales en poco tiempo; y en parte también a los avances recientes que se han producido en este campo. El interés que despierta, siendo sugestivo e interesante, clásicamente ha dado lugar a discusiones y controversias que han sido interminables y difíciles de resolver, ya que las distintas acti­ tudes que se toman ante este tipo de tumores conllevan resultados similares cuando los cánceres son de bajo riesgo. Todo ello se ha visto paliado por la publicación de las guías basadas en las evidencias internacionales, que han conseguido centrar el tema en buena parte. En este sentido y con estos precedentes, pen­ samos que su estudio merecía un tratamiento, y con la colaboración determinante de la edi­

torial Elsevier nos propusimos el desarrollo ambicioso de esta monografía. En ella se estudian todos los aspectos del cáncer, dado que en todos ellos ha habido cambios recientes y novedades que han ido mejorando su conocimiento, así como la determinación de una metodología cada vez más apropiada y menos invasiva. Ha variado la epidemiología del cáncer, que cada vez se diagnostica más, en parte por la mejora de las técnicas de imagen y probablemente también por el incremento de su inciden­ cia debido a causas que se discuten. Se ha avanzado de forma considerable en las bases moleculares y genéticas del cáncer, lo que permite conocer la carcinogénesis y plantear retos futuros con fármacos dirigidos a dianas concretas. Como se ha comentado, hay dos grandes guías, el Consenso europeo y la Guía norteamericana, pero la existencia de otras nos llevó a pensar que sería pertinente ana­ lizarlas y compararlas. Este análisis indica que la actitud diagnóstica debe desarrollarse ante el nódulo tiroideo otorgando un papel preponderante a la ecografía tiroidea, de gran desarrollo, así como a otras técnicas y al papel de la citología tiroidea. En esta mono­ grafía se incluyen cuatro capítulos dedicados al tratamiento quirúrgico del cáncer tiroideo, ya que constituye la piedra angular de su tra­ tamiento. Asimismo, se subraya de forma es­ pecial el tratamiento de los casos avanzados y el del carcinoma medular, al que se dedica un capítulo para resaltar su naturaleza especial y otro para la cirugía. Se recogen igualmente las propuestas técnicas en todos estos casos. También se revisa la anatomía patológica del cáncer tiroideo y las clasificaciones de la gran variedad de formas tumorales que se pueden presentar. Hay nuevas propuestas pa­ ra el tratamiento con radioyodo en los casos de bajo riesgo, lo que constituye un cambio ix

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importante de actitud. Se revisan otros as­ pectos en los que también se han producido cambios recientes, como la estadificación del cáncer, la terapia supresora con levotiroxina y la tiroglobulina, que junto con la ecografía tiroidea conforma uno de los dos puntales del seguimiento del cáncer. La tiroglobulina presenta aspectos metodológicos para su determinación que conviene conocer para la correcta interpretación de sus resultados; por otro lado, su determinación puede ser basal o estimulada con hormona estimulante del tiroides humana recombinante, que cons­ tituye otro de los avances producidos en el seguimiento del cáncer. También se revisan otros aspectos poco conocidos y con menos experiencia global entre los profesionales que tratan el cáncer, como la radioterapia. Se incluye un capítulo especial sobre el gran desarrollo que están teniendo la nuevas terapias ante el cáncer avanzado y refractario al tratamiento con radioyodo, que constituye uno de los temas que avanzan más rápidamen­ te y que entronca con las bases moleculares de la carcinogénesis. Se dispone de numerosas moléculas, las más conocidas de las cuales son las que inhiben las tirosina cinasas, y sus resultados en diversos ensayos clínicos y práctica clínica son esperanzadores. Se revisa también el carcinoma ana­ plásico de tiroides, que es una forma muy

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agresiva y de difícil control y que represen­ ta el extremo opuesto a la mayoría de los carcinomas de evolución nula o indolente. Recientemente, además, la American Thyroid Association ha elaborado una guía para la conducta que debe seguirse ante este tipo de cáncer, dentro de la extrema dificultad que supone su realización. Finalmente, incluimos dos capítulos sobre el cáncer de tiroides en el embarazo y en otras situaciones especiales, así como una serie de consejos e información básica dirigidos a los pacientes. Hay que destacar la contribución de miembros destacados y experimentados del Grupo de Cáncer de Tiroides, germen de la iniciativa, así como de otros seleccionados por su contribución al conocimiento del mismo, algunos de ellos procedentes de otros países y de gran proyección interna­ cional, lo que le da a la monografía mayor relieve. En conjunto, la presente obra constituye un tratado global y actualizado del cáncer de tiroides y sus particularidades, así como una guía de conducta para su tratamiento y seguimiento que puede interesar a una gama amplia de profesionales involucrados en este tipo de cáncer. José Manuel Gómez Sáez

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Capítulo 1

Epidemiología del cáncer de tiroides Elena Navarro González, Raquel Guerrero Vázquez

INTRODUCCIÓN El cáncer de tiroides (CT) es el tumor más común de los malignos originados en órganos endocrinos (más del 92%)1 y comprende un grupo de tumores que son diferentes clínicamente, epidemiológicamente y en cuanto a pronóstico: los originados en las células foliculares de tiroides, denominados «carcinomas diferenciados de tiroides» (CDT). Estos incluyen el carcinoma papilar, el folicular y el oncocítico (que suponen más del 90%), así como los originados en las células parafoliculares (carcinoma medular) y los carcinomas anaplásicos. A pesar de esta diferenciación histológica y clínica, desde el punto de vista epidemiológico la denominación de «cáncer de tiroides» incluye a todos los tumores, ya que la mayoría de los estudios epidemiológicos no hacen distinción entre los diferentes subtipos histológicos. Esto se debe a la baja frecuencia de presentación del CT en general y de los subtipos en particular. Se excluyen de esta denominación los linfomas y los sarcomas que pueden asentar en la glándula.

INCIDENCIA El CT es un tumor relativamente infrecuente, que supone del 1 al 2% del total de nuevos cánceres diagnosticados cada año1 (3% del total de cánceres en mujeres, 1% en varones y 1,4% en niños)2, pero representa el 95% de los tumores de las glándulas endocrinas y actualmente, © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

según los datos de la Organización Mundial de la Salud3, es el decimoctavo tumor más frecuente en ambos sexos (un total de 213.179 casos, con tasas de 3,1/100.00 personas). Presenta un claro predominio en las mujeres (relación de 2,5:1), en las que es el quinto tumor más frecuente2,4 (4,7/100.000), frente a los varones (1,5/100.000). En algunos países como Japón, esta relación es mucho mayor (13:1) e incluso en Corea, por ejemplo, se trata del cáncer más frecuente en mujeres5. Su incidencia es variable según el país (fig. 1-1), aunque es más alta en EE. UU. (10,5/100.000)6, en los países de Europa (3,1/100.000 en varones y 9,3/100.000 en mujeres), con las tasas más elevadas en Islandia, Lituania, República Checa, Bielorrusia, Austria y Francia7, así como en Australia y en la Polinesia. El CT afecta a un amplio espectro de población y puede aparecer a cualquier edad, tanto en la infancia como en los mayores de 80 años, aunque es poco frecuente en los menores de 15 años, población en la que representa del 1,5 al 3% del total de cánceres (en EE. UU. tiene una incidencia en niños de 0,9 por millón; y en niñas, de 2,2 por millón). El pico de incidencia se produce en edades medias de la vida: alrededor de los 40 años en las mujeres, y en varones una o dos décadas más tarde. En ambos sexos se mantiene estable hasta pasados los 80 años3 (fig. 1-2). En las tres últimas décadas se ha observado un incremento progresivo y significativo de la incidencia de este tumor: en EE. UU., 1

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Cáncer de tiroides

FIGURA 1-1  Incidencia y mortalidad estandarizada por edad/100.000. Cáncer de tiroides en ambos sexos, todas las edades. (Datos tomados de Globocan 2008 [IARC]. Disponible en: http://www.globocan.iarc.fr.)

en el año 1975, fue de 4,9/100.000, y ha pasado a 11/100.000 en el año 2006 (en ambos sexos), con un porcentaje de cambio anual del 2,4% (de 1980 a 1997) y de un 6,6% (de 1997 a 2009) 8. Este incremento también se está observando en ambos sexos en todos los países de Europa, Asia, Oceanía y Sudamérica9-10. La excepción es África, probablemente por infradiagnóstico o infrarregistro, y el caso de Suecia y Noruega, los dos únicos países donde está disminuyendo el CT (un 18% en ambos sexos en Suecia, y un 5,8% en mujeres en Noruega). Los mayores incrementos se están observando en Australia (177% en hombres y 252% en mujeres, entre 1973 y 2002). Este incremento en la incidencia se produce fundamentalmente a expensas de un aumento del cáncer papilar, que supone un 85% del total de CT, aunque también se ha observado un incremento en la incidencia de carcinoma folicular11, manteniéndose

estable la incidencia de cáncer folicular y cáncer medular y con descenso de incidencia de cáncer anaplásico. Los estudios de la base de datos SEER5,12 muestran que las modificaciones en la incidencia varían dependiendo no solo del tipo histológico, sino también de otros factores13, como el sexo. En las mujeres, el incremento se intensifica considerablemente (de 5,1 a 15,6/100.00) en función de la raza. Se ha observado un incremento mucho más rápido en blancos (porcentaje anual de cambio del 6,7%), más lento en la raza negra (4,9% anual), muy lento en asiáticos (2,1% anual) y sin cambios en personas de origen latinoamericano. Se han constatado también diferencias geográficas, con un incremento de incidencia de CT mucho mayor en Hawái (50%) y en el estado de Connecticut (433%). Varios estudios han puesto de manifiesto que el incremento del diagnóstico de cáncer papilar de tiroides (que ha pasado de 2,7 a

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FIGURA 1-2  Incidencia estandarizada por edad/100.000. Cáncer de tiroides en ambos sexos por grupos de edad. (Datos tomados de Globocan 2008 [IARC]. Disponible en: http://globocan.iarc.fr.)

9,4/100.000 o 3,9% incremento anual) se debe a tumores de pequeño tamaño, pues más del 87% son tumores inferiores a 2 cm de diámetro14,15. En paralelo, también hay incremento en la incidencia de tumores de mayor tamaño, de tumores con invasión extratiroidea y con presencia de metástasis cervicales6. La mitad del incremento se debió a tumores inferiores de 1 cm; el 30%, a tumores de 1 a 2 cm; y el 20%, a tumores superiores a 2 cm. En las mujeres blancas, el incremento en tumores superiores a 5 cm

casi iguala al de los tumores pequeños. Este incremento en la incidencia de los tumores de todos los tamaños ha sido confirmado en otros estudios16,17, calculándose un incremento anual5,18 del 19% en tumores inferiores a 1 cm, del 12% en tumores de 1 a 2 cm, del 5 al 10% en tumores de 2 a 4 cm y del 12% en tumores de más de 6 cm (5,5% en los mayores de 5 cm, y 4,9% en los mayores de 6 cm). Este incremento de la incidencia de CT se está intentando explicar por varias razones, que a su vez son motivo de controversia.

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Cáncer de tiroides

Varios autores consideran que el mayor número de cánceres se debe no a un incremento real sino a una mayor intensidad en el diagnóstico, a un sobrediagnóstico. En estudios recientes se sugiere que este aumento de la incidencia es debido a una mejoría en el diagnóstico de cánceres de muy pequeño tamaño, gracias a las técnicas actuales de ecografía (que hoy en día se utiliza de forma mucho más habitual en la práctica clínica), punción aspiración y tomografía por emisión de positrones19,11. Según esta opinión, la generalización de estas técnicas ocasionaría un aumento en el diagnóstico de este tipo de tumores 4. El incremento de la incidencia de CT ha sido igualmente relacionado con el nivel socioeconómico de la población20 (a mayor nivel económico y/o educativo, mejores recursos sanitarios y mayor incidencia de CT), con los servicios sanitarios21,22 (en la sanidad pública la incidencia de CT es menor), con la densidad de endocrinólogos y con el incremento del uso de la ecografía cervical13.

Otros autores opinan que, aunque no hay duda del papel que la mejora de la tecnología y del acceso a los sistemas diagnósticos puede desempeñar, el incremento en la incidencia de CT es un incremento real y posiblemente justificado por otros factores5,15; de otra forma, resultaría difícil explicar el crecimiento de tumores de mayor tamaño y en estadios avanzados5,11, el mayor incremento en mujeres que en hombres (158 frente al 106%), el claro patrón según cohorte de nacimiento23, el aumento de la incidencia que también se está demostrando en los países en desarrollo24 y los diferentes patrones de comportamiento de los distintos tipos histológicos. Todos estos hechos reflejan la existencia de otros factores de riesgo: fenómenos autoinmunitarios, el uso de la radioterapia por procesos benignos que se aplicó en niños entre 1920 y 1950, una mayor exposición de la población a exploraciones radiológicas, la lluvia radioactiva, mutaciones genéticas, alteraciones en la ingesta de yodo y los potenciales cancerígenos ambientales12 (tabla 1-1).

TABLA 1-1  Factores potenciales del riesgo de desarrollo de cáncer de tiroides Factores

Fuente

Exógenos Rayos X

Estudios diagnósticos (TC, Rx dental) Radioterapia terapéutica

I131

Procedimientos de medicina nuclear Accidentes nucleares

Yodo

Dieta, profilaxis con yodo

Actividad volcánica

Carcinógenos aún no descubiertos

Nitratos

Agua y dieta

Contaminantes ambientales

Carcinógenos aún no descubiertos

Ocupación laboral Endógenos TSH Tiroiditis autoinmunitaria Obesidad e insulinorresistencia Determinantes genéticos TC, tomografía computarizada; TSH, hormona estimulante de la tiroides.

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MORTALIDAD A pesar de este incremento de la incidencia, la mortalidad por CT se mantiene bastante estable, al contrario de lo que ocurre con muchos de los otros tipos de tumor, cuya mortalidad está descendiendo progresivamente. En EE. UU. la mortalidad por CT es de aproximadamente 0,5/100.000, e incluso se observa una discreta tendencia a la alza, ya que algunos datos sugieren un incremento de 0,8% anual en varones4. En Europa, en 1998, las tasas ajustadas de mortalidad por CT fueron de 0,5 y 0,7/100.000 en varones y mujeres, respectivamente4, y estas tasas son similares en Oceanía, Sudamérica y Asia (entre 0,1 y 0,7/100.00) 4. En todos los países se mantiene esa tendencia a la estabilidad. De manera que no hay paralelismo entre la estabilidad de la tasa de mortalidad y el incremento en la incidencia, lo cual se explicaría por la baja mortalidad que per se tiene el CT; para que un incremento en la incidencia generase un incremento en la mortalidad deberían transcurrir al menos 10 o 20 años, por lo que el efecto de ese aumento de incidencia lo podremos ver en los próximos años. En la Unión Europea25 la supervivencia del CT a los cinco años es del 85%, y se ha incrementado del período 1983-1985 al período 1992-1994 del 79 al 85%. En general, las mujeres tienen mejor supervivencia (81,4 frente al 71,85% en varones), pero esta diferencia es muy pequeña en el grupo de edad comprendido entre los 15 y los 44 años, y sobre todo es mayor en los mayores de 75 años. La mayor supervivencia se observa en el grupo de 15 a 44 años (97% a los cinco años). Esta supervivencia es diferente según el país: así, en varones oscila entre el 54% de la República Checa y el 87% de Islandia; y en mujeres, entre el 67% de Polonia, el 91% de Suiza y el 100% de Malta. Los datos de Canadá26 de 2004 a 2006 muestran una supervivencia del CT a los cinco años del 97%. Esta supervivencia está inversamente relacionada con la edad al diagnóstico, el tama­ ño tumoral, el grado de invasión local y el tipo histológico de tumor27 (mayor mortalidad

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en cáncer medular, en anaplásico y en cáncer poco diferenciado), pero fundamentalmente es la presencia de metástasis a distancia lo que modifica radicalmente el pronóstico en este tipo de tumor. Las metástasis a distancia se han observado solo en el 10 al 15% de pacientes diagnosticados con CT, y en la mitad de ellos están presentes en el momento del diagnóstico y se localizan preferentemente en pulmón (50%), seguido de hueso (25%), ambos (20%) y otras localizaciones (5%). En estos casos la supervivencia a los 5 años pasa a ser del 30 al 40%.

FACTORES DE RIESGO Radiación La exposición a radiaciones ionizantes es el factor de riesgo para desarrollar CT mejor documentado (fundamentalmente carcinoma papilar), pero realmente es el factor causal de CT en un pequeño número de pacientes (en menos del 5% de los casos se identifica historia de exposición). Las fuentes de exposición más significativas son la irradiación terapéutica, la irradiación diagnóstica o la contaminación ambiental por accidentes nucleares. La asociación entre radiación terapéutica y CT fue descrita por primera vez en los años 50, en niños que habían recibido terapia con rayos X para tratar agrandamientos del timo u otros procesos benignos. Desde entonces hay numerosos estudios que confirman esta asociación especialmente en edades jóvenes, la mayoría se diagnosticaron entre 1946 y 1959, ya que desde 1965 no se recomienda el uso de la radioterapia como tratamiento de enfermedades benignas y la incidencia de tumores malignos de tiroides en la infancia ha disminuido drásticamente. El seguimiento a largo plazo de los pacientes sometidos a radiación en la infancia demuestra que el CT comienza a desarrollarse entre los cinco y 10 años después de la exposición, alcanza un máximo a los 25 años y la incidencia sigue siendo alta a los 40 a 50 años después del evento. Se ha comprobado que existe una relación lineal dosis-respuesta en menores de 15

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años, y que cuanto más joven es el niño en el momento de la exposición más elevado es el riesgo relativo (RR). Este disminuye al aumentar la edad de exposición28. También la terapia con I131 en las enfermedades benignas tiroideas parece estar incrementando el riesgo de CT (RR 1,99)29, aunque los diferentes estudios proporcionan resultados controvertidos. Con respecto a la irradiación diagnóstica, durante los últimos 25 años la dosis individual de radiación en EE. UU. se ha duplicado debido fundamentalmente a procedimientos diagnósticos médicos. La radiología dental y la tomografía computarizada (TC) suponen más del 50% de la dosis absorbida, y dado que la tercera parte de las TC se realiza en la región de cabeza y cuello, el tiroides está particularmente expuesto. A esto hay que sumar el hecho de que se trata de una glándula muy sensible a las radiaciones y de que el uso de contrastes yodados incrementa la radiación absorbida por el tiroides en un 30%30. Algunos autores estiman que el número de TC realizadas durante la infancia en EE. UU. durante el año 2007 podrían causar potencialmente 1.000 futuros casos de CT31. En el año 2010 se ha publicado la asociación existente entre radiología dental e incremento de CT en adultos32. Por todo ello, la American Thyroid Association ha establecido recomendaciones para minimizar la exposición a radiaciones derivadas de los procedimientos diagnósticos médicos y dentales. Estas recomendaciones se pueden consultar en su página web33. Son numerosos los estudios que han analizado el riesgo de CT tras accidentes nucleares. El más estudiado es el acontecido en Chernóbil (Ucrania) en 1986: tras la explosión del reactor nuclear, gran cantidad de isótopos radioactivos se vertieron en la atmósfera contaminando además la comida y el agua. Como consecuencia, se comprobó un llamativo incremento de CT en las regiones cercanas de Ucrania, Bielorrusia y Rusia ya desde los primeros cuatro años tras el accidente, que afectó principalmente a los niños expuestos menores de cinco años. Desarrollaron tumores de tipo papilar, más agresivos y con períodos de latencia más elevados, sin

Cáncer de tiroides

que se haya demostrado de forma concluyente un aumento de esta incidencia en los adultos expuestos34. El seguimiento a largo plazo de los supervivientes de las detonaciones nucleares en Japón en 1945 reveló un aumento en el RR de CT que fue más alto en los individuos expuestos a los 30 años de edad o menos, y particularmente en mujeres.

Yodo y bocio endémico El déficit de yodo causa un incremento de hormona estimulante del tiroides (TSH), que es el mayor estímulo para el crecimiento de las células foliculares, y en animales se ha demostrado que hay un incremento en el desarrollo de CT en situación de déficit prolongado de yodo. Este efecto no se ha demostrado en humanos residentes en áreas endémicas de bocio35, aunque diversos estudios han demostrado que el déficit de yodo sí puede influir en el tipo de CT que se desarrolla. Así, en las zonas deficientes de yodo predomina el carcinoma folicular, y en las áreas ricas en yodo predomina el carcinoma papilar. Se ha comprobado en las últimas décadas, tras la introducción de la profilaxis con yodo, la existencia de un incremento en la relación cáncer papilar/cáncer folicular. Aunque en algunas publicaciones se ha relacionado una mayor frecuencia de mutación del BRAF (anomalía molecular característica del carcinoma papilar de tiroides) en áreas con ingesta elevada de yodo en China36; la relación causal entre ingesta de yodo y presencia de mutación BRAF no se ha probado en absoluto.

Actividad volcánica Hay una coincidencia llamativa en la mayor incidencia de CT en Islandia, Polinesia (incluyendo Hawaii) y Nueva Caledonia, todas ellas zonas con gran actividad volcánica, por lo que se ha postulado la existencia de un agente carcinógeno en la lava volcánica. Aunque no se ha podido demostrar claramente una asociación entre la actividad volcánica y el aumento de la incidencia de CT, algunos estudios recientes realizados en

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Sicilia muestran una mayor incidencia de CT en el área volcánica de la isla (odds ratio [OR]: 2,2)37, sin que se hayan identificado los factores ambientales existentes en esas áreas.

superior a cinco 42. Esta asociación podría reflejar una verdadera relación causal, una lesión precursora, una vigilancia médica continua o un mal diagnóstico de la enfermedad en sus primeros estadios.

Ocupación laboral

Obesidad y resistencia a la insulina

No existe mucha información relativa al riesgo ocupacional del CT en la bibliografía38. Hay varias publicaciones que han comunicado un exceso de riesgo en algunas profesiones: entre los técnicos sanitarios por mayor exposición a radiación ionizante, entre los dentistas por su exposición a rayos X, en los trabajadores de la industria del petróleo por su exposición a productos volátiles carcinogénicos y en los trabajadores de la industria eléctrica por la exposición a campos magnéticos. Ninguna de estas publicaciones ha proporcionado resultados concluyentes, todas ellas son de los años noventa y no se dispone de información más reciente al respecto.

Se ha demostrado una correlación entre obesidad y riesgo de cáncer y mortalidad para varios tipos de tumores. El análisis agrupado de varios estudios indica que en el caso del CT también el riesgo es mayor en los individuos obesos43. La resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo a menudo presentes en la obesidad podrían ser los factores que determinasen ese aumento de riesgo de CT en los individuos obesos, ya que la insulina regula la expresión génica y estimula la proliferación, diferenciación y transformación de los tirocitos. La insulinorresistencia está presente en un 50% de pacientes con CT frente a un 10% en los controles44, y el índice de masa corporal en el momento del diagnóstico se ha relacionado directamente con riesgo de CT en mujeres45. Quizás esta pandemia de obesidad observada en las últimas décadas pueda estar contribuyendo al incremento en la incidencia de CT que se está observando a nivel mundial.

Enfermedades tiroideas previas

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Las concentraciones de TSH pueden influir en el desarrollo de CT. Un estudio reciente muestra en análisis uni- y multivariados que el riesgo de desarrollar CT (y además en estadios más avanzados) es mayor en los pacientes con concentraciones elevadas de TSH 39. Por otra parte, el riesgo de CT es menor en los pacientes con nódulos tóxicos autónomos, en los que la concentración de TSH también es menor40. La tiroiditis crónica autoinmunitaria es la causa más frecuente de hipotiroidismo primario en el mundo, y su incidencia también ha aumentado en las últimas décadas de forma paralela al aumento de la ingesta de yodo. Aunque la tiroiditis autoinmunitaria podría incrementar el riesgo de CT tanto por la mayor concentración de TSH como por el proceso desencadenante per se, no parece que así sea41. Hay varios estudios que han descrito una asociación entre la existencia de nódulos tiroideos benignos y bocio y el desarrollo de CT; todos ellos son estudios de casos y controles y en ellos se observa una OR

Estilo de vida y contaminantes ambientales La influencia de la dieta, del estilo de vida y de la contaminación ambiental no se ha estudiado nunca cuidadosamente, y los estudios que existen proporcionan resultados contradictorios. Algunos contaminantes industriales de la comida, como los nitratos, pueden competir con la captación de yodo y podrían ser carcinógenos potenciales 46, pero no hay estudios definitivos en este sentido. Estamos expuestos a multitud de contaminantes ambientales, como asbestos, bencenos, formaldehídos, pesticidas, bisfenol A, bifenilos policlorinados e hidrocarbonos aromáticos polihalogenados, pero no se ha encontrado relación causal entre estos contaminantes y el riesgo de CT en humanos47.

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Determinantes genéticos El componente genético es particularmente importante en el cáncer medular de tiroides, ya que aproximadamente la tercera parte de los casos está ligada a síndromes hereditarios de herencia autosómica dominante (neoplasia endocrina múltiple tipo 2 y carcinoma medular familiar), y se han localizado las mutaciones genéticas responsables en el protooncogén RET. En los tumores diferenciados de tiroides el componente hereditario se ha descrito en el 3 al 6% de los casos, bien sea asociado a algunas enfermedades hereditarias (como el síndrome de Cowden y la poliposis adenomatosa familiar), o como la única manifestación del cáncer familiar de tiroides no medular, para el que aún no se ha identificado el gen causal.

CONCLUSIONES El CT es un tumor de incidencia baja pero creciente en todas partes del mundo. La causa de este incremento es multifactorial, ya que si bien la mejora de la detección y el cribado desempeña sin duda un importante papel en el aumento diagnóstico (sobre todo en la detección de tumores pequeños), hay también una parte de incremento real que explicaría el aumento paralelo de tumores de mayor tamaño, el incremento exclusivo del tipo carcinoma papilar, así como las diferencias de presentación según el sexo, la edad y el efecto cohorte. Este incremento real es de etiología poco conocida, ya que las radiaciones ionizantes suponen el único factor de riesgo sobre el que hay suficiente evidencia. Respecto al resto de los factores que pueden estar implicados (contaminantes ambientales), la evidencia existente es aún insuficiente y poco sólida. No debe excluirse todavía posibilidad de que carcinógenos ambientales sean responsables de este incremento en la incidencia de CT, en particular si la exposición a sustancias químicas se produce durante la vida intra­ uterina y en edad infantil. Esta exposición podría ocasionar cambios epigenéticos que determinarían una mayor propensión a la

Cáncer de tiroides

mutagénesis de las células tiroideas y desarrollar una glándula más sensible a la acción de los carcinógenos a lo largo de la vida. Por ello no ha de asumirse únicamente como cierto el planteamiento simplista del sobrediagnóstico y han de continuar las investigaciones en este sentido, con idea de poder establecer medidas preventivas para evitar el incremento progresivo. A pesar del incremento en la incidencia, la mortalidad por CT es baja y está estabilizada, probablemente debido al diagnóstico temprano (tumores de pequeño tamaño y en estadios más precoces), pero también sin duda a una mejoría evidente en el tratamiento y en el seguimiento de este tipo de tumores.

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Capítulo 2

Bases generales y moleculares del cáncer de tiroides de estirpe folicular Capítulo 2.1

Conceptos generales Garcilaso Riesco-Eizaguirre, Carlos Zafón Llopis

CARCINOGÉNESIS En el año 2000, Hanahan y Weinberg1 definieron las seis condiciones que debería tener una célula para ser considerada cancerosa. Según los autores, la célula neoplásica debería ser autosuficiente en la producción de factores de crecimiento y, a su vez, insensible a las señales inhibidoras de esos factores; debería poseer la capacidad de evadir la apoptosis, un potencial replicativo ilimitado y una capacidad de angiogénesis mantenida y, finalmente, debería disponer de los mecanismos necesarios para la invasión tisular y la diseminación metastásica. Diez años más tarde lo propios autores asociaron dos condiciones más: la reprogramación del metabolismo energético y el escape al sistema inmune2. La adquisición de todas esas prestaciones, no presentes en las células normales, constituye el proceso conocido como carcinogénesis. Desde hace décadas, este fenómeno ha sido considerado como inherente a la existencia de los organismos pluricelulares y una contrapartida negativa a los mecanismos que han contribuido a la evolución de las especies3,4. Por tanto, podríamos afirmar que la carcinogénesis es un efecto secundario e inevitable © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

de la propia vida y, como tal, su estudio ha atraído la atención de distintas ramas del conocimiento. Atendiendo a un punto de vista estrictamente biológico, el proceso ha sido también estudiado y definido desde diversos ángulos a través de la historia reciente. En el año 2010 Vineis et al.5 resumieron en cinco los grandes modelos propuestos en los últimos 100 años. La mayoría de los modelos (especialmente los más antiguos) otorgaban el papel principal a los cambios, fundamentalmente de base genética, que sufre la célula original. En una concepción más actual, otros modelos ofrecen un mayor protagonismo a la influencia de factores extrínsecos a la célula diana, como su interacción con el estroma y los componentes de la matriz extracelular (microambiente). Sonnenschein y Soto6 resumían en dos los grandes modelos de carcinogénesis: aquellos centrados en la célula (teoría de la mutación somática) y los basados en la interacción entre la célula y su entorno (teoría del campo de organización tisular). Ambos modelos, no obstante, mantienen la concepción clásica y más ampliamente arraigada de la carcinogénesis, que conocemos como la teoría de la «iniciación-progresión». Según esta propuesta, la carcinogénesis debe ser entendida como un conjunto de alteraciones celulares que básicamente ocasionarían modificaciones en su ADN. Dichas alteraciones seguirían un cierto orden temporal y algunas de ellas serían necesarias para la puesta en marcha de la transformación neoplásica, mientras que otras lo serían para su mantenimiento y progresión. Numerosas evidencias recogidas 11

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durante los últimos 20 años parecen demostrar la veracidad de esta hipótesis. Así, estudios realizados en cultivos celulares, la relación de distintos cánceres con una edad de aparición específica o la demostración de lesiones intermedias o premalignas concuerdan con este planteamiento, conocido también como teoría de los múltiples pasos (multistep) o «modelo escalonado», propuesto inicialmente por Armitage y Doll en 19547. Además, en el momento actual se cree que un cierto porcentaje de estos pasos sería común a un gran número de cánceres (o quizás a todos). Ello explicaría la elevada frecuencia de mutaciones de algunos genes, como el gen RAS (que se encuentra implicado en más del 25% de los casos) y el gen de la proteína p53 (que podría estar afectado en cerca del 50% de todos los cánceres humanos). Pero además, junto a las alteraciones genéticas frecuentes y/o necesarias, otras modificaciones detectadas podrían ser específicas de cada tipo particular de tumor y aun otras aportarían pequeñas variaciones fenotípicas dentro de un mismo tipo. La combinación de todas estas alteraciones daría lugar a una «firma tumoral» altamente específica, no solamente para cada uno de los distintos tipos de cáncer, sino muy probablemente también para cada cáncer en cada persona que lo sufre. Encontrar todos los componentes que trazan la ruta de la carcinogénesis en una neoplasia concreta es uno de los objetivos prioritarios de la investigación actual, ya que su conocimiento supondría mejorar el tratamiento oncológico hasta la consecución de la tan deseada terapia individualizada del cáncer.

CARCINOGÉNESIS EN EL CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES El modelo escalonado ha sido también el más ampliamente aceptado en el caso del cáncer diferenciado de tiroides (CDT). Desde hace más de 25 años, antes del descubrimiento de las bases moleculares que lo sustentan, se ha venido postulando un origen paso a paso tanto en el carcinoma papilar (CPT) como en el folicular (CFT)8 (fig. 2-1). En ambos casos el origen sería la célula tiroidea normal. En el CFT el tirocito daría lugar a un

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adenoma folicular, que se transformaría en un carcinoma folicular que, a su vez, debido a una serie de mutaciones acumulativas, podría acabar derivando en un tumor pobremente diferenciado o un carcinoma anaplásico. En el CPT se hipotetizaba que no existiría el paso intermedio de proliferación benigna, sino que la evolución del tirocito sería directamente hacia el CPT, y la de este hacia formas más indiferenciadas, como el carcinoma anaplásico. Por último, el CDT (tanto el CPT como el CFT) puede dar lugar a formas agresivas intermedias que, conservando características histopatológicas típicas de carcinoma diferenciado, derivan en metástasis refractarias al yodo radioactivo (I131).

Carcinogénesis del carcinoma papilar del tiroides Más allá de las evidencias histológicas sobre el carácter progresivo de la carcinogénesis tiroidea, el primer dato importante que demostraba el nexo entre una alteración genética y el inicio de la transformación neoplásica fue aportado en 1987, con el descubrimiento de lo que más tarde sería conocido como el reordenamiento RET/PTC. El protooncogén RET (del inglés rearranged during transfection) se localiza en el cromosoma 10 y codifica un receptor tirosina cinasa. Contiene tres dominios funcionales: uno extracelular que actúa de receptor de un ligando, uno transmembrana y uno intracelular, que es el que posee la propiedad enzimática. El gen fue aislado en 19859 y se expresa de manera natural en las neuronas del sistema entérico, simpático y sensorial. También se expresa en la yema ureteral durante la embriogénesis y en la diferenciación de las espermatogonias. La proteína que codifica actúa de receptor del GDNF (del inglés glial cell line-derived neurotrophic factor), que es necesario para la maduración de diversas estirpes celulares del sistema nervioso periférico, la morfogénesis del riñón y la espermatogénesis. El gen RET se encuentra implicado en diversas enferme­ dades humanas como la enfermedad de Hirsch­ prung y la neoplasia endocrina múltiple tipo 210. Fusco et al.11 y Grieco et al.12 describieron la activación de RET en el CPT. Los autores

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FIGURA 2-1  Modelo escalonado de la carcinogénesis tiroidea. Este modelo está basado en características histológicas, clínicas y en el grado de diferenciación de los tumores. Cada paso está determinado por una o varias alteraciones genéticas. El adenoma tóxico es un tumor benigno hiperfuncionante que no progresa a malignidad. El adenoma folicular es un tumor benigno que puede evolucionar a malignidad, considerándose una lesión premaligna. El carcinoma folicular y el papilar son carcinomas diferenciados (CDT) que expresan el simportador de yodo y sodio (NIS) y tiroglobulina (TG); son sensibles al yodo radioactivo y tienen un pronóstico excelente. Algunos CDT pierden la expresión de NIS y dan metástasis refractarias al yodo radioactivo que empeoran el pronóstico. Finalmente, los carcinomas pobremente diferenciados y anaplásicos han perdido casi todo rasgo de diferenciación tiroidea (incluyendo TG y NIS) y su pronóstico es muy malo. TSH, hormona estimulante del tiroides; TSHR, receptor de TSH.

observaron una fusión del dominio tirosina cinasa de RET con un gen desconocido denominado H4. Ambos genes se encuentran en la región pericentromérica del cromosoma 10. El nuevo gen quimérico fue denominado RET/ PTC. Posteriormente se han descubierto otras variantes; en todas ellas la región activa de RET se fusiona con diferentes fracciones del propio o de otros cromosomas, dando lugar en todos los casos a una activación constitutiva de la porción enzimática13. De las más de 15 variantes descritas, RET/PTC1 y RET/PTC3 son las más frecuentes. Desde el hallazgo de Fusco et al., diversos trabajos demostraron que la aparición de RET/PTC en células tiroideas normales era suficiente para iniciar el proceso de transformación neoplásica hacia un fenotipo característico de CPT, por lo que a la translocación cromosómica de RET se la consideró un elemento iniciador-promotor de carcinogénesis14-18.

El papel de la activación de receptores de tirosina cinasa como iniciadores de la tumorogénesis en el CPT se vio reforzado cuando se describió la implicación de otros miembros de la familia, como el NTRK1 (del inglés neurotrophic tyrosine kinase receptor 1), que es el receptor natural del NGF (del inglés nerve growth factor)19. Después del descubrimiento de RET/PTC como elemento inicial de tumorogénesis del CPT, el segundo gran hallazgo se produciría en 2003 con la publicación de la elevada frecuencia de mutación del gen BRAF en el CPT20. Los genes de la familia RAF (ARAF, BRAF y CRAF o RAF-1) fueron inicialmente identificados como oncogenes en diversas especies animales21. Mutaciones específicas de BRAF han sido descritas en una gran variedad de tumores humanos. En el caso del carcinoma diferenciado de tiroides, es específica del CPT, no habiéndose encontrado en el CFT ni en las lesiones benignas.

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FIGURA 2-2  Vías de señalización y alteraciones genéticas implicadas en la carcinogénesis tiroidea. El tipo de tumor tiroideo depende de la preeminencia de la vía hiperactivada. Se han descrito tres vías distintas para explicar la proliferación tumoral de la célula folicular tiroidea. Mutaciones en la vía TSH/cAMP están implicadas en la génesis del adenoma tóxico, el cual no progresa a malignidad. Reordenamientos en RET y mutaciones en BRAF producen una hiperactivación de la vía MAPK y son eventos iniciadores del carcinoma papilar del tiroides (CPT). Mutaciones en la unidad catalítica de la PI3K, AKT y mutaciones inactivadoras de PTEN producen una hiperactivación de la vía PI3K y están implicados en el inicio del carcinoma folicular del tiroides (CFT). Mutaciones en RAS (capaz de activar ambas vías) está presente en CPT y CFT. Mutaciones en b-catenina y su acumulación nuclear, así como la inactivación de p53, se hallan exclusivamente en el carcinoma anaplásico y están implicadas en la progresión tumoral. Negro, mutaciones activadoras; verde, mutaciones inactivadoras.

En la inmensa mayoría de los casos se trata de la mutación puntual V600E (cambio de timidina por adenosina en el nucleótido 1796, que provoca la sustitución de una valina por un ácido glutámico). La prevalencia de la mutación de BRAF es muy variable según las series y oscila entre el 30 y el 65% de los CPT20,22-24; en los últimos años se ha descrito que su presencia se asocia a factores de mal pronóstico. Como se ha mencionado anteriormente, una de las alteraciones genéticas más frecuentes en el cáncer humano es la que implica al protooncogén RAS. Este codifica una proteína de 21 kD. Se han descrito mutaciones de los tres genes de la familia (H-RAS, K-RAS y N-RAS) en el CPT, especialmente en la variante folicular de este tumor25. Todas ellas fueron las primeras en ser asociadas a carcinomas de tiroides y son mucho más frecuentes en el CFT.

La coexistencia de RET/PTC y mutaciones de RAS y BRAF es excepcional, pero la presencia de una de las tres alteraciones se halla presente en más del 70% de los CPT. Los tres genes forman parte de una misma vía de señalización, denominada vía de las proteína cinasas activadas por mitógenos (MAPK, del inglés mitogen activated protein cinasas)26. Ante estos hechos, se considera que la activación de la vía, motivada por RET/PTC o mutaciones de RAS o BRAF, es el elemento inicial de la transformación neoplásica que dará lugar a un CPT (v. más adelante) (fig. 2-2)27.

Carcinogénesis del carcinoma folicular del tiroides La evolución de la célula tiroidea hasta alcanzar el fenotipo característico de un carcinoma folicular sigue una ruta diferente de

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la del CPT. La mutación de RAS es mucho más prevalente, llegando en algunas series al 50%28. Además, esta alteración ha sido descrita también en adenomas foliculares con una incidencia que llega a superar el 40% de los casos29. Por ello, en el CFT la mutación de RAS se considera un evento inicial, probablemente relacionado con estadios intermedios o premalignos; es decir, es un marcador que ofrece una elevada evidencia de malignidad30 y además otros trabajos apuntan que la presencia de RAS mutado otorga una mayor capacidad de diseminación metastásica y una menor supervivencia de los pacientes31. Por otro lado, en el CFT también se ha descrito un reordenamiento similar al de RET/PTC. Se trata de la alteración genética conocida como PAX8-PPARg. Esta alteración fue descrita inicialmente por Kroll et al. en el año 200032 y determina la fusión del gen PAX8 (un factor de transcripción) con el gen PPARg (del inglés peroxisome proliferator-activated receptor gamma). PAX8/PPARg se encuentra presente en el 30 al 40% de los CFT convencionales, mientras que la cifra se reduce al 10% en las formas de CFT mínimamente invasoras33,34. Cabe destacar que en los CPT de variante folicular el porcentaje de PAX8PPARg se aproxima al 25 o 30%. Se ha descrito que PAX8-PPARg se asocia a pacientes más jóvenes, con tumores de menor tamaño y con una elevada frecuencia de invasión vascular33,35. Las cifras parecen indicar que PAX8-PPARg es un marcador de neoplasia folicular maligna o con un elevado potencial maligno, por lo que en la teoría del modelo escalonado representaría una etapa de progresión neoplásica. Finalmente, la coexistencia de PAX8-PPARg y RAS mutado es excepcional. Este hecho parece indicar que existen dos vías iniciadoras del CFT30. Mientras que en el CPT la activación constitutiva de la vía de señalización de las MAPK parece clave para la iniciación tumoral, en el CFT resulta igual de importante la activación de otra vía denominada PI3K-AKT, una ruta que también puede ser activada por RAS36 (v. fig. 2-2). Uno de los reguladores negativos de la vía es PTEN, un gen relacionado con diversas enfermedades tumorales como el síndrome de Cowden.

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Mutaciones inactivadoras del gen favorecen la activación de PI3K-AKT y serían las responsables de la presencia de hamartomas benignos y de la existencia de un mayor riesgo de cánceres como el de mama o del propio CFT en el mencionado síndrome. Pero además, algunas formas esporádicas de CFT pueden presentar defectos genéticos de PTEN con una incidencia variable37. Otros miembros de la vía PI3K-AKT también han sido implicados en el CFT. Así, mutaciones y amplificaciones de PIK3CA se han descrito en el 6 al 13% de los casos38,39. Finalmente, de la misma manera que ocurre en la vía MAPK con el CPT, en el caso del CFT las mutaciones de RAS, PTEN y PIK3CA son mutuamente excluyentes.

UNA TEORÍA ALTERNATIVA Algunos autores han puesto en duda el modelo escalonado para explicar el proceso general de carcinogénesis en el CDT. Ciertas peculiaridades propias de este tumor podrían no quedar claramente explicadas bajo esta teoría ampliamente aceptada. Por un lado, el bajo recambio celular de los tirocitos (seis a ocho renovaciones a lo largo de la vida) limita las posibilidades de una acumulación sucesiva de mutaciones múltiples. Por otro lado, la patogenia tan marcadamente distinta en las carcinogénesis de CPT y CFT hace pensar en un programa genético altamente específico para cada tipo tumoral. Estos hechos, junto con el hallazgo de las células de nidos sólidos (solid nest cells) en la glándula han conducido a algunos autores a replantear el proceso de transformación tumoral tiroidea. En 2005, Takano y Amino40 propusieron un modelo totalmente diferente según el cual el origen del cáncer estaría en los remanentes de células madre (stem cells) fetales localizadas en el tiroides. Estos remanentes celulares, denominados células madre tiroideas, se localizarían en los nidos sólidos repartidos por la glándula. La diferenciación de la célula madre tiroidea pasa por diferentes estadios hasta dar lugar al tirocito adulto. Las células propias de estos estadios se conocen como tiroblasto, protirocito y tirocito. Takano y Amino proponen que el tumor que se origina

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en la propia célula madre (más indiferenciada) da lugar al carcinoma anaplásico: el que se origina en el tiroblasto es el que adquiere el fenotipo de CPT, mientras que el que tiene origen en el protirocito da lugar al CFT. La base de esta teoría (denominada «carcinogénesis por células fetales») se fundamenta en la presencia de marcadores específicos de diferenciación tumoral41,42. En 2010 un estudio experimental de Todaro et al.43 confirmó el papel de las células madre tiroideas en la inducción tumorogénica. La hipótesis del cancer stem cell se ha propuesto no solo en el CDT, sino también en otros tipos tumorales44.

CARCINOGÉNESIS DE LA PROGRESIÓN Según el modelo escalonado, la célula tiroidea dirigida por determinados eventos genéticos y moleculares puede progresar desde el CPT o CFT (con muy buen pronóstico) a formas mucho más agresivas que empeoran sustancialmente el pronóstico de los pacientes (v. fig. 2-1). En la práctica clínica, dichas formas agresivas del cáncer avanzado son esencialmente tres: el CDT con metástasis refractarias al I131, el carcinoma pobremente diferenciado (CTPD) y el carcinoma anaplásico de tiroides (CAT). El primero no se define tanto por su histología como por su comportamiento clínico agresivo: son pacientes con CDT que desarrollan lesiones localmente invasoras o a distancia que son resistentes al I131; son positivas en la tomografía por emisión de positrones y llevan a la muerte a los cinco a 10 años del diagnóstico. En cambio, tanto el CTPD como el CAT tienen características histopatológicas muy definidas (v. capítulo 10) y su mortalidad se sitúa antes de los dos o tres años, y en menos de seis meses respectivamente. Aunque los pacientes con CTPD y carcinoma anaplásico tienen un índice de mortalidad mucho más alto, la mayoría de las muertes por cáncer de tiroides son debidas a pacientes con CDT que desarrollan metástasis refractarias al I131, ya que son mucho más frecuentes que los primeros45. Conocer los eventos moleculares que hay detrás de las distintas formas

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agresivas del cáncer avanzado es clave para diseñar nuevas estrategias terapéuticas. Ya se ha comentado que las mutaciones en RAS, RET/PTC y BRAF median la hiperactivación de la vía MAPK, que actúa como un motor oncogénico para el desarrollo del CPT. Además, dos de estas mutaciones, BRAF y RAS, están presentes en las formas agresivas que desarrollan metástasis refractarias al I131, lo que indica que estos oncogenes desencadenan una deriva oncogénica más agresiva. Particularmente importante es BRAF, ya que es un oncogén muy prevalente (alrededor del 40% de los casos) que sirve como marcador genético de mal pronóstico en los pacientes con CPT46. BRAF se asocia a características clinicopatológicas agresivas, mayor riesgo de recurrencias y mortalidad. En un estudio multicéntrico y retrospectivo con casi 2.000 pacientes se demostró una fuerte asociación de BRAF con mortalidad, aunque no lo hacía como un factor pronóstico independiente47. En cambio, se observó que la mortalidad se incrementaba cuando BRAF se asociaba a mayor edad y otras variables clinicopatológicas agresivas como la invasión extratiroidea o ganglios linfáticos metastásicos, siendo el efecto muy superior a la suma de cada uno por separado. El mecanismo de este efecto amplificador mediado por BRAF no se conoce muy bien, aunque se sabe que BRAF promueve específicamente la expresión de factores proangiogénicos y protumorales, la hipermetilación de genes supresores tumorales y cambios en el microambiente tumoral favorables a la diseminación. No es de extrañar que BRAF y, en general, la vía MAPK, se hayan convertido en dianas terapéuticas muy atractivas y que (como veremos en el siguiente subcapítulo 2.2) los inhibidores de esta vía hayan resultado eficaces (p. ej., el selumetinib). Sin embargo, BRAF por sí mismo no explica la agresividad del CPT porque parte de los tumores con esta mutación no son agresivos. Por qué BRAF determina un comportamiento tan agresivo en unos casos y no en otros está todavía por dilucidar. Si bien una sola mutación parece suficiente en el inicio tumoral, la acumulación de mutaciones es un fenómeno presente en el cáncer avanzado de tiroides. La ausencia

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de solapamiento entre mutaciones que ocurre al inicio de la carcinogénesis mediante la activación de una de las dos vías canónicas (v. fig. 2-2) se pierde durante la progresión. Además, esta acumulación de mutaciones ocurre entre componentes de la misma vía y entre componentes de las dos vías. Un ejemplo de esto es la coexistencia de defectos genéticos o epigenéticos en PTEN con mutaciones activadoras en AKT o amplificaciones de la unidad catalítica de PI3K, que ocurre en el cáncer avanzado, lo que sugiere que la activación de la vía PI3K alcanza niveles máximos de activación en procesos tardíos48-50. Del mismo modo, se han descrito mutaciones simultáneas de BRAF, RAS y RET/PTC en CPT agresivos y en el CAT48,51,52. Pero, además, BRAF coexiste con mutaciones en PI3KCA, del mismo modo que RAS co­ existe con mutaciones en PI3KCA48. En el carcinoma anaplásico también concurren mutaciones en genes que activan ambas vías53. Y la coexistencia de la fosforilación de ERK y AKT, dos indicadores de que la vía está activada, ocurre en el CAT pero no en los CDT 48. Es decir, que si bien la vía MAPK y la PI3K por separado inician CPT y CFT respectivamente, ambas concurren para propiciar la progresión a formas avanzadas del cáncer de tiroides. A los eventos genéticos anteriores que afectan a las dos vías canónicas, hay que añadir las alteraciones genéticas que afectan a otras vías y que ocurren exclusivamente en las formas más agresivas del cáncer de tiroides. Dichas alteraciones tardías incluyen fundamentalmente mutaciones en CTNNB1 y TP53. Mutaciones en el gen CTNNB1 que codifica para la b-catenina ocurren en un 61% de los CAT, pero no en el CDT ni en el CTPD54,55. Dichas mutaciones alteran los sitios de fosforilación de la proteína, impidiendo su degradación y permitiendo su acumulación en el núcleo donde ejerce su acción oncogénica. Mutaciones inactivadoras del supresor tumoral p53 se encuentran en ambos CTPD (17 al 38%) y en el CAT (67 al 88%)56,57. La pérdida de función de p53, llamado el «guardián del genoma», induce inestabilidad genómica al alterar los sistemas de reparación del ADN. En resumen, las

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mutaciones en CTNNB1 y p53 son eventos tardíos en la progresión del cáncer de tiroides y están asociadas a las formas más letales del mismo. Además de estas alteraciones genéticas, las células tumorales secretan factores de crecimiento y otras moléculas que de forma autocrina y paracrina, en cooperación con otras células del microambiente tumoral, permiten la adquisición de funciones clave para la progresión tumoral como la angiogénesis, la transición epitelio mesénquima y la desdiferenciación, entre otras (v. fig. 2-1)58. Por ejemplo, los estudios de expresión génica que comparaban el CDT con formas avanzadas han encontrado altos niveles de expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular, esencial para la angiogénesis59. No es de extrañar que los primeros inhibidores de tirosina cinasas en demostrar eficacia contra el cáncer avanzado de tiroides tengan como principal diana terapéutica el bloqueo de los receptores de factor de crecimiento vasoendotelial (VEGF). Otro factor interesante es el factor de crecimiento transformante b (TGF-b), el cual se sobreexpresa en el cáncer de tiroides promoviendo la transición epitelio mesénquima y la desdiferenciación tumoral60-62. Tanto en modelos celulares como animales se ha visto que BRAF induce la secreción de TGF-b al medio extracelular actuando de forma autocrina y paracrina sobre las células tumorales y los macrófagos asociados al tumor y ejerciendo su acción oncogénica60,61. Esta hiperactivación de la señalización por TGF-b ejerce una doble acción. Por un lado promueve la transición epitelio mesénquima de las células tumorales, paso necesario para que las células puedan migrar, invadir y metastatizar. Por otro lado, TGF-b, a través de las proteínas intracelulares Smads, reprime la expresión del simportador de yodo (NIS)60, necesario para la captación de yodo por la célula; esta pérdida de expresión es la base de la refractariedad al tratamiento con I131. Todo esto sugiere que TGF-b es una diana terapéutica cuya exploración en el futuro resultaría interesante. En resumen, la célula tumoral tiroidea secreta factores de crecimiento (p. ej., VEGF y TGF-b) que le permiten interactuar con el microambiente tumoral, y que utiliza en su favor para poder progresar.

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A partir de estos estudios, está emergiendo la noción de que la progresión a formas avanzadas del cáncer de tiroides es debida a la combinación de alteraciones genéticas (mutaciones, reordenamientos, amplificaciones, metilaciones) y eventos autocrinos y paracrinos mediados por factores de crecimiento y otras moléculas que permiten la interacción de la célula tumoral con su microambiente (células inmunes, estromales y endoteliales). Y aunque el cáncer de tiroides avanzado constituye un grupo heterogéneo de tumores, conocer los eventos genéticos y moleculares ayudaría al diseño de tratamientos dirigidos según la genética de cada paciente.

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Capítulo 2.2

Cáncer de tiroides de estirpe folicular: patogénesis y mecanismos de respuesta y resistencia a inhibidores selectivos de la vía de proteína cinasas activadas por mitógenos Cristina Montero Conde, Sergio Ruiz-Llorente, James A. Fagin

GENÉTICA DEL CÁNCER DE TIROIDES DE ESTIRPE FOLICULAR El cáncer de tiroides es la neoplasia endocrina más frecuente con 60.000 y 33.600 nuevos casos cada año en EE. UU. y Europa, respec-

tivamente (http://seer.cancer.gov/statfacts/ html/thyro.html; The GLOBOCAN Project v1.2, 2008, World Health Organization). Se puede clasificar en dos tipos principales conforme al origen celular de los tumores: carcinomas medulares, originados a partir de las células parafoliculares tiroideas, y carcinomas de estirpe folicular, originados a partir de las células foliculares tiroideas. El 95% de los carcinomas tiroideos son de estirpe folicular y se pueden subclasificar en: papilar (CPT), folicular (CFT), pobremente diferenciado (CTPD) y anaplásico o desdiferenciado (CAT). El CPT es el tipo más común, constituyendo del 70 al 80% de todos los carcinomas tiroideos1. En la última década se ha dedicado un esfuerzo considerable a la identificación y caracterización funcional de las alteraciones oncogénicas que originan el cáncer de tiroides de estirpe folicular2-5. En este sentido, el Programa del Atlas del Genoma del Cáncer completó recientemente un análisis genómico exhaustivo en aproximadamente 500 CPT, que confirmó en gran medida la taxonomía molecular establecida por estudios anteriores: BRAF (57%), las isoformas de RAS (N-, H- y K-) (12%) y reordenamientos de los genes de los receptores de tirosina cinasa RET, NTRK1 y NTRK3, y de BRAF (11%). Una novedad del Programa del Atlas del Genoma del Cáncer es la identificación de mutaciones recurrentes en el gen EIF1AX6, cuya función no está aún caracterizada. En lo que respecta a las formas más avanzadas del cáncer de tiroides, también predominan las mutaciones en BRAF, con la diferencia de que los CTPD y los CAT se enriquecen con mutaciones en RAS: del 23 al 44%7 y 22%8, respectivamente. Con respecto a los carcinomas foliculares, estos están asociados a mutaciones de RAS o a reordenamientos del gen del receptor nuclear PPARG9. Los CPT de variante folicular tienen características genéticas similares a los CFT, lo cual lleva a concluir que debiera considerarse reclasificarlos dentro de esta última categoría. Finalmente, cabe destacar que las alteraciones oncogénicas iniciadoras del cáncer de tiroides son mutuamente excluyentes, posiblemente por su redundancia funcional,

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ya que todas ellas activan, por lo menos en parte, una misma vía de señalización, la vía de las proteína cinasas activadas por mitógenos (MAPK). La genética de los carcinomas más avanzados (CTPD y CAT) se conoce de una manera más rudimentaria, ya que por su relativa infrecuencia, las casuísticas estudiadas han sido más pequeñas. Las estrategias de detección utilizadas generalmente han sido dirigidas a evaluar algunos genes en particular, con lo cual falta aún una mejor información sobre el panorama genético global de estos tumores. Dicho esto, además de mutaciones en RAS y BRAF, ocasionalmente tienen también mutaciones de genes que activan la vía de señalización de la fosfoinositol 3-cinasa (p. ej., de los oncogenes PIK3CA o AKT1, o del supresor de tumores PTEN). El genoma de estos tumores, además, tiene alteraciones del número de copias de los cromosomas o de uno de sus brazos, y mutaciones inactivadoras de otros genes supresores como TP53 y CTTNB1.

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VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DEL AMP CÍCLICO Y DE LAS MAPK: INTERACCIÓN Y RELEVANCIA EN CÁNCER DE TIROIDES DE ESTIRPE FOLICULAR La diferenciación y la proliferación de las células foliculares tiroideas están reguladas por la hormona estimulante del tiroides (TSH)10. Esta glucoproteína secretada por la glándula pituitaria se une directamente a su receptor en la membrana basal de las células foliculares tiroideas y desencadena una cascada de eventos que inducen la producción del mensajero secundario adenosina monofosfato cíclico (cAMP) (fig. 2-3A). El principal efector del cAMP es la proteína cinasa A (PKA), que está formada por dos subunidades catalíticas y dos reguladoras. La unión de dos moléculas de cAMP a las subunidades reguladoras de PKA libera las subunidades catalíticas y permite la interacción de las mismas con otras proteínas que serán activadas mediante fosforilación de residuos serina o treonina11. Una de las dianas clásicas de PKA

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es el factor de transcripción CREB, al que activa por fosforilación de su residuo serina 133 12. Sin embargo, existe una red compleja de coactivadores y mecanismos alternativos de activación de CREB que pueden intervenir en la regulación y especificidad transcripcional del mismo, conforme al tipo celular y la actividad de otras vías de señalización13,14. A pesar de esto, múltiples ensayos in vitro e in vivo que modelan condiciones fisiológicas específicas de las células foliculares tiroideas han demostrado que la activación de CREB dependiente de PKA está directamente asociada con la transcripción de los genes específicos de tiroides: tiroglobulina (TG), tiroperoxidasa (TPO), el transportador de sodio/yodo (NIS o SLC5A5) y los factores de transcripción PAX8 y FOXE115-17. Otra vía de señalización esencial para la homeostasis de las células foliculares tiroideas es la vía de las MAPK. En condiciones nativas (o wild type), señales extracelulares tales como factores de crecimiento interaccionan con el dominio extracelular de sus respectivos receptores de tirosina cinasa (RTK) e inducen la activación de la cascada de señalización RAS/RAF/MEK/ERK (v. fig. 2-3A). La duración y la intensidad de la misma está determinada tanto por la abundancia del ligando y de su receptor, como por mecanismos de retroalimentación negativa que regulan la actividad de la vía18,19. Sin embargo, y como se ha explicado en el apartado anterior, la mayoría de los carcinomas tiroideos de estirpe folicular presentan mutaciones oncogénicas en estas proteínas. Estas oncoproteínas inducen una activación constitutiva de la vía MAPK y, por lo tanto, un crecimiento celular anormal y resistencia a señales proapoptóticas. Un problema adicional en las células foliculares tiroideas es que las oncoproteínas de la vía MAPK inhiben la señalización de cAMP/PKA/CREB, bien mediante la deslocalización celular de la subunidad catalítica de PKA, bien mediante la reducción de su actividad u otros mecanismos17,20. Aunque las bases moleculares de la regulación negativa de PKA dependiente de MAPK son complejas y controvertidas, son de extremada relevancia clínica por su relación directa con la desdiferenciación de los

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FIGURA 2-3  Vías de señalización del receptor de TSH (TSHR)/AMP y MAPK cinasa, y su relevancia en el cáncer de tiroides de estirpe folicular. A. En condiciones fisiológicas, el crecimiento de las células foliculares tiroideas está controlado por la unión de TSH a su receptor, TSHR. Esta unión induce la disociación de la subunidad Ga de la proteína G heterotrimérica y la activación de la adenilato ciclasa (AC), la cual produce cAMP. El incremento de la producción de cAMP activa la proteína cinasa A (PKA) y esta, a su vez, el factor de transcripción CREB. CREB se une a los promotores de genes esenciales de la función tiroidea, tales como el transportador de sodio y yodo (2Na+/I−) (NIS), la tiroperoxidasa (TPO), TSHR y los factores de transcripción (PAX8, FOXE1 y NKX2-1), activando su transcripción. Por otra parte, la vía de las MAPK estimula el crecimiento celular a partir de la exposición de los receptores de tirosina cinasa a sus ligandos, lo que induce la disociación de GDP de RAS y la unión de GTP al mismo. RAS-GTP activa los dímeros de RAF y estos activan MEK y ERK. Ambas vías inducen la proliferación de las células foliculares tiroideas y se regulan negativamente entre sí, de forma que la activación de la vía MAPK inhibe la proteína cinasa A (PKA) y, por lo tanto, la transcripción de los genes específicos de la función tiroidea. B. La vía de las MAPK se activa constitutivamente por medio de las oncoproteínas quiméricas RET, NTRK1 o NTRK3, las formas mutantes de RAS o mediante la oncoproteína BRAF. Los inhibidores farmacológicos de la vía, como selumetinib, son capaces de interrumpir la señalización y, consecuentemente, de restaurar la expresión de genes específicos de la función tiroidea como los involucrados en la captación y retención del yodo radioactivo. TSH, hormona estimulante del tiroides; TSHR, receptor de TSH.

tumores tiroideos y la resistencia a la terapia con I131, que está mediada por la inhibición de los genes responsables de la captación (NIS) y organificación (TPO y TG) del yodo21,22.

TERAPIAS DIRIGIDAS EN EL CÁNCER DE TIROIDES DE ESTIRPE FOLICULAR La terapia estándar para los pacientes con cáncer de tiroides después de la cirugía es la administración de I131. El éxito de este tratamiento se basa en la captación y retención selectiva del I131 en las células foliculares

tiroideas, mediadas por la expresión específica de NIS, TPO y TG, entre otras proteínas. Consecuentemente, la terapia con I131 induce pocos efectos secundarios y una toxicidad mínima a largo plazo. Sin embargo, los tumores metastásicos son frecuentemente refractarios al I131, y constituyen la principal causa de mortalidad por cáncer de tiroides23. Los agentes quimioterapéuticos tradicionales24 son relativamente ineficaces en el tratamiento del cáncer tiroideo refractario al I131. Una alternativa que ha revolucionado la oncología clínica contemporánea y que ofrece estrategias terapéuticas en las que

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Capítulo | 2 Bases generales y moleculares del cáncer de tiroides de estirpe folicular

convergen la genética del tumor y fármacos molecularmente selectivos, es la terapia dirigida. El éxito inicial de esta práctica se ejemplifica en el uso terapéutico del inhibidor tirosina cinasa imatinib (Gleevec®) en pacientes con leucemia mieloide crónica. Estos pacientes son portadores de la translocación cromosómica t(9;22), que da lugar al cromosoma Filadelfia y, como resultado, al oncogén híbrido BCR-ABL. La proteína BCR-ABL es una tirosina cinasa que activa el ciclo celular e inhibe la reparación del ADN. Imatinib inhibe específicamente la actividad de esta oncoproteína, de manera que puede inducir una remisión completa de una enfermedad previamente letal. Imatinib también ha demostrado su potencial terapéutico en el tratamiento de pacientes con cáncer de estroma gastrointestinal portadores de mutaciones en los receptores de tirosina cinasa KIT o PDGFRA (KIT+ o PDGFRA+)25, y de forma similar, el tratamiento con inhibidores tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ha mejorado el pronóstico de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con EGFR positivo26. El cáncer de tiroides refractario al I131 presenta con frecuencia mutaciones activadoras en BRAF o RAS (N-, H- y K-)8 que, como se menciona en el apartado anterior, activan constitutivamente la vía de las MAPK. Por lo tanto, los inhibidores selectivos de la vía, como el inhibidor de MEK selumetinib (AZD6244), tienen un gran potencial como agentes terapéuticos en estos tumores. Sin embargo, dado que la señalización de las MAPK es ubicua en las células no tumorales, los fármacos selectivos de MEK no son clínicamente tolerados en sus máximas dosis inhibitorias durante tiempos prolongados27. En este sentido, estudios preclínicos con un modelo de ratón transgénico de cáncer de tiroides con expresión condicional del oncogén BRAFV600E demostraron que el tratamiento con inhibidores selectivos de la vía MAPK es capaz de restaurar la expresión de los genes específicos de tiroides y, parcialmente, la captación de I131 en tan solo una semana28 (fig. 2-3B). Los hallazgos de este estudio promovieron un ensayo clínico sin precedentes

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en el hospital Memorial Sloan-Kettering (Nueva York, EE. UU.), en el que pacientes con cáncer de tiroides metastásico refractario al I131 fueron tratados con selumetinib durante cuatro semanas con la finalidad de restablecer la eficacia terapéutica del I131 minimizando los efectos secundarios. Como resultado, 12 de los 20 pacientes incluidos en el estudio mostraron un incremento en la captación de I131, principalmente en lesiones pulmonares y óseas, determinado mediante PET con I124 tras el tratamiento con selumetinib. Ocho de estos 12 pacientes traspasaron el umbral de dosimetría del I124 establecido para recibir dosis terapéuticas de I131, tras lo cual mostraron respuestas parciales o enfermedad estable conforme a los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)29. Cabe destacar que todos los pacientes RAS positivos (cinco casos) incluidos en el estudio cumplieron el criterio establecido para recibir dosis terapéuticas de I131, lo que es particularmente relevante dada la dificultad para desarrollar inhibidores selectivos de las oncoproteínas RAS. Esto se debe fundamentalmente a que las formas mutantes de RAS pierden la actividad endógena GTP-asa, que es la responsable de la permutación de la conformación activa a la conformación inactiva de la proteína. Dada la dificultad farmacológica para restaurar una actividad enzimática, en los últimos años se han desarrollado inhibidores que impiden la localización de RAS en la cara interna de la membrana plasmática, esencial para la activación de sus efectores. Estos inhibidores interrumpen la actividad de la enzima farnesil transferasa, responsable de la modificación postransduccional conocida como farnesilación. Estudios preclínicos en modelos de ratones transgénicos con expresión endógena de onco-HRAS han demostrado la utilidad terapéutica de estos inhibidores en el tratamiento de papilomas30. Sin embargo, las isoformas más frecuentemente mutadas en cáncer (KRAS y NRAS) presentan modificaciones postransduccionales alternativas que no se ven afectadas por los inhibidores de la farnesilación. Esto, junto con la posibilidad de inhibir la función de otras proteínas nativas, ha dificultado el

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traslado de los inhibidores farnesil transferasa a la práctica clínica de tumores HRAS positivos. Por otra parte, las mutaciones en RAS son eventos iniciadores de la transformación en las células foliculares tiroideas que requieren otras alteraciones moleculares para potenciar la señalización de la vía MAPK y, posiblemente, de otras vías moleculares durante la progresión de hiperplasias y tumores benignos a carcinomas pobremente diferenciados31-33. La caracterización de las alteraciones involucradas en la progresión del cáncer de tiroides facilitará estrategias terapéuticas en las que se combinen nuevas generaciones de inhibidores de MEK con otros fármacos selectivos, con el fin de inducir una inhibición más profunda de la cascada de las MAPK y la restauración de la eficacia terapéutica del I131 en otras lesiones metastásicas, como las nodulares y óseas. Otro resultado notable del ensayo clínico29 con el inhibidor selumetinib es que únicamente uno de los nueve pacientes BRAF positivos incluidos en el estudio alcanzó la dosimetría de I 124 por PET indicada para recibir dosis terapéuticas de I 131. Probablemente esto se deba a las características únicas de la oncoproteína BRAF, capaz de eludir los mecanismos de retroalimentación negativa dependientes de ERK, que sí afectan a otras oncoproteínas de la vía como onco-RAS y las proteínas quiméricas de RET y NTRK1 (fig. 2-4A y 2-4B). Este mecanismo de retroalimentación dependiente de ERK consiste en la fosforilación e inhibición de intermediarios de la vía, entre los que se incluyen receptores de tirosina cinasa, facto­ res activadores de RAS y los dímeros RAF (v. fig. 2-4A). A diferencia de la proteína nativa, BRAFV600E activa la señalización de MEK/ ERK en su forma monomérica, y escapa así de esta regulación18,27 (v. fig. 2-4B). Por lo tanto, BRAFV600E es per se la oncoproteína con mayor capacidad de activar la vía MAPK en cáncer de tiroides y es factible concluir que los tumores BRAF positivos requieren dosis más elevadas de inhibidores de la cascada MEK/ERK para restablecer la eficacia terapéutica del I131. Por otra parte, el desarrollo de inhibidores selectivos de BRAFV600E,

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como vemurafenib (PLX4032) o dabrafenib (GSK2118436), plantean una estrategia más viable y eficaz, dadas las toxicidades asociadas a los inhibidores MAPK.

MECANISMOS DE RESISTENCIA A TERAPIAS DIRIGIDAS EN EL CÁNCER DE TIROIDES DE ESTIRPE FOLICULAR Vemurafenib es un inhibidor tirosina cinasa ATP-competitivo que inhibe selectivamente las proteína cinasas RAF34,35, presentando una mayor afinidad por la oncoproteína BRAFV600E. Este inhibidor, capaz de interrumpir la señalización BRAFV600E/MEK/ERK y la proliferación de la mayoría de las líneas celulares de melanoma BRAFV600E, ha revolucionado la práctica clínica de pacientes con melanoma metastásico BRAF positivo9, mostrando una actividad terapéutica sin precedentes con respuestas completas o parciales conforme a los criterios RECIST en el 5060% de los pacientes36-38. Sin embargo, ensayos clínicos con vemurafenib en pacientes con cáncer colorrectal BRAF positivo 39 y con dabrafenib en pacientes con cáncer de pulmón BRAF, también positivo40, revelan que la respuesta antitumoral a los inhibidores de RAF está condicionada por el linaje celular, siendo esta significativamente más modesta en estos tipos tumorales. Estudios in vitro e in vivo con xenotrasplantes en ratón de líneas celulares humanas BRAF positivas revelan que la abundancia de RTK específicos y de sus ligandos determinan estas diferencias entre tipos tumorales y posiblemente entre nichos metastásicos41,42. Las bases moleculares de respuesta terapéutica atenuada a los inhibidores RAF en los distintos tumores convergen en el mecanismo de retroalimentación dependiente de ERK, que inhibe la señalización de los receptores de tirosina cinasa y que mantiene niveles bajos de RAS-GTP en las células BRAF positivas (v. fig. 2-4B)19,43. La inhibición farmacológica de onco-BRAFV600E relaja esta regulación negativa facilitando la activación de las vía MAPK y de otras vías por medio de la señalización de RTK específicos activados por sus

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FIGURA 2-4  Vía de señalización de las MAPK en tumores con mutación BRAFV600E, y su respuesta a inhibidores específicos. A. En condiciones fisiológicas, la unión de ligandos extracelulares a sus receptores de tirosina cinasa induce el reclutamiento de complejos de proteínas adaptadoras en la membrana plasmática. Esto facilita la activación de RAS (RAS-GTP), desencadena la activación de RAF mediante un proceso de fosforilación y dimerización, y consecuentemente, activa la cascada MEK/ERK. ERK regula una serie de factores citoplasmáticos y nucleares involucrados en la crecimiento celular. El equilibrio proliferativo de la vía se mantiene mediante la fosforilación e inactivación directa de intermediarios de la misma (retroalimentación negativa), que atenúa la señal y limita la duración de su acción. B. En los tumores BRAFV600E, la vía de las MAPK no depende de la exposición de los receptores a sus ligandos y está activada de forma constitutiva. Bajo estas condiciones, ERK induce una proliferación celular descontrolada y un gran flujo inhibitorio que mantiene RAS-GTP por debajo de su nivel fisiológico, pero sin ningún efecto sobre la actividad de BRAFV600E, ya que esta oncoproteína señaliza en su forma monomérica. C. El tratamiento con vemurafenib anula la señalización dependiente de BRAFV600E, pero induce a su vez la relajación de los mecanismos inhibitorios de la vía y, por lo tanto, la sensibilización de los receptores de tirosina cinasa a sus ligandos. De esta manera, se genera un nuevo steady state o equilibrio entre proliferación y retroalimentación negativa, que es independiente de los monómeros BRAFV600E. D. En el caso de las células tumorales tiroideas, el mecanismo de respuesta adaptativa a vemurafenib está mediado por el incremento de la expresión del receptor HER3 y la secreción autocrina de su ligando, neurregulina (NRG1), lo cual induce la formación de dímeros HER2/HER3. Estos reactivan la vía de las MAPK e inducen la vía de fosfoinositol 3-cinasa (PI3K), asociada a supervivencia.

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ligandos (fig. 2-4C)44-47. Esta reorganización de las redes de retroalimentación dependiente de los inhibidores selectivos se conoce como «resistencia adaptativa» y genera un nuevo equilibrio entre la señalización dirigida por la oncoproteína y la dirigida por los receptores de tirosina cinasa activos46, que se induce rápidamente tras la administración del inhibidor y reduce de forma significativa la eficacia terapéutica de estos fármacos selectivos (v. fig. 2-4C). Más específicamente, en el cáncer de tiroides BRAF positivo, vemurafenib tiene una actividad primaria modesta, según los resultados de un estudio preclínico con líneas celulares humanas de cáncer de tiroides BRAF positivo y un modelo de ratón transgénico con expresión endógena de BRAFV600E en las células foliculares tiroideas47. En este sistema, la inhibición de la señalización de la vía MAPK induce la expresión del receptor tirosina cinasa HER3 (ERBB3) mediante la reducción de la unión de los represores transcripcionales CtBP1 y CtBP2 al promotor del gen. El incremento de HER3 junto con la secreción autocrina de su ligando (neurregulina) induce la dimerización de HER3 con HER2 y la reactivación de la cascada de MAPK en las células tumorales tiroideas (fig. 2-4D). La combinación de inhibidores específicos de HER3 y vemurafenib induce una respuesta antitumoral significativa in vivo y la inhibición sostenida de la señalización de MAPK. Estos hallazgos revelan una nueva estrategia terapéutica para pacientes con cáncer de tiroides metastásico refractario al I131 BRAF positivo, que podrían beneficiarse de una inhibición más profunda de la vía que la observada con selumetinib, potenciando el restablecimiento de la eficacia terapéutica del I131. Además de los mecanismos de resistencia adaptativos existe lo que se conoce como mecanismos de resistencia adquiridos. Estos últimos hacen referencia a las alteraciones involucradas en la progresión de la enfermedad en pacientes que inicialmente respondieron significativamente a la terapia dirigida. En los últimos años, se ha realizado una labor exhaustiva de caracterización de los mecanismos de resistencia adquiridos a

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vemurafenib, que ha permitido identificar la presencia de mutaciones en NRAS 48 y en MEK49, variantes de splicing de BRAF (p61-BRAF V600E) 50 o un incremento de la expresión de BRAF o CRAF51-53 en lesiones recurrentes de melanoma de pacientes tratados con el inhibidor durante tiempos prolongados (fig. 2-5). A pesar de que estas alteraciones no son detectadas en pacientes con melanoma metastásico antes de ser expuestos a vemurafenib, es posible que se expresen en una subpoblación de células tumorales y que la exposición al inhibidor favorezca su propagación por presión selectiva. Finalmente, cabe mencionar que la mayoría de los mecanismos de resistencia adquiridos activan las cascada MEK/ERK mediante dímeros RAF eludiendo la acción de vemurafenib, que únicamente inhibe la actividad de los monómeros BRAFV600E43.

FIGURA 2-5  Mecanismos de resistencia adquirida a inhibidores de RAF. Los mecanismos de resistencia adquirida no han sido investigados aún en el cáncer de tiroides. En pacientes con melanoma metastásico con buena respuesta inicial, las recurrencias pueden explicarse a través de eventos que llevan a la reactivación de la vía de las MAPK mediante la estimulación de la dimerización de RAF (p. ej., mutantes de RAS), expresión de una forma truncada de BRAF que forma dímeros activados constitutivamente (p61BRAF), o el incremento de la expresión de BRAF o CRAF, generalmente a través de su amplificación genética. Todos estos mecanismos llevan a un escape de la actividad inhibitoria de vemurafenib, que actúa exclusivamente sobre los monómeros mutantes de RAF. Los mutantes de MEK y otros mecanismos descritos en estudios preclínicos también son resistentes a la acción de los inhibidores de RAF por encontrarse downstream, o «aguas abajo», de BRAFV600E.

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Para concluir, todos los mecanismos de resistencia adaptativa y de resistencia adquirida a inhibidores RAF identificados hasta el momento reactivan la cascada MEK/ERK circunvalando la inhibición de BRAFV600E. Por lo tanto, una estrategia terapéutica con gran potencial para pacientes con cáncer de tiroides metastásico refractario al I131 BRAF positivo es la combinación de dosis tolerables de inhibidores MEK/ERK con inhibidores de RAF. La única limitación de esta alternativa es que no considera el efecto de otras vías de señalización activadas por los mecanismos de resistencia, como por ejemplo la activación de la vía fosfoinositol 3-cinasa (PI3K)/AKT por HER3 (v. fig. 2-4D)47, sobre la restauración de la eficacia terapéutica del I131.

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ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo | 2 Bases generales y moleculares del cáncer de tiroides de estirpe folicular

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Capítulo 3

Análisis de las guías y consensos sobre nódulo tiroideo y cáncer de tiroides Juan Carlos Galofré

INTRODUCCIÓN El rápido desarrollo de la medicina y la creciente subespecialización hacen cada vez más inabarcable mantener actualizados los conocimientos en todos los sectores de una especialidad. Por ello, con objeto de facilitar la mejor práctica profesional posible, desde hace unos años las sociedades científicas han solicitado a reconocidos expertos la elaboración de guías clínicas. Muchas son las razones que aconsejan la publicación de estas guías clínicas, y entre ellas destaca el deseo de ofrecer al paciente la mejor medicina. Las guías también son necesarias porque, al tratarse de revisiones cualificadas de los últimos avances científicos, dan la seguridad, al que las sigue, de ejercer una medicina basada en la evidencia. Además, ponen a disposición de médicos y pacientes la posibilidad de llevar a cabo un manejo clínico de excelencia.

RECORRIDO HISTÓRICO: LAS DIFERENTES GUÍAS SOBRE EL MANEJO DEL CÁNCER DE TIROIDES En 1996 la American Thyroid Association (ATA) publicó su primera «Guía clínica para el manejo de pacientes con nódulos tiroideos y cáncer de tiroides»1. El documento, que se © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

centraba en los aspectos terapéuticos, tenía siete páginas y se basaba fundamentalmente en la opinión de los expertos que lo firmaban. Fue publicado en una revista de medicina interna. Los rápidos cambios en el diagnóstico y en el tratamiento del cáncer de tiroides (CT) obligó a la ATA a revisar su guía y publicar una versión ampliada 10 años más tarde, en 20062. Para entonces, numerosas asociaciones de diferentes partes del globo habían ido publicando sus propias guías. La versión de 2006 de la guía de la ATA se publicó en la revista Thyroid (órgano oficial de la ATA) que comprendía 33 páginas (cuatro veces más larga que la primera). El documento contenía 85 recomendaciones (a la par que se especificaba el grado de evidencia y la fuerza de la recomendación) que eran refrendadas por 301 citas bibliográficas. A pesar del esfuerzo, tres años después, en 2009, prácticamente los mismos autores vieron la conveniencia de publicar una nueva versión revisada (la tercera en solo 13 años)3. En ese corto período de tiempo el documento se había extendido hasta alcanzar las 48 páginas y contenía 434 citas bibliográficas (133 más que la del 2006), si bien el número de las recomendaciones se mantuvo prácticamente igual. En el momento de redactar este capítulo (2013), está anunciada una nueva revisión de la guía de la ATA que saldrá publicada, probablemente en 2014. 31

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Como se ha indicado, en paralelo y especialmente a partir de 2001, se produjo una eclosión de guías por todo el mudo. Y este goteo incesante no se ha detenido. En 2001 la American Association of Clinical Endo­ crinologists (AACE) publicó sus guías sobre el manejo del CT4, firmadas por algunos de los autores del documento de la ATA de 1996. Un año después, la British Thyroid Associa­ tion (BTA) publicaba una amplia guía para el manejo del CT en adultos, revisada y ampliada en 20075. En la nueva redacción colaboraron varias sociedades británicas médicas y quirúrgicas, lo que indicaba la necesidad de realizar un abordaje multidisciplinar. Hasta el año 2005 estas guías fueron alentadas por sociedades eminentemente endocrinológicas, pero a partir de esa fecha empezaron a publicar las suyas los oncólogos y otros especialistas. Así, ese mismo año la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) publicó sus guías para el carcinoma diferenciado de tiroides (CDT), aunque la mayoría de sus autores eran endocrinólogos6. Al igual que las anteriores, las guías de la NCCN se han ido renovando periódicamente (en 20077 y 20108) y la actualización de 2010 amplía sus recomendaciones al carcinoma medular de tiroides9. En Europa, la European Thyroid Asso­ ciation (ETA) publicó su «Consenso europeo» en la revista de la European Society of Endocrinology en 200610. El hecho de que este consenso se publicara en el mismo año que la segunda guía de la ATA2 fue motivo de numerosos comentarios y comparaciones. El documento europeo era más breve: tenía 16 páginas e incluía 116 referencias bibliográficas. La estructura del trabajo no seguía la sistematización americana, ya que no se enumeraban las recomendaciones. No obstante, contenía múltiples indicaciones concretas, como los 12 consejos referentes a la administración del yodo radioactivo posquirúrgico (I131) y las siete advertencias para el tratamiento posterior. El documento era tremendamente práctico e incluía dos algoritmos y dos tablas. Como adjuntos a este consenso, el grupo de expertos europeos había publicado pocos meses antes tres documentos importantes. En primer lugar, sus

Cáncer de tiroides

consejos para el seguimiento del paciente con CT de bajo riesgo11; posteriormente, sus indicaciones sobre el seguimiento de pacientes con CDT12; y antes de finalizar el año 2005, un trabajo complementario acerca del empleo del I131 tras la cirugía13. América Latina no fue ajena al florecimiento de nuevas guías. El Consenso bra­ sileño sobre cáncer de tiroides apareció en 200714. Dos años después, la Latin American Thyroid Society (LATS) publicó las «Recomendaciones para el manejo del cáncer diferenciado de tiroides»15, que posteriormente amplió al manejo del nódulo tiroideo16. Al hilo de los cambios que se estaban produciendo, las sociedades científicas endocrinológicas europeas se vieron impulsadas a generar sus propios documentos. En el año 2005, antes incluso de la publicación del «Consenso europeo», la revista de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN) publicó las «Directrices para el tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides», redactadas por el grupo de trabajo de CT de la SEEN17,18. Poco después se publicaría traducido al español el «Consenso europeo» en la misma revista. En el año 2006, la AACE y la Associazione Medici Endocrinologi de Italia llegaron a un acuerdo para publicar un documento conjunto sobre el diagnóstico y manejo de los nódulos tiroideos19. Al igual que otros trabajos, este documento fue revisado y, en 2010, en esta ocasión con la colaboración de especialistas de la European Thyroid Association (ETA), se publicó una actualización20. Los especialistas franceses publicaron sus recomendaciones en 200821, y han sido actualizadas en 201122. Lo mismo ocurrió en otros países europeos, como Croacia (2008)23, Polonia (2010)24, etc. Estas guías, por lo general, nacieron de la iniciativa de endocrinólogos que en muchas ocasiones buscaron la colaboración de expertos en áreas médicas o quirúrgicas afines. No obstante, algunas sociedades científicas de especialidades relacionadas con el manejo del CT estimaron conveniente contribuir aportando nuevas recomendaciones a este mundo cada vez más abigarrado. La European Association of Nuclear Medicine (EANM) publicó su guía en el año 200825,

ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo | 3 Análisis de las guías y consensos sobre nódulo tiroideo

y en el mismo año la European Society for Medical Oncology (ESMO) publicó la suya, renovada posteriormente con cadencia casi anual26-29. La mayoría de estas guías, consensos o recomendaciones se han centrado en el CDT, por lo que han dejado en la sombra aspectos importantes de la oncología del tiroides como el manejo del carcinoma medular o anaplásico. Estos huecos se han llenado más tarde, generalmente siguiendo la estela de la iniciativa de la ATA. En el año 2009 se publicaron en Thyroid las «Guías de la ATA del carcinoma medular de tiroides»30; y en 2012, las del cáncer anaplásico31. A pesar de la abundancia de guías, seguían existiendo situaciones clínicas para las que parecían necesarias unas indicaciones más específicas, ya que el manejo del cáncer en determinados pacientes entraña precauciones particulares. El paradigma de esta situación es el embarazo. Así, no es de extrañar que tanto la ATA en 2011 32 como la Endocrine Society en 2012 33 incluyeran recomendaciones especiales para las mujeres con CT en sus guías sobre patología tiroidea en la mujer gestante. Estas actualizaciones se han efectuado también en países como Italia (2010) 34 o España (2013)35. Expertos de la ATA están trabajando actualmente en la elaboración de una guía del CT en población pediátrica.

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¿SON NECESARIAS LAS GUÍAS? DIFERENCIAS Y SIMILITUDES Ante esta profusión de documentos puede resultar lógico preguntarse si son necesarios tantos y qué indicaciones seguir en caso de recomendaciones divergentes. Es cierto que las guías son muy semejantes por lo general, pero también es verdad que contienen algunas divergencias36. Estas últimas, en muchos, casos obedecen a razones culturales, a diferencias en la práctica clínica o en el sistema sanitario, o pueden estar motivadas por circunstancias económicas, grado de especialización, variaciones en la interpretación de los datos de los diferentes estudios o disponibilidad de recursos37. No obstante, el desarrollo de las guías es

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necesario para dar uniformidad y lograr la excelencia en las tareas diagnósticas y terapéuticas de los nódulos tiroideos. Los avances en los distintos campos, como el conocimiento del significado de los marcadores moleculares, las nuevas herramientas de diagnóstico anatomopatológico o los progresos en técnicas de imagen (que superen las limitaciones del I131 convencional), se traducen en una mejoría constante de las guías. En la mayoría de los casos, el método empleado para la elaboración de las guías es similar. Tras una exhaustiva búsqueda bibliográfica se analiza la calidad y el grado de evidencia de los trabajos seleccionados. En las cuestiones conflictivas o aún no solventadas por resultados de estudios prospectivos de calidad, se recurre a la opinión de los expertos. Con estos datos se suele elaborar una lista de recomendaciones (generalmente numeradas) a las que se les otorga mayor o menor valor según la calidad o la evidencia de los estudios que las refrendan. Esto, como se ha dicho, facilita enormemente la buena práctica, a la vez que identifica y subraya los campos que precisan ulteriores estudios. En muchas ocasiones las cuestiones que permanecían abiertas en las guías antiguas son dilucidadas en las nuevas versiones gracias a estudios bien diseñados que cierran las diferencias o incertidumbres en los campos controvertidos. Lo ideal, lógicamente, sería superar el afán de protagonismo individualista y lograr un documento único común, refrendado por las principales sociedades, que alcanzase un valor universal y que se adaptase posteriormente a las diversas regiones. Pero lo ideal, en ocasiones, puede caer en el idealismo. Llama la atención, no obstante, que para la elaboración de sus guías las distintas sociedades recurran a veces a los mismos expertos. Esto pone de manifiesto la similitud existente entre muchas de estas publicaciones. Podría llamar la atención igualmente el aparente corto período de tiempo que transcurre entre las versiones originales y las actualizaciones de algunas de las guías, especialmente las de la ATA. Sin embargo, se debe considerar que el manejo del CT ha experimentado importantes y rápidos cambios

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en los últimos años. En primer lugar, hoy en día la norma es un diagnóstico temprano del CT, al contrario de lo que ocurría años atrás, cuando la enfermedad era descubierta en fases más avanzadas. Los cánceres jóvenes tienen generalmente un excelente pronóstico, por lo que es lógico que los antiguos protocolos de seguimiento, diseñados para tumores avanzados o de alto riesgo, ya no rijan en la mayoría de los casos. En esta línea, por ejemplo, se ha desarrollado un modus operandi especial en relación con el manejo del microcarcinoma tiroideo. Estos avances han supuesto notables cambios. Uno de los más llamativos ha sido el abandono progresivo de los rastreos de cuerpo entero tras la administración de una dosis de I131. Hoy en día conocemos que esta exploración no añade apenas información en el seguimiento de los pacientes con valores indetectables de tiroglobulina (en ausencia de interferencias con anticuerpos) a los seis o 12 meses de la cirugía. Además, la aparición y uso de la hormona estimulante del tiroides (TSH) recombinante humana (TSHhr) (v. capítulo 14) también ha supuesto una mejoría cualitativa frente a la suspensión de la hormona, que implicaba el inconveniente del hipotiroidismo. Del mismo modo, actualmente la ecografía ocupa un papel preeminente en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad, ya que posee la más alta sensibilidad para detectar recurrencias locales (v. capítulo 5). En otro orden de cosas, los espectaculares avances en medicina molecular llevan de la mano novedosos planteamientos diagnósticos y terapéuticos que resultaban inimaginables pocos lustros atrás. Adicionalmente, el Océano Atlántico establece de algún modo una frontera natural que abona algunas divisiones de opinión, entre las que destaca la actitud para elegir cómo determinar la calcitonina en el cribado inicial de los nódulos tiroideos. Por último, también hay que considerar la presión de las compañías de seguros. Actualmente, los costes de la medicina son formidables, especialmente en los países desarrollados. En los países en los que no existe un sistema público universal de seguridad social, las compañías exigen que se sigan tratamientos estandarizados para sufragar los

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gastos médicos. Ello obliga a que estén bien especificados los procedimientos indicados en cada situación. En general las guías son bienvenidas en las comunidades científicas tanto por parte de los expertos como de los especialistas. No es raro que la publicación de las guías vaya acompañada de una o varias editoriales en la misma revista en las que alguna firma de reconocido prestigio comenta su contenido. Generalmente, en estas editoriales son recibidas con elogios a la par que se intenta resaltar lo que aportan, las posibles limitaciones y sus peculiaridades. Tampoco es raro que otras revistas especializadas se hagan eco de la publicación de estas guías cuando salen a la luz y comparen las recomendaciones de los diferentes documentos38. Esos comentarios también son de utilidad, pues van marcando hacia dónde deben ir encaminados los esfuerzos de la investigación. Normalmente, la actitud más juiciosa es seguir las recomendaciones locales, siempre y cuando estas no contradigan abiertamente las recomendaciones generales. No existe una guía universal, aunque como hemos visto, cronológicamente la guía de la ATA ha sido la pionera y sigue manteniendo un papel precursor, máxime cuando en la última edición se han incorporado algunos autores europeos a su redacción.

EL CUMPLIMIENTO DE LAS GUÍAS Algunos trabajos han estudiado la acogida que han tenido las guías por parte de los profesionales. Normalmente esta evaluación se lleva a cabo mediante encuestas a los especialistas, método que, ya de por sí, está sesgando la selección, porque la decisión de contestar una encuesta de este tipo es superior entre los que suelen seguir las recomendaciones. En el año 2007 se envió un cuestionario a los miembros del Belgian Thyroid Club y solo un 40% lo devolvió cumplimentado. Los datos indicaban que en la mayoría de los casos se seguían las recomendaciones dadas por el «Consenso europeo» y por la guía de la ATA39. Tres años más tarde, un análisis transversal mostró que las indicaciones quirúrgicas

ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo | 3 Análisis de las guías y consensos sobre nódulo tiroideo

se seguían en el 71% de los casos de CDT en EE. UU., y a la vez se constató que el manejo de la enfermedad era mejor en los pacientes jóvenes40. La encuesta llevada a cabo en España en el mismo año se dirigió tanto a endocrinólogos como a médicos especialistas en Medicina Nuclear. La tasa de respuestas alcanzó el 85%. La mayoría de los entrevistados trabajaban en hospitales docentes de tercer nivel. Entre las respuestas de los especialistas españoles sorprendió el amplio uso de los rastreos con I131 en el seguimiento del cáncer de tiroides (57%). No obstante, en general, la práctica se amoldaba bien a las recomendaciones de la ETA y la ATA41.

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PRINCIPALES PUNTOS DE ACUERDO Y DESACUERDO ENTRE LA GUÍA DE LA AMERICAN THYROID ASSOCIATION Y EL CONSENSO DE LA EUROPEAN THYROID ASSOCIATION Desde el punto de vista práctico se puede analizar y comparar los dos documentos que han tenido mayor impacto entre los especialistas: las guías americanas de 20093 y el «Consenso europeo» de 200610. Nuestra revisión no pretende hacer un repaso exhaustivo de las recomendaciones de estos documentos (cuyos aspectos están ampliamente comentados en otros capítulos de esta monografía), simplemente se indicarán esquemáticamente los principales puntos en común o en desacuerdo. Se recogerán algunas de las indicaciones de la NCCN, sobre todo en aquellos temas especialmente controvertidos. Como algunos de los autores de las guías de la NCCN son los mismos que los de la guía de la ATA, las diferencias encontradas nos pueden dar una idea de hacia dónde apuntarán las siguientes recomendaciones de la asociación americana. Conviene indicar que existen algunos trabajos en los que se han comparado retrospectivamente las guías de la ATA con la de la LATS42, así como un estudio reciente que concluye que ambas guías americanas estratifican correctamente el riesgo de recurrencia43.

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Diagnóstico citológico Con objeto de uniformar los diagnósticos entre los diferentes centros sanitarios y así facilitar la aplicación de las guías y poder comparar los resultados de los diferentes grupos internacionales, las guías aconsejan emplear los criterios de Bethesda en el diagnóstico citológico de los nódulos tiroideos44. Los criterios acerca de cuándo llevar a cabo un estudio citológico son complejos y están bien resumidos en una tabla de la guía de la ATA de 20093.

Estudios prequirúrgicos Tanto la ATA como la ETA en sus publicaciones recomiendan realizar una estadificación preoperatoria mediante una ecografía cervical y el correspondiente estudio citológico si se encuentran lesiones sospechosas en el tiroides3,10. La oportunidad de ampliar el estudio del paciente con pruebas de imagen adicionales (tomografía computarizada, resonancia magnética, tomografía por emisión de positrones) debe evaluarse individualmente. En general, solo estarían recomendadas si hubiese sospecha de enfermedad invasiva. La ETA también recomienda llevar a cabo un examen de las cuerdas vocales en caso de enfermedad invasiva. Ambos organismos subrayan la inutilidad de la determinación de tiroglobulina previa a la cirugía.

Cirugía Tanto el consenso de la ETA10 como la guía de la ATA3 aconsejan llevar a cabo una tiroidectomía total en caso de nódulos tiroideos malignos superiores a 1 cm. Sin embargo, hay datos que muestran que, en ausencia de factores de riesgo, la tiroidectomía total no mejora la supervivencia en pacientes con tumores de hasta 4 cm. Por esta razón las guías de la NCCN consideraban en 2010 que en estos pacientes la hemitiroidectomía debía ser suficiente8, pero esta recomendación es hoy objeto de polémica. Las recomendaciones en cuanto al vaciamiento ganglionar también se hallan sujetas a un continuo debate. Tanto la ETA como la

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ATA aconsejan llevar a cabo un vaciamiento terapéutico en el caso de que exista la evidencia de presencia de enfermedad. Esta recomendación rige para cualquier área ganglionar cervical. Por su lado, el consenso de la ETA no aconseja realizar una extirpación sistemática profiláctica del compartimento VI. En cualquier caso, tanto la ETA como la ATA se manifiestan en contra del vaciamiento profiláctico de los compartimentos II, III, IV y V.

Ablación Las indicaciones y modo de efectuar la ablación del remanente tiroideo tras la cirugía cambian constantemente. Tanto el consenso de la ETA10 como la guía de la ATA3 recomiendan llevar a cabo ablaciones selectivas valorando la clínica y la anatomía patológica. En los casos de microcarcinomas únicos de bajo riesgo, ambos documentos especifican que la ablación no es necesaria. La última guía de la ATA especifica que la ablación es precisa en aquellos casos que presenten metástasis (locales o a distancia), tumores grandes (estadios T3 y T4) o si el tumor es pequeño (estadios T1 y T2) pero tiene un comportamiento ampliamente invasivo. En los casos intermedios, la oportunidad de la ablación dependerá de otros factores, como el riesgo de recurrencia, la edad, el tipo de histología, etc. Las guías han ido incorporando paulatinamente las indicaciones acerca del uso de la TSHhr. En la actualidad, su empleo para la ablación prácticamente se equipara a la suspensión de la hormona. Tras la publicación de las últimas guías han aparecido trabajos importantes sobre la dosis de I131 oportuna para llevar a cabo una ablación eficaz, por lo que las recomendaciones de las guías anteriores a 2002 no están actualizadas45,46 (v. capítulo 11). La guía ATA recomienda el uso selectivo del rastreo diagnóstico con I131 tras la cirugía (considera que puede ayudar a decidir la dosis de I131 necesaria para la ablación), mientras que el consenso de la ETA es más restrictivo y lo recomienda en caso de que no exista la certeza de que la tiroidectomía

Cáncer de tiroides

se haya realizado correctamente o en el caso de que existiesen dudas acerca del tamaño del remanente. Otras guías (LATS, EANM, BTA) tienen diversas opiniones. En resumen, hay una falta de acuerdo internacional sobre la utilidad del rastreo diagnóstico con I 131 después de la cirugía47.

Conducta que se debe seguir tras la ablación Existen pocas divergencias entre las dos publicaciones, respecto a la utilidad de la tiroglobulina y la ecografía en el seguimiento posquirúrgico de los pacientes una vez que se ha realizado la ablación (en aquellos casos en los que estuviese indicada). Para los pacientes de bajo riesgo, también se recomienda estimular al menos una vez con TSHhr y medir el valor de la tiroglobulina antes y después del estímulo. En el caso de que la prueba no detecte presencia de la enfermedad, basta con realizar un seguimiento mediante revisiones anuales para determinar la tiroglobulina, evaluar la función tiroidea y realizar una ecografía cervical. Ambos documentos coinciden en señalar que el valor circulante de la tiroglobulina (en ausencia de anticuerpos contra esta proteína) es un factor clave para orientar las acciones diagnósticas (realización de nuevo rastreo con I131, tomografía computarizada o tomografía por emisión de positrones) y terapéuticas. La ATA recomienda hacer punción con aguja fina (y puntualmente determinar el valor de la tiroglobulina en el aspirado) en toda adenopatía cervical sospechosa mayor de 5 mm. Las adenopatías de menor tamaño pueden seguirse regularmente mediante las pruebas de imagen habituales, generalmente ecografía.

Categorías de riesgo Las guías recomiendan seguir el sistema de estadificación de TNM. Se reconoce, no obstante, que este sistema se limita a predecir el riesgo de mortalidad. Por ello los dos documentos (ETA y ATA) han perfilado diferentes categorías de riesgo de la enfermedad.

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TABLA 3-1  Diferencia en las categorías de riesgo ATA y ETA Categoría no agresiva

Categoría intermedia

Categoría agresiva

Asociación

ETA

ATA

ETA

ATA

ETA

Categoría

Muy bajo

Bajo

Bajo

Intermedio

Alto

Tamaño del tumor

T1 (1 cm) o T2 Multifocalidad

T3

T3, T4

Adenopatías

N0

N1

N1

Metástasis a distancia

M0

Histología

No agresiva

Extensión

No extensión extracapsular

ATA T4

M1 Agresiva No invasión (local o vascular)

Microinvasión (local o vascular)

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ATA, American Thyroid Association; ETA, European Thyroid Association.

Al comparar ambas guías se puede caer en un error si se desconoce que la ETA y la ATA tienen diferentes criterios para determinar el riesgo de los pacientes. Los dos documentos establecen tres categorías de riesgo (tabla 3-1). Los europeos las dividen en riesgo muy bajo, bajo y alto10; y la ATA, por su parte, en bajo, intermedio y alto3. De este modo, las categorías no agresivas son las denominadas de «muy bajo» riesgo por los europeos, mientras que esos pacientes corresponden a la categoría «bajo» de la ATA. Por su parte, la categoría intermedia corresponde a «bajo» riesgo para la ETA y a riesgo «intermedio» para los americanos. Adicionalmente, cada organismo ha establecido sus propios criterios para incluir en las diferentes categorías, criterios que no son plenamente superponibles. En general, los dos documentos valoran el tamaño del tumor, la presencia de adenopatías, de metástasis sistémicas, la histología y la extensión del tumor.

Estadificación y evaluación del riesgo de recurrencia La última guía de la ATA aporta sus recomendaciones para evaluar no solo el riesgo de mortalidad, sino también el de morbilidad,

recurrencia y recidiva. La ventaja de este sistema del análisis del riesgo de recurrencia sobre la estadificación TNM o las categorías de riesgo al diagnóstico es que el primero es dinámico y cambia después de cada acción terapéutica, mientras que el segundo es un parámetro estático y no varía a lo largo de la evolución de la enfermedad. Evaluar el riesgo de mortalidad orienta el seguimiento y las medidas terapéuticas adecuadas. Tuttle et al. han resumido en un trabajo publicado después de la guía de la ATA los factores que conviene estudiar para el análisis del riesgo de recurrencia en estos pacientes48 (tabla 3-2).

Tratamiento de las recurrencias En ausencia de contraindicaciones, tanto la ATA3 como la ETA10 aconsejan que la aparición de enfermedad local debe ser manejada quirúrgicamente y orientada por compartimentos. En algunos casos, el I131 puede ser también eficaz. La radiación externa puede emplearse en los casos en los que la enfermedad no capte I131 y la cirugía no sea posible. El tratamiento idóneo para las metástasis a distancia suele ser el I131, mientras se demuestre su eficacia. La enfermedad irresecable, la aparición de síntomas compresivos, la

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Cáncer de tiroides

TABLA 3-2  Riesgo de recurrencia Metástasis locales o a distancia

Resección total

Invasión regional

Histología agresiva

Resultado tras el rastreo con I131

Bajo

No

Sí

No

No

Lecho tiroideo

Intermedio

Local

Microscópica

Sí*

Fuera del lecho tiroideo

Alto

Distancia

No

Macroscópica

*Histología agresiva (células altas, insular, células columnares, células de Hürtle, cáncer folicular) o invasión vascular.

necesidad de controlar el dolor o la aparición de metástasis óseas son factores que pueden aconsejar el tratamiento con radioterapia externa. Ambos documentos aconsejan orientar a los pacientes con enfermedad progresiva y radiorresistente hacia los ensayos clínicos con nuevas moléculas.

CONCLUSIONES En general, los principios que orientan el sentir de las guías es que se debe estudiar y catalogar adecuadamente a cada paciente según el sistema de estadificación y el riesgo individual de recurrencia después de cada acción terapéutica. Respecto al tratamiento, se puede resumir que las guías aconsejan tratar con cuidado a los pacientes de bajo riesgo y decididamente a los de alto riesgo.

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Capítulo | 3 Análisis de las guías y consensos sobre nódulo tiroideo

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Capítulo 4

Aproximación diagnóstica al nódulo tiroideo Emma Anda Apiñániz

DEFINICIÓN Los nódulos tiroideos (NT) son entidades muy frecuentes en la práctica clínica habitual y constituyen uno de los motivos más comunes de remisión a nuestras consultas. Los definimos como lesiones bien diferenciadas en la glándula tiroidea, radiológicamente distintas del parénquima tiroideo circundante1. Se calcula que aproximadamente entre el 4 y el 8% de la población presenta NT a la palpación. La prevalencia aumenta si el método de detección es la ecografía cervical, y presenta cifras que alcanzan desde el 19 al 68%, especialmente con ecógrafos de alta resolución2. Los estudios en autopsias corroboran estos datos ecográficos, encontrándose NT en el 50% de los casos3. Además, en aquellos casos detectados por palpación, si realizamos una ecografía tiroidea, el 50% de los pacientes tendrán más de un nódulo6 por lo que, en realidad, estamos hablando de enfermedad nodular tiroidea. Debido a su elevada frecuencia, en los últimos años se han publicado varias guías y consensos sobre el manejo del NT por parte de asociaciones científicas de prestigio, que tratan los aspectos más relevantes de esta entidad en la práctica clínica y aportan niveles de evidencia y recomendaciones para su estudio1,4,5 (v. capítulo 3). © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

La palpación, por sí sola, tiene una baja sensibilidad en cuanto al número y tamaño de los nódulos, y aquellos menores de 1 cm o localizados en la parte posterior del tiroides son difícilmente palpables. En otras ocasiones, lesiones que parecen delimitarse a la palpación no se corresponden realmente con verdaderos nódulos. Es por ello que, desde hace unos años, la ecografía tiroidea se ha convertido en una herramienta indispensable en el estudio del NT; no solo por su descripción anatómica (número, tamaño y situación de los nódulos), sino porque proporciona datos sobre las características del nódulo que nos ayudan a identificar aquellos con mayor probabilidad de ser malignos. Hoy en día, y a pesar de la alta prevalencia del NT y del aumento de incidencia del carcinoma diferenciado de tiroides (CDT), no existe indicación de realizar cribado universal con ecografía tiroidea en la población general. La mayoría de los NT son benignos. En el diagnóstico diferencial del NT se encuentra fundamentalmente patología benigna, como bocios multinodulares, tiroiditis linfocítica crónica, quistes simples, hemorragias, adenomas foliculares o tiroiditis subagudas (cuadro 4-1). El objetivo principal de las evaluaciones y exploraciones realizadas en el estudio del NT es diagnosticar o descartar malignidad. Se calcula que aproximadamente el 5% de los NT son malignos (CDT, medular, anaplásico, 41

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Cáncer de tiroides

Cuadro 4-1  Diagnóstico diferencial del nódulo tiroideo • Bocio nodular benigno • Quiste tiroideo simple • Hemorragia intranodular • Adenoma folicular • Tiroiditis linfocítica crónica • Tiroiditis subaguda • Tiroiditis aguda • Tiroiditis de Riedel • Carcinoma diferenciado de tiroides (papilar, folicular) • Carcinoma medular de tiroides • Linfoma tiroideo y otros tumores como sarcoma, teratoma, etc. • Carcinoma anaplásico • Metástasis

linfoma tiroideo o metástasis), y esta es la principal razón para realizar el estudio de los mismos7, teniendo en cuenta la necesidad de valorar también la clínica compresiva local y/o la disfunción tiroidea. No hay diferencias en el abordaje del estudio del NT si este es único o forma parte de un bocio multinodular, y en principio, la probabilidad de malignidad es la misma en ambas situaciones8. Pero, algunos estudios encuentran una menor prevalencia de cáncer de tiroides (CT) en el bocio multinodular respecto al nódulo solitario, especialmente en estudios realizados fuera de EE. UU. y en áreas yododeficientes9. La prevalencia de bocio multinodular depende mucho de la situación de yodosuficiencia de la población. En zonas yododeficientes, la presencia de un bocio multinodular es el resultado de un aumento progresivo del bocio desde la infancia. En estas áreas se encuentra bocio en más del 5% de los niños entre seis y 12 años (bocio endémico), mientras que en zonas yodosuficientes esta incidencia baja del l al 14% (bocio esporádico)10, como se refleja por ejemplo en el estudio Framingham, en el que la incidencia de bocio multinodular fue del 4,2%, en edad adulta11. La evolución del bocio simple (aumento del volumen tiroideo sin signos de alteración autoinmunitaria o nodularidad) a bocio multinodular (aumento de la glándula tiroidea

debido al crecimiento de más de un nódulo) responde a múltiples factores tanto primarios como secundarios. Entre los factores primarios se encuentra principalmente la heterogeneidad genética de las células foliculares, que conlleva la presencia de nódulos monoclonales y policlonales en el mismo bocio, así como diferencias en el crecimiento y la función dentro incluso del mismo folículo, sin diferencias histológicas entre unos y otros12. Se han descrito, por otra parte, mutaciones somáticas en el receptor de la tirotropina u hormona estimulante del tiroides (TSH), no solo en adenomas tóxicos únicos sino también en bocios multinodulares tóxicos. Dentro de los factores secundarios están aquellos que estimulan el crecimiento y/o la función de la célula tiroidea, como la yododeficiencia, elementos bociógenos naturales, disruptores ambientales, la elevación de la TSH, el tabaco, el sexo femenino o el factor de crecimiento seudoinsulínico tipo I (IGF-I). Existen además casos de bocio familiar que presentan un patrón de herencia autosómico dominante en la mayoría de las familias que responde a un defecto genético poligénico. Se han estudiado varios genes candidatos, como el gen del receptor de la TSH, el gen de la peroxidasa y el gen de la tiroglobulina, entre otros13. Probablemente la causa de la aparición de bocio en estas familias se deba a la confluencia de factores exógenos con ciertas alteraciones genéticas.

FORMA DE PRESENTACIÓN Los NT son más frecuentes en las mujeres, en las personas de edad avanzada, en zonas yododeficientes y tras la exposición a radiación cervical. En muchas ocasiones los NT se descubren en la exploración física y la mayoría de ellos no presentan sintomatología local, pero no hay que olvidar que podemos encontrar síntomas tanto por compresión local como por disfunción tiroidea que tendrán que ser tratados (fig. 4-1). Sin embargo, cada vez es más frecuente encontrar NT durante la realización de pruebas de imagen indicadas por otras patologías a nivel cervical, como tomografía axial computarizada, resonancia magnética nuclear,

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FIGURA 4-1  Nódulo tiroideo.

eco-Doppler carotídeo o la tomografía por emisión de positrones con F18-fluorodesoxiglucosa, que reciben el nombre de incidentalomas tiroideos. Prácticamente todos estos pacientes se encuentran asintomáticos, son eutiroideos y los nódulos no son palpables14. La probabilidad de malignidad de un NT no depende del tamaño del mismo ni de la forma de presentación, por lo que el estudio de los incidentalomas no se diferencia del de los nódulos palpables. La realización de una ecografía cervical está indicada como prueba de imagen en todo NT independientemente de cuál haya sido la técnica diagnóstica; según las características ecográficas, se seguirán las recomendaciones de estudio citológico posterior. En cuanto a los nódulos de gran tamaño, algunos autores han descrito un mayor porcentaje de falsos negativos en la citología (es decir, un resultado de benignidad cuando realmente no lo es) en aquellos mayores de 4 cm, con la consiguiente recomendación de cirugía para estos nódulos15. Sin embargo, la mayoría de las series no encuentran diferencias ni en la fiabilidad de la punción aspiración ni en el porcentaje de malignidad, por lo que el estudio y el seguimiento de estos nódulos debe ser el mismo que el de los nódulos más pequeños16. Constituyen una excepción aquellos nódulos detectados por tomografía por emisión de positrones con F18-fluorodesoxiglucosa. Se calcula que aproximadamente de 1 a 2 de los pacientes a los que se realiza este tipo de exploración muestran una captación focal

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tiroidea. Dichos nódulos presentan una alta probabilidad de malignidad (aproximadamente del 34%) por lo que deben ser estudiados con premura. Se ha podido correlacionar un mayor nivel de los valores de captación estandarizada máxima (SUVmáx) en los NT malignos frente a los benignos (6,9 frente a 4,8, respectivamente)17. También se observan captaciones difusas tiroideas entre el 0,1 y el 6,6% de los pacientes a los que se realiza una tomografía por emisión de positrones con F18-fluorodesoxiglucosa. En estos casos, la captación se ha relacionado con una mayor prevalencia de anticuerpos antiperoxidasa y una mayor concentración de TSH, lo cual sugiere la presencia de una tiroiditis crónica de probable origen autoinmunitario, con una prevalencia de CT en estos pacientes de aproximadamente el 3,5%18.

ESTUDIO INICIAL El estudio inicial del paciente con un NT precisa la realización de una historia clínica detallada y una exploración física encaminadas a detectar o descartar factores de riesgo para el CT. Esto incluye datos, en la medida de lo posible, sobre la historia familiar o la yodosuficiencia del lugar de origen, el tiempo de evolución del nódulo, su velocidad de crecimiento, clínica sugestiva de hipo- o hipertiroidismo y sobre los síntomas locales, como dolor, disfagia, disnea o disfonía. Un NT tiene más probabilidades de ser maligno si se trata de un varón, se detecta a una edad joven (menos de 20 años) o a una edad avanzada (más de 45 años y especialmente más de 70 años), o si el paciente recibió radiación cervical durante la infancia (cuadro 4-2). Los niños que han recibido radioterapia en cabeza, cuello o tórax por enfermedades malignas durante su infancia presentan un riesgo aumentado de aparición de NT tanto benignos como malignos. Aproximadamente entre el 25 y el 50% de ellos presentarán NT cuando se utilice la ecografía tiroidea como método diagnóstico. Entre el 10 y el 40% de estos nódulos serán malignos19, lo que representa una incidencia de aproximadamente un 8% de CDT en este subgrupo de población.

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Cáncer de tiroides

Cuadro 4-2  Datos clínicos de sospecha de malignidad en el nódulo tiroideo • Historia familiar de cáncer de tiroides (medular o diferenciado) • Historia de síndromes familiares que pueden asociarse a carcinoma diferenciado de tiroides • Historia de tratamiento previo con radioterapia cervical o exposición a radiación ionizante en la infancia o adolescencia • Sexo masculino • Edad inferior a 20 y superior a 70 años • Nódulo de mayor consistencia y adherido a estructuras vecinas • Crecimiento rápido del nódulo • Adenopatías laterocervicales sospechosas • Síntomas de compresión local (disfonía por parálisis de cuerda vocal, disfagia, disnea, tos persistente)

Esta cifra es muy elevada si se tiene en cuenta que la patología nodular tiroidea y el CT son de baja incidencia en la población infantil. El riesgo de malignidad está relacionado con la dosis de radiación recibida: es máximo a dosis de 20 Gy (riesgo relativo [RR] de 14,6), pero disminuye en dosis mayores (20-25 Gy) debido a la muerte celular que se produce en esta situación 20. El intervalo desde el tratamiento radioterápico y el diagnóstico del CT es de aproximadamente 10 años en la mayoría de las series. El diagnóstico de malignidad se produce con mayor frecuencia en las mujeres y cuando la radioterapia se ha recibido a menor edad. Datos similares han sido publicados tras la radioterapia corporal total previa a trasplante hematopoyético en la infancia21. En la actualidad no existen recomendaciones universales sobre la indicación del seguimiento ecográfico a lo largo del tiempo y su periodicidad en estos pacientes, pero parece recomendable realizarlo según el riesgo individual (dosis y edad de radiación), al menos con una ecografía cervical cada tres o cinco años si no se realizan otras exploraciones radiológicas cervicales, y durante al menos 15 o 20 años tras la exposición. Otras poblaciones que presentan un aumento de incidencia de CT son aquellas

que han recibido radiaciones ionizantes en la infancia y la adolescencia, debido a accidentes radioactivos (como el de Chernobyl). El riesgo de CT comienza a partir de los cuatro o cinco años de la exposición y en más del 90% de los casos se trata de un carcinoma papilar. El riesgo es mayor en aquellos que recibieron una mayor dosis de radiación, con un exceso de RR de 5,25 por Gy en las mujeres, y en aquellos expuestos a una menor edad22. Estos datos pueden ser diferentes en otras situaciones de accidente nuclear, como el de Fukushima en 2011, dependiendo de los radioisótopos, de la susceptibilidad de la población y fundamentalmente de las medidas adoptadas en la limitación de la llegada de la radiación a la leche y de su consumo.

SÍNDROMES FAMILIARES Existen además una serie de síndromes familiares asociados con CT, y debemos conocerlos para poder diagnosticarlos y realizar el seguimiento más adecuado. Estamos muy familiarizados con los tipos de carcinoma medular familiar que forman parte del síndrome de neoplasia endocrina múltiple 2 y que constituyen el 25% de los casos de carcinoma medular. En su conjunto, estos casos no representan más del 1% del total de CT. Este aspecto se trata en profundidad en el capítulo 16. En cambio, las formas familiares del CDT pasan desapercibidas en muchas ocasiones, a pesar de que representan alrededor del 5% de los CDT (que son el 95% del total) y de que, por tanto, son cuantitativamente más numerosas. La mayoría de estos casos se presentan en forma de síndromes de cáncer familiar con tumores predominantemente no tiroideos (poliposis adenomatosa familiar, síndrome de Cowden, complejo de Carney o síndrome de Werner)23.

Poliposis adenomatosa familiar Se hereda de forma autonómica dominante y se debe a una mutación germinal en el gen supresor tumoral APC (del inglés, adenomatous polyposis coli). El rasgo más importante es la presencia de adenomas en colon y recto

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un riesgo aumentado de tumores benignos y malignos, entre ellos de CDT. Presentan carcinoma folicular o papilar de tiroides aproximadamente entre el 10 y el 15% de estos pacientes, con aparición hacia los 35 años. También se ha descrito la presencia de bocio multinodular y adenomas foliculares en más del 50% de los casos24 (v. capítulo 2.1).

Complejo de Carney FIGURA 4-2  Carcinoma papilar modular-cribiforme.

que pueden progresar a cáncer colorrectal. Además, estas poliposis presentan una serie de manifestaciones extraintestinales.

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Síndrome de Gardner y síndrome de Turcot Son variantes de esta enfermedad. En el primero únicamente aparecen manifestaciones extraintestinales, y en el segundo se asocia además la presencia de meduloblastomas. Dentro de las manifestaciones extraintestinales podemos encontrar osteomas, anormalidades dentales, quistes epidérmicos, tumores desmoides, hepatoblastomas o carcinoma papilar tiroideo. Este último afecta a entre el 2 y el 12% de estos pacientes, especialmente a las mujeres y a edades tempranas (menos de 30 años). Se caracteriza porque típicamente es bilateral, multifocal y en más del 90% de los casos corresponde al subtipo histológico morular-cribiforme (fig. 4-2). Dado que esta variante es muy infrecuente, deberemos descartar poliposis colónica familiar en los pacientes con este diagnóstico histológico. El pronóstico a largo plazo es similar al del carcinoma papilar clásico.

Síndrome de Cowden o PTEN (fosfatasa y tensina) El síndrome de hamartoma tumoral está causado por una mutación germinal en el gen supresor tumoral PTEN y se hereda de forma autonómica dominante. Se caracteriza por la presencia de múltiples hamartomas y

Se hereda de forma autonómica dominante y consiste en la asociación de múltiples neoplasias endocrinas (adenomas hipofisarios, hiperplasia adrenal primaria micronodular pigmentada, síndrome de Cushing, tumores tiroideos) y manifestaciones cutáneas y cardíacas (mixomas). Se asocia a carcinoma papilar y folicular de tiroides en aproximadamente el 4% de los pacientes, pero la presencia de bocio multinodular y adenomas foliculares supera el 60%.

Síndrome de Werner Se hereda de forma autonómica recesiva y es un síndrome raro progeroide causado por mutaciones en el gen WRN. Se asocia a CT en el 18% de los casos, se establece en edades tempranas y fundamentalmente se trata de carcinomas foliculares, aunque también se ha descrito una prevalencia de carcinoma anaplásico25.

Carcinoma familiar no medular Una minoría de los casos de carcinoma familiar no medular (al menos tres o más miembros de la misma familia se encuentran afectados) no se asocian a ninguno de los sínd­romes anteriores y se identifican como síndrome de carcinoma papilar tiroideo familiar. En diferentes estudios se ha asociado con mayor enfermedad multifocal, mayor invasión local, más metástasis ganglionares y peor pronóstico a corto plazo. Su herencia sería autosómica dominante con penetrancia incompleta. Se ha descartado que se deba a mutaciones germinales de genes como el BRAF, cuyas mutaciones somáticas se asocian a los carcinomas papilares esporádicos.

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Se han descrito diferentes loci asociados a estos síndromes (no se han descrito aún los genes). Por ejemplo, el asociado al síndro­ me de CT familiar con neoplasia papilar renal (cr 2q21), al síndrome de carcinoma papilar familiar con oxifilía (cr 19p13) o al carcinoma papilar familiar sin ningún otro dato asociado (cr 1q21)26.

SÍNTOMAS Y SIGNOS En ocasiones, los pacientes presentan una serie de síntomas compresivos como disfonía, disfagia, dificultad para la deglución, tos persistente o dolor, que pueden ocurrir por nódulos malignos con infiltración de estructuras vecinas (tráquea o nervio laríngeo recurrente). Pero esta sintomatología también puede producirse por causas digestivas o respiratorias, así como por bocios multinodulares de gran tamaño, sin que esto implique malignidad. Generalmente se trata de bocios de larga evolución que pueden presentar un crecimiento lento pero gradual a lo largo de los años y que, al alcanzar un determinado tamaño, dan lugar a estos síntomas por compresión de las estructuras vecinas (fig. 4-3). Si presentan un crecimiento intratorácico o retroesternal aparecerán signos como circulación colateral a nivel torácico superior, distress respiratorio o estridor por compresión traqueal. No debemos olvidar la posibilidad de que haya síntomas y signos derivados del hipertiroidismo, situación que también ocurre generalmente de forma progresiva, tras

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varios años de evolución del bocio o tras una situación de sobrecarga aguda de yodo (contrastes yodados, fármacos con alto contenido en yodo o exceso de yodo en la dieta). Existen datos más sugestivos de malignidad en la historia clínica y en la exploración física como el crecimiento rápido del nódulo (generalmente en semanas), el aumento de consistencia a la palpación, la adherencia a tejidos cervicales, la parálisis de la cuerda vocal ipsilateral y/o la presencia de adenopatías laterocervicales. En ocasiones, el rápido crecimiento de un NT con dolor local indica que se ha producido una hemorragia en un nódulo benigno, sin olvidar que los carcinomas anaplásicos o los linfomas pueden presentarse también con un crecimiento muy rápido. La velocidad de crecimiento de los NT no nos permite diferenciar los nódulos benignos de los malignos27. Un estudio comprobó un crecimiento de volumen de entre el 15 y el 30% en un tercio de los nódulos benignos en 40 meses28. En otro estudio, tras cinco años de seguimiento, el 89% de los nódulos aumentaron al menos un 15% de su volumen, con un menor crecimiento observado en los nódulos quísticos29. Realmente, cambios menores del 50% del volumen son difícilmente reproducibles dadas las variaciones interobservador, sobre todo en nódulos menores de 15 mm30. Por ello, aunque no existe consenso universal, se asume que un aumento de más del 50% en el volumen tiroideo o de más del 20% en al menos dos diámetros

FIGURA 4-3  Bocio multinodular de gran tamaño con gran desplazamiento y compromiso traqueal.

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de un nódulo sólido o en la porción sólida de un nódulo mixto implica un crecimiento mayor del esperado y va a precisar una nueva reevaluación. Aunque en muchas ocasiones la historia clínica y la exploración física no van a aportar información significativa, siempre se deben buscar los datos que puedan sugerir malignidad y ayuden a tomar las decisiones posteriores.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS Las exploraciones más importantes en el estudio del NT son la ecografía tiroidea, que es fundamental para la detección y caracterización del mismo, y la citología, que es el método más eficaz para su evaluación. La indicación de la citología viene determinada tanto por la historia clínica como por las características ecográficas del nódulo. Ambas exploraciones van a ser desarrolladas ampliamente en el capítulo 7 por lo que aquí nos detendremos en otro tipo de exploraciones también útiles, aunque en menor medida, para el diagnóstico certero del NT.

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Medición de la tirotropina Debe realizarse en todo paciente con patología tiroidea nodular. Es recomendable que se realice con un ensayo inmunométrico de tercera generación, cuyo límite de detección es de 0,01 mUI/l. En primer lugar se trata de detectar alteraciones de la función tiroidea. Así, si la concentración de tirotropina (TSH) fuese baja, la siguiente exploración sería una gammagrafía con Tc99-pertecnectato o con I123, para estudiar la funcionalidad de los nódulos. Con esta prueba se pueden detectar nódulos calientes o hiperfuncionantes (la captación del radiotrazador es mayor que en el tejido circundante tiroideo) que no precisan de estudio citológico posterior porque son casi siempre benignos. Existen pocos casos en la literatura con resultados discordantes en este sentido31, especialmente los referidos a pacientes más jóvenes, pero esto no modifica la

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recomendación general de no realizar estudio citológico en los nódulos gammagráficamente calientes. En cambio, los nódulos fríos o no funcionantes (captación del radiotrazador menor que en el tejido circundante tiroideo) tienen mayor riesgo de malignidad (entre el 5 y el 15%). Debemos tener en cuenta que los nódulos menores de 1 cm están por debajo del límite de resolución de la gammagrafía tiroidea y que por tanto no obtendremos ningún resultado fiable32. Esta exploración no es útil para la definición de la anatomía y el tamaño de los nódulos. En zonas yododeficientes, algunos autores recomiendan la realización de la gammagrafía tiroidea incluso sin concentraciones de TSH suprimidas, porque debido a la baja proliferación de las células foliculares y a la menor síntesis de hormona tiroidea en estos casos, se pueden detectar los nódulos calientes y evitar así el estudio citológico de los mismos. Permitiría priorizar el seguimiento de los nódulos fríos en estadios más precoces32. Por lo tanto, habría que realizarla en cualquiera de los casos antes del estudio citológico. Posteriormente, y solo en situación de TSH disminuida, debe determinarse la concentración de T4 libre y T3 total para confirmar el hipertiroidismo clínico o subclínico. En pacientes con patología nodular tiroidea el riesgo de malignidad para CDT se ha relacionado con concentraciones más elevadas de TSH, incluso dentro de límites normales. Así, por ejemplo, la frecuencia de CDT es del 5% si la TSH se encuentra entre 0,4 y 0,8 mUI/l, y del 18,2% si la TSH está entre 1,5 y 4 mUI/l34. Estos datos también se han confirmado en concentraciones de TSH fuera de los límites de la normalidad (hiper- e hipotiroidismo subclínico), con un 2,8% de malignidad en los pacientes con TSH inferior a 0,4 mUI/l, y un 29,6% en pacientes con TSH superior a 5,5 mUI/l35. Se calcula que la probabilidad de carcinoma papilar tiroideo aumenta un 11% por cada mUI/l que aumenta la TSH, y esto ocurre independiente de la edad. También se ha demostrado una relación directa entre la concentración de TSH y el tamaño tumoral, incluso en caso de microcarcinoma papilar,

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lo que puede sugerir un papel de la TSH en la progresión del CDT36. Otros autores encuentran relación entre una concentración mayor de TSH y la presencia de enfermedad más avanzada al diagnóstico (concentraciones de TSH 4,9 ± 1,5 mUI/l en estadios III/IV frente a concentraciones de 2,1 ± 0,2 mUI/l de TSH en estadios I y II)37.

Carcinoma papilar de tiroides y tiroiditis autoinmunitaria Podría asociarse el carcinoma papilar de tiroides a la tiroiditis autoinmunitaria, aunque la validez de dicha asociación no es fácilmente comprobable a día de hoy. Los criterios de definición de la tiroiditis de Hashimoto en los estudios publicados son bastante heterogéneos, así como los grupos de pacientes estudiados (bien en series quirúrgicas o en estudios citológicos prospectivos sin cirugía posterior), lo que ha dado lugar a una divergencia de resultados en los trabajos realizados con este objetivo38,39. Un metaanálisis concluyó que no había evidencia suficiente para la correlación entre tiroiditis de Hashi­ moto y carcinoma papilar de tiroides. La prevalencia de carcinoma papilar en pacientes estudiados con citología es del 1,2% (con un riesgo relativo entre 0,39 y 1), pero en cambio en los estudios realizados en tiroidectomías la prevalencia asciende al 27,5% (con un riesgo relativo entre 1,15 y 4,16)40. Este hecho podría explicarse, al menos en parte, por la concentración mayor de TSH de estos pacientes frente a la de aquellos que presentan un bocio nodular no autoinmunitario. No se ha demostrado relación entre la positividad de los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea con la presencia de carcinoma papilar, pero sí con la positividad de los anticuerpos antitiroglobulina. Este hecho, junto con la infiltración linfocítica que se observa en este tipo de pacientes y que a veces no muestra los signos típicos de la tiroiditis autoinmunitaria, podría explicarse como una expresión de la reacción al propio antígeno tumoral41. La relación entre CDT y enfermedad de Graves-Basedow fue inicialmente estudiada por los hallazgos de CDT en series quirúrgicas, con porcentajes que variaban

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entre un 0,5 y un 15%, siendo la frecuencia de entre el 3 y el 6%, en la mayoría de ellas42. Posteriormente, han sido objeto de estudios prospectivos con ecografía cervical y se han encontrado NT en aproximadamente un 25% de los pacientes, y un total de 3,3% de malignidad en global43, lo cual no está por encima del riesgo de la población general. Por ahora no está indicado realizar una ecografía tiroidea de forma rutinaria para el cribado de CT en pacientes con patología tiroidea autoinmunitaria. La determinación de los anticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa no está indicada en el estudio inicial del NT, excepto en aquellos individuos que presenten concentraciones elevadas de TSH o datos que sugieran tiroiditis autoinmunitaria a la exploración o ecográficamente. La determinación de la tiroglobulina no aporta nada en el estudio diagnóstico del NT, aunque posteriormente tendrá un papel fundamental en el seguimiento del CDT y como tal se desarrolla en el capítulo 15. La medición de la calcitonina es imprescindible en el seguimiento del carcinoma medular de tiroides (y para la detección en familias con sospecha de carcinoma medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple tipo 2). Ha sido objeto de varios estudios para evaluar su utilidad en la valoración inicial del NT. Presenta una alta sensibilidad para la detección de la hiperplasia de células C y carcinoma medular de tiroides cuando las concentraciones plasmáticas se encuentran entre 10 y 20 pg/ml, pero estos valores pueden estar elevados por otro tipo de situaciones y por tanto dar lugar a falsos positivos, por ejemplo ante la presencia de tumores neuroendocrinos pancreáticos o pulmonares, insuficiencia renal, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, hipergastrinemia o sepsis. Por ello, se recomienda siempre repetir la determinación. También estaría indicado, para intentar mejorar su especificidad, realizar el test de estimulación con pentagastrina, en el que concentraciones de calcitonina mayores de 100 pg/ml basales o estimuladas tienen un alto valor predictor de carcinoma medular44. A día de hoy, probablemente por la baja incidencia del carcinoma medular de

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tiroides (y a pesar de que se han hecho estudios que demuestran una relación coste-eficacia favorable45), no hay una recomendación firme a favor ni en contra de su uso en la valo­ ración inicial del NT. Por tanto, el único dato inicial de laboratorio indicado en el estudio del NT es la determinación de las concentraciones de TSH, que en la mayoría de los casos se encontrará dentro de límites normales. Sabemos que la ecografía y la citología son las pruebas fundamentales en el estudio del NT, pero hay autores que únicamente con los datos clínicos y de laboratorio hasta aquí expuestos han estudiado la probabilidad de riesgo para carcinoma papilar de tiroides de un NT. Estos autores han demostrado que en un paciente de sexo masculino y de edad más joven, la presencia de un nódulo único y la concentración mayor de TSH son factores de riesgo independientes para carcinoma papilar de tiroides46.

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INDICACIÓN DE CITOLOGÍA La citología es la exploración más importante en el diagnóstico del NT. Los criterios concretos recomendados para su realización coinciden totalmente en las distintas guías clínicas publicadas1,4,5, pero básicamente todas incluyen la historia clínica de riesgo para CT, el tamaño del nódulo y las características ecográficas sospechosas de malignidad (presencia de microcalcificaciones, hipoecogenicidad, aumento de la vascularización, márgenes irregulares, diámetro más alto que ancho en la imagen transversa), que se tratan extensamente en el capítulo 5 de esta monografía. Así, se debe realizar estudio citológico mediante punción aspiración del NT a aquellos pacientes con historia de alto riesgo (radioterapia o radiación ionizante en la infancia o adolescencia, historia familiar de síndromes asociados a carcinoma diferenciado o medular de tiroides, hallazgo de nódulos en la tomografía por emisión de positrones, etc.) si los nódulos son mayores de 5 mm1 y en cualquier adenopatía laterocervical sospechosa. Según otros autores, la citología en estos casos estaría indicada en nódulos de cualquier

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tamaño4 porque se sabe que la probabilidad de malignidad del NT es independiente de su tamaño, pero hay que tener en cuenta que la sensibilidad del estudio citológico es menor en nódulos menores de 5 mm47. En pacientes sin ninguna historia clínica de riesgo para CT, las recomendaciones para la realización de la citología en nódulos sólidos dependerán de las características ecográficas, de manera que los nódulos hipoecoicos mayores de 1 cm deben ser estudiados, y en el caso de los iso- e hiperecoicos el límite puede ser algo mayor (1 a 1,5 cm)1. Otros auto­ res recomiendan realizar citología en cualquier nódulo sólido independientemente del tamaño si las características ecográficas son de sospecha de malignidad4,5. Lógicamente, muchos de ellos serán microcarcinomas papilares de tiroides. Estos, que se descubren cada vez con más frecuencia debido a la utilización rutinaria de la ecografía tiroidea, hace unos años no hubieran sido diagnosticados y probablemente no hubieran sido clínicamente relevantes. Se sabe que la existencia de microcarcinoma papilar tiroideo es muy frecuente (las cifras oscilan entre el 4,5 y 35%), como se desprende de estudios quirúrgicos y de autopsias48, y que ocurre independientemente del sexo, la nodularidad o la ingesta de yodo. Su pronóstico a largo plazo ha sido y es objeto de debate en la literatura. Mientras algunas series recuerdan la potencial agresividad de estos tumores con recurrencias de hasta el 19% relacionadas en parte con la presencia de adenopatías laterocervicales49, otros estudios encuentran recurrencias mucho más bajas (del 2,2 al 4% a largo plazo) y sobre todo, y quizá lo más importante, tasas de mortalidad muy bajas (del 0,5 al 0,7%) a los 10 años de seguimiento50,51. En un estudio reciente, un grupo de estos pacientes ha sido estudiado de forma prospectiva sin intervención quirúrgica siquiera, incluso aquellos con adenopatías cervicales, y no se ha demostrado peor pronóstico vital a largo plazo52. En aquellos nódulos con características ecográficas de benignidad (nódulos espongiformes) se recomienda realizar la citología a partir de un mayor tamaño (2 cm).

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En los nódulos totalmente quísticos no habría que realizar citología, excepto para aliviar síntomas compresivos. Mucho más frecuente es encontrar nódulos mixtos con ambos componentes, sólido y quístico. La probabilidad de malignidad en estos casos es similar a la de los nódulos sólidos, y hay que tener en cuenta que el porcentaje de carcinomas papilares parcialmente quísticos es del 10 al 28%. En estos casos se debe puncionar la porción sólida del nódulo para poder realizar el diagnóstico citológico adecuado cuando esta sea mayor de 1 cm3 o el total del nódulo sea de 1,5 cm con algún dato ecográfico de sospecha, o cuando sea mayor de 2 cm si se carece de ellos1. En los bocios multinodulares, el criterio fundamental para determinar qué nódulo debe ser estudiado se basa en las características ecográficas, sin diferencia respecto al estudio del nódulo único. Si ninguno de los nódulos fuera sospechoso, se recomienda estudiar el nódulo de mayor tamaño. No estaría indicado, por tanto, realizar estudio citológico en los nódulos menores de 5 mm, en los nódulos sólidos menores de 1 cm sin ningún dato de sospecha ecográfica, en los nódulos totalmente quísticos, en los nódulos mixtos menores de 1,5 cm, en aquellos con características ecográficas de benignidad menores de 2 cm y en aquellos gammagráficamente hiperfuncionantes 53. Será el resultado de la citología el que indique el camino que debe seguirse a continuación.

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Capítulo 5

Papel diagnóstico de la ecografía tiroidea Juan Carrero Álvaro, Sergio Donnay Candil

INTRODUCCIÓN Durante las tres últimas décadas, la progre­ siva utilización de la ecografía tiroidea (ET) y la mayor accesibilidad al análisis citoló­ gico del nódulo tiroideo (NT) mediante la punción aspiración con aguja fina (PAAF) guiada con ET han modificado notablemen­ te la actitud diagnóstica y terapéutica en el paciente con cáncer de tiroides (CT). Así, en épocas anteriores a la utilización sistemática de la citología por PAAF guiada con ET, el porcentaje de malignidad de los NT reseca­ dos quirúrgicamente no superaba el 15%1, mientras que en la actualidad, mediante el uso sistemático de la citología preoperato­ ria, el porcentaje de malignidad de los NT resecados supera el 50%2. Los NT no constituyen en sí mismos una enfermedad, sino que representan la expresión física de un espectro amplio de enfermedades tiroideas. La prevalencia de los NT detectados mediante palpación oscila entre el 4 y el 8% de la población ge­ neral, incrementándose al 19 y al 67% con el uso de la ET y hasta el 50% en las mues­ tras obtenidas de autopsias3,4. La incidencia de CT, dependiendo de diversos factores, oscila entre el 5 y el 15% de los pacientes con NT5. El papel fundamental de la ET reside en su utilidad para la caracterización morfológica de © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

los NT, que permite una selección adecuada de aquellos NT que necesitan un diagnós­ tico citológico y diferencia así el CT de otros procesos nodulares benignos.

INDICACIONES PARA LA REALIZACIÓN DE LA ECOGRAFÍA TIROIDEA La ET debería realizase en todos aquellos pacientes6 con:

• Presencia de NT único o bocio multino­

dular detectados mediante palpación del cuello. • NT hallados de forma incidental en otras pruebas de imagen (como tomografía computarizada [TC], resonancia mag­ nética [RM] o tomografía por emisión de positrones [PET]) solicitadas para la evaluación de enfermedades no tiroideas. Estos NT no palpables reciben el nombre de «incidentalomas». La ET realizada en estos pacientes permite: • La confirmación de la presencia de un NT en la anomalía detectada mediante la palpación. • La determinación del tamaño del NT; puede detectar nódulos de hasta 3 mm. • La definición de signos ecográficos de benignidad o de sospecha de ma­ lignidad. 53

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• La evaluación de otras estructuras ad­

yacentes del cuello, como adenopatías u otras masas cervicales extratiroideas, y su diagnóstico diferencial con el NT. • Guiar determinados procedimientos intervencionistas diagnósticos (PAAF y biopsia con aguja gruesa) y terapéu­ ticos (aspiración de quistes, inyección de etanol y ablación por láser). La ET proporciona mayor información ana­ tómica del NT que otras técnicas de imagen y que la exploración física del cuello. En un estudio retrospectivo7 se comprobó que en más del 60% de los pacientes los hallazgos ecográficos diferían notablemente de los referidos en la exploración física: un 24% de ellos presentaban nódulos adicionales; mientras que en el 20% de los pacientes, el nódulo no alcanzaba 1 cm. Debemos resaltar que los NT no palpa­ bles hallados de forma incidental presentan el mismo riesgo de malignidad que los nódulos palpables de igual tamaño8. Por otra parte, hasta en un 2% de los pacientes sometidos a PET por otros motivos se detectan incidental­ mente nódulos tiroideos con un elevado ries­ go de malignidad y una mayor agresividad9, por lo que deberían evaluarse rápidamente, mediante ET, las características ecográficas de dichos nódulos. Por último, debemos recordar que la ET carece de utilidad clínica para el diagnós­ tico de otras enfermedades tiroideas como la enfermedad de Graves o la tiroiditis de Ha­ shimoto, por lo que en estos pacientes, salvo que se detecte la presencia de un NT o un bocio multinodular durante la palpación del cuello, no debería realizarse la ET de forma habitual7.

CARACTERÍSTICAS ECOGRÁFICAS DEL NÓDULO TIROIDEO No existen características ecográficas patog­ nomónicas del CT. Aunque algunos hallazgos ecográficos del NT se han asociado a una mayor probabilidad de CT, carecen de la adecuada sensibilidad o especificidad para diagnosticar todos los nódulos malignos6. El único rasgo ecográfico aislado que permite

clasificar un nódulo tiroideo como benigno con seguridad es que sea una lesión puramen­ te quística10 (fig. 5-1A). En el estudio ecográfico de los NT se de­ ben valorar los siguientes aspectos ecográficos:

Número de nódulos El riesgo de malignidad es semejante en una hiperplasia multinodular que en un nódulo solitario, por lo que la presencia de múltiples nódulos no es sinónimo de benignidad11. El carcinoma folicular con frecuencia se en­ cuentra en tiroides multinodulares, mientras que el carcinoma papilar es multifocal en el 20% de los casos12. En un paciente con múlti­ ples NT, se pueden seleccionar uno o más nódulos para estudio citológico, en función de sus características ecográficas.

Ecogenicidad Si observamos un nódulo marcadamente hi­ poecogénico en comparación con los múscu­ los infrahioideos del cuello, la especificidad para la detección de malignidad es del 94%11 (figs. 5-2B, C, E, H y 5-3E, J, L).

Composición Únicamente del 13 al 26% de los CT tienen cambios quísticos13,14. La variante quística de un carcinoma papilar presenta componentes sólidos vascularizados13 con microcalcifica­ ciones15 frecuentes.

Halo periférico Un halo hipoecogénico fino y completo es un signo de benignidad, con una especificidad del 95%16 (fig. 5-1K). Contornos y forma El margen irregular o mal definido en un tumor tiroideo sugiere infiltración maligna del parénquima adyacente (fig. 5-3A y G; v. figs. 5-2H y 5-3B, E). Los NT con forma redonda (diámetro anteroposterior igual o mayor que el transver­ so) tienen un 93% de malignidad17 debido al crecimiento centrífugo del tumor11 (fig. 5-2A; v. figs. 5-2E y 5-3A, E, G).

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FIGURA 5-1  A. Quiste simple benigno de 4 cm (categoría TI-RADS 2). B. Patrón benigno (categoría TI-RADS 2): quistes coloides subcentimétricos con focos hiperecogénicos o spots en su interior (flechas). C. Patrón benigno (categoría TI-RADS 2) dentro de un nódulo hiperplásico sólido e isoecogénico. D. Patrón benigno (categoría TI-RADS 2): nódulo de aspecto espongiforme. E. Patrón benigno (categoría TI-RADS 2): nódulo mixto encapsulado. F. Patrón benigno (categoría TI-RADS 3): nódulo mixto de 3 cm con una porción sólida discretamente vas­ cularizada. G. Patrón benigno «en jirafa» propio de la tiroiditis de Hashimoto (categoría TI-RADS 2). H. Tiroides de contornos discretamente lobulados (flechas) y múltiples seudonódulos milimétricos típicos de la tiroiditis de Ha­shimoto (categoría TI-RADS 2). I. Nódulo hiperecogénico homogéneo o white knight (categoría TI-RADS 2). J. Nódulo sólido isoecogénico sin halo periférico (patrón 7 de Bonavita et al.36). K. Nódulo sólido isoecogénico con una calcificación periférica «en cáscara de huevo» (categoría TI-RADS 3) y nódulo sólido isoecogénico con un fino halo hipoecogénico periférico (patrón 8 de Bonavita et al.36).

Calcificaciones • Las microcalcificaciones aparecen como imágenes hiperecogénicas puntiformes sin sombra acústica posterior. Son una de las características más específicas de malignidad, con una especificidad del 85,8 al 95% 17-20 y un valor predictivo positivo del 41,8-94,2%21. Son típicas de los carcinomas papilares (v. fig. 5-3A, B, G). • Las calcificaciones groseras o ma­ crocalcificaciones (figs. 5-2D y 5-3J; v. fig. 5-2B) pueden aparecer como es­ pículas, discos fragmentados o depósi­ tos granulados 11. Se ven comúnmente en las hiperplasias multinodulares. Sin embargo, cuando las observamos en un

nódulo solitario, el riesgo de malignidad alcanza el 75%22. Es el tipo más frecuente de calcificación en el carcinoma medu­ lar de tiroides23-25 (fig. 5-3H). • La calcificación periférica o en «cáscara de huevo» (v. fig. 5-1K) es uno de los signos que se ve con más frecuencia en los tiroides multinodulares, pero puede verse también en NT malignos25, sobre todo cuando existe una disrupción de la calcificación periférica (v. fig. 5-3E).

Tamaño Se ha demostrado que el tamaño del nódulo no es útil para predecir malignidad o benigni­ dad11. Actualmente, la Sociedad Radiológica de Ultrasonidos recomienda que la elección

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FIGURA 5-2  A. Nódulo sólido discretamente hipoecogénico, homogéneo, redondeado, encapsulado y rodeado por un fino halo hipoecogénico muy vascularizado o ring of fire (categoría TI-RADS 4a). B. Nódulo sólido mar­ cadamente hipoecogénico, ovoide, no encapsulado, de bordes lobulados e importante vascularización intrínseca o red light (categoría TI-RADS 4a). C. Patrón de De Quervain en una paciente con tiroiditis subaguda. (Este patrón también puede darse en los carcinomas, por lo que pertenece a una categoría sospechosa TI-RADS 4a.) D. Nódulo mixto, hipoecogénico, no encapsulado, de bordes bien definidos, que presenta una calcificación grosera (categoría TI-RADS 4a). E. Patrón de malignidad tipo A (categoría TI-RADS 4b) de un carcinoma papilar. F y G. Recidiva tumoral ganglionar local del caso E intervenido (categoría TI-RADS 4a). Adenopatía patológica en el lecho quirúrgico de la hemitiroidectomía. Tiene alteradas su morfología y su vascularización debido a la presencia de un nódulo hipoecogénico subcentimétrico en su mitad inferior. H. Patrón de malignidad tipo B (categoría TI-RADS 5) de un carcinoma papilar de 1,2 cm en el istmo tiroideo, marcadamente hipoecogénico, de bordes irregulares, con tres microcalcificaciones (que resaltan en el modo micropure) y gran dureza en la elastografía (patrón 4 en la escala de color).

del nódulo para la punción se haga en función de las características ecográficas del mismo y no de su tamaño21 (fig. 5-4).

Vascularización • Vascularización intrínseca, mayor en el centro del tumor (v. figs. 5-2B, E y 5-3G, J, L). Ocurre en el 69-74% de los NT malignos13,18. • Vascularización perinodular, alrededor de al menos el 25% de la circunferencia del nódulo11 (v. fig. 5-2). Es más característica de lesiones benignas, pero también se ha visto en el 22% de los tumores malignos16.

• Ausencia de vascularización. Es un signo

muy útil, pues un nódulo completamente avascular es muy poco probable que sea maligno16.

Presencia de adenopatías patológicas Las características ecográficas sospechosas de malignidad en las adenopatías cervicales incluyen: la forma redondeada, la ausencia de hilio vascular y de centro graso hiper­ ecogénico, la ecoestructura heterogénea, los cambios quísticos, el gran tamaño y las calcificaciones10,21,26,27 (fig. 5-3C, F, K; v. fig. 5-2G).

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FIGURA 5-3  A. Patrón de malignidad tipo B (categoría TI-RADS 5) de un microcarcinoma papilar menor de 1 cm. B. Patrón de malignidad tipo B (categoría TI-RADS 5) de un carcinoma papilar en una tiroiditis de Hashimoto. C. Metástasis ganglionar ipsilateral del caso B con microcalcificaciones. D. Estudio de TAC cervical de una tumoración cervical lateral derecha (asterisco) y un nódulo parcialmente calcificado en el LTD (flecha). E y F. Ecografía del caso D que muestra con detalle la disrupción de la calcificación periférica de un carcinoma papilar de tiroides y la voluminosa metástasis ganglionar de aspecto quístico. G. Patrón de malignidad tipo B (categoría TI-RADS 5) de un carcinoma papilar. Destacan la invasión del tejido extratiroideo adyacente al borde posterior de la glándula y las alteraciones elastográficas (patrón 4 en la escala de color). H. Carcinoma medular de tiroides con calcificaciones amiloides intranodulares y metástasis pulmonares. I. Gran carcinoma medular marcadamente hipoecogénico con metástasis hepáticas. J. Extenso carcinoma folicular, marcadamente hipoecogénico, muy vascularizado y con una calcificación grosera. K. Gran adenopatía metastásica del caso J que ha perdido su ecoestructura normal y tiene una ecogenicidad similar a la del carcinoma folicular primario. L. Gran carcinoma anaplásico marcadamente hipoecogénico, con importante vascularización intrínseca y una metástasis ósea en la escápula derecha (asterisco).

PATRONES MORFOLÓGICOS Los signos ecográficos asociados a mayor riesgo de padecer CT están ampliamente des­ critos en la literatura6,10,18,21,26-32 y son los si­ guientes: las microcalcificaciones intranodu­ lares, los márgenes lobulados (v. fig. 5-2B, E), irregulares o mal definidos, la morfología redonda, la marcada hipoecogenicidad de un nódulo sólido y la vascularización de predominio intranodular e irregular.

En los niños, los signos ecográficos sos­ pechosos de cáncer han sido menos estudiados, pero se han descrito como criterios más fiables: un contorno irregular, una localización sub­ capsular y un aumento de la vascularización intranodular. Son criterios menos fiables que en los adultos las microcalcificaciones, la hipo­ ecogenicidad y la heterogeneidad del nódulo33. En 2002, Kim et al. 17 propusieron la conveniencia de aplicar los mismos cri­ terios ecográficos en los NT palpables y

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FIGURA 5-4  Algoritmo de manejo del nódulo tiroideo. *Se acepta que se debe hacer un seguimiento ecográfico a los 6-18 meses. Si el nódulo permanece estable, se pueden espaciar los controles. **Se considera significativo un crecimiento ecográfico mayor del 20% en el diámetro del nódulo, con un incremento mínimo en 2 o más dimensiones de al menos 2 mm. PAAF, punción aspiración con aguja fina.

no palpables para diferenciar las lesiones benignas de las malignas. En el año 2005, Reading et al.34 publica­ ron por primera vez ocho patrones ecográfi­ cos clásicos de los NT que incluían cuatro patrones de malignidad y cuatro patrones de benignidad que no necesitarían estudios citológicos complementarios. En el año 2011, Henrichsen y Reading35 evaluaron de nuevo estos patrones clásicos y establecieron dos grupos diagnósticos:

Patrones ecográficos probablemente benignos Nódulos quísticos con o sin focos ecogénicos Este patrón incluye los quistes coloides, que son lesiones generalmente pequeñas (menos de 10 mm) con contenido líquido34 (fig. 5-1B). Con frecuencia presentan focos ecogénicos minúsculos con artefacto «en cola de cometa» o reverberación posterior, que

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corresponden a coloide condensado o deseca­ do. En ocasiones, se encuentran estos mismos quistes coloides en un nódulo hiperplásico de un bocio multinodular (fig. 5-1C).

Patrón «en panal» (honeycomb) o espongiforme Consiste en múltiples e innumerables es­ pacios quísticos habitualmente milimétricos, que están separados por septos o bandas fi­ nas34. Generalmente son lesiones avasculares, pero a veces los septos están vascularizados. Pueden verse focos ecogénicos en los már­ genes posteriores de los quistes, que corres­ ponden a las propias paredes quísticas. En la mayoría de los casos este patrón co­ rresponde histológicamente a una hiperplasia nodular benigna o bien a un quiste coloide (fig. 5-1D).

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Nódulos grandes predominantemente quísticos El contenido líquido suele deberse a de­ generación coloide o hemorragia previa (fig. 5-1E, F). Aunque alrededor del 6% de los CT presentan componente quístico, es raro que este ocupe más de la mitad del nódulo, a excepción de la variante quística del carcinoma papilar, que tiene aspecto de nódulo coloide mixto13,35. Este patrón solo es aplicable a los nó­ dulos intratiroideos, ya que las metástasis ganglionares del carcinoma papilar son con frecuencia quísticas35 (v. fig. 5-3F). Nódulos minúsculos innumerables Este el patrón típico de la tiroiditis de Ha­ shimoto. Consiste en áreas nodulares hipo­ ecoicas muy pequeñas separadas por bandas hiperecogénicas34 (fig. 5-1H). La incidencia de NT malignos en estos pacientes es mayor que en la población ge­ neral (hasta un 16%) y corresponde general­ mente a carcinomas papilares (v. fig. 5-3B), y más raramente a linfomas35. Nódulo hiperecogénico Los nódulos muy ecogénicos casi siempre son benignos36. Habitualmente corresponden a focos de tiroiditis autoinmunitaria de mor­ fología nodular35 (fig. 5-1I).

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Patrones ecográficos probablemente malignos Nódulo sólido hipoecogénico con focos hiperecogénicos (microcalcificaciones) Este patrón es típico del carcinoma papilar34 (v. fig. 5-3A, B, G). Las microcalcificacio­ nes no causan sombra acústica de forma individual 11, salvo cuando se agrupan en agregados. Nódulo sólido hipoecogénico con calcificación grosera Tanto los carcinomas papilares como los medulares pueden manifestar este patrón34. Aunque las calcificaciones groseras o macrocalcificaciones se ven con frecuencia en tiroides nodulares de larga evolución (cal­ cificaciones distróficas), su presencia en un nódulo único de baja ecogenicidad constituye un hallazgo preocupante22 (v. figs. 5-2B, D y 5-3H, J). Nódulo sólido homogéneo con cápsula fina La mayoría de ellos corresponden a adeno­ mas foliculares, aunque no puede descartarse por completo la posibilidad de un carcinoma folicular35. Nódulo sólido con sombra acústica lateral Este signo se produce en la interfase entre dos tejidos con diferente velocidad de pro­ pagación del sonido. Se da en los carcino­ mas papilares que contienen tejido fibroso denso en su periferia y/o calcificaciones35 (v. fig. 5-3E).

OTROS PATRONES MORFOLÓGICOS Basándose en trabajos previos y en su propia experiencia, Bonavita et al.36 describieron en el año 2009 los siguientes patrones eco­ gráficos, muy similares a los patrones de Reading et al.34:

• Espongiforme u «hojaldre» (puff pastry) (v. fig. 5-1D), sin hipervascularización.

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• Quiste con material coloide (v. fig. 5-1B). • Patrón «en jirafa» (fig. 5-1G), con blo­ ques hiperecogénicos o blancos separa­ dos por bandas hipoecogénicas o negras como el lomo de una jirafa. • Patrón hiperecogénico uniforme o «caba­ llero blanco» (white knight) (fig. 5-1I). • Hipervascularidad intensa o «luz roja» (red light) (v. fig. 5-2B). • Hipoecogenicidad (v. figs. 5-2 y 5-3). • Isoecogenicidad sin halo (fig. 5-1J). • Isoecogenicidad con halo (v. fig. 5-1K). • Vascularización periférica intensa o «ani­ llo de fuego» (ring of fire) (v. fig. 5-2A). • Otros (patrones que no encajen en estas categorías).

Los cuatro primeros patrones ecográficos no precisarían PAAF, mientras que los otros seis sí necesitarían estudio citológico com­ plementario.

NUEVAS APORTACIONES EN LA CLASIFICACIÓN DE LOS NÓDULOS TIROIDEOS Horvath et al.37,38 plantearon la conveniencia de disponer de un sistema estandarizado de informe de los NT, para estratificar su riesgo de malignidad. Basándose en el sistema de clasificación de informes de radiología ma­ maria (BI-RADS), estos autores definieron por primera vez la clasificación TI-RADS, que reúne las siguientes categorías: Categoría TI-RADS 1: es un estudio negativo, considerado como normal.

• Categoría TI-RADS 2: hallazgos be­

nignos (0% de malignidad). Si el nódulo mide 3 cm o más, se incluye en la cate­ goría siguiente. • Categoría TI-RADS 3: hallazgos pro­ bablemente benignos (menos del 5% de malignidad). • Categoría TI-RADS 4: anomalías que poseen una probabilidad de malignidad de entre el 5 y el 80%. Se subdivide a su vez en categorías TI-RADS 4a y TIRADS 4b: • Categoría TI-RADS 4a: dentro de la categoría 4, indica menor probabilidad de malignidad (5-10%).

Cáncer de tiroides

• Categoría TI-RADS 4b: dentro de la

categoría 4, indica mayor probabilidad de malignidad (10-80%) e incluye el patrón ecográfico de malignidad tipo A, que consiste en un nódulo sólido, marcadamente hipoecogénico, de forma redonda y bordes lobulados, vasculari­ zado y con vasos penetrantes, que puede o no tener calcificaciones (v. fig. 5-2E). • Categoría TI-RADS 5: estas lesiones tienen una probabilidad mayor del 80% de corresponder a un cáncer. Incluye: • Patrón ecográfico de malignidad tipo B: nódulo sólido iso- hipoeco­ génico, de bordes mal definidos, sin cápsula, con microcalcificaciones (que pueden tener aspecto «en sal y pi­ mienta») y vascularización intrínseca (v. fig. 5-3A, B, G). • Patrón ecográfico de malignidad tipo C: nódulo mixto, no encapsulado con componente sólido, isoecogénico, vascularizado, con micro- o macrocal­ cificaciones en su interior. Correspon­ de a la variante quística del carcinoma papilar. • Categoría TI-RADS 6: reservada para nódulos malignos confirmados por pun­ ción (malignidad del 100%). Estos patrones no son fáciles de aplicar en la práctica clínica habitual, requieren un entrenamiento específico por parte del eco­ grafista. El estudio de Kawk et al.39 publicado en el año 2011 ha relacionado estas clasificacio­ nes y ha aportado un sistema de clasificación similar, añadiendo la categoría 4C.

ELASTOGRAFÍA Los ecógrafos modernos de alta gama in­ corporan un software avanzado con técnicas novedosas como el micropure (v. fig. 5-2H) (que ayuda a la detección de microcalcifi­ caciones) y la elastografía (que permite la definición de un parámetro adicional de ma­ lignidad en función de las alteraciones del índice de rigidez de los NT). El estudio de Asteria et al.40 demostró que la elastografía tiene un alto grado de precisión

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(83,7%) para la identificación de malignidad en los NT. Para clasificar los NT en función de su elasticidad, se evalúan sus patrones de color en relación con el tejido circundante. Sobre es­ ta base, se establecen varios patrones de elas­ ticidad, caracterizados por un determinado co­ lor. El color verde representa el tejido blando normal; el color rojo, el tejido intermedio; y el color azul, el tejido duro patológico. Los pa­ trones de elasticidad presentan las siguientes características:

• Patrón 1: el interior del nódulo aparece

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homogéneo de color verde. • Patrón 2: casi todo el nódulo aparece de color verde, con algunas áreas azules periféricas y/o centrales. • Patrón 3: casi todo el nódulo aparece en azul, con algunas regiones mezcladas de color verde y rojo. • Patrón 4: todo el tumor aparece homo­ géneamente azul (figs. 5-2H y 5-3G). La mayoría de los nódulos benignos (bocio adenomatoso y adenomas foliculares) tienen un patrón 1 o 2, mientras que las lesiones tiroideas malignas tienen un patrón 3 o 4. En la tabla 5-1 se muestra una clasifi­ cación TI-RADS modificada que incluye las clasificaciones propuestas por Reading et al.34, Bonavita et al.36, Hovarth et al.38, Kawk et al.39, así como los diferentes patrones de la elastografía. En función de las categorías TI-RADS, se establecen distintas recomenda­ ciones para la realización de la PAAF. Por último, según las características eco­ gráficas que reúnen los NT, proponemos un algoritmo para su manejo (fig. 5-4), modi­ ficado del propuesto por Cortázar et al.10 y que incluye nuestra clasificación TI-RADS. En conclusión, las diferentes clasificacio­ nes ecográficas mostradas abren un camino para la estratificación estandarizada del ries­ go de malignidad del NT, lo que permitirá una mejor selección de los NT candidatos a la realización de PAAF y evitará procedi­ mientos innecesarios. El uso de un lenguaje común entre endo­ crinólogos, radiólogos y anatomopatólogos, indudablemente, facilitará el manejo del paciente con NT, con un mayor rendimiento coste-efectivo.

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PAPEL DE LA ECOGRAFÍA TIROIDEA EN EL DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CON CÁNCER DE TIROIDES La ET, además de ser útil para la evaluación anatómica de los NT y como guía de imagen para la realización de la PAAF, ocupa un pa­ pel relevante en el manejo de los pacientes con CT, especialmente en las siguientes fases:

Planificación de la cirugía del tiroides Aproximadamente el 50% de los pacientes con CT papilar presentan metástasis linfáti­ cas, por lo que, previamente a la cirugía, de­ bería realizarse una evaluación ecográfica de las cadenas linfáticas, método de imagen que permite la identificación de adenopatías cer­ vicales sospechosas hasta en un tercio de los pacientes41. Una estadificación preoperatoria precisa es fundamental para la determinación del pronóstico y tratamiento quirúrgico de los pacientes con CT, y puede modificar el abordaje quirúrgico hasta en el 40% de los pacientes42. La guía de la American Thyroid Association de 20096 recomienda la realiza­ ción preoperatoria de ecografía del lóbulo tiroideo contralateral y de la cadena linfática (central y especialmente de los comparti­ mentos laterales) en todos los pacientes con signos citológicos de malignidad.

Detección de persistencia y recurrencia del carcinoma de tiroides La ecografía cervical es muy sensible para la detección de metástasis cervicales en pa­ cientes con CT y permite la detección de gan­ glios de hasta 2 a 3 mm de diámetro43, incluso cuando las concentraciones de tiroglobulina con hormona estimulante del tiroides (TSH) estimulada permanecen indetectables44. Tras la cirugía, debería realizarse una evaluación ecográfica del lecho tiroideo y de los com­ partimentos linfáticos central y laterales cada seis o 12 meses; y posteriormente, en función del riesgo de recurrencia y de las concentraciones de tiroglobulina, de forma

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TABLA 5-1  Grado TI-RADS Clasificación TI-RADS Hallazgos ecográficos

Riesgo de malignidad

Indicación de PAAF

TI-RADS 1

0%

No

TI-RADS 2

0%

No

TI-RADS 3

80%

Sí

TI-RADS 6

100%

Sí

Glándula tiroidea normal Signos de benignidad

Quiste simple coloide Nódulo hiperecogénico o white knight Patrón «en jirafa» Nódulo espongiforme Múltiples nódulos hiperplásicos sólidos, isoecogénicos confluentes

Lesión benigna

Signos de malignidad

Signos altamente sospechosos de malignidad Nódulo sólido o mixto Más alto que ancho Contornos irregulares Micocalcificaciones Fuertemente hipoecogénico Índice de rigidez alterado (elastografía)

Ninguno de los 6 signos altamente sospechosos (patrón indeterminado)

Carcinoma tiroideo comprobado histológicamente

Nódulo probablemente benigno

Cáncer de tiroides

Grado TI-RADS

Significado

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periódica6. En aquellos ganglios linfáticos de entre 5 y 8 mm de diámetro menor con signos ecográficos de sospecha, debería obtenerse una citología mediante PAAF guiada por ecografía6. La determinación de tiroglobulina en el líquido aspirado incrementa notable­ mente la sensibilidad de la PAAF de los gan­ glios cervicales sospechosos45. En aquellos ganglios linfáticos con signos ecográficos de sospecha y diámetro menor de 5 mm no se requiere un estudio citológico; deberá valorarse la cirugía si aumentan de tamaño o amenazan a estructuras vitales6.

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Capítulo 6

Otras aproximaciones diagnósticas del nódulo tiroideo por la imagen Mercedes Mitjavila Casanovas, Cristina Álvarez Escolá

INTRODUCCIÓN El nódulo tiroideo (NT) puede ser palpable o descubrirse de forma incidental al realizar una prueba de imagen por otro motivo (incidenta­ loma). La prevalencia de nódulo clínicamente palpable en adultos es del 4 al 8%1. Sin embar­ go, la del incidentaloma varía dependiendo de la modalidad de imagen: en el caso de la ­ecografía, oscila entre el 10 y el 41%; en la tomo­ grafía computarizada (TC) o en la resonancia magnética (RM), la prevalencia es del 16%; y en la tomografía por emisión de positrones (PET) con F18-fluorodesoxiglucosa (FDG), oscila entre el 1 y el 4%. Una vez detectado el NT, debe realizarse la historia clínica y la exploración completa. Es importante valorar los factores de riesgo y realizar los test de función tiroidea, con la determinación de los niveles de hormona estimulante del tiroides (TSH) en todos los casos, y en ocasiones los de calcitonina. La citología tras punción-aspiración con aguja fina (PAAF) guiada con ecografía y la utiliza­ ción de marcadores moleculares (de reciente implantación) son los pilares básicos para el diagnóstico y caracterización del NT. Todo ello se trata en los capítulos 5, 7 y 10 de esta monografía. El papel de otras pruebas es escaso y en la mayor parte de las veces queda reducido a la detección del nódulo de forma incidental. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Sin embargo, algunas de ellas pueden ser útiles en el seguimiento y control del trata­ miento del carcinoma tiroideo (CT).

OTRAS PRUEBAS DE IMAGEN Gammagrafía tiroidea La gammagrafía tiroidea está basada en la capacidad de las células tiroideas para acu­ mular algunos radioisótopos, emisores de radiación gamma, la cual es detectada por los equipos adecuados (gammacámara) con la representación de una imagen que valo­ ra la capacidad funcional de la glándula. El radioisótopo más utilizado en la actualidad es el Tc99m-pertecnetato, que por ser un anión monovalente, como el yodo, atraviesa la membrana basal concentrándose en las cé­ lulas tiroideas. A diferencia del yodo, no se organifica, por lo que se difunde libremente y facilita su salida del tiroides cuando el nivel plasmático desciende. Esta particularidad, junto con su vida media corta (6 h), hace que la radiación recibida por el tiroides sea escasa, lo que posibilita la utilización de dosis más elevadas y la obtención de una gammagrafía de gran calidad. Su único inconveniente es que informa exclusivamente de la fase de transporte, pero no de la organificación, por lo que en algunos procesos la imagen obtenida no es superponible a la imagen con yodo. 65

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FIGURA 6-1  Gammagrafía tiroidea con Tc99m-pertecnetato. Imagen de nódulo tiroideo hipercaptador en lóbulo dere­ cho, sin inhibición de la captación del resto del parénquima glandular (izquierda) e imagen de nódulo hipercaptador autónomo en lóbulo izquierdo (derecha).

El I123 sería el radioisótopo ideal por­ que es organificado, su vida media es corta (13,3 h), y la ausencia de radiación b y su baja energía permiten una radiación al tiroi­ des del orden del 1% de la recibida con el I131. Tiene el inconveniente de su elevado coste y de su escasa disponibilidad. El I 131 conserva su utilidad en el es­ tudio de las metástasis funcionantes del carcinoma diferenciado de tiroides (CDT). Se utilizan también I131 e I123 en el diagnós­ tico de las ectopias y en el caso de bocios disenzimáticos por defectos de la organi­ ficación.

La gammagrafía tiroidea con Tc99m-per­ tecnetato es una prueba en desuso para la valoración del NT. Solo estaría indicada ante un NT palpable y con concentraciones de TSH por debajo del límite de la normalidad2. Los NT que se confirmen hiperfuncionantes («calientes») (fig. 6-1) no requerirán estudio citológico posterior, ya que la probabilidad de malignidad en esta situación es escasa. Si el patrón gammagráfico es de bocio mul­ tinodular deberá realizarse una ecografía. El NT hipocaptador («frío») (fig. 6-2) en la gammagrafía con Tc99m-pertecnatato/I123 tiene una mayor probabilidad de malignidad.

FIGURA 6-2  Gammagrafía tiroidea con Tc99m-pertecnetato. Imagen de nódulo tiroideo hipocaptador («frío»).

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Tomografía computarizada Con el empleo cada vez más difundido de la TC multicorte o multidetector, se observan con mayor frecuencia pequeños nódulos en el tiroides al realizar la TC de tórax por otras indicaciones. Sin embargo, mientras que, como vimos en el capítulo 5, la carac­ terización de los nódulos por ecografía está claramente aceptada y además cuenta con la ventaja de ayudar a guiar la PAAF, el valor de la caracterización conseguida con TC está menos estudiado3. Shetty et al.4 estudia­ ron con ecografía y PAAF incidentalomas ti­ roideos que habían sido detectados mediante TC, y no encontraron ninguna característica que los identificara como malignos. Sí encontraron algunos datos que los hacían sospechosos de malignidad, como la presen­ cia de microcalcificaciones, un tamaño ma­ yor de 2,5 cm y su presencia en individuos por debajo de los 35 años. Este último dato no resulta definitorio, ya que la incidencia de malignidad es menor por debajo de esa edad5. Yoon et al.6 encontraron que algunas características podían sugerir malignidad: la presencia de calcificaciones nodulares o en anillo, la relación entre diámetro an­ teroposterior y transverso mayor de uno y un valor medio de atenuación superior a 130 unidades Hounsfield en la TC con contraste. El hallazgo más sospechoso es la presencia de adenopatías. Tanto el carcinoma papilar como el medular son cánceres tiroideos que metastatizan por vía linfática, mientras que en el folicular son poco frecuentes las adenopatías. Los signos que hacen pensar que las adenopatías puedan ser de origen tiroideo son: la presencia de componente quístico, la existencia de calcificaciones, el intenso realce con el contraste o la presencia de material proteináceo o hemorrágico (que aparece hiperdenso en la TC e hiperintenso en T1 en la RM). Los tumores malignos tiroideos de forma característica pueden metastatizar a ganglios del espacio retrofa­ ríngeo en el compartimento central (nivel VI). La presencia de adenopatías en estas regiones incrementa la posibilidad de que el NT detectado sea maligno. Es importante recordar que el tamaño de la adenopatía no

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es un criterio, ya que más del 61% de las adenopatías metastásicas de CT pueden ser de 1 cm de diámetro7. Ante la sospecha de un CT no debe rea­ lizarse una TC con contrate intravenoso para caracterizar un NT, ya que retrasaría el tratamiento con I131 en caso de confirmarse el diagnóstico de cáncer y estar indicada su administración.

Resonancia magnética No hay estudios que caractericen los inciden­ talomas tiroideos detectados en la RM. Pero sí varios que diferencian el coeficiente de difusión y su relación con la posibilidad de malignidad. En estos estudios se observó que el coeficiente de difusión aparente fue significativamente menor en los nódulos malignos que en los benignos 8,9. Razek et al.10 determinaron que un punto de corte de 0,98 × 10–3 mm2/s podría ser útil para diferenciar lesiones benignas de malignas en NT solitarios con una sensibilidad, es­ pecificidad y precisión del 98, 92 y 99%, respectivamente. En los estudios con espectroscopia se ha valorado la presencia o ausencia de un pico de colina y su correlación histopatológica, obteniéndose unos valores de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo muy alentadores, aunque son necesarios más estudios para validar estos resultados1.

Tomografía por emisión de positrones La PET es una técnica de diagnóstico por imagen del campo de la medicina nuclear. Para realizar el diagnóstico utiliza imágenes de la distribución en el organismo de diversas moléculas marcadas con isótopos radioac­ tivos emisores de positrones, previamente inyectados al paciente. La información que proporcionan estas imágenes es de índole funcional. La molécula más utilizada es la FDG, marcada con F18. La FDG, tras ser intro­ ducida en el organismo por vía intravenosa, pasa al interior de las células por difusión pa­ siva facilitada por proteínas transportadoras.

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Cáncer de tiroides

FIGURA 6-3  Estudio con fluorodesoxiglucosa-tomografía de emisión de positrones para la estadificación en paciente con carcinoma pulmonar. Se observa captación focal de fluorodesoxiglucosa en el lóbulo tiroideo derecho. La biopsia del nódulo tiroideo realizada con aguja fina y dirigida por ecografía mostró un carcinoma papilar de tiroides.

En el interior de la célula, la FDG es fosfori­ lada por efecto de las enzimas hexocinasa y glucocinasa pasando a FDG-6-fosfato. La FDG-6-fosfato no se incorpora a la glucoge­ nogénesis, o glucogénesis, sino que queda atrapada en el interior de las células. La FDG no es un marcador de prolifera­ ción celular, sino del metabolismo glucídico. Los tumores con baja actividad glucolítica presentarán una captación baja de FDG. La FDG no es una molécula específica del cán­ cer; se han descrito aumentos de captación en lesiones infecciosas e inflamatorias. La valoración del metabolismo de la FDG en las imágenes PET puede realizarse de for­ ma visual y con un análisis semicuantitativo mediante valores de captación estandarizada (SUV, del inglés standardized uptake value). El SUV refleja la actividad encontrada en una lesión, que se expresa en función de la dosis inyectada y del peso del paciente. El cálculo

del SUV se encuentra influido por multitud de factores técnicos y biológicos. La inter­ pretación de estudios PET-FDG debe reali­ zarse siempre de forma visual. La obtención del SUV permite completar la información diag­ nóstica y facilita la comparación de estudios evolutivos. No debe utilizarse un valor de corte del SUV para diferenciar una lesión benigna de una maligna. La fusión de los componentes PET y TC en un solo equipo permite una adecua­ da localización de las lesiones y reduce los resultados falsos positivos y falsos negativos de ambas técnicas (fig. 6-3). La prevalencia de captación incidental de FDG en un estudio PET, ya sea focal o difusa, se encuentra entre el 1 y el 4%, y la distribución entre focal y difusa es práctica­ mente igual11. La incidencia de captación de FDG en el tiroides es mucho menor que las anomalías encontradas en una ecografía de

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Capítulo | 6 Otras aproximaciones diagnósticas del nódulo tiroideo por la imagen

cuello. Pero el riesgo de un proceso maligno en una lesión tiroidea captadora de FDG es mucho mayor que el de una alteración eco­ gráfica. Una captación tiroidea difusa de FDG es casi siempre benigna y de origen autoinmunitario12. La prevalencia de una lesión maligna no sospechada en una lesión con captación focal tiroidea de FDG se encuentra entre el 14 y el 63%. El riesgo estimado de malignidad en una lesión focal tiroidea con avidez por la FDG es del 30 al 50%, frente al 4 al 13% de riesgo de malignidad de un NT detectado por ecografía. Mientras que el CDT tiene una afinidad baja por la FDG, una elevada captación de FDG en una lesión tiroidea maligna indica un comportamiento más agresivo y de peor pronóstico. El hallazgo de una captación focal de FDG en tiroides debe ir seguido de la reali­ zación de una PAAF con control ecográfico para tipificar la lesión (recomendación de la American Thyroid Association, 2009). Menos de un 1% de las lesiones focales tiroideas con FDG son debidas a una lesión secundaria metastásica. La realización de un estudio con FDGPET a un NT con resultado indeterminado por PAAF con control ecográfico no aporta un beneficio diagnóstico. Sin embargo, la FDG-PET es de gran valor en el seguimiento de los pacientes con CDT12. ¿Cómo actuar ante un incidentaloma tiroideo? Hoang et al.8 recomiendan realizar el informe del estudio de imagen (TC, RM o PET) con un incidentaloma tiroideo basán­ dose en tres categorías, en función del riesgo de malignidad:

• Categoría riesgo 1: nódulo altamente sos­

pechoso de malignidad. NT con captación de FDG-PET, asociado a adenopatías, extensión extratiroidea con o sin signos de parálisis de cuerda vocal ipsilateral, presencia de metástasis pulmonares. Los NT incluidos en esta categoría requieren la realización de biopsia. • Categoría riesgo 2: nódulo indeterminado con factores de riesgo. Como factores de riesgo se incluyen la historia familiar

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de CT, radioterapia externa en cuello en niños, exposición a radiaciones ionizantes en niños y adolescentes, neoplasia endo­ crina múltiple tipo 2, factores demográ­ ficos con edad menor de 20 años, varón menor de 35 años o mujer entre 20 y 35 años. En esta categoría se recomienda la caracterización del nódulo con ecografía y proceder según los hallazgos ecográficos. • Categoría riesgo 3: nódulo indeterminado sin factores de riesgo. Deben incluirse en el informe los nódulos mayores de 1 cm, sólidos o que hayan mostrado crecimiento estableciendo la impresión diagnóstica. Los nódulos menores de 1 cm se describen en el informe pero no en la impresión diagnóstica.

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Capítulo 7

Función diagnóstica de la citología tiroidea. Papel de los marcadores moleculares José María Viguer García-Moreno, Garcilaso Riesco Eizaguirre

INTRODUCCIÓN Los primeros trabajos sobre citología tiroidea tal y como hoy la conocemos datan de principios de los años 601, y el primer tratado de punción aspiración se publicó en 19742. Esta publicación incluía un capítulo dedicado a la citología tiroidea escrito por Löwhagen con ocho referencias bibliográficas. En los últimos años y con el desarrollo de la ecografía de alta resolución, el tiroides se ha convertido en una de las fuentes más importantes de punción-aspiración con aguja fina (PAAF) en los servicios de anatomía patológica. Este incremento del número de nódulos detectados por ecografía no solo ha determinado un aumento considerable del número absoluto de estudios citológicos del tiroides, sino que nos ha obligado a cambiar nuestros procedimientos en la obtención de la muestra. Inicialmente, en la mayoría de los centros el patólogo realizaba directamente la punción de un nódulo palpable. Cuando el nódulo era no palpable, se remitía al paciente a ecografía para que se realizara la punción con control de imagen. Esta forma de proceder con los nódulos tiroideos fue demostrando con los años más inconvenientes que ventajas. Las razones fueron: a) un © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

incremento importante del número de nódulos no palpables, lo que suponía un serio problema logístico para los enfermos, con la ocupación de la sala de PAAF por pacientes que finalmente no iban a ser puncionados; b) la gran incidencia de tiroides multinodulares, con la consiguiente dificultad para establecer por palpación cuál o cuáles eran los nódulos que debían puncionarse, y c) un notable incremento de las imprecisiones en las hojas de solicitud de PAAF. Como todo esto conducía a un mayor número de carcinomas no detectados por PAAF, las punciones de tiroides comenzaron a realizarse en las salas de ecografía, por un equipo constituido por un radiólogo con experiencia en ecografía tiroidea y por un citopatólogo experto. Actualmente, este equipo reevalúa las ecografías, decide los nódulos o las zonas que hay que puncionar, valora el material sobre la marcha (lo que permite «repinchar» si se considera necesario) y permite tomar decisiones de procesado in situ (inclusión en citología líquida, estudios inmunohistoquímicos, etc.), con un considerable ahorro de recursos. El hecho de que la forma de realización de la PAAF tiroidea no sea igual en todos los centros sanitarios puede explicar en parte las diferencias de resultados (en ocasiones 71

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notables) que se producen entre unos laboratorios y otros. Para que la PAAF de tiroides tenga los mejores resultados es necesaria la colaboración entre radiólogos y citopatólogos con experiencia, así como una estrecha relación con los clínicos y los genetistas. El objetivo de la PAAF desde un punto de vista simplificado es establecer si se trata de un nódulo quirúrgico o de un nódulo tributario de un tratamiento conservador. Es necesario resaltar que, a pesar del desarrollo de las técnicas de imagen y del aumento de estudios con PAAF, existe un número notable de nódulos tiroideos benignos cuya citología es indeterminada y que son sometidos a una cirugía innecesaria por motivos diagnósticos. No obstante, hoy en día la PAAF, cuando es utilizada por equipos con experiencia, es el procedimiento más fiable para determinar la naturaleza de los nódulos tiroideos3-5. Estos resultados pueden complementarse con la determinación de marcadores moleculares que se comentarán más adelante.

PATRONES CITOLÓGICOS DE LOS CARCINOMAS DE TIROIDES Neoplasia folicular6-8 Este grupo, desde el punto de vista histológico, incluye tanto adenomas como carcinomas foliculares. La mayoría de estas lesiones son encapsuladas, y para el diagnóstico de carcinoma folicular se requiere la demostración de invasión, por las células neoplásicas, de los vasos o la cápsula. Este hecho no puede valorase en la muestra citológica, lo cual pone de manifiesto la incapacidad de la PAAF para diferenciar adenomas foliculares de carcinomas foliculares. En este punto hay que señalar que el diagnóstico histológico de carcinoma folicular es cada vez menos frecuente. Desde el punto de vista de la citología, el grupo de las neoplasias foliculares incluye no solamente adenomas y carcinomas foliculares, sino también alguna variante del carcinoma papilar (v. «Carcinoma papilar», pág. 76) y algunos bocios coloides con áreas microfoliculares que se manifiestan en la

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muestra con alta celularidad y/o la presencia de microfolículos. Además, otras lesiones tiroideas como algunas tiroiditis, con poca expresión del cambio oncocítico o del componente linfoide, pueden presentar un predominio del componente folicular en la muestra citológica, y lo mismo ocurre con algunos cuadros de hipertiroidismo que presentan un importante componente folicular. Esta superposición de patrones citológicos de diferentes procesos tiroideos que remedan citológicamente cuadros de neoplasia folicular y dificultan en ocasiones su interpretación, junto con las dificultades técnicas para obtener un material adecuado, son algunas de las razones por las cuales la mayoría de las lesiones tiroideas intervenidas quirúrgicamente resultan ser lesiones benignas. En este escenario es imprescindible establecer criterios citológicos estrictos para la neoplasia folicular, conocer las entidades que pueden dar un patrón morfológico similar y buscar claves morfológicas que ayuden a establecer un diagnóstico correcto.

Hallazgos citológicos de las neoplasias foliculares5,9-11,26 Frotis con fondo hemorrágico, sin coloide o con aisladas gotas de coloide condensado. En ocasiones el coloide puede ser algo más abundante. En estos casos la relación células/ coloide, será alta (fig. 7-1).

FIGURA 7-1  Carcinoma folicular general y grupos iguales.

ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo | 7 Función diagnóstica de la citología tiroidea

Celularidad variable entre abundante y moderada En las neoplasias foliculares, las células se disponen en microfolículos (fig. 7-2) que en ocasiones contienen coloide condensado en su interior (fig. 7-3), grupos tridimensionales con amontonamiento nuclear. Algunos autores incluyen dentro del cuadro citológico de las neoplasias foliculares la presencia de

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esférulas (fig. 7-4) que se corresponden con folículos completos, rodeados de su membrana basal o de tejido conectivo denso. Este último patrón es poco probable que sea el de un carcinoma. Los grupos suelen presentar un tamaño similar (fig. 7-5), mientras que en las lesiones benignas, los grupos y placas presentan tamaños muy variables. Los núcleos son uniformes, pequeños, medianos o grandes. La anisocariosis es más frecuente en procesos benignos. Pueden presentar amontonamiento y algunas irregularidades en su contorno, aunque en muchas ocasiones muestran un aspecto «benigno». Los citoplasmas son pequeños o medianos. El problema diagnóstico más frecuente se va a presentar frente al nódulo coloide. Esto se debe a que tanto la neoplasia folicular

FIGURA 7-2  Carcinoma microfololicular.

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FIGURA 7-4  Carcinoma folicular con esférulas.

FIGURA 7-3  Carcinoma microfolicular condensado. FIGURA 7-5  Esférula.

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Cáncer de tiroides

FIGURA 7-6  Esférula. FIGURA 7-7  Vacuolas marginales.

como el nódulo coloide presentan los mismos componentes (coloide y células foliculares) aunque en diferente proporción y con algunas diferencias arquitecturales. A medida que haya más coloide y más disposición en placa, más probabilidades habrá de que se trate de un nódulo coloide. Por el contrario, cuanto menos aparente sea el coloide y más evidente la disposición en microfolículos y grupos, más probabilidades habrá de que se trate de una neoplasia folicular. Por otra parte, la presencia en las células foliculares de citoplasmas amplios, con pigmento azul intracitoplasmático (fig. 7-6), sugiere nódulo coloide; mientras que la presencia de coloide condensado dentro de las estructuras microfoliculares apoya el diagnóstico de neoplasia folicular. Aun así, hay que tener en cuenta que coloide condensado dentro de microfolículos puede verse en otros procesos benignos como algunas tiroiditis, y focalmente en nódulos coloides. Otro problema de diagnóstico se presenta con algunas variantes del carcinoma papilar, como la variante folicular del carcinoma papilar y la variante del carcinoma adenoide quístico-like. Ambas variedades de carcinoma papilar pueden presentar cambios nucleares característicos que nos van a permitir en la mayoría de los casos un diagnóstico correcto. Hay que recordar que la enfermedad de Graves presenta unos frotis citológicos con

alta celularidad dispuesta en grupos, placas y folículos con ausencia de coloide. La observación de las vacuolas marginales en la periferia de los grupos (fig. 7-7) y una correcta correlación clínica nos evitarán errores diagnósticos. Dentro de las numerosas variantes histológicas de adenoma y carcinoma folicular, tienen especial interés las constituidas por células de Hürthle. Los tumores de células de Hürthle suponen entre el 5 y el 10% de los tumores tiroideos12. Hoy son todavía una entidad controvertida, ya que para algunos autores representan cambio oncocítico en tumores foliculares o carcinomas papilares, mientras que para otros son una entidad distinta13. Hallazgos citológicos de las neoplasias de células de Hürthle13-17 Coloide variable que puede ser abundante en las formas macrofoliculares. Celularidad abundante con células que se disponen aisladas, en estructuras foliculares, en placas, de tamaño variable y generalmente dispuestas en un solo plano (fig. 7-8) y a veces constituyendo estructuras de aspecto trabecular. Las células presentan citoplasmas amplios de aspecto poligonal o globuloso, generalmente

ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo | 7 Función diagnóstica de la citología tiroidea

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FIGURA 7-8  Células de Hürthle.

FIGURA 7-10  Carcinoma de Hürthle. Pleomorfismo.

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FIGURA 7-9  Carcinoma de Hürthle. Núcleos excéntricos.

densos y a veces granulares, de bordes bien definidos. Los núcleos son grandes, redondos u ovales, con frecuencia con nucléolo. Son de localización excéntrica (fig. 7-9) y pueden presentar pleomorfismo, aunque este hecho es más frecuente en las lesiones malignas que en las benignas (fig. 7-10). Son frecuentes los núcleos desnudos (fig. 7-11). Con frecuencia se identifican estructuras vasculares gruesas, aisladas o en relación con los grupos epiteliales (fig. 7-12). El problema diagnóstico más frecuente se va a presentar frente a las lesiones benignas

FIGURA 7-11  Carcinoma de Hürthle. Núcleos desnudos.

(tiroiditis linfocitaria y bocio coloide con metaplasia oncocítica), que pueden presentar abundante componente de células oncocíticas. La presencia de abundante coloide (sin olvidar que en ocasiones las neoplasias de células de Hürthle presentan morfología macrofolicular y, por lo tanto, abundante coloide), la presencia de células foliculares sin cambio oncocítico y/o la existencia de componente inflamatorio crónico apoyan una lesión benigna con cambio oncocítico. Por otro lado, hallazgos como la existencia de disociación celular marcada, núcleos con nucléolos prominentes y atipia evidente son más propios de neoplasia de células de Hürthle.

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Cáncer de tiroides

FIGURA 7-12  Carcinoma de Hürthle. Vasos.

FIGURA 7-14  Carcinoma papilar. Morfología digitiforme.

FIGURA 7-13  Carcinoma de Hürthle. «Goma de mascar».

FIGURA 7-15  Carcinoma papilar. Placas monoplano plegadas.

CARCINOMA PAPILAR Es el más frecuente de los carcinomas tiroideos, con predominio en mujeres. Puede aparecer a cualquier edad, con una mayor incidencia alrededor de los 40 años5,9, aunque es la neoplasia maligna de tiroides más frecuente en la infancia. Con frecuencia es multifocal, y en algunos casos el paciente consulta por adenopatía cervical metastásica.

Hallazgos citológicos del carcinoma papilar18-21

• Coloide muy variable, de abundante a prácticamente ausente.

• Coloide metacromático («goma de mascar») (fig. 7-13).

• Celularidad en general abundante. • Presencia de grandes grupos de morfo-

logía digitiforme, con ejes conectivos (fig. 7-14). • Disposición en grandes placas monoplano, en ocasiones plegadas sobre sí mismas, con borde bien definido (figs. 7-15 y 7-16). • Disposición arremolinada de las células de algunos grupos celulares y en las placas monoplano (fig. 7-17). • Núcleos con tendencia a superponerse en algunas zonas, uniformemente aumentados de tamaño, con algunas irregularidades, perforaciones nucleares y hendiduras (fig. 7-18). Estas últimas son visibles en muestras con fijación húmeda (técnica de Papanicolaou) (fig. 7-19).

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FIGURA 7-16  Carcinoma papilar. Placas monoplano plegadas.

FIGURA 7-18  Carcinoma papilar. Perforaciones nucleares.

FIGURA 7-17  Carcinoma papilar. Disposición arremolinada.

FIGURA 7-19  Carcinoma papilar. Perforaciones nucleares.

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• Citoplasmas densos, en general bien

definidos, que pueden remedar el de las células escamosas metaplásicas (aspecto «epidermizado») (fig. 7-20). En ocasiones los citoplasmas presentan un aspecto vacuolado similar al de los histiocitos. • Grupos de células de aspecto «escamoide», con citoplasmas amplios, bien definidos (fig. 7-21), más frecuentes en aquellos carcinomas papilares con componente quístico. • Células gigantes multinucleadas (fig. 7-22), en ocasiones de morfología abigarrada. • Cuerpos de psamoma, con una frecuencia variable y que aparecen incrustados en los grupos epiteliales (fig. 7-23).

FIGURA 7-20  Carcinoma papilar. Aspecto epidermizado.

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Cáncer de tiroides

• En un tercio de los casos se reconoce la presencia de componente linfocitario.

• Si bien todos estos hallazgos aparecen en

FIGURA 7-21  Carcinoma papilar. Aspecto escamoide.

FIGURA 7-22  Carcinoma papilar. Células gigantes.

los frotis de los carcinomas papilares, los datos que con más frecuencia nos ayudan en el diagnóstico son los grupos papilares (digitiformes), las placas monoplano y las características nucleares y citoplasmáticas22,23. • No podemos olvidar que algunas de estas características pueden aparecer en otros procesos tiroideos. En concreto, las perforaciones nucleares pueden identificarse en distintas entidades 24, como bocios, tiroiditis linfocitarias25, tumores foliculares26, tumores de células de Hürthle y algunos carcinomas como los medulares, los insulares y los anaplásicos5. Lo mismo ocurre con los cuerpos de psamoma. En ese sentido, hay que señalar que el diagnóstico citológico de carcinoma papilar no se establece por un solo criterio, sino por la valoración de los diferentes hallazgos morfológicos27,28. Los problemas diagnósticos se plantean en los carcinomas papilares con intensos cambios quísticos y ante aquellas entidades que presentan hiperplasias seudopapilares, componente linfocitario y células gigantes29-32, lesiones que pueden contener cuerpos de psamoma5 y estados posquirúrgicos en el lecho tiroideo33. La tiroiditis de Hashimoto y el carcinoma papilar pueden presentarse conjuntamente34,35.

Patrones citológicos de algunas variantes morfológicas del carcinoma papilar La Organización Mundial de la Salud36 establece las siguientes variantes de carcinoma papilar:

FIGURA 7-23  Carcinoma papilar. Cuerpos de psamoma.

• Folicular. • Macrofolicular. • Oncocítico (incluido el tipo Warthin-like). • Células claras. • Células columnares. • Difuso esclerosante.

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con la zona del nódulo puncionada, podremos objetivar los criterios nucleares de carcinoma papilar. En nuestra experiencia, la presencia de coloide «grueso», filante y con cierto aspecto mucoide, asociado a una alta celularidad, puede ser clave para considerar esta posibilidad. Sin embargo, en un número significativo de casos el diagnóstico citológico puede ser bocio coloide.

FIGURA 7-24  Carcinoma papilar. Variante folicular.

• Sólido. • Cribiforme. • Con estroma similar a la fascitis nodular • Con componente insular. • Con carcinoma epidermoide o mucoepi-

Variante Warthin-like9,45,46 Presenta un patrón citológico que asocia imágenes de neoplasia de células de Hürthle con imágenes de carcinoma papilar, junto con un componente linfoplasmocitario abundante. Algunos autores observaron numerosas células gigantes (figs. 7-25 y 7-26).

dermoide.

• Con carcinoma de células gigantes o fusiformes.

• Combinado con carcinoma medular. • Microcarcinoma.

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A continuación comentamos el aspecto citológico de algunas de estas variantes37.

Variante folicular38-40 Se caracteriza por un patrón citológico de «neoplasia folicular» con presencia de microfolículos (fig. 7-24). Esto supone que un número variable de casos se interpreten citológicamente como neoplasia folicular. No obstante, presentan núcleos aumentados de tamaño y pueden encontrarse cambios nucleares de carcinoma papilar clásico, aunque las perforaciones nucleares son menos frecuentes que en la forma clásica41. Variante macrofolicular42-44 Histológicamente se caracteriza por la presencia de grandes folículos. Este hallazgo determina que en el estudio citológico se comporte como una lesión folicular benigna tipo bocio coloide. En ocasiones y en relación

FIGURA 7-25  Carcinoma papilar. Variante Warthin-like.

FIGURA 7-26  Carcinoma papilar. Variante Warthin-like de células gigantes.

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Variante de células columnares47,48 Presenta un patrón general muy papilar (fig. 7-27). Los grupos muestran aspecto seudoestratificado de los núcleos, que son ovoides, y en los que no se observan criterios nucleares de carcinoma papilar (fig. 7-28). Con este patrón morfológico, debe descartarse la metástasis de adenocarcinomas de patrón enteroide. La utilización de técnicas de inmunohistoquímica como la tiroglobulina (positividad variable) y el thyroid transcriptional factor-1 (TTF-1) (positividad muy frecuente) puede ayudarnos en este propósito (fig. 7-29). Pueden asociarse con áreas de carcinoma de células altas.

Cáncer de tiroides

FIGURA 7-29  Carcinoma papilar. Variante de células columnares. TTF-1, thyroid transcriptional factor-1.

FIGURA 7-30  Carcinoma papilar. Variante de células altas. FIGURA 7-27  Carcinoma papilar. Variante de células columnares.

FIGURA 7-28  Carcinoma papilar. Variante de células columnares.

Variante de células altas37,49-51 Su hallazgo más característico es la presencia de células largas (más de dos veces más largas que anchas), de citoplasma oxífilo y de núcleos basales con cambios característicos de carcinoma papilar (figs. 7-30 y 7-31). Presenta un índice de proliferación mayor que el de los carcinomas papilares convencionales. Puede asociarse con áreas de carcinoma de células columnares. Variante difuso-esclerosante52,53 Se caracteriza por presentar numerosos cuerpos de psamoma, metaplasia escamosa y un marcado componente linfocitario además de las características nucleares del carcinoma papilar.

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FIGURA 7-32  Carcinoma papilar. Variante cribiforme-morular.

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FIGURA 7-31  Carcinoma papilar de células altas.

Variante cribiforme-morular54-57 Se caracteriza por la presencia de áreas cribiformes y foliculares, y grupos moruliformes de células con aspecto de metaplasia escamosa. Puede asociarse a cuadros de poliposis familiar. El estudio inmunohistoquímico con positividad a TTF-1, receptores de estrógenos y progesterona, y p53, junto a la negatividad a tiroglobulina, entre otros resultados, puede ser útil para su diagnóstico. Algunos autores22 incluyen en este grupo la variante tipo carcinoma adenoide quístico-like58,59. Esta última presenta estructuras de tipo folicular con material hialinometacromático en su interior que recuerda a los glóbulos hialinos que se observan en los carcinomas adenoides quísticos (fig. 7-32). Variante con estroma similar a la fascitis nodular5,60 Sobre un patrón de carcinoma papilar clásico, muestra un estroma que recuerda a la fascitis nodular, con presencia de células mesenquimales (miofibroblastos) alargadas y panzudas, con binucleación y con estroma mixoide (fig. 7-33). Variante con células «en tachuela»61,62 Descrito recientemente, su característica principal es la presencia de células alargadas con

FIGURA 7-33  Carcinoma papilar. Variante con estroma similar a la fascitis nodular.

alta relación núcleo-citoplasmática y morfología «en tachuela». Parece corresponder a una forma más agresiva de carcinoma papilar moderadamente diferenciado. El interés de reconocer en el material de la PAAF estos subtipos radica en que algunos de ellos, como los de células columnares, células altas, difuso-esclerosante y con células «en tachuela», entre otros, presentan un peor pronóstico y son tributarios de un manejo clínico diferente.

TUMOR TRABECULAR HIALINIZANTE5,36 Se trata de un tumor muy poco frecuente, derivado de las células foliculares. Se le conoce también bajo las denominaciones de

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FIGURA 7-34  Tumor trabecular hialinizante.

Cáncer de tiroides

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FIGURA 7-35  Tumor trabecular hialinizante.

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adenoma trabecular hialinizante, adenoma paraganglioma-like, variante trabecular hialinizante del carcinoma papilar, etc. Posee una mayor prevalencia en mujeres, con una incidencia máxima alrededor de los 45 a 50 años de edad. Su comportamiento es normalmente benigno, si bien se han descrito algunos casos con metástasis en ganglios cervicales.

Hallazgos citológicos del tumor trabecular hialinizante63-66

• Ausencia de coloide. • Celularidad moderada, constituida por

grupos de aspecto «organoide», en ocasiones bien definidos y con disposición de las células ordenada o «en pilas de moneda» (fig. 7-34). • En otras ocasiones los grupos tienen contornos indefinidos y disposición radial de las células, con frecuente relación con material conectivo hialinizado, de aspecto metacromático (fig. 7-35). • Las células son medianas, poligonales o alargadas, con citoplasma amplio (fig. 7-36) que recuerda a células oncocíticas o a las células del carcinoma medular. • Los núcleos pueden presentar cambios superponibles a los del carcinoma papilar (perforaciones o hendiduras), y no son infrecuentes los fenómenos de binucleación.

FIGURA 7-36  Tumor trabecular hialinizante.

• Presencia de cuerpos amarillos intracitoplásmaticos.

• El diagnóstico diferencial se establece

con el carcinoma medular por la morfología de las células, con el carcinoma papilar por la morfología de los núcleos y con las neoplasias foliculares por la morfología de los grupos radiados que pueden remedar folículos. • En el estudio inmunohistoquímico, este tumor presenta una marcada positividad de membrana frente al anticuerpo monoclonal MIB-1.

CARCINOMA MEDULAR67 Se origina en las células parafoliculares (células C). Supone entre el 5 y el 10% de los tumores malignos del tiroides. La mayoría

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son esporádicos, aunque una cuarta parte de ellos se asocian a síndromes pluriendocrinos (neoplasia endocrina múltiple tipo 2). La localización más frecuente es en el tercio medio de los lóbulos. Más del 50% de los pacientes de carcinoma medular presentan metástasis ganglionares en el momento del diagnóstico36, e incluso metástasis a distancia68.

Hallazgos citológicos del carcinoma medular5,9,69-75

• Coloide variable, generalmente escaso o ausente.

• Abundante celularidad que se dispone en

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grupos laxos pero predominantemente aislados (fig. 7-37). • Patrón celular monótono con ocasional anisocitosis que puede ser marcada (fig. 7-38). • Morfología celular muy variable, con células poligonales, plasmocitoides y fusiformes con diferentes combinaciones entre ellas (fig. 7-39). En ocasiones, incluso, la morfología remeda a los carcinomas de células pequeñas o carcinomas de células gigantes. • Citoplasmas frágiles, de aspecto granular. • Núcleos de aspecto neuroendocrino («sal y pimienta») con fenómenos de biy multinucleación (fig. 7-40). En estos casos, los núcleos tienden a disponerse separados unos de otros (fig. 7-41). Puede haber anisocariosis marcada, frecuentes núcleos desnudos y, de forma aislada,

FIGURA 7-37  Carcinoma medular.

FIGURA 7-38  Carcinoma medular. Anisocitosis.

FIGURA 7-39  Carcinoma medular.

FIGURA 7-40  Carcinoma medular.

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Cáncer de tiroides

FIGURA 7-43  Carcinoma medular. Positividad para calcitonina.

FIGURA 7-41  Carcinoma medular.

FIGURA 7-42  Carcinoma medular. Amiloide.

• Los problemas diagnósticos varían según

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perforaciones nucleares en un porcentaje alto de los casos. • En más de la mitad de los casos podemos ver material amorfo con tinción variable de azul a gris y sonrosado que corresponde a amiloide (fig. 7-42). En ocasiones, este material puede confundirse con coloide o tejido conectivo de aspecto hialinizado. • El estudio inmunohistoquímico demuestra positividad citoplasmática para calcitonina (fig. 7-43). La variedad de células pequeñas puede dar resultado negativo para calcitonina y positivo para otros neuromarcadores con sinaptofisina y cromogranina.

la morfología que presenta el carcinoma. Se han descrito variantes papilares, de células pequeñas, de células oncocíticas, de células gigantes, de células claras, de patrón escamoso, formas mixtas con carcinoma folicular, etc. Por otra parte, tumores extratiroideos como los paragangliomas o metástasis de tumores neuroendocrinos como el carcinoide y otros presentan hallazgos morfológicos superponibles. • Dada la extraordinaria variabilidad de su morfología celular, así como su infrecuencia, es un carcinoma que a pesar de presentar unos patrones citológicos bien conocidos puede plantear problemas diagnósticos en el estudio citológico. Siempre que nos enfrentemos a una citología tiroidea «peculiar», debemos descartar que se trate de un carcinoma medular, realizando tinción para calcitonina así como investigación de calcitonina en suero y una estrecha correlación clínica.

CARCINOMA POBREMENTE DIFERENCIADO Se le conoce también bajo las denominaciones de carcinoma insular, carcinoma folicular pobremente diferenciado, carcinoma folicular sólido, carcinoma trabecular y carcinoma pobremente diferenciado con componente de células primordiales.

ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo | 7 Función diagnóstica de la citología tiroidea

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FIGURA 7-44  Carcinoma pobremente diferenciado.

Se define como un carcinoma que se sitúa desde el punto de vista morfológico así como de su comportamiento en una posición intermedia entre los carcinomas bien diferenciados (folicular y papilar) y los carcinomas indiferenciados (anaplásicos)36. Es un tumor de mayor incidencia en las mujeres y en general aparece en edades superiores a los 50 años.

Hallazgos citológicos del carcinoma pobremente diferenciado5,76,77

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• Ausencia de coloide. • Abundante celularidad dispuesta con pa-

trón trabecular, solido y con disociación celular (fig. 7-44). • Células con irregularidades nucleares y marcada desproporción nucleocitoplasmática (fig. 7-45). • El problema diagnóstico es descartar una neoplasia extratiroidea. En ese sentido, la positividad a tiroglobulina (variable) y a TTF-1 pueden ayudar.

CARCINOMA INDIFERENCIADO (ANAPLÁSICO) Lo mismo que el caso anterior, presenta múltiples denominaciones: carcinoma de células fusiformes, carcinoma de células gigantes, carcinoma sarcomatoide, carcinoma pleomórfico, carcinoma desdiferenciado, carcinoma metaplásico y carcinosarcoma.

FIGURA 7-45  Carcinoma pobremente diferenciado.

La mayoría de los casos aparecen sobre otros carcinomas preexistentes. Tiene mayor incidencia en las mujeres y aparece en edades tardías, la mayoría por encima de los 60 años. Su pronóstico es infausto, con una mortalidad de más del 90% y una supervivencia media de seis meses.

Hallazgos citológicos del carcinoma indiferenciado (anaplásico)5,9,78-80

• Ausencia de coloide. • Abundante necrosis componente inflamatorio agudo, a veces muy abundante.

• Celularidad variable en cantidad, con dis-

posición de las células en grupos irregulares o aisladas. • Morfología celular muy variable: fusiformes, gigantes, multinucleadas, de aspecto escamoso, etc., con intensa atipia nuclear (figs. 7-46 y 7-47). • Desde el punto de vista inmunohistoquímico, estos carcinomas son negativos a la tiroglobulina y el TTF-1, y positivos en más del 80% a AE1-AE3 así como a la proteína p5336.

Variantes morfológicas

• Con células gigantes tipo osteoclasto.

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Cáncer de tiroides

LINFOMA81-84

FIGURA 7-46  Carcinoma anaplásico.

La afectación del tiroides por linfoma se produce bien por la extensión a la glándula de un linfoma extratiroideo, bien por la aparición en el tiroides de un linfoma primario. Estos últimos son infrecuentes y representan del 1 al 5%, de los tumores malignos tiroideos. Un número significativo de ellos se asocian a tiroiditis de Hashimoto. Generalmente son linfomas no Hodgkin de células B, y de estos la mayoría son linfomas de bajo grado tipo MALT (tejido linfoide asociado a mucosas). Este tipo de linfomas presentan muchas dificultades en el diagnóstico citológico, ya que están constituidos por linfocitos pequeños y pueden acompañarse de células plasmáticas, lo que les un patón morfológico de «aspecto reactivo». En estos casos, una cuidadosa valoración de la clínica, así como realizar estudio de citometría de flujo, puede ser de gran ayuda para su diagnóstico correcto. Con menos frecuencia aparecen linfomas de alto grado (fig. 7-48). En estos casos la citología característica del patrón monótono de linfocitos grandes, atípicos, con mitosis y cariorrexis permite identificar correctamente la lesión. La afectación por linfomas de Hodgkin es extraordinariamente infrecuente. Los problemas diagnósticos en estos casos se darán entre el linfoma de bajo grado y la tiroiditis, y entre el linfoma de alto grado

FIGURA 7-47  Carcinoma anaplásico.

• Carcinosarcoma, con producción de hueso y/o cartílago.

• Linfoepitelioma-like. • Pobremente celular. La presencia de intensa necrosis con componente inflamatorio así como la variante pobremente celular pueden ser fuente de falsos diagnósticos negativos. Los problemas diagnósticos se plantean con sarcomas, metástasis e infiltración por carcinomas de estructuras vecinas.

FIGURA 7-48  Linfoma.

ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo | 7 Función diagnóstica de la citología tiroidea

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melanoma y linfomas. La evaluación correcta del patrón citológico asociada a técnicas de inmunohistoquímica nos permitirá, en la mayoría de los casos, identificar la metástasis y proponer un origen. No podemos olvidar que además de las metástasis a distancia, el tiroides puede verse infiltrado por carcinomas que afectan a estructuras vecinas como la laringe, la faringe, el esófago, partes blandas, etc. Cabe señalar por lo tanto que frente a una citología maligna que se separa de los cuadros característicos de carcinoma tiroideo, debemos considerar la posibilidad de una metástasis.

FIGURA 7-49  Linfoma.

y el carcinoma de células pequeñas y otros tumores malignos de células pequeñas. La utilización de técnicas de inmunohistoquímica (fig. 7-49) puede ayudar en estos diagnósticos diferenciales. Debemos recordar que en ocasiones pueden presentarse asociaciones de carcinoma papilar y linfoma primario tiroideo.

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METÁSTASIS5,36 Cada vez con más frecuencia, a pacientes en tratamiento por una neoplasia extratiroideas se les detecta un nódulo tiroideo en la evolución de su enfermedad. En la mayoría de estos casos, el nódulo responde a una lesión folicular benigna. Por otra parte, en revisiones de autopsias de pacientes con carcinomas diseminados extratiroideos, se identifican metástasis en el tiroides en más del 25% de los casos. La citología es un instrumento de gran utilidad para establecer (en un paciente con un carcinoma extratiroideo conocido) si el nódulo se trata de una metástasis de ese carcinoma o si, por el contrario, es un carcinoma primario tiroideo o, lo más frecuente en nuestra experiencia, si resulta una lesión tiroidea benigna. Los orígenes más frecuentes son: riñón, pulmón, tracto gastrointestinal, mama, útero,

NOMENCLATURA EN LOS INFORMES DE LA CITOLOGÍA DE TIROIDES En el trabajo de Löwhagen2 se clasifican las lesiones en benignas, que incluye bocios coloides, bocios tóxicos y tiroiditis; malignas, como carcinomas papilares, medulares, de células gigantes y de células pequeñas, y en un grupo de diagnóstico limitado, donde se encuadran los conceptos de «proliferación folicular» (referido a los adenomas y carcinomas foliculares) y «neoplasia de células de Hürthle» (que engloba los adenomas y carcinomas de células oncocíticas). Posteriormente y en relación con el elevado número de citologías tiroideas que se realizan en la actualidad y la diversidad de los procesos que se dan en el tiroides (la superposición morfológica entre ellos), entre otros motivos, el National Cancer Institute patrocinó una reunión de consenso en Bethesda (EE. UU.) en 200785,86, con el fin de normalizar el estudio y diagnóstico de los nódulos tiroideos. Se hizo especial atención a los requisitos necesarios para rea­ lizar una PAAF, al procedimiento para la realización de la misma, a la terminología de los informes citológicos, etc., estableciendo seis categorías diagnósticas (tabla 7-1). Cada categoría incluye su riesgo de malignidad, el seguimiento más adecuado, las técnicas complementarias recomendadas y las diferentes actitudes terapéuticas. También en 2007, la Sociedad de Citopatología Papanicolaou87, tras una revisión

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Cáncer de tiroides

TABLA 7-1  Sistema de clasificación de Bethesda para la citología tiroidea85,86 Categoría diagnóstica

Riesgo de malignidad

Actitud clínica

I. No diagnóstica o insatisfactoria

–

Repetir PAAF guiada por eco

II. Benigna

0-3%

Seguimiento clínico

III. Atipia de significado indeterminado o lesión folicular de significado indeterminado

≈ 5-15%

Repetir PAAF

IV. Neoplasia folicular o sospecha de neoplasia folicular

15-30%

Hemitiroidectomía

V. Sospechosa de malignidad

60-75%

Tiroidectomía total o hemitiroidectomía

VI. Maligna

97-99 %

Tiroidectomía total

PAAF, punción aspiración con aguja fina.

con correlación clínico-histológica de más de 4.000 punciones tiroideas, propuso otras seis categorías diagnósticas con un propósito similar al del consenso de Bethesda: I) insatisfactoria; II) benigna; III) lesión celular atípica; IV) neoplasia folicular; V) sospechosa de malignidad, y VI) positiva para malignidad. Sin duda los consensos aportan grandes ventajas: por una parte establecen grupos homogéneos de pacientes tributarios de un mismo seguimiento y tratamiento, y por otra parte determinan la utilización de los mismos términos diagnósticos para todo el personal médico. No obstante, hay que recordar que los consensos no dotan de experiencia al radiólogo que realiza la punción, no dan experiencia al patólogo que la interpreta y, por lo tanto, no garantizan de manera absoluta que todos llamen a la misma cosa de la misma manera. No debemos olvidar que la misión del citopatólogo cuando se enfrenta a una citología es decir lo que es, y si no sabe lo que es, decir lo que ve y tratar de explicarlo.

MARCADORES MOLECULARES EN LAS CITOLOGÍAS INDETERMINADAS El estudio citológico convencional diagnostica de forma precisa la mayoría de los nódulos tiroideos que se someten a una

PAAF bajo control ecográfico. Sin embargo, existe un 15 a un 30% de los casos donde la citología es indeterminada y el paciente debe ser sometido a una cirugía por motivos diagnósticos88. Dentro de las citologías indeterminadas se encuadran las atipias de significado indeterminado (Bethesda III), las neoplasias foliculares (Bethesda IV) y las sospechosas de malignidad (Bethesda V). Estas tres categorías diagnósticas de la clasificación de Bethesda establecen un riesgo creciente de malignidad que va a determinar en la mayoría de los casos una cirugía: o bien una hemitiroidectomía diagnóstica seguida de una tiroidectomía contralateral en un segundo tiempo si se confirma malignidad, o bien directamente una tiroidectomía total (v. tabla 7-1)88. Como la mayoría de estos nódulos van a resultar benignos, los pacientes son operados innecesariamente, siendo expuestos a entre un 2 y un 10% de complicaciones posquirúrgicas y a un tratamiento hormonal sustitutivo de por vida. De ahí que sea una cuestión crítica mejorar la evaluación preoperatoria de los pacientes con citologías indeterminadas en la PAAF, con el fin de evitar cirugías innecesarias. Fruto de los grandes avances en el desarrollo de técnicas de biología molecular, en los últimos años se han desarrollado diversos marcadores moleculares que complementan

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la evaluación citológica preoperatoria de los nódulos tiroideos. Actualmente existen dos tipos de marcadores moleculares con aplicación clínica: el panel de mutaciones y el clasificador génico. El primero está basado en el análisis de las mutaciones más frecuentes asociadas al cáncer de tiroides y tiene un alto valor predictor positivo89. En el panel de mutaciones se analizan mutaciones en cuatro genes distintos (BRAF, RAS, RET/ PTC y PPAR/PAX8) (tabla 7-2). La presencia de uno de estos cuatro genes mutados está asociada a un elevado riesgo de malignidad de los nódulos tiroideos (88 al 95%) y los pacientes deben ser sometidos a una tiroidectomía total; se evitará la tiroidectomía en dos tiempos. Sin embargo, esto ocurre solamente en el 16% de las citologías indeterminadas. En los restantes casos (84%), un panel mutacional negativo no ayuda en la toma de decisiones, ya que tiene una sensibilidad demasiado baja. Mientras el panel de mutaciones tiene un alto valor predictor positivo, el clasificador génico, basado en la expresión aberrante de 142 genes, tiene alto valor predictor negativo90. Este clasificador génico establece un perfil de expresión génica que predice con una alta sensibilidad qué nódulos van a ser benignos y evita a los pacientes la cirugía diagnóstica. Esto es particularmente válido para las atipias de significado indeterminado (Bethesda III) y las neoplasias foliculares (Bethesda IV), donde el valor

89

predictor negativo que alcanza la prueba es de 94 y 95%, respectivamente. No obstante, en las citologías sospechosas de malignidad (Bethesda V) el valor predictor negativo es más bajo (85%), y aunque la recomendación de cirugía se mantiene, la constatación de un riesgo de un 15% de malignidad puede ayudar a decidir en favor de una hemitiroidectomía diagnóstica. Un inconveniente que debe tenerse en cuenta es que es económicamente mucho más costosa que el panel de mutaciones Existe un tercer tipo de marcador molecular que de momento no tiene aplicación clínica pero que posee un futuro prometedor: son los microARN. Se trata de pequeñas hebras de ácido ribonucleico (ARN) no codificante, que son represoras postranscripcionales de la expresión génica. Se expresan de forma aberrante en cáncer, desempeñando un papel importante como factores oncogénicos. Lo interesante de estas moléculas es que son muy estables en muestras biológicas, al contrario que el ARN mensajero, y pueden ser detectadas tanto en el aspirado como en la circulación sanguínea. Ya se conocen algunos microARN que de forma consistente están sobreexpresados en el cáncer de tiroides y que pueden servir como marcadores potenciales en el diagnóstico preoperatorio del nódulo tiroideo maligno91. Especialmente prometedor es el mir-146b por su doble implicación diagnóstica y pronóstica.

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TABLA 7-2  Panel de mutaciones asociadas a cáncer de tiroides Mutaciones

Reordenamientos

KRAS

BRAF

HRAS

NRAS

RET/PTC1

G12R

V600E

Q61K

Q61R

RET/PTC3

G12V

Q61R

Q61K

PAX8/PPAR

G13D

G12V

Q61L

G12D G12A G12C G12S

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Cáncer de tiroides

FIGURA 7-50  Citología inde­ terminada.

Por otro lado, existen cuestiones técnicas para la determinación de los marcadores moleculares que se deben tener en cuenta. Entre las más importantes están el correcto procesamiento de la muestra para evitar la degradación del ARN, la heterogeneidad celular, la contaminación de la muestra por otras células no tiroideas (como linfocitos) y la necesidad de que la muestra deba contener un mínimo de células tiroideas (al utilizar medidores indirectos) para que sea válida. Por eso es necesario un laboratorio con experiencia en diagnóstico molecular. En resumen, los marcadores moleculares que actualmente se pueden aplicar en la clínica (el panel de mutaciones y el clasificador génico) se complementan, ya que el primero tiene un alto valor predictivo positivo y el segundo un alto valor predictivo negativo. Siempre y cuando se realicen en laboratorios con experiencia en diagnóstico molecular, ambos marcadores ayudarían a establecer la indicación de tiroidectomía en aquellos pacientes cuyos nódulos tiroideos se muestren indeterminados en la citología (fig. 7-50). Como la mayoría de los nódulos indeterminados son benignos, la consecuencia directa de aplicar estos nuevos marcadores moleculares es evitar hacer tiroidectomías innecesarias a muchos de estos pacientes. Esto supone un importante beneficio en la morbilidad asociada a la cirugía tiroidea así como un ahorro significativo en los recursos sanitarios.

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Capítulo 8

Estado actual del tratamiento quirúrgico del carcinoma diferenciado de tiroides Pablo Moreno Llorente, Álvaro Larrad Jiménez

INTRODUCCIÓN El cáncer de tiroides (CT) constituye el tumor maligno más frecuente de origen endocrino y representa aproximadamente el 1% de los cánceres que afectan al ser humano. La incidencia anual de CT varía considerablemente en función del área geográfica, la edad y el sexo. Un estudio reciente realizado en EE. UU. ha confirmado el aumento de la incidencia en el país de todos los tipos de CT, con una incidencia global de 7,7/100.000 habitantes/año e índices de 11,3 para el sexo femenino y de 4,1 para el masculino1. En cuanto al carcinoma papilar de tiroides (CPT), su incidencia se sitúa en alrededor de 5,7/100.000 habitantes/año (8,8 en mujeres y 2,7 en hombres). A su vez, este tipo de CT es más frecuente en mujeres asiáticas y menos en las de raza negra, y en los hombres es más frecuente en la raza blanca y menos en la negra. El carcinoma folicular de tiroides (CFT) tiene una incidencia global aproximada de 0,82/100.000 habitantes/año (1,6 en mujeres y 0,59 en hombres), sin variaciones importantes en función de la raza. El cáncer medular de tiroides y el anaplásico son poco frecuentes, con una incidencia de 0,11 y 0,21/100.000, respectivamente1. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

En los últimos 15 años, y especialmente en los países desarrollados, se ha detectado un aumento de casos de CT a expensas de microcarcinomas de CPT que ha sido atribuido a la mayor sensibilidad de las pruebas diagnósticas actuales, como la ecografía y la punción aspiración con aguja fina. Además, en EE. UU., este subgrupo de casos diagnosticados de forma incidental tiene hoy lugar en seis de cada siete casos de los nuevos diagnósticos de CT2-4. Sin embargo, y en contra de la hipótesis anterior, también se ha observado un aumento en el diagnóstico de tumores mayores de 4 cm, con extensión extratiroidea y subtipos histológicos agresivos, lo que sugiere una influencia de factores ambientales en la biología y la incidencia del cáncer de tiroides3,5-8 (v. capítulo 1). En cuanto a la mortalidad por CT, parece que ha disminuido en EE. UU. en un 20% las últimas tres décadas y fundamentalmente en las mujeres, si bien a los 30 años la mortalidad se cifra en un 12% como consecuencia de las recidivas locorregionales y en un 43% si aparecen metástasis a distancia. La mortalidad es mayor en el grupo de pacientes mayores de 45 años en el momento del diagnóstico3. 95

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CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES El carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) derivado del epitelio folicular (que incluye al CPT y al CFT) es el responsable de la gran mayoría de los casos de CT9.

Carcinoma papilar de tiroides El CPT es el CT más frecuente (80%) y menos agresivo. Se caracteriza por la formación de papilas y/o alteraciones nucleares típicas (núcleo ligeramente oval o redondeado; contorno finamente irregular, festoneado, con pliegues en forma de indentaciones; nucléolos de aspecto vacío [claros], esmerilados o en forma de «ojos de Anita la huerfanita» y mitosis excepcionales o ausentes). Generalmente se presenta como una neoplasia invasiva, poco o mal encapsulada, de color blanquecino y en la que pueden existir calcificaciones (cuerpos de psamoma) e incluso metaplasia ósea (v. capítulo 10). El CPT es con frecuencia multifocal (entre el 21 y el 46%), bilateral (entre el 19 y el 61%) y se disemina por vía linfática. La probabilidad de encontrar afectación ganglionar oscila entre el 50 y el 90% de los casos, lo que comporta tasas elevadas de persistencia, afectación ganglionar cervical y metastatización a distancia. Se han descrito subtipos histológicos que confieren un comportamiento y pronóstico distinto:

• Carcinoma papilar encapsulado (del 8

al 13,8%) con pronóstico excelente y supervivencia próxima al 100%. • Variante folicular (del 8 al 13%), con pronóstico similar al del CPT convencional. • Variante de células altas (del 4 al 13%), caracterizado por la frecuente extensión extratiroidea, metastatización a distancia y tendencia a la recidiva. • Variante de células columnares, considerada de gran agresividad, asociada a metástasis tempranas y muerte precoz. • Variante esclerosante difusa (del 1,6 al 5,7%), también con tendencia a la recidiva y peor pronóstico que el carcinoma papilar típico.

Cáncer de tiroides

• Variante sólida o trabecular, con gran

propensión al crecimiento extratiroideo y a la metastatización pulmonar.

En general, el pronóstico del CPT es excelente, con una supervivencia a 10 años del 90% de los pacientes10.

CARCINOMA FOLICULAR DE TIROIDES Es el segundo CT más frecuente (del 10 al 15%). Suelen ser tumores grandes (entre 2 y 5 cm), bien capsulados, unicéntricos, con predisposición a la diseminación hematógena y escasa afectación ganglionar (10%). Se caracterizan por su similitud con la arquitectura folicular normal. El diagnóstico de malignidad precisa de la demostración de invasión capsular en todo su espesor y/o vascular, por lo que su diagnóstico por citología o en cortes por congelación es difícil. Se reconocen dos patrones de crecimiento: el mínimamente invasor, que solo muestra invasión capsular y casi nula capacidad de metastatización; y el invasor, que muestra afectación vascular evidente, dentro de la cápsula o inmediatamente fuera de ella, a modo de trombos que atraviesan la pared. Los subtipos histológicos son:

• Variante de células oxifílicas (oncocí-

ticas, de Hürthle o de Askanazy), que representa entre el 2 y el 6% de los cánceres foliculares. Con frecuencia son multicéntricos y presentan metástasis ganglionares o a distancia (pulmón, hueso). La tasa de recidiva es mayor que en el CFT clásico y de peor pronóstico. • Variante de células claras. • Variante insular o pobremente diferenciada. Representan el 10% de los CFT, tienen elevado potencial metastásico, una alta tasa de recidivas y muy mal pronóstico10.

PRONÓSTICO Y RIESGO DE RECURRENCIA El CDT tiene un curso indolente, con cifras de supervivencia a 10 años superiores al 90%. Se han propuesto diversas clasificaciones

ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo | 8 Tratamiento quirúrgico del carcinoma diferenciado de tiroides

para categorizar el riesgo de muerte basadas en criterios del tumor en el momento de iniciar el tratamiento. La más utilizada es la TNM, propuesta por el American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer, que está basada en datos del tumor (tablas 8-1 y 8-2)11. Sin embargo, la

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clasificación TNM no contempla variables de riesgo independientes. Para intentar estratificar mejor el riesgo, se han elaborado las clasificaciones CAEORTC, AGES, AMES, MACIS, OSU, MSKCC y NTCTCS, que tienen en cuenta otros factores pronósticos, como la presencia de metástasis a distancia,

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TABLA 8-1  Clasificación TNM: comparación entre la 5.ª y 6.ª edición13, modificada 5.a edición

6.a edición

TNM

Resumen de cambios Se ha revisado la determinación del estadio del tumor (T) y se han redefinido las categorías Ahora T4 se divide en T4a y T4b Se ha revisado el estadio ganglionar (N) Se considera T4 a todos los carcinomas anaplásicos. La categoría T4 de los carcinomas anaplásicos se divide en T4a (carcinoma anaplásico intratiroideo [quirúrgicamente resecable]) y T4b (carcinoma anaplásico extratiroideo [inoperable]) Se ha revisado el agrupamiento de estadios de los pacientes de más de 45 años de edad con carcinomas papilares y foliculares. El estadio III incluye los tumores con mínima extensión extratiroidea. El estadio IVa incluye los tumores de cualquier tamaño que superan la cápsula tiroidea e invaden los tejidos blandos subcutáneos, la laringe, la tráquea, el esófago o el nervio laringorrecurrente. El estadio IVb incluye los tumores que invaden la fascia prevertebral, la arteria carótida o los vasos mediastínicos. El estadio IVc incluye los tumores avanzados con metástasis a distancia

T0. Sin evidencia de tumor primario

T0. Sin evidencia de tumor primario

T1. Tumor de 1 cm o menos en su dimensión máxima, limitado al tiroides

T1. Tumor de 2 cm o menos en su dimensión máxima, limitado al tiroides (suplemento a la 6.ª edición: tumor T1a, 1 cm o menos; tumor T1b, más de 1 pero menos de 2 cm)

T2. Tumor de más de 1 pero menos de 4 cm en su dimensión máxima, limitado al tiroides

T2. Tumor de más de 2 pero menos de 4 cm en su dimensión máxima, limitado al tiroides

T3. Tumor de más de 4 cm en su dimensión máxima limitado al tiroides (como la extensión al músculo esternotiroideo o a los tejidos blandos peritiroideos)

T3. Tumor de más de 4 cm en su dimensión máxima limitado al tiroides, o cualquier tumor con mínima extensión

(Continúa)

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Cáncer de tiroides

TABLA 8-1  Clasificación TNM: comparación entre la 5.ª y 6.ª edición13, modificada (cont.) 5.a edición

6.a edición

T4. Tumor de cualquier tamaño que se extienda más allá de la cápsula tiroidea

T4. Excluido

T4a. Excluido

T4a. Tumor de cualquier tamaño que se extienda más allá de la cápsula tiroidea e invada los tejidos blandos subcutáneos, la laringe, la tráquea, el esófago o el nervio laringorrecurrente

T4b. Excluido

T4b. El tumor invade la fascia prevertebral o engloba la arteria carótida o los vasos mediastínicos. Se consideran tumores: T4a. Todos los carcinomas anaplásicos T4a. Carcinoma anaplásico intratiroideo (quirúrgicamente extirpable) T4b. Carcinoma anaplásico extratiroideo (inoperable)

Los ganglios linfáticos regionales son los cervicales y los del mediastino superior

Los ganglios linfáticos regionales son los de los compartimentos central y lateral del cuello y los del mediastino superior

NX. No es posible evaluar los ganglios linfáticos regionales

NX. No es posible evaluar los ganglios linfáticos regionales

N0. Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales

N0. Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales

N1. Metástasis en los ganglios linfáticos regionales

N1. Metástasis en los ganglios linfáticos regionales

N1a. Metástasis en ganglio(s) linfático(s) cervical(es) ipsilateral(es)

N1a. Metástasis en el nivel VI (ganglios linfáticos pretraqueales, paratraqueales y prelaríngeos o del delfiano)

N1b. Metástasis en ganglio(s) linfático(s) cervical(es) o mediastínico(s) bilaterales, en la línea media o contralaterales

N1b. Metástasis en los ganglios linfáticos cervicales o del mediastino superior unilaterales, bilaterales o contralaterales

Metástasis a distancia MX. No se pueden evaluar las metástasis a distancia

MX. No se pueden evaluar las metástasis a distancia

M0. Ausencia de metástasis a distancia

M0. Ausencia de metástasis a distancia

M1. Metástasis a distancia

M1. Metástasis a distancia

Estadificación Se recomienda agrupar por separado el estadio del carcinoma papilar, folicular, medular o indiferenciado (anaplásico)

Se recomienda agrupar por separado el estadio del carcinoma papilar o folicular, medular y anaplásico (indiferenciado)

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TABLA 8-2  Estadios según la clasificación TNM1 5.a edición

6.a edición

Papilar o folicular,